WO2011065402A1 - インドール化合物及びその医薬用途 - Google Patents

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WO2011065402A1
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照彦 井上
徹道 嘉屋
慎一 菊池
宏治 松村
律己 増尾
基哉 鈴木
道栄 前川
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日本たばこ産業株式会社
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to an indole compound and its pharmaceutical use, and more specifically, an inflammatory disease or allergy through suppression of the function of Th2 cells and / or mast cells by inhibition of inducible T cell kinase (ITK).
  • ITK inducible T cell kinase
  • the present invention relates to compounds for the prevention or treatment of sex diseases, autoimmune diseases and rejection in transplantation, and suppression of rejection in transplantation, and the use thereof.
  • ITK is a non-receptor tyrosine kinase belonging to the Tec family essential for T cell activation, and is mainly expressed in T cells, mast cells, and natural killer cells. ITK is activated in T cells when a T cell receptor (TCR) is stimulated, and activated in mast cells when a high affinity immunoglobulin (Ig) E receptor is activated. Following receptor stimulation in T cells, Lck, a member of the Src tyrosine kinase family, phosphorylates Y511 in the kinase domain activation loop of ITK. Activated ITK is required for phosphorylation and activation of PLC- ⁇ along with Zap-70.
  • TCR T cell receptor
  • Ig immunoglobulin
  • PLC- ⁇ catalyzes the formation of inositol 1,4,5-trisphosphate and diacylglycerol, causing calcium mobilization and PKC activation, respectively. These events activate many lower pathways, ultimately leading to cytokine production in T cells and degranulation in mast cells.
  • Th2 cells are one type of CD4-positive helper T cells (Th cells), and differentiate from naive T cells by antigen stimulation to produce cytokines.
  • Cytokines such as interleukin (IL) -4, IL-5, and IL-13 produced by Th2 cells are called Th2 cytokines, and are a type of granulocyte that enhances antibody production by plasma cells differentiated from B cells. It is known to be involved in mechanisms such as allergic diseases by activating cells such as certain eosinophils.
  • Th1 cells that differentiate from naive T cells as well as Th2 cells produce so-called Th1 cytokines such as interferon (IFN) - ⁇ , and Th1 and Th2 cells suppress each other's functions and are called Th1 / Th2 balance. It is thought that a specific disease occurs in each case when this balance is tilted in either direction. ITK knockout mice have been reported to selectively inhibit Th2 cell differentiation and Th2 cytokine production.
  • IFN interferon
  • ITK Inhibition of ITK inhibits mast cell activation.
  • chemical mediators such as histamine in mast cells.
  • an antigen binds to IgE bound to the cell surface and the cross-linking is established, it activates the cell as a trigger.
  • chemical mediators such as histamine as contents are released (degranulation).
  • histamine has bronchial smooth muscle contraction action, vascular permeability enhancement action, mucus secretion action, etc., and causes asthma and allergic diseases.
  • ITK inhibitors are involved by suppressing Th2 cell proliferation and Th2 cytokine production and / or suppressing degranulation and histamine production through suppression of mast cell activation. It is expected to be effective as a therapeutic or preventive agent for diseases that occur, such as inflammatory diseases and allergic diseases.
  • ITK is also involved in the activation of Th17 cells, which are one type of Th cells, and ITK inhibitors treat or prevent diseases involving Th17 cells, for example, autoimmune diseases such as rheumatism. The effect is also expected as an agent.
  • ITK is involved in the mixed lymphocyte reaction, and ITK inhibitors are expected to be effective as inhibitors of rejection in transplantation.
  • ITK has been suggested to be involved in HIV infection, and ITK inhibitors are expected to be effective as preventive or therapeutic agents for HIV infection.
  • An object of the present invention is to provide a therapeutic or preventive agent for inflammatory diseases based on an ITK inhibitory action, a therapeutic or preventive agent for allergic diseases, a therapeutic or prophylactic agent for autoimmune diseases, an inhibitor of rejection in transplantation, and the like.
  • R 1 is (1) a hydrogen atom, (2) a hydroxy group, or (3) a C 1-6 alkoxy group optionally substituted with a C 6-10 aryl group
  • R 2 and R 3 are the same or different and are each 1 to 3 substituents selected from (1) a hydrogen atom, or (2) (a) a hydroxy group, and (b) a C 1-6 alkoxy group.
  • An optionally substituted C 1-6 alkyl group; R 4 is bonded to the 5th or 6th position of the indole ring.
  • R 5 is (1) a hydrogen atom, or (2) a C 1-6 alkyl group
  • R 6 is (1) a hydrogen atom, (2) (a) a hydroxy group, (B) a C 1-6 alkoxy group, (C) a carboxy group, (D) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group, (E) a C 6-10 aryl group, (F) a C 6-10 aryloxy group, (G) an amino group optionally mono- or di-substituted with a C 1-6 alkyl group, (H) a 5- or 6-membered unsaturated heterocyclic group optionally substituted with a C 1-6 alkyl group, and (i) 1 to 3 substituents selected from a 5- or 6-membered saturated heterocyclic group A C 1-6 alkyl group optionally substituted by (3) a C 1-6 alkoxy group, (4) C 6-10 aryl group, or (5) (a) hydroxy group, and (b) optionally substituted with 1
  • a 1-6 alkyl group and R 8 is (1) (a) a hydroxy group, (B) a C 1-6 alkoxy group optionally substituted with a C 6-10 aryl group, (C) a C 3-6 cycloalkyl group optionally substituted with a C 1-6 alkoxy group, (D) a C 6-10 aryl group, (E) a 5- or 6-membered unsaturated heterocyclic group optionally substituted with an oxo group, (F) (i) a hydroxy group, (Ii) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a hydroxy group and a C 1-6 alkoxy group, (Iii) a C 1-6 alkoxy group, and (iv) a 5- to 8-membered saturated heterocyclic group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from oxo groups, (G) a C 3-6 cycloalkyloxy group, (H) a C 6-10
  • R 1 is (1) a hydrogen atom, (2) a hydroxy group, or (3) a C 1-6 alkoxy group optionally substituted with a C 6-10 aryl group
  • R 2 and R 3 are the same or different and are each 1 to 3 substituents selected from (1) a hydrogen atom, or (2) (a) a hydroxy group, and (b) a C 1-6 alkoxy group.
  • An optionally substituted C 1-6 alkyl group; R 7 ' (A) a hydroxy group, (B) a C 1-6 alkoxy group, and (c) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from amino groups optionally mono- or di-substituted.
  • a 1-6 alkyl group and R 8 is (1) (a) a hydroxy group, (B) a C 1-6 alkoxy group optionally substituted with a C 6-10 aryl group, (C) a C 3-6 cycloalkyl group optionally substituted with a C 1-6 alkoxy group, (D) a C 6-10 aryl group, (E) a 5- or 6-membered unsaturated heterocyclic group optionally substituted with an oxo group, (F) (i) a hydroxy group, (Ii) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a hydroxy group and a C 1-6 alkoxy group, (Iii) a C 1-6 alkoxy group, and (1 v selected from i oxo groups) or a 5- to 8-membered saturated heterocyclic group optionally substituted by 3 substituents, (G) a C 3-6 cycloalkyloxy group, (H) a C 6
  • R 1 is a hydrogen atom;
  • R 7 ′ is a C 1-6 alkyl group
  • R 8 is (A) a hydroxy group, (B) a C 1-6 alkoxy group optionally substituted with a C 6-10 aryl group, (C) a C 3-6 cycloalkyl group optionally substituted with a C 1-6 alkoxy group, (D) a C 6-10 aryl group, (E) a 5- or 6-membered unsaturated heterocyclic group optionally substituted with an oxo group, (F) (i) a hydroxy group, (Ii) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a hydroxy group and a C 1-6 alkoxy group, (Iii) a C 1-6 alkoxy group, and (iv) a 5- to 8-membered saturated heterocyclic group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from oxo groups, (G) a C 3-6 cycloalkyloxy group,
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of [1] to [5] above or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • An ITK inhibitor comprising the compound according to any one of [1] to [5] above or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a therapeutic or prophylactic agent for inflammatory diseases comprising the compound according to any one of [1] to [5] above or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the therapeutic or prophylactic agent according to the above [8], wherein the inflammatory disease is rheumatoid arthritis.
  • a therapeutic or prophylactic agent for allergic diseases comprising the compound according to any one of [1] to [5] above or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a therapeutic or prophylactic agent for autoimmune diseases comprising the compound according to any one of [1] to [5] above or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the therapeutic or prophylactic agent according to the above [11], wherein the autoimmune disease is rheumatoid arthritis.
  • An inhibitor of rejection in transplantation comprising the compound according to any one of [1] to [5] above or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a mammal comprising administering to the mammal a pharmaceutically effective amount of the compound according to any one of [1] to [5] above or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • ITK inhibition method In a mammal, comprising administering to the mammal a pharmaceutically effective amount of the compound according to any one of [1] to [5] above or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a method for the treatment or prevention of inflammatory diseases [16] The treatment or prevention method according to the above [15], wherein the inflammatory disease is rheumatoid arthritis.
  • a mammal comprising administering to the mammal a pharmaceutically effective amount of the compound according to any one of [1] to [5] above or a pharmaceutically acceptable salt thereof. How to treat or prevent allergic diseases.
  • a mammal comprising administering to the mammal a pharmaceutically effective amount of the compound according to any one of [1] to [5] above or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Methods for treating or preventing autoimmune diseases [19] The treatment or prevention method according to the above [18], wherein the autoimmune disease is rheumatoid arthritis.
  • [20] In the mammal, comprising administering to the mammal a pharmaceutically effective amount of the compound according to any one of [1] to [5] above or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a method for suppressing rejection in transplantation [21] Use of the compound according to any one of [1] to [5] above or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a therapeutic or prophylactic agent for inflammatory diseases. [22] The use according to [21] above, wherein the inflammatory disease is rheumatoid arthritis. [23] Use of the compound according to any one of [1] to [5] above or a pharmaceutically acceptable salt thereof for producing an agent for treating or preventing allergic diseases.
  • R 1 ' (1) a hydrogen atom, (2) a hydroxy group, or (3) a C 1-6 alkoxy group optionally substituted with a C 6-10 aryl group;
  • R 2 ′ and R 3 ′ are the same or different and each represents 1 to 3 substituents selected from (1) a hydrogen atom, or (2) (a) a hydroxy group, and (b) a C 1-6 alkoxy group.
  • R 4 ′ is bonded to the 5th or 6th position of the indole ring
  • R 5 ' (1) a hydrogen atom, or (2) a C 1-6 alkyl group
  • R 6 ′ is (1) a hydrogen atom, (2) (a) a hydroxy group, (B) a C 1-6 alkoxy group, (C) a carboxy group, (D) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group, (E) a C 6-10 aryl group, (F) a C 6-10 aryloxy group, (G) an amino group optionally mono- or di-substituted with a C 1-6 alkyl group, (H) a 5- or 6-membered unsaturated heterocyclic group optionally substituted with a C 1-6 alkyl group, and (i) 1 to 3 substituents selected from a 5- or 6-membered saturated heterocyclic group
  • a C 1-6 alkyl group optionally substituted by (3) a C 1-6 alkoxy group, 5 or 6 which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from (4) C 6-10 aryl group,
  • a 1-6 alkyl group and R 8 ′ is (1) (a) a hydroxy group, (B) a C 1-6 alkoxy group optionally substituted with a C 6-10 aryl group, (C) a C 3-6 cycloalkyl group optionally substituted with a C 1-6 alkoxy group, (D) a C 6-10 aryl group, (E) a 5- or 6-membered unsaturated heterocyclic group optionally substituted with an oxo group, (F) (i) a hydroxy group, (Ii) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a hydroxy group and a C 1-6 alkoxy group, (Iii) a C 1-6 alkoxy group, and (iv) a 5- to 8-membered saturated heterocyclic group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from oxo groups, (G) a C 3-6 cycloalkyloxy group, (H) a C
  • R 1 ' (1) a hydrogen atom, (2) a hydroxy group, or (3) a C 1-6 alkoxy group optionally substituted with a C 6-10 aryl group
  • R 2 ′ and R 3 ′ are the same or different and each represents 1 to 3 substituents selected from (1) a hydrogen atom, or (2) (a) a hydroxy group, and (b) a C 1-6 alkoxy group.
  • R 7 ''' (A) a hydroxy group, (B) a C 1-6 alkoxy group, and (c) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from amino groups optionally mono- or di-substituted.
  • a 1-6 alkyl group and R 8 ′ is (1) (a) a hydroxy group, (B) a C 1-6 alkoxy group optionally substituted with a C 6-10 aryl group, (C) a C 3-6 cycloalkyl group optionally substituted with a C 1-6 alkoxy group, (D) a C 6-10 aryl group, (E) a 5- or 6-membered unsaturated heterocyclic group optionally substituted with an oxo group, (F) (i) a hydroxy group, (Ii) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a hydroxy group and a C 1-6 alkoxy group, (Iii) a C 1-6 alkoxy group, and (iv) a 5- to 8-membered saturated heterocyclic group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from oxo groups, (G) a C 3-6 cycloalkyloxy group, (H) a C
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to [1 ′] or [2 ′] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • An ITK inhibitor comprising the compound according to [1 ′] or [2 ′] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • [7 ′] A therapeutic or prophylactic agent for autoimmune diseases comprising the compound according to [1 ′] or [2 ′] above or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • An inhibitor of rejection in transplantation comprising the compound according to [1 ′] or [2 ′] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • [9 ′] comprising administering to a mammal a pharmaceutically effective amount of the compound according to the above [1 ′] or [2 ′], or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, A method for treating or preventing an inflammatory disease in the mammal.
  • [10 ′] comprising administering to a mammal a pharmaceutically effective amount of the compound according to [1 ′] or [2 ′] above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, A method for treating or preventing allergic diseases in the mammal.
  • [11 ′] comprising administering to a mammal a pharmaceutically effective amount of the compound according to [1 ′] or [2 ′] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, A method for treating or preventing an autoimmune disease in the mammal.
  • [12 ′] comprising administering to a mammal a pharmaceutically effective amount of the compound according to the above [1 ′] or [2 ′], or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, A method for suppressing rejection in transplantation in the mammal.
  • [13 ′] Use of the compound according to the above [1 ′] or [2 ′] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof for the manufacture of a therapeutic or prophylactic agent for inflammatory diseases.
  • the indole compound of the present invention effectively inhibits ITK activity, suppresses Th2 cell proliferation and activation, and / or suppresses mast cell activation, thereby inhibiting diseases associated with them, for example, It is effective as an agent for treating or preventing inflammatory diseases, an agent for treating or preventing allergic diseases, an agent for treating or preventing autoimmune diseases, and an inhibitor of rejection in transplantation.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • C 1-6 alkyl group means a straight or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl Group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, 1,2-dimethylpropyl group, 1-ethylpropyl group, hexyl group, isohexyl group, 1,2,2- Examples include trimethylpropyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 3,3-dimethylbutyl group, 2-ethylbutyl group and the like.
  • the “C 1-6 alkoxy group” means a hydroxy group substituted with the above “C 1-6 alkyl group”, for example, methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, butoxy group, isobutoxy group , Sec-butoxy group, tert-butoxy group, pentyloxy group, isopentyloxy group, neopentyloxy group, 1,2-dimethylpropyloxy group, 1-ethylpropyloxy group, hexyloxy group, isohexyloxy group, Examples include 1,2,2-trimethylpropyloxy group, 1,1-dimethylbutyloxy group, 2,2-dimethylbutyloxy group, 3,3-dimethylbutyloxy group, 2-ethylbutyloxy group and the like.
  • C 3-6 cycloalkyl group means a monocyclic saturated hydrocarbon group having 3 to 6 carbon atoms, and examples thereof include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group.
  • C 3-6 cycloalkyloxy group means a hydroxy group substituted with the above “C 3-6 cycloalkyl group”, and examples thereof include a cyclopropyloxy group, a cyclobutyloxy group, a cyclopentyloxy group, and a cyclohexyl group. An oxy group etc. are mentioned.
  • C 6-10 aryl group means an aromatic hydrocarbon group having 6 to 10 carbon atoms, and examples thereof include a phenyl group, a 1-naphthyl group, and a 2-naphthyl group. Preferably, it is a phenyl group.
  • the “C 6-10 aryloxy group” means a hydroxy group substituted with the above “C 6-10 aryl group”, and examples thereof include a phenoxy group, a 1-naphthyloxy group, a 2-naphthyloxy group, and the like. It is done. Preferably, it is a phenoxy group.
  • the “5- or 6-membered unsaturated heterocyclic group” has 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom, and the number of atoms constituting the ring is 5 Or 6 monocyclic unsaturated or partially unsaturated heterocyclic groups, and when the group contains a sulfur atom as a hetero atom, the sulfur atom may be mono- or dioxidized.
  • Examples of such a group include a furyl group, a thienyl group, a pyrrolyl group, an oxazolyl group, an oxazolinyl group, an isoxazolyl group, an isoxazolinyl group, a thiazolyl group, a thiazolinyl group, an isothiazolyl group, an isothiazolinyl group, an imidazolyl group, and an imidazolinyl group.
  • the “5- or 6-membered unsaturated heterocyclic oxy group” means a hydroxy group substituted with the above “5- or 6-membered unsaturated heterocyclic group”, and examples thereof include a furyloxy group, a thienyloxy group, a pyrrolyloxy group.
  • the “5- to 8-membered saturated heterocyclic group” has 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom, and the number of atoms constituting the ring is 5 to 5 It means a monocyclic saturated heterocyclic group which is 8 and when the group contains a sulfur atom as a hetero atom, the sulfur atom may be mono- or dioxidized.
  • Examples of such groups include pyrrolidinyl group, tetrahydrofuryl group, tetrahydropyranyl group, tetrahydrothienyl group, tetrahydrothiopyranyl group, oxazolidinyl group, isoxazolidinyl group, thiazolidinyl group, isothiazolidinyl group, Imidazolidinyl group, pyrazolidinyl group, piperidyl group (including piperidino group), morpholinyl group (including morpholino group), thiomorpholinyl group (including thiomorpholino group), piperazinyl group, azepanyl group, azocanyl group, 1,1-dioxideisoti Azolidinyl group, 1,1-dioxidetetrahydrothienyl group, 1,1-dioxidetetrahydrothiopyranyl group, 1,1-dioxidethiomorpholinyl group (
  • the “5- or 6-membered saturated heterocyclic group” means a group having 5 or 6 atoms constituting the ring in the above “5- to 8-membered saturated heterocyclic group”.
  • pyrrolidinyl Group tetrahydrofuryl group, tetrahydropyranyl group, tetrahydrothienyl group, tetrahydrothiopyranyl group, oxazolidinyl group, isoxazolidinyl group, thiazolidinyl group, isothiazolidinyl group, imidazolidinyl group, pyrazolidinyl group, piperidinyl group (piperidino group) Group), morpholinyl group (including morpholino group), thiomorpholinyl group (including thiomorpholino group), piperazinyl group, 1,1-dioxideisothiazolidinyl group, 1,1-dioxidetetrahydrothienyl group, 1 1,
  • the “5- or 6-membered saturated heterocyclic oxy group” means a hydroxy group substituted with the above “5- or 6-membered saturated heterocyclic group”, for example, a pyrrolidinyloxy group, a tetrahydrofuryloxy group, Tetrahydropyranyloxy group, tetrahydrothienyloxy group, tetrahydrothiopyranyloxy group, oxazolidinyloxy group, isoxazolidinyloxy group, thiazolidinyloxy group, isothiazolidinyloxy group, imidazolidinyl Oxy group, pyrazolidinyloxy group, piperidyloxy group (including piperidinooxy group), morpholinyloxy group (including morpholinooxy group), thiomorpholinyloxy group (including thiomorpholinooxy group), piperazini Ruoxy group, 1,1-dioxide isothiazolidinyloxy group, 1,1-dioxid
  • C 1-6 alkyl-carbonyl group means a carbonyl group to which the above “C 1-6 alkyl group” is bonded, and examples thereof include an acetyl group, a propanoyl group, a butanoyl group, a 2-methylpropanoyl group, , 2-dimethylpropanoyl group, 3-methylbutanoyl group and the like.
  • C 1-6 alkoxy-carbonyl group means a carbonyl group to which the above “C 1-6 alkoxy group” is bonded, and examples thereof include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, Examples include butoxycarbonyl group, isobutoxycarbonyl group, sec-butoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, pentyloxycarbonyl group, isopentyloxycarbonyl group, neopentyloxycarbonyl group, hexyloxycarbonyl group and the like.
  • C 3-6 cycloalkyl-carbonyl group means a carbonyl group to which the above “C 3-6 cycloalkyl group” is bonded, and examples thereof include a cyclopropylcarbonyl group, a cyclobutylcarbonyl group, a cyclopentylcarbonyl group and a cyclohexyl group. A carbonyl group etc. are mentioned.
  • the “C 6-10 aryl-carbonyl group” means a carbonyl group to which the above “C 6-10 aryl group” is bonded, and examples thereof include a benzoyl group.
  • Carboxy -C 1-6 alkoxy group means the carboxy group is bound "C 1-6 alkoxy group", for example, carboxymethoxy group, 2-carboxyethoxy group, 3-carboxy propoxy group, 2 -Carboxy-1-methylethoxy group, 4-carboxybutoxy group and the like.
  • a carboxymethoxy group is preferred.
  • the “5- or 6-membered cyclic amine” has at least one nitrogen atom in addition to a carbon atom, and further has 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. It may be a saturated heterocyclic ring having 5 or 6 atoms constituting the ring, and a bond is located on a nitrogen atom constituting the ring. When the ring contains a sulfur atom as a hetero atom, the sulfur atom may be mono- or dioxidized.
  • rings examples include pyrrolidine, oxazolidine, isoxazolidine, thiazolidine, isothiazolidine, imidazolidine, pyrazolidine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, piperazine, 1,1-dioxide isothiazolidine, 1,1-dioxide Examples include thiomorpholine.
  • the “5- or 6-membered unsaturated heterocyclic ring” has 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom, and the number of atoms constituting the ring is 5 or It means six monocyclic unsaturated or partially unsaturated heterocycles, and when the ring contains a sulfur atom as a hetero atom, the sulfur atom may be mono- or dioxidized.
  • rings examples include furan, thiophene, pyrrole, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, imidazole, pyrazole, oxadiazole, thiadiazole, triazole, tetrazole, pyridine, pyrimidine, pyridazine, pyrazine, triazine and the like. Can be mentioned.
  • R 1 is (1) a hydrogen atom, (2) a C 1-6 alkoxy group (preferably a methoxy group, an isopropoxy group) optionally substituted with a hydroxy group or (3) a C 6-10 aryl group (preferably a phenyl group) And preferably a hydrogen atom.
  • R 2 and R 3 are the same or different and are each (1) a hydrogen atom, or (2) (a) a hydroxy group, and (b) a C 1-6 alkoxy group (preferably a methoxy group).
  • a C 1-6 alkyl group (preferably a methyl group) which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from: preferably the same or different, each having a C 1-6 alkyl group (preferably , Methyl group).
  • R 4 is bonded to the 5th or 6th position of the indole ring.
  • R 4 is preferably bonded to the 5- or 6-position of the indole ring
  • R 5 is (1) a hydrogen atom or (2) a C 1-6 alkyl group (preferably a methyl group or an ethyl group).
  • R 6 is (1) a hydrogen atom, (2) (a) a hydroxy group, (B) a C 1-6 alkoxy group (preferably a methoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group), (C) a carboxy group, (D) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (preferably a methoxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group), (E) a C 6-10 aryl group (preferably a phenyl group), (F) a C 6-10 aryloxy group (preferably a phenoxy group), (G) an amino group optionally mono- or di-substituted with a C 1-6 alkyl group (preferably a methyl group), (H) a 5- or 6-membered unsaturated heterocyclic group (preferably furyl, pyrrolyl, thiazolyl, tetrazolyl, imidazolyl) optionally substituted by a C 1-6 alkyl group (preferably a methyl group
  • R 5 and R 6 together with the nitrogen atom to which they are attached, (A) a hydroxy group, (B) a C 1-6 alkyl group (preferably a methyl group, an ethyl group), (C) a C 1-6 alkoxy group (preferably a methoxy group), and (d) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (preferably a tert-butoxycarbonyl group).
  • a 5- or 6-membered cyclic amine preferably pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine
  • a heterocycle preferably imidazole
  • R 7 is (1) a hydrogen atom, or (2) (a) a hydroxy group, 1 selected from (b) a C 1-6 alkoxy group (preferably a methoxy group), and (c) an amino group optionally mono- or disubstituted with a C 1-6 alkyl group (preferably a methyl group).
  • a C 1-6 alkyl group optionally substituted with three substituents (preferably a methyl group, an ethyl group, or a propyl group) And preferably (A) a hydroxy group, 1 selected from (b) a C 1-6 alkoxy group (preferably a methoxy group), and (c) an amino group optionally mono- or disubstituted with a C 1-6 alkyl group (preferably a methyl group).
  • a C 1-6 alkyl group optionally substituted with three substituents (preferably a methyl group, an ethyl group, or a propyl group) And more preferably a C 1-6 alkyl group (preferably a methyl group, an ethyl group, or a propyl group).
  • R 8 is (1) (a) a hydroxy group, (B) a C 1-6 alkoxy group (preferably a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group) optionally substituted with a C 6-10 aryl group (preferably a phenyl group), (C) a C 3-6 cycloalkyl group (preferably a cyclopentyl group, a cyclohexyl group) optionally substituted with a C 1-6 alkoxy group (preferably a methoxy group), (D) a C 6-10 aryl group (preferably a phenyl group), (E) a 5- or 6-membered unsaturated heterocyclic group (preferably an imidazolyl group, a dihydropyridyl group, a pyrazolyl group) optionally substituted with an oxo group, (F) (i) a hydroxy group, (Ii) a C 1-6 alkyl group (preferably a methyl group
  • R 8 More preferably as R 8 , (C) a C 3-6 cycloalkyl group (preferably a cyclopentyl group, a cyclohexyl group) optionally substituted with a C 1-6 alkoxy group (preferably a methoxy group), (D) a C 6-10 aryl group (preferably a phenyl group), (E) a 5- or 6-membered unsaturated heterocyclic group (preferably an imidazolyl group, a dihydropyridyl group, a pyrazolyl group) optionally substituted with an oxo group, and (f) (i) a hydroxy group, (Ii) a C 1-6 alkyl group (preferably a methyl group) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a hydroxy group and a C 1-6 alkoxy group (preferably a methoxy group); (Iii) a C 1-6 alkoxy group (preferably a methoxy group), and (iv)
  • R 8 Particularly preferably as R 8 , (I) a hydroxy group, (Ii) a C 1-6 alkyl group (preferably a methyl group) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a hydroxy group and a C 1-6 alkoxy group (preferably a methoxy group); (Iii) a C 1-6 alkoxy group (preferably a methoxy group), and (iv) a 5- to 8-membered saturated heterocyclic group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from an oxo group ( Preferably a morpholino group) C 1-6 alkyl group substituted with (preferably methyl group, ethyl group) It is.
  • R 7 and R 8 together with the nitrogen and carbon atoms to which they are attached, (A) a hydroxy group, (B) a C 1-6 alkyl group (preferably a methyl group) optionally substituted with a hydroxy group, (C) a C 1-6 alkoxy group (preferably a methoxy group), and (d) a C 3-6 cycloalkyl group (preferably a cyclohexyl group).
  • a 5- or 6-membered cyclic amine substituted with an oxo group preferably 2-oxopyrrolidine, 2-oxopiperidine, 2-oxooxazolidine, which may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from ) May be formed.
  • R 1 is (1) a hydrogen atom, (2) a C 1-6 alkoxy group (preferably a methoxy group, an isopropoxy group) optionally substituted with a hydroxy group or (3) a C 6-10 aryl group (preferably a phenyl group) Is;
  • R 2 and R 3 are the same or different and are each (1) a hydrogen atom, or (2) (a) a hydroxy group, and (b) a C 1-6 alkoxy group (preferably a methoxy group).
  • a C 1-6 alkyl group (preferably a methyl group) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from: R 4 is bonded to the 5- or 6-position of the indole ring
  • R 5 is (1) a hydrogen atom, or (2) a C 1-6 alkyl group (preferably a methyl group, an ethyl group)
  • R 6 is (1) a hydrogen atom, (2) (a) a hydroxy group, (B) a C 1-6 alkoxy group (preferably a methoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group), (C) a carboxy group, (D) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (preferably a methoxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group), (E) a C 6-10 aryl group (preferably a phenyl group), (F) a C 6-10 aryloxy group (preferably a phenoxy group), (G) an amino group optionally mono- or di-substituted with a C 1-6 alkyl group (preferably a methyl group), (H) a 5- or 6-membered unsaturated heterocyclic group (preferably furyl, pyrrolyl, thi
  • a 5- or 6-membered cyclic amine (preferably pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from (the ring is 5- or 6-membered unsaturated) A heterocyclic ring (preferably fused with imidazole));
  • R 7 is (1) a hydrogen atom, or (2) (a) a hydroxy group, 1 selected from (b) a C 1-6 alkoxy group (preferably a methoxy group), and (c) an amino group optionally mono- or disubstituted with a C 1-6 alkyl group (preferably a methyl group).
  • a C 1-6 alkyl group optionally substituted with three substituents (preferably a methyl group, an ethyl group, or a propyl group)
  • substituents preferably a methyl group, an ethyl group, or a propyl group
  • R 8 is (1) (a) a hydroxy group, (B) a C 1-6 alkoxy group (preferably a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group) optionally substituted with a C 6-10 aryl group (preferably a phenyl group), (C) a C 3-6 cycloalkyl group (preferably a cyclopentyl group, a cyclohexyl group) optionally substituted with a C 1-6 alkoxy group (preferably a methoxy group), (D) a C 6-10 aryl group (preferably a phenyl group), (E) a 5- or 6-membered unsaturated heterocyclic group (preferably an imidazolyl group, a dihydropyridyl group, a pyrazolyl group)
  • a 5- or 6-membered cyclic amine substituted with an oxo group (preferably 2-oxopyrrolidine, 2-oxopiperidine, 2-oxooxazolidine), which may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from Are preferred.
  • R 1 is (1) a hydrogen atom, (2) a C 1-6 alkoxy group (preferably a methoxy group, an isopropoxy group) optionally substituted with a hydroxy group or (3) a C 6-10 aryl group (preferably a phenyl group) Is;
  • R 2 and R 3 are the same or different and are each (1) a hydrogen atom, or (2) (a) a hydroxy group, and (b) a C 1-6 alkoxy group (preferably a methoxy group).
  • a C 1-6 alkyl group (preferably a methyl group) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from: R 4 was bonded to position 6 of the indole ring
  • R 7 is (A) a hydroxy group, 1 selected from (b) a C 1-6 alkoxy group (preferably a methoxy group), and (c) an amino group optionally mono- or disubstituted with a C 1-6 alkyl group (preferably a methyl group).
  • R 8 is (1) (a) a hydroxy group, (B) a C 1-6 alkoxy group (preferably a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group) optionally substituted with a C 6-10 aryl group (preferably a phenyl group), (C) a C 3-6 cycloalkyl group (preferably a cyclopentyl group, a cyclohexyl group) optionally substituted with a C 1-6 alkoxy group (preferably a methoxy group), (D) a C 6-10 aryl group (preferably a phenyl group), (E) a 5- or 6-membered unsaturated heterocyclic group (preferably an imidazolyl group, a dihydropyridyl group, a pyrazolyl group) optional
  • a 5- or 6-membered cyclic amine substituted with an oxo group (preferably 2-oxopyrrolidine, 2-oxopiperidine, 2-oxooxazolidine), which may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from ), That is, compounds represented by the above general formula [Ia] are particularly preferred.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 and R 3 are the same or different and each is a C 1-6 alkyl group (preferably a methyl group);
  • R 7 ′ is a C 1-6 alkyl group (preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group)
  • R 8 is (A) a hydroxy group, (B) a C 1-6 alkoxy group (preferably a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group) optionally substituted with a C 6-10 aryl group (preferably a phenyl group), (C) a C 3-6 cycloalkyl group (preferably a cyclopentyl group, a cyclohexyl group) optionally substituted with a C 1-6 alkoxy group (preferably a methoxy group), (D) a C 6-10 aryl group (preferably a phenyl group), (E) a 5-
  • the compound [I] is preferably a compound represented by the above general formula [I ′] (hereinafter sometimes abbreviated as “compound [I ′]”). Each group of the compound [I ′] will be described below.
  • R 1 ' (1) a hydrogen atom, (2) a C 1-6 alkoxy group (preferably a methoxy group, an isopropoxy group) optionally substituted with a hydroxy group or (3) a C 6-10 aryl group (preferably a phenyl group) It is.
  • R 2 ′ and R 3 ′ are the same or different and are each (1) a hydrogen atom, or (2) (a) a hydroxy group, and (b) a C 1-6 alkoxy group (preferably a methoxy group).
  • a C 1-6 alkyl group (preferably a methyl group) which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from
  • R 4 ′ is bonded to the 5th or 6th position of the indole ring
  • R 4 ′ is preferably bonded to the 5- or 6-position of the indole ring
  • R 5 ' (1) a hydrogen atom or (2) a C 1-6 alkyl group (preferably a methyl group or an ethyl group).
  • R 6 ' (1) a hydrogen atom, (2) (a) a hydroxy group, (B) a C 1-6 alkoxy group (preferably a methoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group), (C) a carboxy group, (D) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (preferably a methoxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group), (E) a C 6-10 aryl group (preferably a phenyl group), (F) a C 6-10 aryloxy group (preferably a phenoxy group), (G) an amino group optionally mono- or di-substituted with a C 1-6 alkyl group (preferably a methyl group), (H) a 5- or 6-membered unsaturated heterocyclic group (preferably furyl, pyrrolyl, thiazolyl, tetrazolyl, imidazolyl) optionally substituted by a C 1-6 alkyl group (preferably a methyl
  • R 5 ′ and R 6 ′ together with the nitrogen atom to which they are attached, (A) a hydroxy group, (B) a C 1-6 alkyl group (preferably a methyl group, an ethyl group), (C) a C 1-6 alkoxy group (preferably a methoxy group), and (d) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (preferably a tert-butoxycarbonyl group).
  • a 5- or 6-membered cyclic amine preferably pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine
  • a heterocycle preferably imidazole
  • R 7 ′′ is (1) a hydrogen atom, or (2) (a) a hydroxy group, 1 selected from (b) a C 1-6 alkoxy group (preferably a methoxy group), and (c) an amino group optionally mono- or disubstituted with a C 1-6 alkyl group (preferably a methyl group).
  • a C 1-6 alkyl group optionally substituted with three substituents (preferably a methyl group, an ethyl group, or a propyl group) And preferably (A) a hydroxy group, 1 selected from (b) a C 1-6 alkoxy group (preferably a methoxy group), and (c) an amino group optionally mono- or disubstituted with a C 1-6 alkyl group (preferably a methyl group). Or a C 1-6 alkyl group optionally substituted with three substituents (preferably a methyl group, an ethyl group, or a propyl group) It is.
  • R 8 ' (1) (a) a hydroxy group, (B) a C 1-6 alkoxy group (preferably a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group) optionally substituted with a C 6-10 aryl group (preferably a phenyl group), (C) a C 3-6 cycloalkyl group (preferably a cyclopentyl group, a cyclohexyl group) optionally substituted with a C 1-6 alkoxy group (preferably a methoxy group), (D) a C 6-10 aryl group (preferably a phenyl group), (E) a 5- or 6-membered unsaturated heterocyclic group (preferably an imidazolyl group, a dihydropyridyl group, a pyrazolyl group) optionally substituted with an oxo group, (F) (i) a hydroxy group, (Ii) a C 1-6 alkyl group (preferably a methyl
  • R 7 ′′ and R 8 ′ together with the nitrogen and carbon atoms to which they are attached, (A) a hydroxy group, (B) a C 1-6 alkyl group (preferably a methyl group) optionally substituted with a hydroxy group, (C) a C 1-6 alkoxy group (preferably a methoxy group), and (d) a C 3-6 cycloalkyl group (preferably a cyclohexyl group).
  • a 5- or 6-membered cyclic amine substituted with an oxo group preferably 2-oxopyrrolidine, 2-oxopiperidine, 2-oxooxazolidine, which may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from ) May be formed.
  • R 1 ' (1) a hydrogen atom, (2) a C 1-6 alkoxy group (preferably a methoxy group, an isopropoxy group) optionally substituted with a hydroxy group or (3) a C 6-10 aryl group (preferably a phenyl group) Is;
  • R 2 ′ and R 3 ′ are the same or different and are each (1) a hydrogen atom, or (2) (a) a hydroxy group, and (b) a C 1-6 alkoxy group (preferably a methoxy group).
  • a C 1-6 alkyl group (preferably a methyl group) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from: R 4 ′ is bonded to the 5th or 6th position of the indole ring
  • R 5 ' (1) a hydrogen atom, or (2) a C 1-6 alkyl group (preferably a methyl group, an ethyl group), and R 6 ′ is (1) a hydrogen atom, (2) (a) a hydroxy group, (B) a C 1-6 alkoxy group (preferably a methoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group), (C) a carboxy group, (D) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (preferably a methoxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group), (E) a C 6-10 aryl group (preferably a phenyl group), (F) a C 6-10 aryloxy group (preferably a phenoxy group), (G) an amino group optionally mono- or di-substituted with a C 1-6 alkyl group (preferably a methyl group), (H) a 5- or 6-membered unsaturated heterocyclic group (preferably furyl, pyrrolyl
  • a 5- or 6-membered cyclic amine (preferably pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from (the ring is 5- or 6-membered unsaturated) A heterocyclic ring (preferably fused with imidazole));
  • R 7 '' is (1) a hydrogen atom, or (2) (a) a hydroxy group, 1 selected from (b) a C 1-6 alkoxy group (preferably a methoxy group), and (c) an amino group optionally mono- or disubstituted with a C 1-6 alkyl group (preferably a methyl group).
  • a C 1-6 alkyl group optionally substituted with three substituents (preferably a methyl group, an ethyl group, or a propyl group)
  • substituents preferably a methyl group, an ethyl group, or a propyl group
  • R 8 ′ is (1) (a) a hydroxy group, (B) a C 1-6 alkoxy group (preferably a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group) optionally substituted with a C 6-10 aryl group (preferably a phenyl group), (C) a C 3-6 cycloalkyl group (preferably a cyclopentyl group, a cyclohexyl group) optionally substituted with a C 1-6 alkoxy group (preferably a methoxy group), (D) a C 6-10 aryl group (preferably a phenyl group), (E) a 5- or 6-membered unsaturated heterocyclic group (preferably an imidazolyl group, a dihydropyridyl group, a pyrazolyl
  • a 5- or 6-membered cyclic amine substituted with an oxo group (preferably 2-oxopyrrolidine, 2-oxopiperidine, 2-oxooxazolidine), which may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from Are preferred.
  • R 1 ' (1) a hydrogen atom, (2) a C 1-6 alkoxy group (preferably a methoxy group, an isopropoxy group) optionally substituted with a hydroxy group or (3) a C 6-10 aryl group (preferably a phenyl group) Is;
  • R 2 ′ and R 3 ′ are the same or different and are each (1) a hydrogen atom, or (2) (a) a hydroxy group, and (b) a C 1-6 alkoxy group (preferably a methoxy group).
  • a C 1-6 alkyl group (preferably a methyl group) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from: R 4 'is bonded to the 6-position of the indole ring
  • R 7 '' is (A) a hydroxy group, 1 selected from (b) a C 1-6 alkoxy group (preferably a methoxy group), and (c) an amino group optionally mono- or disubstituted with a C 1-6 alkyl group (preferably a methyl group).
  • R 8 ′ is (1) (a) a hydroxy group, (B) a C 1-6 alkoxy group (preferably a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group) optionally substituted with a C 6-10 aryl group (preferably a phenyl group), (C) a C 3-6 cycloalkyl group (preferably a cyclopentyl group, a cyclohexyl group) optionally substituted with a C 1-6 alkoxy group (preferably a methoxy group), (D) a C 6-10 aryl group (preferably a phenyl group), (E) a 5- or 6-membered unsaturated heterocyclic group (preferably an imidazolyl group, a dihydropyridyl group, a pyrazolyl group
  • a 5- or 6-membered cyclic amine substituted with an oxo group (preferably 2-oxopyrrolidine, 2-oxopiperidine, 2-oxooxazolidine), which may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from ), That is, compounds represented by the above general formula [I′-a] are particularly preferred.
  • the pharmaceutically acceptable salt of compound [I] may be any salt that forms a non-toxic salt with the compound of the present invention, such as a salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid, and an inorganic base. And salts with organic bases, salts with amino acids, and the like.
  • Examples of the salt with an inorganic acid include salts with hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid and the like.
  • As salts with organic acids for example, oxalic acid, maleic acid, citric acid, fumaric acid, lactic acid, malic acid, succinic acid, tartaric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, gluconic acid, ascorbic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid And salts with p-toluenesulfonic acid and the like.
  • Examples of the salt with an inorganic base include sodium salt, potassium salt, calcium salt, magnesium salt, ammonium salt and the like.
  • salts with organic bases include methylamine, diethylamine, trimethylamine, triethylamine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, ethylenediamine, tris (hydroxymethyl) methylamine, dicyclohexylamine, N, N'-dibenzylethylenediamine, guanidine , Salts with pyridine, picoline, choline, cinchonine, meglumine and the like.
  • each salt can be obtained by reacting compound [I] with an inorganic base, organic base, inorganic acid, organic acid, or amino acid according to a known method. .
  • the “solvate” is a compound in which a molecule of a solvent is coordinated to Compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and includes a hydrate.
  • the solvate is preferably a pharmaceutically acceptable solvate, and examples thereof include a hydrate of compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, an ethanolate, a dimethylsulfoxide solvate, and the like.
  • hemihydrate, monohydrate, dihydrate or monoethanolate of compound [I], or monohydrate or dihydrochloride of sodium salt of compound [I] examples include triethanolate.
  • the solvate can be obtained according to a known method.
  • the compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof is preferably a substantially purified compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof. More preferably, it is the compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof purified to a purity of 80% or more.
  • a prodrug of compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof can also be a useful drug.
  • a “prodrug” has a group that can be chemically or metabolically degraded and is administered to a living body and then decomposed under, for example, hydrolysis, solvolysis, or physiological conditions.
  • a complex of a compound of the present invention which is restored to the above compound and exhibits the original medicinal effect and does not rely on a covalent bond, and a salt are also conceivable.
  • Prodrugs are used, for example, for improving absorption in oral administration or for targeting to a target site. Examples of the modified site include highly reactive functional groups such as a hydroxyl group, a carboxyl group, and an amino group in the compound of the present invention.
  • hydroxyl-modifying groups include acetyl, propanoyl, 2-methylpropanoyl, 2,2-dimethylpropanoyl, palmitoyl, benzoyl, 4-methylbenzoyl, dimethylcarbamoyl, dimethylamino
  • hydroxyl-modifying groups include acetyl, propanoyl, 2-methylpropanoyl, 2,2-dimethylpropanoyl, palmitoyl, benzoyl, 4-methylbenzoyl, dimethylcarbamoyl, dimethylamino
  • examples thereof include a methylcarbonyl group, a sulfo group, an alanyl group, a fumaryl group, a 3-carboxybenzoyl group, a 2-carboxyethylcarbonyl group, and a 3-sodiumcarboxylatobenzoyl group.
  • the modifying group of the carboxyl group include methyl group, ethyl group, propanoyl group, 2-methylpropanoyl group, butyl group, isobutyl group, tert-butyl group, 2,2-dimethylpropanoyloxymethyl group, carboxy group Methyl group, dimethylaminomethyl group, 1- (acetyloxy) ethyl group, 1- (ethoxycarbonyloxy) ethyl group, 1- (isopropyloxycarbonyloxy) ethyl group, 1- (cyclohexyloxycarbonyloxy) ethyl group, ( 5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl) methyl group, benzyl group, phenyl group, o-tolyl group, morpholinoethyl group, N, N-diethylcarbamoylmethyl group, phthalidyl group, etc. It is done.
  • amino group modifying group examples include tert-butyl group, docosanoyl group, 2,2-dimethylpropanoylmethyloxy group, alanyl group, hexylcarbamoyl group, pentylcarbamoyl group, 3-methylthio-1- (acetylamino).
  • the “pharmaceutical composition” includes tablets, capsules, granules, powders, troches, syrups, emulsions, suspensions and other oral preparations, external preparations, suppositories, injections, eye drops, and nasal preparations. And parenteral agents such as pulmonary agents.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is produced by appropriately mixing an appropriate amount of the compound of the present invention with at least one pharmaceutically acceptable carrier or the like according to a method known in the technical field of pharmaceutical preparations.
  • the content of the compound of the present invention in the pharmaceutical composition varies depending on the dosage form, dosage, etc., and is, for example, 0.1 to 100% by weight of the whole composition.
  • the “pharmaceutically acceptable carrier” examples include various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials, such as excipients, disintegrants, binders, fluidizers, lubricants and the like in solid preparations. Or a solvent, a solubilizing agent, a suspending agent, an isotonic agent, a buffering agent, a soothing agent and the like in a liquid preparation. Furthermore, additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners and the like are used as necessary.
  • excipient examples include lactose, sucrose, D-mannitol, D-sorbitol, corn starch, dextrin, microcrystalline cellulose, crystalline cellulose, carmellose, carmellose calcium, sodium carboxymethyl starch, low substituted hydroxypropyl
  • examples include cellulose and gum arabic.
  • disintegrant examples include carmellose, carmellose calcium, carmellose sodium, sodium carboxymethyl starch, croscarmellose sodium, crospovidone, low-substituted hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, crystalline cellulose and the like.
  • binder examples include hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, povidone, crystalline cellulose, sucrose, dextrin, starch, gelatin, carmellose sodium, gum arabic and the like.
  • fluidizing agent examples include light anhydrous silicic acid, magnesium stearate and the like.
  • lubricant examples include magnesium stearate, calcium stearate, talc and the like.
  • solvent examples include purified water, ethanol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil, olive oil and the like.
  • Examples of the “solubilizing agent” include propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like.
  • suspending agent examples include benzalkonium chloride, carmellose, hydroxypropylcellulose, propylene glycol, povidone, methylcellulose, glyceryl monostearate and the like.
  • isotonic agent examples include glucose, D-sorbitol, sodium chloride, D-mannitol and the like.
  • Examples of the “buffering agent” include sodium hydrogen phosphate, sodium acetate, sodium carbonate, sodium citrate and the like.
  • Examples of the “soothing agent” include benzyl alcohol and the like.
  • Examples of the “preservative” include ethyl paraoxybenzoate, chlorobutanol, benzyl alcohol, sodium dehydroacetate, sorbic acid and the like.
  • Examples of the “antioxidant” include sodium sulfite and ascorbic acid.
  • Examples of the “colorant” include food coloring (eg, food red No. 2 or 3, food yellow No. 4 or 5, etc.), ⁇ -carotene and the like.
  • Examples of the “sweetening agent” include saccharin sodium, dipotassium glycyrrhizinate, aspartame and the like.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be applied not only to humans but also to mammals other than humans (eg, mice, rats, hamsters, guinea pigs, rabbits, cats, dogs, pigs, cows, horses, sheep, monkeys, etc.). Can also be administered orally or parenterally (eg, topical, rectal, intravenous, etc.).
  • the dose varies depending on the administration subject, disease, symptom, dosage form, administration route, etc.
  • the dose for oral administration to an adult patient is the compound [I], which is an active ingredient As a rule, it is usually in the range of about 1 mg to 1 g per day. These amounts can be administered once to several times.
  • the compounds of the present invention have an inhibitory activity on inducible T cell kinase (ITK). Therefore, the compound of the present invention can be used as an active ingredient such as a therapeutic or prophylactic agent for inflammatory diseases, a therapeutic or prophylactic agent for allergic diseases, a therapeutic or prophylactic agent for autoimmune diseases, and an inhibitor of rejection in transplantation. it can.
  • ITK inducible T cell kinase
  • “Inhibiting ITK” or “having ITK inhibitory activity” means that the function of ITK is inhibited and lost or attenuated, or has such activity. It means that the inhibitory activity of ITK is measured based on the conditions of Example 1, and a compound having the inhibitory activity is administered to mammals including humans to inhibit the function of ITK.
  • the “inhibiting ITK” is preferably “inhibiting human ITK”.
  • the “ITK inhibitor” is preferably a “human ITK inhibitor”.
  • the inflammatory disease is not particularly limited, and examples thereof include rheumatoid arthritis and inflammatory bowel disease. Although it does not restrict
  • the autoimmune disease is not particularly limited, and examples thereof include rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, psoriasis, and inflammatory bowel disease.
  • the compound of the present invention is used (hereinafter also referred to as combination) in combination with one or more other drugs (hereinafter also referred to as concomitant drugs) in a general manner practiced in the pharmaceutical field. Can do.
  • the administration timing of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and these may be administered to the administration subject as a combination drug, or may be administered as separate preparations simultaneously or at regular intervals. . Moreover, you may use as a kit which consists of the pharmaceutical composition of this invention, and a concomitant drug.
  • the dose of the concomitant drug may be determined according to the dose used clinically, and can be appropriately selected depending on the administration subject, disease, symptom, dosage form, administration route, administration time, combination and the like.
  • the administration form of the concomitant drug is not particularly limited as long as the compound of the present invention and the concomitant drug are combined.
  • the production method of the compound of the present invention is not limited to these. Even if not described in this production method, a protective group is introduced into a functional group as necessary, and deprotection is performed in a post-process; the functional group is treated as a precursor in each step, and the desired functional group is formed at an appropriate stage. You may implement efficient manufacture by devising, such as changing the order of each manufacturing method and process. In each step, post-reaction treatment may be performed by a commonly performed method, and isolation and purification may be performed as necessary by crystallization, recrystallization, distillation, liquid separation, silica gel chromatography, preparative HPLC, etc. These commonly used methods may be appropriately selected and combined.
  • R 9 and R 10 are the same or different and each represents a protecting group for an amino group; other symbols have the same meanings as described above.
  • Examples of the “amino-protecting group” represented by R 9 or R 10 include a tert-butoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a trityl group, a tetrahydropyranyl group, a methoxymethyl group, a 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl group, p -Toluenesulfonyl group and the like can be mentioned, and a tert-butoxycarbonyl group is preferable.
  • Compound [3] can be obtained by subjecting compound [1] and compound [2] to a Suzuki coupling reaction.
  • compound [3] can be obtained by reacting compound [1] with compound [2] in the presence of a base and a palladium catalyst in a solvent under heating.
  • the reaction is preferably carried out under heating by gradually adding compound [2] in the presence of all other reagents.
  • the palladium catalyst used in the reaction include tetrakistriphenylphosphine palladium, (bis (diphenylphosphino) ferrocene) palladium dichloride-methylene chloride complex, and the like.
  • Examples of the base used for the reaction include potassium phosphate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, triethylamine and the like.
  • Solvents used in the reaction include ether solvents such as 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether and 1,2-dimethoxyethane; alcohol solvents such as methanol, ethanol, n-propanol and isopropanol; toluene, hexane, xylene Hydrocarbon solvents such as: polar solvents such as N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and acetonitrile; or a mixed solvent thereof with water is preferred.
  • Compound [1] and compound [2] may be commercially available, or can be obtained by the following production methods 2 and 3, or a conventional method, respectively.
  • Compound [I] can be obtained by removing R 9 and R 10 of compound [3] by a conventional deprotection reaction.
  • the deprotection reaction if according to the type or combination of R 9 and R 10, may be performed using conditions suitable for each, for example, R 9 and R 10 are both tert- butoxycarbonyl group, the solvent Compound [I] can be obtained by treating compound [3] at room temperature in the presence of a base.
  • the base used for the reaction include sodium hydroxide, lithium hydroxide, sodium carbonate and the like.
  • Solvents used in the reaction include ether solvents such as 1,4-dioxane and tetrahydrofuran; alcohol solvents such as methanol, ethanol, n-propanol and isopropanol; polar solvents such as N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and acetonitrile Or a mixed solvent of them and water is preferred.
  • ether solvents such as 1,4-dioxane and tetrahydrofuran
  • alcohol solvents such as methanol, ethanol, n-propanol and isopropanol
  • polar solvents such as N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and acetonitrile Or a mixed solvent of them and water is preferred.
  • Compound [5] can be obtained by reacting compound [4] with ethyl formate in the presence of a base in a solvent.
  • a base used in the reaction include sodium hydride, tert-butoxypotassium, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide and the like.
  • solvent used in the reaction examples include ether solvents such as 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether and 1,2-dimethoxyethane; alcohol solvents such as methanol, ethanol, n-propanol and isopropanol; N, N-dimethyl Polar solvents such as formamide, dimethyl sulfoxide and acetonitrile are preferred.
  • ether solvents such as 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether and 1,2-dimethoxyethane
  • alcohol solvents such as methanol, ethanol, n-propanol and isopropanol
  • N, N-dimethyl Polar solvents such as formamide, dimethyl sulfoxide and acetonitrile are preferred.
  • Compound [4] is a commercially available product or can be obtained by a conventional method.
  • Compound [6] can be obtained by reacting compound [5] with hydrazine in a solvent at room temperature or under heating. In this step, it may be preferable to react at room temperature to heating. Moreover, you may use an acid for this reaction as needed.
  • the solvent used in the reaction alcohol solvents such as methanol, ethanol, n-propanol and isopropanol; polar solvents such as N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and acetonitrile are preferable.
  • the acid used for the reaction include hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, pyridium p-toluenesulfonate, and the like.
  • Compound [7] can be obtained by reacting compound [6] with iodine in a solvent in the presence of a base at room temperature to under heating.
  • the base used for the reaction include potassium hydroxide, sodium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate and the like.
  • Solvents used in the reaction include ether solvents such as 1,4-dioxane and tetrahydrofuran; alcohol solvents such as methanol, ethanol, n-propanol and isopropanol; polar solvents such as N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and acetonitrile Or a mixed solvent of them and water is preferred.
  • Compound [1] can be obtained by introducing an amino-protecting group (R 9 ) into compound [7].
  • R 9 is a tert-butoxycarbonyl group
  • the compound [7] is reacted with di-tert-butyl dicarbonate in a solvent in the presence of a base at room temperature or under heating to give a compound [1 ] Can be obtained.
  • the base used in the reaction include tertiary amines such as triethylamine and 4-dimethylaminopyridine.
  • solvent used in the reaction examples include ether solvents such as 1,4-dioxane and tetrahydrofuran, ester solvents such as ethyl acetate, hydrocarbon solvents such as toluene, hexane and xylene, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, A polar solvent such as acetonitrile is preferred.
  • Compound [9] can be obtained by introducing an amino-protecting group (R 10 ) into compound [8].
  • R 10 is a tert-butoxycarbonyl group
  • the compound [8] is reacted with di-tert-butyl dicarbonate in a solvent in the presence of a base at room temperature or under heating to give a compound [ 9] can be obtained.
  • the base used in the reaction include tertiary amines such as 4-dimethylaminopyridine and triethylamine, and 4-dimethylaminopyridine is preferred.
  • solvent used in the reaction examples include ether solvents such as 1,4-dioxane and tetrahydrofuran; ester solvents such as ethyl acetate; hydrocarbon solvents such as toluene, hexane and xylene; N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, A polar solvent such as acetonitrile is preferred.
  • Compound [8] is a commercially available product or can be obtained by a conventional method.
  • Compound [2] can be obtained by reacting compound [9] with a borate ester in a solvent in the presence of a base under cooling.
  • the reaction is preferably carried out by slowly adding a base dropwise in the presence of a borate ester under cooling.
  • boric acid ester used in the reaction include triisopropyl borate and trimethyl borate.
  • the base used for the reaction include butyl lithium, lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide and the like.
  • ether solvents such as 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane are preferable.
  • R 4 was bonded to the 5-position or 6-position of the indole ring.
  • Compound [Ib] which is a group represented by the following formula, can also be produced by the following production method 4 or 7.
  • R 11 represents a protecting group for a carboxyl group; other symbols have the same meanings as described above.
  • Examples of the “carboxyl-protecting group” represented by R 11 include alkyl groups such as a methyl group, an ethyl group and a tert-butyl group, a tert-butyldimethylsilyl group, a benzyl group and a methoxyethoxymethyl group.
  • Compound [11] can be obtained by removing R 11 of compound [10] by a deprotection reaction.
  • Deprotection reactions depending on the type of R 11, may be performed using conditions suitable, for example, if R 11 is an alkyl group, in a solvent in the presence of a base, at room temperature or compounds under heating [10 ] Is hydrolyzed, and then the resulting solution is acidified to obtain compound [11].
  • the base used for the reaction include potassium carbonate, sodium carbonate, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride and the like.
  • the solvent used in the reaction is preferably a mixed solvent of an alcohol solvent such as methanol, ethanol, n-propanol or isopropanol and water; or a mixed solvent of such solvent with an ether solvent such as 1,4-dioxane or tetrahydrofuran.
  • an alcohol solvent such as methanol, ethanol, n-propanol or isopropanol and water
  • ether solvent such as 1,4-dioxane or tetrahydrofuran.
  • Compound [Ib] can be obtained by reacting compound [11] and amine [12] in a solvent in the presence of a condensing agent under cooling to heating.
  • a condensing agent used in the reaction, N, N′-carbonyldiimidazole, N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, N, N′-diisopropylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride ( EDC) and the like.
  • EDC 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride
  • the activator used in the reaction include hydroxysuccinimide and 1-hydroxybenzotriazole.
  • Solvents used in the reaction include hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, xylene; halogen solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane; 1,4-dioxane, diethyl ether, 1 Ether solvents such as 1,2-dimethoxyethane and tetrahydrofuran; polar solvents such as N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and acetonitrile; pyridine; or a mixed solvent thereof is preferable.
  • Amine [12] may be a commercially available product, or can be obtained by a conventional method.
  • R 4 was bonded to the 5-position or 6-position of the indole ring.
  • Compound [Ic] which is a group represented by the following formula, can also be produced by the following production method 5 or 6.
  • R 12 represents an amino-protecting group
  • R 13 represents an alkyl group such as a methyl group, an ethyl group or a tert-butyl group, a benzyl group, etc .; other symbols are as defined above.
  • Examples of the “protecting group for amino group” represented by R 12 include 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl group, trityl group, tetrahydropyranyl group, methoxymethyl group, p-toluenesulfonyl group, and preferably 2- (Trimethylsilyl) ethoxymethyl group.
  • Compound [13] can be obtained by introducing an amino-protecting group (R 12 ) into compound [10].
  • R 12 is a 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl group
  • the compound [10] is reacted with 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl chloride in a solvent under cooling and in the presence of a base.
  • Examples of the base used in the reaction include sodium hydride.
  • ether solvents such as 1,4-dioxane, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, and tetrahydrofuran; polar solvents such as N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, and acetonitrile are preferable.
  • Compound [15] can be obtained by converting compound [14] into an isocyanate by Curtius rearrangement using diphenylphosphoryl azide and reacting the resulting isocyanate with an alcohol (R 13 OH).
  • the Curtius rearrangement can also be carried out by, for example, reacting the acid chloride of compound [14] with sodium azide to produce an acid azide and then heating. If an alcohol (R 13 OH) is interposed during the Curtius rearrangement, the isocyanate immediately reacts with the alcohol to produce compound [15].
  • R 13 is a benzyl group
  • compound [14] is reacted by adding diphenylphosphoryl azide dropwise in a solvent in the presence of benzyl alcohol and a tertiary amine under heating to give compound [15].
  • tertiary amine used in the reaction include triethylamine.
  • hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane and xylene
  • ether solvents such as 1,4-dioxane, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane and tetrahydrofuran are preferable.
  • compound [16] is obtained by reacting compound [15] with a corresponding alkylating agent in a solvent under ice-cooling to room temperature in the presence of a base to introduce R 7 .
  • the alkylating agent used in the reaction is not particularly limited as long as R 7 can be introduced, and examples thereof include methyl iodide, ethyl iodide, benzyloxymethane chloride and the like.
  • the base used for the reaction include sodium hydride, butyl lithium, lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide and the like.
  • Solvents used in the reaction include hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane and xylene; ether solvents such as 1,4-dioxane, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane and tetrahydrofuran; N, N-dimethylformamide , Polar solvents such as dimethyl sulfoxide and acetonitrile are preferred.
  • R 7 is a hydrogen atom
  • compound [15] can be directly subjected to step 5 without going through step 4.
  • Compound [17] can be obtained by reducing compound [16] by a conventional method.
  • compound [17] can be obtained by a conventional method such as catalytic reduction.
  • the catalytic reduction can be performed, for example, with hydrogen gas in a solvent in the presence of a metal catalyst, at room temperature to under heating, under normal pressure to under pressure.
  • a metal catalyst such as ammonium formate, cyclohexene, dicyclohexene, or the like may be used as a hydrogen source.
  • the metal catalyst used for the reaction include palladium carbon, palladium hydroxide, palladium black, Raney nickel and the like.
  • the solvent used in the reaction is preferably an alcohol solvent such as methanol, ethanol, n-propanol, or isopropanol; an ether solvent such as 1,4-dioxane or tetrahydrofuran; an ester solvent such as ethyl acetate; or a mixed solvent thereof.
  • an alcohol solvent such as methanol, ethanol, n-propanol, or isopropanol
  • an ether solvent such as 1,4-dioxane or tetrahydrofuran
  • an ester solvent such as ethyl acetate
  • the compound [19] can be obtained by condensing the obtained acid halide and the compound [17] in the presence of a tertiary amine or pyridine under cooling to room temperature.
  • a tertiary amine or pyridine under cooling to room temperature.
  • the halogenating agent used in the reaction include oxalyl chloride, thionyl chloride, phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride and the like.
  • the tertiary amine used in the reaction include triethylamine.
  • solvent used for the reaction examples include halogen solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride and 1,2-dichloroethane; ether solvents such as 1,4-dioxane, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, and tetrahydrofuran; or A mixed solvent of these and water is preferred.
  • Compound [18] may be a commercially available product, or can be obtained by a conventional method. If the corresponding acid halide is a commercial product, it may be used. Alternatively, compound [17] can be obtained by condensing compound [17] and compound [18] in the same manner as in Step 3 of Production Method 4.
  • Step 7 Compound [Ic] can be obtained by removing R 12 of compound [19] by a deprotection reaction.
  • Deprotection reactions depending on the type of R 12, may be performed using conditions suitable for each, for example, in the case of R 12 is 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl group, in a solvent, under heating, tetra
  • Compound [Ic] can be obtained by reacting compound [19] in the presence of butylammonium fluoride and ethylenediamine.
  • ether solvents such as 1,4-dioxane and tetrahydrofuran
  • polar solvents such as N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and acetonitrile are preferable.
  • Compound [Ic] can be obtained by removing the acyl group on the pyrazole ring from compound [22].
  • compound [Ic] can be obtained by hydrolyzing compound [22] in the presence of a base at room temperature or under heating in a solvent.
  • the base used for the reaction include potassium carbonate, sodium carbonate, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride and the like.
  • the solvent used in the reaction is preferably a hydroalcoholic solvent such as methanol, ethanol, n-propanol or isopropanol; or a mixed solvent of these with an ether solvent such as 1,4-dioxane or tetrahydrofuran.
  • room temperature means 1 to 40 ° C.
  • potassium carbonate 124 g, 900 mmol
  • 1H-indole-6-carboxylic acid 121 g, 752 mmol
  • N, N-dimethylformamide 360 ml
  • iodomethane 56 ml, 900 mmol
  • water 1.2 L
  • hexane 100 ml
  • decan-8-one (10.5 g, 62 mmol) was dissolved in methanolic potassium hydroxide solution (10 w / w%, 60 g). A solution of formaldehyde (37%, 4.6 ml) in methanol (5 ml) was added dropwise to the solution over 20 minutes under ice-cooling, and the mixture was further stirred for 30 minutes. Next, 1N hydrochloric acid and saturated aqueous ammonium chloride solution were added to the reaction solution, and the mixture was extracted 3 times with chloroform. The combined organic layers were dried with magnesium sulfate. Magnesium sulfate was removed by filtration and concentrated under reduced pressure.
  • Step 7 N- (2- ⁇ 6,6-dimethyl-1- [2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl] -4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-3-yl ⁇ -1- [2- (trimethylsilyl) ) Ethoxymethyl] -1H-indol-6-yl) -N-methylamine
  • Example 1 N- [2- ⁇ 6,6-Dimethyl-1- [2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl] -4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-3-yl obtained in Step 6 ⁇ -1- [2- (Trimethylsilyl) ethoxymethyl] -1H-indol-6-yl) -N-methylcarbamic acid benzyl ester (13 g, 19 mmol) in N, N-dimethylformamide (102 ml) In addition to tetrabutylammonium fluoride (93 ml, 93 ml) concentrated in advance under reduced pressure, ethylenediamine (19 ml) was further added, followed by stirring with heating at 90 ° C.
  • Example 1 2- ⁇ 6,6-Dimethyl-1- [2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl] -4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-3-yl ⁇ -1 obtained in Step 4 -[2- (Trimethylsilyl) ethoxymethyl] -1H-indole-6-carboxylic acid (500 mg, 0.88 mmol) in N, N-dimethylformamide (5 ml) solution at room temperature with 1-hydroxybenzotriazole monohydrate Add Japanese (161 mg, 1.1 mmol), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (202 mg, 1.1 mmol) and 2-amino-1-propanol (84 mg, 1.1 mmol) And stirred at room temperature for 7 hours.
  • the compounds of Examples 9 to 381 were obtained in the same manner as in the above Examples.
  • Tables 1-1 to 1-78 show the structural formulas of these compounds and their 1 H-NMR spectral data.
  • the optically active compound includes Example No. (Optically active substance) is attached below.
  • 1 H-NMR spectra were measured in CDCl 3 or DMSO-D 6 using tetramethylsilane as an internal standard, and all ⁇ values were shown in ppm. Unless otherwise indicated in the table, the resolution was measured at 400 MHz.
  • the symbols in the table have the following meanings. s: singlet d: doublet t: triplet q: quartet dd: double doublet (double doublet) ddd: double double doublet (double double doublet) brs: broad singlet m: multiplet J: Coupling constant
  • Test Example ITK inhibitory activity (1) Preparation of hITK enzyme The hITK enzyme was prepared by strongly expressing FLAG-tagged full-length hITK in Sf9 cells and purifying with an anti-FLAG antibody column. (2) Preparation of Biotinylated GST-SLP76 Biotinylated GST-SLP76 was prepared by strongly expressing GST-tagged SLP76 (aa95-175) in E. coli and purifying it with a glutathione sepharose column, followed by Biotinization. .
  • the kinase reaction was started and the plate was allowed to stand at room temperature for 10 minutes. Thereafter, a detection buffer (50 ⁇ L / well) was added to the plate. Two hours after the addition of the detection buffer, the fluorescence intensity at 620 nm excited at 337 nm and the fluorescence intensity at 665 nm excited by fluorescence at 620 nm were measured with a fluorescence microplate reader. The ratio (fluorescence intensity at 665 nm / fluorescence intensity at 620 nm ⁇ 10000) of each test compound was calculated from the measured fluorescence intensity. Simultaneously, measurement was performed using a blank solution and a control solution, and the% of control value of each test compound was calculated from the following formula.
  • the IC 50 value was calculated from the concentration of the test compound at two points across the ITK inhibition rate of 50%. The results are shown in Table 2 as nM values. The numerical value shown in% in the table represents the ITK inhibition rate (%) at the concentration in parentheses.
  • Formulation Example 1 (Manufacture of capsules) 1) 30 mg of the compound of Example 1 2) Microcrystalline cellulose 10mg 3) Lactose 19mg 4) Magnesium stearate 1mg 1), 2), 3) and 4) are mixed and filled into gelatin capsules.
  • Formulation Example 2 (Manufacture of tablets) 1) 10 g of the compound of Example 1 2) Lactose 50g 3) Corn starch 15g 4) Carmellose calcium 44g 5) Magnesium stearate 1g The total amount of 1), 2) and 3) and 30 g of 4) are kneaded with water, dried in vacuum, and then sized. 14 g of 4) and 1 g of 5) are mixed with the sized powder, and tableted with a tableting machine. In this way, 1000 tablets containing 10 mg of the compound of Example 1 per tablet are obtained.
  • the indole compound of the present invention can be an effective drug for the treatment or prevention of inflammatory diseases, allergic diseases, autoimmune diseases, and suppression of rejection in transplantation.

Abstract

　炎症性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患の治療または予防剤、および移植における拒絶反応の抑制剤等を提供すること。　下記一般式［Ｉ］で表される化合物またはその医薬上許容される塩、あるいはその溶媒和物。（式中、各記号は明細書に記載の通りである。）

Description

インドール化合物及びその医薬用途
　本発明は、インドール化合物及びその医薬用途に関し、より詳細には、誘導性Ｔ細胞キナーゼ（ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ　Ｔ　ｃｅｌｌ　ｋｉｎａｓｅ／ＩＴＫ）の阻害によるＴｈ２細胞及び／またはマスト細胞の機能抑制を通じた炎症性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患および移植における拒絶反応の予防または治療、および移植における拒絶反応の抑制等のための化合物、並びにその用途に関する。
　ＩＴＫは、Ｔ細胞の活性化に必須のＴｅｃファミリーに属する非レセプター型チロシンキナーゼであり、主にＴ細胞、マスト細胞、ナチュラルキラー細胞において発現する。ＩＴＫは、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）が刺激されるとＴ細胞中で活性化し、高親和性免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｅ受容体が活性化するとマスト細胞中で活性化する。Ｔ細胞中の受容体刺激に続いて、Ｓｒｃチロシンキナーゼファミリーの一員であるＬｃｋが、ＩＴＫのキナーゼドメイン活性化ループにあるＹ５１１をリン酸化する。活性化したＩＴＫは、Ｚａｐ－７０とともにＰＬＣ－γのリン酸化及び活性化に必要である。ＰＬＣ－γは、イノシトール１，４，５－トリスリン酸とジアシルグリセロールの形成を触媒して、それぞれカルシウム動員、ＰＫＣ活性化を引き起こす。これらのイベントが、多くの下位経路を活性化し、最終的にはＴ細胞におけるサイトカインの産生やマスト細胞における脱顆粒をもたらす。
　ＩＴＫノックアウトマウスにおける研究により、ＩＴＫがＴｈ２細胞の分化に関与することが確認されている。
　Ｔｈ２細胞は、ＣＤ４陽性ヘルパーＴ細胞（Ｔｈ細胞）の１種であり、抗原刺激によってナイーブＴ細胞から分化し、サイトカインを産生する。Ｔｈ２細胞により産生されるインターロイキン（ＩＬ）－４、ＩＬ－５、ＩＬ－１３などのサイトカインは、Ｔｈ２サイトカインと呼ばれ、Ｂ細胞から分化した形質細胞による抗体産生の亢進や顆粒球の一種である好酸球などの細胞を活性化することにより、アレルギー性疾患等の機構に関与していることが知られている。Ｔｈ２細胞と同様にナイーブＴ細胞から分化するＴｈ１細胞はインターフェロン（ＩＦＮ）-γなどのいわゆるＴｈ１サイトカインを産生し、Ｔｈ１細胞とＴｈ２細胞は互いの機能を抑制し合ってＴｈ１／Ｔｈ２バランスと称される平衡関係を保っており、このバランスがどちらかに傾くことにより、それぞれに特有の疾患が生じると考えられている。ＩＴＫノックアウトマウスは、Ｔｈ２細胞の分化、Ｔｈ２サイトカインの産生を選択的に阻害することが報告されている。
　また、ＩＴＫの阻害は、マスト細胞の活性化を阻害することが報告されている。
　マスト細胞の中にはヒスタミンをはじめとした各種化学伝達物質（ケミカルメディエーター）があり、細胞表面に結合したＩｇＥに抗原が結合しその架橋が成立すると、それがトリガーとなって細胞の活性化がうながされ、結果的に内容物であるヒスタミンなどのケミカルメディエーターが放出される（脱顆粒）。こうしたマスト細胞から遊離されたケミカルメディエーターのうち、ヒスタミンなどは気管支平滑筋収縮作用、血管透過性亢進作用、粘液分泌作用などを有し、喘息やアレルギー性疾患の原因となる。
　よって、ＩＴＫの阻害剤は、Ｔｈ２細胞の増殖およびＴｈ２サイトカインの産生を抑制することにより、及び／または、マスト細胞の活性化抑制を通して脱顆粒およびヒスタミンなどの産生を抑制することにより、これらが関与する疾患、例えば、炎症性疾患、アレルギー疾患等の治療または予防剤としての効果が期待される。
　また最近、ＩＴＫはＴｈ細胞の１種であるＴｈ１７細胞の活性化にも関与することが示唆されており、ＩＴＫ阻害剤はＴｈ１７細胞が関わる疾患、例えば、リウマチなどの自己免疫疾患の治療または予防剤としても、その効果が期待される。
　また、ＩＴＫは混合リンパ球反応に関与することが示唆されており、ＩＴＫ阻害剤は移植における拒絶反応の抑制剤としても、その効果が期待される。
　さらには、ＩＴＫはＨＩＶ感染への関与が示唆されており、ＩＴＫ阻害剤はＨＩＶ感染の予防または治療剤としても、その効果が期待される。
　本発明は、ＩＴＫ阻害作用に基づく炎症性疾患の治療または予防剤、アレルギー性疾患の治療または予防剤、自己免疫疾患の治療または予防剤、移植における拒絶反応の抑制剤等を提供することを目的とする。
　本発明者らは、ＩＴＫ阻害作用に基づく炎症性疾患の治療または予防剤、アレルギー性疾患の治療または予防剤、自己免疫疾患の治療または予防剤、移植における拒絶反応の抑制剤等を開発すべく鋭意研究を重ねた結果、ＩＴＫ阻害作用を有するインドール化合物を見出し、本発明を完成させた。
　すなわち、本発明は以下の通りである。
［１］下記一般式［Ｉ］で表される化合物またはその医薬上許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
{式中、
Ｒ１は、
（１）水素原子、
（２）ヒドロキシ基、または
（３）Ｃ６－１０アリール基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基であり；
Ｒ２およびＲ３は、同一または異なって、それぞれ
（１）水素原子、または
（２）（ａ）ヒドロキシ基、および
　　　（ｂ）Ｃ１－６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基であり；
Ｒ４は、インドール環の５位または６位に結合した
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
で表される基であり；
Ｒ５は、
（１）水素原子、または
（２）Ｃ１－６アルキル基であり、かつ
Ｒ６は、
（１）水素原子、
（２）（ａ）ヒドロキシ基、
　　　（ｂ）Ｃ１－６アルコキシ基、
　　　（ｃ）カルボキシ基、
　　　（ｄ）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
　　　（ｅ）Ｃ６－１０アリール基、
　　　（ｆ）Ｃ６－１０アリールオキシ基、
　　　（ｇ）Ｃ１－６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
　　　（ｈ）Ｃ１－６アルキル基で置換されていてもよい５または６員の不飽和複素環基、および
　　　（ｉ）５または６員の飽和複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
（３）Ｃ１－６アルコキシ基、
（４）Ｃ６－１０アリール基、または
（５）（ａ）ヒドロキシ基、および
　　　（ｂ）Ｃ１－６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員の不飽和複素環基
であるか、あるいは
Ｒ５とＲ６は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、
　　　（ａ）ヒドロキシ基、
　　　（ｂ）Ｃ１－６アルキル基、
　　　（ｃ）Ｃ１－６アルコキシ基、および
　　　（ｄ）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員の環状アミン（該環は、５または６員の不飽和複素環と縮合していてもよい。）を形成し；
Ｒ７は、
（１）水素原子、または
（２）（ａ）ヒドロキシ基、
　　　（ｂ）Ｃ１－６アルコキシ基、および
　　　（ｃ）Ｃ１－６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基であり、かつ
Ｒ８は、
（１）（ａ）ヒドロキシ基、
　　　（ｂ）Ｃ６－１０アリール基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
　　　（ｃ）Ｃ１－６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基、
　　　（ｄ）Ｃ６－１０アリール基、
　　　（ｅ）オキソ基で置換されていてもよい５または６員の不飽和複素環基、
　　　（ｆ）（ｉ）ヒドロキシ基、
　　　　　　（ｉｉ）ヒドロキシ基およびＣ１－６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　　　　　　（ｉｉｉ）Ｃ１－６アルコキシ基、および
　　　　　　（ｉｖ）オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし８員の飽和複素環基、
　　　（ｇ）Ｃ３－６シクロアルキルオキシ基、
　　　（ｈ）Ｃ６－１０アリールオキシ基、
　　　（ｉ）５または６員の不飽和複素環オキシ基、
　　　（ｊ）５または６員の飽和複素環オキシ基、および
　　　（ｋ）（ｉ）ヒドロキシ基、カルボキシ基およびカルボキシ－Ｃ１－６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　　　　　　（ｉｉ）ヒドロキシ基およびＣ１－６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基、
　　　　　　（ｉｉｉ）Ｃ６－１０アリール基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基、および
　　　　　　（ｉｖ）Ｃ１－６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル－カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
（２）Ｃ６－１０アリール基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
（３）（ａ）ヒドロキシ基、および
　　　（ｂ）Ｃ１－６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基、
（４）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基で置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、
（５）Ｃ６－１０アリール基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
（６）Ｃ１－６アルキル基で置換されていてもよい５または６員の不飽和複素環基、
（７）（ａ）Ｃ１－６アルキル基、
　　　（ｂ）Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、および
　　　（ｃ）オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員の飽和複素環基、
（８）Ｃ３－６シクロアルキルオキシ基、または
（９）Ｃ６－１０アリール－カルボニル基
であるか、あるいは
Ｒ７とＲ８は、それらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、
　　　（ａ）ヒドロキシ基、
　　　（ｂ）ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　　　（ｃ）Ｃ１－６アルコキシ基、および
　　　（ｄ）Ｃ３－６シクロアルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい、オキソ基で置換された５または６員の環状アミンを形成する。｝
［２］下記一般式［Ｉ－ａ］で表される化合物またはその医薬上許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
{式中、
Ｒ１は、
（１）水素原子、
（２）ヒドロキシ基、または
（３）Ｃ６－１０アリール基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基であり；
Ｒ２およびＲ３は、同一または異なって、それぞれ
（１）水素原子、または
（２）（ａ）ヒドロキシ基、および
　　　（ｂ）Ｃ１－６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基であり；
Ｒ７’は、
　　　（ａ）ヒドロキシ基、
　　　（ｂ）Ｃ１－６アルコキシ基、および
　　　（ｃ）Ｃ１－６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基であり、かつ
Ｒ８は、
（１）（ａ）ヒドロキシ基、
　　　（ｂ）Ｃ６－１０アリール基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
　　　（ｃ）Ｃ１－６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基、
　　　（ｄ）Ｃ６－１０アリール基、
　　　（ｅ）オキソ基で置換されていてもよい５または６員の不飽和複素環基、
　　　（ｆ）（ｉ）ヒドロキシ基、
　　　　　　（ｉｉ）ヒドロキシ基およびＣ１－６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　　　　　　（ｉｉｉ）Ｃ１－６アルコキシ基、および
　　　　　　（ｉオキソ基
から選ばれる１なv）いし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし８員の飽和複素環基、
　　　（ｇ）Ｃ３－６シクロアルキルオキシ基、
　　　（ｈ）Ｃ６－１０アリールオキシ基、
　　　（ｉ）５または６員の不飽和複素環オキシ基、
　　　（ｊ）５または６員の飽和複素環オキシ基、および
　　　（ｋ）（ｉ）ヒドロキシ基、カルボキシ基およびカルボキシ－Ｃ１－６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　　　　　　（ｉｉ）ヒドロキシ基およびＣ１－６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基、
　　　　　　（ｉｉｉ）Ｃ６－１０アリール基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基、および
　　　　　　（ｉｖ）Ｃ１－６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル－カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
（２）Ｃ６－１０アリール基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
（３）（ａ）ヒドロキシ基、および
　　　（ｂ）Ｃ１－６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基、
（４）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基で置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、
（５）Ｃ６－１０アリール基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
（６）Ｃ１－６アルキル基で置換されていてもよい５または６員の不飽和複素環基、
（７）（ａ）Ｃ１－６アルキル基、
　　　（ｂ）Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、および
　　　（ｃ）オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員の飽和複素環基、
（８）Ｃ３－６シクロアルキルオキシ基、または
（９）Ｃ６－１０アリール－カルボニル基
であるか、あるいは
Ｒ７’とＲ８は、それらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、
　　　（ａ）ヒドロキシ基、
　　　（ｂ）ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　　　（ｃ）Ｃ１－６アルコキシ基、および
　　　（ｄ）Ｃ３－６シクロアルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい、オキソ基で置換された５または６員の環状アミンを形成する。｝
［３］Ｒ１が水素原子であり；
Ｒ２およびＲ３が、同一または異なって、それぞれＣ１－６アルキル基である、上記［２］に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
［４］Ｒ７’がＣ１－６アルキル基であり；
Ｒ８が、
　　　（ａ）ヒドロキシ基、
　　　（ｂ）Ｃ６－１０アリール基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
　　　（ｃ）Ｃ１－６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基、
　　　（ｄ）Ｃ６－１０アリール基、
　　　（ｅ）オキソ基で置換されていてもよい５または６員の不飽和複素環基、
　　　（ｆ）（ｉ）ヒドロキシ基、
　　　　　　（ｉｉ）ヒドロキシ基およびＣ１－６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　　　　　　（ｉｉｉ）Ｃ１－６アルコキシ基、および
　　　　　　（ｉｖ）オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし８員の飽和複素環基、
　　　（ｇ）Ｃ３－６シクロアルキルオキシ基、
　　　（ｈ）Ｃ６－１０アリールオキシ基、
　　　（ｉ）５または６員の不飽和複素環オキシ基、
　　　（ｊ）５または６員の飽和複素環オキシ基、および
　　　（ｋ）（ｉ）ヒドロキシ基、カルボキシ基およびカルボキシ－Ｃ１－６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　　　　　　（ｉｉ）ヒドロキシ基およびＣ１－６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基、
　　　　　　（ｉｉｉ）Ｃ６－１０アリール基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基、および
　　　　　　（ｉｖ）Ｃ１－６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル－カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されたＣ１－６アルキル基である、上記［３］に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
［５］下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
から選ばれる化合物またはその医薬上許容される塩。
［６］上記［１］乃至［５］のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩、及び医薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
［７］上記［１］乃至［５］のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩を含む、ＩＴＫ阻害剤。
［８］上記［１］乃至［５］のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩を含む、炎症性疾患の治療または予防剤。
［９］炎症性疾患が関節リウマチである、上記［８］に記載の治療または予防剤。
［１０］上記［１］乃至［５］のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩を含む、アレルギー性疾患の治療または予防剤。
［１１］上記［１］乃至［５］のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩を含む、自己免疫疾患の治療または予防剤。
［１２］自己免疫疾患が関節リウマチである、上記［１１］に記載の治療または予防剤。
［１３］上記［１］乃至［５］のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩を含む、移植における拒絶反応の抑制剤。
［１４］哺乳動物に対し、医薬上有効量の、上記［１］乃至［５］のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む、当該哺乳動物におけるＩＴＫ阻害方法。
［１５］哺乳動物に対し、医薬上有効量の、上記［１］乃至［５］のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む、当該哺乳動物における炎症性疾患の治療または予防方法。
［１６］炎症性疾患が関節リウマチである、上記［１５］に記載の治療または予防方法。
［１７］哺乳動物に対し、医薬上有効量の、上記［１］乃至［５］のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む、当該哺乳動物におけるアレルギー性疾患の治療または予防方法。
［１８］哺乳動物に対し、医薬上有効量の、上記［１］乃至［５］のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む、当該哺乳動物における自己免疫疾患の治療または予防方法。
［１９］自己免疫疾患が関節リウマチである、上記［１８］に記載の治療または予防方法。
［２０］哺乳動物に対し、医薬上有効量の、上記［１］乃至［５］のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む、当該哺乳動物における移植における拒絶反応の抑制方法。
［２１］炎症性疾患の治療または予防剤を製造するための、上記［１］乃至［５］のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
［２２］炎症性疾患が関節リウマチである、上記［２１］に記載の使用。
［２３］アレルギー性疾患の治療または予防剤を製造するための、上記［１］乃至［５］のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
［２４］自己免疫疾患の治療または予防剤を製造するための、上記［１］乃至［５］のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
［２５］自己免疫疾患が関節リウマチである、上記［２４］に記載の使用。
［２６］移植における拒絶反応の抑制剤を製造するための、上記［１］乃至［５］のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
［２７］（ａ）上記［１］乃至［５］のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、及び（ｂ）該医薬組成物を炎症性疾患、アレルギー性疾患または自己免疫疾患の治療もしくは予防に使用し得るか、又は使用すべきであることを記載した、該医薬組成物に関する記載物を含む商業用キット。
［２８］（ａ）上記［１］乃至［５］のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、及び（ｂ）該医薬組成物を炎症性疾患、アレルギー性疾患または自己免疫疾患の治療もしくは予防に使用し得るか、又は使用すべきであることを記載した、該医薬組成物に関する記載物を含む商業用パッケージ。
［１’］下記一般式［Ｉ’］で表される化合物またはその医薬上許容される塩、あるいはその溶媒和物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
{式中、
Ｒ１’は、
（１）水素原子、
（２）ヒドロキシ基、または
（３）Ｃ６－１０アリール基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基であり；
Ｒ２’およびＲ３’は、同一または異なって、それぞれ
（１）水素原子、または
（２）（ａ）ヒドロキシ基、および
　　　（ｂ）Ｃ１－６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基であり；
Ｒ４’は、インドール環の５位または６位に結合した
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
で表される基であり；
Ｒ５’は、
（１）水素原子、または
（２）Ｃ１－６アルキル基であり、かつ
Ｒ６’は、
（１）水素原子、
（２）（ａ）ヒドロキシ基、
　　　（ｂ）Ｃ１－６アルコキシ基、
　　　（ｃ）カルボキシ基、
　　　（ｄ）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
　　　（ｅ）Ｃ６－１０アリール基、
　　　（ｆ）Ｃ６－１０アリールオキシ基、
　　　（ｇ）Ｃ１－６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
　　　（ｈ）Ｃ１－６アルキル基で置換されていてもよい５または６員の不飽和複素環基、および
　　　（ｉ）５または６員の飽和複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
（３）Ｃ１－６アルコキシ基、
（４）Ｃ６－１０アリール基、または
（５）（ａ）ヒドロキシ基、および
　　　（ｂ）Ｃ１－６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員の不飽和複素環基
であるか、あるいは
Ｒ５’とＲ６’は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、
　　　（ａ）ヒドロキシ基、
　　　（ｂ）Ｃ１－６アルキル基、
　　　（ｃ）Ｃ１－６アルコキシ基、および
　　　（ｄ）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員の環状アミン（該環は、５または６員の不飽和複素環と縮合していてもよい。）を形成し；
Ｒ７’’は、
（１）水素原子、または
（２）（ａ）ヒドロキシ基、
　　　（ｂ）Ｃ１－６アルコキシ基、および
　　　（ｃ）Ｃ１－６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基であり、かつ
Ｒ８’は、
（１）（ａ）ヒドロキシ基、
　　　（ｂ）Ｃ６－１０アリール基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
　　　（ｃ）Ｃ１－６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基、
　　　（ｄ）Ｃ６－１０アリール基、
　　　（ｅ）オキソ基で置換されていてもよい５または６員の不飽和複素環基、
　　　（ｆ）（ｉ）ヒドロキシ基、
　　　　　　（ｉｉ）ヒドロキシ基およびＣ１－６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　　　　　　（ｉｉｉ）Ｃ１－６アルコキシ基、および
　　　　　　（ｉｖ）オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし８員の飽和複素環基、
　　　（ｇ）Ｃ３－６シクロアルキルオキシ基、
　　　（ｈ）Ｃ６－１０アリールオキシ基、
　　　（ｉ）５または６員の不飽和複素環オキシ基、
　　　（ｊ）５または６員の飽和複素環オキシ基、および
　　　（ｋ）（ｉ）Ｃ１－６アルキル基、
　　　　　　（ｉｉ）ヒドロキシ基およびＣ１－６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基、
　　　　　　（ｉｉｉ）Ｃ６－１０アリール基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基、および
　　　　　　（ｉｖ）Ｃ１－６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル－カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
（２）Ｃ６－１０アリール基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
（３）（ａ）ヒドロキシ基、および
　　　（ｂ）Ｃ１－６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基、
（４）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基で置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、
（５）Ｃ６－１０アリール基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
（６）Ｃ１－６アルキル基で置換されていてもよい５または６員の不飽和複素環基、
（７）（ａ）Ｃ１－６アルキル基、
　　　（ｂ）Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、および
　　　（ｃ）オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員の飽和複素環基、
（８）Ｃ３－６シクロアルキルオキシ基、または
（９）Ｃ６－１０アリール－カルボニル基
であるか、あるいは
Ｒ７’’とＲ８’は、それらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、
　　　（ａ）ヒドロキシ基、
　　　（ｂ）ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　　　（ｃ）Ｃ１－６アルコキシ基、および
　　　（ｄ）Ｃ３－６シクロアルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい、オキソ基で置換された５または６員の環状アミンを形成する。｝
［２’］下記一般式［Ｉ’－ａ］で表される化合物またはその医薬上許容される塩、あるいはその溶媒和物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
{式中、
Ｒ１’は、
（１）水素原子、
（２）ヒドロキシ基、または
（３）Ｃ６－１０アリール基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基であり；
Ｒ２’およびＲ３’は、同一または異なって、それぞれ
（１）水素原子、または
（２）（ａ）ヒドロキシ基、および
　　　（ｂ）Ｃ１－６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基であり；
Ｒ７’’’は、
　　　（ａ）ヒドロキシ基、
　　　（ｂ）Ｃ１－６アルコキシ基、および
　　　（ｃ）Ｃ１－６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基であり、かつ
Ｒ８’は、
（１）（ａ）ヒドロキシ基、
　　　（ｂ）Ｃ６－１０アリール基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
　　　（ｃ）Ｃ１－６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基、
　　　（ｄ）Ｃ６－１０アリール基、
　　　（ｅ）オキソ基で置換されていてもよい５または６員の不飽和複素環基、
　　　（ｆ）（ｉ）ヒドロキシ基、
　　　　　　（ｉｉ）ヒドロキシ基およびＣ１－６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　　　　　　（ｉｉｉ）Ｃ１－６アルコキシ基、および
　　　　　　（ｉｖ）オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし８員の飽和複素環基、
　　　（ｇ）Ｃ３－６シクロアルキルオキシ基、
　　　（ｈ）Ｃ６－１０アリールオキシ基、
　　　（ｉ）５または６員の不飽和複素環オキシ基、
　　　（ｊ）５または６員の飽和複素環オキシ基、および
　　　（ｋ）（ｉ）Ｃ１－６アルキル基、
　　　　　 （ｉｉ）ヒドロキシ基およびＣ１－６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基、
　　　　　 （ｉｉｉ）Ｃ６－１０アリール基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基、および
　　　　　 （ｉｖ）Ｃ１－６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル－カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
（２）Ｃ６－１０アリール基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
（３）（ａ）ヒドロキシ基、および
　　　（ｂ）Ｃ１－６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基、
（４）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基で置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、
（５）Ｃ６－１０アリール基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
（６）Ｃ１－６アルキル基で置換されていてもよい５または６員の不飽和複素環基、
（７）（ａ）Ｃ１－６アルキル基、
　　　（ｂ）Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、および
　　　（ｃ）オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員の飽和複素環基、
（８）Ｃ３－６シクロアルキルオキシ基、または
（９）Ｃ６－１０アリール－カルボニル基
であるか、あるいは
Ｒ７’’’とＲ８’は、それらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、
　　　（ａ）ヒドロキシ基、
　　　（ｂ）ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　　　（ｃ）Ｃ１－６アルコキシ基、および
　　　（ｄ）Ｃ３－６シクロアルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい、オキソ基で置換された５または６員の環状アミンを形成する。｝
［３’］上記［１’］または［２’］に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、あるいはその溶媒和物、及び医薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
［４’］上記［１’］または［２’］に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、あるいはその溶媒和物を含む、炎症性疾患の治療または予防剤。
［５’］上記［１’］または［２’］に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、あるいはその溶媒和物を含む、ＩＴＫ阻害剤。
［６’］上記［１’］または［２’］に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、あるいはその溶媒和物を含む、アレルギー性疾患の治療または予防剤。
［７’］上記［１’］または［２’］に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、あるいはその溶媒和物を含む、自己免疫疾患の治療または予防剤。
［８’］上記［１’］または［２’］に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、あるいはその溶媒和物を含む、移植における拒絶反応の抑制剤。
［９’］哺乳動物に対し、医薬上有効量の、上記［１’］または［２’］に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、あるいはその溶媒和物を投与することを含む、当該哺乳動物における炎症性疾患の治療または予防方法。
［１０’］哺乳動物に対し、医薬上有効量の、上記［１’］または［２’］に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、あるいはその溶媒和物を投与することを含む、当該哺乳動物におけるアレルギー性疾患の治療または予防方法。
［１１’］哺乳動物に対し、医薬上有効量の、上記［１’］または［２’］に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、あるいはその溶媒和物を投与することを含む、当該哺乳動物における自己免疫疾患の治療または予防方法。
［１２’］哺乳動物に対し、医薬上有効量の、上記［１’］または［２’］に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、あるいはその溶媒和物を投与することを含む、当該哺乳動物における移植における拒絶反応の抑制方法。
［１３’］炎症性疾患の治療または予防剤を製造するための、上記［１’］または［２’］に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、あるいはその溶媒和物の使用。
　本発明のインドール化合物は、ＩＴＫ活性を効果的に阻害し、Ｔｈ２細胞の増殖および活性化を抑制し、及び／または、マスト細胞の活性化を抑制することにより、これらが関与する疾患、例えば、炎症性疾患の治療または予防剤、アレルギー性疾患の治療または予防剤、自己免疫疾患の治療または予防剤、移植における拒絶反応の抑制剤として有効である。
　以下に、本発明を詳細に説明する。
　本明細書における用語の定義は以下のとおりである。
　「置換されていてもよい」とは、対象基の置換可能な位置が置換されている場合と置換されていない場合（無置換）の両方を含む。ここで、「無置換」とは、対象基の置換可能な位置がすべて水素原子である場合を意味する。
　「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルキル基」とは、炭素数１～６個を有する直鎖または分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、１，２－ジメチルプロピル基、１－エチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１，２，２－トリメチルプロピル基、１，１－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、３，３－ジメチルブチル基、２－エチルブチル基等が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルコキシ基」とは、上記「Ｃ１－６アルキル基」で置換されたヒドロキシ基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、１，２－ジメチルプロピルオキシ基、１－エチルプロピルオキシ基、ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、１，２，２－トリメチルプロピルオキシ基、１，１－ジメチルブチルオキシ基、２，２－ジメチルブチルオキシ基、３，３－ジメチルブチルオキシ基、２－エチルブチルオキシ基等が挙げられる。
　「Ｃ３－６シクロアルキル基」とは、炭素数３～６個を有する単環状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基およびシクロヘキシル基等が挙げられる。
　「Ｃ３－６シクロアルキルオキシ基」とは、上記「Ｃ３－６シクロアルキル基」で置換されたヒドロキシ基を意味し、例えば、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基およびシクロヘキシルオキシ基等が挙げられる。
　「Ｃ６－１０アリール基」とは、炭素数６～１０個を有する芳香族炭化水素基を意味し、例えば、フェニル基、１－ナフチル基、２－ナフチル基等が挙げられる。好ましくは、フェニル基である。
　「Ｃ６－１０アリールオキシ基」とは、上記「Ｃ６－１０アリール基」で置換されたヒドロキシ基を意味し、例えば、フェノキシ基、１－ナフチルオキシ基、２－ナフチルオキシ基等が挙げられる。好ましくは、フェノキシ基である。
　「５または６員の不飽和複素環基」とは、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より選択される１乃至４個のヘテロ原子を有し、環を構成する原子数が５または６個である単環の不飽和または部分不飽和の複素環基を意味し、該基がヘテロ原子として硫黄原子を含む場合、該硫黄原子はモノまたはジオキシド化されていてもよい。このような基としては、例えば、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、オキサゾリニル基、イソオキサゾリル基、イソオキサゾリニル基、チアゾリル基、チアゾリニル基、イソチアゾリル基、イソチアゾリニル基、イミダゾリル基、イミダゾリニル基、ピラゾリル基、ピラゾリニル基、オキサジアゾリル基（１，２，５－オキサジアゾリル基、１，３，４－オキサジアゾリル基、１，２，４－オキサジアゾリル基）、チアジアゾリル基（１，２，５－チアジアゾリル基、１，３，４－チアジアゾリル基、１，２，４－チアジアゾリル基）、トリアゾリル基（１，２，３－トリアゾリル基、１，２，４－トリアゾリル基）、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、ジヒドロピリジル基等が挙げられる。
　「５または６員の不飽和複素環オキシ基」とは、上記「５または６員の不飽和複素環基」で置換されたヒドロキシ基を意味し、例えば、フリルオキシ基、チエニルオキシ基、ピロリルオキシ基、オキサゾリルオキシ基、オキサゾリニルオキシ基、イソオキサゾリルオキシ基、イソオキサゾリニルオキシ基、チアゾリルオキシ基、チアゾリニルオキシ基、イソチアゾリルオキシ基、イソチアゾリニルオキシ基、イミダゾリルオキシ基、イミダゾリニルオキシ基、ピラゾリルオキシ基、ピラゾリニルオキシ基、オキサジアゾリルオキシ基（１，２，５－オキサジアゾリルオキシ基、１，３，４－オキサジアゾリルオキシ基、１，２，４－オキサジアゾリルオキシ基）、チアジアゾリルオキシ基（１，２，５－チアジアゾリルオキシ基、１，３，４－チアジアゾリルオキシ基、１，２，４－チアジアゾリルオキシ基）、トリアゾリルオキシ基（１，２，３－トリアゾリルオキシ基、１，２，４－トリアゾリルオキシ基）、テトラゾリルオキシ基、ピリジルオキシ基、ピリミジニルオキシ基、ピリダジニルオキシ基、ピラジニルオキシ基、トリアジニルオキシ基、ジヒドロピリジルオキシ基等が挙げられる。
　「５ないし８員の飽和複素環基」とは、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より選択される１乃至４個のヘテロ原子を有し、環を構成する原子数が５乃至８個である単環の飽和複素環基を意味し、該基がヘテロ原子として硫黄原子を含む場合、該硫黄原子はモノまたはジオキシド化されていてもよい。このような基としては、例えば、ピロリジニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロチオピラニル基、オキサゾリジニル基、イソオキサゾリジニル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、ピペリジル基（ピペリジノ基も含む）、モルホリニル基（モルホリノ基も含む）、チオモルホリニル基（チオモルホリノ基も含む）、ピペラジニル基、アゼパニル基、アゾカニル基、１，１－ジオキシドイソチアゾリジニル基、１，１－ジオキシドテトラヒドロチエニル基、１，１－ジオキシドテトラヒドロチオピラニル基、１，１－ジオキシドチオモルホリニル基（１，１－ジオキシドチオモルホリノ基も含む）等が挙げられる。
　「５または６員の飽和複素環基」とは、上記「５ないし８員の飽和複素環基」のうち、環を構成する原子数が５または６個である基を意味し、例えば、ピロリジニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロチオピラニル基、オキサゾリジニル基、イソオキサゾリジニル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、ピペリジル基（ピペリジノ基も含む）、モルホリニル基（モルホリノ基も含む）、チオモルホリニル基（チオモルホリノ基も含む）、ピペラジニル基、１，１－ジオキシドイソチアゾリジニル基、１，１－ジオキシドテトラヒドロチエニル基、１，１－ジオキシドテトラヒドロチオピラニル基、１，１－ジオキシドチオモルホリニル基（１，１－ジオキシドチオモルホリノ基も含む）等が挙げられる。
　「５または６員の飽和複素環オキシ基」とは、上記「５または６員の飽和複素環基」で置換されたヒドロキシ基を意味し、例えば、ピロリジニルオキシ基、テトラヒドロフリルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、テトラヒドロチエニルオキシ基、テトラヒドロチオピラニルオキシ基、オキサゾリジニルオキシ基、イソオキサゾリジニルオキシ基、チアゾリジニルオキシ基、イソチアゾリジニルオキシ基、イミダゾリジニルオキシ基、ピラゾリジニルオキシ基、ピペリジルオキシ基（ピペリジノオキシ基も含む）、モルホリニルオキシ基（モルホリノオキシ基も含む）、チオモルホリニルオキシ基（チオモルホリノオキシ基も含む）、ピペラジニルオキシ基、１，１－ジオキシドイソチアゾリジニルオキシ基、１，１－ジオキシドテトラヒドロチエニルオキシ基、１，１－ジオキシドテトラヒドロチオピラニルオキシ基、１，１－ジオキシドチオモルホリニルオキシ基（１，１－ジオキシドチオモルホリノオキシ基も含む）等が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルキル－カルボニル基」とは、上記「Ｃ１－６アルキル基」が結合したカルボニル基を意味し、例えば、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、２－メチルプロパノイル基、２，２－ジメチルプロパノイル基、３－メチルブタノイル基等が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基」とは、上記「Ｃ１－６アルコキシ基」が結合したカルボニル基を意味し、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ－ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基等が挙げられる。
　「Ｃ３－６シクロアルキル－カルボニル基」とは、上記「Ｃ３－６シクロアルキル基」が結合したカルボニル基を意味し、例えば、シクロプロピルカルボニル基、シクロブチルカルボニル基、シクロペンチルカルボニル基およびシクロヘキシルカルボニル基等が挙げられる。
　「Ｃ６－１０アリール－カルボニル基」とは、上記「Ｃ６－１０アリール基」が結合したカルボニル基を意味し、例えば、ベンゾイル基等が挙げられる。
　「カルボキシ－Ｃ１－６アルコキシ基」とは、カルボキシ基が結合した上記「Ｃ１－６アルコキシ基」を意味し、例えば、カルボキシメトキシ基、２－カルボキシエトキシ基、３－カルボキシプロポキシ基、２－カルボキシ－１－メチルエトキシ基、４－カルボキシブトキシ基等が挙げられる。好ましくはカルボキシメトキシ基である。
　「５または６員の環状アミン」とは、炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を有し、さらに窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より選択される１乃至３個のヘテロ原子を有していてもよく、環を構成する原子数が５または６個である飽和の複素環であって、結合手が環を構成する窒素原子上に位置するものを意味する。該環がヘテロ原子として硫黄原子を含む場合、該硫黄原子はモノまたはジオキシド化されていてもよい。このような環としては、例えば、ピロリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、１，１－ジオキシドイソチアゾリジン、１，１－ジオキシドチオモルホリン等が挙げられる。
　「５または６員の不飽和複素環」とは、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より選択される１乃至４個のヘテロ原子を有し、環を構成する原子数が５または６個である単環の不飽和または部分不飽和の複素環を意味し、該環がヘテロ原子として硫黄原子を含む場合、該硫黄原子はモノまたはジオキシド化されていてもよい。このような環としては、例えば、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン等が挙げられる。
　一般式［Ｉ］で表される化合物（以下、化合物［Ｉ］と略記する場合がある。）の各基について、以下に説明する。
　Ｒ１は、
（１）水素原子、
（２）ヒドロキシ基、または
（３）Ｃ６－１０アリール基（好ましくは、フェニル基）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基、イソプロポキシ基）
であり、好ましくは水素原子である。
　Ｒ２およびＲ３は、同一または異なって、それぞれ
（１）水素原子、または
（２）（ａ）ヒドロキシ基、および
　　　（ｂ）Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基）であり、好ましくは同一または異なって、それぞれＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基）である。
　Ｒ４は、インドール環の５位または６位に結合した
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
で表される基である。
　Ｒ４は、好ましくは、インドール環の５位もしくは６位に結合した
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
、またはインドール環の６位に結合した
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
であり、より好ましくは、インドール環の６位に結合した
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
である。
　Ｒ５は、
（１）水素原子、または
（２）Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基）である。
　Ｒ６は、
（１）水素原子、
（２）（ａ）ヒドロキシ基、
　　　（ｂ）Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基）、
　　　（ｃ）カルボキシ基、
　　　（ｄ）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基）、
　　　（ｅ）Ｃ６－１０アリール基（好ましくは、フェニル基）、
　　　（ｆ）Ｃ６－１０アリールオキシ基（好ましくは、フェノキシ基）、
　　　（ｇ）Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
　　　（ｈ）Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基）で置換されていてもよい５または６員の不飽和複素環基（好ましくは、フリル基、ピロリル基、チアゾリル基、テトラゾリル基、イミダゾリル基）、および
　　　（ｉ）５または６員の飽和複素環基（好ましくは、モルホリニル基）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ネオペンチル基、１，２－ジメチルプロピル基、１，２，２－トリメチルプロピル基）、
（３）Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）、
（４）Ｃ６－１０アリール基（好ましくは、フェニル基）、または
（５）（ａ）ヒドロキシ基、および
　　　（ｂ）Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員の不飽和複素環基（好ましくは、１，３，４－チアジアゾリル基）
である。
　あるいは、Ｒ５とＲ６は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、
　　　（ａ）ヒドロキシ基、
　　　（ｂ）Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基）、
　　　（ｃ）Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）、および
　　　（ｄ）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（好ましくは、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員の環状アミン（好ましくは、ピロリジン、ピペリジン、ピぺラジン、モルホリン）（該環は、５または６員の不飽和複素環（好ましくは、イミダゾール）と縮合していてもよい。）を形成してもよい。
　Ｒ７は、
（１）水素原子、または
（２）（ａ）ヒドロキシ基、
　　　（ｂ）Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）、および
　　　（ｃ）Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基）
であり、好ましくは、
　　　（ａ）ヒドロキシ基、
　　　（ｂ）Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）、および
　　　（ｃ）Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基）
であり、より好ましくはＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基）である。
　Ｒ８は、
（１）（ａ）ヒドロキシ基、
　　　（ｂ）Ｃ６－１０アリール基（好ましくは、フェニル基）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基）、
　　　（ｃ）Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基（好ましくは、シクロペンチル基、シクロヘキシル基）、
　　　（ｄ）Ｃ６－１０アリール基（好ましくは、フェニル基）、
　　　（ｅ）オキソ基で置換されていてもよい５または６員の不飽和複素環基（好ましくは、イミダゾリル基、ジヒドロピリジル基、ピラゾリル基）、
　　　（ｆ）（ｉ）ヒドロキシ基、
　　　　　　（ｉｉ）ヒドロキシ基およびＣ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基）、
　　　　　　（ｉｉｉ）Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）、および
　　　　　　（ｉｖ）オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし８員の飽和複素環基（好ましくは、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、アゼパニル基、アゾカニル基、モルホリニル基（モルホリノ基を含む）、１，１－ジオキシドイソチアゾリジニル基、オキサゾリジニル基、イミダゾリジニル基）、
　　　（ｇ）Ｃ３－６シクロアルキルオキシ基（好ましくは、シクロペンチルオキシ基）、
　　　（ｈ）Ｃ６－１０アリールオキシ基（好ましくは、フェノキシ基）、
　　　（ｉ）５または６員の不飽和複素環オキシ基（好ましくは、ピリジルオキシ基）、
　　　（ｊ）５または６員の飽和複素環オキシ基（好ましくは、テトラヒドロフリルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基）、および
　　　（ｋ）（ｉ）ヒドロキシ基、カルボキシ基およびカルボキシ－Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、カルボキシメトキシ基）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基）、
　　　　　　（ｉｉ）ヒドロキシ基およびＣ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（好ましくは、アセチル基、プロパノイル基、２－メチルプロパノイル基、２，２－ジメチルプロパノイル基、３－メチルブタノイル基）、
　　　　　　（ｉｉｉ）Ｃ６－１０アリール基（好ましくは、フェニル基）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基）、および
　　　　　　（ｉｖ）Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル－カルボニル基（好ましくは、シクロプロピルカルボニル基、シクロヘキシルカルボニル基）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ネオペンチル基）、
（２）Ｃ６－１０アリール基（好ましくは、フェニル基）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）、
（３）（ａ）ヒドロキシ基、および
　　　（ｂ）Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基（好ましくは、シクロペンチル基、シクロヘキシル基）、
（４）１ないし３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基）で置換されていてもよいＣ６－１０アリール基（好ましくは、フェニル基）、
（５）Ｃ６－１０アリール基（好ましくは、フェニル基）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
（６）Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基）で置換されていてもよい５または６員の不飽和複素環基（好ましくは、イソオキサゾリル基）、
（７）（ａ）Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基）、
　　　（ｂ）Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（好ましくは、アセチル基）、および
　　　（ｃ）オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員の飽和複素環基（好ましくは、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基）、
（８）Ｃ３－６シクロアルキルオキシ基（好ましくは、シクロヘキシルオキシ基）、または
（９）Ｃ６－１０アリール－カルボニル基（好ましくは、ベンゾイル基）
であり、Ｒ８として好ましくは、
　　　（ａ）ヒドロキシ基、
　　　（ｂ）Ｃ６－１０アリール基（好ましくは、フェニル基）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基）、
　　　（ｃ）Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基（好ましくは、シクロペンチル基、シクロヘキシル基）、
　　　（ｄ）Ｃ６－１０アリール基（好ましくは、フェニル基）、
　　　（ｅ）オキソ基で置換されていてもよい５または６員の不飽和複素環基（好ましくは、イミダゾリル基、ジヒドロピリジル基、ピラゾリル基）、
　　　（ｆ）（ｉ）ヒドロキシ基、
　　　　　　（ｉｉ）ヒドロキシ基およびＣ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基）、
　　　　　　（ｉｉｉ）Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）、および
　　　　　　（ｉｖ）オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし８員の飽和複素環基（好ましくは、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、アゼパニル基、アゾカニル基、モルホリニル基（モルホリノ基を含む）、１，１－ジオキシドイソチアゾリジニル基、オキサゾリジニル基、イミダゾリジニル基）、
　　　（ｇ）Ｃ３－６シクロアルキルオキシ基（好ましくは、シクロペンチルオキシ基）、
　　　（ｈ）Ｃ６－１０アリールオキシ基（好ましくは、フェノキシ基）、
　　　（ｉ）５または６員の不飽和複素環オキシ基（好ましくは、ピリジルオキシ基）、
　　　（ｊ）５または６員の飽和複素環オキシ基（好ましくは、テトラヒドロフリルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基）、および
　　　（ｋ）（ｉ）ヒドロキシ基、カルボキシ基およびカルボキシ－Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、カルボキシメトキシ基）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基）、
　　　　　　（ｉｉ）ヒドロキシ基およびＣ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（好ましくは、アセチル基、プロパノイル基、２－メチルプロパノイル基、２，２－ジメチルプロパノイル基、３－メチルブタノイル基）、
　　　　　　（ｉｉｉ）Ｃ６－１０アリール基（好ましくは、フェニル基）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基）、および
　　　　　　（ｉｖ）Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル－カルボニル基（好ましくは、シクロプロピルカルボニル基、シクロヘキシルカルボニル基）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されたＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ネオペンチル基）
である。
　Ｒ８としてさらに好ましくは、
　　　（ｃ）Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基（好ましくは、シクロペンチル基、シクロヘキシル基）、
　　　（ｄ）Ｃ６－１０アリール基（好ましくは、フェニル基）、
　　　（ｅ）オキソ基で置換されていてもよい５または６員の不飽和複素環基（好ましくは、イミダゾリル基、ジヒドロピリジル基、ピラゾリル基）、および
　　　（ｆ）（ｉ）ヒドロキシ基、
　　　　　　（ｉｉ）ヒドロキシ基およびＣ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基）、
　　　　　　（ｉｉｉ）Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）、および
　　　　　　（ｉｖ）オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし８員の飽和複素環基（好ましくは、モルホリニル基（モルホリノ基を含む））
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されたＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基）
である。
　Ｒ８として特に好ましくは、
　　　　　　（ｉ）ヒドロキシ基、
　　　　　　（ｉｉ）ヒドロキシ基およびＣ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基）、
　　　　　　（ｉｉｉ）Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）、および
　　　　　　（ｉｖ）オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし８員の飽和複素環基（好ましくはモルホリノ基）
で置換されたＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基）
である。
　あるいは、Ｒ７とＲ８は、それらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、
　　　（ａ）ヒドロキシ基、
　　　（ｂ）ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基）、
　　　（ｃ）Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）、および
　　　（ｄ）Ｃ３－６シクロアルキル基（好ましくは、シクロヘキシル基）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい、オキソ基で置換された５または６員の環状アミン（好ましくは、２－オキソピロリジン、２－オキソピペリジン、２－オキソオキサゾリジン）を形成してもよい。
　化合物［Ｉ］としては、
Ｒ１が、
（１）水素原子、
（２）ヒドロキシ基、または
（３）Ｃ６－１０アリール基（好ましくは、フェニル基）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基、イソプロポキシ基）
であり；
Ｒ２およびＲ３が、同一または異なって、それぞれ
（１）水素原子、または
（２）（ａ）ヒドロキシ基、および
　　　（ｂ）Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基）であり；
Ｒ４が、インドール環の５位もしくは６位に結合した
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
、またはインドール環の６位に結合した
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
（好ましくは、インドール環の６位に結合した
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
）であり；
Ｒ５が、
（１）水素原子、または
（２）Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基）であり、かつ
Ｒ６が、
（１）水素原子、
（２）（ａ）ヒドロキシ基、
　　　（ｂ）Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基）、
　　　（ｃ）カルボキシ基、
　　　（ｄ）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基）、
　　　（ｅ）Ｃ６－１０アリール基（好ましくは、フェニル基）、
　　　（ｆ）Ｃ６－１０アリールオキシ基（好ましくは、フェノキシ基）、
　　　（ｇ）Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
　　　（ｈ）Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基）で置換されていてもよい５または６員の不飽和複素環基（好ましくは、フリル基、ピロリル基、チアゾリル基、テトラゾリル基、イミダゾリル基）、および
　　　（ｉ）５または６員の飽和複素環基（好ましくは、モルホリニル基）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ネオペンチル基、１，２－ジメチルプロピル基、１，２，２－トリメチルプロピル基）、
（３）Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）、
（４）Ｃ６－１０アリール基（好ましくは、フェニル基）、または
（５）（ａ）ヒドロキシ基、および
　　　（ｂ）Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員の不飽和複素環基（好ましくは、１，３，４－チアジアゾリル基）
であるか、あるいは
Ｒ５とＲ６が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、
　　　（ａ）ヒドロキシ基、
　　　（ｂ）Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基）、
　　　（ｃ）Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）、および
　　　（ｄ）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（好ましくは、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員の環状アミン（好ましくは、ピロリジン、ピペリジン、ピぺラジン、モルホリン）（該環は、５または６員の不飽和複素環（好ましくは、イミダゾール）と縮合していてもよい。）を形成し；
Ｒ７が、
（１）水素原子、または
（２）（ａ）ヒドロキシ基、
　　　（ｂ）Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）、および
　　　（ｃ）Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基）
［好ましくは、
　　　（ａ）ヒドロキシ基、
　　　（ｂ）Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）、および
　　　（ｃ）Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基）］
であり、かつ
Ｒ８が、
（１）（ａ）ヒドロキシ基、
　　　（ｂ）Ｃ６－１０アリール基（好ましくは、フェニル基）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基）、
　　　（ｃ）Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基（好ましくは、シクロペンチル基、シクロヘキシル基）、
　　　（ｄ）Ｃ６－１０アリール基（好ましくは、フェニル基）、
　　　（ｅ）オキソ基で置換されていてもよい５または６員の不飽和複素環基（好ましくは、イミダゾリル基、ジヒドロピリジル基、ピラゾリル基）、
　　　（ｆ）（ｉ）ヒドロキシ基、
　　　　　　（ｉｉ）ヒドロキシ基およびＣ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基）、
　　　　　　（ｉｉｉ）Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）、および
　　　　　　（ｉｖ）オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし８員の飽和複素環基（好ましくは、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、アゼパニル基、アゾカニル基、モルホリニル基（モルホリノ基を含む）、１，１－ジオキシドイソチアゾリジニル基、オキサゾリジニル基、イミダゾリジニル基）、
　　　（ｇ）Ｃ３－６シクロアルキルオキシ基（好ましくは、シクロペンチルオキシ基）、
　　　（ｈ）Ｃ６－１０アリールオキシ基（好ましくは、フェノキシ基）、
　　　（ｉ）５または６員の不飽和複素環オキシ基（好ましくは、ピリジルオキシ基）、
　　　（ｊ）５または６員の飽和複素環オキシ基（好ましくは、テトラヒドロフリルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基）、および
　　　（ｋ）（ｉ）ヒドロキシ基、カルボキシ基およびカルボキシ－Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、カルボキシメトキシ基）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基）、
　　　　　　（ｉｉ）ヒドロキシ基およびＣ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（好ましくは、アセチル基、プロパノイル基、２－メチルプロパノイル基、２，２－ジメチルプロパノイル基、３－メチルブタノイル基）、
　　　　　　（ｉｉｉ）Ｃ６－１０アリール基（好ましくは、フェニル基）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基）、および
　　　　　　（ｉｖ）Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル－カルボニル基（好ましくは、シクロプロピルカルボニル基、シクロヘキシルカルボニル基）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ネオペンチル基）、
（２）Ｃ６－１０アリール基（好ましくは、フェニル基）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）、
（３）（ａ）ヒドロキシ基、および
　　　（ｂ）Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基（好ましくは、シクロペンチル基、シクロヘキシル基）、
（４）１ないし３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基）で置換されていてもよいＣ６－１０アリール基（好ましくは、フェニル基）、
（５）Ｃ６－１０アリール基（好ましくは、フェニル基）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
（６）Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基）で置換されていてもよい５または６員の不飽和複素環基（好ましくは、イソオキサゾリル基）、
（７）（ａ）Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基）、
　　　（ｂ）Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（好ましくは、アセチル基）、および
　　　（ｃ）オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員の飽和複素環基（好ましくは、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基）、
（８）Ｃ３－６シクロアルキルオキシ基（好ましくは、シクロヘキシルオキシ基）、または
（９）Ｃ６－１０アリール－カルボニル基（好ましくは、ベンゾイル基）
であるか、あるいは
Ｒ７とＲ８が、それらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、
　　　（ａ）ヒドロキシ基、
　　　（ｂ）ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基）、
　　　（ｃ）Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）、および
　　　（ｄ）Ｃ３－６シクロアルキル基（好ましくは、シクロヘキシル基）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい、オキソ基で置換された５または６員の環状アミン（好ましくは、２－オキソピロリジン、２－オキソピペリジン、２－オキソオキサゾリジン）を形成する
化合物が好ましい。
　中でも、
Ｒ１が、
（１）水素原子、
（２）ヒドロキシ基、または
（３）Ｃ６－１０アリール基（好ましくは、フェニル基）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基、イソプロポキシ基）
であり；
Ｒ２およびＲ３が、同一または異なって、それぞれ
（１）水素原子、または
（２）（ａ）ヒドロキシ基、および
　　　（ｂ）Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基）であり；
Ｒ４が、インドール環の６位に結合した
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
であり；
Ｒ７が、
　　　（ａ）ヒドロキシ基、
　　　（ｂ）Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）、および
　　　（ｃ）Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基）
であり、かつ
Ｒ８が、
（１）（ａ）ヒドロキシ基、
　　　（ｂ）Ｃ６－１０アリール基（好ましくは、フェニル基）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基）、
　　　（ｃ）Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基（好ましくは、シクロペンチル基、シクロヘキシル基）、
　　　（ｄ）Ｃ６－１０アリール基（好ましくは、フェニル基）、
　　　（ｅ）オキソ基で置換されていてもよい５または６員の不飽和複素環基（好ましくは、イミダゾリル基、ジヒドロピリジル基、ピラゾリル基）、
　　　（ｆ）（ｉ）ヒドロキシ基、
　　　　　　（ｉｉ）ヒドロキシ基およびＣ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基）、
　　　　　　（ｉｉｉ）Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）、および
　　　　　　（ｉｖ）オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし８員の飽和複素環基（好ましくは、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、アゼパニル基、アゾカニル基、モルホリニル基（モルホリノ基を含む）、１，１－ジオキシドイソチアゾリジニル基、オキサゾリジニル基、イミダゾリジニル基）、
　　　（ｇ）Ｃ３－６シクロアルキルオキシ基（好ましくは、シクロペンチルオキシ基）、
　　　（ｈ）Ｃ６－１０アリールオキシ基（好ましくは、フェノキシ基）、
　　　（ｉ）５または６員の不飽和複素環オキシ基（好ましくは、ピリジルオキシ基）、
　　　（ｊ）５または６員の飽和複素環オキシ基（好ましくは、テトラヒドロフリルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基）、および
　　　（ｋ）（ｉ）ヒドロキシ基、カルボキシ基およびカルボキシ－Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、カルボキシメトキシ基）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基）、
　　　　　　（ｉｉ）ヒドロキシ基およびＣ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（好ましくは、アセチル基、プロパノイル基、２－メチルプロパノイル基、２，２－ジメチルプロパノイル基、３－メチルブタノイル基）、
　　　　　　（ｉｉｉ）Ｃ６－１０アリール基（好ましくは、フェニル基）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基）、および
　　　　　　（ｉｖ）Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル－カルボニル基（好ましくは、シクロプロピルカルボニル基、シクロヘキシルカルボニル基）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ネオペンチル基）、
（２）Ｃ６－１０アリール基（好ましくは、フェニル基）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）、
（３）（ａ）ヒドロキシ基、および
　　　（ｂ）Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基（好ましくは、シクロペンチル基、シクロヘキシル基）、
（４）１ないし３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基）で置換されていてもよいＣ６－１０アリール基（好ましくは、フェニル基）、
（５）Ｃ６－１０アリール基（好ましくは、フェニル基）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
（６）Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基）で置換されていてもよい５または６員の不飽和複素環基（好ましくは、イソオキサゾリル基）、
（７）（ａ）Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基）、
　　　（ｂ）Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（好ましくは、アセチル基）、および
　　　（ｃ）オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員の飽和複素環基（好ましくは、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基）、
（８）Ｃ３－６シクロアルキルオキシ基（好ましくは、シクロヘキシルオキシ基）、または
（９）Ｃ６－１０アリール－カルボニル基（好ましくは、ベンゾイル基）
であるか、あるいは
Ｒ７とＲ８が、それらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、
　　　（ａ）ヒドロキシ基、
　　　（ｂ）ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基）、
　　　（ｃ）Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）、および
　　　（ｄ）Ｃ３－６シクロアルキル基（好ましくは、シクロヘキシル基）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい、オキソ基で置換された５または６員の環状アミン（好ましくは、２－オキソピロリジン、２－オキソピペリジン、２－オキソオキサゾリジン）を形成する
化合物、すなわち、上記一般式［Ｉ－ａ］で表される化合物が特に好ましい。
　一般式［Ｉ－ａ］で表される化合物としては、
Ｒ１が水素原子であり；
Ｒ２およびＲ３が、同一または異なって、それぞれＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基）であり；
Ｒ７’が、Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基）
であり、かつ
Ｒ８が、
　　　（ａ）ヒドロキシ基、
　　　（ｂ）Ｃ６－１０アリール基（好ましくは、フェニル基）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基）、
　　　（ｃ）Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基（好ましくは、シクロペンチル基、シクロヘキシル基）、
　　　（ｄ）Ｃ６－１０アリール基（好ましくは、フェニル基）、
　　　（ｅ）オキソ基で置換されていてもよい５または６員の不飽和複素環基（好ましくは、イミダゾリル基、ジヒドロピリジル基、ピラゾリル基）、
　　　（ｆ）（ｉ）ヒドロキシ基、
　　　　　　（ｉｉ）ヒドロキシ基およびＣ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基）、
　　　　　　（ｉｉｉ）Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）、および
　　　　　　（ｉｖ）オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし８員の飽和複素環基（好ましくは、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、アゼパニル基、アゾカニル基、モルホリニル基（モルホリノ基を含む）、１，１－ジオキシドイソチアゾリジニル基、オキサゾリジニル基、イミダゾリジニル基）、
　　　（ｇ）Ｃ３－６シクロアルキルオキシ基（好ましくは、シクロペンチルオキシ基）、
　　　（ｈ）Ｃ６－１０アリールオキシ基（好ましくは、フェノキシ基）、
　　　（ｉ）５または６員の不飽和複素環オキシ基（好ましくは、ピリジルオキシ基）、
　　　（ｊ）５または６員の飽和複素環オキシ基（好ましくは、テトラヒドロフリルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基）、および
　　　（ｋ）（ｉ）ヒドロキシ基、カルボキシ基およびカルボキシ－Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、カルボキシメトキシ基）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基）、
　　　　　　（ｉｉ）ヒドロキシ基およびＣ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（好ましくは、アセチル基、プロパノイル基、２－メチルプロパノイル基、２，２－ジメチルプロパノイル基、３－メチルブタノイル基）、
　　　　　　（ｉｉｉ）Ｃ６－１０アリール基（好ましくは、フェニル基）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基）、および
　　　　　　（ｉｖ）Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル－カルボニル基（好ましくは、シクロプロピルカルボニル基、シクロヘキシルカルボニル基）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されたＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ネオペンチル基）
である化合物が好ましい。
　別の態様において、化合物［Ｉ］としては、上記一般式［Ｉ’］で表される化合物（以下、化合物［Ｉ’］と略記する場合がある。）が好ましい。化合物［Ｉ’］の各基について、以下に説明する。
　Ｒ１’は、
（１）水素原子、
（２）ヒドロキシ基、または
（３）Ｃ６－１０アリール基（好ましくは、フェニル基）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基、イソプロポキシ基）
である。
　Ｒ２’およびＲ３’は、同一または異なって、それぞれ
（１）水素原子、または
（２）（ａ）ヒドロキシ基、および
　　　（ｂ）Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基）である。
　Ｒ４’は、インドール環の５位または６位に結合した
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
で表される基である。
　Ｒ４’は、好ましくは、インドール環の５位もしくは６位に結合した
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
、またはインドール環の６位に結合した
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
であり、より好ましくは、インドール環の６位に結合した
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
である。
　Ｒ５’は、
（１）水素原子、または
（２）Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基）である。
　Ｒ６’は、
（１）水素原子、
（２）（ａ）ヒドロキシ基、
　　　（ｂ）Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基）、
　　　（ｃ）カルボキシ基、
　　　（ｄ）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基）、
　　　（ｅ）Ｃ６－１０アリール基（好ましくは、フェニル基）、
　　　（ｆ）Ｃ６－１０アリールオキシ基（好ましくは、フェノキシ基）、
　　　（ｇ）Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
　　　（ｈ）Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基）で置換されていてもよい５または６員の不飽和複素環基（好ましくは、フリル基、ピロリル基、チアゾリル基、テトラゾリル基、イミダゾリル基）、および
　　　（ｉ）５または６員の飽和複素環基（好ましくは、モルホリニル基）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ネオペンチル基、１，２－ジメチルプロピル基、１，２，２－トリメチルプロピル基）、
（３）Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）、
（４）Ｃ６－１０アリール基（好ましくは、フェニル基）、または
（５）（ａ）ヒドロキシ基、および
　　　（ｂ）Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員の不飽和複素環基（好ましくは、１，３，４－チアジアゾリル基）
である。
　あるいは、Ｒ５’とＲ６’は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、
　　　（ａ）ヒドロキシ基、
　　　（ｂ）Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基）、
　　　（ｃ）Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）、および
　　　（ｄ）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（好ましくは、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員の環状アミン（好ましくは、ピロリジン、ピペリジン、ピぺラジン、モルホリン）（該環は、５または６員の不飽和複素環（好ましくは、イミダゾール）と縮合していてもよい。）を形成してもよい。
　Ｒ７’’は、
（１）水素原子、または
（２）（ａ）ヒドロキシ基、
　　　（ｂ）Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）、および
　　　（ｃ）Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基）
であり、好ましくは、
　　　（ａ）ヒドロキシ基、
　　　（ｂ）Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）、および
　　　（ｃ）Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基）
である。
　Ｒ８’は、
（１）（ａ）ヒドロキシ基、
　　　（ｂ）Ｃ６－１０アリール基（好ましくは、フェニル基）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基）、
　　　（ｃ）Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基（好ましくは、シクロペンチル基、シクロヘキシル基）、
　　　（ｄ）Ｃ６－１０アリール基（好ましくは、フェニル基）、
　　　（ｅ）オキソ基で置換されていてもよい５または６員の不飽和複素環基（好ましくは、イミダゾリル基、ジヒドロピリジル基、ピラゾリル基）、
　　　（ｆ）（ｉ）ヒドロキシ基、
　　　　　　（ｉｉ）ヒドロキシ基およびＣ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基）、
　　　　　　（ｉｉｉ）Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）、および
　　　　　　（ｉｖ）オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし８員の飽和複素環基（好ましくは、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、アゼパニル基、アゾカニル基、モルホリニル基、１，１－ジオキシドイソチアゾリジニル基、オキサゾリジニル基、イミダゾリジニル基）、
　　　（ｇ）Ｃ３－６シクロアルキルオキシ基（好ましくは、シクロペンチルオキシ基）、
　　　（ｈ）Ｃ６－１０アリールオキシ基（好ましくは、フェノキシ基）、
　　　（ｉ）５または６員の不飽和複素環オキシ基（好ましくは、ピリジルオキシ基）、
　　　（ｊ）５または６員の飽和複素環オキシ基（好ましくは、テトラヒドロフリルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基）、および
　　　（ｋ）（ｉ）Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基）、
　　　　　　（ｉｉ）ヒドロキシ基およびＣ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（好ましくは、アセチル基、プロパノイル基、２－メチルプロパノイル基、２，２－ジメチルプロパノイル基、３－メチルブタノイル基）、
　　　　　　（ｉｉｉ）Ｃ６－１０アリール基（好ましくは、フェニル基）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基）、および
　　　　　　（ｉｖ）Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル－カルボニル基（好ましくは、シクロプロピルカルボニル基、シクロヘキシルカルボニル基）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ネオペンチル基）、
（２）Ｃ６－１０アリール基（好ましくは、フェニル基）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）、
（３）（ａ）ヒドロキシ基、および
　　　（ｂ）Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基（好ましくは、シクロペンチル基、シクロヘキシル基）、
（４）１ないし３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基）で置換されていてもよいＣ６－１０アリール基（好ましくは、フェニル基）、
（５）Ｃ６－１０アリール基（好ましくは、フェニル基）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
（６）Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基）で置換されていてもよい５または６員の不飽和複素環基（好ましくは、イソオキサゾリル基）、
（７）（ａ）Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基）、
　　　（ｂ）Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（好ましくは、アセチル基）、および
　　　（ｃ）オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員の飽和複素環基（好ましくは、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基）、
（８）Ｃ３－６シクロアルキルオキシ基（好ましくは、シクロヘキシルオキシ基）、または
（９）Ｃ６－１０アリール－カルボニル基（好ましくは、ベンゾイル基）
である。
　あるいは、Ｒ７’’とＲ８’は、それらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、
　　　（ａ）ヒドロキシ基、
　　　（ｂ）ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基）、
　　　（ｃ）Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）、および
　　　（ｄ）Ｃ３－６シクロアルキル基（好ましくは、シクロヘキシル基）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい、オキソ基で置換された５または６員の環状アミン（好ましくは、２－オキソピロリジン、２－オキソピペリジン、２－オキソオキサゾリジン）を形成してもよい。
　化合物［Ｉ’］としては、
Ｒ１’が、
（１）水素原子、
（２）ヒドロキシ基、または
（３）Ｃ６－１０アリール基（好ましくは、フェニル基）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基、イソプロポキシ基）
であり；
Ｒ２’およびＲ３’が、同一または異なって、それぞれ
（１）水素原子、または
（２）（ａ）ヒドロキシ基、および
　　　（ｂ）Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基）であり；
Ｒ４’が、インドール環の５位もしくは６位に結合した
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
、またはインドール環の６位に結合した
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
（好ましくは、インドール環の６位に結合した
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
）であり；
Ｒ５’が、
（１）水素原子、または
（２）Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基）であり、かつ
Ｒ６’が、
（１）水素原子、
（２）（ａ）ヒドロキシ基、
　　　（ｂ）Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基）、
　　　（ｃ）カルボキシ基、
　　　（ｄ）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基）、
　　　（ｅ）Ｃ６－１０アリール基（好ましくは、フェニル基）、
　　　（ｆ）Ｃ６－１０アリールオキシ基（好ましくは、フェノキシ基）、
　　　（ｇ）Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
　　　（ｈ）Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基）で置換されていてもよい５または６員の不飽和複素環基（好ましくは、フリル基、ピロリル基、チアゾリル基、テトラゾリル基、イミダゾリル基）、および
　　　（ｉ）５または６員の飽和複素環基（好ましくは、モルホリニル基）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ネオペンチル基、１，２－ジメチルプロピル基、１，２，２－トリメチルプロピル基）、
（３）Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）、
（４）Ｃ６－１０アリール基（好ましくは、フェニル基）、または
（５）（ａ）ヒドロキシ基、および
　　　（ｂ）Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員の不飽和複素環基（好ましくは、１，３，４－チアジアゾリル基）
であるか、あるいは
Ｒ５’とＲ６’が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、
　　　（ａ）ヒドロキシ基、
　　　（ｂ）Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基）、
　　　（ｃ）Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）、および
　　　（ｄ）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（好ましくは、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員の環状アミン（好ましくは、ピロリジン、ピペリジン、ピぺラジン、モルホリン）（該環は、５または６員の不飽和複素環（好ましくは、イミダゾール）と縮合していてもよい。）を形成し；
Ｒ７’’が、
（１）水素原子、または
（２）（ａ）ヒドロキシ基、
　　　（ｂ）Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）、および
　　　（ｃ）Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基）
［好ましくは、
　　　（ａ）ヒドロキシ基、
　　　（ｂ）Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）、および
　　　（ｃ）Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基）］
であり、かつ
Ｒ８’が、
（１）（ａ）ヒドロキシ基、
　　　（ｂ）Ｃ６－１０アリール基（好ましくは、フェニル基）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基）、
　　　（ｃ）Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基（好ましくは、シクロペンチル基、シクロヘキシル基）、
　　　（ｄ）Ｃ６－１０アリール基（好ましくは、フェニル基）、
　　　（ｅ）オキソ基で置換されていてもよい５または６員の不飽和複素環基（好ましくは、イミダゾリル基、ジヒドロピリジル基、ピラゾリル基）、
　　　（ｆ）（ｉ）ヒドロキシ基、
　　　　　　（ｉｉ）ヒドロキシ基およびＣ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基）、
　　　　　　（ｉｉｉ）Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）、および
　　　　　　（ｉｖ）オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし８員の飽和複素環基（好ましくは、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、アゼパニル基、アゾカニル基、モルホリニル基、１，１－ジオキシドイソチアゾリジニル基、オキサゾリジニル基、イミダゾリジニル基）、
　　　（ｇ）Ｃ３－６シクロアルキルオキシ基（好ましくは、シクロペンチルオキシ基）、
　　　（ｈ）Ｃ６－１０アリールオキシ基（好ましくは、フェノキシ基）、
　　　（ｉ）５または６員の不飽和複素環オキシ基（好ましくは、ピリジルオキシ基）、
　　　（ｊ）５または６員の飽和複素環オキシ基（好ましくは、テトラヒドロフリルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基）、および
　　　（ｋ）（ｉ）Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基）、
　　　　　　（ｉｉ）ヒドロキシ基およびＣ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（好ましくは、アセチル基、プロパノイル基、２－メチルプロパノイル基、２，２－ジメチルプロパノイル基、３－メチルブタノイル基）、
　　　　　　（ｉｉｉ）Ｃ６－１０アリール基（好ましくは、フェニル基）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基）、および
　　　　　　（ｉｖ）Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル－カルボニル基（好ましくは、シクロプロピルカルボニル基、シクロヘキシルカルボニル基）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ネオペンチル基）、
（２）Ｃ６－１０アリール基（好ましくは、フェニル基）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）、
（３）（ａ）ヒドロキシ基、および
　　　（ｂ）Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基（好ましくは、シクロペンチル基、シクロヘキシル基）、
（４）１ないし３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基）で置換されていてもよいＣ６－１０アリール基（好ましくは、フェニル基）、
（５）Ｃ６－１０アリール基（好ましくは、フェニル基）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
（６）Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基）で置換されていてもよい５または６員の不飽和複素環基（好ましくは、イソオキサゾリル基）、
（７）（ａ）Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基）、
　　　（ｂ）Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（好ましくは、アセチル基）、および
　　　（ｃ）オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員の飽和複素環基（好ましくは、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基）、
（８）Ｃ３－６シクロアルキルオキシ基（好ましくは、シクロヘキシルオキシ基）、または
（９）Ｃ６－１０アリール－カルボニル基（好ましくは、ベンゾイル基）
であるか、あるいは
Ｒ７’’とＲ８’が、それらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、
　　　（ａ）ヒドロキシ基、
　　　（ｂ）ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基）、
　　　（ｃ）Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）、および
　　　（ｄ）Ｃ３－６シクロアルキル基（好ましくは、シクロヘキシル基）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい、オキソ基で置換された５または６員の環状アミン（好ましくは、２－オキソピロリジン、２－オキソピペリジン、２－オキソオキサゾリジン）を形成する
化合物が好ましい。
　中でも、
Ｒ１’が、
（１）水素原子、
（２）ヒドロキシ基、または
（３）Ｃ６－１０アリール基（好ましくは、フェニル基）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基、イソプロポキシ基）
であり；
Ｒ２’およびＲ３’が、同一または異なって、それぞれ
（１）水素原子、または
（２）（ａ）ヒドロキシ基、および
　　　（ｂ）Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基）であり；
Ｒ４’が、インドール環の６位に結合した
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
であり；
Ｒ７’’が、
　　　（ａ）ヒドロキシ基、
　　　（ｂ）Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）、および
　　　（ｃ）Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基）
であり、かつ
Ｒ８’が、
（１）（ａ）ヒドロキシ基、
　　　（ｂ）Ｃ６－１０アリール基（好ましくは、フェニル基）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基）、
　　　（ｃ）Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基（好ましくは、シクロペンチル基、シクロヘキシル基）、
　　　（ｄ）Ｃ６－１０アリール基（好ましくは、フェニル基）、
　　　（ｅ）オキソ基で置換されていてもよい５または６員の不飽和複素環基（好ましくは、イミダゾリル基、ジヒドロピリジル基、ピラゾリル基）、
　　　（ｆ）（ｉ）ヒドロキシ基、
　　　　　　（ｉｉ）ヒドロキシ基およびＣ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基）、
　　　　　　（ｉｉｉ）Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）、および
　　　　　　（ｉｖ）オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし８員の飽和複素環基（好ましくは、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、アゼパニル基、アゾカニル基、モルホリニル基、１，１－ジオキシドイソチアゾリジニル基、オキサゾリジニル基、イミダゾリジニル基）、
　　　（ｇ）Ｃ３－６シクロアルキルオキシ基（好ましくは、シクロペンチルオキシ基）、
　　　（ｈ）Ｃ６－１０アリールオキシ基（好ましくは、フェノキシ基）、
　　　（ｉ）５または６員の不飽和複素環オキシ基（好ましくは、ピリジルオキシ基）、
　　　（ｊ）５または６員の飽和複素環オキシ基（好ましくは、テトラヒドロフリルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基）、および
　　　（ｋ）（ｉ）Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基）、
　　　　　　（ｉｉ）ヒドロキシ基およびＣ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（好ましくは、アセチル基、プロパノイル基、２－メチルプロパノイル基、２，２－ジメチルプロパノイル基、３－メチルブタノイル基）、
　　　　　　（ｉｉｉ）Ｃ６－１０アリール基（好ましくは、フェニル基）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基）、および
　　　　　　（ｉｖ）Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル－カルボニル基（好ましくは、シクロプロピルカルボニル基、シクロヘキシルカルボニル基）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ネオペンチル基）、
（２）Ｃ６－１０アリール基（好ましくは、フェニル基）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）、
（３）（ａ）ヒドロキシ基、および
　　　（ｂ）Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基（好ましくは、シクロペンチル基、シクロヘキシル基）、
（４）１ないし３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基）で置換されていてもよいＣ６－１０アリール基（好ましくは、フェニル基）、
（５）Ｃ６－１０アリール基（好ましくは、フェニル基）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
（６）Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基）で置換されていてもよい５または６員の不飽和複素環基（好ましくは、イソオキサゾリル基）、
（７）（ａ）Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基）、
　　　（ｂ）Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（好ましくは、アセチル基）、および
　　　（ｃ）オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員の飽和複素環基（好ましくは、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基）、
（８）Ｃ３－６シクロアルキルオキシ基（好ましくは、シクロヘキシルオキシ基）、または
（９）Ｃ６－１０アリール－カルボニル基（好ましくは、ベンゾイル基）
であるか、あるいは
Ｒ７’’とＲ８’が、それらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、
　　　（ａ）ヒドロキシ基、
　　　（ｂ）ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基）、
　　　（ｃ）Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）、および
　　　（ｄ）Ｃ３－６シクロアルキル基（好ましくは、シクロヘキシル基）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい、オキソ基で置換された５または６員の環状アミン（好ましくは、２－オキソピロリジン、２－オキソピペリジン、２－オキソオキサゾリジン）を形成する
化合物、すなわち、上記一般式［Ｉ’－ａ］で表される化合物が特に好ましい。
　化合物［Ｉ］の医薬上許容される塩とは、本発明化合物と無毒の塩を形成するものであればいかなる塩でもよく、例えば、無機酸との塩、有機酸との塩、無機塩基との塩、有機塩基との塩、アミノ酸との塩等が挙げられる。
　無機酸との塩として、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等との塩が挙げられる。
　有機酸との塩として、例えば、シュウ酸、マレイン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
　無機塩基との塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩等が挙げられる。
　有機塩基との塩として、例えば、メチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、グアニジン、ピリジン、ピコリン、コリン、シンコニン、メグルミン等との塩が挙げられる。
　アミノ酸との塩として、例えば、リジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
　化合物［Ｉ］の塩を所望の場合、化合物［Ｉ］と、無機塩基、有機塩基、無機酸、有機酸、またはアミノ酸とを公知の方法に従って反応させることにより、各々の塩を得ることができる。
　「溶媒和物」とは、化合物［Ｉ］またはその医薬上許容される塩に、溶媒の分子が配位したものであり、水和物も包含される。溶媒和物は、医薬上許容される溶媒和物が好ましく、例えば、化合物［Ｉ］またはその医薬上許容される塩の水和物、エタノール和物、ジメチルスルホキシド和物等が挙げられる。具体的には、化合物［Ｉ］の半水和物、１水和物、２水和物または１エタノール和物、あるいは化合物［Ｉ］のナトリウム塩の１水和物または２塩酸塩の２／３エタノール和物等が挙げられる。
　公知の方法に従って、その溶媒和物を得ることができる。
　また、一般式［Ｉ］で表される化合物においては、種々の「異性体」が存在する。例えば、幾何異性体としてシス体及びトランス体が存在し、また、不斉炭素原子が存在する場合は、それに基づく立体異性体としての鏡像異性体及びジアステレオマーが存在する。また、軸不斉が存在する場合は、それに基づく立体異性体が存在する。場合によっては互変異性体が存在し得る。
　あるいは窒素原子上の非共有電子対の向きに由来する立体異性体も存在し得る。従って、本発明の範囲にはこれらすべての異性体及びそれらの混合物が包含される。
　また、化合物［Ｉ］は、同位元素（例えば、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ等）で標識されていてもよい。
　化合物［Ｉ］の１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も一般式［Ｉ］で表される化合物に包含される。
　化合物［Ｉ］またはその医薬上許容される塩、あるいはその溶媒和物としては、実質的に精製された、化合物［Ｉ］またはその医薬上許容される塩、あるいはその溶媒和物が好ましい。さらに好ましくは、８０％以上の純度に精製された、化合物［Ｉ］またはその医薬上許容される塩、あるいはその溶媒和物である。
　本発明においては、化合物［Ｉ］またはその医薬上許容される塩、あるいはその溶媒和物（以下、本発明の化合物と略記する場合がある。）のプロドラッグもまた、有用な薬剤となり得る。「プロドラッグ」とは、化学的または代謝的に分解し得る基を有し、生体に投与された後、例えば、加水分解、加溶媒分解、または、生理的条件下で分解することによって、元の化合物に復元して本来の薬効を示す本発明の化合物の誘導体であり、共有結合によらない複合体、及び、塩も考えられる。プロドラッグは、例えば、経口投与における吸収改善のため、あるいは、標的部位へのターゲティングのために利用される。
　修飾部位としては本発明の化合物中の水酸基、カルボキシル基、アミノ基などの反応性の高い官能基が挙げられる。
　水酸基の修飾基として具体的には、アセチル基、プロパノイル基、２－メチルプロパノイル基、２，２－ジメチルプロパノイル基、パルミトイル基、ベンゾイル基、４－メチルベンゾイル基、ジメチルカルバモイル基、ジメチルアミノメチルカルボニル基、スルホ基、アラニル基、フマリル基、３－カルボキシベンゾイル基、２－カルボキシエチルカルボニル基、３－ナトリウムカルボキシラトベンゾイル基等が挙げられる。
　カルボキシル基の修飾基として具体的には、メチル基、エチル基、プロパノイル基、２－メチルプロパノイル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、２，２－ジメチルプロパノイルオキシメチル基、カルボキシメチル基、ジメチルアミノメチル基、１－（アセチルオキシ）エチル基、１－（エトキシカルボニルオキシ）エチル基、１－（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル基、１－（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル基、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル基、ベンジル基、フェニル基、ｏ－トリル基、モルホリノエチル基、Ｎ，Ｎ－ジエチルカルバモイルメチル基、フタリジル基等が挙げられる。
　アミノ基の修飾基として具体的には、ｔｅｒｔ－ブチル基、ドコサノイル基、２，２－ジメチルプロパノイルメチルオキシ基、アラニル基、ヘキシルカルバモイル基、ペンチルカルバモイル基、３－メチルチオ－１－（アセチルアミノ）プロピルカルボニル基、１－スルホ－１－（３－エトキシ－４－ヒドロキシフェニル）メチル基、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル基、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メトキシカルボニル基、テトラヒドロフラニル基、ピロリジルメチル基等が挙げられる。
　本発明のインドール化合物を医薬、特に医薬組成物として用いる場合、化学的に安定な化合物が好ましい。
　「医薬組成物」としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等の経口剤、あるいは外用剤、坐剤、注射剤、点眼剤、経鼻剤、経肺剤等の非経口剤が挙げられる。
　本発明の医薬組成物は、医薬製剤の技術分野において公知の方法に従って、本発明の化合物を、少なくとも１種以上の医薬上許容される担体等と、適宜、適量混合等することによって、製造される。該医薬組成物中の本発明の化合物の含量は、剤形、投与量等により異なるが、例えば、組成物全体の０．１乃至１００重量％である。
　該「医薬上許容される担体」としては、製剤素材として慣用の各種有機または無機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤等、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等が挙げられる。更に必要に応じて、保存剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の添加物が用いられる。
　「賦形剤」としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ－マンニトール、Ｄ－ソルビトール、トウモロコシデンプン、デキストリン、微結晶セルロース、結晶セルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、アラビアゴム等が挙げられる。
　「崩壊剤」としては、例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セルロース等が挙げられる。
　「結合剤」としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、結晶セルロース、白糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、カルメロースナトリウム、アラビアゴム等が挙げられる。
　「流動化剤」としては、例えば、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム等が挙げられる。
　「滑沢剤」としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク等が挙げられる。
　「溶剤」としては、例えば、精製水、エタノール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
　「溶解補助剤」としては、例えば、プロピレングリコール、Ｄ－マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
　「懸濁化剤」としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、カルメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、ポビドン、メチルセルロース、モノステアリン酸グリセリン等が挙げられる。
　「等張化剤」としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ－ソルビトール、塩化ナトリウム、Ｄ－マンニトール等が挙げられる。
　「緩衝剤」としては、例えば、リン酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
　「無痛化剤」としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。
　「保存剤」としては、例えば、パラオキシ安息香酸エチル、クロロブタノール、ベンジルアルコール、デヒドロ酢酸ナトリウム、ソルビン酸等が挙げられる。
　「抗酸化剤」としては、例えば、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸等が挙げられる。
　「着色剤」としては、例えば、食用色素（例：食用赤色２号若しくは３号、食用黄色４号若しくは５号等）、β－カロテン等が挙げられる。
　「甘味剤」としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム等が挙げられる。
　本発明の医薬組成物は、ヒトはもちろんのこと、ヒト以外の哺乳動物（例：マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ウマ、ヒツジ、サル等）に対しても、経口的または非経口的（例：局所、直腸、静脈投与等）に投与することができる。投与量は、投与対象、疾患、症状、剤形、投与ルート等により異なるが、例えば、成人の患者（体重：約６０ｋｇ）に経口投与する場合の投与量は、有効成分である化合物［Ｉ］として、１日あたり、通常約１ｍｇ乃至１ｇの範囲である。これらの量を１回乃至数回に分けて投与することができる。
　本発明の化合物は、誘導性Ｔ細胞キナーゼ（ＩＴＫ）の阻害活性を有する。したがって、本発明の化合物は、炎症性疾患の治療または予防剤、アレルギー性疾患の治療または予防剤、自己免疫疾患の治療または予防剤、移植における拒絶反応の抑制剤等の有効成分として用いることができる。
　「ＩＴＫを阻害する」あるいは「ＩＴＫの阻害活性を有する」とは、ＩＴＫの機能を阻害してその活性を消失若しくは減弱することあるいはそのような活性を有することを意味し、例えば、後述する試験例１の条件に基づいてＩＴＫの阻害活性を測定し、阻害活性を有する化合物を、ヒトを含む哺乳動物に投与して、ＩＴＫの機能を阻害することを意味する。「ＩＴＫを阻害する」として、好ましくは、「ヒトＩＴＫを阻害する」である。「ＩＴＫ阻害剤」として、好ましくは、「ヒトＩＴＫ阻害剤」である。
　該炎症性疾患としては、特に制限されないが、例えば、関節リウマチ、炎症性腸疾患等が挙げられる。
　該アレルギー疾患としては、特に制限されないが、例えば、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー性鼻炎等が挙げられる。
　該自己免疫疾患としては、特に制限されないが、例えば、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、乾癬、炎症性腸疾患等が挙げられる。
　本発明の化合物を、医薬分野で行われている一般的な方法で、１剤または複数の他の薬剤（以下、併用薬剤ともいう。）と組み合わせて使用（以下、併用ともいう。）することができる。
　本発明の化合物、及び併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、配合剤として投与してもよいし、別々の製剤として同時にまたは一定の間隔をおいて投与してもよい。また、本発明の医薬組成物および併用薬剤とからなるキットとして用いてもよい。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、疾患、症状、剤形、投与ルート、投与時間、組み合わせ等により適宜選択することができる。併用薬剤の投与形態は、特に限定されず、本発明の化合物と併用薬剤とが組み合わされていればよい。
　次に、本発明を実施するための化合物の製造方法の一例を説明する。しかしながら、本発明の化合物の製造方法はこれらに限定されるものではない。
　本製造方法に記載はなくとも、必要に応じて官能基に保護基を導入し、後工程で脱保護を行う；官能基を前駆体として各工程に処し、しかるべき段階で所望の官能基に変換する；各製造方法及び工程の順序を入れ替えるなどの工夫により効率よい製造を実施してもよい。
　また、各工程において、反応後の処理は、通常行われる方法で行えばよく、単離精製は、必要に応じて、結晶化、再結晶、蒸留、分液、シリカゲルクロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣ等の慣用される方法を適宜選択し、また組み合わせて行えばよい。
製造方法１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
（式中、Ｒ９及びＲ１０は、同一または異なって、それぞれアミノ基の保護基を示し；他の記号は上記と同義を示す。）
　Ｒ９またはＲ１０で示される「アミノ基の保護基」としては、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、トリチル基、テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル基、ｐ－トルエンスルホニル基等が挙げられ、好ましくはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基である。
（工程１）
　化合物［１］と化合物［２］を鈴木カップリング反応に付すことにより、化合物［３］を得ることができる。例えば、化合物［３］は、溶媒中、加熱下で塩基及びパラジウム触媒の存在下、化合物［１］を化合物［２］と反応させることにより得ることができる。反応は、加熱下、他の全ての試薬の存在下に化合物［２］を徐々に加えて行うことが好ましい。
　反応に用いるパラジウム触媒としては、例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、（ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン）パラジウムジクロリド－塩化メチレン錯体等が挙げられる。
　反応に用いる塩基としては、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン等が挙げられる。
　反応に用いる溶媒としては、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒；トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の極性溶媒；またはそれらと水との混合溶媒が好ましい。
　化合物［１］及び化合物［２］は市販品であってもよく、あるいは、それぞれ下記の製造方法２及び３、または常法により得ることができる。
（工程２）
　化合物［３］のＲ９及びＲ１０を、通常の脱保護反応で除去することにより、化合物［Ｉ］を得ることができる。脱保護反応は、Ｒ９及びＲ１０の種類または組合せに応じて、それぞれに適した条件を用いて行えばよく、例えば、Ｒ９及びＲ１０が共にｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基である場合は、溶媒中、塩基の存在下、室温で化合物［３］を処理することにより、化合物［Ｉ］を得ることができる。
　反応に用いる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム等が挙げられる。
　反応に用いる溶媒としては、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の極性溶媒；またはそれらと水との混合溶媒が好ましい。
製造方法２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
（各記号は上記と同義を示す。）
（工程１）
　溶媒中、塩基の存在下、化合物［４］をギ酸エチルと反応させることにより、化合物［５］を得ることができる。
　反応に用いる塩基としては、水素化ナトリウム、ｔｅｒｔ－ブトキシカリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等が挙げられる。
　反応に用いる溶媒としては、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の極性溶媒が好ましい。
　化合物［４］は市販品であるか、あるいは、常法により得ることができる。
（工程２）
　溶媒中、室温下乃至加熱下で、化合物［５］をヒドラジンと反応させることにより、化合物［６］を得ることができる。該工程は、室温乃至加熱下で反応させることが好ましい場合がある。また、該反応には、必要に応じて酸を用いてもよい。
　反応に用いる溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の極性溶媒が好ましい。
　反応に用いる酸としては、塩酸、硫酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ピリジウムｐ－トルエンスルホネート等が挙げられる。
（工程３）
　溶媒中、塩基の存在下、室温乃至加熱下で、化合物［６］をヨウ素と反応させることにより、化合物［７］を得ることができる。
　反応に用いる塩基としては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等が挙げられる。
　反応に用いる溶媒としては、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の極性溶媒；またはそれらと水との混合溶媒が好ましい。
（工程４）
　化合物［７］にアミノ基の保護基（Ｒ９）を導入することにより、化合物［１］を得ることができる。例えば、Ｒ９がｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基である場合は、溶媒中、室温乃至加熱下、塩基の存在下で、化合物［７］を二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルと反応させることにより、化合物［１］を得ることができる。
　反応に用いる塩基としては、トリエチルアミン、４－ジメチルアミノピリジン等の第三級アミンが挙げられる。
　反応に用いる溶媒としては、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の極性溶媒が好ましい。
製造方法３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
（各記号は上記と同義を示す。）
（工程１）
　化合物［８］にアミノ基の保護基（Ｒ１０）を導入することにより、化合物［９］を得ることができる。例えば、Ｒ１０がｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基である場合には、溶媒中、室温乃至加熱下、塩基の存在下で、化合物［８］を二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルと反応させることにより、化合物［９]を得ることができる。
　反応に用いる塩基としては、４－ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン等の第三級アミン等が挙げられ、好ましくは４－ジメチルアミノピリジンである。
　反応に用いる溶媒としては、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；酢酸エチル等のエステル系溶媒；トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の極性溶媒が好ましい。
　化合物［８］は市販品であるか、あるいは、常法により得ることができる。
（工程２）
　溶媒中、冷却下、塩基の存在下で、化合物［９］をホウ酸エステルと反応させることにより、化合物[２]を得ることができる。該反応は、冷却下、ホウ酸エステルの存在下で、塩基を滴下により徐々に加えて行うことが好ましい。
　反応に用いるホウ酸エステルとしては、ホウ酸トリイソプロピル、ホウ酸トリメチル等が挙げられる。
　反応に用いる塩基としては、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等が挙げられる。
　反応に用いる溶媒としては、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒が好ましい。
　化合物［１］の中で、Ｒ４が、インドール環の５位または６位に結合した
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
で表される基である化合物［Ｉ－ｂ］は、以下の製造方法４または７により製造することもできる。
製造方法４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
（式中、Ｒ１１はカルボキシル基の保護基を示し；その他の記号は上記と同義を示す。）
　Ｒ１１で示される「カルボキシル基の保護基」としては、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基等のアルキル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基、ベンジル基、メトキシエトキシメチル基等が挙げられる。
（工程１）
　化合物［１］と、製造方法３と同様にして得られる化合物［２－１]から、製造方法１と同様にして、化合物［１０］を得ることができる。
（工程２）
　化合物［１０］のＲ１１を脱保護反応で除去することにより、化合物［１１］を得ることができる。該脱保護反応は、Ｒ１１の種類に応じて、適した条件を用いて行えばよく、例えば、Ｒ１１がアルキル基の場合、溶媒中、塩基の存在下、室温乃至加熱下で化合物［１０］を加水分解した後、得られた溶液を酸性にすることにより化合物［１１］を得ることができる。
　反応に用いる塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等が挙げられる。
　反応に用いる溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒と水との混合溶媒；またはそれらと１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒との混合溶媒が好ましい。
（工程３）
　化合物［１１］とアミン［１２］を、溶媒中、縮合剤の存在下、冷却乃至加熱下で反応させることにより、化合物［Ｉ－ｂ］を得ることができる。なお、本反応をスムーズに行うために活性化剤を使用してもよい。
　反応に用いる縮合剤としては、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）等が挙げられる。
　反応に用いる活性化剤としては、ヒドロキシスクシンイミド、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール等が挙げられる。
　反応に用いる溶媒としては、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；１，４－ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の極性溶媒；ピリジン；またはそれらの混合溶媒が好ましい。
　アミン［１２］は市販品であってもよく、あるいは、常法により得ることもできる。
　化合物［１］の中で、Ｒ４が、インドール環の５位または６位に結合した
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
で表される基である化合物［Ｉ－ｃ］は、以下の製造方法５または６によっても製造することができる。
製造方法５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
（式中、Ｒ１２はアミノ基の保護基を示し；Ｒ１３はメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基等のアルキル基、ベンジル基等を示し；その他の記号は上記と同義を示す。）
　Ｒ１２で示される「アミノ基の保護基」としては、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル基、トリチル基、テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基、ｐ－トルエンスルホニル基等が挙げられ、好ましくは２－（トリメチルシリル）エトキシメチル基である。
（工程１）
　化合物［１０］にアミノ基の保護基（Ｒ１２）を導入することにより、化合物［１３］を得ることができる。例えば、Ｒ１２が２－（トリメチルシリル）エトキシメチル基である場合は、溶媒中、冷却下、塩基の存在下で、化合物［１０］を塩化２－（トリメチルシリル）エトキシメチルと反応させることにより、化合物［１３］を得ることができる。
　反応に用いる塩基としては、水素化ナトリウム等が挙げられる。
　反応に用いる溶媒としては、１，４－ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の極性溶媒が好ましい。
（工程２）
　化合物［１３］のＲ１１を除去することにより、化合物［１４］を得ることができる。該反応は、製造方法４の工程２と同様の方法により行うことができる。
（工程３）
　化合物［１４］を、ジフェニルホスホリルアジドを用いたクルチウス転位によりイソシアネートとし、得られたイソシアネートをアルコール類（Ｒ１３ＯＨ）と反応させることにより、化合物［１５］を得ることができる。クルチウス転位は、化合物［１４］の酸塩化物をナトリウムアジドと反応させる等して酸アジドを生成し、その後、加熱することによっても行うことができる。クルチウス転位の際、アルコール類（Ｒ１３ＯＨ）を介在させておくと、イソシアネートはただちに該アルコール類と反応して化合物［１５］が生成される。例えば、Ｒ１３がベンジル基の場合、溶媒中、加熱下、ベンジルアルコール及び第３級アミンの存在下で、ジフェニルホスホリルアジドを滴下することにより化合物［１４］を反応させて、化合物［１５］を得ることができる。
　反応に用いる第３級アミンとしては、トリエチルアミン等が挙げられる。
　反応に用いる溶媒としては、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；１，４－ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒が好ましい。
（工程４）
　Ｒ７が水素原子でない場合、溶媒中、氷冷下乃至室温下、塩基の存在下で、化合物［１５］を対応するアルキル化剤と反応させてＲ７を導入することにより、化合物［１６］を得ることができる。
　反応に用いるアルキル化剤は、Ｒ７を導入し得るものであればよく、例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、塩化ベンジルオキシメタン等が挙げられる。
　反応に用いる塩基としては、水素化ナトリウム、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等が挙げられる。
　反応に用いる溶媒としては、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；１，４－ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の極性溶媒が好ましい。
　Ｒ７が水素原子である場合は、工程４を経ることなく、化合物［１５］を直接、工程５に付すことができる。
（工程５）
　化合物［１６］を常法により還元することで、化合物［１７］を得ることができる。例えば、Ｒ１３がベンジル基の場合、接触還元等の常法により、化合物［１７］を得ることができる。接触還元は、例えば、溶媒中、金属触媒の存在下、室温乃至加熱下、常圧乃至加圧下で、水素ガスにて行うことができる。なお、水素源として、ギ酸アンモニウム、シクロヘキセン、ジシクロヘキセン等を用いてもよい。
　反応に用いる金属触媒としては、パラジウム炭素、水酸化パラジウム、パラジウムブラック、ラネーニッケル等が挙げられる。
　反応に用いる溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒；１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；酢酸エチル等のエステル系溶媒；若しくはそれらの混合溶媒が好ましい。
（工程６）
　化合物［１７］と化合物［１８］を、通常用いられるアミド縮合法に従って縮合させることにより、化合物［１９］を得ることができる。例えば、溶媒中、室温下で、化合物［１８］をハロゲン化剤で処理して、対応する酸ハライドを得る。次いで、第三級アミンまたはピリジンの存在下、冷却乃至室温下で、得られた酸ハライドと化合物［１７］とを縮合させることにより、化合物［１９］を得ることができる。
　反応に用いるハロゲン化剤としては、塩化オキザリル、塩化チオニル、オキシ塩化リン、五塩化リン等が挙げられる。
　反応に用いる第三級アミンとしては、トリエチルアミン等が挙げられる。
　反応に用いる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；１，４－ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；またはそれらと水の混合溶媒が好ましい。
　化合物［１８］は市販品であってもよく、あるいは、常法により得ることもできる。対応する酸ハライドが市販品である場合は、それを用いてもよい。
　また、化合物［１７］と化合物［１８］を、製造方法４の工程３と同様の方法で縮合させて化合物［１９］を得ることもできる。
（工程７）
　化合物［１９］のＲ１２を脱保護反応で除去することにより、化合物［Ｉ－ｃ］を得ることができる。該脱保護反応は、Ｒ１２の種類に応じて、それぞれに適した条件を用いて行えばよく、例えば、Ｒ１２が２－（トリメチルシリル）エトキシメチル基の場合は、溶媒中、加熱下、テトラブチルアンモニウムフルオリド及びエチレンジアミンの存在下で化合物［１９］を反応させることにより、化合物［Ｉ－ｃ］を得ることができる。
　反応に用いる溶媒としては、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の極性溶媒が好ましい。
製造方法６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
（式中、各記号は上記と同義を示す。）
（工程１）
　製造方法５の工程４で得られる化合物［１６］のＲ１２を除去することにより、化合物［２０］を得ることができる。該反応は、製造方法５の工程７と同様の方法により行うことができる。
（工程２）
　化合物［２０］を還元反応に付すことにより、化合物［２１］を得ることができる。該反応は、製造方法５の工程５と同様の方法により行うことができる。
（工程３）
　化合物［２１］を化合物［１８］と縮合させることにより、化合物［２２］を得ることができる。該反応は、製造方法５の工程６と同様の方法により行うことができる。
　あるいは、上記反応により、工程４を経ることなく、直接、化合物［Ｉ－ｃ］が得られる場合もある。
（工程４）
　化合物［２２］から、ピラゾール環上のアシル基を除去することにより、化合物［Ｉ－ｃ］を得ることができる。例えば、溶媒中、室温乃至加熱下、塩基の存在下で、化合物［２２］を加水分解することにより、化合物［Ｉ－ｃ］を得ることができる。
　反応に用いる塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等が挙げられる。
　反応に用いる溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール等の含水アルコール系溶媒；または、それらと１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒との混合溶媒が好ましい。
製造方法７
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
（工程１）
　製造方法５の工程２で得られる化合物［１４］とアミン［２３］を縮合させることにより、化合物［２４］を得ることができる。該反応は、製造方法４の工程３と同様の方法により行うことができる。
（工程２）
　化合物［２３］を対応するアルキル化剤と反応させてＲ５を導入することにより、化合物［２５］を得ることができる。該反応は、製造方法５の工程４と同様の方法により行うことができる。
（工程３）
　化合物［２５］のＲ１２を脱保護反応で除去することにより、化合物［Ｉ－ｂ］を得ることができる。該反応は、製造方法５の工程７と同様の方法により行うことができる。
　以下に参考例、実施例および試験例を挙げて、本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
　なお、参考例、実施例中の室温は１～４０℃を意味する。
参考例１
3-ヨード-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロインダゾール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの製造
（工程１）
3-ヨード-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾールの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
　窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（28 g, 697 mmol）のテトラヒドロフラン（500 ml）懸濁液に3,3-ジメチルシクロヘキサノン（80 g, 634 mmol）のテトラヒドロフラン（250 ml）溶液を、氷冷下、約１時間かけて滴下し、更に１時間攪拌した。次いで、ギ酸エチル（99 g, 1.3 mol）のテトラヒドロフラン（250 ml）溶液を約1時間かけて滴下し、氷冷下で1時間、室温で1時間攪拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え、分層した。有機層を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液にて抽出した。合わせた水層を濃塩酸にて酸性にし、酢酸エチルにて抽出した。次いで、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮し、4,4-ジメチル-2-オキソシクロヘキサンカルボアルデヒドを得た。得られた4,4-ジメチル-2-オキソシクロヘキサンカルボアルデヒドのメタノール（376 ml）溶液に加熱還流下、ヒドラジン一水和物（31 ml, 640 mmol）のメタノール（31 ml）溶液を約１時間かけて滴下し、更に１５分間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチル及び水を加え、分層した。次いで、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮し、6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾールを得た。得られた6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾールのN,N-ジメチルホルムアミド（1.4 L）溶液に、室温にてヨウ素（232 g, 915 mmol）及び水酸化カリウム（121 g, 1.8 mol）を加え、約４時間攪拌した。次いで、氷冷下、亜硫酸水素ナトリウム（80 g）水溶液（800 ml）を滴下した。水（2 L）を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を、水及び飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。次いで、残渣にヘキサン（350 ml）を加え、室温にて攪拌した。析出した結晶をろ取し、ヘキサンにて洗浄し、減圧乾燥することにより3-ヨード-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール（41 g, 収率23％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 0.94 (s, 6H), 1.47 (t, 2H, J = 6.38 Hz), 2.21 (t, 2H, J = 6.38 Hz), 2.33 (s, 2H), 12.69 (s, 1H).
（工程２）
3-ヨード-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロインダゾール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
　3-ヨード-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール（41 g, 147 mmol）、トリエチルアミン（22 ml, 155 mmol）及び4-ジメチルアミノピリジン（824 mg, 7 mmol）のテトラヒドロフラン（163 ml）溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル（34 g, 155 mmol）のテトラヒドロフラン（41 ml）溶液を室温にて４０分間かけて滴下し、更に３０分間攪拌した。次いで、反応液を減圧濃縮した。残渣にヘキサン（130 ml）を加え、６０℃にてスラリー洗浄し、その後、氷冷した。結晶をろ取し、ヘキサンで洗浄し、減圧乾燥することにより表題化合物（53 g, 収率95％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 0.95 (s, 6H), 1.46 (t, 2H, J = 6.38 Hz), 1.56 (s, 9H), 2.23 (t, 2H, J = 6.26 Hz), 2.63 (s, 2H).
参考例２
2-ボロニルインドール-1,6-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル 6-メチルエステルの製造
（工程１）
1H-インドール-6-カルボン酸 メチルエステルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
　窒素雰囲気下、1H-インドール-6-カルボン酸（121 g, 752 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（360 ml）溶液に炭酸カリウム（124 g, 900 mmol）を加え、室温にて１時間攪拌した。次いで、ヨードメタン（56 ml, 900 mmol）を室温にて１５分間かけて滴下し、更に２時間攪拌した。次いで、反応溶液に水（1.2 L）及びヘキサン（100 ml）を加え、室温にて1時間攪拌した。析出した結晶をろ取し、水及びヘキサンにて洗浄し、減圧乾燥させることにより表題化合物（115 g, 収率87％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 3.85 (3H, s), 6.53 (1H, d, J = 1.61 Hz), 7.60-7.63 (3H, m), 8.07 (1H, s), 11.48 (1H, s).
（工程２）
インドール-1,6-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル 6-メチルエステルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
　1H-インドール-6-カルボン酸 メチルエステル（124 g, 708 mmol）のテトラヒドロフラン（500 ml）溶液に、4-ジメチルアミノピリジン（865 mg, 7 mmol）を加えた。次いで、二炭酸ジ-tert-ブチル（156 g, 715 mmol）のテトラヒドロフラン溶液（150 ml）を室温にて約１時間かけて滴下し、更に１時間攪拌した。反応液を濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（193 g, 収率99％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.65 (9H, s), 3.89 (3H, s), 6.82 (1H, dd, J = 3.63, 0.86 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.06 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 8.06, 0.86 Hz), 7.87 (1H, d, J = 3.63 Hz), 8.76 (1H, d, J = 0.81 Hz).
（工程３）
2-ボロニルインドール-1,6-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル 6-メチルエステルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
　インドール-1,6-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル 6-メチルエステル（107 g, 389 mmol）のテトラヒドロフラン（135 ml）溶液に、ホウ酸トリイソプロピル（135 ml, 584 mmol）を加え、内温を－５℃に冷却した。次いで、リチウムジイソプロピルアミドのヘキサン溶液（253 ml, 506 mmol）を、内温を－５℃以下に保ちながら１時間半かけて滴下し、更に１時間攪拌した。次いで、反応溶液に、氷冷下、１０％クエン酸水溶液（1.2 L）を滴下した。水層を酢酸エチルにて３回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過により硫酸マグネシウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル（333 ml）及びヘキサン（666 ml）を加え、スラリー洗浄した後、ろ取し、ヘキサンで洗浄し、減圧乾燥することにより表題化合物（73 g, 収率59％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.62 (s, 9H), 3.88 (s, 3H), 6.72 (d, 1H, J = 0.88 Hz), 7.68 (t, 1H, J = 4.08 Hz), 7.82 (dd, 1H, J = 8.16, 1.54 Hz), 8.33 (s, 2H), 8.78 (t, 1H, J = 0.77 Hz).
参考例３
(S)-2-(モルホリン-4-イル)プロピオン酸の製造
（工程１）
(S)-2-(モルホリン-4-イル)プロピオン酸 ベンジルエステルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
　アルゴン雰囲気下、L-アラニン ベンジルエステル トシル酸塩（3.4 g, 9.7 mmol）及びトリエチルアミン（6.8 ml）のジメチルスルホキシド（17 ml）溶液に、1-ブロモ-2-(2-ブロモエトキシ)エタン（1.5 ml, 12 mmol）のジメチルスルホキシド（3 ml）溶液を、氷冷下にて加え、更に室温にて２４時間攪拌した。反応溶液に、水及び酢酸エチルを加え、分層した。次いで、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（1.6 g, 収率64％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.20 (d, 3H, J = 7.25 Hz), 2.44-2.59 (m, 4H), 3.35 (q, 1H, J = 7.25 Hz), 3.47-3.59 (m, 4H), 5.16-5.09 (m, 2H), 7.29-7.40 (m, 5H).
（工程２）
(S)-2-(モルホリン-4-イル)プロピオン酸の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
　アルゴン雰囲気下、(S)-2-(モルホリン-4-イル)プロピオン酸 ベンジルエステル（43 g, 172 mmol）のメタノール（430 ml）溶液に、室温にて２０％水酸化パラジウム炭素（4.3 g）を加え、更に常圧の水素雰囲気下で３時間攪拌した。反応液を、セライトろ過し、減圧濃縮することにより表題化合物（25.4g, 93％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.17 (d, 3H, J = 6.98 Hz), 2.47-2.63 (m, 4H), 3.17 (q, 1H, J = 6.98 Hz), 3.50-3.63 (m, 4H).
参考例４
(3-オキソモルホリン-4-イル)酢酸の製造
（工程１）
2-クロロ-N-(2-ヒドロキシエチル)アセトアミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
　アルゴン雰囲気下、2-アミノエタノール（5 g, 82 mmol）及びトリエチルアミン（11.4 ml, 82 mmol）のテトラヒドロフラン（60 ml）溶液に、氷冷下、塩化クロロアセチル（6.2 ml, 78 mmol）を３０分間かけて滴下し、１時間攪拌した。更に、室温にて３時間攪拌した後、反応液を硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過により硫酸マグネシウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（3.2 g, 収率30％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 3.16 (q, 2H, J = 5.87 Hz), 3.42 (q, 2H, J = 5.87 Hz), 4.06 (s, 2H), 4.71 (t, 1H, J = 5.45 Hz), 8.18 (s, 1H).
（工程２）
モルホリン-3-オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
　アルゴン雰囲気下、2-クロロ-N-(2-ヒドロキシエチル)アセトアミド（3.2 g, 23 mmol）のテトラヒドロフラン（64 ml）溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム（1.2 g, 30 mmol）を加え、１時間攪拌した。その後、室温にて１時間、更に６０℃にて４時間攪拌した。冷却後、水（540μl）を加えた後、反応液を硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過により硫酸マグネシウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（232 mg, 収率10％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 3.20-3.23 (m, 2H), 3.70-3.73 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 7.88-8.07 (brs, 1H).
（工程３）
(3-オキソモルホリン-4-イル)酢酸 ベンジルエステルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
　アルゴン雰囲気下、モルホリン-3-オン（220 mg, 2.2 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（2.2 ml）溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム（105 mg, 2.6 mmol）を加え、更に１時間攪拌した。次いで、ブロモ酢酸 ベンジルエステル（379μl, 2.4 mmol）を加え、更に２時間攪拌した。反応溶液に、水及び酢酸エチルを加え、分層した。水層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を、水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（321 mg, 収率59％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 3.40-3.43 (m, 2H), 3.83-3.85 (m, 2H), 4.08 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 7.32-7.41 (m, 5H).
（工程４）
(3-オキソモルホリン-4-イル)酢酸の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
　アルゴン雰囲気下、(3-オキソモルホリン-4-イル)酢酸 ベンジルエステル（319 mg, 1.3 mmol）のメタノール（5 ml）溶液に、室温にて２０％水酸化パラジウム炭素（64 mg）を加えた。次いで、常圧の水素雰囲気下、２時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、減圧濃縮することにより表題化合物（206 mg, 収率over weight）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 3.37-3.40 (m, 2H), 3.82-3.84 (m, 2H), 4.03 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 12.22-13.57 (brs, 1H).
参考例５
6-ベンジルオキシメチル-3-ヨード-6-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロインダゾール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの製造
（工程１）
7-メチル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
　窒素雰囲気下、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍ, 100 ml, 100 mmol)のテトラヒドロフラン（200 ml）溶液に、－７８℃にて1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オン（15.6 g, 100 mmol）のテトラヒドロフラン（50 ml）溶液を約３０分間かけて滴下し、更に３０分間攪拌した。次いで、ヨウ化メチル（2.5 ml, 120 mmol）を５分間かけて滴下し、更に－７８℃にて３０分間、室温にて２時間攪拌した。反応液に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルにて３回抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過により硫酸マグネシウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（10.6 g, 収率62％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 0.90 (3H, d, J = 6.62 Hz), 1.65 (1H, t, J = 13.01 Hz), 1.84-2.04 (3H, m), 2.19 (1H, ddd, J = 14.50, 5.13, 3.03 Hz), 2.49-2.69 (2H, m), 3.85-4.06 (4H, m).
（工程２）
7-ヒドロキシメチル-7-メチル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
　7-メチル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オン（10.5 g, 62 mmol）をメタノール性水酸化カリウム溶液（10 w/w％, 60 g）に溶解させた。この溶液に、氷冷下、ホルムアルデヒド水溶液（37％, 4.6 ml）のメタノール（5 ml）溶液を２０分間かけて滴下し、更に３０分間攪拌した。次いで、反応液に１Ｎ塩酸及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムにて３回抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過により硫酸マグネシウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（6.9 g, 収率56％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 0.98 (3H, s), 1.67 (1H, dd, J = 14.00, 1.41 Hz), 1.86-1.97 (2H, m), 2.08 (1H, dd, J = 14.00, 1.61 Hz), 2.33-2.48 (2H, m), 3.42-3.50 (2H, m), 3.90-3.95 (4H, m), 4.63 (1H, t, J = 5.24 Hz).
（工程３）
(7-メチル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-イル)メタノールの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
　7-ヒドロキシメチル-7-メチル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オン（6.9 g, 65 mmol）のメタノール（40 ml）溶液に、p-トルエンスルホニルヒドラジド（7.4 g, 40 mmol）を加え、３時間加熱還流した。次いで、反応溶液にメタノール（120 ml）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（2.9 g, 46 mmol）及び塩化亜鉛（3.1 g, 23 mmol）のメタノール溶液（100 ml）を加え、更に２時間加熱還流した。冷却後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（700 ml）を加え、セライトろ過した後、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を、水及び飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（4.0 g, 収率61％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 0.96 (3H, s), 1.18-1.87 (8H, m), 3.18 (1H, d, J = 8.06 Hz), 3.35 (1H, dd, J = 10.88, 6.45 Hz), 3.51 (1H, dd, J = 10.88, 9.07 Hz), 3.93-3.94 (4H, m).
（工程４）
7-ベンジルオキシメチル-7-メチル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
　窒素雰囲気下、(7-メチル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-イル)メタノール（4.0 g, 21 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（40 ml）溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム（1.1 g, 27 mmol）を加え、更に３０分間攪拌した。次いで、室温にて反応液にベンジルブロミド（3.1 ml, 25 mmol）を加え、更に１時間攪拌した。反応液に、ジエチルエーテル及び水を加え、分層した。次いで、有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（5.7 g, 収率93％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 0.95 (3H, s), 1.14-1.19 (1H, m), 1.32-1.59 (7H, m), 3.20 (2H, dd, J = 28.41, 8.66 Hz), 3.77-3.85 (4H, m), 4.45 (2H, s), 7.29-7.33 (5H, m).
（工程５）
3-ベンジルオキシメチル-3-メチルシクロヘキサノンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
　7-ベンジルオキシメチル-7-メチル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン（5.3 g, 19 mmol）のアセトン（42 ml）及び水（11 ml）溶液に、p-トルエンスルホン酸ピリジニウム（4.8 g, 19 mmol）を加え、８０℃にて２時間加熱攪拌した。冷却後、反応液に酢酸エチル及び水を加え、分層した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（3.9 g, 収率88％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 0.88 (3H, s), 1.43-1.49 (1H, m), 1.72-1.84 (3H, m), 2.01 (1H, dt, J = 13.67, 1.43 Hz), 2.17-2.26 (2H, m), 2.32 (1H, d, J = 13.45 Hz), 3.17 (2H, dd, J = 10.81, 8.82 Hz), 4.47 (2H, s), 7.26-7.38 (5H, m).
（工程６）
6-ベンジルオキシメチル-3-ヨード-6-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロインダゾール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
　3-ベンジルオキシメチル-3-メチルシクロヘキサノン（3.9 g）から、参考例１と同様の方法にて表題化合物（3.8 g）を得た。
参考例６
(2-オキソピペリジン-1-イル)酢酸の製造
（工程１）
(2-オキソピペリジン-1-イル)酢酸 ベンジルエステルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
　窒素雰囲気下、ピペリジン-2-オン（9.8 g, 99 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（100 ml）溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム（4.4 g, 110 mmol）を加え、更に１時間攪拌した。次いで、ブロモ酢酸 ベンジルエステル（19 ml, 120 mmol）を加え、更に２時間攪拌した。反応液に、酢酸エチル及び水を加え、分層した。有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（6.0 g, 収率24％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.62-1.66 (4H, m), 2.11 (2H, t, J = 6.45 Hz), 3.10-3.12 (2H, m), 4.21 (2H, s), 5.18 (2H, s), 7.21-7.40 (5H, m).
（工程２）
(2-オキソピペリジン-1-イル)酢酸の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
　窒素雰囲気下、(2-オキソピペリジン-1-イル)酢酸 ベンジルエステル（6.0 g, 24 mmol）のメタノール（60 ml）溶液に、室温にて２０％水酸化パラジウム炭素（400 mg）を加え、更に常圧の水素雰囲気下で４時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、減圧濃縮することにより表題化合物（4.0 g, 収率over weight）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.71-1.74 (4H, m), 2.23 (2H, t, J = 6.04 Hz), 3.17-3.31 (2H, m), 3.94 (2H, s), 12.58 (1H, s).
実施例１
N-[2-(6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)-1H-インドール-6-イル]-N-メチルアセトアミドの製造
（工程１）
2-(1-tert-ブトキシカルボニル-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)インドール-1,6-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル 6-メチルエステルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
　アルゴン雰囲気下、参考例１で得られた3-ヨード-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロインダゾール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル（49 g, 130 mmol）、リン酸カリウム（110 g, 520 mmol）及び（ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン）パラジウムジクロリド 塩化メチレン錯体（11 g, 13 mmol）の1,4-ジオキサン（780 ml）及び水（330 ml）溶液に、１１０℃で加熱下、参考例２で得られた2-ボロニルインドール-1,6-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル 6-メチルエステル（42 g, 130 mmol）を2 gずつ１５分間かけて加え、更に５分間攪拌した。冷却後、反応液に水及び酢酸エチルを加え、分層した。次いで、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（40 g, 収率58％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.01 (s, 6H), 1.40 (s, 9H), 1.48 (t, 2H, J = 6.15 Hz), 1.57 (s, 9H), 2.41 (t, 2H, J = 5.80 Hz), 2.72 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 7.06 (s, 1H), 7.77 (d, 1H, J = 8.35 Hz), 7.89 (dd, 1H, J = 8.35, 1.16 Hz), 8.73 (t, 1H, J = 0.70 Hz).
（工程２）
2-(6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)インドール-6-カルボン酸 メチルエステルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
　2-(1-tert-ブトキシカルボニル-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)インドール-1,6-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル 6-メチルエステル（39 g, 75 mmol）のメタノール（180 ml）及びテトラヒドロフラン（120 ml）溶液に、氷冷下、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（149 ml, 298 mmol）を１５分間かけて滴下し、更に１５分間攪拌した。次いで、１Ｎ塩酸を滴下し、ｐＨを５とした。析出した結晶をろ取し、水にて洗浄し、減圧乾燥することにより表題化合物（23 g, 収率97％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.01 (s, 6H), 1.58 (t, 2H, J = 6.38 Hz), 2.42 (s, 2H), 2.68 (t, 2H, J = 6.15 Hz), 3.85 (s, 3H), 6.67 (s, 1H), 7.59 (s, 2H), 8.07 (s, 1H), 11.71 (s, 1H), 12.66 (s, 1H).
（工程３）
2-{6,6-ジメチル-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル}-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-1H-インドール-6-カルボン酸 メチルエステルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
　アルゴン雰囲気下、2-(6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)インドール-6-カルボン酸 メチルエステル（23 g, 71 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（230 ml）溶液に、内温－１０℃にて水素化ナトリウム（6.3 g, 157 mmol）を約500 mgずつに分けて加え、更に３０分間攪拌した。次いで、塩化2-(トリメチルシリル)エトキシメチル（26 g, 157 mmol）を１５分間かけて滴下し、更に２時間攪拌した。反応液に、酢酸エチル及び水を加え、分層した。次いで、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（33 g, 収率80％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: -0.21 (s, 9H), -0.03 (s, 9H), 0.68 (t, 2H, J = 8.00 Hz), 0.87 (t, 2H, J = 8.12 Hz), 1.03 (s, 6H), 1.54 (t, 2H, J = 6.26 Hz), 2.50 (s, 2H), 2.63 (t, 2H, J = 6.26 Hz), 3.30-3.31 (m, 2H), 3.59 (t, 2H, J = 8.00 Hz), 3.87 (s, 3H), 5.42 (s, 2H), 6.14 (s, 2H), 6.83 (d, 1H, J = 0.70 Hz), 7.67-7.72 (m, 2H), 8.22 (s, 1H).
（工程４）
2-{6,6-ジメチル-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル}-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-1H-インドール-6-カルボン酸の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
　2-{6,6-ジメチル-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル}-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-1H-インドール-6-カルボン酸 メチルエステル（33 g, 57 mmol）のテトラヒドロフラン（165 ml）及びメタノール（165 ml）溶液に、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（71 ml, 284 mmol）を加え、６０℃にて２時間加熱した。冷却後、反応液を濃縮し、残渣に１０％クエン酸水溶液を加え、ｐＨを５とした後、酢酸エチルで抽出した。次いで、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮することにより表題化合物（31 g, 収率97％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: -0.21--0.20 (m, 9H), -0.05--0.03 (m, 9H), 0.68-0.71 (m, 2H), 0.85-0.91 (m, 2H), 1.03 (s, 6H), 1.54 (t, 2H, J = 6.06 Hz), 2.63 (t, 2H, J = 5.95 Hz), 3.57-3.61 (m, 2H), 5.42 (s, 2H), 6.13 (d, 2H, J = 3.53 Hz), 6.82 (t, 1H, J = 3.42 Hz), 7.65-7.70 (m, 2H), 8.20 (s, 1H).
（工程５）
(2-{6,6-ジメチル-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル}-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-1H-インドール-6-イル)カルバミン酸 ベンジルエステルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
　アルゴン雰囲気下、2-{6,6-ジメチル-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル}-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-1H-インドール-6-カルボン酸（26 g, 45 mmol）、トリエチルアミン（8.2 ml, 59 mmol）及びベンジルアルコール（18 ml, 180 mmol）のトルエン（260 ml）溶液に、１１５℃にてジフェニルホスホリルアジド（12 ml, 54 mmol）を２時間かけて滴下した。冷却後、反応液に水を加え、分層した。次いで、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過により硫酸マグネシウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製した後、ヘキサン（210 ml）中、６０℃にて加熱スラリー洗浄した。生じた結晶をろ取し、ヘキサンで洗浄し、減圧乾燥することにより表題化合物（28 g, 収率91％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: -0.19 (s, 9H), -0.03 (s, 9H), 0.69 (t, 2H, J = 8.16 Hz), 0.86 (t, 2H, J = 8.05 Hz), 1.02 (s, 6H), 1.52 (t, 2H, J = 6.18 Hz), 2.59 (t, 2H, J = 6.06 Hz), 3.58 (t, 2H, J = 8.05 Hz), 5.17 (s, 2H), 5.38 (s, 2H), 5.96 (s, 2H), 6.61 (s, 1H), 7.10 (dd, 1H, J = 8.49, 1.65 Hz), 7.34-7.46 (m, 6H), 7.86 (s, 1H), 9.71 (s, 1H).
（工程６）
N-(2-{6,6-ジメチル-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル}-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-1H-インドール-6-イル)-N-メチルカルバミン酸 ベンジルエステルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
　アルゴン雰囲気下、(2-{6,6-ジメチル-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル}-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-1H-インドール-6-イル)カルバミン酸 ベンジルエステル（3 g, 4.6 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（30 ml）溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム（219 mg, 5.5 mmol）を加え、更に１０分間攪拌した。次いで、反応液にヨウ化メチル（0.6 ml, 6.9 mmol）を加え、更に３時間攪拌した。反応液に、酢酸エチル及び水を加え、分層した。次いで、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（2.2 g, 収率69％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: -0.21 (s, 9H), -0.03 (s, 9H), 0.66 (t, 2H, J = 8.01 Hz), 0.86 (t, 2H, J = 8.01 Hz), 1.02 (s, 6H), 1.53 (t, 2H, J = 6.01 Hz), 2.49 (s, 2H), 2.60 (t, 2H, J = 6.01 Hz), 3.29 (s, 3H), 3.29 (t, 2H, J = 8.01), 3.59 (t, 2H, J = 8.01 Hz), 5.09 (s, 2H), 5.39 (s, 2H), 6.00 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 7.03 (dd, 1H, J = 8.41, 2.00 Hz), 7.26-7.37 (m, 5H), 7.44-7.59 (m, 2H).
（工程７）
N-(2-{6,6-ジメチル-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル}-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-1H-インドール-6-イル)-N-メチルアミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
　N-(2-{6,6-ジメチル-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル}-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-1H-インドール-6-イル)-N-メチルカルバミン酸 ベンジルエステル（2.2 g, 3.1 mmol）、１０％パラジウム炭素（216 mg）及びギ酸アンモニウム（989 mg, 16 mmol）のエタノール（30 ml）溶液を２時間半加熱還流した。冷却後、反応液をセライトろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（1.4 g, 収率79％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: -0.18 (s, 9H), -0.03 (s, 9H), 0.69 (t, 2H, J = 8.41 Hz), 0.86 (t, 2H, J = 8.41 Hz), 1.01 (s, 6H), 1.52 (t, 2H, J = 6.41 Hz), 2.47 (s, 2H), 2.57 (t, 2H, J = 6.41 Hz), 2.73 (d, 3H, J = 5.21 Hz), 3.31 (t, 2H, J = 8.41), 3.58 (t, 2H, J = 8.41 Hz), 5.36 (s, 2H), 5.50 (q, 1H, J = 5.21 Hz), 5.94 (s, 2H), 6.42-6.55 (m, 3H), 7.25 (d, 1H, J = 8.41 Hz).
（工程８）
N-[2-(6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)-1H-インドール-6-イル]-N-メチルアセトアミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
　アルゴン雰囲気下、N-(2-{6,6-ジメチル-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル}-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-1H-インドール-6-イル)-N-メチルアミン（100 mg, 0.18 mmol）及びトリエチルアミン（75μl, 0.54 mmol）のクロロホルム（1.5 ml）溶液に、室温にて塩化アセチル（19μl, 0.27 mmol）を加え、２時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を、水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮してN-(2-{6,6-ジメチル-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル}-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-1H-インドール-6-イル)-N-メチルアセトアミドを得た。得られたN-(2-{6,6-ジメチル-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル}-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-1H-インドール-6-イル)-N-メチルアセトアミドのN,N-ジメチルホルムアミド（1.4 ml）溶液を、あらかじめ減圧濃縮したテトラブチルアンモニウムフルオリド（1.8 ml, 1.8 mmol）に加え、更に、エチレンジアミン（0.7 ml）を加えた後、９０℃にて２４時間加熱攪拌した。冷却後、水及び酢酸エチルを加え、分層した。次いで、水層を２回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水及び飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（26 mg, 収率42％）を得た。
実施例２
N-[2-(6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)-1H-インドール-6-イル]-N-エチルアセトアミドの製造
（工程１）
N-(2-{6,6-ジメチル-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル}-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-1H-インドール-6-イル)-N-エチルアミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
　窒素雰囲気下、実施例１工程５で得られた(2-{6,6-ジメチル-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル}-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-1H-インドール-6-イル)カルバミン酸 ベンジルエステルから、実施例１工程６と同様にしてN-(2-{6,6-ジメチル-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル}-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-1H-インドール-6-イル)-N-エチルカルバミン酸 ベンジルエステルを得た。得られたN-(2-{6,6-ジメチル-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル}-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-1H-インドール-6-イル)-N-エチルカルバミン酸 ベンジルエステル（979 mg, 1.4 mmol）のメタノール（8 ml）溶液に、２０％水酸化パラジウム炭素（400 mg）を加えた。次いで、常圧の水素雰囲気下で１時間半攪拌した。反応後、セライトろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（802 mg, 収率100％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: -0.18 (s, 9H), -0.03 (s, 9H), 0.72 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 0.89 (t, 2H, J = 8 Hz), 1.05 (s, 6H), 1.21-1.24 (m, 3H), 1.52-1.57 (m, 2H), 2.50 (s, 2H), 2.56-2.64 (m, 2H), 3.10-3.13 (m, 2H), 3.32-3.36 (m, 2H), 3.61 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 5.39 (s, 2H), 5.96 (s, 2H), 6.50 (s, 2H), 6.51-6.54 (m, 1H), 6.61 (brs, 1H), 7.27 (d, 1H, J = 8.0 Hz).
（工程２）
N-[2-(6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)-1H-インドール-6-イル]-N-エチルアセトアミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
　N-(2-{6,6-ジメチル-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル}-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-1H-インドール-6-イル)-N-エチルアミン（110 mg, 0.19 mmol）から実施例１工程８と同様の方法により、表題化合物（24 mg, 収率35％）を得た。
実施例３
N-{2-(6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)-1H-インドール-6-イル}-N-メチルカルバミン酸 ベンジルエステルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
　実施例１工程６で得られたN-(2-{6,6-ジメチル-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル}-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-1H-インドール-6-イル)-N-メチルカルバミン酸 ベンジルエステル（13 g, 19 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（102 ml）溶液を、あらかじめ減圧濃縮したテトラブチルアンモニウムフルオリド（93 ml, 93 mmol）に加え、更に、エチレンジアミン（19 ml）を加えた後、９０℃にて７時間加熱攪拌した。冷却後、水及び酢酸エチルを加え、分層した。次いで、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、１０％クエン酸水溶液及び飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（7.2 g, 収率91％）を得た。
実施例４
(S)-N-[2-(6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)-1H-インドール-6-イル]-N-メチル-2-(モルホリン-4-イル)プロピオンアミドの製造
（工程１）
N-[2-(6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)-1H-インドール-6-イル]-N-メチルアミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
　窒素雰囲気下、実施例３で得られたN-{2-(6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)-1H-インドール-6-イル}-N-メチルカルバミン酸 ベンジルエステル（7.2 g, 17 mmol）のエタノール（72 ml）溶液に、１０％パラジウム炭素（723 mg）及びギ酸アンモニウム（2.5 g, 39 mmol）を加え、６５℃にて４０分間加熱攪拌した。冷却後、セライトろ過し、減圧濃縮した。残渣に水（300 ml）を加え、スラリー洗浄した後、ろ取し、水で洗浄し、減圧乾燥することにより表題化合物（4.5 g, 収率90％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.00 (s, 6H), 1.56 (t, 2H, J = 6.41 Hz), 2.38 (s, 2H), 2.61 (t, 2H, J = 6.41 Hz), 2.69 (d, 3H, J = 4.81 Hz), 5.24-5.34 (m, 1H), 6.33-6.46 (m, 3H), 7.18 (d, 1H, J = 8.41 Hz), 10.65 (s, 1H), 12.28 (s, 1H).
（工程２）
(S)-N-[2-(6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)-1H-インドール-6-イル]-N-メチル-2-(モルホリン-4-イル)プロピオンアミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
　N-{2-(6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)-1H-インドール-6-イル}-N-メチルアミン（45 mg, 0.15 mmol）のピリジン（1 ml）溶液に、室温にて、参考例３で得られた(S)-2-(モルホリン-4-イル)プロピオン酸（110 mg, 0.69 mmol）及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩（106 mg, 0.55 mmol）を加え、１４時間攪拌した。反応液に、クロロホルム及び水を加え、分層した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。次いで、残渣にテトラヒドロフラン（1 ml）及びメタノール（1 ml）を加え溶解させた。反応液に、室温にて２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（0.35 ml）を加え、更に２０分間攪拌した。反応液に、クロロホルムと水を加え、分層した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（52 mg, 収率78％）を得た。
実施例５
(S)-N-[2-(6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)-1H-インドール-6-イル]-N-メチル-2-(モルホリン-4-イル)プロピオンアミド 塩酸塩の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
　実施例４で得られた(S)-N-[2-(6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)-1H-インドール-6-イル]-N-メチル-2-(モルホリン-4-イル)プロピオンアミド（100 mg, 0.23 mmol）の酢酸エチル（1 ml）溶液に、室温にて４Ｎ塩酸／酢酸エチル（0.06 ml, 0.24 mmol）を加え、更に３０分間攪拌した。析出した結晶をろ取し、酢酸エチルにて洗浄し、減圧乾燥させることで表題化合物（75 mg, 69％）を得た。
実施例６
N-[2-(6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)-1H-インドール-6-イル]-N-メチル-2-(3-オキソモルホリン-4-イル)アセトアミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
　アルゴン雰囲気下、実施例４工程１で得られたN-[2-(6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)-1H-インドール-6-イル]-N-メチルアミン（40 mg, 0.14 mmol）及び参考例４で得られた(3-オキソモルホリン-4-イル)酢酸（76 mg, 0.48 mmol）のピリジン（1.3 ml）溶液に、室温にて1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩（91 mg, 0.48 mmol）を加え、室温にて１２時間攪拌した。次いで、反応液を減圧濃縮した。残渣をメタノール（1.2 ml）に溶解させ、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（1.0 ml）を加え、室温にて４５分間攪拌した。次いで、反応液に水及び酢酸エチルを加え、分層した。水層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を、水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（40 mg, 収率67％）を得た。
実施例７
2-(6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)-1H-インドール-6-カルボン酸 (2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)メチルアミドの製造
（工程１）
2-{6,6-ジメチル-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル}-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-1H-インドール-6-カルボン酸 (2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)アミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
　実施例１工程４で得られた2-{6,6-ジメチル-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル}-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-1H-インドール-6-カルボン酸（500 mg, 0.88 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（5 ml）溶液に、室温にて1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（161 mg, 1.1 mmol）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩（202 mg, 1.1 mmol）及び2-アミノ-1-プロパノール（84 mg, 1.1 mmol）を加え、室温にて７時間攪拌した。反応液に、水及び酢酸エチルを加え、分層した。次いで、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（511 mg, 収率93％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: -0.22 (s, 9H), -0.03 (s, 9H), 0.68 (t, 2H, J = 8.12 Hz), 0.87 (t, 2H, J = 8.12 Hz), 1.03 (s, 6H), 1.17 (d, 3H, J = 6.72 Hz), 1.54 (t, 2H, J = 6.26 Hz), 2.50 (s, 2H), 2.62 (t, 2H, J = 6.26 Hz), 3.29 (t, 2H, J = 8.12 Hz), 3.35-3.39 (m, 1H), 3.48-3.53 (m, 1H), 3.60 (t, 2H, J = 8.12 Hz), 4.01-4.11 (m, 1H), 4.74 (t, 1H, J = 5.68 Hz), 5.41 (s, 2H), 6.11 (s, 2H), 6.76 (s, 1H), 7.57-7.67 (m, 2H), 8.01 (d, 1H, J = 7.88 Hz), 8.15 (s, 1H).
（工程２）
2-{6,6-ジメチル-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル}-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-1H-インドール-6-カルボン酸 [2-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-1-メチルエチル]アミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
　2-{6,6-ジメチル-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル}-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-1H-インドール-6-カルボン酸 (2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)アミド（265 mg, 0.42 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（2.7 ml）溶液に、氷冷下、イミダゾール（35 mg, 0.51 mmol）及び塩化tert-ブチルジフェニルシリル（132μl, 0.51 mmol）を加え、更に室温にて８時間攪拌した。次いで、反応液に、水及び酢酸エチルを加え、分層した。次いで、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（341 mg, 収率93％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: -0.24 (s, 9H), -0.03 (s, 9H), 0.64 (t, 2H, J = 8.12 Hz), 0.87 (t, 2H, J = 8.12 Hz), 1.00 (s, 9H), 1.02 (s, 6H), 1.26 (d, 3H, J = 6.96 Hz), 1.53 (t, 2H, J = 6.38 Hz), 2.50 (s, 2H), 2.60-2.65 (m, 2H), 3.24-3.28 (m, 5H), 3.55-3.65 (m, 3H), 3.70-3.77 (m, 1H), 4.23-4.34 (m, 1H), 5.41 (s, 2H), 6.09 (s, 2H), 6.76 (s, 1H), 7.36-7.47 (m, 6H), 7.58-7.67 (m, 6H), 8.10-8.16 (m, 2H).
（工程３）
2-{6,6-ジメチル-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル}-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-1H-インドール-6-カルボン酸 [(2-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-1-メチルエチル]メチルアミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
　アルゴン雰囲気下、2-{6,6-ジメチル-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル}-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-1H-インドール-6-カルボン酸 [2-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-1-メチルエチル]アミド（337 mg, 0.39 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（3.4 ml）溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム（19 mg, 0.47 mmol）及びヨウ化メチル（36μl, 0.58 mmol）を加え、更に室温にて３時間攪拌した。反応液に、水及び酢酸エチルを加え、分層した。次いで、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（149 mg, 収率44％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: -0.23 (s, 9H), -0.05 (s, 9H), 0.59-0.62 (br m, 2H), 0.86 (dd, 2H, J = 10.44, 5.80 Hz), 0.98 (s, 9H), 1.02 (s, 6H), 1.08 (br s, 3H), 1.54 (t, 2H, J = 6.26 Hz), 2.50 (s, 2H), 2.61-2.64 (br m, 2H), 2.83 (s, 3H), 3.21-3.29 (m, 2H), 3.38-3.46 (m, 0.6H), 3.54-3.83 (m, 1.4H), 3.58 (t, 2H, J = 8.00 Hz), 4.04-4.17 (m, 0.6H), 4.72-4.90 (br m, 0.4H), 5.39-5.41 (br m, 2H), 5.69-5.83 (m, 0.6H), 5.96-6.09 (m, 1.4H), 6.77 (s, 1H), 7.11 (d, 1H, J = 9.04 Hz), 7.17-7.75 (m, 12H).
（工程４）
2-(6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)-1H-インドール-6-カルボン酸 (2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)メチルアミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
　2-{6,6-ジメチル-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル}-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-1H-インドール-6-カルボン酸 [2-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-1-メチルエチル]メチルアミド（145 mg, 0.17 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（1.2 ml）溶液を、あらかじめ減圧濃縮したテトラブチルアンモニウムフルオリド（1.7 ml, 1.7 mmol）に加え、更にエチレンジアミン（0.29 ml）を加えた後、９０℃にて１４時間加熱攪拌した。冷却後、水及び酢酸エチルを加え、分層した。有機層を、水、１０％クエン酸水溶液及び飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（57 mg, 収率90％）を得た。
実施例８
N-[2-(6-ヒドロキシメチル-6-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)-1H-インドール-6-イル]-N-メチル-2-(2-オキソピペリジン-1-イル)アセトアミドの製造
（工程１）
N-(2-{6-ベンジルオキシメチル-6-メチル-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル}-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-1H-インドール-6-イル)-N-メチルアミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
　参考例５で得られた6-ベンジルオキシメチル-3-ヨード-6-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロインダゾール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル及び参考例２で得られた2-ボロニルインドール-1,6-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル 6-メチルエステルから、実施例１工程７と同様の方法にて表題化合物を得た。
（工程２）
N-(2-{6-ヒドロキシメチル-6-メチル-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル}-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-1H-インドール-6-イル)-N-メチル-2-(2-オキソピペリジン-1-イル)アセトアミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
　N-(2-{6-ベンジルオキシメチル-6-メチル-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル}-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-1H-インドール-6-イル)-N-メチルアミン（150 mg, 0.23 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（3 ml）溶液に、参考例６で得られた(2-オキソピペリジン-1-イル)酢酸（43 mg, 0.27 mmol）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩（52 mg, 0.27 mmol）及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（37 mg, 0.27 mmol）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に酢酸エチル及び水を加え、分層した。有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより、N-(2-{6-ベンジルオキシメチル-6-メチル-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル}-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-1H-インドール-6-イル)-N-メチル-2-(2-オキソピペリジン-1-イル)アセトアミド（158 mg）を得た。窒素雰囲気下、得られたN-(2-{6-ベンジルオキシメチル-6-メチル-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル}-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-1H-インドール-6-イル)-N-メチル-2-(2-オキソピペリジン-1-イル)アセトアミド（158 mg）のメタノール（0.8 ml）及びテトラヒドロフラン（0.8 ml）溶液に室温にて２０％水酸化パラジウム炭素（150 mg）を加え、更に常圧の水素雰囲気下で４時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、減圧濃縮することにより表題化合物（120 mg, 収率75％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: -0.21 (9H, s), -0.04 (9H, s), 0.67 (2H, t, J = 7.86 Hz), 0.86 (2H, t, J = 8.06 Hz), 0.93 (3H, s), 1.44-1.73 (6H, m), 2.12-2.21 (2H, m), 2.39 (1H, d, J = 16.52 Hz), 2.59-2.65 (2H, m), 2.59 (1H, d, J = 16.52 Hz), 3.22 (3H, s), 3.27 (2H, s), 3.31 (2H, t, J = 8.06 Hz), 3.59 (2H, t, J = 7.86 Hz), 3.81 (2H, s), 4.71 (1H, t, J = 5.44 Hz), 5.38 (1H, d, J = 11.28 Hz), 5.41 (1H, d, J = 11.69 Hz), 6.02 (1H, d, J = 10.48 Hz), 6.07 (1H, d, J = 10.88 Hz), 6.74 (1H, s), 7.06 (1H, d, J = 7.66 Hz), 7.60 (1H, s), 7.64 (1H, d, J = 8.06 Hz).
（工程３）
N-[2-(6-ヒドロキシメチル-6-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)-1H-インドール-6-イル]-N-メチル-2-(2-オキソピペリジン-1-イル)アセトアミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
　N-(2-{6-ヒドロキシメチル-6-メチル-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル}-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-1H-インドール-6-イル)-N-メチル-2-(2-オキソピペリジン-1-イル)アセトアミド（63 mg, 0.09 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（1.5 ml）溶液を、あらかじめ減圧濃縮したテトラブチルアンモニウムフルオリド（0.6 ml, 0.6 mmol）に加え、更に、エチレンジアミン（0.2 ml）を加えた後、８０℃にて終夜加熱攪拌した。冷却後、水及び酢酸エチルを加え、分層した。次いで、有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（5.5 mg, 収率16％）を得た。
　上記実施例と同様の方法により、実施例９～３８１の化合物を得た。表１－１～１－７８に、これら化合物の構造式およびその１Ｈ－ＮＭＲスペクトルデータを示す。
　表中、光学活性体の化合物には、実施例Ｎｏ．の下に（光学活性体）と付す。
　１Ｈ－ＮＭＲスペクトルはＣＤＣｌ３またはＤＭＳＯ－Ｄ６中、テトラメチルシランを内部標準として測定し、全δ値をｐｐｍで示した。なお、表中に特に示さない場合、分解能は４００ＭＨzで測定した。
　表中の記号は次のような意味である。
ｓ ：シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ ：ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔ ：トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｑ：カルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）
ｄｄ ：ダブル ダブレット（ｄｏｕｂｌｅ ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｄｄｄ：ダブル ダブル ダブレット（ｄｏｕｂｌｅ ｄｏｕｂｌｅ ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｂｒｓ：ブロード　シングレット（ｂｒｏａｄ　ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｍ ：マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
Ｊ ：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｎｔ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000083
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000084
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000085
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000086
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000087
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000089
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000099
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000100
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000103
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000104
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000105
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000106
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000107
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000109
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000110
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000111
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000112
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000113
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000114
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000115
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000116
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000117
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000118
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000119
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000120
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000121
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000122
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000123
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000124
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000125
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000126
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000127
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000128
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000129
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000130
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000131
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000132
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000133
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000134
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000135
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000136
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000137
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000139
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000140
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000143
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000144
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000145
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000146
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000147
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000149
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000150
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000151
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000152
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000153
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000154
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000155
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000156
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000157
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000158
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000159
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000160
試験例　ＩＴＫ阻害活性
（１）ｈＩＴＫ酵素の調製
　ｈＩＴＫ酵素は、ＦＬＡＧタグ付加全長ｈＩＴＫをＳｆ９細胞中で強発現させ、抗ＦＬＡＧ抗体カラムにて精製することにより調製した。
（２）Ｂｉｏｔｉｎ化ＧＳＴ－ＳＬＰ７６の調製
　Ｂｉｏｔｉｎ化ＧＳＴ－ＳＬＰ７６は、ＧＳＴタグ付加ＳＬＰ７６（ａａ９５－１７５）を大腸菌中で強発現させ、グルタチオンセファロースカラムにて精製した後に、Ｂｉｏｔｉｎ化することにより調製した。
（３）溶液の調製
（ｉ）希釈用緩衝液：２０ｍｍｏｌ／Ｌ　３－（Ｎ－モルホリノ)プロパンスルホン酸（ｐＨ７．０）（同仁化学研究所）、１０ｍｍｏｌ／Ｌ塩化マグネシウム（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社）、１ｍｍｏｌ／Ｌジチオスレイトール（ナカライテスク社）、０．１％ゼラチン（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社）
（ｉｉ）基質溶液：０．２μｇ／ｍＬ　Ｂｉｏｔｉｎ化ＧＳＴ－ＳＬＰ７６、１００μｍｏｌ／Ｌ　ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社）、希釈用緩衝液で調製
（ｉｉｉ）被験化合物溶液：被験化合物、５０％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、希釈用緩衝液で調製
（ｉｖ）酵素溶液：５０ｎｇ／ｍＬ　ｈＩＴＫ酵素、希釈用緩衝液で調製
（ｖ）コントロール溶液：上記（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の混合液から被験化合物を除いた溶液
（ｖｉ）ブランク溶液：上記（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の混合液からＡＴＰを除いた溶液
（ｖｉｉ）検出用緩衝液：０．１μｇ／ｍＬ　Ａｎｔｉ－Ｐｈｏｓｐｈｏｔｙｒｏｓｉｎｅ（ＰＴ６６）－Ｃｒｙｐｔａｔｅ（Ｃｉｓｂｉｏ社）、２．５μｇ／ｍＬ　ストレプトアビジン付加ＸＬ６６５（Ｃｉｓｂｉｏ社）、５０ｍｍｏｌ／Ｌ　４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸（ｐＨ７．４）（ナカライテスク社）、３０ｍｍｏｌ／Ｌ　ＥＤＴＡ（ニッポンジーン社）、０．１％ＴｒｉｔｏｎＸ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社）、２００ｍｍｏｌ／Ｌフッ化カリウム（和光純薬工業）、０．０５％ウシ血清アルブミン（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社）
（４）ＩＴＫ阻害活性の測定
　９６穴ハーフエリア白プレート（プレート、Ｃｏｒｎｉｎｇ社　３６４２）に、基質溶液（２５μＬ／ｗｅｌｌ）、被験化合物溶液（５μＬ／ｗｅｌｌ）および酵素溶液（２０μＬ／ｗｅｌｌ）を添加してキナーゼ反応を開始させ、プレートを室温で１０分間静置した。その後、プレートに、検出用緩衝液（５０μＬ／ｗｅｌｌ）を添加した。検出用緩衝液の添加から２時間後、３３７ｎｍで励起された６２０ｎｍの蛍光強度、及び６２０ｎｍの蛍光により励起された６６５ｎｍの蛍光強度を蛍光マイクロプレートリーダーにて測定した。
　測定した蛍光強度から各被験化合物のＲａｔｉｏ（６６５ｎｍでの蛍光強度／６２０ｎｍでの蛍光強度×１００００）を算出した。同時にブランク溶液およびコントロール溶液を用いて測定を行い、以下の式から各被験化合物の％　ｏｆ　ｃｏｎｔｒｏｌ値を算出した。
％　ｏｆ　ｃｏｎｔｒｏｌ＝（被験化合物のＲａｔｉｏ－ブランクのＲａｔｉｏ）／（コントロールのＲａｔｉｏ－ブランクのＲａｔｉｏ）×１００
ＩＴＫ阻害率（％）＝１００－（％　ｏｆ　ｃｏｎｔｒｏｌ）
　ＩＣ５０値はＩＴＫ阻害率５０％を挟む２点の被験化合物濃度より算出した。結果を表２に、ｎＭの値で示す。表中に％で示される数値は、カッコ内の濃度の時のＩＴＫ阻害率（％）を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000161
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000162
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000163
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000164
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000165
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000166
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000167
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000168
　なお、実施例３８０及び３８１の化合物の試験については、基質溶液のＡＴＰ濃度を６μｍｏｌ／Ｌで行った。
　以上の結果より、本発明化合物は、ＩＴＫに対し阻害作用を有することが明らかとなった。
製剤例１（カプセルの製造）
１）実施例１の化合物　　　　　　　　　　　　　　３０ｍｇ
２）微結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　　１０ｍｇ
３）乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１９ｍｇ
４）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　１ｍｇ
　１）、２）、３）及び４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例２（錠剤の製造）
１）実施例１の化合物　　　　　　　　　　　　　　　１０ｇ
２）乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０ｇ
３）トウモロコシデンプン　　　　　　　　　　　　　１５ｇ
４）カルメロースカルシウム　　　　　　　　　　　　４４ｇ
５）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　１ｇ
　１）、２）、３）の全量及び３０ｇの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４ｇの４）及び１ｇの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物１０ｍｇを含有する錠剤１０００錠を得る。
　従って、本発明のインドール化合物は、炎症疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患の治療または予防、および移植における拒絶反応の抑制等に有効な薬剤となり得る。
　本出願は、日本で出願された特願２００９－２６８０４０を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。

Claims (26)

  1. 　下記一般式［Ｉ］で表される化合物またはその医薬上許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    {式中、
    Ｒ１は、
    （１）水素原子、
    （２）ヒドロキシ基、または
    （３）Ｃ６－１０アリール基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基であり；
    Ｒ２およびＲ３は、同一または異なって、それぞれ
    （１）水素原子、または
    （２）（ａ）ヒドロキシ基、および
    　　　（ｂ）Ｃ１－６アルコキシ基
    から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基であり；
    Ｒ４は、インドール環の５位または６位に結合した
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    で表される基であり；
    Ｒ５は、
    （１）水素原子、または
    （２）Ｃ１－６アルキル基であり、かつ
    Ｒ６は、
    （１）水素原子、
    （２）（ａ）ヒドロキシ基、
    　　　（ｂ）Ｃ１－６アルコキシ基、
    　　　（ｃ）カルボキシ基、
    　　　（ｄ）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
    　　　（ｅ）Ｃ６－１０アリール基、
    　　　（ｆ）Ｃ６－１０アリールオキシ基、
    　　　（ｇ）Ｃ１－６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
    　　　（ｈ）Ｃ１－６アルキル基で置換されていてもよい５または６員の不飽和複素環基、および
    　　　（ｉ）５または６員の飽和複素環基
    から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
    （３）Ｃ１－６アルコキシ基、
    （４）Ｃ６－１０アリール基、または
    （５）（ａ）ヒドロキシ基、および
    　　　（ｂ）Ｃ１－６アルコキシ基
    から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員の不飽和複素環基
    であるか、あるいは
    Ｒ５とＲ６は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、
    　　　（ａ）ヒドロキシ基、
    　　　（ｂ）Ｃ１－６アルキル基、
    　　　（ｃ）Ｃ１－６アルコキシ基、および
    　　　（ｄ）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基
    から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員の環状アミン（該環は、５または６員の不飽和複素環と縮合していてもよい。）を形成し；
    Ｒ７は、
    （１）水素原子、または
    （２）（ａ）ヒドロキシ基、
    　　　（ｂ）Ｃ１－６アルコキシ基、および
    　　　（ｃ）Ｃ１－６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
    から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基であり、かつ
    Ｒ８は、
    （１）（ａ）ヒドロキシ基、
    　　　（ｂ）Ｃ６－１０アリール基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
    　　　（ｃ）Ｃ１－６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基、
    　　　（ｄ）Ｃ６－１０アリール基、
    　　　（ｅ）オキソ基で置換されていてもよい５または６員の不飽和複素環基、
    　　　（ｆ）（ｉ）ヒドロキシ基、
    　　　　　　（ｉｉ）ヒドロキシ基およびＣ１－６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
    　　　　　　（ｉｉｉ）Ｃ１－６アルコキシ基、および
    　　　　　　（ｉｖ）オキソ基
    から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし８員の飽和複素環基、
    　　　（ｇ）Ｃ３－６シクロアルキルオキシ基、
    　　　（ｈ）Ｃ６－１０アリールオキシ基、
    　　　（ｉ）５または６員の不飽和複素環オキシ基、
    　　　（ｊ）５または６員の飽和複素環オキシ基、および
    　　　（ｋ）（ｉ）ヒドロキシ基、カルボキシ基およびカルボキシ－Ｃ１－６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
    　　　　　　（ｉｉ）ヒドロキシ基およびＣ１－６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基、
    　　　　　　（ｉｉｉ）Ｃ６－１０アリール基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基、および
    　　　　　　（ｉｖ）Ｃ１－６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル－カルボニル基
    から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
    から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
    （２）Ｃ６－１０アリール基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
    （３）（ａ）ヒドロキシ基、および
    　　　（ｂ）Ｃ１－６アルコキシ基
    から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基、
    （４）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基で置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、
    （５）Ｃ６－１０アリール基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
    （６）Ｃ１－６アルキル基で置換されていてもよい５または６員の不飽和複素環基、
    （７）（ａ）Ｃ１－６アルキル基、
    　　　（ｂ）Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、および
    　　　（ｃ）オキソ基
    から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員の飽和複素環基、
    （８）Ｃ３－６シクロアルキルオキシ基、または
    （９）Ｃ６－１０アリール－カルボニル基
    であるか、あるいは
    Ｒ７とＲ８は、それらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、
    　　　（ａ）ヒドロキシ基、
    　　　（ｂ）ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
    　　　（ｃ）Ｃ１－６アルコキシ基、および
    　　　（ｄ）Ｃ３－６シクロアルキル基
    から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい、オキソ基で置換された５または６員の環状アミンを形成する。｝
  2. 　下記一般式［Ｉ－ａ］で表される化合物またはその医薬上許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    {式中、
    Ｒ１は、
    （１）水素原子、
    （２）ヒドロキシ基、または
    （３）Ｃ６－１０アリール基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基であり；
    Ｒ２およびＲ３は、同一または異なって、それぞれ
    （１）水素原子、または
    （２）（ａ）ヒドロキシ基、および
    　　　（ｂ）Ｃ１－６アルコキシ基
    から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基であり；
    Ｒ７’は、
    　　　（ａ）ヒドロキシ基、
    　　　（ｂ）Ｃ１－６アルコキシ基、および
    　　　（ｃ）Ｃ１－６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
    から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基であり、かつ
    Ｒ８は、
    （１）（ａ）ヒドロキシ基、
    　　　（ｂ）Ｃ６－１０アリール基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
    　　　（ｃ）Ｃ１－６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基、
    　　　（ｄ）Ｃ６－１０アリール基、
    　　　（ｅ）オキソ基で置換されていてもよい５または６員の不飽和複素環基、
    　　　（ｆ）（ｉ）ヒドロキシ基、
    　　　　　　（ｉｉ）ヒドロキシ基およびＣ１－６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
    　　　　　　（ｉｉｉ）Ｃ１－６アルコキシ基、および
    　　　　　　（ｉｖ）オキソ基
    から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし８員の飽和複素環基、
    　　　（ｇ）Ｃ３－６シクロアルキルオキシ基、
    　　　（ｈ）Ｃ６－１０アリールオキシ基、
    　　　（ｉ）５または６員の不飽和複素環オキシ基、
    　　　（ｊ）５または６員の飽和複素環オキシ基、および
    　　　（ｋ）（ｉ）ヒドロキシ基、カルボキシ基およびカルボキシ－Ｃ１－６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
    　　　　　　（ｉｉ）ヒドロキシ基およびＣ１－６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基、
    　　　　　　（ｉｉｉ）Ｃ６－１０アリール基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基、および
    　　　　　　（ｉｖ）Ｃ１－６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル－カルボニル基
    から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
    から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
    （２）Ｃ６－１０アリール基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
    （３）（ａ）ヒドロキシ基、および
    　　　（ｂ）Ｃ１－６アルコキシ基
    から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基、
    （４）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基で置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、
    （５）Ｃ６－１０アリール基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
    （６）Ｃ１－６アルキル基で置換されていてもよい５または６員の不飽和複素環基、
    （７）（ａ）Ｃ１－６アルキル基、
    　　　（ｂ）Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、および
    　　　（ｃ）オキソ基
    から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員の飽和複素環基、
    （８）Ｃ３－６シクロアルキルオキシ基、または
    （９）Ｃ６－１０アリール－カルボニル基
    であるか、あるいは
    Ｒ７’とＲ８は、それらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、
    　　　（ａ）ヒドロキシ基、
    　　　（ｂ）ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
    　　　（ｃ）Ｃ１－６アルコキシ基、および
    　　　（ｄ）Ｃ３－６シクロアルキル基
    から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい、オキソ基で置換された５または６員の環状アミンを形成する。｝
  3. 　Ｒ１が水素原子であり；
    Ｒ２およびＲ３が、同一または異なって、それぞれＣ１－６アルキル基である、請求項２に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  4. 　Ｒ７’がＣ１－６アルキル基であり；
    Ｒ８が、
    　　　（ａ）ヒドロキシ基、
    　　　（ｂ）Ｃ６－１０アリール基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
    　　　（ｃ）Ｃ１－６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基、
    　　　（ｄ）Ｃ６－１０アリール基、
    　　　（ｅ）オキソ基で置換されていてもよい５または６員の不飽和複素環基、
    　　　（ｆ）（ｉ）ヒドロキシ基、
    　　　　　　（ｉｉ）ヒドロキシ基およびＣ１－６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
    　　　　　　（ｉｉｉ）Ｃ１－６アルコキシ基、および
    　　　　　　（ｉｖ）オキソ基
    から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし８員の飽和複素環基、
    　　　（ｇ）Ｃ３－６シクロアルキルオキシ基、
    　　　（ｈ）Ｃ６－１０アリールオキシ基、
    　　　（ｉ）５または６員の不飽和複素環オキシ基、
    　　　（ｊ）５または６員の飽和複素環オキシ基、および
    　　　（ｋ）（ｉ）ヒドロキシ基、カルボキシ基およびカルボキシ－Ｃ１－６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
    　　　　　　（ｉｉ）ヒドロキシ基およびＣ１－６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基、
    　　　　　　（ｉｉｉ）Ｃ６－１０アリール基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基、および
    　　　　　　（ｉｖ）Ｃ１－６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル－カルボニル基
    から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
    から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されたＣ１－６アルキル基である、請求項３に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  5. 下記式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000007
    から選ばれる化合物またはその医薬上許容される塩。
  6. 　請求項１乃至５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、及び医薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
  7. 　請求項１乃至５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を含む、ＩＴＫ阻害剤。
  8. 　請求項１乃至５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を含む、炎症性疾患の治療または予防剤。
  9. 　炎症性疾患が関節リウマチである、請求項８に記載の治療または予防剤。
  10. 　請求項１乃至５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を含む、アレルギー性疾患の治療または予防剤。
  11. 　請求項１乃至５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を含む、自己免疫疾患の治療または予防剤。
  12. 　自己免疫疾患が関節リウマチである、請求項１１に記載の治療または予防剤。
  13. 　請求項１乃至５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を含む、移植における拒絶反応の抑制剤。
  14. 　哺乳動物に対し、医薬上有効量の、請求項１乃至５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む、当該哺乳動物におけるＩＴＫ阻害方法。
  15. 　哺乳動物に対し、医薬上有効量の、請求項１乃至５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む、当該哺乳動物における炎症性疾患の治療または予防方法。
  16. 　炎症性疾患が関節リウマチである、請求項１５に記載の治療または予防方法。
  17. 　哺乳動物に対し、医薬上有効量の、請求項１乃至５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む、当該哺乳動物におけるアレルギー性疾患の治療または予防方法。
  18. 　哺乳動物に対し、医薬上有効量の、請求項１乃至５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む、当該哺乳動物における自己免疫疾患の治療または予防方法。
  19. 　自己免疫疾患が関節リウマチである、請求項１８に記載の治療または予防方法。
  20. 　哺乳動物に対し、医薬上有効量の、請求項１乃至５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む、当該哺乳動物における移植における拒絶反応の抑制方法。
  21. 　炎症性疾患の治療または予防剤を製造するための、請求項１乃至５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
  22. 　炎症性疾患が関節リウマチである、請求項２１に記載の使用。
  23. 　アレルギー性疾患の治療または予防剤を製造するための、請求項１乃至５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
  24. 　自己免疫疾患の治療または予防剤を製造するための、請求項１乃至５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
  25. 　自己免疫疾患が関節リウマチである、請求項２４に記載の使用。
  26. 　移植における拒絶反応の抑制剤を製造するための、請求項１乃至５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
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