JPWO2016046910A1 - 経口吸着剤および経口吸着剤の製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】消化器系内の有害物質を吸着して除去するために古くから用いられてきた活性炭（たとえば薬用炭）には、便秘を引き起こすという欠点があり、この欠点を抑えることが出来るとされる、石油系炭化水素から製造された球形吸着炭の製造のためには複雑な製造工程が必要となる。【解決手段】綿繊維を炭化した繊維状炭素質物質を含有することを特徴とする経口吸着剤、腎疾患治療または予防剤および肝疾患治療または予防剤により上記課題は解決する。また、捩れた中空リボン状の構造を有する繊維状炭素質物質を含有することを特徴とする経口吸着剤、腎疾患治療または予防剤および肝疾患治療または予防剤により上記課題は解決する。【選択図】 図１
Description
本発明は、炭素質物質を含有する経口吸着剤に関する。特に、腎疾患治療剤または予防剤および肝疾患治療剤または予防剤として有効な経口吸着剤に関する。
生活習慣病等、様々な原因で腎機能や肝機能に障害を受けた患者は、体内に有害物質が蓄積して様々な病気を発症することがある。
たとえば慢性腎不全患者は、血清中のインドキシル硫酸濃度が正常者の約６０倍に増加する場合があることが知られている（非特許文献１）。
慢性腎不全患者の血清中インドキシル硫酸濃度が上昇する理由は以下の通りである。
タンパク質由来のトリプトファンの一部は、消化器内（腸管）において大腸菌などによってインドールに代謝されて吸収される。次に肝臓においてインドールからインドキシル硫酸が生成される。インドキシル硫酸は腎臓により排泄されるが、慢性腎不全患者ではこの排泄経路が正常に働かないために、インドキシル硫酸が血中に蓄積される。
このような有害物質を体内から除去する手段として血液透析が普及しているが、専門技術者と特殊な装置を必要とし、患者の体力的、精神的、経済的、時間的負担が大きい等の欠点がある。
そこで、これら欠点を有さない手段として、腎臓や肝臓の機能障害を治療する、あるいは予防することができる経口吸着剤が開発されている。
たとえば経口吸着剤ＡＳＴ−１２０（商品名クレメジン）の投与により血清中のインドキシル硫酸が低減し、結果として腎不全の進行を遅延する効果が見出された。
すなわち、多数の臨床試験報告において、慢性腎不全患者へ投与すると人工透析への導入期間が明らかに延長され、腎不全患者に見られる血清中のクレアチニン濃度が改善傾向を示すことが知られている（非特許文献２、３）。
上記のＡＳＴ−１２０は石油系炭化水素から製造された球形吸着炭であるが、そもそも消化器系内の有害物質を吸着して除去するために活性炭（たとえば日本薬局方記載の薬用炭）を服用することが古くから知られている。
たとえば特許文献１には「赤痢、コレラ、腸チフス、食中毒等の細菌性感染症、消化不良、腸の張り、慢性胃炎、てんかん、めまい、萎黄病、炭疽病等」および「薬物、毒物等の摂取に際しても」活性炭服用の効果があると記されている。
しかし、従来用いられてきた活性炭には、副作用として便秘が起きること（便秘性副作用）が知られている。
たとえば特許文献２には「体内にある毒物、有害物を除去するのに非常に役立っている活性炭の大きな欠点は、経口投与すると便秘を起こすので必ず下剤も一緒に投与しなければならない」と記され、解決策として「植物を原料として作られた活性炭にキトサンを添加して便秘を防止すること」が開示されている。
これに対して、ＡＳＴ−１２０や特許文献１などに記載の球形炭素質物質は、この便秘性副作用を抑制できるとされている。
すなわち、特定形状の炭素質物質であれば便秘性副作用を起こしにくいと考えられており、その条件は特許文献１によると直径０．０５〜２ｍｍ、好ましくは０．２〜１．０ｍｍの球形である。
日腎会誌，第XXXII巻第６号（１９９０）第６５−７１頁
「慢性腎不全に対するクレメジンの透析導入遅延効果〜投与時期の検討」；日本透析医学学会雑誌Ｖｏｌ．３７ ８−３３，２００４上田陽彦，柴原伸久，他
「糖尿病性腎不全に対するＡＳＴ−１２０の効果」；Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｖｏｌ．１８ Ｎｏ．３ ４８３−４８７ １９９８，和田成雄，松室克義
しかしながら、活性炭と共に下剤を服用するという従来方式は、慢性腎不全患者等の長期に渡る服用を必要とする患者にとっては非常に負担が大きいものであり、キトサン等の同時服用についても、服用する薬品量が増す（特許文献２を例にすれば活性炭と同重量のキトサンを服用する必要がある）ことになり、これも好ましいことではない。
また、特許文献１などに記載の球形炭素質物質は、上記特定形状を実現するために石油系炭化水素（石油ピッチやフェノール樹脂など）を原料とし、これを小型粒形とした後に炭化および賦活を行うといった、複雑かつ精密な製造工程により製造する必要があった。
上述した課題を解決するために、本発明の経口吸着剤の第一は、綿繊維を炭化した繊維状炭素質物質を含有することを特徴とする。
また、本発明の経口吸着剤の第二は、捩れた中空リボン状の構造を有する繊維状炭素質物質を含有することを特徴とする。
本発明によれば、綿繊維を炭化した繊維状炭素質物質または捩れた中空リボン状の構造を有する繊維状炭素質物質を用いると、便秘性副作用を抑制した経口吸着剤が製造できるという効果を奏する。すなわち、従来の活性炭が有している便秘性副作用に対し、下剤の同時投与やキトサン等の添加、または所定の直径を有する球形とするための複雑な製造工程を経る必要がない経口吸着剤が製造できるという効果を奏する。
本発明者らは鋭意検討の結果、綿繊維を炭化した繊維状炭素質物質が便秘性副作用を抑制した経口吸着剤として有効であることを見出した。
ここで、天然物である綿繊維を加工してなる炭化物自体は公知の物質である。たとえば特許文献３には「繊維の長さ２０ｍｍ以下の綿花及び／または綿花を主体とした繊維群を、炭化したことを特徴とする炭素繊維」が開示されており、特許文献４には「木綿を焼成して得た炭化綿」が開示されている。
しかしながら、それらの用途として記載されているのは、特許文献３においては「着色排水や有機物濃度の高い工場排水に接触させると、脱色やＢＯＤの低減、又有害な気体の除去等に効果が認められる」であり、特許文献４においては「有害なガス、液体、微生物、臭気等を吸着除去する手段」である。
すなわち、本発明者らの知る限りにおいて、綿繊維を炭化した繊維状炭素質物質を経口吸着剤として用いることはこれまで提案されておらず、ましてや綿繊維を炭化した繊維状炭素質物質が腎疾患治療または予防剤および肝疾患治療または予防剤としての効果が期待できること、さらには綿繊維を炭化した繊維状炭素質物質が従来必要と考えられてきた特定形状を有さないにも拘らず、便秘性副作用を抑制した経口吸着剤となることについては、これまで提案も示唆もされたことはない。
以下、本発明に用いる繊維状炭素質物質について説明する。
本発明に用いる繊維状炭素質物質の原料である綿繊維は、ワタの種子（種子が弾けたものを綿花という）から取れる繊維のことで、服用に適した純度を保っていれば、種類や形状は特に限定されない。すなわち、綿は世界各地で栽培されており、アジア綿・インドデシ綿・パキスタンデシ綿・アプランド綿・アメリカ綿・旧ソ連綿・オーストラリア綿・中国綿・シーアイランド綿(海島綿)・エジプト綿・ペルー綿・インド綿・スーダン綿・スーピマ綿などが知られている。形状としては綿花そのもの、あるいは塊状の繊維（たとえば医療脱脂綿）であっても良いし、それらから不織布や綿布等に加工されていても良い。
＜繊維状炭素質物質の製造について＞
＜繊維状炭素質物質の製造について＞
本発明に用いる繊維状炭素物質は、炭化工程と粉砕工程という、極めて簡単な工程により製造される。
＜炭化工程＞
＜炭化工程＞
本発明に用いる繊維状炭素質物質は、綿繊維を不活性ガス雰囲気で加熱して炭化することで製造するが、この炭化条件に特に限定はない。ただし興味深いことに、綿繊維を炭化して吸着に用いる従来法に比べ、高温で炭化しても良好な経口吸着剤が製造可能である。
たとえば特許文献３には、その炭化の最高温度は７００℃以下が好ましいと記され、特許文献４には「木綿を２００〜５００℃で加熱焼成する」と記されている。
もちろん本発明に用いる繊維状炭素質物質も、従来通りの温度で炭化して製造してもよいが、それ以上の温度、たとえば最高温度１０００℃以上１６００℃以下で炭化して製造した繊維状炭素質物質を含有する経口吸着剤が血清中のクレアチニン濃度低下を導くこと、すなわち腎疾患や肝疾患の治療または予防剤として有効に使用できることが確認できている。
また、本発明に用いる繊維状炭素質物質は、活性炭製造において通常行われる賦活工程を行わなくとも腎疾患や肝疾患の治療または予防剤として有効な経口吸着剤を製造できることが確認できている。
なお、賦活工程とは、炭化工程後の炭化物を水蒸気や二酸化炭素等のガス雰囲気中で、高温（６００〜１２００℃）で一定時間加熱する工程をいう。
＜粉砕工程＞
＜粉砕工程＞
本発明に用いる繊維状炭素質物質は、服用に適した繊維長になるように粉砕して使用される。
粉砕は機械式粉砕機（ボールミルやブレードミル等）を用いても、気流式粉砕機（ジェットミル等）を用いてもよい。なお、粉砕工程は通常炭化工程後に行われるが、原料である綿繊維を粉砕後に炭化しても構わない。
粉砕後の繊維長としては、服用に適したサイズならば特に問題はないが、篩や気流式分級装置を用いて、繊維長分布を揃えておいても構わない。繊維長分布は、通常１０μｍ以上２ｍｍ以下、好ましくは５０μｍ以上１ｍｍ以下である。
＜繊維状炭素質物質の形状について＞
＜繊維状炭素質物質の形状について＞
綿繊維は細長く、捩れた中空リボン状をしており、外側からクチクラ層、第１セルロース層、第２セルロース層、ルーメンという三次元の層構造を有している（図３：「お休み処「常磐晒(ときわさらし)」木綿の店 瀧田」ホームページより抜粋）。
綿繊維を加熱するとクチクラ層は焼失するが、セルロース層とルーメンはほぼ相似形を維持して炭化されるので、炭化物である炭素質物質は捩れた中空リボン状の三次元層構造を有すると考えられる。
図２（ａ）、図２（ｂ）に本発明の経口吸着剤の原料である、綿繊維を炭化した繊維状炭素質物質の電子顕微鏡写真を示す（実施例参照）。三次元層構造が明確でない部分もあるが、捻じれた中空リボン状の構造が確認できる。なお、本測定はＦＥＩ社製Ｖｅｒｓａ ３ＤＨｉＶａｃにて行った。
本発明に用いる繊維状炭素質物質が、便秘性副作用を抑制する機序については、必ずしも明確ではない。しかしながら本発明者らは、綿繊維を炭化した繊維状炭素質物質が有する形状が、その理由の１つであると考えている。
＜経口吸着剤の製造について＞
＜経口吸着剤の製造について＞
本発明に用いる繊維状炭素質物質は、粉砕後の状態でそのまま水等と共に服用してもよいが、通常は錠剤やカプセルに加工して服用する。
加工の際に、服用しやすくするための成形剤や甘味料（たとえば還元麦芽糖であり、これは成形剤を兼ねる場合がある）等を加えてもよいし、繊維状炭素質物質の吸着能を阻害しないと考えられる限り、食品添加物（たとえばビタミン、ミネラル）等を加えても構わない。
以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明する。
＜実施例１：繊維状炭素質物質の製造＞
＜実施例１：繊維状炭素質物質の製造＞
着色されていない市販の綿布を黒鉛坩堝に入れ、アルゴン雰囲気下において最高温度１４００℃まで加熱することにより、炭化処理を行った。
得られた炭化物をメノウ乳鉢で約１分間粉砕した。
図２（ａ）および図２（ｂ）に、本実施例における繊維状炭素質物質の電子顕微鏡写真の一例を示す。これら電子顕微鏡写真から得られた繊維状炭素質物質の直径は１μｍ以上１０μｍ以下であり、繊維長は１０μｍ以上２ｍｍ以下である。
また、全細孔容積は６．２７×１０−２ｍＬ／ｇ、ＢＥＴ比表面積は１．１０ｍ２／ｇ、平均細孔直径は３．８０ｎｍであった（なお、全細孔容積とＢＥＴ比表面積は日本ベル社製Ｂｅｌｓｏｒｐ ｍｉｎｉＩＩを用いて測定、平均細孔直径はこれらの値から算出した）。
＜実施例２ 経口吸着剤の効果＞
＜実施例２ 経口吸着剤の効果＞
図３に、本発明における経口吸着剤の服用結果を示す。
服用者はいわゆる慢性腎臓病予備群（ＣＫＤ）５人と、糖尿病予備群（ＤＭ）６人の、計１１人である。
上記１１人に実施例１で製造した繊維状炭素質物質を、３ヶ月の間、１日当たり３ｇ服用させ、血清中のクレアチニン濃度の経過を見たところ、図１に示すように１１人全員のクレアチニン濃度の低下が見られ、本発明における経口吸着剤が慢性腎臓病の症状緩和に効果があることが分かった。すなわち、腎不全の進行を遅延する効果および人工透析への導入期間延長の効果などが期待できる。
ここで、上記１１人中、便秘の症状を訴えたものは１人も居なかった。
ただし、図１における縦軸（血清中クレアチニン濃度）は、上記１１人の投与前の血清中クレアチニン濃度の平均を１として規格化したものである。
本発明の経口吸着剤は、従来の薬用炭と同じく胃腸疾患や薬物中毒に対する治療あるいは改善効果が期待できる。
また、本発明の経口吸着剤は、腎疾患の治療用又は予防用経口吸着剤として用いるか、あるいは、肝疾患の治療用又は予防用経口吸着剤として用いることができる。
１ クチクラ層
２ 第１セルロース層
３ 第２セルロース層
４ ルーメン
２ 第１セルロース層
３ 第２セルロース層
４ ルーメン
Claims (10)
- 綿繊維を炭化した繊維状炭素質物質を含有することを特徴とする経口吸着剤。
- 捩れた中空リボン状の構造を有する繊維状炭素質物質を含有することを特徴とする経口吸着剤。
- 該繊維状炭素質物質の直径が１μｍ以上１０μｍ以下である、請求項１または請求項２に記載の経口吸着剤。
- 該繊維状炭素質物質のＢＥＴ法による比表面積が１ｍ２／ｇ以上５００ｍ２／ｇ以下である、請求項１から請求項３のいずれかに記載の経口吸着剤。
- 該繊維状炭素質物質の繊維長が１０μｍ以上２ｍｍ以下である、請求項１から請求項４のいずれかに記載の経口吸着剤。
- 綿繊維の炭化の最高温度を、１０００℃以上１６００℃以下とすることを特徴とする、請求項１から請求項５のいずれかに記載の経口吸着剤に使用する繊維状炭素質物質の製造方法。
- 請求項１から５のいずれかに記載の経口吸着剤を有効成分とする腎疾患治療剤。
- 請求項１から５のいずれかに記載の経口吸着剤を有効成分とする腎疾患予防剤。
- 請求項１から５のいずれかに記載の経口吸着剤を有効成分とする肝疾患治療剤。
- 請求項１から５のいずれかに記載の経口吸着剤を有効成分とする肝疾患予防剤。
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