KR20010043032A - 1-[(1-치환-4-피페리디닐)메틸]-4-피페리딘 유도체, 그의제조방법, 그것을 함유하는의약조성물 및 이 화합물의중간체 - Google Patents

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요시히토 토요토미
히로타카 타테이시
히로시 하라다
나오유키 요시다
카즈오 모리카지
유키코 모리카지
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도모따께 다께시
다이닛본 세이야꾸 가부시끼가이샤
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Abstract

하기 일반식(I)으로 표시되는 화합물 또는 그의 생리적으로 허용되는 산부가염,
[식 중, Ar는 하기 일반식(Ar-1) 또는 (Ar-2)를 의미하고,
A는 -Z-N(Q1)(Q2), -CO-R7또는 -(CH2)p-CH(R8)-COR9으로 표시되는 기이다],
그의 제법, 및 그의 화합물을 유효성분으로하는 의약조성물 및 그의 중간체. 본 발명의 화합물은 5-HT4수용체에 대해서 강력한 친화성을 나타내고, 소화관운동촉진약 또는 소화관기능개선약으로서 유용하다.

Description

1-[(1-치환-4-피페리디닐)메틸]-4-피페리딘 유도체, 그의 제조방법, 그것을 함유하는의약조성물 및 이 화합물의 중간체 {1-[(1-SUBSTITUTED-4-PIPERIDINYL)METHYL]-4-PIPERIDINE DERIVATIVES, PROCESS FOR PRODUCING THE SAME, MEDICINAL COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME AND INTERMEDIATES OF THESE COMPOUNDS}
WO-95-26953호 공보에는, 하기 일반식(P-1)으로 표시되는 화합물 등이 선택적으로 5-HT4수용체에 작동작용하여, 소화기계 제질환 등의 예방 및 치료를 위한 의약으로서 유용한 것이 기재되어 있다.
(식 중, R1은 할로겐 원자를, R2는 저급알콕시기 등을, m은 1 또는 2를, p는
1~6의 정수를, B는 하기 구조식
- N(R4)-X1-R5,
- N(R4)-X2-N-N(R6)(R7),
- X1-N(P8)(P9), 또는
- Het
에 의해 나타내지는 기이고, 여기서 X1은 CO, CS 또는 SO2를, X2는 CO 또는 CS를, R4는 수소원자, 저급 알킬기 등을, R6및 R7은 저급 알킬기 등 또는 R6및 R7은 인접하는 질소원자와 조합되어서 고리를 형성해도 좋고, R8및 R9은 저급 알킬기 등, 또는 R8및 R9는 인접하는 질소원자와 조합되어서 고리를 형성해도 좋다. Het는 산소원자, 황원자 및 질소원자로부터 선택된, 1~5개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원의 고리 중에 아미드 또는 우레아를 갖는 단환식 또는 2환식의 복소환기를 나타낸다. 일부의 치환기의 정의는 생략한다.)
하기 일반식(I)으로 표시되는 본 발명의 화합물은 아미드 결합과 피페리딘 부분이 알킬렌을 거쳐서 결합하고 있는 상기 일반식(P-1)의 화합물과 다를 뿐만 아니라, 피페리딘의 1위치 치환기도 명백히 다르다.
한편, EP-A-445862호 공보(특개평 4-211685호 공보)에는, 하기 일반식(P-2):
(식 중, A는 하기 구조식으로 표시되는 기,
-CH2-CH2- (a-1),
-CH2-CH2-CH2- (a-2), 또는
-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-3),
R1은 수소원자 또는 할로겐 원자이고, R2는 수소원자, 아미노기 등이고, R3은 수소원자, C1-6 알킬기이고, L은 C3-6시클로알킬기등, 또는 L은 구조식
-Alk-R4(b-1),
-Alk-X-R5(b-2),
-Alk-Y(C=O)-R7(b-3), 또는
-Alk-Y(C=O)-NR9R10(b-4),
의 기이고, 여기서 각 alk는 C1-6알칸디일기이고, R4는 수소원자, 시아노기, C1-6알킬술포닐아미노기, C3-6시클로알킬기, C5-6시클로알카논기, 아릴기, 디(아릴)메틸기 또는 Het (Het는 산소원자, 황원자 및 질소원자로 부터 선택된 1,2,3 또는 4개의 이종원자를 함유하고 있는 5-또는 6원의 복소환식기 등)이고, R5는 수소원자, C1-6알킬기 등이고, X는 O, S, SO2또는 NR6이고, 이 R6는 수소원자, C1-6알킬기 또는아릴기이고, R7은 수소원자, C1-6알킬기 등이고, Y는 NR8또는 직접결합이고, 이 R8은 수소원자, C1-6알킬기 또는 아릴기이고, R9및 R10은 각각 독립해서 수소원자, C1-6알킬기이든가, 또는 R9및 R10은 R9및 R10과 결합하고 있는 질소원자와 조합되어서 임의로 C1-6알킬기, 아미노기 등으로 치환되어 있어도 좋은 피롤리디닐 또는 피페리디닐고리, 또는 C1-6알킬기로 치환되어 있어도 좋은 피페라지닐 또는 4-모르폴리닐고리를 형성해도 좋다. 일부의 치환기의 정의는 생략함)
으로 표시되는 N-(4-피페리디닐)(디히드로벤조푸란 또는 디히드로-2H-벤조피란)카드복사미드 유도체류가 위장운동자극적성질을 갖는 것이 기재되어있다.
상기 일반식(P-2)로 표시되는 화합물 중에서, R4가 Het이고, 그의 Het가 복소환식고리의 피페리딘인 경우는, 이론적으로 하기 일반식(I)으로 표시되는 본 발명의 화합물과 일부 중복하지만, 이 EP공개공보에는
이와 같은 화합물로서는, 하기 일반식(P-2') :
으로 표시되는 화합물(화합물57)이 기재되어 있을 뿐이다. 이 일반식(P-2')의 화합물에 있어서는 비치환 피페리딘이 1위치에서 결합해 있고, 하기 일반식(I)으로 표시되는 본 발명의 화합물에 있어서와 같이, 1위치에 특정의 치환기(A)를 갖는 피페리딘이 4위치에 결합한 화합물과는 명백히 다르다.
현재, 시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]-3-메톡시-4-피페리디닐]-2-메톡시벤즈아미드[일반명 시사프리드(cisapride): 예를 들면 Merck Index, 제12판, 2377(1996) 참조]가 소화관운동촉진제 또는 소화관기능개선제로서 널리 임상으로 사용되고 있다. 근년, 메토클로프라미드(metoclopramide) 및 시사프리드의 소화관운동촉진에 관여하는 세로토닌수용체의 연구로부터 5-HT4수용체가 발견되고, 이들 벤즈아미드 유도체는 5-HT4수용체를 자극함으로써 소화관 운동을 촉진하는 것이 명백해 졌다. [J. Pharmacol. Exp. Ther., 1990, 252, 1378; J. Pharmacol. Exp. Ther., 1991, 257, 781 참조]. 따라서, 소화관에 널리 분포하는 5-HT4수용체를 자극하는 화합물은 소화관의 운동을 촉진하는 것이 기대되지만, 상기 시사프리드는 도파민 D2수용체 길항작용에 기초한 중추억제작용 등이나 심장으로의 부작용이 인정되기 때문에, 임상적으로 사용하기 어려운 면이 있다.
또, 사회생활의 복잡화, 고령화사회의 도래 등에 의해 소화기계부정수소(消化器系不定愁訴)로 고통받는 환자가 증가하는 경향이고, 이와같은 배경에서도 우수한 소화관기능개선약의 개발이 강하게 요망되고 있다.
본 발명은 세로토닌 4 수용체(이하,「5-HT4수용체」로 칭하는 것도 있음)에 대한 강력한 아고니스트작용을 갖는 신규한 1[(1-치환-4-피페리디닐)메틸]-4-피페리딘 유도체에 관한 것이다.
더욱 상세하게는, 4-아미노-5-할로게노안식향산 또는 4-아미노-5-할로게노-2,3-디히드로벤조[b]푸란-7-카르본산과 아미드를 형성하는 1-[(1-치환-4-피페리디닐)메틸]-4-피페리딘 유도체, 그의 제조방법, 그 것을 함유하는 의약조성물 및 이 화합물의 중간체에 관한 것이다.
본 발명자들은 5-HT4수용체에 작용하는 1-[(1-치환-4-피페리디닐)메틸]-4-피페리딘 유도체에 대해서 예의연구를 거듭한 결과, 4-아미노-5-할로게노안식향산 또는 4-아미노-5-할로게노-2,3-디히드로벤조[b]푸란-7-카르본산과 아미드를 형성하는 1-[(1-치환-4-피페리디닐)메틸]-4-피페리딘 유도체 등이 5-HT4수용체에 대해서 강력한 작동작용을 갖고, 우수한 소화관운동촉진약 또는 소화관기능개선약으로서 유용한 것을 발견하고, 본 발명을 완성했다.
본 발명은 5-HT4수용체에 대해서 강력한 아고니스트작용을 갖는 신규한 1-[(1-치환-4-피페리디닐)메틸]-4-피페리딘 유도체, 더욱 상세하게는 4-아미노-5-할로게노안식향산 또는 4-아미노-5-할로게노-2,3-디히드로벤조[b]푸란-7-카르본산과 아미드를 형성하는 1-[(1-치환-4-피페리디닐)메틸]-4-피페리딘 유도체를 제공하는 것을 목적으로 한다. 특히, 본 발명은 소화관운동촉진약 또는 소화관기능개선약으로서 유용한 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다. 또, 본 발명은, 이 화합물의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다. 또한, 본 발명은 이 화합물을 함유하는 의약조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다. 또, 본 발명은 이 화합물을 제조하기 위한 중간체를 제공하는 것을 목적으로 한다. 이들의 목적 및 다른 목적 및 이점은 당업자에 있어서 이하에 나타낸 기재로부터 명백하다.
본 발명에 의하면, 하기 일반식(I)으로 표시되는 1-[(1-치환-4-피페리디닐)메틸]-4-피페리딘 유도체,
[식 중, Ar은 하기 일반식 (Ar-1) 또는 (Ar-2)를 의미하고,
(식 중, R1은 할로겐원자를 의미하고,
R2는 수소원자 또는 저급 알킬기를 의미하고,
R3는 수소원자, 저급알킬기 또는 저급알카노일기를 의미하고,
R4는 수소원자 또는 저급알킬기를 의미하고,
R5및 R6는 같거나 또는 다르고, 각각 수소원자 또는
저급알킬기를 의미하고,
n은 1,2 또는 3을 의미한다),
A는 하기 구조식(A-1), (A-2) 또는 (A-3)으로 표시되는 기를 의미한다.
-Z-N(Q1)(Q2) (A-1)
(식 중, Z는 -CO-, -CS- 또는-SO2-를 의미하고,
Q1및 Q2는 같거나 또는 다르고, 수소원자, 저급알킬기,시클로알킬기,
치환되어 있어도 좋은 페닐기 또는 치환되어 있어도 좋은 페닐(저급)
알킬기를 의미하든가, 또는 Q1및 Q2가 결합하는 질소원자와 함께 피롤
리딘고리, 피페리딘고리, 헥사히드로아제핀고리, 모르폴린고리, 티오
모르폴린고리 또는 한쪽의 질소원자가 저급 알킬기 또는 벤질기로 치
환되어 있어도 좋은 피페라진고리를 형성해도 좋다),
-CO-R7(A-2)
(식 중, R7은 수소원자, 저급알킬기, 저급알콕시기, 저급알콕시카보닐기,
히드록시기, 저급알콕시기 또는 저급알콕시카르보닐기로 치환된 저급알
킬기 또는 치환되어도 좋은 페닐기를 의미한다),
-(CH2)p-CH(R8)-COR9(A-3)
(식 중, P는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5를 의미하고,
R8은 수소원자 또는 저급알킬기를 의미하고,
R9은 저급알킬기 또는 저급알콕시기를 의미한다)]
및 그의 생리적으로 허용되는 산부가염,
그의 제조방법 및 일반식(Ⅰ)의 화합물을 함유하는 의약조성물,
및 하기 일반식(Ⅱ)으로 표시되는 중간체(이하, 간단히「중간체
(Ⅱ)」로 칭하는 것도 있음) 또는 그의 산부가염,
(식 중, Ar는 상기와 동일한 것을 의미함)
즉, Ar가 상기 구조식 (Ar-1)일 때, 하기 일반식(Ⅱ-1)으로
표시되는 중간체,
또, Ar가 상기 구조식 (Ar-2)일 때, 하기 일반식(Ⅱ-2)으로
표시되는 중간체,
및 하기 일반식(Ⅷ)으로 표시되는 중간체(이하, 간단히 「중간체(Ⅷ)」
로 칭하는 것도 있음) 또는 그의 산부가염이 제공된다.
(식 중, A는 상기와 동일한 것을 의미함)
일반식 (Ⅰ)의 화합물의 생리적으로 허용되는 산부가염으로서는,
예를 들면 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염, 및 수산염, 말레인산염, 푸마르산염, 유산염, 말린산염, 구연산염, 주석산염, 안식향산염, 메탄술폰산염, 호박산염 등의 유기산염을 들 수 있다. 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 생리적으로 허용되는 산부가염은 수화물 또는 용매화물로서 존재하는 것도 있으므로, 이들의 수화물 및/또는 용매화물도 본 발명에 포함된다.
일반식(Ⅱ) 및 일반식(Ⅷ)의 화합물의 산부가염으로서는, 예를들면, 상기한 생리적으로 허용되는 산부가염을 들 수 있다. 일반식(Ⅱ) 및 일반식(Ⅷ)의 화합물 및 이들의 산부가염은 수화물 또는 용매화물로서 존재하는 것도 있으므로, 이들의 수화물 및/또는 용매화물도 본 발명에 포함된다.
일반식(Ⅰ) 및 일반식(Ⅷ)의 화합물은 경우에 따라 1개 이상의 부제탄소원자를 가지며, 따라서, 경우에 따라서 2종 이상의 입체이성체형으로 존재할 수 있다. 이들의 입체이성체, 그의 혼합물 및 라세미체는 본 발명의 화합물에 포함된다.
본 명세서에 있어서, 용어를 이하에 설명한다.
저급알킬기 또는 저깁알킬부분은 특히 한정하지 않는 한 탄소원자수 1~6개의 것을 의미하고, 직쇄상 또는 분지쇄상의 어느 것도 좋다.
「할로겐원자」는 불소원자, 염소원자, 취소원자 또는 옥소원자를 의미하지만, 염소원자 또는 취소원자가 바람직하고, 특히 염소원자가 바람직하다.
「저급알킬기」의 구체예로서, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실을 들 수 있다.
「시클로알킬기」는 탄소원자수 3~8의 것을 의미하며, 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸,시클로헥실,시클로헵틸,시클로옥틸을 들 수 있다.
「저급알콕시기」는 탄소원자수 1~6의 것을 의미하고, 예를들면 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, t-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시를 들 수 있다.
「치환되어 있어도 좋은 페닐기」는 할로겐원자, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시카르보닐, 트리플루오로메틸, 아미노, 모노 또는 디 (C1-4)알킬아미노, 시아노 및 니트로에서 선택되는 1~3개의 치환기로 치환되어 있어도 좋은 페닐기를 의미하고, 예를 들면 페닐; 2-, 3- 또는 4-클로로페닐; 2-, 3- 또는 4-브로모페닐; 2-, 3- 또는 4-플루오로페닐; 2,4-디클로로페닐; 2,4-디브로모페닐; 2,4-디플루오로페닐; 2-, 3- 또는 4-메틸페닐; 2-, 3- 또는 4-메톡시페닐; 4-트리플루오로메틸페닐; 2-, 3- 또는 4-아미노페닐; 4-메틸아미노페닐; 2-, 3- 또는 4-디메틸아미노페닐; 2-, 3- 또는 4-시아노페닐; 2-, 3- 또는 4-니트로페닐; 4-아미노-5-클로로-2-메톡시페놀을 들 수 있다.
「치환되어 있어도 좋은 페닐(저급)알킬기」는 상기 「치환되어 있어도 좋은 페닐기」로 치환되어 있는 탄소원자수 1~4의 알킬기를 의미하고, 예를들면, 벤질; 2-, 3- 또는 4-클로로벤질; 4-브로모벤질; 3- 또는 4-플루오로벤질; 4-메틸벤질; 4-메톡시벤질; 1-페네틸; 2-페네틸을 들 수 있다.
「저급알카노일기」는 탄소원자수 2~6의 것을 의미하고, 예를 들면 아세틸, 프로피오닐, 부티릴을 들 수 있다.
「저급알콕시카르보닐기」는 저급알콕시부분이 탄소원자수 1~6을 갖는 것을 의미하고, 예를 들면 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐을 들 수 있다.
「히드록시, 저급알콕시 또는 저급알콕시카르보닐로 치환된 저급알킬기」는 히드록시, 상기 「저급알콕시기」는 또는 「저급알콕시카르보닐기」로 치환된 저급알킬기를 의미하고, 예를 들면 메톡시메틸, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸, 메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐메틸, 2-에톡시카르보닐에틸, 2-에톡시카르보닐프로필, 3-메톡시카르보닐프로필을 들 수 있다.
본 발명의 화합물 중에서 적합한 것으로서는, 일반식(Ar-1)에 있어서 R2및 R3가 함께 수소원자이고, R4가 메틸기, 에틸기, 프로필기 또는 이소프로필기이거나, 또는 일반식 (Ar-2)에 있어서 R2및 R3가 함께 수소원자이고, R5및 R6가 함께 수소원자이거나, 또는 어느 한쪽이 메틸기이고, 다른 한쪽이 수소원자이고, n가 1이고, A가 위에서 정의한 것과 동일한 것인 화합물 및 그의 생리적으로 허용되는 산부가염을 들 수 있다.
더욱 바람직한 화합물로서는, 일반식(Ⅰ)에 있어서,
(a)구조식(A-1)에 있어서, Q1이 수소원자, C1~C4알킬기 또는 C3~C7시클로알킬기이고, Q2가 수소원자, C1~C4알킬기, C3~C7시클로알킬기, 할로겐, C1~C4알킬 또는 C1~C4알콕시로 치환되어 있어도 좋은 페닐기 또는 이 치환기로 치환되어 있어도 좋은 벤질기이든가, 또는 Q1및 Q2가 결합하는 질소원자와 함께 피롤리딘고리, 피페리딘고리, 헥사히드로아제핀고리, 모르폴린고리 또는 한쪽의 질소원자가 C1~C4알킬 또는 벤질로 치환되어 있어도 좋은 피페라진고리를 형성하고 있고,
(b)구조식(A-2)에 있어서, R7이 수소원자; C1~C4알킬기, C1~C4알콕시 또는 C1~C4알콕시카르보닐로 치환된 C1~C4알킬기; C1~C4알콕시기; C1~C4알콕시카르보닐기; 또는 할로겐, C1~C4알킬, C1~C4알콕시 및 아미노에서 선택되는 1~3개의 치환기로 치환되어 있어도 좋은 페닐기이고,
(c)구조식(A-3)에 있어서, R8이 수소원자 또는 C1~C4알킬기이고, R9이 C1~C4알킬기 또는 C1~C4알콕시기이고, p가 0, 1 또는 2이고, Ar에 있어서, R1, R2, R3, R4, R5및 R6가 상기 바람직한 화합물에서 정의한 것과 동일한 것인 화합물 및 그의 생리적으로 허용되는 산부가염을 들 수 있다.
더욱 바람직한 화합물로서는, 하기 일반식(Ⅰ-1) 또는 (Ⅰ-1')로 표시되는 화합물 또는 그의 생리적으로 허용되는 산부가염을 들 수 있다.
[(식 중, R1은 할로겐원자를 의미하고, R41은 메틸기, 에틸기, 프로필기, 또
는 이소프로필기를 의미하고, A1은 하기 구조식( A1-1), ( A1-2) 또는 ( A1-3)
으로 표시되는 기를 의미한다)
-Z-N(Q11)(Q21) (A1-1)
(식 중, Z는 -CO-, -CS- 또는 -SO2-를 의미하고, Q11및 Q21은 같거나 또는
다르고, 메틸기, 에틸기, 프로필기 또는 이소프로필기를 의미하든가, Q11은
수소원자를, Q21은 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 치환되어 있어
도 좋은 페닐기 (이 치환기는 할로겐, C1~C4알킬 또는 C1~C4알콕시)를 의미
하든가, 또는 Q11및 Q21이 결합하는 질소원자와 함께 피롤리딘고리 또는 모
르폴린고리를 형성해도 좋다),
-CO-R71(A1-2)
(식 중, R71은 수소원자, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 메톡시기, 에톡시기;
메톡시, 에톡시, 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐로 치환된 C1~C4알킬기
또는 치환되어도 좋은 페닐기 ( 이 치환기는 할로겐, C1~C4알킬, C1~C4알콕
시 및 아미노기에서 선택되는 1~3개의 치환기를 의미한다)),
-(CH2)p'-CH(R81)-COR91(A1-3)
(식 중, p'는 0, 1 또는 2를 의미하고, R81은 수소원자, 메틸기 또는 에틸기
를 의미하고, R91은 메틸기, 에틸기, 메톡시기 또는 에톡시기를 의미한다)
]. 특히 바람직한 화합물로서는, 하기 일반식(Ⅰ-2)로 표시되는 화합물 또
는 그의 생리적으로 허용되는 산부가염,
(식 중, R11은 염소원자 또는 취소원자를 의미하고, R41은 메틸기, 에틸기,
프로필기 또는 이소프로필기 의미하고, R82는 수소원자, 메틸기 또는 에틸기
를 의미하고, R92는 메틸기, 에틸기 또는 에톡시기를 의미하고, p"는 0, 1
또는 2를 의미한다),
하기 일반식(Ⅰ-3)으로 표시되는 화합물 또는 그의 생리적으로 허용되는 산부가염,
(식 중, R11은 염소원자 또는 취소원자를 의미하고, Z2는 -CO- 또는 -CS-를
의미하고, Q12는 수소원자, 메틸기 또는 에틸기를 의미하고, Q22는 메틸기,
에틸기 또는 페닐기를 의미하든가, 또는 Q12및 Q22가 결합하는 질소원자와
함께 피롤리딘고리를 형성해도 좋다),
및 하기 일반식(Ⅰ-4)로 표시되는 화합물 또는 그의 생리적으로 허용되는 산부가염을 들 수 있다.
(식 중, R11은 염소원자 또는 취소원자를 의미하고, R42는 메틸기, 에틸기
또는 이소프로필기를 의미하고, Z2는 -CO- 또는 -CS-를 의미하고, Q12'는 수
소원자, 메틸기 또는 에틸기를 의미하고, Q22'는 메틸기, 에틸기 또는 페닐
기를 의미하든가, 또는 Q12'및 Q22'가 결합하는 질소원자와 함께 피롤리딘고
리를 형성해도 좋다).
상기 일반식(Ⅰ-2)에 포함되는 바람직한 구체적인 화합물은 하기 화합물 또는 그의 생리적으로 허용되는 산부가염이다.
4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[1-[1-(2-부타논-3-일)-4-피페리디닐메틸]-4-피페리디닐]벤즈아미드(실시예84의 화합물).
상기 일반식(Ⅰ-3)에 포함되는 바람직한 구체적인 화합물은 하기 화합물 또는 그의 생리적으로 허용되는 산부가염이다.
4-아미노-5-클로로-N-[1-(1-디메틸카르바모일-4-피페리디닐메틸)-4-피페리디닐]-2,3-디히드로벤조[b]푸란-7-카르복사미드(실시예18의 화합물),
4-아미노-5-클로로-N-[1-(1-디메틸카르바모일-4-피페리디닐메틸)-4-피페리디닐]-2,3-디히드로벤조[b]푸란-7-카르복사미드(실시예19의 화합물),
4-아미노-5-클로로-N-[1-(1-디메틸티오카르바모일-4-피페리디닐메틸)-4-피페리디닐]-2,3-디히드로벤조[b]푸란-7-카르복사미드(실시예20의 화합물),
4-아미노-5-클로로-N-[1-[1-(1-피롤리딘카르보닐)-4-피페리디닐메틸]-4-피페리디닐]-2,3-디히드로벤조[b]푸란-7-카르복사미드(실시예21의 화합물), 및
4-아미노-5-클로로-N-[1-(1-페닐카르바모일-4-피페리디닐메틸)-4-피페리디닐]-2,3-디히드로벤조[b]푸란-7-카르복사미드(실시예52의 화합물).
상기 일반식(Ⅰ-4)에 포함되는 바람직한 구체적인 화합물은 하기 화합물 또는 그의 생리적으로 허용되는 산부가염이다.
4-아미노-5-클로로-N-[1-(1-디메틸카르바모일-4-피페리디닐메틸)-4-피페리디닐]-2-메톡시벤즈아미드(실시예1의 화합물),
4-아미노-5-클로로-N-[1-[1-(N-에틸-N-메틸카르바모일)-4-피페리디닐메틸]-4-피페리디닐]-2-메톡시벤즈아미드(실시예4의 화합물),
4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[1-[1-(N-메틸-N-페닐카르바모일)-4-피페리디닐메틸]-4-피페리디닐]벤즈아미드(실시예8의 화합물),
4-아미노-5-클로로-N-[1-(1-디메틸티오카르바모일-4-피페리디닐메틸)-4-피페리디닐]-2-메톡시벤즈아미드(실시예10의 화합물),
4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[1-[1-(1-피롤리딘카르보닐)-4-피페리디닐메틸]-4-피페리디닐]벤즈아미드(실시예12의 화합물),
4-아미노-5-클로로-N-[1-(1-디메틸카르바모일-4-피페리디닐메틸)-4-피페리디닐]-2-에톡시벤즈아미드(실시예25의 화합물),
4-아미노-5-브로모-N-[1-(1-디메틸카르바모일-4-피페리디닐메틸)-4-피페리디닐]-2-메톡시벤즈아미드(실시예26의 화합물),
4-아미노-5-클로로-N-[1-(1-디에틸카르바모일-4-피페리디닐메틸)-4-피페리디닐]-2-에톡시벤즈아미드(실시예27의 화합물),
4-아미노-5-클로로-N-[1-(1-디메틸카르바모일-4-피페리디닐메틸)-4-피페리디닐]-2-이소프로폭시벤즈아미드(실시예30의 화합물),
4-아미노-5-브로모-2-메톡시-N-[1-[1-(1-피놀리딘카르보닐)-4-피페리디닐메틸]-4-피페리디닐]벤즈아미드(실시예34의 화합물), 및
4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[1-(1-페닐카르바모일-4-피페리디닐메틸)-4-피페리디닐]벤즈아미드(실시예37의 화합물).
상기 일반식(Ⅰ-2) 및 (Ⅰ-4)에 있어서 R41또는 R42는 어느 것도 메틸기가 특히 바람직하다.
또, 중간체(Ⅱ) 및 (Ⅷ)은 최종물인 일반식(Ⅰ)의 화합물의 바람직한 것에 대응한 중간체가 바람직하다. 따라서, 특히 바람직한 중간체(Ⅱ)로서는, 구체적으로는 하기 화합물 및 그의 산부가염을 들 수 있다.
4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[1-(4-피페리디닐메틸)-4-피페리디닐]벤즈아미드,
4-아미노-5-브로모-2-메톡시-N-[1-(4-피페리디닐메틸)-4-피페리디닐]벤즈아미드,
4-아미노-5-클로로-2-에톡시-N-[1-(4-피페리디닐메틸)-4-피페리디닐]벤즈아미드, 및
4-아미노-5-클로로-N-[1-(4-피페리디닐메틸)-4-피페리디닐]-2,3-디히드로벤조[b]푸란-7-카르복사미드.
또, 특히 바람직한 중간체(Ⅷ)로서는, 구체적으로는 하기 화합물 및 그의 산부가염을 들 수 있다.
4-아미노-1-(1-디메틸카르바모일-4-피페리디닐메틸)피페리딘,
4-아미노-1-(1-디메틸티오카르바모일-4-피페리디닐메틸)피페리딘, 및
4-아미노-1-[1-(1-피롤리딘카르보닐)-4-피페리디닐메틸]피페리딘.
본 발명에 포함되는 중간체(Ⅷ)의 구체예로서는, 상기 바람직한 예에더해서, 다음의 화합물 및 산부가염, 및 후기 실시예의 화합물이 포함된다.
4-아미노-1-(1-디에틸카르바모일-4-피페리디닐메틸)피페리딘, 및
4-아미노-1-(1-페닐카르바모일-4-피페리디닐메틸)피페리딘.
본 발명의 화합물은, 예를 들면 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다.
제법(a)
일반식(I)에 있어서, A가 구조식(A-1)으로 표시되는 기인 화합물은, 하기 일반식(Ⅱ) :
(식 중, Ar는 상기한 것과 동일한 것을 의미한다) 으로 표시되는 화합물에, 하기 일반식(Ⅲ) :
X-Z-N-(Q1)(Q2) (Ⅲ)
(식 중, X는 할로겐원자를 나타내고, Z, Q1및 Q2는 상기한 것과 동일한
것을 의미한다) 으로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
기호 X로 표시되는 할로겐원자로서는, 염소원자, 취소원자, 옥소원자를 들 수 있지만, 염소원자가 바람직하다.
일반식(Ⅱ)의 화합물과 일반식(Ⅲ)의 화합물과의 반응은, 용매 중 또는 용매 없이 행해진다. 사용하는 용매는, 원료화합물의 종류 등에 따라서 적당히 선택될 수 있지만, 예를 들면 벤젠, 톨루엔, 키실렌과 같은 방향족탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류, 염화메틸렌, 클로로포름과 같은 할로겐화탄화수소류, 아세톤, 메틸에틸케톤과 같은 케톤류, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드를 들 수 있으며, 이들 용매는 각각 단독으로, 또는 2종 이상 혼합해서 사용된다.
이 반응은 필요에 따라서 염기 존재하에 행해지고, 염기의 구체적예로서는 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 수산화알카리, 탄산나트륨, 탄산칼륨과 같은 탄산알카리, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨과 같은 중탄산알카리, 또는 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린과 같은 유기염기를 들 수 있지만, 일반식(Ⅱ)의 화합물의 과잉량을 사용할 수도 있다. 반응온도는 사용하는 원료화합물의 종류 등에 의해 다르지만, 통상으로 약 -20℃ 내지 약 150℃, 바람직하기로는 -10℃내지 약 80℃이다.
이하에, 중간체인 일반식(Ⅱ)의 화합물의 제조법에 대해서 설명한다. 일반식(Ⅱ)의 화합물은, 예를 들면 하기 차트 1 및 차트 2에서 나타낸 방법에 의해 제조할 수 있다.
(식 중, L1, L2및 L3은 보호기를 의미하지만, L1과 L2및 L1과 L3은 각각
다른 조건에서 탈보호되는 보호기이고, M은 알콜의 반응성 에스테르잔기를
의미하고, Ar는 상기한 것과 동일한 것을 의미한다).
(식 중, Ar, L2, L3및 M은 상기와 동일한 것을 의미한다)
탈보호반응 :
차트1과 차트2에 있어서, L2및 L3으로 표시되는 보호기는, 가수분해 또는 가수소분해에 의해 이탈할 수 있는 보호기를 의미하고, 가수분해에 의해 이탈할 수 있는 보호기로서는, 예를 들면 에톡시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기, 아세틸기, 벤조일기, 트리플루오로아세틸기, 벤질옥시카르보닐기, 3- 또는 4-클로로벤질옥시카르보닐기, 트리페닐메틸기, 메탄술포닐기, p-톨루엔술포닐기를 들 수 있으며, 가수소분해에 의해 이탈할 수 있는 보호기로서는, 예를 들면 벤질옥시카르보닐기, 3- 또는 4-클로로벤질옥시카르보닐기, 벤질술포닐기 등을 들 수 있다.
가수분해에 의한 탈보호는 통상의 방법에 따라서 행할 수 있으며, 예를 들면 적당한 용매 중에서 산성 또는 염기성 조건하에 물과 접촉함으로써 행해진다. 용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 이소프로탄올과 같은 알콜류, 아세토니트릴, 디옥산, 물 또는 이들의 혼합물이 사용된다. 산의 구체예로서는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산과 같은 광산, 의산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산과 같은 유기산을 들 수 있다. 염기의 구체예로서는, 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 수산화알카리, 탄산나트륨, 탄산칼륨과 같은 탄산알카리를 들 수 있다. 반응온도는 통상 약 0℃ ~ 150℃이다.
또, 가수소분해에 의한 탈보호는 통상의 방법에 따라서 행할 수 있고, 예를 들면 적당한 용매 중에서 팔라듐탄소, 라니니켈 등의 촉매 존재하에, 수소 또는 의산암모늄이나 시클로헥센 등의 수소공여체 존재하에서 반응시킴으로써 행해진다. 용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올과 같은 알콜류, 물, 아세트산, 디옥산, 테트라히드로푸란, 아세트산에틸, 디메틸포름아미드 등이 사용된다. 반응온도는 통상 약 0℃ ~ 약 80℃이고, 상압 또는 가압하에 행해진다.
한편, L1로 표시되는 보호기로서는, 상기 L2및 L3에서 열거한 보호기를 사용할 수 있지만, L1과 L2는 다른 조건에서 탈보호되는 보호기이고, 또 L1과 L3도 동일하에 다른 조건에서 탈보호되는 보호기이다.
환원반응 :
상기 차트 1의 공정 3 및 차트 2의 공정 4의 환원반응은 적당한 환원제를 사용해서 용매 중에서 행해진다. 즉, 이 반응에서 사용하는 환원제로서는, 예를 들면 디보란, 수소화알루미늄리튬 및 그의 알콕시착체 또는 전이금속염, 염화알루미늄, 삼불화붕소, 옥시염화인 또는 카르본산 (예를 들면, 아세트산, 트리플루오로아세트산)을 첨가한 수소화붕소나트륨 등을 들 수 있다. 이 환원반응은 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 디옥산, 디글라임과 같은 에테르류, 톨루엔, 클로로포름, 염화메틸렌과 같은 용매 중에서 행해지며, 사용하는 환원제의 종류에 의해 적당히 선택된다. 반응온도는 환원제의 종류 등에 의해 다르지만, 통상 약 0℃ ~ 약 160℃이지만, 약 10℃ ~ 80℃가 바람직하다.
알킬화반응 :
상기 차트 1의 공정 2b 및 차트 2의 공정 3b에 있어서 구조식(C2a)의 화합물을 사용하는 알킬화는, 용매 중 또는 용매 부재하에 행해진다. 사용하는 용매는, 원료화합물의 종류 등에 따라서 적당히 선택할 수 있지만, 예를 들면 벤젠, 톨루엔, 키실렌과 같은 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류, 염화메틸렌, 클로로포름과 같은 할로겐화탄화수소류, 에탄올, 이소프로판올과 같은 알콜류, 아세톤, 메틸에틸케톤과 같은 케톤류, 아세트산에틸, 아세트니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 에틸렌글리콜 등을 들 수 있고, 이들의 용매는 단독으로, 또는 2종 이상 혼합해서 사용된다.
이 반응은 필요에 따라서 염기의 존재하에 행해지며, 염기의 구체예로서는 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 수산화알카리, 탄산나트륨, 탄산칼륨과 같은 탄산알카리, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨과 같은 중탄산알카리, 또는 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린과 같은 유기염기를 들 수 있지만, 알킬화의 기질로 되는 아민의 과잉량을 사용하는 것도 가능하다.
기호 M으로 표시되는 알콜의 반응성 에스테르잔기로서는, 예를 들면, 염소, 취소, 옥소와 같은 할로겐원자, 메탄술포닐옥시와 같은 저급알킬술포닐옥시기, 벤젠술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시와 같은 아릴술포닐옥시기를 들 수 있지만, 할로겐원자, 특히 염소, 또는 메탄술포닐옥시 및 p-톨루엔술포닐옥시가 바람직하다.
M이 염소 또는 취소일 때는, 요오드화나트륨, 요오드화칼륨과 같은 알카리금속요오드화물을 첨가하면 반응은 원활히 진행한다. 반응온도는 사용하는 원료화합물의 종류 등에 의해 다르지만, 통상 약 0℃ ~ 약 200℃, 바람직하기로는 약 20℃ ~ 약 150℃이다.
또, 상기 차트 1의 공정 2b 및 차트 2의 공정 3b에 있어서, 구조식(C2b)의 화합물을 사용하는 환원적 알킬화는, 촉매량의 산의 존재하에 이산화백금을 촉매로한 접촉환원, 또는 피리딘보란, 트리에틸보란과 같은 보란착체 또는 수소화시아노붕소나트륨 존재하에 행해진다. 사용하는 용매는, 상기 구조식(C2a)의 화합물을 사용하는 알킬화에서 사용되는 용매가 사용된다. 사용되는 산으로서는 p-톨루엔술폰산 등이 사용된다. 반응온도는 통상 약 0℃ ~ 약 100℃, 바람직하기로는 20℃ ~ 약 80℃이다.
아미드화 반응 :
상기 차트 1의 공정 2a 및 공정 5 및 차트 2의 공정 1 및 공정 3a에 있어서 아미드화반응은, 후기 제법(d)에 기재된 방법을 사용해서 행할 수 있다.
한편, 일반식(Ⅲ)의 화합물은 시판되고 있거나, 또는 공지의 방법에 의해서 제조할 수 있다.
제법(b)
일반식(I)에 있어서 A가 구조식(A-1)로 표시되는 기이고, Q1이 수소원자 이고, Z가 -CO- 또는 -CS-인 화합물은, 하기 일반식(Ⅱ) :
(식 중, Ar는 상기한 것과 동일한 것을 의미한다) 로 표시되는 화합물에, 하기 일반식(IVa) 또는 (IVb) :
O=C=N-Q23(IVa)
S=C=N-Q23(IVb)
(상기 식 중, Q23은 상기 Q2에서 정의된 치환기 또는 트리메틸실릴기를 의
미한다) 로 표시되는 화합물은 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
일반식(Ⅱ)의 화합물과 일반식(IVa) 또는 (IVb)의 화합물과의 반응은, 용매 중, 또는 용매 부재하에 행해진다. 사용하는 용매는 원료화합물의 종류 등에 따라서 적당히 선택될 수 있지만, 예를 들면 상기 제법(a)에서 기술한 용매를 사용할 수 있다. 또한 Q23이 트리메틸실릴기인 경우에는, 반응 처리 중에 트리메틸실릴기가 이탈해서, 일반식(I)에 있어서 Q1및 Q2가 함께 수소원자인 화합물이 얻어진다.
일반식(IVa) 또는 (IVb)의 화합물은, 시판되고 있거나, 또는 공지의 방법에 의해 제조할 수 있다.
제법(c)
일반식(I)에 있어서, A가 구조식(A-1)으로 표시되는 기이고, Z가 -CO-인 화합물은, 또 하기 일반식(V) :
(식 중, L4는 이탈기를 의미하고, Ar는 상기한 것과 동일한 것을 의미한다)으로 표시되는 화합물에, 하기 일반식(VI) :
HN(Q1)(Q2) (VI)
(식 중, Q1및 Q2는 상기한 것과 동일한 것을 의미한다) 으로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
일반식(V)의 화합물과 일반식(VI)의 화합물과의 반응은, 용매 중 또는 용매 부재하에 행해진다. 사용하는 용매는 원료화합물의 종류 등에 따라서 적당히 선택될 수 있지만, 예를 들면 상기 제법(a)에서 기술한 용매를 사용할 수 있다. 반응온도는 사용하는 원료 화합물의 종류 등에 따라서 다르지만, 통상적으로 약 0℃ ~ 약 250℃, 바람직하기로는 약 25℃ ~ 약 200℃이다.
또, 일반식(V)의 화합물은, 상기 일반식(Ⅱ)의 화합물에, 염기의 존재하에 N,N'-카르보닐디이미다졸, 포스겐, 디포스겐, 트리포스겐, 탄산디(2-피리딜), 탄산 N,N'-디숙신이미딜, 탄산비스(4-니트로페닐), 탄산비스(트리클로로메틸), 페녹시카르보닐테트라졸, 클로로탄산페닐, 클로로탄산클로로메틸, 클로로탄산2,4,5-트리클로로페닐, 클로로탄산트리클로로메틸, 클로로탄산 1-클로로에틸, 클로로탄산 1,2,2,2-테트라클로로에틸, 클로로탄산노르보룬-5-엔-2,3-디카르복시이미딜 등을 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이 반응은 상기 제법(a)에서 기술한 용매 및 반응조건에서 행할 수 있다.
또, 일반식(I)에 있어서, Z가 -CO-인 화합물은, Synth. Commun., 1996, 26, 4253에 기재된 방법에 따라서 클로로탄산클로로메틸과 상기 일반식(VI)의 화합물을 반응시켜서 얻어지는 클로로메틸카르바메이트 화합물과, 일반식(Ⅱ)의 화합물을 상기 일반식(V) 화합물의 제조방법과 동일한 조건으로 반응시킴으로써도 얻을 수 있다. 이 반응에 있어서는, 용매로서 에탄올과 같은 알콜류도 사용할 수 있고, 구체적으로 후기 실시예 37에 나타낸다.
제법(d)
일반식(I)의 화합물은, 하기 일반식(Ⅶ) :
Ar-COOH (Ⅶ)
(식 중, Ar는 상기한 것과 동일한 것을 의미한다) 으로 표시되는 화합물 또는 그의 반응성유도체와, 하기 일반식(Ⅷ) :
(식 중, A는 상기한 것과 동일한 것을 의미한다) 으로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
일반식(Ⅶ)의 화합물의 반응성유도체로서는, 예를 들면 저급알킬에스테르 (특히, 메틸에스테르), 활성 에스테르, 산무수물, 산할라이드 (특히, 산클로라이드)를 열거할 수 있다. 활성 에스테르의 구체예로서는 p-니트로페닐에스테르, 펜타클로로페닐에스테르, 펜타플루오로페닐에스테르, N-히드록시숙신이미드에스테르, N-히드록시프탈이미드에스테르, 1-히드록시벤조트리아졸에스테르, 8-히드록시퀴놀린에스테르, 2-히드록시페닐에스테르등을 들 수 있다. 산무수물로서는 대칭 산무수물 또는 혼합 산무수물이 사용되고, 혼합 산무수물의 구체예로서는 클로로탄산에틸, 클로로탄산부틸과 같은 클로로탄산알킬에스테르와의 혼합 산무수물, 클로로탄산벤질과 같은 클로로탄산아랄킬에스테르와의 혼합 산무수물, 클로로탄산페닐과 같은 클로로탄산아릴에스테르와의 혼합 산무수물, 이소발레르산, 피발산과 같은 알칸산과의 혼합 산무수물을 들 수 있다.
일반식(Ⅶ)의 화합물 자체를 사용하는 경우에는, 1,3-디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염, N,N'-카르보닐디이미다졸, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄·헥사플루오로포스페이트, N,N'-카르보닐디숙신이미드, 1-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린, 디페닐포스포릴아지드, 프로판포스폰산 무수물과 같은 축합제 존재하에 반응시킬 수 있다. 축합제로서, 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 또는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염을 사용하는 경우에는, N-히드록시숙신이미드, 1-히드록시벤조트리아졸, 3-히드록시-1,2,3-벤조트리아진-4(3H)-온, N-히드록시-5-노르보르넨-2,3-디카르복시이미드 등을 첨가해서 반응시켜도 좋다.
일반식(Ⅶ)의 화합물 또는 그의 반응성 유도체와 일반식(Ⅷ)의 화합물과의 반응은, 용매 중 또는 용매 부재하에 행해진다. 사용하는 용매는, 원료화합물의 종류 등에 따라서 적당히 선택될 수 있으나, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 키실렌과 같은 방향족탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류, 염화메틸렌, 클로로포름과 같은 할로겐화탄화수소류, 아세톤, 메틸에틸케톤과 같은 케톤류, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드를 들 수 있으며, 이들 용매는 각각 단독으로, 또는 2종 이상 혼합해서 사용된다.
이 반응은 필요에 따라서 염기의 존재하에 행해지고, 염기의 구체예로서는 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 수산화알카리, 탄산나트륨, 탄산칼륨과 같은 탄산알카리, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨과 같은 중탄산알카리, 또는 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린과 같은 유기염기를 들 수 있지만, 일반식(Ⅷ)의 화합물의 과잉량을 사용할 수도 있다.
반응온도는 사용하는 원료화합물의 종류 등에 의해 다르지만, 통상 약 -30℃ ~ 약 200℃, 바람직하기는 약 -10℃ ~ 약 150℃이다.
일반식(Ⅷ)의 화합물은, 예를 들면 하기 차트 3에서 나타내지는 방법에 의해 제조할 수 있다.
(식 중, L1, L3, X 및 A는 상기한 것과 동일한 것을 의미한다)
상기 차트 3의 공정 2는, 상기 제법(a)에 기재된 방법을 사용하고, 또 공정 1 및 공정 3은 상기한 탈보호반응을 사용해서 행할 수 있다.
제법(e)
일반식(I)에 있어서 A가 구조식(A-2)으로 표시되는 기인 화합물은, 하기 일반식(Ⅱ) :
(식 중, Ar는 상기한 것과 동일한 것을 의미한다) 으로 표시되는 화합물과, 하기 일반식(A-2') :
HO-CO-R72(A-2')
(식 중, R72는 R7과 동일한 것을 의미한다) 으로 표시되는 화합물 또는 그의 반응성유도체와 반응시켜서 제조할 수 있다. 단, (1)R72가 히드록시로 치환된 저급알킬기인 경우, 반응성유도체를 사용하지 않고, (2)R72가 저급알콕시기인 경우, 일반식(A-2')의 산알칼라이드를 사용한다.
일반식(A-2')의 화합물 또는 그의 반응성유도체와 일반식(Ⅱ)의 화합물과의 반응은, 용매 중 또는 용매 부재하에 행해진다.
일반식(A-2')의 화합물의 반응성유도체로서는, 상기 제법(d)에서 기술한 것을 들 수 있다. 또, 일반식(A-2')의 화합물 자체를 사용하는 경우에는, 상기 제법(d)에서 기술한 축합체의 존재하에 반응시킬 수 있다. 사용하는 용매로서는, 상기 제법(d)에서 기술한 용매를 들 수 있으나, 원료화합물 등에 따라서 적당히 선택될 수 있다. 이 반응은, 필요에 따라서 염기의 존재하에 행해지며, 염기의 구체예로서는 상기 제법(d)에서 기술한 염기를 들 수 있지만, 일반식(Ⅱ)의 화합물의 과잉량을 사용할 수도 있다. 반응온도는 사용하는 원료화합물의 종류 등에 의해 다르지만, 통상 약 -30℃ ~ 약 200℃, 바람직하기는 약 -10℃ ~ 약 150℃이다.
일반식(A-2')의 화합물은 시판되고 있거나, 또는 공지의 방법에 의해 제조할 수 있다.
제법(f)
일반식(I)에 있어서 A가 구조식(A-3)으로 표시되는 화합물은, 하기 일반식(Ⅱ) :
(식 중, Ar는 상기한 것과 동일한 것을 의미한다) 으로 표시되는 화합물에, 하기 일반식(A-3') 또는 (A-3"),
M-(CH2)p-CH(R8)-COR9(A-3')
(식 중, M은 상기 알콜의 반응성 에스테르잔기를 의미하고, R8, R9및 p는
상기한 것과 동일한 것을 의미한다)
O=CH-(CH2)p'-CH(R8)-COR9(A-3")
(식 중, p'는 1,2,3 또는 4를 의미하고, R8및 R9은 상기한 것과 동일한 것
을 의미한다) 으로 표시되는 화합물을 반응시켜서 제조할 수 있다.
일반식(Ⅱ)의 화합물과 일반식(A-3')의 화합물과의 반응은 용매 중 또는 용매 부재하에 행해진다. 사용하는 용매는 원료화합물의 종류 등에 따라서 적당히 선택될 수 있으나, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 키실렌과 같은 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류, 염화메틸렌, 클로로포름과 같은 할로겐화탄화수소류, 에탄올, 이소프로판올과 같은 알콜류, 아세톤, 메틸에틸케톤과 같은 케톤류, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 에틸렌글리콜을 들 수가 있고, 이들 용매는 각각 단독으로, 또는 2종 이상 혼합해서 사용된다.
이 반응은 필요에 따라서 염기의 존재하에 행해지며, 염기의 구체예로서는, 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 수산화알카리, 탄산나트륨, 탄산칼륨과 같은 탄산알카리, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨과 같은 중탄산알카리, 또는 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸폴린과 같은 유기염기를 들 수 있으나, 일반식(Ⅱ)의 화합물의 과잉량으로 사용할 수도 있다. M가 염소 또는 취소일 때는, 요오드화나트륨, 요오드화칼륨과 같은 알카리금속 요오드화물을 첨가하면 반응은 원활하게 진행한다. 반응온도는 사용하는 원료화합물의 종류 등에 의해 다르지만, 통상 약 0℃ ~ 약 200℃, 바람직하기는 약 80℃ ~ 약 150℃이다.
또, 일반식(Ⅱ)의 화합물과 일반식(A-3")의 화합물과의 반응은 용매 중 또는 용매 부재하에 행해진다. 사용하는 용매는, 원료화합물의 종류 등에 따라서 적당히 선택될 수 있으나, 예를 들면 상기한 것들이 사용된다.
이 반응은 피리딘보란, 트리에틸아민보란 등의 보란착체나 수소화시아노붕소나트륨 또는 수소 분위기화에서 산화백금 등의 촉매의 존재하에서 행해지며, 필요에 따라서 촉매량의 p-톨루엔술폰산 등의 산의 존재하에 행해진다. 반응온도는 사용하는 원료화합물의 종류 등에 의해 다르지만, 통상 약 0℃ ~ 약 100℃, 바람직하기는 약 20℃ ~ 약 180℃이다.
또한, 일반식(Ⅱ)의 화합물과 일반식(A-3")의 화합물과의 반응도중에서 생성하는 이미늄염을 모으고, 이어서 상기 방법으로 환원하는 것도 가능하다.
일반식(A-3') 및 (A-3")의 화합물은 시판되고 있거나, 또는 공지의 방법에 의해 제조할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 이하에 나타낸 방법에 의해서도 제조할 수 있다. 일반식(I)에 있어서, A가 포르밀기인 화합물은, 일반식(Ⅱ)의 화합물을 통상의 포르밀화를 행함으로써 제조할 수 있으며, 구체적으로 후기 실시예 79에 나타낸다.
상기 각 제법에 의해 생성하는 화합물은 크로마토그라피, 재결정, 재침전 등의 통상의 방법에 의해 단리, 정제된다.
일반식(I)의 화합물은, 원료화합물의 선정, 반응·처리조건 등에 의해, 유리염기 또는 산부가염의 형으로 얻어진다. 산부가염은, 통상의 방법, 예를 들면 탄산알카리, 수산화알카리와 같은 염기로 처리함으로써 유리염기로 변환할 수 있다. 한편, 유리염기는 통상의 방법에 따라서 각종 산으로 처리함으로써 산부가염으로 유도할 수 있다.
이하에, 본 발명의 대표적인 화합물의 약리작용에 대해서 시험결과를 나타낸다.
시험예 1 : 세로토닌 4(5-HT4) 수용체결합시험.
5-HT4수용체결합시험 및 수용체막표품의 조제는 그로스만(Grossman)등의 방법 [British J. Pharmacol., 1993, 109, 618-624 참조]에 준거해서 행했다.
Std-Hartley계 모르모트(체중 300 ~ 400g)를 머리를 자른후, 신속하게 뇌를 취하고, 선조체를 분리했다. 얻어진 조직에 15배량의 헤페스(Hepes) 완충액(50mM, pH 7.4, 4℃)을 첨가하고, 테플론 효모지나이저(Teflon homogenizer)로 균질로하고, 48,000 x g(4℃)로 15분간 원심분리했다. 얻어진 침전잔류물에 헤페스완충액을 조직의 습중량 30mg에 대해서 1㎖의 비율로 첨가해서 현탁하여 수용체샘플로했다.
시험튜브에는, 0.1nM의 [3H]-GR113808(화학명 : [1-[2-(메틸술포닐아미노)에틸]-4-피페리디닐]메틸1-메틸인돌-3-카르복실레이트), 수용체샘플, 및 시험화합물 또는 30㎛ 세로토닌을 함유하는 헤페스완충액(50mM, pH 7.4, 4℃)1㎖를 37℃에서 30분간 배양했다. 반응의 정지는, ㅇ.1% 폴리에틸렌이민에 1시간 동안 침지해 놓은 Whatman GF/B 필터상에 Srandel cell harvester를 사용해서 급속여과를 행하고, 빙냉한 50mM Tris-HCL(pH 7.4) 4㎖로 3회 세정해서 행했다. 필터상의 방사활성은, ACS-Ⅱ 신틸레이터를 첨가해서, 액체 신틸레이션 카운터로 계산했다. [3H]-GR11380
8의 전결합량으로부터 비특이적결합을 뺀 특이적결합에 대한 시험화합물의 저해율로부터 50% 저해농도(IC50)를 구했다. 결과를 하기 표1에 나타냈다.
표1 세로토닌 4(5-HT4)수용체결합시험
* : 실시예 1의 화합물(푸마르산염)을 의미한다(이하, **를 제외한 실시예
번호의 화합물의 푸마르산염을 의미한다).
** : 실시예번호의 화합물의 유리염기를 의미한다.
화합물 A : 시사프리드(Cisapride)
시험예 2 : 마우스 배변시험
Std-ddy계 숫컷 마우스(체중 25 ~ 30g)를 사용하여 실험개시까지 먹이와 물을 자유로이 섭취시켰다.
각 그룹 5마리의 마우스를 각각 절식 케이지에 옮기고, 약 1시간 동안 새로운 환경에 순응시켰다. 0.5%트라가칸트 용액(tragacanth solution)에 현탁한 시험화합물 1mg/kg을 경구투여하고, 30분, 60분, 120분 후에 각각 변의 중량을 측정했다.
효력판단은 대조군과 시험화합물과의 사이에서 Dunnett검정에 의해 처리했다.
- : 작용 없음
+ : 중간정도 촉진 (p＜0.05)
++ : 현저하게 촉진 (p＜0.01)
표2 마우스 배변시험
* : 실시예 1의 화합물의 푸마르산염을 의미한다(이하, **를 제외한 실시
예번호의 화합물의 푸마르산염을 의미한다)
** : 실시예번호의 화합물의 유리염기를 의미한다.
시험예 3 : 급성 독성
각 군 5마리 이상의 Std-ddy계 숫컷 마우스(체중 25 ~ 30g)를 사용했다. 생리식염수 또는 1% 유산용액에 용해한 시험화합물을 정맥내로 투여하고, 투여 후 7일간에 걸쳐 사망유무를 관찰하고, 50%치사량(LD50)을 구했다. 실시예 1, 10, 12, 18, 20, 21, 25 및 26의 화합물은 LD50치가 어느 것도 100mg/kg 이상의 값이였다.
상기 시험에서 명백한 바와 같이, 본 발명의 화합물 및 그의 생리적으로 허용되는 산부가염은, 5-HT4수용체에 대해서 강력한 친화성을 나타내므로, 5-HT4수용체작동약으로서 5-HT4수용체의 자극이 결핍한 것에 기인하는 질환 또는 장해의 치료 및 예방에 사용할 수 있다. 구체적으로는, 소화기계질환의 과민성장증후군, 이완성변비, 상습성변비, 모르핀이나 항정신병약 등의 약제유발에 의한 변비, 만성설사, 유아설사 등의 치료 및 예방에, 또 급, 만성 위염, 역류성 식도염, 위신경증, 수술 후의 마비성 장폐색증, 노인성 일레우스(senile eleus), 위절제후증후군, 위성장폐색 등의 소화기계질환의 치료 및 예방, 및 이들의 소화기계질환 및 위·십이지장궤양, 강피증, 당뇨병, 식도, 담도계질환 등의 질환에 있어서 식욕부진, 오심(惡心), 구토, 복부팽만감, 상복부불쾌감, 복통, 가슴앓이, 트림 등의 치료 및 예방에 사용할 수 있다. 또한, 중추신경계질환(정신분열병, 우울병, 기억장해, 불안 등)이나 비뇨기계질환(요로폐색, 전립선비대 등에 의한 배뇨장해)의 치료 및 예방에도 사용할 수 있다. 이와 같이, 본 발명의 화합물 및 그의 생리적으로 허용 되는 산부가염은 상기 각종 질환, 특히 소화기계질환이나 상기 각종 질환의 치료 등에 따른 여러가지의 소화기기능이상의 치료 및 예방에 사용할 수 있으므로, 소화관운동촉진약 또는 소화관기능개선약으로서 특히 유용하다.
그의 투여경로로서는, 경구투여, 비경구투여 또는 직장내투여 중 어느 것도 좋다. 투여량은, 화합물의 종류, 투여방법, 환자의 증상, 년령 등에 의해 다르지만, 통상 0.01 ~ 30mg/kg/일, 바람직하기는 0.05 ~ 10mg/kg/일의 범위이다.
일반식(I)의 화합물 또는 그의 생리적으로 허용되는 산부가염은 상기와 같은 의약용도에 사용하는 경우, 통상 제제용 담체와 혼합해서 조제한 약제의 형으로 투여된다. 제제용 담체로서는 제제분야에 있어서 상용되고, 또한 본 발명의 화합물과 반응하지 않는 물질이 사용된다. 구체적으로는, 예를 들면 락토스, 이노시톨, 글루코스, 만니톨, 덱스트란, 소르비톨, 시클로덱스트린, 전분, 부분적으로 젤라틴화한전분, 백설탕, 마그네슘메타실리게이트알루미네이트, 합성규산알루미늄, 결정 셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스나트륨, 히드록시프로필전분, 카르복시메틸셀룰로스칼슘, 이온교환수지, 메틸셀룰로스, 젤라틴, 아라비아고무, 풀루란, 히드록시프로필셀룰로스, 저치환 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜, 알길산, 알길산나트륨, 경질 무수규산, 스테아린산 마그네슘, 탈크, 트라가칸트, 벤토나이트, 비이검, 카르복시비닐 폴리머, 산화티탄, 소르비탄 지방산에스테르, 라우릴황산나트륨, 글리세린, 지방산글리세린에스테르, 정제라놀린, 글리세로젤라틴, 폴리소르베이트, 마크로골, 식물성유, 왁스, 물, 프로필렌글리콜, 에탄올, 염화나트륨, 수산화나트륨, 염산, 구연산, 벤질알콜, 글루타민산, 글리신, 메틸 P-히드록시벤조에이트, 프로필 p-히드록시벤조에이트 등을 들 수 있다.
제형으로서는, 정제, 캡슐제, 과립제, 분말제, 시럽제, 현탁제, 주사제, 좌제, 경비제, 설하제 등을 들 수 있다. 이들 제제는 통상의 방법에 따라서 조제된다. 또한 액체제제에 있어서는, 사용시에 물 또는 다른 적당한 매체에 용해 또는 현탁하는 형이어도 좋다. 또, 정제, 과립제는 주지의 방법으로 코팅해도 좋다. 주사제의 경우에는, 본 발명의 화합물을 물에 용해시켜서 조제하든가, 필요에 따라서 등장화제나 용해보조제를 사용해서 용해시켜도 좋고, 또 pH조절제, 완충제나 보존제를 첨가해도 좋다.
이들의 제제는, 일반식(I)의 화합물 또는 그의 생리적으로 허용되는 산부가염을 0.01%이상, 바람직하기는 0.1 ~ 70%의 비율로 함유시킬 수 있다. 이들의 제제는 또 치료상 가치있는 다른 성분을 함유해도 좋다.
이하에 참고예 및 실시예를 들어서 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들의 실시예에 한정되는 것은 아니다. 화합물의 동정은 원소분석치, 매스 스펙트럼, IR 스펙트럼, NMR 스펙트럼 등에 의해 행했다.
또, 이하의 참고예 및 실시예에 있어서, 기재를 간략하게하기 위하여 다음의 약자를 사용하는 것도 있다.
[치환기]
Me : 메틸기
Et : 에틸기
Pr : 프로필기
iPr : 이소프로필기
Bu : 부틸기
iBu : 이소부틸기
tBu : t-부틸기
Ph : 페닐기
[재결정용매]
CF : 클로로포름
E : 에탄올
EA : 아세트산에틸
HX : n-헥산
M : 메탄올
MEK : 메틸에틸케톤
T : 톨루엔
[NMR]
s : 일중선
d : 이중선
t : 삼중선
m : 다중선
brs : 폭 넓은 일중선
J : 결합정수
참고예 1
1-[(1-벤질옥시카르보닐)-4-피페리디닐메틸]-4-(t-부톡시카르보닐아미노)피페리딘의 제조 :
(1) 4-아미노-1-벤질피페리딘 95g의 클로로포름 600㎖ 용액에 이탄산디-t-부틸 109g의 클로로포름 600㎖ 용액을 빙냉하에 적하했다. 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 반응액을 물로 2회 및 포화식염수로 세정했다. 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압유거해서 얻어진 잔류물에 석유 에테르를 첨가하고, 불용고체를 여과해서 모으고, 이것을 건조해서 1-벤질-4-(t-부톡시카르보닐아미노)피페리딘 136g을 고체로서 얻었다.
(2) 상기 생성물 70g과 에탄올 600㎖의 용액에, 10% 팔라듐탄소 5g을 첨가하고, 상압하 40℃에서 접촉환원을 행했다. 이론량의 수소를 흡수한 후, 촉매를 여과해서 제거하고, 여액의 에탄올을 감압하에 유거해서 4-(t-부톡시카르보닐아미노)피페리딘 48.6g을 고체로서 얻었다.
융점 155~158℃.
(3) 1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딘카르본산 26g의 염화메틸렌 200㎖ 용액에, 염화티오닐 14.4㎖를 실온하에서 적하했다. 1시간 동안 가열환류한 후, 용매 및 과잉의 염화티오닐을 감압유거했다. 잔류물에 염화메틸렌 400㎖를 첨가한 후, 빙냉하에서 상기 생성물의 4-(t-부톡시카르보닐아미노)피페리딘 20g 및 트리에틸아민 27㎖의 혼합물을 첨가했다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 반응액을 물, 10% 구연산 수용액, 물, 포화탄산수소나트륨수용액, 포화식염수의 순서로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압유거해서 1-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리디닐카르보닐)-4-(t-부톡시카르보닐아미노)피페리딘 39g을 고체로서 얻었다.
융점 150~152℃(아세트산에틸에서 재결정)
(4) 상기 생성물 16.5g의 테트라히드로푸란 170㎖ 현탁액에 빙냉하에서 1M 보란·테트라히드로푸란착체-테트라히드로푸란용액 100㎖를 적하한 후, 실온에서 13시간 동안 교반했다. 반응액에 메탄올 100㎖를 적하하고, 1시간 동안 가열환류했다. 용매를 감압유거한 후, 잔류물을 아세트산에틸에 용해하고, 물, 수산화나트륨 수용액, 포화식염수의 순서로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압유거하고, 잔류물을 실리카겔 플래쉬 칼럼 크로마토그라피로 아세트산에틸로 용출·정제해서 목적물 13g을 고체로서 얻었다.
융점 130~132℃(아세트산에틸에서 재결정)
참고예 2
4-아미노-1-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리디닐메틸)피페리딘의 제조 :
1-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리디닐메틸)-4-(t-부톡시카르보닐아미노)피페리딘 7.77g의 에탄올 30㎖ 용액에 빙냉하에서 30% 염산에탄올용액 15㎖를 첨가한 후, 실온에서 5시간 동안 교반했다. 용매를 감압유거하고, 잔류물을 물에 용해하고, 탄산칼륨을 첨가해서 알카리성으로 한 후에, 클로로포름으로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압하에 유거해서 목적물 6.04g을 유상물로서 얻었다.
이하에 나타낸 실시예 A~D는, 중간체(Ⅱ) 및 중간체(Ⅷ)에 대해서의 실시예이다.
실시예 A
4-아미노-1-(1-디메틸카르바모일-4-피페리디닐메틸)피페리딘의 제조 :
(1) 1-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리디닐메틸)-4-(t-부톡시카르보닐아미노)피페리딘 5.6g의 에탄올 100㎖ 용액에 5% 팔라듐탄소 0.6g을 첨가하고, 상압하 30℃에서 접촉환원을 행했다. 이론량의 수소를 흡수한 후, 촉매를 여과해서 제거하고, 여액의 에탄올을 감압유거해서 조 4-(t-부톡시카르보닐아미노)-1-(4-피페리디닐메틸)피페리딘 4.13g을 얻었다.
(2) 상기 생성물과 염화디메틸카르바모일을 후기 실시예 1과 동일하게 반응·처리해서 4-(t-부톡시카르보닐아미노)-1-(1-디메틸카르바모일-4-피페리디닐메틸)피페리딘을 얻었다.
1H-NMR스펙트럼(CDCl3,δppm):1.12-2.18(13H,m),1.46[9H,s,(CH3)3],2.63-
2.82(4H,m),2.80[6H,s,(CH3)2],3.42(1H,m),3.59-3.70(2H,m),4.42((1H,d,J
=8.2Hz,NH)
(3) 상기 생성물을 참고예 2와 동일하게 반응·처리해서 목적물을 얻었다.
실시예 A1 및 A2
실시예 A의 (2)에 있어서 염화디메틸카르바모일 대신에 대응하는 염화(티오)카르바모일류를 사용하고, 실시예 A의 (2) 및 (3)과 동일하게 반응·처리해서 이하의 화합물을 얻었다.
(실시예 A1) : 4-아미노-1-(1-디메틸티오카르바모일-4-피페리디닐메틸)피페리딘.
(실시예 A2) : 4-아미노-1-(1-피롤리딘카르보닐-4-피페리디닐메틸)피페리딘.
실시예 A3
4-아미노-1-(1-메틸카르바모일-4-피페리디닐메틸)피페리딘의 제조 :
(1)디포스겐 160㎎의 염화메틸렌 20㎖ 용액에, 빙냉하에서 펜타플루오로페놀 290㎎의 염화메틸렌용액 10㎖를 적하한 후, 실온에서 1시간 동안 교반했다. 이 반응액에, 빙냉하에서 4-(t-부톡시카르보닐아미노)-1-(4-피페리디닐메틸)피페리딘 480㎎과 트리에틸아민 160㎎과의 염화메틸렌 10㎖ 용액을 적하한 후, 실온에서 4시간 동안 교반했다. 반응액을 물, 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압유거했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피[용출액:클로로포름-메탄올(30:1)]로 정제해서 4-(t-부톡시카르보닐아미노)-1-(1-펜타플루오로페녹시카르보닐-4-피페리디닐메틸)피페리딘 740㎎을 얻었다.
(2) 상기 생성물 740㎎의 에탄올 10㎖ 용액에, 30% 메틸아민-에탄올 용액 1.51g을 첨가하고, 실온에서 8시간 동안 교반한 후, 용매를 감압유거했다. 잔류물을 클로로포름에 용해하고, 물, 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압유거했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피[용출액:클로로포름-메탄올(10:1)]로 정제해서 4-(t-부톡시카르보닐아미노)-1-(1-메틸카르바모일-4-피페리디닐메틸)피페리딘 460㎎을 얻었다.
(3) 상기 생성물을 참고예 2와 동일하게 반응·처리해서 목적물을 얻었다.
실시예 A4
4-아미노-1-(1-카르바모일-4-피페리디닐메틸)피페리딘의 제조 :
(1) 4-(t-부톡시카르보닐아미노)-1-(4-피페리디닐메틸)피페리딘 590㎎의 염화메틸렌 30㎖ 용액에, 빙냉하에서, 트리메틸실릴이소시아네이트 220㎎을 첨가하고, 실온에서 8시간 동안 교반했다. 반응액을 물, 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압하에서 유거했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(용출액:클로로포름-메탄올=10:1)로 용출·정제해서 4-(t-부톡시카르보닐아미노)-1-(1-카르바모일-4-피페리디닐메틸)피페리딘 540㎎을 얻었다.
(2) 상기 생성물을 참고예 2와 동일하게 반응·처리해서 목적물을 얻었다.
실시예 A5
4-아미노-1-(1-메톡시카르보닐-4-피페리디닐메틸)피페리딘의 제조 :
실시예 A의 (2)에 있어서 염화디메틸카르바모일 대신에 클로로탄산메틸을 사용하고, 후기 실시예 1 및 참고예 2와 동일하게 반응·처리해서 목적물을 얻었다.
실시예 A6
4-아미노-1-(1-피페리딘카르보닐-4-피페리디닐메틸)피페리딘의 제조 :
(1) 실시예 A의 (2)에 있어서, 염화디메틸카르바모일 대신에 클로로탄산페닐을 사용하고, 후기 실시예 1과 동일하게 반응·처리해서 4-(t-부톡시카르보닐아미노)-1-(1-페녹시카르보닐-4-피페리디닐메틸)피페리딘을 얻었다.
(2) 후기 실시예 55에 있어서 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[1-(1-페녹시카르보닐-4-피페리디닐메틸)-4-피페리디닐]벤즈아미드 및 피롤리딘 대신에, 상기 생성물과 피페리딘을 사용하고, 실시예 55와 동일하게 반응·처리해서 4-(t-부톡시카르보닐아미노)-1-(1-피페리딘카르보닐-4-피페리디닐메틸)피페리딘을 얻었다.
(3) 상기 생성물을 참고예 2와 동일하게 반응·처리해서 목적물을 얻었다.
실시예 A7
4-아미노-1-[1-(3-메톡시프로피오닐)-4-피페리디닐메틸]피페리딘의 제조 :
(1) 4-(t-부톡시카르보닐아미노)-1-(4-피페리디닐메틸)피페리딘과 후기 실시예 60에 있어서 4-메톡시안식향산 대신에 3-메톡시프로피온산을 사용하고, 실시예 60과 동일하게 반응·처리해서 4-(t-부톡시카르보닐아미노)-1[1-(3-메톡시프로피오닐)-4-피페리디닐메틸]피페리딘을 얻었다.
(2) 상기 생성물을 참고예 2와 동일하게 반응·처리해서 목적물을 얻었다.
실시예 A8~A10
실시예 A의 (2)에 있어서 염화디메틸카르바모일 대신에 대응하는 원료화합물을 사용하고, 후기 실시예 1 또는 후기 실시예 72 및 참고예 2와 동일하게 반응·처리해서 이하의 화합물을 얻었다.
(실시예 A8) : 4-아미노-1-[1-(1-모르폴린카르보닐)-4-피페리디닐메틸]피페리딘
(실시예 A9) : 4-아미노-1-[1-아세틸-4-피페리디닐메틸]피페리딘
(실시예 A10) : 4-아미노-1-(1-디메틸술파모일-4-피페리디닐메틸)피페리딘
실시예 B
4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[1-(4-피페리디닐메틸)-4-피페리디닐]벤즈아미드의 제조 :
(1) 1-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리디닐메틸)-4-(t-부톡시카르보닐아미노)피페리딘 12.1g에 빙냉하에서 10% 염산에탄올용액 60㎖를 첨가한 후, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 용매를 감압유거했다. 잔류물에 염화메틸렌 100㎖를 첨가한 후, 빙냉하에서 4-아미노-5-클로로-2-메톡시안식향산 5.3g, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 5.4g, 트리에틸아민 27㎖의 순서로 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반했다. 반응액을 물, 포화 탄산수소나트륨수용액, 물, 포화식염수의 순서로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압유거했다. 잔류물을 실리카겔 플래쉬 칼럼 크로마토그라피를 사용해서, 클로로포름-메탄올(20:1)로 용출·정제해서 4-아미노-N-[1-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리디닐메틸) -4-피페리디닐]-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드 10.2g을 얻었다.
(2) 상기 생성물을 클로로포름 150㎖에 용해하고, 아니솔 19㎖, 메탄술포산 11.5㎖를 첨가한 후, 3시간 동안 가열환류했다. 반응액을 방치하여 냉각시킨 후, 대부분의 클로로포름을 데칸테이션(decantation)에 의해 제거했다. 잔류물을 물에 용해하고, 클로로포름으로 세정했다. 수성층을 탄산칼륨으로 알카리성으로 한 후, 클로로포름으로 추출했다. 추출액을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압유거해서 조악한 목적물을 얻었다. 이 것을 통상의 방법에 의해 푸말산으로 처리해서 목적물의 2푸마르산염을 얻었다.
융점 187 ~ 189℃(에탄올에서 재결정)
1H-NMR스펙트럼(CDCl3,δppm):1.00-1.17(2H,m),1.43-2.20(12H,m), 2.53-2.67
(2H,m),2.68-2.80(2H,m),3.02-3.10(2H,m),3.88(3H,s,OCH3),3.99(1H,m),4.39
(2H,s,NH2),6.29(1H,s,Ph-H),7.64(1H,d,J=7.7Hz,CONH),8.10(1H,s,Ph-H)
실시예C
4-아미노-5-클로로-N-[1-(4-피페리디닐메틸)-4-피페리디닐]-2,3-디히드로벤조[b]푸란-7-카르복사미드의 제조 :
(1) Synlett, 1993, 269에 기재된 방법으로 제조한 4-아세틸아미노-5-클로로-2,3-디히드로벤조[b]푸란-7-카르본산메틸 11.3g을 메탄올-물 (1:1) 200㎖에 현탁하고, 빙냉하에서 2N 수산화나트륨수용액 23㎖를 적하했다. 3시간 동안 가열환류한 후, 메탄올을 감압유거했다. 잔류물의 수용액에 2N 염산수용액을 첨가한 후, 석출한 고체를 여과해서 모으고, 이 것을 건조해서 4-아세틸아미노-5-클로로-2,3-디히드로벤조[b]푸란-7-카르본산 10.5g을 얻었다.
(2) 상기 화합물 4.6g의 디메틸포름아미드 60㎖ 용액에, N,N´-카르보닐디이미다졸 2.9g을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반한 후, 4-아미노-1-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리디닐메틸)피페리딘 6.0g의 디메틸포름아미드 30㎖ 용액을 적하하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 용매를 감압하에서 유거한 후, 잔류물을 클로로포름에 용해하고, 물, 포화 식염수의 순서로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압유거하여 조 4-아세틸아미노-N-[1-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리디닐메틸)-4-피페리디닐]-5-클로로-2,3-디히드로벤조[b]푸란-7-카르복사미드 11.3g을 유상물로서 얻었다.
(3) 상기 생성물 11.3g의 메탄올 52㎖ 용액에, 빙냉하에서 1N 수산화나트륨 수용액 54㎖를 적하하고, 5시간 동안 가열환류했다. 용매를 감압하에서 유거한 후, 잔류물을 클로로포름에 용해하고, 물, 포화 식염수의 순서로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압유거하여 조 4-아미노-N-[1-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리디닐메틸)-4-피페리디닐]-5-클로로-2,3-디히드로벤조[b]푸란-7-카르복사미드 7.5g을 유상물로서 얻었다.
(4) 상기 생성물을 실시예 B의 (2)와 동일하게 반응·처리해서 목적물을 얻었다.
1H-NMR스펙트럼(CDCl3,δppm):0.95-1.20(2H,m),1.42-2.20(12H,m),2.50- 2.65
(2H,m),2.68-2.82(2H,m),3.00-3.12(4H,m),3.97(1H,m),4.26(2H,brs,NH2),4.77
(2H,t,J=8.1Hz),7.25(1H,d,J=7.8Hz,CONH),7.86(1H,s,Ph-H)
실시예 D
4-아미노-5-클로로-N-[1-(4-피페리디닐메틸)-4-피페리디닐]-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란-7-카르복사미드의 제조 :
(1) 실시예 C의 (2)의 4-아세틸아미노-5-클로로-2,3-디히드로벤조[b]푸란-7-카르본산 대신에 4-아미노-5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란-7-카르본산을 사용하고, 실시예 C의 (2)와 동일하게 반응·처리해서 4-아미노-5-클로로-N-[1-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리디닐메틸)-4-피페리디닐]-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란-7-카르복사미드를 얻었다.
(2) 상기 생성물을 실시예 B의 (2)와 동일하게 반응·처리해서 목적물을 얻었다.
실시예 1
4-아미노-5-클로로-N-[1-(1-디메틸카르바모일-4-피페리디닐메틸)-4-피페리디닐]-2-메톡시벤즈아미드의 제조 :
4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[1-(4-피페리디닐메틸)-4-피페리디닐]벤즈아미드 610㎎의 염화메틸렌 30㎖ 용액에 트리에틸아민 0.22㎖를 첨가한 후, 염화디메틸카르바모일 0.15㎖를 빙냉하에서 첨가하고, 실온에서 5시간 동안 교반했다. 반응액을 물, 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 유거했다. 잔류물을 염기성의 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(용출액은 클로로포름)으로 용출,정제해서 목적물 720㎎을 백색 무정형으로서 얻었다.
융점 124 ~ 126℃(아세트산에틸-톨루엔으로부터 재결정)
상기 목적물(유리염기)를 에탄올에 용해한 후, 푸마르산을 첨가해서 석출한 백색결정을 여과해서 모으고, 건조해서 목적물의 푸마르산염을 얻었다.
융점 223 ~ 225℃(에탄올로부터 재결정)
실시예 2~17
실시예 1에 있어서 염화디메틸카르바모일 대신에 대응하는 각종 염화카르바모일, 염화티오카르바모일 또는 염화술파모일을 사용하고, 실시예 1과 동일하게 반응·처리해서 하기 표 3에서 나타낸 화합물을 얻었다.
표3
실시예 18~23
실시예 1에 있어서 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[1-(4-피페리디닐메틸)-4-피페리디닐]벤즈아미드 및 염화디메틸카르바모밀 대신에, 각각 4-아미노-5-클로로-N-[1-(4-피페리디닐메틸)-4-피페리디닐]-2,3-디히드로벤조[b]푸란-7-카르복사미드 및 대응하는 각종 염화카르바모밀 또는 염화티오카르바모밀을 사용하고, 실시예 1과 동일하게 반응·처리해서 하기 표 4에서 나타낸 화합물을 얻었다. 또한, 실시예 22 및 23의 화합물은 대응하는 원료화합물을 사용하고, 실시예 C의 (2)와 동일하게 반응·처리해서 목적물을 얻었다.
표4
실시예 24
4-아미노-5-클로로-N-[1-(1-디메틸티오카르바모일-4-피페리디닐메틸)-4-피페리디닐]-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란-7-카르복사미드의 제조 :
실시예 1에 있어서 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[1-(4-피페리디닐메틸)-4-피페리디닐]벤즈아미드 및 염화디메틸카르바모일 대신에 4-아미노-5-클로로-N-[1-(4-피페리디닐메틸)-4-피페리디닐]-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란-7-카르복사미드 및 염화디메틸티오카르바모일을 사용하고, 실시예 1과 동일하게 반응·처리해서 목적물을 얻었다.
상기 목적물(유리염기)을 에탄올에 용해한 후, 푸마르산을 첨가해서 석출한 결정을 여과해서 모으고, 건조해서 목적물의 푸마르산염을 얻었다.
융점 193~195℃(에탄올로부터 재결정)
실시예 25
4-아미노-5-클로로-N-[1-(1-디메틸카르바모일-4-피페리디닐메틸)-4-피페리디닐]-2-에톡시벤즈아미드의 제조 :
실시예 C의 (2)에 있어서 4-아세틸아미노-5-클로로-2,3-디히드로벤조[b]푸 란-7-카르본산 및 4-아미노-1-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리디닐메틸)피페리딘 대신에, 각각 4-아미노-5-클로로-2-에톡시안식향산 및 4-아미노-1-(1-디메틸카르바모일-4-피페리디닐메틸)피페리딘을 사용하고, 실시예 C의 (2)와 동일하게 반응·처리하고, 에탄올로부터 재결정해서 목적물의 1/2에탄올화물을 얻었다.
융점 207~209℃(에탄올로부터 재결정)
상기 목적물(유리염기)를 에탄올에 용해한 후, 푸마르산을 첨가해서 석출한 결정을 여과해서 모으고, 건조해서 목적물의 푸마르산염 1/4수화물을 얻었다.
융점 203~205℃(에탄올로부터 재결정)
실시예 26
4-아미노-5-브로모-N-[1-(1-디메틸카르바모일-4-피페리디닐메틸)-4-피페리디닐]-2-메톡시벤즈아미드의 제조 :
실시예 C의 (2)에 있어서 4-아세틸아미노-5-클로로-2,3-디히드로벤조[b]푸 란-7-카르본산 및 4-아미노-1-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리디닐메틸)피페리딘 대신에 4-아미노-5-브로모-2-메톡시안식향산 및 4-아미노-1-(1-디메틸카르바모일-4-피페리디닐메틸)피페리딘을 사용하고, 실시예(C)의 (2)와 동일하게 반응·처리해서 목적물을 얻었다.
상기 목적물을 에탄올에 용해한 후, 푸마르산을 첨가해서 석출한 결정을 여과해서 모으고, 건조해서 목적물의 푸마르산염을 백색 결정으로서 얻었다.
융점 226~230℃(에탄올로부터 재결정)
실시예 27~36
실시예 C의 (2)에 있어서 4-아세틸아미노-5-클로로-2,3-디히드로벤조[b]푸란 -7-카르본산 및 4-아미노-1-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리디닐메틸)페페리딘 대신에, 대응하는 원료화합물을 사용하고, 실시예 C의 (2)와 동일하게 반응·처리해서 하기 표 5에서 나타낸 화합물을 얻었다.
표5
(실시예 33)
4-아미노-5-클로로-N-[1-(1-디메틸티오카르바모일-4-피페리디닐 메틸)-4-피페리디닐]-2-에톡시벤즈아미드·푸마르산염·1/2수화물:융점 210~212℃(에탄올로부터 재결정)
(실시예 34)
4-아미노-5-브로모-2-메톡시-N-[1-[1-(1-피롤리딘카르보닐)-4-피페리디닐메틸]-4-피페리디닐]벤즈아미드·푸마르산염:융점 221~225℃(에탄올로부터 재결정)
(실시예 35)
4-아미노-5-브로모-N-[1-(1-메틸카르바모일-4-피페리디닐메틸)-4-피페리디닐]-2-메톡시벤즈아미드·1/2푸마르산염·1/4에탄올화물:융점 228~230℃(에탄올로부터 재결정)
(실시예 36)
4-아미노-5-브로모-2-메톡시-N-[1-(1-메틸카르바모일-4-피페리디닐메틸)-4-피페리디닐]벤즈아미드·푸마르산염:융점 206~208℃(에탄올로부터 재결정)
(실시예 37)
4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[1-(1-페닐카르바모일-4-피페리디닐메틸)-4-피페리디닐]벤즈아미드의 제조 :
Synth. Commun., 1996, 26, 4253에 기재된 방법으로 제조한 클로로 메틸N-페닐카르바메이트 220㎎의 에탄올 20㎖ 용액에 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[1-(4-피페리디닐메틸)-4-피페리디닐]벤즈아미드 910㎎의 에탄올 10㎖ 용액을 실온에서 적하하고, 실온에서 7시간동안 교반했다. 용매를 감압하에서 유거한 후, 잔류물을 클로포름에 용해하고, 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압유거했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피[용출액:클로로포름-메탄올(30:1)]로 용출·정제해서 목적물 480㎎을 백색 무정형으로서 얻었다.
상기 목적물(유리염기)470㎎을 에탄올에 용해한 후, 푸마르산 110㎎을 첨가해서 석출한 백색결정을 여과해서 모으고, 건조해서 목적물의 푸마르산염·1/4수화물 530㎎을 얻었다.
융점 212~214℃(에탄올로부터 재결정)
실시예 38~51
실시예 37에 있어서 클로로메틸 N-페닐카르바메이트 대신에 대응하는 클로로메틸 N-치환 카르바메이트류를 사용하고, 실시예 37과 동일하게 반응·처리해서 하기 표6에서 나타낸 화합물을 얻었다.
표6
실시예 52
4-아미노-5-클로로-N-[1-(1-페닐카르바모일-4-피페리디닐메틸)-4-피페리디닐]-2,3-디히드로벤조[b]푸란-7-카르복사미드의 제조:
실시예 37에 있어서 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[1-(4-피페리디닐메틸)-4-피페리디닐]벤즈아미드 대신에, 4-아미노-5-클로로-N-[1-(4-피페리디닐메틸)-4-피페리디닐]-2,3-디히드로벤조[b]푸란-7-카르복사미드를 사용하고, 실시예 37과 동일하게 반응·처리해서 목적물의 푸마르산염을 얻었다.
융점 213~215℃(에탄올로부터 재결정)
실시예 53
4-아미노-N-[1-(1-카르바모일-4-피페리디닐메틸)-4-피페리디닐]-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드의 제조 :
4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[1-(4-피페리디닐메틸)-4-피페리디닐]벤즈아미드 610㎎의 염화메틸렌 30㎖ 용액에, 빙냉하에서 트리메틸실릴이소시아네이트 180㎎을 첨가하고, 실온에서 15시간 동안 교반했다. 반응액을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압하에서 유거했다. 잔류물을 염기성 실리카겔 칼럼 크로마토그라피[용출액:클로로포름-메탄올(40:1)]로 용출·정제해서 4-아미노-5-클로로-N-[1-(1-카르바모일-4-피페리디닐메틸)-4-피페리디닐]-2-메톡시벤즈아미드 440㎎을 백색 무정형으로서 얻었다.
상기 목적물(유리염기)을 에탄올에 용해한 후, 푸마르산을 첨가해서 석출한 백색결정을 여과해서 모으고, 건조해서 목적물의 1/2푸마르산염·1/2에탄올화물을 얻었다.
융점 222~224℃(에탄올로부터 재결정)
실시예 54
4-아미노-5-클로로-N-[1-(1-에틸카르바모일-4-피페리디닐메틸)-4-피페리디닐]-2-메톡시벤즈아미드의 제조 :
실시예 53에 있어서 트리메틸실릴이소시아네이트 대신에 에틸이소시아네이트를 사용하고, 실시예 53과 동일하게 반응·처리해서 목적물의 푸마르산염을 얻었다.
융점 215~217℃(에탄올로부터 재결정)
실시예 55
4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[1-[1-(1-피롤리딘카르보닐-4-피페리디닐메틸]-4-피페리디닐]벤즈아미드(실시예 12의 화합물과 동일함)의 제조 :
실시예 1에 있어서 염화디메틸카르바모일 대신에 클로로탄산페닐을 사용해서 제조한 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[1-(1-페녹시카르보닐-4-피페리디닐메틸) -4-피페리디닐]벤즈아미드 1g에 피롤리딘 3㎖를 첨가하고, 10시간 동안 가열환류했다. 용매를 감압하에서 유거하고, 잔류물에 클로로포름을 첨가한 후, 물, 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압유거했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피[용출액:클로로포름-메탄올(40:1)]로 용출, 정제해서 목적물 790㎎을 백색 무정형으로서 얻었다.
상기 목적물(유리염기)를 에탄올에 용해한 후, 푸마르산을 첨가해서 석출한 백색결정을 여과해서 모으고, 건조해서 목적물의 푸마르산염을 백색결정으로서 얻었다.
융점 223~225℃(에탄올로부터 재결정)
실시예 56
4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[1-(1-메틸카르바모일-4-피페리디닐메틸)-4-피페리디닐]벤즈아미드의 제조 :
실시예 1에 있어서 염화디메틸카르바모일 대신에 클로로탄산페닐을 사용해서 제조한 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[1-(1-페녹시카르보닐-4-피페리디닐메틸)
-4-피페리디닐]벤즈아미드 880㎎에 30% 메틸아민에탄올용액 20㎖를 첨가하고, 봉함한 튜브 중에서 110℃에서 8시간 동안 가열했다. 용매를 감압유거하고, 잔류물에 클로로포름을 첨가한 후, 물, 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압하에서 유거했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그라피
(용출액:클로로포름-메탄올(20:1→10:1)로 용출·정제해서 목적물 200㎎을 무정형으로서 얻었다.
상기 목적물을 에탄올에 용해한 후, 푸마르산을 첨가해서 석출한 결정을 여과해서 모으고, 건조해서 목적물의 푸마르산염·1/2수화물을 얻었다.
융점 202~204℃(에탄올로부터 재결정)
실시예 57
4-아미노-5-클로로-2-히드록시-N-[1-[1-(1-피페리딘카르보닐)-4-피페리디닐메틸]-4-피페리디닐]벤즈아미드의 제조 :
실시예 55에 있어서, 피로리딘 대신에 피페리딘을 사용하고, 실시예 55와 동일하게 반응·처리해서 목적물의 푸마르산염을 얻었다.
융점 210~212℃(에탄올로부터 재결정)
실시예 58
4-아미노-5-클로로-N-[1-(1-디메틸카르바모일-4-피페리디닐메틸)-4-피페리디닐]-2-히드록시벤즈아미드의 제조 :
실시예 C의 (2)에 있어서 4-아세틸아미노-5-클로로-2,3-디히드로벤조[b] 푸란-7-카르본산 및 4-아미노-1-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리디닐메틸)피페리딘 대신에 4-아미노-5-클로로-2-히드록시안식향산 및 4-아미노-1-(1-디메틸카르바모일-4-피페리디닐메틸)피페리딘을 사용하고, 실시예 C의 (2)와 동일하게 반응·처리해서 목적물의 푸마르산염을 얻었다.
융점 211~213℃(에탄올로부터 재결정)
실시예 59
4-아미노-5-클로로-2-히드록시-N-[1-[1-(1-피롤리딘카르보닐)-4-피페리디닐메틸]-4-피페리디닐]벤즈아미드의 제조 :
실시예 C의 (2)에 있어서 4-아세틸아미노-5-클로로-2,3-디히드로벤조[b]푸란-7-카르본산 및 4-아미노-1-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리디닐메틸)피페리딘 대신에 4-아미노-5-클로로-2-히드록시안식향산 및 4-아미노-1-[1-(1-피롤리딘카르보닐)-4-피페리디닐메틸]피페리딘을 사용하고, 실시예 C의 (2)와 동일하게 반응·처리해서 목적물의 푸마르산염·1/4수화물을 얻었다.
융점 209~211℃(에탄올-이소프로탄올로부터 재결정)
실시예 60
4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[1-[1-(4-메톡시벤조일)-4-피페리디닐메틸]-4-피페리디닐]벤즈아미드의 제조 :
4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[1-(4-피페리디닐메틸)-4-피페리디닐]벤즈아미드 610㎎과 4-메톡시안식향산 220㎎, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄·헥사플루오로포스페이트(BOP시약) 710㎎과 염화메틸렌 30㎖ 용액에, 트리에틸아민 0.33㎖를 실온에서 첨가하고, 5시간 동안 교반했다. 반응액을 물, 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압유거했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피[용출액:클로로포름-메탄올(40:1→20:1)]로 정제해서 목적물 650㎎을 황색 무정형으로서 얻었다.
상기 목적물(유리염기)를 에탄올에 용해한 후, 푸마르산의 에탄올용액을 첨가해서 석출한 백색결정을 여과해서 모으고, 건조해서 목적물의 푸마르산염.1수화물을 얻었다.
융점 187~189℃(에탄올로부터 재결정)
실시예 61~71
실시예 60에 있어서 4-메톡시안식향산 대신에 대응하는 각종 카르본산을 사용하고, 실시예 60과 동일하게 반응·처리해서 하기 표7에 나타낸 화합물을 얻었다.
표7
실시예 72
4-아미노-N-[1-(1-벤조일-4-피페리디닐메틸)-4-피페리디닐]-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드의 제조 :
4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[1-(4-피페리디닐메틸)-4-피페리디닐]벤즈아미드 610㎎과 트리에틸아민 0.22㎖의 염화메틸렌 30㎖ 용액에, 염화벤조일 0.19㎖를 실온에서 첨가하고, 5시간 동안 교반했다. 반응액을 물, 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압유거했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피[용출액:클로로포름-메탄올(20:1)]로 용출·정제해서 목적물 610㎖을 얻었다.
융점 114~116℃(에탄올로부터 재결정)
실시예 73~78
실시예 72에 있어서 염화벤조일 대신에 대응하는 각종 산염화물 또는 클로로탄산알킬을 사용하고, 실시예 72와 동일하게 반응·처리해서 하기 표8에서 나타낸 화합물을 얻었다.
표8
실시예 79
4-아미노-5-클로로-N-[1-(1-포르밀-4-피페리디닐메틸)-4-피페리디닐]-2-메톡시벤즈아미드의 제조 :
이미다졸 330㎎의 디메틸포름아미드 0.74㎖ 용액에 염화트리메틸실릴 0.6㎖를 실온에서 첨가하고, 20분간 교반했다. 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[1-(4-피페리디닐메틸)-4-피페리디닐]벤즈아미드 610㎎을 첨가한 후, 실온하에서 24시간 더 교반했다. 반응액에 소량의 물을 첨가한 후, 용매를 감압유거했다. 잔류물에 물을 첨가한 후, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압유거했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피[용출액:클로로포름-메탄올(30:1→20:1)]로 용출·정제해서 목적물 200㎎을 무정형으로서 얻었다.
상기 목적물(유리염기)을 에탄올에 용해한 후, 푸마르산의 에탄올 용액을 첨가해서 석출한 결정을 여과해서 모으고, 건조해서 목적물의 푸마르산염을 백색결정으로서 얻었다.
융점 206~208℃(에탄올로부터 재결정)
실시예 80
4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[1-[1-(4-메톡시부틸)-4-피페리디닐메틸]-4-피페리디닐]벤즈아미드의 제조 :
실시예 60에 있어서, 4-메톡시안식향산 대신에, J. Org. Chem., 1994, 59, 2253에 기재된 방법으로 제조한 4-메톡시부티르산을 사용하고, 실시예 60과 동일하게 반응·처리해서 목적물을 얻었다.
상기 목적물(유리염기)을 에탄올에 용해한 후, 푸마르산의 에탄올 용액을 첨가해서 석출한 결정을 여과해서 모으고, 건조해서 목적물의 푸마르산염을 얻었다.
융점 200~202℃(에탄올로부터 재결정)
실시예 81
4-아미노-5-클로로-2-에톡시-N-[1-[1-(3-메톡시프로피오닐)-4-피페리디닐메틸]-4-피페리디닐]벤즈아미드의 제조 :
실시예 C의 (2)에 있어서 4-아세틸아미노-5-클로로-2,3-디히드로벤조[b]푸란 -7-카르본산 및 4-아미노-1-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리디닐메틸)피페리딘 대신에 4-아미노-5-클로로-2-에톡시안식향산 및4-아미노-1-[1-(3-메톡시프로피오닐)-
4-피페리디닐메틸]피페리딘을 사용하고, 실시예 C의 (2)와 동일하게 반응·처리해서 목적물을 얻었다.
상기 목적물(유리염기)을 에탄올에 용해한 후, 푸마르산의 에탄올 용액을 첨가해서 석출한 결정을 여과해서 모으고, 건조해서 목적물의 푸마르산염·1/2에탄올화물을 얻었다.
융점 175~177℃(에탄올로부터 재결정)
실시예 82
4-아미노-5-브로모-2-메톡시-N-[1-[1-(3-메톡시프로피오닐)-4-피페리디닐메틸]-4-피페리디닐]벤즈아미드의 제조 :
실시예 81에 있어서 4-아미노-5-클로로-2-에톡시안식향산 대신에 4-아미노-5-브로모-2-메톡시안식향산을 사용하고, 실시예 81과 동일하게 반응·처리해서 목적물을 얻었다.
상기 목적물(유리염기)를 에탄올에 용해한 후, 푸마르산의 에탄올 용액을 첨가해서 석출한 결정을 여과해서 모으고, 건조해서 목적물의 푸마르산염을 얻었다.
융점 207~209℃(에탄올로부터 재결정)
실시예 83
4-아미노-5-브로모-2-메톡시-N-[1-(1-메톡시카르보닐-4-피페리디닐메틸)-4-피페리디닐]벤즈아미드의 제조 :
실시예 C의 (2)에 있어서 4-아세틸아미노-5-클로로-2,3-디히드로벤조[b]푸란 -7-카르본산 및 4-아미노-1-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리디닐메틸)피페리딘 대신에 , 4-아미노-5-브로모-2-메톡시안식향산 및 4-아미노-1-(1-메톡시카르보닐-4-피페리디닐메틸)피페리딘을 사용하고, 실시예 C의 (2)와 동일하게 반응·처리해서 목적물을 얻었다.
상기 목적물(유리염기)를 에탄올에 용해한 후, 푸마르산의 에탄올 용액을 첨가해서 석출한 결정을 여과해서 모으고, 건조해서 목적물의 푸마르산염을 얻었다.
융점 233~235℃(에탄올로부터 재결정)
실시예 84
4-아미노-N-[1-[1-(2-부타논-3-일)-4-피페리디닐메틸]-4-피페리디닐]-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드의 제조 :
4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[1-(4-피페리디닐메틸)-4-피페리디닐]벤즈아미드 610㎎의 아세토니트릴 30㎖ 용액에, 탄산칼륨 80㎎, 3-클로로-2-부타논 220㎎을 첨가해서 16시간 동안 가열환류했다. 용매를 감압유거한 후, 잔류물을 클로로포름에 용해하고, 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압·유거했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피[용출액:클로로포름-메탄올(15:1)]로 정제해서 목적물 640㎎을 황색 유상물로서 얻었다.
상기 목적물(유리염기)을 에탄올에 용해한 후, 푸마르산의 메탄올 용액을 첨가해서 석출한 결정을 여과해서 모으고, 건조해서 목적물의 2푸마르산염·1/4수화물을 백색 결정으로서 얻었다.
융점 268~270℃(메탄올-에탄올로부터 재결정)
실시예 85~98
실시예 84에 있어서 3-클로로-2-부타논 대신에 대응하는 각종 할로겐화알킬유도체를 사용하고, 실시예 84와 동일하게 반응·처리해서 하기 표 9에 나타낸 화합물을 얻었다.
표9
실시예 99
4-아미노-N-[1-[1-(2-부타논-1-일)-4-피페리디닐메틸]-4-피페리디닐]-5-클로로-2,3-디히드로벤조[b]푸란-7-카르복사미드의 제조 :
실시예 84에 있어서 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[1-(4-피페리디닐메틸)-4-피페리디닐]벤즈아미드 및 3-클로로-2-부타논 대신에 각각 4-아미노-5-클로로-N-[1-(4-피페리디닐메틸)-4-피페리디닐]-2,3-디히드로벤조[b]푸란-7-카르복사미드 및 1-클로로-2-부타논을 사용하고, 실시예 84와 동일하게 반응·처리해서 목적물의 2 푸마르산염·1/4수화물·1/2에탄올화물을 얻었다.
융점 210~213℃(에탄올로부터 재결정)
실시예 100
4-아미노-5-클로로-N-[1-[1-(3-에톡시카르보닐프로필)-4-피페리디닐메틸]-4-피페리디닐]-2,3-디히드로벤조[b]푸란-7-카르복사미드의 제조 :
실시예 84에 있어서 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[1-(4-피페리디닐메틸)-4-피페리디닐]벤즈아미드 및 3-클로로-2-부탄 대신에, 각각 4-아미노-5-클로로-N-[1-(4-피페리디닐메틸)-4-피페리디닐]-2,3-디히드로벤조[b]푸란-7-카르복사미드 및 4-클로로부티르산에틸을 사용하고, 실시예 84와 동일하게 반응·처리해서 목적물의 2푸마르산염을 얻었다.
융점 188~189℃(에탄올로부터 재결정)
실시예 101~105
실시예 C의 (2)에 있어서 4-아세틸아미노-5-클로로-2,3-디히드로벤조[b]푸란 -7-카르본산 및 4-아미노-1-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리디닐메틸)피페리딘 대신에, 대응하는 원료화합물을 사용하고, 실시예 C의 (2)와 동일하게 반응·처리해서 하기의 화합물을 얻었다.
실시예 101
4-아미노-N-[1-(1-디메틸카르바모일-4-피페리디닐메틸)-4-피페리디닐]-5-요오도-2-메톡시벤즈아미드·푸마르산염:융점 232~234℃(메탄올-에탄올로부터 재결정)
실시예 102
4-아미노-5-요오도-2-메톡시-N-[1-[1-(피롤리딘카르보닐)-4-피페리디닐메틸]-4-피페리디닐]벤즈아미드·푸마르산염:융점 235~237℃(메탄올-에탄올로부터 재결정)
실시예 103
4-아미노-5-클로로-N-[1-[1-(1-모르폴린카르보닐)-4-피페리디닐메틸]-4-피페리디닐]-2,3-디히프로벤조[b]푸란-7-카르복사미드·푸마르산염·1/4에탄올화물:융점230~232℃(에탄올로부터 재결정)
실시예 104
N-[1-(1-아세틸-4-피페리디닐메틸)-4-피페리디닐]-4-아미노-5-클로로-2,3-디히드로벤조[b]푸란-7-카르복사미드·푸마르산염:융점 235~237℃(에탄올로부터 재결정)
실시예 105
4-아미노-5-클로로-N-[1-(1-디메틸술파모일-4-피페리디닐메틸)-4-피페리디닐]-2,3-디히드로벤조[b]푸란-7-카르복사미드·푸마르산염:융점 236~238℃(에탄올로부터 재결정)
실시예 106
4-아미노-5-클로로-N-[1-[1-(1-헥사히드로아제핀카르보닐)-4-피페리디닐메틸]-4-피페리디닐]-2-메톡시벤즈아미드의 제조 :
실시예 1에 있어서 염화디메틸카르바모일 대신에, 통상의 방법에 따라서 제조한 염화헥사히드로아제핀카르보닐을 사용하고, 실시예 1과 동일하게 반응·처리해서 목적물의 푸마르산염을 얻었다.
융점 213~215℃(에탄올로부터 재결정)
제제예 1 : 정제의 제제
4-아미노-5-클로로-N-[1-(1-디메틸카르바모일-4-피페리디닐메틸)-4-피페리디닐]-2-메톡시벤즈아미드·푸마르산염 5g
락토스 80g
옥수수전분 30g
결정 셀룰로스 25g
히드록시프로필셀룰로스 3g
경질 무수 규산 0.7g
스테아린산마그네슘 1.3g
상기 성분들을 통상의 방법으로 혼합, 조립하고, 1정당 145㎎으로 타정·1000정을 제제했다.
제제예 2 : 캡슐제의 제제
4-아미노-5-클로로-N-[1-(1-디메틸카르바모일-4-피페리디닐메틸)-4-피페리디닐]-2-메톡시벤즈아미드·푸마르산염 10g
락토스 160g
옥수수 전분 22g
히드록시프로필셀룰로스 3.5g
경질 무수 규산 1.8g
스테아린산 마그네슘 2.7g
상기 성분들을 통상의 방법으로 혼합·조립하고, 과립 200㎎을 캡슐에 충전하고, 1000캡슐을 제제했다.
제제예 3 : 분말제의 제제
4-아미노-5-클로로-N-[1-(1-디메틸카르바모일-4-피페리디닐메틸)-4-피페리디닐]-2-메톡시벤즈아미드·푸마르산염 10g
락토스 ` 960g
히드록시프로필셀룰로스 25g
경질 무수 규산 5g
상기 성분들을 통상의 방법으로 혼합한 후, 분말제로 제제했다.
제제예 4 : 주사제의 제조(1000앰플당)
4-아미노-5-클로로-N-[1-(1-디메틸카르바모일-4-피페리디닐메틸)-4-피페리디닐]-2-메톡시벤즈아미드·푸마르산염 10g
소르비톨 100g
주사용수 적량
전량 2000㎖
4-아미노-5-클로로-N-[1-(1-디메틸카르바모일-4-피페리디닐메틸)-4-피페리디닐]-2-메톡시벤즈아미드·푸마르산염 및 소르비톨을 주사용수의 일부에 용해한 후, 나머지의 주사용수를 첨가해서 전량 조제한다. 이 용액을 멤브레인 필터(0.22㎛)로 여과하고, 여액을 2㎖ 앰플 중에 충전하고, 이어서 이것을 121℃에서 20분간 살균한다.
일반식(I)으로 표시되는 본 발명의 화합물 및 그의 생리적으로 허용되는 산부가염은 5-HT4수용체에 대해서 강력한 친화성을 나타내고 , 소화기계질환(과민성장증후군, 이완성변비, 상습성변비, 모르핀이나 항정신약 등의 약제유발에 의한 변비, 만성 설사 등), 중추신경계질환(정신분열증, 우울병, 기억장해, 불안 등), 비뇨기계질환(요로폐색, 전립선비대 등에 의한 배뇨장해)과 같은 각종 질환이나 각종 질환의 치료 등에 따른 여러가지의 소하기기능이상 (예를 들면, 식욕부진, 오심, 구토, 복부팽만감 등)의 치료 및 예방에 사용할 수 있고, 특히 소화관운동촉진약 또는 소화관기능개선약으로서 유용하다.

Claims (20)

  1. 하기 일반식(I)으로 표시되는 화합물 또는 그의 생리적으로 허용되는 산부가염.
    [식 중, Ar는 하기 일반식(Ar-1) 또는 (Ar-2)를 의미하고,
    (식 중, R1은 할로겐원자를 의미하고,
    R2는 수소원자 또는 저급 알킬기를 의미하고,
    R3는 수소원자, 저급알킬기 또는 저급알카노일기를 의미하고,
    R4는 수소원자 또는 저급알킬기를 의미하고,
    R5및 R6는 같거나 또는 다르고, 각각 수소원자 또는
    저급알킬기를 의미하고,
    n은 1,2 또는 3을 의미한다).
    A는 하기 구조식(A-1), (A-2) 또는 (A-3)으로 표시되는
    기를 의미한다.
    -Z-N(Q1)(Q2) (A-1)
    (식 중, Z는 -CO-, -CS- 또는-SO2-를 의미하고,
    Q1및 Q2는 같거나 또는 다르고, 수소원자, 저급알킬기,
    시클로알킬기, 치환되어 있어도 좋은 페닐기 또는 치환되어
    있어도 좋은 페닐(저급)알킬기를 의미하든가, 또는 Q1및 Q2가
    결합하는 질소원자와 함께 피롤리딘고리, 피페리딘고리,
    헥사히드로아제핀고리, 모르폴린고리, 티오모르폴린고리 또는
    한쪽의 질소원자가 저급 알킬기 또는 벤질기로 치환되어
    있어도 좋은 피페라진고리를 형성해도 좋다),
    -CO-R7(A-2)
    (식 중, R7은 수소원자, 저급알킬기, 저급알콕시기, 저급알콕시카보닐기,
    히드록시기, 저급알콕시기 또는 저급알콕시카르보닐기로 치환된
    저급알킬기 또는 치환되어도 좋은 페닐기를 의미한다),
    -(CH2)p-CH(R8)-COR9(A-3)
    (식 중, p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5를 의미하고,
    R8은 수소원자 또는 저급알킬기를 의미하고,
    R9은 저급알킬기 또는 저급알콕시기를 의미한다)].
  2. 제 1항에 있어서, 구조식(Ar-1)에 있어서 R2및 R3가 함께 수소원자이고, R4가 메틸기, 에틸기, 프로필기 또는 이소프로필기 이든가, 또는 구조식(Ar-2)에 있어서 R2및 R3가 함께 수소원자이고, R5및 R6가 함께 수소원자 또는 어느 한쪽이 메틸기이고, 다른 한쪽이 수소원자이고, n이 1인 화합물 또는 그의 생리적으로 허용되는 산부가염
  3. 하기 일반식(I-1)으로 표시되는 화합물 또는 그의 생리적으로 허용되는 산부가염.
    [(식 중, R1은 할로겐원자를 의미하고, R4'은 메틸기, 에틸기, 프로필기, 또
    는 이소프로필기를 의미하고, A1은 하기 구조식( A1-1), ( A1-2) 또는 ( A1-3)
    으로 표시되는 기를 의미한다)
    -Z-N(Q11)(Q21) (A1-1)
    (식 중, Z는 -CO-, -CS- 또는 -SO2-를 의미하고, Q11및 Q21은 같거나 또는
    다르고, 메틸기, 에틸기, 프로필기 또는 이소프로필기를 의미하든가, Q11은
    수소원자를, Q21은 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기 또는 치환되
    어 있어도 좋은 페닐기 (이 치환기는 할로겐, C1~C4알킬 또는 C1~C4알콕시)
    를 의미하든가, 또는 Q11및 Q21이 결합하는 질소원자와 함께 피롤리딘고리
    또는 모르폴린고리를 형성해도 좋다),
    -CO-R71(A1-2)
    (식 중, R71은 수소원자, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 메톡시기, 에톡시기,
    메톡시, 에톡시, 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐로 치환된 C1~C4알킬기
    또는 치환되어도 좋은 페닐기 ( 이 치환기는 할로겐, C1~C4알킬, C1~C4알콕
    시 및 아미노기에서 선택되는 1~3개의 치환기를 의미한다),
    -(CH2)p'-CH(R81)-COR91(A1-3)
    (식 중, p'는 0, 1 또는 2를 의미하고, R81은 수소원자, 메틸기 또는 에틸기
    를 의미하고, R91은 메틸기, 에틸기, 메톡시기 또는 에톡시기를 의미한다)]
  4. 하기 일반식(I-1')으로 표시되는 화합물 또는 그의 생리적으로 허용되는 산부가염.
    [(식 중, R1은 할로겐원자를 의미하고, A1은 하기 구조식( A1-1), ( A1-2) 또
    는 ( A1-3)으로 표시되는 기를 의미한다)
    -Z-N(Q11)(Q21) (A1-1)
    (식 중, Z는 -CO-, -CS- 또는 -SO2-를 의미하고, Q11및 Q21은 같거나 또
    는 다르고, 메틸기, 에틸기, 프로필기 또는 이소프로필기를 의미하든가,
    Q11은 수소원자를, Q21은 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기 또는
    치환되어 있어도 좋은 페닐기 (이 치환기는 할로겐, C1~C4알킬 또는 C1~
    C4알콕시)를 의미하든가, 또는 Q11및 Q21이 결합하는 질소원자와 함께 피
    롤리딘고리 또는 모르폴린고리를 형성해도 좋다),
    -CO-R71(A1-2)
    (식 중, R71은 수소원자, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 메톡시기, 에톡시기,
    메톡시, 에톡시, 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐로 치환된 C1~C4알킬기
    또는 치환되어도 좋은 페닐기 ( 이 치환기는 할로겐, C1~C4알킬, C1~C4알콕
    시 및 아미노기에서 선택되는 1~3개의 치환기를 의미한다)),
    -(CH2)p'-CH(R81)-COR91(A1-3)
    (식 중, p'는 0, 1 또는 2를 의미하고, R81은 수소원자, 메틸기 또는 에틸기를 의미하고, R91은 메틸기, 에틸기, 메톡시기 또는 에톡시기를 의미한다)].
  5. 하기 일반식(I-2)으로 표시되는 화합물 또는 그의 생리적으로 허용되는 산부가염.
    (식 중, R11은 염소원자 또는 취소원자를 의미하고, R41은 메틸기, 에틸기, 프로필기 또는 이소프로필기를 의미하고, R82는 수소원자, 메틸기 또는 에틸기를 의미하고, R92는 메틸기, 에틸기 또는 에톡시기를 의미하고, P"는 0,1, 또는 2를 의미한다)
  6. 하기 일반식(I-3)으로 표시되는 화합물 또는 그의 생리적으로 허용되는 산부가염.
    (식 중, R11은 염소원자 또는 취소원자를 의미하고, Z2는 -CO- 또는 -CS-를 의미하고, Q12는 수소원자, 메틸기 또는 에틸기를 의미하고, Q22는 메틸기, 에틸기 또는 페닐기를 의미하든가, 또는 Q12및 Q22가 결합하는 질소원자와 함께 피롤리딘고리를 형성해도 좋다)
  7. 하기 일반식(I-4)으로 표시되는 화합물 및 그의 생리적으로 허용되는 산부가염.
    (식 중, R11은 염소원자 또는 취소원자를 의미하고, R42는 메틸기, 에틸기 또는 이소프로필기를 의미하고, Z2는 -CO- 또는 -CS-를 의미하고, Q12'는 수소원자, 메틸기 또는 에틸기를 의미하고, Q22'는 메틸기, 에틸기 또는 페닐기를 의미하든가, 또는 Q12'및 Q22'가 결합하는 질소원자와 함께 피롤리딘고리를 형성해도 좋다)
  8. 4-아미노-5-클로로-N-[1-(1-디메틸카르바모일-4-피페리디닐메틸)-4-피페리디닐]-2,3-디히드로벤조[b]푸란-7-카르복사미드,
    4-아미노-5-클로로-N-[1-(1-디에틸카르바모일-4-피페리디닐메틸)-4-피페리디닐]-2,3-디히드로벤조[b]푸란-7-카르복사미드,
    4-아미노-5-클로로-N-[1-(1-디메틸티오카르바모일-4-피페리디닐메틸)-4-피페리디닐]-2,3-디히드로벤조[b]푸란-7-카르복사미드,
    4-아미노-5-클로로-N-[1-[1-(1-피롤리딘카르보닐)-4-피페리디닐메틸]-4-피페리디닐]-2,3-디히드로벤조[b]푸란-7-카르복사미드, 및
    4-아미노-5-클로로-N-[1-(1-페닐카르바모일-4-피페리디닐메틸)-4-피페리디닐]-2,3-디히드로벤조[b]푸란-7-카르복사미드
    에서 선택되는 어느 화합물 또는 그의 생리적으로 허용되는 산부가염.
  9. 4-아미노-5-클로로-N-[1-(1-디메틸카르바모일-4-피페리디닐메틸)-4-피페리디닐]-2-메톡시벤즈아미드,
    4-아미노-5-클로로-N-[1-[1-(N-에틸-N-메틸카르바모일)-4-피페리디닐메틸]-4-피페리디닐]-2-메톡시벤즈아미드,
    4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[1-[1-(N-메틸-N-페닐카르바모일)-4-피페리디닐메틸]-4-피페리디닐]벤즈아미드,
    4-아미노-5-클로로-N-[1-(1-디메틸티오카르바모일-4-피페리디닐메틸)-4-피페리디닐]-2-메톡시벤즈아미드,
    4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[1-[1-(1-피롤리딘카르보닐)-4-피페리디닐메틸]-4-피페리디닐]벤즈아미드,
    4-아미노-5-클로로-N-[1-(1-디메틸카르바모일-4-피페리디닐메틸)-4-피페리디닐]-2-에톡시벤즈아미드,
    4-아미노-5-브로모-N-[1-(1-디메틸카르바모일-4-피페리디닐메틸)-4-피페리디닐]-2-메톡시벤즈아미드,
    4-아미노-5-클로로-N-[1-(1-디에틸카르바모일-4-피페리디닐메틸)-4-피페리디닐]-2-에톡시벤즈아미드,
    4-아미노-5-클로로-N-[1-(1-디메틸카르바모일-4-피페리디닐메틸)-4-피페리디닐]-2-이소프로폭시벤즈아미드,
    4-아미노-5-브로모-2-메톡시-N-[1-[1-(1-피놀리딘카르보닐)-4-피페리디닐메틸]-4-피페리디닐]벤즈아미드,
    4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[1-(1-페닐카르바모일-4-피페리디닐메틸)-4-피페르디닐]벤즈아미드, 및
    4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[1-[1-(2-부타논-3-일)-4-피페리디닐메틸]-4-피페리디닐]벤즈아미드
    에서 선택되는 어느 화합물 또는 그의 생리적으로 허용되는 산부가염.
  10. 제 1항 내지 9항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물 또는 그의 생리적으로 허용되는 산부가염을 유효성분으로서 함유하는 의약조성물.
  11. 하기 제법 (a), (b), (c), (d), (e) 또는 (f)에서 나타내는 방법에 의해, 하기 일반식(I)으로 표시되는 화합물 또는 그의 생리적으로 허용되는 산부가염을 제조하는 방법 :
    (식 중, Ar는 하기 일반식(Ar-1) 또는 (Ar-2)를 의미하고,
    (식 중, R1은 할로겐원자를 의미하고,
    R2는 수소원자 또는 저급 알킬기를 의미하고,
    R3는 수소원자, 저급알킬기 또는 저급알카노일기를 의미하고,
    R4는 수소원자 또는 저급알킬기를 의미하고,
    R5및 R6는 같거나 또는 다르고, 각각 수소원자 또는
    저급알킬기를 의미하고,
    n은 1,2 또는 3을 의미한다).
    A는 하기 구조식(A-1), (A-2) 또는 (A-3)으로 표시되는
    기를 의미한다.
    -Z-N(Q1)(Q2) (A-1)
    (식 중, Z는 -CO-, -CS- 또는-SO2-를 의미하고,
    Q1및 Q2는 같거나 또는 다르고, 수소원자, 저급알킬기,
    시클로알킬기, 치환되어 있어도 좋은 페닐기 또는 치환되어
    있어도 좋은 페닐(저급)알킬기를 의미하든가, 또는 Q1및 Q2가
    인접하는 질소원자와 함께 피롤리딘고리, 피페리딘고리,
    헥사히드로아제핀고리, 모르폴린고리, 티오모르폴린고리 또는
    한쪽의 질소원자가 저급 알킬기 또는 벤질기로 치환되어
    있어도 좋은 피페라진고리를 형성해도 좋다),
    -CO-R7(A-2)
    (식 중, R7은 수소원자, 저급알킬기, 저급알콕시기, 저급알콕시카보닐기,
    히드록시기, 저급알콕시기 또는 저급알콕시카르보닐기로 치환된
    저급알킬기 또는 치환되어 있어도 좋은 페닐기를 의미한다),
    -(CH2)p-CH(R8)-COR9(A-3)
    (식 중, p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5를 의미하고,
    R8은 수소원자 또는 저급알킬기를 의미하고,
    R9은 저급알킬기 또는 저급알콜시기를 의미한다)]
    (a) 일반식(I)에 있어서, A가 구조식(A-1)으로 표시되는 기인 화합물은, 하기 일반식(Ⅱ) :
    (식 중, Ar는 상기와 동일한 것을 의미한다) 으로 표시되는 화합물에, 하기 일반식(Ⅲ) :
    X-Z-N(Q1)(Q2) (Ⅲ)
    (식 중, X는 할로겐원자를 의미하고, Z, Q1및 Q2는 상기와 동일한 것을
    의미한다) 으로 표시되는 화합물을 반응시키고,
    (b) 일반식(I)에 있어서, A가 구조식(A-1)으로 표시되는 기이고, Q1이 수소
    원자이고, Z가 -CO- 또는 -CS-인 화합물은, 하기 일반식(Ⅱ) :
    (식 중, Ar는 상기와 동일한 것을 의미한다) 으로 표시되는 화합물에, 하기 일반식(IVa) 또는 (IVb) :
    O=C=N-Q23(IVa)
    S=C=N-Q23(IVb)
    (상기 식 중, Q23은 상기 Q2에서 정의된 치환기 및 트리메틸실릴기를 의미한
    다) 으로 표시되는 화합물을 반응시키고,
    (c) 일반식(I)에 있어서, A가 구조식(A-1)으로 표시되는 기이고, Z가 -CO-인 화합물은, 하기 일반식(V) :
    (식 중, L4는 이탈기를 의미하고, Ar는 상기와 동일한 것을 의미한다) 으로 표시되는 화합물에, 하기 일반식(VI) :
    HN(Q1)(Q2) (VI)
    (식 중, Q1및 Q2는 상기와 동일한 것을 의미한다) 으로 표시되는 화합물을 반응시키고,
    (d) 하기 일반식(Ⅶ) :
    Ar-COOH (Ⅶ)
    (식 중, Ar는 상기와 동일한 것을 의미한다) 으로 표시되는 화합물 또는 그의 반응성 유도체와 하기 일반식(Ⅷ) :
    (식 중, Ar는 상기와 동일한 것을 의미한다) 으로 표시되는 화합물과 반응시키고,
    (e) 일반식(I)에 있어서, A가 구조식(A-2)으로 표시되는 기인 화합물은, 하기 일반식(Ⅱ) :
    (식 중, Ar는 상기와 동일한 것을 의미한다) 으로 표시되는 화합물과, 하기 일반식(A-2') :
    HO-CO-R72(A-2')
    (식 중, R72는 상기 R7과 동일한 것을 의미한다) 으로 표시되는 화합물 또는 그의 반응성 유도체를 반응시키고(단, (1)R72가 히드록시로 치환된 저급알킬기의 경우, 반응성 유도체를 사용하지 않고, (2)R72가 저급알콕시기의 경우, 산할로겐화물의 반응성 유도체를 사용한다),
    (f) 일반식(I)에 있어서, A가 구조식(A-3)으로 표시되는 기인 화합물은, 하기 일반식(Ⅱ) :
    (식 중, Ar는 상기와 동일한 것을 의미한다) 으로 표시되는 화합물에, 하기 일반식(A-3') 또는 (A-3"),
    M-(CH2)p-CH(R8)-COR9(A-3')
    O=CH-(CH2)p'-CH(R8)-COR9(A-3")
    (식 중, M은 알콜의 반응성 에스테르잔기를 의미하고, p'는 1,2,3 또는 4를
    의미하고, R8, R9및 p는 상기와 동일한 것을 의미한다), 으로 표시되는 화합물을 반응시키고, 필요에 따라서 그의 생리적으로 허용되는 산부가염으로한다.
  12. 제 1항 내지 9항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물 또는 그의 생리적으로 허용되는 산부가염을 유효성분으로 세로토닌4수용체 작용약.
  13. 제 1항 내지 9항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물 또는 그의 생리적으로 허용되는 산부가염의 유효량을 투여해서, 환자내의 세로토닌4수용체로의 자극이 결핍한 것에 기인하는 질환을 치료하는 방법.
  14. 환자내의 세로토닌4수용체의 자극이 결핍한 것에 기인하는 질환을 앓는 환자의 제1항 내지 9항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물 또는 그의 생리적으로 허용되는 산부가염의 사용.
  15. 제 1항 내지 9항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물 또는 그의 생리적으로 허용되는 산부가염을 유효성분으로 하는 소화관기능개선제.
  16. 제 1항 내지 9항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물 또는 그의 생리적으로 허용되는 산부가염의 유효량을 소화관운동 또는 소화관기능이 저하한 환자에 투여하는 것을 특징으로하는 소화관운동장해 또는 소화관기능장해를 치료하는 방법.
  17. 소화관운동 또는 소화관기능이 저하한 환자의 제 1항 내지 9항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물 또는 그의 생리적으로 허용되는 산부가염의 사용.
  18. 하기 일반식(Ⅱ-1)으로 표시되는 화합물 또는 그의 산부가염.
    (식 중, R1은 할로겐원자를 의미하고,
    R2는 수소원자 또는 저급알킬기를 의미하고,
    R3는 수소원자, 저급알킬기 또는 저급알카노일기를 의미하고,
    R4는 수소원자 또는 저급알킬기를 의미한다)
  19. 하기 일반식(Ⅱ-2)으로 표시되는 화합물 또는 그의 산부가염.
    (식 중, R1은 할로겐원자를 의미하고,
    R2는 수소원자 또는 저급알킬기를 의미하고,
    R3은 수소원자, 저급알킬기 또는 저급알카노일기를 의미하고,
    R5및 R6은 같거나 다르고, 각각 수소원자 또는 저급알킬기를 의미하고,
    n은 1, 2 또는 3을 의미한다)
  20. 하기 일반식(Ⅷ)으로 표시되는 화합물 또는 그의 산부가염.
    [식 중, A는 하기 구조식(A-1), (A-2) 또는 (A-3)으로 표시되는 기를 의미
    한다.
    -Z-N(Q1)(Q2) (A-1)
    (식 중, Z는 -CO-, -CS- 또는 -SO2-를 의미하고,
    Q1및 Q2는 같거나 다르고, 수소원자, 저급알킬기, 시클로알킬기, 치환되
    어 있어도 좋은 페닐기 또는 치환되어 있어도 좋은 페닐(저급)알킬기를
    의미하든가, 또는 Q1및 Q2가 결합하는 질소원자와 함께 피롤리딘고리,
    피페리딘고리, 헥사히드로아제핀고리, 모르폴린고리, 티오모르폴린고리
    또는 한쪽의 질소원자가 저급알킬 또는 벤질로 치환되어 있어도 좋은 피페
    라진고리를 형성해도 좋다),
    -CO-R7(A-2)
    (식 중, R7은 수소원자, 저급알킬기, 저급알콕시기, 저급알콕시카르보닐기,
    히드록시, 저급알콕시 또는 저급알콕시카르보닐로 치환된 저급알킬기 또는
    치환되어 있어도 좋은 페닐기를 의미한다),
    -(CH2)p-CH(R8)-COR9(A-3)
    (식 중, p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5를 의미하고,
    R8은 수소원자 또는 저급알킬기를 의미하고,
    R9는 저급알킬기 또는 저급알콕시기를 의미한다)]
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