MX2012004379A - Compuestos de pirrolo[2,3-d]pirimidina. - Google Patents

Compuestos de pirrolo[2,3-d]pirimidina.

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MX2012004379A
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Jin Xie
Horng-Chih Huang
Brad Alan Acker
Susan J Hartmann
Eric Jon Jacobsen
Michele Ann Promo
Sergey Gregory Wolfson
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Abstract

(ver fórmula) En el presente documento están descritos compuestos de pirrolo[2,3-djpirimidina, su uso como inhibidores de quinasa de Janus (JAK), composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y métodos para su preparación.

Description

COMPUESTOS DE PIRROLOr2,3-DlPIRIMIDINA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona compuestos de pirrolo[2,3-d]pirimidina farmacéuticamente activos y análogos. Tales compuestos son útiles para inhibir la quinasa Janus (JAK). Esta invención se refiere también a composiciones que comprenden métodos para fabricar tales compuestos y métodos para tratar y evitar afecciones mediadas por JAK.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las proteína quinasas son familias de enzimas que catalizan la fosforilación de residuos específicos en proteínas, clasificadas en términos generales en tirosina quinasas y serina/treonina quinasas. Se ha implicado actividad quinasa inapropiada, que surge a partir de mutación, sobreexpresión, o regulación inapropiada, desregulación o desregulación, así como sobreproducción o subproducción de factores de crecimiento o citocinas en muchas enfermedades, incluyendo pero no limitadas a cáncer, enfermedades cardiovasculares, alergias, asma y otras enfermedades respiratorias, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades óseas, trastornos metabólicos y trastornos neurológicos y neurodegenerativos tales como enfermedad de Alzheimer. La actividad quinasa inapropiada activa una diversidad de respuestas celulares biológicas relativas a crecimiento celular, diferenciación celular, supervivencia, apoptosis, mitogénesis, control del ciclo celular y movilidad celular implicada en las enfermedades anteriormente mencionadas y relacionadas.
Asi, las proteínas quinasas han surgido como una clase importante de enzimas como dianas para intervención terapéutica. En particular, la familia JAK de proteína tirosina quinasas celulares (Jak1 , Jak2, Jak3 y Tyk2) juega un papel central en señalización de citocinas (Kisseleva y col., Gene, 2002, 285, 1 , Yamaoka y col. Genome Biology 2004, 5, 253)). Tras unirse a sus receptores, las citocinas activan JAK que después fosforilan el receptor de citocinas, creando de este modo sitios de acoplamiento para moléculas de señalización, en particular, miembros de la familia del transductor de señales y activador de transcripción (STAT) que conducen en última instancia a expresión génica. Se conocen numerosas citocinas para activar la familia JAK. Estas citocinas incluyen la familia IFN (IFN-alfa, IFN-beta, IFN-omega, Limitina, IFN-gamma, IL-10, IL- 9, IL-20, IL-22), la familia de gp130 (IL-6, IL-11 , OSM, LIF, CNTF, NNT-1/BSF-3, G-CSF, CT-1 , Leptina, IL- 12, IL-23), la familia de gamma C (IL-2, IL-7, TSLP, IL-9, IL-15, IL-21 , IL-4, IL- 13), la familia de IL-3 (IL-3, IL-5, GM-CSF), la familia de cadena simple (EPO, GH, PRL, TPO), las tirosina quinasas receptoras (EGF, PDGF, CSF- , HGF), y los receptores acoplados a proteínas G (AT1).
Permanece una necesidad de compuestos alternativos que inhiban de forma efectiva las enzimas JAK; incluyendo JAK1 , JAK2, JAK3, y/o BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere, en parte, a compuestos que generalmente caen dentro de la estructura de Fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. en la que el anillo A es heterociclilo; en la que el anillo A está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, carboxi, ciano, oxo, arilo, heterociclilo, alquilo (CrC8), -OP(O)(R10)n, -OR1 , -OC(0)R12, -C(0)OR12, -C(0)R13, -C(0)NR14R15, -NR16R17, -N(R18)C(0)R19, -N(R18)S(0)2R19, -S02R20 y -SO2NR21R22; en los que el alquilo (C C8) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, ciano, arilo, heterociclilo, -OR23, -OC(O)R24, -N R25R26 _C(0)NR 7R28, -SR29, -S02R3°, -S02NR3 R32, -N(R33)C(O)R34, y -N(R35)S(0)2R36; R 0 está seleccionado del grupo constituido por hidroxi y alcoxi (CrC6); n es uno o dos; R1 está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, alquilo (CrC6), hidroxialquilo (CrC6), arilo, alquilamino (C C6)carbonilo (C C6), alcoxi (CrC6)alquilo (Ci-C6), alcoxicarbonilo (C C6)alquilo (Ci-C6), haloalcoxi (C C6)alquilo (CrC6), heterociclilcarbonilo (C C6) y aminocarbonilalquilo (Ci-Ce); R12, R13, R14, R15, R16, R17, R 8, R21 , R22, R24, R25, R26, R27, R28, R31, R32, R33, R34, R35 y R36 están independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno y alquilo (CrC6); R 9 está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, alcoxi (CrC6), haloalquilo (C C6) y arilalcoxi (C C6); R20 está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, alquilo (C C6), arilo, arilalquilo (CrC6) y cicloalquil (C3-C8)alquilo (C C6); R23 está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, alquilo (C Ce), arilo, heterociclilalquilo (? ?-?T) y cicloalquil (C3-Ce)alquilo (C c6); R29 está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno y heterociclilo; y R30 está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, alquilo (Ci-C6) y cicloalquil (C3-C8)alquilo (C C6); en los que arilo, dondequiera que aparezca, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, alquilo (C-pCe), haloalquilo (CrC6) y alcoxi (C C6) ; en los que heterociclilo, dondequiera que aparezca, está opcionalmente e independientemente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por oxo, ciano, alquilo (C^Ce), cicloalquilaminocarbonilo (C3-C8) y alquilsulfonil (Ci-C6)alquilo (Ci-Ce).
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención se entenderá más cuidadosamente a partir de la descripción diferente dada a modo de ejemplo sólo. La presente invención se refiere a una clase de compuestos de pirrolo[2,3-d]pirimidina. En particular, la presente invención se refiere a compuestos pirrolo[2,3-d]pirimidina útiles como inhibidores de JAK. Aunque la presente invención no está limitada por ello, se obtendrá una apreciación de diversos aspectos de la invención a través de la presente discusión y de los ejemplos proporcionados más adelante.
Definiciones La siguiente es una lista de definiciones de varios términos usados en el presente documento: El símbolo representa el punto de unión.
El término "alquilo" se refiere a un radical hidrocarburo que tiene una cadena lineal o ramificada o combinaciones de las mismas. Los radicales alquilo pueden ser un radical univalente, un radical bivalente o un radical cíclico. Ejemplos de radicales alquilo univalentes son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo y similares. Ejemplos de radicales de H H alquilo bivalentes incluyen {-CH2-{ , — c2— c2— \ , -CH2-CH2-CH2— \ , similares. Ejemplos de radicales cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares.
El término "alcoxi" significa alquil-O-, en el que alquilo es según se define anteriormente. Ejemplos de un sustituyente tal incluyen metoxi (-0-CH3), etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi y similares.
El término "cicloalquilo" significa un sustituyente carbociclilo saturado que contiene desde 3 hasta aproximadamente 20 átomos de carbono, que contiene preferentemente desde 3 hasta 8 átomos de carbono. Un cicloalquilo puede ser un anillo cíclico individual o anillos condensados múltiples. Tales grupos cicloalquilo incluyen, a modo de ejemplo, estructuras de anillo individuales tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclooctilo y similares, o estructuras de anillo múltiples tales como adamantanilo y similares.
El término "arilo" quiere decir un carbociclilo aromático que contiene de 6 a 14 átomos de anillo de carbono. El término arilo abarca tanto anillos simples como anillos múltiples. Ejemplos de arilo incluyen pentilo, naftalenilo e indenilo y similares.
El término "arilalquilo" quiere decir alquilo sustituido con arilo, en el que alquilo y arilo son según se definen anteriormente.
El término "alquilamino" quiere decir un amino alquilsustituido. El término abarca tanto sustitución de monoalquilo como sustitución de dialquilo.
El término "carboxi" quiere decir OH-C(O)-, que pueden representarse como: El símbolo "C(O)" representa carbonilo que pueden representarse también como: El término "oxo" quiere decir un oxigeno de doble enlace y puede representarse como =0.
El término "hidroxi" o "hidroxilo" quiere decir OH.
El término "hidroxialquilo" quiere decir alquilo sustituido con uno o más hidroxi, en el que hidroxi y alquilo son según se definen anteriormente.
El término "halo" se refiere a bromo, cloro, flúor o yodo.
El término "oxi" quiere decir un sustituyente éter y se puede representar como -O-.
El término "sulfonilo" quiere decir SO2-.
El término "tío" quiere decir HS-.
El término "alquiltio" es un tio sustituido con alquilo, que se describe también como: alquil — s I ?? el que tio y alquilo son según se definen anteriormente.
El término "hidroxialquilo" es un alquilo sustituido con hidroxi; los ejemplos incluyen hidroximetilo, hidroxietilo y similares.
El término "haloalquilo" es un alquilo sustituido con uno o más halo, los ejemplos incluyen fluorometilo, bromometilo, trifluorometilo y similares.
El término "heterociclilo" significa una estructura de anillo insaturada, saturada o parcialmente saturada que contiene un total de 3 a 14 átomos de anillo. Al menos uno de los átomos de anillo es un heteroátomo (es decir, oxigeno, nitrógeno, o azufre), estando los átomos de anillo que quedan independientemente seleccionados del grupo constituido por carbono, oxígeno, nitrógeno, y azufre.
Un heterociclilo puede ser un anillo único, que contiene típicamente de 3 a 7 átomos de anillo, más típicamente de 3 a 6 átomos de anillo, y aún más típicamente de 5 a 6 átomos de anillo. Un heterociclilo puede ser también 2 ó 3 anillos condensados. Ejemplos de heterociclilos incluyen azepanilo, diazepanilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, benzodioxolilo, benzofuranilo, furilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirrolopiridinilo, pirazolilo, pirazinilo, piridinilo, quinolinilo, tetrazolilo, tiazolidinilo, tiamorfolinilo, triazolilo, 2,7-diazaespiro[4.5]decanilo y similares.
Si los sustituyentes se describen como que están "independientemente seleccionados" de un grupo, cada sustituyente está seleccionado independientemente del otro. Cada sustituyente por lo tanto puede ser idéntico a o diferente del otro/de los otros sustituyente(s).
El término "ganado" se refiere a animales criados o mantenidos en un entorno rural para fabricar productos tales como comida o fibra, o para su labor. En algunas realizaciones, el ganado es adecuado para consumo por mamíferos, por ejemplo humanos. Ejemplos de animales de ganado incluyen mamíferos tales como ganado vacuno, cabras, caballos, cerdos, ovejas, incluyendo corderos y conejos, así como aves, tales como pollos, patos y pavos.
El término "animal de compañía" hace referencia a una mascota o a un animal del hogar. Ejemplos de animales de compañía incluyen pero no se limitan a perros, gatos, roedores incluyendo hámsteres, cobayas, jerbos y similares, conejos, hurones y pájaros.
La frase "terapéuticamente efectivo" indica la capacidad de un agente para evitar, o mejorar la gravedad de, el trastorno, evitando mientras efectos secundarios adversos típicamente asociados con terapias alternativas. La frase "terapéuticamente efectivo" se entiende que es equivalente a la frase "efectivo para el tratamiento, prevención o mejora" y ambas se desean para calificar la cantidad de cada agente para uso en la terapia de combinación que logrará la meta de mejora en la gravedad del cáncer, enfermedad cardiovascular, o dolor e inflamación y la frecuencia de incidencia durante el tratamiento de cada agente por si mismo; evitando mientras efectos secundarios adversos típicamente asociados con terapias alternativas.
"Tratar" o "tratamiento" quiere decir un alivio de síntomas asociados con una enfermedad, trastorno o afección, o detención de progresión adicional o empeoramiento de esos síntomas. Dependiendo de la enfermedad y afección del paciente, el término "tratamiento" como se usa en el presente documento puede incluir uno o más de tratamiento curativo, paliativo y profiláctico. El tratamiento puede incluir también administrar una formulación farmacéutica de la presente invención en combinación con otras terapias. Los compuestos de la invención pueden también administrarse en conjunción con otros fármacos y/o terapias.
Compuestos de la Invención Entre otras realizaciones, la presente invención incluye compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que tienen una estructura de acuerdo con la fórmula I: en la que el anillo A es heterociclilo; en la que el anillo A está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, carboxi, ciano, oxo, arilo, heterociclilo, alquilo (d-Ce), -OP(O)(R 0)n, -OR 1, -OC(0) 12, -C(0)OR12, -C(0)R13, -C(0)NR 4R15, -NR 6R17, -N(R18)C(0)R19, -N(R18)S(0)2R19, -S02R2° y -S02NR21R22; en los que el alquilo (C C8) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, ciano, arilo, heterociclilo, -OR23, -OC(O)R24, -NR 5R26, -C(0)NR27R28, -SR29, -SO2R30, -SO2NR31R32, -N(R33)C(0)R34, y -N(R35)S(0)2R36; R10 está seleccionado del grupo constituido por hidroxi y alcoxi (C C6)¡ n es uno o dos; R 1 está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, alquilo (Ci-C6), hidroxialquilo (Ci-C6), arilo, alquilaminocarbonil (Ci-C6)alquilo (CrC6), alcoxi (C C6)alquilo (CrC6), alcoxicarbonil (C C6)alquilo (C C6), haloalcoxi (C C6)alquilo (C-i-C6), heterociclilcarbonilo (C-,-C6) y aminocarbonilalquilo (C-pCe); p12 D13 p14 D 15 D 16 R 17 R 18 R21 R22 R24 R25 R26 p27 p28 K , G\ , G\ , G? , G? , G? , ? , G? , , G\ , | , ?? , r\ , , R31, R32, R33, R34, R35 y R36 están independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno y alquilo (C C6); R 9 está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, alcoxi (CrC6), haloalquilo (C C6) y arilalcoxi (C C6); R20 está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, alquilo (C C6), arilo, arilalquilo (C^Ce) y cicloalquil (C3-C8)alquilo (C C6); R23 está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, alquilo (C C6), arilo, heterociclilalquilo (C-|-C6) y cicloalquil (C3-C8)alqu¡lo (C C6); R29 está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno y heterociclilo; y R30 está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, alquilo (C-i-Ce) y cicloalquil (C3-Cs)alquilo (CrC6)¡ en los que arilo, dondequiera que aparezca, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, alquilo (C C6), haloalquilo (C C6) y alcoxi (C C6); en los que heterociclilo, dondequiera que aparezca, está opcionalmente e independientemente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por oxo, ciano, alquilo (C-pCe), cicloalquilaminocarbonilo (C3-C8) y alquilsulfonil (d-CeJalquilo (Ci-C6).
En algunas realizaciones, la presente invención incluye compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que tienen una estructura de acuerdo con la fórmula I en la que el anillo A está seleccionado del grupo constituido por piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo y piperazinilo opcionalmente sustituidos.
En algunas realizaciones, la presente invención incluye compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que tienen una estructura de acuerdo con la fórmula I en la que el anillo A está seleccionado del grupo constituido por piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo y piperazinilo; en la que el anillo A está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por carboxi, ciano, oxo, flúor, alquilo (C-i-Ce), fenilo, oxadiazolilo, piridinilo, tetrazolilo, pirrolidinilo, -OP(O)(R10)n, -OR11, -OC(0)R12, -C(O)OR12, -C(0)R13, -C(0)NR14R15, -NR16R17, -N(R 8)C(0)R19, -N(R18)S(0)2R19, -S02R2° y -SO2NR2 R22; en los que el alquilo (C-i-Ce) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por flúor, ciano, fenilo, piridinilo, piperazinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, isoxazolilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, -OR23, -OC(O)R24, -NR 5R26, -C(O)NR27R28, -SR29, -SO2R30, -S02NR31R32, y -N(R33)C(O)R34; R 0 está seleccionado del grupo constituido por hidroxi y alcoxi (CrC6); n es uno o dos; R11 está seleccionado del grupo constituido de hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, tere-butilo, aminocarbonilmetilo, etoxietilo, dimetilaminocarbonilamino, dietilaminocarbonilmetilo, fenilo y pirrolidinilcarbonilmetilo; R 2, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R21 , R22, R24, R25, R26, R27, R28, R31, R32, R33 y R34 están independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, metilo y etilo; R19 está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, terc-butoxi, trifluorometilo, metoxi y fenilmetoxi; R20 está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, metilo, fenilo, bencilo, feniletilo y ciclopropilmetilo; R23 está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, metilo, fenilo, piridinilmetilo y ciclopropilmetilo; R29 está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno y piridinilo; y R30 está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, metilo, propilo y ciclopropilmetilo; en los que fenilo, dondequiera que aparezca, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por flúor, ciano y metoxi, en los que isoxazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, piperazinilo y piridazinilo, dondequiera que aparezcan en los sustituyentes en el anillo A, los sustituyentes R23 y los sustituyentes R29, están opcionalmente e independientemente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por oxo, ciano, metilo, etilo, metilsulfonilmetilo y ciclopropilcarbonilo.
En una realización, la presente invención incluye compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que tienen una estructura de acuerdo con la fórmula la: en la que el anillo A está seleccionado de piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo y piperazinilo; en la que el anillo A está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, carboxi, ciano, oxo, arilo, heterociclilo, alquilo (C C8), -OP(O)(R10)n, -OR11, -OC(O)R12, -C(0)OR12, -C(0)R13, -C(0)NR14R15, -NR 6R17, -N(R18)C(0)R19, N(R18)S(O)2R19, -S02R20 y -S02NR21R22; en los que el alquilo (C C8) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, ciano, arilo, heterociclilo, -OR23, -OC(O)R24, -NR25R26, -C(0)NR 7R28, -SR29, -SO2R30, -SO2NR31R32, -N(R33)C(0)R34, y -N(R35)S(O)2R36; R 0 está seleccionado del grupo constituido por hidroxi y alcoxi (C C6); n es uno o dos; R 1 está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, alquilo (C C6), hidroxialquilo (CrC6) , arito, alquilaminocarbonilalquilo (d-C6), alcoxi (C C6)alquilo (CrC6), alcoxicarbonil (Ci-C6)alquilo (C i -C6), haloalcoxi (CrC6)alquilo (Ci-C6), heterociclilcarbonilalquio (C C6) y aminocarbonilalquilo (CrC6); p 12 p13 D 14 D 15 p16 R17 R 18 p21 R22 p24 p25 p26 p27 p28 R31, R32, R33, R34, R35 y R36 están independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno y alquilo (C Ce); R 9 está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, alcoxi (CrC6) , haloalquilo (C C6) y arilalcoxi (C C6)¡ R20 está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, alquilo (C i-C6), arilo, arilalquilo (C C6) y cicloalquil (C3-C8)alquilo (CrCe) ; R23 está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, alquilo (CrC6) , arilo, heterociclilo (C C6) y cicloalquil (C3-C8)alquilo (C Ce); R29 está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno y heterociclilo; y R30 está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, alquilo (Ci-C6) y cicloalquil (C3-C8)alquilo (C Ce) ; en los que arilo, dondequiera que aparezca, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, alquilo (CrC6), haloalquilo (C rC6) y alcoxi (C rC6) ; en los que heterociclilo, dondequiera que aparezca en los suslituyentes del anillo A, suslituyentes R23 y sustituyentes R29, está opcionalmente e independientemente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por oxo, ciano, alquilo (C-i-C6), cicloalquilaminocarbonilo (C3-C8) y alquilsulfonil (C C6)alquilo (CrC6).
En algunas realizaciones, la presente invención incluye compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que tienen una estructura de acuerdo con la fórmula la en la que el anillo A está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por carboxi, ciano, oxo, flúor, alquilo (C-i-C8), fenilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, tetrazolilo, pirrolidinilo, -OP(O)(R10)n, -OR , -OC(0)R12, -C(0)OR12, -C(0)R13, -C(0)NR14R15, -NR16R17, -N(R18)C(0)R19, -N(R18)S(0)2R19, -S02R20 y -S02NR21R22; en los que el alquilo (C C8) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por flúor, ciano, fenilo, piridinilo, piperazinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, isoxazolilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, -OR23, -OC(O)R24, -NR25R26, -C(0)NR27R28, -SR29, -SO2R30, -S02NR3 R32 y -N(R33)C(O)R34; R10 está seleccionado del grupo constituido por hidroxi y alcoxi (CrC6); n es uno o dos; R1 está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, tere-butilo, aminocarbonilmetilo, etoxietilo, dimetilaminocarbonilamino, dietilaminocarbonilmetilo, fenilo y pirrolidinilcarbonilmetilo; R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R21 , R22, R24, R25, R26, R27, R28, R31, R32, R33 y R34 están independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, metilo y etilo; R 9 está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, terc-butoxi, trifluorometilo, metoxi y fenilmetoxi; R20 está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, metilo, fenilo, bencilo, feniletilo y ciclopropilmetilo; R23 está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, metilo, fenilo, piridinilmetilo y ciclopropilmetilo; R29 está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno y piridinilo; y R30 está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, metilo, propilo y ciclopropilmetilo; en los que fenilo, dondequiera que aparezca, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por flúor, ciano y metoxi, en los que isoxazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, piperazinilo y piridazinilo, dondequiera que aparezcan en los sustituyentes en el anillo A, los sustituyentes R23 y los sustituyentes R29, están opcionalmente o independientemente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por oxo, ciano, metilo, etilo, metilsulfonilmetilo y ciclopropilcarbonilo.
En una realización, la presente invención incluye compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que tienen una estructura de acuerdo con la fórmula Ib: en la que los sustituyentes son según se definen para Fórmula I.
En una realización, la presente invención incluye compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que tienen una estructura de acuerdo con la fórmula II: en la que R1a, R , R¿a, R , RJa, R , R4a, R4b, Rba y R están independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, carboxi, ciano, halo, alquilo (C C8), arilo, heterociclilo, -OP(O)(R 0)n, -OR11 , -OC(0)R12, -C(0)R13, -C(0)NR14R15, -NR16R17 y -N(R18)C(0)R19; en los que el alquilo (C-i-C8) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, heterociclilo, -OR23, -NR25R26, - C(0)NR27R28, -S02R30 y -S02NR3 R32; R10 está seleccionado del grupo constituido por hidroxi y alcoxi (CrC6); n es uno o dos; R1 está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, alquilo (d-C6), alcoxi (Ci-C6)alquilo (Ci-C6) y aminocarbonilalquilo (d-C6); R12, R13, R14, R 5, R16, R17, R 8, R25, R26, R27, R28, R31 y R32 están independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno y alquilo (CrC6); R 9 está seleccionado del grupo constituido por hidroxi y arilalcoxi (CrC6); R23 está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, alquilo (C C6) , arilo y cicloalquil (C3-C8)alquilo (C C6); y R30 está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, alquilo (C Ce) y cicloalquil (C3-C8)alquilo (C-i-Ce); en los que arilo, dondequiera que aparezca, está opcionalmente sustituido con uno o más halo; en los que heterociclilo, dondequiera que aparezca, está opcionalmente e independientemente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo (C C6) y alquilsulfonil (C C6)alquilo (Ci-C6).
En algunas realizaciones, la presente invención incluye compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que tienen una estructura según la fórmula II en la que R1a, R b, R2a, R2b, R3a, R3b, R4a, R4b, R5a y R5b están independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, flúor, carboxi, daño, alquilo (C-pCs), fenilo, oxadiazolilo, -OP(O)(R10)n, -OR11, -OC(0)R12, -C(0)R13, -C(0)NR14R15, -NR 6R17, y -N(R 8)C(0)R19; en los que el alquilo (C C8) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por flúor, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, -OR23, -C(0)NR27R28, -S02R30, -S02NR31R32 y -N(R33)C(0)R34¡ R10 está seleccionado del grupo constituido por hidroxi y etoxi; n es uno o dos; R11 está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, metilo, etilo, tere-butilo, isopropilo y aminocarbonilmetilo; R 2, R13, R14, R 5, R16, R17, R 8, R27, R28, R31, R32, R33 y R34 están independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, metilo y etilo; R19 está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno y fenilmetoxi; R23 está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, metilo, ciclopropilmetilo y fenilo; y R30 está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, metilo, propilo y ciclopropilmetilo; en los que arilo, dondequiera que aparezca, está opcionalmente sustituido con uno o más flúor; en los que oxazolilo o piridazinilo, dondequiera que aparezcan, están opcionalmente e independientemente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por metilo y metilsulfonilmetilo.
En algunas realizaciones, la presente invención incluye compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que tienen una estructura de acuerdo con la fórmula II, en la que R1a, R1 , R5a y R5b son hidrógeno; R2a y R2b están independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, etilo, metoxi y benciloxicarbonilamino; 3a y R3b están independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, ciano, hidroxi, hidroximetilo, hidroxipropilo, metilo, etilo, metoxi, metoximetilo, metoxietilo, metilaminocarbonilo, dietilaminocarbonilo, amino, aminocarbonilo, aminocarbonilmetilo, fenilo, metilsulfonilmetiloxadiazolilo, pirimidinilmetilo, metilpiridazinilo, ciclopropilmetoximetilo y ciclopropilmetilsulfonilmetilo; y R a y R b están independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, hidroxi, carboxi, flúor, trifluorometilo, ciano, metilo, etoxi, metilcarbonilo, metilcarbonilamino, metilcarbonilaminometilo, metilsulfonilmetilo, dimetilaminosulfonilmetilo, propilsulfonilmetilo, hidroximetilo, aminocarbonilo, aminocarbonilmetoxi, aminosulfonilmetilo, metiloxadiazolilo, piridinilmetilo, pirrolidinilmetilo y fluorofenoximetilo.
En algunas realizaciones, la presente invención incluye compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que tienen una estructura de acuerdo con la fórmula II, en la que R1a, R , R5a y R5b son hidrógeno; R2a y R2b están seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, etilo, metoxi y benciloxicarbonilamino; R3a y R3b están independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, ciano, hidroxi, hidroximetilo, hidroxipropilo, metilo, etilo, metoxi, metoximetilo, metoxietilo, metilaminocarbonilo, dietilaminocarbonilo, amino, aminocarbonilo, aminocarbonilmetilo, fenilo, R y R están independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, hidroxi, carboxi, flúor, trifluorometilo, ciano, metilo, etoxi, metilcarbonilo, metilcarbonilamino, metilcarbonilaminometilo, metilsulfonilmetilo, dimetilaminosulfonilmetilo, propilsulfonilmetilo, hidroximetilo, aminocarbonilo, aminocarbonilmetoxi, aminosulfonilmetilo, En algunas realizaciones, la presente invención incluye compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que tienen una estructura según la fórmula II en los que R a, R1b, R2a, R2b, R3a, R3b, R4a, R4b, R5a y R5b están independientemente seleccionados del grupo constituido por alquilo (C,-C8), -OP(O)(R10)n, -OR11, -OC(0)R12 y -C(0)NR 4R15; en la que el alquilo (Ci-C8) está opcionalmente sustituido con -OR23; R10 está seleccionado del grupo constituido por hidroxi y alcoxi (C C6); n es uno o dos; R1 está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, alquilo (Ci-C6) y alcoxi (CrC6)alquilo (C C6); R12, R 4 y R15 están seleccionados independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo (CrC6); R23 está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno y alquilo (C Cg).
En una realización, la presente invención incluye compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, seleccionados del grupo constituido por N-(trans-4-{[(3-metoxipiperidin-1-il)sulfonil]metil}ciclohexil)-N-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina; 1 -[({trans-4-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclohexil}metil)sulfonil]piperidin-3-ol; (3R)-1-[({trans-4-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclohexil}metil)sulfonil]piperidin-3-o!; (3R)-1--[({(1 S,3R,4S)-3-metil4-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclohexil}metil)sulfonil]piperidin-3-ol; Pivalato de /rans-(R)-1-((4-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)ciclohexil)metilsulfonil)piperid¡n-3-ilo; (3S)-1 -[({trans-4-[met¡l(7H-p¡rrolo[2,3-d]pirim'id¡n-4-il)amino]c¡clohexil}metil)sulfonil]p¡per¡d¡n-3-ol; Fosfato de d¡etil-(3R)-1-[({trans-4-[metil(7H-p¡rrolo[2,3-d]pir¡m¡din-4-il)amino]ciclohex¡l}met¡l)sulfonil]p¡per¡din-3-¡lo; N-[trans-4-({[(3-(2-metoxietoxi)p¡per¡d¡n-1 - ¡l)sulfon¡l}met¡l)c¡clohex¡l]-N-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pir¡mid¡n-4-amina; N-(trans-4-{[(3-¡sobutox¡p¡per¡d¡n-1-¡l)sulfon¡l]met¡l}c¡clohexil)-N-metil-7H-p¡rrolo[2,3-d]pir¡m¡din-4-amina; N-(trans-4-{[(3-etox¡pipendin-1-il)sulfon¡l]metil}ciclohexil)-N-met¡l-7H-p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina; {1 -[({trans-4-[met¡l(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-¡l)amino]c¡clohexil}met¡l)sulfonil]p¡peridin-3-il}metanol¡ N-[trans-4-({[(4-(2-metox¡metil)p¡peridin-1-il)sulfonil}met¡l)ciclohexil]-N-metil-7H-pirrolo[2,3-d]p¡r¡midin-4-amina; (1-((trans-4-(met¡l-(7H-p¡rrolo[2,3-d]pir¡mid¡n-4-¡l)amino]ciclohexil}metilsulfon¡l)piperidin-4-il)metanol¡ (3S)-1-[({(1 S,3R,4S)-3-met¡l-4-[met¡l(7H-pirrolo[2,3-d]pirim¡d¡n-4-il)am¡no]ciclohex¡l}metil)sulfon¡l]piper¡din-3-ol; (3R,4R)-1 -[({trans-4-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-4-¡l)am¡no]c¡clohexil}met¡l)sulfon¡l]p¡per¡d¡n-3,4-diol¡ 1-[({trans-4-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pir¡midin-4-il)amino]ciclohexil}met¡l)sulfon¡l]p¡peridin-4-ol; (3R,4R)-1-[({trans-4-[met¡l(7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡rirri¡d'in-4- il)amino]ciclohexil}metil)sulfonil]piperidina-3,4-diol; 4-(2-metoxietil)-1 -[({trans-4-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pinmidin-4- ¡l)am¡no]ciclohex¡l}metil)sulfonil]piper¡dina-4-carboxamida; y N-(trans-4-{[(4-metoxip¡peridin-1-il)sulfon¡l]met¡l}c¡clohex¡l)-N- metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina.
En una realización, la presente invención incluye compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que tienen una estructura de acuerdo con la fórmula lia: en la que los sustituyentes son según se definen para la Fórmula II.
En una realización, la presente invención incluye compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que tienen una estructura de acuerdo con la fórmula llb: en la que los sustituyentes son según se definen para la Fórmula II.
En una realización, la presente invención incluye compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que tienen una estructura de acuerdo con la fórmula III: en la que Rba, R , R'a, R , R , R , Rüa y R están independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, ciano, halo, alquilo (C C8), arilo, heterociclilo, -OP(O)(R 0)n, -OR1 , -OC(0)R12, -C(0)NR 4R15, -NR16R17 y -N(R18)C(O)R19, -S02R20 y -SO2NR21R22; en los que el alquilo (C C8) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por ciano, arilo, heterociclilo, -OR23, - NR25R26 y -SR29; R10 está seleccionado del grupo constituido por hidroxi y alcoxi (CrC6); n es uno o dos; R11 está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, alquilo (C-i-C6), arilo, haloalquilo (C-i-C6), hidroxialquilo (CrC6), alquilaminocarbonil (C C6)alquilo (CrC6), alcoxi (C C6)alquilo (C C6), haloalcoxi (CrC6)alquilo (CrC6), alcoxicarbonil (C C6)alquilo (CrC6), aminocarbonilalquilo (C-i-Cs) y heterociclilcarbonilalquilo (CrC6); R12, R16, R17, R18, R2 , R22, R25 y R26 están seleccionados independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo (C C6); R 9 está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, alcoxi (CrC6) y haloalquilo (C C6); R20 está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, alquilo (C C6) y arilalquilo (C C6); R23 está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, alquilo (C Ce), arilo y heterociclil-alquilo (C-i-Ce); y R29 está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno y heterociclilo; en los que arilo, dondequiera que aparezca, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, alcoxi (CrC6) y ciano; en los que heterociclilo, dondequiera que aparezca, está opcionalmente e independientemente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo (C C6) y oxo.
En algunas realizaciones, la presente invención incluye compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que tienen una estructura de acuerdo con la fórmula III en la que R6a, R6b, R7a, R7b, R8a, p8b p9a y p9b es^n independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, ciano, flúor, alquilo (d-Cs), fenilo, piridinilo, pirimidinilo, -OR11, -OC(0)R12, -C(0)NR1 R15, -NR 6R17, -N(R 8)C(0)R19, -S02R2° y -S02NR21R22¡ en los que el alquilo (C-i-Ce) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por ciano, fenilo, isoxazolilo, piperazinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridinilo, pirrolidinilo, -OR23, -NR25R26 y -SR29; R está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, metilo, tere-butilo, isopropilo, etoxietilo, dimetilaminocarbonilmetilo, dietilaminocarbonilmetilo, fenilo y pirrolidinilcarbonilmetilo; R12, R 6, R17, R18, R2 , R22, R25 y R26 está independientemente seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, metilo y etilo; R19 está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, terc-butoxi y trifluorometilo; R20 seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, metilo, bencilo y feniletilo; R23 está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, metilo, fenilo y piridinilmetilo; y R29 está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno y piridinilo; en los que fenilo, dondequiera que aparezca, está opcionalmente sustituido con uno o más sustítuyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por flúor y metoxi; en los que isoxazolilo, piridinilo o piperazinilo, dondequiera que aparezcan, están opcionalmente e independientemente sustituidos con uno o más sustítuyentes seleccionados del grupo constituido por oxo, metilo y etilo.
En algunas realizaciones, la presente invención incluye compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que tienen una estructura de acuerdo con la fórmula III en la que R6a, R6b y R9b son hidrógeno; R7a y R7b están independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, flúor, hidroxi, ciano, metilo, metoxi, metoximetilo, hidroximetilo, fenilo, piridinilo, y I p8a y R8b est¿n independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, flúor, hidroxi, amino, aminocarbonilo, etilaminoetilo, etoxietoxi, dimetilaminocarbonilmetoxi, dietilaminocarbonilmetoxi, metilaminosulfonilo, metilsulfonilo, trifluorometilcarbonilamino, hidroximetilo, cianometilo, fenilo, bencilo, fluorofenilo, pirimidinilo, piridinilo, metilisoxazoliletilo, pirazolilmetilo, pirimidinilmetilo, bencilsulfonilo, bencilmetilsulfonilo, metoxibencilsulfonilo, piridiniltiometilo, fluorofenoximetilo, cianofenoxi, piridinilmetoximetilo, etilpiridinilmetoximetilo, pirrolidinilcarbonilmetoxi, R9a está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, metilo, metoximetilo, hidroximetilo, metilpiridinilo y pirrolidinilo.
En algunas realizaciones, la presente invención incluye compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que tienen una estructura de acuerdo con la fórmula III en la que R6a, R6b y R9b son hidrógeno; R7a y R7b están independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, flúor, hidroxi, ciano, metilo, metoxi, metoximetilo, hidroximetilo, fenilo, R8a y R8b están independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, flúor, hidroxi, amino, aminocarbonilo, etilaminoetilo, etoxietoxi, dimetilaminocarbonilmetoxi, dietilaminocarbonilmetoxi, metilaminosulfonilo, metilsulfonilo, trifluorometilcarbonilamino, hidroximetilo, R9a está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, metilo, metoximetilo, hidroximetilo, lC N y ^ ^ En algunas realizaciones, la presente invención incluye compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que tienen una estructura según fórmula III en la que R6a, R6b, R7a, R7b, R8a, R8b, R9a y R9b están independientemente seleccionados del grupo constituido por halo, alquilo (CVCe), -OR1 y -N(R18)C(0)R19; en los que el alquilo (Ci-C8) está opcionalmente sustituido con -OR23; R está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno y alcoxi (CrC6)alquilo (C-i-Ce); R18 está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno y alquilo (C C6) ; R19 está seleccionado del grupo constituido por hidroxi y alcoxi (CrC6); R23 está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno y alquilo (C C6).
En una realización, la presente invención incluye compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, seleccionados del grupo constituido por (R)-1-((trans-4-(metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)am¡no]ciclohexil}metilsulfonil)piperidin-3-il)metanol; {(3r,4r)-4-metil-1 -[({trans-4-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-4-il)amino]ciclohexil}metil)sulfonil]piperidin-3-il}metanol; {(3R,4R)-4-metil-1-[({trans-4-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-4-il)amino]ciclohexil}metil)sulfonil]piperidin-3-il}metanol; 3-metil-1-[({trans-4-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclohexil}metil)sulfonil]pirrolidin-3-ol; (3R,4S)-1-[({trans-4-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclohex¡l}metil)sulfonil]pirrolidin-3,4-diol¡ N-[trans-4-({[(2R)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-¡l]sulfonil}metil)ciclohex¡l]-N-metil-7H-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-4-amina; ((3S)-1-((3-metil-4-(metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclohexil}metilsulfonil)piperidin-3-il)metanol; (3R,4R)-1-[({trans-4-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclohexil}metil)sulfonil]piperidina-3,4-diol; N-[trans-4-({[(2R)-3-(2-etoxietoxi)p¡rrolidin-1-il]sulfonil}metil)ciclohexil]-N-metil-7H-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-4-amina; 3-metil-1-[({trans-4-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclohexil}metil)sulfonil]piperidin-3-ol; {(3S)-1 -[({trans-4-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-4- il)arn¡no]c¡clóhexil}metil)sulfon¡l]p¡per¡d¡n-3-il}carbamato de tere-butilo; N-[trans-4-({[(3R,4R)-3,4-difluoropirrol¡din-1-il]sulfonil}metil)ciclohexil]-N-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ami N-[trans-4-({[3-(2-metoximetil)pirrolidin-1-il)sulfonil}metil)ciclohexil]-N-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ami y N-[trans-4-({[(3R)-3-metoxipirrolidin-1 -il]sulfonil}metil)ciclohexil]-N-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina.
En una realización, la presente invención incluye compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que tienen una estructura de acuerdo con la fórmula Illa: en la que los sustituyentes son según se definen para Fórmula III.
En una realización, la presente invención incluye compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que tienen una estructura de acuerdo con la fórmula lllb: Fórmula Illb en la que los sustituyentes son según se definen para Fórmula III En una realización, la presente invención incluye compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que tienen una estructura de acuerdo con la fórmula IV: en la que R37a, R37b, R38a, R38b, R39a y R39b están seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halo, hidroxi, heterociclilo, cicloalquilo (C3-C8)alquilsulfonilo (C-i-C6), arilsulfonilo y alcoxicarbonilamino (C C6).
En algunas realizaciones, la presente invención incluye compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que tienen una estructura de acuerdo con la fórmula IV en la que R37a, R37b, R38a, R38b, R39a y R39b están independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, hidroxi, flúor, pirimidinilo, piridinilo, tetrazolilo, ciclopropilmetilsulfonilo, fenilsulfonilo y metoxicarbonilamino.
En algunas realizaciones, la presente invención incluye compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que tienen una estructura según la fórmula IV en la que R37a, R37b, R38b, R39a y R39b son hidrógeno; y R38a está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, flúor, hidroxi, metoxicarbonilamino, ciclopropilmetilsulfonilo, fenilsulfonilo, pirimidinilo, piridinilo y tetrazolilo.
En algunas realizaciones, la presente invención incluye compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que tienen una estructura según la fórmula IV en la que R37a, R37b, R38b, R39a y R39b son hidrógeno; y R38a está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, flúor, En una realización, la presente invención incluye compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que tienen una estructura de acuerdo con la fórmula IVa: la que los sustituyentes son según se definen para Fórmula IV.
En una realización, la presente invención incluye compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que tienen una estructura de acuerdo con la fórmula IVb: en la que los sustituyentes son según se definen para Fórmula IV.
En una realización, la presente invención incluye compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que tienen una estructura de acuerdo con la fórmula V: en la que R40, R41 , R42, R43 y R44 están independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, alquilo (C -C8), heterociclilo, y heterociclilalquilo (CI-CG); y en los que heterociclilo, dondequiera que aparezca, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por ciano, alquilo (CrC6) y cicloalquilaminocarbonilo (C3-Ce).
En algunas realizaciones, la presente invención incluye compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que tienen una estructura según la fórmula V en la que R40, R41 , R42, R43 y R44 están independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrogeno, metilo, piridinilo y piridinilmetilo; y en los que piridinilo, dondequiera que aparezca, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por ciano, metilo y ciclopropilaminocarbonilo.
En algunas realizaciones, la presente invención incluye compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que tienen una estructura según la fórmula V en la que R40, R4 y R43 son hidrógeno; R42 está seleccionado del grupo constituido por metilo, piridinilo, piridinilmetilo, metilpiridinilo, cianopiridinilo y ciclopropilaminocarbonilpiridinilo; y R44 está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno y metilo; En algunas realizaciones, la presente invención incluye compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que tienen una estructura según la fórmula V en la que R40, R41 y R43 son hidrógeno; R42 está seleccionado del grupo constituido por metilo, R está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno y metilo.
En una realización, la presente invención incluye compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que tienen una estructura de acuerdo con la fórmula Va: en la que los sustituyentes son según se definen para Fórmula V.
En una realización, la presente invención incluye compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que tienen una estructura de acuerdo con la fórmula Vb: en la que los sustituyentes son según se definen para Fórmula V. En una realización, la presente invención incluye el compuesto o sales farmacéuticamente aceptables del mismo que tiene la estructura: En una realización, la presente invención incluye una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización, la presente invención incluye una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización, la presente invención incluye una composición farmacéutica que comprende el compuesto o sales farmacéuticamente aceptables del mismo que tiene la estructura: En una realización, la presente invención incluye un método para el tratamiento de una afección mediada por quinasa de Janus en un sujeto en necesidad de tal tratamiento, en el que el método comprende administrar al sujeto una cantidad de un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que la cantidad del compuesto es efectiva para el tratamiento de la afección mediada por quinasa de Janus.
En una realización, la presente invención incluye un método para el tratamiento de una afección mediada por quinasa de Janus en un sujeto en necesidad de tal tratamiento, en el que el método comprende administrar al sujeto una cantidad de un compuesto de Fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que la cantidad del compuesto es efectiva para el tratamiento de la afección mediada por quinasa de Janus.
En una realización, la presente invención incluye un método para el tratamiento de una afección mediada por quinasa de Janus en un sujeto en necesidad de tal tratamiento, en el que el método comprende administrar al sujeto una cantidad del compuesto o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo que tiene la estructura: en el que la cantidad del compuesto es efectiva para el tratamiento de la afección mediada por quinasa de Janus.
En una realización, la afección mediada por quinasas de Janus es enfermedad de Alzheimer, artritis, enfermedades del tiroides autoinmunes, cáncer, diabetes, leucemia, leucemia prolinfocítica de los linfocitos T, linfoma, trastornos de mieloproliferación, lupus, mieloma múltiple, esclerosis múltiple, osteoartritis, sepsis, artitis soriática, cáncer de próstata, enfermedad autoinmune de linfocitos T, enfermedades inflamatorias, rechace de transplante de aloinjerto crónico y agudo, transplante de médula ósea, apoplejía, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, alergia, bronquitis, enfermedades virales, o diabetes de Tipo I y complicaciones de diabetes.
En una realización, la afección mediada por la quinasa de Janus está seleccionada del grupo constituido por asma, enfermedad de Crohn, ojo seco, uveitis, enfermedad inflamatoria del intestino, rechace del transplante de órganos, soriasis, artritis reumatoide y colitis ulcerosa.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I incluyen las sales de adición de ácido y las sales de adición de base de los mismos.
Las sales de adición de ácido están formadas a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales de acetato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, ciclamato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrógenofosfato/dihidrógenofosfato, piroglutamato, sacarato, estearato, succinato, tannato, tartrato, tosilato, trifluoroacetato y xinafoato.
Las sales de base adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y cinc.
También pueden formarse hemisales de ácidos y bases, por ejemplo, sales de hemisulfato o hemicalcio. Para una recopilación de sales adecuadas, véase Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use por Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, 2002).
Las sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de Fórmula I se pueden preparar por uno o más de tres métodos: (i) haciendo reaccionar el compuesto de formula I con el ácido o base deseado; (ii) eliminando un grupo protector de ácido o base lábil a partir de un precursor adecuado del compuesto de formula I o por apertura de anillo de un precursor cíclico adecuado, por ejemplo, una lactona o lactama, usando el ácido o base deseado; o (iii) convirtiendo una sal del compuesto de fórmula I a otra por reacción con un ácido o base apropiado o por medio de una columna de intercambio iónico adecuada. Todas las tres reacciones se llevan a cabo típicamente en solución. La sal resultante puede precipitarse y recogerse mediante filtración o puede recuperarse mediante evaporación del disolvente. El grado de ionización en la sal resultante puede variar de completamente ionizado a casi no ionizado.
Los compuestos de la invención pueden existir en un continuo de estados sólidos que varían de totalmente amorfo a totalmente cristalino. El término 'amorfo' se refiere a un estado en el que el material carece de orden de gran rango a nivel molecular y, dependiendo de la temperatura, puede presentar las propiedades físicas de un sólido o un líquido. Típicamente tales materiales no dan patrones de difracción de rayos X distintivos y, aunque presentan las propiedades de un sólido, se describen más formalmente como un líquido. Tras calentar, tiene lugar un cambio de propiedades sólidas a liquidas que se caracteriza por un cambio de estado, típicamente de segundo orden ('transición vitrea'). El término 'cristalino' se refiere a una fase sólida en la que el material tiene una estructura interna ordenada regular a nivel molecular y da un patrón de difracción de rayos X distintivo con picos definidos. Tales materiales cuando se calienten suficientemente presentarán las propiedades de un líquido, pero el cambio de sólido a líquido se caracteriza por un cambio de fase, típicamente de primer orden ('punto de fusión').
Los compuestos de la invención pueden también existir en formas no solvatadas y en formas solvatadas. El término 'solvato' se usa en el presente documento para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, etanol. El término 'hidrato' se emplea cuando dicho disolvente es agua.
Un sistema de clasificación actualmente aceptado para hidratos orgánicos es uno que define los hidratos de sitio aislado, de canal, o coordinados de metal-ion -véase Polymorphism ¡n Pharmaceutical Solids por K. R. Morris (Ed. H. G. Brittain, Marcel Dekker, 1995). Los hidratos de sitio aislado son en los que las moléculas de agua están aisladas del contacto directo unas con otras interviniendo moléculas orgánicas. En los hidratos de canal, las moléculas de agua permanecen en canales en entramado donde están próximos a otras moléculas de agua. En hidratos coordinados metal-ion, las moléculas de agua están unidas al ion metálico.
Cuando el disolvente o el agua está estrechamente unido, el complejo tendrá una estequiometría bien definida independientemente de la humedad. Cuando, sin embargo, el disolvente o agua está débilmente unido, como en solvatos de canal y compuestos higroscópicos, el contenido en agua/disolvente dependerá de la humedad y las condiciones de secado. En tales casos, la no estequiometría será la norma.
También están incluidos dentro del alcance de la invención complejos multicomponente (distintos de sales y solvatos) en los que el fármaco y al menos un componente distinto están presentes en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. Los complejos de este tipo incluyen clatratos (complejos de inclusión fármaco-hospedador) y co-cristales. Los últimos se definen típicamente como complejos cristalinos de constituyentes moleculares neutrales que se unen conjuntamente a través de interacciones no covalentes, pero podrían ser un complejo de una molécula neutral con una sal. Los co-cristales se pueden preparar mediante cristalización por fusión, por recristalización a partir de disolventes, o moliendo físicamente los componentes juntos - véase Chem Commun, 17, 1889-1896, por O. Almarsson y M. J. Zaworotko (2004). Para una revisión general de complejos multicomponente, véase J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288, por Haleblian (agosto 1975).
Los compuestos de la invención pueden existir también en un estado mesomórfico (mesofase o cristal líquido) cuando se someten a condiciones adecuadas. El estado mesomórfico es intermedio entre el estado cristalino verdadero y el estado líquido verdadero (bien en fusión o en solución). El mesomorfismo que surge como el resultado de un cambio en temperatura se describe como 'termotrópico' y el que resulta de la adición de un segundo componente, tal como agua u otro disolvente, se describe como 'liotrópico'. Los compuestos que tienen el potencial para formar mesofases liotrópicas se describen como 'anfifilos' y consisten en moléculas que poseen un grupo de cabeza polar iónico (tal como -COO-Na+, -COO-K+, o -S03-Na+) o no iónico (tal como -N-N+(CH3)3). Para más información, véanse Crystals and the Polarizing Microscope by N. H. Hartshorne y A. Stuart, 4a Edición (Edward Arnold, 1970).
En adelante en este documento todas las referencias a compuestos de fórmula I incluyen referencias a sales, solvatos, complejos multicomponente y cristales líquidos de los mismos y a solvatos, complejos multicomponente y cristales líquidos de los mismos.
Los compuestos de la invención incluyen compuestos de fórmula I según se definen anteriormente, incluyendo todos los polimorfos y hábitos cristalinos de los mismos, profármacos, e isómeros de los mismos (incluyendo isómeros ópticos, geométricos y tautoméricos) según se definen más adelante y compuestos marcados isotópicamente de fórmula I.
Como se indica, los asi llamados 'profármacos' de los compuestos de formula I están también dentro del alcance de la invención. Así ciertos derivados de compuestos de fórmula I que pueden tener actividad farmacológica pequeña por si mismos o no tener ninguna actividad farmacológica por si mismos pueden, cuando se administran dentro del cuerpo o sobre el cuerpo, convertirse en compuestos de fórmula I que tienen la actividad deseada, por ejemplo, mediante escisión hidrolítica. A tales derivados se les denomina 'profármacos'. Puede encontrarse información adicional sobre el uso de profármacos en Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi y W Stella) y en Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association).
Los profármacos de acuerdo con la invención pueden, por ejemplo, producirse reemplazando las funcionalidades apropiadas presentes en los compuestos de fórmula (I) con ciertos restos conocidos por los expertos en la técnica como "pro-restos", por ejemplo, en Design of Prodrugs por H Bundgaard (Elsevier, 1985).
Algunos ejemplos de profármacos de acuerdo con la invención incluyen: (i) donde el compuesto de fórmula I contiene una funcionalidad de ácido carboxilico (-COOH), un éster del mismo, por ejemplo un compuesto en el que el hidrógeno de la funcionalidad del ácido carboxilico del compuesto de la fórmula (I) se reemplaza por alquilo (C Ce); (ii) donde el compuesto de fórmula I contiene una funcionalidad de alcohol (-OH), un éter de la misma, por ejemplo, un compuesto en el que el hidrógeno de la funcionalidad de alcohol del compuesto de la fórmula I está reemplazado por alcanoiloximetilo (CrC6); y (iü) donde el compuesto de fórmula I contiene una funcionalidad amino primaria o secundaria (-NH2 o -NHR donde R ? H), una amida del mismo, por ejemplo, un compuesto en el que, como puede ser el caso, uno o ambos hidrógenos de la funcionalidad amino del compuesto de fórmula uno está(n) reemplazado(s) por alcanoílo (C-i-C-??). Ejemplos adicionales de grupos de reemplazo de acuerdo con los ejemplos anteriores y ejemplos de otros tipos de profármacos pueden encontrarse en las referencias citadas anteriormente. Además, ciertos compuestos de fórmula I pueden actuar por sí mismos como profármacos de otros compuestos de fórmula I.
Además están incluidos dentro del alcance de la invención metabolitos de compuestos de formula I, es decir, compuestos formados in vivo tras administración del fármaco. Algunos ejemplos de metabolitos de acuerdo con la invención incluyen: (i) donde el compuesto de fórmula I contiene un grupo metilo, un derivado hidroximetilo de las mismos (-CH3 -> - CH2OH): (¡i) donde el compuesto de fórmula I contiene un grupo alcoxi, un derivado hidroxi del mismo (-OR -> -OH); (iii) donde el compuesto de fórmula I contiene un grupo amino terciario, un derivado amino secundario del mismo (-NR1R2 -> -NHR1 o -NHR2); (iv) donde el compuesto de fórmula I contiene un grupo amino secundario, un derivado primario del mismo (-NHR1 -> -NH2); (v) donde el compuesto de formula I contiene un resto fenilo, un derivado fenol del mismo (-Ph -> -PhOH); y (vi) donde el compuesto de fórmula I contiene un grupo amida, un derivado ácido carboxílico (-CONH2 -> COOH).
Los compuestos de fórmula I que contienen uno o más carbonos asimétricos pueden existir como dos o más estereoisómeros. Donde un compuesto de fórmula I contiene un grupo alquenilo o alquenileno, los isómeros geométricos cis/trans (o Z/E) son posibles. Donde los isómeros estructurales son interconvertibles por medio de una barrera de energía baja, puede tener lugar un isomerismo tautomérico ('tautomerismo'). Esto puede tomar la forma de tautomerismo protónico en compuestos de fórmula I que contienen, por ejemplo, un grupo imino, ceto u oxima, o puede tomar la forma del así llamado tautomerismo de valencia en compuestos que contienen un resto aromático. Se sigue que un compuesto individual puede presentar más de un tipo de isomerismo.
Incluidos dentro del alcance de la presente invención están todos los estereoisómeros, isómeros geométricos y formas tautoméricas de los compuestos de fórmula I, incluyendo compuestos que presentan más de un tipo de isomerismo, y mezclas de uno o más de los mismos. También están incluidas sales de adición de ácido o sales de adición de base en las que el contraión es ópticamente activo, por ejemplo, d-lactato o /-Usina, o es racémico, por ejemplo, c/ artrato o d/-arginina.
Los isómeros geométricos cis/trans pueden separarse por técnicas convencionales bien conocidas por los expertos en la técnica, por ejemplo, cromatografía y cristalización fraccionada.
Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen la síntesis quíral a partir de un precursor ópticamente puro adecuado o la resolución del racemato (o del racemato de una sal o derivado) usando, por ejemplo, cromatografía líquida de alta presión (HPLC) quiral.
Alternativamente, el racemato (o un precursor racémico) se puede hacer reaccionar con un compuesto ópticamente activo adecuado, por ejemplo, un alcohol, o, en el caso donde el compuesto de fórmula (I) contiene un resto ácido o básico, una base o ácido tal como 1 -feniletilamina o ácido tartárico. La mezcla diastereomérica resultante puede separarse por cromatografía y/o cristalización fraccionada y uno de los diastereoisómeros o ambos puede(n) convertirse en el(los) enantiómero(s) puro(s) correspondíente(s) por medios bien conocidos por una persona experta.
Los compuestos quirales de la invención (y los precursores quirales de los mismos) pueden obtenerse en forma enantioméricamente enriquecida usando cromatografía, típicamente HPLC, sobre una resina asimétrica con una fase móvil constituida por un hidrocarburo, típicamente heptano o hexano, que contiene del 0 al 50% de isopropanol, típicamente del 2% al 20% y del 0 al 5% de una alquilamina, típicamente 0.1% de dietilamina. La concentración del eluato proporciona la mezcla enriquecida.
Cuando cualquier racemato cristaliza, son posibles cristales de dos tipos diferentes. El primer tipo es el compuesto racémico (racemato auténtico) referido a anteriormente en el que se produce una forma homogénea de cristal que contiene ambos enantiómeros en cantidades equimoleculares. El segundo tipo es la mezcla racémica o el conglomerado en el que se producen dos formas de cristal en cantidades equimoleculares, comprendiendo cada una un enantíómero individual. Mientras que ambas formas cristalinas presentes en una mezcla racémica tienen propiedades físicas idénticas, pueden tener diferentes propiedades físicas comparadas con el racemato auténtico. Las mezclas racémicas pueden separarse por técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica; -véase, por ejemplo, Stereochemistry of Organic Compounds por E L Eliel (Wiley, Nueva York, 1994).
La presente invención incluye todos los compuestos marcados isotópicamente farmacéuticamente aceptables de fórmula I en los que uno o más átomos están reemplazados por átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que predomina en la naturaleza. Ejemplos de isótopos adecuados para inclusión en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, tales como 2H y 3H, de carbono, tales como 1 C, 13C y 1 C, de cloro, tales como 36CI, de flúor, tales como 8F, de yodo, tales como 23l y 125l, de nitrógeno, tales como 3N y 5N, de oxígeno, tales como 1sO, 170 y 180, de fósforo, tales como 32P, y de azufre, tales como 35S. Ciertos compuestos marcados isotópicamente de fórmula I, por ejemplo, aquellos que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en estudios de distribución tisular de fármacos y/o de sustratos. Los isótopos radiactivos tritio, es decir 3H, y carbono-14, es decir 14C, son particularmente útiles para este propósito en vista de su facilidad de incorporación y medios listos de detección. La sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, semivida incrementada in vivo o requerimientos de dosificación reducidos, y así se puede preferir en algunas circunstancias. La sustitución con isótopos que emiten positrones, tales como 11C, 18F, 150 y 3N, puede ser útil en estudios de Topografía de Emisión de Positrones (PET) para examinar ocupación de receptores de sustrato. Se pueden preparar generalmente compuestos marcados isotópicamente de fórmula I mediante técnicas convencionales conocidas por aquellos expertos en la técnica o mediante procesos análogos a aquellos descritos en los Ejemplos y Preparaciones acompañantes que usan un reactivo apropiado marcado isotópicamente en lugar del reactivo no marcado empleado previamente.
Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen aquellos en los que el disolvente de cristalización se puede sustituir isotópicamente, por ejemplo D2Q, d6-acetona, d6-DMSO.
Además dentro del alcance de la invención están compuestos intermedios de fórmula I según se definen anteriormente, todas las sales, solvatos y complejos de los mismos y todos los solvatos y complejos de las sales de los mismos según se definen anteriormente para compuestos de formula I. La invención incluye todos los polimorfos de las especies anteriormente mencionadas y los hábitos de cristales de las mismas.
Cuando se preparan compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención, está abierto para una persona experta en la técnica seleccionar rutinariamente la forma de compuesto de fórmula I que proporciona la mejor combinación de características para este propósito. Tales características incluyen el punto de fusión, la solubilidad, la procesabilidad y el rendimiento de la forma intermedia y la facilidad resultante con la que el producto puede purificarse en aislamiento.
Composiciones farmacéuticas También se proporcionan las composiciones que se pueden preparar mezclando uno o más compuestos descritos en el presente documento, o sales farmacéuticamente aceptables o tautómeros de los mismos, con vehículos, excipientes, aglutinantes, diluyentes o similares farmacéuticamente aceptables, para tratar Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden elaborarse mediante procedimientos bien conocidos en la técnica tales como procedimientos de granular, mezclar, disolver, encapsular, liofilizar, emulsionar o levigar convencionales, entre otros. Las composiciones pueden estar en la forma de, por ejemplo, granulos, polvos, comprimidos, jarabe de cápsula, supositorios, inyecciones, emulsiones, elixires, suspensiones o soluciones. Las composiciones actuales pueden formularse por diversas vías de administración, por ejemplo, por administración oral, administración transmucosal, administración rectal, administración tópica o administración subcutánea así como por inyección intratecal, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intranasal, infraocular o ¡ntraventricular. El compuesto o compuestos de la invención actual se pueden administrar también en una manera local más que en una manera sistémica, tal como inyección como una formulación de liberación sostenida. Las siguientes formas farmacéuticas se dan a modo de ejemplo y no se interpretarán como que limitan la invención actual.
Para administración oral, bucal y sublingual, son aceptables polvos, suspensiones, gránulos, comprimidos, pildoras, cápsulas, cápsulas de gel y capsúmidos como formas farmacéuticas sólidas. Éstas se pueden preparar, por ejemplo, mezclando uno o más compuestos de la invención actual, o sales o tautómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, con al menos un aditivo o excipiente tal como un almidón u otro aditivo. Los aditivos o excipientes adecuados son sacarosa, lactosa, azúcar de celulosa, manitol, maltitol, dextrano, sorbitol, almidón, agar, alginatos, quitinas, quitosanos, pectinas, goma de tragacanto, goma arábiga, gelatinas, colágenos, caseína, albúmina, polímeros o glicéridos sintéticos o semisintéticos, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y/o polivinilpirrolidona.
Opcionalmente, las formas farmacéuticas orales pueden contener otros ingredientes tales como un diluyente inactivo, o lubricantes tales como estearato de magnesio, o conservantes tales como parabeno o ácido sórbico, o antioxidantes tales como ácido ascórbico, tocoferol o cisteína, un agente disgregante, aglutinantes, espesantes, tampones, edulcorantes, agentes aromatizantes o agentes perfumantes. Adicionalmente, se pueden añadir colorantes o pigmentos para identificación. Los comprimidos y las pildoras pueden tratarse adicionalmente con materiales de cobertura conocidos en la técnica.
Las formas farmacéuticas líquidas para administración oral pueden estar en forma de emulsiones farmacéuticamente aceptables, jarabes, elixires, suspensiones, lechadas y soluciones, que pueden contener un diluyente inactivo, tal como agua. Las formulaciones farmacéuticas pueden prepararse como suspensiones líquidas o soluciones usando un liquido estéril, tal como, pero no limitado a, un aceite, agua, un alcohol, y combinaciones de éstos. Tensioactivos farmacéuticamente adecuados, agentes de suspensión, agentes emulsionantes, se pueden añadir para administración oral o parenteral.
Como se ha señalado anteriormente, las suspensiones pueden incluir aceites. Tales aceites incluyen, pero no se limitan a, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz, aceite de oliva y mezclas de aceites. La preparación de suspensión pude contener ésteres de ácidos grasos tales como oleato de etilo, miristato de ¡sopropilo, glicéridos de ácidos grasos y glicéridos de ácidos grasos acetilados. Las formulaciones de suspensión pueden incluir alcoholes, tales como, pero no limitados a, etanol, alcohol isopropilico, alcohol hexadecilico, glicerol y propilenoglicol. Los éteres, tales como pero no limitados a, poli(etilenoglicol), hidrocarburos de petróleo tales como aceite mineral y petrolato; y agua se pueden usar en formulaciones de suspensión.
Los compuestos pueden administrarse tópicamente, (intra)dérmicamente o transdérmicamente a la piel o a la membrana mucosa. Las formulaciones típicas para este propósito incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, pomadas, polvos espolvoreables, apositos, espumas, películas, parches cutáneos, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendajes y microemulsiones. Se pueden usar también liposomas. Los vehículos típicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, parafina líquida, parafina blanca, glicerina, polietilenoglicol y propilenoglicol. Se pueden incorporar potenciadores de penetración - véase, por ejemplo, J Pharm Sci, 88 (10), 955-958, por Finnin y Morgan (octubre 1999).
Otros medios de administración tópica incluyen administración por electroporación, iontoforesis, fonoforesis, sonoforesis e inyección por microagujas o libre de agujas (por ejemplo Powderject™, Bioject™, etc.).
Las formulaciones para administración tópica pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, mantenida, por pulsos, controlada, marcada y programada.
Para administración nasal, las formulaciones farmacéuticas pueden ser un pulverizador o aerosol que las contenga y que contenga los disolventes apropiados y opcionalmente otros compuestos tales como, pero no limitados a, estabilizadores, agentes antimicrobianos, antioxidantes, modificadores de pH, tensioactivos, modificadores de biodisponibilidad y combinaciones de éstos. Un propulsor para una formulación de aerosol puede incluir aire comprimido, nitrógeno, dióxido de carbono, o un disolvente de bajo punto de ebullición basado en hidrocarburos. El compuesto o los compuestos de la invención actual se administran convenientemente en la forma de una presentación de pulverizador de aerosol a partir de un nebulizador o similar.
Las formas farmacéuticas inyectables incluyen generalmente suspensiones acuosas o suspensiones aceitosas que pueden prepararse usando un dispersante adecuado o agente humectante y un agente de suspensión. Las formas inyectables pueden estar en fase de solución o en forma de una suspensión, que se prepara con un disolvente o diluyente. Los disolventes o vehículos aceptables incluyen agua esterilizada, solución de Ringer, o una solución salina isotónica. Alternativamente, los aceites estériles se pueden emplear como disolventes o agentes de suspensión. Generalmente, el aceite o el ácido graso es no volátil, incluyendo aceites naturales o sintéticos, ácidos grasos, mono-, di- o triglicéridos.
Para inyección, la formulación farmacéutica puede ser un polvo adecuado para reconstitución con una solución apropiada como se describe anteriormente. Ejemplos de éstos incluyen, pero no se limitan a, polvos secados por congelación, polvos secados por rotación o polvos secados por pulverización, polvos amorfos, gránulos, precipitados, o particulados. Para inyección, las formulaciones pueden contener opcionalmente estabilizadores, modificadores de pH, tensioactivos, modificadores de biodisponibilidad y combinaciones de éstos. Los compuestos se pueden formular para administración parenteral tal como por inyección intravenosa ultrarrápida o por infusión continua. Una forma farmacéutica puede ser en ampollas o en contenedores multidosis.
Para administración rectal, las formulaciones farmacéuticas pueden estar en forma de un supositorio, una pomada, un enema, un comprimido o una crema para liberar el compuesto en los intestinos, la flexura sigmoidea y/o el recto. Los supositorios rectales se preparan mezclando uno o más compuestos de la invención actual, o sales o tautómeros farmacéuticamente aceptables del compuesto, con vehículos aceptables, por ejemplo, manteca de cacao o polietilenoglicol, que están presentes en una fase sólida a temperaturas de almacenamiento normales, y que están presentes en una fase liquida a aquellas temperaturas adecuadas para liberar un fármaco dentro del cuerpo, tal como en el recto. Los aceites se pueden emplear también en la preparación de formulaciones del tipo de gelatina blanda y supositorios. Se pueden emplear agua, solución salina, dextrosa acuosa y soluciones relacionadas con azúcares, y gliceroles en la preparación de soluciones de suspensión que pueden contener también agentes de suspensión tales como pectinas, carbómeros, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa o carboximetilcelulosa, así como tampones y conservantes.
Además de esas formas farmacéuticas representativas descritas anteriormente, excipientes y vehículos farmacéuticamente aceptables se conocen generalmente por aquellos expertos en la técnica y así se incluyen en la invención actual. Tales excipientes y vehículos se describen, por ejemplo, en "Remingtons Pharmaceutical Sciences" Mack Pub. Co., Nueva Jersey (1991).
Las formulaciones de la invención se pueden designar para ser de acción corta, de liberación rápida, de acción prolongada, y de liberación sostenida. Así, las formulaciones farmacéuticas se pueden formular también para liberación controlada o para liberación lenta.
Las composiciones actuales pueden comprender también, por ejemplo, micelas o liposomas, o alguna otra forma encapsulada, o se pueden administrar en una forma de liberación sostenida para proporcionar un almacenaje prolongado y/o una administración prolongada. Por lo tanto, las formulaciones farmacéuticas pueden comprimirse formando pellas o cilindros e implantarse intramuscularmente como inyecciones de liberación prolongada o como implantes tales como endoprótesis vasculares. Tales implantes pueden emplear materiales conocidos tales como siliconas y polímeros biodegradables.
Las composiciones pueden contener, por ejemplo, de aproximadamente el 0.1 % en peso a aproximadamente el 90% o más en peso, del material activo, dependiendo del método de administración. Cuando las composiciones comprenden monodosis, cada monodosis puede contener, por ejemplo, desde aproximadamente 0.1 a 500 mg o más del ingrediente activo. La dosificación según se emplea para tratamiento de seres humanos adultos puede variar, por ejemplo, desde aproximadamente 0.1 hasta 1000 mg por día, dependiendo de la vía y frecuencia de administración.
Las dosificaciones específicas pueden ajustarse dependiendo de las condiciones de la afección relacionada con JAK, la edad, el peso corporal, las afecciones de salud generales, el sexo y la dieta del sujeto, los intervalos de dosificación, las vías de administración, la velocidad de excreción y las combinaciones de fármacos. Cualquiera de las formas farmacéuticas anteriores que contenga cantidades efectivas está bien dentro de los límites de la experimentación de rutina y por lo tanto, bien dentro del alcance de la invención actual. Generalmente, la dosis diaria total puede variar típicamente desde aproximadamente 1 mg/kg/día hasta aproximadamente 500 mg/kg/día en dosis individuales o en dosis divididas. Típicamente, las dosificaciones para seres humanos pueden variar desde aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 100 mg por día, en una dosis individual o en dosis múltiples.
Una dosis o cantidad terapéuticamente efectiva puede variar dependiendo de la vía de administración y de la forma farmacéutica. Algunas composiciones de la invención actual son una formulación que presenta un alto índice terapéutico. El índice terapéutico es la relación de dosis entre efectos tóxicos y terapéuticos y puede expresarse como la relación entre DL50/DE50. La DL50 es la dosis letal al 50% de la población y la DE50 es la dosis terapéuticamente efectiva en el 50% de la población. La DL50 y la DE50 se pueden determinar por procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos de células animales o en modelos experimentales.
Las preparaciones farmacéuticas de los inhibidores de JAK, tales como el compuesto (I), bien solo o bien en combinación con uno o más agentes adicionales que pueden comprender pero no se limitan a ciclosporina A, rapamicina, tacrolimus, sirolimus, everolimus, micofenolato (por ejemplo Cellcept(R), Myfortic(R), etc.), azatioprina, brequinar, desoxispergualina, leflunomida, agonista de receptor de esfingosina-1 -fosfato (por ejemplo fingolimod, KRP-203, etc.), LEA-29Y, receptor de anticuerpo anti-IL-2 (por ejemplo daclizumab, etc.), anticuerpo anti-CD3 (por ejemplo OKT3, etc.), inmunoglobulina anti-linfocitos T (por ejemplo AtGam, etc.), aspirina, moléculas que bloquean CD28-B7 (por ejemplo Belatacept, Abatacept, etc.), moléculas que bloquean CD40-CD 54 (por ejemplo anticuerpo anti-CD40, etc.), inhibidor de proteína quinasa C (por ejemplo AEB-071 , etc.), acetaminofeno, ibuprofeno, naproxeno, piroxicam, metotrexato, un esteroide antiinflamatorio (por ejemplo prednisolona o dexametasona) o aquellos descritos en la solicitud PCT n.° PCT/IB2007/002468. Estas combinaciones se pueden administrar como parte de las mismas formas farmacéuticas o de formas farmacéuticas separadas, a través de las mismas o diferentes vias de administración y de las mismas o diferentes pautas de administración de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar.
También se proporciona un articulo de fabricación que comprende una composición farmacéutica que comprende un compuesto proporcionado contenido dentro de un material de envasado y un inserto de etiqueta o de envase que indica que dicha composición farmacéutica se puede usar para tratar una afección relacionada con JAK, como se describe en el presente documento.
Métodos de tratamiento En una realización, la invención proporciona métodos de tratar o evitar una afección asociada con JAK en un sujeto tal como un mamífero, es decir un mamífero humano o no humano, que comprende administrar una cantidad efectiva de uno o más compuestos descritos en el presente documento al sujeto. La afección asociada con JAK puede estar relacionada con JAK1 , JAK2, JAK3 y/o Tyk2. Sujetos no humanos adecuados que se pueden tratar incluyen animales domésticos, animales de compañía, tales como perros, gatos y similares; ganado, incluyendo caballos, vacas y otros rumiantes, cerdos, aves de corral, conejos y similares; primates, por ejemplo monos, tales como macacos incluyendo Macacus rhesus y macacos de Java (también conocidos como monos comedores de cangrejos o monos de cola larga), tifies, monos tamarin y similares, monos antropomorfos, incluyendo chimpancés y orangutanes; y roedores, tales como ratas, ratones, jerbos, conejillos de Indias y similares. En una realización, el compuesto se administra en una forma farmacéuticamente aceptable, opcionalmente en un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La señalización JAK/STAT se ha implicado en la mediación de muchas respuestas inmunes anormales tales como alergias, asma, enfermedades autoinmunes tales como rechazo de transplante (rechazo de aloinjerto), artritis reumatoide, esclerosis lateral amiotrofica y esclerosis múltiple, así como en malignidades sólidas y hematológicas tales como leucemia y linfomas. Para una revisión de la intervención farmacéutica de la ruta de JAK/STAT véase Frank, (1999), Mol. Med. 5: 432-456 y Seidel y col., (2000), Oncogene 19: 2645-2656.
JAK3 en particular se ha implicado en una diversidad de procesos biológicos. Por ejemplo, se ha mostrado que la proliferación y la supervivencia de las células cebadas murinas inducida por IL-4 e IL-9 es dependiente de JAK3 y de la señalización en cadena gamma. Suzuki y col., (2000), Blood 96: 2172-2180. JAK3 también juega un papel crucial en respuestas de degranulación de células cebadas mediadas por receptor de IgE (Malaviya y col., (1999), Biochem. Biophys. Res. Commun. 257 : 807-813) y la inhibición de la quinasa JAK3 ha mostrado evitar reacciones de hipersensibilidad de tipo I, incluyendo anafiláxis (Malaviya y col. , (1999), J. Biol. Chem. 274: 27028-27038). La inhibición de JAK3 ha mostrado también resultar en supresión inmune para rechace de alotransplante (Kirken, (2001 ), Transpl. Proc. 33: 3268-3270). Las quinasas JAK3 también se han implicado en el mecanismo implicado en las fases temprana y tardía de la artritis reumatoide (Muller-Ladner y col., (2000), J. Immunal. 164: 3894-3901 ); esclerosis lateral amiotrófica familiar (Trieu y col., (2000), Biochem Biophys. Res. Commun. 267: 22-25); leucemia (Sudbeck y col., (1999), Clin. Cáncer Res. 5: 1569-1582); Mycosis fungoides, a form of T-cell lymphoma (Nielsen y col., (1997), Prac. Nati. Acad. Sci. EE.UU. 94: 6764-6769); y crecimiento celular anormal (Yu y col., (1997), J. Immunol. 159: 5206-5210; Catlett-Falcone y col., (1999), Immunity 10: 105-1 15).
Las quinasas JAK, incluyendo JAK3, se expresan abundantemente en células leucémicas primarias de niños con leucemia linfoblástica aguda, la forma más común de cáncer de la niñez, y estudios han correlacionado activación de STAT en ciertas células con señales que regulan apoptosis (Demoulin y col., (1996), Mol. Cell. Biol. 16: 4710-6; Jurlander y col., (1997), Blood 89: 4146-52; Kaneko y col., (1997), Clin. Exp. Immun. 109: 185-193; y Nakamura y col., (1996), J. Biol. Chem. 271 : 19483-8). Se conoce también que son importantes para diferenciación, función y supervivencia de linfocitos. JAK-3 en particular juega un papel esencial en la función de linfocitos, macrófagos y células cebadas. Dada la importancia de esta JAK quinasa, los compuestos que modulan la vía de JAK, incluyendo aquellos selectivos para JAK3, pueden ser útiles para tratar afecciones donde la función de linfocitos, macrófagos o células cebadas está implicada (Kudlacz y col., (2004) Am. J. Transplant 4: 51 -57; Changelian (2003) Science 302: 875-878).
Las afecciones en las que se contempla que es terapéuticamente útil tomar como objetivo la ruta de JAK o la modulación de las quinasas JAK, en particular JAK3, incluyen, artritis, asma, enfermedades autoinmunes, cánceres o tumores, diabetes, ciertas enfermedades, trastornos o afecciones del ojo, inflamación, inflamaciones, alergias o afecciones intestinales, enfermedades neurodegenerativas, soriasis, rechazo de transplante e infección viral. Las afecciones que puede beneficiarse de inhibición de JAK3 se discuten en mayor detalle más adelante.
De acuerdo con ello, los compuestos descritos, las sales farmacéuticamente aceptables y las composiciones farmacéuticas se pueden usar para tratar una diversidad de afecciones tales como las siguientes.
En algunas realizaciones, los métodos y composiciones de la presente invención comprenden el tratamiento del tejido conectivo y los trastornos de las articulaciones, los métodos y composiciones de la invención comprenden el tratamiento del los trastornos del tejido conectivo y los trastornos de las articulaciones tales como artritis, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, fibromialgia, espondiloartopatías, artritis gotosa, espondiloartrosis lumbar, síndrome del túnel carpiano, artritis soriática, esclerodoma, displasia de la cadera canina, lupus eritrematoso sistémico, artritis juvenil, osteroartritis, tendinitis y bursitis.
En otras realizaciones, los métodos y composiciones de la presente invención comprenden el tratamiento de neuroinflamación y trastornos neurodegenerativos tales como enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple (MS) enfermedad de Parkinson, enfermedad de las neuronas motoras, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Huntington, isquemia cerebral, enfermedad neurodegenerativa causada por daño traumático, las complicaciones neurológicas del SIDA, lesión de la médula espinal y algunas neuropatías periféricas y trastornos neurodegenerativos.
En otras realizaciones, los métodos y composiciones de la presente invención comprenden el tratamiento de enfermedades o trastornos autoinmunes, incluyendo aquellos designados como trastornos autoinmunes de un solo órgano o de un solo tipo celular, por ejemplo tiroiditis de Hashimoto, anemia hemolitica autoinmune, gastritis atrófica autoinmune o anemia perniciosa, encefalomielitis autoinmune, orquitis autoinmune, enfermedad de Goodpasture, trombocitopenia autoinmune, oftalmía simpática, miastenia gravis, enfermedad de Graves, cirrosis biliar primaria, hepatitis agresiva crónica, colitis ulcerosa y glomerulopatía membranosa, síndrome de Sjogren, síndrome de Reiter, polimiosítis-dermatomíosis, esclerosis sistémica, poliartritis nodosa, esclerosis múltiple y penfigoide bulloso y enfermedades autoinmunes adicionales, que pueden estar basadas en células O (humorales) o pueden estar basadas en linfocitos T, incluyendo el síndrome de Cogan, la granulomatosis de Wegener, la alopecia autoinmune y la tiroiditis.
En otras realizaciones, los métodos y composiciones de la presente invención comprenden el tratamiento de diabetes, incluyendo diabetes de tipo I, diabetes de aparición juvenil y complicaciones de diabetes.
En otras realizaciones, los métodos y composiciones de la presente invención comprenden el tratamiento de cánceres o tumores, incluyendo cáncer del tracto alimentario/gastrointestinal, cáncer de colon, cáncer de hígado, cáncer de piel, cáncer de mama, cáncer ovárico, cáncer de próstata, linfoma, leucemia, incluyendo leucemia mielógena aguda y leucemia mielógena crónica, leucemia prolinfocítica de los linfocitos T, cáncer de riñon, cáncer de pulmón, cáncer de músculos, cáncer de huesos, cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, melanoma metastático, sarcoma de Kaposi, mielomas incluyendo mieloma múltiple, trastornos mieloproliferativos, retinopatía diabética proliferativa y trastornos asociados con angiogénesis incluyendo tumores sólidos.
En otras realizaciones, los métodos y composiciones de la presente invención comprenden el tratamiento de trastornos respiratorios tales como asma, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), hiper-sensibilidad de las vías respiratorias, asma bronquial, asma alérgica, asma intrínseca, asma extrínseca, asma debida al polvo, fibrosis quística, edema pulmonar, embolismo pulmonar, neumonía, sarcoidosís pulmonar, silicosis, fibrosis pulmonar, fallo respiratorio, síndrome dísneico agudo y enfisema.
En otras realizaciones, los métodos y composiciones de la presente invención comprenden el tratamiento de infecciones virales tales como virus de Epstein Barr, hepatitis B, hepatitis C, VIH, HTLV1 , virus Varicela-Zóster y Virus del Papiloma Humano.
En otras realizaciones, los métodos y composiciones de la presente invención abarcan el tratamiento de los trastornos dermatológicos tales como acné, soriasis, eczema, quemaduras, hipersensibilidad a antígeno Phos, zumaque venenoso, dermatitis, dermatitis atópica, prúrito y esclerodermia.
En otras realizaciones, los métodos y composiciones de la presente invención abarcan el tratamiento de los trastornos quirúrgicos tales como dolor e hinchazón tras la cirugía, infección tras la cirugía e inflamación tras la cirugía.
En otras realizaciones, los métodos y composiciones de la presente invención comprenden el tratamiento del rechazo de transplantes, incluyendo el rechazo de transplante de isletas pancreáticas, el rechazo de transplante de médula ósea, enfermedad injerto frente a hospedador, rechazo de transplante de órganos y células tales como médula ósea, cartílago, córnea, corazón, disco intervertebral, isleta, riñon, miembro, hígado, pulmón, músculo, mioblasto, nervio, páncreas, piel, intestino delgado, o tráquea, rechace de transplante de aloinjerto crónico y agudo y xenotransplante.
En otras realizaciones, los métodos y composiciones de la presente invención abarcan el tratamiento de los trastornos gastrointestinales tales como enfermedad inflamatoria del intestino, síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn, gastritis, síndrome del intestino irritable, diarrea, estreñimiento, disentería, colitis ulcerosa, reflujo esofágico gástrico, úlceras gástricas, varices gástricas, úlceras, acidez, enfermedades celíacas, proctitis, gastroenteritis eosinofílica y mastocitosis.
En otras realizaciones, los métodos y composiciones de la presente invención comprenden el tratamiento de los trastornos oftálmicos tales como retinopatias, uveitis, fotofobia ocular, daño agudo en el tejido ocular, conjuntivitis, retinopatía diabética de degeneración macular relacionada con la edad, desprendimiento de retina, glaucoma, distrofia macular viteliforme de tipo 2, atrofia girada del coroides y de la retina, conjuntivitis, infección corneal, distrofia de Fuchs, síndrome endotelial iridocorneal, queratocono, distrofia corneal reticular, distrofia de membrana basal, herpes ocular, pterigión, miopía, hipermetropia, cataratas, queratoconjuntivitis, conjuntivitis vernal, queratitis, queratitis herpética, queratitis cónica, distrofia epitelial corneal, queratoleucoma, pénfigo ocular, úlcera de Mooren, escleritis, oftalmopatía de Grave, síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, queratoconjuntivitis sicca (ojo seco), flicténula, iridociclitis, sarcoidosis, oftalmopatía endocrina, oftalmitis simpática, conjuntivitis alérgica y neovascularización ocular.
En otras realizaciones, los métodos y composiciones de la presente invención abarcan el tratamiento de dolor, incluyendo pero no limitado a dolor crónico, dolor agudo, dolor articular, dolor nociceptivo, dolor neuropático, alodinia, hiperalgesia, dolor de quemaduras, calambres menstruales, piedras en el riñon, dolor de cabeza, dolor de cabeza migrañoso, dolores de senos, dolores tensionales, dolor dental, miastenia gravís, esclerosis múltiple, sarcoidosis, síndrome de Behcet, miositis, polimiositis, gingivitis, hipersensitivilidad, hinchazón que tiene lugar tras herida, traumatismo cerebral cerrado, endometriosis, vasculitis, sepsis, neurotoxicidad del glutamato o hipoxia; daño isquémico/por reperfusión en apoplejía, isquemia miocárdica, isquemia renal, ataques al corazón, apoplejía, hipertrofia cardiaca, enfermedad arterial coronaria, aterosclerosis y arteriesclerosis, hipoxia de órganos y agregación de plaquetas, apoplejía y similares.
Ejemplos adicionales de enfermedades y trastornos asociados con inhibición de JAK y que se pueden tratar incluyen aquellos revelados en el documento WO 2007/077949, publicaciones de patentes de los EE.UU. n.°s: US 2007/0259904, US 2007/0207995, US 2007/0203162 y US 2006/029331 1 .
Los compuestos descritos en el presente documento se pueden usar también profilácticamente para la prevención del rechazo del transplante de órganos. Por ejemplo los compuestos y las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar antes, durante y/o después de un procedimiento quirúrgico, tal como una cirugía de transplante de órganos.
Otra realización proporciona un método de inhibir una enzima JAK, incluyendo JAK- , JAK-2, JAK-3 y/o Tyk-2, que incluye poner en contacto la enzima de JAK bien con una cantidad no terapéutica o bien con una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de los presentes compuestos. Tales métodos pueden tener lugar in vivo o in vitro. El contacto in vitro puede implicar un ensayo de exploración para determinar la eficacia de los uno o más compuestos contra una enzima seleccionada a varias cantidades o concentraciones. El contacto in vivo con una cantidad terapéuticamente efectiva de los uno o más compuestos puede implicar el tratamiento de una afección o profilaxis descrita de rechazo del transplante de órganos en el animal en el que tiene lugar el contacto. El efecto de uno o más compuestos sobre la enzima JAK y/o sobre el animal huésped se puede determinar o medir. Los métodos para determinar la actividad de JAK incluyen aquellos descritos en los Ejemplos así como aquellos descritos en los documentos WO 99/65908, WO 99/65909, WO 01/42246, WO 02/00661 , WO 02/096909, WO 2004/046112 o WO 2007/012953.
Síntesis química Procedimientos representativos para la preparación de compuestos de la invención se destacan más adelante en los Esquemas. Los materiales de partida pueden adquirirse o prepararse usando métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. De forma similar, la preparación de los diversos intermedios se puede lograr usando métodos conocidos en la técnica. Los materiales de partida pueden variarse y las etapas adicionales pueden emplearse para producir compuestos comprendidos por la invención, como se demuestra por los ejemplos a continuación. Además, los disolventes y reactivos diferentes se pueden usar típicamente para lograr las transformaciones anteriores. Además, en ciertas situaciones, puede ser ventajoso alterar el orden en que se llevan a cabo las reacciones. La protección de los grupos reactivos puede ser también necesaria para lograr las transformaciones anteriores. En general, la necesidad de grupos protectores, así como las condiciones necesarias para unir y eliminar tales grupos, serán patentes para aquellos expertos en la técnica de síntesis orgánica. Cuando se emplea un grupo protector, se requiere generalmente desprotección. Los grupos protectores adecuados y la metodología para protección y desprotección tales como aquellos descritos en Protecting Groups in Organic Synthesis por Greene y Wuts se conocen y aprecian en la técnica.
Los compuestos descritos en el presente documento se pueden sintetizar como se expone en los ejemplos de la presente solicitud . Las aminas cíclicas del anillo A pueden obtenerse a partir de una fuente comercialmente disponible tal como Sigma Aldrich.
Procedimiento de síntesis general 1 Los compuestos descritos en el presente documento pueden también sintetizarse según el siguiente Esquema I general: En algunos métodos de síntesis, los grupos funcionales pueden necesitar protegerse o desprotegerse durante la síntesis de un compuesto de la invención. En la presente solicitud los grupos protectores se indican por las letras Pg solas o con una designación numérica, tal como Pg o Pg1 . Aquellos expertos en la técnica reconocen que la protección y desprotección de compuestos se puede lograr por métodos convencionales, por ejemplo como se describe en "Protective Groups in Organic Synthesis" por TW Greene y PGM Wuts, John Wiley & Sons Inc ( 999), y referencias en éstos.
En el Esquema I, se puede obtener comercialmente 4-cloro-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina (a) (GL Synthesis, Inc., Worchester, MA). 4-[(metilamino)-ciclohexil]metanol (b) se puede obtener a partir del ácido carboxilico correspondiente, ácido 4-[(terc-butox¡carbonil)amino]ciclohexanocarboxilico, por tratamiento con un agente reductor, tal como hidruro de litio aluminio, que puede aparecer en un disolvente aprótico, anhidro, tal como tetrahidrofurano. La conversión de (a) en (b) puede tener lugar en un intervalo de temperaturas, típicamente entre aproximadamente 0 y 60°C y la finalización de la reacción puede ocupar varias horas.
Como se muestra en el Esquema I, un compuesto de la estructura (c) se puede sintetizar por la reacción de 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (a) con 4-[(metilamino)-ciclohexil]metanol (b) en un disolvente adecuado tal como un disolvente polar, aprótico, por ejemplo N,N-dimetilformamida, dioxano acuoso y/o dimetilsulfóxido, en presencia de una base adecuada, tal como trietilamina y/o carbonato de potasio. Esta reacción puede ocurrir a temperaturas elevadas hasta 90°C y la reacción puede tener lugar durante hasta unas pocas horas o más.
Un compuesto de la estructura (d) puede sintetizarse a partir de un compuesto de estructura (c) como se muestra anteriormente. Por ejemplo, un compuesto de estructura (d) puede sintetizarse usando un reactivo de brominación, tal como un bromuro de tionilo o tribromuro de fósforo, en un disolvente polar, aprótico, tal como cloruro de metileno, para proporcionar un ciclohexilmetilbromuro desprotegido y que puede dar el compuesto protegido de estructura (d) por adición de un reactivo protector adecuado, tal como cloruro de tosilo.
Un compuesto de estructura (e) puede prepararse usando procedimientos de protección de un compuesto de estructura (c). Por ejemplo, cuando Pg y Pg1 son ambos tosilo, (e) se puede preparar en una reacción de una etapa tras tratamiento del compuesto desprotegido de estructura (c) con cloruro de tosilo en presencia de un disolvente aprótico, polar, tal como cloruro de metileno, un catalizador, tal como DMAP, y una base débil, tal como trietilamina.
Un compuesto de estructura (f) se puede sintetizar a partir de un compuesto de estructura (e) por S-alquilación usando un nucleófilo adecuado. Asi los compuestos de estructura (e), en los que el grupo protector (Pg1 ) es un grupo protector hidroxilo adecuado tal como tosilo o mesilo, se pueden hacer reaccionar con tioacetato de potasio en un disolvente polar, tal como dimetilsulfóxido o N-metilpirrolidina, para dar compuestos de estructura (f). Esta reacción puede tener lugar a temperaturas elevadas hasta 75°C y puede tener lugar durante hasta 2 horas o más.
Un compuesto de estructura (g) se puede sintetizar por un procedimiento de oxidación a partir del compuesto de fórmula (f). La etapa de oxidación no es crítica en el presente esquema, y muchas condiciones oxidantes se conocen por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo aquellos descritos en "Handbook of Reagents for Organic Synthesis -Oxidising and Reducing Agents" editado por S.D. Burke y R. L. Danheiser. En algunas realizaciones, un compuesto de estructura (f), opcionalmente humedecido con agua, se puede tratar con ácido fórmico seguido por adición lenta de peróxido de hidrógeno. Una reacción tal puede ocurrir con agitación a temperatura ambiente, durante un tiempo hasta aproximadamente 15 horas o más, dando un compuesto de estructura (g). Alternativamente, Oxone® (DuPont) se puede emplear en un disolvente polar tal como ácido acético. En una realización, la reacción se lleva a cabo en presencia de acetato de potasio y se produce la sal de potasio del compuesto de fórmula (g).
Un compuesto de estructura (g) se puede sintetizar directamente a partir de un compuesto de estructura (e) tras tratamiento con un nucleófilo de azufre adecuado, tal como sulfito de sodio, en un disolvente polar. Alternativamente, un compuesto de estructura (g) puede sintetizarse a partir de un compuesto de estructura (d) hasta sustitución nucleofílica con sulfito de sodio.
El tratamiento de ácidos sulfónicos de fórmula (g) con un agente de cloración, tal como cloruro de tionilo, en un disolvente polar, aprótico, tal como cloruro de metileno, con un codisolvente polar, tal como N,N-dimetilformamida, puede proporcionar los compuestos clorinados apropiados. Esta reacción puede tener lugar en condiciones de reflujo. El compuesto clorinado puede reaccionar después en un disolvente aprótico, anhidro, tal como tetrahidrofurano, con una amina adecuada, que puede estar en forma gaseosa, pura, o disuelta en un disolvente aprótico, anhidro tal como tetrahidrofurano, para producir un compuesto de estructura (h). En algunas realizaciones, esta reacción puede tener lugar a temperatura ambiente. Opcionalmente una base anhidra, débil, tal como trietilamina, se puede usar para secar el ácido clorhídrico generado en la reacción.
Se pueden preparar compuestos de fórmula la de la presente invención a partir de compuestos de fórmula (h), en los que Pg es un grupo protector adecuado, por procedimientos de desprotección conocidos por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, cuando el grupo protector (Pg) es tosilo, las condiciones de desprotección adecuadas implican reacción con una base, tal como hidróxido de litio o hidróxido de potasio en un disolvente prótico tal como metanol o isopropanol y opcionalmente en codisolventes miscibles tales como tetrahidrofurano y agua. Esta reacción de desprotección puede tener lugar a aproximadamente temperatura ambiente durante varias horas o más y por lo tanto puede producir la amina desprotegida de fórmula la.
Procedimiento de síntesis general 2 Los compuestos descritos en el presente documento se sintetizaron según el siguiente Esquema general 2 En los ejemplos, Ts se refiere a un grupo tosilo, que tiene la siguiente estructura, donde ,???/' indica el punto de unión.
Etapa 1 : A un matraz de fondo redondo de 250 mi cargado con ácido ((1r,4r)-4-(metil(7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)ciclohexil)metano-sulfónico (4,2 g, 8.75 mmol), diclorometano (80 mi) y ?,?'-dimetilformamida (300 µ?), se añadió lentamente cloruro de tionilo (10 mi) durante 10 minutos a 22-28X (la reacción fue exotérmica y el gas evolucionó durante la adición). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se secó durante toda una noche en N2. La mayoría de los disolventes se evaporaron a presión reducida y después a alto vacio durante al menos 2 horas dando un sólido marrón seco que se usó inmediatamente para la siguiente etapa sin purificación alguna.
Etapa 2: Se añadieron 2 mi (125 pmol) de cloruro de sulfonilo recién preparado de la Etapa 1 (0.0625 M) en ?,?'-dimetilformamida anhidra a vial cargado con 200 pmol de la amina apropiada, R-|R2NH, seguido por 100 µ? de trietilamina. Después la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, el disolvente se evaporó a presión reducida. Una solución de 2 mi de Na2C03 al 5% y 2 mi de acetato de etilo se añadieron al vial. La mezcla se agitó y centrifugó. La fase orgánica se recogió y se concentró hasta sequedad a presión reducida.
Etapa 3: Las muestras se redisolvieron en 1 mi de MeOH/THF/H20 (2/2/1 , v/v/v). Se añadieron 0.1 mi de hidróxido de litio 2 N (200 pmol) y las mezclas de reacción se agitaron a temperatura ambiente durante toda una noche. El disolvente se retiró y las muestras se diluyeron con 1.5 mi de dimetilsulfóxido, purificado por HPLC.
Procedimiento de síntesis general 3 Los compuestos descritos en el presente documento pueden también sintetizarse según el siguiente Esquema general 3: EJEMPLO 1 (R)-1 -((trans-4-(metil-(7H-pirrolor2,3-d1pirimidin-4- il)amino1ciclohexil)metilsulfonil)pirrolidin-3-ol Etapa 1 : Síntesis de (R)-1-((trans-4-(metil-(7H-pirrolo|2,3-d1pirimidin-4-il)aminol-ciclohexil)metilsulfonil)pirrolidin-3-ol Se suspendió ácido trans-4-(metil-(7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino)ciclohexil)metanosulfónico (0.5 g, 1.04 mmol) en una solución de diclorometano (4 mi) y ?,?'-dimetilformamida (50 µ?). El sistema se purgó con nitrógeno y se añadió gota a gota cloruro de tionilo (0.38 mi, 5.22 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 40-45°C durante 2 horas, se concentró a vacío y el residuo se disolvió en cloroformo (5 mi). Se añadió trietilamina (0.3 mi) seguida por una solución de (3R)-3-pirrolidinol (383 mg, 4.18 mmol) en cloroformo (5 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda una noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaHCC>3 acuoso saturado. La fase orgánica se lavó con salmuera y se concentró a vacio. El residuo se disolvió en una mezcla de tetrahidrofurano (3 mi), metanol (3 mi) y agua (1 mi). Se añadió hidróxido de litio (50 mg, 2.08 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda una noche. La mezcla de reacción se evaporó y se añadió agua. El precipitado resultante se filtró y se lavó con agua. El producto se aisló como un sólido blanco (210 mg, al 51 %).
RMN- H (400 MHz, DMSO-c 6) d ppm 1.19-1.45 (m, 2H) 1 .63-1.99 (m, 7H) 2.05 (d, J = 1 1.27 Hz, 2H) 2.90-3.06 (m, 2H) 3.08-3.23 (m, 4H) 3.25-3.46 (m, 3H) 4.29 (sa, 1 H) 4.68 (sa, 1 H) 5.06 (d, J = 3.07 Hz, 1 H) 6.53 (sa, 1 H) 7.01-7.29 (m, 1 H) 8.09 (s, 1 H) 1 1.60 (sa, 1 H).
CLEM m/z 394.1 (M+H cale, para C 18H27N5O3S es 394.18).
CLEM (columna de C-18, cromatografía de 10 minutos de elución de gradiente, agua 95:5 a 5:95/acetonitrilo, tiempo de retención 3.02 min.).
EJEMPLO 2 (1 -((trans-4-(metil-(7H-pirrolof2,3-dlpirimidin-4- il)amino)ciclohexil)metilsulfonil)piperidin-4-il)metanol Etapa 1 : Síntesis de (1-((trans-4-(metil-(7H-pirrolo[2,3-dlpirimidin-4-¡l)amino)ciclohexil)metilsulfonil)piperidin-4-il)metanol Se suspendió ácido trans-4-(metil-(7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino)ciclohexil)metanosulfónico (0.5 g, 1 .04 mmol) en una solución de diclorometano (4 mi) y ?,?'-dimetilformamida (50 µ?). El sistema se purgó con nitrógeno y se añadió gota a gota cloruro de tionilo (0.38 mi, 5.22 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 40-45°C durante 2 horas, se concentró a vacío y el residuo se disolvió en cloroformo (5 mi). Se añadió trietilamina (0.3 mi) seguida por una solución de 4-(hidroximetil)piperidina (507 mg, 4.18 mmol) en cloroformo (5 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda una noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaHC03 acuoso saturado. La fase orgánica se lavó con salmuera y se concentró a vacio. El residuo se disolvió en una mezcla de tetrahidrofurano (3 mi), metanol (3 mi) y agua (1 mi). Se añadió hidróxido de litio (50 mg, 2.08 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda una noche. La mezcla de reacción se evaporó y se purificó por HPLC en fase reversa prep. (se recogió producto a 210 nm). Las fracciones combinadas se evaporaron, y el sólido resultante se disolvió en metanol y se filtró después a través de una columna de bicarbonato. El precipitado resultante se filtró y se lavó con agua. El producto se aisló como un sólido blanco (81 mg).
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.04-1.21 (m, 2 H) 1 .23-1 .39 (m, 2 H) 1 .48 (sa, 1 H) 1.65-1.80 (m, 6 H) 1.87 (d, J = 10.92 Hz, 1 H) 2.03 (sa, 2 H) 2.65-2.82 (m, 2 H) 2.85-3.01 (m, 2 H) 3.17 (s, 3 H) 3.28 (d, J = 3.76 Hz, 2 H) 3.60 (d, J = 1.95 Hz, 2 H) 4.53 (sa, 1 H) 4.66 (sa, 1 H) 6.55 (sa, 1 H) 7.13 (d, J = 2.73 Hz, 1 H) 8.10 (s, 1 H) 1 1.66 (sa, 1 H).
CLEM m/z 422.1 (M+H cale, para C20H31 N5O3S es 422.21).
CLEM (columna de C-18, cromatografía de 10 minutos de elución de gradiente, agua 95:5 a 5:95/acetonitrilo, tiempo de retención 3.37 min.).
Los compuestos en el cuadro 1 se sintetizaron de acuerdo con el Procedimiento de Síntesis General 1.
CUADRO 1 EJEMPLO 40 (3R)-1-r((trans-4-fmetil(7H-pirrolor2,3-dlpirimidin-4- il)amino1ciclohexil)metil)sulfoninpiperidin-3-ol Se suspendió ácido ((1 r, 4r)-4-(met¡l-(7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ¡l)amino)ciclohexil)metanosulfónico (250 mg, 0.52 mmol) en una solución de diclorometano (4 mi) y ?/,?/'-dimetilformamida (100 µ?). El sistema se purgó con nitrógeno y se añadió gota a gota cloruro de tionilo (0.15 mi, 2.1 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 40-45°C durante 2 horas, se concentró a vacío y el residuo se disolvió en cloroformo (10 mi). Se añadió düsopropiletilamina (0.25 mi, 1.4 mmol) seguida por una solución de clorhidrato de (R)-3-hidroxipiperidina (100 mg, 0.727 mmol). La mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo se disolvió en una mezcla de tetrahidrofurano (3 mi) y metanol (3 mi). Se añadió hidróxido de litio ( 0 mg, 0.4 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda una noche. La mezcla de reacción se evaporó y se añadió agua. El precipitado resultante se filtró y se lavó secuencialmente con agua y con éter dietílico. El producto se aisló como un sólido blanco (58 mg, al 85%).
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.09 - 1 .36 (m, 2 H) 1 .37 -1 .53 (m, 1 H) 1.60 - 1.75 (m, 4 H) 1 .78 - 1.93 (m, 2 H) 2.04 (d, J=10.92 Hz, 2 H) 2.60 (dd, J=10.75, 8.36 Hz, 1 H) 2.72 - 2.82 (m, 1 H) 2.75 - 2.84 (m, 1 H) 2.95 (t, J=6.49 Hz, 2 H) 3.16 (s, 3 H) 3.26 - 3.41 (m, 2 H) 3.44 - 3.62 (m, 2 H) 4.58 - 4.75 (m, 1 H) 5.01 (d, J=4.10 Hz, 1 H) 6.53 (d, J=2.73 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=3.07 Hz, 1 H) 8.09 (s, 1 H) 1 1.60 (sa, 1 H) Los compuestos en el cuadro 2 se sintetizaron de acuerdo con el Procedimiento de Síntesis General 2.
CUADRO 2 1 1 EJEMPLO 128 Ácido 4-benciloxicarbonilamino-3-metil-benzoico Etapa 1 : Síntesis de ácido 4-benciloxicarbonilamino-3-metil-benzoico Una mezcla de ácido 4-amino-3-metilbenzoico (35.1 g, 232 mmol) en agua (400 ml) se trató con NaOH 2.5 N (200 ml, 500 mmol) y con cloroformiato de bencilo (37.0 ml, 259 mmol). Después de 1 hora, se añadió agua, la mezcla resultante se trató con ácido acético glacial (15 ml) y los sólidos se recogieron por filtración. La torta del filtro se aclaró con agua y el sólido resultante se llevó en acetato de etilo/2-metil-tetrahidrofurano. Los productos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron. El sólido resultante se secó a vacio dando 45.1 g del compuesto del título.
CLEM m/z = 307.9 MH+, Tr = 2.508 min Etapa 2: Síntesis de éster metílico del ácido 4-(benciloxicarbonil-metil-amino)-3-metil-benzoico A una suspensión congelada (baño de hielo/agua) de hidruro de sodio al 60% (13.1 g, 330 mmol) en ?/,/V-dimetilformamida (150 ml) se añadió gota a gota una solución de ácido 4-benciloxicarbonilamino-3-metil-benzoico (45.1 g, 158 mmol) en A/,A/-dimetilformamida (250 ml). La adición se completó durante ~1 h. Después de 2 horas, el baño de hielo se retiró y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 1 hora, se añadió yodometano (44 mi, 680 mmol). La mezcla se agitó durante 16 horas, se añadió ácido acético glacial (1.0 mi) y la mezcla se concentró. La suspensión resultante se trató con agua y se extrajo con éter dietilico (3 x 250 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El aceite resultante se cromatografió (S1O2) usando acetato de etilo al 0->35%/heptano proporcionando 45.2 g del compuesto del titulo.
CLEM m/z = 313.9 H+, Tr = 3.134 min Etapa 3: Síntesis de clorhidrato de éster metílico del ácido (cis, cis)-3-metil-4-metilamino-ciclohexanocarboxilico Una mezcla de éster metílico del ácido 4-(benciloxicarbonil-metil-amino)-3-metil-benzoico (45.0 g, 144 mmol), ácido acético glacial (250 mi) y rodio al 5% en alúmina se agitó a 330857.1 pascales (48 PSI) de H2 durante 2 h. La reacción se purgó con N2 y la presión de H2 se ajustó de nuevo a 48 PSI. La mezcla se calentó usando un manto calefactor a 60°C y se agitó 48 horas. La mezcla se enfrió, se filtró a través de celite y la torta del filtro se aclaró con metanol. El filtrado se trató con HCI conc. (14 mi, 168 mmol) y la mezcla se concentró. Se añadieron tolueno y metanol y la mezcla se concentró de nuevo. El aceite naranja/marrón concentrado se trató con 45 mi de metanol y 250 mi de éter dietilico. El sólido resultante se filtró, se lavó con metanol al 10%/éter dietilico (100 mi), éter dietilico (100 mi) y se secó dando 16.9 g del compuesto del titulo.
EM m/z = 186.1 MH+.
Etapa 4: Preparación de éster metílico del ácido (cis, cis)-A/-(4-metoxicarbonil-2-metil-ciclohexil)-/\/-metil-ftalámico Se trató clorhidrato de éster metílico de ácido 3-metil-4-metilamino-ciclohexanocarboxilico (16.8 g, 75.8 mmol) con diclorometano (175 mi) y /V,/\/-d¡¡sopropiletilam¡na (34 mi, 200 mmol). La mezcla se enfrió usando un baño de hielo/agua y se añadió una solución de éster metílico del ácido 2-clorocarbonil-benzoico (18.1 g, 90.9 mmol) en 75 mi de diclorometano durante 20 min. El baño de enfriamiento se retiró y la mezcla se agitó durante una hora adicional. Se añadió agua, las fases se separaron, la fase orgánica se concentró y el aceite resultante se cromatografió (S1O2) usando acetato de etilo al 0->60%/heptano dando 22.6 g del compuesto del título.
CLEM m/z = 347.9 MH+, 2.543 min Etapa 5: Preparación de éster metílico del ácido (cis, trans)-A/-(4-metoxicarbonil-2-metil-ciclohexil)-A/-metil-ftalámico Una solución de éster metílico del ácido (cis, trans)-/V-(4-metoxicarbonil-2-met¡l-ciclohex¡l)-/V-metil-ftalám¡co (20.0 g, 57.6 mmol) en metanol (65 mi) se trató con 1 ,5-diazabiciclo(5,4,0)undec-5-eno (4.0 mi, 26 mmol). La solución se fraccionó en 5 partes casi iguales que se calentaron individualmente en tubos sellados usando irradiación de microondas a 95°C. Después de 6 horas, las mezclas se combinaron, se concentraron, y el aceite resultante se cromatografió (S1O2) usando acetato de etilo al 0-^75%/heptano dando 17.71 g del compuesto del título.
CLEM m/z = 347.9 MH+, 2.537 min Etapa 6: Preparación de (cis, trans)-2-hidroximetil-A/-(4-hidroximetil-2-metil-ciclohexil)-/\/-met¡l-benzamida Una mezcla de éster metílico del ácido (cis, trans)-A/-4-metoxicarbonil-2-metil-ciclohexil)-/V-metil-ftalámico (0.540 g, 1.5 mmol) en 2- propanol (14 mi) y agua (3 mi) se trató con borohidruro de sodio (0.312 g, 5.3 mmol). Después de 21 horas, se añadió cuidadosamente ácido acético glacial (0,5 mi) y la mezcla resultante se adsorbió sobre S1O2 y se cromatografió (Si02) usando metanol al 0- 10%/diclorometano dando 0.384 g del compuesto del titulo.
CLEM m/z = 292.0 MH+, 1.840 min Etapa 7: Preparación de (trans, trans)-3-metil-4-fmetil-[7-(tolueno-4-sulfonil)-7H-pirrolo[2,3-d1pirimidin-4-ill-amino)-ciclohexil)-metanol Una mezcla de (cis, trans)-2-hidroximetil-/V-(4-hidroxirnetil-2-metil-ciclohexil)-A/-metil-benzamida (1.70 g, 5.8 mmol), en alcohol n-butílico (20 mi) se trató con ácido acético glacial (0.1 mi, 1.8 mmol). La mezcla se calentó usando irradiación de microondas en un tubo sellado a 120°C. Después de 1 h, se añadieron /V,/V-diisopropiletilamina (2.5 mi, 14 mmol) y compuesto 4-cloro-7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (2.00 g, 6.5 mmol). La mezcla se calentó de nuevo usando irradiación de microondas a 120°C. Después de 8 h, la mezcla se enfrió, se concentró y se cromatografió (Si02) usando (metanol al 10% en acetato de etilo) al 10->50%/heptano dando 1 .92 g del compuesto del titulo.
CLEM m/z = 428.9 MH+, 2.569 min.
Etapa 8: Preparación de éster 3-metil-4-{metil-[7-(tolueno-4-sulfonil)-7H-pirrolo[2,3-1pirimidin-4-ill-amino)-ciclohexilmetilico del ácido (trans, trans)-tolueno-sulfónico Se trató una mezcla de (trans, trans)-3-metil-4-{metil-[7-(tolueno- 4-sulfonil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amino}-ciclohexil)-metanol (1.92 g, 4.5 mmol) en diclorometano (50 mi) con A/, V-diisopropiletilamina (2.2 mi, 13 mmol), 4-dimetilaminopiridina (0.060 g, 0.5 mmol) y cloruro de p-toluenosulfonilo (1.86 g, 9.5 mmol). La mezcla se calentó en un baño a 50°C durante 2.5 horas. La mezcla se enfrió después usando un baño de hielo/agua y ?/,/V-diisopropiletilamina (2.2 mi, 13 mmol) adicional, 4-dimetilaminopiridina (0.085 g, 0.7 mmol) y se añadió cloruro de p-toluenosulfonilo (1.86 g, 9.5 mmol). La mezcla se agitó con calentamiento a temperatura ambiente durante toda una noche. Después de 24 horas, la mezcla se concentró y se cromalografió (Si02) usando acetato de etilo al 0->75%/heptano dando 1 .1 1 g del compuesto del titulo.
CLEM m/z = 582.9 MH+, 3.693 min.
Etapa 9: Preparación de éster S-(3-metil-4-{metil-[7-(tolueno-4-sulfonil)-7H-pirrolo[2,3-lpirimid¡n-4-¡n-amino)-ciclohexilmetílico) del ácido (trans, trans)-tioacético Se trató una mezcla de éster 3-metil-4-{metil-[7-(tolueno-4-sulfonil)-7H-pirrolo[2,3-]pirimidin-4-il]-amino}-ciclohexilmetílico del ácido (trans, trans)-tolueno-sulfónico (1.10 g, 1.9 mmol) en metilsulfóxido (8 mi) con tioacetato de potasio (0.237 g, 2.1 mmol). Después de agitar durante toda una noche, esta solución se añadió a solución de NaHC03 saturada (15 mi). El sólido resultante se filtró, se lavó con H2O y se cromatografió (Si02) usando acetato de etilo al 0- 50%/heptano proporcionando 0.747 g del compuesto del título.
CLEM m/z = 487.2 MH+, 3.778 min. 1 Etapa 10: Preparación de (trans, trans)-3-metil-4-{metil-[7- (tolueno-4-sulfonil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ill-amino)-ciclohexil)-metan Se trató una mezcla de éster S-(3-metil-4-{metil-[7-(tolueno-4- sulfonil)-7H-pirrolo[2,3-]pirimidin-4-il]-amino}-ciclohexilmetilico) del ácido (trans, trans)-tioacético (0.740 g, 1.5 mmol) en ácido fórmico (4 mi) con H202 al -30% gota a gota (al 30%, 2.1 mmol). Después de 1 h, esta mezcla se añadió a una mezcla de metabisulfito de sodio (0.540 g, 2.8 mmol) en agua (9 mi). El pH de la mezcla resultante se ajustó después a ~5 usando NaOH al 50% soln. (~ 5.0 mi). El liquido se decantó y el sólido se cromatografió (Si02) usando metanol al 0- 15%/diclorometano proporcionando 0.658 g del compuesto del titulo.
CLEM m/z = 492.9 MH+, 2.029 min.
Etapa 11 : Preparación de (trans, trans)-/V-metil-C-(3-metil-(metil-[7-(tolueno-4-sulfonil)-7H-pirrolof2,3-d1pirimidin-4-ill-amino)-ciclohexil)-metanosulfonamida Etapa 1 1a: Se trató una mezcla de ácido (trans, trans)3-metil-4-{metil-[7-(tolueno-4-sulfonil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amino}-ciclohexil)-metanosulfónico (0.519 g, 1.1 mmol) en diclorometano (50 mi) con N,N-dimetilformamida (0.1 mi) y cloruro de tionilo (0.30 mi, 4 mmol). La mezcla se calentó usando un bloque de aluminio de 40°C. Después de 30 min, la reacción se concentró dando un residuo que se trató con diclorometano, se concentró de nuevo y se secó a alto vacío dando 763 mg de un sólido en bruto que se usó sin purificación adicional.
Etapa 1 1b: Una parte (539 mg) del sólido de la Etapa 1 1 a se trató con cloroformo (10 mi) y se añadió solución 2.0 M de metilamina en tetrahidrofurano (5.0 mi, 10 mmol). La mezcla se calentó usando un bloque de aluminio de 40°C. Después de 1.5 h, la reacción se concentró y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó, se concentró y el residuo resultante se cromatografió (S¡02) usando acetato de etilo al 0->75%/heptano dando 0.301 g del compuesto del titulo.
CLEM m/z = 505.9 MhT, 2.659 min.
Etapa 12: Preparación de (trans, trans)-/V-metil-C-(3-metil-4-[metil-(7H-pirrolof2,3-dlpirimidin-4-il)-aminol-ciclohexil)-metanosulfonamida Una mezcla de (trans, trans)-/V-metil-C-(3-metil-4-{metil-[7-(tolueno-4-sulfonil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amino}-ciclohexil)-metanosulfonamida (0.295 g, 0.58 mmol) en tetrahidrofurano (3.5 mi) y metanol (3.5 mi) se trató con LiOH (38.4 mg, 1.6 mmol) en H20 (1.0 mi). Después de agitar durante toda una noche, se añadió una gota de ácido acético glacial y la mezcla se concentró. El residuo se cromatografió (S¡02) usando metanol al 0- 15%/acetato de etilo dando un sólido que se filtró a partir de metanol/éster dietilico proporcionando 0.082 g del compuesto del titulo.
CLEM m/z = 352.0 MH+, 1.639 min.
Los isómeros de este material se purificaron usando una columna de Chiralpak AD-H 30 x 250 mm. Elución con MeOH al 40%/CO2 al 60% @ 70 ml/min.
Los compuestos en el cuadro 3 se sintetizaron de acuerdo con el Procedimiento de Síntesis General 3.
CUADRO 3 EJEMPLO 133 ((3S)-1-((3-metil-4-(metil-(7H-pirrolor2,3-d1pirimidin-4- il)amino)ciclohexil)metilsulfonil)piperidin-3-il)metanol Etapa A: Preparación de cloruro de (3-metil-4-(metil(7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d1pirimidin-4-inamino)ciclohexil)metanosulfonilo Una mezcla de ácido (3-metil-4-(metil(7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)am¡no)ciclohexil)metanosulfónico (0.400 g, 0.81 mmol), CH2CI2 (10 mi) y DMF (50 µ?) se trató con cloruro de tionilo y se calentó a 40°C. Después de 1.5 h, la mezcla se enfrió, se trató con tolueno (5 mi) y se concentró. El material resultante se trituró con Et20 y se secó proporcionando cloruro de (3-metil-4-(metil(7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)ciclohexil)metanosulfonilo que se usó inmediatamente sin purificación adicional.
EM para C22H27CIN4O4S2 (ESI) (MH)+ m/z = 512.
Etapa B: Preparación de ((3S)-1-((3-metil-4-(metil(7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d1pirimidin-4-il)amino)ciclohexil)metilsulfonil)pirrolidin-3-il)metanol Una mezcla de (S)-pirrolidin-3-ilmetanol (0.150 g, 1.5 mmol), CHCI3 (5 mi) y DIEA (0.5 mi, 3 mmol) se trató con una mezcla de cloruro de (3-met¡l-4-(metil(7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)ciclohexil)metanosulfonilo (0.208 g, 0.41 mmol), CHCI3 (3.0 mi) y DMF (1.5 mi). Después de 1 h, la mezcla se concentró y el residuo resultante se cromatografió usando MeOH al 0- 8% en CH2CI2. Las fracciones de producto se almacenaron y se concentraron dando ((3S)-1-((3-metil-4-(metil(7-tosil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)ciclohexil)metilsulfonil)pirrolidin-3-il)metanol (0.126 g (54%)).
EM para C27H37N5O5S2 (ESI) (MH)+ m/z = 576.
Etapa C: Preparación de ((3S)-1 -((3-metil-4-(metil-(7H- pirrolo[2,3-dlpirimidin-4-il)am¡no)ciclohex¡l)metilsulfonil)pirrolidin-3-il)metan Se agitó durante toda una noche una mezcla de ((3S)-1 -((3-metil- 4-(metil(7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-4- il)amino)ciclohexil)metilsulfonil)pirrolidin-3-il)metanol (0.050 g, 0.09 mmol), LiOH (0.009 g, 0.4 mmol), MeOH (1.5 mi), THF (1 .5 mi) y H20 (1 .0 mi). La mezcla se trató después con 1 gota de AcOH y la mezcla se concentró. La mezcla resultante se purificó usando cromatografía en fase reversa proporcionando el compuesto del título EM para C20H31 N5O5S (ESI) (MH)+ m/z = 422.
EJEMPLO 134 Pivalato de frans-(R)-1 -((4-(metil(7H-pirrolof2,3-d1p¡rimidin-4- il)amino)ciclohexil)metilsulfonil)piperidin-3-ilo Una mezcla de írans-(R)-1-((4-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino)ciclohexil)metilsulfonil)piper¡din-3-ol (0.400 g, 0.98 mmol), DMF (10 mi), y DIEA (0.25 mi, 1.4 mmol) se trató con cloruro de pivaloílo (0.10 mi, 0.81 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda una noche. La mezcla se concentró y el residuo resultante se cromatografió sobre Si02 usando MeOH al 0-^5% en CH2CI2. Las fracciones del producto deseado se almacenaron y concentraron proporcionando el compuesto del titulo (0. 82 g, al 38%).
EM para C24H37N5O4S (ESI) (MH)+ m/z = 492.
EJEMPLO 135 ((3r,4r1-4-metil-1-rmrans-4-[metil(7H-pirrolor2,3-d1pirimidin-4- il)amino1ciclohexil)metil)sulfonil1piperidin-3-il)metanol Se suspendió ácido ((1 r, 4r)-4-(metil-(7-tosil-7H-pirrolo[2,3-rf]pirimidin-4- il)amino)ciclohexil)metanosulfónico (0.5 g, 1.04 mmol) en una solución de diclorometano (4 mi) y ?/,?/'-dimetilformamida (50 µ?). El sistema se purgó con nitrógeno y se añadió gota a gota cloruro de tionilo (0.38 mi, 5.22 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 40-45°C durante 2 horas, se concentró a vacio y el residuo se disolvió en cloroformo (5 mi). Se añadió diisopropiletilamina (5 mi) seguida por una solución de ((3r, 4r)-4- metilpirrolidin-3-il) metanol (241 mg, 2.09 mmol) en cloroformo (5 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda una noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaHC03 acuoso saturado. La fase orgánica se lavó con salmuera y se concentró a vacio. El residuo se disolvió en una mezcla de tetrahidrofurano (10 mi), metanol (10. mi) y agua (2 mi). Se añadió hidróxido de litio (100 mg) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda una noche. La mezcla de reacción se evaporó y se añadió agua. El precipitado resultante se filtró y se lavó con secuencialmente con agua y con éter dietilico. El producto se aisló como un sólido blanco (273 mg, al 62%).
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) ppm 0.98 (d, J=6.59 Hz, 3 H) 1 .22 - 1 .33 (m, 2 H) 1.67 (d, J=7.32 Hz, 4 H) 1.85 (d, J=4.76 Hz, 2 H) 1.88 (sa, 1 H) 1.95 - 2.06 (m, 3 H) 2.81 (t, J=9.15 Hz, 1 H) 2.98 (d, J=6.22 Hz, 2 H) 3.02 - 3.1 1 (m, 1 H) 3.14 (s, 3 H) 3.35 - 3.41 (m, 1 H) 3.42 - 3.49 (m, 2 H) 4.68 (t, J=5.12 Hz, 2 H) 6.51 (sa, 1 H) 7.08 - 7.13 (m, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 11 .58 (sa, 1 H).
CLEM m/z 423.1 (M+H cale, para C2oH3 N503S requiere 423). CLEM (columna de C-18, cromatografía de 5 minutos de elución de gradiente, agua 95:5 a 5:95/acetonitrilo, tiempo de retención 1.77 min.).
EJEMPLO 136 N-metM-N-[trans-4-(f(4-metilpiperazin-1-il)sulfonillmetil)ciclohexil)-7H- pirrolof2,3-d1pirimidin-4-amina Se suspendió ácido ((1 r, 4r)-4-(metil-(7-tosil-7/-/-pirrolo[2,3-c ]pirimidin-4- il)amino)ciclohexil)metanosulfónico (1 g, 2.09 mmol) en una solución de diclorometano (4 mi) y ?/,?/'-dimetilformamida (50 µ?). El sistema se purgó con nitrógeno y se añadió gota a gota cloruro de tionilo (0.75 mi, 10 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 40-45°C durante 2 horas, se concentró a vacío y el residuo se disolvió en cloroformo (5 mi). Se añadió trietilamina (0.5 mi) seguida por una solución de 1 -metil-piperidina (0.7 mmol, 6.27 mmol) en cloroformo (5 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda una noche. La mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo se disolvió en una mezcla de tetrahidrofurano (3 mi), metanol (3 mi) y agua (1 mi). Se añadió hidróxido de litio (250 mg) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda una noche. La mezcla de reacción se evaporó y se purificó por HPLC de fase reversa prep. Los factores combinados se evaporaron, y el sólido resultante se disolvió en metanol y se filtró después a través de una columna de bicarbonato. El precipitado resultante se filtró y se lavó con agua. El producto se aisló como un sólido blanco (105 mg).
RMN- H (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.12 - 1.41 (m, 2 H) 1 .55 -1.74 (m, 4 H) 1.84 (d, J=3.52 Hz, 1 H) 1.91 - 2.03 (m, 2 H) 2.15 (s, 3 H) 2.45 (dt, J=3.76. 1.93 Hz, 3 H) 2.91 (d, =6.45 Hz, 2 H) 3.03 - 3.19 (m, 7 H) 3.27 (s, 1 H) 4.46 - 4.78 (m, 1 H) 6.47 (d, J=3.52 Hz, 1 H) 7.06 (d, J=3.71 Hz, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 11.53 (d, J=1.17 Hz, 1 H).
EJEMPLO 137 3-metil-1 -f((trans-4-fmetil(7H-pirroíof2.3-d1pirimidin-4- il)amino1ciclohexil)metil)sulfoninpiperidin-3-ol Se suspendió ácido ((1r, 4r)-4-(metil-(7-tos¡l-7/-/-pirrolo[2,3-c Jpirimidin-4- il)amino)ciclohexil)metanosulfónico (1 g, 2.09 mmol) en una solución de diclorometano (4 mi) y ?/,?/'-dimetilformamida (50 µ?). El sistema se purgó con nitrógeno y se añadió gota a gota cloruro de tionilo (0.75 mi, 10 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 40-45°C durante 2 horas, se concentró a vacio y el residuo se disolvió en cloroformo (5 mi). Se añadió trietilamina (5 mi) seguida por una solución de 2-metilpirrolidin-3-ol (241 mg, 2.09 mmol) en cloroformo (5 mi). La mezcla de reacción se concentró a vacio. El residuo se disolvió en una mezcla de tetrahidrofurano (10 mi), metanol (10 mi) y agua (2 mi). Se añadió hidróxido de litio (100 mg) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda una noche. La mezcla de reacción se evaporó y se añadió agua. El precipitado resultante se filtró y se lavó con secuencialmente con agua y con éter dietílico. El producto se aisló como un sólido blanco (200mg, al 23%).
RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) ppm 1.21 - 1.29 (m, 5 H) 1 .62 -1.70 (m, 4 H) 1.74 - 1.82 (m, 2 H) 1 .83 - 1.87 (m, 1 H) 2.01 (ddd, J=10.30, 6.73. 3.30 Hz, 2 H) 2.46 (sa, 3 H) 2.94 (cd, =13.92, 6.05 Hz, 2 H) 3.06 - 3.09 (m, 1 H) 3.10 - 3.15 (m, 3 H) 3.27 - 3.36 (m, 2 H) 4.79 (s, 1 H) 6.48 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.05 - 7.08 (m, 1 H) 8.04 (s, 1 H) 11.49 (sa, 1 H).
CLE m/z 409.8 (M+H cale, para dgh^gNsOaS requiere 409).
CLEM (columna de C-18, cromatografía de 5 minutos de elución de gradiente, agua/acetonitrilo 95:5 a 5:95. tiempo de retención 1.36 min.).
EJEMPLO 138 N-(trans-4-{H3-isobutoxipiperidin-1-il)sulfon¡nmetil)ciclohexil)-N-metil- 7H-pirrolo[2,3-d1pirimidin-4-amina Se suspendió ácido ((1r, 4r)-4-(metil-(7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino)ciclohexil)metanosulfónico (1 g, 2 mmol) en una solución de diclorometano (100 mi) y ?/,?/'-dimetilformamida (100 µ?). El sistema se purgó con nitrógeno y se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (0.73 mi, 8.36 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se concentró a vacío y el residuo se disolvió en cloroformo (100 mi). Se añadió diisopropiletilamina (3.7 mi, 20.9 mmol) seguida por 3-isobutoxipiperidina sólida (657 mg, 4.18 mmol). La mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo se disolvió en una mezcla de tetrahidrofurano (20 mi), metanol (20 mi) y agua (5 mi). Se añadió hidróxido de litio (500 mg) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda una noche. La mezcla de reacción se evaporó y se añadió agua. El precipitado resultante se filtró y se lavó secuencialmente con agua y hexanos. El producto se aisló como un sólido amarillo claro (831 mg, al 90%).
RMN- H (400 MHz, DMSO-d6) ppm 0.85 (d, J=6.59 Hz, 7 H) 1 .25 (d, J=4.39 Hz, 1 H) 1 28 (d, J=6.95 Hz, 1 H) 1.34 - 1.45 (m, 2 H) 1 .65 -1.75 (m, 6 H) 1.83 (sa, 1 H) 1.87 (sa, 1 H) 2.02 (d, J=12.81 Hz, 2 H) 2.86 (dd, J=11 .53. 7.50 Hz, 1 H) 2^90 - 3.01 (m, 3 H) 3.13 - 3.25 (m, 6 H) 3.44 (dd, J=10.98, 2.93 Hz, 1 H) 6.51 (sa, 1 H) 7.08 - 7.12 (m, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 1 1.58 (sa, 1 H).
CLEM m/z 464.9 (M+H cale, para C23H37N5O3S requiere 463.2). CLEM (columna de C-18, cromatografía de 5 minutos de elución de gradiente, agua/acetonitrilo 95:5 a 5:95, tiempo de retención 2.2 minutos).
EJEMPLO 139 N-rtrans-4-(([3-(2-metoxietoxi)piperidin-1-il)sulfonil>metil)ciclohexin-N- metil-7H-pirrolor213-dlpirimidtn-4-amina Se suspendió ácido ((1r, 4r)-4-(metil-(7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ¡l)amino)ciclohex¡l)metanosulfónico (1 g, 2 mmol) en una solución de diclorometano (100 mi) y ?/,?/'-dimetilformamida (100 µ?). El sistema se purgó con nitrógeno y se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (0.73 mi, 8.36 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se concentró a vacío y el residuo se disolvió en cloroformo (100 mi). Se añadió diisopropiletilamina (3.7 mi, 20.9 mmol) seguido por 3-(2-metoxietoxi)piperidina (637 mg, 4.0 mmol). La mezcla de reacción se concentró a vacio. El residuo se disolvió en una mezcla de tetrahidrofurano (20 mi), metanol (20 mi) y agua (5 mi). Se añadió hidróxido de litio (500 mg) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda una noche. La mezcla de reacción se evaporó y se añadió agua. El precipitado resultante se filtró y se lavó secuencialmente con agua y hexanos. El producto se aisló como un sólido amarillo claro (735 mg, al 75%).
RMN ? (400 MHz, DMSO-c 6) ppm 1.25 (sa, 1 H) 1.25 - 1.33 (m 2 H) 1.42 (d, =6.95 Hz, 2 H) 1.45 (sa, 1 H) 1.64 - 1.76 (m, 5 H) 1.83 (sa, 1 H) 1.85 (d, J=6.22 Hz, 1 H) 2.02 (d, J=10.98 Hz, 2 H) 2 89 - 3.00 (m, 4 H) 3.15 (s, 3 H) 3.20 - 3.28 (m, 4 H) 3.37 - 3.46 (m, 4 H) 3.51 - 3.60 (m, 2 H) 6.51 (sa, 1 H) 7.06 - 7.12 (m, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 1 1.58 (sa, 1 H).
CLE m/z 466.3 (M+H cale, para C23H37N5O3S requiere 466.2).
CLEM (columna de C- 8, cromatografía de 5 minutos de elución de gradiente, agua/acetonitrilo 95:5 a 5:95, tiempo de retención 1.5 min.).
EJEMPLO 140 Fosfato de dieti)-(3R)-1 r((trans-4-rmetil(7H-pirrolor2,3-d1pirimidin-4- il)amino1ciclohexil>metil)sulfoninpiperidin-3-ilo Se suspendió (3R)-1-[({trans-4-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino]ciclohexil}metil)sulfonil]piperidin-3-ol (100 mg, 0.24 mmol) en diclorometano (5 mi). Se añadió diisopropiletilamina (0.05 mi, 0.3 mmol) seguida por clorofosfato de dietilo (0.036 mi, 0.24 mmol). La mezcla de reacción se agitó en nitrógeno durante toda una noche. Se añadió metanol (1 mi) al matraz y la mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo resultante se purificó por HPLC en fase reversa preparativa. (100 mg, al 75%) RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.19 (t, J=6.95 Hz, 6 H) 1.23 - 1 .29 (m, 3 H) 1.40 - 1.49 (m, 1 H) 1.64 - 1.76 (m, 5 H) 1.80 (d, J=12.81 Hz, 1 H) 1.87 (d, J=3.66 Hz, 1 H) 2.02 (d, J=10.98 Hz, 2 H) 2.58 (dd, J=10.98, 8.42 Hz, 1 H) 2.73 - 2.81 (m, 1 H) 2.88 - 2.99 (m, 2 H) 3.15 (s, 3 H) 3 44 - 3.55 (m, 2 H) 4.05 - 4.12 (m, 2 H) 4.14 - 4.21 (m, 2 H) 5.00 (d, J=4.03 Hz, 1 H) 6.79 (sa, 1 H) 7.27 (dd, J=3.66, 2.20 Hz, 1 H) 8.23 (s, 1 H).
CLEM m/z 544.8 (M+H cale, para C23H38 5O6PS requiere 543.2).
CLEM (columna de C-18, cromatografía de 5 minutos de elución de gradiente, agua/acetonitrilo 95:5 a 5:95, tiempo de retención 1.81 min.).
EJEMPLO 141 Dihidrogenofosfato de (3R)-1 -f((trans-4-fmetil(7H-pirrolo[2,3-d1pirimidin- 4-il)aminolciclohexil)metil)sulfoninpiperidin-3-ilo Se suspendió (3R)-1-[({trans-4-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pir¡midin-4-il)amino]ciclohexil}metil)sulfonil]piperidin-3-ol (100 mg, 0.24 mmol) en diclorometano (5 mi). Se añadió diisopropiletilamina (0.05 mi, 0.3 mmol) seguida por clorofosfato de dietilo (0.036 mi, 0.24 mmol). La mezcla de reacción se agitó en nitrógeno durante toda una noche. Se añadió metanol (1 mi) al matraz y la mezcla de reacción se concentró a vacio. El residuo se disolvió en diclorometano (10 mi) y se añadió bromotrimetilsilano (2 mi, 14.4 mmol). La mezcla de reacción se agitó en nitrógeno a temperatura ambiente durante 18 h y después se concentró a vacio. El residuo se purificó por HPLC en fase reversa. (2 mg, al 5%).
RMN- H (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.28 (sa, 1 H) 1.50 (sa, 1 H) 1 .63 - 1 .72 (m, 2 H) 1 .86 (d, J=2.56 Hz, 1 H) 2.02 (d, J=10.98 Hz, 1 H) 2.83 (s, 1 H) 2.94 (td, J=14.46, 6.59 Hz, 2 H) 3.14 (s, 2 H) 3.47 (sa, 9 H) 3.52 (sa, 11 H) 6.51 (sa, 1 H) 7.09 (d, J=2.93 Hz, 1 H).
CLEM m/z 488.8 (M+H cale, para C19H30N5O6PS requiere 487.5).
CLEM (columna de C-18, cromatografía de 5 minutos de elución de gradiente, agua/acetonitrilo 95:5 a 5:95, tiempo de retención 1.23 min.).
Evaluación Biológica Ensayo Enzimático JAK Materiales JAK1 (Número de Catálogo PV4775), JAK2 (Número de Catálogo PV4210) y JAK3 (Número de Catálogo PV3855) recombinantes se adquirieron de (Invitrogen Corporation, Madison, Wl). Tyk2 (His-Tyk2 (888-1 182, C936S, C1 142S)) usada en este estudio se expresó y se purificó en Pfizer Laboratories. La adenosina-5'-trifosfato (ATP) se obtuvo de (Sigma Chemical Company, San Luís, MO). El péptido JAKtido (secuencia peptídica, FITC-KGGEEEEYFELVKK) usado para los ensayos de JAK2 y JAK3 y el péptido IRS- (secuencia peptidica, 5-FAM-KKSRGDYMTMQIG) usado para los ensayos de JAK1 y Tyk2 se adquirieron de (American Peptide Company, Sunnyvale, CA). El Reactivo de Revestimiento 3 se adquirió de (Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA).
Métodos Se uso un ensayo de cambio de movilidad peptidica cuantificando la fosforilación del JAKtido (JAK2 y JAK3) o del péptido IRS-1 (JAK1 y Tyk2). Se llevaron a cabo reacciones en una placa de 384 pocilios (Matrical MP- 01) en un volumen total de 10 µ?. Las mezclas de reacción contenían HEPES 20 mM, pH 7.4, cloruro de magnesio 10 mM, seroalbúmina bovina al 0.01 % (BSA), Tween-20 al 0.0005%, ATP (4 µ? para JAK2 y JAK3, 40 µ? para JAK1 y 7 µ? para Tyk2)), DMSO al 2% y sustrato peptídico 1 µ? (JAKtido para JAK2 y JAK3 y péptido IRS-1 para JAK1 y Tyk2). Se diluyeron compuestos de forma seriada en dimetilsulfóxido al 100% y se probaron en una respuesta a 1 dosis puntuales por duplicado o por cuadruplicado (se añadieron 200 ni de compuesto/DMSO por 10 µ? de reacción). Las reacciones se iniciaron por la adición de enzima a la concentración final de JAK2 2 nM, JAK3 1 nM, Tyk2 12 nM o JAK1 20 nM. El ensayo se hizo funcionar durante 240 minutos para JAK1 , durante 150 minutos para JAK2, durante 90 minutos para JAK3 y durante 70 minutos para Tyk2. Los ensayos se detuvieron a los tiempos especificados con 2 µ? de HEPES 140 mM, EDTA 22.5 mM y Reactivo de Revestimiento 3 al 0.15%. Las placas se situaron en un instrumento LabChip 3000 (LC3000) de (Caliper Life Sciences) midiendo la formación de péptido fosforilado. Se analizaron los datos usando Software Hits Well Analyzer de (Caliper Life Sciences) obteniendo la cantidad de producto formado.
Los datos se importaron después en una aplicación interna donde cada punto temporal se expresa como % de inhibición basado en controles no inhibidos y sin enzima. Los datos de respuesta a dosis se ajustan después usando una ecuación logística de 4 parámetros determinando una Cl50.
Ecuación 1 : Donde máx es el valor no inhibido ajustado, min es el valor con inhibición completa ajustado, y s es el factor de pendiente.
Usando este protocolo, se generaron los siguientes resultados: Modelo de Artritis Inducido en Colágeno de Ratón Se obtienen de Harían Laboratories (Indianapolis, IN) ratones DBA/1 machos, de 8-10 semanas de edad (18-22 g) y se les proporciona comida y agua a voluntad. Los ratones se inmunizan subcutáneamente con 50 pg de colágeno de tipo II de pollo (Dr. Marie Griffiths, Universidad de Utah) emulsionado en coadyuvante de Freund complete (Sigma, San Luis, MO) y se refuerzan 21 días después con 50 pg del mismo antígeno en coadyuvante de Freund incompleto (Sigma). El compuesto se resuspende en metilcelulosa al 0.5%/Tween-20 (Sigma) al 0.025% que contiene monohidrato de ácido cítrico 50 mM, pH 3 (Fisher Scientific; Pittsburgh, PA). Se administra a los ratones vehículo o dosis que varían del compuesto por sonda oral y la enfermedad se controla diariamente comenzando en el día 35 tras la inmunización. La gravedad se marca en una escala de 0-3 en cada zarpa (puntuación máxima de 12/ratón), donde 0 = ningún síntoma, 1 = enrojecimiento o hinchazón de dedos de la zarpa, 2 = hinchazón gruesa o deformidad de la zarpa entera, 3 = anquilosis de la articulación y se expresa como la puntuación de gravedad promedio para cada grupo de tratamiento. El área bajo la curva (AUC) a partir de un curso temporal de enfermedad se calcula para cada dosis de compuesto y el porcentaje de actividad control se usa como una medida de eficacia.
Según se usa en el presente documento, la referencia a "un" o "uno" quiere decir "uno o más". Por todo el documento, el plural y el singular se tratarían como intercambiables, aparte de la indicación de número: Como se entenderá por alguien experto en la técnica, para todos y cada uno de los propósitos, particularmente en términos de proporcionar una descripción escrita, todos los intervalos descritos, en el presente documento también comprenden cualesquiera y todos los subintervalos y combinaciones de subintervalos posibles de los mismos asi como los valores individuales preparando el intervalo, particularmente valores de números enteros. Cualquier intervalo enumerado se puede reconocer fácilmente como que describe y permite suficientemente que el mismo intervalo se desglose en al menos mitades, tercios, cuartos, quintos, décimos, etc. iguales. Como un ejemplo no limitante, cada intervalo discutido en el presente documento puede desglosarse fácilmente en una fracción inferior a un tercio, un tercio medio y una fracción superior a un tercio, etc. Por ejemplo, el intervalo C C6, incluye los subintervalos C2-C6, C3-C6, C3-C5, C4-C6, etc., así como Ci (metilo), C2 (etilo), C3 (propilo), C4 (butilo), C5 (pentilo) y C6 (hexilo) individualmente. Según se entenderá por alguien experto en la técnica, todo lenguaje tal como "hasta", "al menos", "mayor que", "menor que", "más que", "o más" y similares incluye el número enumerado y se refiere a intervalos en los que puede desglosarse subsiguientemente en subintervalos como se discute anteriormente. De la misma manera, todas las proporciones descritas en el presente documento incluyen todas las subproporciones que caen dentro de la proporción más amplia.
Alguien experto en la técnica reconocerá fácilmente que donde los miembros están agrupados conjuntamente en una manera común, tal como en un grupo de Markush, la presente invención comprende no sólo el grupo completo enumerado como un todo, sino también cada miembro del grupo individualmente y todos los subgrupos posibles del grupo principal.
Adicionalmente, para todos los propósitos, la presente invención abarca no sólo el grupo principal, sino también el grupo principal ausentes uno o más de los miembros del grupo. La presente invención también prevé la exclusión explícita de uno o más de cualesquiera de los miembros del grupo en la invención reivindicada.
Como se entenderá por el trabajador experto, todos los números, incluyendo aquellos que expresan cantidades de ingredientes, propiedades tales como peso molecular, condiciones de reacción y asi sucesivamente, son aproximaciones y se entienden como que pueden modificarse en todos los casos por el término "aproximadamente." Estos valores pueden variar dependiendo de las propiedades deseadas buscadas para obtenerse por aquellos expertos en la técnica utilizando las presentes enseñanzas de la presente invención. Se entiende también que tales valores contienen inherentemente variabilidad que resulta necesariamente de las desviaciones estándar encontradas en sus medidas de prueba respectivas.
La descripción detallada anterior de realizaciones se desea sólo para poner al tanto a otros expertos en la técnica con la invención, sus principios, y su aplicación práctica de tal forma que otros expertos en la técnica puedan adaptar y aplicar la invención en sus numerosas formas, según se pueda adecuar mejor a los requerimientos de un uso particular. Esta invención, por lo tanto, no está limitada por las realizaciones anteriores, y puede modificarse de formas diversas.

Claims (33)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que el anillo A es heterocíclilo; en la que el anillo A está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, carboxi, ciano, oxo, arilo, heterocíclilo, alquilo (CrC8), -OP(O)(R 0)n, -OR1 , -OC(0)R12, -C(0)OR12, -C(0)R13, -C(0)NR14R15, -NR16R17, -N(R 8)C(0)R19, -N(R 8)S(0)2R19, -SO2R20 y -S02NR 1R22, en los que el alquilo (C C8) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, ciano, arilo, heterocíclilo, -OR23, -OC(O)R24, -NR25R26, -C(O)NR 7R28, -SR29, -SO2R30, -SO2NR31R32, -N(R33)C(O)R34, y -N(R35)S(O)2R36; R 0 está seleccionado del grupo constituido por hidroxi y alcoxi (C C6); n es uno o dos; R1 está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, alquilo (C Ce), hidroxialquilo (CrC6) , arilo, alquilaminocarbonil (d-C6) alquilo (C C6), alcoxi (C-i-C6)alquilo (C C6), alcoxicarbonil (C C6)alquilo (Ci-C6) , haloalcoxi (CrC6)alquilo (?-?-?ß), heterociclilcarbonilo (C-pCe) y aminocarbonilalquilo (C C6); 12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R21 , R22, R24, R25 R26 r27 j r28 R3i r32 r33 r34 r35 y R36 est¿n ¡ndepenci jentemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno y alquilo (Ci-C6); R 9 está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, alcoxi (CrC6), haloalquilo (C1-C6) y arilalcoxi (C1-C6) ; R20 está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, alquilo (C-i-Ce), arilo, arilalquilo (C C6) y cicloalquil (C3-Ce)alquilo (C C6) ; R23 está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, alquilo (C C&), arilo, heterociclilalquilo (C C6) y cicloalquil (C3-C8)alquilo (C1-C6); R29 está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno y heterociclilo; y R30 está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, alquilo (C-pCe) y cicloalquil (C3-C8)alquilo (CrC6); en los que arilo, dondequiera que aparezca, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, alquilo (C C6), haloalquilo (d-Ce) y alcoxi (C1-C6); en los que heterociclilo, dondequiera que aparezca, está opcionalmente e independientemente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por oxo, ciano, alquilo (C1-C6), cicloalquilaminocarbonilo (C3-C8) y alquilsulfonil (C-i-C6)alquilo (?-?-?ß).
2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el anillo A está seleccionado del grupo constituido por piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo y piperazinilo opcionalmente sustituidos.
3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el anillo A está seleccionado del grupo constituido por piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo y piperazinilo sustituidos; en el que el anillo A está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por carboxi, ciano, oxo, flúor, alquilo (d-Ce), fenilo, oxadiazolilo, piridinilo, tetrazolilo, pirrolidinilo, -OP(O)(R10)n, -OR 1, -OC(0)R12, -C(0)OR12, -C(0)R13, -C(0)NR14R15, -NR 6R17, -N(R 8)C(0)R19, -N(R18)S(0)2R19, -S02R20 y -S02NR21R22; en los que el alquilo (C C8) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por flúor, ciano, fenilo, piridinilo, piperazinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, isoxazolilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, -OR23, -OC(0)R24, -NR25R26, -C(0)NR27R28, -SR29, -S02R3°, -S02NR31R32, -N(R33)C(0)R34, y -N(R35)S(0)2R36; R10 está seleccionado del grupo constituido por hidroxi y alcoxi (C C6); n es uno o dos; R1 está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, tere-butilo, aminocarbonilmetilo, etoxietilo, dimetilaminocarbonilamino, dietilaminocarbonilmetilo, fenilo y pirrolidinilcarbonilmetilo; R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R21, R22, R24, R25, R26, R27, R28, R31, R32, R33 y R34 están independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, metilo y etilo; R19 está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, terc-butoxi, trifluorometilo, metoxi y fenilmetoxi; R20 está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, metilo, fenilo, bencilo, feniletilo y ciclopropilmetilo; R23 está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, metilo, fenilo, piridinilmetilo y ciclopropilmetilo; R29 está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno y piridinilo; y R30 está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, metilo, propilo y ciclopropilmetilo; en los que fenilo, dondequiera que aparezca, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por flúor, ciano y metoxi, en los que isoxazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, piperazinilo y piridazinilo, dondequiera que aparezcan en los sustituyentes en el anillo A, los sustituyentes R23 y los sustituyentes R29, están opcionalmente o independientemente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por oxo, ciano, metilo, etilo, metilsulfonilmetilo y ciclopropilcarbonilo.
4.- Un compuesto de fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que el anillo A está seleccionado de piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo y piperazinilo; en la que el anillo A está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, carboxi, ciano, oxo, arilo, heterociclilo, alquilo (C C8), -OP(O)(R10)n, -OR11, -OC(O)R12, -C(0)OR12, -C(0)R13, -C(0)NR14R15, -NR16R17, -N(R18)C(0)R19, -N(R18)S(0)2R19, -S02R2° y -SC>2NR21R22; en los que el alquilo (d-Cs) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, ciano, arilo, heterociclilo, -OR23, -OC(0)R24, -NR25R26, -C(0)NR 7R28, -SR29, -S02R30, -S02NR31R32, -N(R33)C(0)R34, y -N(R35)S(0)2R36; R10 está seleccionado del grupo constituido por hidroxi y alcoxi (C C6); n es uno o dos; R11 está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, alquilo (?-?-?ß), hidroxialquilo (C Ce), arilo, alquilamino (Ci-C6)carbonilalquilo (C-|-C6), alcoxi (C C6)alquilo (C Ce), alcoxicarbonil (C C6)alquilo (C Ce), haloalcoxi (C C6)alquilo (CrC6), heterociclilcarbonilalquilo (C Ce) y aminocarbonilalquilo ir G V D 2 R 13 R14 D 15 D 6 R 7 R 8 R21 R22 R24 R25 R26 R27 R28 R3 R32, R33, R34, R35 y R36 están independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno y alquilo (CrC6); R19 está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, alcoxi (C Ce), haloalquilo (C Ce) y arilalcoxi (Cr C6); R20 está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, alquilo (C C6), arilo, arilalquilo (C C6) y cicloalquil (C3-C8)alquilo (CrC6); R23 está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, alquilo (C C6) , arilo, heterociclilalquilo (CrC6) y cicloalquil (C3-Cs)alquilo (CrCe); R29 está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno y heterociclilo; y R30 está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, alquilo (C C6) y cicloalquil (C3-C8)alquilo (Ci-C6); en los que arilo, dondequiera que aparezca, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, alquilo (Ci-C6), haloalquilo (CrCe) y alcoxi (C-i-Ce); en los que heterociclilo, dondequiera que aparezca en los sustituyentes del anillo A, los sustituyentes R23 y los sustituyentes R29, está opcionalmente e independientemente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por oxo, ciano, alquilo (C-i-C6), cicloalquilaminocarbonilo (C3-C8) y alquilsulfonil (Ci-C6)alquilo (C1-C6).
5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque el anillo A está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por carboxi, ciano, oxo, flúor, alquilo (CrC8), fenilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, tetrazolilo, pirrolidinilo, -OP(O)(R 0)n, -OR , -OC(0)R12, -C(0)OR12, -C(0)R13, -C(0)NR14R15, -NR16R17, -N(R18)C(0)R19, -N(R18)S(0)2R19, -S02R20 y -S02NR21R2 ¡ en los que el alquilo (Ci-Cs) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por flúor, ciano, fenilo, piridinilo, piperazinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, isoxazolilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, -OR23, -OC(O)R24, -NR25R26, -C(O)NR27R28, -SR29, -SO2R30, -S02NR31R32 y -N(R33)C(O)R34; R10 está seleccionado del grupo constituido por hidroxi y alcoxi (CrC6); n es uno o dos; R11 está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, tere-butilo, aminocarbonilmetilo, etoxietílo, dimetilaminocarbonilamino, dietilaminocarbonilmetilo, fenilo y pirrolidinilcarbonilmetilo; R12, R 3, R 4, R15, R 6, R 7, R18, R21, R22, R24, R25, R26, R27, R28, R31, R32, R33 y R34 están independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, metilo y etilo; R19 está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, terc-butoxi, trifluorometilo, metoxi y fenilmetoxi; R20 está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, metilo, fenilo, bencilo, feniletilo y ciclopropilmetilo; R está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, metilo, fenilo, piridinilmetilo y ciclopropilmetilo; R29 está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno y piridinilo; y R30 está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, metilo, propilo y ciclopropilmetilo; en los que fenilo, dondequiera que aparezca, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por flúor, ciano y metoxi, en los que isoxazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, piperazinilo y piridazinilo, dondequiera que aparezcan en los sustituyentes del anillo A, los sustituyentes R23 y los sustituyentes R29, están opcionalmente e independientemente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por oxo, ciano, metilo, etilo, metilsulfonilmetilo y ciclopropilcarbonilo.
6.- Un compuesto de Fórmula II: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que R1a, R1 , R2a, R2b R3a R3b R4a R4b R5a y R5b están independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, carboxi, ciano, halo, alquilo (Ci-C8), arilo, heterociclilo, -OP(O)(R10)n, -OR1 , -OC(0)R12, -C(O)R13, -C(0)NR 4R15, -NR16R17 y -N(R 8)C(0)R19; en los que el alquilo (d-Ce) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, heterociclilo, -OR23, -NR25R26, -C(0)NR27R28, -S02R3° y -SC>2NR31R32; R 0 está seleccionado del grupo constituido por hidroxi y alcoxi (CrC6); n es uno o dos; R11 está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, alquilo (C C6), alcoxi (Ci-C6)alquilo (C C6) y aminocarbonilalquilo (CrC6); 12, R13, R14, R 5, R16, R17, R18, R25, R26, R27, R28, R31 y R32 están independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno y alquilo (C1-C6); R19 está seleccionado del grupo constituido por hidroxi y arilalcoxi (CrC6); R23 está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, alquilo (CrC6) y cicloalquil (C3-C8)alquilo (CrC6); y R30 está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, alquilo (C C6) y cicloalquil (C3-C8)alquilo (Ci-C6); en los que arilo, dondequiera que aparezca, está opcionalmente sustituido con uno o más halo; en los que heterociclilo, dondequiera que aparezca, está opcionalmente e independientemente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo (Ci-Cs) y alquilsulfonil (CrC6)alquilo (C Ce).
7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque R1a, R b, R2a, R2b, R3a, R3b, R a, R b, R5a y R5b están independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, flúor, carboxi, ciano, alquilo (C C8), fenilo, oxadiazolilo, -OP(O)(R10)n, -OR11, -OC(O)R12, -C(O)R13, -C(O)NR14R15, -NR16R17 y -N(R18)C(O)R19; en los que el alquilo (C Ca) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por flúor, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, -OR23, -C(0)NR27R28, -S02R3°, -S02NR31R32 y -N(R33)C(0)R34; R10 está seleccionado del grupo constituido por hidroxi y etoxi; n es uno o dos; R11 está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, metilo, etilo, tere-butilo, isopropilo y aminocarbonilmetilo; R 2, R 3, R14, R15, R16, R 7, R18, R27, R28, R31, R32, R33 y R34 están independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, metilo y etilo; R19 está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno y fenilmetoxi; R23 está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, metilo, ciclopropilmetilo y fenilo; y R30 está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, metilo, propilo y ciclopropilmetilo; en los que fenilo, dondequiera que aparezca, está opcionalmente sustituido con uno o más flúor; en los que oxazolilo o piridazinilo, dondequiera que aparezcan, están opcionalmente e independientemente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por metilo y metilsulfonilmetilo.
8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque R1 a, R b, R6a y R6b son hidrógeno; R2a y R2b están independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, etilo, metoxi y benciloxicarbonilamino; R3a y R3b están independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, ciano, hidroxi, hidroximetilo, hidroxipropilo, metilo, etilo, metoxi, metoximetilo, metoxietilo, metilaminocarbonilo, dietilaminocarbonilo, amino, aminocarbonilo, aminocarbonilmetilo, fenilo, metilsulfonilmetiloxadiazolilo, pirimidinilmetilo, metilpiridazinilo, ciclopropilmetoximetilo y ciclopropilmetilsulfonilmetilo; y R4a y R b están independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, hidroxi, carboxi, flúor, trifluorometilo, ciano, metilo, etoxi, metilcarbonilo, metilcarbonilamino, metilcarbonilaminometilo, metilsulfonilmetilo, dimetilaminosulfonilmetilo, propilsulfonilmetilo, hidroximetilo, aminocarbonilo, aminocarbonilmetoxi, aminosulfonilmetilo, metiloxadiazolilo, piridinilmetilo, pirrolidinilmetilo y fluorofenoximetilo.
9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque R1a, R b, R5a y R5b son hidrógeno; R2a y R2b están seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, etilo, metoxi y benciloxicarbonilamino; R3a y R3b están independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, ciano, hidroxi, hidroximetilo, hidroxipropilo, metilo, etilo, metoxi, metoximetilo, metoxietilo, metilaminocarbonilo, dietilaminocarbonilo, amino, aminocarbonilo, aminocarbonilmetilo, fenilo, y ° o y R4a y R4b están independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, hidroxi, carboxi, flúor, trifluorometilo, ciano, metilo, etoxi, metilcarbonilo, metilcarbonilamino, metilcarbonilaminometilo, metilsulfonilmetilo, dimetilaminosulfonilmetilo, propilsulfonilmetilo, hidroximetilo, aminocarbonilo, aminocarbonilmetoxi, aminosulfonilmetilo, 'r^ « o> r
10. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque R1 a, R b, R2a, R2b, R3a, R3b, R4a , R b, R5a y R5b están independientemente seleccionados del grupo constituido por alquilo (d-C8), -OP(O)(R10)n, -OR1 1 , -OC(O)R12 y -C(O)N R14R15; en los que el alquilo (CrCB) está opcionalmente sustituido con -OR23; R10 está seleccionado del grupo constituido por hidroxi y alcoxi (CrC6); n es uno o dos; R está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, alquilo (C C6) y alcoxi (C C6)alquilo (C i-C6); R 2, R14 y R 5 están seleccionados independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo (d-Ce); R23 está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno y alquilo (C C6).
1 .- Un compuesto de Fórmula I I I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que R , R , R , R7 , R8a, R8b, R9a y R9 están independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, ciano, halo, alquilo (CrC8) , arilo, heterociclilo, -OP(O)(R10)n, -OR1 1 , -OC(O)R12, -C(O)NR1 R15, -N R16R17 y -N(R18)C(O) R19, -SO2R20 y -SO2N R21 R22; en los que el alquilo (Ci -C8) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por ciano, arilo, heterociclilo, -OR23, -NR25R26 y -SR29; R10 está seleccionado del grupo constituido por hidroxi y alcoxi (C-i -Ce) ; n es uno o dos; R está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, alquilo (C-i-C6), arilo, haloalquilo (C-i-C6), hidroxialquilo (Ci-C6), alquilaminocarbonil (Ci-C6)alquilo (Ci-C6), alcoxi (C C6)alquilo (C C6), haloalcoxi (CrC6)alqu¡lo (Ci-C6), alcoxicarbonil (Ci-C6)alquilo (C-i-Ce), aminocarbonilalquilo (C-i-C6) y heterociclilcarbonilalquilo (C C6); R12, R16, R17, R18, R21, R22, R25 y R26 están seleccionado independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo (Ci-Ce); R19 está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, alcoxi (Ci-C6) y haloalquilo (C C6) ; R20 está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, alquilo (C1-C-6) y arilalquilo (C1-C6); R23 está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, alquilo (C-i-Ce), arilo y heterociclil-alquilo (C C6) ; y R29 está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno y heterociclilo; en los que arilo, dondequiera que aparezca, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, alcoxi (C-i-Ce) y ciano; en los que heterociclilo, dondequiera que aparezca, está opcionalmente e independientemente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo (C-|-C6) y oxo.
12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 1 , caracterizado además porque R6a, R6b, R7a, R7b, R8a, R8b, R9a y R9b están independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, ciano, flúor, alquilo (C C8), fenilo, piridinilo, pirimidinilo, -OR11, -OC(0)R12, -C(0)NR14R15, -NR 6R17, -N(R18)C(O)R19, -S02R ° y -SO2NR21R22; en los que el alquilo (C-i-Cs) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por ciano, fenilo, isoxazolilo, piperazinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridinilo, pirrolidinilo, -OR23, -NR25R26 y -SR29; R1 está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, metilo, tere-butilo, ¡sopropilo, etoxietilo, dimetilaminocarbonilmetilo, dietilaminocarbonilmetilo, fenilo y pirrolidinilcarbonilmetilo; R12, R 6, R17, R18, R2 , R22, R25 y R26 están independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, metilo y etilo; R19 está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, terc-butoxi y trifluorometilo; R20 seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, metilo, bencilo y feniletilo; R23 está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, metilo, fenilo y piridinilmetilo; y R29 está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno y piridinilo; en los que fenilo, dondequiera que aparezca, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por flúor y metoxi, en los que isoxazolilo, piridinilo o piperazinilo, dondequiera que aparezcan, están opcionalmente e independientemente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por oxo, metilo y etilo.
13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque R6a, R6b y R9b son hidrógeno; R7a y R7b están independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, flúor, hidroxi, ciano, metilo, metoxi, metoximetilo, hidroximetilo, fenilo, piridinilo y ; R8a y R8b están independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, flúor, hidroxi, amino, aminocarbonilo, etilaminoetilo, etoxietoxi, dimetilaminocarbonilmetoxi, dietilaminocarbonilmetoxi, metilaminosulfonilo, metilsulfonilo, trifluorometilcarbonilamino, hidroximetilo, cianometilo, fenilo, bencilo, fluorofenilo, pirimidinilo, piridinilo, metilisoxazoliletilo, pirazolilmetilo, pirimidinilmetilo, bencilsulfonilo, bencilmetilsulfonilo, metoxibencilsulfonilo, piridiniltiometilo, fluorofenoximetilo, cianofenoxi, piridinilmetoximetilo, rógeno, metilo, metoximetilo, hidroximetilo, metilpiridinilo y pirrolidinilo.
14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque R5a, R6b y R9b son hidrógeno; R7a y R7b están independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, flúor, hidroxi, ciano, metilo, metoxi, metoximetilo, hidroximetilo, fenilo, p8a y p8b están independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, flúor, hidroxi, amino, aminocarbonilo, etilaminoetilo, etoxietoxi, dimetilaminocarbonilmetoxi, dietilaminocarbonilmetoxi, metilaminosulfonilo, metilsulfonilo, trifluorometilcarbonilamino, hidroximetilo, cianometilo, fenilo, bencilo, R9a está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, metilo, metoximetilo, hidroximetilo,
15. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 1 , caracterizado además porque R6a, R6b, R7a, R7b, R8a, R8b, R9a y R9b están independientemente seleccionados del grupo constituido por halo, alquilo (C C8), -OR11 y -N(R 8)C(0)R19; en los que el alquilo (C C8) está opcionalmente sustituido con -OR23; R11 está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno y alcoxi (Ci-C6)alquilo (C-i-Ce); R18 está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno y alquilo (C-\-C6); R19 está seleccionado del grupo constituido por hidroxi y alcoxi (CrCe); R23 está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno y alquilo (d-C6).
16. - Un compuesto de Fórmula IV o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R37a, R37b, R38a, p38b p39a y p39b es^n seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halo, hidroxi, heterociclilo, cicloalquil (C3-C8)alquilsulfonilo (C-i-Ce), arilsulfonilo y alcoxicarbonilamino (d-C6).
17. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque R37a, R37b, R38a, R38b, R39a y R39 están independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, hidroxi, flúor, pirimidinilo, piridinilo, tetrazolilo, ciclopropilmetilsulfonilo, fenilsulfonilo y metoxicarbonilamino.
18. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque R37a, R37b, R38b, R39a y R39b son hidrógeno; y R38a está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, flúor, hidroxi, metoxicarbonilamino, ciclopropilmetilsulfonilo, fenilsulfonilo, pirimidinilo, piridinilo y tetrazolilo.
19. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque R37a, R37b, R38b, R39a y R39b son hidrógeno; y R38a está seleccionado del grupo constituido
- Un compuesto de Fórmula V o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que R , R , R , R y R44 están independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, alquilo (C-i-Cs), heterociclilo, y heterociclilalquilo (C-i-Ce); y en los que heterociclilo, dondequiera que aparezca, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por ciano, alquilo (CrC6) y cicloalquilaminocarbonilo (C3-C8).
21. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque R40, R41, R42, R43 y R44 están independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, metilo, piridinilo y piridinilmetilo; y en los que piridinilo, dondequiera que aparezca, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por ciano, metilo y ciclopropilaminocarbonilo.
22. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado además porque R40, R41 y R43 son hidrógeno; R42 está seleccionado del grupo constituido por metilo, piridinilo, piridinilmetilo, metilpiridinilo, cianopiridinilo y ciclopropilaminocarbonilpiridinilo; y R44 está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno y metilo
23.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque R40 R41 y R43 son hidrógeno; R42 está seleccionado del grupo constituido por metilo, R está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno y metilo.
24.- Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo que tiene la estructura:
25.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto se selecciona del grupo constituido por: N-(trans-4-{[(3-metoxipiperidin-1-il)sulfonil]metil}ciclohexil)-N- metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina; 1 -[({trans-4-[metil(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino]ciclohexil}metil)-sulfonil]piperidin-3-ol; (3R)-1-[({trans-4- [metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclohexil}-metil)sulfonil]piperidin-3- ol; (3R)-1-[({(1 S,3R,4S)-3-metil-4-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]- ciclohexil}metil)sulfonil)piperidin-3-ol; Pivalato de frans-(R)-1 -((4-(metil(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)ciclohexil)-metilsulfonil)piperidin-3-ilo; (3S)-1 - [({trans-4-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclohexil}- metil)sulfonil]piperidin-3-ol; Fosfato de dietil-(3R)-1-[({trans-4-[metil(7H- pirrolo[2,3-d]p¡rim¡din-4-¡l)am¡no]c¡clohex¡l}metil)sulfon¡l]piper¡d¡n-3-ilo; N-[trans-4-({[(3-(2-metox¡etoxi)p¡peridin-1 -il)sulfon¡l}met¡l)ciclohexil]-N-met¡l-7H-p'irrolo[2,3-d]pir¡m'id¡n-4-am¡na; N-(trans-4-{[(3-¡sobutoxipiperidin-1 -il)sulfon¡l]met¡l}c¡clohexil)-N-met¡l-7H-pirrolo[2,3-d]p¡rimid¡n-4-amina; N-(trans-4-{[(3-etoxipiper¡din-1-¡l)sulfon¡l]met¡l}c¡clohexil)-N-met¡l-7H-pirrolo[2,3-d]pirim¡d¡n-4-amina; {1-[({trans-4-[metil(7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-il)am¡no]c¡clohex¡l}met¡l)-sulfonil]piper¡d¡n-3-¡l}metanol; N-[trans-4-({[(4-(2-metox¡met¡l)p¡pend¡n-1-¡l)sulfon¡l}met¡l)ciclohexil]-N-met¡l-7H-p¡rrolo[2,3-d]pirim¡d¡n-4-am¡na; (1-((trans-4-(metil-(7H-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-4-il)ain¡no)ciclohexil)-met¡lsulfon¡l)p¡pendin-4-¡l)metanol; (3S)-1 -[({(1 S,3R,4S)-3-metil-4-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]-ciclohexil}metil)sulfonil]piperidin-3-ol; (3R,4R)-1-[({trans-4-[met¡l(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-¡l)amino]ciclohexil}-metil)sulfon¡l]p¡peridina-3,4-diol¡ 1-[({trans-4-[metil(7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡mid¡n-4-il)amino]c¡clohex¡l}met¡l)-sulfonil]piper¡din-4-ol; (3R,4S)-1-[({trans-4-[met¡l(7H-pirrolo[2,3-d]p¡r¡m¡din-4-il)amino]ciclohex¡l}metil)sulfonil]p¡peridina-3,4-diol; 4-(2-metoxietil)-1-[({trans-4-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]-ciclohexil}metil)sulfonil]piperidina-4-carboxamida; N-(trans-4-{[(4-metox¡pipendin-1-il)sulfonil]metil}c¡clohex¡l)-N-met¡l-7H-p¡rrolo[2,3-d]pir¡m¡din-4-am¡na; (R)-1-(trans-4-(metil-(7H-pirrolo[2,3-d]p¡r¡m¡din-4-il)am¡no)ciclohexil)-metilsulfonil)-pirrolid¡n-3-ol; {(3r,4r)-4-metil-1 -[({trans-4-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pinmidin-4-il)amino]-ciclohexil}metil)sulfon¡l]pirrolid¡n-3-¡l}metanol; {(3R,4R)-4-met¡l-1-[({trans-4-[met¡l(7H-p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)am¡no]-ciclohexil}met¡l)sulfon¡l]pirrol¡din-3- ¡IJmetanol; 3-met¡l-1-[({trans-4-[met¡l(7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡rimid¡n-4-¡l)amino]ciclohexil}-met¡l)sulfonil]pirrolidin-3-ol; (3R,4S)-1-[({trans-4-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)am¡no]ciclohexil}-metil)sulfonil]p¡rr^ N-[trans-4-({[(2R)-2-(metoximetil)pirrolid¡n-1-¡l]sulfonil}metil)c¡clohexil]-N-m 7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡mid¡n-4-amina; ((3S)-1 -((3-metil-4-(met¡l(7H-pirrolo[2,3-d]p¡rimid¡n-4-¡l)amino)ciclohexil)-met¡lsulfon¡l)p¡rrol¡d¡n-3-il)metanol; (3R,4R)-1-[({trans-4-[met¡l(7H-pirrolo[2,3-d]pirim¡d¡n-4-il)amino]c¡clohex¡l}met¡l)sulfon¡l]p¡rrol¡d¡na-3,4-d¡ol; N-[trans-4-({[(2R)-3-(2-etox¡etoxi)pirrolidin-1 -¡l]sulfon¡l}met¡l)c¡clohexil]-N-met¡l-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡rim¡din-4-amina; 3-metil-1-[({trans-4-[metil(7H-p¡rrolo[2,3-d]pirimid¡n-4-il)amino]ciclohex¡l}-met¡l)sulfonil]p¡per¡d¡n-3-ol; {(3S)-1-[({trans-4-[met¡l(7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)amino]ciclohexil}metil)-sulfon¡l]pirrolid¡n-3-¡l}carbamato de tere-butilo; N-[trans-4-({[(3R,4R)-3,4-difluorop¡rrolidin-1 -¡l]sulfon¡l}metil)ciclohex¡l]-N-met¡l-7H-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-4-am¡na; N-[trans-4-({[3-(2-metoximet¡l)pirrolid¡n-1 -il)sulfonil}metil)ciclohex¡l]-N-metil-7H-p¡rrolo[2,3-d)p¡rimidin-4-amina; y N-[trans-4-({[(3R)-3-metox¡pirrolidin-1-il]sulfonil}met¡l)c¡clohex¡l]-N-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-4-amina; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
26. - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
27. - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
28.- Una composición farmacéutica que comprende el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura:
29. - El uso de un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, para preparar un medicamento para el tratamiento de una afección mediada por quinasa de Janus en un sujeto en necesidad de tal tratamiento.
30. - El uso de un compuesto de Fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, para preparar un medicamento para el tratamiento de una afección mediada por quinasa de Janus en un sujeto en necesidad de tal tratamiento.
31. - El uso del compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura: para preparar un medicamento para el tratamiento de una afección mediada por quinasa de Janus en un sujeto en necesidad de tal tratamiento.
32. - El uso como se reclama en la reivindicación 29, en donde la afección mediada por quinasa de Janus es enfermedad de Alzheimer, artritis, trastornos del tiroides autoinmunes, cáncer, diabetes, leucemia, leucemia prolinfocítica de los linfocitos T, linfoma, trastornos de mieloproliferación, lupus, mieloma múltiple, esclerosis múltiple, osteoartritis, sepsis, artitis soriática, cáncer de próstata, enfermedad autoinmune de linfocitos T, enfermedades inflamatorias, rechace de transplante de aloinjerto crónico y agudo, transplante de médula ósea, apoplejía, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, alergia, bronquitis, enfermedades virales, o diabetes de Tipo I y complicaciones de diabetes.
33. - El uso como se reclama en la reivindicación 29, en donde la afección mediada por la quinasa de Janus está seleccionada del grupo constituido por asma, enfermedad de Crohn, xeroftalmia, uveitis, enfermedad inflamatoria del intestino, rechace del transplante de órganos, soriasis, artritis reumatoide y colitis ulcerosa.
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Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2744987C (en) 2008-12-02 2018-01-16 Chiralgen, Ltd. Method for the synthesis of phosphorus atom modified nucleic acids
UA108069C2 (uk) 2009-03-23 2015-03-25 Гленмарк Фармасьютікалс, С.А. Злиті піримідиндіонові похідні як модулятори trpa1
AU2010227225A1 (en) 2009-03-23 2011-09-15 Glenmark Pharmaceuticals, S.A. Furopyrimidinedione derivatives as TRPA1 modulators
BR112012000828A8 (pt) 2009-07-06 2017-10-10 Ontorii Inc Novas pró-drogas de ácido nucleico e métodos de uso das mesmas
TW201111385A (en) * 2009-08-27 2011-04-01 Biocryst Pharm Inc Heterocyclic compounds as janus kinase inhibitors
CA2782720A1 (en) * 2009-12-18 2011-06-23 Pfizer Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
US10428019B2 (en) 2010-09-24 2019-10-01 Wave Life Sciences Ltd. Chiral auxiliaries
RU2014105311A (ru) 2011-07-19 2015-08-27 Уэйв Лайф Сайенсес Пте. Лтд. Способы синтеза функционализованных нуклеиновых кислот
MX365311B (es) 2011-08-12 2019-05-29 Nissan Chemical Ind Ltd Compuestos heterocíclicos tricíclicos inhibidores de jak.
MX356830B (es) 2012-07-13 2018-06-15 Shin Nippon Biomedical Laboratories Ltd Adyuvante de acido nucleico quiral.
JP6268157B2 (ja) 2012-07-13 2018-01-24 株式会社Ｗａｖｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｊａｐａｎ 不斉補助基
SG10201912895PA (en) 2012-07-13 2020-02-27 Wave Life Sciences Ltd Chiral control
MY173845A (en) * 2012-07-17 2020-02-24 Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd Indolecarbonitriles as selective androgen receptor modulators
CN103896946B (zh) * 2012-12-28 2018-04-03 浙江导明医药科技有限公司 用于预防及治疗多种自身免疫疾病的新化合物
US20160123982A1 (en) 2013-02-04 2016-05-05 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for assaying jak2 activity in red blood cells and uses thereof
US9475813B2 (en) 2013-02-08 2016-10-25 Nissan Chemical Industries, Ltd. Tricyclic pyrrolopyridine compound, and JAK inhibitor
DK2958921T3 (da) 2013-02-22 2017-11-06 Pfizer Pyrrolo[2,3-D]pyrimidin-derivater som hæmmere af Janus kinaser (JAK)
CA2907691A1 (en) * 2013-05-02 2014-11-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives as cb2 receptor agonists
JPWO2015108046A1 (ja) 2014-01-15 2017-03-23 株式会社新日本科学 抗アレルギー作用を有するキラル核酸アジュバンド及び抗アレルギー剤
WO2015108048A1 (ja) 2014-01-15 2015-07-23 株式会社新日本科学 抗腫瘍作用を有するキラル核酸アジュバンド及び抗腫瘍剤
JPWO2015108047A1 (ja) 2014-01-15 2017-03-23 株式会社新日本科学 免疫誘導活性を有するキラル核酸アジュバンド及び免疫誘導活性剤
KR102423317B1 (ko) 2014-01-16 2022-07-22 웨이브 라이프 사이언시스 리미티드 키랄 디자인
EP2924026A1 (en) 2014-03-28 2015-09-30 Novartis Tiergesundheit AG Aminosulfonylmethylcyclohexanes as JAK inhibitors
CN106459050B (zh) 2014-05-14 2019-02-26 日产化学株式会社 三环化合物以及jak抑制剂
EP3180344B1 (en) 2014-08-12 2019-09-18 Pfizer Inc Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives useful for inhibiting janus kinase
NZ744341A (en) * 2016-02-16 2019-06-28 Zoetis Services Llc Process for preparing 7h-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine compounds
CN107098908B (zh) * 2016-02-23 2021-01-08 欣凯医药科技(上海)有限公司 一种吡咯并嘧啶类化合物的制备方法和应用
WO2018167283A1 (en) 2017-03-17 2018-09-20 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the diagnosis and treatment of pancreatic ductal adenocarcinoma associated neural remodeling
WO2018189335A1 (en) 2017-04-13 2018-10-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the diagnosis and treatment of pancreatic ductal adenocarcinoma
WO2020092015A1 (en) 2018-11-02 2020-05-07 University Of Rochester Therapeutic mitigation of epithelial infection
JP7278649B6 (ja) * 2019-01-30 2024-02-15 格格巫（珠海）生物科技有限公司 Ｊａｋ阻害剤及びその製造方法
IL264854A (en) * 2019-02-14 2020-08-31 Bahat Anat Spt5 inhibitors and methods of use thereof
CN114025758A (zh) * 2019-07-01 2022-02-08 钱立刚 P2x7r拮抗剂
CA3152021A1 (en) * 2019-08-26 2021-03-04 Chemwerth, Inc. Substituted (7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino compounds useful as jak1 inhibitors
CN115246833A (zh) * 2021-04-27 2022-10-28 洛阳惠中兽药有限公司 一种奥拉替尼化合物及其中间体化合物的制备方法

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PA8474101A1 (es) 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
KR100415791B1 (ko) * 1998-06-19 2004-01-24 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 피롤로[2,3-디]피리미딘 화합물
WO2001042246A2 (en) 1999-12-10 2001-06-14 Pfizer Products Inc. PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS
ATE423120T1 (de) * 2000-06-26 2009-03-15 Pfizer Prod Inc Pyrroloä2,3-düpyrimidin verbindungen als immunosuppressive wirkstoffe
US7301023B2 (en) 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
CN1726192A (zh) 2002-11-21 2006-01-25 辉瑞产品公司 3－氨基－哌啶衍生物及其制备方法
EP1663204B1 (en) * 2003-08-29 2014-05-07 Exelixis, Inc. C-kit modulators and methods of use
WO2005047289A1 (en) 2003-11-17 2005-05-26 Pfizer Products Inc. Pyrrolopyrimidine compounds useful in treatment of cancer
CA2556946A1 (en) 2004-03-05 2005-09-15 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrrolopyrimidine derivatives
WO2006014325A2 (en) * 2004-07-02 2006-02-09 Exelixis, Inc. C-met modulators and method of use
AR054416A1 (es) * 2004-12-22 2007-06-27 Incyte Corp Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas.
US7491732B2 (en) 2005-06-08 2009-02-17 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
EP2251341A1 (en) 2005-07-14 2010-11-17 Astellas Pharma Inc. Heterocyclic Janus kinase 3 inhibitors
US8232394B2 (en) 2005-07-29 2012-07-31 Pfizer Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives; their intermediates and synthesis
SG151327A1 (en) 2005-09-30 2009-04-30 Vertex Pharmaceuticals Incopor Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases
PT1951684T (pt) 2005-11-01 2016-10-13 Targegen Inc Inibidores de cinases de tipo biaril-meta-pirimidina
US8962643B2 (en) 2006-02-24 2015-02-24 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
US7855225B2 (en) * 2006-03-02 2010-12-21 Astellas Pharma Inc. 17βHSD type 5 inhibitor
WO2009049028A1 (en) 2007-10-09 2009-04-16 Targegen Inc. Pyrrolopyrimidine compounds and their use as janus kinase modulators
WO2009115084A2 (de) 2008-03-20 2009-09-24 Schebo Biotech Ag Neue pyrrolopyrimidin-derivate und deren verwendungen
RU2493157C2 (ru) * 2008-08-20 2013-09-20 Пфайзер Инк. ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНА

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Publication number Publication date
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