KR20000035839A - 환상 아민 유도체 - Google Patents

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Abstract

우수한 혈소판 응집 억제 작용을 가지며, 색전증, 혈전증 또는 동맥경화증의 예방제 또는 치료제로서 유용한 일반식 (Ⅰ) 로 표현되는 환상 아민 유도체 또는 그의 약리상 허용가능한 염:
[화학식 Ⅰ]
[식중, R1은 치환되어 있을 수도 있는 페닐기를 나타내고,
R2는 치환되어 있을 수도 있는 C1-C8아실기, 치환되어 있을 수도 있는 벤조일기, 또는 (C1-C4알콕시)카르보닐기를 나타내며,
R3은 축환되어 있을 수도 있는, 치환된 3 내지 7 원 환상 포화 아미노기를 나타냄.].

Description

환상 아민 유도체 {CYCLIC AMINE DERIVATIVES}
혈소판응집 억제작용 등을 갖는 환상 아민유도체로, 예를 들어 히드로피리딘 유도체가 알려져 있다 [예를 들어, 미국 특허 제 4,051,141 호, 일본 공개특허공보 소59-27895호 (EP99802), 일본 공개특허공보 평6-41139호 (EP542411) 등].
본 발명은, 우수한 혈소판응집 억제작용 또는 동맥경화진전 억제작용 등을 가지며, 색전증, 혈전증 또는 동맥경화증의 예방제 또는 치료제로서 유용한 환상 아민유도체 또는 그의 약리상 허용되는 염; 그것들을 유효성분으로 함유하는 색전증, 혈전증 또는 동맥경화증의 예방 또는 치료를 위한 조성물; 상기 질환의 예방 또는 치료를 위한 의약을 제조하기 위한 그것들의 사용; 또는 그것들의 약리적인 유효량을 온혈동물에 투여하는 상기 질환의 예방방법 또는 치료방법에 관한 것이다.
본 발명자들은 오랜 기간에 걸쳐 환상 아민유도체의 약리작용을 검토해 왔다. 그 결과, 특이한 환상 아민유도체가 우수한 혈소판응집 억제작용 또는 동맥경화진전 억제작용 등 (특히, 혈소판응집 억제작용) 을 가지며, 색전증, 혈전증 또는 동맥경화증 (특히, 색전증 또는 혈전증) 의 예방제 또는 치료제 (특히, 치료제) 로 유용하다는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본 발명은 우수한 혈소판응집 억제작용 또는 동맥경화진전 억제작용 등을 가지며, 색전증, 혈전증 또는 동맥경화증의 예방제 또는 치료제로서 유용한 환상 아민유도체 또는 그 약리상 허용되는 염; 그것들을 유효성분으로 함유하는 색전증, 혈전증 또는 동맥경화증의 예방 또는 치료를 위한 조성물; 상기 질환의 예방 또는 치료를 위한 의약을 제조하기 위한 그것들의 사용; 또는 그것들의 약리적인 유효량을 온혈동물에게 투여하는 상기 질환의 예방방법 또는 치료방법에 관한 것이다.
본 발명의 환상 아민유도체는, 하기 화학식 Ⅰ :
을 갖는다.
상기 식 중, R1은 치환되어 있을 수도 있는 페닐기 (상기 기의 치환기는 C1-C4알킬기, 할로겐원자, 플루오로-치환-(C1-C4알킬)기, C1-C4알콕시기, 플루오로-치환-(C1-C4알콕시)기, 시아노기 또는 니트로기임) 를 나타내고,
R2는 치환되어 있을 수도 있는 C1-C8지방족 아실기 (상기 기의 치환기는 할로겐원자, 수산기, C1-C4알콕시기 또는 시아노기임), 치환되어 있을 수도 있는 벤조일기 (상기 기의 치환기는 C1-C4알킬기, 할로겐원자 또는 C1-C4알콕시기임), 또는 (C1-C4알콕시)카르보닐기를 나타내고,
R3은 축환되어 있을 수도 있는, 치환된 3 내지 7 원 환상 포화 아미노기 [상기 기의 필수 치환기는 보호되어 있을 수도 있는 메르캅토기이거나, 또는 보호되어 있을 수도 있는 메르캅토기로 치환된 C1-C4알킬기이고, 상기 환상 아미노기는 바람직하게는 식 =CR4R5의 기 (식 중, R4및 R5는 동일 또는 상이하고, 각각은 독립적으로 수소원자, C1-C4알킬기, 카르복실기, (C1-C4알콕시)카르보닐기, 카르바모일기, 또는 모노- 또는 디-(C1-C4알킬)카르바모일기를 나타냄) 로 더 치환되며, 상기 메르캅토기의 보호기는 C1-C20알카노일기, C3-C20알케노일기, 치환되어 있을 수도 있는 벤조일기 (상기 기의 치환기는 C1-C4알킬기, 할로겐원자 또는 C1-C4알콕시기임) 또는 (C1-C4알콕시)카르보닐기임] 를 나타낸다.
R1인 치환되어 있을 수도 있는 페닐기의 치환기인 C1-C4알킬기는, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, t-부틸, 이소부틸과 같은 직쇄 또는 측쇄 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기일 수 있고, 메틸기 또는 에틸기가 바람직하고, 메틸기가 특히 바람직하다.
R1인 치환되어 있을 수도 있는 페닐기의 치환기인 할로겐원자는, 예를 들어 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자일 수 있고, 불소원자, 염소원자 또는 브롬원자가 바람직하고, 불소원자 또는 염소원자가 특히 바람직하다.
R1인 치환되어 있을 수도 있는 페닐기의 치환기인 플루오로-치환-(C1-C4알킬)기는, 예를 들어 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2-플루오로프로필, 3-플루오로프로필, 2-플루오로부틸, 3-플루오로부틸, 4-플루오로부틸과 같은 직쇄 또는 측쇄 탄소수 1 내지 4 개의 플루오로-치환 알킬기일 수 있고, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸기가 바람직하고, 트리플루오로메틸기가 특히 바람직하다.
R1인 치환되어 있을 수도 있는 페닐기의 치환기인 C1-C4알콕시기에 대해서는, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, sec-부톡시, t-부톡시, 이소부톡시와 같은 직쇄 또는 측쇄 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시기일 수 있고, 메톡시 또는 에톡시기가 바람직하고, 메톡시기가 특히 바람직하다.
R1인 치환되어 있을 수도 있는 페닐기의 치환기인 플루오로-치환-(C1-C4알콕시)기는, 예를 들어 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2-플루오로에톡시, 2-플루오로프로폭시, 3-플루오로프로폭시, 2-플루오로이소프로폭시, 4-플루오로부톡시와 같은 직쇄 또는 측쇄 탄소수 1 내지 4 개의 플루오로-치환 알콕시기일 수 있고, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시기가 바람직하고, 트리플루오로메톡시기가 특히 바람직하다.
R1인 치환되어 있을 수도 있는 페닐기의 치환기는, 메틸기, 에틸기, 할로겐원자, 플루오로치환-메틸기, 메톡시기, 에톡시기, 플루오로치환-메톡시기, 시아노기 또는 니트로기가 바람직하고, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 시아노기 또는 니트로기가 더욱 바람직하며, 불소원자 또는 염소원자가 특히 바람직하다.
상기 기의 치환기의 수는 1 내지 3 이 바람직하고, 1 또는 2 가 더욱 바람직하다. 또한, 치환 위치는 2 또는 4 가 바람직하고, 2 위가 특히 바람직하다.
R2인 치환되어 있을 수도 있는 C1-C8지방족 아실기의 지방족 아실기는, 예를 들어 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일, 헵타노일, 옥타노일기와 같은 직쇄 또는 측쇄 C1-C8알카노일기 ; 또는 시클로프로필 카르보닐, 시클로부틸 카르보닐, 시클로펜틸 카르보닐, 시클로헥실 카르보닐, 시클로헵틸 카르보닐과 같은 (C3-C7시클로 알킬)카르보닐기일 수 있고, C2-C4알카노일기 또는 (C3-C6시클로알킬)카르보닐기가 바람직하고, 아세틸, 프로피오닐, 이소부티릴, 시클로프로필 카르보닐 또는 시클로부틸 카르보닐기가 더욱 바람직하다.
또한, 지방족 아실기의 치환기인 할로겐원자 및 C1-C4알콕시기는 상기 페닐기의 치환기에서 정의한 것과 동일한 의미를 나타내고, 지방족 아실기의 치환기는 불소원자, 염소원자, 수산기, 메톡시기, 에톡시기 또는 시아노기가 바람직하고, 불소원자 또는 염소원자가 더욱 바람직하며, 불소원자가 특히 바람직하다.
치환된 지방족 아실기의 구체적인 기는, 예를 들어 플루오로아세틸, 디플루오로아세틸, 트리플루오로아세틸, 클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 브로모아세틸, 요오도아세틸, 3-플루오로프로피오닐, 3-클로로프로피오닐, 3-브로모프로피오닐, 3-요오도프로피오닐, 4-플루오로부티릴, 4-클로로부티릴, 5-플루오로발레릴, 히드록시아세틸, 3-히드록시프로피오닐, 4-히드록시부티릴, 5-히드록시발레릴, 메톡시아세틸, 3-메톡시프로피오닐, 4-메톡시부티릴, 5-메톡시발레릴, 에톡시아세틸, 3-에톡시프로피오닐, 4-에톡시부티릴, 5-에톡시발레릴, 시아노아세틸, 3-시아노프로피오닐, 4-시아노부티릴, 5-시아노발레릴, 2-플루오로시클로프로필 카르보닐, 2,2-디플루오로시클로프로필 카르보닐, 2-클로로시클로프로필 카르보닐, 2-브로모시클로프로필 카르보닐, 2-플루오로시클로부틸 카르보닐, 2-클로로시클로부틸 카르보닐, 2-플루오로시클로펜틸 카르보닐, 2-클로로시클로펜틸 카르보닐, 2-플루오로시클로헥실 카르보닐, 2-클로로시클로헥실 카르보닐, 2-히드록시시클로프로필 카르보닐, 2-히드록시시클로부틸 카르보닐, 2-히드록시시클로펜틸 카르보닐, 2-히드록시시클로헥실 카르보닐, 2-메톡시시클로프로필 카르보닐, 2-메톡시시클로부틸 카르보닐, 2-메톡시시클로펜틸 카르보닐, 2-메톡시시클로헥실 카르보닐, 2-에톡시시클로프로필 카르보닐, 2-에톡시시클로부틸 카르보닐, 2-에톡시시클로펜틸 카르보닐, 2-에톡시시클로헥실 카르보닐, 2-시아노시클로프로필 카르보닐, 2-시아노시클로부틸 카르보닐, 2-시아노시클로펜틸 카르보닐, 2-시아노시클로헥실 카르보닐기일 수 있고,
플루오로아세틸, 디플루오로아세틸, 트리플루오로아세틸, 클로로아세틸, 3-플루오로프로피오닐, 3-클로로프로피오닐, 히드록시아세틸, 3-히드록시프로피오닐, 메톡시아세틸, 3-메톡시프로피오닐, 에톡시아세틸, 시아노아세틸, 3-시아노프로피오닐, 2-플루오로시클로프로필 카르보닐, 2,2-디플루오로시클로프로필 카르보닐, 2-클로로시클로프로필 카르보닐, 2-플루오로시클로부틸 카르보닐, 2-클로로시클로부틸 카르보닐, 2-플루오로시클로펜틸 카르보닐, 2-플루오로시클로헥실 카르보닐, 2-히드록시시클로프로필 카르보닐, 2-메톡시시클로프로필 카르보닐, 2-에톡시시클로프로필 카르보닐 또는 2-시아노시클로프로필 카르보닐기가 바람직하고,
플루오로아세틸, 디플루오로아세틸, 트리플루오로아세틸, 클로로아세틸, 3-플루오로프로피오닐, 2-플루오로시클로프로필 카르보닐, 2-클로로시클로프로필 카르보닐 또는 2-플루오로시클로부틸 카르보닐기가 더욱 바람직하며,
플루오로아세틸, 디플루오로아세틸, 트리플루오로아세틸, 3-플루오로프로피오닐 또는 2-플루오로시클로프로필 카르보닐기가 특히 바람직하다.
R2인 치환되어 있을 수도 있는 벤조일기의 치환기인 C1-C4알킬기, 할로겐원자 및 C1-C4알콕시기는 상기 페닐기의 치환기에서 정의한 것과 동일한 의미를 나타내고, 벤조일기의 치환기는 메틸기, 에틸기, 불소원자, 염소원자, 메톡시기 또는 에톡시기가 바람직하고, 불소원자 또는 염소원자가 더욱 바람직하며, 불소원자가 특히 바람직하다.
R2인 (C1-C4알콕시)카르보닐기의 C1-C4알콕시 부분은 상기 페닐기의 치환기에서 정의한것과 동일한 의미를 나타내고, 메톡시 카르보닐 또는 에톡시 카르보닐기가 바람직하고, 메톡시 카르보닐기가 특히 바람직하다.
R3인 축환되어 있을 수도 있는, 치환된 3 내지 7 원 환상 포화 아미노기의 아미노 부분은 1-아지리디닐, 1-아제티디닐, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 2H-헥사히드로아제핀-1-일, 7-아자비시클로[3.1.1]헵탄-7-일, 8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일, 9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-일, 4-모르폴리닐, 4-티오모르폴리닐, 4-피페라지닐기와 같은 산소, 질소 또는 황원자를 가질 수도 있는 탄소수 2 내지 8 개의 환상 아미노기일 수 있고, 1-아제티디닐, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 7-아자비시클로[3.1.1]헵탄-7-일, 8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일, 9-아자비시클로[3,3,1]노난-9-일, 4-모르폴리닐 또는 4-티오모르폴리닐기가 바람직하고, 1-아제티디닐, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일 또는 9-아자비시클로[3.3.1]-노난-9-일기가 더욱 바람직하며, 1-아제티디닐, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐 또는 8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일기가 더욱 더 바람직하고, 1-아제티디닐, 1-피페리디닐 또는 8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일기가 특히 바람직하다.
R3인 3 내지 7 원 환상 아미노기의 치환기인 메르캅토 등으로 치환된 C1-C4알킬기의 C1-C4알킬 부분, R4및 R5인 C1-C4알킬기 또는 모노- 또는 디-(C1-C4알킬)카르바모일기의 C1-C4알킬 부분은 상기 페닐기의 치환기에서 정의한것과 동일한 의미를 나타내고, R4및 R5인 (C1-C4알콕시)카르보닐기는 상기 R2에서 정의한것과 동일한 의미를 나타낸다.
상기 메르캅토기의 보호기인 C1-C20알카노일기는, 예를 들어 상기 R2에 있어서의 C1-C8알카노일, 노나노일, 데카노일, 라우로일, 미리스토일, 팔미토일, 스테아로일, 에이코사노일기와 같은 직쇄 또는 측쇄 C1-C20알카노일기일 수 있고, C1-C12알카노일기가 바람직하고, C1-C6알카노일기가 더욱 바람직하며, C2-C5알카노일기가 특히 바람직하다.
상기 메르캅토기의 보호기인 C3-C20알케노일기는, 예를 들어 아크로일, 메타크로일, 2-부테노일, 3-부테노일, 2-펜테노일, 3-펜테노일, 2-헥세노일, 3-헥세노일, 2-옥테노일, 3-옥테노일, 5-도데세노일 (특히, 시스체), 팔미톨레오일, 올레오일, 11-에이코세노일 (특히, 시스체) 기와 같은 직쇄 또는 측쇄 C3-C20알케노일기일 수 있고, C8-C20알케노일기가 바람직하고, C12-C20알케노일기가 더욱 바람직하며, C15-C20알케노일기가 더욱 더 바람직하고, 팔미톨레오일 또는 올레오일기가 특히 바람직하다.
상기 메르캅토기의 보호기인 치환되어 있을 수도 있는 벤조일기 및 (C1-C4알콕시)카르보닐기는 상기 R2에서 정의한것과 동일한 의미를 나타낸다.
또한, 축환되어 있을 수도 있는, 치환된 3 내지 7 원 환상 포화 아미노기는 3-(보호되어 있을 수도 있는 메르캅토 또는 보호되어 있을 수도 있는 메르캅토 C1-C4알킬)-1-아제티디닐기, 3-(보호되어 있을 수도 있는 메르캅토 또는 보호되어 있을 수도 있는 메르캅토 C1-C4알킬)-1-피롤리디닐기, 3- 또는 4-(보호되어 있을 수도 있는 메르캅토 또는 보호되어 있을 수도 있는 메르캅토 C1-C4알킬)-1-피페리디닐기, 4-(보호되어 있을 수도 있는 메르캅토 또는 보호되어 있을 수도 있는 메르캅토 C1-C4알킬)-3-(=CR4R5)-1-피페리디닐기 (R4및 R5는 동일 또는 상이하고, 각각은 독립적으로 수소원자, C1-C4알킬기, 카르복실기, (C1-C4알콕시)카르보닐기, 카르바모일기, 또는 모노- 또는 디-(C1-C4알킬)카르바모일기임) 또는 8-아자-3-(보호되어 있을 수도 있는 메르캅토 또는 보호되어 있을 수도 있는 메르캅토 C1-C4알킬)-비시클로[3.2.1]-옥탄-8-일기가 바람직하고, 3-(보호되어 있을 수도 있는 메르캅토 또는 보호되어 있을 수도 있는 메르캅토메틸)-1-아제티디닐기, 3-(보호되어 있을 수도 있는 메르캅토 또는 보호되어 있을 수도 있는 메르캅토메틸)-1-피롤리디닐기, 3- 또는 4-(보호되어 있을 수도 있는 메르캅토 또는 보호되어 있을 수도 있는 메르캅토메틸)-1-피페리디닐기, 4-(보호되어 있을 수도 있는 메르캅토)-3-(=CR4R5)-1-피페리디닐기 (R4및 R5은 동일 또는 상이하고, 각각은 독립적으로 수소원자, 메틸기, 에틸기, 카르복실기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 카르바모일기, 메틸카르바모일기, 에틸카르바모일기, 디메틸카르바모일기 또는 디에틸카르바모일기임) 또는 8-아자-3-(보호되어 있을 수도 있는 메르캅토 또는 보호되어 있을 수도 있는 메르캅토메틸)-비시클로[3.2.1]-옥탄-8-일기가 더욱 바람직하며, 3-(보호되어 있을 수도 있는 메르캅토)-1-아제티디닐기, 3-(보호되어 있을 수도 있는 메르캅토)-1-피롤리디닐기, 3- 또는 4-(보호되어 있을 수도 있는 메르캅토)-1-피페리디닐기, 4-(보호되어 있을 수도 있는 메르캅토)-3-(=CR4R5)-1-피페리디닐기 (R4는 수소원자이고, R5은 수소원자, 메틸기, 카르복실기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 카르바모일기, 메틸카르바모일기 또는 디메틸카르바모일기임) 또는 8-아자-3-(보호되어 있을 수도 있는 메르캅토)비시클로[3.2.1]-옥탄-8-일기가 더욱 더 바람직하며, 3-(보호되어 있을 수도 있는 메르캅토)-1-아제티디닐기, 4-(보호되어 있을 수도 있는 메르캅토)-1-피페리디닐기, 4-(보호되어 있을 수도 있는 메르캅토)-3-(=CR4R5)-1-피페리디닐기 (R4는 수소원자이고, R5은 카르복실기, 메톡시카르보닐기, 에톡시 카르보닐기, 카르바모일기, 메틸카르바모일기 또는 디메틸카르바모일기임) 또는 8-아자-3-(보호되어 있을 수도 있는 메르캅토)비시클로[3.2.1]-옥탄-8-일기가 특히 바람직하다.
일반식 (Ⅰ) 로 표시되는 화합물에 있어서, R1이 결합되어 있는 탄소원자는 비대칭 탄소원자일 수 있고, 그것들에 의거한 광학 이성체가 존재하는데, 그 이성체 및 그것들의 혼합물도 본 발명의 화합물에 포함된다. 또한, 일반식 (Ⅰ) 로 표시되는 화합물에 있어서, 분자중에 이중결합이 존재하는 경우 및/또는 시클로알킬기나 환상 아미노기에 두개의 치환기가 함유된 경우에는, 그것들에 의거한 시스/트랜스의 기하 이성체가 존재하는데, 그 이성체 및 그것들의 혼합물도 본 발명의 화합물에 포함된다.
본 발명의 화합물 (Ⅰ) 은 R4또는 R5이 카르복실기인 경우, 염기로 처리함으로써 용이하게 약리상 허용가능한 염으로 변환된다. 그들 염으로는, 예를 들어 나트륨염, 칼륨염, 리튬염과 같은 알칼리 금속염, 칼슘염, 마그네슘염과 같은 알칼리 토금속염, 알루미늄염, 철염, 아연염, 구리염, 니켈염, 코발트염 등의 금속염 ; 암모늄염과 같은 무기염, t-옥틸아민염, 디벤질아민염, 모르폴린염, 글루코사민염, 페닐글리신알킬에스테르염, 에틸렌디아민염, N-메틸글루카민염, 구아니딘염, 디에틸아민염, 트리에틸아민염, 디시클로헥실아민염, N,N’-디벤질에틸렌디아민염, 클로로프로카인염, 프로카인염, 디에탄올아민염, N-벤질-페네틸아민염, 피페라진염, 테트라메틸암모늄염, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄염과 같은 유기염 등의 아민염일 수 있고, 알칼리 금속염 (특히, 나트륨염 또는 칼륨염) 이 바람직하다.
또한, 화합물 (Ⅰ) 은 산으로 처리함으로써 용이하게 약리상 허용되는 염으로 변환된다. 그들 염으로는, 예를 들어 염산염, 황산염, 질산염, 인산염과 같은 무기산염, 아세트산염, 프로피온산염, 부티르산염, 벤조산염, 옥살산염, 말론산염, 숙신산염, 말레산염, 푸마르산염, 타르타르산염, 구연산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염과 같은 유기산염을 들 수도 있는데, 염산염, 황산염, 질산염, 옥살산염, 숙신산염, 푸마르산염 또는 메탄술폰산염이 바람직하다.
또한, 화합물 (Ⅰ) 또는 그 염의 수화물도 본 발명에 포함된다.
본 발명의 유효성분인 상기 일반식 (Ⅰ) 의 화합물에 있어서, 바람직하게는,
(1) R1이 치환된 페닐기 (상기 기의 치환기는 메틸기, 에틸기, 할로겐원자, 플루오로-치환-메틸기, 메톡시기, 에톡시기, 플루오로-치환-메톡시기, 시아노기 또는 니트로기임) 인 화합물,
(2) R1이 치환된 페닐기 (상기 기의 치환기는 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 시아노기 또는 니트로기임) 인 화합물,
(3) R1이 치환된 페닐기 (상기 기의 치환기는 불소원자 또는 염소원자임) 인 화합물,
(4) R1인 치환된 페닐기의 치환기 수가 1 내지 3 인 화합물,
(5) R1인 치환된 페닐기의 치환기 수가 1 또는 2 인 화합물,
(6) R1인 치환된 페닐기의 치환기의 치환위치가 2 또는 4 인 화합물,
(7) R2가 치환되어 있을 수도 있는 C2-C4알카노일기 또는 (C3-C6시클로알킬)카르보닐기 (상기 기의 치환기는 불소원자, 염소원자, 수산기, 메톡시기, 에톡시기 또는 시아노기임), 치환되어 있을 수도 있는 벤조일기 (상기 기의 치환기는 메틸기, 에틸기, 불소원자, 염소원자, 메톡시기 또는 에톡시기임), 또는 (C1-C4알콕시)카르보닐기인 화합물,
(8) R2가 불소원자 또는 염소원자로 치환되어 있을 수도 있는 C2-C4알카노일기 또는 (C3-C6시클로알킬)카르보닐기, 벤조일기, 또는 (C1-C4알콕시)카르보닐기인 화합물,
(9) R2가, 불소원자로 치환되어 있을 수도 있는, 아세틸기, 프로피오닐기, 이소부티릴기, 시클로프로필카르보닐기, 시클로부틸카르보닐기, 메톡시카르보닐기 또는 에톡시카르보닐기인 화합물,
(10) R2가 프로피오닐기, 시클로프로필카르보닐기, 메톡시카르보닐기 또는 에톡시카르보닐기인 화합물,
(11) R3이 3-(보호되어 있을 수도 있는 메르캅토 또는 보호되어 있을 수도 있는 메르캅토 C1-C4알킬)-1-아제티디닐기, 3-(보호되어 있을 수도 있는 메르캅토 또는 보호되어 있을 수도 있는 메르캅토 C1-C4알킬)-1-피롤리디닐기, 3- 또는 4-(보호되어 있을 수도 있는 메르캅토 또는 보호되어 있을 수도 있는 메르캅토 C1-C4알킬)-1-피페리디닐기, 4-(보호되어 있을 수도 있는 메르캅토 또는 보호되어 있을 수도 있는 메르캅토 C1-C4알킬)-3-(=CR4R5)-1-피페리디닐기 또는 8-아자-3-(보호되어 있을 수도 있는 메르캅토 또는 보호되어 있을 수도 있는 메르캅토 C1-C4알킬) 비시클로[3.2.1]옥탄-8-일기이고,
R4및 R5는 동일 또는 상이하고, 각각은 독립적으로 수소원자, C1-C4알킬기, 카르복실기, (C1-C4알콕시)카르보닐기, 카르바모일기 또는 모노- 또는 디-(C1-C4알킬)카르바모일기이고,
상기 메르캅토기의 보호기는 C1-C20알카노일기, C3-C20알케노일기, 치환되어 있을 수도 있는 벤조일기 (상기 기의 치환기는 C1-C4알킬기, 할로겐원자 또는 C1-C4알콕시기임) 또는 (C1-C4알콕시)카르보닐기인 화합물,
(12) R3이 3-(보호되어 있을 수도 있는 메르캅토 또는 보호되어 있을 수도 있는 메르캅토메틸)-1-아제티디닐기, 3-(보호되어 있을 수도 있는 메르캅토 또는 보호되어 있을 수도 있는 메르캅토메틸)-1-피롤리디닐기, 3- 또는 4-(보호되어 있을 수도 있는 메르캅토 또는 보호되어 있을 수도 있는 메르캅토메틸)-1-피페리디닐기, 4-(보호되어 있을 수도 있는 메르캅토)-3-(=CR4R5)-1-피페리디닐기 또는 8-아자-3-(보호되어 있을 수도 있는 메르캅토 또는 보호되어 있을 수도 있는 메르캅토메틸)비시클로[3.2.1]옥탄-8-일기이고,
R4및 R5는 동일 또는 상이하고, 각각은 독립적으로 수소원자, 메틸기, 에틸기, 카르복실기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 카르바모일기, 메틸카르바모일기, 에틸카르바모일기, 디메틸카르바모일기 또는 디에틸카르바모일기이고,
상기 메르캅토기의 보호기는, C1-C20알카노일기, C8-C20알케노일기, 치환되어 있을 수도 있는 벤조일기 (상기 기의 치환기는 메틸기, 에틸기, 불소원자, 염소원자, 메톡시기 또는 에톡시기임) 또는 (C1-C4알콕시)카르보닐기인 화합물,
(13) R3이 3-(보호되어 있을 수도 있는 메르캅토)-1-아제티디닐기, 3-(보호되어 있을 수도 있는 메르캅토)-1-피롤리디닐기, 3- 또는 4-(보호되어 있을 수도 있는 메르캅토)-1-피페리디닐기, 4-(보호되어 있을 수도 있는 메르캅토)-3-(=CR4R5)-1-피페리디닐기 또는 8-아자-3-(보호되어 있을 수도 있는 메르캅토)비시클로[3.2.1]옥탄-8-일기이고,
R4가 수소원자이고, R5이 수소원자, 메틸기, 카르복실기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 카르바모일기, 메틸카르바모일기 또는 디메틸카르바모일기이며,
상기 메르캅토기의 보호기가 C2-C6알카노일기, 팔미톨레오일기, 올레오일기, 벤조일기, 메톡시카르보닐기 또는 에톡시카르보닐기인 화합물,
(14) R3이 3-(보호되어 있을 수도 있는 메르캅토)-1-아제티디닐기, 4-(보호되어 있을 수도 있는 메르캅토)-1-피페리디닐기, 4-(보호되어 있을 수도 있는 메르캅토)-3-(=CR4R5)-1-피페리디닐기 또는 8-아자-3-(보호되어 있을 수도 있는 메르캅토)비시클로[3.2.1] 옥탄-8-일기이고,
R4는 수소원자이고, R5은 카르복실기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 카르바모일기, 메틸카르바모일기 또는 디메틸카르바모일기이며,
상기 메르캅토기의 보호기가 C2-C5알카노일기, 벤조일기, 메톡시카르보닐기 또는 에톡시카르보닐기인 화합물,
을 들 수 있고, R1에 관해서는 (1) 에서 (3) 및 (4) 에서 (6) 의 순서로 바람직한 순위가 높아지고, R2에 관해서는 (7) 에서 (10) 의 순서로 바람직한 순위가 높아지며, R3에 관해서는 (11) 에서 (14) 의 순서로 바람직한 순위가 높아진다.
또한, 상기 일반식 (Ⅰ) 의 화합물로서는 (1) 내지 (3), (4) 내지 (6), (7) 내지 (10) 및 (11) 내지 (14) 로 이루어지는 군에서 2 내지 4 를 선택하고, 그것들을 임의로 조합한 것을 들 수 있며, 그 조합에 있어서의 바람직한 것으로는, 예를 들어
(15) R1이 치환된 페닐기 (상기 기의 치환기는 메틸기, 에틸기, 할로겐원자, 플루오로-치환-메틸기, 메톡시기, 에톡시기, 플루오로-치환-메톡시기, 시아노기 또는 니트로기임) 이고,
R1인 치환된 페닐기의 치환기 수가 1 내지 3 이고,
R2가 치환되어 있을 수도 있는 C2-C4알카노일기 또는 (C3-C6시클로알킬)카르보닐기 (상기 기의 치환기는 불소원자, 염소원자, 수산기, 메톡시기, 에톡시기 또는 시아노기임), 치환되어 있을 수도 있는 벤조일기 (상기 기의 치환기는 메틸기, 에틸기, 불소원자, 염소원자, 메톡시기 또는 에톡시기임), 또는 (C1-C4알콕시)카르보닐기인 화합물,
(16) R1이 치환된 페닐기 (상기 기의 치환기는 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 시아노기 또는 니트로기임) 이고,
R1인 치환된 페닐기의 치환기의 수가 1 또는 2 이고,
R2가 불소원자 또는 염소원자로 치환되어 있을 수도 있는 C2-C4알카노일기 또는 (C3-C6시클로알킬)카르보닐기, 벤조일기, 또는 (C1-C4알콕시)카르보닐기인 화합물,
(17) R1이 치환된 페닐기 (상기 기의 치환기는 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 시아노기 또는 니트로기임) 이고,
R1인 치환된 페닐기의 치환기의 치환위치가 2 또는 4 이고,
R2가 불소원자 또는 염소원자로 치환되어 있을 수도 있는 C2-C4알카노일기 또는 (C3-C6시클로알킬)카르보닐기, 벤조일기, 또는 (C1-C4알콕시)카르보닐기이고,
R3가 3-(보호되어 있을 수도 있는 메르캅토 또는 보호되어 있을 수도 있는 메르캅토 C1-C4알킬)-1-아제티디닐기, 3-(보호되어 있을 수도 있는 메르캅토 또는 보호되어 있을 수도 있는 메르캅토 C1-C4알킬)-1-피롤리디닐기, 3- 또는 4-(보호되어 있을 수도 있는 메르캅토 또는 보호되어 있을 수도 있는 메르캅토 C1-C4알킬)-1-피페리디닐기, 4-(보호되어 있을 수도 있는 메르캅토 또는 보호되어 있을 수도 있는 메르캅토 C1-C4알킬)-3-(=CR4R5)-1-피페리디닐기 또는 8-아자-3-(보호되어 있을 수도 있는 메르캅토 또는 보호되어 있을 수도 있는 메르캅토 C1-C4알킬)비시클로[3.2.1]옥탄-8-일기이고,
R4및 R5이 동일 또는 상이하고, 각각은 독립적으로 수소원자, C1-C4알킬기, 카르복실기, (C1-C4알콕시)카르보닐기, 카르바모일기 또는 모노 또는 디-(C1-C4알킬)카르바모일기이며,
상기 메르캅토기의 보호기는 C1-C20알카노일기, C3-C20알케노일기, 치환되어 있을 수도 있는 벤조일기 (상기 기의 치환기는 C1-C4알킬기, 할로겐원자 또는 C1-C4알콕시기임) 또는 (C1-C4알콕시)카르보닐기인 화합물,
(18) R1이 치환된 페닐기 (상기 기의 치환기는 불소원자 또는 염소원자임) 이고,
R1인 치환된 페닐기의 치환기의 치환위치가 2 또는 4 이고,
R2가 불소원자로 치환되어 있을 수도 있는, 아세틸기, 프로피오닐기, 이소부티릴기, 시클로프로필카르보닐기, 시클로부틸카르보닐기, 메톡시카르보닐기 또는 에톡시카르보닐기이고,
R3이 3-(보호되어 있을 수도 있는 메르캅토 또는 보호되어 있을 수도 있는 메르캅토메틸)-1-아제티디닐기, 3-(보호되어 있을 수도 있는 메르캅토 또는 보호되어 있을 수도 있는 메르캅토메틸)-1-피롤리디닐기, 3- 또는 4-(보호되어 있을 수도 있는 메르캅토 또는 보호되어 있을 수도 있는 메르캅토메틸)-1-피페리디닐기, 4-(보호되어 있을 수도 있는 메르캅토)-3-(=CR4R5)-1-피페리디닐기 또는 8-아자-3-(보호되어 있을 수도 있는 메르캅토 또는 보호되어 있을 수도 있는 메르캅토메틸) 비시클로 [3.2.1]옥탄-8-일기이고,
R4및 R5이 동일 또는 상이하고, 각각은 독립적으로 수소원자, 메틸기, 에틸기, 카르복실기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 카르바모일기, 메틸카르바모일기, 에틸카르바모일기, 디메틸카르바모일기 또는 디에틸카르바모일기이며,
상기 메르캅토기의 보호기는 C1-C20알카노일기, C8-C20알케노일기, 치환되어 있을 수도 있는 벤조일기 (상기 기의 치환기는 메틸기, 에틸기, 불소원자, 염소원자, 메톡시기 또는 에톡시기임) 또는 (C1-C4알콕시)카르보닐기인 화합물,
(19) R1이 치환된 페닐기 (상기 기의 치환기는 불소원자 또는 염소원자임) 이고,
R1인 치환된 페닐기의 치환기의 치환위치가 2 또는 4 이고,
R2가 프로피오닐기, 시클로프로필카르보닐기, 메톡시카르보닐기 또는 에톡시카르보닐기이고,
R3이 3-(보호되어 있을 수도 있는 메르캅토)-1-아제티디닐기, 3-(보호되어 있을 수도 있는 메르캅토)-1-피롤리디닐기, 3- 또는 4-(보호되어 있을 수도 있는 메르캅토)-1-피페리디닐기, 4-(보호되어 있을 수도 있는 메르캅토)-3-(=CR4R5)-1-피페리디닐기 또는 8-아자-3-(보호되어 있을 수도 있는 메르캅토)비시클로 [3.2.1] 옥탄-8-일기이고,
R4가 수소원자이고, R5이 수소원자, 메틸기, 카르복실기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 카르바모일기, 메틸카르바모일기 또는 디메틸카르바모일기이며,
상기 메르캅토기의 보호기가 C2-C6알카노일기, 팔미톨레오일기, 올레오일기, 벤조일기, 메톡시카르보닐기 또는 에톡시카르보닐기인 화합물,
(20) R1이 치환된 페닐기 (상기 기의 치환기는 불소원자 또는 염소원자임) 이고,
R1인 치환된 페닐기의 치환기의 치환위치가 2 또는 4 이고,
R2가 프로피오닐기, 시클로프로필카르보닐기, 메톡시카르보닐기 또는 에톡시카르보닐기이고,
R3이 3-(보호되어 있을 수도 있는 메르캅토)-1-아제티디닐기, 4-(보호되어 있을 수도 있는 메르캅토)-1-피페리디닐기, 4-(보호되어 있을 수도 있는 메르캅토)-3-(=CR4R5)-1-피페리디닐기 또는 8-아자-3-(보호되어 있을 수도 있는 메르캅토) 비시클로[3.2.1]옥탄-8-일기이고,
R4는 수소원자이고, R5은 카르복실기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 카르바모일기, 메틸카르바모일기 또는 디메틸카르바모일기이며,
상기 메르캅토기의 보호기는 C2-C5알카노일기, 벤조일기, 메톡시카르보닐기 또는 에톡시카르보닐기인 화합물,
을 들 수 있고, 상기에 관해서는 (15) 에서 (20) 의 순으로 바람직한 순위가 높아진다.
일반식 (Ⅰ) 에서의 바람직한 화합물로서, 이하의 표 1 의 화합물을 구체적으로 예시할 수 있다.
상기표에 있어서, 약호는 이하의 기를 나타낸다.
ABOc : 8-아자비시클로[3,2,1]옥탄-8-일
Ac : 아세틸
Acr : 아크로일
Azed : 1-아제티디닐
Bu : 와틸
i-Bu : 이소부틸
c-Bu : 시클로부틸
Bur : 부티릴
i-Bur : 이소부티릴
Et : 에틸
Hxn : 헥사노일
Lau : 라우로일
Me : 메틸
Olo : 올레오일
Pal : 팔미토일
Ph : 페닐
Pr : 프로필
c-Pr : 시클로프로필
i-Pr : 이소프로필
Pipd : 1-피페리디닐
Piv : 피발로일
Prop : 프로피오닐
Pyrd : 1-피롤리디닐
Stl : 스테아로일
Val : 발레릴
상기 표에 있어서,
바람직하게는, 화합물번호
의 화합물을 들 수 있고,
더욱 바람직하게는, 화합물번호
의 화합물을 들 수 있고,
더더욱 바람직하게는, 화합물 번호
의 화합물을 들 수 있으며,
특히 바람직하게는,
화합물번호 82: 1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-메르캅토피페리딘,
화합물번호 88: 1-(2-플루오로-α-메톡시카르보닐벤질)-4-메르캅토피페리딘,
화합물번호 91: 1-(2-클로로-α-메톡시카르보닐벤질)-4-메르캅토피페리딘,
화합물번호 422: 1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-에톡시카르보닐메틸리덴-4-메르캅토피페리딘,
화합물번호 435: 1-(2-클로로-α-메톡시카르보닐벤질)-3-에톡시카르보닐메틸리덴-4-메르캅토피페리딘,
화합물번호464: 1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-카르복시메틸리덴-4-메르캅토피페리딘,
화합물번호 477: 1-(2-클로로-α-메톡시카르보닐벤질)-3-카르복시메틸리덴-4-메르캅토피페리딘,
화합물번호 486: 1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-(N,N-디메틸카르바모일)메틸리덴-4-메르캅토피페리딘,
화합물번호 508: 1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-(N-메틸카르바모일)메틸리덴-4-메르캅토피페리딘,
화합물번호 589: 4-아세틸티오-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)피페리딘,
화합물번호 591: 4-부티릴티오-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)피페리딘,
화합물번호 594: 1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-피발로일티오피페리딘,
화합물번호 601: 4-벤조일티오-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)피페리딘,
화합물번호 608: 4-아세틸티오-1-(2-플루오로-α-메톡시카르보닐벤질)피페리딘,
화합물번호 620: 4-벤조일티오-1-(2-플루오로-α-메톡시카르보닐벤질)피페리딘,
화합물번호 621: 4-아세틸티오-1-(2-클로로-α-메톡시카르보닐벤질)피페리딘,
화합물번호 800: 3-아세틸티오-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)아제티딘,
화합물번호 1022: 4-아세틸티오-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-에톡시카르보닐메틸리덴피페리딘,
화합물번호 1039: 4-아세틸티오-1-(2-클로로-α-메톡시카르보닐벤질)-3-에톡시카르보닐메틸리덴피페리딘,
화합물번호 1132:4-아세틸티오-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질-3-(N,N-디메틸카르바모일)메틸리덴피페리딘 및
화합물번호 1168: 4-아세틸티오-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-(N-메틸카르바모일)메틸리덴피페리딘의 화합물을 들 수 있다.
본 발명의 일반식 (Ⅰ) 의 화합물은 이하의 방법에 따라 용이하게 제조된다.
A 법
상기 식중, R1, R2및 R3은 전술한 것과 동일한 의미를 나타내고, R2a 는 R2에 함유된 수산기가 보호되어 있는 것 외에는 R2와 동일한 의미를 나타내고, R3a 는 축환되어 있을 수도 있는, 치환된 3 내지 7 원 환상 포화 아미노기 [상기 기의 필수 치환기는 수산기 또는 히드록시-C1-C4알킬기이고, 상기 환상 아미노기는 바람직하게는 식 =CR4aR5a 의 기 (식중, R4a 및 R5a 는 카르복실기를 제외한 것 외에 각각 R4및 R5과 동일한 의미를 나타냄) 로 더 치환된다] 을 나타내고, R3b 는 R3a 에 포함되는 수산기 또는 히드록시 부분이 할로겐원자 (바람직하게는 염소원자 또는 브롬원자), 할로겐으로 치환되어 있을 수도 있는 C1-C4알칸술포닐옥시기 (바람직하게는 메탄술포닐옥시기) 또는 치환되어 있을 수도 있는 벤젠술포닐옥시기 (상기 기의 치환기는 C1-C4알킬, 할로겐, C1-C4알콕시 또는 니트로이고, 바람직하게는 메틸, 염소, 메톡시 또는 니트로이며, 특히 바람직하게는 p-메틸 또는 p-니트로임) 로 변환된 것 외에는 R3a 와 동일한 의미를 나타내고, R3c 는 R3a 에 함유되는 수산기 또는 히드록시 부분이 식 -S-COR6의 기 (식중, R6은 후술하는 것과 동일한 의미를 나타냄) 로 변환된 것 외에는 R3a 와 동일한 의미를 나타내고, R6은 C1-C4알킬기 (특히 바람직하게는 메틸기) 를 나타내고, M 은 알칼리금속원자 (예를 들어, 리튬, 나트륨, 칼륨일 수 있고, 바람직하게는 나트륨 또는 칼륨) 를 나타낸다.
수산기의 보호기는, 예를 들어 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐기와 같은 환상 에테르기, 메톡시메틸기, 메톡시메톡시메틸기, 치환되어 있을 수도 있는 벤질기 (상기 기의 치환기는 C1-C4알킬, 할로겐, C1-C4알콕시 또는 니트로이고, 바람직하게는 메틸, 클로로, 메톡시 또는 니트로이고, 특히 바람직하게는 p-클로로 또는 p-메톡시임), 치환되어 있을 수도 있는 벤질옥시카르보닐기 (상기 기의 치환기는 C1-C4알킬, 할로겐, C1-C4알콕시 또는 니트로이고, 바람직하게는 메틸, 클로로, 메톡시 또는 니트로이고, 특히 바람직하게는 p-클로로 또는 p-메톡시임) 일 수 있고, 바람직하게는 테트라히드로피라닐, 메톡시메틸, 벤질, p-메톡시벤질, p-클로로벤질, 벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, p-클로로벤질옥시카르보닐기이고, 특히 바람직하게는 벤질, p-메톡시벤질, 벤질옥시카르보닐 또는 p-메톡시벤질옥시카르보닐기이다.
A 법은 화합물 (Ⅰ) 을 제조하는 방법이다.
제 A1 공정은 일반식 (Ⅲ) 의 화합물을 제조하는 공정으로서, 일반식 (Ⅱ) 의 화합물을 할로겐화제 또는 술포닐화제와 반응시켜 달성할 수 있다.
이 공정에서 사용되는 할로겐화제는, 예를 들어 티오닐클로라이드, 티오닐브로마이드와 같은 할로겐화 티오닐, 삼염화 인, 삼브롬화 인과 같은 삼할로겐화 인, 오염화 인, 오브롬화 인과 같은 오할로겐화 인, 옥시염화인, 옥시브롬화인과 같은 옥시할로겐화 인, 트리페닐포스핀-사염화탄소, 트리톨릴포스핀-사염화탄소, 트리페닐포스핀-사브롬화탄소와 같은 트리 (C1-C4알킬로 치환되어 있을 수도 있는 페닐) 아릴포스핀-사할로겐화 탄소일 수 있고, 바람직하게는 티오닐클로라이드, 삼염화 인, 삼브롬화 인, 오염화 인, 트리페닐포스핀-사염화탄소, 트리톨릴포스핀-사염화탄소 또는 트리페닐포스핀-사브롬화탄소이고, 특히 바람직하게는 티오닐클로라이드, 트리페닐포스핀-사염화탄소 또는 트리페닐포스핀-사브롬화탄소이다.
사용되는 술포닐화제는, 예를 들어 할로겐으로 치환되어 있을 수도 있는 C1-C4알칸술포닐할라이드, 할로겐으로 치환되어 있을 수도 있는 C1-C4알칸술폰산무수물, 치환될 수 있는 벤젠술포닐할라이드일 수 있고, 바람직하게는 불소로 치환되어 있을 수도 있는 C1-C4알칸술포닐클로라이드, C1-C4알칸술포닐브로마이드, 불소로 치환되어 있을 수도 있는 C1-C4알칸술폰산무수물, 치환되어 있을 수도 있는 벤젠술포닐클로라이드 또는 치환되어 있을 수도 있는 벤젠술포닐브로마이드이고, 더욱 바람직하게는 C1-C2알칸술포닐클로라이드, 트리플루오로메탄술포닐클로라이드, C1-C2알칸술폰산무수물, 트리플루오로메탄술폰산무수물, 벤젠술포닐클로라이드, 톨루엔술포닐클로라이드 또는 니트로벤젠술포닐브로마이드이고, 특히 바람직하게는 메탄술포닐클로라이드, 트리플루오로메탄술포닐클로라이드, 벤젠술포닐클로라이드 또는 p-톨루엔술포닐클로라이드이다.
화합물 (Ⅱ) 와 할로겐화제의 반응은 불활성 용제의 존재하 또는 비존재하 (바람직하게는 존재하) 에서 행해지고, 사용되는 불활성 용제는 반응에 관여하지 않는 한 특별히 제한되지 않는데, 예를 들어 헥산, 벤젠, 톨루엔과 같은 탄화수소류 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄과 같은 할로겐화탄화수소류 ; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류 ; 아세톤, 메틸에틸케톤과 같은 케톤류 ; 아세토니트릴과 같은 니트릴류 ; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 헥사메틸포스포르아미드와 같은 아미드류 ; 디메틸술폭시드와 같은 술폭시드류 또는 이것들의 혼합 용제일 수 있고, 바람직하게는 에테르류 또는 할로겐화탄화수소류이다.
반응온도는 원료화합물 (Ⅱ), 할로겐화제 및 용제의 종류에 따라 다르나, 통상 -10 ℃ 내지 200 ℃ (바람직하게는 0 ℃ 내지 100 ℃) 이고, 반응시간은 반응온도 등에 따라 다르나, 30 분 내지 24 시간 (바람직하게는 1 시간 내지 12 시간) 이다.
화합물 (Ⅱ) 와 술포닐화제의 반응은 불활성 용제 중, 염기의 존재하 또 비존재하 (바람직하게는 존재하) 에서 행해지고, 사용되는 불활성 용제는 상기 화합물 (Ⅱ)와 할로겐화제의 반응에 사용되는 것과 동일하다.
사용되는 염기는, 바람직하게는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 알칼리금속수산화물 ; 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨과 같은 알칼리금속탄산염 ; 중탄산나트륨, 중탄산칼륨과 같은 알칼리금속중탄산염 ; 리튬메톡시드, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨t-부톡시드와 같은 알칼리금속알콕시드 ; 트리에틸아민, 트리부틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 피콜린, 루티딘, 콜리딘, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]-5-노넨, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센과 같은 유기아민류일 수 있고, 더욱 바람직하게는 알칼리금속탄산염 또는 유기아민류이며, 특히 바람직하게는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘 또는 루티딘이다. 또한, 액체의 유기아민류를 사용하는 경우에는 용제를 겸하여 대과잉으로 사용할 수도 있다.
반응온도는 원료화합물 (Ⅱ), 술포닐화제 및 용제의 종류에 따라 다르나, 통상-10 ℃ 내지 100 ℃ (바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃) 이고, 반응시간은 반응온도 등에 따라 다르나, 30 분 내지 24 시간 (바람직하게는 1 시간 내지 10 시간) 이다.
반응종료 후, 각 반응의 목적화합물은 상법에 따라 반응혼합물로부터 채취된다. 예를 들어, 불용물이 존재하는 경우에는 적절히 여과제거하여 용제를 감압 증류제거함으로써 또는 용제를 감압 증류제거하고 잔류물에 물을 첨가하여, 아세트산에틸과 같은 물과 섞이지 않는 성질을 갖는 유기용매로 추출하고, 무수황산마그네슘 등으로 건조시킨 후, 용매를 증류제거함으로써 얻을 수 있으며, 필요에 따라서는, 상법 예를 들어 재결정, 칼럼 크로마토그래피 등으로 더욱 정제할 수 있다.
제 A2 공정은 일반식 (Ⅰa) 의 화합물을 제조하는 공정으로서, 불활성 용제 중, 화합물 (Ⅲ) 과 일반식 (Ⅳ) 의 화합물을 반응시켜 달성할 수 있다.
사용되는 불활성 용제는 반응에 관여하지 않는 한 특별히 한정되지 않고, 예를 들어 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류 ; 아세톤, 메틸에틸케톤과 같은 케톤류 ; 아세트산에틸, 아세트산부틸과 같은 에스테르류 ; 메탄올, 에탄올, 프로필알콜, 이소프로필알콜, 부틸알콜과 같은 알콜류 ; 아세토니트릴과 같은 니트릴류 ; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 헥사메틸포스포르아미드와 같은 아미드류 ; 디메틸술폭시드와 같은 술폭시드류 또는 이것들의 혼합 용제일 수 있고, 바람직하게는 아미드류 또는 술폭시드류이다.
반응온도는 원료화합물 (Ⅲ), 원료화합물 (Ⅳ) 및 용제의 종류에 따라 다르나, 통상 0 ℃ 내지 200 ℃ (바람직하게는 20 ℃ 내지 150 ℃) 이고, 반응시간은 반응온도 등에 따라 다르나, 30 분 내지 24 시간 (바람직하게는 1 시간 내지 12 시간) 이다.
반응종료 후, 본 반응의 목적화합물은 상법에 따라 반응혼합물로부터 채취된다. 예를 들어, 불용물이 존재하는 경우에는 적절히 여과제거하여 용제를 감압 증류제거함으로써 또는 용제를 감압 증류제거하고 잔류물에 물을 첨가하여, 아세트산에틸과 같은 물과 섞이지 않는 성질을 갖는 유기용매로 추출하고, 무수황산마그네슘 등으로 건조시킨 후, 용매를 증류제거함으로써 얻을 수 있으며, 필요하다면, 상법 예를 들어 재결정, 칼럼 크로마토그래피 등으로 더욱 정제할 수 있다.
제 A3 공정은 필요에 따라 행하는 공정이고,
반응 (a) : R3c 에 포함되는 식-S-COR6의 기 (식중, R6은 전술한 것과 동일한 의미를 나타냄) 를 메르캅토기로 변환시키는 반응,
반응 (b) : 반응 (a) 에 의해 생성된 메르캅토기를 아실화하는 반응,
반응 (c) : R2a 에 포함되는 수산기의 보호기를 제거하는 반응,
반응 (d) : R3c 에 포함되는 알콕시카르보닐기를 카르복실기로 변환시키는 반응 및
반응 (e) : R3c 에 포함되는 이중결합에 기초하는 시스/트랜스체를 이성화하는 반응
을 포함하고, 적절히 순서를 바꾸어 수행된다.
반응 (a) :
반응 (a) 에 있어서의 식 -S-COR6의 기 (식중, R6은 전술한 것과 동일한 의미를 나타냄) 를 메르캅토기로 변환시키는 반응은, 상응하는 화합물을 산 또는 알칼리 (바람직하게는 산) 를 사용하여 가수분해 또는 가알콜 분해함으로써 달성되고, 유기합성화학에서 잘 알려져 있는 방법으로 수행된다. 또한, 산을 사용하여 가수분해하는 경우에는 R2a 에 포함되는 수산기의 보호기 중, 메톡시메틸기, 메톡시메톡시메틸기 또는 환상 에테르기가 동시에 제거되고, 알칼리를 사용하여 가수분해하는 경우에는, R3c 에 포함되는 알콕시카르보닐기가 동시에 카르복실기로 변환된다.
사용되는 산은, 예를 들어 염화수소, 질산, 염산, 황산과 같은 무기산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산과 같은 유기산일 수 있고, 바람직하게는 염화수소, 염산, 황산 또는 트리플루오로아세트산이며, 특히 바람직하게는 염화수소 또는 염산이다.
사용되는 알칼리는, 예를 들어 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 알칼리금속수산화물 ; 탄산나트륨, 탄산칼륨과 같은 알칼리금속탄산염 ; 중탄산나트륨, 중탄산칼륨과 같은 알칼리금속중탄산염일 수 있고, 바람직하게는 알칼리금속수산화물 (특히 수산화나트륨) 이다.
사용되는 불활성 용제는 반응에 관여하지 않는 한 특별히 제한되지않는데, 예를 들어 헥산, 벤젠, 톨루엔과 같은 탄산수소류 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄과 같은 할로겐화탄화수소류 ; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류 ; 아세톤, 메틸에틸케톤과 같은 케톤류 ; 메탄올, 에탄올, 프로필알콜, 이소프로필알콜, 부틸알콜과 같은 알콜류 ; 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부탄산과 같은 카르복실산류 ; 물 또는 이것들의 혼합 용제일 수 있고, 바람직하게는 산을 사용하는 가수분해인 경우에는, 알콜류, 카르복실산류, 물 또는 이것들의 혼합 용제이고, 알칼리를 사용하는 가수분해의 경우에는 알콜류 또는 물이다.
반응온도는 원료화합물 (Ⅰa), 산, 알칼리 및 용제의 종류에 따라 다르나, 통상 -10 ℃ 내지 70 ℃ (바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃) 이고, 반응시간은 반응온도 등에 따라 다르나, 30 분 내지 48 시간 (바람직하게는 1 시간 내지 20 시간) 이다.
반응종료 후, 본 반응의 목적화합물은 상법에 따라 반응혼합물로부터 채취된다. 예를 들어, 불용물이 존재하는 경우에는 적절히 여과제거하고, 반응액이 산성 또는 알칼리성인 경우에는 적절히 중화시켜 용제를 감압 증류제거함으로써 또는 용제를 감압 증류제거하고 잔류물에 물을 첨가하여, 아세트산에틸과 같은 물과 섞이지 않는 성질을 갖는 용매로 추출하고, 무수황산마그네슘 등으로 건조시킨 후, 용매를 증류제거함으로써 얻을 수 있고, 필요하다면 상법, 예를 들어 재결정, 칼럼 크로마토그래피 등으로 더욱 정제할 수 있다.
반응 (b)
반응 (b) 에 있어서의 메르캅토기를 아실화하는 반응은, 불활성 용제 중 염기의 존재하 또는 비존재하 (바람직하게는 존재하) 에서, 상응하는 화합물을 아실화제와 반응시킴으로써 행해지고, 본 반응은 술포닐화제 대신에 하기의 아실화제를 사용하여 상기 제 A1 공정의 술포닐화 반응과 동일하게 수행된다.
사용되는 아실화제는, 예를 들어 C2-C20알카노일할라이드, 포름산과 아세트산의 혼합산무수물, C2-C20알칸카르복실산무수물, C3-C20알케노일할라이드, C3-C20알켄카르복실산무수물, 치환되어 있을 수도 있는 벤조일할라이드, 치환되어 있을 수도 있는 벤조산무수물, 할로게노탄산 C1-C4알킬일 수 있고, 바람직하게는 C2-C20알카노일클로라이드 또는 브로마이드, 포름산과 아세트산의 혼합산무수물, C2-C20알칸카르복실산무수물, C3-C20알케노일클로라이드 또는 브로마이드, C3-C20알켄카르복실산무수물, 치환되어 있을 수도 있는 벤조일클로라이드 또는 브로마이드, 치환되어 있을 수도 있는 벤조산무수물 또는 클로로 또는 브로모탄산 C1-C4알킬이고, 더욱 바람직하게는 C2-C20알카노일클로라이드, 포름산과 아세트산의 혼합산무수물, C2-C6알칸카르복실산무수물, C3-C20알케노일클로라이드, 치환되어 있을 수도 있는 벤조일클로라이드 또는 클로로탄산 C1-C4알킬이고, 특히 바람직하게는 C2-C20알카노일클로라이드, 포름산과 아세트산의 혼합산무수물, C3-C20알케노일클로라이드, 치환되어 있을 수도 있는 벤조일클로라이드 또는 클로로탄산 C1-C4알킬이다.
반응 (c)
반응 (c) 에 있어서의 R2a 에 포함되는 수산기의 보호기를 제거하는 반응은 보호기의 종류에 따라 다르고, 유기합성화학에서 잘 알려져 있는 방법으로 수행된다.
수산기의 보호기가 치환되어 있을 수도 있는 벤질기, 또는 치환되어 있을 수도 있는 벤질옥시카르보닐기인 경우에는 불활성 용제 (바람직하게는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올과 같은 알콜류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류, 톨루엔, 벤젠, 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류, 헥산, 시클로헥산과 같은 지방족 탄화수소류, 아세트산에틸, 아세트산부틸과 같은 에스테르류, 아세트산과 같은 지방산류 또는 이들 유기용제와 물의 혼합 용제) 중, 접촉환원촉매(catalytic hydrogenating catalyst) (바람직하게는 팔라듐-탄소, 산화백금, 백금흑, 로듐-산화알루미늄, 트리페닐포스핀-염화로듐, 팔라듐-황산바륨 등) 의 존재하에서, 상응하는 화합물을 수소 (통상 1 내지 10 기압, 바람직하게는 1 내지 3 기압) 와 반응시킴으로써 수행된다.
반응온도는 통상 0 ℃ 내지 100 ℃ (바람직하게는 20 ℃ 내지 80 ℃) 이고, 반응시간은 반응온도 등에 따라 다르나, 통상 30 분 내지 48 시간 (바람직하게는 1 시간 내지 24 시간) 이다.
수산기의 보호기가 메톡시메틸기, 메톡시메톡시메틸기 또는 환상 에테르인 경우에는, 예를 들어 불활성 용제 (헥산, 벤젠과 같은 탄화수소류, 염화메틸렌, 클로로포름 사염화탄소와 같은 할로겐화탄화수소류, 아세트산에틸과 같은 에스테르류, 아세톤, 메틸에틸케톤과 같은 케톤류, 메탄올, 에탄올과 같은 알콜류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류 또는 이들 유기용제와 물의 혼합 용제이고, 바람직하게는 에스테르류, 에테르류, 할로겐화탄화수소류임) 중에서, 상응하는 화합물을 산 (예를 들어, 염화수소, 질산, 염산, 황산과 같은 무기산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산과 같은 유기산, 삼불화붕소와 같은 루이스산일 수 있고, 바람직하게는 무기산 및 유기산이고, 더욱 바람직하게는 염산, 황산, 트리플루오로아세트산임) 과 반응시킴으로써 수행된다.
반응온도는 통상-10 ℃ 내지 100 ℃ (바람직하게는 -5 ℃ 내지 50 ℃) 이고, 반응시간은 반응온도 등에 따라 다르나, 통상 5 분 내지 48 시간 (바람직하게는 30 분 내지 10 시간) 이다.
또한, 수산기의 보호기 종류를 바꾸고, 반응조건을 선택함으로써 R3c 에 포함되는 식-S-COR6의 기 (식중, R6은 전술한 것과 동일한 의미를 나타냄) 를 메르캅토기로 변환시키는 반응 및 R3c 에 포함되는 알콕시카르보닐기를 카르복실기로 변환시키는 반응과 구별하여 수산기의 보호기를 선택적으로 제거할 수 있다.
반응종료 후, 본 반응의 목적화합물은 상법에 따라 반응혼합물로부터 채취된다. 예를 들어, 반응혼합물을 적절히 중화하고, 또 불용물이 존재하는 경우에는 여과에 의해 제거한 후, 아세트산에틸과 같은 물과 섞이지 않는 유기용매를 첨가하고 물로 세정한 후, 용제를 증류제거함으로써 얻어진다. 얻어진 목적화합물은 필요하다면 상법, 예를 들어 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등에 의해 더욱 정제할 수 있다.
반응 (d) :
반응 (d) 에 있어서의 R3c 에 포함되는 알콕시카르보닐기를 카르복실기로 변환시키는 반응은 반응 (a) 의 식-S-COR6의 기 (식중, R6은 전술한 것과 동일한 의미를 나타냄) 를 메르캅토기로 변환시키는 반응과 동일한 방식으로 수행된다. 또한, R3c 에 포함되는 알콕시카르보닐기는 불활성 용제 중 (예를 들어, 아세트산과 같은 지방산류 등), 강산 (예를 들어, 진한 염산, 진한 황산, 진한 질산 등) 과 반응시킴으로써 R2a 인 알콕시카르보닐기와 구별하여 가수분해될 수 있다.
반응(e) :
반응 (e) 에서의 R3c 에 함유되는 이중결합에 근거하는 시스/트랜스체를 이성화하는 반응은 불활성 용제 중, 증감제의 존재하 또는 비존재하 (바람직하게는 비존재하), 상응하는 화합물을 광조사함으로써 수행된다.
사용되는 광조사의 광원은 저압수은램프 (20 W 내지 100 W, 바람직하게는 32 W) 이고, 증감제는 예를 들어 벤조페논, 플루오레논 또는 안트라퀴논이다.
또한, 반응의 촉진 및/또는 부반응을 억제하는 것 등의 목적에서, 디메틸디술피드, 디에틸디술피드, 디페닐디술피드와 같은 유기황화합물을 첨가하여 본 반응을 실시할 수도 있다.
사용되는 불활성 용제는 반응에 관여하지 않는 한 특별히 제한되지 않는데, 예를 들어 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류 ; 아세트산에틸, 아세트산부틸과 같은 에스테르류 ; 메탄올, 에탄올, 프로필알콜, 이소프로필알콜, 부틸알콜과 같은 알콜류 ; 아세토니트릴과 같은 니트릴류 ; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 헥사메틸포스포르아미드와 같은 아미드류 ; 디메틸술폭시드와 같은 술폭시드류 또는 이것들의 혼합 용제일 수 있고, 바람직하게는 알콜류 또는 니트릴류이다.
반응온도는 원료화합물, 광원 및 용제의 종류에 따라 다르나, 통상-20 ℃ 내지 100 ℃ (바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃) 이고, 반응시간은 반응온도 등에 따라 다르나, 5 분 내지 8 시간 (바람직하게는 10 분 내지 3 시간) 이다.
반응종료 후, 본 반응의 목적화합물은 상법에 따라 반응혼합물에서 채취된다. 예를 들어, 불용물이 존재하는 경우에는 적절히 여과하여 용제를 감압 증류제거함으로써 또는 용제를 감압증류하고 잔류물에 물을 첨가하여 아세트산에틸과 같은 물과 섞이지 않는 성질을 갖는 유기용매로 추출하고, 무수황산마그네슘 등으로 건조한 후, 용매를 증류함으로써 얻을 수 있는데, 필요하다면 상법에 따라서, 예를 들어 재결정, 칼럼 크로마토그래피 등으로 더욱 정제할 수 있다.
또한, 화합물 (I) 은 상법에 따라, 산으로 처리함으로써 약리상 허용될 수도 있는 염으로 변환될 수 있다. 예를 들어, 불활성 용제 (바람직하게는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류, 메탄올, 에탄올과 같은 알콜류, 메틸렌클로라이드, 클로로포름과 같은 할로겐화탄화수소류) 중에서, 상응하는 산과 실온에서 5 분 내지 1 시간 동안 반응시켜, 용제를 감압하고 증류제거함으로써 얻을 수 있다.
본 발명의 원료화합물 (Ⅱ) 은 이하의 방법에 따라 용이하게 제조된다.
상기 식중, R1, R2a, R3a, R4a 및 R5a 는 전술한 것과 동일한 의미를 나타내고, R7은 아미노기의 보호기로서 산성조건에서 제거되는 것을 나타내며, R8은 아미노기의 보호기로서 환원조건에서 제거되는 것을 나타내고, Y 는 할로겐원자 (바람직하게는 염소 또는 브롬원자) 를 나타내며, m 은 0 내지 3 을 나타내고, n 은 1 또는 2 를 나타낸다.
R7인 아미노기의 보호기로 산성조건에서 제거되는 것은, 예를 들어 트리틸기 또는 t-부톡시카르보닐기이며, R8인 아미노기의 보호기로서 환원조건에서 제거되는 것은, 예를 들어 상기의 수산기의 보호기와 동일한 치환되어 있을 수도 있는 벤질기 또는 치환되어 있을 수도 있는 벤질옥시카르보닐기일 수 있고, 바람직하게는 벤질, p-메톡시벤질, p-클로로벤질, 벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, p-클로로벤질옥시카르보닐기이고, 특히 바람직하게는 벤질 또는 p-메톡시벤질기이다.
B 법은 화합물 (Ⅱ) 를 제조하는 방법이다.
제 B1 공정은 화합물 (Ⅱ) 을 제조하는 공정으로, 불활성 용제 중 (바람직하게는 N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 헥사메틸포스포르아미드와 같은 아미드류 또는 디메틸술폭시드와 같은 술폭시드류), 염기의 존재하 또는 비존재하 (바람직하게는 탄산나트륨, 탄산칼륨과 같은 알칼리금속탄산염의 존재하), 일반식 (Ⅴ) 의 화합물과 일반식 (Ⅵ) 의 화합물을 0 ℃ 내지 200 ℃ (바람직하게는 20 ℃ 내지 150 ℃) 에서 1 시간 내지 24 시간 (바람직하게는 2 시간 내지 15 시간) 동안 반응시킴으로써 수행된다.
또한, 화합물 (Ⅱ) 에 있어서, R3a 로서 알콕시카르보닐기를 갖는 화합물을 상기 A 법 제 A3 공정의 반응 (d) 과 동일하게 가수분해하여 카르복실유도체를 제조하고, 이어서, 얻어진 카르복실유도체를 클로로탄산메틸, 클로로탄산에틸, 브로모탄산에틸, 클로로탄산프로필, 클로로탄산부틸, 클로로탄산이소부틸과 같은 할로게노탄산 C1-C4알킬과 상기 A 법 제 A3 공정의 반응 (b) 와 동일하게 반응시켜 활성 에스테르 유도체를 제조하고, 마지막으로, 얻어진 활성 에스테르 유도체를 암모니아 또는 모노 또는 디-(C1-C4알킬)아민과, 불활성 용제 중 (바람직하게는 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄과 같은 할로겐화탄화수소류), -10 ℃ 내지 100 ℃ (바람직하게는 10 ℃ 내지 50 ℃) 에서 1 시간 내지 24 시간 (바람직하게는 2 시간 내지 10 시간) 동안 반응시킴으로써, 상응하는 아미드유도체를 제조할 수 있다.
C 법은 B 법의 원료화합물 (V) 에 있어서, 치환기인 식 =CR4aR5a 의 기 (식중, R4a 및 R5a 는 전술한 것과 동일한 의미를 나타낸다) 의 화합물 (Va) 를 제조하는 방법이다.
제 C1 공정은 일반식 (VIII) 의 화합물을 제조하는 공정으로, 불활성 용제 중 (바람직하게는 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄과 같은 할로겐화탄화수소류, N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 헥사메틸포스포르아미드와 같은 아미드류 또는 디메틸술폭시드와 같은 술폭시드류), 염기의 존재하 또는 비존재하 (바람직하게는 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨과 같은 알칼리금속탄산염의 존재하), 일반식 (VII) 의 화합물과 트리틸클로라이드, 트리틸브로마이드와 같은 트리틸할라이드, t-부톡시카르보닐클로라이드, t-부톡시카르보닐브로마이드와 같은 t-부톡시카르보닐할라이드 또는 이탄산(dicarbonate) 디-t-부틸을 0 ℃ 내지 150 ℃ (바람직하게는 20 ℃ 내지 100 ℃) 에서 1 시간 내지 24 시간 (바람직하게는 2 시간 내지 10 시간) 동안 반응시킴으로써 수행된다.
제 C2 공정은 일반식 (X) 의 화합물을 제조하는 공정으로, 불활성 용제 중 (바람직하게는 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족탄화수소류), 화합물 (VIII) 과 디-(C1-C4알킬)아민 또는 3 내지 6 원 환상 아민 (바람직하게는 디메틸아민, 디에틸아민, 피롤리딘, 피페리딘 또는 모르폴린, 특히 바람직하게는 피롤리딘, 피페리딘 또는 모르폴린) 을 공비탈수하면서, 60 ℃ 내지 200 ℃ (바람직하게는 80 ℃ 내지 150 ℃) 에서 30 분 내지 15 시간 (바람직하게는 1 시간 내지 10 시간) 동안 반응시켜 에나민유도체를 제조하고, 이어서, 이 에나민유도체와 일반식 (IX) 의 화합물을 불활성 용제 중 (바람직하게는 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족탄화수소류), 공비탈수하면서 60 ℃ 내지 200 ℃ (바람직하게는 80 ℃ 내지 150 ℃) 에서, 30 분 내지 10 시간 (바람직하게는 1 시간 내지 5 시간) 동안 반응시킴으로써 수행된다.
제 C3 공정은 일반식 (XI) 의 화합물을 제조하는 공정으로, 불활성 용제 중 (바람직하게는 메탄올, 에탄올과 같은 알콜류), 화합물 (X) 을 환원제 (바람직하게는 수소화붕소나트륨, 시아노수소화붕소나트륨과 같은 수소화붕소화합물) 과, 0 ℃ 내지 100 ℃ (바람직하게는 5 ℃ 내지 50 ℃) 에서 10 분 내지 6 시간 (바람직하게는 30 분 내지 3 시간) 동안 반응시킴으로써 수행된다.
제 C4 공정은 화합물 (Va) 을 제조하는 공정으로, 화합물 (XI) 의 아미노기의 보호기를 제거함으로써 달성되며, 본 공정은 상기 A 법 제 A3 공정의 반응 (c) 의 수산기의 보호기를 산성조건으로 제거하는 반응과 동일하게 수행된다.
D 법은 C 법의 중간체 (X) 를 별도로 제조하는 방법이다.
제 D1 공정은 일반식 (VIIIa) 의 화합물을 제조하는 공정으로, 화합물 (VII) 과 치환되어 있을 수도 있는 벤질할라이드 또는 치환되어 있을 수도 있는 벤질옥시카르보닐할라이드 (바람직하게는 클로라이드) 를 상기 C 법 제 C1 공정과 동일하게 처리한다.
제 D2 공정은 일반식 (XII) 의 화합물을 제조하는 공정으로, 화합물 (VIIIa) 과 디-(C1-C4알킬)아민 또는 3 내지 6 원 환상 아민 (바람직하게는 디메틸아민, 디에틸아민, 피롤리딘, 피페리딘 또는 모르폴린, 특히 바람직하게는 피롤리딘, 피페리딘 또는 모르폴린) 을 상기 C 법 제 C2 공정의 전단계와 동일하게 반응시켜 에나민유도체를 제조하고, 이어서, 이 에나민유도체와 일반식 (IX) 의 화합물을, 불활성 용제 중 (바람직하게는 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄과 같은 할로겐화탄화수소류), 산촉매의 존재하 (바람직하게는 삼불화붕소-에테르착물, 염화알루미늄, 사염화티탄, 사염화주석과 같은 루이스산), -10 ℃ 내지 100 ℃ (바람직하게는 10 ℃ 내지 50 ℃) 로 1 시간 내지 24 시간 (바람직하게는 2 시간 내지 20 시간) 동안 반응시킴으로써 수행된다.
제 D3 공정은 일반식 (XIII) 의 화합물을 제조하는 공정으로, 화합물 (XII) 의 아미노기의 보호기를 제거함으로써 달성되고, 본 공정은 상기 A 법 제 A3 공정의 반응 (c) 의 수산기의 보호기를 환원조건으로 제거하는 반응과 동일하게 수행된다.
제 D4 공정은 일반식 (XIV) 의 화합물을 제조하는 공정으로, 화합물 (XIII) 의 아미노기를 보호함으로써 달성되고, 본 공정은 상기 C 법 제 C1 공정과 동일하게 수행된다.
제 D5 공정은 화합물 (X) 을 제조하는 공정으로, 화합물 (XIV) 을 상기 A 법 제 A1 공정과 동일하게 술포닐화하고, 이어서, 얻어진 술포닐옥시체를 염기 (바람직하게는 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]-5-노넨, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센과 같은 유기아민류) 와 불활성 용제 중 (바람직하게는 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄과 같은 할로겐화탄화수소류), -10 ℃ 내지 100 ℃ (바람직하게는 10 ℃ 내지 50 ℃) 에서 30 분 내지 10 시간 (바람직하게는 1 시간 내지 5 시간) 동안 반응시킴으로써 수행된다.
반응종료 후, 각 반응의 목적화합물은 상법에 따라 반응혼합물로 부터 채취된다. 예를 들어, 불용물이 존재하는 경우에는 적절히 여과하고, 반응액이 산성 또는 알칼리성인 경우에는 적절히 중화하여 용제를 감압 증류제거함으로써, 또는 용제를 감압증류제거한 후에 잔류물에 물을 첨가하여 아세트산에탈과 같은 물과 섞이지 않는 성질을 갖는 유기용매로 추출하여 무수황산마그네슘 등으로 건조한 후, 용매를 증류제거함으로써 얻을 수 있고, 필요하다면 상법, 예를 들어 재결정, 칼럼 크로마토그래피 등으로 더욱 정제할 수 있다.
원료화합물 (VI) 은 공지이거나 공지의 방법에 따라 제조된다 [예를 들어, 일본공개특허공보 소59-27895 (EP99802), 일본공개특허공보 평6-41139 (EP542411) 등]. 또한, 원료화합물 (V) 은 공지이거나 공지의 방법에 따라 제조된다 [예를 들어, J. Org. Chem.,37,3953(1972) 등].
본 발명의 상기 일반식 (I) 의 화합물은 우수한 혈소판응집 억제작용 또는 동맥경화진전 억제작용 등을 갖고, 독성도 약하기 때문에 혈전증, 색전증 또는 동맥경화증의 예방약 또는 치료약으로서 유용하다.
이하에서 실시예, 참고예, 시험예 및 제제예를 나타내고, 본 발명을 더욱 상세히 설명하는데, 본 발명의 범위는 이것들에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-메르캅토피페리딘 염산염 (예시화합물 번호 82)
(a) 4-아세틸티오-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)피페리딘 (예시화합물 번호 589)
1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-히드록시피페리딘 8.0 g (28.9 m㏖) 을 디클로로메탄 50 ㎖ 에 용해시키고, 트리에틸아민 2.92 g (28.9 m㏖) 을 첨가하고, 이어서 수득된 혼합물에 디클로로메탄 10 ㎖ 에 용해된 메탄술포닐 클로라이드 3.31 g (28.9 m㏖) 의 용액을 빙냉하에서 적하하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류제거하여, 얻어진 잔류물에 아세트산에틸을 첨가하여, 석출된 트리에틸아민 염산염을 여과분리하고, 여과액을 감압하에 증발농축하여 1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-메틸술포닐옥시피페리딘 조생성물을 얻었다. 이 조생성물에 디메틸술폭시드 (DMSO) 50 ㎖ 및 티오아세트산칼륨 19.8 g (170 m㏖) 을 첨가하여 이 혼합물을 50 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응혼합물에 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하여 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 톨루엔/아세트산에틸 = 19/1) 를 사용하여 적갈색 유상물을 얻었다. 헥산으로 결정화하여 표제화합물 3.6 g 을 담갈색 결정으로 얻었다 (수득율 37 %).
융점 : 78-80 ℃ ;
(b) 1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-메르캅토피페리딘 염산염
4-아세틸티오-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-피페리딘 2.00 g (5.97 m㏖) 을 에탄올 50 ㎖ 에 용해시키고, 이 용액에 염화수소가스를 적절량 불어 넣어 실온에서 하룻밤 방치하였다. 감압하에서 용매를 증류제거하여 얻어진 잔류물을 디에틸에테르로 결정화하여 표제화합물 1.95 g 을 미갈색 결정으로 얻었다 (수득율 99 %).
실시예 2
1-(2-클로로-α-메톡시카르보닐벤질)-4-메르캅토피페리딘 염산염 (예시화합물 번호 91)
(a) 4-아세틸티오-1-(2-클로로-α-메톡시카르보닐벤질)피페리딘 (예시화합물 번호 621)
1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-히드록시피페리딘 대신에, 1-(2-클로로-α-메톡시카르보닐벤질)-4-히드록시피페리딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1(a) 와 동일한 방법으로 반응을 수행하여, 표제화합물을 적갈색 유상물로서 37 % 의 수득율로 얻었다.
(b) 1-(2-클로로-α-메톡시카르보닐벤질)-4-메르캅토피페리딘 염산염
4-아세틸티오-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-피페리딘 대신에, 4-아세틸티오-1-(2-클로로-α-메톡시카르보닐벤질)피페리딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1(b) 와 동일한 방법으로 반응을 수행하여, 표제화합물을 미갈색 결정으로 정량적으로 얻었다.
실시예 3
1-(2-플루오로-α-메톡시카르보닐벤질)-4-메르캅토피페리딘 염산염 (예시화합물 번호 88)
(a) 4-아세틸티오-1-(2-플루오로-α-메톡시카르보닐벤질)피페리딘 (예시화합물 번호 608)
1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-히드록시피페리딘 대신에, 1-(2-플루오로-α-메톡시카르보닐벤질)-4-히드록시피페리딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1(a) 와 동일한 방법으로 반응을 수행하여, 표제화합물을 담황색 고체 (비정질) 로서 45.6 % 의 수득율로 얻었다.
(b) 1-(2-플루오로-α-메톡시카르보닐벤질)-4-메르캅토피페리딘 염산염
4-아세틸티오-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)피페리딘 대신에, 4-아세틸티오-1-(2-플루오로-α-메톡시카르보닐벤질)피페리딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1 (b) 와 동일한 방법으로 반응을 수행하여, 표제화합물을 담황색 고체 (비정질) 로서 97.1 % 의 수득율로 얻었다.
실시예 4
3-아세틸티오-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)피페리딘 (예시화합물 번호 716)
1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-히드록시피페리딘 대신에, 1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-히드록시피페리딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1(a) 와 동일한 방법으로 반응을 수행하여, 표제화합물을 적갈색 유상물로서 69 % 의 수득율로 얻었다.
실시예 5
1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-메르캅토피롤리딘 염산염 (예시화합물 번호 20)
(a) 3-아세틸티오-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)피롤리딘 (예시화합물 번호 552)
1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-히드록시피페리딘 대신에, 1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-히드록시피롤리딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1(a) 와 동일한 방법으로 반응을 수행하여, 표제화합물을 갈색 유상물로서 51 % 의 수득율로 얻었다.
(b) 1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-메르캅토피롤리딘 염산염
4-아세틸티오-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)피페리딘 대신에, 3-아세틸티오-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)피롤리딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1(b) 와 동일한 방법으로 반응을 수행하여, 표제화합물을 미갈색 고체 (비정질) 로서 74 % 의 수득율로 얻었다.
실시예 6
1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-메르캅토아제티딘 염산염 (예시화합물 번호 206)
(a) 3-아세틸티오-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)아제티딘 (예시화합물 번호 800)
1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-히드록시피페리딘 대신에, 1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-히드록시아제티딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1(a) 와 동일한 방법으로 반응을 수행하여, 표제화합물을 담황색 결정으로서 54 % 의 수득율로 얻었다.
(b) 1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-메르캅토아제티딘 염산염
4-아세틸티오-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)피페리딘 대신에, 3-아세틸티오-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)아제티딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1(b) 과 동일한 방법으로 반응을 수행하여, 표제화합물을 백색 고체 (비정질) 로서 83 % 의 수득율로 얻었다.
실시예 7
1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-메르캅토메틸피페리딘염산 염 (예시화합물 번호 113)
(a) 4-아세틸티오메틸-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)피페리딘 (예시화합물 번호 656)
1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-히드록시피페리딘 대신에, 1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-히드록시메틸피페리딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1(a) 와 동일한 방법으로 반응을 수행하여, 표제화합물을 갈색 유상물로서 51 % 의 수득율로 얻었다.
(b) 1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-메르캅토메틸피페리딘 염산염
4-아세틸티오-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)피페리딘 대신에, 4-아세틸티오메틸-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)피페리딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1(b) 과 동일한 방법으로 반응을 수행하여, 표제화합물을 담갈색 결정으로서 88 % 의 수득율로 얻었다.
실시예 8
1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-메르캅토메틸피페리딘염산 염 (예시화합물 번호 175)
(a) 3-아세틸티오메틸-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)피페리딘 (예시화합물 번호 761)
1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-히드록시피페리딘 대신에, 1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-히드록시메틸피페리딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1(a) 와 동일한 방법으로 반응을 수행하여, 표제화합물을 갈색 유상물로서 75 % 의 수득율로 얻었다.
(b) 1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-메르캅토메틸피페리딘 염산염
4-아세틸티오-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)피페리딘 대신에, 3-아세틸티오메틸-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)피페리딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1(b) 과 동일한 방법으로 반응을 수행하여, 표제화합물을 담갈색 고체 (비정질) 로서 75 % 의 수득율로 얻었다.
실시예 9
8-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-메르캅토-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄 염산염 (예시화합물 번호 268)
(a) 3-아세틸티오-8-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄 (예시화합물 번호 826)
1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-히드록시피페리딘 대신에, 8-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-히드록시-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄의 이성체 A-1 (참고예 8 의 화합물) 을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1(a) 와 동일한 방법으로 반응을 수행하여, 표제화합물 (이성체 A-2) 을 백색 결정으로서 23.7 % 의 수득율로 얻었다. 동일한 방법으로 이성체 B-1 (참고예 8 의 화합물) 을 사용함으로써, 표제화합물의 또 하나의 이성체 (이성체 B-2) 를 담황색 고체 (비정질) 로서 12.4 % 의 수득율로 얻었다. 또한 이성체 A-2 및 B-2 는 고성능 액체 크로마토그래피 (칼럼 : TSK-GEL ODS-80TM, 이동상 : 아세토니트릴/11 mM KH2PO4＝ 70/30, 유속 : 1.0 ㎖/min, 온도 35 ℃) 에 있어서, 각각 체류시간(retention time) 9.7 분 및 10.0 분을 나타내었다.
이성체 A-2
이성체 B-2
(b) 8-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-메르캅토-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄 염산염
4-아세틸티오-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)피페리딘 대신에, 실시예 9 (a) 의 3-아세틸티오-8-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄의 이성체 A-2 및 이성체 B-2 를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1(b) 와 동일한 방법으로 반응을 수행하여, 표제화합물의 이성체 A-3 및 이성체 B-3 을 각각 61.6 % 및 99.2 % 의 수득율로 얻었다. 또한 이성체 A-3 및 B-3 의 고성능 액체 크로마토그래피의 체류시간은 (측정 조건은 상기 실시예 9(a) 와 동일) 각각 10.0 분 및 9.3 분이었다.
이성체 A-3
형상 : 담황색 결정 ;
이성체 B-3
형상 : 회백색 고체 (비정질) ;
실시예 10
(E)-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-에톡시카르보닐메틸리덴-4-메르캅토피페리딘 염산염 (예시화합물 번호 422)
(a) (E)-4-아세틸티오-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-에톡시카르보닐메틸리덴피페리딘 (예시화합물 번호 1022)
1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-에톡시카르보닐메틸리덴-4-히드록시피페리딘 3.28 g (9.1 m㏖) 을 무수 염화메틸렌 50 ㎖ 에 용해시키고, 실온에서 4 브롬화탄소 6.02 g (18.2 m㏖) 을 첨가하고, 이어서 트리페닐포스핀 2.62 g (9.9 m㏖) 을 한번에 첨가하여 수득된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 실리카겔칼럼 크로파토그래피 (용출용매 : 톨루엔/아세트산에틸 ＝ 19/1) 로 정제하여, 4-브로모-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-에톡시카르보닐메틸리덴피페리딘 2.00 g (수득율 52.1 %) 을 담황색 유상물로 얻었다.
무수 에탄올 30 ㎖ 에 티오아세트산칼륨 2.14 g (18.7 m㏖) 과 상기에서 얻어진 4-브로모-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-에톡시카르보닐메틸리덴피페리딘 1.98 g (4.7 m㏖) 을 첨가하여 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 다시 50 ℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 석출된 염을 제거하고 농축하였다. 실리카겔칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 톨루엔/아세트산에틸 ＝ 19/1) 로 정제하여 표제화합물 0.95 g (수득율 48.2 %) 을 담황색 유상물로 얻었다.
(b) (E)-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-에톡시카르보닐메틸리덴-4-메르캅토피페리딘 염산염
(E)-4-아세틸티오-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-에톡시카르보닐메틸리덴피페리딘 0.57 g (1.3 m㏖) 을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1(b) 와 동일한 방법으로 반응을 수행하여, 표제화합물 0.52 g (수득율 92 %) 을 담황백색 결정으로 얻었다.
실시예 11
(E)-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-카르복시메틸리덴-4-메르캅토피페리딘 염산염 (예시화합물 번호 464)
(E)-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-에톡시카르보닐메틸리덴-4-메르캅토피페리딘 0.44 g (1.1 m㏖) 을 아세트산 15 ㎖ 및 진한 염산 10 ㎖ 의 혼합용매에 용해시키고, 실온의 암실에서 12 일간 방치하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 에틸에테르로 결정화하여 여과채취한 결정을 실리카겔칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 클로로포름/메탄올 ＝ 30/1) 로 정제하여 표제화합물 0.12 g (수득율 27 %) 을 담황백색 결정으로 얻었다.
실시예 12
(Z)-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-카르복시메틸리덴-4-메르캅토피페리딘트리플루오로아세트산염 (예시화합물 번호 464)
(E)-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-카르복시메틸리덴-4-메르캅토피페리딘 염산염 0.50 g (1.3 m㏖) 과 디메틸디술피드 0.05 ㎖ 를 메탄올-아세토니트릴 (1:1) 혼합용매 60 ㎖ 에 용해시키고, 냉각하에서 32 W 저압 수은등을 사용하여 90 분 동안 광조사를 실시하였다. 반응종료 후, 반응 혼합물을 감압농축하고, 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피 (칼럼 : TSK-GEL ODS-80TS, 이동상 : 아세토니트릴/물 = 3/7 (0.016 % 트리플루오로아세트산 함유), 온도 : 실온) 를 사용하여, 표제화합물의 2 개의 부분입체 이성체 14.0 ㎎ (이성체 A) 및 13.5 ㎎ (이성체 B) 을 각각 백색 분말 (비정질) 로서 얻었다. 이성체 A 및 B 의 고성능 액체 크로마토그래피의 체류시간은 (칼럼 : Inertsil ODS-2, 이동상 : 아세토니트릴/물 = 20/80 (0.02 % 트리플루오로아세트산 함유), 온도 : 27 ℃ , 유속 : 1.5 ㎖/min), 각각 16.5 분 및 18.5 분이었다.
이성체 A
이성체 B
실시예 13
(E)-4-아세틸티오-1-(2-클로로-α-메톡시카르보닐벤질)-3-에톡시카르보닐메틸리덴피페리딘 (예시화합물 번호 1039)
(E)-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-에톡시카르보닐메틸리덴-4-히드록시피페리딘 대신에 (E)-1-(2-클로로-α-메톡시카르보닐벤질)-3-에톡시카르보닐메틸리덴-4-히드록시피페리딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 10(a) 와 동일한 방법으로 반응을 수행하여, 표제화합물을 담적갈색 유상물로서 35.3 % 의 수득율로 얻었다.
실시예 14
(E)-1-(2-클로로-α-메톡시카르보닐벤질)-3-카르복시메틸리덴-4-메르캅토피페리딘 염산염 (예시화합물 번호 477)
(E)-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-에톡시카르보닐메틸리덴-4-메르캅토피페리딘 염산염 대신에, (E)-4-아세틸티오-1-(2-클로로-α-메톡시카르보닐벤질)-3-에톡시카르보닐메틸리덴피페리딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 11 과 동일한 방법으로 반응을 수행하여, 표제화합물을 담갈색 결정으로서 32.9 % 의 수득율로 얻었다.
또한, 표제화합물을 실시예 12 와 동일한 방법으로 처리함으로써 표제화합물의 이성체 Z 를 제조할 수 있다.
실시예 15
(E)-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-(N,N-디메틸카르바모일)메틸리덴-4-메르캅토피페리딘 염산염 (예시화합물 번호 486)
(a) (E)-4-아세틸티오-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-(N,N-디메틸카르바모일)메틸리덴피페리딘 (예시화합물 번호 1132)
(E)-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-에톡시카르보닐메틸리덴-4-히드록시피페리딘 대신에, (E)-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-히드록시-3-(N,N-디메틸카르바모일)메틸리덴피페리딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 10(a) 와 동일한 방법으로 반응을 수행하여, 표제화합물을 담갈색 유상물로서 24.9 % 의 수득율로 얻었다.
(b) (E)-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-(N,N-디메틸카르바모일)메틸리덴-4-메르캅토피페리딘 염산염
(E)-4-아세틸티오-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-에톡시카르보닐메틸리덴피페리딘 대신에, (E)-4-아세틸티오-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-(N,N-디메틸카르바모일)메틸리덴피페리딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1(b) 와 동일한 방법으로 반응을 수행하여, 표제화합물을 담갈색 결정으로서 79.1 % 의 수득율로 얻었다.
실시예 16
(E)-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-(N-메틸카르바모일)메틸리덴-4-메르캅토피페리딘 염산염 (예시화합물 번호 508)
(a) (E)-4-아세틸티오-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-(N-메틸카르바모일)메틸리덴피페리딘 (예시화합물 번호 1168)
(E)-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-에톡시카르보닐메틸리덴-4-히드록시피페리딘 대신에, (E)-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-히드록시-3-(N-메틸카르바모일)메틸리덴피페리딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 10(a) 와 동일한 방법으로 반응을 수행하여, 표제화합물을 담황색 결정으로서 13.5 % 의 수득율로 얻었다.
(b) (E)-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-(N-메틸카르바모일)메틸리덴-4-메르캅토피페리딘 염산염
(E)-4-아세틸티오-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-에톡시카르보닐메틸리덴피페리딘 대신에, (E)-4-아세틸티오-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-(N-메틸카르바모일)메틸리덴피페리딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1(b) 와 동일한 방법으로 반응을 수행하여, 표제화합물을 담갈색 결정으로서 42.5 % 의 수득율로 얻었다.
실시예 17
1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-에틸리덴-4-메르캅토피페리딘 염산염 (예시화합물 번호 336)
(a) 4-아세틸티오-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-에틸리덴피페리딘 (예시화합물 번호 890)
1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-히드록시피페리딘 대신에, 1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-에틸리덴-4-히드록시피페리딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1(a) 와 동일한 방법으로 반응을 수행하여, 표제화합물을 갈색 유상물로서 44.0 % 의 수득율로 얻었다.
(b) 1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-에틸리덴-4-메르캅토피페리딘 염산염
4-아세틸티오-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)피페리딘 대신에, 3-아세틸티오-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-에틸리덴피페리딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1(b) 와 동일한 방법으로 반응을 수행하여, 표제화합물을 담갈색 고체 (비정질) 로서 85.0 % 의 수득율로 얻었다.
실시예 18
4-부티릴티오-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)피페리딘 (예시화합물 번호 591)
1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-메르캅토피페리딘 염산염 0.50 g (1.5 mmol) 을 디클로로메탄 5 ㎖ 에 용해시키고, 트리에틸아민 0.3 g (3 mmol) 을 첨가하고, 이어서 이 혼합물에 디클로로메탄 1 ㎖ 에 용해된 부티릴 클로라이드 0.16 g (1.5 mmol) 의 용액을 빙냉하에서 적하하고, 수득된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응혼합물에 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하여 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 톨루엔/아세트산에틸 = 30/1) 로 정제하여 표제화합물 0.32 g (수득율 58 %) 을 백색 결정으로서 얻었다.
실시예 19 ∼ 24
부티릴 클로라이드 대신에, 각종 산할라이드 또는 산무수물을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 18 과 동일한 방법으로 반응을 수행하여, 실시예 19 ∼ 24 의 화합물을 얻었다.
실시예 19
1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-피발로일티오피페리딘 (예시화합물 번호 594)
사용된 산할라이드 또는 산무수물 : 피발로일 클로라이드.
수득율 : 72 % ;
형상 : 담갈색 결정 ;
실시예 20
1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-헥사노일티오피페리딘 (예시화합물 번호 595)
사용된 산할라이드 또는 산무수물 : 헥사노일 클로라이드.
수득율 : 56 % ;
형상 : 백색 결정 ;
실시예 21
1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-팔미토일티오피페리딘 (예시화합물 번호 597)
사용된 산할라이드 또는 산무수물 : 팔미토일 클로라이드.
수득율 : 73 % ;
형상 : 백색 결정 ;
실시예 22
1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-스테아로일티오피페리딘 (예시화합물 번호 598)
사용된 산할라이드 또는 산무수물 : 스테아로일 클로라이드.
수득율 : 60.1 % ;
형상 : 백색 결정 ;
실시예 23
1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-올레오일티오피페리딘 (예시화합물 번호 600)
사용된 산할라이드 또는 산무수물 : 올레오일 클로라이드.
수득율 : 45.0 % ;
형상 : 백색 결정 ;
실시예 24
4-벤조일티오-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)피페리딘 (예시화합물 번호 601)
사용된 산할라이드 또는 산무수물 : 벤조일 클로라이드.
수득율 : 39.9 % ;
형상 : 백색 결정 ;
융점 : 55-59 ℃;
실시예 25 ∼ 28
1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-메르캅토피페리딘 염산염 대신에, 1-(2-플루오로-α-메톡시카르보닐벤질)-4-메르캅토피페리딘 염산염을 사용하고, 부티릴 클로라이드 대신에 여러 가지 산할라이드 또는 산무수물을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 18 과 동일한 방법으로 반응을 수행하여, 실시예 25 ∼ 28 의 화합물을 얻었다.
실시예 25
1-(2-플루오로-α-메톡시카르보닐벤질)-4-팔미토일티오피페리딘 (예시화합물 번호 616)
사용된 산할라이드 또는 산무수물 : 팔미토일 클로라이드.
수득율 : 34.7 % ;
형상 : 백색 결정 ;
실시예 26
1-(2-플루오로-α-메톡시카르보닐벤질)-4-스테아로일티오피페리딘 (예시화합물 번호 617)
사용된 산할라이드 또는 산무수물 : 스테아로일 클로라이드.
수득율 : 56.4 % ;
형상 : 백색 결정 ;
실시예 27
1-(2-플루오로-α-메톡시카르보닐벤질)-4-올레오일티오피페리딘 (예시화합물 번호 619)
사용된 산할라이드 또는 산무수물 : 올레오일 클로라이드.
수득율 : 70.4 % ;
형상 : 담황색 유상물 ;
실시예 28
4-벤조일티오-1-(2-플루오로-α-메톡시카르보닐벤질)피페리딘 (예시화합물 번호 620)
사용된 산할라이드 또는 산무수물 : 벤조일 클로라이드.
수득율 : 71.8 % ;
형상 : 담황색 유상물 ;
참고예 1
1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-히드록시피페리딘
4-히드록시피페리딘 3.13 g (31 m㏖) 을 디메틸포름아미드 (DMF) 30 ㎖ 에 용해시키고, α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질브로마이드 7.94 g (31 m㏖) 및 탄산칼륨 4.7 g (34 m㏖) 을 첨가하여 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응혼합물에 물을 첨가하여 톨루엔으로 추출하고, 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증발농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 클로로포름 : 메탄올 = 19/1) 로 정제하여 표제화합물 8.00 g 을 갈색 유상물로 얻었다 (수득율 93 %).
참고예 2
1-(2-클로로-α-메톡시카르보닐벤질)-4-히드록시피페리딘
α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질브로마이드 대신에, 2-클로로-α-메톡시카르보닐벤질브로마이드를 사용하는 것을 제외하고는 참고예 1 과 동일한 방법으로 반응을 수행하여, 95 % 의 수득율로 무색 유상의 표제화합물을 얻었다.
참고예 3
1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-히드록시피페리딘
4-히드록시피페리딘 대신에, 3-히드록시피페리딘을 사용하는 것을 제외하고는 참고예 1 과 동일한 방법으로 반응을 수행하여, 표제화합물을 갈색 유상물로서 거의 정량적으로 얻었다.
참고예 4
1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-히드록시피롤리딘
4-히드록시피페리딘 대신에, 3-히드록시피롤리딘을 사용하는 것을 제외하고는 참고예 1 과 동일한 방법으로 반응을 수행하여, 표제화합물을 황색 유상물로서 97 % 의 수득율로 얻었다.
참고예 5
1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-히드록시아제티딘
4-히드록시피페리딘 대신에, 3-히드록시아제티딘을 사용하는 것을 제외하고는 참고예 1 과 동일한 방법으로 반응을 수행하여, 표제화합물을 백색 결정으로서 66 % 의 수득율로 얻었다.
참고예 6
1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-히드록시메틸피페리딘
4-히드록시피페리딘 대신에, 4-히드록시메틸피페리딘을 사용하는 것을 제외하고는 참고예 1 과 동일한 방법으로 반응을 수행하여, 표제화합물을 갈색 유상물로서 거의 정량적으로 얻었다.
참고예 7
1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-히드록시메틸피페리딘
4-히드록시피페리딘 대신에, 3-히드록시메틸피페리딘을 사용하는 것을 제외하고는 참고예 1 과 동일한 방법으로 반응을 수행하여, 표제화합물을 담황색 유상물로서 거의 정량적으로 얻었다.
참고예 8
8-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-히드록시-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄
4-히드록시피페리딘 대신에, 3-히드록시-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄 (엑소- 엔도(exo-endo) 이성체 혼합물) 을 사용하는 것을 제외하고는 참고예 1 과 동일한 방법으로 반응을 수행하고, 실리카겔칼럼 크로마토그래피 (용출용제 : 톨루엔/아세트산에틸 = 100/3) 을 사용하여 분리하여, 표제화합물의 2 개 이성체, 즉 이성체 A-1 및 이성체 B-1 을 각각 수득율 45.2 % 및 24.6 % 로 얻었다. 또한, 이성체 A-1 및 이성체 B-1 은 고성능 액체 크로마토그래피 (칼럼 : TSK-GEL ODS-80TM, 이동상 : 아세토니트릴/12 mM KH2PO4= 45/55, 온도 : 35 ℃, 유속 : 1.0 ㎖/분) 에 있어서, 체류시간 4.0 분 및 체류시간 4.3 분을 각각 나타내었다.
이성체 A-1
형상 : 담황색 고체 ;
이성체 B-1
형상 : 담황색 유상물 ;
참고예 9
(E)-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-에톡시카르보닐메틸리덴-4-히드록시피페리딘
(a) 3-에톡시카르보닐메틸리덴-1-트리페닐메틸-4-피페리돈
디메틸포름아미드 150 ㎖ 에 용해된 4-피페리돈 일수화물 염산염 10.0 g (65.1 m㏖) 과 트리에틸아민 20.0 g (198 m㏖) 의 용액에, 클로로트리페닐메탄 18.1 g (65.1 m㏖) 을 60 ℃ 에서 교반하면서 조금씩 첨가한 후, 동일 온도에서 다시 5 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 석출된 트리에틸아민 염산염을 여과분리하고 여과액을 감압하에 증발농축하였다. 잔류물에 물 150 ㎖ 를 첨가하여 아세트산에틸 300 ㎖ 로 추출하고, 이어서 유기층을 포화식염수로 세정한 후 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증발농축하여 1-트리페닐메틸-4-피페리돈 23.0 g (수득율 98.3 %) 을 얻었다.
벤젠 300 ㎖ 에 용해된 상기 생성물 23.0 g 과 피롤리딘 4.63 g (65.0 m㏖) 의 용액을 수분리기(water separator)를 사용하여 가열환류하에서 2 시간 동안 공비탈수를 실시하였다. 이어서, 벤젠 50 ㎖ 에 용해된 글리옥실산에틸 (폴리머형) 6.63 g (65.0 m㏖) 의 용액을 첨가하고, 다시 가열환류하에서 90 분간 공비탈수를 실시하였다. 냉각 후, 물 200 ㎖ 를 첨가하여 세정하고 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 톨루엔/아세트산에틸 = 19/1) 로 정제하여 표제화합물 16.6 g (수득율 60.2 %) 을 담황색 유상물로 얻었다.
(b) (E)-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-에톡시카르보닐메틸리덴-4-히드록시피페리딘
메탄올 150 ㎖ 에 용해된 3-에톡시카르보닐메틸리덴-1-트리페닐메틸-4-피페리돈 16.6 g (39.1 m㏖) 의 용액에 빙냉하에서 수소화붕소나트륨 1.48 g (39.1 m㏖) 을 조금씩 첨가한 후 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축한 후, 물 50 ㎖ 와 아세트산에틸 150 ㎖ 를 첨가하여 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류제거하여 3-에톡시카르보닐메틸리덴-4-히드록시피페리딘 16.8 g (수득율 100 %) 을 갈색 유상물로 얻었다.
상기 생성물에 테트라히드로푸란 200 ㎖ 와 파라톨루엔술폰산 일수화물 6.70 g (35.2 m㏖) 을 첨가하여 50 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응종료 후, 용매를 감압하에서 증류하여 얻어진 고체를 톨루엔으로 세정하여, 3-에톡시카르보닐메틸리덴-4-히드록시피페리딘의 파라톨루엔술폰산염 10.8 g (수득율 86.6 %) 을 얻었다.
이어서, 상기 생성물을 디메틸포름아미드 80 ㎖ 에 용해시키고, 이어서 α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질브로마이드 7.84 g (30.5 m㏖) 과 탄산칼륨 9.27 g (67.0 m㏖) 을 첨가한 후, 실온에서 1 시간 및 50 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응종료 후, 반응 혼합물에 물 150 ㎖ 를 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 톨루엔/아세트산에틸 = 9/1 ∼ 4/1) 로 정제하여 표제화합물 7.63 g (수득율 69.3 %) 을 담황색 유상물로 얻었다.
참고예 10
(E)-1-(2-클로로-α-메톡시카르보닐벤질)-3-에톡시카르보닐메틸리덴-4-히드록시피페리딘
α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질브로마이드 대신에, 2-클로로-α-메톡시카르보닐벤질브로마이드를 사용하는 것을 제외하고는 참고예 9(b) 와 동일한 방법으로 반응을 수행하여, 표제화합물을 황색 유상물로 62.1 % 의 수득율로 얻었다.
참고예 11
1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-(N,N-디메틸카르바모일)메틸리덴-4-히드록시피페리딘
1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-에톡시카르보닐메틸리덴-4-히드록시피페리딘 9.72 g (26.9 m㏖) 을 진한 염산 75 ㎖ 및 아세트산 180 ㎖ 의 혼합물에 용해시켜 실온에서 7 일간 방치하였다. 감압하에 증발농축하여 고체로 건조시킨 후, 실리카겔칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 클로로포름/메탄올 = 100/3 ∼ 2/1) 를 이용하여, 1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-카르복시메틸리덴-4-히드록시피페리딘 5.11 g (수득율 57 %) 을 얻었다.
상기 생성물에 염화메틸렌 50 ㎖ 및 트리에틸아민 3.25 g (32.2 m㏖) 을 첨가하고, -5 ℃ ∼ 0 ℃ 로 냉각한 후에 클로로탄산에틸 1.66 g (15.3 m㏖) 을 적하하였다. 반응액을 실온으로 되돌려 30 분 동안 교반한 후에 10 ℃ 까지 냉각한 후, 디메틸아민 염산염 1.25 g (15.3 m㏖) 을 첨가하고, 이어서 트리에틸아민 1.54 g (15.3 m㏖) 을 첨가하여 수득된 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 염화메틸렌-물을 첨가하고, 염화메틸렌층을 분리하여 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후에 감압하에 증발농축하고, 실리카겔칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 클로로포름/메탄올 = 10/3) 로 정제하여 표제화합물 3.56 g (수득율 64.4 %) 을 담황색 유상물로 얻었다.
참고예 12
1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-(N-메틸카르바모일)메틸리덴-4-히드록시피페리딘
디메틸아민 염산염 대신에 메틸아민 염산염을 사용하는 것을 제외하고는 참고예 11 과 동일한 방법으로 반응을 수행하여, 표제화합물을 백색 고체로서 55.1 % 의 수득율로 얻었다.
참고예 13
1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-에틸리덴-4-히드록시피페리딘
(a) 1-(t-부톡시카르보닐)-3-에틸리덴-4-피페리돈
톨루엔 100 ㎖ 에 용해된 1-벤질-4-피페리돈 10.0 g (52.9 m㏖) 과 모르폴린 4.61 g (52.9 m㏖) 의 용액을 수분리기를 사용하여, 가열환류하에서 5 시간 동안 공비탈수를 실시하였다. 반응종료 후, 감압하에서 용매를 증류제거하여 1-벤질-4-모르폴리노-1,2,5,6-테트라히드로피리딘 13.7 g 을 정량적으로 얻었다. 염화메틸렌 20 ㎖ 에 용해된 아세트알데히드 1.52 g (34.6 m㏖) 의 용액을 아르곤 대기하에서 -40 ℃ 로 냉각시키고, 이어서 삼불화붕소-에테르착물 5.3 ㎖ (43 m㏖) 와 상기에서 얻어진 1-벤질-4-모르폴리노-1,2,5,6-테트라히드로피리딘 7.44 g (28.8 m㏖) 를 적하하였다. 적하종료 후 온도를 서서히 올려 실온에서 밤새 방치하였다. 물을 첨가하여 반응을 정지시킨 후, 염화메틸렌으로 추출하여 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 증발농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 톨루엔/아세트산에틸 = 4/1) 를 사용하여, 1-벤질-3-(1-히드록시에틸)-4-피페리돈 4.68 g (수득율 69.7 %) 을 황갈색 유상물로서 얻었다.
상기에서 얻어진 1-벤질-3-(1-히드록시에틸)-4-피페리돈 4.68 g (20 m㏖) 을 에탄올 100 ㎖ 에 용해시키고, 5 % 팔라듐-탄소 0.5 g 을 첨가하여 수소 대기하에서 60 ℃ 에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응종료 후, 셀라이트를 이용하여 팔라듐-탄소를 여과분리한 후, 감압하에서 용매를 증류제거하여 3-(1-히드록시에틸)-4-피페리돈 2.98 g 을 정량적으로 무색 유상물로서 얻었다.
이어서, 상기 생성물을 염화메틸렌 20 ㎖ 에 용해시키고, 15 % 탄산칼륨수용액 20 ㎖ 를 첨가하고, 다시 교반하에서 이탄산 디-t-부틸 4.6 g (21 m㏖) 을 첨가한 후에 다시 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응종료 후, 염화메틸렌으로 추출하고 유기층을 포화식염수로 세정한 후에 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 증발농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 톨루엔/아세트산에틸 = 4/1) 를 사용하여, 1-(t-부톡시카르보닐)-3-(1-히드록시에틸)-4-피페리돈 1.86 g (수득율 38.3 %) 을 무색 유상물로서 얻었다.
염화메틸렌 20 ㎖ 에 용해된 상기에서 얻어진 1-(t-부톡시카르보닐)-3-(1-히드록시에틸)-4-피페리돈 1.86 g (7.6 m㏖) 의 용액에 트리에틸아민 0.77 g (7.6 m㏖) 을 첨가하고, 이어서 수냉하에서 메탄술포닐 클로라이드 0.88 g (7.6 m㏖) 을 첨가한 후, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류제거하고, 잔류물에 아세트산에틸를 첨가하여 석출한 고체를 여과분리한 후에 다시 감압하에 증발농축시켰다. 이어서, 이 농축물을 클로로포름 20 ㎖ 에 용해시키고, 수득된 용액에 실온에서 1,8-디아지비시클로 [5.4.0] 운데사-7-엔(DBU) 1.16 g (7.6 m㏖) 을 첨가하여 동일 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응종료 후 감압하에서 증발농축하고, 잔류물을 실리카겔칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 톨루엔/아세트산에틸 = 19/1) 를 사용하여 표제화합물 1.32 g (수득율 77.2 %) 을 무색 유상물로서 얻었다.
(b)1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-에틸리덴-4-히드록시피페리딘
메탄올 10 ㎖ 에 용해된 1-(t-부톡시카르보닐)-3-에틸리덴-4-피페리돈 1.32 g (5.9 m㏖) 의 용액에, 빙냉하에서 염화세륨·칠수화물 2.19 g (5.9 m㏖) 을 첨가하고, 이어서 수소화붕소나트륨 0.22 g (5.9 m㏖) 을 첨가한 후에, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류제거한 후, 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 감압하에 증발농축하고, 잔류물을 실리카겔칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 클로로포름) 를 사용하여, 1-(t-부톡시카르보닐)-3-에틸리덴-4-히드록시피페리딘 1.33 g 을 정량적으로 무색 유상물로서 얻었다.
1-(t-부톡시카르보닐)-3-에틸리덴-4-히드록시피페리딘 1.51 g (6.7 m㏖) 을 염화메틸렌 20 ㎖ 에 용해시키고, 빙냉하에서 트리플루오로아세트산 5 ㎖ 를 첨가한 후에 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 빙냉하에서 트리에틸아민 11 ㎖ 와 α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질브로마이드 1.70 g (6.7 m㏖) 을 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류제거하고, 잔류물에 아세트산에틸를 첨가하여 석출한 고체를 여과분리한 후, 다시 감압하에 증발농축시켰다. 잔류물을 실리카겔칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 클로로포름/메탄올 = 100/1) 하여, 표제화합물 1.52 g (수득율 74.9 %) 을 황색 유상물로서 얻었다.
참고예 14
1-2(플루오로-α-메톡시카르보닐벤질)-4-히드록시피페리딘
α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질브로마이드 대신에, 2-플루오로-α-메톡시카르보닐벤질브로마이드를 사용하는 것을 제외하고는 참고예 1 과 동일한 방법으로 반응을 수행하여, 표제화합물을 무색 유상물로서 91.7 % 의 수득율로 얻었다.
시험예 1
쥐의 출혈시간 연장작용
시험동물은 10 마리의 ICR 계 수컷쥐 (니혼챠르스리바) 를 일군으로 사용하였다. 피검 약물은 5 % 아라비아고무 수용액에 현탁시키고, 쥐에게 3 일간에 걸쳐, 시험하기 48 시간, 24 시간 및 4 시간 전에, 경구투여하였다. 각 쥐를 보정기(retainer)내에 넣고 꼬리 선단부 5 ㎜ 를 절단하고, 선단부에서 2 ㎝ 를 37 ℃ 로 보온시킨 생리식염액 속에 넣었다. 출혈이 연속하여 15 초 동안 정지된 시점을 지혈로 하고, 꼬리 선단부의 절단에서 지혈까지의 시간을 출혈시간으로 하였다. 출혈시간은 최대 5 분 동안 관찰하고, 지혈까지의 시간이 5 분 이상인 경우에는 출혈시간을 5 분 (300 초) 으로 하였다. 출혈시간 연장작용은 피검 약물을 함유하지 않는 5 % 아라비아고무 수용액을 투여한 대조군의 쥐의 출혈시간에 대한 배율로 구하였다. 결과를 표 2 에 나타낸다.
시험예 2
쥐의 혈소판응집 억제작용
시험동물은 4 마리의 SD 계 수컷쥐 (니혼챠르스리바) 를 일군으로 사용하였다. 피검 약물은 5 % 아라비아고무 수용액에 현탁시키고, 시험 4 시간 전에 쥐에게 경구투여하였다. 대조군의 쥐에게는 피검 약물을 함유하지 않는 5 % 의 아라비아고무 수용액을 투여하였다. 혈소판응집은 피. 럼리(P. Lumley) 와 피. 피. 에이. 험프리(P.P.A. Humphrey) 의 방법 (J. Pharmacol. Methods, 6, 153-166(1981)) 을 일부 수정하여 측정하였다. 마취하에 있는 쥐의 복부 대동맥에서 혈액 5.4 ㎖ 를 3.8 % (w/v) 구연산나트륨용액 (0.6 ㎖) 을 항응고제로서 채혈하였다. 수득된 구연산염이 첨가된 피를 1.2 ㎖ 씩 큐벳에 분리 주입하고, 37 ℃ 에서 교반 (1000 rpm) 하였다. 2 분 동안의 예비가온 후에 큐벳내에서 혈액 0.3 ㎖ 를 분리 채취하고, 자동혈구측정장치 (E-4000, 도아이요우덴시) 를 사용하여 혈소판수를 측정한 후, 혈소판 전-응집 수치(pre-aggregation number of platelets)로 하였다. 이어서, 큐벳내의 혈액 0.9 ㎖ 에 아데노신-2 인산 (ADP) 용액 (0.05 mM) 또는 콜라겐 현탁액 (0.06 ㎎/㎖) 을 0.1 ㎖ 첨가하고 혈소판응집을 일으켰다. ADP 첨가 2 분 후 또는 콜라겐 첨가 4 분 후, 혈액 0.3 ㎖ 를 분리채취하여 혈소판수를 측정하고, 혈소판 후-응집 수치(post-aggregation number of platelets)로 하였다. 혈소판응집율(%)은 다음 식으로 구하였다.
100 × (혈소판 전-응집 수치-혈소판 후-응집 수치)/혈소판 전-응집 수치
피검 약물의 혈소판응집 억제작용은 대조군 래트 (피검 약물 미투여) 의 혈소판응집에 대한 억제율 (%) 로 구하였다. 결과를 표 3 에 나타낸다.
시험예 3
인간 혈소판 응집 억제작용
혈소판응집은 G. V. R. Born 의 방법(Nature, 194, 927-929(1962)) 을 일부 수정하여 자동 혈소판응집 측정장치 (PAM-8C, 메바니크스) 를 사용해서 측정하였다. 채혈에 앞서 2 주일 동안 약제를 복용하지 않은 건강한 정상 성인의 팔꿈치 정맥에서 혈액을 3.8 % 구연산나트륨 용액을 항응고제 (채혈량의 1/9 량 첨가) 로 하여 채혈하였다. 원심기 (CR5DL, 히다치) 를 사용하여, 얻어진 구연산염이 첨가된 피를 실온에서 15 분 동안 원심 (200 × g) 시킴으로써, 상층의 혈소판이 풍부한 혈장 (platelet-rich plasma, PRP) 을 분리하였다. 하층을 다시 실온에서 10 분 동안 원심 (2,000 × g) 시킴으로써, 혈소판이 부족한 혈장 (platelet-poor plasma, PPP) 을 분리하였다. PRP 중의 혈소판수를 자동혈구측정장치 (K-1000, 도아이요덴시) 로 측정한 후, PPP를 사용하여 PRP 중의 혈소판수를 3 ×108/㎖ 로 조정하여 혈소판응집시험에 사용하였다. 피검 약물을 첨가한 PRP (0.24 ㎖) 를 큐벳에 분리 주입하여 자동혈소판응집 측정장치에 세트시켰다. 1.5 분 동안의 예비가온 (37 ℃) 후, ADP 용액 (0.25 mM) 을 0.01 ㎖ 첨가하여 혈소판응집을 일으켰다. 혈소판응집은 10 분 동안 측정하였다.
피검 약물의 혈소판응집 억제작용은 컨트롤러 (피검 약물 미첨가) 의 혈소판응집에 대한 억제율 (%) 로 구하였다. 결과를 표 4 에 나타낸다.
제제예 1
하드캡슐제
50 ㎎ 의 분말상의 실시예 12 의 화합물, 128.7 ㎎ 의 락토오스, 70 ㎎ 의 셀룰로오스 및 1.3 ㎎ 의 스테아르산마그네슘을 혼합하여 60 메시의 채에 통과시킨 후, 이 분말을 250 ㎎ 의 3 호 젤라틴캡슐에 넣고 캡슐제로 만든다.
제제예 2
정제
50 ㎎ 의 분말상의 실시예 12 의 화합물, 124 ㎎ 의 락토오스, 25 ㎎ 의 셀룰로오스 및 1 ㎎ 의 스테아르산마그네슘을 혼합하고 타정기로 타정하여, 1 정 200 ㎎ 의 정제로 만든다. 이 정제는 필요에 따라서 당의를 입힐 수도 있다.
본 발명의 상기 일반식 (Ⅰ) 을 가지는 화합물은 우수한 혈소판응집 억제작용 또는 동맥경화진전 억제작용 등 (특히, 혈소판응집 억제작용) 을 가지며 독성도 약하므로, 색전증, 혈전증 또는 동맥경화증 (특히, 색전증 또는 혈전증) 의 예방제 또는 치료제 (특히, 치료제) 로서 유용하다.
본 발명의 화합물 (Ⅰ) 및 그 약리상 허용되는 염류를 상기 질환의 치료제 또는 예방제로서 사용하는 경우에는, 그 자체 또는 적절한 약리학적으로 허용되는 부형제, 희석제 등과 혼합하여 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 또는 시럽제 등에 의한 경구적 또는 주사제 또는 좌제 등에 의한 비경구적으로 투여할 수 있다.
이들 약제는 부형제 (예를 들어, 젖당, 백당, 포도당, 만니톨, 소르비톨과 같은 당유도체 ; 옥수수전분, 감자전분, α 전분, 덱스트린과 같은 전분유도체 ; 결정 셀룰로스와 같은 셀룰로스유도체 ; 아라비아고무 ; 덱스트란 ; 풀란과 같은 유기계 부형제 ; 및 경질 무수규산, 합성규산 알루미늄, 규산칼슘, 메타규산 알루민산마그네슘과 같은 규산염유도체 ; 인산수소칼슘과 같은 인산염 ; 탄산칼슘과 같은 탄산염 ; 황산칼슘과 같은 황산염 등의 무기계 부형제를 들 수 있음), 활택제 (예를 들어, 스테아르산, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘과 같은 스테아르산금속염 ; 탈크 ; 콜로이드실리카 ; 비감, 경랍 (鯨蠟) 과 같은 왁스류 ; 붕산 ; 아디핀산 ; 황산나트륨과 같은 황산염 ; 글리콜 ; 푸마르푸마르 벤조산나트륨 ; DL 로이신 ; 라우릴황산나트륨, 라우릴황산마그네슘과 같은 라우릴황산염 ; 무수규산, 규산수화물과 같은 규산류 ; 및, 상기 전분유도체를 들 수 있음), 결합제 (예를 들어, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리딘, 마크로골, 및 상기 부형재과 동일한 화합물을 들 수 있음), 붕괴제 (예를 들어, 저치환도 히드록시프로필셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스칼슘, 내부가교 카르복시메틸셀룰로스나트륨과 같은 셀룰로스유도체 ; 카르복시메틸스타치, 카르복시메틸스타치(starch)나트륨, 가교 폴리비닐피롤리돈과 같은 화학수식된 전분·셀룰로스류를 들 수 있음), 유화제 (예를 들어, 벤트나이트, 비감과 같은 콜로이드성 점토 ; 수산화마그네슘, 수산화알루미늄과 같은 금속수산화물 ; 라우릴황산나트륨, 스테아르산칼슘과 같은 음이온 계면활성제 ; 염화벤잘코늄과 같은 양이온 계면활성제 ; 및, 폴리옥시에틸렌알킬에테르, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산에스테르, 자당지방산에스테르와 같은 비이온 계면활성제를 들 수 있음), 안정제 (메틸파라펜, 프로필파라펜과 같은 파라옥시벤조산에스테르류 ; 클로로부탄올, 벤질알콜, 페닐에틸알콜과 같은 알콜류 ; 염화벤잘코늄 ; 페놀, 크레졸과 같은 페놀류 ; 티메로살 ; 디히드로아세트산 ; 및 소르빈산을 들 수 있음), 교미교취제 (예를 들어, 통상적으로 사용되는 감미료, 산미료, 향료 등을 들 수 있음), 희석제 등의 첨가제를 사용하여 주지의 방법으로 제조된다.
그 사용량은 증상, 연령 등에 의하여 상이하나. 경구투여의 경우에는 1 회당 하한 1 ㎎ (바람직하게는 10 ㎎), 상한 1000 ㎎ (바람직하게는 500 ㎎) 을, 정맥내투여의 경우에는 1 회당 하한 0.5 ㎎ (바람직하게는 5 ㎎), 상한 500 ㎎ (바람직하게는 250 ㎎) 을, 성인에 대하여 1 일당 1 내지 6 회, 증상에 따라서 투여하는 것이 바람직하다.

Claims (31)

  1. 하기 화학식 Ⅰ 의 환상 아민 유도체 또는 그 약리상 허용되는 염:
    [화학식 Ⅰ]
    [식중, R1은 치환되어 있을 수도 있는 페닐기 (상기 페닐기의 치환기는 C1-C4알킬기, 할로겐원자, 플루오로-치환-(C1-C4알킬)기, C1-C4알콕시기, 플루오로-치환-(C1-C4알콕시)기, 시아노기 또는 니트로기임) 를 나타내고,
    R2는 치환되어 있을 수도 있는 C1-C8지방족 아실기 (상기 기의 치환기는 할로겐원자, 수산기, C1-C4알콕시기 또는 시아노기임), 치환되어 있을 수도 있는 벤조일기 (상기 기의 치환기는 C1-C4알킬기, 할로겐원자 또는 C1-C4알콕시기임), 또는 (C1-C4알콕시)카르보닐기를 나타내고,
    R3은 축환되어 있을 수도 있는, 치환된 3 내지 7 원 환상 포화 아미노기 [상기 기의 필수 치환기는 보호되어 있을 수도 있는 메르캅토기이거나, 또는 보호되어 있을 수도 있는 메르캅토기로 치환된 C1-C4알킬기이고, 상기 환상 아미노기는 바람직하게는 식 =CR4R5의 기 (식 중, R4및 R5은 동일 또는 상이하고, 각각은 독립적으로 수소원자, C1-C4알킬기, 카르복실기, (C1-C4알콕시)카르보닐기, 카르바모일기 또는 모노- 또는 디-(C1-C4알킬)카르바모일기를 나타냄) 로 더 치환되고, 상기 메르캅토기의 보호기는 C1-C20알카노일기, C3-C20알케노일기, 치환되어 있을 수도 있는 벤조일기 (상기 기의 치환기는 C1-C4알킬기, 할로겐원자 또는 C1-C4알콕시기임) 또는 (C1-C4알콕시)카르보닐기임] 를 나타냄.].
  2. 제 1 항에 있어서, R1이 치환된 페닐기 (상기 기의 치환기는 메틸기, 에틸기, 할로겐원자, 플루오로-치환-메틸기, 메톡시기, 에톡시기, 플루오로-치환-메톡시기, 시아노기 또는 니트로기임) 인 환상 아민유도체 또는 그 약리상 허용되는 염.
  3. 제 1 항에 있어서, R1이 치환된 페닐기 (상기 기의 치환기는 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 시아노기 또는 니트로기임) 인 환상 아민유도체 또는 그 약리상 허용되는 염.
  4. 제 1 항에 있어서, R1이 치환된 페닐기 (상기 기의 치환기는 불소원자 또는 염소원자임) 인 환상 아민유도체 또는 그 약리상 허용되는 염.
  5. 제 1 항에 있어서, R1인 치환된 페닐기의 치환기 수가 1 내지 3 인 환상 아민유도체 또는 그 약리상 허용되는 염.
  6. 제 1 항에 있어서, R1인 치환된 페닐기의 치환기 수가 1 또는 2 인 환상 아민유도체 또는 그 약리상 허용되는 염.
  7. 제 1 항에 있어서, R1인 치환된 페닐기의 치환기의 치환위치가 2 또는 4 인 환상 아민유도체 또는 그 약리상 허용되는 염.
  8. 제 1 항에 있어서, R2가 치환되어 있을 수도 있는 C2-C4알카노일기 또는 (C3-C6시클로알킬)카르보닐기 (상기 기의 치환기는 불소원자, 염소원자, 수산기, 메톡시기, 에톡시기 또는 시아노기임), 치환되어 있을 수도 있는 벤조일기 (상기 기의 치환기는 메틸기, 에틸기, 불소원자, 염소원자, 메톡시기 또는 에톡시기임), 또는 (C1-C4알콕시)카르보닐기인 환상 아민유도체 또는 그 약리상 허용되는 염.
  9. 제 1 항에 있어서, R2가 불소원자 또는 염소원자로 치환되어 있을 수도 있는 C2-C4알카노일기 또는 (C3-C6시클로알킬)카르보닐기, 벤조일기, 또는 (C1-C4알콕시)카르보닐기인 환상 아민유도체 또는 그 약리상 허용되는 염.
  10. 제 1 항에 있어서, R2가 불소원자로 치환되어 있을 수도 있는, 아세틸기, 프로피오닐기, 이소부티릴기, 시클로프로필카르보닐기, 시클로부틸카르보닐기, 메톡시카르보닐기 또는 에톡시카르보닐기인 환상 아민유도체 또는 그 약리상 허용되는 염.
  11. 제 1 항에 있어서, R2가 프로피오닐기, 시클로프로필카르보닐기, 메톡시카르보닐기 또는 에톡시카르보닐기인 환상 아민유도체 또는 그 약리상 허용되는 염.
  12. 제 1 항에 있어서, R3이 3-(보호되어 있을 수도 있는 메르캅토 또는 보호되어 있을 수도 있는 메르캅토 C1-C4알킬)-1-아제티디닐기, 3-(보호되어 있을 수도 있는 메르캅토 또는 보호되어 있을 수도 있는 메르캅토 C1-C4알킬)-1-피롤리디닐기, 3- 또는 4-(보호되어 있을 수도 있는 메르캅토 또는 보호되어 있을 수도 있는 메르캅토 C1-C4알킬)-1-피페리디닐기, 4-(보호되어 있을 수도 있는 메르캅토 또는 보호되어 있을 수도 있는 메르캅토 C1-C4알킬)-3-(=CR4R5)-1-피페리디닐기 또는 8-아자-3-(보호되어 있을 수도 있는 메르캅토 또는 보호되어 있을 수도 있는 메르캅토 C1-C4알킬)비시클로[3.2.1]옥탄-8-일기이고,
    R4및 R5는 동일 또는 상이하고, 각각은 독립적으로 수소원자, C1-C4알킬기, 카르복실기, (C1-C4알콕시)카르보닐기, 카르바모일기 또는 모노- 또는 디-(C1-C4알킬)카르바모일기이며,
    상기 메르캅토기의 보호기는 C1-C20알카노일기, C3-C20알케노일기, 치환되어 있을 수도 있는 벤조일기 (상기 기의 치환기는 C1-C4알킬기, 할로겐원자 또는 C1-C4알콕시기임) 또는 (C1-C4알콕시)카르보닐기인 환상 아민유도체 또는 그 약리상 허용되는 염.
  13. 제 1 항에 있어서, R3이 3-(보호되어 있을 수도 있는 메르캅토 또는 보호되어 있을 수도 있는 메르캅토메틸)-1-아제티디닐기, 3-(보호되어 있을 수도 있는 메르캅토 또는 보호되어 있을 수도 있는 메르캅토메틸)-1-피롤리디닐기, 3- 또는 4-(보호되어 있을 수도 있는 메르캅토 또는 보호되어 있을 수도 있는 메르캅토메틸)-1-피페리디닐기, 4-(보호되어 있을 수도 있는 메르캅토)-3-(=CR4R5)-1-피페리디닐기 (식중, R4및 R5은 동일 또는 상이하고, 각각은 독립적으로 수소원자, 메틸기, 에틸기, 카르복실기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 카르바모일기, 메틸카르바모일기, 에틸카르바모일기, 디메틸카르바모일기 또는 디에틸카르바모일기임), 또는 8-아자-3-(보호되어 있을 수도 있는 메르캅토 또는 보호되어 있을 수도 있는 메르캅토메틸)비시클로[3.2.1]옥탄-8-일기이며,
    상기 메르캅토기의 보호기는, C1-C20알카노일기, C8-C20알케노일기, 치환되어 있을 수도 있는 벤조일기 (상기 기의 치환기는 메틸기, 에틸기, 불소원자, 염소원자, 메톡시기 또는 에톡시기임), 메톡시카르보닐기 또는 에톡시카르보닐기인 환상 아민유도체 또는 그 약리상 허용되는 염.
  14. 제 1 항에 있어서, R3이 3-(보호되어 있을 수도 있는 메르캅토)-1-아제티디닐기, 3-(보호되어 있을 수도 있는 메르캅토)-1-피롤리디닐기, 3- 또는 4-(보호되어 있을 수도 있는 메르캅토)-1-피페리디닐기, 4-(보호되어 있을 수도 있는 메르캅토)-3-(=CR4R5)-1-피페리디닐기 또는 8-아자-3-(보호되어 있을 수도 있는 메르캅토)비시클로[3.2.1]옥탄-8-일기이고,
    R4는 수소원자이고, R5은 수소원자, 메틸기, 카르복실기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 카르바모일기, 메틸카르바모일기 또는 디메틸카르바모일기이며,
    상기 메르캅토기의 보호기가 C2-C6알카노일기, 팔미톨레오일기, 올레오일기, 벤조일기, 메톡시카르보닐기 또는 에톡시카르보닐기인 환상 아민유도체 또는 그 약리상 허용되는 염.
  15. 제 1 항에 있어서, R3이 3-(보호되어 있을 수도 있는 메르캅토)-1-아제티디닐기, 4-(보호되어 있을 수도 있는 메르캅토)-1-피페리디닐기, 4-(보호되어 있을 수도 있는 메르캅토)-3-(=CR4R5)-1-피페리디닐기 또는 8-아자-3-(보호되어 있을 수도 있는 메르캅토)비시클로[3.2.1] 옥탄-8-일기이고,
    R4는 수소원자이고, R5은 카르복실기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 카르바모일기, 메틸카르바모일기 또는 디메틸카르바모일기이며,
    상기 메르캅토기의 보호기가 C2-C5알카노일기, 벤조일기, 메톡시카르보닐기 또는 에톡시카르보닐기인 환상 아민유도체 또는 그 약리상 허용되는 염.
  16. 제 1 항에 있어서, R1이 치환된 페닐기 (상기 기의 치환기는 메틸기, 에틸기, 할로겐원자, 플루오로-치환-메틸기, 메톡시기, 에톡시기, 플루오로-치환-메톡시기, 시아노기 또는 니트로기임) 이고,
    R1인 치환된 페닐기의 치환기 수가 1 내지 3 이며,
    R2가 치환되어 있을 수도 있는 C2-C4알카노일기 또는 (C3-C6시클로알킬)카르보닐기 (상기 기의 치환기는 불소원자, 염소원자, 수산기, 메톡시기, 에톡시기 또는 시아노기임), 치환되어 있을 수도 있는 벤조일기 (상기 기의 치환기는 메틸기, 에틸기, 불소원자, 염소원자, 메톡시기 또는 에톡시기임), 또는 (C1-C4알콕시)카르보닐기인 환상 아민유도체 또는 그 약리상 허용되는 염.
  17. 제 1 항에 있어서, R1이 치환된 페닐기 (상기 기의 치환기는 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 시아노기 또는 니트로기임) 이고,
    R1인 치환된 페닐기의 치환기 수가 1 또는 2 이며,
    R2가 불소원자 또는 염소원자로 치환되어 있을 수도 있는 C2-C4알카노일기 또는 (C3-C6시클로알킬)카르보닐기, 벤조일기, 또는 (C1-C4알콕시)카르보닐기인 환상 아민유도체 또는 그 약리상 허용되는 염.
  18. 제 1 항에 있어서, R1이 치환된 페닐기 (상기 기의 치환기는 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 시아노기 또는 니트로기임) 이고,
    R1인 치환된 페닐기의 치환기의 치환위치가 2 또는 4 이고,
    R2가 불소원자 또는 염소원자로 치환되어 있을 수도 있는 C2-C4알카노일기 또는 (C3-C6시클로알킬)카르보닐기, 벤조일기, 또는 (C1-C4알콕시)카르보닐기이고,
    R3이 3-(보호되어 있을 수도 있는 메르캅토 또는 보호되어 있을 수도 있는 메르캅토 C1-C4알킬)-1-아제티디닐기, 3-(보호되어 있을 수도 있는 메르캅토 또는 보호되어 있을 수도 있는 메르캅토 C1-C4알킬)-1-피롤리디닐기, 3- 또는 4-(보호되어 있을 수도 있는 메르캅토 또는 보호되어 있을 수도 있는 메르캅토 C1-C4알킬)-1-피페리디닐기, 4-(보호되어 있을 수도 있는 메르캅토 또는 보호되어 있을 수도 있는 메르캅토 C1-C4알킬)-3-(=CR4R5)-1-피페리디닐기 (식중, R4및 R5는 동일 또는 상이하고, 각각은 독립적으로 수소 수소원자, C1-C4알킬기, 카르복실기, (C1-C4알콕시)카르보닐기, 카르바모일기 또는 모노 또는 디-(C1-C4알킬)카르바모일기임), 또는 8-아자-3-(보호되어 있을 수도 있는 메르캅토 또는 보호되어 있을 수도 있는 메르캅토 C1-C4알킬)비시클로[3.2.1]옥탄-8-일기이고,
    상기 메르캅토기의 보호기는 C1-C20알카노일기, C3-C20알케노일기, 치환되어 있을 수도 있는 벤조일기 (상기 기의 치환기는 C1-C4알킬기, 할로겐원자 또는 C1-C4알콕시기임), 또는 (C1-C4알콕시)카르보닐기인 환상 아민유도체 또는 그 약리상 허용되는 염.
  19. 제 1 항에 있어서, R1이 치환된 페닐기 (상기 기의 치환기는 불소원자 또는 염소원자임) 이고,
    R1인 치환된 페닐기의 치환기의 치환위치가 2 또는 4 이며,
    R2가 불소원자로 치환되어 있을 수도 있는, 아세틸기, 프로피오닐기, 이소부티릴기, 시클로프로필카르보닐기, 시클로부틸카르보닐기, 메톡시카르보닐기 또는 에톡시카르보닐기이며,
    R3이 3-(보호되어 있을 수도 있는 메르캅토 또는 보호되어 있을 수도 있는 메르캅토메틸)-1-아제티디닐기, 3-(보호되어 있을 수도 있는 메르캅토 또는 보호되어 있을 수도 있는 메르캅토메틸)-1-피롤리디닐기, 3- 또는 4-(보호되어 있을 수도 있는 메르캅토 또는 보호되어 있을 수도 있는 메르캅토메틸)-1-피페리디닐기, 4-(보호되어 있을 수도 있는 메르캅토)-3-(=CR4R5)-1-피페리디닐기 (식중, R4및 R5는 동일 또는 상이하고, 각각은 독립적으로 수소 수소원자, 메틸기, 에틸기, 카르복실기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 카르바모일기, 메틸카르바모일기, 에틸카르바모일기, 디메틸카르바모일기 또는 디에틸카르바모일기임), 또는 8-아자-3-(보호되어 있을 수도 있는 메르캅토 또는 보호되어 있을 수도 있는 메르캅토메틸)비시클로 [3.2.1]옥탄-8-일기이며,
    상기 메르캅토기의 보호기는 C1-C20알카노일기, C8-C20알케노일기, 치환되어 있을 수도 있는 벤조일기 (상기 기의 치환기는 메틸기, 에틸기, 불소원자, 염소원자, 메톡시기 또는 에톡시기임), 또는 (C1-C4알콕시)카르보닐기인 환상 아민유도체 또는 그 약리상 허용되는 염.
  20. 제 1 항에 있어서, R1이 치환된 페닐기 (상기 기의 치환기는 불소원자 또는 염소원자임) 이고,
    R1인 치환된 페닐기의 치환기의 치환위치가 2 또는 4 이고,
    R2가 프로피오닐기, 시클로프로필카르보닐기, 메톡시카르보닐기 또는 에톡시카르보닐기이고,
    R3이 3-(보호되어 있을 수도 있는 메르캅토)-1-아제티디닐기, 3-(보호되어 있을 수도 있는 메르캅토)-1-피롤리디닐기, 3- 또는 4-(보호되어 있을 수도 있는 메르캅토)-1-피페리디닐기, 4-(보호되어 있을 수도 있는 메르캅토)-3-(=CR4R5)-1-피페리디닐기 (식중, R4는 수소원자이고, R5는 수소원자, 메틸기, 카르복실기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 카르바모일기, 메틸카르바모일기 또는 디메틸카르바모일기임), 또는 8-아자-3-(보호되어 있을 수도 있는 메르캅토)비시클로[3.2.1]옥탄-8-일기이며,
    상기 메르캅토기의 보호기가 C2-C6알카노일기, 팔미톨레오일기, 올레오일기, 벤조일기, 메톡시카르보닐기 또는 에톡시카르보닐기인 환상 아민유도체 또는 그 약리상 허용되는 염.
  21. 제 1 항에 있어서, R1이 치환된 페닐기 (상기 기의 치환기는 불소원자 또는 염소원자임) 이고,
    R1인 치환된 페닐기의 치환기의 치환위치가 2 또는 4 이고,
    R2가 프로피오닐기, 시클로프로필카르보닐기, 메톡시카르보닐기 또는 에톡시카르보닐기이고,
    R3이 3-(보호되어 있을 수도 있는 메르캅토)-1-아제티디닐기, 4-(보호되어 있을 수도 있는 메르캅토)-1-피페리디닐기, 4-(보호되어 있을 수도 있는 메르캅토)-3-(=CR4R5)-1-피페리디닐기 (식중, R4는 수소원자이고, R5은 카르복실기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 카르바모일기, 메틸카르바모일기 또는 디메틸카르바모일기임), 또는 8-아자-3-(보호되어 있을 수도 있는 메르캅토)비시클로[3.2.1]옥탄-8-일기이고,
    상기 메르캅토기의 보호기가 C2-C5알카노일기, 벤조일기, 메톡시카르보닐기 또는 에톡시카르보닐기인 환상 아민유도체 또는 그 약리상 허용되는 염.
  22. 제 1 항에 있어서, 하기로부터 선택된 환상 아민 유도체 또는 그 약리상 허용되는 염 :
    1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-메르캅토피페리딘,
    1-(2-플루오로-α-메톡시카르보닐벤질)-4-메르캅토피페리딘,
    1-(2-클로로-α-메톡시카르보닐벤질)-4-메르캅토피페리딘,
    1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-에톡시카르보닐메틸리덴-4-메르캅토피페리딘,
    1-(2-클로로-α-메톡시카르보닐벤질)-3-에톡시카르보닐메틸리덴-4-메르캅토피페리딘,
    1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-카르복시메틸리덴-4-메르캅토피페리딘,
    1-(2-클로로-α-메톡시카르보닐벤질)-3-카르복시메틸리덴-4-메르캅토피페리딘,
    1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-(N,N-디메틸카르바모일)메틸리덴-4-메르캅토피페리딘,
    1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-(N-메틸카르바모일)메틸리덴-4-메르캅토피페리딘,
    4-아세틸티오-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)피페리딘,
    4-부티릴티오-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)피페리딘,
    1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-피발로일티오피페리딘,
    4-벤조일티오-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)피페리딘,
    4-아세틸티오-1-(2-플루오로-α-메톡시카르보닐벤질)피페리딘,
    4-벤조일티오-1-(2-플루오로-α-메톡시카르보닐벤질)피페리딘,
    4-아세틸티오-1-(2-클로로-α-메톡시카르보닐벤질)피페리딘,
    3-아세틸티오-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)아제티딘,
    4-아세틸티오-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-에톡시카르보닐메틸리덴피페리딘,
    4-아세틸티오-1-(2-클로로-α-메톡시카르보닐벤질)-3-에톡시카르보닐메틸리덴피페리딘,
    4-아세틸티오-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질-3-(N,N-디메틸카르바모일)메틸리덴피페리딘, 및
    4-아세틸티오-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-(N-메틸카르바모일)메틸리덴피페리딘.
  23. 제 1 항 내지 제 22 항에 기재된 환상 아민유도체 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는, 색전증의 예방 또는 치료를 위한 조성물.
  24. 제 1 항 내지 제 22 항에 기재된 환상 아민유도체 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는, 혈전증의 예방 또는 치료를 위한 조성물.
  25. 제 1 항 내지 제 22 항에 기재된 환상 아민유도체 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는, 동맥경화증의 예방 또는 치료를 위한 조성물.
  26. 색전증의 예방 또는 치료를 위한 의약을 제조하기 위한 제 1 항 내지 제 22 항의 환상 아민유도체 또는 그 약리상 허용되는 염의 용도.
  27. 혈전증의 예방 또는 치료를 위한 의약을 제조하기 위한 제 1 항 내지 제 22 항의 환상 아민유도체 또는 그 약리상 허용되는 염의 용도.
  28. 동맥경화증의 예방 또는 치료를 위한 의약을 제조하기 위한 제 1 항 내지 제 22 항의 환상 아민유도체 또는 그 약리상 허용되는 염의 용도.
  29. 제 1 항 내지 제 22 항에 기재된 환상 아민유도체 또는 그 약리상 허용되는 염의 약리적인 유효량을 온혈동물에게 투여하는 것을 포함하는, 색전증의 예방방법 또는 치료방법.
  30. 제 1 항 내지 제 22 항에 기재된 환상 아민유도체 또는 그 약리상 허용되는 염의 약리적인 유효량을 온혈동물에게 투여하는 것을 포함하는, 혈전증의 예방방법 또는 치료방법.
  31. 제 1 항 내지 제 22 항에 기재된 환상 아민유도체 또는 그 약리상 허용되는 염의 약리적인 유효량을 온혈동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동맥경화증의 예방방법 또는 치료방법.
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