WO2013091539A1 - 吡咯并六元杂芳环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

吡咯并六元杂芳环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 Download PDF

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董庆
刘柏年
朱耀平
李晓涛
兰炯
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江苏恒瑞医药股份有限公司
上海恒瑞医药有限公司
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Definitions

  • the present invention relates to a novel pyrrole hexavalent heteroaryl ring derivative, a process for the preparation thereof, and a pharmaceutical composition containing the same, and as a therapeutic agent, particularly as a JAK inhibitor and a drug for preparing an immunosuppressive agent use.
  • Numerous protein kinases constitute a large family of kinases that catalyze the control of various signal transductions in cells. Many diseases are associated with abnormal intracellular responses triggered by protein kinase regulation, including autoimmune diseases, inflammatory diseases, bone diseases, metabolic diseases, nervous and neurodegenerative diseases, cancer and cardiovascular diseases.
  • JAK Janus kinase
  • JAK3 is a class of tyrosine kinases, including four members, JAK1, JAK2, JAK3, and TYK2. JAKs play an important role in the signaling process of a variety of cytokines. JAK1, JAK2 and TYK2 are widely distributed in various tissues and cells, and JAK3 is mainly distributed in lymphocytes.
  • JAK3 shares a gamma chain shared with cytokine receptors (F-specific non-covalent binding, JAK1 binds to the beta chain, and the two together are IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 and IL Activation by -15 cytokines JAK2 plays an important role in the erythropoietin (EPO) signaling pathway, including erythroid differentiation and activation of STAT5.
  • EPO erythropoietin
  • STAT Signal Transducer and Activator of Transcription
  • Cytokines bind to their receptors, causing dimerization of the receptor molecule, and JAKs coupled to the receptor are close to each other and activated by phosphorylation of the interacting tyrosine residues.
  • Activated JAKs catalyze the phosphorylation of the tyrosine residues of the receptor itself, forming a "parking site" in which the corresponding STATs bind to the receptor complex.
  • STATs bind to the phosphotyrosine residue on the receptor molecule through its SH2 domain and phosphorylate its C-terminal tyrosine residue under the action of JAKs.
  • the two phosphorylated STAT molecules interact to form a homologous/heterodimer-exclusive receptor molecule that enters the nucleus and binds to the promoter region of the gene of interest, regulating gene transcription and expression.
  • JAK3 deficiency is associated with an immunodeficiency (SCID) phenotype, both in rodents and in humans.
  • SCID immunodeficiency
  • T cells in JAK3-deficient mice cannot respond to IL-2 A, thymocytes in JAK1-deficient mice have a weaker response to IL-2.
  • IL-2 plays a key role in regulating T cells, and when the antibody binds to the extracellular portion of the IL-2 receptor, it can effectively prevent transplant rejection.
  • JAK3 plays a key role not only in the maturation of B and T lymphocytes, but also in maintaining T cell function. Using this novel mechanism to modulate immune activity, it can be used to treat T cell proliferation disorders such as transplant rejection and autoimmune diseases.
  • JAK protein kinase inhibitors block T cell activation and prevent transplant rejection after transplantation. These drugs can also be effective for other autoimmune diseases. JAK3 is also involved in a variety of biological processes. For example, IL-4 and IL-9-induced survival and proliferation of mouse mast cells have been shown to depend on JAK3- and gamma chain-signaling (Suzuki et al, 2000, Blood 96: 2172-2180). JAK3 also plays an important role in IgE receptor-mediated mast cell degeneration (Malav iya et al., 1999, Biochem. Biophys. Res. Commun.
  • JAK3 kinase activity has been It has been shown to prevent type I hypersensitivity reactions, including allergic reactions (Malaviya et al, 1999, J. Biol. Chem. 274:27028-27038). Inhibition of JAK3 also leads to immunosuppression in transplant rejection (Kirken, 2001, Transpl. Proc) 33:3268-3270). JAK3 kinase is also involved in mechanisms such as early and late rheumatoid arthritis; familial amyotrophic lateral sclerosis; leukemia; mycosis fungoides and abnormal cell growth. As an important protein kinase, JAK3 also regulates the function of lymphocytes, macrophages and mast cells. JAK3 inhibitors are expected to be useful in the treatment or prevention of a variety of diseases involving lymphocyte, macrophage or mast cell function.
  • JAK2 subtype the researchers found the body in the classical Philadelphia chromosome (PH) mutation-negative myeloproliferative neoplasms (including essential thrombocytosis, polycythemia vera, primary myelofibrosis).
  • PH Philadelphia chromosome
  • JAK2 kinase-jAK2 V617F mutation mutated JAK2 kinase activity
  • JAK2 kinase kinase
  • disease-related symptoms such as anemia, splenomegaly and acute mydoid ieukemia (AMD transformation)
  • AMD transformation acute mydoid ieukemia
  • JAK2 activity is involved in a variety of solid and hematological malignancies (glioblastoma, breast cancer, multiple Sexual myeloma, prostate cancer, AML, etc.) is abnormally elevated.
  • JAK2 selective inhibitors has great medical value and market potential for the treatment of myeloproliferative neoplasms and leukemia (expected to reach billions of dollars, Recently, the jak2 selective inhibitor, Ruxolitinib (INCB-018424), developed by INCYTE and NOVARTIS, has been successfully approved by the FDA. (Safe and Efficacy of INCB018424, a JAK1 and JAK2 Inhibitor, in Myelofibrosis. Srdan Verstovsek, MD, Ph.D., Hagop Kantarjian, MD, Ruben A. Mesa. MD, et al. N Engl J Med 2010; 36 3: 1117-1127).
  • JAK inhibitors include WO2001042246, WO200200066K WO2009054941, and WO2011013785.
  • the object of the present invention is to provide a compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and tautomers thereof, racemates, meso forms, racemates, pairs Isomers, diastereomers, mixtures thereof, and pharmaceutically acceptable salts thereof, as well as metabolites and metabolic precursors or prodrugs.
  • the present invention provides a compound of the formula (I)
  • A is CH or N
  • L is a bond or an alkyl group
  • R 1 is selected from a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group, a heteroaryl group, -(CH 2 ) n C(0)OR 15 , -OC(0)R 15 , -C(0 R 15 , -C(0)NR 16 R 17 , -NHC(0)R 15 , -NR 16 R 17 , -OC(0)NR 16 R 17 , -NHC(0)NR 16 R 17 or -S (0) m R 15 wherein the alkyl group, cycloalkyl group, heterocyclic group, aryl group or heteroaryl group is further optionally further selected from one or more selected from the group consisting of halogen, hydroxy, cyano, nitro, alkyl , alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -(CH 2 ) n C(0)OR 15 , -OC(0)R 15 -C(0)R 15 -
  • R 2 or R 4 are each independently selected from a hydrogen atom or an alkyl group
  • R or R 3 are each independently selected from a hydrogen atom, a halogen or an alkyl group
  • R 5 or R 6 are each independently selected from a hydrogen atom, an alkyl group or an aryl group, wherein the alkyl or aryl group is optionally further substituted with one or more substituents selected from alkyl or halogen;
  • R 7 , R 8 , R 9 or R 1Q is selected from a hydrogen atom, an alkyl group, a hydroxyalkyl group or a halogen, or R 7 and R 8 , or R 9 together with R 1Q form an oxo group;
  • R" is selected from a hydrogen atom, an alkyl group or a halogen, or R 11 and R 12 , or R 13 and R 14 together form an oxo group;
  • R 15 is selected from a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an alkenyl group, a blocked group, an aryl group or a heteroaryl group, wherein said alkyl group, cycloalkyl group, heterocyclic group, aryl group or hetero group
  • the aryl groups are each independently optionally further selected from one or more selected from the group consisting of alkyl, halogen, hydroxy, cyano, amino, nitro, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, Heteroaryl, -(CH 2 ) n C(0)OR 18 , -OC(0)R 18 , -C(0)R 18 , -C(O)NR 19 R 20 , -NHC(0)R 18 -NR 19 R 20 , -OC(0)NR 19 R 20 , -NHC(0)NR 19 R 20 , -S(0) m R 18 , -NHC(0)OR 18
  • R 16 or R 17 are each independently selected from a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group or a heteroaryl group, wherein the alkyl group, cycloalkyl group, heterocyclic group, aryl group or hetero group
  • the aryl groups are each independently optionally further selected from one or more selected from the group consisting of alkyl, halogen, hydroxy, cyano, amino, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, hydroxyalkyl, aryl, aryl, hetero Substituted with an aryl group, a carboxylic acid group, a carboxylate group or a substituent of -OR 18 ;
  • R 18 is selected from a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, a hydroxyalkyl group, an aryl group or a heteroaryl group;
  • R 19 or R 2Q are each independently selected from a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group or a heteroaryl group; m is 0, 1 or 2;
  • n 0, 1 or 2;
  • p 0, 1 or 2;
  • q 0, 1 or 2;
  • s 0, 1 or 2;
  • t is 0, 1, or 2.
  • A, L, R, R l -R l p or q are as defined in the general formula (I).
  • the compound of the formula (I) or a tautomer, a mesogen, a racemate, an enantiomer, a diastereomer thereof Body, a mixture thereof, and a pharmaceutically acceptable salt thereof which are represented by the formula ( ⁇ )
  • the compound of the formula (I) or a tautomer, a mesogen, a racemate, an enantiomer, a diastereomer thereof And a mixture thereof, and a pharmaceutically acceptable salt thereof are a compound represented by the formula (IV-a) or (IV-b) or a tautomer thereof, a mesogen, an oxime Body, enantiomeric salt:
  • the compound of the formula (I) or a tautomer, a mesogen, a racemate, an enantiomer, a diastereomer thereof And mixtures thereof, and pharmaceutically acceptable salts thereof are compounds of the formula (Va) or (Vb) or tautomers thereof, mesogens, oxime, and enantiomers Isomer diastereomers, mixtures thereof, and pharmaceutically acceptable salts thereof:
  • RR 5 to R 1Q or L are as defined in the formula (I).
  • the compound of the formula (I) or a tautomer, a mesogen, a racemate, an enantiomer, a diastereomer thereof And mixtures thereof, and pharmaceutically acceptable salts thereof are as defined in the formula (I).
  • A, L, R, R 1 or R 5 to R 12 are as defined in the general formula (I).
  • RR 5 , R 6 , R u , R 12 , L or t are as defined in the general formula (I).
  • the compound of the formula (I) or a tautomer, a mesogen, a racemate, an enantiomer, a diastereomer thereof And mixtures thereof, and pharmaceutically acceptable salts thereof wherein L is a bond or an alkyl group, preferably a bond; the alkyl group is preferably -CH 2 - or -CH(CH 3 )-.
  • the compound of the formula (I) or a tautomer, a mesogen, a racemate, an enantiomer, a diastereomer thereof And mixtures thereof, and pharmaceutically acceptable salts thereof wherein R 1 is selected from alkyl, heteroaryl, -(CH 2 ) n C(0)OR 15 -C(0)R 15 -C(0 And NR 16 R 17 - or -S(0) 2 R 15 wherein said alkyl or heteroaryl group is further further selected from one or more selected from the group consisting of halogen, hydroxy, cyano or -(CH 2 ) n Substituted by a substituent of C(0)OR 15 ;
  • R 15 is selected from a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an alkenyl group, a blocked group, an aryl group or a heteroaryl group, wherein said alkyl group, cycloalkyl group, heterocyclic group, aryl group or hetero group
  • the aryl groups are each independently optionally further selected from one or more selected from the group consisting of alkyl, halogen, hydroxy, cyano, amino, nitro, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (CH 2 ) n C(0)OR 18 , -OC(0)R 18 , -C(0)R 18 , -S(0) 2 R 18 , -NHC(0)(0)R 18 , -NHS (0) Substituted by a substituent of 2 R 18 or -NR 19 R 2Q ; preferably R 11 is selected from an alkyl group or a cycloalky
  • R 16 or R 17 are each independently selected from a hydrogen atom, an alkyl group or a heteroaryl group; the heteroaryl group optionally further selected from one or more selected from the group consisting of an alkoxy group, a cycloalkyl group, a hydroxyalkyl group, and a block group Or substituted with a substituent of -OR 18 ;
  • R 18 is selected from a hydrogen atom, an alkyl group or a hydroxyalkyl group
  • R 19 or R 2Q are each independently selected from a hydrogen atom or an alkyl group
  • n 0, 1, or 2.
  • the compound of formula (I) or tautomerized thereof a form, a meso form, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, a mixture thereof, and a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 5 or R 6 are each independently selected from hydrogen
  • An atom or an alkyl group is preferably a hydrogen atom or a methyl group.
  • the compound of the formula (I) or a tautomer, a mesogen, a racemate, an enantiomer, a diastereomer thereof And mixtures thereof, and pharmaceutically acceptable salts thereof wherein R 7 , R 8 , R 9 , R 1Q are each independently selected from a hydrogen atom, an alkyl group or a hydroxyalkyl group, preferably a hydrogen atom, a methyl group or The methylol group is more preferably a hydrogen atom.
  • the compound of the formula (I) or a tautomer, a mesogen, a racemate, an enantiomer, a diastereomer thereof And mixtures thereof, and pharmaceutically acceptable salts thereof wherein R u , R 12 , R 13 or R 14 are each independently a hydrogen atom.
  • the compounds of the present invention include all conformational isomers thereof, such as cis and trans isomers; and all optical isomers and stereoisomers thereof, and mixtures thereof.
  • the compounds of the invention have asymmetric centers and therefore differ between enantiomers and diastereomers.
  • the invention relates to the use of the compounds of the invention, and to all pharmaceutical compositions and methods of treatment which may be employed and contained therein. In this regard, the invention includes both Z and E types.
  • Compounds of formula (I) may also exist as tautomers.
  • the invention relates to the use of all such tautomers and mixtures thereof.
  • Exemplary compounds of the invention or their tautomers, mesomers, racemates, enantiomers, diastereomers, and mixtures thereof include, but are not limited to:
  • a tautomer, a mesogen, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, and mixtures thereof, and pharmaceutically acceptable salts thereof also provides a compound represented by the formula (IB) or a tautomer, a mesogen, a racemate, an enantiomer, a diastereomer thereof.
  • L is a bond or an alkyl group
  • R 1 is selected from a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group, a heteroaryl group, -(CH 2 ) n C(0)OR 15 , -OC(0)R 15 , -C(0 R 15 , -C(0)NR 16 R 17 , -NHC(0)R 15 , -NR 16 R 17 , -OC(0)NR 16 R 17 , -NHC(0)NR 16 R 17 or -S (0) m R 15 wherein the alkyl group, cycloalkyl group, heterocyclic group, aryl group or heteroaryl group is further optionally further selected from one or more selected from the group consisting of halogen, hydroxy, cyano, nitro, alkyl , alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -(CH 2 ) n C(0)OR 15 , -OC(0)R 15 -C(0)R 15 -
  • R 2 is selected from a hydrogen atom or an alkyl group
  • R 5 or R 6 are each independently selected from a hydrogen atom, an alkyl group or an aryl group, wherein the alkyl or aryl group is optionally further substituted with one or more substituents selected from alkyl or halogen;
  • R 7 , R 8 , R 9 or R 1Q is selected from a hydrogen atom, an alkyl group, a hydroxyalkyl group or a halogen, or R 7 and R 8 , or R 9 together with R 1Q form an oxo group;
  • R" is selected from a hydrogen atom, an alkyl group or a halogen, or R 11 and R 12 , or R 13 and R 14 together form an oxo group;
  • R 15 is selected from a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an alkenyl group, a blocked group, an aryl group or a heteroaryl group, wherein said alkyl group, cycloalkyl group, heterocyclic group, aryl group or hetero group
  • the aryl groups are each independently optionally further selected from one or more selected from the group consisting of alkyl, halogen, hydroxy, cyano, amino, nitro, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (CH 2 ) n C(0)OR 18 , -OC(0)R 18 , -C(0)R 18 , -C(O)NR 19 R 20 , -NHC(0)R 18 ,
  • R 16 or R 17 are each independently selected from a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group or a heteroaryl group, wherein the alkyl group, cycloalkyl group, heterocyclic group, aryl group or hetero group
  • the aryl groups are each independently optionally further one Or a plurality selected from the group consisting of alkyl, halogen, hydroxy, cyano, amino, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, hydroxyalkyl, aryl, aryl, heteroaryl, carboxylic acid, carboxylic acid ester Substituted with a substituent of -OR 18 ;
  • R 18 is selected from a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, a hydroxyalkyl group, an aryl group or a heteroaryl group;
  • R 19 or R 2Q are each independently selected from a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group or a heteroaryl group; m is 0, 1 or 2;
  • n 0, 1 or 2;
  • p 0, 1 or 2;
  • q 0, 1 or 2;
  • s 0, 1 or 2;
  • the present invention also provides a compound of the formula (I) or a tautomer, a mesogen, a racemate, an enantiomer, a diastereomer thereof, and a method of mixing a form, and a pharmaceutically acceptable salt thereof, the method comprising:
  • Reagents that provide basic conditions include, but are not limited to, organic bases and inorganic bases including, but not limited to, triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, n-butyllithium, tert-butyl a potassium alkoxide, tetrabutylammonium bromide, the inorganic bases including but not limited to sodium hydride, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, potassium carbonate, potassium hydrogencarbonate or cesium carbonate;
  • X is halogen, A, L, R, R ⁇ R 14 , p, q, s or t are as defined in formula (I); preferably R 1 is tert-butoxycarbonyl.
  • the present invention also provides a compound tautomer, a mesogen, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, and a mixture thereof, which are represented by the formula (I), And a method thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the method comprising:
  • the compound of the formula (IC) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is reacted with a carboxylic acid, an acid chloride, a sulfonyl chloride, a carboxylic acid ester, an ethylene oxide derivative or a halogenated substance under basic conditions in a solvent to give a formula ( I) a compound;
  • R 1 is a tert-butoxycarbonyl group
  • the compound of formula (I) optionally further deprotects the t-butoxycarbonyl group to provide a compound of the formula (IC) or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • the reaction solvent includes, but is not limited to, tetrahydrofuran, ethanol, methanol, n-butanol, dichloromethane, 1,4-dioxane or N,N-dimethylformamide;
  • Reagents that provide basic conditions include, but are not limited to, organic bases and inorganic bases including, but not limited to, triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, n-butyllithium, tert-butyl a potassium alkoxide, the inorganic bases including but not limited to sodium hydride, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, potassium carbonate, potassium hydrogencarbonate or cesium carbonate;
  • A, L, R, R ⁇ R 14 ⁇ p, q, s or t are as defined in the general formula (I).
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound according to formula (I) or a tautomer thereof, a mesogen, a racemate, an enantiomer Isomers, diastereomers, mixtures thereof, and pharmaceutically acceptable salts thereof, and pharmaceutically acceptable carriers or excipients.
  • the present invention also relates to a compound of the formula (I) or a tautomer, a mesogen, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, a mixture thereof, and Use of a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising the same, for the preparation of a medicament for inhibiting JAK kinase; said JAK kinase is preferably selected from JAK1, JAK2 or JAK3.
  • the present invention also relates to a compound of the formula (I) or a tautomer, a mesogen, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, a mixture thereof, and Use of a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising the same, for the preparation of a medicament for inhibiting JAK kinase, wherein the medicament optionally contains another one or more agents which modulate the immune system of the mammal, an anticancer agent Or an anti-inflammatory agent.
  • the present invention also relates to a compound of the formula (I) or a tautomer, a mesogen, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, a mixture thereof, and Use of a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising the same, for the preparation of a medicament for inhibiting JAK kinase, wherein the medicament is for treating or preventing the following disorders or diseases: diseases of the immune system, including, for example, organ transplant rejection (such as allogeneic inhibition of rejection and migration Plant-versus-host disease); autoimmune diseases including, for example, lupus, multiple sclerosis, rheumatoid arthritis, juvenile arthritis, psoriasis, ulcerative colitis, Crohn's disease, autoimmune thyroid disease, etc.
  • diseases of the immune system including, for example, organ transplant rejection (such as allogeneic inhibition of rejection and migration Plant-versus-host disease); autoimmune diseases including, for example, lupus, multiple sclerosis, r
  • Skin diseases including, for example, psoriasis, rash, atopic dermatitis, etc.; allergic conditions including, for example, asthma, rhinitis, etc.; viral diseases including, for example, hepatitis B, hepatitis C, varicella-zoster virus, etc.; Type I diabetes and diabetic complications; Alzheimer's disease; dry eye disease; myelofibrosis; thrombocytopenia; erythrocytosis or leukemia; cancer, including, for example, solid tumors (such as prostate cancer, kidney cancer, liver cancer, pancreatic cancer, Gastric cancer, breast cancer, lung cancer, head and neck cancer, thyroid cancer, glioblastoma, melanoma, etc.), blood cancer (such as lymphoma, leukemia, etc.), skin cancer (such as skin T-cell lymphoma, skin) B-cell lymphoma) and so on.
  • solid tumors such as prostate cancer, kidney cancer, liver cancer, pancreatic cancer, Gastric cancer
  • the invention further relates to a compound of the formula (I) or a tautomer, a mesogen, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, and mixtures thereof, and Use of a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutical composition comprising the same for the preparation of a medicament for inhibiting JAK kinase, wherein the medicament optionally comprises another one or more agents, anticancer agents or anti-inflammatory agents which modulate the immune system of the mammal
  • diseases of the immune system including, for example, organ transplant rejection (such as allogeneic inhibition and graft versus host disease); autoimmune diseases including, for example, lupus, multiple sclerosis, rheumatoid Arthritis, juvenile arthritis, psoriasis, ulcerative colitis, Crohn's disease, autoimmune thyroid disease, etc.; skin diseases, including, for example, psoriasis, rash, atopic dermatitis,
  • the mammal described therein is a human.
  • the invention further relates to a compound of the formula (I) or a tautomer, a mesogen, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, and mixtures thereof, and A pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutical composition comprising the same, which is a medicament for inhibiting JAK kinase.
  • the JAK kinase is preferably selected from JAK1, JAK2 or JAK3.
  • the invention further relates to a compound of the formula (I) or a tautomer, a mesogen, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, and mixtures thereof, and A pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutical composition comprising the same, which is further used in combination with another one or more agents, anticancer agents or anti-inflammatory agents which modulate the immune system of the mammal.
  • the invention further relates to a compound of the formula (I) or a tautomer, a mesogen, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, and mixtures thereof, and a pharmaceutically acceptable salt thereof or a medicament containing the same Composition for the treatment or prevention of diseases or diseases of the immune system, including, for example, organ transplant rejection (such as allogeneic inhibition and graft versus host disease); autoimmune diseases including, for example, lupus, multiple sclerosis , rheumatoid arthritis, juvenile arthritis, psoriasis, ulcerative colitis, Crohn's disease, autoimmune thyroid disease, etc.; skin diseases, including, for example, psoriasis, rash, atopic dermatitis, etc.; sexual disorders, including, for example, asthma, rhinitis, etc.; viral diseases including, for example, hepatitis B, hepatitis C, varicella-zoster virus, etc.; type 1
  • the invention further relates to a compound of the formula (I) or a tautomer, a mesogen, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, and mixtures thereof, and A pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutical composition comprising the same, which is further used in combination with another one or more agents, anticancer agents or anti-inflammatory agents which modulate the immune system of the mammal for treating or preventing the following disorders or diseases: Diseases of the immune system, including, for example, organ transplant rejection (such as allogeneic inhibition and graft versus host disease); autoimmune diseases including, for example, lupus, multiple sclerosis, rheumatoid arthritis, juvenile arthritis, psoriasis, Ulcerative colitis, Crohn's disease, autoimmune thyroid disease, etc.; skin diseases, including, for example, psoriasis, rash, atopic dermatitis, etc.; allergic conditions, including, for example, asthma, rhinitis, etc.
  • the present invention relates to a method of inhibiting JAK kinase comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of the formula (I) or a tautomer, a mesogen, a racemate thereof, Enantiomers, diastereomers, mixtures thereof, and pharmaceutically acceptable salts thereof, or pharmaceutical compositions comprising the same.
  • the compound represented by the formula (I) or a tautomer, a mesogen, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, a mixture thereof, and the like is used in combination with one or more other agents, anticancer agents or anti-inflammatory agents that modulate the mammalian immune system.
  • the invention also relates to a method of treating or preventing a disorder or disease of the immune system comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of the formula (I) or a tautomer thereof, a mesogen, or an external a racemate, an enantiomer, a diastereomer, a mixture thereof, and a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising the same, wherein the immune system disorder or disease is selected from the immune system Diseases, including, for example, organ movement Plant rejection (such as allogeneic inhibition and graft versus host disease); autoimmune diseases including, for example, lupus, multiple sclerosis, rheumatoid arthritis, juvenile arthritis, psoriasis, ulcerative colitis, Crohn Disease, autoimmune thyroid disease, etc.; skin diseases, including, for example, psoriasis, rash, atopic dermatitis, etc.; allergic conditions, including, for example, asthma, rhin
  • the invention also relates to a method of treating or preventing a disorder or disease of the immune system comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of the formula (I) or a tautomer thereof, a mesogen, or an external Racemates, enantiomers, diastereomers, mixtures thereof, and pharmaceutically acceptable salts thereof, or pharmaceutical compositions comprising the same, and one or more additional mammalian immune systems a reagent, an anticancer agent or an anti-inflammatory agent, wherein the immune system disorder or disease is selected from the group consisting of diseases of the immune system, including, for example, organ transplant rejection (such as allogeneic inhibition and graft versus host disease); autoimmune diseases, including Such as lupus, multiple sclerosis, rheumatoid arthritis, juvenile arthritis, psoriasis, ulcerative colitis, Crohn's disease, autoimmune thyroid disease, etc.; skin diseases, including, for example, psoriasis,
  • compositions of the present invention may be formulated in a conventional manner using one or more pharmaceutically acceptable carriers. Accordingly, the active compounds of the present invention may be formulated for oral, buccal administration, intranasal, parenteral (e.g., intravenous, intramuscular or subcutaneous) or rectal administration, or may be administered by inhalation or insufflation.
  • the dosage form of the drug may also be formulated in sustained release dosage forms.
  • the pharmaceutical composition can be formulated, for example, by conventional means with a pharmaceutically acceptable excipient into a tablet or capsule, such as a binder (for example, starch, gelatin, polyvinylpyrrolidone or gum arabic), Fillers (such as lactose, microcrystalline cellulose or calcium phosphate), lubricants (such as magnesium stearate, talc or silica), disintegrants (such as potato starch or sodium starch glycolate) or wetting agents (such as Sodium lauryl sulfate). Tablets can be coated by methods well known in the art.
  • Liquid preparations for oral administration may, for example, be solutions, syrups or suspensions, or may be dry products, reconstituted with water or other suitable vehicle before use.
  • Such liquid preparations can be prepared by conventional means using pharmaceutically acceptable additives such as suspending agents (such as sorbitol syrup, methylcellulose or hydrogenated edible fats), emulsifiers (such as lecithin or gum arabic), non- Aqueous carriers (such as almond oil, oily esters or ethanol) and preservatives (such as methyl or propyl paraben).
  • suspending agents such as sorbitol syrup, methylcellulose or hydrogenated edible fats
  • emulsifiers such as lecithin or gum arabic
  • non- Aqueous carriers such as almond oil, oily esters or ethanol
  • preservatives such as methyl or propyl paraben
  • the composition may take the form of a tablet or lozenge formulated in a conventional manner.
  • the active compounds of the invention may be formulated for parenteral administration by injection, including the use of conventional catheterization techniques or infusions.
  • the injectable preparation may be presented in unit dosage form, for example in an ampule or multi-capacity container, with the addition of a preservative.
  • the compositions may take the form of suspensions, solutions or emulsions in oily or aqueous vehicles, and may contain formulations such as suspending, stabilizing and/or dispersing agents.
  • the active ingredient may be in the form of a powder which is reconstituted with a suitable carrier before use, such as sterile pyrogen-free water.
  • the active compounds of the invention may be formulated in rectal compositions such as suppositories or retention enemas, e.g., containing conventional suppository bases such as cocoa butter or other glycerides.
  • the active compound of the invention is suitably released in the form of a solution or suspension from a pump spray container that is received or squeezed or aspirated, or in the form of a spray. Released in a pressurized container or sprayer, releasing a propellant using a tongue, such as dichlorodifluoromethane, trichlorofluoromethane, dichlorotetrafluoroethane, carbon dioxide or other suitable gas.
  • a pressurized aerosol the dosage unit can be determined by providing a metered release valve.
  • the pressurized container or nebulizer may contain a solution or suspension of the active compound.
  • Capsules or cartridges for use in an inhaler or insufflator can be formulated as a powder mixture containing a compound of the present invention and a suitable powder base such as lactose or starch.
  • the compounds of the invention may be administered alone or in combination with one or more other actual or anti-inflammatory agents that modulate the immune system of the mammal.
  • agents may include, but are not limited to, cyclosporin A (eg, Sandimmune® or Neroal®), rapamycin, FK-506 (tacrolimus), leflunomide, deoxyspermectin, mycophenolic acid Salts (eg Cellcept®), azathioprine (eg Imuran®) daclizumab (eg Zenapax®), OKT3 (eg Orthoclone®), AcGam, aspirin, acetaminophen, ibuprofen, naproxen, piroxicam and An anti-inflammatory steroid (such as prednisone or dexamethasone).
  • agents may be administered as part of the same or separate dosage forms, via the same or different routes of administration, according to standard pharmaceutical practice, according to different or identical dosing schedules.
  • alkyl refers to a saturated aliphatic hydrocarbon group which is a straight or branched chain group containing from 1 to 20 carbon atoms, preferably an alkyl group having from 1 to 12 carbon atoms.
  • Non-limiting examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1 ,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2- Methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3 - dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpent
  • lower alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms More preferred are lower alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, and non-limiting examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, sec-butyl Base, n-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethyl Butyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl Base, 2,3-dimethylbutyl and the like.
  • the alkyl group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent may be substituted at any available point of attachment, preferably one or more of the following groups independently selected from the group consisting of alkane Base, alkenyl, block, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, ring Alkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycloalkylthio, oxo, -(CH 2 ) n C(0)OR 15 , -OC(0)R 15 , -C(0 R 15 , -C(0)NR 16 R 17 , -NHC(0)R 15 , -NR 16 R 17 , -OC(0)NR 16 R 17 , -NHC(0)NR 16 R 17 , -S (0) m R 15 , -NHC(0)
  • alkenyl refers to an alkyl group as defined above consisting of at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon double bond, such as ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-, 2- or -butenyl and the like.
  • the alkenyl group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, block, alkoxy, alkylthio, Alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, hetero Cycloalkylthio, -(CH 2 ) n C(0)OR 15 , -OC(0)R 15 , -C(0)R 15 , -C(0)NR 16 R 17 , -NHC(0)R 15 , -NR 16 R 17 , -OC(0)NR 16 R 17 , -NHC(0)NR 16 R 17 , -S(0) m R 15 , -NHC(0)OR 15 or -NHS(0) m R 15 .
  • block group refers to an alkyl group as defined above consisting of at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon triple bond, such as an ethyl group, a 1-propyl block, a 2-propyl block, a 1-, 2 - or 3-butyl base, etc.
  • C 2 _ 1Q block group more preferably C 2 _ 6 block group, most preferably C 2 _ 4 block basis.
  • the block group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, block, alkoxy, alkylthio, Alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, hetero Cycloalkylthio, -(CH 2 ) n C(0)OR 15 , -OC(0)R 15 , -C(0)R 15 , -C(0)NR 16 R 17 , -NHC(0)R 15 , -NR 16 R 17 , -OC(0)NR 16 R 17 , -NHC(0)NR 16 R 17 , -S(0) m R 15 , -NHC(0)OR 15 or -NHS(0) m R 15 .
  • the substituent
  • cycloalkyl refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent containing from 3 to 20 carbon atoms, preferably from 3 to 12 carbon atoms, more preferably from 3 to 10 carbon atoms.
  • One carbon atom most preferably contains from 3 to 8 carbon atoms or from 3 to 6 carbon atoms.
  • Non-limiting examples of monocyclic cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cyclo Heptatrienyl, cyclooctyl and the like; polycyclic cycloalkyl includes spiro, fused and bridged cycloalkyl.
  • spirocycloalkyl refers to a polycyclic group that shares a carbon atom (referred to as a spiro atom) between 5 to 20 members of a single ring, which may contain one or more double bonds, but none of the rings have a fully conjugated ⁇ electronic system. It is preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members.
  • the spirocycloalkyl group is classified into a monospirocycloalkyl group, a bispirocycloalkyl group or a polyspirocycloalkyl group, preferably a monospirocycloalkyl group and a bispirocycloalkyl group, depending on the number of common spiro atoms between the rings.
  • it is 4 yuan / 4 yuan, 4 yuan / 5 yuan, 4 yuan / 6 yuan, 5 yuan / 5 yuan or 5 yuan / 6 yuan monospirocycloalkyl.
  • fused cycloalkyl refers to 5 to 20 members, and each ring in the system shares an all-carbon polycyclic group of an adjacent pair of carbon atoms with other rings in the system, wherein one or more of the rings may contain one or Multiple double bonds, but none of the rings have a fully conjugated ⁇ -electron system. It is preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members. Depending on the number of constituent rings, it may be classified into a bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic fused ring alkyl group, preferably a bicyclic ring or a tricyclic ring.
  • fused cycloalkyl groups include:
  • bridged cycloalkyl refers to 5 to 20 members, any two rings sharing two carbon-free all-carbon polycyclic groups, which may contain one or more double bonds, but none of the rings have complete Conjugate ⁇ electronic system. It is preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members. Depending on the number of constituent rings, it may be classified into a bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridged cycloalkyl group, preferably a bicyclic ring, a tricyclic ring or a tetracyclic ring, and more preferably a bicyclic ring or a tricyclic ring.
  • Bridged cycloalkyl preferably a bicyclic ring, a tricyclic ring or a tetracyclic ring, and more preferably a bicyclic ring or a tricyclic ring.
  • the cycloalkyl ring may be fused to an aryl, heteroaryl or heterocycloalkyl ring, wherein the ring to which the parent structure is attached is a cycloalkyl group, non-limiting examples include indanyl, tetrahydronaphthalene Base, benzocycloheptyl and the like.
  • the cycloalkyl group may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from the group consisting of an alkyl group, an alkenyl group, a block group, an alkoxy group, and an alkane group.
  • heterocyclyl refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent containing from 3 to 20 ring atoms, wherein one or more of the ring atoms is selected from nitrogen, oxygen or S(0) A hetero atom of m (where m is an integer of 0 to 2), but does not include a ring moiety of -0-0-, -0-S- or -SS-, and the remaining ring atoms are carbon.
  • the heterocyclic group preferably contains 3 to 12 ring atoms, of which 1 to 4 are hetero atoms; more preferably 3 to 10 ring atoms, of which 1 to 3 are hetero atoms; most preferably 5 to 6 ring atoms, One to two of them are heteroatoms.
  • Non-limiting examples of monocyclic heterocyclic groups include pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, homopiperazinyl and the like.
  • the polycyclic heterocyclic group includes a spiro ring, a fused ring, and a heterocyclic group of a bridged ring.
  • spiroheterocyclyl refers to a polycyclic heterocyclic group in which one atom (called a spiro atom) is shared between 5 to 20 members of a single ring, wherein one or more ring atoms are selected from nitrogen, oxygen or S (0).
  • m (where m is an integer 0 to 2) of a hetero atom, and the remaining ring atoms are carbon. It may contain one or more double bonds, but none of the rings have a fully conjugated pi-electron system. It is preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members.
  • the spiroheterocyclyl group is classified into a monospiroheterocyclic group, a dispirocyclic heterocyclic group or a polyspirocyclic group according to the number of the shared spiro atoms between the rings, preferably a monospiroheterocyclic group and a dispiroheterocyclic group. More preferably, it is 4 yuan / 4 yuan, 4 yuan / 5 yuan, 4 yuan / 6 yuan, 5 yuan / 5 yuan or 5 yuan / 6-membered monospiroheterocyclic group.
  • fused heterocyclyl refers to 5 to 20 members, and each ring in the system shares an adjacent pair of atomic polycyclic heterocyclic groups with other rings in the system, and one or more rings may contain one or more Double bond, but none of the rings have a fully conjugated ⁇ -electron system in which one or more ring atoms are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or S(0) m (where m is an integer from 0 to 2), and the remaining rings
  • the atom is carbon. It is preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members.
  • the bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic fused heterocyclic group may be classified according to the number of constituent rings, preferably bicyclic or tricyclic, more preferably 5- to 5- or 5-membered/6-membered bicyclic fused heterocyclic group.
  • fused heterocyclic groups include:
  • bridge heterocyclyl refers to a polycyclic ring of 5 to 14 members, any two rings sharing two atoms not directly connected. a heterocyclic group which may contain one or more double bonds, but none of which has a fully conjugated ⁇ -electron system in which one or more ring atoms are selected from nitrogen, oxygen or S(0) m (where m It is a hetero atom of the integer 0 to 2), and the remaining ring atoms are carbon. It is preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members. 7 to 10 yuan. According to the number of constituent rings, it can be divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridged heterocyclic groups, preferably bicyclic, tricyclic or tetracyclic, more preferably bicyclic or
  • heterocyclyl ring may be fused to an aryl, heteroaryl or cycloalkyl ring, wherein the ring to which the parent structure is attached is heterogeneous, non-limiting examples of which include:
  • the heterocyclic group may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from the group consisting of an alkyl group, an alkenyl group, a block group, an alkoxy group, and an alkane group.
  • aryl refers to a 6 to 14 membered all-carbon monocyclic or fused polycyclic ring (ie, a ring that shares a pair of adjacent carbon atoms) having a conjugated ⁇ -electron system, preferably 6 to 10 members, such as benzene.
  • the phenyl group is most preferred.
  • the aryl ring may be fused to a heteroaryl, heterocyclyl or cycloalkyl ring, wherein the parent structure is attached to
  • the aryl group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, block, alkoxy, alkylthio, Alkylamino, thiol, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, Heterocycloalkylthio, -(CH 2 ) n C(0)OR 15 , -OC(0)R 15 , -C(0)R 15 , -C(0)NR 16 R 17 , -NHC(0) R 15 , -NR 16 R 17 , -OC(0)NR 16 R 17 , -NHC(0)NR 16 R 17 , -S(0) m R 15 , -NHC(0)OR 15 Or -NHS(0) m R 15 .
  • heteroaryl refers to a heteroaromatic system containing from 1 to 4 heteroatoms, from 5 to 14 ring atoms, wherein the heteroatoms are selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen.
  • the heteroaryl group is preferably 5 to 10 members, more preferably 5 or 6 members, such as thiadiazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, imidazolyl, triazolyl, thiazolyl, furyl , thienyl, pyridyl, pyrrolyl, N-alkylpyrrolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, imidazolyl, tetrazolyl, and the like.
  • the heteroaryl ring may be fused to an aryl group, a heterocyclic group or a cycloalkyl ring, wherein the ring bonded to the parent structure is hetero
  • the heteroaryl group may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, block, alkoxy, alkane Thio group, alkylamino group, halogen, thiol, hydroxy group, nitro group, cyano group, cycloalkyl group, heterocycloalkyl group, aryl group, heteroaryl group, cycloalkoxy group, heterocycloalkoxy group, cycloalkyl sulfide Alkyl, heterocycloalkylthio, -(CH 2 ) n C(0)OR 15 , -OC(0)R 15 , -C(0)R 15 , -C(0)NR 16 R 17 , -NHC( 0) R 15 , -NR 16 R 17 , -OC(0)NR 16 R 17 , -NHC(0)NR 16 R 17 , -S(0) m R 15 ,
  • decyloxy refers to -o-(indenyl) and -o-(unsubstituted cycloalkyl), wherein alkyl is as defined above.
  • alkoxy groups include: methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, cyclopropoxy, cyclobutoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy.
  • the alkoxy group may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from the group consisting of an alkyl group, an alkenyl group, a block group, an alkoxy group, and an alkane group.
  • hydroxyalkyl refers to an alkyl group substituted by a hydroxy group, wherein the alkyl group is as defined above.
  • hydroxy refers to an -OH group.
  • halogen means fluoro, chloro, bromo or iodo.
  • amino refers to -NH 2 .
  • cyano refers to -CN.
  • nitro refers to -N0 2 .
  • carboxylic acid group refers to -C(O)OH.
  • carboxylate group refers to -c(o)o(alkyl) or -c(o)o(cycloalkyl), wherein alkyl, cycloalkyl are as defined above.
  • heterocyclic group optionally substituted by an alkyl group means that an alkyl group may be, but not necessarily, present, including the case where the heterocyclic group is substituted by an alkyl group and the case where the heterocyclic group is not substituted by an alkyl group.
  • substituents are only in their possible chemical positions, and those skilled in the art will be able to determine (by experiment or theory) substitutions that may or may not be possible without undue effort.
  • an amino or hydroxyl group having a free hydrogen may be unstable when combined with a carbon atom having an unsaturated (e.g., olefinic) bond.
  • “Pharmaceutical composition” means a mixture containing one or more of the compounds described herein, or a physiologically/pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, and other chemical components, as well as other components such as physiological/pharmaceutically acceptable carriers. And excipients.
  • the purpose of the pharmaceutical composition is to promote the administration of the organism, which facilitates the absorption of the active ingredient and thereby the biological activity.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” refers to a salt of a compound of the present invention which is safe and effective for use in a mammal and which has the desired biological activity.
  • n, m and R 15 to R 17 are as defined in the compound of the formula (I).
  • the preparation method of the compound of the formula (I) or a salt thereof of the present invention comprises the following steps:
  • Reagents that provide basic conditions include, but are not limited to, organic bases and inorganic bases including, but not limited to, triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, n-butyllithium, tert-butyl Potassium alkoxide, the inorganic base Including but not limited to sodium hydride, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, potassium carbonate, potassium hydrogencarbonate or cesium carbonate; wherein: X is a halogen, A, R, L, R ⁇ R 14 , p, q, s or t As described in the general formula (I); preferably, R 1 is a tert-butoxycarbonyl group; and L is preferably a bond.
  • the preparation method of the compound of the formula (I) or a salt thereof of the present invention comprises the following steps:
  • R 1 is a tert-butoxycarbonyl group
  • the compound of the formula (I) optionally further removes the tert-butoxycarbonyl group to give a compound of the formula (IC) or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • a compound of the formula (IC) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is reacted with a carboxylic acid, an acid chloride, a sulfonyl chloride, a carboxylic acid ester, an ethylene oxide derivative or a halogenated substance in a solvent under basic conditions to give a compound of the formula (I);
  • the reaction solvent includes, but is not limited to, tetrahydrofuran, ethanol, methanol, n-butanol, dichloromethane, 1,4-dioxane or N,N-dimethylformamide;
  • Reagents that provide basic conditions include, but are not limited to, organic bases and inorganic bases including, but not limited to, triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, n-butyllithium, tert-butyl a potassium alkoxide, the inorganic bases including but not limited to sodium hydride, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, potassium carbonate, potassium hydrogencarbonate or cesium carbonate;
  • A, R, L, R ⁇ R 14 , p, q, s or t are as defined in the formula (; I); L is preferably a bond.
  • the structure of the compound is determined by nuclear magnetic resonance (NMR) or/and mass spectrometry (MS). NMR shifts ([delta]) are given in units of 10- 6 (ppm) a.
  • the NMR was measured by a Bruker AVANCE-400 nuclear magnetic apparatus, and the solvent was deuterated dimethyl sulfoxide deuterated chloroform (CDC1 3 ), deuterated methanol (CD 3 OD), and internal standard was tetramethylsilane (CTMS).
  • the MS was measured using a FINMGAN LCQAd (ESI) mass spectrometer (manufacturer: Thermo, model: Finnigan LCQ advantage MAX).
  • HPLC measurements were performed using an Agilent 1200 DAD high pressure liquid chromatograph (Sunfire C18 150 x 4.6 mm column) and a Waters 2695-2996 high pressure liquid chromatograph (Gimini C18 150 x 4.6 mm column).
  • the average inhibition rate of the kinase and the IC 5Q value were determined using a NovoStar plate reader (BMG, Germany).
  • the thin-layer chromatography silica gel plate uses Yantai Huanghai HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plate, thin-layer chromatography (CTLC).
  • the silica gel plate used has a specification of 0.15 mm ⁇ 0.2 mm, and the thin layer chromatography separation and purification product adopts a specification of 0.4 mm ⁇ 0.5 mm.
  • the known starting materials of the present invention may be synthesized by or according to methods known in the art, or may be purchased from ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organics, Aldrich Chemical Company, Accela ChemBio Inc, Companies such as Dare Chemicals.
  • reaction can be carried out under an argon atmosphere or a nitrogen atmosphere.
  • An argon atmosphere or a nitrogen atmosphere means that the reaction flask is connected to an argon or nitrogen balloon having a volume of about 1 L.
  • the hydrogen atmosphere means that the reaction flask is connected to a hydrogen balloon of about 1 L volume.
  • the pressurized hydrogenation reaction uses a Parr Model 3916EKX hydrogenation apparatus and a clear blue QL-500 hydrogen generator or a HC2-SS type hydrogenation apparatus.
  • the hydrogenation reaction is usually evacuated, charged with hydrogen, and operated three times.
  • the microwave reaction was carried out using a CEM Discover-S Model 908860 microwave reactor.
  • the solution means an aqueous solution.
  • reaction temperature is room temperature and is 20 ° C to 30 ° C.
  • the progress of the reaction in the examples was monitored by thin layer chromatography (TLC).
  • TLC thin layer chromatography
  • the system used for the reaction was: A: dichloromethane and methanol system, B: n-hexane and ethyl acetate system, C: petroleum ether And the ethyl acetate system, D: acetone, the volume ratio of the solvent is adjusted depending on the polarity of the compound.
  • Purification compounds using column chromatography eluent systems and thin layer chromatography developers include: A: dichloromethane and methanol systems, B: n-hexane and ethyl acetate systems, C: dichloromethane and acetone
  • A dichloromethane and methanol systems
  • B n-hexane and ethyl acetate systems
  • C dichloromethane and acetone
  • the volume ratio of the solvent is adjusted depending on the polarity of the compound, and a small amount of an alkaline or acidic reagent such as triethylamine or acetic acid may be added for adjustment.
  • an alkaline or acidic reagent such as triethylamine or acetic acid
  • Methyl-N-(3aR,5s,6a-octahydrocyclopenta[c]pyrrole-5-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine hydrochloride will be 0 5 ⁇ 6&5-(;methyl(;7 ⁇ pyrrolo[2,3-(1]pyrimidin-4-yl)amino)hexahydrocyclopenta[ ⁇
  • N-Methyl-N-(3aR,5s,6a-octahydrocyclopenta[c]pyrrole-5-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine hydrochloride 6a (100 mg, 0.3 mmol) dissolved in 5 mL of dichloromethane, added 2-hydroxyacetic acid (26 mg, 0.3 mmol), triethylamine (103 mg, 1.02 mmol) and (7-azobenzotriazine) Oxazole) -N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate C194 mg, 0.45 mmol), reaction for 16 hours.
  • N-Methyl-N-(3aR,5s,6a-octahydrocyclopenta[c]pyrrole-5-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine hydrochloride 6a (100 mg, 0.34 mmol) was dissolved in 5 mL of methanol, and 2,2-dimethyloxirane (42 mg, 0.58 mmol) was added and reacted for 16 hours.
  • N-Methyl-N-(3aR,5s,6a-octahydrocyclopenta[c]pyrrole-5-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine hydrochloride 6a (100 mg, 0.39 mmol) was dissolved in 5 mL of N,N-dimethylformamide, triethylamine (39 mg, 0.39 mmol) was added dropwise, and reacted for 30 minutes, and 2-isocyanohydrin (33 mg, 0.39 mmol), reaction for 16 hours.
  • N-Methyl-N-(3aR,5s,6a-octahydrocyclopenta[c]pyrrole-5-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine hydrochloride 6a 200 mg, 0.68 mmol was dissolved in 20 mL of dichloromethane, triethylamine (206 mg, 2.04 mmol) was added dropwise, and reacted for 30 minutes, and acetyl chloride (53 mg, 0.68 mmol) was added dropwise for 16 hours.
  • N-Methyl-N-(3aR,5s,6a-octahydrocyclopenta[c]pyrrole-5-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine hydrochloride 6a (100 mg, 0.34 mmol) was dissolved in 5 mL of dichloromethane, triethylamine (69 mg, 0.68 mmol) was added dropwise, and the reaction was stirred for 30 minutes, and cyclopropylcarbonyl chloride (39 mg, 0.37 mmol) was added for 3 hours. .
  • N-Methyl-N-(3aR,5s,6a-octahydrocyclopenta[c]pyrrole-5-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine hydrochloride 6a (100 mg, 0.34 mmol) was dissolved in 5 mL of dichloromethane, triethylamine (78 mg, 0.7 mmol) was added dropwise, and the reaction was stirred for 30 minutes, and cyclopropylsulfonyl chloride (; 54 mg, 0.4 mmol) was added dropwise. 16 hours.
  • N-Methyl-N-(3aR,5s,6a-octahydrocyclopenta[c]pyrrole-5-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine hydrochloride 6a 500 mg, 1.7 mmol was dissolved in 20 mL of dichloromethane, triethylamine (0.47 mL, 3.4 mmol) was added dropwise, and reacted for 1 hour, and 2-(t-butoxyformamide) acetic acid (0.36 g, 2.04) was added.
  • N-Methyl-N-(3aR,5s,6a-octahydrocyclopenta[c]pyrrole-5-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine hydrochloride 6a (100 mg, 0.34 mmol) dissolved in 5 mL of dichloromethane, added triethylamine (101 mg, 1 mmol), hydroxypropionic acid (46 mg, 0.5 mmol) and (7-azobenzotriazole) -N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (190 mg, 0.5 mmol), reaction for 16 hours.
  • N-Methyl-N-(3aR,5s,6a-octahydrocyclopenta[c]pyrrole-5-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine hydrochloride 6a (100 mg, 0.34 mmol) was dissolved in 5 mL of dichloromethane, triethylamine (103 mg, 1.02 mmol) was added dropwise, and reacted for 30 minutes, and 2-methoxyacetic acid (30 mg, 0.33 mmol) was added dropwise. 16 hours.
  • N-Methyl-N-(3aR,5s,6a-octahydrocyclopenta[c]pyrrole-5-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine hydrochloride 6a (100 mg, 0.34 mmol) dissolved in 5 mL of dichloromethane, added triethylamine (101 mg, 1 mmol), 3-cyanopropionic acid (37 mg, 0.37 mmol) and (7-azobenzene) Triazole) -N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (194 mg, 0.5 mmol), was reacted for 24 hours.
  • reaction mixture was purified to silica gel column chromatography elut elut elut elut elut elut elut elut elut elut elut elut elut elut elut elut elut elut elut elut elut elut elut elut elut elut Amino) hexahydrocyclopenta[c]pyrrole-2 (1H tert-butyl formate 23c C 830 mg, pale yellow solid), yield: 52.9%.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, washed with 20 mL anhydrous diethyl ether and evaporated N-methyl-AKOR, 5r,6a-octahydrocyclopenta[c]pyrrole-5-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine hydrochloride 23d (630 mg , gray solid), Yield: 92.6%.
  • N-Methyl-N-(3aR,5s,6a-octahydrocyclopenta[c]pyrrole-5-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine hydrochloride 6a (100 mg, 0.34 mmol) was dissolved in 5 mL of dichloromethane, and then triethylamine (101 mg, 1 mmol).
  • N-Methyl-N-(3aR,5s,6a-octahydrocyclopenta[c]pyrrole-5-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine hydrochloride 6a (100 mg, 0.34 mmol) was dissolved in 5 mL of dichloromethane, and then triethylamine (101 mg, 1 mmol) and isopropyl chloroformate C 46 mg (0.37 mmol). The reaction was quenched by the addition of 15 mL of aq. EtOAc. EtOAc (EtOAc m.
  • N-Methyl-N-(3aR,5s,6a-octahydrocyclopenta[c]pyrrole-5-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine hydrochloride 6a (100 mg, 0.34 mmol) was dissolved in 5 mL of dichloromethane, then triethylamine (101 mg, 1 mmol) and bromoacetonitrile (41 mg, 0.34 mmol). The reaction was quenched by the addition of a small amount of saturated aqueous solution of ammonium chloride. The mixture was separated and extracted with dichloromethane (10 mL ⁇ 3).
  • N-Methyl-N-(3aR,5s,6a-octahydrocyclopenta[c]pyrrole-5-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine hydrochloride 6a (100 mg, 0.34 mmol) was dissolved in 5 mL of dichloromethane, and then triethylamine (101 mg, 1 mmol) and 3-bromopropionitrile (46 mg, 0.34 mmol).
  • pyrrole-5-yl)- ⁇ -methyl-7 ⁇ Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine 28 (10 mg, white solid), yield: 20.0%; N-((3aR,5*,6a5)-2-(2,6-dichloro Pyrimidin-4-yl) octahydrocyclopenta[c]pyrrole-5-yl)methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine 29 (20 mg, white solid), yield : 40.0%.
  • Methylurea hexafluorophosphate (204 mg, 0.54 mmol) was reacted for 30 minutes, and 2-hydroxyacetic acid (30 mg, 0.39 mmol) was added for 16 hours. The reaction was quenched by the addition of aq. EtOAc (EtOAc)EtOAc.
  • N-Methyl-N-(3aR,5s,6a-octahydrocyclopenta[c]pyrrole-5-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine hydrochloride 6a 120 mg, 0.47 mmol was dissolved in 15 mL of tetrahydrofuran, and phenyl 3-methoxy-1,2,4-thiadiazol-5-ylcarbamate 34c (117 mg, 0.47 mmol) was added dropwise. Ethylamine (0.13 mL, 0.94 mmol) was reacted at 60 ° C for 5 hours.
  • N-methyl-N-(3a ⁇ ,7aR)-octahydro-1H-isoindol-5-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine hydrochloride 43d 100 mg, 0.37 mmol dissolved in 10 mL of N,N-dimethylformamide, 2-hydroxyacetic acid (33 mg, 0.44 mmol), triethylamine (120 mg, 1.11 mmol) and 7-even Nitrobenzotriazole)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (0.21 g, 0.55 mmol), was reacted for 12 hours.
  • 3-cyclopropyl-1,2,4-thiadiazol-5-ylcarbamic acid benzoquinone 3-Cyclopropyl-1,2,4-thiadiazol-5-ylcarbamic acid benzoquinone.
  • 3-Cyclopropyl-1,2,4-thiadiazol-5-amine 49a (under ice bath) 212 mg, 1.50 mmol) was dissolved in 5 mL of tetrahydrofuran, anhydrous potassium carbonate (270 mg, 1.95 mmol) was added, and phenyl chloroformate 34b (246 mg, 1.58 mmol) was added dropwise, and the mixture was allowed to react at room temperature for 12 hours. Filtered, the reaction solution was concentrated under reduced pressure to give the crude title product 3 _ Cyclopropyl-thiadiazol-5-yl carbamate 49b (350 mg, colorless oil), was used directly without purification in the next reaction.
  • Examples 51-156 were synthesized according to the procedures of the synthesis of the compounds of the present invention according to the procedures of Example 1 and Example 2, using appropriate reactants.
  • Color body (s, 3H), 3.00-3.02 (m, 2H), color body color body color body
  • Test Example 1 Determination of inhibition of JAK 1 kinase activity by a compound of the present invention
  • the in vitro kinase assay described below can determine the inhibitory activity of a test compound on JAK1 kinase.
  • the test compound was dissolved in dimethyl sulfoxide and diluted with water to each concentration gradient as needed for the assay.
  • the biochemical activity of the compound of the present invention was measured by the above test, and the IC 5 was measured. See the table below for the value lo
  • the compounds of the examples of the present invention have a significant inhibitory effect on the proliferation of JAK1 kinase.
  • Test Example 2 Determination of the inhibition of JAK2 kinase activity by the compound of the present invention
  • the in vitro kinase assay described below can determine the inhibitory activity of a test compound against JAK2 kinase.
  • the test compound was dissolved in dimethyl sulfoxide and diluted with water to each concentration gradient as needed for the assay.
  • the biochemical activity of the compound of the present invention was measured by the above test, and the IC 5 was measured. See the table below
  • Test Example 3 Determination of inhibition of JAK3 kinase activity by a compound of the present invention
  • the in vitro kinase assay described below can determine the inhibitory activity of the test compound on JAK3 kinase.
  • the test compound is dissolved in dimethyl sulfoxide and diluted with water to each concentration gradient as required by the assay.

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Abstract

本发明涉及吡咯并六元杂芳环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式（I）所示的新的吡啶并六元杂芳环类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂，特别是作为JAK抑制剂和免疫抑制剂的用途，其中通式（I）的各取代基与说明书中的定义相同。

Description

吡咯并六元杂芳环类衍生物、 其制备方法及其在医药上的应用
技术领域
本发明涉及一种新的吡咯并六元杂芳环类衍生物、 其制备方法及含有该衍生 物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为 JAK抑制剂和在制备免疫抑制剂的 药物的用途。 背景技术
众多蛋白激酶所构成一个大的激酶家族， 其通过催化作用控制细胞内各种信 号转导。 许多疾病与蛋白激酶调节作用所引发的细胞内应答异常相关， 包括自身 免疫性疾病、 炎症性疾病、 骨骼疾病、 代谢性疾病、 神经系统和神经退行性疾病、 癌症和心血管疾病等。
Janus激酶 (JAK)是一类酪氨酸激酶， 包括 JAK1、 JAK2、 JAK3和 TYK2四个 成员。 JAKs在多种细胞因子的信号传导过程中发挥重要作用。 JAK1、 JAK2及 TYK2 广泛存在于各种组织和细胞中， 而 JAK3主要分布于淋巴细胞中。 JAK3能与细胞 因子受体共有的 γ链 (F 特异性非共价结合， JAK1则与 beta链相结合， 两者共同 为为 IL-2、 IL-4、 IL-7、 IL-9和 IL-15细胞因子所激活。 JAK2在促红细胞生成素 (EPO) 信号通路中起到重要作用， 包括促红细胞分化和激活 STAT5。
信号转导和转录激活子 (Signal Transducer and Activator of Transcription, STAT) 是一组能与靶基因调控区 DNA结合的胞质蛋白。 作为 JAKs的下游底物， STATs 可以在外界信号的刺激下， 发生酪氨酸磷酸化从而被激活， 随后转入细胞核调节 基因的转录。
细胞因子与其受体结合， 引起受体分子的二聚化， 与受体偶联的 JAKs 相互 接近并通过交互的酪氨酸残基磷酸化作用而活化。活化的 JAKs催化受体本身的酪 氨酸残基磷酸化，形成相应的 STATs与受体复合物结合的"停泊位点"。 STATs通过 其 SH2结构域与受体分子上的磷酸酪氨酸残基结合，并在 JAKs的作用下实现其 C 端酪氨酸残基的磷酸化。 两个磷酸化的 STAT分子相互作用形成同 /异源二聚体离 开受体分子进入细胞核， 与目的基因的启动子区域结合， 调节基因的转录和表达。
许多异常的免疫应答， 如过敏、 哮喘、 （异体） 移植排斥、 类风湿性关节炎、 肌萎縮性脊髓侧索硬化症和多发性硬化症等自身免疫性疾病， 骨髓增生失调， 白 血病和淋巴瘤等血液系统恶性肿瘤， 它们的调节都与 JAK/STAT信号通路有关。
不论是在啮齿类动物还是在人体内， JAK3缺乏都与免疫缺陷（SCID)表型有 关。 JAK3-/-哺乳动物的 SCID表型以及 JAK3淋巴细胞特异性表达，这两个有利特 性使 JAK3成为一个免疫抑制剂靶点。 JAK3缺陷小鼠的 T细胞无法对 IL-2作出应 答， JAK1缺陷小鼠的胸腺细胞对 IL-2应答减弱。 IL-2起调节 T细胞的关键作用， 当抗体与 IL-2受体胞外部分结合后， 可有效预防移植排斥。
进一步的动物研究表明， JAK3不仅在 B和 T淋巴细胞的成熟起着关键作用， 其对于维持 T细胞功能也是必不可少的。 利用这种新机制调节免疫活性， 可用于 治疗 T细胞增殖紊乱， 如移植排斥和自身免疫性疾病。
JAK蛋白激酶抑制剂， 尤其是 JAK3蛋白激酶抑制剂， 能够阻止 T细胞的活 化， 并防止移植手术后的移植排斥。 这些药物对于其他自身免疫疾病亦能产生疗 效。 JAK3还参与了多种生物学过程。例如， IL-4和 IL-9诱导的小鼠肥大细胞的存 活和增殖已被证明取决于 JAK3-和 γ 链-信号传导（Suzuki et al, 2000, Blood 96:2172-2180)。 JAK3在 IgE受体介导的肥大细胞退化反应中也起着重要的作用中 ( Malav iya et al., 1999, Biochem. Biophys. Res. Commun. 257:807-813), 抑制 JAK3激 酶活性已被证明可预防 I型超敏反应， 包括过敏反应 (Malaviya et al, 1999, J. Biol. Chem. 274:27028-27038) 抑制 JAK3 同样也导致移植排斥中的免疫抑制 (Kirken, 2001 , Transpl. Proc. 33 :3268-3270)。 JAK3激酶也涉及以下疾病的机理， 如早、 晚 期类风湿性关节炎； 家族性肌萎縮性脊髓侧索硬化症； 白血病； 蕈样真菌病和细 胞生长异常。 作为一个重要的蛋白激酶， JAK3也可调节淋巴细胞， 巨噬细胞和肥 大细胞的功能。 JAK3抑制剂将有望用于治疗或预防涉及淋巴细胞， 巨噬细胞或肥 大细胞功能相关的多种疾病。
对于 JAK2亚型， 研究者在经典的费城染色体 （PH ) 的突变阴性的骨髓增殖 性肿瘤类疾病 （包括原发性血小板增多症， 真性红细胞增多症， 原发性骨髓纤维 化） 中发现了体细胞获得性功能突变型的 JAK2激酶 -jAK2 V617F (突变使 JAK2 激酶活性异常），使人们对这些疾病的 JAK2的靶向治疗的发展产生了浓厚的兴趣。 研究发现，在患有骨髓纤维化类疾病病人人群中，大于 50%的患者体内 JAK2激酶 产生突变，且疾病相关症状如贫血，脾肿大及向急性髓细胞型白血病（acute mydoid ieukemia , AMD 转化的风险的增加均与 JAK2 基因变异导致的活性增加和 JAK-STAT信号通路的异常活跃有密切关系。 同时， JAK2活性在多种实体和血液 肿瘤疾病中 （胶质母细胞瘤， 乳腺癌， 多发性骨髓瘤， 前列腺癌， AML等） 异常 升高。因此， 开发 JAK2选择性的抑制剂对于骨髓增生性肿瘤和白血病的治疗有很 大的医疗价值和市场潜力（预计可达数十亿美元，最近， INCYTE公司和 NOVARTIS 合作开发的 jak2选择性抑制剂 Ruxolitinib (INCB-018424)-已被 FDA批准成功上 市）。 （ Safety and Efficacy of INCB018424, a JAK1 and JAK2 Inhibitor, in Myelofibrosis. Srdan Verstovsek, M.D., Ph.D., Hagop Kantarjian, M.D., Ruben A. Mesa. M.D, et al. N Engl J Med 2010; 363 : 1117-1127)。
目前公开了一系列的 JAK抑制剂的专利申请， 其中包括 WO2001042246、 WO200200066K WO2009054941和 WO2011013785等。
尽管目前已公开了一系列的免疫作用的疾病的 JAK激酶抑制剂， 但仍需要开 发新的具有更好的药效的化合物， 经过不断努力， 本发明设计具有通式（I )所示的 结构的化合物， 并发现具有此类结构的化合物表现出优异的效果和作用。 发明内容
本发明的目的在于提供一种通式（ I )所示的化合物或其可药用的盐， 以及它们 的互变异构体、 、 消旋体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其可药用的盐， 以及代谢产物和代谢前体或前药。 本发明提 供一种通式（ I )所示的化合物
Figure imgf000005_0001
其中：
A为 CH或 N;
L为键或烷基；
R1选自氢原子、 烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 -(CH2)n C(0)OR15、 -OC(0)R15、 -C(0)R15、 -C(0)NR16R17、 -NHC(0)R15、 -NR16R17、 -OC(0)NR16R17、 -NHC(0)NR16R17或 -S(0)mR15， 其中所述的烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基 任选进一步被一个或多个选自卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 烷基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 -(CH2)nC(0)OR15、 -OC(0)R15 -C(0)R15 -C(0)NR16R17 -NHC(0)R15 、 -NR16R17 、 -OC(0)NR16R17 、 -NHC(0)NR16R17 、 -S(0)mR15 、 -NHC(0)(0)R15或 -NHS(0)mR15的取代基所取代；
R2或 R4各自独立选自氢原子或烷基；
R或 R3各自独立选自氢原子、 卤素或烷基；
R5或 R6各自独立地选自氢原子、 烷基或芳基， 其中所述的烷基或芳基任选进 一步被一个或多个选自烷基或卤素的取代基所取代；
R7、 R8、 R9或 R1Q选自氢原子、 烷基、 羟烷基或卤素， 或者， R7与 R8， 或 R9 与 R1Q—起形成氧代基；
R"、 R12、 R13或 R14选自氢原子、 烷基或卤素， 或者， R11与 R12， 或 R13与 R14—起形成氧代基；
R15选自氢原子、 烷基、 环烷基、 杂环基、 烯基、 块基、 芳基或杂芳基， 其中 所述的烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多 个选自烷基、 卤素、 羟基、 氰基、 氨基、 硝基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 -(CH2)nC(0)OR18、 -OC(0)R18、 -C(0)R18、 -C(O)NR19R20、 -NHC(0)R18、 -NR19R20、 -OC(0)NR19R20、 -NHC(0)NR19R20、 -S(0)mR18、 -NHC(0)OR18 或 -NHS(0)mR18的取代基所取代；
R16或 R17各自独立地选自氢原子、 烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基， 其中所述的烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个 或多个选自烷基、 卤素、 羟基、 氰基、 氨基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 羟烷基、 块基、 芳基、 杂芳基、 羧酸基、 羧酸酯基或 -OR18的取代基所取代；
R18选自氢原子、 烷基、 环烷基、 杂环基、 羟烷基、 芳基或杂芳基；
R19或 R2Q各自独立地选自氢原子、 烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基； m为 0、 1或 2;
n为 0、 1或 2;
p为 0、 1或 2;
q为 0、 1或 2;
s为 0、 1或 2; 且
t为 0、 1或 2。 在本发明的一个优选的实施方案中， 通式（I )所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其可药 用的盐， 为通式 (Π)所示的化合
Figure imgf000006_0001
其中： A、 L、 R、 Rl-Rl p或 q的定义如通式 (I)所定义。 在本发明的又一个优选的实施方案中， 通式（ I )所示的化合物或其互变异构 体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其 可药用的盐， 为通式 (ΠΙ)所示的
其中： A、 L、 R、 R R3、
Figure imgf000006_0002
在本发明的又一个优选的实施方案中， 通式（ I )所示的化合物或其互变异构 体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其 可药用的盐， 为通式（IV-a )或（IV-b )所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、夕卜 消旋体、 对映异 的盐：
Figure imgf000007_0001
其中： A、 L、 R、 R R3或 R5〜R1Q的定义如通式 (I)所定义。 在本发明的又一个优选的实施方案中， 通式（ I )所示的化合物或其互变异构 体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其 可药用的盐， 为通式（V-a )或（V-b )所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 夕卜 消旋体、 对映异构体 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其可药用的盐：
Figure imgf000007_0002
( V-a ) ( V-b )
其中： R R5〜R1Q或 L的定义如通式 (I)所定义。 在本发明的又一个优选的实施方案中， 通式（ I )所示的化合物或其互变异构 体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其 可药用的盐， 其
Figure imgf000007_0003
其中： A、 L、 R、 R1或 R5〜R12 的定义如通式 (I)所述。 在本发明的又一个优选的实施方案中， 通式（ I )所示的化合物或其互变异构 体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其 可药用的盐， 其为 盐：
Figure imgf000008_0001
( VII-a ) ( VII-b )
其中： R R5、 R6、 Ru、 R12、 L或 t的定义如通式 (I)所述。 在本发明的又一个优选的实施方案中， 通式（ I )所示的化合物或其互变异构 体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其 可药用的盐，其中 L为键或烷基，优选为键；所述的烷基优选为 -CH2-或 -CH(CH3)-。 在本发明的又一个优选的实施方案中， 通式（ I )所示的化合物或其互变异构 体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其 可药用的盐，其中 R1选自烷基、杂芳基、 -(CH2)n C(0)OR15 -C(0)R15 -C(0)NR16R17 -或 -S(0)2R15， 其中所述的烷基、 或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、 羟 基、 氰基或 -(CH2)nC(0)OR15的取代基所取代；
R15选自氢原子、 烷基、 环烷基、 杂环基、 烯基、 块基、 芳基或杂芳基， 其中 所述的烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多 个选自烷基、 卤素、 羟基、 氰基、 氨基、 硝基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 -(CH2)nC(0)OR18、 -OC(0)R18、 -C(0)R18、 -S(0)2R18、 -NHC(0)(0)R18、 -NHS(0)2R18或 -NR19R2Q的取代基所取代； 优选为 R11选自烷基或环烷基， 其中所 述的烷基、 环烷基或杂环基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、 羟基、 氰基、氨基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、 -(CH2)nC(0)OR18, -OC(0)R18, -C(0)R18、 -S(0)2R18、 -NHC(0)OR18、 -NHS(0)2R18或 -NR19R2Q的取代基所取代；
R16或 R17各自独立地选自氢原子、 烷基或杂芳基； 所述的杂芳基任选进一步 被一个或多个选自烷氧基、 环烷基、 羟烷基、 块基或 -OR18的取代基所取代；
R18选自氢原子、 烷基或羟烷基；
R19或 R2Q各自独立地选自氢原子或烷基； 且
n为 0、 1或 2。 在本发明的又一个优选的实施方案中， 通式（ I )所示的化合物或其互变异构 体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其 可药用的盐， 其中 R5或 R6各自独立地选自氢原子或烷基， 优选为氢原子或甲基。 在本发明的又一个优选的实施方案中，通式（I )所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其可药 用的盐， 其中 R7、 R8、 R9、 R1Q各自独立地选自氢原子、 烷基或羟烷基， 优选为氢 原子、 甲基或羟甲基， 更优选为氢原子。 在本发明的又一个优选的实施方案中，通式（I )所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其可药 用的盐， 其中 Ru、 R12、 R13或 R14各自独立地为氢原子。 在本发明的又一个优选的实施方案中，通式（I )所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其可药 用的盐， 其中 R11与 R12或 R13与 R14—起形成氧代基。 在本发明的又一个优选的实施方案中， 通式（ I )所示的化合物或其互变异构 体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其 可药用的盐， 其中 A为N。 本发明的化合物包括其所有构象异构体， 例如顺式和反式异构体； 以及其所 有旋光异构体和立体异构体及其混合物。 本发明的化合物具有不对称中心， 因此 存在不同的对映异构体与非对映异构体。 本发明涉及本发明化合物的用途， 和可 以采用和含有它们的所有药物组合物和治疗方法。在这点上，本发明包括 Z型和 E 型。 通式（I )化合物还可以存在互变体。 本发明涉及所有这类互变体及其混合物的 用途。 本发明的典型化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式包括， 但不限于：
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o
M
-((3aR，5s，6a -5- (甲基 (7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-基)氨基)六氢环 戊并 M吡咯 -2(1H 基) -4-羰基丁腈
o
^^ ΟΗ
Η
2-羟基 -l-((3aR，5r，6a -5- (甲基 (7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-基)氨 基)六氢环戊并 [c]吡咯 -2(1H 基)乙酮 o -((3aR，5s，6a -5- (甲基 (7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-基)氨基)六氢环 戊并 M吡咯 -2(1H 基)乙酸甲酯
-((3aR，5s，6a -5- (甲基 (7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-基)氨基)六氢环 戊并 M -2(1H 基)乙酸甲酯
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-((3aR，5s，6a -5- (甲基 (7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-基)氨基)六氢环 戊并 [c]吡咯 -2(1H 基)乙腈
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73
(3aR5r6a -5- (甲基 (7H-吡咯并 [23-d]嘧啶 -4-基)胺) -N-(l 34- 噻二唑 -2-基)六氢环戊并 [c]吡咯 -2(1H 甲酰胺
74
(3aR5r6a -N-(3-甲氧基 -124-噻二唑 -5-基) -5- (甲基 (7H-吡咯并
[23-d]嘧啶 -4-基)胺)六氢环戊并 [c]吡咯 -2C1H)-甲酰胺
75 0、人
4-((3aR5r6a -5- (甲基 (7H-吡咯并 [23-d]嘧啶 -4-基)氨基)六氢环 戊并 M吡咯 -2(1H 基) -4-羰基丁腈
76
、人
l-((3aR5r6a -5- (甲基 (7H-吡咯并 [23-d]嘧啶 -4-基)氨基)六氢环 戊并 [c]吡咯 -2(1H 基)乙酮
77
、人
(3aR5r6a -5- (甲基 (7H-吡咯并 [23-d]嘧啶 -4-基)氨基)六氢环戊 并 [c]吡咯 -2(1H 甲酸甲酯
78 0人
3-((3aR5r6a -5- (甲基 (7H-吡咯并 [23-d]嘧啶 -4-基)氨基)六氢环 戊并 M吡咯 -2(1H 基) -3-羰基丙腈
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2-((lR，5 6r)-6- ((甲基 (7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-基)氨基)甲基) -3- 氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -3-基)乙酸甲酯
V
"V
、
135 0 、人 Μ
环丙基 ((1R，5 6 -6- ((甲基 (7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-基)氨基)甲 基) -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 -3-基)甲酮
。
工 °
、
136
、人 Μ
( -2-羟基 -1-((1R，5 6R)-6- ((甲基 (7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-基)氨 基)甲基) -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 -3-基)丙烷- 1 -酮
、
137
人
N-(((1R，5 6 -3- (乙基磺酰基 )-3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 -6-基)甲 基) 甲基 -7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-胺
、人
138
、人 Η
N-((R)- 1 -(( 1R，5 6r)-3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 -6-基)乙基) 甲 基 -7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-胺
、
139
人 Μ
N-((1R，5 6r)-3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -6-基)甲基) 甲基 -7H- 吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-胺
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或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合 物形式， 及其可药用的盐。 本发明还提供一种通式（IB )所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、外消 旋体、 对映异构体、 非对映异
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(IB)
可作为制备通式（I )所示的化合物的中间体， 其中：
L为键或烷基；
R1选自氢原子、 烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 -(CH2)n C(0)OR15、 -OC(0)R15、 -C(0)R15、 -C(0)NR16R17、 -NHC(0)R15、 -NR16R17、 -OC(0)NR16R17、 -NHC(0)NR16R17或 -S(0)mR15， 其中所述的烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基 任选进一步被一个或多个选自卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 烷基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 -(CH2)nC(0)OR15、 -OC(0)R15 -C(0)R15 -C(0)NR16R17 -NHC(0)R15 、 -NR16R17 、 -OC(0)NR16R17 、 -NHC(0)NR16R17 、 -S(0)mR15 、 -NHC(0)(0)R15或 -NHS(0)mR15的取代基所取代；
R2选自氢原子或烷基；
R5或 R6各自独立地选自氢原子、 烷基或芳基， 其中所述的烷基或芳基任选进 一步被一个或多个选自烷基或卤素的取代基所取代；
R7、 R8、 R9或 R1Q选自氢原子、 烷基、 羟烷基或卤素， 或者， R7与 R8， 或 R9 与 R1Q—起形成氧代基；
R"、 R12、 R13或 R14选自氢原子、 烷基或卤素， 或者， R11与 R12， 或 R13与 R14—起形成氧代基；
R15选自氢原子、 烷基、 环烷基、 杂环基、 烯基、 块基、 芳基或杂芳基， 其中 所述的烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多 个选自烷基、 卤素、 羟基、 氰基、 氨基、 硝基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 -(CH2)nC(0)OR18、 -OC(0)R18、 -C(0)R18、 -C(O)NR19R20、 -NHC(0)R18、
-NR19R20、 -OC(0)NR19R20、 -NHC(0)NR19R20、 -S(0)mR18、 -NHC(0)OR18 或
-NHS(0)mR18的取代基所取代；
R16或 R17各自独立地选自氢原子、 烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基， 其中所述的烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个 或多个选自烷基、 卤素、 羟基、 氰基、 氨基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 羟烷基、 块基、 芳基、 杂芳基、 羧酸基、 羧酸酯基或 -OR18的取代基所取代；
R18选自氢原子、 烷基、 环烷基、 杂环基、 羟烷基、 芳基或杂芳基；
R19或 R2Q各自独立地选自氢原子、 烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基； m为 0、 1或 2;
n为 0、 1或 2;
p为 0、 1或 2;
q为 0、 1或 2;
s为 0、 1或 2; 且
t为 0、 1或 2。 本发明还提供一种制备通式（I )所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 夕卜 消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其可药用盐的方法， 该方法包括：
Figure imgf000039_0001
通式 (IA)化合物和通式 (IB)化合物，在碱性条件下进行反应，得到通式（I )化合 物；
提供碱性条件的试剂包括但不限于有机碱类和无机碱类， 所述的有机碱类包 括但不限于三乙胺、 N，N-二异丙基乙胺、 正丁基锂、 叔丁醇钾， 四丁基溴化铵， 所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、 碳酸钠、 碳酸氢钠、 碳酸钾、 碳酸氢钾或 碳酸铯；
其中： X为卤素， A、 L、 R、 R^R14, p、 q、 s或 t的定义如通式（ I )中所述; 优选 R1为叔丁氧基羰基。 本发明还提供一种制备通式（I )所示的化合物互变异构体、 内消旋体、 外消旋 体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其或其可药用盐的方法， 该方法包括：
Figure imgf000040_0001
通式 (IC)化合物或其可药用的盐与羧酸、 酰氯、 磺酰氯、 羧酸酯、 环氧乙烷衍 生物或卤代物在碱性条件下在溶剂中进行反应， 得到通式（ I )化合物；
其中：当 R1为叔丁氧基羰基时，通式（I )化合物任选进一步脱去叔丁氧基羰基， 得到通式 (IC)化合物或其可药用的盐；
反应溶剂包括但不限于： 四氢呋喃、 乙醇、 甲醇、 正丁醇、 二氯甲烷、 1，4-二 氧六环或 N，N-二甲基甲酰胺；
提供碱性条件的试剂包括但不限于有机碱类和无机碱类， 所述的有机碱类包 括但不限于三乙胺、 N，N-二异丙基乙胺、 正丁基锂、 叔丁醇钾， 所述的无机碱类 包括但不限于氢化钠、 碳酸钠、 碳酸氢钠、 碳酸钾、 碳酸氢钾或碳酸铯；
其中： A、 L、 R、 R^R14^ p、 q、 s或 t的定义如通式（ I )中所述。 本发明还提供一种药物组合物， 所述药物组合物含有治疗有效剂量的根据通 式（I )所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映 异构体、 及其混合物形式、 及其可药用的盐及可药用的载体或赋形剂。 本发明还涉及通式（I )所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其可药用的盐， 或包含其的药 物组合物在制备抑制 JAK激酶的药物中的用途； 所述的 JAK激酶优选自 JAK1、 JAK2或 JAK3。 本发明还涉及通式（I )所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其可药用的盐， 或包含其的药 物组合物在制备抑制 JAK激酶的药物中的用途， 其中所述的药物任选含有另外一 种或多种调节哺乳动物免疫系统的试剂、 抗癌剂或抗炎剂。 本发明还涉及通式（I )所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其可药用的盐， 或包含其的药 物组合物在制备抑制 JAK激酶的药物中的用途， 其中所述的药物用于治疗或预防 下列障碍或疾病： 免疫系统的疾病， 包括例如器官移植排斥 (如异体抑制排斥和移 植物抗宿主疾病)； 自身免疫性疾病， 包括例如狼疮、 多发性硬化、 类风湿性关节 炎、 青少年关节炎、 银屑病、 溃疡性结肠炎、 克罗恩氏病、 自体免疫性甲状腺疾 病等； 皮肤病， 包括例如牛皮癣、 皮疹、 特应性皮炎等； 变应性病症， 包括例如 哮喘、 鼻炎等； 病毒性疾病， 包括例如乙型肝炎、 丙型肝炎、 水痘-带状疱疹病毒 等； I型糖尿病与糖尿病并发症； 阿尔茨海默病； 干眼病； 骨髓纤维化； 血小板增 多症； 红细胞增多症或白血病； 癌症， 包括例如实体瘤 (如前列腺癌、 肾癌、 肝癌、 胰腺癌、 胃癌、 乳腺癌、 肺癌、 头颈部癌、 甲状腺癌、 胶质母细胞瘤、 黑素瘤等)、 血液癌 (如淋巴瘤、 白血病等)、 皮肤癌 (如皮肤 T-细胞淋巴瘤、 皮肤 B-细胞淋巴瘤) 等。 本发明进一步涉及通式 (I)所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋 体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其可药用盐或包含其的药 物组合物在制备抑制 JAK激酶的药物中的用途， 其中所述药物任选包含另外一种 或多种调节哺乳动物免疫系统的试剂、 抗癌剂或抗炎剂， 用于治疗或预防下列障 碍或疾病： 免疫系统的疾病， 包括例如器官移植排斥 (如异体抑制排斥和移植物抗 宿主疾病)； 自身免疫性疾病， 包括例如狼疮、 多发性硬化、 类风湿性关节炎、 青 少年关节炎、 银屑病、 溃疡性结肠炎、 克罗恩氏病、 自体免疫性甲状腺疾病等； 皮肤病， 包括例如牛皮癣、 皮疹、 特应性皮炎等； 变应性病症， 包括例如哮喘、 鼻炎等； 病毒性疾病， 包括例如乙型肝炎、 丙型肝炎、 水痘 -带状疱疹病毒等； I 型糖尿病与糖尿病并发症； 阿尔茨海默病； 干眼病； 骨髓纤维化； 血小板增多症; 红细胞增多症或白血病； 癌症， 包括例如实体瘤 (如前列腺癌、 肾癌、 肝癌、 胰腺 癌、 胃癌、 乳腺癌、 肺癌、 头颈部癌、 甲状腺癌、 胶质母细胞瘤、 黑素瘤等)、 血 液癌 (如淋巴瘤、 白血病等)、 皮肤癌 (如皮肤 T-细胞淋巴瘤、 皮肤 B-细胞淋巴瘤) 等。 其中所述的哺乳动物为人。 本发明进一步涉及通式 (I) 所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋 体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其可药用盐或包含其的药 物组合物， 其作为抑制 JAK激酶的药物。 所述的 JAK激酶优选自 JAK1、 JAK2 或 JAK3。 本发明进一步涉及通式 (I) 所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋 体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其可药用盐或包含其的药 物组合物， 其进一步与另外一种或多种调节哺乳动物免疫系统的试剂、 抗癌剂或 抗炎剂联合应用。 本发明进一步涉及通式 (I) 所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋 体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其可药用盐或包含其的药 物组合物， 其用于治疗或预防下列障碍或疾病： 免疫系统的疾病， 包括例如器官 移植排斥 (如异体抑制排斥和移植物抗宿主疾病)； 自身免疫性疾病，包括例如狼疮、 多发性硬化、 类风湿性关节炎、 青少年关节炎、 银屑病、 溃疡性结肠炎、 克罗恩 氏病、 自体免疫性甲状腺疾病等； 皮肤病， 包括例如牛皮癣、 皮疹、 特应性皮炎 等； 变应性病症， 包括例如哮喘、 鼻炎等； 病毒性疾病， 包括例如乙型肝炎、 丙 型肝炎、水痘 -带状疱疹病毒等； I型糖尿病与糖尿病并发症； 阿尔茨海默病、干眼 病、 骨髓纤维化、 血小板增多症、 红细胞增多症或白血病； 癌症， 包括例如实体 瘤 (如前列腺癌、 肾癌、 肝癌、 胰腺癌、 胃癌、 乳腺癌、 肺癌、 头颈部癌、 甲状腺 癌、 胶质母细胞瘤、 黑素瘤等)、 血液癌 (如淋巴瘤、 白血病等)、 皮肤癌 (如皮肤 T- 细胞淋巴瘤、 皮肤 B-细胞淋巴瘤)等。 本发明进一步涉及通式 (I) 所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋 体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其可药用盐或包含其的药 物组合物， 其进一步与另外一种或多种调节哺乳动物免疫系统的试剂、 抗癌剂或 抗炎剂联合应用， 用于治疗或预防下列障碍或疾病： 免疫系统的疾病， 包括例如 器官移植排斥 (如异体抑制排斥和移植物抗宿主疾病)； 自身免疫性疾病， 包括例如 狼疮、 多发性硬化、 类风湿性关节炎、 青少年关节炎、 银屑病、 溃疡性结肠炎、 克罗恩氏病、 自体免疫性甲状腺疾病等； 皮肤病， 包括例如牛皮癣、 皮疹、 特应 性皮炎等； 变应性病症， 包括例如哮喘、 鼻炎等； 病毒性疾病， 包括例如乙型肝 炎、丙型肝炎、水痘 -带状疱疹病毒等； I型糖尿病与糖尿病并发症； 阿尔茨海默病、 干眼病、 骨髓纤维化、 血小板增多症、 红细胞增多症或白血病； 癌症， 包括例如 实体瘤 (如前列腺癌、 肾癌、 肝癌、 胰腺癌、 胃癌、 乳腺癌、 肺癌、 头颈部癌、 甲 状腺癌、 胶质母细胞瘤、 黑素瘤等)、 血液癌 (如淋巴瘤、 白血病等)、 皮肤癌 (如皮 肤 T-细胞淋巴瘤、 皮肤 B-细胞淋巴瘤)等。 换言之， 本发明涉及一种抑制 JAK激酶的方法， 其包括给予所需患者治疗有 效量的通式 （I) 所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构 体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其可药用盐， 或包含其的药物组合物。 进一步， 通式 （I) 所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异 构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其可药用盐， 或包含其的药物组合物 与另外一种或多种调节哺乳动物免疫系统的试剂、 抗癌剂或抗炎剂联合应用。 本发明还涉及一种治疗或预防免疫系统障碍或疾病的方法， 其包括给予所需 患者治疗有效量的通式（I)所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其可药用盐， 或包含其的药物 组合物， 其中所述的免疫系统障碍或疾病选自免疫系统的疾病， 包括例如器官移 植排斥 (如异体抑制排斥和移植物抗宿主疾病)； 自身免疫性疾病， 包括例如狼疮、 多发性硬化、 类风湿性关节炎、 青少年关节炎、 银屑病、 溃疡性结肠炎、 克罗恩 氏病、 自体免疫性甲状腺疾病等； 皮肤病， 包括例如牛皮癣、 皮疹、 特应性皮炎 等； 变应性病症， 包括例如哮喘、 鼻炎等； 病毒性疾病， 包括例如乙型肝炎、 丙 型肝炎、水痘 -带状疱疹病毒等； I型糖尿病与糖尿病并发症； 阿尔茨海默病、干眼 病、 骨髓纤维化、 血小板增多症、 红细胞增多症或白血病； 癌症， 包括例如实体 瘤 (如前列腺癌、 肾癌、 肝癌、 胰腺癌、 胃癌、 乳腺癌、 肺癌、 头颈部癌、 甲状腺 癌、 胶质母细胞瘤、 黑素瘤等)、 血液癌 (如淋巴瘤、 白血病等)、 皮肤癌 (如皮肤 T- 细胞淋巴瘤、 皮肤 B-细胞淋巴瘤)等。 本发明还涉及一种治疗或预防免疫系统障碍或疾病的方法， 其包括给予所需 患者治疗有效量的通式（I)所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其可药用盐， 或包含其的药物 组合物， 以及另外一种或多种调节哺乳动物免疫系统的试剂、 抗癌剂或抗炎剂， 其中所述的免疫系统障碍或疾病选自免疫系统的疾病， 包括例如器官移植排斥 (如 异体抑制排斥和移植物抗宿主疾病)； 自身免疫性疾病， 包括例如狼疮、 多发性硬 化、 类风湿性关节炎、 青少年关节炎、 银屑病、 溃疡性结肠炎、 克罗恩氏病、 自 体免疫性甲状腺疾病等； 皮肤病， 包括例如牛皮癣、 皮疹、 特应性皮炎等； 变应 性病症， 包括例如哮喘、 鼻炎等； 病毒性疾病， 包括例如乙型肝炎、 丙型肝炎、 水痘 -带状疱疹病毒等； I型糖尿病与糖尿病并发症； 阿尔茨海默病、干眼病、骨髓 纤维化、 血小板增多症、 红细胞增多症或白血病； 癌症， 包括例如实体瘤 (如前列 腺癌、 肾癌、 肝癌、 胰腺癌、 胃癌、 乳腺癌、 肺癌、 头颈部癌、 甲状腺癌、 胶质 母细胞瘤、 黑素瘤等)、 血液癌 (如淋巴瘤、 白血病等)、 皮肤癌 (如皮肤 T-细胞淋巴 瘤、 皮肤 B-细胞淋巴瘤)等。
本发明的组合物可以利用一种或多种可药用的载体按照常规的方式加以配 制。 因此， 本发明的活性化合物可以被配制成口服、 口腔含化给药、 鼻内、 肠胃 外 (例如静脉内、肌内或皮下)或直肠给药的剂型， 或者适用于通过吸入或吹入给药 的剂型。 本发明的化合物也可以被配制成持续释放的剂型。
关于口服给药， 药物组合物例如可以通过常规手段与可药用的赋型剂加以配 制成片剂或胶囊， 赋型剂例如粘合剂 (例如淀粉、 明胶、 聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯 胶)、 填充剂 (如乳糖、 微晶纤维素或磷酸钙)、 润滑剂 (例如硬脂酸镁、 滑石或二氧 化硅)、崩解剂 (如马铃薯淀粉或淀粉羟乙酸钠)或润湿剂 (如月桂基硫酸钠)。 片剂可 以通过本领域熟知的方法加以包衣。 用于口服给药的液体制剂， 如可以采用溶液、 糖浆或悬液， 或者也可以为干燥产物， 使用前用水或其他适合的载体再生。 这类 液体制剂可以利用可药用的添加剂通过常规手段加以制备， 添加剂例如悬浮剂 (如 山梨糖醇糖浆、 甲基纤维素或氢化食用脂肪)、 乳化剂 (如卵磷脂或阿拉伯胶)、 非 水性载体 (如杏仁油、 油性酯或乙醇)和防腐剂 (如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯)。
关于口腔含化给药， 组合物可以采取按常规方式配制的片剂或锭剂。
本发明活性化合物可以被配制成通过注射进行肠胃外给药的剂型， 包括使用 常规的导管插入技术或输注。 注射制剂可以存在为单位剂型， 例如在安瓿或多容 量容器内， 并加入防腐剂。 组合物可以采取在油性或水性载体中的悬液、 溶液或 乳液剂型， 并且可以含有配制剂， 例如悬浮、 稳定和 /或分散剂。 作为替代选择， 活性成分可以是粉末的形式， 使用前用适合的载体再生， 例如无菌无热原的水。
本发明的活性化合物可以被配制成直肠组合物， 例如栓剂或保留灌肠剂， 例 如含有常规的栓剂基质， 例如可可脂或其他甘油酯。
关于鼻内给药或通过吸入给药， 本发明的活性化合物适宜以溶液或悬液的形 式而从收到或者挤压或抽吸的泵式喷雾容器内释放出来， 或者以喷雾剂的形式从 加压容器或喷雾器内释放出来， 释放利用一种舌和的推进剂， 例如二氯二氟甲烷、 三氯氟甲烷、 二氯四氟乙烷、 二氧化碳或其他适合的气体。 在加压气雾剂的情况 下， 剂量单位可以通过提供计量释放的阀门加以确定。 加压容器或喷雾器可以含 有活性化合物的溶液或悬液。 用在吸入器或吹入器内的胶囊或药筒 (例如由明胶制 成)可以被配制成含有本发明化合物与适合的粉末基质， 例如乳糖或淀粉的粉末混 合物。
本发明的化合物可以可药用的剂型单独给药， 或者与另外一种或多种调哺乳 动物免疫系统的实际或抗炎剂联合给药。 这些试剂可以包括但不限于环孢菌素 A(如 Sandimmune®或 Neroal®)、 雷帕霉素、 FK-506(他克莫司）、 来氟米特、 脱氧 精胍菌素、 霉酚酸盐（如 Cellcept®)、 硫唑嘌呤（如 Imuran®) daclizumab (如 Zenapax®)、 OKT3(如 Orthoclone®)、 AcGam、 阿司匹林、 对乙酰氨基酚、 布洛芬、 萘普生、 吡咯昔康和抗炎性类固醇 (如泼尼松或地塞米松)。 这些试剂可以作为相同 或单独剂型的一部分， 经由相同或不同的给药途径， 按照标准药学实践根据不同 或相同的给药方案给药。 发明的详细说明
除非有相反陈述， 在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语"烷基"指饱和脂肪族烃基团， 其为包含 1至 20个碳原子的直链或支链基 团， 优选含有 1至 12个碳原子的烷基。 非限制性实例包括甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 叔丁基、 仲丁基、 正戊基、 1，1-二甲基丙基、 1，2-二甲 基丙基、 2，2-二甲基丙基、 1-乙基丙基、 2-甲基丁基、 3-甲基丁基、 正己基、 1-乙基 -2-甲基丙基、 1，1，2-三甲基丙基、 1，1-二甲基丁基、 1，2-二甲基丁基、 2，2-二甲基丁 基、 1，3-二甲基丁基、 2-乙基丁基、 2-甲基戊基、 3-甲基戊基、 4-甲基戊基、 2，3-二 甲基丁基、 正庚基、 2-甲基己基、 3-甲基己基、 4-甲基己基、 5-甲基己基、 2，3-二甲 基戊基、 2，4-二甲基戊基、 2，2-二甲基戊基、 3，3-二甲基戊基、 2-乙基戊基、 3-乙基 戊基、 正辛基、 2，3-二甲基己基、 2，4-二甲基己基、 2，5-二甲基己基、 2，2-二甲基己 基、 3，3-二甲基己基、 4，4-二甲基己基、 2-乙基己基、 3-乙基己基、 4-乙基己基、 2- 甲基 -2-乙基戊基、 2-甲基 -3-乙基戊基、 正壬基、 2-甲基 -2-乙基己基、 2-甲基 -3-乙 基己基、 2，2-二乙基戊基、 正癸基、 3，3-二乙基己基、 2，2-二乙基己基， 及其各种支 链异构体等。 更优选的是含有 1至 6个碳原子的低级烷基， 非限制性实施例包括 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 叔丁基、 仲丁基、 正戊基、 1，1- 二甲基丙基、 1，2-二甲基丙基、 2，2-二甲基丙基、 1-乙基丙基、 2-甲基丁基、 3-甲基 丁基、 正己基、 1-乙基 -2-甲基丙基、 1，1，2-三甲基丙基、 1，1-二甲基丁基、 1，2-二甲 基丁基、 2，2-二甲基丁基、 1，3-二甲基丁基、 2-乙基丁基、 2-甲基戊基、 3-甲基戊基、 4-甲基戊基、 2，3-二甲基丁基等。 烷基可以是取代的或非取代的， 当被取代时， 取 代基可以在任何可使用的连接点上被取代， 所述取代基优选为一个或多个以下基 团， 其独立地选自烷基、 烯基、 块基、 烷氧基、 烷硫基、 烷基氨基、 卤素、 硫醇、 羟基、 硝基、 氰基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基、 环烷氧基、 杂环烷氧基、 环烷硫基、 杂环烷硫基、 氧代基、 -(CH2)nC(0)OR15、 -OC(0)R15、 -C(0)R15、 -C(0)NR16R17、 -NHC(0)R15、 -NR16R17、 -OC(0)NR16R17、 -NHC(0)NR16R17、 -S(0)mR15、 -NHC(0)OR15或 -NHS(0)mR15。
术语"烯基"指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷 基， 例如乙烯基、 1-丙烯基、 2-丙烯基、 1-、 2-或 3-丁烯基等。 烯基可以是取代的 或非取代的， 当被取代时， 取代基优选为一个或多个以下基团， 其独立地选自烷 基、 烯基、 块基、 烷氧基、 烷硫基、 烷基氨基、 卤素、 硫醇、 羟基、 硝基、 氰基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基、 环烷氧基、 杂环烷氧基、 环烷硫基、 杂环烷 硫基、 -(CH2)nC(0)OR15、 -OC(0)R15、 -C(0)R15、 -C(0)NR16R17、 -NHC(0)R15、 -NR16R17、 -OC(0)NR16R17、 -NHC(0)NR16R17、 -S(0)mR15、 -NHC(0)OR15 或 -NHS(0)mR15。
术语 "块基"指至少由两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上所定义的 烷基， 例如乙块基、 1-丙块基、 2-丙块基、 1-、 2-或 3-丁块基等。 优选 C2_1Q块基， 更优选 C2_6块基， 最优选 C2_4块基。 块基可以是取代的或非取代的， 当被取代时， 取代基优选为一个或多个以下基团， 其独立地选自烷基、 烯基、 块基、 烷氧基、 烷硫基、 烷基氨基、 卤素、 硫醇、 羟基、 硝基、 氰基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基、 环烷氧基、 杂环烷氧基、 环烷硫基、 杂环烷硫基、 -(CH2)nC(0)OR15、 -OC(0)R15、 -C(0)R15、 -C(0)NR16R17、 -NHC(0)R15、 -NR16R17、 -OC(0)NR16R17、 -NHC(0)NR16R17、 -S(0)mR15、 -NHC(0)OR15或 -NHS(0)mR15。
术语"环烷基"指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含 3 至 20个碳原子， 优选包含 3至 12个碳原子， 更优选包含 3至 10个碳原子， 最优 选包含 3至 8个碳原子或 3至 6个碳原子。 单环环烷基的非限制性实例包括环丙 基、 环丁基、 环戊基、 环戊烯基、 环己基、 环己烯基、 环己二烯基、 环庚基、 环 庚三烯基、 环辛基等； 多环环烷基包括螺环、 稠环和桥环的环烷基。
术语"螺环烷基"指 5至 20元的单环之间共用一个碳原子 (称螺原子)的多环基 团， 其可以含有一个或多个双键， 但没有一个环具有完全共轭的 π 电子系统。 优 选为 6至 14元， 更优选为 7至 10元。 根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环 烷基分为单螺环烷基、 双螺环烷基或多螺环烷基， 优选为单螺环烷基和双螺环烷 基。 更优选为 4元 /4元、 4元 /5元、 4元 /6元、 5元 /5元或 5元 /6元单螺环烷基。 螺环烷基的非限制性实
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术语"稠环烷基"指 5至 20元， 系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的 一对碳原子的全碳多环基团， 其中一个或多个环可以含有一个或多个双键， 但没 有一个环具有完全共轭的 π电子系统。 优选为 6至 14元， 更优选为 7至 10元。 根据组成环的数目可以分为双环、 三环、 四环或多环稠环烷基， 优选为双环或三 。 稠环烷基的非限制性实例包括：
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术语"桥环烷基"指 5至 20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全 碳多环基团， 其可以含有一个或多个双键， 但没有一个环具有完全共轭的 π 电子 系统。 优选为 6至 14元， 更优选为 7至 10元。 根据组成环的数目可以分为双环、 三环、 四环或多环桥环烷基， 优选为双环、 三环或四环， 更有选为双环或三环。 桥环烷基的非
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所述环烷基环可以稠合于芳基、 杂芳基或杂环烷基环上， 其中与母体结构连 接在一起的环为环烷基， 非限制性实例包括茚满基、 四氢萘基、 苯并环庚烷基等。 环烷基可以是任选取代的或非取代的， 当被取代时， 取代基优选为一个或多个以 下基团， 其独立地选自烷基、 烯基、 块基、 烷氧基、 烷硫基、 烷基氨基、 卤素、 硫醇、 羟基、 硝基、 氰基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基、 环烷氧基、 杂环 烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、 -(CH2)nC(0)OR15 -OC(0)R15 -C(0)R15 -C^NR^R1^ -NHC(0)R"、 -NR^R1^ -OC^NR^R1 \ -NHC^NR^R1 \ -S(0)mR15、 -NHC(0)OR15或 -NHS(0)mR15。
术语"杂环基"指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基， 其包含 3至 20 个环原子， 其中一个或多个环原子为选自氮、 氧或 S(0)m (其中 m是整数 0至 2) 的杂原子， 但不包括 -0-0-、 -0-S-或 -S-S-的环部分， 其余环原子为碳。 杂环基优选 包含 3至 12个环原子， 其中 1〜4个是杂原子； 更优选包含 3至 10个环原子， 其 中 1〜3个是杂原子； 最优选包含 5至 6个环原子， 其中 1〜2个是杂原子。。 单环 杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、 哌啶基、 哌嗪基、 吗啉基、 硫代吗啉基、 高哌嗪基等。 多环杂环基包括螺环、 稠环和桥环的杂环基。
术语"螺杂环基"指 5至 20元的单环之间共用一个原子 (称螺原子)的多环杂环 基团， 其中一个或多个环原子为选自氮、 氧或 S(0)m (其中 m是整数 0至 2)的杂原 子， 其余环原子为碳。 其可以含有一个或多个双键， 但没有一个环具有完全共轭 的 π电子系统。 优选为 6至 14元， 更优选为 7至 10元。 根据环与环之间共用螺 原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、 双螺杂环基或多螺杂环基， 优选为单螺 杂环基和双螺杂环基。 更优选为 4元 /4元、 4元 /5元、 4元 /6元、 5元 /5元或 5元 /6元单螺杂环基。 螺
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术语"稠杂环基"指 5至 20元， 系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的 一对原子的多环杂环基团， 一个或多个环可以含有一个或多个双键， 但没有一个 环具有完全共轭的 π电子系统， 其中一个或多个环原子为选自氮、 氧或 S(0)m (其 中 m是整数 0至 2)的杂原子， 其余环原子为碳。 优选为 6至 14元， 更优选为 7 至 10元。 根据组成环的数目可以分为双环、 三环、 四环或多环稠杂环基， 优选为 双环或三环， 更优选为 5元 /5元或 5元 /6元双环稠杂环基。 稠杂环基的非限制性 实例包括：
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术语"桥杂环基"指 5至 14元， 任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环 杂环基团， 其可以含有一个或多个双键， 但没有一个环具有完全共轭的 π 电子系 统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或 S(0)m (其中 m是整数 0至 2)的杂原子， 其余环原子为碳。 优选为 6至 14元， 更优选为 7至 10元。 7至 10元。 根据组成 环的数目可以分为双环、 三环、 四环或多环桥杂环基， 优选为双环、 三环或四环， 更有选为双环或
Figure imgf000048_0001
所述杂环基环可以稠合于芳基、 杂芳基或环烷基环上， 其中与母体结构连接 在一起的环为杂 其非限制性实例包括：
Figure imgf000048_0002
等。 杂环基可以是任选取代的或非取代的， 当被取代时， 取代基优选为一个或多 个以下基团， 其独立地选自烷基、 烯基、 块基、 烷氧基、 烷硫基、 烷基氨基、 卤 素、 硫醇、 羟基、 硝基、 氰基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基、 环烷氧基、 杂环烷氧基、 环烷硫基、 杂环烷硫基、 氧代基、 -(CH2)nC(0)OR15、 -OC(0)R15、 -C(0)R15、 -C(0)NR16R17、 -NHC(0)R15、 -NR16R17、 -OC(0)NR16R17、 -NHC(0)NR16R17、 -S(0)mR15、 -NHC(0)OR15或 -NHS(0)mR15。
术语"芳基"指具有共轭的 π电子体系的 6至 14元全碳单环或稠合多环 (也就是 共享毗邻碳原子对的环)基团， 优选为 6至 10元， 例如苯基和萘基， 最优选苯基。 所述芳基环可以稠合于杂芳基、 杂环基或环烷基环上， 其中与母体结构连接在一
Figure imgf000048_0003
芳基可以是取代的或非取代的， 当被取代时， 取代基优选为一个或多个以下基团， 其独立地选自烷基、 烯基、 块基、 烷氧基、 烷硫基、 烷基氨基、 ^素、 硫醇、 羟 基、 硝基、 氰基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基、 环烷氧基、 杂环烷氧基、 环烷硫基、 杂环烷硫基、 -(CH2)nC(0)OR15、 -OC(0)R15、 -C(0)R15、 -C(0)NR16R17、 -NHC(0)R15、 -NR16R17、 -OC(0)NR16R17、 -NHC(0)NR16R17、 -S(0)mR15、 -NHC(0)OR15 或 -NHS(0)mR15。
术语"杂芳基"指包含 1至 4个杂原子、 5至 14个环原子的杂芳族体系，其中杂 原子选自氧、 硫和氮。 杂芳基优选为 5至 10元， 更优选为 5元或 6元， 例如噻二 唑基、 吡唑基、 噁唑基、 噁二唑基、 咪唑基、 三唑基、 噻唑基、 呋喃基、 噻吩基、 吡啶基、 吡咯基、 N-烷基吡咯基、 嘧啶基、 吡嗪基、 咪唑基、 四唑基等。 所述杂 芳基环可以稠合于芳基、 杂环基或环烷基环上， 其中与母体结构连接在一起的环 为杂
Figure imgf000049_0001
杂芳基可以是任选取代的或非取代的， 当被取代时， 取代基优选为一个或多个以 下基团， 其独立地选自烷基、 烯基、 块基、 烷氧基、 烷硫基、 烷基氨基、 卤素、 硫醇、 羟基、 硝基、 氰基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基、 环烷氧基、 杂环 烷氧基、 环烷硫基、 杂环烷硫基、 -(CH2)nC(0)OR15、 -OC(0)R15、 -C(0)R15、 -C(0)NR16R17、 -NHC(0)R15、 -NR16R17、 -OC(0)NR16R17、 -NHC(0)NR16R17、 -S(0)mR15、 -NHC(0)OR15或 -NHS(0)mR15。
术语"浣氧基 "指 -o- (浣基)和 -o- (非取代的环烷基)， 其中烷基的定义如上所述。 烷氧基的非限制性实例包括： 甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 丁氧基、 环丙氧基、 环 丁氧基、 环戊氧基、 环己氧基。 烷氧基可以是任选取代的或非取代的， 当被取代 时， 取代基优选为一个或多个以下基团， 其独立地选自烷基、 烯基、 块基、 烷氧 基、 烷硫基、 烷基氨基、 卤素、 硫醇、 羟基、 硝基、 氰基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、 -(CH2)nC(0)OR15 -OC(0)R15、 -C(0)R15、 -C(0)NR16R17、 -NHC(0)R15、 -NR16R17、 -OC(0)NR16R17、 -NHC(0)NR16R17、 -S(0)mR15、 -NHC(0)OR15或 -NHS(0)mR15。
"键"指用 "一"表示的一个共价键。
术语 "羟烷基"指被羟基取代的烷基， 其中烷基的定义如上所述。
术语"羟基"指 -OH基团。
术语"卤素"指氟、 氯、 溴或碘。
术语"氨基"指 -NH2。
术语"氰基"指 -CN。
术语"硝基"指 -N02。
术语"氧代基 "指 =0。
术语"羧酸基 "指 -C(0)OH。 术语"羧酸酯基"指 -c(o)o(烷基)或 -c(o)o (环烷基)， 其中烷基、环烷基的定义 如上所述。
对映异构体：
"任选 "或"任选地 "意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包 括该事件或环境发生或不发生地场合。例如， "任选被烷基取代的杂环基团"意味着 烷基可以但不必须存在， 该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被 烷基取代的情形。
"取代的"指基团中的 优选为最多 5个， 更优选为 1〜3个 氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。 不言而喻， 取代基仅处在它们的可 能的化学位置， 本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定 (通过实验或 理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和 (如烯属) 键的碳原子结合时可能是不稳定的。
"药物组合物 "表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上 /可药用的盐 或前体药物与其他化学组分的混合物， 以及其他组分例如生理学 /可药用的载体和 赋形剂。 药物组合物的目的是促进对生物体的给药， 利于活性成分的吸收进而发 挥生物活性。
"可药用盐"是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和 有效性， 且具有应有的生物活性。
n， m和 R15〜R17的定义如通式（ I )化合物中所述。 本发明化合物的合成方法
为了完成本发明的目的， 可以采用但不限于如下技术方案：
本发明通式（I )所示的化合物或其盐的制备方法， 包括以下步骤：
Figure imgf000050_0001
通式 (IA)化合物和通式 (IB)化合物，在碱性条件下进行反应，得到通式（I )化合 物；
提供碱性条件的试剂包括但不限于有机碱类和无机碱类， 所述的有机碱类包 括但不限于三乙胺、 N，N-二异丙基乙胺、 正丁基锂、 叔丁醇钾， 所述的无机碱类 包括但不限于氢化钠、 碳酸钠、 碳酸氢钠、 碳酸钾、 碳酸氢钾或碳酸铯； 其中： X为卤素， A、 R、 L、 R^R14, p、 q、 s或 t的定义如通式（ I )中所述; 优选 R1为叔丁氧基羰基； L优选为键。 本发明通式（I )所示的化合物或其盐的制备方法， 包括以下步骤：
Figure imgf000051_0001
当 R1为叔丁氧基羰基时， 通式（I )化合物任选进一步脱去叔丁氧基羰基， 得到 通式 (IC)化合物或其可药用的盐； 通式 (IC)化合物或其可药用的盐与羧酸、 酰氯、 磺酰氯、 羧酸酯、 环氧乙烷衍生物或卤代物在碱性条件下在溶剂中进行反应， 得 到通式（I )化合物；
反应溶剂包括但不限于： 四氢呋喃、 乙醇、 甲醇、 正丁醇、 二氯甲烷、 1，4-二 氧六环或 N，N-二甲基甲酰胺；
提供碱性条件的试剂包括但不限于有机碱类和无机碱类， 所述的有机碱类包 括但不限于三乙胺、 N，N-二异丙基乙胺、 正丁基锂、 叔丁醇钾， 所述的无机碱类 包括但不限于氢化钠、 碳酸钠、 碳酸氢钠、 碳酸钾、 碳酸氢钾或碳酸铯；
其中： A、 R、 L、 R^R14, p、 q、 s或 t的定义如通式 (； I )中所述； L优选为键。 具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明， 但这些实施例并非限制着本发明的 范围。 本发明实施例中未注明具体条件的实验方法， 通常按照常规条件， 或按照 原料或商品制造厂商所建议的条件。 未注明具体来源的试剂， 为市场购买的常规 试剂。 实施例
化合物的结构是通过核磁共振 (NMR)或 /和质谱 (MS)来确定的。 NMR位移 (δ) 以 10—6 (ppm)的单位给出。 NMR的测定是用 Bruker AVANCE-400核磁仪， 测定溶 剂为氘代二甲基亚砜 氘代氯仿 (CDC13)， 氘代甲醇 (CD3OD)，内标为四 甲基硅烷 CTMS)。
MS的测定用 FINMGAN LCQAd (ESI)质谱仪 (生产商： Thermo, 型号： Finnigan LCQ advantage MAX)。 HPLC的测定使用安捷伦 1200DAD高压液相色谱仪 (Sunfire C18 150x4.6mm色 谱柱)和 Waters 2695-2996高压液相色谱仪 (Gimini C18 150x4.6mm色谱柱）。
激酶平均抑制率及 IC5Q值的测定用 NovoStar酶标仪 (德国 BMG公司）。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海 HSGF254或青岛 GF254硅胶板， 薄层色谱法 CTLC)使用的硅胶板采用的规格是 0.15 mm〜0.2 mm, 薄层层析分离纯化产品采用 的规格是 0.4 mm〜0.5 mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶 200〜300目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买 自 ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organics, Aldrich Chemical Company, 韶远化学 科技 (Accela ChemBio Inc) 、 达瑞化学品等公司。
实施例中无特殊说明， 反应能够均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约 1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约 1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用 Parr 3916EKX 型氢化仪和清蓝 QL-500 型氢气发生器或 HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空， 充入氢气， 反复操作 3次。
微波反应使用 CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中无特殊说明， 溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明， 反应的温度为室温， 为 20°C〜30°C。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法 (TLC)， 反应所使用的展开剂的体 系有： A: 二氯甲烷和甲醇体系， B: 正己烷和乙酸乙酯体系， C: 石油醚和乙酸 乙酯体系， D: 丙酮， 溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括： A: 二 氯甲烷和甲醇体系， B: 正己烷和乙酸乙酯体系， C: 二氯甲烷和丙酮体系， 溶剂 的体积比根据化合物的极性不同而进行调节， 也可以加入少量的三乙胺和醋酸等 碱性或酸性试剂进行调节。 实施例 1
( aR,5R,6aS/3a&5 & 6aRV3a-甲基 -5- (甲基 (7H-吡咯并「2,3-dl嘧啶 -4-基)氨基)六氢环 戊并「c |吡咯 -2(1H)-甲酸叔丁酯
异构体
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000053_0001
及其 对映异构体
1b
第一步
(3aR，6aS/3aS，6aR)-3a-甲基 -5-羰基六氢环戊并 [c]吡咯 -2(1H 甲酸叔丁酯 将碘化亚铜 (770 mg， 4 mmol)溶解于 10 mL四氢呋喃中，冷至 -78 °C，滴加 3 M 甲基溴化镁的乙醚溶液 (30 mL， 6.7 mmol), 滴毕反应 30分钟， 升温至 -35 °C， 滴 力口 10 mL 5-酮 -3，3a，4，5-四氢环戊并 [c]吡咯 -2(1H 甲酸叔丁酯 la(500 mg， 2.24 mmol) 的四氢呋喃溶液， 滴毕反应 30分钟。 升至室温， 滴加 10 mL饱和氯化铵溶液淬灭 反应， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx3)， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓 縮滤液， 得到粗品标题产物 (3aR，6a^/3aS，6aR)-3a-甲基 -5-羰基六氢环戊并 [c]吡咯 -2(1H 甲酸叔丁酯 lb(500 mg， 褐色油状物)， 不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
(3aR，5R，6aS/3aS，5 6aR)-3a-甲基 -5- (甲基氨基)六氢环戊并 [c]吡咯 -2(1H 甲酸叔丁 酯
将粗品 (3aR，6a^/3aS，6aR)-3a-甲基 -5-羰基六氢环戊并 [c]吡咯 -2(1H 甲酸叔丁酯 lb(200 mg, 0.84 mmol)溶解于 5 mL甲醇中， 加入 2 mL 37%的甲基胺 -乙醇溶液和 三乙酰氧基硼氢化钠 (532 mg， 2.5 mmol), 反应 16小时。 滴加 10 mL饱和氯化铵 溶液淬灭反应， 用乙酸乙酯萃取 (10 mLx2)， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 得到标题产物0 5 6&^/3& 5 6& -3&-甲基-5-(；甲基氨基)六氢环 戊并 [c]吡咯 -2C1H)-甲酸叔丁酯 lcC130 mg， 褐色油状物)， 产率： 61.0%。
MS m/z (ESI): 255.2 [M+l]
第三步
(3aR，5R，6aS/3aS，5 6aR)-3a-甲基 -5- (甲基 (7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-基)氨基)六氢环 戊并 M吡咯 -2(1H 甲酸叔丁酯
将 4-氯 -7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 ld(60 mg， 0.39mmol)溶解于 5 mL水中， 加入 (3aR，5R，6aS/3aS，5 6aR)-3a-甲基 -5- (甲基氨基)六氢环戊并 [c]吡咯 -2(1H 甲酸叔丁 酉旨 lc(100 mg， 0.39 mmol)和碳酸钾 (322 mg， 2.34 mmol), 于 100°C下反应 16小时。 用乙酸乙酯萃取反应液 (10 mLx3)， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓 縮滤液， 用薄层色谱法以展开剂体系 A 纯化所得残余物， 得到标题产物 (3aR，5R，6aS/3aS，5 6aR)-3a-甲基 -5- (甲基 (7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-基)氨基)六氢环 戊并 [c]吡咯 -2(1H 甲酸叔丁酯 l(40 mg， 白色固体 产率： 28.8%。
MS m/z (ESI): 372.5[M+1]
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 10.38 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.05-7.04 (m, 1H), 6.57-6.56 (m， 1H)， 5.57-5.52 (m， 1H)， 3.56-3.49 (m， 3H), 3.37 (s, 3H), 3.27-3.25 (m， 1H)， 2.25-2.21 (m， 2H), 1.89-1.87 (m， 2H), 1.67-1.65 (m， 2H), 1.49 (s, 9H)， 0.88-0.86 (m， 2H) 实施例 2
N-(T3aR,5R,6aS/3a&5 & 6aR)-2- (乙基磺酰基 )-3a-甲基八氢环戊并「cl吡咯 -5-基) -N-甲
Figure imgf000054_0001
第一步
N-甲基 -N-((3aR，5R，6aS/3aS，5 6aR)-3a-甲基八氢环戊并 [c]吡咯 -5-基) -7H-吡咯并
[2，3-d]嘧啶 -4-胺盐酸盐
将 (3aR，5R，6aS/3a^5 6aR)-3a-甲基 -5- (甲基 (7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-基)氨基) 六氢环戊并 [£]吡咯 -2C1H)-甲酸叔丁酯 1(；1 g， 2.7 mmol)溶解于 15 mL 6 M氯化氢的 甲醇溶液中， 反应 12 小时。 减压浓縮反应液， 得到粗品标题产物 N-甲基 -N-((3aR,5R,6a5/3a5,55,6aR)-3a-甲基八氢环戊并 [c]吡咯 -5-基) -7H-吡咯并 [2，3-d]嘧 啶 -4-胺盐酸盐 2a(1.2 g， 白色固体)， 不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z (ESI): 272.2 [M+l]
第二步
N-((3aR，5R，6aS/3aS，5 6aR)-2- (乙基磺酰基 )-3a-甲基八氢环戊并 [c]吡咯 -5-基) -N-甲 基 -7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-胺
将 N-甲基 -N-((3aR，5R，6aS/3aS，5 6aR)-3a-甲基八氢环戊并 [c]吡咯 -5-基) -7H-吡 咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-胺盐酸盐 2a(100 mg， 0.37 mmol)和三乙胺 (112 mg， 1.11 mmol) 溶解于 5 mL四氢呋喃中， 滴加乙磺酰氯 C95 mg， 0.74 mmol), 反应 16小时。 加入 20 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx3)， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减 压浓縮滤液， 用薄层色谱法以展开剂体系 A 纯化所得残余物， 得到标题产物 N-((3aR，5R，6aS/3aS，5 6aR)-2- (乙基磺酰基 )-3a-甲基八氢环戊并 [c]吡咯 -5-基) 甲 基 -7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-胺 2(28 mg， 白色固体 产率： 21.5%。 MS m/z (ESI): 364.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 12.56 (s, 1H), 8.25-8.23 (m, 1H), 7.95-7.93 (m, 1H)
7.21- 7.20 (m， 1H)， 5.51-5.49 (m， 1H)， 4.02 (m， 2H), 3.75-3.58 (m， 6H)， 3.38 (s, 3H)
3.22- 3.16 (m， 2H), 2.06 (s, 3H), 1.97-1.95 (m， 1H)， 1.43-1.41 (m， 3H) 实施例 3
3-(T3aR,5R,6aS/3a&5 & 6aRV3a-甲基 -5- (甲基 (7H-吡咯并「2,3-dl嘧啶 -4-基)氨基)六氢 环戊 W吡咯 -2(1H)-基) -3-羰基丙腈
Figure imgf000055_0001
将 N-甲基 -N-((3aR，5R，6aS/3aS，5 6aR)-3a-甲基八氢环戊并 [c]吡咯 -5-基) -7H-吡 咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-胺盐酸盐 2a(50 mg， 0.18 mmol)和二氰基乙酸乙酯 (49 mg， 0.36 mmol)溶解于 3 mL乙醇中， 滴加 1 ,4-二氮杂环辛烷 (56 mg， 0.36 mmol), 于 40°C下 反应 16小时。 加入 20 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (20 mIX3)， 合并有机相， 无水硫 酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 3-((3aR，5R，6aS/3aS，5 6aR)-3a-甲基 -5- (甲基 (7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4- 基)氨基)六氢环戊并 [c]吡咯 -2(1H 基) -3-羰基丙腈 3(46 mg， 白色固体)， 产率： 56.8%。
MS m/z (ESI): 339.1 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 12.58 (s, 1H), 8.27-8.25 (m， 1H), 7.97-7.95 (m， 1H)， 7.26-7.24 (m， 1H), 5.58-5.53 (m， 1H), 4.33 (s, 2H), 3.75-3.58 (m， 6H)， 3.39 (s， 3H), 3.22-3.16 (m， 2H), 2.08 (s， 3H), 1.99-1.97 (m， 1H) 实施例 4
2-(T3aR,5R,6aS/3a&5 & 6aRV3a-甲基 -5- (甲基 (7H-吡咯并「2,3-dl嘧啶 -4-基)氨基)六氢 环戊并 W吡咯 -2( H)-基)乙腈 及其 对映异构体
Figure imgf000056_0001
将 N-甲基 -N-((3aR，5R，6aS/3aS，5 6aR)-3a-甲基八氢环戊并 [c]吡咯 -5-基) -7H-吡 咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-胺盐酸盐 2aC50 mg， 0.18 mmol)溶于 5 mL乙腈中， 加入碳酸钾 (75 mg, 0.54 mmol), 溴乙腈 (24 mg， 0.2 mmol)和 5 mL二氯甲烷， 反应 16小时。 加入少量水淬灭反应， 分液， 水相用二氯甲烷萃取 (10 mLx3)， 合并有机相， 依次 用水 (5 mL)， 饱和氯化钠溶液 (5 mL)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 用薄层色谱法以展开剂体系 A 纯化所得残余物， 得到标题产物 2-((3aR，5R，6aS/3aS，5 6aR)-3a-甲基 -5- (甲基 (7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-基)氨基)六氢 环戊并 [c]吡咯 -2(1H 基)乙腈 4(20 mg， 白色固体 产率： 35.1%。
MS m/z (ESI): 311.5 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 11.64 (s, 1H), 8.12-8.10 (m， 1H), 7.14 (s, 1H), 6.54 (s, 1H)， 3.86-3.85 (m， 2H), 3.14-3.13 (m， 3H), 2.77-2.75 (m， 1H), 2.62-2.60 (m， 1H)， 2.08-2.06 (m, 3H), 1.86-1.80 (m, 1H), 1.70-1.69 (m, 1H), 1.58-1.55 (m, 1H), 1.30-1.18 (m， 2H), 0.86 (s， 3H) 实施例 5
( aR,5s,6a -5- (甲基 (7H-吡咯并「2,3-dl嘧啶 -4-基)氨基)六氢环戊并「cl吡咯 -2( H)-甲 酸叔丁酯
Figure imgf000056_0002
Figure imgf000057_0001
第一步
(3aR，5r，6a -5- (甲基磺酰氧基)六氢环戊并 [c]吡咯 -2(1H 甲酸叔丁酯 将 C3aR，5r，6a -5-羟基六氢环戊并 [c]吡咯 -2GH)-甲酸叔丁酯 5a (9 g， 40 mmol ) 溶于 150 mL二氯甲烷中， 在 0°C下加入甲磺酰氯 (4.70 mL， 60 mmol )和三乙胺 (11.20 mL, 80 mmol ), 室温下反应 2小时。 向反应液加入 200 mL饱和碳酸氢钠 溶液， 分液， 有机相用饱和氯化钠溶液洗涤 (200 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减 压浓縮滤液， 得到标题产物 (3aR，5r，6a -5-(甲基磺酰氧基）六氢环戊并 [c]吡咯 -2(1H 甲酸叔丁酯 5b (12.00 g， 黄色液体)， 产率： 98.4%。
第二步
(3aR，5s，6a -5- (甲基氨基)六氢环戊并 [c]吡咯 -2(1H 甲酸叔丁酯 将0 5/"，6& -5-(；甲基磺酰氧基)六氢环戊并[^|吡咯-2(；1«)-甲酸叔丁酯 5b (60 mg， 0.2 mmol)溶解于 10 mL甲醇中， 加入 5 mL甲基胺， 于 40°C下反应 16小时。 减压浓縮反应液， 得到粗品标题产物 (3aR，5s，6a -5- (甲基氨基)六氢环戊并 [c]吡咯 -2(1H 甲酸叔丁酯 5c(60 mg， 褐色油状物)， 不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z (ESI): 241.5 [M+l]
第三步
(3aR，5s，6a -5- (甲基 (7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-基)氨基)六氢环戊并 [c]吡咯 -2(1H 甲 酸叔丁酯
将 (3aR，5s，6a -5- (甲基氨基)六氢环戊并 [c]吡咯 -2(1H 甲酸叔丁酯 5c(200 mg，
0.8 mmol)禾 B 4-氯 -7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 ld(127 mg， 0.8 mmol)溶解于 5 mL正丁醇 中， 滴加三乙胺 (168 mg， 1.6 mmol), 于 100°C下反应 48小时。 减压浓縮反应液， 加入 10 mL水和 10 mL乙酸乙酯， 分液， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 用 HPLC制备得到标题产物0 5^6& -5-(；甲基(；7^吡咯并[2，3-(1] 嘧啶 -4-基)氨基)六氢环戊并 [C]吡咯 -2(1H 甲酸叔丁酯 5(5 mg， 白色固体)， 产率： 5.0%。
MS m/z (ESI): 358.5[M+1]
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 10.07 (s， 1H), 8.31 (s， 1H), 7.50 (s， 1H), 6.55(s， 1H)， 5.58-5.54 (m, 1H), 3.65-3.62 (m, 2H), 3.27-3.23 (m,5H), 2.86-2.81 (m, 2H), 2.06-2.02 (m， 2H), 1.93-1.91 (m， 2H), 1.49 (s， 6H) 实施例 6 2-羟基 -l-(Y3aR,5s,6a -5- (甲基 (7H-吡咯并「2,3-dl嘧啶 -4-基)氨基)六氢环戊并「c|吡
Figure imgf000058_0001
第一步
甲基 -N-( 3aR，5s，6a -八氢环戊并 [c]吡咯 -5-基) -7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-胺盐酸 将0 5^6& -5-(；甲基(；7^吡咯并[2，3-(1]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[^|吡咯 -2 1H)-甲酸叔丁酯 5(1.5 g， 4.2 mmol)溶解于 20 mL 1 M氯化氢的甲醇溶液中， 反 应 16小时。减压浓縮反应液， 得到粗品标题产物 N-甲基 -N-((3aR，5s，6a -八氢环戊 并 [c]吡咯 -5-基) -7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-胺盐酸盐 6a(1.5 g， 褐色固体)， 不经纯化 直接用于下一步反应。
MS m/z (ESI): 258.1 [M+l]
第二步
2-羟基 -l-((3aR，5s，6a -5- (甲基 (7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-基)氨基)六氢环戊并 [c]吡 咯 -2GH)-基)乙酮
将 N-甲基 -N-( 3aR，5s，6a -八氢环戊并 [c]吡咯 -5-基) -7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4- 胺盐酸盐 6a(100 mg， 0.3 mmol)溶解于 5 mL二氯甲烷中，加入 2-羟基乙酸 (26 mg， 0.3 mmol), 三乙胺 (103 mg， 1.02 mmol)禾口 (7-偶氮苯并三氮唑) -N，N，N'，N'-四甲基脲 六氟磷酸酯 C194 mg， 0.45 mmol), 反应 16小时。 向反应液中加入 10 mL水， 分液， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 用 HPLC制备得到标题产 物 2-羟基 -l-((3aR，5s，6a -5- (甲基 (7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-基)氨基)六氢环戊并 [c] 吡咯 -2(1H 基)乙酮 6(10 mg， 白色固体)， 产率： 9.7%。
MS m/z (ESI): 316.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 11.60 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.53 (s, 1H)， 5.47-5.44 (m, 1H), 4.52-4.49 (m, 1H), 4.03-3.99 (m, 2H), 3.60-3.57 (m, 2H), 3.24-3.22 (m, 2H), 3.15 ， 3H), 2.80-2.75 (m, 2H), 2.02-1.94 (m, 2H), 1.78-1.75 (m, 2H) 实施例 7
2-甲基 -l-(Y3aR,5s,6a -5- (甲基 (7H-吡咯并「2,3-dl嘧啶 -4-基)氨基)六氢环戊并「c|吡
Figure imgf000059_0001
将 N-甲基 -N-( 3aR，5s，6a -八氢环戊并 [c]吡咯 -5-基) -7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4- 胺盐酸盐 6a(100 mg， 0.34 mmol)溶解于 5 mL甲醇中，加入 2，2-二甲基环氧乙烷 (42 mg， 0.58 mmol), 反应 16小时。 减压浓縮反应液， 用薄层色谱法以展开剂体系 A 纯化所得残余物， 得到标题产物 2-甲基 -l-( 3aR，5s，6a -5- (；甲基 ( H-吡咯并 [2，3-d] 嘧啶 -4-基)氨基)六氢环戊并 [c]吡咯 -2(1H 基)丙基 -2-醇 7(50 mg， 浅黄色固体)， 产 率： 39.1%。
MS m/z (ESI): 330.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 11.68 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.14-713 (m, 1H), 6.60 (s: 1H), 5.46 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 3.86 (m, 2H), 3.18 (s, 4H), 3.07-3.01 (m, 3H), 2.84 (d, 2H), 1.95-1.91 (m， 2H), 1.68 (s， 2H), 1.33-1.18 (m， 6H) 实施例 8
3-(T3aR,5s,6a -5- (甲基 (7H-吡咯并「2,3-dl嘧啶 -4-基)氨基)六氢环戊并「c|吡咯 -2( H)- 基) -3-羰基丙腈
o
Η ¾/^Ν
Figure imgf000060_0001
将 N-甲基 -N-( 3aR，5s，6a -八氢环戊并 [c]吡咯 -5-基) -7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4- 胺盐酸盐 6a(100 mg， 0.34 mmol)溶解于 5 mL正丁醇中， 加入 2-氰基乙酸乙酯 (77 mg， 0.68 mmol)和二氮双杂环 (103 mg， 0.68 mmol), 40°C下反应 15小时。 减压浓 縮反应液， 向残余物中加入 50 mL乙酸乙酯， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (15 mLx2)， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 用 HPLC制备得到标题产 物 3-( 3aR，5s，6a -5- (；甲基 (7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-基)氨基)六氢环戊并 [c]吡咯 -2(1H 基) -3-羰基丙腈 8(15 mg， 浅黄色固体)， 产率： 13.6%。
MS m/z (ESI): 325.1 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 9.79 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.06-7.05 (m, 1H), 6.55-6.54 (m， 1H)， 5.68-5.64 (m， 1H), 3.85-3.79 (m， 2H), 3.49 (s， 2H), 3.47-3.37 (m， 2H), 3.27 (s， 3H), 3.08-2.91 (m， 2H), 2.09-2.05 (m， 2H), 1.96-1.94 (m， 2H) 实施例 9
(3aR,5s,6a -N-异丙基 -5- (甲基 (7H-吡咯并「2,3-dl嘧啶 -4-基)氨基)六氢环戊并「c|吡
Figure imgf000060_0002
将 N-甲基 -N-( 3aR，5s，6a -八氢环戊并 [c]吡咯 -5-基) -7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4- 胺盐酸盐 6a(100 mg， 0.39 mmol)溶解于 5 mL N，N-二甲基甲酰胺中，滴加三乙胺 (39 mg， 0.39 mmol), 反应 30分钟， 加入 2-异氰酰丙烷 (33 mg， 0.39 mmol), 反应 16 小时。 向反应液中加入 10 mL水和 10 mL乙酸乙酯， 分液， 合并有机相， 无水硫 酸钠干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 用 HPLC制备得到标题产物 (3aR，5s，6a - N-异丙 基 -5- (；甲基 ( H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-基)氨基)六氢环戊并 [c]吡咯 -2C1H)-甲酰胺 9G5 mg， 白色固体)， 产率： 11.3%。
Figure imgf000061_0001
第一步
(3aR，5R，6aS/3aS，5 6aR)-5-羟基 -3a-甲基六氢环戊并 [c]吡咯 -2(1H 甲酸叔丁酯 将粗品 (3aR，6a^/3aS，6aR)-3a-甲基 -5-羰基六氢环戊并 [c]吡咯 -2(1H 甲酸叔丁酯 lb(l g, 4.2 mmol)溶解于 10 mL甲醇中， 加入硼氢化钠 (320 mg， 8.4 mmol), 反应 1小时。 将反应液倒入 50 mL饱和氯化铵溶液中， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx3)， 合 并有机相， 依次用水 （5 mLx3)， 饱和氯化钠溶液 (5 mLx3)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤，减压浓縮滤液， 得到粗品标题产物0 5 6&^3& 5 6& -5-羟基-3&-甲基六 氢环戊并 [c]吡咯 -2(1H 甲酸叔丁酯 10a(900 mg， 无色油状物)， 不经纯化直接用于 下一步反应。
第二步
(3aR，5R，6a 3aS，5 6aR)-3a-甲基 -5- (甲磺酰氧基)六氢环戊并 [c]吡咯 -2(1H 甲酸叔 丁酯
将粗品 (3aR，5R，6aS/3aS，5S，6aR)-5-羟基 -3a-甲基六氢环戊并 [c]吡咯 -2(1H 甲酸 叔丁酯 10a(l g， 4.2 mmol)溶解于 10 mL二氯甲烷中， 加入三乙胺 (1.27 g， 12.6 mmol), 于 0°C下滴加 5 mL甲磺酰氯 (700 mg， 6.2 mmol)的二氯甲烷溶液， 滴毕升 至室温反应 16小时。 将反应液倒入 10 mL水中， 分液， 合并有机相， 依次用饱和 碳酸氢钠溶液 (10 mLx3)，饱和氯化钠溶液 (10 mLx3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤， 减压浓縮滤液， 得到标题产物 (3aR，5R，6a^/3aW^，6aR)-3a-甲基 -5- (甲磺酰氧基)六氢 环戊并 M吡咯 -2GH)-甲酸叔丁酯 10bC1.2 g， 淡黄色油状物)， 产率： 92.3%。
第三步
(3aR，5 6aS/3aS，5R，6aR)-3a-甲基 -5- (甲基氨基)六氢环戊并 [c]吡咯 -2(1H 甲酸叔丁 酯
将 (3aR，5R，6aS/3aS，5 6aR)-3a-甲基 -5- (甲磺酰氧基)六氢环戊并 [c]吡咯 -2(1H 甲酸叔丁酯 10b(500 mg， 1.6 mmol)溶解于 10 mL 1M甲胺的甲醇溶液中， 于 40°C 下反应 16 小时。 于 40°C下减压浓縮反应液， 得到粗品标题产物 (3aR，5 6& /3& 5 6& -3&-甲基 -5- (甲基氨基)六氢环戊并 [c]吡咯 -2(1H 甲酸叔丁 酯 10c(350 mg， 淡黄色油状物)， 不经纯化直接用于下一步反应
第四步
(3aR，5^6aS/3aS，5R，6aR)-3a-甲基 -5- (甲基 (7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-基)氨基)六氢环 戊并 M吡咯 -2(1H 甲酸叔丁酯
将粗品（3aR，5^6aS/3aS，5R，6aR)-3a-甲基 -5-(甲基氨基）六氢环戊并 [c]吡咯
-2 1H)-甲酸叔丁酯 10cC350 mg， 1.37mmol)溶解于 10 mL正丁醇中， 加入 4-氯 -7H- 吡咯并 [2，3-d]嘧啶 ld(320 mg， 2.06 mmol)和三乙胺 (410 mg， 4.13 mmol), 于 100°C 下反应 16小时。 冷至室温， 将反应液倒入 50 mL水中， 加入 20 mL乙酸乙酯， 分 液， 水相用乙酸乙酯萃取 (10 mL)， 合并有机相， 依次用水 (5 mLx3)， 饱和氯化钠 溶液 (5 mLx3)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 用薄层色谱法以展开 剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 OR，5 6aS/3aS，5R，6aR)-3a-甲基 -5- (；甲基 (7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-基)氨基)六氢环戊并 [c]吡咯 -2C1H)-甲酸叔丁酯 10(20 mg， 淡黄色固体)， 产率： 3.9%。
MS m/z (ESI): 372.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 11.61 (s， 1H), 8.09 (s， 1H), 7.10 (s， 1H), 6.53 (s， 1H)， 5.47-5.44 (m， 1H), 3.52 (t， 1H), 3.44 (m， 1H), 3.28 (d， 1H), 3.20 (d, 1H), 3.17 (s， 3H), 2.33-2.30 (m， 1H), 2.13-2.07 (m， 1H), 1.96-1.91 (m， 1H), 1.73-1.67 (m， 2H), 1.42 (s, 9H)， 1.22 (s， 3H) 实施例 11
l-(T3aR,5s,6a -5- (甲基 (7H-吡咯并「2,3-dl嘧啶 -4-基)氨基)六氢环戊并「c |吡咯 -2( H)- 基)乙酮
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000063_0001
将 N-甲基 -N-( 3aR，5s，6a -八氢环戊并 [c]吡咯 -5-基) -7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4- 胺盐酸盐 6a(200 mg， 0.68 mmol)溶解于 20 mL二氯甲烷中， 滴加三乙胺 (206 mg， 2.04 mmol), 反应 30分钟， 滴加乙酰氯 (53 mg， 0.68 mmol), 反应 16小时。 向反 应液中加入 10 mL水， 分液， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓縮滤 液， 用 HPLC制备得到标题产物 l-( 3aR，5s，6a -5- (；甲基 C7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4- 基)氨基)六氢环戊并 [c]吡咯 -2(1H 基)乙酮 ll(20 mg， 白色固体)， 产率： 9.8%。 MS m/z (ESI): 300.3 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 11.32 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.52 (s, 1H)， 5.66-5.61 (m， 1H)， 3.77-3.71 (m， 2H), 3.43-3.40 (m， 2H), 3.33 (s, 3H), 3.87-2.95(m, 2H), 2.02-2.00 (m, 2H), 1.94-1.89 (m, 2H) 实施例 12
2-(T3aR,5s,6a -5- (甲基 (7H-吡咯并「2,3-dl嘧啶 -4-基)氨基)六氢环戊并「c|吡咯 -2( H)-
Figure imgf000063_0002
将 N-甲基 -N-( 3aR，5s，6a -八氢环戊并 [c]吡咯 -5-基) -7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4- 胺盐酸盐 6a(100 mg， 0.34 mmol)和碳酸钾 (94 mg， 0.68 mmol)溶解于 5 mL 1,4-二 氧六环中， 反应 30分钟， 滴加 2-溴乙酸乙酯 (56 mg， 0.34 mmol), 反应 4小时。 加入 50 mL二氯甲烷溶解残余物， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (15 mL)， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 用薄层色谱以展开剂体系 A纯化所得残 余物， 得到标题产物 2-( 3aR，5s，6aS)-5- (；甲基 C7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-基)氨基)六氢 环戊并 [c]吡咯 -2(1H)-基)乙酸乙酯 12(24 mg， 白色固体)， 产率： 21.4%。 MS m/z (ESI): 344.4[M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 11.54 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.07-7.06 (m, 1H), 6.76-6.75 (m， 1H), 5.36-5.34 (m， 1H), 4.11 (q， 2H), 3.28 (s, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.67-2.65 (m, 4H), 1.95-1.93 (m, 2H), 1.63-1.58 (m, 2H), 1.25-1.18 (m, 5H) 实施例 13
环丙基 (Y3aR,5^6a -5- (甲基 (7H-吡咯并「2,3-dl嘧啶 -4-基)氨基)六氢环戊并「cl吡咯
Figure imgf000064_0001
将 N-甲基 -N-( 3aR，5s，6a -八氢环戊并 [c]吡咯 -5-基) -7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4- 胺盐酸盐 6a(100 mg， 0.34 mmol)溶解于 5 mL二氯甲烷中，滴加三乙胺 (69 mg， 0.68 mmol), 反应 30分钟， 加入环丙基甲酰氯 (39 mg， 0.37 mmol), 反应 3小时。 加入 50 mL二氯甲烷溶解残余物， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (15 mL)， 合并有机相， 无水 硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 用薄层色谱以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物环丙基 ((3aR，5s，6a -5- (甲基 (7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-基)氨基)六氢环 戊并 [c]吡咯 -2(1H 基)甲酮 13(26 mg， 白色固体 产率： 23.6%。
MS m/z (ESI): 326.1 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 11.60 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.11-7.10 (m, 1H), 6.52-6.51 (m， 1H)， 5.48-5.44 (m， 1H)， 3.85-3.83 (m， 1H)， 3.55-3.49 (m， 2H), 3.24-3.21 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.93-2.91 (m, 1H), 2.81-2.79 (m, 1H), 2.03-1.98 (m, 2H), 1.83-1.78 (m， 3H), 0.78-0.71 (m， 4H) 实施例 14
2-羟基 -l-(Y3aR,5 & 6aS/3a&5R,6aRV3a-甲基 -5- (甲基 (7H-吡咯并「2,3-dl嘧啶 -4-基)氨 基)六氢环戊并「c |吡咯 -2(1H)-基)乙酮
Figure imgf000065_0001
第一步
甲基 -N-((3aR，5 6aS/3aS，5R，6aR)-3a-甲基八氢环戊并 [c]吡咯 -5-基) -7H-吡咯并
[2，3-d]嘧啶 -4-胺盐酸盐
将 (3aR，5 6aS/3aS，5R，6aR)-3a-甲基 -5- (甲基 (7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-基)氨基) 六氢环戊并 [c]吡咯 -2C1H)-甲酸叔丁酯 10(1.56 g， 4.2 mmol)溶解于 20 mL 1 M氯化 氢的甲醇溶液中， 反应 16 小时。 减压浓縮反应液， 得到粗品标题产物 N-甲基 -N-((3aR,55,6a5/3a5,5R,6aR)-3a-甲基八氢环戊并 [c]吡咯 -5-基) -7H-吡咯并 [2，3-d]嘧 啶 -4-胺盐酸盐 14a(1.5 g， 褐色固体)， 不经纯化直接用于下一步反应。
第二步
2-羟基 -l-((3aR，5 6aS/3aS，5R，6aR)-3a-甲基 -5- (甲基 (7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-基)氨 基)六氢环戊并 [c]吡咯 -2(1H 基)乙酮
将粗品 N-甲基 -N-((3aR，5 6aS/3aS，5R，6aR)-3a-甲基八氢环戊并 [c]吡咯 -5- 基) -7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-胺盐酸盐 14a(70 mg， 0.22 mmol)溶解于 5 mL二氯甲 烷中， 滴加三乙胺 (67 mg， 0.66 mmol), 反应 30分钟， 加入 2-羟基乙酸 (25 mg， 0.33 mmol)和 (7-偶氮苯并三氮唑) -N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (210 mg， 0.33 mmol), 反应 16 小时。 减压浓縮反应液， 用 HPLC 制备得到标题产物 2-羟基 -l-((3aR，5^6aS/3aS，5R，6aR)-3a-甲基 -5- (甲基 (7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-基)氨基)六氢 环戊并 [c]吡咯 -2GH)-基)乙酮 14Cl l mg， 淡黄色固体)， 产率： 13.9%。
MS m/z (ESI): 330.4[M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 11.62 (s， 1H), 8.09 (s， 1H), 7.12 (s， 1H), 6.54(s， 1H)， 5.51 (s, 1H)， 4.56 (s, 1H)， 4.01-3.66 (m， 2H), 3.64-3.58 (m， 1H)， 3.23 (s, 3H), 2.11 (d, 1H), 2.10-2.08 (m， 1H), 1.99-1.97 (m， 1H), 1.76-1.70 (m， 2H), 1.30-1.19 (m， 5H) 实施例 15
N-(Y3aR,5s,6a -2- (环丙基磺酰基)八氢环戊并「c|吡咯 -5-基) -N-甲基 -7H-吡咯并
Figure imgf000066_0001
将 N-甲基 -N-( 3aR，5s，6a -八氢环戊并 [c]吡咯 -5-基) -7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4- 胺盐酸盐 6a(100 mg， 0.34 mmol)溶解于 5 mL二氯甲烷中， 滴加三乙胺 (78 mg， 0.7 mmol), 反应 30分钟， 滴加环丙基磺酰氯 (；54 mg， 0.4 mmol), 反应 16小时。 向反 应液中加入 10 mL水， 分液， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓縮滤 液， 用 HPLC 制备得到标题产物 AKC3aR，5s，6a -2- (环丙基磺酰基)八氢环戊并 [c] 吡咯 -5-基) 甲基 -7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-胺 15C20 mg， 白色固体)，产率： 14.3%。 MS m/z (ESI): 362.3 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 10.11 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.70 (s, 1H)， 5.52 (s， 1H), 3.57(s, 2H), 3.31-3.25 (m， 4H)， 2.95-2.93 (m， 2H), 2.39-2.27 (m， 2H), 1.25-1.20 (m， 4H)， 1.04-1.03 (m， 2H), 0.87-0.86 (m， 2H) 实施例 16
2-(T3aR,5s,6a -5- (甲基 (7H-吡咯并「2,3-dl嘧啶 -4-基)氨基)六氢环戊并「c|吡咯 -2( H)- 基) -2-羰基乙基氨基甲酸叔丁酯
Figure imgf000066_0002
将 N-甲基 -N-( 3aR，5s，6a -八氢环戊并 [c]吡咯 -5-基) -7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4- 胺盐酸盐 6a(500 mg， 1.7 mmol)溶解于 20 mL二氯甲烷中， 滴加三乙胺 (0.47 mL， 3.4 mmol), 反应 1小时， 加入 2- (叔丁氧基甲酰胺)乙酸 (0.36 g， 2.04 mmol)和 (7-偶 氮苯并三氮唑) -N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (0.76 g， 2.04 mmol), 反应 11小时。 向反应液中加入 100 mL二氯甲烷， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx2)， 合并有机 相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化 所得残余物， 得到标题产物 2-《3aR，5s，6a -5- (甲基 (7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-基)氨 基)六氢环戊并 [c]吡咯 -2(1H 基) -2-羰基乙基氨基甲酸叔丁酯 16(320 mg， 淡黄色固 体)， 产率： 45.5%。
MS m/z (ESI): 415.4 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 11.60 (s, 1H)， 8.10 (s, 1H)， 7.13-7.12 (m， 1H)， 6.76-6.75 (m， 1H), 6.54 (s, 1H), 5.49-5.47 (m， 1H), 3.73-3.59 (m， 4H)， 3.28-3.20 (m， 2H), 3.16 (s， 3H), 2.91-2.90 (m， 1H), 2.79-2.78 (m， 1H), 2.02-1.95 (m， 2H), 1.81-1.76 (m， 2H), 1.39 (s, 9H) 实施例 17
02-羟基 -l-(Y3aR,5R,6a -5- (甲基 (7H-吡咯并「2,3-dl嘧啶 -4-基)氨基)六氢环戊并「c 吡 -2ilH)-基)丙基 -1-酮
Figure imgf000067_0001
将 N-甲基 -N-( 3aR，5s，6a -八氢环戊并 [c]吡咯 -5-基) -7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4- 胺盐酸盐 6a(100 mg， 0.34 mmol)溶解于 5 mL二氯甲烷中， 加入三乙胺 (101 mg， 1 mmol), 羟基丙酸 (46 mg， 0.5 mmol)禾口 (7-偶氮苯并三氮唑) -N，N，N'，N'-四甲基 脲六氟磷酸酯 (190 mg， 0.5 mmol), 反应 16小时。 减压浓縮反应液， 用薄层色谱 法以展开剂体系 A纯化所得残余物，得到标题产物( -2-羟基-1-((3& 5 6& -5-(甲 基 (7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-基)氨基)六氢环戊并 [c]吡咯 -2(1H 基)丙基 -1-酮 17(13 mg， 淡黄色固体)， 产率： 11.6%。
MS m/z (ESI): 330.3 [M+l] Ή NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 11.61 (s， 1H), 8.09-8.07 (m， 1H), 7.12-7.10 (m， 1H)， 6.53 (s, 1H), 5.46-5.44 (m, 1H), 4.88-4.83 (m, 1H), 4.32-4.28 (m, 1H), 3.65-3.60 (m 3H), 3.32-3.23 (m， 2H), 3.22-3.15 (m， 2H), 2.88-2.79 (m， 2H), 2.01-1.95 (m， 2H)， 1.77-1.74 (m， 2H), 1.23-1.17 (m， 3H) 实施例 18
2-甲氧基 -l-(Y3aR,5s,6a -5- (甲基 (7H-吡咯并「2,3-dl嘧啶 -4-基)氨基)六氢环戊并「c
Figure imgf000068_0001
将 N-甲基 -N-( 3aR，5s，6a -八氢环戊并 [c]吡咯 -5-基) -7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4- 胺盐酸盐 6a(100 mg， 0.34 mmol)溶解于 5 mL二氯甲烷中， 滴加三乙胺 (103 mg， 1.02 mmol), 反应 30分钟， 滴加 2-甲氧基乙酸 (30 mg， 0.33 mmol), 反应 16小时。 向反应液中加入 10 mL水， 分液， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓 縮滤液， 用 HPLC制备得到标题产物 2-甲氧基 -l-((3aR，5s，6a -5- (甲基 (7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-基)氨基)六氢环戊并 [c]吡咯 -2(1H 基)乙酮 18(20 mg， 白色固体)， 产 率： 17.9%。
MS m/z (ESI): 330.3 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 10.51 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.54 (s, 1H)， 5.66-5.58 (m， 1H), 4.07 (s, 2H), 3.84-3.72 (m， 2H), 3.50-3.46 (m， 4H)， 3.45-3.36 (m， 1H), 3.26 (s， 3H), 2.97-2.86 (m， 2H), 2.08-2.04 (m， 2H), 1.95-1.93 (m， 2H) 实施例 19
(R)-2-羟基 -l-(T3aR,5 & 6a -5- (甲基 (7H-吡咯并「2,3-dl嘧啶 -4-基)氨基)六氢环戊并「c 吡咯 -2ilH)-基)丙基 -1-酮
Figure imgf000069_0001
将 N-甲基 -N-( 3aR，5s，6a -八氢环戊并 [c]吡咯 -5-基) -7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4- 胺盐酸盐 6aC100 mg， 0.34 mmol)溶解于 5 mL二氯甲烷中， 加入 (； R)-2-羟基丙酸 (；46 mg， 0.5 mmol)和 (7-偶氮苯并三氮唑) -N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (190 mg， 0.5 mmol), 反应 16小时。 减压浓縮反应液， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得 残余物， 得到标题产物 (R)-2-羟基 -l-( 3aR，5S，6a -5- (；甲基 (7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4- 基)氨基)六氢环戊并 [c]吡咯 -2(1H 基)丙基 -1-酮 19(6 mg， 黄色固体)， 产率： 5.4%。 MS m/z (ESI): 330.4[M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 11.61 (s, 1H), 8.09-8.08 (m, 1H), 7.12-7.11 (m, 1H), 6.53 (s， 1H)， 5.47-5.45 (m， 1H)， 4.87-4.82 (m， 1H)， 4.31-4.27 (m， 1H)， 3.67-3.60 (m， 3H), 3.32-3.24 (m， 1H), 3.22-3.15 (m， 3H), 2.89-2.79 (m， 2H), 2.03-1.95 (m， 2H), 1.79-1.74 (m， 2H), 1.23-1.17 (m， 3H) 实施例 20
2-氨基 -l-(Y3aR,5s,6a -5- (甲基 (7H-吡咯并「2,3-dl嘧啶 -4-基)氨基)六氢环戊并「c|吡 咯 -2(1H)-基)乙酮
Figure imgf000069_0002
Figure imgf000070_0001
将2-(；0 5^6& -5-(；甲基(；7^吡咯并[2，3-(1]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[^|吡咯 -2(1H 基) -2-羰基乙基氨基甲酸叔丁酯 16(261 mg， 0.63 mmol)溶解于 8 mL二氯甲 烷中， 滴加 2 mL三氟乙酸， 反应 1小时。 向反应液中加入 10 mL水， 用二氯甲烷 萃取 (20 mLx2),向水相中滴加 1 M氢氧化钠溶液调 ρΗ值为 9，用二氯甲烷萃取 (30 mLx5), 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (15 mL), 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 2- 氨基 -l-((3aR，5s，6a -5- (甲基 (7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-基)氨基)六氢环戊并 [c]吡咯 -2(1H 基)乙酮 20(145 mg， 淡黄色固体)， 产率： 73.2%。
MS m/z (ESI): 315.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 11.93 (s， 1Η), 8.30 (s， 2H), 8.13 (s， 1H), 7.21-7.20 (m， 1H)， 6.63-6.62 (m， 1H)， 5.49-5.45 (m， 1H)， 3.83-3.65 (m， 4H)， 3.40-3.35 (m， 2H), 3.20 (s, 3H), 2.93-2.83 (m， 2H), 2.03-1.97 (m， 2H), 1.83-1.81 (m， 2H) 实施例 21
N-(2-(Y3aR,5s,6a -5- (甲基 (7H-吡咯并「2,3-dl嘧啶 -4-基)氨基)六氢环戊并「c|吡咯
Figure imgf000070_0002
将 2-氨基 -l-((3aR，5s，6a -5- (甲基 (7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-基)氨基)六氢环戊 并 [c]吡咯 -2(1H 基)乙酮 20(60 mg， 0.19 mmol)溶解于 10 mL二氯甲烷中， 滴加三 乙胺 (38 mg， 0.38 mmol), 冰浴下向反应液中滴加甲磺酰氯 (24 mg， 0.29 mmol), 室温下反应 2小时。 减压浓縮反应液， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残 余物， 得到标题产物 (；2-(；0 5^6& -5-(；甲基(；7^吡咯并[2，3-(1]嘧啶-4-基)氨基) 六氢环戊并 M吡咯 -2(1H 基) -2-羰基乙基)甲磺酰胺 21(8 mg， 淡黄色固体)， 产率： 11.3%。
MS m/z (ESI): 393.3 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 11.60 (s, 1H)， 8.09 (s, 1H)， 7.13-7.10 (m， 2H), 6.55-6.53 (m, 1H), 5.50-5.46 (m, 1H), 3.88-3.82 (m, 2H), 3.65-3.60 (m, 2H), 3.32-3.25 (m, 2H), 3.15 ， 3H), 2.96 (s, 3H), 2.93-2.73 (m, 2H), 1.99-1.94 (m, 2H), 1.78 -1.75 (m, 2H) 实施例 22
4-(T3aR,5s,6a -5- (甲基 (7H-吡咯并「2,3-dl嘧啶 -4-基)氨基)六氢环戊并「c！吡咯 -2( H)-
Figure imgf000071_0001
将 N-甲基 -N-( 3aR，5s，6a -八氢环戊并 [c]吡咯 -5-基) -7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4- 胺盐酸盐 6a(100 mg， 0.34 mmol)溶解于 5 mL二氯甲烷中， 加入三乙胺 (101 mg， 1 mmol), 3-氰基丙酸 (37 mg， 0.37 mmol)禾口 (7-偶氮苯并三氮唑) -N，N，N'，N'-四甲基脲 六氟磷酸酯 (194 mg， 0.5 mmol), 反应 24小时。 加入 10 mL饱和氯化铵溶液淬灭 反应， 分液， 水相用二氯甲烷萃取 (15 mLx2)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗 涤 (15 mL)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物，得到标题产物 4-(；0 5^6& -5-(；甲基(；7^吡咯并[2，3-(1]嘧啶-4- 基)氨基)六氢环戊并 [c]吡咯 -2(1H 基) -4-羰基丁腈 22(6 mg，白色固体)，产率： 5.2%。 MS m/z (ESI): 339.4[M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 11.61 (s, 1H), 8.10-8.09 (m， 1H), 7.12-7.11 (m， 1H)， 6.54-6.53 (m， 1H)， 3.69-3.57 (m， 2H), 3.36-3.35 (m， 6H)， 3.24-3.21 (m， 1H)， 3.16-3.15 (m， 3H), 2.65-2.64 (m， 3H), 1.25-1.24(m, 3H) 实施例 23 2-羟基 -l-(Y3aR,5r,6a -5- (甲基 (7H-吡咯并「2,3-dl嘧啶 -4-基)氨基)六氢环戊并「c |吡
Figure imgf000072_0001
(3aR，5r，6a -5- (甲基氨基)六氢环戊并 [c]吡咯 -2(1H 甲酸叔丁酯 将 0 6& -5-羰基六氢环戊并[^|吡咯-2(；1«)-甲酸叔丁酯 23a(1.0 g，4.44 mmol) 溶解于 20 mL 2 M 甲基胺中， 反应 1小时。 分批加入氰基硼氢化钠 (；420 mg， 6.66 mmol), 反应 1小时。 减压浓縮反应液， 加入 50 mL二氯甲烷溶解残余物， 用饱和 氯化钠溶液洗涤 (20 mL)， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 得到粗品标题产物 (3aR，5r，6a -5- (甲基氨基)六氢环戊并 [c]吡咯 -2(1H 甲酸叔丁酯 23b(1.23 g, 黄色油状物)， 不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z (ESI): 241.3 [M+l]
第二步
(3aR，5r，6a -5- (甲基 (7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-基)氨基)六氢环戊并 [c]吡咯 -2(1H 甲 酸叔丁酯
将粗品（3aR，5r，6a -5-(甲基氨基）六氢环戊并 [c]吡咯 -2(W)-甲酸叔丁酯 23b(1.06 g， 4.41 mmol)溶解于 20 mL正丁醇中，加入 4-氯 -7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 (670 mg， 4.41 mmol)和碳酸钾 (1.22 g， 8.82 mmol), 于 110°C下反应 24小时。 减压浓縮 反应液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A 纯化所得残余物， 得到标题产物 (3aR，5r，6a -5- (甲基 (7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-基)氨基)六氢环戊并 [c]吡咯 -2(1H 甲 酸叔丁酯 23cC830 mg， 淡黄色固体)， 产率： 52.9%。
MS m/z (ESI): 358.2 [M+l]
第三步
^-甲基-^-(0 5/" -八氢环戊并[^|吡咯-5-基)-7^吡咯并[2，3-(1]嘧啶-4-胺盐酸 将0 5/" -5-(；甲基(；7^吡咯并[2，3-(1]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[^|吡咯 -2 1H)-甲酸叔丁酯 23cC830 mg， 2.32 mmol)溶解于 10 mL 6 M氯化氢的甲醇溶液中， 反应 16小时。 减压浓縮反应液， 用 20 mL无水乙醚淋洗， 真空干燥， 得到标题产 物 N-甲基 -AKOR, 5r，6a -八氢环戊并 [c]吡咯 -5-基) -7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-胺盐 酸盐 23d(630 mg， 灰色固体)， 产率： 92.6%。
第四步
2-羟基-1-((3& 5/"，6& -5-(甲基(7^吡咯并[2，3-(1]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[^|吡 咯 -2(1H 基)乙酮
将 N-甲基 -AM 3aR， 5r，6a -八氢环戊并 [c]吡咯 -5-基) -7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4- 胺盐酸盐 23dG00 mg， 0.34 mmol)溶解于 5 mL正丁醇中，加入 2-羟基乙酸甲酯 (61 mg， 0.68 mmol)和 1,8-二氮杂二环 -双环 [5，4，0]-7- ^—烯 (103 mg， 0.68 mmol), 于 60°C下反应 10小时， 升至 100°C下反应 10小时。 减压浓縮反应液， 用薄层色谱法 以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 2-羟基 -l-((3aR， 5r，6a -5- (甲基 (7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-基)氨基)六氢环戊并 [c]吡咯 -2(1H 基)乙酮 23(8 mg， 灰白 色固体)， 产率： 7.5%。
MS m/z (ESI): 316.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 11.61 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.58 (s, 1H)， 5.32-5.30 (m， 1H), 4.52-4.49 (m， 1H), 4.08-3.99 (m， 2H), 3.54-3.51 (m， 2H), 3.42-3.37 (m, 2H), 3.16 ， 3H), 2.75-2.63 (m, 2H), 2.02-1.99 (m, 2H), 1.57-1.52 (m, 2H) 实施例 24
2-(T3aR,5s,6a -5- (甲基 (7H-吡咯并「2,3-dl嘧啶 -4-基)氨基)六氢环戊并「c|吡咯 -2( H)-
Figure imgf000073_0001
将 N-甲基 -N-( 3aR，5s，6a -八氢环戊并 [c]吡咯 -5-基) -7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4- 胺盐酸盐 6a(100 mg， 0.34 mmol)溶解于 5 mL二氯甲烷中， 加入三乙胺 (101 mg， 1 mmol)禾 B 2-溴乙酸甲酯 (54 mg， 0.35 mmol), 反应 16小时。加入 15 mL饱和氯化铵 溶液淬灭反应， 分液， 水相用二氯甲烷萃取 (15 mLx2)， 合并有机相， 用饱和氯化 钠溶液洗涤 (25 mL)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 用薄层色谱法以展 开剂体系 A 纯化所得残余物， 得到标题产物 2-((3aR，5s，6a -5- (甲基 (7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-基)氨基)六氢环戊并 [c]吡咯 -2(1H 基)乙酸甲酯 24(6 mg， 白色固体)， 产率： 5.4%。
MS m/z (ESI): 330.4[M+1]
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 10.61 (s, 1H), 8.27-8.26 (m， 1H), 7.10-7.09 (m， 1H)， 6.91 (s, 1H)， 5.49-5.46 (m， 1H)， 3.78 (s, 3H), 3.40-3.33 (m， 2H), 3.23 (s, 3H), 2.90-2.83 (m， 4H)， 2.57-2.55 (m， 1H), 2.02-1.94 (m， 2H), 1.83-1.78 (m， 2H), 1.47-1.46 (m， 1H) 实施例 25
2-(T3aR,5s,6a -5- (甲基 (7H-吡咯并「2,3-dl嘧啶 -4-基)氨基)六氢环戊并「c！吡咯 -2( H)-
Figure imgf000074_0001
将 N-甲基 -N-( 3aR，5s，6a -八氢环戊并 [c]吡咯 -5-基) -7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4- 胺盐酸盐 6a(100 mg， 0.34 mmol)溶解于 5 mL二氯甲烷中， 加入三乙胺 (101 mg， 1 mmol)和氯甲酸异丙酯 C46 mg， 0.37 mmol), 反应 16小时。加入 15 mL饱和氯化铵 溶液淬灭反应， 分液， 水相用二氯甲烷萃取 (15 mLx2)， 合并有机相， 用饱和氯化 钠溶液洗涤 (15 mL)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 用薄层色谱法以展 开剂体系 A 纯化所得残余物， 得到标题产物 2-((3aR，5s，6a -5- (甲基 (7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-基)氨基)六氢环戊并 [c]吡咯 -2(1H 基)乙酸甲酯 24(6 mg， 白色固体)， 产率： 5.1%。
MS m/z (ESI): 344.4[M+1]
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 10.61 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.10-7.09 (m, 1H), 6.60-6.59 (m, 1H), 5.64-5.60 (m, 1H), 5.01-4.95 (m, 1H), 3.32-3.30 (m, 4H), 2.91-2.90 (m, 1H), 2.11-2.03 (m, 2H), 1.98-1.93 (m, 2H), 1.31-1.30 (m, 10H) 实施例 26
2-(T3aR,5s,6a -5- (甲基 (7H-吡咯并「2,3-dl嘧啶 -4-基)氨基)六氢环戊并「c|吡咯 -2( H)- 基）乙腈
Figure imgf000075_0001
6a 26
将 N-甲基 -N-( 3aR，5s，6a -八氢环戊并 [c]吡咯 -5-基) -7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4- 胺盐酸盐 6a(100 mg， 0.34 mmol)溶解于 5 mL二氯甲烷中， 加入三乙胺 (101 mg， 1 mmol)和溴乙腈 (41 mg， 0.34 mmol), 反应 24小时。 加入少量饱和氯化铵溶液淬灭 反应， 分液， 用二氯甲烷萃取 (10 mLx3)， 合并有机相， 依次用饱和氯化铵溶液洗 漆 (10 mL)， 饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物，得到标题产物 2-((3aR，5s，6a -5- (甲 基 (7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-基)氨基)六氢环戊并 [c]吡咯 -2(1H 基)乙腈 26(10 mg， 白色固体)， 产率： 9.9%。
MS m/z (ESI): 297.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 10.43 (s, 1H), 8.33-8.32 (m， 1H), 7.10-7.09 (m， 1H)， 6.72-6.71 (m, 1H), 5.50-5.43 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.87-2.86 (m, 4H), 2.73-2.66 (m, 2H), 2.09-2.04 (m， 2H), 1.85-1.80 (m， 4H) 实施例 27
3-(T3aR,5^6a -5- (甲基 (7H-吡咯并「2,3-dl嘧啶 -4-基)氨基)六氢环戊并「c！吡咯 -2( H)- 基)丙腈
Figure imgf000075_0002
将 N-甲基 -N-( 3aR，5s，6a -八氢环戊并 [c]吡咯 -5-基) -7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4- 胺盐酸盐 6a(100 mg， 0.34 mmol)溶解于 5 mL二氯甲烷中， 加入三乙胺 (101 mg， 1 mmol)和 3-溴丙腈 (46 mg， 0.34 mmol), 反应 24小时。加入少量饱和氯化铵溶液淬 灭反应， 分液， 用二氯甲烷萃取 (10 mLx3)， 合并有机相， 依次用饱和氯化铵溶液 洗涤 (10 mL)， 饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓縮滤 液， 用薄层色谱法以展开剂体系 A 纯化所得残余物， 得到标题产物 3-((3aR，5s，6a -5- (甲基 (7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-基)氨基)六氢环戊并 [c]吡咯 -2(1H 基)丙腈 27(10 mg， 白色固体)， 产率： 9.4%。
MS m/z (ESI): 311.3 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 10.77 (s, 1H), 8.35-8.34 (m， 1H), 7.12-7.11 (m， 1H)， 6.75-6.74 (m， 1H), 5.50-5.41 (m， 1H), 3.22 (s, 3H), 2.83-2.80 (m， 4H)， 2.63-2.59 (m， 4H), 1.98-1.81 (m, 4H), 1.81-1.78 (m, 2H) 实施例 28、 29
N-(T3aR,5s,6a -2-i4,6-二氯嘧啶 -2-基)八氢环戊并「c|吡咯 -5-基) -N-甲基 -7H-吡咯并
「2,3-dl嘧啶 -4-胺
N-(T3aR,5s,6a -2-(Z6-二氯嘧啶 -4-基)八氢环戊并「c|吡咯 -5-基) 甲基 -7H-吡咯并
Figure imgf000076_0001
将 N-甲基 -N-( 3aR，5s，6a -八氢环戊并 [c]吡咯 -5-基) -7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4- 胺盐酸盐 6a(55 mg， 0.2 mmol)溶解于 5 mL乙醇中，滴加三乙胺 (52 mg， 0.5 mmol), 反应 30分钟， 加入 2，4，6-三氯嘧啶 (32 mg， 0.2 mmol), 反应 16小时。 减压浓縮反 应液， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 用 HPLC制备分别得到标 题产物 (；0 5^6& -2-(；4，6-二氯嘧啶-2-基)八氢环戊并[^|吡咯-5-基)-^-甲基-7^ 吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-胺 28(10 mg， 白色固体)，产率： 20.0%; N-((3aR,5*,6a5)-2-(2,6- 二氯嘧啶 -4-基)八氢环戊并 [c]吡咯 -5-基) 甲基 -7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-胺 29(20 mg， 白色固体)， 产率： 40.0%。
MS m/z (ESI): 404.3 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 9.81 (s, 1H)， 8.28 (s, 1H)， 7.01 (s, 1H)， 6.57 (s, 1H)， 6.50 (d, 1H), 5.64-5.60 (m， 1H), 3.90-3.85 (m， 2H), 3.59-3.56 (m， 2H), 3.25 (s, 3H), 3.04-2.96 (m, 2H), 2.13-2.05 (m, 2H), 1.99-1.95 (m, 2H)
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 9.97 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.52 (d, 1H)， 6.26 (d, 1H)， 5.69-5.65 (m， 1H)， 3.96-3.92 (m， 1H)， 3.68-3.64 (m， 2H), 3.28-3.24 (m， 4H)， 3.06-3.01 (m， 2H), 2.09-2.00 (m， 2H), 1.98-1.95 (m， 2H) 实施例 30
(3aR,5s,6a -5- (甲基 (7H-吡咯并「2,3-dl嘧啶 -4-基)氨基)六氢环戊并「c|吡咯 -2( H)-甲
Figure imgf000077_0001
将 N-甲基 -N-( 3aR，5s，6a -八氢环戊并 [c]吡咯 -5-基) -7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4- 胺盐酸盐 6a(100 mg， 0.34 mmol)溶解于 15 mL二氯甲烷中， 冰浴下加入氯甲酸甲 酯 (44 mg， 0.47 mmol)和三乙胺 (59 mg， 0.58 mmol), 室温下反应 16小时。 向反应 液中加入少量饱和碳酸氢钠溶液， 用二氯甲烷萃取 (20 mLx3)， 合并有机相， 无水 硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余 物， 得到标题产物0 5^6& -5-(；甲基(；7^吡咯并[2，3-(1]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊 并 [c]吡咯 -2(1H 甲酸甲酯 30(50 mg， 白色固体)， 产率： 41.0%。
MS m/z (ESI): 316.3 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 10.60 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.06-7.05 (m， 1H), 6.54-6.53 (m， 1H)， 5.60-5.56 (m， 1H), 3.72 (s, 3H), 3.70-3.65 (m， 2H), 3.32-3.25 (m， 2H), 3.24 (s, 3H), 2.91-2.85 (m， 2H), 2.06-2.00 (m， 2H), 1.92-1.82 (m， 2H) 实施例 31
2-羟基小 (Y1R,5 & 6 -6-(ϊ甲基 (7H-吡咯并「2,3-dl嘧啶 -4-基)氨基)甲基) -3-氮杂双环并
Γ3.1.0 )乙酮
Figure imgf000078_0001
31f
第一步
(1R，5 6r)-6- (羟甲基) -3-氮杂双环并 [3.1.0]己浣 -3-甲酸叔丁酯 将(1 5 6/ 3-氮杂双环并[3丄0]己烷-6-基甲醇 31a(10 g， 88.4 mmol)溶解于二 氧六环和水 (V:V=3 :2)的混合溶剂中，加入氢氧化钠 (4.2 g， 106 mmol)和二碳酸二叔 丁酯 (28.9 g， 132.6 mmol), 反应 10小时。 向反应液中加入 50 mL水， 用乙酸乙酯 萃取 (150 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mL><2)， 无水硫酸钠干 燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 C纯化所得残余物， 得 到标题产物 (1R，5 6/ 6- (；羟甲基) -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -3-甲酸叔丁酯 31b(16.9 g， 淡黄色液体)， 产率： 89.9%。
第二步
(lR,5S)-6-甲酸基 -3-氮杂双环并 [3.1.0]己浣 -3-甲酸叔丁酯 将草酰氯 C2.41 mL, 28.1 mmol)溶解于 100 mL二氯甲烷中， 于 -78 °C下滴加二 甲基亚砜 (4.32 mL， 60.8 mmol), 滴毕反应 30分钟后加入 (1R，5 6r)-6- (羟甲基) -3- 氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -3-甲酸叔丁酯 31bC5.0 g， 23.4 mmol), 加毕反应 1小时后滴 加三乙胺 (16.23 mL， 117 mmol), 滴毕于室温下反应 30分钟。 向反应液中加入 200 mL二氯甲烷、 50 mL水、 50 mL 1 M的盐酸和 50 mL饱和碳酸氢钠溶液， 分液， 有机相用饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 C纯化所得残余物， 得到标题产物 (lR，5 -6-甲酸基 -3-氮杂双环并 [3丄0]己烷-3-甲酸叔丁酯31 4.12 §， 淡黄色液体 产率： 82.4%。
第三步
(1R，5 6 -6- ((甲基氨基)甲基) -3-氮杂双环并 [3.1.0]己浣 -3-甲酸叔丁酯 将 (lR，5 -6-甲酸基 -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -3-甲酸叔丁酯 31c(3.05 g， 14.4 mmol)溶解于 20 mL甲基胺的甲醇溶液， 反应 24小时， 冰浴下分批加入氰基硼氢 化钠（1.09 g， 17.3 mmol),室温下反应 2小时。加入 15 mL饱和氯化钠溶液和 15 mL 水， 用乙酸乙酯萃取 (30 mLx5)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (15 mL)， 无 水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 得到粗品标题产物 (lR，5 6 -6- ((甲基氨基) 甲基)-3-氮杂双环并[3丄0]己烷-3-甲酸叔丁酯31(1(3.95 §， 无色油状物)， 不经纯化 直接用于下一步反应。
MS m/z (ESI): 227.46 [M+l]
第四步
(1R，5 6 -6- ((甲基 (7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-基)氨基)甲基) -3-氮杂双环并 [3丄 0]己 烷 -3-甲酸叔丁酯
将 4-氯 -7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 ld(2.21 g， 14.4 mmol)溶解于 30 mL正丁醇中， 加入 (1R，5 6 -6- ((甲基氨基)甲基) -3-氮杂双环并 [3丄0]己烷-3-甲酸叔丁酯31(1(3.25 g， 14.4 mmol)和碳酸钾 (3.97 g， 28.8 mmol), 于 120°C下反应 24小时。 向反应液中 加入 150 mL乙酸乙酯和 20 mL水， 分液， 有机相用饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL), 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所 得残余物， 得到标题产物 (1R，5 6 -6- ((甲基 (7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-基)氨基）甲 基) -3-氮杂双环并 [3丄0]己烷-3-甲酸叔丁酯31 1.82 §， 白色固体)， 产率： 36.8%。 MS m/z (ESI): 344.2 [M+l]
第五步
N-((1R，5 6r)-3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -6-基甲基) -N-甲基 -7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4- 胺
将 (1R，5 6 -6- ((甲基 (7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-基)氨基）甲基) -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -3-甲酸叔丁酯 31e(1.72 g， 5.01 mmol)溶解于 20 mL 1 M氯化氢的甲醇 溶液， 反应 14 小时。 减压浓縮反应液， 残余物用二氯甲烷和乙醚的混合溶液 V:V=1 : 1)洗涤，真空干燥，得到标题产物 (；(；1 5 6/")-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6- 基甲基) 甲基 -7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-胺 31fC1.17 g，灰白色固体 产率： 95.9%。 MS m/z (ESI): 244.46 [M+l]
第六步
2-羟基 -1-((1R，5 6 -6- ((甲基 (7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-基)氨基)甲基) -3-氮杂双环并
[3.1.0]己烷 -3-基)乙酮 将 N-(( 1R，5 6r)-3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 -6-基甲基) 甲基 -7H-吡咯并 [2，3-d] 嘧啶 -4-胺 31f(100 mg， 0.36 mmol)溶解于 5 mL四氢呋喃中， 加入三乙胺 (111 mg， 1.1 mmol)和 (7-偶氮苯并三氮唑) -N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (204 mg， 0.54 mmol), 反应 30分钟， 加入 2-羟基乙酸 (30 mg， 0.39 mmol), 反应 16小时。 加入 少量饱和氯化铵溶液淬灭反应， 分液， 水相用二氯甲烷萃取 (10 mLx3)， 合并有机 相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 用 薄层色谱法以展开剂体系 A 纯化所得残余物， 得到标题产物 2-羟基 -1-((1 5 6 -6-((甲基(7^吡咯并[2，3-(1]嘧啶-4-基)氨基)甲基)-3-氮杂双环并[3.1.0] 己烷 -3-基)乙酮 31(5 mg， 黄色固体)， 产率： 4.7%。
MS m/z (ESI): 300.45 [M-l]
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 10.64(s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.12-7.11 (m， 1H), 6.61-6.60 (m， 1H), 5.34-5.33 (m， 1H), 4.09-4.04 (m， 2H), 3.83-3.81 (m， 2H), 3.49 (s, 3H), 1.79-1.72 (m， 2H), 1.53-1.45(m, 2H), 1.31-1.28 (m， 1H), 1.00-0.89 (m， 2H) 实施例 32
2-(11 5&6/^-6-(1甲基(7^吡咯并「2,3-(11嘧啶-4-基)氨基)甲基)-3-氮杂双环并「3.1.01
Figure imgf000080_0001
将 N-(( 1R，5 6r)-3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 -6-基甲基) 甲基 -7H-吡咯并 [2，3-d] 嘧啶 -4-胺 31f(100 mg， 0.36 mmol)溶解于 5 mL乙腈中， 加入三乙胺 (109 mg， 1.1 mmol)和溴乙腈 (47.5 mg， 0.4 mmol), 反应 16小时。 加入少量饱和氯化铵溶液淬 灭反应， 分液， 水相用二氯甲烷萃取 (10 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液 洗涤 (10 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 用薄层色谱法以展开剂体 系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 2-((lR，5S，6r)-6- ((甲基 (7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-基)氨基)甲基) -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 -3-基)乙腈 32(15 mg， 白色固体)， 产率： 14.9%。
MS m/z (ESI): 283.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 10.64 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.09-7.08 (m, 1H), 6.64-6.63 (m, 1H), 3.76-3.74 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.00-2.98 (m, 2H), 2.75-2.73 (m, 2H), 1.57-1.53 (m, 2H), 1.33-1.30 (m, 1H) 实施例 33
AMYnR,5 & 氯嘧啶 -4-基 3-氮杂双环并「3.1.01己烷-6-基)甲基)-^-甲基-7 吡咯并 -4-胺
Figure imgf000081_0001
将 N-(( 1R，5 6r)-3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 -6-基甲基) 甲基 -7H-吡咯并 [2，3-d] 嘧啶 -4-胺 31f(100 mg， 0.36 mmol)溶解于 5 mL乙醇中， 加入三乙胺 (108 mg， 1.07 mmol)和 2,4-二氯嘧啶 (26.6 mg， 0.17 mmol), 反应 16小时。 减压浓縮反应液， 用 薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 N-(((lR，5 6 -3-(2- 氯嘧啶 -4-基) -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷-6-基)甲基)-N-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4- 胺33(；5 mg， 白色固体)， 产率： 7.9%。
MS m/z (ESI): 356.1 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 10.46 (s， 1H), 8.25 (s， 1H), 7.97 (s， 1H), 7.07 (s， 1H)， 6.59 (s， 1H), 6.13 (s， 1H), 4.03-4.01 (m， 1H), 3.84-3.81 (m， 2H), 3.49-3.47 (m， 3H), 3.42 (s, 3H), 1.96-1.94 (m, 2H), 1.07-1.05 (m, 1H) 实施例 34
( aR,5s,6a -N-( -甲氧基 -1 ,2,4-噻二唑 -5-基) -5- (甲基 (7H-吡咯并「2,3-dl嘧啶 -4-基) 氨基))六氢环戊并「c |吡咯 -2( H)-甲酰胺
Figure imgf000082_0001
第一步
3-甲氧基 -1，2,4-噻二唑 -5- 将 3-甲氧基 -1，2，4-噻二唑 -5-胺 34a(500 mg， 3.82 mmol)和氯甲酸苯酯 34b(600 mg， 3.82 mmol)溶解于 20 mL二氯甲烷中， 滴加三乙胺 (0.8 mL， 5.73 mmol), 滴 毕反应 16小时。 向反应液中加入 30 mL水稀释， 分液， 水相用二氯甲烷萃取 (20 mLx2), 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓縮反应液， 用硅胶柱色谱法 以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 3-甲氧基 -1，2，4-噻二唑 -5-基氨基 甲酸苯酯 34c(200 mg， 白色固体)， 产率： 20.8%。
MS m/z (ESI): 252.0 [M+l]
第二步
(3aR，5s，6a -N-(3-甲氧基 -1，2，4-噻二唑 -5-基) -5- (甲基 (7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-yl)胺) 六氢环戊并 M吡咯 -2(1H 甲酰胺
将 N-甲基 -N-( 3aR，5s，6a -八氢环戊并 [c]吡咯 -5-基) -7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4- 胺盐酸盐 6a(120 mg， 0.47 mmol)溶解于 15 mL四氢呋喃中， 加入 3-甲氧基 -1，2，4- 噻二唑 -5-基氨基甲酸苯酯 34c(117 mg， 0.47 mmol), 滴加三乙胺 (0.13 mL, 0.94 mmol),滴毕于 60°C下反应 5小时。向反应液中加入 30 mL水，用二氯甲烷萃取 (50 mLx3), 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 (3aR，5s，6a -N-(3-甲氧基 -1，2,4-噻二唑 -5-基) -5- (甲基 (7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-基） 氨基))六氢环戊并 [c]吡咯 -2(1H 甲酰胺 34(50 mg， 白色固体)， 产率： 25.9%。
MS m/z (ESI): 412.9 [M-l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 11.60(m, 2H), 8.08(s, 1H), 7.06-7.05(m, 1H), 6.53-6.51 (m, 1H), 5.48-5.44(m， 1H), 3.90(s, 3H), 3.69-3.65(m, 2H), 3.37-3.32(m, 2H), 3.16(s, 3H), 2.90-2.88(m, 2H), 2.02-1.99(m, 2H), 1.80-1.77(m, 2H) 实施例 35 l-(T4a&7aR)-6- (甲基 (7H-吡咯并「2,3-dl嘧啶 -4-基)氨基) -1H-环戊二烯「c |吡啶
Figure imgf000083_0001
35g 35h
第一步
(4a&7a -6- (苯基 (甲基)氨基)六氢 -1H-环戊并 [c]吡啶 -3(2H 酮 将 (4a&7a -四氢 -1H-环戊并 [c]吡啶 -3，6(2H，4H 二酮 35a (3 g， 19.60 mmol,采 用公知的方法 " Tetrahedron: Asymmetry, 1997, 8(17), 2893-2904"制备而得)和 N-甲 基苄胺 35b (2.37 g， 19.60 mmol)溶解于 5 mL甲醇中， 滴加 2滴醋酸， 搅拌反应 3 小时。 加入氰基硼氢化钠 (1.80 g， 29.40 mmol), 反应 12小时。 过滤， 减压浓縮反 应液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A 纯化所得残余物， 得到标题产物 (4&&7& -6-(苯基(甲基)氨基)六氢-1^环戊并[^|吡啶-3(2«)-酮350 (1.99 g， 黄色固 体)， 产率： 39.8%。
MS m/z (ESI): 259.2 [M+l]
第二步
(4aS，7a -N-苯基 -N-甲基八氢 -1H-环戊并 [c]吡啶 -6-胺 将 (4a&7a -6- (苯基 (甲基)氨基)六氢 -1H-环戊并 [c]吡啶 -3(2H 酮 35c (3.90 g， 15.11 mmol)溶解于 150 mL四氢呋喃中， 冰浴下， 分批加入四氢锂铝 (3 g， 78.60 mmol), 搅拌反应 48小时。 向反应液中加入 10 mL冰水， 过滤， 用 50 mL二氯甲 烷冲洗， 减压浓縮滤液， 得到粗品标题产物 (4a&7a - N-苯基 甲基八氢 -1H-环戊 并 [c]吡啶 -6-胺 35d (3.69 g， 白色固体)， 不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z (ESI): 245.2 [M+l] 第三步
(4a&7a -6 苯基 (甲基)氨基)六氢 -1H-环戊并 [c]吡啶 -2C3H)-甲酸叔丁酯 将 (4a&7a -N-苯基 甲基八氢 -1H-环戊并 [c]吡啶 -6-胺 35d (3.69 g， 15.11 mmol)溶解于 50 mL二氯甲烷中， 加入二碳酸二叔丁酯 (4.94 g， 22.60 mmol)和三乙 胺 (3.81 g， 37.75 mmol), 搅拌反应 12小时。 向反应液中加入 20 mL水， 用二氯甲 烷萃取 (30 mLx2)， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 用硅胶 柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 (4a&7a -6- (苯基 (甲基) 氨基)六氢 -1H-环戊并 [c]吡啶 -2 3H)-甲酸叔丁酯 35e C3.28 g， 淡黄色固体)， 产率： 63%。
MS m/z (ESI): 345.3 [M+l]
第四步
(4a&7a -6- (甲氨基)六氢 -1H-环戊并 [c]吡啶 -2(3H 甲酸叔丁酯 将 (4a&7a -6- (苯基 (甲基)氨基)六氢 -1H-环戊并 [c]吡啶 -2(3H 甲酸叔丁酯 35e (2 g, 5.81 mmol)溶解于 150 mL甲醇中， 加入氢氧化钯 /碳 (500 mg， 25%), 氢气置 换三次， 搅拌反应 72小时。 过滤， 用 20 mL甲醇冲洗， 减压浓縮滤液， 得到粗品 标题产物 C4a&7a -6- (；甲氨基)六氢 -1H-环戊并 [c]吡啶 -2C3H)-甲酸叔丁酯 35f (1.72 g， 无色粘稠液体)， 不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z (ESI): 255.2 [M+l]
第五步
(4a^，7aR)-6- (甲基 (7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-基)氨基)六氢 -1H-环戊并 [c]吡啶 -2(3H 甲酸叔丁酯
将 4-氯 -7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 Id (1.78 g， 11.65 mmol)溶解于 50 mL 1,4-二氧六 环中， 加入 C4a&7a -6- (；甲氨基)六氢 -1H-环戊并 [c]吡啶 -2C3H)-甲酸叔丁酯 35f (2.96 g， 11.65 mmol)和碳酸钾 (3.22 g， 23.30 mmol), 于 110°C下反应 48小时。 反应液减 压浓縮， 加入 50 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (30 mL><3)， 合并有机相， 无水硫酸钠干 燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 用硅胶柱色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得 到标题产物 C4a^，7aR)-6- (；甲基 C7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-基)氨基)六氢 -1H-环戊并 [c] 吡啶 -2(3H 甲酸叔丁酯 35g (1.34 g， 白色固体 产率： 31%。
MS m/z (ESI): 372.2 [M+l]
第六步
甲基 -N-( 4a^，7aR)-八氢 -1H-环戊并 [c]吡啶 -6-基) -7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-胺盐酸 将 C4a^，7aR)-6- (；甲基 ( H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-基)氨基)六氢 -1H-环戊并 [c]吡啶 -2 3H)-甲酸叔丁酯 35g (1.34 g，3.61 mmol)溶解于 15 mL 6 M氯化氢的甲醇溶液中， 反应 12小时。 减压浓縮反应液， 加入 20 mL水， 滴加 10%氢氧化钠溶液至反应液 ΡΗ为 9〜10， 用二氯甲烷萃取 (20 mLx2)， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 得到粗品标题产物 N-甲基 -N-((4a^，7aR)-八氢 -1H-环戊并 [c]吡啶 -6- 基 )-7 -吡咯并 [2，3^]嘧啶 -4-胺盐酸盐 35h (1 g， 白色固体)， 不经纯化直接用于下 一步反应。
MS m/z (ESI): 272.2 [M+l]
第七步
l-(X4a 7aR)-6- (；甲基 (7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-基)氨基) -1H-环戊二烯 [c]吡啶
-2(3H，4H，4aH，5H，6H，7H，7iiH)-基)乙酮
将 N-甲基 -N-( 4a^，7aR)-八氢 -1H-环戊并 [c]吡啶 -6-基) -7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4- 胺盐酸盐 35h (100 mg， 0.37 mmol)溶解于 5 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 加入无水乙 酸 (22 mg， 0.37 mmol), 三乙胺 (112 mg， 1.10 mmol), 1-乙基 -3-(3-二甲胺丙基)碳 二亚胺盐酸盐 (106 mg， 0.55 mmol)和 1-羟基苯并三唑 (74 mg， 0.55 mmol), 反应 12 小时。 向反应液中加入 10 mL水， 用二氯甲烷萃取 (10 mLx2)， 合并有机相， 无水 硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 用 HPLC制备得到标题产物 l-((4 ，7aR)-6- (甲 基 （7H- 吡 咯 并 [2，3-d] 嘧 啶 -4- 基 ） 氨 基 ）-lH- 环 戊 二 烯 [c] 吡 啶 -2(3H，4H，4aH，5H，6H，7H，7iiH)-基）乙酮 35 (7 mg， 白色固体)， 产率： 5%。
MS m/z (ESI): 314.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 11.34 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.56 (s, 1H)， 5.43-5.45 (m， 1H)， 3.88-3.91 (m， 1H)， 3.27-3.55 (m， 6H),2.28-2.30 (m， 2H), 1.91-1.96 (m， 6H)， 1.58-1.60 (m， 3H) 实施例 36
(4a&7aR)-6- (甲基 (7H-吡咯并「2,3-dl嘧啶 -4-基)氨基)六氢 -1H-环戊二烯「c|吡啶
-2(3H)-羧酸甲酯
Figure imgf000085_0001
将 N-甲基 -N-( 4a^，7aR)-八氢 -1H-环戊并 [c]吡啶 -6-基) -7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4- 胺盐酸盐 35h (100 mg， 0.37 mmol)溶解于 10 mL二氯甲烷中， 冰浴下加入氯甲酸 甲酯 (35 mg， 0.37 mmol)和三乙胺 (56 mg， 0.55 mmol), 室温下反应 12小时。 向反 应液中加入 10 mL水， 用二氯甲烷萃取 (10 mLx2)， 合并有机相，无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题 产物 C4a^，7aR)-6- (；甲基 C7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-基)氨基)六氢 -1H-环戊二烯 [c]吡啶 -2(3H 羧酸甲酯 36 (20 mg， 白色固体)， 产率： 16.5%。
MS m/z (ESI): 330.3 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 10.57 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.56 (s, 1H)， 5.38-5.39 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.61-3.62 (m, 2H), 3.39-3.40 (m, 1H), 3.23-3.27 (m, 4H)， 2.20-2.23 (m， 2H), 2.05-2.09 (m， 1H), 1.83-1.84 (m， 2H), 1.52-1.57 (m， 3H) 实施例 37
2-羟基 -l-(T4a&7aR)-6- (甲基 (7H-吡咯并「2,3-dl嘧啶 -4-基)氨基) -1H-环戊二烯「cl吡啶
-2( H,4H,4 H 基）乙酮
Figure imgf000086_0001
将 N-甲基 -N-( 4a^，7aR)-八氢 -1H-环戊并 [c]吡啶 -6-基) -7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4- 胺盐酸盐 35h (80 mg， 0.30 mmol)溶解于 5 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 加入 2-羟基 乙酸 (22 mg， 0.30 mmol), 三乙胺 (89 mg， 0.89 mmol), 1-乙基 -3-(3-二甲胺丙基)碳 二亚胺盐酸盐 (84 mg， 0.44 mmol)和 1-羟基苯并三唑 (60 mg， 0.44 mmol), 反应 12 小时。 减压浓縮反应液， 用 HPLC制备得到标题产物 2-羟基 -l-((4 ，7aR)-6- (甲基 (7H- 吡 咯 并 [2，3-d] 嘧 啶 -4- 基 ） 氨 基 ）-lH- 环 戊 二 烯 [c] 吡 啶 -2(3H，4H，4aH，5H，6H，7H，7aH 基)乙酮 37 (8 mg， 白色固体)， 产率： 8.2%。
MS m/z (ESI): 330.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 11.57 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.56 (s, 1H)， 5.40-5.44 (m， 1H), 4.14-4.18 (m， 1H), 3.34-3.39 (m， 2H), 3.27(s, 3H), 3.18-3.22(m, 1H)， 2.30-2.32 (m， 2H), 1.95-2.13 (m， 3H), 1.66-1.68 (m， 1H), 1.52-1.57 (m， 2H) 实施例 38
(4a&7aR)-N-( -甲氧基 -1,2,4-噻二唑 -5-基) -6- (基 (7H-吡咯并「2,3-dl嘧啶 -4-基)氨基） 六氢 -1H-环戊二烯「c|吡啶 -2( H)-甲酰胺
Figure imgf000087_0001
34c 35h
将 N-甲基 -N-( 4a^，7aR)-八氢 -1H-环戊并 [c]吡啶 -6-基) -7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4- 胺盐酸盐 35h (80 mg， 0.30 mmol)溶解于 20 mL 四氢呋喃中， 加入 3-甲氧基 -1，2，4- 噻二唑 -5-基氨基甲酸苯酯 34c (75 mg， 0.30 mmol), 滴加三乙胺 (0.06 mL, 0.44 mmol),滴毕于 60°C下反应 3小时。向反应液中加入 30 mL水，用二氯甲烷萃取 (30 mLx2), 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 (4aS，7aR)-N-(3-甲氧基 -1，2，4-噻二唑 -5-基) -6- (基 (7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-基)氨基) 六氢 -1H-环戊二烯 [c]吡啶 -2C3H)-甲酰胺 38 C30 mg， 白色固体 产率： 23.8%。 MS m/z (ESI): 429.3 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 11.63 (s, 1H), 11.61 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.12 (d， 1H), 6.58 (d, 1H), 5.26-4.30 (m， 1H), 3.84 (s， 3H), 3.69-3.73 (m， 1H), 3.59-3.64 (m， 1H), 3.38-3.40 (m， 2H), 3.17 (s， 3H), 2.20-2.23 (m， 2H), 1.82-1.92 (m， 3H), 1.60-1.65 (m, 2H), 1.40-1.48 (m, 1H) 实施例 39
3-(T4a&7aR)-6- (甲基 (7H-吡咯垸「2,3-dl嘧啶 -4-基)氨基) -1H-环戊二烯「c|吡啶
-2(3H,4H,4aH,5H,6H,7H,7aH)-基) -3-氧代丙腈
Figure imgf000087_0002
Figure imgf000088_0001
35h 39
将 N-甲基 -N-( 4a^，7aR)-八氢 -1H-环戊并 [c]吡啶 -6-基) -7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4- 胺盐酸盐 35h (100 mg, 0.37 mmol)溶解于 5 mL正丁醇中，加入 2-氰基乙酸乙酯 (83 mg， 0.74 mmol)和二氮双杂环 (113 mg， 0.74 mmol), 50°C下反应 15小时。 减压浓 縮反应液， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx2)， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (15 mLx2)， 合并有 机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 用 HPLC 制备得到标题产物 3-((4a5,7aR)-6-(甲基 (7H-吡咯烷 [2，3-d]嘧啶 -4-基）氨基 )-lH-环戊二烯 [c]吡啶 -2(3H，4H，4aH，5H，6H，7H，7aH 基) -3-氧代丙腈 39 (35 mg,浅粉色固体)，产率： 28.0%。 MS m/z (ESI): 339.3 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 11.6 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.58 (s, 1H)， 5.27-5.29 (m， 1H)， 4.01-4.09 (m， 2H), 3.60-3.63 (m， 1H)， 3.43-3.48 (m， 2H), 3.18 (s, 3H), 2.08-2.10 (m， 2H), 1.81-1.88 (m， 3H), 1.23-1.43 (m， 4H) 实施例 40、 41
(4aR,6R,7aRV6- (甲基 (7H-吡咯并「2,3-dl嘧啶 -4-基)氨基)六氢 -1H-环戊二烯「cl吡啶
-3 -酮
(4aR,6 & 7aRV6- (甲基 (7H-吡咯并「2,3-dl嘧啶 -4-基)氨基)六氢 -1H-环戊二烯「cl吡啶
Figure imgf000088_0002
(4a&7a -6- (甲氨基)六氢 -1H-环戊并 [c]吡啶 -3(2H 酮
将 (4aS，7a -四氢 -1H-环戊并 [c]吡啶 -3，6(2H，4H 二酮 35a (1 g， 6.54 mmol, 采 用公知的方法 " Tetrahedron: Asymmetry, 1997, 8(17), 2893-2904"制备而得)和甲胺 盐酸盐 (200 mg, 6.54 mmol)溶解于 20 mL甲醇中， 滴加 2滴醋酸， 搅拌反应 1小 时。 加入氰基硼氢化钠 (600 mg， 9.68 mmol), 反应 12小时。 过滤， 减压浓縮反应 液， 得到粗品标题产物 (4a&7a -6- (甲氨基)六氢 -1H-环戊并 [c]吡啶 -3(2H 酮 40a (1 g， 褐色油状物)， 不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z (ESI): 169.2 [M+l]
第二步
(4aR，6R，7aR)-6- (甲基 (7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-基)氨基)六氢 -1H-环戊二烯 [c]吡啶
-3(2H 酮
(4aR，6 7aR)-6- (甲基 (7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-基)氨基)六氢 -1H-环戊二烯 [c]吡啶
-3(2H 酮
将 4-氯 -7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 Id (910 g， 5.95 mmol)溶解于 30 mL水中，加入
0&7& -6-(甲氨基)六氢-1^环戊并[^|吡啶-3(；2«)-酮 40a (1 g， 5.95 mmol)和碳酸 钾（1.6 g， 11.59 mmol),于 100°C下反应 12小时。反应液减压浓縮，加入 50 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (30 mLx3)， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 用手性 HPLC制备得到标题产物 (4aR，6R，7aR)-6- (甲基 (7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-基) 氨基)六氢 -1H-环戊二烯 [c]吡啶 -3C2H)-酮 40 (15 mg， 白色固体 产率： 0.9%; (4aR，6 7aR)-6- (甲基 (7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-基)氨基)六氢 -1H-环戊二烯 [c]吡啶 -3(2H 酮 41 (15 mg， 白色固体)， 产率： 0.9%。
MS m/z (ESI): 286.4 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 11.37 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.98 (s, 1H)， 6.53 (s， 1H)， 5.24-5.27 (m， 1H)， 3.41-3.44 (m， 1H)， 3.21 (s, 3H), 3.10-3.13 (m， 1H)， 2.56-2.58 (m， 1H), 2.50-2.52 (m， 2H), 2.30-2.31 (m， 1H), 2.07-2.09 (m， 2H), 1.50-1.64 (m， 2H)
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 11.37 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.98 (s, 1H)， 6.53 (s， 1H)， 5.24-5.27 (m， 1H)， 3.41-3.44 (m， 1H)， 3.21 (s, 3H), 3.10-3.13 (m， 1H)， 2.56-2.58 (m， 1H), 2.50-2.52 (m， 2H), 2.30-2.31 (m， 1H), 2.07-2.09 (m， 2H), 1.50-1.64 (m， 2H) 实施例 42
(4aR,6R,7aR)-2-甲基 -6- (甲基 (7H-吡咯并「2,3-dl嘧啶 -4-基)氨基)六氢 -1H-环戊二烯「( 吡啶 -3(2H)-酮
Figure imgf000089_0001
Figure imgf000090_0001
第一步
(4&&7& -6-(苯基(甲基)氨基)-2-甲基-六氢-^-环戊并[^|吡啶-3(2«)-酮 冰浴下， 将 (4a&7a -6- (苯基 (甲基)氨基)六氢 -1H-环戊并 [c]吡啶 -3(2H 酮 35c (400 mg, 1.55 mmol)溶解于 10 mL四氢呋喃中， 加入氢化钠 (56 mg， 2.33 mmol), 搅拌反应 30 min， 加入碘甲烷 C241 mg， 1.71 mmol), 反应 12小时。 向反应液中加 入 50 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx2)， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 得到粗品标题产物 (4a&7a -6- (苯基 (甲基)氨基) -2-甲基 -六氢 -1H- 环戊并 [c]吡啶 -3(2H 酮 42a (500 mg， 无色液体)， 不经纯化直接用于下一步反应。 MS m/z (ESI): 273.2 [M+l]
第二步
(4&&7& -2-甲基-6-(甲氨基)六氢-1^环戊并[^|吡啶-3(2«)-酮 将 (4a&7a -6- (苯基 (甲基)氨基) -2-甲基 -六氢 -1H-环戊并 [c]吡啶 -3(2H 酮 42a (500 g, 1.84 mmol)溶解于 10 mL甲醇中， 加入氢氧化钯 /碳 (125 mg， 25%), 氢气 置换三次， 搅拌反应 6小时。 过滤， 用 10 mL甲醇冲洗， 减压浓縮滤液， 得到粗 品标题产物 C4a&7a -2-甲基 -6- (；甲氨基)六氢 -1H-环戊并 [c]吡啶 -3C2H)-酮 42b (300 mg, 无色油状物)， 不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z (ESI): 183.2 [M+l]
第三步
(4aR，6R，7aR)-2-甲基 -6- (甲基 (7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-基)氨基)六氢 -1H-环戊二烯 [c 吡啶 -3(2H 酮
将 4-氯 -7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 Id (168 mg， 1.10 mmol)溶解于 20 mL水中， 加 入 (4a&7a -2-甲基 -6- (甲氨基)六氢 -1H-环戊并 [c]吡啶 -3(2H 酮 42b (200 mg, 1.10 mmol)和碳酸钾 (303 mg， 2.20 mmol), 于 100°C下反应 48小时。 加入 30 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx3)， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 用 HPLC 制备得到标题产物 (4aR，6R，7aR)-2-甲基 -6- (；甲基 (7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4- 基)氨基)六氢 -1H-环戊二烯 [c]吡啶 -3C2H)-酮 42 C8 mg， 白色固体)， 产率： 5%。 MS m/z (ESI): 300.3 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 11.61 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.56 (s, 1H)， 5.10-5.15 (m， 1H)， 3.40-3.44 (m， 1H)， 3.15-3.16 (m， 1H)， 3.11 (s, 3H), 2.89 (s， 3H), 2.40-2.44 (m， 3H), 2.14-2.16 (m， 1H), 1.90-1.92 (m， 2H), 1.35-1.47 (m， 2H) 实施例 43、 45
2-羟基小 (Y3a&5R,7aR)-5- (甲基 (7H-吡咯并「2,3-dl嘧啶 -4-基)氨基) -1H-异吲哚
-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-基）乙酮
2-羟基小 (Y3a&5 & 7aR)-5- (甲基 (7H-吡咯并「2,3-dl嘧啶 -4-基)氨基) -1H-异吲哚
Figure imgf000091_0001
第一步
0^尺7& -5-(甲氨基)六氢-1^异吲哚-2(3«)-甲酸叔丁酯 将 (3aR，7a -5-羰基六氢 -1H-异吲哚 -2(3H 甲酸叔丁酯 43a (3.77 g， 15.75 mmol, 米用公知的方法 "Journal of the American Chemical Society, 2000, 122(44), 10743-10753 "制备而得)和甲胺醇溶液 (0.73 g， 23.63 mmol)溶解于 50 mL甲醇中， 70°C搅拌反应 2小时。加入氰基硼氢化钠 C2 g， 31.51 mmol), 70°C继续反应 1小时。 向反应液中加入 100 mL水， 用二氯甲烷萃取 (30 mLx3)， 合并有机相， 无水硫酸 钠干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 得到粗品标题产物 (3aR，7a -5- (甲氨基)六氢 -1H- 异吲哚 -2(3H 甲酸叔丁酯 43b (3.2 g，褐色油状物)，不经纯化直接用于下一步反应。 MS m/z (ESI): 255.2 [M+l]
第二步
(3aS，7aR)-5- (；甲基 (7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-基)氨基)六氢 -1H-异吲哚 -2(3H)-甲酸叔 丁酯
将 4-氯 -7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 Id (1.93 g， 12.58 mmol)溶解于 50 mL正丁醇中， 加入 0尺7& -5-(甲氨基)六氢-1^异吲哚-2(；3«)-甲酸叔丁酯 43b (3.20 g， 12.58 mmol)和碳酸钾 (3.47 g， 25.16 mmol), 于 110°C下反应 12小时。 向反应液中加入 100 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (100 mLx2)， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 O 7aR)-5- (；甲基 C7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-基)氨基)六氢 -1H-异吲哚 -2C3H)-甲酸叔 丁酯 43c (2.5 g， 白色固体)， 产率： 53.2%。
MS m/z (ESI): 372.2 [M+l]
第三步
N-甲基 -AK(3aS，7aR)-八氢 -1H-异吲哚 -5-基) -7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-胺盐酸盐 将 (3aS，7aR)-5- (；甲基 (7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-基)氨基)六氢 -1H-异吲哚 -2(3H)- 甲酸叔丁酯 43c (2 g， 5.38 mmol)溶解于 15 mL 6 M氯化氢的甲醇溶液中， 反应 12 小时。减压浓縮反应液，得到粗品标题产物 N-甲基 -N-((3 ，7aR)-八氢 -1H-异吲哚 -5- 基 )-7 -吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-胺盐酸盐 43d (l . l g， 白色固体)， 不经纯化直接用于下 一步反应。
MS m/z (ESI): 272.3 [M+l]
第四步
2-羟基 -l-( 3a 5R，7aR)-5- (；甲基 (7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-基)氨基) -1H-异吲哚
-2(3H，3aH，4H，5H，6H，7H，7aH 基）乙酮
2-羟基 -l-( 3a 5S，7aR)-5- (；甲基 (7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-基)氨基) -1H-异吲哚
-2(3H，3aH，4H，5H，6H，7H，7aH 基）乙酮
将 N-甲基 -N-( 3a^，7aR)-八氢 -1H-异吲哚 -5-基) -7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-胺盐酸 盐 43d (100 mg， 0.37 mmol)溶解于 10 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 加入 2-羟基乙酸 (33 mg, 0.44 mmol), 三乙胺 (120 mg， 1.11 mmol)禾口 (7-偶氮苯并三氮唑) -N，N，N'，N'- 四甲基脲六氟磷酸酯 (0.21 g， 0.55 mmol), 反应 12小时。 向反应液中加入 30 mL 水， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx3)， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓縮 滤液， 用薄层色谱法以展开剂体系 A 纯化所得残余物， 得到标题产物 2-羟基 -l-((3a5,5R,7aR)-5-(甲基（7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-基）氨基）-lH-异吲哚 -2(3H，3aH，4H，5H，6H，7H，7aH 基)乙酮 43 (10 mg， 白色固体)， 产率： 8.3%; 2-羟基 -l-((3a5,55,7aR)-5-(甲基（7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-基）氨基）-lH-异吲哚 -2(3H，3aH，4H，5H，6H，7H，7aH 基)乙酮 45 (5 mg， 白色固体)， 产率： 4.2%。
MS m/z (ESI): 330.3 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CO3OO-d4): δ 8.12 (s, 1H), 7.06 (d， 1H), 6.58 (d， 1H), 4.96-4.99 (m， 1H)， 4.60-4.64 (m， 1H), 4.18-4.24 (m， 2H), 3.52-3.57 (m， 1H), 3.48 (s, 3H), 3.26 (d, 2H), 2.72-2.74 (m， 1H), 2.16-2.26 (m， 1H), 1.96-1.98 (m， 1H), 1.83-1.87 (m， 2H), 1.69-1.72 (m， 1H), 1.44-1.52 (m， 1H), 1.23-1.33 (m， 3H)
1H NMR (400 MHz, CO3OO-d4): δ 8.10 (s, 1H)， 7.11 (d, 1H)， 6.66 (d， 1H)， 4.71-4.75 (m, 1H), 4.58-4.62 (m, 1H), 4.10-4.22 (m, 2H), 3.43-3.57 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.26 (d, 2H), 2.50-2.54 (m， 1H), 2.44-2.48 (m， 1H), 1.96-1.98 (m， 2H), 1.58-1.68 (m， 2H), 1.28-1.33 (m, 4H) 实施例 44 3-(Y3a&7aR)-5- (甲基 (7H-吡咯并「2,3-dl嘧啶 -4-基)氨基) -1H-异吲哚
-2(3H,3aH,4H ) -3-氧代丙腈
Figure imgf000093_0001
将 N-甲基 -N-( 3a^，7aR)-八氢 -1H-异吲哚 -5-基) -7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-胺盐酸 盐 43d (110 mg， 0.41 mmol)溶解于 15 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 加入 2-氰基乙酸 (42 mg, 0.49 mmol), 三乙胺 (82 mg， 0.82 mmol)禾口 (7-偶氮苯并三氮唑) -N，N，N'，N'- 四甲基脲六氟磷酸酯 (231 mg， 0.61 mmol), 搅拌反应 12小时。 向反应液中加入 15 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx3)， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压 浓縮滤液， 用薄层色谱法以展开剂体系 A 纯化所得残余物， 得到标题产物 3-((3a5,7aR)-5-( 甲 基（7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-基）氨基）-lH-异吲哚 -2(3H，3aH，4H，5H，6H，7H，7aH 基) -3-氧代丙腈 44 (13 mg， 白色固体)， 产率： 9.5%。 MS m/z (ESI): 339.3 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 10.68 (s， 1H)， 9.01 (s, 1H)， 7.79 (d, 1H)， 7.30 (d， 1H), 5.65-4.69 (m， 1H), 4.17-4.43 (m， 6H)， 4.02 (s, 3H), 3.31-3.34 (m， 1H), 3.25-3.28 (m， 1H)， 2.61-2.71 (m， 2H), 2.24-2.32 (m， 2H), 1.98-2.05 (m， 2H) 实施例 46
2-羟基 -l-(Y4a&8aR)-6- (甲基 (7H-吡咯并「2,3-dl嘧啶 -4-基)氨基)八氢异喹啉 -2(1H)-基)
Figure imgf000094_0001
第一步
(4aR， 8a5)-6-(甲氨基)八氢异喹啉 -2(1H 甲酸叔丁酯 将 (4aR，8a -6-羰基八氢异喹啉 -2(1H 甲酸叔丁酯 46a (2.50 g， 9.87 mmol, 采 用公知的方法 "Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1972-1999), 1995, 20, 2535-2542 "制备而得)和甲胺醇溶液 (0.92 g， 29.61 mmol)溶解于 50 mL甲醇中， 70°C搅拌反应 2小时。 加入氰基硼氢 化钠（1.24 g， 19.74 mmol), 70°C继续反应 2小时。 向反应液中加入 50 mL水， 用 二氯甲烷萃取 (50 mLx3)， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 得到粗品标题产物 C4aR，8a -6- (；甲氨基)八氢异喹啉 -2C1H)-甲酸叔丁酯 46b (2 g, 褐 色油状物)， 不经纯化直接用于下一步反应。
第二步
4aS，8aR)-6- (；甲基 ( H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-基)氨基)八氢异喹啉 -2C1H)-甲酸叔丁酯 将 4-氯 -7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 Id (1.14 g， 7.45 mmol)溶解于 50 mL 1,4-二氧六 环中，加入 (4aR，8a -6- (；甲氨基)八氢异喹啉 -2(1H 甲酸叔丁酯 46b (2 g， 7.45 mmol) 和碳酸钾 (2 g， 14.90 mmol),于 100°C下反应 24小时。向反应液中加入 100 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (100 mLx3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓縮滤液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物，得到标题产物 (4 ，8aR)-6- (甲基 (7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-基)氨基)八氢异喹啉 -2C1H)-甲酸叔丁酯 46c (1.4 g，灰白色 固体)， 产率： 48.3%。
MS m/z (ESI): 386.0 [M+l]
第三步
4aS，8aR)-N-甲基 -N-C7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-基)十氢异喹啉 -6-胺盐酸盐 将 (4aS，8aR)-6- (；甲基 (7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-基)氨基)八氢异喹啉 -2(1H 甲酸 叔丁酯 46c (300 mg， 0.78 mmol)溶解于 15 mL 6 M氯化氢的甲醇溶液中， 反应 12 小时。 减压浓縮反应液， 得到粗品标题产物 (4a^，8aR)-N-甲基 -AM H-吡咯并 [2，3-d] 嘧啶 -4-基)十氢异喹啉 -6-胺盐酸盐 46d (220 mg， 灰白色固体)， 不经纯化直接用于 下一步反应。
MS m/z (ESI): 286.2 [M+l]
第四步 2-羟基 -l-((4aS，8aR)-6- (甲基 (7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-基)氨基)八氢异喹啉 -2(1H 基) 乙酮
将 (4a^，8aR)-N-甲基 -N-(7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-基)十氢异喹啉 -6-胺盐酸盐 46d (100 mg, 0.35 mmol)溶解于 10 mL二氯甲烷中， 加入 2-羟基乙酸 (32 mg， 0.42 mmol), 三乙胺 (106 mg， 1.05 mmol), 1-乙基 -3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐 (100 mg, 0.53 mmol)和 1-羟基苯并三唑 (69 mg, 0.53 mmol), 反应 12小时。 向反应液 中加入 30 mL水， 用二氯甲烷萃取 (30 mLx2)， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过 滤， 减压浓縮滤液， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产 物 2-羟基 -l-( 4aS，8aR)-6- (；甲基 (7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-基)氨基)八氢异喹啉 -2(1H 基)乙酮 46 (15 mg， 白色固体)， 产率： 12.5%。
MS m/z (ESI): 344.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 10.87 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.55 (d, 1H)， 4.90-4.95 (m， 1H), 4.18 (s， 2H), 3.48-3.51 (m， 1H), 3.30 (s， 3H), 3.12-3.32 (m， 4H)， 1.82-1.85 (m， 2H), 1.70-1.80 (m， 2H), 1.58-1.61 (m， 2H), 1.21-1.29 (m， 4H) 实施例 47
l-「( a&4R,5 & 6a -4-甲基 -5- (甲基 (7H-吡咯并「2,3-dl嘧啶 -4-基)氨基) -3,3a,4,5,6,6a- 六氢- 环戊二烯「c|吡咯 -2-基 1-2-羟基 -乙酮
Figure imgf000095_0001
(3aR，6a -5-羰基六氢环戊并 [c]吡咯 -2(1H 甲酸苄酯 冰浴下， 将 (3aR，6a -六氢环戊并 [c]吡咯 -5(1H 酮 47a (16.80 g， 0.13 mol, 采 用公知的方法 "专利 EP2246347"制备而得)溶解于 200 mL二氯甲烷中， 加入三乙 胺 (16.2 mL， 0.16 mol),滴加氯甲酸苄酯 (25.22 g， 0.15 mol),升至室温反应 3小时。 向反应液中加入 200 mL水， 用二氯甲烷萃取 (100 mLx2)， 合并有机相， 用饱和碳 酸氢钠溶液 (50 mL)、 饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压 浓縮滤液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B 纯化所得残余物， 得到标题产物 0 6& -5-羰基六氢环戊并[^|吡咯-2(；1«)-甲酸苄酯 47b (18.5 g， 白色固体)，产率： 54.9%。
MS m/z (ESI): 260.1 [M+l]
第二步
(3&&4尺6& -4-甲基-5-羰基六氢环戊并[^|吡咯-2(1«)-甲酸苄酯 -78°C下，将 (3aR，6a -5-羰基六氢环戊并 [c]吡咯 -2(1H 甲酸苄酯 47b (5 g， 19.28 mmol)溶解于 70 mL 四氢呋喃中， 滴加二 (三甲基硅基)氨基锂（19.7 mL, 19.67 mmol), -78°C下搅拌反应 1小时， 加入碘甲烷 (3.01 g， 21.21 mmol), 升至室温反 应 2小时。 向反应液中加入 20 mL饱和氯化铵溶液， 用乙酸乙酯萃取 (50 mLx2)， 合并有机相， 饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓縮 滤液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B 纯化所得残余物， 得到标题产物 (3a&4R，6a -4-甲基 -5-羰基六氢环戊并 [c]吡咯 -2(1H 甲酸苄酯 47c (1.08 g， 浅黄色 粘稠物)， 产率： 20.5%。
MS m/z (ESI): 274.1 [M+l]
第三步
(3a&4R，5R，6a -4-甲基 -5- (甲氨基)六氢环戊并 [c]吡咯 -2(1H 甲酸苄酯 将(3&&4尺6& -4-甲基-5-羰基六氢环戊并[^|吡咯-2(1«)-甲酸苄酯 47c (1.08 g，
3.95 mmol)溶解于 30 mL甲胺醇溶液中， 50°C搅拌反应 24小时。 分批加入氰基硼 氢化钠 (500 mg， 7.90 mmol), 50°C继续反应 24小时。减压浓縮反应液，加入 50 mL 水， 用二氯甲烷萃取 (50 mLx2)， 合并有机相， 饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx2)， 无 水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 得到粗品标题产物 (3a&4R，5R，6a -4-甲基 -5- (甲氨基)六氢环戊并 [c]吡咯 -2(1H 甲酸苄酯 47d (0.95 g， 浅黄色固体)， 不经纯 化直接用于下一步反应。
MS m/z (ESI): 289.2 [M+l]
第四步
(3&&4尺5&6& -4-甲基-5-(甲基(7^吡咯并[2，3-(1]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并^]吡 咯 -2(1H 甲酸苄酯
将 4-氯 -7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 Id (176 mg， 1.14 mmol)溶解于 15 mL水中， 加 入 (3a&4R，5R，6a -4-甲基 -5- (甲氨基)六氢环戊并 [c]吡咯 -2(1H 甲酸苄酯 47d (300 mg， 1.04 mmol)和碳酸钾 (287 mg， 2.08 mmol), 于 100°C下反应 24小时。 向反应 液中加入 10 mL水， 用二氯甲烷萃取 (20 mLx2)， 合并有机相， 饱和氯化钠溶液洗 涤 (10 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂 体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 (3a&4R，5 & 6a -4-甲基 -5- (甲基 (7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-基)氨基)六氢环戊并 [c]吡咯 -2(1H 甲酸苄酯 47e (0.21 g， 浅黄色固 体)， 产率： 49.9%。
MS m/z (ESI): 406.3 [M+l]
第五步
甲基 -N-((3a&4R，5 & 6a -4-甲基八氢环戊并 [c]吡咯 -5-基) -7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶
-4-胺盐酸盐
将 (3a&4R，5 & 6a -4-甲基 -5- (甲基 (7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-基)氨基)六氢环戊 并 [c]吡咯 -2(1H 甲酸苄酯 47e (280 mg， 0.69 mmol)溶解于 20 mL甲醇中， 加入氢 氧化钯 /碳 (10 mg， 4%), 氢气置换三次， 搅拌反应 2小时。 过滤， 用 10 mL甲醇 冲洗， 减压浓縮滤液， 得到粗品标题产物 N-甲基 -N-((3a&4R，5 & 6a -4-甲基八氢环 戊并 [c]吡咯 -5-基) -7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-胺盐酸盐 47f (160 mg， 浅黄色固体)， 不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z (ESI): 272.3 [M+l]
第六步
l-[(3aS，4R，5 6a -4-甲基 -5- (甲基 (7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-基)氨基) -3，3a，4，5，6，6a- 六氢 -1H-环戊二烯 [c]吡咯 -2-基] -2-羟基 -乙酮 将 N-甲基 -N-( 3a&4R，5 & 6a -4-甲基八氢环戊并 [c]吡咯 -5-基) -7H-吡咯并 [2，3-d] 嘧啶 -4-胺盐酸盐 47f (160 mg， 0.59 mmol)溶解于 10 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 力口 入 2-羟基乙酸 (54 mg， 0.71 mmol), 三乙胺 (119 mg， 1.18 mmol), 1-乙基 -3-(3-二甲 胺丙基)碳二亚胺盐酸盐 (169 mg， 0.88 mmol)和 1-羟基苯并三唑 (119 mg， 0.88 mmol),反应 15小时。减压浓縮反应液，加入 20 mL水，用二氯甲烷萃取 (30 mLx2)， 合并有机相， 饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓縮 滤液， 用 HPLC 制备得到标题产物 l-[OS，4R，5 6a -4-甲基 -5- (；甲基 ( H-吡咯并
[2，3-d]嘧啶 -4-基)氨基) -3，3a，4，5，6，6a-六氢 -1H-环戊二烯 [c]吡咯 -2-基] -2-羟基 -乙酮
47 (32 mg, 白色固体)， 产率： 16.5%。
MS m/z (ESI): 330.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 11.6 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.61 (s, 1H)，
4.94-4.96 (m, 1H), 4.47-4.50 (m, 1H), 4.00-4.07 (m, 2H), 3.61-3.63 (m, 1H), 3.41-3.51
(m， 2H), 3.37-3.39 (m， 1H), 3.13 (s, 3H), 2.60-2.70 (m， 1H), 2.08-2.18 (m， 3H),
1.50-1.51 (m, 1H), 1.47-1.49 (m, 1H), 0.86-0.89 (m, 3H) 实施例 48
( aR,5 & 6aH( -乙基 -1,2,4-噻二唑 -5-基) -5- (甲基 (7H-吡咯并「2,3-dl嘧啶 -4-基)胺） 六氢环戊并「c |吡咯 -2(1H)-甲酰胺
Figure imgf000098_0001
第一步
3-乙基 -1，2，4-噻二唑 -5-基氨基甲酸苯酯
冰浴下， 将 3-乙基 -1，2，4-噻二唑 -5-胺 48a (1.29 g， 9.98 mmol,采用公知的方法
" Collection of Czechoslovak Chemical Communications, 1971 , 36, 4091-4098 "制备而 得)溶解于 50 mL四氢呋喃中， 加入无水碳酸钾 (1.79 g， 12.80 mmol), 滴加氯甲酸 苯酯 34b (1.72 g， 10.98 mmol), 升至室温反应 12小时。 过滤， 减压浓縮反应液， 得到粗品标题产物 3-乙基 -1，2，4-噻二唑 -5-基氨基甲酸苯酯 48b (2.14 g，黄色固体)， 不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z (ESI): 250.2 [M+l]
第二步
(3aR，5 6a -N-(3-乙基 -1，2，4-噻二唑 -5-基) -5- (甲基 (7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-yl)胺） 六氢环戊并 M吡咯 -2(1H 甲酰胺
将 ^-甲基-^-(0 5 6& -八氢环戊并[^|吡咯-5-基)-7^吡咯并[2，3-(1]嘧啶-4- 胺盐酸盐 6a (2.21 g， 8.58 mmol)溶解于 50 mL四氢呋喃中，加入 3-乙基 -1，2，4-噻二 唑 -5-基氨基甲酸苯酯 48b (2.14 g， 8.58 mmol), 滴加三乙胺 (2.4 mL， 17.17 mmol), 滴毕于 60°C下反应 12小时。向反应液中加入 30 mL水，用二氯甲烷萃取 (50 mLx3), 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓 縮滤液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A 纯化所得残余物， 得到标题产物 (3aR，5^6a -N-(3-乙基 -1，2，4-噻二唑 -5-基) -5- (甲基 (7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-yl)胺) 六氢环戊并 [c]吡咯 -2C1H)-甲酰胺 48 (1.25 g， 白色固体)， 产率： 81.7%。
MS m/z (ESI): 413.4 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 11.60 (s， 1H), 11.52 (s， 1H), 8.08 (s， 1H), 7.07-7.02 (m， 1H)， 6.55-6.5 (m， 1H)， 5.56-5.38 (m， 1H)， 3.78-3.60 (m， 2H), 3.48-3.36 (m， 2H), 3.16 (s， 3H), 2.90 (m， 2H), 2.74 (q， 2H), 2.10-1.94 (m， 2H), 1.8-1.7 (m， 2H), 1.25 (t， 3H) 实施例 49 ( aR,5 & 6a -AM -环丙基 -1,2,4-噻二唑 -5-基) -5- (甲基 (7H-吡咯并「2,3-dl嘧啶 -4-基)
-2(1H)-甲酰胺
Figure imgf000099_0001
第一步
3-环丙基 -1，2,4-噻二唑 -5-胺
将硫氰化钠 (527 mg， 6.50 mmol)溶解于 20 mL甲醇中， 置于 -20°C下， 加入环 丙甲脒盐酸盐 (603 mg， 5 mmol)和三乙胺 (0.8 mL， 5.74 mmol), 搅拌反应 45分钟， 滴加三乙胺 (0.7 mL， 5.02 mmol)和 8%次氯酸钠溶液 (4.2 mL， 5 mmol), -20°C下反 应 2小时。 升至室温反应 12小时。 减压浓縮反应液， 向反应液中加入 35 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (30 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mL)， 无水硫 酸钠干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 得到粗品标题产物 3-环丙基 -1，2，4-噻二唑 -5-胺 49a (243 mg, 白色固体)， 不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z (ESI): 142.2 [M+l]
第二步
3-环丙基 -1，2，4-噻二唑 -5-基氨基甲酸苯酉 ί 冰浴下， 将 3-环丙基 -1，2，4-噻二唑 -5-胺 49a (212 mg， 1.50 mmol)溶解于 5 mL 四氢呋喃中， 加入无水碳酸钾 C270 mg， 1.95 mmol), 滴加氯甲酸苯酯 34b (；246 mg， 1.58 mmol), 升至室温反应 12小时。 过滤， 减压浓縮反应液， 得到粗品标题产物 3_环丙基 噻二唑 -5-基氨基甲酸苯酯 49b (350 mg， 无色油状物)， 不经纯化直 接用于下一步反应。
MS m/z (ESI): 262.3 [M+l]
第三步
(3aR，5^6a -N-(3-环丙基 -1，2，4-噻二唑 -5-基) -5- (甲基 (7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-yl)胺) 六氢环戊并 Μ吡咯 -2(1H 甲酰胺
将 ^-甲基-^-(0 5 6& -八氢环戊并[^|吡咯-5-基)-7^吡咯并[2，3-(1]嘧啶-4- 胺盐酸盐 6a (344 mg, 1.34 mmol)溶解于 6 mL四氢呋喃中， 加入 3-环丙基 -1，2，4- 噻二唑 -5-基氨基甲酸苯酯 49b (350 mg, 1.34 mmol), 滴加三乙胺 (0.6 mL, 4.02 mmol), 滴毕于 50°C下反应 12小时。 向反应液中加入 20 mL水， 用二氯甲烷萃取 (20 mLx3), 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过 滤， 减压浓縮滤液， 用薄层色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产 物 (3aR，5 6a -N-(3-环丙基 -1，2，4-噻二唑 -5-基) -5- (甲基 (7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-yl) 胺)六氢环戊并 [c]吡咯 -2C1H)-甲酰胺 49 C120 mg， 淡黄色固体)， 产率： 21.1%。 MS m/z (ESI): 425.4 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 11.53 (d, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.05-7.03 (m， 1H)， 6.53-6.52 (m， 1H), 5.47-5.43 (m， 1H), 3.70-3.65 (m， 2H), 3.37-3.32 (m， 2H), 3.15 (s, 3H), 2.90-2.89 (m, 2H), 2.12-2.07 (m, 1H), 2.05-1.98 (m, 2H), 1.80-1.74 (m, 2H), 0.97-0.93 (m， 4H) 实施例 50
( aR,5 & 6aH( - (羟甲基) -1,2,4-噻二唑 -5-基) -5- (甲基 (7H-吡咯并「2,3-dl嘧啶 -4-基)
Figure imgf000100_0001
5-(X3aR，5s，6a -5- (；甲基 (7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-基)胺)八氢环戊并 [c]吡咯 -2-甲酰 胺) -1，2，4-噻二唑 -3-甲酸甲酯）
将 ^-甲基-^-(0 5 6& -八氢环戊并[^|吡咯-5-基)-7^吡咯并[2，3-(1]嘧啶-4- 胺盐酸盐 6a (90 mg， 0.35 mmol)溶解于 2 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 加入 5-(苯氧 羰基)氨基) -1，2，4-噻二唑 -3-甲酸甲酯 50a (97 mg， 0.35 mmol, 采用公知的方法"专 利 WO2004103980"制备而得)， 滴加三乙胺 (105 mg， 1.04 mmol), 滴毕于 100 °C 下反应 12小时。 向反应液中加入 10 mL水， 用二氯甲烷萃取 (10 mLx3)， 合并有 机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A 纯化所得残余物， 得到标题产物 5-(X3aR，5s，6a -5- (；甲基 (7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-基)胺)八氢环戊并 [c]吡咯 -2-甲酰 胺) -1，2，4-噻二唑 -3-甲酸甲酯) 50b (99.5 mg， 白色固体)， 产率： 65.0%。
MS m/z (ESI): 443.4 [M+l]
第二步 (3aR，5^6a -N-(3- (羟甲基) -1，2，4-噻二唑 -5-基) -5- (甲基 (7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-基） 胺)六氢环戊并 M吡咯 -2(1H 甲酰胺
将 5-( 3aR，5s，6a -5- (；甲基 (7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-基)胺)八氢环戊并 [c]吡咯 -2-甲酰胺 )-1，2，4-噻二唑 -3-甲酸甲酯) 50b (95 mg， 0.21 mmol)溶解于 3 mL乙醇中， 分批加入硼氢化钠 C49 mg， 1.29 mmol),反应 2小时。减压浓縮反应液，加入 10 mL 水， 用二氯甲烷萃取 (10 mLx2)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 用薄层色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得 残余物， 得到标题产物 OR，5 6a -N- H羟甲基 )-1，2，4-噻二唑 -5-基) -5- (；甲基 ( H- 吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-基)胺)六氢环戊并 [c]吡咯 -2C1H)-甲酰胺 50 (10 mg,白色固体)， 产率： 11.2%。
MS m/z (ESI): 415.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 11.56 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 6.99-7.04 (m， 1H)， 6.50-6.54 (m, 1H), 5.37-5.50 (m, 1H), 4.70 (br. s， 1H), 4.26-4.34 (m, 2H), 3.55-3.66 (m, 2H), 3.21-3.29 (m， 2H), 3.14 (s， 3H), 2.74-2.85 (m， 2H), 1.92-2.05 (m， 2H)， 1.67-1.76 (m， 2H) +
^ 利用适当的反应物按照本发明化合物的合成方法，参照如实施例 1和实施例 2 的操作步骤合成实施例 51-156。
以下是实施例编号， 结构和表征数据:
编 结构 性状 MS HNMR
号
51 白色 336.3 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 固体 [M+1] 9.48 (s, 1H)， 8.28 (s, 1H)， 7.05
、WH (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.50-5.54
(m, 1H)， 3.52-3.56 (m， 2H), 3.17-3.21 (m， 5H)， 2.80-2.95 (m， 人 5H)， 1.88-1.90 (m, 2H),
1.85-1.87 (m, 2H)
Ν-甲基 -N-((3aR，5s，6a -2-(甲
磺酰基)八氢环戊并 M吡咯
-5-基) -7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶
-4-胺
52 O O F p 白色 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 固体 10.48 (s， 1H), 8.23 (s， 1H), 7.08
(s, 1H)， 6.61 (s, 1H)， 5.56-5.60 (m, 1H)， 3.80-3.85 (m， 2H), 3.69-3.72 (m， 2H), 3.29 (s， 3H), 2.97-3.00 (m, 2H), 2.02-2.05 (m, N-甲基 2H), 1.86-1.91 (m， 4H)
-N-((3aR，5s，6a -2-((2，2，2-三
氟乙基)磺酰基)八氢环戊并
[c]吡咯 -5-基) -7H-吡咯并
Figure imgf000102_0001
Figure imgf000103_0001
咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-胺
白色 272.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
、、 固体 [M+1] δ 11.63 (s, 1H), 8.12 (s, 1H)，
7.14 (s， 1H), 6.60 (s, 1H)， 5.46-5.50 (m, 1H), 3.48-3.50 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.88-2.90
N-甲基 -N-((3aR，5s，6a -2-甲 (m,4H), 2.76 (s, 3H), 1.92-1.96 基八氢环戊并 [c]吡咯 -5- (m, 2H), 1.72-1.74(m, 2H) 基) -7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4- 胺
白色 302.4 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 固体 [M+1] 10.31 (s， 1H), 8.31 (s， 1H), 7.05
(s, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.53-5.56 (m， 1H)， 3.68-3.71(m, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.70-2.75 (m, 2H),
2-((3aR，5s，6a -5- (甲基 (7H- 2.64-2.68 (m, 4H), 2.58-2.60 (m, 吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-基)氨 2H), 1.94-2.00 (m, 2H),
基)六氢环戊并 [C]吡咯 1.72-1.77 (m, 2H)
-2(1H 基)乙醇
1 白色 316.3 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ
/。 固体 [M+1] 10.53 (s， 1H), 8.27 (s， 1H), 7.05
(s, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.52-5.60
、 ¾ (m, 1H), 3.78-3.81 (m， 2H),
0 3.60-3.62 (m， 2H), 3.40 (s， 3H), 、人 3.26 (s， 3H), 3.08-3.11 (m， 4H)，
N-((3aR，5s，6a^-2-(2-甲氧基 2.65-2.68 (m， 2H), 1.89-1.94 (m， 乙基)八氢环戊并 [c]吡咯 -5- 2H), 1.76-1.81 (m， 2H)
基) 甲基 -7H-吡咯并
[2，3-d]嘧啶 -4-胺
， 白色 356.2 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 固体 [M+1] 10.84 (s， 1H), 8.22 (s， 1H), 7.03
(s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.59-5.63
、
(m, 1H)， 3.74-3.76 (m， 2H), 3.36-3.38 (m， 2H), 3.27 (s， 3H), 3.06-3.09 (m, 2H), 2.45 (s, 3H),
N-甲基 -N-((3aR，5s，6a -2-(3- 2.06-2.08 (m， 2H), 1.95-1.97 (m， 甲基 -1，2，4-噻二唑 -5-基)八氢 2H)
环戊并 [c]吡咯 -5-基) -7H-吡
咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-胺
白色 356.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 固体 [M+1] δ 11.59 (s, 1H), 8.08 (s， 1H)，
7.08 (s， 1H), 6.51 (s， 1H)， 5.44-5.46 (m, 1H), 3.60-3.64 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.24-3.26 (m, N-甲基 -N-((3aR，5s，6a -2-(5- 2Η), 3.16 ， 3Η), 2.97-2.99 (m， 甲基 -1，3，4-噻二唑 -2-基)八氢 2Η), 2.01-2.03 (m， 2Η), 环戊并 [c]吡咯 -5-基) -7H-吡 1.77-1.82 (m, 2Η)
咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-胺
白色 340.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 固体 [M+1] δ 11.59 (s, 1H), 8.08 (s， 1H)，
7.11 (s， 1H), 6.54 (s， 1H), 5.08 (m， 1H)， 3.22-3.25 (m， 2H), 3.13 (s, 3H), 2.70-2.72 (m 人 Η ， 2H), 2.54
(s， 3H), 1.94-2.00 (m, 2H), N-甲基
1.47-1.53 (m， 2H), 1.20-1.23 (m，
-N-((3aR，5r，6a -2-(2，2，2-三 2H)
氟乙基)八氢环戊并 [C]吡咯
-5-基) -7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶
-4-胺
白色 311.4 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ
、^¾ 固体 [M+1] 10.72 (s， 1H), 8.32 (s， 1H), 7.05
(s, 1H)， 6.57 (s, 1H)， 5.28-5.32 (m, 1H)， 3.74-3.82 (m， 2H), 3.27 、人 Η (s, 3H), 3.16-3.20 (m, 1H)，
3-((3aR，5r，6a -5- (甲基 (7H- 2.73-2.76 (m， 3H), 2.54-5-2.59 吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-基)氨 (m， 3H), 2.29-2.31 (m， 1H)， 基)六氢环戊并 [C]吡咯 1.76-1.79 (m, 2H) , 1.21-1.26 -2(1H 基)丙腈 (m， 2H) 白色 297.4 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 固体 [M+1] 10.72 (s， 1H), 8.32 (s， 1H), 7.06
(s， 1H), 6.57 (s, 1H), 5.14-5.17
0 (m, 1H)， 3.69-3.71 (m， 2H), 3.27
、人 Η (s, 3H), 3.59-3.67 (m， 5H)，
2-((3aR，5r，6a -5- (甲基 (7H- 2.13-2.15 (m, 2H), 1.76-1.78 (m,
1H), 1.58-1.62 (m, 2H) 吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-基)氨
基)六氢环戊并 [C]吡咯
-2(1H 基)乙腈
白色 358.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 固体 [M+1] δ 11.61 (s, 1H)， 8.08 (s, 1H)，
7.12 (s, 1H), 6.57 (s, 1H)， 5.27-5.28 (m， 1H)， 3.24-3.47 (m， 、人 2H), 4.16-4.21 (m， 5H)，
(3aR，5r，6a -5- (甲基 (7H-吡 2.61-2.64 (m， 2H), 1.97-2.00 (m， 咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-基)氨基） 2H), 1.51-1.53 (m， 2H), 1.40 (s,
9H)
六氢环戊并 [c]吡咯 -2(1H 甲
酸叔丁酯
Figure imgf000106_0001
Figure imgf000107_0001
Figure imgf000108_0001
Figure imgf000109_0001
Figure imgf000110_0001
94 Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ
OH 10.62 (s， IH), 8.21 (s， IH), 7.04
(s, IH), 6.80 (s, IH), 5.37-5.39 (m, IH), 3.06 (s, 3H), 3.01-3.03 , (m, 2H), 2.75-2.76 (m， 6H)，
1.94-1.99 (m, 4H).
(5')-3，3,3-三氟 -2-羟基
-l-((3aR，5R,6a -5- (甲基 (7H- 吡咯并 [2,3-d]嘧啶 -4-基)氨
；氢环戊并 M吡咯
-2(1H)-基)丙 -1-酮
95 Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ
1 1.17 (s， IH), 8.25 (s， IH), 7.07 (s， 1H)， 6.65 (s, 1H)， 5.44-5.47 (m, 1H)， 4.05-4.1 1 (m， 2H), 3.20 固固固白白固白固白白
色体 (s, 3H)， 3.00-3.02 (m, 2H), 色体色体色体色体
3-丁氧基 2.90-2.93 (m, 6H), 2.71-2.75 (m,
2H), 2.58-2.59 (m, 2H),
- 1 -((3aR,5s,6aS)-5-(甲基 (7H- 1.90-1.92 (m, 2H), 1.72-1.77 (m, 吡咯并 [2,3-d]嘧啶 -4-基)氨
2H), 1.56-1.59 (m, 2H),
基)六氢环戊并 M吡咯 1.33-1.37 (m, 2H), 0.88-0.91 (m, -2(1H)-基)丙 -1-酮 3H) ―
96 Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ
1 1.56 (s, IH), 8.08 (s， IH), 7.10 (s, 1H)， 6.52 (s, IH), 5.43-5.45 (m, IH), 4.58-4.64 (m, IH), 3.89-3.92 (m, IH), 3.46-3.66 (m:
^)-2-羟基 -3-甲基 4H), 3.15-3.23 (m， 4H)， -l-((3aR，55'，6a -5- (甲基 (7H- 2.79-2.87 (m, 2H), 1.35 (m， 1H)
0.83-0.91 (m, 6H)
吡咯并 [2,3-d]嘧啶 -4-基)氨
基)六氢环戊并 M吡咯
-2(1H)-基)丁 -1-酮
97 Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1 1.60 (s, IH), 8.07-8.13 (m, IH), 7.08-7.13 (m， IH), 6.66 -6.73 (m， IH), 6.52-6.57 (m， Η IH), 5.45-5.53 (m， 1H)， 三氟 4.90-4.98 (m, 1H 3.83-3.92 (m:
3，3，3- -2-羟基 )，
IH), 3.62-3.78 (m， 2H),
- 1 -((3aR,5s,6aS)-5-(甲基 (7H- 3.52-3.60 (m, IH), 3.16 (s, 3H), 吡咯并 [2,3-d]嘧啶 -4-基)氨 2.87-2.95 (m, IH), 2.77-2.84 (nv 基)六氢环戊并 M吡咯 1H)， 1.95-2.06 (m, 2H),
-2(1H)-基)丙 -1-酮 1.74-1.83 (m, 2H)
98 ¾ NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1 1.64 (s, IH), 8.1 1 (s， 1H)，
7.38- 7.42 (m, 2H), 7.12-7.24 (m: 4H)， 6.57-6.59 (m， 1H)，
5.51-5.56 (m, IH), 3.78-3.82 (m:
Figure imgf000111_0001
IH), 3.62-3.68 (m， 1H)，
(3aR，55'，6a -5- (甲基 (7H-吡 3.39- 3.42 (m, IH), 3.24-3.26 (nv
Figure imgf000112_0001
Figure imgf000113_0001
基) -N- 1H-吡唑 -3-基)六氢环 2Η), 1.76- 1.80 (m, 2Η) 戊并 [c]吡咯 -2(1H 甲酰胺
108 'Nv_ 白色 381.3 'Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) 固体 [M+1] δ 11.60 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 379.3 7.09 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.09 [M-1] (m, 2H), 5.49-5.52 (m， 1H), 5.17 (s, 1H)， 3.82-3.98 (m， 2H),
、人
3.62-3.68 (m, 2H), 3.15 (s, 3H),
(3aR,5*,6a5)-5-(甲基 (7H-吡
2.83-2.87 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-基)氨
1.96-2.02 (m， 2H), 1.76-1.80 (m, 基)—W-(5-甲基- 1 H-吡 P坐 -3-基） 2H)
六氢环戊并 [c]吡咯 -2(1H)-甲
酰胺
109 白色 408.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 固体 [M+1] δ 11.61 (s, 1H), 8.34 (s， 2H),
8.08 (s, 1H)， 7.88 (s, 1H)， 7.66 (s, 1H), 7.06 (s， 1H)， 6.55 (s,
、入 Μ 1H), 5.51-5.53 (m, 1H), 3.78 (s,
(3ai?,5s，6a5 N-(5-甲氧基吡 3H), 3.62-3.67 (m, 2H), 啶 -3-基) -5- (甲基 (7H-吡咯并 3.31 -3.33 (m， 2H), 3.16 (s, 3H), [2，3-d]嘧啶 -4-基)氨基)六氢 2.88-2.89 (m， 2H), 2.01-2.06 (m, 环戊并 [c]吡咯 -2(1H)-甲酰胺 2H), 1.77-1.79 (m, 2H)
1 10 白色 365.3 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 固体 [M+1] 9.98 (s, 1H)， 8.28 (s, 1H)， 7.41
(s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.97 (s, 1H),
、人! 1 5.56-5.58 (m, 1H), 3.90 (s， 3H), (6-甲氧基吡啶 -2- 3.71-3.73 (m, 2H), 3.39-3.41 (m, 基 )((3aR，5s，6aS)-5-(甲基 (7H- 2H), 3.26 (s， 3H), 2.96-2.99 (m, 吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-基)氨 2H), 2.06-2.09 (m， 2H)，
基)六氢环戊并 [Γ]吡咯 1.97-1.99 (m, 2H)
-2(1H 基)甲酮
1 1 1 白色 384.1 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 固体 [M+1] 10.78 (s， 1H), 8.28 (s， 1H), 7.06
(s, 1H)， 6.53 (s, 1H)， 5.60-5.64
0 (m, 1H)， 4.48-4.55 (m， 2H),
、人! 1 3.72-3.74 (m, 2H), 3.30-3.35 (m,
(3aR,5s,6aS)- 2，2，2-三氟乙 2H), 3.26 (s, 3H), 2.90-2.93 (m, 基 -5- (甲基 (7H-吡咯并 [2,3-d] 2H), 2.02-2.03 (m， 2H), 嘧啶 -4-基)氨基)六氢环戊并 1.89-1.92 (m, 2H)
[c]吡咯 -2(1H 甲酸酯
1 12 白色 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
0 Η
固体 δ 1 1.41 (s, 1H), 7.83 (d， 1H),
7.14 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 6.29
0 (d, 1H), 4.72-4.76 (m， 1H)， 4.00
、人 Η (d, 2H), 3.54-3.62 (m， 2H),
2-羟基-1-((3& 5 6& )-5-(甲 3.22-3.26 (m, 2H), 3.15 (s, 1H),
2.96 (s, 3H), 2.70-2.90 (m, 2H),
Figure imgf000115_0001
Figure imgf000116_0001
Figure imgf000117_0001
Figure imgf000118_0001
丁酯
白色 372.4 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 固体 [M+1] 10.45 (s， 1H), 8.31 (s， 1H), 7.05
(s, 1H)， 6.47 (s, 1H)， 5.28-5.34
0 (m, 1H)， 3.66-3.73 (m， 2H), 、人 3.37-3.53 (m， 4H)， 2.70-2.71 (m，
(3aR，5r，6a -5- (乙基 (7H-吡 2H), 2.23-2.28 (m， 2H), 咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-基)氨基） 1.90-2.00 (m, 2H), 1.49 (s， 9H)， 六氢环戊并 [c]吡咯 -2(1H 甲 1.34-1.37 (m, 3H)
酸叔丁酯
白色 330.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 固体 [M+1] δ 11.66 (s, 1H), 8.10 (s, 1H)，
7.16 (s， 1H), 6.48 (s， 1H), 5.15 (s, 1H), 4.52 (s, 1H), 3.96-4.08 、人 Β (m, 2H), 3.63-3.66 (m， 2H),
1-((3& 5/%6& -5-(乙基(7 3.49-3.53 (m， 2H), 3.42-3.44 (m， 吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-基)氨 2H), 2.63-2.73 (m， 2H),
基)六氢环戊并 [C]吡咯 2.02-2.10 (m, 2H), 1.46-1.57 (m, -2(1H 基) -2-羟基乙酮 2H), 1.20-1.23 (m， 3H)
白色 344.2 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 丫十。
固体 [M+1] 10.35 (s， 1H), 8.27 (s， 1H), 7.06
(s, 1H)， 6.59 (s, 1H)， 3.76-3.80 、 (m, 2H), 3.60-3.62 (m， 2H), 3.51
(s， 3H), 3.34-3.41 (m， 2H), 人!
1.56-1.57 (m， 2H), 11.43 (s， 9H)，
(1R，5 6 -6- ((甲基 (7H-吡咯 1.24-1.26 (m, 2H), 1.01-1.02 (m, 并 [2，3-d]嘧啶 -4-基)氨基)甲 1H)
基) -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷
-3-甲酸叔丁酯
、
白色 316.2 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 固体 [M+1] 10.31 (s， 1H), 8.27 (s， 1H), 7.04 'V (s, 1H)， 6.60 (s, 1H)， 3.66-3.68 、
(m, 5H)， 3.42 (s， 3H), 3.30-3.34 (m， 2H), 3.11-3.14 (m, 2H),
2-((lR，5 6r)-6- ((甲基 (7H-吡 1.48-1.56 (m 2H), 0.82-0.90 (m， 咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-基)氨基） 1H)
甲基) -3-氮杂双环并 [3.1.0]己
烷 -3-基)乙酸甲酯
V 白色 312.2 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 固体 [M+1] 10.32 (s， 1H), 8.29 (s， 1H), 7.06
(s, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.82-3.86
、 (s, 4H), 3.72-3.73 (m， 1H), 3.45
(s, 3H), 3.40-3.43 (m, 1H), 人 Μ
1.75-1.77 (m, 1H), 1.60-1.64 (m, 环丙基 ((1R，5 6 -6- ((甲基 1H), 0.94-0.95 (m， 1H)，
(7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-基） 0.72-0.74 (m, 2H), 0.69-0.70 (m, 氨基)甲基) -3-氮杂双环并 2Η)
[3丄 0]己垸 -3-基)甲酮
136 。 白色 316.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 固体 [M+1] δ 11.60 (s， IH), 8.05-8.15 (m，
IH), 7.06-7.18 (m, 1H)，
6.49-6.58 (m, IH), 5.38-5.55 (m, IH), 4.76-4.91 (m, 1H)，
( -2-羟基 4.22-4.38 (m, IH), 3.55-3.71 (m，
2H), 3.19-3.30 (m, IH), 3.18 (s, -1 -((1R，5 & 6R)-6- ((甲基 (7H- 3H), 2.70-2.81 (m, 1H)， 吡咯并 [2,3-d]嘧啶 -4-基)氨
1.92-2.05 (m, 2H), 1.68-1.82 (m, 基)甲基; )-3-氮杂双环并 2H), 1.15-1.25 (m， 3H)
[3丄 0]己烷 -3-基)丙烷 -1-酮
137 白色 336.1 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ
^。
固体 [M+1] 10.61 (s， IH), 8.20 (s， IH), 7.07 V (s, 1H)， 6.60 (s, 1H)， 3.79-3.80 、 (m， 2H), 3.57-3.59 (m， 2H), 3.46
0 (s， 3H)， 3.35-3.37 (m, 2H),
入 Η
2.89-2.99 (m, 2H), 1.34-1.36 (m
ΛΚ((1^55',6 -3- (乙基磺酰
2H), 1.27-1.30 (m, 2H), 基) -3-氮杂双环并 [3.1.0]己垸 1.19-1.21 (m, IH)
-6-基)甲基;) 甲基 -7H-吡咯
并 [2，3-d]嘧啶 -4-胺
138 白色 258.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 固体 [M+1] δ 11.61 (s, IH), 8.04 (s, 1H)，
、人 7.10 (s, IH), 6.58 (s, 1H)，
4.52-4.54 (m, IH), 3.38-3.29 (m, 6H), 3.11-3.14 (m, 2H), 、人
1.89-1.90 (m, 2H), 1.51-1.57 (m,
N-((R)-1 -((1R,5 6r)-3-氮杂
2H), 1.19-1.21 (m, 3H) 双环并 [3.1.0]己烷 -6-基)乙
基) 甲基 -7H-吡咯并
[2，3-d]嘧啶 -4-胺
139 白色 244.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 固体 [M+1] δ 8.38 (s, IH), 7.07 (s, 1H)， 6.61
、 (s, 1H)， 3.74-3.76 (m, 2H), 3.48
(s， 3H)， 3.08-3.15 (m, 4H)，
、人 Β 1.29-1.33 (m, 2H), 0.98-0.99 (m,
N-((lR，55',6r)-3-氮杂双环并 IH)
[3丄 0]己垸 -6-基)甲基) 甲
基 -7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -4- 胺
140 黄色 316.2 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 固体 [M+1] 11.60 (s， IH), 8.33 (s， 1H)，
7.08-7.15 (m, IH), 6.55-6.65 (m,
、人
IH), 5.90-6.04 (m, 1H)， 、人 4.30-4.47(m, IH), 3.86-3.97 (m,
2-羟基 IH), 3.71 -3.79 (m, 1H)，
Figure imgf000121_0001
Figure imgf000122_0001
Figure imgf000123_0001
Figure imgf000124_0001
测试例：
生物学评价
测试例 1、 本发明化合物对 JAK 1激酶的活性抑制的测定
体外 JAK 1激酶活性的抑制通过以下的方法进行测试。
以下所述的体外激酶实验可测定受试化合物对 JAK1激酶的抑制活性。 将测试 化合物溶解于二甲基亚砜中， 并根据试验需要用水稀释至各浓度梯度。 配制底物 (cell signaling technology, 货号： 1305s)和 ATP(2 mM)反应液， 用水稀释 ATP和 DTT 得到中浓度为 20 μΜ ATP禾 B 1.2 μΜ底物溶液， 将适量 JAK1激酶 (Invitrogen, 货号： pv4774)与 4x缓冲液 (50 mM HEPES, pH 7.3 , 125 mM NaCl, 24 mM MgCl2， 1.25 mM DTT自行配置）混合， 终浓度 8 ng^L。 向每个反应微孔板 [DELFIA® Streptavidin-coated clear plate (Perkin Elmer, 货号： AAAND-0005)]中分别加入 17.5 配置好的 ATP和底物混合液， 5 测试化合物水溶液 (对照和空白中只加 5 纯 水)及 7.5 上述酶溶液 (对照中只加 4x缓冲液)。 各管充分混匀后， 于室温 (27°C)孵 育 50分钟后， 用洗液洗板， 控干， 重复 3次， 加入 HRP整合抗体 [Phospho-Tyrosine Mouse mAb (P-Tyr-100) (HRP Conjugate, Cell signaling Technology, 货号： 5465)]， 孵育 1小时。用洗液洗板，控干，重复 3次，加入 TMB (Sigma, 货号 T4444), 显色 5〜 15分钟。 加入终止液 (1个当量硫酸溶液)终止反应。 在 novostar酶标仪上， 以 450 nm 波长测吸光值。 化合物的 IC5Q值可通过不同浓度下受试化合物对于 JAK1活性的抑 制数值计算得出。
本发明化合物的活性
本发明化合物的生化学活性通过以上的试验进行测定， 测得的 IC5。值见下表 l o
表 1 本发明化合物对 JAK1激酶的活性抑制的 IC5o
实施例编号 IC50 (JAK1/ Bio) ( nM)
Figure imgf000125_0001
ZZ6980/ZT0ZN3/X3d 6CST60/C10Z OAV 81 113
82 49
83 50
84 73
85 80
86 10
92 131
93 70
94 45
99 0.3
104 109
109 15
111 96
112 96
113 23
114 2
117 95
119 48
121 1
124 119
125 0.2
128 13
129 36
147 1
148 8
150 40
151 106
155 4
156 171
结论： 本发明实施例化合物对 JAK1激酶增殖均有明显地抑制作用。 测试例 2、 本发明化合物对 JAK2激酶的活性抑制的测定
体外 JAK2激酶活性的抑制通过以下的方法进行测试。
以下所述的体外激酶实验可测定受试化合物对 JAK2激酶的抑制活性。将测试 化合物溶解于二甲基亚砜中， 并根据试验需要用水稀释至各浓度梯度。 配制底物 (cell signaling technology, 货号： 1305s)和 ATP(2 mM)反应液， 用水稀释 ATP和 DTT得到中浓度为 20 μΜ ATP和 1.2 μΜ底物溶液， 将适量 JAK2激酶 (Invitrogen, 货号： pv4210)与 4x缓冲液 (50 mM HEPES， pH 7.3 , 125 mM NaCl, 24 mM MgC12, 1.25 mM DTT 自行配置)混合， 终浓度 8 ng L。 向每个反应微孔板 [DELFIA® Streptavidin-coated clear plate (Perkin Elmer, cat: AAAND-0005)]中分别加入 17.5 L 配置好的 ATP和底物混合溶液， 5 测试化合物水溶液 (对照和空白中只加 5 μΐ 纯水)及 7.5 μΐ上述酶溶液 （对照中只加 4x缓冲液)。各管充分混匀后，于室温 (27°C) 孵育 50分钟后，用洗液洗板，控干，重复 3次，加入 HRP整合抗体 [Phospho-Tyrosine Mouse mAb (P-Tyr-100) (HRP Conjugate, Cell signaling Technology, 货号： 5465)]， 孵育 1小时。 用洗液洗板， 控干， 重复 3次， 加入 TMBCSigma, 货号 T4444), 显 色 5〜15分钟。 加入终止液 (； 1个当量硫酸溶液)终止反应。 在 novostar酶标仪上， 以 450 nm波长测吸光值。化合物的 IC5。值可通过不同浓度下受试化合物对于 JAK2 活性的抑制数值计算得出。
本发明化合物的活性
本发明化合物的生化学活性通过以上的试验进行测定， 测得的 IC5。值见下表
2。
表 2 本发明化合物对 JAK2激酶的活性抑制的 IC:
实施例编号 IC50 (JAK2/ Bio) ( nM)
6 45
17 3
22 54
24 77
34 5
35 16
36 75
37 72
38 7
39 113
40 23
48 31
49 14
50 7
56 32
61 25
65 179
68 18
69 4
73 47
74 56
75 156 86 52
92 203
99 5
1 1 1 146
1 13 178
1 14 140
121 31
125 14
128 196
134 60
135 2
147 5
148 23
150 23
151 127
155 41
结论： 本发明实施例化合物对 JAK2激酶增殖均有明显地抑制作用。 测试例 3、 本发明化合物对 JAK3激酶的活性抑制的测定
体外 JAK3激酶活性的抑制通过以下的方法进行测试。
以下所述的体外激酶实验可测定受试化合物对 JAK3激酶的抑制活性，测试化 合物溶解于二甲基亚砜中， 并根据试验需要用水稀释至各浓度梯度。配制底物 (cell signaling technology, 货号： 1305s)和 ATP反应液， 用水稀释 ATP和 DTT得到中 浓度为 20 μΜ ATP(2 mM)和 1.2 μΜ底物溶液，将适量 JAK3激酶 (Invitrogen, 货号： pv3855)与 4x缓冲液 (50 mM HEPES, pH 7.3, 125 mM NaCl, 24 mM MgC12， 1.25 mM DTT 自行配置）混合， 终浓度 8 ng^L。 向每个反应微孔板 [DELFIA® Streptavidin-coated clear plate (Perkin Elmer, 货号： AAAND-0005)]中分别加入 17.5 μL配置好的 ATP和底物混合溶液， 5 μL测试化合物水溶液 (对照和空白中只加 5 μL 纯水)及 7.5 μΐ上述酶溶液 (对照中只加 4x缓冲液)。各管充分混匀后，于室温 (27°C) 孵育 50分钟后，用洗液洗板，控干，重复 3次，加入 HRP整合抗体 [Phospho-Tyrosine Mouse mAb (P-Tyr-100) (HRP Conjugate, Cell signaling Technology, 货号: 5465)]， 孵育 1小时。 用洗液洗板， 控干， 重复 3次， 加入 TMB (Sigma, 货号 T4444), 显 色 5〜15分钟。 加入终止液 (； 1个当量硫酸溶液)终止反应。 在 novostar酶标仪上， 以 450 nm波长测吸光值。化合物的 IC5。值可通过不同浓度下受试化合物对于 JAK3 活性的抑制数值计算得出。
本发明化合物的活性
本发明化合物的生化学活性通过以上的试验进行测定， 测得的 IC5。值见下表 3 o
表 3 本发明化合物对 JAK3激酶的活性抑制的 IC
Figure imgf000129_0001
结论： 本发明实施例化合物对 JAK3激酶增殖均有明显地抑制作用。 测试例 4、 本发明化合物对人红系白血病细胞株 TF-1的增殖抑制测定 下面的体外试验是用来测定本发明化合物对人红系白血病细胞株 TF-1的增殖 抑制活性。
以下所述的体外细胞试验可测定受试化合物对白介素 IL-4 (所述 IL-4 介导 JAK3通路）介导的增殖抑制活性， 其活性可用 IC5Q值来表示， 从而不但能够反应 受试化合物对 JAK2和 JAK3激酶抑制作用， 同时能反映化合物对该两种激酶的选 择性。
此类试验的一般方案如下： 首先将 TF-1细胞 (；购于 ATCC， number: CRL 2003) 以适宜细胞浓度 8000 个细胞 /mL 介质接种 96孔培养板上， 每孔加入 10 ng/mL IL-4 ( Invitrogen, Catalog Number: PHC0044 ) 。 再用培养基配置 10x系列浓度递度 (10000、 1000、 100、 10、 1和 0.1 nM)受试化合物溶液， 将配好的 10x化合物溶液 加入到上述准备好的含 IL-4的 96孔细胞板内， 连续培养 72个小时。 72小时后， 可用细胞计算试剂盒 8 (Cell Counting Kit-8， 货号： CK04， 购于 Dojindo)方法进行 测试化合物对于抑制细胞增殖活性。 IC5Q值可通过一系列不同浓度下， 受试化合物 对于细胞的抑制数值进行计算。
本发明化合物活性本发明化合物生物活性由上述分析所得， 计算所得的 IC50 值如下表 4:
表 4本发明化合物对 TF-1细胞的增殖抑制的 IC:
Figure imgf000130_0001
结论： 本发明化合物对 TF-1细胞由 IL-4通路 (JAK3 I JAK2)介导的增殖有明 显的抑制活性。 测试例 5、 本发明化合物对 T细胞的增殖抑制测定
下面的体外试验是用来测定本发明化合物对 T细胞的增殖抑制活性。
以下所述的体外细胞试验可测定受试化合物对 T 细胞的增殖抑制活性， 其活 性可用 IC5Q值来表示。
试验方案如下： 首先将 PBMC细胞株 (购于上海市血液中心)离心去上清计数， 用培养基 [RPMI-1640 (Hyclone , 货号 SH30809.01B)+10%Fetal Bovine Serum (GIBCO, 货号 10099)+l%Pen Strep (GIBCO, 货号 15140)]加 Anti-Human CD3 functional Grade purified (eBioscience,货号 16-0037-81) 200 μg在 5%二氧化碳培养 箱 37°C培养 3 天， 细胞浓度为 2x l06/mL。 3 天后洗涤细胞三次， 重悬， 稀释为 2x l06/mL, 加入重组人 IL-2 (Peprotech, 货号 200-02) 10 ng/mL继续培养 3天， 之后洗涤细胞 3次， 稀释为 5x l05/mL， 每孔 80 接种于 96孔培养板。药物初始 浓度为 l mM， 用培养基稀释为 10000、 2500、 625、 156、 39、 9.8、 2.4、 0.6 μΜ， 取 10 pL分别加入相应的细胞孔， 对照孔中加入 10 pL培养基， 置于培养箱， 1小 时后加 10 μΐ,培养基于阴性对照孔， 其余加入 IL-2 10 ng/mL, 继续培养箱培养 72 小时， 3天后用 ATPlite™ Luminescence Assay System试剂盒（ PerkinElmer货号 6016947)进行检测。 IC5Q值可通过一系列不同浓度下， 受试化合物对于细胞的抑制 数值进行计算。
本发明化合物活性本发明化合物生物活性由上述分析所得， 计算所得的 IC50 值如下表 5 :
表 5本发明化合物对 T细胞的增殖抑制的 IC
实施例编号 IC50(T cell)/nM
6 414
8 460
11 705
13 754
14 712
15 853
17 29
19 724
21 892
22 281
23 543
24 851
27 253
34 54 37 453
38 71
40 48
41 70
48 23
56 119
68 824
73 518
74 68
84 509
86 130
94 127
99 54
109 762
114 40
121 24
128 167
147 79
148 48
150 221
结论： 本发明化合物均对 τ细胞具有明显的增殖抑制活性。 药代动力学评价
测试例 6、 本发明化合物的药代动力学测试
1、 摘要
以大鼠为受试动物， 应用 LC/MS/MS法测定了大鼠灌胃给予实施例 6化合物、 实施例 17化合物、 实施例 22化合物、 实施例 34化合物、 实施例 35化合物、 实施例 40化合物、 实施例 48化合物、 实施例 49化合物、 实施例 99化合物、 实施例 114化合 物、 实施例 121化合物、 实施例 125化合物、 实施例 128化合物和实施例 148化合物 后不同时刻血浆中的药物浓度。 研究本发明化合物在大鼠体内的药代动力学行为， 评价其药动学特征。
2、 试验方案
2.1 试验药品
实施例 6化合物、 实施例 17化合物、 实施例 22化合物、 实施例 34化合物、 实施 例 35化合物、 实施例 40化合物、 实施例 48化合物、 实施例 49化合物、 实施例 99化 合物、 实施例 114化合物、 实施例 121化合物、 实施例 125化合物、 实施例 128化合 物和实施例 148化合物。
2.2 试验动物 健康成年 SD大鼠 56只， 雌雄各半， 平均分成 14组， 每组 4只， 购自上海西普尔 -必凯实验动物有限公司， 动物生产许可证号： SCXK (沪 )2008-0016。
2.3 药物配制
称取一定量药物， 力口 l .O mL二甲基亚砜配制成 1.0 mg/mL悬浊液。
2.4 给药
SD大鼠禁食过夜后灌胃给药， 给药剂量均为 10.0 mg/kg, 给药体积均为 10.0
3. 操作
大鼠灌胃给药实施例 6化合物、 实施例 17化合物、 实施例 22化合物、 实施 例 34化合物、 实施例 35化合物、 实施例 40化合物、 实施例 48化合物、 实施例 49化合物、 实施例 99化合物、 实施例 114化合物、 实施例 121化合物、 实施例 125化合物、实施例 128化合物和实施例 148化合物， 于给药前及给药后 0.5， 1.0， 2.0， 3.0， 4.0， 6.0， 8.0， 12.0， 24.0， 36.0小时由眼眶采血 0.2 mL， 置于肝素化试 管中， 4°C、 10000转 /分钟离心 10 分钟分离血浆， 于 -20°C保存， 给药后 2小时进 食。
测定不同浓度的药物灌胃给药后大鼠血浆中的待测化合物含量： 取给药后各 时刻的大鼠血浆 50 L， 加入内标溶液 50 L， 甲醇 100 L， 涡旋混合 3 分钟， 离 心 10 分钟 （13500 转 /分钟)， 血浆样品取上清液 10 L进行 LC/MS/MS分析。
4、 药代动力学参数结果
本发明化合物的药代动力学参数如下:
药代实验 (10 mg/kg)
血药浓度
编 号 曲线面积 半衰期 滞留时间 清除率 表观分布容积
Cmax AUC CL/F Vz/F tl/2 (h) MRT(h)
(ng /mL) (ng/mL*h) (ml/min/kg) (ml/kg) 实施例 6 1227士 549 2210士 1472 4.01士 1.52 2.19士 0.60 110士 71 34475±20986 实施例 17 1482士 177 4762士 1684 2.03士0.82 3.10士1.04 38.7士 13.7 6200士 1690 实施例 22 2965士 2113 6986士 4559 2.87士 0.70 2.60士 0.10 34.6士 22.7 9394士 8062 实施例 34 2668士 1449 14881士 10395 2.10±0.73 3.81士 0.82 18.3士14.2 2760士 1530 实施例 35 1220士 244 3075士 1336 2.11±0.67 3.02士 1.33 63.3±28.0 10418士 2040 实施例 40 1521士 317 5228士 1169 2.72士1.82 3.27士 0.68/ 33.2士7.7 6990士 3390 实施例 48 2071士 1473 9617士 7909 2.43士0.75 3.40士 0.91 31.9±26.9 7203士 8113 实施例 49 1061士 677 5997士 4741 3.53士 1.72 5.32士 0.96 46.1士 35.6 18063士 20748 实施例 99 2668士 1449 14881士 10395 2.10±0.73 3.81士 0.82 18.3士 14.2 2760士 1530 实施例 114 1226士 829 2935士 2217 2.38士 0.67 2.39士 0.43 104士 88 19115士 15952 实施例 121 2071士 1473 9617士 7909 2.43士0.75 3.40士 0.91 31.9士 26.9 7203士 8113 实施例 125 1061士 677 5997士 4741 3.53士 1.72 5.32士 0.96 46.1士 35.6 18063士 20748 实施例 128 1423士 150 2322士 1029 1.62士 0.28 1.73士 0.50 84.3士 37.8 11378士 4148 实施例 148 1521士 317) 5228士 1169 2.72士 1.82 3.27士 0.68 33.2士 7.7 6990士 3390 结论： 本发明化合物的药代吸收良好， 具有明显的药代动力学优势。

Claims

权利要求书:
1、 一种通式（ I )所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映 异构体、 非对映异构体、 及 的盐：
Figure imgf000135_0001
其巾：
A为 CH或 N;
L为键或烷基；
R1选自氢原子、 烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 -(CH2)n C(0)OR15、 -OC(0)R15、 -C(0)R15、 -C(0)NR16R17、 -NHC(0)R15、 -NR16R17、 -OC(0)NR16R17、 -NHC(0)NR16R17或 -S(0)mR15， 其中所述的烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基 任选进一步被一个或多个选自卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 烷基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 -(CH2)nC(0)OR15、 -OC(0)R15、 -C(0)R15、 -C(0)NR16R17、 -NHC(0)R15 、 -NR16R17 、 -OC(0)NR16R17 、 -NHC(0)NR16R17 、 -S(0)mR15 、 -NHC(0)(0)R15或 -NHS(0)mR15的取代基所取代；
R2或 R4各自独立选自氢原子或烷基；
R或 R3各自独立选自氢原子、 卤素或烷基；
R5或 R6各自独立地选自氢原子、 烷基或芳基， 其中所述的烷基或芳基任选进 一步被一个或多个选自烷基或卤素的取代基所取代；
R7、 R8、 R9或 R1Q选自氢原子、 烷基、 羟烷基或 素， 或者， R7与 R8， 或 R9 与 R1Q—起形成氧代基；
I 11、 R12、 R13或 R14选自氢原子、 烷基或卤素， 或者， R11与 R12， 或 R13与 R14—起形成氧代基；
R15选自氢原子、 烷基、 环烷基、 杂环基、 烯基、 块基、 芳基或杂芳基， 其中 所述的烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多 个选自烷基、 卤素、 羟基、 氰基、 氨基、 硝基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 -(CH2)nC(0)OR18、 -OC(0)R18、 -C(0)R18、 -C(0)NR19R2。、 -NHC(0)R18、 -NR19R20、 -OC(0)NR19R20、 -NHC(0)NR19R20、 -S(0)mR18、 -NHC(0)OR18 或 -NHS(0)mR18的取代基所取代； R16或 R17各自独立地选自氢原子、 烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基， 其中所述的烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个 或多个选自烷基、 卤素、 羟基、 氰基、 氨基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 羟烷基、 块基、 芳基、 杂芳基、 羧酸基、 羧酸酯基或 -OR18的取代基所取代；
R18选自氢原子、 烷基、 环烷基、 杂环基、 羟烷基、 芳基或杂芳基；
R19或 R2Q各自独立地选自氢原子、 烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基； m为 0、 1或 2;
n为 0、 1或 2;
p为 0、 1或 2;
q为 0、 1或 2;
s为 0、 1或 2; 且
t为 0、 1或 2。
2、 根据权利要求 1所述的通式（I )所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其可药用的盐， 其 为通式 (II)所示的化合物或其
Figure imgf000136_0001
其中： A、 L、 R、 Rl-Rw, p或 q的定义如权利要求 1中所述 (
3、 根据权利要求 1或 2所述的通式（ I )所示的化合物或其互变异构体、 内消 旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其可药用的 盐， 其为通式 (III)所示的化合
Figure imgf000136_0002
其中： A、 L、 R、 R R3、 R5〜R1()、 p或 q的定义如权利要求 1中所述。
4、 根据权利要求 1或 2所述的通式（ I )所示的化合物或其互变异构体、 内消 旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其可药用的 盐， 其为通式（ IV-a )或（ IV-b )所示的化合物或其可药用的盐:
Figure imgf000137_0001
其中： A、 L、 R、 R R3或 R5〜R1() 的定义如权利要求 1中所述 c
5、 根据权利要求 1或 2所述的通式（ I )所示的化合物或其互变异构体、 内消 旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其可药用的 盐， 其为通式（ V-a )或（ V-b )所示的化合物或其可药用的盐：
Figure imgf000137_0002
其中： R R5、 R6或 L的定义如权利要求 1中所述。
6、 根据权利要求 1或 2所述的通式（ I )所示的化合物或其互变异构体、 内消 旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其可药用的 盐， 其为通式 VI-a )或（ VI-b )所示的化合物或其可药用的盐：
Figure imgf000137_0003
其中： A、 L、 R、 R1, R3、 R5〜R12或 t 的定义如权利要求 1中所述。
7、 根据权利要求 1或 2所述的通式（ I )所示的化合物或其互变异构体、 内消 旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其可药用的 盐， 其为通式（ VII-a )或（ VII-b )所示的化合物或其可药用的盐：
Figure imgf000138_0001
( Vll-a ) ( Vll-b )
其中： R R5、 R6、 R"、 R12、 L或 t的定义如权利要求 1中所述。
8、根据权利要求 1〜7任意一项所述的通式（ I )所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其可药 用的盐， 其中 L为键。
9、根据权利要求 1〜8任意一项所述的通式（ I )所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其可药 用的盐， 其中 R1选自烷基、 杂芳基、 -(CH2)n C(0)OR15、 -C(0)R15、 -C(0)NR16R17、 -或 -S(0)2R15， 其中所述的烷基、 或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、 羟 基、 氰基或 -(CH2)nC(0)OR15的取代基所取代；
R15选自氢原子、 烷基、 环烷基、 杂环基、 烯基、 块基、 芳基或杂芳基， 其中 所述的烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多 个选自烷基、 卤素、 羟基、 氰基、 氨基、 硝基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 -(CH2)nC(0)OR18、 -OC(0)R18、 -C(0)R18、 -S(0)2R18、 -NHC(0)(0)R18、 -NHS(0)2R18或 -NR19R2Q的取代基所取代； 优选为 R11选自烷基或环烷基， 其中所 述的烷基、 环烷基或杂环基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、 羟基、 氰基、氨基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、 -(CH2)nC(0)OR18、 -OC(0)R18、 -C(0)R18、 -S(0)2R18、 -NHC(0)OR18、 -NHS(0)2R18或 -NR19R2°的取代基所取代；
R16或 R17各自独立地选自氢原子、 烷基或杂芳基； 所述的杂芳基任选进一步 被一个或多个选自烷氧基、 环烷基、 羟烷基、 块基或 -OR18的取代基所取代；
R18选自氢原子、 烷基或羟烷基；
R19或 R2Q各自独立地选自氢原子或烷基； 且
n为 0、 1或 2。
10、 根据权利要求 1〜9任意一项所述的通式（ I )所示的化合物或其互变异构 体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其 可药用的盐， 其中 R5或 R6各自独立地选自氢原子或烷基， 优选为氢原子或甲基。
11、 根据权利要求 1〜4、 6、 8-10任意一项所述的通式（ I )所示的化合物或其 互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形 式、 及其可药用的盐， 其中 R7、 R8、 R9或 R1Q各自独立地选自氢原子、 烷基或羟 烷基， 优选为氢原子、 甲基或羟甲基。
12、 根据权利要求 1、 6或 7任意一项所述的通式（ I )所示的化合物或其互变 异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其可药用的盐， 其中 Ru、 R12、 R13或 R14各自独立地为氢原子。
13、 根据权利要求 1、 6或 7任意一项所述的通式（ I )所示的化合物或其互变 异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其可药用的盐， 其中 R11与 R12或 R13与 R14—起形成氧代基。
14、 根据权利要求 1-4或 6任意一项所述的通式（ I )所示的化合物或其互变异 构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及 其可药用的盐， 其中 为！^。
15、 根据权利要求 1〜14任意一项所述的通式（ I )所示的化合物或其互变异构 体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其 可药用的盐， 其中该化合物为：
Figure imgf000140_0001
Figure imgf000141_0001
WO 2013/091539 PCT/CN2012/086922
Figure imgf000142_0001
16、 一种通式（ IB )所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对 映异构体、 非对映异构体、
Figure imgf000143_0001
(IB) 其巾：
L为键或烷基；
R1选自氢原子、 烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 -(CH2)n C(0)OR15、 -OC(0)R15、 -C(0)R15、 -C(0)NR16R17、 -NHC(0)R15、 -NR16R17、 -OC(0)NR16R17、 -NHC(0)NR16R17或 -S(0)mR15， 其中所述的烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基 任选进一步被一个或多个选自卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 烷基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 -(CH2)nC(0)OR15、 -OC(0)R15、 -C(0)R15、 -C(0)NR16R17、 -NHC(0)R15 、 -NR16R17 、 -OC(0)NR16R17 、 -NHC(0)NR16R17 、 -S(0)mR15 、 -NHC(0)(0)R15或 -NHS(0)mR15的取代基所取代；
R2选自氢原子或烷基；
R5或 R6各自独立地选自氢原子、 烷基或芳基， 其中所述的烷基或芳基任选进 一步被一个或多个选自烷基或卤素的取代基所取代；
R7、 R8、 R9或 R1Q选自氢原子、 烷基、 羟烷基或卤素， 或者， R7与 R8， 或 R9 与 R1Q—起形成氧代基；
I 11、 R12、 R13或 R14选自氢原子、 烷基或卤素， 或者， R11与 R12， 或 R13与
R14—起形成氧代基；
R15选自氢原子、 烷基、 环烷基、 杂环基、 烯基、 块基、 芳基或杂芳基， 其中 所述的烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多 个选自烷基、 卤素、 羟基、 氰基、 氨基、 硝基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 -(CH2)nC(0)OR18、 -OC(0)R18、 -C(0)R18、 -C(0)NR19R2。、 -NHC(0)R18、 -NR19R20、 -OC(0)NR19R20、 -NHC(0)NR19R20、 -S(0)mR18、 -NHC(0)OR18 或 -NHS(0)mR18的取代基所取代；
R16或 R17各自独立地选自氢原子、 烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基， 其中所述的烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个 或多个选自烷基、 卤素、 羟基、 氰基、 氨基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 羟烷基、 块基、 芳基、 杂芳基、 羧酸基、 羧酸酯基或 -OR18的取代基所取代；
R18选自氢原子、 烷基、 环烷基、 杂环基、 羟烷基、 芳基或杂芳基；
R19或 R2Q各自独立地选自氢原子、 烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基； m为 0、 1或 2;
n为 0、 1或 2;
p为 0、 1或 2;
q为 0、 1或 2;
s为 0、 1或 2; 且
t为 0、 1或 2。
17、 一种制备根据权利要求 1所述的通式（ I )所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其可药 用
Figure imgf000145_0001
通式 (IA)化合物和通式 (IB)化合物，在碱性条件下进行反应，得到通式（I )化合 物;
其中： X为卤素， A、 L、 R、 R^R14^ p、 q、 s或 t的定义如权利要求 1中所
18、 一种制备根据权利要求 1所述的通式（ I )所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其可药 用盐的方法，
Figure imgf000145_0002
通式 (IC)化合物或其可药用的盐与羧酸、 酰氯、 磺酰氯、 羧酸酯、 环氧乙烷衍 生物或卤代物在碱性条件下在溶剂中进行反应， 得到通式（ I )化合物；
其中： A、 L、 R、 R^R14, p、 q、 s或 t的定义如权利要求 1中所述。
19、一种药物组合物， 所述药物组合物含有治疗有效剂量的根据权利要求 1〜 15中任何一项所述的通式（I )所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其可药用的盐及可药用的载体。
20、 根据权利要求 1〜15任何一项所述的通式（ I )所示的化合物或其互变异构 体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其 可药用的盐，或根据权利要求 19所述的药物组合物在制备抑制 JAK激酶的药物中 的用途； 所述的 JAK激酶优选自 JAK1、 JAK2或 JAK3。
21、 根据权利要求 20所述的用途， 其中所述的药物任选含有另外一种或多种 调节哺乳动物免疫系统的试剂、 抗癌剂或抗炎剂。
22、 根据权利要求 20或 21所述的用途， 其中所述的药物用于治疗或预防下 列障碍或疾病： 器官移植排斥、 自身免疫性疾病、 皮肤病、 变应性病症、 病毒性 疾病、 I型糖尿病与糖尿病并发症、 阿尔茨海默病、 干眼病、 骨髓纤维化、 血小板 增多症、 红细胞增多症或癌症。
23、 根据权利要求 22所述的用途， 其中器官移植排斥为异体抑制排斥或移植 物抗宿主疾病； 自身免疫性疾病为狼疮、 多发性硬化、 类风湿性关节炎、 青少年 关节炎、 银屑病、 溃疡性结肠炎、 克罗恩氏病或自体免疫性甲状腺疾病； 皮肤病 为牛皮癣、 皮疹或特应性皮炎； 变应性病症为哮喘或鼻炎病； 毒性疾病为乙型肝 炎、 丙型肝炎或水痘-带状疱疹病毒； 癌症为前列腺癌、 肾癌、 肝癌、 胰腺癌、 胃 癌、 乳腺癌、 肺癌、 头颈部癌、 甲状腺癌、 胶质母细胞瘤、 黑素瘤、 淋巴瘤、 白 血病、 皮肤 T-细胞淋巴瘤或皮肤 B-细胞淋巴瘤。
24、 根据权利要求 1〜15任何一项所述的通式（ I )所示的化合物或其互变异构 体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其 可药用的盐，或根据权利要求 19所述的药物组合物，其作为抑制 JAK激酶的药物； 所述的 JAK激酶优选自 JAK1、 JAK2或 JAK3。
25、 根据权利要求 1〜15任何一项所述的通式（ I )所示的化合物或其互变异构 体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其 可药用的盐， 或根据权利要求 19所述的药物组合物， 其与另外一种或多种调节哺 乳动物免疫系统的试剂、 抗癌剂或抗炎剂联合应用。
26、 根据权利要求 1〜15任何一项所述的通式（ I )所示的化合物或其互变异构 体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其 可药用的盐， 或根据权利要求 19所述的药物组合物， 其作为治疗或预防下列障碍 或疾病： 器官移植排斥、 自身免疫性疾病、 皮肤病、 变应性病症、 病毒性疾病、 I 型糖尿病与糖尿病并发症、 阿尔茨海默病、 干眼病、 骨髓纤维化、 血小板增多症、 红细胞增多症或癌症的药物； 其中器官移植排斥为异体抑制排斥或移植物抗宿主 疾病； 自身免疫性疾病为狼疮、 多发性硬化、 类风湿性关节炎、 青少年关节炎、 银屑病、 溃疡性结肠炎、 克罗恩氏病或自体免疫性甲状腺疾病； 皮肤病为牛皮癣、 皮疹或特应性皮炎； 变应性病症为哮喘或鼻炎病； 毒性疾病为乙型肝炎、 丙型肝 炎或水痘-带状疱疹病毒； 癌症为前列腺癌、 肾癌、 肝癌、 胰腺癌、 胃癌、 乳腺癌、 肺癌、 头颈部癌、 甲状腺癌、 胶质母细胞瘤、 黑素瘤、 淋巴瘤、 白血病、 皮肤 T- 细胞淋巴瘤或皮肤 B-细胞淋巴瘤。
27、 一种抑制 JAK激酶的方法， 其包括给予所需患者治疗有效量的根据权利 要求 1〜15任何一项所述的通式（I )所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外 消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其可药用的盐， 或根 据权利要求 19所述的药物组合物。
28、 根据权利要求 27所述的方法， 其中根据权利要求 1〜15任何一项所述的 通式（I )所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对 映异构体、 及其混合物形式、 及其可药用的盐， 或根据权利要求 19所述的药物组 合物与另外一种或多种调节哺乳动物免疫系统的试剂、 抗癌剂或抗炎剂联合应用。
29、 一种治疗或预防免疫系统障碍或疾病的方法： 其包括给予所需患者治疗 有效量的根据权利要求 1〜15任何一项所述的通式（ I )所示的化合物或其互变异构 体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其 可药用的盐， 或根据权利要求 19所述的药物组合物， 其中所述免疫系统障碍或疾 病选自： 器官移植排斥、 自身免疫性疾病、 皮肤病、 变应性病症、 病毒性疾病、 I 型糖尿病与糖尿病并发症、 阿尔茨海默病、 干眼病、 骨髓纤维化、 血小板增多症、 红细胞增多症或癌症。
30、 根据权利要求 29所述的方法， 其中器官移植排斥为异体抑制排斥或移植 物抗宿主疾病； 自身免疫性疾病为狼疮、 多发性硬化、 类风湿性关节炎、 青少年 关节炎、 银屑病、 溃疡性结肠炎、 克罗恩氏病或自体免疫性甲状腺疾病； 皮肤病 为牛皮癣、 皮疹或特应性皮炎； 变应性病症为哮喘或鼻炎病； 毒性疾病为乙型肝 炎、 丙型肝炎或水痘-带状疱疹病毒； 癌症为前列腺癌、 肾癌、 肝癌、 胰腺癌、 胃 癌、 乳腺癌、 肺癌、 头颈部癌、 甲状腺癌、 胶质母细胞瘤、 黑素瘤、 淋巴瘤、 白 血病、 皮肤 T-细胞淋巴瘤或皮肤 B-细胞淋巴瘤。
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