ES2905771T3 - Composiciones y procedimientos para el tratamiento de la inflamación y del dolor - Google Patents

Abstract

Un compuesto de Fórmula V: **(Ver fórmula)** para su uso en el tratamiento de la inflamación oral y del dolor causados por mucositis oral, ulceración oral, infección oral, estomatitis o la mucositis por radiación, en la que RH es ácido láurico, ácido caprílico o ácido linolénico.

Description

DESCRIPCIÓN

Composiciones y procedimientos para el tratamiento de la inflamación y del dolor

Prioridad

La presente solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud de Patente Provisional India N.° 89/CHE/2015, presentada el martes, 6 de enero de 2015.

Campo de la invención

La presente descripción generalmente se refiere a un compuesto y una composición para su uso en el tratamiento de la inflamación y del dolor bucal causados por mucositis oral, ulceración oral, infección oral, estomatitis o mucositis por radiación.

Antecedentes de la invención

La inflamación y el dolor bucal, también llamada estomatitis, es una complicación habitual y debilitante de la quimioterapia y la radioterapia contra el cáncer, que se produce en aproximadamente el 40 % de los pacientes. Es el resultado de los efectos sistémicos de los agentes de quimioterapia citotóxicos y de los efectos locales de la radiación en la mucosa oral. La inflamación y el dolor bucal es la inflamación de la mucosa de la boca que va desde el enrojecimiento hasta la ulceración grave.

Los síntomas de inflamación y dolor varían desde dolor e incomodidad hasta la incapacidad de tolerar alimentos o líquidos. La inflamación y el dolor también pueden limitar la capacidad del paciente para tolerar la quimioterapia o la radioterapia. La inflamación y el dolor pueden ser tan intensos como para retrasar el tratamiento y limitar así la eficacia de la terapia contra el cáncer. Los pacientes con mucosa oral dañada e inmunidad reducida como resultado de la quimioterapia y la radioterapia también son propensos a infecciones oportunistas en la boca. La inflamación y el dolor pueden afectar al estado dental y de las encías de los pacientes y el habla y la autoestima se reducen, comprometiendo aún más la respuesta de los pacientes al tratamiento y/o a los cuidados paliativos. Por lo tanto, es extremadamente importante prevenir la inflamación y el dolor.

El dolor, la disfunción oral y el malestar gastrointestinal son habitualmente experimentados por pacientes con mucositis, independiente del grado o intensidad. La rápida tasa de mitosis en el tejido de la mucosa lo hace muy propenso a sufrir lesiones tanto por la quimioterapia como por la radiación. La mucositis puede afectar al estado nutricional, el habla, la comodidad y el cumplimiento del tratamiento. El dolor de la mucositis oral se ha informado como el síntoma más angustiante de los pacientes que reciben tratamiento para el cáncer de cabeza y cuello y quimioterapia.

Algunos estudios también han informado una distribución de estas lesiones en superficies queratinizadas, tales como el paladar duro y la superficie superior de la lengua. Si se observan ulceraciones en estas áreas, se deben tomar cultivos y/o biopsias de las lesiones para descartar infecciones virales u otras causas. Pueden aparecer enrojecimiento y/o ulceraciones, que van desde unos pocos milímetros hasta unos pocos centímetros de largo. El sangrado de las ulceraciones es común; sin embargo, el sangrado a menudo refleja una reducción intensa en el recuento de plaquetas de un paciente, una dolencia llamada trombocitopenia.

Hasta que se demuestre que las nuevas terapias son efectivas, se necesitan múltiples enfoques intervencionistas basados en la evidencia para disminuir la angustia emocional y física causada por el dolor oral agudo y la mucositis. El manejo de la patología aguda a menudo se basa en abordar la patología subyacente y los síntomas de la enfermedad. Actualmente existe la necesidad en la técnica de nuevas composiciones para el tratamiento o el retraso de la aparición de la inflamación y del dolor y la progresión de sus complicaciones asociadas.

El documento WO-A-2006130455 describe una sal de ácido caprílico de bupivacaína y su aplicación en el tratamiento del dolor.

ACS M et al. describen sales de ácido tartárico de bupivacaína.

Jesper G. Karlsson et al. describen una sal de ácido acético de bupivacaína.

Ostergaard J et al. describen sales mandélicas y salicílicas de bupivacaína.

El documento WO-A-9913865 describe sales sulfónicas y fosfóricas de bupivacaína y su uso en el tratamiento del dolor.

El documento WO-A-2012146763 describe el uso de bupivacaína y su sal clorhidrato en el tratamiento de la mucositis oral, la ulceración oral y la estomatitis.

El documento IN-A-2553MU2009 describe el uso de bupivacaína y su sal clorhidrato en el tratamiento de la mucositis oral, la ulceración oral y la estomatitis.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona compuestos, composiciones que contienen estos compuestos para su uso en el tratamiento, prevención y/o mejora de los efectos de la inflamación oral y del dolor causados por la mucositis oral, ulceración oral, infección oral, estomatitis o mucositis por radiación.

Se describen y no se reivindican en sí mismas composiciones que comprenden la fórmula I o hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. También se describen y no se reivindican per se composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de fórmula I o intermedios de los mismos y uno o más excipientes, vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Estas composiciones se pueden usar en el tratamiento de la inflamación y del dolor y sus complicaciones asociadas.

e hidratos, solvatos, enantiómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos;

En la que,

RH representa independientemente

ácido caproico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido miristoleico, ácido palmítico, ácido palmitoleico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido elaídico, ácido linoleico, ácido linolénico, ácido linolelaídico o ácido araquidónico.

Las composiciones son normalmente compuestos en forma de hidratos o solvatos de clonidina y un compuesto seleccionado [RH] que contiene un resto ácido [RH] en el que la clonidina está protonada y el resto ácido [RH] de la sal farmacéuticamente aceptable está al menos en forma parcialmente iónica. En algunos casos, sin embargo, por ejemplo, dependiendo del pH del ambiente, la composición puede estar en forma de una mezcla de clonidina y componentes ácidos [RH]. También se describen y no se reivindican per se composiciones farmacéuticas que comprenden composiciones de fórmula I y excipientes farmacéuticamente aceptables.

Se describen y no se reivindican per se los compuestos de fórmula II que se describen:

e hidratos, solvatos, profármacos, enantiómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos; En la que,

RH representa independientemente

ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido 2,2-dicloroacético, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido 2-oxoglutárico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido 4-aminosalicílico, ácido acético, ácido adípico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido alcanfórico, ácido alcanfor-10-sulfónico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido caprílico (ácido octanoico), ácido carbónico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido glutámico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromhídrico, ácido isobutírico, ácido láctico, ácido lactobiónico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido naftaleno-1,5-disulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propiónico, ácido piroglutámico, ácido salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociánico, ácido toluensulfónico, ácido undecilénico, n-acetilcisteína (nac), furoato, furoato de metilo, furoato de etilo, ácido aminocaproico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido miristoleico, ácido palmítico, ácido palmitoleico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido elaídico, ácido linoleico, ácido linolénico, ácido linolelaídico o ácido araquidónico.

Las composiciones son normalmente compuestos en forma de sales de lidocaína y un compuesto que contiene un resto ácido RH seleccionado en el que la lidocaína está en forma protonada y el resto ácido RH está al menos en forma parcialmente iónica. En algunos casos, sin embargo, por ejemplo, dependiendo del pH del ambiente, la composición puede estar en forma de una mezcla de lidocaína y un resto ácido representado por RH. También se describen y no se reivindican per se composiciones farmacéuticas que comprenden composiciones de fórmula II y excipientes farmacéuticamente aceptables.

Se describen y no se reivindican per se los compuestos de fórmula III que se describen:

e hidratos, solvatos, profármacos, enantiómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos;

En la que,

RH representa independientemente

ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido 2,2-dicloroacético, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido 2-oxoglutárico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido 4-aminosalicílico, ácido acético, ácido adípico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido alcanfórico, ácido alcanfor-10-sulfónico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido caprílico (ácido octanoico), ácido carbónico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido glutámico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromhídrico, ácido isobutírico, ácido láctico, ácido lactobiónico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido naftaleno-1,5-disulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propiónico, ácido piroglutámico, ácido salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociánico, ácido toluensulfónico, ácido undecilénico, n-acetilcisteína (nac), furoato, furoato de metilo, furoato de etilo, ácido aminocaproico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido miristoleico, ácido palmítico, ácido palmitoleico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido elaídico, ácido linoleico, ácido linolénico, ácido linolelaídico o ácido araquidónico.

Las composiciones son normalmente compuestos en forma de sales de benzocaína y un compuesto que contiene un resto ácido seleccionado de RH en el que la benzocaína está en forma protonada y el resto ácido RH está al menos en forma parcialmente iónica. En algunos casos, sin embargo, por ejemplo, dependiendo del pH del ambiente, la composición puede estar en forma de una mezcla de benzocaína y un resto ácido representado por RH. También se describen y no se reivindican per se composiciones farmacéuticas que comprenden composiciones de fórmula III y excipientes farmacéuticamente aceptables.

Se describen y no se reivindican per se los compuestos de fórmula IV:

e hidratos, solvatos, profármacos, enantiómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos;

En la que,

RH representa independientemente

ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido 2,2-dicloroacético, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido 2-oxoglutárico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido 4-aminosalicílico, ácido acético, ácido adípico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido alcanfórico, ácido alcanfor-10-sulfónico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido caprílico (ácido octanoico), ácido carbónico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido glutámico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromhídrico, ácido isobutírico, ácido láctico, ácido lactobiónico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido naftaleno-1,5-disulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propiónico, ácido piroglutámico, ácido salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociánico, ácido toluensulfónico, ácido undecilénico, n-acetilcisteína (nac), furoato, furoato de metilo, furoato de etilo, ácido aminocaproico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido miristoleico, ácido palmítico, ácido palmitoleico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido elaídico, ácido linoleico, ácido linolénico, ácido linolelaídico o ácido araquidónico.

Las composiciones son normalmente compuestos en forma de sales de prilocaína y un compuesto que contiene un resto ácido seleccionado de RH en el que la prilocaína está en forma protonada y el resto ácido RH está al menos en forma parcialmente iónica. En algunos casos, sin embargo, por ejemplo, dependiendo del pH del ambiente, la composición puede estar en forma de una mezcla de prilocaína y un resto ácido RH. También se describen y no se reivindican per se composiciones farmacéuticas que comprenden composiciones de fórmula IV y excipientes farmacéuticamente aceptables.

Según la presente invención, el primer aspecto se refiere con un compuesto de fórmula V:

para su uso en el tratamiento de la inflamación oral y del dolor causado por mucositis oral, ulceración oral, infección oral, estomatitis o la mucositis por radiación, en la que RH es ácido láurico, ácido caprílico o ácido linolénico, como se desvela en la reivindicación 1.

Según la presente invención, el segundo aspecto se refiere a una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de la inflamación oral y del dolor causados por la mucositis oral, ulceración oral, infección oral, estomatitis o la mucositis por radiación, que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en el que dicha composición farmacéutica está en forma de hidratos, solvatos, enantiómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos;

Descrito y no reivindicado per se es que,

RH representa independientemente

ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido 2,2-dicloroacético, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido 2-oxoglutárico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido 4-aminosalicílico, ácido acético, ácido adípico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido alcanfórico, ácido alcanfor-10-sulfónico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido carbónico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido glutámico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromhídrico, ácido isobutírico, ácido láctico, ácido lactobiónico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido naftaleno-1,5-disulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propiónico, ácido piroglutámico, ácido salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociánico, ácido toluensulfónico, ácido undecilénico, n-acetilcisteína (nac), furoato, furoato de metilo, furoato de etilo, ácido aminocaproico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido mirístico, ácido miristoleico, ácido palmítico, ácido palmitoleico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido elaídico, ácido linoleico, ácido linolelaídico o ácido araquidónico.

Según la presente invención, las composiciones pueden ser compuestos en forma de sales de bupivacaína y un compuesto que contiene un resto ácido seleccionado de RH según la reivindicación 1, en las que la bupivacaína está en forma protonada y el resto ácido RH está al menos en forma parcialmente iónica. Preferentemente, dependiendo del pH del entorno, la composición puede estar en forma de una mezcla de bupivacaína y un resto ácido RH. La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden composiciones de fórmula V y excipientes farmacéuticamente aceptables.

En el presente documento, la solicitud también proporciona un kit que comprende cualquiera de las composiciones farmacéuticas desveladas en el presente documento. El kit puede comprender instrucciones para su uso en el tratamiento de la inflamación y del dolor o sus complicaciones relacionadas.

La solicitud también desvela una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquiera de las composiciones del presente documento. En algunos aspectos, la composición farmacéutica se formula para solución oral, solución de aclarado oral, solución antiséptica oral, administración sistémica, administración oral, liberación sostenida, administración parenteral, inyección, administración subdérmica o administración transdérmica.

En el presente documento, la solicitud proporciona adicionalmente kits que comprenden las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento. Los kits pueden comprender además instrucciones para su uso en el tratamiento de la inflamación y del dolor o sus complicaciones relacionadas.

Las composiciones descritas en el presente documento tienen varios usos además de los desvelados en la reivindicación 1. Se describen y no se reivindican per se las composiciones de la reivindicación 1, así como las composiciones descritas anteriormente para su uso en el tratamiento de un paciente que sufre de inflamación y dolor distintos de la inflamación y del dolor orales, o sus complicaciones relacionadas manifestadas por afecciones o trastornos metabólicos o genéticos, metabolopatías, enfermedades o trastornos crónicos; trastornos neurodegenerativos, dolencia metabólica, complicaciones hepatológicas, de cáncer, respiratorias, hematológicas, ortopédicas, cardiovasculares, renales, cutáneas, vasculares u oculares.

Los ejemplos de compuestos de fórmula I, fórmula II, fórmula III, fórmula IV y fórmula V pueden ser como se establece a continuación, en el que los ejemplos de fórmula I-IV se describen pero no se reivindican per se y el ejemplo de fórmula V se reivindica en la reivindicación 5:

Breve descripción de las figuras:

Los siguientes ejemplos de referencia no son de acuerdo con la invención y están presentes con fines ilustrativos únicamente, en los que:

La Figura 1 muestra los resultados de RMN-H para la fórmula I.

La Figura 2 muestra los resultados de RMN-13C para la fórmula I.

La Figura 3 muestra los resultados de RMN-H para la Fórmula II.

La Figura 4 muestra los resultados de RMN-13C para la Fórmula II.

Descripción detallada de la invención

Definiciones

Como se usa en el presente documento, los siguientes términos y expresiones pretenden tener el significado que se establece a continuación. A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizadosen el presente documento tienen los mismos significados que entiende habitualmente un experto en la materia.

Los compuestos que tienen la misma fórmula molecular pero difieren en la naturaleza o secuencia de enlace de sus átomos o en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "isómeros". Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "estereoisómeros". Los diastereómeros son estereoisómeros con configuración opuesta en uno o más centros quirales que no son enantiómeros. Los estereoisómeros que tienen uno o más centros asimétricos que son imágenes especulares no superponibles entre sí se denominan "enantiómeros". Cuando un compuesto tiene un centro asimétrico, por ejemplo, si un átomo de carbono está unido a cuatro grupos diferentes, es posible un par de enantiómeros. Un enantiómero se puede caracterizar por la configuración absoluta de su centro o centros asimétricos y se describe mediante las reglas de secuenciación R y S de Cahn, Ingold y Prelog, o por la forma en que la molécula rota el plano de la luz polarizada y se designa como dextrorrotatoria o levorrotatoria (es decir, como isómeros (+) o (-) respectivamente). Un compuesto quiral puede existir en forma de un enantiómero individual o de una mezcla de los mismos. Una mezcla que contiene proporciones iguales de los enantiómeros se denomina "mezcla racémica".

Como se usa en el presente documento, el término "dolencia metabólica" se refiere a una los errores congénitos del metabolismo (o dolencias metabólicas genéticas) son trastornos genéticos que resultan de un defecto en una o más rutas metabólicas; específicamente, la función de una enzima se ve afectada y es deficiente o está completamente ausente.

El término "polimorfo" tal como se usa en el presente documento se reconoce en la técnica y se refiere a una estructura cristalina de un compuesto dado.

Las expresiones "administración parenteral" y "administrado/a por vía parenteral", tal como se usan en el presente documento, se refieren a modos de administración distintos de la administración enteral y tópica, tal como inyecciones e incluyen, entre otros, por vía intravenosa, intramuscular, intrapleural, intravascular, intrapericárdica, intraarterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardíaca, intradérmica, intraperitoneal, transtraqueal, subcutánea, subcuticular, intraarticular, subcapsular, subaracnoidea, inyección intraespinal e intraesternal, e infusión.

Un "paciente", "sujeto", o "huésped" a tratar por el procedimiento sujeto puede significar un animal humano o no humano, tal como primates, mamíferos y vertebrados.

La expresión "farmacéuticamente aceptable" está reconocida en la técnica. En ciertas realizaciones, el término incluye composiciones, polímeros y otros materiales y/o formas farmacéuticas que son, dentro del alcance del criterio médico reconocido, adecuados para su uso en el contacto con los tejidos de los mamíferos, seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, acordes con una relación de beneficio/riesgo razonable.

La expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable" está reconocida en la técnica e incluye, por ejemplo, materiales farmacéuticamente aceptables, composiciones o vehículos farmacéuticamente aceptables. tales como una carga líquida o sólida, diluyente, disolvente o material encapsulante implicado en portar o transportar cualquier composición objeto, de un órgano o parte del cuerpo, a otro órgano o parte del cuerpo. Cada vehículo debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de una composición objeto y no dañinos para el paciente. En ciertas realizaciones, un vehículo farmacéuticamente aceptable no es pirógeno. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen: (1) azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; (2) almidones, tales como almidón de maíz y almidón de patata; (3) celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; (4) tragacanto en polvo; (5) malta; (6) gelatina; (7) talco; (8) manteca de cacao y ceras para supositorios; (9) aceites, tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; (10) glicoles, tales como propilenglicol; (11) polioles, tales como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; (12) ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; (13) agar; (14) agentes tampón, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; (15) ácido algínico; (16) agua libre de pirógenos; (17) solución salina isotónica; (18) solución de Ringer; (19) alcohol etílico; (20) soluciones de tampón fosfato; y (21) otras sustancias compatibles no tóxicas empleadas en formulaciones farmacéuticas.

El término "profármaco" pretende abarcas compuestos que, en condiciones fisiológicas, se convierten en agentes terapéuticamente activos de la presente invención. Un método común para realizar un profármaco es incluir restos seleccionados que se hidrolizan en condiciones fisiológicas para revelar la molécula deseada. En otras realizaciones, el profármaco se convierte por medio de una actividad enzimática del animal huésped.

La expresión tratamiento "profiláctico o terapéutico" se reconoce en la técnica e incluye la administración al huésped de una o más de las composiciones objeto. Si se administra antes de la manifestación clínica de la dolencia no deseada (por ejemplo, enfermedad u otro estado no deseado del animal huésped), entonces el tratamiento es profiláctico, es decir, protege al huésped contra el desarrollo de la dolencia no deseada, mientras que si se administra después de la manifestación de la afección no deseada, el tratamiento es terapéutico, (es decir, está pensado para disminuir, mejorar o estabilizar la afección no deseada existente o efectos secundarios de la misma).

El término "predecir", como se usa en el presente documento, se refiere a evaluar la probabilidad de que el paciente padezca enfermedades relacionadas con anomalías o complicaciones y/o agregación plaquetaria terminal o fallo y/o muerte (es decir, mortalidad) dentro de una ventana de tiempo definida (ventana predictiva) en el futuro. La mortalidad puede ser causada por el sistema nervioso central o por una complicación. La ventana predictiva es un intervalo en el que el sujeto desarrollará una o más de dichas complicaciones según la probabilidad prevista. La ventana predictiva puede ser toda la vida restante del sujeto tras el análisis por el método de la presente invención.

El término "tratar" está reconocido en la técnica e incluye prevenir una enfermedad, trastorno o dolencia se produzca en un animal que puede estar predispuesto a la enfermedad, trastorno y/o dolencia pero al que no se le ha diagnosticado todavía que la tiene; inhibir la enfermedad, trastorno o dolencia, por ejemplo, impidiendo su progreso; y aliviando la enfermedad, trastorno o dolencia, por ejemplo, provocando la regresión de la enfermedad, trastorno y/o dolencia. El tratamiento de la enfermedad o dolencia incluye mejorar al menos un síntoma de la enfermedad o dolencia en particular, incluso si la fisiopatología subyacente no se ve afectada, tal como el tratamiento de la inflamación y del dolor, inflamación dolorosa y ulceración de las membranas mucosas que recubren el tracto digestivo, disfunción de las glándulas salivales, eritema, afección inflamatoria del tejido oral, incluida la mucosa, dentición/periápices y periodonto, infecciones de los tejidos orales, así como inflamación y dolor y otras enfermedades relacionadas o cualquier otra dolencia médica, se conoce bien en la técnica e incluye la administración de una composición que reduce la frecuencia de, o retrasa la aparición de, síntomas de una dolencia médica en un sujeto en relación con un sujeto que no recibe la composición.

La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" es un término reconocido en la técnica. En ciertas realizaciones, el término se refiere a una cantidad de un solvato o hidrato o composición desvelada en el presente documento que produce algún efecto deseado en una relación beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento médico. En ciertas realizaciones, el término se refiere a la cantidad necesaria o suficiente para eliminar o reducir los síntomas médicos durante un período de tiempo. La cantidad eficaz puede variar dependiendo de factores como la enfermedad o la dolencia que se está tratando, las construcciones dirigidas particulares que se están administrando, el tamaño del sujeto o la gravedad de la enfermedad o afección. Un experto en la técnica puede determinar empíricamente la cantidad eficaz de una composición particular sin necesidad de experimentación excesiva.

En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento se formulan de tal manera que dichas composiciones se administrarán a un paciente en una cantidad terapéuticamente eficaz, como parte de un tratamiento profiláctico o terapéutico. La cantidad deseada de la composición a administrar a un paciente dependerá de la absorción, inactivación y tasas de excreción del fármaco así como la tasa de liberación de los hidratos o solvatos y composiciones de las composiciones objeto. Cabe destacar que los valores de las dosis también pueden variar con la gravedad de la afección que se va a aliviar. Cabe entender además que para cualquier sujeto particular, las pautas posológicas específicas pueden ajustarse con el tiempo de acuerdo con las necesidades individuales y el juicio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las composiciones. Normalmente, las dosis se determinarán usando técnicas conocidas para el experto en la técnica.

Adicionalmente, la concentración y/o las cantidades óptimas de cualquier solvato o hidrato o composición en particular pueden ajustarse para adaptarse a las variaciones en los parámetros de tratamiento. Dichos parámetros de tratamiento incluyen el uso clínico al que se destina la preparación, por ejemplo, el sitio tratado, el tipo de paciente, por ejemplo, ser humano o no humano, adulto o niño, y la naturaleza de la enfermedad o dolencia.

En ciertas realizaciones, la dosificación de las composiciones objeto proporcionadas en el presente documento puede determinarse con referencia a las concentraciones en plasma de la composición terapéutica u otros materiales encapsulados. Por ejemplo, se puede utilizar la concentración plasmática máxima (Cmáx) y el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde el tiempo 0 al infinito.

Cuando se usa con respecto a una composición farmacéutica u otro material, la expresión "liberación sostenida" está reconocida en el arte. Por ejemplo, una composición objeto que libera una sustancia con el tiempo puede exhibir características de liberación sostenida, en contraste con una administración de tipo bolo en la que la cantidad total de la sustancia se hace biológicamente disponible de una sola vez. Por ejemplo, en realizaciones particulares, tras el contacto con los fluidos corporales, incluidos sangre, líquido espinal, secreciones mucosas, linfa o similares, uno o más de los excipientes farmacéuticamente aceptables pueden sufrir una degradación gradual o retardada (por ejemplo, mediante hidrólisis) con la liberación concomitante de cualquier material incorporado en el mismo, por ejemplo, un solvato o hidrato y/o composición terapéutica y/o biológicamente activa, durante un período sostenido o prolongado (en comparación con la liberación de un bolo). Esta liberación puede dar como resultado una liberación prolongada de cantidades terapéuticamente eficaces de cualquiera de los agentes terapéuticos desvelados en el presente documento.

Las expresiones "administración sistémica", "administrado/a por vía sistémica", "administración periférica" y "administrado periféricamente" están reconocidos en la técnica e incluyen la administración de una composición objeto, material terapéutico o de otro tipo en un sitio alejado de la enfermedad que se está tratando. La administración de un agente para la enfermedad que se está tratando, incluso si el agente se distribuye posteriormente sistémicamente, puede denominarse administración "local", "tópica" o "regional", que no sea directamente en el sistema nervioso central, por ejemplo, mediante administración subcutánea, de manera que entra en el sistema del paciente y, por tanto, se somete al metabolismo y otros procesos similares.

La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" es un término reconocido en la técnica. En ciertas realizaciones, el término se refiere a una cantidad de un solvato o hidrato o composición desvelada en el presente documento que produce algún efecto deseado en una relación beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento médico. En ciertas realizaciones, el término se refiere a la cantidad necesaria o suficiente para eliminar o reducir los síntomas médicos durante un período de tiempo. La cantidad eficaz puede variar dependiendo de factores como la enfermedad o la dolencia que se está tratando, las construcciones dirigidas particulares que se están administrando, el tamaño del sujeto o la gravedad de la enfermedad o afección. Un experto en la técnica puede determinar empíricamente la cantidad eficaz de una composición particular sin necesidad de experimentación excesiva.

La presente divulgación también contempla profármacos de las composiciones desveladas en el presente documento, así como hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos profármacos.

La presente solicitud también desvela una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y la composición de un compuesto de fórmula V para administración sistémica, tópica u oral. Se describen y no se reivindican per se una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y la composición de un compuesto de fórmula I, fórmula II, fórmula III o fórmula IV formulada para administración sistémica, tópica u oral. La composición farmacéutica de la presente invención también puede formularse para administración oral, solución oral, inyección, administración subdérmica o administración transdérmica. La composición farmacéutica de la presente invención puede comprender además al menos un estabilizante farmacéuticamente aceptable, diluyente, tensioactivo, carga, aglutinante y lubricante.

En muchas realizaciones, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento incorporarán los compuestos y composiciones desvelados para administrarse en una cantidad suficiente para administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula V o composición como parte de un tratamiento profiláctico o terapéutico. La concentración deseada de fórmula V o sus hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables dependerá de la absorción, inactivación y tasas de excreción del fármaco así como la tasa de liberación de los hidratos o solvatos y composiciones de las composiciones objeto. Cabe destacar que los valores de las dosis también pueden variar con la gravedad de la afección que se va a aliviar. Cabe entender además que para cualquier sujeto particular, las pautas posológicas específicas pueden ajustarse con el tiempo de acuerdo con las necesidades individuales y el juicio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las composiciones.

Normalmente, las dosis se determinarán usando técnicas conocidas para el experto en la técnica.

Adicionalmente, la concentración óptima y/o las cantidades o cantidades de cualquier compuesto particular de fórmula V pueden ajustarse para adaptarse a las variaciones en los parámetros de tratamiento. Dichos parámetros de tratamiento incluyen el uso clínico al que se destina la preparación, por ejemplo, el sitio tratado, el tipo de paciente, por ejemplo, ser humano o no humano, adulto o niño, y la naturaleza de la enfermedad o dolencia.

La concentración y/o la cantidad de cualquier compuesto de fórmula V puede identificarse fácilmente mediante análisis de rutina en animales, por ejemplo, ratas, seleccionando un intervalo de concentración y/o cantidades del material en cuestión usando ensayos apropiados. Los métodos conocidos también están disponibles para analizar concentraciones tisulares locales, velocidades de difusión de los hidratos o solvatos o composiciones, y flujo sanguíneo local antes y después de la administración de las formulaciones terapéuticas desveladas en el presente documento. Uno de estos métodos es la microdiálisis, según lo revisado por T. E. Robinson et al., 1991, microdialysis in the neurosciences, Techniques, volumen 7, Capítulo 1. Los métodos revisados por Robinson pueden aplicarse, en resumen, como sigue. Se coloca un circuito de microdiálisis in situ en un animal de prueba. El líquido de diálisis se bombea a través del circuito. Cuando los compuestos con fórmula V como los desvelados en el presente documento se inyectan junto al circuito, los fármacos liberados se recogen en el dializado en proporción a sus concentraciones tisulares locales. El progreso de la difusión de los hidratos o solvatos o composiciones se puede determinar de ese modo con procedimientos de calibración adecuados usando concentraciones conocidas de hidratos o solvatos o composiciones.

En ciertas realizaciones, la dosificación de los compuestos objeto de fórmula V proporcionados en el presente documento puede determinarse con referencia a las concentraciones en plasma de la composición terapéutica u otros materiales encapsulados. Por ejemplo, se puede utilizar la concentración plasmática máxima (Cmáx) y el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde el tiempo 0 al infinito.

Se describe y no se reivindica per se que una dosificación eficaz para los compuestos de fórmula I, fórmula II, fórmula III o fórmula IV está en el intervalo de aproximadamente 0,01 mg/kg/día a aproximadamente 100 mg/kg/día en dosis únicas o divididas, por ejemplo, de 0,01 mg/kg/día a aproximadamente 50 mg/kg/día en dosis únicas o divididas. Los compuestos de Fórmulas I pueden administrarse a una dosis de, por ejemplo, menos de 0,2 mg/kg/día, 0,5 mg/kg/día, 1,0 mg/kg/día, 5 mg/kg/día, 10 mg/kg/día, 20 mg/kg/día, 30 mg/kg/día o 40 mg/kg/día. Según la presente invención, los compuestos de fórmula V también pueden administrarse a un paciente humano a una dosis de, por ejemplo, entre 0,1 mg y 1000 mg, entre 5 mg y 80 mg, o menos de 1,0, 9,0, 12,0, 20,0, 50,0, 75,0, 100, 300, 400, 500, 800, 1000, 2000, 5000 mg por día. En ciertas realizaciones, las composiciones del presente documento se administran en una cantidad inferior al 95 %, 90 %, 80 %, 70 %, 60 %, 50 %, 40 %, 30 %, 20 % o 10 % del compuesto de fórmula V requerido para el mismo beneficio terapéutico.

Una cantidad eficaz de los compuestos de fórmula V desvelados en el presente documento se refiere a la cantidad de uno de dichos hidratos o solvatos o composiciones que es capaz de inhibir o prevenir una enfermedad.

Una cantidad efectiva puede ser suficiente para prohibir, tratar, aliviar, mejorar, detener, restringir, ralentizar o invertir la progresión, o reducir la gravedad de una complicación resultante del daño o desmielización de los nervios y/o especies reactivas oxidativas-nitrosativas elevadas y/o anomalías en la homeostasis de los neurotransmisores, en pacientes que están en riesgo de tales complicaciones. De este modo, estos métodos incluyen la administración médica terapéutica (aguda) y/o profiláctica (prevención) según corresponda. La cantidad y el momento de las composiciones administradas, por supuesto, dependerá del sujeto que se esté tratando, de la gravedad de la enfermedad, de la forma de administración y del criterio del médico a cargo del tratamiento. Así, debido a la variabilidad de paciente a paciente, las dosis dadas anteriormente son una guía y el médico puede titular las dosis del fármaco para lograr el tratamiento que el médico considere apropiado para el paciente. Al considerar el grado de tratamiento deseado, el médico debe equilibrar diversos factores, tales como la edad del paciente, la presencia de enfermedad preexistente, así como la presencia de otras enfermedades.

Las composiciones proporcionadas por la presente solicitud se pueden administrar a un sujeto que necesita tratamiento mediante diversas vías de administración convencionales, incluyendo las vías oral, tópica, parenteral, por ejemplo, por vía intravenosa, por vía subcutánea o intramedular. De forma adicional, las composiciones pueden administrarse por vía intranasal, como un supositorio rectal, o usando una formulación "flash", es decir, permitiendo que el medicamento se disuelva en la boca sin necesidad de usar agua. Adicionalmente, las composiciones se pueden administrar a un sujeto que necesita tratamiento mediante formas de dosificación de liberación controlada, administración de fármacos específica del sitio, administración transdérmica de fármacos, administración de fármacos mediada por parches (activa/pasiva), por inyección estereotáctica o en nanopartículas.

Las composiciones pueden administrarse en solitario o junto con vehículos farmacéuticamente aceptables, vehículos o diluyentes, en dosis únicas o múltiples. Entre los excipientes, vehículos y diluyentes farmacéuticos adecuados se incluyen diluyentes o cargas sólidos inertes, soluciones acuosas estériles y diversos disolventes orgánicos. A continuación, las composiciones farmacéuticas formadas combinando las composiciones y los excipientes, vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables se administran fácilmente en diversas formas farmacéuticas, tales como comprimidos, polvos, pastillas para chupar, jarabes, soluciones inyectables y similares. Estas composiciones farmacéuticas pueden, si se desea, contener ingredientes adicionales, tales como saborizantes, aglutinantes, excipientes y similares. Así, con fines de administración oral, los comprimidos que contienen varios excipientes, tales como L-arginina, citrato sódico, carbonato cálcico y fosfato cálcico, se pueden emplear junto con diversos disgregantes, tales como almidón, ácido algínico y determinados silicatos complejos, junto con agentes aglutinantes, tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Adicionalmente, agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, lauril sulfato de sodio y talco a menudo son útiles para la formación de comprimidos. Las composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden emplear como cargas en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras. Por tanto, los materiales adecuados para esto incluyen lactosa o azúcar de la leche y polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones o elixires acuosos para administración oral, el principio activo esencial en ellos puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, materia colorante o tintes y, si se desea, agentes emulsionantes o de suspensión, junto con diluyentes, tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y combinaciones de los mismos. Los compuestos de fórmula I, fórmula II, fórmula III, fórmula IV o fórmula V también pueden comprender compuestos recubiertos entéricamente de varios excipientes, como se conoce bien en la técnica farmacéutica.

Para la administración parenteral, las soluciones de las composiciones se pueden preparar en (por ejemplo) aceite de sésamo o de cacahuete, propilenglicol acuoso o pueden emplearse en soluciones acuosas estériles. Dichas soluciones acuosas pueden tamponarse de forma adecuada, si fuera necesario, y el diluyente líquido en primer lugar se hace isotónico con suficiente solución salina o glucosa. Estas soluciones acuosas particulares son especialmente adecuadas para la administración intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. A este respecto, los medios acuosos estériles empleados son todos fácilmente obtenibles mediante técnicas convencionales conocidas para los expertos en la materia.

Las formulaciones, por ejemplo comprimidos, pueden contener, por ejemplo, de 10 a 100, de 50 a 250, de 150 a 500 mg o de 350 a 800 mg, por ejemplo,10, 50, 100, 300, 500, 700, 800 mg de los compuestos de fórmula V desvelados en el presente documento, por ejemplo, compuestos de fórmula V o hidratos farmacéuticamente aceptables.

En general, una composición como se describe en el presente documento se puede administrar por vía oral o parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular, subcutánea o intramedular). También puede estar indicada la administración tópica, por ejemplo, cuando el paciente sufre de un trastorno gastrointestinal que impide la administración oral, o cuando el medicamento se aplica mejor a la superficie de un tejido u órgano según lo determine el médico encargado del tratamiento. También puede estar indicada la administración localizada, por ejemplo, cuando se desea una dosis alta en el tejido u órgano objetivo. Para administración bucal, la composición activa puede tomar la forma de comprimidos o pastillas para chupar formulados de forma convencional.

La dosis administrada dependerá de la identidad de la enfermedad neurológica; el tipo de huésped implicado, incluyendo su edad, salud y peso; el tipo de tratamiento concurrente, caso de haberlos; la frecuencia de tratamiento y la relación terapéutica.

De manera ilustrativa, los niveles de dosificación de los ingredientes activos administrados son: intravenosa, de 0,1 a aproximadamente 200 mg/kg; intramuscular, de 1 a aproximadamente 500 mg/kg; oral, de 5 a aproximadamente 1000 mg/kg; instilación intranasal, de 5 a aproximadamente 1000 mg/kg; y aerosol, de 5 a aproximadamente 1000 mg/kg de peso corporal del huésped.

Expresado en términos de concentración, un principio activo puede estar presente en las composiciones de la presente invención para uso localizado sobre el cutis, por vía intranasal, por vía faringolaríngea, por vía bronquial, por vía intravaginal, por vía rectal u ocular en una concentración de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50 % p/p de la composición; preferentemente, de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 % p/p de la composición; y para uso parenteral en una concentración de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 50 % p/v de la composición y, preferentemente, de aproximadamente 5 a aproximadamente 20 % p/v.

Las composiciones de la presente invención se presentan, preferentemente, para su administración a seres humanos y animales en formas farmacéuticas unitarias, tal como comprimidos, cápsulas, píldoras, polvos, gránulos, supositorios, soluciones o suspensiones parenterales estériles, soluciones estériles no parenterales de suspensiones, y soluciones orales o suspensiones y similares, que contiene cantidades adecuadas de un principio activo. Para administración oral se pueden preparar formas farmacéuticas unitarias sólidas o fluidas.

Tal como se ha analizado anteriormente, el núcleo del comprimido contiene uno o más polímeros hidrofílicos. Los polímeros hidrofílicos adecuados incluyen, pero sin limitación, derivados de celulosa hinchables en agua, polialquilenglicoles, óxidos de polialquileno termoplásticos, polímeros acrílicos, hidrocoloides, arcillas, almidones gelificantes, polímeros reticulados hinchables y mezclas de los mismos. Los ejemplos de derivados de celulosa hinchables en agua adecuados incluyen, pero sin limitación, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilcelulosa reticulada, hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxiisopropilcelulosa, hidroxibutilcelulosa, hidroxifenilcelulosa, hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipentilcelulosa, hidroxipropiletilcelulosa, hidroxipropilbutilcelulosa e hidroxipropiletilcelulosa, y mezclas de los mismos. Entre los ejemplos de polialquilenglicoles adecuados se incluyen, pero sin limitación, polietilenglicol. Entre los ejemplos de óxidos de polialquileno termoplásticos adecuados se incluyen, pero sin limitación, poli(óxido de etileno). Entre los ejemplos de polímeros acrílicos adecuados se incluyen, pero sin limitación, copolímero de metacrilato de divinilbenceno de potasio, polimetilmetacrilato, homopolímeros y copolímeros de ácido acrílico reticulado de alto peso molecular, tales como los disponibles comercialmente de Noveon Chemicals con el nombre comercial CARBOPOL™. Entre los ejemplos de hidrocoloides adecuados se incluyen, pero sin limitación, alginatos, agar, goma guar, goma garrofín, carragenina kappa, carragenina iota, tara, goma arábiga, tragacanto, pectina, goma xantana, goma gellan, maltodextrina, galactomanano, pustulano, laminarina, escleroglucano, goma arábiga, inulina, pectina, gelatina, whelan, ramsan, zooglan, metilano, quitina, ciclodextrina, quitosano y mezclas de los mismos. Entre los ejemplos de arcillas adecuadas se incluyen, pero sin limitación, esmectitas, tales como bentonita, caolín y laponita; trisilicato de magnesio; silicato de magnesio y aluminio; y mezclas de los mismos. Entre los ejemplos de almidones gelificantes adecuados se incluyen, pero sin limitación, almidones hidrolizados ácidos, almidones expansivos tales como glicolato de almidón sódico y derivados de los mismos, y mezclas de los mismos. Entre los ejemplos de polímeros reticulados de hinchamiento adecuados se incluyen, pero sin limitación, polivinilpirrolidona reticulada, agar reticulado y carboximetilcelulosa sódica reticulada, y mezclas de los mismos.

El vehículo puede contener uno o más excipientes adecuados para la formulación de comprimidos. Entre los ejemplos de excipientes adecuados se incluyen, pero sin limitación, cargas, adsorbentes, aglutinantes, disgregantes, lubricantes, deslizantes, excipientes modificadores de la liberación, superdisgregantes, antioxidantes y mezclas de los mismos.

Los aglutinantes adecuados incluyen, pero sin limitación, aglutinantes secos, tales como polivinilpirrolidona e hidroxipropilmetilcelulosa; aglutinantes húmedos, tales como polímeros solubles en agua, incluyendo hidrocoloides, tales como goma arábiga, alginatos, agar, goma guar, algarrobo, carragenano, carboximetilcelulosa, tara, goma arábiga, tragacanto, pectina, xantano, gelano, gelatina, maltodextrina, galactomanano, pustulano, laminarina, escleroglucano, inulina, whelan, ramsan, zooglan, metilano, quitina, ciclodextrina, quitosano, polivinilpirrolidona, celulosas, sacarosa y almidones; y mezclas de los mismos. Entre los disgregantes adecuados se incluyen, pero sin limitación, glicolato sódico de almidón, polivinilpirrolidona reticulada, carboximetilcelulosa reticulada, almidones, celulosa microcristalina y mezclas de los mismos.

Entre los lubricantes adecuados se incluyen, pero sin limitación, ácidos grasos de cadena larga y sus hidratos o solvatos, tal como estearato de magnesio y ácido esteárico, talco, ceras de glicéridos y mezclas de los mismos. Entre los deslizantes adecuados se incluyen, pero sin limitación, dióxido de silicio coloidal. Entre los excipientes modificadores de la liberación adecuados incluyen, pero sin limitación, materias comestibles insolubles, polímeros dependientes del pH y mezclas de los mismos.

Entre los materiales comestibles insolubles adecuados para su uso como excipientes modificadores de la liberación se incluyen, pero sin limitación, polímeros insolubles en agua y materiales hidrófobos de bajo punto de fusión, copolímeros de los mismos y mezclas de los mismos. Entre los ejemplos de polímeros insolubles en agua se incluyen, pero sin limitación, etilcelulosa, alcoholes polivinílicos, acetato de polivinilo, policaprolactonas, acetato de celulosa y sus derivados, acrilatos, metacrilatos, copolímeros de ácido acrílico, copolímeros de los mismos y mezclas de los mismos. Entre los materiales hidrofóbicos de bajo punto de fusión adecuados se incluyen, pero sin limitación, grasas, ésteres de ácido graso, fosfolípidos, ceras y mezclas de los mismos. Entre los ejemplos de grasas adecuadas se incluyen, pero sin limitación, aceites vegetales hidrogenados como por ejemplo manteca de cacao, aceite de palmiste, aceite de semilla de algodón hidrogenado, aceite de girasol hidrogenado y aceite de soja hidrogenado, ácidos grasos libres y sus hidratos o solvatos, y mezclas de los mismos. Entre los ejemplos de ésteres de ácidos grasos adecuados se incluyen, pero sin limitación, ésteres de ácido graso de sacarosa, mono-, di- y triglicéridos, behenato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, triestearato de glicerilo, triaurilato de glicerilo, miristato de glicerilo, GlycoWax-932, glicéridos de lauroil macrogol-32, estearoil macrogol-32 glicéridos y mezclas de los mismos. Entre los ejemplos de fosfolípidos adecuados se incluyen fosfotidilcolina, fosfatidil sereno, fosfatidil enositol, ácido fosfotídico y mezclas de los mismos. Entre los ejemplos de ceras adecuadas se incluyen, pero sin limitación, cera de carnauba, cera de esperma de ballena, cera de abejas, cera de candelilla, cera de goma laca, cera microcristalina y cera de parafina; mezclas que contienen grasas tales como chocolate y mezclas de los mismos. Entre los ejemplos de superdisgregantes se incluyen, pero sin limitación, croscarmelosa sódica, glicolato de almidón de sodio y povidona reticulada (crospovidona). En una realización, el núcleo del comprimido contiene hasta aproximadamente 5 por ciento en peso de dicho superdisgregante.

Entre los ejemplos de antioxidantes se incluyen, pero sin limitación, tocoferoles, ácido ascórbico, pirosulfito de sodio, hidroxitolueno de butilo, hidroxianisol butilado, ácido edético e hidratos o solvatos de edetato, y mezclas de los mismos. Entre los ejemplos de conservantes se incluyen, pero sin limitación, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido málico, ácido acético, ácido benzoico y ácido sórbico, y mezclas de los mismos.

En una realización, el recubrimiento de liberación inmediata tiene un espesor promedio de al menos 50 micrómetros, tal como de aproximadamente 50 micrómetros a aproximadamente 2500 micrómetros; por ejemplo, de aproximadamente 250 micrómetros a aproximadamente 1000 micrómetros. En una realización, el recubrimiento de liberación inmediata normalmente se comprime a una densidad de más de aproximadamente 0,9 g/cc, medido por el peso y el volumen de esa capa específica.

En una realización, el recubrimiento de liberación inmediata contiene una primera porción y una segunda porción, en el que al menos una de las porciones contiene el segundo agente farmacéuticamente activo. En una realización, las porciones contactan entre sí en un eje central del comprimido. En una realización, la primera porción incluye el primer agente farmacéuticamente activo y la segunda porción incluye el segundo agente farmacéuticamente activo.

En una realización, la primera porción contiene el primer agente farmacéuticamente activo y la segunda porción contiene el segundo agente farmacéuticamente activo. En una realización, una de las porciones contiene un tercer agente farmacéuticamente activo. En una realización, una de las porciones contiene una segunda porción de liberación inmediata del mismo agente farmacéuticamente activo que el contenido en el núcleo del comprimido.

En una realización, la porción de recubrimiento exterior se prepara como una mezcla seca de materiales antes de la adición al núcleo del comprimido recubierto. En otra realización, la porción de recubrimiento exterior está incluida en una granulación seca que incluye el agente farmacéuticamente activo.

Las formulaciones con diferentes mecanismos de liberación de fármacos descritos anteriormente pueden combinarse en una forma farmacéutica final que contiene unidades individuales o múltiples. Entre los ejemplos de unidades múltiples incluyen comprimidos multicapa, cápsulas que contienen comprimidos, perlas o gránulos en forma sólida o líquida. Normalmente, las formulaciones de liberación inmediata incluyen pastillas comprimidas, geles, películas, recubrimientos, líquidos y partículas que se pueden encapsular, por ejemplo, en una cápsula de gelatina. Muchos procedimientos para preparar recubrimientos, cubriendo o incorporando fármacos, se conocen en la materia.

La formulación de liberación inmediata, unidad de la forma farmacéutica, es decir, un comprimido, una pluralidad de perlas que contienen fármacos, gránulos o partículas, o una capa externa de una forma farmacéutica central recubierta, contiene una cantidad terapéuticamente efectiva del principio activo con excipientes farmacéuticos convencionales. La unidad de dosificación de liberación inmediata puede recubrirse o no y puede mezclarse o no con la unidad o unidades de dosificación de liberación retardada (como en una mezcla encapsulada de gránulos que contienen fármaco de liberación inmediata, gránulos o perlas que contienen fármacos de liberación retardada).

Las formulaciones de liberación extendida se preparan generalmente en forma de sistemas de difusión u osmóticos, por ejemplo, como se describe en "Remington—The Science and Practice of Pharmacy", 20a. ed., Lippincott Williams y Wilkins, Baltimore, Md., 2000). Un sistema de difusión normalmente consiste en dos tipos de dispositivos, depósito y matriz, que son bien conocidos y descritos en la técnica. Los dispositivos matriciales generalmente se preparan comprimiendo el fármaco con un vehículo polimérico de disolución lenta en forma de comprimido.

Se puede añadir una porción de liberación inmediata al sistema de liberación prolongada mediante la aplicación de una capa de liberación inmediata encima del núcleo de liberación prolongada; utilizando procesos de recubrimiento o compresión o en un sistema de unidades múltiples, como una cápsula que contiene perlas de liberación prolongada e inmediata.

Las formulaciones de dosificación de liberación retardada se crean recubriendo una forma farmacéutica sólida con una película de un polímero que es insoluble en el entorno ácido del estómago, pero soluble en el ambiente neutral del intestino delgado. Las unidades de dosificación de liberación retardada pueden prepararse, por ejemplo, recubriendo un fármaco o una composición que contiene un fármaco con un material de recubrimiento seleccionado. La composición que contiene el fármaco puede ser un comprimido para incorporar a una cápsula, un comprimido para su uso como núcleo interno en una forma farmacéutica de "núcleo recubierto", o una pluralidad de perlas que contienen fármaco, partículas o gránulos, para su incorporación en un comprimido o cápsula.

Una forma farmacéutica de liberación pulsada es aquella que imita un perfil de dosificación múltiple sin dosificación repetida y, por lo general, permite al menos una reducción del doble en la frecuencia de dosificación en comparación con el fármaco presentado como una forma farmacéutica convencional (por ejemplo, forma farmacéutica sólida convencional). Un perfil de liberación pulsada se caracteriza por un periodo de tiempo sin liberación (tiempo de espera) o de liberación reducida seguido de una rápida liberación del fármaco.

Cada forma farmacéutica contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de agente activo. En una realización de formas de dosificación que imitan un perfil de dosificación de dos veces al día, aproximadamente 30 % en peso al 70 % en peso, preferentemente del 40 % en peso al 60 % en peso, de la cantidad total de agente activo en la forma farmacéutica se libera en el pulso inicial y, correspondientemente de aproximadamente el 70 % en peso al 3,0 % en peso, preferentemente del 60 % en peso al 40 % en peso, de la cantidad total de agente activo en la forma farmacéutica se libera en el segundo pulso. Para las formas farmacéuticas que imitan el perfil de dosificación de dos veces al día, el segundo pulso se libera preferentemente de aproximadamente 3 horas a menos de 14 horas, y más preferentemente de aproximadamente 5 horas a 12 horas, después de la administración.

Otra forma farmacéutica contiene un pastilla comprimida o una cápsula que tiene una unidad de dosificación de liberación inmediata que contiene el fármaco, una unidad de dosificación de liberación retardada y una segunda unidad de dosificación de liberación retardada opcional. En esta forma farmacéutica, la unidad de dosificación de liberación inmediata contiene una pluralidad de perlas, gránulos partículas que liberan el fármaco sustancialmente inmediatamente después de la administración oral para proporcionar una dosis inicial. La unidad de dosificación de liberación retardada contiene una pluralidad de perlas o gránulos recubiertos, que liberan el fármaco aproximadamente de 3 a 14 horas después de la administración oral para proporcionar una segunda dosis.

Para fines de administración transdérmica (por ejemplo, tópica, se pueden preparar soluciones diluidas estériles, acuosas o parcialmente acuosas (generalmente a una concentración de aproximadamente 0,1 % a 5 %), por lo demás similar a las soluciones parenterales anteriores.

Los procedimientos para preparar diversas composiciones farmacéuticas con una cierta cantidad de uno o más compuestos de fórmula I, fórmula II, fórmula III, fórmula IV o fórmula V u otros agentes activos son conocidos o serán evidentes a la luz de la presente divulgación, para los expertos en esta técnica. Para ejemplos de procedimientos de preparación de composiciones farmacéuticas, véase Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19a Edición (1995).

Además, en ciertas realizaciones, las composiciones objeto de la presente solicitud pueden liofilizarse o someterse a otra técnica de secado apropiada tal como secado por atomización. Las composiciones objeto pueden administrarse una vez o pueden dividirse en varias dosis menores para su administración a intervalos de tiempo variables, dependiendo en parte de la velocidad de liberación de las composiciones y la dosificación deseada.

Las formulaciones útiles en los procedimientos proporcionados en el presente documento incluyen aquellas adecuadas para uso oral, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), rectal, vaginal, aerosol y/o administración parenteral. Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en una forma farmacéutica unitaria y se pueden preparar mediante cualquier método bien conocido en la técnica de farmacia. La cantidad de una composición objeto que se puede combinar con un material portador para producir una dosis única varía según el sujeto que se esté tratando y el modo particular de administración.

Los procedimientos para preparar estas formulaciones o composiciones incluyen la etapa de poner en asociación las composiciones objeto con el vehículo y, opcionalmente, uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan asociando de forma uniforme e íntima una composición objeto con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos, y, a continuación, si es necesario, dando forma al producto.

Los compuestos de fórmula V desvelados en el presente documento pueden administrarse en formulaciones de inhalantes o aerosoles. Las formulaciones de inhalantes o aerosoles pueden comprender uno o más agentes, tales como adyuvantes, agentes de diagnóstico, agentes de formación de imágenes o agentes terapéuticos útiles en la terapia de inhalación. La formulación de aerosol final puede contener, por ejemplo, 0,005-90 % p/p, por ejemplo 0,005­ 50 %, 0,005-5 % p/p o 0,01-1,0 % p/p, del medicamento respecto al peso total de la formulación.

En las formas farmacéuticas sólidas para administración oral (cápsulas, comprimidos, píldoras, grageas, polvos, gránulos y similares), la composición objeto se mezcla con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables y/o cualquiera de los siguientes: (1) cargas o diluyentes, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y/o ácido silícico; (2) aglutinantes, tal como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y/o goma arábiga; (3) humectantes, tales como glicerol; (4) agentes disgregantes, tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, determinados silicatos y carbonato de sodio; (5) agentes retardantes de disolución, tales como parafina; (6) aceleradores de la absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario; (7) agentes humectantes, tal como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; (8) absorbentes, tales como caolín y arcillas de bentonita; (9) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio y mezclas de los mismos; y (10) agentes colorantes. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las composiciones farmacéuticas también pueden comprender agentes tampón. También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras usando lactosa o azúcares de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.

Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires. Además de las composiciones objeto, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes usados habitualmente en la técnica, tal como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, aceites (en particular, semillas de algodón, maíz, cacahuete, girasol, soja, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitano, y mezclas de los mismos.

Las suspensiones, además de las composiciones objeto, pueden contener agentes de suspensión tales como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilen sorbitol y ésteres de sorbitano, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto y mezclas de los mismos.

Las formulaciones para administración rectal o vaginal pueden presentarse como un supositorio, que se puede preparar mezclando una composición objeto con uno o más vehículos no irritantes adecuados que comprenden, por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol, una cera para supositorio o un salicilato y que es sólido a temperatura ambiente, pero líquido a temperatura corporal y, por lo tanto, se derretirá en la cavidad corporal apropiada y liberará el(los) compuesto(s) y la(s) composición(es) encapsulados. Las formulaciones que son adecuadas para administración vaginal también incluyen pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en pulverización que contienen dichos vehículos que se conocen en la técnica que son apropiados.

Las formas farmacéuticas para administración transdérmica incluyen polvos, pulverizadores, ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, soluciones, parches e inhaladores. Una composición objeto puede mezclarse en condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y con cualquier conservante, tampones o propulsores que se puedan requerir. Para la administración transdérmica, los complejos pueden incluir grupos lipófilos e hidrófilos para lograr la solubilidad en agua y las propiedades de transporte deseadas.

Las pomadas, pastas, cremas y geles pueden contener, además de composiciones objeto, otros vehículos, tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de cinc o mezclas de los mismos. Los polvos y aerosoles pueden contener, además de una composición objeto, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos cálcicos y polvo de poliamida o mezclas de estas sustancias. Los aerosoles pueden contener adicionalmente propulsores habituales, tales como clorofluorohidrocarburos e hidrocarburos sin sustituir volátiles, tales como butano y propano.

Los procedimientos para administrar una composición o composiciones a través de un parche transdérmico son conocidos en la técnica. Los parches de ejemplo y los métodos de administración de parches se describen en las patentes de Estados Unidos números 6.974.588, 6.564.093, 6.312.716, 6.440.454, 6.267.983, 6.239.180 y 6.103.275.

En otra realización, un parche transdérmico puede comprender: una hoja de sustrato que comprende una película compuesta formada por una composición de resina que comprende 100 partes en peso de un compuesto de cloruro de polivinilo-poliuretano y 2-10 partes en peso de un copolímero de estireno-etilenobutileno-estireno, una primera capa adhesiva en un lado de la película compuesta, y una película de tereftalato de polialquileno adherida a un lado de la película compuesta por medio de la primera capa adhesiva, una capa de imprimación que comprende una resina de poliéster saturada y se forma sobre la superficie de la película de tereftalato de polialquileno; y una segunda capa adhesiva que comprende un copolímero de bloques de estireno-dieno-estireno que contiene un agente farmacéutico colocado en capas sobre la capa de imprimación. Un procedimiento para la fabricación de la lámina de sustrato mencionada anteriormente comprende preparar la composición de resina anterior, moldear la composición de resina en una película compuesta mediante un procedimiento de calandria y luego adherir una película de tereftalato de polialquileno en un lado de la película compuesta por medio de una capa adhesiva, formando así la lámina de sustrato, y formando una capa de imprimación que comprende una resina de poliéster saturada sobre la superficie exterior de la película de tereftalato de polialquileno.

Otro tipo de parche comprende incorporar el fármaco directamente en un adhesivo farmacéuticamente aceptable y laminar el adhesivo que contiene el fármaco sobre un elemento de refuerzo adecuado, por ejemplo, una membrana de refuerzo de poliéster. El fármaco debe estar presente a una concentración que no afecte a las propiedades adhesivas y, al mismo tiempo, suministre la dosis clínica requerida.

Los parches transdérmicos pueden ser pasivos o activos. Los sistemas pasivos de administración transdérmica de fármacos actualmente disponibles, tales como los parches de nicotina, estrógenos y nitroglicerina, administran fármacos de molécula pequeña. Muchas de las proteínas y los fármacos peptídicos recientemente desarrollados son demasiado grandes para administrarse a través de parches transdérmicos pasivos y pueden administrarse utilizando tecnología como la asistencia eléctrica (iontoforesis) para fármacos de molécula grande.

La iontoforesis es una técnica empleada para mejorar el flujo de sustancias ionizadas a través de las membranas mediante la aplicación de corriente eléctrica. Un ejemplo de una membrana iontoforética se proporciona en la Patente de Estados Unidos n.° 5,080,646 de Theeuwes. Los principales mecanismos por los cuales la iontoforesis mejora el transporte molecular a través de la piel son (a) repeler un ion cargado de un electrodo de la misma carga, (b) electroósmosis, el movimiento convectivo del disolvente que ocurre a través de un poro cargado en respuesta al paso preferencial de contraiones cuando se aplica un campo eléctrico o (c) aumenta la permeabilidad de la piel debido a la aplicación de corriente eléctrica.

En algunos casos, puede ser deseable administrar en forma de un kit, puede comprender un envase para contener las composiciones separadas tales como un frasco dividido o un envase con láminas dividido. De forma típica, el kit comprende instrucciones para la administración de los componentes separados. La forma de kit es especialmente ventajosa cuando se administran preferentemente los componentes separados en formas farmacéuticas diferentes (por ejemplo, oral y parenteral), se administran en diferentes intervalos de dosificación, o cuando se desea la valoración de los componentes individuales de la combinación por el médico a cargo del tratamiento.

Un ejemplo de tal kit es un denominado envase de tipo blíster. Los envases de tipo blíster son bien conocidos en la industria del envasado y se utilizan extensamente para el envasado de formas farmacéuticas de dosis unitarias (comprimidos, cápsulas y similares). Los envases de tipo blíster generalmente consisten en una lámina de material relativamente rígido cubierta con una hoja de un material plástico que puede ser transparente.

Un método de tratamiento de la inflamación y del dolor se describe y no se reivindica per se, que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I:

e hidratos, solvatos, enantiómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos;

En la que,

RH representa independientemente

ácido caproico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido miristoleico, ácido palmítico, ácido palmitoleico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido elaídico, ácido linoleico, ácido linolénico, ácido linolelaídico o ácido araquidónico.

Las composiciones son normalmente compuestos en forma de hidratos o solvatos de clonidina y un compuesto seleccionado [RH] que contiene un resto ácido [RH] en el que la clonidina está protonada y el resto ácido [RH] de la sal farmacéuticamente aceptable está al menos en forma parcialmente iónica. En algunos casos, sin embargo, por ejemplo, dependiendo del pH del ambiente, la composición puede estar en forma de una mezcla de clonidina y componentes ácidos [RH]. También se describen y no se reivindican per se composiciones farmacéuticas que comprenden composiciones de fórmula I y excipientes farmacéuticamente aceptables.

Se describen y no se reivindican per se los compuestos de fórmula II que se describen:

e hidratos, solvatos, profármacos, enantiómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos; En la que,

RH representa independientemente

ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido 2,2-didoroacético, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido 2-oxoglutárico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido 4-aminosalicílico, ácido acético, ácido adípico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido alcanfórico, ácido alcanfor-10-sulfónico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido caprílico (ácido octanoico), ácido carbónico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido glutámico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromhídrico, ácido isobutírico, ácido láctico, ácido lactobiónico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido naftaleno-1,5-disulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propiónico, ácido piroglutámico, ácido salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociánico, ácido toluensulfónico, ácido undecilénico, n-acetilcisteína (nac), furoato, furoato de metilo, furoato de etilo, ácido aminocaproico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido miristoleico, ácido palmítico, ácido palmitoleico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido elaídico, ácido linoleico, ácido linolénico, ácido linolelaídico o ácido araquidónico.

Las composiciones son normalmente compuestos en forma de sales de lidocaína y un compuesto que contiene un resto ácido RH seleccionado en el que la lidocaína está en forma protonada y el resto ácido RH está al menos en forma parcialmente iónica. En algunos casos, sin embargo, por ejemplo, dependiendo del pH del ambiente, la composición puede estar en forma de una mezcla de lidocaína y un resto ácido representado por RH. También se describen y no se reivindican per se composiciones farmacéuticas que comprenden composiciones de fórmula II y excipientes farmacéuticamente aceptables.

Se describen y no se reivindican per se los compuestos de fórmula III que se describen:

e hidratos, solvatos, profármacos, enantiómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos;

En la que,

RH representa independientemente

ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido 2,2-dicloroacético, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido 2-oxoglutárico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido 4-aminosalicílico, ácido acético, ácido adípico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido alcanfórico, ácido alcanfor-10-sulfónico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido caprílico (ácido octanoico), ácido carbónico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido adámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido glutámico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromhídrico, ácido isobutírico, ácido láctico, ácido lactobiónico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido naftaleno-1,5-disulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propiónico, ácido piroglutámico, ácido salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociánico, ácido toluensulfónico, ácido undecilénico, n-acetilcisteína (nac), furoato, furoato de metilo, furoato de etilo, ácido aminocaproico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido miristoleico, ácido palmítico, ácido palmitoleico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido elaídico, ácido linoleico, ácido linolénico, ácido linolelaídico o ácido araquidónico.

Las composiciones son normalmente compuestos en forma de sales de benzocaína y un compuesto que contiene un resto ácido seleccionado de RH en el que la benzocaína está en forma protonada y el resto ácido RH está al menos en forma parcialmente iónica. En algunos casos, sin embargo, por ejemplo, dependiendo del pH del ambiente, la composición puede estar en forma de una mezcla de benzocaína y un resto ácido representado por RH. También se describen y no se reivindican per se composiciones farmacéuticas que comprenden composiciones de fórmula III y excipientes farmacéuticamente aceptables.

Se describen y no se reivindican per se los compuestos de fórmula IV que se describen:

Fórmula IV

e hidratos, solvatos, profármacos, enantiómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos;

En la que,

RH representa independientemente

ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido 2,2-dicloroacético, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido 2-oxoglutárico, ácido 4­ acetamidobenzoico, ácido 4-aminosalicílico, ácido acético, ácido adípico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido alcanfórico, ácido alcanfor-10-sulfónico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido caprílico (ácido octanoico), ácido carbónico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido glutámico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromhídrico, ácido isobutírico, ácido láctico, ácido lactobiónico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido naftaleno-1,5-disulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propiónico, ácido piroglutámico, ácido salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociánico, ácido toluensulfónico, ácido undecilénico, n-acetilcisteína (nac), furoato, furoato de metilo, furoato de etilo, ácido aminocaproico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido miristoleico, ácido palmítico, ácido palmitoleico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido elaídico, ácido linoleico, ácido linolénico, ácido linolelaídico o ácido araquidónico.

Las composiciones son normalmente compuestos en forma de sales de prilocaína y un compuesto que contiene un resto ácido seleccionado de RH en el que la prilocaína está en forma protonada y el resto ácido RH está al menos en forma parcialmente iónica. En algunos casos, sin embargo, por ejemplo, dependiendo del pH del ambiente, la composición puede estar en forma de una mezcla de prilocaína y un resto ácido RH. También se describen y no se reivindican per se composiciones farmacéuticas que comprenden composiciones de fórmula IV y excipientes farmacéuticamente aceptables.

La presente invención desvela un compuesto de fórmula V descrito:

para su uso en el tratamiento de la inflamación oral y del dolor causado por mucositis oral, ulceración oral, infección oral, estomatitis o la mucositis por radiación, en la que RH es ácido láurico, ácido caprílico o ácido linolénico. Preferentemente, el compuesto está en forma de hidratos, solvatos, profármacos, enantiómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos;

Se describe y no se reivindica per se un compuesto de fórmula V en el que,

RH representa independientemente

ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido 2,2-dicloroacético, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido 2-oxoglutárico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido 4-aminosalicílico, ácido acético, ácido adípico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido alcanfórico, ácido alcanfor-10-sulfónico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido carbónico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido glutámico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromhídrico, ácido isobutírico, ácido láctico, ácido lactobiónico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido naftaleno-1,5-disulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propiónico, ácido piroglutámico, ácido salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociánico, ácido toluensulfónico, ácido undecilénico, n-acetilcisteína (nac), furoato, furoato de metilo, furoato de etilo, ácido aminocaproico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido mirístico, ácido miristoleico, ácido palmítico, ácido palmitoleico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido elaídico, ácido linoleico, ácido linolelaídico o ácido araquidónico.

MÉTODOS DE PREPARACIÓN

Los siguientes ejemplos de referencia no son de acuerdo con la presente invención y están presentes con fines ilustrativos únicamente. Dichos Ejemplos de referencia de rutas sintéticas útiles para preparar compuestos de fórmula I y fórmula II se exponen en el siguiente ejemplo y se generalizan en el esquema 1 y el esquema 2:

Esquema 1:

Síntesis de compuestos de fórmula II:

Una solución de lidocaína (base libre, 4,0 g) y ácido caprílico (2,46 g) en THF (100 ml) se agitó a 40-50 °C durante 5 horas. La solución se enfrió a TA; el disolvente se evaporó al vacío y se coevaporó con hexanos hasta sequedad para proporcionar CLX-SYN-G177C-B-1A con un rendimiento cuantitativo.

Síntesis de compuestos de fórmula II:

Una solución de lidocaína (base libre, comercialmente disponible, 4,0 g) y ácido linoleico (4,78 g) en THF (100 ml) se agitó a 40-50 °C durante 5 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó al vacío y se coevaporó con hexanos hasta sequedad para proporcionar CLX-SYN-G177C-B-1 con un rendimiento cuantitativo. Síntesis de compuestos de fórmula I:

Una solución de clonidina (preparada a partir de HCl de clonidina mediante neutralización con NaOH acuoso, 4,0 g) y ácido linoleico (4,87 g) en THF (100 ml) se agitó a 40-50 °C durante 5 horas. La solución se enfrió a TA, el disolvente se evaporó al vacío y se coevaporó con hexanos hasta sequedad y se disolvió en hexanos, el sólido precipitado al reposar durante 24 horas se filtró y se secó para proporcionar CLX-SYN-G177C-5-1A (6,1 g, 69 %).

Claims (7)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de Fórmula V:

para su uso en el tratamiento de la inflamación oral y del dolor causados por mucositis oral, ulceración oral, infección oral, estomatitis o la mucositis por radiación, en la que RH es ácido láurico, ácido caprílico o ácido linolénico.

2. Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de la inflamación oral y del dolor causados por mucositis oral, ulceración oral, infección oral, estomatitis o la mucositis por radiación, que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

3. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, en la que el compuesto se encuentra en forma de hidratos, solvatos, enantiómeros o estereoisómeros de los mismos farmacéuticamente aceptables.

4. La composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 2, en donde dicha composición farmacéutica se formula en el tratamiento de la inflamación y del dolor orales en un paciente que lo necesite con una cantidad eficaz de dicha composición farmacéutica, y en donde dicha composición farmacéutica se administra al paciente que lo necesite mediante administración oral, liberación retardada o liberación sostenida, jarabe, formulaciones bucales, vía tópica, administración parenteral, inyección, subdérmica, solución oral, administración rectal, administración bucal o administración transdérmica.

5. El compuesto para el uso de la reivindicación 1, en donde dicho compuesto es:

6. Una composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, que comprende el compuesto de la reivindicación 5 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

7. La composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 6, en donde dicha composición farmacéutica se formula con una cantidad eficaz de dicha composición farmacéutica y en donde dicha composición farmacéutica se administra al paciente que lo necesita mediante administración oral, liberación retardada o liberación sostenida, jarabe, formulaciones bucales, vía tópica, administración parenteral, inyección, subdérmica, solución oral, administración bucal o administración transdérmica.