WO2018168997A1 - 歯牙の再石灰化を促進できる口腔用組成物 - Google Patents

歯牙の再石灰化を促進できる口腔用組成物 Download PDF

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田中　智子
隆嗣 小林
弘樹 朝熊
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江崎グリコ株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a composition for oral cavity that can promote remineralization of teeth and is useful for anti-cariogenic use.
  • the tooth is formed mainly of hydroxyapatite (Ca 10 (PO 4 ) 6 (OH) 2 ) composed of calcium, phosphoric acid and a hydroxyl group.
  • the surface of the tooth is covered with an enamel having a dense structure in which aggregates of hexagonal columnar crystals of hydroxyapatite called enamel trabeculae are arranged in a certain direction. Due to this structure, the hardness of the tooth is similar to that of quartz and is the hardest tissue in the living body.
  • hydroxyapatite has the property of being chemically attacked by acid, and when the pH is lower than the critical pH (usually pH 5.5), the enamel dissolves and calcium and phosphoric acid may be eluted.
  • caries axillary caries
  • remineralization it is known that in a subsurface demineralized state (initial caries, initial caries), it is reversibly recovered by the action of saliva without performing surgical treatment. This is called remineralization. Therefore, if the balance between demineralization and remineralization in the oral cavity is established and remineralization occurs quickly in the initial cavity, the initial cavity is not progressed to the cavity that requires dental treatment. It can be restored to its original healthy state.
  • Re-mineralization of teeth by saliva is performed by supplying calcium and phosphoric acid contained in saliva to the subsurface demineralization site.
  • the ratio of calcium and phosphorus (Ca / P molar ratio) in the stimulated saliva is 0.4, which is deficient in calcium compared to the Ca / P molar ratio of 1.67 of hydroxyapatite, which is a component of the tooth. Therefore, if the oral cavity tends to demineralize due to dietary habits and hygiene habits, recalcification that overcomes demineralization cannot be obtained only by supplementing calcium and phosphoric acid with saliva, and the cavity gradually progresses It becomes like this.
  • Patent Documents 1 and 2 disclose that an oral composition containing calcium phosphate can promote remineralization of teeth.
  • Patent Document 3 phosphorylated saccharide calcium salt has an action of suppressing pH reduction due to an acid produced by intraluminal bacteria in addition to an action of promoting remineralization of teeth, and an insolubility produced by oral bacteria. It is disclosed that it has an action of suppressing the formation of glucan and can be used in a food and drink composition for anti-caries.
  • fluorine is widely used to maintain a healthy tooth. It is known that when a part or all of hydroxyl groups of hydroxyapatite are fluorinated, the apatite becomes hard and the hardness of the teeth can be improved. It is known that when a fluoride, particularly a high concentration of fluoride is allowed to act, an acid resistance effect can be obtained by forming a calcium fluoride-like substance on the tooth surface and covering the tooth surface. However, this coating may block the calcium and phosphate replenishment path from saliva to the teeth and may inhibit further remineralization.
  • Patent Document 4 discloses a food containing a phosphorylated saccharide calcium salt, a fluoride, and a polyphenol and blended so that these components have a predetermined concentration in saliva in the oral cavity. It is disclosed that it is possible to achieve both a high remineralization effect and a tooth quality improvement effect without causing precipitation and coating of calcium fluoride.
  • Patent Document 5 discloses that ⁇ -polylysine has an anti-caries action and an anti-periodontal disease action.
  • Patent Document 6 discloses that an oral composition containing a basic peptide, a fluorine compound, and a sugar alcohol suppresses a decrease in pH due to acid production of oral bacteria and is effective in preventing caries.
  • Patent Document 7 also discloses an oral care composition comprising a basic amino acid, a fraction of particles having a d50 of less than about 5 ⁇ m comprising at least about 5% by weight of the formulation, and a soluble fluoride salt. It is disclosed that the combination of fluoride and basic amino acid promotes remineralization.
  • conventionally it has not been reported that basic peptides and basic proteins have an action of promoting remineralization of teeth.
  • JP-A-10-310513 Japanese Patent Laid-Open No. 11-228369 JP 2002-325557 A International Publication No. 2010/61932 Japanese Patent Laid-Open No. 5-310544 JP 2002-255773 A Special table 2011-511066 gazette
  • the conventional composition for oral cavity that promotes remineralization of teeth has insufficient effect, and it is necessary to retain it in the oral cavity for a long time for expression of the effect, so there is room for further improvement.
  • the required performance for oral compositions has been increasing more and more in response to increasing consumer health awareness. Under such a background, development of an oral composition in which an effect of promoting remineralization of a tooth is recognized only by staying in the oral cavity for a short time is eagerly desired.
  • the present invention provides an oral composition that has an excellent promoting effect on remineralization of teeth and can effectively promote remineralization of teeth even if it is retained in the oral cavity for a short time. Objective.
  • Item 1 An oral composition comprising (A) an organic acid calcium salt, (B) a fluoride, and (C) a basic peptide and / or a basic protein in which 60% or more of the constituent amino acid residues are basic amino acid residues. .
  • Item 2. Item 2. The oral composition according to Item 1, wherein the component (A) is at least one selected from the group consisting of phosphorylated saccharide calcium salt, calcium lactate, and calcium gluconate.
  • Item 3. Item 3.
  • the oral composition according to Item 1 or 2 wherein the component (A) is a phosphorylated saccharide calcium salt.
  • Item 4. Item 4.
  • the oral composition according to Item 3 wherein the sugar moiety of the phosphorylated saccharide calcium salt is glucan or reduced glucan.
  • Item 5. Item 5.
  • Item 6. Item 5.
  • Item 7. Item 7.
  • Item 8. Item 8.
  • Item 9. The oral composition according to any one of Items 1 to 8, which is a food or drink.
  • Item 10. Item 9. The oral composition according to any one of Items 1 to 8, which is an oral care product.
  • Item 11. Item 9. The oral composition according to any one of Items 1 to 8, which is a pharmaceutical product.
  • Item 12. The oral cavity of a composition comprising (A) an organic acid calcium salt, (B) a fluoride, and (C) a basic peptide and / or basic protein in which 60% or more of the constituent amino acid residues are basic amino acid residues Use for the manufacture of compositions.
  • Item 13. Item 13.
  • an oral composition comprising (A) an organic acid calcium salt, (B) a fluoride, and (C) a basic peptide and / or basic protein in which 60% or more of the constituent amino acid residues are basic amino acid residues.
  • a method for promoting remineralization of a tooth which is orally administered or ingested to a person who is required to promote remineralization of a tooth.
  • composition of the present invention (A) an organic acid calcium salt, (B) a fluoride, (C) a basic peptide in which 60% or more of the constituent amino acid residues are basic amino acid residues, and Since the remineralization of teeth can be dramatically promoted by a synergistic effect with basic protein, it can be suitably used for anti-caries applications such as prevention of caries and improvement of initial caries.
  • composition for oral cavity of the present invention can effectively promote the remineralization of teeth even if it is retained for a short time in the oral cavity, the retention time in the oral cavity can be shortened or the oral cavity can be retained in the oral cavity. Even if it is provided as a food with relatively little time (for example, a tablet), remineralization of teeth can be effectively promoted.
  • phosphorylated saccharide calcium salt is relatively expensive, but the oral composition of the present invention has an excellent effect of promoting remineralization of teeth. Even if the amount of the oxidized sugar calcium salt is reduced to reduce the cost, a sufficient effect can be obtained.
  • Test example 1 it is the result of having measured the mineral distribution (mineral profile) for every depth of the enamel tooth piece before and behind the process in the remineralization processing liquid of Example 1 and Comparative Example 6.
  • FIG. 2 it is the result of having measured the mineral distribution (mineral profile) for every depth of an enamel tooth piece in the in-situ test which ingested the tablet of Example 11.
  • FIG. 1 it is the result of having measured the mineral distribution (mineral profile) for every depth of an enamel tooth piece in the in-situ test which ingested the tablet of Example 11.
  • composition for oral cavity of the present invention comprises an organic acid calcium salt (hereinafter also referred to as (A) component), a fluoride (hereinafter also referred to as (B) component), and a constituent amino acid residue.
  • a component organic acid calcium salt
  • B component fluoride
  • C component basic peptide and / or basic protein (henceforth (C) component may be described hereafter) whose 60% or more of these are basic amino acid residues are included.
  • oral composition refers to a composition applied to the oral cavity, and includes foods and drinks, oral care products, and pharmaceuticals.
  • Food and drink is a concept that includes both food and beverages.
  • oral care product is a product that is applied to the oral cavity and is not swallowed.
  • composition for oral cavity of this invention contains organic acid calcium salt as a calcium source required for remineralization of a tooth.
  • organic acid calcium salt alone has the effect of promoting remineralization of teeth
  • the organic acid calcium salt is used together with the components (B) and (C) described later. The synergistic effect of these components can dramatically improve the remineralization promoting action of teeth.
  • the type of organic acid calcium salt used in the present invention is not particularly limited as long as there is no safety problem in application to the oral cavity or it is edible, but in the saliva in the oral cavity. It is preferably water-soluble so that calcium ions can be replenished.
  • organic acid calcium salt used in the present invention include phosphorylated saccharide calcium salt, calcium lactate, calcium gluconate, glucose-1-calcium phosphate, calcium acetate, calcium citrate, calcium succinate, calcium glutamate, Examples include calcium lactobionate, calcium malate, calcium formate, calcium benzoate, calcium isobutyrate, calcium propionate, calcium salicylate, calcium ascorbate, casein phosphopeptide-amorphous calcium phosphate (CPP-ACP), and the like. These organic acid calcium salts may be used individually by 1 type, and may be used in combination of 2 or more type.
  • organic acid calcium salts phosphoric acid sugar calcium salt, calcium lactate and calcium gluconate, more preferably phosphorylated sugar calcium salt are preferable from the viewpoint of further improving the remineralization promoting action of teeth.
  • phosphorylated calcium salt used suitably as organic acid calcium salt is mentioned later.
  • the “phosphorylated saccharide calcium salt” is a calcium calcium salt having at least one phosphate group in the molecule.
  • the degree of polymerization (number of monosaccharides) of the sugar moiety of the phosphorylated saccharide calcium salt used in the present invention is not particularly limited, but is, for example, 2 to 100, preferably 2 to 90, more preferably 2 to 80, Particularly preferred are 2 to 70, 2 to 60, 2 to 50, or 2 to 40. Particularly preferred examples of the degree of polymerization include 2 to 30 or 2 to 20.
  • the phosphorylated saccharide calcium salt used in the present invention is preferably a phosphorylated oligosaccharide calcium salt.
  • the degree of polymerization of the sugar moiety of the phosphorylated oligosaccharide calcium salt is specifically 2-10. 2-9, 2-8, 2-7, or 2-6, particularly preferably 2-5, and most preferably 3-5.
  • the type of sugar moiety constituting the phosphorylated saccharide calcium salt used in the present invention is not particularly limited.
  • glucan for example, glucan, reduced glucan, xyloglucan, fructan, mannan, dextran, agar, cyclodextrin, fucoidan, gellan gum Locust bean gum, guar gum, tamarind gum, xanthan gum and the like.
  • Glucan or reduced glucan is preferable.
  • reduced glucan refers to a product obtained by reducing an aldehyde at the reducing end of glucan to an alcohol. Reduced glucan can be obtained, for example, by hydrogenating glucan to reduce aldehyde to alcohol.
  • the glucan or reduced glucan constituting the sugar moiety may have a linear structure in which glucose is linked by ⁇ -1,4 bonds, and ⁇ -1,6 is added to the main chain in which glucose is linked by ⁇ -1,4 bonds. It may have a branched structure.
  • the glucan or reduced glucan constituting the saccharide moiety preferably has a linear structure linked by ⁇ -1,4 bonds.
  • the phosphate group is bonded to the hydroxyl group of the sugar by a phosphate ester bond.
  • the binding site of the phosphate group is not particularly limited, and the phosphate group is bonded to at least one of the hydroxyl groups that are not glycoside bonded to the sugar.
  • a mode in which a phosphate group is bonded to at least one of the hydroxyl groups present at the 3-position and the 6-position of the sugar is preferable.
  • the number of phosphate groups per molecule is not particularly limited. For example, 1 to 10, preferably 1 to 5, and more preferably 1 to 3 And particularly preferably one or two.
  • the phosphorylated saccharide calcium salt is an inorganic salt of phosphorylated saccharide in which calcium is ionically bonded to the phosphate group of the phosphorylated saccharide.
  • the number of calcium atoms per molecule is not particularly limited, and calcium atoms may be bonded to all phosphate groups present in the phosphorylated saccharide.
  • a calcium atom may be bonded to only a part of the phosphate group.
  • Specific examples of the number of calcium atoms per molecule of phosphorylated saccharide calcium salt include 1 to 20, preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3, and particularly preferably 1 or 2. .
  • the molecular weight of the phosphorylated saccharide calcium salt used in the present invention is not particularly limited, and examples include 400 to 1,000,000, preferably 500 to 100,000, and more preferably 600 to 10,000. More preferable ranges of the molecular weight include 700 to 9000, 700 to 8000, 700 to 7000, 700 to 6000, 700 to 5000, 700 to 4000, or 700 to 3000, particularly preferably 700 to 2000, and most preferably. Is 700 to 1000.
  • one type of phosphorylated saccharide calcium salt may be used alone, or two or more types of phosphorylated saccharide calcium salts may be used in combination. May be used.
  • the phosphorylated saccharide calcium salt can be obtained by phosphorylating a known saccharide to obtain an acid-form phosphorylated saccharide, and then converting the acid-form phosphorylated saccharide into a calcium salt.
  • the production method of the phosphorylated saccharide calcium salt is disclosed in detail in JP-A-8-104696, JP-A-2002-325557, etc., and the phosphorylated saccharide calcium salt is obtained according to the method described in the publication.
  • Phosphorylated saccharide calcium salts are commercially available from Ezaki Glico Co., Ltd., Oji Cornstarch Co., Ltd., etc., and commercial products can also be obtained and used.
  • a method for detecting a phosphorylated saccharide calcium salt is also disclosed in, for example, Japanese Patent Application Laid-Open No. 2002-325557 and the like, and is well known.
  • composition of the present invention The content of the component (A) in the oral composition of the present invention varies depending on the form of the oral composition, the type of the component (A) to be used, etc., but the oral cavity when applied to the oral cavity
  • the Ca / P molar ratio in the saliva may be set to about 1.0 to 2.0, and preferably the Ca / P molar ratio of hydroxyapatite is about 1.67.
  • the calcium concentration in the saliva in the oral cavity when applied to the oral cavity is as follows: The amount is preferably set to an appropriate amount to be 1.5 to 20 mM, more preferably 2 to 10 mM, and particularly preferably 3 to 8 mM.
  • the appropriate amount for the calcium concentration in the saliva in the oral cavity to be X mM means that when the oral composition is eaten or used, during eating, during use, eating The amount that the calcium concentration in the saliva in the oral cavity after or after use can reach X mM.
  • the calcium concentration in the saliva in the oral cavity can be determined by collecting the saliva and measuring the calcium concentration in the saliva.
  • saliva is not pure saliva secreted from the oral glands, but refers to fluid that accumulates in the oral cavity during eating or use of the oral composition, or after eating or using the oral composition.
  • the content of the component (A) in the oral composition of the present invention is specifically 0.001 to 20% by weight, preferably 0.01 to 5% by weight, more preferably 0.02 in terms of calcium content. Up to 1% by weight.
  • the calcium content conversion refers to the content of the component (A) calculated in terms of the weight of calcium atoms contained in the organic acid calcium salt contained.
  • the content of component (A) component is 0.001 to 10% by weight, preferably 0.01 to 2% by weight, more preferably 0.02 in terms of calcium content. Up to 1% by weight. Particularly in the case of tablets, the content of component (A) is particularly preferably 0.05 to 0.5% by weight in terms of calcium content. In the case of gums, component (A) The content of is particularly preferably 0.05 to 0.5% by weight, most preferably 0.05 to 0.2% by weight in terms of calcium content.
  • the content of the component (A) is 0.001 to 4% by weight, preferably 0.01 to 1% by weight, more preferably 0.02 in terms of calcium content. Up to 0.8% by weight. If the oral composition of the present invention oral care products: The content of the component (A), 0.001 to 20% by weight calcium content terms, preferably from 0.01 to 5 wt%, more preferably 0. 02 to 1% by weight.
  • the composition for oral cavity of this invention contains a fluoride as a component which accelerates
  • Fluoride alone is known to have the effect of promoting remineralization of teeth in the presence of calcium and phosphoric acid, but in the oral composition of the present invention, the fluoride (A)
  • the component and the component (C) described later in combination the action for promoting remineralization of teeth can be dramatically improved.
  • fluoride ions easily react with calcium ions to cause precipitation, but by supplying calcium ions in the form of phosphorylated saccharide calcium salt, generation of precipitation due to fluoride ions and calcium ions can be suppressed. (Japanese Patent Laid-Open No. 2002-325557).
  • the type of fluoride used in the present invention is not particularly limited as long as there is no safety problem in application to the oral cavity or it is edible, but fluoride in saliva in the oral cavity. It is preferably water-soluble so that ions can be replenished.
  • fluoride used in the present invention include sodium fluoride, potassium fluoride, monofluorophosphoric acid and a salt thereof (for example, sodium monofluorophosphate), sodium silicofluoride, and hydrosilicofluoric acid. , Calcium fluoride, strontium fluoride, cryolite, monofluoroacetic acid, tin fluoride, ammonium fluoride and the like. These fluoride salts may be used individually by 1 type, and may be used in combination of 2 or more type.
  • sodium monofluorophosphate and sodium fluoride are preferable, and sodium fluoride is more preferable, from the viewpoint of further improving the remineralization promoting action of the teeth.
  • Fluoride is known to be contained in plant extracts such as tea extract, and in the present invention, a plant extract containing fluoride may be used as the fluoride.
  • the content of the component (B) in the oral composition of the present invention may be appropriately set according to the form of the oral composition, the type of the component (B) to be used, etc., but is applied to the oral cavity. It is preferable that the amount is appropriate so that the fluorine concentration in the saliva in the oral cavity becomes 0.03 to 300 ppm. From the viewpoint of further improving the remineralization promoting action of the teeth, the content of the component (B) in the oral composition of the present invention, the fluorine concentration in the saliva in the oral cavity when applied to the oral cavity Preferably, the amount is set to an appropriate amount to be 0.03 to 300 ppm, more preferably 0.1 to 200 ppm, and particularly preferably 0.3 to 100 ppm.
  • the amount appropriate for the fluorine concentration in the saliva in the oral cavity to be X ppm is when eating or using the oral composition, during eating, during use, The amount by which the fluorine concentration in saliva in the oral cavity after eating or after use can reach X ppm.
  • the fluorine concentration in the saliva in the oral cavity can be determined by collecting the saliva and measuring the calcium concentration in the saliva.
  • the content of the component (B) in the oral composition of the present invention is 0.03 to 20000 ppm, preferably 0.1 to 1500 ppm, more preferably 0.3 to 500 ppm in terms of fluorine content. It is done.
  • the fluorine content conversion refers to the content of the component (A) calculated in terms of the weight of fluorine atoms contained in the fluoride contained.
  • the content of (B) component is 0.03 to 300 ppm, preferably 0.1 to 150 ppm, more preferably 0.3 to 20 ppm in terms of fluorine content. It is done. Particularly in the case of tablets, the content of component (B) is particularly preferably 0.3 to 5 ppm in terms of fluorine content. In the case of gums, the content of component (B) Particularly preferred is 0.3 to 10 ppm in terms of fluorine content.
  • the content of the component (B) is 0.03 to 300 ppm, preferably 0.1 to 150 ppm, more preferably 0.3 to 20 ppm in terms of fluorine content. It is done.
  • the content of the component (B) is 0.03 to 20000 ppm, preferably 0.1 to 1500 ppm, more preferably 0.3 to 600 ppm in terms of fluorine content. Can be mentioned.
  • the ratio of the component (A) and (B) is not particularly limited, and is determined according to the contents of the components (A) and (B) described above.
  • the total amount of component (B) is 0.05 to 30 parts by weight, preferably 0.1 to 20 parts by weight, more preferably 0.3 to 10 parts by weight per 100 parts by weight of component (A). .
  • the oral composition of the present invention is a basic composition in which 60% or more of the constituent amino acid residues are basic amino acid residues as a component that promotes remineralization of teeth. Includes peptides and / or basic proteins.
  • the basic peptide and basic protein alone do not have a tooth remineralization promoting action, but in the oral cavity composition of the present invention, together with the basic peptide and / or basic protein, (A ) Component and (B) component can be used together, and the remineralization promoting action of teeth can be dramatically improved.
  • peptide refers to a peptide having less than 50 constituent amino acid residues.
  • protein refers to a polypeptide having 50 or more constituent amino acid residues. That is, the basic peptide used in the present invention is a peptide in which 60% or more of the constituent amino acid residues are basic amino acid residues and the number of constituent amino acid residues is less than 50.
  • the basic protein used in the present invention is a polypeptide in which 60% or more of the constituent amino acid residues are basic amino acid residues and the number of constituent amino acid residues is 50 or more.
  • the basic amino acid is the total amount of amino acids having basic residues, and specific examples of basic amino acids include lysine, arginine, histidine, and ornithine.
  • the constituent amino acid residues may be basic amino acid residues, but from the viewpoint of further improving the tooth remineralization promoting action.
  • the ratio of basic amino acid residues to the total number of constituent amino acid residues is preferably 65 to 100%, more preferably 70 to 100%, and particularly preferably 80 to 100%.
  • the total amount of arginine residues and lysine residues is 60% or more, preferably 65 to 100% with respect to the total amount of constituent amino acid residues. More preferred is 70 to 100%, particularly preferred is 80 to 100%.
  • “the total amount of arginine residues and lysine residues” means the total number of lysine residues when the arginine residue is not included in the basic peptide and the basic protein and the lysine residue is included. When a residue is not included and an arginine residue is included, the total number of arginine residues is shown. When both a lysine residue and an arginine residue are included, the total number of lysine residues and arginine residues is shown.
  • the total number of constituent amino acid residues of the basic peptide used in the present invention may be less than 50, preferably 5 to 45, more preferably 10 to 40, particularly preferably 25 to 35. Is mentioned.
  • Specific examples of the basic peptide used in the present invention include ⁇ -polylysine, ⁇ -polylysine, protamine, polyarginine, and a hydrolyzate of basic protein described later.
  • Salmon-derived protamine is a peptide having 31 amino acid residues, including 21 L-lysine residues, and is a basic peptide that is preferably used in the present invention. is there. These basic peptides may be used individually by 1 type, and may be used in combination of 2 or more type.
  • the total number of amino acid residues constituting the basic protein used in the present invention may be 50 or more, preferably 50 to 1000, more preferably 50 to 500, particularly preferably 50 to 200. Individual. Specific examples of the basic protein used in the present invention include ⁇ -polylysine, ⁇ -polylysine, polyarginine and the like. These basic proteins may be used individually by 1 type, and may be used in combination of 2 or more type.
  • one type selected from basic peptides and basic proteins may be used alone, or two or more types may be used in any combination. May be.
  • ⁇ -polylysine including both peptides and proteins
  • ⁇ -polylysine including both peptides and proteins
  • protamine are more preferable.
  • the basic peptide and basic protein used in the present invention are those obtained from natural products, those obtained by microbial culture, those produced using genetic recombination techniques, those chemically synthesized, etc. Either may be sufficient.
  • the content of the component (C) in the oral composition of the present invention may be appropriately set according to the form of the oral composition, the type of the component (C) to be used, etc., but applied to the oral cavity.
  • the amount of the basic peptide and the basic protein in the saliva in the oral cavity is an appropriate amount so as to be 5 to 1500 ppm.
  • the basic peptide in the saliva in the oral cavity when applied to the oral cavity, the basic peptide in the saliva in the oral cavity and An appropriate amount may be set so that the concentration of the basic protein is preferably 5 to 1500 ppm, more preferably 10 to 500 ppm, and particularly preferably 15 to 300 ppm.
  • the concentration of the total amount of basic peptide and basic protein means the concentration of the total amount of basic protein when using basic protein without using basic peptide, and using basic protein.
  • the concentration of the total amount of the basic peptide is shown, and when both the basic peptide and the basic protein are used, the concentration of the basic peptide and the basic protein is shown.
  • the appropriate amount for the concentration of the basic peptide and basic protein in the saliva in the oral cavity to be X ppm is that when the oral composition is eaten or used. The amount that the concentration of the total amount of basic peptide and basic protein in saliva in the oral cavity during eating, in use, after eating, or after use can reach X ppm.
  • the fluorine concentration in the saliva in the oral cavity can be determined by collecting the saliva and measuring the concentration of the total amount of basic peptides and basic proteins in the saliva. Since 1 mL of human saliva is secreted on average per minute, by taking into account the amount of saliva secreted, the amount consumed or used per oral composition, and the time taken or used for oral compositions Those skilled in the art can set the content of component (C) so that the concentration of the total amount of basic peptides and basic proteins in saliva in the oral cavity satisfies the above range when applied to the oral cavity. This can be done easily.
  • Specific examples of the content of the component (C) in the oral cavity composition of the present invention include 5 to 15000 ppm, preferably 10 to 5000 ppm, and more preferably 15 to 3000 ppm.
  • the content of the component (C) is 1 to 1000 ppm, preferably 5 to 250 ppm, more preferably 15 to 125 ppm. Particularly in the case of a tablet or gum, the content of the component (C) is particularly preferably 30 to 125 ppm.
  • the content of the component (C) is 1 to 1000 ppm by weight, preferably 5 to 250 ppm, and more preferably 15 to 125 ppm.
  • the content of the component (B) is 5 to 15000 ppm, preferably 10 to 5000 ppm, more preferably 15 to 3000 ppm.
  • the ratio of the component (A) and (C) is not particularly limited, and depends on the calcium content equivalent amount of the component (A) and the content of the component (C) described above.
  • the total amount of component (C) is 1 to 100 parts by weight, preferably 2 to 50 parts by weight, more preferably 4 to 20 parts by weight per 100 parts by weight of the calcium content equivalent of component (A). Can be mentioned.
  • composition for oral cavity of the present invention is in the technical field depending on the form of the oral composition within the range not impairing the effects of the present invention. And may contain components usually used.
  • Such components include polyphenols, phosphate compounds, vitamins, amino acids, cellulose, starch, gelling agents, gum base, acidulant, flour, salt, sugar alcohol, dietary fiber, lactic acid bacteria, fats and oils, abrasives, Preservatives, bactericides, antibacterial agents, anti-inflammatory agents, glucosyltransferase (GTase) inhibitors, plaque inhibitors, hypersensitivity inhibitors, tartar preventive agents, adhesives, thickeners, excipients, lubricants, fragrances, Examples include acidulants, sweeteners, high-intensity sweeteners, refreshing agents, brighteners, pigments, deodorants, emulsifiers, pH adjusters, and other various food materials.
  • About content of these components what is necessary is just to set suitably to content normally employ
  • composition for oral cavity of the present invention is not particularly limited, and may be any of liquid, solid, semi-solid (gel, ointment, paste) and the like.
  • the oral composition of the present invention may be edible or non-edible as long as it is applied to the oral cavity and can remain in the oral cavity for a certain period of time.
  • food-drinks, oral care products, a pharmaceutical, etc. are mentioned.
  • oral care products include products classified as quasi drugs or cosmetics in Japan.
  • the oral cavity composition of the present invention When the oral cavity composition of the present invention is in the form of a food or drink, it may be an insurance functional food such as a nutritional functional food or a food for specified health use in addition to a general food or drink.
  • an insurance functional food such as a nutritional functional food or a food for specified health use in addition to a general food or drink.
  • specific examples thereof include, for example, chewing gums; candies; tablet confectionery; compound beverages; semi-fluid foods such as yogurt; baked biscuits, rice crackers, cookies, etc. Confectionery; frozen confectionery such as ice cream; gelled foods such as gummy and jelly; snacks; noodles; edible films; and supplements such as tablets, granules, fine granules, powders and capsules.
  • composition for oral cavity of this invention into a drink form
  • examples include energy drinks, carbonated drinks, and soft drinks.
  • energy drinks carbonated drinks
  • soft drinks Among these foods and drinks, remineralization of teeth is ensured by ensuring sufficient residence time in the oral cavity so that the effective amount of the components (A) to (C) is replenished to saliva during eating.
  • chewing gums, candies, tablet confectionery, gel foods, edible films, and supplements are preferable.
  • oral composition of the present invention when used as an oral care product, specific examples thereof include, for example, a liquid dentifrice, a toothpaste, a toothpaste, a powder dentifrice, a mouthwash (mouthwash), and a mouth rinse.
  • oral composition of the present invention when used as a pharmaceutical product, specific examples thereof include troches, tablets, pills, powders, solutions, suspensions, emulsions, granules, capsules, coating agents, and the like. Can be mentioned.
  • composition for oral cavity of this invention can be manufactured in accordance with the manufacturing method well-known in the said technical field according to the form.
  • the composition for oral cavity of this invention has the effect
  • the promotion of tooth remineralization is effective for anti-caries applications (prevention of caries, improvement of initial caries, etc.)
  • the oral composition of the present invention is an anti-cariogenic agent (preventive agent for caries, initial caries). It can also be used as an improving agent. That is, the oral composition of the present invention is a person who seeks to promote remineralization of teeth, specifically, a person who needs prevention of dental caries, a person who needs prevention of tooth loss, initial caries.
  • initial caries is also referred to as an initial cavity, and refers to a demineralized lesion that is confined to the enamel surface of the tooth and does not form a cavity having a substantial defect.
  • the oral composition of the present invention may be applied to the oral cavity by an ordinary method according to the form of the oral composition. For example, if it is a food and drink, it may be eaten by a normal method according to the type of food or drink, and if it is an oral care product, it may be used by a normal method according to the type of oral care product, In the case of a medicine, it may be administered by a usual method according to the kind of the medicine.
  • the oral composition of the present invention promotes the remineralization of teeth by replenishing the saliva in the oral cavity with the components (A) to (C)
  • the oral composition of the present invention comprises the above ( It is desirable to eat, use, or administer in such a manner that the effective amount of components A) to (C) is retained in the oral cavity for a certain period of time so that saliva is replenished.
  • the residence time in the oral cavity is relatively short (for example, a tablet or the like)
  • sufficient remineralization of the tooth could not be promoted, but with the oral cavity composition of the present invention, Even if the residence time in the oral cavity is relatively short, it is possible to effectively promote remineralization of the teeth.
  • the time for retaining the oral composition of the present invention in the oral cavity may be appropriately set according to the form of the oral composition, the concentrations of the components (A) to (C), etc. For example, 20 seconds or more, preferably 20 seconds to 1 hour, more preferably 60 seconds to 20 minutes, particularly preferably 2 minutes to 10 minutes.
  • the application amount per time of the composition for oral cavity of this invention what is necessary is just to set suitably the effective amount which can accelerate
  • the application amount of the component (A) is 0.1 mg or more, preferably 0.5 to 50 mg, more preferably 1 to 30 mg, particularly preferably 1.5 to 20 mg per time. Good.
  • the frequency of application of the oral composition of the present invention is not particularly limited, and may be appropriately set according to the expected effect. For example, about 1 to 10 times, preferably about 1 to 5 times per day. May be set to a frequency of 1 to 3 days every other day, every other day, every other day.
  • phosphorylated saccharide calcium salt (POs-Ca) manufactured by Oji Cornstarch Co., Ltd. was used.
  • the phosphorylated saccharide calcium salt contains 5.0% by weight of calcium.
  • the phosphorylated saccharide calcium salt mainly includes oligosaccharides in which 3 to 5 glucoses are linked by ⁇ -1,4 bonds, and 7 glucoses are ⁇ -1 , which are oligosaccharides linked by 4 bonds are also slightly included.
  • the sugar moiety is an oligosaccharide composed of 3 to 5 glucose, one phosphate group is bonded, and the oligosaccharide composed of glucose having 7 sugar moieties In some cases, two phosphate groups are bonded.
  • Test Example 1 Verification of the effect of promoting remineralization of teeth 1.
  • Test Material (1) Water Deionized water produced using MilliQ (Merck Millipore, US) was used for all water.
  • Methocel MC manufactured by SIGMA
  • Polyarginine having a molecular weight of 5,000 to 15,000 was used.
  • Polyhistidine having a molecular weight of 5,000 to 25,000 was used.
  • Chitosan, arginine, and histidine were manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • Phosphorylated saccharide calcium salt aqueous solution (POs-Ca aqueous solution) Dissolve 1.0 g of phosphorylated saccharide calcium salt (POs-Ca) in 8 ml of water, make it up to 10 ml, and then add a 0.45 ⁇ m filter (Minisart, Surfactant-free cellulose acetate, Sartorius Stedim Biotech, US) to obtain a POs-Ca aqueous solution containing 10% by weight of POs-Ca.
  • POs-Ca aqueous solution Dissolve 1.0 g of phosphorylated saccharide calcium salt (POs-Ca) in 8 ml of water, make it up to 10 ml, and then add a 0.45 ⁇ m filter (Minisart, Surfactant-free cellulose acetate, Sartorius Stedim Biotech, US) to obtain a POs-Ca aqueous solution containing 10% by weight of POs-Ca.
  • Enamel tooth piece An enamel block (10 mm ⁇ 10 mm) was cut out from the crown of a bovine incisor, and then this block was embedded in a resin (Unifast Trad, GC Corporation). The block was polished with moistened abrasive paper to expose a new flat enamel surface. Nail varnish was applied and coated on approximately one third of the enamel surface to protect it from subsequent decalcification. This part becomes the healthy part of the control. Thereafter, the enamel block was placed on the bottom of a 150 ml cylindrical container, and 75 ml of 8% by weight methylcellulose gel dissolved by heating was poured into the enamel block and left to harden at room temperature for 30 minutes.
  • a 0.1M L-lactic acid buffer solution (adjusted to pH 4.7) previously sterilized through a 0.22 ⁇ m filter was overlaid thereon, incubated at 37 ° C. for 14 days, and 2/3 not coated with nail varnish.
  • initial enamel caries that is, subsurface demineralized lesions were formed (ten Cate JM et al., Caries Res. 40, 400-407, 1996).
  • the degree of demineralization was determined by a method using Transversal microradiography (TMR), which will be described later, and the mineral deficiency (ML) was in the range of 2000 to 3500% by volume / ⁇ m.
  • test method Stock solution of each reagent, calcium source (calcium chloride, phosphorylated oligosaccharide calcium, calcium lactate, or calcium gluconate), fluoride (sodium fluoride), basic peptide ( ⁇ -polylysine, ⁇ -polylysine, poly Remineralization using arginine, polyhistidine or protamine) and basic amino acids (arginine or histidine), based on artificial saliva and containing calcium sources, fluoride, basic peptides, and basic amino acids
  • a treatment solution was prepared.
  • the composition of the prepared remineralization treatment liquid is as shown in Tables 2 and 3. In each remineralization treatment liquid, the Ca / P molar concentration ratio is adjusted to 1.67.
  • the enamel tooth piece that formed the initial caries was immersed and allowed to stand at 37 ° C. for 6 hours or 24 hours. Then, the enamel tooth piece was analyzed according to the following TMR method.
  • TMR method Transversal microradiography method
  • Thin parallel sections were cut from enamel tooth pieces using a water-cooled diamond saw. This thin slice was polished to a parallel horizontal plane to a thickness of 150 ⁇ m.
  • a thin section of this namel tooth piece was X-rayed for 13 minutes with Cu-K ⁇ X-rays (PW-3830, Philips, The Netherlands) generated by 20 kV and 20 mA using a high resolution plate, developed, Microscopic analysis was performed.
  • an aluminum step wedge was simultaneously photographed as a standard substance and used to prepare a calibration curve for the amount of calcium.
  • Inspector Research Systems BV The Netherlands
  • Example 1 the result of having measured the mineral distribution (mineral profile) for every depth of the enamel tooth piece before and behind the process with a remineralization process liquid is shown in FIG. Show.
  • Comparative Example 6 in which only POs-Ca and ⁇ -polylysine were combined, only the demineralization depth was recovered, but an example in which POs-Ca, fluoride, and ⁇ -polylysine were combined was used. In 1, it recovered in all of the demineralization depth, the resurfaced mineral density, and the mineral density lowest point.
  • Example 1 the density was recovered from the deep portion, the thickness of the demineralized region was reduced, and remineralization was progressing generally. If only the surface layer has a high density, there is a possibility that penetration into the deep portion may be hindered. Therefore, it can be said that the remineralization from the deep layer as in Example 1 is more preferable in the recovery by remineralization of the initial caries.
  • the enamel tooth piece is immersed in the remineralization treatment liquid at 37 ° C. for 6 hours, and the remineralization effect in a short time can be evaluated. It is a test system. It can be said that the conditions of this test can evaluate the effect recognized when the composition for oral cavity is included in the oral cavity for 3 minutes each time and the composition for oral cavity is used at a frequency of 3 times a day for 14 days. .
  • Test Example 2 Verification of the effect of promoting remineralization of teeth in situ 1.
  • Test Method Tablets (0.83 g per tablet) having the composition shown in Table 5 were prepared according to a conventional method. The tablet of Example 11 is adjusted so that the calcium ion in the saliva when ingested is about 6 mM, ⁇ -polylysine is about 25 ppm, and the fluoride concentration (from green tea extract) is about 1 ppm.
  • an oral interior wearing device having a metal hook was prepared (manufactured by Tokyo Medical and Dental University School of Dentistry). An enamel block that had been decalcified in the same manner as in Test Example 1 was attached to the indentation of the oral cavity interior wearing device, and it was attached to the subject's lower jaw while being protected with a metal mesh lid. The tablet was ingested once a day, three times a day for 14 days after each meal with the oral cavity interior wearing device attached.
  • the oral interior wearing device is attached to the subject's mouth from 10 minutes before ingestion to 10 minutes after ingestion, and is removed with the enamel block attached for other times, and lightly washed with water. And then stored in a dry state.
  • the enamel tooth pieces attached to the oral cavity interior wearing device were analyzed according to the TMR method shown in Test Example 1.

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Abstract

本発明の目的は、優れた歯牙の再石灰化の促進効果を有し、口腔内で短時間滞留させるだけでも、歯牙の再石灰化を効果的に促進できる口腔用組成物を提供することである。　(A)有機酸カルシウム塩、(B)フッ化物、並びに(C)構成アミノ酸残基の６０％以上が塩基性アミノ酸残基である塩基性ペプチド及び／又は塩基性タンパク質を組み合わせて配合した口腔用組成物は、これらの成分の相乗効果によって歯牙の再石灰化を飛躍的に促進でき、口腔内で短時間滞留させるだけでも、歯牙の再石灰化を効果的に促進できる。

Description

歯牙の再石灰化を促進できる口腔用組成物
　本発明は、歯牙の再石灰化を促進でき、抗齲蝕用途に有用な口腔用組成物に関する。
　歯牙は、カルシウムとリン酸と水酸基で構成されるハイドロキシアパタイト(Ca10(PO4)6(OH)2)が主成分となって形成されている。歯牙は、エナメル小柱というハイドロキシアパタイトの六角柱状結晶の集合体が一定方向に並んだ、緻密な構造をもつエナメル質で表面が覆われている。この構造によって、歯牙の硬度は水晶と同程度であり、生体内で最も硬い組織となっている。しかしながら、ハイドロキシアパタイトは化学的には酸に侵される性質があり、臨界ｐＨ(通常はｐＨ５．５)以下になるとエナメル質が溶け、カルシウムとリン酸が溶出する可能性がある。
　ヒトが糖質を摂取すると、ストレプトコッカス・ミュータンス等の口腔内の齲蝕原因菌が糖質を資化して、酸を産生する。また、ショ糖からはこれら細菌のグルコシルトランスフェラーゼの働きにより、α（１→３）結合をもつ不溶性のグルカンが形成され、バイオフィルムが形成される。これがネバネバとした細菌の塊、プラーク(歯垢)である。プラークに糖質が供給され、酸が産生され続けると、エナメル質が溶けて、脱灰の状態になる。このときエナメル質では、表面を残したまま２００μｍ程度までの深さの範囲のハイドロキシアパタイト密度が減り、スカスカの構造が形成される(表層下脱灰)。更に、酸による侵食が進むと、表面が崩壊し、最終的にエナメル質表面に穴の開いた状態となる。現在では、この状態に至って初めて齲蝕(う窩形成齲蝕)と呼んでおり、外科的治療が必要なステージと捉えられている。一方、表層下脱灰の状態(初期むし歯、初期齲蝕)では、外科的な処置を行わずとも、唾液の作用により可逆的に回復することが知られている。これを再石灰化と呼んでいる。従って、口腔内での脱灰と再石灰化のバランスがとれていて、初期むし歯の状態で速やかに再石灰化が起こる状態であれば、歯科治療が必要なむし歯に進行せず、初期むし歯を元の健康な状態に回復させることができる。
　唾液による歯牙の再石灰化は、唾液に含まれるカルシウムとリン酸が表層下脱灰部位に補給されることによって行われている。但し、刺激唾液中のカルシウムとリンの比率（Ｃａ／Ｐモル比）は0.4であり、歯牙の構成成分であるハイドロキシアパタイトのＣａ／Ｐモル比１．６７に比べてカルシウム不足となっている。そのため、食生活や衛生習慣等から口腔内が脱灰に傾きがちになると、唾液によるカルシウムとリン酸の補給だけでは脱灰に打ち勝つだけの再石灰化が得られず、徐々にむし歯が進行するようになる。
　歯牙の再石灰化の促進には、唾液のＣａ/Ｐモル比をハイドロキシアパタイトのＣａ/Ｐモル比に近づけるように唾液にカルシウムを補給することが有効であることが知られており、従来、水溶性カルシウムを配合した歯牙の再石灰化用の口腔用組成物が種々提案されている。例えば、特許文献１及び２には、リン酸カルシウムを含む口腔用組成物が、歯牙の再石灰化を促進できることが開示されている。また、特許文献３には、リン酸化糖カルシウム塩は、歯牙の再石灰化を促進する作用に加えて、腔内細菌が産生する酸によるｐＨ低下を抑制する作用、及び口腔内細菌が作る不溶性グルカンの形成を抑制する作用があり、抗齲蝕用の飲食品組成物に使用できることが開示されている。
　一方、歯科分野において、歯牙を健全な状態に維持させるために、フッ素が広く使用されている。ハイドロキシアパタイトの水酸基の一部若しくは全てがフッ素化されると、アパタイトが硬くなり、歯牙の硬度を改善できることが知られている。フッ化物、特に高濃度のフッ化物を作用させると、歯の表面にフッ化カルシウム様の物質を形成し、歯面を被覆することで、耐酸性効果が得られることが知られている。しかし、この被覆によって唾液から歯へのカルシウム・リン酸の補給路が遮断され、さらなる再石灰化を阻害することもある。また、ハイドロキシアパタイトのフッ素化で生じるフッ化アパタイトは、ハイドロキシアパタイトよりも低い臨界ｐＨをもつため、歯牙そのものに耐酸性を備えさせ得ることも知られている。そこで、従来、水溶性カルシウム塩の再石灰化効果とフッ素の歯質改善効果を併せ持つ口腔用組成物についても報告されている。具体的には、特許文献４には、リン酸化糖カルシウム塩、フッ化物、及びポリフェノールを含み、口腔内の唾液中でこれらの成分が所定の濃度となるように配合されている食品は、フッ化カルシウムの沈殿と被覆を生じさせることなく、高い再石灰化効果と歯質改善効果を両立できることが開示されている。
　また、リジンやアルギニン等の塩基性アミノ酸、塩基性ペプチド、及び塩基性タンパク質等を歯牙の健全化の用途に使用できることも知られている。例えば、特許文献５には、ε-ポリリジンには抗齲蝕作用及び抗歯周病作用があることが開示されている。また、特許文献６には、塩基性ペプチド、フッ素化合物、及び糖アルコールを含む口腔用組成物は、口腔内細菌の酸産生によるｐＨ低下を抑制し、齲蝕予防に有効であることが開示されている。また、特許文献７には、基性アミノ酸と、配合物の少なくとも約5重量％を構成する約５μｍ未満のｄ５０を有する粒子の画分と、可溶性フッ化物塩を含む口腔ケア組成物が開示されており、フッ化物と塩基性アミノ酸の組み合わせは、再石灰化を促進することが開示されている。しかしながら、従来、塩基性ペプチド及び塩基性タンパク質に、歯牙の再石灰化を促進させる作用があることについては報告されていない。
特開平10-310513号公報 特開平11-228369号公報 特開2002-325557号公報 国際公開第2010/61932号 特開平5-310544号公報 特開2002-255773号公報 特表2011-511066号公報
　歯牙の再石灰化を促進させる従来の口腔用組成物では、効果が不十分であったり、効果発現に口腔内で長時間滞留させることが必要であったりするため、更なる改善の余地がある。また、近年、消費者の健康意識の高まりを受けて、口腔用組成物に対する要求性能が益々向上している。このような背景の下、口腔内で短時間滞留させるだけでも、歯牙の再石灰化の促進効果が認められる口腔用組成物の開発が切望されている。
　そこで、本発明は、優れた歯牙の再石灰化の促進効果を有し、口腔内で短時間滞留させるだけでも、歯牙の再石灰化を効果的に促進できる口腔用組成物を提供することを目的とする。
　本発明者等は、前記課題を解決すべく鋭意検討を行ったところ、フッ化物、塩基性ペプチド、及び塩基性タンパク質は、単独では、歯牙の再石灰化を促進する作用がないにも拘らず、(A)有機酸カルシウム塩、(B)フッ化物、並びに(C)構成アミノ酸残基の６０％以上が塩基性アミノ酸残基である塩基性ペプチド及び／又は塩基性タンパク質を組み合わせて配合した口腔用組成物は、これらの成分の相乗効果によって歯牙の再石灰化を飛躍的に促進でき、口腔内で短時間滞留させるだけでも、歯牙の再石灰化を効果的に促進できることを見出した。本発明は、かかる知見に基づいて、更に検討を重ねることにより完成したものである。
　即ち、本発明は、下記に掲げる態様の発明を提供する。
項１．　(A)有機酸カルシウム塩、(B)フッ化物、並びに(C)構成アミノ酸残基の６０％以上が塩基性アミノ酸残基である塩基性ペプチド及び／又は塩基性タンパク質を含む、口腔用組成物。
項２．　前記(A)成分が、リン酸化糖カルシウム塩、乳酸カルシウム、及びグルコン酸カルシウムからなる群より選択される少なくとも１種である、項１に記載の口腔用組成物。
項３．　前記(A)成分が、リン酸化糖カルシウム塩である、項１又は２に記載の口腔用組成物。
項４．　前記リン酸化糖カルシウム塩の糖部分が、グルカン又は還元グルカンである、項３に記載の口腔用組成物。
項５．　前記リン酸化糖カルシウム塩の糖部分の重合度が２～１０である、項３又は４に記載の口腔用組成物。
項６．　前記リン酸化糖カルシウム塩において、１分子当たりのリン酸の数が１又は２である、項３又は４に記載の口腔用組成物。
項７．　前記(C)成分が、ε－ポリリジン、α－ポリリジン、及びプロタミンからなる群より選択される少なくとも１種である、項１～６のいずれかに記載の口腔用組成物。
項８．　歯牙の再石灰化の促進用途に使用される、項１～７のいずれかに記載の口腔用組成物。
項９．　飲食品である、項１～８のいずれかに記載の口腔用組成物。
項１０．　オーラルケア製品である、項１～８のいずれかに記載の口腔用組成物。
項１１．　医薬品である、項１～８のいずれかに記載の口腔用組成物。
項１２．　(A)有機酸カルシウム塩、(B)フッ化物、並びに(C)構成アミノ酸残基の６０％以上が塩基性アミノ酸残基である塩基性ペプチド及び／又は塩基性タンパク質を含む組成物の、口腔用組成物の製造のための使用。
項１３．　前記口腔用組成物が、歯牙の再石灰化の促進に使用される口腔用組成物である、項１２に記載の使用。
項１４．　(A)有機酸カルシウム塩、(B)フッ化物、並びに(C)構成アミノ酸残基の６０％以上が塩基性アミノ酸残基である塩基性ペプチド及び／又は塩基性タンパク質を含む口腔用組成物を、歯牙の再石灰化の促進が求められる者に経口投与又は摂取させる、歯牙の再石灰化の促進方法。
　本発明の口腔用組成物によれば、(A)有機酸カルシウム塩と、(B)フッ化物と、(C)構成アミノ酸残基の６０％以上が塩基性アミノ酸残基である塩基性ペプチド及び／又は塩基性タンパク質との相乗効果によって、歯牙の再石灰化を飛躍的に促進することができるので、齲蝕の予防、初期齲蝕の改善等の抗齲蝕用途に好適に使用できる。
　更に、本発明の口腔用組成物は、口腔内で短時間滞留させるだけでも、歯牙の再石灰化を効果的に促進できるので、口腔内での滞留時間を短くしたり、口腔内での滞留時間が比較的少ない食品（例えば、タブレット等）として提供したりしても、歯牙の再石灰化を効果的に促進することができる。
　また、有機酸カルシウム塩の内、リン酸化糖カルシウム塩は、比較的高コストであるが、本発明の口腔用組成物は、歯牙の再石灰化の促進効果が格段に優れているため、リン酸化糖カルシウム塩の使用量を低減して低コスト化を図っても、十分な効果を得ることができる。
試験例１において、実施例１及び比較例６の再石灰化処理液での処理前後のエナメル質歯片の深さ毎のミネラル分布（ミネラルプロファイル）を測定した結果である。 試験例２において、実施例１１のタブレットを摂取させたin situ試験において、エナメル質歯片の深さ毎のミネラル分布（ミネラルプロファイル）を測定した結果である。
　本発明の口腔用組成物は、有機酸カルシウム塩（以下、(A)成分と表記することもある）、フッ化物（以下、(B)成分と表記することもある）、並びに構成アミノ酸残基の６０％以上が塩基性アミノ酸残基である塩基性ペプチド及び／又は塩基性タンパク質（以下、(C)成分と表記することもある）を含むことを特徴とする。以下、本発明の口腔用組成物について詳述する。
定義
　本発明において、「口腔用組成物」とは、口腔内に適用される組成物を指し、飲食品、オーラルケア製品、及び医薬品が包含される。また、「飲食品」とは、食品と飲料の双方を含む概念である。「オーラルケア製品」とは、口腔内に適用され、嚥下されない製品である。
(A)水溶性の有機酸カルシウム塩
［(A)成分の種類］
　本発明の口腔用組成物は、歯牙の再石灰化に必要とされるカルシウム源として、有機酸カルシウム塩を含む。有機酸カルシウム塩は、単独でも、歯牙の再石灰化促進作用を示すが、本発明の口腔用組成物では、有機酸カルシウム塩と共に後述する(B)成分及び(C)成分を併用することによって、これらの成分の相乗効果により、歯牙の再石灰化促進作用を飛躍的に向上させることができる。
　本発明で使用される有機酸カルシウム塩の種類については、口腔内への適用に安全上の問題がないもの又は可食性のものであることを限度として特に制限されないが、口腔内の唾液中にカルシウムイオンを補給できるように水溶性であることが好ましい。
　本発明で使用される有機酸カルシウム塩として、具体的には、リン酸化糖カルシウム塩、乳酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、グルコース－１－リン酸カルシウム、酢酸カルシウム、クエン酸カルシウム、コハク酸カルシウム、グルタミン酸カルシウム、ラクトビオン酸カルシウム、リンゴ酸カルシウム、ギ酸カルシウム、安息香酸カルシウム、イソ酪酸カルシウム、プロピオン酸カルシウム、サリチル酸カルシウム、アスコルビン酸カルシウム、カゼインホスホペプチド－アモルファスカルシウムホスフェート（ＣＰＰ－ＡＣＰ）、等が挙げられる。これらの有機酸カルシウム塩は、１種単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　これらの有機酸カルシウム塩の中でも、歯牙の再石灰化促進作用をより一層向上させるという観点から、好ましくはリン酸化糖カルシウム塩、乳酸カルシウム、及びグルコン酸カルシウム、更に好ましくはリン酸化糖カルシウム塩が挙げられる。なお、本発明において、有機酸カルシウム塩として好適に使用されるリン酸化カルシウム塩の詳細については後述する。
［(A)成分として好適に使用されるリン酸化糖カルシウム塩］
　「リン酸化糖カルシウム塩」とは、分子内に少なくとも１個のリン酸基を有する糖のカルシウム塩である。
　本発明で使用されるリン酸化糖カルシウム塩の糖部分の重合度（単糖の数）については、特に制限されないが、例えば、２～１００、好ましくは２～９０、更に好ましくは２～８０、特に好ましくは２～７０、２～６０、２～５０、又は２～４０が挙げられる。当該重合度の特に好適な例として、２～３０又は２～２０が挙げられる。とりわけ、本発明で使用されるリン酸化糖カルシウム塩は、リン酸化オリゴ糖カルシウム塩であることが好ましく、当該リン酸化オリゴ糖カルシウム塩の糖部分の重合度として、具体的には、２～１０、２～９、２～８、２～７、又は２～６が挙げられ、特に好ましくは２～５、最も好ましくは３～５が挙げられる。
　本発明で使用されるリン酸化糖カルシウム塩を構成する糖部分の種類については、特に制限されないが、例えば、グルカン、還元グルカン、キシログルカン、フルクタン、マンナン、デキストラン、寒天、シクロデキストリン、フコイダン、ジェランガム、ローカストビーンガム、グアーガム、タマリンドガム、キサンタンガム等が挙げられる。これらの中でも、好ましくは、グルカン又は還元グルカンが挙げられる。ここで、還元グルカンとは、グルカンの還元末端のアルデヒドがアルコールに還元されたものをいう。還元グルカンは、例えば、グルカンに水素添加してアルデヒドをアルコールに還元することによって得ることができる。糖部分を構成するグルカン又は還元グルカンは、グルコースがα－１，４結合によって連結した直鎖構造であってもよく、グルコースがα－１，４結合によって連結した主鎖にα－１，６による分岐構造を有していてもよい。糖部分を構成するグルカン又は還元グルカンとして、好ましくはα－１，４結合によって連結した直鎖構造が挙げられる。
　リン酸化糖カルシウム塩では、リン酸基は糖の水酸基にリン酸エステル結合によって結合している。本発明で使用されるリン酸化糖カルシウム塩において、リン酸基の結合部位については、特に制限されず、糖のグリコシド結合していない水酸基のいずれか少なくとも１つにリン酸基が結合していればよいが、好ましくは、糖の３位及び６位に存在する水酸基のいずれか少なくとも１つにリン酸基が結合している態様が挙げられる。
　本発明で使用されるリン酸化糖カルシウム塩において、1分子当たりのリン酸基の数については、特に制限されないが、例えば、１～１０個、好ましくは１～５個、更に好ましくは１～３個、特に好ましくは１個又は２個が挙げられる。
　リン酸化糖カルシウム塩は、リン酸化糖のリン酸基にカルシウムがイオン結合しているリン酸化糖の無機塩である。本発明で使用されるリン酸化糖カルシウム塩において、1分子当たりのカルシウム原子の数については、特に制限されず、リン酸化糖中に存在するリン酸基のすべてにカルシウム原子が結合してもよく、またリン酸基の一部のみにカルシウム原子が結合してもよい。リン酸化糖カルシウム塩１分子当たりのカルシウム原子の数として、具体的には１～２０個、好ましくは１～５個、更に好ましくは１～３個、特に好ましくは１個又は２個が挙げられる。
　本発明で使用されるリン酸化糖カルシウム塩の分子量については、特に制限されないが、例えば、４００～１００万、好ましくは５００～１０万、更に好ましくは６００～1万が挙げられる。当該分子量のより好適な範囲として、７００～９０００、７００～８０００、７００～７０００、７００～６０００、７００～５０００、７００～４０００、又は７００～３０００が挙げられ、特に好ましくは７００～２０００、最も好ましくは７００～１０００が挙げられる。
　本発明の口腔用組成物では、(A)成分として、１種の構造のリン酸化糖カルシウム塩を単独で使用してもよく、また、２種以上の構造のリン酸化糖カルシウム塩を組み合わせて使用してもよい。
　リン酸化糖カルシウム塩は、公知の糖類をリン酸化して酸の形態のリン酸化糖を得て、その後、酸の形態のリン酸化糖をカルシウム塩とすることにより得ることができる。リン酸化糖カルシウム塩の製造方法は、詳細には、特開平８－１０４６９６号公報、特開２００２－３２５５５７号公報等に開示されており、当該公報に記載の方法に従って、リン酸化糖カルシウム塩を得ることができる。また、リン酸化糖カルシウム塩は、江崎グリコ株式会社、王子コーンスターチ株式会社等から市販されており、市販品を入手して使用することもできる。また、リン酸化糖カルシウム塩の検出方法についても、例えば、特開２００２－３２５５５７号公報等に開示されており、公知である。
［(A)成分の含有量］
　本発明の口腔用組成物における(A)成分の含有量については、当該口腔用組成物の形態、使用する(A)成分の種類等に応じて異なるが、口腔内に適用した際の口腔内の唾液中のＣａ／Ｐモル比が１．０～２．０程度、好ましくはハイドロキシアパタイトのＣａ／Ｐモル比１．６７程度になるように設定すればよい。
　本発明の口腔用組成物における(A)成分の含有量の好適な態様として、口腔内に適用した際に口腔内の唾液中のカルシウム濃度が１．５～２０ｍＭとなるのに適切な量が挙げられる。歯牙の再石灰化促進作用をより一層向上させるという観点から、本発明の口腔用組成物における(A)成分の含有量として、口腔内に適用した際に口腔内の唾液中のカルシウム濃度が、好ましくは１．５～２０ｍＭ、更に好ましくは２～１０ｍＭ、特に好ましくは３～８ｍＭとなるのに適切な量に設定することが挙げられる。ここで、口腔内に適用した際に口腔内の唾液中のカルシウム濃度がＸ ｍＭとなるのに適切な量とは、口腔用組成物を喫食又は使用した際に、喫食中、使用中、喫食後、又は使用後の口腔内の唾液におけるカルシウム濃度がＸ ｍＭに到達できる量をいう。口腔内に適用した際に口腔内の唾液中のカルシウム濃度については、唾液を回収し、唾液中のカルシウム濃度を測定することによって求めることができる。ここで、唾液とは、口腔腺から分泌される純粋な唾液ではなく、口腔用組成物を喫食中又は使用中、或は口腔用組成物の喫食後又は使用後に口腔内にたまる液体を指す。人間の唾液は1分間で平均１ｍＬ分泌されるので、唾液の分泌量、口腔用組成物の1回当たりの喫食量又は使用量、並びに口腔用組成物の喫食時間又は使用時間を勘案することにより、口腔内に存在する際に口腔内の唾液中のカルシウム濃度が前記範囲を充足するように、(A)成分の含有量を設定することは、当業者であれば容易に為し得る。
　本発明の口腔用組成物における(A)成分の含有量として、具体的には、カルシウム含量換算で０．００１～２０重量％、好ましくは０．０１～５重量％、更に好ましくは０．０２～１重量％が挙げられる。本発明において、(A)成分の含有量に関し、カルシウム含量換算とは、含有する有機酸カルシウム塩に含まれるカルシウム原子の重量に換算して算出される(A)成分の含有量を指す。
　より具体的には、本発明の口腔用組成物の形態毎の(A)成分の含有量として、以下の範囲が挙げられる。
本発明の口腔用組成物が食品形態の場合：(A)成分の含有量として、カルシウム含量換算で０．００１～１０重量％、好ましくは０．０１～２重量％、更に好ましくは０．０２～１重量％が挙げられる。特に、タブレットの場合であれば、(A)成分の含有量として、カルシウム含量換算で、特に好ましくは０．０５～０．５重量％が挙げられ、ガムの場合であれば、(A)成分の含有量として、カルシウム含量換算で、特に好ましくは０．０５～０．５重量％、最も好ましくは０．０５～０．２重量％が挙げられる。
本発明の口腔用組成物が飲料形態の場合：(A)成分の含有量として、カルシウム含量換算で０．００１～４重量％、好ましくは０．０１～１重量％、更に好ましくは０．０２～０．８重量％が挙げられる。
本発明の口腔用組成物がオーラルケア製品の場合：(A)成分の含有量として、カルシウム含量換算で０．００１～２０重量％、好ましくは０．０１～５重量％、更に好ましくは０．０２～１重量％が挙げられる。
(B)フッ化物
［(B)成分の種類］
　本発明の口腔用組成物は、歯牙の再石灰化を促進させる成分として、フッ化物を含む。フッ化物は、単独でも、カルシウムとリン酸の存在下で歯牙の再石灰化を促進させる作用を有することが知られているが、本発明の口腔用組成物では、フッ化物と共に前記(A)成分と後述する(C)成分を併用することによって、歯牙の再石灰化促進作用を飛躍的に向上させることができる。また、フッ化物イオンはカルシウムイオンと反応して沈澱を生じ易いが、カルシウムイオンをリン酸化糖カルシウム塩の形態で供給することにより、フッ化物イオンとカルシウムイオンによる沈殿の発生を抑制することができる（特開２００２－３２５５５７号公報）。
　本発明で使用されるフッ化物の種類については、口腔内への適用に安全上の問題がないもの又は可食性のものであることを限度として特に制限されないが、口腔内の唾液中にフッ化物イオンを補給できるように水溶性であることが好ましい。
　本発明で使用されるフッ化物として、具体的には、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、モノフルオロリン酸及びその塩（例えば、モノフルオロリン酸ナトリウム）、珪フッ化ナトリウム、珪フッ化水素酸、フッ化カルシウム、フッ化ストロンチウム、氷晶石、モノフルオロ酢酸、フッ化スズ、フッ化アンモニウム等が挙げられる。これらのフッ化物塩は、１種単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　これらのフッ化物の中でも、歯牙の再石灰化促進作用をより一層向上させるという観点から、好ましくはモノフルオロリン酸ナトリウム及びフッ化ナトリウム、更に好ましくはフッ化ナトリウムが挙げられる。
　フッ化物は、茶抽出物等の植物エキスにも含まれていることが知られており、本発明では、フッ化物として、フッ化物を含む植物エキスを使用してもよい。
［(B)成分の含有量］
　本発明の口腔用組成物における(B)成分の含有量については、当該口腔用組成物の形態、使用する(B)成分の種類等に応じて適宜設定すればよいが、口腔内に適用された際に口腔内の唾液中のフッ素濃度が０．０３～３００ｐｐｍとなるのに適切な量であることが好ましい。歯牙の再石灰化促進作用をより一層向上させるという観点から、本発明の口腔用組成物における(B)成分の含有量として、口腔内に適用された際に口腔内の唾液中のフッ素濃度が、好ましくは０．０３～３００ｐｐｍ、更に好ましくは０．１～２００ｐｐｍ、特に好ましくは０．３～１００ｐｐｍとなるのに適切な量に設定することが挙げられる。ここで、口腔内に適用された際に口腔内の唾液中のフッ素濃度がＸ ｐｐｍとなるのに適切な量とは、口腔用組成物を喫食又は使用した際に、喫食中、使用中、喫食後、又は使用後の口腔内の唾液におけるフッ素濃度がＸ ｐｐｍに到達できる量をいう。口腔内に適用した際に口腔内の唾液中のフッ素濃度については、唾液を回収し、唾液中のカルシウム濃度を測定することによって求めることができる。人間の唾液は1分間で平均１ｍＬ分泌されるので、唾液の分泌量、口腔用組成物の1回当たりの喫食量又は使用量、並びに口腔用組成物の喫食時間又は使用時間を勘案することにより、口腔内に適用した際に口腔内の唾液中のフッ素濃度が前記範囲を充足するように(B)成分の含有量を設定することは、当業者であれば容易に為し得る。
　本発明の口腔用組成物における(B)成分の含有量として、具体的には、フッ素含量換算で０．０３～２００００ｐｐｍ、好ましくは０．１～１５００ｐｐｍ、更に好ましくは０．３～５００ｐｐｍが挙げられる。本発明において、(A)成分の含有量に関し、フッ素含量換算とは、含有するフッ化物に含まれるフッ素原子の重量に換算して算出される(A)成分の含有量を指す。
　より具体的には、本発明の口腔用組成物の形態毎の(B)成分の含有量として、以下の範囲が挙げられる。
本発明の口腔用組成物が食品形態の場合：(B)成分の含有量として、フッ素含量換算で０．０３～３００ｐｐｍ、好ましくは０．１～１５０ｐｐｍ、更に好ましくは０．３～２０ｐｐｍが挙げられる。特に、タブレットの場合であれば、(B)成分の含有量として、フッ素含量換算で、特に好ましくは０．３～５ｐｐｍが挙げられ、ガムの場合であれば、(B)成分の含有量として、フッ素含量換算で、特に好ましくは０．３～１０ｐｐｍが挙げられる。
本発明の口腔用組成物が飲料形態の場合：(B)成分の含有量として、フッ素含量換算で０．０３～３００ｐｐｍ、好ましくは０．１～１５０ｐｐｍ、更に好ましくは０．３～２０ｐｐｍが挙げられる。
本発明の口腔用組成物がオーラルケア製品の場合：(B)成分の含有量として、フッ素含量換算で０．０３～２００００ｐｐｍ、好ましくは０．１～１５００ｐｐｍ、更に好ましくは０．３～６００ｐｐｍが挙げられる。
　また、本発明の口腔用組成物において、(A)成分と(B)の比率については、特に制限されず、前述する(A)成分と(B)成分の含有量に応じて定まるが、例えば、(A)成分の総量１００重量部当たり、(B)成分が総量で０．０５～３０重量部、好ましくは０．１～２０重量部、更に好ましくは０．３～１０重量部が挙げられる。
(C)塩基性ペプチド及び／又は塩基性タンパク質
　本発明の口腔用組成物は、歯牙の再石灰化を促進させる成分として、構成アミノ酸残基の６０％以上が塩基性アミノ酸残基である塩基性ペプチド及び／又は塩基性タンパク質を含む。当該塩基性ペプチド及び塩基性タンパク質は、単独では、歯牙の再石灰化促進作用は有していないが、本発明の口腔用組成物では、塩基性ペプチド及び／又は塩基性タンパク質と共に、前記(A)成分及び(B)成分を併用することによって、歯牙の再石灰化促進作用を飛躍的に向上させることができる。
　本発明において、「ペプチド」とは、構成アミノ酸残基数が５０個未満であるペプチドを指す。また、本発明において、「タンパク質」とは、構成アミノ酸残基数が５０個以上であるポリペプチドを指す。即ち、本発明で使用される塩基性ペプチドとは、構成アミノ酸残基の６０％以上が塩基性アミノ酸残基であり、構成アミノ酸残基数が５０個未満であるペプチドである。また、本発明で使用される塩基性タンパク質とは、構成アミノ酸残基の６０％以上が塩基性アミノ酸残基であり、構成アミノ酸残基数が５０個以上であるポリペプチドである。
　本発明で使用される塩基性ペプチド及び／又は塩基性タンパク質は、構成アミノ酸残基の６０％以上が塩基性アミノ酸残基である。このように塩基性アミノ酸残基の比率が高い塩基性ペプチド及び／又は塩基性タンパク質を使用することによって、歯牙の再石灰化促進作用を飛躍的に向上させることが可能になる。ここで、塩基性アミノ酸とは、塩基性を示す残基を有するアミノ酸の総量であり、塩基性アミノ酸として、具体的にはリジン、アルギニン、ヒスチジン、及びオルニチンが挙げられる。
　本発明で使用される塩基性ペプチド及び塩基性タンパク質において、構成アミノ酸残基の６０％以上が塩基性アミノ酸残基であればよいが、歯牙の再石灰化促進作用をより一層向上させるという観点から、構成アミノ酸残基の総数に対する塩基性アミノ酸残基の割合が、好ましくは６５～１００％、更に好ましくは７０～１００％、特に好ましくは８０～１００％が挙げられる。
　本発明で使用される塩基性ペプチド及び塩基性タンパク質の好適な態様として、構成アミノ酸残基の総量に対して、アルギニン残基とリジン残基の総量が、６０％以上、好ましくは６５～１００％、更に好ましくは７０～１００％、特に好ましくは８０～１００％であるものが挙げられる。ここで、「アルギニン残基とリジン残基の総量」とは、塩基性ペプチド及び塩基性タンパク質において、アルギニン残基が含まれずリジン残基を含む場合には、リジン残基の総数を示し、リジン残基が含まれずアルギニン残基を含む場合には、アルギニン残基の総数を示し、リジン残基とアルギニン残基の双方を含む場合には、リジン残基とアルギニン残基の総数を示す。
　本発明で使用される塩基性ペプチドの構成アミノ酸残基の総数については、５０個未満であればよいが、好ましくは５～４５個、更に好ましくは１０～４０個、特に好ましくは２５～３５個が挙げられる。本発明で使用される塩基性ペプチドとして、具体的には、ε－ポリリジン、α－ポリリジン、プロタミン、ポリアルギニン、後述する塩基性タンパク質の加水分解物等が挙げられる。なお、サケ由来のプロタミンは、構成アミノ酸残基数が３１個であり、その内、Ｌ－リジン残基が２１個含まれているペプチドであり、本発明において好適に使用される塩基性ペプチドである。これらの塩基性ペプチドは、１種単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　本発明で使用される塩基性タンパク質の構成アミノ酸残基の総数については、５０個以上であれあばよいが、好ましくは５０～１０００個、更に好ましくは５０～５００個、特に好ましくは５０～２００個が挙げられる。本発明で使用される塩基性タンパク質として、具体的には、ε－ポリリジン、α－ポリリジン、ポリアルギニン等が挙げられる。これらの塩基性タンパク質は、１種単独で使用してもよく、2種以上を組み合わせて使用してもよい。
　本発明の口腔用組成物では、(C)成分として、塩基性ペプチド及び塩基性タンパク質の中から、1種を選択して単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
　これらの塩基性ペプチド及び塩基性タンパク質の中でも、好ましくは、ε－ポリリジン（ペプチド及びタンパク質の双方の場合を含む）、α－ポリリジン（ペプチド及びタンパク質の双方の場合を含む）、及びプロタミン、更に好ましくは、リジン残基の総数が５～４５のε－ポリリジン、特に好ましくは、リジン残基の総数が２５～３５のε－ポリリジンが挙げられる。
　本発明で使用される塩基性ペプチド及び塩基性タンパク質は、天然物から得られたもの、微生物培養により得られたもの、遺伝組み換え技術を使用して製造したもの、化学的に合成したもの等のいずれであってもよい。
［(C)成分の含有量］
　本発明の口腔用組成物における(C)成分の含有量については、当該口腔用組成物の形態、使用する(C)成分の種類等に応じて適宜設定すればよいが、口腔内に適用した際に口腔内の唾液中の塩基性ペプチド及び塩基性タンパク質の総量が５～１５００ｐｐｍとなるのに適切な量であることが好ましい。歯牙の再石灰化促進作用をより一層向上させるという観点から、本発明の口腔用組成物における(C)成分の含有量として、口腔内に適用した際に口腔内の唾液中の塩基性ペプチド及び塩基性タンパク質の総量の濃度が、好ましくは５～１５００ｐｐｍ、更に好ましくは１０～５００ｐｐｍ、特に好ましくは１５～３００ｐｐｍとなるのに適切な量に設定することが挙げられる。ここで、塩基性ペプチド及び塩基性タンパク質の総量の濃度とは、塩基性ペプチドを使用せず塩基性タンパク質を使用する場合には、塩基性タンパク質の総量の濃度を示し、塩基性タンパク質を使用せず塩基性ペプチドを使用する場合には、塩基性ペプチドの総量の濃度を示し、塩基性ペプチドと塩基性タンパク質の双方を使用する場合には、塩基性ペプチドと塩基性タンパク質の濃度を示す。また、口腔内に適用した際に口腔内の唾液中の塩基性ペプチド及び塩基性タンパク質の総量の濃度がＸ ｐｐｍとなるのに適切な量とは、口腔用組成物を喫食又は使用した際に、喫食中、使用中、喫食後、又は使用後の口腔内の唾液における塩基性ペプチド及び塩基性タンパク質の総量の濃度がＸ ｐｐｍに到達できる量をいう。口腔内に適用した際に口腔内の唾液中のフッ素濃度については、唾液を回収し、唾液中の塩基性ペプチド及び塩基性タンパク質の総量の濃度を測定することによって求めることができる。人間の唾液は１分間で平均１ｍＬ分泌されるので、唾液の分泌量、口腔用組成物の1回当たりの喫食量又は使用量、並びに口腔用組成物の喫食時間又は使用時間を勘案することにより、口腔内に適用した際に口腔内の唾液中の塩基性ペプチド及び塩基性タンパク質の総量の濃度が前記範囲を充足するように(C)成分の含有量を設定することは、当業者であれば容易に為し得る。
　本発明の口腔用組成物における(C)成分の含有量として、具体的には、５～１５０００ｐｐｍ、好ましくは１０～５０００ｐｐｍ、更に好ましくは１５～３０００ｐｐｍが挙げられる。
　より具体的には、本発明の口腔用組成物の形態毎の(C)成分の含有量として、以下の範囲が挙げられる。
本発明の口腔用組成物が食品形態の場合：(C)成分の含有量として、１～１０００ｐｐｍ、好ましくは５～２５０ｐｐｍ、更に好ましくは１５～１２５ｐｐｍが挙げられる。特に、タブレット又はガムの場合であれば、(C)成分の含有量として、特に好ましくは３０～１２５ｐｐｍが挙げられる。
本発明の口腔用組成物が飲料形態の場合：(C)成分の含有量として、１～１０００ｐｐｍ重量％、好ましくは５～２５０ｐｐｍ、更に好ましくは１５～１２５ｐｐｍが挙げられる。
本発明の口腔用組成物がオーラルケア製品の場合：(B)成分の含有量として、５～１５０００ｐｐｍ、好ましくは１０～５０００ｐｐｍ、更に好ましくは１５～３０００ｐｐｍが挙げられる。
　また、本発明の口腔用組成物において、(A)成分と(C)の比率については、特に制限されず、前述する(A)成分のカルシウム含量換算量と(C)成分の含有量に応じて定まるが、例えば、(A)成分のカルシウム含量換算量１００重量部当たり、(C)成分が総量で１～１００重量部、好ましくは２～５０重量部、更に好ましくは４～２０重量部が挙げられる。
・その他の成分
　本発明の口腔用組成物には、前記(A)～(C)成分の他に、本発明の効果を損なわない範囲で、口腔用組成物の形態に応じて、当該技術分野で通常使用される成分を含有していてもよい。
　このような成分としては、例えば、ポリフェノール、リン酸化合物、ビタミン類、アミノ酸、セルロース、澱粉、ゲル化剤、ガムベース、酸味料、小麦粉、食塩、糖アルコール、食物繊維、乳酸菌、油脂、研磨剤、防腐剤、殺菌剤、抗菌剤、消炎剤、グルコシルトランスフェラーゼ（ＧＴａｓｅ）阻害剤、プラーク抑制剤、知覚過敏抑制剤、歯石予防剤、粘着剤、粘稠剤、賦形剤、滑沢剤、香料、酸味料、甘味料、高甘味度甘味料、清涼化剤、光沢剤、色素、消臭剤、乳化剤、ｐＨ調整剤、その他の各種食品素材等が挙げられる。これらの成分の含有量については、口腔用組成物の形態、使用する成分の種類等に応じて、当該技術分野で通常採用されている含有量に適宜設定すればよい。
・形状及び形態
　本発明の口腔用組成物の形状については、特に制限されず、液状、固形状、半固形状（ゲル状、軟膏状、ペースト状）等のいずれであってもよい。
　また、本発明の口腔用組成物は、口腔内に適用されて口腔内で一定時間滞留し得るものである限り、可食性、非可食性の別を問わない。発明の口腔用組成物の形態として、具体的には、飲食品、オーラルケア製品、医薬品等が挙げられる。なお、本発明において、オーラルケア製品とは、日本では、医薬部外品又は化粧料に分類される製品が包含される。
　本発明の口腔用組成物を飲食品形態にする場合、一般飲食品の他、栄養機能食品や特定保健用食品等の保険機能食品であってもよい。本発明の口腔用組成物を食品形態にする場合、その具体的態様として、例えば、チューインガム類；キャンディー類；錠菓；複合飲料；ヨーグルト等の半流動性食品；ビスケット、せんべい、クッキー等の焼き菓子；アイスクリーム等の冷菓；グミ、ゼリー等のゲル状食品；スナック；麺類；可食性フィルム；タブレット、顆粒、細粒、粉末、カプセル等のサプリメント等が挙げられる。また、本発明の口腔用組成物を飲料形態にする場合、その具体的態様として、例えば、
栄養ドリンク、炭酸飲料、清涼飲料等が挙げられる。これらの飲食品の中でも、喫食時に前記(A)～(C)成分の有効量が唾液に補給されるのに十分な口腔内での滞留時間を確保することにより、歯牙の再石灰化を効率的に促進させるという観点から、好ましくは、チューインガム類、キャンディー類、錠菓、ゲル状食品、可食性フィルム、サプリメントが挙げられる。
　本発明の口腔用組成物をオーラルケア製品にする場合、その具体的態様として、例えば、液体歯磨剤、練歯磨剤、潤製歯磨剤、粉歯磨剤、洗口剤（マウスウォッシュ）、マウスリンス、含嗽剤、マウススプレー、口腔用パスタ剤、歯肉マッサージクリーム、人工唾液、口腔湿潤剤、歯磨きワイプ、デンタルフロス等が挙げられる。
　本発明の口腔用組成物を医薬品にする場合、その具体的態様として、例えば、トローチ剤、錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、塗布剤、等が挙げられる。
・製造方法
　本発明の口腔用組成物は、その形態に応じて、当該技術分野で公知の製造方法に従って製造することができる。
・用途及び使用方法
　本発明の口腔用組成物は、歯牙の再石灰化を効果的に促進させる作用があるので、歯牙の再石灰化促進剤として使用できる。また、歯牙の再石灰化の促進は、抗齲蝕用途（齲蝕の予防、初期齲蝕の改善等）に有効であり、本発明の口腔用組成物は、抗齲蝕剤（齲蝕の予防剤、初期齲蝕の改善剤等）として使用することもできる。即ち、本発明の口腔用組成物は、歯牙の再石灰化の促進を求めている者、具体的には、齲蝕の予防を必要としている者、歯の喪失予防を必要としている者、初期齲蝕を発症しやすい者、初期齲蝕の者等に対して好適に使用される。なお、本発明において、「初期齲蝕」とは、初期むし歯とも呼ばれており、歯牙のエナメル質表面に限局した、実質欠損を有するう窩を形成していない脱灰病変を指す。
　本発明の口腔用組成物は、口腔用組成物の形態に応じた通常の方法で口腔内に適用すればよい。例えば、飲食品の場合であれば飲食品の種類に応じた通常の方法で喫食すればよく、オーラルケア製品の場合であればオーラルケア製品の種類に応じた通常の方法で使用すればよく、医薬品の場合であれば医薬品の種類に応じた通常の方法で投与すればよい。
　本発明の口腔用組成物は、口腔内の唾液に前記(A)～(C)成分を補給することによって、歯牙の再石灰化を促進するので、本発明の口腔用組成物は、前記(A)～(C)成分の有効量が唾液に補給されるように口腔内で一定時間滞留させる態様で、喫食、使用、又は投与されることが望ましい。従来技術では、口腔内での滞留時間が比較的短い形態（例えば、タブレット等）の場合には、十分な歯牙の再石灰化の促進ができなかったが、本発明の口腔用組成物では、口腔内での滞留時間が比較的短い形態であっても、効果的に歯牙の再石灰化を促進することが可能になっている。
　具体的には、本発明の口腔用組成物を口腔内に滞留させる時間としては、口腔用組成物の形態、(A)～(C)成分の濃度等に応じて適宜設定すればよいが、例えば２０秒以上、好ましくは２０秒～1時間、更に好ましくは６０秒～２０分、特に好ましくは２分～１０分が挙げられる。
　本発明の口腔用組成物の１回当たりの適用量については、口腔用組成物の形態、期待される効果等に応じて、歯牙の再石灰化を促進できる有効量を適宜設定すればよいが、例えば、１回当たり、(A)成分の適用量が０．１ｍｇ以上、好ましくは０．５～５０ｍｇ、更に好ましくは１～３０ｍｇ、特に好ましくは１．５～２０ｍｇとなる量に設定すればよい。
　本発明の口腔用組成物の適用頻度については、特に制限されず、期待される効果等に応じて適宜設定すればよいが、例えば、１日当たり１～１０回程度、好ましくは１～５回程度を、連日、一日おき、２日おき、１週間で１～３日の頻度に設定すればよい。
　以下に、実施例等に基づいて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
　なお、以下に示す試験例において、リン酸化糖カルシウム塩（POs-Ca）は、王子コーンスターチ株式会社製のものを使用した。当該リン酸化糖カルシウム塩には、カルシウムが５．０重量％含まれている。また、当該リン酸化糖カルシウム塩は、糖部分が３～５個のグルコースがα－１，４結合で結合しているオリゴ糖であるものが主に含まれ、７個のグルコースがα－１，４結合で結合しているオリゴ糖であるものも僅かに含まれている。また、当該リン酸化糖カルシウム塩において、糖部分が３～５個のグルコースからなるオリゴ糖である場合にはリン酸基が１個結合しており、糖部分７個のグルコースからなるオリゴ糖である場合にはリン酸基が２個結合している。
試験例１：歯牙の再石灰化の促進効果の検証
１．試験材料
（１）水
　水は、いずれもMilliQ(Merck Millipore, US)を用いて製造した脱イオン水を用いた。
（２）試薬
　塩化カルシウム、乳酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、α－ポリリジン、プロタミン、塩化カリウム、リン酸二水素カリウム、水酸化カリウム、塩酸（１Ｎ水溶液）、塩化カルシウム、Ｌ－乳酸、及びフッ化ナトリウムは、いずれも和光純薬工業株式会社製の特級品を用いた。ＨＥＰＥＳ(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid）は株式会社同仁化学研究所製を用いた。ε－ポリリジンは、ＪＮＣ株式会社製の食品グレードのε－ポリ－Ｌ－リジン（リジンの重合度２５～３５）を用いた。メチルセルロースは、Methocel MC(SIGMA製)を用いた。ポリアルギニンは、分子量5,000～15,000（SIGMA製）のものを用いた。ポリヒスチジンは、分子量5,000～25,000（SIGMA製）のものを用いた。キトサン、アルギニン、及びヒスチジンは、和光純薬社株式会社製のものを用いた。
（３）リン酸化糖カルシウム塩水溶液（POs-Ca水溶液）
　リン酸化糖カルシウム塩（POs-Ca）１．０ｇを水８ｍｌに溶かし、それを、１０ｍｌにメスアップした後に、１０ｍｌシリンジ（テルモ株式会社）で０．４５μｍフィルター（Minisart, Surfactant-free cellulose acetate、Sartorius Stedim Biotech, US）に通し、POs-Caを１０重量％含有するPOs-Ca水溶液を得た。
（４）各試薬のストック液
　リン酸二水素カリウム及び塩化カルシウムは１００ｍＭ、塩化カリウムは２Ｍ、水酸化カリウムは１Ｍ、フッ化ナトリウムは１０００ｐｐｍ、ＨＥＰＥＳは２００ｍＭとなるように水に溶かして調製した。いずれも調製後、０．４５μｍフィルター（Minisart, Surfactant-free cellulose acetate、Sartorius Stedim Biotech, US）に通した。これらをストック液として使用した。
（５）エナメル質歯片
　エナメル質ブロック（１０ｍｍ×１０ｍｍ）をウシ切歯の冠部から切り出し、次いで、このブロックを樹脂（ユニファストトラッド、ジーシー社製）に包埋した。このブロックを、湿らせた研磨紙で研磨して新たで平らなエナメル質表面を露出させた。エナメル質表面のおよそ１／３の領域にネイルバーニッシュを塗布して被覆し、その後の脱灰処理から保護した。この部分がコントロールの健全部となる。その後、エナメル質ブロックを、１５０ｍｌ容の円筒容器の底面に置き、そこに加温して溶解させた８重量％メチルセルロースゲルを７５ｍｌ注ぎ入れ、室温で３０分放置して固めた。その上に予め０．２２μｍフィルターを通して滅菌した０．１ＭのＬ－乳酸緩衝液（ｐＨ４．７に調整）を重層し、３７℃にて１４日間インキュベートし、ネイルバーニッシュで被覆されていない２／３の領域にエナメル初期う蝕つまり表層下脱灰病巣を形成させた（ｔｅｎ　Ｃａｔｅ　Ｊ．Ｍ．ら、Ｃａｒｉｅｓ　Ｒｅｓ．４０，４００－４０７，１９９６）。脱灰の度合いは、後述のTransversal microradiography(TMR)を用いた方法で実施したところ、ミネラル欠損（ＭＬ）が２０００～３５００容量％・μｍの範囲であった。
（６）人工唾液
　人工涙液とは、通常、表１に示す組成の溶液である。本試験では、人工涙液に含まれるカルシウム源（塩化カルシウム）の種類を変更し、ｐＨ調整のために酸を使用せずに水酸化カリウムを使用した溶液を、人工唾液のベースとして使用した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
２．試験方法
　各試薬のストック液、カルシウム源（塩化カルシウム、リン酸化オリゴ糖カルシウム、乳酸カルシウム、又はグルコン酸カルシウム）、フッ化物（フッ化ナトリウム）、塩基性ペプチド（ε－ポリリジン、α－ポリリジン、ポリアルギニン、ポリヒスチジン又はプロタミン）、及び塩基性アミノ酸（アルギニン、又はヒスチジン）を使用して、人工唾液をベースとして、カルシウム源、フッ化物、塩基性ペプチド、及び塩基性アミノ酸を所定濃度含む再石灰化処理液を調製した。調製した再石灰化処理液の組成は、表２及び３に示す通りである。なお、各再石灰化処理液において、Ｃａ／Ｐモル濃度比は１．６７になるように調整されている。
　各再石灰化処理液１００ｍＬに、初期齲蝕を形成したエナメル質歯片を浸漬し、３７℃の温度条件で６時間又は２４時間静置した。その後、エナメル質歯片を下記のＴＭＲ法に従って解析を行った。
＜ＴＭＲ法（Transversal microradiography法）＞
　水冷式ダイアモンド鋸を用いて、エナメル質歯片から薄い平行切片を切り出した。この薄い切片を平行な水平面になるように研磨して１５０μｍの厚さにした。このナメル質歯片の薄い切片を、高分解能プレートを用い、２０ｋＶ及び２０ｍＡによって生成されたＣｕ－Ｋα Ｘ線（ＰＷ－３８３０，Ｐｈｉｌｉｐｓ，Ｔｈｅ　Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）によって１３分間にわたってＸ線撮影し、現像し、顕微鏡解析をした。Ｘ線撮影の際には標準物質としてアルミニウムステップウェッジを同時に撮影し、カルシウム量の検量線を作成するために使用した。Ｉｎｓｐｅｋｔｏｒ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　ＳｙｓｔｅｍｓＢＶ（Ｔｈｅ　Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）のソフトフェアＴＭＲ２０１２ ｖｅｒ．４．００．２３を用いて、顕微鏡で観察されるエナメル質表層部の画像とステップウェッジの画像濃淡から得られる検量線を解析用にデータ化した。そして、デジタル画像よりミネラルプロファイルを、Ｉｎｓｐｅｋｔｏｒ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　ＳｙｓｔｅｍｓＢＶ（Ｔｈｅ　Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）のソフトフェア（ＴＭＲ２００６ ｖｅｒ．３．０．０．１７）を用いて作成した。種々のミネラルパラメーター（病巣深さLｄ、ミネラル欠損（ＭＬ）及び最表層点（Ｖｍａｘ））を前記ソフトウェアのデフォルトの設定による自動解析で計算した。更に、各再石灰化処理液に６時間浸漬した場合について、再石灰化によるミネラル回復率を次のようにして求めた。（i）まず脱灰部と再石灰化部のミネラル損失量を、ミネラルプロファイルからソフトウェアの自動解析に従って求めた。（ii）そして脱灰部のミネラル損失量（Ｍｉｎｅｒａｌ　ｌｏｓｓ）を１００％の損失としたときのミネラル回復率（％）を以下の式に基づいて算出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000002
３．試験結果
　得られた結果を表２～４に示す。比較例６に示すように、ＰＯｓ－Ｃａと１ｐｐｍのフッ化物の組み合わせでは２０．５％であり、ＰＯｓ－Ｃａ単独（比較例１、回復率１６．１％）と比較して、回復率が若干向上したに過ぎなかった。また、比較例１と比較例４では、回復率に殆ど差が認められなかったことから、ＰＯｓ－Ｃａとε－ポリリジンの組み合わせだけでは、再石灰化の促進効果は不十分であるといえる。一方、実施例１に示すように、ＰＯｓ－Ｃａ、１ｐｐｍのフッ化物、及び２５ｐｐｍのε-ポリリジンを組み合わせた場合には、回復率が４２．３％と著しく向上したことから、ＰＯｓ－Ｃａ、フッ化物、及びε-ポリリジンを組み合わせることによって、再石灰化が相乗的に促進されることが確認された。
　また、比較例２及び３の対比から、カルシウム源としてカルシウムの無機酸塩（塩化カルシウム）を使用すると、逆にポリリジンの添加により再石灰化が阻害されることも確認された。塩化カルシウムの場合は、カルシウム濃度を上げるとε－ポリリジンを添加しないときに比べれば改善するものの溶液自体の安定性は悪く、再石灰化前に徐々に沈殿を形成した。実際、比較例７の条件（塩化カルシウム濃度６ｍＭ）ではリン酸化オリゴ糖カルシウムをベースとして１ｐｐｍのフッ化物を加えた比較例６と比べて低い再石灰化率を示した。このことから、塩化カルシウムのようにリン酸イオン（リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオンを含む）の存在下でリン酸とカルシウムからなる沈殿を生じやすいカルシウム種を用いた場合は、フッ化物及びε－ポリリジンと組み合わせても顕著な再石灰化促進効果は期待できない。この傾向は、比較例１４及び１５に示されているように、塩化カルシウムと、フッ化物と、ポリアルギニン又はポリヒスチジンとを組み合わせた場合にも認められた。更に、実施例６及び７に示されているように、カルシウム源として、乳酸カルシウム又はグルコン酸カルシウムを使用しても、フッ化物及びε-ポリリジンの共存下で回復率の向上が認められ、カルシウム源として、有機酸カルシウム塩を使用し、フッ化物及びε-ポリリジンを併用すれば、再石灰化の促進効果の向上が認められることが確認された。
　更に、実施例８～１０に示すように、α－ポリリジン、プロタミン又はポリアルギニンを使用した場合であっても、ＰＯｓ－Ｃａ及びフッ化物の共存下で回復率が著しく向上しており、ε-ポリリジンに代えて、塩基性ペプチド又は塩基性ポリペプチドを使用しても、有機酸カルシウム塩とフッ化物の共存下で再石灰化の促進効果の向上が認められることが確認された。一方、比較例８～１３に示すように、塩基性アミノ酸であるアルギニン、又は塩基性多糖であるキトサンを使用した場合には、比較例６との比較で明らかなようにＰＯｓ－Ｃａ及びフッ化物の共存下でも、回復率の向上は認められなかった。
　また、実施例１、４及び５に示すように、フッ化物濃度を１００ｐｐｍまで上昇させると、濃度依存的に回復率は増加しており、唾液中でのフッ化物が１～１００ｐｐｍとなる濃度が、有機酸カルシウム塩と塩基性ペプチド又は塩基性ポリペプチドの併用には適していることが確認された。
　また、実施例１と比較例６（２４時間浸漬後）について、再石灰化処理液での処理前後のエナメル質歯片の深さ毎のミネラル分布（ミネラルプロファイル）を測定した結果を図１に示す。この結果、ＰＯｓ－Ｃａ及びε－ポリリジンを組み合わせただけの比較例６では、脱灰深度のみが回復されるに止まっていたが、ＰＯｓ－Ｃａ、フッ化物、及びε－ポリリジンを組み合わせた実施例１では、脱灰深度、再表層のミネラル密度、及びミネラル密度最低点の全てにおいて回復していた。即ち、実施例１では、密度が深い部分から回復しており、脱灰領域の厚みが減少し、全般的に再石灰化が進行していた。表層のみが密度が高くなると、深部への浸透が妨げられる可能性があるため、実施例１のように深層から再石灰化が進むことは初期齲蝕の再石灰化による回復においてより好ましいといえる。
　なお、本試験のミネラル回復率を算出している条件では、エナメル質歯片を再石灰化処理液に３７℃で６時間浸漬して行っており、短時間での再石灰化効果を評価できる試験系になっている。本試験の条件は、口腔用組成物を１回当たり３分間口腔内に含み、１日３回の頻度で１４日間、口腔用組成物を使用した場合に認められる効果を評価できているといえる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
試験例２：in situにおける歯牙の再石灰化の促進効果の検証
１．試験方法
　表５に示す組成のタブレット（１粒当たり０．８３ｇ）を常法に従って調製した。実施例１１のタブレットは、摂取時の唾液中のカルシウムイオンが６ｍＭ程度、ε－ポリリジン２５ｐｐｍ程度、及びフッ化物濃度（緑茶エキス由来）が１ｐｐｍ程度になるように調節されている。エナメル質ブロックを取り付けできるくぼみを設けた樹脂部、エナメル質ブロックを保護する金属メッシュ製の蓋部、及び下顎歯の頬側に掛けて樹脂部を前歯裏側の歯根部位から舌尖下部に保持するための金属製フックを有する口腔内装着用装置を準備した (東京医科歯科大学歯学部付属歯科技工士学校製)。その口腔内装着用装置のくぼみに試験例１と同様の方法で脱灰処理したエナメル質ブロックを取り付け、金属メッシュの蓋で保護した状態で被験者の下顎に装着してもらった。そして口腔内装着用装置を装着した状態で前記タブレットを１回１粒、１日３回、１４日間毎食後に摂取させた。口腔内装着用装置は、前記タブレットの摂取するごとに、摂取１０分前から摂取１０分後まで被験者の口内に装着され、それ以外の時間はエナメル質ブロックを装着したまま取り外され、軽く水洗いを行ってから、乾燥しない状態で保存した。１４日間の摂取が終了した時点で、前記口腔内装着用装置に取り付けていたエナメル質歯片を前記試験例１に示すＴＭＲ法に従って解析を行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
２．試験結果
　再石灰化部の脱灰深度の回復率が１４．５％、再石灰化部のカルシウムの回復率（％）が２７．５％であった。タブレットは、ガムと比べて摂取時間が約１／３～１／５短縮されるが、実施例１１のタブレットでは、短い摂取時間であっても、初期齲蝕の再石灰化促進効果が認められた。
　また、実施例１１のタブレットを摂取した場合について、エナメル質歯片の深さ毎のミネラル分布（ミネラルプロファイル）を測定した結果を図２に示す。この結果から、実施例１１のタブレットを摂取した場合には、病巣深さ（Ld）及び最表層点（Vmax）の回復も見られることから、in situ における試験でも、有機酸カルシウム塩、フッ化物、及び塩基性ペプチドを併用した場合に歯牙の再石灰化が格段に促進されることが確認された。

Claims (14)

  1. 　(A)有機酸カルシウム塩、(B)フッ化物、並びに(C)構成アミノ酸残基の６０％以上が塩基性アミノ酸残基である塩基性ペプチド及び／又は塩基性タンパク質を含む、口腔用組成物。
  2. 　前記(A)成分が、リン酸化糖カルシウム塩、乳酸カルシウム、及びグルコン酸カルシウムからなる群より選択される少なくとも１種である、請求項１に記載の口腔用組成物。
  3. 　前記(A)成分が、リン酸化糖カルシウム塩である、請求項１又は２に記載の口腔用組成物。
  4. 　前記リン酸化糖カルシウム塩の糖部分が、グルカン又は還元グルカンである、請求項３に記載の口腔用組成物。
  5. 　前記リン酸化糖カルシウム塩の糖部分の重合度が２～１０である、請求項３又は４に記載の口腔用組成物。
  6. 　前記リン酸化糖カルシウム塩において、１分子当たりのリン酸の数が１又は２である、請求項３又は４に記載の口腔用組成物。
  7. 　前記(C)成分が、ε－ポリリジン、α－ポリリジン、及びプロタミンからなる群より選択される少なくとも１種である、請求項１～６のいずれかに記載の口腔用組成物。
  8. 　歯牙の再石灰化の促進用途に使用される、請求項１～７のいずれかに記載の口腔用組成物。
  9. 　飲食品である、請求項１～８のいずれかに記載の口腔用組成物。
  10. 　オーラルケア製品である、請求項１～８のいずれかに記載の口腔用組成物。
  11. 　医薬品である、請求項１～８のいずれかに記載の口腔用組成物。
  12. 　(A)有機酸カルシウム塩、(B)フッ化物、並びに(C)構成アミノ酸残基の６０％以上が塩基性アミノ酸残基である塩基性ペプチド及び／又は塩基性タンパク質を含む組成物の、口腔用組成物の製造のための使用。
  13. 　前記口腔用組成物が、歯牙の再石灰化の促進に使用される口腔用組成物である、請求項１２に記載の使用。
  14. 　(A)有機酸カルシウム塩、(B)フッ化物、並びに(C)構成アミノ酸残基の６０％以上が塩基性アミノ酸残基である塩基性ペプチド及び／又は塩基性タンパク質を含む口腔用組成物を、歯牙の再石灰化の促進が求められる者に経口投与又は摂取させる、歯牙の再石灰化の促進方法。
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