WO2013051680A1 - 経口投与用吸着剤 - Google Patents

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WO2013051680A1
WO2013051680A1 PCT/JP2012/075897 JP2012075897W WO2013051680A1 WO 2013051680 A1 WO2013051680 A1 WO 2013051680A1 JP 2012075897 W JP2012075897 W JP 2012075897W WO 2013051680 A1 WO2013051680 A1 WO 2013051680A1
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acf
fiber
oral administration
adsorbent
activated carbon
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泰美 西脇
村上　隆
伸晃 江藤
啓一郎 今泉
大滝　昭仁
島崎　賢司
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帝人ファーマ株式会社
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    • D01F9/14—Carbon filaments; Apparatus specially adapted for the manufacture thereof by decomposition of organic filaments

Definitions

  • the present invention relates to an adsorbent for oral administration, and particularly to an adsorbent for oral administration containing activated carbon fiber (hereinafter sometimes referred to as “ACF”) as an active ingredient.
  • ACF activated carbon fiber
  • kidney disease has an acute phase and a chronic phase, and it is said that about 11% of adults suffer from chronic kidney disease in particular, and the number thereof is increasing year by year (Non-patent Document 1). ).
  • chronic kidney disease a harmful toxic substance (urine toxin) that should be excreted outside the body accumulates in the blood or the like with a decrease in kidney function, resulting in a pathology called uremia.
  • uremia insomnia, headache, bad breath, decreased appetite, muscle weakness and sensory abnormalities, as well as high blood pressure, anemia, cardiac hypertrophy, etc.
  • uremia itself causes further impaired kidney function and is chronic. It is thought that the progress of kidney disease itself is also promoted (Non-patent Document 2).
  • Adsorbents to be taken orally are attracting attention because they can remove uremic toxins from the body and treat kidney and liver dysfunction.
  • the adsorbent described in Patent Document 1 is composed of a porous spherical carbon substance having a specific functional group (hereinafter sometimes referred to as “spherical activated carbon”), and is a uremic toxin that accumulates in the living body. And its precursors (eg indole acetic acid) can be adsorbed in the intestine and excreted in the stool, thereby reducing uremic toxins (eg indoxyl sulfate) in the blood.
  • spherical activated carbon a porous spherical carbon substance having a specific functional group
  • Patent Document 2 Patent Document 3, Non-Patent Document 3, Non-Patent Document 4, Non-Patent Document 5, Non-Patent Document 6, and Non-Patent Document 7).
  • medicinal charcoal (hereinafter sometimes referred to as “powdered activated carbon”) is known as an adsorbent to be taken orally, and pesticides such as insecticides and herbicides due to intentional or accidental accidents.
  • Acute drug addiction a condition that causes disturbance of consciousness, respiratory and / or circulatory system damage, or organ damage such as kidney or liver due to taking a large amount of analgesics or hypnotics in a short period of time
  • absorption into the body can be suppressed by adsorbing or precipitating poisons present in the digestive tract by taking medicinal charcoal, but the dose is 40-60 g for adults, Even in the case of children, 1 g / kg is required (Non-Patent Document 9), and the adsorption performance as a uremic toxin adsorbent is unknown.
  • Japanese Patent Publication No.62-11611 Japanese Examined Patent Publication No. 62-29368 Japanese Examined Patent Publication No. 63-60009
  • An object of the present invention is to provide an adsorbent for oral administration containing ACF which adsorbs or removes a toxic substance in a living body rapidly and in large amounts and has high adsorption performance or removal performance.
  • Another object of the present invention is to provide a therapeutic or prophylactic agent for renal diseases including ACF, or a therapeutic or prophylactic agent for dialysis complications.
  • an adsorbent for oral administration that exhibits even better adsorption performance than conventional adsorbents for oral administration made of spherical activated carbon
  • the present inventors have used ACF as an active ingredient. It has been found that an adsorbent for oral administration showing excellent adsorption performance and / or initial adsorption rate can be obtained.
  • the present invention is as follows. (1) A uremic toxin adsorbent for oral administration containing activated carbon fiber as an active ingredient. (2) The uremic toxin adsorbent for oral administration according to (1), wherein the activated carbon fiber has a micropore volume of 0.1 to 2.0 mL / g. (3) The uremic toxin adsorbent for oral administration according to (1) or (2), wherein the activated carbon fiber has a fiber length of 15 ⁇ m or more and a micropore volume of 0.5 to 1.0 mL / g.
  • the uremic toxin adsorbent for oral administration according to any one of (1) to (3) which is a therapeutic or prophylactic agent for renal diseases or a therapeutic or prophylactic agent for dialysis complications.
  • Fiber cross-sectional diameter is 5 to 50 ⁇ m, fiber length is 15 ⁇ m or more, specific surface area determined by BET method is 1400 to 2700 m 2 / g, and total pore volume is 0.8 to 1.8 mL / g, activated carbon fiber having a micropore volume of 0.5 to 1.0 mL / g.
  • the adsorbent for oral administration of the present invention has higher adsorption performance or is superior in terms of the initial adsorption rate as compared with conventional adsorbents for oral administration, harmful toxic substances in vivo in the intestine Can be adsorbed rapidly, and the dose can be reduced as compared with conventional adsorbents for oral administration.
  • the adsorptivity of high molecular weight compounds such as enzymes necessary for the living body is low, and it has sufficient selective adsorptivity.
  • the size is significantly smaller than the conventional adsorbent for oral administration, it is easy to take. From the above, the adsorbent for oral administration of the present invention is a therapeutic or prophylactic agent for renal diseases and a therapeutic or prophylactic agent for dialysis complications, which is superior to conventional adsorbents for oral administration.
  • ACF is an infusible treatment such as an oxidation treatment of raw materials in which acrylonitrile fiber, phenol fiber, and pitch (by-products such as petroleum, coal, and coal tar) are made into fibers, and then activation treatment is performed. It is also called activated carbon fiber or fibrous activated carbon.
  • ACF has the following characteristics.
  • A Purification of impurities of raw material components is performed at a high level.
  • B It has a highly oriented structure compared to spherical activated carbon because it is highly stretched in one direction in the spinning process.
  • C Production of a material having a high specific surface area and a high volume of micropores suitable for adsorption of low molecules such as uremic toxins can be expected.
  • D Compared to spherical activated carbon, the fiber cross-section diameter (hereinafter sometimes referred to as “fiber diameter”) (size) is more uniform.
  • E Compared to conventional spherical activated carbon, it is finer (diameter is 1/10 or less), and an increase in adsorption speed can be expected.
  • the fiber cross-sectional diameter is preferably 5 to 50 ⁇ m, more preferably 5 to 30 ⁇ m.
  • the diameter is less than 5 ⁇ m, the amount of adsorption and the rate of adsorption increase, but there are concerns about residual in vivo and uptake into cells, which is not preferable.
  • the diameter is larger than 50 ⁇ m, the adsorption rate is decreased, and the effect as an adsorbent for oral administration is lowered, which is not preferable.
  • the “average diameter” in the present invention refers to the value of Dv50 in the diameter of the fiber cross section described later.
  • the diameter can be controlled by the thickness and the degree of activation and the degree of stretching and / or shrinking in intermediate processing steps such as the thickness of the yarn used and flame resistance.
  • the shape of the fiber cross section of the ACF of the present invention depends on the cross sectional shape of the yarn used, such as a perfect circle, an ellipse, a chrysanthemum shape, and a polygon, and is not particularly limited.
  • the length of the fiber of the ACF in the present invention is not particularly limited, but is preferably 10 to 5000 ⁇ m, more preferably 15 to 3000 ⁇ m, further preferably 20 to 3000 ⁇ m, and still more preferably 90 to 3000 ⁇ m.
  • the length is greater than 5000 ⁇ m, the fibers tend to converge and become pills, which is not preferable. In order to improve this, it is effective to shorten the fiber.
  • a general pulverizer may be used.
  • the fiber can be pulverized by a ball mill, a jet mill, or a mechanical rotary pulverizer. Further, when the fiber shape is broken by pulverization, the adsorption ability is lowered.
  • the particles whose fiber shape is broken may be removed by sieving or a classifier.
  • the length is adjusted by cutting long fibers, or pulverizing (milling) long fibers, felt, or woven ACF.
  • processing such as sieving may be performed.
  • the ratio is preferably 250 ⁇ 4000m 2 / g surface area, more preferably 800 ⁇ 4000m 2 / g, even more preferably 600 ⁇ 3500m 2 / g.
  • the specific surface area is less than 250 m 2 / g, the amount of adsorbed uremic toxin decreases, which is not preferable.
  • the specific surface area is larger than 4000 m 2 / g, the pores expand, the adsorption amount of low molecular weight substances such as uremic toxins decreases, and the adsorption amount of beneficial high molecular weight substances such as enzymes increases.
  • the selective adsorptivity decreases, which is not preferable.
  • the total pore volume is preferably 0.2 to 3.0 mL / g, more preferably 0.4 to 2.0 mL / g.
  • the total pore volume is less than 0.2 mL / g, the amount of adsorbed uremic toxin decreases, which is not preferable.
  • the total pore volume is larger than 3.0 mL / g, the pores expand, the amount of adsorption of low molecular weight substances such as uremic toxins decreases, and the amount of adsorption of beneficial high molecular weight substances such as enzymes increases.
  • the selective adsorptivity to the element decreases, which is not preferable.
  • the total pore volume is further preferably 0.5 to 1.8 mL / g, more preferably 0.8 to 1.8 mL / g, and further preferably 1.0 to 1.7 mL / g.
  • the ACF in the present invention preferably has a micropore volume of 0.1 to 2.0 mL / g, more preferably 0.3 to 1.5 mL / g.
  • the micropore volume is more preferably 0.5 to 1.0 mL / g, and further preferably 0.6 to 0.8 mL / g.
  • the ACF in the present invention preferably has a mesopore volume of 0.8 mL / g or less, more preferably 0.7 mL / g or less, and even more preferably 0.5 mL / g or less.
  • the mesopore volume is larger than 0.8 mL / g, the amount of adsorption of beneficial high molecular weight compounds such as enzymes increases, which is not preferable.
  • the ACF in the present invention preferably has a macropore volume of 0.3 mL / g or less, more preferably 0.2 mL / g or less.
  • the raw material of ACF in the present invention is not particularly limited, and polyacrylonitrile (PAN), phenol, pitch, rayon, cellulose, aramid, polyimide, polyamide, polyamideimide, polyphenylenebenzobisoxazole, polyvinyl alcohol, polysulfone ether, polysulfone Fibers usually used as a raw material for ACF, such as polyphenylene oxide and lignin, can be used.
  • PAN polyacrylonitrile
  • phenol-based, pitch-based, and rayon-based ACFs are more preferable because they have excellent adsorption performance and / or productivity.
  • the ACF in the present invention can be produced, for example, by the following method, but is not limited thereto.
  • Commercially available ACF may be used.
  • ⁇ Polyacrylonitrile (PAN) ACF >> It can be obtained by oxidizing the polyacrylonitrile fiber in the air and then activating it. The oxidation treatment is performed at a temperature of 220 to 300 ° C. for 0.1 to 10 hours.
  • the activation method a gas activation method or a chemical activation method can be used, but the gas activation method is more preferable.
  • As the activation gas steam and / or carbon dioxide, and a mixed gas of these and an inert gas such as nitrogen can be used.
  • ⁇ Phenolic ACF >> It can be obtained by activating phenol novolac fibers.
  • phenol-based ACF if it is infusibilized (oxidized) in a liquid phase system or a gas phase system in advance, the polyacrylonitrile-based ACF does not require the necessary oxidation treatment, and only the activation treatment may be performed.
  • ⁇ Pitch ACF ⁇ It can be obtained by oxidizing the fibers of petroleum-based or coal-based isotropic pitch materials and then activating them.
  • ⁇ Rayon ACF ⁇ It can be obtained by activating rayon after oxidation in air.
  • the ACF in the present invention is in the form of a mixture mixed with two or more types of ACF or a conventionally known spherical activated carbon (for example, Cremedin (registered trademark)), or in combination, to treat or prevent a renal disease, or to combine dialysis. It can also be used as a therapeutic or prophylactic agent for symptom.
  • the ACF in the present invention may be reactivated (reactivated) using ACF as a raw material.
  • the type of raw material ACF is not limited. For example, PAN-based, phenol-based, pitch-based, rayon-based ACF, and the like are used.
  • the specific surface area of the ACF to be reactivated is 300 m 2 / g or more, preferably 500 to 2500 m 2 / g.
  • the specific surface area is larger than 2500 m 2 / g, the reactivation rate is increased, it becomes difficult to control the activation conditions, and ashing may occur, leading to a decrease in activation yield.
  • the activation conditions activation gas type, temperature, time, etc.
  • the ACF in the present invention is subjected to surface desorption by heat treatment at 400 to 1200 ° C.
  • the specific surface area of ACF used for heat processing is not specifically limited, 800 m ⁇ 2 > / g or more is preferable.
  • the inert gas is not particularly limited, and nitrogen gas, argon gas, helium gas and the like are used. Further, heat treatment may be performed at a room temperature to 500 ° C. with a reducing gas such as hydrogen gas.
  • the adsorbent for oral administration of the present invention contains the above-mentioned ACF as an active ingredient as a therapeutic or preventive agent for renal diseases or a therapeutic or prophylactic agent for dialysis complications.
  • the dosage form can be powders, granules, tablets, dragees, capsules, suspensions, sticks, sachets, jellies or emulsions.
  • an enteric capsule can be used as required in addition to normal gelatin.
  • When used as a tablet it must be unlocked to the original fibrous body in the body.
  • it can also be used in the form of a composite agent blended with an electrolyte regulator such as lanthanum carbonate, sevelamer hydrochloride, kalimate, or caixalate, which is another drug.
  • the adsorbent for oral administration of the present invention can be used in any dosage form such as a solid preparation, a semi-solid preparation, and a liquid preparation.
  • the preparation of the present invention is prepared using an additive usually used for formulation.
  • these additives include lactose, sucrose, glucose, corn starch, potato starch, crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, magnesium metasilicate aluminate, calcium hydrogenphosphate, etc.
  • Forming agents binders such as crystalline cellulose, carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, and polyvinylpyrrolidone; disintegrants such as starch, sodium carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, croscarmellose sodium, and carboxymethyl starch natrim; Lubricants such as talc and stearic acids; hydroxymethylpropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, and esters Coating agents such as cellulose; Coloring agents; Bases such as white petrolatum in the case of semi-solid preparations; Solvents such as ethanol, solubilizing agents such as ethanol, preservatives such as paraoxybenzoates in the case of liquid preparations, Examples include isotonic agents such as glucose, buffers such as citric acids, antioxidants such as L-ascorbic acid, chelating agents such as EDTA, and suspending and emulsifying agents such as polysorbate 80.
  • disintegrants such as starch, sodium carb
  • the dose of the active ingredient in the adsorbent for oral administration of the present invention is usually about 1 to 3000 mg / day, more preferably about 1 to 1000 mg / day, and the number of administration is usually 1 to 3 times / day. In the case of an adsorbent for oral administration made of conventional spherical activated carbon, it is usually about 6000 mg / day.
  • the adsorbent for oral administration of the present invention in addition to the uremic toxin adsorbent as a medicine, is used in a form in which it is contained in a food or drink or food additive, that is, as a uremic toxin adsorbent food or drink or food additive. It can also be applied to.
  • an appropriate amount of powder or liquid may be blended in accordance with the type or form of the basic food or food additive.
  • foods and drinks include blending into ordinary solid foods (for example, biscuits, bread, noodles), liquid foods (for example, soft drinks, drinks), and semi-liquid foods (for example, custard pudding, jelly), and food additives Examples thereof include ordinary preservatives, antioxidants, sweeteners, colorants, emulsifiers, seasonings, spices, and acidulants.
  • renal diseases include chronic kidney disease, acute renal failure, chronic pyelonephritis, acute pyelonephritis, chronic glomerulonephritis, acute progressive nephritic syndrome, nephrotic syndrome, nephrosclerosis, interstitial nephritis, diabetic nephropathy , Focal glomerulosclerosis, membranous nephropathy, multiple cystic kidney syndrome, renovascular hypertension, and hypertension syndrome, and secondary kidney disease associated with the above-mentioned primary disease, etc. Reference 10).
  • hyperphosphatemia, hyperkalemia, hyperuricemia, and hypernatremia associated with chronic kidney disease are also included as kidney diseases in a broad sense.
  • dialysis complications include pruritus, anemia, rest leg syndrome, heart failure, arteriosclerosis, dialysis amyloidosis, hyperphosphatemia, hyperkalemia, and pulmonary edema.
  • the activated carbon fiber of the present invention is low in the in vivo uremic toxins such as indoxyl sulfate, indole, indoleacetic acid, guanidinoacetic acid, paracresol, hippuric acid, furandicarboxylic acid, homocysteine, etc., and precursors thereof. Excellent adsorptivity of molecular weight substances. Furthermore, the activated carbon fiber has a beneficial selective adsorption property that the adsorptivity of digestive enzymes (for example, amylase, trypsin, lipase) which are beneficial substances for living bodies is low.
  • digestive enzymes for example, amylase, trypsin, lipase
  • uremic toxin means uremic toxin which is a harmful toxic substance causing uremia, and includes uremic toxin itself as well as precursors thereof.
  • the adsorbent for oral administration of the present invention is less likely to cause side effects such as constipation caused by a large dose, is excellent in adsorption of low molecular weight organic compounds that are causative substances such as uremia, and has sufficient adsorption performance with a small dose It is possible to suppress adsorption of high molecular weight compounds such as enzymes necessary for living bodies.
  • an agent that is effective as an adsorbent for oral administration, particularly for patients exhibiting pathological conditions in which toxins accumulate in the body, such as chronic kidney disease.
  • the measuring method of the physical property in this application is as follows.
  • PITA-II manufactured by Seishin Enterprise Co., Ltd.
  • the value obtained by dividing the “area” of the fiber imaged by the measuring instrument by the “skeleton length” was taken as the fiber diameter of the fiber.
  • V the fiber volume
  • A the fiber diameter
  • B the fiber length.
  • the data of individual fibers are arranged in order of fiber diameter, and the volume of each fiber is summed from the smallest one, and the fiber diameter at the point where it reaches 10%, 50% and 90% of the total volume is 10% cumulative.
  • 50% and 90% fiber diameter hereinafter referred to as Dv10, Dv50, Dv90.
  • the calculated value of Dv50 was taken as the diameter (average diameter) of the fiber cross section.
  • Fiber length The fiber length was calculated by the following method. Using PITA-II (manufactured by Seishin Enterprise Co., Ltd.) which is an image analysis type particle size and shape distribution measuring instrument, using a lens magnification of 4 times, repeating a plurality of measurements, a total of 4000 to 8000 pieces The fiber shape of was measured.
  • PITA-II manufactured by Seishin Enterprise Co., Ltd.
  • the “maximum length” of the fiber imaged by the measuring instrument was taken as the fiber length.
  • V the fiber volume
  • A the fiber diameter
  • B the fiber length.
  • the data of individual fibers are arranged in the order of the length of the fibers, the sum of the volume of each fiber is taken from the smallest one, and the length of the fiber at the point where it reaches 10%, 50%, 90% of the total volume is calculated.
  • the cumulative fiber length was 10%, 50%, and 90%, respectively (hereinafter referred to as Dv10, Dv50, and Dv90).
  • the calculated value of Dv50 was defined as the fiber length (average length).
  • C Specific surface area (BET method) Using a specific surface area / pore distribution measuring device (AUTOSORB-1 manufactured by Quantachrome), the gas adsorption amount of ACF was measured, and the specific surface area was determined by the BET equation. Specifically, nitrogen was adsorbed to the sample ACF at ⁇ 196 ° C., and the relationship between nitrogen partial pressure and adsorption amount (adsorption isotherm) was measured.
  • AUTOSORB-1 a specific surface area / pore distribution measuring device manufactured by Quantachrome
  • W Nitrogen adsorption amount (g) at relative pressure (P / P 0 )
  • Wm Nitrogen adsorption amount when covered with a monolayer (g)
  • C BET constant P / P 0 and 1 / W (Po / P-1) are plotted using adsorption isotherm data with relative pressure (P / P 0 ) in the range of 0.05 to 0.35 according to BET equation (1). (BET plot), and the monolayer adsorption amount (Wm (g)) was calculated from the slope (s) and intercept (i) of the BET plot.
  • Micropore volume A pore having a pore diameter of 20 mm or less was defined as a micropore, and a pore volume of 20 mm or less was calculated from a pore diameter obtained from an adsorption isotherm and a cumulative pore volume curve.
  • Mesopore volume A pore having a pore diameter of 20 to 100 mm was defined as a mesopore, and a pore volume was calculated from a pore diameter obtained from an adsorption isotherm and a cumulative pore volume curve.
  • Macropore volume The micropore volume and the mesopore volume were subtracted from the total pore volume.
  • Example 1 Polyacrylonitrile-based ACF (fiber diameter 9 ⁇ m: trade name “Fineguard: FW-510” manufactured by Toho Kako Construction Co., Ltd.) was used. The characteristics of the ACF are shown in Table 1.
  • Example 2 Phenol-based ACF (fiber diameter 15 ⁇ m: trade name “Krakutiv” manufactured by Kuraray Chemical Co., Ltd.) was used. The characteristics of the ACF are shown in Table 1, the measurement results of the fiber length are shown in Table 2, and the fiber length distribution is shown in FIG.
  • Example 3 Phenol novolac fiber (fiber diameter 17 ⁇ m: trade name “Kinol” manufactured by Gunei Chemical Co., Ltd.) was activated with steam at 950 ° C. for 120 minutes to obtain ACF of the present invention. The properties of the obtained ACF are shown in Table 1.
  • Example 4 Pitch-based ACF (fiber diameter 15 ⁇ m: trade name “A-15” manufactured by Ador) was used. The characteristics of the ACF are shown in Table 1.
  • Example 5 A polyacrylonitrile-based oxidized fiber (fiber diameter: 14 ⁇ m: trade name “Pyromex” manufactured by Toho Tenax Co., Ltd.) was activated with steam at 950 ° C.
  • Phenol-based ACF (fiber diameter 15 ⁇ m: trade name “Krakutiv” manufactured by Kuraray Chemical Co., Ltd.) was heated to 900 ° C. under a nitrogen stream, then switched to water vapor and activated for 60 minutes. In the temperature lowering step after the completion of activation, the reaction was again stopped under a nitrogen stream to obtain the ACF of the present invention. The characteristics of the ACF are shown in Table 1.
  • Phenol-based ACF (fiber diameter 15 ⁇ m: trade name “Krakutiv” manufactured by Kuraray Chemical Co., Ltd.) was heated to 900 ° C.
  • Example 9 A polyacrylonitrile-based oxidized fiber (fiber diameter: 14 ⁇ m: trade name “Pyromex” manufactured by Toho Tenax Co., Ltd.) was activated with water vapor at 950 ° C. for 70 minutes to obtain an ACF of the present invention.
  • the properties of the obtained ACF are shown in Table 1.
  • Example 10 After pulverizing the ACF of Example 2, using a swirling air flow type sieving measurement apparatus, classification is performed using a sieve having an opening of 10 ⁇ m, and the ACF having a short fiber length is obtained by collecting the material passing through the sieve. It was.
  • the characteristics of the ACF are shown in Table 1, the measurement results of the fiber length are shown in Table 2, and the fiber length distribution is shown in FIG.
  • Table 11 Phenol-based ACF (fiber diameter 16 ⁇ m: trade name “Krakutiv” manufactured by Kuraray Chemical Co., Ltd.) was used. The characteristics of the ACF are shown in Table 1.
  • Example 12 Phenol novolac fiber (fiber diameter 12 ⁇ m: trade name “Kinol” manufactured by Gunei Chemical Co., Ltd.) was activated with water vapor at 900 ° C. for 50 minutes to obtain the ACF of the present invention.
  • the characteristics of the ACF are shown in Table 1, and the measurement results of the fiber cross-sectional diameter are shown in Table 3.
  • Phenol novolac fiber (fiber diameter 38 ⁇ m: trade name “Kinol” manufactured by Gunei Chemical Co., Ltd.) was activated with water vapor at 900 ° C. for 50 minutes to obtain the ACF of the present invention.
  • the characteristics of the ACF are shown in Table 1, and the measurement results of the fiber cross-sectional diameter are shown in Table 3.
  • a phenol novolac fiber (fiber diameter 17 ⁇ m: trade name “Kinol” manufactured by Gunei Chemical Co., Ltd.) was activated with water vapor at 500 ° C. for 10 minutes to obtain the ACF of the present invention.
  • the specific surface area of the ACF was less than 600 m 2 / g.
  • Example 15 Pitch-based ACF (fiber diameter 15 ⁇ m: trade name “A-20” manufactured by Ador) was used. The characteristics of the ACF are shown in Table 1.
  • Example 16 Rayon fibers (fiber diameter 31 ⁇ m) were treated with an aqueous ammonium phosphate solution, oxidized at 270 ° C. for 2 hours in the air, and then activated with water vapor at 900 ° C. for 50 minutes to obtain the ACF of the present invention. The characteristics of the ACF are shown in Table 1.
  • Example 17 Phenol-based ACF (fiber diameter 15 ⁇ m: trade name “Krakutiv” manufactured by Kuraray Chemical Co., Ltd.) was heated to 900 ° C.
  • the following adsorption performance was evaluated.
  • evaluation of uremic toxin adsorption performance in dietary ingredients Under conditions reflecting the state where food in the digestive tract assumed as an active site of the adsorbent is present, the uremic toxin adsorption performance of the adsorbent for oral administration of the present invention is measured, and the conventional adsorbent for oral administration and In order to compare the adsorption performance, the adsorption performance of the adsorbent for oral administration of the present invention in an eschar liquid which is an enteral nutrient (semi-digested nutrient) was measured.
  • Klemedin registered trademark, Kureha "Kremedin Fine Granules”
  • Kureha Kureha "Kremedin Fine Granules”
  • the ACFs of Examples 1 to 10 and the spherical activated carbon of Comparative Example 1 were dried at 115 ° C. for 4 hours, and 25 mg was accurately weighed and taken in a polypropylene tube.
  • Urine toxin indole acetic acid
  • esqualid Abbott
  • adsorption rate is 0% when the uremic toxin concentration is obtained when no adsorbent is used, and 100% when the uremic toxin is not present in the solution, and the uremic toxicity determined by liquid chromatography mass spectrometry. Calculated from elemental concentration.
  • the adsorption rate is shown as the time (h) required for 50% adsorption, with the adsorption amount after 24 hours being 100%.
  • the ACF of the present invention has a very high adsorption rate and a high adsorption rate compared to the spherical activated carbon of Comparative Example 1 in various ACFs with different raw materials. That is, the ACF of the present invention can adsorb indole acetic acid, which is a uremic toxin, rapidly and continuously in an organic solution similar to a state where food in the digestive tract is present.
  • the adsorbent for oral administration containing ACF of the present invention has a much superior uremic toxin adsorption performance than the conventional adsorbent for oral administration made of spherical activated carbon.
  • the adsorbent for oral administration containing activated carbon fiber is an adsorbent for oral administration having an adsorption performance superior to the conventional adsorbent for oral administration made of spherical activated carbon.
  • the ACF of the present invention has almost the same effect on the spherical activated carbon of Comparative Example 1 in various ACFs with different raw materials. It showed a high serum indoxyl sulfate lowering effect at a dose of 5 mg.
  • the ACF of the present invention was administered at a dose of 5 mg, the ACFs of Examples 11, 17 and 18 were administered 15 mg of the spherical activated carbon of Comparative Example 1, and the other ACFs were administered 30 mg of the spherical activated carbon of Comparative Example 1.
  • the adsorbent for oral administration containing ACF of the present invention has a superior uremic toxin adsorption activity as compared with the conventional adsorbent for oral administration made of spherical activated carbon. It is a very excellent uremic toxin adsorbent for oral administration which can improve the problem that the adsorbent for oral administration comprises a large dose.
  • the adsorbent for oral administration of the present invention can be used as an adsorbent for oral administration for the treatment or prevention of renal diseases, or an adsorbent for oral administration for the treatment or prevention of dialysis complications.

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Abstract

　本発明は、生体内の毒性物質を大量かつ迅速に吸着又は除去する、高い吸着性能又は除去性能を有する活性炭素繊維を含む経口投与用吸着剤を提供することを目的とする。本発明は、活性炭素繊維を含む経口投与用吸着剤であって、腎疾患の治療又は予防薬、あるいは透析合併症の治療又は予防薬である。

Description

経口投与用吸着剤
　本発明は、経口投与用吸着剤に関し、特に、活性炭素繊維（以下、「ＡＣＦ」という場合がある。）を有効成分とする経口投与用尿毒素吸着剤に関する。
　一般に腎疾患には急性期と慢性期の病態があるが、特に慢性腎臓病には成人の約１１％が罹患しているともいわれており、その数は年々増加傾向にある（非特許文献１）。慢性腎臓病では、腎機能の低下に伴って血液中等に本来体外に排泄されるべき有害な毒性物質（尿毒素）が蓄積してくるため、尿毒症と呼ばれる病態に陥る。尿毒症では、不眠、頭痛、口臭、食欲低下のほか、筋力低下や知覚異常、更には高血圧や貧血、心肥大等が引き起こされるが、尿毒症そのものが更なる腎臓機能の障害を惹起し、慢性腎臓病の進展そのものも促しているとも考えられている（非特許文献２）。
　体内より尿毒素を除去し、腎臓や肝臓の機能障害を治療することができるものとして、経口で服用する吸着剤が注目されている。具体的には、特許文献１に記載の吸着剤は、特定の官能基を有する多孔性の球形炭素物質（以下、「球状活性炭」という場合がある。）からなり、生体内に蓄積する尿毒素及びその前駆体（例えばインドール酢酸）を腸管内で吸着し、糞便中に排泄させることができ、それにより、血液中の尿毒素（例えばインドキシル硫酸）を低下させることができる。この様な目的を達成するものとして、これまでいくつかの球状活性炭からなる経口投与用吸着剤が開発され、それらの服用により、腎への傷害を抑制し、透析導入期を遅延できることが報告されている（特許文献２、特許文献３、非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５、非特許文献６、及び非特許文献７）。
　しかしながら、球状活性炭からなる経口投与用吸着剤は吸着性能が不十分なため、１日当たりの服用量を多くしなければならず、その服用により便秘、食欲不振等の消化器系症状が発現すること等の欠点が指摘されている。特に、慢性腎臓病患者は水分の摂取量を制限されているため、１日当たり６ｇの大量の球状活性炭からなる経口投与用吸着剤を少量の水分により嚥下しなければならず、患者にとって大きな負担となっている。
　一方、腎機能が廃絶した慢性腎臓病患者も、現在では人工透析を受けることにより、長期の生存が可能となり、透析療法は多くの患者に大きな福音をもたらした。しかし、透析療法は腎移植を行なわない限り、一生継続しなければならない治療法であり、慢性的に掻痒や貧血等の合併症があり、患者にとって精神的、肉体的に多大な負担となっている。透析合併症の発症には尿毒症物質の体内への蓄積が関わっているとの報告が多数あり（非特許文献８）、透析によっても除去されない、又は透析による除去が充分ではない有害物質を如何に多くかつ迅速に体内から除去するかが課題となっている。
　また、経口で服用する吸着剤として他に薬用炭（以下、「粉末状活性炭」という場合がある。）が知られており、意図的又は不慮の事故等により、殺虫剤、除草剤等の農薬、鎮痛・催眠薬等を短時間に大量に服用した場合等を原因として意識障害や呼吸器及び／又は循環器系の障害、もしくは腎臓や肝臓等の臓器障害をきたす病態である急性薬物中毒の治療手段の一つとして、薬用炭の服用により消化管内に存在する毒物を吸着又は沈殿させることによって体内への吸収を抑制させることができるが、その服用量は大人の場合で４０～６０ｇ、幼小児の場合でも１ｇ／ｋｇが必要とされており（非特許文献９）、尿毒素吸着剤としての吸着性能は不明である。
特公昭６２－１１６１１号公報 特公昭６２－２９３６８号公報 特公昭６３－６０００９号公報
CKD診療ガイド　日本腎臓学会　東京医学社　2009年 Niwa T.　Semin Nephrol.　16(3)　1996年 越川昭三ほか　腎と透析 23(2) 1987年 小出桂三ほか　臨床評価 15(3) 1998年 秋澤忠男ほか　腎と透析 45(3) 1998年 Hayashino Y. et al. Diabetes Res Clin Pract. 90(2)2010年 Nakamura T. et al.　Metabolism. 60(2)　2011年 Goto S. et al. Ther Apher Dial. 15(2)  2011年 急性薬物中毒の指針　日本総合病院精神医学会　治療戦略検討委員会　星和書店 2008年 腎臓の最新医療　荒川正昭ほか　先端医療技術研究所　2001年
　本発明は、生体内の毒性物質を大量かつ迅速に吸着又は除去し、高い吸着性能又は除去性能を有するＡＣＦを含む経口投与用吸着剤を提供することを目的とする。
　また、本発明は、ＡＣＦを含む腎疾患の治療又は予防薬、あるいは透析合併症の治療又は予防薬を提供することを目的とする。
　本発明者らは、従来の球状活性炭からなる経口投与用吸着剤よりも一層優れた吸着性能を示す経口投与用吸着剤の探求に鋭意研究を重ねた結果、有効成分としてＡＣＦを用いることにより、優れた吸着性能及び／又は初期吸着速度を示す経口投与用吸着剤が得られることを見出した。
　すなわち、本発明は下記である。
（１）活性炭素繊維を有効成分として含有する、経口投与用尿毒素吸着剤。
（２）活性炭素繊維が、ミクロポア容積が０．１～２．０ｍＬ／ｇである（１）に記載の経口投与用尿毒素吸着剤。
（３）活性炭素繊維が、繊維の長さが１５μｍ以上、ミクロポア容積が０．５～１．０ｍＬ／ｇである、（１）又は（２）に記載の経口投与用尿毒素吸着剤。
（４）腎疾患の治療又は予防薬、あるいは透析合併症の治療又は予防薬である（１）～（３）のいずれかに記載の経口投与用尿毒素吸着剤。
（５）１日当たりの投与量が１～３０００ｍｇである（１）～（４）のいずれかに記載の経口投与用尿毒素吸着剤。
（６）繊維断面の直径が５～５０μｍであり、繊維の長さが１５μｍ以上、ＢＥＴ法で求められる比表面積が１４００～２７００ｍ２／ｇ、全細孔容積が０．８～１．８ｍＬ／ｇ、ミクロポア容積が０．５～１．０ｍＬ／ｇである活性炭素繊維。
　本発明の経口投与用吸着剤は、従来の経口投与用吸着剤に比べて、吸着性能が高く、又は初期の吸着速度の点で優れているので、腸管内において、生体内の有害な毒性物質を迅速に吸着し、服用量を従来の経口投与用吸着剤よりも減少させることができる。また、生体に必要な酵素等の高分子量化合物の吸着性が低く、充分な選択吸着性を有する。更に、大きさが従来の経口投与用吸着剤に比べて著しく小さいので、服用が容易になる。以上のことから、本発明の経口投与用吸着剤は、従来の経口投与用吸着剤より優れた腎疾患治療又は予防薬、透析合併症の治療又は予防薬となる。
実施例における食事成分中の尿毒素吸着率を示すグラフである。 実施例における正常マウスでの血清中尿毒素低下作用を示すグラフである。 実施例２のＡＣＦの粉砕後の繊維の長さの分布を示すグラフである。 実施例１０のＡＣＦの繊維の長さの分布を示すグラフである。
[ＡＣＦ]
　本発明におけるＡＣＦとは、アクリロニトリル系繊維、フェノール繊維、ピッチ（石油、石炭、及びコールタールなどの副生成物）を繊維状にした原料を酸化処理等の不融化処理後、賦活処理を行ったものであり、活性炭素繊維又は繊維状活性炭ともいう。
　ＡＣＦは、下記の特性を有している。
（ａ）原料成分の不純物の精製が高レベルに行われている。
（ｂ）紡糸工程で、一方向に高延伸させるため、球状活性炭に比べ高配向の構造を有する。
（ｃ）高比表面積、かつ尿毒素等の低分子吸着に適した微細孔の容積が高い素材作製が期待できる。
（ｄ）球状活性炭に比べ繊維断面の直径（以下、「繊維径」という場合がある。）（サイズ）の均一性が高い。
（ｅ）従来の球状活性炭に比べ微細（直径が１０分の１以下）であり、吸着速度の高速化が期待できる。
　本発明におけるＡＣＦは、繊維断面の直径（平均直径）が５～５０μｍが好ましく、５～３０μｍがより好ましい。直径が５μｍ未満の場合は、吸着量及び吸着速度は高くなるが、生体内への残留や細胞内への取り込みの懸念があり、好ましくない。直径が５０μｍより大きくなると、吸着速度が遅くなり、経口投与用吸着剤としての効果が低下し、好ましくない。本発明における「平均直径」とは、後述する繊維断面の直径におけるＤｖ５０の値をいう。
　直径は、用いられる原糸の太さ及び耐炎化等中間処理工程での延伸及び／又は収縮の程度や賦活度によりコントロールすることができる。
　本発明のＡＣＦの繊維断面の形状は、真円、楕円、菊型、多角形等、用いられる原糸の断面形状に依存し、特に限定されない。
　本発明におけるＡＣＦは、繊維の長さは特に限定されないが、１０～５０００μｍが好ましく、１５～３０００μｍがより好ましく、さらに２０～３０００μｍがより好ましく、９０～３０００μｍがさらにより好ましい。長さが５０００μｍより大きくなると、繊維同士が収束し、毛玉になりやすいため、好ましくない。これを改善する処理として、繊維を短くすることが有効である。繊維を短くするには、一般的な粉砕機を用いればよく、例えばボールミルやジェットミル、又は機械回転式の粉砕機により、粉砕することができる。また、粉砕により、繊維形状が破壊された場合は吸着能が低下するため、ふるい分けや分級機で繊維形状が破壊された粒子を取り除いても良い。長さの調整は、長繊維の切断加工や長繊維、フェルト又は織物状のＡＣＦを粉砕処理（ミルド加工）することによって行われる。均一化のためにふるい分け等の処理を行ってもよい。
　本発明におけるＡＣＦは、比表面積が２５０～４０００ｍ２／ｇが好ましく、８００～４０００ｍ２／ｇがより好ましく、６００～３５００ｍ２／ｇがさらにより好ましい。比表面積が２５０ｍ２／ｇ未満の場合、尿毒素の吸着量が低下し、好ましくない。比表面積が４０００ｍ２／ｇより大きくなると、細孔が拡大し、尿毒素等の低分子量物質の吸着量が減少、酵素等の有益な高分子量物質の吸着量が増加するため、尿毒素への選択吸着性が低下し、好ましくない。比表面積は９００～３０００ｍ２／ｇが、さらに１０００～３０００ｍ２／ｇがより好ましく、１４００～２７００ｍ２／ｇがさらに、１４００～２５００ｍ２／ｇがより、１４００～２２００ｍ２／ｇがさらにより好ましい。
　本発明におけるＡＣＦは、全細孔容積が０．２～３．０ｍＬ／ｇが好ましく、０．４～２．０ｍＬ／ｇがより好ましい。全細孔容積が０．２ｍＬ／ｇ未満の場合、尿毒素の吸着量が低下し、好ましくない。全細孔容積が３．０ｍＬ／ｇより大きくなると細孔が拡大し、尿毒素等の低分子量物質の吸着量が減少し、酵素等の有益な高分子量物質の吸着量が増加するため、尿毒素への選択吸着性が低下し、好ましくない。全細孔容積はさらに０．５～１．８ｍＬ／ｇが、０．８～１．８ｍＬ／ｇがより好ましく、１．０～１．７ｍＬ／ｇがさらに好ましい。
　本発明におけるＡＣＦは、ミクロポア容積が０．１～２．０ｍＬ／ｇが好ましく、０．３～１．５ｍＬ／ｇがより好ましい。ミクロポア容積が０．１ｍＬ／ｇ未満の場合、尿毒素等の低分子吸着量が低下し、好ましくない。ミクロポア容積は０．５～１．０ｍＬ／ｇがさらにより好ましく、０．６～０．８ｍＬ／ｇがさらに好ましい。
　本発明におけるＡＣＦは、メソポア容積が０．８ｍＬ／ｇ以下が好ましく、０．７ｍＬ／ｇ以下がより好ましく、０．５ｍＬ／ｇ以下がさらにより好ましい。メソポア容積が０．８ｍＬ／ｇより大きくなると、酵素等の有益な高分子量化合物の吸着量が増加するため、好ましくない。
　本発明におけるＡＣＦは、マクロポア容積が０．３ｍＬ／ｇ以下が好ましく、０．２ｍＬ／ｇ以下がより好ましい。
　本発明におけるＡＣＦは、その原料は特に限定されず、ポリアクリロニトリル（ＰＡＮ）系、フェノール、ピッチ、レーヨン、セルロース、アラミド、ポリイミド、ポリアミド、ポリアミドイミド、ポリフェニレンベンゾビスオキサゾール、ポリビニルアルコール、ポリスルホンエーテル、ポリスルホン、ポリフェニレンオキサイド、リグニン等、ＡＣＦの原料として通常用いられる繊維を用いることができる。特にポリアクリロニトリル（ＰＡＮ）系、フェノール系、ピッチ系、及びレーヨン系のＡＣＦが、吸着性能及び／又は生産性に優れ、より好ましい。
　本発明におけるＡＣＦは、例えば、以下のような方法によって製造することができるが、これらに限定されない。市販のＡＣＦを用いてもよい。
《ポリアクリロニトリル（ＰＡＮ）系ＡＣＦ》
　ポリアクリロニトリル系繊維を空気中で酸化させた後、賦活することによって得ることができる。酸化処理は２２０～３００℃の温度で０．１～１０時間かけて行われる。賦活方法としてガス賦活法又は薬品賦活法を用いることができるが、ガス賦活法がより好ましい。賦活ガスとして、水蒸気及び／又は二酸化炭素、更にこれらと窒素等の不活性ガスの混合ガスを用いることができる。
《フェノール系ＡＣＦ》
　フェノールノボラック繊維を賦活することによって得ることができる。フェノール系ＡＣＦの場合、あらかじめ液相系や気相系にて不融化（酸化）してあれば、ポリアクリロニトリル系ＡＣＦでは必要な酸化処理が不要であり、賦活処理のみを行ってもよい。
《ピッチ系ＡＣＦ》
　石油系又は石炭系の等方性ピッチ原料の繊維を酸化処理した後、賦活することによって得ることができる。
《レーヨン系ＡＣＦ》
　レーヨンを空気中で酸化処理後、賦活することによって得ることができる。
　本発明におけるＡＣＦは、２種類以上のＡＣＦ、又は従来公知の球状活性炭（例えばクレメジン（登録商標））と混合した混合物の形で、又は併用して、腎疾患の治療又は予防薬、もしくは透析合併症の治療又は予防薬として使用することもできる。
[再賦活]
　本発明におけるＡＣＦは、ＡＣＦを原料として、改めて賦活（再賦活）してもよい。原料のＡＣＦは、種類は限定されないが、例えばＰＡＮ系、フェノール系、ピッチ系、レーヨン系等のＡＣＦが用いられる。再賦活するＡＣＦの比表面積としては、３００ｍ２／ｇ以上、好ましくは５００～２５００ｍ２／ｇのＡＣＦが用いられる。比表面積が２５００ｍ２／ｇより大きい場合、再賦活速度が速くなり、賦活条件の制御が難しくなり、灰化したりして、賦活収率の低下を招くことがある。賦活条件（賦活ガス種類、温度、時間等）は、原料のＡＣＦを製造する場合と同様の条件が用いられる。
[表面脱離]
　本発明におけるＡＣＦは、ＡＣＦ中の表面官能基を減少させることを目的としてＡＣＦの賦活工程の後半及び賦活終了後に、不活性ガス中で４００～１２００℃にて、熱処理し、表面脱離を行ってもよい。熱処理温度は、１２００℃より高い場合では、細孔の収縮により、比表面積が減少し好ましくなく、１２００℃以下が好ましい。熱処理に用いられるＡＣＦの比表面積は特に限定されないが８００ｍ２／ｇ以上が好ましい。
　不活性ガスとしては、特に限定されないが、窒素ガス、アルゴンガス、ヘリウムガス等が用いられる。また、水素ガス等の還元性ガスにより常温～５００℃にて熱処理してもよい。
 [投与剤としての形態]
　本発明の経口投与用吸着剤は、腎疾患の治療又は予防薬、もしくは透析合併症の治療又は予防薬として、前記のＡＣＦを有効成分として含有する。その投与形態は、散剤、顆粒、錠剤、糖衣錠、カプセル剤、懸濁剤、スティック剤、分包包装体、ゼリー剤又は乳剤等であることができる。カプセル剤として服用する場合は、通常のゼラチンの他に、必要に応じて腸溶性のカプセルを用いることもできる。錠剤として用いる場合は、体内で元の繊維状体に解錠されることが必要である。更に他の薬剤である炭酸ランタンや塩酸セベラマー、カリメイトやケイキサレート等の電解質調節剤と配合した複合剤の形態で用いることもできる。
　本発明の経口投与用吸着剤は、固形製剤、半固形製剤、及び液状製剤等のいずれの剤形であっても使用することができる。
　本発明の製剤は、通常製剤化に用いられる添加剤を用いて調製される。それら添加剤としては、固形製剤の場合、乳糖、白糖、ブドウ糖、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、及びリン酸水素カルシウム等の賦形剤；結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びポリビニルピロリドン等の結合剤；デンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、及びカルボキシメチルスターチナトリム等の崩壊剤；タルク、及びステアリン酸類等の滑沢剤；ヒドロキシメチルプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、及びエチルセルロース等のコーティング剤；着色剤；半固形製剤の場合、白色ワセリン等の基剤、液状製剤の場合、エタノール等の溶剤、エタノール等の溶解補助剤、パラオキシ安息香酸エステル類等の保存剤、ブドウ糖等の等張化剤、クエン酸類等の緩衝剤、Ｌ－アスコルビン酸等の抗酸化剤、ＥＤＴＡ等のキレート剤、及びポリソルベート８０等の懸濁化剤・乳化剤、等を挙げることができる。
　本発明の経口投与用吸着剤における有効成分の投与量は、通常１～３０００ｍｇ／日程度であり、１～１０００ｍｇ／日程度がより好ましく、投与回数は通常１～３回／日である。なお、従来の球状活性炭からなる経口投与用吸着剤の場合は、通常６０００ｍｇ／日程度である。
[食品および食品添加物としての形態]
　本発明の経口投与用吸着剤は、医薬としての尿毒素吸着剤の他に、それを飲食物又は食品添加物に含有させた形態、すなわち尿毒素吸着性の飲食物又は食品添加物としての用途に応用することもできる。本発明の経口投与用吸着剤を配合した飲食物又は食品添加物を得るには、基礎となる飲食物又は食品添加物の種類もしくは形態にあわせて、粉末状又は液状で適量配合すればよい。飲食物としては、例えば通常の固形食品（例えばビスケット、パン、麺）、液状食品（例えば清涼飲料、ドリンク剤）及び半流動食品（例えばカスタードプディング、ゼリー）への配合が挙げられ、食品添加物としては、例えば通常の保存料、酸化防止剤、甘味料、着色料、乳化剤、調味料、香辛料、及び酸味料等が挙げられる。
[適用疾患]
　腎疾患としては、例えば、慢性腎臓病、急性腎不全、慢性腎盂腎炎、急性腎盂腎炎、慢性糸球体腎炎、急性進行型腎炎症候群、ネフローゼ症候群、腎硬化症、間質性腎炎、糖尿病性腎症、巣状糸球体硬化症、膜性腎症、多発性のう胞性腎症候群、腎血管性高血圧、及び高血圧症候群、並びに前記の原疾患に伴う続発性腎疾患、等を挙げることができる（非特許文献１０）。また、慢性腎臓病に付随する高リン血症、高カリウム血症、高尿酸血症、及び高ナトリウム血症等も広義の腎疾患として挙げられる。
　透析合併症としては、例えば、掻痒症、貧血、レストレッグ症候群、心不全、動脈硬化、透析アミロイドーシス、高リン血症、高カリウム血症、及び肺水腫等が挙げられる。
　本発明の活性炭素繊維は、生体内の尿毒素であるインドキシル硫酸、インドール、インドール酢酸、グアニジノ酢酸、パラクレゾール、馬尿酸、フランジカルボン酸、及びホモシステイン等、並びにこれらの前駆体等の低分子量物質の吸着性に優れている。更に、活性炭素繊維は、生体にとって有益物質である消化酵素（例えば、アミラーゼ、トリプシン、リパーゼ）等の吸着性が低いという有益な選択吸着性を有している。
　本発明における「尿毒素」とは尿毒症の原因である有害な毒性物質の尿毒素の意味であり、尿毒素そのものの他、これらの前駆体も含む意味である。
　本発明の経口投与用吸着剤は、多量の服用によってもたらされる便秘等の副作用を引き起こしにくく、尿毒症等の原因物質である低分子量の有機化合物の吸着に優れ、少ない服用量で充分な吸着性能を発揮し、かつ生体に必要な酵素等の高分子量化合物の吸着を抑えることが可能である。
　従って、特に、慢性腎臓病等体内に毒素が蓄積する病態を呈する患者に対し、経口投与用吸着剤として有効となる剤である。
　本願における物性の測定方法は以下である。
（Ａ）繊維断面の直径
　繊維断面の直径（繊維径）は、以下の方法で算出した。画像解析式の粒度・形状分布測定器であるＰＩＴＡ－ＩＩ（（株）セイシン企業製）を用い、レンズの倍率は４倍を使用し、複数回の測定を繰り返して、合計で４０００～８０００個の繊維形状を測定した。
　測定器にて撮像された繊維の「面積」を「骨格長」(得られた画像を細線化処理して得られる長さ)で除した数値をその繊維の繊維径とした。
　繊維の体積を、繊維の体積をＶ、繊維径をＡ、繊維の長さをＢとして、Ｖ＝π（Ａ／２）２×Ｂの式により算出した。個々の繊維のデータを繊維径の順に並べ、小さい方から１つ１つ繊維の体積の和を取り、全体積の１０％、５０％、９０％に到達したポイントの繊維径をそれぞれ累積１０％、５０％、９０％の繊維径（以下、Ｄｖ１０、Ｄｖ５０、Ｄｖ９０）とした。算出されたＤｖ５０の値を繊維断面の直径（平均直径）とした。
　また、市販のＡＣＦについては、その製品の仕様として、メーカーが公表している繊維径を記載した。
（Ｂ）繊維の長さ
　繊維の長さは、以下の方法で算出した。画像解析式の粒度及び形状分布測定器であるＰＩＴＡ－ＩＩ（（株）セイシン企業製）を用い、レンズの倍率は４倍を使用し、複数回の測定を繰り返して、合計で４０００～８０００個の繊維形状を測定した。
　測定器にて撮像された繊維の「最大長」をその繊維の長さとした。
　繊維の体積を、繊維の体積をＶ、繊維径をＡ、繊維の長さをＢとして、Ｖ＝π（Ａ／２）２×Ｂの式により算出した。個々の繊維のデータを繊維の長さの順に並べ、小さい方から１つ１つ繊維の体積の和を取り、全体積の１０％、５０％、９０％に到達したポイントの繊維の長さをそれぞれ累積１０％、５０％、９０％の繊維の長さ（以下、Ｄｖ１０、Ｄｖ５０、Ｄｖ９０）とした。算出されたＤｖ５０の値を繊維の長さ（平均長）とした。
（Ｃ）比表面積（ＢＥＴ法）
　比表面積／細孔分布測定装置（Ｑｕａｎｔａｃｈｒｏｍｅ社製ＡＵＴＯＳＯＲＢ－１）を用いて、ＡＣＦのガス吸着量を測定し、ＢＥＴ式により比表面積を求めた。具体的には、試料であるＡＣＦに、－１９６℃で窒素を吸着させ、窒素分圧と吸着量の関係（吸着等温線）を測定した。
式１
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000001
Ｗ：　相対圧力（Ｐ／Ｐ０）での窒素吸着量（ｇ）
Ｗｍ:　単分子層で覆った時の窒素吸着量（ｇ）
Ｃ:　ＢＥＴ定数
 
　ＢＥＴ式（１）に従い、相対圧力（Ｐ／Ｐ０）が０．０５～０．３５の範囲の吸着等温線のデータを用いＰ／Ｐ０と　１／Ｗ（Ｐｏ／Ｐ－１）をプロット（ＢＥＴプロット）し、単分子層吸着量（Ｗｍ（ｇ））をＢＥＴプロットの傾き（ｓ）と切片（ｉ）より計算した。
 
ＢＥＴ式（１）より　　　Ｓ＝（Ｃ－１）／（ＷｍＣ）　　・・・（２）
ｉ＝１／（ＷｍＣ）　　・・・（３）
（２）と（３）より　Ｗｍ＝１／（ｓ＋ｉ）　　・・・（４）
全表面積　Ｓｔ（ｍ２）＝　ＷｍＮＡｃｓ／Ｍ　　・・・（５）
Ｎ：　アボガドロ数（６．０２３×１０２３／ｍｏｌ）
Ｍ：　窒素の分子量
Ａｃｓ：　窒素分子断面積（１６．２Å）
 
（Ｄ）細孔容積
　比表面積測定法と同様に窒素の吸着等温線より密度汎関数法で求めた。
全細孔容積：細孔が液体窒素により充填されていると仮定し、相対圧力が１付近で吸着したガスの全量より求めた。
ミクロポア容積：細孔直径が２０Å以下の細孔をミクロポアと定義し、吸着等温線より得られる細孔径と累積細孔容積曲線から、２０Å以下の細孔容積を算出した。
メソポア容積：細孔直径が２０～１００Åの細孔をメソポアと定義し、吸着等温線より得られる細孔径と累積細孔容積曲線から、細孔容積を算出した。
マクロポア容積：全細孔容積よりミクロポア容積とメソポア容積を差し引き求めた。
　以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。得られた実施例のＡＣＦの物性測定及び吸着性能評価は、繊維の長さが長い繊維を除去して、測定作業又は動物への投与を容易にする目的で、粉砕後、１５０μｍ、７５μｍ、３８μｍ及び２０μｍの目開きのふるいにかけ、７５μｍ、３８μｍ及び２０μｍの各ふるい上に残ったものを回収し使用した。
[実施例１] 
　ポリアクリロニトリル系ＡＣＦ（繊維径９μｍ：商品名「ファインガード：ＦＷ－５１０」東邦化工建設社製）を使用した。そのＡＣＦの特性を表１に示す。
[実施例２] 
　フェノール系ＡＣＦ（繊維径１５μｍ：商品名「クラクテイブ」クラレケミカル社製）を使用した。そのＡＣＦの特性を表１に、繊維の長さの測定結果を表２に、繊維の長さの分布を図３に示す。
[実施例３] 
　フェノールノボラック繊維（繊維径１７μｍ：商品名「カイノール」群栄化学社製）を、水蒸気にて９５０℃で１２０分かけて賦活し、本発明のＡＣＦを得た。得られたＡＣＦの特性を表１に示す。
[実施例４] 
　ピッチ系ＡＣＦ（繊維径１５μｍ：商品名「Ａ－１５」アドール社製）を使用した。そのＡＣＦの特性を表１に示す。
[実施例５] 
　ポリアクリロニトリル系酸化繊維（繊維径１４μｍ：商品名「パイロメックス」東邦テナックス社製）を水蒸気にて９５０℃で６０分かけて賦活し、本発明のＡＣＦを得た。得られたＡＣＦの特性を表１に示す。
[実施例６]　
　フェノール系ＡＣＦ（繊維径１５μｍ：商品名「クラクテイブ」クラレケミカル社製）を窒素気流下で９００℃まで昇温させた後、水蒸気に切り替え、６０分かけて賦活を行った。賦活終了後の降温工程では再び窒素気流下で反応を停止させ、本発明のＡＣＦを得た。そのＡＣＦの特性を表１に示す。
[実施例７]　
　フェノール系ＡＣＦ（繊維径１５μｍ：商品名「クラクテイブ」クラレケミカル社製）を窒素気流下で９００℃まで昇温させた後、１２０分かけて表面脱離を行った。設定温度からの降温工程では、そのまま窒素ガスを導入し続け反応を停止させ、本発明のＡＣＦを得た。そのＡＣＦの特性を表１に示す。
[実施例８]　
　フェノール系ＡＣＦ（繊維径１５μｍ：商品名「クラクテイブ」クラレケミカル社製）を窒素気流下で８００℃まで昇温させた後、３０分かけて表面脱離を行った。設定温度からの降温工程では、そのまま窒素ガスを導入し続け反応を停止させ、本発明のＡＣＦを得た。そのＡＣＦの特性を表１に示す。
[実施例９] 
　ポリアクリロニトリル系酸化繊維（繊維径１４μｍ：商品名「パイロメックス」東邦テナックス社製）を水蒸気にて９５０℃で７０分かけて賦活し、本発明のＡＣＦを得た。得られたＡＣＦの特性を表１に示す。
[実施例１０]
　実施例２のＡＣＦについて、粉砕後、旋回気流式ふるい分け測定装置を用い、目開き１０μｍのふるいを使って分級を行い、ふるいを通過したものを回収することにより繊維の長さの短いＡＣＦを得た。そのＡＣＦの特性を表１に、繊維の長さの測定結果を表２に、繊維の長さの分布を図４に示す。
[実施例１１]
　フェノール系ＡＣＦ（繊維径１６μｍ：商品名「クラクテイブ」クラレケミカル社製）を使用した。そのＡＣＦの特性を表１に示す。　
[実施例１２] 
　フェノールノボラック繊維（繊維径１２μｍ：商品名「カイノール」群栄化学社製）を、水蒸気にて、９００℃で５０分間賦活し、本発明のＡＣＦを得た。そのＡＣＦの特性を表１に、繊維断面の直径の測定結果を表３に示す。
[実施例１３] 
　フェノールノボラック繊維（繊維径３８μｍ：商品名「カイノール」群栄化学社製）を、水蒸気にて、９００℃で５０分間賦活し、本発明のＡＣＦを得た。そのＡＣＦの特性を表１に、繊維断面の直径の測定結果を表３に示す。
[実施例１４] 
　フェノールノボラック繊維（繊維径１７μｍ：商品名「カイノール」群栄化学社製）を、水蒸気にて、５００℃で１０分間賦活し、本発明のＡＣＦを得た。そのＡＣＦの比表面積は６００ｍ２／ｇ未満であった。
[実施例１５] 
　ピッチ系ＡＣＦ（繊維径１５μｍ：商品名「Ａ－２０」アドール社製）を使用した。そのＡＣＦの特性を表１に示す。
[実施例１６] 
　レーヨン繊維（繊維径３１μｍ）をリン酸アンモニウム水溶液で処理後、２７０℃で、空気中２時間酸化処理した後、水蒸気にて、９００℃で５０分間賦活し、本発明のＡＣＦを得た。そのＡＣＦの特性を表１に示す。
[実施例１７]
　フェノール系ＡＣＦ（繊維径１５μｍ：商品名「クラクテイブ」クラレケミカル社製）を窒素気流下で、９００℃まで昇温させた後、水蒸気に切り替え、１２０分かけ賦活を行った。賦活終了後の降温工程では、再び窒素気流下で反応を停止させ、本発明のＡＣＦを得た。そのＡＣＦの特性を表１に示す。
[実施例１８]
　フェノールノボラック繊維（繊維径１７μｍ：商品名「カイノール」群栄化学社製）を、水蒸気にて、９００℃で１０分間賦活し、本発明のＡＣＦを得た。そのＡＣＦの特性を表１に示す。
[比較例１]
　クレメジン（登録商標、株式会社クレハ「クレメジン細粒」）を使用した。
　得られた実施例１～１３、１５～１８のＡＣＦ、及び比較例１の球状活性炭について、それらの物性値、すなわち比表面積、及び細孔容積（全細孔容積、ミクロポア容積、メソポア容積、及びマクロポア容積）を測定した。これらの結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　得られた実施例のＡＣＦについて、従来の経口投与用吸着剤と吸着性能を比較するため、以下の吸着性能評価を行った。
［食事成分中での尿毒素吸着性能評価］
　吸着剤の活性発揮部位として想定される消化管内の食物が存在する状態を反映した条件下で、本発明の経口投与用吸着剤の尿毒素吸着性能を測定し、従来の経口投与用吸着剤と吸着性能を比較するため、経腸栄養剤（半消化態栄養剤）であるエンシュアリキッド中での本発明の経口投与用吸着剤の吸着性能を測定した。比較例１として球状活性炭からなる慢性腎不全治療薬であるクレメジン（登録商標、株式会社クレハ「クレメジン細粒」）を使用し、以下の方法により、インドール酢酸に対する吸着性能を経時的に測定した。
　実施例１～１０のＡＣＦ及び比較例１の球状活性炭を１１５℃、４時間乾燥させ、２５ｍｇを精密に量り、ポリプロピレンチューブに取った。尿毒素（インドール酢酸）をエンシュアリキッド（アボット社製）に溶解し、８０μｇ／ｍＬに調整し、１０ｍＬを前記のポリプロピレンチューブに添加した後、３７℃で振とうし、１、３、５、２４時間後に上清を一部回収した。その後、アセトニトリルを用い、除タンパク（アセトニトリル沈殿）を行い、除タンパク後の溶液の尿毒素の濃度を、液体クロマトグラフ質量分析（ＬＣ－ＭＳ）により求めた。吸着率は、吸着剤を使用しないときの尿毒素の濃度である場合を吸着率０％、溶液中に尿毒素が存在しない場合の吸着率を１００％とし、液体クロマトグラフ質量分析で求めた尿毒素の濃度から算出した。吸着速度は、２４時間後の吸着量を１００％とし、５０％吸着するために必要な時間（ｈ）で示した。これらの結果を表４及び図１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　表４及び図１に示すとおり、本発明のＡＣＦは、原料が異なる多様なＡＣＦにおいて、比較例１の球状活性炭に比べて、吸着速度が非常に速く、吸着率が高い。すなわち、本発明のＡＣＦは、消化管内の食物が存在する状態に類似させた有機溶液内において、尿毒素であるインドール酢酸を迅速、大量、かつ持続的に吸着することができる。
　このことから、本発明のＡＣＦを含む経口投与用吸着剤は、従来の球状活性炭からなる経口投与用吸着剤より、非常に優れた尿毒素吸着性能を有する。
　また、表２、表４、図３及び図４に示すとおり、実施例２のＡＣＦのうち、繊維の長さの短いものを集めた実施例１０のＡＣＦでは、尿毒素吸着性能が実施例２のＡＣＦより大きく低下した。このことから、繊維の特徴である、繊維断面の直径に対し、繊維の長さが長い形状であることが、高い吸着性能を示すために重要であると考えられる。活性炭素繊維を含む経口投与用吸着剤は、従来の球状活性炭からなる経口投与用吸着剤より、優れた吸着性能を有する経口投与用吸着剤である。
［正常マウスを用いた血清中尿毒素低下作用評価］
　得られた実施例２、３、６、７、１１～１８のＡＣＦ、及び比較例１の球状活性炭について、マウスへの経口投与による血清中尿毒素濃度の低下作用を評価した。８～９週齢の雄性ＩＣＲマウス（日本チャールス・リバー、日本ＳＬＣ）を群間に偏りのないよう、体重により群分けを行い、媒体投与群と、比較例又は実施例投与群に分けた（ｎ＝６～７）。比較例投与群については１日１回５ｍｇ、１５ｍｇ又は３０ｍｇ、実施例投与群については１日１回５ｍｇを強制経口投与し、投与１週間後、麻酔下で腹部大動脈より採血を実施した。回収した血清の除タンパクを８５％アセトニトリルにて行った後、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ（ＡＰＩ４０００　ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）にて血清中のインドキシル硫酸の測定を行った。比較例と実施例の活性強弱を明確にするため、各群と媒体投与群の血清中インドキシル硫酸値との平均値の差を媒体投与群の血清中インドキシル硫酸値の平均値で割り算し、低下率（％）を計算した。これらの結果を表５及び図２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　表５及び図２に示すとおり、本発明のＡＣＦと比較例１の球状活性炭を比較すると、本発明のＡＣＦは、原料が異なる多様なＡＣＦにおいて、比較例１の球状活性炭ではほとんど作用が見られない５ｍｇの投与量で、高い血清中インドキシル硫酸低下作用を示した。また、本発明のＡＣＦは、５ｍｇの投与量で、実施例１１、１７及び１８のＡＣＦは比較例１の球状活性炭を１５ｍｇ投与した場合、その他のＡＣＦは比較例１の球状活性炭を３０ｍｇ投与した場合の血清中インドキシル硫酸低下作用を上回る血清中インドキシル硫酸低下作用を示した。このことから、本発明のＡＣＦを含む経口投与用吸着剤は、従来の球状活性炭からなる経口投与用吸着剤に比べて、非常に優れた尿毒素吸着活性を有し、さらに、従来の球状活性炭からなる経口投与用吸着剤が有する服用量が多いという問題点を改善し得る、非常に優れた経口投与用尿毒素吸着剤である。
　本発明の経口投与用吸着剤は、腎疾患の治療用又は予防用経口投与用吸着剤、もしくは透析合併症の治療用又は予防用経口投与用吸着剤として用いることができる。
 

Claims (6)

  1. 　活性炭素繊維を有効成分として含有する、経口投与用尿毒素吸着剤。
  2. 　活性炭素繊維が、ミクロポア容積が０．１～２．０ｍＬ／ｇである請求項１に記載の経口投与用尿毒素吸着剤。
  3. 　活性炭素繊維が、繊維の長さが１５μｍ以上、ミクロポア容積が０．５～１．０ｍＬ／ｇである、請求項１又は２に記載の経口投与用尿毒素吸着剤。
  4. 　腎疾患の治療又は予防薬、あるいは透析合併症の治療又は予防薬である請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の経口投与用尿毒素吸着剤。
  5. 　１日当たりの投与量が１～３０００ｍｇである請求項１から請求項４のいずれか１項に記載の経口投与用尿毒素吸着剤。
  6. 　繊維断面の直径が５～５０μｍであり、繊維の長さが１５μｍ以上、ＢＥＴ法で求められる比表面積が１４００～２７００ｍ２／ｇ、全細孔容積が０．８～１．８ｍＬ／ｇ、ミクロポア容積が０．５～１．０ｍＬ／ｇである活性炭素繊維。
     
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