WO2022014395A1 - 精製方法 - Google Patents

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infrared rays
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謙光 藤内
大貴 加藤
良夫 近藤
和成 山田
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日本碍子株式会社
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    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Definitions

  • the present invention relates to a purification method.
  • Patent Document 1 discloses a method for purifying an organic compound using laser light.
  • a semistable substance is selectively produced from a solution of a substance containing a stable form and a metastable form as a crystalline form
  • a laser beam is irradiated into the solution to generate bubbles to generate metastable.
  • Metastable crystals are selectively produced by generating shaped crystal nuclei.
  • Patent Document 1 laser light irradiation is performed to generate bubbles in the solution, and attention is not paid to infrared absorption wavelength light.
  • the present invention has been made to solve such a problem, and an object of the present invention is to obtain a specific crystalline form from a solution in which a compound is dissolved in a solvent.
  • the purification method of the present invention A purification method for crystallizing a compound having at least one crystalline form.
  • a specific infrared wavelength at which a specific crystal form is precipitated from a solution in which the compound is dissolved in a solvent is set as a target wavelength, and an infrared emitting device capable of emitting infrared rays including the target wavelength is used to prepare the target in the solution.
  • the solvent is evaporated while irradiating with infrared rays including a wavelength to precipitate the specific crystal form. It is a thing.
  • a specific crystal form can be precipitated from the solution in which the compound is dissolved in the solvent.
  • the reason why a specific crystal form is precipitated is not clear, but it is considered as follows.
  • the dissolution rate of the compound usually differs depending on the type of solvent.
  • the dissolution rate is considered to be related to the ease of crystal precipitation. Further, it is considered that the higher the absorption rate of the irradiated infrared rays, the more active the thermal vibration and the less likely it is that crystal nuclei are generated. From these facts, it is considered that the conditions suitable for the precipitation of a specific crystal form are determined by the solvent for dissolving the compound and the infrared rays irradiating the solution.
  • FIG. 1 Perspective view of the purification apparatus 1 (partially shown in cross section). Partial bottom view of the infrared heater 10. Graph showing infrared absorption spectrum of febuxostat. The graph which shows the infrared absorption spectrum of loxoprofen. The graph which shows the infrared absorption spectrum of diclofenac.
  • the purification method of the present embodiment is a purification method for crystallizing a compound having at least one crystal form, and a target wavelength is a specific infrared wavelength at which a specific crystal form is precipitated from a solution in which the compound is dissolved in a solvent.
  • a target wavelength is a specific infrared wavelength at which a specific crystal form is precipitated from a solution in which the compound is dissolved in a solvent.
  • the solvent is evaporated while irradiating the solution with infrared rays containing the target wavelength to precipitate a specific crystal form.
  • the compound may have a plurality of crystal forms or may have a single crystal form.
  • the crystalline form b2 is precipitated when the solvent p2 is evaporated while irradiating the solution in which the raw material of the organic compound X is dissolved in the solvent p2 with infrared rays containing the wavelength ⁇ 2 [ ⁇ m].
  • infrared rays containing the solvent p1 used in the first preliminary experiment and the wavelength ⁇ 1 [ ⁇ m] are adopted.
  • the infrared ray containing the solvent p1 and the wavelength ⁇ 2 [ ⁇ m] used in the second preliminary experiment is adopted.
  • the infrared ray containing the solvent p2 and the wavelength ⁇ 1 [ ⁇ m] used in the third preliminary experiment is adopted. If it is desired to precipitate the crystalline form b2, the infrared ray containing the solvent p2 and the wavelength ⁇ 2 [ ⁇ m] used in the fourth preliminary experiment is adopted.
  • the wavelength ⁇ 1 [ ⁇ m] or the wavelength ⁇ 2 [ ⁇ m] when setting the wavelength ⁇ 1 [ ⁇ m] or the wavelength ⁇ 2 [ ⁇ m], it is preferable to set the wavelength ⁇ 1 [ ⁇ m] or the wavelength ⁇ 2 [ ⁇ m] based on the infrared absorption spectrum of the crystal form and the dissolution rate of the raw material in the solvent, and it is preferable to set the stability of the crystal form and the crystal. It is more preferable to set based on the infrared absorption spectrum of the shape and the dissolution rate of the raw material in the solvent.
  • the infrared absorption spectra of each crystal form are often different, and the absorption rate of each crystal form for a certain wavelength is often different.
  • the crystal form with a high absorption rate for that wavelength becomes more active in thermal vibration than the crystal form with a low absorption rate, and crystal nuclei are less likely to be generated, so that precipitation is less likely to occur.
  • the crystal form in which the crystal nuclei are easily formed differs between the solvent having a high dissolution rate of the raw material and the solvent having a slow dissolution rate.
  • a crystal form having high stability often has a property of being more difficult to dissolve than other crystal forms, and therefore, there is a high possibility that it will be selectively precipitated when a solvent having a high dissolution rate is used.
  • Crystal forms with low stability are likely to selectively precipitate when a solvent with a slow dissolution rate is used. Therefore, it is preferable to set the wavelength ⁇ 1 [ ⁇ m] and the wavelength ⁇ 2 [ ⁇ m] based on the infrared absorption spectrum of the crystalline form and the dissolution rate of the raw material in the solvent, and the stability of the crystalline form and the infrared absorption spectrum of the crystalline form. It is more preferable to set it based on the dissolution rate of the raw material in the solvent.
  • an infrared ray having a peak at a wavelength ⁇ 1 [ ⁇ m] may be used as an infrared ray containing a wavelength ⁇ 1 [ ⁇ m]
  • an infrared ray having a peak at a wavelength ⁇ 2 [ ⁇ m] may be used as an infrared ray containing a wavelength ⁇ 2 [ ⁇ m].
  • the solvent q may be evaporated while irradiating the solution in which the organic compound Y is dissolved in the solvent q with infrared rays containing the wavelength ⁇ [ ⁇ m].
  • infrared rays having a peak at the wavelength ⁇ [ ⁇ m] may be used as the infrared rays including the wavelength ⁇ [ ⁇ m].
  • the compound that can be purified by the purification method of the present embodiment is not particularly limited, and examples thereof include febuxostat, terfenazine, indomethacin, ibuprofen, loxoprofen, caffeine, diclofenac, and carbamazepine.
  • the solvent for dissolving the raw material of the compound is not particularly limited, but for example, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol (isopropanol (IPA)), 1-butanol, 2-butanol, and isobutanol.
  • Turt-alcohol solvents such as butanol; nitrile solvents such as acetonitrile and propionitrile; ether solvents such as diethyl ether and tetrahydrofuran; ketone solvents such as acetone and methyl ethyl ketone; halogen solvents such as dichloromethane and chloroform; acetic acid Ester-based solvents such as ethyl and methyl acetate; aliphatic hydrocarbon-based solvents such as pentane, hexane, heptane, octane and cyclohexane; aromatic hydrocarbon-based solvents such as benzene, toluene and xylene; Examples include solvents.
  • any infrared emitting device capable of emitting infrared rays including a wavelength ⁇ [ ⁇ m] can be used.
  • the infrared emitting device a device having a plate-shaped radiator and a planar heater as a heat source can be used.
  • the infrared emitting device it is preferable to use an infrared emitting device capable of emitting infrared rays having a peak at a wavelength ⁇ [ ⁇ m], particularly an infrared ray having a peak at a wavelength ⁇ [ ⁇ m] and having a narrow half width.
  • Examples of such an infrared emitting device include a metamaterial emitter and an infrared emitting device with a filter.
  • Examples of the metamaterial emitter include a MIM (Metal-Insulator-Metal) type, a microcavity type, a metaatom type, and a laminated type.
  • MIM Metal-Insulator-Metal
  • microcavity type for example, the one described in Reference 1 (JSME TED Newsletter, No. 74, pp.7-10, 2014) can be used. This MIM type will be described in detail later.
  • As the microcavity type and the metaatom type for example, those described in Reference 2 (JSME TED Newsletter, No. 74, pp. 2-6, 2014) can be used.
  • the laminated type for example, the one described in Reference 3 (ACS Cent. Sci., Vol. 5, pp319-326, 2019) can be used.
  • the infrared emitting device with a filter for example, the infrared heater described in Japanese Patent No. 6442355 can be used.
  • FIG. 1 is a perspective view of the purification apparatus 1, and a part thereof is shown in a cross section.
  • FIG. 2 is a partial bottom view of the infrared heater 10. The left-right direction, front-back direction, and up-down direction are as shown in FIG.
  • the purification device 1 is a device that precipitates a specific crystal form from the solution 22 in the flat petri dish 20 using an infrared heater 10.
  • Solution 22 is a compound in which a compound having a plurality of crystalline forms is dissolved in a solvent.
  • the infrared heater 10 is an example of a MIM type metamaterial emitter, and includes a heater main body 11, a structure 30, and a casing 70.
  • the infrared heater 10 radiates infrared rays toward the solution 22 in the flat petri dish 20 arranged below.
  • the heater main body 11 is configured as a so-called planar heater, and is a heating element 12 in which a linear member is curved in a zigzag manner, and a protective member which is an insulator that comes into contact with the heating element 12 and covers the periphery of the heating element 12. It is equipped with 13.
  • Examples of the material of the heating element 12 include W, Mo, Ta, Fe—Cr—Al alloy and Ni—Cr alloy.
  • Examples of the material of the protective member 13 include an insulating resin such as polyimide and ceramics.
  • the heater main body 11 is arranged inside the casing 70. Both ends of the heating element 12 are connected to a pair of input terminals (not shown) attached to the casing 70, respectively. Electric power can be supplied to the heating element 12 from the outside via the pair of input terminals.
  • the heater main body 11 may be a planar heater having a ribbon-shaped heating element wound around an insulator.
  • the structure 30 is a plate-shaped radiator arranged below the heating element 12.
  • the structure 30 has a first conductor layer 31 (metal pattern), a dielectric layer 34, a second conductor layer 35 (metal substrate), and a support substrate 37 from the lower outside to the inside of the infrared heater 10. They are stacked in this order.
  • the structure 30 is arranged so as to close the opening below the casing 70.
  • the first conductor layer 31 is configured as a metal pattern having a periodic structure in which metal electrodes 32 having the same shape and the same size are arranged at equal intervals on the dielectric layer 34.
  • a plurality of square metal electrodes 32 are arranged on the dielectric layer 34 at intervals D1 in the left-right direction at equal intervals and at equal intervals D2 in the front-rear direction. It is configured as a metal pattern that is spaced apart and evenly spaced from each other.
  • the metal electrode 32 has a shape in which the thickness (vertical height) is smaller than the horizontal width W1 (horizontal width) and the vertical width W2 (front-back width).
  • D1 and D2 are equal, and W1 and W2 are equal.
  • the material of the metal electrode 32 include gold and aluminum (Al).
  • the metal electrode 32 is bonded to the dielectric layer 34 via an adhesive layer (not shown).
  • the material of the adhesive layer include chromium (Cr), titanium (Ti), ruthenium (Ru) and the like.
  • the dielectric layer 34 is a flat plate-shaped member whose upper surface is joined to the second conductor layer 35.
  • the dielectric layer 34 is sandwiched between the first conductor layer 31 and the second conductor layer 35.
  • the portion of the lower surface of the dielectric layer 34 where the metal electrode 32 is not arranged is a radiation surface 38 that radiates infrared rays to the object.
  • Examples of the material of the dielectric layer 34 include alumina (Al 2 O 3 ) and silica (SiO 2 ).
  • the second conductor layer 35 is a metal plate whose upper surface is joined to the support substrate 37 via an adhesive layer (not shown).
  • an adhesive layer (not shown).
  • the material of the second conductor layer 35 the same material as that of the first conductor layer 31 can be used.
  • the material of the adhesive layer include chromium (Cr), titanium (Ti), ruthenium (Ru) and the like.
  • the support substrate 37 is a flat plate-shaped member fixed inside the casing 70 by a fixture or the like (not shown), and supports the first conductor layer 31, the dielectric layer 34, and the second conductor layer 35.
  • Examples of the material of the support substrate 37 include materials such as Si wafers and glass, which can easily maintain a smooth surface, have high heat resistance, and have low thermal warpage.
  • the support substrate 37 may be in contact with the lower surface of the heater main body 11 or may be arranged vertically and vertically separated through a space without contacting the lower surface of the heater main body 11. When the support substrate 37 and the heater main body 11 are in contact with each other, they may be joined.
  • Such a structure 30 functions as a metamaterial emitter having a property of selectively emitting infrared rays having a specific wavelength. This property is believed to be due to the resonance phenomenon described by Magneticpolariton.
  • the magnetic polariton is a resonance phenomenon in which a strong electromagnetic field confinement effect is obtained in the dielectric (dielectric layer 34) between the upper and lower two conductors (first conductor layer 31 and second conductor layer 35). be.
  • the portion of the dielectric layer 34 sandwiched between the second conductor layer 35 and the metal electrode 32 becomes the radiation source of infrared rays.
  • the infrared rays emitted from the radiation source go around the metal electrode 32 and are radiated to the surrounding environment from the portion of the dielectric layer 34 where the metal electrode 32 is not arranged (that is, the radiation surface 38).
  • the resonance wavelength is adjusted by adjusting the materials of the first conductor layer 31, the dielectric layer 34 and the second conductor layer 35, and the shape and periodic structure of the first conductor layer 31. Can be done.
  • the infrared rays emitted from the radiation surface 38 of the structure 30 exhibit a characteristic that the emissivity of infrared rays having a specific wavelength is increased.
  • the above-mentioned material so as to have the property of radiating infrared rays having a maximum peak of 0.7 or more (preferably 0.8 or more) and an emissivity of 0.7 or more (preferably 0.8 or more) from the radiation surface 38 at 5 ⁇ m or less, more preferably 1.0 ⁇ m or less).
  • the shape and periodic structure are adjusted.
  • the structure 30 has a characteristic of emitting infrared rays having a steep maximum peak having a relatively small half-value width and a relatively high emissivity.
  • the half width is not particularly limited, but is preferably 2.0 ⁇ m or less, more preferably 1.5 ⁇ m or less, still more preferably 1.0 ⁇ m or less.
  • the casing 70 has a substantially rectangular parallelepiped shape with a space inside and an open bottom surface.
  • the heater main body 11 and the structure 30 are arranged in the space inside the casing 70.
  • the casing 70 is made of metal (for example, SUS or aluminum) so as to reflect infrared rays emitted from the heating element 12.
  • a flat petri dish 20 containing the solution 22 is placed at a position below the first conductive layer 31 of the infrared heater 10.
  • the solution 22 is the organic compound X dissolved in the solvent p1.
  • electric power is supplied to both ends of the heating element 12 from a power source (not shown) via an input terminal.
  • the electric power is supplied so that the temperature of the heating element 12 becomes a preset temperature (for example, several hundred ° C., although not particularly limited).
  • a preset temperature for example, several hundred ° C., although not particularly limited.
  • energy is transferred to the surroundings by one or more of the three forms of heat transfer of conduction, convection, and radiation, and the structure 30 is heated.
  • the structure 30 rises to a predetermined temperature, becomes a secondary radiator, and emits infrared rays.
  • a predetermined wavelength ⁇ 1 [ ⁇ m] is set as the target wavelength, and infrared rays having a peak at the wavelength ⁇ 1 [ ⁇ m] are set so as to be emitted from the structure 30.
  • the distances D1 and D2 of the metal electrodes 32 of the structure 30 and the width W1 of the metal electrodes 32 are such that the infrared rays emitted from the structure 30 become infrared rays having a peak at a predetermined wavelength ⁇ 1 [ ⁇ m].
  • W2 and the period ⁇ 1, ⁇ 2 of the metal pattern are set.
  • the solvent p1 of the solution 22 evaporates with the passage of time, and finally the crystal of the organic compound X having the crystal form a1 is selectively selected. Precipitate in.
  • the infrared heater 10 is designed to mainly emit infrared rays of a target wavelength, it is difficult to exclude all radiation other than the target wavelength in the infrared radiation of the structure 30, and the atmosphere is the same. Then, convection radiation from each part of the heater to the surroundings is also predicted. Therefore, when constructing an actual process, various considerations should be given to the shape of the device and the like so that the temperature of the raw material and the like does not rise excessively due to the accompanying heat flow.
  • the purification method of the present embodiment described in detail above a specific crystal form is precipitated from the solution in which the compound is dissolved by adjusting the solvent for dissolving the compound and the peak wavelength of the infrared rays irradiating the solution.
  • the MIM type infrared heater 10 since the MIM type infrared heater 10 is used, it can be designed so that the peak wavelength of the emitted infrared rays matches the target wavelength with high accuracy.
  • the first conductor layer 31 of the infrared heater 10 is configured as a metal pattern having a periodic structure in which metal electrodes 32 having the same shape and the same size are arranged at equal intervals from each other.
  • the infrared heater 10 changes the peak wavelength of infrared rays emitted according to the horizontal width W1 and the vertical width W2 of the metal electrode 32.
  • the horizontal width W1 and the vertical width W2 of the metal electrode 32 can be accurately manufactured according to the design values, for example, by drawing with a well-known electron beam drawing device and lifting off. Therefore, the work of adjusting the peak wavelength of the infrared rays radiated from the infrared heater 10 to the target wavelength can be performed relatively easily and accurately.
  • the metal electrode 32 has a rectangular shape, but it may have a circular shape.
  • the diameter of the circular metal electrode 32 corresponds to the horizontal width W1 and the vertical width W2.
  • the petri dish was placed on a heating stage, and the time from the time when the petri dish was placed to the time when it was confirmed by a stereomicroscope that there was no undissolved residue of febuxostat in the solvent was defined as the dissolution time.
  • the dissolution time As a result, ethanol, 2-propanol, and acetonitrile were obtained in order from the one with the shortest dissolution time (in other words, the one with the fastest dissolution rate). The results are shown in Table 1.
  • Febuxostat is known to have a plurality of crystal forms F1, F2, Q, H1.
  • a graph of the infrared absorption spectrum of each crystal form is shown in FIG.
  • Loxoprofen is known to have crystalline forms F1 and F2.
  • a graph of the infrared absorption spectrum of each crystal form is shown in FIG.
  • Diclofenac is known to have crystalline forms F1 and F2.
  • a graph of the infrared absorption spectrum of each crystal form is shown in FIG. Table 2 shows the absorption rates of febuxostat, loxoprofen, and diclofenac in the infrared absorption spectra of each crystal form at wavelengths of 3.7 ⁇ m and 6.7 ⁇ m.
  • Example 1 Weigh 25 mg of febuxostat (product code F0847, Tokyo Chemical Industry) into a flat petri dish ( ⁇ 32 mm ⁇ 16 mm), add 1 mL of ethanol (Kanto Chemical), and heat on a hot plate adjusted to 80 ° C for 2 minutes. A test sample was prepared by dissolving with light stirring. The solvent was evaporated and crystals were precipitated by radiating the test sample with infrared rays having a wavelength of 3.7 ⁇ m (here, infrared rays having a peak at a wavelength of 3.7 ⁇ m) (radiation source temperature 400 ° C.) for 30 minutes. Infrared rays were radiated using the MIM type infrared heater 10.
  • the height h of the first conductor layer 31 (metal electrode 32) made of Au is 100 nm
  • the thickness d of the dielectric layer 34 made of Al 2 O 3 is 100 nm
  • the height f of the second conductor layer 35 made of Au is 200 nm.
  • the width W1 and length W2 of the metal electrode 32 are set to 840 nm
  • the intervals D1 and D2 are set to 1160 nm
  • the periods ⁇ 1 and ⁇ 2 are set to 2000 nm
  • infrared rays (half-value width 0.5 ⁇ m) having a peak at a wavelength of 3.7 ⁇ m are emitted. rice field.
  • the crystal form of the precipitated crystal was identified by XRD analysis, the crystal form was F1.
  • XRD analysis was performed using an X-ray diffractometer (product names: Ultra IV, Rigaku).
  • Example 2 A test sample was prepared in the same manner as in Example 1 except that infrared rays having a wavelength of 6.7 ⁇ m (here, infrared rays having a peak at a wavelength of 6.7 ⁇ m) were used instead of infrared rays having a wavelength of 3.7 ⁇ m, and XRD was used.
  • the crystal form was identified by analysis. As a result, the crystal form was F2.
  • the height h of the first conductor layer 31 (here, the layer having the circular metal electrode 32) of the infrared heater 10 is 50 nm
  • the thickness d of the dielectric layer 34 is 190 nm
  • the height of the second conductor layer 35 is high.
  • the f is 100 nm
  • the diameter of the circular metal electrodes 32 (corresponding to W1 and W2) is 2.16 ⁇ m
  • the distance between the metal electrodes (corresponding to D1 and D2) is 1.84 ⁇ m
  • the period (corresponding to ⁇ 1, ⁇ 2).
  • the setting was set to 4.0 ⁇ m, and infrared rays (half-value width 0.5 ⁇ m) having a peak at a wavelength of 6.7 ⁇ m were emitted.
  • Example 3 A test sample was prepared in the same manner as in Example 1 except that 1 mL of 2-propanol (sigma-aldrich) was used instead of 1 mL of ethanol, and the crystal form was identified by XRD analysis. As a result, the crystal form was H1.
  • Example 4 Same as Example 1 except that 2 mL of acetonitrile (Kishida chemistry) was used instead of 1 mL of ethanol and infrared rays having a peak at a wavelength of 6.7 ⁇ m were used instead of infrared rays having a peak at a wavelength of 3.7 ⁇ m. A test sample was prepared and the crystal form was identified by XRD analysis. As a result, the crystal form was Q.
  • the combination of the solvent and the peak wavelength of infrared rays may be determined depending on which of the four crystal forms F1, F2, H1, and Q is desired to be deposited.
  • ethanol may be used as a solvent and infrared rays having a peak wavelength of 3.7 ⁇ m may be irradiated as in Example 1.
  • ethanol may be used as a solvent and infrared rays having a peak wavelength of 6.7 ⁇ m may be irradiated as in Example 2.
  • febuxostat of crystalline form H1 When it is desired to precipitate febuxostat of crystalline form H1, 2-propanol may be used as a solvent and infrared rays having a peak wavelength of 3.7 ⁇ m may be irradiated as in Example 3.
  • acetonitrile When it is desired to precipitate febuxostat of crystalline form Q, acetonitrile may be used as a solvent and infrared rays having a peak wavelength of 6.7 ⁇ m may be irradiated as in Example 4.
  • the stability of the crystal form of febuxostat is F1, F2, Q, H1 in the order of stability.
  • Febuxostat F1 is considered to be the most stable crystalline form, that is, the most stable form.
  • the most stable form is less soluble in solvent than other crystalline forms. Therefore, when a solvent having a high dissolution rate is used, the most stable form is basically precipitated. That is, in the case of precipitating the most stable form, it is preferable to use a solvent having a high dissolution rate. Since the other crystal forms are more soluble than the most stable form, they tend to be more difficult to precipitate than the most stable form when a solvent having a high dissolution rate is used.
  • the absorption spectrum of the most stable form F1 When precipitating the most stable form, select a wavelength that is difficult for the most stable form to absorb.
  • the absorption rate is high over all wavelengths as shown in FIG. 3 as compared with other crystal forms, but 3.7 ⁇ m, which is a wavelength that is relatively difficult to absorb, is selected. Since the wavelength of 3.7 ⁇ m also absorbs F2, it is considered that the generation of F2 is hindered to some extent. From the above, when the most stable form of febuxostat, F1, is selectively precipitated, ethanol having a high dissolution rate is selected as the solvent, and 3.7 ⁇ m, which is relatively difficult to absorb, is selected as the wavelength.
  • Febuxostat H1 is considered to be the crystal form with the least stability, that is, the metastable form.
  • the metastable form is more soluble in solvent than other crystalline forms. Therefore, the metastable form is less likely to precipitate than other crystalline forms unless the degree of supersaturation is increased by using a solvent having a slow dissolution rate. That is, in the case of precipitating the metastable form, it is preferable to use a solvent having a slow dissolution rate.
  • a solvent having a slow dissolution rate When precipitating the metastable form, select a wavelength that is difficult for the metastable form to absorb and easily absorbed by other crystal forms. In this way, other crystal forms are less likely to precipitate because thermal vibration becomes active and crystal nuclei are less likely to be generated.
  • the stability of F2 and Q of febuxostat is located between the metastable H1 and the most stable F1. Therefore, it is preferable to select a dissolution rate and an infrared wavelength having properties intermediate between H1 and F1.
  • Example 5 Weigh 25 mg of loxoprofen (product code L0244, Tokyo Chemical Industry) into a flat petri dish ( ⁇ 32 mm ⁇ 16 mm), add 1 mL of 2-propanol, heat on a hot plate adjusted to 80 ° C for 1 minute, and stir lightly. A test sample was prepared by dissolving. The solvent was evaporated and crystals were precipitated by radiating the test sample with infrared rays having a wavelength of 6.7 ⁇ m (here, infrared rays having a peak at a wavelength of 6.7 ⁇ m). When the crystal form of the precipitated crystal was identified by XRD analysis, the crystal form was F1.
  • Example 6 Performed except that ethanol was used as the solvent instead of 2-propanol, and infrared rays having a wavelength of 3.7 ⁇ m (here, infrared rays having a peak at wavelength 3.7) were used instead of infrared rays having a wavelength of 6.7 ⁇ m. Crystals were precipitated in the same manner as in Example 5. When the crystal form of the precipitated crystal was identified by XRD analysis, the crystal form was F2.
  • the combination of the solvent and the peak wavelength of infrared rays may be determined depending on which of the two crystal forms F1 and F2 of loxoprofen is desired to be precipitated. Specifically, when it is desired to precipitate loxoprofen in crystalline form F1, 2-propanol may be used as a solvent and infrared rays having a peak wavelength of 6.7 ⁇ m may be irradiated. When it is desired to precipitate loxoprofen in crystalline form F2, ethanol may be used as a solvent and infrared rays having a peak wavelength of 3.7 ⁇ m may be irradiated.
  • the stability of the crystal form of loxoprofen is considered to be F2 and F1 in the order of stability, F2 is the most stable form, and F1 is the metastable form.
  • F2 is the most stable form
  • F1 is the metastable form.
  • the metastable form When precipitating the metastable form, it is preferable to use a solvent having a slow dissolution rate, and it is preferable to select a wavelength at which the metastable form is difficult to absorb and other crystal forms are easily absorbed. From the above, when selectively precipitating the semi-stable form of loxoprofen, 2-propanol, which has a slow dissolution rate, is selected as the solvent, and the wavelength is 6.7 ⁇ m, which is harder to absorb than other crystalline forms. Select.
  • a test sample was prepared by heating on a temperature-controlled hot plate for 1 minute and dissolving with light stirring. The solvent was evaporated and crystals were precipitated by radiating the test sample with infrared rays having a wavelength of 6.7 ⁇ m (here, infrared rays having a peak at a wavelength of 6.7 ⁇ m). When the crystal form of the precipitated crystal was identified by XRD analysis, the crystal form was F1.
  • Example 8 Examples except that ethanol was used as the solvent instead of the mixed solvent, and infrared rays having a wavelength of 3.7 ⁇ m (here, infrared rays having a peak at wavelength 3.7) were used instead of infrared rays having a wavelength of 6.7 ⁇ m. Crystals were precipitated in the same manner as in 7. When the crystal form of the precipitated crystal was identified by XRD analysis, the crystal form was F2.
  • the stability of the crystal form of diclofenac is considered to be F2 and F1 in the order of stability, F2 is the most stable form, and F1 is the metastable form.
  • F2 is the most stable form
  • F1 is the metastable form.
  • the present invention can be used, for example, to selectively obtain a specific crystal form of a compound having a plurality of crystal forms.

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Abstract

本発明の精製方法は、少なくとも１つの結晶形を持つ化合物を結晶化させる精製方法であって、その化合物を溶媒に溶解させた溶液から特定の結晶形が析出する特定の赤外線波長を目標波長に設定し、目標波長を含む赤外線を放出可能な赤外線放出装置を用いて、溶液に目標波長を含む赤外線を照射させながら溶媒を蒸発させて特定の結晶形を析出させるものである。特定の赤外線波長を目標波長に設定するにあたり、結晶形の赤外線吸収スペクトルと溶媒に対する化合物の溶解速度とに基づいて設定することが好ましい。

Description

精製方法
　本発明は、精製方法に関する。
　目的とする有機化合物を精製する方法として、蒸留、再結晶、クロマトグラフィ、抽出などが一般的に知られている。また、レーザ光を利用した有機化合物の精製方法が特許文献１に開示されている。特許文献１では、結晶形として安定形及び準安定形を含む物質の溶液から準安定形の物質を選択的に製造するにあたり、溶液中へレーザ光を照射することにより気泡を発生させて準安定形結晶核を発生させ、準安定形結晶を選択的に製造している。
特開２０１４－１８９４６２号公報
　しかしながら、特許文献１では、レーザ光照射は溶液中に気泡を発生させるために行っており、赤外吸収波長光については着目されていない。
　本発明はこのような課題を解決するためになされたものであり、化合物を溶媒に溶解させた溶液から特定の結晶形を得ることを主目的とする。
　本発明の精製方法は、
　少なくとも１つの結晶形を持つ化合物を結晶化させる精製方法であって、
　前記化合物を溶媒に溶解させた溶液から特定の結晶形が析出する特定の赤外線波長を目標波長に設定し、前記目標波長を含む赤外線を放出可能な赤外線放出装置を用いて、前記溶液に前記目標波長を含む赤外線を照射させながら前記溶媒を蒸発させて前記特定の結晶形を析出させる、
　ものである。
　この精製方法によれば、化合物を溶解させる溶媒と溶液に照射する赤外線とを調整することにより、化合物を溶媒に溶解させた溶液から特定の結晶形を析出させることができる。特定の結晶形が析出する理由は明らかではないが、以下のように考えられる。複数の結晶形を持つ化合物についていえば、通常、溶媒の種類によって化合物の溶解速度が異なる。溶解速度は結晶の析出しやすさと関連があると考えられる。また、照射される赤外線の吸収率が高い結晶形ほど、熱振動が活発になり結晶核が生成されにくくなると考えられる。こうしたことから、特定の結晶形が析出するのに適した条件は、化合物を溶解させる溶媒と溶液に照射する赤外線とによって決まると考えられる。
精製装置１の斜視図（一部を断面で示した）。 赤外線ヒーター１０の部分底面図。 フェブキソスタットの赤外線吸収スペクトルを示すグラフ。 ロキソプロフェンの赤外線吸収スペクトルを示すグラフ。 ジクロフェナクの赤外線吸収スペクトルを示すグラフ。
　以下に本発明の好適な実施形態について説明する。
　本実施形態の精製方法は、少なくとも１つの結晶形を持つ化合物を結晶化させる精製方法であって、その化合物を溶媒に溶解させた溶液から特定の結晶形が析出する特定の赤外線波長を目標波長に設定し、目標波長を含む赤外線を放出可能な赤外線放出装置を用いて、溶液に目標波長を含む赤外線を照射させながら溶媒を蒸発させて特定の結晶形を析出させるものである。
　化合物は、複数の結晶形を持つものであってもよいし、１つの結晶形を持つものであってもよい。
　例えば、４つの結晶形ａ１，ａ２，ｂ１，ｂ２を持つ有機化合物Ｘの原料を溶媒に溶かした溶液から、溶媒を蒸発させて特定の結晶形を析出させる場合について説明する。ここでは、予備実験の結果に基づいて特定の結晶形を析出させる場合について説明する。１つめの予備実験では、有機化合物Ｘの原料を溶媒ｐ１に溶かした溶液に、波長λ１［μｍ］を含む赤外線を照射させながら溶媒ｐ１を蒸発させたところ、結晶形ａ１が析出したとする。２つめの予備実験では、有機化合物Ｘの原料を溶媒ｐ１に溶かした溶液に、波長λ２［μｍ］を含む赤外線を照射させながら溶媒ｐ１を蒸発させたところ、結晶形ａ２が析出したとする。３つめの予備実験では、有機化合物Ｘの原料を溶媒ｐ２に溶かした溶液に、波長λ１［μｍ］を含む赤外線を照射させながら溶媒ｐ２を蒸発させたところ、結晶形ｂ１が析出したとする。４つめの予備実験では、有機化合物Ｘの原料を溶媒ｐ２に溶かした溶液に、波長λ２［μｍ］を含む赤外線を照射させながら溶媒ｐ２を蒸発させたところ、結晶形ｂ２が析出したとする。そうした場合、結晶形ａ１を析出させたければ、１つめの予備実験で使用した溶媒ｐ１と波長λ１［μｍ］を含む赤外線を採用する。結晶形ａ２を析出させたければ、２つめの予備実験で使用した溶媒ｐ１と波長λ２［μｍ］を含む赤外線を採用する。結晶形ｂ１を析出させたければ、３つめの予備実験で使用した溶媒ｐ２と波長λ１［μｍ］を含む赤外線を採用する。結晶形ｂ２を析出させたければ、４つめの予備実験で使用した溶媒ｐ２と波長λ２［μｍ］を含む赤外線を採用する。
　ここで、波長λ１［μｍ］や波長λ２［μｍ］を設定するにあたっては、結晶形の赤外線吸収スペクトルと溶媒に対する原料の溶解速度とに基づいて設定するのが好ましく、結晶形の安定度と結晶形の赤外線吸収スペクトルと溶媒に対する原料の溶解速度とに基づいて設定するのがより好ましい。各結晶形の赤外線吸収スペクトルは異なることが多く、ある波長に対する各結晶形の吸収率は異なることが多い。ある波長を含む赤外線が溶液に照射されると、その波長に対する吸収率の高い結晶形は吸収率の低い結晶形に比べて熱振動が活発になり結晶核が生成されにくくなるため析出しにくくなると考えられる。一方、原料の溶解速度が速い溶媒と遅い溶媒とでは、結晶核を生成しやすい結晶形が異なると考えられる。例えば、安定度の高い結晶形は、他の結晶形に比較して溶解しにくい性質を持つことが多いため、溶解速度が速い溶媒を用いた場合に選択的に析出する可能性が高い。安定度の低い結晶形は、溶解速度が遅い溶媒を用いた場合に選択的に析出する可能性が高い。そのため、波長λ１［μｍ］や波長λ２［μｍ］は、結晶形の赤外線吸収スペクトルと溶媒に対する原料の溶解速度とに基づいて設定するのが好ましく、結晶形の安定度と結晶形の赤外線吸収スペクトルと溶媒に対する原料の溶解速度とに基づいて設定するのがより好ましい。例えば、波長λ１［μｍ］を含む赤外線として波長λ１［μｍ］にピークを有する赤外線を用いてもよく、波長λ２［μｍ］を含む赤外線として波長λ２［μｍ］にピークを有する赤外線を用いてもよい。
　また、例えば、１つの結晶形ｃを持つ有機化合物Ｙを溶媒ｑに溶かした溶液から、溶媒ｑを蒸発させて結晶形ｃを析出させる場合について説明する。ここでは、予備実験において、有機化合物Ｙを溶媒ｑに溶かした溶液に、波長α［μｍ］を含む赤外線を照射させながら溶媒ｑを蒸発させたところ、結晶形ｃが析出したとする。また、有機化合物Ｙを溶媒ｑに溶かした溶液に、赤外線を照射することなく溶媒ｑを蒸発させたところ、結晶形ｃは析出せずアモルファスになったとする。そうした場合、結晶形ｃを析出させたければ、有機化合物Ｙを溶媒ｑに溶かした溶液に、波長α［μｍ］を含む赤外線を照射させながら溶媒ｑを蒸発させればよい。例えば、波長α［μｍ］を含む赤外線として波長α［μｍ］にピークを有する赤外線を用いてもよい。
　本実施形態の精製方法で精製可能な化合物としては、特に限定するものではないが、例えば、フェブキソスタット、テルフェナジン、インドメタシン、イブプロフェン、ロキソプロフェン、カフェイン、ジクロフェナク、カルバマゼピンなどが挙げられる。また、化合物の原料を溶解させる溶媒としては、特に限定するものではないが、例えば、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール（イソプロパノール（ＩＰＡ））、１－ブタノール、２－ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノールなどのアルコール系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン系溶媒；ジクロロメタン、クロロフォルムなどのハロゲン系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチルなどのエステル系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒；アルコール系溶媒と水との混合溶媒などが挙げられる。
　本実施形態の精製方法では、波長λ［μｍ］を含む赤外線を放出可能な赤外線放出装置であれば、どのようなものでも用いることができる。例えば、赤外線放出装置としては、板状の放射体と、熱源としての面状ヒーターとを有するものを用いることができる。また、赤外線放出装置としては、波長λ［μｍ］にピークを有する赤外線、特に波長λ［μｍ］にピークを有する半値幅の狭い赤外線を放出可能な赤外線放出装置を用いることが好ましい。そのような赤外線放出装置としては、例えば、メタマテリアルエミッターやフィルタ付きの赤外線放出装置などが挙げられる。メタマテリアルエミッターとしては、ＭＩＭ（Metal-Insulator-Metal）タイプ、マイクロキャビティタイプ、メタアトムタイプ、積層タイプなどが挙げられる。ＭＩＭタイプについては、例えば参考文献１（JSME TED Newsletter, No.74, pp.7-10, 2014）に記載されたものを用いることができる。このＭＩＭタイプについては、後で詳述する。マイクロキャビティタイプやメタアトムタイプとしては、例えば参考文献２（JSME TED Newsletter, No.74, pp.2-6, 2014）に記載されたものを用いることができる。積層タイプとしては、例えば参考文献３（ACS Cent. Sci., Vol.5, pp319-326, 2019）に記載されたものを用いることができる。フィルタ付きの赤外線放出装置としては、例えば特許第６４４２３５５号公報に記載された赤外線ヒーターを用いることができる。
　図１は、精製装置１の斜視図であり、一部を断面で示した。図２は、赤外線ヒーター１０の部分底面図である。なお、左右方向、前後方向及び上下方向は、図１に示した通りとする。
　精製装置１は、赤外線ヒーター１０を用いてフラットシャーレ２０内の溶液２２から特定の結晶形を析出させる装置である。溶液２２は、複数の結晶形を持つ化合物を溶媒に溶解させたものである。
　赤外線ヒーター１０は、ＭＩＭタイプのメタマテリアルエミッターの一例であり、ヒーター本体１１と、構造体３０と、ケーシング７０とを備えている。この赤外線ヒーター１０は、下方に配置されたフラットシャーレ２０内の溶液２２に向けて赤外線を放射する。
　ヒーター本体１１は、いわゆる面状ヒーターとして構成されており、線状の部材をジグザグに湾曲させた発熱体１２と、発熱体１２に接触して発熱体１２の周囲を覆う絶縁体である保護部材１３とを備えている。発熱体１２の材質としては、例えばＷ，Ｍｏ，Ｔａ，Ｆｅ－Ｃｒ－Ａｌ合金及びＮｉ－Ｃｒ合金などが挙げられる。保護部材１３の材質としては、例えばポリイミドなどの絶縁性の樹脂やセラミックス等が挙げられる。ヒーター本体１１は、ケーシング７０の内部に配置されている。発熱体１２の両端は、ケーシング７０に取り付けられた図示しない一対の入力端子にそれぞれ接続されている。この一対の入力端子を介して、発熱体１２に外部から電力を供給可能である。なお、ヒーター本体１１は、絶縁体にリボン状の発熱体を巻き付けた構成の面状ヒーターとしてもよい。
　構造体３０は、発熱体１２の下方に配設された板状の放射体である。構造体３０は、赤外線ヒーター１０の下方外側から内側に向かって、第１導体層３１（金属パターン）と、誘電体層３４と、第２導体層３５（金属基板）と、支持基板３７とがこの順に積層されている。構造体３０は、ケーシング７０の下方の開口を塞ぐように配置されている。
　第１導体層３１は、図２に示すように、誘電体層３４上に同じ形状で同じサイズの金属電極３２が互いに等間隔に配設された周期構造をもつ金属パターンとして構成されている。具体的には、第１導体層３１は、複数の四角形状の金属電極３２が誘電体層３４上で左右方向に間隔Ｄ１ずつ離れて互いに等間隔に配設されると共に前後方向に間隔Ｄ２ずつ離れて互いに等間隔に配設された金属パターンとして構成されている。金属電極３２は、厚さ（上下高さ）が横幅Ｗ１（左右方向の幅）及び縦幅Ｗ２（前後方向の幅）よりも小さい形状をしている。金属パターンの横方向の周期はΛ１＝Ｄ１＋Ｗ１、縦方向の周期はΛ２＝Ｄ２＋Ｗ２である。ここではＤ１とＤ２とは等しく、Ｗ１とＷ２とは等しいとする。金属電極３２の材料としては、例えば金、アルミニウム（Ａｌ）などが挙げられる。金属電極３２は、図示しない接着層を介して誘電体層３４に接合されている。接着層の材質としては、例えばクロム（Ｃｒ）、チタン（Ｔｉ）、ルテニウム（Ｒｕ）などが挙げられる。
　誘電体層３４は、上面が第２導体層３５に接合された平板状の部材である。誘電体層３４は、第１導体層３１と第２導体層３５との間に挟まれている。誘電体層３４の下面のうち金属電極３２が配設されていない部分は、対象物に赤外線を放射する放射面３８となっている。誘電体層３４の材質としては、例えばアルミナ（Ａｌ2Ｏ3），シリカ（ＳｉＯ2）などが挙げられる。
　第２導体層３５は、上面が支持基板３７に図示しない接着層を介して接合された金属板である。第２導体層３５の材質は、第１導体層３１と同様の材質を用いることができる。接着層の材質としては、例えばクロム（Ｃｒ）、チタン（Ｔｉ）、ルテニウム（Ｒｕ）などが挙げられる。
　支持基板３７は、ケーシング７０の内部に図示しない固定具などにより固定された平板状の部材であり、第１導体層３１、誘電体層３４及び第２導体層３５を支持する。支持基板３７の材質としては、例えばＳｉウェハ、ガラスなどのように、平滑面が維持しやすく、耐熱性が高く、熱反りが低い素材が挙げられる。支持基板３７は、ヒーター本体１１の下面に接触していてもよいし、接触せず空間を介して上下に離間して配設されていてもよい。支持基板３７とヒーター本体１１とが接触している場合には両者は接合されていてもよい。
　こうした構造体３０は、特定の波長の赤外線を選択的に放射する特性を有するメタマテリアルエミッターとして機能する。この特性は、マグネティックポラリトン（Magneticpolariton）で説明される共鳴現象によるものと考えられている。なお、マグネティックポラリトンとは、上下２層の導体（第１導体層３１及び第２導体層３５）間の誘電体（誘電体層３４）内において強い電磁場の閉じ込め効果が得られる共鳴現象のことである。これにより、構造体３０では、誘電体層３４のうち第２導体層３５と金属電極３２とによって挟まれる部分が赤外線の放射源となる。そして、その放射源から放たれる赤外線は金属電極３２をまわり込んで、誘電体層３４のうち金属電極３２が配設されていない部分（すなわち放射面３８）から周囲環境に放射される。また、この構造体３０では、第１導体層３１、誘電体層３４及び第２導体層３５の材質や、第１導体層３１の形状及び周期構造を調整することで、共鳴波長を調整することができる。これにより、構造体３０の放射面３８から放射される赤外線は、特定の波長の赤外線の放射率が高くなる特性を示す。本実施形態では、構造体３０が、波長０．９μｍ以上２５μｍ以下（好ましくは２．５μｍ以上２５μｍ以下（４０００～４００ｃｍ-1））の範囲内に半値幅が２．０μｍ以下（好ましくは１．５μｍ以下、より好ましくは１．０μｍ以下）で放射率が０．７以上（好ましくは０．８以上）の最大ピークを有する赤外線を放射面３８から放射する特性を有するように、上述した材質、形状及び周期構造などが調整される。すなわち、構造体３０は、半値幅が比較的小さく放射率が比較的高い急峻な最大ピークを有する赤外線を放射する特性を有する。半値幅は、特に限定するものではないが、例えば２．０μｍ以下が好ましく、１．５μｍ以下がより好ましく、１．０μｍ以下が更に好ましい。
　ケーシング７０は、内部に空間を有し且つ底面が開放された略直方体の形状をしている。このケーシング７０内部の空間に、ヒーター本体１１及び構造体３０が配置されている。ケーシング７０は、発熱体１２から放出される赤外線を反射するように金属（例えばＳＵＳやアルミニウム）で形成されている。
　こうした精製装置１の使用例を以下に説明する。既に述べたように、４つの結晶形ａ１，ａ２，ｂ１，ｂ２を持つ有機化合物Ｘを溶媒に溶かした溶液から特定の結晶形を析出させる場合のうち、結晶形ａ１を析出させる場合を例にとって説明する。
　まず、赤外線ヒーター１０の第１導電層３１の下方位置に溶液２２の入ったフラットシャーレ２０を配置する。溶液２２は、有機化合物Ｘが溶媒ｐ１に溶解したものである。次に、図示しない電源から入力端子を介して発熱体１２の両端に電力を供給する。電力の供給は、発熱体１２の温度が予め設定された温度（特に限定するものではないが、例えば数百℃）になるように行う。所定の温度に達した発熱体１２からは、伝導・対流・放射の伝熱３形態のうち１以上の形態によって周囲にエネルギーが伝達され、構造体３０が加熱される。その結果、構造体３０は所定温度に上昇し、二次放射体となって、赤外線を放射するようになる。
　この場合、所定の波長λ１［μｍ］を目標波長に設定し、その波長λ１［μｍ］にピークを有する赤外線が構造体３０から放射されるように設定する。具体的には、構造体３０から放射される赤外線が所定の波長λ１［μｍ］にピークを有する赤外線となるように、構造体３０の金属電極３２の間隔Ｄ１，Ｄ２、金属電極３２の幅Ｗ１，Ｗ２及び金属パターンの周期Λ１，Λ２を設定する。フラットシャーレ２０内の溶液２２に波長λ１［μｍ］にピークを有する赤外線を照射すると、時間の経過と共に溶液２２の溶媒ｐ１が蒸発し、最終的に結晶形ａ１の有機化合物Ｘの結晶が選択的に析出する。
　上述した赤外線ヒーター１０は、目的波長の赤外線を主として放射するように設計されてはいるが、構造体３０の赤外線放射において、目的波長以外の放射をすべて除外することは困難であり、また大気下では、ヒーター各部からの周囲への対流放熱も予測される。したがって、実際のプロセスを構成する場合、こうした付随の熱流動が起因となって原料等が過度に温度上昇しないよう、装置形状等に各種考慮がなされるべきである。
　以上詳述した本実施形態の精製方法によれば、化合物を溶解させる溶媒と溶液に照射する赤外線のピーク波長とを調整することにより、化合物を溶媒に溶解させた溶液から特定の結晶形を析出させることができる。また、ＭＩＭタイプの赤外線ヒーター１０を用いるため、放射する赤外線のピーク波長を目的波長に精度よく合うように設計することができる。ここで、赤外線ヒーター１０の第１導体層３１は、同じ形状で同じサイズの金属電極３２が互いに等間隔に配設された周期構造をもつ金属パターンとして構成されている。赤外線ヒーター１０は、金属電極３２の横幅Ｗ１及び縦幅Ｗ２に応じて放射する赤外線のピーク波長が変化する。金属電極３２の横幅Ｗ１及び縦幅Ｗ２は、例えば周知の電子線描画装置による描画とリフトオフにより設計値通りに精度よく作ることができる。そのため、赤外線ヒーター１０から放射される赤外線のピーク波長を目的波長に合わせる作業を、比較的簡単に且つ精度よく行うことができる。
　なお、本発明は上述した実施形態に何ら限定されることはなく、本発明の技術的範囲に属する限り種々の態様で実施し得ることはいうまでもない。
　上述した実施形態では、金属電極３２を四角形状としたが、円形状としてもよい。この場合、円形状の金属電極３２の直径が横幅Ｗ１や縦幅Ｗ２に相当する。
［基本情報］
・溶解速度
　フェブキソスタット原料の各溶媒に対する溶解時間を以下のようにして調べた。溶媒として、エタノール、２－プロパノール、アセトニトリルを用いた。まず、実体顕微鏡（ＳＺＸ１６，オリンパス）に加熱ステージ（ＦＰ８０ＨＴ，メトラー）を設置し、加熱ステージの表面温度を５０±５℃に保持した。フェブキソスタット（製品コードＦ０８４７，東京化成工業）２５ｍｇをフラットシャーレ（φ３２ｍｍ×１６ｍｍ）に量り取り、溶媒を２ｍＬ秤量してシャーレに加え、直ちにガラス製の蓋を被せた。そのシャーレを加熱ステージに載置し、載置した時点から溶媒内にフェブキソスタットの溶け残りがないことを実体顕微鏡で確認した時点までの時間を溶解時間とした。その結果、溶解時間の短いものから順に並べると（換言すれば溶解速度の速いものから順に並べると）、エタノール、２－プロパノール、アセトニトリルとなった。その結果を表１に示す。
　ロキソプロフェン及びジクロフェナクの各原料についても、各溶媒に対する溶解時間をフェブキソスタットと同様にして調べた。それらの結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
・赤外線吸収スペクトル
　フェブキソスタットは、複数の結晶形Ｆ１，Ｆ２，Ｑ，Ｈ１を有することが知られている。各結晶形の赤外線吸収スペクトルのグラフを図３に示す。ロキソプロフェンは、結晶形Ｆ１，Ｆ２を有することが知られている。各結晶形の赤外線吸収スペクトルのグラフを図４に示す。ジクロフェナクは、結晶形Ｆ１，Ｆ２を有することが知られている。各結晶形の赤外線吸収スペクトルのグラフを図５に示す。フェブキソスタット、ロキソプロフェン及びジクロフェナクにつき、各結晶形の赤外線吸収スペクトルの波長３．７μｍ及び６．７μｍにおける吸収率を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
［実施例１］
　フェブキソスタット（製品コードＦ０８４７，東京化成工業）２５ｍｇをフラットシャーレ（φ３２ｍｍ×１６ｍｍ）に量り取り、エタノール（関東化学）１ｍＬを加え、８０℃に調温したホットプレート上で２分間加温し、軽く撹拌しながら溶解させることにより試験サンプルを作製した。試験サンプルに波長３．７μｍを含む赤外線（ここでは波長３．７μｍにピークを持つ赤外線）（放射源温度４００℃）を３０分間放射することで溶媒を蒸発させ結晶を析出させた。赤外線は、ＭＩＭタイプの赤外線ヒーター１０を用いて放射した。Ａｕ製の第１導体層３１（金属電極３２）の高さｈを１００ｎｍ、Ａｌ2Ｏ3製の誘電体層３４の厚みｄを１００ｎｍ、Ａｕ製の第２導体層３５の高さｆを２００ｎｍ、金属電極３２の横幅Ｗ１と縦幅Ｗ２を８４０ｎｍ、間隔Ｄ１，Ｄ２を１１６０ｎｍ、周期Λ１，Λ２を２０００ｎｍに設定し、波長３．７μｍにピークを持つ赤外線（半値幅０．５μｍ）を放射させた。析出した結晶について、ＸＲＤ分析によって結晶形を同定したところ、結晶形はＦ１であった。ＸＲＤ分析は、Ｘ線回折装置（製品名ＵｌｔｉｍａＩＶ，Ｒｉｇａｋｕ）を用いて行った。
［実施例２］
　波長３．７μｍを含む赤外線の代わりに波長６．７μｍを含む赤外線（ここでは波長６．７μｍにピークを持つ赤外線）を用いた以外は、実施例１と同様にして試験サンプルを作製し、ＸＲＤ分析によって結晶形を同定した。そうしたところ、結晶形はＦ２であった。実施例２では、赤外線ヒーター１０の第１導体層３１（ここでは円形の金属電極３２を有する層）の高さｈを５０ｎｍ、誘電体層３４の厚みｄを１９０ｎｍ、第２導体層３５の高さｆを１００ｎｍ、円形の金属電極３２の直径（Ｗ１，Ｗ２に相当）を２．１６μｍ、金属電極同士の間隔（Ｄ１、Ｄ２に相当）を１．８４μｍ、周期（Λ１，Λ２に相当）を４．０μｍに設定し、波長６．７μｍにピークを持つ赤外線（半値幅０．５μｍ）を放射させた。
［実施例３］
　エタノール１ｍＬの代わりに２－プロパノール（シグマアルドリッチ）１ｍＬを用いた以外は、実施例１と同様にして試験サンプルを作製し、ＸＲＤ分析によって結晶形を同定した。そうしたところ、結晶形はＨ１であった。
［実施例４］
　エタノール１ｍＬの代わりにアセトニトリル（キシダ化学）２ｍＬを用いたことと、波長３．７μｍにピークを持つ赤外線の代わりに波長６．７μｍにピークを持つ赤外線を用いた以外は、実施例１と同様にして試験サンプルを作製し、ＸＲＤ分析によって結晶形を同定した。そうしたところ、結晶形はＱであった。
　実施例１～４の結果を表３にまとめた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　実施例１，２から、同じ溶媒を用いても、ピーク波長の異なる赤外線を用いると、析出するフェブキソスタットの結晶形が変わることがわかった。また、実施例１，３や実施例２，４から、同じピーク波長の赤外線を用いても、溶媒が異なると、析出するフェブキソスタットの結晶形が変わることがわかった。
　以上の実施例から、４つの結晶形Ｆ１，Ｆ２，Ｈ１，Ｑのどの結晶形を析出させたいかによって、溶媒と赤外線のピーク波長との組合せを決定すればよいことがわかる。具体的には、結晶形Ｆ１のフェブキソスタットを析出させたい場合には、実施例１のように、溶媒としてエタノールを用い、ピーク波長が３．７μｍの赤外線を照射すればよい。結晶形Ｆ２のフェブキソスタットを析出させたい場合には、実施例２のように、溶媒としてエタノールを用い、ピーク波長が６．７μｍの赤外線を照射すればよい。結晶形Ｈ１のフェブキソスタットを析出させたい場合には、実施例３のように、溶媒として２－プロパノールを用い、ピーク波長が３．７μｍの赤外線を照射すればよい。結晶形Ｑのフェブキソスタットを析出させたい場合には、実施例４のように、溶媒としてアセトニトリルを用い、ピーク波長が６．７μｍの赤外線を照射すればよい。
　フェブキソスタットの結晶形の安定度は、安定な順にＦ１，Ｆ２，Ｑ，Ｈ１である。フェブキソスタットのＦ１は最も安定度が大きい結晶形、すなわち最安定形と考えられる。一般的に、最安定形は他の結晶形に比較して溶媒に溶解しにくい。したがって、溶解速度が速い溶媒を用いた場合には、基本的には最安定形が析出する。つまり、最安定形を析出させる場合には、溶解速度が速い溶媒を用いるのが好ましい。なお、他の結晶形は、最安定形よりも溶けやすいため、溶解速度の速い溶媒を用いた場合、最安定形よりも析出しにくい傾向がある。最安定形を析出させる場合、波長に関しては、最安定形が吸収しにくい波長を選択する。最安定形のＦ１の吸収スペクトルは他の結晶形に比べて図３に示すように全波長にわたって吸収率が高いが、その中で比較的吸収しにくい波長である３．７μｍを選択する。３．７μｍの波長は、Ｆ２も吸収するため、Ｆ２の発生をある程度阻害すると考えられる。以上のことから、フェブキソスタットの最安定形のＦ１を選択的に析出させる場合、溶媒としては溶解速度が速いエタノールを選択し、波長としては比較的吸収しにくい３．７μｍを選択する。
　フェブキソスタットのＨ１は最も安定度が小さい結晶形、すなわち準安定形と考えられる。一般的に、準安定形は他の結晶形に比較して溶媒に溶解しやすい。したがって、準安定形は、溶解速度が遅い溶媒を用いて過飽和度を高めないと、他の結晶形と比べて析出しにくい。つまり、準安定形を析出させる場合には、溶解速度が遅い溶媒を用いるのが好ましい。準安定形を析出させる場合、波長に関しては、準安定形が吸収しにくく他の結晶形が吸収しやすい波長を選択する。こうすれば、他の結晶形は熱振動が活発になり結晶核が生成されにくくなるため析出しにくい。図３に示す各結晶形の吸収スペクトルからわかるように、波長３．７μｍの赤外線は、準安定形のＨ１は吸収しにくく他の結晶形は吸収しやすい。以上のことから、フェブキソスタットの準安定形のＨ１を選択的に析出させる場合、溶媒としては溶解速度が遅い２－プロパノールを選択し、波長としては他の結晶形よりも吸収しにくい波長３．７μｍを選択する。
　フェブキソスタットのＦ２，Ｑの安定度は準安定形のＨ１と最安定形のＦ１との中間に位置する。そのため、溶解速度や赤外線の波長は、Ｈ１とＦ１の中間の性質のものを選択するのが好ましい。
［実施例５］
　ロキソプロフェン（製品コードＬ０２４４，東京化成工業）２５ｍｇをフラットシャーレ（φ３２ｍｍ×１６ｍｍ）に量り取り、２－プロパノール１ｍＬを加え、８０℃に調温したホットプレート上で１分間加温し、軽く撹拌しながら溶解させることにより試験サンプルを作製した。その試験サンプルに波長６．７μｍを含む赤外線（ここでは波長６．７μｍにピークを持つ赤外線）を放射することで溶媒を蒸発させ結晶を析出させた。析出した結晶について、ＸＲＤ分析によって結晶形を同定したところ、結晶形はＦ１であった。
［実施例６］
　溶媒として２－プロパノールの代わりにエタノールを使用し、波長６．７μｍを含む赤外線の代わりに波長３．７μｍを含む赤外線（ここでは波長３．７にピークを持つ赤外線）を用いた以外は、実施例５と同様にして結晶を析出させた。析出した結晶について、ＸＲＤ分析によって結晶形を同定したところ、結晶形はＦ２であった。
　実施例５，６の結果を表４にまとめた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　以上の実施例５，６から、ロキソプロフェンの２つの結晶形Ｆ１，Ｆ２のどちらの結晶形を析出させたいかによって、溶媒と赤外線のピーク波長との組合せを決定すればよいことがわかる。具体的には、結晶形Ｆ１のロキソプロフェンを析出させたい場合には、溶媒として２－プロパノールを用い、ピーク波長が６．７μｍの赤外線を照射すればよい。結晶形Ｆ２のロキソプロフェンを析出させたい場合には、溶媒としてエタノールを用い、ピーク波長が３．７μｍの赤外線を照射すればよい。
　ロキソプロフェンの結晶形の安定度は、安定な順にＦ２，Ｆ１であり、Ｆ２が最安定形、Ｆ１が準安定形と考えられる。最安定形を析出させる場合には、溶解速度が速い溶媒を用いるのが好ましく、波長に関しては最安定形が吸収しにくい波長を選択するのが好ましい。以上のことから、ロキソプロフェンの最安定形のＦ２を選択的に析出させる場合、溶媒としては溶解速度が速いエタノールを選択し、波長としては比較的吸収しにくい３．７μｍを選択する。準安定形を析出させる場合には、溶解速度が遅い溶媒を用いるのが好ましく、波長に関しては、準安定形が吸収しにくく他の結晶形が吸収しやすい波長を選択するのが好ましい。以上のことから、ロキソプロフェンの準安定形のＦ１を選択的に析出させる場合、溶媒としては溶解速度が遅い２－プロパノールを選択し、波長としては他の結晶形よりも吸収しにくい波長６．７μｍを選択する。
［実施例７］
　ジクロフェナク（製品コードＤ３７４８，東京化成工業）２５ｍｇをフラットシャーレ（φ３２ｍｍ×１６ｍｍ）に量り取り、混合溶媒（エタノール：２－プロパノール（ＩＰＡ）＝５０：５０（体積比））１ｍＬを加え、８０℃に調温したホットプレート上で１分間加温し、軽く撹拌しながら溶解させることにより試験サンプルを作製した。その試験サンプルに波長６．７μｍを含む赤外線（ここでは波長６．７μｍにピークを持つ赤外線）を放射することで溶媒を蒸発させ結晶を析出させた。析出した結晶について、ＸＲＤ分析によって結晶形を同定したところ、結晶形はＦ１であった。
［実施例８］
　溶媒として混合溶媒の代わりにエタノールを使用し、波長６．７μｍを含む赤外線の代わりに波長３．７μｍを含む赤外線（ここでは波長３．７にピークを持つ赤外線）を用いた以外は、実施例７と同様にして結晶を析出させた。析出した結晶について、ＸＲＤ分析によって結晶形を同定したところ、結晶形はＦ２であった。
　実施例７，８の結果を表５にまとめた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　以上の実施例７，８から、ジクロフェナクの２つの結晶形Ｆ１，Ｆ２のどちらの結晶形を析出させたいかによって、溶媒と赤外線のピーク波長との組合せを決定すればよいことがわかる。具体的には、結晶形Ｆ１のジクロフェナクを析出させたい場合には、溶媒としてエタノール：ＩＰＡ＝５０：５０（体積比）を用い、ピーク波長が６．７μｍの赤外線を照射すればよい。結晶形Ｆ２のジクロフェナクを析出させたい場合には、溶媒としてエタノールを用い、ピーク波長が３．７μｍの赤外線を照射すればよい。
　ジクロフェナクの結晶形の安定度は、安定な順にＦ２，Ｆ１であり、Ｆ２が最安定形、Ｆ１が準安定形と考えられる。最安定形を析出させる場合には、溶解速度が速い溶媒を用いるのが好ましく、波長に関しては最安定形が吸収しにくい波長を選択するのが好ましい。以上のことから、ジクロフェナクの最安定形のＦ２を選択的に析出させる場合、溶媒としては溶解速度が速いエタノールを選択し、波長としては比較的吸収しにくい３．７μｍを選択する。準安定形を析出させる場合には、溶解速度が遅い溶媒を用いるのが好ましく、波長に関しては、準安定形が吸収しにくく他の結晶形が吸収しやすい波長を選択するのが好ましい。以上のことから、ジクロフェナクの準安定形のＦ１を選択的に析出させる場合、溶媒としては溶解速度が遅いエタノール：ＩＰＡ＝５０：５０（体積比）を選択し、波長としては他の結晶形よりも吸収しにくい波長６．７μｍを選択する。
　本発明は、例えば複数の結晶形を有する化合物の特定の結晶形を選択的に得るのに利用可能である。
１　精製装置、１０　赤外線ヒーター、１１　ヒーター本体、１２　発熱体、１３　保護部材、２０　フラットシャーレ、２２　溶液、３０　構造体、３１　第１導体層、３２　金属電極、３４　誘電体層、３５　第２導体層、３７　支持基板、３８　放射面、７０　ケーシング、Ｗ１　横幅、Ｗ２　縦幅、Ｄ１，Ｄ２　間隔。

Claims (7)

  1. 　少なくとも１つの結晶形を持つ化合物を結晶化させる精製方法であって、
    　前記化合物を溶媒に溶解させた溶液から特定の結晶形が析出する特定の赤外線波長を目標波長に設定し、前記目標波長を含む赤外線を放出可能な赤外線放出装置を用いて、前記溶液に前記目標波長を含む赤外線を照射させながら前記溶媒を蒸発させて前記特定の結晶形を析出させる方法であり、
    　前記特定の赤外線波長を前記目標波長に設定するにあたり、前記結晶形の赤外線吸収スペクトルと前記溶媒に対する前記化合物の溶解速度とに基づいて設定する、
    　精製方法。
  2. 　前記化合物は、複数の結晶形を持つものである、
    　請求項１に記載の精製方法。
  3. 　前記特定の赤外線波長を前記目標波長に設定するにあたり、前記結晶形の安定度と前記結晶形の赤外線吸収スペクトルと前記溶媒に対する前記化合物の溶解速度とに基づいて設定する、
    　請求項１又は２に記載の精製方法。
  4. 　前記赤外線放出装置は、板状の放射体と、熱源としての面状ヒーターとを有する、
    　請求項１～３のいずれか１項に記載の精製方法。
  5. 　前記赤外線放出装置は、前記目標波長にピークを有する赤外線を放出可能である、
    　請求項１～４のいずれか１項に記載の精製方法。
  6. 　前記赤外線放出装置は、外から内に向かって金属パターンと誘電体層と金属基板とがこの順に積層された構造体から前記目標波長にピークを有する赤外線を放出するものであり、前記金属パターンは、前記誘電体層状に同じ形状で同じサイズの金属電極が互いに等間隔に配列されたものであり、前記金属電極の幅に応じて放射する赤外線のピーク波長が変化する、
    　請求項５に記載の精製方法。
  7. 　前記化合物は、フェブキソスタット、ロキソプロフェン又はジクロフェナクである、
    　請求項１～６のいずれか１項に記載の精製方法。
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