JP2021161100A

JP2021161100A - 経口投与用錠剤型吸着剤

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Publication number: JP2021161100A
Application number: JP2020067562A
Authority: JP
Inventors: 亮介浅原; Ryosuke Asahara; 秀治西垣; Hideji Nishigaki
Original assignee: Futamura Chemical Co Ltd
Current assignee: Futamura Chemical Co Ltd
Priority date: 2020-04-03
Filing date: 2020-04-03
Publication date: 2021-10-11
Anticipated expiration: 2040-04-03
Also published as: JP7499054B2

Abstract

【課題】結合剤としての添加剤により吸着剤としての活性炭を服用しやすい錠剤型に成形する場合においても、活性炭の毒性物質の吸着性能の低下を抑制することができ、患者の服用負担の軽減を図ることができる経口投与用錠剤型吸着剤を提供する。【解決手段】吸着剤としての活性炭と、少なくとも１種類の結合剤としての添加剤とを含む経口投与用の錠剤型吸着剤であって、活性炭のＢＥＴ比表面積が１２００ｍ2／ｇ以上であり、活性炭のミクロ孔容積（Ｖmic）に対するメソ孔容積（Ｖmet）の容積比（Ｖm）が５．０以下であり、添加剤がアラビアゴム又はペクチンの少なくともいずれか一方である。【選択図】なし

Description

本発明は、錠剤型の経口投与用吸着剤に関し、特に、毒性物質の吸着性能に優れた活性炭を吸着剤とする経口投与用錠剤型吸着剤に関する。

腎疾患又は肝疾患の患者は、血液中に毒性物質が蓄積し、その結果として尿毒症や意識障害等の脳症を引き起こす。これらの患者数は年々増加する傾向にある。患者の治療には、毒性物質を体外へ除去する血液透析型の人工腎臓等が使用される。しかしながら、このような人工腎臓は、安全管理上から取り扱いに専門技術者を必要とし、また血液の体外への取り出しに際し、患者の肉体的、精神的、及び経済的負担を要することが問題視されており、必ずしも満足すべきものではない。

人工臓器に代わる方法として、経口で摂取し体内で毒性物質を吸着し、体外に排出する経口投与用吸着剤が開発されている（特許文献１、特許文献２等参照）。そして、石油系炭化水素（ピッチ）等を原料物質とし、比較的粒径が均一となるように調整し、炭化、賦活させた抗ネフローゼ症候群剤が報告されている（例えば、特許文献３参照）。また、活性炭自体の粒径を比較的均一化するとともに、当該活性炭における細孔容積等の分布について調整を試みた経口投与用吸着剤が報告されている（特許文献４参照）。このように、薬用活性炭は、比較的粒径を均一にすることに伴い、腸内の流動性の悪さを改善し、またこれと同時に細孔を調整することにより当該活性炭の吸着性能の向上を図った。そこで、多くの軽度の慢性腎不全患者に服用されている。

薬用活性炭には、尿毒症の原因物質やその前駆物質に対する迅速かつ効率的な吸着が要求される。しかしながら、既存の薬用活性炭では、形状を球形のまま粒径を小さくすることは難しい。また、従来の薬用活性炭における細孔の調整は良好とはいえず、吸着性能は必ずしも十分ではないので、一日当たりの服用量を多くしなければならない。特に、慢性腎不全患者は水分の摂取量を制限されているため、少量の水分により嚥下することは患者にとって大変な苦痛となっていた。

そして、薬用活性炭を錠剤型とし、服用しやすい錠剤型の経口投与用組成物が提案されている（例えば、特許文献５参照。）。薬用活性炭は服用量が多いため服用体積は大きくなり、また、活性炭は水に溶解しないため、細粒型であれば口腔内の不快感が残り、決して服用しやすいとはいえない。また、カプセル型とするとデッドボリュームができるため服用体積がさらに大きくなり嚥下しにくいきらいがある。

前掲の錠剤型の経口投与用組成物は、患者の服用負担の軽減を目的とするものの、結合剤が活性炭表面の細孔を閉塞して吸着性能が低下するきらいがあり、吸着性能の低下から服用量を増加させなければならないおそれがある。このため、結果的には服用負担はあまり変わらないか、逆に負担が大きくなってしまう可能性がある。

特許第３８３５６９８号公報特開２００８−３０３１９３号公報特開平６−１３５８４１号公報特開２００２−３０８７８５号公報特許第５７０１９７１号

そこで、本発明は、前掲の状況に鑑み提案されたものであり、結合剤としての添加剤により吸着剤としての活性炭を服用しやすい錠剤型に成形する場合においても、活性炭の毒性物質の吸着性能の低下を抑制することができ、患者の服用負担の軽減を図ることができる経口投与用錠剤型吸着剤を提供する。

すなわち、第１の発明は、吸着剤としての活性炭と、少なくとも１種類の結合剤としての添加剤とを含む経口投与用の錠剤型吸着剤であって、前記活性炭のＢＥＴ比表面積が１２００ｍ²／ｇ以上であり、前記活性炭の下記の（ｉ）式に規定するミクロ孔容積（Ｖ_mic）に対するメソ孔容積（Ｖ_met）の容積比（Ｖ_m）が５．０以下であり、前記添加剤がアラビアゴム又はペクチンの少なくともいずれか一方であることを特徴とする経口投与用錠剤型吸着剤に係る。

第２の発明は、第１の発明において、前記活性炭がフェノール樹脂の樹脂炭化物である経口投与用錠剤型吸着剤に係る。

第１の発明に経口投与用錠剤型吸着剤によると、吸着剤としての活性炭と、少なくとも１種類の結合剤としての添加剤とを含む経口投与用の錠剤型吸着剤であって、前記活性炭のＢＥＴ比表面積が１２００ｍ²／ｇ以上であり、前記活性炭の上記の（ｉ）式に規定するミクロ孔容積（Ｖ_mic）に対するメソ孔容積（Ｖ_met）の容積比（Ｖ_m）が５．０以下であり、前記添加剤がアラビアゴム又はペクチンの少なくともいずれか一方であるため、結合剤としての添加剤により吸着剤としての活性炭を服用しやすい錠剤型に成形する場合においても、活性炭の毒性物質の吸着性能の低下を抑制することができ、患者の服用負担の軽減を図ることができる。

第２の発明に係る経口投与用錠剤型吸着剤によると、第１の発明において、前記活性炭がフェノール樹脂の樹脂炭化物であるため、錠剤型に成形した際の毒性物質の吸着性能の低下を抑制することが可能な活性炭とすることができる。

本発明の経口投与用錠剤型吸着剤は、活性炭を吸着剤とし、活性炭を結合剤としての添加剤により錠剤型に成形されてなる。成形された錠剤型吸着剤の硬度は、おおよそ１０Ｎよりも高いことが望ましく、１０Ｎよりも硬度が低くなると運搬時や包装時における錠剤の破損や摩耗が生じやすく、剤形を維持できないおそれがある。

また、活性炭はフェノール樹脂の樹脂炭化物とするのがよい。活性炭の原料をフェノール樹脂とすることによって、賦活を高めて比表面積を大きくしながらも、ミクロ孔容積に対するメソ孔容積の割合（容積比）を高めることができ、毒性物質の吸着性能を向上させやすいためである。本発明においては、後述の実施例により示される通り、フェノール樹脂由来の活性炭であって、比表面積が１２００ｍ²／ｇ以上であり、上記の（ｉ）式により求められるミクロ孔容積（Ｖ_mic）に対するメソ孔容積（Ｖ_met）の容積比（Ｖ_m）が５．０以下とすることにより、添加剤を用いて錠剤型としたときに活性炭由来の吸着性能の低下を抑制することができる。

フェノール樹脂としては、例えば、ノボラック型やレゾール型のほか両者の複合フェノール樹脂等の公知のものが挙げられる。フェノール樹脂は、平均粒子径が２０〜１０００μｍの範囲の粒状ないし球状の活性炭となる範囲とすることが好ましい。

フェノール樹脂は、円筒状レトルト電気炉等の焼成炉内に収容され、炉内を窒素、アルゴン、ヘリウム等の不活性雰囲気下とし、３００〜１０００℃、好ましくは４５０〜７００℃において１〜２０時間かけて炭化され樹脂炭化物となる（「炭化工程」）。

炭化工程の後、樹脂炭化物はロータリー式外熱炉等の加熱炉に収容され、７５０〜１０００℃、好ましくは８００〜１０００℃、さらには、８５０〜９５０℃において水蒸気賦活される（「賦活工程」）。賦活時間は生産規模、設備等によるものの、０．５〜５０時間である。あるいは、二酸化炭素等のガス賦活も用いられる。賦活時間は、目的の活性炭の物性により適宜調整される。賦活後の活性炭は、希塩酸によって洗浄される。希塩酸洗浄後の活性炭は、例えば、ＪＩＳＫ１４７４（２０１４）に準拠したｐＨの測定によりｐＨ５〜７になるまで水洗される。

希塩酸の洗浄後、必要により活性炭吸着剤は、酸素及び窒素の混合気体中において加熱処理、水洗浄され、灰分等の不純物が取り除かれる。加熱処理により残留する塩酸分等は取り除かれる。そして、各処理を経ることにより活性炭吸着剤の表面酸化物量は調整される。酸洗浄後、賦活済みの樹脂炭化物に対する加熱処理を通じて、活性炭吸着剤の表面酸化物量は増加する。当該処理時の酸素濃度は０．１〜２１体積％である。また、加熱温度は１５０〜１０００℃、好ましくは４００〜８００℃であり、１５分〜２時間である。

賦活処理後、又は賦活処理に続く加熱処理後の樹脂炭化物（活性炭吸着剤）は、篩別により平均粒子径２０〜１０００μｍ、より好ましくは１５０〜３５０μｍの粒状物ないし球状物の活性炭に選別されるのがよい。粒子径の調整及び分別により、活性炭吸着剤の吸着速度の一定化と吸着能力の安定化が図られる。粒子径の範囲特に限定されるものではないが、前記の範囲とすると、活性炭吸着剤の表面積を確保することができる。また、粒子径が揃えられると、消化管内での吸着性能は安定することができる。しかも、粒子の硬さを維持して経口投与後（服用後）の消化管内でさらに粉化することも抑制される。ゆえに、経口投与用吸着剤の活性炭の形状は好ましくは球状物である。ただし、製造に起因する真球度のばらつき等も許容されるため、粒状物も含められる。

フェノール樹脂は分子中に芳香環構造を有しているため、炭化収率は高まる。さらに賦活により表面積の大きな活性炭が生じる。賦活後の活性炭は、従来の木質やヤシ殻、石油ピッチ等の活性炭と比較しても、細孔径は小さく充填密度は高い。そのため、比較的小さい分子量（分子量が数十ないし数百の範囲）のイオン性有機化合物の吸着に適する。また、フェノール樹脂は従来の活性炭原料の木質等と比較して窒素、リン、ナトリウム、マグネシウム等の灰分が少なく単位質量当たりの炭素の比率は高い。このため、不純物の少ない活性炭を得ることができる。

前述の活性炭には、後記する実施例に掲げる肝機能障害や腎機能障害の原因物質を極力速やかに吸着すること、また比較的少ない服用量で十分な吸着性能を発揮することが求められる。具備すべき性質の調和範囲を見いだすべく、活性炭は、水銀細孔容積値やＢＥＴ比表面積等の指標で規定される。そして、後記する実施例の傾向等から明らかなとおり、各指標のうち、ＢＥＴ比表面積の値が一定以上かつミクロ孔容積に対するメソ孔容積の容積比が一定以下であると、錠剤型としたときに吸着性能の低下が抑制されることがわかった。

ＢＥＴ比表面積は、前述したとおり、１２００ｍ²／ｇ以上に規定される。１２００ｍ²／ｇよりも小さくなると、経口投与用吸着剤としての毒性物質の吸着力が不足してしまうためである。また、ミクロ孔容積に対するメソ孔容積の容積比（Ｖ_m）は、前述したとおり、５．０以下に規定される。該容積比が５．０より大きくとなると、添加剤を用いて錠剤型としたときに、比較的大きな分子である添加剤がメソ孔を閉塞することにより、毒性物質のミクロ孔への到達を阻害してしまい毒性物質の吸着性能が低下すると考えられるためである。ＢＥＴ比表面積が１２００ｍ²／ｇ以上であるとともに、ミクロ孔容積に対するメソ孔容積の容積比（Ｖ_m）が５．０以下である場合、毒性物質の吸着性能の低下が抑制される。

充填密度は０．３〜０．８ｇ／ｍＬとするのがよい。充填密度が０．３ｇ／ｍＬ未満の場合、服用量が増加し経口投与時に嚥下しづらくなる。充填密度が０．８ｇ／ｍＬを超える場合、フェノール樹脂由来の活性炭としての所望の選択吸着性のバランスを欠くおそれがある。

また、先に述べたように、活性炭は細孔の孔径によっても規定される。活性炭のような吸着剤の場合、ミクロ孔、メソ孔、マクロ孔のいずれの細孔も存在している。その中で、いずれの範囲の細孔をより多く発達させるかにより、活性炭の吸着対象、性能は変化する。本発明において所望される活性炭は、尿毒症の原因物質やその前駆物質に代表されるインドキシル硫酸、アミノイソ酪酸、トリプトファン等の窒素を含有する低分子量のイオン性有機化合物の吸着を想定する。そして、本発明の経口投与用錠剤型吸着剤の活性炭は、前記の吸着対象の分子を従前の活性炭吸着剤よりも効果的に吸着することである。

マクロ孔及びメソ孔側の割合が相対的に高められることにより、吸着対象は活性炭内部へ容易に侵入できる。また、比較的大きな分子である添加剤がメソ孔に吸着されたとしても、ミクロ孔への毒性物質の到達が阻害されにくい。そして、吸着対象はマクロ孔及びメソ孔に接続したミクロ孔に補足され、吸着は速く進む。通常、摂食から排泄までのうち、食物が消化により分解されて小腸内を流動する時間はおよそ６〜１０時間と考えられる。つまり、小腸内を流動する間に経口投与用錠剤型吸着剤（の活性炭）が目的の吸着対象である窒素を含有する低分子を吸着する必要がある。そこで、腸管内における効率良い吸着を勘案すると、短時間の吸着が望ましいといえる。これらのことから、活性炭のマクロ孔側の細孔を多く発達させることには意味がある。

これらの指標に加えて、平均細孔直径も加えられる。そこで、平均細孔直径は１．５〜２．５ｎｍの範囲とするのがよい。活性炭吸着剤の平均細孔直径が当該範囲内に調整されることにより、分子量数十ないし数百の比較的低分子のイオン性有機化合物の吸着は良好となる。同時に、活性炭は分子量数千ないし数万の酵素、多糖類等の生体に必要な高分子化合物の吸着を抑制できる。活性炭の平均細孔直径が２．５ｎｍを越える場合、酵素、多糖類等の高分子を吸着する細孔が多く存在してしまうため好ましくない。また、活性炭の平均細孔直径が１．５ｎｍ未満であると、細孔容積自体が減少し、吸着力を低下させるおそれがある。

前述の活性炭は、経口投与を目的とした薬剤として用いられるのであって、腎疾患又は肝疾患の治療剤又は予防剤となる。活性炭の表面に発達した細孔内に疾患、慢性症状の原因物質が吸着、保持され、体外へ排出されることにより、症状悪化は抑制され、病態改善につながる。さらに、先天的あるいは後天的に代謝異常又はそのおそれのある場合、予め活性炭を内服することにより、疾患、慢性症状の原因物質の体内濃度は下げられる。そこで、症状悪化を防ぐ予防としての服用も考えられる。

腎疾患として、例えば、慢性腎不全、急性腎不全、慢性腎盂腎炎、急性腎盂腎炎、慢性腎炎、急性腎炎症候群、急性進行型腎炎症候群、慢性腎炎症候群、ネフローゼ症候群、腎硬化症、間質性腎炎、細尿管症、リポイドネフローゼ、糖尿病性腎症、腎血管性高血圧、高血圧症候群、あるいは前記の原疾患に伴う続発性腎疾患、さらに、透析前の軽度腎不全を挙げることができる。肝疾患として、例えば、劇症肝炎、慢性肝炎、ウイルス性肝炎、アルコール性肝炎、肝線維症、肝硬変、肝癌、自己免疫性肝炎、薬剤アレルギー性肝障害、原発性胆汁性肝硬変、振戦（しんせん）、脳症、代謝異常、機能異常を挙げることができる。

活性炭を経口投与用吸着剤として使用する際の投与量は、年齢、性別、体格又は病状等に影響されるため一律の規定は難しい。しかし、一般にヒトを対象とする場合、活性炭の重量換算で１日当り１〜２０ｇ、２〜４回の服用が想定される。体積にすると２〜６ｃｍ³を一度に服用する必要があり、患者にとっては苦痛が大きい。そこで、錠剤型にすることにより、少しでも服用しやすくし患者の負担の軽減を図ることとした。

活性炭は、その性質上、従来の製法によっては打錠成形が不可能であるため、水等の溶媒を介した結合剤の結着力により錠剤型へと成形を行う。結合剤としての添加剤を用いて錠剤型へ成形すると、添加剤が活性炭表面の細孔を覆うことにより、細孔が閉塞して活性炭の吸着性能を低下させるきらいがある。そして、錠剤型への成形に起因して活性炭の吸着性能が低下すると、服用量がかえって増加してしまうおそれがあり、患者の服用負担が増えてしまう。つまり、錠剤型の成形に際し、活性炭の吸着性能の低下を抑制する必要がある。

そこで、前述のとおりフェノール樹脂由来の活性炭の比表面積を一定以上としつつ、ミクロ孔容積に対するメソ孔容積の容積比（Ｖ_m）を一定以下とするとともに、結合剤としての添加剤をアラビアゴム又はペクチンとすることにより、錠剤型に成形した場合における活性炭の吸着性能の低下を抑制する。また、添加剤をアラビアゴム又はペクチンとすると、添加剤の量を減らすことができ、錠剤型吸着剤のうち９０％以上を活性炭とすることが可能となるため、細粒型の吸着剤と比較して服用量ないし服用体積の増加を抑制することができる。

［活性炭の調製］
試作例の経口投与用錠剤型吸着剤の作成に際し、下記の活性炭１〜７を使用した。試作例に対応するフェノール樹脂由来の活性炭２〜５を、原料のフェノール樹脂を炭化し、賦活して調製した。また、活性炭６として、原料のセルロースを炭化し、賦活して調製した。

＜活性炭１＞
活性炭１として、「マイラン」（登録商標、マイラン製薬株式会社製「球形吸着炭細粒マイラン」）を使用した。なお、活性炭１はフェノール樹脂由来の活性炭である。

＜活性炭２＞
１Ｌのセパラブルフラスコ内に９０％フェノール３００．０重量部に、３７％ホルムアルデヒド１６３．０重量部、酸性触媒としてのシュウ酸１．４重量部、乳化剤としてのアラビアゴム２．７重量部、水１３２．３重量部を加えて９５℃以上に加熱して適宜重合させた。次に、ホルムアルデヒド９３．２重量部、塩基性触媒としてのヘキサメチレンテトラミン１８．９重量部とトリエチレンテトラミン８．１重量部、水４０．６重量部を同セパラブルフラスコ内に投入し、６０℃を維持しながら１時間加熱して反応を進めた。その後、９５℃以上に加熱し４時間還流してフェノール樹脂を得た。該フェノール樹脂１００ｇを円筒状レトルト電気炉に入れて窒素を封入した後、１００℃／１時間で昇温し、６００℃を１時間維持して炉内のフェノール樹脂を炭化した。その後、炭化物を９００℃に加熱し炉内に水蒸気を注入して９００℃で３．５時間維持して水蒸気を添加して賦活化し、活性炭２を得た。

＜活性炭３＞
１Ｌのセパラブルフラスコ内に９０％フェノール１８０．０重量部に、３７％ホルムアルデヒド１２５．７重量部、酸触媒としてのシュウ酸０．８重量部、乳化剤としてのアラビアゴム３．５重量部、水２１８．０重量部を加えて９５℃以上に加熱して適宜重合させた。次に、９０％フェノール１８５．０重量部、３７％ホルムアルデヒド１１３．４重量部、塩基性触媒としてのヘキサメチレンテトラミン２３．０重量部とトリエチレンテトラミン９．９重量部、水４９．３重量部を同セパラブルフラスコ内に投入し、６０℃を維持しながら１時間加熱して反応を進めた。その後、９５℃以上に加熱し４時間還流してフェノール樹脂を得た。該フェノール樹脂を用い、賦活時間を２時間とした以外は活性炭２と同様とし、活性炭３を得た。

＜活性炭４＞
１Ｌのセパラブルフラスコ内に９０％フェノール１８０．０重量部に、３７％ホルムアルデヒド１２５．７重量部、酸性触媒としてのシュウ酸０．８重量部、乳化剤としてのアラビアゴム２．６重量部、水２１６．８重量部を加えて９５℃以上に加熱して適宜重合させた。次に、９０％フェノール１８５．０重量部、３７％ホルムアルデヒド１１３．４重量部、塩基性触媒としてのヘキサメチレンテトラミン２３．０重量部とトリエチレンテトラミン９．９重量部、水４９．３重量部を同セパラブルフラスコ内に投入し、６０℃を維持しながら１時間加熱して反応を進めた。その後、９５℃以上に加熱し４時間還流してフェノール樹脂を得た。該フェノール樹脂を用い、賦活時間を２時間とした以外は活性炭２と同様とし、活性炭４を得た。

＜活性炭５＞
原料としてフェノール樹脂（リグナイト株式会社製、「ＬＰＳ−１０４６」）８０ｇを用い、賦活時間を０．５時間とした以外は活性炭２と同様とし、活性炭５を得た。

＜活性炭６＞
単位重量当たりα−セルロースが９０重量％の溶解パルプ（日本製紙ケミカル株式会社製、「ＬＮＤＰ」）２ｋｇと水酸化ナトリウム溶液（濃度１８．５％）を５５℃で１５分浸漬し、その後、圧搾を行い余剰の水酸化ナトリウム分を除去してセルロース濃度３３．５重量％のアルカリセルロース（ＡＣ）を作製した。アルカリセルロースを４０℃にて７時間老成し、同アルカリセルロース５ｋｇと純度９７％以上の二硫化炭素４３６ｍＬを７０分間反応させて、４０℃にて粘度０．０５５Ｐａ・ｓ（５５ｃＰ）のセルロースザンテートを得た。

反応終了後、セルロースザンテートに希薄な水酸化ナトリウム溶液を約１３Ｌ添加し、１００分間攪拌してビスコースを得た。さらに脱泡、熟成、濾過の工程を経てセルロース濃度９．０％のビスコースを調製した。該ビスコースを水によりビスコース濃度７５％まで希釈し、希釈したビスコースを、導入管を通じて側面に多孔面を設けた回転体に供給し、遠心噴霧により滴下させることで、下方に設置した希硫酸浴に液滴を捕捉し、セルロース（いわゆる再生セルロース）の球状物を得た。このとき、セルロースの球状物を３０分間以上、希硫酸浴に浸漬した。セルロースの球状物を大過剰の水にて水洗し希硫酸を除去後、希水酸化ナトリウム水溶液に１時間以上浸漬した。再度大過剰の水にて水洗し球状物中の水酸化ナトリウム分を除去した後、１００℃で乾燥して球状セルロースを得た。

該球状セルロース４２０ｇに塩化アンモニウム水溶液（濃度１％、４００ｍＬ）と臭化アンモニウム水溶液（濃度１％、４００ｍＬ）の混合液を８００ｍＬ加え、２時間静置した。その後、水分をきり、静置乾燥機（株式会社アドバンテック製、「ＤＲＮ６２０ＤＢ」）により１００℃で一晩乾燥した。その後、球状セルロース４００ｇを円筒状レトルト電気炉に入れて窒素を封入した後、５０℃／１時間で昇温し、２５０℃を１時間維持して炉内の球状セルロースを炭化した。その後、炭化物を９００℃に加熱し炉内に水蒸気を注入して９００℃で３時間維持して水蒸気を添加して賦活化し、活性炭６を得た。

＜活性炭７＞
活性炭７として、「クレメジン」（登録商標、株式会社クレハ「クレメジン細粒」）を使用した。なお、活性炭７は石油ピッチ由来の活性炭である。

［使用添加剤］
発明者は、各試作例の経口投与用錠剤型吸着剤を得るため、下記の添加剤を用いた。
・ペクチン：（和光純薬株式会社製、かんきつ類由来）
・アラビアゴム：（三栄薬品貿易株式会社製）
・プルラン：（株式会社林原製）
・ポリビニルアルコール：（三菱ケミカル株式会社製、「ゴーセノールＥＧ−０５Ｐ」）

＜試作例１＞
活性炭１を０．３３３ｇと添加剤であるペクチン（５．１％）０．０１７９ｇと水０．３８１ｇとを混和して練合物とし、直径１３ｍｍ、深さ６ｍｍの金型（成形型）に充填して成形した。金型を乾燥機内に静置したのち、機内温度１００℃で３０分以上加熱乾燥し、金型から取り出して試作例１の経口投与用錠剤型吸着剤を得た。

＜試作例２＞
活性炭２を０．３１３ｇとし、ペクチン（５．１％）０．０１６８ｇと水０．２４４ｇとした以外は試作例１の経口投与用錠剤型吸着剤と同様とし、試作例２の経口投与用錠剤型吸着剤を得た。

＜試作例３＞
活性炭３を０．２８４ｇとし、ペクチン（５．１％）０．０１５３ｇと水０．２９３ｇとした以外は試作例１の経口投与用錠剤型吸着剤と同様とし、試作例３の経口投与用錠剤型吸着剤を得た。

＜試作例４＞
活性炭４を０．３５０ｇとし、ペクチン（５．１％）０．０１８８ｇと水０．２７４ｇとした以外は試作例１の経口投与用錠剤型吸着剤と同様とし、試作例４の経口投与用錠剤型吸着剤を得た。

＜試作例５＞
活性炭５を０．５２２ｇとし、ペクチン（５．１％）０．０２８１ｇと水０．３６３ｇとした以外は試作例１の経口投与用錠剤型吸着剤と同様とし、試作例５の経口投与用錠剤型吸着剤を得た。

＜試作例６＞
活性炭６を０．５４１ｇとし、ペクチン（５．１％）０．０２９１ｇと水０．３７６ｇとした以外は試作例１の経口投与用錠剤型吸着剤と同様とし、試作例６の経口投与用錠剤型吸着剤を得た。

＜試作例７＞
活性炭７を０．４０８ｇとし、ペクチン（５．１％）０．０２１９ｇと水０．３８９ｇとした以外は試作例１の経口投与用錠剤型吸着剤と同様とし、試作例７の経口投与用錠剤型吸着剤を得た。

＜試作例８＞
活性炭１を０．３３３ｇとし、添加剤をアラビアゴム（４．８％）０．０１６８ｇとし、水０．３１６ｇとした以外は試作例１の経口投与用錠剤型吸着剤と同様とし、試作例８の経口投与用錠剤型吸着剤を得た。

＜試作例９＞
活性炭２を０．３１３ｇとし、添加剤をアラビアゴム（４．８％）０．０１５８ｇとし、水０．１８１ｇとした以外は試作例１の経口投与用錠剤型吸着剤と同様とし、試作例９の経口投与用錠剤型吸着剤を得た。

＜試作例１０＞
活性炭３を０．２８４ｇとし、添加剤をアラビアゴム（４．８％）０．０１４４ｇとし、水０．２３５ｇとした以外は試作例１の経口投与用錠剤型吸着剤と同様とし、試作例１０の経口投与用錠剤型吸着剤を得た。

＜試作例１１＞
活性炭４を０．３５０ｇとし、添加剤をアラビアゴム（４．８％）０．０１７７ｇとし、水０．２０２ｇとした以外は試作例１の経口投与用錠剤型吸着剤と同様とし、試作例１１の経口投与用錠剤型吸着剤を得た。

＜試作例１２＞
活性炭５を０．５２２ｇとし、添加剤をアラビアゴム（４．８％）０．０２６４ｇとし、水０．２６５ｇとした以外は試作例１の経口投与用錠剤型吸着剤と同様とし、試作例１２の経口投与用錠剤型吸着剤を得た。

＜試作例１３＞
活性炭６を０．５４１ｇとし、添加剤をアラビアゴム（４．８％）０．０２７４ｇとし、水０．２７４ｇとした以外は試作例１の経口投与用錠剤型吸着剤と同様とし、試作例１３の経口投与用錠剤型吸着剤を得た。

＜試作例１４＞
活性炭７を０．４０８ｇとし、添加剤をアラビアゴム（４．８％）０．０２０６ｇとし、水０．２８６ｇとした以外は試作例１の経口投与用錠剤型吸着剤と同様とし、試作例１４の経口投与用錠剤型吸着剤を得た。

＜試作例１５＞
活性炭１を０．３３３ｇとし、添加剤をプルラン（４．８％）０．０１６８ｇとし、水０．３１６ｇとした以外は試作例１の経口投与用錠剤型吸着剤と同様とし、試作例１５の経口投与用錠剤型吸着剤を得た。

＜試作例１６＞
活性炭２を０．３１３ｇとし、添加剤をプルラン（４．８％）０．０１５８ｇとし、水０．１８１ｇとした以外は試作例１の経口投与用錠剤型吸着剤と同様とし、試作例１６の経口投与用錠剤型吸着剤を得た。

＜試作例１７＞
活性炭３を０．２８４ｇとし、添加剤をプルラン（４．８％）０．０１４４ｇとし、水０．２５５ｇとした以外は試作例１の経口投与用錠剤型吸着剤と同様とし、試作例１７の経口投与用錠剤型吸着剤を得た。

＜試作例１８＞
活性炭４を０．３５０ｇとし、添加剤をプルラン（４．８％）０．０１７７ｇとし、水０．２０２ｇとした以外は試作例１の経口投与用錠剤型吸着剤と同様とし、試作例１８の経口投与用錠剤型吸着剤を得た。

＜試作例１９＞
活性炭５を０．５２２ｇとし、添加剤をプルラン（４．８％）０．０２６４ｇとし、水０．２６５ｇとした以外は試作例１の経口投与用錠剤型吸着剤と同様とし、試作例１９の経口投与用錠剤型吸着剤を得た。

＜試作例２０＞
活性炭６を０．５４１ｇとし、添加剤をプルラン（４．８％）０．０２７４ｇとし、水０．２７４ｇとした以外は試作例１の経口投与用錠剤型吸着剤と同様とし、試作例２０の経口投与用錠剤型吸着剤を得た。

＜試作例２１＞
活性炭７を０．４０８ｇとし、添加剤をプルラン（４．８％）０．０２０６ｇとし、水０．２８６ｇとした以外は試作例１の経口投与用錠剤型吸着剤と同様とし、試作例２１の経口投与用錠剤型吸着剤を得た。

＜試作例２２＞
活性炭１を０．３３３ｇとし、添加剤をポリビニルアルコール（４．８％）０．０１６８ｇとし、水０．３１６ｇとした以外は試作例１の経口投与用錠剤型吸着剤と同様とし、試作例２２の経口投与用錠剤型吸着剤を得た。

＜試作例２３＞
活性炭２を０．３１３ｇとし、添加剤をポリビニルアルコール（４．８％）０．０１５８ｇとし、水０．１８１ｇとした以外は試作例１の経口投与用錠剤型吸着剤と同様とし、試作例２３の経口投与用錠剤型吸着剤を得た。

＜試作例２４＞
活性炭３を０．２８４ｇとし、添加剤をポリビニルアルコール（４．８％）０．０１４４ｇとし、水０．２０３ｇとした以外は試作例１の経口投与用錠剤型吸着剤と同様とし、試作例２４の経口投与用錠剤型吸着剤を得た。

＜試作例２５＞
活性炭４を０．３５０ｇとし、添加剤をポリビニルアルコール（４．８％）０．０１７７ｇとし、水０．２０２ｇとした以外は試作例１の経口投与用錠剤型吸着剤と同様とし、試作例２５の経口投与用錠剤型吸着剤を得た。

＜試作例２６＞
活性炭５を０．５２２ｇとし、添加剤をポリビニルアルコール（４．８％）０．０２６４ｇとし、水０．２６５ｇとした以外は試作例１の経口投与用錠剤型吸着剤と同様とし、試作例２６の経口投与用錠剤型吸着剤を得た。

＜試作例２７＞
活性炭６を０．５４１ｇとし、添加剤をポリビニルアルコール（４．８％）０．０２７４ｇとし、水０．２７４ｇとした以外は試作例１の経口投与用錠剤型吸着剤と同様とし、試作例２７の経口投与用錠剤型吸着剤を得た。

＜試作例２８＞
活性炭７を０．４０８ｇとし、添加剤をポリビニルアルコール（４．８％）０．０２０６ｇとし、水０．２８６ｇとした以外は試作例１の経口投与用錠剤型吸着剤と同様とし、試作例２８の経口投与用錠剤型吸着剤を得た。

［測定項目・測定方法］
各試作例に対応する活性炭１〜７の物性に関し、充填密度（ｇ／ｍＬ）、ＢＥＴ比表面積（ｍ²／ｇ）、ミクロ孔容積（Ｖ_mic）（ｃｍ³／ｇ）、メソ孔容積（Ｖ_met）（ｍｌ／ｇ）、容積比（Ｖ_m）、マクロ孔容積（ｍｌ／ｇ）、平均細孔直径（ｎｍ）、平均粒子径（μｍ）を測定した。

〔充填密度〕
活性炭１〜７の充填密度（ｇ／ｍｌ）は、ＪＩＳＫ１４７４（２０１４）に準拠して測定した。

〔ＢＥＴ比表面積〕
活性炭１〜７のＢＥＴ比表面積（ｍ²／ｇ）は、７７Ｋにおける窒素吸着等温線を「ＢＥＬＳＯＲＰｍｉｎｉ」（日本ベル株式会社製）により測定し、ＢＥＴ法により求めた。

〔ミクロ孔容積〕
活性炭１〜７のミクロ孔容積（Ｖ_mic）（ｃｍ³／ｇ）は、Ｇｕｒｖｉｔｓｃｈの法則を適用し、「ＢＥＬＳＯＲＰｍｉｎｉ」（日本ベル株式会社製）を使用し、相対圧０．９５３における液体窒素換算した窒素吸着量（Ｖ_ads）を（ｉｉ）式から液体状態の窒素体積（Ｖ_mic）に換算し、ミクロ孔容積として求めた。同方法は細孔直径０．４２〜２．０ｎｍの範囲を対象とした。（ｉｉ）式において、Ｍ_gは吸着質の分子量（窒素：２８．０２０）、ρ_g（ｇ／ｃｍ³）は吸着質の密度（窒素：０．８０８）である。

〔メソ孔容積〕
活性炭１〜７のメソ孔容積（Ｖ_met）（ｍｌ／ｇ）は、「オートポア９５００」（株式会社島津製作所製）を使用し、接触角１３０°、表面張力４８４ダイン／ｃｍ（４．８４ｍＮ／ｍ）に設定し、細孔直径２〜５０ｎｍの水銀圧入法による細孔容積値をメソ孔容積（ｍｌ／ｇ）として求めた。

〔容積比〕
活性炭１〜７の容積比（Ｖ_m）は、ミクロ孔容積（Ｖ_mic）（ｃｍ³／ｇ）をメソ孔容積（Ｖ_met）（ｍｌ／ｇ）で除した値であって、上記（ｉ）式から算出した。

〔マクロ孔容積〕
活性炭１〜７のマクロ孔容積（ｍｌ／ｇ）は、「オートポア９５００」（株式会社島津製作所製）を使用し、接触角１３０°、表面張力４８４ダイン／ｃｍ（４．８４ｍＮ／ｍ）に設定し、細孔直径５０〜１５０００ｎｍの水銀圧入法による細孔容積値をマクロ孔容積（ｍｌ／ｇ）として求めた。

〔平均細孔直径〕
活性炭１〜７の平均細孔直径（ｎｍ）は、細孔の形状を円筒形と仮定し、細孔容積（ｍｌ／ｇ）及び比表面積（ｍ²／ｇ）の値を用いて下記の（ｉｉｉ）式より求めた。

〔平均粒子径〕
活性炭１〜７の平均粒子径（μｍ）は、レーザー光散乱式粒度分布測定装置（株式会社島津製作所製、「ＳＡＬＤ３０００Ｓ」）を使用して測定し、レーザー回折・散乱法によって求めた粒度分布における積算値５０％における粒径とした。

［吸着性能評価］
発明者は、尿毒症等の原因となり得る窒素を含有する化合物の吸着率を測定する吸着試験を行った。そこで、含窒素低分子化合物から毒性物質として「インドール」及び「トリプトファン」の２種類の物質を選択し、粒状の活性炭１〜７について、当該２種の分子の吸着率（％）を測定した。

インドール及びトリプトファンの２種類の吸着率については、ｐＨ７．４のリン酸緩衝液に前記の物質をそれぞれ溶解して０．１ｇ／Ｌの濃度の標準溶液を調製した。
インドールの標準溶液５０ｍＬに、予め静置乾燥機内１２０℃で１５分以上加熱乾燥させた粒状の活性炭１〜７をそれぞれ０．０１ｇ添加し、３７℃の温度で３時間接触振とうした。
トリプトファンの標準溶液５０ｍＬに、予め静置乾燥機内１２０℃で１５分以上加熱乾燥させた活性炭１〜７をそれぞれ０．０１ｇ添加し、３７℃の温度で３時間接触振とうした。

その後、濾過して得た濾液について、分光光度計（株式会社島津製作所、「ＵＶｍｉｎｉ−１２４０」）を用い、吸光光度法により２７９ｎｍの吸光度を測定した。各被吸着物質の吸着率（％）は（ｉｖ）式より求めた。

活性炭１〜７の上記の物性及びそれぞれの標準物質の吸着率を表１に示した。

また、各試作例の経口投与用錠剤型吸着剤について、当該２種の分子の吸着率（％）も測定した。そして、経口投与用錠剤型吸着剤の吸着率を粒状の活性炭の吸着率で除して吸着性能の低下の程度を吸着比として算出した。添加剤にペクチンを使用した試作例１〜７の結果を表２、アラビアゴムを使用した試作例８〜１４の結果を表３、プルランを使用した試作例１５〜２１の結果を表４、ポリビニルアルコールを使用した試作例２２〜２８の結果を表５に示す。

各試作例の経口投与用錠剤型吸着剤の吸着率については、経口投与用錠剤型吸着剤をスパーテルを用いて適度に解砕した後、静置乾燥機内１２０℃で１５分以上加熱乾燥させた。その後、添加剤を除いた実質活性炭総量で０．０１ｇの解砕した経口投与用錠剤型吸着剤をインドール又はトリプトファンの標準溶液５０ｍｌに添加し、３７℃の温度で３時間接触振とうした。その後、濾過して得た濾液について、分光光度計（株式会社島津製作所、「ＵＶｍｉｎｉ−１２４０」）を用い、吸光光度法により２７９ｎｍの吸光度を測定した。各被吸着物質の吸着率（％）は上記（ｉｖ）式より求めた。

さらに、各試作例について、硬度（Ｎ）を計測し、表２〜５に示した。硬度（Ｎ）は、デジタル硬度計（アズワン株式会社製、「ＫＨＴ−４０Ｎ」）を用い、経口投与用錠剤型吸着剤が破壊された時点での破壊強度を硬度として測定した。

［吸着試験の結果・考察］
表２に示されるように、フェノール樹脂を原料とする活性炭よりなり、添加剤にペクチンを使用した試作例１〜５において、比表面積が高く、容積比が小さい試作例１〜４は、錠剤型とする以前の元炭におけるトリプトファンの吸着性能の７割程度以上の吸着性能が発揮されることが示された。また、インドールの吸着比について９割以上の吸着率となり、吸着性能の低下を抑制することができた。セルロース由来の活性炭よりなる試作例６は、元炭の賦活の程度が同等で容積比が小さい試作例３と比較してトリプトファンの吸着性能の低下が大きかった。石油ピッチ由来の活性炭よりなる試作例７はインドールの吸着性能の低下が大きかった。

表３に示されるように、フェノール樹脂由来の活性炭よりなり、添加剤にアラビアゴムを使用した試作例８〜１２において、ペクチンを使用した試作例１〜４と同様に、比表面積の大きく容積比（Ｖ_m）の小さい活性炭を使用した試作例８〜１１は、インドールの吸着率の低下はなく、トリプトファンの吸着性能の低下を抑制することができた。試作例１２はインドールの吸着性能が少し低下した。試作例１３については、インドールの吸着性能が元炭の８割程度となり、試作例１４については７割程度にまで低下した。

表４に示されるように、添加剤をプルランとした試作例１５〜２１については、試作例１５、試作例１７及び試作例１８（特に比表面積の大きい活性炭１、容積比（Ｖ_m）の小さい活性炭３及び活性炭４を使用した例）以外の試作例１６、試作例１９〜２１はトリプトファンの吸着性能の低下が大きかった。

表５に示されるように、添加剤をポリビニルアルコールとした試作例２２〜２８については、どの試作例においてもインドール及びトリプトファンの吸着性能の低下が大きく、経口投与用錠剤型吸着剤に用いる添加剤としてポリビニルアルコールが適していないことがわかった。

［まとめ］
以上、各試作例で示されたように、賦活を高め比表面積が大きく、かつ容積比が小さい活性炭を元炭とし、添加剤としてペクチン又はアラビアゴムを使用することによって、錠剤型に成形された錠剤型吸着剤としたときの毒性物質の吸着性能の低下を抑制することが可能であることがわかった。また、元炭の比表面積を大きくするのみでなく、ミクロ孔容積に対するメソ孔容積の容積比を小さくすることにより、添加剤がメソ孔に吸着されたとしても毒性物質のミクロ孔への到達が阻害されにくくなり、経口投与用錠剤型吸着剤の吸着性能の低下の抑制に寄与することが理解された。容積比が同程度の活性炭においては、活性炭の比表面積と吸着性能の低下の抑制はおおよそ比例しており、活性炭の比表面積は大きい方が、錠剤型吸着剤としたときの吸着性能をより抑制することができると考えられる。

本発明の経口投与用錠剤型吸着剤は、毒性物質の吸着性能の高い吸着剤としての活性炭の吸着性能の低下を抑制することができることから、服用しやすくなるとともに服用量や体積の増加を抑え、患者の服用負担の軽減を図ることができる。また、服用が容易になることから、経口投与により消化器官に達し、尿毒症、腎機能、肝機能障害等の原因となる窒素を含有する化合物を迅速に吸着でき、治療剤又は予防剤として有望である。

Claims

吸着剤としての活性炭と、少なくとも１種類の結合剤としての添加剤とを含む経口投与用の錠剤型吸着剤であって、
前記活性炭のＢＥＴ比表面積が１２００ｍ²／ｇ以上であり、
前記活性炭の下記の（ｉ）式に規定するミクロ孔容積（Ｖ_mic）に対するメソ孔容積（Ｖ_met）の容積比（Ｖ_m）が５．０以下であり、
前記添加剤がアラビアゴム又はペクチンの少なくともいずれか一方である
ことを特徴とする経口投与用錠剤型吸着剤。
前記活性炭がフェノール樹脂の樹脂炭化物であることを特徴とする請求項１に記載の経口投与用錠剤型吸着剤。