CN110719903A - 芳族环化合物 - Google Patents

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宫本泰史
渡部浩史
中山弥生
人见优子
会田淳平
高仓信幸
古川英纪
野口直义
平田泰启
高见和明
德永礼仁
大川友洋
涩谷章人
河西静夫
小林俊威
前川毅志
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Wutian Pharmaceutical Industry Co Ltd
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Abstract

本发明的目的在于提供一种新的芳族环化合物，其可具有GPR40激动活性和促GLP‑1分泌作用。本发明提供式(I)表示的化合物或其盐，其中各个符号如说明书中所定义。所述化合物或其盐可具有GPR40激动活性和促GLP‑1分泌作用，可为用作预防或治疗癌症、肥胖症、糖尿病、高血压、高脂血症、心力衰竭、糖尿病并发症、代谢综合征、肌肉减少症等且效果优异的药物。

Description

芳族环化合物
技术领域
本发明涉及新的芳族环化合物，其可具有GPR40激动活性和促GLP-1分泌作用。
(发明背景)
专利文献1记载了以下化合物。
[化学式1]
Figure BDA0002295897690000011
其中各符号参照专利文献1。
专利文献2记载了以下化合物。
[化学式2]
Figure BDA0002295897690000012
其中各符号参照专利文献2。
专利文献3记载了以下化合物。
[化学式3]
Figure BDA0002295897690000013
其中各符号参照专利文献3。
专利文献4记载了以下化合物。
[化学式4]
Figure BDA0002295897690000021
其中各符号参照专利文献4。
专利文献5记载了以下化合物。
[化学式5]
Figure BDA0002295897690000022
其中各符号参照专利文献5。
专利文献6记载了以下化合物。
[化学式6]
Figure BDA0002295897690000023
其中各符号参照专利文献6。
专利文献7记载了以下化合物。
[化学式7]
其中各符号参照专利文献7。
然而，任一篇文献都没有具体公开本申请的化合物。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：WO2009/048527
专利文献2：US2009-0012093
专利文献3：US2006-0258722
专利文献4：US2007-0149608
专利文献5：US2010-0144806
专利文献6：WO2013/122029
专利文献7：WO2015/020184
发明概述
发明欲解决的课题
本发明的目的在于提供一种新的芳族环化合物，其可具有GPR40激动活性和促GLP-1分泌作用，并期待其可用作糖尿病等的预防剂或治疗剂。
用于解决课题的手段
本发明的发明人发现，下述式(I)所示的化合物可具有超出预期的GPR40激动活性和促GLP-1分泌作用，且可成为作为与哺乳动物的GPR40受体相关的病症或疾病的预防剂或治疗剂而言安全且有效的药物。本发明正是基于上述发现，由本发明的发明人锐意研究的结果而完成的发明。
即，本发明涉及：
[1]化合物或其盐，所述化合物如式(I)所示(以下有时称为化合物(I))：
[化学式8]
Figure BDA0002295897690000031
式中，
Y1和Y2各自独立表示CH或N；
Z表示任选取代的烷基、任选取代的烷氧基或卤素原子；
W表示任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、-NRW1RW2或任选取代的环状基团；
Rw1表示任选取代的烷基或酰基；
Rw2表示氢原子或取代基；
L为
[化学式9]
Figure BDA0002295897690000041
R1表示取代基；
R2、R3和R4各自独立表示氢原子或取代基；
R1和R2任选与相邻的碳原子键合形成任选进一步取代的环；
[2]根据上述[1]所述的化合物或其盐，所述化合物中
Z为(1)C1-6烷基，其任选取代有1～5个取代基，所述取代基选自
(a)卤素原子，
(b)氰基，
(c)单-或二-C1-6烷基氨基，
(d)羟基，
(e)C1-6烷基磺酰基，和
(f)C1-6烷氧基，
(2)C1-6烷氧基，其任选取代有1～5个取代基，所述取代基选自
(a)卤素原子，和
(b)C1-6烷氧基，其任选取代有1～5个C1-6烷氧基，或
(3)卤素原子；
W为
(1)3至14元非芳族杂环基团，其任选取代有1～5个取代基，所述取代基选自
(a)卤素原子，
(b)羟基，
(c)氰基，
(d)C1-6烷氧基，其任选取代有1～5个卤素原子，
(e)氨基，其任选被选自以下的取代基单取代或二取代：
(i)C1-6烷基，其任选取代有1～5个取代基，所述取代基选自
(A)卤素原子，和
(B)C3-10环烷基，其任选取代有1～5个卤素原子，
(ii)C1-6烷基-羰基，和
(iii)5至14元芳族杂环基团，其任选取代有1～5个C1-6烷基，
(f)氨基甲酰基，其任选经C1-6烷基单取代或二取代，和
(g)3至14元非芳族杂环基团，其任选取代有1～5个取代基，所述取代基选自
(i)卤素原子，和
(ii)C1-6烷基，其任选取代有1～5个卤素原子，
(2)C1-10烷氧基，其任选取代有1～5个取代基，所述取代基选自
(a)卤素原子，
(b)C6-14芳基，和
(c)3至14元非芳族杂环基团，其任选取代有1～5个C1-6烷基，
(3)C6-14芳基，其任选取代有1～5个取代基，所述取代基选自
(a)卤素原子，
(b)氰基，
(c)C1-6烷基，其任选取代有1～5个取代基，所述取代基选自
(i)卤素原子，和
(ii)氰基，
(d)C1-6烷氧基，其任选取代有1～5个卤素原子，
(e)C3-10环烷基，和
(f)3至14元非芳族杂环基团，
(4)C3-10环烷基，其任选取代有1～5个取代基，所述取代基选自
(a)卤素原子，和
(b)3至14元非芳族杂环基团，其任选取代有1～5个卤素原子，
(5)5至14元芳族杂环基团，其任选取代有1～5个取代基，所述取代基选自(a)C1-6烷基，其任选取代有1～5个取代基，所述取代基选自
(i)卤素原子，和
(ii)C3-10环烷基，
(b)C1-6烷氧基，其任选取代有1～5个卤素原子，
(c)C3-10环烷基，和
(d)3至14元非芳族杂环基团，其任选取代有1～5个卤素原子，
(6)3至14元非芳族杂环基团，其任选取代有1～5个取代基，所述取代基选自
(a)氰基，
(b)羟基，
(c)C1-6烷基，其任选取代有1～5个卤素原子，
(d)C1-6烷氧基，
(e)C1-6烷基-羰基，
(f)C1-6烷氧基-羰基，和
(g)5至14元芳族杂环基团，其任选取代有1～5个取代基，所述取代基选自任选取代有1～5个卤素原子的C1-6烷基，或
(7)-NRW1RW2，其中
Rw1为(a)C1-6烷基，其任选取代有1～5个卤素原子，
(b)C1-6烷基-羰基，或
(c)C6-14芳基-羰基，
Rw2为(a)氢原子，
(b)C1-6烷基，
(c)C1-6烷基-羰基，或
(d)C6-14芳基-羰基；
R1为C3-10环烷基或C1-6烷氧基；和
R2、R3和R4为氢原子；
[3]根据上述[1]所述的化合物或其盐，所述化合物中
Y1为CH或N；
Y2为N；
Z为C1-6烷氧基；
W为
(1)5至14元芳族杂环基团，其任选取代有1～5个取代基，所述取代基选自任选取代有1～5个卤素原子的C1-6烷氧基，
(2)3至14元非芳族杂环基团，其任选取代有1～5个取代基，所述取代基选自任选取代有1～5个卤素原子的C1-6烷基，或
(3)-NRW1RW2，其中RW1为任选取代有1～5个卤素原子的C1-6烷基，且RW2为氢原子；
R1为C3-10环烷基；和
R2、R3和R4为氢原子；
[4]3-环丙基-3-(2-((反式-4-(5-甲氧基-2-(1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯氧基)环己基)氧基)吡啶-4-基)丙酸或其盐；
[5]3-环丙基-3-(2-((反式-4-(5-甲氧基-2-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基)苯氧基)环己基)氧基)吡啶-4-基)丙酸或其盐；
[6](3S)-3-环丙基-3-(2-((1-(2-甲氧基-5-(1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)丙酸或其盐；
[7](3S)-3-环丙基-3-(2-((1-(2-甲氧基-5-((2，2，3，3，3-五氟丙基)氨基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)丙酸或其盐；
[8]3-环丙基-3-(2-((反式-4-(5-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯氧基)环己基)氧基)吡啶-4-基)丙酸或其盐；
[9]药物，其含有根据上述[1]所述的化合物或其盐；
[10]根据上述[9]所述的药物，其为GPR40受体功能调节剂；
[11]根据上述[9]所述的药物，其为糖尿病的预防剂或治疗剂；
[12]哺乳动物中GPR40受体功能的调节方法，其特征在于，该方法包括向所述哺乳动物给予有效量的根据上述[1]所述的化合物或其盐；
[13]预防或治疗哺乳动物中的肥胖症或糖尿病的方法，其特征在于，该方法包括对于所述哺乳动物给予有效量的根据上述[1]所述的化合物或其盐；
[14]根据上述[1]所述的化合物或其盐在肥胖症或糖尿病的预防剂或治疗剂的制备中的用途；
[15]根据上述[1]所述的化合物或其盐，其用于肥胖症或糖尿病的预防或治疗；
等等。
发明的效果
由于化合物(I)可具有优异的GPR40激动活性和促GLP-1分泌作用，并且可具有稳定性等作为药品而言优异的性质，特别是溶解性高、毒性低、血液中持续性等动力学良好，因此，可成为作为与哺乳动物的GPR40受体相关的病症或疾病的预防剂或治疗剂而言安全且有效的药物。
(发明详述)
以下对本发明进行详细说明。
在下面详细描述了在本说明书中使用的每个取代基的定义。除非另有指明，否则每个取代基具有下述定义。
在本说明书中，“卤素原子”的实例包括氟、氯、溴和碘。
在本说明书中，“C1-6烷基”的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基和2-乙基丁基。
在本说明书中，“任选卤代的C1-6烷基”的实例包括任选具有1-7个，优选1-5个卤素原子的C1-6烷基。其具体实例包括甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2，2，2-三氟乙基、四氟乙基、五氟乙基、丙基、2，2-二氟丙基、3，3，3-三氟丙基、异丙基、丁基、4，4，4-三氟丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、5，5，5-三氟戊基、己基和6，6，6-三氟己基。
在本说明书中，“C2-6烯基”的实例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基和5-己烯基。
在本说明书中，“C2-6炔基”的实例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基和4-甲基-2-戊炔基。
在本说明书中，“C3-10环烷基”的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.2.1]辛基和金刚烷基。
在本说明书中，“任选卤代的C3-10环烷基”的实例包括任选具有1-7个，优选1-5个卤素原子的C3-10环烷基。其具体实例包括环丙基、2，2-二氟环丙基、2，3-二氟环丙基、环丁基、二氟环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
在本说明书中，“C3-10环烯基”的实例包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。
在本说明书中，“C6-14芳基”的实例包括苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基和9-蒽基。
在本说明书中，“C7-16芳烷基”的实例包括苄基、苯乙基、萘基甲基和苯基丙基。
在本说明书中，“C1-6烷氧基”的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊基氧基和己基氧基。
在本说明书中，“任选卤代的C1-6烷氧基”的实例包括任选具有1-7个，优选1-5个卤素原子的C1-6烷氧基。其具体实例包括甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、4，4，4-三氟丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊基氧基和己基氧基。
在本说明书中，“C3-10环烷基氧基”的实例包括环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基、环庚基氧基和环辛基氧基。
在本说明书中，“C1-6烷基硫基”的实例包括甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、异丙基硫基、丁基硫基、仲丁基硫基、叔丁基硫基、戊基硫基和己基硫基。
在本说明书中，“任选卤代的C1-6烷基硫基”的实例包括任选具有1-7个，优选1-5个卤素原子的C1-6烷基硫基。其具体实例包括甲基硫基、二氟甲基硫基、三氟甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、异丙基硫基、丁基硫基、4，4，4-三氟丁基硫基、戊基硫基和己基硫基。
在本说明书中，“C1-6烷基-羰基”的实例包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰基、戊酰基、3-甲基丁酰基、2-甲基丁酰基、2，2-二甲基丙酰基、己酰基和庚酰基。
在本说明书中，“任选卤代的C1-6烷基-羰基”的实例包括任选具有1-7个，优选1-5个卤素原子的C1-6烷基-羰基。其具体实例包括乙酰基、氯乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基和己酰基。
在本说明书中，“C1-6烷氧基-羰基”的实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊基氧基羰基和己基氧基羰基。
在本说明书中，“C6-14芳基-羰基”的实例包括苯甲酰基、1-萘甲酰基和2-萘甲酰基。
在本说明书中，“C7-16芳烷基-羰基”的实例包括苯基乙酰基和苯基丙酰基。
在本说明书中，“5至14元芳族杂环基团羰基”的实例包括烟酰基、异烟酰基、噻吩甲酰基和呋喃甲酰基。
在本说明书中，“3-至14-元非芳族杂环基团羰基”的实例包括吗啉基羰基，哌啶基羰基和吡咯烷基羰基。
在本说明书中，“单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基”的实例包括甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基和N-乙基-N-甲基氨基甲酰基。
在本说明书中，“单-或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基”的实例包括苄基氨基甲酰基和苯乙基氨基甲酰基。
在本说明书中，“C1-6烷基磺酰基”的实例包括甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、仲丁基磺酰基和叔丁基磺酰基。
在本说明书中，“任选卤代的C1-6烷基磺酰基”的实例包括任选具有1-7个，优选1-5个卤素原子的C1-6烷基磺酰基。其具体实例包括甲基磺酰基、二氟甲基磺酰基、三氟甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、4，4，4-三氟丁基磺酰基、戊基磺酰基和己基磺酰基。
在本说明书中，“C6-14芳基磺酰基”的实例包括苯基磺酰基、1-萘基磺酰基和2-萘基磺酰基。
在本说明书中，“取代基”的实例包括卤素原子、氰基、硝基、任选取代的烃基、任选取代的杂环基，酰基、任选取代的氨基、任选取代的氨基甲酰基、任选取代的硫代氨基甲酰基、任选取代的氨磺酰基、任选取代的羟基、任选取代的巯基(SH)和任选取代的甲硅烷基。
在本说明书中，“烃基”(包括“任选取代的烃基”中的“烃基”)的实例包括C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-14芳基和C7-16芳烷基。
在本说明书中，“任选取代的烃基”的实例包括任选具有选自下述取代基组A的取代基的烃基。
{取代基组A}
(1)卤素原子，
(2)硝基，
(3)氰基，
(4)氧代基，
(5)羟基，
(6)任选卤代的C1-6烷氧基，
(7)C6-14芳基氧基(例如苯氧基、萘氧基)，
(8)C7-16芳烷基氧基(例如苄基氧基)，
(9)5至14元芳族杂环基团氧基(例如吡啶基氧基)，
(10)3至14元非芳族杂环基团氧基(例如吗啉基氧基、哌啶基氧基)，
(11)C1-6烷基-羰基氧基(例如乙酰氧基、丙酰基氧基)，
(12)C6-14芳基-羰基氧基(例如苯甲酰基氧基、1-萘甲酰基氧基、2-萘甲酰基氧基)，
(13)C1-6烷氧基-羰基氧基(例如甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、丙氧基羰基氧基、丁氧基羰基氧基)，
(14)单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基氧基(例如甲基氨基甲酰基氧基、乙基氨基甲酰基氧基、二甲基氨基甲酰基氧基、二乙基氨基甲酰基氧基)，
(15)C6-14芳基-氨基甲酰基氧基(例如苯基氨基甲酰基氧基、萘基氨基甲酰基氧基)，
(16)5至14元芳族杂环基团羰基氧基(例如烟酰基氧基)，
(17)3至14元非芳族杂环基团羰基氧基(例如吗啉基羰基氧基、哌啶基羰基氧基)，
(18)任选卤代的C1-6烷基磺酰基氧基(例如甲基磺酰基氧基、三氟甲基磺酰基氧基)，
(19)任选被C1-6烷基取代的C6-14芳基磺酰基氧基(例如苯基磺酰基氧基、甲苯磺酰基氧基)，
(20)任选卤代的C1-6烷基硫基，
(21)5至14元芳族杂环基团，
(22)3-至14-元非芳族杂环基团，
(23)甲酰基，
(24)羧基，
(25)任选卤代的C1-6烷基-羰基，
(26)C6-14芳基-羰基，
(27)5至14元芳族杂环基团羰基，
(28)3至14元非芳族杂环基团羰基，
(29)C1-6烷氧基-羰基，
(30)C6-14芳基氧基-羰基(例如苯基氧基羰基、1-萘基氧基羰基、2-萘基氧基羰基)，
(31)C7-16芳烷基氧基-羰基(例如苄基氧基羰基、苯乙基氧基羰基)，
(32)氨基甲酰基，
(33)硫代氨基甲酰基，
(34)单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基，
(35)C6-14芳基-氨基甲酰基(例如苯基氨基甲酰基)，
(36)5至14元芳族杂环基团氨基甲酰基(例如吡啶基氨基甲酰基、噻吩基氨基甲酰基)，
(37)3至14元非芳族杂环基团氨基甲酰基(例如吗啉基氨基甲酰基、哌啶基氨基甲酰基)，
(38)任选卤代的C1-6烷基磺酰基，
(39)C6-14芳基磺酰基，
(40)5至14元芳族杂环基团磺酰基(例如吡啶基磺酰基、噻吩基磺酰基)，
(41)任选卤代的C1-6烷基亚磺酰基，
(42)C6-14芳基亚磺酰基(例如苯基亚磺酰基、1-萘基亚磺酰基、2-萘基亚磺酰基)，
(43)5至14元芳族杂环基团亚磺酰基(例如吡啶基亚磺酰基、噻吩基亚磺酰基)，
(44)氨基，
(45)单-或二-C1-6烷基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基、N-乙基-N-甲基氨基)，
(46)单-或二-C6-14芳基氨基(例如苯基氨基)，
(47)5至14元芳族杂环基团氨基(例如吡啶基氨基)，
(48)C7-16芳烷基氨基(例如苄基氨基)，
(49)甲酰基氨基，
(50)C1-6烷基-羰基氨基(例如乙酰基氨基、丙酰基氨基、丁酰基氨基)，
(51)(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)氨基(例如N-乙酰基-N-甲基氨基)，
(52)C6-14芳基-羰基氨基(例如苯基羰基氨基、萘基羰基氨基)，
(53)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨基、丁氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基)，
(54)C7-16芳烷基氧基-羰基氨基(例如苄基氧基羰基氨基)，
(55)C1-6烷基磺酰基氨基(例如甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基)，
(56)任选被C1-6烷基取代的C6-14芳基磺酰基氨基(例如苯基磺酰基氨基、甲苯磺酰基氨基)，
(57)任选卤代的C1-6烷基，
(58)C2-6烯基，
(59)C2-6炔基，
(60)C3-10环烷基，
(61)C3-10环烯基和
(62)C6-14芳基。
“任选取代的烃基”中的上述取代基的数目是例如1-5个，优选1-3个。当取代基的数目是两个或更多个时，各个取代基可以是相同的或不同的。
在本说明书中，“杂环基”(包括“任选取代的杂环基”中的“杂环基”)的实例包括(I)芳族杂环基团、(ii)非芳族杂环基团和(iii)7至10元桥连杂环基，其各自含有除了碳原子之外作为环构成原子的1-4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。
在本说明书中，“芳族杂环基团”(包括“5至14元芳族杂环基团”)的实例包括5至14元(优选5至10元)芳族杂环基团，其含有除了碳原子之外作为环构成原子的1-4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。
优选的“芳族杂环基团”的实例包括5-或6-元单环芳族杂环基团诸如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基等；和8至14元稠合的多环(优选二或三环)芳族杂环基团诸如苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡唑并三嗪基、萘并[2，3-b]噻吩基、吩氧硫杂环己烯基(phenoxathiinyl)、吲哚基、异吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基等。
在本说明书中，“非芳族杂环基团″(包括“3-至14-元非芳族杂环基团”)的实例包括3至14元(优选4至10元)非芳族杂环基团，其含有除了碳原子之外作为环构成原子的1-4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。
优选的“非芳族杂环基团”的实例包括3-至8-元单环非芳族杂环基团诸如氮丙啶基、环氧乙烷基、硫杂丙环基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢噻吩基、四氢呋喃基，吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、四氢异噻唑基、四氢噁唑基、四氢异噁唑基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、二氢噻喃基、四氢嘧啶基、四氢哒嗪基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、硫基吗啉基，氮杂环庚烷基，二氮杂环庚烷基、氮杂
Figure BDA0002295897690000141
基(azepinyl)、氧杂环庚烷基、氮杂环辛基(azocanyl)、二氮杂环辛基(diazocanyl)等；和
9至14元稠合的多环(优选二或三环)非芳族杂环基团诸如二氢苯并呋喃基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并噁唑基、二氢苯并噻唑基、二氢苯并异噻唑基、二氢萘并[2，3-b]噻吩基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、4H-喹嗪基、吲哚啉基、异吲哚啉基、四氢噻吩并[2，3-c]吡啶基、四氢苯并氮杂
Figure BDA0002295897690000142
基、四氢喹喔啉基、四氢菲啶基、六氢吩噻嗪基、六氢吩噁嗪基、四氢酞嗪基、四氢萘啶基、四氢喹唑啉基、四氢噌啉基、四氢咔唑基、四氢-β-咔啉基、四氢吖啶基、四氢吩嗪基、四氢噻吨基、八氢异喹啉基等。
在本说明书中，“7至10元桥连杂环基”的优选的实例包括喹宁环基和7-氮杂二环[2.2.1]庚基。
在本说明书中，“含氮杂环基”的实例包括含有至少一个氮原子作为环构成原子的“杂环基”。
在本说明书中，“任选取代的杂环基”的实例包括任选具有自上述取代基组A选出的取代基的杂环基。
“任选取代的杂环基”中的取代基的数目是例如1-3个。当取代基的数目是两个或更多个时，各个取代基可以是相同的或不同的。
在本说明书中，“酰基”的实例包括甲酰基、羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、亚磺基、磺基、氨磺酰基和膦酰基，其各自任选具有一个或两个选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、5至14元芳族杂环基团和3-至14-元非芳族杂环基团的取代基，所述取代基各自任选具有1-3个选自卤素原子、任选卤代的C1-6烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基和氨基甲酰基的取代基。
“酰基”的实例还包括烃-磺酰基、杂环基磺酰基、烃-亚磺酰基和杂环基亚磺酰基。
在这里，烃-磺酰基表示与烃基键合的磺酰基，杂环基磺酰基表示与杂环基键合的磺酰基，烃-亚磺酰基表示与烃基键合的亚磺酰基，杂环基亚磺酰基表示与杂环基键合的亚磺酰基。
“酰基”的优选的实例包括甲酰基、羧基、C1-6烷基-羰基、C2-6烯基-羰基(例如巴豆酰基)、C3-10环烷基-羰基(例如环丁烷羰基、环戊烷羰基、环己烷羰基、环庚烷羰基)、C3-10环烯基-羰基(例如2-环己烯羰基)、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳族杂环基团羰基、3至14元非芳族杂环基团羰基、C1-6烷氧基-羰基、C6-14芳基氧基-羰基(例如苯基氧基羰基、萘基氧基羰基)、C7-16芳烷基氧基-羰基(例如苄基氧基羰基、苯乙基氧基羰基)、氨基甲酰基、单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基、单-或二-C2-6烯基-氨基甲酰基(例如二烯丙基氨基甲酰基)、单-或二-C3-10环烷基-氨基甲酰基(例如环丙基氨基甲酰基)、单-或二-C6-14芳基-氨基甲酰基(例如苯基氨基甲酰基)、单-或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基、5至14元芳族杂环基团氨基甲酰基(例如吡啶基氨基甲酰基)、硫代氨基甲酰基、单-或二-C1-6烷基-硫代氨基甲酰基(例如甲基硫代氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基硫代氨基甲酰基)、单-或二-C2-6烯基-硫代氨基甲酰基(例如二烯丙基硫代氨基甲酰基)、单-或二-C3-10环烷基-硫代氨基甲酰基(例如环丙基硫代氨基甲酰基、环己基硫代氨基甲酰基)、单-或二-C6-14芳基-硫代氨基甲酰基(例如苯基硫代氨基甲酰基)、单-或二-C7-16芳烷基-硫代氨基甲酰基(例如苄基硫代氨基甲酰基、苯乙基硫代氨基甲酰基)、5至14元芳族杂环基团硫代氨基甲酰基(例如吡啶基硫代氨基甲酰基)、亚磺基、C1-6烷基亚磺酰基(例如甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基)、磺基、C1-6烷基磺酰基、C6-14芳基磺酰基、膦酰基和单-或二-C1-6烷基膦酰基(例如二甲基膦酰基、二乙基膦酰基、二异丙基膦酰基、二丁基膦酰基)。
在本说明书中，“任选取代的氨基”的实例包括任选具有一个或两个选自下组的取代基的氨基：C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳族杂环基团羰基、3-至14-元非芳族杂环基团羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳族杂环基团、氨基甲酰基、单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基、单-或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基、C1-6烷基磺酰基和C6-14芳基磺酰基，其中上述每个取代基任选具有1-3个选自取代基组A的取代基。
任选取代的氨基的优选的实例包括：氨基、单-或二-(任选卤代的C1-6烷基)氨基(例如甲基氨基、三氟甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、丙基氨基、二丁基氨基)、单-或二-C2-6烯基氨基(例如二烯丙基氨基)、单-或二-C3-10环烷基氨基(例如环丙基氨基、环己基氨基)、单-或二-C6-14芳基氨基(例如苯基氨基)、单-或二-C7-16芳烷基氨基(例如苄基氨基、二苄基氨基)、单-或二-(任选卤代的C1-6烷基)-羰基氨基(例如乙酰基氨基、丙酰基氨基)、单-或二-C6-14芳基-羰基氨基(例如苯甲酰基氨基)、单-或二-C7-16芳烷基-羰基氨基(例如苄基羰基氨基)、单-或二-5至14元芳族杂环基团羰基氨基(例如烟酰基氨基、异烟酰基氨基)、单-或二-3-至14-元非芳族杂环基团羰基氨基(例如哌啶基羰基氨基)、单-或二-C1-6烷氧基-羰基氨基(例如叔丁氧基羰基氨基)、5至14元芳族杂环基团氨基(例如吡啶基氨基)、氨基甲酰基氨基、(单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基)氨基(例如甲基氨基甲酰基氨基)、(单-或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基)氨基(例如苄基氨基甲酰基氨基)、C1-6烷基磺酰基氨基(例如甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基)、C6-14芳基磺酰基氨基(例如苯基磺酰基氨基)、(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)氨基(例如N-乙酰基-N-甲基氨基)和(C1-6烷基)(C6-14芳基-羰基)氨基(例如N-苯甲酰基-N-甲基氨基)。
在本说明书中，“任选取代的氨基甲酰基”的实例包括任选具有一个或两个选自下组的取代基的氨基甲酰基：C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳族杂环基团羰基、3至14元非芳族杂环基团羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳族杂环基团、氨基甲酰基、单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基和单-或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基，其中上述每个取代基任选具有1-3个选自取代基组A的取代基。
任选取代的氨基甲酰基的优选的实例包括氨基甲酰基、单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基、单-或二-C2-6烯基-氨基甲酰基(例如二烯丙基氨基甲酰基)、单-或二-C3-10环烷基-氨基甲酰基(例如环丙基氨基甲酰基、环己基氨基甲酰基)、单-或二-C6-14芳基-氨基甲酰基(例如苯基氨基甲酰基)、单-或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基、单-或二-C1-6烷基-羰基-氨基甲酰基(例如乙酰基氨基甲酰基、丙酰基氨基甲酰基)、单-或二-C6-14芳基-羰基-氨基甲酰基(例如苯甲酰基氨基甲酰基)和5至14元芳族杂环基团氨基甲酰基(例如吡啶基氨基甲酰基)。
在本说明书中，“任选取代的硫代氨基甲酰基”的实例包括任选具有一个或两个选自下组的取代基的硫代氨基甲酰基：C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳族杂环基团羰基、3至14元非芳族杂环基团羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳族杂环基团、氨基甲酰基、单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基和单-或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基，其中上述每个取代基任选具有1-3个选自取代基组A的取代基。
任选取代的硫代氨基甲酰基的优选的实例包括硫代氨基甲酰基、单-或二-C1-6烷基-硫代氨基甲酰基(例如甲基硫代氨基甲酰基、乙基硫代氨基甲酰基、二甲基硫代氨基甲酰基、二乙基硫代氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基硫代氨基甲酰基)、单-或二-C2-6烯基-硫代氨基甲酰基(例如二烯丙基硫代氨基甲酰基)、单-或二-C3-10环烷基-硫代氨基甲酰基(例如环丙基硫代氨基甲酰基、环己基硫代氨基甲酰基)、单-或二-C6-14芳基-硫代氨基甲酰基(例如苯基硫代氨基甲酰基)、单-或二-C7-16芳烷基-硫代氨基甲酰基(例如苄基硫代氨基甲酰基、苯乙基硫代氨基甲酰基)、单-或二-C1-6烷基-羰基-硫代氨基甲酰基(例如乙酰基硫代氨基甲酰基、丙酰基硫代氨基甲酰基)、单-或二-C6-14芳基-羰基-硫代氨基甲酰基(例如苯甲酰基硫代氨基甲酰基)和5至14元芳族杂环基团硫代氨基甲酰基(例如吡啶基硫代氨基甲酰基)。
在本说明书中，“任选取代的氨磺酰基”的实例包括任选具有一个或两个选自下组的取代基的氨磺酰基：C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳族杂环基团羰基、3-至14-元非芳族杂环基团羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳族杂环基团、氨基甲酰基、单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基和单-或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基，其中上述每个取代基任选具有1-3个选自取代基组A的取代基。
任选取代的氨磺酰基的优选的实例包括氨磺酰基、单-或二-C1-6烷基-氨磺酰基(例如甲基氨磺酰基、乙基氨磺酰基、二甲基氨磺酰基、二乙基氨磺酰基、N-乙基-N-甲基氨磺酰基)、单-或二-C2-6烯基-氨磺酰基(例如二烯丙基氨磺酰基)、单-或二-C3-10环烷基-氨磺酰基(例如环丙基氨磺酰基、环己基氨磺酰基)、单-或二-C6-14芳基-氨磺酰基(例如苯基氨磺酰基)、单-或二-C7-16芳烷基-氨磺酰基(例如苄基氨磺酰基、苯乙基氨磺酰基)、单-或二-C1-6烷基-羰基-氨磺酰基(例如乙酰基氨磺酰基、丙酰基氨磺酰基)、单-或二-C6-14芳基-羰基-氨磺酰基(例如苯甲酰基氨磺酰基)和5至14元芳族杂环基团氨磺酰基(例如吡啶基氨磺酰基)。
在本说明书中，“任选取代的羟基”的实例包括任选具有选自下组的取代基的羟基：C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳族杂环基团羰基、3-至14-元非芳族杂环基团羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳族杂环基团、氨基甲酰基、单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基、单-或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基、C1-6烷基磺酰基和C6-14芳基磺酰基，其中上述每个取代基任选具有1-3个选自取代基组A的取代基。
任选取代的羟基的优选的实例包括羟基、C1-6烷氧基、C2-6烯基氧基(例如烯丙基氧基、2-丁烯基氧基、2-戊烯基氧基、3-己烯基氧基)、C3-10环烷基氧基(例如环己基氧基)、C6-14芳基氧基(例如苯氧基、萘基氧基)、C7-16芳烷基氧基(例如苄基氧基、苯乙基氧基)、C1-6烷基-羰基氧基(例如乙酰基氧基、丙酰基氧基、丁酰基氧基、异丁酰基氧基、特戊酰基氧基)、C6-14芳基-羰基氧基(例如苯甲酰基氧基)、C7-16芳烷基-羰基氧基(例如苄基羰基氧基)、5至14元芳族杂环基团羰基氧基(例如烟酰基氧基)、3-至14-元非芳族杂环基团羰基氧基(例如哌啶基羰基氧基)、C1-6烷氧基-羰基氧基(例如叔丁氧基羰基氧基)、5至14元芳族杂环基团氧基(例如吡啶基氧基)、氨基甲酰基氧基、C1-6烷基-氨基甲酰基氧基(例如甲基氨基甲酰基氧基)、C7-16芳烷基-氨基甲酰基氧基(例如苄基氨基甲酰基氧基)、C1-6烷基磺酰基氧基(例如甲基磺酰基氧基、乙基磺酰基氧基)和C6-14芳基磺酰基氧基(例如苯基磺酰基氧基)。
在本说明书中，“任选取代的巯基”的实例包括：任选具有选自下组的取代基的巯基：C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基和5至14元芳族杂环基团，其中每个上述取代基任选具有1-3个选自取代基组A的取代基；和卤代的巯基。
任选取代的巯基的优选的实例包括巯基(-SH)、C1-6烷基硫基、C2-6烯基硫基(例如烯丙基硫基、2-丁烯基硫基、2-戊烯基硫基、3-己烯基硫基)、C3-10环烷基硫基(例如环己基硫基)、C6-14芳基硫基(例如苯基硫基、萘基硫基)、C7-16芳烷基硫基(例如苄基硫基、苯乙基硫基)、C1-6烷基-羰基硫基(例如乙酰基硫基、丙酰基硫基、丁酰基硫基、异丁酰基硫基、特戊酰基硫基)、C6-14芳基-羰基硫基(例如苯甲酰基硫基)、5至14元芳族杂环基团硫基(例如吡啶基硫基)和卤代的硫基(例如五氟硫基)。
在本说明书中，“任选取代的甲硅烷基”的实例包括任选具有1-3个选自下组的取代基的甲硅烷基：C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基和C7-16芳烷基，其中每个上述取代基任选具有1-3个选自取代基组A的取代基。
任选取代的甲硅烷基的优选的实例包括三-C1-6烷基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基、叔丁基(二甲基)甲硅烷基)。
本说明书中，“烃环”的实例例如可举出C6-14芳族烃环，C3-10环烷烃，C3-10环烯烃。
本说明书中，“C6-14芳族烃环”的实例例如可举出苯、萘。
本说明书中，“C3-10环烷烃”的实例例如可举出环丙烷，环丁烷，环戊烷，环己烷，环庚烷，环辛烷。
本说明书中，“C3-10环烯烃”的实例例如可举出环丙烯，环丁烯，环戊烯，环己烯，环庚烯，环辛烯。
本说明书中，“杂环”的实例例如可举出这样的芳族杂环及非芳族杂环，其分别含有选自氮原子、硫原子及氧原子的1至4个杂原子作为除碳原子以外的环构成原子。
在本说明书中，所述“芳族杂环基团”的实例包括5至14元(优选5至10元)芳族杂环基团，其含有作为碳原子以外的环构成原子的1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。所述“芳族杂环基团”适当的实例包括5至6元单环芳族杂环基团，例如噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、1，2，4-噁二唑、1，3，4-噁二唑、1，2，4-噻二唑、1，3，4-噻二唑、三唑、四唑、三嗪等；以及8至14元稠合多环(优选双环或三环)芳族杂环基团，例如苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并三唑、咪唑并吡啶、噻吩并吡啶、呋喃并吡啶、吡咯并吡啶、吡唑并吡啶、噁唑并吡啶、噻唑并吡啶、咪唑并吡嗪、咪唑并嘧啶、噻吩并嘧啶、呋喃并嘧啶、吡咯并嘧啶、吡唑并嘧啶、噁唑并嘧啶、噻唑并嘧啶、吡唑并嘧啶、吡唑并三嗪、萘并[2，3-b]噻吩、吩噁噻(phenoxathiinyl)、吲哚、异吲哚、1H-吲唑、嘌呤、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘啶、喹噁啉、喹唑啉、噌啉、咔唑、β-咔啉、菲啶、吖啶、吩嗪、吩噻嗪、吩噁嗪等。
在本说明书中，所述“非芳族杂环基团”的实例包括3至14元(优选4至10元)非芳族杂环基团，其包含作为碳原子以外的环构成原子的1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。所述“非芳族杂环基团”优选的实例包括3至8元单环非芳族杂环基团，例如氮杂环丙烷、氧杂环丙烷、硫杂环丙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、四氢噻吩、四氢呋喃、吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、咪唑烷、噁唑啉、噁唑烷、吡唑啉、吡唑烷、噻唑啉、噻唑烷、四氢异噻唑基、四氢噁唑基、四氢异噁唑基、哌啶、哌嗪、四氢吡啶、二氢吡啶、二氢噻喃、四氢嘧啶、四氢哒嗪、二氢吡喃、四氢吡喃、四氢噻喃、吗啉、硫吗啉、氮杂环庚烷、二氮杂环庚烷、氮杂氧杂环庚烷、氮杂环辛烷、二氮杂环辛烷，等等；和9至14元稠合多环(优选双环或三环)非芳族杂环基团，例如二氢苯并呋喃、二氢苯并咪唑、二氢苯并噁唑、二氢苯并噻唑、二氢苯并异噻唑、二氢萘并[2，3-b]噻吩、四氢异喹啉、四氢喹啉、4H-喹嗪、吲哚、异吲哚、四氢噻吩并[2，3-c]吡啶、四氢苯并氮杂
Figure BDA0002295897690000202
四氢喹噁啉、四氢菲啶、六氢吩噻嗪、六氢吩噁嗪、四氢酞嗪、四氢萘啶、四氢喹唑啉、四氢噌啉、四氢咔唑、四氢-β-咔啉、四氢吖啶、四氢吩嗪、四氢硫杂蒽、八氢异喹啉，等等。
在本说明书中，对于所述“杂环基团”中的“含氮杂环基团”，可举出含有至少一个氮原子作为环构成原子的杂环基团。
在本说明书中，“芳族环”(包括“任选进一步取代的芳族环”中的“芳族环”)的实例例如可举出“C6-14芳族烃环”及“芳族杂环”。
在本说明书中，“任选进一步取代的芳族环”中的“芳族环”在可能取代的位置上任选具有1～5个、优选1～3个取代基。在有2个以上取代基的情况下，各取代基可相同或不同。
在本说明书中，“任选取代的C1-6烷基”的实例包括“任选取代的烃基”中烃基为“C1-6烷基”者。
在本说明书中，“任选取代的C3-10环烷基”的实例包括“任选取代的烃基”中烃基为“C3-10环烷基”者。
在本说明书中，“任选取代的C1-6烷氧基”中的“C1-6烷氧基”在可能取代的位置上任选具有1～5个、优选1～3个取代基。在有2个以上取代基的情况下，各取代基可相同或不同。
在本说明书中，作为“4至6元含氮饱和环”(包括“任选进一步取代的4至6元含氮饱和环”中所述的“4至6元含氮饱和环”)，可举出上述“含氮杂环”中为4至6元且饱和者。
在本说明书中，所述“任选进一步取代的4至6元含氮饱和环”中的“4至6元含氮饱和环”在可能取代的位置上任选具有1～5个、优选1～3个取代基。在有2个以上取代基的情况下，各取代基可相同或不同。
在本说明书中，作为“3至10元环”(包括“任选取代的3至10元环”中所述“3至10元环”)，可举出上述“烃环”和“杂环”中的3至10元者。
在本说明书中，所述“任选取代的3至10元环”中的“3至10元环”在可能取代的位置上任选具有1～5个、优选1～3个取代基。在有2个以上取代基的情况下，各取代基可相同或不同。
在本说明书中，“C1-6烷基”的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、4，4-二甲基戊基，5，5-二甲基己基和6，6-二甲基庚基。
在本说明书中，“C1-10烷氧基”的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊基氧基、己基氧基、异己基氧基、1，1-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、3，3-二甲基丁氧基、2-乙基丁氧基、4，4-二甲基戊基氧基、5，5-二甲基己基氧基和6，6-二甲基庚基氧基。
在本说明书中，除上文所例示的3-至8-元单环状非芳香杂环和9至14元稠合多环状(优选双环或三环)非芳香杂环之外，所述“3至14元非芳香杂环”还包括：6至14元螺环型杂环，例如5-氮杂螺[2.4]庚基；以及6至14元双环型杂环，例如3-氮杂双环[3.1.0]己基。
式(I)中各符号的定义如下文所详述。
Y1和Y2各自独立表示CH或N。
Z表示任选取代的烷基、任选取代的烷氧基或卤素原子。
对于Z，“任选取代的烷基”和“任选取代的烷氧基”的取代基的实例包括选自上述“取代基”中所定义的取代基。上述“任选取代的烷基”和“任选取代的烷氧基”中各取代基的数量例如为1～5个、优选1～3个。当取代基数为2个以上时，各取代基可相同或不同。
Z中所示“任选取代的烷基”中的“烷基”的实例包括C1-6烷基。Z中所示所述“任选取代的烷氧基”中的“烷氧基”的实例包括C1-6烷氧基。
Z优选为(1)C1-6烷基(例如甲基，乙基，异丙基，异丁基)，其任选取代有1～5个取代基，所述取代基选自
(a)卤素原子(例如氟原子)，
(b)氰基，
(c)单-或二-C1-6烷基氨基(例如二甲基氨基)，
(d)羟基，
(e)C1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)，和
(f)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(2)C1-6烷氧基(例如甲氧基，乙氧基)，其任选取代有1～5个取代基，所述取代基选自
(a)卤素原子(例如氟原子)，和
(b)C1-6烷氧基(例如乙氧基)，其任选取代有1～5个C1-6烷氧基(例如甲氧基)，或
(3)卤素原子(例如氟原子，氯原子，溴原子)。
Z更优选为C1-6烷氧基(例如甲氧基)。
W表示任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、-NRW1RW2或任选取代的环状基团。Rw1表示任选取代的烷基或酰基。Rw2表示氢原子或取代基。
W中所示的“任选取代的烷基”、“任选取代的烷氧基”和“任选取代的环状基团”中的取代基的实例包括选自上述“取代基”中所定义的取代基。在“任选取代的烷基”，“任选取代的烷氧基”和“任选取代的环状基团”的每一者中，取代基数为例如1～5个、优选1～3个。当取代基数为2个以上时，各取代基可相同或不同。
W中所示的“任选取代的烷基”中的“烷基”的实例包括C1-10烷基。W中所示的“任选取代的烷氧基”中的“烷氧基”的实例包括C1-10烷氧基。
W中所示的“任选取代的环状基团”中“环状基团”的实例包括C6-14芳基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、5至14元芳族杂环基团、3至14元非芳族杂环基团等。
Rw1中所示的“任选取代的烷基”中的取代基的实例包括选自上述“取代基”中所定义的取代基。所述“任选取代的烷基”中的取代基数例如为1～5个、优选1～3个。当取代基数为2个以上时，各取代基可相同或不同。
Rw1中所示“任选取代的烷基”中的“烷基”的实例包括C1-6烷基。
W优选为(1)C1-10烷基(例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，异戊基，3，3-二甲基丁基，4，4-二甲基戊基，5，5-二甲基己基，6，6-二甲基庚基)，其任选取代有1～5个取代基，所述取代基选自
(a)卤素原子(例如氟原子)，
(b)羟基，
(c)氰基，
(d)C1-6烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，异丙氧基，新戊基氧基)，其任选取代有1～5个卤素原子(例如氟原子)，
(e)氨基，其任选被选自以下的取代基单取代或二取代：
(i)C1-6烷基(例如甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁基，新戊基)，其任选取代有1～5个取代基，所述取代基选自
(A)卤素原子(例如氟原子)，和
(B)C3-10环烷基(例如环丁基)，其任选取代有1～5个卤素原子(例如氟原子)，
(ii)C1-6烷基-羰基(例如异丙基羰基)，和
(iii)5至14元芳族杂环基团(例如吡啶基)，其任选取代有1～5个C1-6烷基(例如甲基)，
(f)氨基甲酰基，其任选经C1-6烷基(例如甲基，新戊基)单取代或二取代，知
(g)3至14元非芳族杂环基团(例如氮杂环丁基，吡咯烷基，哌啶基，5-氮杂螺[2.4]庚基，3-氮杂双环[3.1.0]己基)，其任选取代有1～5个取代基，所述取代基选自
(i)卤素原子(例如氟原子)，和
(ii)C1-6烷基(例如甲基)，其任选取代有1～5个卤素原子(例如氟原子)，
(2)C1-10烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异戊基氧基)，其任选取代有1～5个取代基，所述取代基选自
(a)卤素原子(例如氟原子)，
(b)C6-14芳基(例如苯基)，和
(c)3至14元非芳族杂环基团(例如四氢吡喃基)，其任选取代有1～5个C1-6烷基(例如甲基)，
(3)C6-14芳基(例如苯基)，其任选取代有1～5个取代基，所述取代基选自
(a)卤素原子(例如氟原子)，
(b)氰基，
(c)C1-6烷基(例如甲基，乙基，异丙基，叔丁基，新戊基)，其任选取代有1～5个取代基，所述取代基选自
(i)卤素原子(例如氟原子)，和
(ii)氰基，
(d)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，其任选取代有1～5个卤素原子(例如氟原子)，
(e)C3-10环烷基(例如环丙基，环己基)，和
(f)3至14元非芳族杂环基团(例如吡咯烷基)，
(4)C3-10环烷基(例如环丙基，环己基)，其任选取代有1～5个取代基，所述取代基选自
(a)卤素原子(例如氟原子)，和
(b)3至14元非芳族杂环基团(例如氮杂环丁基)，其任选取代有1～5个卤素原子(例如氟原子)，
(5)5至14元芳族杂环基团(例如吡唑基，异噁唑基，1，3，4-噁二唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基)，其任选取代有1～5个取代基，所述取代基选自
(a)C1-6烷基(例如甲基，乙基，新戊基，叔丁基)，其任选取代有1～5个取代基，所述取代基选自
(i)卤素原子(例如氟原子)，和
(ii)C3-10环烷基(例如环丙基)，
(b)C1-6烷氧基(例如甲氧基，乙氧基)，其任选取代有1～5个卤素原子(例如氟原子)，
(c)C3-10环烷基(例如环戊基)，和
(d)3至14元非芳族杂环基团(例如吡咯烷基)，其任选取代有1～5个卤素原子(例如氟原子)，
(6)3至14元非芳族杂环基团(例如吡咯烷基，哌啶基)，其任选取代有1～5个取代基，所述取代基选自
(a)氰基，
(b)羟基，
(c)C1-6烷基(例如乙基，丙基)，其任选取代有1～5个卤素原子(例如氟原子)，
(d)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(e)C1-6烷基-羰基(例如叔丁基羰基，新戊基羰基)，
(f)C1-6烷氧基-羰基(例如叔丁氧基羰基)，和
(g)5至14元芳族杂环基团(例如嘧啶基)，其任选取代有1～5个取代基，所述取代基选自任选取代有1～5个卤素原子(例如氟原子)的C1-6烷基(例如甲基)，或
(7)-NRW1RW2，其中
Rw1为(a)C1-6烷基(例如甲基，丙基，3，3-二甲基丁基)，其任选取代有1～5个卤素原子(例如氟原子)，
(b)C1-6烷基-羰基(例如新戊基羰基)，或
(c)C6-14芳基-羰基(例如苯甲酰基)，
Rw2为(a)氢原子，
(b)C1-6烷基(例如甲基)，
(c)C1-6烷基-羰基(例如乙酰基)，或
(d)C6-14芳，基-羰基(例如苯甲酰基)。
W更优选为
(1)5至14元芳族杂环基团(例如吡啶基，嘧啶基)，其任选取代有1～5个取代基，所述取代基选自任选取代有1～5个卤素原子(例如氟原子)的C1-6烷氧基(例如甲氧基，乙氧基)，
(2)3至14元非芳族杂环基团(例如哌啶基)，其任选取代有1～5个取代基，所述取代基选自任选取代有1～5个卤素原子(例如氟原子)的C1-6烷基(例如乙基，丙基)，或
(3)-NRW1RW2，其中RW1为任选取代有1～5个卤素原子(例如氟原子)的C1-6烷基(例如丙基)，且RW2表示氢原子。
L为
[化学式10]
Figure BDA0002295897690000261
在此所用的*表示与芳族环碳原子结合的位点，**表示与氧结合的位点。
R1为取代基。R2、R3和R4各自独立表示氢原子或取代基。或者，R1和R2任选与相邻的碳原子键合形成任选进一步取代的环。
R1和R2所形成的“任选进一步取代的环”的取代基的实例包括选自上述“取代基”中所定义的取代基。“任选进一步取代的环”中的取代基数例如为1～5个、优选1～3个。当取代基数为2个以上时，各取代基可相同或不同。
R1和R2所形成的“任选进一步取代的环”中的“环”的实例包括C3-10环烷烃，C3-10环烯烃，3-至8-元单环状非芳香杂环等。
R1优选为C3-10环烷基(例如环丙基)或C1-6烷氧基(例如甲氧基，乙氧基)，更优选为C3-10环烷基(例如环丙基)。R2、R3和R4优选为氢原子。
化合物(I)的优选实例包括以下化合物。
[化合物I-1]
化合物(I)，其中
Y1和Y2各自独立表示CH或N；
Z为(1)C1-6烷基(例如甲基，乙基，异丙基，异丁基)，其任选取代有1～5个取代基，所述取代基选自
(a)卤素原子(例如氟原子)，
(b)氰基，
(c)单-或二-C1-6烷基氨基(例如二甲基氨基)，
(d)羟基，
(e)C1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)，和
(f)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(2)C1-6烷氧基(例如甲氧基，乙氧基)，其任选取代有1～5个取代基，所述取代基选自
(a)卤素原子(例如氟原子)，和
(b)C1-6烷氧基(例如乙氧基)，其任选取代有1～5个C1-6烷氧基(例如甲氧基)，或
(3)卤素原子(例如氟原子，氯原子，溴原子)；
W为(1)C1-10烷基(例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，异戊基，3，3-二甲基丁基，4，4-二甲基戊基，5，5-二甲基己基，6，6-二甲基庚基)，其任选取代有1～5个取代基，所述取代基选自
(a)卤素原子(例如氟原子)，
(b)羟基，
(c)氰基，
(d)C1-6烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，异丙氧基，新戊基氧基)，其任选取代有1～5个卤素原子(例如氟原子)，
(e)氨基，其任选被选自以下的取代基单取代或二取代：
(i)C1-6烷基(例如甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁基，新戊基)，其任选取代有1～5个取代基，所述取代基选自
(A)卤素原子(例如氟原子)，和
(B)C3-10环烷基(例如环丁基)，其任选取代有1～5个卤素原子(例如氟原子)，
(ii)C1-6烷基-羰基(例如异丙基羰基)，和
(iii)5至14元芳族杂环基团(例如吡啶基)，其任选取代有1～5个C1-6烷基(例如甲基)，
(f)氨基甲酰基，其任选经C1-6烷基(例如甲基，新戊基)单取代或二取代，知
(g)3至14元非芳族杂环基团(例如氮杂环丁基，吡咯烷基，哌啶基，5-氮杂螺[2.4]庚基，3-氮杂双环[3.1.0]己基)，其任选取代有1～5个取代基，所述取代基选自
(i)卤素原子(例如氟原子)，和
(ii)C1-6烷基(例如甲基)，其任选取代有1～5个卤素原子(例如氟原子)，
(2)C1-10烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异戊基氧基)，其任选取代有1～5个取代基，所述取代基选自
(a)卤素原子(例如氟原子)，
(b)C6-14芳基(例如苯基)，和
(c)3至14元非芳族杂环基团(例如四氢吡喃基)，其任选取代有1～5个C1-6烷基(例如甲基)，
(3)C6-14芳基(例如苯基)，其任选取代有1～5个取代基，所述取代基选自
(a)卤素原子(例如氟原子)，
(b)氰基，
(c)C1-6烷基(例如甲基，乙基，异丙基，叔丁基，新戊基)，其任选取代有1～5个取代基，所述取代基选自
(i)卤素原子(例如氟原子)，和
(ii)氰基，
(d)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，其任选取代有1～5个卤素原子(例如氟原子)，
(e)C3-10环烷基(例如环丙基，环己基)，和
(f)3至14元非芳族杂环基团(例如吡咯烷基)，
(4)C3-10环烷基(例如环丙基，环己基)，其任选取代有1～5个取代基，所述取代基选自
(a)卤素原子(例如氟原子)，和
(b)3至14元非芳族杂环基团(例如氮杂环丁基)，其任选取代有1～5个卤素原子(例如氟原子)，
(5)5至14元芳族杂环基团(例如吡唑基，异噁唑基，1，3，4-噁二唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基)，其任选取代有1～5个取代基，所述取代基选自
(a)C1-6烷基(例如甲基，乙基，新戊基，叔丁基)，其任选取代有1～5个取代基，所述取代基选自
(i)卤素原子(例如氟原子)，和
(ii)C3-10环烷基(例如环丙基)，
(b)C1-6烷氧基(例如甲氧基，乙氧基)，其任选取代有1～5个卤素原子(例如氟原子)，
(c)C3-10环烷基(例如环戊基)，和
(d)3至14元非芳族杂环基团(例如吡咯烷基)，其任选取代有1～5个卤素原子(例如氟原子)，
(6)3至14元非芳族杂环基团(例如吡咯烷基，哌啶基)，其任选取代有1～5个取代基，所述取代基选自
(a)氰基，
(b)羟基，
(c)C1-6烷基(例如乙基，丙基)，其任选取代有1～5个卤素原子(例如氟原子)，
(d)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(e)C1-6烷基-羰基(例如叔丁基羰基，新戊基羰基)，
(f)C1-6烷氧基-羰基(例如叔丁氧基羰基)，和
(g)5至14元芳族杂环基团(例如嘧啶基)，其任选取代有1～5个取代基，所述取代基选自任选取代有1～5个卤素原子(例如氟原子)的C1-6烷基(例如甲基)，或
(7)-NRW1RW2，其中
Rw1为(a)C1-6烷基(例如甲基，丙基，3，3-二甲基丁基)，其任选取代有1～5个卤素原子(例如氟原子)，
(b)C1-6烷基-羰基(例如新戊基羰基)，或
(c)C6-14芳基-羰基(例如苯甲酰基)，
RW2为(a)氢原子，
(b)C1-6烷基(例如甲基)，
(c)C1-6烷基-羰基(例如乙酰基)，或
(d)C6-14芳基-羰基(例如苯甲酰基)；
L为[化合物11]
Figure BDA0002295897690000291
R1为C3-10环烷基(例如环丙基)或C1-6烷氧基(例如甲氧基，乙氧基)；和
R2、R3和R4表示氢原子。
[化合物I-2]
化合物(I)，其中
Y1为CH；
Y2为CH或N；
Z为C1-6烷氧基(例如甲氧基)；
W为
(1)C1-10烷基(例如甲基，乙基，4，4-二甲基戊基)，其任选取代有1～5个取代基，所述取代基选自
(a)卤素原子(例如氟原子)，
(b)C1-6烷氧基(例如乙氧基)，其任选取代有1～5个卤素原子(例如氟原子)，
(c)氨基，其任选经任选取代有1～5个卤素原子(例如氟原子)的C1-6烷基(例如甲基，乙基)单取代或二取代，和
(d)3至14元非芳族杂环基团(例如哌啶基)，其任选取代有1～5个卤素原子(例如氟原子)，
(2)C6-14芳基(例如苯基)，其任选取代有1～5个取代基，所述取代基选自
(a)卤素原子(例如氟原子)，
(b)C1-6烷基(例如甲基，叔丁基)，和
(c)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，其任选取代有1～5个卤素原子(例如氟原子)，
(3)C3-10环烷基(例如环己基)，其任选取代有1～5个卤素原子(例如氟原子)，
(4)5至14元芳族杂环基团(例如吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基)，其任选取代有1～5个取代基，所述取代基选自
(a)C1-6烷基(例如甲基，乙基，新戊基)，其任选取代有1～5个卤素原子(例如氟原子)，
(b)C1-6烷氧基(例如甲氧基，乙氧基)，其任选取代有1～5个卤素原子(例如氟原子)，和
(c)3至14元非芳族杂环基团(例如吡咯烷基)，其任选取代有1～5个卤素原子(例如氟原子)，或
(5)3至14元非芳族杂环基团(例如哌啶基)，其任选取代有1～5个取代基，所述取代基选自
(a)C1-6烷基(例如乙基，丙基)，其任选取代有1～5个卤素原子(例如氟原子)，和
(b)C1-6烷氧基-羰基(例如叔丁氧基羰基)；
L为
[化学式12]
Figure BDA0002295897690000311
R1为C3-10环烷基(例如环丙基)；和
R2、R3和R4表示氢原子。
[化合物I-3]
化合物(I)，其中
Y1和Y2各自独立表示CH或N；
Z为(1)C1-6烷基(例如甲基，乙基，异丙基，异丁基)，其任选取代有1～5个取代基，所述取代基选自
(a)卤素原子(例如氟原子)，
(b)氰基，
(c)单-或二-C1-6烷基氨基(例如二甲基氨基)，
(d)羟基，
(e)C1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)，和
(f)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(2)C1-6烷氧基(例如甲氧基，乙氧基)，其任选取代有1～5个取代基，所述取代基选自
(a)卤素原子(例如氟原子)，和
(b)C1-6烷氧基(例如乙氧基)，其任选取代有1～5个C1-6烷氧基(例如甲氧基)，或
(3)卤素原子(例如氟原子，氯原子，溴原子)；
W为(1)C1-10烷基(例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，异戊基，3，3-二甲基丁基，4，4-二甲基戊基，5，5-二甲基己基，6，6-二甲基庚基)，其任选取代有1～5个取代基，所述取代基选自
(a)卤素原子(例如氟原子)，
(b)羟基，
(c)氰基，
(d)C1-6烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，异丙氧基，新戊基氧基)，其任选取代有1～5个卤素原子(例如氟原子)，
(e)氨基，其任选被选自以下的取代基单取代或二取代：
(i)C1-6烷基(例如甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁基，新戊基)，其任选取代有1～5个取代基，所述取代基选自
(A)卤素原子(例如氟原子)，和
(B)C3-10环烷基(例如环丁基)，其任选取代有1～5个卤素原子(例如氟原子)，
(ii)C1-6烷基-羰基(例如异丙基羰基)，和
(iii)5至14元芳族杂环基团(例如吡啶基)，其任选取代有1～5个C1-6烷基(例如甲基)，
(f)氨基甲酰基，其任选经C1-6烷基(例如甲基，新戊基)单取代或二取代，知
(g)3至14元非芳族杂环基团(例如氮杂环丁基，吡咯烷基，哌啶基，5-氮杂螺[2.4]庚基，3-氮杂双环[3.1.0]己基)，其任选取代有1～5个取代基，所述取代基选自
(i)卤素原子(例如氟原子)，和
(ii)C1-6烷基(例如甲基)，其任选取代有1～5个卤素原子(例如氟原子)，
(2)C1-10烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异戊基氧基)，其任选取代有1～5个取代基，所述取代基选自
(a)卤素原子(例如氟原子)，
(b)C6-14芳基(例如苯基)，和
(c)3至14元非芳族杂环基团(例如四氢吡喃基)，其任选取代有1～5个C1-6烷基(例如甲基)，
(3)C6-14芳基(例如苯基)，其任选取代有1～5个取代基，所述取代基选自
(a)卤素原子(例如氟原子)，
(b)氰基，
(c)C1-6烷基(例如甲基，乙基，异丙基，叔丁基，新戊基)，其任选取代有1～5个取代基，所述取代基选自
(i)卤素原子(例如氟原子)，和
(ii)氰基，
(d)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，其任选取代有1～5个卤素原子(例如氟原子)，
(e)C3-10环烷基(例如环丙基，环己基)，和
(f)3至14元非芳族杂环基团(例如吡咯烷基)，
(4)C3-10环烷基(例如环丙基)，其任选取代有1～5个取代基，所述取代基选自任选取代有1～5个卤素原子(例如氟原子)的3至14元非芳族杂环基团(例如氮杂环丁基)，
(5)5至14元芳族杂环基团(例如吡唑基，异噁唑基，1，3，4-噁二唑基，吡啶基，嘧啶基)，其任选取代有1～5个取代基，所述取代基选自
(a)C1-6烷基(例如甲基，乙基，新戊基，叔丁基)，其任选取代有1～5个取代基，所述取代基选自
(i)卤素原子(例如氟原子)，和
(ii)C3-10环烷基(例如环丙基)，
(b)C1-6烷氧基(例如甲氧基，乙氧基)，其任选取代有1～5个卤素原子(例如氟原子)，和
(c)C3-10环烷基(例如环戊基)，
(6)3至14元非芳族杂环基团(例如吡咯烷基，哌啶基)，其任选取代有1～5个取代基，所述取代基选自
(a)氰基，
(b)羟基，
(c)C1-6烷基(例如乙基，丙基)，其任选取代有1～5个卤素原子(例如氟原子)，
(d)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(e)C1-6烷基-羰基(例如叔丁基羰基，新戊基羰基)，
(f)C1-6烷氧基-羰基(例如叔丁氧基羰基)，和
(g)5至14元芳族杂环基团(例如嘧啶基)，其任选取代有1～5个取代基，所述取代基选自C1-6烷基(例如甲基)，其任选取代有1～5个卤素原子(例如氟原子)，或
(7)-NRW1RW2，其中
RW1为(a)C1-6烷基(例如甲基，丙基，3，3-二甲基丁基)，其任选取代有1～5个卤素原子(例如氟原子)，
(b)C1-6烷基-羰基(例如新戊基羰基)，或
(c)C6-14芳基-羰基(例如苯甲酰基)，
RW2为(a)氢原子，
(b)C1-6烷基(例如甲，基)，
(c)C1-6烷基-羰基(例如乙酰基)，或
(d)C6-14芳基-羰基(例如苯甲酰基)；
L为
[化学式13]
Figure BDA0002295897690000341
R1为C3-10环烷基(例如环丙基)或C1-6烷氧基(例如甲氧基，乙氧基)；和
R2、R3和R4表示氢原子。
[化合物I-4]
化合物(I)，其中
Y1为CH或N；
Y2为N；
Z为C1-6烷氧基(例如甲氧基)；
W为
(1)5至14元芳族杂环基团(例如吡啶基，嘧啶基)，其任选取代有1～5个取代基，所述取代基选自任选取代有1～5个卤素原子(例如氟原子)的C1-6烷氧基(例如甲氧基，乙氧基)，
(2)3至14元非芳族杂环基团(例如哌啶基)，其任选取代有1～5个取代基，所述取代基选自任选取代有1～5个卤素原子(例如氟原子)的C1-6烷基(例如乙基，丙基)，或
(3)-NRW1RW2，其中RW1为任选取代有1～5个卤素原子(例如氟原子)的C1-6烷基(例如丙基)，且RW2表示氢原子；
L为
[化学式14]
Figure BDA0002295897690000351
R1为C3-10环烷基(例如环丙基)；和
R2、R3和R4表示氢原子。
[化合物I-5]
化合物(I)，其中
Y1为CH；
Y2为N；
Z为C1-6烷氧基(例如甲氧基)；
W为
(1)5至14元芳族杂环基团(例如吡啶基，嘧啶基)，其任选取代有1～5个取代基，所述取代基选自任选取代有1～5个卤素原子(例如氟原子)的C1-6烷氧基(例如甲氧基，乙氧基)，或
(2)3至14元非芳族杂环基团(例如哌啶基)，其任选取代有1～5个取代基，所述取代基选自任选取代有1～5个卤素原子(例如氟原子)的C1-6烷基(例如乙基，丙基)；
L为
[化学式15]
R1为C3-10环烷基(例如环丙基)；和
R2、R3和R4表示氢原子。
[化合物I-6]
化合物(I)，其中
Y1为N；
Y2为N；
Z为C1-6烷氧基(例如甲氧基)；
W为
(1)3至14元非芳族杂环基团(例如哌啶基)，其任选取代有1～5个取代基，所述取代基选自任选取代有1～5个卤素原子(例如氟原子)的C1-6烷基(例如乙基，丙基)，或
(2)-NRW1RW2，其中RW1为任选取代有1～5个卤素原子(例如氟原子)的C1-6烷基(例如丙基)，且Rw2表示氢原子；
L为
[化学式16]
R1为C3-10环烷基(例如环丙基)；和
R2、R3和R4表示氢原子。
[化合物I-7]
实施例1-194的化合物(I)。
[化合物I-8]
化合物(I)，其选自
3-环丙基-3-(2-((反式-4-(5-甲氧基-2-(1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯氧基)环己基)氧基)吡啶-4-基)丙酸(实施例1化合物)；
3-环丙基-3-(2-((反式-4-(5-甲氧基-2-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基)苯氧基)环己基)氧基)吡啶-4-基)丙酸(实施例3化合物)；
(3S)-3-环丙基-3-(2-((1-(2-甲氧基-5-(1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)丙酸(实施例4化合物)；
(3S)-3-环丙基-3-(2-((1-(2-甲氧基-5-((2，2，3，3，3-五氟丙基)氨基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)丙酸(实施例6化合物)；和
3-环丙基-3-(2-((反式-4-(5-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯氧基)环己基)氧基)吡啶-4-基)丙酸(实施例7化合物)。
式(I)化合物的盐的实例包括金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或酸性氨基酸形成的盐等。
金属盐的优选实例包括碱金属盐比如钠盐、钾盐等；碱土金属盐比如钙盐、镁盐、钡盐等；铝盐等。
与有机碱形成的盐的优选实例，包括与三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己胺、二环己基胺、N，N′-二苄基亚乙基二胺等形成的盐。
作为与无机酸形成的盐的优选实例，包括与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等形成的盐。
作为与有机酸形成的盐的优选实例，包括与甲酸、乙酸、三氟乙酸、酞酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸等形成的盐。
与碱性氨基酸形成的盐的优选实例包括与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等形成的盐，且与酸性氨基酸形成的盐的优选实例包括与天冬氨酸、谷氨酸等形成的盐。
上述盐中，优选药学上可接受的盐。
化合物(I)可为前药。
前药是指在生物体中的生理条件下，由于与酶、胃酸等反应而转化成化合物(I)的化合物，也就是，由于酶而引起氧化、还原、水解等转化成化合物(I)的化合物；通过胃酸等的水解反应等转化成化合物(I)的化合物等。
化合物(I)的前药的实例包括化合物(I)的氨基经过酰化、烷基化或磷酰化获得的化合物(例如化合物(I)的氨基经过二十烷酰化、丙氨酰化、戊基氨基羰基化、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基化、四氢呋喃基化、吡咯烷基甲基化、新戊酰氧基甲基化或叔丁基化等而得到的化合物)；化合物(I)中的羟基经过酰化、烷基化、磷酰化或硼酰化(boration)而得到的化合物(例如化合物(I)的羟基经过乙酰化、棕榈酰化、丙酰化、新戊酰化、琥珀酰化、富马酰化、丙氨酰化或二甲基氨基甲基羰基化而得到的化合物)；化合物(I)的羧基经过酯化或酰胺化而得到的化合物(例如化合物(I)的羧基经过C1-6烷基酯化、苯基酯化、羧基甲基酯化、二甲基氨基甲基酯化、新戊酰氧基甲基酯化、乙氧基羰氧基乙基酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯化、环己氧基羰基乙基酯化或甲基酰胺化等而得到的化合物)等。其中，化合物(I)的羧基经过C1-6烷基，例如甲基、乙基、叔丁基等酯化而得到的化合物是优选的。这些化合物可通过本身已知的方法由化合物(I)制备。
化合物(I)的前药也可以是在生理条件下转化为化合物(I)的前药，诸如广川书店1990年刊《医药品之开发》第7卷“分子设计”第163-198页中所记载。
在本说明书中，前药可为盐的形式。盐的实例包括上述式(I)化合物的如本文所例示的盐。
化合物(I)的制备方法如下文所述。
在下面给出的制备方法中，在每个步骤中所使用的起始原料或试剂和所得到的化合物可以各自形成盐。这样的盐的实例包括与化合物(I)的上述的盐等相同的那些。
当在每个步骤中获得的化合物是游离化合物时，可以通过本身已知的方法将其转化成目标盐。相反，当在每个步骤中获得的化合物是盐时，可以通过本身已知的方法将其转化成游离形式或其他类型的目标盐。
在每个步骤中获得的化合物可以以其反应溶液的形式或在作为粗产物获得后直接用于下一步反应。或者，在每个步骤中获得的化合物可以根据常规方法通过分离手段诸如浓缩、结晶、重结晶、蒸馏、溶剂萃取、分馏、色谱等从反应混合物中分离和/或纯化。
当每个步骤的起始原料或试剂的化合物是可商购获得的时，这些可商购获得的产物可以直接使用。
每个步骤的反应中，反应时间取决于使用的试剂或溶剂可以变化，除非另有指明，通常是1分钟至48小时，优选10分钟至8小时。
每个步骤的反应中，反应温度取决于使用的试剂或溶剂可以变化。除非另有指明，通常是-78℃至300℃，优选-78℃至150℃。
每个步骤的反应中，压力取决于使用的试剂或溶剂可以变化，通常是1大气压至20大气压，优选1大气压至3大气压，除非另有指明。
每个步骤的反应中，例如，可以使用微波合成装置诸如Biotage Japan Ltd.制造的Initiator等。反应温度取决于使用的试剂或溶剂可以变化，通常是室温至300℃，优选50℃至250℃，除非另有指明。反应时间取决于使用的试剂或溶剂可以变化，通常是1分钟至48小时，优选1分钟至8小时，除非另有指明。
每个步骤的反应中，相对于底物，以0.5当量至20当量，优选0.8当量至5当量使用试剂，除非另有指明。当试剂用作催化剂时，相对于底物，以0.001当量至1当量，优选0.01当量至0.2当量使用试剂。当试剂还充当反应溶剂时，以溶剂的量使用试剂。
每个步骤的反应中，除非另有指明，反应在无溶剂条件下，或在溶解或混悬于适当溶剂后进行。溶剂的具体实例包括在实施例中记载的溶剂以及下面描述的溶剂：
醇：甲醇、乙醇、叔丁醇、2-甲氧基乙醇等；
醚：乙醚、二苯基醚、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷等；
芳烃：氯苯、甲苯、二甲苯等；
饱和烃：环己烷、己烷等；
酰胺：N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等；
卤代烃：二氯甲烷、四氯化碳等；
腈：乙腈等；
亚砜：二甲亚砜等；
芳族有机碱：吡啶等；
酸酐：乙酸酐等；
有机酸：甲酸、乙酸、三氟乙酸等；
无机酸：盐酸、硫酸等；
酯：乙酸乙酯等；
酮：丙酮、甲基乙基酮等；和
水。
这些溶剂可以作为以合适比例的其两种或更多种的混合物使用。
当在每个步骤中碱用于反应时，使用例如任意下述碱或在实施例中描述的碱。
无机碱：氢氧化钠、氢氧化镁等；
碱性盐：碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钠等；
有机碱：三乙基胺、二乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、N，N-二甲基苯胺、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、1，8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一碳烯、咪唑、哌啶等；
金属醇盐：乙醇钠、叔丁醇钾等；
碱金属氢化物：氢化钠等；
金属氨化物：氨基钠、二异丙基氨基锂、六甲基二硅基氨基锂等；和
有机锂：正丁基锂等。
当酸或酸性催化剂用于在每个步骤中的反应时，使用例如任意下述酸或酸性催化剂或在实施例中描述的酸或酸性催化剂。
无机酸：盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、磷酸等；
有机酸：乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、对-甲苯磺酸、10-樟脑磺酸等；和
路易斯酸：三氟化硼-乙醚络合物、碘化锌、无水氯化铝、无水氯化锌、无水氯化铁等。
除非另有指明，每个步骤中的反应根据本身已知的方法进行，所述方法例如以下文献中描述的方法：《第5版实验化学讲座》，第13-19卷(日本化学会编辑)；《新实验化学讲座》，第14-15卷(日本化学会编辑)；《精密有机化学》，改定第2版(L.F.Tietze，Th.Eicher，南江堂)；改订，《有机人名反应，其机理和实质》(东乡秀雄著，讲谈社)；ORGANIC SYNTHESESCollective Volume I-VH(John Wiley&Sons Inc.)；Modern Organic Synthesis in theLaboratory A Collection of Standard Experimental Procedures(Jie Jack Li，OXFORD UNIVERSITY Press)；Comprehensive Heterocyclic Chemistry III，第1-14卷(Elsevier B.V.)；《人名反应中学习的有机合成战略》(由富冈清监译，由化学同人出版)；Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.)(1989)等中记载的方法，或在实施例中描述的方法。
在每个步骤中，在进行还原反应的情况下，使用的还原剂的实例包括金属氢化物诸如氢化铝锂、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、二异丁基氢化铝(DIBAL-H)、硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化四甲基铵等；硼烷类诸如硼烷-四氢呋喃络合物等；兰尼镍；兰尼钴；氢；甲酸等。在用于还原碳-碳双键或三键的方法中可以使用催化剂诸如钯-碳、Lindlar氏催化剂，等。
在每个步骤中，在进行氧化反应的情况下，使用的氧化剂的实例包括过酸诸如间氯过苯甲酸(MCPBA)、过氧化氢、叔丁基过氧化氢等；高氯酸盐诸如四丁基高氯酸铵等；氯酸盐诸如氯酸钠等；亚氯酸盐诸如亚氯酸钠等；过碘酸盐诸如过碘酸钠等；高价碘试剂诸如亚碘酰苯等；含有锰的试剂诸如二氧化锰、高锰酸钾，等；铅类诸如四乙酸铅等；含有铬的试剂诸如氯铬酸吡啶盐(PCC)、重铬酸吡啶盐(PDC)、琼斯试剂，等；卤素化合物诸如N-溴琥珀酰亚胺(NBS)等；氧；臭氧；三氧化硫-吡啶络合物；四氧化锇；二氧化硒；2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)；等。
在每个步骤中，在进行自由基环化反应的情况下，使用的自由基引发剂的实例包括偶氮化合物诸如偶氮二异丁腈(AIBN)等；水溶性自由基引发剂诸如4-4′-偶氮双-4-氰基戊酸(ACPA)等；三乙基硼(在空气或氧存在的情况下)；过氧化苯甲酰；等。使用的自由基试剂的实例包括三丁基锡烷、三(三甲基硅基)硅烷、1，1，2，2-四苯基乙硅烷、二苯基硅烷、碘化钐，等。
在每个步骤中，在进行wittig反应的情况下，使用的Wittig试剂的实例包括亚烷基正膦。亚烷基正膦可以通过本身已知的方法制备，例如，鏻盐与强碱的反应。
在每个步骤中，在进行Homer-Emmons反应的情况下，使用的试剂的实例包括膦酰基乙酸酯诸如二甲基膦酰基乙酸甲酯、二乙基膦酰基乙酸乙酯，等；和碱诸如碱金属氢化物、有机锂，等。
在每个步骤中，在进行Friedel-Crafts反应的情况下，使用的试剂的实例包括路易斯酸和酰氯或烷化剂(例如烷基卤化物、醇、烯烃等)。可替换地，可以使用有机或无机酸来代替路易斯酸，且可以使用酸酐诸如乙酸酐等来代替酰氯。
在每个步骤中，在进行芳族亲核取代反应的情况下，使用亲核试剂(例如胺、咪唑等)和碱(例如碱性盐、有机碱等)作为试剂。
在每个步骤中，在进行负碳离子介导的亲核加成反应、负碳离子介导的亲核1，4-加成反应(Michael加成反应)或负碳离子介导的亲核取代反应的情况下，用于生成负碳离子的碱的实例包括有机锂、金属醇盐、无机碱、有机碱等。
在每个步骤中，在进行Grignard反应的情况下，Grignard试剂的实例包括芳基卤化镁诸如苯基溴化镁等；和烷基卤化镁诸如甲基溴化镁等。Grignard试剂可以通过本身已知的方法制备，例如，烷基卤化物或芳基卤化物与金属镁在醚或四氢呋喃作为溶剂的存在下的反应。
在每个步骤中，在进行Knoevenagel缩合反应的情况下，使用被两个吸电子基团侧接的活性亚甲基化合物(例如丙二酸、丙二酸二乙酯、丙二腈等)和碱(例如有机碱、金属醇盐、无机碱)作为试剂。
在每个步骤中，在进行Vilsmeier-Haack反应的情况下，使用磷酰氯和酰胺衍生物(例如N，N-二甲基甲酰胺等)作为试剂。
在每个步骤中，在进行醇、烷基卤化物或磺酸酯的叠氮化反应的情况下，使用的叠氮化试剂的实例包括二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)、三甲基甲硅烷基叠氮化物，叠氮化钠等。例如，对于醇的叠氮化反应，有使用二苯基磷酰基叠氮化物和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)的方法、使用三甲基甲硅烷基叠氮化物和路易斯酸的方法等。
在每个步骤中，在进行还原胺化反应的情况下，使用的还原剂的实例包括三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氢、甲酸，等。当底物是胺化合物时，使用的羰基化合物的实例包括多聚甲醛以及醛诸如乙醛等和酮诸如环己酮等。当底物是羰基化合物时，使用的胺的实例包括伯胺诸如氨、甲基胺，等；仲胺诸如二甲基胺等。
在每个步骤中，在进行光延(Mitsunobu)反应的情况下，使用偶氮二羧酸酯(例如偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二异丙酯(二AD)等)和三苯基膦作为试剂。
在每个步骤中，在进行酯化反应、酰胺化反应或脲形成反应的情况下，使用的试剂的实例包括酰基卤化物诸如酰氯、酰溴，等；酸酐、活性酯，和活化的羧酸诸如硫酸酯等。羧酸活化剂的实例包括碳二亚胺缩合剂诸如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(WSCD)等；三嗪缩合剂诸如4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓卤化物n-水合物(DMT-MM)等；碳酸酯缩合剂诸如1，1-羰基二咪唑(CDI)等；二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)；苯并三唑-1-基氧基-三二甲基氨基鏻盐(BOP试剂)；2-氯-1-甲基-吡啶鎓碘化物[向山(Mukaiyama)试剂]；亚硫酰氯；低级烷基卤代-羧酸酯诸如氯甲酸乙酯等；O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)；硫酸；或者它们的组合等。在使用碳二亚胺缩合剂的情况下，反应中可以进一步添加添加剂诸如1-羟基苯并三唑(HOBt)、N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)、二甲基氨基吡啶(DMAP)等。
在每个步骤中，在进行偶联反应的情况下，使用的金属催化剂的实例包括钯化合物诸如乙酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、二氯二(三苯基膦)钯(II)、二氯二(三乙基膦)钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)、乙酸钯(II)等；镍化合物诸如四(三苯基膦)镍(0)等；铑化合物诸如三(三苯基膦)氯化铑(III)等；钴化合物；铜化合物诸如氧化铜、碘化亚铜(I)等；铂化合物；等。可以将碱进一步添加至反应中。这样的碱的实例包括无机碱、碱性盐，等。
在每个步骤中，在进行硫代羰基化反应的情况下，通常，使用五硫化二磷作为硫代羰基化试剂。除了五硫化二磷，可以使用具有1，3，2，4-二硫杂二磷杂环丁烷-2，4-二硫化物结构的试剂，诸如2，4-二(4-甲氧基苯基-1，3，2，4-二硫杂二磷杂环丁烷-2，4-二硫化物(劳森试剂)等。
在每个步骤中，在进行Wohl-Ziegler反应的情况下，使用的卤化试剂的实例包括N-碘琥珀酰亚胺、N-溴琥珀酰亚胺(NBS)、N-氯琥珀酰亚胺(NCS)、溴、磺酰氯等。反应中可以添加热、光或自由基引发剂诸如过氧化苯甲酰、偶氮二异丁腈等，以加速反应。
在每个步骤中，在进行羟基的卤化反应的情况下，使用的卤化试剂的实例包括氢卤酸和无机酸的酰卤，具体而言，盐酸、亚硫酰氯、三氯氧磷等用于氯化，以及48％氢溴酸等用于溴化。并且，可以使用用于通过三苯基膦和四氯化碳或四溴化碳等的作用从醇获得烷基卤化物的方法。可替换地，可以使用用于通过两个反应步骤合成烷基卤化物的方法，所述步骤涉及：将醇转化为磺酸酯，然后与溴化锂、氯化锂或碘化钠反应。
在每个步骤中，在进行Arbuzov反应的情况下，使用的试剂的实例包括烷基卤化物诸如溴乙酸乙酯等；和亚磷酸酯诸如亚磷酸三乙酯、亚磷酸三(异丙基)酯等。
在每个步骤中，在进行磺化反应的情况下，使用的磺化剂的实例包括甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、甲磺酸酐、对甲苯磺酸酐，等。
在每个步骤中，在进行水解反应的情况下，使用酸或碱作为试剂。对于叔丁酯的酸水解反应，可以添加甲酸、三乙基硅烷等以还原性地捕获叔丁基阳离子副产物。
在每个步骤中，在进行脱水反应的情况下，使用的脱水剂的实例包括硫酸、五氧化二磷、三氯氧磷、N，N′-二环己基碳二亚胺、氧化铝、多聚磷酸等。
本说明书中的保护基可列举：醇羟基和酚羟基等的保护基，醛羰基的保护基，酮羰基的保护基，羧基的保护基，巯基保护基，氨基保护基，芳香杂环(例如咪唑、吡咯、吲哚等)的保护基等。
在本文中，以下反应式的化学式中，Y1，Y2，Z，w，L，R1，R2，R3和R4如上文所定义。
在以下制备方法所示的任何步骤中，环A上的取代基可通过各制备方法本身已知的化学反应的组合转化为目标的官能基。对环A上的取代基没有限制，只要其不影响反应即可。其它化学反应的实例包括氧化反应，还原反应，烷基化反应，酰基化反应，脲化反应，水解反应，胺化反应，酯化反应，偶合反应，缩合反应，脱保护反应等。这些反应根据本身已知的方法进行。此类方法的实例包括如以下文献所记载的方法：ORGANIC FUNCTIONAL GROUPPREPARATIONS，第2版，Academic Press公司，1989年刊；或Comprehensive OrganicTransformations：A Guide to Functional Group Preparations，第2版，Wiley-VCH，1999年刊；等等。
化合物(I)可通过如反应式1所示的方法由化合物(2)制得。
[反应式1]
[化学式17]
Figure BDA0002295897690000441
其中R5表示任选取代的C1-6烷基或任选取代的C7-16芳烷基，且其它符号如上文所定义。
在本说明书中，所述“任选取代的C7-16芳烷基”是“任选取代的烃基”中烃基为“C7-16芳烷基”者。
化合物(2)可通过反应式2中所示的方法从化合物(10)制备。
其中Y3，Y4，Y5和Y6各自为任选被保护的羟基或离去基团(例如卤素原子或-OSO2Me，-OSO2(4-甲苯基)，-OSO2CF3等)，Y7为羟基或卤素原子，且其它符号如上文所定义。在本说明书中，所述任选被保护的羟基例如为任选被下文所述的羟基保护基保护的羟基。
化合物(2)在其中Y4或Y6为离去基团的情况下，可通过例如使用化合物(3)将化合物(5)进行烷基化的反应制备。该反应在惰性溶液中在碱的存在下进行。所述碱的实例包括碱金属氢化物、无机碱、碱性盐、碱金属烷氧化物、有机碱、有机锂、金属氨基化物等。
通过反应式3中所示的方法，可从化合物(11-1)制备化合物(2-1)。
Figure BDA0002295897690000471
其中Y8为离去基团(例如卤素原子或-OSO2Me，-OSO2(4-甲苯基)，-OSO2CF3等)，P1为保护基，R6为取代基，且其它符号如上文所定义。
化合物(2-1)可通过化合物(11-5)的烷基化反应制备。烷基化反应可按照或基于如反应式2所示的方法进行。
通过反应式4中所示的方法，可从化合物(11-2)制备化合物(2-2)。化合物(2-2)为化合物(2)中w为Ar的情形。式中，Ar表示任选取代的杂环基团或任选取代的C6-14芳基。
[反应式4]
[化学式20]
其中各符号如上文所定义。
通过反应式5中所示的方法，可从化合物(11-7)制备化合物(2-3)和化合物(2-3-1)。化合物(2-3)是化合物(2)中w为NHRW1的情形，且化合物(2-3-1)是化合物(2)中w为NRW1RW2的情形。
Figure BDA0002295897690000491
其中各符号如上文所定义。
化合物(2-3)和化合物(2-3-1)可通过化合物(11-9)和化合物(2-3)的烷基化反应制备。烷基化反应可按照或参照如反应式2所示的方法进行。
通过反应式6中所示的方法，可从化合物(11-10)制备化合物(2-4-1)，化合物(2-4-2)和化合物(2-4-3)。
Figure BDA0002295897690000511
其中R7和R8各自独立表示氢原子或任选取代的烃基，或R7和R8可任选彼此连接、与相邻碳原子一起形成任选取代的3至10元环，其它符号如上文所定义。
化合物(2-4-2)可通过化合物(2-4-1)的烷基化反应制备。烷基化反应可按照或基于如反应式2所示的方法进行。
化合物(2-4-3)可自化合物(11-11)按照或参照例如Tetrahedron Letters，2008，49，第3108-3111页的方法来制备。该反应可在三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯的存在下，通过使化合物(11-11)与胺反应形成亚铵盐、随后在碱(例如乙酸钠，氟化钾等)的存在下通过三甲基(三氟甲基)甲硅烷进行三氟甲基的加成反应而进行。
化合物(3-1)、化合物(6)和化合物(7)可通过反应式7所示的方法制备。化合物(3-1)为化合物(3)其Y7为羟基的情形。
Figure BDA0002295897690000531
其中Y9为卤素原子(例如氟，氯，溴，碘)、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烷氧基或任选被保护的羟基，且其它符号如上文所定义。
化合物(12)可通过反应式8所示的方法或类似方法制备，或通过WO2009/048527和WO2015/020184中例示的方法或其类似方法制备。
Figure BDA0002295897690000551
其中各符号如上文所定义。
化合物(12)可通过例如将化合物(12-9)和化合物(12-15)的Meldrum酸部分转化为酯而制备。该反应通过在惰性溶剂(如DMF等)中使甲醇或乙醇反应而进行。
化合物(12)可通过例如化合物(12-11)中羟基的烷基化而制备。该反应通过在惰性溶剂(如甲苯等)中使烷基卤化物在氧化银的存在下反应而制备。
通过反应式9中所示的方法，可从化合物(10)制备化合物(4-1)。化合物(4-1)是化合物(4)中Y4为羟基的情况。
[反应式9][化学式25]
其中R9表示任选取代的C1-6烷基或任选取代的C7-16芳烷基，且其它符号如上文所定义。
通过反应式10中所示的方法，可从化合物(11-1)制备化合物(15-1)和化合物(4-1-1)。
Figure BDA0002295897690000571
其中各符号如上文所定义。
化合物(15-1)和化合物(17-5)可通过化合物(16-4)和化合物(17-4)的烷基化反应制备。烷基化反应可按照或参照反应式2中所示的方法制备。
通过反应式11中所示的方法，可从化合物(11-10)制备化合物(4-1-2)。
Figure BDA0002295897690000591
其中各符号如上文所定义。
化合物(18-3)可通过例如TetrahedronLetters，2012，53，5503-5506页所述的方法或参照该方法自化合物(18-2)制备。作为所用的三氟甲基化剂，可举出1-三氟甲基-1，2-苯碘酰-3(1H)-酮等。作为催化剂，可举出碘化铜(I)，四(乙腈)铜(I)六氟磷酸盐等。另外，可将酸加入反应中，所述酸例如为对甲苯磺酸等。
通过反应式12中所示的方法，可从化合物(11-1)和化合物(17-1)制备化合物(5-1-1)和化合物(4-1-3)。化合物(5-1-1)和化合物(4-1-3)是化合物(5)和化合物(4-1)中w为Ar的情形。在此，Ar表示任选取代的杂环基团或任选取代的C6-14芳基。
Figure BDA0002295897690000611
其中各符号如上文所定义。
化合物(19-2)和化合物(20-1)可通过化合物(19-1)和化合物(17-1)的硼酸化反应而制备。作为所用的碱，可举出有机锂等；作为所用的硼酸化剂，可举出三甲基硼，三异丙基硼等。
通过反应式13中所示的方法，可从化合物(18-1)和化合物(11-10)制备化合物(4-1-4)和化合物(5-1-2)。
Figure BDA0002295897690000641
Figure BDA0002295897690000651
其中R10表示任选取代的烃基，且其它符号如上文所定义。
化合物(21-1)和化合物(22-2)可通过化合物(21-2)和化合物(22-3)的脱水反应。作为所用的脱水剂，可举出甲基N-(三乙基铵磺酰基)氨基甲酸盐等。
通过反应式14中所示的方法，可从化合物(23-1)制备化合物(4-1-5)、化合物(4-1-6)、化合物(5-1-3)和化合物(5-1-4)。
Figure BDA0002295897690000671
其中R11表示氢原子或任选取代的烃基，R12表示任选取代的烃基，且其它符号如上文所定义。
化合物(23-3)和化合物(24-2)可通过化合物(23-2)和化合物(24-1)与三甲基(三氟甲基)甲硅烷和四丁基氟化铵的三氟甲基加成反应制备。
化合物(23-4)和化合物(24-3)可通过化合物(23-3)和化合物(24-2)的脱水反应制备。脱水反应可按照反应式13所示的方法或参照该方法进行。
化合物(23-6)和化合物(24-5)可通过化合物(23-3)和化合物(24-2)的烷基化反应制备。烷基化反应可按照或参照反应式2中所示的方法制备。
通过反应式15中所示的方法，可从化合物(18-1)制备化合物(4-1-7)、化合物(4-1-8)、化合物(4-1-9)和化合物(4-1-10)。
Figure BDA0002295897690000691
其中R13表示任选取代的烃基，且其它符号如上文所定义。
化合物(25-1)可通过化合物(18-1)的三氟甲基加成反应制备。三氟甲基加成反应可按照反应式14所示的方法或参照该方法制备。
化合物(25-4)，化合物(25-8)和化合物(25-10)可通过化合物(25-3)，化合物(25-7)和化合物(25-9)的烷基化反应制备。烷基化反应可按照或参照如反应式2所示的方法进行。
通过反应式16中所示的方法，可从化合物(22-1)制备化合物(5-1-3)、化合物(5-1-4)、化合物(5-1-5)和化合物(5-1-6)。
Figure BDA0002295897690000711
其中各符号如上文所定义。
化合物(26-1)可通过化合物(22-1)的三氟甲基加成反应制备。三氟甲基加成反应可按照反应式14所示的方法或参照的方法制备。
化合物(26-4)，化合物(26-8)和化合物(26-10)可通过化合物(26-3)，化合物(26-7)和化合物(26-9)的烷基化反应制备。烷基化反应可按照或参照如反应式2所示的方法进行。
通过反应式17中所示的方法，可从化合物(18-1)和化合物(22-1)制备化合物(4-1-11)，化合物(4-1-12)，化合物(5-1-7)和化合物(5-1-8)。
Figure BDA0002295897690000731
Figure BDA0002295897690000741
其中R14表示任选取代的烃基，且其它符号如上文所定义。
化合物(26-2)，化合物(26-4)，化合物(27-2)和化合物(27-4)可通过化合物(26-1)，化合物(26-3)，化合物(27-1)和化合物(27-3)的烷基化反应制备。烷基化反应可按照或参照反应式2中所示的方法制备。
通过反应式18中所示的方法，可从化合物(28-1)制备化合物(10-1)。
Figure BDA0002295897690000761
其中P2和P3为保护基，R15和R16各自为任选取代的烃基，且其它符号如上文所定义。
化合物(28-2)可通过化合物(28-1)的卤化反应制备。作为所用的碱，可举出有机锂等；作为卤化剂，可举出碘，溴，N-碘琥珀酰亚胺，N-溴琥珀酰亚胺(NBS)，N-氯琥珀酰亚胺(NCS)，1，2-二溴-1，1，2，2-四氟乙烷等。
化合物(10-1)可通过化合物(28-5)的羟基的烷基化而制备。烷基化反应可按照反应式8所示的方法或参照该方法制备。
化合物(28-4)可通过化合物(28-3)的烷基化而制备。烷基化反应可按照或参照反应式2中所示的方法制备。
在前述的各个反应中，当起始化合物具有氨基、羧基、羟基、羰基或巯基作为取代基时，可以在这些基团上引入通常用在肽化学中的保护基。在反应后通过根据需要去除保护基，可以得到目标化合物。
作为氨基的保护基，例如可举出甲酰基，C1-6烷基-羰基、C1-6烷氧基-羰基、苯甲酰基、C7-10芳烷基-羰基(例如苄基羰基)、C7-14芳烷基氧基-羰基(例如苄基氧基羰基、9-芴甲氧基羰基)、三苯甲基、邻苯二甲酰基、N，N-二甲基氨基亚甲基、取代的甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二乙基甲硅烷基)、C2-6烯基(例如1-烯丙基)等。这些基团任选取代有1～3个取代基、所述取代基选自卤素原子、C1-6烷氧基和硝基。
作为羧基的保护基，例如可举出C1-6烷基、C7-11芳烷基(例如苄基)，苯基，三苯甲基，取代的甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，二甲基苯基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二乙基甲硅烷基)、C2-6烯基(例如1-烯丙基)等。这些基团任选取代有1～3个取代基，所述取代基选自卤素原子、C1-6烷氧基和硝基。
作为羟基的保护基，例如可举出C1-6烷基，苯基，三苯甲基、C7-10芳烷基(例如苄基)，甲酰基、C1-6烷基-羰基，苯甲酰基、C7-10芳烷基-羰基(例如苄基羰基)，2-四氢吡喃基，2-四氢呋喃基，取代的甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，二甲基苯基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二乙基甲硅烷基)、C2-6烯基(例如1-烯丙基)等。这些基团任选取代有1～3个取代基，所述取代基选自卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基和硝基。
作为羰基的保护基，例如可举出环状缩醛(例如1，3-二噁烷)，非环状缩醛(例如二-C1-6烷基缩醛)等。
作为巯基的保护基，例如可举出C1-6烷基，苯基，三苯甲基、C7-10芳烷基(例如苄基)、C1-6烷基-羰基，苯甲酰基、C7-10芳烷基-羰基(例如苄基羰基)、C1-6烷氧基-羰基、C6-14芳基氧基-羰基(例如苯基氧基羰基)、C7-14芳烷基氧基-羰基(例如苄基氧基羰基，9-芴甲氧基羰基)，2-四氢吡喃基、C1-6烷基氨基-羰基(例如甲基氨基羰基，乙基氨基羰基)等。这些基团任选取代有1～3个取代基，所述取代基选自卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基和硝基。
对于保护基的去除，可以使用本身已知的方法，例如Protective Groups inOrganic Synthesis，John Wiley and Sons(1980)等记载的方法。具体地，可举出使用以酸、碱、紫外线、肼、苯基肼、N-甲基二硫代氨基甲酸钠、四丁基氟化铵、乙酸钯、三烷基甲硅烷基卤化物(例如三甲基甲硅烷基碘，三甲基甲硅烷基溴)等方法进行的还原方法。
在由上述任一制备方法得到的化合物(I)中，分子内的官能基也可通过本身已知的化学反应的组合转化为需要的官能团。此处化学反应的实例包括氧化反应，还原反应，烷基化反应，酰基化反应，脲化反应，水解反应，胺化反应，酯化反应，芳基偶合反应，脱保护反应等。
由上述任一制备方法得到的化合物(I)可通过已知的手段进行分离和纯化，例如，浓缩，减压浓缩，溶剂萃取，结晶，重结晶，相转移，色谱法等。另外，对于上述各制备方法，所用起始化合物可通过与上述方法相似的手段分离和纯化。这些起始化合物可以在未经分离的情况下以反应混合物的形式作为下一步骤的起始物质。
当化合物(I)含有例如光学异构体、立体异构体、区域异构体或旋转异构体的异构体时，它们也涵盖在化合物(I)中。例如，当化合物(I)包含光学异构体时，从外消旋体拆分的光学异构体也涵盖在化合物(I)的范围内。这些异构体各自可通过本身已知的合成方法、分离方法(例如，浓缩、溶剂萃取、柱色谱、重结晶等)、光学拆分方法(例如分级重结晶方法、手性柱方法、非对映异构方法等)等等，作为单一产物分别获得。
化合物(I)可为晶体，且所述晶体形式可为单晶或晶体混合物的形式，两者都涵盖在化合物(I)中。所述晶体可通过本身已知的结晶方法制备。
化合物(I)可为药学上可接受的共晶或共晶盐。在此，所述共晶或共晶盐是指由两种或多种特定物质构成的晶体，其在室温为固体，各自具有不同的物理性质(例如结构，熔点，熔化热，吸湿性，溶解性，稳定性等)。共晶和共晶盐可通过本身已知的共结晶方法制备。
在本说明书中，熔点意指使用，例如，微量熔点装置(Yanako，MP-500D或Buchi，B-545)，DSC(差示扫描量热法)设备(SEIKO，EXSTAR6000)等测量的熔点等等。
通常，熔点会随着测量仪器、测量条件等而发生变动。在本说明书中的晶体的熔点可显示不同数值，只要在通常的误差范围内即可。
本发明的晶体具有优异的物理性质(例如熔点、溶解性和稳定性)和生物特性(例如，体内动力学(吸收，分布，代谢，排泄)，药效表达等)，且作为药物非常有用。
化合物(I)可为溶剂合物(例如水合物等)，或非溶剂合物(例如非水合物等)，两者均涵盖在化合物(I)中。
经同位素(例如3H，13C，14C，18F，35S，125I等)标记的化合物等也涵盖在化合物(I)中。
化合物(I)还涵盖氘代转化形式，其中1H变换为2H(D)。
同位素标记或取代的化合物(I)可以被用作例如用于正电子发射断层扫描术(PET)的示踪剂(PET示踪剂)，并可用于医学诊断领域等。
化合物(I)及其前药(下文中，将其统一简称为本发明化合物)可具有GPR40受体功能调节作用，特别是具有GPR40激动活性。GPR40激动剂可活化胰腺β细胞表达的GPR40并促进胰岛素分泌，并且可活化肠中表达的GPR40以促进胰高血糖素样肽-1(胰高血糖素样肽-1；GLP-1)的分泌。即，本发明化合物可具有降血糖作用、促胰岛素分泌作用、促GLP-1分泌作用和胰腺β细胞保护作用。本发明化合物的促GLP-1分泌作用可例如通过使用含有GLP-1抗体的ELISA试剂盒测量。此外，本发明化合物可具有葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)促分泌作用、食物消化抑制作用和胰高血糖素分泌抑制作用。
本发明化合物可预期显示低毒性(例如，急性毒性、慢性毒性、遗传毒性、生殖毒性、心脏毒性、致癌性、细胞毒性)，可以安全地直接给予哺乳动物(例如小鼠、大鼠、仓鼠、兔、猫、狗、牛、羊、猴、人)，或者通过将其与药理学上可接受的载体混合而以药物组合物的形式给予等。
本发明化合物可用作涉及GPR40受体的生理机能的调节剂，或用于预防或治疗涉及GPR40受体的病症或疾病的药物。
具体地，本发明化合物可用作用于糖尿病(例如1型糖尿病，2型糖尿病，妊娠糖尿病，肥胖性糖尿病)的预防剂或治疗剂、促胰岛素分泌剂，胰腺β细胞保护剂，GLP-1分泌促进剂，GIP分泌促进剂，葡萄糖耐量降低(IGT)的预防剂或治疗剂和由葡萄糖耐量降低演变至糖尿病的进展抑制剂。
特别是，基于其GPR40激动活性，本发明化合物可用作血糖水平依赖性促胰岛素分泌剂。其不同于磺酰脲类，本发明化合物可用作不引起低血糖的促胰岛素分泌剂。
另外，本发明化合物可用作以下疾病的预防剂或治疗剂：肥胖症，高脂质血症(例如，高甘油三酯血症、高胆固醇血症、高LDL-胆固醇血、低HDL-胆固醇血症、饭后高血脂症)、高血压症、心力衰竭、糖尿病的并发症[例如，神经病、肾病、视网膜病、糖尿病性心肌病、白内障、巨血管病、骨质减少、高渗性糖尿病性昏迷、感染(例如，呼吸道感染、尿路感染、肠胃感染、表皮软组织感染、下肢感染)、糖尿病性坏疽、口干症、听觉减退、脑血管病症、周围血液循环病症]、代谢综合征(根据2005年日本肥胖学会报告的日本人中的诊断基准，所述代谢综合征是指男性腹围85cm以上、女性90cm以上，并且满足以下三项中的两项以上的病症：收缩期血压130mmHg以上或舒张期血压为85mmHg以上，中性甘油三酯为150mg/dl以上或HDLc低于40mg/dl，和空腹血糖值(静脉血浆葡萄糖浓度)为110mg/dl以上)等。
关于糖尿病的诊断标准，Japan Diabetes Society在1999年报道了诊断标准。
按照该报道，糖尿病是指满足空腹血糖水平(葡萄糖在静脉血中的浓度)为126mg/dl或更高、在75g口服葡萄糖耐量试验(75g OGTT)中的2小时值(葡萄糖在静脉血中的浓度)达到200mg/dl或更高以及随机血糖水平(葡萄糖在静脉血中的浓度)为200mg/dl或更高中的任一项的状态。此外，不适用于上述糖尿病的状态，以及没有显示出“空腹血糖水平(葡萄糖在静脉血中的浓度)低于110mg/dl或在75g口服葡萄糖耐量试验(75g OGTT)中的2小时值(葡萄糖在静脉血中的浓度)低于140mg/dl”的状态，被称作“边界型”。
此外，美国糖尿病学会(ADA)在1997年以及世界卫生组织(WHO)在1998年报道了糖尿病诊断标准。
按照这些报道，糖尿病是指满足空腹血糖水平(葡萄糖在静脉血中的浓度)为126mg/dl或更高以及在75g口服葡萄糖耐量试验中的2小时值(葡萄糖在静脉血中的浓度)达到200mg/dl或更高的状态。
按照上述ADA和WHO的报道，葡萄糖不耐受是指满足空腹血糖水平(葡萄糖在静脉血中的浓度)低于126mg/dl以及在75g口服葡萄糖耐量试验中的2小时值(葡萄糖在静脉血中的浓度)达到140mg/dl并且低于200mg/dl的状态。按照ADA的报道，空腹血糖水平(葡萄糖在静脉血中的浓度)为110mg/dl或更高并且低于126mg/dl的状态被称作IFG(ImpairedFasting Glucose，空腹葡萄糖障碍)。另一方面，按照WHO的报道，IFG(空腹葡萄糖障碍)是指在75g口服葡萄糖耐量试验中的2小时值(葡萄糖在静脉血中的浓度)为110mg/dl或更高并且低于126mg/dl时的状态，将其称作IFG(Impaired Fasting Glycemia，空腹血糖障碍)。
本发明的化合物还用作预防或治疗按照上述诊断标准所确定的糖尿病、边界型糖尿病、葡萄糖耐量异常、IFG(空腹葡萄糖障碍)和IFG(空腹血糖障碍)。此外，本发明的化合物可以防止边界型、葡萄糖耐量异常、IFG(空腹血糖受损)或IFG(空腹葡萄糖障碍)发展成为糖尿病。
本发明的化合物也用作对于磺酰脲继发性失效的糖尿病的治疗药物，并且对于磺酰脲化合物和快速起效促胰岛素分泌剂无法提供胰岛素分泌效果，从而不能起到足够的降血糖效果的病人，也可提供优良的胰岛素分泌效果和降血糖效果。
作为本文所述的磺酰脲化合物，可以提及具有磺酰脲骨架的化合物或其衍生物(例如，甲苯磺丁脲、格列苯脲、格列齐特、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋酸己脲、格列吡脲、格列美脲、格列吡嗪、格列丁唑等)。
作为所述的快速起效的促胰岛素分泌剂，可以提及尽管不具有磺酰脲骨架但以与磺酰脲化合物相同的方式提高胰β细胞分泌胰岛素的化合物，例如列奈类化合物(例如，瑞格列奈、色那列奈、那格列奈、米格列奈或其钙盐水合物等)，等。
本发明的化合物还可以用作预防或治疗下列疾病的药物：例如，认知障碍、骨质疏松症、恶病体质(例如，癌性恶病质、结核病的恶病体质、糖尿病的恶病体质、血液病恶病体质、内分泌病恶病体质、感染性恶病体质或获得性免疫缺陷综合征所引起的恶病体质)、脂肪肝、多囊卵巢综合征、肾病(例如，糖尿病性肾病、肾小球肾炎、肾小球硬化症、肾病综合征、高血压性肾硬化、终末期肾病)、肌肉营养不良、心肌梗塞、心绞痛、脑血管病症(例如，脑梗塞、中风)、阿尔海默氏疾病、帕金森氏症、焦虑症、痴呆、胰岛素抵抗综合征、X综合征、高胰岛素血症、由高胰岛素血症所引起的感觉异常、肿瘤(例如白血病，乳腺癌，前列腺癌，皮肤癌)、炎性肠综合征、急性或慢性腹泻、炎性疾病(例如，动脉硬化(例如动脉粥样硬化)、类风湿性关节炎、变形性脊椎炎、骨关节炎、腰痛、痛风、手术后或外伤后的炎症、腹胀、神经痛、喉咽炎、膀胱炎、肝炎(包括非酒精性脂肪肝炎)、肺炎、胰腺炎、炎症性结肠炎、溃疡性结肠炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、内脏肥胖症综合征、足部溃疡、脓毒症、银屑病等。
另外，本发明化合物也可用于改善伴随消化性溃疡、急性或慢性胃炎、胆道运动障碍、胆囊炎等的腹部疼痛、恶心、呕吐、上腹不适等的症状。
基于本发明化合物的胰腺β细胞保护作用，其可用于胰岛移植时的预后改善。
本发明化合物可用于降低内脏脂肪、抑制内脏脂肪蓄积、改善糖代谢、改善脂质代谢、改善胰岛素抵抗、抑制氧化LDL产生、改善脂蛋白代谢、改善冠状动脉代谢、预防或治疗心血管并发症、预防或治疗心力衰竭并发症、降低血液残留、预防或治疗停止排卵、预防或治疗多毛症、预防或治疗雄激素过多症等。
本发明化合物也可用于上述各种疾病(例如心肌梗塞等心血管事件)的二次预防及进展抑制。
含有本发明化合物的药物可以安全地单独给予，或以本身已知作为药物制剂制备方法的方法(例如日本药典记载的方法)与药理学可接受的载体混合来获得所述药物，且给予形式例如为片剂(包括糖衣片、薄膜衣片、舌下片、口腔崩解片、口含片)、丸剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂(包括软胶囊、微囊)、锭剂、糖浆剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、控释制剂(例如速释制剂、缓释制剂、缓释微囊)、气雾剂、膜剂(例如口腔崩解膜、口腔粘膜粘附膜)、注射剂(例如，皮下注射、静脉注射、肌内注射、腹膜内注射)、滴注剂、透皮吸收型制剂、软膏、洗剂、粘附制剂、栓剂(例如直肠栓剂、阴道栓剂)、小丸剂、经鼻制剂、肺部制剂(吸入剂)、滴眼剂等，对于哺乳动物可安全地通过口服或胃肠外的方式(例如经静脉、肌肉、皮下、器官内、鼻内、皮内、滴注、脑内、直肠内、阴道内、腹膜内和肿瘤内给药、对肿瘤附近给药和对病灶直接给药)来给予。
在制备口服制剂期间，可以根据屏蔽味道、肠溶性能或持久性的需要来使用包衣。
包衣所使用的包衣基质的例子包括：糖衣基质、水性膜包衣基质、肠溶薄膜包衣基质和缓释薄膜包衣基质。
作为糖衣基质，可以使用蔗糖。此外，选自滑石粉、沉淀碳酸钙、凝胶、阿拉伯胶、支链淀粉、加洛巴蜡等等一或多种物质可以联用。
水性膜包衣基质的例子包括：纤维素聚合物，例如，羟丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素，等等；合成聚合物，例如，聚乙烯乙缩醛二乙氨基乙酯、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E[Eudragit E(商标名)]、聚乙烯吡咯烷酮，等等；以及聚糖，例如，支链淀粉，等等。
肠溶性薄膜包衣基质的例子包括：纤维素聚合物，例如，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、羟基丙基甲基醋酸纤维素琥珀酸酯、羧甲基乙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素，等等；丙烯酸类聚合物，例如，甲基丙烯酸共聚物L[Eudragit L(商标名)]、甲基丙烯酸共聚物LD[Eudragit L-30D55(商标名)]、甲基丙烯酸共聚物S[Eudragit S(商标名)]等等；和天然存在的物质，例如，片胶，等等。
缓释薄膜包衣基质的例子包括：纤维素聚合物，例如，乙基纤维素，等等；和丙烯酸类聚合物，例如，氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS[Eudragit RS(商标名)]、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物悬浮液[Eudragit NE(商标名)]，等等。
可以将两种或多种上述包衣基质以合适的比例混合，而后使用。为了包衣，例如，可以使用遮光剂，例如二氧化钛、红色氧化铁等等。
药物制剂中本发明的化合物的含量为相对于整个制剂为约0.01至约100％重量。尽管本发明化合物的剂量根据给药对象、给药途径、疾病、病症等而变化，例如，本发明的化合物(作为活性成分)可以以下列剂量口服给药于糖尿病病人(体重约60kg)：约0.01至约30mg/kg体重每天，优选约0.1至约20mg/kg体重每天，更优选约1至约20mg/kg体重每天，该剂量可以一天一次给予，或者每天分成几次(例如一至三次)给予。
作为上述药理学上可接受的载体，可以提及常规用作制剂材料的各种有机或无机载体物质。可以提及例如，用于固体制剂的赋形剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂；用于液体制剂的溶剂、增溶剂、助悬剂、等渗剂、缓冲剂和安抚剂(soothing agent)等。如有需要，常规添加剂比如防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂、吸收剂、增湿剂等。
作为所述的赋形剂，可以提及例如，乳糖、蔗糖、D-甘露醇、淀粉、玉米淀粉、结晶纤维素、轻质二氧化硅(light anhydrous silicic acid)等。
作为所述润滑剂，可以提及例如，硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、胶体二氧化硅等。
作为所述的粘合剂，可以提及例如，结晶纤维素、蔗糖、D-甘露醇、糊精、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、蔗糖、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等。
作为所述的崩解剂，可以提及例如，淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、L-羟基丙基纤维素等。
作为所述溶剂，可以提及例如，注射用水、醇、丙二醇、聚乙二醇(macrogol)、芝麻油、玉米油、橄榄油等。
作为所述的增溶剂，可以提及例如，聚乙二醇、丙二醇、D-甘露醇、苯甲酸苄酯、乙醇、三氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠等。
作为所述的助悬剂，可以提及例如，表面活性剂，比如硬脂酰三乙醇胺、十二烷基硫酸钠、氨基丙酸月桂酯、卵磷脂、苯扎氯铵、苄索氯铵、单硬脂酸甘油酯等；亲水性聚合物比如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素等，等。
作为所述等渗剂，可以提及例如，葡萄糖、D-山梨醇、氯化钠、甘油、D-甘露醇等。
作为所述缓冲剂，可以提及例如，缓冲剂比如磷酸盐、醋酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐等，等。
作为所述安抚剂，可以提及例如，苯甲醇。
作为所述防腐剂，可以提及例如，对-羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脱氢乙酸、山梨酸等。
作为所述抗氧化剂，可以提及例如，亚硫酸盐、抗坏血酸、α-生育酚等。
作为所述的着色剂，可以提及例如，水溶性可食用焦油颜料(例如食物色素比如食品红2号和3号、食品黄4号和5号、食品蓝1号和2号等)、水不溶性色淀颜料(例如，前述水溶性可食用焦油颜料的铝盐等)、天然颜料(例如，β-胡萝卜素、叶绿素(chlorophil)、氧化铁红等)等。
作为所述的甜味剂，可以提及例如，糖精钠、甘草酸二钾、阿司帕坦、甜叶菊(stevia)等。
此外，本发明的化合物可以与本发明的化合物以外的药物组合使用。
作为所述的能与本发明的化合物组合使用的药物(在下文中有时简称为联用药物)，可以提及例如，用于糖尿病的其他治疗药物、用于糖尿病并发症的治疗药物、用于高脂血症的治疗药物、抗高血压药物、抗肥胖药物、利尿药、化疗药物、免疫治疗药物、抗炎药物、抗血栓药物、用于骨质疏松的治疗药物、维生素类、抗痴呆药物、勃起功能障碍改善药物、用于尿频或尿失禁的治疗药物、用于排尿困难的治疗药物等。具体地，可以提及下列药物。
作为糖尿病治疗剂的实例，可举出胰岛素制剂(例如，从牛或猪的胰腺提取的动物胰岛素制剂；使用大肠杆菌或酵母遗传合成的人胰岛素制剂；锌胰岛素；鱼精蛋白锌胰岛素；胰岛素的片段或衍生物(例如，INS-1)、口服胰岛素制剂)、胰岛素增敏剂(例如，吡格列酮或其盐(优选，盐酸盐)、罗格列酮或其盐(优选，马来酸盐)、Metaglidasen、AMG-131、巴格列酮、MBX-2044、利格列酮、Aleglitazar、西格列羧(Chiglitazar)、洛贝格列酮(Lobeglitazone)、PLX-204、PN-2034、GFT-505、THR-0921、WO007/013694、WO2007/018314、WO2008/093639或WO2008/099794所描述的化合物)、α-葡糖苷酶抑制剂(例如，伏格列醇、阿卡波糖、米格列醇、乙格列酯)、双缩胍(例如，二甲双胍、丁福明或其盐(例如，盐酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐))、胰岛素促泌剂(例如，磺酰脲(例如，甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齐特、氯磺丙脲、甲磺吖庚脲、醋酸己脲、格列吡脲、格列美脲、格列甲嗪、格列丁唑)、瑞格列奈、那格列萘、米格列奈或其钙盐水合物)、二肽基肽酶IV抑制剂(例如，阿洛利停(Alogliptin)或其盐(优选，苯甲酸盐)、维格列汀(vildagliptin)、西他列汀、沙格列汀(Saxagliptin)、BI1356、GRC8200、MP-513、PF-00734200、PHX1149、SK-0403、ALS2-0426、TA-6666、TS-021、KRP-104、曲格列汀(Trelagliptin)或其盐(优选琥珀酸盐))、β3激动剂(例如，N-5984)、GPR40激动剂(例如，Fasiglifam或其水合物(优选0.5水合物)、WO2004/041266、WO2004/106276、WO2005/063729、WO2005/063725、WO2005/087710、WO2005/095338、WO2007/013689或WO2008/001931所描述的化合物)、GLP-1受体激动剂(例如GLP-1、GLP-1MR剂、利拉鲁肽、艾塞那肽、AVE-0010、BIM-51077、Aib(8，35)hGLP-1(7，37)NH2、CJC-1131、阿必鲁肽)、淀粉不溶素(amylin)激动剂(例如普兰林肽)、磷酸酪氨酸磷酸酶(phosphotyrosinephosphatase)抑制剂(例如钒酸钠)、糖原异生抑制剂(例如糖原磷酸化酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸酯酶抑制剂、高血糖素拮抗剂、FBP酶抑制剂)、SGLT2(钠-葡萄糖协同转运蛋白2)抑制剂(例如达格列净、卡格列净、依格列净、托格列净、PF-04971729、TS-071)、SGLT1抑制剂、11β-羟基甾体脱氢酶抑制剂(例如BVT-3498、INCB-13739)、脂联素(adiponectin)或其激动剂、IKK抑制剂(例如AS-2868)、来普汀抗性改善药物、生长抑素受体激动剂、葡萄糖激酶活化剂(例如吡格列丁、AZD1656、AZD6370、TTP-355，以及如WO2006/112549、WO 2007/028135、WO2008/047821、WO2008/050821、WO2008/136428和WO 2008/156757中所述的化合物)、GIP(葡萄糖依赖性促胰岛素肽)、GPR119激动剂(例如PSN821、MBX-2982、APD597)、FGF21、FGF类似物等。
作为用于糖尿病并发症的治疗药物，可举出醛糖还原酶抑制剂(例如，托瑞司他、依帕司他、折那司他、唑泊司他、非达司他、CT-112、雷尼司他(AS-3201)、利多司他)、神经营养因子及其增加性药物(例如NGF、NT-3、BDNF、wO01/14372中描述的神经营养因子生产-分泌促进剂(例如4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]
Figure BDA0002295897690000861
唑)、WO2004/039365中描述的化合物)、蛋白激酶C(PKC)抑制剂(例如ruboxistaurinmesylate)、AGE抑制剂(例如ALT-946、N-苯甲酰甲基噻唑
Figure BDA0002295897690000862
溴化物(N-phenacylthiazoliumbromide)(ALT-766)、EXO-226、Pyridorin、吡多胺)、GABA受体激动剂(例如加巴喷丁、普瑞巴林)、血清素·去甲肾上腺素再摄取抑制剂(例如度洛西丁)、钙通道抑制剂(例如拉科酰胺)、活性氧清除剂(例如硫辛酸)、脑血管扩张剂(例如tiapuride、美西律)、生长抑素受体激动剂(例如BIM23190)、凋亡信号调节激酶-1(ASK-1)抑制剂等。
用于高脂血症的治疗药物的实例包括HMG-CoA还原酶抑制剂(例如普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、罗苏伐他汀、匹伐他汀或其盐(例如钠盐、钙盐))、角鲨烯合酶抑制剂(例如WO97/10224中描述的化合物，比如N-[[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰基]哌啶-4-乙酸)、贝特类(fibrate)化合物(例如，苯扎贝特、氯贝丁酯、双贝特、克利贝特)、阴离子交换树脂(例如，考来烯胺)、普罗布考、烟酸药物(例如，尼可莫尔、戊四烟酯)、二十六烷五烯酸乙酯(ethyl icosapentate)、植物甾醇(例如，大豆甾醇、γ-谷维素)、胆固醇吸收抑制剂(例如依泽替米贝)、CETP抑制剂(例如达塞曲匹、安塞曲匹)、ω-3脂肪酸制剂(例如ω-3-酸乙酯90)等。
抗高血压药物的实例包括血管紧张素转化酶抑制剂(例如，卡托普利、依那普利、地拉普利等)、血管紧张素II拮抗剂(例如，坎地沙坦酯(candesartan cilexetil)、坎地沙坦、氯沙坦、氯沙坦钾、依普罗沙坦、缬沙坦、替米沙坦、厄贝沙坦、他索沙坦、奥美沙坦、奥美沙坦酯(olmesartan medoxomil)、阿齐沙坦、阿齐沙坦酯)、钙拮抗剂(例如，马尼地平、硝苯地平、氨氯地平、依福地平、尼卡地平、西尼地平等)、β阻断剂(例如美托洛尔、阿替洛尔、普萘洛尔、卡维地洛、品多洛尔等)、可乐定等。
抗肥胖药物的实例包括一元胺吸收抑制剂(例如，苯丁胺、西布曲明、氯苯咪吲哚、氟西汀、特索芬辛(tesofensine))、血清素2C受体激动剂(例如，氯卡色林(lorcaserin))、血清素6受体拮抗剂、组胺H3受体调节剂、GABA调节剂(例如，托吡酯)、神经肽Y拮抗剂(例如，韦利贝特(velneperit))、大麻素受体拮抗剂(例如，利莫那班、taranabant)、生长素释放肽拮抗剂、生长素释放肽受体拮抗剂、生长素释放肽酰化酶抑制剂、阿片样物质受体拮抗剂(例如，GSK-1521498)、食欲素受体拮抗剂、黑皮质素4受体激动剂、11β-羟甾醇脱氢酶抑制剂(例如，AZD-4017)、胰脂肪酶抑制剂(例如，奥利司他、赛利司他(cetilistat))、β3激动剂(例如，N-5984)、甘油二酯酰基转移酶1(DGAT1)抑制剂、乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂、硬脂酰基-CoA不饱和酶抑制剂、微粒体的甘油三酯转移蛋白抑制剂(例如，R-256918)、钠-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂(例如，JNJ-28431754、瑞格列净(remogliflozin))、NFκ抑制剂(例如，HE-3286)、PPAR激动剂(例如，GFT-505、DRF-11605)、磷酸酪氨酸磷酸酶抑制剂(例如、钒酸钠、trodusquemin)、GPR119激动剂(例如，PSN-821、MBX-2982、APD597)、葡糖激酶活化剂(例如，AZD-1656)、瘦素、瘦素衍生物(例如，美曲普汀(metreleptin))、CNTF(睫状神经营养因子)、BDNF(脑衍生神经营养因子)、缩胆囊肽激动剂、胰高血糖素样肽1(GLP-1)制剂(例如从牛或猪的胰腺中提取的动物GLP-1制剂；使用大肠杆菌或酵母基因合成的人GLP-1制剂；GLP-1的片段或衍生物(例如艾塞那肽、利拉鲁肽))、淀粉不溶素制剂(例如，普兰林肽、AC-2307)、神经肽Y激动剂(例如，PYY3-36、PYY3-36的衍生物、obineptide、TM-30339、TM-30335)、胃泌酸调节素(oxyntomodulin)制剂：FGF21制剂(例如，从牛或猪的胰腺提取的动物FGF21制剂；使用大肠杆菌或酵母遗传合成的人FGF21制剂；FGF21的片段或衍生物)、减食欲剂(例如，P-57)，等等。
利尿药的实例包括黄嘌呤衍生物(例如，水杨酸钠和可可碱、水杨酸钙和可可碱)、噻嗪制剂(例如，乙噻嗪、环戊噻嗪、三氯噻嗪、氢氯噻嗪、氢氟噻嗪、苄基氢氯噻嗪、戊氟噻嗪、泊利噻嗪、甲氯噻嗪)、抗醛甾酮制剂(例如，螺内酯、氨苯蝶啶)、碳酸脱氢酶抑制剂(例如，乙酰唑胺)、氯苯磺酰胺制剂(例如，氯噻酮、美夫西特、吲达帕胺)、阿佐塞米、异山梨醇、依他尼酸、吡咯他尼、布美他尼、呋塞米等。
化疗药物的实例包括烷基化剂(例如，环磷酰胺、异环磷酰胺)、代谢拮抗剂(例如，甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶)、抗肿瘤抗生素(例如，丝裂霉素、阿霉素)、来源于植物的抗肿瘤剂(例如，长春新碱、长春地辛、泰素(Taxol))、顺铂、卡铂、依托泊苷等。其中，氟铁龙或新氟铁龙(Neo Furtulon)等5-氟尿嘧啶衍生物是优选的。
免疫治疗剂的实例包括微生物或细菌成分(例如，胞壁酰二肽衍生物(muramyldipeptide derivatives)、溶链菌(Picibanil))、具有免疫加强活性的多糖类(例如，蘑菇多糖、裂殖菌多糖、云芝多糖)、通过基因工程技术得到的细胞因子(例如，干扰素、白介素(IL))、集落刺激因子(例如粒细胞集落刺激因子、促红细胞生成素)等。其中，白介素比如IL-1、IL-2、IL-12等是优选的。
抗炎药物的实例包括非甾体抗炎药物比如阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛等。
作为抗血栓的药物，可以提到包括肝素(例如，肝素钠、肝素钙、依诺肝素钠、达肝素钠)、华法林(例如、华法林钾)、抗凝血酶药物(例如，阿加曲班、达比加群(dabigatran))、FXa抑制剂(例如，利伐沙班(rivaroxaban)、阿哌沙班(apixaban)、伊多塞班(edoxaban)、YM150、WO02/06234、WO2004/048363、WO2005/030740、WO2005/058823或WO2005/113504所描述的化合物)、溶解血栓剂(例如，尿激酶、替来激酶(tisokinase)、阿替普酶、那替普酶、孟替普酶、帕米普酶)、血小板聚集抑制剂(例如，盐酸噻氯匹定、氯吡格雷、普拉格雷(prasugrel)、E5555、SHC530348、西洛他唑、廿六烷五烯酸乙酯、贝前列素钠、盐酸沙格雷酯)，等等。
骨质疏松症的治疗剂的例子包括：阿法骨化醇、骨化三醇、依降钙素、鲑鱼降钙素、雌三醇、依普黄酮、帕米膦酸二钠、水合阿仑膦酸钠、因卡膦酸二钠、利塞膦酸二钠，等等。
维生素的例子包括维生素B1、维生素B12，等等。
抗痴呆药物的例子包括他克林、多奈哌齐、利凡斯的明、加兰他敏，等等。
勃起功能障碍改善药物的例子包括阿扑吗啡、枸橼酸西地那非，等等。
尿频或尿失禁的治疗药物的例子包括盐酸黄酮哌酯、盐酸羟丁宁、盐酸丙哌维平，等等。
排尿困难的治疗剂的例子包括：乙酰化胆碱脂酶抑制剂(例如，地斯的明(distigmine))，等等。
此外，在动物模型以及临床中显示具有恶病质改善作用的药物，比如环氧合酶抑制剂(例如吲哚美辛)、黄体酮衍生物(例如，醋酸甲地孕酮)、糖甾类(例如，地塞米松)、甲氧氯普胺药物、四氢大麻酚药物、脂肪代谢促进药物(例如，二十碳五烯酸(eicosapentanoicacid))、生长激素、IGF-1、诱发恶病质因子的抗体比如TNF-α、LIF、IL-6、制瘤素M等等，可以与本发明的化合物组合使用。
此外，糖基化抑制剂(例如，ALT-711)、神经再生促进药物(例如，Y-128、VX853、prosaptide)、抗抑郁症药物(例如，地昔帕明、阿米替林、丙米嗪)、抗癫痫药物(例如，拉莫三嗪、确乐多(Trileptal)、Keppra、Zonegran、普加巴林、Harkoseride、卡马西平)、抗心律失常药物(例如，美西津)、乙酰胆碱受体配体(例如，ABT-594)、内皮素受体拮抗剂(例如，ABT-627)、单胺摄取抑制剂(例如，曲马多)、镇静止痛剂(例如，吗啡)、GABA受体激动剂(例如，加巴喷丁、加巴喷丁MR剂)、α2受体激动剂(例如，可乐定)、局部止痛剂(例如辣椒碱(capsaicin))、抗焦虑药物(例如，苯并硫氮杂类)、磷酸二酯酶抑制剂(例如，昔多芬(sildenafil))、多巴胺受体激动剂(例如，阿朴吗啡)、咪达唑仑、酮康唑等也可以与本发明的化合物组合使用。
联用药物优选胰岛素制剂、胰岛素抗性改善剂(优选吡格列酮或其盐酸盐)、α-葡糖苷酶抑制剂(优选伏格列波糖)、双胍(优选二甲双胍或其盐酸盐)、磺酰脲(优选格列苯脲、格列美脲)、米格列奈或其钙盐水合物、那格列奈、二肽基肽酶IV抑制剂(优选阿格列汀或其苯甲酸盐、曲格列汀或其琥珀酸盐)、SGLT2抑制剂、GLP-1受体激动剂等。为了增强食物消化的抑制作用，更优选与二肽基肽酶IV抑制剂(优选阿格列汀或其盐)组合使用。可以以适当比例组合使用两种或更多种上述联用药物。
当本发明的化合物与联用药物组合使用时，考虑到其反作用，可以在安全范围内增加或减少其量。特别地，可以从一般剂量减少胰岛素增敏剂、二肽基肽酶IV抑制剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、双胍、促胰岛素分泌剂、SGLT2抑制剂和GLP-1受体激动剂的剂量。因此，可以安全地防止由这些试剂引起的反作用。另外，可以减少糖尿病并发症的治疗药、高脂血症的治疗药和抗高压药的剂量，其结果是可以有效地防止由这些药物引起的反作用。
通过将本发明的化合物与联用药物组合使用，可以取得如下优异效果，比如
(1)与单独给药本发明的化合物或联用药物相比，本发明的化合物或联用药物的剂量降低，
(2)通过选择具有不同于本发明的化合物的功能和机理的联用药物，可以设定较长的治疗期，
(3)通过选择具有不同于本发明的化合物的功能和机理的联用药物，可以谋求持续的治疗作用，
(4)通过组合使用本发明的化合物和联用药物，可以提供协同作用，
等。
当本发明的化合物和联用药物组合使用时，本发明的化合物和联用药物的给药时间没有限定，本发明的化合物和联用药物可以同时给药，或可以错开时间给药至给药对象。联用药物的剂量可以根据临床使用的剂量决定，并且可以根据给药对象，给药途径，疾病，组合等进行适当选择。
作为本发明的化合物和所述联用药物的给药方式，可以提及下述方法：(1)本发明的化合物和联用药物同时制备成单个制剂给药。(2)本发明的化合物和联用药物分别制备成两种制剂，以相同的给药途径同时给药。(3)本发明的化合物和联用药物分别制备成两种制剂，以相同的给药途径错开时间给药。(4)本发明的化合物和联用药物分别制备成两种制剂，以不同的给药途径同时给药。(5)本发明的化合物和联用药物分别制备成两种制剂，以不同的给药途径错开时间给药(例如，本发明的化合物和联用药物可以该种顺序或以相反的顺序给药)，等。
[实施例]
本发明进一步利用以下的实施例、试验例及制剂例进行详细地说明，但是，它们并不用于限定本发明，且可以使其不脱离本发明范围的范围内进行修改。
以下的实施例中的“室温”通常表示约10℃～约35℃。只要没有特别说明，在混合溶剂中所示的比均表示体积比，且只要没有特别说明，％均表示重量％。
实施例的柱色谱中的溶出只要没有特别说明则在基于TLC(Thin LayerChromatography，薄层色谱法)的观察下进行。在TLC观察中，作为TLC板，使用默克(Merck)公司制的60F254；作为洗脱剂，使用在柱色谱中作为洗脱溶剂而使用的溶剂。另外，在检测中采用UV检测器。在硅胶柱色谱中，记载为NH的情况使用氨丙基硅烷键合硅胶，记载为Diol的情况使用3-(2，3-二羟基丙氧基)丙基硅烷键合硅胶。在制备型HPLC(高效液相色谱)中，记载为C18的情况使用十八烷基键合硅胶。在洗脱溶剂中所示的比只要没有特别说明则均表示体积比。
在1H NMR的解析中使用ACD/SpecManager(商品名)软件等。有时并未记载关于羟基、氨基等的质子峰为非常平缓的峰。
质谱(MS)利用LC/MS来测定。作为离子化法，使用ESI法或APCI法。数据表示实测值(found)。通常，虽然观测到分子离子峰，但是有时作为碎片离子被观测。盐的情况通常观测到自由体的分子离子峰或碎片离子峰。
旋光度([α]D)下的试样浓度(c)的单位为g/100mL。
元素分析值(Anal.)以计算值(Calcd)和实测值(Found)的形式来表示。
实施例的基于粉末X射线衍射的峰是指：使用Cu Kα射线作为射线源，使用UltimaIV(Rigaku Corporation，Japan)在室温下测定的峰。测定条件如以下所示。
电压/电流：40kV/50mA
扫描速度：6°/分钟
2θ扫描范围：2-35°
实施例的基于粉末X射线衍射的结晶化度利用Hermans法来计算。
在以下的实施例中使用下述的缩写符号。
mp：熔点
MS：质谱
M：摩尔浓度
N：规定度
CDCl3：氘代氯仿
DMSO-d6：氘代二甲基亚砜
1H NMR：质子核磁共振
LC/MS：液相色谱质谱分析计
ESI：电喷射离子化
APCI：大气压化学离子化
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
THF：四氢呋喃
DME：1，2-二甲氧基乙烷
MeOH：甲醇
EtOH：乙醇
DMSO：二甲基亚砜
AcOH：乙酸
TEA：三乙胺
EtOAc：乙酸乙酯
实施例1
3-环丙基-3-(2-((反式-4-(5-甲氧基-2-(1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯氧基)环己基)氧基)吡啶-4-基)丙酸
A)环丙基(2-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基氧基)吡啶-4-基)甲酮
在氮气氛下，在温和回流条件下向镁(2.84g)和THF(50mL)的混合物中滴加溴环丙烷(13.46g)在THF(5mL)中的溶液。将所述混合物在室温搅拌1小时。在室温滴加2-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基氧基)异烟腈(7.24g)在THF(50mL)中的溶液，并将所述混合物在室温搅拌30min。在0℃向所述混合物中加入0.5N盐酸(300mL)，并将所述混合物在室温搅拌20min。将所述混合物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥和减压浓缩，得到标题化合物(6.37g)。不经进一步纯化而将所得化合物用于下一步骤中。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.04-1.14(2H，m)，1.21-1.32(2H，m)，1.60-1.76(2H，m)，1.81-2.07(6H，m)，2.52-2.63(1H，m)，3.92-4.01(4H，m)，5.15-5.26(1H，m)，7.22(1H，dd，J＝1.3，0.8Hz)，7.29(1H，dd，J＝5.3，1.4Hz)，8.24-8.29(1H，m)。
B)(2E)-3-环丙基-3-(2-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基氧基)吡啶-4-基)丙烯酸乙基酯
在0℃向氢化钠(60％，油中，1.680g)和THF(50mL)的混合物中加入(二乙氧基磷酰基)乙酸乙基酯(9.42g)。将所述混合物在相同温度搅拌30min。向所述混合物中加入环丙基(2-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基氧基)吡啶-4-基)甲酮(6.37g)在THF(50mL)中的溶液。在70℃将所述混合物搅拌6小时。在室温向混合物中加入饱和氯化铵水溶液，并将所述混合物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥和减压浓缩，得到标题化合物(12.87g)。不经进一步纯化而将此化合物用于下一步骤中。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.79-0.97(4H，m)，1.21-1.39(4H，m)，1.58-1.75(2H，m)，1.80-2.05(6H，m)，3.90-4.03(4H，m)，4.09-4.27(2H，m)，5.09-5.22(1H，m)，5.75-5.85(1H，m)，6.40-6.50(1H，m)，6.55-6.65(1H，m)，8.02-8.11(1H，m)。
C)3-环丙基-3-(2-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基氧基)吡啶-4-基)丙酸乙基酯在室温向(2E)-3-环丙基-3-(2-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基氧基)吡啶-4-基)丙烯酸乙基酯(9.5g)和AcOH(30mL)的混合物中加入锌(8.32g)。将所述混合物在室温搅拌30min。将反应混合物经乙酸乙酯稀释并过滤。将滤液减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(3.67g)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.10-0.21(1H，m)，0.23-0.35(1H，m)，0.39-0.52(1H，m)，0.53-0.66(1H，m)，0.91-1.06(1H，m)，1.18(3H，t，J＝7.2Hz)，1.61-1.74(2H，m)，1.82-2.03(6H，m)，2.28(1H，dt，J＝9.7，7.5Hz)，2.62-2.81(2H，m)，3.93-4.00(4H，m)，4.03-4.12(2H，m)，5.08-5.20(1H，m)，6.56-6.60(1H，m)，6.72(1H，dd，J＝5.3，1.4Hz)，8.04(1H，dd，J＝5.3，0.4Hz)。
D)3-环丙基-3-(2-((4-氧代环己基)氧基)吡啶-4-基)丙酸乙基酯
在室温向3-环丙基-3-(2-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基氧基)吡啶-4-基)丙酸乙基酯(4.40g)和丙酮(500mL)的混合物中加入4-甲基苯磺酸单水合物(1.115g)。将所述混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩且向残余物中加入THF(20mL)，水(20mL)和乙酸(20mL)。在70℃将所述混合物搅拌2小时并浓缩。将所得残余物分配于乙酸乙酯-饱和碳酸氢钠水溶液之间。分离有机层，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥和减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(2.02g)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.12-0.23(1H，m)，0.25-0.35(1H，m)，0.42-0.54(1H，m)，0.55-0.67(1H，m)，0.92-1.06(1H，m)，1.18(3H，t，J＝7.1Hz)，2.08-2.46(7H，m)，2.56-2.82(4H，m)，4.00-4.16(2H，m)，5.39-5.50(1H，m)，6.60-6.66(1H，m)，6.78(1H，dd，J＝5.3，1.3Hz)，8.06(1H，dd，J＝5.3，0.5Hz)。
E)3-环丙基-3-(2-((顺式-4-羟基环己基)氧基)吡啶-4-基)丙酸乙基酯
在0℃向3-环丙基-3-(2-((4-氧代环己基)氧基)吡啶-4-基)丙酸乙基酯(309mg)和THF(6mL)的混合物中加入硼氢化钠(52.9mg)。在0℃将所述混合物搅拌1小时。将EtOH(0.6mL)加入反应混合物中并将所述混合物进一步在0℃搅拌10min。在0℃向所述混合物中加入饱和氯化铵水溶液并将所述混合物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥和减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(135mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.11-0.22(1H，m)，0.24-0.34(1H，m)，0.40-0.52(1H，m)，0.53-0.66(1H，m)，0.91-1.06(1H，m)，1.18(3H，t，J＝7.1Hz)，1.34-1.43(1H，m)，1.64-1.84(6H，m)，1.94-2.08(2H，m)，2.29(1H，dt，J＝9.8，7.5Hz)，2.62-2.80(2H，m)，3.76-3.89(1H，m)，4.02-4.13(2H，m)，5.08-5.17(1H，m)，6.57-6.62(1H，m)，6.72(1H，dd，J＝5.3，1.5Hz)，8.03(1H，d，J＝5.3Hz)。
F)3-(2-((反式-4-(2-溴-5-甲氧基苯氧基)环己基)氧基)吡啶-4-基)-3-环丙基丙酸乙基酯
在80℃搅拌3-环丙基-3-(2-((顺式-4-羟基环己基)氧基)吡啶-4-基)丙酸乙基酯(388mg)，(三丁基亚磷基)乙腈(702mg)，2-溴-5-甲氧基苯酚(473mg)和甲苯(5mL)的混合物1小时并将反应混合物浓缩。将所述混合物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(324mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.11-0.22(1H，m)，0.23-0.34(1H，m)，0.40-0.52(1H，m)，0.54-0.66(1H，m)，0.92-1.05(1H，m)，1.18(3H，t，J＝7.1Hz)，1.62-1.89(4H，m)，2.05-2.36(5H，m)，2.62-2.80(2H，m)，3.79(3H，s)，4.02-4.13(2H，m)，4.38-4.50(1H，m)，5.13-5.25(1H，m)，6.41(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，6.53(1H，d，J＝2.7Hz)，6.58(1H，d，J＝1.3Hz)，6.73(1H，dd，J＝5.3，1.4Hz)，7.41(1H，d，J＝8.7Hz)，8.05(1H，d，J＝5.3Hz)。
G)4-(2-((反式-4-((4-(1-环丙基-3-乙氧基-3-氧代丙基)吡啶-2-基)氧基)环己基)氧基)-4-甲氧基苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基酯
在100℃在氮气氛下搅拌3-(2-((反式-4-(2-溴-5-甲氧基苯氧基)环己基)氧基)吡啶-4-基)-3-环丙基丙酸乙基酯(210mg)，4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基酯(313mg)，[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(29.6mg)，碳酸钠(172mg)，DMF(8mL)和水(2mL)的混合物1小时。将所述混合物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(290mg)。MS：[M+H]+ 621.4。
H)4-(2-((反式-4-((4-(1-环丙基-3-乙氧基-3-氧代丙基)吡啶-2-基)氧基)环己基)氧基)-4-甲氧基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯
在室温在氢气氛下搅拌4-(2-((反式-4-((4-(1-环丙基-3-乙氧基-3-氧代丙基)吡啶-2-基)氧基)环己基)氧基)-4-甲氧基苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基酯(290mg)，10％钯碳(110mg)和EtOH(10mL)的混合物1小时。滤除催化剂和将滤液减压浓缩，得到标题化合物(288mg)。MS：[M+H]+ 623.4。
I)3-环丙基-3-(2-((反式-4-(5-甲氧基-2-(哌啶-4-基)苯氧基)环己基)氧基)吡啶-4-基)丙酸乙基酯
在室温向4-(2-((反式-4-((4-(1-环丙基-3-乙氧基-3-氧代丙基)吡啶-2-基)氧基)环己基)氧基)-4-甲氧基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(288mg)和EtOAc(5mL)的混合物中加入4N盐酸乙酸乙酯溶液(5mL)。将所述混合物在室温搅拌1小时并浓缩。向所述混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液并将所述混合物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥和减压浓缩，得到标题化合物(190mg)。不经进一步纯化而将所得化合物用于下一步骤中。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.12-0.22(1H，m)，0.24-0.34(1H，m)，0.41-0.52(1H，m)，0.54-0.66(1H，m)，0.92-1.05(1H，m)，1.18(3H，t，J＝7.1Hz)，1.61-1.91(8H，m)，2.06-2.21(4H，m)，2.24-2.34(1H，m)，2.39-2.90(5H，m)，2.95-3.08(1H，m)，3.24-3.34(2H，m)，3.79(3H，s)，4.03-4.12(2H，m)，4.33-4.44(1H，m)，5.11-5.23(1H，m)，6.42-6.50(2H，m)，6.59(1H，s)，6.73(1H，dd，J＝5.3，1.4Hz)，7.10(1H，d，J＝8.7Hz)，8.05(1H，d，J＝5.3Hz)。
J)3-环丙基-3-(2-((反式-4-(5-甲氧基-2-(1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯氧基)环己基)氧基)吡啶-4-基)丙酸乙基酯
在60℃搅拌3-环丙基-3-(2-((反式-4-(5-甲氧基-2-(哌啶-4-基)苯氧基)环己基)氧基)吡啶-4-基)丙酸乙基酯(60mg)，三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙基酯(80mg)，TEA(58.1mg)和THF(5mL)的混合物3小时并将反应混合物浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(56mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.11-0.22(1H，m)，0.24-0.34(1H，m)，0.40-0.53(1H，m)，0.54-0.67(1H，m)，0.91-1.06(1H，m)，1.18(3H，t，J＝7.1Hz)，1.61-1.85(8H，m)，2.03-2.22(4H，m)，2.24-2.35(1H，m)，2.47(2H，td，J＝11.0，4.0Hz)，2.63-2.93(3H，m)，2.95-3.13(4H，m)，3.78(3H，s)，4.07(2H，qd，J＝7.1，1.5Hz)，4.33-4.45(1H，m)，5.11-5.23(1H，m)，6.41-6.50(2H，m)，6.59(1H，s)，6.74(1H，dd，J＝5.4，1.3Hz)，7.09(1H，d，J＝8.1Hz)，8.05(1H，d，J＝5.3Hz)。
K)3-环丙基-3-(2-((反式-4-(5-甲氧基-2-(1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯氧基)环己基)氧基)吡啶-4-基)丙酸
在室温向3-环丙基-3-(2-((反式-4-(5-甲氧基-2-(1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯氧基)环己基)氧基)吡啶-4-基)丙酸乙基酯(56mg)，THF(2mL)和EtOH(4mL)的混合物中加入2N氢氧化钠水溶液(0.3mL)。将所述混合物在室温搅拌过夜。将所述混合物用2N盐酸中和并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥和减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(49mg)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.10-0.41(3H，m)，0.44-0.57(1H，m)，0.92-1.07(1H，m)，1.49-1.74(8H，m)，1.93-2.12(4H，m)，2.16-2.29(1H，m)，2.37-2.48(2H，m)，2.62-2.85(3H，m)，2.94-3.06(2H，m)，3.18(2H，q，J＝10.3Hz)，3.71(3H，s)，4.40-4.56(1H，m)，4.99-5.16(1H，m)，6.46(1H，dd，J＝8.4，2.5Hz)，6.55(1H，d，J＝2.4Hz)，6.67(1H，s)，6.88(1H，dd，J＝5.3，1.4Hz)，7.07(1H，d，J＝8.4Hz)，8.02(1H，d，J＝5.2Hz)，12.07(1H，brs)。
实施例3
3-环丙基-3-(2-((反式-4-(5-甲氧基-2-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基)苯氧基)环己基)氧基)吡啶-4-基)丙酸
A)3-环丙基-3-(2-((反式-4-(5-甲氧基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯氧基)环己基)氧基)吡啶-4-基)丙酸乙基酯
在氮气氛下、在90℃搅拌3-(2-((反式-4-(2-溴-5-甲氧基苯氧基)环己基)氧基)吡啶-4-基)-3-环丙基丙酸乙基酯(50mg)，4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2’-二-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(73.5mg)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(8.83mg)，乙酸钾(47.3mg)，二环己基(2’，4’，6’-三异丙基联苯基-2-基)磷化氢(13.79mg)，和DME(4mL)的混合物2小时。将反应混合物冷却至室温和经乙酸乙酯稀释。过滤除去不溶物和将滤液浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(16mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.11-0.22(1H，m)，0.24-0.34(1H，m)，0.40-0.52(1H，m)，0.54-0.65(1H，m)，0.88-1.05(1H，m)，1.14-1.21(3H，m)，1.26(12H，s)，1.57-1.92(4H，m)，2.00-2.36(5H，m)，2.62-2.79(2H，m)，3.81(3H，s)，4.01-4.13(2H，m)，4.37-4.49(1H，m)，5.13-5.25(1H，m)，6.44-6.55(2H，m)，6.59(1H，s)，6.73(1H，dd，J＝5.4，1.4Hz)，7.60-7.66(1H，m)，8.05(1H，d，J＝5.1Hz)。
B)5-溴-2-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶
在80℃搅拌5-溴嘧啶-2-醇(500mg)，三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙基酯(796mg)，碳酸铯(1397mg)和DMF(5mL)的混合物2小时。将水加入该混合物并将所述混合物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥和减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(296mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.79(2H，q，J＝8.2Hz)，8.58(2H，s)。
C)3-环丙基-3-(2-((反式-4-(5-甲氧基-2-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基)苯氧基)环己基)氧基)吡啶-4-基)丙酸乙基酯
在氮气氛下、在90℃搅拌3-环丙基-3-(2-((反式-4-(5-甲氧基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯氧基)环己基)氧基)吡啶-4-基)丙酸乙基酯(36mg)，5-溴-2-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶(82mg)，[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(18.63mg)，碳酸钠(67.5mg)，DMF(4mL)和水(1mL)的混合物1小时。将所述混合物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(88mg)。不经进一步纯化而将所得化合物用于下一步骤中。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.10-0.21(1H，m)，0.23-0.34(1H，m)，0.40-0.51(1H，m)，0.54-0.65(1H，m)，0.91-1.05(1H，m)，1.18(3H，t，J＝7.1Hz)，1.53-1.77(4H，m)，1.93-2.17(4H，m)，2.23-2.34(1H，m)，2.62-2.78(2H，m)，3.86(3H，s)，4.07(2H，qd，J＝7.1，1.6Hz)，4.35-4.48(1H，m)，4.80-4.90(2H，m)，5.02-5.13(1H，m)，6.54-6.63(3H，m)，6.72(1H，dd，J＝5.2，1.4Hz)，7.20-7.25(1H，m)，8.01-8.04(1H，m)，8.69(2H，s)。
D)3-环丙基-3-(2-((反式-4-(5-甲氧基-2-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基)苯氧基)环己基)氧基)吡啶-4-基)丙酸
在室温向步骤(C)中得到的3-环丙基-3-(2-((反式-4-(5-甲氧基-2-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基)苯氧基)环己基)氧基)吡啶-4-基)丙酸乙基酯(88mg)，THF(2mL)和EtOH(4mL)的混合物中加入2N氢氧化钠水溶液(0.3mL)。将所述混合物在室温搅拌过夜。将所述混合物用2N盐酸中和并将所述混合物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥和减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(13mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.12-0.23(1H，m)，0.26-0.36(1H，m)，0.40-0.53(1H，m)，0.55-0.67(1H，m)，0.91-1.06(1H，m)，1.55-1.78(4H，m)，1.94-2.17(4H，m)，2.24-2.36(1H，m)，2.70-2.85(2H，m)，3.85(3H，s)，4.36-4.48(1H，m)，4.85(2H，q，J＝8.4Hz)，5.01-5.13(1H，m)，6.53-6.63(3H，m)，6.73(1H，dd，J＝5.3，1.4Hz)，7.22(1H，d，J＝9.1Hz)，8.03(1H，d，J＝5.4Hz)，8.70(2H，s)。
实施例4
(3S)-3-环丙基-3-(2-((1-(2-甲氧基-5-(1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)丙酸
A)(3S)-3-(2-((1-(5-溴-2-甲氧基吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)-3-环丙基丙酸乙基酯
在100℃搅拌5-溴-4-氯-2-甲氧基吡啶(400mg)，(3S)-3-环丙基-3-(2-(哌啶-4-基甲氧基)吡啶-4-基)丙酸乙基酯(658mg)，碳酸钾(497mg)和DMSO(10mL)的混合物3天。将反应混合物加入水中并将所述混合物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，经水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥和减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(328.8mg)。不经进一步纯化而将所得化合物用于下一步骤中。
B)4-(4-(((4-((1S)-1-环丙基-3-乙氧基-3-氧代丙基)吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-6-甲氧基-3’，6’-二氢-3，4’-联吡啶-1’(2’H)-羧酸叔丁基酯
伴随微波辐射，在氮气氛下、在130℃搅拌步骤(A)中获得的(3S)-3-(2-((1-(5-溴-2-甲氧基吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)-3-环丙基丙酸乙基酯(328.8mg)，4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基酯(294mg)，[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(51.8mg)，2M碳酸钠水溶液(0.634mL)和DME(1.92mL)的混合物40min。将反应混合物加入水中，并将所述混合物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，先后经水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥和减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(349.5mg)。MS：[M+H]+621.3。
C)4-(4-(4-(((4-((1S)-1-环丙基-3-乙氧基-3-氧代丙基)吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-6-甲氧基吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯
在氢气氛下，在室温搅拌4-(4-(((4-((1S)-1-环丙基-3-乙氧基-3-氧代丙基)吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-6-甲氧基-3’，6’-二氢-3，4’-联吡啶-1’(2’H)-羧酸叔丁基酯(349.5mg)，10％钯碳(59.9mg)和EtOH(4mL)的混合物过夜，然后在50℃搅拌1.5小时。滤除催化剂和将滤液减压浓缩，得到标题化合物。不经进一步纯化而将所得化合物用于下一步骤中。MS：[M+H]+ 623.3。
D)(3S)-3-环丙基-3-(2-((1-(2-甲氧基-5-(哌啶-4-基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)丙酸乙基酯盐酸盐
在室温搅拌4-(4-(4-(((4-((1S)-1-环丙基-3-乙氧基-3-氧代丙基)吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-6-甲氧基吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(0.349g)，EtOAc(1mL)和4M盐酸乙酸乙酯溶液(0.5mL)的混合物4小时。将反应混合物减压浓缩，得到标题化合物。不经进一步纯化而将所得化合物用于下一步骤中。MS：[M+H]+ 523.3。
E)(3S)-3-环丙基-3-(2-((1-(2-甲氧基-5-(1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)丙酸乙基酯
在80℃搅拌步骤(D)中得到的(3S)-3-环丙基-3-(2-((1-(2-甲氧基-5-(哌啶-4-基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)丙酸乙基酯盐酸盐(313mg)，三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙基酯(0.161mL)，碳酸钾(232mg)和DMF(4mL)的混合物4小时。将反应混合物加入水中并将所述混合物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，经水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥和减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(162.7mg)。MS：[M+H]+ 605.2。
F)(3S)-3-环丙基-3-(2-((1-(2-甲氧基-5-(1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)丙酸
在室温向(3S)-3-环丙基-3-(2-((1-(2-甲氧基-5-(1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)丙酸乙基酯(162.7mg)，EtOH(1.0mL)和THF(1mL)的混合物中加入2N氢氧化钠水溶液(0.5mL)。将所述混合物在室温搅拌4小时。将所述混合物减压浓缩，加水，用2N盐酸中和，收集所得晶体和用水洗涤，得到标题化合物(105.3mg)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.10-0.40(3H，m)，0.44-0.58(1H，m)，0.91-1.07(1H，m)，1.30-1.56(2H，m)，1.59-1.99(7H，m)，2.15-2.30(1H，m)，2.40(2H，brs)，2.55-2.74(5H，m)，2.96-3.26(6H，m)，3.78(3H，s)，4.16(2H，d，J＝5.9Hz)，6.31(1H，s)，6.71(1H，s)，6.91(1H，d，J＝5.1Hz)，7.93(1H，s)，8.04(1H，d，J＝5.2Hz)，12.06(1H，s)。
实施例6
(3S)-3-环丙基-3-(2-((1-(2-甲氧基-5-((2，2，3，3，3-五氟丙基)氨基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)丙酸
A)4-氯-2-甲氧基-5-硝基吡啶
在50℃搅拌4-氯-5-硝基吡啶-2-醇(500mg)，碳酸银(I)(1185mg)，碘甲烷(1220mg)，和甲苯(10mL)的混合物过夜。将反应混合物加入水中，过滤，和将滤液用乙酸乙酯萃取。分离有机层，先后经水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥和减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(310.1mg)。MS：[M+H]+ 189.1。
B)(3S)-3-环丙基-3-(2-((1-(2-甲氧基-5-硝基吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)丙酸乙基酯
在100℃搅拌4-氯-2-甲氧基-5-硝基吡啶(310mg)，(3S)-3-环丙基-3-(2-(哌啶-4-基甲氧基)吡啶-4-基)丙酸乙基酯(547mg)，碳酸铯(803mg)和DMF(无水)(1mL)的混合物过夜。将所述混合物加入水中，并将所述混合物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，经水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥和减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(763.6mg)。MS：[M+H]+ 485.3。
C)(3S)-3-(2-((1-(5-氨基-2-甲氧基吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)-3-环丙基丙酸乙基酯
在室温、在氢气氛下搅(3S)-3-环丙基-3-(2-((1-(2-甲氧基-5-硝基吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)丙酸乙基酯(743mg)，10％钯碳(0.2g)和EtOAc(5mL)的混合物4小时。滤除催化剂和将滤液减压浓缩，得到标题化合物(532.6mg)。MS：[M+H]+ 455.3。
D)(3S)-3-环丙基-3-(2-((1-(2-甲氧基-5-((2，2，3，3，3-五氟丙基)氨基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)丙酸乙基酯
在70℃搅拌(3S)-3-(2-((1-(5-氨基-2-甲氧基吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)-3-环丙基丙酸乙基酯(0.4g)，三氟甲磺酸2，2，3，3，3-五氟丙基酯(0.496g)，TEA(0.267g)和乙腈(4mL)的混合物过夜。向反应混合物中加入三氟甲磺酸2，2，3，3，3-五氟丙基酯(0.496g)和TEA(0.267g)并将所述混合物回流加热过夜。将反应混合物加入水中并将所述混合物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，经水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥和减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(94.5mg)。MS：[M+H]+587.3。
E)(3S)-3-环丙基-3-(2-((1-(2-甲氧基-5-((2，2，3，3，3-五氟丙基)氨基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)丙酸
在50℃搅拌(3S)-3-环丙基-3-(2-((1-(2-甲氧基-5-((2，2，3，3，3-五氟丙基)氨基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)丙酸乙基酯(94.5mg)，THF(1mL)，EtOH(1mL)和1N氢氧化钠水溶液(1mL)的混合物2小时。在0℃将所述混合物用1N盐酸中和并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，先后经水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥和减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(78.3mg)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.10-0.40(3H，m)，0.43-0.57(1H，m)，0.90-1.06(1H，m)，1.42-1.63(2H，m)，1.76-2.03(3H，m)，2.16-2.31(1H，m)，2.52-2.62(2H，m)，2.64-2.74(2H，m)，3.27(2H，brs)，3.73(3H，s)，4.00(2H，td，J＝15.6，6.4Hz)，4.15(2H，d，J＝6.2Hz)，4.83(1H，t，J＝6.9Hz)，6.32(1H，s)，6.70(1H，s)，6.91(1H，dd，J＝5.3，1.3Hz)，7.55(1H，s)，8.03(1H，d，J＝5.4Hz)，12.07(1H，brs)。
实施例7
3-环丙基-3-(2-((反式-4-(5-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯氧基)环己基)氧基)吡啶-4-基)丙酸
A)((顺式-4-(2-溴-5-甲氧基苯氧基)环己基)氧基)(叔丁基)二甲基甲硅烷
在室温向2-溴-5-甲氧基苯酚(1.16g)，反式-4-((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)环己醇(1.316g)和甲苯(30mL)的混合物中加入(三丁基亚磷基)乙腈(1.793g)。在氮气氛下、在100℃将所述混合物搅拌过夜和浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(2.04g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.06(6H，s)，0.90(9H，s)，1.53-1.63(2H，m)，1.64-1.74(2H，m)，1.76-1.88(2H，m)，1.98-2.10(2H，m)，3.70-3.86(1H，m)，3.77(3H，s)，4.22-4.35(1H，m)，6.39(1H，d，J＝8.7Hz)，6.50(1H，brs)，7.40(1H，d，J＝8.4Hz)。
B)5-(2-((顺式-4-((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)环己基)氧基)-4-甲氧基苯基)-2-甲氧基吡啶
在氮气氛下、在80℃搅拌((顺式-4-(2-溴-5-甲氧基苯氧基)环己基)氧基)(叔丁基)二甲基甲硅烷(1g)，[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(0.098g)，2M碳酸钠水溶液(2.407mL)，(6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(0.736g)和DMF(10mL)的混合物1小时。在室温向混合物中加入水并将所述混合物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，经水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥和减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(825.4mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.00(6H，s)，0.86(9H，s)，1.38-1.70(6H，m)，1.82-1.96(2H，m)，3.66-3.77(1H，m)，3.81(3H，s)，3.95(3H，s)，4.19(1H，dq，J＝6.5，3.5Hz)，6.47-6.58(2H，m)，6.74(1H，dd，J＝8.6，0.7Hz)，7.20(1H，d，J＝9.0Hz)，7.79(1H，dd，J＝8.6，2.5Hz)，8.24(1H，dd，J＝2.4，0.6Hz)。
C)顺式-4-(5-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯氧基)环己醇
在室温向5-(2-((顺式-4-((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)环己基)氧基)-4-甲氧基苯基)-2-甲氧基吡啶(825.4mg)和THF(10mL)的混合物中加入四丁基氟化铵(1M，THF溶液，9.30mL)。将所述混合物回流6小时。在室温向混合物中加入水并将所述混合物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，经水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥和减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(583.6mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.35(1H，brs)，1.45-1.75(6H，m)，1.90-2.03(2H，m)，3.64-3.75(1H，m)，3.83(3H，s)，3.97(3H，s)，4.35(1H，dt，J＝5.1，2.7Hz)，6.52-6.60(2H，m)，6.76(1H，dd，J＝8.6，0.7Hz)，7.19-7.24(1H，m)，7.79(1H，dd，J＝8.6，2.5Hz)，8.27(1H，dd，J＝2.5，0.7Hz)。
D)3-环丙基-3-(2-((反式-4-(5-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯氧基)环己基)氧基)吡啶-4-基)丙酸乙基酯
在室温向顺式-4-(5-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯氧基)环己醇(583.6mg)，3-环丙基-3-(2-羟基吡啶-4-基)丙酸乙基酯(417mg)和甲苯(10mL)的混合物中加入(三丁基亚磷基)乙腈(641mg)。在氮气氛下、在100℃将所述混合物搅拌3天和浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(378.5mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.10-0.20(1H，m)，0.24-0.32(1H，m)，0.40-0.51(1H，m)，0.54-0.65(1H，m)，0.88-1.05(1H，m)，1.17(3H，t，J＝7.2Hz)，1.56-1.75(4H，m)，1.87-2.14(4H，m)，2.22-2.34(1H，m)，2.62-2.80(2H，m)，3.84(3H，s)，3.98(3H，s)，4.02-4.11(2H，m)，4.32-4.43(1H，m)，4.99-5.11(1H，m)，6.52-6.61(3H，m)，6.71(1H，dd，J＝5.4，1.4Hz)，6.75(1H，dd，J＝8.6，0.7Hz)，7.16-7.24(1H，m)，7.77(1H，dd，J＝8.6，2.5Hz)，8.02(1H，d，J＝5.3Hz)，8.26(1H，dd，J＝2.5，0.7Hz)。
E)3-环丙基-3-(2-((反式-4-(5-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯氧基)环己基)氧基)吡啶-4-基)丙酸
在室温向3-环丙基-3-(2-((反式-4-(5-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯氧基)环己基)氧基)吡啶-4-基)丙酸乙基酯(17.7mg)，THF(1mL)和MeOH(0.500mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(1mL)。在60℃将所述混合物搅拌1小时。在室温将所述混合物用1N盐酸中和并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，经水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥和减压浓缩，得到标题化合物(16.5mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.11-0.24(1H，m)，0.26-0.37(1H，m)，0.39-0.54(1H，m)，0.55-0.69(1H，m)，0.82-1.08(1H，m)，1.39-1.89(4H，m)，1.92-2.14(4H，m)，2.22-2.38(1H，m)，2.64-2.88(2H，m)，3.84(3H，s)，3.98(3H，s)，4.28-4.46(1H，m)，4.93-5.13(1H，m)，6.49-6.63(3H，m)，6.67-6.79(2H，m)，7.22(1H，d，J＝8.7Hz)，7.77(1H，dd，J＝8.6，2.5Hz)，8.02(1H，d，J/＝5.3Hz)，8.27(1H，d，J＝1.9Hz)。
实施例化合物示于下表中。在所述表中，MS表示实测值。下表中的实施例2，5，8-164，166-194的化合物是根据上述实施例中所示的方法或类似方法制备的。
[表1-1]
Figure BDA0002295897690001041
Figure BDA0002295897690001051
[表1-2]
Figure BDA0002295897690001052
Figure BDA0002295897690001061
[表1-3]
Figure BDA0002295897690001062
Figure BDA0002295897690001071
[表1-4]
Figure BDA0002295897690001081
[表1-5]
Figure BDA0002295897690001091
[表1-6]
Figure BDA0002295897690001092
[表1-7]
Figure BDA0002295897690001111
Figure BDA0002295897690001121
[表1-8]
Figure BDA0002295897690001122
Figure BDA0002295897690001131
[表1-9]
Figure BDA0002295897690001141
[表1-10]
Figure BDA0002295897690001142
Figure BDA0002295897690001151
[表1-11]
Figure BDA0002295897690001152
Figure BDA0002295897690001161
[表1-12]
Figure BDA0002295897690001162
Figure BDA0002295897690001171
[表1-13]
Figure BDA0002295897690001172
Figure BDA0002295897690001181
[表1-14]
Figure BDA0002295897690001191
Figure BDA0002295897690001201
[表1-15]
Figure BDA0002295897690001211
[表1-16]
Figure BDA0002295897690001212
[表1-17]
Figure BDA0002295897690001222
Figure BDA0002295897690001231
[表1-18]
Figure BDA0002295897690001232
Figure BDA0002295897690001241
[表1-19]
Figure BDA0002295897690001242
Figure BDA0002295897690001251
[表1-20]
Figure BDA0002295897690001261
[表1-21]
Figure BDA0002295897690001271
[表1-22]
Figure BDA0002295897690001272
[表1-23]
Figure BDA0002295897690001282
Figure BDA0002295897690001291
[表1-24]
Figure BDA0002295897690001301
Figure BDA0002295897690001311
[表1-25]
Figure BDA0002295897690001312
Figure BDA0002295897690001321
[表1-26]
[表1-27]
Figure BDA0002295897690001332
Figure BDA0002295897690001341
[表1-28]
Figure BDA0002295897690001342
Figure BDA0002295897690001351
[表1-29]
Figure BDA0002295897690001371
[表1-30]
Figure BDA0002295897690001381
[表1-31]
Figure BDA0002295897690001391
[表1-32]
Figure BDA0002295897690001392
Figure BDA0002295897690001401
[表1-33]
Figure BDA0002295897690001402
试验例1
以细胞内Ca2+浓度上升作为指标的人GPR40激动活性评价
将稳定表达人GPR40的CHO(dhfr-)细胞混悬于含有10％透析血清(Thermo FisherScientific)，10mM HEPES(Thermo Fisher Scientific)，100U/mL青霉素，100μg/mL链霉素(和光纯药)的MEMα(和光纯药)中，并以10,000细胞/孔接种于384孔黑色/透明细胞培养板中。在37℃的CO2孵育箱中培养过夜后，除去培养上清液，并以30μL/孔加入负载缓冲液[将附有Calcium Kit II-iCellux(DOJINDO)的Ca2+探针溶于分析缓冲液(含有20mM HEPES，0.1％无脂肪酸BSA(和光纯药)，2.5mM丙磺舒(同仁化学)的HBSS(Thermo FisherScientific))而成]。在室温遮光静置1小时后，在荧光板读数器FLIPR TETRA(MolecularDevices公司)中以10μL/孔加入含最终浓度1μM的被测化合物的分析缓冲液，随后测定荧光量。以细胞内Ca2+浓度上升作为指标计算人GPR40激动活性，其中将10μM的WO 2015/020184化合物(实施例153：3-环丙基-3-(2-((1-(2-((2-氟-2-甲基丙基)(4-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)丙酸)的活性作为100％，将加入DMSO代替被测化合物时的活性作为0％。结果示于表2中。
表2
实施例编号 活性
1 86％
3 84％
4 110％
6 106％
7 80％
Figure BDA0002295897690001421
将1)、2)、3)和4)混合，并填充入明胶胶囊中。
Figure BDA0002295897690001431
将全部量的1)、2)、3)与30g的4)与水一起捏合，真空干燥后进行整粒。将该整粒粉末与14g的4)和1g的5)混合，利用压片机压片。由此得到1000片每片含有30mg实施例1化合物的片剂。
工业实用性
本发明的化合物具有优异的GPR40激动活性和促GLP-1分泌作用，且作为预防或治疗糖尿病等的药物是有用的。
本申请是基于在日本提交的第2017-072811号专利申请(提交日：2017年3月31日)，其内容整体并入本文中作为参考。

Claims (15)

1.化合物或其盐，所述化合物如式(I)所示：
[化学式1]
Figure FDA0002295897680000011
式中，
Y1和Y2各自独立表示CH或N；
Z表示任选取代的烷基、任选取代的烷氧基或卤素原子；
W表示任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、-NRW1RW2或任选取代的环状基团；
RW1表示任选取代的烷基或酰基；
RW2表示氢原子或取代基；
L为
[化学式2]
R1表示取代基；
R2、R3和R4各自独立表示氢原子或取代基；
R1和R2任选与相邻的碳原子键合形成任选进一步取代的环。
2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，所述化合物中
Z为
(1)C1-6烷基，其任选取代有1～5个取代基，所述取代基选自
(a)卤素原子，
(b)氰基，
(c)单-或二-C1-6烷基氨基，
(d)羟基，
(e)C1-6烷基磺酰基，和
(f)C1-6烷氧基，
(2)C1-6烷氧基，其任选取代有1～5个取代基，所述取代基选自
(a)卤素原子，和
(b)C1-6烷氧基，其任选取代有1～5个C1-6烷氧基，或
(3)卤素原子；
W为
(1)3至14元非芳族杂环基团，其任选取代有1～5个取代基，所述取代基选自
(a)卤素原子，
(b)羟基，
(c)氰基，
(d)C1-6烷氧基，其任选取代有1～5个卤素原子，
(e)氨基，其任选被选自下组的取代基单取代或二取代：
(i)C1-6烷基，其任选取代有1～5个取代基，所述取代基选自
(A)卤素原子，和
(B)C3-10环烷基，其任选取代有1～5个卤素原子，
(ii)C1-6烷基-羰基，和
(iii)5至14元芳族杂环基团，其任选取代有1～5个C1-6烷基，
(f)氨基甲酰基，其任选被C1-6烷基单取代或二取代，和
(g)3至14元非芳族杂环基团，其任选取代有1～5个取代基，所述取代基选自
(i)卤素原子，和
(ii)C1-6烷基，其任选取代有1～5个卤素原子，
(2)C1-10烷氧基，其任选取代有1～5个取代基，所述取代基选自
(a)卤素原子，
(b)C6-14芳基，和
(c)3至14元非芳族杂环基团，其任选取代有1～5个C1-6烷基，
(3)C6-14芳基，其任选取代有1～5个取代基，所述取代基选自
(a)卤素原子，
(b)氰基，
(c)C1-6烷基，其任选取代有1～5个取代基，所述取代基选自
(i)卤素原子，和
(ii)氰基，
(d)C1-6烷氧基，其任选取代有1～5个卤素原子，
(e)C3-10环烷基，和
(f)3至14元非芳族杂环基团，
(4)C3-10环烷基，其任选取代有1～5个取代基，所述取代基选自
(a)卤素原子，和
(b)3至14元非芳族杂环基团，其任选取代有1～5个卤素原子，
(5)5至14元芳族杂环基团，其任选取代有1～5个取代基，所述取代基选自
(a)C1-6烷基，其任选取代有1～5个取代基，所述取代基选自
(i)卤素原子，和
(ii)C3-10环烷基，
(b)C1-6烷氧基，其任选取代有1～5个卤素原子，
(c)C3-10环烷基，和
(d)3至14元非芳族杂环基团，其任选取代有1～5个卤素原子，
(6)3至14元非芳族杂环基团，其任选取代有1～5个取代基，所述取代基选自
(a)氰基，
(b)羟基，
(c)C1-6烷基，其任选取代有1～5个卤素原子，
(d)C1-6烷氧基，
(e)C1-6烷基-羰基，
(f)C1-6烷氧基-羰基，和
(g)5至14元芳族杂环基团，其任选取代有1～5个取代基，所述取代基选自任选取代有1～5个卤素原子的C1-6烷基，或
(7)-NRW1RW2，其中
RW1为
(a)C1-6烷基，其任选取代有1～5个卤素原子，
(b)C1-6烷基-羰基，或
(c)C6-14芳基-羰基，
RW2为
(a)氢原子，
(b)C1-6烷基，
(c)C1-6烷基-羰基，或
(d)C6-14芳基-羰基；
R1为C3-10环烷基或C1-6烷氧基；和
R2、R3和R4为氢原子。
3.根据权利要求1所述的化合物或其盐，所述化合物中
Y1为CH或N；
Y2为N；
Z为C1-6烷氧基；
W为
(1)5至14元芳族杂环基团，其任选取代有1～5个取代基，所述取代基选自任选取代有1～5个卤素原子的C1-6烷氧基，
(2)3至14元非芳族杂环基团，其任选取代有1～5个取代基，所述取代基选自任选取代有1～5个卤素原子的C1-6烷基，或
(3)-NRW1RW2，其中RW1为任选取代有1～5个卤素原子的C1-6烷基，且RW2为氢原子；
R1为C3-10环烷基；和
R2、R3和R4为氢原子。
4.3-环丙基-3-(2-((反式-4-(5-甲氧基-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯氧基)环己基)氧基)吡啶-4-基)丙酸或其盐。
5.3-环丙基-3-(2-((反式-4-(5-甲氧基-2-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基)苯氧基)环己基)氧基)吡啶-4-基)丙酸或其盐。
6.(3S)-3-环丙基-3-(2-((1-(2-甲氧基-5-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)丙酸或其盐。
7.(3S)-3-环丙基-3-(2-((1-(2-甲氧基-5-((2,2,3,3,3-五氟丙基)氨基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)丙酸或其盐。
8.3-环丙基-3-(2-((反式-4-(5-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯氧基)环己基)氧基)吡啶-4-基)丙酸或其盐。
9.一种药物，其含有根据权利要求1所述的化合物或其盐。
10.根据权利要求9所述的药物，其为GPR40受体功能调节剂。
11.根据权利要求9所述的药物，其为糖尿病的预防剂或治疗剂。
12.哺乳动物中GPR40受体功能的调节方法，其特征在于，该方法包括向所述哺乳动物给予有效量的根据权利要求1所述的化合物或其盐。
13.预防或治疗哺乳动物中的肥胖症或糖尿病的方法，其特征在于，该方法包括对于所述哺乳动物给予有效量的根据权利要求1所述的化合物或其盐。
14.根据权利要求1所述的化合物或其盐在制备肥胖症或糖尿病的预防剂或治疗剂中的用途。
15.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其用于肥胖症或糖尿病的预防或治疗。
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