MX2013009683A - Compuestos novedosos como ligandos del receptor h3 de la histamina. - Google Patents
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Abstract
La presente invención se relaciona con compuestos novedosos de fórmula (I), y sus sales farmacéuticamente aceptables y composiciones que los contienen. (Ver Formula) La presente invención también se relaciona con un proceso para la preparación de los compuestos novedosos anteriores, y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de fórmula (I) son útiles en el tratamiento de varios trastornos que están relacionados con los receptores H3 de la Histamina.
Description
COMPUESTOS NOVEDOSOS COMO LIGANDOS DEL RECEPTOR H3 DE LA
HISTAMINA
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se relaciona con compuestos novedosos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables y composiciones que los contienen, para el tratamiento de varios trastornos que se relacionan con los receptores H3 de la Histamina.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
El receptor H3 de la Histamina es un receptor acoplado a la proteina G (GPCR) y uno de los cuatro receptores de la familia de la Histamina. El receptor H3 de la Histamina se identificó en 1983 y su clonación y caracterización se hicieron en 1999. El receptor H3 de la Histamina se expresa a un grado mayor en el sistema nervioso central y a un menor grado en el sistema nervioso periférico .
La evidencia de la literatura sugiere que los receptores H3 de la Histamina pueden utilizarse en el
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tratamiento de trastornos cognoscitivos (British Journal of Pharmacology, 2008, 154(6), 1166-1181), demencia (Drug News Perspective, 2010, 23(2), 99-103), trastornos de hiperactividad con déficit de atención, epilepsia, trastornos del sueño, apnea del sueño, obesidad (Indian Journal of Pharmacology, 2001,33, 17-28), esquizofrenia (Biochemical Pharmacology, 2007, 73(8), 1215-1224), trastornos de la alimentación (Investigational drugs for eating disorders, 1997, 6(4), 427-436) y dolor (Pain, 2008, 138 (1) , 61-69) .
Las publicaciones de Patente US 2009/0170869, US 2010/0029608, US 2010/0048580, WO 2009/100120, WO 2009/121812 y WO 2009/135842, describen una serie de compuestos como ligandos en los receptores H3 de la Histamina. Aunque algunos ligandos del receptor H3 de la Histamina han sido descritos, ningún compuesto hasta la fecha se ha lanzado en el mercado en esta área de investigación, y existe todavía la necesidad y la oportunidad para descubrir nuevos fármacos con estructuras químicas novedosas para el tratamiento de los trastornos afectados por los receptores H3 de la Histamina.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se relaciona con compuestos novedosos del ligando del receptor H3 de la Histamina de la
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fórmula ( I ) ,
en donde,
en cada aparición, R se selecciona de manera independiente de hidrógeno, hidroxi, hidroxialquilo, halógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, cíano o -C(0)-NH2
L es alquilo o
X es C, ' O o N-R2;
Y es C o N;
A es -C (O) - o -CH2;
R2 es hidrógeno, alquilo, -C (O) -alquilo o -?(0)2-alquilo;
"r" es un entero que varía de 0 a 1;
"p" es un entero que varía de 0 a 3; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
La presente invención se relaciona con el uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I), para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de varios trastornos que se relacionan con los receptores H3 de la Histamina.
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De manera específica, los compuestos de esta invención son útiles en el tratamiento de varios trastornos tales como trastornos cognoscitivos, demencia, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, esquizofrenia, epilepsia, trastornos del sueño, apnea del sueño, obesidad, trastornos de la alimentación y dolor.
En otro aspecto, la invención se relaciona con composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de fórmula (I), y sus sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en mezcla con un excipiente farmacéuticamente aceptable .
En aún otro aspecto, la invención se relaciona con métodos para utilizar los compuestos de fórmula (I).
En todavía otro aspecto, la invención se relaciona además, con el proceso para preparar los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables .
Los compuestos representativos de la presente invención incluyen aquéllos especificados a continuación y sus sales farmacéuticamente aceptables. La presente invención no deberá interpretarse como limitante de los mismos .
Diclorhidrato de la N- [4- ( l-ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil] -2- (morfolin-4-il) acetamida;
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Clorhidrato de la 2- [4- ( 1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) feni lamino] -1- (morfolin-4-il) etanona ;
Diclorhidrato de la N- [4- ( 1-ciclobutil piperidin-4-ilo i)-2-fluoro-fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamida ;
N- [4- (l-ciclobutilpiperidin-4-iloxi) bencil] morfolin-4-il amida;
N- [4- (1-ciclobutil piperidin- -i loxi ) -3-fluoro fenil]-2- (morfolin-4-il) acetamida ;
N- [4- (1-ciclobutil piperidin- -iloxi ) -2-metil fenil ] -2- ( 3 , 3-difluoro pirrolidin-l-il ) acetamida;
N- [ 4 - ( 1-ciclobutil piperidin-4 -iloxi) -2-trifluorometil fenil ] -2- (piperidin-l-il ) acetamida;
N- [4- ( 1-ciclopentil piperidin-4-iloxi) fenil]-2- (morfolin- -il ) acetamida;
N- [ 4 -( 1-ciclobutil piperidin-4 -iloxi ) -2-trifluorometil fenil ] -2- (morfolin-4 -il ) acetamida;
N- [4- (1-isopropil piperidin-4-ilo i) -2-metil-fenil]-2- (pirrolidin-l-il) acetamida;
N- [A- (1-ciclobutil piperidin- -iloxi ) -2-metil fenil ] -2- (pirrolidin-l-il ) acetamida;
N- [4- (1-ciclopentil piperidin-4 -iloxi ) -2-metil fenil ] -2- (piperidin-l-il) acetamida ;
N- [4 - ( 1-ciclobutil piperidm-4-iloxi) -2-metil feni 1] -2- (piperidin-l-il) acetamida ;
N- [ - ( 1-ciclobutil piperidin- -iloxi ) fenil]-N-
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metil-2- (morfolin-4-il) acetamida;
N- [4- ( 1-ciclopentil piperidin-4 -iloxi ) -2-metil fenil] -2- (R-2-metil pirrolidin-l-il ) acetamida;
N- [4- ( 1-ciclobutil piperidin-4 -iloxi ) -2-metil fenil ] -2- ( R-2-met i 1 pirrolidin-l-il ) acetamida;
N- [4- ( 1-ciclobutil piperidin-4-iloxi ) -2-metoxi fenil]-2- (morfolin-4-il) acetamida ;
N- [4- ( 1-ciclobutil piperidin- -iloxi ) -2-trifluorometil fenil ] -2- ( -hidroxi piperidin-l-il ) acetamida;
N- [4- ( 1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-2- (4-hidroxi piperidin-l-il ) acetamida;
Diclorhidrato de la N- [ -( 1-ciclopentil piperidin-4-iloxi)-2-fluoro fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamida;
N- [ 4 -( 1-ciclobutil piperidin- -iloxi ) fenil]-2- (pirrolidin-l-il ) acetamida;
N- [ - ( 1 -isopropil piperidin-4-iloxi ) fenil]-2- (morfolin- -il ) acetamida;
N- [4- ( 1-ciclopropil piperidm- -iloxi ) fenil]-2- (morfolin-4 -il ) acetamida;
N- [4- ( 1-ciclobutil piperidin-4 -iloxi ) fenil]-2- (4-isopropil [1, 4]diazepan-l-il) acetamida;
N- [4- ( 1-ciclobutil piperidin- -iloxi ) fenil]-2- (2-hidroximetil morfolin-4 -il ) acetamida;
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N- [ -( 1-ciclobutil piperidin-4-iloxi ) fenil]-3-(morfolin-4-il ) propionamida ;
Diclorhidrato de la N- [4- ( 1-ciclopentil piperidin-4-iloxi ) fenil ] -2- (piperidin-l-il ) acetamida;
Diclorhidrato de la N- [4- ( 1-ciclopentil piperidin-4-iloxi ) fenil ] -2- (pirrolidin-l-il ) acetamida;
N- [4- (1-ciclobutil piperidin-4-iloxi ) fenil]-2-(piperidin-l-il ) acetamida;
Diclorhidrato de la N- [4- ( 1-ciclobutil piperidin-4-iloxi ) -2-trifluorometil fenil] -2- (pirrolidin-l-il) acetamida ;
N- [ -( 1-ciclobutil piperidin- -iloxi ) fenil]-N- (2-morfolin-4-il etil) acetamida;
[ 4 -( 1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-(2-morfolin- -il etil) amina;
L(+) tartarato de la N- [ 4 -( 1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil ] -2- ( R-2-hidroximetil pirrolidin-l-il) acetamida;
N- [2- ( 1-ciclobutil piperidin-4-iloxi ) piridin-5-il ] -N- [ 2- (morfolin-4 -il ) etil] acetamida;
N- [2- ( 1-ciclobutil piperidin-4-iloxi ) piridin-5-il ] -2- (piperidin-l-il) acetamida ;
N- [2- ( 1-ciclobutil piperidin-4-iloxi ) piridin-5-il] -2- (morfolin-4 -il ) acetamida;
N- [ -( 1-ciclobutil piperidin-4-iloxi ) -2-fluoro
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fenil] -N- [2- (morfolin-4-il ) etil] acetamida;
L( + ) tartarato de la N- [4- ( 1-ciclopropil piperidin-4-iloxi ) fenil] -N- [2- (morfolin-4-il ) etil] acetamida;
Diclorhidrato de la N- [4- ( 1-ciclobutil piperidin- 4-iloxi) fenil ] -2- ( 1-acetil piperacin-4-il ) acetamida;
N- [4 - (1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) -2-met il fenil ] -2- ( 4-hidroxi piperidin-l-il ) acetamida;
N- [ 4 -( 1-ciclopropil piperidin- -iloxi ) fenil]-2- (R-2-hidroximetil pirrolidin-l-il ) acetamida;
N- [4- (1-ciclobutil piperidin-4 -iloxi ) bencil]-2- (morfolin-4-il ) acetamida;
N- [4- (1-ciclobutil piperidin-4-iloxi ) -2-fluoro bencil] -2- (morfolin- -il ) acetamida;
N- [ 4- ( 1-ciclobutil piperidin- -iloxi ) fenil]-2- (3-hidroxi azetidin-l-il ) acetamida;
N- [4- (1-ciclobutil piperidin- -iloxi ) -2-fluoro fenil ] -2- ( 3-metoxi azetidin-l-il) acetamida;
N- [4 - (1-ciclobutil pipe idin-4-iloxi) -2-fluoro fenil ] -2- ( 2-hidroximetil pirrolidin-l-il) acetamida;
N- [2-Cloro- - (1-ciclobutil pipe idin- -iloxi ) fenil] -2- (morfolin-4 -il ) acetamida;
N- [2-Cloro-4- (1-ciclobutil piperidin-4 -iloxi ) fenil] -2- (piperidin-l-il) acetamida;
N- [ 4 -( 1-ciclobutil piperidin- -iloxi ) fenil]-2-
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(tetrahidro piran- -iloxi ) acetamida;
2- [4 - ( 1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) -2-fluoro fenilamino] -1- (morfolin-4-il ) etanona; y
N- [4- ( 1-ciclobutil piperidin-4-iloxi ) -2-fluoro fenil ] -N- ( 2-morfolin-4 -il etil) acetamida;
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
A menos que se especifique de otra manera, los siguientes términos utilizados en la especificación y las reivindicaciones, tienen los significados proporcionados a continuación :
El término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "alquilo" significa un radical de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que consiste únicamente de átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación, que tiene de uno a ocho átomos de carbono, y que está unido al resto de la molécula por un enlace sencillo. Los grupos "alquilo" ejemplares incluyen metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo y lo similar.
El término "alcoxi" significa un grupo alquilo unido vía un enlace de hidrógeno al resto de la molécula. Los grupos "alcoxi" ejemplares incluyen metoxi, etoxi, propiloxi, iso-propiloxi y lo similar.
El término "haloalquilo" significa radicales
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alquilo de cadena lineal o ramificada que contienen de uno a tres átomos de carbono. Los grupos "haloalquilo" ejemplares incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, fluoroetilo, difluoroetilo y lo similar.
El término "haloalcoxi" significa radicales alcoxi de cadena lineal o ramificada que contienen de uno a tres átomos de carbono. Los grupos "haloalcoxi" ejemplares incluyen fluorometoxi , difluorometoxi , trifluorometoxi, trifluoroetoxi, fluoroetoxi, difluoroetoxi y lo similar.
El término "hidroxialquilo" significa un grupo hidroxi que está unido directamente a la cadena de alquilo. Los grupos "hidroxialquilo" ejemplares incluyen hidroximetilo, hidroxietilo y lo similar.
Los términos "tratando", "tratar" o "tratamiento" abarcan todos los significados, tales como preventivo, profiláctico o paliativo.
La frase "sales farmacéuticamente aceptables", indica que la sustancia o composición debe ser química y/o toxicológicamente compatible con los otros ingredientes que comprenden una formulación, al mamífero siendo tratado con las mismas.
La frase "cantidad terapéuticamente efectiva" se define como una cantidad de un compuesto de la presente invención que (i) trata o previene la enfermedad, condición
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o trastorno particular (ii) atenúa, alivia o elimina uno o más síntomas de la enfermedad, condición o trastorno particular (iii) evita o retrasa el inicio de uno o más de los síntomas de la enfermedad, condición o trastorno particular descrito en la presente.
Los reactivos comerciales se utilizaron sin purificación adicional. Temperatura ambiente se refiere a 25 - 40°C. A menos que se indique de otra manera, todos los espectros de masas se llevaron a cabo utilizando condiciones ESI. Los espectros de H RMN se registraron a 400 MHz en un instrumento Bruker. Se utilizó cloroformo deuterado, metanol o sulfóxido de dimetilo como el solvente. Se utilizó TMS como un estándar de referencia interno. Los valores del desplazamiento químico se expresan como valores en partes por millón (d) . Las siguientes abreviaturas se utilizan para la multiplicidad de las señales de la RMN: s = singulete, bs = singulete amplio, d = doblete, t = triplete, q = cuarteto, qui = quinteto, h = hepteto, dd = doble doblete, dt = doble triplete, tt = triple de tripletes, m = multiplete. La cromatografía se refiere a cromatografía en columna realizada utilizando gel de sílice de 100 - 200 mallas y ejecutada bajo condiciones de presión de nitrógeno (cromatografía instantánea).
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Composiciones farmacéuticas
Con el fin de utilizar los compuestos de fórmula (I) en terapia, se formularán normalmente en una composición farmacéutica de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden formularse de una manera convencional utilizando uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Los excipientes farmacéuticamente aceptables son portadores o diluyentes. Asi, los compuestos activos de la invención pueden formularse para la administración oral, intranasal o parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea). Tales composiciones farmacéuticas y procesos para preparar las mismas, son bien conocidos en la técnica (The Science and Practice of Pharmacy, D.B. Troy, 21ava Edición, Williams & Wilkins, 2006) .
La dosis de los compuestos activos puede variar dependiendo de factores tales como la ruta de administración, la edad y peso del paciente, la naturaleza y severidad de la enfermedad a ser tratada y factores similares. Por lo tanto, cualquier referencia en la presente a una cantidad farmacológicamente efectiva de los compuestos de fórmula general (I), se refiere a los factores mencionados anteriormente. Una dosis propuesta de
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los compuestos activos de esta invención, para la administración oral o parenteral, a un humano adulto promedio, para el tratamiento de las condiciones referidas anteriormente .
Métodos de Preparación
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse mediante el Esquema de Reacción I como se muestra a continuación .
Esquema de Reacción I
En el Esquema de Reacción I anterior, B es OH, Cl o Br; y todos los otros símbolos son como se definió anteriormente .
El compuesto de fórmula (1) está acoplado con el
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compuesto de fórmula (2) para formar el compuesto de fórmula (I). Esta reacción se lleva a cabo de manera preferida en un solvente tal como tetrahidrofurano, tolueno, acetato de etilo, diclorometano, dimetilformamida, y lo similar, o una mezcla de los mismos, y de manera preferida utilizando diclorometano y dimetilformamida . La reacción puede llevarse a cabo en la presencia de una base tal como hidruro de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, diisopropiletilamina, bicarbonato de sodio, hidróxido de sodio o mezclas de los mismos, y de manera preferida utilizando carbonato de potasio y diisopropiletilamina. La reacción puede efectuarse en la presencia de un agente de acoplamiento tal como tetrafluoroborato de 0- (benzotriazol-l-il ) -N , N , N ' , N ' -tetrametiluronio . La reacción se lleva a cabo a una temperatura de 25°C a 85°C, basándose en la elección del solvente y la base. La duración de la reacción puede variar de 4 a 18 horas, de manera preferida, de un periodo de 10 a 14 horas.
Los compuestos de fórmula (1) y de fórmula (2) pueden estar comercialmente disponibles o pueden prepararse mediante métodos convencionales o mediante modificación, utilizando los procesos conocidos.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden prepararse utilizando el Esquema de Reacción II como se
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muestra a continuación
Esquema de Reacción II
En el Esquema de Reacción II anterior, todos los símbolos son como se definió anteriormente.
El compuesto de fórmula (1) se convirtió al compuesto de fórmula (3) . El compuesto de fórmula (3) se acopló con el compuesto de fórmula (4) para formar el compuesto de fórmula (I).
En el primer paso de la preparación anterior, el
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compuesto de fórmula (1) se convirtió al compuesto de fórmula (3) . Esta reacción se llevó a cabo de manera preferida en un solvente tal como tetrahidrofurano, tolueno, acetato de etilo, diclorometano , dimetilformamida, y lo similar, o una mezcla de los mismos y de manera preferida utilizando diclorometano. La reacción puede efectuarse en la presencia de una base tal como trietilamina , carbonato de potasio, diisopropiletilamina, piridina y lo similar o una mezcla de los mismos, y de manera preferida utilizando trietilamina . La reacción se lleva a cabo a una temperatura de -10°C a 10°C, basándose en la elección del solvente y la base. La duración de la reacción puede variar de 0.5 a 2 horas, de manera preferida de un periodo de 45 minutos a 1.5 horas.
En el segundo paso de la preparación anterior, el compuesto de fórmula (3) se acopla con el compuesto de fórmula (4) para formar el compuesto de fórmula (I). Esta reacción se lleva a cabo de manera preferida en un solvente tal como tetrahidrofurano, acetonitrilo, tolueno, acetato de etilo, diclorometano, dimetilformamida y lo similar, o una mezcla de los mismos, y de manera preferida utilizando acetonitrilo. La reacción puede efectuarse en la presencia de una base tal como trietilamina, carbonato de potasio, diisopropiletilamina, piridina y lo similar, o una mezcla de los mismos, y de manera preferida utilizando carbonato
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de potasio. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de 25°C a 85°C, basándose en la elección del solvente y la base. La duración de la reacción puede variar de 3 a 7 horas, de manera preferida, de un periodo de 4 a 6 horas.
Los compuestos de fórmula (1) y la fórmula (4), pueden estar comercialmente disponibles o pueden prepararse mediante métodos convencionales o mediante modificación, utilizando los procesos conocidos.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden prepararse utilizando el Esquema de Reacción III como se muestra a continuación
Esquema de Reacción III
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En el Esquema de Reacción III anterior, todos los símbolos son como se definió anteriormente.
El compuesto de fórmula (5) se acopló con el compuesto de fórmula (4) para formar el compuesto de fórmula (6) . El compuesto de fórmula (6) se convirtió al compuesto de fórmula (I) .
En el primer paso de la preparación anterior, el compuesto de fórmula (5) se acopló con el compuesto de fórmula (4) para formar el compuesto de fórmula (6) . Esta reacción se lleva a cabo de manera preferida en un solvente tal como acetonitrilo, tetrahidrofurano, tolueno, acetato de etilo, diclorometano, dimet i 1 formamida y lo similar o una mezcla de los mismos, y de manera preferida, utilizando acetonitrilo. La reacción puede efectuarse en la presencia de una base tal como trietilamina , carbonato de potasio, diisopropiletilamina, piridina y lo similar, o una mezcla de los mismos, y de manera preferida, utilizando carbonato de potasio. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de 25°C a 70°C, basándose en la elección del solvente y la base. La duración de la reacción puede variar de 3 a 7 horas, de manera preferida, de un periodo de 4 a 6 horas.
En el segundo paso de la preparación anterior, el compuesto de fórmula (6) se sometió a desprotección, seguido por cicloalquilación reductora para formar el compuesto de fórmula (I) . La reacción de desprotección se
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lleva a cabo de manera preferida en un solvente tal como acetonitrilo, tetrahidrofurano, tolueno, acetato de etilo, diclorometano, dimetilformamida, metanol, etanol, isopropanol y lo similar o una mezcla de los mismos, y de manera preferida, utilizando un solvente alcohólico o diclorometano. La reacción puede efectuarse en la presencia de un ácido tal como ácido trifluoroacético, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido perclórico, ácido clorhídrico y lo similar, o una mezcla de los mismos, y de manera preferida, utilizando ácido trifluoroacético . La reacción se llevó a cabo a 25°C a 60°C. La duración de la reacción puede variar de 4 a 10 horas, de manera preferida, de un periodo de 4 a 8 horas. Después de la desprotección, la base aislada se trató con un compuesto de carbonilo similar a acetona, ciclobutanona o ciclopentanona en la presencia de un solvente tal como tetrahidrofurano, ácido acético, diclorometano, dicloroetano y lo similar, o una mezcla de los mismos, y de manera preferida, utilizando dicloroetano en la presencia de ácido acético. La reacción se efectúa en la presencia de un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, hidruro de litio y aluminio, borohidruro de sodio y lo similar o una mezcla de los mismos, y de manera preferida, utilizando triacetoxiborohidruro de sodio. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de 10°C a 40°C. La duración
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de la reacción puede variar de 4 a 16 horas.
Los compuestos de fórmula (4) y de fórmula (5) pueden estar comercialmente disponibles o pueden prepararse mediante métodos convencionales, o mediante modificación, utilizando procesos conocidos.
Si es necesario, cualquiera de uno o más de los siguientes pasos pueden llevarse a cabo,
i) convertir el compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I) o
ii) formar una sal farmacéuticamente aceptable.
El proceso (i) puede realizarse mediante modificaciones químicas adicionales utilizando reacciones bien conocidas tales como oxidación, reducción, protección, desprotección, rearreglo, halogenación, hidroxilación, alquilación, alquiltiolación, desmetilación, O-alquilación, O-acilación, N-alquilación, N-alquenilación, N-acilación, N-cianación, N-sulfonilación, acoplamiento y lo similar.
En el proceso (ii), las sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse de manera convencional mediante la reacción con el ácido o derivado de ácido apropiado .
Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas serán evidentes para aquellos con experiencia en la técnica e incluyen aquéllas descritas en J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19, tales como las sales de adición de ácido formadas con
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ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico o fosfórico y ácidos orgánicos tales como ácido succínico, maleico, acético, fumárico, cítrico, mélico, tartárico, benzoico, p-toluico, p-toluensulfónico, metansul fónico o bencensulfónico .
Ejemplos
Los compuestos novedosos de la presente invención se prepararon de acuerdo con los siguientes procedimientos experimentales, utilizando los materiales apropiados y las condiciones apropiadas.
Preparación 1: Preparación de la 4- [ (l-ciclobutil-4-piperidinil) oxi] anilina
Paso (i) : Preparación del l-ciclobutil-4-piperidinol
Una solución de -piperidinol (80 g, 0.792 moles) y ciclobutanona (67.2 g, 0.96 moles) en dicloruro de etileno (1 L) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (251.1 g, 1.184 moles) en porciones, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió en agua enfriada (1 L), y la masa resultante se basificó con solución de lejía. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 500 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron
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para proporcionar 100 g del compuesto del titulo (Rendimiento: 81.46%).
:H - RMN (d ppm) : 1.55 - 2.02 (13H, m) , 2.64 -2.74 (2H, m) , 3.68 - 3.70 (1H, m) ;
Masas (m/z) : 155.9 (M+H) + .
Faso (ü) : Preparación de la l-ciclobutil-4- (4-nitrofenoxi) piperidina
A una solución agitada de hidruro de sodio (24.76 g, 60% en aceite mineral, 0.619 moles) en dimetilformamida (100 mL) , se le agregó l-ciclobutil-4-piperidinol (80 g, 0.516 moles, obtenidos en el paso anterior) en dimetilformamida (300 mL) a 10°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La masa se agitó durante 1 hora. Una solución de 4 -fluoronitrobenceno (87.3 g, 0.619 moles) en dimetilformamida (300 mL) se agregó gota a gota a la masa de reacción anterior a temperatura ambiente. Después de la terminación de la reacción, la masa se enfrió en agua enfriada (2 L) y se agitó durante 1 hora. Los sólidos obtenidos se separaron y se disolvieron en acetato de etilo (1 L) . La capa de acetato de etilo resultante se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo vacio. El residuo asi obtenido, se purificó mediante cromatografía instantánea (metanol: cloroformo, 2:8), para proporcionar 99.7 g del compuesto del título (Rendimiento:
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XH - RMN (d ppm) : 1.67 - 1.71 (2H, m) , 1.83 - 1.91 (4H, m) , 2.00 - 2.08 (4H, m) , 2.11 - 2.19 (2H, m) ,
2.51 - 2.60 (2H, m) , 2.71 - 2.78 (1H, m) , 4.44 - 4.46 (1H, m) , 6.93 - 6.95 (2H, d, J = 9.2 Hz), 8.17 - 8.20 (2H, d, J = 9.2 Hz) ;
Masas (m/z) : 277.3 (M+H) +.
Paso (iii) : Preparación de la 4- [ (l-ciclobutil-4-piperidinil) oxi] anilina
Hidrógeno gaseoso se burbujeó a través de una solución de la l-ciclobutil- - ( -nitrofenoxi ) piperidina (94.9 g, 0.344 moles, obtenida en el paso anterior) sobre Pd/C al 10% (95 g) en metanol (2 L) a temperatura ambiente, durante 5 horas. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite, y el filtrado se concentró bajo vacio para obtener 81 g del compuesto del titulo (Rendimiento: 95.7%). <
1H - RMN (d ppm): 1.62 - 2.07 (12H, m) , 2.62 -2.76 (3H, m), 3.43 - 3.47 (2H, m) , 4.13 - 4.17 (1H, m) , 6.61 - 6.63 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.75 - 6.77 (2H, d, J = 8.7 Hz) ;
Masas (m/z) : 247.5 (M+H) +.
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Preparación 2: Preparación de la 4- (1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) bencilamina
Paso (i) : Preparación del éster ter-butílico del ácido 4-(4-ciano fenoxi) piperidin-l-carboxílico
Una solución de 4-hidroxi benzonitrilo (15 g,
0.126 moles), carbonato de potasio (28.89 g, 0.208 moles) y éster ter-butilico del ácido 4- (toluen-4-sulfoniloxi) piperidin-l-carboxilico (57.62 g, 0.162 moles) en dimetilformamida (150 mL) , se agitó a 100°C mientras se verificaba el progreso de la reacción mediante cromatografía en capa delgada. Después de la terminación de la reacción, la masa de la reacción se enfrió en agua (400 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 300 mL) . La capa de acetato de etilo resultante se lavó con una solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para obtener el residuo crudo, el cual se purificó adicionalmente mediante el uso de cromatografía instantánea (acetato de etilo: hexano, 1:9), para proporcionar 21.25 g del compuesto del título (Rendimiento: 55.8%).
H - RMN (d ppm) : 1.47 (9H, s), 1.74 - 1.80 (2H, m) , 1.91 - 1.96 (2H, m) 3.33 - 3.40 (2H, m) , 3.66 - 3.72 (2H, m) , 4.53 - 4.57 (1H, m) , 6.94 - 6.96 (2H, d, J = 8.78 Hz), 7.57 - 7.59 (2H, d, J = 8.76 Hz);
Masas (m/z): 303.4 (M+H)+.
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Paso ( i) : Preparación del 4- (1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) benzonitrilo
A una solución agitada del éster ter-butilico del ácido 4-(4-ciano fenoxi) piperidin-1 -carboxi lico (21.25 g, 0.0704 moles) en diclorometano (300 niL) , se le agregó ácido trifluoroacético (81.4 g, 0.714 moles) y se agitó la masa de reacción durante la noche a temperatura ambiente. Después de la terminación de la reacción, el solvente se evaporó bajo vacío y el residuo así obtenido, se basificó con una solución cáustica de lejía al 10%. La masa de reacción se extrajo con acetato de etilo dos veces, la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo así obtenido, se trató con ciclobutanona (5.18 g, 0.074 moles), ácido acético (4.89 g, 0.0815 moles) en dicloruro de etileno (100 mL) , y se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (35.06 g, 0.165 moles) a la masa de reacción en una sola partida, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió en agua y se basificó con solución de lejía. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano dos veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron bajo vacío y la masa residual se purificó adicionalmente mediante cromatografía instantánea
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(diclorometano : trietilamina, 9.5: 0.5), para obtener 10.92 g del compuesto del titulo (Rendimiento: 60.5%) .
XH - RMN (d ppm) : 1.67 - 1.76 (2H, m) , 1.88 -1.97 (2H, m) , 2.04 - 2.14 (6H, m) 2.49 (2H, bs), 2.64 -2.68 (2H, m) , 2.85 - 2.91 (1H, m) , 4.47 - 4.49 (1H, m) , 6.92 - 6.94 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.56 - 7.58 (2H, d, J = 8.8 Hz) ;
Masas (m/z) : 257. (M+H) +.
Paso (iii) : Preparación de la 4- (1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) bencilamina
Una solución de 4- ( 1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) benzonitrilo (8.22 g, 0.032 moles) en tetrahidrofurano seco (50 mL) , se agregó a una solución agitada de hidruro de litio y aluminio (3.74 g, 0.098 moles) en tetrahidrofurano seco (30 mL) , de 10 a 15°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La masa resultante se agitó adicionalmente durante 20 minutos a temperatura ambiente, y a continuación se sometió a reflujo durante 4 horas. Después de la terminación de la reacción, la masa se enfrió a 10 - 15°C, se enfrió con agua y se basificó con una solución 4N de hidróxido de sodio. La masa de reacción se filtró a través de celite y la torta se lavó con acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para obtener
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7.17 g del compuesto del título (Rendimiento: 86.2%).
H - RMN (d ppm) : 1.65 - 1.72 (2H, m) , 1.82 -1.88 (4H, m) , 1.96 - 2.05 (4H, m) , 2.14 (2H, bs), 2.62 (2H, bs), 2.66 - 2.75 (1H, m) , 3.79 (2H, m) , 4.29 - 4.31 (1H, m) , 6.85 - 6.88 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.20 - 7.21 (2H, d, J= 8.5 Hz) ;
Masas (m/z) : 261.4 (M+H)+.
Preparación 3: Preparación del 4- [4- (2-cloro acetilamino) -3-fluoro fenoxi] piperidin-l-carboxilato de ter-butilo
Paso (i): Preparación del 4- (3-fluoro-4-nitro fenoxi) piperidin-l-carboxilato de ter-butilo
3-fluoro-4 -nitro fenol (5 g, 0.032 moles), carbonato de potasio (6.34 g, 0.047 moles) y 4-(toluen-4-sulfoniloxi) piperidin-l-carboxilato de ter-butilo (14 g, 0.04 moles) en dimetilformamida (50 mL) , se agitaron a 100°C. Después de la terminación de la reacción, la masa se enfrió en agua (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) . La capa orgánica resultante se lavó con una solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para obtener el residuo crudo, el cual se purificó adicionalmente mediante el uso de cromatografía instantánea (acetato de etilo: hexano, 0.5:9.5), para proporcionar 9.23 g del compuesto del título (Rendimiento: 85%) .
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LH - RMN (d ppm) : 1.47 (9H, s), 1.75 - 1.82 (2H, m) , 1.94 - 1.99 (2H, m) , 3.35 - 3.41 (2H, m) , 3.67 - 3.73 (2H, m) , 4.54 - 4.59 (1H, m) , 6.72 - 6.77 (2H, m) , 8.07 -8.11 (1H, m) ;
Masas (m/z) : 341.3 (M+H) +.
Paso (ii) : Preparación del 4- (4-amino-3-fluoro fenoxi) piperidin-l-carboxilato de ter-butilo
El 4- ( 3-fluoro- -nitro fenoxi) piperidin-l-carboxilato de ter-butilo (9.22 g, 0.027 moles) se sometió a hidrogenación sobre Pd/C al 10% (9.22 g) en metanol (92.2 rtiL) , burbujeando hidrógeno gaseoso durante 5 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite, y el filtrado se concentró bajo vacio para obtener 7.54 g del compuesto del titulo (Rendimiento: 90%). El producto se utilizó como tal en el siguiente paso sin purificación adicional.
*H - RMN (d ppm): 1.47 (9H, s), 1.75 - 1.82 (2H, m) , 1.94 - 1.99 (2H, m) , 3.35 - 3.41 (2H, m) , 3.67 - 3.73 (2H, m) , 4.54 - 4.59 (1H, m) , 6.23 - 6.35 (3H, m) ;
Masas (m/z) : 311.6 (M+H) +.
Paso (iii) : Preparación del 4- [4- (2- cloro acetilamino) -3-fluoro fenoxi] piperidin-l-carboxilato de ter-butilo
El 4 - ( 4 -amino-3-fluoro fenoxi) piperidin-1-
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carboxilato de ter-butilo (7.54 g, 0.024 moles) se disolvió en diclorometano (100 mL) y se le agregó trietilamina (3.6 g, 0.036 moles) a temperatura ambiente. A la masa resultante, se le agregó gota a gota una solución de cloruro de cloro acetilo (2.9 g, 0.026 moles) en diclorometano (15 mL) , a temperatura ambiente. Después de la terminación de la reacción, la masa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida para obtener el residuo crudo, que se purificó adicionalmente mediante el uso de cromatografía instantánea (acetato de etilo: hexano, 1:5), para proporcionar 5.94 g del compuesto del título (Rendimiento: 64%) .
lH - RMN (d ppm) : 1.47 (9H, s), 1.72 - 1.76 (2H, m) , 1.89 - 1.94 (2H, m) , 3.31 - 3.37 (2H, m) , 3.65 - 3.71 (2H, m) , 4.21 (2H, s), 4.40 - 4.44 (1H, m) , 6.70 - 6.74 (2H, m) , 8.03 - 8.07 (1H, t, J = 8 Hz), 8.32 (1H, s);
Masas (m/z) : 387.2 (M+H)+, 389.1 (M+H)+.
Ejemplo 1: Preparación del diclorhidrato de la N-[4-(l-ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil] -2- (morfolin-4-il) -acetamida
Paso (i): Preparación de la 2-cloro-N- [4- (1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil] acetamida
Se agregó trietilamina (66.5 g, 0.658 moles) a
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una solución de la 4- [ ( l-ciclobutil-4-piperidinil ) oxi ] anilina (81 g, 0.329 moles, obtenida en la preparación 1) en diclorometano (1 L), a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. A continuación, la masa resultante se trató con una solución de cloruro de cloro acetilo (44.6 g, 0.395 moles) en diclorometano (1 L) gota a gota a 0°C y se agitó a 0°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo vacío, y el compuesto crudo así obtenido se purificó mediante cromatografía instantánea (metanol: cloroformo, 2:8), para obtener el compuesto del título 76.1 g (Rendimiento: 72%).
1H - RMN (d ppm) : 1.55 - 1.99 (12H, m) , 2.49 -2.67 (3H, m) , 4.19 (2H, s), 4.26 - 4.28 (1H, m) , 6.88 -6.90 (2H, d, J = 8.9 Hz) , 7.44 - 7.46 (2H, d, J = 8.9 Hz), 10.13 (1H, s) ;
Masas (m/z) : 323.2 (M+H) \
Paso (ii) : Preparación de la N- [ 4- (1-ciclobutxl piperidin-4-iloxi) fenil] -2- (morfolin-4-il) acetamida
Una mezcla de la 2-cloro-N- [ - ( 1 -ciclobut il piperidin-4-iloxi ) fenil] acetamida (76.0 g, 0.236, obtenida en el paso anterior), morfolina (30.8 g, 0.353 moles) y carbonato de potasio (98 g, 0.71 moles) en acetonitrilo (1.5 L) , se agitó durante 5 horas a
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temperatura de reflujo. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (1 L) y agua (1 L) . Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 500 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua dos veces, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo vacio. El compuesto crudo se purificó mediante el uso de cromatografía instantánea (metanol: cloroformo, 2:8), para proporcionar 71 g del compuesto del título (Rendimiento: 80%) .
XH - RMN (d ppm) : 1.53 - 1.99 (12H, m) , 2.46 - 2.68 (7H, m) , 3.06 (2H, s) , 3.60 - 3.63 (4H, m) , 4.24 -4.28 (1H, m) , 6.85 - 6.88 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.47 - 7.50 (2H, d, J = 8.9 Hz), 9.5 (1H, s ) ;
Masas (m/z) : 374.2 (M+H) \
Paso (iii) : Preparación del Diclorhidrato de la N-[4-(l-ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil] -2- (morfolin-4-il) acetamida
Una solución agitada de la N- [ - ( 1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil] -2- (morfolin-4-il ) acetamida (70 g, 0.187 moles) en éter dietílico (2.3 L) y metanol (350 mL) se trató con ácido clorhídrico metanólico al 31.5% en peso/volumen (54.36 mL, 0.469 moles). La masa de reacción se agitó adicionalmente 2-3 horas a temperatura ambiente. El solvente se decantó y la masa del sólido resultante se
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lavó con éter (3 x 250 mL) y se secó bajo presión reducida para obtener 70 g del compuesto del titulo (Rendimiento: 83.9%).
IR (cnf1): 2983, 2934 , 2499, 1688, 1604, 1553, 1509, 1243, 1234, 1120, 830;
:H - RMN (8 ppm) : 1.63 - 1.75 (2H, m) , 1.89 -2.01 (2H, m) , 2.11 - 2.15 (4H, m) , 2.34 - 2.39 (2H, m) , 2.80 - 2.90 (2H, m) , 3.17 - 3.20 (2H, s), 3.21 - 3.26 (2H, m) , 3.43 - 3.57 (2H, m) , 3.69 - 3.73 (1H, m) , 3.90 - 3.92 (2H, m) , 4.15 - 4.16 (2H, m) , 4.20 - 4.22 (2H, m) , 4.48 -4.50 (1H, m) , 6.97 - 7.03 (2H, m) , 7.51 - 7.54 (2H, m) , 10.57 (1H, bs), 10.78 (1H, bs), 11.11 (1H, bs);
Masas (m/z) : 374.2 (M+H) + ;
HPLC: 99.54%; P.F.: 249.2 - 251.5°C; Contenido de sal: 16.09% (como el diclorhidrato);
Ejemplo 2: Preparación del clorhidrato de la 2-[4-(l-ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenilamino] -1- (morfolin-4-il) etanona
Paso (i): Preparación de la 2- [4- (1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenilamino] -1- (morfolin-4-il) etanona
Una mezcla de 4 -( 1-ciclobutil piperidin-4-iloxi ) anilina (0.5 g, 0.002 moles), 2-cloro-l- (morfolin-4-il ) etanona (0.5 g, 0.003) y carbonato de potasio (0.56 g, 0.004 moles) en dimetilformamida (25 mi), se agitó a
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temperatura de reflujo. Después de la terminación de la reacción, la mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo (250 mL) y agua (250 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida. El compuesto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (cloroformo: trietilamina, 9.5:0.5), para obtener 0.3 g del compuesto del título (Rendimiento: 40%).
Paso (ii) : Preparación del clorhidrato de la 2-[4-(l-ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenilamino] -1- (morfolin-4-il) etanona
Una solución agitada de la 2- [4- ( 1-ciclobutil piperidin-4-iloxi ) fenil amino] -1- (morfolin-4-il) etanona
(0.3 g, 0.804 mmoles) en éter dietílico (20 mL) , se trató con clorhidrato metanólico al 15% (0.23 mL, 0.965 mmoles).
La masa de reacción se agitó durante 1 hora adicional a temperatura ambiente. El solvente se decantó, los sólidos resultantes se lavaron con éter (2 x 10 mL) y se secaron bajo presión reducida para obtener 0.28 g del compuesto del titulo (Rendimiento: 85%).
XH - RMN (5 ppm) : 1.65 - 1.75 (2H, m) , 1.96 - 2.01 (2H, m) , 2.08 - 2.17 (4H, m) , 2.36 - 2.37 (2H, m) , 2.80 - 2.90 (2H, ra), 3.15 - 3.19 (1H, m) , 3.34 - 3.48 (5H,
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m) , 3.55 - 3.67 (4H, m) , 4.22 - 4.26 (3H, m) , 4.45 - 4.48 (1H, m) , 4.64 - 4.68 (1H, m) , 6.99 - 7.01 (2H, d, J = 8 Hz), 7.19 - 7.21 (2H, m) , 11.15 (1H, bs);
Masas (m/z) : 374.4 (M+H) +.
Ejemplo 3: Preparación del diclorhidrato de la N-[4-(l-ciclobutil piperidin-4-iloxi) -2-fluoro fenil] -2- (morfolin-4-il) acetamida
Paso (i): Preparación del 4- [3-fluoro-4- (2- (mor olin-4-il) acetilamino) fenoxi] piperidin-l-carboxilato de ter-butilo
Una mezcla del 4- [4- (2-cloro acetilamino) -3-fluoro fenoxi] piperidin-l-carboxilato de ter-butilo (3.31 g, 0.0085 moles, obtenido en la preparación 3), morfolina (0.89 g, 0.01 moles) y carbonato de potasio (1.75 g, 0.012 moles) en acetonitrilo (30 mL) , se agitó durante 5 horas a temperatura de reflujo. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo asi obtenido, se repartió entre acetato de etilo (50 mL) y agua (50 mL) . La fase acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El compuesto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (acetato de etilo: hexano, 3:7), para obtener 3.1 g del compuesto del título (Rendimiento: 83.5%) .
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:H - RMN (d ppm) : 1.47 (9H, s), 1.71 - 1.75 (2H, m) , 1.89 - 1.92 (2H, m) , 2.62 - 2.64 (4H, t, J = 4 Hz), 3.16 (2H, s), 3.30 - 3.36 (2H, m) , 3.65 - 3.71 (2H, m) , 3.77 - 3.79 (4H, t, J = 4 Hz), 4.39 - 4.42 (1H, m) , 6.69 -6.71 (2H, d, J = 8 Hz), 8.14 - 8.18 (1H, t, J = 8 Hz) , 9.27 (1H, s);
Masas (m/z) : 438.2 (M+H) +.
Paso (ii) : Preparación de la N- [4- (1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) -2-fluoro fenil ] -2- (raorfolin-4-il) acetamida
? una solución agitada de 4- [3-fluoro-4- (2- (morfolin-4-il ) acetilamino) fenoxi] piperidin-1-carboxilato de ter-butilo (3.1 g, 0.007 moles, obtenida en el paso anterior) en diclorometano (25 mL) , se le agregó ácido trifluoroacético (8.1 g, 0.071 moles) y se agitó la masa de reacción durante la noche a temperatura ambiente. Después de la terminación de la reacción, el solvente se evaporó bajo vacio y el residuo asi obtenido, se basificó con una solución cáustica de lejía al 10%. La masa de reacción se extrajo con acetato de etilo dos veces, la# capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo así obtenido, se trató con ciclobutanona (0.6 g, 0.008 moles), en dicloruro de etileno (30 mL) , y se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. Se agregó triacetoxiborohidruro de
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sodio (3 g, 0.014 moles) a la masa de reacción en una sola partida, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió en agua y se basificó con una solución de lejía. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano dos veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron bajo vacío y la masa residual se purificó adicionalmente mediante cromatografía instantánea (diclorometano: trietilamina, 9.5: 0.5), para obtener 1.52 g del compuesto del título (Rendimiento: 55%).
:H - RMN (d ppm) : 1.64 -1.68 (3H, m) , 1.70 - 1.73 (2H, m) , 1.82 - 1.91 (4H, m) , 1.96 - 2.05 (4H, m) , 2.14 -2.15 (2H, m) , 2.62 - 2.64 (4H, m) , 3.16 (2H, s), 3.77 -3.79 (4H, t, J = 4.0 Hz), 4.25 - 4.26 (1H, m) , 6.68 - 6.70 (2H, m) , 8.12 - 8.16 (1H, t, J = 8.0 Hz), 9.20 (1H, bs);
Masas (m/z): 392.2 (M+H)+.
Paso (iii) : Preparación del diclorhidrato de la N-[4-(l-ciclobutil piperidin-4-iloxi) -2-fluoro fenil] -2- (morfolin-4-il) acetamida
Se agregó clorhidrato metanólico (2.08 mi, 0.009 moles, 15% en peso/volumen) a una solución agitada de N-[4- ( 1-ciclobutil piperidin-4 -iloxi ) -2-fluoro fenil]-2- (morfolin-4-il ) acetamida (1.52 g, 0.004 moles) en éter dietílico (5 volúmenes), y la masa de reacción se agitó
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adicionalmente durante 2-3 horas a temperatura ambiente. El solvente se decantó; los sólidos resultantes se lavaron con éter (2 x 10 mL) y se secaron bajo presión reducida para obtener 1.6 g del compuesto del titulo (Rendimiento: 86.2%).
H - RMN (d ppm) : 1.63 - 1.72 (2H, m) , 1.92 -2.02 (2H, m) , 2.13 - 2.21 (4H, m) , 2.35 - 2.36 (3H, m) , 2.80 - 2.89 (2H, m) , 3.15 - 3.26 (4H, m) , 3.56 - 3.70 (2H, m) , 3.77 - 3.80 (2H, m) , 3.90 - 3.91 (2H, m) , 3.93 - 4.21 (2H, m) , 4.55 - 4.76 (1H, m) , 6.83 - 6.89 (1H, m) , 7.04 -7.07 (1H, m), 7.58 - 7.60 (1H, m) , 10.39 (1H, bs), 10.55 (1H, bs) , 11.05 (1H, bs) ;
Masas (m/z) : 392.2 (M+H)+ .
Ejemplo 4: Preparación de la N- [4- (l-ciclobutilpiperidin-4-iloxi) bencil] morfolin-4-il amida
Una solución de cloruro de morfolin-4 -carbonilo (0.45 g, 0.003 moles), 4- ( 1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) bencil amina (0.5 g, 0.002 moles, obtenida en la preparación 2) y trietilamina (0.4 g, 0.004 moles) en diclorometano (20 mL) , se agitó a temperatura ambiente. Después de la terminación de la reacción, la masa de reacción se enfrió en agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para obtener el
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compuesto crudo, el cual se purificó adicionalmente mediante cromatografía instantánea (acetato de etilo: metanol, 98:2), para proporcionar 0.45 g del compuesto del título (Rendimiento: 60%).
*H - RMN (d ppm) : 1.66 - 1.78 (2H, m) , 1.75 - 1.78 (2H, m) , 2.07 - 2.19 (6H, m) , 2.59 (2H, bs), 2.67 -2.69 (2H, m) , 2.93 - 2.97 (1H, m) , 3.34 - 3.36 (4H, t, J = 4.8), 3.67 - 3.69 (4H, t, J = 4.5) 4.35 - 4.36 (2H, d, J = 5.14), 4.4M1H, bs) 4.66 (1H, bs), 6.84 - 6.86 (2H, d, J = 8.4) 7.21 - 7.23 (2H, d, J = 8.4);
Masas (m/z) : 374.3 (M+H) +.
Ejemplos 5 - 39:
Los compuestos de los Ejemplos 5 - 39 se prepararon siguiendo los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 a 4, con algunas variaciones no críticas.
5. N- [4- ( 1-ciclobutil !H - RMN (d ppm) : 1.42 - 1.87 (6H, m) , 1.97 piperidin-4 - - 2.05 (8H, m) , 2.61 - 2.63 (4H, t, J = 4.4 iloxi) -3-fluoro Hz) , 2.78 - 2.8 (1H, m) , 3.13 (2H, s), 3.76 fenil] -2- - 3.79 (4H, t, J = 4.4 Hz), 4.02 (1H, m) ,
(morfolin-4-il) 6.93 - 6.98 ( 1H, t, J = 8.8 Hz), 7.11 - 7.14 acetamida (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.49 - 7.52 (1H, dd, J
= 14.9, 2.4 Hz) , 8.99 (??^ bs) ;
Masas (m/z) : 392 (M+H)\
6. N- [4- (1-ciclobutil :H - RMN (d ppm) : 1.68 - 1.82 (6H( m) , 2.01 piperidin- - -2.05 (4H, m), 2.0 - 2.1 (2H, m) , 2.22 (3H, iloxi ) -2-metil s ) , 2.3.4 - 2.4 (2H, m) , 2.5 - 2.61 (2H, m) ,
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3
3
3
(morfolin-4-il ) 4.39 (1H, m) , 6.46 - 6.49 (2H, m) , 8.20 - acetamida 8.22 (1H, d, J = 9.2 Hz) , 9.54 (1H, bs) ;
Masas (m/z ) : 404 (M+H) \
N- [ 4 - ( 1-ciclobut il :H - RMN (d ppm) 1.6 - 1.73 (9H, m) , 2 02 - piperidin-4- 2.06 (6H, m), 2 .17 - 2.19 (2H, m), 2. 42 - iloxi ) -2- 2.46 (2H, m) , 2 .58 - 2.61 (2H, m) , 2. 74 - trifluorometil 2.77 (1H, m) , 2. 84 - 2.87 (2H, m) , 3. 14 (2H, fenil] -2- (4- s), 3.79 (1H, m) , 4.30 - 4.33 (1H, m) , 7.06 hidroxi piperidin- - 7.09 (1H, dd, J = 12.0, 2.4 Hz) , 7. 14 - 1-il) acetamida 7.15 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.22 - 8.23 (1H, d,
J = 12 Hz), 9.74 (1H, bs);
Masas (m/z) : 456 (M+H) \
N- [4- ( 1-ciclobutil ]H - RMN (d ppm) : 1.66 - 1.76 (4H, m), 1.87 piperidin-4-iloxi) - 1.97 (4H, m) , 2.03 - 2.05 (6H, m) , 2 38 - fenil] -2- (4- 2.43 (4H, m) , 2 .64 - 2.65 (2H, m) , 2. 86 -hidroxi piperidin- 2.95 (4H, m) , 3. 11 (2H, s) , 3.77 - 3 80 (1H,
1-il) acetamida m) , 4.30 - 4.33 (1H, m) , 6.86 - 6. 89 (2H, dd), 7.44 - 7.46 (2H, dd), 9.04 (1H, bs) ;
Masas (m/z) : 388 (M+H) 4
Diclorhidrato de ? - RMN (d ppm) 1.53 -1.55 (2H, m) , 1 73 - la N- [4- (1- 1.79 (4H, m) , 2 .01 - 2.04 (5H, m) , 2. 09 - ciclopent i 1 2.21 (2H, m) , 3 .04 - 3.07 (2H, m) , 3. 20 - piperidin-4 - 3.37 (4H, m) , 3 .52 - 3.55 (2H, m) , 3. 80 - iloxi) -2-fluoro 3.97 (4H, m), 4. 23 (2H, m) , 4.58 - 4 60 (1H, fenil] -2- m), 6.85 - 6.94 (1H, ) , 7.05 - 7. 11 (1H,
(morfolin- -il ) m) , 7.59 - 7.63 (1H, m) , 10.4 (1H, bs), 10.5 acetamida (1H, bs), 10.67 (1H, bs);
Masas (m/z) : 406 .2 (M+H)+.
N- [ 4- ( 1-ciclobutil *H - RMN (d ppm) : 1.65 - 1.72 (4H, m) , 1.72 piperidin- - - 1.87 (8H, m), 2.03 - 2.14 (2H, m) , 2 62 - iloxi) -fenil] -2- 2.65 (2H, m) , 2. 69 - 2.75 (7H, ra) , 3. 26 (2H,
3
(pirrolidin-l-il ) s) , 4.25 - 4.27 (1H, m), 6.87 - 6.89 (2H, acetamida dd) , 7.45 - 7.47 (2H, dd) , 8 .97 (1H, bs)
Masas (m/z) : 358 (M+ H) \
N- [ 4 - (1-isopropil !H - RMN (d ppm) : 1.06 - 1 .08 (6H, d, J = piperidin-4 - 6.48 Hz), 1.63 (2H, m), 1.80 - 1.84 (2H, m) , iloxi) -fenil] -2- 2.01 - 2.02 (2H, m) , 2.40 (2H, m), 2. 61 - (morfolin-4-il) 2.64 (4H, t, J = 4.5 Hz), 3. 13 (2H, s), 4.35 acetamida (1H, m) , 3.77 - 3.79 (4H, t, J = 4.5 Hz) ,
4.26 - .27 (1H, m) , 6.88 - 6.90 (2H, d, J =
8.8 Hz), 7.44 - 7.46 (2H, d, J = 8.8 HZ) ,
8.92 (1H, bs);
Masas (m/z): 362.3 (M+H)\
N- [4- (1- *H - RMN (d ppm) : 0.76 - 0. 78 (2H, m), 1.13 ciclopropil (2H, m), 1.93 - 1.99 (2H, m) , 2.16 - 2.19 piperidin-4 - i loxi ) (2H, m), 3.33 - 3.39 (6H, m) , 3.42 - 3.44 fenil] -2- (3H, m) , 3.76 - 3.77 (2H, m) , 3.80 - 3.83
(morfolin-4-il ) (2H, m) , 4.18 (2H, m) , 4.51 (1H, m), 6. 97 - acetamida 6.05 (2H, dd), 7.52 - 7.56 (2H, dd), 8.92
(1H, bs) ;
Masas (m/z) : 360.3 (M+H)*.
N- [ 4- ( 1-ciclobutil ? - RMN (d ppm) : 1.17 - 1 .19 (6H, d, J = piperidin- -i loxi) 6.54 Hz), 1.61 - 1.63 (3H, m) 1.90 - 1.98 fenil] -2- (4- (8H, m), 2.30 - 2.35 (2H, m) , 2.49 - 2.55 isopropil [1,4] diaz (2H, m) , 2.70 - 2.72 (2H, m) , 2.91 - 2.94 epan-l-il) (2H, m) , 3.01 - 3.07 (4 , m) , 3.15 - 3.19 acetamida (5H, m), 4.30 - 4.33 (1H, m) , 6.88 - 6.99
(2H, dd, J = 8.9 Hz) , 7.49 -¦ 7. 51 (2H, dd, J
= 8. 8 Hz) , 8.95 (1H, bs) ;
Masas (m/z) : 429.1 (M+H) \
N- [4- (1-ciclobutil >H - RMN (d ppm) : 1.68 - 1. 72 (3H, m), 1.89 piperidin-4 -iloxi ) - 1. 97 (3H, m) , 2.13 - 2.19 (5H, m) , 2 33 - fenil] -2- (2- 2.36 (2H, m) , 2.80 - 2.86 (3H, m) , 3.07 -
3
3
(morfolin-4 -il ) = 8.8 Hz) , 7.98 - 8.00 (1H, dd, J = 8.5 Hz, acetamida 2.4 Hz), 8.16 - 8.18 (1H, d, J = 2.4 Hz) ,
8.97 ( 1H, bs) ;
Masas (m/z) : 375.4 (M+H) * .
37. N- [4- ( l-ciclobutil H - RMN (d ppm) : 1.63 - 1. 76 (7H, m), 1.85 piperidin-4- - 1.89 (2H, m), 2.05 - 2.09 (6H, m) , 2. 43 - iloxi ) -2- fluoro 2.48 (7H, m) , 2.67 (2H, bs), 3.65 - 3.67 fenil] -N- [2- (4H, t, J = 4.4 Hz), 3.78 - 3.81 (2H, t) ,
(morfolin-4-il) - 4.4 (1H, m) , 6.89 - 6.91 (2H, m) , 7.10 - 7.8 etil] acetamida (1H, m) ;
Masas (m/z) : 420.4 (M+H) * .
38. L(+) tartarato de :H - RMN (d ppm) : 0.81- 0. 85 (4H, m), 1.83 la N- [4- (1- (3H, s), 1.90 - 2.02 (2H, m) , 2.10 - 2.2 ciclopropil (2H, m) , 2.40 - 2.50 (1H, m), 2.66 - 2.69 piperidin-4-iloxi) (6H, m) , 3.18 - 3.22 (2H, m), 3.36 - 3.39 fenil] -N- [2- (2H, m), 3.70 - 3.73 (4H, m), 3.86 - 3.90
(morfolin-4-il ) (2H, m) , 4.60 - 4.70 (1H, m) 7.07 - 7.09 etil] acetamida (2H, d, J = 8.7 Hz) , 7.26 - 7.28 (2H, d, J =
8.7 H z ) ;
Masas (m/z) : 388.4 (M+H) * .
39. N- [4- ( 1-ciclobutil ? - RMN (d ppm) : 1.69 - 1 74 (3H, m) , 1.76 piperidin-4-iloxi) - 1.80 (3H, m), 2.01 - 2. 10 (4H, m) , 2.12 fenil] -2- (1-acetil (3H, s), 2.59 - 2.64 (8H, m), 2.75 - 2.80 piperacin-4-il) (1H, m) , 3.17 (2H, s), 3.53 - 3.56 (2H, m) , acetamida 3.6 - 3.65 (2H, m) , 4.3 - 4.4 (1H, m), 6.88
- 6.9 (2H, d, J = 8.88 Hz) , 7.44 - 7.46 (2H, d, J = 8.84 Hz) , 8.8 ( 1H, bs) ;
Masas (m/z) : 415.2 (M+H ) * .
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emplos 40 - 51:
La persona con experiencia en la técnica preparará los compuestos de los Ejemplos
los procedimientos descritos anteriormente
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Ensayos Biológicos
Ejemplo 52 : Ensayos de unión y funcionales para el receptor H3 de la histamina en humanos o ratas
Los compuestos pueden evaluarse de acuerdo con los siguientes procedimientos.
Materiales y Métodos:
Fuente del receptor: corteza frontal de cerebro de rata o ADNc recombinante humano expresado en células CHO
Radioligando : [3H] R-a-metilhistamina
Concentración final del ligando - [3.0 nM]
Determinante no especifica: R-a-metilhistamina
(100 uM)
Compuesto de referencia: R-a-metilhistamina
Control positivo: R-a-metilhistamina
Condiciones de la incubación:
Concentraciones que se incrementan de los compuestos de prueba o el estándar se incubaron con receptores de la membrana y el radioligando en MgCl2 5 mM y TRIS-HC1 50 mM (pH 7.4) durante 60 minutos a temperatura ambiente. La reacción se terminó mediante filtración a
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vacío rápida en los filtros de fibra de vidrio. La radiactividad atrapada en los filtros se determinó y comparó con los valores de control, con el fin de determinar cualesquier interacciones del compuesto de prueba con el sitio de unión del receptor clonado humano o de rata.
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Referencia de la literatura: Hoja de datos de
Millipore .
Ejemplo 53 : Estudio de la Farmacocinetica en Roedores
Se utilizaron ratas istar macho (230 - 280 gramos) obtenidas del NIN (Instituto Nacional de Nutrición, Hyderabad, India) como los animales experimentales. Tres animales se alojaron en cada jaula. Los animales se mantuvieron en ayuno durante la noche y se mantuvieron en un ciclo de 12 horas de luz/oscuridad. Tres ratas se dosificaron con la Nueva entidad química (NCE) oralmente (3 ó 10 mg/kg) e intravenosamente (1 ó 5 mg/kg) en el día 0 y el día 2.
En cada punto de medición, la sangre se recolectó de la vena yugular. La sangre se almacenó a 2 - 8°C hasta el análisis. Las concentraciones del compuesto NCE en la sangre se determinaron utilizando el método LC-MS/MS. Punto de medición programados: Predosis, 0.08, 0.25, 0.5, 1, 2,
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4, 6, 8 y 24 horas después de la dosificación (n=3). Los compuestos NCE se cuantificaron en la sangre mediante el método LC-MS/MS parcialmente validado, utilizando la técnica de precipitación con acetonitrilo . Los compuestos NCE se cuantificaron en el intervalo de calibración de 1-2000 ng/mL en la sangre. Las muestras del estudio se analizaron utilizando las muestras de calibración en la partida y las muestras de control de calidad dispersas a través de la partida.
Los parámetros farmacocinéticos se calcularon mediante un modelo no compartimental utilizando el programa WinNonlin versión 5.0.1.
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E emplo 5 : Estudio de Penetración en el Cerebro del Roedor .
Se utilizaron ratas Wister macho (230 - 280 gramos) obtenidas del NIN (Instituto Nacional de Nutrición, Hyderabad, India) como los animales experimentales. Tres animales se alojaron en cada jaula. A los animales se les dio agua y alimento ad libitum durante el experimento, y se mantuvieron en un ciclo de 12 horas de luz/oscuridad.
La Nueva entidad química (NCE) se disolvió en el vehículo adecuado y se administró oralmente (3 ó 10 mg/kg) . Alrededor del Traax (es decir, 0.5 horas, 1.0 hora y 2.0 horas), los animales se sacrificaron. La sangre y el tejido cerebral se recolectaron y el cerebro se homogeneizó para proporcionar 20% en peso/volumen. La sangre se almacenó a 2 - 8°C y el homogenado del cerebro se congeló a -20°C hasta el análisis. Las concentraciones de la NCE en la sangre y el cerebro se cuantificaron utilizando el método LC-MS/MS.
La NCE se cuantificó en la sangre y el homogenado del cerebro mediante el método LC-MS/MS parcialmente validado, utilizando la técnica de precipitación con acetonitrilo . Los compuestos NCE se cuantificaron en el intervalo de calibración de 1-500 ng/mL en la sangre y el homogenado del cerebro. Las muestras del estudio se analizaron utilizando las muestras de calibración en la
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partida y las muestras de control de calidad dispersas a través de la partida. La extensión de la relación cerebro- sangre Se Calcularon (Ccetebro/CSangre) ·
Ejemplo 55: Modelo de la Tarea de Reconocimiento del Objeto
Las propiedades de mejora de la cognición de los compuestos de esta invención se estimaron utilizando este modelo .
Se utilizaron ratas ister macho (230 - 280 gramos) obtenidas del N. I. N. (Instituto Nacional de Nutrición, Hyderabad, India) como los animales experimentales. Cuatro animales se alojaron en cada jaula. Los animales se mantuvieron con 20% de privación de alimento un día antes y se les proporcionó agua ad libitum
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a través del experimento y se mantuvieron en un ciclo de 12 horas de luz/oscuridad. También, las ratas se habituaron a arenas individuales durante 1 hora en la ausencia de cualquier objeto.
Un grupo de 12 ratas recibió el vehículo (1 mL/Kg) oralmente y el otro conjunto de animales recibió el compuesto de la fórmula (I) ya sea oralmente o i.p., una hora antes del ensayo de familiarización (TI) y de elección (T2) .
El experimento se llevó a cabo en un campo abierto de 50 x 50 x 50 cm hecho de acrílico. En la fase de familiarización, (TI), las ratas se colocaron individualmente en el campo abierto durante 3 minutos, en el cual, se colocaron dos objetos idénticos (botellas de plástico, 12.5 cm de altura x 5.5 cm de diámetro), cubiertas con cinta enmascarante amarilla sola (al y a2) en dos esquinas adyacentes, a 10 cm de las paredes. Después de 24 horas del ensayo (TI) para la prueba de memoria a largo plazo, las mismas ratas se colocaron en la misma arena en que se colocaron en el ensayo TI. Se dejó que las ratas de la fase de elección (T2) exploraran el campo abierto durante 3 minutos, en la presencia de un objeto familiar (a3) y un objeto nuevo (b) (botella de vidrio color ámbar, 12 cm de altura y 5 cm de diámetro) . Los objetos familiares presentaban texturas, colores y tamaños
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similares. Durante el ensayo TI y T2, las exploraciones de cada objeto (definidas como olfateado, lamido, mascado o tener vibrisas mientras se dirige la nariz hacia el objeto a una distancia de menos que 1 cm) , se registraron de manera separada mediante un cronómetro. El sentarse sobre un objeto no se consideró como actividad exploratoria, sin embargo, se observó raramente.
TI es el tiempo total pasado explorando los objetos familiares (al + a2).
T2 es el tiempo total pasado explorando el objeto familiar y el objeto novedoso (a3 + b) .
La prueba de reconocimiento del objeto se realizó como se describió por Ennaceur, A., Delacour, J., 1988, A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats - Behavioural data, Behav. Brain Res., 31, 47-59.
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Ejemplo 56: Laberinto de Agua de Morris
Las propiedades de mejora de la cognición de los compuestos de esta invención se estimaron utilizando este modelo .
El aparato del laberinto de agua consistió de una alberca circular (1.8 m de diámetro, 0.6 m de alto) construida en Perspex negro (TSE systems, Alemania), llena con agua (24 ± 2°C) y colocada por debajo de una videocámara de ángulo amplio para rastrear al animal. La plataforma de perspex de 10 cm2, que está a 1 cm por debajo de la superficie del agua, se colocó en el centro de uno de los cuatro cuadrantes imaginarios, que permaneció constante para todas las ratas. El Perspex negro utilizado en la construcción del laberinto y la plataforma no ofrecen pistas intralaberinto para guiar el comportamiento de escape. En contraste, la sala de entrenamiento ofreció varias pistas visuales fuertes ext ralaberinto para ayudar a la formación del mapa espacial necesario para el aprendizaje del escape. Se empleó un sistema de rastreo automático [Videomot 2 (5.51), TSE systems, Alemania]. Este programa analiza las videoimágenes adquiridas vía una cámara digital y tableros de adquisición de la imagen que determinaron la longitud de la trayectoria, la velocidad del nado y el número de entradas y la duración del tiempo de nado pasado en cada cuadrante del laberinto de agua.
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E emplo 57 : Inhibición de la ingesta de alimento
Las propiedades antiobesidad de los compuestos de esta invención se estimaron utilizando este modelo.
El experimento consistió de 6 días. Las ratas se adaptaron al patrón de 18 horas de ayuno y 6 horas de alimentación. Los animales se alojaron en un grupo de tres en jaulas provistas con las rejillas de ayuno y ayunaron durante 18 horas. Después de 18 horas de ayuno, las ratas se separaron y se colocaron individualmente en la jaula. Se proporcionó una cantidad pesada de alimento a las ratas durante 6 horas y se midió la ingesta de alimento a 1 hora, 2 horas, 4 horas y 6 horas.
Nuevamente, las ratas se reagruparon y ayunaron durante 18 horas. El procedimiento anterior se siguió durante 5 días. Se calculó el promedio acumulativo de ingesta de alimento por las ratas en los últimos 3 días. Los animales se aleatorizaron basándose en su ingesta de alimento en los tres días previos. En el día del experimento, las ratas se trataron oralmente con los compuestos de prueba o el vehículo. Después de 60 minutos,
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el alimento se proporcionó a las ratas y se midió la ingesta de alimento a 1 hora, 2 horas, 4 horas y 6 horas. La ingesta de alimento por las ratas tratadas con el compuesto de prueba se comparó con el grupo tratado con el vehículo utilizando una prueba t de Student No Apareada.
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Claims (11)
- A es -C (0) - o -CH2; R2 es hidrógeno, alquilo, -C (0) -alquilo o -S(0)2-alquilo ; "r" es un entero que varia de 0 a 1 ; "p" es un entero que varía de 0 a 3; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
- 2. El compuesto según la reivindicación 1, en donde Ri representa hidrógeno, halógeno, haloalquilo, hidroxi o alquilo.
- 3. El compuesto según la reivindicación 1, el 52-934-13 cual se selecciona del grupo que consiste de: Diclorhidrato de la N- [4- ( 1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil ] -2- (morfolin-4-il ) acetamida; Clorhidrato de la 2- [ 4 -( 1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenilamino] -1- (morfolin-4-il) etanona; Diclorhidrato de la N- [4- ( 1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) -2-fluoro-fenil] -2- (morfolin-4 -il ) acetamida; N- [4- ( l-ciclobutilpiperidin-4 -iloxi ) bencil] morfolin- -il amida; N- [ - ( 1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) -3-f luoro fenil] -2- (morfolin-4-il) acetamida; N- [4- (1-ciclobutil piperidin-4-iloxi ) -2-metil fenil ] -2- ( 3 , 3-dif luoro pirrolidin-l-il) acetamida; N- [4- (1-ciclobutil piperidin-4-iloxi)-2-trifluorometil fenil ] -2- (piperidin-l-il ) acetamida; N- [ - ( 1-ciclopentil piperidin-4-iloxi ) fenil]-2- (morfolin-4-il ) acetamida; N- [ 4 - (1-ciclobutil piperidin-4-iloxi)-2-trifluorometil fenil] -2- (morfolin-4-il ) acetamida; N- [4- (1-isopropil piperidin-4 -iloxi ) -2-metil fenil] -2- (pirrolidin-l-il) acetamida; N- [4- (1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) -2-metil fenil] -2- (pirrolidin-l-il) acetamida; N- [4- (1-ciclopentil piperidin-4 -iloxi ) -2-metil fenil] -2- (piperidin-l-il) acetamida; 52-934-13 N-[4-(l-ciclobutil piperidin-4-iloxi) -2 -metil fenil]-2- (piperidin-l-il) acetamida ; N- [4- ( 1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil] -N-metil-2- (morfolin-4 -il ) acetamida; N- [4- ( 1-ciclopentil piperidin- -iloxi ) -2-metil fenil ] -2- ( R-2-metil pirrolidin-l-il) acetamida; N- [4- ( 1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) -2-metil fenil ] -2- ( R-2-metil pirrolidin-l-il) acetamida; N- [4- (1-ciclobutil piperidin- -iloxi ) -2-metoxi fenil] -2- (morfolin-4 -il ) acetamida; N- [4- (1-ciclobutil piperidin-4 -iloxi ) -2-trifluorometil fenil ] -2- ( -hidroxi piperidin-l-il) acetamida ; N- [4- ( 1-ciclobutil piperidin- -iloxi ) fenil]-2- (4-hidroxi piperidin-l-il) acetamida; Diclorhidrato de la N- [ - ( 1-ciclopentil piperidin-4 -iloxi ) -2-fluoro fenil] -2- (morfolin-4 -il ) acetamida ; N- [4- ( 1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-2- (pirrolidin-l-il) acetamida; N- [4- ( 1-isopropil piperidin-4-iloxi ) fenil]-2- (morfolin- -il ) acetamida; N- [ 4 - ( 1-ciclopropil piperidin-4-iloxi) fenil]-2- (morfolin-4-il) acetamida; N- [4- ( 1-ciclobutil piperidin-4 -iloxi ) fenil]-2- 52-934-13 (4-isopropil [1,4] diazepan-l-il ) acetamida; N- [4- ( 1-ciclobutil piperidin- -iloxi ) fenil]-2-(2-hidroximetil morfolin-4-il) acetamida; N- [ - ( 1-ciclobutil piperidin-4 -iloxi ) fenil] -3-(morfolin-4-il ) propionamida ; Diclorhidrato de la N- [ - ( 1-ciclopentil piperidin-4 -iloxi ) fenil ] -2- (piperidin-l-il ) acetamida; Diclorhidrato de la N- [4- ( 1-ciclopentil piperidin-4-iloxi ) fenil ] -2- (pirrolidin-l-il ) acetamida; N- [4- (1-ciclobutil piperidin- -iloxi ) fenil]-2- (piperidin-l-il ) acetamida; Diclorhidrato de la N- [4- ( 1-ciclobutil piperidin-4-iloxi ) -2-trifluoromet il fenil] -2- (pirrolidin-l-il) acetamida ; N- [ 4- ( 1-ciclobutil piperidin-4 -iloxi ) fenil]-N- (2-morfolin-4-il etil) acetamida; [4- (1-ciclobutil piperidin-4 -iloxi ) fenil]-(2-morfolin-4-il etil) amina; L(+) tartarato de la N- [ -( 1-ciclobutil piperidin-4-iloxi ) fenil] -2- (R-2-hidroximetil pirrolidin-l-il) acetamida; N- [2- ( 1-ciclobutil piperidin-4-iloxi ) piridin-5-il ] -N- [ 2- (morfolin-4 -il ) etil] acetamida; N- [2- (1-ciclobutil piperidin-4-iloxi ) piridin-5-il ] -2- (piperidin-l-il) acetamida; 52-934-13 N- [2- ( l-ciclobutil piperidin-4-iloxi ) piridin-5-il ] -2- (morfolin-4-il) acetamida ; N- [4- ( 1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) -2-fluoro fenil] -N- [2- (morfolin-4-il) etil] acetamida; L( + ) tartarato de la N- [ - ( 1-ciclopropil piperidin- -iloxi ) fenil] -N- [2- (morfolin-4-il ) etil] acetamida ; Diclorhidrato de la N- [4- ( l-ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil] -2- ( 1-acetil piperacin-4-il) acetamida; N- [4- (l-ciclobutil piperidin-4 -iloxi ) -2-metil fenil ] -2- ( 4-hidroxi piperidin-l-il ) acetamida; N- [4- (1-ciclopropil piperidin- -iloxi ) fenil]-2- (R-2-hidroximetil pirrolidin-l-il ) acetamida; N- [ -( l-ciclobutil piperidin- -i loxi ) bencil]-2- (morfolin-4-il ) acetamida; N- [4- (l-ciclobutil piperidin-4-iloxi) -2-fluoro bencil] -2- (morfolin-4-il ) acetamida; N- [ 4 -( l-ciclobutil piperidin-4-iloxi ) fenil]-2- (3-hidroxi azetidin-l-il ) acetamida; N- [4- (l-ciclobutil piperidin-4 -iloxi ) -2-fluoro fenil ] -2- ( 3-metoxi azetidin-l-il) acetamida; N- [4 - (l-ciclobutil piperidin-4-iloxi) -2-fluoro fenil ] -2- (2-hidroximetil pirrolidin-l-il) acetamida; N-[2-Cloro-4- (l-ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil] -2- (morfolin-4-il) acetamida; 52-934-13 N- [2-cloro-4- ( 1-ciclobutil piperidin- -iloxi ) fenil] -2- (piperidin-l-il ) acetamida; N- [4- (1-ciclobutil piperidin-4 -iloxi ) fenil]-2-(tetrahidro piran-4 -iloxi ) acetamida; 2- [4- (1-ciclobutil piperidin-4-iloxi ) -2-fluoro fenilamino] -1- (morfolin-4-il) etanona; y N- [4- ( 1-ciclobutil piperidin-4-iloxi)-2-fluoro fenil ] -N- ( 2-morfolin- -il etil) acetamida, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
- 4. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y los excipientes farmacéuticamente aceptables.
- 5. La composición farmacéutica según la reivindicación 4, para el tratamiento de condiciones clínicas mediadas a través del receptor H3, tales como trastornos cognoscitivos, demencia, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, esquizofrenia, epilepsia, trastornos del sueño, apnea del sueño, obesidad, trastornos de la alimentación y dolor.
- 6. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, que comprende : (a) acoplar el compuesto de fórmula (1) con el compuesto de fórmula (2) 52-934-13 para formar un compuesto de fórmula (I), en donde todas las sustituciones son como se definió en la reivindicación 1, (b) opcionalmente, convertir el compuesto de fórmula (I) a sus sales farmacéuticamente aceptables.
- 7. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I), según la reivindicación 1, que comprende : compuesto de amina de fórmula 52-934-13 (b) acoplar el compuesto de fórmula (3) con el compuesto de fórmula (4) para formar un compuesto de fórmula (I), en donde todas las sustituciones son como se definió en la reivindicación 1, (c) opcionalmente, convertir el compuesto de fórmula (I) a sus sales farmacéuticamente aceptables.
- 8. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I), según la reivindicación 1, que comprende : (a) acoplar el compuesto de fórmula (5) con el compuesto de fórmula (4) para formar un compuesto de fórmula (6), 52-934-13 (b) conversión del compuesto de fórmula (6) para formar el compuesto de fórmula (I), en donde todas las sustituciones son como se definió en la reivindicación 1, (c) opcionalmente , convertir el compuesto de fórmula (I) a sus sales farmacéuticamente aceptables.
- 9. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades relacionadas con los receptores H3 de la Histamina.
- 10. El uso de un compuesto según la reivindicación 9, para el tratamiento de condiciones clínicas tales como trastornos cognoscitivos, demencia, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, esquizofrenia, epilepsia, trastornos del sueño, apnea del sueño, obesidad, trastornos de la alimentación y dolor.
- 11. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, para fabricar un medicamento para el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso central relacionado con, o afectado por el receptor H3. 52-934-13
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