EA017154B1 - Аминоарилсульфонамидные соединения и их применение в качестве 5-нтлигандов - Google Patents

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым аминоарилсульфонамидным соединениям формулы (I), их производным, их стереоизомерам, их фармацевтически приемлемым солям и к содержащим их фармацевтически приемлемым композициям. Настоящее изобретение также относится к способу получения указанных выше новых соединений, их производных, их стереоизомеров, их фармацевтически приемлемых солей и содержащих их фармацевтически приемлемых композиций. Соединения по настоящему изобретению являются полезными для лечения различных расстройств, которые связаны с функциями 5-HTрецепторов. В частности, соединения по настоящему изобретению также являются полезными для лечения различных расстройств ЦНС, гематологических расстройств, расстройств пищевого поведения, ожирения, беспокойства, депрессии, заболеваний, связанных с болью, респираторных заболеваний, желудочно-кишечных расстройств, сердечно-сосудистых заболеваний и рака.

Description

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к новым аминоарилсульфонамидным соединениям формулы (I), их производным, их стереоизомерам, их фармацевтически приемлемым солям и фармацевтически приемлемым композициям, содержащим такие соединения:

Настоящее изобретение также относится к способу получения вышеуказанных новых соединений, их производных, их стереоизомеров, их фармацевтически приемлемых солей и фармацевтически приемлемых композиций, содержащих такие соединения.

Эти соединения являются полезными для лечения различных расстройств, которые связаны с функциями 5-НТ₆ рецепторов. В частности, соединения по настоящему изобретению также являются полезными для лечения различных расстройств ЦНС, гематологических расстройств, расстройств пищевого поведения, ожирения, беспокойства, депрессии, заболеваний, связанных с болью, респираторных заболеваний, заболеваний желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистых заболеваний и рака.

Предпосылки изобретения

Считается, что различные расстройства центральной нервной системы, такие как беспокойство, депрессия, двигательные расстройства и т.д., включают повреждение нейротрансмиттера 5гидрокситриптамина (5-НТ) или серотонина. Серотонин локализуется в центральной и периферической нервной системе, и известно, что он влияет на многие типы состояний, включая психиатрические расстройства, двигательную активность, пищевое поведение, сексуальную активность и нейроэндокринную регуляцию, среди прочих. Подтипы 5-НТ рецептора регулируют различные эффекты серотонина. Известное семейство 5-НТ рецепторов включает такие подтипы, как 5-НТ! семейство (например, 5-НТ_1А), 5-НТ₂ семейство (например, 5-НТ_2А и 5-НТ_2С), 5-НТ₃, 5-НТ₄, 5-НТ₅, 5-НТ₆ и 5-НТ₇.

5-НТ₆ подтип рецептора был впервые клонирован из ткани крысы в 1993 г. (Мопкта, Ρ. 1.; 8йеп, Υ.; \Уагб, В. Р.; НашЫш, М. ^., 81Ь1еу, О.В., Мо1еси1аг Рйагтасо1оду, 1993, 43, 320-327), а затем из ткани человека (Койеп, В.; Ме1са1Р, М. А.; Кйап, Ν.; Эгиск, Т.; НиеЬиег, К.; 81Ь1еу, Ό. В., 1оита1 ой №игосйет181гу, 1996, 66, 47-56). Этот рецептор представляет собрй связанный с 6-белком рецептор (6РСВ), положительно связанный с аденилатциклазой (Виа1, М.; ТгаШой, Е.; Аггапд, Ι-М.; Тагб1уе1-ЬасотЬе, Ь.; Οίη/, Ь.; Ьеигз, В.; Зсй^аги, 1-С, Вюсйет1са1 ВюрЬ.у81са1 Везеагсй Соттишсабопз, 1993, 193, 268-276). Этот рецептор присутствует почти исключительно в областях центральной нервной системы (ЦНС) как у крыс, так и у человека.

Исследования ίη δίΐιι гибридизации 5-НТ₆ рецептора в головном мозге крысы с использованием мРНК показывают преимущественную локализацию в областях 5-НТ проекции, включая полосатое тело, прилежащее ядро, обонятельный бугорок и структуру гиппокампа (^агб, В. Р.; НатЫш, М. ^.; Ьасйотас/, 1. Е.; Нойтап, В. 1.; 81Ь1еу, Ό. В.; Оогза, Ό. М., №игозс1епсе, 1995, 64, 1105-1111). Самые высокие уровни мРНК 5-НТ6 рецептора наблюдали в обонятельном бугорке, полосатом теле, прилежащем ядре, зубчатой извилине, а также в СА_Ь СА₂ и СА₃ областях гиппокампа. Более низкие уровни мРНК 5НТ6 рецептора наблюдали в зернистом слое мозжечка, некоторых диэнцефальных ядрах, миндалевидном теле и в коре головного мозга. Методом нозерн-блоттинга было выявлено, что мРНК 5-НТ6 рецептора, как оказалось, исключительно присутствует в головном мозге и мало оснований считать, что она присутствует в периферических тканях.

Высокое сродство ряда антипсихотических средств в отношении 5-НТ6 рецептора, локализация его мРНК в полосатом теле, обонятельном бугорке и прилежащем ядре говорит о том, что некоторые из клинических действий этих соединений могут быть опосредованы через этот рецептор. Его способность к связыванию с широким рядом терапевтических соединений, используемая в психиатрии, вместе с его интригующей дистрибуцией в головном мозге стимулировали большую заинтересованность в новых соединениях, которые способны взаимодействовать с указанным рецептором (Вей: 81е1дЫ, А.1. е1 а1. (1997) 5-НТ₆ апб 5-НТ₇ гесерЮгз: то1еси1аг Ью1оду, £цпс!юпа1 соггекйек апб розз1Ь1е Шегареийс шбкайопз, Эгид №\\ъ РегзресР 10, 214-224). Предпринимаются существенные попытки к выяснению возможной роли 5НТ6 рецептора в психиатрии, нарушении познавательной способности, двигательной функции и контроле, памяти, настроении и т. п. Предпринимаются реальные потытки поиска соединений, которые демонстрируют сродство связывания с 5-НТ6 рецептором, как необходимых для исследования 5-НТ6 рецептора

- 1 017154 и как потенциальных терапевтических средств для лечения расстройств центральной нервной системы, например, см. КеауШ С. аиб Кодегк Ό. С., Сштеи! Θρίηίοη ίη ПщекОдаОогий Бгидк, 2001, 2(1): 104-109, Ркагта Ргекк Ь!б.

Моикта ЕЕ е! а1. (1993) и Кокеи, К. е! а1. (2001) показали, что некоторые трициклические соединения, являющиеся антидепрессантами, такие как амитриптилин, и соединения, являющиеся атипичными антидепрессантами, такие как миансерин, обладают высоким сродством к 5-НТ₆ рецептору. Эти открытия привели к гипотезе, что 5-НТ₆ рецептор вовлечен в патогенез и/или лечение аффективных расстройств. Модели связанного с беспокойством поведения грызунов дают противоречивые результаты, касающиеся роли 5-НТ₆ рецептора в состоянии беспокойства. Лечение при помощи антагонистов 5-НТ₆ рецептора повышает порог судорог в испытании максимального электросудорожного раздражения крысы [8!еаи, Т. е! а1. (1999) Аибсоиуйкаи! ргорегОек о! !ке ке1ес!1уе 5-НТ₆ гесерЮг аи!адошк! 8В-271046 ίη !ке га! тах1та1 е1ес!гоккоск ке1/иге 1кгекко1б !ек!. Вг. 1. Ркагтасо1. 127, 131Р; Кои!1ебде, С. е! а1. (2000) Скагас!еп/а!юи о! 8В-271046: а ро!еи!, ке1ес!1уе аиб ога11у асбуе 5-НТ₆) гесерЮг аи!адошк!. Вг. 1. Ркагтасо1. 130, 1606-1612]. Хотя это говорит о том, что 5-НТ₆ рецепторы могут регулировать порог судорог, эффект не так сильно выражен, как у известных противосудорожных средств.

Выяснение ролей лигандов 5-НТ₆ рецептора наиболее продвинулось в двух терапевтических показаниях, где этот рецептор, по-видимому, играет основную роль: дефицит запоминания и памяти и аномальное пищевое поведение. Точную роль 5-НТ₆ рецептора еще нужно установить в других ЦНС показаниях, таких как беспокойство; хотя один 5-НТ₆ агонист недавно достиг Фазы I клинических испытаний, точная роль рецептора еще не установлена, и на этом сфокусированы серьезные исследования. Существует множество потенциальных терапевтических применений лигандов 5-НТ6 рецепторов для человека на основании непосредственных эффектов и показаний, полученных в результате научных исследований, которые являются доступными. Эти исследования включают локализацию рецептора, сродство лигандов с известной ίπ-νί\Ό активностью и различные исследования на животных, проводимые до настоящего времени. Предпочтительно пытаются найти соединения, являющиеся антагонистами 5-НТ₆ рецепторов, в качестве терапевтических средств.

Одно потенциальное терапевтическое применение модуляторов функций 5-НТ₆ рецепторов имеет целью усиление познавательной способности и памяти при заболеваних человека, таких как болезнь Альцгеймера. Высокие уровни рецептора, обнаруженные в таких структурах, как передний мозг, включая хвостатое ядро/скорлуповое ядро, гиппокамп, прилежащее ядро и кору головного мозга, говорит о роли этого рецептора в памяти и познавательной способности, поскольку известно, что эти области играют ключевую роль в памяти (Сегагб, С.; Маг!гек, М.Р.; ЬеГеуте, К.; Мщие! М. С; Уетде, Ό.; Еаийтеу, К.; Бойсе!, Е.; Натои, М.; ΕΙ Мекбкату, 8., Вгат Кекеагск, 1997, 746, 207-219). Способность известных лигандов 5-НТ6 рецепторов усиливать холинергическую трансмиссию также подтверждает потенциальное применение для улучшения познавательной способности (Веи!1еу, 1. С; Воигккои, А.; Воекк, Е. С.; Кове, Е. С; МаМей, С. А.; Ре!к, Ν.; 81е1дк!, А. 1., ВпОкк 1оита1 о! Ркагтасо1оду, 1999, 126 (7), 15371542).

Исследования выявили, что известный селективный антагонист 5-НТ₆ существенно повышает уровни глутамата и аспартата во фронтальной области коры головного мозга без повышения уровней норадреналина, допамина или 5-НТ. Это селективное повышение некоторых нейрохимических веществ, которое отмечается в процессе памяти и распознавания, убедительно говорит о роли 5-НТ6 лигандов в познавательной способности (Баткои, Ь.А.; Nдиуеи, Н. Ц.; Ь1, Р. ВпОкк 1оита1 о! Ркагтасо1оду, 2000, 130 (1), 23-26). Проводимые на животных исследования памяти и запоминания с использованием известного селективного антагониста 5-НТ₆ имеют некоторые положительные эффекты (Кодегк, В.С; На!скег, Р. Ό.; Надаи, 1. 1. 8оае!у о! ^црокЛеисе, АЬк!тас!к, 2000, 26, 680).

Связанное с этим потенциальное терапевтическое применение для лигандов 5-НТ6 - это применение для лечения расстройств дефицита внимания (АВВ, также известных как расстройство дефицита внимания/гиперактивности, или АБНБ) у детей, а также взрослых. Поскольку, как оказалось, антагонисты 5НТ₆ усиливают активность нигростриарного допаминового пути, и АБНБ связывают с аномальностями в хвостатом ядре (Егик!, М.; 2ате!кт, А. 1.; Ма!оск1к, 1. Н.; 1оик, Р. А.; Сокеи, К. М., 1оита1 о! №игокс1еисе, 1998, 18(15), 5901-5907), антагонисты 5-НТ6 могут ослаблять расстройства дефицита внимания.

В настоящее время существует несколько полностью селективных агонистов. ^Ууе!П агонист \УАУ181187 в настоящее время находится в Фазе I испытаний его направленного действия на состояние беспокойства [Со1е, Б.С. е! а1. (2005) В1ксоуету о! а ро!еи!, ке1ес!1уе аиб ога11у асбуе 5-НТ6 гесер!ог адошк!, νΆΥ-181187. 23011 АС8 Ν-!1. Мее!. (Аид 28-8ер! 1, №акЫид!ои БС), АЬк!гас! МЕБ1 17.]

В международной патентной публикации νΟ 03/066056 А1 сообщается, что антагонизм в отношении 5-НТ6 рецептора может способствовать росту нейронов в центральной нервной системе млекопитающего. В другой Международной Патентной Публикации νθ 03/065046 А2 раскрывается новый вариант рецептора 5-НТ₆ человека и предполагается, что 5-НТ₆ рецептор связан с различными другими расстройствами.

Первоначальные исследования, изучающие сродство различных ЦНС лигандов с известной терапевтической применимостью или высокой структурной схожестью с известными лекарственными сред

- 2 017154 ствами предполагают роль 5-НТ₆ лигандов в лечении шизофрении и депрессии. Например, клозапин (эффективное клиническое антипсихотическое средство) обладает высоким сродством в отношении 5НТ₆ подтипа рецептора. Также некоторые клинические антидепрессанты обладают высоким сродством к рецептору и действуют как антагонисты на этом участке (ВгапсНек, Т. А.; В1аскЬитп, Т. Р., Аппиа1 Ве\зс\\ъ ίη РНагтасо1оду апй Тохюо1оду, 2000, 40, 319-334).

Кроме того, проводимые в последнее время ш-у1уо исследования на крысах показывают, что модуляторы 5-НТ₆ могут быть полезными для лечения двигательных расстройств, включая эпилепсию (8!еап, Т.; Вои!1ейде, С.; Ир1оп, Ν., ВгШкН 1оитпа1 о! РНагтасо1оду, 1999, 127 Ргос. 8ирр1етеп1-131Р; и Воийейде, С.; Вгот1йде, 8. М.; Мокк, 8. Р.; Рпсе, 6. А.; Н1гк!, А.; Н.; Вйеу, 6.; 6адег, Т.; 81еап, Т.; Ир1оп,

Ν.; С1агке, 8. Е.; Вгооп, А. М., ВгШкН 1оитпа1 о! РНагтасо1оду, 2000, 30 (7), 1606-1612).

Взятые вместе, указанные выше исследования дают веские основания для предположения, что соединения, которые являются модуляторами 5-НТ₆ рецепторов, т.е. лигандами, могут быть полезны для терапевтических показаний, включая лечение заболеваний, связанных с дефицитом памяти, познавательной способности и запоминания, таких как болезнь Альцгеймера и расстройство дефицита внимания; лечение расстройств изменения личности, таких как шизофрения; лечение поведенческих расстройств, например беспокойства, депрессии и обсессивно-компульсивных расстройств; лечение нарушения движений или двигательных расстройств, таких как болезнь Паркинсона и эпилепсия; лечение заболеваний, связанных с нейродегенерацией, таких как удар или травма головы, или синдром отмены привыкания к чрезмерному употреблению лекарственных средств, в том числе привыкания к никотину, алкоголю и другим веществам, вызывающим зависимость.

Также ожидают, что эти соединения будут полезны для лечения некоторых расстройств желудочнокишечного тракта (61), таких как функциональное кишечное расстройство. См., например, Вой, В. Ь.; е! а1., 1оитпа1 о! РНагтасо1оду апй Ехрейтеп!а1 ТНегареийск, 1994, 268, радек 1403-1412; 81Ь1еу, Ό. В.; е! а1., Мо1еси1аг РНагтасо1оду, 1993, 43, 320-327, 81е1дН!, А. 1.; е! а1., №иго1гап8т188юп, 1995, 11, 1-5; и 81е1дН!,

А. 1.; е! а1., 8его!ошп ГО ВекеагсН А1ей, 1997, 2(3), 115-118.

Кроме того, сообщалось об эффективности антагонистов 5-НТ₆ и 5-НТ₆ антисмысловых олигонуклеотидов для уменьшения потребления пищи у крыс, таким образом,, потенциально - для лечения ожирения. См., например, Веп!еу, 1. С.; Воигккоп А.; Воекк, Р. 6.; Копе, Р. С; Магкйеп, С. А.; Рей!, Ν.; 81е1дН!,

A. 1., ВгШкН 1оитпа1 о! РНагтасо1оду, 1999, 126 (7), 1537-1542); Аоо1еу е! а1., №игорНаттасо1оду, 2001, 41: 210-129 и АО 02/098878.

В недавно опубликованном обзоре НоВих, 1отд е! а1., Эгид Игксоуету Тойау, 11, 7/8, Артй 2006, Мейюша1 сйет1к!ту к!га!ед1ек !о 5-НТ₆ гесер!ог йдапйк ак ро!епйа1 содшйуе епНапсегк апй апйоЬекйу адеп!к, представлено подробное обсуждение эволюции 5-НТ6 лигандов. В обзоре представлены фармакологические инструменты и предклинические кандидаты, используемые в оценке рецептора 5-НТ6 в таких заболеваниях, как шизофрения, другие связанные с допамином расстройства и депрессия, и для профилирования нейрохимических и электрофизиологических эффектов как блокады, так и активации 5-НТ₆ рецепторов. Кроме того, их использовали для характеристики 5-НТ₆ рецептора и исследования его дистрибуции.

В настоящее время некоторые клинические кандидаты образуют часть структур индольного типа и структурно тесно связаны с эндогенным лигандом 5-НТ, например, соединения, раскрытые в 61еппоп,

B. А. е! а1., 2-замещенные триптамины: агенты с селективностью в отношении 5-НТ₆ рецепторов серотонина, 1. Мей. СНет. 43, 1011-1018, 2000; Тка1, Υ. е! а1., Ш-(бензолсульфонил)триптамины в качестве новых антагонистов 5-НТ₆, Вюотд. Мей. СНет. Ьей. 10, 2295-2299, 2000; ИетсНукНуп Ь. е! а1., АЬХ-1161: фармакологические свойства сильного и селективного антагониста 5-НТ₆ рецептора, 31к! Аппи. Мее!. 8ос. №игокс1. (Αν 10-15), АЬк!гас! 266.6, 2001; 81акк1, А. е! а1. Получение 1-(арилсульфонил)-3(тетрагидропиридинил)индолов в качестве ингибиторов 5-НТ₆ рецептора, АО 200063203, 2000; Ма!!ккоп,

C. е! а1. Новые сильные и селективные 2-алкил-3-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1Н-индолы в качестве антагонистов 5-НТ₆ рецептора, ХУ11111 1п!егпайопа1 8утрокшт оп Мей1сша1 СНет1к!гу, 2002; Ма!!ккоп, С. е! а1., 2-алкил-3-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1Н-индолы в качестве новых агонистов 5-НТ₆ рецептора, Вюотд. Мей. СНет. Ье!!. 15, 4230-4234, 2005].

Структурно-функциональные взаимосвязи описаны в разделе, относящемся к индолоподобным структурам (и в исследовании с моделированием рецептора, в котором Ри11адиг1а е! а1. заявляют различные сайты связывания для агонистов и антагонистов [Ри11адиг1а, М.В. е! а1. (2004) Рокк1Ь1е ййРетепсек ш тойек о! ад1шк! апй ап!адошк! Ьшйшд а! Нитап 5-НТ₆ гесер!огк. Вюотд. Мей. СНет. Ьей. 14, 4569-4573]. Большинство антагонистов, о которых были сообщения, образуют часть моноциклических, бициклических и трициклических арилпиперазиновых классов [Втош1йде, 8.М. е! а1., (1999) 5-Хлор-№(4-метокси-3пиперазин-1-илфенил)-3-метил-2-бензотиофенсульфонамид (8В-271046): Сильный, селективный и перорально биодоступный антагонист 5-НТ₆ рецептора. 1. Мей. СНет. 42, 202-205; Вгот^де, 8.М. е! а1. (2001). Фенилбензолсульфонамиды являются новыми и селективными антагонистами 5-НТ₆: Идентификация №(2,5-дибром-3-фторфенил)-4-метокси-3-пиперазин-1-илбензолсульфонамида (8В-357134). Вюогд. Мей. СНет. Ьей. 11, 55-58; Нйк!, Α.Ό. е! а1. (2003). Идентификация 8В-399885, сильного и селективного антагониста 5-НТ₆ рецептора. 33^гй Аппи. Мее!. 8ос. №итокс1. Шоу. 8-12, Νον Ог1еапк), АЬк!гас!

- 3 017154

576.7; 8!аб1ег, Н. е! а1. (1999) антагонисты 5-НТ₆: Новый подход к симптоматическому лечению болезни Альцгеймера. 37'¹' ШРАС Сопд. Вег1т, АЬк!гас! ММ-7; ВопНаик, Ό. А. е! а1. (2002) Во-4368554, высокоаффинный, селективный, проникающий в ЦНС антагонист 5-НТ6 рецептора. 32'¹ Аппи. Мее!. Зос. №игоксЕ АЬк!гас! 884.5.; Веагб, С.С. е! а1. (2002). Получение новых индольных производных со сродством к 5НТ6 рецептору. АО патент 2002098857].

Во 63-0563: Сильные и селективные антагонисты на 5-НТ₆ рецепторах человека и крысы. Вг. 1. РНагтасо1. 124, (556-562). Антагонист-кандидат от компании О1ахо8т1!йК1те, 8В-742457, находящийся в фазе II испытаний по такому терапевтическому показанию, как нарушение познавательной способности, связанное с болезнью Альцгеймера [АНтеб, М. е! а1. (2003). Новые соединения. АО патент 2003080580] и соединение ЬУ-483518 от компании ЬШу [РШа, 8.А. е! а1. (2002). Получение индол-5иловых эфиров бензолсульфоновой кислоты в качестве антагонистов 5-НТ₆ рецептора. АО 2002060871]. Клиническая разработка 8В-271046, первого антагониста 5-НТ₆ рецептора, поступившего в фазу I испытаний, была приостановлена (возможно из-за низкой пенетрации через гематоэнцефалический барьер). Кроме того, 8В-271046, селективный антагонист 5-НТ₆ рецептора оказался неактивным в испытаниях на животных, связанных либо с положительными, либо с отрицательными симптомами шизофрении [Рои/е!, В. е! а1. (2002) Эффекты антагониста 5-НТ₆ рецептора, 8В-271046, в животных моделях шизофрении. Рйагтасо1. ВюсНет. ВеНау. 71, 635-643].

Международные патентные публикации АО 2004/055026 А1, АО 2004/048331 А1, АО 2004/048330 А1 и АО 2004/048328 А2 (все принадлежащие 8иуеп ЬИе Заепсек Ытйеб) описывают соответствующий известный уровень техники. Кроме того, АО 98/27081, АО 99/02502, АО 99/37623, АО 99/42465 и АО 01/32646 (все принадлежащие О1ахо ЗтйНКйпе ВеесНат РЬС) раскрывают ряд арил-сульфонамидных и сульфоксидных соединений в качестве антагонистов 5-НТ6 рецепторов, которые заявлены как полезные для лечения различных расстройств ЦНС. Несмотря на то, что к настоящему времени раскрыты некоторые модуляторы 5-НТ6, остается потребность в соединениях, которые являются полезными для модуляции 5-НТ₆. К удивлению, было обнаружено, что аминоарилсульфонамидные соединения формулы (I) демонстрируют очень высокое сродство к 5-НТ₆ рецептору. Поэтому целью настоящего изобретения является обеспечение соединений, которые являются полезными в качестве терапевтических средств для различных расстройств центральной нервной системы или расстройств, на которые влияет 5-НТ6 рецеп тор.

Задача настоящего изобретения

Основной задачей настоящего изобретения является создание соединения формулы (I)

Другой задачей настоящего изобретения является разработка способа получения соединения формулы (I), включающего контактирование соединения формулы (а)

О—З—О

(а) с аминовыми производными, с использованием подходящего основания, в присутствии инертного растворителя, при температуре окружающей среды.

Еще одной задачей настоящего изобретения является создание фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (I).

Следующей задачей настоящего изобретения является создание соединения формулы (I) для использования в получении лекарственного средства для лечения или предотвращения заболеваний или

- 4 017154 расстройств центральной нервной системы, связанных с 5-НТ₆ рецептором или на которые влияет 5-НТ₆ рецептор.

Следующей задачей настоящего изобретения является создание средства для предотвращения или лечения заболевания или расстройства центральной нервной системы, связанного с 5-НТ₆ рецептором или на которое влияет 5-НТ₆ рецептор, включающего в качестве активного ингредиента соединение формулы (I).

Краткое описание изобретения

Соответственно, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)

где Κ₁ представляет собой водород, гидроксил, галоген, (С1-С₃)алкил, галоген(С1-С₃)алкил, (С₁С₃)алкокси, галоген(С₁-С₃)алкокси, цикло(С₃-С₆)алкил или цикло(С₃-С₆)алкокси;

предпочтительно Κ₁ представляет собой водород, гидроксил, галоген, (С₁-С₃)алкил, галоген(С₁С₃)алкил, (С₁-С₃)алкокси или галоген(С₁-С₃)алкокси;

К₂ представляет собой водород, галоген, (С₁-С₃)алкил, галоген(С₁-С₃)алкил, (С₁-С₃)алкокси или галоген(С₁-С₃)алкокси, цикло(С₃-С₆)алкил или цикло(С₃-С₆)алкокси; предпочтительно К₂ представляет собой водород, галоген, (С₁-С₃)алкил, галоген(С₁-С₃)алкил, (С₁-С₃)алкокси, галоген(С₁-С₃)алкокси, цикло(С3-С6)алкил или цикло(С3-С6)алкокси;

Κ представляет собой водород или (С₁-С₃)алкил или (С₃-С₆)циклоалкил; предпочтительно Κ представляет собой водород или (С₁-С₃)алкил п имеет значение от 0 до 4;

р имеет значение от 0 до 6;

с.| имеет значение от 0 до 4.

Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы (I)

где Κ представляет собой водород, гидроксил, галоген, (С₁-С₃)алкил, галоген(С₁-С₃)алкил, (С₁С3)алкокси, галоген(С1-С3)алкокси, цикло(С3-С6)алкил или цикло(С3-С6)алкокси;

К₂ представляет собой водород, галоген, (С₁-С₃)алкил, галоген(С₁-С₃)алкил, (С₁-С₃)алкокси или галоген(С₁-С₃)алкокси, цикло(С₃-С₆)алкил или цикло(С₃-С₆)алкокси;

Κ представляет собой водород или (С₁-С₃)алкил или (С₃-С₆)циклоалкил;

п имеет значение от 0 до 4;

р имеет значение от 0 до 6;

с.| имеет значение от 0 до 4;

включающему контактирование соединения формулы (а)

- 5 017154

ω где все заместители имеют значение, указанное выше;

с аминовыми производными, с использованием подходящего основания, в присутствии инертного растворителя, при температуре окружающей среды;

где указанное основание выбрано из карбоната калия и гидроксида натрия;

где указанный инертный растворитель выбран из дихлорметана, диметилформамида, диметилсульфоксида и м-ксилола.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, эксципиент или сольват.

В одном варианте воплощения фармацевтическая композиция по настоящему изобретению находится в форме таблетки, капсулы, порошка, сиропа, раствора, препарата для инъекций или суспензии, вводимых в виде разовой дозы или нескольких дозируемых единиц.

В другом варианте воплощения настоящего изобретения фармацевтическую композицию используют для лечения заболеваний или расстройств центральной нервной системы, связанных с 5-НТ₆ рецептором или на которые влияет 5-НТ₆ рецептор, выбранных из группы, включающей двигательное расстройство, беспокойство, расстройство познавательной способности, нейродегенеративное расстройство, болезнь Альцгеймера, хорею Гентингтона, желудочно-кишечное расстройство, ухудшение познавательной способности, связанное с шизофренией, слабовыраженное ухудшение познавательной способности, расстройства пищевого поведения, беспокойство, депрессию, ожирение и/или болезнь Паркинсона.

Еще в одном варианте воплощения настоящего изобретения соединение формулы (I) используют для получения лекарственного средства для лечения или предотвращения заболеваний или расстройств центральной нервной системы, связанных с 5-НТ₆ рецептором или на которые влияет 5-НТ₆ рецептор, выбранных из группы, включающей двигательное расстройство, беспокойство, расстройство познавательной способности, нейродегенеративное расстройство, болезнь Альцгеймера, хорею Гентингтона, желудочно-кишечное расстройство, ухудшение познавательной способности, связанное с шизофренией, расстройства пищевого поведения, беспокойство, депрессию, ожирение и/или болезнь Паркинсона.

В следующем варианте воплощения настоящего изобретения обеспечивается средство для предотвращения или лечения заболевания или расстройства центральной нервной системы, связанного с 5-НТ6 рецептором или на которое влияет 5-НТ₆ рецептор, выбранное из группы, включающей двигательное расстройство, беспокойство, расстройство познавательной способности, нейродегенеративное расстройство, болезнь Альцгеймера, хорею Гентингтона, желудочно-кишечное расстройство, ухудшение познавательной способности, связанное с шизофренией, расстройства пищевого поведения, беспокойство, депрессию, ожирение и/или болезнь Паркинсона; включающее в качестве активного ингредиента соединение формулы (I).

В частности, соединения по настоящему изобретению также являются полезными для лечения различных расстройств ЦНС, гематологических расстройств, расстройств пищевого поведения, ожирения, беспокойства, депрессии, заболеваний, связанных с болью, респираторных заболеваний, желудочнокишечных расстройств, сердечно-сосудистых заболеваний и рака.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы (I) или индивидуальных стереоизомеров, рацемической или нерацемической смеси стереоизомеров или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов в смеси по меньшей мере с одним подходящим носителем.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к композициям, включающим соединения формулы (I), и к способам, использующим такие соединения.

В следующем аспекте настоящее изобретение относится к использованию терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) для получения лекарственного средства, для лечения или предотвращения расстройства с вовлечением селективного сродства в отношении 5-НТ₆ рецептора.

В следующем аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения расстройства центральной нервной системы, связанного с 5-НТ₆ рецептором или на которое влияет 5-НТ₆ рецептор, у пациента, нуждающегося в этом, включающему обеспечение для указанного пациента терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), где указанное расстройство выбрано из группы, включающей двигательное расстройство, беспокойство, расстройство познавательной способности, нейродегенеративное расстройство, болезнь Альцгеймера, хорею Гентингтона, желудочно-кишечное расстройство, ухудшение познавательной способности, связанное с шизофренией, расстройства пищевого поведения, беспокойство, депрессию, ожирение и/или болезнь Паркинсона.

- 6 017154

Еще в одном аспекте, настоящее изобретение, кроме того, относится к способу получения соединений формулы (I).

Далее представлен частичный перечень соединений, относящихся к общей формуле (I). Соединение, заявленное в п.1 формулы изобретения, которое выбрано из группы, состоящей из М'-[2-метокси-5-(5-метокси-3-метилиндол-1-сульфонил)фенил]-Ы,М-диметилэтан-1,2-диамина; Ы'-[5-(3-хлор-5-метоксииндол-1 -сульфонил)-2-метоксифенил]-Ы,Ы-диметилэтан-1,2-диамина; М'-[5-(3-хлориндол-1-сульфонил)-2-метоксифенил]-Ы,М-диметилэтан-1,2-диамина;

N'-[5 -(индол-1 -сульфонил)-2-метоксифенил]-Ы,М-диметилэтан-1,2-диамина; Ы'-[2-метокси-5-(3-метилиндол-1 -сульфонил)фенил] -^№диметилэтан-1,2-диамина; №-[5-(5-метокси-3 -метилиндол-1 -сульфонил)-2-метилфенил]-^№диметилпропан-1,3 -диамина; №-[5-(5-метоксииндол-1 -сульфонил)-2-метилфенил] -^№диметилэтан-1,2-диамина;

№-[5-(5-метокси-3-метилиндол-1-сульфонил)-2-метилфенил]-^№диметилэтан-1,2-диамина; №-[5-(5-метоксииндол-1-сульфонил)-2-метилфенил]-^№диметилпропан-1,3-диамина;

№-[3-(4-хлор-3-метилиндол-1-сульфонил)фенил]-^№диметилэтан-1,2-диамина; №-[3-(5-хлор-3-метилиндол-1-сульфонил)-2-этилфенил]-^№диметилэтан-1,2-диамина;

№-[2-этил-5-(5-фтор-3 -метилиндол-1 -сульфонил)фенил |-Н№диметилэтан-1,2-диамина; №-[2-этил-5-(5-фториндол-1 -сульфонил)фенил]-^№диметилэтан-1,2-диамина;

№-[2-этил-5-(5-хлориндол-1-сульфонил)фенил]-^№диметилэтан-1,2-диамина; №-[2-этил-5-(5-метокси-3-метилиндол-1-сульфонил)фенил]-^№диметилэтан-1,2-диамина;

№-[3-(5-изопропокси-3-метилиндол-1-сульфонил)фенил]-^№диметилэтан-1,2-диамина; №-[5-(5-бром-3 -метилиндол-1 -сульфонил)-2-хлорфенил]-^№диметилэтан-1,2-диамина;

№-[3-(5-этокси-3-метилиндол-1 -сульфонил)фенил] -^№диметилэтан-1,2-диамина; №-[5-(5-бром-3 -метилиндол-1 -сульфонил)-2-этилфенил]-^№диметилэтан-1,2-диамина;

№-[5-(6-хлориндол-1-сульфонил)-2-метилфенил]-^№диметилэтан-1,2-диамина; №-[3-(5-броминдол-1-сульфонил)фенил]-^№диметилэтан-1,2-диамина;

№-[3-(5-изопропоксииндол-1 -сульфонил)фенил]-^№диметилэтан-1,2-диамина; №-[3-(6-хлориндол-1-сульфонил)фенил]-^№диметилэтан-1,2-диамина;

№-[5-(5-броминдол-1 -сульфонил)-2-этилфенил]-^№диметилэтан-1,2-диамина; №-[3-(4-хлориндол-1-сульфонил)фенил]-^№диметилэтан-1,2-диамина;

№-[2-этил-5-(5-метоксииндол-1-сульфонил)фенил]-^№диметилэтан-1,2-диамина; №-[3-(5-метокси-3 -метилиндол-1 -сульфонил) фенил] - ^№диметилпропан-1,3-диамина;

№-[2-метокси-5-(5-хлор-3 -метилиндол-1-сульфонил)фенил]-^№диметилэтан-1,2-диамина; №-[3-(5-метокси-3 -метилиндол-1 -сульфонил) фенил] - ^№диметилэтан-1,2-диамина;

№-[2-метокси-5 -(5-хлор-3 -метилиндол-1 -сульфонил)фенил]-^№диметилпропан-1,3-диамина; №-[2-метокси-5 -(3-метилиндол-1 -сульфонил) фенил] -Н№диметилпропан-1,3 -диамина;

№-[2-метокси-5 -(5-бром-3 -метилиндол-1-сульфонил)фенил]-^№диметилпропан-1,3-диамина; №-[2-метокси-5 -(5-фтор-3-метилиндол-1-сульфонил)фенил]-^№диметилпропан-1,3 -диамина; №-[2-метокси-5-(5-фтор-3-метилиндол-1-сульфонил)фенил]-^№диметилэтан-1, 2-диамина; №-[2-метокси-5-(5-метокси-3 -метилиндол-1 -сульфонил)фенил]-^№диметилпропан-1,3-диамина; их стереоизомеры; и их фармацевтически приемлемые соли.

Подробное описание изобретения

Если не указано иное, следующие термины, используемые в описании и формуле изобретения, имеют значения, указанные ниже:

Галоген означает фтор, хлор, бром или йод;

(С1-С₃)алкил означает алкильные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от одного до трех атомов углерода, и включает метил, этил, н-пропил и изопропил;

(С1-С3)алкокси означает алкильные радикалы, содержащие от одного до трех атомов углерода, и включает метокси, этокси, пропилокси и изопропилокси;

Галоген(С₁-С₃)алкил означает линейные или разветвленные алкильные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от одного до трех атомов углерода, и включает фторметил, дифторметил, трифторметил, трифторэтил, фторэтил, дифторэтил и т. п.;

Галоген(С1-С₃)алкокси означает алкильные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от одного до трех атомов углерода, и включает фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, трифторэтокси, фторэтокси, дифторэтокси и т.п.;

Цикло(Сз-С₆)алкил означает циклические или разветвленные циклические алкильные радикалы, содержащие от трех до шести атомов углерода, и включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопропилметил, цикло(С3-С6)алкилметил или циклогексил, которые могут быть замещенными или незамещенными, и, необязательно, заместители могут быть выбраны из галогена, (С1-С₃)алкила или (С₁С3)алкокси;

Цикло(С₃-С₆)алкокси означает циклические или разветвленные циклические алкильные радикалы, содержащие от трех до шести атомов углерода, и включает циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклопропилметокси или циклогексилокси.

- 7 017154

Термин шизофрения означает шизофрению, шизофрениформное расстройство, шизоаффективное расстройство и психотическое расстройство, где термин психотический относится к бреду, заметным галлюцинациям, нарушению речи или дезорганизованному или кататоническому поведению. См. Ωίαβηο8ΐίο апб §1аЙ8Йса1 Мапиа1 οί Меи!а1 Όίδοτάθτ, ίοιιΠίι οάίΐίοη. Лшепсаи Р8ус1па1пс ΛδδοοίαΙίοη. ΧναδΙιίηβΙοη. И.С.

Фраза фармацевтически приемлемый указывает, что вещество или композиция должны быть совместимы химически и/или токсикологически с другими ингредиентами, составляющими композицию, предназначенную для лечения млекопитающего.

Терапевтически эффективное количество определяется как количество соединения по настоящему изобретению, которое (1) лечит или предотвращает конкретное заболевание, состояние или расстройство, (ίί) уменьшает, ослабляет или устраняет один или несколько симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, (ш) предотвращает или замедляет начало развития одного или нескольких симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, описанного в настоящем изобретении.

Термины лечащий, лечить или лечение охватывают все значения, такие как превентивное, профилактическое и паллиативное.

Термин стереоизомеры является общим термином для всех изомеров индивидуальных молекул, которые отличаются только ориентацией их атомов в пространстве. Он включает зеркальные изомеры (энантиомеры), геометрические (цис-транс) изомеры и изомеры соединений с более чем одним хиральным центром, которые не являются зеркальным отражением друг друга (диастереомеры).

Некоторые соединения формулы (I) могут существовать в стереоизомерных формах (например, диастереомеры и энантиомеры), и настоящее изобретение распространяется на каждую из этих стереоизомерных форм и на их смеси, включая рацематы. Разные стереоизомерные формы можно отделить друг от друга обычными способами, или любой определенный изомер можно получить путем стереоспецифического или асимметрического синтеза. Изобретение распространяется также на таутомерные формы и их смеси.

Стереоизомеры, как правило, получают в виде рацематов, которые могут быть разделены на оптически активные изомеры способом, известным рег зе. В случае соединений общей формулы (I), содержащих асимметрический атом углерода, настоящее изобретение относится к И-форме, Ь-форме и И,Ьсмесям, а в случае нескольких асимметрических атомов углерода, диастереомерные формы и изобретение распространяются на каждую из этих стереоизомерных форм и на их смеси, включая рацематы. Те соединения общей формулы (I), которые содержат асимметрический углерод и которые, как правило, получают в виде рацематов, можно отделить друг от друга обычными способами, или любой определенный изомер можно получить путем стереоспецифического или асимметрического синтеза. Однако можно также использовать оптически активное соединение с самого начала, с получением затем соответственно оптически активного энантиомерного или диастереомерного соединения в виде конечного соединения.

Стереоизомеры соединений общей формулы (I) можно получить одним или несколькими представленными ниже путями:

ί) Один или несколько из реагентов можно использовать в их оптически активной форме.

ίί) Оптически чистый катализатор или хиральные лиганды вместе с металлическим катализатором можно использовать в способе восстановления. Металлический катализатор может представлять собой родий, рутений, иридий и т.п.. Хиральные лиганды предпочтительно могут представлять собой хиральные фосфины (Ртшс1р1е8 οί Лзутшейтс 8уиΐйе8^8, 1. Е. Ва1б\\'ш Еб., Τеΐ^айеб^οи зепез, 14, 311-316).

ϊϊΐ) Смесь стереоизомеров можно разделить традиционными способами, такими как образование диастереомерных солей с хиральными кислотами или хиральными аминами, или хиральными аминоспиртами, хиральными аминокислотами. Полученную смесь диастереомеров затем можно разделить такими способами, как фракционированная кристаллизация, хроматография и т.п., после чего следует дополнительная стадия выделения оптически активного продукта путем гидролиза производного (4асс.|иез е1 а1., Еиаиΐ^οте^з, Расета1ез апб Κ£8ο1υΐίοη, \νίγ· ^ешОе^е, 1981).

ίν) Смесь стереоизомеров можно разделить традиционными способами, такими как микробное разделение, разделение диастереомерных солей, образованных с хиральными кислотами или хиральными основаниями.

Хиральные кислоты, которые можно использовать, могут представлять собой винную кислоту, миндальную кислоту, молочную кислоту, камфорсульфоновую кислоту, аминокислоты и т. п. Хиральные основания, которые можно использовать, могут представлять собой алкалоиды хинного дерева, бруцин или основную аминокислоту, такую как лизин, аргинин и т.п. В случае соединений общей формулы (I), содержащих геометрическую изомерию, настоящее изобретение относится ко всем таким геометрическим изомерам.

Подходящие фармацевтически приемлемые соли должны быть очевидны для специалистов в данной области и включают соли, описанные в 1. РНагт. 8с1., 1977, 66, 1-19, такие как кислотно-аддитивные соли, образованные с неорганическими кислотами, например хлористо-водородной, бромистоводородной, серной, азотной или фосфорной кислотой; и органическими кислотами, например янтарной,

- 8 017154 малеиновой, уксусной, фумаровой, лимонной, винной, бензойной, п-толуолсульфоновой, метансульфоновой или нафталинсульфоновой кислотой. Настоящее изобретение включает как входящие в его объем, все возможные стехиометрические и нестехиометрические формы.

Фармацевтически приемлемые соли, образующие часть настоящего изобретения, можно получить путем обработки соединения формулы (I) 1-6 эквивалентами основания, такого как гидрид натрия, метоксид натрия, этоксид натрия, гидроксид натрия, трет-бутоксид калия, гидроксид кальция, ацетат кальция, хлорид кальция, гидроксид магния, хлорид магния и т.п.. Можно использовать растворители, такие как вода, ацетон, простой эфир, ТГФ, метанол, этанол, трет-бутанол, диоксан, изопропанол, изопропиловый эфир или их смеси.

В дополнение к фармацевтически приемлемым солям, другие соли включены в настоящее изобретение. Они могут служить в качестве промежуточных соединений при очистке соединений, для получения других солей или для идентификации и исследования соединений или промежуточных соединений.

Соединения формулы (I) можно получить в кристаллической или некристаллической форме и, в случае кристаллической формы, они, необязательно, могут быть сольватированными, например, в виде гидрата. В объем настоящего изобретения включены стехиометрические сольваты (например, гидраты), а также соединения, содержащие различные количества растворителя (например, вода).

Настоящее изобретение также обеспечивает способ получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, который включает следующий путь, где ключевое промежуточное соединение синтезируют, как описано в получении 2.

Способ по настоящему изобретению включает контактирование соединения представленной ниже формулы (а)

0=3=0

(а) с аминовыми производными, в присутствии инертного растворителя, при температуре окружающей среды с получением соединения формулы (I), где все заместители определены выше.

Указанную выше реакцию предпочтительно осуществляют в растворителе, таком как тетрагидрофуран (ТГФ), толуол, этилацетат, вода, диметилформамид (ΌΜΡ), диметилсульфоксид (ΌΜ8Θ), диметиловый эфир (ΌΜΕ), спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол, н-бутанол, трет-бутанол, и ароматические углеводороды, такие как толуол, о-, м-, п-ксилол и т. п., или в смеси таких растворителей и предпочтительно с использованием ΌΜΡ и м-ксилола. Инертную атмосферу можно поддерживать путем использования инертных газов, таких как Ν₂, Аг или Не. Реакцию можно осуществлять в присутствии основания, такого как карбонат калия, бикарбонат натрия, гидрид натрия и гидроксиды щелочных металлов и гидроксиды щелочно-земельных металлов, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и гидроксид кальция или смеси таких оснований. Реакцию также можно осуществить в отсутствие основания. Температура реакции может находиться в пределах от 30 до 160°С, в зависимости от выбора растворителя, и предпочтительно температура находится в пределах от 30 до 100°С. Реакция может продолжаться от 1 до 24 ч, предпочтительно от 8 до 14 ч.

Соединения изобретениия, полученные описанным выше способом получения по настоящему изобретению, могут быть преобразованы в другое соединение по настоящему изобретению путем последующих химических модификаций с использованием хорошо известных реакций, таких как окисление, восстановление, защита, удаление защиты, реакция перегруппировки, галогенирование, гидроксилирование, алкилирование, алкилтиолирование, деметилирование, О-алкилирование, О-ацилирование, Ν

- 9 017154 алкилирование, Ν-алкенилирование, Ν-ацилирование, Ν-цианирование, Ν-сульфонилирование, реакция сочетания с использованием переходных металлов и т.п.

Если необходимо, можно осуществить любую одну или более из следующих стадий:

ί) преобразование соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I);

ίί) удаление любых защитных групп или ϊϊΐ) образование фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства этого соединения.

Способ (ί) можно осуществить с использованием традиционных процедур взаимопреобразования, таких как эпимеризация, окисление, восстановление, алкилирование, нуклеофильное или электрофильное ароматическое замещение и сложноэфирный гидролиз или образование амидной связи.

В способе (ίί) примеры защитных групп и способов их удаления можно найти в Т. А. Сгеепе 'Рто1есΙίνο Сгоирк ίη Отдашс 8уп1йе518' (1. Абеу апб 8оп§, 1991). Подходящие аминозащитные группы включают сульфонил (например, тозил), ацил (например, ацетил, 2',2',2'-трихлорэтоксикарбонил, бензилоксикарбонил или трет-бутоксикарбонил) и арилалкил (например, бензил), которые могут быть удалены путем гидролиза (например, с использованием кислоты, такой как хлористо-водородная или трифторуксусная кислота) или восстановительным путем (например, путем гидрогенолиза бензильной группы или восстановительного удаления 2',2',2'-трихлорэтоксикарбонильной группы с использованием цинка в уксусной кислоте), как это является подходящим. Другие подходящие аминозащитные группы включают трифторацетил, который можно удалить путем катализируемого основанием гидролиза или с использованием связанной с твердофазной смолой бензильной группы, такой как связанная со смолой Меррифильда 2,6диметоксибензильная группа (линкер Эллмана), которую можно удалить путем кислотнокатализируемого гидролиза, например, с использованием трифторуксусной кислоты.

В способе (ш) галогенирование, гидроксилирование, алкилирование и/или фармацевтически приемлемые соли можно получить традиционным путем взаимодействия с подходящей кислотой или кислотным производным, как описано подробно выше.

Для того чтобы можно было использовать соединения формулы (I) в терапии, они обычно должны быть сформулированы в фармацевтическую композицию в соответствии со стандартной фармацевтической практикой.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть сформулированы традиционным способом с использованием одного или нескольких фармацевтически приемлемых носителей. Таким образом, активные соединения по настоящему изобретению могут быть сформулированы в композицию для перорального, буккального, интраназального, парентерального (например, внутривенного, внутримышечного или подкожного) или ректального введения или в форме, подходящей для введения путем ингаляции или инсуффляции.

Для перорального введения фармацевтические композиции могут принимать форму, например, таблеток или капсул, полученных традиционными способами с использованием фармацевтически приемлемых эксципиентов, таких как связующие (например, предварительно желатинизированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон или гидроксилропилметилцеллюлоза); наполнители (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или фосфат кальция); смазывающие вещества (например, стеарат магния, тальк или диоксид кремния); разрыхлители (например, картофельный крахмал или натрий-крахмалгликолят) или смачивающие вещества (например, лаурилсульфат натрия). На таблетки может быть нанесено покрытие способами, хорошо известными из уровня техники. Жидкие препараты для перорального введения могут, например, принимать форму растворов, сиропов или суспензий, или они могут быть представлены в виде сухого продукта для реструктурирования водой или другим подходящим носителем перед применением. Такие жидкие препараты можно получить традиционными способами с использованием фармацевтически приемлемых добавок, таких как суспендирующие вещества (например, сироп сорбита, метилцеллюлоза или гидрированные пищевые масла); эмульгаторы (например, лецитин или аравийская камедь); неводные носители (например, миндальное масло, маслянистые сложные эфиры или этиловый спирт) и консерванты (например, метил- или пропил-п-гидроксибензоаты или сорбиновая кислота).

Для буккального введения композиция может принимать форму таблеток или лепешек, сформулированных традиционным способом.

Активные соединения по настоящему изобретению могут быть сформулированы для парентерального введения путем инъекции, в том числе с использованием традиционных методов катетеризации или инфузии. Композиции для инъекций могут быть представлены в стандартной лекарственной форме, например в ампулах или в многодозовых контейнерах, с добавленным консервантом.

Композиции могут принимать такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных носителях, и могут содержать вещества для формулирования, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие вещества. Альтернативно, активный ингредиент может быть в форме порошка для реструктурирования подходящим носителем, например стерильной апирогенной водой, перед применением.

Активные соединения по настоящему изобретению также могут быть сформулированы в композиции для ректального применения, такие как суппозитории или удерживаемые клизмы, например, содер

- 10 017154 жащие традиционные основы для суппозиторий, такие как масло какао или другие глицериды.

Для интраназального введения или введения путем ингаляции активные соединения по настоящему изобретению удобным образом доставляются в форме аэрозольного спрея из контейнера под давлением или распылителя, или из капсулы с использованием ингалятора или инсуффлятора. В случае аэрозоля, находящегося под давлением, можно использовать подходящий пропеллент, например дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторэтан, диоксид углерода или другой подходящий газ, и единицу дозирования можно определить путем обеспечения клапана для доставки отмеренного количества. Лекарственное средство для контейнера под давлением или распылителя может содержать раствор или суспензию активного соединения, тогда как для капсулы оно предпочтительно должно быть в форме порошка. Капсулы и картриджи (например, из желатина) для использования в ингаляторе или инсуффляторе могут быть сформулированы так, что они содержат порошкообразную смесь соединения по настоящему изобретению и подходящую основу для порошка, такую как лактоза или крахмал.

Аэрозольные композиции для лечения состояний, указанных выше (например, мигрени) у среднестатистического взрослого человека, предпочтительно составлены таким образом, чтобы каждая отмеренная доза или пшик аэрозоля содержали от 20 до 1000 мкг соединения по настоящему изобретению. Общая суточная доза аэрозольного препарата находится в пределах от 100 мкг до 10 мг. Введение можно осуществлять несколько раз в день, например, 2, 3, 4 или 8 раз, с введением каждый раз, например, по 1, 2 или 3 дозы.

Эффективное количество соединения общей формулы (I) или его производных, определенных выше, можно использовать для получения лекарственного средства, вместе с традиционными фармацевтическими вспомогательными веществами, носителями и добавками.

Такая терапия включает много вариантов выбора: например, введение двух совместимых соединений одновременно в виде одной дозы, или введение каждого соединения индивидуально в виде отдельных доз, или, если это необходимо, с одинаковыми временными интервалами, или отдельно для получения максимально благоприятного эффекта или для уменьшения потенциальных побочных эффектов лекарственных средств, в соответствии с известными принципами фармакологии.

Доза активных соединений может варьировать в зависимости от таких факторов, как путь введения, возраст и масса тела пациента, природа и тяжесть заболевания, подлежащего лечению, и подобных факторов. Поэтому любая ссылка в настоящем изобретении на фармакологически эффективное количество соединений общей формулы (I) относится к указанным выше факторам. Предлагаемая доза активных соединений по настоящему изобретению для перорального, парентерального, назального либо буккального введения среднестатистическому взрослому человеку для лечения состояний, указанных выше, составляет от 0,1 до 200 мг активного ингредиента на единицу дозировавния, которую можно вводить, например, от 1 до 4 раз в день.

Коммерческие реагенты использовали без дополнительной очистки. Комнатная температура означает 25-30°С. Данные ИК-спектра получали с использованием КВг и в твердом состоянии. Если не указано иное, все масс-спектральные анализы осуществляли в условиях ионизации электроспреем (Ε8Ι). Спектры ¹Н-ЯМР получали при 400 МГц с использованием устройства Вгикег. Дейтерированный хлороформ (99,8% Э) использовали в качестве растворителя. ТМ8 использовали в качестве внутреннего стандарта. Значения химического сдвига выражали в миллионных долях (δ). Для ЯМР сигналов использовали следующие аббревиатуры для обозначения мультиплетности: с=синглет, ушир.с=уширенный синглет, д=дублет, т=триплет, кв.=квартет, квинт.=квинтет, гепт.=гептет, дд=двойной дублет, дт=двойной триплет, тт=триплет триплетов, м=мультиплет. Хроматография относится к колоночной хроматографии, осуществляемой с использованием 100-200 меш силикагеля и в условиях давления азота (флэшхроматография).

Примеры

Новые соединения по настоящему изобретению получали в соответствии со следующими процедурами, с использованием подходящих веществ, и далее они иллюстрируются следующими конкретными примерами. Наиболее предпочтительные соединения по настоящему изобретению представляют собой любые или все, которые конкретно описаны в этих примерах. Эти соединения, однако, не следует рассматривать как образующие один единственный род, который считают изобретением, и любая комбинация соединений или их групп сама может образовывать род. Следующие далее примеры дополнительно иллюстрируют детали получения соединений по настоящему изобретению. Специалистам в данной области должно быть понятно, что для получения этих соединений можно использовать известные варианты условий и способа осуществления следующих препаративных процедур.

Получение 1. 1-(3 -Ацетамидо-4-метоксибензолсульфонил)-5-метокси-3-метил-1Н-индол.

Гидрид натрия (2,15 г, 49,3 ммоль) помещали в 250-мл трехгорлую круглодонную колбу, содержащую тетрагидрофуран (50 мл), в атмосфере азота. К полученной смеси добавляли раствор 5-метокси-3метилиндола (5,3 г, 32,9 ммоль) в тетрагидрофуране (25 мл) при 25°С в течение 15 мин. Полученную реакционную массу перемешивали еще в течение 1 ч и массу охлаждали до 0°С и добавляли через капельную воронку раствор 3-ацетамидо-4-метоксибензолсульфонилхлорида (13,01 г, 49,3 ммоль) в тетрагид

- 11 017154 рофуране (65 мл) в течение 20 мин. Этой массе давали охладиться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи (~24 ч). Ход реакции отслеживали при помощи тонкослойной хроматографии. После завершения реакции смесь гасили в ледяной воде (100 мл) при перемешивании и продукт экстрагировали этилацетатом (2x250 мл). Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением густой сиропообразной массы, которую использовали как таковую на следующей стадии без очистки.

Масс (т/ζ): 389,4 (М+Н)⁺;

Получение 2. 1-(3 - Амино-4-метоксибензолсульфонил)-5-метокси-3 -метил-1Н-индол.

1-(3'-Ацетамидо-4'-метоксибензолсульфонил)-5-метокси-3-метил-1Н-индол (10 г, 25,7 ммоль) (получен из получения 1) помещали в 250-мл трехгорлую круглодонную колбу, содержащую этанол (100 мл), и перемешивали массу с получением прозрачного раствора. К этому прозрачному раствору добавляли водный раствор хлористо-водородной кислоты (10 мл, 33%) и нагревали полученную массу при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Ход реакции отслеживали при помощи тонкослойной хроматографии. После завершения реакции реакционную массу концентрировали в вакууме и остаточную массу гасили в охлажденной воде (100 мл). рН доводили до 9,0-10,0 при помощи разбавленного раствора гидроксида натрия. Продукт экстрагировали дихлорметаном (2x100 мл). Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали массу при пониженном давлении с получением неочищенного соединения. Полученный технический продукт очищали колоночной хроматографией с использованием силикагеля (100-200 меш), при этом система элюента представляла собой этилацетат и н-гексан (2:8), с получением 1,0 г указанного в заголовке продукта.

ИК (см^-1): 3487, 3385, 1616, 1514, 1336, 1226, 1157, 624;

¹Н-ЯМР (м.д.): 2,19 (3Н, с), 3,81 (3Н, с), 3,82 (3Н, с), 3,92 (2Н, ушир.с), 6,68-6,70 (1Н, д, 1=8,52 Гц), 6,85-6,86 (1Н, д, 1=2,44 Гц), 6,88-6,91 (1Н, дд, 1=8,92, 2,52 Гц), 7,05-7,06 (1Н, д, 1=2,32 Гц), 7,23-7,26 (2Н, м), 7,83-7,85 (1Н, д, 1=8,92 Гц);

Масс (т/ζ): 347,1 (М+Н)⁺

Пример 1. Х'-[2-Метокси-5-(5-метокси-3-метилиндол-1-сульфонил)фенил]-Ы,Х-диметилэтан-1,2диамин.

1-(3'-Амино-4'-метоксибензолсульфонил)-5-метокси-3-метил-1Н-индол (600 мг, 1,7 ммоль) (полученный из получения 2) помещали в 25-мл двухгорлую круглодонную колбу, содержащую ΌΜΕ (3 мл) и м-ксилол (3 мл). Добавляли гидрохлорид 2-диметиламиноэтилхлорида (490 мг, 3,4 ммоль), нагревали при 135-138°С в течение 10 ч и ход реакции отслеживали при помощи тонкослойной хроматографии. После завершения реакции реакционную массу охлаждали до комнатной температуры, гасили в охлажденной воде (25 мл) и рН доводили до 9,0-10,0 при помощи 40% водного раствора гидроксида натрия. Продукт экстрагировали дихлорметаном (2x50 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения. Полученный технический продукт очищали колоночной хроматографией с использованием в качестве элюента этилацетата и триэтиламина (99:1).

ИК (см^-1): 3404, 1597, 1359, 1166;

¹Н-ЯМР (м.д.): 2,2 (3Н, с), 2,29 (6Н, с), 2,58-2,61 (2Н, т, 1=5,92 Гц), 3,14-3,16 (2Н, т, 1=5,96 Гц), 3,80 (3Н, с), 3,82 (3Н, с), 4,8 (1Н, ушир.с), 6,62-6,64 (1Н, д, 1=8,45 Гц), 6,84-6,85 (1Н, д, 1=2,42 Гц), 6,86 (1Н, д, 1=2,27 Гц), 6,88-6,90 (1Н, дд, 1=8,93, 2,49 Гц), 7,15-7,17 (1Н, дд, 1=8,39, 2,27 Гц), 7,24 (1Н, с), 7,86-7,88 (1Н, д, 1=8,93 Гц);

Масс (т/ζ): 418,5 (М+Н)⁺.

Примеры 2-35

Соединения примеров 2-35 получали при помощи следующих процедур, как описано в примере 1, с некоторыми некритическими изменениями.

- 12 017154

Номер примера	Соединение	Характеристики
2	Ν' -[5-(З-хлор-5ме токсииндол-1сульфонил)-2метоксифенил!-Ν,Νдиметилэтан-1,2ДИЭМИН	ИК (см -> : 3415, 1597,1367, 1166; Н-ЯМР (м.д.): 2,29 (6Н, с), 2,59-2,62 (2Н, т, 3=5,92 Гц), 3,15-3,18 (2Н, т, Д=5,96 Гц), 3,82 (ЗН, с), 3,83 (ЗН, с), 4,91 (1Н, ушир.с), 6, 66-6,68 (1Н, д, 3=8,45 Гц), 6,84 (1Н, д, 3=2,14 Гц), 6,92-6, 93 (1Н, д, σ=2,29 Гц), 6,94-6, 97 (1Н, дд, 3=8,98, 2,44 Гц), 7,19-7,22 (1Н, дд, 3=8,4, 2,2 Гц), 7,51 (1Н, с), 7,88-7,9 (1Н, д, 3=8,96 Гц); Масс (η/ζ): 438,3 (М+Н)+

3	Ν' -(5-(3-	ИК (см-1)	3388, 1597,	1367,
	хлориндол-1-	1168;
	сульфонил)-2-	Ь-ЯМР (м	Д.): 2,35 (6Н,	С) ,
	метоксифенил]-Ν, Ν-	2,66-2,69	(2Н, т, 3=5,96	Гц) ,
	диметилэтан-1,2-	3,21-3,24	(2Н, т, 3=6,02	ГЦ) ,
	диамин	3,82 (ЗН,	с), 4,98 (1Н, ушир.с),
		6, 67—6,69	(1Н, д, 3=8,47	ГЦ) ,
		6,86 (1Н,	д, 3=2,26 Гц),	7,23-
		7,25 (1Н,	дд, 3=6,24, 2,29	Гц),
		7,27-7,31	(1Н, дд, 3=8,05,	0,87
		Гц), 7,34-	7,38 (1Н, дт, σ=	8,28,
		1,1 Гц),	7,53-7,55 (1Н,	ДД,
		3=7,87 Гц)	, 7,56 (1Н, с),	8,0-
		8,02 (1Н,	д, 3=7,62 Гц);
		Масс (т/ζ)	: 408,2 (М+Н)+
4	Ν'-[5-(индол-1-	ИК (см ')	3392, 1597,	1361,
	сульфонил)-2-	1168;
	метоксифенил]-Ν,Ν-	Ь-ЯМР (м	• д.): 2,37 (6Н,	с) ,
	диметилэтан-1,2-	2,68-2,71	(2Н, т, 6=5,96	Гц),
	диамин	3,21-3,24	(2Нг т, 6=6, 04	Гц) ,
		3,81 (ЗН,	с) , 5,05 (1Н, ушир. с) ,
		6,62-6,63	(1Н, д, 3=3,6	Гц) ,
		6,66-6,68	(1Н, д, 3=8,44	Гц),
		6,89-6,9	(1Н, д, 3=2,25	Гц) ,
		7,18-7,23	(1Н, дт), 7,24	-7,25
		(1Н, д),	7,29-7,31 (1Н,	ДД/
		3=8,19, 0,	96 Гц), 7,51-7,53	(1Н,
		д, Д=7,76	Гц), 7,56-7,57 (1Н, д,
		σ=3,64 Гц), 7,99-8,01 (1Н	г Д/
		3=8,16 Гц)
		Масс (т/ζ)	: 374,1 (М+Н)+

- 13 017154

5	Ν' -[2-метокси-5-	ИК (см-1): 3396, 1597, 1361,
	(3-метилиндол-1-	1166;
	сульфонил!фенил]-	1Н-ЯМР (м.д.): 2,2 (ЗН, с), 2,29
	Ν,Ν-диметилэтан-	(6Н, с), 2,59-2,62 (2Н, т,
	1,2-диамин	Ц=5,92 Гц), 3,15-3,18 (2Н, т, 3=5,96 Гц), 3,80 (ЗН, с), 4,86 (1Н, ушир.с), 6,65-6,67 (1Н, д, σ=8,44 Гц), 6,90 (1Н, д, 3=2,26 Гц), 7,20 (1Н, д, 3=2,24 Гц), 7,22-7,23 (1Н, м), 7,27-7,31 (2Н, м), 7,43-7,45 (1Н, д, 3=7,61 Гц), 7,98-8,0 (1Н, д, 3=8,24 Гц); Масс (ш/ζ): 388,2 (М+Н)+
6	Ν'-[5-(5-метокси-	Температурный интервал
	3-метилиндол-1-	плавления: 122,3-125,3°С;
	сульфонил)-2-	ИК (см-1): 3221, 1595, 1355,
	метилфенил]-Ν,Ν-	1166;
	диметилпропан-1,3-	^-ЯМР (м.д.): 1,77-1,83 <2Н,
	диамин	м) , 2,02 (ЗН, с), 2,19 (ЗН, с), 2,25 (6Н, с), 2,44-2,47 (2Н, т, Д=6,0 Гц), 3,14-3,17 (2Н, т, Ц=6,0 Гц), 3,82 (ЗН, с), 5,29 (1Н, ушир.с), 6,85 (1Н, д, 3=2,44 Гц), 6,87-6,89 (1Н, дд, σ=6,98, 2,51 Гц), 6,90-6,91 (1Н, д, 3=2,51 Гц), 6,97-6,99 (1Н, Д, 3=7,85 Гц), 7,01-7,04 (1Н, дд, 3=7,78, 1,81 Гц), 7,26 (1Н, с), 7,87-7,89 (1Н, д, 3=8,92 Гц); Масс (т/ζ): 416,6 (М+Н)+

- 14 017154

7	Ν'-[5-(5метоксииндол-1сульфонил)-2метилфенил]-Ν,Νдиметилэтан-1,2диамин	Температурный интервал плавления: 99,7-101,2°С; ИК (см-1): 3336, 1604, 1350, 1138; ^-ЯМР (м.д.): 2,08 (ЗН, с), 2,25 (6Н, с), 2,57-2,60 (2Н, т, 0=6,0 Гц), 3,10-3,13 (2Н, т, 0=5,72 Гц), 3,80 (ЗН, с), 4,53 (1Н, ушир.с), 6,55-6,56 (1Н, д, Д=3,55 Гц), 6,89 (1Н, дд, 0=2,52 Гц), 6,90-6,92 (1Н, дд, Л --2,/4 Гц), 6,95-6,96 (1Н, д, Л=2,45 Гц), 7,01-7,03 (1Н, д, Л=7,89 Гц), 7,07-7,10 (1Н, дд, σ=7,78, 1,87 Гц), 7,51-7,52 (1Н, д, Л=3,62 Гц), 7,88-7,90 (1Н, д, Ц=9,0 Гц); Масс (т/ζ): 388,4 (М+Н)*
8	Ν'-[5-(5-метокси-	йК {см-1} , 3390ί 1598, 1363,
	3 -ме тилиндол-1-	1168;
	сульфонил)-2-	^-ЯМР (м.д.): 2,07 (ЗН, с),
	метилфенил]-Ν,Ν-	2,19-2,20 (ЗН, с), 2,23 (6Н, с),
	диметилэтан-1,2-	2,55-2,58 (2Н, т, 0=6,0 Гц),
	диамин	3,10 (2Н, т), 3,82 (ЗН, с), 4,48 (1Н, ушир.с), 6,85-6,86 (1Н, д, Л=2,43 Гц), 6,88-6,91 (2Н, м), 6,99-7,01 (ίΗ, д, 0=7,98 Гц), 7,05-7,07 (1Н, дд, 0=7,78, 1,84 Гц), 7,26 (1Н, с), 7,87-7,89 (1Н, д, 0=8,94 Гц); Масс (т/ζ): 402,4 (М+Н)*

- 15 017154

9	Ν' - [5- (5метоксииндол-1сульфонил)-2метилфенил]-Ν,Νдиметилпропан-1,3диамин	Температурный интервал плавления: 139,5-141°С; ИК (см-1) : 3226, 1602, 1355, 1139; ^-ЯМР (м.д,): 1,77-1,83 (2Н, м) , 2,02 (ЗН, с), 2,25 (6Н, с), 2,43-2,46 (2Н, т, Ц=6,0 Гц), 3,14-3,17 (2Н, т, Ц=6,0 Гц), 3,80 (ЗН, с), 5,80 (1Н, ушир.с), 6,54-6,55 (1Н, д, 0=3,54 Гц), 6,86-6,87 (1Н, д, Л=1,8 Гц), 6,88-6,91 (1Н, дд, 0=9,0, 2,52 Гц), 6,95-6,96 (1Н, д, 0=2,46 Гц), 6,99-7,01 (1Н, д, 0=7,88 Гц), 7,04-7,06 (1Н, дд, 0=7,77, 1,86 Гц), 7,51-7,52 (1Н, д, 0=3,62 Гц), 7,87-7,90 (1Н, д, 0=8,98 Гц); Масс (т/ζ): 402,4 (М+Н)+
10	Ν'-[3- (4-хлор-З-	ИК (см-1): 3390, 1600, 1367,
	ме тилиндол-1-	1174;
	сульфонил)фенил]-	^-ЯМР (м.д.): 2,24 (6Н, с),
	Ν,Ν-диметилэтан-	2,46 (ЗН, с), 2,53-2,55 (2Н, т,
	1, 2-диамин	0=5,64 Гц), 3,06-3,10 (2Н, т, 0=5,63 Гц), 4,71 (1Н, ушир.с), 6,72 (1Н, м), 6,97-6,98 (1Н, дт, 0=2,1 Гц), 7,08-7,11 (1Н, м) , 7,13-7,19 (ЗН, м) , 7,30 (1Н, д, σ=1,22 Гц), 7,86-7,89 (1Н, дд, 0=9,17, 2,53); Масс (т/ζ): 392,3 (М+Н)+

- 16 017154

11	Ν' - [3-(5-хлор-З-	ИК (см-1) :	3390, 1597, 1367,
	метилиндол-1-	1168;
	сульфонил)-2-	Щ-ЯМР (м.д	1,16-1,19 (ЗН, т,
	этилфенил]-Ν,Ν-	0=7,48 Гц)	2,20 (ЗН, с), 2,23
	диметилэтан-1,2-	(6Н, с),	2,39-2,44 (2Н, кв.,
	диамин	σ=7,48 Гц)	, 2,55-2,57 (2Н, т,
		ц=5,66 Гц)	3,07-3,11 (2Н, кв.,
		Ц=5,14 Гц)	, 5,3 (1Н, ушир.с),
		6,91-6,92	(1Н, д, Ί=1,86 Гц),
		7,04-7,06	(1Н, д, σ=7,91 Гц),
		7,09-7,12	(1Н, дд, 0=7,9, 1,9
		Гц), 7,23-	7,24 (1Н, д, Ц=2,06
		Гц), 7,32	Ι1Η, д, σ=1,14 Гц),
		7,40-7,41	(1Н, д, σ=1,98 Гц),
		7,91-7,93 (1Н, д, .1-8,82 Гц);
		Масс (т/ζ):	420,2, 422,2 (М+Н)*
12	Ν' -[2-этил-З-(5-	Температурный интервал
	фтор-3-метилиндол-	плавления:	105,4-108,2°С;
	1-	ИК (см-1) :	3404, 1595, 1359,
	сульфонил)фенил]-	117 8;
	Ν,Ν-диметилэтан-	1Н-ЯМР (м.д	.1: 1,16-1,19 (ЗН, т,
	1,2-диамин	0=7,45 Гц)	2,19-2,20 (ЗН, с),
		2,22 (6Н,	с), 2,39-2,44 (2Н,
		кв., 0-7,49 Гц), 2,54-2,57 (2Н,
		т, 0=5,67	Гц), 3,06-3,10 (2Н,
		кв., Л=4,	89 Гц), 4,64 (1Н,
		ушир.с), 6	,92 (1Н, д, 0=1,85
		Гц), 7,01-	7,12 (4Н, м), 7,33
		(1Н, д, σ	=0,92 Гц), 7,92-7,95
		(1Н, дд, 0=	4,38 Гц);
		Масс (т/ζ):	404,4 (М+Н)+

- 17 017154

13	Ν' - [2-этил-З-(5фториндол-1сульфонил)фенил]Ν,Ν-диметилэтан- 1,2-диамин	ИК (см-1): 3412, 1595, 1367, 1168; ХН-ЯМР (м.д.): 1,16-1,2 (ЗН, т, σ=7,45 Гц), 2,22 (6Н, с), 2,39- 2,45 (2Н, кв., 7-7,43 Гц), 2,542,57 (2Н, т, 7=5,67 Гц), 3,063,10 (2Н, кв., 7=5,08 Гц), 4,66 (1Н, ушир.с), 6,58-6,59 (1Н, дд, 7=3,6 Гц), 6,91-6,92 (1Н, д, 1=1,90 Гц), 6,99-7,04 (1Н, дт, 1=9,0, 2,54 Гц), 7,05-7,07 (1Н, д, 1=7,92 Гц), 7,12-7,18 (2Н, М) , 7,59-7, 60 (1Н, д, 7=3,64 Гц), 7,93-7,96 (1Н, дд, 7-4,40 Гц) ; Масс (т/ζ): 390,2 (М+Н)+
14	N' — [2-этил-5- (5хлориндол-1сульфонил)фенил]Ν,Ν-диметилэтан1,2-диамин	’ЙЁ (см-1) : 3390, 15 97, 1369,™ 1168; ΧΗ-ΗΜΡ (м.д.): 1,16-1,2 (ЗН, т, 7=7,45 Гц), 2,22 (6Н, с), 2,392,45 (2Н, кв., 7=7,49 Гц), 2,552,57 (2Н, т, 7=5,67 Гц), 3,063,10 (2Н, кв., 7=5,08 Гц), 4,67 (1Н, ушир.с), 6,56-6,57 (1Н, д, 7=3,69 Гц), 6,91 (1Н, д, 7=1,89 Гц), 7,05-7,07 (1Н, д, 7=7,90 Гц), 7,12-7,15 (1Н, дд, 1=7,9, 1,96 Гц), 7,23-7,24 (1Н, д, 7=2,04 Гц), 7,49-7,52 (1Н, дд, 7=9,89, 1,99 Гц), 7,58-7,59 (1Н, д, 7=3,66 Гц), 7,92-7,94 (1Н, д, 1=8,8 Гц); Масс (т/ζ): 406,3, 408,3 (М+Н)+

- 18 017154

15	Ν' -[2-этил-5-(5метокси-3метилиндол-1сульфонилфенил]Ν,Ν-диметилэтан- 1,2-диамин	ИК (см-1) : 2964, 1597, 1363, 1168; А-ЯМР (м.д.): 1,15-1,19 (ЗН, т, 7=7,48 Гц), 2,2 (ЗН, с), 2,22 (6Н, с), 2,37-2,43 (2Н, кв., 7=7,48 Гц), 2,53-2,56 (2Н, т, 7=5,68 Гц), 3,06-3,10 (2Н, кв., σ=5,08 Гц), 3,82 (ЗН, с), 4,60 (1Н, ушир.с), 6,86 (1Н, д, 7=2,38 Гц), 6,89-6,92 (1Н, дд, 7=2,47 Гц), 6,92-6,93 (1Н, д, 7=1,72 Гц), 7,02-7,03 (1Н, д, 7=7,94 Гц), 7,09-7,11 (1Н, дд, Д=7,84, 1, 80 Гц), 7,27 (1Н, с), 7,88-7,90 (1Н, д, σ=8,9 Гц); Масс (т/ζ): 416,4 (М+Н)+
16	Ν'-[3-(5- изопропокси-3метилиндол-1сульфонил)фенил]N,N-диме тилэ т ан- 1,2-диамин	“ЙК (см-1) : 3387, 2978, 1602, 1359, 1176; ХН-ЯМР (М.д.): 1,32-1,33 (6Н, д, Л=6,0 Гц), 2,18 (ЗН, с), 2,23 (6Н, с), 2,51-2,54 (2Н, т, 7=5,65 Гц), 3,05-3, 07 (2Н, кв., 7=4,98 Гц), 4,50-4,56 (1Н, септ., Л=6,0 Гц), 4,64 (1Н, ушир.с), 6,66-6,69 (1Н, м), 6, 88-6, 90 (2Н, м) , 6,98-6,99 (1Н, т, 7=3,04 Гц), 7,07-7,09 (1Н, м), 7,12-7,16 (1Н, т, 7=7,84 Гц), 7,23 (1Н, с), 7,84- 7,86 (1Н, дд, 7=7,8, 1,8 Гц); Масс (т/ζ): 416,3 (М+Н)+

- 19 017154

17	Ν' -[5 - (5-бром-Зметилиндол-1сульфонил)-2хлорфенил]-Ν,Νдиметилэтан-1,2диамин	Температурный интервал плавления: 139-144,2°С; ИК (см—1) : 3387, 1589, 1359, 1166; ХН-ЯМР (м.д.): 2,2 (ЗН, с), 2,23 (6Н, с), 2,53-2,56 (2Н, т, 7=5,58 Гц), 3,12-3,14 (2Н, кв., 7=4,78 Гц), 5,60 (1Н, ушир.с), 6,48-6,50 (1Н, д, 8,74 Гц), 7,26-7,28 (1Н, д, .7-3,06 Гц), 7,38-7,41 (1Н, д, 7-8,29 Гц), 7,58-7,60 (2Н, м) , 7,69 (1Н, с), 7,82-7,84 (1Н, д, σ=8,73 Гц); Масс (πι/ζ) : 470,3, 472,3 (М+Н)+
18	Ν' -[3-(5-этокси-Зме тилиндол-1сульфонил)фенил]Ν,Ы-диметилэтан- 1,2-диамин	ИК (см-1) : 3390, 1602, 1363, 1172; ^-ЯМР (м.д.): 1,40-1,43 (ЗН, т, 6=6,99 Гц), 2,19 (ЗН, с), 2,22 (6Н, с), 2,49-2,52 (2Н, т, 7=5,98 Гц), 3,03-3, 07 (2Н, кв., 7=5,01 Гц), 4,02-4, 07 (2Н, кв., 7-6,98 Гц), 4,56-4,58 (1Н, ушир.с), 6,66-6,68 (1Н, м), 6,86 (1Н, д, σ=2,38 Гц), 6,89-6,92 (1Н, дц, Ц=8,92, 2,46 Гц), 6,986,99 (1Н, т, 7=2,07 Гц), 7,06- 7,09 (1Н, м), 7,12-7,16 (1Н, дт, 7=7,84 Гц), 7,24 (1Н, с), 7,85- 7,87 (1Н, д, 7=8,95 Гц); Масс (т/ζ): 402,5 (М+Н)+

- 20 017154

19	Ν' -[5- (5-бром-Зметилиндол-1сульфонил)-2этилфенил]-Ν,Νдиметилэтан-1,2диамин	Температурный интервал плавления: 105,4-108,2°С; ИК (см-1) : 3373, 1597, 1367, 1166; :Н-ЯМР (м.д.): 1,15-1,19 (ЗН, т, 1=7,44 Гц), 2,20 (ЗН, с), 2,28 (6Н, с), 2,61-2,64 (2Н, т, 1=5,97 Гц), 2,96-3,02 (2Н, кв., 1=7,3 Гц), 3,13-3,16 (2Н, т, 1=5,65 Гц), 4,75 (1Н, ушир.с), 6,89-6,9 (1Н, д, 1=1,85 Гц), 7,04-7,06 (1Н, д, 1=7,93 Гц), 7,10-7,12 (1Н, дд, 1=7,88, 1,89 Гц), 7,37-7,39 (1Н, дд, 1=8,78, 1,91 Гц), 7,57 (1Н, с), 7,767,78 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 7,87- 7,89 (1Н, д, 1=8,82 Гц); Масс (т/ζ): 464,7 (М+Н)+
20	Ν'-[5- (6-	Температурный интервал
	хлориндол-1-	плавления: 84,8-87,5°С;
	сульфонил)-2-	ИК (см’1) ; 3412, 1598, 1365,
	метилфенил]-Ν,Ν-	1134;
	диметилэтан-1,2 -	^-ЯМР (м.д.): 2,1 (ЗН, с), 2,25
	диамин	(6Н, с), 2,59-2,62 (2Н, т, 1=5,92 Гц), 3,12-3,16 (2Н, т, 1=5,88 Гц), 4,59 (1Н, ушир.с), 6,58-6,60 (1Н, д, 1=3,64 Гц), 6,96 (1Н, д, 1=1,8 Гц), 7,057,10 (2Н, м), 7,16-7,19 (1Н, дд, 1=8,4, 1,84 Гц), 7,41-7,43 (1Н, д, 1=8,36 Гц), 7,54-7,55 (1Н, д, 1=3,68 Гц), 8,03-8,04 (1Н, д, 1=1,84 Гц); Масс (т/ζ): 392,3 (М+Н)+

- 21 017154

21	Ν' -[3-(5броминдол-1сульфонил)фенил]Ν,Ν-диметилэтан- 1,2-диамин	ИК (см-1) : 3311, 1600, 1369, 1172; :Н-ЯМР (м.д.): 2,28 (6Н, с), 2,58-2,61 (2Н, т, 0=5,87 Гц), 3,10-3,13 (2Η, т, Л=5,57 Гц), 4,96 (1Н, ушир.с), 6,58-6,59 (1Н, д, 0=3,60 Гц), 6,70-6,73 (1Н, м), 6,96-6,97 (1Н, т, Я=2,08 Гц), 7,08-7,11 (1Н, м), 7,15-7,19 (1Н, дт, 0=7,88 Гц), 7,38-7,40 (1Н, дд, Д=8,81, 1,9 Гц), 7,55 (1Н, д, 0=3,64 Гц), 7,66 (1Н, д, σ=1,8 Гц), 7,85- 7, 87 (1Н, д, 0=8,81 Гц); Масс (т/ζ): 422,5, 424,5 (М+Н}+
22	Ν'-[3-(5- ИЗОПрОПОКСИИНДОЛ- 1- сульфонил)фенил]- Ν,Ν-диметилэтан- 1,2-диамин	ИК (см-1): 3387, 2974, 1600, 1367, 1174; ^-ЯМР (м.д.): 1,31-1,33 (6Н, д, σ=6,0 Гц), 2,22 (6Н, с), 2,502,53 (2Н, т, 0=5,64 Гц), 3,033,07 (2Н, т, 0-5,04 Гц), 4,474,53 (1Н, м) , 4,61 (1Н, ушир.с), 6,54-6,55 (1Н, дд, 0-3,6 Гц), 6,70 (1Н, м), 6,88-6,91 (1Н, дд, 0=8,96, 2,44 Гц), 6,97 (1Н, д, 0=2,36 Гц), 6,98-6,99 (1Н, т, σ=1,96 Гц), 7,11 (1Н, м) , 7,14- 7,16 (1Н, дг, 0=7,92 Гц), 7,487,49 (1Н, д, 0=3,64 Гц), 7,857,87 (1Н, д, σ=9,0 Гц); Масс (т/ζ): 402,3 (М+Н)1

- 22 017154

23	Ν' -[3-(6- хлориндол-1сульфонил)фенил]- Ν,Ν-диметилэтан- 1,2-диамин	ИК (см-1); 2933, 1602, 1369, 1170; ЖяМР (м.д.): 2,28 (6Н, с), 2,60-2,63 (2Н, т, 6=5,63 Гц), 3,13-3,16 (2Н, т, 6=5,55 Гц), 5,0 (1Н, ушир.с), 6,60-6,61 (1Н, дд, 6=3,70 Гц), 6,72-6,75 (1Н, м), 7,0-7,01 (1Н, дт, 6=2,1 Гц), 7,10-7,12 (1Н, м), 7,17-7,21 (2Н, ы), 7,42-7,44 (1Н, д, 6=8,36 Гц), 7,53-7,54 (1Н, д, 6=3,68 Гц), 8,02 (1Н, д, 6=1,0 Гц) ; Масс (т/ζ); 378,7, 380,5 (М+Н)+
24	Ν' -[5- (5броминдол-1сульфонил)-2этилфенил]-Ν,Νдиметилэтан-1, 2диамин	ИК (см-1): 3388, 1571, 1369, 1170; ЖЯМР (м.д.): 1,15-1,18 (ЗН, т, 6=7,48 Гц), 2,23 (6Н, с), 2,39- 2,45 (2Н, кв., 6=7,48 Гц), 2,552,58 (2Н, т, 6=5,64 Гц), 3,073,11 (2Н, кв., 6=5,16 Гц), 4,69 (1Н, ушир.с), 6,56-6,57 (1Н, дд, 6=3,69 Гц), 6,90-6,91 (1Н, д, 6=1,9 Гц), 7,05-7,07 (1Н, д, 6=7,91 Гц), 7,12-7,15 (1Н, дд, 6=7,88, 1,92 Гц), 7,37-7,39 (1Н, дд, 6=8,80, 1,92 Гц), 7,56-7,57 (1Н, д, 6=3,36 Гц), 7,65 (1Н, д, 6=1,83 Гц), 7,87-7,89 (1Н, д, 6=8,82 Гц); Масс (т/ζ): 450,6 (М+Н)+

- 23 017154

25	Ν'-[3-(4-	ИК	(см-1)	3371, 1600,	1371,
	хлориндол-1-	1166	*
	сульфонил)фенил]-	гН-ЯМР (м	д.): 2,29 (6Н,	с) ,
	Ν,Ν-диметилэтан-	2, 60	-2, 63	(2Н, т, Л=5,б4	Гц) ,
	1,2-диамин	3, 11	-3, 14	(2Н, т, 3=5,56	Гц) ,
		5,29	(1Н,	ушир.С), 6,69	-6, 72
		(1Н,	м) ,	5,75-6,76 (1Н,	ДД,
		з=з,	72 Гц	, 6,95-6,96 (1Н	, т,
		σ=2,	09 Гц)	, 7,10-7,12 (1Н,	м) ,
		7, 15	-7,19	(1Н, т, 3=7,84	Гц) ,
		7,20	-7,22	(2Н, м), 7,58	-7,59
		(ΙΗ,	д,	Λ=3,7 Гц), 7,86	-7, 90
		(1Н,	м) ;
		Масс	(т/ζ)	378,5, 380,5 (М+Н)+
26	Ν'-[2-этил-5-(5-	ИК	(см-1)	3377, 2966,	1597,
	метоксииндол-1-	1365	, 1147
	сульфонил)фенил]-	ГН-ЯМР (м.;	I.): 1,15-1,19 (ЗН, т,
	Ν,Ν-диыетилэтан-	3=7,	48 Гц)	, 2,31 (6Н, с),	2,39-
	1,2-диамин	2, 44	(2Н,	кв., σ=7,48 Гц) ,	2, 65-
		2, 68	(2Н,	т, 3=5,96 Гц),	3,15-
		3,18	(2Н,	т, σ=5,6 Гц),	3,80
		(ЗН,	с) , 5	, 3 (1Н, ушир.с),	6, 55-
		6, 56	(1Н,	дд, 3=3,56 Гц),	6,89-
		6, 90	(1Н,	Д, σ=2,23 Гц),	6, 91-
		6, 92	(1Н,	д, 3=2,51 Гц),	6, 96-
		6, 97	(1Н,	д, 3=2,44 Гц),	7,04-
		7, 06	(1Н,	д, 3=7,91 Гц),	7,12-
		7, 15	(1Н,	дд, 3=7,90, 1,89	Гц) ,
		7, 51	-7,52	(1Н, д, 3=3,61	Гц) ,
		7, 89	-7, 91	(1Н, д, 3=9,0 Гц)
		Масс	(т/ζ)	402,6 (М+Н)+

- 24 017154

27	Ν' -[3-(5-метокси-	ИК	(см-1): 3402, 1601, 1364,
	3-метилиндол-1-	1174	/
	сульфонил)фенил]-	^-ЯМР (м.д.): 1,73-1,76 (2Н,
	Ν,Ν-диметилпропан-	м) ,	2,04 (ЗН, с), 2,26 (6Н, с),
	1,3-диамин	2, 41	-2,44 (2Н, т), 3,10-3,13
		(2Н,	т), 3,83 (ЗН, с), 4,3 (1Н,
		ушир	.с) г 6,65 (1Н, м) , 6,86-6,89
		(1Н,	Д, 0=2,44 Гц), 6,89-6,92
		(1Н,	дд, 0=8,92, 2,52 Гц), 6,94-
		6, 95	(1Н, т), 7,05 (1Н, м),
		7, 10	-7,12 (1Н, т), 7,25 (1Н, м),
		7,86	-7,88 (1Н, д, σ=8,88 Гц) ;
		Масс	(πι/ζ): 402,3 (М+Н) +
7Я	— [2 - мётокси-5~	г/к’	ί---.,---1 · о-ЧД·' 1ЧОЙ.
	(5-хлор-З-	1361	1167;
	ме тилиндол-1-	Аямр (м.д.): 2,2 (ЗН, с), 2,24
	сульфонил)фенил]-	(6Н,	с), 2,53-2,56 (2Н, т),
	N,Ν-диметилэтан-	3, 09	-3,10 (2Н, т), 3,82 (ЗН, с),
	1г2-диамин	4, 85	(1Н, ушир.с), 6,65-6,69
		(1Н,	д, 0=8,44 Гц), 6,85-6,86
		(1Н,	д, 0=2,28 Гц), 7,17-7,19
		(1Н,	дд, 0=8,4, 2,28 Гц), 7,23-
		7,25	<1Н, дд, 0=8,8, 2,08 Гц),
		7, 31	(1Н, Д, 0=1,08 Гц), 7,40
		(1Н,	д, 0=2,0 Гц), 7,90-7,92
		(1Н,	д, 0=8,76;
		Масс	(т/ζ): 422,2 (М+Н)+

- 25 017154

29	Ν' -[3-(5-метокси3-ме тилиндол-1сульфонил)фенил]Ν,Ν-диметилЭтан1,2-диамин	ИК (см-1) : 3369, 2939, 1601, 1363, 1174; гН-ЯМР (м.д.): 2,2 (ЗН, с), 2,28 (6Н, с), 2,58-2,61 (2Н, т), 3,10-3,13 (2Н, т), 3,80 (ЗН, с), 4,85 (1Н, ушир.с), 6,69 (1Н, м) , 6.86- 6,92 (2Н, м), 6,96-6,97 (1Н, т), 7,С8 (1Н, м), 7,12-7,14 (1Н, т) , 7,24-7,26 (1Н, м) , 7.86- 7,88 (1Н, д, 7=8,92 Гц); Масс (т/ζ): 388,2 (М+Н)+
30	Ν'-[2-метокси-5- (5-хлор-Зметилиндол-Iсульфонил)фенил]Ν,Ν-диметилпропан- 1,3-диамин	ЙК (см-1) : 3425, 2942, 1596, 1364, 1167; ХН-ЯМР (м.д.): 1,74-1,80 (2Н, м) , 2,19 (ЗН, с), 2,27 (6Н, с), 2,40-2,44 (2Н, т), 3,10-3,13 (2Н, т), 3,82 (ЗН, с), 4,85 (1Н, ушир.с), 6,64-6,67 (1Н, д, 7=8,84 Гц), 6,86-6,87 (1Н, д, 7-2,28 Гц), 7,14-7,17 (1Н, дд, 7=8,4, 2,28 Гц), 7,22-7,25 (1Н, дд, 7=8,8, 2,04 Гц), 7,31 (1Н, д, 7=1,12 Гц), 7,40 (1Н, д, 7=2,0 Гц), 7,90-7,92 (1Н, д, 7=8,56 Гц); Масс (т/ζ): 436,3, 438,3 (М+Н)+

- 26 017154

31	Ν' -[2-метокси~5(З-метилиндол-1сульфонил)фенил]Ν,Ν-диметилпропан1,3-диамин	ИК (см-1) : 3407, 2962, 1595, 1361, 1166; ^-ЯМР (м.д.): 1,74-1,81 (2Н, м) , 2,23 (ЗН, с), 2,28 (6Н, с), 2,41-2,44 (2Н, т) , 3,11-3,14 (2Н, т), 3,81 (ЗН, с), 4,8 (1Н, ушир.с), 6,64-6,66 (1Н, д, σ=8,44 Гц), 6,90-6,91 (1Н, д, 0-2,28 Гц), 7,17-7,23 (2Н, м) , 7,27-7,31 (2Н, м) , 7,43-7,45 (1Н, д, 0=7,76 Гц), 7,98-8,0 (1Н, д, σ=8,16 Гц); Масс (ш/ζ): 402,4 (М+Н)+
32	Ν'~[2-метокси-5(5-бром-Зметилиндол-1сульфонил)фенил]Ν,N-диметилпропан- 1,3-диамин	“ЙК (см-1) : 3411, 2924, 1596, 1364, 1167; Э-ЯМР (м.д.): 1,73-1,82 (2Н, м), 2,19 (ЗН, с), 2,33 (6Н, с), 2,49-2,53 (2Н, т), 3,11-3,14 (2Н, т) , 3,82 {ЗН, с), 4,8 (1Н, ушир.с), 6,65-6,67 (1Н, д, 0=8,48 Гц), 6,85 (1Н, д, й=2,4 Гц), 7,15-7,18 <1Н, ДД, 0=8,4, 2,28 Гц), 7,29 (1Н, дд, й=1,2 Гц), 7,36-7,39 (1Н, дд, 0=8,76, 1,92 Гц), 7,56 (1Н, д, И=2,0 Гц), 7,88-7,85 (1Н, д, Л=8,76 Гц) ; Масс (ш/ζ): 480,2, 482,2 (М+Н)*

- 27 017154

33	Ν' -[2-метокси-5- (5-фтор-Зметилиндол-1сульфонил)фенил]Ν,Ν-диметилпропан- 1,3-диамин	ИК (см-1) : 3426, 2942, 1596, 1363, 1166; ^-ЯМР (м.д.): 1,76-1,79 (2Н, м) , 2,19 (ЗН, с), 2,27 (6Н, с), 2,41-2,44 [2Н, т) , 3,10-3,13 (2Н, т) , 3,82 {ЗН, с), 4,8 (1Н, ушир.с), 6,65-6,67 (1Н, д, 0=8,48 Гц), 6,86-6,87 (1Н, д, 0=2,28 Гц), 7,0-7,01 (1Н, м) , 7,06-7,09 (1Н, дд, σ=8,76, 2,48 Гц), 7,15-7,17 (1Н, дд, 0=8,44, 2,32 Гц), 7,32 (1Н, с), 7,91- 7,94 (1Н, м); Масс (т/ζ): 420,3 (М+Н)+
34	Ν'-[2-метокси-5(5-фтор-Зметилиндол-1сульфонил)фенил]~ Ν,Ν-диметилэтан- 1,2-диамин	ИК (см-1) : 2963, 1596, 1362, 1166; ^-ЯМР (м.д.): 2,19 (ЗН, с), 2,23 (6Н, с), 2,52-2,55 (2Н, т), 3,07-3,11 (2Н, т), 3,81 (ЗН, с), 4,85 (1Н, ушир.с), 6,65-6,67 (1Н, д, 0=8,44 Гц), 6,85-6,86 (1Н, д, 0=2,28 Гц), 7,0 (1Н, м), 7,05-7,08 (1Н, дд, 0=8,76, 2,48 Гц), 7,16-7,19 (1Н, дд, 0=8,4, 2,28 Гц), 7,32 (1Н, с), 7,90- 7, 93 (1Н, м) ; Масс (т/ζ): 406,4 (М+Н)+

35

Ν'-[2-метокси-5- (5-метокси-3метилиндол-1сульфонил)фенил]Ν,Ν-диметилпропан- 1,3-диамин

~ЙК (см-1) : 3418, 2941, 1597, 1519, 1359, 1166; 2Н-ЯМР (м.д.): 1,75-1,80 (2Н, квин., 0=6,8 Гц), 2,19 (ЗН, с), 2,27 (6Н, С), 2,4-2,44 (2Н, т, 0--6,96 Гц), 3,10-3,13 (2Н, т, 0=6,72 Гц), 3,80 (ЗН, с), 3,82 (ЗН, с), 4,8 (1Н, ушир.с), 6,636,65 (1Н, д, 0=8,44 Гц), 6,856,91 (ЗН, м), 7,14-7,16 (1Н, дд, 0=8,40, 2,28 Гц), 7,26 (1Н, с), 7,87-7,89 (1Н, д, 0=8,92 Гц); Масс (т/ζ): 432,4 (М+Н)*

- 28 017154

Пример 43. Таблетка, включающая соединение формулы (I)

Соединение Примера 1	5 мг
Лактоза	60 мг
Кристаллическая целлюлоза	2 5 мг

Повидон К 90	5 мг
Предварительно желатинизированный крахмал	3 мг
Коллоидный диоксид кремния	1 мг
Стеарат магния	1 мг
Общая масса в расчете на таблетку	100 мг

Ингредиенты объединяли и гранулировали с использованием растворителя, такого как метанол. Композицию затем сушили и формировали в таблетки (содержащие около 20 мг активного соединения) с использованием подходящей машины для таблетирования.

Пример 44. Композиция для перорального введения

Ингредиент	% масс./масс.
Активный ингредиент	20,0%
Лактоза	79, 5%
Стеарат магния	0,5%

Ингредиенты смешивали и распределяли в капсулы, каждая из которых содержала около 100 мг; одна капсула должна представлять собой примерную суточную дозу.

Пример 45. Жидкая композиция для перорального введения.

Ингредиент	Количество
Активный ингредиент	1,0 г
Фумаровая кислота	0,5 г
Хлорид натрия	2,0 г
Метилпарабен	0,15 г
Пропилпарабен	0,05 г
Гранулированный сахар	25, 5 г
Сорбит (70% раствор)	12,85 г
Вигум К (УапЦегЫЮ Со.)	1,0 г
Отдушка	0,035 г
Краситель	0,5 г
Дистиллированная вода	Сколько потребуется до объема 100 мл

Ингредиенты смешивали с образованием суспензии для перорального введения. Пример 46. Композиция для парентерального введения

Ингредиент	% масс./масс.
Активный ингредиент	0,25 г
Хлорид натрия	сколько потребуется, чтобы сделать раствор изотоническим
Вода для инъекций, для доведения объема до	100 мл

Активный ингредиент растворяли в части воды для инъекций. Затем добавляли достаточное количество хлорида натрия при перемешивании, чтобы сделать раствор изотоническим. Раствор доводили до нужной массы при помощи остального количества воды для инъекций, фильтровали через 0,2микронный мембранный фильтр и упаковывали в стерильных условиях.

- 29 017154

Пример 47. Композиция суппозитория.

Ингредиент	% масс./масс.
Активный ингредиент	1,0%
Полиэтиленгликоль 1000	74,5%
Полиэтиленгликоль 4000	24,5%

Ингредиенты расплавляли все вместе и смешивали на паровой бане и выливали в формы, содержащие общую массу 2,5 г.

Пример 48. Композиция для местного введения.

Ингредиент	Грамм
Активный ингредиент	0,2-2 г
Зрап 60	2 г
Τν/ееп 60	2 г
Минеральное масло	5 г
Вазелин	10 г
Метилпарабен	0,15 г
Пропилпарабен	0,05 г
ИНА (бутилированный гидроксианизол)	0,01 г
Вода	100 мл

Все ингредиенты, за исключением воды, объединяли и нагревали до около 60°С при перемешивании. Затем добавляли достаточное количество воды при около 60°С при интенсивном перемешивании для эмульгирования ингредиентов и затем добавляли воду в количестве, необходимом до получения массы около 100 г.

Пример 49. Анализ связывания 5-НТ₆ рецептора человека.

Соединения можно испытывать в соответствии со следующими процедурами.

Материалы и методы:

Источник рецептора: Человеческий рекомбинантный, экспрессируемый в НЕК293 клетках Радиолиганд: [³Н]ЬЖ (60-80 Ки/ммоль)

Конечная концентрация лиганда - [1,5 нМ]

Неспецифическая детерминанта: Метиотепин мезилат - [0,1 мкМ]

Ссылочное соединение: Метиотепин мезилат

Положительный контроль: Метиотепин мезилат

Условия инкубации

Реакции осуществляли в 50 мкМ ТК18-НС1 (рН 7,4), содержащем 10 мкМ МдС1₂, 0,5 мМ ΕΏΤΛ. в течение 60 мин при 37°С. Реакцию останавливали путем быстрого вакуумного фильтрования на стекловолоконных фильтрах. Радиоактивность, удерживаемую на фильтрах, определяли и сравнивали с контрольными значениями для установления возможных взаимодействий испытываемого соединения(соединений) с сайтом связывания клонированного серотонинового 5-НТ6.

Процент ингибирования специфического связывания при концентрациях 100 нМ

Номер примера	К1		п	Процент ингибирования специфического связывания при 100 нМ
1	5-ОМе, З-Ме	ОМе	1	82, 89

- 30 017154

2	5-ОМе, 3-С1	ОМе	1	84,90
3	3-С1	ОМе	1	95, 64
4	н	ОМе	1	90, 51
5	З-Ме	ОМе	1	93, 01
13	5-Е	Её	1	70, 68
15	5-ОМе, З-Ме	ЕЁ	1	56,43
20	6-С1	Ме	1	100,00
23	6-С1	Н	1	96, 02
26	5-ОМе	ЕЁ	1	76, 00

Номер примера	Κι	К2	η	Κί (нМ)
3	3-С1	ОМе	1	3,02
4	н	ОМе	1	1, 22
5	З-Ме	ОМе	1	1,52
8	5-ОМе, З-Ме	Ме	1	17,3
9	5~ОМе	Ме	2	41,0
31	З-Ме	ОМе	2	2,92
33	5-Е, З-Ме	ОМе	2	7,34
35	5-ОМе, З-Ме	ОМе	2	18, 9

Литературная ссылка: Мопкта Р. I. 1г., е! а1., Мо1еси1аг С1ошпд апй Ехргеккюп о! №ге1 8его!ошп Весер!ог \νί11ι Н1дН АГПп11у !ог ТпсусНс РкусНо!гор1с Игидк. Мо1. РНагтасо1. (43): 320-327 (1993).

Пример 50. Функциональный анализ 5-НТ₆ определения циклического АМР.

Антагонистическое свойство соединений на человеческих 5-НТ₆ рецепторах определяли путем испытания их эффекта на аккумуляцию сАМР в стабильно трансфицированных НЕК293 клетках.

Связывание агониста с человеческим 5-НТ₆ рецептором приводит к повышению активности аденилциклазы. Соединение, которое является агонистом, будет показывать увеличение продукции сАМР, а соединение, которое является антагонистом, будет блокировать агонистический эффект.

Человеческие 5-НТ₆ рецепторы были клонированы и стабильно экспрессированы в клетках НЕК293. Эти клетки высевали в 6-луночные планшеты в среду ЭМЕМ/Р12 с 10% фетальной телячьей сывороткой (РС8) и 500 мкг/мл 6418 и инкубировали при 37°С в СО₂ инкубаторе. Клеткам давали расти до около 70% конфлюентности перед началом эксперимента. В день эксперимента культуральную среду удаляли и клетки промывали один раз бессывороточной средой (8РМ). Добавляли 2 мл 8РМ+1ВМХ среды и инкубировали при 37°С в течение 10 мин. Среду удаляли и свежую 8РМ+1ВМХ среду, содержащую различные соединения и 1 мкМ серотонина (в качестве антагониста), добавляли к соответствующим лункам и инкубировали в течение 30 мин. После инкубации среду удаляли и клетки промывали один раз 1 мл РВ8 (фосфатно-буферный солевой раствор). Каждую лунку обрабатывали 1 мл охлажденного 95% этанола и 5 мкМ ЕЭТА (2:1) при 4°С в течение 1 ч. Клетки затем соскребали и переносили в пробирки Эппендорфа. Пробирки центрифугировали в течение 5 мин при 4°С и надосадочные жидкости хранили при 4°С до их использования в анализе.

Содержание сАМР определяли при помощи Е1А (иммуно-ферментный анализ) с использованием набора АтегкНат Вю!гак сАМР Е1А (АтегкНат ΡΕΝ 225). Использовали процедуру, как описано для набора. Вкратце, сАМР определяли путем конкуренции между немеченым сАМР и фиксированным количеством меченого пероксидазой сАМР за сайты связывания на анти-сАМР антителе. Антитело было иммобилизовано на полистирольных микротитровальных лунках, предварительно покрытых вторым антителом. Реакцию начинали путем добавления 50 мкл, меченного пероксидазой сАМР к образцу (100 мкл), предварительно инкубированному с антисывороткой (100 мл) в течение 2 ч при 4°С. После 1 ч ин

- 31 017154 кубации при 4^ОС несвязанный лиганд выделяли при помощи простой процедуры промывки. Затем добавляли ферментный субстрат, триметилбензидин (1) и инкубировали при комнатной температуре в течение 60 мин. Реакцию останавливали путем добавления 100 мл 1,0 М серной кислоты и полученный цвет определяли при помощи спектрофотометра для микротитровальных планшетов при 450 нМ в течение 30 мин.

В функциональном анализе аденилилциклазы было обнаружено, что некоторые соединения по настоящему изобретению являются конкурентными антагонистами с хорошей селективностью по сравнению с рядом других рецепторов, включая другие серотониновые рецепторы, такие как 5-НТ1А и 5-НТ7.

Пример 51. Фармакокинетические исследования на грызунах

Самцов крыс А1к1аг (230-280 г), полученных от ΝΊΝ (Яа!1опа1 ИЫЦЩе оГ Ыиййюп, НубегаЬаб, йиНа), использовали в качестве экспериментальных животных.

Животных размещали по три-пять в каждой клетке. Животных содержали без пищи в течение ночи и поддерживали 12-часовой цикл свет/темнота. Трем крысам вводили NСΕ (10 мг/кг) перорально и внутривенно в день 0 и день 2.

В каждой временной точке брали кровь из яремной вены. Плазму хранили замороженной при -20ОС до использования в анализе. Концентрации NСΕ соединения в плазме определяли с использованием метода ЖХ-МС/МС.

Установленные временные точки: до введения соединения, 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 и 24 ч после введения соединения (п=3). Уровень NСΕ соединений в плазме измеряли общепринятым способом ЖХ-МС/МС с использованием метода твердофазной экстракции. Уровень NСΕ соединений измеряли в калибровочных пределах 2-2000 нг/мл в плазме. Образцы для исследования анализировали с использованием калибровочных образцов в партии и образцов контроля качества, распространенных в пределах партии.

Фармакокинетические параметры Стах, Ттах, АИС!, АЕСтГ, период полужизни, объем дистрибуции, скорость выведения из организма, время присутствия в организме и, таким образом, пероральную биодоступность рассчитывали при помощи некомпартментальной модели с использованием программы Ат№п1т уегкюп 5.1.

Пример №	Линия/род	Доза (мг/кг)	Носитель	Путь введения	Стах (нг/мл)	Ттах (час)	лиср (нг.час/мл)	Т1/2 (час)	Биодоступность (%)
4	ИтзЕаг/муж.	10	Вода	Пероральный	41±19	0,58+ 0,38	88+48	1,95± 0,73	5+2
Итзбаг/муж.	10	Вода	Внутривенный	1587± 538	0,08± 0	1868± 338	2,93± 1,29
5	Ихзбаг/муж.	10	Вода	Пероральный	36+8	1,33± 0,58	158+20	2,27± 0,20	6+1
ИтзЪаг/муж.	10	Вода	Внутривенный	1955± 458	0,08± 0	2862+ 442	3,37± 0,29
31	И13£аг/муж.	10	Вода	Пероральный	140,2± 76, 8	2,33+ 1,53	673,5± 320,3	5,06 + 3,28	19+7
ИхзЪаг/муж.	10	Вода	Внутривенный	1726± 682,0	0,08+ 0	3479,5± 649,8	2,72± 0,40

Пример 52. Исследование пенетрации в головной мозг грызунов.

Самцов крыс А1к1аг (230-280 г), полученных от ΝΣΝ (ШйошП ШкЩЩе оГ ΝιιΙπΙί()ΐι, НубегаЬаб, йиНа), использовали в качестве экспериментальных животных. Животных размещали по три в каждой клетке. Животным давали воду и пищу аб 11Ы!ит на протяжении всего эксперимента и поддерживали 12-часовой цикл свет/темнота.

Пенетрацию в головной мозг определяли при стабильном состоянии крысы. За один день до введения соединения самцов крыс А1к1аг (225-250 г) анестезировали галотаном для хирургического введения катетеров в яремную и бедренную вену. После хирургического вмешательства крыс размещали по индивидуальным клеткам, предназначенным для введения инфузии, соединенным с компонентами для инфузии (Ы^есй 8о1отоп; Р1утои!й Меейпд, РА. И8А), и обеспечивали им свободный доступ к пище и воде.

NСΕ соединение растворяли в воде и вводили при постоянной скорости инфузии (5 мл/кг/ч) в течение 6-10 ч, при целевой скорости дозирования 1,0 мг свободного основания/кг/час. Образцы крови брали в течение последней части инфузии для подтверждения устойчивых концентраций в крови, головной мозг и кровь собирали и исследовали. Животных необходимо было умертвить, чтобы собрать плазму и ткани головного мозга, и собранные образцы гомогенизировали. Плазму и головной мозг хранили замороженными при -20ОС до использования в анализе. Концентрации NСΕ соединения в плазме и головном мозге определяли с использованием метода ЖХ-МС/МС.

Уровень NСΕ соединений в плазме и головном мозге измеряли общепринятым способом ЖХМС/МС с использованием метода твердофазной экстракции. Уровень NСΕ соединений измеряли в ка

- 32 017154 либровочных пределах 1-500 нг/мл в плазме и гомогенатах головного мозга. Образцы для исследования анализировали с использованием калибровочных образцов в партии и образцов контроля качества, распространенных в пределах партии. Рассчитывали отношения головной мозг-кровь (СЬ/Ср).

Пример №	Линия/род	Доза (мг/кг)	Носитель	Путь введения	Устойчивая пенетрация в головной мозг Сь/Ср
4	ГО151;аг/ муж.	10	Вода	Перорально	20,16+1,84
5	ТлНзЪаг/ муж.	10	Вода	Перорально	13,50+4,28
31	ИтзЪаг/ муж.	10	Вода	Перорально	3,48±0,27

Пример 53. Исследование головного мозга грызунов методом микродиализа на возможную модуляцию нейротрансмиттеров.

Самцов крыс \У18(аг (230-280 г), полученных от ΝΓΝ (Ναΐίοηαΐ [П8111и1е о£ Νυΐπίίοη, НуйегаЬай, [ηόία), использовали в качестве экспериментальных животных.

Распределение по группам.

Группа 1: Носитель (вода; 5 мл/кг; п/о);

Группа 2: NСΕ (3 мг/кг; п/о);

Группа 3: NСΕ (10 мг/кг; п/о)

Хирургическая процедура: Крыс анестезировали хлоралгидратом и помещали в стереотаксическую рамку. Направляющую канюлю (СМА/12) помещали в положение АР: -5,2 мм, ΜΗ +5,0 мм относительно брегмы и Όν: -3,8 мм от поверхности головного мозга, в соответствии с атласом Рахшоз апй \Уа(8оп (1986). Пока животное находилось под анестезией, зонд для микродиализа (СМА/12, 4 мм, РС) вводили через направляющую канюлю и фиксировали в нужном месте. После хирургического вмешательства период восстановления поддерживали в течение 48-72 ч, после чего животное подвергали испытанию.

За день до испытания животных переносили в их клетки для акклиматизации и через имплантированный зонд вводили путем перфузии в течение ночи модифицированный раствор Рингера, состоящий из 1,3 мкМ СаС1₂ (81§ша), 1,0 мкМ ΜβΟ1₂ (81§та), 3,0 мкМ КС1 (81§та), 147,0 мкМ №1С1 (81§та), 1,0 мкМ №₂НРО₄-7Н₂О и 0,2 мкМ NаН₂РΟ₄·2Н₂Ο и 0,3 мкМ неостигмин бромида (81§та) (рН до 7,2), при скорости 0,2 мкл/мин, установленной при помощи микроинфузионного насоса (Р1соР1и8, Напгагй). В день эксперимента скорость перфузии изменяли до 1,2 мкл/мин и предусматривали 3-часовую стабилизацию. После периода стабилизации четыре базальные фракции собирали с интервалами 20 мин перед введением соединения. Образцы диализата собирали в стеклянные флаконы с использованием коллектора замороженных фракций СМА/170.

Носитель или NСΕ (3 или 10 мг/кг) вводили через желудочный зонд после того, как четыре фракции были собраны. Перфузат собирали вплоть до 6 ч после введения.

Концентрации ацетилхолина в образцах диализата измеряли методом ЖХ-МС/МС (АРI 4000, ΜΌ8 8СГЕХ). Уровень ацетилхолина измеряли в калибровочных пределах 0,250-8,004 нг/мл в диализатах.

По завершении экспериментов микродиализа животных умерщвляли и их головной мозг удаляли и хранили в 10% растворе формалина. Делали срезы каждого головного мозга при 50 мкм на криостате (Ье1са), окрашивали и микроскопически исследовали для подтверждения размещения зонда. Данные, полученные от животных с неправильным размещением зонда, не рассматривали.

Данные микродиализа выражали как процентные изменения (среднее ± стандартная средняя ошибка) от базовой линии, определенной как среднее абсолютное значение (в ίΜ/10 мкл) от четырех образцов перед введением лекарственного средства.

Эффекты обработки NСΕ (3 & 10 мг/кг) и носителем определяли статистическим методом опе-\\'ау ΑΝΟνΑ, с последующим использованием множественных сравнительных критериев ЭпппеП. Во всех статистических определениях р<0,05 считали значимым. Статистическую оценку данных осуществляли с использованием программы Сгарй Рай Ргып.

Пример 54. Определение количества потребляемой пищи.

Использовали самцов крыс \У18(ег (120-140 г), полученных от Ν.ΓΝ. (№1(юпа1 [П8(1(и1е о£ МЦпЦоп. НуйегаЬай, Шй1а). Затем определяли хронический эффект соединений общей формулы (I) на потребление пищи у крыс, которых хорошо кормили, следующим образом.

Крыс размещали по индивидуальным клеткам на 28 дней. В течение этого периода крысам вводили перорально или интраперитонеально композицию, включающую соединение формулы (1), или соответствующую композицию (носитель) без указанного соединения (контрольная группа), один раз в день. Крысам обеспечивали пищу и воду ай 11Ьйит.

- 33 017154

В день 0, 1, 7, 14, 21 и 28 крысам оставляли отмеренное количество пищи. Потребление пищи и прибавку в весе измеряли рутинным образом. Также метод определения потребления пищи раскрыт в литературе (Какк с( а1., Еигореап 1оигпа1 о£ Рйагтасо1оду, 414, 2001,215-224 и ТитЬа11 с( а1., 01аЬс1с5. νοί 51, Аидик!, 2002, и некоторые осуществляемые на месте модификации). Соответствующие части в этих описаниях включены в настоящее изобретение посредством ссылки, и они составляют часть настоящего раскрытия.

Некоторые репрезентативные соединения показали статистически значимое снижение потребления пищи при осуществлении указанного выше способа при дозах либо 10 мг/кг, либо 30 мг/кг, или при обеих дозах.

Пример 55. Модель задачи распознавания объектов

Свойства соединений по настоящему изобретению, направленные на улучшение познавательной способности, оценивали с использованием модели познавательной способности животного -модели задачи распознавания объекта.

Самцов крыс ХУМаг (230-280 г), полученных от ΝΙΝ (№1(юпа1 1п81йи1с о£ Ыи1гй1оп, Ну'сгаЬа', 1пФа), использовали в качестве экспериментальных животных. Животных размещали по четыре в каждой клетке. Животных выдерживали на 20% пищевой депривации за день до эксперимента и давали им воду а' НЬйит на протяжении всего эксперимента, поддерживая 12-часовой цикл свет/темнота. Также крысам давали привыкнуть к индивидуальной арене в течение 1 ч в отсутствие каких-либо объектов.

Одна группа из 12 крыс получала носитель (1 мл/кг) перорально, а другая группа животных получала соединение формулы (Ι), либо перорально либо интраперитонеально, за один час до испытания со знакомыми объектами (Т1) и испытания выбора (Т2).

Эксперимент осуществляли в 50x50x50 см открытом акриловом поле. В фазе ознакомления (Т1) крыс помещали индивидуально в открытое поле на 3 мин, где два идентичных объекта (пластиковые бутыли высотой 12,5 см и диаметром 5,5 см), покрытые каждая желтой маскирующей лентой (а1 и а2), размещали в двух смежных углах на расстоянии 10 см от стенок. После 24 ч (Т1) эксперимента по испытанию долгосрочной памяти этих же крыс помещали на ту же арену, где они были в Т1 испытании. В фазе выбора (Т2) крысам давали изучить открытое поле в течение 3 мин в присутствии знакомого объекта (а3) и одного нового объекта (Ь) (стеклянная бутыль янтарного цвета высотой 12 см и диаметром 5 см). Знакомые объекты демонстрировали одинаковые текстуры, цвета и размеры. В течение испытания Т1 и Т2 изучение каждого объекта (определенное как фырканье, полизывание, жевание или двигательные вибрации при направлении носа в сторону объекта на расстоянии меньше чем 1 см) записывали отдельно с использованием секундомера. Сидение на объекте не рассматривали как изучающую активность, однако, это редко наблюдали.

Т1 представляет собой общее время, затраченное на изучение знакомых объектов (а1 + 12).

Т2 представляет собой общее время, затраченное на изучение знакомых объектов и нового объекта (а3 +Ь).

Испытание распознавания объектов осуществляли, как описано Еппассиг, А., Ос1асоиг, Т, 1988, А пс\\' опс-1г1а1(ск( £ог псигоЬю1ощса1 кШШск о£ тстогу ίη га(к - Вс11а\'юга1 'а(а, Всйам Вгаш Иск., 31, 47-59.

Некоторые репрезентативные соединения показали положительные эффекты, указывающие на улучшенное распознавание новых объектов, а именно, большее время изучения с новым объектом и более высокий показатель умения различать объекты.

Пример №	ΝΟΚΤ Показатель умения различать (О1) = Обработка (Носитель)	Заключение
10 мг/кг, п/о	30 мг/кг, п/о
5	0,46 (0,52)	0,58 (0,56)	Активный
31	0,54 (0,48)	0,52 (0,52)	Активный

Пример 56. Водный лабиринт.

Устройство водного лабиринта состояло из круглого бассейна (1,8 м в диаметре, 0,6 м в высоту), выполненного из черного Рсгкрсх (Т8Е 8у81стк, Осгтапу), заполненного водой (24±2°С) и расположенного под видеокамерой с широким углом обзора для наблюдения за животными. 10 см платформу из рсгкрсх, лежащую на 1 см ниже поверхности воды, помещали в центр одного из четырех воображаемых квадратов, что оставалось постоянным для всех крыс. Черный Рсгкрсх, используемый в конструкции лабиринта и платформы, исключал какие-либо подсказки внутри лабиринта, направляющие на поведение, ведущее к спасению. Наоборот, в помещении для обучения предлагалось несколько сильных визуальных подсказок вне лабиринта, чтобы помочь созданию пространственной карты, необходимой для запоминания пути спасения. Использовали автоматическую систему слежения |У|'сошо( 2 (5,51), Т8Е куЧстк, Осгтапу]. Эта программа анализирует видеоизображение, полученное при помощи цифровой камеры и пульта приема изображений, которые определяли длину пути, скорость плавания и количество заходов и

- 34 017154 продолжительность плавания в каждом квадрате водного лабиринта.

Пример №	Индуцированное скополамином возвращение
5	23 мг/кг, п/о
31	ЙЗО мг/кг, п/о

Пример 57. Индуцируемое антагонистами 5-НТ₆ рецептора жевания/зевания/вытягивания.

Использовали самцов крыс ХУМег с массой тела 200-250 г. Крысам вводили инъекции носителя и индивидуально размещали в прозрачные камеры на 1 ч каждый день в течение 2 дней перед испытанием, чтобы дать им привыкнуть к камерам для осуществления наблюдения и процедуре испытания. В день испытания крыс помещали в камеры для осуществления наблюдения непосредственно после введения лекарственного средства и вели непрерывное наблюдение за поведением зевания, вытягивания и жевания в течение периода времени от 60 до 90 мин после инъекций лекарственного средства или носителя. За 60 мин до введения лекарственного средства всем животным вводили физостигмин, 0,1 мг/кг, интраперитонеально. Записывали среднее количество зеваний, вытягиваний и бессмысленных жевательных движений в течение 30-минутного периода наблюдения.

Литература: (А) Кшд Μ. V., 81е1дЫ А., 1.. \Уоо11еу Μ. Ь., аиб е1 а1., №игорйаттасо1оду, 2004, 47, 195204. (В) Веп1еу 1. С, Вошъоп А., Вое§8 Е. 6., Еопе К. С Е., Маткбеп С А., Рей Ν., 81е1дЕ1 А. 1., Впбй 1оигпа1 о£ РЕагтасо1о§у, 1999, 126 (7), 1537-1542).

Пример 58. Пассивное избегание.

Животных обучали в соответствии с парадигмой одно испытание, перехождение через препятствие, пассивное избегание из света в темноту. Устройство для обучения состояло из камеры 300 мм в длину, 260 мм в ширину и 270 мм в высоту, сконструированной по утвержденному проекту. Фронтальная часть и верх были прозрачными, позволяя осуществляющему эксперимент специалисту наблюдать за поведением животного внутри устройства. Камера была разделена на два отделения, разделенных центральной перегородкой, которая имела небольшое отверстие 50 мм в ширину и 75 мм в высоту, установленную близко к переднему концу камеры. Меньшее из отделений имело 9 мм в ширину и имело источник освещения низкой мощности (6В). Большее отделение, имеющее 210 мм в ширину, не освещалось. Пол этого темного отделения был выполнен из решетки, состоящей из 16 горизонтальных прутьев из нержавеющей стали, имеющих диаметр 5 мм, и расстояние между прутьями было 12,5 мм. От генератора тока к решетчатому полу подводили ток 0,75 мА, который пропускали каждые 0,5 с через 16 прутьев. Пределы сопротивления 40-60 мкОм были рассчитаны для контрольной группы крыс, и устройство было соответствующим образом откалибровано. Электронная схема, отслеживающая сопротивление животного, обеспечивала точное сообщение тока путем автоматического регулирования напряжения при измерении сопротивления.

Процедура эксперимента

Эксперимент осуществляли, как описано выше. Использовали взрослых самцов крыс ^У18(ег с массой тела 200-230 г. Животных доставляли в лабораторию за 1 ч до эксперимента. В день обучения животных помещали так, чтобы они были обращены к заднему концу освещенного отделения устройства. Таймер включали сразу же, как только животное полностью оборачивалось к переднему концу камеры. Записывали латентность перехода в темную камеру (обычно <20 с), и по завершении перемещения в темное отделение животное неизбежно получало в лапу удар тока величиной 0,75 мА в течение 3 с. Животных затем возвращали в их клетки. В перерывах между циклами обучения оба отделения камеры чистили для удаления каких-либо сбивающих с толку обонятельных подсказок. Отмену этого ингибиторного стимула оценивали через 24, 72 ч и на 7 день после обучения, возвращая животное в освещенную камеру и регистрируя их латентность для входа в темную камеру, в качестве критерия использовали время 300 с.

Литература: (А) Са11аБап Р.М., Во\\'е Ν. В., Тейт А., ΛόδΙ. 776.19.2004, 8оае1у £от пеитокаепсе, 2004. (В) Рох 6. В., Соппе11 А. ^. и., МитрЕу К. 1., Ведан С. М., 1онгпа1 о£ №игосйет181гу, 1995, 65, 6, 2796-2799.

Claims (9)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение общей формулы (I)

   - 35 017154 и его фармацевтически приемлемые соли, где

   К₁ могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и каждый независимо представляет собой водород, гидроксил, галоген, (С₁-С₃)алкил, галоген(С₁-С₃)алкил, (С₁-С₃)алкокси, галоген(С₁С₃)алкокси, цикло(С₃-С₆)алкил или цикло(С₃-С₆)алкокси;

   К₂ могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и каждый независимо представляет собой водород, галоген, (С₁-С₃)алкил, галоген(С₁-С₃)алкил, (С₁-С₃)алкокси или галоген(С₁-С₃)алкокси, цикло(С3-С6)алкил или цикло(С3-С6)алкокси;

   К могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и каждый независимо представляет собой водород или (С₁-С₃)алкил или (С₃-С₆)циклоалкил;

   η имеет значение от 0 до 4; р имеет значение от 0 до 6; с.| имеет значение от 0 до 4.
2. 2. Соединение по п.1, где К₁ представляет собой водород, гидроксил, галоген, (С₁-С₃)алкил, галоген(С₁-С₃)алкил, (С₁-С₃)алкокси или галоген(С₁-С₃)алкокси.
3. 3. Соединение по п.1, где К представляет собой водород или (С₁-С₃)алкил.
4. 4. Соединение по п.1, которое выбрано из группы, состоящей из №-[2-метокси-5-(5-метокси-3-метилиндол-1-сульфонил)фенил]-^№диметилэтан-1,2-диамина; Ы'-[5-(3-хлор-5-метоксииндол-1 -сульфонил)-2-метоксифенил]-Ы,М-диметилэтан-1,2-диамина; №-[5-(3-хлориндол-1-сульфонил)-2-метоксифенил]-^№диметилэтан-1,2-диамина; М'-[5-(индол-1-сульфонил)-2-метоксифенил]-Ы,М-диметилэтан-1,2-диамина; Ы'-[2-метокси-5-(3-метилиндол-1 -сульфонил)фенил] -Ы,Ы-диметилэтан-1,2-диамина; Ы'-[5-(5-метокси-3-метилиндол-1 -сульфонил)-2-метилфенил]-Ы,Ы-диметилпропан-1,3-диамина; Ы'-[5-(5-метоксииндол-1 -сульфонил)-2-метилфенил] -Ы,Ы-диметилэтан-1,2-диамина; М'-[5-(5-метокси-3-метилиндол-1-сульфонил)-2-метилфенил]-Ы,М-диметилэтан-1,2-диамина; М'-[5-(5-метоксииндол-1-сульфонил)-2-метилфенил]-Ы,М-диметилпропан-1,3-диамина; М'-[3-(4-хлор-3-метилиндол-1-сульфонил)фенил]-Ы,М-диметилэтан-1,2-диамина; М'-[3-(5-хлор-3-метилиндол-1-сульфонил)-2-этилфенил]-Ы,М-диметилэтан-1,2-диамина; М'-[2-этил-5-(5-фтор-3-метилиндол-1-сульфонил)фенил]-Ы,М-диметилэтан-1,2-диамина; Ы'-[2-этил-5-(5-фториндол-1 -сульфонил)фенил]-Ы,М-диметилэтан-1,2-диамина; Ы'-[2-этил-5-(5-хлориндол-1 -сульфонил)фенил]-Ы,Ы-диметилэтан-1,2-диамина; М'-[2-этил-5-(5-метокси-3-метилиндол-1-сульфонил)фенил]-Ы,М-диметилэтан-1,2-диамина; Ы'-[3-(5-изопропокси-3 -метилиндол-1 -сульфонил )фенил]-Ы,М-диметилэтан-1,2-диамина; Ы'-[5-(5-бром-3 -метилиндол-1 -сульфонил)-2-хлорфенил]-Ы,Ы-диметилэтан-1,2-диамина; Ы'-[3-(5-этокси-3-метилиндол-1 -сульфонил)фенил] -Ы,М-диметилэтан-1,2-диамина; Ы'-[5-(5-бром-3 -метилиндол-1 -сульфонил)-2-этилфенил]-Ы,М-диметилэтан-1,2-диамина; М'-[5-(6-хлориндол-1-сульфонил)-2-метилфенил]-Ы,М-диметилэтан-1,2-диамина; М'-[3-(5-броминдол-1-сульфонил)фенил]-Ы,М-диметилэтан-1,2-диамин; Ы'-[3-(5-изопропоксииндол-1 -сульфонил)фенил]-Ы,М-диметилэтан-1,2-диамина; М'-[3-(6-хлориндол-1-сульфонил)фенил]-Ы,М-диметилэтан-1,2-диамина;

   Ы'-[5-(5-броминдол-1 -сульфонил)-2-этилфенил]-Ы,Ы-диметилэтан-1,2-диамина; М'-[3-(4-хлориндол-1-сульфонил)фенил]-Ы,М-диметилэтан-1,2-диамина;

   М'-[2-этил-5-(5-метоксииндол-1-сульфонил)фенил]-Ы,М-диметилэтан-1,2-диамина; Ы'-[3-(5-метокси-3 -метилиндол-1 -сульфонил) фенил] -Ν.Ν-диметилпропан-! ,3 -диамина; М'-[2-метокси-5-(5-хлор-3-метилиндол-1-сульфонил)фенил]-Ы,М-диметилэтан-1,2-диамина; №-[3-(5-метокси-3-метилиндол-1-сульфонил)фенил]-^№диметилэтан-1,2-диамина; №-[2-метокси-5 -(5-хлор-3 -метилиндол-1 -сульфонил )фенил |-Н^диметилпропан-1,3-диамина; №-[2-метокси-5 -(3-метилиндол-1 -сульфонил)фенил] - ^№диметилпропан-1,3 -диамина; №-[2-метокси-5-(5-бром-3 -метилиндол-1-сульфонил)фенил]-^№диметилпропан-1,3-диамина; №-[2-метокси-5-(5-фтор-3-метилиндол-1-сульфонил)фенил]-^№диметилпропан-1,3-диамина; №-[2-метокси-5-(5-фтор-3-метилиндол-1-сульфонил)фенил]-^№диметилэтан-1,2-диамина;

   - 36 017154 №-[2-метокси-5-(5-метокси-3 -метилиндол-1 -сульфонил)фенил]Ш,№диметилпропан-1,3-диамина; и его фармацевтически приемлемые соли.
5. 5. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, который включает взаимодействие соединения формулы (а) о=$=о (а) с аминовыми производными с использованием подходящего основания, в присутствии инертного растворителя, при температуре окружающей среды с получением соединения формулы (I), где все заместители соединения формулы (а), формулы (I) и аминовых производных имеют значения, определенные в п.1.
6. 6. Способ лечения расстройства центральной нервной системы, связанного с 5-НТ₆ рецептором или на которое влияет 5-НТ₆ рецептор, у пациента, нуждающегося в этом, включающий обеспечение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) по любому из пп.1-4.
7. 7. Способ по п.6, где указанное расстройство представляет собой беспокойство, ухудшение познавательной способности, связанное с шизофренией, депрессию, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, ожирение, расстройство познавательной способности, двигательное расстройство и желудочнокишечное расстройство.
8. 8. Применение соединения по любому из пп.1-4 для получения лекарственного средства для лечения или предотвращения заболеваний, связанных с 5-НТ₆ рецептором.
9. 9. Применение по п.8 для лечения или предотвращения клинических состояний, выбранных из беспокойства, ухудшения познавательной способности, связанного с шизофренией, депрессии, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, ожирения, расстройства познавательной способности, двигательного расстройства и желудочно-кишечного расстройства.

   4^ Евразийская патентная организация, ЕАПВ

   Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2