WO2012002379A9 - 魚類の寄生虫駆除剤及び駆除方法 - Google Patents

魚類の寄生虫駆除剤及び駆除方法 Download PDF

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文美 河野
和夫 川上
賢 長谷川
直美 勝間田
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    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • the present invention relates to a parasite pesticide and a parasite control method for fishes (particularly, cultured fish).
  • a parasite pesticide and a parasite control method for fishes particularly, cultured fish.
  • it is related with the chemical
  • parasitic diseases are a major problem because they hinder stable production.
  • monophytic insects belonging to the flat genus Monophyta and fluke infectious diseases belonging to the flat genus Chlamydomida are infectious diseases that occur in many cultured fish and are regarded as one of the biggest problems.
  • Parasitoids called Hadamushi are the single rear suckers Capsara family Neobenedenia girellae and Benedenia seriolae, etc., such as yellowtail, yellowtail, white- eye , yellowtail, red sea bream, sea bream, red sea bream It is known to infest many fish species such as yellowhagi, pheasant grouper, hoe, flounder, tiger puffer, and cedar. Symptoms at the site of the occurrence of the above parasites include body death due to symptoms such as redness of the abdomen, redness of the eyelids, cloudiness of the eyeballs, etc. For example, the table appears cloudy. In addition, abnormal swimming such as rubbing the body against the ginger net is often seen.
  • the monophytes are Heteraxine heterocerca , a flat- bottomed posterior sucker that parasitizes yellowtails, Zeuxapta japonica , Bivagina tai , a parasite that parasitizes red sea bream, Microcotyle sebastis , Parasitoid microcotyle ( Microcotyle sebastisci ), Heterobothrium okamotoi parasitizing trough pufferfish, Heterobothrium okamotoi , Neoterobotulinum parasitizing flatfish (Neoheterobothrium hirame), carp and single after sucker parasitic to goldfish such Dakuchirogirusu Department Dakuchirogirusu (Dactylogyrus extensus, Dactylogyrus vastator), whether parasitic eel shoe-de-duct Ciro Gills (Pseudodactylogyrus bine, Pseudodactylogyrus anguillae),
  • Gyrodactylus Another monocytic insect that is a problem in aquaculture is Gyrodactylus, which belongs to the single post sucker family Gyrodactylus , and more than 500 species have been confirmed from many fish. Symptoms on the spot include discoloration of salmon, fish anemia, and a decrease in obesity. In addition, abnormal swimming such as rubbing the body against the ginger net is often seen. Since the body is rubbed against a ginger net, the chance of infection with pathogenic bacteria increases from the threaded part of the body surface, and the damage may be increased. If parasitosis of this worm is confirmed, it can be dewormed by performing a hydrogen peroxide bath for about 3 minutes while paying attention to the water temperature. However, since the labor required for processing such as transfer of fish and the stress applied to the fish are large, treatment with a drug that can be administered orally is strongly desired.
  • Bayer Medical Co., Ltd. and Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. sell the common name praziquantel (isoquinoline / pyrazine derivative) for the control of the beetles that parasitize on the surface of perch fishes. ing.
  • praziquantel isoquinoline / pyrazine derivative
  • the general name febantel is marketed by Meiji Seika Co., Ltd. for combating heterobotulium that parasitizes the sea bream fish. These are used by mixing with feed for cultured fish.
  • Salicylanilide drugs are used as livestock drugs for the control of endoparasites (particularly Fasciola ic hepatica and nematodes (for example, Haemonchus species)).
  • Salicylanilide oxyclozanide oxyclozanide
  • Oxyclozanide is orally administered to animals as an aqueous suspension formulation because it is very insoluble in water.
  • Non-Patent Document 1 describes that oxyclozanide has an anthelmintic effect against protozoan scuttlefish (Philasterides dicentrarchi) parasitic on fish, but it was simply determined by culturing in seawater in which oxyclozanide was dissolved. Yes, it has not been effective against protozoa that actually parasitized fish.
  • Patent Document 1 describes that oxyclozanide is used for livestock liver fluke.
  • Patent Document 2 describes the use of other salicylanilide drugs for animal liver fluke.
  • Patent Document 3 describes that other salicylanilide drugs are used for the sucking and nematodes of warm-blooded animals.
  • Patent Document 4 describes the use of bithionol for controlling parasites in fish.
  • the inventors have sought for an orally-administered drug that is effective for monoprotozoa and fluke that are an important problem in the cultivation of yellowtails such as amberjack and yellowtail. And so on. As a result, the present inventors have found that a salicylanilide-based drug marketed as an animal anti-fluxicide is effective and completed the present invention.
  • the gist of the present invention is the following fish parasite control agents (1) to (4).
  • the gist of the present invention is the parasite control method (5) to (9).
  • a method for controlling a fish parasite which comprises administering a salicylanilide drug to a fish.
  • the monoprotozoan and fluke which parasitize to cultured fish, especially cultured fish of yellowtail and tuna such as amberjack, hamachi, etc. and have become an important problem can be effectively controlled by oral administration. .
  • FIG. 1 is a photograph of neobenedenia adults (left) and normal adults (right) that have fallen from the host observed in the breeding water 4 hours after administration of 100 mg of oxyclozanide. Compared with normal adults, the fallen adults were confirmed to have atrophy of the entire body and atrophy of the fixed plate.
  • FIG. 2 is a photograph of the parasite Zeuxapta japonica (left) and Zeupsapta japonica (right) in the control fish section that were removed by administration of oxyclozanide in Example 6. Compared with the control fish plot, the dropout showed atrophy of the body part and atrophy of the adsorber.
  • FIG. 1 is a photograph of neobenedenia adults (left) and normal adults (right) that have fallen from the host observed in the breeding water 4 hours after administration of 100 mg of oxyclozanide. Compared with normal adults, the fallen adults were confirmed to have atrophy of the entire body and atrophy of the fixed plate.
  • FIG. 2 is a photograph of the parasite Zeuxapta
  • FIG. 3 is a photograph of Zeucapta japonica, Dactyrogillus sp., Atrophy of Example 8 with an oxyclozanide solution.
  • Dactyrogillus sp In the photograph (upper left) of oxyclozanide 5 ppm treated area 10 minutes after the start of the test, Dactyrogillus sp.
  • Dactyrogillus sp. In the photograph (bottom left) of the treatment with 1 ppm oxyclozanide 10 minutes after the start of the test, Dactyrogillus sp. Is atrophied throughout the body, 5-10 minutes after the start of the test, atrophy on the heel, and 15 minutes after the start of the test exercise. Stopped. The Dactyrogillus sp. In the control group 60 minutes after the start of the test repeatedly expanded and contracted (upper right and lower right).
  • FIG. 4 is a photograph of caldicola sp. Atrophy in Example 8 with an oxyclozanide solution.
  • Caldicola sp. Ten minutes after the start of the test, the caldicola sp.
  • FIG. 5 is a photograph of Caligus sp. Dropped out by the oxyclozanide solution in Example 8.
  • Caligus sp. 60 minutes after the start of the test
  • Caligus sp. In the control group kept parasitizing the arch and repeated exercise (right).
  • Eramushi is, Heterakishine family Heterakishine belonging to the multi-after sucker ethers (Heteraxine heterocerca), Zeukusaputa (Zeuxaptajaponica), Mikurokochire family Bibagina (Bivagina tai), Mikurokochire (Microcotylesebastis, Microcotyle sebastisci), Dikuridofora family Heterobotsu potassium (Heterobothriumokamotoi), neo-hetero okamotoi (Neoheterobothrium hirame), single after sucker such Dakuchirogirusu Department Dakuchirogirusu (Dactylogyrusextensus, Dactylogyrus vastator), shoe-de-duct Ciro Gills (Pseudodactylogyrusbine, Pseudodactylogyrus anguillae), and the like.
  • Gyrodactylus which belongs to the single post sucker family Gyrodactylidae . Fluke Sanginikora Department of para Deon Tashi helix (Paradeontacylixgrandispinus, Paradeontacylix kampachi), Karujikora (Cardicolasp.) And the like. It is particularly effective for Neo Benedenia and Benedenia.
  • the fish includes both fish species of marine fish and freshwater fish.
  • the present invention can be applied to fish species that are handled as farmed fish or ornamental fish that require the elimination of parasites.
  • farmed fish such as the pufferfish pufferfish tiger pufferfish, perch grouper grouper, perch cichlid tilapia, catfish catfish or catfish catfish, etc.
  • the agent of the present invention can be used prophylactically or therapeutically in fish species that are known to be parasites of fish parasites such as aphids and flukes, or fish species that may be parasitized by fish parasites.
  • the fish species that are the subject of the present invention include farmed fish of all ages, aquariums and commercial appreciation fish that survive in freshwater and seawater.
  • they are perch, flounder, puffer, herring, eel, carp, catfish, and yellowtail, grouper, Thai, flounder, puffer, salmon, eel It is a fish of the kind, carp and catfish.
  • the parasite-controlling agent of the present invention can exhibit an effect by oral administration.
  • administration by a medicine bath in which a fish is immersed in a solution in which a drug is dissolved, or administration by injection is also possible.
  • the concentration of the active ingredient is 0.5 to 500 ppm, preferably 0.5 to 10 ppm.
  • the target fish is immersed in the dissolved breeding water for 1 minute to 1 day, preferably 30 minutes to 6 hours.
  • 0.01 to 100 mg / kg, preferably 0.5 to 10 mg / kg is administered at a time. In this case, the administration period is suitably 1 to 6 days.
  • the parasitic repellent of the present invention uses the above-mentioned compound as an active ingredient alone, and in combination with other substances such as carriers, stabilizers, solvents, excipients, diluents and the like as necessary. Can be used. Further, the form may be any form normally used for these compounds such as powder, granule, tablet, capsule and the like. In the case of fish sensitive to the taste and odor of the compound, a method such as coating can be used to prevent a decrease in the palatability of the feed and make it difficult for the compound to leak out.
  • orally administered drugs are usually added to the feed.
  • the feed in consideration of the nutrient component and physical property which are required for each fish species.
  • fish meal, salmon, starch, minerals, vitamins, fish oil, etc. are mixed into pellets, or frozen fish such as sardines and powdered feed (mash) with fish supplemented with vitamins are mixed. The pellets are used. Since the daily food intake is almost determined by the type and size of the fish, an amount of the present parasite control agent converted to the above dosage is added to the feed.
  • This parasite control may be administered in a single daily dose or in several divided doses.
  • Neobenedenia Neobenedenia girellae
  • the following examples in which are housed maintain spotted halibut as a host the eggs laid by the adults collected and cultured, the hatched larvae obtained were used in the test.
  • an unformulated bulk powder was used for oxyclozanide.
  • This parasite was exposed by putting about 6000 solids of neobenedenia girelé hatchling larvae into a 500 liter water tank and stopping the water for 1 hour. After exposure to this parasite on the 4th day of the test, 10 fish were housed in 3 200-liter water tanks. Water injection during the breeding period was 2.4 liters / minute. For 6 days from the start of the test, commercial feed was fed, and the feeding rate was 3% of fish weight. On the 7th day from the start of the test, a moist diet containing no drug was fed, and the feeding rate was 2% of the fish weight. On the 8th to 10th day from the start of the test, each group was fed with the test feed (moist feed).
  • Test group From the 8th day after the start of the test, a total of 3 groups were set: 100 mg, 200 mg / kg body weight / day, 2 groups in which oxyclozanide was orally administered for 3 days, and a control group (0 mg) fed with a drug-free feed.
  • Test feed Moist feed to which a predetermined amount of drug was added was used.
  • the feeding activity of the oxyclozanide administration group was equivalent to that of the control group, and the feed supplemented with this drug did not adversely affect the appetite of fish.
  • the results of the number of parasitics are shown in Table 1.
  • the number of neobenedenia girelé parasites in the oxyclozanide 100 mg group was significantly lower than that in the control group (P ⁇ 0.01, t-test), and the anthelmintic rate was 78% for larvae and 90% for adults. Furthermore, no parasites of parasites were observed in the 200 mg group, and the anthelmintic rate was 100%. In addition, a large number of dwarfed worms were observed in the rearing drainage 4 hours after administration (Fig. 1).
  • Test method 73 fishes with an average fish weight of about 210 g were raised in a 500 liter aquarium for about 7 days and acclimated to a water temperature of 25 ° C. In the meantime, the feed was a commercial feed and the feeding rate was 3% of fish weight. The water injection was 4.8 liters / minute. This parasite was exposed to fish twice at the beginning of the test (first exposure) and on the fourth day (second exposure).
  • This parasite was exposed by putting about 14,000 solids of neobenedenia girelé hatchling larvae into a 500 liter aquarium and stopping the water for 1 hour. After exposure to the worms on the fourth day of the test, 10 fish were housed in 7 200-liter water tanks. In order to examine the length of the parasite at the start of drug administration, the remaining 3 fish were housed in a 200-liter water tank. Water injection during the breeding period was 2.4 liters / minute. Commercial feed was fed for 6 days from the start of the test, and the feeding rate was 2.5% of fish weight. On the 7th day from the start of the test, a moist diet containing no drug was fed, and the feeding rate was 2% of the fish weight.
  • test feed mouse feed
  • the feeding rate of the test feed was 2% of the fish weight.
  • all fish were sampled and the neo-Benedenia girrelle parasitic on the body surface was counted.
  • Test group 25 days, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg / kg fish body weight / day of oxyclozanide administered orally once on the 8th day from the start of the study, 5 days, Prajiquantel at 150 mg / kg fish body weight / day from the 8th day of the study start
  • a total of 7 groups were established: a positive control group for oral administration of (commercially available anti-spotted beetle agent) for 3 days and a control group (0 mg) fed with a drug-free feed.
  • a group was established to ascertain the size and stage of the parasites when the drug-added feed was administered (3 fish contained in a 200-liter aquarium).
  • Test feed Moist feed to which a predetermined amount of drug was added was used.
  • the feeding activity of the oxyclozanide administration group was equivalent to that of the control group.
  • the feeding activity of the positive control group Praziquantel administration group was clearly reduced from the second day compared with the control group.
  • the results of the number of parasitics are shown in Table 2.
  • the number of parasites in the oxyclozanide group decreased in a dose-dependent manner, and was significantly decreased (t-test) in the oxyclozanide 75 mg / kg fish body weight group or higher compared to the control group.
  • the anthelmintic rate in the oxyclozanide group was about 29% in the 75 mg group, about 63% in the 100 mg group, and 84.4% in the 150 mg group.
  • the anthelmintic rate of the positive control group, Praziquantel treatment group was about 45%, and the anthelmintic rate was lower than that of the single administration group of oxyclozanide 100 mg and 150 mg, despite continuous administration for 3 days. .
  • Test method 37 amberjacks with an average fish weight of about 328g were bred in a 500 liter aquarium for about 7 days and acclimated to a water temperature of 25 ° C. In the meantime, the feed was a commercial feed and the feeding rate was 2% of the fish weight. The water injection was 4.8 liters / minute. Exposure of this parasite to fish was performed at the start of the study. This parasite was exposed by putting about 7400 Neo-Benedenia Gilele hatchling larvae into a 500 liter aquarium and stopping the water for 1 hour.
  • Test group 100 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg / kg fish body weight / day orally administered oxyclozanide for 3 days from the 8th day from the start of the test, 5 groups, Prajiquantel at 150 mg / kg fish body weight / day from the 8th day of the test
  • a total of 7 groups were established: a positive control group for oral administration of (commercially available anti-spotted beetle agent) for 3 days and a control group (0 mg) fed with a drug-free feed.
  • a group was established to ascertain the size and stage of the parasites during administration of the drug-added feed (contained in two 500 liter water tanks).
  • Test feed Moist feed to which a predetermined amount of drug was added was used.
  • the feeding activity of the oxyclozanide administration group was equivalent to that of the control group.
  • the feeding activity of the positive control group, Praziquantel administration group took about 10 times as long as the control group to eat a predetermined amount of feed at the time of administration on the third day.
  • Test method Fish breeding was carried out in a land circulation water tank equipped with a filtration tank for purifying the breeding water and an ultraviolet sterilizer for sterilizing the breeding water. Thirty amberjacks with an average fish weight of about 321 g were housed in a 200 liter aquarium, each of which was raised for 7 days and acclimated to a water temperature of 30 ° C. In the meantime, the feed was a commercial feed and the feeding rate was 2% of the fish weight. The water injection was 12 liters / minute. Exposure of this parasite to fish was performed at the start of the study.
  • This parasite was exposed by putting 1000 neo-Benedenia girrelle hatchling larvae into each 200 liter aquarium and stopping the water for 30 minutes.
  • Commercial feed was fed for 5 days from the start of the test, and the feeding rate was 2% of the fish weight.
  • a moist feed containing no drug was fed, and the feeding rate was 2% of the fish weight.
  • each group was fed with the test feed (moist feed).
  • the feeding rate of the test feed was 2% of the fish weight.
  • a moist diet containing no drug was fed to examine the appetite of each section.
  • Test group Total of 75 mg, 100 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg / kg body weight / day of oxyclozanide orally administered for 3 days from the 7th day of the test, and a control group (0 mg) fed with a drug-free feed Six wards were set.
  • Test feed Moist feed to which a predetermined amount of drug was added was used.
  • the feeding activity of the oxyclozanide administration group was equivalent to that of the control group.
  • Table 4 shows the results of the parasitic number.
  • the number of neobenedenia girelé parasites was significantly lower than that in the control group (P ⁇ 0.01, t-test), and the anthelmintic rate was 57.9% in the 75 mg group, 92.6% in the 100 mg group, and 200 mg In the above administration groups, all were 100%. Therefore, it was shown that oxyclozanide exerts an anthelmintic effect when administered orally to the sand beetle even at a high water temperature of 30 ° C.
  • the beetle anthelmintic method of amberjack is a medicine bath with a fresh water bath or a medicine mainly composed of hydrogen peroxide.
  • oxyclozanide is a very excellent compound because such an adverse effect is not observed even at high water temperature, and it exerts a high anthelmintic effect against fish parasites.
  • Test method Twenty-five amberjacks with an average fish weight of about 420 g were bred in a 500 liter aquarium for about 7 days and acclimated to a water temperature of 25 ° C. In the meantime, the feed was a commercial feed and the feeding rate was 2% of the fish weight. The water injection was 4.8 liters / minute. Exposure of this parasite to fish was performed at the start of the study. This parasite was exposed by putting about 5300 Benedenia seriole hatchling larvae into a 500 liter water tank and stopping the water for 1 hour.
  • Test group 75 groups, 100 mg, 150 mg, 200 mg / kg fish body weight / day from the 8th day of the test, 4 groups where oxyclozanide is orally administered for 3 days, and a control group (0 mg) fed with no drug-added feed for a total of 5 groups It was set.
  • the feeding activity of the oxyclozanide administration group was equivalent to that of the control group.
  • Table 5 shows the results of the parasitic number.
  • the number of parasitized Benedenia seriole was significantly smaller than the control group (P ⁇ 0.01, t-test), and the anthelmintic rate was 31.1% in the 75 mg group, 89.8% in the 100 mg group, and 150 mg.
  • the administration group was 99.8%, and the 200 mg administration group was 100%. Therefore, oxyclozanide was shown to exert an anthelmintic effect on Benedenia seriole. Since oxyclozanide exerted a high anthelmintic effect on both Neo Benedenia girere and Benedenia seriole, it was considered that the anthelmintic effect was orally administered to all common sandworms by oral administration.
  • Test method Twenty-seven amberjacks with an average fish weight of about 314 g were bred in a 500 liter aquarium for about 7 days and acclimated to a water temperature of 25 ° C. In the meantime, the feed was a commercial feed and the feeding rate was 2% of the fish weight. The water injection was 4.8 liters / minute. This parasite was exposed to fish by putting zeuxapta japonica hatchling larvae into a 500 liter aquarium for 11 days. 26 days after the first worm exposure, 5 fish were housed in 5 200-liter water tanks.
  • the remaining two fish were kept in a 500 liter aquarium. Water injection during the breeding period was 2.4 liters / minute.
  • a moist feed containing no drug was fed, and the feeding rate was 2% of the fish weight.
  • each group was fed with the test feed (moist feed).
  • the feeding rate of the test feed was 2% of the fish weight.
  • a moist diet containing no drug was fed to examine the appetite of each section.
  • all fish were sampled and the number of Zeuxapta japonica parasitizing the coral was counted.
  • Test group 50 groups, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg / kg body weight / day from the third day of the study, 4 groups in which oxyclozanide is orally administered for 3 days, and a control group (0 mg) fed with no-additive feed for a total of 5 groups It was set.
  • a group was established to ascertain the size and stage of the parasites during administration of the drug-added feed (contained in two 500 liter water tanks).
  • the feeding activity of the oxyclozanide administration group was equivalent to that of the control group.
  • Table 6 shows the results of the number of parasitics.
  • the number of parasites of Zeuxapta / Yaponica was significantly lower than that in the control group (P ⁇ 0.01, t-test), and the anthelmintic rate was 79.2% in the 50 mg treatment group, and in any administration group over 75 mg Was also 100%.
  • the worms that had fallen off through the mesh drainage of the administration area of this drug were collected and examined.
  • the pharynx collapsed and the body on the pharynx side with the digestive tract was atrophied (FIG. 2).
  • oxyclozanide exerts an anthelmintic effect by oral administration against monophytes such as aphids and aphids.
  • dose of oxyclozanide that exerts the anthelmintic effect was considered to be slightly different depending on the type and site of the parasite.
  • Test group On the 8th day from the start of the test, a total of 2 groups were set, a group in which oxyclozanide was orally administered at a dose of 100 mg / kg body weight / day and a control group (0 mg) fed with a drug-free feed. Furthermore, apart from the administration group, a group was established to grasp the size and stage of the parasites during administration of the drug-added feed (contained in two 200-liter water tanks).
  • Test feed Moist feed to which a predetermined amount of drug was added was used.
  • the feeding activity of the oxyclozanide administration group was equivalent to that of the control group.
  • Table 7 shows the results of the parasitic number.
  • the number of infestations in the group treated with oxyclozanide was significantly smaller than that in the control group (P ⁇ 0.05, t-test). Since the administration effect of this drug was also observed in yellowtail, it was shown that the anthelmintic effect can be obtained against fish parasites such as beetles and aphids by administering this compound in any fish species.
  • the parasites were collected from Benedenia seriolae (Benedenia seriolae), the body surface of the campip, Neo Benedenia jirele (Body sculpture), Heteraxine heterocerca (Buri spear), Zeuksapta Japonica (Campula spear), and Dactyrogillus sp. Kajikora sp. Came from the bluefin tuna heart, and Caligus sp.
  • Halogenated saltyl anilide compound In the test, a total of three drugs, oxyclozanide, rafoxanide, and closantel, were used.
  • Oxyclozanide has an atrophy effect on Zeucapta japonica, Dactyrogillus sp. (Fig. 3), Calcicola sp. (Fig. 4) and stops movement against Caligus sp. (Fig. 5) from the host arch. Demonstrated the effect of dropping off. Oxyclozanide exerts an anthelmintic effect not only on the monopods Hadamushi and Aphid, but also on the fish fluke and the parasitic shellfish of the fish. It was. Moreover, as shown in the previous Example, these parasites can be dewormed by administering this compound to fish.
  • an antiparasitic agent capable of controlling parasites such as farmed fish, particularly monocytic insects or flukes by oral administration.

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Abstract

　本発明によって、魚類にサリチルアニリド系薬剤を投与することを特徴とする魚類の寄生虫駆除方法が提供される。本発明の寄生虫駆除方法は、特に単生虫又は吸虫に属する寄生虫に有効である。サリチルアニリド系薬剤としてはオキシクロザニド、ラフォキサニド又はクロサンテルが好ましい。スズキ目、カレイ目、ニシン目、フグ目、コイ目、ウナギ目、ナマズ目の魚類に有効である。

Description

魚類の寄生虫駆除剤及び駆除方法
　本発明は、魚類（特に、養殖魚）の寄生虫の駆除剤及び寄生虫駆除方法に関する。詳細には、ハダムシ、エラムシと呼ばれる単生虫および吸虫の寄生を経口投与により駆除する薬剤及び駆除方法に関する。
　魚類養殖において寄生虫症は安定した生産の妨げとなるために、非常に大きな問題となっている。寄生虫症の中でもとりわけ扁形動物門単生綱に属する単生虫や扁形動物門吸虫綱に属する吸虫感染症は多くの養殖魚で発生し最も大きな問題の一つとされる感染症である。単生虫では一般的にハダムシと呼ばれているものとエラムシと呼ばれているものがある。ハダムシと呼ばれている寄生虫は、単後吸盤類カプサラ科ネオベネデニア（Neobenedenia girellae）やベネデニア（Benedenia seriolae）等であり、カンパチ、ブリ、ヒラマサ、ヒレナガカンパチ等のブリ類や、シマアジ、スズキ、マダイ、キイロハギ、キジハタ、クエ、ヒラメ、トラフグ、スギ等多くの魚種に寄生することが知られている。上記寄生虫が発生した現場での症状としては、腹部の表皮発赤や鰭のスレ、眼球の白濁などの症状を伴うへい死のほかに、多量の寄生を受けた魚では、粘液の大量分泌により体表が白濁して見えることなどがあげられる。また、生簀網に体をこすりつけるような異常遊泳が頻繁に見られる場合もある。生簀網などに体をこすりつけることから症状が悪化し、寄生部位から病原菌の感染機会が増えるため、被害が拡大することもある。本虫の寄生が確認された場合は、水温に注意しながら１～３分間程度の淡水浴もしくは過酸化水素水浴を行うことによって駆虫できる。しかし、魚の移し変え等処理に要する労力及び魚に与えるストレスが大きいため、経口投与できる薬剤による治療が強く望まれている。
　エラムシと呼ばれている単生虫は、ブリ類に寄生する扁形動物門多後吸盤類ヘテラキシネ科ヘテラキシネ（Heteraxine heterocerca）、ゼウクサプタ（Zeuxapta japonica）、マダイに寄生する同ミクロコチレ科ビバギナ（Bivagina tai）、クロソイに寄生する同ミクロコチレ科ミクロコチレ（Microcotyle sebastis）、カサゴに寄生する同科ミクロコチレ（Microcotyle sebastisci）、トラフグに寄生する同ディクリドフォラ科ヘテロボツリウム（Heterobothrium okamotoi）、ヒラメに寄生する同科ネオヘテロボツリウム（Neoheterobothrium hirame）、コイやキンギョに寄生する単後吸盤類ダクチロギルス科ダクチロギルス（Dactylogyrus extensus、Dactylogyrus vastator）、ウナギに寄生する同科シュードダクチロギルス（Pseudodactylogyrus bine、Pseudodactylogyrus anguillae）などである。また、その他の単生虫で養殖上問題となっているのは、単後吸盤類ギロダクチルス科に属するギロダクチルス（Gyrodactylus）があり、多くの魚類から500を超える種が確認されている。現場での症状としては、鰓の退色、魚の貧血、肥満度の低下などが挙げられる。また、生簀網に体をこすりつけるような異常遊泳が頻繁に見られる場合もある。生簀網などに体をこすりつけることから体表のスレ部位から病原菌の感染機会が増えるため、被害が拡大することもある。本虫の寄生が確認された場合は、水温に注意しながら３分間程度の過酸化水素水浴を行うことによって駆虫できる。しかし、魚の移し変え等処理に要する労力及び魚に与えるストレスが大きいため、経口投与できる薬剤による治療が強く望まれている。
　吸虫はカンパチに寄生するサンギニコラ科パラデオンタシリックス（Paradeontacylix grandispinus、Paradeontacylix kampachi）、マグロ属の魚に寄生するカルジコラ（Cardicola sp.）などがある。カンパチ以外のブリ類にもサンギニコラ科と考えられる吸虫が寄生するが未同定である。吸虫は血管内に寄生する。現場での症状としては、血行障害による酸欠が挙げられる。本虫の駆虫法は確立しておらず、魚が酸欠になりやすいため給餌を控える、選別を控えるなど、本虫が寿命で死ぬまで待つ以外の対処方法は知られていない。従って、薬剤による治療が強く望まれている。
　ハダムシに経口投与で用いることができる薬剤としては、一般名プラジクアンテル（イソキノリン・ピラジン誘導体）がスズキ目魚類の体表に寄生するハダムシの駆除用にバイエルメディカル株式会社と協和醗酵工業株式会社から販売されている。エラムシに経口投与で用いることができる薬剤としては、一般名フェバンテル（ベンズイミダゾール化合物）がフグ目魚類の鰓に寄生するヘテロボツリウムの駆除用に明治製菓株式会社から販売されている。これらは養殖魚用の餌料に混合して投与して用いられる。
　サリチルアニリド系薬剤は、家畜用薬剤として、内寄生生物（特に、Ｆａｓｃｉｏｌａ ｈｅｐａｔｉｃａ、および線虫（例えば、Ｈａｅｍｏｎｃｈｕｓ種））の制御のために用いられている。サリチルアニリドオキシクロザニド（オキシクロザニド）は、ウシの腸に移動している成体肝臓吸虫類（Ｆａｓｃｉｏｌａ ｈｅｐａｔｉｃａ）および未成熟Ｐａｒａｍｐｈｉｓｔｏｎｅ、ならびに瘤胃および第二胃における若い吸虫類に対して有効であることが報告されている。オキシクロザニド（オキシクロザニド）は、水に非常に不溶性であるので動物に対しては水性懸濁処方物として経口投与される。
　非特許文献１には、オキシクロザニドが魚類に寄生する原虫スクーチカ（Philasterides dicentrarchi）に対して駆虫効果があることが記載されているが、単に、オキシクロザニドを溶解した海水で培養して効果判定したものであり、実際に魚類に寄生した原虫に対して効果をみたものではない。
　特許文献１には、オキシクロザニドを家畜の肝吸虫に用いることが記載されている。特許文献２には、その他のサリチルアニリド系薬剤を動物の肝吸虫に用いることが記載されている。特許文献３には、その他のサリチルアニリド系薬剤を温血動物の吸虫、線虫に用いることが記載されている。特許文献４には、ビチオノールを魚類の寄生虫駆除に用いることが記載されている。
米国特許第３９７６７８４号 米国特許第３９１４４１８号 米国特許第３９２７０７１号 国際公開ＷＯ２００８／０１３２３５
　本発明は、魚類（特に、養殖魚）における単生虫及び吸虫の経口投与薬剤による駆除方法を提供することを課題とする。
　発明者らは、カンパチ、ハマチ等のブリ類の養殖において重要な問題となっている単生虫や吸虫に有効な経口投与薬剤を求めて、既存の動物用各種抗寄生虫薬や天然物由来物質等を探索した。その結果、動物用抗吸虫薬として販売されているサリチルアニリド系薬剤に効果が認められることを見出し、本発明を完成させた。
　本発明は、以下の（１）～（４）の魚類の寄生虫駆除剤を要旨とする。
（１）サリチルアニリド系薬剤を有効成分として含有する魚類の寄生虫駆除剤。
（２）寄生虫が単生虫又は吸虫に属する寄生虫である（１）に記載の寄生虫駆除剤。
（３）サリチルアニリド系薬剤がオキシクロザニド、ラフォキサニド又はクロサンテルである（１）又は（２）に記載の寄生虫駆除剤。
（４）魚類がスズキ目、カレイ目、フグ目、ニシン目、ウナギ目、コイ目、又はナマズ目の魚類である（１）～（３）のいずれかに記載の寄生虫駆除剤。
　また、本発明は、（５）～（９）の寄生虫駆除方法を要旨とする。
（５）魚類にサリチルアニリド系薬剤を投与することを特徴とする魚類の寄生虫駆除方法。
（６）寄生虫が単生虫又は吸虫に属する寄生虫である（５）に記載の寄生虫駆除方法。
（７）サリチルアニリド系薬剤がオキシクロザニド、ラフォキサニド又はクロサンテルである（５）又は（６）に記載の寄生虫駆除方法。
（８）魚類がスズキ目、カレイ目、ニシン目、フグ目、コイ目、ウナギ目、又はナマズ目の魚類である（５）～（７）のいずれかに記載の寄生虫駆除方法。
（９）1日当たり、サリチルアニリド系薬剤を１～１０００ｍｇ／ｋｇ魚体重経口投与することを特徴とする（５）～（８）いずれかに記載の寄生虫駆除方法。
　本発明によれば、養殖魚、特にカンパチ、ハマチ等のブリ類やマグロ類の養殖魚に寄生し重要な問題となっている単生虫及び吸虫を経口投与で効果的に駆除することができる。
図１はオキシクロザニド100mg投与の4時間後から飼育水中に観察された宿主から脱落したネオベネデニア成虫（左）及び正常な成虫（右）の写真である。正常な成虫と比較して、脱落した成虫では体全体の萎縮及び固着盤の萎縮が確認された。 図２は実施例６において、オキシクロザニド投与により脱落した寄生虫ゼウクサプタ・ヤポニカ（左）及び対照魚区のゼウクサプタ・ヤポニカ（右）の写真である。対照魚区のものと比較して、脱落したものは体の一部の萎縮及び吸着盤の萎縮が確認された。 図３は実施例８において、オキシクロザニド溶液により萎縮したゼウクアプタ・ヤポニカ、ダクチロギルスsp.の写真である。試験開始１０分後のオキシクロザニド５ｐｐｍ処理区の写真（左上）において、ダクチロギルスsp.は瞬時に鰓から脱落し萎縮して運動が停止した。試験開始１０分後のオキシクロザニド１ｐｐｍ処理区の写真（左下）においてダクチロギルスsp.は体全体が萎縮しており、試験開始５～１０分後で鰓上で萎縮し、試験開始１５分後で運動を停止した。試験開始６０分後の対照区のダクチロギルスsp.は伸縮を繰り返した（右上、右下）。 図４は実施例８において、オキシクロザニド溶液により萎縮したカルジコラsp.の写真である。試験開始５分後のオキシクロザニド５ｐｐｍ処理区の写真（左）において、カルジコラsp.は瞬時に萎縮して運動が停止した。試験開始１０分後の対照区のカルジコラsp.は伸縮を繰り返した（右）。 図５は実施例８において、オキシクロザニド溶液により脱落したカリグスsp.の写真である。試験開始６０分後のオキシクロザニド１ｐｐｍ処理区の写真（左）において、カリグスsp.は鰓弓から脱落し運動が停止した。試験開始６０分後の対照区のカリグスsp.は鰓弓に寄生した状態を保ち運動を繰り返した（右）。
　本発明においてサリチルアニリド系薬剤とは、サリチルアニリドを基本骨格として有する薬剤であって、ブロモキサニド（bromoxanide）、ブロチアニド（brotianide）、クリオキサニド、クロサンテル（closantel、５’－クロロ－４’－（４－クロロ－α－シアノベンジル）－３，５－ジヨードサリチル－ｏ－トルイジド）、オキシクロザニド（oxyclozanide、3,3',5,5',6-ペンタクロロ-2'-ヒドロキシサリチルアニリド）、ラフォキサニド（rafoxanide、３’－クロロ－４’－（４－クロロフェノキシ）－３，５－ジヨードサリチルアニリド）、ニクロサミド（niclosamide、２’，５－ジクロロ－４’－ニトロサリチルアニリド）およびジブロムサランおよびトリブロモサラン（tribromosalan）などが例示される。
　オキシクロザニドは、化学名2,3,5-トリクロロ-N-(3,5-ジクロロ-2-ヒドロキシフェニル)-6-ヒドロキシベンズアミド、別名ザニロックス、サウシラニリドなどとも呼ばれる化合物である。欧州などで牛、羊などの吸虫薬として販売されている。
　本発明のサリチルアニリド系薬剤の抗寄生虫効果が認められる寄生虫としては、魚類の扁形動物門単生綱に属する単生虫（一般的にハダムシやエラムシと呼ばれる）や扁形動物門吸虫綱に属する吸虫などが挙げられる。ハダムシと呼ばれる寄生虫は単生虫類ベネデニア亜科等の海水魚に寄生するものが挙げられる。ベネデニア亜科としては、例えばベネデニア・セリオレ(Benedenia seriolae)、ベネデニア・エピネフェリ（Benedenia epinepheli）、ベネデニア・ホシナイ（Benedeniahoshinai）、ベネデニア・セキイ（Benedenia sekii）等のベネデニア（Benedenia）及びネオベネデニア・ギレレ(Neobenedeniagirellae)、ネオベネデニア・コンゲリ（Neobenedenia congeri）等のネオベネデニア(Neobenedenia）が挙げられる。エラムシと呼ばれている単生虫は、多後吸盤類に属するヘテラキシネ科ヘテラキシネ（Heteraxine heterocerca）、ゼウクサプタ（Zeuxaptajaponica）、ミクロコチレ科ビバギナ（Bivagina tai）、ミクロコチレ（Microcotylesebastis、Microcotyle sebastisci）、ディクリドフォラ科ヘテロボツリウム（Heterobothriumokamotoi）、ネオヘテロボツリウム（Neoheterobothrium hirame）、単後吸盤類ダクチロギルス科ダクチロギルス（Dactylogyrusextensus、Dactylogyrus vastator）、シュードダクチロギルス（Pseudodactylogyrusbine、Pseudodactylogyrus anguillae）などである。また、その他の単生虫で養殖上問題となっているのは、単後吸盤類ギロダクチルス科に属するギロダクチルス（Gyrodactylus）が挙げられる。吸虫はサンギニコラ科パラデオンタシリックス（Paradeontacylixgrandispinus、Paradeontacylix kampachi）、カルジコラ（Cardicolasp.）などが挙げられる。特にネオベネデニア、ベネデニア等に有効である。
　本発明において魚類には、海産魚、淡水魚のいずれの魚種も含まれる。実用上は寄生虫を駆除する必要が生じる養殖魚や観賞魚として取り扱われている魚種に本発明を適用することができる。中でも特に産業上重要なのは、養殖魚であり、例えば、フグ目フグ科のトラフグ、スズキ目ハタ科のハタ、スズキ目シクリッド科のティラピア、ナマズ目ナマズ科あるいはコイ目ナマズ科のナマズなど、ハダムシやエラムシ、吸虫などの魚類寄生虫の寄生が知られている魚種、あるいは魚類寄生虫の寄生の可能性がある魚種において本発明の薬剤を予防的あるいは治療的に用いることができる。
　本発明の対象となる魚種には、淡水および海水の中で生存している全ての年齢の養殖魚、水族館や商業の鑑賞魚が含まれる。特に、養殖魚では、スズキ目、カレイ目、フグ目、ニシン目、ウナギ目、コイ目、ナマズ目の魚類であり、ブリ類、ハタ類、タイ類、ヒラメ類、フグ類、サケ類、ウナギ類、コイ類、ナマズ類の魚である。具体的には、カンパチ、ヒレナガカンパチ、ブリ（ハマチ）、ヒラマサ、マアジ、シマアジ、マサバ、スズキ、マダイ、イシダイ、イシガキダイ、ティラピア、スギ、キジハタ、クエ、マハタ、チャイロマルハタ、ヤイトハタ、サラサハタ、スジアラ、タマカイ、カサゴ、クロマグロ、ミナミマグロ、メバチマグロ、キハダマグロ、ビンナガマグロ、ヒラメ、マツカワ、ホシガレイ、ターボット、オヒョウ、トラフグ、カワハギ、キイロハギ、ウマヅラハギ、ニジマス、大西洋サケ、ギンザケ、ベニザケ、アユ、日本ウナギ、ヨーロッパウナギ、コイ、アメリカナマズ、サバヒー（Milkfish）などが例示される。特にカンパチ、ブリ、ハタ類、コビア、スナッパー、バラマンディ、ティラピア、スズキなどで、ハダムシの被害が多く報告されている。
　本発明の寄生虫駆除剤は経口投与で効果を発現することができる。また、薬剤を溶解した液に魚を漬ける薬浴による投与や注射による投与も可能である。
　サルチルアリニド系薬剤を寄生虫駆除のために用いる場合の投与量は、例えば、いずれの魚においても１日当たり魚体重１ｋｇに対して１ｍｇ～１ｇ、好ましくは５０～２００ｍｇの範囲で経口投与する。経口投与の場合の投与量の下限としては、例えば、１日当たり魚体重１ｋｇに対して１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇなどが挙げられる。経口投与の場合の投与量の上限としては、例えば、１日当たり魚体重１ｋｇに対して１０００ｍｇ、７５０ｍｇ、５００ｍｇ、４００ｍｇ、および３００ｍｇなどが挙げられる。投与期間は１～１０日間、好ましくは１～３日間とする。
　また、飼育水に駆除剤を溶解し、これに魚体を浸漬し、直接接触させることもでき、その場合、有効成分の濃度が０．５～５００ｐｐｍ、好ましくは０．５～１０ｐｐｍとなるように溶解させた飼育水に、対象魚を１分間～１日間、好ましくは３０分間～６時間浸漬する。注射の場合は、１回に０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．５～１０ｍｇ／ｋｇを投与する。なお、この場合の投与期間は１～６日間が適当である。
　本発明の寄生虫駆除剤は、有効成分である前記化合物を単独で用いる他、必要に応じて他の物質、例えば担体、安定剤、溶媒、賦形剤、希釈剤などの補助的成分と組み合わせて用いることができる。また、形態も粉末、顆粒、錠剤、カプセルなど、通常これらの化合物に使用されている形態のいずれでもよい。化合物の味や臭いに敏感な魚の場合は、コーティングなどの方法により、飼料の嗜好性の低下を防止し、化合物が漏出しにくくすることができる。
　魚類の場合、経口投与の薬剤は飼料に添加して用いるのが通常である。本発明の寄生虫駆除剤を飼料に添加する場合、それぞれの魚種用に必要とする栄養成分や物性が考慮された飼料を用いるのが好ましい。通常、魚粉、糟糠類、でんぷん、ミネラル、ビタミン、魚油などを混合してペレット状にしたもの、もしくは、イワシなどの冷凍魚と魚粉にビタミンなどを添加した粉末飼料（マッシュ）とを混合してペレット状にしたものなどが使用されている。魚の種類、サイズによって、１日の摂餌量はほぼ決まっているので、上記の用法用量となるよう換算した量の本寄生虫駆除剤を飼料に添加する。本寄生虫駆除は１日量を１回で投与しても、数回に分けて投与してもかまわない。
　以下に本発明の実施例を記載するが、本発明はこれらに何ら限定されるものではない。
　以下の実施例で使用したハダムシ（ネオベネデニア、Neobenedenia girellae）はホシガレイを宿主として飼育維持しているもので、成虫から産卵された卵を回収し培養し、得られた孵化幼生を試験に用いた。本発明において、オキシクロザニドは製剤化されていない原末を使用した。
＜カンパチのネオベネデニア・ジレレ寄生に対するオキシクロザニド経口投与の駆虫効果－１＞
試験方法：
　平均魚体重約150ｇのカンパチ30尾を500リットル水槽で約７日間飼育し、25℃の水温に馴致した。その間の給餌は市販飼料を与え、給餌率を魚体重の3％とした。注水は4.8リットル／分とした。魚への本寄生虫の暴露を試験開始時（第1回暴露）と開始4日目（第2回暴露）の2回実施した。本寄生虫の暴露は、ネオベネデニア・ジレレ孵化幼生約6000固体を500リットル水槽に投入し、１時間止水とすることで行った。試験開始4日目の本寄生虫暴露後、10尾ずつ200リットル水槽3基に収容した。飼育期間中の注水は2.4リットル／分とした。試験開始から6日間は市販飼料を給餌し、給餌率を魚体重の3％とした。試験開始7日目は薬剤を含まないモイスト飼料を給餌し、給餌率を魚体重の2％とした。試験開始8～10日目に各区試験飼料（モイスト飼料）を給餌した。試験飼料の給餌率は魚体重の2%とした。試験開始11日目に市販飼料を給餌し、各区の食欲を観察した。試験開始12日目に全ての魚をサンプリングし、体表に寄生しているネオベネデニア・ジレレを数えた。
　試験区：試験開始8日目から100mg、200mg／kg魚体重／日で3日間オキシクロザニドを経口投与する2区および薬剤無添加飼料を給餌する対照区（0mg）の計3区を設定した。
　試験飼料：所定量の薬剤を添加したモイスト飼料を用いた。
　効果の判定：食欲推移、寄生数を比較することで行った。
結果と考察
　試験飼料給餌開始時に寄生している本虫の大きさとステージは、第1回暴露のものが2.5mm前後の成虫、第2回暴露のものが0.6mm前後の幼虫であった。試験終了時の対照区の本虫の大きさは第１回暴露のものが3.80±0.24mm、第2回暴露のものが2.12±0.22mmであり、正常に成長していた。
　オキシクロザニド投与区の摂餌活性は、対照区と比べ同等であり、本剤を添加した飼料は魚の食欲に悪影響を及ぼさなかった。
　寄生数の結果を表１に示した。オキシクロザニド100mg投与区のネオベネデニア・ジレレ寄生数は、対照区と比べ有意に少なく（P < 0.01、t-検定）、その駆虫率は幼虫で78％、成虫で90％であった。さらに、200mg投与区では本虫の寄生は認められず、駆虫率は100％であった。また、投与4時間後から飼育排水中に萎縮した本虫が多数観察された（図1）。
　以上の結果からオキシクロザニドはハダムシに対し、駆虫効果を有することが示された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
＜カンパチのネオベネデニア・ジレレ寄生に対するオキシクロザニド経口投与の駆虫効果－2＞
試験方法：
　平均魚体重約210ｇのカンパチ73尾を500リットル水槽で約７日間飼育し、25℃の水温に馴致した。その間の給餌は市販飼料を与え、給餌率を魚体重の3％とした。注水は4.8リットル／分とした。魚への本寄生虫の暴露を試験開始時（第1回暴露）と開始4日目（第2回暴露）の2回実施した。本寄生虫の暴露は、ネオベネデニア・ジレレ孵化幼生約14000固体を500リットル水槽に投入し、１時間止水とすることで行った。試験開始4日目の本虫暴露後、10尾ずつ200リットル水槽7基に収容した。また、薬剤投与開始時の寄生虫体長を調べるために、残りの3尾を200リットル水槽に収容した。飼育期間中の注水は2.4リットル／分とした。試験開始から6日間は市販飼料を給餌し、給餌率を魚体重の2.5％とした。試験開始7日目は薬剤を含まないモイスト飼料を給餌し、給餌率を魚体重の2％とした。試験開始8～10日目に各区試験飼料（モイスト飼料）を給餌した。試験飼料の給餌率は魚体重の2%とした。試験開始1１日目に全ての魚をサンプリングし、体表に寄生しているネオベネデニア・ジレレを数えた。
　試験区：試験開始8日目に25mg、50mg、75mg、100mg、150mg／kg魚体重／日でオキシクロザニドを単回経口投与する5区、試験開始８日目から150mg／kg魚体重／日でプラジクアンテル（市販されているブリ類用抗ハダムシ剤）を３日間経口投与する陽性対照区、および薬剤無添加飼料を給餌する対照区（0mg）の計７区を設定した。さらに、投与区とは別に、薬剤添加飼料投与時の寄生虫の大きさとステージを把握する区を設定した（200リットル水槽に3尾収容）。
　試験飼料：所定量の薬剤を添加したモイスト飼料を用いた。
　効果の判定：寄生数を比較することで行った。
結果と考察
　試験飼料給餌開始時に寄生していた本虫の体長とステージは、第1回暴露のものが2.42±0.28mmで成虫、第2回暴露のものが0.89±0.09mmで幼虫であった。試験終了時の対照区の本虫の体長は第１回暴露のものが3.45±0.27mm、第2回暴露のものが1.76±0.17mmで幼虫であり、正常に成長していた。
　オキシクロザニド投与区の摂餌活性は、対照区と比べ同等であった。一方、陽性対照区であるプラジクアンテル投与区の摂餌活性は、対照区と比べ2日目から明らかに低下した。
　寄生数の結果を表２に示した。オキシクロザニド投与区の寄生数は投与量依存的に少なくなり、オキシクロザニド 75mg/kg魚体重投与以上の区で対照区と比較し有意に（t-検定）減少した。オキシクロザニド投与区の駆虫率は、75mg投与区で約29％、100mg投与区で約63％、150mg投与区で84.4％であった。一方、陽性対照区であるプラジクアンテル投与区の駆虫率は約45％であり、その駆虫率は3日間連続投与であるのにもかかわらず、オキシクロザニド100mg、150mg単回投与区より低い値となった。
　以上の結果からオキシクロザニドはハダムシに対し、経口投与で駆虫効果を発揮すること、経口投与量依存的に駆虫効果を発揮すること、その効果は市販されているプラジクアンテルより優れていることなどが示された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
＜カンパチのネオベネデニア・ジレレ寄生に対するオキシクロザニド経口投与の駆虫効果－３＞
試験方法：
　平均魚体重約328ｇのカンパチ37尾を500リットル水槽で約７日間飼育し、25℃の水温に馴致した。その間の給餌は市販飼料を与え、給餌率を魚体重の２％とした。注水は4.8リットル／分とした。魚への本寄生虫の暴露を試験開始時に実施した。本寄生虫の暴露は、ネオベネデニア・ジレレ孵化幼生約7400個体を500リットル水槽に投入し、１時間止水とすることで行った。本虫暴露後、５尾ずつ200リットル水槽７基に収容した。また、薬剤投与開始時の寄生虫体長を調べるために、残りの2尾を500リットル水槽に残し飼育した。飼育期間中の注水は2.4リットル／分とした。試験開始から6日間は市販飼料を給餌し、給餌率を魚体重の２％とした。試験開始7日目は薬剤を含まないモイスト飼料を給餌し、給餌率を魚体重の２％とした。試験開始8～10日目に各区試験飼料（モイスト飼料）を給餌した。試験飼料の給餌率は魚体重の2%とした。試験開始11日目は各区の食欲を調べるため、薬剤を含まないモイスト飼料を給餌した。試験開始12日目に全ての魚をサンプリングし、体表に寄生しているネオベネデニア・ジレレを数えた。
　試験区：試験開始8日目から100mg、150mg、200mg、300mg、400mg／kg魚体重／日で3日間オキシクロザニドを経口投与する５区、試験開始８日目から150mg／kg魚体重／日でプラジクアンテル（市販されているブリ類用抗ハダムシ剤）を３日間経口投与する陽性対照区、および薬剤無添加飼料を給餌する対照区（0mg）の計７区を設定した。さらに、投与区とは別に、薬剤添加飼料投与時の寄生虫の大きさとステージを把握する区を設定した（500リットル水槽に2尾収容）。
　試験飼料：所定量の薬剤を添加したモイスト飼料を用いた。
　効果の判定：寄生数を比較することで行った。
結果と考察
　試験飼料給餌開始時に寄生していた本虫の体長とステージは、2.73±0.20mmで成虫であった。試験終了時の対照区の本虫の体長は4.08±0.22mmであり、正常に成長していた。
　オキシクロザニド投与区の摂餌活性は、対照区と比べ同等であった。一方、陽性対照区であるプラジクアンテル投与区の摂餌活性は、３日目の投与時に所定量の飼料を食べるのに対照区の10倍ほどの時間を要した。
　寄生数の結果を表３に示した。全てのオキシクロザニド投与区でネオベネデニア・ジレレ寄生数は、対照区と比べ有意に少なく（P<0.01、t-検定）、その駆虫率は、100mg投与区が93.7％、150mg投与区が99.3％、200mg以上の投与区ではいずれも100％であった。一方、陽性対照区であるプラジクアンテル投与区の駆虫率は52.4％であった。従って、オキシクロザニドはネオベネデニアに対し、経口投与で駆虫効果を発揮すること、その効果は市販されているプラジクアンテルより優れていることなどが再現された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
＜カンパチのネオベネデニア・ジレレ寄生に対するオキシクロザニド経口投与の駆虫効果－４＞
試験方法：
　魚の飼育は、飼育水を浄化する濾過槽と飼育水を殺菌する紫外線殺菌機を備えた陸上循環式水槽で行った。平均魚体重約321ｇのカンパチ30尾を200リットル水槽に各5尾収容し、７日間飼育して30℃の水温に馴致した。その間の給餌は市販飼料を与え、給餌率を魚体重の２％とした。注水は12リットル／分とした。魚への本寄生虫の暴露を試験開始時に実施した。本寄生虫の暴露は、ネオベネデニア・ジレレ孵化幼生1000個体を各200リットル水槽に投入し、30分止水とすることで行った。試験開始から５日間は市販飼料を給餌し、給餌率を魚体重の２％とした。試験開始６日目は薬剤を含まないモイスト飼料を給餌し、給餌率を魚体重の２％とした。試験開始７～９日目に各区試験飼料（モイスト飼料）を給餌した。試験飼料の給餌率は魚体重の2%とした。試験開始10日目は各区の食欲を調べるため、薬剤を含まないモイスト飼料を給餌した。試験開始11日目に全ての魚をサンプリングし、体表に寄生しているネオベネデニア・ジレレを数えた。
試験区：試験開始７日目から75mg、100mg、200mg、250mg、300mg／kg魚体重／日で3日間オキシクロザニドを経口投与する５区、および薬剤無添加飼料を給餌する対照区（0mg）の計６区を設定した。
　試験飼料：所定量の薬剤を添加したモイスト飼料を用いた。
　効果の判定：寄生数を比較することで行った。
結果と考察
　試験飼料給餌開始時に寄生していた本虫の体長を調べるため、オキシクロザニド投与区のカンパチから脱落した虫を回収し体長を測定した。試験飼料給餌開始時に寄生していたネオベネデニア・ジレレの体長は2.97±0.25mmで成虫であった。試験終了時の対照区の本虫の体長は4.91±0.23mmであり、正常に成長していた。
　オキシクロザニド投与区の摂餌活性は、対照区と比べ同等であった。
　寄生数の結果を表４に示した。全てのオキシクロザニド投与区でネオベネデニア・ジレレ寄生数は、対照区と比べ有意に少なく（P<0.01、t-検定）、その駆虫率は、75mg投与区が57.9％、100mg投与区が92.6％、200mg以上の投与区ではいずれも100％であった。従って、30℃での高水温時においてもオキシクロザニドは、ハダムシに対して経口投与で駆虫効果を発揮することが示された。現在行われているカンパチのハダムシ駆虫法は淡水浴や過酸化水素を主成分とする薬剤での薬浴である。しかし、これらの処理は、夏場の高水温時に鰓に障害を与えるため、薬浴中に魚を死亡させたり、魚の状態を悪くして数日間食欲を低下させたりすることがある。オキシクロザニドの投与は、高水温でもこのような悪影響が観察されず、しかも魚類寄生虫に対し高い駆虫効果を発揮することから、非常に優れた化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
＜カンパチのベネデニア・セリオレ寄生に対するオキシクロザニド経口投与の駆虫効果＞
試験方法：
　平均魚体重約420ｇのカンパチ25尾を500リットル水槽で約７日間飼育し、25℃の水温に馴致した。その間の給餌は市販飼料を与え、給餌率を魚体重の２％とした。注水は4.8リットル／分とした。魚への本寄生虫の暴露を試験開始時に実施した。本寄生虫の暴露は、ベネデニア・セリオレ孵化幼生約5300個体を500リットル水槽に投入し、１時間止水とすることで行った。本虫暴露後、５尾ずつ200リットル水槽５基に収容した。飼育期間中の注水は2.4リットル／分とした。試験開始から6日間は市販飼料を給餌し、給餌率を魚体重の２％とした。試験開始7日目は薬剤を含まないモイスト飼料を給餌し、給餌率を魚体重の２％とした。試験開始8～10日目に各区試験飼料（モイスト飼料）を給餌した。試験飼料の給餌率は魚体重の2%とした。試験開始11日目は各区の食欲を調べるため、薬剤を含まないモイスト飼料を給餌した。試験開始12日目に全ての魚をサンプリングし、体表に寄生しているベネデニア・セリオレを数えた。
　試験区：試験開始8日目から75mg、100mg、150mg、200mg／kg魚体重／日で3日間オキシクロザニドを経口投与する４区、および薬剤無添加飼料を給餌する対照区（0mg）の計５区を設定した。
　効果の判定：寄生数を比較することで行った。
結果と考察
　試験飼料給餌開始時に寄生していた本虫の体長を調べるため、オキシクロザニド投与区のカンパチから脱落した虫を回収し体長を測定した。試験飼料給餌開始時に寄生していたネオベネデニアの体長は2.08±0.15mmで、幼虫と成虫が混在していた。試験終了時の対照区の本虫の体長は4.66±0.42mmであり、正常に成長していた。
　オキシクロザニド投与区の摂餌活性は、対照区と比べ同等であった。
　寄生数の結果を表５に示した。全てのオキシクロザニド投与区でベネデニア・セリオレ寄生数は、対照区と比べ有意に少なく（P<0.01、t-検定）、その駆虫率は、75mg投与区が31.1％、100mg投与区が89.8％、150mg投与区が99.8％、200mg投与区が100％であった。従って、オキシクロザニドはベネデニア・セリオレに対して駆虫効果を発揮することが示された。オキシクロザニドは、ネオベネデニア・ジレレとベネデニア・セリオレの両方に高い駆虫効果を発揮したことから、ハダムシ全般に対し、経口投与で駆虫効果を安定的に発揮すると考えられた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
＜カンパチのゼウクサプタ・ヤポニカ寄生に対するオキシクロザニド経口投与の駆虫効果＞
試験方法：
　平均魚体重約314ｇのカンパチ27尾を500リットル水槽で約７日間飼育し、25℃の水温に馴致した。その間の給餌は市販飼料を与え、給餌率を魚体重の２％とした。注水は4.8リットル／分とした。魚への本寄生虫の暴露は、ゼウクサプタ・ヤポニカ孵化幼生を500リットル水槽に11日間投入することで行った。最初の本虫暴露から26日後に、５尾ずつ200リットル水槽５基に収容した。また、薬剤投与開始時の寄生虫体長を調べるために、残りの２尾を500リットル水槽に残し飼育した。飼育期間中の注水は2.4リットル／分とした。試験開始から２日間は薬剤を含まないモイスト飼料を給餌し、給餌率を魚体重の２％とした。試験開始３～５日目に各区試験飼料（モイスト飼料）を給餌した。試験飼料の給餌率は魚体重の2%とした。試験開始６日目は各区の食欲を調べるため、薬剤を含まないモイスト飼料を給餌した。試験開始７日目に全ての魚をサンプリングし、鰓に寄生しているゼウクサプタ・ヤポニカを数えた。
　試験区：試験開始３日目から50mg、75mg、100mg、150mg／kg魚体重／日で3日間オキシクロザニドを経口投与する４区、および薬剤無添加飼料を給餌する対照区（0mg）の計５区を設定した。さらに、投与区とは別に、薬剤添加飼料投与時の寄生虫の大きさとステージを把握する区を設定した（500リットル水槽に2尾収容）。
　効果の判定：寄生数を比較することで行った。
結果と考察
　試験飼料給餌開始時に寄生していたゼウクサプタ・ヤポニカの体長は３～4.5mmで、幼虫と成虫が混在していた。
　オキシクロザニド投与区の摂餌活性は、対照区と比べ同等であった。
　寄生数の結果を表６に示した。全てのオキシクロザニド投与区でゼウクサプタ・ヤポニカ寄生数は、対照区と比べ有意に少なく（P<0.01、t-検定）、その駆虫率は、50mg投与区が79.2％で、75mg以上の投与区ではいずれも100％であった。さらに、投与後に本剤投与区の飼育排水をメッシュに通し脱落した本虫を回収し調べたところ、咽頭部の崩壊と消化管のある咽頭側の体が萎縮していた（図２）。これらの結果は、オキシクロザニドがエラムシに対し経口投与で駆虫効果を発揮することを示している。従って、オキシクロザニドは、ハダムシやエラムシなどの単生虫に対し、経口投与で駆虫効果を発揮することが明らかとなった。また、オキシクロザニドの駆虫効果を発揮する投与量は、寄生虫の種類や寄生部位によっても若干異なることが考えられた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
＜ブリのネオベネデニア・ジレレ寄生に対するオキシクロザニド経口投与の駆虫効果＞
　平均魚体重約82ｇのブリ22尾を500リットル水槽で約７日間飼育し、25℃の水温に馴致した。その間の給餌は市販飼料を与え、給餌率を魚体重の4％とした。注水は4.8リットル／分とした。魚への本寄生虫の暴露を試験開始時に実施した。本寄生虫の暴露は、ネオベネデニア・ジレレ孵化幼生約5600個体を500リットル水槽に投入し、１時間止水とすることで行った。本虫暴露後、10尾ずつ200リットル水槽２基に収容した。また、薬剤投与開始時の寄生虫体長を調べるために、残りの２尾を200リットル水槽に収容した。飼育期間中の注水は2.4リットル／分とした。試験開始から6日間は市販飼料を給餌し、給餌率を魚体重の２％とした。試験開始7日目は薬剤を含まないモイスト飼料を給餌し、給餌率を魚体重の２％とした。試験開始8日目に各区試験飼料（モイスト飼料）を給餌した。試験飼料の給餌率は魚体重の2%とした。試験開始９日目に全ての魚をサンプリングし、体表に寄生しているネオベネデニア・ジレレを数えた。
　試験区：試験開始8日目に100mg／kg魚体重／日でオキシクロザニドを単回経口投与する区、および薬剤無添加飼料を給餌する対照区（0mg）の計２区を設定した。さらに、投与区とは別に、薬剤添加飼料投与時の寄生虫の大きさとステージを把握する区を設定した（200リットル水槽に２尾収容）。
　試験飼料：所定量の薬剤を添加したモイスト飼料を用いた。
　効果の判定：寄生数を比較することで行った。
結果と考察
　試験飼料給餌時に寄生していた本虫の体長は2.19±0.20mmであり、幼虫と成虫が混在していた。
　オキシクロザニド投与区の摂餌活性は、対照区と比べ同等であった。
　寄生数の結果を表７に示した。オキシクロザニド投与区の寄生数は対照区と比べ有意に少ない結果となった（P<0.05、t-検定）。ブリにおいても本剤の投与効果が認められたことから、どの魚種においても本化合物を投与することでハダムシやエラムシなどの魚類寄生虫に対して駆虫効果が得られることが示された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
＜オキシクロザニドを含むハロゲン化サルチルアニリド化合物の魚類寄生虫に及ぼす影響＞
　供試した魚類寄生虫：試験には、ハダムシ２種（ベネデニア・セリオラBenedenia seriolae、ネオベネデニア・ジレレNeobenedenia girellae）とエラムシ３種（ヘテラキシネ・ヘテロセルカHeteraxine heterocerca、ゼウクサプタ・ヤポニカ Zeuxapta japonica、ダクチロギルスに属する寄生虫 Dactylogylus sp.）、血管内吸虫１種（カルジコラに属する寄生虫 Cardicola sp.）、甲殻類１種（カリグスに属する寄生虫 Caligus sp.）の計７種類の魚類寄生虫を供試した。寄生虫の採取は、ベネデニア・セリオラ（Benedenia seriolae）がカンパチの体表、ネオベネデニア・ジレレがホシガレイの体表、ヘテラキシネ・ヘテロセルカがブリの鰓、ゼウクサプタ・ヤポニカがカンパチの鰓、ダクチロギルスsp.が金魚の鰓、カルジコラsp.がクロマグロの心臓、カリグスsp.がブリの鰓弓から行った。
　ハロゲン化サルチルアニリド化合物：試験には、オキシクロザニド、ラフォキサニド、クロサンテルの計３薬剤を用いた。
　評価試験：各ハロゲン化サルチルアニリド化合物の1ppmおよび5ppm溶液を準備した。海産魚に寄生していた寄生虫の試験には、これらの化合物を海水に溶解し、淡水魚に寄生していた寄生虫の試験には淡水に溶解して溶液を調整した。採取した寄生虫10個体を各溶液に入れ、3時間虫観察した。対照区として、これら化合物を含まない海水、もしくは淡水に寄生虫を入れて観察した。尚、ゼウクサプタ・ヤポニカとダクチロギルスsp.、カルジコラsp.、カリグスsp.は採取できた寄生虫の数が少なく、オキシクロザニド溶液でのみ実施した。
　効果の判定：対照区の寄生虫と比べ化合物溶液区の寄生虫が萎縮するか、供試した寄生虫全個体が萎縮するまでの時間を判定基準とした。尚、カリグスはオキシクロザニド溶液の影響を受けて完全に動きが止まるまでの時間を判定基準とした。
結果と考察
　結果を表８に示した。ハロゲン化サルチルアニリド化合物は、ベネデニア・セリオレ、ネオベネデニア・ジレレ、ヘテラキシネ・ヘテロセルカに対して萎縮効果を発揮した。これらの結果は、オキシクロザニドを含むハロゲン化サルチルアニリド化合物が魚類寄生虫に対して駆虫効果を発揮することを示している。さらに、オキシクロザニドは、ゼウクアプタ・ヤポニカ、ダクチロギルスsp.（図３）、カルジコラsp.（図４）に対して萎縮効果を、カリグスsp.（図５）に対して運動を停止させて宿主鰓弓から脱落させる効果を発揮した。オキシクロザニドは、単生虫であるハダムシやエラムシだけではなく、魚類の吸虫や魚類の寄生性甲殻類にも駆虫効果を発揮することから、魚類寄生虫全般に対して駆虫効果を発揮することが考えられた。また、先の実施例で示したように、本化合物を魚に投与することでこれら寄生虫を駆虫できる。　　
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
　本発明により、養殖魚等の寄生虫、特に単生虫又は吸虫を経口投与で駆除することができる抗寄生虫薬を提供することができる。

Claims (9)

  1. 　サリチルアニリド系薬剤を有効成分として含有する魚類の寄生虫駆除剤。
  2. 　寄生虫が単生虫又は吸虫に属する寄生虫である請求項１に記載の寄生虫駆除剤。
  3. 　サリチルアニリド系薬剤がオキシクロザニド、ラフォキサニド又はクロサンテルである請求項１又は２に記載の寄生虫駆除剤。
  4. 　魚類がスズキ目、カレイ目、フグ目、ニシン目、ウナギ目、コイ目、又はナマズ目の魚類である請求項１～３のいずれかに記載の寄生虫駆除剤。
  5. 　魚類にサリチルアニリド系薬剤を投与することを特徴とする魚類の寄生虫駆除方法。
  6. 　寄生虫が単生虫又は吸虫に属する寄生虫である請求項５に記載の寄生虫駆除方法。
  7. 　サリチルアニリド系薬剤がオキシクロザニド、ラフォキサニド又はクロサンテルである請求項５又は６に記載の寄生虫駆除方法。
  8. 　魚類がスズキ目、カレイ目、ニシン目、フグ目、コイ目、ウナギ目、又はナマズ目の魚類である請求項５～７のいずれかに記載の寄生虫駆除方法。
  9. 　1日当たり、サリチルアニリド系薬剤を１～１０００ｍｇ／ｋｇ魚体重経口投与することを特徴とする請求項５～８のいずれかに記載の寄生虫駆除方法。
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