WO2017104777A1 - カルノシンジペプチダーゼ阻害用組成物 - Google Patents

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伸哉 富貴澤
斉志 渡辺
阿部　圭一
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Definitions

  • the present invention relates to a composition for inhibiting carnosine dipeptidase. More specifically, the present invention relates to a composition for inhibiting carnosine dipeptidase containing a predetermined compound such as polyphenol, the use of polyphenol or the like for inhibiting carnosine dipeptidase, and a method for inhibiting carnosine dipeptidase.
  • the present invention also relates to a composition containing carnosine. More specifically, the present invention relates to a composition containing carnosine and a specific polyphenol.
  • Carnosine is a dipeptide composed of ⁇ -alanine and histidine, and is present in high concentrations in muscle and nerve tissues in mammals such as humans.
  • Carnosine's actions include (1) proton buffering activity, (2) calcium secretion and calcium sensitivity control, (3) antioxidant action, (4) metal ion chelate action, (5) histidine / histamine extracellular donor (6) Antihyperglycemic action, (7) Anti-inflammatory action, (8) Wrinkle formation inhibitory action, (9) Fatigue recovery promoting action, etc. are known.
  • the action of carnosine it has been reported that production of glycation end products, inhibition of cell death due to cerebral ischemia, amyloid ⁇ accumulation inhibition action, immunoregulatory action, etc. in Alzheimer's disease (AD) model mice have been reported.
  • AD Alzheimer's disease
  • carnosine dipeptidase has two types, carnosine dipeptidase 1; CNDP1, and tissue carnosinase 2 (CNDP2). Both carnosine dipeptidase 1 and carnosine dipeptidase 2 are known to exhibit degrading activity against a dipeptide having a histidine residue at the carboxyl terminus (X-His (X is a natural amino acid)) (Non-patent Document 1). ), Carnosine is one of the dipeptides that are degraded. These carnosine dipeptidase 1 and carnosine dipeptidase 2 are proteins that are highly homologous to each other, although their tissue distribution and enzymatic properties are different. Of these, carnosine dipeptidase 1 has been shown to be active only in higher primates (human and large monkeys) in serum, but not in many other mammals (non-patented) Reference 2).
  • Non-patent Document 1 phenanthroline has been reported as an inhibitor of the degrading enzyme.
  • the phenanthroline is known to exhibit oral toxicity as a side effect while having enzyme inhibitory activity.
  • there are few reports on other inhibitors and there are currently few known carnosine degradation inhibitors that focus on inhibiting the activity of carnosine dipeptidaseid1.
  • carnosine dipeptidase 2 for example, bestatin is known as its inhibitor (Non-patent Document 3), and in addition, ⁇ -alanine and its derivatives are also effective in inhibiting carnosine dipeptidase 2. It has been reported (Patent Document 1).
  • carnosine ⁇ dipeptidase 1 is a model in which human carnosine dipeptidase 1 is introduced into db / db mice, and diabetes-like symptoms such as increased fasting blood glucose level and HbA1c from a young age, and weight loss Is recognized (Non-Patent Document 4). That is, it has been suggested that enhanced carnosine degradation by carnosine dipeptidase 1 may cause disease onset. Therefore, the inhibitor of carnosineiddipeptidase 1 effectively delivers L-carnosine to plasma, target organs or other organs, and has a preventive effect on various diseases caused by diabetes, oxidative stress, and production of advanced glycation end products. It can be considered as an approach to increase it.
  • Non-Patent Document 5 reported that a correlation was observed between a specific gene polymorphism ((CTG) n) in carnosine dipeptidase 1 gene and the onset of diabetic nephropathy. ing.
  • CCG specific gene polymorphism
  • Non-Patent Document 6 there is a report in Non-Patent Document 6 that homozygous type (CTG) 5 holders have a low risk of developing diabetic nephropathy and low carnosine dipeptidase 1 activity. Therefore, suppression of carnosine dipeptidase ⁇ 1 activity is important for maintaining carnosine concentration, and it is considered that it may be effective for prevention and treatment of related diseases.
  • Non-Patent Document 7 can be cited as an example of a pharmacokinetic test after oral ingestion of carnosine in humans.
  • the individual difference in the blood concentration of carnosine at each time after ingestion of carnosine 60 mg / kg was large, and there were also subjects who did not significantly increase the blood carnosine concentration compared with that before ingestion (of 25 subjects) 17).
  • Carnosine ⁇ dipeptidase 1 activity and protein levels were significantly lower in the group with the increase than in the group with no increase. This suggests that suppressing the action of carnosine dipeptidase 1 is likely to be effective in maintaining blood carnosine concentration.
  • carnosine dipeptidase has various effects especially in the human body as a mammal, so the development of a technique that effectively inhibits this activity is very important.
  • the phenanthroline shown above shows oral toxicity as a side effect while having enzyme inhibitory activity. Therefore, a composition that inhibits carnosine dipeptidase is strongly required to have high safety while effectively inhibiting its activity.
  • combining carnosine with such a composition having an inhibitory effect on carnosine dipeptidase suppresses carnosine degradation in the composition, so that it is expected that the effect of carnosine can be further enhanced. .
  • An object of the present invention is to provide a composition for inhibiting carnosine dipeptidase that has high biosafety and contributes to maintenance of carnosine concentration in the body, and has high biosafety and uses carnosine dipeptidase inhibitory action.
  • the object is to provide a composition capable of enhancing the pharmacological action of carnosine.
  • Another object of the present invention is to provide the use of the composition for inhibiting carnosine dipeptidase, a method for inhibiting carnosine dipeptidase, and the like.
  • a composition for carnosine dipeptidase inhibition containing polyphenols (2) The composition according to (1), wherein the polyphenol is selected from the group consisting of flavonoids, curcuminoids, stilbenoids, phenylethanoids, and phenylpropanoids. (3) The composition according to (2), wherein the flavonoid is selected from the group consisting of quercetin, myricetin, kaempferol, luteolin, catechins, and apigenin. (4) The composition according to (2), wherein the curcuminoid is curcumin. (5) The composition according to (2), wherein the stilbenoid is resveratrol or piceatannol.
  • composition according to (2), wherein the phenylethanoid is hydroxytyrosol.
  • (7) The composition according to (2), wherein the phenylpropanoid is caffeic acid or ferulic acid.
  • Prevention or improvement of various diseases, Alzheimer's, or autism caused by fatigue, skin wrinkle formation, cognitive decline, diabetes, immune function decline, vascular or tissue inflammation, oxidative stress or advanced glycation end products The composition according to any one of (1) to (7), which is for use.
  • composition containing polyphenol and carnosine The composition described above, wherein the polyphenol is piceatannol or hydroxytyrosol.
  • the pharmacological action of carnosine is anti-fatigue action, skin wrinkle prevention or improvement action, cognitive function maintenance action, diabetes prevention or improvement action, immune function lowering suppression action, blood vessel or tissue inflammation prevention or improvement action, oxidation
  • the composition according to (13) which is an effect of improving various diseases caused by stress or production of a terminal glycation product, an effect of preventing or improving Alzheimer's disease, or an effect of preventing or improving autism.
  • Function indications are “Reducing body fatigue”, “Promoting body fatigue recovery”, “Preventing skin wrinkle formation”, “Improves skin wrinkles and sagging”, “Beauty support” ”,“ Suppress cognitive decline ”,“ expect cognitive maintenance ”,“ suppress blood glucose elevation ”,“ enhance immune function ”,“ antioxidant ”,“ “Reduce oxidative stress”, “Expect anti-glycation effect”, “Reduce glycation stress”, “Inhibit vascular inflammation”, “Expect prevention or improvement of Alzheimer's disease”, and “Autism
  • a composition having an excellent carnosine dipeptidase inhibitory action can be provided.
  • the present invention can provide a composition in which the action effect of carnosine is enhanced by utilizing the carnosine dipeptidase inhibitory effect.
  • the effect of delaying the degradation of carnosine accompanying the suppression of the function of carnosine dipeptidase can be obtained, so that a higher concentration of carnosine can be efficiently delivered to plasma, target organ or other organs.
  • the carnosine-containing composition of the present invention can delay degradation of not only carnosine contained in the composition but also carnosine already present in the body.
  • compositions of the present invention can enhance the action and effect of carnosine, various pharmacological actions originally known for carnosine (cognitive decline associated with schizophrenia, diabetes, immune function decline, etc.) It can be effective for improving inflammation, prevention of blood vessels and tissues, various diseases caused by oxidative stress, prevention of Alzheimer's disease, autism, and improvement).
  • composition of the present invention has the inhibitory activity of carnosine dipeptidase, it decomposes not only carnosine but also any dipeptide (X-His (X is a natural amino acid)) having a histidine residue at the carboxyl terminus. It can also be used for the purpose of suppressing the above.
  • the polyphenol contained in the composition of the present invention is a natural compound present in plants and the like, and there are many materials that can be used as food ingredients, the safety of the composition of the present invention is high, and its side effects are conventional. It is thought that there are very few compared with pharmaceutical products.
  • composition for inhibiting carnosine dipeptidase One embodiment of the present invention is a composition for inhibiting carnosine dipeptidase containing polyphenols.
  • polyphenol means a compound having a plurality of phenolic hydroxy groups (hydroxy groups bonded to an aromatic hydrocarbon such as a benzene ring and a naphthalene ring).
  • glycosides of the compound are also included in “polyphenol”.
  • the polyphenol contained in the present invention is not particularly limited, and examples thereof include flavonoids, curcuminoids, stilbenoids, phenylethanoids, phenylpropanoids, and glycosides thereof.
  • Flavonoids include flavonols, flavanols, flavones, flavanones, isoflavones, anthocyanidins and the like. In the present invention, among these, flavonol, flavanol, and flavone are preferable. Specific examples of flavonol include quercetin, myricetin, azareatine, fisetin, kaempferol, rhamazine, rhamnesin and the like. Specific examples of flavanols include catechins (including catechin, epicatechin, epigallocatechin, epicatechin gallate, epigallocatechin gallate (epigallocatechin gallate), etc.), theaflavin and the like.
  • flavones include apigenin, luteolin, tangerine, diosmin, flavoxate and the like.
  • flavanones include eriodictyol, hesperetin, homoeriodictyol, naringenin and the like.
  • isoflavones include coumesterol, daidzein, daidzin, genistein and the like.
  • anthocyanidins include cyanidin, delphinidin, malvidin, pelargonidin, peonidin and the like.
  • curcuminoids include curcumin, dimethoxycurcumin, bisdimethoxycurcumin and the like
  • stilbenoids include resveratrol, piceatannol, pinosylvin, pterostilbene and the like.
  • phenylethanoids include tyrosol and hydroxytyrosol.
  • phenylpropanoids include caffeic acid, ferulic acid, coumaric acid, cinnamic acid, lignin, lignan and the like.
  • glycosides of various compounds can be used in the present invention.
  • “glycoside” refers to a compound formed by bonding a hydroxyl group of a sugar to a non-saccharide compound.
  • the saccharide in the glycoside may be a monosaccharide, or may be a disaccharide or a plurality of saccharides.
  • the type of sugar is not particularly limited, and includes aldoses such as glucose, mannose, galactose, fucose, rhamnose, arabinose, and xylose, ketoses such as fructose, uronic acids such as glucuronic acid, galacturonic acid, mannuronic acid, apiose, and rutinose.
  • the sugar used may be D-form or L-form.
  • glycosides in polyphenols include rutin, quercitrin, isoquercitrin, hyperoside, spireoside, myricitrin, azalein, astragalin, kamperitrine, robinin, amrencin, apiin, daidzin, hesperidin, naringin, etc. It is not limited to these.
  • quercetin is preferably used in the present invention.
  • Quercetin is also called quercetin or quercetin, and is a kind of flavonol contained in many plants such as citrus fruits, onions and buckwheat.
  • Another name for quercetin is 2- (3,4-Dihydroxyphenyl) -3,5,7-trihydroxy-4H-1-benzopyran-4-one, and its CAS registry number is 117-39-5.
  • quercetin glycosides include rutin, quercitrin, isoquercitrin, hyperoside, and spireoside.
  • myricetin is a kind of flavonol contained in fruits such as grapes and berries, vegetables and herbs.
  • the alias for myricetin is 3,3 ′, 4 ′, 5,5 ′, 7-Hexahydroxyflavone, and its CAS registry number is 529-44-2.
  • myricetin glycosides include myristitrin and myricetin 3-O-rutinoside.
  • Kaempferol is a kind of flavonol contained in plants such as tea, broccoli, cabbage and kale.
  • Another name for kaempferol is 3,5,7-Trihydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) -4H-chromen-4-one, and its CAS registration number is 520-18-3.
  • Luteolin is a type of flavone contained in plants such as celery, peppers and perilla.
  • Another name for luteolin is 2- (3,4-Dihydroxyphenyl)-5,7-dihydroxy-4-chromenone, and its CAS registry number is 491-70-3.
  • catechins are a kind of flavanols that are abundant in tea leaves such as green tea and oolong tea.
  • the catechins include catechin (CAS registration numbers: 7295-85-4, 18829-70-4, 154-23-4), epicatechin (CAS registration numbers: 490-46-0, 35323-91-2), Gallocatechin (CAS registration numbers: 3371-27-5, 970-73-0), epigallocatechin (CAS registration number: 970-74-1), catechin gallate (CAS registration number: 130405-40-2), epicatechin Specific types include gallate (CAS registration number: 1257-08-5), gallocatechin gallate (CAS registration number: 4233-96-9), and epigallocatechin gallate (CAS registration number: 989-51-5). In particular, epigallocatechin gallate is preferred.
  • apigenin is a kind of flavone contained in vegetables such as celery and parsley. Another name for apigenin is 5,7-Dihydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) -4-benzopyrone, and its CAS registration number is 520-36-5. Examples of apigenin glycosides include apiin, apigenin, vitexin, isovitexin, and leuporin.
  • Curcumin is a kind of curcuminoid as described above, and is contained in turmeric and the like. Another name for curcumin is (E, E) -1,7-Bis (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) -1,6-heptadiene-3,5-dione, and its CAS registration number is 458-37-7 is there.
  • Resveratrol is a kind of stilbenoid as described above, and is contained in grape skins and the like. Resveratrol is also known as (E) -5- (p-Hydroxystyryl) resorcinol or (E) -5- (4-hydroxystyryl) benzene-1,3-diol, and its CAS registration number is 501-36-0 It is.
  • Piceatannol is one of a group of compounds called stilbenoids among polyphenols, and is contained in plants such as Picea ⁇ abies and Aiphanes horrida. Another name for piceatannol is 3 ′, 4 ′, 3,5-Tetrahydroxy-trans-stilbene Astringinin, and its CAS registry number is 10084-24-6. Examples of piceatannol glycosides include piceatannol-3′-O- ⁇ -D-glucopyranoside and piceatannol-4′-O- ⁇ -D-glucopyranoside.
  • Ferulic acid is a kind of cinnamic acid derivative and is widely contained in plants such as rice, wheat and barley. Another name for ferulic acid is (E) -3- (4-hydroxy-3-methoxy-phenyl) prop-2-enoic acid, and its CAS registry number is 1135-24-6.
  • Gamma-oryzanol ( ⁇ -oryzanol) contained in the lipids of rice bran is a generic name for esters of ferulic acid and sterol condensed. After oral ingestion of gamma-oryzanol, the blood concentration of ferulic acid, a degradation product, increased. I know that
  • caffeic acid is a kind of cinnamic acid derivative and is widely contained in plants. Another name for caffeic acid is (E) -3- (3,4-dihydroxyphenyl) -2-propenoic acid, and its CAS registration number is 331-39-51.
  • Chlorogenic acid which is highly contained in coffee beans, is a compound having a structure in which the carboxyl group of caffeic acid is dehydrated and condensed with the hydroxy group at the 3-position of quinic acid, and the blood of caffeic acid, which is a decomposition product after oral intake of chlorogenic acid. It is known that an increase in medium concentration is observed.
  • hydroxytyrosol is a kind of phenylethanoid and is contained in plants such as olive leaves. Another name for hydroxytyrosol is 4- (2-Hydroxyethyl) -1,2-benzenediol, and its CAS registry number is 10597-60-1. It is known that hydroxytyrosol is produced by hydrolysis and metabolism of oleuropein contained in olive leaves.
  • polyphenols can be used singly or in combination of two or more.
  • Various polyphenols may be extracted from natural products such as plants and fruits using water (including hot water), organic solvents, or the like, or may be chemically synthesized. Extraction (including isolation, purification, etc.) and synthesis of polyphenols can be performed using methods known to those skilled in the art depending on the type of compound.
  • Various polyphenols may be prepared by themselves, or commercially available products may be used. Although it does not restrict
  • the plant extract containing said various polyphenol can also be utilized.
  • the form of polyphenol used is not particularly limited, and may be a free form (free form) or a solvate form such as a hydrate or an ethanolate. If the active ingredient is exposed to blood, it may be used as an ester form of the active ingredient and other ingredients such as chlorogenic acid, gamma-oryzanol or oleuropein. Moreover, the extract containing a polyphenol can be used suitably.
  • pentacyclic triterpenic acid can also be contained in the composition for inhibiting carnosine dipeptidase.
  • the pentacyclic triterpenic acid is not particularly limited, and examples thereof include ursolic acid, maslinic acid, corosolic acid, betulinic acid, oleanolic acid and the like. In the present invention, ursolic acid is preferably used.
  • Ursolic acid sometimes referred to as ursolic acid
  • ursolic acid is present in many plants including apple, basil, bilberry, cranberry, elderflower, peppermint, rosemary, lavender, oregano, thyme, hawthorn and prune is doing.
  • apple skin contains a large amount of ursolic acid.
  • ursolic acid is 3 ⁇ -Hydroxy-12-ursen-28-oic Acid, and its CAS registry number is 77-52-1.
  • the pentacyclic triterpenic acid can be used alone or in combination of two or more.
  • Various pentacyclic triterpenic acids may be extracted from natural products such as plants and fruits using water (including hot water), organic solvents, or the like, or may be chemically synthesized. Extraction (including isolation, purification, etc.) and synthesis of pentacyclic triterpenic acid can be performed using methods known to those skilled in the art depending on the type of compound.
  • Various pentacyclic triterpenic acids may be prepared by themselves, or commercially available products may be used. In the present invention, a commercially available product is preferably used.
  • the form of the pentacyclic triterpenic acid used is not particularly limited, and may be a free form (free form) or a solvate form such as a hydrate or an ethanol solvate.
  • anserine can also be contained in a composition for inhibiting carnosine dipeptidase.
  • Anserine is a dipeptide present in mammalian skeletal muscle and brain, and birds.
  • Anserine is a dipeptide formed by a peptide bond between ⁇ -alanine and 1-methyl-L-histidine, and is therefore also referred to as ⁇ -alanyl-N-methylhistidine or ⁇ -alanyl-1-N-methylhistidine. It is called.
  • the CAS registration number of Anserine is 584-85-0.
  • Anserine may be isolated from animal tissues or may be chemically synthesized. The isolation and synthesis can be performed using methods known to those skilled in the art. Anserine may be prepared by itself, or a commercially available product may be used. In the present invention, a commercially available product is preferably used.
  • the form of anserine is not particularly limited, and may be a salt form. Examples of anserine salts include, but are not limited to, hydrochlorides, nitrates, acetates, and the like.
  • Carnosine dipeptidase refers to a carnosine degrading enzyme capable of degrading carnosine (L-carnosine) into ⁇ -alanine and histidine.
  • Carnosine dipeptidase (carnosine degrading enzyme) can be abbreviated as CNDP (carnosine dipeptidase), and is also called carnosinase or carnosidase.
  • Carnosine dipeptidase includes carnosine dipeptidase 1 (CNDP1) which is a serum (type) carnosine degrading enzyme and carnosine dipeptidase 2 (CNDP2) which is a tissue (type) carnosine degrading enzyme.
  • the carnosine dipeptidase targeted in the present invention is preferably carnosine dipeptidase 1.
  • Both carnosine dipeptidase 1 and carnosine dipeptidase 2 are known to exhibit degradation activity not only to carnosine but also to any dipeptide having a histidine residue at the carboxyl terminus (X-His (X is a natural amino acid)). It has been.
  • carnosine dipeptidase inhibition refers to inhibiting the carnosine degradation activity of carnosine dipeptidase.
  • the inhibitory action of carnosine dipeptidase can be evaluated according to a known method. For example, when carnosine is brought into contact with carnosine dipeptidase, histidine is produced from carnosine, and histidine-specific fluorescence can be measured by the presence of histidine. Inhibitory action can be evaluated.
  • carnosine dipeptidase maintains the body concentration of carnosine degraded by carnosine dipeptidase in mammals such as humans, or suppresses a decrease in the concentration.
  • Carnosine's actions include proton buffering activity, calcium secretion and calcium sensitivity control, antioxidant action, metal ion chelating action, histidine / histamine extracellular donor, hyperglycemia improving action, anti-inflammatory action, fatigue recovery promoting action, Examples thereof include skin wrinkle formation inhibitory action, production of terminal glycation products, inhibition of cell death due to cerebral ischemia, amyloid ⁇ accumulation inhibitory action, immunomodulatory action and the like in Alzheimer's disease (AD) model mice.
  • AD Alzheimer's disease
  • the content of the component such as polyphenol in the composition for inhibiting carnosine dipeptidase of the present invention may be an amount that can achieve the desired effect of the present invention in consideration of its administration form and administration method, and is particularly limited. Is not to be done.
  • the content of polyphenol in the composition for inhibiting carnosine dipeptidase of the present invention can be 0.001% by weight or more, preferably 0.003% by weight or more, more preferably 0.01% by weight or more.
  • the said content is good also as 50 weight% or less, 70 weight% or less, or 90 weight% or less as an upper limit, for example.
  • the form of the composition for inhibiting carnosine dipeptidase of the present invention examples include solids (tablets and the like) and liquids (such as beverages in plastic bottles).
  • the composition for inhibiting carnosine dipeptidase of the present invention is solid.
  • the content of polyphenol in the composition can be, for example, 0.1% by weight or more, preferably 0.3% by weight or more, more preferably 1.0% by weight or more.
  • the content of polyphenol in the composition is, for example, 0.001% by weight or more, preferably 0.003% by weight or more, more preferably 0.8%. It can be set to 01% by weight or more.
  • Quercetin, myricetin, kaempferol, luteolin, apigenin, catechin, epicatechin, epigallocatechin, epigallocatechin gallate, curcumin, resveratrol, piceatannol, hydroxytyrosol, ferulic acid, or caffeic acid are used as polyphenols
  • the content of these compounds in the composition for inhibiting carnosine dipeptidase of the present invention is, for example, 0.001% by weight or more, preferably 0.003% by weight or more, more preferably 0.01% by weight or more. can do.
  • composition of quercetin, myricetin, kaempferol, luteolin, apigenin, catechin, epicatechin, epigallocatechin, epigallocatechin gallate, curcumin, resveratrol, piceatannol, hydroxytyrosol, ferulic acid, or caffeic acid may be, for example, 50% or less, 70% or less, or 90% or less, respectively.
  • composition for inhibiting carnosine dipeptidase of the present invention is a solid, quercetin, myricetin, kaempferol, luteolin, apigenin, catechin, epicatechin, epigallocatechin, epigallocatechin gallate, curcumin, resveratrol, picea
  • the content of tananol, hydroxytyrosol, ferulic acid, or caffeic acid in the composition is, for example, 0.1% by weight or more, preferably 0.3% by weight or more, more preferably 1.0% by weight or more. It can be.
  • composition for inhibiting carnosine dipeptidase of the present invention is a liquid, quercetin, myricetin, kaempferol, luteolin, apigenin, catechin, epicatechin, epigallocatechin, epigallocatechin gallate, curcumin, resveratrol, picea
  • the content of tananol, hydroxytyrosol, ferulic acid, or caffeic acid in the composition is, for example, 0.001% by weight or more, preferably 0.003% by weight or more, more preferably 0.01% by weight or more. It can be.
  • pentacyclic triterpenic acid when used, for example, its content in the composition for inhibiting carnosine dipeptidase of the present invention is 0.001% by weight or more, preferably 0.003% by weight or more, more preferably 0.01% by weight. % Or more. Moreover, the said content is good also as 50 weight% or less, 70 weight% or less, or 90 weight% or less as an upper limit, for example.
  • the composition for inhibiting carnosine dipeptidase of the present invention when the composition for inhibiting carnosine dipeptidase of the present invention is a solid, the content of pentacyclic triterpenic acid in the composition is, for example, 0.1% by weight or more, preferably 0.3% by weight or more. Preferably it can be 1.0 weight% or more.
  • the content of pentacyclic triterpenic acid in the composition is, for example, 0.001% by weight or more, preferably 0.003% by weight or more. Preferably it can be 0.01 weight% or more.
  • the content of ursolic acid in the composition for inhibiting carnosine dipeptidase of the present invention is, for example, 0.001% by weight or more, preferably 0.003% by weight or more, more preferably It can be 0.01% by weight or more.
  • content in the composition of ursolic acid is good also as 50 weight% or less, 70 weight% or less, or 90 weight% or less as an upper limit, for example.
  • the composition for inhibiting carnosine dipeptidase of the present invention is a solid
  • the content of ursolic acid in the composition is, for example, 0.1% by weight or more, preferably 0.3% by weight or more, more preferably 1%.
  • the content of ursolic acid in the composition is, for example, 0.001% by weight or more, preferably 0.003% by weight or more, more preferably 0. .01% by weight or more.
  • anserine when used, for example, its content in the composition for inhibiting carnosine dipeptidase of the present invention is 0.001% by weight or more, preferably 0.003% by weight or more, more preferably 0.01% by weight or more. Can do. Moreover, the said content is good also as 50 weight% or less, 70 weight% or less, or 90 weight% or less, for example. In particular, when the composition for inhibiting carnosine dipeptidase of the present invention is a solid, the content of anserine in the composition is, for example, 0.1% by weight or more, preferably 0.3% by weight or more, more preferably 1. It can be 0% by weight or more.
  • the content of anserine in the composition is, for example, 0.001% by weight or more, preferably 0.003% by weight or more, and more preferably 0.8%. It can be set to 01% by weight or more.
  • wt% means wt% of weight / weight (w / w) unless otherwise specified. Moreover, when various components exist in forms, such as a salt and a hydrate, the said content shall be calculated, after converting this into a free body (free body).
  • the content of components such as polyphenols can be measured according to methods known to those skilled in the art.
  • LC-MS / MS, HPLC, or the like can be used for measurement under appropriate conditions set according to the type of component.
  • composition for inhibiting carnosine dipeptidase of the present invention can contain any additive and any commonly used component in addition to the above components, depending on the form.
  • additives and / or ingredients include vitamins such as vitamin E and vitamin C, bioactive ingredients such as minerals, nutritional ingredients, and fragrances, as well as excipients and binders incorporated in the formulation.
  • Emulsifiers, tonicity agents (isotonic agents), buffers, solubilizers, preservatives, stabilizers, antioxidants, colorants, coagulants, or coating agents but are not limited thereto. It is not something.
  • composition for inhibiting carnosine dipeptidase of the present invention is characterized by containing the above-mentioned polyphenol and the like, and the concentration of carnosine is decomposed by carnosine dipeptidase by inhibiting the activity of carnosine dipeptidase. Maintenance or reduction of the concentration is expected.
  • various diseases caused by cognitive decline, diabetes, fatigue, skin wrinkle formation, immune function decline, vascular or tissue inflammation, oxidative stress or production of advanced glycation end products, Alzheimer or autism can be effectively prevented or ameliorated.
  • the composition of the present invention can be used for various diseases, Alzheimer's, or self-induced deterioration of cognitive function, diabetes, fatigue, skin wrinkle formation, immune function decrease, vascular or tissue inflammation, oxidative stress or advanced glycation end products.
  • a composition for inhibiting carnosine dipeptidase for preventing or ameliorating autism is used for the production of cognitive decline, diabetes, fatigue, skin wrinkle formation, immune function decline, vascular or tissue inflammation, oxidative stress or advanced glycation end products. It can also be a composition for preventing or improving various diseases, Alzheimer's disease, or autism.
  • “prevention or improvement” includes both concepts of making the current state a better state and preventing the current state from becoming worse than the current state. Terms such as treatment, recovery, alleviation, alleviation can also be included.
  • carnosine dipeptidase ⁇ 1 and / or carnosine dipeptidase 2 inhibitory activity of the composition for inhibiting carnosine dipeptidase of the present invention not only carnosine but also any dipeptide (X-His) having a histidine residue at the carboxyl terminus. It can also be used for the purpose of inhibiting the degradation of
  • the form of the composition for inhibiting carnosine dipeptidase of the present invention is not particularly limited, and is, for example, a solid or a liquid.
  • solid compositions include tablets (including coated tablets), granules, powders, powders, capsules, and the like, and the composition for inhibiting carnosine dipeptidase of the present invention is a known method.
  • Such solid preparations can be formulated and provided.
  • the liquid composition include oral solutions, suspensions, emulsions, syrups, and drinks.
  • the composition for inhibiting carnosine dipeptidase of the present invention can be prepared according to a known method. Can be formulated and provided.
  • the composition for inhibiting carnosine dipeptidase of the present invention includes beverages (including beverages in plastic bottles, soft drinks, tea beverages, etc.), dairy products such as yogurt and lactic acid bacteria beverages, seasonings, processed foods, desserts, It can also be a confectionery (eg, gum, candy, jelly) or the like. These compositions can be taken as they are or with water or the like. Moreover, although it can use, for example as a raw material of a pharmaceutical or food-drinks after preparing in the form (for example, powder form and granule form) which can be mix
  • composition for inhibiting carnosine dipeptidase of the present invention can be provided in the form of an agent as an example, but is not limited to this form.
  • the agent can be provided as it is as a composition or as a composition containing the agent.
  • the composition of the present invention include pharmaceuticals (pharmaceutical compositions), foods and drinks (including foods, beverages, food and beverage compositions, food compositions and beverage compositions), cosmetics (cosmetic compositions), and the like.
  • pharmaceuticals pharmaceuticals
  • foods and drinks including foods, beverages, food and beverage compositions, food compositions and beverage compositions
  • cosmetics cosmetics
  • Non-limiting examples of food compositions include functional foods, health supplements, functional nutrition foods, special foods, foods for specified health use, dietary supplements, diet foods, health foods, supplements, food additives, etc. Can be mentioned.
  • composition for inhibiting carnosine dipeptidase of the present invention can be applied to any therapeutic use (medical use) or non-therapeutic use (non-medical use).
  • Specific examples include use as pharmaceuticals, quasi-drugs, cosmetics, etc., and although they do not belong to these under the Pharmaceutical Affairs Law, cognitive function decline, diabetes, fatigue, skin wrinkle formation, immune function decline
  • the present invention relates to the composition for inhibiting carnosine dipeptidase, which is labeled with the function exhibited by carnosine dipeptidase inhibition.
  • display or function display is not particularly limited. For example, “reducing body fatigue”, “promoting body fatigue recovery”, “preventing skin wrinkle formation”, “improves skin wrinkles and sagging” ”,“ Support beauty ”,“ suppress cognitive decline ”,“ expect cognitive maintenance ”,“ suppress increase in blood glucose ”,“ enhance immune function ”,“ antioxidant ” Expecting action ",” Reducing oxidative stress “,” Expecting anti-glycation effect “,” Reducing glycation stress “,” Inhibiting vascular inflammation ",” Preventing or improving Alzheimer's disease “ ”,“ Expect prevention or improvement of autism ”, etc., or display or functionality display that can be equated with these.
  • such indications and indications such as function indications may be attached to the composition itself, or may be attached to the container or packaging of the composition.
  • composition for inhibiting carnosine dipeptidase of the present invention can be taken by an appropriate method according to the form.
  • the intake method is not particularly limited as long as the active ingredient according to the present invention can be transferred into the circulating blood.
  • oral solid preparations, oral liquid preparations such as internal liquids or syrups, or parenteral preparations such as injections, external preparations, suppositories or transdermal absorption agents can be used. It is not limited to.
  • “ingestion” is used to include all aspects such as ingestion, taking, or drinking.
  • the application amount of the composition for inhibiting carnosine dipeptidase of the present invention is set in a timely manner according to its form, administration method, purpose of use, and age, weight, and symptom of the subject patient or animal, and is not constant.
  • the effective human intake of the composition of the present invention is not constant and is not particularly limited.
  • the contained component is polyphenol
  • the effective human intake of the composition of the present invention is, for example, 10 mg or more, preferably 30 mg or more per day for a human with a body weight of 50 kg as the weight of polyphenol.
  • the effective human intake of the composition of the present invention is, for example, 10 mg or more, preferably 30 mg or more per day for a human having a body weight of 50 kg as the weight of pentacyclic triterpenic acid. It is.
  • the contained component is anserine
  • the effective human intake of the composition of the present invention is, for example, 10 mg or more, preferably 30 mg or more per day for a human with a body weight of 50 kg as the weight of anserine.
  • administration may be performed once or several times within one day within a desired dose range. The administration period is also arbitrary.
  • the effective human intake of the composition of the present invention refers to the intake of the composition for inhibiting carnosine dipeptidase of the present invention showing an effective effect in humans, and the types of active ingredients contained in the composition Is not particularly limited.
  • the subject of application of the composition for inhibiting carnosine dipeptidase of the present invention is preferably human, but domestic animals such as cattle, horses and goats, pet animals such as dogs, cats and rabbits, or mice, rats, guinea pigs, It may be a laboratory animal such as a monkey.
  • the amount used per day for about 20 g per mouse is the content of the active ingredient in the composition, the state of the subject, weight, sex, age, etc. It depends on the conditions.
  • this invention can provide the composition (henceforth "the combined composition of this invention") which combines components, such as polyphenol mentioned above, and carnosine as one aspect.
  • the carnosine dipeptidase inhibitory action of the component delays the degradation of carnosine from carnosine dipeptidase and effectively delivers the carnosine to the target tissue or organ.
  • the carnosine dipeptidase-inhibiting composition of the present invention and carnosine are used in combination to maintain a higher carnosine concentration in the body and to effectively improve the action of carnosine. It can be expected to be strengthened.
  • the combined composition of the present invention can be a composition for inhibiting carnosine dipeptidase because it contains components such as the above-mentioned polyphenols. Moreover, it is preferable to use the combined composition of this invention for the use demonstrated above from a viewpoint of the enhancement of a carnosine action effect. That is, the combination composition of the present invention is preferably a cognitive function decline, diabetes, fatigue, skin wrinkle formation, immune function decline, vascular or tissue inflammation, oxidative stress, or various diseases caused by production of advanced glycation end products, Alzheimer or a composition for preventing or improving autism.
  • the combined composition of the present invention is not particularly limited, but can be provided in the form of a drug (mixture) as an example, as with the above-described composition for inhibiting carnosine dipeptidase.
  • the combined composition of the present invention can be provided in the form of pharmaceuticals (pharmaceutical compositions) and foods and beverages (including foods, beverages, food and beverage compositions, food compositions and beverage compositions), etc. It is not limited to.
  • Non-limiting examples of food compositions include functional foods, health supplements, functional nutrition foods, special foods, foods for specified health use, dietary supplements, diet foods, health foods, supplements, food additives, etc. Can be mentioned.
  • Carnosine in the present invention is a dipeptide composed of ⁇ -alanine and histidine and is also referred to as ⁇ -alanyl histidine.
  • Carnosine includes all of D-form (D-carnosine), L-form (L-carnosine), and DL-form (DL-carnosine).
  • L-form (L-carnosine) and DL-form preferably L-form (L-carnosine) and DL-form.
  • the CAS registration number of D-form (D-carnosine) is 5853-00-9, and the CAS registration number of L-form (L-carnosine) is 305-84-0.
  • the content of polyphenol, pentacyclic triterpenic acid, or anserine in the combined composition of the present invention is as described above.
  • the content of carnosine in the combination composition of the present invention can be, for example, 0.001% by weight or more, preferably 0.003% by weight or more, more preferably 0.01% by weight or more.
  • the said content is good also as 50 weight% or less, 70 weight% or less, or 90 weight% or less as an upper limit, for example.
  • the combination composition of the present invention is a solid
  • the content of carnosine in the composition is, for example, 0.1% by weight or more, preferably 0.3% by weight or more, more preferably 1.0% by weight or more. It can be.
  • the combined composition of the present invention is a liquid
  • the content of carnosine in the composition is, for example, 0.001% by weight or more, preferably 0.003% by weight or more, more preferably 0.01% by weight or more. It can be.
  • the method of obtaining carnosine used in the present invention is not particularly limited, and may be any natural one derived from animals or one obtained by chemical synthesis. In the present invention, commercially available carnosine is preferably used. In addition, the content of carnosine in the combination composition of the present invention is not particularly limited as long as the desired effect of the present invention is obtained in consideration of the administration form, administration method, and the like. .
  • polyphenols and the like to inhibit carnosine dipeptidase One aspect of the present invention is the use of polyphenols to inhibit carnosine dipeptidase.
  • the polyphenol used in the present invention is preferably a flavonoid, a curcuminoid, a stilbenoid, a phenylethanoid, or a phenylpropanoid.
  • flavonoids quercetin, myricetin, kaempferol, luteolin, apigenin and catechins are preferable, and epigallocatechin gallate is particularly preferable.
  • curcuminoids curcumin is preferable.
  • the stilbenoids resveratrol or piceatannol is preferable.
  • phenylethanoids hydroxytyrosol is preferable.
  • the phenylpropanoids caffeic acid or ferulic acid is preferable.
  • Another aspect of the present invention is the use of pentacyclic triterpenic acid to inhibit carnosine dipeptidase.
  • pentacyclic triterpenic acids ursolic acid is preferred.
  • anserine to inhibit carnosine dipeptidase.
  • Uses of the present invention include, for example, cognitive decline, diabetes, fatigue, skin wrinkle formation, immune function decline, vascular or tissue inflammation, oxidative stress, or production of advanced glycation end products, Alzheimer's or self Uses such as polyphenols, pentacyclic triterpenic acids, or anserine for the prevention or amelioration of autism are included.
  • the use is a use in a human or non-human animal, and may be a therapeutic use or a non-therapeutic use.
  • “non-therapeutic” is a concept that does not include a medical act, that is, a treatment act on the human body by treatment.
  • One aspect of the present invention is a method of inhibiting carnosine dipeptidase using polyphenols.
  • the polyphenol used in the present invention is preferably a flavonoid, a curcuminoid, a stilbenoid, or a phenylpropanoid.
  • flavonoids quercetin myricetin, kaempferol, luteolin, apigenin and catechins are preferable, and epigallocatechin gallate is particularly preferable.
  • curcuminoids curcumin is preferable.
  • stilbenoids resveratrol or piceatannol is preferable.
  • phenylethanoids hydroxytyrosol is preferable.
  • the phenylpropanoids caffeic acid or ferulic acid is preferable.
  • Another embodiment of the present invention is a method for inhibiting carnosine dipeptidase using pentacyclic triterpenic acid.
  • pentacyclic triterpenic acids ursolic acid is preferred.
  • Yet another embodiment of the present invention is a method of inhibiting carnosine dipeptidase using anserine.
  • Another aspect of the above method inhibits carnosine dipeptidase, comprising administering to a subject in need of carnosine dipeptidase a therapeutically effective amount of polyphenol, pentacyclic triterpenic acid, or anserine as an active ingredient.
  • polyphenols flavonoids, curcuminoids, stilbenoids, phenylethanoids and phenylpropanoids are preferable.
  • flavonoids quercetin, myricetin, kaempferol, luteolin, apigenin and catechins are preferable, and epigallocatechin gallate is particularly preferable.
  • curcuminoids curcumin is preferable.
  • resveratrol or piceatannol is preferable.
  • phenylethanoids hydroxytyrosol is preferable.
  • phenylpropanoids caffeic acid or ferulic acid is preferable.
  • the pentacyclic triterpenic acid is preferably ursolic acid.
  • the subject requiring the inhibition of carnosine peptidase is, for example, a human, but is not limited thereto.
  • the therapeutically effective amount means that when the composition for inhibiting carnosine dipeptidase of the present invention is administered to an individual, the carnosine degradation activity of carnosine dipeptidase is inhibited as compared to an individual not administered. It is a quantity.
  • the specific effective amount is appropriately set depending on the administration form, administration method, purpose of use, age, weight, symptom, etc. of the subject and is not constant.
  • the polyphenol, pentacyclic triterpenic acid, or anserine is administered as it is or as a composition containing polyphenol, pentacyclic triterpenic acid, or anserine so that the therapeutically effective amount is obtained. Also good.
  • the method of the present invention it is possible to inhibit carnosine dipeptidase without causing side effects.
  • the method of the present invention is caused by inhibition of carnosine dipeptidase, for example, due to fatigue, skin wrinkle formation, cognitive decline, diabetes, immune function decline, vascular or tissue inflammation, oxidative stress or production of advanced glycation end products. It can be a method for preventing or improving various diseases, Alzheimer's disease, or autism.
  • composition containing polyphenol and carnosine One aspect of the present invention is a composition containing polyphenol and carnosine, wherein the polyphenol is piceatannol and / or hydroxytyrosol.
  • Carnosine Carnosine contained in the composition of the present invention is as described above.
  • the content of carnosine in the composition of the present invention can be, for example, 0.001% by weight or more, preferably 0.003% by weight or more, more preferably 0.01% by weight or more.
  • the said content is good also as 50 weight% or less, 70 weight% or less, 80 weight% or less, or 90 weight% or less as an upper limit, for example.
  • Examples of the form of the composition of the present invention include solids (tablets and the like) and liquids (such as beverages in plastic bottles). In particular, when the composition of the present invention is a solid, carnosine is contained in the composition.
  • the amount can be, for example, 0.1% by weight or more, preferably 0.3% by weight or more, more preferably 1.0% by weight or more.
  • the content of carnosine in the composition is, for example, 0.001% by weight or more, preferably 0.003% by weight or more, more preferably 0.01% by weight or more. can do.
  • the content ratio of piceatannol to carnosine (piceatannol: carnosine) in the composition of the present invention is, for example, 1: 1000 to 100: 1, preferably 1: 100 to 50: 1, more preferably as a weight ratio. 1:10 to 10: 1.
  • the content ratio of hydroxytyrosol and carnosine (hydroxytyrosol: carnosine) in the composition of the present invention is, for example, 1: 1000 to 100: 1, preferably 1: 100 to 50: 1 as a weight ratio.
  • the ratio is preferably 1:10 to 10: 1.
  • Piceatannol and hydroxytyrosol The polyphenol contained in the composition of the present invention is piceatannol and / or hydroxytyrosol. Piceatannol is as described above. It should be noted that the physiological effects of piceatannol include skin blemishes at the cell level, such as vascular aging inhibition and fatigue improvement in humans, eNOS (endothelial nitric oxide synthase) expression promotion and vasodilatory effects at the laboratory animal level A formation inhibitory action, a wrinkle formation inhibitory action, an ultraviolet ray protective action, and the like have been reported, and a piceatannol-containing material is used as a raw material for health food.
  • eNOS endothelial nitric oxide synthase
  • hydroxytyrosol contained in the composition of the present invention is as described above.
  • physiological action of hydroxytyrosol whitening effect at the experimental animal level, arteriosclerosis prevention effect, and antioxidant action, such as vascular smooth muscle cell proliferation inhibitory action at the cellular level, wound healing effect on vascular endothelial cells,
  • antioxidant action such as vascular smooth muscle cell proliferation inhibitory action at the cellular level, wound healing effect on vascular endothelial cells.
  • hydroxytyrosol is widely used as an active ingredient in health foods and cosmetics.
  • Both piceatannol and hydroxytyrosol may be glycosides.
  • the saccharide in the glycoside may be a monosaccharide, or may be a disaccharide or a plurality of saccharides, and is not particularly limited.
  • the type of sugar is not particularly limited, and includes aldoses such as glucose, mannose, galactose, fucose, rhamnose, arabinose, and xylose, ketoses such as fructose, uronic acids such as glucuronic acid, galacturonic acid, mannuronic acid, apiose, and rutinose. It is done. Further, the sugar used may be D-form or L-form.
  • Examples of piceatannol glycosides include, but are not limited to, piceatannol-3′-O- ⁇ -D-glucopyranoside and piceatannol-4′-O- ⁇ -D-glucopyranoside.
  • Piceatannol and hydroxytyrosol may also be extracted from natural products such as plants and fruits using water (including hot water) or organic solvents, or may be chemically synthesized. Good. Extraction (including isolation, purification, etc.) and synthesis of these compounds can be performed using methods known to those skilled in the art depending on the type and the like.
  • Piceatannol and hydroxytyrosol may be prepared by themselves, or may be commercially available, and are not particularly limited. Although it does not restrict
  • the form of piceatannol and hydroxytyrosol is not particularly limited, and may be a free form (free form) or a solvate form such as a hydrate or ethanol solvate. If the active ingredient is exposed to the blood, it may be used as an ester form of the active ingredient and other components like oleuropein.
  • the content of piceatannol in the composition of the present invention can be, for example, 0.001% by weight or more, preferably 0.003% by weight or more, more preferably 0.01% by weight or more. Moreover, the said content is good also as 50 weight% or less, 70 weight% or less, 80 weight% or less, or 90 weight% or less, for example.
  • the composition of the present invention is a solid
  • the content of piceatannol in the composition is, for example, 0.1% by weight or more, preferably 0.3% by weight or more, more preferably 1.0% by weight. This can be done.
  • the composition of the present invention is a liquid
  • the content of piceatannol in the composition is, for example, 0.001% by weight or more, preferably 0.003% by weight or more, more preferably 0.01% by weight. This can be done.
  • the content of hydroxytyrosol in the composition of the present invention can be, for example, 0.001% by weight or more, preferably 0.003% by weight or more, more preferably 0.01% by weight or more. Moreover, the said content is good also as 50 weight% or less, 70 weight% or less, 80 weight% or less, or 90 weight% or less, for example.
  • the content of hydroxytyrosol in the composition is, for example, 0.1% by weight or more, preferably 0.3% by weight or more, more preferably 1.0% by weight. This can be done.
  • the composition of the present invention is a liquid
  • the content of hydroxytyrosol in the composition is, for example, 0.001% by weight or more, preferably 0.003% by weight or more, more preferably 0.01% by weight. This can be done.
  • composition of the present invention when various compounds are in the form of salts, hydrates or glycosides, the above content is calculated after converting them into a free form (free form). Moreover, content of the various components in this invention can be measured in accordance with a method well-known to those skilled in the art as demonstrated above.
  • the content ratio of both is, for example, 1: 100 to 100: 1, 1:10 to 10: 1, Alternatively, it can be 1: 5 to 5: 1.
  • composition of the present invention can contain arbitrary additives and components in addition to the two types of polyphenols and carnosine depending on the form.
  • additives and / or ingredients include vitamins such as vitamin E and vitamin C, bioactive ingredients such as minerals, nutritional ingredients, and fragrances, as well as excipients and binders incorporated in the formulation.
  • Emulsifiers, tonicity agents (isotonic agents), buffers, solubilizers, preservatives, stabilizers, antioxidants, colorants, coagulants, or coating agents but are not limited thereto. It is not something.
  • composition of the present invention is not particularly limited, and is, for example, a pharmaceutical or a food or drink containing carnosine and the above two polyphenols (that is, piceatannol and / or hydroxytyrosol). Preferably, it is a beverage or food.
  • carnosine and the above two types of polyphenols in the drug or food / drink are as described above.
  • the administration route is not particularly limited, but is preferably oral.
  • pharmaceutical compositions suitable for oral administration include solid preparations such as tablets (including coated tablets), granules, powders, powders, and capsules, oral solutions, suspensions, emulsions, syrups, Or liquid agents, such as a drink, are contained.
  • composition of the present invention is a food or drink
  • its form can be in the form of a health food such as a tablet (including a coated tablet), a capsule, a powder, a granule, or a drink, (Including beverages in plastic bottles, soft drinks, tea beverages, etc.), dairy products such as yogurt and lactic acid bacteria beverages, seasonings, processed foods, desserts, confectionery (eg gum, candy, jelly), etc. You can also.
  • the form of the composition of the present invention is not particularly limited, but is, for example, a solid or a liquid, and specific examples thereof are as described above.
  • the composition of the present invention can be taken as it is or with water or the like.
  • composition of the present invention for example, when preparing a known pharmaceutical product or food or drink, carnosine and the above two polyphenols (that is, piceatannol and / or hydroxytyrosol) are mixed in a predetermined amount as raw materials.
  • it may be prepared according to a known production method, and the above-mentioned two types of polyphenols and carnosine are added to an already-known known pharmaceutical or food and drink so as to have the above-mentioned predetermined amounts, and dissolved and / or suspended. You may prepare by becoming cloudy.
  • a well-known pharmaceutical or food-drinks may contain carnosine and said 2 types of polyphenol originally, and if carnosine based on this invention and 2 types of polyphenol become predetermined amount, it mix
  • composition of the present invention can be applied to any therapeutic use (medical use) or non-therapeutic use (non-medical use).
  • Specific examples include use as pharmaceuticals, quasi-drugs, cosmetics, etc., and although they do not belong to these under the Pharmaceutical Affairs Law, cognitive function decline, diabetes, fatigue, skin wrinkle formation, immune function decline
  • the subject of application of the composition of the present invention is preferably a human, but domestic animals such as cattle, horses and goats, pet animals such as dogs, cats and rabbits, or experimental animals such as mice, rats, guinea pigs and monkeys. It may be.
  • an animal other than a human is administered to a subject, the amount used depends on conditions such as the content of the active ingredient in the composition, the state of the application subject, body weight, sex, and age.
  • composition of the present invention contains carnosine and piceatannol and / or hydroxytyrosol, wherein piceatannol and hydroxytyrosol have a carnosine dipeptidase inhibitory action.
  • Carnosine dipeptidase is as described above.
  • the carnosine dipeptidase targeted in the present invention is preferably carnosine dipeptidase 1 (CNDP1) which is a serum (type) carnosine degrading enzyme.
  • Carnosine dipeptidase inhibition is as described above. Since the composition of the present invention contains piceatannol and / or hydroxytyrosol, it can delay the degradation of carnosine in the body by its carnosine dipeptidase inhibitory action, and is effective for target tissues and organs. Carnosine can be delivered. Thereby, the composition of the present invention can effectively enhance the pharmacological action of these carnosines with respect to carnosine contained in the composition and carnosine originally present in the body.
  • composition of the present invention can be a composition for enhancing carnosine pharmacological action (composition used for enhancing carnosine pharmacological action).
  • composition used for enhancing carnosine pharmacological action is based on the enhancement of carnosine pharmacology, and is caused by cognitive decline, diabetes, fatigue, skin wrinkle formation, immune function decline, vascular or tissue inflammation, oxidative stress or production of advanced glycation end products. It can also be used as a composition for preventing or ameliorating various diseases, Alzheimer's disease, or autism.
  • composition of the present invention has an inhibitory activity on carnosine dipeptidase 1 and / or carnosine dipeptidase 2, not only carnosine but also any dipeptide having a histidine residue at the carboxyl terminus (X-His (X is a natural amino acid) It can also be used for the purpose of suppressing the decomposition of
  • the present invention relates to a composition with an indication of the function exhibited by the pharmacological action of carnosine.
  • Such display or function display is not particularly limited. For example, “reducing body fatigue”, “promoting body fatigue recovery”, “preventing skin wrinkle formation”, “improves skin wrinkles and sagging” ”,“ Support beauty ”,“ suppress cognitive decline ”,“ expect cognitive maintenance ”,“ suppress increase in blood glucose ”,“ enhance immune function ”,“ antioxidant ” Expecting action ",” Reducing oxidative stress “,” Expecting anti-glycation effect “,” Reducing glycation stress “,” Inhibiting vascular inflammation ",” Preventing or improving Alzheimer's disease “ ”,“ Expect prevention or improvement of autism ”, etc., or display or functionality display that can be equated with these.
  • such indications and indications such as function indications may be attached to the composition itself, or may be attached to the container or packaging of the composition.
  • composition of the present invention can be ingested by an appropriate method according to the form.
  • the ingestion method is not particularly limited as long as the active ingredient contained in the composition can be transferred into the circulating blood.
  • oral solid preparations, oral liquid preparations such as internal liquids or syrups, or parenteral preparations such as injections, external preparations, suppositories or transdermal absorption agents can be used. It is not limited to.
  • Example 1 Examination of carnosine dipeptidase 1 activity inhibitory effect Quercetin, myricetin, kaempferol, luteolin, apigenin (above, manufactured by Extrasynthese (France)), catechin (manufactured by Nagara Science), epigallocatechin (manufactured by Kurita Industries) , Epicatechin, epigallocatechin gallate, curcumin, ferulic acid, caffeic acid (from Nacalai Tesque), resveratrol, ursolic acid (from Sigma), piceatannol, hydroxytyrosol (above, Tokyo) Kasei Kogyo Co., Ltd.) and Anserine (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) were used.
  • carnosine manufactured by Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.
  • carnosine was used to examine the enzymatic reaction using recombinant human carnosine dipeptidase1 / CNDP1 (R & D systems).
  • the carnosine dipeptidase 1 activity inhibitory effect was examined at room temperature by the following procedure.
  • the correction value was calculated by subtracting the fluorescence intensity in the sample to which the buffer was added instead of the enzyme (carnosine dipeptidase 1), and the fluorescence in the evaluation compound group when the correction value of the fluorescence intensity in the control was taken as 100%.
  • the intensity correction value was defined as carnosine dipeptidase 1 residual activity (%). The results are shown in Tables 1 to 4.
  • the present invention provides a composition for inhibiting carnosine dipeptidase containing polyphenol and the like.
  • the present invention also provides a composition containing carnosine and a specific polyphenol having a carnosine dipeptidase inhibitory action. Since the present invention provides a new means that contributes to suppression of an increase in blood glucose level, etc., the industrial applicability is high.

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Abstract

本発明は、カルノシンジペプチダーゼ阻害用組成物、カルノシンジペプチダーゼを阻害するための当該組成物の使用、及びカルノシンジペプチダーゼを阻害する方法を提供することを目的とする。また、本発明は、生物安全性が高く、カルノシンジペプチダーゼ阻害作用を利用してカルノシンの作用効果を増強することのできる組成物を提供することを目的とする。　ポリフェノール等の所定の化合物が、カルノシンジペプチダーゼ阻害作用を有することを見出した。本発明は、血糖値上昇抑制等に資する、効果的かつ新たな手段を提供する。

Description

カルノシンジペプチダーゼ阻害用組成物
　本発明は、カルノシンジペプチダーゼ阻害用組成物に関する。さらに詳しくは、本発明は、ポリフェノール等の所定の化合物を含むカルノシンジペプチダーゼ阻害用組成物、カルノシンジペプチダーゼを阻害するためのポリフェノール等の使用、及びカルノシンジペプチダーゼを阻害する方法に関する。また、本発明は、カルノシンを含有する組成物に関する。さらに詳しくは、本発明は、カルノシンと特定のポリフェノールとを含有する組成物に関する。
　カルノシンは、β－アラニンとヒスチジンとからなるジペプチドであり、ヒト等の哺乳動物では筋肉や神経組織に高濃度に存在している。カルノシンの作用としては、（１）プロトンバッファーリング活性、（２）カルシウム分泌とカルシウム感受性制御、（３）抗酸化作用、（４）金属イオンキレート作用、（５）ヒスチジン／ヒスタミンの細胞外供与体、（６）高血糖改善作用、（７）抗炎症作用、（８）肌のシワ形成抑制作用、（９）疲労回復促進作用等が知られている。また、カルノシンの作用については、終末糖化産物の生成抑制や、脳虚血による細胞死の抑制、アルツハイマー病（ＡＤ）モデルマウスにおけるアミロイドβの蓄積抑制作用、免疫調節作用等も報告されている。このようにカルノシンは生体内において様々な機能を発揮しているが、血清や組織中に存在するカルノシンジペプチダーゼによってカルノシンが分解されることが、カルノシンの機能発揮の妨げとなっている。
　カルノシンジペプチダーゼには血清カルノシナーゼ（carnosine dipeptidase 1；ＣＮＤＰ１）と組織カルノシナーゼ（carnosine dipeptidase2；ＣＮＤＰ２）との２種類が存在することが知られている。carnosine dipeptidase 1及びcarnosine dipeptidase 2はともに、ヒスチジン残基をカルボキシル末端に有するジペプチド（Ｘ－Ｈｉｓ（Ｘは天然アミノ酸）と表す）に対して分解活性を示すことが知られており（非特許文献１）、カルノシンは、その分解されるジペプチドの一つである。これらcarnosine dipeptidase 1及びcarnosine dipeptidase 2は、その組織分布や酵素的特性はそれぞれ異なっているが、互いに相同性の高いタンパク質である。このうちcarnosine dipeptidase 1は、血清中においては高等霊長類（ヒト及び大型のサル）にのみ活性が認められ、多くの他の哺乳動物には活性が認められないことが示されている（非特許文献２）。
　carnosine dipeptidase 1の活性阻害に関しては、例えばフェナントロリンが当該分解酵素の阻害剤として報告されている（非特許文献１）。また、上記フェナントロリンは、酵素阻害活性を有していながらもその副作用として経口毒性を示すことが知られている。またそれ以外の阻害剤についての報告はほとんどなく、carnosine dipeptidase 1の活性阻害に着目したカルノシン分解抑制剤はあまり知られていないのが現状である。一方、carnosine dipeptidase 2に関しては、例えば、ベスタチンがその阻害剤として知られており（非特許文献３）、その他には、β－アラニンやその誘導体等もcarnosine dipeptidase 2の阻害に有効であることが報告されている（特許文献１）。
　カルノシンジペプチダーゼのうちcarnosine dipeptidase 1に関しては、ｄｂ／ｄｂマウスにヒトcarnosine dipeptidase 1を遺伝子導入したモデルにおいて、若年期からの空腹時血糖値とＨｂＡ１ｃの上昇や、体重減少を示すなどの糖尿病様症状が現れることを認めている（非特許文献４）。即ち、carnosine dipeptidase 1によるカルノシン分解亢進が、疾患発症原因になる可能性が示唆されている。従って、carnosine dipeptidase 1の阻害剤は、Ｌ－カルノシンを血漿、標的器官あるいはその他の器官に効率的に送達させ、糖尿病や酸化ストレス、終末糖化産物の産生に起因する各種疾患に対して予防効果を高めるためのアプローチとして考えられる。
　また、非特許文献５等の複数の文献において、carnosine dipeptidase 1遺伝子における特定の遺伝子多型（（ＣＴＧ）ｎ）と糖尿病性腎障害の発症との間に相関が認められていることが報告されている。これに関連して、非特許文献６においてはホモ接合型（ＣＴＧ）５保持者において糖尿病性腎障害の発症リスクが低く、carnosine dipeptidase 1活性が低いという報告が存在している。従って、carnosine dipeptidase 1活性を抑制することがカルノシン濃度の維持に重要であり、関連する疾患の予防や治療に有効である可能性があると考えられている。
　また、ヒトにおけるカルノシン経口摂取後の体内動態試験の例としては、非特許文献７が挙げられる。当該文献によれば、カルノシン６０ｍｇ／ｋｇ摂取後各時間におけるカルノシン血中濃度の個人差は大きく、摂取前と比較して血中カルノシン濃度に著しい上昇が認められない被験者も存在した（２５名中１７名）。上昇が認められた群ではそうではない群と比較してcarnosine dipeptidase 1の活性やタンパク質量が有意に低かった。このことからcarnosine dipeptidase 1の働きを抑制することが血中カルノシン濃度維持に有効である可能性が高いと考えられる。
国際公開ＷＯ２００４／０６４８６６号
Molecules, 2014, 19, 2299-2329 Clin. Chim. Acta, 1991, 196, 193-205. Biol. Chem. Hoppe Seyler, 1988, 369, 1281-1286. Diabetes, 2007, 56, 2425-2432. Epub 2007 Jun 29. Diabetes, 2007, 56, 2410-2413. Diabetes, 2005, 54, 2320-2327. Am. J. Physiol. Renal. Physiol., 2012, 302(12), F1537-F1544.
　これまで示したように、カルノシンジペプチダーゼは、哺乳動物として特にヒトの体内において様々な影響を及ぼしていることから、この活性を効果的に阻害する技術の開発は非常に重要である。また、上記に示したフェナントロリンは、酵素阻害活性を有していながらもその副作用として経口毒性を示すことが知られている。そのため、カルノシンジペプチダーゼを阻害する組成物には、その活性を効果的に阻害するとともに高い安全性が強く求められている。また、カルノシンにこのようなカルノシンジペプチダーゼ阻害効果を有する組成物を合せることで、組成物中のカルノシン分解が抑制されることから、そのカルノシンの作用効果をさらに高めることができるものと期待される。
　本発明の課題は、生物安全性が高く、カルノシンの体内濃度の維持に寄与するカルノシンジペプチダーゼ阻害用組成物を提供すること、及び、生物安全性が高く、カルノシンジペプチダーゼ阻害作用を利用してカルノシンの薬理作用を増強することのできる組成物を提供することにある。また、本発明の課題は、カルノシンジペプチダーゼを阻害するための当該組成物の使用、及びカルノシンジペプチダーゼを阻害する方法等を提供することにある。
　本発明者らは、上記課題について鋭意検討した結果、ポリフェノールがカルノシンジペプチダーゼの阻害活性を有することを初めて見出した。また、本発明者らは、前記活性を有する特定のポリフェノールとカルノシンとを含む組成物が新規であることを見出した。これらの知見に基づき、本発明者らは本発明を完成するに至った。
　即ち、本発明は以下に関するが、これらに限定されない。
（１）ポリフェノールを含有する、カルノシンジペプチダーゼ阻害用組成物。
（２）ポリフェノールがフラボノイド、クルクミノイド、スチルベノイド、フェニルエタノイド、及びフェニルプロパノイドからなる群より選択される、（１）に記載の組成物。
（３）フラボノイドがケルセチン、ミリセチン、ケンフェロール、ルテオリン、カテキン類、及びアピゲニンからなる群より選択される、（２）に記載の組成物。
（４）クルクミノイドがクルクミンである、（２）に記載の組成物。
（５）スチルベノイドがレスベラトロール又はピセアタンノールである、（２）に記載の組成物。
（６）フェニルエタノイドがヒドロキシチロソールである、（２）に記載の組成物。
（７）フェニルプロパノイドがカフェ酸又はフェルラ酸である、（２）に記載の組成物。
（８）疲労、肌のシワ形成、認知機能低下、糖尿病、免疫機能低下、血管若しくは組織の炎症、酸化ストレス若しくは終末糖化産物の産生に起因する各種疾患、アルツハイマー、又は自閉症の予防又は改善用である、（１）～（７）のいずれかに記載の組成物。
（９）前記組成物が剤である、（１）～（８）のいずれかに記載の組成物。
（１０）カルノシンジペプチダーゼ阻害により発揮される機能の表示を付した、（１）～（９）のいずれかに記載の組成物。
（１１）ポリフェノール及びカルノシンを含有する組成物であって、
　前記ポリフェノールがピセアタンノール又はヒドロキシチロソールである、前記組成物。
（１２）カルノシンジペプチダーゼ活性阻害を目的に使用される、（１１）に記載の組成物。
（１３）カルノシンの薬理作用増強を目的に使用される、（１１）又は（１２）に記載の組成物。
（１４）カルノシンの薬理作用が、抗疲労作用、肌のシワ予防又は改善作用、認知機能維持作用、糖尿病予防又は改善作用、免疫機能低下抑制作用、血管又は組織の炎症の予防又は改善作用、酸化ストレス又は終末糖化産物の産生に起因する各種疾患改善作用、アルツハイマーの予防又は改善作用、又は自閉症の予防又は改善作用である、（１３）に記載の組成物。
（１５）カルノシンの薬理作用により発揮される機能の表示を付した、（１１）～（１４）のいずれか１項に記載の組成物。
（１６）機能の表示が、「身体を疲れにくくする」、「身体の疲労回復を促す」、「肌のシワ形成を予防する」、「肌のシワやたるみを改善する」、「美容をサポートする」、「認知機能の低下を抑制する」、「認知機能の維持を期待する」、「血糖値の上昇を抑制する」、「免疫機能を高める」、「抗酸化作用を期待する」、「酸化ストレスを低減する」、「抗糖化作用を期待する」、「糖化ストレスを低減する」、「血管の炎症を抑制する」、「アルツハイマー症の予防若しくは改善を期待する」、及び「自閉症の予防若しくは改善を期待する」からなる群から選択されるものである、（１０）又は（１５）に記載の組成物。
（１７）組成物の形態が固体又は液体である、（１）～（１６）のいずれかに記載の組成物。
（１８）組成物が飲食品組成物である、（１）～（１７）のいずれかに記載の組成物。
（１９）カルノシンジペプチダーゼを阻害するための、ポリフェノールの使用。
（２０）ポリフェノールを使用する、カルノシンジペプチダーゼを阻害する方法。
　本発明によって、優れたカルノシンジペプチダーゼ阻害作用を有する組成物を提供することができる。また、本発明によって、カルノシンジペプチダーゼ阻害効果を利用して、カルノシンの作用効果が増強された組成物を提供することができる。いずれの組成物においても、カルノシンジペプチダーゼの機能抑制に伴うカルノシンの分解遅延効果が得られるため、より高濃度のカルノシンを血漿、標的器官あるいはその他の器官に効率的に送達させることが可能となる。また、本発明のカルノシン含有組成物は、組成物中に含まれるカルノシンのみならず、既に体内に存在しているカルノシンも分解遅延させることができる。
　このように、本発明の組成物はいずれもカルノシンの作用効果を増強できることから、元来カルノシンに関して知られている各種薬理学的作用（統合失調症などに伴う認知機能低下、糖尿病、免疫機能低下、血管や組織の炎症、酸化ストレスに起因する各種疾患発症、アルツハイマー、自閉症に対する予防、改善効果）の向上に有効であり得る。また、本発明の組成物は、カルノシンジペプチダーゼの阻害活性を有することから、カルノシンのみならず、ヒスチジン残基をカルボキシル末端に有するあらゆるジペプチド（Ｘ－Ｈｉｓ（Ｘは天然アミノ酸）と表す）の分解を抑制する目的に対しても使用可能である。さらに、本発明の組成物に含まれるポリフェノールは植物等に存在する天然化合物であり、食品成分として使用可能な素材も多いことから、本発明の組成物の安全性は高く、その副作用は従来の医薬品に比して極めて少ないと考えられる。
　１．カルノシンジペプチダーゼ阻害用組成物
　本発明の一態様は、ポリフェノールを含むカルノシンジペプチダーゼ阻害用組成物である。
　１－１．ポリフェノール
　本明細書において「ポリフェノール」とは、複数のフェノール性ヒドロキシ基（ベンゼン環、ナフタレン環などの芳香族炭化水素に結合したヒドロキシ基）を有する化合物を意味する。また、当該化合物の配糖体も、「ポリフェノール」に含まれる。
　本発明において含有されるポリフェノールとしては、特に限定されないが、例えば、フラボノイド、クルクミノイド、スチルベノイド、フェニルエタノイド、フェニルプロパノイド、又はこれらの配糖体が挙げられる。
　フラボノイドには、フラボノール、フラバノール、フラボン、フラバノン、イソフラボン、アントシアニジン等が含まれる。本発明では、これらのうちフラボノール、フラバノール、及びフラボンが好ましい。フラボノールの具体例としては、ケルセチン、ミリセチン、アザレアチン、フィセチン、ケンフェロール、ラムナジン、ラムネジン等が挙げられる。フラバノールの具体例としては、カテキン類（カテキン、エピカテキン、エピガロカテキン、エピカテキンガレート、エピガロカテキンガレート（没食子酸エピガロカテキン）等を含む）、テアフラビン等が挙げられる。フラボンの具体例としては、アピゲニン、ルテオリン、タンゲリチン、ジオスミン、フラボキサート等が挙げられる。フラバノンの具体例としては、エリオジクチオール、ヘスペレチン、ホモエリオジクチオール、ナリンゲニン等が挙げられる。イソフラボンの具体例としては、クメステロール、ダイゼイン、ダイジン、ゲニステイン等が挙げられる。アントシアニジンの具体例としては、シアニジン、デルフィニジン、マルビジン、ペラルゴニジン、ペオニジン等が挙げられる。
　クルクミノイドの具体例としては、クルクミン、ジメトキシクルクミン、ビスジメトキシクルクミン等が挙げられ、スチルベノイドの具体例としては、レスベラトロール、ピセアタンノール、ピノシルビン、プテロスチルベン等が挙げられる。
　フェニルエタノイドの具体例としては、チロソール、ヒドロキシチロソール等が挙げられる。
　フェニルプロパノイドの具体例としては、カフェ酸、フェルラ酸、クマル酸、ケイヒ酸、リグニン、リグナン等が挙げられる。
　上述した通り、本発明では各種化合物の配糖体も使用可能である。本明細書において「配糖体」とは、糖の水酸基が非糖質化合物と結合してできる化合物をいう。配糖体における糖は、単糖であってもよく、或いは二糖又はそれ以上の複数の糖であってもよい。糖の種類も特に限定されず、グルコース、マンノース、ガラクトース、フコース、ラムノース、アラビノース、キシロース等のアルドース、フルクトース等のケトース、グルクロン酸、ガラクツロン酸、マンヌロン酸等のウロン酸、アピオース、ルチノース等が挙げられる。また、用いられる糖はＤ体であってもよいし、Ｌ体であってもよい。ポリフェノールにおける配糖体の具体例としては、ルチン、ケルシトリン、イソケルシトリン、ヒペロシド、スピレオシド、ミリシトリン、アザレイン、アストラガリン、ケンペリトリン、ロビニン、アムレンシン、アピイン、ダイジン、ヘスペリジン、ナリンギン等が挙げられるが、これらに限定されない。
　上記に例示したポリフェノールのうち、本発明ではケルセチンを使用することが好ましい。ケルセチン（quercetin）は、クエルセチン又はクェルセチンとも称され、柑橘類やタマネギ、ソバ等の多くの植物に含まれるフラボノールの一種である。ケルセチンの別名は2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-3,5,7-trihydroxy-4H-1-benzopyran-4-oneであり、そのＣＡＳ登録番号は１１７－３９－５である。ケルセチンの配糖体としては、ルチン、ケルシトリン、イソケルシトリン、ヒペロシド、スピレオシド等が挙げられる。
　また、本発明における別の好ましい成分はミリセチンである。ミリセチン（myricetin）は、ブドウ、ベリー等の果物や、野菜、ハーブ等に含まれるフラボノールの一種である。ミリセチンの別名は3,3',4',5,5',7-Hexahydroxyflavoneであり、そのＣＡＳ登録番号は５２９－４４－２である。ミリセチンの配糖体としては、ミリシトリン、ミリセチン３－Ｏ－ルチノシド等が挙げられる。
　また、本発明における別の好ましい成分はケンフェロールである。ケンフェロール（kaempferol）は、茶、ブロッコリー、キャベツ、ケール等の植物に含まれるフラボノールの一種である。ケンフェロールの別名は3,5,7-Trihydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-4H-chromen-4-oneであり、そのＣＡＳ登録番号は５２０－１８－３である。
　また、本発明における別の好ましい成分はルテオリンである。ルテオリン（luteolin）は、セロリ、ピーマン、シソ等の植物に含まれるフラボンの一種である。ルテオリンの別名は2-(3,4-Dihydroxyphenyl)- 5,7-dihydroxy-4-chromenoneであり、そのＣＡＳ登録番号は４９１－７０－３である。
　また、本発明における別の好ましい成分はカテキン類である。カテキン類は、緑茶や烏龍茶等の茶葉等に多く含まれるフラバノールの一種である。カテキン類には、カテキン（ＣＡＳ登録番号：７２９５－８５－４、１８８２９－７０－４、１５４－２３－４）、エピカテキン（ＣＡＳ登録番号：４９０－４６－０、３５３２３－９１－２）、ガロカテキン（ＣＡＳ登録番号：３３７１－２７－５、９７０－７３－０）、エピガロカテキン（ＣＡＳ登録番号：９７０－７４－１）、カテキンガレート（ＣＡＳ登録番号：１３０４０５－４０－２）、エピカテキンガレート（ＣＡＳ登録番号：１２５７－０８－５）、ガロカテキンガレート（ＣＡＳ登録番号：４２３３－９６－９）及びエピガロカテキンガレート（ＣＡＳ登録番号：９８９－５１－５）等が具体的な種類として含まれ、エピガロカテキンガレートが特に好ましい。
　また、本発明における別の好ましい成分はアピゲニンである。アピゲニン（apigenin）は、セロリやパセリ等の野菜等に含まれるフラボンの一種である。アピゲニンの別名は5,7-Dihydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-4-benzopyroneであり、そのＣＡＳ登録番号は５２０－３６－５である。アピゲニンの配糖体としては、アピイン、アピゲトリン、ビテキシン、イソビテキシン、ロイフォリン等が挙げられる。
　また、本発明における別の好ましい成分はクルクミンである。クルクミン（curcumin）は、上述の通りクルクミノイドの一種であり、ウコン等に含まれている。クルクミンの別名は(E,E)-1,7-Bis(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-1,6-heptadiene-3,5-dioneであり、そのＣＡＳ登録番号は４５８－３７－７である。
　また、本発明における別の好ましい成分はレスベラトロールである。レスベラトロール（resveratrol）は、上述の通りスチルベノイドの一種であり、ブドウ果皮等に含まれている。レスベラトロールの別名は(E)-5-(p-Hydroxystyryl)resorcinol又は(E)-5-(4-hydroxystyryl)benzene-1,3-diolであり、そのＣＡＳ登録番号は５０１－３６－０である。
　ピセアタンノール（piceatannol）は、ポリフェノールの中でスチルベノイドと呼ばれる化合物群のうちの一種であり、オウシュウトウヒ（Picea abies）やトゲハリクジャクヤシ（Aiphanes horrida）等の植物に含まれている。ピセアタンノールの別名は3',4',3,5-Tetrahydroxy-trans-stilbene Astringininであり、そのＣＡＳ登録番号は１００８３－２４－６である。ピセアタンノールの配糖体としては、例えばpiceatannol-3'-O-β-D-glucopyranosideやpiceatannol-4'-O-β-D-glucopyranosideなどが挙げられる。
　また、本発明における別の好ましい成分はフェルラ酸である。フェルラ酸（ferulic acid）は、ケイヒ酸誘導体の一種であり、米、小麦、大麦等の植物に幅広く含まれている。フェルラ酸の別名は(E)-3-(4-hydroxy-3-methoxy-phenyl)prop-2-enoic acidであり、そのＣＡＳ登録番号は１１３５－２４－６である。米糠の脂質に含まれるガンマ-オリザノール（γ-oryzanol）は、フェルラ酸とステロールが縮合したエステル類の総称であり、ガンマ-オリザノールの経口摂取後に分解物であるフェルラ酸の血中濃度上昇が認められることがわかっている。
　また、本発明における別の好ましい成分はカフェ酸である。カフェ酸（caffeic acid）は、ケイヒ酸誘導体の一種であり、植物に幅広く含まれている。カフェ酸の別名は(E)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-propenoic acidであり、そのＣＡＳ登録番号は３３１－３９－５１である。コーヒー豆中に高含有されるクロロゲン酸は、カフェ酸のカルボキシル基がキナ酸3位のヒドロキシ基と脱水縮合した構造を持つ化合物であり、クロロゲン酸の経口摂取後に分解物であるカフェ酸の血中濃度上昇が認められることがわかっている。
　また、本発明における別の好ましい成分はヒドロキシチロソールである。ヒドロキシチロソール（hydroxytyrosol）は、フェニルエタノイドの一種であり、オリーブの葉等の植物に含まれている。ヒドロキシチロソールの別名は4-(2-Hydroxyethyl)-1,2-benzenediolであり、そのＣＡＳ登録番号は１０５９７－６０－１である。オリーブの葉等に含有されるオレウロペインについては、その加水分解や代謝によってヒドロキシチロソールが産生することがわかっている。
　上記に例示した化合物を含めて、本発明においてポリフェノールは１種単独で、或いは２種以上を組み合わせて使用することができる。各種ポリフェノールは、水（熱水を含む）や有機溶媒等を用いて植物や果物等の天然物から抽出したものであってもよく、或いは化学合成したものであってもよい。ポリフェノールの抽出（単離、精製等を含む）や合成は、化合物の種類等に応じて当業者に公知の方法を用いて行うことができる。各種ポリフェノールは自ら調製したものを用いてもよく、或いは市販品を用いてもよい。本発明では、特に制限されないが、好ましくは市販品が用いられる。また、上記の各種ポリフェノールを含有する植物抽出物を利用することもできる。用いられるポリフェノールの形態は特に限定されず、遊離体（遊離型）であってもよいし、水和物やエタノール和物等の溶媒和物の形態であってもよい。血中に有効成分が暴露されるのであれば、クロロゲン酸、ガンマ－オリザノール又はオレウロペインのように有効成分とその他成分のエステル体として用いてもよい。また、ポリフェノールを含む抽出物を好適に用いることができる。
　１－２．その他の有効成分
　１－２－１．５環性トリテルペン酸
　本発明ではまた、５環性トリテルペン酸をカルノシンジペプチダーゼ阻害用組成物に含有させることができる。５環性トリテルペン酸としては、特に限定されないが、例えば、ウルソール酸、マスリン酸、コロソリン酸、ベツリン酸、オレアノール酸等が挙げられる。本発明では、好ましくはウルソール酸が用いられる。
　ウルソール酸（ursolic acid）は、ウルソル酸と称されることもあり、リンゴ、バジル、ビルベリー、クランベリー、エルダーフラワー、ペパーミント、ローズマリー、ラベンダー、オレガノ、タイム、サンザシ、プルーンを含む多くの植物に存在している。特に、リンゴの皮には大量のウルソール酸が含まれている。ウルソール酸の別名は3β-Hydroxy-12-ursen-28-oic Acidであり、そのＣＡＳ登録番号は７７－５２－１である。
　本発明において５環性トリテルペン酸は１種単独で、或いは２種以上を組み合わせて使用することができる。各種５環性トリテルペン酸は、水（熱水を含む）や有機溶媒等を用いて植物や果物等の天然物から抽出したものであってもよく、或いは化学合成したものであってもよい。５環性トリテルペン酸の抽出（単離、精製等を含む）や合成は、化合物の種類等に応じて当業者に公知の方法を用いて行うことができる。各種５環性トリテルペン酸は自ら調製したものを用いてもよく、或いは市販品を用いてもよい。本発明では、好ましくは市販品が用いられる。用いられる５環性トリテルペン酸の形態は特に限定されず、遊離体（遊離型）であってもよいし、水和物やエタノール和物等の溶媒和物の形態であってもよい。
　１－２－２．アンセリン
　本発明ではまた、アンセリンをカルノシンジペプチダーゼ阻害用組成物に含有させることができる。アンセリン（anserine）は、哺乳動物の骨格筋及び脳、並びに鳥類に存在するジペプチドである。アンセリンはβ－アラニンと１－メチル－Ｌ－ヒスチジンとのペプチド結合によって形成されるジペプチドであることから、別称として、β－アラニル－Ｎ－メチルヒスチジン、又はβ－アラニル－１－Ｎ－メチルヒスチジンと称される。また、アンセリンのＣＡＳ登録番号は５８４－８５－０である。
　アンセリンは、動物組織から単離したものであってもよく、或いは化学合成したものであってもよい。その単離や合成は、当業者に公知の方法を用いて行うことができる。アンセリンは自ら調製したものを用いてもよく、或いは市販品を用いてもよい。本発明では、好ましくは市販品が用いられる。また、アンセリンの形態は特に限定されず、塩の形態であってもよい。アンセリンの塩としては、例えば、塩酸塩、硝酸塩、酢酸塩等が挙げられるが、特にこれらに限定されない。
　１－３．カルノシンジペプチダーゼ及びカルノシンジペプチダーゼ阻害
　本明細書において「カルノシンジペプチダーゼ」とは、カルノシン（Ｌ－カルノシン）をβ－アラニンとヒスチジンとに分解することができるカルノシン分解酵素をいう。カルノシンジペプチダーゼ（カルノシン分解酵素）は、ＣＮＤＰ（carnosine dipeptidase）と省略して表すことができ、また、カルノシナーゼ又はカルノシダーゼとも称される。カルノシンジペプチダーゼには血清（型）カルノシン分解酵素であるcarnosine dipeptidase 1（ＣＮＤＰ１）と組織（型）カルノシン分解酵素であるcarnosine dipeptidase 2（ＣＮＤＰ２）とが含まれる。これらのうち、本発明で対象とされるカルノシンジペプチダーゼは、好ましくはcarnosine dipeptidase 1である。なお、carnosine dipeptidase 1及びcarnosine dipeptidase 2はともに、カルノシンのみならず、ヒスチジン残基をカルボキシル末端に有するあらゆるジペプチド（Ｘ－Ｈｉｓ（Ｘは天然アミノ酸）と表す）に対して分解活性を示すことが知られている。
　本明細書において「カルノシンジペプチダーゼ阻害」とは、カルノシンジペプチダーゼのカルノシン分解活性を阻害することをいう。カルノシンジペプチダーゼの阻害作用は、公知の方法に従って評価することができる。例えば、カルノシンとカルノシンジペプチダーゼとを接触させるとカルノシンからヒスチジンが生成され、このときヒスチジンの存在によりヒスチジン特有の蛍光が測定可能であることから、その蛍光強度の低下を調べることによりカルノシンジペプチダーゼの阻害作用を評価することができる。
　１－４．作用
　上述した通り、カルノシンジペプチダーゼが阻害されることで、カルノシンジペプチダーゼにより分解されるカルノシンのヒト等の哺乳動物における体内濃度が維持、又は当該濃度の低下が抑制される。カルノシンの作用としては、プロトンバッファーリング活性、カルシウム分泌とカルシウム感受性制御、抗酸化作用、金属イオンキレート作用、ヒスチジン／ヒスタミンの細胞外供与体、高血糖改善作用、抗炎症作用、疲労回復促進作用、肌のシワ形成抑制作用、終末糖化産物の生成抑制、脳虚血による細胞死の抑制、アルツハイマー病（ＡＤ）モデルマウスにおけるアミロイドβの蓄積抑制作用、免疫調節作用等が挙げられる。そのため、カルノシンの体内濃度を高く保持することによって、統合失調症などに伴う認知機能低下やアルツハイマー、自閉症の予防又は改善効果が、高血糖改善作用に基づいて糖尿病又は酸化ストレス若しくは終末糖化産物の産生に起因する各種疾患発症の予防又は改善効果が、抗炎症作用に基づいて血管や組織の炎症の予防又は改善効果が、免疫調節作用に基づいて免疫機能低下の予防又は改善効果が期待できる。
　本発明のカルノシンジペプチダーゼ阻害用組成物におけるポリフェノール等の成分の含有量は、その投与形態、投与方法などを考慮し、本発明の所望の効果が得られるような量であればよく、特に限定されるものではない。例えば、本発明のカルノシンジペプチダーゼ阻害用組成物におけるポリフェノールの含有量は、０．００１重量％以上、好ましくは０．００３重量％以上、より好ましくは０．０１重量％以上とすることができる。また、当該含有量は、上限値として、例えば、５０重量％以下、７０重量％以下、又は９０重量％以下としてもよい。本発明のカルノシンジペプチダーゼ阻害用組成物の形態としては、例えば、固体（錠剤など）及び液体（ペットボトル入り飲料など）が挙げられ、特に、本発明のカルノシンジペプチダーゼ阻害用組成物が固体である場合、組成物中のポリフェノールの含有量は、例えば０．１重量％以上、好ましくは０．３重量％以上、より好ましくは１．０重量％以上とすることができる。また、本発明のカルノシンジペプチダーゼ阻害用組成物が液体である場合、組成物中のポリフェノールの含有量は、例えば０．００１重量％以上、好ましくは０．００３重量％以上、より好ましくは０．０１重量％以上とすることができる。
　ポリフェノールとして、ケルセチン、ミリセチン、ケンフェロール、ルテオリン、アピゲニン、カテキン、エピカテキン、エピガロカテキン、エピガロカテキンガレート、クルクミン、レスベラトロール、ピセアタンノール、ヒドロキシチロソール、フェルラ酸、又はカフェ酸を用いる場合、本発明のカルノシンジペプチダーゼ阻害用組成物におけるこれらの化合物の含有量は、それぞれ、例えば０．００１重量％以上、好ましくは０．００３重量％以上、より好ましくは０．０１重量％以上とすることができる。また、ケルセチン、ミリセチン、ケンフェロール、ルテオリン、アピゲニン、カテキン、エピカテキン、エピガロカテキン、エピガロカテキンガレート、クルクミン、レスベラトロール、ピセアタンノール、ヒドロキシチロソール、フェルラ酸、又はカフェ酸の組成物中の含有量は、上限値として、それぞれ、例えば、５０重量％以下、７０重量％以下、又は９０重量％以下としてもよい。特に、本発明のカルノシンジペプチダーゼ阻害用組成物が固体である場合、ケルセチン、ミリセチン、ケンフェロール、ルテオリン、アピゲニン、カテキン、エピカテキン、エピガロカテキン、エピガロカテキンガレート、クルクミン、レスベラトロール、ピセアタンノール、ヒドロキシチロソール、フェルラ酸、又はカフェ酸の組成物中の含有量は、それぞれ、例えば０．１重量％以上、好ましくは０．３重量％以上、より好ましくは１．０重量％以上とすることができる。また、本発明のカルノシンジペプチダーゼ阻害用組成物が液体である場合、ケルセチン、ミリセチン、ケンフェロール、ルテオリン、アピゲニン、カテキン、エピカテキン、エピガロカテキン、エピガロカテキンガレート、クルクミン、レスベラトロール、ピセアタンノール、ヒドロキシチロソール、フェルラ酸、又はカフェ酸の組成物中の含有量は、それぞれ、例えば０．００１重量％以上、好ましくは０．００３重量％以上、より好ましくは０．０１重量％以上とすることができる。
　５環性トリテルペン酸を用いる場合、例えば、本発明のカルノシンジペプチダーゼ阻害用組成物におけるその含有量は、０．００１重量％以上、好ましくは０．００３重量％以上、より好ましくは０．０１重量％以上とすることができる。また、当該含有量は、上限値として、例えば、５０重量％以下、７０重量％以下、又は９０重量％以下としてもよい。特に、本発明のカルノシンジペプチダーゼ阻害用組成物が固体である場合、組成物中の５環性トリテルペン酸の含有量は、例えば０．１重量％以上、好ましくは０．３重量％以上、より好ましくは１．０重量％以上とすることができる。また、本発明のカルノシンジペプチダーゼ阻害用組成物が液体である場合、組成物中の５環性トリテルペン酸の含有量は、例えば０．００１重量％以上、好ましくは０．００３重量％以上、より好ましくは０．０１重量％以上とすることができる。
　５環性トリテルペン酸としてウルソール酸を用いる場合、本発明のカルノシンジペプチダーゼ阻害用組成物におけるウルソール酸の含有量は、例えば０．００１重量％以上、好ましくは０．００３重量％以上、より好ましくは０．０１重量％以上とすることができる。また、ウルソール酸の組成物中の含有量は、上限値として、例えば、５０重量％以下、７０重量％以下、又は９０重量％以下としてもよい。特に、本発明のカルノシンジペプチダーゼ阻害用組成物が固体である場合、ウルソール酸の組成物中の含有量は、例えば０．１重量％以上、好ましくは０．３重量％以上、より好ましくは１．０重量％以上とすることができる。また、本発明のカルノシンジペプチダーゼ阻害用組成物が液体である場合、ウルソール酸の組成物中の含有量は、例えば０．００１重量％以上、好ましくは０．００３重量％以上、より好ましくは０．０１重量％以上とすることができる。
　アンセリンを用いる場合、例えば、本発明のカルノシンジペプチダーゼ阻害用組成物におけるその含有量は０．００１重量％以上、好ましくは０．００３重量％以上、より好ましくは０．０１重量％以上とすることができる。また、当該含有量は、例えば、５０重量％以下、７０重量％以下、又は９０重量％以下としてもよい。特に、本発明のカルノシンジペプチダーゼ阻害用組成物が固体である場合、組成物中のアンセリンの含有量は、例えば０．１重量％以上、好ましくは０．３重量％以上、より好ましくは１．０重量％以上とすることができる。また、本発明のカルノシンジペプチダーゼ阻害用組成物が液体である場合、組成物中のアンセリンの含有量は、例えば０．００１重量％以上、好ましくは０．００３重量％以上、より好ましくは０．０１重量％以上とすることができる。
　本明細書において用いる「重量％」は、特に断りがない限り、重量／重量（ｗ／ｗ）の重量％を意味する。また、各種成分が塩や水和物等の形態にある場合は、これを遊離体（フリー体）に換算した上で上記含有量を算出するものとする。
　ポリフェノール等の成分の含有量は、当業者に公知の方法に従って測定することができる。例えば、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ、ＨＰＬＣ等を用いて、成分の種類等に応じて適宜条件を設定して測定することができる。
　１－５．他の成分
　本発明のカルノシンジペプチダーゼ阻害用組成物は、その形態に応じて、上記成分の他に、任意の添加剤や通常用いられる任意の成分を含有することができる。これらの添加剤及び／又は成分の例としては、ビタミンＥ、ビタミンＣ等のビタミン類、ミネラル類、栄養成分、香料などの生理活性成分の他、製剤化において配合される賦形剤、結合剤、乳化剤、緊張化剤（等張化剤）、緩衝剤、溶解補助剤、防腐剤、安定化剤、抗酸化剤、着色剤、凝固剤、又はコーティング剤等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
　１－６．用途
　本発明のカルノシンジペプチダーゼ阻害用組成物は、前述のポリフェノール等を含有することを特徴としており、当該成分がカルノシンジペプチダーゼの活性を阻害して、カルノシンジペプチダーゼにより分解されるカルノシン体内濃度の維持、又は当該濃度の低下抑制が期待される。体内においてカルノシンが高い濃度で保持されることで、認知機能低下、糖尿病、疲労、肌のシワ形成、免疫機能低下、血管若しくは組織の炎症、酸化ストレス若しくは終末糖化産物の産生に起因する各種疾患、アルツハイマー、又は自閉症の予防又は改善を効果的に行うことができる。従って、本発明の組成物は、認知機能低下、糖尿病、疲労、肌のシワ形成、免疫機能低下、血管若しくは組織の炎症、酸化ストレス若しくは終末糖化産物の産生に起因する各種疾患、アルツハイマー、又は自閉症の予防又は改善用のカルノシンジペプチダーゼ阻害用組成物である。これらの用途に基づき、本発明のカルノシンジペプチダーゼ阻害用組成物は、認知機能低下、糖尿病、疲労、肌のシワ形成、免疫機能低下、血管若しくは組織の炎症、酸化ストレス若しくは終末糖化産物の産生に起因する各種疾患、アルツハイマー、又は自閉症の予防又は改善用組成物ともなり得る。なお、本明細書において「予防又は改善」には、現在の状態をより良い状態にすることと現在の状態よりも悪い状態になることを防ぐこととの両方の概念が包含されることから、治療、回復、軽減、緩和等の用語もこれに含まれ得る。
　また、本発明のカルノシンジペプチダーゼ阻害用組成物は、carnosine dipeptidase 1及び／又はcarnosine dipeptidase 2の阻害活性を有することから、カルノシンのみならず、ヒスチジン残基をカルボキシル末端に有するあらゆるジペプチド（Ｘ－Ｈｉｓ（Ｘは天然アミノ酸）と表す）の分解を抑制する目的に対しても使用可能である。
　本発明のカルノシンジペプチダーゼ阻害用組成物の形態は、特に限定されないが、例えば固体又は液体である。固体の組成物としては、例えば、錠剤（被覆錠剤を含む）、顆粒剤、散剤、粉末剤、及びカプセル剤等が挙げられ、本発明のカルノシンジペプチダーゼ阻害用組成物は、公知の方法に従って、そのような固形剤に製剤化して提供することができる。液体の組成物としては、例えば、経口液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、及びドリンク剤等が挙げられ、本発明のカルノシンジペプチダーゼ阻害用組成物は、公知の方法に従って、そのような液剤に製剤化して提供することができる。また、本発明のカルノシンジペプチダーゼ阻害用組成物は、飲料（ペットボトル入り飲料、清涼飲料、及び茶飲料等を含む）、ヨーグルトや乳酸菌飲料等の乳製品、調味料、加工食品、デザート類、菓子（例えば、ガム、キャンディ、ゼリー）等とすることもできる。これらの組成物はそのまま、或いは水等と共に服用することができる。また、容易に配合することが出来る形態（例えば、粉末形態や顆粒形態）に調製後、例えば、医薬品や飲食品の原材料として用いることができるが、本形態に限定されるものではない。
　本発明のカルノシンジペプチダーゼ阻害用組成物は、一例として、剤の形態で提供することができるが、本形態に限定されるものではない。当該剤をそのまま組成物として、或いは当該剤を含む組成物として提供することができる。本発明の組成物としては、医薬品（医薬組成物）、飲食品（食品、飲料、飲食品組成物、食品組成物、飲料組成物を含む）、化粧品（化粧用組成物）等が挙げられるが、これらに限定されない。食品組成物の限定的でない例として、機能性食品、健康補助食品、栄養機能食品、特別用途食品、特定保健用食品、栄養補助食品、食事療法用食品、健康食品、サプリメント、食品添加剤等が挙げられる。
　本発明のカルノシンジペプチダーゼ阻害用組成物は、治療的用途（医療用途）又は非治療用途（非医療用途）のいずれにも適用することができる。具体的には、医薬品、医薬部外品及び化粧料等としての使用が挙げられ、また、薬事法上はこれらに属さないが、認知機能低下、糖尿病、疲労、肌のシワ形成、免疫機能低下、血管若しくは組織の炎症、酸化ストレス若しくは終末糖化産物の産生に起因する各種疾患、アルツハイマー、又は自閉症の予防又は改善効果等を明示的又は暗示的に訴求する組成物としての使用が挙げられる。
　本発明は、別の側面では、カルノシンジペプチダーゼ阻害により発揮される機能の表示を付した、前記カルノシンジペプチダーゼ阻害用組成物に関する。このような表示又は機能表示は特に限定されないが、例えば、「身体を疲れにくくする」、「身体の疲労回復を促す」、「肌のシワ形成を予防する」、「肌のシワやたるみを改善する」、「美容をサポートする」、「認知機能の低下を抑制する」、「認知機能の維持を期待する」、「血糖値の上昇を抑制する」、「免疫機能を高める」、「抗酸化作用を期待する」、「酸化ストレスを低減する」、「抗糖化作用を期待する」、「糖化ストレスを低減する」、「血管の炎症を抑制する」、「アルツハイマー症の予防若しくは改善を期待する」、「自閉症の予防若しくは改善を期待する」等、或いは、これらと同視できる表示又は機能性表示が挙げられる。本明細書において、当該表示及び機能表示のような表示は、組成物自体に付されてもよいし、組成物の容器又は包装に付されていてもよい。
　本発明のカルノシンジペプチダーゼ阻害用組成物は、その形態に応じた適当な方法で摂取することができる。摂取方法は、本発明に係る有効成分が循環血中に移行できるのであれば特に限定はない。例えば、経口用固形製剤、内服液剤若しくはシロップ剤等の経口用液体製剤、又は注射剤、外用剤、坐剤若しくは経皮吸収剤等の非経口用製剤などの形態とすることができるが、これらに限定されない。なお、本明細書において「摂取」とは、摂取、服用、又は飲用等の全態様を含むものとして用いられる。
　本発明のカルノシンジペプチダーゼ阻害用組成物の適用量は、その形態、投与方法、使用目的及び投与対象である患者又は患獣の年齢、体重、症状によって適時設定され、一定ではない。本発明の組成物の有効ヒト摂取量も一定ではなく、特に限定されない。本発明の組成物の有効ヒト摂取量は、含有成分がポリフェノールである場合、ポリフェノールの重量として、例えば、体重５０ｋｇのヒトで一日あたり１０ｍｇ以上、好ましくは３０ｍｇ以上である。含有成分が５環性トリテルペン酸である場合、本発明の組成物の有効ヒト摂取量は、５環性トリテルペン酸の重量として、例えば、体重５０ｋｇのヒトで一日あたり１０ｍｇ以上、好ましくは３０ｍｇ以上である。含有成分がアンセリンである場合、本発明の組成物の有効ヒト摂取量は、アンセリンの重量として、例えば、体重５０ｋｇのヒトで一日あたり１０ｍｇ以上、好ましくは３０ｍｇ以上である。また、投与は所望の投与量範囲内において、１日内において単回又は数回に分けて行ってもよい。投与期間も任意である。なお、本発明の組成物の有効ヒト摂取量とは、ヒトにおいて有効な効果を示す本発明のカルノシンジペプチダーゼ阻害用組成物の摂取量のことであり、当該組成物に含まれる有効成分の種類は特に限定されない。
　本発明のカルノシンジペプチダーゼ阻害用組成物の適用対象は、好ましくはヒトであるが、ウシ、ウマ、ヤギ等の家畜動物、イヌ、ネコ、ウサギ等のペット動物、又は、マウス、ラット、モルモット、サル等の実験動物であってもよい。ヒト以外の動物を対象に投与する場合、マウス１個体当たり約２０ｇに対して１日あたりの使用量は、組成物中の有効成分の含有量、適用対象者の状態、体重、性別及び年齢等の条件により異なる。
　１－７．カルノシンとの組み合わせ（併用）
　上述したポリフェノール等の成分は、カルノシンと併用することができる。そのため本発明は、一つの態様として、上述したポリフェノール等の成分とカルノシンとを組み合わせてなる組成物（以下、「本発明の併用組成物」とも称する）を提供することができる。
　上記の成分とカルノシンとを組み合わせて用いることによって、当該成分のカルノシンジペプチダーゼ阻害作用がカルノシンジペプチダーゼからのカルノシンの分解を遅延させ、標的とする組織や器官に効果的に当該カルノシンを送達することが期待できる。体内に元来存在しているカルノシンのみならず、本発明のカルノシンジペプチダーゼ阻害用組成物とカルノシンとを併用することで、体内のカルノシン濃度をより高く維持することや、カルノシンの作用を効果的に増強させることが期待できる。
　本発明の併用組成物は、上述したポリフェノール等の成分を含むことからカルノシンジペプチダーゼ阻害用組成物となり得る。また、本発明の併用組成物は、カルノシン作用効果の増強という観点から、上記に説明した用途に用いることが好ましい。即ち、本発明の併用組成物は、好ましくは、認知機能低下、糖尿病、疲労、肌のシワ形成、免疫機能低下、血管若しくは組織の炎症、酸化ストレス若しくは終末糖化産物の産生に起因する各種疾患、アルツハイマー、又は自閉症の予防又は改善用組成物である。
　本発明の併用組成物は、特に限定されないが、上述したカルノシンジペプチダーゼ阻害用組成物と同様に、一例として剤（合剤）の形態で提供することもできる。本発明の併用組成物は、医薬品（医薬組成物）や飲食品（食品、飲料、飲食品組成物、食品組成物、飲料組成物を含む）等の形態で提供することができるが、本形態に限定されるものではない。食品組成物の限定的でない例として、機能性食品、健康補助食品、栄養機能食品、特別用途食品、特定保健用食品、栄養補助食品、食事療法用食品、健康食品、サプリメント、食品添加剤等が挙げられる。
　本発明におけるカルノシンはβ－アラニンとヒスチジンとで構成されるジペプチドであり、β－アラニルヒスチジンとも称する。カルノシンには、Ｄ体（Ｄ－カルノシン）、Ｌ体（Ｌ－カルノシン）及びＤＬ体（ＤＬ－カルノシン）のいずれもが含まれるが、本発明では、好ましくはＬ体（Ｌ－カルノシン）及びＤＬ体（ＤＬ－カルノシン）、より好ましくはＬ体（Ｌ－カルノシン）である。なお、Ｄ体（Ｄ－カルノシン）のＣＡＳ登録番号は５８５３－００－９であり、Ｌ体（Ｌ－カルノシン）のＣＡＳ登録番号は３０５－８４－０である。
　本発明の併用組成物におけるポリフェノール、５環性トリテルペン酸、又はアンセリンの含有量は上述した通りである。本発明の併用組成物におけるカルノシンの含有量は、例えば０．００１重量％以上、好ましくは０．００３重量％以上、より好ましくは０．０１重量％以上とすることができる。また、当該含有量は、上限値として、例えば、５０重量％以下、７０重量％以下、又は９０重量％以下としてもよい。特に、本発明の併用組成物が固体である場合、組成物中のカルノシンの含有量は、例えば０．１重量％以上、好ましくは０．３重量％以上、より好ましくは１．０重量％以上とすることができる。また、本発明の併用組成物が液体である場合、組成物中のカルノシンの含有量は、例えば０．００１重量％以上、好ましくは０．００３重量％以上、より好ましくは０．０１重量％以上とすることができる。
　本発明において用いられるカルノシンは、その入手方法については特に限定されず、動物に由来する天然のもの、或いは化学合成法等により得られるもののいずれであってもよい。本発明では、好適には市販されているカルノシンが使用される。また、本発明の併用組成物におけるカルノシンの含有量は、その投与形態、投与方法などを考慮し、本発明の所望の効果が得られるような量であればよく、特に限定されるものではない。
　２．カルノシンジペプチダーゼを阻害するためのポリフェノール等の使用
　本発明の一態様は、カルノシンジペプチダーゼを阻害するためのポリフェノールの使用である。
　本発明において使用されるポリフェノールは、好ましくは、フラボノイド、クルクミノイド、スチルベノイド、フェニルエタノイド、フェニルプロパノイドである。フラボノイドの中ではケルセチン、ミリセチン、ケンフェロール、ルテオリン、アピゲニン、カテキン類が好ましく、特にエピガロカテキンガレートが好ましい。クルクミノイドの中ではクルクミンが好ましく、スチルベノイドの中でレスベラトロール又はピセアタンノールが好ましく、フェニルエタノイドの中ではヒドロキシチロソールが好ましく、フェニルプロパノイドの中ではカフェ酸又はフェルラ酸が好ましい。
　また、本発明の別の態様は、カルノシンジペプチダーゼを阻害するための５環性トリテルペン酸の使用である。５環性トリテルペン酸の中では、ウルソール酸が好ましい。また、本発明の更なる別の態様は、カルノシンジペプチダーゼを阻害するためのアンセリンの使用である。
　本発明の使用には、例えば、認知機能低下、糖尿病、疲労、肌のシワ形成、免疫機能低下、血管若しくは組織の炎症、酸化ストレス若しくは終末糖化産物の産生に起因する各種疾患、アルツハイマー、又は自閉症の予防又は改善するための、ポリフェノール、５環性トリテルペン酸、又はアンセリン等の使用が含まれる。また、当該使用は、ヒト又は非ヒト動物における使用であり、治療的使用であっても非治療的使用であってもよい。ここで、「非治療的」とは、医療行為、即ち、治療による人体への処理行為を含まない概念である。
　３．カルノシンジペプチダーゼを阻害する方法
　本発明の一態様は、ポリフェノールを使用する、カルノシンジペプチダーゼを阻害する方法である。
　本発明において使用されるポリフェノールは、好ましくは、フラボノイド、クルクミノイド、スチルベノイド、フェニルプロパノイドである。フラボノイドの中ではケルセチンミリセチン、ケンフェロール、ルテオリン、アピゲニン、カテキン類が好ましく、特にエピガロカテキンガレートが好ましい。クルクミノイドの中ではクルクミンが好ましく、スチルベノイドの中でレスベラトロール又はピセアタンノールが好ましく、フェニルエタノイドの中ではヒドロキシチロソールが好ましく、フェニルプロパノイドの中ではカフェ酸又はフェルラ酸が好ましい。
　また、本発明の別の態様は、５環性トリテルペン酸を使用する、カルノシンジペプチダーゼを阻害する方法である。５環性トリテルペン酸の中では、ウルソール酸が好ましい。また、本発明の更なる別の態様は、アンセリンを使用する、カルノシンジペプチダーゼを阻害する方法である。
　上記方法に関する別の態様は、カルノシンジペプチダーゼの阻害を必要とする対象に、ポリフェノール、５環性トリテルペン酸、又はアンセリンを有効成分として治療有効量を投与することを含む、カルノシンジペプチダーゼを阻害する方法である。ポリフェノールの中では好ましくは、フラボノイド、クルクミノイド、スチルベノイド、フェニルエタノイド、フェニルプロパノイドである。フラボノイドの中ではケルセチン、ミリセチン、ケンフェロール、ルテオリン、アピゲニン、カテキン類が好ましく、特にエピガロカテキンガレートが好ましい。クルクミノイドの中ではクルクミンが好ましく、スチルベノイドの中でレスベラトロール又はピセアタンノールが好ましく、フェニルエタノイドの中ではヒドロキシチロソールが好ましく、フェニルプロパノイドの中ではカフェ酸又はフェルラ酸が好ましい。５環性トリテルペン酸は、好ましくはウルソール酸である。
　上記方法において、カルノシンペプチダーゼの阻害を必要とする対象は、例えばヒトであるが、これに限定されない。本明細書中において治療有効量とは、本発明のカルノシンジペプチダーゼ阻害用組成物を個体に投与した場合に、投与していない個体と比較して、カルノシンジペプチダーゼのカルノシン分解活性が阻害される量のことである。具体的な有効量としては、投与形態、投与方法、使用目的及び対象の年齢、体重、症状等によって適時設定され一定ではない。
　本発明の方法においては、前記治療有効量となるよう、前記ポリフェノール、５環性トリテルペン酸、又はアンセリンをそのまま、或いは、ポリフェノール、５環性トリテルペン酸、又はアンセリンを含有する組成物として投与してもよい。
　本発明の方法によれば、副作用を生じることなくカルノシンジペプチダーゼを阻害することが可能になる。また、本発明の方法は、カルノシンジペプチダーゼの阻害を通じて、例えば、疲労、肌のシワ形成、認知機能低下、糖尿病、免疫機能低下、血管若しくは組織の炎症、酸化ストレス若しくは終末糖化産物の産生に起因する各種疾患、アルツハイマー、又は自閉症を予防又は改善する方法となり得る。
　４．ポリフェノール及びカルノシンを含有する組成物
　本発明の一態様は、ポリフェノール及びカルノシンを含有する組成物であり、当該ポリフェノールはピセアタンノール及び／又はヒドロキシチロソールである、前記組成物である。
　４－１．カルノシン
　本発明の組成物に含まれるカルノシンについては、上記に説明した通りである。本発明の組成物におけるカルノシンの含有量は、例えば０．００１重量％以上、好ましくは０．００３重量％以上、より好ましくは０．０１重量％以上とすることができる。また、当該含有量は、上限値として、例えば、５０重量％以下、７０重量％以下、８０重量％以下、又は９０重量％以下としてもよい。本発明の組成物の形態としては、例えば、固体（錠剤など）及び液体（ペットボトル入り飲料など）が挙げられ、特に、本発明の組成物が固体である場合、組成物中のカルノシンの含有量は、例えば０．１重量％以上、好ましくは０．３重量％以上、より好ましくは１．０重量％以上とすることができる。また、本発明の組成物が液体である場合、組成物中のカルノシンの含有量は、例えば０．００１重量％以上、好ましくは０．００３重量％以上、より好ましくは０．０１重量％以上とすることができる。
　本発明の組成物におけるピセアタンノールとカルノシンとの含有比率（ピセアタンノール：カルノシン）は、重量比として、例えば１：１０００～１００：１、好ましくは１：１００～５０：１、より好ましくは１：１０～１０：１である。また、本発明の組成物におけるヒドロキシチロソールとカルノシンとの含有比率（ヒドロキシチロソール：カルノシン）は、重量比として、例えば１：１０００～１００：１、好ましくは１：１００～５０：１、より好ましくは１：１０～１０：１である。
　４－２．ピセアタンノールとヒドロキシチロソール
　本発明の組成物に含まれるポリフェノールは、ピセアタンノール及び／又はヒドロキシチロソールである。ピセアタンノール（piceatannol）については、上記に説明した通りである。なお、ピセアタンノールの生理作用としては、ヒトにおける血管老化抑制作用や疲労改善作用、実験動物レベルでのｅＮＯＳ（endothelial nitric oxide synthase）発現促進作用や血管拡張作用など、細胞レベルでの肌のシミ形成抑制作用、シワ形成抑制作用、及び紫外線防御作用などが報告されており、健康食品の原料としてピセアタンノール含有素材が活用されている。
　本発明の組成物に含まれるヒドロキシチロソール（hydroxytyrosol）については、上記に説明した通りである。なお、ヒドロキシチロソールの生理作用としては、実験動物レベルでの美白効果、動脈硬化予防効果、及び抗酸化作用など、細胞レベルでの血管平滑筋細胞増殖抑制作用、血管内皮細胞に対する創傷治癒効果、及び酸化ストレスに対する細胞保護効果などが示されており、健康食品や化粧品中の有効成分としてヒドロキシチロソールは幅広く活用されている。
　ピセアタンノールとヒドロキシチロソールは、いずれも配糖体であってもよい。配糖体における糖は、単糖であってもよく、或いは二糖又はそれ以上の複数の糖であってもよく、特に限定されない。糖の種類も特に限定されず、グルコース、マンノース、ガラクトース、フコース、ラムノース、アラビノース、キシロース等のアルドース、フルクトース等のケトース、グルクロン酸、ガラクツロン酸、マンヌロン酸等のウロン酸、アピオース、ルチノース等が挙げられる。また、用いられる糖はＤ体であってもよいし、Ｌ体であってもよい。ピセアタンノールの配糖体としては、例えばpiceatannol-3'-O-β-D-glucopyranosideやpiceatannol-4'-O-β-D-glucopyranosideなどが挙げられるが、これらに限定されない。
　ピセアタンノールとヒドロキシチロソールはまた、水（熱水を含む）や有機溶媒等を用いて植物や果物等の天然物から抽出したものであってもよく、或いは化学合成したものであってもよい。これらの化合物の抽出（単離、精製等を含む）や合成は、その種類等に応じて当業者に公知の方法を用いて行うことができる。
　ピセアタンノールとヒドロキシチロソールは、自ら調製したものを用いてもよく、或いは市販品を用いてもよく、特に制限されない。本発明では、特に制限されないが、好ましくは市販品が用いられる。また、ピセアタンノールを含有する植物抽出物やヒドロキシチロソールを含有する植物抽出物を利用することもできる。ピセアタンノール及びヒドロキシチロソールの形態は特に限定されず、遊離体（遊離型）であってもよいし、水和物やエタノール和物等の溶媒和物の形態であってもよい。血中に有効成分が暴露されるのであれば、オレウロペインのように有効成分とその他成分のエステル体として用いてもよい。
　本発明の組成物におけるピセアタンノールの含有量は、例えば０．００１重量％以上、好ましくは０．００３重量％以上、より好ましくは０．０１重量％以上とすることができる。また、当該含有量は、例えば、５０重量％以下、７０重量％以下、８０重量％以下、又は９０重量％以下としてもよい。特に、本発明の組成物が固体である場合、組成物中のピセアタンノールの含有量は、例えば０．１重量％以上、好ましくは０．３重量％以上、より好ましくは１．０重量％以上とすることができる。また、本発明の組成物が液体である場合、組成物中のピセアタンノールの含有量は、例えば０．００１重量％以上、好ましくは０．００３重量％以上、より好ましくは０．０１重量％以上とすることができる。
　本発明の組成物におけるヒドロキシチロソールの含有量は、例えば０．００１重量％以上、好ましくは０．００３重量％以上、より好ましくは０．０１重量％以上とすることができる。また、当該含有量は、例えば、５０重量％以下、７０重量％以下、８０重量％以下、又は９０重量％以下としてもよい。特に、本発明の組成物が固体である場合、組成物中のヒドロキシチロソールの含有量は、例えば０．１重量％以上、好ましくは０．３重量％以上、より好ましくは１．０重量％以上とすることができる。また、本発明の組成物が液体である場合、組成物中のヒドロキシチロソールの含有量は、例えば０．００１重量％以上、好ましくは０．００３重量％以上、より好ましくは０．０１重量％以上とすることができる。
　本発明の組成物において、各種化合物が塩、水和物又は配糖体等の形態にある場合は、これを遊離体（フリー体）に換算した上で上記含有量を算出するものとする。また、本発明における各種成分の含有量は、上記に説明した通り、当業者に公知の方法に従って測定することができる。
　ピセアタンノールとヒドロキシチロソールとの両方を用いる場合、両者の含有比率（ピセアタンノール：ヒドロキシチロソール）は、重量比として、例えば１：１００～１００：１、１：１０～１０：１、又は１：５～５：１とすることができる。
　４－３．他の成分
　本発明の組成物は、その形態に応じて、上記２種のポリフェノール及びカルノシンの他に、任意の添加剤や成分を含有することができる。これらの添加剤及び／又は成分の例としては、ビタミンＥ、ビタミンＣ等のビタミン類、ミネラル類、栄養成分、香料などの生理活性成分の他、製剤化において配合される賦形剤、結合剤、乳化剤、緊張化剤（等張化剤）、緩衝剤、溶解補助剤、防腐剤、安定化剤、抗酸化剤、着色剤、凝固剤、又はコーティング剤等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
　４－４．組成物
　本発明の組成物は、特に限定されるものではないが、例えば、カルノシンと上記２種のポリフェノール（即ち、ピセアタンノール及び／又はヒドロキシチロソール）とを含有する医薬品又は飲食品であり、好ましくは飲料や食品である。当該医薬品又は飲食品におけるカルノシン及び上記２種のポリフェノールの含有量は前記の通りである。
　本発明の組成物が医薬品である場合、投与経路は特に限定されないが、経口であることが好ましい。経口投与に適した医薬組成物の形態には、錠剤（被覆錠剤を含む）、顆粒剤、散剤、粉末剤、又はカプセル剤等の固形剤や、経口液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、又はドリンク剤等の液剤などが含まれる。
　本発明の組成物が飲食品である場合、その形態は、錠剤（被覆錠剤を含む）、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、又はドリンク剤等の健康食品の形態とすることができ、飲料（ペットボトル入り飲料、清涼飲料、及び茶飲料等を含む）、ヨーグルトや乳酸菌飲料等の乳製品、調味料、加工食品、デザート類、菓子（例えば、ガム、キャンディ、ゼリー）等の形態とすることもできる。
　本発明の組成物の形態は、特に限定されないが、例えば固体又は液体であり、その具体例は上記の通りである。本発明の組成物はそのまま、或いは水等と共に服用することができる。また、容易に配合することが出来る形態（例えば、粉末形態や顆粒形態）に調製後、例えば、医薬品や飲食品の原材料として用いることができる。
　本発明の組成物は、例えば、公知の医薬品又は飲食品を調製する際に、その原材料にカルノシンと上記２種のポリフェノール（即ち、ピセアタンノール及び／又はヒドロキシチロソール）とを所定量混合して、公知の製造方法に従って調製してもよく、また、既製の公知の医薬品又は飲食品に、上記２種のポリフェノールとカルノシンとを前記所定量となるように添加して、溶解及び／又は懸濁することで調製してもよい。なお、公知の医薬品又は飲食品が、カルノシンと上記２種のポリフェノールを元来含有するものであってもよく、本発明に係るカルノシン及び２種のポリフェノールが所定量となるのであれば、適宜配合して調製することができる。
　本発明の組成物は、治療的用途（医療用途）又は非治療用途（非医療用途）のいずれにも適用することができる。具体的には、医薬品、医薬部外品及び化粧料等としての使用が挙げられ、また、薬事法上はこれらに属さないが、認知機能低下、糖尿病、疲労、肌のシワ形成、免疫機能低下、血管若しくは組織の炎症、酸化ストレス若しくは終末糖化産物の産生に起因する各種疾患、アルツハイマー、又は自閉症の予防又は改善効果等を明示的又は暗示的に訴求する組成物としての使用が挙げられる。
　本発明の組成物の適用対象は、好ましくはヒトであるが、ウシ、ウマ、ヤギ等の家畜動物、イヌ、ネコ、ウサギ等のペット動物、又は、マウス、ラット、モルモット、サル等の実験動物であってもよい。ヒト以外の動物を対象に投与する場合、その使用量は、組成物中の有効成分の含有量、適用対象の状態、体重、性別及び年齢等の条件により異なる。
　４－５．作用・用途
　本発明の組成物は、カルノシンとピセアタンノール及び／又はヒドロキシチロソールとを含有しており、ピセアタンノール及びヒドロキシチロソールはカルノシンジペプチダーゼ阻害作用を有することを特徴とする。
　「カルノシンジペプチダーゼ」については、上記に説明した通りである。本発明で対象とされるカルノシンジペプチダーゼは、好ましくは、血清（型）カルノシン分解酵素であるcarnosine dipeptidase 1（ＣＮＤＰ１）である。
　「カルノシンジペプチダーゼ阻害」については、上記に説明した通りである。本発明の組成物はピセアタンノール及び／又はヒドロキシチロソールを含むことから、そのカルノシンジペプチダーゼ阻害作用によりカルノシンの体内での分解を遅延させることができ、標的とする組織や器官に効果的にカルノシンを送達することができる。これにより、本発明の組成物は、組成物中に含まれているカルノシンや体内に元来存在しているカルノシンに関して、これらのカルノシンの薬理作用を効果的に増強させることができる。
　カルノシンの薬理作用については、カルノシンの作用として上記に説明した通りである。このようなカルノシンジペプチダーゼ阻害作用に基づき、本発明の組成物は、カルノシン薬理作用増強用の組成物（カルノシン薬理作用増強を目的に使用される組成物）とすることができる。さらに、本発明の組成物は、カルノシン薬理作用の増強に基づき、認知機能低下、糖尿病、疲労、肌のシワ形成、免疫機能低下、血管若しくは組織の炎症、酸化ストレス若しくは終末糖化産物の産生に起因する各種疾患、アルツハイマー、又は自閉症の予防又は改善用の組成物とすることもできる。
　また、本発明の組成物は、carnosine dipeptidase 1及び／又はcarnosine dipeptidase 2の阻害活性を有することから、カルノシンのみならず、ヒスチジン残基をカルボキシル末端に有するあらゆるジペプチド（Ｘ－Ｈｉｓ（Ｘは天然アミノ酸）と表す）の分解を抑制する目的に対しても使用可能である。
　本発明は、別の側面では、カルノシンの薬理作用により発揮される機能の表示を付した組成物に関する。このような表示又は機能表示は特に限定されないが、例えば、「身体を疲れにくくする」、「身体の疲労回復を促す」、「肌のシワ形成を予防する」、「肌のシワやたるみを改善する」、「美容をサポートする」、「認知機能の低下を抑制する」、「認知機能の維持を期待する」、「血糖値の上昇を抑制する」、「免疫機能を高める」、「抗酸化作用を期待する」、「酸化ストレスを低減する」、「抗糖化作用を期待する」、「糖化ストレスを低減する」、「血管の炎症を抑制する」、「アルツハイマー症の予防若しくは改善を期待する」、「自閉症の予防若しくは改善を期待する」等、或いは、これらと同視できる表示又は機能性表示が挙げられる。本明細書において、当該表示及び機能表示のような表示は、組成物自体に付されてもよいし、組成物の容器又は包装に付されていてもよい。
　本発明の組成物は、その形態に応じた適当な方法で摂取することができる。摂取方法は、組成物中に含まれる有効成分が循環血中に移行できるのであれば特に限定はない。例えば、経口用固形製剤、内服液剤若しくはシロップ剤等の経口用液体製剤、又は注射剤、外用剤、坐剤若しくは経皮吸収剤等の非経口用製剤などの形態とすることができるが、これらに限定されない。
　以下、本発明を実施例によりさらに詳しく説明するが、これにより本発明の範囲を限定するものではない。当業者は、本発明の方法を種々変更、修飾して使用することが可能であり、これらも本発明の範囲に含まれる。
　実施例１．carnosine dipeptidase 1活性阻害効果の検討
　評価化合物として、ケルセチン、ミリセチン、ケンフェロール、ルテオリン、アピゲニン（以上、Extrasynthese社（フランス）製）、カテキン（長良サイエンス社製）、エピガロカテキン（栗田工業社製）、エピカテキン、エピガロカテキンガレート、クルクミン、フェルラ酸、カフェ酸（以上、ナカライテスク社製）、レスベラトロール、ウルソール酸（以上、Sigma社製）、ピセアタンノール、ヒドロキシチロソール（以上、東京化成工業社製）、及びアンセリン（和光純薬社製）を用いた。また、ヒトcarnosine dipeptidase 1は、recombinant Human Carnosine Dipeptidase1/CNDP1（R＆D systems）を用い、酵素反応を調べるため、カルノシン（東京化成工業社製）を用いた。以下の手順で、室温でcarnosine dipeptidase 1活性阻害効果を検討した。
　1.5mLエッペンドルフチューブに、バッファー（50mM Tris, pH7.5）に溶解させた2ng/μL carnosine dipeptidase 1溶液50μL及び評価化合物含有水溶液25μLを添加し、同じくバッファーに溶解させた4mMカルノシン溶液25μLを添加することで反応を開始した。反応溶液を室温で60分間インキュベートした後、脱イオン水で溶解した1% Trichloroaceticacid (TCA) (Sigma)水溶液50μLを添加し、ボルテックスにて混和することで反応を終結させた。反応終了後のサンプルに、5mg/mL o-Phthaldialdehyde (OPA) (Sigma)含有1.8M水酸化ナトリウム水溶液（10%DMSO含有）を添加し、混和後室温でさらに30分間インキュベートした。バッファーを用いてL-ヒスチジン希釈系列を15.625～250μMの範囲内で作成し、同様にTCAおよびOPAを添加した後、30分間インキュベートしたものを検量線溶液とした。なお、評価化合物含有水溶液の代わりに同含有率のDMSOを含有した水を添加したものをコントロールとした。サンプルおよび検量線溶液全量を96 well black plateに添加し、蛍光光度計を用いて励起波長360nm、蛍光波長460nmにおけるヒスチジンの蛍光強度を測定した。各群についてn=2で検討を実施した。
　結果については、酵素（carnosine dipeptidase 1）の代わりにバッファーを添加したサンプルにおける蛍光強度を差し引くことで補正値を算出し、コントロールにおける蛍光強度の補正値を100%としたときの評価化合物群における蛍光強度の補正値をcarnosine dipeptidase 1残存活性(%)とした。その結果を表１～４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　上記の結果から、表１～４に示した化合物はいずれもcarnosine dipeptidase 1活性の阻害作用を有することが明らかとなった。これらの化合物はカルノシンジペプチダーゼ阻害作用を有することから、これらの化合物とカルノシンとを組み合わせて含有する組成物は、組成物中のカルノシン及び体内に元来存在するカルノシンの作用効果を増強できる可能性があることが示された。
　本発明の組成物の製造例を以下に示す。
（製造例１）錠剤
　　　　エピガロカテキンガレート　　　　　１０ｇ
　　　　ビタミンＥ　　　　　　　　　　　　６０ｇ
　　　　デンプン　　　　　　　　　　　　２２３ｇ
　　　　ショ糖脂肪酸エステル　　　　　　　　９ｇ
　　　　酸化ケイ素　　　　　　　　　　　　　９ｇ
　これらを混合し、単発式打錠機にて打錠して径９ｍｍ、質量３００ｍｇの錠剤を製造した。
（製造例２）顆粒剤
　　　　クルクミン　　　　　　　　　　　　１０ｇ
　　　　カルノシン　　　　　　　　　　　　１０ｇ
　　　　酢酸トコフェロール　　　　　　　　１０ｇ
　　　　無水ケイ酸　　　　　　　　　　　　２０ｇ
　　　　トウモロコシデンプン　　　　　　１１０ｇ
　以上の粉体を均一に混合した後に１０％のハイドロキシプロピルセルロース・エタノール溶液１００ｍｌを加え、常法通り練和し、押し出し、乾燥して顆粒剤を得た。
（製造例３）ドリンク剤
　　　　ＤＬ－酒石酸ナトリウム　　　　　０．１ｇ
　　　　コハク酸　　　　　　　　　　０．００９ｇ
　　　　液糖　　　　　　　　　　　　　　８００ｇ
　　　　クエン酸　　　　　　　　　　　　　１２ｇ
　　　　ビタミンＣ　　　　　　　　　　　　１０ｇ
　　　　レスベラトロール　　　　　　　　　２０ｇ
　　　　ビタミンＥ　　　　　　　　　　　　２０ｇ
　　　　シクロデキストリン　　　　　　　　　５ｇ
　　　　乳化剤　　　　　　　　　　　　　　　５ｇ
　　　　香料　　　　　　　　　　　　　　　１５ｇ
　　　　塩化カリウム　　　　　　　　　　　　１ｇ
　　　　硫酸マグネシウム　　　　　　　　０．５ｇ
　上記成分を配合し、水を加えて１リットルとした。このドリンク剤は、１回あたり１００ｍｌ以上を飲用する。
（製造例４）錠剤
　　　　ピセアタンノール　　　　　　　　　１０ｇ
　　　　カルノシン　　　　　　　　　　　　１０ｇ
　　　　ビタミンＥ　　　　　　　　　　　　６０ｇ
　　　　デンプン　　　　　　　　　　　　２２３ｇ
　　　　ショ糖脂肪酸エステル　　　　　　　　９ｇ
　　　　酸化ケイ素　　　　　　　　　　　　　９ｇ
　これらを混合し、単発式打錠機にて打錠して径９ｍｍ、質量３００ｍｇの錠剤を製造した。
（製造例５）顆粒剤
　　　　ヒドロキシチロソール　　　　　　　１０ｇ
　　　　カルノシン　　　　　　　　　　　　１０ｇ
　　　　酢酸トコフェロール　　　　　　　　１０ｇ
　　　　無水ケイ酸　　　　　　　　　　　　２０ｇ
　　　　トウモロコシデンプン　　　　　　１１０ｇ
　以上の粉体を均一に混合した後に１０％のハイドロキシプロピルセルロース・エタノール溶液１００ｍｌを加え、常法通り練和し、押し出し、乾燥して顆粒剤を得た。
（製造例６）ドリンク剤
　　　　ＤＬ－酒石酸ナトリウム　　　　　０．１ｇ
　　　　コハク酸　　　　　　　　　　０．００９ｇ
　　　　液糖　　　　　　　　　　　　　　８００ｇ
　　　　クエン酸　　　　　　　　　　　　　１２ｇ
　　　　ビタミンＣ　　　　　　　　　　　　１０ｇ
　　　　ヒドロキシチロソール　　　　　　　１０ｇ
　　　　カルノシン　　　　　　　　　　　　１０ｇ
　　　　ビタミンＥ　　　　　　　　　　　　２０ｇ
　　　　シクロデキストリン　　　　　　　　　５ｇ
　　　　乳化剤　　　　　　　　　　　　　　　５ｇ
　　　　香料　　　　　　　　　　　　　　　１５ｇ
　　　　塩化カリウム　　　　　　　　　　　　１ｇ
　　　　硫酸マグネシウム　　　　　　　　０．５ｇ
　上記成分を配合し、水を加えて１リットルとした。このドリンク剤は、１回あたり１００ｍｌ以上を飲用する。
（製造例７）ジュース
　　　　冷凍濃縮温州みかん果汁　　　　　　　５重量部
　　　　果糖ブドウ糖液糖　　　　　　　　　１１重量部
　　　　クエン酸　　　　　　　　　　　　０．２重量部
　　　　Ｌ－アスコルビン酸　　　　　　０．０２重量部
　　　　ピセアタンノール　　　　　　　０．０６重量部
　　　　Ｌ－カルノシン　　　　　　　　　　　１重量部
　　　　香料　　　　　　　　　　　　　　０．２重量部
　　　　色素　　　　　　　　　　　　　　０．１重量部
　　　　水　　　　　　　　　　　　　８２．４２重量部
（製造例８）ヨーグルト
　　　　生乳（３．４％脂肪）　　　　　　　８０重量部
　　　　生クリーム（５０％脂肪）　　　　　　８重量部
　　　　脱脂粉乳　　　　　　　　　　　　１．５重量部
　　　　クエン酸　　　　　　　　　　　０．０８重量部
　　　　水　　　　　　　　　　　　　　６．３６重量部
　　　　スターター　　　　　　　　　　　　　３重量部
　　　　ピセアタンノール　　　　　　　０．０６重量部
　　　　Ｌ－カルノシン　　　　　　　　　　　１重量部
（製造例９）乳酸菌飲料
　　　　乳固形分２１％発酵乳　　　　１４．７６重量部
　　　　果糖ブドウ糖液糖　　　　　　１３．３１重量部
　　　　ペクチン　　　　　　　　　　　　０．５重量部
　　　　クエン酸　　　　　　　　　　　０．０８重量部
　　　　香料　　　　　　　　　　　　　０．１５重量部
　　　　水　　　　　　　　　　　　　７０．１８重量部
　　　　ヒドロキシチロソール　　　　　０．０２重量部
　　　　Ｌ－カルノシン　　　　　　　　　　　１重量部
（製造例１０）乳酸菌飲料
　　　　生クリーム（４５％脂肪）　　　３３．８重量部
　　　　脱脂粉乳　　　　　　　　　　　　　１１重量部
　　　　グラニュー糖　　　　　　　　　１４．８重量部
　　　　加糖卵黄　　　　　　　　　　　　０．３重量部
　　　　バニラエッセンス　　　　　　　　０．１重量部
　　　　水　　　　　　　　　　　　　３８．９４重量部
　　　　ヒドロキシチロソール　　　　　０．０６重量部
　　　　Ｌ－カルノシン　　　　　　　　　　　１重量部
（製造例１１）コーヒー飲料
　　　　グラニュー糖　　　　　　　　　　　　８重量部
　　　　脱脂粉乳　　　　　　　　　　　　　　５重量部
　　　　カラメル　　　　　　　　　　　　０．２重量部
　　　　コーヒー抽出物　　　　　　　　　　　２重量部
　　　　香料　　　　　　　　　　　　　　０．１重量部
　　　　ポリグリセリン脂肪酸エステル　０．０５重量部
　　　　食塩　　　　　　　　　　　　　０．０５重量部
　　　　水　　　　　　　　　　　　　８３．５４重量部
　　　　ピセアタンノール　　　　　　　０．０６重量部
　　　　Ｌ－カルノシン　　　　　　　　　　　１重量部
（製造例１２）アルコール飲料
　　　　５０％容量％エタノール　　　　　　　８重量部
　　　　砂糖　　　　　　　　　　　　　　　　５重量部
　　　　果汁　　　　　　　　　　　　　　０．２重量部
　　　　ヒドロキシチロソール　　　　　０．０６重量部
　　　　Ｌ－カルノシン　　　　　　　　　　　１重量部
　　　　精製水　　　　　　　　　　　８５．７４重量部
　本発明は、ポリフェノール等を含有するカルノシンジペプチダーゼ阻害用組成物を提供するものである。また、本発明は、カルノシンとカルノシンジペプチダーゼ阻害作用を有する特定のポリフェノールとを含有する組成物を提供するものである。本発明は、血糖値上昇抑制等に資する新たな手段を提供するものであるため、産業上の利用性が高い。

Claims (20)

  1. 　ポリフェノールを含有する、カルノシンジペプチダーゼ阻害用組成物。
  2. 　ポリフェノールがフラボノイド、クルクミノイド、スチルベノイド、フェニルエタノイド、及びフェニルプロパノイドからなる群より選択される、請求項１に記載の組成物。
  3. 　フラボノイドがケルセチン、ミリセチン、ケンフェロール、ルテオリン、カテキン類、及びアピゲニンからなる群より選択される、請求項２に記載の組成物。
  4. 　クルクミノイドがクルクミンである、請求項２に記載の組成物。
  5. 　スチルベノイドがレスベラトロール又はピセアタンノールである、請求項２に記載の組成物。
  6. 　フェニルエタノイドがヒドロキシチロソールである、請求項２に記載の組成物。
  7. 　フェニルプロパノイドがカフェ酸又はフェルラ酸である、請求項２に記載の組成物。
  8. 　疲労、肌のシワ形成、認知機能低下、糖尿病、免疫機能低下、血管若しくは組織の炎症、酸化ストレス若しくは終末糖化産物の産生に起因する各種疾患、アルツハイマー、又は自閉症の予防又は改善用である、請求項１～７のいずれか１項に記載の組成物。
  9. 　前記組成物が剤である、請求項１～８のいずれか１項に記載の組成物。
  10. 　カルノシンジペプチダーゼ阻害により発揮される機能の表示を付した、請求項１～９のいずれか１項に記載の組成物。
  11. 　ポリフェノール及びカルノシンを含有する組成物であって、
    　前記ポリフェノールがピセアタンノール又はヒドロキシチロソールである、前記組成物。
  12. 　カルノシンジペプチダーゼ活性阻害を目的に使用される、請求項１１に記載の組成物。
  13. 　カルノシンの薬理作用増強を目的に使用される、請求項１１又は１２に記載の組成物。
  14. 　カルノシンの薬理作用が、抗疲労作用、肌のシワ予防又は改善作用、認知機能維持作用、糖尿病予防又は改善作用、免疫機能低下抑制作用、血管又は組織の炎症の予防又は改善作用、酸化ストレス又は終末糖化産物の産生に起因する各種疾患改善作用、アルツハイマーの予防又は改善作用、又は自閉症の予防又は改善作用である、請求項１３に記載の組成物。
  15. 　カルノシンの薬理作用により発揮される機能の表示を付した、請求項１１～１４のいずれか１項に記載の組成物。
  16. 　機能の表示が、「身体を疲れにくくする」、「身体の疲労回復を促す」、「肌のシワ形成を予防する」、「肌のシワやたるみを改善する」、「美容をサポートする」、「認知機能の低下を抑制する」、「認知機能の維持を期待する」、「血糖値の上昇を抑制する」、「免疫機能を高める」、「抗酸化作用を期待する」、「酸化ストレスを低減する」、「抗糖化作用を期待する」、「糖化ストレスを低減する」、「血管の炎症を抑制する」、「アルツハイマー症の予防若しくは改善を期待する」、及び「自閉症の予防若しくは改善を期待する」からなる群から選択されるものである、請求項１０又は１５に記載の組成物。
  17. 　組成物の形態が固体又は液体である、請求項１～１６のいずれか１項に記載の組成物。
  18. 　組成物が飲食品組成物である、請求項１～１７のいずれか１項に記載の組成物。
  19. 　カルノシンジペプチダーゼを阻害するための、ポリフェノールの使用。
  20. 　ポリフェノールを使用する、カルノシンジペプチダーゼを阻害する方法。
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