KR20080013944A - 치환 알킬기를 갖는 고리형 아민 유도체 - Google Patents

Abstract

일반식 (Ⅰ)

[화학식 1]

[R¹ 은 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기, 치환되어 있어도 되는 C3-C6 시클로알킬기 등,

R² 는 수소 원자, 할로겐 원자, 카르복시기, C2-C7 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 시아노기, C1-C6 알킬기, 할로게노 C1-C6 알킬기, 헤테로아릴기로 치환된 C1-C6 알킬기 등,

R³ 은 치환된 C1-C6 알킬기, 헤테로시클릴기 또는 1 내지 5 치환된 헤테로시클릴기,

X¹, X², X³, X⁴ 및 X⁵ 는 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 아미노기, 카르복시기, 카르바모일기, 시아노기, 니트로기, C1-C6 알킬기 등,

n 은 0 내지 2 의 정수.]

로 표시되는 화합물, 그 약리학상 허용되는 염, 또는, 그 프로드러그.

Description

치환 알킬기를 갖는 고리형 아민 유도체{CYCLIC AMINE DERIVATIVE HAVING SUBSTITUTED ALKYL GROUP}

본 발명은, 혈소판 응집 억제 작용을 갖는 화합물, 그 약리학상 허용되는 염, 및, 그 프로드러그에 관한 것이다.

최근, 인구의 고령화나 식습관, 생활 양식의 변화에 따른 순환기 질환의 증가가 두드러지고 있다. 그 중에서도, 뇌경색, 심근경색, 말초 순환 장애 등의 혈전성 질환은 사망률이 높을 뿐만 아니라, 예후의 나쁨, 생활에 대한 제한 등, 환자는 개인적, 사회적 부담을 많이 강요당하게 된다. 이들 질환의 직접적인 발증 원인으로는, 혈소판의 활성화 (혈관 상해 부위에 대한 접착, 생리 활성 물질의 방출, 응집 덩어리의 형성 등) 에 의해 생기는 혈전에서 기인한 혈관 협착 및 협착에 수반되는 허혈이 알려져 있다. 따라서, 혈소판의 활성화를 억제하는 항혈전약은, 이들 질환의 발증 예방, 재발 방지 또는 치료에 있어서 중요한 역할을 담당하고 있으며, 혈전성 질환의 증가에 따라서, 금후 점점 더 그 중요성이 늘어날 것으로 생각된다.

그런데, 혈소판 응집에 관여하는 생체내 물질로서, 아데노신 5'-디포스페이 트 (adenosine 5'-diphosphate, ADP), 트롬복산 A₂ (TXA₂), 콜라겐, 세로토닌 (5-hydroxytryptamine, 5-HT) 등을 들 수 있다. 이 중 ADP 에 대하여는, 수용체로서 P2Y₁ 수용체 및 P2Y₁₂ 수용체가 발견되어 있고, 몇몇 개의 기존 항혈전약은 이들 수용체 길항 작용에 의해서 효과를 발휘한다. 그러한 항혈전약으로서 티클로피딘이나 클로피도그렐을 들 수 있는데, 이들 화합물은 공통적으로 티에노피리딘 구조를 갖고 있다.

또한, 비(非)-티에노피리딘 구조이고 또한 ADP 수용체 길항 작용을 갖는 화합물로서 특허 문헌 1 또는 2 에 기재되어 있는 화합물이 알려져 있는데, 이들 화합물은 화학적으로 불안정하거나, 또는, 활성이 불충분하다는 과제가 있었다.

특허 문헌 1 : WO98/08811

특허 문헌 2 : WO99/43648

발명의 개시

발명이 해결하고자 하는 과제

발명자들은 새로운 항혈전약을 만들어내기 위해서, 비-티에노피리딘 구조를 갖고, 또한, 화학적으로 안정적이며 충분한 혈소판 응집 억제 작용을 갖는 화합물을 탐색한 결과, 본 발명의 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물, 그 약리학상 허용되는 염, 및, 그 프로드러그가 바람직한 성질을 가짐을 알아내어, 본 발명을 완성시켰다.

본 발명은, 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물, 그 약리학상 허용되는 염, 또는 그 프로드러그, 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물, 그 약리학상 허용되는 염, 또는 그 프로드러그를 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물 (특히, 혈전 색전 형성 질환의 예방 또는 치료를 위한 조성물), 의약 조성물 (특히, 혈전 색전 형성 질환의 예방 또는 치료를 위한 조성물) 을 제조하기 위한, 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물, 그 약리학상 허용되는 염, 또는 그 프로드러그의 용도, 혈전 색전 형성 질환의 예방 또는 치료를 위한, 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물, 그 약리학상 허용되는 염, 또는 그 프로드러그의 용도, 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물, 그 약리학상 허용되는 염, 또는 그 프로드러그의 약리학적인 유효량을 온혈 동물 (특히, 인간) 에게 투여하는 질병 (특히, 혈전 색전 형성 질환) 의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.

과제를 해결하기 위한 수단

본 발명은, 하기 일반식 (Ⅰ)

[화학식 1]

[식 중, R¹ 은 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기 (그 치환기는, 할로겐 원자 또는 C1-C6 알콕시기이다.), 치환되어 있어도 되는 C3-C6 시클로알킬기 (그 치환기는, 할로겐 원자 또는 C1-C6 알콕시기이다.), 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시기 (그 치환기는, 할로겐 원자 또는 C1-C6 알콕시기이다.), 또는, 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴기 (그 치환기는, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 시아노기, 또는, 니트로기이다.) 를 나타내고,

R² 는, 수소 원자, 할로겐 원자, 카르복시기, C2-C7 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 시아노기, C1-C6 알킬기, 할로게노 C1-C6 알킬기, 헤테로아릴기로 치환된 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 할로게노 C1-C6 알콕시기, 히드록시 C1-C6 알킬기, C2-C12 알콕시알킬기, 포르밀기, C2-C7 알카노일기, C4-C7 시클로알킬카르보닐기, C2-C7 알킬카르바모일기, 디(C1-C6 알킬)카르바모일기, 식 R⁴-CO-CR⁵R⁶-(CH₂)_m- 기 {식 중, R⁴ 는 수산기, 아미노기, C1-C6 알킬기, C1-C6 알킬아미노기, 디(C1-C6 알킬)아미노기, 히드록시아미노기, C1-C6 알콕시아미노기, 또는, C1-C6 알콕시기를 나타내고, R⁵ 및 R⁶ 은, 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 또는, C1-C6 알킬기를 나타내고, m 은 0 내지 5 의 정수를 나타낸다.}, 식 R⁷-CO-(CH₂)_l-N(R⁸)- 기 {식 중, R⁷ 은 수산기, 아미노기, C1-C6 알킬기, C1-C6 알킬아미노기, 디(C1-C6 알킬)아미노기, 히드록시아미노기, C1-C6 알콕시아미노기, 또는, C1-C6 알콕시기를 나타내고, R⁸ 은, 수소 원자, 또는, C1-C6 알킬기를 나타내고, l 은 0 내지 5 의 정수를 나타낸다.}, 또는, 술파모일 C1-C6 알킬기를 나타내고,

R³ 은, 치환된 C1-C6 알킬기 {그 치환기는, C6-C10 아릴기 혹은 <치환기군 α> 에서 선택되는 치환기로 1 내지 5 치환된 C6-C10 아릴기, 헤테로시클릴기 혹은 <치환기군 α> 에서 선택되는 치환기로 1 내지 5 치환된 헤테로시클릴기 (당해 헤테로시클릴기는 1 내지 4 개의 옥소기로 치환되어도 된다.), 헤테로아릴기 혹은 <치환기군 α> 에서 선택되는 치환기로 1 내지 5 치환된 헤테로아릴기, 또는, <치환기군 β> 에서 선택되는 치환기이다.}, 또는, 헤테로시클릴기 혹은 <치환기군 α> 에서 선택되는 치환기로 1 내지 5 치환된 헤테로시클릴기 (당해 헤테로시클릴기는 1 내지 4 개의 옥소기로 치환되어도 된다.) 를 나타내고,

X¹, X², X³, X⁴ 및 X⁵ 는 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 아미노기, 카르복시기, 카르바모일기, 시아노기, 니트로기, C1-C6 알킬기, 할로게노 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 또는, 할로게노 C1-C6 알콕시기를 나타내고,

n 은 0 내지 2 의 정수를 나타낸다.

<치환기군 α> 는, 할로겐 원자, 아미노기, 카르복시기, C2-C7 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 시아노기, 수산기, 니트로기, C1-C6 알킬기, 할로게노 C1-C6 알킬기, 헤테로아릴기로 치환된 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 할로게노 C1-C6 알콕시기, 히드록시 C1-C6 알킬기, C2-C12 알콕시알킬기, 포르밀기, C2-C7 알카노일기, C4-C7 시클로알킬카르보닐기, C1-C6 알킬아미노기, 디(C1-C6 알킬)아미노기, C2-C7 알킬카르바모일기, 디(C1-C6 알킬)카르바모일기, 식 R⁴-CO-CR⁵R⁶-(CH₂)_m- 기 {식 중, R⁴ 는 수산기, 아미노기, C1-C6 알킬기, C1-C6 알킬아미노기, 디(C1-C6 알킬)아미노기, 히드록시아미노기, C1-C6 알콕시아미노기, 또는, C1-C6 알콕시기를 나타내고, R⁵ 및 R⁶ 은, 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 또는, C1-C6 알킬기를 나타내고, m 은 0 내지 5 의 정수를 나타낸다.}, 및, 술파모일 C1-C6 알킬기로 이루어지는 군이다.

<치환기군 β> 는, 할로겐 원자, 아미노기, 카르복시기, C2-C7 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 시아노기, 수산기, 니트로기, C1-C6 알콕시기, 할로게노 C1-C6 알콕시기, 포르밀기, C2-C7 알카노일기, C4-C7 시클로알킬카르보닐기, C1-C6 알킬아미노기, 디(C1-C6 알킬)아미노기, C2-C7 알킬카르바모일기, 디(C1-C6 알킬)카르바모일기, 히드록시아미노카르보닐기, (C1-C6 알콕시)아미노카르보닐기, 식 R⁹-CO-(CH₂)_k-N(R¹⁰)- 기 {식 중, R⁹ 는 수산기, 아미노기, C1-C6 알킬기, C1-C6 알킬아미노기, 디(C1-C6 알킬)아미노기, 히드록시아미노기, C1-C6 알콕시아미노기, 또는, C1-C6 알콕시기를 나타내고, R¹⁰ 은, 수소 원자, 또는, C1-C6 알킬기를 나타내고, k 는 0 내지 5 의 정수를 나타낸다.}, 및, 술파모일 C1-C6 알킬기로 이루어지는 군이다.]

로 표시되는 화합물, 그 약리학상 허용되는 염, 또는, 그 프로드러그이다.

상기 일반식 (Ⅰ) 로 표시되는 화합물, 그 약리학상 허용되는 염, 또는, 그 프로드러그에 있어서, 바람직하게는,

(1) R¹ 이, C1-C6 알킬기, 할로게노 C1-C6 알킬기, C3-C6 시클로알킬기, 할로게노 C3-C6 시클로알킬기 또는 C1-C6 알콕시기인 화합물, 그 약리학상 허용되는 염, 또는, 그 프로드러그이고,

(2) R¹ 이, C3-C6 시클로알킬기, 할로게노 C3-C6 시클로알킬기 또는 C1-C6 알콕시기인 화합물, 그 약리학상 허용되는 염, 또는, 그 프로드러그이고,

(3) R¹ 이, C3-C6 시클로알킬기 또는 C1-C6 알콕시기인 화합물, 그 약리학상 허용되는 염, 또는, 그 프로드러그이고,

(4) R¹ 이, 시클로프로필기 또는 메톡시기인 화합물, 그 약리학상 허용되는 염, 또는, 그 프로드러그이고,

(5) R¹ 이, 시클로프로필기인 화합물, 그 약리학상 허용되는 염, 또는, 그 프로드러그이고,

(6) R² 가, 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기인 화합물, 그 약리학상 허용되는 염, 또는, 그 프로드러그이고,

(7) R² 가, 수소 원자 또는 메틸기인 화합물, 그 약리학상 허용되는 염, 또는, 그 프로드러그이고,

(8) R² 가, 수소 원자인 화합물, 그 약리학상 허용되는 염, 또는, 그 프로드러그이고,

(9) R³ 이, 치환된 C1-C6 알킬기 {그 치환기는, 헤테로시클릴기 혹은 <치환기군 α> 에서 선택되는 치환기로 1 또는 2 치환된 헤테로시클릴기 (당해 헤테로시클릴기는 1 또는 2 개의 옥소기로 치환되어도 된다.), 헤테로아릴기 혹은 <치환기군 α> 에서 선택되는 치환기로 1 또는 2 치환된 헤테로아릴기, 또는, <치환기군 β> 에서 선택되는 치환기이다.}, 또는, 헤테로시클릴기 혹은 <치환기군 α> 에서 선택되는 치환기로 1 또는 2 치환된 헤테로시클릴기 (당해 헤테로시클릴기는 1 또는 2 개의 옥소기로 치환되어도 된다.) 인 화합물, 그 약리학상 허용되는 염, 또는, 그 프로드러그이고,

(10) R³ 이, 치환된 C1-C6 알킬기 {그 치환기는, <치환기군 α1> 에서 선택되는 치환기로 1 또는 2 치환되어도 되는 질소 원자를 적어도 1 개 함유하는 4 내지 7 원자 헤테로시클릴기 (당해 헤테로시클릴기는 1 개의 옥소기로 치환되어도 된다.), <치환기군 α1> 에서 선택되는 치환기로 1 또는 2 치환되어도 되는 질소 원자를 적어도 1 개 함유하는 헤테로아릴기, 카르복시기, C2-C7 알콕시카르보닐기, 시아노기, 수산기, C1-C6 알콕시기, 또는, 식 R⁹-CO-(CH₂)_k-N(R¹⁰)- 기 (식 중, R⁹ 는 수산기 또는 C1-C6 알콕시기를 나타내고, R¹⁰ 은, C1-C6 알킬기를 나타내고, k 는 1 내지 5 의 정수를 나타낸다.) 이다.}, 또는, <치환기군 α1> 에서 선택되는 치환기로 1 치환되어도 되는 질소 원자를 적어도 1 개 함유하는 4 내지 7 원자 헤테로시클릴기 (당해 헤테로시클릴기는 1 개의 옥소기로 치환되어도 된다.) 이고,

<치환기군 α1> 이, 카르복시기, C2-C7 알콕시카르보닐기, 및, 식 R⁴-CO-CR⁵R⁶-(CH₂)_m- 기 (식 중, R⁴ 는 수산기, 아미노기, C1-C6 알킬아미노기, 디(C1-C6 알킬)아미노기, 히드록시아미노기, C1-C6 알콕시아미노기, 또는, C1-C6 알콕시기를 나타내고, R⁵ 및 R⁶ 은 수소 원자를 나타내고, m 은 0 내지 5 의 정수를 나타낸다.) 로 이루어지는 군인 화합물, 그 약리학상 허용되는 염, 또는, 그 프로드러그이고,

(11) R³ 이, 치환된 C1-C3 알킬기 {그 치환기는, <치환기군 α2> 에서 선택되는 치환기로 1 또는 2 치환되어도 되는, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 피라졸릴, 트리아졸릴 혹은 테트라졸릴기 (당해 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 피페라지닐은 1 개의 옥소기로 치환되어도 된다.), 카르복시기, C2-C4 알콕시카르보닐기, 수산기, 또는, 식 R⁹-CO-(CH₂)_k-N(R¹⁰)- 기 {식 중, R⁹ 는 수산기 또는 C1-C3 알콕시기를 나타내고, R¹⁰ 은, C1-C3 알킬기를 나타내고, k 는 1 내지 3 의 정수를 나타낸다.) 이다}, 또는, <치환기군 α2> 에서 선택되는 치환기로 1 치환되어도 되는, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 혹은 피페라지닐기 (당해 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 피페라지닐은 1 개의 옥소기로 치환되어도 된다.) 이고,

<치환기군 α2> 가, 카르복시기, C2-C4 알콕시카르보닐기, 및, 식 R⁴-CO-CR⁵R⁶-(CH₂)_m-기 (식 중, R⁴ 는 수산기 또는 C1-C3 알콕시기를 나타내고, R⁵ 및 R⁶ 은 수소 원자를 나타내고, m 은 0 내지 2 의 정수를 나타낸다.) 로 이루어지는 군인 화합물, 그 약리학상 허용되는 염, 또는, 그 프로드러그이고,

(12) R³ 이, 치환된, 메틸기 혹은 에틸기 {그 치환기는, <치환기군 α3> 으로부터 선택되는 치환기로 1 또는 2 치환되어도 되는, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 혹은 피라졸릴기 (당해 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐은 1 개의 옥소기로 치환되어도 된다.), 카르복시기, 또는, 식 R⁹-CO-(CH₂)_k-N(R¹⁰)- 기 {식 중, R⁹ 는 수산기, 메톡시기 또는 에톡시기를 나타내고, R¹⁰ 은, 메틸기, 에틸기 또는 이소프로필기를 나타내고, k 는 1 내지 3 의 정수를 나타낸다.) 이고,

<치환기군 α3> 이, 카르복시기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 카르복시메틸기, 메톡시카르보닐메틸기, 에톡시카르보닐메틸기, 2-(카르복시)에틸기, 2-(메톡시카르보닐)에틸기 및 2-(에톡시카르보닐)에틸기로 이루어지는 군인 화합물, 그 약리학상 허용되는 염, 또는, 그 프로드러그이고,

(13) X¹, X², X³, X⁴ 및 X⁵ 가 독립적으로 수소 원자 또는 할로겐 원자인 화합물, 그 약리학상 허용되는 염, 또는, 그 프로드러그이고,

(14) X¹ 및 X² 가 독립적으로 수소 원자 또는 할로겐 원자이고,

X³, X⁴ 및 X⁵ 가 수소 원자인 화합물, 그 약리학상 허용되는 염, 또는, 그 프로드러그이고,

(15) X¹ 이 할로겐 원자이고,

X², X³, X⁴ 및 X⁵ 가 수소 원자인 화합물, 그 약리학상 허용되는 염, 또는, 그 프로드러그이고,

(16) X¹ 이 불소 원자이고,

X², X³, X⁴ 및 X⁵ 가 수소 원자인 화합물, 그 약리학상 허용되는 염, 또는, 그 프로드러그이고,

(17) n 이 0 또는 1 인 화합물, 그 약리학상 허용되는 염, 또는, 그 프로드러그이고,

(18) n 이 1 인 화합물, 그 약리학상 허용되는 염, 또는, 그 프로드러그이다.

또, 상기 (1)-(5), (6)-(8), (9)-(12), (13)-(16) 또는 (17)-(18) 의 군에 있어서는, 번호가 많아짐에 따라서 보다 바람직한 화합물을 나타내고, [이하의 군 (19)-(22) 에 있어서도 동일함.], R¹ 을 군 (1)-(5) 로부터, R² 를 군 (6)-(8) 로부터, R³ 을 (9)-(12) 로부터, X¹, X², X³, X⁴ 및 X⁵ 를 군 (13)-(16) 으로부터, 그리고, n 을 군 (17)-(18) 로부터 각각 선택하고, 이들을 임의로 조합하여 얻어지는 화합물도 바람직하며, 예를 들어, 이하의 것을 들 수 있다.

(19) R¹ 이, C3-C6 시클로알킬기 또는 C1-C6 알콕시기이고,

R² 가, 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기이고,

R³ 이, 치환된 C1-C6 알킬기 {그 치환기는, 헤테로시클릴기 혹은 <치환기군 α> 에서 선택되는 치환기로 1 또는 2 치환된 헤테로시클릴기 (당해 헤테로시클릴기는 1 또는 2 개의 옥소기로 치환되어도 된다.), 헤테로아릴기 혹은 <치환기군 α> 에서 선택되는 치환기로 1 또는 2 치환된 헤테로아릴기, 또는, <치환기군 β> 에서 선택되는 치환기이다.}, 또는, 헤테로시클릴기 혹은 <치환기군 α> 에서 선택되는 치환기로 1 또는 2 치환된헤테로시클릴기 (당해 헤테로시클릴기는 1 또는 2 개의 옥소기로 치환되어도 된다.) 이고,

X¹ 및 X² 가, 독립적으로 수소 원자 또는 할로겐 원자이고,

X³, X⁴ 및 X⁵ 가, 수소 원자이고,

n 이 0 또는 1 인 화합물, 그 약리학상 허용되는 염, 또는, 그 프로드러그이고,

(20) R¹ 이, 시클로프로필기 또는 메톡시기이고,

R² 가, 수소 원자 또는 메틸기이고,

R³ 이, 치환된 C1-C6 알킬기 {그 치환기는, <치환기군 α1> 에서 선택되는 치환기로 1 또는 2 치환되어도 되는 질소 원자를 적어도 1 개 함유하는 4 내지 7 원자 헤테로시클릴기 (당해 헤테로시클릴기는 1 개의 옥소기로 치환되어도 된다.), <치환기군 α1> 에서 선택되는 치환기로 1 또는 2 치환되어도 되는 질소 원자를 적어도 1 개 함유하는 헤테로아릴기, 카르복시기, C2-C7 알콕시카르보닐기, 시아노기, 수산기, C1-C6 알콕시기, 또는, 식 R⁹-CO-(CH₂)_k-N(R¹⁰)- 기 (식 중, R⁹ 는 수산기 또는 C1-C6 알콕시기를 나타내고, R¹⁰ 은, C1-C6 알킬기를 나타내고, k 는 0 내지 5 의 정수를 나타낸다.) 이다.} 또는, <치환기군 α1> 에서 선택되는 치환기로 1 치환되어도 되는 질소 원자를 적어도 1 개 함유하는 4 내지 7 원자 헤테로시클릴기 (당해 헤테로시클릴기는 1 개의 옥소기로 치환되어도 된다.) 이고,

<치환기군 α1> 이, 카르복시기, C2-C7 알콕시카르보닐기, 및, 식 R⁴-CO-CR⁵R⁶-(CH₂)_m- 기 (식 중, R⁴ 는 수산기, 아미노기, C1-C6 알킬아미노기, 디(C1-C6 알킬)아미노기, 히드록시아미노기, C1-C6 알콕시아미노기, 또는, C1-C6 알콕시기를 나타내고, R⁵ 및 R⁶ 은 수소 원자를 나타내고, m 은 0 내지 5 의 정수를 나타낸다.) 로 이루어지는 군이고,

X¹ 이, 할로겐 원자이고,

X², X³, X⁴ 및 X⁵ 가, 수소 원자이고,

n 이 1 인 화합물, 그 약리학상 허용되는 염, 또는, 그 프로드러그이고,

(21) R¹ 이, 시클로프로필기이고,

R² 가, 수소 원자이고,

R³ 이, 치환된 C1-C3 알킬기 {그 치환기는, <치환기군 α2> 에서 선택되는 치환기로 1 또는 2 치환되어도 되는, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 피라졸릴, 트리아졸릴 혹은 테트라졸릴기 (당해 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 피페라지닐은 1 개의 옥소기로 치환되어도 된다.), 카르복시기, C2-C4 알콕시카르보닐기, 수산기, 또는, 식 R⁹-CO-(CH₂)_k-N(R¹⁰)- 기 {식 중, R⁹ 는 수산기 또는 C1-C3 알콕시기를 나타내고, R¹⁰ 은, C1-C3 알킬기를 나타내고, k 는 1 내지 3 의 정수를 나타낸다.) 이다}, 또는, <치환기군 α2> 에서 선택되는 치환기로 1 치환되어도 되는, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 혹은 피페라지닐기 (당해 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 피페라지닐은 1 개의 옥소기로 치환되어도 된다.) 이고,

<치환기군 α2> 가, 카르복시기, C2-C4 알콕시카르보닐기, 및, 식 R⁴-CO-CR⁵R⁶-(CH₂)_m-기 (식 중, R⁴ 는 수산기 또는 C1-C3 알콕시기를 나타내고, R⁵ 및 R⁶ 은 수소 원자를 나타내고, m 은 0 내지 2 의 정수를 나타낸다.) 로 이루어지는 군이고,

X¹ 이, 불소 원자이고,

X², X³, X⁴ 및 X⁵ 가, 수소 원자이고,

n 이 1 인 화합물, 그 약리학상 허용되는 염, 또는, 그 프로드러그이고,

(22) R¹ 이, 시클로프로필기이고,

R² 가, 수소 원자이고,

R³ 이, 치환된 메틸기 혹은 에틸기 {그 치환기는, <치환기군 α3> 으로부터 선택되는 치환기로 1 또는 2 치환되어도 되는, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 혹은 피라졸릴기 (당해 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐은 1 개의 옥소기로 치환되어도 된다.), 카르복시기, 또는, 식 R⁹-CO-(CH₂)_k-N(R¹⁰)- 기 {식 중, R⁹ 는 수산기, 메톡시기 또는 에톡시기를 나타내고, R¹⁰ 은, 메틸기, 에틸기 또는 이소프로필기를 나타내고, k 는 1 내지 3 의 정수를 나타낸다.) 이고,

<치환기군 α3> 이, 카르복시기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 카르복시메틸기, 메톡시카르보닐메틸기, 에톡시카르보닐메틸기, 2-(카르복시)에틸기, 2-(메톡시카르보닐)에틸기 및 2-(에톡시카르보닐)에틸기로 이루어지는 군이고,

X¹ 이, 불소 원자이고,

X², X³, X⁴ 및 X⁵ 가, 수소 원자이고,

n 이 1 인 화합물, 그 약리학상 허용되는 염, 또는, 그 프로드러그이다.

또, 본 발명의 별도 양태는, 상기 (1) 내지 (22) 에 기재된 화합물, 그 약리학상 허용되는 염, 또는, 그 프로드러그를 함유하는 의약 (바람직하게는, 항혈전약), 의약을 제조하기 위한 그 화합물, 그 약리학상 허용되는 염, 또는, 그 프로드러그의 용도, 혈전 색전 형성 질환의 예방 또는 치료를 위한, 그 화합물, 그 약리학상 허용되는 염, 또는, 그 프로드러그의 용도, 그 화합물, 그 약리학상 허용되는 염, 또는, 그 프로드러그의 약리학적인 유효량을 온혈 동물 (특히, 인간) 에게 투여하는 질병 (특히, 혈전 색전 형성 질환) 의 예방 또는 치료 방법이다.

상기 일반식 (Ⅰ) 중, 「C1-C6 알킬기」란, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 3,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸과 같은 탄소수 1 내지 6 개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 들 수 있고, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4 개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고, 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 3 개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고, 보다 더 바람직하게는 메틸 또는 에틸기이고, 특히 바람직하게는 메틸기이다.

상기 일반식 (Ⅰ) 중, 「할로겐 원자」란, 예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 들 수 있고, 바람직하게는, 불소 원자 또는 염소 원자이고, 더욱 바람직하게는 불소 원자이다.

상기 일반식 (Ⅰ) 중, 「C1-C6 알콕시기」란, 상기 「C1-C6 알킬기」가 산소 원자에 결합한 기를 말하고, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, s-부톡시, t-부톡시, n-펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 2-메틸부톡시, 네오펜틸옥시, n-헥실옥시, 4-메틸펜틸옥시, 3-메틸펜틸옥시, 2-메틸펜틸옥시, 3,3-디메틸부톡시, 2,2-디메틸부톡시, 1,1-디메틸부톡시, 1,2-디메틸부톡시, 1,3-디메틸부톡시, 2,3-디메틸부톡시와 같은 탄소수 1 내지 6 개의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기이고, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4 개의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기이고, 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 3 개의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기이고, 보다 더 바람직하게는, 메톡시 또는 에톡시기이다.

상기 일반식 (Ⅰ) 중, 「C3-C6 시클로알킬기」란, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실과 같은 3 내지 6 원자 포화 고리형 탄화수소기를 들 수 있고, 바람직하게는 시클로프로필이다.

상기 일반식 (Ⅰ) 중, 「C6-C10 아릴기」란, 예를 들어, 페닐, 나프틸과 같은 탄소수 6 내지 10 개의 방향족 탄화수소기를 들 수 있고, 바람직하게는 페닐기이다.

상기 일반식 (Ⅰ) 중, 「C2-C7 알콕시카르보닐기」란, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, s-부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, n-펜틸옥시카르보닐, 이소펜틸옥시카르보닐, 2-메틸부톡시카르보닐, 네오펜틸옥시카르보닐, n-헥실옥시카르보닐, 4-메틸펜틸옥시카르보닐, 3-메틸펜틸옥시카르보닐, 2-메틸펜틸옥시카르보닐, 3,3-디메틸부톡시카르보닐, 2,2-디메틸부톡시카르보닐, 1,1-디메틸부톡시카르보닐, 1,2-디메틸부톡시카르보닐, 1,3-디메틸부톡시카르보닐, 2,3-디메틸부톡시카르보닐과 같은 탄소수 2 내지 7 의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시카르보닐기를 가리키고, 바람직하게는, 탄소수 2 내지 5 의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시카르보닐기이고, 보다 바람직하게는, 탄소수 2 내지 4 의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시카르보닐기이고, 보다 더 바람직하게는, 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐기이다.

상기 일반식 (Ⅰ) 중, 「할로게노 C1-C6 알킬기」란, 「C1-C6 알킬기」에 할로겐 원자가 치환된 기를 말하고, 예를 들어, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 디플루오로메틸, 디클로로메틸, 디브로모메틸, 플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-브로모에틸, 2-클로로에틸, 2-플루오로에틸, 2-요오드에틸, 3-클로로프로필, 4-플루오로부틸, 6-요오드헥실, 2,2-디브로모에틸을 들 수 있고, 바람직하게는 트리플루오로메틸기이다.

상기 일반식 (Ⅰ) 중, 「헤테로아릴기」란, 예를 들어, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피라닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐과 같은 황 원자, 산소 원자 또는/및 질소 원자를 1 내지 4 개 함유하는 5 내지 7 원자 방향족 복소환기, 및, 이소인돌릴, 인돌릴, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴과 같은 다른 고리형기와 축환한 방향족 복소환기를 들 수 있고, 바람직하게는 질소 원자를 적어도 1 개 함유하는 5 내지 7 원자 방향족 복소환기이고, 더욱 바람직하게는, 피라졸릴, 트리아졸릴, 또는, 테트라졸릴기이다.

상기 일반식 (Ⅰ) 중, 「할로게노 C1-C6 알콕시기」란, 「C1-C6 알콕시기」에 할로겐 원자가 치환된 기를 말하고, 예를 들어, 트리플루오로메톡시, 트리클로로메톡시, 디플루오로메톡시, 디클로로메톡시, 디브로모메톡시, 플루오로메톡시, 2,2,2-트리클로로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2-브로모에톡시, 2-클로로에톡시, 2-플루오로에톡시, 2,2-디브로모에톡시와 같은 기를 들 수 있고, 바람직하게는, 2-브로모에톡시, 2-클로로에톡시 또는 2-플루오로에톡시기이다.

상기 일반식 (Ⅰ) 중, 「히드록시 C1-C6 알킬기」란, 「C1-C6 알킬기」에 수산기가 치환된 기를 말하고, 예를 들어, 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸, 1-히드록시-2-메틸에틸, 2-히드록시-2-메틸에틸, 1-히드록시프로필, 2-히드록시프로필, 3-히드록시프로필, 1-히드록시부틸, 2-히드록시부틸, 3-히드록시부틸, 4-히드록시부틸, 5-히드록시펜틸, 6-히드록시헥실을 들 수 있고, 바람직하게는, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸 또는 3-히드록시프로필기이다.

상기 일반식 (Ⅰ) 중, 「C2-C12 알콕시알킬기」란 「C1-C6 알콕시기」가 「C1-C6 알킬기」에 결합한 기를 말하고, 예를 들어, 메톡시메틸, 에톡시메틸, n-프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, n-부톡시메틸, 이소부톡시메틸, s-부톡시메틸, t-부톡시메틸, n-펜틸옥시메틸, 이소펜틸옥시메틸, 2-메틸부톡시메틸, 네오펜틸옥시메틸, n-헥실옥시메틸, 4-메틸펜틸옥시메틸, 3-메틸펜틸옥시메틸, 2-메틸펜틸옥시메틸, 3,3-디메틸부톡시메틸, 2,2-디메틸부톡시메틸, 1,1-디메틸부톡시메틸, 1,2-디메틸부톡시메틸, 1,3-디메틸부톡시메틸, 2,3-디메틸부톡시메틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, 2-(n-프로폭시)에틸, 2-(이소프로폭시)에틸, 2-(n-부톡시)에틸, 2-(이소부톡시)에틸, 2-(s-부톡시)에틸, 2-(t-부톡시)에틸, 2-(n-펜틸옥시)에틸, 2-(이소펜틸옥시)에틸, 2-(2-메틸부톡시)에틸, 2-(네오펜틸옥시)에틸, 2-(n-헥실옥시)에틸, 2-(4-메틸펜틸옥시)에틸, 2-(3-메틸펜틸옥시)에틸, 2-(2-메틸펜틸옥시)에틸, 2-(3,3-디메틸부톡시)에틸, 2,2-디메틸부톡시에틸, 1,1-디메틸부톡시에틸, 1,2-디메틸부톡시에틸, 1,3-디메틸부톡시에틸, 2,3-디메틸부톡시에틸 등을 들 수 있고, 바람직하게는, 탄소수 2 내지 4 의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시알킬기이고, 더욱 바람직하게는 메톡시메틸 또는 메톡시에틸기이다.

상기 일반식 (Ⅰ) 중, 「C2-C7 알카노일기」란, 예를 들어, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, 피발로일, 발레릴, 이소발레릴, 헥사노일, 헵타노일과 같은 탄소수 2 내지 7 개의 직쇄 또는 분지쇄 알카노일기를 들 수 있고, 바람직하게는 탄소수 2 내지 5 개의 직쇄 또는 분지쇄 알카노일기이고, 보다 바람직하게는, 탄소수 2 내지 4 개의 직쇄 또는 분지쇄 알카노일기이고, 보다 더 바람직하게는, 아세틸기이다.

상기 일반식 (Ⅰ) 중, 「C4-C7 시클로알킬카르보닐기」란, 「C3-C6 시클로알킬기」가 카르보닐기에 결합한 기를 말하고, 예를 들어, 시클로프로필카르보닐, 시클로부틸카르보닐, 시클로펜틸카르보닐, 시클로헥실카르보닐을 들 수 있고, 바람직하게는 시클로프로필카르보닐기이다.

상기 일반식 (Ⅰ) 중, 「C2-C7 알킬카르바모일기」란, 1 개의 「C1-C6 알킬기」가 카르바모일기에 결합한 기를 말하고, 예를 들어 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 프로필카르바모일, 이소프로필카르바모일, 부틸카르바모일, 이소부틸카르바모일, s-부틸카르바모일, t-부틸카르바모일, 펜틸카르바모일, 이소펜틸카르바모일, 2-메틸부틸카르바모일, 네오펜틸카르바모일, 1-에틸프로필카르바모일, 헥실카르바모일, 4-메틸펜틸카르바모일, 3-메틸펜틸카르바모일, 2-메틸펜틸카르바모일, 1-메틸펜틸카르바모일, 3,3-디메틸부틸카르바모일, 2,2-디메틸부틸카르바모일, 1,1-디메틸부틸카르바모일, 1,2-디메틸부틸카르바모일, 1,3-디메틸부틸카르바모일, 2,3-디메틸부틸카르바모일, 2-에틸부틸카르바모일과 같은 기를 들 수 있고, 바람직하게는, 탄소수 2 내지 5 개의 알킬카르바모일기이고, 더욱 바람직하게는, 메틸카르바모일 또는 에틸카르바모일기이다.

상기 일반식 (Ⅰ) 중, 「디(C1-C6 알킬)카르바모일기」란, 「C1-C6 알킬기」가 카르바모일기에 2 치환된 기를 말하고, 디메틸카르바모일, 메틸에틸카르바모일, 디에틸카르바모일, 디n-프로필카르바모일, 디이소프로필카르바모일, N-(n-프로필)-N-에틸카르바모일, 디n-부틸카르바모일, 디이소부틸카르바모일, 디s-부틸카르바모일, 디t-부틸카르바모일, 디n-펜틸카르바모일, 디이소펜틸카르바모일, 디2-메틸부틸카르바모일, 디네오펜틸카르바모일, 디1-에틸프로필카르바모일, 디n-헥실카르바모일, 디4-메틸펜틸카르바모일, 디3-메틸펜틸카르바모일, 디2-메틸펜틸카르바모일, 디1-메틸펜틸카르바모일, 디3,3-디메틸부틸카르바모일, 디2,2-디메틸부틸카르바모일, 디1,1-디메틸부틸카르바모일, 디1,2-디메틸부틸카르바모일, 디1,3-디메틸부틸카르바모일, 디2,3-디메틸부틸카르바모일, 디2-에틸부틸카르바모일과 같은 기를 들 수 있고, 바람직하게는, 디메틸카르바모일, 메틸에틸카르바모일 또는 디에틸카르바모일기이다.

상기 일반식 (Ⅰ) 중, 「C1-C6 알킬아미노기」란 1 개의 「C1-C6 알킬기」가 아미노기에 결합한 기를 말하고, 예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 이소부틸아미노, s-부틸아미노, t-부틸아미노, 펜틸아미노, 이소펜틸아미노, 2-메틸부틸아미노, 네오펜틸아미노, 1-에틸프로필아미노, 헥실아미노, 4-메틸펜틸아미노, 3-메틸펜틸아미노, 2-메틸펜틸아미노, 1-메틸펜틸아미노, 3,3-디메틸부틸아미노, 2,2-디메틸부틸아미노, 1,1-디메틸부틸아미노, 1,2-디메틸부틸아미노, 1,3-디메틸부틸아미노, 2,3-디메틸부틸아미노, 2-에틸부틸아미노와 같은 탄소수 1 내지 6 개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬아미노기를 들 수 있고, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4 개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬아미노기이고, 더욱 바람직하게는 탄소수 1 내지 3 개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬아미노기이고, 보다 더 바람직하게는 메틸아미노기이다.

상기 일반식 (Ⅰ) 중, 「디(C1-C6 알킬)아미노기」란 「C1-C6 알킬기」가 아미노기에 2 치환된 기를 말하고, 디메틸아미노, 메틸에틸아미노, 디에틸아미노, 디n-프로필아미노, 디이소프로필아미노, N-(n-프로필)-N-에틸아미노, 디n-부틸아미노, 디이소부틸아미노, 디s-부틸아미노, 디t-부틸아미노, 디n-펜틸아미노, 디이소펜틸아미노, 디2-메틸부틸아미노, 디네오펜틸아미노, 디1-에틸프로필아미노, 디n-헥실아미노, 디4-메틸펜틸아미노, 디3-메틸펜틸아미노, 디2-메틸펜틸아미노, 디1-메틸펜틸아미노, 디3,3-디메틸부틸아미노, 디2,2-디메틸부틸아미노, 디1,1-디메틸부틸아미노, 디1,2-디메틸부틸아미노, 디1,3-디메틸부틸아미노, 디2,3-디메틸부틸아미노, 디2-에틸부틸아미노와 같은 기를 들 수 있고, 바람직하게는, 디메틸아미노, 메틸에틸아미노 또는 디에틸아미노기이다.

상기 일반식 (Ⅰ) 중, 「C1-C6 알콕시아미노기」란, 상기 「C1-C6 알킬기」가 히드록시아미노기의 산소 원자 상에 치환된 기를 말하고, 예를 들어, 메톡시아미노, 에톡시아미노, n-프로폭시아미노, 이소프로폭시아미노, n-부톡시아미노, 이소부톡시아미노, s-부톡시아미노, t-부톡시아미노, n-펜틸옥시아미노, 이소펜틸옥시아미노, 2-메틸부톡시아미노, 네오펜틸옥시아미노, n-헥실옥시아미노, 4-메틸펜틸옥시아미노, 3-메틸펜틸옥시아미노, 2-메틸펜틸옥시아미노, 3,3-디메틸부톡시아미노, 2,2-디메틸부톡시아미노, 1,1-디메틸부톡시아미노, 1,2-디메틸부톡시아미노, 1,3-디메틸부톡시아미노, 2,3-디메틸부톡시아미노와 같은 기를 들 수 있고, 바람직하게는, 탄소수 1 내지 4 개의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시아미노기이고, 보다 바람직하게는, 탄소수 1 내지 3 개의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시아미노기이고, 보다 더 바람직하게는 메톡시아미노기이다.

상기 일반식 (Ⅰ) 중, 「술파모일 C1-C6 알킬기」란, 「C1-C6 알킬기」에 술파모일기가 치환된 기를 말하고, 예를 들어, 술파모일메틸, 1-술파모일에틸, 2-술파모일에틸, 1-술파모일-2-메틸에틸, 2-술파모일-2-메틸에틸, 1-술파모일프로필, 2-술파모일프로필, 3-술파모일프로필, 1-술파모일부틸, 2-술파모일부틸, 3-술파모일부틸, 4-술파모일부틸, 5-술파모일펜틸, 6-술파모일헥실을 들 수 있고, 바람직하게는, 탄소수 1 내지 4 개의 술파모일알킬기이고, 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 3 개의 술파모일알킬기이고, 보다 더 바람직하게는, 술파모일메틸, 2-술파모일에틸 또는 3-술파모일프로필기이다.

상기 일반식 (Ⅰ) 중, 「헤테로시클릴기」란, 예를 들어 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페리딜, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 호모피페리디닐과 같은, 황 원자, 산소 원자 또는/및 질소 원자를 1 내지 3 개 함유하는 부분 혹은 완전 환원형의 4 내지 7 원자 복소환기를 들 수 있고, 바람직하게는, 질소 원자를 적어도 1 개 함유하는 4 내지 7 원자 헤테로시클릴기이고, 보다 바람직하게는, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페리딜 또는 피페라지닐이고, 보다 바람직하게는, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 피페라지닐이다.

상기 일반식 (Ⅰ) 중, 「헤테로시클릴기 (당해 헤테로시클릴기는 1 내지 4 개의 옥소기로 치환되어도 된다.)」란, 상기 「헤테로시클릴기」 외에, 예를 들어 옥소피페라지닐, 또는, 디옥소피페라지닐을 들 수 있고, 바람직하게는, 2-옥소-1-피페라지노, 3-옥소-1-피페라지노, 또는, 2,5-디옥소-1-피페라지노이고, 보다 바람직하게는 2-옥소-1-피페라지노 또는 3-옥소-1-피페라지노이다.

상기 일반식 (Ⅰ) 중, 치환기군 α 는, 바람직하게는, 카르복시기, C2-C7 알콕시카르보닐기, 및, 식 R⁴-CO-CR⁵R⁶-(CH₂)_m- 기 (식 중, R⁴ 는 수산기, 아미노기, C1-C6 알킬아미노기, 디(C1-C6 알킬)아미노기, 히드록시아미노기, C1-C6 알콕시아미노기, 또는, C1-C6 알콕시기를 나타내고, R⁵ 및 R⁶ 은 수소 원자를 나타내고, m 은 0 내지 5 의 정수를 나타낸다.) 로 이루어지는 군이고, 보다 바람직하게는, 카르복시기, C2-C4 알콕시카르보닐기, 및, 식 R⁴-CO-CR⁵R⁶-(CH₂)_m- 기 (식 중, R⁴ 는 수산기 또는 C1-C3 알콕시기를 나타내고, R⁵ 및 R⁶ 은 수소 원자를 나타내고, m 은 0 내지 2 의 정수를 나타낸다.) 로 이루어지는 군이고, 보다 더 바람직하게는, 카르복시기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 카르복시메틸기, 메톡시카르보닐메틸기, 에톡시카르보닐메틸기, 2-(카르복시)에틸기, 2-(메톡시카르보닐)에틸기 및 2-(에톡시카르보닐)에틸기로 이루어지는 군이다.

상기 일반식 (Ⅰ) 중, 치환기군 β 는, 바람직하게는, 카르복시기, C2-C7 알콕시카르보닐기, 시아노기, 수산기, 니트로기, C1-C6 알콕시기, 및 식 R⁹-CO-(CH₂)_k-N(R¹⁰)- 기 (식 중, R⁹ 는 수산기 또는 C1-C6 알콕시기를 나타내고, R¹⁰ 은, C1-C6 알킬기를 나타내고, k 는 1 내지 5 의 정수를 나타낸다.) 로 이루어지는 군이고, 보다 바람직하게는, 카르복시기, C2-C4 알콕시카르보닐기, 수산기, 또는, 식 R⁹-CO-(CH₂)_k-N(R¹⁰)- 기 (식 중, R⁹ 는 수산기 또는 C1-C3 알콕시기를 나타내고, R¹⁰ 은, C1-C3 알킬기를 나타내고, k 는 1 내지 3 의 정수를 나타낸다.) 이고, 보다 더 바람직하게는, 카르복시기, 또는, 식 R⁹-CO-(CH₂)_k-N(R¹⁰)- 기 (식 중, R⁹ 는 수산기, 메톡시기 또는 에톡시기를 나타내고, R¹⁰ 은, 메틸기, 에틸기 또는 이소프로필기를 나타내고, k 는 1 내지 3 의 정수를 나타낸다.) 이다.

본 발명의 화합물 (Ⅰ) 에는, 분자 중의 부제 탄소 원자에 기초하는 광학 이성체 (디아스테레오머를 포함한다) 가 존재하고, 또, 탄소-탄소 2 중 결합에 기초하는 기하 이성체가 존재하는 경우가 있는데, 이들 각 이성체도 본 발명에 포함된다.

「그 프로드러그」란, 본 발명의 화합물 (Ⅰ) 은, 술파닐기, 카르복시기, 수산기, 또는, 아미노기를 갖는 경우가 있고, 그들 기가 생체내에서 가수분해와 같은 생물학적 방법에 의해 개열할 수 있는 관능기로 수식된 화합물을 말한다. 이 경우의 「생체내에서 가수분해와 같은 생물학적 방법에 의해 개열할 수 있는 관능기」인지의 여부는, 래트나 마우스와 같은 실험 동물에 정맥 주사, 피하 주사 또는 경구에 의해 투여하고, 그 후의 동물의 체액을 조사하여, 베이스가 되는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 검출 가능한지 여부에 의해 결정할 수 있다.

본 발명의 화합물 (Ⅰ) 의 술파닐기에 있어서, 프로드러그를 형성하는 관능기로는 특별히 한정되지는 않지만, 하기의 기를 들 수 있다. 프로드러그의 술파닐 부위에 있어서의 관능기로는, 예를 들어, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, 피발로일, 발레릴, 이소발레릴, 옥타노일, 노나노일, 데카노일, 3-메틸노나노일, 8-메틸노나노일, 3-에틸옥타노일, 3,7-디메틸옥타노일, 운데카노일, 도데카노일, 트리데카노일, 테트라데카노일, 펜타데카노일, 헥사데카노일, 1-메틸펜타데카노일, 14-메틸펜타데카노일, 13,13-디메틸테트라데카노일, 헵타데카노일, 15-메틸헥사데카노일, 옥타데카노일, 1-메틸헵타데카노일, 노나데카노일, 아이코사노일 및 헤나이코사노일과 같은 알카노일기, 숙시노일, 글루탈로일, 아디포일과 같은 카르복시기로 치환된 알킬카르보닐기, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸과 같은 할로게노 저급 알킬기로 치환된 카르보닐기, 시클로프로필카르보닐, 시클로부틸카르보닐, 시클로펜틸카르보닐, 시클로헥실카르보닐, 시클로헵틸카르보닐, 시클로옥틸카르보닐과 같은 포화 고리형 탄화수소-카르보닐기, 메톡시아세틸과 같은 저급 알콕시기로 치환된 알킬카르보닐기, (E)-2-메틸-2-부테노일과 같은 불포화 알킬카르보닐기 등의 「지방족 아실기」 (바람직하게는 C1-C6 알카노일기) ; (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸, (5-페닐-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸과 같은 옥소디옥소레닐메틸기 등의 「카르보닐옥시알킬기」 ; 벤조일, α-나프토일, β-나프토일, 피리도일, 티에노일, 푸로일과 같은 아릴카르보닐기, 2-브로모벤조일, 4-클로로벤조일과 같은 할로게노아릴카르보닐기, 2,4,6-트리메틸벤조일, 4-톨루오일과 같은 저급 알킬기로 치환된 아릴카르보닐기, 4-아니소일과 같은 저급 알콕시화 아릴카르보닐기, 2-카르복시벤조일, 3-카르복시벤조일, 4-카르복시벤조일과 같은 카르복시기로 치환된 아릴카르보닐기, 4-니트로벤조일, 2-니트로벤조일과 같은 니트로화 아릴카르보닐기, 2-(메톡시카르보닐)벤조일과 같은 저급 알콕시카르보닐로 치환된 아릴카르보닐기, 4-페닐벤조일과 같은 아릴로 치환된 아릴카르보닐기 등의 「방향족 아실기」(바람직하게는 아릴카르보닐기) ; 페닐아세틸, α-나프틸프로피오닐, β-나프틸부티릴, 디페닐이소부티릴, 트리페닐아세틸, α-나프틸디페닐이소부티릴, 9-안트릴펜타노일과 같은 1 내지 3 개의 아릴기로 치환된 저급 알킬기로 치환된 카르보닐기, 4-메틸페닐아세틸, 2,4,6-트리메틸페닐포르밀, 3,4,5-트리메틸페닐부티릴, 4-메톡시페닐이소부티릴, 4-메톡시페닐디페닐피발로일, 2-니트로페닐아세틸, 4-니트로페닐프로피오닐, 4-클로로페닐부티릴, 4-브로모페닐아세틸, 4-시아노페닐펜타노일과 같은 저급 알킬기, 저급 알콕시, 니트로, 할로겐 원자, 시아노기로 아릴 고리가 치환된 1 내지 3 개의 아릴기로 치환된 저급 알킬카르보닐기 등의 「아르알킬카르보닐기」 ; 테트라히드로피란-2-일, 3-브로모테트라히드로피란-2-일, 4-메톡시테트라히드로피란-4-일, 테트라히드로티오피란-2-일, 4-메톡시테트라히드로티오피란-4-일과 같은 「테트라히드로피라닐 또는 테트라히드로티오피라닐기」 ; 테트라히드로푸란-2-일, 테트라히드로티오푸란-2-일과 같은 「테트라히드로푸라닐 또는 테트라히드로티오푸라닐기」 ; 메톡시메틸, 1,1-디메틸-1-메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, 부톡시메틸, t-부톡시메틸과 같은 저급 알콕시메틸기, 2-메톡시에톡시메틸과 같은 저급 알콕시기로 치환된 저급 알콕시메틸기, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 비스(2-클로로에톡시)메틸과 같은 할로게노 저급 알콕시메틸 등의 「알콕시메틸기」 ; 1-에톡시에틸, 1-(이소프로폭시)에틸과 같은 저급 알콕시화 에틸기, 2,2,2-트리클로로에틸과 같은 할로겐 원자화 에틸기 등의 「치환 에틸기」 ; 벤질, α-나프틸메틸, β-나프틸메틸, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, α-나프틸디페닐메틸, 9-안트릴메틸과 같은 1 내지 3 개의 아릴기로 치환된 저급 알킬기, 4-메틸벤질, 2,4,6-트리메틸벤질, 3,4,5-트리메틸벤질, 4-메톡시벤질, 4-메톡시페닐디페닐메틸, 2-니트로벤질, 4-니트로벤질, 4-클로로벤질, 4-브로모벤질, 4-시아노벤질과 같은 저급 알킬기, 저급 알콕시, 니트로, 할로겐 원자, 시아노기로 아릴 고리가 치환된 1 내지 3 개의 아릴기로 치환된 저급 알킬기 등의 「아르알킬기」 ; 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐과 같은 저급 알콕시카르보닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 2-트리메틸실릴에톡시카르보닐과 같은 할로겐 원자 또는 트리 저급 알킬실릴기로 치환된 저급 알콕시카르보닐기 등의 「알콕시카르보닐기」 ; 비닐옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐과 같은 「알케닐옥시카르보닐기」 ; 벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카르보닐, 2-니트로벤질옥시카르보닐, 4-니트로벤질옥시카르보닐과 같은, 1 또는 2 개의 저급 알콕시 또는 니트로기로 아릴 고리가 치환되어 있어도 되는 「아르알킬옥시카르보닐기」 ; 메틸술파닐, 에틸술파닐, n-프로필술파닐, 이소프로필술파닐, n-부틸술파닐, 이소부틸술파닐, s-부틸술파닐, t-부틸술파닐, n-펜틸술파닐, 이소펜틸술파닐, 2-메틸부틸술파닐, 네오펜틸술파닐, 1-에틸프로필술파닐, n-헥실술파닐, 4-메틸펜틸술파닐, 3-메틸펜틸술파닐, 2-메틸펜틸술파닐, 1-메틸펜틸술파닐, 3,3-디메틸부틸술파닐, 2,2-디메틸부틸술파닐, 1,1-디메틸부틸술파닐, 1,2-디메틸부틸술파닐, 1,3-디메틸부틸술파닐, 2,3-디메틸부틸술파닐, 2-에틸부틸술파닐과 같은 탄소수 1 내지 6 개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬술파닐기 ; 페닐알라닌과 같은 「α-아미노산의 아미노아실기」 등이다. 이들 중 바람직하게는, 「지방족 아실기」, 「방향족 아실기」와 같은 약리학상 허용되는 에스테르를 형성하는 기 또는 메틸술파닐, 에틸술파닐, n-프로필술파닐, 이소프로필술파닐, n-부틸술파닐, 이소부틸술파닐, s-부틸술파닐, t-부틸술파닐과 같은 「C1-C6 알킬술파닐기」이고, 더욱 바람직하게는, 약리학상 허용되는 에스테르를 형성하는 기이고, 보다 더 바람직하게는, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, 피발로일과 같은 「C1-C6 알카노일기」 또는 벤조일과 같은 「아릴카르보닐기」이고, 특히 바람직하게는 「C1-C3 알카노일기」 또는 벤조일기이고, 가장 바람직하게는 아세틸기이다.

본 발명의 화합물 (Ⅰ) 의 카르복시기에 있어서, 프로드러그를 형성하는 기로는 하기의 기를 들 수 있다. 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, n-헥실, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 3,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸과 같은 「저급 알킬기」(바람직하게는 C1-C6 알킬기) ; 메톡시메틸, 1-에톡시에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 1-(이소프로폭시)에틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, 1,1-디메틸-1-메톡시메틸, 에톡시메틸, n-프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, n-부톡시메틸, tert-부톡시메틸과 같은 저급 알콕시 저급 알킬기, 2-메톡시에톡시메틸과 같은 저급 알콕시화 저급 알콕시 저급 알킬기, 페녹시메틸과 같은 「아릴」옥시「저급 알킬기」, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 비스(2-클로로에톡시)메틸과 같은 할로겐화 저급 알콕시 저급 알킬기 등의 「알콕시 저급 알킬기」 : 메톡시카르보닐메틸과 같은 「저급 알콕시」카르보닐「저급 알킬기」 ; 시아노메틸, 2-시아노에틸과 같은 시아노「저급 알킬기」 ; 메틸티오메틸, 에틸티오메틸과 같은 「저급 알킬」티오메틸기 ; 페닐티오메틸, 나프틸티오메틸과 같은 「아릴」티오메틸기 ; 2-메탄술포닐에틸, 2-트리플루오로메탄술포닐에틸과 같은 할로겐으로 치환되어도 되는 「저급 알킬」술포닐「저급 알킬기」 ; 2-벤젠술포닐에틸, 2-톨루엔술포닐에틸과 같은 「아릴」술포닐「저급 알킬기」 ; 포르밀옥시메틸, 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 발레릴옥시메틸, 이소발레릴옥시메틸, 헥사노일옥시메틸, 1-포르밀옥시에틸, 1-아세톡시에틸, 1-프로피오닐옥시에틸, 1-부티릴옥시에틸, 1-피발로일옥시에틸, 1-발레릴옥시에틸, 1-이소발레릴옥시에틸, 1-헥사노일옥시에틸, 2-포르밀옥시에틸, 2-아세톡시에틸, 2-프로피오닐옥시에틸, 2-부티릴옥시에틸, 2-피발로일옥시에틸, 2-발레릴옥시에틸, 2-이소발레릴옥시에틸, 2-헥사노일옥시에틸, 1-포르밀옥시프로필, 1-아세톡시프로필, 1-프로피오닐옥시프로필, 1-부티릴옥시프로필, 1-피발로일옥시프로필, 1-발레릴옥시프로필, 1-이소발레릴옥시프로필, 1-헥사노일옥시프로필, 1-아세톡시부틸, 1-프로피오닐옥시부틸, 1-부티릴옥시부틸, 1-피발로일옥시부틸, 1-아세톡시펜틸, 1-프로피오닐옥시펜틸, 1-부티릴옥시펜틸, 1-피발로일옥시펜틸, 1-피발로일옥시헥실과 같은 「지방족 아실」옥시「저급 알킬기」, 시클로펜타노일옥시메틸, 시클로헥사노일옥시메틸, 1-시클로펜타노일옥시에틸, 1-시클로헥사노일옥시에틸, 1-시클로펜타노일옥시프로필, 1-시클로헥사노일옥시프로필, 1-시클로펜타노일옥시부틸, 1-시클로헥사노일옥시부틸과 같은 「시클로알킬」카르보닐옥시「저급 알킬기」, 벤조일옥시메틸과 같은 「방향족 아실」옥시「저급 알킬기」 등의 아실옥시「저급 알킬기」 ; 메톡시카르보닐옥시메틸, 에톡시카르보닐옥시메틸, 프로폭시카르보닐옥시메틸, 이소프로폭시카르보닐옥시메틸, 부톡시카르보닐옥시메틸, 이소부톡시카르보닐옥시메틸, 펜틸옥시카르보닐옥시메틸, 헥실옥시카르보닐옥시메틸, 시클로헥실옥시카르보닐옥시메틸, 시클로헥실옥시카르보닐옥시(시클로헥실)메틸, 1-(메톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸, 1-프로폭시카르보닐옥시에틸, 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸, 1-부톡시카르보닐옥시에틸, 1-이소부톡시카르보닐옥시에틸, 1-(tert-부톡시카르보닐옥시)에틸, 1-펜틸옥시카르보닐옥시에틸, 1-헥실옥시카르보닐옥시에틸, 1-시클로펜틸옥시카르보닐옥시에틸, 1-시클로펜틸옥시카르보닐옥시프로필, 1-시클로헥실옥시카르보닐옥시프로필, 1-시클로펜틸옥시카르보닐옥시부틸, 1-시클로헥실옥시카르보닐옥시부틸, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)프로필, 2-메톡시카르보닐옥시에틸, 2-에톡시카르보닐옥시에틸, 2-프로폭시카르보닐옥시에틸, 2-이소프로폭시카르보닐옥시에틸, 2-부톡시카르보닐옥시에틸, 2-이소부톡시카르보닐옥시에틸, 2-펜틸옥시카르보닐옥시에틸, 2-헥실옥시카르보닐옥시에틸, 1-메톡시카르보닐옥시프로필, 1-에톡시카르보닐옥시프로필, 1-프로폭시카르보닐옥시프로필, 1-이소프로폭시카르보닐옥시프로필, 1-부톡시카르보닐옥시프로필, 1-이소부톡시카르보닐옥시프로필, 1-펜틸옥시카르보닐옥시프로필, 1-헥실옥시카르보닐옥시프로필, 1-메톡시카르보닐옥시부틸, 1-에톡시카르보닐옥시부틸, 1-프로폭시카르보닐옥시부틸, 1-이소프로폭시카르보닐옥시부틸, 1-부톡시카르보닐옥시부틸, 1-이소부톡시카르보닐옥시부틸, 1-메톡시카르보닐옥시펜틸, 1-에톡시카르보닐옥시펜틸, 1-메톡시카르보닐옥시헥실, 1-에톡시카르보닐옥시헥실과 같은 「(알콕시카르보닐옥시)알킬기」 ; (5-페닐-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸, [5-(4-메틸페닐)-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일]메틸, [5-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일]메틸, [5-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일]메틸, [5-(4-클로로페닐)-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일]메틸, (2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸, (5-에틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸, (5-프로필-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸, (5-이소프로필-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸, (5-부틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸과 같은 옥소디옥소레닐메틸기 등의 「카르보닐옥시알킬기」 ; 프탈리딜, 디메틸프탈리딜, 디메톡시프탈리딜과 같은 「프탈리딜기」 ; 페닐, 인다닐과 같은 「아릴기」 ; 카르복시메틸과 같은 「카르복시알킬기」 ; 및, 페닐알라닌과 같은 「아미노산의 아미드 형성 잔기」등이다. 이들 중 바람직하게는, 「알킬기」, 「알콕시알킬기」, 「카르보닐옥시알킬기」, (알콕시카르보닐옥시)알킬기와 같은 약리학상 허용되는 에스테르를 형성하는 기이고, 더욱 바람직하게는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, n-헥실, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸과 같은 「C1-C6 알킬기」이고, 특히 바람직하게는, 메틸 또는 에틸기이다.

본 발명의 화합물 (Ⅰ) 의 수산기에 있어서, 프로드러그를 형성하는 기로는 하기의 기를 들 수 있다. 예를 들어, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, 피발로일, 발레릴, 이소발레릴, 옥타노일, 노나노일, 데카노일, 3-메틸노나노일, 8-메틸노나노일, 3-에틸옥타노일, 3,7-디메틸옥타노일, 운데카노일, 도데카노일, 트리데카노일, 테트라데카노일, 펜타데카노일, 헥사데카노일, 1-메틸펜타데카노일, 14-메틸펜타데카노일, 13,13-디메틸테트라데카노일, 헵타데카노일, 15-메틸헥사데카노일, 옥타데카노일, 1-메틸헵타데카노일, 노나데카노일, 아이코사노일 및 헤나이코사노일과 같은 알킬카르보닐기, 숙시노일, 글루탈로일, 아디포일과 같은 카르복시화 알킬카르보닐기, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸과 같은 할로게노 저급 알킬카르보닐기, 메톡시아세틸과 같은 저급 알콕시 저급 알킬카르보닐기, (E)-2-메틸-2-부테노일과 같은 불포화 알킬카르보닐기 등의 「지방족 아실기」 (바람직하게는 C1-C6 알카노일기) ; 벤조일, α-나프토일, β-나프토일과 같은 아릴카르보닐기, 2-브로모벤조일, 4-클로로벤조일과 같은 할로게노아릴카르보닐기, 2,4,6-트리메틸벤조일, 4-톨루오일과 같은 저급 알킬화 아릴카르보닐기, 4-아니소일과 같은 저급 알콕시화 아릴카르보닐기, 2-카르복시벤조일, 3-카르복시벤조일, 4-카르복시벤조일과 같은 카르복시화 아릴카르보닐기, 4-니트로벤조일, 2-니트로벤조일과 같은 니트로화 아릴카르보닐기, 2-(메톡시카르보닐)벤조일과 같은 저급 알콕시카르보닐화 아릴카르보닐기, 4-페닐벤조일과 같은 아릴화 아릴카르보닐기 등의 「방향족 아실기」 ; 에틸카르보닐옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 디메틸아미노아세틸옥시메틸, 1-아세톡시에틸과 같은 아실옥시알킬기 ; 1-(메톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸, 에톡시카르보닐옥시메틸, 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸, 1-(t-부톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)프로필, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸과 같은 1-(알콕시카르보닐옥시)알킬기 ; 프탈리딜기 ; 4-메틸-옥소디옥소레닐메틸, 4-페닐-옥소디옥소레닐메틸, 옥소디옥소레닐메틸과 같은 옥소디옥소레닐메틸기 등의 「카르보닐옥시알킬기」 ; 「숙신산의 하프에스테르염 잔기」 ; 「인산에스테르염 잔기」 ; 「아미노산 등의 에스테르 형성 잔기」 ; 카르바모일기 ; 1 내지 2 개의 저급 알킬기로 치환된 카르바모일기 ; 및, 피발로일옥시메틸옥시카르보닐과 같은 「카르보닐옥시알킬옥시카르보닐기」등이다. 이들 중 바람직하게는, 「지방족 아실기」, 「방향족 아실기」과 같은 약리학상 허용되는 에스테르를 형성하는 기이고, 더욱 바람직하게는, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, 피발로일과 같은 「C1-C6 알카노일기」이고, 특히 바람직하게는, 아세틸기이다.

본 발명의 화합물 (Ⅰ) 의 아미노기에 있어서, 프로드러그를 형성하는 기로는 하기의 기를 들 수 있다. 예를 들어, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, 피발로일, 발레릴, 이소발레릴, 옥타노일, 라우로일, 팔미토일, 스테아로일과 같은 알카노일기, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸과 같은 할로게노 저급 알킬카르보닐기, 메톡시아세틸과 같은 저급 알콕시 저급 알킬카르보닐기, (E)-2-메틸-2-부테노일과 같은 불포화 알킬카르보닐기 등의 지방족 아실기 (바람직하게는 C1-C6 알카노일기) ; 벤조일, α-나프토일, β-나프토일과 같은 아릴카르보닐기, 2-브로모벤조일, 4-클로로벤조일과 같은 할로게노아릴카르보닐기, 2,4,6-트리메틸벤조일, 4-톨루오일과 같은 저급 알킬화 아릴카르보닐기, 4-아니소일과 같은 저급 알콕시화 아릴카르보닐기, 4-니트로벤조일, 2-니트로벤조일과 같은 니트로화 아릴카르보닐기, 2-(메톡시카르보닐)벤조일과 같은 저급 알콕시카르보닐화 아릴카르보닐기, 4-페닐벤조일과 같은 아릴화 아릴카르보닐기 등의 방향족 아실기 ; 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐과 같은 저급 알콕시카르보닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 2-트리메틸실릴에톡시카르보닐과 같은 할로겐 또는 트리 저급 알킬실릴기로 치환된 저급 알콕시카르보닐기 등의 알콕시카르보닐기, 비닐옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐과 같은 알케닐옥시카르보닐기 또는 페녹시카르보닐, 4-메톡시페녹시카르보닐, 3,4-디메톡시페녹시카르보닐, 2-니트로페녹시카르보닐, 4-니트로페녹시카르보닐, 4-플루오로페녹시카르보닐과 같은, 1 내지 2 개의, 저급 알콕시, 니트로기 또는 할로겐 원자로 아릴 고리가 치환되어 있어도 되는 아릴옥시카르보닐기 등이다. 이들 중 바람직하게는 C1-C6 알카노일기이다.

식 (Ⅰ) 로 표시되는 화합물의 「프로드러그」는, 바람직하게는, 술파닐기, 카르복시기 또는 수산기에 있어서의 약리학상 허용되는 에스테르이다.

「그 약리학상 허용되는 염」이란, 본 발명의 화합물 (Ⅰ) 은 염으로 할 수 있기 때문에, 그 염을 말하고, 그와 같은 염으로는, 바람직하게는 나트륨염, 칼륨염, 리튬염과 같은 알칼리 금속염, 칼슘염, 마그네슘염과 같은 알칼리 토금속염, 알루미늄염, 철염, 아연염, 구리염, 니켈염, 코발트염 등의 금속염 ; 암모늄염과 같은 무기염, t-옥틸아민염, 디벤질아민염, 모르폴린염, 글루코사민염, 페닐글리신알킬에스테르염, 에틸렌디아민염, N-메틸글루카민염, 구아니딘염, 디에틸아민염, 트리에틸아민염, 디시클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염, 클로로프로카인염, 프로카인염, 디에탄올아민염, N-벤질-펜에틸아민염, 피페라진염, 테트라메틸암모늄염, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄염과 같은 유기염 등의 아민염 ; 불화수소산염, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염과 같은 할로겐 원자화 수소산염, 질산염, 과염소산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염 ; 메탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염, 에탄술폰산염과 같은 저급 알칸술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염과 같은 아릴술폰산염, 아세트산염, 말산염, 푸말산염, 숙신산염, 시트르산염, 타르타르산염, 옥살산염, 말레산염, 트리플루오로아세트산염 등의 유기산염 ; 및, 글리신염, 리신염, 알기닌염, 오르니틴염, 글루타민산염, 아스파르트산염과 같은 아미노산염을 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 무기산염 또는 유기산염이다.

또, 본 발명의 화합물 (Ⅰ) 은, 수화물 또는 용매화물로서도 존재할 수 있다.

일반식 (Ⅰ) 에 있어서의 바람직한 화합물로서, 이하의 표 1 내지 표 6 에 나타내는 화합물을 구체적으로 예시한다. 단, 본 발명의 화합물은, 이들에 한정되는 것은 아니다.

또, 표 중의 약호는 다음과 같다.

Ac : 아세틸기

Me : 메틸기

Et : 에틸기

iPr : 이소프로필기

1-Pyza : 피라졸-1-일기

3-Pyza : 피라졸-3-일기

4-Pyza : 피라졸-4-일기

5-Pyza : 피라졸-5-일기

1-Triz : 1,2,3-트리아졸-1-일기

2-Triz : 1,2,3-트리아졸-2-일기

4-Triz : 1,2,3-트리아졸-4-일기

5-Triz : 1,2,3-트리아졸-5-일기

1-Tez : 테트라졸-1-일기

2-Tez : 테트라졸-2-일기

5-Tez : 테트라졸-5-일기

1-Pyrd : 피롤리디노기

1-PiP : 피페리디노기

4-Pip : 피페리딘-4-일기

Mor : 모르폴리노기

Thim : 티오모르폴리노기

1-Piz : 피페라지노기

2,5-dioxo-1-Pip : 2,5-디옥소-1-피페리디노기.

[표 1]

[화학식 2]

[표 2]

[화학식 3]

[표 3]

[화학식 4]

[표 4]

[화학식 5]

[표 5]

[화학식 6]

[표 6]

[화학식 7]

또한, 표 1 ∼ 6 에 있어서, 예시 화합물 번호 1-1 ∼ 1-1084, 2-1 ∼ 2-1084, 3-1 ∼ 3-79, 4-1 ∼ 4-79, 5-1 ∼ 5-390 및 6-1 ∼ 6-390 화합물의 시클로프로필기를 메톡시기로 치환한 화합물의 예시 화합물 번호를, 각각 7-1 ∼ 7-1084, 8-1 ∼ 8-1084, 9-1 ∼ 9-79, 10-1 ∼ 10-79, 11-1 ∼ 11-390 및 12-1 ∼ 12-390 으로 한다. 예를 들어, 표 7 의 예시 화합물 번호 5-103 화합물의 시클로프로필기를 메톡시기로 치환한 화합물은, 예시 화합물 번호 11-103 의 화합물이다.

상기 화합물 중, 바람직한 화합물은 예시 화합물 번호

또는 6-388 번 화합물이고,

더 바람직한 화합물은 예시 화합물 번호

또는 6-388 번 화합물이고,

보다 더 바람직한 화합물은 예시 화합물 번호

또는 6-388 번 화합물이고,

특히 바람직한 화합물은,

예시 화합물 번호 1-17 번의 화합물 : (E)-3-[2-(4-카르복시-1H-피라졸-1-일)에틸리덴]-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-4-술파닐피페리딘,

예시 화합물 번호 1-53 번의 화합물 : (E)-3-{2-[4-(카르복시메틸)-1H-피라졸-1-일]에틸리덴}-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-4-술파닐피페리딘,

예시 화합물 번호 1-487 번의 화합물 : (E)-3-[2-(4-카르복시-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸리덴]-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-4-술파닐피페리딘,

예시 화합물 번호 1-587 번의 화합물 : (E)-3-[2-(4-카르복시-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)에틸리덴]-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-4-술파닐피페리딘,

예시 화합물 번호 1-973 번의 화합물 : (E)-3-{[2-(4-카르복시-1H-피라졸-1-일)-1-메틸]에틸리덴}-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-4-술파닐피페리딘,

예시 화합물 번호 3-1 번의 화합물 : (E)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-(2-히드록시에틸리덴)-4-술파닐피페리딘,

예시 화합물 번호 3-13 번의 화합물 : (E)-3-(2-카르복시에틸리덴)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-4-술파닐피페리딘,

예시 화합물 번호 3-31 번의 화합물 : (E)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-{[1-(에톡시카르보닐메틸)피페리딘-4-일]메틸리덴}-4-술파닐피페리딘,

예시 화합물 번호 3-50 번의 화합물 : (E)-3-{2-[N-(카르복시메틸)-N-메틸아미노]에틸리덴}-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-4-술파닐피페리딘,

예시 화합물 번호 3-54 번의 화합물 : (E)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-{2-[N-(에톡시카르보닐메틸)-N-메틸아미노]에틸리덴}-4-술파닐피페리딘,

예시 화합물 번호 3-62 번의 화합물 : (E)-3-(2-{N-[3-(카르복시)프로필]-N-메틸아미노}에틸리덴)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-4-술파닐피페리딘,

예시 화합물 번호 3-66 번의 화합물 : (E)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-(2-{N-[3-(에톡시카르보닐)프로필]-N-메틸아미노}에틸리덴)-4-술파닐피페리딘,

예시 화합물 번호 5-3 번의 화합물 : (E)-3-{2-[4-(카르복시피페리딘)-1-일]에틸리덴}-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-4-술파닐피페리딘,

예시 화합물 번호 5-7 번의 화합물 : (E)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-{2-[4-(에톡시카르보닐)피페리딘-1일]에틸리덴}-4-술파닐피페리딘,

예시 화합물 번호 5-75 번의 화합물 : (E)-3-(2-{4-[2-(카르복시에틸)]-2-옥소피페라진-1-일}에틸리덴)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-4-술파닐피페리딘,

예시 화합물 번호 5-79 번의 화합물 : (E)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-(2-{4-[2-(에톡시카르보닐)에틸]-2-옥소피페라진-1-일}에틸리덴)-4-술파닐피페리딘,

예시 화합물 번호 5-81 번의 화합물 : (E)-3-(2-{4-[3-(카르복시프로필)]-2-옥소피페라진-1-일}에틸리덴)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-4-술파닐피페리딘,

예시 화합물 번호 5-97 번의 화합물 : (E)-3-{2-[4-(카르복시메틸)-3-옥소피페라진-1-일]에틸리덴}-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-4-술파닐피페리딘,

예시 화합물 번호 5-101 번의 화합물 : (E)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-{2-[4-(에톡시카르보닐메틸)-3-옥소피페라진-1-일]에틸리덴}-4-술파닐피페리딘,

예시 화합물 번호 5-103 번의 화합물 : (E)-3-(2-{4-[2-(카르복시에틸)]-3-옥소피페라진-1-일}에틸리덴)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-4-술파닐피페리딘,

예시 화합물 번호 5-105 번의 화합물 : (E)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-(2-{4-[2-(메톡시카르보닐)에틸]-3-옥소피페라진-1-일}에틸리덴)-4-술파닐피페리딘,

예시 화합물 번호 5-107 번의 화합물 : (E)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-(2-{4-[2-(에톡시카르보닐)에틸]-3-옥소피페라진-1-일}에틸리덴)-4-술파닐피페리딘,

예시 화합물 번호 5-147 번의 화합물 : (E)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-{2-[(2S)-(메톡시카르보닐)피롤리딘-1-일]에틸리덴}-4-술파닐피페리딘,

예시 화합물 번호 5-151 번의 화합물 : (E)-3-{2-[(2S)-(카르복시메틸)피롤리딘-1-일]에틸리덴}-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-4-술파닐피페리딘,

예시 화합물 번호 5-153 번의 화합물 : (E)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-{2-[(2S)-(메톡시카르보닐메틸)피롤리딘-1-일]에틸리덴}-4-술파닐피페리딘,

예시 화합물 번호 5-337 번의 화합물 : (E)-3-{2-[3-(카르복시피페리딘)-1-일]에틸리덴}-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-4-술파닐피페리딘,

예시 화합물 번호 5-387 번의 화합물 : (E)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-{2-[(2S,4R)-4-히드록시-2-(메톡시카르보닐)피롤리딘-1-일]에틸리덴}-4-술파닐피페리딘,

이들의 S-아세틸체 (화합물 번호 : 1-18, 1-54, 1-488, 1-588, 1-974, 3-2, 3-14, 3-32, 3-51, 3-55, 3-63, 3-67, 5-4, 5-8, 5-76, 5-80, 5-82, 5-98, 5-102, 5-104, 5-106, 5-108, 5-148, 5-152, 5-154, 5-338 또는 5-388 번), 또는, 이들의 기하 이성체 ((Z)체. 화합물 번호 : 2-17, 2-18, 2-53, 2-54, 2-487, 2-488, 2-587, 2-588, 2-973, 2-974, 4-1, 4-2, 4-13, 4-14, 4-31, 4-32, 4-50, 4-51, 4-54, 4-55, 4-62, 4-63, 4-66, 4-67, 6-3, 6-4, 6-7, 6-8, 6-75, 6-76, 6-79, 6-80, 6-81, 6-82, 6-97, 6-98, 6-101, 6-102, 6-103, 6-104, 6-105, 6-106, 6-107, 6-108, 6-147, 6-148, 6-151, 6-152, 6-153, 6-154, 6-337, 6-338, 6-387 또는 6-388 번) 이다.

발명의 효과

본 발명의 의약 조성물은, 화학적으로 안정적이고 또한 우수한 혈소판 활성화 억제 작용 및 혈전 형성 억제 작용을 갖고, 또 그 작용 발현이 빠르고 독성이 약하기 때문에, 혈전 색전 형성 질환 또는 혈소판 응집 혹은 혈소판 방출 반응 등의 혈소판 활성화에 의해서 유발되는 질환, 예를 들어, 경피적 관동맥 중재술 (PCI), 혈관 형성술, 혈관 내막 절제술 또는 스텐트 유치 (留置) 후의 재협착, 급성 관증후군, 안정 또는 불안정 협심증, 심근경색, 심방성 세동, 뇌허혈 발작, 뇌경색, 아테롬성 동맥경화증 또는 당뇨병에 수반되는 혈전 색전 형성 질환과 같은 심장 혈관 및 뇌혈관계 질환, 말초 동맥 질환, 헤파린 기인성 혈소판 감소증 (HIT), 혈전성 혈소판 감소성 자반병 (TTP), 항인지질 항체 증후군, 정맥 혈전증, 패혈증의 발증 예방, 재발 방지 또는 치료약 (특히 치료약) 으로서 유용하다.

발명을 실시하기 위한 최선의 형태

본 발명의 화합물 (Ⅰ) 은, 이하에 말하는 A 법 내지 B 법에 의해서 얻을 수 있다.

[화학식 8]

상기에 있어서, R¹ 내지 R³, X¹ 내지 X⁵ 는 전술한 것과 동일한 의미이고, R^2a 및 R^3a 는, 전술한 R² 또는 R³ 이거나, 또는, R² 혹은 R³ 상에 아미노기 또는 수산기가 존재하는 경우, 필요에 따라서 아미노기 또는 수산기의 보호기로 보호된 기를 나타내고, Pro¹ 은 술파닐기의 보호기를 나타내고, Lv 는 탈리기를 나타낸다.

Pro¹ 에서의 술파닐기의 보호기란, 전술한 「프로드러그」에 있어서의 술파닐기의 보호기와 동일한 기를 들 수 있고, 바람직하게는 아세틸기이다.

R^2a 및 R^3a 에서의 아미노기의 보호기란, 반응시에 안정적으로 아미노기를 보호할 수 있는 것이면 특별히 한정되지는 않지만, 구체적으로는, 가수소분해, 가수분해, 전기분해 및 광분해와 같은 화학적 방법에 의해 개열될 수 있는 보호기를 말하고, 예를 들어, 상기 「지방족 아실기」 ; 상기 「방향족 아실기」 ; 상기 「알콕시카르보닐기」 ; 상기 「아르알킬옥시카르보닐기」 ; 상기 「실릴기」 ; 상기 「아르알킬기」 ; N,N-디메틸아미노메틸렌, 벤질리덴, 4-메톡시벤질리덴, 4-니트로벤질리덴, 살리실리덴, 5-클로로살리실리덴, 디페닐메틸렌 또는 (5-클로로-2-히드록시페닐)페닐메틸렌과 같은 시프 염기를 형성하는 「치환된 메틸렌기」 ; 벤젠술포닐과 같은 아릴술포닐기, p-톨루엔술포닐, 펜타메틸벤젠술포닐, p-메톡시벤젠술포닐, 2,4,6-트리메톡시벤젠술포닐 또는 3-메톡시-4-t-부틸벤젠술포닐과 같은 저급 알킬, 저급 알콕시로 치환된 아릴술포닐기 등의 「방향족 술포닐기」 ; 메탄술포닐 또는 t-부틸술포닐과 같은 알킬술포닐기, 트리플루오로메틸술포닐, 트리실릴에탄술포닐 또는 벤질술포닐과 같은 할로겐 원자, 실릴기, 아릴기로 치환된 알킬술포닐 등의 「지방족 술포닐기」를 들 수 있다.

R^2a 및 R^3a 에서의 수산기의 보호기란, 반응시에 안정적으로 수산기를 보호할 수 있는 것이면 특별히 한정되지는 않지만, 구체적으로는, 가수소분해, 가수분해, 전기분해 및 광분해와 같은 화학적 방법에 의해 개열될 수 있는 보호기를 말하고, 예를 들어, 상기 「지방족 아실기」 ; 「방향족 아실기」 ;「카르보닐옥시알킬기」 ; 「숙신산의 하프에스테르염 잔기」 ; 「인산에스테르염 잔기」 ; 「아미노산 등의 에스테르 형성 잔기」 : 카르바모일기 ; 1 또는 2 개의 저급 알킬기로 치환된 카르바모일기 : 「카르보닐옥시알킬옥시카르보닐기」 ; 및, 「실릴기」등이다. 이들 중 바람직하게는, 「지방족 아실기」,「방향족 아실기」와 같은 약리학상 허용되는 에스테르를 형성하는 기 또는 「실릴기」이고, 더욱 바람직하게는, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, 피발로일과 같은 「C1-C6 알카노일기」; 또는, t-부틸디메틸실릴기, t-부틸디페닐실릴기와 같은 「실릴기」이고, 특히 바람직하게는, 아세틸기, t-부틸디메틸실릴기 또는 t-부틸디페닐실릴기이다.

Lv 에서의 탈리기란, 구핵 치환기와 반응하여 치환 반응을 하는 관능기이면 특별히 한정되지는 않지만, 그와 같은 기로는, 예를 들어, 상기 「할로겐 원자」 ; 메탄술포닐옥시 또는 에탄술포닐옥시와 같은 「저급 알킬술포닐옥시기」 ; 트리플루오로메탄술포닐옥시와 같은, 「할로겐 치환 저급 알킬술포닐옥시기」 ; 벤젠술포닐옥시와 같은 아릴술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시와 같은 저급 알킬 치환 아릴술포닐옥시기, p-클로로벤젠술포닐옥시와 같은 할로겐 치환 아릴술포닐옥시기, p-니트로벤젠술포닐옥시와 같은 니트로 치환 아릴술포닐옥시기 등의 「방향족 술포닐옥시기」를 들 수 있다.

이하 A 법 내지 B 법의 각 공정에 관해서 상세히 서술한다.

(A 법)

A 법은, 후술하는 C 법에서 얻어지는 화합물 (Ⅱ) 와 공지이거나 또는 공지된 화합물로부터 용이하게 얻어지는 화합물 (Ⅲ) 을, 염기의 존재하 구핵 치환 반응에 의해 화합물 (Ⅰ) 을 제조하는 공정 (A-1) 이다. 또, 원한다면 술파닐기의 보호기의 탈보호 (A-2), 술파닐기로의 치환기 도입 (A-3), 에스테르의 가수분해 반응 (A-4), 카르복시기의 아미드기로의 변환 반응 (A-5), 카르복시기의 에스테르기로의 변환 반응 (A-6), 아미노기의 보호기의 탈보호 반응 (A-7), 카르복시기의 히드록시아미노기로의 변환 반응 (A-8) 및 수산기를 포함하는 R^3a 를 R³ 기로 변환하는 반응 (A-9) 을 실시할 수도 있다. A-2 내지 A-9 공정은 A-1 공정의 전후 어디에서 실시해도 되고, 당업자이면 용이하게 그 순서를 적절히 선택할 수 있다.

(A-1)

사용되는 용매로는, 예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 4염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 이소포론, 시클로헥사논과 같은 케톤류 ; 아세토니트릴, 이소부티로니트릴과 같은 니트릴류 ; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 헥사메틸포스포로트리아미드와 같은 아미드류 ; 디메틸술폭사이드, 술포란과 같은 술폭사이드류를 들 수 있고, 바람직하게는, 할로겐화 탄화수소류, 니트릴류 또는 아미드류이고, 더욱 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 아세토니트릴 또는 디클로로메탄이다.

사용되는 염기로는, 예를 들어, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산리튬과 같은 알칼리 금속 탄산염류 ; 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소리튬과 같은 알칼리 금속 탄산수소염류 ; 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨과 같은 알칼리 금속 수소화물류 ; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬과 같은 알칼리 금속 수산화물류 ; 불화나트륨, 불화칼륨과 같은 알칼리 금속 불화물류 등의 무기 염기류 ; 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨메톡시드, 칼륨에톡시드, 칼륨t-부톡시드, 리튬메톡시드와 같은 알칼리 금속 알콕시드류 ; 메틸메르캅탄나트륨, 에틸메르캅탄나트륨과 같은 메르캅탄 알칼리 금속류 ; N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실아민, N-메틸피페리딘, 피리딘, 4-피롤리디노피리딘, 피콜린, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 2,6-디(t-부틸)-4-메틸피리딘, 퀴놀린, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노나-5-엔 (DBN), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔 (DBU) 과 같은 유기 염기류를 들 수 있고, 바람직하게는, 알칼리 금속 탄산염류 또는 유기 염기류이고, 더욱 바람직하게는 탄산칼륨 또는 트리에틸아민이다.

반응 온도는, 원료 화합물, 반응 시약에 따라 상이하며, -50℃ 내지 100℃ 에서 실시되고, 바람직하게는 0℃ 내지 50℃ 이다.

반응 시간은, 반응 온도, 원료 화합물, 반응 시약 또는 사용되는 용매의 종류에 따라 상이하며, 통상 30 분 내지 48 시간이고, 바람직하게는 1 시간 내지 24 시간이다.

반응 종료 후, 본 반응의 목적 화합물은, 예를 들어, 반응 혼합물을 농축하여, 물과 아세트산에틸과 같은 혼화되지 않는 유기용매를 첨가하고, 수세 후, 목적 화합물을 함유하는 유기층을 분리하여, 무수 황산마그네슘 등으로 건조시킨 후, 용제를 증류 제거함으로써 얻어진다.

얻어진 화합물은, 필요하다면 통상적인 방법, 예를 들어, 재결정, 재침전, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 등에 의해서 추가로 정제할 수 있다.

(A-2)

본 공정은, 술파닐기의 보호기를 탈보호하는 공정으로, 당업자에게 주지된 방법 (예를 들어, Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, T. W. Green et al., John Wiley & Sons, Inc. (1999) 에 기재된 방법) 에 기초하여 용이하게 실시되는데, 바람직하게는, 산의 존재하 탈보호하는 방법 (A-2a), 또는, 염기의 존재하 탈보호하는 방법 (A-2b) 이다.

(A-2a)

사용되는 용매로는, 예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 4염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 포름산에틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 아세트산부틸, 탄산디에틸과 같은 에스테르류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 이소아밀알코올, 디에틸렌글리콜, 글리세린, 옥탄올, 시클로헥산올, 2-메톡시에탄올과 같은 알코올류 ; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 헥사메틸포스포로트리아미드와 같은 아미드류 ; 디메틸술폭사이드, 술포란과 같은 술폭사이드류 및 이들의 혼합 용매를 들 수 있고, 바람직하게는, 알코올류 또는 할로겐화 탄화수소류와 알코올류의 혼합 용매이고, 더욱 바람직하게는, 메탄올, 에탄올, 또는 디클로로메탄과 메탄올 혹은 에탄올과의 혼합 용매이다.

사용되는 산으로는, 통상적인 반응에 있어서 사용되는 것이면 특별히 한정되지는 않지만, 바람직하게는 염산, 염화수소, 브롬화수소산, 황산, 과염소산, 인산과 같은 무기산 또는 아세트산, 포름산, 옥살산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 캠퍼 술폰산, 트리플루오로아세트산, 트리플루오로메탄술폰산과 같은 유기산을 들 수 있고, 바람직하게는 무기산이고, 더욱 바람직하게는 염화수소이다.

반응 온도는, 원료 화합물, 반응 시약에 따라 상이하며, -50℃ 내지 100℃ 에서 실시되고, 바람직하게는 0℃ 내지 50℃ 이다.

반응 시간은, 반응 온도, 원료 화합물, 반응 시약 또는 사용되는 용매의 종류에 따라 상이하며, 통상 30 분 내지 48 시간이고, 바람직하게는 1 시간 내지 24 시간이다.

반응 종료 후, 본 반응의 목적 화합물은, 예를 들어, 반응 혼합물을 농축하여, 물과 아세트산에틸과 같은 혼화되지 않는 유기용매를 첨가하고, 수세 후, 목적 화합물을 함유하는 유기층을 분리하여, 무수 황산마그네슘 등으로 건조시킨 후, 용제를 증류 제거함으로써 얻어진다.

얻어진 화합물은, 필요하다면 통상적인 방법, 예를 들어, 재결정, 재침전, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 등에 의해서 추가로 정제할 수 있다.

(A-2b)

사용되는 용매로는, 예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 4염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 이소아밀알코올, 디에틸렌글리콜, 글리세린, 옥탄올, 시클로헥산올, 2-메톡시에탄올과 같은 알코올류 ; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 헥사메틸포스포로트리아미드와 같은 아미드류 ; 디메틸술폭사이드, 술포란과 같은 술폭사이드류 ; 물 및 이들의 혼합 용매를 들 수 있고, 바람직하게는, 알코올류 또는 알코올류와 물과의 혼합 용매이고, 더욱 바람직하게는, 메탄올, 에탄올, 함수 메탄올, 함수 에탄올이다.

사용되는 염기로는, 예를 들어, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산리튬과 같은 알칼리 금속 탄산염류 ; 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소리튬과 같은 알칼리 금속 탄산수소염류 ; 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨과 같은 알칼리 금속 수소화물류 ; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬과 같은 알칼리 금속 수산화물류 ; 불화나트륨, 불화칼륨과 같은 알칼리 금속 불화물류 등의 무기 염기류 ; 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨메톡시드, 칼륨에톡시드, 칼륨t-부톡시드, 리튬메톡시드와 같은 알칼리 금속 알콕시드류 ; 메틸메르캅탄나트륨, 에틸메르캅탄나트륨과 같은 메르캅탄 알칼리 금속류 ; N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실아민, N-메틸피페리딘, 피리딘, 4-피롤리디노피리딘, 피콜린, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 2,6-디(t-부틸)-4-메틸피리딘, 퀴놀린, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노나-5-엔 (DBN), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔 (DBU) 과 같은 유기 염기류를 들 수 있고, 바람직하게는 알칼리 금속 탄산염류 또는 알칼리 금속 수산화물이고, 더욱 바람직하게는 탄산칼륨 또는 수산화나트륨이다.

반응 온도는, 원료 화합물, 반응 시약에 따라 상이하며, -50℃ 내지 100℃ 에서 실시되고, 바람직하게는 -20℃ 내지 50℃ 이다.

반응 시간은, 반응 온도, 원료 화합물, 반응 시약 또는 사용되는 용매의 종류에 따라 상이하며, 통상 1 분 내지 24 시간이고, 바람직하게는 5 분 내지 5 시간이다.

반응 종료 후, 본 반응의 목적 화합물은, 예를 들어, 반응 혼합물을 농축하여, 물과 아세트산에틸과 같은 혼화되지 않는 유기용매를 첨가하고, 수세 후, 목적 화합물을 함유하는 유기층을 분리하여, 무수 황산마그네슘 등으로 건조시킨 후, 용제를 증류 제거함으로써 얻어진다.

얻어진 화합물은, 필요하다면 통상적인 방법, 예를 들어, 재결정, 재침전, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 등에 의해서 추가로 정제할 수 있다.

(A-3)

본 공정은 염기 등의 존재하, 술파닐기에 치환기를 도입하는 공정이고, 보다 상세하게는 도입하는 시약이 산클로라이드, 산무수물, 술포닐할라이드, 활성 에스테르류인 경우에는 염기의 존재하 (A-3a), 카르복실산류인 경우에는 축합제의 존재하 (A-3b), 티올류인 경우에는 요오드 또는 염기의 존재하 (A-3c) 에서 실시된다.

(A-3a)

사용되는 용매로는, 예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 4염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 포름산에틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 아세트산부틸, 탄산디에틸과 같은 에스테르류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 이소포론, 시클로헥사논과 같은 케톤류 ; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 헥사메틸포스포로트리아미드와 같은 아미드류 ; 디메틸술폭사이드, 술포란과 같은 술폭사이드류를 들 수 있고, 바람직하게는, 할로겐화 탄화수소류, 케톤류 또는 아미드류이고, 더욱 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디클로로메탄 또는 아세톤이다.

사용되는 염기로는, 예를 들어, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산리튬과 같은 알칼리 금속 탄산염류 ; 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소리튬과 같은 알칼리 금속 탄산수소염류 ; 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨과 같은 알칼리 금속 수소화물류 ; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬과 같은 알칼리 금속 수산화물류 ; 불화나트륨, 불화칼륨과 같은 알칼리 금속 불화물류 등의 무기 염기류 ; 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨메톡시드, 칼륨에톡시드, 칼륨t-부톡시드, 리튬메톡시드와 같은 알칼리 금속 알콕시드류 ; 메틸메르캅탄나트륨, 에틸메르캅탄나트륨과 같은 메르캅탄 알칼리 금속류 ; N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실아민, N-메틸피페리딘, 피리딘, 4-피롤리디노피리딘, 피콜린, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 2,6-디(t-부틸)-4-메틸피리딘, 퀴놀린, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노나-5-엔 (DBN), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔 (DBU) 과 같은 유기 염기류를 들 수 있고, 바람직하게는, 알칼리 금속 탄산염류, 알칼리 금속 수소화물류 및 유기 염기류이고, 더욱 바람직하게는 수소화나트륨, 탄산칼륨, 트리에틸아민이다.

반응 온도는, 원료 화합물, 반응 시약에 따라 상이하며, -30℃ 내지 100℃ 에서 실시되고, 바람직하게는 -10℃ 내지 50℃ 이다.

반응 시간은, 반응 온도, 원료 화합물, 반응 시약 또는 사용되는 용매의 종류에 따라 상이하며, 통상 5 분 내지 24 시간이고, 바람직하게는 15 분 내지 10 시간이다.

반응 종료 후, 본 반응의 목적 화합물은, 예를 들어, 반응 혼합물을 농축하여, 물과 아세트산에틸과 같은 혼화되지 않는 유기용매를 첨가하고, 수세 후, 목적 화합물을 함유하는 유기층을 분리하여, 무수 황산마그네슘 등으로 건조시킨 후, 용제를 증류 제거함으로써 얻어진다.

얻어진 화합물은, 필요하다면 통상적인 방법, 예를 들어, 재결정, 재침전, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 등에 의해서 추가로 정제할 수 있다.

(A-3b)

사용되는 용매로는, 예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 4염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 포름산에틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 아세트산부틸, 탄산디에틸과 같은 에스테르류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 이소포론, 시클로헥사논과 같은 케톤류 ; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 헥사메틸포스포로트리아미드와 같은 아미드류 ; 디메틸술폭사이드, 술포란과 같은 술폭사이드류를 들 수 있고, 바람직하게는, 할로겐화 탄화수소류 또는 아미드류이고, 더욱 바람직하게는, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 디클로로메탄이다.

사용되는 「축합제」로는,

(i) 디에틸포스포릴시아나이드, 디페닐포스포릴아지드, 시아노인산디에틸과 같은 인산에스테르류와 하기 염기의 조합 ;

(ii) 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 1,3-디이소프로필카르보디이미드, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (WSC) 등의 카르보디이미드류 ; 상기 카르보디이미드류와 하기 염기의 조합 ; 상기 카르보디이미드류와 N-히드록시숙신이미드, 1-히드록시벤조트리아졸, N-히드록시-5-노르보르넨-2,3-디카르복시이미드와 같은 N-히드록시이미드류의 조합 ; 상기 카르보디이미드류, 상기 N-히드록시이미드류 및 하기 염기류의 조합 ;

(iii) 2,2'-디피리딜 디술파이드, 2,2'-디벤조티아졸릴 디술파이드와 같은 디술파이드류와 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀과 같은 포스핀류의 조합;

(iv) N,N'-디숙신이미딜카보네이트, 디에틸피로카보네이트 (DEPC), 디-2-피리딜 카보네이트, S,S'-비스(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)디티오카보네이트와 같은 카보네이트류 ;

(v) N,N'-비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스피닉클로라이드와 같은 포스피닉클로라이드류 ;

(vi) N,N'-디숙신이미딜옥살레이트, N,N'-디프탈이미드옥살레이트, N,N'-비스(5-노르보르넨-2,3-디카르복시이미딜)옥살레이트, 1,1'-비스(벤조트리아졸릴)옥살레이트, 1,1'-비스(6-클로로벤조트리아졸릴)옥살레이트, 1,1'-비스(6-트리플루오로메틸벤조트리아졸릴)옥살레이트와 같은 옥살레이트류 ;

(vii) 상기 포스핀류와 아조디카르복실산디에틸, 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘과 같은 아조디카르복실산에스테르 또는 아조디카르복시아미드류의 조합 ;

(viii) N-에틸-5-페닐이소옥사졸륨-3'-술포네이트와 같은 N-저급 알킬-5-아릴이소옥사졸륨-3'-술포네이트류 ;

(ix) 디-2-피리딜디셀레나이드와 같은 디헤테로아릴디셀레니드류 ;

(x) p-니트로벤젠술포닐트리아졸리드와 같은 아릴술포닐트리아졸리드류 ;

(xi) 2-클로르-1-메틸피리디늄 요오디드와 같은 2-할로-1-저급 알킬피리디늄 할라이드류 ;

(xii) 1,1'-옥살릴디이미다졸, N,N'-카르보닐디이미다졸 (CDI) 과 같은 이미다졸류 ;

(xiii) 3-에틸-2-클로로-벤조티아졸륨 플루오로보레이트와 같은 3-저급 알킬-2-할로겐-벤조티아졸륨 플루오로보레이트류 ;

(xiv) 3-메틸-벤조티아졸-2-셀론과 같은 3-저급 알킬-벤조티아졸-2-셀론류 ;

(xv) 페닐디클로로포스페이트, 폴리포스페이트에스테르와 같은 포스페이트류 ;

(xvi) 클로로술포닐이소시아네이트와 같은 할로게노술포닐이소시아네이트류 ;

(xvii) 트리메틸실릴클로라이드, 트리에틸실릴클로라이드와 같은 할로게노실란류 ;

(xviii) 메탄술포닐클로라이드와 같은 저급 알칸술포닐할라이드와 하기 염기의 조합 ;

(xix) N,N,N',N'-테트라메틸클로로포르마미듐클로라이드와 같은 N,N,N',N'-테트라 저급 알킬할로게노포르마미듐클로라이드류 ;

(xx) 1-메틸-2-클로로피리디늄클로라이드, 1-에틸-2-브로모피리디늄클로라이드와 같은 피리디늄염 (무코야마 시약) 과 하기 염기의 조합이고,

바람직하게는, 카르보디이미드류이고, 더욱 바람직하게는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드, 1,3-디시클로헥실카르보디이미드이다.

사용되는 염기로는, 예를 들어, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실아민, N-메틸피페리딘, 피리딘, 4-피롤리디노피리딘, 피콜린, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 2,6-디(t-부틸)-4-메틸피리딘, 퀴놀린, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린과 같은 유기 염기류를 들 수 있다.

반응 온도는, 원료 화합물, 반응 시약에 따라 상이하며, -30℃ 내지 100℃ 에서 실시되고, 바람직하게는 -10℃ 내지 50℃ 이다.

반응 시간은, 반응 온도, 원료 화합물, 반응 시약 또는 사용되는 용매의 종류에 따라 상이하며, 통상 5 분 내지 24 시간이고, 바람직하게는 30 분 내지 10 시간이다.

반응 종료 후, 본 반응의 목적 화합물은, 예를 들어, 반응 혼합물을 농축하여, 물과 아세트산에틸과 같은 혼화되지 않는 유기용매를 첨가하고, 수세 후, 목적 화합물을 함유하는 유기층을 분리하여, 무수 황산마그네슘 등으로 건조시킨 후, 용제를 증류 제거함으로써 얻어진다.

얻어진 화합물은, 필요하다면 통상적인 방법, 예를 들어, 재결정, 재침전, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 등에 의해서 추가로 정제할 수 있다.

(A-3c)

사용되는 용매로는, 예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 4염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 포름산에틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 아세트산부틸, 탄산디에틸과 같은 에스테르류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 이소포론, 시클로헥사논과 같은 케톤류 ; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 헥사메틸포스포로트리아미드와 같은 아미드류 ; 디메틸술폭사이드, 술포란과 같은 술폭사이드류를 들 수 있고, 바람직하게는, 에테르류이고, 더욱 바람직하게는, 테트라히드로푸란이다.

반응 온도는, 원료 화합물, 반응 시약에 따라 상이하며, -30℃ 내지 100℃ 에서 실시되고, 바람직하게는 -10℃ 내지 50℃ 이다.

반응 시간은, 반응 온도, 원료 화합물, 반응 시약 또는 사용되는 용매의 종류에 따라 상이하며, 통상 1 분 내지 5 시간이고, 바람직하게는 5 분 내지 1 시간이다.

반응 종료 후, 본 반응의 목적 화합물은, 예를 들어, 반응 혼합물을 농축하여, 물과 아세트산에틸과 같은 혼화되지 않는 유기용매를 첨가하고, 수세 후, 목적 화합물을 함유하는 유기층을 분리하여, 무수 황산마그네슘 등으로 건조시킨 후, 용제를 증류 제거함으로써 얻어진다.

얻어진 화합물은, 필요하다면 통상적인 방법, 예를 들어, 재결정, 재침전, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 등에 의해서 추가로 정제할 수 있다.

(A-4)

본 공정은, 에스테르기를 가수분해 (A-4) 함으로써 실시된다.

본 공정은 전술한 (A-2) 와 동일하게 하여 실시된다.

(A-5)

본 공정은 A-4 공정에서 얻어진 카르복시기를 활성 에스테르화한 후, 원하는 아미노 화합물을 반응시킴으로써 실시된다.

사용되는 용매로는, 예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 4염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 포름산에틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 아세트산부틸, 탄산디에틸과 같은 에스테르류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 이소포론, 시클로헥사논과 같은 케톤류 ; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 헥사메틸포스포로트리아미드와 같은 아미드류 ; 디메틸술폭사이드, 술포란과 같은 술폭사이드류를 들 수 있고, 바람직하게는 할로겐화 탄화수소류 또는 아미드류이고, 더욱 바람직하게는, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 또는, 디클로로메탄이다.

사용되는 시약으로서는, 활성 에스테르 형성에 사용되는 것이면 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어, 클로로포름산이소부틸을 들 수 있다.

사용되는 염기로는, 예를 들어, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산리튬과 같은 알칼리 금속 탄산염류 ; 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소리튬과 같은 알칼리 금속 탄산수소염류 ; 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨과 같은 알칼리 금속 수소화물류 ; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬과 같은 알칼리 금속 수산화물류 ; 불화나트륨, 불화칼륨과 같은 알칼리 금속 불화물류 등의 무기 염기류 ; 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨메톡시드, 칼륨에톡시드, 칼륨t-부톡시드, 리튬메톡시드와 같은 알칼리 금속 알콕시드류 ; 메틸메르캅탄나트륨, 에틸메르캅탄나트륨과 같은 메르캅탄 알칼리 금속류 ; N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실아민, N-메틸피페리딘, 피리딘, 4-피롤리디노피리딘, 피콜린, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 2,6-디(t-부틸)-4-메틸피리딘, 퀴놀린, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노나-5-엔 (DBN), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔 (DBU) 과 같은 유기 염기류를 들 수 있고, 바람직하게는 알칼리 금속 탄산염류 또는 유기 염기류이고, 더욱 바람직하게는 탄산칼륨 또는 트리에틸아민이다.

반응 온도는, 원료 화합물, 반응 시약에 따라 상이하며, -30℃ 내지 100℃ 에서 실시되고, 바람직하게는 -10℃ 내지 50℃ 이다.

반응 시간은, 반응 온도, 원료 화합물, 반응 시약 또는 사용되는 용매의 종류에 따라 상이하며, 통상 10 분 내지 24 시간이고, 바람직하게는 30 분 내지 10 시간이다.

반응 종료 후, 본 반응의 목적 화합물은, 예를 들어, 반응 혼합물을 농축하여, 물과 아세트산에틸과 같은 혼화되지 않는 유기용매를 첨가하고, 수세 후, 목적 화합물을 함유하는 유기층을 분리하여, 무수 황산마그네슘 등으로 건조시킨 후, 용제를 증류 제거함으로써 얻어진다.

얻어진 화합물은, 필요하다면 통상적인 방법, 예를 들어, 재결정, 재침전, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 등에 의해서 추가로 정제할 수 있다.

(A-6)

본 공정은, A-4 공정에서 얻은 카르복실산과, 알코올과 탈수 축합 (A-6a) 하거나, A-4 공정을 거치지 않고서 에스테르를 사용하여 산 또는 염기의 존재하 에스테르 교환 반응을 실시 (A-6b) 함으로써 실시된다.

(A-6a)

사용되는 용매로는, 예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 4염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 이소아밀알코올, 디에틸렌글리콜, 글리세린, 옥탄올, 시클로헥산올, 2-메톡시에탄올과 같은 알코올류 ; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 헥사메틸포스포로트리아미드와 같은 아미드류 ; 디메틸술폭사이드, 술포란과 같은 술폭사이드류 ; 및 알코올류와 상기의 혼합 용매를 들 수 있다. 또, 알코올류가 용매로서 사용된 경우에는, 시약으로서 알코올을 첨가할 필요는 없다.

사용되는 산으로는, 예를 들어, 염산, 염화수소, 브롬화수소산, 황산, 과염소산, 인산과 같은 무기산 ; 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 캠퍼 술폰산 등의 술폰산류를 들 수 있고, 바람직하게는 무기산이고, 더욱 바람직하게는 염화수소이다.

반응 온도는, 원료 화합물, 반응 시약에 따라 상이하며, -30℃ 내지 100℃ 에서 실시되고, 바람직하게는 -10℃ 내지 50℃ 이다.

반응 시간은, 반응 온도, 원료 화합물, 반응 시약 또는 사용되는 용매의 종류에 따라 상이하며, 통상 10 분 내지 24 시간이고, 바람직하게는 30 분 내지 10 시간이다.

반응 종료 후, 본 반응의 목적 화합물은, 예를 들어, 반응 혼합물을 농축하여, 물과 아세트산에틸과 같은 혼화되지 않는 유기용매를 첨가하고, 수세 후, 목적 화합물을 함유하는 유기층을 분리하여, 무수 황산마그네슘 등으로 건조시킨 후, 용제를 증류 제거함으로써 얻어진다.

얻어진 화합물은, 필요하다면 통상적인 방법, 예를 들어, 재결정, 재침전, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 등에 의해서 추가로 정제할 수 있다.

본 공정은 상기한 것외에 (A-3b) 와 동일하게도 실시된다.

(A-6b)

본 반응에 있어서는, 원하는 알콕시기에 대응하는 알코올류가 용매로서 사용된다. 산이 사용되는 경우, 사용되는 산으로는, 예를 들어, 염산, 염화수소, 브롬화수소산, 황산, 과염소산, 인산과 같은 무기산 ; 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 캠퍼 술폰산 등의 술폰산류를 들 수 있고, 바람직하게는 무기산이고, 더욱 바람직하게는 염화수소이다.

염기가 사용되는 경우, 사용되는 염기로는, 예를 들어, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산리튬과 같은 알칼리 금속 탄산염류 ; 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소리튬과 같은 알칼리 금속 탄산수소염류 ; 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨과 같은 알칼리 금속 수소화물류 ; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬과 같은 알칼리 금속 수산화물류 ; 불화나트륨, 불화칼륨과 같은 알칼리 금속 불화물류 등의 무기 염기류를 들 수 있고, 바람직하게는 알칼리 금속 탄산염류이고, 더욱 바람직하게는 탄산칼륨이다.

반응 온도는, 원료 화합물, 반응 시약에 따라 상이하며, -30℃ 내지 100℃ 에서 실시되고, 바람직하게는 -10℃ 내지 50℃ 이다.

반응 시간은, 반응 온도, 원료 화합물, 반응 시약 또는 사용되는 용매의 종류에 따라 상이하며, 통상 10 분 내지 24 시간이고, 바람직하게는 30 분 내지 10 시간이다.

반응 종료 후, 본 반응의 목적 화합물은, 예를 들어, 반응 혼합물을 농축하여, 물과 아세트산에틸과 같은 혼화되지 않는 유기용매를 첨가하고, 수세 후, 목적 화합물을 함유하는 유기층을 분리하여, 무수 황산마그네슘 등으로 건조시킨 후, 용제를 증류 제거함으로써 얻어진다.

얻어진 화합물은, 필요하다면 통상적인 방법, 예를 들어, 재결정, 재침전, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 등에 의해서 추가로 정제할 수 있다.

(A-7)

본 공정은, 전술한 A-2 와 동일하게 하여 실시된다. 또, 산이 사용되는 경우에는 특별히 바람직한 시약으로서 트리플루오로아세트산 또는 염화수소가 사용된다.

또, 목적 화합물이 얻어진 화합물과 기하 이성체인 화합물인 경우에는, 하기의 광이성화 반응을 실시함으로써 얻을 수 있다.

즉, 사용되는 용매로는, 예를 들어, 포름산에틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 아세트산부틸, 탄산디에틸과 같은 에스테르류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 이소아밀알코올, 디에틸렌글리콜, 글리세린, 옥탄올, 시클로헥산올, 메틸셀로솔브와 같은 알코올류 ; 아세토니트릴, 이소부티로니트릴과 같은 니트릴류 ; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, N-메틸피롤리디논, 헥사메틸포스포로트리아미드와 같은 아미드류 ; 디메틸술폭사이드, 술포란과 같은 술폭사이드류 ; 물 ; 이들의 혼합 용매를 들 수 있고, 바람직하게는, 물, 알코올류, 니트릴류 또는 이들의 혼합 용매이다.

사용되는 광원은 저압 수은 램프 (20W 내지 100W, 바람직하게는 32W) 이다.

사용되는 증감제로는, 예를 들어 벤조페논, 플루오레논 및 안트라퀴논을 들 수 있다.

또한, 반응을 촉진할 목적으로, 디메틸디술파이드, 디에틸디술파이드, 디페닐디술파이드와 같은 유기 황 화합물을 첨가하여 본 반응을 실시할 수도 있다.

반응 온도는, 원료 화합물, 반응 시약에 따라 상이하며, -20℃ 내지 100℃ 에서 실시되고, 바람직하게는 0℃ 내지 50℃ 이다.

반응 시간은, 반응 온도, 원료 화합물, 반응 시약 또는 사용되는 용매의 종류에 따라 상이하며, 통상 5 분 내지 8 시간이고, 바람직하게는 10 분 내지 3 시간이다.

반응 종료 후, 본 반응의 목적 화합물은, 예를 들어, 반응 혼합물을 농축하여, 물과 아세트산에틸과 같은 혼화되지 않는 유기용매를 첨가하고, 수세 후, 목적 화합물을 함유하는 유기층을 분리하여, 무수 황산마그네슘 등으로 건조시킨 후, 용제를 증류 제거함으로써 얻어진다.

얻어진 화합물은, 필요하다면 통상적인 방법, 예를 들어, 재결정, 재침전, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 등에 의해서 추가로 정제할 수 있다.

(A-8)

본 공정은, 카르복시기를 히드록시아미노기로 변환하는 공정이고, 당업자에게 주지된 방법 (예를 들어, A. Sekar Reddy, M. Suresh Kumar and G. Rabindra Reddy Tetrahedron Letters, 41 (2000) 6285-6288에 기재된 방법) 에 기초하여 용이하게 실시된다.

(A-9)

본 공정은, 불활성 용매 중, 아민 등을 사용하여 광연 (光延) 반응을 사용하거나, 또는 수산기를 탈리기로 변환한 후 아민 등을 사용하여 치환 반응을 실시함으로써 실시되고, 후술하는 (c-2e) 와 동일한 방법으로 실시된다.

(B 법)

B 법은, 공지이거나, 또는, 공지된 화합물로부터 용이하게 얻어지는 화합물 (Ⅲ) 및 후술하는 C 법으로 얻어지는 화합물 (Ⅳ) 를, 염기의 존재하 구핵 치환 반응에 의해 화합물 (Ⅴ) 를 제조하고 (B-1), 화합물 (Ⅴ) 의 수산기를 변환하여 화합물 (Ⅰ) 을 제조하는 (B-2) 공정이다. 또, 원한다면 술파닐기의 보호기의 탈보호 (B-3), 술파닐기로의 치환기 도입 (B-4), 에스테르기의 가수분해 반응 (B-5), 카르복시기의 아미드기로의 변환 반응 (B-6), 카르복시기의 에스테르기로의 변환 반응 (B-7), 아미노기의 보호기의 탈보호 반응 (B-8), 및, 카르복시기의 히드록시아미노기로의 변환 반응 (B-9) 을 실시할 수도 있다. B-3 내지 B-9 공정은 B-1 공정 내지 B-2 공정의 전후 어디에서 실시해도 되고, 당업자이면 용이하게 그 순서를 적절히 선택할 수 있다.

(B-1)

사용되는 용매로는, 예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 4염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 포름산에틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 아세트산부틸, 탄산디에틸과 같은 에스테르류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 이소포론, 시클로헥사논과 같은 케톤류 ; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 헥사메틸포스포로트리아미드와 같은 아미드류 ; 디메틸술폭사이드, 술포란과 같은 술폭사이드류를 들 수 있고, 바람직하게는 할로겐화 탄화수소류 또는 아미드류이고, 더욱 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 디클로로메탄이다.

사용되는 염기로는, 예를 들어, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산리튬과 같은 알칼리 금속 탄산염류 ; 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소리튬과 같은 알칼리 금속 탄산수소염류 ; 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨과 같은 알칼리 금속 수소화물류 ; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬과 같은 알칼리 금속 수산화물류 ; 불화나트륨, 불화칼륨과 같은 알칼리 금속 불화물류 등의 무기 염기류 ; 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨메톡시드, 칼륨에톡시드, 칼륨t-부톡시드, 리튬메톡시드와 같은 알칼리 금속 알콕시드류 ; 메틸메르캅탄나트륨, 에틸메르캅탄나트륨과 같은 메르캅탄 알칼리 금속류 ; N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실아민, N-메틸피페리딘, 피리딘, 4-피롤리디노피리딘, 피콜린, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 2,6-디(t-부틸)-4-메틸피리딘, 퀴놀린, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노나-5-엔 (DBN), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔 (DBU) 과 같은 유기 염기류를 들 수 있고, 바람직하게는, 알칼리 금속 탄산염류 또는 유기 염기류이고, 더욱 바람직하게는, 탄산칼륨 또는 트리에틸아민이다.

반응 온도는, 원료 화합물, 반응 시약에 따라 상이하며, -30℃ 내지 100℃ 에서 실시되고, 바람직하게는 -10℃ 내지 50℃ 이다.

반응 시간은, 반응 온도, 원료 화합물, 반응 시약 또는 사용되는 용매의 종류에 따라 상이하며, 통상 10 분 내지 48 시간이고, 바람직하게는 30 분 내지 24 시간이다.

반응 종료 후, 본 반응의 목적 화합물은, 예를 들어, 반응 혼합물을 농축하여, 물과 아세트산에틸과 같은 혼화되지 않는 유기용매를 첨가하고, 수세 후, 목적 화합물을 함유하는 유기층을 분리하여, 무수 황산마그네슘 등으로 건조시킨 후, 용제를 증류 제거함으로써 얻어진다.

얻어진 화합물은, 필요하다면 통상적인 방법, 예를 들어, 재결정, 재침전, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 등에 의해서 추가로 정제할 수 있다.

(B-2)

본 공정은, 불활성 용매 중, 광연 반응을 사용 (B-2a) 하거나, 아미드아세탈 시약 존재하에 실시 (B-2b) 하거나, 수산기를 탈리기로 변환한 후 Pro¹-SM (M 은 알칼리 금속이고, 바람직하게는 칼륨이다.) 를 사용하여 치환 반응을 실시 (B-2c) 하거나, 또는, 수산기를 탈리기로 변환한 후 Pro¹-SM 을 사용하여 팔라듐 촉매 및 포스핀류 존재하 치환 반응을 실시 (B-2d) 함으로써 실시된다.

(B-2a)

사용되는 용매로는, 예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 4염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류를 들 수 있고, 바람직하게는, 할로겐화 탄화수소류 또는 에테르류이고, 더욱 바람직하게는 디클로로메탄, 테트라히드로푸란이다.

광연 반응에 사용되는 시약으로는, 통상적으로 광연 반응에 사용할 수 있는 시약이라면 특별히 한정되지는 않지만, 바람직하게는, 디에틸아조디카르복시레이트, 디이소프로필아조디카르복시레이트와 같은 디 저급 알킬아조디카르복시레이트류 또는 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘과 같은 헤테로시클릴아조디카르보닐류 등의 아조 화합물과 트리페닐포스핀과 같은 트리아릴포스핀류 또는 트리n-부틸포스핀과 같은 트리 저급 알킬포스핀류 등의 포스핀류의 조합이고, 더욱 바람직하게는, 디 저급 알킬아조디카르복시레이트류와 트리아릴포스핀류의 조합이고, 가장 바람직하게는, 디에틸아조디카르복시레이트 또는 디이소프로필아조디카르복시레이트와 트리페닐포스핀의 조합이다.

반응 온도는, 원료 화합물, 반응 시약에 따라 상이하며, -50℃ 내지 100℃ 에서 실시되고, 바람직하게는 -10℃ 내지 60℃ 이다.

반응 시간은, 반응 온도, 원료 화합물, 반응 시약 또는 사용되는 용매의 종류에 따라 상이하며, 통상 10 분 내지 48 시간이고, 바람직하게는 30 분 내지 24 시간이다.

반응 종료 후, 본 반응의 목적 화합물은, 예를 들어, 반응 혼합물을 농축하여, 물과 아세트산에틸과 같은 혼화되지 않는 유기용매를 첨가하고, 수세 후, 목적 화합물을 함유하는 유기층을 분리하여, 무수 황산마그네슘 등으로 건조시킨 후, 용제를 증류 제거함으로써 얻어진다.

얻어진 화합물은, 필요하다면 통상적인 방법, 예를 들어, 재결정, 재침전, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 등에 의해서 추가로 정제할 수 있다.

(B-2b)

사용되는 용매로서는, 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 4염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 헥사메틸포스포로트리아미드와 같은 아미드류를 들 수 있고, 바람직하게는 방향족 탄화수소류이고, 더욱 바람직하게는 톨루엔이다.

사용되는 아미드아세탈 시약으로는, 예를 들어 일반식 (CH₃)₂ NCH(OR')₂ (식 중, R' 는 C1-C6 알킬기 또는 C7-C15 아르알킬기를 나타낸다.) 를 들 수 있고, 바람직하게는, N,N-디메틸포름아미드 디네오펜틸아세탈이다.

반응 온도는, 원료 화합물, 반응 시약에 따라 상이하며, -50℃ 내지 150℃ 에서 실시되고, 바람직하게는 -10℃ 내지 120℃ 이다.

반응 시간은, 반응 온도, 원료 화합물, 반응 시약 또는 사용되는 용매의 종류에 따라 상이하며, 통상 1 분 내지 24 시간이고, 바람직하게는 5 분 내지 5 시간이다.

반응 종료 후, 본 반응의 목적 화합물은, 예를 들어, 반응 혼합물을 농축하여, 물과 아세트산에틸과 같은 혼화되지 않는 유기용매를 첨가하고, 수세 후, 목적 화합물을 함유하는 유기층을 분리하여, 무수 황산마그네슘 등으로 건조시킨 후, 용제를 증류 제거함으로써 얻어진다.

얻어진 화합물은, 필요하다면 통상적인 방법, 예를 들어, 재결정, 재침전, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 등에 의해서 추가로 정제할 수 있다.

(B-2c)

수산기를 탈리기로 변환하는 반응에 사용되는 용매는, 예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 4염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류를 들 수 있고, 바람직하게는 할로겐화 탄화수소류이고, 더욱 바람직하게는 디클로로메탄이다.

사용되는 염기로는, 예를 들어, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실아민, N-메틸피페리딘, 피리딘, 4-피롤리디노피리딘, 피콜린, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 2,6-디(t-부틸)-4-메틸피리딘, 퀴놀린, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노나-5-엔 (DBN), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔 (DBU) 과 같은 유기 염기류를 들 수 있고, 바람직하게는, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔 (DBU) 이다.

사용되는 시약은, 수산기와 반응하여 탈리기를 형성하는 것이면 특별히 한정되지는 않으며, 예를 들어, 할로겐화제, 술포닐화제 또는 아실화제를 첨가함으로써 실시된다. 사용되는 할로겐화제로는 예를 들어, 4브롬화탄소, 4염화탄소와 같은 4할로겐화 탄소를 들 수 있고, 이 경우에는, 포스핀류가 시약으로서 사용된다. 그와 같은 포스핀류로는, 예를 들어, 트리메틸포스핀, 트리에틸포스핀, 트리프로필포스핀, 트리부틸포스핀, 트리펜틸포스핀 또는 트리헥실포스핀 등의 트리 C₁-C₆ 알킬포스핀 ; 트리페닐포스핀, 트리인데닐포스핀 또는 트리나프틸포스핀 등의 트리 C₆-C₁₀ 아릴포스핀 ; 또는 톨릴디페닐포스핀, 트리톨릴포스핀, 트리메시틸포스핀, 트리부틸페닐포스핀 또는 트리-6-에틸-2-나프틸포스핀 등의, C₁-C₄ 알킬을 치환기로서 가져도 되는 트리 C₆-C₁₀ 아릴포스핀을 들 수 있고, 바람직하게는 트리 C₁-C₆ 알킬포스핀류 (특히 트리메틸포스핀, 트리에틸포스핀, 트리프로필포스핀 또는 트리부틸포스핀) 또는 트리 C₆-C₁₀ 아릴포스핀 (특히 트리페닐포스핀, 트리인데닐포스핀 또는 트리나프틸포스핀) 이고, 더욱 바람직하게는, 트리 C₆-C₁₀ 아릴포스핀 (특히 트리페닐포스핀) 이다. 사용되는 술포닐화제로는 예를 들어 메탄술포닐클로라이드, 에탄술포닐클로라이드, 토실클로라이드 등의 술포닐할라이드를 들 수 있고, 바람직하게는, 메탄술포닐클로라이드이다. 사용되는 아실화제로는, 예를 들어 염화아세틸, 무수 아세트산, 무수 트리플루오로아세트산을 들 수 있다.

반응 온도는, 원료 화합물, 반응 시약에 따라 상이하며, -50℃ 내지 100℃ 에서 실시되고, 바람직하게는 -20℃ 내지 80℃ 이다.

반응 시간은, 반응 온도, 원료 화합물, 반응 시약 또는 사용되는 용매의 종류에 따라 상이하며, 통상 30 분 내지 24 시간이고, 바람직하게는 1 시간 내지 10 시간이다.

Pro¹-SM 에 의한 치환 반응에 사용되는 용매로는, 예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 4염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 포름산에틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 아세트산부틸, 탄산디에틸과 같은 에스테르류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 이소포론, 시클로헥사논과 같은 케톤류 ; 니트로에탄, 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물류 ; 아세토니트릴, 이소부티로니트릴과 같은 니트릴류 ; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 헥사메틸포스포로트리아미드와 같은 아미드류 ; 디메틸술폭사이드, 술포란과 같은 술폭사이드류를 들 수 있고, 바람직하게는 할로겐화 탄화수소류, 아미드류, 또는 술폭사이드류이고, 더욱 바람직하게는, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디클로로메탄, 디메틸술폭사이드이다.

반응 온도는, 원료 화합물, 반응 시약에 따라 상이하며, -50℃ 내지 100℃ 에서 실시되고, 바람직하게는 -20℃ 내지 80℃ 이다.

반응 시간은, 반응 온도, 원료 화합물, 반응 시약 또는 사용되는 용매의 종류에 따라 상이하며, 통상 30 분 내지 24 시간이고, 바람직하게는 1 시간 내지 10 시간이다.

반응 종료 후, 본 반응의 목적 화합물은, 예를 들어, 반응 혼합물을 농축하여, 물과 아세트산에틸과 같은 혼화되지 않는 유기용매를 첨가하고, 수세 후, 목적 화합물을 함유하는 유기층을 분리하여, 무수 황산마그네슘 등으로 건조시킨 후, 용제를 증류 제거함으로써 얻어진다.

얻어진 화합물은, 필요하다면 통상적인 방법, 예를 들어, 재결정, 재침전, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 등에 의해서 추가로 정제할 수 있다.

(B-2d)

수산기를 탈리기로 변환하는 반응은, (B-2c) 와 동일한 방법으로 실시할 수 있다.

그 후의 치환 반응에 사용되는 용매로는, 헥산, 시클로헥산, 헵탄, 리그로인, 석유 에테르와 같은 지방족 탄화수소류 ; 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 4염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 아세토니트릴, 이소부티로니트릴과 같은 니트릴류 및 물과 상기 용매의 혼합 용매를 들 수 있고, 바람직하게는, 물과 디옥산의 혼합 용매이다.

사용되는 팔라듐 촉매로는, 염화팔라듐, 아세트산팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐ㆍ클로로포름 착물, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐, 파이(π)알릴팔라듐클로라이드 2량체, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐디클로라이드, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐클로라이드, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐아세테이트, 디클로로(1,5-시클로옥타디엔)팔라듐, 디클로로비스(아세토니트릴)팔라듐, 비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐디클로라이드, 비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐, 비스(트리-O-톨릴포스핀)팔라듐디클로라이드 등을 들 수 있고, 바람직하게는, 염화팔라듐, 아세트산팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐ㆍ클로로포름 착물, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐이다.

사용되는 포스핀류로는, 예를 들어, 트리메틸포스핀, 트리에틸포스핀, 트리프로필포스핀, 트리부틸포스핀, 트리펜틸포스핀 또는 트리헥실포스핀 등의 트리 C₁-C₆ 알킬포스핀 ; 트리페닐포스핀, 트리인데닐포스핀 또는 트리나프틸포스핀 등의 트리 C₆-C₁₀ 아릴포스핀 ; 또는 톨릴디페닐포스핀, 트리톨릴포스핀, 트리메시틸포스핀, 트리부틸페닐포스핀 또는 트리-6-에틸-2-나프틸포스핀 등의 C₁-C₄ 알킬을 치환기로서 가져도 되는 트리 C₆-C₁₀ 아릴포스핀, 비스(디페닐포스피노)메탄, 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄, 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판, 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄, 1,5-비스(디페닐포스피노)펜탄 또는 1,6-비스(디페닐포스피노)헥산 등의 비스(디페닐포스피노)C₁-C₆ 알칸, 비스(디페닐포스피노)아세틸렌, 1,2-비스(디페닐포스피노)벤젠, (R)-(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, (S)-(-)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센, 1,1-비스(디페닐포스피노)에틸렌, 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐 등을 들 수 있고, 바람직하게는 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센, (R)-(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, 또는 (S)-(-)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1 이다.

반응 온도는, 원료 화합물, 반응 시약에 따라 상이하며, 0℃ 내지 150℃ 에서 실시되고, 바람직하게는, 50℃ 내지 120℃ 이다.

반응 시간은, 반응 온도, 원료 화합물, 반응 시약 또는 사용되는 용매의 종류에 따라 상이하며, 통상 1 시간 내지 48 시간이고, 바람직하게는 6 시간 내지 20 시간이다.

반응 종료 후, 본 반응의 목적 화합물은, 예를 들어, 반응 혼합물을 농축하여, 물과 아세트산에틸과 같은 혼화되지 않는 유기용매를 첨가하고, 수세 후, 목적 화합물을 함유하는 유기층을 분리하여, 무수 황산마그네슘 등으로 건조시킨 후, 용제를 증류 제거함으로써 얻어진다.

얻어진 화합물은, 필요하다면 통상적인 방법, 예를 들어, 재결정, 재침전, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 등에 의해서 추가로 정제할 수 있다.

(B-3) 내지 (B-9)

본 각 공정은, 각각 (A-2) 내지 (A-8) 과 동일하게 실시된다.

[화학식 9]

상기에 있어서, Pro¹, R^2a, R^3a 및 n 은 전술한 것과 동일한 의미이고, R^2b 및 R^3b 는 전술한 R^2a 및 R^3a 와 동일한 기를 나타내고, Pro² 는 아미노기의 보호기를 나타낸다.

Pro² 에서의 아미노기의 보호기란, R^2a 및 R^3a 에서와 동일하다.

이하 C 법에 관해서 상세히 서술한다.

(C-1)

본 공정은, 공지이거나 또는 공지된 화합물로부터 용이하게 얻어지는 화합물 (Ⅵ) 에 대하여 공지이거나 또는 공지된 화합물로부터 용이하게 얻어지는 화합물 R^2b-C(=O)-R^3b 를 반응시켜 화합물 (Ⅶ) 을 얻는 공정이고, 에나미노화를 경유하는 (C-1a) 이거나, 교차 알돌 반응 (C-1b) 에 의해 실시된다.

(C-1a)

사용되는 염기로는, 예를 들어, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실아민, N-메틸피페리딘, 피리딘, 4-피롤리디노피리딘, 피콜린, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 2,6-디(t-부틸)-4-메틸피리딘, 퀴놀린, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노나-5-엔 (DBN), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔 (DBU) 과 같은 유기 염기류를 들 수 있고, 바람직하게는 피롤리딘, 피페리딘 혹은 모르폴린이다.

사용되는 용매로는, 예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 4염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 이소아밀알코올, 디에틸렌글리콜, 글리세린, 옥탄올, 시클로헥산올, 2-메톡시에탄올과 같은 알코올류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류를 들 수 있고, 바람직하게는 벤젠, 톨루엔 또는 에탄올이다.

반응 온도는, 원료 화합물, 반응 시약에 따라 상이하며, 0℃ 내지 200℃ 에서 실시되고, 바람직하게는 50℃ 내지 150℃ 이다.

반응 시간은, 반응 온도, 원료 화합물, 반응 시약 또는 사용되는 용매의 종류에 따라 상이하며, 통상 30 분 내지 24 시간이고, 바람직하게는 1 시간 내지 10 시간이다.

반응 종료 후, 본 반응의 목적 화합물은, 예를 들어, 반응 혼합물을 농축하여, 물과 아세트산에틸과 같은 혼화되지 않는 유기용매를 첨가하고, 수세 후, 목적 화합물을 함유하는 유기층을 분리하여, 무수 황산마그네슘 등으로 건조시킨 후, 용제를 증류 제거함으로써 얻어진다.

얻어진 화합물은, 필요하다면 통상적인 방법, 예를 들어, 재결정, 재침전, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 등에 의해서 추가로 정제할 수 있다.

또, 반응 중간체인 수산기를 갖는 화합물이 잔류하여, 반응이 종료되지 않은 경우에는, 추가로 염기의 존재하, 탈수 반응을 실시함으로써 목적물을 얻을 수 있다.

즉, 사용되는 용매는, 예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 4염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류를 들 수 있고, 바람직하게는 할로겐화 탄화수소류이고, 더욱 바람직하게는 디클로로메탄이다.

사용되는 염기는, 예를 들면, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실아민, N-메틸피페리딘, 피리딘, 4-피롤리디노피리딘, 피콜린, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 2,6-디(t-부틸)-4-메틸피리딘, 퀴놀린, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노나-5-엔 (DBN), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔 (DBU) 과 같은 유기 염기류를 들 수 있고, 바람직하게는, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔 (DBU) 이다.

사용되는 시약은, 수산기와 반응하여 탈리기를 형성하는 것이면 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어, 할로겐화제, 술포닐화제 또는 아실화제를 첨가함으로써 실시된다. 사용되는 할로겐화제로는 예를 들어, 4브롬화탄소, 4염화탄소와 같은 4할로겐화 탄소를 들 수 있고, 이 경우에는, 포스핀류가 시약으로서 사용된다. 그와 같은 포스핀류로는, 예를 들어, 트리메틸포스핀, 트리에틸포스핀, 트리프로필포스핀, 트리부틸포스핀, 트리펜틸포스핀 또는 트리헥실포스핀 등의 트리 C₁-C₆ 알킬포스핀 ; 트리페닐포스핀, 트리인데닐포스핀 또는 트리나프틸포스핀 등의 트리 C₆-C₁₀ 아릴포스핀 ; 또는 톨릴디페닐포스핀, 트리톨릴포스핀, 트리메시틸포스핀, 트리부틸페닐포스핀 또는 트리-6-에틸-2-나프틸포스핀 등의, C₁-C₄ 알킬을 치환기로서 가져도 되는 트리 C₆-C₁₀ 아릴포스핀을 들 수 있고, 바람직하게는 트리 C₁-C₆ 알킬포스핀류 (특히 트리메틸포스핀, 트리에틸포스핀, 트리프로필포스핀 또는 트리부틸포스핀) 또는 트리 C₆-C₁₀ 아릴포스핀 (특히 트리페닐포스핀, 트리인데닐포스핀 또는 트리나프틸포스핀) 이고, 더욱 바람직하게는, 트리 C₆-C₁₀ 아릴포스핀 (특히 트리페닐포스핀) 이다. 사용되는 술포닐화제로는 예를 들어 메탄술포닐클로라이드, 에탄술포닐클로라이드, 토실클로라이드 등의 술포닐할라이드를 들 수 있고, 바람직하게는, 메탄술포닐클로라이드이다. 사용되는 아실화제로는, 예를 들어 염화아세틸, 무수 아세트산, 무수 트리플루오로아세트산을 들 수 있다.

반응 온도는, 원료 화합물, 반응 시약에 따라 상이하며, -50℃ 내지 100℃ 에서 실시되고, 바람직하게는 -20℃ 내지 80℃ 이다.

반응 시간은, 반응 온도, 원료 화합물, 반응 시약 또는 사용되는 용매의 종류에 따라 상이하며, 통상 30 분 내지 24 시간이고, 바람직하게는 1 시간 내지 10 시간이다.

반응 종료 후, 본 반응의 목적 화합물은, 예를 들어, 반응 혼합물을 농축하여, 물과 아세트산에틸과 같은 혼화되지 않는 유기용매를 첨가하고, 수세 후, 목적 화합물을 함유하는 유기층을 분리하여, 무수 황산마그네슘 등으로 건조시킨 후, 용제를 증류 제거함으로써 얻어진다.

얻어진 화합물은, 필요하다면 통상적인 방법, 예를 들어, 재결정, 재침전, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 등에 의해서 추가로 정제할 수 있다.

(C-1b)

사용되는 염기로는, 예를 들면, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실아민, N-메틸피페리딘, 피리딘, 4-피롤리디노피리딘, 피콜린, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 2,6-디(t-부틸)-4-메틸피리딘, 퀴놀린, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노나-5-엔 (DBN), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔 (DBU) 과 같은 유기 염기류 또는 부틸리튬, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬비스(트리메틸실릴)아미드, 나트륨비스(트리메틸실릴)아미드, 칼륨비스(트리메틸실릴)아미드와 같은 유기 금속 염기류를 들 수 있고, 바람직하게는 리튬 디이소프로필아미드, 리튬비스(트리메틸실릴)아미드, 소듐비스(트리메틸실릴)아미드 또는 칼륨비스(트리메틸실릴)아미드이다.

사용되는 용매로는, 예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 4염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 이소아밀알코올, 디에틸렌글리콜, 글리세린, 옥탄올, 시클로헥산올, 2-메톡시에탄올과 같은 알코올류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류를 들 수 있고, 바람직하게는 테트라히드로푸란이다.

반응 온도는, 원료 화합물, 반응 시약에 따라 상이하며, -100℃ 내지 20℃ 에서 실시되고, 바람직하게는 -78℃ 내지 0℃ 이다.

반응 시간은, 반응 온도, 원료 화합물, 반응 시약 또는 사용되는 용매의 종류에 따라 상이하며, 통상 30 분 내지 24 시간이고, 바람직하게는 1 시간 내지 5 시간이다.

반응 종료 후, 본 반응의 목적 화합물은, 예를 들어, 반응 혼합물을 농축하여, 물과 아세트산에틸과 같은 혼화되지 않는 유기용매를 첨가하고, 수세 후, 목적 화합물을 함유하는 유기층을 분리하여, 무수 황산마그네슘 등으로 건조시킨 후, 용제를 증류 제거함으로써 얻어진다.

얻어진 화합물은, 필요하다면 통상적인 방법, 예를 들어, 재결정, 재침전, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 등에 의해서 추가로 정제할 수 있다.

또, 반응 중간체인 수산기를 갖는 화합물이 잔류하는 경우에는 추가로 C-1a 와 동일하게 하여 탈수 반응을 실시할 수 있다.

(C-2)

본 공정은, C-1 에서 얻어진 화합물 (Ⅷ) 의 카르보닐기를 수산기로 환원하는 공정 (C-2a) 이다. 또, R^2b 가 수소 원자이고, R^2a 가 수소 원자가 아닌 경우, R^3b 가 알콕시카르보닐기인 경우에, R^2a 기를 도입하는 반응 (C-2b) 을 실시할 수 있다. 또한, R^3b 기가 에스테르기를 함유하는 경우에는, 원한다면 수산기에 원하는 보호기를 도입하는 반응 (C-2c), 에스테르기를 환원하여 히드록시메틸기로 변환하는 반응 (C-2d), 수산기를 함유하는 R^3b 기를 R^3a 기로 변환하는 반응 (C-2e) 및 보호된 수산기의 보호기를 제거하는 반응 (C-2f) 을 실시할 수 있다. C-2c 내지 C-2f 공정은 C-2a 내지 C-2b 공정의 전후 어디에서 실시해도 되고, 당업자이면 용이하게 그 순서를 적절히 선택할 수 있다.

(C-2a)

사용되는 용매로는, 예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 4염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 이소아밀알코올, 디에틸렌글리콜, 글리세린, 옥탄올, 시클로헥산올, 2-메톡시에탄올과 같은 알코올류 및 알코올류와 할로겐화 탄화수소류의 혼합 용매를 들 수 있고, 바람직하게는 알코올류, 알코올류와 할로겐화 탄화수소류의 혼합 용매, 또는, 에테르류이고, 더욱 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 또는, 상기 알코올과 디클로로메탄의 혼합 용매이다.

사용되는 시약으로는, 카르보닐기의 수산기로의 환원 반응에 사용되는 시약이면 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어 수소화알루미늄 시약, 수소화붕소나트륨, 디보란과 같은 붕소 함유 화합물을 들 수 있고, 바람직하게는, 수소화붕소나트륨이다.

반응 온도는, 원료 화합물, 반응 시약에 따라 상이하며, -78℃ 내지 100℃ 에서 실시되고, 바람직하게는 0℃ 내지 50℃ 이다.

반응 시간은, 반응 온도, 원료 화합물, 반응 시약 또는 사용되는 용매의 종류에 따라 상이하며, 통상 10 분 내지 12 시간이고, 바람직하게는 30 분 내지 5 시간이다.

반응 종료 후, 본 반응의 목적 화합물은, 예를 들어, 반응 혼합물을 농축하여, 물과 아세트산에틸과 같은 혼화되지 않는 유기용매를 첨가하고, 수세 후, 목적 화합물을 함유하는 유기층을 분리하여, 무수 황산마그네슘 등으로 건조시킨 후, 용제를 증류 제거함으로써 얻어진다.

얻어진 화합물은, 필요하다면 통상적인 방법, 예를 들어, 재결정, 재침전, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 등에 의해서 추가로 정제할 수 있다.

또, R^3b 가 R^3a 와 상이한 경우에는, 원한다면 아미노기에 치환기를 도입할 수도 있고, 그와 같은 경우에는, (A-7) 과 동일하게 하여 아미노기의 보호기를 제거 후, 이하와 같이 실시된다.

사용되는 용매로는, 예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 4염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 포름산에틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 아세트산부틸, 탄산디에틸과 같은 에스테르류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 이소포론, 시클로헥사논과 같은 케톤류 ; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 헥사메틸포스포로트리아미드와 같은 아미드류 ; 디메틸술폭사이드, 술포란과 같은 술폭사이드류를 들 수 있고, 바람직하게는 할로겐화 탄화수소류 또는 아미드류이고, 더욱 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디클로로메탄이다.

사용되는 시약은 아미노기에 의한 치환 반응에 사용되는 것이면 한정되지 않으며, 예를 들어 원하는 관능기에 할로겐이나 술포닐기 등의 탈리기가 결합한 것을 들 수 있다.

사용되는 염기로는, 예를 들어, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산리튬과 같은 알칼리 금속 탄산염류 ; 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소리튬과 같은 알칼리 금속 탄산수소염류 ; 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨과 같은 알칼리 금속 수소화물류 ; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬과 같은 알칼리 금속 수산화물류 ; 불화나트륨, 불화칼륨과 같은 알칼리 금속 불화물류 등의 무기 염기류 ; 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨메톡시드, 칼륨에톡시드, 칼륨t-부톡시드, 리튬메톡시드와 같은 알칼리 금속 알콕시드류 ; 메틸메르캅탄나트륨, 에틸메르캅탄나트륨과 같은 메르캅탄 알칼리 금속류 ; N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실아민, N-메틸피페리딘, 피리딘, 4-피롤리디노피리딘, 피콜린, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 2,6-디(t-부틸)-4-메틸피리딘, 퀴놀린, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노나-5-엔 (DBN), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔 (DBU) 과 같은 유기 염기류를 들 수 있고, 바람직하게는, 탄산칼륨, 수소화나트륨 또는 DBU 이다.

반응 온도는, 원료 화합물, 반응 시약에 따라 상이하며, -30℃ 내지 150℃ 에서 실시되고, 바람직하게는 0℃ 내지 100℃ 이다.

반응 시간은, 반응 온도, 원료 화합물, 반응 시약 또는 사용되는 용매의 종류에 따라 상이하며, 통상 5 분 내지 48 시간이고, 바람직하게는 10 분 내지 15 시간이다.

반응 종료 후, 본 반응의 목적 화합물은, 예를 들어, 반응 혼합물을 농축하여, 물과 아세트산에틸과 같은 혼화되지 않는 유기용매를 첨가하고, 수세 후, 목적 화합물을 함유하는 유기층을 분리하여, 무수 황산마그네슘 등으로 건조시킨 후, 용제를 증류 제거함으로써 얻어진다.

얻어진 화합물은, 필요하다면 통상적인 방법, 예를 들어, 재결정, 재침전, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 등에 의해서 추가로 정제할 수 있다.

(C-2b)

본 공정은, 일반식 (Ⅶ) 을 갖는 화합물을 불활성 용매 중, 염기 존재하, R^2a-Lv 또는 R^2a 기를 생성하는 알데히드 혹은 케톤을 사용함으로써 달성된다.

사용되는 용매로는, 예를 들어, 헥산, 시클로헥산, 헵탄, 리그로인, 석유 에테르와 같은 지방족 탄화수소류 ; 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 4염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 및 아세토니트릴, 이소부티로니트릴과 같은 니트릴류를 들 수 있고, 바람직하게는 테트라히드로푸란이다.

사용되는 염기로는, 예를 들어, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 벤질(트리메틸실릴)아미드, 리튬 디메틸아미드, 리튬 디에틸아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬 디시클로헥실아미드 등을 들 수 있고, 바람직하게는 리튬 디이소프로필아미드이다.

사용되는 시약류로는, 예를 들어, 메틸요오디드, 에틸요오디드, 프로필요오디드 등의 C₁-C₆ 알킬할라이드 ; C₁-C₆ 알킬메실레이트 ; C₁-C₆ 알킬토실레이트 ; 벤질브로마이드, 1-나프틸메틸브로마이드, 2-나프틸메틸브로마이드, 펜에틸브로마이드 등의 C₇-C₁₅ 아르알킬할라이드 ; C₇-C₁₅ 아르알킬메실레이트 ; C₇-C₁₅ 아르알킬토실레이트 ; 포름알데히드, 아세트알데히드 등의 C₁-C₆ 알킬알데히드 ; 아세톤 등의 C₁-C₆ 알킬케톤 등을 들 수 있다.

반응 온도는, 원료 화합물, 반응 시약에 따라 상이하며, -100℃ 내지 150℃ 에서 실시되고, 바람직하게는 -80℃ 내지 50℃ 이다.

반응 시간은, 반응 온도, 원료 화합물, 반응 시약 또는 사용되는 용매의 종류에 따라 상이하며, 통상 1 시간 내지 48 시간이고, 바람직하게는 1 시간 내지 10 시간이다.

반응 종료 후, 본 반응의 목적 화합물은, 예를 들어, 반응 혼합물을 농축하여, 물과 아세트산에틸과 같은 혼화되지 않는 유기용매를 첨가하고, 수세 후, 목적 화합물을 함유하는 유기층을 분리하여, 무수 황산마그네슘 등으로 건조시킨 후, 용제를 증류 제거함으로써 얻어진다.

얻어진 화합물은, 필요하다면 통상적인 방법, 예를 들어, 재결정, 재침전, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 등에 의해서 추가로 정제할 수 있다.

(C-2c)

본 공정은, 수산기를 보호하는 공정으로, 당업자에게 주지된 방법 (예를 들어, Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, T. W. Green et al., John Wiley & Sons, Inc. (1999) 에 기재된 방법) 에 기초하여 용이하게 달성되고, 바람직하게는, 실릴 보호 (특히 t-부틸디메틸실릴기) 이다.

(C-2d)

본 공정은, 화합물 (Ⅶ) 을, 불활성 용매 중, 환원제 존재하, 환원함으로써 달성된다.

사용되는 용매로는, 예를 들어, 헥산, 시클로헥산, 헵탄, 리그로인, 석유 에테르와 같은 지방족 탄화수소류 ; 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 4염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소부탄올과 같은 알코올류를 들 수 있고, 환원제가 수소화리튬알루미늄, 수소화디이소부틸알루미늄, 디보란인 경우에는, 지방족 탄화수소류 (특히 헥산, 시클로헥산), 방향족 탄화수소류 (특히 벤젠, 톨루엔), 할로겐화 탄화수소류 (특히 디클로로메탄), 에테르류 (특히 디에틸에테르, 테트라히드로푸란) 이고, 환원제가 수소화붕소화나트륨의 경우에는, 알코올류 (특히 메탄올, 에탄올) 이다.

사용되는 환원제로는, 예를 들어, 수소화리튬알루미늄 또는 수소화디이소부틸알루미늄 등과 같은 수소화알루미늄 화합물, 수소화붕소화나트륨 또는 디보란 등을 들 수 있고, 바람직하게는, 수소화디이소부틸알루미늄이다.

반응 온도는, 원료 화합물, 반응 시약에 따라 상이하며, -100℃ 내지 100℃ 에서 실시되고, 바람직하게는 -80℃ 내지 50℃ 이다.

반응 시간은, 반응 온도, 원료 화합물, 반응 시약 또는 사용되는 용매의 종류에 따라 상이하며, 통상 10 분간 내지 24 시간이고, 바람직하게는 30 분간 내지 5 시간이다.

반응 종료 후, 본 반응의 목적 화합물은, 예를 들어, 반응 혼합물을 농축하여, 물과 아세트산에틸과 같은 혼화되지 않는 유기용매를 첨가하고, 수세 후, 목적 화합물을 함유하는 유기층을 분리하여, 무수 황산마그네슘 등으로 건조시킨 후, 용제를 증류 제거함으로써 얻어진다.

얻어진 화합물은, 필요하다면 통상적인 방법, 예를 들어, 재결정, 재침전, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 등에 의해서 추가로 정제할 수 있다.

(C-2e)

본 공정은, 불활성 용매 중, 아민 등을 사용하여 광연 반응을 사용 (C-2e1) 하거나, 또는, 수산기를 탈리기로 변환한 후 아민 등을 사용하여 치환 반응을 실시 (C-2e2) 함으로써 실시된다. (C-2e1) 은 , Pro¹-SM 대신에 아민 등을 사용하는 것 외에는 (B-2a) 와 동일하게 하여 실시할 수 있다. (C-2e2) 는, Pro¹-SM 대신에 아민 등을 사용하는 것 외에는 (B-2c) 와 동일하게 하여 실시할 수 있다.

(c-2f)

본 공정은, 수산기의 보호기를 탈보호하는 공정으로, 당업자에게 주지된 방법 (예를 들어, Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, T. W. Green et al., John Wiley & Sons, Inc. (1999) 에 기재된 방법) 에 기초하여 용이하게 달성된다.

(C-3)

본 공정은, A-7 과 동일하게 하여, 가장 바람직하게는 트리플루오로아세트산 또는 아세트산을 사용하여 실시된다.

(C-4)

본 공정은, B-2 와 동일하게 하여 실시된다.

(C-5)

본 공정은, C-3 과 동일하게 하여 실시된다.

본 발명의 화합물 (Ⅰ), 그 약리학상 허용되는 염 또는 그 프로드러그는, 혈소판 응집 억제 작용을 나타낸다. 또, 본 발명의 화합물 (Ⅰ), 그 약리학상 허용되는 염 또는 그 프로드러그는, 흡수, 체내 분포, 혈중 반감기 등의 체내 동태가 우수하고, 신장, 간장 등의 장기에 대한 독성도 낮다. 따라서, 본 발명의 화합물 (Ⅰ), 그 약리학상 허용되는 염 또는 그 프로드러그는, 예를 들어 의약으로서 유용하고, 특히 여러 가지 혈전성 질환을 치료 혹은 예방하는 의약으로서 유용하다.

본 발명의 화합물을, 상기 질환의 예방약 또는 치료약으로서 사용하는 경우에는, 상기 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물, 또는, 그 약리학상 허용되는 염 또는 그 프로드러그를, 그 자체 또는 적절한 약리학적으로 허용되는, 부형제, 희석제 등과 혼합하여, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 혹은 시럽제 등에 의해 경구적으로, 또는 주사제, 좌제, 첩부제, 혹은, 외용제 등에 의해 비경구적으로 투여할 수 있다.

이들 제제는, 부형제 (예를 들어, 유당, 백당, 포도당, 만니톨, 소르비톨과 같은 당 유도체 ; 옥수수 전분, 감자 전분, α 전분, 덱스트린과 같은 전분 유도체 ; 결정 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 유도체 ; 아라비아 고무 ; 덱스트란 ; 풀루란과 같은 유기계 부형제 ; 및, 경질 무수규산, 합성 규산알루미늄, 규산칼슘, 메타규산알루민산마그네슘과 같은 규산염 유도체; 인산수소칼슘과 같은 인산염; 탄산칼슘과 같은 탄산염; 황산칼슘과 같은 황산염 등의 무기계 부형제를 들 수 있다.), 활택제 (예를 들어, 스테아르산, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘과 같은 스테아르산 금속염 ; 탤크 ; 콜로이드 실리카 ; 비드 왁스, 경랍과 같은 왁스류 ; 붕산 ; 아디프산 ; 황산나트륨과 같은 황산염 ; 글리콜 ; 푸마르산 ; 벤조산나트륨 ; DL 류신 ; 라우릴황산나트륨, 라우릴황산마그네슘과 같은 라우릴황산염 ; 무수 규산 또는 규산 수화물과 같은 규산류 ; 또는 상기 전분 유도체를 들 수 있다.), 결합제 (예를 들어, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 마크로골, 및, 상기 부형제와 같은 화합물을 들 수 있다.), 붕괴제 (예를 들어, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스칼슘, 내부 가교 카르복시메틸셀룰로오스나트륨과 같은 셀룰로오스 유도체 ; 카르복시메틸 스타치, 카르복시메틸 스타치 나트륨, 가교 폴리비닐피롤리돈과 같은 화학 수식된 전분·셀룰로오스류를 들 수 있다.), 유화제 (예를 들어, 벤토나이트, 비검과 같은 콜로이드성 점토 ; 수산화마그네슘, 수산화알루미늄과 같은 금속 수산화물 ; 라우릴황산나트륨, 스테아르산칼슘과 같은 음이온 계면 활성제 ; 염화벤잘코늄과 같은 양이온 계면 활성제 ; 및 폴리옥시에틸렌알킬에테르, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르, 자당 지방산 에스테르와 같은 비이온 계면 활성제를 들 수 있다.), 안정제 (메틸파라벤, 프로필파라벤과 같은 파라옥시벤조산에스테르류 ; 클로로부탄올, 벤질알코올, 페닐에틸알코올과 같은 알코올류 ; 염화벤잘코늄 ; 페놀, 크레졸과 같은 페놀류 ; 티메로살 ; 디히드로아세트산 ; 및, 소르브산을 들 수 있다.), 교미 교취제 (예를 들어, 통상적으로 사용되는 감미료, 산미료, 향료 등을 들 수 있다.), 희석제 등의 첨가제를 사용하여 주된 방법으로 제조된다.

그 사용량은 증상, 연령 등에 따라서 상이하지만, 인간 성인에 대한 경구 투여의 경우에는, 1 회당 하한 0.016㎎/㎏ (바람직하게는 0.5㎎/㎏), 상한 33.3㎎/㎏ (바람직하게는 25㎎/㎏) 을, 정맥내 투여의 경우에는 1 회당 하한 0.008㎎/㎏ (바람직하게는 0.08㎎/㎏), 상한 8.3㎎/㎏ (바람직하게는 4.2㎎/㎏) 을 성인에 대하여 1 일당 1 내지 6 회, 증상에 따라서 투여하는 것이 바람직하다.

이하에 실시예, 시험예, 제제예를 나타내어 본 발명을 보다 상세히 설명한다.

또, 실시예 중, 염산염 화합물에 관해서 CDCl₃ 을 측정 용매에 사용하고 있는 경우의 NMR 데이터는, 대응하는 유리 염기의 NMR 데이터를 나타내어 놓는다. 당해 유리 염기는, 염산염 화합물 소량을 탄산수소나트륨 수용액으로 처리하고, 아세트산에틸 또는 디클로로메탄으로 추출하여 얻을 수 있다.

(실시예 1) (E)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸리덴]피페리딘 2염산염 (화합물 번호 5-28 번 화합물의 염산염)

[화학식 10]

(a) (E)-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-3-[(에톡시카르보닐)메틸리덴]-1-(트리페닐메틸)피페리딘

(E)-3-[(에톡시카르보닐)메틸리덴]-1-(트리페닐메틸)피페리딘-4-올 (14.97g) 을 N,N-디메틸포름아미드 (130㎖) 에 용해하여, 빙랭하, t-부틸디메틸실릴클로라이드 (6.86g), 이미다졸 (3.34g) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.43g) 을 첨가한 후, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산 = 1/19) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 (16.38g, 수율 86%) 을 무색 무정형 고체로서 얻었다.

(b) (E)-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-3-(2-히드록시에틸리덴)-1-(트리페닐메틸)피페리딘

상기 (a) 에서 얻어진 (E)-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-3-[(에톡시카르보닐)메틸리덴]-1-(트리페닐메틸)피페리딘 (15.14g) 을 디클로로메탄 (110㎖) 에 용해하여, -70℃ 에서 수소화디이소부틸알루미늄의 1.01N 톨루엔 용액 (66.40㎖) 을 적하한 후, 같은 온도에서 3 시간 교반하였다. 반응액에 염화암모늄 수용액을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 추출액을 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산 = 1/3) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 (13.22g, 수율 95%) 을 무색 무정형 고체로서 얻었다.

(c) (E)-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-3-[2-(토실옥시)에틸리덴]-1-(트리페닐메틸)피페리딘

상기 (b) 에서 얻어진 (E)-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-3-(2-히드록시에틸리덴)-1-(트리페닐메틸)피페리딘 (1.11g) 및 무수 토실산 (0.90g) 을 디클로로메탄 (25㎖) 에 용해하여, 빙랭하, 트리에틸아민 (0.37㎖) 을 첨가한 후, 실온에서 2.5 시간 교반하였다. 반응액에 포화 식염수를 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 추출액을 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거함으로써, 표기 화합물 (1.64g, 수율 정량적) 을 담황색 유상 (油狀) 물질로서 얻었다.

(d) (E)-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸리덴]-1-(트리페닐메틸)피페리딘

상기 (c) 에서 얻어진 (E)-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-3-[2-(토실옥시)에틸리덴]-1-(트리페닐메틸)피페리딘 (1.64g) 및 모르폴린 (0.29㎖) 을 N,N-디메틸포름아미드 (25㎖) 및 디클로로메탄 (5㎖)의 혼합 용매에 용해하여, 빙랭하, 탄산칼륨 (0.34g) 을 첨가한 후, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 포화 식염수를 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 추출액을 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산 = 2/3) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 (1.01g, 수율 80%) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.

(e) (E)-4-히드록시-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸리덴]-1-(트리페닐메틸)피페리딘

상기 (d) 에서 얻어진 (E)-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸리덴]-1-(트리페닐메틸)피페리딘 (1.00g) 을 테트라히드로푸란 (20㎖) 에 용해하여, 빙랭하, 테트라부틸암모늄플로라이드 (0.99g) 를 첨가한 후, 실온에서 14 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 추출액을 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (메탄올/디클로로메탄 = 9/91) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 (0.80g, 수율 정량적) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.

(f) (E)-4-히드록시-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸리덴]피페리딘 2염산염

상기 (e) 에서 얻어진 (E)-4-히드록시-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸리덴]-1-(트리페닐메틸)피페리딘 (1.08g) 을 디옥산 (9㎖) 에 용해하여, 빙랭하, 4N 염화수소디옥산 용액 (3㎖) 을 첨가한 후, 실온에서 15 분간 교반하였다. 반응액을 감 압하 농축하고, 물 및 아세트산에틸을 사용하여 분액한 후, 수층을 감압하 농축함으로써, 표기 화합물 (0.69g, 수율 정량적) 을 담황색 무정형 고체로서 얻었다.

(g) (E)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-4-히드록시-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸리덴]피페리딘

상기 (f) 에서 얻어진 (E)-4-히드록시-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸리덴]피페리딘 2염산염 (0.65g) 및 2-브로모-2-(2-플루오로페닐)-1-시클로프로필에탄온 (0.73g) 을 N,N-디메틸포름아미드 (12㎖) 에 용해하여, 빙랭하, 트리에틸아민 (1.16㎖) 을 첨가한 후, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (메탄올/디클로로메탄 = 3/17) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 (0.65g, 수율 74%) 을 담황색 무정형 고체로서 얻었다.

(h) (E)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에 틸]-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸리덴]피페리딘 2염산염

상기 (g) 에서 얻어진 (E)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-4-히드록시-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸리덴]피페리딘 (890㎎) 을 톨루엔 (15㎖) 에 용해하여, 빙랭하, 티오아세트산 (0.33㎖) 및 N,N-디메틸포름아미드 디네오펜틸아세탈 (1.92㎖) 을 첨가한 후, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (메탄올/디클로로메탄 = 1/19) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물의 프리체 (393㎎, 수율 38%) 를 무색 무정형 고체로서 얻었다. 이 일부 (88㎎) 를 디옥산 (4㎖) 에 용해하고, 실온에서 4N 염화수소디옥산 용액 (0.25㎖) 을 첨가한 후, 반응액을 감압하 농축함으로써, 표기 화합물 (111㎎, 수율 정량적) 을 무색 무정형 고체로서 얻었다.

(실시예 2) (E)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸리덴]-4-술파닐피페리딘 2염산염 (화합물 번호 5-27 번 화합물의 염산염)

[화학식 11]

실시예 1(h) 에서 얻어진 (E)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸리덴]피페리딘 (180㎎) 을 메탄올 (4㎖) 에 용해하여, 빙랭하, 탄산칼륨 (48㎎) 을 첨가한 후, 실온에서 15 분간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 분취 HPLC (YMC-Pack ODS-A ; YMC, 용출 용매 : 아세토니트릴/0.024N 염산 = 15/85) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 (83㎎, 수율 50%) 을 무색 무정형 고체로서 얻었다.

(실시예 3) (E)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-[2-(피페리딘-1-일)에틸리덴]피페리딘 (화합물 번호 5-2 번 화합물)

[화학식 12]

(a) (E)-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-3-[2-(피페리딘-1-일)에틸리덴]-1-(트리페닐메틸)피페리딘

모르폴린 대신에 피페리딘을 사용하고, 실시예 1(d) 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 67%) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.

(b) (E)-4-히드록시-3-[2-(피페리딘-1-일)에틸리덴]-1-(트리페닐메틸)피페리딘

상기 (a) 에서 얻어진 (E)-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-3-[2-(피페리딘-1-일)에틸리덴]-1-(트리페닐메틸)피페리딘을 사용하고, 실시예 1(e) 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 정량적) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.

(c) (E)-4-히드록시-3-[2-(피페리딘-1-일)에틸리덴]피페리딘 2트리플루오로아세트산염

상기 (b) 에서 얻어진 (E)-4-히드록시-3-[2-(피페리딘-1-일)에틸리덴]-1-(트리페닐메틸)피페리딘 (412㎎) 을 디클로로메탄 (10㎖) 에 용해하여, 빙랭하, 트리플루오로아세트산 (0.21㎖) 을 첨가한 후, 실온에서 3 시간 교반하였다. 트리플루오로아세트산 (0.21㎖) 을 첨가한 후, 또 다시 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 메탄올 (5㎖) 을 첨가한 후, 감압하 농축하고, 물 및 에테르를 사용하여 분액한 후, 수층을 감압하 농축함으로써, 표기 화합물 (403㎎, 수율 정량적) 을 담황색 무정형 고체로서 얻었다.

(d) (E)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-4-히드록시-3-[2-(피페리딘-1-일)에틸리덴]피페리딘

상기 (c) 에서 얻어진 (E)-4-히드록시-3-[2-(피페리딘-1-일)에틸리덴]피페리딘 2트리플루오로아세트산염을 사용하고, 실시예 1(g) 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 60%) 을 담황색 유상 물질로서 얻었다.

(e) (E)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-[2-(피페리딘-1-일)에틸리덴]피페리딘

질소 기류하, 트리페닐포스핀 (290㎎) 을 테트라히드로푸란 (4.5㎖) 에 용해하여, -10℃ 에서 디이소프로필아조디카르복시레이트의 40% 톨루엔 용액 (0.59㎖) 을 첨가하고, 같은 온도에서 1 시간 교반한 후, 상기 (d) 에서 얻어진 (E)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-4-히드록시-3-[2-(피페리딘-1-일)에틸리덴]피페리딘 (211㎎) 및 티오아세트산 (0.14㎖) 의 테트라히드로푸란 용액 (1.5㎖) 을 적하하여, 또 다시 실온에서 22 시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축한 후, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (메탄올/디클로로메탄 = 1/49) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 (138㎎, 수율 57%) 을 담황색 유상 물질로서 얻었다.

(실시예 4) (E)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-[2-(피페리딘-1-일)에틸리덴]-4-술파닐피페리딘 2트리플루오로아세트산염 (화합물 번호 5-1 번 화합물의 트리플루오로아세트산염)

[화학식 13]

실시예 3(e) 에서 얻어진 (E)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-[2-(피페리딘-1-일)에틸리덴]피페리딘을 사용하고, 실시예 2 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 11%) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.

(실시예 5) (E)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-[2-(티오모르폴린-4-일)에틸리덴]피페리딘 2염산염 (화합물 번호 5-30 번 화합물의 염산염)

[화학식 14]

(a) (E)-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-3-[2-(티오모르폴린-4-일)에틸리덴]-1-(트리페닐메틸)피페리딘

모르폴린 대신에 티오모르폴린을 사용하고, 실시예 1(d) 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 62%) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.

(b) (E)-4-히드록시-3-[2-(티오모르폴린-4-일)에틸리덴]-1-(트리페닐메틸)피페리딘

상기 (a) 에서 얻어진 (E)-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-3-[2-(티오모르폴린-4-일)에틸리덴]-1-(트리페닐메틸)피페리딘을 사용하고, 실시예 1(e) 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 99%) 을 담황색 무정형 고체로서 얻었다.

(c) (E)-4-히드록시-3-[2-(티오모르폴린-4-일)에틸리덴]피페리딘 2아세트산염

상기 (b) 에서 얻어진 (E)-4-히드록시-3-[2-(티오모르폴린-4-일)에틸리덴]-1-(트리페닐메틸)피페리딘 (4.91g) 을 디클로로메탄 (100㎖) 에 용해하여, 실온에서 아세트산 (44㎖) 을 첨가한 후, 1 시간 가열 환류하였다. 반응액을 감압하 농축한 후, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (메탄올/디클로로메탄 = 1/4) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 (3.56g, 수율 98%) 을 담갈색 결정으로서 얻었다.

(d) (E)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-4-히드록시-3-[2-(티오모르폴린-4-일)에틸리덴]피페리딘

상기 (c) 에서 얻어진 (E)-4-히드록시-3-[2-(티오모르폴린-4-일)에틸리덴]피페리딘 2아세트산염을 사용하고, 실시예 1(g) 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 65%) 을 담갈색 무정형 고체로서 얻었다.

(e) (E)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-[2-(티오모르폴린-4-일)에틸리덴]피페리딘 2염산염

상기 (d) 에서 얻어진 (E)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-4-히드록시-3-[2-(티오모르폴린-4-일)에틸리덴]피페리딘을 사용하고, 실시예 1(h) 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 26%) 을 담황색 분말 결정으로서 얻었다.

(실시예 6) (E)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-4-술파 닐-3-[2-(티오모르폴린-4-일)에틸리덴]피페리딘 2염산염 (화합물 번호 5-29 번 화합물의 염산염)

[화학식 15]

실시예 5(e) 에서 얻어진 (E)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-[2-(티오모르폴린-4-일)에틸리덴]피페리딘을 사용하고, 실시예 2 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 94%) 을 담황색 분말 결정으로서 얻었다.

(실시예 7) (E)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-[2-(3-옥소피페라진-1-일)에틸리덴]피페리딘 (화합물 번호 5-88 번 화합물)

[화학식 16]

(a) (E)-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-3-[2-(3-옥소피페라진-1-일)에틸리덴]-1-(트리페닐메틸)피페리딘

모르폴린 대신에 2-옥소피페라진을 사용하고, 실시예 1(d) 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 66%) 을 담갈색 유상 물질로서 얻었다.

(b) (E)-4-히드록시-3-[2-(3-옥소피페라진-1-일)에틸리덴]-1-(트리페닐메틸)피페리딘

상기 (a) 에서 얻어진 (E)-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-3-[2-(3-옥소피페라진-1-일)에틸리덴]-1-(트리페닐메틸)피페리딘을 사용하고, 실시예 1(e) 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 96%) 을 담황색 유상 물질로서 얻었다.

(c) (E)-4-히드록시-3-[2-(3-옥소피페라진-1-일)에틸리덴]피페리딘 2아세트산염

상기 (b) 에서 얻어진 (E)-4-히드록시-3-[2-(3-옥소피페라진-1-일)에틸리덴]-1-(트리페닐메틸)피페리딘을 사용하고, 실시예 5(c) 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 85%) 을 담갈색 결정으로서 얻었다.

(d) (E)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-4-히드록시-3-[2-(3-옥소피페라진-1-일)에틸리덴]피페리딘

상기 (c) 에서 얻어진 (E)-4-히드록시-3-[2-(3-옥소피페라진-1-일)에틸리덴]피페리딘 2아세트산염을 사용하고, 실시예 1(g) 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 63%) 을 담갈색 무정형 고체로서 얻었다.

(e) (E)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-[2-(3-옥소피페라진-1-일)에틸리덴]피페리딘

상기 (d) 에서 얻어진 (E)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-4-히드록시-3-[2-(3-옥소피페라진-1-일)에틸리덴]피페리딘을 사용하고, 실시예 1(h) 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 22%) 을 담황색 무정형 고체로서 얻었다.

(실시예 8) (E)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-[2-(3-옥소피페라진-1-일)에틸리덴]-4-술파닐피페리딘 2염산염 (화합물 번호 5-87 번 화합물의 염산염)

[화학식 17]

실시예 7(e) 에서 얻어진 (E)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-[2-(3-옥소피페라진-1-일)에틸리덴]피페리딘을 사용하고, 실시예 2 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 91%) 을 담황색 분말 결정으로서 얻었다.

(실시예 9) (E)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2- 옥소에틸]-3-[2-(피페라진-1-일)에틸리덴]피페리딘 3염산염 (화합물 번호 5-32 번 화합물의 염산염)

[화학식 18]

(a) (E)-3-{2-[4-(t-부톡시카르보닐)피페라진-1-일]에틸리덴}-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-1-(트리페닐메틸)피페리딘

모르폴린 대신에 1-(t-부톡시카르보닐)피페라진을 사용하고, 실시예 1(d) 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 61%) 을 무색 무정형 고체로서 얻었다.

(b) (E)-3-{2-[4-(t-부톡시카르보닐)피페라진-1-일]에틸리덴}-4-히드록시-1-(트리페닐메틸)피페리딘

상기 (a) 에서 얻어진 (E)-3-{2-[4-(t-부톡시카르보닐)피페라진-1-일]에틸리덴}-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-1-(트리페닐메틸)피페리딘을 사용하고, 실시예 1(e) 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 99%) 을 무색 무정형 고체로서 얻었다.

(c) (E)-3-{2-[4-(t-부톡시카르보닐)피페라진-1-일]에틸리덴}-4-히드록시피페리딘 2아세트산염

상기 (b) 에서 얻어진 (E)-3-{2-[4-(t-부톡시카르보닐)피페라진-1-일]에틸리덴}-4-히드록시-1-(트리페닐메틸)피페리딘을 사용하고, 실시예 5(c) 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 99%) 을 담갈색 결정으로서 얻었다.

(d) (E)-3-{2-[4-(t-부톡시카르보닐)피페라진-1-일]에틸리덴}-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-4-히드록시피페리딘

상기 (c) 에서 얻어진 (E)-3-{2-[4-(t-부톡시카르보닐)피페라진-1-일]에틸리덴}-4-히드록시피페리딘 2아세트산염을 사용하고, 실시예 1(g) 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 64%) 을 담갈색 무정형 고체로서 얻었다.

(e) (E)-4-(아세틸술파닐)-3-{2-[4-(t-부톡시카르보닐)피페라진-1-일]에틸리덴}-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]피페리딘

상기 (d) 에서 얻어진 (E)-3-{2-[4-(t-부톡시카르보닐)피페라진-1-일]에틸리덴}-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-4-히드록시피페리딘을 사용하고, 실시예 1(h) 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 36%) 을 갈색 유상 물질로서 얻었다.

(f) (E)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-[2-(피페라진-1-일)에틸리덴]피페리딘 3염산염

상기 (e) 에서 얻어진 (E)-4-(아세틸술파닐)-3-{2-[4-(t-부톡시카르보닐)피페라진-1-일]에틸리덴}-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]피페리딘 (1.06g) 을 디옥산 (21㎖) 에 용해하여, 빙랭하, 4N 염화수소디옥산 용액 (24㎖) 을 첨가한 후, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축함으로써, 표기 화합물 (1.25g, 수율 정량적) 을 담황색 결정으로서 얻었다.

(실시예 10) (E)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-[2-(피페라진-1-일)에틸리덴]-4-술파닐피페리딘 (화합물 번호 5-31 번 화합물) 및 (E)-3-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에틸리덴]-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-4-술파닐피페리딘 (화합물 번호 5-33 번 화합물)

[화학식 19]

실시예 9(f) 에서 얻어진 (E)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-[2-(피페라진-1-일)에틸리덴]피페리딘을 사용하고, 실시예 2 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 2 화합물을 얻었다.

극성이 높은 화합물 (E)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-[2-(피페라진-1-일)에틸리덴]-4-술파닐피페리딘 : 담황색 유상 물질, 수율 12%.

극성이 낮은 화합물 (E)-3-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에틸리덴]-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-4-술파닐피페리딘 : 무색 유상 물질, 수율 46%.

(실시예 11) (E)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-{2-[4-(에톡시카르보닐메틸)피페라진-1-일]에틸리덴}피페리딘 (화합물 번호 5-46 번 화합물)

[화학식 20]

(a) (E)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-4-히드록시-3- [2-(피페라진-1-일)에틸리덴]피페리딘 3염산염

실시예 9(d) 에서 얻어진 (E)-3-{2-[4-(t-부톡시카르보닐)피페라진-1-일]에틸리덴}-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-4-히드록시피페리딘을 사용하고, 실시예 9(f) 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 99%) 을 담황색 분말 결정으로서 얻었다.

(b) (E)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-{2-[4-(에톡시카르보닐메틸)피페라진-1-일]에틸리덴}-4-히드록시피페리딘

상기 (a) 에서 얻어진 (E)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-4-히드록시-3-[2-(피페라진-1-일)에틸리덴]피페리딘 3염산염 (1.14g) 을 아세토니트릴 (35㎖) 에 현탁하여, 빙랭하, 브로모아세트산에틸 (0.31㎖) 및 트리에틸아민 (1.92㎖) 을 첨가한 후, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 감압하 용매를 증류 제거한 후, 물을 붓고, 디클로로메탄 및 이소프로판올의 혼합 용매로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (메탄올/디클로로메탄 = 1/9) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 (0.71g, 수율 66%) 을 담황색 유상 물질로서 얻었다.

(c) (E)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-{2-[4-(에톡시카르보닐메틸)피페라진-1-일]에틸리덴}피페리딘

상기 (b) 에서 얻어진 (E)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-{2-[4-(에톡시카르보닐메틸)피페라진-1-일]에틸리덴}-4-히드록시피페리딘을 사용하고, 실시예 1(h) 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 23%) 을 담갈색 유상 물질로서 얻었다.

(실시예 12) (E)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-{2-[4-(에톡시카르보닐메틸)피페라진-1-일]에틸리덴}-4-술파닐피페리딘 (화합물 번호 5-45 번 화합물)

[화학식 21]

실시예 11(c) 에서 얻어진 (E)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-{2-[4-(에톡시카르보닐메틸)피페라진-1-일]에틸리덴}피페리딘 (111㎎) 을 에탄올 (3㎖) 에 용해하여, 빙랭하, 탄산칼륨 (289㎎) 을 첨가한 후, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 물을 붓고, 디클로로메탄으로 추출한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거함으로써, 표기 화합물 (77㎎, 수율 75%) 을 담황색 유상 물질로서 얻었다.

(실시예 13) (E)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-{2-[4-(에톡시카르보닐메틸)-3-옥소피페라진-1-일]에틸리덴}피페리딘 (화합물 번호 5-102 번 화합물)

[화학식 22]

(a) (E)-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-3-{2-[4-(에톡시카르보닐메틸)-3-옥소피페라진-1-일]에틸리덴}-1-(트리페닐메틸)피페리딘

모르폴린 대신에 1-(에톡시카르보닐메틸)-2-옥소피페라진 염산염을 사용하고, 실시예 1(d) 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 13%) 을 담황색 무정형 고체로서 얻었다.

(b) (E)-3-{2-[4-(에톡시카르보닐메틸)-3-옥소피페라진-1-일]에틸리덴}-4-히드록시-1-(트리페닐메틸)피페리딘

상기 (a) 에서 얻어진 (E)-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-3-{2-[4-(에톡시카르보닐메틸)-3-옥소피페라진-1-일]에틸리덴}-1-(트리페닐메틸)피페리딘을 사용하고, 실시예 1(e) 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 80%) 을 담황색 무정형 고체로서 얻었다.

(c) (E)-3-{2-[4-(에톡시카르보닐메틸)-3-옥소피페라진-1-일]에틸리덴}-4-히드록시피페리딘 2아세트산염

상기 (b) 에서 얻어진 (E)-3-{2-[4-(에톡시카르보닐메틸)-3-옥소피페라진-1-일]에틸리덴}-4-히드록시-1-(트리페닐메틸)피페리딘을 사용하고, 실시예 5(c) 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 99%) 을 담갈색 결정으로 얻었다.

(d) (E)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-{2-[4-(에톡시카르보닐메틸)-3-옥소피페라진-1-일]에틸리덴}-4-히드록시피페리딘

상기 (c) 에서 얻어진 (E)-3-{2-[4-(에톡시카르보닐메틸)-3-옥소피페라진-1-일]에틸리덴}-4-히드록시피페리딘 2아세트산염을 사용하고, 실시예 1(g) 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 68%) 을 담갈색 무정형 고체로서 얻었다.

(e) (E)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-{2-[4-(에톡시카르보닐메틸)-3-옥소피페라진-1-일]에틸리덴}피페리딘

상기 (d) 에서 얻어진 (E)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-{2-[4-(에톡시카르보닐메틸)-3-옥소피페라진-1-일]에틸리덴}-4-히드록시피페리딘을 사용하고, 실시예 1(h) 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 34%) 을 황색 유상 물질로서 얻었다.

(실시예 14) (E)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-{2-[4-(메톡시카르보닐메틸)-3-옥소피페라진-1-일]에틸리덴}-4-술파닐피페리딘 (화합물 번호 5-99 번 화합물)

[화학식 23]

실시예 13(e) 에서 얻어진 (E)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-{2-[4-(에톡시카르보닐메틸)-3-옥소피페라진-1-일]에틸리덴}피페리딘을 사용하고, 실시예 2 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 93%) 을 황색 유상 물질로서 얻었다.

(실시예 15) (E)-3-{2-[4-(카르복시메틸)-3-옥소피페라진-1-일]에틸리덴}-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-4-술파닐피페리딘 2염산염 (화합물 번호 5-97 번 화합물의 염산염)

[화학식 24]

실시예 14 에서 얻어진 (E)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-{2-[4-(메톡시카르보닐메틸)-3-옥소피페라진-1-일]에틸리덴}-4-술파닐피페리딘 (280㎎) 을 물 (1㎖) 에 용해하여, 실온에서 3N 염산 (5㎖) 을 첨가한 후, 50℃ 에서 2.5 시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축한 후, 잔류물을 분취 HPLC (YMC-Pack ODS-A ; YMC, 용출 용매 : 아세토니트릴/0.024N 염산 = 15/85) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 (203㎎, 수율 65%) 을 무색 분말 결정으로서 얻었다.

(실시예 16) (E)-4-(아세틸술파닐)-3-{2-[4-(카르복시메틸)-3-옥소피페라진-1-일]에틸리덴}-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]피페리딘 2염산염 (화합물 번호 5-98 번 화합물의 염산염)]

[화학식 25]

실시예 15 에서 얻어진 (E)-3-{2-[4-(카르복시메틸)-3-옥소피페라진-1-일]에틸리덴}-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-4-술파닐피페리딘 2염 산염 (100㎎) 을 디클로로메탄 (5㎖) 에 현탁하여, 빙랭하, 무수 아세트산 (259㎕) 및 피리딘 (514㎕) 을 첨가한 후, 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축한 후, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (메탄올/디클로로메탄 = 3/17) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물의 프리체 (85㎎, 수율 90%) 를 갈색 고체로서 얻었다. 이것을 디클로로메탄 (3㎖) 에 용해하여, 실온에서 4N 염화수소디옥산 용액 (82㎕) 을 첨가한 후, 반응액을 감압하 농축하고 에테르를 사용하여 결정화함으로써, 표기 화합물 (44㎎, 수율 45%) 을 담황색 무정형 고체로서 얻었다.

(실시예 17) (E)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-(2-{4-[2-(에톡시카르보닐)에틸]-3-옥소피페라진-1-일}에틸리덴)피페리딘 (화합물 번호 5-108 번 화합물)

[화학식 26]

(a) (E)-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-3-(2-{4-[2-(에톡시카르보닐)에틸]-3-옥 소피페라진-1-일}에틸리덴)-1-(트리페닐메틸)피페리딘

모르폴린 대신에 1-[2-(에톡시카르보닐)에틸]-2-옥소피페라진염산염을 사용하고, 실시예 1(d) 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 44%) 을 담황색 유상 물질로서 얻었다.

(b) (E)-3-(2-{4-[2-(에톡시카르보닐)에틸]-3-옥소피페라진-1-일}에틸리덴)-4-히드록시-1-(트리페닐메틸)피페리딘

상기 (a) 에서 얻어진 (E)-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-3-(2-{4-[2-(에톡시카르보닐)에틸]-3-옥소피페라진-1-일}에틸리덴)-1-(트리페닐메틸)피페리딘을 사용하고, 실시예 1(e) 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 96%) 을 담황색 무정형 고체로서 얻었다.

(c) (E)-3-(2-{4-[2-(에톡시카르보닐)에틸]-3-옥소피페라진-1-일}에틸리덴)-4-히드록시피페리딘 2아세트산염

상기 (b) 에서 얻어진 (E)-3-(2-{4-[2-(에톡시카르보닐)에틸]-3-옥소피페라 진-1-일}에틸리덴)-4-히드록시-1-(트리페닐메틸)피페리딘을 사용하고, 실시예 5(c) 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 98%) 을 담갈색 유상 물질로서 얻었다.

(d) (E)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-(2-{4-[2-(에톡시카르보닐)에틸]-3-옥소피페라진-1-일}에틸리덴)-4-히드록시피페리딘

상기 (c) 에서 얻어진 (E)-3-(2-{4-[2-(에톡시카르보닐)에틸]-3-옥소피페라진-1-일}에틸리덴)-4-히드록시피페리딘 2아세트산염을 사용하고, 실시예 1(g) 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 77%) 을 담갈색 유상 물질로서 얻었다.

(e) (E)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-(2-{4-[2-(에톡시카르보닐)에틸]-3-옥소피페라진-1-일}에틸리덴)피페리딘

상기 (d) 에서 얻어진 (E)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-(2-{4-[2-(에톡시카르보닐)에틸]-3-옥소피페라진-1-일}에틸리덴)-4-히드록시 피페리딘을 사용하고, 실시예 1(h) 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 22%) 을 담갈색 유상 물질로서 얻었다.

(실시예 18) (E)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-(2-{4-[2-(메톡시카르보닐)에틸]-3-옥소피페라진-1-일}에틸리덴)-4-술파닐피페리딘 2염산염 (화합물 번호 5-105 번 화합물의 염산염)

[화학식 27]

실시예 17(e) 에서 얻어진 (E)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-(2-{4-[2-(에톡시카르보닐)에틸]-3-옥소피페라진-1-일}에틸리덴)피페리딘을 사용하고, 실시예 2 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 71%) 을 백색 분말 결정으로서 얻었다.

(실시예 19) (E)-3-(2-{4-[2-(카르복시에틸)]-3-옥소피페라진-1-일}에틸리덴)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-4-술파닐피페리딘 2염산염 (화합물 번호 5-103 번 화합물의 염산염)

[화학식 28]

실시예 18 에서 얻어진 (E)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-(2-{4-[2-(메톡시카르보닐)에틸]-3-옥소피페라진-1-일}에틸리덴)-4-술파닐피페리딘을 사용하고, 실시예 15 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 48%) 을 백색 분말 결정으로서 얻었다.

(실시예 20) (E)-4-(아세틸술파닐)-3-(2-{4-[2-(카르복시에틸)]-3-옥소피페라진-1-일}에틸리덴)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]피페리딘 2염산염 (화합물 번호 5-104 번 화합물의 염산염)

[화학식 29]

실시예 19 에서 얻어진 (E)-3-(2-{4-[2-(카르복시에틸)]-3-옥소피페라진-1-일}에틸리덴)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-4-술파닐피페리딘 2염산염을 사용하고, 실시예 16 과 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 35%) 을 담황색 분말 결정으로서 얻었다.

(실시예 21) (E)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-(2-{4-[2-(에톡시카르보닐)에틸]-2-옥소피페라진-1-일}에틸리덴)피페리딘 2염산염 (화합물 번호 5-80 번 화합물의 염산염)

[화학식 30]

(a) (E)-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-3-(2-{4-[2-(에톡시카르보닐)에틸]-2-옥소피페라진-1-일}에틸리덴)-1-(트리페닐메틸)피페리딘

수소화나트륨 (1.94g) 을 N,N-디메틸포름아미드 (430㎖) 에 용해하여, 빙랭하, 실시예 1(c) 에서 얻어진 (E)-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-3-[2-(토실옥시)에틸리덴]-1-(트리페닐메틸)피페리딘 (27.37g) 및 1-[2-(에톡시카르보닐)에틸]-3-옥소피페라진 (9.70g) 의 N,N-디메틸포름아미드 용액 (100㎖) 을 첨가한 후, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응액에 포화 식염수를 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 추출액을 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산 = 2/3∼1/1) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 (14.79g, 수율 54%) 을 담황색 무정형 고체로서 얻었다.

(b) (E)-3-(2-{4-[2-(에톡시카르보닐)에틸]-2-옥소피페라진-1-일}에틸리덴)-4-히드록시-1-(트리페닐메틸)피페리딘

상기 (a) 에서 얻어진 (E)-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-3-(2-{4-[2-(에톡시카르보닐)에틸]-2-옥소피페라진-1-일}에틸리덴)-1-(트리페닐메틸)피페리딘을 사용하고, 실시예 1(e) 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 99%) 을 담황색 무정형 고체로서 얻었다.

(c) (E)-3-(2-{4-[2-(에톡시카르보닐)에틸]-2-옥소피페라진-1-일}에틸리덴)-4-히드록시피페리딘 2아세트산염

상기 (b) 에서 얻어진 (E)-3-(2-{4-[2-(에톡시카르보닐)에틸]-2-옥소피페라진-1-일}에틸리덴)-4-히드록시-1-(트리페닐메틸)피페리딘을 사용하고, 실시예 5(c) 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 99%) 을 담갈색 유상 물질로서 얻었다.

(d) (E)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-(2-{4-[2-(에톡시카르보닐)에틸]-2-옥소피페라진-1-일}에틸리덴)-4-히드록시피페리딘

상기 (c) 에서 얻어진 (E)-3-(2-{4-[2-(에톡시카르보닐)에틸]-2-옥소피페라진-1-일}에틸리덴)-4-히드록시피페리딘 2아세트산염을 사용하고, 실시예 1(g) 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 93%) 을 담황색 유상 물질로서 얻었 다.

(e) (E)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-(2-{4-[2-(에톡시카르보닐)에틸]-2-옥소피페라진-1-일}에틸리덴)피페리딘 2염산염

상기 (d) 에서 얻어진 (E)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-(2-{4-[2-(에톡시카르보닐)에틸]-2-옥소피페라진-1-일}에틸리덴)-4-히드록시피페리딘을 사용하고, 실시예 1(h) 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 4%) 을 담황색 분말 결정으로서 얻었다.

(실시예 22) (E)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-(2-{4-[2-(에톡시카르보닐)에틸]-2-옥소피페라진-1-일}에틸리덴)-4-술파닐피페리딘 2염산염 (화합물 번호 5-79 번 화합물의 염산염)

[화학식 31]

실시예 21(e) 에서 얻어진 (E)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-(2-{4-[2-(에톡시카르보닐)에틸]-2-옥소피페라진-1-일}에틸리덴)피페리딘을 사용하고, 실시예 12 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 80%) 을 백색 분말 결정으로서 얻었다.

(실시예 23) (E)-3-(2-{4-[2-(카르복시에틸)]-2-옥소피페라진-1-일}에틸리덴)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-4-술파닐피페리딘 2염산염 (화합물 번호 5-75 번 화합물의 염산염)

[화학식 32]

실시예 22 에서 얻어진 (E)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-(2-{4-[2-(에톡시카르보닐)에틸]-2-옥소피페라진-1-일}에틸리덴)-4-술파닐피 페리딘을 사용하고, 실시예 15 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 88%) 을 백색 분말 결정으로서 얻었다.

(실시예 24) (E)-4-(아세틸술파닐)-3-(2-{4-[2-(카르복시에틸)]-2-옥소피페라진-1-일}에틸리덴)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]피페리딘 2염산염 (화합물 번호 5-76 번 화합물의 염산염)

[화학식 33]

실시예 23 에서 얻어진 (E)-3-(2-{4-[2-(카르복시에틸)]-2-옥소피페라진-1-일}에틸리덴)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-4-술파닐피페리딘 2염산염을 사용하고, 실시예 16 과 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 44%) 을 담황색 분말 결정으로서 얻었다.

(실시예 25) (E)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-{2-[(2S)-(메톡시카르보닐)피롤리딘-1-일]에틸리덴}피페리딘 2염산염 (화합물 번호 5-148 번 화합물의 염산염)]

[화학식 34]

(a) (E)-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-3-{2-[(2S)-(메톡시카르보닐)피롤리딘-1-일]에틸리덴}-1-(트리페닐메틸)피페리딘

실시예 1(c) 에서 얻어진 (E)-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-3-[2-(토실옥시)에틸리덴]-1-(트리페닐메틸)피페리딘 (4.50g) 을 N,N-디메틸포름아미드 (60㎖) 에 용해하여, 빙랭하, (2S)-(메톡시카르보닐)피롤리딘 염산염 (1.14g) 및 트리에틸아민 (2.11㎖) 을 첨가한 후, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 포화 식염수를 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 추출액을 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산 = 1/9) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 (1.46g, 수율 35%) 을 무색 무정형 고체로서 얻었다.

(b) (E)-4-히드록시-3-{2-[(2S)-(메톡시카르보닐)피롤리딘-1-일]에틸리덴}-1-(트리페닐메틸)피페리딘

상기 (a) 에서 얻어진 (E)-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-3-{2-[(2S)-(메톡시카르보닐)피롤리딘-1-일]에틸리덴}-1-(트리페닐메틸)피페리딘을 사용하고, 실시예 1(e) 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 99%) 을 담황색 무정형 고체로서 얻었다.

(c) (E)-4-히드록시-3-{2-[(2S)-(메톡시카르보닐)피롤리딘-1-일]에틸리덴}피페리딘 2아세트산염

상기 (b) 에서 얻어진 (E)-4-히드록시-3-{2-[(2S)-(메톡시카르보닐)피롤리딘-1-일]에틸리덴}-1-(트리페닐메틸)피페리딘을 사용하고, 실시예 5(c) 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 정량적) 을 담갈색 유상 물질로서 얻었다.

(d) (E)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-4-히드록시-3-{2-[(2S)-(메톡시카르보닐)피롤리딘-1-일]에틸리덴}피페리딘

상기 (c) 에서 얻어진 (E)-4-히드록시-3-{2-[(2S)-(메톡시카르보닐)피롤리딘-1-일]에틸리덴}피페리딘 2아세트산염을 사용하고, 실시예 1(g) 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 54%) 을 담갈색 유상 물질로서 얻었다.

(e) (E)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-{2-[(2S)-(메톡시카르보닐)피롤리딘-1-일]에틸리덴}피페리딘 2염산염

상기 (d) 에서 얻어진 (E)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-4-히드록시-3-{2-[(2S)-(메톡시카르보닐)피롤리딘-1-일]에틸리덴}피페리딘을 사용하고, 실시예 1(h) 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 22%) 을 담갈색 분말 결정으로서 얻었다.

(실시예 26) (E)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-{2-[(2S)-(메톡시카르보닐)피롤리딘-1-일]에틸리덴}-4-술파닐피페리딘 2염산염 (화합물 번호 5-147 번 화합물의 염산염)

[화학식 35]

실시예 25(e) 에서 얻어진 (E)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-{2-[(2S)-(메톡시카르보닐)피롤리딘-1-일]에틸리덴}피페리딘을 사용하고, 실시예 2 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 46%) 을 엷은 복숭아색 분말 결정으로서 얻었다.

(실시예 27) (E)-3-{2-[(2S)-카르복시피롤리딘-1-일]에틸리덴}-1-[2-시클로 프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-4-술파닐피페리딘 2염산염 (화합물 번호 5-145 번 화합물의 염산염)

[화학식 36]

실시예 26 에서 얻어진 (E)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-{2-[(2S)-(메톡시카르보닐)피롤리딘-1-일]에틸리덴}-4-술파닐피페리딘을 사용하고, 실시예 15 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 76%) 을 담황색 분말 결정으로서 얻었다.

(실시예 28) (E)-4-(아세틸술파닐)-3-{2-[(2S)-카르복시피롤리딘-1-일]에틸리덴}-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]피페리딘 2염산염 (화합물 번호 5-146 번 화합물의 염산염)

[화학식 37]

실시예 27 에서 얻어진 (E)-3-{2-[(2S)-카르복시피롤리딘-1-일]에틸리덴}-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-4-술파닐피페리딘 2염산염 (100㎎) 을 디클로로메탄 (5㎖) 에 현탁하고, 빙랭하, 무수 아세트산 (28㎕) 및 트리에틸아민 (97㎕) 을 첨가한 후, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축한 후, 잔류물을 분취 HPLC (YMC-Pack ODS-A ; YMC, 용출 용매 : 아세토니트릴/트리에틸아민 (0.2%) 및 아세트산(0.2%) 을 함유하는 물 = 3/7) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물의 프리체 (57㎎, 수율 61%) 를 담갈색 유상 물질로서 얻었다. 이것을 디클로로메탄 (1㎖) 에 용해하여, 실온에서 4N 염화수소디옥산 용액 (60㎕) 을 첨가한 후, 반응액을 감압하 농축하고 에테르를 사용하여 결정화함으로써, 표기 화합물 (41㎎, 수율 62%) 을 담갈색 분말 결정으로서 얻었다.

(실시예 29) (E)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-{2-[4-(에톡시카르보닐)피페리딘-1-일]에틸리덴}피페리딘 2염산염 (화합물 번호 5-8 번 화합물의 염산염)

[화학식 38]

(a) (E)-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-3-{2-[4-(에톡시카르보닐)피페리딘-1-일]에틸리덴}-1-(트리페닐메틸)피페리딘

모르폴린 대신에 4-(에톡시카르보닐)피페리딘을 사용하고, 실시예 1(d) 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 37%) 을 무색 무정형 고체로서 얻었다.

(b) (E)-3-{2-[4-(에톡시카르보닐)피페리딘-1-일]에틸리덴}-4-히드록시-1-(트리페닐메틸)피페리딘

상기 (a) 에서 얻어진 (E)-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-3-{2-[4-(에톡시카르보닐)피페리딘-1-일]에틸리덴}-1-(트리페닐메틸)피페리딘을 사용하고, 실시예 1(e) 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 99%) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.

(c) (E)-3-{2-[4-(에톡시카르보닐)피페리딘-1-일]에틸리덴}-4-히드록시피페리딘 2아세트산염

상기 (b) 에서 얻어진 (E)-3-{2-[4-(에톡시카르보닐)피페리딘-1-일]에틸리덴}-4-히드록시-1-(트리페닐메틸)피페리딘을 사용하고, 실시예 5(c) 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 99%) 을 갈색 결정으로서 얻었다.

(d) (E)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-{2-[4-(에톡시카르보닐)피페리딘-1-일]에틸리덴}-4-히드록시피페리딘

상기 (c) 에서 얻어진 (E)-3-{2-[4-(에톡시카르보닐)피페리딘-1-일]에틸리덴}-4-히드록시피페리딘 2아세트산염을 사용하고, 실시예 1(g) 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 63%) 을 담갈색 유상 물질로서 얻었다.

(e) (E)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-{2-[4-(에톡시카르보닐)피페리딘-1-일]에틸리덴}피페리딘 2염산염

상기 (d) 에서 얻어진 (E)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-{2-[4-(에톡시카르보닐)피페리딘-1-일]에틸리덴}-4-히드록시피페리딘을 사용하고, 실시예 1(h) 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 17%) 을 황색 분말 결정으로서 얻었다.

(실시예 30) (E)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-{2-[4-(에톡시카르보닐)피페리딘-1-일]에틸리덴}-4-술파닐피페리딘 2염산염 (화합물 번호 5-7 번 화합물의 염산염)]

[화학식 39]

실시예 29(e) 에서 얻어진 (E)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-{2-[4-(에톡시카르보닐)피페리딘-1-일]에틸리덴}피페리딘을 사용하고, 실시예 12 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 97%) 을 담황색 분말 결정으로서 얻었다.

(실시예 31) (E)-3-{2-[4-(카르복시피페리딘)-1-일]에틸리덴}-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-4-술파닐피페리딘 2염산염 (화합물 번호 5-3 번 화합물의 염산염)

[화학식 40]

실시예 30 에서 얻어진 (E)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에 틸]-3-{2-[4-(에톡시카르보닐)피페리딘-1-일]에틸리덴}-4-술파닐피페리딘 2염산염을 사용하고, 실시예 15 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 90%) 을 담황색 분말 결정으로서 얻었다.

(실시예 32) (E)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-(2-히드록시에틸리덴)피페리딘 (화합물 번호 3-2 번 화합물)

[화학식 41]

(a) (E)-4-(아세틸술파닐)-3-[(에톡시카르보닐)메틸리덴]-1-(트리페닐메틸)피페리딘

(E)-3-[(에톡시카르보닐)메틸리덴]-1-(트리페닐메틸)피페리딘-4-올 (23.06g) 을 디클로로메탄 (200㎖) 에 용해하여, 빙랭하, 메실클로라이드 (4.60㎖) 및 트리에틸아민 (9.77㎖) 을 첨가한 후, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고, 디클로로메탄으로 추출한 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거함으로써, (E)-3-[(에톡시 카르보닐)메틸리덴]-4-메실옥시-1-(트리페닐메틸)피페리딘의 조(粗)생성물을 담황색 무정형 고체로서 얻었다. 이것을 에탄올 (250㎖) 에 용해하고, 실온에서 티오아세트산칼륨 (12.32g) 을 첨가한 후, 70℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축한 후, 아세트산에틸로 희석하고, 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산 = 1/5) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 (18.35g, 수율 70%) 을 담황색 무정형 고체로서 얻었다.

(b) (E)-3-(2-히드록시에틸리덴)-4-술파닐-1-(트리페닐메틸)피페리딘

상기 (a) 에서 얻어진 (E)-4-(아세틸술파닐)-3-[(에톡시카르보닐)메틸리덴]-1-(트리페닐메틸)피페리딘 (18.35g) 을 디클로로메탄 (300㎖) 에 용해하여, -78℃ 에서 수소화디이소부틸알루미늄의 1.01N 톨루엔 용액 (151㎖) 을 적하한 후, 같은 온도에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 포화 타르타르산나트륨칼륨 4수화물 수용액을 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반한 후, 아세트산에틸로 추출하여, 추출액을 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산/디클로로메탄 = 1/2/1) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 (10.00g, 수율 66%) 을 담황색 무정형 고체로서 얻었다.

(c) (E)-3-[2-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸리덴]-4-술파닐-1-(트리페닐메틸)피페리딘

상기 (b) 에서 얻어진 (E)-3-(2-히드록시에틸리덴)-4-술파닐-1-(트리페닐메틸)피페리딘 (10.00g) 을 디클로로메탄 (100㎖) 에 용해하여, 빙랭하, t-부틸디메틸실릴클로라이드 (5.63g), 트리에틸아민 (5.23㎖) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.15g) 을 첨가한 후, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축한 후, 디클로로메탄으로 희석하고, 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산 = 1/10) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 (10.66g, 수율 83%) 을 무색 무정형 고체로서 얻었다.

(d) (E)-4-(아세틸술파닐)-3-[2-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸리덴]-1-(트리페닐메틸)피페리딘

상기 (c) 에서 얻어진 (E)-3-[2-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸리덴]-4-술파닐-1-(트리페닐메틸)피페리딘 (10.66g) 을 디클로로메탄 (100㎖) 에 용해하여, 빙랭하, 무수 아세트산 (2.93㎖), 피리딘 (5.00㎖) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.13g) 을 첨가한 후, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축한 후, 아세트산에틸로 희석하고, 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산 = 1/10) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 (10.95g, 수율 95%) 을 무색 무정형 고체로서 얻었다.

(e) (E)-4-(아세틸술파닐)-3-(2-히드록시에틸리덴)피페리딘 트리플루오로아세트산염

상기 (d) 에서 얻어진 (E)-4-(아세틸술파닐)-3-[2-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸리덴]-1-(트리페닐메틸)피페리딘 (10.95g) 을 디클로로메탄 (10㎖) 에 용해하여, 빙랭하, 트리플루오로아세트산 (15㎖) 을 첨가한 후, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축한 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (메탄올/디클로로메탄 = 1/10 ∼ 1/1) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 (6.90g, 수율 정량적) 을 갈색 유상 물질로서 얻었다.

(f) (E)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-(2-히드록시에틸리덴)피페리딘

상기 (e) 에서 얻어진 (E)-4-(아세틸술파닐)-3-(2-히드록시에틸리덴)피페리딘 트리플루오로아세트산염 (6.90g) 을 사용하고, 실시예 1(g) 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 74%) 을 황색 유상 물질로서 얻었다.

(실시예 33) (E)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-{2-[4-(에톡시카르보닐메틸)피페리딘-1-일]에틸리덴}피페리딘 (화합물 번호 5-14 번 화합물)

[화학식 42]

실시예 32(f) 에서 얻어진 (E)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-(2-히드록시에틸리덴)피페리딘 (500㎎) 및 무수 토실산 (580㎎) 을 아세토니트릴 (5㎖) 에 용해하여, 빙랭하, 트리에틸아민 (0.22㎖) 을 첨가한 후, 실온에서 5.5 시간 교반하였다. 반응액에 4-(에톡시카르보닐메틸)피페리딘 (450㎎) 및 트리에틸아민 (0.37㎖) 을 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반한 후, 3 일밤 방치하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 포화 식염수으로 세정한 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하여, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (메탄올/디클로로메탄 = 1/10) 에 의해 조정제한 후, 분취 HPLC (YMC-Pack ODS-A ; YMC, 용출 용매 : 아세토니트릴/트리에틸아민 (0.2%) 및 아세트산 (0.2%) 을 함유하는 물 = 13/7) 에 의해 정제하였다. 용출 프랙션을 아세트산에틸로 추출하고, 추출액을 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거함으로써, 표기 화합물 (204㎎, 수율 29%) 을 황색 유상 물질로서 얻었다.

(실시예 34) (E)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-{2-[4-(에톡시카르보닐메틸)피페리딘-1-일]에틸리덴}-4-술파닐피페리딘 2염산염 (화합물 번호 5-13 번 화합물의 염산염)

[화학식 43]

실시예 33 에서 얻어진 (E)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-{2-[4-(에톡시카르보닐메틸)피페리딘-1-일]에틸리덴}피페리딘 (204㎎) 을 에탄올 (10㎖) 에 용해하여, 빙랭하, 염화수소를 통과시킨 후, 마 개를 씌워 밀봉하고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 감압하 농축함으로써, 표기 화합물 (201㎎, 수율 93%) 을 무색 무정형 고체로서 얻었다.

(실시예 35) (E)-3-[2-(4-카르복시메틸피페리딘-1-일)에틸리덴]-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-4-술파닐피페리딘 2염산염 (화합물 번호 5-9 번 화합물의 염산염)

[화학식 44]

실시예 34 에서 얻어진 (E)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-{2-[4-(에톡시카르보닐메틸)피페리딘-1-일]에틸리덴}-4-술파닐피페리딘 2염산염을 사용하고, 실시예 15 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 57%) 을 무색 무정형 고체로서 얻었다.

(실시예 36) (E)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-{[1-(에톡시카르보닐메틸)피페리딘-4-일]메틸리덴}피페리딘 2염산염 (화합물 번호 3-32 번 화합물의 염산염)

[화학식 45]

(a) 3-{[1-(에톡시카르보닐메틸)피페리딘-4-일]히드록시메틸}-1-(트리페닐메틸)피페리딘-4-온

1-(트리페닐메틸)피페리딘-4-온 (22.99g) 을 테트라히드로푸란 (250㎖) 에 용해하여, -78℃ 에서 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드의 1.0N 테트라히드로푸란 용액 (68㎖) 을 적하하고, 같은 온도에서 20 분 교반한 후, 1-(에톡시카르보닐메틸)피페리딘-4-카르발데히드 (13.43g) 의 테트라히드로푸란 용액 (35㎖)을 -78℃ 에서 적하하여, 같은 온도에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가한 후, 아세트산에틸 및 디에틸에테르의 혼합 용매로 추출하고, 추출 액을 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산 = 1/4 ∼ 1/0) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 (12.32g, 수율 34%) 을 담황색 무정형 고체로서 얻었다.

(b) (E)-3-{[1-(에톡시카르보닐메틸)피페리딘-4-일]메틸리덴}-1-(트리페닐메틸)피페리딘-4-온

상기 (a) 에서 얻어진 3-{[1-(에톡시카르보닐메틸)피페리딘-4-일]히드록시메틸}-1-(트리페닐메틸)피페리딘-4-온 (9.87g) 을 테트라히드로푸란 (150㎖) 에 용해하여, 빙랭하, 메탄술포닐클로라이드 (7.0㎖), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔 (19㎖) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.23g) 을 첨가한 후, 실온에서 17 시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸 및 디에틸에테르의 혼합 용매로 희석하여, 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산 = 1/4 ∼ 4/1) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 (3.92g, 수율 41%) 을 황색 무정형 고체로서 얻었다.

(c) (E)-3-{[1-(에톡시카르보닐메틸)피페리딘-4-일]메틸리덴}-1-(트리페닐메틸)피페리딘-4-올

상기 (b) 에서 얻어진 (E)-3-{[1-(에톡시카르보닐메틸)피페리딘-4-일]메틸리덴}-1-(트리페닐메틸)피페리딘-4-온 (6.14g) 을 에탄올 (40㎖) 및 디클로로메탄 (40㎖) 의 혼합 용매에 용해하여, 빙랭하, 수소화붕소나트륨 (0.55g) 을 첨가한 후, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하여, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산 = 2/3) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 (4.17g, 수율 68%) 을 무색 무정형 고체로서 얻었다.

(d) (E)-4-(아세틸술파닐)-3-{[1-(에톡시카르보닐메틸)피페리딘-4-일]메틸리덴}피페리딘 2트리플루오로아세트산염

상기 (c) 에서 얻어진 (E)-3-{[1-(에톡시카르보닐메틸)피페리딘-4-일]메틸리덴}-1-(트리페닐메틸)피페리딘-4-올 (2.98g) 을 톨루엔 (50㎖) 에 용해하여, 빙랭 하, 티오아세트산 (1.20㎖) 및 N,N-디메틸포름아미드 디네오펜틸아세탈 (4.80㎖) 을 첨가한 후, 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산 = 2/3) 에 의해 정제함으로써, (E)-4-(아세틸술파닐)-3-{[1-(에톡시카르보닐메틸)피페리딘-4-일]메틸리덴}-1-(트리페닐메틸)피페리딘 (1.97g, 불순물 함유) 을 담황색 무정형 고체로서 얻었다.

상기 혼합물 (1.97g) 을 디클로로메탄 (30㎖) 에 용해하여, 빙랭하, 트리플루오로아세트산 (0.60㎖) 을 첨가한 후, 실온에서 30 분 교반하였다. 반응액을 감압하 농축한 후, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (에탄올/디클로로메탄 = 1/4 ∼ 2/3) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 (1.53g, 수율 48%) 을 황색 무정형 고체로서 얻었다.

(e) (E)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-{[1-(에톡시카르보닐메틸)피페리딘-4-일]메틸리덴}피페리딘 2염산염

상기 (d) 에서 얻어진 (E)-4-(아세틸술파닐)-3-{[1-(에톡시카르보닐메틸)피페리딘-4-일]메틸리덴}피페리딘 2트리플루오로아세트산염을 사용하고, 실시예 1(g) 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 81%) 을 무색 무정형 고체로서 얻었다.

(실시예 37) (E)-3-{[1-(카르복시메틸)피페리딘-4-일]메틸리덴}-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-4-술파닐피페리딘 2염산염 (화합물 번호 3-27 번 화합물의 염산염)

[화학식 46]

실시예 36(e) 에서 얻어진 (E)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-{[1-(에톡시카르보닐메틸)피페리딘-4-일]메틸리덴}피페리딘 (1.13g) 을 에탄올 (20㎖) 에 용해하여, 빙랭하, 염화수소를 통과시킨 후, 마개를 씌워 밀봉하고 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축한 후, 얻어진 잔류물을 3N 염산 (20㎖) 에 용해하고, 50℃ 에서 12.5 시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축한 후, 잔류물을 분취 HPLC (YMC-Pack ODS-A ; YMC, 용출 용매 : 아세토니트릴/0.024N 염산 = 10/90) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 (0.38g, 수율 34%) 을 무색 무정형 고체로서 얻었다.

(실시예 38) (E)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-{[1-(에톡시카르보닐메틸)피페리딘-4-일]메틸리덴}-4-술파닐피페리딘 2염산염 (화합물 번호 3-31 번 화합물의 염산염)

[화학식 47]

실시예 37 에서 얻어진 (E)-3-{[1-(카르복시메틸)피페리딘-4-일]메틸리덴}-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-4-술파닐피페리딘 2염산염 (0.17g) 을 에탄올 (4㎖) 에 용해하여, 빙랭하, 염화수소를 통과시킨 후, 마개를 씌워 밀봉하고 실온에서 7 시간 교반하고, -20℃ 에서 3 일간 정치한 후, 또 다시 실온에서 7 시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축한 후, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (에탄올/디클로로메탄 = 1/99 ∼ 1/4) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 (0.16g, 수율 89%) 을 무색 무정형 고체로서 얻었다.

(실시예 39) (E)-4-(아세틸술파닐)-3-{[(1-카르복시메틸)피페리딘-4-일]메틸리덴}-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]피페리딘 2염산염 (화합물 번호 3-28 번 화합물의 염산염)

[화학식 48]

실시예 37 에서 얻어진 (E)-3-{[1-(카르복시메틸)피페리딘-4-일]메틸리덴}-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-4-술파닐피페리딘 2염산염을 사용하고, 실시예 28 과 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 52%) 을 무색 무정형 고체로서 얻었다.

(실시예 40) (E)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-[2-(1H-피라졸-1-일)에틸리덴]피페리딘 (화합물 번호 1-2 번 화합 물)

[화학식 49]

(a) (E)-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-3-[2-(1H-피라졸-1-일)에틸리덴]-1-(트리페닐메틸)피페리딘

질소 기류하, 실시예 1(b) 에서 얻어진 (E)-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-3-(2-히드록시에틸리덴)-1-(트리페닐메틸)피페리딘 (14.7g), 1H-피라졸 (2.0g) 및 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (8.9g) 을 톨루엔 (150㎖) 에 용해하여, 빙랭하, 트리부틸포스핀 (8.8㎖) 을 첨가한 후, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축한 후, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산 = 1/6) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 (9.78g, 수율 57%) 을 무색 무정형 고체로서 얻었다.

(b) (E)-4-히드록시-3-[2-(1H-피라졸-1-일)에틸리덴]-1-(트리페닐메틸)피페리딘

상기 (a) 에서 얻어진 (E)-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-3-[2-(1H-피라졸-1-일) 에틸리덴]-1-(트리페닐메틸)피페리딘을 사용하고, 실시예 1(e) 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 77%) 을 무색 분말 결정으로서 얻었다.

(c) (E)-4-(아세틸술파닐)-3-[2-(1H-피라졸-1-일)에틸리덴]-1-(트리페닐메틸)피페리딘

상기 (b) 에서 얻어진 (E)-4-히드록시-3-[2-(1H-피라졸-1-일)에틸리덴]-1-(트리페닐메틸)피페리딘을 사용하고, 실시예 1(h) 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 56%) 을 황색 무정형 고체로서 얻었다.

(d) (E)-4-(아세틸술파닐)-3-[2-(1H-피라졸-1-일)에틸리덴]피페리딘 트리플루오로아세트산염

상기 (c) 에서 얻어진 (E)-4-(아세틸술파닐)-3-[2-(1H-피라졸-1-일)에틸리덴]-1-(트리페닐메틸)피페리딘을 사용하고, 실시예 3(c) 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 32%) 을 갈색 유상 물질로서 얻었다.

(e) (E)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-[2-(1H-피라졸-1-일)에틸리덴]피페리딘

상기 (d) 에서 얻어진 (E)-4-(아세틸술파닐)-3-[2-(1H-피라졸-1-일)에틸리덴]피페리딘 트리플루오로아세트산염을 사용하고, 실시예 1(g) 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 75%) 을 황색 유상 물질로서 얻었다.

(실시예 41) (E)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-[2-(1H-피라졸-1-일)에틸리덴]-4-술파닐피페리딘 염산염 (화합물 번호 1-1 번 화합물의 염산염)

[화학식 50]

실시예 40(e) 에서 얻어진 (E)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-[2-(1H-피라졸-1-일)에틸리덴]피페리딘을 사용하고, 실시예 2 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 27%) 을 무색 무정형 고체로서 얻었다.

(실시예 42) (E)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-[2-(4-에톡시카르보닐-1H-피라졸-1-일)에틸리덴]피페리딘 염산염 (화합물 번호 1-26 번 화합물의 염산염)

[화학식 51]

(a) (E)-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-3-[2-(4-에톡시카르보닐-1H-피라졸-1-일)에틸리덴]-1-(트리페닐메틸)피페리딘

실시예 1(b) 에서 얻어진 (E)-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-3-(2-히드록시에틸리덴)-1-(트리페닐메틸)피페리딘 및 4-에톡시카르보닐-1H-피라졸을 사용하고, 실시 예 40(a) 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 83%) 을 무색 무정형 고체로서 얻었다.

(b) (E)-3-[2-(4-에톡시카르보닐-1H-피라졸-1-일)에틸리덴]-4-히드록시-1-(트리페닐메틸)피페리딘

상기 (a) 에서 얻어진 (E)-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-3-[2-(4-에톡시카르보닐-1H-피라졸-1-일)에틸리덴]-1-(트리페닐메틸)피페리딘을 사용하고, 실시예 1(e) 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 정량적) 을 무색 무정형 고체로서 얻었다.

(c) (E)-4-(아세틸술파닐)-3-[2-(4-에톡시카르보닐-1H-피라졸-1-일)에틸리덴]-1-(트리페닐메틸)피페리딘

상기 (b) 에서 얻어진 (E)-3-[2-(4-에톡시카르보닐-1H-피라졸-1-일)에틸리덴]-4-히드록시-1-(트리페닐메틸)피페리딘을 사용하고, 실시예 1(h) 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 88%) 을 황색 무정형 고체로서 얻었다.

(d) (E)-4-(아세틸술파닐)-3-[2-(4-에톡시카르보닐-1H-피라졸-1-일)에틸리덴]피페리딘 트리플루오로아세트산염

상기 (c) 에서 얻어진 (E)-4-(아세틸술파닐)-3-[2-(4-에톡시카르보닐-1H-피라졸-1-일)에틸리덴]-1-(트리페닐메틸)피페리딘을 사용하고, 실시예 3(c) 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 23%) 을 갈색 무정형 고체로서 얻었다.

(e) (E)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-[2-(4-에톡시카르보닐-1H-피라졸-1-일)에틸리덴]피페리딘 염산염

상기 (d) 에서 얻어진 (E)-4-(아세틸술파닐)-3-[2-(4-에톡시카르보닐-1H-피라졸-1-일)에틸리덴]피페리딘 트리플루오로아세트산염을 사용하고, 실시예 1(g) 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 74%) 을 황색 무정형 고체로서 얻었다.

(실시예 43) (E)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-[2-(4-에톡시카르보닐-1H-피라졸-1-일)에틸리덴]-4-술파닐피페리딘 염산염 (화합물 번호 1-25 번 화합물의 염산염)

[화학식 52]

실시예 42(e) 에서 얻어진 (E)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-[2-(4-에톡시카르보닐-1H-피라졸-1-일)에틸리덴]피페리딘을 사용하고, 실시예 34 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 46%) 을 황색 무정형 고체로서 얻었다.

(실시예 44) (E)-3-[2-(4-카르복시-1H-피라졸-1-일)에틸리덴]-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-4-술파닐피페리딘 염산염 (화합물 번호 1-17 번 화합물의 염산염)

[화학식 53]

실시예 43 에서 얻어진 (E)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-[2-(4-에톡시카르보닐-1H-피라졸-1-일)에틸리덴]-4-술파닐피페리딘을 사용하고, 실시예 15 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 14%) 을 무색 무정형 고체로서 얻었다.

(실시예 45) (E)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-(2-메톡시에틸리덴)피페리딘 트리플루오로아세트산염 (화합물 번호 3-6 번 화합물의 트리플루오로아세트산염)

[화학식 54]

(a) (E)-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-3-(2-메톡시에틸리덴)-1-(트리페닐메틸)피페리딘

실시예 1(b) 에서 얻어진 (E)-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-3-(2-히드록시에틸리덴)-1-(트리페닐메틸)피페리딘 (1.85g) 을 N,N-디메틸포름아미드 (20㎖) 에 용해하여, 빙랭하, 수소화나트륨 (0.23g) 을 첨가하고, 실온에서 15 분간 교반한 후, 같은 온도에서 요오드화메틸 (0.34㎖) 을 첨가하고, 실온에서 또 다시 하룻밤 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸 및 에테르의 혼합 용매로 희석하여, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건 조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산 = 1/24) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 (1.41g, 수율 74%) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.

(b) (E)-4-히드록시-3-(2-메톡시에틸리덴)-1-(트리페닐메틸)피페리딘

상기 (a) 에서 얻어진 (E)-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-3-(2-메톡시에틸리덴)-1-(트리페닐메틸)피페리딘을 사용하고, 실시예 1(e) 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 정량적) 을 무색 무정형 고체로서 얻었다.

(c) (E)-4-히드록시-3-(2-메톡시에틸리덴)피페리딘 2트리플루오로아세트산염

상기 (b) 에서 얻어진 (E)-4-히드록시-3-(2-메톡시에틸리덴)-1-(트리페닐메틸)피페리딘을 사용하고, 실시예 3(c) 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 95%) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.

(d) (E)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-4-히드록시-3-(2-메톡시에틸리덴)피페리딘

상기 (c) 항에서 얻어진 (E)-4-히드록시-3-(2-메톡시에틸리덴)피페리딘 2트리플루오로아세트산염을 사용하고, 실시예 1(g) 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 78%) 을 갈색 유상 물질로서 얻었다.

(e) (E)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-(2-메톡시에틸리덴)피페리딘 트리플루오로아세트산염

상기 (d) 에서 얻어진 (E)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-4-히드록시-3-(2-메톡시에틸리덴)피페리딘을 사용하고, 실시예 3(e) 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 30%) 을 담갈색 유상 물질로서 얻었다.

(실시예 46) (E)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-(2- 메톡시에틸리덴)-4-술파닐피페리딘 트리플루오로아세트산염 (화합물 번호 3-5 번 화합물의 트리플루오로아세트산염)

[화학식 55]

실시예 45(e) 에서 얻어진 (E)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-(2-메톡시에틸리덴)피페리딘 트리플루오로아세트산염을 사용하고, 실시예 2 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 60%) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.

(실시예 47) (E)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-[2-(4-에톡시카르보닐-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)에틸리덴]피페리딘 (화합물 번호 1-592 번 화합물), (E)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-[2-(4-에톡시카르보닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸리덴]피페리딘 (화합물 번호 1-492 번 화합물) 및 (E)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-[2-(5-에톡시카르보닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸리덴]피페리딘 (화합물 번호 1-498 번 화합물)

[화학식 56]

질소 기류하, 실시예 32(f) 에서 얻어진 (E)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-(2-히드록시에틸리덴)피페리딘 (1000㎎) 및 4-에톡시카르보닐-1H-1,2,3-트리아졸 (449㎎) 을 톨루엔 (10㎖) 에 용해하여, 빙랭하, 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (802㎎) 및 트리부틸포스핀 (0.79㎖) 을 첨가한 후, 실온에서 18 시간 교반하였다. 반응액에 4-에톡시카르보닐-1H-1,2,3-트리아졸 (224㎎), 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (802㎎) 및 트리부틸포스핀 (0.79㎖) 을 첨가하고, 실온에서 4.5 시간 교반한 후, 다시 4-에톡시카르보닐-1H-1,2,3-트리아졸 (112㎎), 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (200㎎) 및 트리부틸포스핀 (0.20㎖) 을 첨가하여, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하여, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산 = 1/2 ∼ 1/1) 에 의해 조정제한 후, 분취 HPLC (YMC-Pack ODS-A ; YMC, 용출 용매 : 아세토니트릴/0.024N 염산 = 15/85) 에 의해 정제함으로써, 표기 3 화합물의 염산염을 얻었다. 얻어진 염산염 각각을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 추출액을 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거함으로써, 표기 3 화합물을 얻었다.

가장 극성이 높은 화합물 (E)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-[2-(4-에톡시카르보닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸리덴]피페리딘 : 무색 유상 물질, 수량 120㎎, 수율 ; 9%

2 번째로 극성이 높은 화합물 (E)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-[2-(5-에톡시카르보닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸리덴]피페리딘 : 황색 유상 물질, 수량 219㎎, 수율 17%

가장 극성이 낮은 화합물 (E)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-[2-(4-에톡시카르보닐-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)에틸리덴]피페리딘 : 무색 유상 물질, 수량 236㎎, 수율 18%

(실시예 48) (E)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-[2-(4-에톡시카르보닐-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)에틸리덴]-4-술파닐피페리딘 염산염 (화합물 번호 1-591 번 화합물의 염산염)

[화학식 57]

실시예 47 에서 얻어진 (E)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-[2-(4-에톡시카르보닐-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)에틸리덴]피페리딘을 사용하고, 실시예 34 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 정량적) 을 담황색 유상 물질로서 얻었다.

(실시예 49) (E)-3-[2-(4-카르복시-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)에틸리덴]-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-4-술파닐피페리딘 염산염 (화합물 번호 1-587 번 화합물의 염산염)

[화학식 58]

실시예 48 에서 얻어진 (E)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-[2-(4-에톡시카르보닐-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)에틸리덴]-4-술파닐피페리딘 염산염을 사용하고, 실시예 15 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 74%) 을 무색 무정형 고체로서 얻었다.

(실시예 50) (E)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-[2-(4-에톡시카르보닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸리덴]-4-술파닐피페리딘 염산염 (화합물 번호 1-491 번 화합물의 염산염)

[화학식 59]

실시예 47 에서 얻어진 (E)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-[2-(4-에톡시카르보닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸리덴]피페리딘을 사용하고, 실시예 34 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 정량적) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.

(실시예 51) (E)-3-[2-(4-카르복시-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸리덴]-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-4-술파닐피페리딘 염산염 (화합물 번호 1-487 번 화합물의 염산염)

[화학식 60]

실시예 50 에서 얻어진 (E)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-[2-(4-에톡시카르보닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸리덴]-4-술파닐피페리딘 염산염을 사용하고, 실시예 15 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 71%) 을 무색 무정형 고체로서 얻었다.

(실시예 52) (E)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-[2-(5-에톡시카르보닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸리덴]-4-술파닐피페리딘 염산염 (화합물 번호 1-497 번 화합물의 염산염)

[화학식 61]

실시예 47 에서 얻어진 (E)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-[2-(5-에톡시카르보닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸리덴]피페리딘을 사용하고, 실시예 34 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 90%) 을 무색 무정형 고체로서 얻었다.

(실시예 53) (E)-3-[2-(5-카르복시-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸리덴]-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-4-술파닐피페리딘 염산염 (화합물 번호 1-493 번 화합물의 염산염)

[화학식 62]

실시예 52 에서 얻어진 (E)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-[2-(5-에톡시카르보닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸리덴]-4-술파닐피페리딘 염산염을 사용하고, 실시예 15 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 68%) 을 무색 무정형 고체로서 얻었다.

(실시예 54) (E)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-{2-[(2S)-(메톡시카르보닐메틸)피롤리딘-1-일]에틸리덴}피페리딘 2염산염 (화합물 번호 5-154 번 화합물의 염산염)]

[화학식 63]

실시예 32(f) 에서 얻어진 (E)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-(2-히드록시에틸리덴)피페리딘 및 (2S)-(메톡시카르보닐메틸)피롤리딘 염산염을 사용하고, 실시예 33 과 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 17%) 을 황색 유상 물질로서 얻었다.

(실시예 55) (E)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-{2-[(2S)-(메톡시카르보닐메틸)피롤리딘-1-일]에틸리덴}-4-술파닐피페리딘 2염산염 (화합물 번호 5-153 번 화합물의 염산염)

[화학식 64]

실시예 54 에서 얻어진 (E)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-{2-[(2S)-(메톡시카르보닐메틸)피롤리딘-1-일]에틸리덴}피페리딘 2염산염 (407㎎) 을 메탄올 (10㎖) 에 용해하여, 빙랭하, 염화수소를 통과시킨 후, 마개를 씌워 밀봉하고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 감압하 농축한 후, 잔류물을 분취 HPLC (YMC-Pack ODS-A ; YMC, 용출 용매 : 아세토니트릴/트리에틸아민 (0.2%) 및 아세트산 (0.2%) 을 함유하는 물 = 1/1) 에 의해 정제하였다. 용출 프랙션을 아세트산에틸로 추출하고, 추출액을 포화 탄산수소나트륨수용액 및 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거한 후, 디클로로메탄 (10㎖) 에 용해하고, 실온에서 4N 염화수소디옥산 용액 (0.26㎖) 을 첨가한 후, 감압하 용매를 증류 제거함으로써, 표기 화합물 (192㎎, 수율 48%) 을 담황색 무정형 고체로서 얻었다.

(실시예 56) (E)-3-{2-[(2S)-(카르복시메틸)피롤리딘-1-일]에틸리덴}-1-[2- 시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-4-술파닐피페리딘 2염산염 (화합물 번호 5-151 번 화합물의 염산염)

[화학식 65]

실시예 55 에서 얻어진 (E)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-{2-[(2S)-(메톡시카르보닐메틸)피롤리딘-1-일]에틸리덴}-4-술파닐피페리딘 2염산염을 사용하고, 실시예 15 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 46%) 을 무색 무정형 고체로서 얻었다.

(실시예 57) (E)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-{2-[3-(에톡시카르보닐)피페리딘-1-일]에틸리덴}피페리딘 2염산염 (화합물 번호 5-342 번 화합물의 염산염)

[화학식 66]

실시예 32(f) 에서 얻어진 (E)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-(2-히드록시에틸리덴)피페리딘 및 3-(에톡시카르보닐)피페리딘을 사용하고, 실시예 33 과 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 61%) 을 갈색 무정형 고체로서 얻었다.

(실시예 58) (E)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-{2-[3-(에톡시카르보닐)피페리딘-1-일]에틸리덴}-4-술파닐피페리딘 2염산염 (화합물 번호 5-341 번 화합물의 염산염)

[화학식 67]

실시예 57 에서 얻어진 (E)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루 오로페닐)-2-옥소에틸]-3-{2-[3-(에톡시카르보닐)피페리딘-1-일]에틸리덴}피페리딘 2염산염을 사용하고, 실시예 34 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 49%) 을 담황색 무정형 고체로서 얻었다.

(실시예 59) (E)-3-{2-[3-(카르복시피페리딘)-1-일]에틸리덴}-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-4-술파닐피페리딘 2염산염 (화합물 번호 5-337 번 화합물의 염산염)

[화학식 68]

실시예 58 에서 얻어진 (E)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-{2-[3-(에톡시카르보닐)피페리딘-1-일]에틸리덴}-4-술파닐피페리딘 2염산염을 사용하고, 실시예 15 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 72%) 을 무색 무정형 고체로서 얻었다.

(실시예 60) (E)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-{[2-(4-에톡시카르보닐-1H-피라졸-1-일)-1-메틸]에틸리덴}피페리딘 (화합물 번호 1-978 번 화합물)

[화학식 69]

(a) (E)-3-[1-(에톡시카르보닐)에틸리덴]-4-히드록시-1-(트리페닐메틸)피페리딘

실시예 1(a) 에서 얻어진 (E)-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-3-[(에톡시카르보닐)메틸리덴]-1-(트리페닐메틸)피페리딘 (1.67g) 을 테트라히드로푸란 (20㎖) 에 용해하고, -78℃ 에서 리튬 디이소프로필아미드의 2.0N 헵탄/테트라히드로푸란/에틸벤젠 용액 (2.30㎖) 을 적하한 후, 같은 온도에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 -78℃ 에서 요오드화메틸 (0.31㎖) 을 적하한 후, 서서히 실온까지 승온하면서 2 시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 추출액을 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산 = 3/97) 에 의해 정제함으로써, (E)-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-3-[(1-에톡시카르보닐)에틸리덴]-1-(트리페닐메틸)피페리딘과 그 (Z)-이성체의 1 : 2 혼합물 (1.18g, 수율 69%) 을 담황색 무정형 고체로서 얻었다. 이 혼합물 (0.97g) 을 테트라히드로푸란 (15㎖) 에 용해하여, 테트라부틸암모늄플로라이드의 75% 수용액 (1.40g) 을 첨가한 후, 60℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 물 및 포화 식염수으로 세정한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산 = 1/19 ∼ 1/1) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 (292㎎, 수율 38%) 을 담황색 유상 물질로서 얻었다.

(b) (E)-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-3-[1-(에톡시카르보닐)에틸리덴]-1-(트리페닐메틸)피페리딘

상기 (a) 에서 얻어진 (E)-3-[1-(에톡시카르보닐)에틸리덴]-4-히드록시-1-(트리페닐메틸)피페리딘 (1.05g) 을 디클로로메탄 (20㎖) 에 용해하여, 빙랭하, 트리플루오로메탄술폰산t-부틸디메틸실릴 (0.60㎖) 및 2,6-루티딘 (0.83㎖) 을 적하한 후, 같은 온도에서 10 분 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 추출액을 포화 식염수로 세정한 후, 유 기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (톨루엔/헥산 = 1/9 ∼ 1/4, 그 후, 아세트산에틸/헥산 = 1/9 ∼ 1/4) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 (1.05g, 수율 79%) 을 담황색 유상 물질로서 얻었다.

(c) (E)-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-3-[(2-히드록시-1-메틸)에틸리덴]-1-(트리페닐메틸)피페리딘

상기 (b) 에서 얻어진 (E)-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-3-[1-(에톡시카르보닐)에틸리덴]-1-(트리페닐메틸)피페리딘 (1.05g) 을 디클로로메탄 (15㎖) 에 용해하고, -78℃ 에서 수소화디이소부틸알루미늄의 1.01N 톨루엔 용액 (5.7㎖) 을 적하한 후, 같은 온도에서 30 분 교반하였다. 반응액에 타르타르산나트륨칼륨 수용액을 첨가한 후, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산 = 1/19 ∼ 1/4) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 (0.72g, 수율 74%) 을 무색 무정형 고체로서 얻었다.

(d) (E)-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-3-{[2-(4-에톡시카르보닐-1H-피라졸-1-일)-1-메틸]에틸리덴}-1-(트리페닐메틸)피페리딘

상기 (c) 에서 얻어진 (E)-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-3-[(2-히드록시-1-메틸)에틸리덴]-1-(트리페닐메틸)피페리딘을 사용하고, 실시예 40(a) 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 94%) 을 담황색 무정형 고체로서 얻었다.

(e) (E)-3-{[2-(4-에톡시카르보닐-1H-피라졸-1-일)-1-메틸]에틸리덴}-4-히드록시-1-(트리페닐메틸)피페리딘

상기 (d) 에서 얻어진 (E)-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-3-{[2-(4-에톡시카르보닐-1H-피라졸-1-일)-1-메틸]에틸리덴}-1-(트리페닐메틸)피페리딘을 사용하고, 실시예 1(e) 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 69%) 을 황색 무정형 고체로서 얻었다.

(f) (E)-4-(아세틸술파닐)-3-{[2-(4-에톡시카르보닐-1H-피라졸-1-일)-1-메틸]에틸리덴}피페리딘 트리플루오로아세트산염

상기 (e) 에서 얻어진 (E)-3-{[2-(4-에톡시카르보닐-1H-피라졸-1-일)-1-메틸]에틸리덴l-4-히드록시-1-(트리페닐메틸)피페리딘을 사용하고, 실시예 36(d) 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 67%) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.

(g) (E)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-{[2-(4-에톡시카르보닐-1H-피라졸-1-일)-1-메틸]에틸리덴}피페리딘

상기 (f) 에서 얻어진 (E)-4-(아세틸술파닐)-3-{[2-(4-에톡시카르보닐-1H-피라졸-1-일)-1-메틸]에틸리덴}피페리딘 트리플루오로아세트산염을 사용하고, 실시예 1(g) 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 78%) 을 무색 무정형 고체로서 얻었다.

(실시예 61) (E)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-{[2-(4-에톡시카르보닐-1H-피라졸-1-일)-1-메틸]에틸리덴}-4-술파닐피페리딘 염산염 (화합물 번호 1-977 번 화합물의 염산염)

[화학식 70]

실시예 60(g) 에서 얻어진 (E)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-{[2-(4-에톡시카르보닐-1H-피라졸-1-일)-1-메틸]에틸리덴}피페리딘을 사용하고, 실시예 34 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 64%) 을 무색 무정형 고체로서 얻었다.

(실시예 62) (E)-3-{[2-(4-카르복시-1H-피라졸-1-일)-1-메틸]에틸리덴}-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-4-술파닐피페리딘 염산염 (화합물 번호 1-973 번 화합물의 염산염)

[화학식 71]

실시예 61 에서 얻어진 (E)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에 틸]-3-{[2-(4-에톡시카르보닐-1H-피라졸-1-일)-1-메틸]에틸리덴}-4-술파닐피페리딘 염산염을 사용하고, 실시예 15 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 75%) 을 무색 무정형 고체로서 얻었다.

(실시예 63) (E)-4-(아세틸술파닐)-3-(2-시아노에틸리덴)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]피페리딘 염산염 (화합물 번호 3-47 번 화합물의 염산염)

[화학식 72]

(a) (E)-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-3-(2-시아노에틸리덴)-1-(트리페닐메틸)피페리딘

시안화나트륨 (13.7g) 을 N,N-디메틸포름아미드 (250㎖) 및 물 (25㎖) 의 혼합 용매에 용해하여, 실온에서, 실시예 1(c) 에서 얻어진 (E)-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-3-[2-(토실옥시)에틸리덴]-1-(트리페닐메틸)피페리딘 (34.4g) 을 첨가한 후, 30 분간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 추출액을 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰 다. 감압하 용매를 증류 제거함으로써, 표기 화합물 (26.8g, 수율 정량적) 을 갈색 유상 물질로서 얻었다.

(b) (E)-3-(2-시아노에틸리덴)-1-(트리페닐메틸)피페리딘-4-올

상기 (a) 에서 얻어진 (E)-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-3-(2-시아노에틸리덴)-1-(트리페닐메틸)피페리딘을 사용하고, 실시예 1(e) 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 65%) 을 담황색 무정형 고체로서 얻었다.

(c) (E)-4-(아세틸술파닐)-3-(2-시아노에틸리덴)피페리딘 트리플루오로아세트산염

상기 (b) 에서 얻어진 (E)-3-(2-시아노에틸리덴)-1-(트리페닐메틸)피페리딘-4-올을 사용하고, 실시예 36(d) 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 12%) 을 무색 고체로서 얻었다.

(d) (E)-4-(아세틸술파닐)-3-(2-시아노에틸리덴)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플 루오로페닐)-2-옥소에틸]피페리딘 염산염

상기 (c) 에서 얻어진 (E)-4-(아세틸술파닐)-3-(2-시아노에틸리덴)피페리딘 트리플루오로아세트산염을 사용하고, 실시예 1(g) 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 58%) 을 황색 유상 물질로서 얻었다.

(실시예 64) (E)-3-(2-카르복시에틸리덴)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-4-술파닐피페리딘 염산염 (화합물 번호 3-13 번 화합물의 염산염)

[화학식 73]

실시예 63(d) 에서 얻어진 (E)-4-(아세틸술파닐)-3-(2-시아노에틸리덴)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]피페리딘을 사용하고, 실시예 37 과 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 39%) 을 무색 무정형 고체로서 얻었다.

(실시예 65) (E)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-[2-(에톡시카르보닐)에틸리덴]-4-술파닐피페리딘 염산염 (화합물 번호 3-17 번 화합물의 염산염)

[화학식 74]

실시예 64 에서 얻어진 (E)-3-(2-카르복시에틸리덴)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-4-술파닐피페리딘 염산염을 사용하고, 실시예 38 과 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 81%) 을 무색 무정형 고체로서 얻었다.

(실시예 66) (Z)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-(2-히드록시에틸리덴)피페리딘 염산염 (화합물 번호 4-2 번 화합물의 염산염)

[화학식 75]

(a) (E)-3-(2-히드록시에틸리덴)-1-(트리페닐메틸)피페리딘-4-올

실시예 1(b) 에서 얻어진 (E)-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-3-(2-히드록시에틸리덴)-1-(트리페닐메틸)피페리딘을 사용하고, 실시예 1(e) 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 86%) 을 무색 무정형 고체로서 얻었다.

(b) (E)-3-[2-(t-부틸디페닐실릴옥시)에틸리덴]-1-(트리페닐메틸)피페리딘-4-올

상기 (a) 에서 얻어진 (E)-3-(2-히드록시에틸리덴)-1-(트리페닐메틸)피페리딘-4-올 (5.50g) 을 디클로로메탄 (120㎖) 에 용해하여, 빙랭하, t-부틸디페닐실릴클로라이드 (6.30g), 트리에틸아민 (4.00㎖) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.35g) 을 첨가한 후, 실온에서 24 시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축한 후, 디클로로메탄으로 희석하고, 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 무수 황산마그네 슘으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산 = 1/4) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 (7.54g, 수율 85%) 을 무색 무정형 고체로서 얻었다.

(c) (E)-4-아세톡시-3-[2-(t-부틸디페닐실릴옥시)에틸리덴]-1-(트리페닐메틸)피페리딘

상기 (b) 에서 얻어진 (E)-3-[2-(t-부틸디페닐실릴옥시)에틸리덴]-1-(트리페닐메틸)피페리딘-4-올 (512㎎) 을 디클로로메탄 (8㎖) 에 용해하여, 빙랭하, 무수 아세트산 (0.10㎖), 트리에틸아민 (0.17㎖) 및 4-디메틸아미노피리딘 (10㎎) 을 첨가한 후, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산 = 1/19 ∼ 3/17) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 (527㎎, 수율 96%) 을 무색 무정형 고체로서 얻었다.

(d) (Z)-4-(아세틸술파닐)-3-(2-히드록시에틸리덴)-1-(트리페닐메틸)피페리딘 및 (E)-4-(아세틸술파닐)-3-(2-히드록시에틸리덴)-1-(트리페닐메틸)피페리딘

질소 기류하, 염화팔라듐 (7㎎) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (44㎎) 울 1,4-디옥산 (4㎖) 에 용해하여, 실온에서 30 분 교반한 후, 상기 (c) 에서 얻어진 (E)-4-아세톡시-3-[2-(t-부틸디페닐실릴옥시)에틸리덴]-1-(트리페닐메틸)피페리딘 (527㎎) 의 1,4-디옥산 (2㎖) 용액 및 티오아세트산칼륨 (283㎎) 의 물 (1.5㎖) 용액을 첨가하여, 100℃ 에서 6 시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산 = 1/19 ∼ 3/17) 에 의해 정제함으로써, (Z)-4-(아세틸술파닐)-3-[2-(t-부틸디페닐실릴옥시)에틸리덴]-1-(트리페닐메틸)피페리딘과 그 (E)-이성체의 1 : 7 혼합물 (479g, 수율 89%) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.

이 1 : 7 혼합물 (374㎎) 을 테트라히드로푸란 (5㎖) 에 용해하여, 실온에서, 아세트산 (0.12㎖) 및 테트라부틸암모늄플로라이드의 75% 수용액 (750㎎) 을 첨가한 후, 같은 온도에서 3 시간, 또 50℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산 = 1/19 ∼ 1/3) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물의 (Z) 체 (25㎎, 수율 11%) 를 무색 무정형 고체로서, 및 그 (E) 체 (178㎎, 수율 74%) 를 백색 결정으로서 얻었다.

(Z)-4-(아세틸술파닐)-3-(2-히드록시에틸리덴)-1-(트리페닐메틸)피페리딘 :

(E)-4-(아세틸술파닐)-3-(2-히드록시에틸리덴)-1-(트리페닐메틸)피페리딘 :

(e) (Z)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-(2-히드록시에틸리덴)피페리딘 염산염

상기 (d) 에서 얻어진 (Z)-4-(아세틸술파닐)-3-(2-히드록시에틸리덴)-1-(트리페닐메틸)피페리딘 (130㎎) 을 디클로로메탄 (5㎖) 에 용해하여, 빙랭하, 트리플루오로아세트산 (0.30㎖) 을 첨가한 후, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축한 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (메탄올/디클로로메탄 = 1/5) 에 의해 정제함으로써, (Z)-4-(아세틸술파닐)-3-(2-히드록시에틸리덴)피페리딘 트리플루오로아세트산염을 무색 무정형 고체로서 얻었다.

상기 무정형 고체와 2-브로모-2-(2-플루오로페닐)-1-시클로프로필에탄온 (150㎎) 를 아세토니트릴 (2㎖) 에 용해하여, 빙랭하, 트리에틸아민 (0.10㎖) 을 첨가한 후, 실온에서 15 분간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산 = 1/1) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물의 프리체 (54㎎, 수율 49%) 를 무색 무정형 고체로서 얻었다. 이것을 디옥산 (3㎖) 에 용해하고, 실온에서 4N 염화수소디옥산 용액 (0.11㎖) 을 첨가한 후, 반응액을 감압하 농축함으로써, 표기 화합물 (61㎎, 수율 정량적) 을 무색 무정형 고체로서 얻었다.

(실시예 67) (Z)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-(2-{4-[2-(에톡시카르보닐)에틸]-3-옥소피페라진-1-일}에틸리덴)피페리딘 (화합물 번호 6-108 번 화합물)

[화학식 76]

실시예 66(e) 에서 얻어진 (Z)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-(2-히드록시에틸리덴)피페리딘 및 1-[2-(에톡시카르보닐)에틸]-2-옥소피페라진 염산염을 사용하고, 실시예 33 과 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 50%) 을 무색 무정형 고체로서 얻었다.

(실시예 68) (Z)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-(2-{4-[2-(에톡시카르보닐)에틸]-3-옥소피페라진-1-일}에틸리덴)-4-술파닐피페리딘 2염산염 (화합물 번호 6-107 번 화합물의 염산염)

[화학식 77]

실시예 67 에서 얻어진 (Z)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-(2-{4-[2-(에톡시카르보닐)에틸]-3-옥소피페라진-1-일}에틸리덴)피페리딘을 사용하고, 실시예 34 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 66%) 을 무색 무정형 고체로서 얻었다.

(실시예 69) (Z)-3-(2-{4-[2-(카르복시에틸)]-3-옥소피페라진-1-일}에틸리덴)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-4-술파닐피페리딘 2염산염 (화합물 번호 6-103 번 화합물의 염산염)

[화학식 78]

실시예 68 에서 얻어진 (Z)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-(2-{4-[2-(에톡시카르보닐)에틸]-3-옥소피페라진-1-일}에틸리덴)-4-술파닐피페리딘 2염산염을 사용하고, 실시예 15 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 95%) 을 무색 무정형 고체로서 얻었다.

(실시예 70) (E)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-(2-{4-[3-(에톡시카르보닐)프로필]-2-옥소피페라진-1-일}에틸리덴)피페리딘 2염산염 (화합물 번호 5-86 번 화합물의 염산염)

[화학식 79]

(a) (E)-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-3-(2-{4-[3-(에톡시카르보닐)프로필]-2-옥소피페라진-1-일}에틸리덴)-1-(트리페닐메틸)피페리딘

실시예 1(c) 에서 얻어진 (E)-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-3-[2-(토실옥시)에틸리덴]-1-(트리페닐메틸)피페리딘 및 1-[3-(에톡시카르보닐)프로필]-3-옥소피페라진을 사용하고, 실시예 21(a) 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 62%) 을 황색 유상 물질로서 얻었다.

(b) (E)-3-(2-{4-[3-(에톡시카르보닐)프로필]-2-옥소피페라진-1-일}에틸리덴)-4-히드록시-1-(트리페닐메틸)피페리딘

상기 (a) 에서 얻어진 (E)-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-3-(2-{4-[3-(에톡시카르보닐)프로필]-2-옥소피페라진-1-일}에틸리덴)-1-(트리페닐메틸)피페리딘을 사용하고, 실시예 1(e) 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 98%) 을 황색 무정형 고체로서 얻었다.

(c) (E)-4-(아세틸술파닐)-3-(2-{4-[3-(에톡시카르보닐)프로필]-2-옥소피페라진-1-일}에틸리덴)-1-(트리페닐메틸)피페리딘

상기 (b) 에서 얻어진 (E)-3-(2-{4-[3-(에톡시카르보닐)프로필]-2-옥소피페라진-1-일}에틸리덴)-4-히드록시-1-(트리페닐메틸-)피페리딘을 사용하고, 실시예 1(h) 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 10%) 을 황색 무정형 고체로서 얻었다.

(d) (E)-4-(아세틸술파닐)-3-(2-{4-[3-(에톡시카르보닐)프로필]-2-옥소피페라진-1-일}에틸리덴)피페리딘 2트리플루오로아세트산염

상기 (c) 에서 얻어진 (E)-4-(아세틸술파닐)-3-(2-{4-[3-(에톡시카르보닐)프로필]-2-옥소피페라진-1-일}에틸리덴)-1-(트리페닐메틸)피페리딘을 사용하고, 실시예 3(c) 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 정량적) 을 엷은 주황색 무정형 고체로서 얻었다.

(e) (E)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-(2-{4-[3-(에톡시카르보닐)프로필]-2-옥소피페라진-1-일}에틸리덴)피페리딘 2염산염

상기 (d) 에서 얻어진 (E)-4-(아세틸술파닐)-3-(2-{4-[3-(에톡시카르보닐)프로필]-2-옥소피페라진-1-일}에틸리덴)피페리딘 2트리플루오로아세트산염을 사용하고, 실시예 1(g) 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 70%) 을 담갈색 무정형 고체로서 얻었다.

(실시예 71) (E)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-(2-{4-[3-(에톡시카르보닐)프로필]-2-옥소피페라진-1-일}에틸리덴)-4-술파닐피페리딘 2염산염 (화합물 번호 5-85 번 화합물의 염산염)

[화학식 80]

실시예 70(e) 에서 얻어진 (E)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-(2-{4-[3-(에톡시카르보닐)프로필]-2-옥소피페라진-1-일}에틸리덴)피페리딘 2염산염을 사용하고, 실시예 34 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 35%) 을 담황색 무정형 고체로서 얻었다.

(실시예 72) (E)-3-(2-{4-[3-(카르복시프로필)]-2-옥소피페라진-1-일}에틸리덴)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-4-술파닐피페리딘 2염산염 (화합물 번호 5-81 번 화합물의 염산염)

[화학식 81]

실시예 71 에서 얻어진 (E)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-(2-{4-[3-(에톡시카르보닐)프로필]-2-옥소피페라진-1-일}에틸리덴)-4-술파닐피페리딘 2염산염을 사용하고, 실시예 15 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 57%) 을 무색 무정형 고체로서 얻었다.

(실시예 73) (E)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-{2-[4-(에톡시카르보닐메틸)-1H-피라졸-1-일]에틸리덴}피페리딘 (화합물 번호 1-62 번 화합물)

[화학식 82]

(a) (E)-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-3-{2-[4-(에톡시카르보닐메틸)-1H-피라졸-1-일]에틸리덴}-1-(트리페닐메틸)피페리딘

실시예 1(c) 에서 얻어진 (E)-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-3-[2-(토실옥시)에틸리덴]-1-(트리페닐메틸)피페리딘 및 4-(에톡시카르보닐메틸)-1H-피라졸을 사용하 고, 실시예 21(a) 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 45%) 을 무색 무정형 고체로서 얻었다.

(b) (E)-3-{2-[4-(에톡시카르보닐메틸)-1H-피라졸-1-일]에틸리덴}-4-히드록시-1-(트리페닐메틸)피페리딘

상기 (a) 에서 얻어진 (E)-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-3-{2-[4-(에톡시카르보닐메틸)-1H-피라졸-1-일]에틸리덴}-1-(트리페닐메틸)피페리딘을 사용하고, 실시예 1(e) 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 63%) 을 무색 무정형 고체로서 얻었다.

(c) (E)-4-(아세틸술파닐)-3-{2-[4-(에톡시카르보닐메틸)-1H-피라졸-1-일]에틸리덴}-1-(트리페닐메틸)피페리딘

상기 (b) 에서 얻어진 (E)-3-{2-[4-(에톡시카르보닐메틸)-1H-피라졸-1-일]에틸리덴}-4-히드록시-1-(트리페닐메틸)피페리딘을 사용하고, 실시예 1(h) 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 60%) 을 황색 유상 물질로서 얻었다.

(d) (E)-4-(아세틸술파닐)-3-{2-[4-(에톡시카르보닐메틸)-1H-피라졸-1-일]에틸리덴}피페리딘 트리플루오로아세트산염

상기 (c) 에서 얻어진 (E)-4-(아세틸술파닐)-3-{2-[4-(에톡시카르보닐메틸)-1H-피라졸-1-일]에틸리덴}-1-(트리페닐메틸)피페리딘을 사용하고, 실시예 3(c) 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 20%) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.

(e) (E)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-{2-[4-(에톡시카르보닐메틸)-1H-피라졸-1-일]에틸리덴}피페리딘

상기 (d) 에서 얻어진 (E)-4-(아세틸술파닐)-3-{2-[4-(에톡시카르보닐메틸)-1H-피라졸-1-일]에틸리덴}피페리딘 트리플루오로아세트산염을 사용하고, 실시예 1(g) 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 57%) 을 담황색 유상 물질로서 얻었다.

(실시예 74) (E)-3-{2-[4-(카르복시메틸)-1H-피라졸-1-일]에틸리덴}-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-4-술파닐피페리딘 염산염 (화합물 번호 1-53 번 화합물의 염산염)

[화학식 83]

실시예 73(e) 에서 얻어진 (E)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-{2-[4-(에톡시카르보닐메틸)-1H-피라졸-1-일]에틸리덴}피페리딘을 사용하고, 실시예 15 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 28%) 을 무색 무정형 고체로서 얻었다.

(실시예 75) (E)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-[2-(3-에톡시카르보닐-1H-피라졸-1-일)에틸리덴]피페리딘 (화합물 번호 1-14 번 화합물)

[화학식 84]

실시예 32(f) 에서 얻어진 (E)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-(2-히드록시에틸리덴)피페리딘 및 4-에톡시카르보닐-1H-1,2,3-트리아졸 대신에 3-에톡시카르보닐-1H-피라졸을 사용하고, 실시예 47 과 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 12%) 을 황색 유상 물질로서 얻었다.

(실시예 76) (E)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-[2-(3-에톡시카르보닐-1H-피라졸-1-일)에틸리덴]-4-술파닐피페리딘 염산염 (화합물 번호 1-13 번 화합물의 염산염)

[화학식 85]

실시예 75 에서 얻어진 (E)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-[2-(3-에톡시카르보닐-1H-피라졸-1-일)에틸리덴]피페리딘을 사용하고, 실시예 34 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 39%) 을 무색 무정형 고체로서 얻었다.

(실시예 77) (E)-3-[2-(3-카르복시-1H-피라졸-1-일)에틸리덴]-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-4-술파닐피페리딘 염산염 (화합물 번호 1-5 번 화합물의 염산염)

[화학식 86]

실시예 76 에서 얻어진 (E)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-[2-(3-에톡시카르보닐-1H-피라졸-1-일)에틸리덴]-4-술파닐피페리딘 염산염을 사용하고, 실시예 15 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 34%) 을 무색 무정형 고체로서 얻었다.

(실시예 78) (E)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-{2-[(2S,4R)-4-히드록시-2-(메톡시카르보닐)피롤리딘-1-일]에틸리덴}피페리딘 2염산염 (화합물 번호 5-388 번 화합물의 염산염)

[화학식 87]

실시예 32(f) 에서 얻어진 (E)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플 루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-(2-히드록시에틸리덴)피페리딘 및 4-(에톡시카르보닐메틸)피페리딘 대신에 (2S,4R)-4-히드록시-2-(메톡시카르보닐)피롤리딘을 사용하고, 실시예 33 과 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 57%) 을 황색 무정형 고체로서 얻었다.

(실시예 79) (E)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-{2-[(2S,4R)-4-히드록시-2-(메톡시카르보닐)피롤리딘-1-일]에틸리덴}-4-술파닐피페리딘 2염산염 (화합물 번호 5-387 번 화합물의 염산염)

[화학식 88]

실시예 78 에서 얻어진 (E)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-{2-[(2S,4R)-4-히드록시-2-(메톡시카르보닐)피롤리딘-1-일]에틸리덴}피페리딘 2염산염을 사용하고, 실시예 55 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 58%) 을 담황색 무정형 고체로서 얻었다.

(실시예 80) (E)-3-{2-[(2S,4R)-2-카르복시-4-히드록시피롤리딘-1-일]에틸리덴}-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-4-술파닐피페리딘 2염산염 (화합물 번호 5-385 번 화합물의 염산염)

[화학식 89]

실시예 79 에서 얻어진 (E)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-{2-[(2S,4R)-4-히드록시-2-(메톡시카르보닐)피롤리딘-1-일]에틸리덴}-4-술파닐피페리딘 2염산염을 사용하고, 실시예 15 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 75%) 을 무색 무정형 고체로서 얻었다.

(실시예 81) (E)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-{2-[N-(에톡시카르보닐메틸)-N-메틸아미노]에틸리덴}피페리딘 2염산염 (화합물 번호 3-55 번 화합물의 염산염)

[화학식 90]

실시예 32(f) 에서 얻어진 (E)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-(2-히드록시에틸리덴)피페리딘 및 4-(에톡시카르보닐메틸)피페리딘 대신에 N-(에톡시카르보닐메틸)-N-메틸아민염산염을 사용하고, 실시예 33 과 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 56%) 을 담황색 무정형 고체로서 얻었다.

(실시예 82) (E)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-{2-[N-(에톡시카르보닐메틸)-N-메틸아미노]에틸리덴}-4-술파닐피페리딘 2염산염 (화합 물 번호 3-54 번 화합물의 염산염)

[화학식 91]

실시예 81 에서 얻어진 (E)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-{2-[N-(에톡시카르보닐메틸)-N-메틸아미노]에틸리덴}피페리딘 2염산염을 사용하고, 실시예 34 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 63%) 을 담황색 무정형 고체로서 얻었다.

(실시예 83) (E)-3-{2-[N-(카르복시메틸)-N-메틸아미노]에틸리덴}-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-4-술파닐피페리딘 2염산염 (화합물 번호 3-50 번 화합물의 염산염)

[화학식 92]

실시예 82 에서 얻어진 (E)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-{2-[N-(에톡시카르보닐메틸)-N-메틸아미노]에틸리덴}-4-술파닐피페리딘 2염산염을 사용하고, 실시예 15 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 17%) 을 무색 무정형 고체로서 얻었다.

(실시예 84) (Z)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-{2-[N-(에톡시카르보닐메틸)-N-메틸아미노]에틸리덴}피페리딘 2염산염 (화합물 번호 4-55 번 화합물의 염산염)

[화학식 93]

(a) (Z)-4-(아세틸술파닐)-3-{2-[N-(에톡시카르보닐메틸)-N-메틸아미노]에틸리덴}-1-(트리페닐메틸)피페리딘

(E)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-(2-히드록시에틸리덴)피페리딘 대신에 실시예 66(d) 에서 얻어진 (Z)-4-(아세틸술파닐)-3-(2-히드록시에틸리덴)-1-(트리페닐메틸)피페리딘 및 4-(에톡시카르보닐 메틸)피페리딘 대신에 N-(에톡시카르보닐메틸)-N-메틸아민염산염을 사용하고, 실시예 33 과 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 38%) 을 무색 무정형 고체로서 얻었다.

(b) (Z)-4-(아세틸술파닐)-3-{2-[N-(에톡시카르보닐메틸)-N-메틸아미노]에틸리덴}피페리딘 2트리플루오로아세트산염

상기 (a) 에서 얻어진 (Z)-4-(아세틸술파닐)-3-{2-[N-(에톡시카르보닐메틸)-N-메틸아미노]에틸리덴}-1-(트리페닐메틸)피페리딘을 사용하고, 실시예 3(c) 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 90%) 을 무색 무정형 고체로서 얻었다.

(c) (Z)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-{2-[N-(에톡시카르보닐메틸)-N-메틸아미노]에틸리덴}피페리딘 2염산염

상기 (b) 에서 얻어진 (Z)-4-(아세틸술파닐)-3-{2-[N-(에톡시카르보닐메틸)-N-메틸아미노]에틸리덴}피페리딘 2트리플루오로아세트산염을 사용하고, 실시예 1(g) 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 50%) 을 무색 무정형 고체로 서 얻었다.

(실시예 85) (Z)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-{2-[N-(에톡시카르보닐메틸)-N-메틸아미노]에틸리덴}-4-술파닐피페리딘 2염산염 (화합물 번호 4-54 번 화합물의 염산염)

[화학식 94]

실시예 84 에서 얻어진 (Z)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-{2-[N-(에톡시카르보닐메틸)-N-메틸아미노]에틸리덴}피페리딘 2염산염을 사용하고, 실시예 34 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 90%) 을 무색 무정형 고체로서 얻었다.

(실시예 86) (Z)-3-{2-[N-(카르복시메틸)-N-메틸아미노]에틸리덴}-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-4-술파닐피페리딘 2염산염 (화합물 번호 4-50 번 화합물의 염산염)

[화학식 95]

실시예 85 에서 얻어진 (Z)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-{2-[N-(에톡시카르보닐메틸)-N-메틸아미노]에틸리덴}-4-술파닐피페리딘 2염산염을 사용하고, 실시예 15 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 50%) 을 무색 무정형 고체로서 얻었다.

(실시예 87) (4S)-(Z)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-(2-히드록시에틸리덴)피페리딘 염산염 (화합물 번호 4-2 번 화합물의 (4S) 체의 염산염)

[화학식 96]

(a) (4S)-(Z)-4-(아세틸술파닐)-3-(2-히드록시에틸리덴)-1-(트리페닐메틸)피페리딘 및 (4R)-(Z)-4-(아세틸술파닐)-3-(2-히드록시에틸리덴)-1-(트리페닐메틸)피페리딘

실시예 66(d) 에서 얻어진 (Z)-4-(아세틸술파닐)-3-(2-히드록시에틸리덴)-1-(트리페닐메틸)피페리딘 (102㎎) 을 HPLC (다이셀 (Daicel), Chiralcel OD-H, 용출 용매 : 헥산/에탄올/디에틸아민 = 90/10/0.1) 에 의해 분리함으로써, 유지 시간이 짧은 (4S)-(Z)-4-(아세틸술파닐)-3-(2-히드록시에틸리덴)-1-(트리페닐메틸)피페리딘 (41㎎) 및 유지 시간이 긴 (4R)-(Z)-4-(아세틸술파닐)-3-(2-히드록시에틸리덴)-1-(트리페닐메틸)피페리딘 (43㎎) 을 각각 무색 무정형 고체로서 얻었다.

¹H NMR 은 실시예 66(d) 의 (Z)-4-(아세틸술파닐)-3-(2-히드록시에틸리덴)-1-(트리페닐메틸)피페리딘과 동일.

(4S) 체의 [α] D : -15.2°(c = 1.00, MeOH)

(4R) 체의 [α] D : +11.5°(c = 0.50, MeOH)

(b) (4S)-(Z)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-(2-히드록시에틸리덴)피페리딘 염산염

상기 (a) 에서 얻어진 (4S)-(Z)-4-(아세틸술파닐)-3-(2-히드록시에틸리덴)- 1-(트리페닐메틸)피페리딘을 사용하고, 실시예 66(e) 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 67%) 을 무색 무정형 고체로서 얻었다.

¹H NMR 은 실시예 66(c) 와 동일.

IR (KBr, cm^-1) : 3345, 1696, 1494.

(실시예 88) (4R)-(Z)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-(2-히드록시에틸리덴)피페리딘 염산염 (화합물 번호 4-2 번 화합물의 (4R) 체의 염산염)

[화학식 97]

실시예 87(a) 에서 얻어진 (4R)-(Z)-4-(아세틸술파닐)-3-(2-히드록시에틸리덴)-1-(트리페닐메틸)피페리딘을 사용하고, 실시예 66(e) 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 70%) 을 무색 무정형 고체로서 얻었다.

¹H NMR 은 실시예 66(e) 와 동일.

IR (KBr, cm^-1) : 3350, 1696, 1494.

(실시예 89) (Z)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-(2-{N-[3-(에톡시카르보닐)프로필]-N-메틸아미노}에틸리덴)피페리딘 2염산염 (화합물 번호 4-67 번 화합물의 염산염)

[화학식 98]

(E)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-(2-히드록시에틸리덴)피페리딘 대신에 실시예 66(e) 에서 얻어진 (Z)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-(2-히드록시에틸리덴)피페리딘 및 4-(에톡시카르보닐메틸)피페리딘 대신에 N-[3-(에톡시카르보닐)프로필]-N-메틸아민염산염을 사용하고, 실시예 33 과 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 43%) 을 엷은 주황색 무정형 고체로서 얻었다.

(실시예 90) (Z)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-(2-{N-[3-(에톡시카르보닐)프로필]-N-메틸아미노}에틸리덴)-4-술파닐피페리딘 2염산염 (화합물 번호 4-66 번 화합물의 염산염)

[화학식 99]

실시예 89 에서 얻어진 (Z)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-(2-{N-[3-(에톡시카르보닐)프로필]-N-메틸아미노}에틸리덴)피페리딘 2염산염을 사용하고, 실시예 34 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 76%) 을 황색 무정형 고체로서 얻었다.

(실시예 91) (Z)-3-(2-{N-[3-(카르복시)프로필]-N-메틸아미노}에틸리덴)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-4-술파닐피페리딘 2염산염 (화합물 번호 4-62 번 화합물의 염산염)

[화학식 100]

실시예 90 에서 얻어진 (Z)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에 틸]-3-(2-{N-[3-(에톡시카르보닐)프로필]-N-메틸아미노}에틸리덴)-4-술파닐피페리딘 2염산염을 사용하고, 실시예 15 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 50%) 을 무색 무정형 고체로서 얻었다.

(실시예 92) (Z)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-{2-[N-(에톡시카르보닐메틸)-N-이소프로필아미노]에틸리덴}피페리딘 2염산염 (화합물 번호 4-79 번 화합물의 염산염)

[화학식 101]

(E)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-L-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-(2-히드록시에틸리덴)피페리딘 대신에 실시예 66(e) 에서 얻어진 (Z)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-(2-히드록시에틸리덴)피페리딘 및 4-(에톡시카르보닐메틸)피페리딘 대신에 N-(에톡시카르보닐메틸)-N-이소프로필아민을 사용하고, 실시예 33 과 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 33%) 을 갈색 무정형 고체로서 얻었다.

(실시예 93) (Z)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-{2-[N-(에톡시카르보닐메틸)-N-이소프로필아미노]에틸리덴}-4-술파닐피페리딘 2염산염 (화합물 번호 4-78 번 화합물의 염산염)

[화학식 102]

실시예 92 에서 얻어진 (Z)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-{2-[N-(에톡시카르보닐메틸)-N-이소프로필아미노]에틸리덴}피페리딘 2염산염을 사용하고, 실시예 34 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 41%) 을 무색 무정형 고체로서 얻었다.

(실시예 94) (Z)-3-{2-[N-(카르복시메틸)-N-이소프로필아미노]에틸리덴}-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-4-술파닐피페리딘 2염산염 (화합물 번호 4-74 번 화합물의 염산염)

[화학식 103]

실시예 93 에서 얻어진 (Z)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-{2-[N-(에톡시카르보닐메틸)-N-이소프로필아미노]에틸리덴}-4-술파닐피페리딘 2염산염을 사용하고, 실시예 15 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 40%) 을 무색 무정형 고체로서 얻었다.

(실시예 95) (Z)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-{2-[N-(에톡시카르보닐메틸)-N-에틸아미노]에틸리덴}피페리딘 2염산염 (화합물 번호 4-73 번 화합물의 염산염)

[화학식 104]

(E)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-(2-히드록시에틸리덴)피페리딘 대신에 실시예 66(e) 에서 얻어진 (Z)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-(2-히드록시에틸리덴)피페리딘 및 4-(에톡시카르보닐메틸)피페리딘 대신에 N-(에톡시카르보닐메틸)-N-에틸아민을 사용하고, 실시예 33 과 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 38%) 을 갈색 무정형 고체로서 얻었다.

(실시예 96) (Z)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-{2-[N-(에톡시카르보닐메틸)-N-에틸아미노]에틸리덴}-4-술파닐피페리딘 2염산염 (화합물 번호 4-72 번 화합물의 염산염)

[화학식 105]

실시예 95 에서 얻어진 (Z)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-{2-[N-(에톡시카르보닐메틸)-N-에틸아미노]에틸리덴}피페리딘 2염산염을 사용하고, 실시예 34 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 64%) 을 무색 무정형 고체로서 얻었다.

(실시예 97) (Z)-3-{2-[N-(카르복시메틸)-N-에틸아미노]에틸리덴}-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-4-술파닐피페리딘 2염산염 (화합물 번호 4-68 번 화합물의 염산염)

[화학식 106]

실시예 96 에서 얻어진 (Z)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-{2-[N-(에톡시카르보닐메틸)-N-에틸아미노]에틸리덴}-4-술파닐피페리딘 2염산염을 사용하고, 실시예 15 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 53%) 을 무색 무정형 고체로서 얻었다.

(실시예 98) (E)-4-(아세틸술파닐)-3-(2-{4-[2-(에톡시카르보닐)에틸]-3-옥소피페라진-1-일}에틸리덴)-1-[1-(2-플루오로페닐)-2-메톡시-2-옥소에틸]피페리딘 2염산염 (화합물 번호 11-108 번 화합물의 염산염)

[화학식 107]

(a) (E)-4-(아세틸술파닐)-3-(2-{4-[2-(에톡시카르보닐)에틸]-3-옥소피페라진-1-일}에틸리덴)-1-(트리페닐메틸)피페리딘

실시예 17(b) 에서 얻어진 (E)-3-(2-{4-[2-(에톡시카르보닐)에틸]-3-옥소피페라진-1-일}에틸리덴)-4-히드록시-1-(트리페닐메틸)피페리딘을 사용하고, 실시예 1(h) 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 40%) 을 황색 분말 결정으로서 얻었다.

(b) (E)-4-(아세틸술파닐)-3-(2-{4-[2-(에톡시카르보닐)에틸]-3-옥소피페라진-1-일}에틸리덴)피페리딘 2트리플루오로아세트산염

상기 (a) 에서 얻어진 (E)-4-(아세틸술파닐)-3-(2-{4-[2-(에톡시카르보닐)에틸]-3-옥소피페라진-1-일}에틸리덴)-1-(트리페닐메틸)피페리딘을 사용하고, 실시예 3(c) 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 81%) 을 갈색 유상 물질로서 얻었다.

(c) (E)-4-(아세틸술파닐)-3-(2-{4-[2-(에톡시카르보닐)에틸]-3-옥소피페라진-1-일}에틸리덴)-1-[1-(2-플루오로페닐)-2-메톡시-2-옥소에틸]피페리딘 2염산염

상기 (b) 에서 얻어진 (E)-4-(아세틸술파닐)-3-(2-{4-[2-(에톡시카르보닐)에틸]-3-옥소피페라진-1-일}에틸리덴)피페리딘 2트리플루오로아세트산염 (0.76g) 및 브로모(2-플루오로페닐)아세트산메틸 (0.45g) 을 아세토니트릴 (10㎖) 에 용해하여, 빙랭하, 트리에틸아민 (0.51㎖) 을 첨가한 후, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (메탄올/디클로로메탄 = 1/20) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물의 프리체 (0.50g, 수율 74%) 를 담황색 유상 물질로서 얻었다. 이것을 디클로로메탄 (8㎖) 에 용해하고, 실온에서 4N 염화수소디옥산 용액 (0.69㎖) 을 첨가한 후, 반응액을 감압하 농축함으로써, 표기 화합물 (0.66g, 수율 정량적) 을 엷은 갈색 무정형 고체로서 얻었다.

(실시예 99) (E)-3-(2-{4-[2-(에톡시카르보닐)에틸]-3-옥소피페라진-1-일}에틸리덴)-1-[1-(2-플루오로페닐)-2-메톡시-2-옥소에틸]-4-술파닐피페리딘 2염산염 (화합물 번호 11-107 번 화합물의 염산염)

[화학식 108]

실시예 98 에서 얻어진 (E)-4-(아세틸술파닐)-3-(2-{4-[2-(에톡시카르보닐)에틸]-3-옥소피페라진-1-일}에틸리덴)-1-[1-(2-플루오로페닐)-2-메톡시-2-옥소에틸]피페리딘 2염산염을 사용하고, 실시예 34 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 65%) 을 무색 무정형 고체로서 얻었다.

(실시예 100) (E)-3-(2-{4-[2-(카르복시에틸)]-3-옥소피페라진-1-일}에틸리덴)-1-[1-(2-플루오로페닐)-2-메톡시-2-옥소에틸]-4-술파닐피페리딘 2염산염 (화합물 번호 11-103 번 화합물의 염산염)

[화학식 109]

실시예 99 에서 얻어진 (E)-3-(2-{4-[2-(에톡시카르보닐)에틸]-3-옥소피페라진-1-일}에틸리덴)-1-[1-(2-플루오로페닐)-2-메톡시-2-옥소에틸]-4-술파닐피페리딘 2염산염을 사용하고, 실시예 15 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 정량적) 을 무색 무정형 고체로서 얻었다.

(실시예 101) (E)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-{3-[1H-피라졸-3(5)-일]프로필리덴}피페리딘 2염산염 (화합물 번호 1-264 번 화합물의 염산염)

[화학식 110]

(a) (E)-3-{3-[1-(t-부톡시카르보닐)-1H-피라졸-3-일]-1-히드록시프로필}-1-(트리페닐메틸)피페리딘-4-온

1-(에톡시카르보닐메틸)피페리딘-4-카르발데히드 대신에 3-[1-(t-부톡시카르보닐)-1H-피라졸-3-일]프로피날을 사용하고, 실시예 36(a) 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 45%) 을 무색 무정형 고체로서 얻었다.

(b) (E)-3-{3-[1-(t-부톡시카르보닐)-1H-피라졸-3-일]프로필리덴}-1-(트리페닐메틸)피페리딘-4-온

상기 (a) 에서 얻어진 (E)-3-{3-[1-(t-부톡시카르보닐)-1H-피라졸-3-일]-1-히드록시프로필}-1-(트리페닐메틸)피페리딘-4-온 (1.92g) 을 디클로로메탄 (45㎖) 에 용해하여, 빙랭하, 메탄술포닐클로라이드 (0.29㎖) 및 트리에틸아민 (0.61㎖) 을 첨가한 후, 같은 온도에서 2.5 시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거함으로써, 메실체 (2.14g) 를 무색 무정형 고체로서 얻었다. 이것을 테트라히드로푸란 (50㎖) 에 용해하고, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔 (0.98㎖) 을 첨가한 후, 2 시간 가열 환류하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 포화 암모늄 수용액 및 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산 = 7/13) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 (1.20g, 수율 65%) 을 무색 무정형 고체로서 얻었다.

(c) (E)-3-{3-[1-(t-부톡시카르보닐)-1H-피라졸-3-일]프로필리덴}-4-히드록시-1-(트리페닐메틸)피페리딘

상기 (b) 에서 얻어진 (E)-3-{3-[1-(t-부톡시카르보닐)-1H-피라졸-3-일]프로필리덴}-1-(트리페닐메틸)피페리딘-4-온을 사용하고, 실시예 36(c) 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 68%) 을 무색 고체로서 얻었다.

(d) (E)-3-{3-[1-(t-부톡시카르보닐)-1H-피라졸-3-일]프로필리덴}-4-히드록시피페리딘 트리플루오로아세트산염

상기 (c) 에서 얻어진 (E)-3-{3-[1-(t-부톡시카르보닐)-1H-피라졸-3-일]프로필리덴}-4-히드록시-1-(트리페닐메틸)피페리딘을 사용하고, 실시예 3(c) 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 65%) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.

(e) (E)-3-{3-[1-(t-부톡시카르보닐)-1H-피라졸-3-일]프로필리덴}-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-4-히드록시피페리딘

상기 (d) 에서 얻어진 (E)-3-{3-[1-(t-부톡시카르보닐)-1H-피라졸-3-일]프로필리덴}-4-히드록시피페리딘 트리플루오로아세트산염을 사용하고, 실시예 1(g) 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 93%) 을 무색 무정형 고체로서 얻었다.

(f) (E)-4-(아세틸술파닐)-3-{3-[1-(t-부톡시카르보닐)-1H-피라졸-3-일]프로필리덴}-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]피페리딘

상기 (e) 에서 얻어진 (E)-3-{3-[1-(t-부톡시카르보닐)-1H-피라졸-3-일]프로필리덴}-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-4-히드록시피페리딘을 사용하고, 실시예 1(h) 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 17%) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.

(g) (E)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-{3-[1H-피라졸-3(5)-일]프로필리덴}피페리딘 2염산염

상기 (f) 에서 얻어진 (E)-4-(아세틸술파닐)-3-{3-[1-(t-부톡시카르보닐)-1H-피라졸-3-일]프로필리덴}-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]피페리딘을 사용하고, 실시예 9(f) 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 정량적) 을 무색 무정형 고체로서 얻었다.

(실시예 102) (E)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-{3-[1H-피라졸-3(5)-일]프로필리덴}-4-술파닐피페리딘 2염산염 (화합물 번호 1-263 번 화합물의 염산염)

[화학식 111]

실시예 101(g) 에서 얻어진 (E)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-{3-[1H-피라졸-3(5)-일]프로필리덴}피페리딘 2염산염을 사용하고, 실시예 34 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 82%) 을 무색 무정형 고체로서 얻었다.

(실시예 103) (E)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-(2-{N-[2-(에톡시카르보닐)에틸]-N-메틸아미노}에틸리덴)피페리딘 2염산염 (화합물 번호 3-61 번 화합물의 염산염)

[화학식 112]

실시예 32(f) 에서 얻어진 (E)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-(2-히드록시에틸리덴)피페리딘 및 4-(에톡시카르보닐메틸)피페리딘 대신에 N-[2-(에톡시카르보닐)에틸]-N-메틸아민을 사용하고, 실시예 33 과 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 35%) 을 무색 무정형 고체로서 얻었다.

(실시예 104) (E)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-(2-{N-[2-(에톡시카르보닐)에틸]-N-메틸아미노}에틸리덴)-4-술파닐피페리딘 2염산염 (화합물 번호 3-60 번 화합물의 염산염)

[화학식 113]

실시예 103 에서 얻어진 (E)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-(2-{N-[2-(에톡시카르보닐)에틸]-N-메틸아미노}에틸리덴) 피페리딘 2염산염을 사용하고, 실시예 34 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 31%) 을 무색 무정형 고체로서 얻었다.

(실시예 105) (E)-3-(2-{N-[2-(카르복시)에틸]-N-메틸아미노}에틸리덴)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-4-술파닐피페리딘 2염산염 (화합물 번호 3-56 번 화합물의 염산염)

[화학식 114]

실시예 103 에서 얻어진 (E)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-(2-{N-[2-(에톡시카르보닐)에틸]-N-메틸아미노}에틸리덴)피페리딘 (365㎎) 을 3N 염산 (10㎖) 에 용해한 후, 60℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축한 후, 잔류물을 분취 HPLC (YMC-Pack ODS-A ; YMC, 용출 용매 : 아세토니트릴/0.012N 염산 = 15/85) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 (271㎎, 수율 74%) 을 무색 무정형 고체로서 얻었다.

(실시예 106) (Z)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-(2-{N-[2-(에톡시카르보닐)에틸]-N-메틸아미노}에틸리덴)피페리딘 2염산염 (화합물 번호 4-61 번 화합물의 염산염)

[화학식 115]

(E)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-(2-히드록시에틸리덴)피페리딘 대신에 실시예 66(e) 에서 얻어진 (Z)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-(2-히드록시에틸리덴)피페리딘 및 4-(에톡시카르보닐메틸)피페리딘 대신에 N-[2-(에톡시카르보닐)에틸]-N-메틸아민을 사용하고, 실시예 33 과 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 36%) 을 무색 무정형 고체로서 얻었다.

(실시예 107) (Z)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-(2-{N-[2-(에톡시카르보닐)에틸]-N-메틸아미노}에틸리덴)-4-술파닐피페리딘 2염산염 (화합물 번호 4-60 번 화합물의 염산염)

[화학식 116]

실시예 106 에서 얻어진 (Z)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-(2-{N-[2-(에톡시카르보닐)에틸]-N-메틸아미노}에틸리덴)피페리딘 2염산염을 사용하고, 실시예 34 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 60%) 을 무색 무정형 고체로서 얻었다.

(실시예 108) (Z)-3-(2-{N-[2-(카르복시)에틸]-N-메틸아미노}에틸리덴)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-4-술파닐피페리딘 2염산염 (화합물 번호 4-56 번 화합물의 염산염)

[화학식 117]

실시예 107 에서 얻어진 (Z)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-(2-{N-[2-(에톡시카르보닐)에틸]-N-메틸아미노}에틸리덴)-4-술파닐피페리딘 2염산염을 사용하고, 실시예 15 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 42%) 을 무색 무정형 고체로서 얻었다.

(실시예 109) (Z)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-[2-(4-에톡시카르보닐-1H-피라졸-1-일)에틸리덴]피페리딘 염산염 (화합물 번호 2-26 번 화합물의 염산염)

[화학식 118]

실시예 66(e) 에서 얻어진 (Z)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-(2-히드록시에틸리덴)피페리딘 및 4-에톡시카르보닐-1H-피라졸을 사용하고, 실시예 40(a) 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 11%) 을 담황색 무정형 고체로서 얻었다.

(실시예 110) (Z)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-[2-(4-에톡시카르보닐-1H-피라졸-1-일)에틸리덴]-4-술파닐피페리딘 염산염 (화합물 번호 2-25 번 화합물의 염산염)

[화학식 119]

실시예 109 에서 얻어진 (Z)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-[2-(4-에톡시카르보닐-1H-피라졸-1-일)에틸리덴]피페리딘 염산염을 사용하고, 실시예 34 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 88%) 을 무색 무정형 고체로서 얻었다.

(실시예 111) (Z)-3-[2-(4-카르복시-1H-피라졸-1-일)에틸리덴]-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-4-술파닐피페리딘 염산염 (화합물 번호 2-17 번 화합물의 염산염)

[화학식 120]

실시예 110 에서 얻어진 (Z)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-[2-(4-에톡시카르보닐-1H-피라졸-1-일)에틸리덴]-4-술파닐피페리딘 염산염을 사용하고, 실시예 15 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 49%) 을 무색 무정형 고체로서 얻었다.

(실시예 112) (Z)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-{2-[4-(에톡시카르보닐메틸)-1H-피라졸-1-일]에틸리덴}피페리딘 염산염 (화합물 번호 2-62 번 화합물의 염산염)

[화학식 121]

(a) (Z)-4-아세톡시-3-[2-(t-부틸디페닐실릴옥시)에틸리덴]-1-(트리페닐메틸)피페리딘

실시예 66(c) 에서 얻어진 (E)-4-아세톡시-3-[2-(t-부틸디페닐실릴옥시)에틸리덴]-1-(트리페닐메틸)피페리딘 (200㎎) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (33㎎) 을 톨루엔 (2㎖) 에 용해하여, 실온에서 아세트산칼륨 (147㎎) 의 물 (1㎖) 용액을 첨가한 후, 50℃ 에서 아세트산팔라듐 (7㎎) 을 첨가하고, 같은 온도에서 1.5 시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산 = 1/19 ∼ 1/9) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 및 그 (E)-이성체의 1 : 11 혼합물 (143㎎) 을 무색 무정형 고체로서 얻었다. 다시 이것을 분취 HPLC (YMC-Pack ODS-A ; YMC, 용출 용매 : 아세토니트릴/물 = 19/1) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 (3㎎, 수율 2%) 및 그 (E) 체 (73㎎, 수율 37%) 를 각각 무색 무정형 고체로서 얻었다.

(b) (Z)-3-[2-(t-부틸디페닐실릴옥시)에틸리덴]-1-(트리페닐메틸)피페리딘-4-올

상기 (a) 에서 얻어진 (Z)-4-아세톡시-3-[2-(t-부틸디페닐실릴옥시)에틸리덴]-1-(트리페닐메틸)피페리딘 (3.00g) 을 메탄올 (60㎖) 에 용해하여, 빙랭하, 탄산칼륨 (2.00g) 을 첨가한 후, 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응액의 불용물을 여과 제거한 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 아세트산에틸로 희석하고, 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산 = 1/10) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 (2.02g, 수율 72%) 을 무색 무정형 고체로서 얻었다.

(c) (Z)-3-(2-히드록시에틸리덴)-1-(트리페닐메틸)피페리딘-4-올

상기 (b) 에서 얻어진 (Z)-3-[2-(t-부틸디페닐실릴옥시)에틸리덴]-1-(트리페닐메틸)피페리딘-4-올을 사용하고, 실시예 1(e) 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 96%) 을 무색 무정형 고체로서 얻었다.

(d) (Z)-3-(2-아세톡시에틸리덴)-1-(트리페닐메틸)피페리딘-4-올

상기 (c) 에서 얻어진 (Z)-3-(2-히드록시에틸리덴)-1-(트리페닐메틸)피페리딘-4-올 (33.0g) 을 디클로로메탄 (500㎖) 에 현탁하여, 빙랭하, 무수 아세트산 (8.0㎖) 의 디클로로메탄 (60㎖) 용액 및 트리에틸아민 (24.0㎖) 을 첨가한 후, 실온에서 20 시간 교반하였다. 반응액을 디클로로메탄으로 희석하여, 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산 = 1/2) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 (30.9g, 수율 84%) 을 무색 무정형 고체로서 얻었다.

(e) (Z)-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-3-(2-아세톡시에틸리덴)-1-(트리페닐메틸)피페리딘

상기 (d) 에서 얻어진 (Z)-3-(2-아세톡시에틸리덴)-1-(트리페닐메틸)피페리딘-4-올을 사용하고, 실시예 1(a) 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 68%) 을 무색 무정형 고체로서 얻었다.

(f) (Z)-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-3-(2-히드록시에틸리덴)-1-(트리페닐메틸)피페리딘

상기 (e) 에서 얻어진 (Z)-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-3-(2-아세톡시에틸리덴)-1-(트리페닐메틸)피페리딘을 사용하고, 실시예 112(b) 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 94%) 을 무색 무정형 고체로서 얻었다.

(g) (Z)-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-3-{2-[4-(에톡시카르보닐메틸)-1H-피라졸 -1-일]에틸리덴}-1-(트리페닐메틸)피페리딘

상기 (f) 에서 얻어진 (Z)-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-3-(2-히드록시에틸리덴)-1-(트리페닐메틸)피페리딘 (5.80g) 및 무수 토실산 (3.80g) 을 아세토니트릴 (60㎖) 에 용해하고, 실온에서 트리에틸아민 (1.94㎖) 을 첨가한 후, 같은 온도에서 2.5 시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거함으로써, (Z)-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-3-[2-(토실옥시)에틸리덴]-1-(트리페닐메틸)피페리딘 (9.08g, 수율 정량적) 을 갈색 유상 물질로서 얻었다.

4-(에톡시카르보닐메틸)-1H-피라졸 (1.80g) 을 N,N-디메틸포름아미드 (40㎖) 에 용해하여, 빙랭하, 수소화나트륨 (0.56g) 을 첨가한 후, 같은 온도에서 20 분간 교반하였다. 반응액에 상기에서 얻어진 (Z)-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-3-[2-(토실옥시)에틸리덴]-1-(트리페닐메틸)피페리딘의 N,N-디메틸포름아미드 용액 (10㎖) 을 첨가한 후, 실온에서 1.5 시간, 또 다시 60℃ 에서 30 분간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산 = 1/5 ∼ 1/4) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 (3.83g, 수율 52%) 을 황색 유상 물질로서 얻었다.

(h) (Z)-3-{2-[4-(에톡시카르보닐메틸)-1H-피라졸-1-일]에틸리덴}-4-히드록시-1-(트리페닐메틸)피페리딘

상기 (g) 에서 얻어진 (Z)-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-3-{2-[4-(에톡시카르보닐메틸)-1H-피라졸-1-일]에틸리덴}-1-(트리페닐메틸)피페리딘을 사용하고, 실시예 1(e) 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 67%) 을 무색 무정형 고체로서 얻었다.

(i) (Z)-4-(아세틸술파닐)-3-{2-[4-(에톡시카르보닐메틸)-1H-피라졸-1-일]에틸리덴}-1-(트리페닐메틸)피페리딘

상기 (h) 에서 얻어진 (Z)-3-{2-[4-(에톡시카르보닐메틸)-1H-피라졸-1-일]에틸리덴}-4-히드록시-1-(트리페닐메틸)피페리딘을 사용하고, 실시예 1(h) 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 88%) 을 갈색 무정형 고체로서 얻었다.

(j) (Z)-4-(아세틸술파닐)-3-{2-[4-(에톡시카르보닐메틸)-1H-피라졸-1-일]에틸리덴}피페리딘 트리플루오로아세트산염

상기 (i) 에서 얻어진 (Z)-4-(아세틸술파닐)-3-{2-[4-(에톡시카르보닐메틸)-1H-피라졸-1-일]에틸리덴}-1-(트리페닐메틸)피페리딘을 사용하고, 실시예 3(c) 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 87%) 을 갈색 유상 물질로서 얻었다.

(k) (Z)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-{2-[4-(에톡시카르보닐메틸)-1H-피라졸-1-일]에틸리덴}피페리딘 염산염

상기 (j) 에서 얻어진 (Z)-4-(아세틸술파닐)-3-{2-[4-(에톡시카르보닐메틸)-1H-피라졸-1-일]에틸리덴}피페리딘 트리플루오로아세트산염을 사용하고, 실시예 1(g) 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 80%) 을 담황색 무정형 고체로서 얻었다.

(실시예 113) (Z)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-{2-[4-(에톡시카르보닐메틸)-1H-피라졸-1-일]에틸리덴}-4-술파닐피페리딘 염산염 (화 합물 번호 2-61 번 화합물의 염산염)

[화학식 122]

실시예 112(k) 에서 얻어진 (Z)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-{2-[4-(에톡시카르보닐메틸)-1H-피라졸-1-일]에틸리덴}피페리딘 염산염을 사용하고, 실시예 34 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 45%) 을 무색 무정형 고체로서 얻었다.

(실시예 114) (Z)-3-{2-[4-(카르복시메틸)-1H-피라졸-1-일]에틸리덴}-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-4-술파닐피페리딘 염산염 (화합물 번호 2-53 번 화합물의 염산염)

[화학식 123]

실시예 112(k) 에서 얻어진 (Z)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-{2-[4-(에톡시카르보닐메틸)-1H-피라졸-1-일]에틸리덴}피페리딘 염산염을 사용하고, 실시예 105 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 23%) 을 무색 무정형 고체로서 얻었다.

(실시예 115) (E)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-(2-{4-[2-(에톡시카르보닐)에틸]-1H-피라졸-1-일}에틸리덴)피페리딘 (화합물 번호 1-88 번 화합물)

[화학식 124]

(a) (E)-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-3-(2-{4-[2-(에톡시카르보닐)에틸]-1H-피라졸-1-일}에틸리덴)-1-(트리페닐메틸)피페리딘

실시예 1(c) 에서 얻어진 (E)-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-3-[2-(토실옥시)에틸리덴]-1-(트리페닐메틸)피페리딘 및 4-[2-(에톡시카르보닐)에틸]-1H-피라졸을 사용하고, 실시예 21(a) 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 64%) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.

(b) (E)-3-(2-{4-[2-(에톡시카르보닐)에틸]-1H-피라졸-1-일}에틸리덴)-4-히드록시-1-(트리페닐메틸)피페리딘

상기 (a) 에서 얻어진 (E)-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-3-(2-{4-[2-(에톡시카르보닐)에틸]-1H-피라졸-1-일}에틸리덴)-1-(트리페닐메틸)피페리딘을 사용하고, 실시예 1(e) 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 58%) 을 무색 무정형 고체로서 얻었다.

(c) (E)-4-(아세틸술파닐)-3-(2-{4-[2-(에톡시카르보닐)에틸]-1H-피라졸-1- 일}에틸리덴)-1-(트리페닐메틸)피페리딘

상기 (b) 에서 얻어진 (E)-3-(2-{4-[2-(에톡시카르보닐)에틸]-1H-피라졸-1-일}에틸리덴)-4-히드록시-1-(트리페닐메틸)피페리딘을 사용하고, 실시예 1(h) 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 65%) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.

(d) (E)-4-(아세틸술파닐)-3-(2-{4-[2-(에톡시카르보닐)에틸]-1H-피라졸-1-일}에틸리덴)피페리딘 트리플루오로아세트산염

상기 (c) 에서 얻어진 (E)-4-(아세틸술파닐)-3-(2-{4-[2-(에톡시카르보닐)에틸]-1H-피라졸-1-일}에틸리덴)-1-(트리페닐메틸)피페리딘을 사용하고, 실시예 3(c) 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 23%) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.

(e) (E)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-(2-{4-[2-(에톡시카르보닐)에틸]-1H-피라졸-1-일}에틸리덴)피페리딘

상기 (d) 에서 얻어진 (E)-4-(아세틸술파닐)-3-(2-{4-[2-(에톡시카르보닐)에 틸]-1H-피라졸-1-일}에틸리덴)피페리딘 트리플루오로아세트산염을 사용하고, 실시예 1(g) 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 67%) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.

(실시예 116) (E)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-(2-{4-[2-(에톡시카르보닐)에틸]-1H-피라졸-1-일}에틸리덴)-4-술파닐피페리딘 염산염 (화합물 번호 1-87 번 화합물의 염산염)

[화학식 125]

실시예 115(e) 에서 얻어진 (E)-4-(아세틸술파닐)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-(2-{4-[2-(에톡시카르보닐)에틸]-1H-피라졸-1-일}에틸리덴)피페리딘을 사용하고, 실시예 34 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 74%) 을 무색 무정형 고체로서 얻었다.

(실시예 117) (Z)-4-(아세틸술파닐)-3-(2-시아노에틸리덴)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]피페리딘 염산염 (화합물 번호 4-47 번 화합물의 염산염)

[화학식 126]

(a) (Z)-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-3-(2-시아노에틸리덴)-1-(트리페닐메틸)피페리딘

실시예 112(f) 에서 얻어진 (Z)-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-3-[2-히드록시에틸리덴]-1-(트리페닐메틸)피페리딘 (10.00g) 을 벤젠 (500㎖) 에 용해하고, 트리부틸포스핀 (6.10g) 및 아세톤시안히드린 (3.60g) 및 1,1'-아조비스(N,N-디메틸포름아미드) (5.20g) 를 첨가한 후, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그 래피 (아세트산에틸/헥산 = 1/6) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 (9.27g, 수율 91%) 을 무색 무정형 고체로서 얻었다.

(b) (Z)-3-(2-시아노에틸리덴)-1-(트리페닐메틸)피페리딘-4-올

상기 (a) 에서 얻어진 (Z)-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-3-(2-시아노에틸리덴)-1-(트리페닐메틸)피페리딘을 사용하고, 실시예 1(e) 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 정량적) 을 무색 무정형 고체로서 얻었다.

(c) (Z)-4-(아세틸술파닐)-3-(2-시아노에틸리덴)-1-(트리페닐메틸)피페리딘

상기 (b) 에서 얻어진 (Z)-3-(2-시아노에틸리덴)-1-(트리페닐메틸)피페리딘-4-올을 사용하고, 실시예 1(h) 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 83%) 을 무색 무정형 고체로서 얻었다.

(d) (Z)-4-(아세틸술파닐)-3-(2-시아노에틸리덴)피페리딘 트리플루오로아세트산염

상기 (c) 에서 얻어진 (Z)-4-(아세틸술파닐)-3-(2-시아노에틸리덴)-1-(트리페닐메틸)피페리딘을 사용하고, 실시예 3(c) 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 54%) 을 무색 무정형 고체로서 얻었다.

(e) (Z)-4-(아세틸술파닐)-3-(2-시아노에틸리덴)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]피페리딘 염산염

상기 (d) 에서 얻어진 (Z)-4-(아세틸술파닐)-3-(2-시아노에틸리덴)피페리딘 트리플루오로아세트산염을 사용하고, 실시예 1(g) 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 (수율 80%) 을 무색 무정형 고체로서 얻었다.

(실시예 118) (Z)-3-(2-카르복시에틸리덴)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-4-술파닐피페리딘 (화합물 번호 4-13 번 화합물)

[화학식 127]

실시예 117(e) 에서 얻어진 (Z)-4-(아세틸술파닐)-3-(2-시아노에틸리덴)-1-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]피페리딘 염산염 (48㎎) 에, 실온에서 6N 염산 (6㎖) 을 첨가한 후, 60℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축한 후, 잔류물을 분취 HPLC (YMC-Pack ODS-A ; YMC, 용출 용매 : 아세토니트릴/물/아세트산/트리에틸아민 = 1/1/0.05/0.05) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 (22㎎, 수율 56%) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.

(시험예 1) in vitro 혈소판 응집 억제 작용 확인 시험

시험에는, 웅성 Sprague-Dawley 래트 (8 주령, 닛폰 SLC 주식회사) 를 1 군 3 ∼ 4 마리로서 사용하였다. 혈소판 응집은 The Journal of Physiology, 제 168 권, 178 페이지 (1963 년) 에 기재된 Born 들의 방법을 일부 수정하여, 자동 혈소판 응집능 측정 장치 (MCM 헤마토레이서 313M, MC 메디컬 주식회사) 를 사용하여 측정하였다. 펜토바르비탈 (40㎎/㎏) 로 마취한 래트의 복부 대동맥으로부 터 혈액 6.3㎖ 를 3.8%(w/v) 시트르산나트륨액 (0.7㎖) 을 항응고제로 하여 채혈하였다. 얻어진 시트르산 가혈을 원심하여 (230g, 15 분간, 실온), 다혈소판 혈장 (platelet-rich plasma, 이하, PRP 로 약기한다) 을 분리하였다. 또한 PRP 분리 후의 혈액을 원심하여 (2,000g, 10 분간, 실온), 핍(乏)혈소판 혈장 (platelet-poor plasma, 이하, PPP 로 약기한다) 을 분리하였다. PRP 중의 혈소판수를 다항목 자동 혈구 계수 장치 (KX-21N, 시스멕스 주식회사) 로 측정한 후, PPP 를 첨가하여 혈소판을 5 × 10⁸/㎖ 로 조정하였다. PRP (239㎕) 를 큐베트에 분주한 후, 디메틸술폭사이드 (DMSO) 에 용해시킨 피험 화합물 (1㎕) 을 PRP 로 첨가하고, 자동 혈소판 응집능 측정 장치에 세트하였다. 대조군에 있어서는, 피험 화합물 대신에 DMSO (1㎕) 를 첨가하였다. 1.5 분간의 예비 가온 (37℃) 후, 10㎕ 의 아데노신 5'-디포스페이트 (ADP) 용액 (최종 농도 10μM) 을 첨가하여, 혈소판 응집을 야기시켰다. 혈소판 응집을 5 분간 측정하여, 최대 혈소판 응집률을 구하였다. 결과를 표 7 에 나타낸다.

[표 7]

피검약물	시험예 1 (% 억제) 10㎍/㎖
실시예 15 의 화합물	90
실시예 18 의 화합물	73
실시예 19 의 화합물	77
실시예 22 의 화합물	67
실시예 23 의 화합물	77
실시예 44 의 화합물	81
실시예 50 의 화합물	79
실시예 51 의 화합물	81
실시예 74 의 화합물	80
실시예 83 의 화합물	68
실시예 86 의 화합물	82
실시예 91 의 화합물	74
실시예 111 의 화합물	82

본 발명의 화합물은 현저한 혈소판 응집 억제 작용을 나타내었다. 본 발명의 화합물은 항혈전약으로서 유용하다.

(시험예 2) ex vivo 혈소판 응집 억제 작용 확인 시험

시험에는, 웅성 Sprague-Dawley 래트 (8 주령, 닛폰 SLC 주식회사) 를 1 군 3 ∼ 4 마리로서 사용하였다. 혈소판 응집은 The Journal of Physiology, 제 168 권, 178 페이지 (1963 년) 에 기재된 Born 들의 방법을 일부 수정하여, 자동 혈소판 응집능 측정 장치 (MCM 헤마토레이서 313M, MC 메디컬 주식회사) 를 사용하여 측정하였다. 5% 아라비아 고무 용액 또는 10% 디메틸아세트아미드/64% 폴리에틸렌글리콜 400/16% 트윈 80 용액에 현탁한 피험 화합물을 채혈 4 시간 전에 투여량 1mL/㎏ 의 비율로 경구 투여하였다. 대조군에 있어서는, Vehicle 을 채혈 4 시간 전에 1mL/㎏ 의 비율로 경구 투여하였다. 펜토바르비탈 (40㎎/㎏) 로 마취한 래트의 복부 대동맥으로부터 혈액 6.3㎖ 를 3.8%(w/v) 시트르산나트륨액 (0.7㎖) 을 항응고제로 하여 채혈하였다. 얻어진 시트르산 가혈을 원심하여 (230g, 15 분간, 실온), PRP 를 분리하였다. 또한 PRP 분리 후의 혈액을 원심하여 (2,000g, 10 분간, 실온), PPP 를 분리하였다. PRP 중의 혈소판수를 다항목 자동 혈구 계수 장치 (KX-21N, 시스멕스 주식회사) 로 측정한 후, PPP 를 첨가하여 혈소판을 5 × 10⁸/㎖ 로 조정하였다. PRP (240㎕) 를 큐베트에 분주한 후, 자동 혈소판 응집능 측정 장치에 세트하였다. 1.5 분간의 예비 가온 (37℃) 후, 10㎕ 의 ADP 용액 (최종 농도 3μM) 을 첨가하여, 혈소판 응집을 야기시켰 다. 혈소판 응집을 5 분간 측정하여, 최대 혈소판 응집률을 구하였다. 결과를 표 8 에 나타낸다.

[표 8]

피검약물	시험예 2 (% 억제)
	3㎎/㎏	10㎎/㎏
실시예 13 의 화합물	-	63
실시예 17 의 화합물	-	92
실시예 18 의 화합물	-	74
실시예 19 의 화합물	-	60
실시예 21 의 화합물	-	90
실시예 22 의 화합물	-	79
실시예 23 의 화합물	-	72
실시예 24 의 화합물	-	85
실시예 25 의 화합물	-	92
실시예 26 의 화합물	-	92
실시예 29 의 화합물	-	89
실시예 30 의 화합물	-	93
실시예 31 의 화합물	-	82
실시예 32 의 화합물	-	86
실시예 36 의 화합물	-	80
실시예 38 의 화합물	-	66
실시예 44 의 화합물	61	-
실시예 62 의 화합물	-	94
실시예 64 의 화합물	-	94
실시예 66 의 화합물	-	87
실시예 72 의 화합물	-	76
실시예 74 의 화합물	-	100
실시예 78 의 화합물	-	75
실시예 81 의 화합물	-	83
실시예 82 의 화합물	-	81
실시예 84 의 화합물	-	82
실시예 85 의 화합물	-	82
실시예 89 의 화합물	-	83
실시예 111 의 화합물	-	82

본 발명의 화합물은 현저한 혈소판 응집 억제 작용을 나타내었다. 본 발명의 화합물은 항혈전약으로서 유용하다.

(제제예 1) 하드 캡슐제

표준 2 분식 하드 젤라틴 캡슐의 각각에, 분말상의 실시예 1 의 화합물 100㎎, 150㎎ 의 락토오스, 50㎎ 의 셀룰로오스 및 6㎎ 의 스테아르산마그네슘을 충전 함으로써 단위 캡슐을 제조하고, 세정 후, 건조시킨다.

(제제예 2) 소프트 캡슐제

소화성 유상물, 예를 들어, 대두유, 면실유 또는 올리브유 중에 넣은, 실시예 2 의 화합물의 혼합물을 조제하고, 정(正)치환 펌프로 젤라틴 중에 주입하여, 100㎎ 의 활성 성분을 함유하는 소프트 캡슐을 얻어서, 세정 후, 건조시킨다.

(제제예 3) 정제

통상적인 방법에 따라서, 실시예 3 의 화합물 100㎎, 0.2㎎ 의 콜로이드성 2산화규소, 5㎎ 의 스테아르산마그네슘, 275㎎ 의 미결정성 셀룰로오스, 11㎎ 의 전분 및 98.8㎎ 의 락토오스를 사용하여 제조한다.

또, 원한다면, 제피 (劑皮) 를 도포한다.

(제제예 4) 현탁제

5㎖ 중에, 100㎎ 의 미분말화한 실시예 4 의 화합물, 100㎎ 의 나트륨카르복시기메틸셀룰로오스, 5㎎ 의 벤조산나트륨, 1.0g 의 소르비톨 용액 (일본 약국방) 및 0.025㎖ 의 바닐린을 함유하도록 제조한다.

(제제예 5) 크림

40% 의 화이트 페트로라텀, 3% 의 미결정성 왁스, 10% 의 라놀린, 5% 의 스판 20, 0.3% 의 트윈 20 및 41.7% 의 물로 이루어지는 5g 의 크림 중에 100㎎ 의 미분말화한 실시예 5 의 화합물을 혼입함으로써 제조한다.

(제제예 6) 주사제

1.5 중량% 의 실시예 6 의 화합물을, 10 중량% 의 프로필렌글리콜 중에서 교 반하고, 이어서, 주사용수에 의해 일정 용량으로 조정한 후, 멸균하여 주사제로 한다.

본 발명의 화합물은, 화학적으로 안정적이고 또한 우수한 혈소판 활성화 억제 작용 및 혈전 형성 억제 작용을 갖고, 또 그 작용 발현이 빠르고 독성이 약하기 때문에, 혈전 색전 형성 질환 또는 혈소판 응집 혹은 혈소판 방출 반응 등의 혈소판 활성화에 의해서 유발되는 질환, 예를 들어, 경피적 관동맥 중재술 (PCI), 혈관 형성술, 혈관 내막 절제술 또는 스텐트 유치 후의 재협착, 급성 관증후군, 안정 또는 불안정 협심증, 심근경색, 심방성 세동, 뇌허혈 발작, 뇌경색, 아테롬성 동맥경화증 또는 당뇨병에 수반되는 혈전 색전 형성 질환과 같은 심장 혈관 및 뇌혈관계 질환, 말초 동맥 질환, 헤파린 기인성 혈소판 감소증 (HIT), 혈전성 혈소판 감소성 자반병 (TTP), 항인지질 항체 증후군, 정맥 혈전증, 패혈증의 발증 예방, 재발 방지 또는 치료약 (특히 치료약) 으로서 유용하다.

Claims (31)

1. 하기 일반식 (Ⅰ)

   [화학식 1]

   

   [식 중, R¹ 은 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기 (그 치환기는, 할로겐 원자 또는 C1-C6 알콕시기이다.), 치환되어 있어도 되는 C3-C6 시클로알킬기 (그 치환기는, 할로겐 원자 또는 C1-C6 알콕시기이다.), 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시기 (그 치환기는, 할로겐 원자 또는 C1-C6 알콕시기이다.), 또는, 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴기 (그 치환기는, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 시아노기, 또는, 니트로기이다.) 를 나타내고,

   R² 는, 수소 원자, 할로겐 원자, 카르복시기, C2-C7 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 시아노기, C1-C6 알킬기, 할로게노 C1-C6 알킬기, 헤테로아릴기로 치환된 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 할로게노 C1-C6 알콕시기, 히드록시 C1-C6 알킬기, C2-C12 알콕시알킬기, 포르밀기, C2-C7 알카노일기, C4-C7 시클로알킬카르보닐 기, C2-C7 알킬카르바모일기, 디(C1-C6 알킬)카르바모일기, 식 R⁴-CO-CR⁵R⁶-(CH₂)_m- 기 {식 중, R⁴ 는 수산기, 아미노기, C1-C6 알킬기, C1-C6 알킬아미노기, 디(C1-C6 알킬)아미노기, 히드록시아미노기, C1-C6 알콕시아미노기, 또는, C1-C6 알콕시기를 나타내고, R⁵ 및 R⁶ 은, 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 또는, C1-C6 알킬기를 나타내고, m 은 0 내지 5 의 정수를 나타낸다.}, 식 R⁷-CO-(CH₂)_l-N(R⁸)- 기 {식 중, R⁷ 은 수산기, 아미노기, C1-C6 알킬기, C1-C6 알킬아미노기, 디(C1-C6 알킬)아미노기, 히드록시아미노기, C1-C6 알콕시아미노기, 또는, C1-C6 알콕시기를 나타내고, R⁸ 은, 수소 원자, 또는, C1-C6 알킬기를 나타내고, l 은 0 내지 5 의 정수를 나타낸다.}, 또는, 술파모일 C1-C6 알킬기를 나타내고,

   R³ 은, 치환된 C1-C6 알킬기 {그 치환기는, C6-C10 아릴기 혹은 <치환기군 α> 에서 선택되는 치환기로 1 내지 5 치환된 C6-C10 아릴기, 헤테로시클릴기 혹은 <치환기군 α> 에서 선택되는 치환기로 1 내지 5 치환된 헤테로시클릴기 (당해 헤테로시클릴기는 1 내지 4 개의 옥소기로 치환되어도 된다.), 헤테로아릴기 혹은 <치환기군 α> 에서 선택되는 치환기로 1 내지 5 치환된 헤테로아릴기, 또는, <치환기군 β> 에서 선택되는 치환기이다.}, 또는, 헤테로시클릴기 혹은 <치환기군 α> 에서 선택되는 치환기로 1 내지 5 치환된 헤테로시클릴기 (당해 헤테로시클릴기는 1 내지 4 개의 옥소기로 치환되어도 된다.) 를 나타내고,

   X¹, X², X³, X⁴ 및 X⁵ 는 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 아미노기, 카르복시기, 카르바모일기, 시아노기, 니트로기, C1-C6 알킬기, 할로게노 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 또는, 할로게노 C1-C6 알콕시기를 나타내고,

   n 은 0 내지 2 의 정수를 나타낸다.

   <치환기군 α> 는, 할로겐 원자, 아미노기, 카르복시기, C2-C7 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 시아노기, 수산기, 니트로기, C1-C6 알킬기, 할로게노 C1-C6 알킬기, 헤테로아릴기로 치환된 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 할로게노 C1-C6 알콕시기, 히드록시 C1-C6 알킬기, C2-C12 알콕시알킬기, 포르밀기, C2-C7 알카노일기, C4-C7 시클로알킬카르보닐기, C1-C6 알킬아미노기, 디(C1-C6 알킬)아미노기, C2-C7 알킬카르바모일기, 디(C1-C6 알킬)카르바모일기, 식 R⁴-CO-CR⁵R⁶-(CH₂)_m- 기 {식 중, R⁴ 는 수산기, 아미노기, C1-C6 알킬기, C1-C6 알킬아미노기, 디(C1-C6 알킬)아미노기, 히드록시아미노기, C1-C6 알콕시아미노기, 또는, C1-C6 알콕시기를 나타내고, R⁵ 및 R⁶ 은, 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 또는, C1-C6 알킬기를 나타내고, m 은 0 내지 5 의 정수를 나타낸다.}, 및, 술파모일 C1-C6 알킬기로 이루어지는 군이다.

   <치환기군 β> 는, 할로겐 원자, 아미노기, 카르복시기, C2-C7 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 시아노기, 수산기, 니트로기, C1-C6 알콕시기, 할로게노 C1-C6 알콕시기, 포르밀기, C2-C7 알카노일기, C4-C7 시클로알킬카르보닐기, C1-C6 알 킬아미노기, 디(C1-C6 알킬)아미노기, C2-C7 알킬카르바모일기, 디(C1-C6 알킬)카르바모일기, 히드록시아미노카르보닐기, (C1-C6 알콕시)아미노카르보닐기, 식 R⁹-CO-(CH₂)_k-N(R¹⁰)- 기 {식 중, R⁹ 는 수산기, 아미노기, C1-C6 알킬기, C1-C6 알킬아미노기, 디(C1-C6 알킬)아미노기, 히드록시아미노기, C1-C6 알콕시아미노기, 또는, C1-C6 알콕시기를 나타내고, R¹⁰ 은, 수소 원자, 또는, C1-C6 알킬기를 나타내고, k 는 0 내지 5 의 정수를 나타낸다.}, 및, 술파모일 C1-C6 알킬기로 이루어지는 군이다.]

   로 표시되는 화합물, 그 약리학상 허용되는 염, 또는, 그 프로드러그.
2. 제 1 항에 있어서,

   R¹ 이, C1-C6 알킬기, 할로게노 C1-C6 알킬기, C3-C6 시클로알킬기, 할로게노 C3-C6 시클로알킬기 또는 C1-C6 알콕시기인 화합물, 그 약리학상 허용되는 염, 또는, 그 프로드러그.
3. 제 1 항에 있어서,

   R¹ 이, C3-C6 시클로알킬기, 할로게노 C3-C6 시클로알킬기 또는 C1-C6 알콕시기인 화합물, 그 약리학상 허용되는 염, 또는, 그 프로드러그.
4. 제 1 항에 있어서,

   R¹ 이, C3-C6 시클로알킬기 또는 C1-C6 알콕시기인 화합물, 그 약리학상 허용되는 염, 또는, 그 프로드러그.
5. 제 1 항에 있어서,

   R¹ 이, 시클로프로필기 또는 메톡시기인 화합물, 그 약리학상 허용되는 염, 또는, 그 프로드러그.
6. 제 1 항에 있어서,

   R¹ 이, 시클로프로필기인 화합물, 그 약리학상 허용되는 염, 또는, 그 프로드러그.
7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,

   R² 가, 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기인 화합물, 그 약리학상 허용되는 염, 또는, 그 프로드러그.
8. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,

   R² 가, 수소 원자 또는 메틸기인 화합물, 그 약리학상 허용되는 염, 또는, 그 프로드러그.
9. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,

   R² 가, 수소 원자인 화합물, 그 약리학상 허용되는 염, 또는, 그 프로드러그.
10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,

    R³ 이, 치환된 C1-C6 알킬기 {그 치환기는, 헤테로시클릴기 혹은 <치환기군 α> 에서 선택되는 치환기로 1 또는 2 치환된 헤테로시클릴기 (당해 헤테로시클릴기는 1 또는 2 개의 옥소기로 치환되어도 된다.), 헤테로아릴기 혹은 <치환기군 α> 에서 선택되는 치환기로 1 또는 2 치환된 헤테로아릴기, 또는, <치환기군 β> 에서 선택되는 치환기이다.}, 또는, 헤테로시클릴기 혹은 <치환기군 α> 에서 선택되는 치환기로 1 또는 2 치환된 헤테로시클릴기 (당해 헤테로시클릴기는 1 또는 2 개의 옥소기로 치환되어도 된다.) 인 화합물, 그 약리학상 허용되는 염, 또는, 그 프로드러그.
11. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,

    R³ 이, 치환된 C1-C6 알킬기 {그 치환기는, <치환기군 α1> 에서 선택되는 치환기로 1 또는 2 치환되어도 되는 질소 원자를 적어도 1 개 함유하는 4 내지 7 원자 헤테로시클릴기 (당해 헤테로시클릴기는 1 개의 옥소기로 치환되어도 된다.), <치환기군 α1> 에서 선택되는 치환기로 1 또는 2 치환되어도 되는 질소 원자를 적어도 1 개 함유하는 헤테로아릴기, 카르복시기, C2-C7 알콕시카르보닐기, 시아노기, 수산기, C1-C6 알콕시기, 또는, 식 R⁹-CO-(CH₂)_k-N(R¹⁰)- 기 (식 중, R⁹ 는 수산기 또는 C1-C6 알콕시기를 나타내고, R¹⁰ 은, C1-C6 알킬기를 나타내고, k 는 1 내지 5 의 정수를 나타낸다.) 이다.}, 또는, <치환기군 α1> 에서 선택되는 치환기로 1 치환되어도 되는 질소 원자를 적어도 1 개 함유하는 4 내지 7 원자 헤테로시클릴기 (당해 헤테로시클릴기는 1 개의 옥소기로 치환되어도 된다.) 이고,

    <치환기군 α1> 이, 카르복시기, C2-C7 알콕시카르보닐기, 및, 식 R⁴-CO-CR⁵R⁶-(CH₂)_m- 기 (식 중, R⁴ 는 수산기, 아미노기, C1-C6 알킬아미노기, 디(C1-C6 알킬)아미노기, 히드록시아미노기, C1-C6 알콕시아미노기, 또는, C1-C6 알콕시기를 나타내고, R⁵ 및 R⁶ 은 수소 원자를 나타내고, m 은 0 내지 5 의 정수를 나타낸다.) 로 이루어지는 군인 화합물, 그 약리학상 허용되는 염, 또는, 그 프로드러그.
12. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,

    R³ 이, 치환된 C1-C3 알킬기 {그 치환기는, <치환기군 α2> 에서 선택되는 치환기로 1 또는 2 치환되어도 되는, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모 르폴리닐, 피페라지닐, 피라졸릴, 트리아졸릴 혹은 테트라졸릴기 (당해 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 피페라지닐은 1 개의 옥소기로 치환되어도 된다.), 카르복시기, C2-C4 알콕시카르보닐기, 수산기, 또는, 식 R⁹-CO-(CH₂)_k-N(R¹⁰)- 기 {식 중, R⁹ 는 수산기 또는 C1-C3 알콕시기를 나타내고, R¹⁰ 은, C1-C3 알킬기를 나타내고, k 는 1 내지 3 의 정수를 나타낸다.) 이다}, 또는, <치환기군 α2> 에서 선택되는 치환기로 1 치환되어도 되는, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 혹은 피페라지닐기 (당해 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 피페라지닐은 1 개의 옥소기로 치환되어도 된다.) 이고,

    <치환기군 α2> 가, 카르복시기, C2-C4 알콕시카르보닐기, 및, 식 R⁴-CO-CR⁵R⁶-(CH₂)_m-기 (식 중, R⁴ 는 수산기 또는 C1-C3 알콕시기를 나타내고, R⁵ 및 R⁶ 은 수소 원자를 나타내고, m 은 0 내지 2 의 정수를 나타낸다.) 로 이루어지는 군인 화합물, 그 약리학상 허용되는 염, 또는, 그 프로드러그.
13. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,

    R³ 이, 치환된, 메틸기 혹은 에틸기 {그 치환기는, <치환기군 α3> 으로부터 선택되는 치환기로 1 또는 2 치환되어도 되는, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지 닐 혹은 피라졸릴기 (당해 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐은 1 개의 옥소기로 치환되어도 된다.), 카르복시기, 또는, 식 R⁹-CO-(CH₂)_k-N(R¹⁰)- 기 {식 중, R⁹ 는 수산기, 메톡시기 또는 에톡시기를 나타내고, R¹⁰ 은, 메틸기, 에틸기 또는 이소프로필기를 나타내고, k 는 1 내지 3 의 정수를 나타낸다.) 이고,

    <치환기군 α3> 이, 카르복시기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 카르복시메틸기, 메톡시카르보닐메틸기, 에톡시카르보닐메틸기, 2-(카르복시)에틸기, 2-(메톡시카르보닐)에틸기 및 2-(에톡시카르보닐)에틸기로 이루어지는 군인 화합물, 그 약리학상 허용되는 염, 또는, 그 프로드러그.
14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,

    X¹, X², X³, X⁴ 및 X⁵ 가 독립적으로 수소 원자 또는 할로겐 원자인 화합물, 그 약리학상 허용되는 염, 또는, 그 프로드러그.
15. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,

    X¹ 및 X² 가 독립적으로 수소 원자 또는 할로겐 원자이고,

    X³, X⁴ 및 X⁵ 가 수소 원자인 화합물, 그 약리학상 허용되는 염, 또는, 그 프로드러그.
16. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,

    X¹ 이 할로겐 원자이고,

    X², X³, X⁴ 및 X⁵ 가 수소 원자인 화합물, 그 약리학상 허용되는 염, 또는, 그 프로드러그.
17. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,

    X¹ 이 불소 원자이고,

    X², X³, X⁴ 및 X⁵ 가 수소 원자인 화합물, 그 약리학상 허용되는 염, 또는, 그 프로드러그.
18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,

    n 이 0 또는 1 인 화합물, 그 약리학상 허용되는 염, 또는, 그 프로드러그.
19. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,

    n 이 1 인 화합물, 그 약리학상 허용되는 염, 또는, 그 프로드러그.
20. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,

    프로드러그의 술파닐 부위가, 약리학상 허용되는 에스테르인 화합물, 그 약 리학상 허용되는 염, 또는, 그 프로드러그.
21. 제 20 항에 있어서,

    술파닐기와 약리학상 허용되는 에스테르를 형성하는 관능기가, C1-C6 알카노일기 또는 아릴카르보닐기인 화합물, 그 약리학상 허용되는 염, 또는, 그 프로드러그.
22. 제 20 항에 있어서,

    술파닐기와 약리학상 허용되는 에스테르를 형성하는 관능기가, C1-C3 알카노일기 또는 벤조일기인 화합물, 그 약리학상 허용되는 염, 또는, 그 프로드러그.
23. 제 20 항에 있어서,

    술파닐기와 약리학상 허용되는 에스테르를 형성하는 관능기가, 아세틸기와 형성하는 에스테르인 화합물, 그 약리학상 허용되는 염, 또는, 그 프로드러그.
24. 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 약리학상 허용되는 염, 및, 그 프로드러그를 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물.
25. 제 24 항에 있어서,

    의약 조성물이 혈전 색전 형성 질환의 예방 또는 치료를 위한 조성물인 의약 조성물.
26. 의약 조성물을 제조하기 위한 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 약리학상 허용되는 염, 및, 그 프로드러그의 용도.
27. 제 26 항에 있어서,

    의약 조성물이 혈전 색전 형성 질환의 예방 또는 치료를 위한 조성물인 용도.
28. 혈전 색전 형성 질환의 예방 또는 치료를 위한, 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 약리학상 허용되는 염, 및, 그 프로드러그의 용도.
29. 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 약리학상 허용되는 염, 및, 그 프로드러그의 약리학적인 유효량을 온혈 동물에게 투여하는 질병의 예방 또는 치료 방법.
30. 제 29 항에 있어서,

    질병이 혈전 색전 형성 질환인 방법.
31. 제 29 항 또는 제 30 항에 있어서,

    온혈 동물이 인간인 방법.