WO2010143664A1 - 4環性化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
ALKの遺伝子異常(転座、点変異および遺伝子増幅)の結果、他の遺伝子と融合した異常キナーゼの生成を引き起こし、癌化に関与することが報告されている。
例えば、肺がんでは、ALKが染色体の転座により細胞内骨格たんぱく質EML4と結合して、活性型チロシンキナーゼ活性をもつEML4-ALKを生成し、癌化能を得る(非特許文献1)。また、ALKの転座による異常キナーゼの生成は、全身性anaplastic large cell lymphoma (ALCL)およびinflammatory myofibroblastic tumors (IMTs)(非特許文献3、非特許文献4)、食道癌(非特許文献5)においても報告され、神経芽腫は、ALKの活性型点変異(約10%)や遺伝子増幅に起因することが明らかにされた(非特許文献6、非特許文献7)。
一方、ALKのリガンドであるpleiotrophin(PTN)やmidkine(MK)(非特許文献8、非特許文献9)によって活性化される癌も報告されている。
さらに、ALKのノックアウトマウスの解析から、ALK阻害物質が抗うつや認知機能障害の予防あるいは治療薬として有用であることが示唆されている(非特許文献10、特許文献1)。
従って、ALK阻害作用を有する化合物は癌、うつ、認知機能障害等の予防および治療に極めて有用である。
また、抗腫瘍活性を示す4環性化合物として、エリプチシンのようなカルバゾール構造を含む4環性化合物が知られている。
しかし、その作用機構はDNAとの相互作用により細胞毒性を示すものであり(非特許文献15)、これら4環性化合物とのALK阻害活性の有無に関する報告は全くなされていない。
[式中、
A1、A2、A3、A4、A7、A8、A9およびA10は、全てCであるか、A2、A3、A4、A7、A8またはA9のうち、いずれか1つがNであり(但し、Nの場合は置換基を有さない)、それ以外はCであり、
A5は、NR5、O、Sから選択され、
R1およびR10はそれぞれ独立して、[1]水素原子,[2]シアノ基,[3]ハロゲン原子または[4]4~10員ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基を示し;
R2は、
(1)水素原子,
(2)C1-8アルキル基,
(3)C2-8アルケニル基,
(4)C2-8アルキニル基,
(5)シアノ基,
(6)ハロゲン原子,
(7)C1-8アルキルスルホニル基で置換されていてもよい(C1-8アルキル)m2-アミノ基,
m2:0~2,および
(8)ニトロ基
から選択され;
R3は、
(1)水素原子,
(2)[1]ハロゲン原子,[2]水酸基または[3]C1-8アルコキシ基で置換されていてもよいC1-8アルキル基,
(3)C6-10アリール基,
(4)シアノ基,
(5)C6-10アリール基で置換されていてもよいC1-8アルカノイル基,
(6)1以上のR3Aで置換されていてもよい(C1-8アルキル)m3a-アミノカルボニル基,
R3A:[1]C6-10アリール基,[2]C1-8アルコキシ基,[3]5~14員ヘテロアリール基,または[4]C6-10アリールスルホニル基,
m3a:0~2,
(7)ヒドロキシカルボニル基,
(8)[1]水酸基または[2]C1-8アルコキシ基で置換されていてもよいC1-8アルコキシカルボニル基,
(9)ハロゲン原子,
(10)C6-10アリール基で置換されていてもよい(C1-8アルキル)m3b-アミノ基,
m3b:0~2,
(11)[1]C6-10アリール基または[2]C6-10アリールオキシ基で置換されていてもよいC1-8アルキルカルボニル(C0-8アルキル)アミノ基,
(12)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-8アルキル基で置換されていてもよいC6-10アリールカルボニル(C0-8アルキル)アミノ基,
(13)C6-10アリール基で置換されていてもよい(C1-8アルキル)m3c-アミノカルボニル(C0-8アルキル)アミノ基,
m3c:0~2,
(14)ニトロ基,
(15)水酸基,
(16)1以上のR3Bで置換されていてもよいC1-8アルコキシ基,
R3B:[1]水酸基,[2]C1-8アルコキシ基,[3]C6-10アリール(C0-8アルキル)アミノカルボニル基,[4](C1-8アルキル)m3d-アミノ基,または[5]ハロゲン原子,
m3d:0~2,
(17)4~10員ヘテロシクロアルキルオキシ基,
(18)5~14員ヘテロアリールオキシ基,
(19)C6-10アリール基で置換されていてもよい(C1-8アルキル)m3e-アミノカルボニルオキシ基
m3e:0~2,
(20)4~10員含窒素ヘテロシクロアルキルカルボニル基,
(21)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-8アルキルスルホニルオキシ基,
(22)C1-8アルキルチオ基,
(23)C6-10アリール基で置換されていてもよいC1-8アルキルスルホニル基,
(24)C1-8アルコキシ基で置換されていてもよいC1-8アルキル基で置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール基,
(25)C1-8アルコキシ基で置換されていてもよいC1-8アルコキシカルボニル(C0-8アルキル)アミノ基,
(26)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-8アルキル基で置換されていてもよいC6-10アリールオキシカルボニル(C0-8アルキル)アミノ基,
(27)1以上のR3Cで置換されていてもよいC6-10アリール(C0-8アルキル)アミノカルボニル(C0-8アルキル)アミノ基,
R3C:[1]ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-8アルキル基,または[2]C1-8アルコキシ基,
(28)C3-8シクロアルキル(C0-8アルキル)アミノカルボニルオキシ基,および
(29)[1]C1-8アルキル基および[2]C1-8アルコキシ基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよいC6-10アリール(C0-8アルキル)アミノカルボニルオキシ基
から選択され;
R4は、
(1)水素原子,
(2)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-8アルキル基,
(3)C2-8アルケニル基,
(4)C2-8アルキニル基,
(5)C3-8シクロアルキル基,
(6)シアノ基,
(7)アミノカルボニル基,
(8)(C1-8アルキル)m4a-アミノカルボニル基,
m4a:1~2,
(9)ヒドロキシカルボニル基,
(10)C1-8アルコキシカルボニル基,
(11)ハロゲン原子,
(12)(C1-8アルキル)m4b-アミノ基,
m4b:0~2,
(13)水酸基,および
(14)水酸基で置換されていてもよいC1-8アルコキシ基
から選択され;
R5は、
(1)水素原子,
(2)1以上のR5Aで置換されていてもよいC1-8アルキル基,
R5A:[1]ヒドロキシカルボニル基,[2]C1-8アルコキシカルボニル基,[3]水酸基,[4]C1-8アルコキシ基,[5](C1-8アルキル)m5-アミノ基,[6]C6-10アリール基,または[7]C1-8アルキルチオ基,
m5:0~2,
(3)C2-8アルケニル基,
(4)C2-8アルキニル基,
(5)C3-8シクロアルキル基,および
(6)C1-8アルキルスルホニル基;
R6およびR6’はそれぞれ独立して、
(1)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-8アルキル基,
(2)C2-8アルケニル基,および
(3)C2-8アルキニル基;
から選択されるか、または、R6およびR6’が結合する炭素原子と一体となって、
(4)C3-8シクロアルキル基,または、
(5)C1-8アルキル基で置換されていてもよいC1-8アルキルC6-10アリールスルホニル基で置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基
を形成し;
R7は、
(1)水素原子,
(2)ハロゲン原子,
(3)1以上のR7Aで置換されていてもよいC1-8アルコキシ基,
R7A:[1](C1-8アルキル)m7a-アミノ基,[2]ヒドロキシ,[3]C1-8アルキル基で置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基,
m7a:0~2,
(4)C1-8アルキルスルホニル基,
(5)ニトロ基,および
(6)ヒドロキシ基
から選択され;
R8は、
(1)水素原子,
(2)1以上のR8Aで置換されていてもよいC1-8アルキル基,
R8A:[1]1以上のR8A1で置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基,[2]ハロゲン原子により置換されていてもよい(C1-8アルキル)m8a-アミノ基,または[3]水酸基:,
m8a:0~2,
R8A1:[1]C1-8アルキル基,[2]C1-8アルキルスルホニル基,[3](C1-8アルキル)m8b-アミノスルホニル基,[4]オキソ基,[5]C1-8アルコキシカルボニル,または[6]C1-8アルコキシカルボニル(C0-8アルキル)アミノスルホニル,
m8b:0~2,
(3)C2-8アルケニル基,
(4)1以上のR8Bで置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基,
R8B:
<1> 1以上のR8B1で置換されていてもよいC1-8アルキル基,
<2> C2-8アルケニル基,
<3> C2-8アルキニル基,
<4> [1]シアノ基または[2]C1-8アルキル基で置換されていてもよいC3-8シクロアルキル基,
<5> 1以上のR8B2で置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基,
<6> [1]C1-8アルコキシ基および[2]C3-8シクロアルキル基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよいC1-8アルコキシ基,
<7> C1-8アルコキシカルボニル基,
<8> C1-8アルキルスルホニル基,
<9> 5~14員ヘテロアリールスルホニル基,
<10> オキソ基,
<11> シアノ基,
<12> 1以上のR8B3で置換されていてもよいC1-8アルカノイル基,
<13> C3-8シクロアルキルカルボニル基,
<14> (C1-8アルキル)m8c-アミノスルホニル基,
<15> C1-8アルキルスルホニル(C0-8アルキル)アミノ基,
<16> 1以上のR8B4で置換されていてもよい(C1-8アルキル)m8d-アミノ基,
<17> 水酸基,
<18> (C1-8アルキル)m8e-アミノカルボニル基,または、
<19> C1-8アルコキシカルボニル(C0-8アルキル)アミノ基
m8c:0~2、
m8d:0~2、
m8e:0~2、
R8B1:[1]C3-8シクロアルキル基,[2]水酸基,または[3]C1-8アルコキシ基,
R8B2:[1]ハロゲン原子,[2]C1-8アルキル基,[3]オキソ基,[4]水酸基,または[5]重水素,
R8B3:(C1-8アルキル)m8f-アミノ基,
m8f:0~2,
R8B4:[1]C3-8シクロアルキル基,または[2]水酸基,
(5)C1-8アルキル基で置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール基,
(6)1以上のR8Cで置換されていてもよい(C1-8アルキル)m8g-アミノカルボニル基,
m8g:0~2,
R8C:[1]水酸基,[2]<1>(C1-8アルキル)m8i-アミノスルホニル基,<2>C1-8アルキルスルホニル基,<3>C1-8アルコキシカルボニル基および<4>C1-8アルコキシカルボニル(C0-8アルキル)アミノスルホニル基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよい(C1-8アルキル)m8h-アミノ基,[3]C1-8アルキルスルホニル基,または[4]水酸基で置換されていてもよいC1-8アルコキシ基,
m8h:0~2,
m8i:0~2,
(7)オキソ基で置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル(C0-8アルキル)アミノカルボニル基,
(8)1以上のR8Dで置換されていてもよい4~10員含窒素ヘテロシクロアルキルカルボニル基,
R8D:[1]1以上のR8D1で置換されていてもよいC1-8アルキル基,[2]水酸基,[3]C1-8アルキルスルホニル基,または[4]C1-8アルコキシカルボニル基,
R8D1:[1]水酸基,または[2]C1-8アルコキシ基,
(9)ヒドロキシカルボニル基,
(10)水酸基で置換されていてもよいC0-8アルコキシ(C0-8アルキル)アミノカルボニル基,
(11)ハロゲン原子,
(12)1以上のR8Hで置換されていてもよい(C1-8アルキル)m8j-アミノ基,
m8j:0~2,
R8H:[1]水酸基,または[2]4~10員ヘテロシクロアルキル基,
(13)ヒドロキシ基,
(14)1以上のR8Eで置換されていてもよいC1-8アルコキシ基,
R8E:
<1> 水酸基,
<2> ハロゲン原子,
<3> ヒドロキシカルボニル基,
<4> C1-8アルコキシカルボニル基,
<5> 1以上のR8E1で置換されていてもよい4~10員含窒素ヘテロシクロアルキルカルボニル基,
<6> 1以上のR8E2で置換されていてもよい(C1-8アルキル)m8k1-アミノ基,
m8k1:0~2,
<7> 1以上のR8E3で置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基,
<8> 5~14員ヘテロアリール基,
<9> 1以上のR8E6で置換されていてもよい(C1-8アルキル)m8k2-アミノカルボニル基,
m8k2:0~2,
<10> 1以上のR8E7で置換されていてもよいC1-8アルコキシ基,
<11> C1-8アルキルチオ基,
<12> C1-8アルキルスルフィニル基,
<13> C1-8アルキルスルホニル基,
R8E1:
<1> C1-8アルコキシカルボニル基,
<2> C1-8アルカノイル基,
<3> C1-8アルキルスルホニル基,
<4> (C1-8アルキル)m8k3-アミノスルホニル基,
m8k3:0~2,または、
<5> 4~10員ヘテロシクロアルキル基,
R8E2:
<1> 水酸基,
<2> ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-8アルコキシカルボニル基,
<3> 水酸基で置換されていてもよいC1-8アルキル基で置換されていてもよいC3-8シクロアルキル基,
<4> [1](C1-8アルキル)m8k4-アミノ基および[2]ハロゲン原子からなる群より選択される置換基により置換されていてもよいC1-8アルカノイル基,
m8k4:0~2,
<5> (C1-8アルキル)m8k5-アミノカルボニル基,
m8k5:0~2,
<6> C1-8アルキルスルホニル基,
<7> C1-8アルキル基で置換されていてもよい4~10員含窒素ヘテロシクロアルキルスルホニル基,
<8> C1-8アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい(C1-8アルキル)m8k6-アミノスルホニル基,
m8k6:0~2,または、
R8E3:
<1> [1]水酸基および[2]C1-8アルキルカルボニルオキシ基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよいC1-8アルキル基,
<2> C1-8アルキルカルボニルオキシ基,
<3> 水酸基,
<4> C3-8シクロアルキル基,
<5> C1-8アルコキシ基,
<6> C1-8アルコキシカルボニル基,
<7> C1-8アルキルスルホニル基,
<8> (C1-8アルキル)m8k8-アミノカルボニル基
m8k8:0~2,
<9> 水酸基で置換されていてもよいC1-8アルカノイル基,
<10> オキソ基,または、
<11> [1]C1-8アルカノイル基,[2]C1-8アルコキシカルボニル基および[3]C1-8アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基,
R8E6:
<1> C2-8アルケニルカルボニルオキシ基,
<2> 水酸基,
<3> シアノ基,
<4> 水酸基で置換されていてもよい(C1-8アルキル)m8k9-アミノ基
m8k9:0~2,
<5> 水酸基で置換されていてもよいC1-8アルコキシ基,
<6> C1-8アルキルカルボニルオキシ基,
<7> C1-8アルキル基で置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基,または、
<8> 5~14員ヘテロアリール基,
R8E7:
<1> 水酸基,または、
<2> 水酸基で置換されていてもよいC1-8アルコキシ基,
(15)1以上のR8Fで置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキルオキシ基,
R8F:
<1> 1以上のR8F1で置換されていてもよいC1-8アルキル基,
<2> C3-8シクロアルキル基,
<3> ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-8アルカノイル基,
<4> C1-8アルキルカルボニルオキシ基,
<5> C1-8アルコキシカルボニル基,
<6> 1以上のR8F2で置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基,
<7> C1-8アルキルスルホニル基,
<8> 水酸基,または、
[9]C6-10アリール基,
R8F1:[1]水酸基,[2]C1-8アルコキシ基,または[3]ハロゲン原子,
R8F2:[1]4~10員ヘテロシクロアルキル基,[2]C1-8アルコキシカルボニル基,または[3]C1-8アルキルスルホニル基,
(16)5~14員ヘテロアリールオキシ基,
(17)4~10員ヘテロシクロアルキルカルボニルオキシ基,
(18)(C1-8アルキル)m8l1-アミノスルホニルオキシ基,
m8l1:0~2,
(19)[1](C1-8アルキル)m8l2-アミノ基,[2]水酸基または[3]ヒドロキシカルボニル基で置換されていてもよいC1-8アルキルチオ基,
m8l2:0~2,
(20)1以上のR8Gで置換されていてもよいC1-8アルキルスルホニル基,
R8G:[1]ヒドロキシカルボニル基,[2]水酸基,または[3](C1-8アルキル)m8l3-アミノ基,
m8l3:0~2,
(21)C1-8アルキル基で置換されていてもよい4~10員含窒素ヘテロシクロアルキルスルホニルオキシ基,
(22)C2-8アルケニルオキシ基,および
(23)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-8アルキルスルホニルオキシ基
から選択され;
R9は、
(1)水素原子,
(2)1以上のR9Aで置換されていてもよいC1-8アルキル基,
R9A:[1]C3-8シクロアルキル基,[2]1以上のR9A1で置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基,[3]水酸基,[4]C1-8アルコキシ基,または[5]ヒドロキシカルボニル基,
R9A1:[1]C1-8アルキル基,[2]C3-8シクロアルキル基,または[3]4~10員ヘテロシクロアルキル基,
(3)1以上のR9Bで置換されていてもよいC2-8アルケニル基,
R9B:[1](C1-8アルキル)m9a-アミノ基,[2]1以上のR9B1で置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基,
R9B1:[1]C3-8シクロアルキル基,または[2]4~10員ヘテロシクロアルキル基,
m9a:0~2,
(4)1以上のR9Cで置換されていてもよいC2-8アルキニル基,
R9C:[1]C1-8アルコキシ基,[2]C6-10アリール基で置換されていてもよい(C1-8アルキル)m9b-アミノ基,[3]1以上のR9C1で置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基,[4]C3-8シクロアルキル基,[5]水酸基,[6]ヒドロキシカルボニル基,または[7]C1-8アルキルオキシカルボニル基,
m9b:0~2,
R9C1:[1]C3-8シクロアルキル基,[2]4~10員ヘテロシクロアルキル基,または[3]オキソ基,
(5)C3-8シクロアルキル基,
(6)1以上のR9Dで置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基,
R9D:[1]4~10員ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよいC1-8アルキル基,[2]C3-8シクロアルキル基,[3]4~10員ヘテロシクロアルキル基,または[4]C1-6アルキルスルホニル基,または[5]C1-8アルコキシカルボニル基,
(7)1以上のR9Eで置換されていてもよいC6-10アリール基,
R9E:[1]ハロゲン原子,[2]水酸基,[3]ヒドロキシカルボニル基,または[4]水酸基で置換されていてもよいC1-8アルキル基,または[5]C1-8アルコキシ基,
(8)C1-8アルキル基で置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール基,
(9)シアノ基,
(10)C1-8アルカノイル基,
(11)C1-8アルキル基で置換されていてもよい4~10員含窒素ヘテロシクロアルキルカルボニル基,
(12)ハロゲン原子,
(13)1以上のR9Fで置換されていてもよい(C1-8アルキル)m9c-アミノ基,
m9c:0~2,
(14)(C1-8アルキル)m9d-アミノ基で置換されていてもよいC1-8アルキルカルボニル(C0-8アルキル)アミノ基,
m9d:0~2,
(15)C1-8アルキルスルホニル(C0-8アルキル)アミノ基,
(16)(C1-8アルキル)m9e-アミノスルホニル(C0-8アルキル)アミノ基,
m9e:0~2,
(17)ニトロ基,
(18)水酸基,
(19)1以上のR9Gで置換されていてもよいC1-8アルコキシ基,
R9G:[1]水酸基,[2]ヒドロキシカルボニル基,[3]C1-8アルコキシ基で置換されていてもよいC6-10アリール基,[4](C1-8アルキル)m9g1-アミノ基,[5]1以上のR9G1で置換されていてもよいC1-8アルコキシ基,[6]5~14員ヘテロアリール基,または[7]C1-8アルキル基で置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキルオキシ基,
m9g1:0~2,
R9G1:[1]C1-8アルコキシ基,または[2]ヒドロキシカルボニル基,
(20)[1]4~10員ヘテロシクロアルキル基または[2]C1-8アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキルオキシ基,
(21)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-8アルキルスルホニルオキシ基,
(22)(C1-8アルキル)m9f-アミノ基で置換されていてもよいC1-8アルキルチオ基,
m9f:0~2,
(23)(C1-8アルキル)m9g-アミノ基で置換されていてもよいC1-8アルキルスルホニル基,
m9g:0~2,
(24)(C1-8アルキル)m9h-アミノスルホニル基,
m9h:0~2,
(25)C1-8アルキル基で置換されていてもよい4~10員含窒素ヘテロシクロアルキルスルホニル基,および
(26)ヒドロキシカルボニル基
から選択される。]。
〔3〕A5がNR5であり、R5が水素原子である、前記〔1〕の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
〔4〕A1、A2、A3、A4、A7、A8、A9およびA10が全て炭素原子である、前記〔1〕の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
A1,A2,A3,A4,A7,A8,A9およびA10は全てCであるか,またはA2,A3,A4,A7,A8およびA9のうち、いずれか1つがNであり(但し、Nの場合は置換基を有さない)、それ以外はCであり;
A5はNR5,OおよびSから選択され;
R1は[1]水素原子,[2]シアノ基,または[3]ハロゲン原子を示し;
R2は、
(1)水素原子,
(2)C1-8アルキル基,
(3)シアノ基,
(4)ハロゲン原子,および
(5)C1-8アルキルスルホニル基で置換されていてもよい(C1-8アルキル)m2-アミノ基,
m2:0~2
から選択され;
R3は、
(1)水素原子,
(2)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-8アルキル基,
(3)シアノ基,
(4)1以上のR3Aで置換されていてもよい(C1-8アルキル)m3a-アミノカルボニル基,
R3A:[1]C6-10アリール基,[2]C1-8アルコキシ基,[3]5~14員ヘテロアリール基,または[4]C6-10アリールスルホニル基,
m3a:0~2,
(5)ヒドロキシカルボニル基,
(6)水酸基で置換されていてもよいC1-8アルコキシカルボニル基,
(7)ハロゲン原子,
(8)C6-10アリール基で置換されていてもよい(C1-8アルキル)m3b-アミノ基,
m3b:0~2,
(9)[1]C6-10アリール基または[2]C6-10アリールオキシ基で置換されていてもよいC1-8アルキルカルボニル(C0-8アルキル)アミノ基,
(10)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-8アルキル基で置換されていてもよいC6-10アリールカルボニル(C0-8アルキル)アミノ基,
(11)ニトロ基,
(12)水酸基,
(13)1以上のR3Bで置換されていてもよいC1-8アルコキシ基,
R3B:[1]水酸基,[2]C1-8アルコキシ基,[3]C6-10アリール(C0-8アルキル)アミノカルボニル基,[4](C1-8アルキル)m3d-アミノ基,または[5]ハロゲン原子,
m3d:0~2,
(14)4~10員ヘテロシクロアルキルオキシ基,
(15)5~14員ヘテロアリールオキシ基,
(16)C6-10アリール基で置換されていてもよい(C1-8アルキル)m3e-アミノカルボニルオキシ基,
m3e:0~2,
(17)4~10員含窒素ヘテロシクロアルキルカルボニル基,
(18)C1-8アルキルチオ基,
(19)C1-8アルコキシ基で置換されていてもよいC1-8アルキル基で置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール基,
(20)C1-8アルコキシ基で置換されていてもよいC1-8アルコキシlカルボニル(C0-8アルキル)アミノ基,
(21)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-8アルキル基で置換されていてもよいC6-10アリールオキシカルボニル(C0-8アルキル)アミノ基,
(22)C1-8アルコキシ基で置換されていてもよいC6-10アリール(C0-8アルキル)アミノカルボニル(C0-8アルキル)アミノ基,
(23)C3-8シクロアルキル(C0-8アルキル)アミノカルボニルオキシ基,および
(24)[1]C1-8アルキル基および[2]C1-8アルコキシ基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよいC6-10アリール(C0-8アルキル)アミノカルボニルオキシ基
から選択され;
R4は、
(1)水素原子,
(2)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-8アルキル基,
(3)C3-8シクロアルキル基,
(4)シアノ基,
(5)アミノカルボニル基,
(6)ヒドロキシカルボニル基,
(7)ハロゲン原子,
(8)(C1-8アルキル)m4b-アミノ基,
m4b:0~2,
(9)水酸基,および
(10)水酸基で置換されていてもよいC1-8アルコキシ基
から選択され;
R5は、
(1)水素原子,
(2)1以上のR5Aで置換されていてもよいC1-8アルキル基,
R5A:[1]ヒドロキシカルボニル基,[2]C1-8アルコキシカルボニル基,[3]水酸基,[4]C1-8アルコキシ基,[5](C1-8アルキル)m5-アミノ基,または[6]C1-8アルキルチオ基,
m5:0~2,および
(3)C1-8アルキルスルホニル基
から選択され;
R6およびR6’はそれぞれ独立して
(1)C1-8アルキル基であるか,または、
R6およびR6’が結合する炭素原子と一体となって、
(2)C3-8シクロアルキル基,または
(3)4~10員ヘテロシクロアルキル基
を形成し;
R7は、
(1)水素原子,
(2)ハロゲン原子,および
(3)1以上のR7Aで置換されていてもよいC1-8アルコキシ基
R7A:[1](C1-8アルキル)m7a-アミノ基,または[2]水酸基,
m7a:0~2
から選択され;
R8は、
(1)水素原子,
(2)1以上のR8Aで置換されていてもよいC1-8アルキル基,
R8A:[1]1以上のR8A1で置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基,[2]ハロゲン原子により置換されていてもよい(C1-8アルキル)m8a-アミノ基,または[3]水酸基,
m8a:0~2,
R8A1:[1]C1-8アルキル基,[2]C1-8アルキルスルホニル基,[3](C1-8アルキル)m8b-アミノスルホニル基,または[4]オキソ基,
m8b:0~2,
(3)C2-8アルケニル基,
(4)1以上のR8Bで置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基,
R8B:
<1> 1以上のR8B1で置換されていてもよいC1-8アルキル基,
<2> C2-8アルキニル基,
<3> [1]シアノ基または[2]C1-8アルキル基で置換されていてもよいC3-8シクロアルキル基,
<4> 1以上のR8B2で置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基,
<5> [1]C1-8アルコキシ基および[2]C3-8シクロアルキル基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよいC1-8アルコキシ基,
<6> C1-8アルキルスルホニル基,
<7> オキソ基,
<8> シアノ基,
<9> 1以上のR8B3で置換されていてもよいC1-8アルカノイル基,
<10> C3-8シクロアルキルカルボニル基,
<11> (C1-8アルキル)m8c-アミノスルホニル基,
<12> C1-8アルキルスルホニル(C0-8アルキル)アミノ基,
<13> 1以上のR8B4で置換されていてもよい(C1-8アルキル)m8d-アミノ基,
<14> 水酸基,または、
<15> (C1-8アルキル)m8e-アミノカルボニル基,
m8c:0~2,
m8d:0~2,
m8e:0~2,
R8B1:[1]C3-8シクロアルキル基,[2]水酸基,または[3]C1-8アルコキシ基で置換されていてもよいC1-8アルコキシ基,
R8B2:[1]ハロゲン原子,[2]C1-8アルキル基,[3]オキソ基,または[4]水酸基,
R8B3:(C1-8アルキル)m8f-アミノ基,
m8f:0~2,
R8B4:[1]C3-8シクロアルキル基,または[2]水酸基,
(5)C1-8アルキル基で置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール基,
(6)1以上のR8Cで置換されていてもよい(C1-8アルキル)m8g-アミノカルボニル基,
m8g:0~2,
R8C:[1]水酸基,[2]<1>(C1-8アルキル)m8i-アミノスルホニル基および<2>C1-8アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよい(C1-8アルキル)m8h-アミノ基,または[3]C1-8アルキルスルホニル基,
m8h:0~2,
m8i:0~2,
(7)4~10員ヘテロシクロアルキル(C0-8アルキル)アミノカルボニル基(オキソ基で置換されていてもよい:,
(8)(1以上のR8Dで置換されていてもよい4~10員含窒素ヘテロシクロアルキルカルボニル基:,
R8D:[1]1以上のR8D1で置換されていてもよいC1-8アルキル基,[2]水酸基,または[3]C1-8アルキルスルホニル基,
R8D1:[1]水酸基,または[2]C1-8アルコキシ基,
(9)ヒドロキシカルボニル基,
(10)水酸基で置換されていてもよいC0-8アルコキシ(C0-8アルキル)アミノカルボニル基,
(11)ハロゲン原子,
(12)4~10員ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい(C1-8アルキル)m8j-アミノ基,
m8j:0~2,
(13)ヒドロキシ基,
(14)1以上のR8Eで置換されていてもよいC1-8アルコキシ基,
R8E:
<1> 水酸基,
<2> C1-8アルコキシカルボニル基,
<3> 1以上のR8E1で置換されていてもよい4~10員含窒素ヘテロシクロアルキルカルボニル基,
<4> 1以上のR8E2で置換されていてもよい(C1-8アルキル)m8k1-アミノ基,
m8k1:0~2,
<5> 1以上のR8E3で置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基,
<6> 5~14員ヘテロアリール基,
<7> 1以上のR8E6で置換されていてもよい(C1-8アルキル)m8k2-アミノカルボニル基
m8k2:0~2,
<8> 1以上のR8E7で置換されていてもよいC1-8アルコキシ基,
<9> C1-8アルキルチオ基,
<10> C1-8アルキルスルフィニル基,または、
<11> C1-8アルキルスルホニル基,
R8E1:
<1> C1-8アルコキシカルボニル基,
<2> C1-8アルカノイル基,
<3> C1-8アルキルスルホニル基,
<4> (C1-8アルキル)m8k3-アミノスルホニル基
m8k3:0~2,または、
<5> 4~10員ヘテロシクロアルキル基,
R8E2:
<1> 水酸基,
<2> C1-8アルコキシカルボニル基,
<3> 水酸基で置換されていてもよいC1-8アルキル基で置換されていてもよいC3-8シクロアルキル基,
<4> [1](C1-8アルキル)m8k4-アミノ基および[2]ハロゲン原子からなる群より選択される置換基により置換されていてもよいC1-8アルカノイル基,
m8k4:0~2,
<5> (C1-8アルキル)m8k5-アミノカルボニル基,
m8k5:0~2,
<6> C1-8アルキルスルホニル基,
<7> C1-8アルキル基で置換されていてもよい4~10員含窒素ヘテロシクロアルキルスルホニル基,
<8> (C1-8アルキル)m8k6-アミノスルホニル基,
m8k6:0~2,または
R8E3:
<1> [1]水酸基および[2]C1-8アルキルカルボニルオキシ基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよいC1-8アルキル基,
<2> 水酸基,
<3> C3-8シクロアルキル基,
<4> C1-8アルキルスルホニル基,
<5> (C1-8アルキル)m8k8-アミノカルボニル基,
m8k8:0~2,
<6> 水酸基で置換されていてもよいC1-8アルカノイル基,
<7> オキソ基,または、
<8> [1]C1-8アルカノイル基,および[2]C1-8アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基,
R8E6:
<1> C2-8アルケニルカルボニルオキシ基,
<2> 水酸基,
<3> シアノ基,
<4> 水酸基で置換されていてもよい(C1-8アルキル)m8k9-アミノ基,
m8k9:0~2,
<5> 水酸基で置換されていてもよいC1-8アルコキシ基,
<6> C1-8アルキル基で置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基,または、
<7> 5~14員ヘテロアリール基,
R8E7:
<1> 水酸基,または、
<2> 水酸基で置換されていてもよいC1-8アルコキシ基,
(15)1以上のR8Fで置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキルオキシ基、
R8F:
<1> 1以上のR8F1で置換されていてもよいC1-8アルキル基,
<2> C3-8シクロアルキル基,
<3> ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-8アルカノイル基,
<4> C1-8アルコキシカルボニル基,
<5> 1以上のR8F2で置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基,
<6> C1-8アルキルスルホニル基,または、
<7> 水酸基,
R8F1:[1]水酸基,[2]C1-8アルコキシ基,または[3]ハロゲン原子,
R8F2:[1]4~10員ヘテロシクロアルキル基,[2]C1-8アルコキシカルボニル基,または[3]C1-8アルキルスルホニル基,
(16)5~14員ヘテロアリールオキシ基,
(17)(C1-8アルキル)m8l1-アミノスルホニルオキシ基,
m8l1:0~2,
(18)(C1-8アルキル)m8l2-アミノ基で置換されていてもよいC1-8アルキルチオ基,
m8l2:0~2,
(19)1以上のR8Gで置換されていてもよいC1-8アルキルスルホニル基,
R8G:[1]ヒドロキシカルボニル基,[2]水酸基,または[3](C1-8アルキル)m8l3-アミノ基,
m8l3:0~2,
(20)C2-8アルケニルオキシ基,および
(21)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-8アルキルスルホニルオキシ基
から選択され;
R9は、
(1)水素原子,
(2)1以上のR9Aで置換されていてもよいC1-8アルキル基,
R9A:[1]C3-8シクロアルキル基,[2]1以上のR9A1で置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基,[3]水酸基,または[4]C1-8アルコキシ基,
R9A1:[1]C1-8アルキル基,[2]C3-8シクロアルキル基,または[3]4~10員ヘテロシクロアルキル基,
(3)C2-8アルケニル基,
(4)1以上のR9Cで置換されていてもよいC2-8アルキニル基,
R9C:[1]C1-8アルコキシ基,[2]C6-10アリール基で置換されていてもよい(C1-8アルキル)m9b-アミノ基,[3]1以上のR9C1で置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基,[4]C3-8シクロアルキル基,[5]水酸基,または[6]ヒドロキシカルボニル基,
m9b:0~2,
R9C1:[1]C3-8シクロアルキル基,[2]4~10員ヘテロシクロアルキル基,または[3]オキソ基,
(5)C3-8シクロアルキル基,
(6)1以上のR9Dで置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基,
R9D:[1]4~10員ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよいC1-8アルキル基,[2]C3-8シクロアルキル基,[3]4~10員ヘテロシクロアルキル基,または[4]C1-6アルキルスルホニル基,
(7)1以上のR9Eで置換されていてもよいC6-10アリール基,
R9E:[1]ハロゲン原子,[2]水酸基,[3]ヒドロキシカルボニル基,または[4]水酸基で置換されていてもよいC1-8アルキル基,
(8)C1-8アルキル基で置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール基,
(9)シアノ基,
(10)C1-8アルカノイル基,
(11)C1-8アルキル基で置換されていてもよい4~10員含窒素ヘテロシクロアルキルカルボニル基,
(12)ハロゲン原子,
(13)(C1-8アルキル)m9c-アミノ基,
m9c:0~2,
(14)(C1-8アルキル)m9d-アミノ基で置換されていてもよいC1-8アルキルカルボニル(C0-8アルキル)アミノ基,
m9d:0~2,
(15)C1-8アルキルスルホニル(C0-8アルキル)アミノ基,
(16)(C1-8アルキル)m9e-アミノスルホニル(C0-8アルキル)アミノ基,
m9e:0~2,
(17)ニトロ基,
(18)水酸基,
(19)1以上のR9Gで置換されていてもよいC1-8アルコキシ基,
R9G:[1]水酸基,[2]ヒドロキシカルボニル基,[3]C1-8アルコキシ基で置換されていてもよいC6-10アリール基,[4](C1-8アルキル)m9g1-アミノ基,[5]1以上のR9G1で置換されていてもよいC1-8アルコキシ基,または[6]5~14員ヘテロアリール基,
m9g1:0~2,
R9G1:[1]C1-8アルコキシ基,または[2]ヒドロキシカルボニル基,
(20)4~10員ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキルオキシ基,
(21)(C1-8アルキル)m9f-アミノ基で置換されていてもよいC1-8アルキルチオ基,
m9f:0~2,
(22)(C1-8アルキル)m9g-アミノ基で置換されていてもよいC1-8アルキルスルホニル基,
m9g:0~2,
(23)(C1-8アルキル)m9h-アミノスルホニル基,
m9h:0~2,および
(24)C1-8アルキル基で置換されていてもよい4~10員含窒素ヘテロシクロアルキルスルホニル基
から選択され;
R10は[1]水素原子,または[2]4~10員ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基を示す、請求項1に記載の化合物またはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔6〕9-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル;
6,6-ジメチル-8-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-11-オキソ-9-プロプ-1-イニル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル;
9-シクロプロピルエチニル-6,6-ジメチル-8-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル;
6,6-ジメチル-8-(1-オキセタン-3-イル-ピペリジン-4-イル)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル;
9-ブロモ-6,6-ジメチル-8-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル;
9-ブロモ-8-(4-シクロプロピル-ピペラジン-1-イル)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル;
9-クロロ-6,6-ジメチル-8-(4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル;
8-(4-シクロブチル-ピペラジン-1-イル)-6,6-ジメチル-11-オキソ-9-プロプ-1-イニル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル;
6,6,9-トリメチル-8-(4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル;
9-エチル-6,6-ジメチル-8-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル;
9-エチル-6,6-ジメチル-8-(4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル;
9-エチニル-6,6-ジメチル-8-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル;
8-(4-シクロブチル-ピペラジン-1-イル)-9-エチル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル;
9-エチニル-6,6-ジメチル-11-オキソ-8-(4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル;
6,6-ジメチル-11-オキソ-8-(4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル;
8-(4-シクロブチル-ピペラジン-1-イル)-9-エチニル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル;
8-(4-シクロブチル-ピペラジン-1-イル)-6,6-ジメチル-11-オキソ-9-プロプyl-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル;
8-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル;
8-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル;
8-(4-シクロブチル-ピペラジン-1-イル)-9-シクロプロプyl-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル;
8-(2-tert-ブチルアミノ-エトキシ)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル;
9-エチニル-8-(4-メタンスルホニル-ピペラジン-1-イル)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル;
9-ブロモ-8-(4-シクロブチル-ピペラジン-1-イル)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル;
6,6-ジメチル-8-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-11-オキソ-9-プロプyl-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル;および
9-エチニル-6,6-ジメチル-8-モルホリン-4-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル;
から選択される請求項1に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
〔8〕前記〔1〕~〔5〕のいずれか一項に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有するALK阻害剤。
〔9〕前記〔1〕~〔5〕のいずれか一項に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する、がん、がん転移、うつ、または認知機能障害の予防剤または治療剤。
〔10〕前記〔1〕~〔5〕のいずれか一項に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物、および薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
〔11〕がん、がん転移、うつ、または認知機能障害の治療を要するヒト患者に対し、前記〔1〕~〔4〕に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を、該疾患を治療するのに有効な量で投与することを含む前記患者における増殖性疾患の治療方法。
〔12〕前記〔1〕~〔5〕のいずれかに一項に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物の、医薬の製造のための使用。
〔13〕ヒトを含む哺乳動物の疾患の治療または予防のための医薬組成物の製造のための前記〔14〕に記載の使用であって、この疾患がALK活性に関連するものである上記使用。
(定義)
「置換されていてもよいC2-8アルケニル基」とは、無置換の前記C2-8アルケニル基、またはアルケニル基上の1以上の水素原子が、所定の置換基により置換された基を意味する。2以上の置換基を有する場合は、各置換基は同一または異なっていてもよい。さらには炭素原子が単結合の部分がスピロ結合によって環状置換基により置換されていてもよい。好ましくは、所定の置換基により1~3置換されていてもよいC2-8アルケニル基である。より好ましくは、C2-6アルケニル基およびC2-5アルケニル基に対し、1~3置換基であり、C2-3アルケニル基に対しては1~2置換基である。
「置換されていてもよいC2-8アルキニル基」とは、無置換の前記C2-8アルキニル基、またはアルキニル基上の1以上の水素原子が、所定の置換基により置換された基を意味する。2以上の置換基を有する場合は、各置換基は同一または異なっていてもよい。さらには炭素原子が単結合の部分がスピロ結合によって環状置換基により置換されていてもよい。好ましくは、所定の置換基により1~3置換されていてもよいC2-8アルキニル基である。より好ましくは、C2-6アルキニル基およびC2-5アルキニル基に対し、1~3置換基であり、C2-3アルキニル基に対しては1~2置換基である。
「置換されていてもよいC3-8シクロアルキル基」とは、無置換の前記C3-8シクロアルキル基、または前記C3-8シクロアルキル基の1以上の水素原子が、所定の置換基により置換された基を意味する。2以上の置換基を有する場合は、各置換基は同一または異なっていてもよい。好ましくは、所定の置換基により1~3置換されていてもよいC3-8シクロアルキル基である。
「C6-10アリール基」は、1価の芳香族炭化水素環を意味する。C6-10アリール基としては具体的には、たとえば、フェニル基、1-ナフチル基、2-ナフチル基などが挙げられる。
「置換されていてもよいC1-8アルカノイル基」とは、無置換の前記C1-8アルカノイル基、またはアルカノイル基上の1以上の水素原子が、所定の置換基により置換された基を意味する。2以上の置換基を有する場合は、各置換基は同一または異なっていてもよい。好ましくは、所定の置換基により1~3置換されていてもよいC1-8アルカノイル基である。さらに好ましくは、C1-6アルカノイル基およびC1-3アルカノイル基に対し、1~2置換基を有する。
「4~10員ヘテロシクロアルキルカルボニル基」とは、4~10員ヘテロシクロアルキル-CO-基を意味し、前記4~10員ヘテロシクロアルキルを有する。
「(C1-8アルキル)xアミノカルボニル基」(式中、xは請求項において定義された記号を示す)とは、NH2-C(O)-基、(C1-8アルキル)-N-C(O)-基または(C1-8アルキル)2-N-C(O)-基を意味する。具体的には、N-メチルアミノカルボニル基、N-エチルアミノカルボニル基、N-n-ブチル-アミノカルボニル基、およびN,N-ジメチルアミノカルボニル基等があげられる。
「1以上のオキソ基で置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル基」とは、無置換の前記4~10員ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル基であるか、ヘテロシクロアルキル部分に1以上のオキソ基が置換された基を意味する。
「5~14員ヘテロアリールスルホニル基」とは、5~14員ヘテロアリール-S(O)2-基を意味し、5~14員ヘテロアリール基は前記の通りである。具体的には、イミダゾールスルホニル基などがあげられる。
「C6-10アリールカルボニル(C0-8アルキル)アミノ基」とは、C6-10アリール-C(O)-NH-基、もしくはC6-10アリール-C(O)-N(C1-8アルキル)-基を意味し、C6-10アリール基およびC1-8アルキル基は前記の通りである。具体的には、フェニルカルボニルアミノ基などがあげられる。
「(C1-8アルキル)x-アミノカルボニル(C0-8アルキル)アミノ基」(式中、xは請求項において定義された記号を示す)とは、NH2C(O)NH-基、(C1-8アルキル)NHC(O)NH-基、NH2C(O)N(C1-8アルキル)-基、または(C1-8アルキル)NHC(O)N(C1-8アルキル)-基を意味し、C1-8アルキルは前記の通りである。具体的には、アミノカルボニル-(N-メチル)アミノおよび(N-メチル)アミノカルボニル-(N’-メチル)アミノ等が挙げられる。
「置換されていてもよい(C1-8アルキル)x-アミノカルボニル(C0-8アルキル)アミノ基」とは、無置換の(C1-8アルキル)x-アミノカルボニル(C0-8アルキル)アミノ基、または窒素原子またはアルキル部分の少なくとも1つの水素原子が所定の置換基により置換された(C1-8アルキル)x-アミノカルボニル(C0-8アルキル)アミノ基を意味する。好ましくは、フェニル基で置換されていてもよい(C1-8アルキル)x-アミノカルボニル(C0-8アルキル)アミノ基である。
「4~10員ヘテロシクロアルキルカルボニルオキシ基」とは、4~10員ヘテロシクロアルキル-C(O)-O-基を意味し、前記4~10員ヘテロシクロアルキルを有する。
「置換されていてもよい(C1-8アルキル)xアミノカルボニルオキシ基」とは、無置換の(C1-8アルキル)xアミノカルボニルオキシ基、または窒素原子上もしくはアルキル部分の少なくとも1つの水素原子が、所定の置換基により置換された基を意味する。複数置換の場合は、各置換基は同一または異なっていてもよい。
「4~10員含窒素ヘテロシクロアルキルスルホニル基」とは、前記4~10員含窒素ヘテロシクロアルキル-S(O)2-基を意味する。具体的には、モルホリノ-スルホニル基等が挙げられる。
「置換されていてもよい4~10員含窒素ヘテロシクロアルキルスルホニル基」とは、無置換の前記4~10員含窒素ヘテロシクロアルキルスルホニル基であるか、4~10員含窒素ヘテロシクロアルキル部分の1以上の水素原子が、所定の置換基により置換された基を意味する。2以上の置換基を有する場合は、各置換基は同一または異なっていてもよい。好ましくは、所定の置換基により1~3置換されていてもよい4~10員含窒素ヘテロシクロアルキルスルホニル基である。
「4~10員含窒素ヘテロシクロアルキルスルホニルオキシ基」とは、前記4~10員含窒素ヘテロシクロアルキル-S(O)2-O-基を意味する。具体的には、モルホリノ-スルホニルオキシ基およびピペラジノ-スルホニルオキシ基等が挙げられる。
「置換されていてもよい4~10員含窒素ヘテロシクロアルキルスルホニルオキシ基」とは、無置換の前記4~10員含窒素ヘテロシクロアルキルスルホニルオキシ基であるか、4~10員含窒素ヘテロシクロアルキル部分の1以上の水素原子が、所定の置換基により置換された基を意味する。2以上の置換基を有する場合は、各置換基は同一または異なっていてもよい。好ましくは、所定の置換基により1~3置換されていてもよい4~10員含窒素ヘテロシクロアルキルスルホニルオキシ基である。
「C1-8アルキルスルホニルオキシ基」とは、C1-8アルキル-S(O)2-O-基を意味し、C1-8アルキルは前記の通りである。
「C1-8アルキルスルフィニル基」とは、C1-8アルキル-S(O)-基を意味し、C1-8アルキル基は前記の通りである。具体的には、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、n-プロピルスルフィニル基等があげられる。好ましくは、C1-6アルキルスルフィニル基、さらに好ましくはC1-3アルキルスルフィニル基である。
「置換されていてもよいC1-8アルキルスルフィニル基」とは、無置換の前記C1-8アルキルスルフィニル基であるか、アルキル部分の1以上の水素原子が、所定の置換基により置換された基を意味する。2以上の置換基を有する場合は、各置換基は同一または異なっていてもよい。好ましくは、所定の置換基により1~3置換されていてもよいC1-8アルキルスルホニル基である。
「C1-8アルコキシカルボニル(C0-8アルキル)アミノ基」とは、C1-8アルコキシ-C(O)-NH基、またはC1-8アルコキシ-C(O)-N(C1-8アルキル)基を意味し、C1-8アルコキシおよびC1-8アルキルは前記の通りである。具体的には、メトキシカルバモイル基およびN-エチルカルボニル-N-メチルアミノ基等が挙げられる。
「置換されていてもよいC1-8アルコキシカルボニル(C0-8アルキル)アミノ基」とは、無置換の前記C1-8アルコキシカルボニル(C0-8アルキル)アミノ基または、窒素原子上もしくはアルキル部分の少なくとも1つの水素原子が所定の置換基により置換されていてもよいC1-8アルコキシカルボニル(C0-8アルキル)アミノ基を意味する。好ましくは、1~3置換基で置換されたC1-8アルコキシカルボニル(C0-8アルキル)アミノ基である。
「C1-8アルコキシカルボニル(C0-8アルキル)アミノスルホニル基」とは、C1-8アルコキシ-C(O)-NHS(O)2-基、またはC1-8アルコキシ-C(O)-N(C1-8アルキル)S(O)2-基を意味し、C1-8アルコキシおよびC1-8アルキルは前記の通りである。具体的には、メトキシカルボニルアミノスルホニル基およびエトキシカルボニル-N-メチルアミノスルホニル基等が挙げられる。
「C6-10アリールオキシカルボニル(C0-8アルキル)アミノ基」とは、C6-10アリール-O-C(O)-NH基、またはC6-10アリール-O-C(O)-N(C1-8アルキル)基を意味し、C6-10アリールおよびC1-8アルキル基は前記の通りである。具体的には、フェニルオキシカルボニルアミノ基およびN-メチル-N-フェニルオキシカルボニルアミノ基等が挙げられる。
「置換されていてもよいC6-10アリールオキシカルボニル(C0-8アルキル)アミノ基」とは、無置換の前記C6-10アリールオキシカルボニル(C0-8アルキル)アミノ基または窒素原子上もしくはアルキル部分の少なくとも1つの水素原子が所定の置換基により置換されたC6-10アリールオキシカルボニル(C0-8アルキル)アミノ基を意味する。2以上の置換基を有する場合は、各置換基は同一または異なっていてもよい。好ましくは、所定の置換基により1~3置換されていてもよいC6-10アリールオキシカルボニル(C0-8アルキル)アミノ基である。
「C6-10アリール(C0-8アルキル)アミノカルボニル(C0-8アルキル)アミノ基」とは、C6-10アリール-NH-C(O)-NH基、C6-10アリール-N(C1-8アルキル)-C(O)-NH基、またはC6-10アリール-N(C1-8アルキル)-C(O)-N(C1-8アルキル)基を意味し、C6-10アリールおよびC1-8アルキル基は前記の通りである。具体的には、フェニルアミノカルボニルアミノ基およびフェニルアミノカルボニル(N-メチル)アミノ基等が挙げられる。
「置換されていてもよいC6-10アリール(C0-8アルキル)アミノカルボニル(C0-8アルキル)アミノ基」とは、無置換の前記C6-10アリール(C0-8アルキル)アミノカルボニル(C0-8アルキル)アミノ基または窒素原子上もしくはアルキル部分の少なくとも1つの水素原子が所定の置換基により置換されたC6-10アリール(C0-8アルキル)アミノカルボニル(C0-8アルキル)アミノ基を意味する。2以上の置換基を有する場合は、各置換基は同一または異なっていてもよい。好ましくは、所定の置換基により1~3置換されていてもよいC6-10アリール(C0-8アルキル)アミノカルボニル(C0-8アルキル)アミノ基である。
「C6-10アリール(C0-8アルキル)アミノカルボニルオキシ基」とは、C6-10アリール-NH-C(O)-O-基、またはC6-10アリール-N(C1-8アルキル)-C(O)-O-基を意味し、C6-10アリールおよびC1-8アルキル基は前記の通りである。具体的には、フェニルアミノカルボニルオキシ基およびフェニル(N-メチル)アミノカルボニルオキシ基等が挙げられる。
「置換されていてもよいC6-10アリール(C0-8アルキル)アミノカルボニルオキシ基」とは、無置換の前記C6-10アリール(C0-8アルキル)アミノカルボニルオキシ基または窒素原子上もしくはアルキル部分の少なくとも1つの水素原子が所定の置換基により置換されたC6-10アリール(C0-8アルキル)アミノカルボニルオキシ基を意味する。2以上の置換基を有する場合は、各置換基は同一または異なっていてもよい。好ましくは、所定の置換基により1~3置換されていてもよいC6-10アリール(C0-8アルキル)アミノカルボニルオキシ基である。
「C1-8アルキルスルホニル(C0-8アルキル)アミノ基」とは、C1-8アルキル-S(O)2-NH-基またはC1-8アルキル-S(O)2-N(C1-8アルキル)-基を意味し、C1-8アルキル基は前記の通りである。具体的には、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基およびメチルスルホニル(N-メチル)アミノ基等があげられる。
「C2-8アルケニルオキシ基」とは、C2-8アルケニル-O-基を意味し、C2-8アルケニルは前記の通りである。C2-8アルケニルオキシ基の具体例としては、ビニルオキシ基、アリルオキシ基等があげられる。
A5は、好適にはNR5またはO,より好適には、NR5,さらに好適には、NHである。
R1は、好適には
[1]水素原子,
[2]ハロゲン原子,
より好適には、
[1]水素原子,
[2]フッ素原子,
[3]塩素原子。
R10は、好適には水素原子。
[1]水素原子,
[2]C1-5アルキル基,
[3]シアノ,
[4]ハロゲン原子,
より好適には、
[1]水素原子,
[2]C1-3アルキル基,
[3]フッ素原子,
[4]塩素原子,
[5]臭素原子。
さらに好適には、
[1]水素原子,
[2]ハロゲン原子,
さらにより好適には、
[1]水素原子である。
[1]水素原子,
[2]1-11のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-5アルキル基,
[3]C3-6シクロアルキル基,
[4]シアノ,
[5]ハロゲン原子,
[6](C1-3アルキル)m4b-アミノ基(m4b:0~2),
[7]ヒドロキシ,
[8]1-4のヒドロキシで置換されていてもよいC1-5アルコキシ基,
より好適には、
[1]水素原子,
[2]1-7のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル基,
[3]C3-5シクロアルキル基,
[4]シアノ,
[5]フッ素原子,
[6]臭素原子,
[7]アミノ(C1-3アルキル)m4b-アミノ基,
[8]ヒドロキシ,
[9]1-2のヒドロキシで置換されていてもよいC1-3アルコキシ基。
さらに好適には、
[1]水素原子,
[2]少なくとも1つのハロゲン原子で置換されていてもよいC1-8アルキル基,
[3]C3-8シクロアルキル基,
[4]シアノ,
[5]ハロゲン原子,
[6]ヒドロキシ,
[7]ヒドロキシで置換されていてもよいC1-8アルコキシ基,
さらにより好適には、
[1]水素原子,
[2]ハロゲン原子である。
[1]水素原子,
[2]1-5の置換基R5Aで置換されていてもよいC1-5アルキル基,
[3]C1-5アルキルスルホニル基,
より好適には、
[1]水素原子,
[2]1-3の置換基R5Aで置換されていてもよいC1-3アルキル基,
[3]C1-3アルキルスルホニル基。
さらに好適には、
[1]水素原子,
[2]C1-8アルキル基,
さらにより好適には、
[1]水素原子。
[1]C1-5アルコキシカルボニル基,
[2]ヒドロキシ,
[3]C1-5アルコキシ基,
[4](C1-5アルキル)m5-アミノ基(m5:0-2),
[5]C6アリール,
[6]C1-5アルキルチオ基,
より好適には、
[1]C1-3アルコキシカルボニル基,
[2]ヒドロキシ,
[3]C1-3アルコキシ基,
[4](C1-3アルキル)m5-アミノ基(m5:0-2),
[5]C1-3アルキルチオ基,
さらに好適には、
[1]ヒドロキシ,
[2]C1-5アルコキシ基,
[3](C1-5アルキル)m5-アミノ基(m5:0-2),
[4]C1-5アルキルチオ基。
[1]C1-8アルキル基,
または、それらが結合する炭素原子と一体となって
[2]C3-8シクロアルキル基,
[3]4~10員ヘテロシクロアルキル基,
より好適には、
[1]C1-3アルキル基,
または、それらが結合する炭素原子と一体となって
[2]C3-6シクロアルキル基,
[3]4~6員ヘテロシクロアルキル基,
さらに好適には
[1]メチル,
または、それらが結合する炭素原子と一体となって
[2]シクロペンタン,
[3]テトラヒドロピラン,または
[4]ピペラジン。
[1]水素原子,
[2]フッ素原子,
[3]臭素原子,
[4]塩素原子,
[5]1-4の置換基R7Aで置換されていてもよいC1-5アルコキシ基,
より好適には
[1]水素原子,
[2]ハロゲン原子,
さらに好適には、
[1]水素原子,
[2]フッ素原子,
[3]臭素原子,
[4]塩素原子,そして
さらにより好適には、
[1]水素原子。
[1](C1-5アルキル)m7-アミノ基(m7:0~2),
[2]ヒドロキシ,
[3]C1-5アルキル基で置換されていてもよい4~6員ヘテロシクロアルキル基,
より好適には、
[1](C1-3アルキル)m7-アミノ基(m7:2),
[2]ヒドロキシ。
[1]水素原子,
[2]1-11のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-5アルキル基,
[3]シアノ,
[4]1-5の置換基R3Aで置換されていてもよい(C1-5アルキル)m3a-アミノカルボニル基(m3a:0~2),
[5]ヒドロキシカルボニル,
[6]1-4のヒドロキシで置換されていてもよいC1-5アルキルカルボニル,
[7]ハロゲン原子,
[8]1-2のC6アリールで置換されていてもよい(C1-3アルキル)m3b-アミノ基(m3b:0~2),
[9]1-2のC6アリールまたは1-2のC6アリールオキシで置換されていてもよいC1-5アルキルカルボニル(C0-3アルキル)アミノ基,
[10]1-7のハロゲン原子で置換されていてもよい1-5のC1-3アルキル基で置換されていてもよいC6アリールカルボニル(C0-3アルキル)アミノ基,
[11]C6アリールで置換されていてもよい(C1-3アルキル)m3c-アミノカルボニル(C0-3アルキル)アミノ基(m3c:0-1),
[12]ニトロ,
[13]ヒドロキシ,
[14]1-4のR3Bで置換されていてもよいC1-5アルコキシ基,
[15]4~6員ヘテロシクロアルキルオキシ基
[16]6員ヘテロアリールオキシ,
[17]1-3のC6アリールで置換されていてもよい(C1-5アルキル)m3e-アミノカルボニルオキシ基(m3e:0~2),
[18]4~6員含窒素ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル基,
[19]C1-5アルキルチオ基,
[20]1-3のC1-5アルコキシ基で置換されていてもよい1-4のC1-5アルキル基で置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール基,
[21]C1-3アルコキシ基で置換されていてもよいC1-3アルコキシカルボニル(C0-3アルキル)アミノ基,
[22]1-9のハロゲン原子で置換されていてもよい1-3のC1-3アルキル基で置換されていてもよいC6アリールオキシカルボニル(C0-3アルキル)アミノ基,
[23]1-3のR3Cで置換されていてもよいC6アリールオキシカルボニル(C0-3アルキル)アミノカルボニル(C0-3アルキル)アミノ基,
[24]C3-6シクロアルキル(C0-3アルキル)アミノカルボニルオキシ基,および
[25]C1-5アルキル基およびC1-5アルコキシ基からなる群より選択される1-3の置換基で置換されていてもよいC6アリール(C0-3アルキル)アミノカルボニルオキシ基。
R3は、より好適には、
[1]水素原子,
[2]1-7のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル基,
[3]シアノ,
[4]1-4の置換基R3Aで置換されていてもよい(C1-4アルキル)m3a-アミノカルボニル基(m3a:0~1)
[5]ヒドロキシカルボニル,
[6]ハロゲン原子,
[7]1-2のC6アリールまたは1-2のC6アリールオキシで置換されていてもよいC1-4アルキルカルボニル(C1-3アルキル)アミノ基,
[8]C6アリールカルボニル(C0-3アルキル)アミノ基(1-7のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル基で置換されていてもよい),
[9]ニトロ,
[10]ヒドロキシ,
[11]1-3の置換基R3Bで置換されていてもよいC1-4アルコキシ基,
[12]4員ヘテロシクロアルキルオキシ基,
[13]C6アリールで置換されていてもよい(C1-3アルキル)m3e-アミノカルボニルオキシ基(m3e:1),
[14]6員含窒素ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル基,
[15]C1-3アルキルチオ基,
[16]C1-3アルコキシ基で置換されていてもよいC1-5アルキル基で置換されていてもよい5員ヘテロアリール基,
[17]置換基R3Cで置換されていてもよいC6アリールオキシカルボニル(C0-3アルキル)アミノカルボニル(C0-3アルキル)アミノ基,
[18]C6シクロアルキル(C0-2アルキル)アミノカルボニルオキシ基,および
[19]C1-4アルキル基およびC1-3アルコキシ基からなる群より選択される1-2の置換基で置換されていてもよいC6アリール(C0-3アルキル)アミノカルボニルオキシ基。
R3は、さらにより好適には、
[1]水素原子,
[2]シアノ,
[3]ハロゲン原子,
R3は、よりさらに好適には、
[1]シアノ,
[2]ハロゲン原子。
[1]C6アリール,
[2]C1-5アルコキシ基,
[3]5~6員ヘテロアリール基,
[4]C6アリールスルホニル。
[1]ヒドロキシ,
[2]C1-5アルコキシ基,
[3]C6アリール(C0-3アルキル)アミノカルボニル基,
[4](C1-3アルキル)m3d-アミノ基(m3d:0~2),
[5]ハロゲン原子,
より好適には、
[1]ヒドロキシ,
[2]C1-5アルコキシ基。
[1]1-11のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-5アルキル基,
[2]C1-5アルコキシ基,
より好適には、
[1]1-9のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-4アルキル基,
[2]C1-3アルコキシ基。
[1]水素原子,
[2]1-5の置換基R8Aで置換されていてもよいC1-5アルキル基,
[3]C2-5アルケニル基,
[4]1-4の置換基R8Bで置換されていてもよい4~6員ヘテロシクロアルキル基,
[5]1-4のC1-8アルキル基で置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール基,
[6]1-3の置換基R8Cで置換されていてもよい(C1-5アルキル)m8g-アミノカルボニル基(m8g:0~2),
[7]1-2のオキソ基で置換されていてもよい4~6員ヘテロシクロアルキル(C0-3アルキル)アミノカルボニル基,
[8]1-4の置換基R8Dで置換されていてもよい4~6員含窒素ヘテロシクロアルキルカルボニル基,
[9]ヒドロキシカルボニル,
[10]1-3のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-5アルコキシ(C0-3アルキル)アミノカルボニル基,
[11]ハロゲン原子,
[12]1-2の置換基R8Hで置換されていてもよい(C1-5アルキル)m8j-アミノ基(m8j:0~2),
[13]ヒドロキシ,
[14]1-4の置換基R8Eで置換されていてもよいC1-5アルコキシ基,
[15]1-5の置換基R8Fで置換されていてもよい4~6員ヘテロシクロアルキルオキシ基,
[16]6員ヘテロアリールオキシ基,
[17](C1-5アルキル)m8l1-アミノスルホニルオキシ基(m8l1:0-2),
[18]1-4の置換基R8Iで置換されていてもよいC1-5アルキルチオ基,
[19]1-4の置換基R8Gで置換されていてもよいC1-5アルキルスルホニル基,
[20]C1-3アルキル基で置換されていてもよい6員ヘテロシクロアルキルスルホニル基,
[21]C2-5アルケニルオキシ基,および
[22]1-7のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキルスルホニルオキシ基。
より好適には、
[1]水素原子,
[2]1-3の置換基R8Aで置換されていてもよいC1-3アルキル基,
[3]C2-4アルケニル基,
[4]1-3の置換基R8Bで置換されていてもよい6員ヘテロシクロアルキル基,
[5]1-2のC1-3アルキル基で置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール基,
[6]1-2の置換基R8Cで置換されていてもよい(C1-3アルキル)m8g-アミノカルボニル基(m8g:0~2),
[7]1-2のオキソ基で置換されていてもよい4~6員ヘテロシクロアルキル(C0-1アルキル)アミノカルボニル基,
[8]1-2の置換基R8Dで置換されていてもよい6員含窒素ヘテロシクロアルキルカルボニル基,
[9]ヒドロキシカルボニル,
[10]1-2のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-3アルコキシ(C0-3アルキル)アミノカルボニル基,
[11]臭素原子,
[12]1-2の置換基R8Hで置換されていてもよい(C1-3アルキル)m8j-アミノ基(m8j:0~2),
[13]ヒドロキシ,
[14]1-3の置換基R8Eで置換されていてもよいC1-5アルコキシ基,
[15]1-3の置換基R8Fで置換されていてもよい4~6員ヘテロシクロアルキルオキシ基,
[16]6員ヘテロアリールオキシ基,
[17](C1-3アルキル)m8l1-アミノスルホニルオキシ基(m8l1:0-2),
[18]1-2の置換基R8Iで置換されていてもよいC1-3アルキルチオ基,
[19]1-2の置換基R8Gで置換されていてもよいC1-3アルキルスルホニル基,
[20]C1-3アルキル基で置換されていてもよい6員ヘテロシクロアルキルスルホニル基,
[21]C2-3アルケニルオキシ基,および
[22]トリフルオロメチルスルホニルオキシ基,
さらに好適には、
[1]水素原子,
[2]1-3の置換基R8Aで置換されていてもよいC1-3アルキル基、
[3]1-3の置換基R8Bで置換されていてもよい6員ヘテロシクロアルキル基,
[4]1-2のC1-3アルキル基で置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール基,
[5]1-2のオキソ基で置換されていてもよい4~6員ヘテロシクロアルキル(C0-1アルキル)アミノカルボニル基,
[6]1-2の置換基R8Dで置換されていてもよい6員含窒素ヘテロシクロアルキルカルボニル基,
[7]1-2の置換基R8Hで置換されていてもよい(C1-3アルキル)m8j-アミノ基(m8j:0~2),
[8]ヒドロキシ,
[9]1-3の置換基R8Eで置換されていてもよいC1-5アルコキシ基,
[10]1-3の置換基R8Fで置換されていてもよい4~6員ヘテロシクロアルキルオキシ基,
[11]6員ヘテロアリールオキシ基,
[12]1-2の置換基R8Iで置換されていてもよいC1-3アルキルチオ基,
[13]1-2の置換基R8Gで置換されていてもよいC1-3アルキルスルホニル基,および
[14]C2-3アルケニルオキシ基,
よりさらに好適には、
[1]水素原子,
[2]1-3の置換基R8Aで置換されていてもよいC1-3アルキル基,
[3]1-3の置換基R8Bで置換されていてもよい6員ヘテロシクロアルキル基,
[4]1-2の置換基R8Hで置換されていてもよい(C1-3アルキル)m8j-アミノ基(m8j:0~2),
[5]1-3の置換基R8Eで置換されていてもよいC1-5アルコキシ基,および
[6]1-3の置換基R8Fで置換されていてもよい4~6員ヘテロシクロアルキルオキシ基,
さらにより好適には、
[1]1以上の下記R8Bで置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基,
さらにいっそう好適には、
[1]少なくとも1つのハロゲン原子,C1-8アルキル基,またはオキソで置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基。
[8A-1]1-4の置換基R8A1で置換されていてもよい4~6員ヘテロシクロアルキル基,
[8A-2]1-11のハロゲン原子で置換されていてもよい(C1-5アルキル)m8a-アミノ基(m8a:0~2),および
[8A-3]ヒドロキシ;
R8Aは、より好適には、
[8A-1]1-2の置換基R8A1で置換されていてもよい6員ヘテロシクロアルキル基,
[8A-2]1-11のハロゲン原子で置換されていてもよい(C1-3アルキル)m8a-アミノ基(m8a:0~2),および
[8A-3]ヒドロキシ。
R8A1は、好適には
[8A1-1]C1-5アルキル基,
[8A1-2]C1-5アルキルスルホニル基,
[8A1-3](C1-5アルキル)m8b-アミノスルホニル基(m8b:0~2),または
[8A1-4]オキソ基,
より好適には、
[8A1-1]C1-3アルキル基,
[8A1-2]C1-3アルキルスルホニル基,または、
[8A1-3](C1-3アルキル)m8b-アミノスルホニル基(m8b:0)。
[8B-1]1-13の置換基R8B1で置換されていてもよいC1-6アルキル基,
[8B-2]C2-6アルキニル基,
[8B-3][1]シアノまたは[2]C1-6アルキル基で置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基,
[8B-4]1-10の置換基R8B2で置換されていてもよい4~6員ヘテロシクロアルキル基,
[8B-5][1]C1-5アルコキシ基および[2]C3-6シクロアルキル基からなる群より選択される1-5の置換基で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基,
[8B-6]C1-5アルコキシカルボニル基,
[8B-7]C1-5アルキルスルホニル基,
[8B-8]5~6員ヘテロアリールスルホニル基,
[8B-9]シアノ,
[8B-10]1-2の置換基R8B3で置換されていてもよいC1-6アルカノイル基,
[8B-11]C3-8シクロアルキルカルボニル基,
[8B-12](C1-5アルキル)m8c-アミノスルホニル基(m8c:0-2),
[8B-13]C1-6アルキルスルホニル(C0-6アルキル)アミノ基,
[8B-14]1-3の置換基R8B4で置換されていてもよい(C1-8アルキル)m8d-アミノ基(m8d:0-2),
[8B-15]ヒドロキシ,
[8B-16](C1-6アルキル)m8e-アミノカルボニル基(m8e:0-2),または
[8B-17]C1-4アルコキシカルボニルアミノ基。
より好適には、
[8B-1]1-3のR8B1で置換されていてもよいC1-5アルキル基,
[8B-2]C2-5アルキニル基,
[8B-3][1]シアノまたは[2]C1-6アルキル基で置換されていてもよいC3-5シクロアルキル基,
[8B-4]1-8の置換基R8B2で置換されていてもよい4~6員ヘテロシクロアルキル基,
[8B-5][1]C1-3アルコキシ基および[2]C3-6シクロアルキル基からなる群より選択される1-2の置換基で置換されていてもよいC1-5アルコキシ基,
[8B-6]C1-3アルキルスルホニル基,
[8B-7]シアノ,
[8B-8]置換基R8B3で置換されていてもよいC1-6アルカノイル基,
[8B-9]C3-5シクロアルキルカルボニル基,
[8B-10](C1-3アルキル)m8c-アミノスルホニル基(m8c:1-2),
[8B-11]C1-3アルキルスルホニル(C0-3アルキル)アミノ基,
[8B-12]1-2の置換基R8B4で置換されていてもよい(C1-5アルキル)m8d-アミノ基(m8d:0-1),
[8B-13]ヒドロキシ,または、
[8B-14](C1-3アルキル)m8e-アミノカルボニル基(m8e:0-1)。
[8B1-1]C3-6シクロアルキル基,
[8B1-2]ヒドロキシ,
[8B1-3]1-2のC1-5アルコキシ基で置換されていてもよいC1-8アルコキシ基,または
[8B1-4]シアノ,
より好適には、
[8B1-1]C3-5シクロアルキル基,
[8B1-2]ヒドロキシ,
[8B1-3]1つのC1-3アルコキシ基で置換されていてもよいC1-8アルコキシ基,または
[8B1-4]シアノ。
[8B2-1]ハロゲン原子,
[8B2-2]C1-6アルキル基,
[8B2-3]オキソ,
[8B2-4]ヒドロキシ,または
[8B2-5]重水素,
より好適には、
[8B2-1]フッ素原子,
[8B2-2]C1-3アルキル基,
[8B2-3]オキソ,または、
[8B2-4]ヒドロキシ。
[8B3-1](C1-6アルキル)m8f-アミノ基(m8f:0-2),
より好適には、
[8B3-1](C1-3アルキル)m8f-アミノ基(m8f:2)。
[8B4-1]C3-6シクロアルキル基,または
[8B4-2]ヒドロキシ。
[8C-1]ヒドロキシ,
[8C-2]C1-3アルキル)m8i-アミノスルホニル基で置換されていてもよい(C1-3アルキル)m8h-アミノ基(m8h:0-1)(m8i:0-2),
[8C-3]C1-3アルキルスルホニル基。
[8D-1]置換基R8D1で置換されていてもよいC1-6アルキル基,
[8D-2]ヒドロキシ基,
[8D-3]C1-3アルキルスルホニル基,または
[8D-4]C1-4アルコキシカルボニル基。
[8D1-1]ヒドロキシ基,または
[8D1-2]C1-3アルコキシ基。
[8H-1]4~6員ヘテロシクロアルキル基。
[8E-1]ヒドロキシ基,
[8E-2]1-2の置換基R8E7で置換されていてもよいC1-8アルコキシ基,
[8E-3]C1-3アルキルスルホニル基,
[8E-4]C1-4アルコキシカルボニル基,
[8E-5]1-2の置換基R8E1で置換されていてもよい4~6員含窒素ヘテロシクロアルキルカルボニル基,
[8E-6]置換基R8E2で置換されていてもよい(C1-5アルキル)m8k1-アミノ基(m8k1:0~2),
[8E-7]1-4の置換基R8E3で置換されていてもよい4~6員ヘテロシクロアルキル基,
[8E-8]5~6員ヘテロアリール基,
[8E-9]1-2の置換基R8E6で置換されていてもよい(C1-6アルキル)m8k2-アミノカルボニル基(m8k2:0~2),
[8E-10]置換基R8E7で置換されていてもよいC1-5アルコキシ基,
[8E-11]C1-3アルキルチオ基,
[8E-12]C1-3アルキルスルフィニル基,
[8E-13]C1-5アルキルスルホニル基,
[8E-14]C1-3アルキルスルホニル(C0-8アルキル)アミノ基,
[8E-15]1-3のC1-5アルキル基で置換されていてもよい4~6員ヘテロシクロアルキルスルホニル(C0-3アルキル)アミノ基、
より好適には、
[8E-1]1以上のR8E2で置換されていてもよい(C1-3アルキル)m8k1-アミノ基(m8k1:2),
[8E-2]1以上のR8E7で置換されていてもよいC1-8アルコキシ基,
[8E-3]C1-3アルキルスルホニル基,
[8E-4]置換基R8E2で置換されていてもよい(C1-5アルキル)m8k1-アミノ基(m8k1:0~2),
[8E-5]1-4の置換基R8E3で置換されていてもよい4~6員ヘテロシクロアルキル基,
[8E-6]1-2のC1-3アルキル基で置換されていてもよい4~6員ヘテロシクロアルキルスルホニルアミノ基。
R8E1は、好適には
[8E1-1]C1-4アルコキシカルボニル基,
[8E1-2]C1-3アルカノイル基,
[8E1-3]C1-5アルキルスルホニル基,
[8E1-4](C1-3アルキル)m8k3-アミノスルホニル基(m8k3:0~2),
[8E1-5]4~6員ヘテロシクロアルキル基。
[8E2-1]ヒドロキシ基,
[8E2-2]C1-6アルコキシカルボニル基,
[8E2-3]ヒドロキシで置換されていてもよいC1-8アルキル基で置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基,
[8E2-4][1](C1-3アルキル)m8k4-アミノ基(m8k4:0~2)および[2]ハロゲン原子からなる群より選択される1-3の置換基で置換されていてもよいC1-5アルカノイル基,
[8E2-5](C1-3アルキル)m8k5-アミノカルボニル基(m8k5:0~2),
[8E2-6]C1-3アルキルスルホニル基,
[8E2-7]C1-4アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい(C1-3アルキル)m8k6-アミノスルホニル基(m8k6:0-1)。
より好適には、
[8E2-1]ヒドロキシ基。
[8E3-1][1]ヒドロキシ基および[2]C1-3アルキルカルボニルオキシ基からなる群より選択される1-3の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基,
[8E3-2]C1-4アルキルカルボニルオキシ基,
[8E3-3]ヒドロキシ基,
[8E3-4]C3-5シクロアルキル基,
[8E3-5]C1-4アルコキシカルボニル基,
[8E3-6]C1-5アルキルスルホニル基,
[8E3-7](C1-3アルキル)m8k8-アミノカルボニル基(m8k8:0~2),
[8E3-8]ヒドロキシで置換されていてもよいC1-3アルカノイル基,
[8E3-9]オキソ基,または、
[8E3-10][1]C1-3アルカノイル基,[2]C1-4アルコキシカルボニル基および[3]C1-3アルキルスルホニル基からなる群より選択される1-3の置換基で置換されていてもよい4~6員ヘテロシクロアルキル基、
より好適には、
[8E3-1](C1-3アルキル)m8k8-アミノカルボニル基(m8k8:0~2),または、
[8E3-2]オキソ基。
[8E4-1]4~6員ヘテロシクロアルキル基,
[8E4-2]C1-3アルカノイル基,
[8E4-3]C1-3アルコキシカルボニル基,
[8E4-4]C1-3アルキルスルホニル基,
[8E4-5]C1-3アルキルアミノスルホニル基。
[8E6-1]C2-3アルケニルカルボニルオキシ基,
[8E6-2]ヒドロキシ基,
[8E6-3]シアノ,
[8E6-4]1-2のヒドロキシ基で置換されていてもよい(C1-3アルキル)m8k9-アミノ基(m8k9:0~2),
[8E6-5]ヒドロキシで置換されていてもよいC1-3アルコキシ基,
[8E6-6]C1-4アルキルカルボニルオキシ基,
[8E6-7]1-3のC1-8アルキル基で置換されていてもよい4~6員ヘテロシクロアルキル基,
[8E6-8]5~6員ヘテロアリール基。
[8E7-1]ヒドロキシ基,
[8E7-2]ヒドロキシで置換されていてもよいC1-3アルコキシ基。
[8F-1]1-3の置換基R8F1で置換されていてもよいC1-5アルキル基,
[8F-2]C3-6シクロアルキル基,
[8F-3]1-7のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルカノイル基,
[8F-4]C1-5アルキルカルボニルオキシ基,
[8F-5]C1-5アルコキシカルボニル基,
[8F-6]1-3の置換基R8F2で置換されていてもよい4~6員ヘテロシクロアルキル基,
[8F-7]C1-5アルキルスルホニル基,または、
[8F-8]ヒドロキシ基;
より好適には、
[8F-1]置換基R8F1で置換されていてもよいC1-3アルキル基、
[8F-2]C3-5シクロアルキル基,
[8F-3]置換基R8F2で置換されていてもよい4~6員ヘテロシクロアルキル基,
[8F-4]C1-3アルキルスルホニル基,
[8F1-1]ヒドロキシ基,
[8F1-2]C1-5アルコキシ基,または
[8F1-3]ハロゲン原子。
[8F2-1]4~6員ヘテロシクロアルキル基,
[8F2-2]C1-5アルコキシカルボニル基,または
[8F2-3]C1-3アルキルスルホニル基。
[8G-1]ヒドロキシカルボニル基,
[8G-2]ヒドロキシ基,または
[8G-3](C1-5アルキル)m8l3-アミノ基(m8l3:0~2)。
[1]水素原子,
[2]1-8の置換基R9Aで置換されていてもよいC1-8アルキル基,
[3]C2-6アルケニル基,
[4]1-6の置換基R9Cで置換されていてもよいC2-8アルキニル基,
[5]C3-6シクロアルキル基,
[6]1-5の置換基R9Dで置換されていてもよい4~6員ヘテロシクロアルキル基,
[7]1-2の置換基R9Eで置換されていてもよいC6アリール基,
[8]1-3のC1-5アルキル基で置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール基,
[9]シアノ,
[10]C1-6アルカノイル基,
[11]C1-5アルキル基で置換されていてもよい4~6員含窒素ヘテロシクロアルキルカルボニル基,
[12]ハロゲン原子,
[13]置換基R9Fで置換されていてもよい(C1-4アルキル)m9c-アミノ基(m9c:0~2),
[14]ヒドロキシ,
[15]1-5の置換基R9Gで置換されていてもよいC1-6アルコキシ基,
[16]1または2の4~6員ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい4~6員ヘテロシクロアルキルオキシ基,
[17](C1-3アルキル)m9f-アミノ基で置換されていてもよいC1-5アルキルチオ基(m9f:0~2),
[18](C1-3アルキル)m9g-アミノ基で置換されていてもよいC1-5アルキルスルホニル基(m9g:0~2),
[19](C1-3アルキル)m9h-アミノスルホニル基(m9h:0~2),
[20]C1-3アルキル基で置換されていてもよい4~6員含窒素ヘテロシクロアルキルスルホニル基、
より好適には、
[1]水素原子,
[2]置換基R9Aで置換されていてもよいC1-6アルキル基,
[3]C2-5アルケニル基,
[4]置換基R9Cで置換されていてもよいC2-8アルキニル基,
[5]C3-6シクロアルキル基,
[6]置換基R9Dで置換されていてもよい4~6員ヘテロシクロアルキル基,
[7]C1-5アルキル基,で置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール基
[8]シアノ,
[9]C1-3アルカノイル基,
[10]ハロゲン原子,
[11](C1-4アルキル)m9b-nアミノ基(m9b:0),
[12]ヒドロキシ,
[13]1-3の置換基R9Gで置換されていてもよいC1-6アルコキシ基,
[14]4~6員ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい4~6員ヘテロシクロアルキルオキシ基,
よりさらに好適には、
[1]水素原子,
[2]1以上の置換基R9Aで置換されていてもよいC1-8アルキル基,
[3]1以上の置換基R9Bで置換されていてもよいC2-8アルケニル基,
[4]1以上の置換基R9Cで置換されていてもよいC2-8アルキニル基,
[5]C3-8シクロアルキル基,
[6]ハロゲン原子,
さらにより好適には、
[1]水素原子,
[2]1以上の置換基R9Aで置換されていてもよいC1-8アルキル基,
[3]1以上の置換基R9Cで置換されていてもよいC2-8アルキニル基。
[9A-1]C3-6シクロアルキル基,
[9A-2]1-3の置換基R9A1で置換されていてもよい4~6員ヘテロシクロアルキル基,
[9A-3]ヒドロキシ基,または
[9A-4]C1-6アルコキシ基,
より好適には、
[9A-1]置換基R9A1で置換されていてもよい4~6員ヘテロシクロアルキル基,
[9A-2]ヒドロキシ基,または、
[9A-3]C1-3アルコキシ基。
[9A1-1]C1-5アルキル基,
[9A1-2]C3-5シクロアルキル基,または
[9A1-3]4~6員ヘテロシクロアルキル基,
より好適には、
[9A1-1]C1-3アルキル基,
[9A1-2]C3シクロアルキル基,または
[9A1-3]4員ヘテロシクロアルキル基。
R9Cは、好適には
[9C-1]C1-8アルコキシ基,
[9C-2]1-2のC6アリール基で置換されていてもよい(C1-5アルキル)m9b-アミノ基(m9b:0~2),
[9C-3]1-3の置換基R9C1で置換されていてもよい4~6員ヘテロシクロアルキル基,
[9C-4]C3-6シクロアルキル基,
[9C-5]ヒドロキシ基,または
[9C-6]ヒドロキシカルボニル基;
より好適には、
[9C-1]C1-5アルコキシ基,
[9C-2]1-2のC6アリール基で置換されていてもよい(C1-3アルキル)m9b-アミノ基(m9b:2),
[9C-3]1-2の置換基R9C1で置換されていてもよい4~6員ヘテロシクロアルキル基,
[9C-4]C3-5シクロアルキル基,
[9C-5]ヒドロキシ基。
[9C1-1]C3-5シクロアルキル基,
[9C1-2]4~6員ヘテロシクロアルキル基,または
[9C1-3]オキソ基,
より好適には、
[9C1-1]C3シクロアルキル基,
[9C1-2]4~6員ヘテロシクロアルキル基,または、
[9C1-3]オキソ基。
[9D-1]1~2の4~6員ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよいC1-5アルキル基,
[9D-2]C3-5シクロアルキル基,
[9D-3]4~6員ヘテロシクロアルキル基,または
[9D-4]C1-3アルキルスルホニル基;
より好適には、
[9D-1]4~6員ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよいC1-5アルキル基,
[9D-2]4~6員ヘテロシクロアルキル基,または
[9D-3]メチルスルホニル基。
[9E-1]ハロゲン原子,
[9E-2]ヒドロキシ基,
[9E-3]ヒドロキシカルボニル基,または
[9E-4]ヒドロキシで置換されていてもよいC1-3アルキル基。
[9F-1]C1-3アルキルスルホニル基,
[9F-2](C1-3アルキル)m9f1-アミノスルホニル基(m9f1:0~2),または
[9F-3](C1-3アルキル)m9f2-アミノ基で置換されていてもよいC1-3アルカノイル基(m9f2:0~2)。
[9G-1]ヒドロキシ基,
[9G-2]ヒドロキシカルボニル基,
[9G-3]C1-3アルコキシ基で置換されていてもよいC6アリール基,
[9G-4](C1-3アルキル)m9g1-アミノ基(m9g1:0~2),
[9G-5]1-3の置換基R9G1で置換されていてもよいC1-5アルコキシ基,または
[9G-6]5~6員ヘテロアリール基、
より好適には、
[9G-1]ヒドロキシ基,
[9G-2](C1-3アルキル)m9g1-アミノ基(m9g1:0~2),
[9G-3]置換基R9G1で置換されていてもよいC1-3アルコキシ基,または、
[9G-4]5~6員ヘテロアリール基。
[9G1-1]C1-3アルコキシ基,または
[9G1-2]ヒドロキシカルボニル基。
9-BBN 9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン
AcOH 酢酸
BINAP 2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル
BF3OEt2 -三弗化ホウ素エーテラート
t-BuOK t-ブトキシカリウム
n-BuLi n-ブチルリチウム
t-BuONa t-ブトキシナトリウム
CDI カルボニルジイミダゾール
CPME c-ペンチルメチルエーテル
DBU 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン
DCM ジクロロメタン
DEAD アゾジカルボン酸ジエチル
DDQ 2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-p-ベンゾキノン
DIPEA N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMA N,N-ジメチルアセトアミド
DME ジメトキシエタン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DPPF ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
EDC 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル) カルボジイミド塩酸塩
EtOAc 酢酸エチル
HOBt 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
KHMDS カリウムヘキサメチルジシラジド
LDA リチウムジイソプロピルアミド
LiHMDS リチウムヘキサメチルジシラジド
MeCN アセトニトリル
MeI ヨウ化メチル
MeOH メタノール
MTBE t-ブチルメチルエーテル
NaHMDS ナトリウムヘキサメチルジシラジド
NMP N-メチルピロリドン
Pd2(dba)3 トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
Pd(OAc)2 酢酸パラジウム
PdCl2(CH3CN)2 ジクロロ(ビスアセトニトリル)パラジウム(II)
PdCl2(PPh3)2 ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)
Pd(PPh3)4 テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
P(t-Bu)3 トリt-ブチルホスフィン
PPh3 トリフェニルホスフィン
P(o-tol)3 トリo-トリルホスフィン
TEA トリエチルアミン
TEMPO 2,2,6,6-テトラメチルピペリジン 1-オキシル
TFA トリフルオロ酢酸
TFAA 無水トリフルオロ酢酸
TFE トリフルオロエタノール
THF テトラヒドロフラン
TMAD 1、1’-アゾビス(N,N-ジメチルホルムアミド)
TMSCl トリメチルシリルクロリド
TMSI トリメチルシリルヨージド
DavePhos 2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’-(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニル
JohnPhos 2-(ジ-t-ブチルホスフィノ)ビフェニル
c-Hexyl JohnPhos 2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル
S-Phos 2’、6’-ジメトキシ-2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル
X-Phos 2’,4’,6’-トリイソプロピル-2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル
t-ButylX-Phos 2’,4’,6’-トリイソプロピル-2-(ジ-t-ブチルホスフィノ)ビフェニル
Xantphos 4,5’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9’-ジメチルキサンテン
環状ケトン誘導体Iaのアルキル化工程である。当工程は環状ケトンIaを塩基の存在下R6およびR6‘に対応するアルキル化剤と反応させることで実施可能であり、例えばJournal of the American Chemical Society, 115(23), 10628-36; 1993、Organic Letters, 9(24), 5027-5029; 2007に記載の方法などを参考に実施可能である。反応は触媒の存在または非存在下、溶媒中、-20℃~溶媒沸点の反応条件で行われる。R6とR6‘が水素原子でない異なる原子団の場合の反応順序は任意に選択でき、段階ごとに単離精製を行っても連続的に反応を行っても良い。
Fischer法によるカルバゾール骨格Idの合成である。当工程は一般的には環状ケトンIbをヒドラジン化合物Icと酸の存在下、溶媒中あるいは酸そのものを溶媒として、0℃~溶媒沸点の反応条件で行われ、例えばJournal of Heterocyclic Chemistry, 28(2), 321-3; 1991、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2008), 18(24), 6479-6481に記載の方法を参考に実施可能である。また反応速度が遅い場合、例えばOrganic Letters (2006), 8(3), 367-370記載の条件などを参考に塩化亜鉛触媒などを用いることも可能である。反応はフェニルヒドラゾンの生成過程とシグマトロピー転位の過程より成るが段階ごとに単離精製を行っても連続的に反応を行っても良い。また当工程においては原料のアリールヒドラジンの構造によっては反応成績体として位置異性体混合物を与える場合がある。これら位置異性体は分離しても混合物として次の工程に用いても使用しても良い。
カルバゾール骨格Idの11位ベンジル位における酸化の工程である。当工程は触媒の存在下または非存在下、酸化剤を溶媒中、基質に作用させることによって行われ、-20℃~溶媒沸点の反応条件で行われる。反応条件としては例えばJournal of Medicinal Chemistry, 51(13), 3814-3824; 2008に記載の方法などを参考にすることができる。
ニトリルIIaまたはカルボン酸エステルIIcのα位におけるアルキル化工程であり、塩基の存在下溶媒中R6およびR6‘に対応するアルキル化剤と-20℃~溶媒沸点の反応条件で反応させることで実施可能であり、例えばJ. Org. Chem., 2007, 72 (25), 9541-9549、European Journal of Organic Chemistry(21), 3449-3462に記載の方法などを参考にすることができる。反応試薬、条件の選択は工程I-1同様である。
カルボン酸エステルIIdのエステル加水分解工程である。当工程は水性溶媒中、無機塩基の存在下で反応温度0℃~溶媒沸点での加水分解によって行う方法、例えば、Tetrahedron Lett. 3529, 1977に記載の方法を参考に実施可能である。あるいは酸の存在下加水分解する方法によっても実施可能であり、例えば、J. Am. Chem. Soc, 1977, 99, 2353に記載の方法が参考にできる。無機塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどが挙げられ、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウムである。溶媒としては水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどを単独あるいは組み合わせて使用することができ、好ましくは含水メタノール、含水エタノールである。酸加水分解に用いる酸としては塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸などを単独あるいは組み合わせて用いることが出来、好ましくは硫酸である。
カルボン酸エステルあるいはニトリルのα位における直接(ヘテロ)アリール化工程である。当工程は脱離基を持つ芳香族化合物IIfにカルボン酸エステル、またはニトリルを塩基の存在下作用させるSNAr反応によって実施可能であり、例えばJ. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 712-713に記載の方法が使用可能である。あるいは脱離基を持つ芳香族化合物IIfに触媒とリガンドの存在下カルボン酸エステル、またはニトリルを塩基の存在下作用させる方法によっても実施可能であり、例えばOrg. Lett, 2008,10(8),1545, J. Org. Chem. 2003, 68, 8003, Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 5051に記載の方法などをあげることができる。
ニトリルIIbのカルボン酸への加水分解の工程である。当工程は酸の存在下0℃~溶媒沸点の反応条件で加水分解する方法によって実施可能であり、例えば、Tetrahedron, 64(36), 8464-8475; 2008に記載の条件などを挙げることができる。反応は酸そのものを溶媒としても溶媒で希釈してもよい。あるいは無機塩基の存在下0℃~溶媒沸点の反応条件で加水分解することも可能でありBioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 18(2), 749-754; 2008に記載の条件など用いることができる。
反応はニトリルIIbの酸アミドへの加水分解及び更にカルボン酸への変換過程よりなるが、段階ごとに単離精製を行っても連続的に反応を行っても良い。
反応に用いる酸としてはメタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸などを挙げることができる。溶媒としてはトルエン、キシレン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、TFEなどおよびそれらの混合物を挙げることができる。無機塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどが挙げられる。
カルボン酸IIeよりβ-ケトエステルへの変換の工程である。当工程においては原料のカルボン酸は溶媒中、活性化剤により酸クロリド、活性エステルなどに0℃~溶媒沸点の反応条件で変換される。その後酸クロリド、活性エステルはマロン酸モノエステルのエノレートと脱炭酸を伴い0℃~溶媒沸点の反応条件で反応し目的物を与える。反応条件としては例えば、J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1988, 2345-2352、Synthesis 1993, 290-292.に記載の方法を用いることができる。カルボン酸の活性化剤方法としてはチオニルクロリド、オキサリルクロリド、オキシ塩化りんなどを用いて酸クロリドに変換する方法、あるいはCDIなどを用いて、活性エステルに変換する方法を用いることが出来、好ましくはチオニルクロリド、CDIである。活性化されたカルボン酸はその状態で単離精製を行っても連続的に反応を行っても良い。マロン酸モノエステルのエノレートの発生方法としてはマグネシウムクロリドなどマグネシウム塩とマロン酸モノエステル(およびその塩)の組み合わせやi―プロピルマグネシウムクロリドなどのグリニャール試薬とマロン酸モノエステル(およびその塩)などを用いることが出来る。反応収率の改善のためにTEA、DIPEAなど有機塩基を反応系に加えることも可能である。溶媒としてはトルエン、キシレン、MeCN、THF,CPME、MTBE、NMP、DMF、DMA、DMSO、スルホラン、ジオキサン、DME、などおよびそれらの混合物を挙げることができ、好ましくはMeCN,THF、DMEである。
ニトリルIIbよりβ-ケトエステルへの変換の工程である。当工程はBlaise反応と呼ばれる2-ハロカルボン酸エステルを活性化した亜鉛末の存在下ニトリルに0℃~溶媒沸点の反応条件で作用させる方法によって実施可能であり例えば、SYNTHESIS 2004, No. 16, pp 2629-2632x.に記載の方法などが用いることができる。亜鉛末の活性化方法としてはあらかじめ酸による洗浄と乾燥を行う方法、あるいは系内にメタンスルホン酸などの酸を触媒量存在させる方法を用いることができる。
当工程は脱離基を持つ芳香族ニトロ化合物にβ-ケトエステルIIgを塩基の存在下0℃~溶媒沸点の反応条件で作用させる芳香族求核置換反応によって実施可能であり、例えばSynlett, (5), 883-885; 2004、Tetrahedron, 38(23), 3479-83; 1982などに記載の方法を挙げることができる。
または当工程は工程III-5記載の方法あるいはJournal of Organic Chemistry, 72(14), 5337-5341; 2007のように触媒と塩基の存在下に実施することも可能である。
ニトロ基の還元ついでインドール環の形成をおこなう還元的環化工程である。本反応はβ-ケトエステルIIIaに還元剤を0℃~溶媒沸点の反応条件で作用させニトロ基の還元を行うことで実施可能である。反応に用いる還元剤としてはSynthesis、(18)、 2943-2952;2008年に挙げられる鉄、Tetrahedron、64(40)、 9607-9618;2008年のような亜鉛、Organic&Biomolecular Chemistry、3(2)、213-215;2005年に挙げられる塩化チタン(III)、Journal of Organic Chemistry,58(19),5209-5220;1993年に挙げられる塩化スズ(II)、Gazzetta Chimica Italiana,121(11),499-504;1991年に挙げられるハイドロサルファイトナトリウム、Synlett,(17),2689-2691;2008年に挙げられる接触還元条件など通常ニトロ基の還元に用いられる条件を使用することができる。好ましい還元剤は鉄、ハイドロサルファイトナトリウムである。
インドール-3-カルボン酸エステルIIIbのエステル保護基の脱保護工程である。エステル保護基は例えばメチル基、エチル基、t-ブチル基、ベンジル基、置換ベンジル基などを用いることができるが望ましくはt-ブチルである。これらの脱保護は例えば、「Greene and Wuts, “Protective Groups in Organic Sythesis”(第4版,John Wiley & Sons 2007年)」に記載の方法を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜用いればよい。エステル保護基がt-Butylの場合の脱保護条件としては例えばTMSI、TMSCl、BF3・OEt2を用いることができる。溶媒としてはトルエン、キシレン、ジエチルエーテル、THF、CPME,MTBE,NMP、DMF、DMA、DMSO、スルホラン、ジオキサン、DME、TFEなどおよびそれらの混合物を挙げることができるが望ましくはTHF,TFEである。
インドール-3-カルボン酸IIIcのFriedel-Crafts反応によるカルバゾールへの環化工程である。本反応は無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸などを用い混合酸無水物を形成するかあるいはチオニルクロリド、オキサリルクロリド、オキシ塩化リンなどを用いて酸クロリドに変換してカルボン酸を活性化する。好ましくは無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸である。反応は無溶媒、または溶媒中行われ、溶媒としてはトルエン、キシレン、ジエチルエーテル、THF、CPME,MTBE,NMP、DMF、DMA、DMSO、スルホラン、ジオキサン、DMEなどおよびそれらの混合物を挙げることができるが望ましくはTHF,DMF,DMA、DMEである。またTEA、DIPEA、ピリジンなどの有機塩基を使用してもよい。
その後に溶媒中0℃~溶媒沸点の反応条件で無触媒、ブレンステッド酸あるいはルイス酸の触媒の存在下環化を行う(Heterocycles1999, 51,2127)。ルイス酸触媒としては塩化アルミニウム、アルミニウムトリフレート、ビスマストリフレート、イッテルビウムトリフレート、BF3・OEt2が挙げられ好ましくはBF3・OEt2である。置換基の種類によっては工程III-3を経由せず直接インドール-3-カルボン酸エステルIIIbにmethanesulfonic acid-phosphorus pentoxide(Eaton試薬)、ポリ燐酸などを作用させることによっても実施可能である。
当工程は脱離基を持つ芳香族アシルアミド化合物にβ-ケトエステルIIgを塩基、触媒、配位子の存在下0℃~溶媒沸点の反応条件で作用させついでアシル保護基を脱保護する方法によって実施可能である。例えばJournal of Organic Chemistry 2007、72、9329-9334、Organic Letters 10(4)、625-628、2008年に記載の方法が挙げられる。金属触媒としてはヨウ化銅(I)、酢酸パラジウム、配位子としては(S)-プロリン、トリt-ブチルホスフィン、ビス(t-ブチル)(2‘-メチル[1,1’-ビフェニル]-2-イル)ホスフィンなどが使用可能である。反応に用いる塩基としてはリン酸ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、LiHMDS、NaHMDS、LDA、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウム2,2,6,6-テトラメチルピロリジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、t-BuONa、t-BuOKなどを使用することができる。
当工程は芳香族アミノ化合物にβ-ケトエステルIIgを作用させエナミン中間体を得た後についで触媒的に環化を行う反応であり、例えばJournal of Organic Chemistry, 68(15), 6011-6019; 2003、European Journal of Organic Chemistry, (24), 3977-3980; 2007の条件に記載の方法が挙げられる。
あるいは環化は酸化的にも実施可能であり、例えばAngewandte Chemie, International Edition, 47(38), 7230-7233; 2008に記載の条件を用いることも可能である。
β-ケトエステルIIgの環化反応による環化工程による1,3-ジケトン合成である。本反応の条件、試薬としてはβ-ケトエステルIIgをBioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 18(2), 568-570; 2008記載条件のように溶媒中ブレンステッド酸触媒、ルイス酸触媒を作用させる方法、あるいはmethanesulfonic acid-phosphorus pentoxide(Eaton試薬)、ポリ燐酸など縮合剤を作用させることによって実施可能である。
本工程は工程III-1、III-2あるいは工程III-5、III-6と同様の手法を用いて実施することができる。
本工程はオルソ位に脱離基を持つ芳香族アミン誘導体IVaに対し触媒、塩基の存在下、触媒量の銅試薬の存在下あるいは非存在下末端アルキンを反応させる園頭反応を利用した2-置換インドール誘導体の構築反応であり、具体的にはOrganic Letters, 11(1), 221-224; 2009に記載の方法が挙げられる。反応は適当な溶媒中、パラジウム触媒とリガンド(あるいはその複合体)の存在下、塩基の存在下、あるいは非存在下、銅触媒の存在下あるいは非存在下行われる。反応に用いる銅触媒としては例えばヨウ化銅を挙げることができる。触媒とリガンド(あるいは触媒リガンド複合体)としては例えば、酢酸パラジウム、Pd2(dba)3、Π一アリルパラジウムクロリドダイマー、PdCl2(CH3CN)2、PdCl2(PPh3)2、トリアルキルプロアザホスファトラン、{P(t-Bu)3PdBr}2、PPh3、P(o-tol)3、BINAP、DPPF、P(t-Bu)3、DavePhos、JohnPhos、c-Hexyl JohnPhos、S-Phos、X-Phos、t-ButylX-Phos、Xantphos、4,5-ビス[ビス(3,5-ビストリフルオロメチルフェニル)ホスファニル]-9,9-ジメチル-9H-キサンテン、1,3-ジアリルジヒドロイミダゾリウム塩などを使用することができる。反応に用いる塩基としてはリン酸ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、TEA、DIPEAなどを使用することができ好ましくは炭酸セシウム、TEA、DIPEAである。
本工程はルイス酸触媒の存在下、0℃~溶媒沸点の反応条件で2-置換インドール誘導体IVbの3位におけるアシル化並びに分子内環化を行うタンデムFriedel-Crafts反応である。反応に用いる触媒としては塩化アルミニウム、アルミニウムトリフレート、ビスマストリフレート、イッテルビウムトリフレート、BF3・OEt2などを用いることができ、望ましくは塩化アルミニウムである。
本工程は2-置換インドール誘導体IVcのカルボン酸エステルを脱保護した後にインドール3位において触媒的、非触媒的に分子内環化を行う反応である。脱保護は例えば、「Greene and Wuts, “Protective Groups in Organic Sythesis”(第4版,John Wiley & Sons 2007年)」に記載の方法を挙げることができ、これらを保護基の種類に応じて適宜用いればよい。反応は活性化されたインドール誘導体の場合には容易に環化が起るため非触媒的に実施できる。またポリリン酸、methanesulfonic acid-phosphorus pentoxide(イートン試薬)などの縮合剤を用いて環化を実施することも可能である。または工程III-4同様の条件にてカルボン酸をカルボン酸クロリド、混合酸無水物などに変換後ルイス酸触媒の存在下フリーデルクラフツ条件で環化させることもでき、この際用いるルイス酸触媒としては塩化アルミニウム、アルミニウムトリフレート、ビスマストリフレート、イッテルビウムトリフレート、BF3・OEt2などを用いることができる。
環状ケトン誘導体Ibに対する脱離基を持つ芳香族化合物Vaによるアリール化工程である。反応は塩基の存在下、遷移金属触媒と配位子の組み合わせによる触媒的に行われ例えばJ. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 1360-1370、 Journal of Organic Chemistry (2003), 68(25), 9865-9866記載の条件などを使用することができる。反応に用いられる塩基としては例えばt-BuONa、t-BuOK、LiHMDS、NaHMDS、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどを用いることができる。触媒とリガンド(あるいは触媒リガンド複合体)としては例えば、酢酸パラジウム、Pd2(dba)3、Π一アリルパラジウムクロリドダイマー、PdCl2(CH3CN)2、PdCl2(PPh3)2、トリアルキルプロアザホスファトラン、{P(t-Bu)3PdBr}2、PPh3、P(o-tol)3、BINAP、DPPF、P(t-Bu)3、DavePhos、JohnPhos、c-Hexyl JohnPhos、S-Phos、X-Phos、t-ButylX-Phos、Xantphos、4,5-ビス[ビス(3,5-ビストリフルオロメチルフェニル)ホスファニル]-9,9-ジメチル-9H-キサンテン、1,3-ジアリルジヒドロイミダゾリウム塩などを使用することができる。
保護基の脱保護工程である。A5がO、Sの場合の保護基は例えばt-ブチル基、ベンジル基、置換ベンジル基、Oの場合はt-ブチルジメチルシリル基、テトラヒドロピラニル基、NHの場合はt-ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、メタンスルホニル基、トリフルオロアセチル基などを用いることができるがこれらの脱保護は例えば、「Greene and Wuts, “Protective Groups in Organic Sythesis”(第4版,John Wiley & Sons 2007年)」に記載の方法を挙げることができ、これらを保護基の種類に応じて適宜用いればよい。
α-アリール環状ケトン誘導体Vcのベンゾフラン誘導体、ベンゾチオフェン、インドールVdへの環化工程である。反応は酸触媒による条件、あるいは脱水条件の使用により実施することができ例えばActa Pharmaceutica Hungarica (2003), 73(3), 171-178.記載の条件を使用することができる。また水酸基の保護基の選択によってはHeterocycles, 26(7), 1863-71; 1987記載条件のように工程V-2の脱保護工程と同時に進行させることも可能である。脱水条件としてはトリフルオロメタンスルホン酸などの酸無水物と有機塩基の組み合わせなどを用いることができる。
4環性化合物Vdの11位ベンジル位における酸化の工程である。当工程は触媒の存在下または非存在下、酸化剤を溶媒中、基質に作用させることによって行われ、-20℃~溶媒沸点の反応条件で行われ例えばJournal of Medicinal Chemistry, 51(13), 3814-3824; 2008に記載の方法を使用可能である。
オルソ位にチオールを持つイリドVIaおよびアシルクロリドVIbの反応によるベンゾチオフェン環の構築反応である。反応は塩基の存在下行うことができ例えばSynthesis, (2), 155-7; 1988に記載の条件を挙げることができる。塩基としては例えばn-ブチルリチウム、ナトリムメチラート、トリエチルアミンなどを使用することができる。
芳香族カルボン酸の合成反応である。反応は塩基の存在下ハロゲン-メタル交換を利用してリチオ化、マグネシオ化などメタル化を行った後に炭酸ガス、ドライアイス等でカルボキシル化を行うことによって実施でき例えばJournal of Organic Chemistry (2008), 73(19), 7785-7788に記載の条件を用いることができる。塩基としては例えばn-ブチルリチウム、s-ブチルリチウム、t-ブチルリチウム、グリニャール試薬、種々のアート錯体を使用することができる。あるいはe-EROS Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis 2001年、電子版http://www3.interscience.wiley.com/cgi-bin/mrwhome/104554785/HOMEに記載のような遷移金属触媒を用いたカルボキシル化条件を用いることも可能である。
本工程は2-置換ベンゾチオフェン誘導体VIdの3位において触媒的、非触媒的に分子内環化を行う反応であり例えばJournal of the American Chemical Society, 130(23), 7286-7299; 2008記載の条件などが使用可能である。反応はポリリン酸、methanesulfonic acid-phosphorus pentoxide(イートン試薬)などの縮合剤を用いて実施することが可能である。またはカルボン酸をカルボン酸クロリド、混合酸無水物などに変換後ルイス酸触媒の存在下フリーデルクラフツ条件で環化させることもでき、この際用いるルイス酸触媒としては塩化アルミニウム、アルミニウムトリフレート、ビスマストリフレート、イッテルビウムトリフレート、BF3・OEt2などを用いることができる。
式(I)中の官能基PR1~PR10は当業者に公知の官能基変換、官能基修飾法を用いて種々の置換基を導入することができる。以下に代表的な官能基変換について述べる。なお下記の工程において反応式は四環性化合物を構築した後におけるPR8、PR9の例を特定して挙げたが、上記製造方法I~VIで説明した任意の工程中の中間体、最終化合物において実施が可能であり、PR1~PR4、R6~PR10の任意の置換位置で行うことができる。
下記式中、Q1、Q2はPR1~PR4、R6~PR10を構成する任意の置換基を意味する。
芳香族水酸基の保護基の脱保護工程であり、保護基は例えばメチル基、t-ブチル基、ベンジル基、置換ベンジル基、t-ブチルジメチルシリル基、テトラヒドロピラニル基などを用いることができ望ましくはメチル基である。これらの脱保護は例えば、「Greene and Wuts, “Protective Groups in Organic Sythesis”(第4版,John Wiley & Sons 2007年)」に記載の方法を挙げることができ、これらを保護基の種類に応じて適宜用いればよい。保護基にメチル基を用いた場合の脱保護法には種々の反応条件を反応性に応じて使い分けることができ、例としてはピリジン塩酸塩中加熱条件、溶媒中ドデカンチオールとナトリウムメチラートと加熱条件、溶媒中無水リチウムハライドと加熱条件、3臭化ホウ素、TMSIなどを挙げることができる。
芳香族の水酸基からエーテル結合の形成により置換基導入する手法の一つである。エーテル結合の形成には例えば公知の文献(Mitsunobuら、Synthesis、第1号、第1頁、1981年)に記載の光延法あるいは類似の手法を用いることができリン化合物およびアゾ化合物の存在下溶媒中で-78℃~溶媒沸点の反応温度で行われる。リン化合物としては例えばPPh3、トリ-n-ブチルホスフィンなどが挙げられまたアゾ化合物としては例えばDEAD、TMAD、アゾジカルボン酸ジイソプロピルなどを挙げることができ、これらを任意に組み合わせてもちいることにより目的化合物を得ることができる。
工程VII-3
芳香族の水酸基に対しトリフルオロメタンスルホニル化を行う工程である。反応は塩基の存在下溶媒中あるいは無溶媒でトリフルオロメタンスルホン酸などの反応試薬を-20℃~溶媒沸点で反応させることにより行われる。反応に用いられる塩基としてはTEA、DIPEA、ピリジン、2,6-ルチジン、ジメチルアミノピリジンなどが使用可能であり、望ましくはピリジンを無溶媒で用いる。得られたトリフルオロメタンスルホン酸エステルVIIdは良好な脱離基として種々の誘導化に用いることができる。
芳香族の水酸基に対しスルファモイル化を行いスルファミン酸エステルを得る工程である。反応は塩基の存在下溶媒中あるいはスルファモイルクロリドなどの反応試薬を-20℃~溶媒沸点で反応させることにより行われる。反応に用いられる塩基としては水素化ナトリウム、TEA、DIPEA、ピリジン、2,6-ルチジン、ジメチルアミノピリジンなどが使用可能であり、望ましくは水素化ナトリウムである。得られたスルファミン酸エステルVIIeは工程VII-5のチアフリース転位の基質として種々の誘導化に用いることができる。
本工程はスルファミン酸エステルの隣接位が無置換(C-H)の場合ルイス酸触媒の存在下、0℃~溶媒沸点の反応条件でスルファモイル基を隣接位に転位させる反応であり、チアフリース転位と呼ばれる反応である。反応に用いる触媒としては塩化アルミニウム、アルミニウムトリフレート、ビスマストリフレート、イッテルビウムトリフレート、BF3・OEt2などを用いることができ、望ましくは塩化アルミニウムである。
また脱離基を持つ試薬としてアリールハライド、アリールホウ酸などを用いることによりジアリールエーテル結合の形成も使用可能である。反応性が十分でない場合は銅粉末、酢酸銅、ヨウ化銅などの触媒、フェナントロリン、trans-1,2-シクロヘキサンジアミンなどの配位子の使用が可能である。
脱離基を持つ化合物VIIgを用いたアリール-ヘテロ原子結合反応であり反応は反応に不活性な適当な溶媒中、塩基の存在下行われる。脱離基LGとしては、ハロゲン、トリフラートなどが使用可能である。溶媒としては例えばトルエン、キシレン、n-ヘキサン、シクロヘキサン、DMF、DMA、EtOAc、DMSO、NMP、THF、DME,ジオキサン、アセトニトリルなどおよびそれらの混合物を挙げることができる。反応に用いられる塩基としては例えばt-BuONa、t-BuOK、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどを用いることができる。当工程は触媒、配位子を用いて行うことも可能であり、触媒とリガンド(あるいは触媒リガンド複合体)としては例えば、酢酸パラジウム、Pd2(dba)3、Π一アリルパラジウムクロリドダイマー、PdCl2(CH3CN)2、PdCl2(PPh3)2、トリアルキルプロアザホスファトラン、{P(t-Bu)3PdBr}2、PPh3、P(o-tol)3、BINAP、DPPF、P(t-Bu)3、DavePhos、JohnPhos、c-Hexyl JohnPhos、S-Phos、X-Phos、t-ButylX-Phos、Xantphos、4,5-ビス[ビス(3,5-ビストリフルオロメチルフェニル)ホスファニル]-9,9-ジメチル-9H-キサンテン、1,3-ジアリルジヒドロイミダゾリウム塩などを使用することができる。
工程VII-7の反応成績体がチオエーテルVIIhの場合、mクロロ過安息香酸、オキソン、TEMPO等で酸化することによりスルホキシド、スルホン化合物VIIjに導くことが可能である。
脱離基を持つ化合物VIIgを用いたカルボキシル化反応であり、反応は例えば反応に不活性な適当な溶媒中、塩基、触媒の存在下、ギ酸(あるいはその合成等価体)を反応させることにより実施される。脱離基LGとしては、ハロゲン、トリフラートなどが使用可能である。溶媒、触媒の選択は工程VII-9と同様である。
カルボン酸VIImを用いたアミド化反応であり、種々のアミン類、例えばアンモニア、1級アミン、2級アミン、ヒドラジン、置換ヒドラジン類など脱水縮合させることにより実施できる。この反応は酸ハロゲン化剤または脱水縮合剤の存在下、活性エステル化剤の存在または非存在下、塩基の存在または非存在下、非プロトン性溶媒中、-20℃~溶媒沸点の反応条件で行われる。
本発明化合物の原料化合物の一部は新規化合物であり、これらの化合物は公知の原料化合物と同様にして、あるいは当業者に公知の方法を用いて容易に合成できる。
以上、本発明に係る式(I)の化合物の製造方法の一例を示したが、上述の反応工程に示した目的化合物の単離・精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィーなどの通常の化学操作を適用して行うことができる。
本発明の医薬組成物は、本発明のために有用な選択された化合物に加えて、薬学的に許容される担体を含む。本明細書において、「薬学的に許容される担体」という用語は、一種以上の適合性の固体または液体の賦形希釈剤またはカプセル化材料であって、哺乳類への投与に適したものを意味する。本明細書において、「許容される」という用語は、通常の使用条件下で組成物の医薬的な有効性を実質的に減少させるような反応をお互いに起こすことがないような方法で、組成物中の成分と対象化合物とが混合されうることを意味する。薬学的に許容される担体は、当然、処置されようとする、好ましくは動物、より好ましくは哺乳類への投与に適するように、十分に高い純度と十分に低い毒性を有していなければならない。
例えば、賦形剤としては、デンプン、バレイショデンプン、トウモロコシデンプン等のデンプン、乳糖、結晶セルロース、リン酸水素カルシウム等を挙げることができる。
コーティング剤としては、例えば、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セラック、タルク、カルナウバロウ、パラフィン等を挙げることができる。
結合剤としては、例えばポリビニルピロリドン、マクロゴール及び前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。
崩壊剤としては、例えば前記賦形剤と同様の化合物及びクロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることができる。
安定剤としては、例えばメチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類;クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類;塩化ベンザルコニウム;フェノール、クレゾールのようなフェノール類;チメロサール;デヒドロ酢酸;及びソルビン酸を挙げることができる。
矯味矯臭剤としては、例えば通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げることができる。
また、液剤を製造するための溶媒としては、エタノール、フェノール、クロロクレゾール、精製水、蒸留水等を使用することができる。
界面活性剤又は乳化剤としては、例えば、ポリソルベート80、ステアリン酸ポリオキシル40、ラウロマクロゴール等を挙げることができる。
本発明の医薬組成物を、ALK阻害剤、あるいは増殖性疾患の治療剤若しくは予防剤あるいはうつ、または認知機能障害として使用する場合、本発明の化合物又はその塩または溶媒和物の使用量は、症状、年齢、体重、相対的健康状態、他の投薬の存在、投与方法等により異なる。例えば、患者(温血動物、特に人間)に対して、一般に有効な量は、有効成分(式(I)で表される本発明の化合物)として、経口剤の場合、一日につき体重1kg当たり好ましくは0.001~1000mg、さらに好ましくは体重1kg当たり0.01~300mgであり、一日当たりの使用量は、普通の体重の成人患者に対しては、好ましくは1~800mgの範囲にある。非経口剤の場合、一日につき体重1kg当たり好ましくは0.001~1000mg、さらに好ましくは体重1kg当たり0.01~300mgである。これを1日1回又は数回に分けて、症状に応じて投与することが望ましい。
NMR解析
JEOL社製JNM-EX270(270MHz)あるいは同社製JNM-GSX400(400MHz)、Varian社製400MR(400MHz)を用いて行ない、NMRデータは、ppm(parts per million)(δ)で示し、サンプル溶媒からのデューテリウムロック信号を参照した。
質量スペクトル
JEOL社製JMS-DX303あるいは同社製JMS-SX/SX102Aを用いて得た。
高速液体クロマトグラフィーを備えた質量スペクトルデータ(LC-MS)
Waters社製996-600E勾配高速液体クロマトグラフィー付きマイクロマス(micromass社製ZMD)あるいはWaters社製2525勾配高速液体クロマトグラフィー付きマイクロマス(micromass社製ZQ)を用いて得た。
高速液体クロマトグラフィーの条件は、下記表1のいずれかを用いた。
CEM Microwave Technology社製ExplorerまたはBiotage社製Initiatorによって、スナップキャップ反応バイアルを用いて行われた。最大出力のセッティングはマイクロウェーブによる温度上昇を避けるための、反応容器の空気冷却を含む。
化合物の調製において、好ましくない副反応が起こる可能性がある際は必要に応じ保護基により官能基を保護し、標的分子を調製した後、前記保護基は除去した。保護基の選択および脱着操作は、例えば、[Greene and Wuts, “Protective Groups in Organic Sythesis” (第4版,John Wiley & Sons 2007)]に記載の方法により実施した。
化合物A2
7-メトキシ-1、1-ジメチル-3、4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン
7-メトキシ-3、4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン(化合物A1、209g、1.18mol)、テトラブチルアンモニウムハイドロゲンサルフェート(40g、0.118mol)およびヨウ化メチル(162g、2.60mol)をTHF(500ml)に室温にて懸濁し、攪拌しながら50%水酸化カリウム水溶液(400g)を5分かけて加えた。内温が急激に上昇し環流が起こるが内温上昇が止まった後、攪拌を45分続け、反応液を蒸留水1Lで希釈しCPME 1.5Lで2回抽出した。合わせた有機層を洗浄し(蒸留水1Lx3)、無水硫酸ナトリウム上乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をMeOH 1L及び蒸留水 500mlから再結晶し、標題化合物を無色針状結晶(177g、73%)として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.43 (6 H, s), 2.65 (2H, t, 12Hz),3.02 (2H, t, 12Hz), 3.79 (3H, s), 6.74 (1H, m),6.87 (1H, m),7.24 (1H, m).
LCMS: m/z 205 [M+H]+
化合物A3-1、化合物A3-2
3-ブロモ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール
1-ブロモ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール
化合物A4
3-ブロモ-8-メトキシ-6、6-ジメチル-5、6-ジヒドロベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
上記で得られた粗生成物(A3-1、A3-2の混合物)をTHF(450ml)と蒸留水(50ml)の混合溶媒に溶解し、DDQ(115g、509mmol)を一度に加え、1時間室温にて攪拌した。反応混合物をCPME 3Lで希釈し、有機層を0.5N水酸化ナトリウム水溶液1Lで3回、蒸留水1Lで2回順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。有機層を減圧下500mlまで濃縮し、析出した生成物をろ集後、少量のCPMEで洗浄し、標題化合物を黄色結晶(48g、40%)として得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 1.73 (6 H, s), 3.90 (3H, s), 7.06-7.09 (1H, m), 7.32-7.38 (2H, m), 7.65-7.66 (1H, m), 8.09-8.17 (2H, m),12.32 (1H, br.s).
LCMS: m/z 370、372 [M+H]+
化合物AA1
4-メトキシ-2-(3-トリメチルシラニルプロパ-2-イニル)-安息香酸メチルエステル
2-ブロモメチル-4-メトキシ-安息香酸メチルエステル(961mg、4.09mmol)のTHF(16ml)溶液にトリフェニルホスフィン(107mg、0.1当量)、炭酸セシウム(1.87g、1.4当量)、ヨウ化銅(59mg、0.076当量)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(86mg、0.023当量)を加え脱気、窒素置換した後、トリメチルシリルアセチレン(734μl、1.3当量)を加え、55℃で一晩攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/へキサン)で精製し、標題化合物(茶色油状物、606mg、54%)を得た。
1H-NMR(400MHz、CDCl3) δ: 7.93 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.33 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.78 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 4.09 (2H, s), 3.86 (3H, s), 3.84 (3H, s), 0.14(9H, s).
LCMS: m/z 277 [M+H]+
HPLC保持時間: 3.30分 (分析条件U)
化合物AA2
2-(1,1-ジメチル-3-トリメチルシラニルプロパ-2-イニル)-4-メトキシ-安息香酸メチルエステル
4-メトキシ-2-(3-トリメチルシラニル-プロパ-2-イニル)-安息香酸メチルエステル(化合物AA1、273mg、0.988mmol)のトルエン(4ml)溶液にナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(2.1ml、1.9M溶液、4当量)とヨードメタン(308μl、5当量)を-78℃で加えた後、室温に昇温し2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/へキサン)で精製し、標題化合物(黄色油状物、226mg、75%)を得た。
1H-NMR(400MHz、CDCl3) δ: 7.45 (1.0H, d, J = 8.4 Hz), 7.09 (1.1H, d, J = 2.6 Hz), 6.75 (1H, m), 3.84 (3H, s), 3.82 (3H, s), 1.70 (6H, s), 0.14(9H, s)
LCMS: m/z 305 [M+H]+
HPLC保持時間: 3.38分 (分析条件U)
化合物AA3
2-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)-4-メトキシ-安息香酸メチルエステル
2-(1,1-ジメチル-3-トリメチルシラニルプロパ-2-イニル)-4-メトキシ-安息香酸メチルエステル(化合物AA2、912mg、3mmol)のTHF(18ml)溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド(2.061g、2.6当量)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/へキサン)で精製し、標題化合物(黄色油状物、524mg、75%)を得た。
1H-NMR(400MHz、CDCl3) δ: 7.44 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.05 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.76 (1H, dd, J = 8.4, 2.3 Hz), 3.84 (3H, s), 3.82 (3H, s), 1.73 (6H, s)
LCMS: m/z 223 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.55分 (分析条件U)
化合物AA4
2-[1-(6-シアノ-1-メタンスルホニル-1H-インドール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-メトキシ-安息香酸 メチル エステル
2-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)-4-メトキシ-安息香酸メチルエステル(化合物AA3、134mg、0.577mmol)とN-(2-ブロモ-5-シアノフェニル)メタンスルホンアミド(化合物AA5、167mg、1.05当量)のDMF(2ml)溶液にヨウ化銅(9mg、0.08当量)とTEA(129μl、1.6当量)を加え脱気、窒素置換した後、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(20mg、0.05当量)を加え再び脱気、窒素置換した。90℃にて2時間攪拌した後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/へキサン)で精製し、標題化合物(白色固体、152mg、62%)を得た。
1H-NMR(400MHz、DMSO-D6) δ: 8.19 (1H, dd, J = 0.6, 0.6 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 8.0, 0.6 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 8.0, 1.3 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.99 (1H, s), 6.96 (1H,br. s), 6.85 (1H, dd, J = 8.4, 2.5 Hz), 3.78 (3H, s), 3.12 (3H, s), 3.09 (3H, br.s),1.89 (6H, s).
LCMS: m/z 427 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.77分 (分析条件U)
化合物AA5
N-(2-ブロモ-5-シアノフェニル)メタンスルホンアミド
3-アミノ-4-ブロモ-ベンゾニトリル(1.98g、10mmol)TEA(5.06g、50mmol)、塩化メチレン(50ml)の混合物にメシルクロリド(2.71ml、35mmol)を0℃で加え、室温で30分撹拌した。反応液に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣にテトラヒドロフラン(100ml)、水(400μl)、水素化ナトリウム(540mg、15.5mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(200ml)を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(2.48g、90%)を得た。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.82 (1H, s), 7.87 (1H, d, J=4Hz), 7.75 (1H, d, J=8Hz), 7.70 (1H, dd, J=8Hz, 4Hz), 3.14(3H, s)
HPLC保持時間: 1.63分 (分析条件U)
化合物AA6
2-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-1H-インドール-6-カルボニトリル
N-(2-ブロモ-5-シアノフェニル)メタンスルホンアミド(化合物AA5、230mg、1mmol)、3-メチル-2-ブチン-3-オル(0.15ml、1.5mmol)、X-Phos(72mg、15%mol)、PdCl2(CH3CN)2(13mg、5%mol)、炭酸セシウム(390mg、2mmol)にDMA(2ml)を加え、100℃で3時間撹拌した。反応液に水、5N塩酸を注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(130mg、75%)を得た
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 8.76 (1H, s), 7.68 (1H, s), 7.60 (1H, d, J=8Hz), 7.32 (1H, dd, J=8Hz, 4Hz), 6.37(1H, m), 1.93 (1H, s), 1.70(6H, s)
LCMS: m/z 201 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.12分 (分析条件U)
化合物A5-1
3-ブロモ-8-ヒドロキシ-6、6-ジメチル-5、6-ジヒドロベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
化合物A6の合成法と同様の条件で、化合物A4より標題化合物を合成した。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 12.30 (1H, s), 10.21 (1H, s), 8.06-8.11 (1H, m), 8.01-8.05 (1H, m), 7.62-7.66 (1H, m), 7.32-7.37 (1H, m), 7.08-7.12 (1H, m), 6.84-6.90 (1H, m), 1.69 (6H, s).
LCMS: m/z 356、358 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.30分 (分析条件U)
化合物A5-2
8-メトキシ-6、6-ジメチル-11-オキソ-6、11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
(手法1)3-ブロモ-8-メトキシ-6、6-ジメチル-5、6-ジヒドロベンゾ[b]カルバゾール-11-オン(化合物A4、10.45g、28.2mmol)およびシアン化第一銅(5.0g、50.2mmol)をNMP(100ml)に溶解し170℃にて17時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル 500mLおよび蒸留水200mLに懸濁し、不溶物をセライトろ過で除き、酢酸エチル(300mLx2)で洗浄した。有機層をEDTA2ナトリウム塩水溶液200mLで1回、飽和食塩水200mLで2回順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。有機層を減圧下濃縮し、生成物を少量のCPMEで懸濁洗浄し、標題化合物を無色結晶(6.58g、73%)として得た。
(手法2)2-[1-(6-シアノ-1-メタンスルホニル-1H-インドール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-メトキシ-安息香酸 メチルエステル(化合物AA4、138mg、0.324mmol)のTHF(5.6ml)溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド(514mg、6当量)を加え室温で一晩攪拌した後、2M-水酸化ナトリウム水溶液(5.6ml)を加え4時間攪拌し、1M-HClを加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチル(10ml)に溶解し4M-HCl酢酸エチル溶液(10ml)を加え室温で30分攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/へキサン)で精製し、標題化合物(89.2mg、62%)を得た。
(手法3)ニトロベンゼン(5ml)、塩化アルミニウム(400mg、3mmol)に塩化 4-メトキシベンゾイル(400mg、2.3mmol)を加え、室温で30分撹拌後、2-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-1H-インドール-6-カルボニトリル(化合物AA6、200mg、1mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(127mg、40%)を得た
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 1.71 (6 H, s), 3.89 (3H, s), 7.07-7.09 (1H, m), 7.34 (1H, s), 7.58-7.60 (1H, m), 7.99 (1H, s), 8.14-8.16 (1H, m),8.30-8.32 (1H, m), 12.32 (1H, br.s),
LCMS: m/z 317 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.56分 (分析条件U)
化合物A6
8-ヒドロキシ-6、6-ジメチル-11-オキソ-6、11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
8-メトキシ-6、6-ジメチル-11-オキソ-6、11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル(化合物A5-2、6.58g、20.8mmol)を、ピリジン塩酸塩(25.0g)に溶解し、170℃にて13時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル 400mLおよび蒸留水400mLで分配し、水層を酢酸エチル400mLで更に1回抽出した。合わせた有機層を蒸留水100mLで2回、飽和食塩水100mLで1回順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。有機層を減圧下濃縮し生成物を少量のCPMEで懸濁洗浄し、標題化合物を無色結晶(5.91g、93%)として得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 1.73 (6 H, s), 6.87-6.90 (1H, m), 7.11 (1H, s), 7.57-7.59 (1H, m), 7.97 (1H, s), 8.04-8.06 (1H, m),8.29-8.31 (1H, m), 10.27 (1H, s), 12.66 (1H, br.s),
LCMS: m/z 303 [M+H]+
化合物A7-1
4-(3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
8-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル(化合物A6、30mg、0.099mmol)をTHF(1mL)に溶解し、4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(40mg、2当量)、トリフェニルホスフィン(52mg、2当量)、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(43μL、2当量)を順に加え、室温で4時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/へキサン)で精製し、標題化合物(37mg、76%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 9.44 (1H, s), 8.77 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.62 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.00 (1H, s), 7.81 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.34 (1H, s), 7.26 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.85-4.93 (1H, m), 3.96-4.04 (2H, m), 3.60-3.70 (2H, m), 2.19-2.32 (2H, m), 1.89-2.15 (8H, m), 1.74 (9H, s)
LCMS: m/z 430 [M+H]+
HPLC保持時間: 4.09分 (分析条件W)
化合物A7-2
6,6-ジメチル-11-オキソ-8-[2-(2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-エトキシ]-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A7-1の合成法と同様の条件で、化合物A6と1-(2-ヒドロキシ-エチル)-イミダゾリジン-2-オンより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 415 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.96分 (分析条件W)
化合物A7-3
[2-(3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシ)-エチル]-カルバミン酸 tert-ブチル エステル
化合物A7-1の合成法と同様の条件で、化合物A6と(2-ヒドロキシ-エチル)-カルバミン酸 tert-ブチル エステルより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 346 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.40分 (分析条件W)
化合物A7-4
6,6-ジメチル-8-(2-メチルスルファニル-エトキシ)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A7-1の合成法と同様の条件で、化合物A6と2-メチルチオエタノールより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 451 [M+H]+
HPLC保持時間: 4.23分 (分析条件W)
化合物A7-5
6,6-ジメチル-8-(2-メチルスルファニル-エトキシ)-5-(2-メチルスルファニル-エチル)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A7-4の合成の際の副生成物として、標題化合物を得た。
LCMS: m/z 377 [M+H]+
HPLC保持時間: 3.75分 (分析条件W)
化合物A7-6
6,6-ジメチル-11-オキソ-8-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A7-1の合成法と同様の条件で、化合物A6とテトラヒドロピラン-4-オールより、標題化合物を合成した。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6) δ: 12.72 (1H, br.s), 8.32 (1H, d, 8.5 H z), 8.15 (1H, d, 8.5 Hz), 8.01 (1H, s), 7.61 (1H, d, 8.5 Hz), 7.38 (1H, s), 7.15 (1H, d, 8.5 Hz), 4.86-4.81 (1H, m), 3.93-3.88 (2H, m), 3.58-3.52 (2H, m), 2.06-2.00 (2H, m), 1.85 (6H, s), 1.69-1.60 (2H, m)
LCMS: m/z 387 [M+H]+
HPLC保持時間: 3.47分 (分析条件W)
化合物A7-7
6,6-ジメチル-11-オキソ-8-(ピリジン-4-イルメトキシ)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A7-1の合成法と同様の条件で、化合物A6とピリジン-4-イル-メタノールより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 394 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.56分 (分析条件W)
化合物A7-8
8-(2-メトキシエトキシ)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A7-1の合成法と同様の条件で、化合物A6と2-メトキシエタノールより、標題化合物を合成した。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6) δ: 11.69 (1H, br. s), 8.27 (1H, d, 7.9 Hz), 8.10 (1H, d, 8.5 Hz), 7.95 (1H, s), 7.55 (1H, d, 7.9 Hz), 7.32 (1H, d, 2.4 Hz), 7.05 (1H, d, 8.5 Hz), 4.22 (2H, t, 4.3 Hz), 3.67 (2H, t, 4.3 Hz), 1.72 (6H, s)
LCMS: m/z 361 [M+H]+
HPLC保持時間: 3.38分 (分析条件W)
化合物A7-9
8-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A7-1の合成法と同様の条件で、化合物A6と2-(2-メトキシエトキシ)エタノールより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 405 [M+H]+
HPLC保持時間: 3.32分 (分析条件W)
化合物A7-10
6,6-ジメチル-8-(3-メチルオキセタン-3-イルメトキシ)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A7-17の合成法と同様の条件で、化合物A6と3-クロロメチル-3-メチルオキセタンより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 387 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.23分 (分析条件S)
化合物A7-11-1
[2-(3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシ)エチル]エチル-カルバミン酸 tert-ブチル エステル
化合物A7-1の合成法と同様の条件で、化合物A6とエチル-(2-ヒドロキシ-エチル)-カルバミン酸 tert-ブチル エステルより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 474 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.93分 (分析条件U)
化合物A7-11-2
8-(2-エチルアミノエトキシ)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A8-1の合成法と同様の条件で、化合物A7-11-1より、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 374 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.35分 (分析条件U)
化合物A7-12
8-(2-ヒドロキシエトキシ)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A7-17の合成法と同様の条件で、化合物A6と2-ブロモ-エタノールより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 437 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.93分 (分析条件U)
化合物A7-13-1
6,6-ジメチル-11-オキソ-8-(2-フェニル-[1,3]ジオキサン-5-イルオキシ)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A7-1の合成法と同様の条件で、化合物A6と2-フェニル-[1,3]ジオキサン-5-オールより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 465 [M+H]+
HPLC保持時間: 4.10分 (分析条件W)
化合物A7-13-2
8-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルエトキシ)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
無水三塩化鉄(56mg、5当量)を6,6-ジメチル-11-オキソ-8-(2-フェニル-[1,3]ジオキサン-5-イルオキシ)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル(化合物A7-13-1、13mg、0.028mmol)のジクロロメタン(2mL)懸濁液に加え、室温で1時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィーで精製し、標題化合物(7mg、46%)を得た。
LCMS: m/z 377 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.70分 (分析条件W)
化合物A7-14-1
8-((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A7-17の合成法と同様の条件で、化合物A6とトルエン-4-スルホン酸 (R)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル エステルより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 417 [M+H]+
HPLC保持時間: 3.47分 (分析条件Y)
化合物A7-14-2
8-((R)-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
8-(2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カバゾール-3-カルボニトリル(化合物A14-1、30mg、0.07mmol)のTHF/水溶液(4:1、1mL)にカンファースルホン酸(36mg、0.14mmol)を室温で加えた。38時間、室温で攪拌した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)で精製し、標題化合物(白色固体、28mg、72%)を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) σppm; 12.7 (s, 1H), 8.31 (d, 1H, J=8.01Hz), 8.15 (d, 1H, J=8.77 Hz), 8.00 (s, 1H), 7.60 (d, 1H, J=8.01Hz), 7.12 (s, 1H), 7.09 (d, 1H, J=8.77Hz), 4.46 (m, 1H), 4.15 (m, 3H), 3.78 (m, 1H), 1.76 (s, 6H), 1.38 (s, 3H), 1.32 (s, 3H)
LCMS: m/z 377 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.80分 (分析条件U)
化合物A7-14-3
8-((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-5,6,6-トリメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B3-4の合成法と同様の条件で、化合物A7-14-1より粗生成物として標題化合物を得た。
化合物A7-14-4
8-((R)-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-5,6,6-トリメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A7-14-2の合成法と同様の条件で、化合物A7-14-3より標題化合物(303 mg,98%)を合成した。
LCMS: m/z 484 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.08分 (分析条件D)
化合物A7-15-1
8-[(4R,5S)-5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ]-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A7-1の合成法と同様の条件で、化合物A6と[(4R,5R)-5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル]-メタノールより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 516 [M+H]+
HPLC保持時間: 3.97分 (分析条件Y)
化合物A7-15-2
6,6-ジメチル-11-オキソ-8-((2R,3R)-2,3,4-トリヒドロキシ-ブトキシ)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A7-14-2の合成法と同様の条件で、化合物A7-15-1より、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 407 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.73分 (分析条件U)
化合物A7-16
6,6-ジメチル-8-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A7-1の合成法と同様の条件で、化合物A6と1-メチルピペリジン-4-オールより、標題化合物を合成した。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6) δ: 12.75 (1H, s), 8.32 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.14 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.00 (1H, s), 7.60 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.34 (1H, s), 7.11 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.62 (1H, m), 2.64 (2H, m), 2.23 (2H, m), 2.21(s、3H)、1.99 (2H, m), 1.77(s、6H)、1.73 (2H, m).
LCMS: m/z 400 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.42分 (分析条件S)
化合物A7-17
8-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
8-ヒドロキシ-6、6-ジメチル-11-オキソ-6、11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル(化合物A6、25mg、0.083mmol)をN,N-ジメチルアセタミド(1mL)に溶解し、2-クロロエチルジエチルアミン(16mg、1.1当量)、炭酸セシウム(54mg、2当量)を順に加え、100℃で4時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/へキサン)で精製し、標題化合物(11mg、32%)を得た。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.32 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.01 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.35 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 4.19 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.83 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.58 (4H, q, J = 7.0 Hz), 1.78 (6H, s), 1.00 (6H, t, J = 7.0 Hz)
LCMS: m/z 402 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.52分 (分析条件W)
化合物A7-18
N-[2-(3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシ)-エチル]-アセトアミド
化合物A7-17の合成法と同様の条件で、化合物A6と2-クロロエチルアセタミドより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 388 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.91分 (分析条件W)
化合物A7-19
[2-(3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシ)-エチル]-カルバミン酸エチルエステル
化合物A7-17の合成法と同様の条件で、化合物A6とエチル-2-クロロエチルカルバメートより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 418 [M+H]+
HPLC保持時間: 3.35分 (分析条件W)
化合物A7-20
[2-(3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシ)-エチル]-ウレア
化合物A7-17の合成法と同様の条件で、化合物A6と2-クロルエチルウレアより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 399 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.80分 (分析条件W)
化合物A7-21
6,6-ジメチル-8-(オキセタン-3-イルオキシ)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A7-17の合成法と同様の条件で、化合物A6とトルエン-4-スルホン酸オキセタン-3-イル エステルより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 359 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.00分 (分析条件S)
化合物A7-22
6,6-ジメチル-11-オキソ-8-(ピリミジン-2-イルオキシ)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A7-17の合成法と同様の条件で、化合物A6と2-ブロモピリミジンより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 381 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.00分 (分析条件S)
化合物A7-23
(3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシ)-酢酸エチルエステル
化合物A7-17の合成法と同様の条件で、化合物A6と3-クロロ-プロピオン酸エチルエステルより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 389 [M+H]+
HPLC保持時間: 3.37分 (分析条件U)
化合物A7-24
8-(2-ブロモ-エトキシ)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A7-1と同様の条件で、化合物A6と2-ブロモエタノールより、標題化合物を合成した。
1H-NMR(270MHz、DMSO-d6) δ: 12.75 (1H, br.s), 8.32 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.17 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.01 (1H, s), 7.61 (1H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz), 7.40 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 4.50 (2H, t, J = 5.3 Hz), 3.88 (2H, t, J = 5.3 Hz), 1.77 (6H, s).
LCMS: m/z 409、411 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.48分 (分析条件S)
化合物A7-25
6,6-ジメチル-11-オキソ-8-(ピペリジン-4-イルメトキシ)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル 塩酸塩
窒素雰囲気下、3-シアノ-8-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン(化合物A6、85mg,0.28mmol)およびトリフェニルホスフィン(150mg,2等量)にTHF(2ml)を加え、4-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル(120mg,2等量)およびアゾジカルボン酸ジエチル トルエン溶液 2.19規定(0.26mL,2等量)を滴下し、室温で窒素雰囲気下12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ジクロロメタン)で精製し、4-(3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシメチル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル(白色粉末、120mg)を得た。
得られた化合物に4N塩酸ジオキサン溶液を冷却しながら加えた。室温で2時間撹拌した後、窒素気流で溶媒を除去し、ジエチルエーテルで洗浄した後、トルエンで共沸し、真空下乾燥を行い濾取することにより、標題化合物(79mg)を得た。
LCMS: m/z 399 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.22分 (分析条件C)
化合物A8-1
6,6-ジメチル-11-オキソ-8-(ピペリジン-4-イルオキシ)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
4-(3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル(化合物A7-1、35mg、0.072mmol)にTHF(0.5mL)、TFA(0.5mL)を加えた後、室温で化合物A7-1が消失するまで攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣を陰イオン交換樹脂PL StratoSpheresTM PL-HCO3 MPを用いて脱塩し、標題化合物(37mg、76%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.38 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.24 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.85 (1H, s), 7.53 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.27 (1H, s), 7.09 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.67-4.76 (1H, m), 3.07-3.20 (2H, m), 2.77-2.87 (2H, m), 2.03-2.15 (2H, m), 1.80 (6H, s), 1.69-1.77 (2H, m)
LCMS: m/z 386 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.51分 (分析条件W)
化合物A8-2
8-(2-アミノ-エトキシ)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A8-1の合成法と同様の条件で、化合物A7-3より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 346 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.40分 (分析条件W)
化合物A8-3
8-(2-メタンスルホニル-エトキシ)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B3-8の合成法と同様の条件で、化合物A7-5より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 409 [M+H]+
HPLC保持時間: 3.13分 (分析条件W)
化合物A8-4
8-(2-メタンスルフィニル-エトキシ)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A8-3を合成した際の副生成物として、標題化合物を得た。
LCMS: m/z 393 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.87分 (分析条件W)
化合物A8-5
5,6,6-トリメチル-11-オキソ-8-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A10-1の合成法と同様の条件で、化合物A7-6より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 401 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.72分 (分析条件S)
化合物A8-6-1
2-ブロモ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
8-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル(化合物A5-2、50mg、0.158mmol)をCH3CN(1mL)に溶解し、NBS(56mg、2等量)を加え、80℃で一昼夜攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣にMeOHを加え、溶け残った固体を濾取することで目的物(黄色粉末、20mg、38%)を得た。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6) δ: 12.92 (1H, s), 8.50 (1H, s), 8.16 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.14 (1H, s), 7.36 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 3.92 (3H, s), 1.78 (6H, s).
LCMS: m/z 395、397 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.57分 (分析条件S)
化合物A8-6-2
2-ブロモ-8-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A6の合成法と同様の条件で、化合物A8-6-1より標題化合物を合成した。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6) δ: 8.46 (1H, s), 8.10 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.13 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 1.71 (6H, s).
LCMS: m/z 381、383 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.10分 (分析条件S)
化合物A8-6-3
2-ブロモ-8-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A7-17の合成法と同様の条件で、化合物A8-6-2より標題化合物を合成した。
1H-NMR(400MHz、CD3OD) δ: 8.53 (1H, d, J = 0.5 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.88 (1H, d, J = 0.5 Hz), 7.28 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz), 4.24 (2H, t, J = 5.7 Hz), 2.96 (2H, t, J = 5.7 Hz), 2.70 (4H, q, J = 7.1 Hz), 1.79 (6H, s), 1.12 (6H, t, J = 7.2 Hz).
LCMS: m/z 480、482 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.73分 (分析条件S)
化合物A8-7
(3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシ)-酢酸
(3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシ)-酢酸 エチル エステル(化合物A7-23、180mg、0.464mmol)と水酸化カリウム(130mg、2.32mmol)をTHF(10ml)と水(1.8mL)に溶解させ、70℃で2時間攪拌した。室温まで冷却した後、ジクロロメタンで抽出した。水層を1規定塩酸で酸性にして、析出した固体を濾取し、水で数回洗浄し、標題化合物(白色固体、130mg、78%)を得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO) σppm 13.09(s, 1H), 8.31(d, 1H, J=8.1Hz), 8.11(d, 1H, J=8.4Hz), 8.01(s, 1H), 7.58(d, 1H, J=7.8Hz), 7.25(d, 1H, J=2.1Hz), 6.97(d, 1H, J=8.4Hz), 4.51(s, 2H), 1.73(s, 6H)
LCMS: m/z 361 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.97分 (分析条件U)
化合物A8-8
6,6-ジメチル-8-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A8-17の合成法と同様の条件で、化合物A7-24とモルホリンより、標題化合物を合成した。
1H-NMR(500MHz, CD3OD+CDCl3) σ ppm; 8.4(d, 1H, J=8.2Hz), 8.3(d, 1H, J=8.7Hz), 7.8(s, 1H), 7.5(dd, 1H, J=1.1Hz, J=8.2Hz), 7.2(d, 1H, J=2.3Hz), 7.0(dd, 1H, J=2.2Hz, J=8.7Hz), 4.2(t, 2H, J=5.3Hz), 3.7(t, 4H, J=4.5Hz), 2.9(t, 2H, J=5.3Hz), 2.6(t, 4H, J=4.5Hz), 1.8(s, 6H)
LCMS: m/z 416 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.40分 (分析条件U)
化合物A8-9
8-[2-(1,1-ジオキソチオモルホリノ)-エトキシ]-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A7-17の合成と同様の手法で、化合物A7-24とチオモルホリン-1,1-ジオキシドより、標題化合物を合成した。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 12.72 (1 H, s), 8.31 (1 H, d, 8.5 Hz), 8.15 (1 H, d, 8.5 Hz),8.00 (1 H, s), 7.60 (1 H, d, 8.5 Hz), 7.36 (1 H, d, 1.8 Hz),7.10 (1 H, dd, 1.8, 8.5), 4.25 (2 H, t, 5.5 Hz), 3.06-3.33 (8 H, m), 2.97 (2 H, t, 5.5), 1.77 (6 H, s)
LCMS: m/z 464 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.70分 (分析条件W)
化合物A8-10
8-(2-tert-ブチルアミノ-エトキシ)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A7-17の合成と同様の手法で、化合物A7-24とtert-ブチルアミンより、標題化合物を合成した。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 12.71 (1 H, s), 8.32 (1 H, d, 7.9 Hz), 8.15 (1 H, d, 9.1 Hz),8.07 (1 d, 1.8 Hz), 7.60 (1 H, dd, 1.8, 7.9 Hz), 7.35 (1 H, d, 2.4 Hz),7.09 (1 H, dd, 2.4, 9.1 Hz), 4.16 (2 H, t, 6.1 Hz), 2.91 (2 H, t, 6.1 Hz), 1.77 (6 H, s), 1.08 (9 H, s)
LCMS: m/z 402 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.55分 (分析条件W)
化合物A8-11
8-(2-sec-ブチルアミノ-エトキシ)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A8-17の合成法と同様の条件で、化合物A7-24とsec-ブチルアミンより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 402 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.88分 (分析条件U)
化合物A8-12
8-[2-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチルアミノ)-エトキシ]-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A8-17の合成法と同様の条件で、化合物A7-24と2-アミノ-2-メチル-プロパン-1-オールより、標題化合物を合成した。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) σppm; 12.65(brs, 1H), 8.31 (d, 1H, J=8.0Hz), 8.15(d, 1H, J=8.8Hz), 7.99(s, 1H), 7.59(d, 1H, J=8.0Hz), 7.34(d, 1H, J=2.3Hz), 7.08(dd, 1H, J=2.2Hz, J=8.8Hz), 4.58(brs, 1H), 4.16(t, 2H, J=5.7Hz), 3.20(s, 2H), 2.88(t, 2H, J=5.7Hz), 1.76(s, 6H), 0.97(s, 6H),
LCMS: m/z 418 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.47分 (分析条件U)
化合物A8-13
8-[2-(4-エチル-ピペラジン-1-イル)-エトキシ]-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A8-17の合成法と同様の条件で、化合物A7-24と1-エチル-ピペラジンより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 443 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.68分 (分析条件U)
化合物A8-14
8-(2-イミダゾール-1-イル-エトキシ)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A7-1の合成法と同様の条件で、化合物A6と2-イミダゾール-1-イル-エタノールより、標題化合物を合成した。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) σ ppm; 12.71(s, 1H), 8.31 (d, 1H, J=8.3Hz), 8.14(d, 1H, J=8.8Hz), 7.99(s, 1H), 7.73(s, 1H), 7.60(d, 1H, J=8.3Hz), 7.34(s, 1H), 7.29(s, 1H), 7.09(d, 1H, J=8.8Hz), 6.91(s, 1H), 4.20(s, 4H), 1.76(s, 6H)
LCMS: m/z 387 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.77分 (分析条件U)
化合物A8-15
8-{2-[ビス-(2-ヒドロキシ-エチル)-アミノ]-エトキシ}-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A7-17の合成と同様の手法で、化合物A7-24と2-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-エタノールより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 434 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.40分 (分析条件U)
化合物A8-16
1-[2-(3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシ)-エチル]-ピペリジン-4-カルボン酸アミド
化合物A8-17と同様の条件で、化合物A7-24とピペリジン-4-カルボン酸アミドより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 457 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.28分 (分析条件S)
化合物A8-17
6,6-ジメチル-11-オキソ-8-[2-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-エトキシ]-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
8-(2-ブロモ-エトキシ)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル(化合物A7-24、30mg、0.07mmol)のDMF溶液(5mL)に、ピペラジン-2-オン(44.9mg、0.35mmol)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.061mL、0.35mmol)を室温で加え、80℃で18時間攪拌した。室温に冷却後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣を分取TLC(ジクロロメタン/メタノール)で精製し、標題化合物(白色固体、24mg、80%)を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) σppm; 12.71(s, 1H), 8.32(d, 1H, J=8.4Hz), 8.15(d, 1H, J=8.8Hz), 8.00(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.60(d, 1H, J=8.4Hz), 7.37(d, 1H, J=2.3Hz), 7.09(dd, 1H, J=2.3Hz, J=8.8Hz), 4.27(t, 2H, J=5.7Hz), 3.19(m, 2H), 3.08(s, 2H), 2.83(t, 2H, J=5.7Hz), 2.70(t, 2H, J=5.7Hz), 1.8(s, 6H)
LCMS: m/z 429 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.29分 (分析条件S)
化合物A8-18
モルホリン-4-スルホン酸 [2-(3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシ)-エチル]-アミド
化合物C1-2合成の際の副生成物として、標題化合物を得た。
LCMS: m/z 495 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.00分 (分析条件S)
化合物A8-19
4-メチル-ピペラジン-1-スルホン酸 [2-(3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシ)-エチル]-アミド
化合物C1-4合成の際の副生成物として、標題化合物を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 1.77 (6H, s), 2.16 (3H, s), 2.34 (4H, m), 3.08 (4H, m), 3.35 (2H, m), 4.19 (2H, t, 5.34Hz), 7.09 (1H, dd, 8.77Hz, 2.99Hz), 7.37 (1H, bs, 1.91Hz), 7.59 (2H, m), 8.01 (1H, s), 8.16 (1H, d, 8.40Hz), 8.32 (1H, d, 8.01Hz), 12.7 (1H, s).
LCMS: m/z 501 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.43分 (分析条件S)
化合物A8-20
6,6-ジメチル-8-(1-オキセタン-3-イル-ピペリジン-4-イルメトキシ)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
6,6-ジメチル-11-オキソ-8-(ピペリジン-4-イルメトキシ)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル 塩酸塩(化合物A7-25、30mg、0.075mmol)、オキセタン-3-オン(38mg、7当量)、を酢酸0.2ml,THF1ml、メタノール1mlに溶解し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(33mg、7当量)を室温で加え、終夜撹拌を行った。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出を行い、硫酸ソーダで乾燥した後、溶媒を真空下除去することにより得られた残渣を、分取TLC(クロロホルム:2規定アンモニアメタノール=9:1)で精製することにより、目的物を15mg得た。
LCMS: m/z 456 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.78分 (分析条件C)
化合物A8-21
6,6-ジメチル-8-[2-(1-オキセタン-3-イル-ピペリジン-4-イル)-エトキシ]-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A7-25、A8-20の合成法と同様の条件で、化合物A6と4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステルより、標題化合物(15mg)を合成した。
LCMS: m/z 470 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.85分 (分析条件C)
化合物A9-1
N-[2-(3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシ)-エチル]-メタンスルホンアミド
8-(2-アミノ-エトキシ)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリルのトリフルオロ酢酸塩(化合物A8-2、19mg、0.044mmol)をジクロロメタン(0.5mL)に懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン(0.0157mL、2当量)、塩化メタンスルホニル(0.0034mL、1等量)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル100%)で分離し、目的物(5.5mg、29%)を得た。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6) δ: 8.47 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.32 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.16 (1H, s), 7.76 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.53-7.46 (2H, m), 7.26 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.39-4.33 (2H, m), 3.58-3.51 (2H, m), 3.12 (3H, s), 1.93 (6H, s)
LCMS: m/z 424 [M+H]+
HPLC保持時間: 3.10分 (分析条件W)
化合物A9-2
N-[2-(3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシ)-エチル]-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミド」
化合物A9-1の合成の際の副生成物として、標題化合物を得た。
LCMS: m/z 442 [M+H]+
HPLC保持時間: 3.45分 (分析条件W)
化合物A9-3-1
8-{2-(tert-ブチルオキシカルボニルアミノスルホニル)アミノ-エトキシ}-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
8-(2-アミノ-エトキシ)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリルのトリフルオロ酢酸塩(化合物A8-2、20mg、0.044mmol)をピリジン(0.5mL)に溶解し、N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-[4-(ジメチルアザニウミリデン)-1,4-ジヒドロピリジン-1-イルスルホニル]アザニド(13.5mg、1当量)を加え、室温で14時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル)で分離し、標題化合物(16.1mg、68%)を得た。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6) δ: 12.74 (1H, s), 10.94 (1H, s), 8.33 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.16 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.02 (1H, s), 7.84(1H, br. s), 7.62 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.36 (1H, s), 7.10 (1H, d, J = 7.9 Hz).4.24-4.18 (2H, m) , 1.78 (6H, s), 1.32 (9H, s)
LCMS: m/z 525 [M+H]+
HPLC保持時間: 3.48分 (分析条件W)
化合物A9-3-2
8-{2-(メチルアミノスルホニル)アミノ-エトキシ}-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A8-1の合成法と同様の条件で、化合物A9-3-1より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 425 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.95分 (分析条件W)
化合物A9-4
8-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A7-17の合成と同様の手法で、化合物A8-1とメタンスルホニルクロリドより、標題化合物を合成した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-D6) δ: 12.72 (1H, s), 8.30 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.00 (1H, s), 7.59 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.38 (1H, s), 7.13 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.81 (1H, s), 3.39-3.38 (2H, m), 3.19-3.13 (2H, m), 2.93 (3H, s), 2.11-2.04 (2H, m), 1.83-1.75 (8H, m).
LCMS: m/z 464 [M+H]+
HPLC保持時間: 3.41分 (分析条件U)
化合物A9-5
8-[1-(2-メトキシ-エチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A9-1の合成法と同様の条件で、化合物A8-1と1-ブロモ-2-メトキシ-エタンより、標題化合物を合成した。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 8.48-8.53 (1H, m), 8.32-8.38 (1H, m), 7.74-7.77 (1H, m), 7.50-7.55 (1H, m), 7.07-7.10 (1H, m), 6.95-7.00 (1H, m), 4.43-4.51 (1H, m), 3.53 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.36 (3H, s), 2.77-2.87 (2H, m), 2.62 (2H, t, J = 5.6 Hz), 2.35-2.47 (2H, m), 2.02-2.12 (2H, m), 1.78-1.95 (2H, m), 1.82 (6H, s).
LCMS: m/z 444 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.00分 (分析条件U)
化合物A9-6-2
8-[1-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A7-17の合成と同様の手法で、化合物A8-1と(2-ブロモエトキシ)-tert-ブチルジメチルシラン、次いでテトラブチルアンモニウムフルオリドでの処理により、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 430 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.45分 (分析条件S)
化合物A9-7
8-[1-(2-フルオロ-エチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A7-17の合成と同様の手法で、化合物A8-1とメタンスルホン酸2-フルオロエチルエステルより、標題化合物を合成した。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 1.67 (2H, m), 1.76 (6H, s), 2.01 (2H, m), 2.37 (2H, t, 11.0Hz), 2.61 (1H, t, 4.20Hz), 2.70 (1H, t, 4.58), 2.78 (2H, m), 4.46 (1H, t, 4.58Hz), 4.62 (2H, t, 5.34Hz), 7.10 (1H, dd, 9.16Hz, 2.29Hz), 7.34 (1H, bs, 1.53Hz), 7.60 (1H, dd, 8.40Hz, 1.53Hz), 7.99 (1H, s), 8.13 (1H, d, 8.39Hz), 8.30 (1H, d, 8.39Hz), 12.7 (1H, s).
LCMS: m/z 432 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.52分 (分析条件S)
化合物A9-8
8-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A7-17の合成と同様の手法で、化合物A8-1と塩化アセチルより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 428 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.91分 (分析条件S)
化合物A9-9
2-(3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシ)-アセトアミド
化合物A7-17の合成法と同様の条件で、化合物A6と2-ブロモ-アセトアミドより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 360 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.83分 (分析条件U)
化合物A9-10
2-(3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシ)-N-メチル-アセトアミド
(3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシ)-酢酸(化合物A8-7、30mg、0.0838mmol)、メチルアミン塩酸塩(28.1mg、0.417mmol)、EDC(32mg、0.167mmol)、HOBT(0.023mg、0.167mmol)をDMF(1mL)に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン(0.145mL、0.833mmol)を室温で加えた。室温で18時間攪拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をジクロロメタンに溶解させ、ジエチルエーテルを加え、析出してきた標題化合物(白色固体、19.7mg、63%)を得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO) σ ppm 12.73(s, 1H), 8.33(d, 1H, J=8.1Hz), 8.17(d, 1H, J=8.7Hz), 8.13(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.62(d, 1H, J=8.1Hz), 7.39(d, 1H, J=2.4Hz), 7.11(dd, 1H, J=8.7Hz, 2.4Hz), 4.64(s, 2H), 3.17(d, 1H, J=5.4Hz), 2.69(d, 1H, J=4.5Hz), 1.76(s, 6H)
LCMS: m/z 374 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.43分 (分析条件U)
化合物A9-11
2-(3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシ)-N-(2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-アセトアミド
化合物A9-10の合成法と同様の条件で、化合物A8-7とC-(2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-メチルアミンより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 474 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.20分 (分析条件U)
化合物A9-12
2-(3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシ)-N-(2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-アセトアミド
化合物A7-14-2の合成法と同様の条件で、A9-11より、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 434 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.72分 (分析条件U)
化合物A9-13
2-メチル-アクリル酸 2-[2-(3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシ)-アセチルアミノ]-エチル エステル
化合物A9-10の合成法と同様の条件で、化合物A8-7と2-メチル-アクリル酸 2-アミノ-エチル エステルより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 472 [M+H]+
HPLC保持時間: 3.30分 (分析条件U)
化合物A9-14
2-(3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシ)-N-(2-ヒドロキシ-エチル)-アセトアミド
2-メチル-アクリル酸 2-[2-(3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシ)-アセチルアミノ]-エチル エステル(化合物A9-13、40mg、0.085mmol)をメタノール(2mL)、水(2mL)の混合溶媒に溶解させ、水酸化カリウム(48mg、0.85mmol)を加え、室温で18時間攪拌した。1規定塩酸で中和後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をアミノシリカゲルで精製し、標題化合物(白色固体、8.9mg、26%)を得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO) σ ppm 12.75(s, 1H), 8.32(d, 1H, J=8.1Hz), 8.17-8.13(m, 2Hz), 7.99(s, 1H), 7.60(d, 1H, J=8.1Hz), 7.38(d, 1H, J=1.8Hz), 7.11(dd, 1H, J=2.1Hz, 8.7Hz), 4.72(t, 1H, J=5.7Hz), 4.65(s, 1H), 3.48(dd, 2H, J=12.0Hz, 6.0Hz), 3.26(dd, 2H, J=12.0Hz, 6.0Hz), 1.76(s, 6H)
LCMS: m/z 404 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.83分 (分析条件U)
化合物A9-15-1
4-[2-(3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシ)-アセチル]-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル
(3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシ)-酢酸 (化合物A8-7、30mg、0.083mmol)、ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル(31mg,2当量)、HOBt(30mg,3当量)を0.5mlのDMFに溶解し、EDC(48mg,3当量)を加えた。室温で一晩撹拌した後、溶媒を減圧下除去し、残渣を分取TLCにて精製を行い、標題化合物(20mg)を得た。
LCMS: m/z 527, 471, 427[M-H]-
HPLC保持時間: 2.77分 (分析条件C)
化合物A9-15-2
6,6-ジメチル-11-オキソ-8-(2-オキソ-2-ピペラジン-1-イル-エトキシ)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル 塩酸塩
4-[2-(3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシ)-アセチル]-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル(化合物A9-15-1、20mg)に4N塩酸ジオキサン溶液(1ml)を加え、10℃(水浴)で4時間撹拌した。反応溶液に水を加え、生じた沈殿物を濾取し、乾燥することで、標題化合物(15mg、白色粉末)を得た。
LCMS: m/z 429[M+H]+
HPLC保持時間: 0.81分 (分析条件I)
化合物A9-16
2-(3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシ)-N-(2-シアノ-エチル)-アセトアミド
(3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシ)-酢酸 (化合物A8-7、30mg、0.083mmol)、3―アミノプロピオニトリル(12mg, 2当量)、HOBt(30mg, 3当量)を0.5mlのDMFに溶解し、EDC(48mg,3当量)を加えた。室温で一晩撹拌した後、溶媒を減圧下除去し、残渣を分取TLCにて精製を行い、23mgの目的物を得た。
LCMS: m/z 411 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.27分 (分析条件C)
化合物A9-17
2-(3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシ)-N-(2-シアノ-エチル)-N-メチル-アセトアミド
(3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシ)-酢酸 (化合物A8-7、30mg、0.083mmol)、N-メチル-3-アミノプロピオニトリル(14mg, 2当量)、HOBt(30mg, 3当量)を0.5mlのDMFに溶解し、EDC(48mg,3当量)を加えた。室温で一晩撹拌した後、溶媒を減圧下除去し、残渣を分取TLCにて精製を行い、7mgの目的物を得た。
LCMS: m/z 411 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.33分 (分析条件C)
化合物A10
8-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
8-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル(化合物A6、100mg、0.331mmol)、イミダゾール(67.5mg、3当量)、tert-ブチルクロロジメチルシラン(92.4mg、1.5当量)のDMF溶液を室温で終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、tert-ブチルメチルエーテルで抽出し有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/へキサン)で精製し、目的物(白色固体、170mg、100%)を得た。
LCMS: m/z 417 [M+H]+
HPLC保持時間: 3.38分 (分析条件S)
化合物A10-1
8-メトキシ-5,6,6-トリメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
トリフェニルホスフィン(260mg、3当量)のTHF溶液にアゾジカルボン酸ジイソプロピルエステル(0.195ml、3当量)を加え、室温で1時間攪拌し、8-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル(化合物A10、138mg、0.331mmol)、メタノール(1ml)を加えて終夜攪拌した。反応液をHPLCにかけ精製し、標的化合物(44.8mg、41%)を合成した。
1H-NMR(270MHz、DMSO-d6) δ: 8.44 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.33 (1H, s), 8.14 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 8.2, 1.1 Hz), 7.39 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 4.17 (3H, s), 3.92 (3H,s), 1.88 (6H,s).
LCMS: m/z 331 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.35分 (分析条件S)
化合物A10-2
8-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5,6,6-トリメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B3-4の合成法と同様の条件で、化合物A9-4より、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 478 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.68分 (分析条件U)
化合物B1
トリフルオロ-メタンスルホン酸 3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イル エステル
8-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル(化合物A6、550mg、0.189mmol)をピリジン(18mL)に溶解し、無水トリフルオロメタンスルホン酸(0.758ml、3等量)を加え、室温で30分間攪拌した。反応液を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/へキサン)で精製し、目的物(白色粉末、641mg、81%)を得た。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6) δ: 12.89 (1H, br. s), 8.36 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.31 (1H, dd, J = 8.1, 0.7 Hz), 8.11 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 1.5, 0.7 Hz), 7.65-7.60 (2H,m). 1.76 (6H,s)
LCMS: m/z 435 [M+H]+
HPLC保持時間: 3.10分 (分析条件U)
化合物B2-1
8-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
トリフルオロ-メタンスルホン酸 3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イル エステル(化合物B1、40mg、0.0921mmol)をNMP(1ml)に溶解し、1-イソプロピルピペラジン(236mg、20等量)を加えた。これを120℃で3時間撹拌した。室温に冷却した後HPLCで精製し、目的物(白色粉末、12.8mg、34%)を得た。
1H-NMR(270 MHz, DMSO-d6) δ: 8.30 (1H, d, 8.1Hz), 8.03 (1H, d, 8.6Hz), 7.98 (1H, s), 7.56 (1H, d, 8.6Hz), 7.21 (1H, s), 7.04 (1H, d, 9.1Hz), 3.40-3.37 (4H, m), 2.73-2.65 (1H, m), 2.61-2.58 (4H, m), 1.75 (6H, s), 1.02 (6H, d, 6.6Hz)
LCMS: m/z 413 [M+H]+
化合物B2-2
8-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B2-1の合成法と同様の手法で、化合物B1とN-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジンより、標題化合物を合成した。
1H-NMR(270 MHz, DMSO-d6) δ: 8.30 (1H, d, 8.1Hz), 8.03 (1H, d, 8.7Hz), 7.99 (1H, s), 7.58 (1H, d, 7.9Hz), 7.21 (1H, s), 7.04 (1H, d, 8.7Hz), 4.50-4.46 (1H, br m), 3.59-3.53 (2H, m), 3.39-3.35 (4H, m), 2.59-2.56 (4H, m), 2.45 (2H, t, 6.1Hz), 1.76 (6H, s)
LCMS: m/z 415 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.27分 (分析条件S)
化合物B2-3
6,6-ジメチル-8-モルホリン-4-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B2-1の合成法と同様の条件で、化合物B1とモルホリンより、標題化合物を合成した。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6) δ: 12.62 (1H, br. s), 8.29 (1H, d, 8.2 Hz), 8.04 (1H, d, 9.0 Hz), 7.96 (1H, s), 7.56 (1H, d, 8.2 Hz), 7.22 (1H, s), 7.04 (1H, d, 9.0 Hz), 3.77-3.75 (4H, m), 3.35-3.30 (4H, m), 1.74 (6H, s)
LCMS: m/z 372 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.45分 (分析条件U)
化合物B2-4
6,6-ジメチル-11-オキソ-8-(4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B2-1の合成法と同様の条件で、化合物B1と4-ピロリジン-1-イル-ピペリジンより、標題化合物を合成した。
1H-NMR(270 MHz, DMSO-d6) δ: 8.30 (1H, d, 8.1Hz), 8.01 (1H, d, 8.7Hz), 7.97 (1H, s), 7.56 (1H, d, 8.6Hz), 7.20 (1H, s), 3.94-3.90 (2H, m), 3.30-3.28 (4H, m), 2.95 (2H, t, 11.8Hz), 2.24-2.20 (1H, m), 1.95-1.91 (2H, m), 1.75 (6H, s), 1.70-1.66 (4H, m), 1.54-1.52 (2H, m)
LCMS: m/z 439 [M+H]+
化合物B2-5-1
4-(3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イル)-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
化合物B2-1の合成法と同様の条件で、化合物B1とピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 471 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.67分 (分析条件S)
化合物B2-5-2
6,6-ジメチル-11-オキソ-8-ピペラジン-1-イル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A8-1の合成法と同様の条件で、化合物B2-5-1より標題化合物を合成した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.32 (1H, d, 8.5Hz), 8.03 (1H, d, 9.1Hz), 7.99 (1H, s), 7.59 (1H, dd, 8.2, 1.5Hz), 7.20 (1H, d, 2.4Hz), 7.04 (1H, dd, 8.8, 2.1Hz), 3.32-3.30 (4H, m), 2.88-2.87 (4H, m), 1.77 (6H, s)
LCMS: m/z 371 [M+H]+
化合物B2-6
6,6-ジメチル-11-オキソ-8-ピペリジン-1-イル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B2-1の合成法と同様の条件で、化合物B1とピペリジンより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 370 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.40分 (分析条件U)
化合物B2-7-1
8-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B2-1の合成法と同様の条件で、化合物B1とピペリジン-4-オールより、標題化合物を合成した。
1H-NMR(270 MHz, DMSO-d6) δ: 8.30 (1H, d, 8.1Hz), 8.01 (1H, d, 8.7Hz), 7.97 (1H, s), 7.56 (1H, d, 7.7Hz), 7.19 (1H, s), 7.04 (1H, d, 10.6Hz), 4.76-4.71 (1H, br m), 3.81-3.75 (3H, m), 3.08 (2H, t, 10.2 Hz), 1.86-1.82 (2H, m), 1.75 (6H, s), 1.49-1.42 (2H, m)
LCMS: m/z 386 [M+H]+
化合物B2-7-2
6,6-ジメチル-11-オキソ-8-(4-オキソ-ピペリジン-1-イル)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
8-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル(化合物B2-7-1、210mg、0.545mmol)をDCM(2mL)とDMF(0.6mL)の混合溶媒に溶解させ、1,1,1-トリアセトキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンゾヨードキソール-3(1H)-オン(300mg、1.3当量)を加えて室温にて2時間撹拌した。反応液に0.25mol/Lチオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和重曹水、CPMEを加えて室温にてさらに1時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を分液後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、目的物(黄白色粉末、109mg、52%)を得た。
LCMS: m/z 384 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.17分 (分析条件U)
化合物B2-8
8-(4-メタンスルホニル-ピペラジン-1-イル)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B2-1と同様の条件で、化合物B1と1-メタンスルホニルピペラジンより、標題化合物を合成した。
1H-NMR(270MHz、DMSO-d6) δ: 12.66 (1H, br.s), 8.31 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.99 (1H, s), 7.59 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.30 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 3.53 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.27 (4H, t, J = 4.8 Hz), 2.94 (3H, s), 1.77 (6H, s).
LCMS: m/z 449 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.98分 (分析条件S)
化合物B2-9
8-(3-メタンスルホニル-ピロリジン-1-イル)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B2-1の合成法と同様の条件で、化合物B1と3-メタンスルホニルピロリジンより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 434 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.83分 (分析条件S)
化合物B2-10
8-(1,1-ジオキソチオモルホリノ)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
トリフルオロ-メタンスルホン酸 3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イル エステル(化合物B1、30mg、0.069mmol)を1、4-ジオキサン(1mL)に溶解し、チオモルホリン 1,1-二酸化物(19mg、2等量)、Pd2dba3(6.3mg、0.1等量)、BINAP(8.6mg、0.2等量)、K3PO4(29mg、2等量)を加え、100℃で一昼夜攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/へキサン)で精製し、目的物(白色粉末、2.1mg、7%)を得た。
1H-NMR(270MHz、DMSO-d6) δ: 8.29 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.00 (1H, s), 7.55 (1H, dd, J = 8.5, 1.7 Hz), 7.34 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 9.1, 2.7 Hz), 4.01 (4H, s), 3.16 (4H, s), 1.77 (6H, s).
LCMS: m/z 420 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.80分 (分析条件S)
化合物B2-11
8-(4-シクロペンチル-2-オキソ-ピペラジン-1-イル)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B2-10の合成法と同様の条件で、化合物B1と4-シクロペンチルピペラジン-2-オンより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 453 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.30分 (分析条件S)
化合物B2-12
6,6-ジメチル-8-(4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B2-1の合成法と同様の条件で、化合物B1と4-ピペリジン-4-イルモルホリンより、標題化合物を合成した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ: 12.73 (1H, s), 8.27-8.31 (1H, m), 7.98-8.02 (1H, m), 7.95-7.97 (1H, m), 7.53-7.58 (1H, m), 7.17-7.21 (1H, m), 6.99-7.05 (1H, m), 3.97-4.05 (2H, m), 3.53-3.59 (4H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 2.43-2.51 (4H, m), 2.31-2.40 (1H, m), 1.83-1.92 (2H, m), 1.74 (6H, s), 1.39-1.52 (2H, m)
LCMS: m/z 455 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.73分 (分析条件U)
化合物B2-13
8-(4,4-ジフルオロ-1,4’-ビピペリジン-1’-イル)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B3-32の合成法と同様の条件で、化合物B2-7-2と4,4-ジフルオロピペリジン塩酸塩より、標題化合物を合成した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.59 (1H, s), 8.25-8.32 (1H, m), 7.97-8.02 (1H, m), 7.96 (1H, s), 7.52-7.59 (1H, m), 7.16-7.21 (1H, m), 6.99-7.05 (1H, mz), 4.00-4.09 (2H, m), 3.55-3.62 (2H, m), 2.79-2.90 (2H, m), 2.55-2.67 (4H, m), 1.78-1.98 (5H, m), 1.74 (6H, s), 1.44-1.58 (2H, m)
LCMS: m/z 489 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.88分 (分析条件U)
化合物B2-14
8-[4-((2R,6S)-2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-ピペリジン-1-イル]-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B3-32の合成法と同様の条件で、化合物B2-7-2と(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリンより、標題化合物を合成した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.60 (1H, s), 8.25-8.31 (1H, m), 7.97-8.02 (1H, m), 7.95 (1H, s), 7.51-7.58 (1H, m), 7.18 (1H, s), 6.99-7.05 (1H, m), 3.96-4.06 (2H, m), 3.45-3.55 (2H, m), 2.80-2.91 (2H, m), 2.72-2.79 (2H, m), 2.29-2.41 (1H, m), 1.70-1.90 (10H, m), 1.40-1.53 (2H, m), 1.03 (6H, d, 6.3 Hz)
LCMS: m/z 483 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.83分 (分析条件U)
化合物B2-15
8-((3R,5S)-3,5‐ジメチルピペラジン-1-イル)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B2-1の合成法と同様の条件で、化合物B1と2,6-ジメチルピペラジンより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 399 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.76分 (分析条件U)
化合物B2-16-1
(S)-4-(3-シアノ-6、6-ジメチル-11-オキソ-6、11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾ-ル-8-イル)-3-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル
化合物B2-10の合成法と同様の条件で、化合物B1と(S)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルより標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 485 [M+H]+
HPLC保持時間: 3.97分 (分析条件W)
化合物B2-16-2
6、6-ジメチル-8-((S)-2-メチル-ピペラジン-1-イル)-11-オキソ-6、11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾ-ル-3-カルボニトリル
化合物A8-1の合成法と同様の条件で、化合物2-16-1より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 385 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.43分 (分析条件W)
化合物B2-16-3
8-((S)-4-シクロブチル-2-メチル-ピペラジン-1-イル)-6、6-ジメチル-11-オキソ-6、11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾ-ル-3-カルボニトリル
化合物B3-32の合成法と同様の条件で、化合物B2-16-2とシクロブタノンより、標題化合物を合成した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ:8.31(1H, d, 8Hz), 8.03(1H, d, 12Hz), 7.98(1H, s), 7.59(1H, d, 12Hz), 7.13(1H, s), 6.98(1H, d, 8Hz), 4.35-4.28(1H, m), 3.70(1H, d, 12Hz), 3.02(1H, ddd, 12, 12, 4Hz), 2.87(1H, d, 8Hz), 2.74-2.67(2H, m), 2.08-1.99(2H, m), 1.92-1.64(10H, m), 1.70-1.62(2H, m), 1.12(3H, d, 8Hz)
LCMS: m/z 439 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.59分 (分析条件W)
化合物B2-17
8-(2-ジエチルアミノ-エチルスルファニル)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
トリフルオロ-メタンスルホン酸 3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イル エステル(化合物B1、25mg、0.057mmol)をジメトキシエタン(0.5mL)に溶解し、2-ジエチルアミノエタンチオール塩酸塩(19.6mg、2等量)、Pd2(dba)3(2.6mg、0.05等量)、Xantphos(3.3mg、0.1等量)、DIPEA(0.06mg、6等量)を加え、160℃で30分間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)で精製し、目的物(白色アモルファス、22.4mg、93%)を得た。
1H-NMR (400MHz、CDCl3) δ: 9.60 (1H, s), 8.53-8.48 (1H, m), 8.32 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.77 (1H, s), 7.53-7.50 (2H, m), 7.38-7.35 (1H, m), 3.18-3.12 (2H, m), 2.81-2.75 (2H,m), 2.65-2.57 (4H, m), 1.76 (6H, s), 1.08-1.04 (6H, m)
LCMS: m/z 418 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.10分 (分析条件U)
化合物B2-18
8-(2-ジイソプロピルアミノ-エチルスルファニル)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B2-17の合成法と同様の条件で、化合物B1と2-ジイソプロピルアミノエタンチオール塩酸塩より、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 446 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.22分 (分析条件U)
化合物B2-19
8-(2-ジメチルアミノ-エチルスルファニル)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B2-17の合成法と同様の条件で、化合物B1と2-ジメチルアミノエタンチオール塩酸塩より、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 390 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.98分 (分析条件U)
化合物B2-20
3-(3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルスルファニル)-プロピオン酸
化合物B2-17の合成法と同様の条件で、化合物B1と3-メルカプトプロピオン酸より、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 391 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.45分 (分析条件U)
化合物B2-21
8-(2,3-ジヒドロキシ-プロピルスルファニル)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B2-17の合成法と同様の条件で、化合物B1と3-メルカプトプロパン-1,2-ジオールより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 393 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.15分 (分析条件U)
化合物B2-22-1
4-(3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル
トリフルオロ-メタンスルホン酸 3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イル エステル(化合物B1、7.80g、18.0mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(6.11g、19.8mmol、1.1等量)、Pd(PPh3)2Cl2(630mg、0.898mmol、0.05等量)、炭酸ナトリウム(5.71g、53.9mmol、3.0等量)にDME(125ml)と水(25ml)を加えた。これを超音波を照射しながら減圧した後、窒素を充填した。この作業を5回繰り返して脱気を行った。窒素雰囲気下80℃で2時間撹拌した後、室温まで冷却し、水(250ml)を加えてさらに30分間撹拌した。析出物を濾取し、水(50ml)で洗浄した。さらにCH3CN(50ml)で洗浄し、目的物(灰色粉末、7.54g、90%)を粗生成物として得た。
LCMS: m/z 468 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.90分 (分析条件S)
化合物B2-22-2
6,6-ジメチル-11-オキソ-8-(1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A8-1の合成法と同様の条件で、化合物B2-22-1より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 368 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.47分 (分析条件S)
化合物B2-23
6,6-ジメチル-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B2-22-1の合成法と同様の条件で、化合物B1と1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールより標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 367 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.42分 (分析条件U)
化合物B2-24
6,6-ジメチル-11-オキソ-8-ビニル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
窒素雰囲気下、トリフルオロ-メタンスルホン酸 3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イル エステル(化合物B1、1.00g、2.302mmol)にn-プロパノール(20mL)、ポタシウムビニルトリフルオロボレート(854mg、3.0当量)、ジクロロ-((ビス-ジフェニルホスフィノ)フェロセニル)パラジウム(217mg、0.1当量)、トリエチルアミン(1.11ml、3.0当量)を順に加えた後、60℃で4時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を注ぎ、生じた析出物をろ過および蒸留水で洗浄し、得られた残渣を乾燥することで標題化合物(666mg、80%)を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 8.90 (1H, s), 8.55 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.40 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.79 (1H, s), 7.58-7.61 (3H, m), 6.85 (1H, dd, J = 17.7, 11.0 Hz), 5.95 (1H, d, J = 17.1 Hz), 5.46 (1H, d, J = 11.0 Hz), 1.84 (6H, s)
LCMS: m/z 313 [M+H]+
HPLC保持時間: 3.75分 (分析条件W)
化合物B2-25-1
4-(3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルメチル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル
4-メチレン-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(409mg、2.07mmol、1.2等量)をTHF(2ml)に溶解し、窒素雰囲気下9-BBN(0.5M-THF溶液、4.83ml、2.42mmol、1.4等量)を加え、60℃で1時間撹拌した。さらに9-BBN(0.5M-THF溶液、5.52ml、2.77mmol、1.6等量)を加え、60℃で1時間撹拌した。これを室温まで冷却し、フッ化セシウム(1.31g、8.60mmol、5.0等量)を加え、室温で30分撹拌した。
上記で調整した溶液に、トリフルオロ-メタンスルホン酸 3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イル エステル(化合物B1、750mg、1.73mmol)とジクロロ-((ビス-ジフェニルホスフィノ)フェロセニル)パラジウム(70.5mg、0.0863mmol、0.05等量)をDMF(18ml)に懸濁させた溶液を加え、100℃で3時間撹拌した。室温まで冷却した後、水(50ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、4-(3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルメチル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(黄色粉末、763mg、91%)を得た。
LCMS: m/z 484 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.97分 (分析条件S)
化合物B2-25-2
6,6-ジメチル-11-オキソ-8-ピペリジン-4-イルメチル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A8-1の合成法と同様の条件で、化合物B2-25-1より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 384 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.40分 (分析条件S)
化合物B2-26-1
4-((3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イル)メチル)ピペリジン-1-イルスルホニルカルバミン酸 tert-ブチル
化合物A9-1の合成法と同様の条件で、化合物B2-25-2とN-(tert-ブトキシカルボニル)-N-[4-(ジメチルアザニウミリデン)-1,4-ジヒドロピリジン-1-イルスルホニル]アザニド(CAS番号872496-91-8)より、標題化合物を合成した。LCMS: m/z 563 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.63分 (分析条件S)
化合物B2-26-2
4-(3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルメチル)-ピペリジン-1-スルホン酸 アミド
化合物A8-1と同様の条件で、化合物B2-26-1より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 463 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.10分 (分析条件S)
化合物B2-27
8-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルメチル)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B3-32の合成法と同様の条件で、化合物B2-25-2とアセトンより、標題化合物を合成した。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 12.80 (1H, s), 8.32 (1H, d, 7.9Hz), 8.12 (1H, d, 7.9Hz), 8.01 (1H, s), 7.65 (1H, s), 7.61 (1H, d, 9.1Hz), 7.30 (1H, d, 7.9Hz), 2.75 (2H, d, 11.0Hz), 2.65 (3H, q, 6.5Hz), 2.04 (2H, t, 11.0Hz), 1.77 (6H, s), 1.60-1.57 (3H, m), 1.22 (2H, t, 11.6Hz), 0.94 (6H, d, 6.7Hz)
LCMS: m/z 426 [M+H]+
化合物B2-28
3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-カルボン酸
窒素雰囲気下、トリフルオロ-メタンスルホン酸 3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イル エステル(化合物B1、150mg、0.345mmol)のジメチルホルムアミド(3ml)溶液に、ぎ酸リチウム 一水和物(90mg、5.0当量)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(Xantphos)(20mg、0.1当量)、Pd2(dba)3(32mg、0.1当量)、塩化リチウム(88mg、6.0当量)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(241μl、4.0当量)、無水酢酸(131μl、4.0当量)を加え、80℃で15時間攪拌した。反応終了後、反応液に酢酸エチルを注ぎ、有機層を1M塩酸、蒸留水、飽和塩化ナトリウム水溶液の順に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/へキサン)で精製し、標題化合物(88mg、76%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 13.17 (1H, s), 8.35 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.34 (1H, s), 8.23 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.07 (1H, s), 8.02 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.64 (1H, d, J = 7.9 Hz), 1.80 (6H, s)
LCMS: m/z 331 [M+H]+
HPLC保持時間: 3.08分 (分析条件W)
化合物B2-29
8-ホルミル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
6,6-ジメチル-11-オキソ-8-ビニル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル(化合物B2-24、600mg、1.920mmol)のTHF(24ml)、蒸留水(6ml)の懸濁液に、オスミウムテトラオキシドのt-ブタノール溶液(192μl、0.1当量)、メタ過ヨウ素酸ナトリウム(821mg、2.0当量)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液に0.3M チオ硫酸ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を10%エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/へキサン)で精製し、標題化合物(470mg、77%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.95 (1H, s), 10.20 (1H, s), 8.48 (1H, s), 8.42 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.36 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.07 (1H, s), 8.02 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.67 (1H, d, J = 7.9 Hz), 1.85 (6H, s)
LCMS: m/z 315 [M+H]+
HPLC保持時間: 3.38分 (分析条件W)
化合物B3-1
5,6,6-トリメチル-8-モルホリン-4-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A10-1の合成法と同様の条件で、化合物B2-3より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 386 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.62分 (分析条件U)
化合物B3-2-1
4-(3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イル)ピペラジン-1-イルスルホニルカルバミン酸 tert-ブチル
化合物A9-1と同様の条件で、化合物B2-5-2とN-(tert-ブトキシカルボニル)-N-[4-(ジメチルアザニウミリデン)-1,4-ジヒドロピリジン-1-イルスルホニル]アザニド(CAS番号872496-91-8)より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 550 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.39分 (分析条件S)
化合物B3-2-2
4-(3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イル)-ピペラジン-1-スルホン酸アミド
化合物A8-1と同様の条件で、化合物B3-2-1より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 450 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.82分 (分析条件S)
化合物B3-3
4-(3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イル)-ピペラジン-1-スルホン酸 ジメチルアミド
化合物A9-1と同様の条件で、化合物B2-5-2と塩化ジメチルスルファモイルより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 478 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.45分 (分析条件S)
化合物B3-4
4-(3-シアノ-5,6,6-トリメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イル)-ピペラジン-1-スルホン酸 ジメチルアミド
4-(3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イル)-ピペラジン-1-スルホン酸アミド(化合物B3-2-2、20mg、0.04mmol)、水素化ナトリウム(21.4mg、12当量)のDMF懸濁溶液にヨードメタン(28μl、10当量)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加えた後、ろ過により標的化合物(25.8mg、100%)を得た。
1H-NMR (270MHz、DMSO-d6) δ: 8.43 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.31 (1H, s), 8.03 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 8.1, 1.3 Hz), 7.30 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 8.9, 2.0 Hz), 4.16 (3H, s), 3.43-3.53 (4H, t, J = 4.7 Hz), 3.26-3.41 (4H, s), 2.82 (6H, s), 1.87 (6H, s).
LCMS: m/z 492 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.69分 (分析条件S)
化合物B3-5
8-(4-シクロプロピル-ピペラジン-1-イル)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物F5-36合成の際の副生成物として、標題化合物を得た。
LCMS: m/z 411 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.31分 (分析条件S)
化合物B3-6
8-(4-シクロブチル-ピペラジン-1-イル)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3‐カルボニトリル
化合物B3-32の合成法と同様の条件で、化合物B2-5-2とシクロブタノンより、標題化合物を合成した。
1H-NMR (400MHz、DMSO-d6) δ: 8.29 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.01 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.96 (1H, s), 7.55 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.19 (1H, d, J = 2.2 Hz),7.03 (1H, dd, J = 2.4、8.8 Hz), 2.71-2.75(1H, m),2.37-2.39(4H, m),1.98-2.00(2H, m),1.77-1.85(2H, m), 1.74 (6H, s),1.63-1.68(2H, m).
LCMS: m/z 425 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.80分 (分析条件U)
化合物B3-7
6,6-ジメチル‐8-(4-オキセタン‐3‐イル‐ピペラジン-1-イル) -11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3‐カルボニトリル
化合物B3-32の合成法と同様の条件で、化合物B2-5-2と3-オキセタノンより、標題化合物を合成した。
1H-NMR (400MHz、DMSO-d6) δ: 8.29 (1H, dd, J = 8.2,0.59 Hz), 8.02 (1H, d, J = 9.0 Hz),7.97(1H, d, J = 0.59 Hz),7.56(1H, dd, J = 8.0,1.4 Hz),7.22(1H, d, J = 2.3 Hz),7.04(1H, dd, J = 8.8,2.2 Hz),4.56-4.59(2H, m),4.47-4.50(2H, m),3.43-3.48(1H, m),3.39-3.42(4H, m),2.40-2.42(4H, m),1.74 (6H, s)
LCMS: m/z 427 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.67分 (分析条件U)
化合物B3-8
8-(2-ジエチルアミノ-エタンスルホニル)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
8-(2-ジエチルアミノ-エチルスルファニル)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル(化合物B2-17、16.8mg、0.0402mmol)をメタノール(1.5mL)に溶解し、オキソン(54.3mg、2.2等量)を水(0.5mL)に溶解させて加え、室温で2時間攪拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した後に硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)で精製し、目的物(白色固体、5.8mg、32%)を得た。
1H-NMR (400MHz、CDCl3) δ: 9.29 (1H, s), 8.61 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.52 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.21 (1H, s), 8.01 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.81 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 8.2 Hz), 3.33 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.95 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.41 (4H, q, J = 7.2 Hz), 1.86 (6H, s), 0.89 (4H, t, J = 7.1 Hz)
LCMS: m/z 450 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.05分 (分析条件U)
化合物B3-9
8-(2-ジイソプロピルアミノ-エタンスルホニル)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B3-8の合成法と同様の条件で、化合物B2-18より、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 478 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.18分 (分析条件U)
化合物B3-10
8-(2-ジメチルアミノ-エタンスルホニル)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B3-8の合成法と同様の条件で、化合物B2-19より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 422 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.03分 (分析条件U)
化合物B3-11
3-(3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-スルホニル)-プロピオン酸
化合物B3-8の合成法と同様の条件で、化合物B2-20より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 423 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.28分 (分析条件U)
化合物B3-12
8-(2,3-ジヒドロキシ-プロパン-1-スルホニル)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B3-8の合成法と同様の条件で、化合物B2-21より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 425 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.17分 (分析条件U)
化合物B3-13-1
4-(3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル
4-(3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル(化合物B2-22-1、16.2g、34.6mmol)をTHF(800ml)とメタノール(230ml)に溶解し、10wt%Pd/C(3.2g)を加えて水素雰囲気下19時間撹拌した。固体をセライトでろ過し、THF/メタノール=4/1の混合溶媒400mlで溶出した後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル400mlに溶解させ、これを1%-N-アセチルシステイン水溶液、飽和NaHCO3水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して標題化合物(白色粉末、14.0g、86%)を粗生成物として得た。
LCMS: m/z 470 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.88分 (分析条件S)
化合物B3-13-2
6,6-ジメチル-11-オキソ-8-ピペリジン-4-イル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A8-1の合成法と同様の条件で、化合物B3-13-1より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 370 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.30分 (分析条件S)
化合物B3-14
8-(1,2-ジヒドロキシ-エチル)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
6,6-ジメチル-11-オキソ-8-ビニル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル(化合物B2-24、20mg、0.064mmol)のTHF(1ml)溶液に、オスミウムテトラオキシドのt-ブタノール溶液(19μl、0.3当量)、N-メチルモルホリン-N-オキシドの50%水溶液(30μl、2.0当量)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液に10%エチレンジアミン4酢酸2ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィーで精製し、標題化合物(21mg、63%)を得た。
1H-NMR(400 MHz, CD3OD) δ: 8.41 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.29 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.87 (1H, s), 7.86 (1H, s), 7.57 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.52 (1H, d, J = 6.7 Hz), 4.85 (1H, dd, J = 7.0, 4.6 Hz), 3.73 (1H, dd, J = 11.3, 4.6 Hz), 3.68 (1H, dd, J = 11.3, 7.0 Hz), 1.83 (6H, s)
LCMS: m/z 347 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.68分 (分析条件W)
化合物B3-15
6,6-ジメチル-8-(モルホリン-4-カルボニル)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-カルボン酸(化合物B2-28、15mg、0.045mmol)のテトラヒドロフラン(1ml)溶液に、モルホリン(6μl、1.5当量)、ヘキサフルオロリン酸ウロニウム 2-(1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルメタンアミニウム(HATU)(26mg、1.5当量)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(24μl、3.0当量)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液をろ過して不溶物をろ別した後、減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィーで精製し、標題化合物(11mg、55%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 12.85 (1H, s), 8.33 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.27 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.03 (1H, s), 7.92 (1H, s), 7.63 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.54 (1H, d, J = 7.9 Hz), 3.52-3.77 (6H, m), 3.30-3.42 (2H, m), 1.79 (6H, s)
LCMS: m/z 400 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.96分 (分析条件W)
化合物B3-16
8-(4-メタンスルホニル-ピペラジン-1-カルボニル)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B3-15の合成法と同様の条件で、化合物B2-28と1-メタンスルホニルピペラジンより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 477 [M+H]+
HPLC保持時間: 3.03分 (分析条件W)
化合物B3-17
8-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボニル)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B3-15の合成法と同様の条件で、化合物B2-28とピペリジン-4-オールより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 414 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.75分 (分析条件W)
化合物B3-18
3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-カルボン酸 (2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-アミド
化合物B3-15の合成法と同様の条件で、化合物B2-28と2-アミノプロパン-1,3-ジオールより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 404 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.60分 (分析条件W)
化合物B3-19
3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-カルボン酸 (2-メタンスルホニル-エチル)-アミド
化合物B3-15の合成法と同様の条件で、化合物B2-28と2-メタンスルホニルエチルアミンより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 436 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.87分 (分析条件W)
化合物B3-20
3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-カルボン酸 (1,1-ジオキソ-テトラヒドロ-チオフェン-3-イル)-アミド
化合物B3-15と同様の条件で、化合物B2-28と(1,1-ジオキソテトラヒドロチオフェン-3-イル)アミンより標題化合物を合成した
LCMS: m/z 448 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.70分 (分析条件S)
化合物B3-21
3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-カルボン酸 ((R)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-アミド
化合物B3-15と同様の条件で、化合物B2-28と(R)-(+)-3-アミノ-1,2-プロパンジオールより標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 404 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.38分 (分析条件S)
化合物B3-22
3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-カルボン酸 ビス-(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
化合物B3-15と同様の条件で、化合物B2-28とN,N-ジエタノールアミンより標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 418 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.35分 (分析条件S)
化合物B3-23
3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-カルボン酸 オキセタン-3-イルアミド
化合物B3-15と同様の条件で、化合物B2-28とオキセタン-3-イルアミンより標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 386 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.63分 (分析条件S)
化合物B3-24
3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-カルボン酸 (2-ヒドロキシ-エトキシ)-アミド
化合物B3-15と同様の条件で、化合物B2-28と2-アミノオキシ-エタノールより標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 390 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.54分 (分析条件S)
化合物B3-25-1
2-[(3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-カルボニル)-アミノ]-エチル}-カルバミン酸 tert-ブチル エステル
化合物B3-15と同様の条件で、化合物B2-28と(2-アミノ-エチル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステルより標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 473 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.08分 (分析条件S)
化合物B3-25-2
3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-カルボン酸 (2-アミノ-エチル)-アミド
化合物A8-1と同様の条件で、化合物B3-25-1より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 373 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.19分 (分析条件S)
化合物B3-25-3
3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-カルボン酸 (2-メタンスルホニルアミノ-エチル)-アミド
化合物A9-1と同様の条件で、化合物B3-25-2より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 451 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.62分 (分析条件S)
化合物B3-26
3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-カルボン酸 (2-ヒドロキシ-エチル)-メチル-アミド
化合物B3-15と同様の条件で、化合物B2-28と2-メチルアミノ-エタノールより標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 388 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.53分 (分析条件S)
化合物B3-27-1
N-(2-(3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-カルボキサミド)エチル)スルファモイルカルバミン酸 tert-ブチル
化合物A9-1と同様の条件で、化合物B3-25-2とN-(tert-ブトキシカルボニル)-N-[4-(ジメチルアザニウミリデン)-1,4-ジヒドロピリジン-1-イルスルホニル]アザニド(CAS番号872496-91-8)より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 552 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.03分 (分析条件S)
化合物B3-27-2
3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-N-(2-(スルファモイルアミノ)エチル)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-カルボキサミド
化合物A8-1と同様の条件で、化合物B3-27-1より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 452 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.57分 (分析条件S)
化合物B3-28
8-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-カルボニル]-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B3-15の合成法と同様の条件で、化合物B2-28と2-ピペラジン-1-イルエタノールより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 443 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.75分 (分析条件U)
化合物B3-29
8-(4-tert-ブチル-ピペラジン-1-カルボニル)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B3-15の合成法と同様の条件で、化合物B2-28と1-tert-ブチルピペラジンより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 455 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.88分 (分析条件U)
化合物B3-30
8-[4-(2-メトキシ-エチル)-ピペラジン-1-カルボニル]-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B3-15の合成法と同様の条件で、化合物B2-28と1-(2-メトキシエチル)ピペラジンより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 457 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.83分 (分析条件U)
化合物B3-31-1
4-(3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-カルボニル)-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル
化合物B3-15の合成法と同様の条件で、化合物B2-28とピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 499 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.63分 (分析条件U)
化合物B3-31-2
6,6-ジメチル-11-オキソ-8-(ピペラジン-1-カルボニル)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A8-1の合成法と同様の条件で、化合物B3-31-1より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 399 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.78分 (分析条件U)
化合物B3-32
6,6-ジメチル-8-モルホリン-4-イルメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B2-29(30mg、0.095mmol)のTHF(1ml)溶液に、モルホリン(6μl、1.5当量)、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(81mg、2.0当量)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液をろ過して不溶物をろ別した後、減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィーで精製し、標題化合物(19mg、50%)を得た。
1H-NMR(400 MHz, CD3OD) δ: 8.41 (1 H, d, 7.9 Hz), 8.27 (1 H, d, 8.5 Hz),7.87 (1 s), 7.81 (1 H, s), 7.56 (1 H, d, 8.5 Hz),7.49 (1 H, d, 7.9 Hz), 3.71 (4 H, t, 4.6 Hz), 3.68 (2 H, s), 2.51 (4 H, t, 4.6 Hz), 1.82 (6 H, s)
LCMS: m/z 386 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.41分 (分析条件W)
化合物B3-33
6,6-ジメチル-8-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B3-32の合成法と同様の条件で、化合物B2-29と1-メチルピペラジンより、標題化合物を合成した。
1H-NMR(400 MHz, CD3OD) δ: 8.41 (1 H, d, 7.9 Hz), 8.26 (1 H, d, 7.9 Hz),7.88 (1 s), 7.81 (1 H, s), 7.56 (1 H, d, 7.9 Hz),7.48 (1 H, d, 7.9 Hz), 3.70 (2 H, s), 2.42-2.78 (8 H, m), 2.31 (3 H, s), 1.82 (6 H, s)
LCMS: m/z 399 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.30分 (分析条件W)
化合物B3-34
8-[4-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)メチル]-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B3-32の合成法と同様の条件で、化合物B2-29とチオモルホリン 1,1-ジオキシドより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 434 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.75分 (分析条件W)
化合物B3-35
8-(4-メタンスルホニル-ピペラジン-1-イルメチル)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B3-32の合成法と同様の条件で、化合物B2-29と1-メタンスルホニルピペラジンより、標題化合物を合成した。
1H-NMR(400 MHz, CD3OD) δ: 8.41 (1 H, d, 8.5 Hz), 8.28 (1 H, d, 7.9 Hz),7.87 (1 s), 7.80 (1 H, s), 7.56 (1 H, d, 8.5 Hz),7.50 (1 H, d, 7.9 Hz), 3.73 (2 H, s), 3.24-3.28 (4 H, m), 2.85 (3 H, s), 2.59-2.65 (4 H, m), 1.82 (6 H, s)
LCMS: m/z 463 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.47分 (分析条件W)
化合物B3-36
4-(3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルメチル)-ピペラジン-1-スルホン酸 ジメチルアミド
化合物B3-32の合成法と同様の条件で、化合物B2-29とピペラジン-1-スルホン酸ジメチルアミドより、標題化合物を合成した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.79 (1 H, s), 8.32 (1 H, d, 7.9 Hz), 8.18 (1 H, d, 7.9 Hz),8.00 (1 s), 7.77 (1 H, s), 7.60 (1 H, d, 7.9 Hz),7.46 (1 H, d, 7.9 Hz), 3.67 (2 H, s), 3.18-3.23 (4 H, m), 2.76 (6 H, s), 2.45-2.50 (4 H, m), 1.77 (6 H, s)
LCMS: m/z 492 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.58分 (分析条件W)
化合物B3-37
6,6-ジメチル-11-オキソ-8-[(2,2,2-トリフルオロ-エチルアミノ)-メチル]-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B3-32の合成法と同様の条件で、化合物B2-29と2,2,2-トリフルオロエチルアミンより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 398 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.73分 (分析条件W)
化合物B3-38
8-ヒドロキシメチル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B3-37を合成した際の反応副生成物を高速液体クロマトグラフィーで精製することで、標題化合物を得た。
LCMS: m/z 317 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.91分 (分析条件W)
化合物B4-1
8-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イル)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B3-32の合成法と同様の条件で、化合物B3-13-2とシクロブタノンより、標題化合物を合成した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.73 (1H, s), 8.28-8.33 (1H, m), 8.09-8.14 (1H, m), 7.99 (1H, s), 7.72 (1H, s), 7.56-7.62 (1H, m), 7.34-7.41 (1H, m), 3.52-3.64 (2H, m), 2.85-2.95 (2H, m), 2.56-2.75 (2H, m), 1.91-2.04 (2H, m), 1.56-1.84 (14H, m)
LCMS: m/z 424 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.87分 (分析条件U)
化合物B4-2
8-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イル)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A9-1の合成法と同様の条件で、化合物B3-13-2とメシルクロライドより、標題化合物を合成した。
1H-NMR(270 MHz, DMSO-d6) δ: 12.77 (1H, s), 8.31 (1H, d, 8.6Hz), 8.15 (1H, d, 8.2Hz), 8.00 (1H, s), 7.77 (1H, s), 7.59 (1H, d, 7.3Hz), 7.42 (1H, d, 8.6Hz), 3.74-3.70 (1H, m), 2.93 (3H, s), 2.86-2.77 (4H, m), 1.93-1.87 (4H, m), 1.77 (6.0H, s)
LCMS: m/z 448 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.37分 (分析条件S)
化合物B4-3-1
4-(3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イル)ピペリジン-1-イルスルホニルカルバミン酸 tert-ブチル
化合物A9-1の合成法と同様の条件で、化合物B3-13-2とN-(tert-ブトキシカルボニル)-N-[4-(ジメチルアザニウミリデン)-1,4-ジヒドロピリジン-1-イルスルホニル]アザニドより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 549 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.72分 (分析条件S)
化合物B4-3-2
4-(3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イル)-ピペリジン-1-スルホン酸アミド
化合物A8-1と同様の条件で、化合物B4-3-1より標題化合物を合成した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.78 (1H, s), 8.29 (1H, d, 7.9Hz), 8.14 (1H, d, 8.5 Hz), 7.97 (1H, s), 7.76 (1H, s), 7.55 (1H, d, 8.5Hz), 7.41 (1H, d, 7.9 Hz), 6.79 (2H, s), 3.63 (2H, d, 12.2Hz), 2.80-2.73 (1H, m), 2.70-2.64 (2H, m), 1.96-1.93 (2H, m), 1.87-1.81 (2H, m), 1.77 (6H, s)
LCMS: m/z 449 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.03分 (分析条件S)
化合物B4-4
4-(3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イル)-ピペリジン-1-スルホン酸 メチルアミド
化合物A9-1の合成法と同様の条件で、化合物B3-13-2と2-オキソオキサゾリジン-3-スルホン酸 メチルアミドより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 463 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.40分 (分析条件S)
化合物B4-5
4-(3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イル)-ピペリジン-1-スルホン酸 ジメチルアミド
化合物A9-1の合成法と同様の条件で、化合物B3-13-2と塩化ジメチルスルファモイルより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 477 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.65分 (分析条件S)
化合物B4-6
6,6-ジメチル-8-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A9-1の合成法と同様の条件で、化合物B3-13-2とヨードメタンより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 384 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.50分 (分析条件S)
化合物B4-7
8-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B3-32の合成法と同様の条件で、化合物B3-13-2とアセトンより、標題化合物を合成した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.77 (1H, s), 8.32 (1H, d, 7.9Hz), 8.13 (1H, d, 7.9Hz), 8.01 (1H, s), 7.73 (1H, s), 7.61 (1H, d, 9.1Hz), 7.39 (1H, d, 9.8Hz), 2.93 (2H, d, 11.0Hz), 2.77-2.71 (1H, m), 2.67- 2.62 (1H, m), 2.25 (2H, t, 10.1Hz), 1.80-1.73 (10H, m), 1.02 (6H, d, 6.7 Hz)
LCMS: m/z 412 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.60分 (分析条件S)
化合物B4-8
6,6-ジメチル-8-(1-オキセタン-3-イル-ピペリジン-4-イル)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B3-32の合成法と同様の条件で、化合物B3-13-2とオキセタン-3-オンより、標題化合物を合成した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.74 (1H, s), 8.32 (1H, d, 7.9Hz), 8.13 (1H, d, 7.9Hz), 8.00 (1H, s), 7.74 (1H, s), 7.61 (1H, d, 9.8Hz), 7.40 (1H, d, 7.9Hz), 4.56 (2H, t, 6.7Hz), 4.46 (2H, t, 6.1Hz), 3.46-3.39 (1H, m), 2.85-2.82 (2H, m), 2.71-2.64 (1H, m), 1.92-1.86 (2H, m), 1.82-1.79 (4H, m), 1.77 (6H, s)
LCMS: m/z 426 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.53分 (分析条件S)
化合物B4-8の硫酸塩
6,6-ジメチル-8-(1-オキセタン-3-イル-ピペリジン-4-イル)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリルをDMA5容および2規定硫酸1.4容の混液に80℃にて溶解した。室温に冷却後アセトン15容を滴下し析出した固体をろ過、乾燥し6,6-ジメチル-8-(1-オキセタン-3-イル-ピペリジン-4-イル)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル硫酸塩を得た。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.81 (1H, s), 10.26 (1H、br.s)、8.33 (1H, d, 8.3Hz), 8.21 (1H, d, 8.3Hz), 8.04 (1H, s), 7.75 (1H, s), 7.63 (1H, d, 8.3Hz), 7.41 (1H, d, 8.3Hz), 4.85-4.70 (4H, m), 4.50-4.40 (1H, br.s), 3.60-3.00(6H, br.m), 2.20-2.10 (2H, m), 2.05-1.90 (2H, m), 1.79 (6H, s)
LCMS: m/z 426 [M+H]+
化合物B4-9
4-(3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 エチルアミド
化合物A9-1の合成法と同様の条件で、化合物B-3-13-2とエチルイソシアナートより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 441 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.20分 (分析条件S)
化合物B4-10
8-[1-(イミダゾール-1-スルホニル)-ピペリジン-4-イル]-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
Journal of Organic Chemistry, 2003年、115ページの文献記載の方法に基づき、6,6-ジメチル-11-オキソ-8-ピペリジン-4-イル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル(化合物B3-13-2、10mg、0.027mmol)、3-(イミダゾール-1-スルホニル)-1-メチル-3H-イミダゾール-1-イウム(19mg,2当量)と反応させた後、溶媒を除去し、残渣を液体クロマトグラフィーで精製し、標題化合物(3mg)を得た。
LCMS: m/z 500 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.80分 (分析条件C)
化合物CC1
3-メトキシ-5,5-ジメチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-スルホニルクロリド
7-メトキシ-1、1-ジメチル-3、4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン(化合物A2、200mg、0.980mmol)のジクロロメメタン(2ml)溶液にクロロスルホン酸(110μl、1.70当量)加え、室温で2時間撹拌した。反応液に塩化オキサリル(297μl、3.0当量)およびN,N-ジメチルホルムアミド(45μl、0.6当量)を3回に分けて加えた後、室温で30分撹拌した。反応液を減圧濃縮して標題化合物(295mg)を得た。表題化合物は不安定なため、次ステップで構造確認を行なった。
化合物CC2-1
7-メトキシ-1,1-ジメチル-6-(ピロリジン-1-スルホニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン
3-メトキシ-5,5-ジメチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-スルホニルクロリド(化合物CC1、295mg、0.974mmol)のTHF(4ml)溶液を0℃に冷却し、ピロリジン(121μl、1.5当量)とトリエチルアミン(272μl、2当量)を併せたテトラフラン(1ml)溶液を2分間かけて滴下した。化合物CC-1が消失するまで0℃で撹拌した後、反応液に蒸留水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を10%エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、乾燥剤の濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/へキサン)で精製し、標題化合物(246mg、75%)を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 7.76 (1H, s), 6.93 (1H, s), 3.95 (3H, s), 3.37-3.46 (4H, m), 3.09 (0.0H, t, J = 6.9 Hz), 2.69 (0.0H, t, J = 6.9 Hz), 1.82-1.91 (4H, m), 1.47 (6H, s)
LCMS: m/z 338 [M+H]+
HPLC保持時間: 3.21分 (分析条件W)
化合物CC2-2
7-メトキシ-1,1-ジメチル-6-(4-メチル-ピペラジン-1-スルホニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン
化合物CC2-1の合成法と同様の条件で、化合物CC1とN-メチルピペラジンより標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 367 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.22分 (分析条件Y)
化合物CC3-1
8-メトキシ-6,6-ジメチル-9-(ピロリジン-1-スルホニル)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物E2-1の合成法と同様の条件で、化合物CC2-1より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 436 [M+H]+
HPLC保持時間: 3.76分 (分析条件W)
化合物CC3-2
3-ブロモ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-9-(4-メチル-ピペラジン-1-スルホニル)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール
化合物A3-1の合成法と同様の条件で、化合物CC2-2より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 519 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.99分 (分析条件Y)
化合物CC4-1
8-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-9-(ピロリジン-1-スルホニル)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A4の合成法と同様の条件で、化合物CC3-1より標題化合物を合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 12.86 (1H, s), 8.60 (1H, s), 8.30 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.01 (1H, s), 7.60 (1H, s), 7.59 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.09 (3H, s), 3.21-3.42 (4H, m), 1.72-1.90 (10H, m)
LCMS: m/z 450 [M+H]+
HPLC保持時間: 3.40分 (分析条件W)
化合物CC4-2
3-ブロモ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-9-(4-メチル-ピペラジン-1-スルホニル)-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
化合物A4の合成法と同様の条件で、化合物CC3-2より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 532、534 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.18分 (分析条件U)
化合物CC-4-3
8-メトキシ-6,6-ジメチル-9-(4-メチル-ピペラジン-1-スルホニル)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A5-2の合成法と同様の条件で、化合物CC4-2より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 479 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.93分 (分析条件U)
化合物C1-1
ジメチル-スルファミン酸 3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イル エステル
8-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル(化合物A6、50mg、0.165mmol)をDMF(1.5mL)に溶解し、水素化ナトリウム(13mg、2.0等量)、ジメチルスルファモイルクロリド(0.02mL、1.2等量)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して、目的物(黄白色粉末、62mg、92%)を得た。
1H-NMR(270MHz、DMSO-d6) δ: 12.87 (1H, s), 8.40-8.30 (2H, m), 8.05 (1H, s), 7.82 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.64 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 2.96 (6H, s), 1.81 (6H, s)
LCMS: m/z 410 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.38分 (分析条件S)
化合物C1-2
モルホリン-4-スルホン酸 3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イル エステル
化合物A8-17の合成と同様の手法で、化合物A6とA8-18-0より標題化合物を粗生成物として得た。
化合物C1-4
4-メチル-ピペラジン-1-スルホン酸 3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イル エステル
化合物A8-17の合成と同様の手法で、化合物A6とA8-19-0より標題化合物を粗生成物として得た。
化合物C2-1
3-シアノ-8-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-9-スルホン酸 ジメチルアミド
ジメチル-スルファミン酸 3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イル エステル(化合物C1-1、250mg、0.610mmol)に塩化アルミニウム(1.0M、ニトロメタン溶液(1.8mL、3.0等量)を加え、マイクロウェーブ照射下、160℃で10分攪拌した。反応液を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)で精製し、目的物(黄白色粉末、99mg、40%)を得た。
1H-NMR(270MHz、DMSO-d6) δ: 12.78 (1H, s), 11.72 (1H, s), 8.50 (1H, s), 8.32 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.02 (1H, s), 7.62 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.25 (1H, s), 2.80 (6H, s), 1.75 (6H, s).
LCMS: m/z 410 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.00分 (分析条件S)
化合物C2-2
8-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-9-(ピロリジン-1-スルホニル)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物E3-2の合成法と同様の条件で、化合物CC4-1より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 436 [M+H]+
HPLC保持時間: 3.32分 (分析条件W)
化合物C2-3
8-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-9-(モルホリン-4-スルホニル)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物C2-1の合成法と同様の条件で、化合物C1-2より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 452 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.89分 (分析条件S)
化合物C2-4
8-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-9-(4-メチル-ピペラジン-1-スルホニル)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物E3-2の合成法と同様の条件で、化合物CC4-3より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 465 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.87分 (分析条件U)
化合物C3-1
トリフルオロ-メタンスルホン酸 3-シアノ-9-ジメチルスルファモイル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イル エステル
化合物B1の合成法と同様の条件で、化合物C2-1より標題化合物を合成した。
1H-NMR (270MHz,DMSO-d6) δ: 13.05 (1H, s), 8.67 (1H, s), 8.32 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.06 (2H, m), 7.67 (1H, dd, J = 7.9, 1.3 Hz), 2.79 (6H, s), 1.84 (6H, s).
LCMS: m/z 542 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.67分 (分析条件S)
化合物C3-2
トリフルオロ-メタンスルホン酸 3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-9-(ピロリジン-1-スルホニル)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イル エステル
化合物B1の合成法と同様の条件で、化合物C2-2より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 568 [M+H]+
HPLC保持時間: 4.00分 (分析条件W)
化合物C4-1
3-シアノ-8-(2-メトキシ-エトキシ)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-9-スルホン酸 ジメチルアミド
化合物A7-17の合成法と同様の条件で、化合物C2-1と1-ブロモ-2-メトキシ-エタンより、標題化合物を合成した。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) σppm; 12.8(s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.31 (d, 1H, J=8.4 Hz), 8.03 (s, 1H), 7.62 (m, 2H), 4.47 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.27 (s, 6H), 1.83 (s, 6H)
LCMS: m/z 468 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.68分 (分析条件U)
化合物C4-2
3-シアノ-8-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-9-スルホン酸 ジメチルアミド
化合物A7-17の合成法と同様の条件で、化合物C2-1より標題化合物を合成した。
1H-NMR (270MHz、DMSO-D6) δ: 8.57 (1H, s), 8.29 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.02 (1H, s), 7.70-7.60 (2H, m), 4.37 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.84 (2H, m), 2.80 (6H, s), 2.64-2.53 (4H, m), 1.83 (6H, s), 0.98 (6H, t, J = 7.1 Hz).
LCMS: m/z 509 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.55分 (分析条件S)
化合物C4-3
3-シアノ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-9-スルホン酸 ジメチルアミド
化合物A7-17と同様の条件で、化合物C2-1とヨードメタンより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 424 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.17分 (分析条件S)
化合物C4-4
3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-8-(ピペリジン-4-イルオキシ)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-9-スルホン酸 ジメチルアミド
化合物A7-1およびA8-1と同様の条件で、化合物C2-1と4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 493 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.49分 (分析条件S)
化合物C4-5
3-シアノ-6,6-ジメチル-8-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-9-スルホン酸 ジメチルアミド
化合物A7-1と同様の条件で、化合物C2-1と2-モルホリン-4-イル-エタノールより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 523 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.64分 (分析条件S)
化合物C4-6
3-シアノ-8-[2-(1,1-ジオキソ-チオモルホリン-4-イル)-エトキシ]-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-9-スルホン酸 ジメチルアミド
化合物A7-1と同様の条件で、化合物C2-1と2-(1,1-ジオキソチオモルホリノ)エタノールより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 571 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.75分 (分析条件S)
化合物C4-7
3-シアノ-8-(1-エチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-9-スルホン酸 ジメチルアミド
化合物A7-1と同様の条件で、化合物C2-1と1-エチル-ピペリジン-4-オールより標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 521 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.52分 (分析条件S)
化合物C4-8
3-シアノ-8-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-9-スルホン酸 ジメチルアミド
化合物B2-1の合成法と同様の条件で、化合物C3-1より標題化合物を合成した。
1H-NMR(270MHz、DMSO-d6) δ: 8.61 (1H, s), 8.30 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.04 (1H, s), 7.87 (1H, s), 7.62 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 3.17-3.06 (2H, m), 2.75-2.70 (6H, s), 2.67-2.58 (2H, m), 1.81 (6H, s), 1.02(6H, d,J = 6.4 Hz).
LCMS: m/z 520 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.52分 (分析条件S)
化合物C4-9
3-シアノ-8-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-9-スルホン酸 ジメチルアミド
化合物B2-1の合成法と同様の条件で、化合物C3-1と2-ピペラジン-1-イル-エタノールより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 522 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.40分 (分析条件S)
化合物C4-10
3-シアノ-6,6-ジメチル-8-モルホリン-4-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-9-スルホン酸 ジメチルアミド
化合物B2-1の合成法と同様の条件で、化合物C3-1とモルホリンより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 479 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.22分 (分析条件S)
化合物C4-11
4-(3-シアノ-9-ジメチルスルファモイル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イル)-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル
化合物B2-1の合成法と同様の条件で、化合物C3-1とピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 578 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.72分 (分析条件S)
化合物C4-12
3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-8-ピペラジン-1-イル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-9-スルホン酸 ジメチルアミド
化合物A8-1の合成法と同様の条件で、化合物C4-11より標題化合物を合成した。
1H-NMR (270MHz、CD3OD) δ: 8.78 (1H, s), 8.39 (1H, dd, J = 8.2, 0.7 Hz), 7.88 (1H, m), 7.75 (1.1H, s), 7.55 (1H, dd, J = 8.2, 1.5 Hz), 3.15 (4H, m), 3.04 (4H, m), 2.82 (s, 6H), 1.85 (6H, s)
LCMS: m/z 478 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.43分 (分析条件S)
化合物C4-13
6,6-ジメチル-11-オキソ-9-(ピロリジン-1-スルホニル)-8-(4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B2-1の合成法と同様の条件で、化合物C3-2と4-(1-ピロリジル)-ピペリジンより、標題化合物を合成した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.83 (1 H, s), 8.64 (1 H, s), 8.32 (1 H, d, 8.2 Hz),8.03 (1 H, s), 7.80 (1 H, s), 7.63 (1 H, d, 8.2 Hz), 2.87-2.94 (4 H, m), 1.94-1.99 (4 H, m), 1.80 (6 H, s), 1.58-1.76 (10 H, m)
LCMS: m/z 572 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.81分 (分析条件W)
化合物C4-14
8-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-6,6-ジメチル-9-(モルホリン-4-スルホニル)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A7-17の合成法と同様の条件で、化合物C2-3より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 551 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.46分 (分析条件S)
化合物C4-15
6,6-ジメチル-9-(モルホリン-4-スルホニル)-11-オキソ-8-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A7-1の合成法と同様の条件で、化合物C2-3とテトラヒドロピラン-4-オールより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 536 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.05分 (分析条件S)
化合物C4-16
6,6-ジメチル-9-(4-メチル-ピペラジン-1-スルホニル)-11-オキソ-8-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A7-1の合成法と同様の条件で、化合物C2-4とテトラヒドロピラン-4-オールより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 549 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.03分 (分析条件U)
化合物C4-17
8-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-6,6-ジメチル-9-(4-メチル-ピペラジン-1-スルホニル)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A7-1の合成法と同様の条件で、化合物C2-3より標的化合物を合成した。
LCMS: m/z 564 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.20分 (分析条件S)
化合物C5
3-シアノ-8-メトキシ-5,6,6-トリメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-9-スルホン酸 ジメチルアミド
化合物C4-3を合成する際の副生成物として標題化合物を得た。
LCMS: m/z 438 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.29分 (分析条件S)
化合物D0-1-1
7-メトキシ-1,1-ジメチル-6-ニトロ-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン
硝酸テトラブチルアンモニウム(2.47g、1.07当量)をジクロロメタンに溶解し、0度でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.33ml、1.07当量)を加え1時間攪拌した後、7-メトキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン(化合物A2、1.55g、7.59mmol)のDCM溶液を加えて0℃で2時間半攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/へキサン)で精製し、標題化合物(淡黄色固体、1.144g、60%)を得た。
1H-NMR (270MHz、DMSO-d6) δ: 7.79 (1H, s), 7.28 (1H, s), 3.95 (3H, s), 3.06 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.64 (2H, t, J = 6.9 Hz), 1.41 (6H, s).
HPLC保持時間: 2.03分 (分析条件S)
化合物D0-1-2
7-メトキシ-1,1-ジメチル-8-ニトロ-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン
化合物D0-1-1合成の際の副生成物として、標題化合物を得た。
1H-NMR (270MHz、DMSO-D6) δ: 7.44 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.23 (1H, d, J = 8.6 Hz), 3.84 (3H, s), 3.07 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.65 (2H, t, J = 6.9 Hz), 1.35 (6H, s)
HPLC保持時間: 2.15分 (分析条件S)
化合物D0-2-1
3-ブロモ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-9-ニトロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール
化合物A3-1の合成法と同様の条件で、化合物D0-1-1より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 401、403 [M+H]+
HPLC保持時間: 3.07分 (分析条件S)
化合物D0-2-2
3-ブロモ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-7-ニトロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール
化合物A3-1と同様の条件で、化合物D0-1-2より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 401、403 [M+H]+
HPLC保持時間: 3.10分 (分析条件S)
化合物D0-3-1
3-ブロモ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-9-ニトロ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
化合物A4の合成法と同様の条件で、化合物D0-2-1より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 415、417 [M+H]+
HPLC保持時間: 3.07分 (分析条件S)
化合物D0-3-2
3-ブロモ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-7-ニトロ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
化合物A4の合成法と同様の条件で、化合物D0-2-2より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 415、417 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.72分 (分析条件S)
化合物D0-4-1
8-メトキシ-6,6-ジメチル-9-ニトロ-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A5-2と同様の条件で、化合物D0-3-1より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 362 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.35分 (分析条件S)
化合物D0-4-2
8-メトキシ-6,6-ジメチル-7-ニトロ-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A5-2の合成法と同様の条件で、化合物D0-3-2より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 362 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.35分 (分析条件S)
化合物D0-5-1
8-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-9-ニトロ-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A6の合成法と同様の条件で、化合物D0-4-1より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 348 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.28分 (分析条件S)
化合物D0-5-2
8-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-7-ニトロ-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A6の合成法と同様の条件で、化合物D0-4-2より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 348 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.23分 (分析条件S)
化合物D1
6,6-ジメチル-8-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-9-ニトロ-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A7-1の合成法と同様の条件で、化合物D0-5-1と1-メチルピペリジン-4-オールより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 445 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.64分 (分析条件S)
化合物D2
9-アミノ-6,6-ジメチル-8-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
6,6-ジメチル-8-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-9-ニトロ-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル(化合物D1、83mg、0.19mmol)をエタノールに溶解し、酢酸アンモニウム水溶液、塩化チタン(III)水溶液を加え室温で45分攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮し、表題化合物(黄色固体、60mg、78%)を得た。
1H-NMR (270MHz, DMSO-d6) δ: 12.61 (1H, br.s), 8.28-8.34 (1H, m), 7.94-8.00 (1H, m), 7.57 (1H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz), 7.46 (1H, s), 7.19 (1H, s), 4.93 (1.8H, s), 4.65 (1.0H, s), 4.06-4.15 (1H, m), 3.34 (5.7H, s), 3.16-3.18 (2H, m), 2.55-2.67 (2H, m), 2.17-2.33 (5H, m), 1.89-2.07 (2H, m), 1.65-1.81 (8H, m)
LCMS: m/z 415 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.12分 (分析条件S)
化合物D3-1
N-[3-シアノ-6,6-ジメチル-8-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-9-イル]-メタンスルホンアミド
化合物A9-1の合成法と同様の条件で、化合物D2とメタンスルホニルクロリドより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 493 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.43分 (分析条件S)
化合物D3-2
3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-8-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-9-スルホン酸 ジメチルアミド
化合物A9-1の合成法と同様の条件で、化合物D2と塩化ジメチルスルファモイルより、標題化合物を合成した。
1H-NMR (270MHz、CD3OD) δ: 8.34-8.42 (2.0H, m), 7.85 (1.0H, s), 7.47-7.58 (1.0H, m), 7.32 (1.0H, s), 4.73-4.89 (1H, m), 2.75-2.91 (8H, m), 2.38-2.52 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.06-2.21 (2H, m), 1.87-2.05 (2H, m), 1.80 (6H, s).
LCMS: m/z 522 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.66分 (分析条件S)
化合物D3-3
N-[3-シアノ-6,6-ジメチル-8-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-9-イル]-2-ジメチルアミノ-アセトアミド
化合物A9-10と同様の条件で、化合物D2とN,N-ジメチルグリシンより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 500 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.31分 (分析条件S)
化合物E1
6-ブロモ-7-メトキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン
7-メトキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン(化合物A2、2.0g、9.791mmol)をCH3CN(40mL)に溶解し、NBS(1.92g、1.1等量)を加え、室温で2.5時間攪拌した。反応液に水(40mL)に注ぎ、析出した固体を濾取することで標題化合物(白色粉末、2.55g、92%)を得た。
1H-NMR (270MHz、CDCl3) δ: 7.36 (1H, s), 6.84 (1H, s), 3.91 (3H, s), 3.02 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.66 (2H, t, J = 6.8 Hz), 1.42 (6H, s).
LCMS: m/z 283、285 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.67分 (分析条件S)
化合物E2-1
9-ブロモ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
6-ブロモ-7-メトキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン(化合物E1、7.89g、27.85mmol)と3-ヒドラジノ-ベンゾニトリル(4.45g、1.2等量)をTFA(250mL)に溶解し、100℃で2時間攪拌した。減圧濃縮によりTFAを除去した後に、残渣に飽和NaHCO3水溶液(500mL)を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣に酢酸エチルを加え、室温で撹拌し析出した固体を濾別した(化合物E2-2)。濾液を減圧濃縮することによりE2-2との混合物として、表題化合物(黄白色粉末、2.65g)を得た。
LCMS: m/z 381、383 [M+H]+
HPLC保持時間: 3.03分 (分析条件S)
化合物E2-2
9-ブロモ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-1-カルボニトリル
化合物E2-1合成の際の副生成物として、標題化合物を得た。
1H-NMR (270MHz、DMSO-D6) δ: 11.70 (1H, s), 7.69 (1H, dd, J = 8.1, 0.8 Hz), 7.55 (1H, s), 7.48 (1H, dd, J = 7.4, 0.8 Hz), 7.27 (1H, s), 7.22 (1H, dd, J = 8.1, 7.4 Hz), 4.23 (2H, s), 3.91 (3H, s), 1.70 (6H, s).
LCMS: m/z 381、383 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.92分 (分析条件S)
化合物E2-3、化合物E2-4
3,9-ジブロモ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール
1,9-ジブロモ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール
化合物E3-1-1
9-ブロモ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A4の合成法と同様の条件で、化合物E2-1より標題化合物を合成した。
1H-NMR (270MHz、DMSO-D6) δ: 12.82 (1H, s), 8.30 (2H, s+d), 8.03 (1H, s), 7.61 (1H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz), 7.49 (1H, s), 4.04 (3H, s), 1.81 (6H, s).
LCMS: m/z 395、397 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.77分 (分析条件S)
化合物E3-1-2
9-ブロモ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-1-カルボニトリル
化合物E3-1-1合成の際の副生成物として、標題化合物を得た。
1H-NMR (270MHz、DMSO-D6) δ: 12.84 (1H, s), 8.31 (1H, s), 7.86 (1H, dd, J = 8.2, 0.9 Hz), 7.70 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.47 (1H, s), 7.43 (1H, t, J = 7.8 Hz), 4.04 (3H, s), 1.81 (6H, s).
LCMS: m/z 395、397 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.42分 (分析条件S)
化合物E3-1-3
3,9-ジブロモ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
化合物A4の合成法と同様の条件で、化合物E2-3、E2-4(混合物)より標題化合物を合成した。
1H-NMR (270MHz、DMSO-d6) δ: 12.42 (1H, s), 8.28 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.68 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.47 (1H, s), 7.39 (1H, dd, J = 8.3, 1.7 Hz), 4.03 (3H, s), 1.78 (6H, s).
LCMS: m/z 448、450、452 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.93分 (分析条件S)
化合物E3-2
9-ブロモ-8-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
9-ブロモ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル(化合物E3-1-1、1.0g、2.53mmol)をNMP(10mL)に溶解し、NaOMe(683mg、5等量)、1-ドデカンチオール(3.0mL,5等量)を加え、160℃で1時間攪拌した。反応液を0.5N塩酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣にMeOHを加え、溶け残った固体を濾取することで標題化合物(黄色粉末、1.88g、65%)を得た。
1H-NMR (400MHz、DMSO-d6) δ: 12.77 (1H, s), 11.13 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.31 (1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 8.25 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.01 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.28 (1H, d, J = 2.4 Hz), 1.74 (6H, s).
LCMS: m/z 381,383 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.40分 (分析条件S)
化合物E3-3
9-ブロモ-8-イソプロポキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A7-17の合成法と同様の条件で、化合物E3-2と2-ブロモプロパンより、標題化合物を合成した。
1H-NMR (270MHz、DMSO-d6) δ: 12.77 (1H, s),8.29 (2H, s+d), 8.01 (1H, s), 7.60 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.50 (1H, s), 5.03 (1H, m), 1.79 (6H, s), 1.36 (6H, d, J = 5.9 Hz).
LCMS: m/z 423,425 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.98分 (分析条件S)
化合物E4-1
8-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3,9-ジカルボニトリル
化合物A5-2と同様の条件で、化合物E3-1-1より標題化合物を合成した。
1H-NMR (270MHz、DMSO-d6) δ: 12.88 (1H, br.s), 8.43 (1H, s), 8.30 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.05 (1H, d, J = 0.5 Hz), 7.65-7.62 (2H, m), 4.11 (3H, s), 1.84 (6H, s).
LCMS: m/z 342 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.23分 (分析条件S)
化合物E4-2-1
9-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブタ-1-イニル)-8-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
9-ブロモ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル(化合物E3-1-1、50mg、 0.13mmol)、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(II)(1.64mg、0.05当量)、XPhos(9.05mg、0.15当量)、炭酸セシウム(185mg、4.5当量)、3-メチル-1-ブチン-1-オール(18.6μl、1.5当量)をアセトニトリルに溶解し、85℃で2時間攪拌した。反応液を水に注ぎ酢酸エチルで抽出し有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をHPLCで精製し、標題化合物(茶色固体、21.3mg、42%)を得た。
1H-NMR (270MHz、DMSO-d6) δ: 8.29 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.11 (1H, s), 8.00 (1H, s), 7.57 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.40 (1H, s), 5.50 (1H, s), 3.95 (3H, s), 2.54 (1H, s), 1.79 (6H, s), 1.49 (6H, s).
LCMS: m/z 399 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.10分 (分析条件S)
化合物E4-2-2
9-エチニル-8-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
9-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブタ-1-イニル)-8-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル(化合物E4-2-1、21.3mg、0.05mmol)、水素化ナトリウム(3.2mg、1.5当量)をTHFに溶解し、50℃で一晩攪拌した。反応液に水を加え、減圧濃縮して得られた残渣をHPLCで精製し、標題化合物(茶色固体、9.6mg、31%)を得た。
1H-NMR (270MHz、DMSO-d6) δ: 8.26 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.16 (1 H, s), 7.97 (1H, s), 7.53 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.41 (1H, s), 4.32 (1H, s), 4.00 (3H, s), 1.79 (6H, s).
LCMS: m/z 341 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.27分 (分析条件S)
化合物E4-3
8-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-9-ビニル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
9-ブロモ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル(化合物E3-1-1、50mg、 0.13mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(10.3mg、0.1当量)、TEA(53μl、3当量)、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム(51mg、3当量)をn-プロパノールに溶解し、60℃で5日間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/へキサン)で精製し、標題化合物(茶色粉末、25mg、19%)を得た。
LCMS: m/z 343 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.55分 (分析条件S)
化合物E4-4
9-(2-ジエチルアミノ-エチルスルファニル)-8-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B2-17の合成法と同様の条件で、化合物E3-1-1より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 448 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.05分 (分析条件U)
化合物E4-5
9-イソプロピルスルファニル-8-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B2-17の合成法と同様の条件で、化合物E3-1-1とプロパン-2-チオール ナトリウム塩より、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 391 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.98分 (分析条件U)
化合物E4-6
8-メトキシ-6,6-ジメチル-9-(4-メチルピペラジン-1-イル)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B2-10の合成法と同様の条件で、化合物E3-1-1と1-メチルピペラジンより、標題化合物を合成した。
1H-NMR (400MHz、DMSO-D6) δ: 8.25 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.93 (1H, s), 7.65 (1H, s), 7.50 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.25 (1H, s), 3.93 (3H, s), 3.02 (4H, br), 2.22 (3H, s), 1.73 (6H, s).
LCMS: m/z 415 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.80分 (分析条件U)
化合物E4-7-1
4-(3-シアノ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-9-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル
9-ブロモ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル(化合物E3-1-1、300mg、0.759mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(282mg、0.911mmol、1.2等量)、Pd(PPh3)2Cl2(26.6mg、0.0379mmol、0.05等量)、炭酸ナトリウム(241mg、2.28mmol、3.0等量)にDME(5ml)と水(1ml)を加えた。これを超音波を照射しながら減圧した後、窒素を充填した。この作業を5回繰り返して脱気を行った。窒素雰囲気下80℃で80分撹拌した。Pd(PPh3)2Cl2(26.6mg、0.0379mmol、0.05等量)を加え、80℃でさらに20分撹拌した。室温まで冷却した後、水と酢酸エチルを加えて不溶物をセライトで濾去した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して標題化合物(灰色粉末)を粗生成物として得た。
LCMS: m/z 498 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.85分 (分析条件S)
化合物E4-7-2
8-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-9-(1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A8-1の合成法と同様の条件で、化合物B4-4-1より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 368 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.27分 (分析条件S)
化合物E4-8-1
4-(3-シアノ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-9-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル
化合物B3-13-1の合成法と同様の条件で、化合物B4-7-1より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 500 [M+H]+
HPLC保持時間: 4.18分 (分析条件W)
化合物E4-8-2
8-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-9-ピペリジン-4-イル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A8-1の合成法と同様の条件で、化合物B4-8-1より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 400 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.35分 (分析条件S)
化合物E4-9-1
4-(3-シアノ-8-イソプロポキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-9-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル
化合物E4-7-1の合成法と同様の条件で、化合物E3-3より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 526 [M+H]+
HPLC保持時間: 3.13分 (分析条件S)
化合物E4-9-2
8-イソプロポキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-9-(1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A8-1の合成法と同様の条件で、化合物E4-9-1より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 426 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.40分 (分析条件S)
化合物E4-10
9-シクロプロピル-8-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物E4-7-1の合成法と同様の条件で、化合物E3-1-1とシクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウムより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 357 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.62分 (分析条件S)
化合物E4-11
3-シアノ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-9-カルボン酸
化合物B2-28の合成法と同様の条件で、E3-1-1より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 361 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.68分 (分析条件S)
化合物E5-1
9-エチル-8-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
8-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-9-ビニル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル(化合物E4-3、25mg、0.07mmol)、パラジウム炭素(25mg)の酢酸エチル懸濁溶液を水素雰囲気下、室温で1時間攪拌した。反応液をセライトを用いてろ過した後、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィーで精製し、標題化合物(白色固体、3.2mg、13%)を得た。
LCMS: m/z 345 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.62分 (分析条件S)
化合物E5-2
9-(2-ジエチルアミノ-エタンスルホニル)-8-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B3-8の合成法と同様の条件で、化合物E4-4より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 480 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.97分 (分析条件U)
化合物E5-3
8-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-9-(プロパン-2-スルホニル)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B3-8の合成法と同様の条件で、化合物E4-5より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 423 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.40分 (分析条件U)
化合物E5-4
9-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-8-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B3-32の合成法と同様の条件で、E4-8-2とアセトンより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 442 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.48分 (分析条件S)
化合物E5-5
8-メトキシ-6,6-ジメチル-9-(1-オキセタン-3-イル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B3-32の合成法と同様の条件で、化合物E4-7-2とオキセタン-3-オンより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 454 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.32分 (分析条件S)
化合物E5-6
8-イソプロポキシ-6,6-ジメチル-9-(1-オキセタン-3-イル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B3-32の合成法と同様の条件で、化合物E4-9-2とオキセタン-3-オンより、標題化合物を合成した。
1H-NMR (270MHz,DMSO-D6) δ: 12.71 (1H, s), 8.31 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.99 (1H, s), 7.94 (1H, s), 7.58 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.33 (1H, s), 5.84 (1.0H, m), 4.95 (1H, m), 4.56 (4H, dt, J = 17.4, 6.3 Hz), 3.56 (1H,m), 3.01 (2H, br), 1.78 (6H, s), 1.34 (6H, d, J = 5.9 Hz).
LCMS: m/z 482 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.43分 (分析条件S)
化合物E5-7
9-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-カルボニル)-8-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B3-15の合成法と同様の条件で、化合物E4-11と1-イソプロピルピペラジンより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 471 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.18分 (分析条件S)
化合物E5-8
8-メトキシ-6,6-ジメチル-9-(モルホリン-4-カルボニル)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B3-15の合成法と同様の条件で、化合物E4-11とモルホリンより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 430 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.68分 (分析条件S)
化合物E6-1
(3-シアノ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-9-イル)-プロピン酸メチルエステル
9-エチニル-8-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル(化合物E4-2、27mg,0.079mmol)、塩化パラジウム(II)(2.0mg,0.14等量)、塩化銅(II)(25.0mg,2.2等量)、および酢酸ナトリウム(14.1mg,2.13等量)の混合物にメタノール(1.5mL)を加え、一酸化炭素雰囲気下室温にて2日間撹拌した。水および酢酸エチルを加え抽出し、不溶物をろ別したのちに有機層を食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して得られた残渣をジクロロメタンにより洗浄し、標題化合物(13.9mg,44%)を得た。
LCMS: m/z 399 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.81分 (分析条件F)
化合物E6-2
(3-シアノ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-9-イル)-プロピン酸
(3-シアノ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-9-イル)-プロピン酸メチルエステル(化合物E6-1、15.2mg,0.038mmol)をメタノール(1.5mL)およびTHF(0.5mL)の混合溶媒に溶解し、2N水酸化カリウム水溶液(5滴)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に0.5N塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して得られた固体をジクロロメタンにより洗浄したのちにHPLCにより精製し、標題化合物(白色固体、9.6mg,66%)を得た。
LCMS: m/z 385 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.35分 (分析条件F)
化合物E6-3
9-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-8-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
9-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブタ-1-イニル)-8-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル (化合物E4-2-1、21.0mg, 0.0527mmol)をエタノール(15mL)およびN,N-ジメチルアセタミド(2mL)に溶解し、10% Pd/C (6.7mg)を加え、水素雰囲気下、室温にて終夜撹拌した。反応液をろ過し、減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルにて希釈し、食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、得られた固体をジクロロメタンにて洗浄し、標題化合物(黄色粉末、16.9mg、80%)を得た。
LCMS: m/z 403 [M+H]+
HPLC保持時間: 5.39分 (分析条件H)
化合物F1-1
4-(9-ブロモ-3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
化合物A7-17の合成と同様の手法で、化合物E3-2と4-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 564、566 [M+H]+
HPLC保持時間: 3.30分 (分析条件S)
化合物F1-2
9-ブロモ-6,6-ジメチル-11-オキソ-8-(ピペリジン-4-イルオキシ)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A8-1の合成法と同様の条件で、化合物F1-1より、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 464、466 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.52分 (分析条件S)
化合物F1-3
9-ブロモ-8-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A9-1の合成法と同様の条件で、化合物F1-2とメタンスルホニルクロリドより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 542、544 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.57分 (分析条件S)
化合物F1-4
9-ブロモ-6,6-ジメチル-11-オキソ-8-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A7-1の合成法と同様の条件で、化合物E3-2とテトラヒドロピラン-4-オールより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 465、467 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.70分 (分析条件S)
化合物F2
トリフルオロ-メタンスルホン酸 9-ブロモ-3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イル エステル
化合物B1の合成法と同様の条件で、化合物E3-2より標題化合物を合成した。
1H-NMR (270MHz、DMSO-d6) δ: 12.99 (1H, s), 8.51 (1H, s), 8.31 (1H, dd, J = 8.2, 0.7 Hz), 8.17 (1H, s), 8.07 (1H, s), 7.67 (1 H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz), 1.81 (6H, s).
LCMS: m/z 513,515 [M+H]+
HPLC保持時間: 3.13分 (分析条件S)
化合物F3-1
9-ブロモ-6、6-ジメチル-8-(1-オキセタン-3-イル-ピペリジン-4-イルオキシ)-11-オキソ-6、11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾ-ル-3-カルボニトリル
化合物B3-32の合成法と同様の条件で、化合物F1-2とオキセタン-3-オンより、標題化合物を合成した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.29(1H,d,8Hz), 8.29(1H, s),8.01(1H, s),7.60(1H,d,8Hz),7.55(1H, s), 5.00-4.95(1H, m),4.55(2H,dd,8,8Hz),4.44(2H, dd, 8, 8Hz),2.52-2.46(1H, m), 2.33-2.29(2H,m)、 1.96-1.94(2H, m)、1.79(8H, br.s)
LCMS: m/z 519,521 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.78分 (分析条件W)
化合物F3-2
9-ブロモ-6,6-ジメチル-11-オキソ-8-(4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B2-1と同様の条件で、化合物F2と4-ピロリジン-1-イル-ピペリジンより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 517,519 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.70分 (分析条件S)
化合物F3-3
9-ブロモ-8-(4-メタンスルホニル-ピペラジン-1-イル)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B2-1の合成法と同様の条件で、化合物F2と1-メタンスルホニルピペラジンより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 527,529 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.48分 (分析条件S)
化合物F3-4
9-ブロモ-6,6-ジメチル-8-モルホリン-4-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B2-1の合成法と同様の条件で、化合物F2とモルホリンより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 450,452 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.65分 (分析条件S)
化合物F3-5
9-ブロモ-8-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B2-1の合成法と同様の条件で、化合物F2と2-ピペラジン-1-イル-エタノールより、標題化合物を合成した。
1H-NMR (270MHz、DMSO-d6) δ: 8.26 (2.0H, s+d), 7.97 (1H, s), 7.54 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.43 (1H, s), 4.45 (1H, t, J = 5.4 Hz), 3.55 (2H, q, J = 5.8 Hz), 3.17 (4H, br), 2.66 (2H, br), 1.76 (6H, s).
LCMS: m/z 493,495 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.43分 (分析条件S)
化合物F3-6-1
[1-(9-ブロモ-3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イル)-ピペリジン-4-イル]-カルバミン酸 tert-ブチル エステル
化合物B2-1の合成法と同様の条件で、化合物F2とピペリジン-4-イル-カルバミン酸 tert-ブチルエステルより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 563、565 [M+H]+
HPLC保持時間: 3.05分 (分析条件S)
化合物F3-6-2
8-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-9-ブロモ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A8-1の合成法と同様の条件で、化合物F3-6-1より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 463、465 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.47分 (分析条件S)
化合物F3-7
9-ブロモ-8-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B2-1の合成法と同様の条件で、化合物F2とピペリジン-4-オールより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 464、466 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.25分 (分析条件S)
化合物F3-8
9-ブロモ-8-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B2-1の合成法と同様の条件で、化合物F2と1-イソプロピルピペラジンより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 491、493 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.58分 (分析条件S)
化合物F3-9
9-ブロモ-6,6-ジメチル-11-オキソ-8-ピペラジン-1-イル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B2-1の合成法と同様の条件で、化合物F2とピペラジンより、標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.30-8.24 (2H, m), 8.00 (1H, s), 7.63-7.58 (1H, m), 7.37 (1H, s), 3.10-3.01 (4H, m), 2.91-2.85 (4H,m), 1.76 (6H, s)
LCMS: m/z 449、451 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.45分 (分析条件S)
化合物F3-10
4-(9-ブロモ-3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イル)-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル
化合物B2-1の合成法と同様の条件で、化合物F2とピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 549、 551 [M+H]+
HPLC保持時間: 4.61分 (分析条件W)
化合物F3-11
9-ブロモ-6,6-ジメチル-8-(4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B2-1の合成法と同様の条件で、化合物F2と4-ピペリジン-4-イルモルホリンより、標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.30-8.24 (2H, m), 8.00 (1H, s), 7.59 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.42 (1H, s), 3.66-3.45 (6H, m), 2.80 (2H, t, J = 11.1 Hz), 2.38-2.28 (1H, m), 1.96-1.87 (2H, m), 1.75 (6H, s), 1.66-1.56 (2H, m)
LCMS: m/z 533、535 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.53分 (分析条件S)
化合物F4-1-1
9-エチニル-6、6-ジメチル-8-(1-オキセタン-3-イル-ピペリジン-4-イルオキシ)-11-オキソ-6、11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾ-ル-3-カルボニトリル
化合物F5-43の合成法と同様の条件で、F3-1より標題化合物を合成した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:8.30(1H, d, 8Hz), 8.17(1H, s), 8.01(1H, s), 7.60(1H, d, 8Hz), 7.50(1H, s), 4.87-4.83(1H, m), 4.55(2H, dd, 4, 4Hz), 4.45(2H, dd, 4, 4Hz), 3.44(1H, ddd、 4、4、4Hz), 2.33-2.24(2H, m)、 1.99-1.91(2H, m)、 1.78(8H, br.s)
LCMS: m/z 466 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.67分 (分析条件W)
化合物F4-1-2
9-エチル-6、6-ジメチル-8-(1-オキセタン-3-イル-ピペリジン-4-イルオキシ)-11-オキソ-6、11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾ-ル-3-カルボニトリル
化合物B3-13-1の合成法と同様の条件で、化合物F4-1-1より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 470 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.74分 (分析条件W)
化合物F4-2
N-[1-(9-ブロモ-3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イル)-ピペリジン-4-イル]-メタンスルホンアミド
化合物A9-1の合成法と同様の条件で、化合物F3-6-2と塩化メタンスルホニルより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 541、543 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.37分 (分析条件S)
化合物F4-3
9-ブロモ-6,6-ジメチル-8-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B3-32と同様の条件で、化合物F3-9と1-オキセタン-3-オンより、標題化合物を合成した。
1H-NMR (270MHz、DMSO-d6) δ: 12.83 (1H, br.s), 8.31-8.32 (1H, m), 8.27-8.29 (1H, m), 8.01-8.04 (1H, m), 7.59-7.64 (1H, m), 7.48 (1H, s), 4.59 (2H, dd, J = 6.3, 6.3 Hz), 4.48 (2H, dd, J = 6.3, 6.3 Hz), 3.52 (1H, t, J = 6.3 Hz), 3.12-3.25 (4H, m), 2.44-2.54 (4H, m), 1.78 (6H, s).
LCMS: m/z 505、507 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.45分 (分析条件S)
化合物F4-3の塩酸塩
9-ブロモ-6,6-ジメチル-8-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリルをDMSOおよび6N塩酸1.05等量を加え溶解した。凍結乾燥後25%含水エタノールより結晶化し9-ブロモ-6,6-ジメチル-8-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル一塩酸塩を得た。
1H-NMR (270MHz、DMSO-d6) δ: 12.91 (1H、br.s)、11.70(1H、br.s)、8.32-8.29(2H, m)、8.04(1H, s),7.64-7.62(1H, m)、7.52(1H、s)、4.89-4.62(4H,br.m)、3.66-3.39(1H、m)、3.31-3.05(8H, br.m)、1.81 (6H、s)
LCMS: m/z 505、507 [M+H]+
化合物F4-4
9-ブロモ-8-{4-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エチル]-ピペラジン-1-イル}-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A7-17の合成法と同様の条件で、化合物F3-9と1-ブロモ-2-(2-メトキシエトキシ)エタンより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 551,553 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.80分 (分析条件W)
化合物F4-5
9-ブロモ-6,6-ジメチル-11-オキソ-8-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B3-32の合成法と同様の条件で、化合物F3-9とテトラヒドロピラン-4-オンより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 533,535 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.67分 (分析条件W)
化合物F4-6
9-ブロモ-6,6-ジメチル-11-オキソ-8-[4-(テトラヒドロ-チオピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B3-32の合成法と同様の条件で、化合物F3-9とテトラヒドロチオピラン-4-オンより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 549,551 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.86分 (分析条件W)
化合物F4-7
9-ブロモ-8-[4-(1,1-ジオキソ-ヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B3-8の合成法と同様の条件で、化合物F4-6より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 581,583 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.66分 (分析条件W)
化合物F4-8
9-ブロモ-8-(4-シクロプロピルメチル-ピペラジン-1-イル)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A7-17の合成法と同様の条件で、化合物F3-9とブロモメチルシクロプロパンより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 503,505 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.81分 (分析条件W)
化合物F4-9
9-ブロモ-8-(4-シクロプロピル-ピペラジン-1-イル)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B3-32と同様の条件で、化合物F3-9と(1-エトキシ-シクロプロポキシ)-トリメチル-シランより、標題化合物を合成した。
1H-NMR (270MHz、DMSO-D6) δ: 8.22-8.30 (2H, m), 8.00 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.43 (1H, s), 3.30(1H, d, J = 5.8 Hz), 3.11 (4H, s), 2.75 (4H, s), 1.75 (6H, s), 0.47 (2H, d, J = 5.8 Hz), 0.34 (2H, d, J = 5.8 Hz)
LCMS: m/z 489,491 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.68分 (分析条件S)
化合物F4-10
9-ブロモ-8-(4-シクロブチル-ピペラジン-1-イル)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B3-32の合成法と同様の条件で、化合物F3-9とシクロブタノンより、標題化合物を合成した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.23-8.29 (2 H, m), 8.00 (1 H, s),7.55 (1 H, d, 7.9 Hz), 7.45 (1 H, s), 4.04-4.15 (1 H, m), 3.10-3.20 (4 H, m), 2.39-2.48 (4 H, m), 1.97-2.06 (2 H, m), 1.78-1.88 (2 H, m), 1.77 (6 H, s), 1.61-1.72 (2 H, m)
LCMS: m/z 503, 505 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.78分 (分析条件W)
化合物F5-1
9-エチニル-8-(4-メタンスルホニル-ピペラジン-1-イル)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物F5-43の合成法と同様の条件で、化合物F3-3より標題化合物を合成した。
1H-NMR (270MHz、DMSO-D6) δ: 12.78 (1H, s), 8.31 (1H, dd, J = 8.1, 0.7 Hz), 8.19 (1H, s), 8.02 (1H, dd, J = 1.4, 0.7 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz), 7.33 (1H, s), 4.55 (1H, s), 3.43 (4H, br), 2.98 (3H, s), 1.79 (6H, s).
LCMS: m/z 473 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.27分 (分析条件S)
化合物F5-2
N-[1-(3-シアノ-9-エチニル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イル)-ピペリジン-4-イル]-メタンスルホンアミド
化合物F5-43の合成法と同様の条件で、化合物F4-2より標題化合物を合成した。
1H-NMR (270MHz、DMSO-D6) δ: 12.98 (1H, s), 8.30 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.15 (1H, s), 8.02 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.23 (2H, s+d), 4.55 (1H, s), 3.79 (2H, brd), 2.95 (4H, br), 1.96 (2H,brd), 1.78 (3H, s), 1.65 (2H, brd).
LCMS: m/z 487 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.15分 (分析条件S)
化合物F5-3
6,6-ジメチル-11-オキソ-8-(4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3,9-ジカルボニトリル
化合物A5-2と同様の条件で、化合物F3-2より標的化合物を合成した。
1H-NMR (270MHz、DMSO-D6) δ: 8.33 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.27 (1H, dd, J = 7.7, 1.3 Hz), 8.00 (1H, s), 7.57 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.40 (1H, s), 3.74 (2H, m), 3.19-3.33 (1H, m), 2.98-3.12 (2H, m), 2.35-2.62 (2H, m), 2.11-2.29 (2H, m), 1.89-2.06 (2H, m), 1.78 (6H, s), 1.54-1.70 (6H, m).
LCMS: m/z 464 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.55分 (分析条件S)
化合物F5-4
9-エチニル-6,6-ジメチル-11-オキソ-8-(4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物E4-2-1、E4-2-2の合成法と同様の条件で、化合物F3-2より標題化合物を合成した。
1H-NMR (270MHz、DMSO-D6) δ: 8.29 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.14 (1H, s), 8.00 (1H, s), 7.58 (1H, dd, J = 8.1, 1.3 Hz), 7.24 (1H, s), 4.50 (1H, s), 3.70-3.83 (2H, m), 3.34-3.48 (1H, m), 2.83-2.98 (2H, m), 2.45-2.58 (2H, m), 2.10-2.23 (2H, m), 1.90-2.03 (2H, m), 1.76 (6H, s), 1.51-1.74 (6H, m).
LCMS: m/z 463 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.60分 (分析条件S)
化合物F5-5
9-エチニル-6,6-ジメチル-8-モルホリン-4-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物E4-2-1、E4-2-2の合成法と同様の条件で、化合物F3-4より標題化合物を合成した。
1H-NMR (400MHz、DMSO-d6) δ: 12.82 (1H, s), 8.31 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.18 (1H, s), 8.02 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.28 (1H, s), 4.53 (1H, s), 3.80 (4H, s), 3.36 (4H, s), 1.79 (6H, s).
LCMS: m/z 396 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.32分 (分析条件S)
化合物F5-6
9-(3-ジメチルアミノ-プロパ-1-イニル)-6,6-ジメチル-8-モルホリン-4-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物E4-2-1の合成法と同様の条件で、化合物F3-4と3-ジメチルアミノプロピンより、標題化合物を合成した。
1H-NMR(270 MHz, CDCl3) δ: 8.52 (1H, d, J=7.8Hz), 8.47 (1H, s),7.76 (1H, s),7.56 (1H, d, J=7.8Hz), 7.03 (1H, s), 3.92 (4H, m), 3.55 (2H, s),3.39 (4H, m), 2.37 (6H, s), 1.83 (6H, s)
LCMS: m/z 453 [M+H]+
化合物F5-7
6,6-ジメチル-8-モルホリン-4-イル-9-(3-モルホリン-4-イル-プロパ-1-イニル)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
9-ブロモ-6,6-ジメチル-8-モルホリン-4-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル(化合物F3-4、30mg、0.067mmol)、3-ブロモプロピン(0.01ml、0.13mmol)、モルホリン(0.029ml、0.33mmol)、X-Phos(4.8mg、15%mol)、PdCl2(CH3CN)2(0.9mg、5%mol)、炭酸セシウム(87mg、0.27mmol)にアセトニトリル(2ml)を加え、80℃で2時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)で精製し、目的物(薄茶色固体、18mg、64%)を得た。
1H-NMR(270 MHz, DMSO-d6) δ: 8.29 (1H, d, J=7.8Hz), 8.14 (1H, s),8.00 (1H, s),7.59 (1H, d, J=7.8Hz), 7.27 (1H, s), 3.79 (4H, m), 3.64 (4H, m), 3.61 (2H, s),3.33 (4H, m), 2.56 (4H, m), 1.77 (6H, s)
LCMS: m/z 495 [M+H]+
化合物F5-8
6,6-ジメチル-8-モルホリン-4-イル-11-オキソ-9-ペンタ-1-イニル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物E4-2-1の合成法と同様の条件で、化合物F3-4と1-ペンチンより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 438 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.88分 (分析条件S)
化合物F5-9
9-(3-メトキシ-プロパ-1-イニル)-6,6-ジメチル-8-モルホリン-4-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物E4-2-1の合成法と同様の条件で、化合物F3-4と3-メトキシプロピンより、標題化合物を合成した。
1H-NMR(270 MHz, DMSO-d6) δ: 8.30 (1H, d, J=7.8Hz), 8.15 (1H, s),8.01 (1H, s),7.60 (1H, d, J=7.8Hz), 7.28 (1H, s), 4.41 (2H, s), 3.79 (4H, m), 3.37 (3H, s), 3.34 (4H, m), 1.78 (6H, s)
LCMS: m/z 440 [M+H]+
化合物F5-10
9-[3-(4-シクロプロピル-ピペラジン-1-イル)-プロパ-1-イニル]-6,6-ジメチル-8-モルホリン-4-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物F5-7の合成法と同様の条件で、化合物F3-4と3-ブロモプロピンと4-シクロプロピルピペラジンより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 534 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.40分 (分析条件S)
化合物F5-11
6,6-ジメチル-9-(1-メチル-1H-ピラゾール‐4‐イル)‐8-モルホリン-4-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物E4-7-1の合成法と同様の条件で、化合物F3-4と1-メチル‐4‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2-ジオキサボロラン‐2‐イル)‐1H‐ピラゾールより、標題化合物を合成した。
1H-NMR (400MHz、DMSO-d6) δ: 8.29 (1H, d, J = 7.8Hz), 8.22 (1H, s),8.09 (1H, s),7.99(1H, s),7.95(1H, s),7.56-7.61(1H, m),7.36(1H, s),3.90(3H, s),3.73(4H, s),2.95(4H, s),1.77 (6H, s).
LCMS: m/z 452 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.18分 (分析条件U)
化合物F5-12
9-シクロプロピル-6,6-ジメチル-8-モルホリン-4-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物E4-7-1の合成法と同様の条件で、化合物F3-4とシクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウムより、標題化合物を合成した。
1H-NMR(270 MHz, CD3OD+CDCl3) δ: 8.45 (1H, d, J=7.8Hz), 7.83(2H, m),7.54 (1H, d, J=7.8Hz), 7.20 (1H, s), 3.96 (4H, m), 3.24 (4H, m), 2.25 (1H, m), 1.80 (6H, s), 1.09 (2H, m), 0.93 (2H, m)
LCMS: m/z 412 [M+H]+
化合物F5-13
6,6-ジメチル-8-モルホリン-4-イル-11-オキソ-9‐ビニル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B2-24の合成法と同様の条件で、化合物F3-4とビニルトリフルオロホウ酸カリウムより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 398 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.67分 (分析条件U)
化合物F5-14
9-エチニル-8-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物F5-43の合成法と同様の条件で、化合物F3-8より標題化合物を合成した。
1H-NMR (400MHz、DMSO-D6) δ: 12.73 (1H, s), 8.31 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.16 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.00 (1H, s), 7.60 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.25 (1H, s), 4.50 (1H, d, J = 1.8 Hz), 2.72 (1H, m), 2.65 (4H, s), 1.78 (6H, s), 1.04 (6H, d, J = 5.5 Hz).
LCMS: m/z 437 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.48分 (分析条件S)
化合物F5-15-1
4-(3-シアノ-9-シクロプロピル-6、6-ジメチル-11-オキソ-6、11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾ-ル-8-イル)-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル
化合物E4-7-1の合成法と同様の条件で、化合物F3-10とシクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウムより、標題の化合物を合成した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.55(1H、s)、 8.28-8.25(1H、 m)、 7.98-7.95(1H、 m)、 7.62(1H、 s)、 7.32(1H、 s)、 3.56-3.53(4h、 m)、3.09-3.07(4H、 m)、 2.22-2.18(1H、 m)、 1.73(6H、 br s)、 1.44(9H、 s)、 1.08-1.05(2H、 m)、 0.77-0.76(2H、m)
LCMS: m/z 511 [M+H]+
HPLC保持時間: 4.50分 (分析条件W)
化合物F5-15-2
9-シクロプロピル-6、6-ジメチル-11-オキソ-8-ピペラジン-1-イル-6、11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾ-ル-3-カルボニトリル
化合物A8-1の合成法と同様の条件で、化合物F5-15-1より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 411 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.67分 (分析条件W)
化合物F5-16
9-エチニル-6,6-ジメチル-8-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物F5-43の合成法と同様の条件で、化合物F4-3より、標題化合物を合成した。
1H-NMR (270MHz、DMSO-D6) δ: 12.77 (1H, br.s), 8.31 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.16 (1H, s), 8.02 (1H, s), 7.61 (1H, dd, J = 8.2, 1.3 Hz), 7.27 (1H, s), 4.59 (2H, dd, J = 6.6, 6.6 Hz), 4.51 (1H, s), 4.49 (2H, dd, J = 6.6, 6.6 Hz), 3.51 (1H, t, J = 6.6 Hz), 3.35-3.43 (4H, m), 2.43-2.50 (4H, s), 1.78 (6H, s).
LCMS: m/z 451 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.40分 (分析条件S)
化合物F5-17
6,6-ジメチル-8-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3,9-ジカルボニトリル
化合物A5-2の合成と同様の手法で、化合物F4-3より標題化合物を合成した。
1H-NMR(270 MHz, DMSO-d6) δ: 12.84 (1 H, br.s), 8.36 (1 H, s), 8.32-8.29 (1 H, d, 8.08 Hz), 8.04 (1 H, s), 7.65-7.62 (1 H, d, 8.08 Hz), 7.44 (1 H, s), 4.62-4.57 (2 H, m), 4.52-4.47 (2 H, m),3.81-3.78 (2 H, t, 4.61 Hz), 3.57-3.50 (1 H, m), 3.43 (4 H, m) 2.51 (4 H, m), 1.80 (6 H, s)
LCMS: m/z 452 [M+H]+
化合物F5-18
9-(3-メトキシ-プロパ-1-イニル)-6,6-ジメチル-8-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物E4-2-1の合成法と同様の条件で、化合物F4-3と3-メトキシプロピンより、標題化合物を合成した。
1H-NMR(270 MHz, DMSO-d6) δ: 12.77 (1 H, br.s), 8.32-8.29 (1 H, d, 8.08 Hz), 8.13 (1 H, s), 8.01 (1 H, s),7.62-7.59 (1 H, d, 8.08 Hz), 7.27 (1 H, s), 4.62-4.57 (2 H, m), 4.52-4.47 (2 H, m), 4.39 (2 H, s), 3.53-3.47 (1 H, m), 3.38 (4 H, m), 3.36 (3 H, s), 2.51 (4 H, m), 1.77 (6 H, s)
LCMS: m/z 495 [M+H]+
化合物F5-19
9-(3-ジメチルアミノ-プロパ-1-イニル)-6,6-ジメチル-8-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物E4-2-1の合成法と同様の条件で、化合物F4-3とジメチル-プロパ-2-イニルアミンより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 508 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.07分 (分析条件S)
化合物F5-20
6,6-ジメチル-8-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-9-[3-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-プロパ-1-イニル]-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物F5-7の合成法と同様の条件で、化合物F4-3と3-ブロモプロピンと4-オキセタン-3-イル-ピペラジンより、標題化合物を合成した。
1H-NMR(270 MHz, DMSO-d6) δ: 8.30 (1H, d, J=7.8Hz), 8.12 (1H, s),8.00 (1H, s),7.59 (1H, d, J=7.8Hz), 7.26 (1H, s), 4.60-4.42 (8H, m),
3.61 (2H, s),3.60-3.30 (6H, m), 2.60-2.30 (12H, m), 1.77 (6H, s)
LCMS: m/z 605 [M+H]+
化合物F5-21
9-シクロペンチルエチニル-6,6-ジメチル-8-(4-オキセタン-3-イルピペラジン-1-イル)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物E4-2-1の合成法と同様の条件で、化合物F4-3とシクロペンチルアセチレンより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 519 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.80分 (分析条件S)
化合物F5-22
6,6-ジメチル-8-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-11-オキソ-9-プロパ-1-イニル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物E4-2-1の合成法と同様の条件で、化合物F4-3とプロピンより、標題化合物を合成した。
1H-NMR(400 MHz, CD3OD) δ: 8.37 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.18 (1H, s), 7.84 (1H, s), 7.53 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.19 (1H, s), 4.70-4.77 (2H, m), 4.62-4.68 (2H, m), 3.57-3.63 (1H, m), 3.38-3.45 (4H, m), 2.54-2.61 (4H, m), 2.10 (3H, s), 1.79 (6H, s)
LCMS: m/z 465 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.90分 (分析条件U)
化合物F5-23
9-(3-ヒドロキシ-プロパ-1-イニル)-6,6-ジメチル-8-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物E4-2-1の合成法と同様の条件で、化合物F4-3とトリメチルプロパ-2-イニルオキシシランより、標題化合物のTMS体を合成した。得られたTMS体をテトラブチルアンモニウムフルオリドで処理することで、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 481 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.30分 (分析条件S)
化合物F5-24
6,6-ジメチル-9-(4-メチル-ペンタ-1-イニル)-8-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物E4-2-1の合成法と同様の条件で、化合物F4-3と4-メチルペンタ-1-インより、標題化合物を合成した。
1H-NMR(270 MHz, DMSO-d6) δ: 12.75 (1 H, br.s), 8.32-8.29 (1 H, d, 8.08 Hz), 8.08 (1 H, s), 8.01 (1 H, s), 7.62-7.59 (1 H, m), 7.23 (1 H, s), 4.61-4.57 (2 H, m), 4.51-4.46 (2 H, m), 3.51-3.47 (1 H, m), 3.37 (4 H, m), 2.46 (4 H, m), 2.41-2.39 (2 H, d, 5.94 Hz), 1.92-1.80 (1 H, m), 1.77 (6 H, s), 1.04 (3 H, s), 1.01 (3 H, s)
LCMS: m/z 507 [M+H]+
化合物F5-25
9-シクロプロピルエチニル-6,6-ジメチル-8-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物E4-2-1の合成法と同様の条件で、化合物F4-3とエチニルシクロプロパンより、標題化合物を合成した。
1H-NMR(270 MHz, DMSO-d6) δ: 12.74 (1 H, br.s), 8.32-8.29 (1 H, d, 8.08 Hz), 8.05 (1 H, s), 8.00 (1 H, s), 7.62-7.58 (1 H, m), 7.21 (1 H, s), 4.62-4.57 (2 H, m), 4.51-4.47 (2 H, m), 3.53-3.48 (1 H, m), 3.34 (4 H, m), 2.46 (4 H, m), 1.76 (6 H, s), 1.64-1.58 (1 H, m), 0.97-0.89 (2 H, m), 0.76-0.70 (2 H, m)
LCMS: m/z 491 [M+H]+
化合物F5-26
6,6-ジメチル-9-(3-モルホリン-4-イル-プロパ-1-イニル)-8-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物F5-7の合成法と同様の条件で、化合物F4-3と3-ブロモプロピンとモルホリンより、標題化合物を合成した。
1H-NMR(270 MHz, DMSO-d6) δ: 8.29 (1H, d, J=7.8Hz), 8.13 (1H, s),8.02 (1H, s),7.59 (1H, d, J=7.8Hz), 7.25 (1H, s), 4.61-4.48 (4H, m), 3.64-3.32 (11H, m), 2.60-2.40 (8H, m), 1.78 (6H, s)
LCMS: m/z 550 [M+H]+
化合物F5-27
6,6-ジメチル-8-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-11-オキソ-9-ペンタ-1-イニル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物E4-2-1の合成法と同様の条件で、化合物F4-3と1-ペンチンより、標題化合物を合成した。
1H-NMR (400MHz、DMSO-d6) δ: 12.72 (1H, br. s), 8.28 (1H, d, 8.1 Hz), 8.06 (1H, s), 7.98 (1H, s), 7.58 (1H, d, 8.1 Hz), 7.21 (1H, s), 4.60-4.43 (4H, m), 3.53-3.44 (1H, m), 3.39-3.32 (2H, m), 1.75 (6H, s), 1.60-1.53 (4H, m), 1.01 (3H, t, 7.3 Hz)
LCMS: m/z 493 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.17分 (分析条件U)
化合物F5-28
6,6-ジメチル-9-(5-メチル-ヘキサ-1-イニル)-8-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物E4-2-1の合成法と同様の条件で、化合物F4-3と5-メチルヘキサ-1-インより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 521 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.37分 (分析条件U)
化合物F5-29
9-(3-ジエチルアミノ-プロパ-1-イニル)-6,6-ジメチル-8-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物E4-2-1の合成法と同様の条件で、化合物F4-3と3-ジエチルアミノプロピンより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 536 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.13分 (分析条件S)
化合物F5-30
9-[3-(ベンジル-エチル-アミノ)-プロパ-1-イニル]-6,6-ジメチル-8-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物E4-2-1の合成法と同様の条件で、化合物F4-3と3-ベンジル-3-エチルアミノプロピンより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 584 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.32分 (分析条件S)
化合物F5-31
9-[3-(1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリン-4-イル)-プロパ-1-イニル]-6,6-ジメチル-8-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物E4-2-1の合成法と同様の条件で、化合物F4-3と3-(1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリン-4-イル)-プロピンより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 598 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.35分 (分析条件S)
化合物F5-32
9-イソプロペニル-6,6-ジメチル-8-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物E4-7-1の合成法と同様の条件で、化合物F4-3と2-イソプロペニル-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロランより、標題化合物を合成した。
1H-NMR(270 MHz, CD3OD+CDCl3) δ: 8.44 (1H, d, J=7.8Hz), 8.09 (1H, s),7.83 (1H, s),7.54 (1H, d, J=7.8Hz), 7.18 (1H, s), 5.24-5.20 (2H, m), 4.81-4.68 (4H, m), 3.66 (1H, m),3.30 (4H, m), 2.57 (4H, m), 2.21 (3H, s),1.82 (6H, s)
LCMS: m/z 467 [M+H]+
化合物F5-33
6,6,9-トリメチル-8-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物F5-47の合成法と同様の条件で、化合物F4-3より標題化合物を合成した。
1H-NMR(270 MHz, DMSO-d6) δ: 12.71 (1 H, br.s), 8.33-8.31 (1 H, d, 8.08 Hz), 8.01 (1 H, s), 7.97 (1 H, s), 7.62-7.59 (1 H, m), 7.32 (1 H, s), 4.61-4.57 (2 H, m), 4.51-4.47 (2 H, m), 3.55-3.49 (1 H, m), 3.05 (4 H, m), 2.47 (4 H, m), 2.33 (3 H, s), 1.76 (6 H, s)
LCMS: m/z 441 [M+H]+
化合物F5-34
9-シクロプロピル-6、6-ジメチル-8-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-11-オキソ-6、11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾ-ル-3-カルボニトリル
化合物B3-32の合成法と同様の条件で、化合物F5-15-2とオキセタン-3-オンより、標題化合物を合成した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:8.32-8.29(1H, m)、 8.00-7.99(1H, m), 7.62-7.58(2H, m), 7.32-7.31(1H, m), 4.61-4.57(2H, m), 4.52-4.49(2H, m)、 3.53(1H, br.s)、 3.18(4H, br.s)、 1.75(6H, s)、 1.25-1.23(1H, m), 1.09-1.04(2H, m), 0.79-0.75(2H, m)
LCMS: m/z 467 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.74分 (分析条件W)
化合物F5-35
6,6-ジメチル-9-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-8-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物E4-7-1の合成法と同様の条件で、化合物F4-3と1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 507 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.75分 (分析条件U)
化合物F5-36-1
4-[3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-8-(4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-9-イル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル
化合物E4-7-1の合成法と同様の条件で、化合物F3-2より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 621 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.58分 (分析条件U)
化合物F5-36-2
6,6-ジメチル-11-オキソ-8-(4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-9-(1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A8-1の合成法と同様の条件で、化合物F5-36-1より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 520 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.82分 (分析条件U)
化合物F5-37
8-(4-シクロプロピル-ピペラジン-1-イル)-9-エチニル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物F5-43と同様の条件で、化合物F4-9より標題化合物を合成した。
1H-NMR (270MHz、DMSO-d6) δ: 12.76 (1H, br.s), 8.31 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.15 (1H, s), 8.01 (1H, s), 7.61 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.24 (1H, s), 4.52 (1H, s), 3.28-3.36 (4H, m), 3.17 (1H, d, J = 5.3 Hz), 2.70-2.77 (4H, m), 1.76 (6H, s), 0.47 (2H, d, J = 5.3 Hz), 0.36 (2H, d, J = 5.3Hz).
LCMS: m/z 435 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.57分 (分析条件S)
化合物F5-38
8-(4-シクロプロピル-ピペラジン-1-イル)-6,6-ジメチル-11-オキソ-9-プロパ-1-イニル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物E4-2-1の合成法と同様の条件で、化合物F4-9とプロピンより、標題化合物を合成した。
1H-NMR(270 MHz, DMSO-d6) δ: 12.76 (1 H, br.s), 8.31-8.28 (1 H, d, 8.08 Hz), 8.06 (1 H, s), 8.00 (1 H, s), 7.60-7.57 (1 H, m), 7.19 (1 H, s), 3.29 (4 H, m), 2.74 (4 H, m), 2.55 (1 H, m), 2.13 (3 H, s), 1.75 (6 H, s), 0.51-0.43 (2 H, m), 0.38-0.32 (2 H, m)
LCMS: m/z 449 [M+H]+
化合物F5-39
8‐(4-シクロプロピル-ピペラジン-1-イル)-6,6-ジメチル-11-オキソ-9-フェニル‐6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物E4-7-1の合成法と同様の条件で、化合物F4-9とフェニルホウ酸より、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 487 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.15分 (分析条件U)
化合物F5-40
8‐(4-シクロプロピル-ピペラジン-1-イル)-6,6-ジメチル-11-オキソ-9-ピリジン‐3‐イル‐6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物E4-7-1の合成法と同様の条件で、化合物F4-9とピリジン‐3‐ホウ酸より、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 488 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.53分 (分析条件U)
化合物F5-41
8‐(4-シクロプロピル-ピペラジン-1-イル)-6,6-ジメチル-11-オキソ-9-チオフェン‐2‐イル‐6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物E4-7-1の合成法と同様の条件で、化合物F4-9とチオフェン‐2‐ホウ酸より、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 493 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.13分 (分析条件U)
化合物F5-42
8-(4-シクロプロピル-ピペラジン-1-イル)-6,6,9-トリメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物F5-47の合成法と同様の条件で、化合物F4-9より標題化合物を合成した。
1H-NMR(270 MHz, DMSO-d6) δ: 12.71 (1 H, br.s), 8.33-8.30 (1 H, d, 8.08 Hz), 8.00 (1 H, s), 7.96 (1 H, s), 7.61-7.58 (1 H, m), 7.29 (1 H, s), 2.97 (4 H, m), 2.73 (4 H, m), 2.56 (1 H, m), 2.34 (3 H, s), 1.76 (6 H, s), 1.64-1.58 (1 H, m), 0.50-0.44 (2 H, m), 0.37-0.32 (2 H, m)
LCMS: m/z 425 [M+H]+
化合物F5-43
8-(4-シクロブチル-ピペラジン-1-イル)-9-エチニル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
窒素雰囲気下、9-ブロモ-8-(4-シクロブチル-ピペラジン-1-イル)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル(化合物F4-10、200mg、0.397mmol)のMeCN(8ml)懸濁液に、エチニルトリイソプロピルシラン(268mg、3.0当量)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2′,4′,6′-トリイソプロピルビフェニル (Xphos)(39mg、0.2当量)、Pd(CH3CN)2Cl2(11mg、0.1当量)、炭酸セシウム(518mg、4.0当量)を加え、加熱還流条件下で反応が完結するまで攪拌した。反応終了後、反応液に蒸留水を注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製し、8-(4-シクロブチル-ピペラジン-1-イル)-6,6-ジメチル-11-オキソ-9-[(トリイソプロピルシラニル)-エチニル]-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル(179mg、74%)を得た。
得られた化合物(179mg、0.295mmol)のTHF(6ml)溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリドの1MTHF溶液(710μl)を加え、反応が完結するまで攪拌した。反応終了後、反応液に酢酸エチルを注ぎ、蒸留水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をエタノールと蒸留水の混合溶媒で洗浄し、標題化合物(67mg、92%)を得た。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.85 (1 H,s), 8.31 (1 H, d, 7.9 Hz), 8.20 (1 H, s),8.03 (1 H, s), 7.62 (1 H, d, 7.9 Hz), 7.35 (1 H, s), 4.62 (1 H, s), 3.94-4.03 (2 H, m), 3.79-3.89 (1 H, m), 3.48-3.54 (2 H, m), 3.27-3.38 (2 H, m), 2.96-3.16 (2 H, m), 2.30-2.41 (2 H, m), 2.16-2.26 (2 H, m), 1.72-1.85 (8 H, m)
LCMS: m/z 449 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.69分 (分析条件W)
化合物F5-44
8-(4-シクロブチル-ピペラジン-1-イル)-6,6-ジメチル-11-オキソ-9-プロパ-1-イニル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物E4-2-1の合成法と同様の条件で、化合物F4-10よりプロピンガス雰囲気下で、標題化合物を合成した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.71 (1 H,s), 8.30 (1 H, d, 7.9 Hz), 8.06 (1 H, s),8.00 (1 H, s), 7.59 (1 H, d, 7.9 Hz), 7.20 (1 H, s), 2.75-2.83 (1 H, m), 2.40-2.48 (4 H, m), 2.11 (3 H, s), 1.97-2.06 (2 H, m), 1.76 (6 H, s), 1.62-1.71 (2 H, m)
LCMS: m/z 463 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.80分 (分析条件W)
化合物F5-45
9-シクロブチルエチニル-8-(4-シクロブチル-ピペラジン-1-イル)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物E4-2-1の合成法と同様の条件で、化合物F4-10とエチニルシクロブタンより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 503 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.85分 (分析条件S)
化合物F5-46
8-(4-シクロブチル-ピペラジン-1-イル)-9-シクロプロピル-6、6-ジメチル-11-オキソ-6、11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾ-ル-3-カルボニトリル
化合物B3-32の合成法と同様の条件で、化合物F5-15-2とシクロブタノンより、標題化合物を合成した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ:8.23(1H, d, 8Hz)、 7.92(1H, br.s)、 7.59(1H, s)、 7.47(1H, br.d, 8Hz), 7.28(1H, s), 3.12(4H, br.s)、 2.80(1H, dddd, 8,8,8,8Hz)、 2.20-2.13(1H, m)、 2.01(2H, br.s), 1.86-1.68(10H, m), 1.05(2H, d, 8Hz), 0.76(2H, d, 4Hz)
LCMS: m/z 465 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.79分 (分析条件W)
化合物F5-46の塩酸塩
8-(4-シクロブチル-ピペラジン-1-イル)-9-シクロプロピル-6、6-ジメチル-11-オキソ-6、11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾ-ル-3-カルボニトリルをDMSOおよび6N塩酸1.05等量を加え溶解した。凍結乾燥後25%含水エタノールより結晶化し8-(4-シクロブチル-ピペラジン-1-イル)-9-シクロプロピル-6、6-ジメチル-11-オキソ-6、11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾ-ル-3-カルボニトリル一塩酸塩を得た。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ:12.81(1H,s)、10.64(1H、br.s)、8.32-8.29(1H, m)、8.01(1H, s),7.67(1H、s)、7.61-7.60(1H、m)、7.33(1H、s)、4.00-3.39(6H、m)、3.28-3.02(3H、m)、2.45-2.05(5H、m)、1.83-1.77(8H、m)、1.09-1.07(2H、m)、0.81-0.80(2H、m)
LCMS: m/z 465 [M+H]+
化合物F5-47
8-(4-シクロブチル-ピペラジン-1-イル)-6,6,9-トリメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
窒素雰囲気下、9-ブロモ-8-(4-シクロブチル-ピペラジン-1-イル)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル(化合物F4-10、50mg、0.099mmol)のN、N-ジメチルホルムアミド(1.5ml)溶液に、トリメチルボロキシン(12mg、0.1当量)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(39mg、0.2当量)、炭酸カリウム(41mg、3.0当量)を加え、100℃で24時間攪拌した。反応終了後、反応液に蒸留水を注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(25mg、58%)を得た。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.67 (1 H,s), 8.31 (1 H, d, 7.9 Hz), 7.98 (1 H, s),7.95 (1 H, s), 7.59 (1 H, d, 7.9 Hz), 7.30 (1 H, s), 2.96-3.04 (4 H, m), 2.76-2.84 (1 H, m), 2.39-2.48 (4 H, m), 2.32 (3 H, s), 1.78-1.87 (2 H, m), 1.75 (6 H, s), 1.63-1.71 (2 H, m)
LCMS: m/z 439 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.66分 (分析条件W)
化合物F5-48
8-(4-シクロブチル-ピペラジン-1-イル)-9-イソプロペニル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物E4-7-1の合成法と同様の条件で、化合物F4-10と2-イソプロペニル-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロランより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 465 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.63分 (分析条件S)
化合物F5-49
9-エチニル-6,6-ジメチル-8-(4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物F5-43の合成法と同様の条件で、化合物F3-11より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 479 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.90分 (分析条件U)
化合物F5-50
6,6-ジメチル-8-(4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル)-11-オキソ-9-プロパ-1-イニル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物E4-2-1の合成法と同様の条件で、化合物F3-11とプロピンガスより、標題化合物を合成した。
1H-NMR(270 MHz, CD3OD+CDCl3) δ: 8.40 (1H, d, J=7.8Hz), 8.24 (1H, s),7.84 (1H, s),7.54 (1H, d, J=7.8Hz), 7.14 (1H, s), 4.01-3.96 (2H, m), 3.78 (4H, m), 2.88-2.84 (2H, m),2.68 (4H, m), 2.16-1.73 (5H, m), 2.16 (3H, s), 1.80 (6H, s)
LCMS: m/z 493 [M+H]+
化合物F5-51
6,6,9-トリメチル-8-(4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物F5-47の合成法と同様の条件で、化合物F3-11より標題化合物を合成した
1H-NMR(270 MHz, DMSO-d6) δ: 12.70 (1 H, br.s), 8.33-8.30 (1 H, d, 8.08 Hz), 8.00 (1 H, s), 7.95 (1 H, s), 7.61-7.58 (1 H, m), 7.28 (1 H, s), , 3.60 (4 H, m), 3.32-3.26 (2 H, m), 2.79-2.69 (2 H, m), 2.32 (3 H, s), 1.95-1.90 (2 H, m), 1.74 (6 H, s), 1.65-1.52 (2 H, m),
LCMS: m/z 469 [M+H]+
化合物F5-51のメタンスルホン酸塩
6,6,9-トリメチル-8-(4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリルをDMSOおよび2Nメタンスルホン酸1.05等量を加え溶解した。凍結乾燥後エタノールより結晶化し6,6,9-トリメチル-8-(4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリルメタンスルホン酸塩を得た。
1H-NMR(270 MHz, DMSO-d6) δ: 12.72(1H、br.s)、9.60(1H、br.s)、8.33-8.31(1H、d、9.8Hz)、8.01(1H、s)、7.99(1H、s)、7.61-7.59(1H、m)、7.31 (1H、s)、4.07-4.04 (2H、m)、3.73-3.67(2H、m)、 3.55-3.40(8H、m)、3.32-3.26(1H、m)、2.70-2.60(2H、m)、2.34(3H、s)、2.30(3H、s)、1.95-1.90 (2 H、m)、1.75(6H、s)
LCMS: m/z 469 [M+H]+
化合物F6-1
9-(1-イソプロピル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-6,6-ジメチル-11-オキソ-8-(4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B3-32の合成法と同様の条件で、化合物F5-36-2とアセトンより、標題化合物を合成した。
1H-NMR (400MHz、DMSO-D6) δ: 12.68 (1H, br. s), 8.30 (1H, d, 8.1 Hz), 7.98 (1H, s), 7.82 (1H, s), 7.58 (1H, d, 8.1 Hz), 7.20 (1H, s), 5.85 (1H, s), 3.56-3.44 (2H, m), 3.21-3.14 (2H, m), 2.77-2.66 (5H, m), 2.12-2.09 (1H, m), 1.98-1.88 (2H, m), 1.74 (6H, s), 1.70-1.63 (1H, m), 1.58-1.45(2H, m), 1.09-1.00 (6H, m)
LCMS: m/z 563 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.90分 (分析条件U)
化合物F6-2
9-(1-メタンスルホニル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-6,6-ジメチル-11-オキソ-8-(4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A9-1の合成法と同様の条件で、化合物F5-36-2より、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 598 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.52分 (分析条件S)
化合物F6-3
9-[3-(4-シクロプロピル-ピペラジン-1-イル)-プロピル]-6,6-ジメチル-8-モルホリン-4-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B3-13-1の合成法と同様の条件で、化合物F5-10より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 538 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.32分 (分析条件S)
化合物F6-4
9-エチル-6,6-ジメチル-8-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B3-13-1の合成法と同様の条件で、化合物F5-16より標題化合物を合成した。
1H-NMR (400MHz、DMSO-d6) δ: 12.70 (1H, br. s), 8.29 (1H, d, 8.0 Hz), 8.03-7.94 (2H, m), 7.59-7.55 (1H, m), 7.38 (1H, s), 4.59-4.47 (4H, m), 3.53-5.47 (1H, m), 3.03-2.97 (2H, m), 2.73-2.62 (2H, m), 1.74 (6H, s), 1.29-1.98 (3H, m)
LCMS: m/z 455 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.92分 (分析条件U)
化合物F6-4の塩酸塩
9-エチル-6,6-ジメチル-8-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリルをDMSOおよび6N塩酸1.05等量を加え溶解した。凍結乾燥後25%含水エタノールより結晶化し9-エチル-6,6-ジメチル-8-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル一塩酸塩を得た。
1H-NMR (270MHz、DMSO-d6) δ: 12.83 (1H、br.s)、11.59(1H、br.s)、8.33-8.31(1H、m)、8.09(1H、s),8.02(1H、s)、7.63-7.61(1H、m)、7.39(1H、s)、4.91-4.60(4H,br.m)、3.58-3.40(1H、m)、3.31-3.05(8H, br.m)、2.73(2H、q、、J=7.3)、1.81(6H、s)、1.29(3H、t、J=7.3)
LCMS: m/z 455 [M+H]+
化合物F6-5
9-(3-メトキシ-プロピル)-6,6-ジメチル-8-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B3-13-1の合成法と同様の条件で、化合物F5-18より、標題化合物を合成した。
1H-NMR(270 MHz, DMSO-d6) δ: 12.73 (1 H, br.s), 8.33-8.30 (1 H, d, 8.08 Hz), 8.01 (1 H, s), 8.00 (1 H, s),7.62-7.59 (1 H, d, 8.08 Hz), 7.42 (1 H, s), 4.61-4.56 (2 H, m), 4.51-4.46 (2 H, m), 3.53-3.47 (1 H, m), 3.42-3.37 (2 H, m), 3.02 (4 H, m), 2.75-2.68 (2 H, m), 2.51 (4 H, m), 1.93-1.82 (2 H, m), 1.76 (6 H, s)
LCMS: m/z 499 [M+H]+
化合物F6-6
6,6-ジメチル-8-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-9-[3-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-プロピル]-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B3-13-1の合成法と同様の条件で、化合物F5-20より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 609 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.00分 (分析条件S)
化合物F6-7
9-(2-シクロペンチル-エチル)-6,6-ジメチル-8-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B3-13-1の合成法と同様の条件で、化合物F5-21より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 523 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.92分 (分析条件S)
化合物F6-8
6,6-ジメチル-8-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-11-オキソ-9-プロピル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B3-13-1の合成法と同様の条件で、化合物F5-22より、標題化合物を合成した。
1H-NMR (270mHz DMSO-D6) δ: 12.75 (1H, s), 8.30 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.01-7.97 (2H, m), 7.59 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.38 (1H, s), 4.51 (4H, dt, J = 27.7, 6.3 Hz), 3.55-3.49 (1H, m), 3.02-2.96 (4H, m), 2.63 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.47-2.41 (4H, m), 1.73 (6H, s), 1.70-1.61 (2H, m), 0.94 (3H, t, J = 7.4 Hz).
LCMS: m/z 469 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.57分 (分析条件S)
化合物F6-9
8-[4-(4-ヒドロキシ-ブチル)-ピペラジン-1-イル]-6,6-ジメチル-11-オキソ-9-プロピル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物F6-8を合成する際の副生成物として、標題化合物を得た。
LCMS: m/z 485 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.61分 (分析条件S)
化合物F6-10
9-(3-ヒドロキシ-プロピル)-6,6-ジメチル-8-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B3-13-1の合成法と同様の条件で、化合物F5-23より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 499 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.42分 (分析条件S)
化合物F6-11
6,6-ジメチル-9-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-8-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B3-13-1の合成法と同様の条件で、化合物F5-26より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 554 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.50分 (分析条件U)
化合物F6-12
6,6-ジメチル-8-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-11-オキソ-9-ペンチル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B3-13-1の合成法と同様の条件で、化合物F5-27より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 497 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.25分 (分析条件U)
化合物F6-13
9-(3-イソプロポキシ-プロパ-1-イニル)-6,6-ジメチル-8-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A7-17の合成法と同様の条件で、化合物F5-23と2-ブロモプロパンより、標題化合物を合成した。
1H-NMR(270 MHz, CD3OD+CDCl3) δ: 8.40 (1H, d, J=7.8Hz), 8.32 (1H, s),7.84 (1H, s),7.53 (1H, d, J=7.8Hz), 7.18 (1H, s), 4.80-4.68 (4H, m), 4.46 (2H, s), 3.95 (1H, m), 3.64 (1H, m), 3.46 (4H, m), 2.62 (4H, m), 1.82 (6H, s), 1.24 (6H, d, J=7.0Hz)
LCMS: m/z 523 [M+H]+
化合物F6-14
9-イソプロピル-6,6-ジメチル-8-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B3-13-1の合成法と同様の条件で、化合物F5-32より標題化合物を合成した。
1H-NMR(270 MHz, CD3OD+CDCl3) δ: 8.44 (1H, d, J=7.8Hz), 8.27 (1H, s),7.84 (1H, s),7.54 (1H, d, J=7.8Hz), 7.36 (1H, s), 4.82-4.70 (4H, m), 3.68 (1H, m), 3.45 (1H, m),3.13-3.09 (4H, m), 2.64-2.62 (4H, m), 1.81 (6H, s), 1.31 (6H, d, J=7.0Hz)
LCMS: m/z 469 [M+H]+
化合物F6-15
8-(4-シクロプロピル-ピペラジン-1-イル)-9-エチル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B3-13-1の合成法と同様の条件で、化合物F5-37より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 439 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.98分 (分析条件U)
化合物F6-16
8-(4-シクロプロピル-ピペラジン-1-イル)-6,6-ジメチル-11-オキソ-9-プロピル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B3-13-1の合成法と同様の条件で、化合物F5-38より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 453 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.63分 (分析条件S)
化合物F6-17
8-(4-シクロブチル-ピペラジン-1-イル)-9-エチル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B3-13-1の合成法と同様の条件で、化合物F5-43より標題化合物を合成した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.80 (1 H,s), 8.32 (1 H, d, 7.9 Hz), 8.10 (1 H, s),8.02 (1 H, s), 7.62 (1 H, d, 7.9 Hz), 7.38 (1 H, s), 3.78-3.88 (1 H, m), 3.79-3.89 (1 H, m), 3.48-3.54 (2 H, m), 3.40-3.47 (2 H, m), 3.30-3.39 (2 H, m), 3.02-3.24 (4 H, m), 2.73 (2 H, q, 7.3 Hz), 2.30-2.41 (2 H, m), 2.17-2.26 (2 H, m), 1.71-1.86 (8 H, m), 1.29 (3 H, t, 7.3 Hz)
LCMS: m/z 453 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.76分 (分析条件W)
化合物F6-17のメタンスルホン酸塩
8-(4-シクロブチル-ピペラジン-1-イル)-9-エチル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリルをDMF6容に室温にて溶解しメタンスルホン酸水溶液(2M)1.05等量を滴下した。この溶液をアセトニトリル60容中に滴下し析出した固体を、ろ過、乾燥し8-(4-シクロブチル-ピペラジン-1-イル)-9-エチル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル一メタンスルホン酸塩を得た。
1H-NMR (400MHz、DMSO-D6) δ: 12.75(1H,s)、8.31(1H、J = 8.4 Hz)、8.07(1H,s)、8.01(1H,s)、7.59(1H、d、J = 7.9 Hz)、7.38(1H、s)、3.58-2.84(10H、m)、2.71(2H、q、J = 7.5 Hz)、2.34(3H、s)、2.20-2.04(4H、m)、1.76-1.68(8H,m)、1.26(3H、t、J = 7.5 Hz)
FABMS: m/z 453 [M+H]+
化合物F6-18
8-(4-シクロブチル-ピペラジン-1-イル)-6,6-ジメチル-11-オキソ-9-プロピル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B3-13-1の合成法と同様の条件で、化合物F5-44より標題化合物を合成した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.69 (1 H,s), 8.31 (1 H, d, 7.9 Hz), 8.01 (1 H, s),7.99 (1 H, s), 7.60 (1 H, d, 7.9 Hz), 7.39 (1 H, s), 2.92-3.02 (4 H, m), 2.75-2.84 (1 H, m), 2.65 (2 H, t, 7.3 Hz), 2.38-2.48 (4 H, m), 1.96-2.06 (2 H, m), 1.78-1.87 (2 H, m), 1.75 (6 H, s), 1.62-1.73 (4 H, m), 0.97 (3 H, t, 7.3 Hz)
LCMS: m/z 467 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.96分 (分析条件W)
化合物F6-19
8-(4-シクロブチル-ピペラジン-1-イル)-9-イソプロピル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B3-13の合成法と同様の条件で、化合物F5-48より、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 467 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.67分 (分析条件S)
化合物F6-20
9-エチル-6,6-ジメチル-8-(4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B3-13-1の合成法と同様の条件で、化合物F5-49より標題化合物を合成した。
1H-NMR (400MHz、DMSO-D6) δ: 12.70 (1H, s), 8.32 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.04 (1H, s), 8.00 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.34 (1H, s), 3.64-3.57 (4H, m), 3.27-3.18(2H, m), 2.82-2.66 (4H, m), 2.39-2.28 (1H,m), 1.96-1.87 (2H, m), 1.76 (6H, s), 1.69-1.53 (2H, m), 1.29 (3H, t, J = 7.3 Hz)
LCMS: m/z 483 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.98分 (分析条件U)
化合物F6-20の塩酸塩
9-エチル-6,6-ジメチル-8-(4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリルをメチルエチルケトン10容、水4容および酢酸3容の混液に60℃にて溶解した。溶解液に塩酸(2規定)1容を滴下した。60℃にて30分撹拌後、エタノール25容を滴下し析出した固体をろ過、乾燥し9-エチル-6,6-ジメチル-8-(4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル一塩酸塩を得た。
1H-NMR (400MHz、DMSO-D6) δ: 12.78(1H,s)、10.57(1H、br.s)、8.30(1H、J = 8.4 Hz)、
8.05(1H,s)、7.99(1H,s)、7.59(1H、d、J = 7.9 Hz)、7.36(1H、s)、4.02-3.99(2H、m)、3.84-3.78(2H、m)、3.51-3.48(2H、m)、3.15-3.13(1H、s)、2.83-2.73(2H、s)、2.71-2.67(2H、s)、2.23-2.20(2H、m)、1.94-1.83(2H、m)、1.75(6H,s)、1.27(3H、t、J = 7.5 Hz)
FABMS: m/z 483 [M+H]+
化合物F6-21
6,6-ジメチル-8-(4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル)-11-オキソ-9-プロピル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B3-13-1の合成法と同様の条件で、化合物F5-50より標題化合物を合成した。
1H-NMR(270 MHz, CD3OD+CDCl3) δ: 8.41 (1H, d, J=7.8Hz), 8.14 (1H, s),7.84 (1H, s),7.53 (1H, d, J=7.8Hz), 7.31 (1H, s), 3.77 (4H, m), 3.32 (2H, m), 2.86-2.66 (8H, m), 2.43-2.05 (3H, m), 1.79 (6H, s), 1.79-1.66 (4H, m), 1.02 (3H, t, J=7.3Hz)
LCMS: m/z 497 [M+H]+
化合物G2
8-メトキシ-10,10-ジメチル-10,11-ジヒドロ-5H-1,11-ジアザ-ベンゾ[B]フルオレン
2-ヒドラジノピリジン(1.3g、11.8mmol)と7-メトキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン(化合物A2、2.4g、11.8mmol)をNMP(60mL)に溶解し、190℃で48時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した後に硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、目的物(白色固体、101mg、3%)を得た。
1H-NMR (400MHz、DMSO-d6) δ: 11.53 (1 H, s), 8.16 - 8.12 (1H, m), 7.84 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.23 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.11 (1H, s), 7.03-6.98 (1H, m), 6.85-6.81 (1H, m), 3.96 (2H, s), 3.77 (3H, s), 1.64 (6H, s)
LCMS: m/z 279 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.08分 (分析条件U)
化合物G3
8-メトキシ-10,10-ジメチル-10,11-ジヒドロ-1,11-ジアザ-ベンゾ[b]フルオレン-5-オン
化合物A4の合成法と同様の条件で、化合物G2より標題化合物を合成した。
1H-NMR (400MHz、CDCl3) δ: 12.95 (1H, br. s), 8.78 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.52 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.41 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 7.7, 5.0 Hz), 7.15 (1H, s), 7.04-7.00 (1H, m), 3.94 (3H, s), 1.98 (6H, s)
LCMS: m/z 293 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.13分 (分析条件U)
化合物G4
8-ヒドロキシ-10,10-ジメチル-10,11-ジヒドロ-1,11-ジアザ-ベンゾ[b]フルオレン-5-オン
化合物E3-2の合成法と同様の条件で、化合物G3より標題化合物を合成した。
1H-NMR (400MHz、CDCl3) δ: 8.66 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.29 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.23 (1H, d, J = 13.8 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 7.7, 5.0 Hz), 7.12 (1H, s), 6.93 (1H, d, J = 8.6 Hz), 1.71 (6H, s)
LCMS: m/z 279 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.72分 (分析条件U)
化合物G5
トリフルオロ-メタンスルホン酸 10,10-ジメチル-5-オキソ-10,11-ジヒドロ-5H-1,11-ジアザ-ベンゾ[b]フルオレン-8-イル エステル
化化合物B1の合成法と同様の条件で、化合物G4より標題化合物を合成した。
1H-NMR (400MHz、CDCl3) δ: 8.81 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.60-8.52 (2H, m), 7.55 (1H, s), 7.46-7.40 (2H, m), 2.01 (6H, s)
LCMS: m/z 411 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.75分 (分析条件U)
化合物G6
10,10-ジメチル-8-(4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-10,11-ジヒドロ-1,11-ジアザ-ベンゾ[b]フルオレン-5-オン
化合物B2-1の合成法と同様の条件で、化合物G5と4-ピロリジン-1-イル-ピペリジンより、標題化合物を合成した。
1H-NMR (400MHz、CDCl3) δ: 13.12 (1H, s), 8.78 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.49 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.29 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 7.7, 5.0 Hz), 7.06-6.98 (2H, m), 3.96-3.88 (2H, m), 3.02-3.92 (2H, m), 2.69-2.60 (4H, m), 2.32-2.23 (1H, m), 2.09-2.00 (4H,m), 1.92 (6H, s), 1.26-1.19 (4H, m)
LCMS: m/z 415 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.57分 (分析条件U)
化合物H1
6-アセチル-7-メトキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン
7-メトキシ-1、1-ジメチル-3、4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン(化合物A2、3g、14.7mmol)のジクロロメタン(70ml)溶液に0℃にて無水酢酸(1.7ml、1.2当量)と塩化アルミニウム―ニトロベンゼン溶液(1M、44ml、3当量)を加え3時間攪拌した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで2回抽出し有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/へキサン)で精製し、目的物を粗生成物として得た。
化合物H2-1
1-(3-ブロモ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-9-イル)-エタノン
化合物A3-1の合成法と同様の条件で、化合物H1と(3-ブロモ-フェニル)-ヒドラジンより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 398 [M+H]+
HPLC保持時間: 3.97分 (分析条件Y)
化合物H2-2
1-(1-ブロモ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-9-イル)-エタノン
化合物H2-1の合成の際の、副生成物として、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 398 [M+H]+
HPLC保持時間: 3.97分 (分析条件Y)
化合物H3
9-アセチル-3-ブロモ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
化合物A4の合成法と同様の条件で、化合物H2より標題化合物を合成した。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 1.80 (6H, s), 2.58 (3H, s), 4.06 (3H, s), 7.38 (1H, dd, 8.39Hz, 1.91Hz), 7.51 (1H, s), 7.67 (1H, bs, 1.53Hz), 8.10 (1H, d, 8.39Hz), 8.41 (1H, s), 12.3 (1H, s)
LCMS: m/z 412, 414 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.73分 (分析条件U)
化合物H4
9-アセチル-8-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A5-2の合成と同様の手法で、化合物H3より標題化合物を合成した。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 1.83 (6H, s), 2.58 (3H, s), 4.07 (3H, s), 7.53 (1H, s), 7.61 (1H, d, 8.01Hz), 8.03 (1H, s), 8.31 (1H, d, 8.77Hz), 8.42 (1H, s), 12.8 (1H, s).
LCMS: m/z 359 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.47分 (分析条件U)
化合物H5
9-アセチル-8-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A6の合成法と同様の条件で、化合物H4より、標題化合物を合成した。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 1.77 (6H, s), 2.75 (3H, s), 7.43 (1H, s), 7.63 (1H, d, 8.01Hz), 8.02 (1H, s), 8.32 (1H, d, 8.01Hz), 8.67 (1H, s), 12.2 (1H, s), 12.8 (1H, s).
LCMS: m/z 345 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.27分 (分析条件S)
化合物H6-1
9-アセチル-6,6-ジメチル-11-オキソ-8-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A7-1の合成法と同様の条件で、化合物H5とテトラヒドロピラン-4-オールより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 429 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.48分 (分析条件U)
化合物H6-2
9-アセチル-8-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A7-17の合成法と同様の条件で、化合物H5より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 444 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.05分 (分析条件U)
化合物H7
トリフルオロ-メタンスルホン酸 9-アセチル-3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イル エステル
化合物B1の合成法と同様の条件で、化合物H5より、標題化合物を合成した。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 1.83 (6H, s), 2.74 (3H, s), 7.68 (1H, dd, 8.01Hz, 1.53Hz), 8.08 (2H, s), 8.33 (1H, d, 8.77Hz), 8.79 (1H, s), 12.9 (1H, s).
化合物H8-1
9-アセチル-6,6-ジメチル-11-オキソ-8-(4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B2-1の合成法と同様の条件で、化合物H7と4-ピロリジン-1-イル-ピペリジンより、標題化合物を合成した。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 1.65 (2H, m), 1.69 (4H, s), 1.79 (6H, s), 1.95 (2H, m), 2.18 (1H, m), 2.54 (4H, s), 2.59 (3H, s), 2.93 (2H, t, 11.8Hz), 3.37 (2H, m), 7.36 (1H, s), 7.60 (1H, d, 8.01), 8.01 (1H, s), 8.13 (1H, s), 8.30 (1H, d, 8.39), 12.7 (1H, s).
LCMS: m/z 481 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.03分 (分析条件U)
化合物H8-2
9-アセチル-8-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B2-1の合成法と同様の条件で、化合物H7より、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 455 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.02分 (分析条件U)
化合物H8-3
9-アセチル-6,6-ジメチル-8-モルホリン-4-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B2-1と同様の条件で、化合物H7とモルホリンより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 414 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.11分 (分析条件S)
化合物H8-4
9-アセチル-6,6-ジメチル-8-(4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B2-1と同様の条件で、化合物H7と4-ピペリジン-4-イル-モルホリンより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 497 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.45分 (分析条件S)
化合物H8-5
9-アセチル-6,6-ジメチル-11-オキソ-8-ピペラジン-1-イル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B2-1の合成法と同様の条件で、化合物H7とピペラジンより標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 413 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.71分 (分析条件U)
化合物H9-1
9-アセチル-8-(4-シクロブチル-ピペラジン-1-イル)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B3-32の合成法と同様の条件で、化合物H8-5とシクロブタノンより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 467 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.82分 (分析条件U)
化合物H9-2
9-アセチル-6,6-ジメチル-11-オキソ-8-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B3-32の合成法と同様の条件で、化合物H8-5とテトラヒドロピラン-4-オンより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 497 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.76分 (分析条件U)
化合物H9-3
9-アセチル-8-[4-(1,1-ジメチル-プロパ-2-イニル)-ピペラジン-1-イル]-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
9-アセチル-6,6-ジメチル-11-オキソ-8-ピペラジン-1-イル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル(化合物H8-5、25mg、0.06mmol)の脱水THF溶液(0.5mL)に、3-クロロ-3-メチル-ブタ-1-イン(0.013mL、0.12mmol)と塩化銅(I)(0.6mg、0.006mmol)、トリエチルアミン(0.017mL、0.12mmol)を室温で加え、30分間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)で精製し、標題化合物(白色固体、9.8mg、35%)を得た。
LCMS: m/z 479 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.88分 (分析条件U)
化合物I1-1
6-クロロ-7-メトキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン
7-メトキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン(化合物A2、3.37g、16.5mmol)をCH3CN(82mL)に溶解し、NCS(2.42g、1.1等量)を加え、90℃で1.5時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧濃縮することにより目的物(黄色油状物質、4.45g)を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 7.16 (1H, s), 6.85 (1H, s), 3.90 (3H, s), 3.00 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.65 (2H, t, J = 6.8 Hz), 1.42 (6H, s).
LCMS: m/z 239 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.80分 (分析条件U)
化合物I1-2
9-クロロ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
6-クロロ-7-メトキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン(化合物I1-1、4.45g、16.5mmol)と3-ヒドラジノベンゾニトリル(2.63g、1.2等量)をTFA(91mL)に溶解し、90℃で3時間攪拌した。減圧濃縮によりTFAを除去した後に、残渣に飽和NaHCO3水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣に酢酸エチルを加え、室温で撹拌し析出した固体を濾別した。濾液を減圧濃縮することによりI1-3との混合物として、目的物(赤色粉末、6.46g)を得た。
化合物I1-3
9-クロロ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-1-カルボニトリル
化合物I1-2合成の際の副生成物として、標題化合物を得た。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.66 (1H, s), 7.65-7.69 (1H, m), 7.44-7.48 (1H, m), 7.39 (1H, s), 7.29 (1H, s), 7.17-7.23 (1H, m), 4.21 (2H, s), 3.91 (3H, s), 1.69 (6H, s).
LCMS: m/z 337 [M+H]+
HPLC保持時間: 3.15分 (分析条件U)
化合物I2-1
2-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリル
1-クロロ-4-フルオロ-2-メトキシ-ベンゼン(4.3g、26.78mmol)、イソブチロニトリル(9.61mL、4.0等量)をトルエン(9.0mL)に溶解し、KHMDS(80mL、0.5Mトルエン溶液)を添加し、65度で2時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、1N塩酸水溶液を加え、MTBEで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後に硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(1.72g、31%)を得た。
1H-NMR (270MHz、CDCl3) δ: 7.37 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.05 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 3.95 (3H, s), 1.73 (6H, s).
HPLC保持時間: 2.33分 (分析条件S)
化合物I2-2
4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-オキソ-ペンタン酸 エチル エステル
化合物K3の合成法と同様の条件で、化合物I2-1より標題化合物を合成した。
1H-NMR (270MHz、DMSO-D6) δ: 7.42 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.92 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 4.01 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.87 (3H, s), 3.43 (2H, s), 1.44 (6H, s), 1.12 (3H, t, J = 7.2 Hz).
LCMS: m/z 299、301 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.52、3.05分 (分析条件S)
化合物I2-3
4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-2-(4-シアノ-2-ニトロ-フェニル)-4-メチル-3-オキソ-ペンタン酸 エチル エステル
化合物K4の合成法と同様の条件で、化合物I2-2より標題化合物を粗生成物として得た。
化合物I2-4
2-[1-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-1-メチル-エチル]-6-シアノ-1H-インドール-3-カルボン酸 エチル エステル
化合物K5の合成法と同様の条件で、化合物I2-3より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 397、399 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.83分 (分析条件S)
化合物I3
9-クロロ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
(手法1)化合物A4の合成法と同様の条件で、化合物I1-2より標題化合物を合成した。
(手法2)化合物L8-1の合成法と同様の条件で、化合物I2-4より標題化合物を合成した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.79 (1H, s), 8.27-8.31 (1H, m), 8.12 (1H, s), 8.00-8.02 (1H, m), 7.58-7.63 (1H, m), 7.51 (1H, s), 4.03 (3H, s), 1.80 (6H, s).
LCMS: m/z 351 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.87分 (分析条件U)
化合物I4
9-クロロ-8-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物E3-2の合成法と同様の条件で、化合物I3より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 337 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.47分 (分析条件U)
化合物I5
トリフルオロ-メタンスルホン酸 9-クロロ-3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イル エステル
化合物B1の合成法と同様の条件で、化合物I4より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 469 [M+H]+
HPLC保持時間: 3.40分 (分析条件U)
化合物I6-1
9-クロロ-6,6-ジメチル-11-オキソ-8-(4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B2-1の合成法と同様の条件で、化合物I5と4-ピロリジン-1-イル-ピペリジンより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 473 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.25分 (分析条件U)
化合物I6-2
9-クロロ-8-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B2-1の合成法と同様の条件で、化合物I5より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 447 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.30分 (分析条件U)
化合物I6-3
9-クロロ-6,6-ジメチル-8-モルホリン-4-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B2-1の合成法と同様の条件で、化合物I5とモルホリンより、標題化合物を合成した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.79 (1H, s), 8.28 (1H, d, 8.0 Hz), 8.09 (1H, s), 8.00 (1H, s), 7.59 (1H, d, 8.0 Hz), 7.45 (1H, s), 3.75-3.81 (4H, m), 3.13-3.19 (4H, m), 1.76 (6H, s)
LCMS: m/z 406 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.88分 (分析条件U)
化合物I6-4
9-クロロ-6,6-ジメチル-8-(4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B2-1の合成法と同様の条件で、化合物I5と4-ピペリジン-4-イル-モルホリンより、標題化合物を合成した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.75 (1H, s), 8.28 (1H, d, 8.0 Hz), 8.07 (1H, s), 8.00 (1H, s), 7.59 (1H, d, 8.0 Hz), 7.41 (1H, s), 3.55-3.62 (4H, m), 3.47-3.56 (4H, m), 2.75-2.86 (2H, m), 2.45-2.55 (4H, m), 2.28-2.39 (1H, m), 1.86-1.96 (2H, m), 1.76 (6H, s), 1.52-1.66 (2H, m)
LCMS: m/z 489 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.97分 (分析条件U)
化合物I6-5-1
[1-(9-クロロ-3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イル)-ピペリジン-4-イル]-カルバミン酸 tert-ブチル エステル
化合物B2-1の合成法と同様の条件で、化合物I5とピペリジン-4-イル-カルバミン酸 tert-ブチルエステルより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 519 [M+H]+
HPLC保持時間: 3.27分 (分析条件U)
化合物I6-5-2
8-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-9-クロロ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A8-1の合成法と同様の条件で、化合物I6-5-1より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 419 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.12分 (分析条件U)
化合物I6-6
9-クロロ-6,6-ジメチル-11-オキソ-8-ピペラジン-1-イル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B2-1の合成法と同様の条件で、化合物I5とピペラジンより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 405 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.87分 (分析条件U)
化合物I7-1
N-[1-(9-クロロ-3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イル)-ピペリジン-4-イル]-メタンスルホンアミド
化合物A9-1の合成法と同様の条件で、化合物I6-5-2より、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 497 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.62分 (分析条件U)
化合物I7-2
9-クロロ-6,6-ジメチル-8-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B2-1の合成法と同様の条件で、化合物I5と1-オキセタン-3-イル-ピペラジンより、標題化合物を合成した。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 12.78 (1H, s), 8.27-8.31 (1H, m), 8.07-8.09 (1H, s), 7.99-8.02 (1H, m), 7.59-7.62 (1H, m), 7.44-7.46 (1H, s), 4.54-4.60 (2H, m), 4.44-4.51 (2H, m), 3.47-3.55 (1H, m), 3.16-3.24 (4H, m), 2.40-2.55 (4H, m), 1.77 (6H, s)
LCMS: m/z 461 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.13分 (分析条件U)
化合物I7-3
9-クロロ-8-(4-シクロプロピル-ピペラジン-1-イル)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B2-1の合成法と同様の条件で、化合物I5と1-シクロプロピルピペラジンより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 445 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.97分 (分析条件U)
化合物I7-4
9-クロロ-8-(4-シクロブチル-ピペラジン-1-イル)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B3-32の合成法と同様の条件で、化合物I6-6とシクロブタノンより、標題化合物を合成した。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 12.78 (1H, s), 8.29 (1H, d, 8.5Hz), 8.08 (1H, s), 8.01 (1H, s), 7.60 (1H, d, 8.5Hz), 7.44 (1H, s), 3.17-3.15 (4H, m), 2.83-2.76 (1H, m), 2.47-2.44 (4H, m), 2.04-1.97 (2H, m), 1.82 (2H, t, 9.8Hz), 1.77 (6H, s), 1.70-1.63 (2H, m)
LCMS: m/z 459,461 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.63分 (分析条件S)
化合物J2
6-メトキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン
化合物A2と同様の条件で、6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オンとヨードメタンより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 205 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.54分 (分析条件S)
化合物J3-1
9-メトキシ-6,6-ジメチル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物E2-1の合成と同様の条件で、化合物J2と3-ヒドラジノ-ベンゾニトリルより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 303 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.73分 (分析条件S)
化合物J3-2
9-メトキシ-6,6-ジメチル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-1-カルボニトリル
化合物J3-1合成の際の副生成物として、化合物J3-2を得た。
LCMS: m/z 303 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.67分 (分析条件S)
化合物J4
9-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A4の合成法と同様の条件で、化合物J3-1、J3-2(混合物)より標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 12.79 (1H, s), 8.33 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.02 (1H, s), 7.81 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.69 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 8.3, 1.4 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 8.7, 3.0 Hz), 3.87 (3H, s), 1.74 (6H, s).
LCMS: m/z 317 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.25分 (分析条件S)
化合物J5
9-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A6の合成法と同様の条件で、化合物J4より標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 12.75 (1H, s), 9.77 (1H, s), 8.32 (1H, dd, J = 8.2, 0.7 Hz), 8.01 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 8.6, 2.8 Hz), 1.72 (6H, s).
LCMS: m/z 303 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.75分 (分析条件S)
化合物J6
トリフルオロ-メタンスルホン酸 3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-9-イル エステル
化合物B1の合成法と同様の条件で、化合物J5より標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 12.95 (1H, s), 8.31 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.15 (2H,m), 8.05 (1H, s), 7.87 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.2 Hz), 1.80 (6H, s).
LCMS: m/z 435 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.75分 (分析条件S)
化合物J7-1
9-イソプロポキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A7-1の合成法と同様の条件で、化合物J4とイソプロパノールより標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 345 [M+H]+
HPLC保持時間: 3.87分 (分析条件W)
化合物J7-2-1
4-(3-シアノ-6、6-ジメチル-11-オキソ-6、11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾ-ル-9-イルオキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル
化合物A7-1の合成法と同様の条件で、化合物J5より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 486 [M+H]+
HPLC保持時間: 4.15分 (分析条件W)
化合物J7-2-2
6、6-ジメチル-11-オキソ-9-(ピペリジン-4-イルオキシ)-6、11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾ-ル-3-カルボニトリル
A8-1の合成法と同様の条件で、化合物J7-2-1より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 386 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.48分 (分析条件W)
化合物J7-2-3
6、6-ジメチル-9-(1-オキセタン-3-イル-ピペリジン-4-イルオキシ)-11-オキソ-6、11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾ-ル-3-カルボニトリル
化合物B3-32の合成法と同様の条件で、化合物J7-2-2とオキセタン-3-オンより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 442 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.61分 (分析条件W)
化合物J7-3
6,6-ジメチル-11-オキソ-9-(4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B2-10の合成法と同様の条件で、化合物J6と4-ピロリジン-1-イル-ピペリジンより、標題化合物を合成した。
1H-NMR (270MHz、DMSO-d6) δ: 13.12 (1H, s), 8.32 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.01 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.68 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 8.2, 1.2 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 9.1, 2.8 Hz), 3.90 (2H, d, J = 11.5 Hz), 2.76 (2H, t, J = 12.2 Hz), 2.14 (2H, d, J = 10.9 Hz), 1.91 (4H, br), 1.74 (6H, s).
LCMS: m/z 439 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.35分 (分析条件S)
化合物J7-4
9-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B2-10の合成法と同様の条件で、化合物J6と1-イソプロピル-ピペラジンより、標題化合物を合成した。
1H-NMR (270MHz、DMSO-d6) δ: 12.80 (1H, s), 8.33 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.02 (1H, s), 7.66 (3H, m), 7.33 (1H, d, J = 8.2 Hz), 3.21 (4H, br), 2.66 (5H, m), 1.72 (6H, s), 1.02 (6H, d, J = 6.3 Hz).
LCMS: m/z 413 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.38分 (分析条件S)
化合物J7-5
6,6-ジメチル-11-オキソ-9-ピロリジン-1-イル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B2-10の合成法と同様の条件で、化合物J6とピロリジンより、標題化合物を合成した。
1H-NMR (270MHz、DMSO-D6) δ: 8.24 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.91 (1H, s), 7.59 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.45 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.30 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 8.6, 2.8 Hz), 3.31 (4H, t, J = 6.3 Hz), 1.99 (4H, t, J = 6.2 Hz), 1.67 (6H, s).
LCMS: m/z 356 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.38分 (分析条件S)
化合物J7-6
6,6-ジメチル-11-オキソ-9-((S)-2-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-1-イル)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B2-10の合成法と同様の条件で、化合物J6と(S)-2-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジンより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 439 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.50分 (分析条件S)
化合物J7-7
6,6-ジメチル-11-オキソ-9-ピペラジン-1-イル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B2-10と同様の条件で、化合物J6とピペラジンより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 371 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.31分 (分析条件S)
化合物J7-8
9-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブタ-1-イニル)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物E4-2-1の合成法と同様の条件で、化合物J6より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 369 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.16分 (分析条件S)
化合物J7-9
9-エチニル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物E4-2-2の合成法と同様の条件で、化合物J7-8より標題化合物を合成した。
1H-NMR (270MHz、DMSO-d6) δ: 8.31 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.23 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.02 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8.1, 1.3 Hz), 4.31 (1H, s), 1.77 (6H, s).
LCMS: m/z 311 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.40分 (分析条件S)
化合物J7-10-1
4-(3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-9-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル
化合物B2-22-1の合成法と同様の条件で、化合物J6より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 468 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.90分 (分析条件S)
化合物J7-10-2
6,6-ジメチル-11-オキソ-9-(1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A8-1の合成法と同様の条件で、化合物J7-10-1より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 368 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.27分 (分析条件S)
化合物J7-11-1
9-(ピペリジン-4-イルメチル)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B2-25-1、B2-25-2の合成法と同様の条件で、化合物J6より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 384 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.42分 (分析条件S)
化合物J7-11-2
9-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルメチル)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B3-32の合成法と同様の条件で、化合物J7-11-1とアセトンより、標題化合物を合成した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.79 (1H, s), 8.33 (1H, d, 7.9Hz), 8.01 (1H, s), 7.98 (1H, d, 1.8Hz), 7.79 (1H, d, 7.9 Hz), 7.61 (1H, d, 7.9Hz), 7.51-7.49 (1H, m), 2.74 (2H, d, 11.0Hz), 2.64-2.60 (3H, m), 2.04 (2H, t, 10.7Hz), 1.77 (6H, s), 1.60-1.51 (3H, m), 1.23-1.14 (2H, m), 0.94 (6H, d, 6.7Hz)
LCMS: m/z 426 [M+H]+
化合物J7-12
4-(3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-9-イルオキシ)-酪酸
9-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル(化合物J5、30mg、0.099mmol)、4-ブロモ-酪酸 メチル エステル(24.9μl、 0.198mmol)、炭酸セシウム(64.5mg、 0.198mmol)をDMA(0.20ml)溶解し、室温で4時間撹拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮して得られた黄色個体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン/MeOH)で精製し、4-(3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-9-イルオキシ)-酪酸 メチル エステルを中間体として得た。
これをMeOH(0.50ml)に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液(6mol/l)を加え、室温で30分撹拌した。反応液に塩酸(3mol/l)を加え、ジエチルエーテルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することで白色固体を得た。この白色固体を塩化メチレンで洗浄し、標題化合物(19.0mg,70%)を得た。
LCMS: m/z 389 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.39分 (分析条件F)
化合物J7-13
5-(3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-9-イルオキシ)-ペンタン酸
化合物J7-12の合成法と同様の条件で、化合物J5と5-ブロモ-ペンタン酸メチルエステルを反応させて、標題化合物(19.5 mg,64%)を得た。
LCMS: m/z 403 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.49分 (分析条件F)
化合物J7-14
6-(3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-9-イルオキシ)-ヘキサン酸
化合物J7-12の合成法と同様の条件で、化合物J5と6-ブロモ-ヘキサン酸 エチル エステルを反応させて、標題化合物(19.6mg,66%)を得た。
LCMS: m/z 417 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.61分 (分析条件F)
化合物J7-15
3-[2-(3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-9-イルオキシ)-エトキシ]-プロピオン酸
化合物A7-1の合成法と同様の条件で、化合物JJ2と3-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-プロピオン酸 tert-ブチル エステルを反応させて、3-[2-(3-ブロモ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-9-イルオキシ)-エトキシ]-プロピオン酸 tert-ブチル エステルを得た。
これをDMA(0.30ml)に溶解し、シアン化銅(25.5mg、 0.285mmol)を加え、マイクロウェーブ照射条件化、200℃で1時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣を塩化メチレン(0.75 ml)に溶解した。これにTFA(250 μl)を加え、室温で5分撹拌した後、反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン/MeOH)で精製し、標題化合物(5.6mg,14%)を得た。
LCMS: m/z 419 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.31分 (分析条件F)
化合物J7-16
6,6-ジメチル-11-オキソ-9-(ピリジン-4-イルメトキシ)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A7-1の合成法と同様の条件で、化合物J5とピリジン-4-イル-メタノールより、標題化合物(淡黄色固体、6.1mg,31%)を得た。
LCMS: m/z 394 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.97分 (分析条件F)
化合物J7-17
6,6-ジメチル-11-オキソ-9-(ピリジン-3-イルメトキシ)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物JJ3-1の合成法と同様の条件で、化合物J5とピリジン-3-イル-メタノールより、標題化合物(淡黄色固体、7.9mg,38%)を得た。
LCMS: m/z 394 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.99分 (分析条件F)
化合物J8-1
6,6-ジメチル-9-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B3-32の合成法と同様の条件で、化合物J7-7とオキセタン-3-オンより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 427 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.31分 (分析条件S)
化合物J8-2
9-(4-シクロプロピル-ピペラジン-1-イル)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B3-32の合成法と同様の条件で、化合物J7-7と(1-エトキシシクロプロポキシ)トリメチルシランより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 411 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.39分 (分析条件S)
化合物J8-3
9-(1-メタンスルホニル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A9-1の合成法と同様の条件で、化合物J7-10-2より標題化合物を合成した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.81 (1H, s), 8.33 (1H, d, 7.9Hz), 8.26 (1H, d, 2.4Hz), 8.01 (1H, s), 7.88-7.81 (2H, m), 7.61 (1H, d, 7.9Hz), 6.36 (1H, s), 3.93 (2H, d, 3.0Hz), 3.45 (2H, t, 5.8Hz), 2.97 (3H, s), 2.73-2.70 (2H, m), 1.78 (6H, s)
LCMS: m/z 446 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.15分 (分析条件S)
化合物J8-4
9-(1-イソプロピル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B3-32の合成法と同様の条件で、化合物J7-10-2とアセトンより、標題化合物を合成した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.82 (1H, s), 8.33 (1H, d, 7.9Hz), 8.22 (1H, d, 1.8Hz), 8.02 (1H, s), 7.84 (1H, d, 8.5Hz), 7.78 (1H, dd, 8.2, 2.1Hz), 7.62 (1H, d, 7.9Hz), 6.32 (1H, t, 3.7Hz), 3.23-3.20 (2H, m), 2.83-2.76 (1H, m), 2.72 (2H, t, 5.5Hz), 2.56-2.54 (2H, m), 1.78 (6H, s), 1.06 (6H, d, 6.7Hz)
LCMS: m/z 410 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.38分 (分析条件S)
化合物J8-5
6,6-ジメチル-9-(1-オキセタン-3-イル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B3-32と同様の条件で、化合物J7-10-2とオキセタン-3-オンより、標題化合物を合成した。
1H-NMR (270MHz、DMSO-D6) δ: 12.81 (1H, br.s), 8.34 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.22 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.03 (1H, s), 7.76-7.90 (2H, m), 7.64 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 6.25-6.34 (1H, m), 4.60 (2H, dd, J = 6.6, 6.0 Hz), 4.52 (2H, dd, J = 6.6, 6.0 Hz), 3.57 (1H, t, J = 6.0 Hz), 3.03 (2H, m), 2.55 (4H, m), 1.77 (6H, s).
LCMS: m/z 424 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.34分 (分析条件S)
化合物J8-6
9-(1-シクロプロピル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B3-32と同様の条件で、化合物J7-10-2と(1-エトキシシクロプロポキシ)トリメチルシランより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 408 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.36分 (分析条件S)
化合物J9-1
4-(3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-9-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル
化合物B3-13-1の合成法と同様の条件で、化合物J7-10-1より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 414、470 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.83分 (分析条件S)
化合物J9-2
6,6-ジメチル-11-オキソ-9-ピペリジン-4-イル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A8-1の合成法と同様の条件で、化合物J9-1より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 370 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.30分 (分析条件S)
化合物J9-3
9-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A9-1の合成法と同様の条件で、化合物J9-2と2-ブロモプロパンより、標題化合物を合成した。
1H-NMR (270MHz、DMSO-D6) δ: 12.83 (1H, s), 8.34 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.05 (2H, m), 7.82 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.61 (2H, m), 3.02 (2H, br), 2.42 (2H, br), 1.76 (6H, s), 1.06 (6H, d, J = 6.4 Hz).
LCMS: m/z 412 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.45分 (分析条件S)
化合物J9-4
6,6-ジメチル-9-(1-オキセタン-3-イル-ピペリジン-4-イル)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B3-13-1と同様の条件で、化合物J8-5より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 426 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.26分 (分析条件S)
化合物J9-5
9-(1-シクロプロピル-ピペリジン-4-イル)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B3-13-1と同様の条件で、化合物J8-6より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 410 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.43分 (分析条件S)
化合物JJ1
3-ブロモ-9-メトキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
6-メトキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン(化合物J2、2.15g,10.5mmol)および3-ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩(3.11g,1.3等量)を酢酸(12mL)に溶解し、窒素雰囲気下、100℃にて2.5時間撹拌した。放冷後、反応液に酢酸エチルを加え、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をTHF(30mL)および水(3mL)に溶解し、0℃にてDDQ(5.96g,2.5等量)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液にMTBEを加え、0.5N水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して得られた残渣をMTBEにて洗浄し、標題化合物(褐色固体、1.80g,46%)を得た。
1H-NMR(270 MHz, DMSO-d6) δ: 12.4 (1 H, s), 8.12 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.79 (1 H, d, J = 8.9 Hz), 7.67-7.68 (2 H, m), 7.40 (1 H, dd, J = 1.7, 8.6 Hz), 7.26 (1 H, dd, J = 2.6, 8.9 Hz), 3.86 (3 H, s), 1.72 (6 H, s)、
LCMS: m/z 370 [M+H]+
HPLC保持時間: 6.45分 (分析条件H)
化合物JJ2
3-ブロモ-9-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
3-ブロモ-9-メトキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン(化合物JJ1、1.50g,4.05mmol)および塩化ピリジニウム(15.2g,32.5等量)を窒素雰囲気下160℃にて12時間撹拌した。放冷後、水および酢酸エチルを加えて得られた懸濁液をろ過し、有機層を水および飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して得られた残渣をMTBEにて洗浄し、標題化合物(褐色固体、1.47g,100%)を得た。
1H-NMR(270 MHz, DMSO-d6) δ: 12.4 (1 H, s), 9.71 (1 H, s), 8.11 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 7.64-7.68 (2 H, m), 7.57 (1 H, d, J = 3.0 Hz), 7.38 (1 H, dd, J = 1.7, 8.2 Hz), 7.07 (1 H, dd, J = 3.0, 8.6 Hz), 1.69 (6 H, s)、
LCMS: m/z 356 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.52分 (分析条件F)
化合物JJ3-1
3-ブロモ-9-((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
窒素雰囲気下、3-ブロモ-9-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン(化合物JJ2、356 mg,1.00 mmol)およびトリフェニルホスフィン(317 mg,1.2等量)にTHF(3 ml)を加え、((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-メタノール(148 μL,1.2等量)およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル(252 μL,1.3等量)を滴下し、50℃で2時間撹拌した。放冷後、反応液に酢酸エチルを加え、食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ジクロロメタン)で精製し、得られた固体をジクロロメタンにて洗浄し、標題化合物(白色粉末、241.6mg、51%)を得た。
1H-NMR(270 MHz, DMSO-d6) δ: 12.4 (1 H, s), 8.12 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 7.79 (1 H, d, J = 8.9 Hz),7.67-7.69 (2 H, m), 7.40 (1 H, dd, J = 1.8, 8.2 Hz), 7.28 (1 H, dd, J = 3.0, 8.9 Hz),4.41-4.48 (1 H, m), 4.06-4.17 (2 H, m), 3.79-3.85 (1 H, m),1.72 (3 H, s), 1.38 (3 H, s), 1.33 (3 H, s)、
LCMS: m/z 470 [M+H]+
HPLC保持時間: 3.08分 (分析条件F)
化合物JJ3-2
3-ブロモ-9-((R)-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
3-ブロモ-9-((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン(化合物JJ3-1、18.7mg,0.0398 mmol)をメタノール(1 mL)およびTHF(0.3 mL)に溶解し、1N塩酸(5滴)を加え、50℃で1時間撹拌した。放冷後反応液を減圧濃縮し、得られた残渣にジクロロメタンを加え、固体をろ取し、標題化合物(黄色粉末、16.8mg、98%)を得た。
1H-NMR(270 MHz, DMSO-d6) δ: 12.43(1 H, s), 8.12 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.78 (1 H, d, J = 8.9 Hz),7.67-7.70 (2 H, m), 7.40 (2 H, dd, J = 1.8, 8.6 Hz), 7.27 (2 H, dd, J = 2.8, 8.9 Hz), 4.43 (2 H, brs), 4.12 (1 H, dd, J = 9.9, 4.3 Hz), 3.96 (1 H, dd, J = 9.7, 6.1 Hz), 3.85 (1 H, dd, J = 9.9, 5.6 Hz), 3.48 (2 H, d, J = 5.6 Hz), 1.72 (6 H, s)、
LCMS: m/z 430 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.02分 (分析条件F)
化合物JJ4-1
3-ブロモ-9-((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-5,6,6-トリメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
3-ブロモ-9-((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン(化合物JJ3-1、33.2mg,0.0706mmol)および水素化ナトリウム(60% in oil, 6.4mg, 2.3等量)の混合物に、窒素雰囲気下、0℃にてDMA(0.55mL)およびヨウ化メチル(0.015mL,3.4等量)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して得られた固体をMTBEにて洗浄し、標題化合物(白色固体、31.2mg、91%)を得た。
LCMS: m/z 484 [M+H]+
HPLC保持時間: 3.34分 (分析条件F)
化合物JJ4-2
3-ブロモ-9-((R)-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-5,6,6-トリメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
化合物JJ3-2の合成法と同様の条件で、化合物JJ4-1より、標題化合物(黄色固体、13.3mg,83%)を得た。
LCMS: m/z 444 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.47分 (分析条件F)
化合物JJ5
(3-ブロモ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-9-イルオキシ)-酢酸
化合物A7-1の合成法と同様の条件で、化合物JJ2とヒドロキシ-酢酸メチルエステルより(3-ブロモ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-9-イルオキシ)-酢酸メチルエステルを得た。これをMeOH(0.35ml)に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液(6mol/l)を加え、室温で10分撹拌した。反応液に塩酸(3mol/l)を加え、ジエチルエーテルで抽出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することで白色固体を得た。この白色固体を塩化メチレンで洗浄し、標題化合物(11.2 mg,48%)を得た。
LCMS: m/z 414 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.50分 (分析条件F)
化合物JJ6
4-(3-ブロモ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-9-イルオキシ)-酪酸
3-ブロモ-9-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン(化合物JJ2、20mg、0.056mmol)、4-ブロモ-酪酸 メチル エステル(7.0μl、 0.056mmol)、炭酸セシウム(36.6mg、 0.112mmol)をDMA(0.09ml)溶解し、室温で1時間撹拌した。その後、4-ブロモ-酪酸 メチル エステル(7.0μl、 0.056mmol)を加え、室温で3時間撹拌した後、45℃で30分撹拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/へキサン)で精製し、4-(3-ブロモ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-9-イルオキシ)-酪酸 メチル エステルを得た。これをMeOH(0.50ml)に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液(6mol/l)を加え、室温で10分撹拌した。反応液に塩酸(3mol/l)を加え、ジエチルエーテルで抽出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することで白色固体を得た。この白色固体を塩化メチレンで洗浄し、標題化合物(6.1mg,25%)を得た。
LCMS: m/z 442 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.65分 (分析条件F)
化合物JJ7-1
3-ブロモ-9-[(4R,5R)-5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ]-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
化合物A7-1の合成法と同様の条件で、化合物JJ2と[(4R,5R)-5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル]-メタノールより、標題化合物(白色固体、111.5mg,65%)を得た。
LCMS: m/z 614 [M+H]+
HPLC保持時間: 4.04分 (分析条件F)
化合物JJ7-2
3-ブロモ-6,6-ジメチル-9-((2R,3R)-2,3,4-トリヒドロキシ-ブトキシ)-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
3-ブロモ-9-[(4R,5R)-5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ]-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン(化合物JJ7-1、13.7mg,0.0223mmol)をTHF(0.15mL)およびメタノール(0.1mL)に溶解し、0.5M硫酸(0.05mL)を加え、60℃にて3時間撹拌した。放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を食塩水にて洗浄した。硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して得られた固体をジクロロメタンにて洗浄し、標題化合物(白色固体、8.4mg、82%)を得た。
LCMS: m/z 460 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.18分 (分析条件F)
化合物JJ8-1
9-[(4R,5R)-5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ]-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A5-2の合成と同様の手法で、化合物JJ7-1と[(4R,5R)-5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル]-メタノールより、標題化合物(11.1mg,50%)を得た。
LCMS: m/z 561 [M+H]+
HPLC保持時間: 3.84分 (分析条件F)
化合物JJ8-2
6,6-ジメチル-11-オキソ-9-((2R,3R)-2,3,4-トリヒドロキシ-ブトキシ)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物JJ7-2の合成法と同様の条件で、9-[(4R,5R)-5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ]-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル(化合物JJ8-1)より、標題化合物(白色固体、7.8mg,97%)を得た。
LCMS: m/z 407 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.92分 (分析条件F)
化合物JJ9-1
9-((R)-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
3-ブロモ-9-((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン(化合物JJ3-1、49.5mg,0.105mmol)およびシアン化銅(90%、35.3mg,3.4等量)にDMA(0.5mL)を加え、窒素雰囲気下、200℃にて1時間マイクロ波照射した。放冷後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。不溶物をろ別し、有機層を食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して得られた残渣を薄層シリカゲルカラムプレート(メタノール/ジクロロメタン)で精製し、標題化合物(白色固体、8.5mg,22%)を得た。
LCMS: m/z 377 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.02分 (分析条件F)
化合物JJ9-2
9-((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物JJ9-1を合成する際の副生成物として、標題化合物(白色固体、24.8mg,57%)を得た。
LCMS: m/z 417 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.81分 (分析条件F)
化合物JJ9-3
9-((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-5,6,6-トリメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物JJ4-1の合成法と同様の条件で、9-((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル(化合物JJ9-2)より、標題化合物(17.0mg,84%)を得た。
LCMS: m/z 431 [M+H]+
HPLC保持時間: 3.00分 (分析条件F)
化合物JJ9-4
9-((R)-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-5,6,6-トリメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物JJ3-2の合成法と同様の条件で、9-((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-5,6,6-トリメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル(JJ9-3)より、標題化合物(白色固体、12.1mg,90%)を得た。
LCMS: m/z 391 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.13分 (分析条件F)
化合物JJ10-1
9-ベンジルオキシ-3-ブロモ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
化合物A7-17の合成法と同様の条件で、化合物JJ2とベンジルブロミドより、標題化合物(18.2mg,61%)を合成した。
LCMS: m/z 446 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.68分 (分析条件D)
化合物JJ10-2
5-ベンジル-9-ベンジルオキシ-3-ブロモ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
化合物JJ10-1の合成の際の副生成物として、標題化合物(5.3mg,21%)を得た。
LCMS: m/z 536 [M+H]+
HPLC保持時間: 3.17分 (分析条件D)
化合物JJ10-3
3-ブロモ-9-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
化合物A7-1の合成法と同様の条件で、化合物JJ2と(4-メトキシフェニル)-メタノールを反応させて、標題化合物(7.5 mg,28%)を合成した。
LCMS: m/z 476 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.70分 (分析条件D)
化合物K2
2-(3-ブロモ-4-メトキシ-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリル
カリウム tert-ブトキシド(15.35g, 3当量)のTHF懸濁溶液に(3-ブロモ-4-メトキシフェニル)アセトニトリル(化合物K1、10g、 0.044 mmol)を加え0℃にて1時間攪拌した後、ヨードメタン(8.26ml、 3当量)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液と水を加え酢酸エチルで抽出し有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/へキサン)で精製し、標題化合物(無色油状物、11.24g、100%)を得た。
1H-NMR (270MHz、DMSO-d6) δ: 7.69 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8.6, 2.5 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8.6 Hz), 3.86 (3H, s), 1.67 (6H, s).
HPLC保持時間: 2.30分 (分析条件S)
化合物K3
4-(3-ブロモ-4-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-オキソ-ペンタン酸 エチル エステル
亜鉛(5.72g、 2当量)のTHF懸濁溶液にメタンスルホン酸(25.6μl、0.01当量)を加え80℃で10分攪拌した後、2-(3-ブロモ-4-メトキシ-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリル(10g、 39.35mmol)のTHF溶液を加えた。そこへブロモ酢酸エチル(11.07ml、1.6当量)を1時間かけて加えた後、更に30分攪拌した。反応液に4M塩酸を加え室温で一晩攪拌し、酢酸エチルで抽出し有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/へキサン)で精製し、標題化合物(橙色油状物、9.74g、72%)を得た。
1H-NMR (270MHz、CDCl3) δ: 7.46 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 8.6, 2.5 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.17-4.08 (2H, m), 3.90 (3H, s), 3.26 (2H, s), 1.49 (6H, s), 1.23 (3H, t, J = 7.2 Hz).
LCMS: m/z 343、345 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.64分 (分析条件S)
化合物K4
4-(3-ブロモ-4-メトキシ-フェニル)-2-(4-シアノ-2-ニトロ-フェニル)-4-メチル-3-オキソ-ペンタン酸 エチル エステル
4-(3-ブロモ-4-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-オキソ-ペンタン酸 エチル エステル(化合物K3、10.3g、30.01mmol)をDMF(80mL)に溶解し、炭酸セシウム(24.4g、2.5等量)、4-クロロ-3-ニトロ-ベンゾニトリル(7.12g、1.3等量)を加え、45℃で4時間攪拌した。反応液を1N塩酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮により、粗生成物として標題化合物(黄色油状物)を得た。
LCMS: m/z 489、491 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.85、3.20分 (分析条件S)
化合物K5
2-[1-(3-ブロモ-4-メトキシ-フェニル)-1-メチル-エチル]-6-シアノ-1H-インドール-3-カルボン酸 エチル エステル
上記で合成した4-(3-ブロモ-4-メトキシ-フェニル)-2-(4-シアノ-2-ニトロ-フェニル)-4-メチル-3-オキソ-ペンタン酸 エチル エステル(化合物K4)をTHF(140mL)と水(70mL)に溶解し、Na2S2O4(26.13g、5.0等量)を加え、50℃で一昼夜攪拌した。反応液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を1M炭酸カリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をMeCN(80mL)での晶析により精製し、標題化合物(黄色固体、8.20g、62%)を得た。
1H-NMR (270MHz、DMSO-D6) δ: 12.15 (1H, s), 8.07 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.94 (1H, s), 7.51 (1H, dd, J = 8.5, 1.2 Hz), 7.33 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.4 Hz), 3.97 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.78 (3H, s), 1.80 (6H, s), 1.09 (3H, t, J = 7.2 Hz).
LCMS: m/z 441、443 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.85分 (分析条件S)
化合物K6
8-ブロモ-9-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
五酸化リン―メタンスルホン酸(12mL)に、2-[1-(3-ブロモ-4-メトキシ-フェニル)-1-メチル-エチル]-6-シアノ-1H-インドール-3-カルボン酸 エチル エステル(化合物K5、1.0g、2.27mmol)を加え、室温で20分間攪拌した。反応液をMeCN(20mL)で希釈した後に、反応液を水(20mL)に注ぎ、析出した固体を濾取し、標題化合物(黄色固体、763mg、85%)を得た。
1H-NMR (270MHz、DMSO-D6) δ: 12.84 (1H, s), 8.32 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.15 (1H, s), 8.03 (1H, s), 7.77 (1H, s), 7.64 (1H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz), 3.97 (3H, s), 1.75 (6H, s).
LCMS: m/z 395、397 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.58分 (分析条件S)
化合物K7-1
9-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-8-(4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B2-1の合成法と同様の条件で、化合物K6と4-ピロリジン-1-イル-ピペリジンより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 469 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.37分 (分析条件S)
化合物K7-2
9-メトキシ-6,6-ジメチル-8-(4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B2-1の合成法と同様の条件で、化合物K6と4-ピペリジン-4-イル-モルホリンより、標題化合物を合成した。
1H-NMR (270MHz、DMSO-D6) δ: 12.70 (1H, s), 8.31 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.99 (1H, s), 7.63 (1H, s), 7.60 (1H, dd, J = 8.2, 1.2 Hz), 7.16 (1H, s), 3.89 (3H, s), 3.64 (2H, brd), 2.72 (2H, brd), 1.91 (2H, brd), 1.73 (6H, s), 1.57 (2H, brd).
LCMS: m/z 485 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.33分 (分析条件S)
化合物K7-3
9-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-8-ピペラジン-1-イル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B2-1の合成法と同様の条件で、化合物K6とピペラジンより、標的化合物を合成した。
LCMS: m/z 401 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.31分 (分析条件S)
化合物K7-4
9-メトキシ-6,6-ジメチル-8-モルホリン-4-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B2-1の合成法と同様の条件で、化合物K6とモルホリンより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 402 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.10分 (分析条件S)
化合物K8
8-(4-シクロブチル-ピペラジン-1-イル)-9-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B3-32と同様の条件で、化合物K7-3とシクロブタノンより、標題化合物を合成した。
1H-NMR (270MHz、DMSO-d6) δ: 12.70 (1H, br.s), 8.31 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.00 (1H, s), 7.64 (1H, s), 7.61 (1H, dd, J = 8.1, 1.3 Hz), 7.16 (1H, s), 3.88 (3H, s), 3.60 (1H, t, J = 6.2 Hz), 3.10-3.25 (4H, m), 2.77 (1H, t, J = 7.1 Hz), 2.35-2.51 (4H, m), 1.74(6H, s), 1.58-2.08(6H, m).
LCMS: m/z 455 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.45分 (分析条件S)
化合物K9-1
9-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-8-(4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物K7-1を合成する際の副生成物として標題化合物を得た。
LCMS: m/z 455 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.22分 (分析条件S)
化合物K9-2
9-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-8-(4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物E3-2の合成法と同様の条件で、化合物K7-2より標題化合物を合成した。
1H-NMR (270MHz、DMSO-d6) δ: 12.65 (1H, s), 9.61 (1H, s), 8.30 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.98 (1H, s), 7.59-7.56 (2H, m), 7.10 (1H, s), 3.71 (2H, brd, J = 11.2 Hz), 3.60 (4H, m), 2.66 (2H, m), 1.88 (2H, brd, J = 9.7 Hz), 1.71 (6H, s), 1.57 (2H, brd).
LCMS: m/z 471 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.20分 (分析条件S)
化合物K9-3
8-(4-シクロブチル-ピペラジン-1-イル)-9-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物E3-2と同様の条件で、化合物K8より標題化合物を合成した。
1H-NMR (270MHz、DMSO-d6) δ: 12.66 (1H, br.s), 9.67 (1H, s), 8.31 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.98 (1H, s), 7.56-7.60 (2H, m), 7.09 (1H, s), 3.10-3.24 (4H, m), 2.77 (1H, t, J = 7.5 Hz), 2.37-2.49 (4H, m), 1.52-2.07 (6H, m), 1.72 (6H, s).
LCMS: m/z 441 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.31分 (分析条件S)
化合物K9-4
9-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-8-モルホリン-4-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物E3-2の合成法と同様の条件で、化合物K7-4より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 388 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.67分 (分析条件S)
化合物K10-1
9-イソプロポキシ-6,6-ジメチル-8-(4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A7-17の合成法と同様の条件で、化合物K9-2と2-ブロモプロパンより、標題化合物を合成した。
1H-NMR (270MHz、DMSO-d6) δ: 12.68 (1H, s), 8.30 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.99 (1H, s), 7.60 (2H, m), 7.14 (1H, s), 4.72-4.63 (2H, m), 3.71 (2H, brd, J = 10.7 Hz), 3.59 (6H, m), 2.68 (2H, t, J = 12.9 Hz), 2.27 (2H, brd), 1.90 (2H, brd), 1.73 (6H, s), 1.56 (2H, br), 1.34 (6H, d, J = 5.9 Hz).
LCMS: m/z 513 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.48分 (分析条件S)
化合物K10-2
8-(4-シクロブチル-ピペラジン-1-イル)-9-イソプロポキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A7-17と同様の条件で、化合物K9-3と2-ヨードプロパンより、標題化合物を合成した。
1H-NMR (270MHz、DMSO-d6) δ: 8.29 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.98 (1H, s), 7.56-7.63 (2H, m), 7.14 (1H, s), 4.62-4.74 (1H, m), 3.10-3.26 (4H, m), 2.69-2.85 (1H, m), 2.35-2.48 (4H, m), 1.57-2.08 (6H, m), 1.73 (6H, s), 1.32 (6H, d, J = 6.1 Hz).
LCMS: m/z 483 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.65分 (分析条件S)
化合物K10-3
9-(2-メトキシ-エトキシ)-6,6-ジメチル-8-モルホリン-4-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A7-17の合成法と同様の条件で、化合物K9-4と1-ブロモ-2-メトキシエタンより、標題化合物を合成した。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 12.67 (1 H, s), 8.30 (1 H, d, 7.9 Hz), 7.98 (1 H, s),7.64 (1, s), 7.58 (1 H, d, 7.9 Hz), 7.16 (1 H, s), 4.18-4.22 (2 H, m), 3.72-3.80 (6 H, m), 3.35 (3 H, s), 3.18-3.24 (4 H, s), 1.74 (1 H, s)
LCMS: m/z 446 [M+H]+
HPLC保持時間: 3.23分 (分析条件W)
化合物K10-4
9-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-6,6-ジメチル-8-モルホリン-4-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A7-17の合成法と同様の条件で、化合物K9-4と1-ブロモ-2-(2-メトキシエトキシ)エタンより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 490 [M+H]+
HPLC保持時間: 3.16分 (分析条件W)
化合物K10-5
6,6-ジメチル-8-モルホリン-4-イル-11-オキソ-9-[(S)-(テトラヒドロ-フラン-3-イル)オキシ]-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A7-17の合成法と同様の条件で、化合物K9-4と3-メシルオキシテトラヒドロフランより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 458 [M+H]+
HPLC保持時間: 3.20分 (分析条件W)
化合物K10-6
9--イソプロポキシ-6,6-ジメチル-8-モルホリン-4-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A7-17の合成法と同様の条件で、化合物K9-4と2-ブロモプロパンより、標題化合物を合成した。
1H-NMR(270 MHz, DMSO-d6) δ: 12.70 (1 H, br.s), 8.32-8.29 (1 H, d, 8.08 Hz), 8.00 (1 H, s), 7.63 (1 H, s), 7.62-7.59 (1 H, d, 8.08 Hz), 7.16 (1 H, s), 4.75-4.66 (1 H, m), 3.77 (4 H, m) 3.19 (4 H, m), 1.74 (6 H, s), 1.35 (3 H, s), 1.33 (3 H, s)
LCMS: m/z 430 [M+H]+
化合物K10-7
9-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-6,6-ジメチル-8-モルホリン-4-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A7-17の合成法と同様の条件で、化合物K9-4と2-ブロモエタノールより、標題化合物を合成した。
1H-NMR(270 MHz, DMSO-d6) δ: 12.71 (1 H, br.s), 8.33-8.30 (1 H, d, 8.08 Hz), 8.00 (1 H, s), 7.63 (1 H, s), 7.62-7.59 (1 H, d, 8.08 Hz), 7.16 (1 H, s), 4.13-4.09 (2 H, t, 4.61 Hz), 3.81-3.78 (2 H, t, 4.61 Hz), 3.78 (4 H, m) 3.23 (4 H, m), 1.75 (6 H, s)
LCMS: m/z 432 [M+H]+
化合物L2-1
(4-イソプロポキシ-3-メトキシ-フェニル)-酢酸 エチル エステル
(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-フェニル)-酢酸エチルエステル(化合物L1-1、3.0g、14.27mmol)をDMF(70mL)に溶解し、2-ヨードプロパン(2.9mL、2.0等量)、炭酸カリウム(3.94g、2.0等量)を加え、80℃で一昼夜攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、目的物(黄色油状物、2.61g、73%)を得た。
1H-NMR (270MHz、DMSO-d6) δ: 6.88 (2H, m), 6.74 (1H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 4.52-4.43 (1H, m), 4.07 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.72 (3H, s), 3.56 (2H, s), 1.23 (6H, d, J = 6.1 Hz), 1.18 (3H, t, J = 7.1 Hz).
LCMS: m/z 253 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.18分 (分析条件S)
化合物L2-2
(4-イソプロポキシ-3-メトキシ-フェニル)-酢酸 イソプロピル エステル
(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-フェニル)-酢酸(化合物L1-2、1.5g、8.23mmol)をDMF(30mL)に溶解し、2-ヨードプロパン(3.3mL、4.0等量)、炭酸カリウム(4.55g、4.0等量)を加え、80℃で一昼夜攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、目的物(黄色油状物、1.21g、55%)を得た。
1H-NMR (270MHz、DMSO-d6) δ: 6.87 (2H, s+d), 6.73 (1H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 4.94-4.84 (1H, m), 4.52-4.43 (1H, m), 3.72 (3H, s), 3.52 (2H, s), 1.23 (6H, d, J = 6.1 Hz), 1.18 (6H, d, J = 6.1 Hz).
LCMS: m/z 267 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.40分 (分析条件S)
化合物L3-1
2-(4-イソプロポキシ-3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-プロピオン酸 エチル エステル
化合物K2の合成法と同様の条件で、化合物L2-1より標題化合物を合成した。
1H-NMR (270MHz、DMSO-d6) δ: 6.90-6.76 (3H, m), 4.53-4.44 (1H, m), 4.06 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.73 (3H, s), 1.47 (6H, s), 1.23 (6H, d, J = 6.1 Hz), 1.12 (3H, t, J = 7.0 Hz).
LCMS: m/z 281 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.57分 (分析条件S)
化合物L3-2
2-(4-イソプロポキシ-3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-プロピオン酸 イソプロピル エステル
化合物K2の合成法と同様の条件で、化合物L2-2より標題化合物を合成した。
1H-NMR (270MHz、DMSO-d6) δ: 6.88 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.79 (2H, m), 4.94-4.84 (1H, m), 4.53-4.44 (1H, m), 3.72 (3H, s), 1.45 (6H, s), 1.23 (6H, d, J = 6.1 Hz), 1.12 (6H, d, J = 6.3 Hz).
LCMS: m/z 295 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.75分 (分析条件S)
化合物L4
2-(4-イソプロポキシ-3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-プロピオン酸
2-(4-イソプロポキシ-3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-プロピオン酸 エチル エステル(化合物L3-1、1.45g、5.17mmol)をTHF(13mL)、EtOH(13mL)に溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液(10.3mL、2.0等量)を加え、80℃で一昼夜攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。水層を1N塩酸水溶液で酸性にした後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、目的物(白色固体、1.10g、84%)を得た。
1H-NMR (270MHz、DMSO-d6) δ: 12.26 (1H, s), 6.90-6.80 (3H, m), 4.49 (1H, m), 3.73 (3H, s), 1.45 (6H, s), 1.23 (6H, d, J = 6.1 Hz).
LCMS: m/z 253 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.83分 (分析条件S)
化合物L5
4-(4-イソプロポキシ-3-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-オキソ-ペンタン酸 エチル エステル
2-(4-イソプロポキシ-3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-プロピオン酸(化合物L4、1.4g、5.55mmol)に、塩化チオニル(10mL)を加え、室温で5時間攪拌した。減圧濃縮により、未反応の塩化チオニルを留去して、対応する酸塩化物を得た。
MeCN(40mL)にマロン酸モノエチルエステル カリウム塩(1.98g、2.1等量)、トリエチルアミン(2.47mL、3.2等量)、塩化マグネシウム(1.32g、2.5等量)を加え、室温で2時間撹拌した。この反応液に、上記で合成した酸塩化物のMeCN(15mL)溶液を滴下し、滴下終了後室温で一昼夜撹拌した。減圧濃縮により、MeCNを留去した後に、残渣に1N塩酸水溶液を加え、トルエンで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、目的物(黄色油状物、1.45g、81%)を得た。
1H-NMR (270MHz、DMSO-d6) δ: 6.94 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.76 (2H, m), 4.56-4.47 (1H, m), 4.00 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.74 (3H, s), 3.38 (2H, s), 1.41 (6H, s), 1.24 (6H, d, J = 6.1 Hz), 1.12 (3H, t, J = 7.3 Hz).
LCMS: m/z 323 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.45、3.03分 (分析条件S)
化合物L6
2-(4-シアノ-2-ニトロ-フェニル)-4-(4-イソプロポキシ-3-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-オキソ-ペンタン酸 エチル エステル
化合物K4の合成法と同様の条件で、化合物L5より標題化合物を合成した。
1H-NMR (270MHz、DMSO-d6) δ: 8.35 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.14 (1H, dd, J = 8.2, 1.9 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.68 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.59 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 6.45 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.44 (1H, s), 4.43 (1H, m), 4.09 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.53 (3H, s), 1.59 (3H, s), 1.35 (3H, s), 1.24 (6H, dx2), 1.13 (3 H, t, J = 7.1 Hz).
LCMS: m/z 469 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.85、3.10分 (分析条件S)
化合物L7
6-シアノ-2-[1-(4-イソプロポキシ-3-メトキシ-フェニル)-1-メチル-エチル]-1H-インドール-3-カルボン酸 エチル エステル
化合物K5の合成法と同様の条件で、化合物L6より標題化合物を合成した。
1H-NMR (270MHz、DMSO-d6) δ: 12.04 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.93 (1H, s), 7.49 (1H, dd, J = 8.4, 1.5 Hz), 6.79 (2H, m), 6.54 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 4.43 (1H, t, J = 6.1 Hz), 3.94 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.65 (3H, s), 1.81 (6H, s), 1.21 (6H, d, J = 5.9 Hz), 1.05 (3H, t, J = 7.1 Hz).
LCMS: m/z 421 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.82分 (分析条件S)
化合物L8-1
9-ヒドロキシ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
6-シアノ-2-[1-(4-イソプロポキシ-3-メトキシ-フェニル)-1-メチル-エチル]-1H-インドール-3-カルボン酸 エチル エステル(化合物L7、1.25g、2.97mmol)をMeCN(18mL)に溶解し、メタンスルホン酸(3.75mL)を加え、50℃で8時間攪拌した。反応液にヘキサンを加え、析出した固体を濾取し、標題化合物(黄色固体、185mg、19%)を得た。
1H-NMR (270MHz、DMSO-d6) δ: 12.67 (1H, s), 8.30 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.99 (1H, s), 7.59 (2H, m), 7.28 (1H, s), 3.93 (3H, s), 1.75 (6H, s).
LCMS: m/z 333 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.73分 (分析条件S)
化合物L8-2
9-イソプロポキシ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物L8-1の合成の際の濾液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して、標題化合物(赤色アモルファス、830mg、75%)を得た。
1H-NMR (270MHz、DMSO-d6) δ: 12.72 (1H, s), 8.31 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.01 (1H, d, J = 0.7 Hz), 7.66 (1H, s), 7.61 (1H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz), 7.33 (1H, s), 4.65 (1H, m), 3.93 (3H, s), 1.77 (6H, s), 1.32 (6H, d, J = 6.1 Hz).
LCMS: m/z 375 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.38分 (分析条件S)
化合物L9
8-ヒドロキシ-9-イソプロポキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物E3-2の合成法と同様の条件で、化合物L8-2より標題化合物を合成した。
1H-NMR (270MHz、DMSO-d6) δ: 12.69 (1H, s), 9.69 (1H, s), 8.30 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.99 (1H, s), 7.65 (1H, s), 7.60 (1H, dd, J = 8.2, 1.2 Hz), 7.17 (1H, s), 4.64 (1H,m), 1.69 (6H, s), 1.32 (6H, d, J = 6.1 Hz).
LCMS: m/z 361 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.20分 (分析条件S)
化合物L10-1
8-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-9-イソプロポキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A7-1の合成法と同様の条件で、化合物L9と1-シクロブチルピペリジン-4-オールより、標題化合物を合成した。
1H-NMR(270 MHz, CDCl3) δ: 9.31 (1 H, br.s), 8.54-8.50 (1 H, d, 8.08 Hz), 7.90 (1 H, s), 7.77 (1 H, s), 7.59-7.55 (1 H, m), 7.09 (1 H, s), 4.70-4.61 (1 H, m), 4.52-4.43 (1 H, m), 2.79-2.73 (1 H, m), 2.70-2.60 (2 H, m), 2.25-2.16 (2 H, m), 2.09-1.99 (4 H, m), 1.98-1.88 (4 H, m), 1.77 (6 H, s), 1.72-1.58 (2 H, m), 1.39 (3 H, s), 1.37 (3 H, s)
LCMS: m/z 498 [M+H]+
化合物L10-2
8-((R)-1-シクロブチル-ピロリジン-3-イルオキシ)-9-イソプロポキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A7-1の合成法と同様の条件で、化合物L9と(S)-1-シクロブチルピロリジン-3-オールより、標題化合物を合成した。
1H-NMR(270 MHz, CDCl3) δ: 10.63 (1 H, br.s), 8.51-8.48 (1 H, d, 8.08 Hz), 7.89 (1 H, s), 7.85 (1 H, s), 7.55-7.51 (1 H, m), 6.99 (1 H, s), 5.03-4.97 (1 H, m), 4.71-4.62 (1 H, m), 3.07-292 (2 H, m), 2.84-2.73 (2 H, m), 2.64-2.53 (1 H, m), 2.36-2.23 (2 H, m), 2.10-1.97 (2 H, m), 1.83-1.67 (2 H, m), 1.78 (6 H, s), 1.53-1.46 (2 H, m),1.39 (3 H, s), 1.37 (3 H, s)
LCMS: m/z 484 [M+H]+
化合物M1
7-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-スピロ[シクロペンタン-1,1’-ナフタレン]-2-オン
7-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン(化合物A1、0.5g、2.84mmol)のTHF(300ml)溶液に0℃にて水素化ナトリウム(36.4mg、2.2当量)を加え20分攪拌した後、1,4-ジブロモブタン(0.74ml、1.2当量)を滴下し80℃にて4時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/へキサン)で精製し、標題化合物(黄色固体、0.31g、47%)を得た。
1H-NMR(CDCl3, 300MHz) δ: 1.79-1.92(6H,m), 2.42-2.27(m, 2H), 3.03(t, 2H, J = 6.5Hz), 3.81(t, 2H, J = 6.5Hz), 3.81(s, 3H), 6.73(dd, 1H, J = 2.7Hz, 8.0Hz), 6.83(d, 1H, J =2.7Hz), 7.09(d, 1H, J =8.0Hz)
LCMS:m/z 231[M+H]+
化合物M2
3-ブロモ-8-メトキシ-5,11-ジヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,1’-シクロペンタン]
化合物A3-1の合成法と同様の条件で、化合物M1と(3-ブロモ-フェニル)-ヒドラジンより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 380,382 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.90分 (分析条件Y)
化合物M3
3-ブロモ-8-メトキシスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,1’-シクロペンタン]-11(5H)-オン
化合物A4の合成法と同様の条件で、化合物M2より、標題化合物を合成した。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 2.11-2.51(8H, m), 3.91(s, 3H), 6.98(dd, 1H, J=2.3Hz, 8.8 Hz), 7.01(d, 1H, J =2.3Hz), 7.41(dd, 1H, J =1.5 Hz, 8.4Hz), 7.57(d, 1H, J =1.5Hz), 8.30(d, 1H, J =8.4Hz), 8.35(d, 1H, J =8.8Hz), 8.69(s, 1H)
LCMS: m/z 396、398 [M+H]+
化合物M4
8-メトキシ-11-オキソ-5,11-ジヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,1’-シクロペンタン]-3-カルボニトリル
化合物A5-2の合成法と同様の条件で、化合物M3より標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ: 2.14-2.37(m, 8H), 3.90(s, 3H), 7.05-7.10(m, 2H), 7.60(dd, 1H, J =1.5Hz, 8.4Hz), 7.95(s, 1H), 8.13(d, 1H, J =9.5Hz), 8.30(d, 1H, J =8.4Hz), 12.24(s, 1H)
LCMS:m/z 343 [M+H]+
化合物M5
8-ヒドロキシ-11-オキソ-5,11-ジヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,1’-シクロペンタン]-3-カルボニトリル
化合物A6の合成法と同様の条件で、化合物M4より標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ: 2.06-2.39(m, 8H), 6.87(dd, 1H, J =1.9Hz, 8.8Hz), 6.90(d, 1H, J =1.9Hz), 7.57(dd, 1H, J =1.1Hz, 8.0Hz), 7.95(s, 1H), 8.02(d, 1H, J =8.8Hz), 8.30(d, 1H, J =8.0Hz), 10.29(s, 1H), 12.25(s, 1H)
LCMS:m/z 329 [M+H]+
化合物M6-1
(S)-8-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メトキシ)-11-オキソ-5,11-ジヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,1’-シクロペンタン]-3-カルボニトリル
化合物A7-17の合成法と同様の条件で、化合物M5とトルエン-4-スルホン酸 (R)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル エステルより、標題化合物を粗生成物として得た。
化合物M6-2
(R)-8-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-11-オキソ-5,11-ジヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,1’-シクロペンタン]-3-カルボニトリル
化合物A7-14-2の合成法と同様の条件で、化合物M6-1より、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 403 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.88分 (分析条件U)
化合物N1
7-メトキシ-2’,3,3’,4,5’,6’-ヘキサヒドロ-2H-スピロ[ナフタレン-1,4’-ピラン]-2-オン
7-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン(化合物A1、20g、0.11mol)のTHF(300ml)溶液に0℃にて水素化ナトリウム(9.9g、3.7当量)を加え10分攪拌した後、1-ブロモ-2-(2-ブロモ-エトキシ)-エタン(19ml、12当量)を滴下し80℃にて3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出し有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/へキサン)で精製し、標題化合物(白色固体、13g、51%)を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ: 2.07(4H,m), 2.70(t, 2H, 6.8Hz), 3.12(t, 2H, 6.8Hz), 3.81(s, 3H), 3.89(m, 4H), 6.75(dd, 1H, 2.6Hz, 8.3Hz), 6.9(d, 1H, 2.6Hz), 7.0(d, 1H, 8.3Hz)
LCMS:m/z 247[M+H]+
化合物N2-1、化合物N2-2
3-ブロモ-8-メトキシ-2’,3’,5,5’,6’,11-ヘキサヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,4’-ピラン]
1-ブロモ-8-メトキシ-2’,3’,5,5’,6’,11-ヘキサヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,4’-ピラン]
化合物A3-1の合成法と同様の条件で、化合物N1より標題化合物を混合物として得た。
化合物N3
3-ブロモ-8-メトキシ-2’,3’,5’,6’-テトラヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,4’-ピラン]-11(5H)-オン
化合物A4の合成法と同様の条件で、化合物N2-1より標題化合物を合成した。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 1.9(2H, m), 2.4(m, 2H), 3.9(s, 3H), 4.0(m, 2H), 4.2(m, 2H), 7.1(dd, 1H, 2.2Hz, 8.7Hz), 7.3(m, 2H), 7.8(d, 1H, 2.2Hz), 8.1(d, 2H, 8.7Hz), 11.8(s, 1H)
LCMS:m/z 413 (M+1)+
化合物N4
8-メトキシ-11-オキソ-2’,3’,5,5’,6’,11-ヘキサヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,4’-ピラン]-3-カルボニリル
化合物A5-2の合成法と同様の条件で、化合物N3より標題化合物を合成した。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ: 1.9(m, 2H), 2.4(m, 2H), 3.9(s, 3H), 4.0(m, 2H), 4.1(m, 2H), 7.1(dd, 1H, 2.2Hz, 8.7Hz), 7.4(d, 1H, 2.2Hz), 7.6(dd, 1H, 1.5Hz, 8.3Hz), 8.0(s, 1H), 8.1(d, 1H, 8.7Hz), 8.3(d, 1H, 8.3Hz), 12.2(s, 1H)
LCMS: m/z 359 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.80分 (分析条件U)
化合物N5
8-ヒドロキシ-11-オキソ-2’,3’,5,5’,6’,11-ヘキサヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,4’-ピラン]-3-カルボニトリル
化合物A6の合成法と同様の条件で、化合物N4より標題化合物を合成した。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.0(m, 2H), 2.3(m,. 2H), 4.0(m, 2H), 4.1(m, 2H), 6.9(dd, 1H, 1.9Hz, 8.3Hz), 7.3(d, 1H, 1.9Hz), 7.6(dd, 1H, 1.5Hz, 8.3Hz), 8.0(s, 1H), 8.1(d, 1H, 8.3Hz), 8.3(d, 1H, 8.3Hz), 10.3(s, 1H), 12.2(s, 1H)
LCMS: m/z 345 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.37分 (分析条件U)
化合物N6-1-1
(S)-8-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メトキシ)-11-オキソ-2’,3’,5,5’,6’,11-ヘキサヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,4’-ピラン]-3-カルボニトリル
化合物A7-1と同様の条件で、化合物N6-2と(S)-2,2-ジメチル-4-p-トリルオキシメチル-[1,3]ジオキソランより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 459 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.93分 (分析条件Y)
化合物N6-1-2
(R)-8-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-11-オキソ-2’,3’,5,5’,6’,11-ヘキサヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,4’-ピラン]-3-カルボニトリル
化合物A7-14-2と同様の条件で、化合物N6-1-1より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 419 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.52分 (分析条件S)
化合物N6-2
11-オキソ-8-(ピペリジン-4-イルオキシ)-2’,3’,5,5’,6’,11-ヘキサヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,4’-ピラン]-3-カルボニトリル
化合物A7-1、A8-1と同様の条件で、化合物N5より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 428 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.38分 (分析条件S)
化合物N6-3
8-(3-モルホリノエトキシ)-11-オキソ-2’,3’,5,5’,6’,11-ヘキサヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,4’-ピラン]-3-カルボニトリル
化合物A8-17と同様の条件で、化合物N5より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 458 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.33分 (分析条件S)
化合物N6-4
8-(3-モルホリノプロポキシ)-11-オキソ-2’,3’,5,5’,6’,11-ヘキサヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,4’-ピラン]-3-カルボニトリル
化合物A8-17と同様の条件で、化合物N5より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 472 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.41分 (分析条件S)
化合物N6-5
3-シアノ-8-[2-(1,1-ジオキソ-チオモルホリン-4-イル)-エトキシ]-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-9-スルホン酸 ジメチルアミド
化合物A8-17と同様の条件で、化合物N5より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 506 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.53分 (分析条件S)
化合物N6-6
8-(1-エチルピペリジン-4-イルオキシ)-11-オキソ-2’,3’,5,5’,6’,11-ヘキサヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,4’-ピラン]-3-カルボニトリル
化合物A7-1と同様の条件で、化合物N6-2より標題化合物を合成した。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 1.02 (3H, t, 7.25Hz), 1.18 (2H, m), 1.71 (2H, m), 1.97 (4H, m), 2.27 (2H, m), 2.38 (3H, m), 2.71 (2H, m), 4.03 (2H, m), 4.21 (2H, m), 4.66 (1H, s), 7.13 (1H, dd, 8.77Hz, 1.91Hz), 7.39 (1H, bs, 1.91Hz), 7.60 (1H, d, 8.40Hz), 8.07 (1H, s), 8.15 (1H, d, 8.40Hz), 8.37 (1H, d, 8.01Hz), 12.2 (1H, s).
LCMS: m/z 456 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.48分 (分析条件S)
化合物N7
トリフルオロメタンスルホン酸 3-シアノ-11-オキソ-2’,3’,5,5’,6’,11-ヘキサヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,4’-ピラン]-8-イル
化合物B1の合成法と同様の条件で、化合物N5より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 477 [M+H]+
HPLC保持時間: 3.58分 (分析条件Y)
化合物N8-1
11-オキソ-8-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-2’,3’,5,5’,6’,11-ヘキサヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,4’-ピラン]-3-カルボニトリル
化合物B2-1の合成法と同様の条件で、化合物N7と4-ピロリジン-1-イル-ピペリジンより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 481 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.75分 (分析条件U)
化合物N8-2
8-(4-モルホリノピペリジン-1-イル)-11-オキソ-2’,3’,5,5’,6’,11-ヘキサヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,4’-ピラン]-3-カルボニトリル
化合物B2-1の合成法と同様の条件で、化合物N7と4-ピペリジン-4-イル-モルホリンより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 497 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.70分 (分析条件U)
化合物O1
6-ブロモ-7-メトキシ-2’,3,3’,4,5’,6’-ヘキサヒドロ-2H-スピロ[ナフタレン-1,4’-ピラン]-2-オン
化合物E1の合成法と同様の条件で、化合物N1より、標題化合物を合成した。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 2.01 (4H, m), 2.66 (2H, t, 6.87Hz), 3.08 (2H, t, 6.87Hz), 3.62 (2H, m), 3.78 (2H, m), 3.87 (3H, s), 7.00 (1H, s), 7.43 (1H, s)
化合物O2
9-ブロモ-8-メトキシ-2’,3’,5,5’,6’,11-ヘキサヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,4’-ピラン]-3-カルボニトリル
化合物E2-1の合成法と同様の条件で、化合物O1より標題化合物を粗生成物として得た。
化合物O3
9-ブロモ-8-メトキシ-11-オキソ-2’,3’,5,5’,6’,11-ヘキサヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,4’-ピラン]-3-カルボニトリル
化合物A4の合成法と同様の条件で、化合物O2より標題化合物を合成した。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 1.95 (2H, d, 14.87Hz), 2.55 (2H, m), 4.04 (2H, m), 4.09 (3H, s), 4.22 (2H, m), 7.51 (1H, s), 7.63 (1H, dd, 8.01Hz, 1.53Hz), 8.09 (1H, s), 8.30 (1H, s), 8.36 (1H, d, 8.01Hz), 12.3 (1H, s).
LCMS: m/z 437、439 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.65分 (分析条件U)
化合物O4
9-フルオロ-8-メトキシ-11-オキソ-2’,3’,5,5’,6’,11-ヘキサヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,4’-ピラン]-3-カルボニトリル
化合物O5-3の合成法と同様の条件で、化合物O3より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 377 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.29分 (分析条件S)
化合物O5-1
9-フルオロ-8-ヒドロキシ-11-オキソ-2’,3’,5,5’,6’,11-ヘキサヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,4’-ピラン]-3-カルボニトリル
化合物E3-2と同様の条件で、化合物O4より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 363 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.88分 (分析条件S)
化合物O5-2
トリフルオロメタンスルホン酸 3-シアノ-9-フルオロ-11-オキソ-2’,3’,5,5’,6’,11-ヘキサヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,4’-ピラン]-8-イル
化合物B1の合成法と同様の条件で、化合物O5-1より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 495 [M+H]+
HPLC保持時間: 3.47分 (分析条件Y)
化合物O5-3
9-フルオロ-11-オキソ-8-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-2’,3’,5,5’,6’,11-ヘキサヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,4’-ピラン]-3-カルボニトリル
9-ブロモ-6-テトラヒドロピラン-8-ピロリジノピペリジン-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル(化合物O8-1、90mg、0.161mmol)のTHF(0.9ml)溶液に-78℃にてn-ブチルリチウムTHF溶液(2M-溶液、0.241ml、3当量)を加え30分攪拌した後、N-フルオロベンゼン スルホンイミド(152mg、3当量)のTHF(1ml)溶液を滴下し、室温に昇温して18時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィーで精製し、目的物(白色固体、0.44mg、0.5%)を得た。
1H-NMR(CDCl3+CD3OD, 300MHz) δ: 1.75-1.94(m, 11H), 2.02-2.01(m, 2H), 2.30-2.27(m, 1H), 2.75-2.72(m,2H), 2.90-3.00(m,2H), 3.61-3.47(m,4H), 4.01-3.90(m,4H), 7.08(dd, 1H, J = 1,2Hz, 8.4Hz), 7.29(dd, 1H, J = 1,5Hz, 8.1Hz), 7.68(d, 1H, J = 12.9Hz), 7.72(s, 1H), 8.22(d, 1H, J =8.4Hz)
LCMS: m/z 499 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.95分 (分析条件U)
化合物O5-4
8-(4-シクロブチルピペラジン-1-イル)-9-フルオロ-11-オキソ-2’,3’,5,5’,6’,11-ヘキサヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,4’-ピラン]-3-カルボニトリル
化合物B2-1の合成法と同様の条件で、化合物O5-2と1-シクロブチルピペラジンより標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 485 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.97分 (分析条件U)
化合物O6-1
9-ブロモ-8-ヒドロキシ-11-オキソ-2’,3’,5,5’,6’,11-ヘキサヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,4’-ピラン]-3-カルボニトリル
化合物A6の合成法と同様の条件で、化合物O3より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 423、425[M+H]+
HPLC保持時間: 2.30分 (分析条件U)
化合物O6-2
トリフルオロメタンスルホン酸 9-ブロモ-3-シアノ-11-オキソ-2’,3’,5,5’,6’,11-ヘキサヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,4’-ピラン]-8-イル
化合物B1の合成法と同様の条件で、化合物O6-1より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 555、557 [M+H]+
HPLC保持時間: 3.13分 (分析条件U)
化合物O7-1
9-ブロモ-11-オキソ-8-(ピペラジン-1-イル)-2’,3’,5,5’,6’,11-ヘキサヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,4’-ピラン]-3-カルボニトリル
化合物B2-1の合成法と同様の条件で、化合物O6-2とピペラジンより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 491、493 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.88分 (分析条件U)
化合物O7-2
4-(9-ブロモ-3-シアノ-11-オキソ-2’,3’,5,5’,6’,11-ヘキサヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,4’-ピラン]-8-イル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
9-ブロモ-11-オキソ-8-(ピペラジン-1-イル)-2’,3’,5,5’,6’,11-ヘキサヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,4’-ピラン]-3-カルボニトリル(化合物O7-1、250mg、0.509mmol)と炭酸 モノ-tert-ブチル エステル無水物(122mg、0.560mmol)のジクロロメタン溶液(5mL)にトリエチルアミン(0.21mL、1.53mmol)を0℃で加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン)で精製し、白色固体の目的物(212mg、70%)を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) d ppm: 1.44 (9H, s), 1.97 (2H, m), 2.44 (2H,m), 1.35 (4H, m), 3.54 (4H, m), 4.06 (2H, m), 4.18 (2H, m), 7.57 (1H, s), 7.63 (1H, dd, 8.01Hz, 1.52Hz), 8.08 (1H, d, 1.52Hz), 8.31 (1H, s), 8.36 (1H, d, 8.01Hz), 12.3 (1H,s)
LCMS: m/z 591、593 [M+H]+
HPLC保持時間: 3.23分 (分析条件T)
化合物O7-3
4-(3-シアノ-11-オキソ-9-(プロパ-1-イニル)-2’,3’,5,5’,6’,11-ヘキサヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,4’-ピラン]-8-イル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
化合物O9-1の合成法と同様の条件で、化合物O7-2より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 551 [M+H]+
HPLC保持時間: 3.92分 (分析条件Y)
化合物O7-4
11-オキソ-8-(ピペラジン-1-イル)-9-(プロパ-1-イニル)-2’,3’,5,5’,6’,11-ヘキサヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,4’-ピラン]-3-カルボニトリル
化合物A8-1の合成法と同様の条件で、化合物O7-3より標題化合物を合成した。
LCMS: 451 m/z [M+H]+
HPLC保持時間: 1.87分 (分析条件U)
化合物O7-5
4-(3-シアノ-9-エチニル-11-オキソ-2’,3’,5,5’,6’,11-ヘキサヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,4’-ピラン]-8-イル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
LCMS: m/z 537 [M+H]+
HPLC保持時間: 3.82分 (分析条件Y)
化合物O8-1
9-ブロモ-11-オキソ-8-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-2’,3’,5,5’,6’,11-ヘキサヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,4’-ピラン]-3-カルボニトリル
化合物B2-1の合成法と同様の条件で、化合物O6-2と4-ピロリジン-1-イル-ピペリジンより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 559、561 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.05分 (分析条件U)
化合物O8-2
9-ブロモ-8-(4-シクロブチルピペラジン-1-イル)-11-オキソ-2’,3’,5,5’,6’,11-ヘキサヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,4’-ピラン]-3-カルボニトリル
化合物B2-1の合成法と同様の条件で、化合物O6-2と1-シクロブチルピペラジンより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 547 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.61分 (分析条件S)
化合物O8-3
9-ブロモ-8-(4-モルホリノピペリジン-1-イル)-11-オキソ-2’,3’,5,5’,6’,11-ヘキサヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,4’-ピラン]-3-カルボニトリル
化合物B2-1の合成法と同様の条件で、化合物O6-2と4-ピペリジン-4-イル-モルホリンより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 575、577 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.95分 (分析条件U)
化合物O8-4
9-ブロモ-8-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)-11-オキソ-2’,3’,5,5’,6’,11-ヘキサヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,4’-ピラン]-3-カルボニトリル
化合物B3-32の合成法と同様の条件で、化合物O7-1とオキセタン-3-オンより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 547、549 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.43分 (分析条件S)
化合物O8-5
9-ブロモ-8-(4-tert-ブチルピペラジン-1-イル)-11-オキソ-2’,3’,5,5’,6’,11-ヘキサヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,4’-ピラン]-3-カルボニトリル
化合物B2-1の合成法と同様の条件で、化合物O6-2と1-tert-ブチルピペラジンより、標題化合物を合成した。
LCMS: 547、549 m/z [M+H]+
HPLC保持時間: 2.07分 (分析条件U)
化合物O9-1
11-オキソ-9-(プロパ-1-イニル)-8-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-2’,3’,5,5’,6’,11-ヘキサヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,4’-ピラン]-3-カルボニトリル
9-ブロモ-11-オキソ-8-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-2’,3’,5,5’,6’,11-ヘキサヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,4’-ピラン]-3-カルボニトリル(化合物O8-1、100mg、0.170mmol)、トリブチル(1-プロピニル)スズ(0.082mL、0.268mmol)、ビス(アセトニトリル) ジクロリド パラジウム(II)(2.64mg、0.00895mmol)、X-Phos(12.8mg、0.0269mmol)、炭酸セシウム(262.4mg、0.806mmol)をアセトニトリル(1mL)に懸濁させ、80℃で2時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上乾燥させた。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)で精製し、目的物(薄黄色固体、3.8mg、4.1%)を得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO) σppm 12.20(bs, 1H), 8.35(d, 1H, J=8.1Hz), 8.06(s, 1H), 8.06(d, 1H, J=10.8Hz), 7.58(d, 1H, J=8.4Hz), 7.29(s, 1H), 4.25-4.23(m, 2H), 4.02-3.98(m, 2H), 3.78(d, 2H, J=11.4Hz), 2.93(t, 2H, J=11.1Hz), 2.55(s, 1H), 2.45-2.28(m, 2H), 2.24-2.05(m, 4H), 2.08-1.81(m, 4H), 1.75-1.50(m, 7H)
LCMS: m/z 519 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.98分 (分析条件U)
化合物O9-2
9-エチニル-11-オキソ-8-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-2’,3’,5,5’,6’,11-ヘキサヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,4’-ピラン]-3-カルボニトリル
化合物F5-43の合成法と同様の条件で、化合物O8-1より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 505 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.92分 (分析条件U)
化合物O9-3
11-オキソ-8-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-2’,3’,5,5’,6’,11-ヘキサヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,4’-ピラン]-3,9-ジカルボニトリル
化合物A5-2の合成法と同様の条件で、化合物O8-1より標題化合物を合成した。
LCMS: 506 m/z [M+H]+
HPLC保持時間: 1.87分 (分析条件U)
化合物O9-4
9-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イニル)-11-オキソ-8-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-2’,3’,5,5’,6’,11-ヘキサヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,4’-ピラン]-3-カルボニトリル
化合物E4-2-1の合成法と同様の条件で、化合物O8-1より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 563 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.92分 (分析条件U)
化合物O9-5
8-(4-シクロブチルピペラジン-1-イル)-11-オキソ-9-(プロパ-1-イニル)-2’,3’,5,5’,6’,11-ヘキサヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,4’-ピラン]-3-カルボニトリル
化合物O9-1の合成法と同様の条件で、化合物O8-2より標題化合物を合成した。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ: 1.6(m, 2H), 1.8(m, 2H), 1.9(m, 4H), 2.1(s, 3H), 2.4(m, 6H), 2.8(m, 1H), 3.4(m, 4H), 4.0(m, 2H), 4.1(m, 2H), 7.3(s, 1H), 7.6(d, 1H, 8.0Hz), 8.0(m, 2H), 8.3(d, 1H, 8.0Hz), 12.2(s, 1H)
LCMS: m/z 505 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.03分 (分析条件U)
化合物O9-6
8-(4-シクロブチルピペラジン-1-イル)-9-エチニル-11-オキソ-2’,3’,5,5’,6’,11-ヘキサヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,4’-ピラン]-3-カルボニトリル
化合物F5-43の合成法と同様の条件で、化合物O8-2より標題化合物を合成した。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 1.66 (2H, m), 1.83 (2H, t, 8.77Hz), 1.99 (4H, m), 2.41 (6H, m), 2.79 (1H, t, 7.63Hz), 3.35 (4H, m), 4.01 (2H, m), 4.27 (2H, m), 4.51 (1H, s), 7.33 (1H, s), 7.54 (1H, m), 8.03 (1H, s), 8.16 (1H, s), 8.32 (1H, d, 8.40Hz), 12.3 (1H, s).
LCMS: m/z 491 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.95分 (分析条件U)
化合物O9-7
8-(4-モルホリノピペリジン-1-イル)-11-オキソ-9-(プロパ-1-イニル)-2’,3’,5,5’,6’,11-ヘキサヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,4’-ピラン]-3-カルボニトリル
化合物O9-1の合成法と同様の条件で、化合物O8-3より標題化合物を合成した。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 1.57 (2H, m), 1.95 (4H, m), 2.14 (3H, s), 2.37 (3H, m), 3.35 (4H, m), 2.83 (2H, t, 12.6Hz), 3.56 (4H, s), 3.86 (2H, d, 11.8Hz), 4.04 (2H, m), 4.17 (2H, m), 7.31 (1H, s), 7.61 (1H, d, 8.01Hz), 8.06 (1H, s), 8.07 (1H, s), 8.36 (1H, d, 8.01Hz), 12.3 (1H, s).
LCMS: m/z 535 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.95分 (分析条件U)
化合物O9-8
9-エチニル-8-(4-モルホリノピペリジン-1-イル)-11-オキソ-2’,3’,5,5’,6’,11-ヘキサヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,4’-ピラン]-3-カルボニトリル
化合物F5-43の合成法と同様の条件で、化合物O8-3より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 521 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.90分 (分析条件U)
化合物O9-9
8-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)-11-オキソ-9-(プロパ-1-イニル)-2’,3’,5,5’,6’,11-ヘキサヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,4’-ピラン]-3-カルボニトリル
化合物B3-32の合成法と同様の条件で、化合物O7-4とオキセタン-3-オンより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 507 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.43分 (分析条件S)
化合物O10-1-1
4-(3-シアノ-9-エチル-11-オキソ-2’,3’,5,5a,5’,6’,11,11a-オクタヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,4’-ピラン]-8-イル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
化合物B3-13-1の合成法と同様の条件で、化合物O7-5より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 541 [M+H]+
HPLC保持時間: 3.08分 (分析条件S)
化合物O10-1-2
9-エチル-11-オキソ-8-(ピペラジン-1-イル)-2’,3’,5,5’,6’,11-ヘキサヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,4’-ピラン]-3-カルボニトリル
化合物A8-1の合成と同様の条件で、化合物O10-1-1より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 441 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.42分 (分析条件S)
化合物O10-2
9-エチル-8-(4-モルホリノピペリジン-1-イル)-11-オキソ-2’,3’,5,5’,6’,11-ヘキサヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,4’-ピラン]-3-カルボニトリル
化合物B3-13-1の合成と同様の手法で、化合物O9-8より標題化合物を合成した。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 8.23-8.21 (1H, m), 8.02-8.00 (1H, m), 7.88-7.86 (1H, m), 7.39-7.36 (2H, m), 4.63-4.59 (2H, m), 3.89-3.85 (2H, m), 3.60-3.56 (6H, m), 3.22-3.19 (4H, m), 2.76-2.68 (4H, m), 2.37-2.32 (3H, m), 1.92-1.88 (2H, m), 1.75-1.72 (2H, m), 1.61-1.57 (2H, m), 1.27-1.25 (3H, m)
LCMS: m/z 525 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.48分 (分析条件S)
化合物O10-3
9-エチル-8-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)-11-オキソ-2’,3’,5,5’,6’,11-ヘキサヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,4’-ピラン]-3-カルボニトリル
化合物B3-32の合成法と同様の条件で、化合物O10-1-2とオキセタン-3-オンより、標題化合物を合成した。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 12.26 (1H, s), 8.39 (1H, d, 7.9Hz), 8.09-8.07 (2H, m), 7.63 (1H, d, 8.5Hz), 7.51 (1H, s), 4.60-4.50 (4H, m), 4.20-4.09 (4H, m), 3.56-3.51 (1H, m), 3.07-3.05 (4H, m), 2.76-2.70 (2H, m), 2.44-2.40 (2H, m), 2.02-1.98 (2H, m), 1.29-1.26 (4H, m)
LCMS: m/z 497 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.42分 (分析条件S)
化合物O10-4
8-(4-シクロブチルピペラジン-1-イル)-9-エチル-11-オキソ-2’,3’,5,5’,6’,11-ヘキサヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,4’-ピラン]-3-カルボニトリル
化合物B3-32の合成法と同様の条件で、化合物O10-1-2とシクロブタノンより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 495 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.57分 (分析条件S)
化合物P1(中間体)
8-メトキシ-6,6-ジメチル-2-ニトロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール
化合物A3-1の合成法と同様の条件で、化合物A2と4-ニトロフェニルヒドラジンより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 323 [M+H]+
HPLC保持時間: 4.08分 (分析条件W)
化合物P2(中間体)
8-メトキシ-6,6-ジメチル-2-ニトロ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
化合物A4の合成法と同様の条件で、化合物P1より標題化合物を合成した。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.85 (1H, s), 9.03 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.17-8.20 (2H, m), 7.71(1H,d, J = 9.1 Hz)、 7.38 (1H, d、J = 2.4 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 3.93 (3H, s), 1.79 (6H, s)
LCMS: m/z 337 [M+H]+
HPLC保持時間: 3.55分 (分析条件W)
化合物P3(中間体)
8-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-2-ニトロ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
化合物A6の合成法と同様の条件で、化合物P2より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 323 [M+H]+
HPLC保持時間: 3.11分 (分析条件W)
化合物P4(中間体)
4-(6,6-ジメチル-2-ニトロ-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
化合物A7-1の合成法と同様の条件で、化合物P3より標題化合物を合成した。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 9.40 (1H, s), 9.37 (1H, s), 8.41 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.24 (1H, d, J = 11.0 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.13 (1H, s), 7.03 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.61-4.71 (1H, m), 3.69-3.84 (2H, m), 3.35-3.49 (2H, m), 1.94-2.10 (2H, m), 1.75-1.93 (8H, m), 1.50 (9H, s)
LCMS: m/z 506 [M+H]+
HPLC保持時間: 4.17分 (分析条件W)
化合物P5
2-アミノ-6,6-ジメチル-8-(ピペリジン-4-イルオキシ)-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
化合物A8-1の合成法と同様の条件で、化合物P6より標題化合物を合成した。
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 8.23 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.68 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.26 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.24 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 4.64-4.71 (1H, m), 3.06-3.15 (2H, m), 2.73-2.83 (2H, m), 2.02-2.13 (2H, m), 1.67-1.82 (8H, m)
LCMS: m/z 506 [M+H]+
HPLC保持時間: 4.17分 (分析条件W)
化合物P6(中間体)
4-(2-アミノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
4-(6,6-ジメチル-2-ニトロ-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(化合物P4、103mg、0.204mmol)のエタノール(8ml)懸濁液に、鉄粉(228mg、20当量)、塩化アンモニウム(109mg、10当量)、蒸留水(4ml)を加え、90℃で30分間攪拌した。反応終了後、不溶物をろ別し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(115mg、57%)を得た。
LCMS: m/z 476 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.82分 (分析条件W)
化合物P7(中間体)
4-(2-メタンスルホニルアミノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
4-(2-アミノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(化合物P6、50mg、0.105mmol)のピリジン(2ml)溶液に、メシルクロリド(9μl、1.2当量)を加え、室温で30分間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮して未精製物として標題化合物を得た。
LCMS: m/z 554 [M+H]+
HPLC保持時間: 3.60分 (分析条件W)
化合物P8
N-[6,6-ジメチル-11-オキソ-8-(ピペリジン-4-イルオキシ)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-2-イル]-メタンスルホンアミド
化合物A8-1の合成法と同様の条件で、化合物P7より標題化合物を合成した。
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 8.25 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.16 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.46 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.27-7.29 (2H, m), 7.09 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 4.67-4.75 (1H, m), 3.09-3.18 (2H, m), 2.95 (3H, s), 2.77-2.87 (2H, m), 1.70-1.84 (8H, m)
LCMS: m/z 454 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.22分 (分析条件W)
化合物Q3(中間体)
2-フルオロ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A3-1の合成法と同様の条件で、化合物A2と3-シアノ-4-フルオロフェニルヒドラジンより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 321 [M+H]+
HPLC保持時間: 4.13分 (分析条件W)
化合物Q4(中間体)
2-フルオロ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A4の合成法と同様の条件で、化合物Q3より標題化合物を合成した。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.89 (1H, s), 8.16 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.07 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.36 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 3.91 (3H, s), 1.78 (3H, s)
LCMS: m/z 335 [M+H]+
HPLC保持時間: 3.61分 (分析条件W)
化合物Q5(中間体)
2-フルオロ-8-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A6の合成法と同様の条件で、化合物Q4より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 321 [M+H]+
HPLC保持時間: 3.16分 (分析条件W)
化合物Q6(中間体)
4-(3-シアノ-2-フルオロ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
化合物A7-1の合成法と同様の条件で、化合物Q5より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 504 [M+H]+
HPLC保持時間: 4.25分 (分析条件W)
化合物Q7
8-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-2-フルオロ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A7-17の合成法と同様の条件で、化合物Q5より標題化合物を合成した。
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 8.25 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.09 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.83 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.30 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 4.26 (2H, t, J = 5.7 Hz), 2.98 (2H, t, J = 5.7 Hz), 2.72 (4H, q, J = 7.2 Hz), 1.81 (6H, s), 1.13 (6H, t, J = 7.2 Hz)
LCMS: m/z 420 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.65分 (分析条件W)
化合物Q8
2-フルオロ-6,6-ジメチル-11-オキソ-8-(ピペリジン-4-イルオキシ)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A8-1の合成法と同様の条件で、化合物Q6より標題化合物を合成した。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.11 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.98 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.96 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.29 (1H, s), 7.08 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.58-4.69 (1H, m), 2.93-3.05 (2H, m), 2.60-2.69 (2H, m), 1.94-2.03 (2H, m), 1.74 (6H, s), 1.45-1.57 (2H, m)
LCMS: m/z 404 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.67分 (分析条件W)
化合物R2
2-フルオロ-3-ヒドラジニルベンゾニトリル
3-アミノ-2-フルオロ-ベンゾニトリル(100mg、0.735mmol)を水(0.94mL)に溶解させ、濃塩酸(0.74mL)を0℃で加えた後に、亜硝酸ナトリウム(61mg、0.882mmol)の水溶液(0.294mL)を加え、0℃で1時間攪拌した。反応混合物に塩化スズ(321mg、1.69mmol)の農塩酸溶液(0.94mL)を加え、室温で1時間攪拌した後、水酸化ナトリウム水溶液で反応液を中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して目的物を粗生成物として得た。
化合物R3
4-フルオロ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物E2-1の合成と同様の条件で、化合物A2と化合物R2より、標題化合物の粗生成物を得た。
化合物R4
4-フルオロ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A4の合成法と同様の条件で、化合物R3より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 335 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.70分 (分析条件U)
化合物R5
4-フルオロ-8-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A6の合成法と同様の条件で、化合物R4より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 321 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.32分 (分析条件U)
化合物R6
8-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-4-フルオロ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A7-17と同様の条件で、化合物R5より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 420 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.51分 (分析条件S)
化合物R7
トリフルオロメタンスルホン酸 3-シアノ-4-フルオロ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イル
化合物B1の合成法と同様の条件で、化合物R5より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 453 [M+H]+
HPLC保持時間: 3.82分 (分析条件Y)
化合物R8-1
4-フルオロ-6,6-ジメチル-11-オキソ-8-(4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B2-1の合成法と同様の条件で、化合物R7と4-ピロリジン-1-イル-ピペリジンより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 457 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.10分 (分析条件U)
化合物R8-2
4-フルオロ-8-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B2-1の合成法と同様の条件で、化合物R7より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 431 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.07分 (分析条件U)
化合物R9-1
8-((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-4-フルオロ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A7-1の合成法と同様の条件で、化合物R5と(R)-(-)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-メタノールより、粗生成物として標題化合物を得た。
化合物R9-2
8-((R)-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-4-フルオロ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A7-14-2の合成法と同様の条件で、化合物R9-1より標題化合物(9.9 mg,80%)を合成した。
LCMS: m/z 395 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.38分 (分析条件C)
化合物S1-1
3-クロロ-8-メトキシ-6、6-ジメチル-5、6-ジヒドロベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
化合物A3-1、A4の合成法と同様の条件で、化合物A2、(3-クロロフェニル)-ヒドラジン塩酸塩より、標題化合物を粗生成物として得た。
化合物S1-2
3-クロロ-8-メトキシ-2,6,6-トリメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
7-メトキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン(化合物A2、99.1mg,0.485mmol)および(3-クロロ-4-メチル-フェニル)ヒドラジン塩酸塩(100.4mg,1.1等量)をTFA(1mL)に溶解し、窒素雰囲気下、80℃にて10分間マイクロ波を照射した。放冷後、反応液に酢酸エチルを加え、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して得られた残渣をTHF(2mL)および水(0.2mL)に溶解し、DDQ(125.7mg,1.1等量)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液にヘキサンおよび酢酸エチルの混合溶媒を加え、乾式シリカゲルカラムにて原点成分を除去し、溶出液を減圧濃縮して得られた残渣を薄層クロマトグラフィ(メタノール/ジクロロメタン)で精製し、標題化合物(19.4mg,12%)を得た。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.2 (1 H, s), 8.15 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 8.12 (1 H, s), 7.52 (1 H, s), 7.32 (1 H, s), 7.07 (1 H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz),3.90 (3 H, s), 2.45 (3 H, s), 1.73 (6 H, s)、
LCMS: m/z 340 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.80分 (分析条件F)
化合物S1-3
3-クロロ-4-フルオロ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
化合物A3-1の合成法と同様の手法にて、化合物A2と(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-ヒドラジンより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 344、346 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.68分 (分析条件S)
化合物S1-4
9-ブロモ-3-クロロ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
6-ブロモ-7-メトキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン(化合物E1、0.2g、0.71mmol)および3-クロロフェニルヒドラジン塩酸塩(0.17g,1.3当量)を酢酸(0.5mL)に溶解し、窒素雰囲気下、90℃にて8時間撹拌した。放冷後、反応液に酢酸エチルを加え、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して得られた残渣を10%含水THF(3mL)に溶解し、室温にてDDQ(227mg,3等量)を加え、室温にて2時間撹拌した。反応液にTHF/ジエチルエーテル1:1の混合液を加え、0.5N水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ソーダにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して得られた残渣をヘキサン/ジエチルエーテル1:1の混合液にて洗浄し、標題化合物(褐色粉末、86mg)を得た。
LCMS: m/z 404,406,408 [M+H]+
HPLC保持時間: 3.02分 (分析条件C)
化合物S2-1
3-クロロ-8-ヒドロキシ-6、6-ジメチル-5、6-ジヒドロベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
化合物A6の合成法と同様の条件で、化合物S1-1より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 312 [M+H]+
HPLC保持時間: 4.18分 (分析条件H)
化合物S2-2
3-クロロ-8-ヒドロキシ-2,6,6-トリメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
3-クロロ-8-メトキシ-2,6,6-トリメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン(化合物S1-2、18.9mg,0.0556mmol)および塩化ピリジニウム(220mg,34等量)を185℃にて2.5時間撹拌した。放冷後、水および酢酸エチルを加え、有機層を水および飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮により、粗生成物として、標題化合物を得た。
化合物S2-3
3-クロロ-4-フルオロ-8-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
3-クロロ-4-フルオロ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン (化合物S1-3、220.0mg、 0.640mmol)と塩化ピリジニウム(800mg, 6.922mmol)を混合し、160℃に加熱して20時間攪拌した。反応液に水を加え、析出してきた黒色固体をろ過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/へキサン)で精製し、標題化合物(139.4mg,66%)を得た。
LCMS: m/z 330 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.60分 (分析条件F)
化合物S2-4
9-ブロモ-3-クロロ-8-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
化合物A6と同様の条件で、化合物S1-4より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 390,392,394 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.75分 (分析条件C)
化合物S3
3-クロロ-8-(2-ジエチルアミノエトキシ)-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロベンゾ[b]カルバゾール-11-オン (CH5263231-000)
3-クロロ-8-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン(化合物S2-1、10mg, 0.03207mmol)をDMF(0.1mL)に溶解し、(2-クロロエチル)ジエチルアミン(5.5mg, 0.03207mmol)、炭酸セシウム(20.9mg, 0.06414mmol)を加え、80℃で2時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/へキサン)で精製し、標題化合物(11.6mg,76%)を得た。
LCMS: m/z 411 [M+H]+
HPLC保持時間: 4.49分 (分析条件H)
化合物S4
3-クロロ-2,6,6-トリメチル-8-((2R,3R)-2,3,4-トリヒドロキシ-ブトキシ)-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
化合物S2-2の粗生成物をトリフェニルホスフィン(18.9mg,1.3等量)および[(4R,5R)-5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル]-メタノール(17mg,1.2等量)のTHF溶液(0.2mL)とともに、窒素雰囲気下THF(0.4mL)に溶解し、DEAD(40%トルエン溶液、0.0031mL,1.2等量)を加え、室温にて40分間および40℃にて4時間撹拌した。反応液にトリフェニルホスフィン(18.9mg,1.3等量)およびDEAD(40%トルエン溶液、0.002mL,0.8等量)を加え40℃にて終夜撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して得られた残渣を薄層クロマトグラフィ(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、8-[(4R,5R)-5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ]-3-クロロ-2,6,6-トリメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オンの粗精製物(12.6mg)を得た。
これを窒素雰囲気下THF(0.15mL)およびメタノール(0.03mL)に溶解し、0.5M硫酸(0.05mL)を加え、60℃にて3時間撹拌した。放冷後、ジエチルエーテルを加え、炭酸水素ナトリウム(8.4mg)および水を加えた。有機層を飽和食塩水にて洗浄した。水層を酢酸エチルにて抽出した。有機層をあわせて硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して得られた固体をジクロロメタンにて洗浄し、標題化合物(白色固体、5.3mg、22%)を得た。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.18(1 H, s), 8.14 (1 H,d, J = 8.8 Hz), 8.12 (1 H, s), 7.52 (1 H, s), 7.31 (1 H, d, J = 2.4 Hz),7.06(1 H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 4.78(1 H, d, J = 5.9 Hz), 4.60 (1 H, d, J = 5.9 Hz), 4.52 (1 H, t, J = 5.4 Hz),4.18-4.22(1 H, m), 4.02-4.06 (1 H, m), 3.85-3.95 (1 H, m), 3.50-3.60(2 H, m), 3.40-3.46 (1 H, m), 2.45 (3 H, s),1.73 (3 H, s)、
LCMS: m/z 430 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.27分 (分析条件F)
化合物S5
3-クロロ-8-エトキシ-4-フルオロ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
化合物S6を合成する際の副生成物として、表題化合物を得た。
LCMS: m/z 358 [M+H]+
HPLC保持時間: 3.16分 (分析条件F)
化合物S6
3-クロロ-8-((R)-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-4-フルオロ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
3-クロロ-4-フルオロ-8-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン(化合物S2-3、20.0mg, 0.061mmol)をTHF(0.25mL)に溶解し、((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-メタノール (9.8μL, 0.079mmol)、トリフェニルホスフィン(20.7mg, 0.079mmol)、アゾジカルボン酸ジエチル(35.9μl, 0.079mmol)を加え40℃で5時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/へキサン)で精製し、中間体3-クロロ-8-((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-4-フルオロ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オンを得た。これをTHF(0.10mL)およびMeOH(0.08ml)に溶解し、硫酸(0.5M、 0.045ml)を加え、60℃で1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた黄色固体を塩化メチレン/ヘキサン溶媒で洗浄し、ろ過することで標題化合物(4.3mg,18%)を得た。
LCMS: m/z 404 [M+H]+---
HPLC保持時間: 2.34分 (分析条件F)
化合物S7-1
3-クロロ-9-ブロモ-8-((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
窒素雰囲気下、9-ブロモ-3-クロロ-8-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン(化合物S2-4、76mg,0.2mmol)およびトリフェニルホスフィン(69mg,1.3等量)にTHF(2ml)を加え、((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-メタノール(35mg,1.3等量)およびアゾジカルボン酸ジエチル トルエン溶液 2.19規定(118μL,1.3等量)を滴下し、50℃で2時間撹拌した。放冷後、反応液に酢酸エチルを加え、食塩水にて洗浄し、硫酸ソーダにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ジクロロメタン)で精製し、得られた固体をジクロロメタンにて洗浄し、標題化合物(褐色粉末、53mg)を得た。
LCMS: m/z 504,506,508 [M+H]+
HPLC保持時間: 3.17分 (分析条件C)
化合物S7-2
9-ブロモ-3-クロロ-8-((R)-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
3-クロロ-9-ブロモ-8-((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン(化合物S7-1、56mg,0.11 mmol)をメタノール(5 mL)に溶解し、1N塩酸(0.2 ml)を加え、50℃で2時間撹拌した。放冷後反応液を減圧濃縮し、得られた残渣にメタノールを加え、析出した固体をろ取し、標題化合物(白色粉末、26mg)を得た。
LCMS: m/z 464,466,468 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.77分 (分析条件C)
化合物S7-3
3-クロロ-9-ブロモ-8-((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
窒素雰囲気下、9-ブロモ-3-クロロ-8-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン(化合物S2-4、112mg,0.29mmol)およびトリフェニルホスフィン(227mg,3等量)にTHF(2ml)を加え、((R)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-メタノール(114mg,3等量)およびアゾジカルボン酸ジエチル トルエン溶液 2.19規定(0.4mL,3等量)を滴下し、40℃で窒素雰囲気下12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ジクロロメタン)で精製し、標題化合物(白色粉末、100mg)を得た。
LCMS: m/z 504,506,508 [M+H]+
HPLC保持時間: 3.15分 (分析条件C)
化合物S7-4
9-ブロモ-3-クロロ-8-((S)-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
化合物S7-2と同様の条件で、化合物S7-3より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 464,466,468 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.77分 (分析条件C)
化合物S8-1
9-ヒドロキシ-3-クロロ-8-((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
9-ブロモ-3-クロロ-8-((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン(化合物S7-1、30mg,0.06 mmol)を水・ジオキサン1:1の混合溶媒(0.5 mL)に溶解し、トリス(ベンジリデン アセトン 2パラジウム)クロロホルム錯体(3.1mg, 0.05当量)、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2′,4′,6′-トリイソプロピルビフェニル(2.5 mg, 0.1当量)、KOH (0.5規定水溶液180μL, 1.5と当量)を加え、60℃で12時間撹拌した。放冷後反応液を減圧濃縮し、得られた残渣HPLCで精製することにより、標題化合物(白色固体、4.6mg)を得た。
LCMS: m/z 442,444 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.78分 (分析条件C)
化合物S8-2
3-クロロ-8-((R)-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-9-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
化合物S7-2と同様の条件で、化合物S8-1より、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 402,404[M+H]+
HPLC保持時間: 0.90分 (分析条件I)
化合物S9-1
8-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-9-(1H-テトラゾール-5-イル)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
9-ブロモ-3-クロロ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン(化合物S1-4、150mg、0.37mMol)をNMPに溶解し、CuCN(100mg,3当量)を加え、マイクロウェーブ照射下、210℃で1.5時間撹拌した。放冷後反応液に水、および酢酸エチルを加え、析出した固体をろ取し、溶媒を除去した。得られた残渣をDMF(1ml)に溶解し、アジ化ソーダ(100mg、8当量)、塩化アンモニウム(5mg)を加え封管中120℃で24時間撹拌した。水を加え、不溶物を濾取し、HPLCで精製することにより、標題化合物(6.5mg)を得た。
LCMS: m/z 371 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.22分 (分析条件C)
化合物S9-2
3-クロロ-8-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-9-(1H-テトラゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
化合物S9-1を合成する際の合成中間体として、標題化合物を得た。
LCMS: m/z 380、382 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.38分 (分析条件C)
化合物S10
3-クロロ-8-((R)-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-9-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブタ-1-イニル)-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
9-ブロモ-3-クロロ-8-((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン(化合物S7-1、50mg,0.1 mmol)、ビス(アセトニトリル)パラジウム(II)ジクロリド(2.6mg,0.01等量)、炭酸セシウム(195mg、6当量)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2′,4′,6′-トリイソプロピルビフェニル(14.3mg, 0.03当量)の混合物にアセトニトリル(2mL)を加え、80℃で12時間撹拌した。減圧濃縮して得られたタール状残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、3-クロロ-8-((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブタ-1-イニル)-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン(褐色粉末、105mg)を得た。
得られた3-クロロ-8-((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブタ-1-イニル)-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン(20mg,0.04mmol)をメタノール(3 mL)に溶解し、1N塩酸(1 ml)を加え、室温で12時間撹拌した。放冷後反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を塩化メチレンで洗浄することにより、標題化合物(薄黄色粉末、5.2mg)を得た。
LCMS: m/z 468,470 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.70分 (分析条件C)
化合物S11-1
3-クロロ-8-((R)-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-9-カルボニトリル
3-クロロ-9-ブロモ-8-((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン(化合物S7-2、17mg、37μmol)をDMAに溶解し、CuCN(17mg,5当量)を加え、マイクロウェーブ照射下、220℃で2時間撹拌した。放冷後反応液に酢酸エチルを加え、析出した固体をろ取し、溶媒を除去し、得られた残渣をHPLCで精製することにより、標題化合物(4mg)を得た。
LCMS: m/z 409,411 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.65分 (分析条件C)
化合物S11-2
3-クロロ-8-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-9-カルボニトリル
化合物S11-1合成の副生成物として、標題化合物を得た。
LCMS: m/z 337、339 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.35分 (分析条件C)
化合物T1-1
3-ブロモ-6,6-ジメチル-8-[(R)-(テトラヒドロ-フラン-3-イル)オキシ]-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
化合物A7-1の合成法と同様の手法で、化合物A5-1と(S)-テトラヒドロ-フラン-3-オールより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 426 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.08分 (分析条件D)
化合物T1-2
6,6-ジメチル-11-オキソ-8-[(R)-(テトラヒドロ-フラン-3-イル)オキシ]-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A5-2の合成法と同様の手法で、化合物T1-1より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 373 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.98分 (分析条件A)
化合物T2-1
3-ブロモ-6,6-ジメチル-8-[(S)-(テトラヒドロ-フラン-3-イル)オキシ]-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
化合物A7-1の合成法と同様の手法で、化合物A5-1と(R)-テトラヒドロ-フラン-3-オールより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 426 [M+H]+
HPLC保持時間: 6.12分 (分析条件H)
化合物T2-2
6,6-ジメチル-11-オキソ-8-[(S)-(テトラヒドロ-フラン-3-イル)オキシ]-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A5-2の合成法と同様の手法で、化合物T2-1より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 373 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.00分 (分析条件D)
化合物T3-1
3-ブロモ-6,6-ジメチル-8-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
化合物A7-1の合成法と同様の手法で、化合物A5-1とテトラヒドロ-ピラン-4-オールより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 440 [M+H]+
HPLC保持時間: 8.07分 (分析条件H)
化合物T3-2
3-ブロモ-5,6,6-トリメチル-8-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
化合物A10-2の合成法と同様の手法で、化合物T3-1より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 454 [M+H]+
HPLC保持時間: 6.88分 (分析条件H)
化合物T4-1
3-ブロモ-6,6-ジメチル-8-(2-フェニル-[1,3]ジオキサン-5-イルオキシ)-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
化合物A7-1の合成法と同様の手法で、化合物A5-1と5-フェニル-[1,3]ジオキサン-2-オールより標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 518 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.68分 (分析条件D)
化合物T4-2
3-ブロモ-8-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エトキシ)-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
化合物A7-13-2の合成法と同様の手法で、化合物T4-1より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 430 [M+H]+
HPLC保持時間: 4.64分 (分析条件H)
化合物T5-1
4-(3-ブロモ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル
化合物A7-1の合成法と同様の手法で、化合物A5-1と4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステルより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 539 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.72分 (分析条件D)
化合物T5-2
4-(3-ブロモ-5,6,6-トリメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル
化合物A10-1の合成法と同様の手法で、化合物T5-1より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 553 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.93分 (分析条件D)
化合物T5-3
3-ブロモ-5,6,6-トリメチル-8-(ピペリジン-4-イルオキシ)-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
化合物A8-1の合成法と同様の手法で、化合物T5-2より、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 453 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.98分 (分析条件D)
化合物T5-4
3-ブロモ-8-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5,6,6-トリメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
化合物A9-7の合成法と同様の手法で、化合物T5-3とメタンスルホニルクロリドより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 531 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.38分 (分析条件D)
化合物T5-5
8-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-3-ブロモ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
化合物A9-1の合成法と同様の手法で、化合物T5-3と無水酢酸より、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 482 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.10分 (分析条件D)
化合物T6-1
3-ブロモ-6,6-ジメチル-8-[1-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
化合物A9-1の合成法と同様の手法で、化合物T6-2と無水トリフルオロ酢酸より、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 535 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.53分 (分析条件D)
化合物T6-2
3-ブロモ-6,6-ジメチル-8-(ピペリジン-4-イルオキシ)-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
3-ブロモ-6,6-ジメチル-8-[1-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン (化合物T6-1、28.0mg, 52.3μmol)をTHF(1.00mL)とメタノール(0.50mL)に溶解し、水酸化カリウム水溶液(1.00mL, 20wt%)を加え室温で1時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、クロロホルムとメタノールの混合溶液で抽出し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して3-ブロモ-6,6-ジメチル-8-(ピペリジン-4-イルオキシ)-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オンを粗生成物として得た。
LCMS: m/z 439 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.83分 (分析条件D)
化合物T6-3
3-ブロモ-8-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
化合物A9-1の合成法と同様の手法で、化合物T6-2とメシルクロライドより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 517 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.23分 (分析条件D)
化合物T6-4
8-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-3-ブロモ-5,6,6-トリメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
化合物A9-1の合成法と同様の手法で、化合物T6-2と無水酢酸より、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 496 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.27分 (分析条件D)
化合物T7-1
3-ブロモ-8-イソプロポキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
化合物T4-1の合成の際の副生成物として、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 398 [M+H]+
HPLC保持時間: 3.18分 (分析条件F)
化合物T7-2
3-ブロモ-8-イソプロポキシ-5,6,6-トリメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
化合物A10-2の合成法と同様の手法で、化合物T7-1より、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 413 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.70分 (分析条件D)
化合物T8-1
3-ブロモ-5,6,6-トリメチル-8-(2-フェニル-[1,3]ジオキサン-5-イルオキシ)-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
化合物A10-2の合成法と同様の手法で、化合物T4-1より、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 532 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.90分 (分析条件D)
化合物T8-2
3-ブロモ-8-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エトキシ)-5,6,6-トリメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
化合物A7-13-2の合成法と同様の手法で、化合物T4-1より、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 444 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.90分 (分析条件D)
化合物T9
N-[2-(3-ブロモ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシ)-エチル]-アセトアミド
化合物A7-17の合成法と同様の手法で、化合物A5-1と(N-(2-クロロ-エチル)-アセトアミドより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 441 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.92分 (分析条件D)
化合物T10
3-ブロモ-6,6-ジメチル-8-(オキセタン-3-イルオキシ)-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
化合物A7-17の合成法と同様の手法で、化合物A5-1とトルエン-4-スルホン酸 オキセタン-3-イル エステルより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 412 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.17分 (分析条件D)
化合物T11
3-ブロモ-8-(4-ヒドロキシ-テトラヒドロ-フラン-3-イルオキシ)-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
窒素雰囲気下、テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3,2]ジオキサチオール 2,2-ジオキシド (71.5 mg, 0.420 mmol)をDMF(1.40mL)に溶解し、3-ブロモ-8-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン (化合物A5-1、50.0mg, 0.140mmol)、炭酸セシウム(228mg, 0.700mmol)を加え80℃で15時間攪拌した。続いて、硫酸(0.10mL, 18 M)、THF(3.00mL)および水(0.50mL)を加え室温で24時間、60℃で24時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して得られた残渣をジクロロメタンにて洗浄した後、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/THF)で精製し、目的物(44.7mg,72%)を得た。
LCMS: m/z 442 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.98分 (分析条件D)
化合物T12-1
酢酸 (2S,3R,4S,5R,6R)-4,5-ジアセトキシ-6-(3-ブロモ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシメチル)-2-メトキシ-テトラヒドロ-ピラン-3-イル エステル
化合物A7-1の合成法と同様の手法で、化合物A5-1とメチル 2,3,4-トリ-O-アセチル-α-D-グルコピラノシドより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 658 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.38分 (分析条件D)
化合物T12-2
3-ブロモ-6,6-ジメチル-8-((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-メトキシ-テトラヒドロ-ピラン-2-イルメトキシ)-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
窒素雰囲気下、酢酸 (2S,3R,4S,5R,6R)-4,5-ジアセトキシ-6-(3-ブロモ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシメチル)-2-メトキシ-テトラヒドロ-ピラン-3-イル エステル (化合物T12-1、34.0mg, 51.63μmol)にアンモニアのメタノール溶液 (2.50mL, 2M)を加え室温で21時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄し、目的物(25.7mg,94%)を得た。
LCMS: m/z 532 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.42分 (分析条件D)
化合物T13-1
(3-ブロモ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシ)-酢酸 tert-ブチル エステル
化合物A7-17の合成法と同様の手法で、化合物A5-1とブロモ-酢酸 tert-ブチル エステルより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 470 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.53分 (分析条件D)
化合物T13-2
(3-ブロモ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシ)-酢酸
化合物A8-1の合成法と同様の手法で、化合物T13-1より、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 414 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.50分 (分析条件D)
化合物T13-3
2-(3-ブロモ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシ)-N-(3-エチル-3-ヒドロキシ-ペンチル)-アセトアミド
窒素雰囲気下、(3-アジド-1,1-ジエチル-プロポキシ)-トリメチル-シラン(16.6mg, 72.42μmol)をトルエン(0.48mL)に溶解し、3-ブロモ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシ)-酢酸(20.0mg, 48.28μmol)とモレキュラーシーブス4Åを加え室温で5分間攪拌した後、トリメチルホスフィン(10.2μL, 96.56μmol)を加え80℃で22時間攪拌した。反応液を塩酸(1 M)に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン)で精製し、目的物(0.7mg,3%)を得た。
LCMS: m/z 527 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.93分 (分析条件D)
化合物T13-4
4-[2-(3-ブロモ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシ)-アセチル]-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル
化合物A9-10の合成法と同様の手法で、化合物T13-2と1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジンより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 582 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.32分 (分析条件D)
化合物T13-5
3-ブロモ-6,6-ジメチル-8-(2-オキソ-2-ピペラジン-1-イル-エトキシ)-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン 塩酸塩
化合物A8-1の合成法と同様の手法で、化合物T13-4より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 482 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.75分 (分析条件D)
化合物T13-6
3-ブロモ-8-[2-(4-メタンスルホニル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エトキシ]-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
化合物A9-1の合成法と同様の手法で、化合物T13-5とメタンスルホニルクロリドより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 560 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.00分 (分析条件D)
化合物T13-7
3-ブロモ-6,6-ジメチル-8-{2-オキソ-2-[4-(プロパン-2-スルホニル)-ピペラジン-1-イル]-エトキシ}-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
化合物A9-1の合成法と同様の手法で、化合物T13-5と塩化イソプロピルスルホニルより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 588 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.47分 (分析条件D)
化合物T13-8
8-[2-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エトキシ]-3-ブロモ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
化合物A9-1の合成法と同様の手法で、化合物T13-5と無水酢酸より、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 524 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.85分 (分析条件D)
化合物T13-9
3-ブロモ-6,6-ジメチル-8-[2-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エトキシ]-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
化合物B3-32の合成法と同様の手法で、化合物T13-5と3-オキセタノンより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 538 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.88分 (分析条件D)
化合物T13-10
4-[2-(3-ブロモ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシ)-アセチル]-ピペラジン-1-スルホン酸 メチルアミド
化合物A9-1の合成法と同様の手法で、化合物T13-5と2-オキソ-オキサゾリジン-3-スルホン酸 メチルアミドより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 575 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.29分 (分析条件A)
化合物T14-1
4-(3-ブロモ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシメチル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル
化合物A7-1の合成法と同様の手法で、化合物A5-1と1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジンより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 553 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.80分 (分析条件D)
化合物T14-2
3-ブロモ-6,6-ジメチル-8-(ピペリジン-4-イルメトキシ)-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン 塩酸塩
化合物A8-1の合成法と同様の手法で、化合物T14-1より、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 454 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.90分 (分析条件D)
化合物T14-3
3-ブロモ-6,6-ジメチル-8-(1-オキセタン-3-イル-ピペリジン-4-イルメトキシ)-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
化合物B3-32の合成法と同様の手法で、化合物T14-2と3-オキセタノンより、標題化合物を合成した。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 9.24 (1 H, s), 8.37 (1 H, d, 8.8 Hz), 8.30 (1 H, d, 8.3 Hz), 7.57 (1 H, d, 1.5 Hz), 7.41 (1 H, dd, 8.3, 1.5 Hz), 7.08 (1 H, d, 2.4 Hz), 6.98 (1 H, dd, 8.8, 2.4 Hz) 4.60-4.95 (7 H, m), 3.93 (2 H, d, 5.9 Hz), 3.50 (1 H, m), 2.83 (2 H, d, 11.2 Hz), 1.89 (4 H, m), 1.78 (6 H, s)、
LCMS: m/z 509 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.10分 (分析条件A)
化合物T14-4
8-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルメトキシ)-3-ブロモ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
化合物A9-1の合成法と同様の手法で、化合物T14-2と無水酢酸より、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 495 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.53分 (分析条件A)
化合物T14-5
3-ブロモ-8-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルメトキシ)-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
化合物A9-1の合成法と同様の手法で、化合物T14-2とメタンスルホニルクロリドより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 531 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.30分 (分析条件D)
化合物T14-6
3-ブロモ-6,6-ジメチル-8-[1-(プロパン-2-スルホニル)-ピペリジン-4-イルメトキシ]-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
化合物A9-1の合成法と同様の手法で、化合物T14-2と塩化イソプロピルスルホニルより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 559 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.58分 (分析条件D)
化合物T14-7
3-[4-(3-ブロモ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシメチル)-ピペリジン-1-イル]-アゼチジン-1-カルボン酸 テルトブチル エステル
化合物B3-32の合成法と同様の手法で、化合物T14-2と3-オキソ-アゼチジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステルより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 608 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.29分 (分析条件A)
化合物T14-8
8-(1-アゼチジン-3-イル-ピペリジン-4-イルメトキシ)-3-ブロモ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
化合物A8-1の合成法と同様の手法で、化合物T14-7より、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 508 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.90分 (分析条件A)
化合物T14-9
3-ブロモ-8-[1-(1-メタンスルホニル-アゼチジン-3-イル)-ピペリジン-4-イルメトキシ]-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
化合物A9-1の合成法と同様の手法で、化合物T14-8とメシルクロライドより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 586 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.06分 (分析条件A)
化合物T14-10
8-[1-(1-アセチル-アゼチジン-3-イル)-ピペリジン-4-イルメトキシ]-3-ブロモ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
化合物A9-1の合成法と同様の手法で、化合物T14-8と無水酢酸より、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 550 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.53分 (分析条件A)
化合物T15-1
4-[2-(3-ブロモ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシ)-エチル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル
化合物A7-1の合成法と同様の手法で、化合物A5-1とN-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジンエタノールより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 567 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.29分 (分析条件D)
化合物T15-2
3-ブロモ-6,6-ジメチル-8-(2-ピペリジン-4-イル-エトキシ)-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
化合物A8-1の合成法と同様の手法で、化合物T15-1より、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 467 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.95分 (分析条件D)
化合物T15-3
3-ブロモ-6,6-ジメチル-8-[2-(1-オキセタン-3-イル-ピペリジン-4-イル)-エトキシ]-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
化合物B3-32の合成法と同様の手法で、化合物T15-2と3-オキセタノンより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 523 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.28分 (分析条件D)
化合物T16-1
4-(3-ブロモ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシ)-1-オキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸 tert-ブチル エステル
化合物A7-1の合成法と同様の手法で、化合物A5-1と3-ヒドロキシ-1-オキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸 tert-ブチル エステルより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 595 [M+H]+
HPLC保持時間: 3.08分 (分析条件A)
化合物T16-2
3-ブロモ-6,6-ジメチル-8-(1-オキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカ-4-イルオキシ)-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
化合物A8-1の合成法と同様の手法で、化合物T16-1より、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 496 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.99分 (分析条件A)
化合物T16-3
3-ブロモ-8-(8-メタンスルホニル-1-オキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカ-4-イルオキシ)-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
化合物A9-1の合成法と同様の手法で、化合物T16-2とメシルクロライドより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 573 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.56分 (分析条件A)
化合物T16-4
3-ブロモ-6,6-ジメチル-8-(8-オキセタン-3-イル-1-オキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカ-4-イルオキシ)-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
化合物B3-32の合成法と同様の手法で、化合物T16-2と3-オキセタノンより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 551 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.01分 (分析条件A)
化合物T17-1
3,7,9-トリブロモ-8-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
窒素雰囲気下、4-[1,3]ジチアン-2-イリデン-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル(100g, 0.332mmol)をジクロロメタン(2.50mL)に溶解し、トリフルオロメタンスホン酸(30.8μL, 0.348mmol)を-20℃で加え室温で30分攪拌した。反応液を-70℃に冷却した後、3-ブロモ-8-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン(化合物A5-1、177 mg, 0.498mmol)とトリエチルアミン(78.6μL, 0.564mmol)をジクロロメタン(2.50mL)に溶解した溶液を滴下した後、トリエチルアミン 三フッ化水素酸塩(262μL, 1.610mmol)と1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(460mg, 1.610mmol)を加え、-70℃で1時間攪拌した。反応液を水酸化ナトリウム水溶液(1 M)に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/へキサン)およびアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/へキサン)で精製し、目的物(42.0mg,25%)を得た。
LCMS: m/z 511 [M+H]+
HPLC保持時間: 6.34分 (分析条件B)
化合物T17-2
3,7,9-トリブロモ-8-((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
化合物A7-1の合成法と同様の手法で、化合物A17-1と(S)-(+)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-メタノールより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 625 [M+H]+
HPLC保持時間: 3.41分 (分析条件A)
化合物T17-3
3,7,9-トリブロモ-8-((R)-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
化合物A7-14-2の合成法と同様の手法で、化合物T17-2より、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 585 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.44分 (分析条件A)
化合物T18-1
3-ブロモ-8-((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
3-ブロモ-8-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン(化合物A5-1、18.0mg,50.5μmol)をDMF(0.18mL)に溶解し、トルエン-4-スルホン酸 (R)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル エステル (14.5mg, 0.0505mmol)、炭酸カリウム (10.0mg,0.07575mmol)を加え70℃で3日間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をプレパラティブTLC(塩化メチレン/メタノール)で精製し、標題化合物(16.6mg,70%)を得た。
LCMS: m/z 470 [M+H]+
HPLC保持時間: 3.01分 (分析条件F)
化合物T18-2
3-ブロモ-8-((R)-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
化合物A7-14-2の合成法と同様の条件で、化合物T18-1より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 430 [M+H]+
HPLC保持時間: 4.72分 (分析条件H)
化合物T19-1-1
3-ブロモ-8-メトキシ-5,6,6-トリメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
化合物A10-1の合成法と同様の条件で、化合物A4より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 384 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.84分 (分析条件D)
化合物T19-1
3-ブロモ-8-ヒドロキシ-5,6,6-トリメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
化合物A6の合成法と同様の条件で、化合物T19-1-1より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 370 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.40分 (分析条件D)
化合物T19-2
3-ブロモ-8-(2-ジエチルアミノエトキシ)-6,6-トリメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
化合物A7-17の合成法と同様の条件で、化合物A5-1より標題化合物(9.8mg,36%)を合成した。
LCMS: m/z 455 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.96分 (分析条件D)
化合物T19-3
3-ブロモ-8-(2-ジエチルアミノエトキシ)-5,6,6-トリメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
化合物A7-17の合成法と同様の条件で、化合物T19-1より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 469 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.09分 (分析条件D)
化合物T20
5-(3-ブロモ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシ)-ペンタン酸
化合物A7-17の合成法と同様の条件で、化合物A5-1とメチル 5-ブロモバレネイトを反応させた後、1N-NaOH(140μL)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に2N-HCl(70μL)を加え減圧濃縮した。残渣をプレパラティブTLC(塩化メチレン:メタノール=15:1)で精製し、7mg(55%)を得た。
LCMS: m/z 456 [M+H]+
HPLC保持時間: 5.88分 (分析条件H)
化合物T21
(R)-5-(3-ブロモ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシ)-4-ヒドロキシ-ペンタン酸
化合物T20の合成法と同様の条件で、化合物A5-1とトルエン-4-スルホン酸 (R)-5-オキソ-テトラヒドロフラン-2-イルメチルエステルを反応させ、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 471 [M+H]+
HPLC保持時間: 4.57分 (分析条件H)
化合物T22-0
[5-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル]-メタノール
THF(50 mL)に室温でNaH(1.41g, 0.032mmol)を加えた後、((4R,5R)-5-ヒドロキシメチル-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-メタノール(5.0g、0.031mmol)を室温で加え、室温で1時間攪拌した。TBSCl (5.11g、0.034mmol)を室温で加え、室温で終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/へキサン)で精製し、標題化合物(8.21g、 96%)を得た。
1H-NMR(270 MHz, DMSO-d6) δ: 3.64-4.98(6 H, m), 2.37 (1 H, m), 1.41 (3 H, s),1.40 (3 H, s), 0.90 (9 H, s), 0.08 (6 H,s)
化合物T22-1
3-ブロモ-8-[(4R,5R)-5-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ]-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
化合物A7-1の合成法と同様の条件で、化合物A5-1と[5-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル]-メタノール(化合物T22-0)より、標題化合物(704mg,80%)を合成した。
LCMS: m/z 614 [M+H]+
HPLC保持時間: 4.00分 (分析条件F)
化合物T22-1-1
3-ブロモ-8-((1R,5R)-5-ヒドロキシメチル-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
窒素雰囲気下、3-ブロモ-8-[(1R,5R)-5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ]-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン(化合物T22-1,50.3mg,0.0818mmol)とヨウ化銅(I)(34mg)のDMF(0.4mL)懸濁液にナトリウムメトキシド(1Mメタノール溶液,0.82mL,0.818mmol)を添加し、外温90℃で6時間45分間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物にジエチルエーテル及び酢酸エチルを添加し、不溶物をセライトで濾去した。濃縮残渣にジエチルエーテル、ヘキサン、酢酸エチル及び水を添加し、混合物をジエチルエーテルで2回抽出した。有機層を水、続いて食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をpreparative TLC (Merck60 F254,0.5mm)にて精製{溶離液:ヘキサン/酢酸エチル(1:2)}し、標題化合物(無色油状物,22.6mg,55%)を得た。
1H-NMR(270 MHz, CDCl3) δ: 8.44-8.38 (1 H, b), 8.39 (1 H, d, 8.6 Hz), 8.31 (1 H, d, 8.2 Hz), 7.60 (1 H, d, 1.3 Hz), 7.44 (1 H, dd, 8.2 Hz, 1.3 Hz), 7.12 (1 H, d, 2.3 Hz), 7.02 (1 H, dd, 8.6 Hz, 2.3 Hz), 4.41-4.10 (4 H, m), 4.00-3.88 (1 H, m), 3.86-3.76 (1 H, m), 1.78 (6 H, s), 1.50 (3 H, s), 1.49 (3 H, s)
LCMS: m/z 500 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.85分 (分析条件C)
化合物T22-1-2
酢酸 (3R,4R)-5-(3-ブロモ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシメチル)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル エステル
化合物T22-1-1の合成の際の副生成物として、標題化合物(白色固体,17.8mg,40%)を得た。
1H-NMR(270 MHz, CDCl3) δ: 8.92-8.80 (1 H, b), 8.40 (1 H, d, 8.9 Hz), 8.31 (1 H, d, 8.6 Hz), 7.58 (1 H, d, 1.7 Hz), 7.43 (1 H, dd, 8.6 Hz, 1.7 Hz), 7.14 (1 H, d, 2.3 Hz), 7.02 (1 H, dd, 8.9 Hz, 2.3 Hz), 4.51-4.38 (1 H, m), 4.34-4.16 (4 H, m), 2.13 (3 H, s), 1.78 (6 H, s), 1.50 (6 H, s)
LCMS: m/z 542 [M+H]+
HPLC保持時間: 3.00分 (分析条件C)
化合物T22-2
3-ブロモ-6,6-ジメチル-8-((2R,3R)-2,3,4-トリヒドロキシ-ブトキシ)-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
化合物A7-14-2の合成法と同様の条件で、化合物T22-1より標題化合物(2.83g,95%)を合成した。
LCMS: m/z 460 [M+H]+
HPLC保持時間: 4.50分 (分析条件H)
化合物T22-3
3-ブロモ-8-[(4R,5R)-5-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ]-5,6,6-トリメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
化合物B3-4の合成法と同様の条件で、化合物T22-1より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 628 [M+H]+
HPLC保持時間: 4.74分 (分析条件F)
化合物T22-4
3-ブロモ-8-((2R,3R)-2,3-ジヒドロキシ-ペンチルオキシ)-5,6,6-トリメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
化合物A7-14-2の合成法と同様の条件で、化合物T22-3より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 475 [M+H]+
HPLC保持時間: 4.86分 (分析条件H)
化合物T22-5
{3-ブロモ-8-[(4R,5R)-5-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ]-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-5-イル}-酢酸 メチル エステル
窒素雰囲気下、3-ブロモ-8-[(4R,5R)-5-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ]-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン(化合物T22-1、40.0mg, 65.2μmol)をDMF(0.20 mL)に溶解し、ブロモ酢酸メチル (30.5μL, 134.5μmol)、水素化ナトリウム (4.5mg, 132μmol)を0℃で加え室温で2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/へキサン)で精製し、標題化合物(44.5 mg,85%)を得た。
LCMS: m/z 686 [M+H]+
HPLC保持時間: 3.35分 (分析条件D)
化合物T22-6
{3-ブロモ-8-[(4R,5R)-5-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ]-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-5-イル}-酢酸
{3-ブロモ-8-[(4R,5R)-5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ]-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-5-イル}-酢酸 メチル エステル(化合物T22-5、40mg,60.0μmol)をメタノール(120μl)と水(30μl)の混合溶媒に溶解させ、水酸化リチウム一水和物(10mg,240μmol)を加え、40度において15分撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール)で精製し、目的物(35.2mg,96%)を得た。
LCMS: m/z 672 [M+H]+
HPLC保持時間: 3.41分 (分析条件D)
化合物T22-7
[3-ブロモ-6,6-ジメチル-11-オキソ-8-((2R,3R)-2,3,4-トリヒドロキシ-ブトキシ)-6,11-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-5-イル]-酢酸
化合物A7-14-2の合成法と同様の条件で、化合物T22-6より標題化合物(6.2 mg,31%)を合成した。
LCMS: m/z 518 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.30分 (分析条件D)
化合物T22-8
[3-ブロモ-6,6-ジメチル-11-オキソ-8-((2R,3R)-2,3,4-トリヒドロキシ-ブトキシ)-6,11-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-5-イル]-酢酸 メチル エステル
[3-ブロモ-6,6-ジメチル-11-オキソ-8-((2R,3R)-2,3,4-トリヒドロキシ-ブトキシ)-6,11-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-5-イル]-酢酸(化合物T22-6、15.0mg, 29.0μmol)をメタノール(0.30mL)に溶解させ、トリメチルシリルジアゾメタン(0.10mL)を加え、室温1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール)で精製し、目的物(15.2mg,96%)を得た。
LCMS: m/z 532 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.80分 (分析条件D)
化合物T23-1
3-ブロモ-5-((R)-1,2-ジヒドロキシエチル)-8-メトキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
化合物T18-1、T18-2の合成法と同様の条件で、化合物A5-1、トルエン-4-スルホン酸 (R)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチルエステルより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 366 [M+H]+
HPLC保持時間: 4.50分 (分析条件H)
化合物T23-2
3-ブロモ-5-((S)-1,2-ジヒドロキシエチル)-8-メトキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
化合物T18-1、T18-2の合成法と同様の条件で、化合物A4、トルエン-4-スルホン酸 (S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチルエステルより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 366 [M+H]+
HPLC保持時間: 4.50分 (分析条件H)
化合物T24-1
3-ブロモ-8-((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-5,6,6-トリメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
窒素雰囲気下、3-ブロモ-8-((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン(化合物T18-1,112.2mg,0.239mmol)と水素化ナトリウム(60%)(19mg,0.477mmol)の氷浴で冷却したDMF(1mL)懸濁液にヨウ化メチル(37mL,0.596mmol)を添加した。反応混合物を室温にて45分間撹拌後、氷冷下で飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を添加した。混合物を酢酸エチル/ジエチルエーテル/ヘキサンで2回抽出した。有機層を水、続いて塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー{Merck Kieselgel60,溶離液:ヘキサン/酢酸エチル(1:1)}にて精製し、標題化合物(白色固体,107.3mg,93%)を得た。
1H-NMR(270 MHz, CDCL3) δ: 8.41 (1 H, d, 8.6 Hz), 8.35 (1 H, d, 8.9 Hz), 7.56 (1 H, d, 1.7 Hz), 7.46 (1 H, dd, 8.6 Hz, 1.7 Hz), 7.14 (1 H, d, 2.3 Hz), 7.00 (1 H, dd, 8.9 Hz, 2.3 Hz), 4.60-4.49 (1 H, m), 4.20-3.90 (4 H, m), 4.03 (3 H, s), 1.88 (6 H, s), 1.50 (3 H, s), 1.43 (3 H, s)
LCMS: m/z 484 [M+H]+
HPLC保持時間: 6.59分 (分析条件B)
化合物T24-2
3-ブロモ-8-((R)-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-5,6,6-トリメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
窒素雰囲気下、3-ブロモ-8-((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-5,6,6-トリメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン(化合物T24-1、15.5mg,0.0320mmol)のTHF(0.15mL)-MeOH(0.1mL)溶液に室温で0.5M硫酸水溶液(128μL,0.0640mmol)を添加した。反応混合物を外温55℃で2時間撹拌後、室温に冷却してジエチルエーテル、続いて炭酸水素ナトリウム(11mg)を添加した。混合物をジエチルエーテル/酢酸エチルで2回抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、標題化合物(白色固体,11.9mg,84%)を得た。
1H-NMR(270 MHz, CD3OD) δ: 8.26 (1 H, d, 8.6 Hz), 8.20 (1 H, d, 8.9 Hz), 7.77 (1 H, d, 1.7 Hz), 7.42 (1 H, dd, 8.6 Hz, 1.7 Hz), 7.33 (1 H, d, 2.3 Hz), 7.09 (1 H, dd, 8.9 Hz, 2.3 Hz), 4.26-3.96 (3 H, m), 4.10 (3 H, s), 3.74-3.66 (1 H, m), 1.92 (6 H, s)
LCMS: m/z 444 [M+H]+
HPLC保持時間: 4.65分 (分析条件B)
化合物T25
3-ブロモ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
化合物A3-1、A4の合成法と同様の条件で、3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オンより、標題化合物(560mg)を得た。
LCMS: m/z 340 [M+H]+
HPLC保持時間: 4.57分 (分析条件H)
化合物T26-1
8-[(4R,5R)-5-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ]-3-ヨード-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
窒素雰囲気下、3-ブロモ-8-[(4R,5R)-5-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ]-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン(化合物T22-1、300mg, 0.47mmol)と、ヨウ素化ナトリウム(147mg, 0.94mmol)及びヨウ化銅(9.40mg, 0.047mmol)をジオキサン(1.00ml)に溶解させた後、(1R,2R)-N,N,N’,N’-テトラメチル-シクロヘキサン-1,2-ジアミン(15.4μl, 0.094mmol)を加えた後、110℃において16時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール)で精製し、標題化合物(220 mg,70%)を得た。
LCMS: m/z 662 [M+H]+
HPLC保持時間: 3.40分 (分析条件D)
化合物T26-2
3-ヨード-6,6-ジメチル-8-((2R,3R)-2,3,4-トリヒドロキシ-ブトキシ)-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
化合物A7-14-2の合成法と同様の条件で、化合物T26-1より標題化合物(17.0mg,90%)を得た。
LCMS: m/z 508 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.77分 (分析条件D)
化合物T27-1
3-ブロモ-9-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-8-メトキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
6-ブロモ-7-メトキシ-1、1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン(化合物E1、410mg,1.44mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(80mg,0.05等量)、炭酸ナトリウム(614mg、4当量)の混合物にトルエン(3mL)、水(1ml)を加え、室温にて90℃で3時間撹拌した。水およびジエチルエーテルを加え抽出し、有機層を食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、6-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-7-メトホキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン(白色固体、320mg)を得た。
得られた6-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-7-メトキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン(320mg、0.1mmol)および3-ブロモフェニルヒドラジン(0.29g,1.3当量)を酢酸(1mL)に溶解し、窒素雰囲気下、90℃にて8時間撹拌した。放冷後、反応液に酢酸エチルを加え、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して得られた残渣を10%含水THF(3mL)に溶解し、室温にてDDQ(227mg,3等量)を加え、室温にて2時間撹拌した。反応液にTHF/ジエチルエーテル1:1の混合液を加え、0.5N水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ソーダにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(赤色固体、75mg)を得た。
LCMS: m/z 494,496 [M+H]+
HPLC保持時間: 3.10分 (分析条件C)
化合物T27-2
3-ブロモ-9-(2-フルオロ-4-ヒドロキシ-フェニル)-8-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
化合物A6と同様の条件で、化合物T27-1より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 464,466 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.68分 (分析条件C)
化合物U5
4-ブロモ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
2-ブロモ-3-ニトロ-ベンゾニトリル(化合物U1、678mg, 2.987mmol)をエタノール(20.9mL)と水(8.96mL)に溶解し、酢酸(2.39mL, 41.81mmol)と鉄(1.17g, 20.91mmol)を加え60℃で18時間攪拌した。反応液を水酸化ナトリウム水溶液(1 M)に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して3-アミノ-2-ブロモ-ベンゾニトリル(化合物U2)の粗生成物を得た。
上記の粗生成物を12M塩酸水溶液(4.00mL)に溶解し、亜硝酸ナトリウム(247mg, 3.584mmol)を水(3.58mL)に溶解した水溶液を0℃でゆっくりと加え0℃で30分間攪拌した。遮光条件下、反応液に塩化スズ二水和物(2.02g, 8.961mmol)を12M塩酸水溶液(4.00mL)に溶解した水溶液を0℃でゆっくりと加え0℃で1時間攪拌した。反応液を5M水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して2-ブロモ-3-ヒドラジノ-ベンゾニトリル(化合物U3)の粗生成物を得た。
窒素雰囲気下、上記の粗生成物と7-メトキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン(化合物A2、462mg, 2.260mmol)にTFA(6.78mL)を加え100℃で2時間攪拌した。放冷後、反応液を飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して4-ブロモ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル(化合物U4)の粗生成物を得た。
上記の粗生成物をTHF(10.0mL)と水(1.00mL)に溶解し、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(1.54g, 6.780mmol)を加え室温で20時間攪拌した。反応液を1M水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、シクロペンチルメチルエーテルで抽出し、1M水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して得られた残渣をシクロペンチルメチルエーテルで洗浄し、標題化合物(460mg,52%)を得た。
LCMS: m/z 395 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.25分 (分析条件D)
化合物U6
8-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
4-ブロモ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル(化合物U5、325mg, 0.822mmol)にピリジン塩酸塩(3.80g, 32.89mmol)を加え160℃で28時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して粗生成物として標題化合物を得た。
LCMS: m/z 381 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.92分 (分析条件D)
化合物U7-1
4-ブロモ-8-((R)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A7-1の合成法と同様の条件で、化合物U6と(R)-(-)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-メタノールを反応させて、目的物(354mg,87%)を合成した。
LCMS: m/z 495 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.35分 (分析条件D)
化合物U7-2
4-ブロモ-8-((S)-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A7-14-2の合成法と同様の条件で、化合物U7-1より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 455 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.40分 (分析条件C)
化合物U8-2
8-((R)-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-5,6,6-トリメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物U7-1、U7-2の合成法と同様の条件で、化合物U6と(S)-(+)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-メタノールを反応させて、目的物(4.5mg,29%)を合成した。
LCMS: m/z 455 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.37分 (分析条件C)
化合物U8-3-1
8-((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3,4-ジカルボニトリル
窒素雰囲気下、4-ブロモ-8-((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル(化合物U6、20.0mg, 40.37μmol)をDMA(0.35mL)に溶解し、シアン化銅(I)(18.1mg, 201.9μmol)を加えマイクロウェーブ波照射下、200℃で1時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/へキサン)で精製し、粗生成物として標題化合物得た。
LCMS: m/z 442 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.30分 (分析条件D)
化合物U8-3-2
8-((R)-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3,4-ジカルボニトリル
化合物A7-14-2の合成法と同様の条件で、化合物U8-3-1より標題化合物(9.5mg,59%)を得た。
LCMS: m/z 402 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.40分 (分析条件D)
化合物U8-4-1
8-((R)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-4-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物U9の合成法と同様の条件で、化合物U8-1より標題化合物(9.5mg,59%)を粗生成物として合成した。
LCMS: m/z 433 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.34分 (分析条件A)
化合物U8-4-2
8-((R)-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-4-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A7-14-2の合成法と同様の条件で、化合物U8-4-1(粗生成物)より標題化合物(9.7mg,52%)を得た。
LCMS: m/z 393 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.69分 (分析条件A)
化合物U8-4-3
8-((R)-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-4-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
窒素雰囲気下、8-((R)-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-4-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル(化合物U8-4-2、8.0mg, 20.39μmol)をメタノール(2.0mL)とクロロホルム(2.00mL)に溶解し、トリメチルシリルジアゾメタン(ジエチルエーテル溶液,2 M,15.3μL, 30.58μmol)とジイソプロピルエチルアミン(0.05 mL)を加え、室温で31時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン)で精製し、標題化合物(5.1mg,62%)を得た。
LCMS: m/z 407 [M+H]+
HPLC保持時間: 3.74分 (分析条件A)
化合物U8-5-1
8-((R)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-6,6-ジメチル-11-オキソ-4-トリフルオロメチル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
窒素雰囲気下、4-ブロモ-8-((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル(化合物U8-1、25.0mg, 50.47μmol)をDMF(0.75mL)に溶解し、ヨウ化銅(I)(48.0mg, 252.3μmol)とジフルオロ-フルオロスルホニル-酢酸 メチルエステル(31.9μL, 252.3μmol)を加え100℃で2日間攪拌した。反応液を塩酸(1 M)に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/へキサン)で精製し、粗生成物として標題化合物を得た。
LCMS: m/z 485 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.88分 (分析条件A)
化合物U8-5-2
8-((R)-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-6,6-ジメチル-11-オキソ-4-トリフルオロメチル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A7-14-2の合成法と同様の条件で、化合物U8-5-1より標題化合物(4.0mg,30%)を合成した。
LCMS: m/z 445 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.17分 (分析条件A)
化合物U8-6-1
4-シクロプロピル-8-((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
窒素雰囲気下、2-シクロプロピル-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン(13.2mg, 78.73μmol)とリン酸カリウム(212.27mg, 212.0μmol)を水(0.20mL)に溶解し、室温で15分間攪拌した。反応液に4-ブロモ-8-((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル(化合物U8-1、30.0mg, 60.56μmol)、酢酸パラジウム(1.36mg, 6.056μmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(トルエン溶液,20wt%,17.0mg, 12.11μmol)を加え、80℃で24時間攪拌した。反応液を塩酸(1M)に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/へキサン)で精製し、標題化合物(13.6mg,49%)を得た。
LCMS: m/z 457 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.38分 (分析条件D)
化合物U8-6-2
4-シクロプロピル-8-((R)-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A7-14-2の合成法と同様の条件で、化合物U8-6-1より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 417 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.42分 (分析条件A)
化合物U8-7-1
(S)-8-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メトキシ)-4,6,6-トリメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
窒素雰囲気下、4-ブロモ-8-((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル(化合物U8-1、30.0 mg, 60.56 μmol)と塩化リチウム(7.70 mg, 181.7 μmol)をDMF(1.00 mL)に溶解し、テトラメチルスズ(12.5 μL, 90.84 μmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(3.50 mg, 6.056 μmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(トルエン溶液,20wt%,17.0 mg, 3.028 μmol)を加え、100℃で24時間攪拌した。反応液を塩酸(1 M)に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/へキサン)で精製し、8-((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-4,6,6-トリメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル(20.9 mg,80%)を粗生成物として得た。
化合物U8-7-2
8-((R)-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-4,6,6-トリメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A7-14-2の合成法と同様の条件で、化合物U8-7-1より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 391 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.82分 (分析条件A)
化合物U8-8-1
3-シアノ-8-((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-4-カルボン酸 アミド
窒素雰囲気下、4-ブロモ-8-((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル(化合物U8-1、30.0mg, 60.56μmol)、酢酸パラジウム(1.36mg, 6.056μmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(3.36mg, 6.056μmol)、イミダゾール(4.12mg, 60.56μmol)、tert-ブトキシカリウム(10.2mg, 90.84μmol)をホルムアミド(3.00 mL)に溶解し、マイクロウェーブ波照射下、180℃で5分間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン)で精製し、目的物(7.6mg,27%)を得た。
LCMS: m/z 460 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.82分 (分析条件A)
化合物U8-8-2
3-シアノ-8-((R)-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-4-カルボン酸
化合物A7-14-2の合成法と同様の条件で、化合物U8-8-1より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 421 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.57分 (分析条件A)
化合物U8-8-3
3-シアノ-8-((R)-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-4-カルボン酸 アミド
化合物U8-8-2の合成の際の副生成物として、標題化合物を得た。
LCMS: m/z 420 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.27分 (分析条件A)
化合物U9
4-ヒドロキシ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
窒素雰囲気下、4-ブロモ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル(化合物U5、10.0mg, 25.30μmol)、X-phos(1.07mg, 2.530μmol)、水酸化ナトリウム(4.36mg, 75.90μmol)およびPd2dba3・CHCl3(1.31mg, 1.265μmol)をジオキサン(0.50 mL)と水(0.50 mL)に溶解し、100℃で1時間攪拌した。反応液を塩酸(1 M)に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/へキサン)で精製した後、ジクロロメタンで洗浄し標題化合物(5.4mg,64%)を得た。
LCMS: m/z 333 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.62分 (分析条件D)
化合物U10-1
4-((R)-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-8-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A7-1の合成法と同様の条件で、化合物U9と(S)-(+)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-メタノールを反応させて、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 407 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.06分 (分析条件A)
化合物U10-2
4-((S)-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-8-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A7-1の合成法と同様の条件で、化合物U9と(R)-(-)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-メタノールを反応させて、標題化合物を合成した。。
LCMS: m/z 407 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.06分 (分析条件A)
化合物U11
4-アミノ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
窒素雰囲気下、4-ブロモ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル(化合物U5、25.0mg, 63.25μmol)、ヨウ化銅(2.41 mg,12.65 μmol)、アジ化ナトリウム(20.6mg, 316.3μmol)、(1S,2S)-N,N’-ジメチル-シクロヘキサン-1,2-ジアミン(2.70mg, 18.98μmol)、アスコルビン酸ナトリウム(1.25mg, 6.325μmol)をエタノール(0.70mL)と水(0.30mL)に溶解し、100℃で2時間攪拌した。反応液を水酸化ナトリウム水溶液(1 M)に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン)で精製し、標題化合物(5.6mg,27%)を得た。
LCMS: m/z 332 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.16分 (分析条件A)
化合物V2
3-フルオロ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール
窒素雰囲気下、7-メトキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン(化合物A2,101.0mg,0.495mmol)と(3-フルオロ-フェニル)-ヒドラジン塩酸塩(化合物V1,96.5mg,0.593mmol)の酢酸(1mL)懸濁液を外温95℃で3.75時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物に水(1mL)及びヘキサン/酢酸エチル(15:1)(0.5mL)を添加し、室温で15分間撹拌した。固体を濾取し、ヘキサン/酢酸エチル(15:1)で洗浄後、減圧下乾燥して標題化合物(ベージュ粉末,72.7mg,50%)を得た。
1H-NMR(270 MHz, CDCL3) δ: 7.92-7.82 (1 H, b), 7.47 (1 H, dd, 8.9 Hz, 5.6 Hz), 7.10-7.03 (2 H, m), 6.95-6.81 (2 H, m), 4.05 (2 H, s), 3.86 (3 H, s), 1.67 (6 H, s)
化合物V3
3-フルオロ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
窒素雰囲気下、3-フルオロ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール(化合物V2,72.4mg,0.245mmol)のTHF(1.8mL)-水(0.18mL)溶液にDDQ(122.4mg,0.539mmol)を添加し、室温で5時間撹拌した。反応混合物にジエチルエーテル及び0.5N水酸化ナトリウム水溶液(2mL)を添加し、混合物をジエチルエーテルで2回抽出した。有機層を0.5N水酸化ナトリウム水溶液(2mL)で2回、続いて食塩水(2mL)で2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物にヘキサン/酢酸エチル(5:1)及びジエチルエーテルを添加し、固体を粉砕後、上澄みを除去して減圧乾燥後、標題化合物(黄色固体,57.0mg,75%)を得た。
1H-NMR(270 MHz, CDCL3) δ: 8.54-8.44 (1 H, b), 8.43-8.33 (2 H, m), 7.16-6.98 (4 H, m), 3.93 (3 H, s), 1.77 (6 H, s)
化合物V4
3-フルオロ-8-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
3-フルオロ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン(化合物V3,56.6mg,0.183mmol)と塩化ピリジニウム(0.65g)の混合物を外温160℃で12時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、酢酸エチル及び水を添加し、混合物を酢酸エチルで4回抽出した。有機層を水で3回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物(褐色固体,61.6mg,100%)を精製せずに次工程に用いた。
1H-NMR(270 MHz, CD3OD) δ: 8.20 (1 H, dd, 8.9 Hz, 5.3 Hz), 8.15 (1 H, d, 9.6 Hz), 7.17 (1 H, dd, 9.6 Hz, 2.3 Hz), 7.12 (1 H, d, 2.3 Hz), 7.05-6.95 (1 H, m), 6.88 (1 H, dd, 8.9 Hz, 2.3 Hz), 1.74 (6 H, s)
化合物V5-1
8-[(1R,5R)-5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ]-3-フルオロ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
窒素雰囲気下、3-フルオロ-8-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン(化合物V4,0.183mmol)、(4S,5R)-5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-オール(75.9mg,0.275mmol)及びトリフェニルホスフィン(72mg,0.275mmol)のTHF(1.5mL)溶液に室温でDEADのトルエン溶液(125μL,0.275mmol)を滴下した。反応混合物を外温40℃で7時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を減圧濃縮し、得られた粗生成物をpreparative TLC (Merck 60 F254,0.5 mm)にて精製{溶離液:ヘキサン/酢酸エチル(3:1)}し、標題化合物(淡橙色アモルファス,54.1 mg,53.4%)を得た。
1H-NMR(270 MHz, CDCL3) δ: 8.54-8.45 (1 H, b), 8.42-8.33 (2 H, m), 7.17-6.99 (4 H, m), 4.41-4.27 (2 H, m), 4.25-4.15 (1 H, m), 4.06-3.96 (1 H, m), 3.96-3.88 (1 H, m), 3.83-3.74 (1 H, m), 1.76 (3 H, s), 1.75 (3 H, s), 1.48 (3 H, s), 1.47 (3 H, s), 0.87 (9 H, s), 0.092 (6 H, s)
化合物V5-2
3-フルオロ-6,6-ジメチル-8-((3R,4R)-2,3,4-トリヒドロキシ-ブトキシ)-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
窒素雰囲気下、8-[(1R,5R)-5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ]-3-フルオロ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン(化合物V5-1,52.8mg,0.0954mmol)のTHF(0.3mL)-MeOH(0.1mL)溶液に室温で0.5M硫酸水溶液(0.19mL,0.0954mmol)を添加した。反応混合物を外温55℃で4時間撹拌後、室温に冷却してジエチルエーテル、続いて炭酸水素ナトリウム(20mg)及び水を添加した。混合物をジエチルエーテルで2回続いて酢酸エチルで2回抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をジクロロメタンで洗浄後、減圧下乾燥して標題化合物(白色粉末,29.9mg,78%)を得た。
1H-NMR(270 MHz, CD3OD) δ: 8.24 (1 H, d, 8.9 Hz), 8.19 (1 H, dd, 8.6 Hz, 5.3 Hz), 7.30 (1 H, d, 2.3 Hz), 7.18 (1 H, dd, 9.2 Hz, 2.3 Hz), 7.09 (1 H, dd, 8.9 Hz, 2.3 Hz), 7.06-6.96 (1 H, m), 4.32-4.22 (1 H, m), 4.21-4.12 (1 H, m), 4.11-4.02 (1 H, m), 3.84-3.75 (1 H, m), 3.74-3.61 (2 H, m), 1.77 (6 H, s)
LCMS: m/z 400 [M+H]+
HPLC保持時間: 4.02分 (分析条件H)
化合物W2
7-((S)-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
ナトリウム-t-ブトキシド(700mg、2.5当量)のトルエン懸濁液に、8-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン(化合物W1、500mg、2.9mmol)を0℃で滴下した。15分後には溶液は黒緑色に変化した。当混合溶液に対して、メチルヨージド(1.03g, 2.5当量)を滴下して加え、15℃で終夜撹拌を行った。褐色の沈殿が生じた。反応液を飽和塩化アンモニウム水/ジエチルエーテルに撹拌しながら冷却下加え、ジエチルエーテルで抽出を行い、硫酸ソーダで乾燥した。減圧下溶媒を除去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製を行い、8-メトキシ-1、1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン(350mg)得た。
得られた8-メトキシ-1、1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン(250mg、1.23mmol)と3-シアノフェニルヒドラジン(0.2g,1.2等量)をトリフルオロ酢酸(1mL)に溶解し、マイクロウェーブ照射下、120℃にて1時間撹拌した。放冷後、反応液に酢酸エチルを加え、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して得られた残渣を10%含水THF(3mL)に溶解し、室温にてDDQ(227mg,3等量)を加え、室温にて2時間撹拌した。反応液にTHF/ジエチルエーテル1:1の混合液を加え、0.5N水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ソーダにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、7-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル(褐色固体、54mg)を得た。
LCMS: m/z 317 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.00分 (分析条件I)
化合物W3
7-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A6と同様の条件で、化合物W2より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 316[M+H]+
HPLC保持時間: 0.93分 (分析条件I)
化合物W4-1
7-((R)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
窒素雰囲気下、7-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル(化合物W3、15mg,0.05mmol)およびトリフェニルホスフィン(40mg,3等量)にTHF(1ml)を加え、((R)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-メタノール(20mg,3等量)およびアゾジカルボン酸ジエチル トルエン溶液 2.19規定(68μL,3等量)を滴下し、50℃で2時間撹拌した。放冷後、反応液に酢酸エチルを加え、食塩水にて洗浄し、硫酸ソーダにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して得られた残渣を分取TLC(酢酸エチル/ジクロロメタン)で精製し、得られた固体をジクロロメタンにて洗浄し、目的物(褐色粉末、5mg)を得た。
LCMS: m/z 417 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.04分(分析条件I)
化合物W4-2
7-((S)-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物S7-2と同様の条件で、化合物W4-1より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 377 [M+H]+
HPLC保持時間: 0.88分 (分析条件I)
化合物X1
1,1-スピロ-4-ピペリジン-N-パラトルエンスルホニル-7-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン
7-メトキシ-3、4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン(化合物A1、100mg,0.568 mmol)をトルエン(4mL)に溶解し、NaH(60% in oil,68mg,3eq)を加え、室温で10分間撹拌した。この混合液にビス-(2-ヨード-エチル)-p-トルエンスルホンアミド(172mg、0.568mmol)を加え窒素気流下70度で2時間攪拌した。放冷後反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に空け、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル/3:1)で精製し、標題化合物(無色油状物、62mg、33%)を得た。
LCMS: m/z 400 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.02分 (分析条件B)
化合物X2
1,1-スピロ-4-ピペリジン-N-パラトルエンスルホニル-7-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン
1,1-スピロ-4-ピペリジン-N-パラトルエンスルホニル-7-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン(化合物X1,400mg,1.0mmol)、フェニルヒドラジン(217mg、1.5eq)、酢酸(6mL)に溶解し、窒素雰囲気下、120度、4時間撹拌した。放冷後反応液を水に空け、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル/4:1)で精製し標題化合物(茶色固体、185mg、43%)を得た。
LCMS: m/z 473 [M+H]+
HPLC保持時間: 7.23分 (分析条件B)
化合物X3
6,6-スピロ-4-ピペリジン-N-パラトルエンスルホニル-8-メトキシ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
6,6-スピロ-4-ピペリジン-N-パラトルエンスルホニル-8-メトキシ-5,6-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール(化合物X2,400mg,0.848 mmol)、DDQ(770mg、4eq)をTHF(10mL)、水(2mL)に溶解し、50度、5時間撹拌した。放冷後反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に空け、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル/3:1)で精製し得られた固体をエチルエーテルで洗浄し、標題化合物(黄色固体、86mg、21%)を得た。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.9 (1 H, s), 8.22 (2 H, m), 7.75 (2 H, d), 7.60(4H,m)7.30(2H, m),7.11(1H, d),3.81(2H, m),3.68(3H,s),3.62(2H, m),2.49(3H, s),2.21(2H, m),2.10(2H, m),
LCMS: m/z 487 [M+H]+
HPLC保持時間: 6.05分 (分析条件B)
化合物X4
6,6-スピロ-4-ピペリジン-8-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
6,6-スピロ-4-ピペリジン-N-パラトルエンスルホニル-8-メトキシ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン(化合物X3,35mg,0.072mmol)、ピリジン塩酸塩(800mg)の混合物を、封管中160度、10時間撹拌した。放冷後、反応液を水に空け、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール/4:1)で精製し、標題化合物(黄色固体、30mg、98%)を得た。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.20 (1 H, m), 8.10(1H, m),7.53(1H, m), 7.25(3H, m), 6.80(1H,m), 3.60(2H,m), 3.45(2H, m), 2.52(2H, m), 2.05(2H, m).
LCMS: m/z 319 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.86分 (分析条件B)
化合物X5
8-(2-ジエチルアミノエトキシ)-6,6-スピロ-4-ピペリジン-8-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
6,6-スピロ-4-ピペリジン-8-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン(化合物X4,30mg,0.094 mmol)、ジエチルアミノエタノール(22mg、2eq),トリフェニルフォスフィン(50mg、2eq),DIAD(39mg,2eq)をTHF(4mL)に溶解し、室温で4時間撹拌した。反応液を水に空け、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール/4:1)で精製し、標題化合物(黄色油状物、6.8mg、17%)を得た。
LCMS: m/z 418 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.75分 (分析条件B)
化合物Y2
2,3-ジクロロ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール
窒素雰囲気下、7-メトキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン(化合物A2,92.3mg,0.452mmol)と(3,4-ジクロロフェニル)ヒドラジン塩酸塩(化合物Y1,96.5mg,0.452mmol)の酢酸(1mL)懸濁液を外温90℃で3.5時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物にジエチルエーテル及び水を添加し、得られた混合物をジエチルエーテルで2回抽出した。有機層を水で3回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー{Merck Kieselgel60,溶離液:ヘキサン/酢酸エチル(4:1)}にて精製し、標題化合物(淡黄色固体,62.1mg,40%)を得た。
1H-NMR(270 MHz, CDCL3) δ: 7.92-7.84 (1 H, b), 7.62 (1 H, s), 7.46 (1 H, s), 7.05 (1 H, d, 2.6), 6.84 (1 H, dd, 8.6 Hz, 2.6 Hz), 4.01 (2 H, s), 3.86 (3 H, s), 1.67 (6 H, s)
化合物Y3
2,3-ジクロロ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
窒素雰囲気下、2,3-ジクロロ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール(化合物Y2,61.0mg,0.176mmol)の1,4-ジオキサン(1.7mL)-水(0.1mL)溶液にDDQ(120mg,0.529mmol)を添加し、室温で16時間15分間撹拌した。反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー{Merck Kieselgel60,溶離液:ヘキサン/酢酸エチル(2:1)}にて精製し、標題化合物(淡橙色固体,16.7mg,26%)を得た。
1H-NMR(270 MHz, CDCL3) δ: 8.55 (1 H, s), 8.42-8.36 (1 H, b), 8.39 (1 H, d, 8.6 Hz), 7.54 (1 H, s), 7.08 (1 H, d, 2.3 Hz), 7.03 (1 H, dd, 8.6 Hz, 2.3 Hz), 3.93 (3 H, s), 1.76 (6 H, s)
化合物Y4
2,3-ジクロロ-8-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
2,3-ジクロロ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン(化合物Y3,16.5mg,0.0457mmol)と塩化ピリジニウム(0.2g)の混合物を外温160℃で7時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、酢酸エチル及び水を添加し、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。有機層を水で2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物(褐色固体,14.8mg,94%)を精製せずに次工程に用いた。
1H-NMR(270 MHz, CD3OD) δ: 8.34 (1 H, s), 8.14 (1 H, d, 8.6 Hz), 7.61 (1 H, s), 7.10 (1 H, d, 2.3 Hz), 6.89 (1 H, dd, 8.6 Hz, 2.3 Hz), 1.75 (1 H, s)
化合物Y5-1
8-[(1R,5R)-5-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ]-2,3-ジクロロ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
窒素雰囲気下、2,3-ジクロロ-8-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン(化合物Y4,12.9mg,0.0373mmol)、(4S,5R)-5-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-オール(15.5mg,0.0559mmol)及びトリフェニルホスフィン(14.7mg,0.0559mmol)のTHF(0.3mL)溶液に室温でDEADのトルエン溶液(25.4μL,0.0559mmol)を滴下した。反応混合物を外温40℃で4時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を減圧濃縮し、得られた粗生成物をpreparative TLC (Merck 60 F254,0.5 mm)にて精製{溶離液:ヘキサン/酢酸エチル(3:1)}し、標題化合物(白色固体,15.1mg,67%)を得た。
1H-NMR(270 MHz, CDCL3) δ: 8.55 (1 H, s), 8.44-8.37 (1 H, b), 8.37 (1 H, d, 8.6 Hz), 7.54 (1 H, s), 7.15 (1 H, d, 2.6 Hz), 7.03 (1 H, dd, 8.6 Hz, 2.6 Hz), 4.41-4.26 (2 H, m), 4.25-4.15 (1 H, m), 4.06-3.86 (2 H, m), 3.83-3.73 (1 H, m), 1.76 (3 H, s), 1.75 (3 H, s), 1.48 (3 H, s), 1.47 (3 H, s), 0.90 (9 H, s), 0.092 (6 H, s)
化合物Y5-2
2,3-ジクロロ-6,6-ジメチル-8-((3R,4R)-2,3,4-トリヒドロキシ-ブトキシ)-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
窒素雰囲気下、8-[(1R,5R)-5-(tert-ブチルジメチル-シラニルオキシメチル)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ]-2,3-ジクロロ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン(化合物Y5-1,14.6mg,0.0242mmol)のTHF(0.2mL)-MeOH(0.1mL)溶液に室温で0.5 M硫酸水溶液(96.6μL,0.0483mmol)を添加した。反応混合物を外温55℃で3時間撹拌後、室温に冷却してジエチルエーテル、続いて炭酸水素ナトリウム(10mg)を添加した。混合物をジエチルエーテルで2回抽出し、有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をジクロロメタンで洗浄後、減圧下乾燥して標題化合物(白色固体,8.3mg,76%)を得た。
1H-NMR(270 MHz, CD3OD) δ: 8.35 (1 H, s), 8.24 (1H, d, 8.9 Hz), 7.62 (1 H, s), 7.31 (1 H, d, 2.3 Hz), 7.10 (1 H, dd, 8.9 Hz, 2.3 Hz), 4.31-4.23 (1 H, m), 4.12-4.12 (1 H, m), 4.11-4.02 (1H, m), 3.84-3.74 (1 H, m), 3.73-3.61 (1 H, m), 1.78 (6 H, s)
LCMS: m/z 450 [M+H]+
HPLC保持時間: 4.92分 (分析条件H)
化合物Z3
2-[1-(2-ブロモ-5-メトキシ-フェニル)-1-メチルエチル]-ベンゾ[b]チオフェン
2-(2-ブロモ-5-メトキシフェニル)-2-メチル-プロピオン酸(1.5g、5.5mmol)を塩化メチレン(15mL)に溶解し、オキザリルクロライド(1.5mL)、ジメチルフォルムアミド(2マイクロL)を室温で加え、室温で30分攪拌した。溶媒を除去後、残渣をトルエンに溶解し、室温で2-[(トリフェニル-5-ホスファニル)-メチル]-ベンゼンチオール ハイドロブロマイド(2.56g、5.5mmol)、トリエチルアミン(2.27mL)を加え、30分加熱還流後、O度に冷却しリチウムヘキサメチルジシラジド(1Mテトラヒドロフラン溶液、5.5mL)を加え、24時間加熱還流した。反応混合物を、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/へキサン)で精製し、標題化合物(0.55g、28%)を得た。
1H-NMR (270MHz、CDCl3) δ: 6.61 (1 H, s),3.37 (3 H, s), 1.83 (6 H, s)
化合物Z4
2-(1-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-1-メチル-エチル)-4-メトキシ-安息香酸
2-[1-(2-ブロモ-5-メトキシ-フェニル)-1-メチルエチル]-ベンゾ[b]チオフェン (化合物Z3、40mg、0.11mmol)をテトラヒドロフラン(0.5mL)に溶解し、-78度に冷却後、n-ブチルリチウム (1.57M、ヘキサン溶液、0.07mL)を加え、10分間攪拌した。反応混合物にドライアイスを加え、1時間放置後、0.5N 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/へキサン)で精製し、標題化合物(22mg、55%)を得た。
1H-NMR (270MHz、CDCl3) δ: 7.46 (1 H, d),7.44 (1 H, d), 6.92 (s、1H), 6.70 (d、1H), 3.84 (s、3H), 1.89 (6 H, s)
化合物Z5
8-メトキシ-6,6-ジメチル-6H-ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]チオフェン-11-オン
2-(1-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-1-メチルエチル)-4-メトキシ-安息香酸 (化合物Z4、68mg、0.22mmol)にポリリン酸 (3.5g)を加え、100度で1時間加熱攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/へキサン)で精製し、標題化合物(41 mg、 63%)を得た。
LCMS: m/z 309 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.89分 (分析条件C)
化合物Z6
8-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-6H-ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]チオフェン-11-オン
化合物A6と同様の条件で、化合物Z5より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 295 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.91分 (分析条件F)
化合物Z7
8-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-6,6-ジメチル-6H-ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]チオフェン-11-オン
化合物A7-17の合成と同様の手法で、化合物Z6より標題化合物を得た。
LCMS: m/z 394 [M+H]+
HPLC保持時間: 5.06分 (分析条件F)
化合物Z9
2-ブロモ-1,3-ジハイドロキシテトラヒドロピランベンゼン
4-ブロモ-ベンゼン-1,3-ジオール(化合物Z8、20g、105.8mmol)、および3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(38.6mL)にピリジウムパラトルエンスルフォネイト(266 mg)を加え、50度で1時間攪拌した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/へキサン)で精製し、標題化合物(31.82mg、84%)を得た。
LCMS: m/z 358 [M+H]+
HPLC保持時間: 3.15分 (分析条件C)
化合物Z10
3-(2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-7-メトキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン
7-メトキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン(化合物A2、10g)、2-ブロモ-1,3-ジハイドロキシテトラヒドロピランベンゼン(化合物Z9、20.98g)、ナトリウム t-ブトキシド(5.88g)、酢酸パラジウム(550mg)、トリ-t-ブチルホスホニウム テトラフルオロホウ酸塩(710 mg)にトルエン(40mL)を加え、窒素雰囲気下 70度で6時間加熱攪拌した。反応混合物に冷却後、室温でメタノール(38mL)、トリフルオロ酢酸(14.54 mL)を加え、室温で一昼夜攪拌した。残渣に塩化メチレン、飽和リン酸水素二カリウムを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/へキサン)で精製し、標題化合物(5.53g、36%)を得た。
LCMS: m/z 312 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.39分 (分析条件F)
化合物Z11
トリフルオロメタンスルホン酸 8-メトキシ-6,6-ジメチル-6,11-ジヒドロ-ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]フラン-3-イル エステル
3-(2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-7-メトキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン(化合物Z10、5.53g)を塩化メチレン(40mL)に溶解し、無水トリフルオロメタンスルフォン酸(2.98mL)を室温で加えた。5度に冷却後、ジイソプロピルエチルアミン(9.25mL)、無水トリフルオロメタンスルフォン酸(4.47mL)を加えた。反応混合物に塩化メチレン、飽和リン酸水素二カリウムを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/へキサン)で精製し、標題化合物(4.82g、 64%)を得た。
LCMS: m/z 427 [M+H]+
HPLC保持時間: 8.95分 (分析条件H)
化合物Z12
トリフルオロメタンスルホン酸 8-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]フラン-3-イル エステル
トリフルオロメタンスルホン酸 8-メトキシ-6,6-ジメチル-6,11-ジヒドロ-ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]フラン-3-イル エステル(化合物Z11、4.82g)をアセトニトリル (48mL)、水(24mL)に溶解し、亜塩素酸ナトリウム(2.55g)、N-ハイドロキシフタルイミド(369mg)を加え、40度で1時間攪拌した。反応混合物に塩化メチレンを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/へキサン)で精製し、標題化合物(2.80g、56%)を得た。
LCMS: m/z 441 [M+H]+
HPLC保持時間: 8.02分 (分析条件H)
化合物Z13
トリフルオロメタンスルホン酸 8-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]フラン-3-イル エステル
化合物A6と同様の条件で、化合物Z12より標題化合物を粗生成物として得た。
化合物Z14
トリフルオロ-メタンスルホン酸 8-[(4R,5R)-5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ]-6,6ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]フラン-3-イル エステル
化合物A7-1の合成法と同様の条件で、化合物Z13と[5-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル]-メタノール(化合物T22-0)より、標題化合物を粗生成物として得た。
化合物Z15
8-[(4R,5R)-5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ]-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]フラン-3-カルボニトリル
トリフルオロ-メタンスルホン酸 8-[(4R,5R)-5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ]-6,6ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]フラン-3-イル エステル(化合物Z14、24mg)をDMF(0.5mL)に溶解し、シアン化亜鉛(II)(8.2mg)、パラジウムテトラキストリフェニルフォスフィン(2.0mg)を加え、マイクロ波照射により200度で20分間加熱攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/へキサン)で精製し、標題化合物(15mg)を得た。
LCMS: m/z 562 [M+H]+
HPLC保持時間: 4.14分 (分析条件F)
化合物Z16
6,6-ジメチル-11-オキソ-8-((2R,3R)-2,3,4-トリヒドロキシ-ブトキシ)-6,11-ジヒドロ-ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]フラン-3-カルボニトリル
化合物S7-2と同様の条件で、化合物Z15より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 408 [M+H]+
HPLC保持時間: 4.51分 (分析条件H)
化合物K7-5 4-(3-シアノ-9-メトキシ-6、6-ジメチル-11-オキソ-6、11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾ-ル-8-イル)-3、6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル エステル
化合物B2-22-1の合成法と同様の条件で、化合物K6と4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステルより標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 498 [M+H]+
HPLC保持時間: 4.24分 (分析条件W)
化合物K7-6
9-メトキシ-6、6-ジメチル-11-オキソ-8-(1、2、3、6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-6、11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾ-ル-3-カルボニトリル
化合物A8-1の合成に用いた手法と同様の条件で、化合物K7-5より標題化合物を合成した。LCMS: m/z 398 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.57分 (分析条件W)
化合物K8-1
8-(1-シクロブチル-1、2、3、6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-9-メトキシ-6、6-ジメチル-11-オキソ-6、11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾ-ル-3-カルボニトリル
化合物B3-32の合成に用いた手法と同様の条件で、化合物K7-6とシクロブタノンより標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 452 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.72分 (分析条件W)
化合物K8-2
8-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イル)-9-メトキシ-6、6-ジメチル-11-オキソ-6、11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾ-ル-3-カルボニトリル
化合物B3-13-1の合成に用いた手法と同様の条件で、化合物K8-1より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 454 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.76分 (分析条件W)
化合物K9-5
8-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イル)-9-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物E3-2の合成に用いた手法と同様の条件で、化合物K8-2より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 440 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.57分 (分析条件W)
化合物K10-8
8-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イル)-9-イソプロポキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物A7-17と同様の条件で化合物K9-5とヨウ化イソプロピルより標題の化合物を合成した。
LCMS: m/z 482 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.74分 (分析条件S)
以下の表2および3の化合物は化合物K、Lの系統の中間体を用いて化合物A7-1に用いた光延反応、あるいは化合物A7-17の合成に用いた手法をもちいて(表記載)、水酸基をアルキル化し合成した。
化合物E6-4
9-エチル-8-ヒドロキシ-6、6-ジメチル-11-オキソ-6、11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾ-ル-3-カルボニトリル
化合物E3-2の合成法と同様の条件で、化合物E5-1より表題化合物を合成した。
LCMS: m/z 331 [M+H]+
HPLC保持時間: 3.42分 (分析条件W)
化合物E7
トリフルオロ-メタンスルホン酸 3-シアノ-9-エチル-6、6-ジメチル-11-オキソ-6、11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾ-ル-8-イル エステル
化合物B1の合成法と同様の条件で、化合物E6-4より標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 463 [M+H]+
HPLC保持時間: 4.39分 (分析条件W)
化合物E8-19-エチル-6,6-ジメチル-11-オキソ-8-ピペラジン-1-イル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B2-1の合成法と同様の手法で、化合物E7とピペラジンより標題の化合物を合成した。
LCMS: m/z 399 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.88分 (分析条件U)
化合物E8-29-エチル-6、6-ジメチル-8-((S)-3-メチル-ピペラジン-1-イル)-11-オキソ-6、11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾ-ル-3-カルボニトリル
化合物B2-1の合成法と同様の条件で、化合物E7および2-(S)-メチルピペラジンより標題の化合物を合成した。
LCMS: m/z 413 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.76分 (分析条件W)
化合物E8-38-((3R,5S)-3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-9-エチル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物B2-1の合成法と同様の条件で、化合物E7とシス-2,6-ジメチルピペラジンより標題の化合物を合成した。
LCMS: m/z 427 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.00分 (分析条件U)
化合物E8-4
8-(1-シクロブチル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-9-エチル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物7を化合物B2-22-1および2と同様の手法で変換し、ついで化合物B3-32と同様の手法で還元的アミノ化を行い表題の化合物を合成した。
LCMS: m/z 450 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.12分 (分析条件U)
化合物E9-1
8-((S)-4-シクロブチル-3-メチル-ピペラジン-1-イル)-9-エチル-6、6-ジメチル-11-オキソ-6、11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾ-ル-3-カルボニトリル
化合物B3-32の合成法と同様の条件で、化合物E8-2とシクロブタノンより標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 467 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.90分 (分析条件W)
以下の表5化合物は化合物E8-1を用いて化合物A9-10と同様の手法でアシル化して調製した。
化合物E9-9
8-[4-(1-シアノ-シクロヘキシル)-ピペラジン-1-イル]-9-エチル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
9-エチル-6,6-ジメチル-11-オキソ-8-ピペラジン-1-イル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル 45mg,シクロヘキサノン25mgをクロロホルム2mlに懸濁しトリメチルシリルシアニド30mgおよびヨウ化亜鉛5mgを加え60℃にて17時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル20mLで希釈し有機層を10%食塩水液で洗浄した後に減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(ジクロロメタン/メタノール=99/1)で精製し表題化合物12mg(収率30%)を得た。
LCMS: m/z 506 [M+H]+
HPLC保持時間: 3.00分 (分析条件U)
以下の表6の化合物は化合物E9―9と同様の手法で化合物E8-1または化合物PR10-1より調製した。
化合物PR1
2-(4-ビニルフェニル)-2-メチルプロパン酸
2-(4-ブロモフェニル)-2-メチルプロパン酸30g、PPh35.0g、カリウムビニルトリフルオロボレート24.8g、炭酸カリウム51.2g、酢酸パラジウム1.43gを1-プロパノール198mLおよび蒸留水99mlに溶解し脱気したのち窒素雰囲気下6時間還流攪拌した。不溶物をろ去し1-プロパノール210mlで洗浄し、ろ液を減圧下濃縮した。濃縮残渣をCPME300mL、蒸留水150mL(エチレンジアミン4.17mlを含む)で分配した後、有機層を除去し、水層は2N塩酸でpH5に調製した。水層を酢酸イソプロピル240mLおよびヘプタン240mLの混合物で抽出し有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮した。これにエタノール 300mlを加えて懸濁洗浄した。固体をセライトで濾去し、濾液を減圧下濃縮して表題化合物21.7g(93%)を得た。
1H-NMR (400MHz CDCl3) δ ppm 7.49-7.34(4H,m),6.69(1H,dd,J=17.6,11.0Hz),5.72(1H,d,J=17.6Hz),5.23(1H,d,11.0Hz),1.59(s,6H)
HPLC保持時間: 2.05分 (分析条件S)
化合物PR2
2-(4-エチルフェニル)-2-メチルプロパン酸
2-(4-ビニルフェニル)-2-メチルプロパン酸58gをエタノールに溶解し10%パラジウム炭素5.8g上で3時間常圧水素雰囲気下攪拌した。触媒をろ過によって除去した後、ろ液を濃縮し粗生成物をヘキサンで懸濁洗浄して表題化合物56.5g(94.8%)を得た。
1H-NMR (270MHz DMSO-d6) δ ppm 12.28(1H,s)、7.27-7.22(2H,m)、7.18-7.14(2H,m)、2.56(2H,q,J=7.6Hz)、1.45(6H,s)、1.16(3H,t,J=7.6Hz)
LCMS: m/z 193 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.18分 (分析条件S)
化合物PR3
2-(4-エチル-3-ヨードフェニル)-2-メチルプロパン酸
2-(4-エチルフェニル)-2-メチルプロパン酸58.1g(302.2mmol)を酢酸(175mL)に溶解し、N-ヨードスクシンイミド71.4g(317.3mmol、1.05等量)および濃硫酸75mLを0度にて加え、その後室温で2時間攪拌した。反応溶液を0度に冷却後、10%亜硫酸水素ナトリウム水溶液(100mL)を加え、1時間攪拌した。H2O(450mL)を加え、析出した固体を濾取し粗生成物として表題化合物を得た。粗生成物にエタノール(150mL)、10%亜硫酸水素ナトリウム水溶液(50mL)を加え、50度にて加熱溶解させた。溶解を確認後、室温まで冷却し、H2O(300mL)を加えた後、0度で1時間攪拌した。析出した固体を濾取し、表題化合物95.8g(99%)を得た。
1H-NMR (270MHz DMSO-d6) δ ppm 12.46(1H,s)、7.70(1H,d,J=1.8Hz)、7.32(1H,dd,J=8.1、1.8Hz)、7.26(1H,d,J=8.1Hz)、2.64(2H,q,J=7.5Hz)、1.43(6H,s)、1.12(3H,t,J=7.5Hz)
HPLC保持時間: 2.53分 (分析条件S)
化合物PR4
4-(4-エチル-3-ヨードフェニル)-4-メチル-3-オキソペンタン酸 tert-ブチル
マロン酸モノ-tert-ブチル72.5gをDME360mLに溶解しTEA189mLおよびマグネシウムクロリド29.63gを加え2時間攪拌した。別容器にて、2-(4-エチル-3-ヨードフェニル)-2-メチルプロパン酸90gのDME360mL溶液にCDI52.75gを加え室温にて1時間攪拌した溶液を調製し、これを前述の混合物に滴下しDME90mLで洗いこみ後70℃にて3時間攪拌した。反応混合物を酢酸イソプロピル225mLおよびヘプタン225mLで希釈し有機層を2N塩酸684mL、0.17N塩酸540mL、15%塩化アンモニウム水溶液540mL、1N水酸化ナトリウム水溶液540mL、15%食塩水540mLで順に洗浄した。有機層を減圧下濃縮し表題化合物の粗生成物を得、これを更に精製することなく次工程に使用した。
1H-NMR (270MHz DMSO-d6) δ :7.64(1H、d、J=2.0Hz)、7.30(1H,d、J=8.1Hz)、7.24(1H,d、J=8.0、2.0Hz)、3.32(2H,s)、2.65(2H,q、J=7.4Hz)、1.40(6H、s)、1.34(9H、s)、1.13(3H、t、J=7.4Hz)
化合物PR5-1
6-シアノ-2-(2-(4-エチル-3-ヨードフェニル)プロパン-2-イル)-1H-インドール-3-カルボン酸 tert-ブチル
4-(4-エチル-3-ヨードフェニル)-4-メチル-3-オキソペンタン酸 tert-ブチル117.76gをDMF471mLに溶解し炭酸セシウム276.5gを加えた。4-クロロ-3-ニトロベンゾニトリル63.9gのDMF176.6mL溶液を滴下(洗い込みDMF58.8mL)し35℃にて6時間攪拌した。混合物にTHF588.8mL、酢酸エチル588.8mL、酢酸72.87mL、蒸留水588.8mLを加え分配し水層を除去した。有機層にTHF588.8mLおよび水588.8mLを加え攪拌しながらハイドロサルファイトナトリウム(80%)147.76gを少しずつ投入しながら、室温で3時間攪拌した。水層を除去した後に有機層を15%食塩水588.8mLで洗浄した。有機層に1N塩酸94.2mLを加え1時間攪拌後1N水酸化ナトリウム水溶液329.7mLを加えた。水層を除去した後に、有機層を減圧濃縮した。濃縮残渣をエタノール824.3mLに溶解し蒸留水247.3mLを滴下し析出した結晶をろ集し、水:エタノール=1:2の混液588.8mLで洗浄した後乾燥し表題化合物98.12g(2工程63.5%)を得た。
1H-NMR (270MHz DMSO-d6) δ :12.04(1H,br.s)、8.01(1H,d、J=8.4Hz)、7.91(1H,d、J=0.8Hz)、7.55(1H、d、J=1.8Hz)、7.49(1H,dd、J=1.5、8.4Hz)、7.16(1H,d、J=8.1Hz)、7.07(1H、dd、J=2.0、8.1Hz)、2.58(2H,q、J=7.4Hz)、1.79(6H,s)、1.23(9H,s)、1.06(3H,t、J=7.4Hz)
LCMS: m/z 459、515 [M+H]+
化合物PR5-2
6-シアノ-2-(2-(4-エチル-3-ヨードフェニル)プロパン-2-イル)-1H-インドール-3-カルボン酸 メチル
マロン酸モノメチルおよび2-(4-エチル-3-ヨードフェニル)-2-メチルプロパン酸より化合物PR4および化合物PR5-1と同様の手法で表題化合物を調製した。
1H-NMR (270MHz DMSO-D6) δ :12.20(s、1H)、8.06-8.03(m、1H)、7.95-7.94(m、1H)、7.58-7.57(m、1H)、7.53-7.49(m、1H)、7.17-7.14(m、1H)、7.06-7.02(m、1H)、3.46(s、3H)、2.65-2.56(q、2H、J=7.5Hz)、1.78(s、6H)、1.12-1.07(t、3H、J=7.5Hz)
LCMS: m/z 473 [M+H]+
化合物PR6
6-シアノ-2-(2-(4-エチル-3-(4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル)フェニル)プロパン-2-イル)-1H-インドール-3-カルボン酸 tert-ブチル 塩酸塩
6-シアノ-2-(2-(4-エチル-3-ヨードフェニル)プロパン-2-イル)-1H-インドール-3-カルボン酸 tert-ブチル 390.5g、4-モルホリン-4-イルピペリジン 158g、1,3-ビス-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-イミダゾイル-2-イリデン-(アリル)パラジウム(II)クロリド 8.83gをNaHMDS(1.9M、THF溶液)1.32LおよびDME1.95Lの混合物に窒素気流下溶解し40℃にて1時間攪拌した。反応混合物を酢酸イソプロピル1.95Lおよび20%塩化アンモニウム溶液1.95Lで分配し有機層を10%食塩水液1.56Lで2回洗浄した後に減圧下濃縮した。残渣をDME3.9L、水78.1mLの混合物に溶解しN-アセチルシステイン12.39gを加え45℃にて1時間攪拌した後に不溶物をろ過しDME1.95Lで洗浄し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をアセトン5.5Lに溶解しピリジン塩酸塩96.5gのアセトン195mLおよびエタノール78mLに溶解させた溶液を加え析出した固体をろ集し、アセトン1.95Lで洗浄した後乾燥し表題化合物373g(83%)を得た。
1H-NMR (400MHz DMSO-D6) δ :12.03(1H,s)、10.75-10.88(1H,m)、7.99(1H,d、J=8.3Hz)、7.93(1H,d、J=1.3Hz)、7.46(1H,dd、J=1.3、8.1Hz)、7.10(1H,d、J=7.9Hz)、6.88(1H,dd、J=1.7、7.9Hz)、6.79(1H,d、J=1.7Hz)、3.91-4.01(2H,m)、3.76-3.87(2H,m)、3.37-3.46(2H,m)、3.22(1H,m)、2.94-3.11(4H,m)、2.57(2H,q、J=7.5Hz)、2.45-2.53(2H,m)、2.09-2.16(2H,m)、1.80(6H,s)、1.71-1.77(2H,m)、1.19(9H,s)、1.14(3H,t、J=7.5Hz)
LCMS: m/z 557 [M+H]+
化合物PR7
6-シアノ-2-(2-(4-エチル-3-(4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル)フェニル)プロパン-2-イル)-1H-インドール-3-カルボン酸
6-シアノ-2-(2-(4-エチル-3-(4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル)フェニル)プロパン-2-イル)-1H-インドール-3-カルボン酸 tert-ブチル塩酸塩 1400gを窒素気流下TFE7Lに懸濁させ、8℃にてTMSCl 554mLを滴下した。3時間攪拌後、反応液にアセトン5.6Lを加えNaOH水溶液(1N)4.39L、10%K2HPO4水溶液 1.4Lを加え中和した。析出した固体をろ集し、水:アセトン=1:1の混液2.8Lで2回洗浄した後乾燥し表題化合物1061g(96.6%)を得た。
1H-NMR (270MHz DMSO-D6) δ :11.95 (1H, s), 11.92(1H,bs), 8.04 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.89 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.44 (1H, J = dd, 1.3, 8.4 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.88 (1H, d, J = 1.8 Hz),6.71(1H, dd, J = 2.2, 7.9 Hz), 3.50-3.55 (4H, m), 2.92-2.96(2H, m), 2.54(2H, q, 7.5 Hz), 2.39-2.50 (6H, m), 2.15-2.22 (1H,m), 1.74-1.85 (8H, m),1.43-1.52 (2H, m), 1.13 (3H, t, J = 7.5 Hz)
LCMS: m/z 501 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.53分 (分析条件U)
化合物F6-20
9-エチル-6,6-ジメチル-8-(4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
6-シアノ-2-(2-(4-エチル-3-(4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル)フェニル)プロパン-2-イル)-1H-インドール-3-カルボン酸 500gを窒素気流下にDMA9.4L、無水酢酸270mL、DIPEA1170mLの混合物に溶解し90℃で1時間攪拌した。室温冷却後、メタノール3.525Lついで蒸留水5.875Lを加え析出した固体をろ集し、メタノール:水=3:5の混液1.41Lで2回洗浄した後乾燥し表題化合物389.6g(85%)を得た。
1H-NMR (400MHz、DMSO-d6) δ: 12.70 (1H, s), 8.32 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.04 (1H, s), 8.00 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.34 (1H, s), 3.64-3.57 (4H, m), 3.27-3.18(2H, m), 2.82-2.66 (4H, m), 2.39-2.28 (1H,m), 1.96-1.87 (2H, m), 1.76 (6H, s), 1.69-1.53 (2H, m), 1.29 (3H, t, J = 7.3 Hz)
LCMS: m/z 483 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.98分 (分析条件U)
化合物F6-20の塩酸塩
9-エチル-6,6-ジメチル-8-(4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル400gをメチルエチルケトン4.8L、酢酸1.44Lおよび蒸留水1.68Lの混合溶媒に室温にて溶解しこの溶液をエタノール12Lおよび2N塩酸0.8Lの混合物中に滴下した。析出した固体を濾取しエタノール2Lで洗浄乾燥し化合物F6-20の塩酸塩357gを得た。
1H-NMR (400MHz、DMSO-d6) δ: 12.83 (1H, s), 10.78 (1H,s), 8.32 (1H, d、J = 8.1 Hz), 8.06 (1H, s), 8.01(1H,s)、7.61 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.37 (1H, s), 4.02(2H、m)、3.85(2H,m)、3.51(2H,m)、3.34(1H,m)、3.32(2H,m)、3.15(2H、m)、2.81(2H,dd、J = 11.98、11.7 Hz)、2.72(2H、q、J = 7.5 Hz)、2.23(2H,m)、1.89(2H、m)、1.77(6H,s)、1.29(3H,t、J = 7.5 Hz)
FABMS: m/z 483.4 [M+H]+
化合物F6-22
9-エチル-6,6-ジメチル-10-(4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物F6-20調製の際のろ過母液より表題化合物を得た。
1H-NMR (400MHz DMSO-D6) δ :12.56(1H, s), 8.32 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.96 (1H, s), 7.45-7.59 (3H, m), 3.55-3.62 (4H, m), 3.36-3.50 (2H, m), 2.75-2.86 (2H, m), 2.71 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.45-2.56 (4H, m), 2.27-2.38 (1H, m), 1.73-1.84 (2H, m), 1.69 (6H, s), 1.43-1.58 (2H, m), 1.21 (3H, t, J = 7.5 Hz).
LCMS: m/z 483 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.52分 (分析条件U)
化合物PR8
9-エチル-6,6-ジメチル-8-ヨード-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
6-シアノ-2-(2-(4-エチル-3-ヨードフェニル)プロパン-2-イル)-1H-インドール-3-カルボン酸 tert-ブチル11gをイートン試薬200gに溶解し室温にて30分攪拌した。反応液をアセトニトリル200mLおよび蒸留水400mLで希釈し析出した固体をろ集し蒸留水で洗浄し乾燥した。粗生成物をDMA45mlで溶解後アセトニトリル20mLおよび蒸留水18mLで希釈し再沈殿し表題化合物6.62g(70%)を得た。
1H-NMR (400MHz DMSO-D6) δ :12.79(1H、s)、8.32-8.29(2H、m)、8.06(1H、s)、8.01(1H、s)、7.62(1H、dd、J=1.3、7.9Hz)、2.78(2H、q、J=7.5Hz)、1.75(6H、s)、1.20(3H、t、J=7.5Hz)
LCMS: m/z 441 [M+H]+
HPLC保持時間: 3.17分 (分析条件U)
化合物PR9-1
8-(1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカ-8-イル)-9-エチル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
9-エチル-6,6-ジメチル-8-ヨード-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル 5.0g,1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカン 2.08mL、Pd2(dba)3 520mg、S-Phos 963mgのジオキサン50mL溶液を窒素置換した後、NaHMDS(1M、THF溶液)40mLを加え60℃で1時間攪拌した反応混合物を酢酸エチル200mLで希釈し有機層を10%食塩水液で3回洗浄した後に減圧下濃縮し表題化合物を粗生成物として得た。これを更に精製することなく次の工程に使用した
LCMS: m/z 456 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.78分 (分析条件U)
化合物PR9-2
9-エチル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物PR9-1の際の副生成物として実施例810のシリカゲルカラムによる分離で標的化合物を得た。
LCMS: m/z 315[M+H]+
HPLC保持時間: 2.77分 (分析条件U)
化合物PR10-1
9-エチル-6,6-ジメチル-11-オキソ-8-(4-オキソピペリジン-1-イル)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
実施例809にて調製した8-(1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカ-8-イル)-9-エチル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリルをTHF10mLに溶解し5N塩酸50mLを加え17時間攪拌した。反応混合物を5N水酸化ナトリウム水溶液で中和し酢酸エチル200mLで希釈し有機層を10%食塩水液で洗浄した後に減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(ジクロロメタン/メタノール=99/1~90/10)で精製し表題化合物2.9g(2工程収率64%)を得た。
1H-NMR (400MHz DMSO-D6) δ :12.70(1H、s)、8.32(1H,d、J=8.4)、8.07(1H,s)、7.99(1H、s)、7.60(1H、dd、J=1.3、7.9Hz)、7.42(1H,s)、3.28(4H、t、J=5.7)、2.80(q、2H、J=7.5Hz)、2.55(4H,t、J=5.7)、1.75(6H、s)、1.31(3H、t、J=7.5Hz)
LCMS: m/z 412 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.57分 (分析条件U)
化合物PR11-1
9-エチル-6,6-ジメチル-11-オキソ-8-[4-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
9-エチル-6,6-ジメチル-11-オキソ-8-(4-オキソピペリジン-1-イル)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル 30mg,2-ケトピペラジン10mgをTHF2mlに溶解しナトリウムトリアセトキシボロヒドリド30mgを加え30℃にて6時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル20mLで希釈し有機層を10%食塩水液で洗浄した後に減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(ジクロロメタン/メタノール=99/1~90/10)で精製し表題化合物11.5mg(収率32%)を得た。
LCMS: m/z 496 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.90分 (分析条件U)
化合物PR11-2
9-エチル-8-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
化合物PR11-1の際の副生成物として標的化合物を得た。
LCMS: m/z 414 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.13分 (分析条件S)
以下の表8~10の化合物を9-エチル-6,6-ジメチル-8-ヨード-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリルに化合物PR9-1の合成に用いた手法で対応するアミンを導入して合成した。窒素原子に3級アルキル基が付いたアミンの一部は文献未知であるがJournal of Medicinal Chemistry,45(14),3143-3160、2002に記載の方法で調製した。または9-エチル-6,6-ジメチル-11-オキソ-8-(4-オキソピペリジン-1-イル)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリルに対応するアミンを化合物PR11-1の合成に用いた手法(還元的アミノ化)で導入し調製した。
化合物PR11-22
9-エチル-8-(4-ヒドロキシイミノ-ピペリジン-1-イル)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
9-エチル-6,6-ジメチル-11-オキソ-8-(4-オキソピペリジン-1-イル)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル 30mg,ヒドロキシルアミン塩酸塩10mgをエタノール5mlに溶解し60℃にて6時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル20mLで希釈し有機層を10%食塩水液で洗浄した後に減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(ジクロロメタン/メタノール=99/1~90/10)で精製し表題化合物23.5 mg(収率74%)を得た。
LCMS: m/z 427 [M+H]+
HPLC保持時間: 3.08分 (分析条件Y)
化合物PR10-2
9-エチル-6,6-ジメチル-5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-8-(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
9-エチル-6,6-ジメチル-8-(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル 10mgをDMF1mLに溶解しK2CO3 10mgおよび1-(2-クロロエチル)モルホリン8mgを加え90℃で17時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル10mLで希釈し有機層を10%食塩水液で洗浄した後に減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(ジクロロメタン/メタノール=99/1~90/10)で精製し表題化合物6.4 mg(収率58%)を得た。
LCMS: m/z 556 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.78分 (分析条件Y)
化合物F7
9-エチル-6,6-ジメチル-11-オキソ-8-[4-(4-オキシ-モルホリン-4-イル)-ピペリジン-1-イル]-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル
9-エチル-6,6-ジメチル-8-(4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル 400mgをトリフルオロエタノール80mLに溶解し30%過酸化水素水0.8mLを加え60℃で17時間攪拌した。反応混合物を30mLに濃縮したのち水20mLで希釈した。析出物をろ集し、乾燥し表題化合物375 mg(収率90%)を得た。
LCMS: m/z 499 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.05分 (分析条件U)
化合物FR1
6-シアノ-2-[1-(4-エチル-3-ヨードフェニル)-1-メチル-エチル]-ベンゾフラン-3-カルボン酸 tert-ブチル エステル
4-(4-エチル-3-ヨード-フェニル)-4-メチル-3-オキソ-ペンタン酸 tert-ブチル エステル(1.00g、2.40mmol)をNMP(4ml)に溶解し、炭酸セシウム(1.56g、4.80mmol、2.0等量)を加えて5分間攪拌した。4-クロロ-3-ニトロ-ベンゾニトリル(542mg、2.88mmol、1.2等量)のNMP溶液(2ml)を加え、窒素雰囲気下50℃で64時間攪拌した。室温まで冷却した後、酢酸エチル20mlを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液20mlで有機層を洗浄した。さらに有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物(白色アモルファス、320mg、26%)を得た。
LCMS: m/z 516 [M+H]+
化合物FR2
6-シアノ-2-{1-[4-エチル-3-(4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-1-メチル-エチル}-ベンゾフラン-3-カルボン酸 tert-ブチル エステル
6-シアノ-2-[1-(4-エチル-3-ヨードフェニル)-1-メチル-エチル]-ベンゾフラン-3-カルボン酸 tert-ブチル エステルを化合物PR6と同様の手法で変換し表題化合物を得た。
LCMS: m/z 558 [M+H]+
化合物FR3
6-シアノ-2-{1-[4-エチル-3-(4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-1-メチル-エチル}-ベンゾフラン-3-カルボン酸 ヨウ化水素酸塩
6-シアノ-2-{1-[4-エチル-3-(4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-1-メチル-エチル}-ベンゾフラン-3-カルボン酸 tert-ブチル エステルをトリメチルシリルヨージドを用いて化合物PR7と同様の手法で脱保護し表題化合物を得た。
LCMS: m/z 502 [M+H]+
化合物FR4
9-エチル-6,6-ジメチル-8-(4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]フラン-3-カルボニトリル
6-シアノ-2-{1-[4-エチル-3-(4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-1-メチル-エチル}-ベンゾフラン-3-カルボン酸 ヨウ化水素酸塩を実施例805記載の方法と同様にして変換し表題化合物を得た。
LCMS: m/z 484 [M+H]+
化合物LB1
2-[4-エチル-3-(4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-2-メチル-プロピオン酸
2-(4-エチル-3-ヨードフェニル)-2-メチルプロパン酸を用いて化合物PR6の調製に用いた手法でアミノ化を行い表題化合物を得た。
LCMS: m/z 361 [M+H]+
化合物LB2
2-{1-[4-エチル-3-(4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-1-メチル-エチル}-6-ヨード-1H-インドール-3-カルボン酸 tert-ブチル エステル
2-[4-エチル-3-(4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-2-メチル-プロピオン酸を化合物PR5-1の合成に用いた手法で変換し表題化合物を得た。
LCMS: m/z 658 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.76分 (分析条件U)
化合物LB3
2-{1-[4-エチル-3-(4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-1-メチル-エチル}-6-ヨード-1H-インドール-3-カルボン酸
2-{1-[4-エチル-3-(4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-1-メチル-エチル}-6-ヨード-1H-インドール-3-カルボン酸 tert-ブチル エステルを化合物PR7の調製に用いた手法で脱保護し表題化合物を得た
LCMS: m/z 602 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.17分 (分析条件U)
化合物LB4
9-エチル-3-ヨード-6,6-ジメチル-8-(4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル)-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
2-{1-[4-エチル-3-(4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-1-メチル-エチル}-6-ヨード-1H-インドール-3-カルボン酸を実施例805記載の方法と同様にして変換し表題化合物を得た。
LCMS: m/z 584 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.25分 (分析条件U)
以下の表11の化合物は9-エチル-3-ヨード-6,6-ジメチル-8-(4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル)-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オンより表記載の手法で変換し調製した。
化合物AZ1
メタンスルホン酸 (2-フルオロピリジン-4-イル)メチルエステル
(2-フルオロピリジン-4-イル)メタノール 1g をDCM40mLに溶解し、TEA3.3mL及びメシルクロリド0.67mLを加え0℃で1時間攪拌した。混合物を濃縮後シリカゲルカラム(n-ヘキサン/酢酸エチル=4/1)で精製し表題化合物1.18g(77%)を得た。
1H-NMR(270MHz DMSO-d6)δ:3.21(3H,s)、5.38(2H,s),7.22(1H,s),7.39(1H,d,J=5.0),8.29(1H,d,J=5.0)
化合物AZ2
(2-フルオロピリジン-4-イル)アセトニトリル
メタンスルホン酸 (2-フルオロピリジン-4-イル)メチル エステル1.16gのDMF28mL溶液にシアン化ナトリウム0.42gを加え80℃にて1時間攪拌した。混合物を酢酸エチル100mLで希釈し、15%食塩水、蒸留水で順に洗浄した。有機層を濃縮後、シリカゲルカラム(n-ヘキサン/酢酸エチル=5/1)で精製し表題化合物278mg(36%)を得た。
1H-NMR(270MHz DMSO-d6)δ:4.22(2H,s),7.18 (1H,s),7.36(1H,d,J=5.0),8.27(1H,d,J=5.0)
化合物AZ3
(2-フルオロピリジン-4-イル)2-メチルプロピオニトリル
(2-フルオロピリジン-4-イル)アセトニトリルより化合物K2と同様の手法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(270MHz DMSO-d6)δ:1.72(6H,s),7.34 (1H,s),7.53(1H,d,J=5.3),8.31(1H,d,J=5.3)
化合物AZ4
4-(2-フルオロピリジン-4-イル)-4-メチル-3-オキソペンタン酸 エチルエステル
(2-フルオロピリジン-4-イル)2-メチルプロピオニトリルより化合物K3と同様の手法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(270MHz DMSO-d6)δ:1.13(3H,t,J=7.3), 1.48(6H,s),3.57(2H,s),4.01(2H,q,J=7.3), 7.12(1H,s),7.25(1H,d,J=5.3),8.22(1H,d,J=5.3)
化合物AZ5
6-シアノ-2-[1-(2-フルオロピリジン-4-イル)-1-メチル-エチル]-1H-インドール-3-カルボン酸 エチルエステル
4-(2-フルオロピリジン-4-イル)-4-メチル-3-オキソペンタン酸 エチルエステルより化合物K4およびK5と同様の手法で表題化合物を合成した。
LCMS: m/z 352 [M+H]+
1H-NMR(270MHz DMSO-d6)δ:1.05(3H,t,J=7.3),1.82(6H,s),3.98(2H,q,J=7.3),6.99-7.02(2H,m),7.16(1H,dd,J=8.4,1.5),7.97(1H,s)、8.05-8.11(2H,m)
化合物AZ6
6-シアノ-2-[1-(2-(4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル))ピリジン-4-イル)-1-メチル-エチル]-1H-インドール-3-カルボン酸 エチルエステル
6-シアノ-2-[1-(2-フルオロピリジン-4-イル)-1-メチル-エチル]-1H-インドール-3-カルボン酸 エチルエステル 110mgをNMP3.3mLに溶解し4-モルホリン-4-イル-ピペリジン 319mgを加え封菅中120℃にて1時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル50mLで希釈し、15%食塩水、蒸留水で順に洗浄した。有機層を濃縮後、シリカゲルカラム(DCM/メタノール=20/1)で精製し表題化合物120mg(76%)を得た。
LCMS: m/z 502 [M+H]+
化合物AZ7-1
5,5-ジメチル-3-(4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-b]カルバゾール-8-カルボン酸 アミド
6-シアノ-2-[1-(2-(4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル))ピリジン-4-イル)-1-メチル-エチル]-1H-インドール-3-カルボン酸 エチルエステル110mgをイートン試薬2.5mLに溶解し55℃にて17時間攪拌した。反応混合物を飽和重曹水で中和し析出物をろ集し、水で洗浄し表題化合物72mg(70%)を得た。
LCMS: m/z 474 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.17分 (分析条件U)
1H-NMR(270MHz DMSO-d6)δ:1.38(2H,m),1.75(6H,s),1.88(2H,m),2.44(5H,m),2.94(2H,m),3.57(4H、m)、4.58(2H,m),7.10(1H,s),7.32(1H,s),7.75(1H,d,J=8.4),8.00(2H,m),8.15(1H,d,J=8.4),8.85 (1H,s),12.3(1H,s)
化合物AZ7-2
5,5-ジメチル-3-(4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-b]カルバゾール-8-カルボニトリル
5,5-ジメチル-3-(4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-b]カルバゾール-8-カルボン酸 アミド54mgをDMF1mLに溶解しチオニルクロリド25μLを加え室温にて1時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し析出物をろ集し表題化合物25mg(49%)を得た。
LCMS: m/z 456 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.55分 (分析条件U)
1H-NMR(270MHz DMSO-d6)δ:1.36(2H,m),1.76(6H,s),1.89(2H,m),2.44(5H,m),2.95(2H,m),3.57(4H、m)4.58(2H,m),7.10(1H,s),7.59(1H,d,J=8.0),7.99(1H,s),8.29(1H,d,J=8.0),8.86(1H,s),12.7(1H,s)
以下の表12および13の化合物を6-シアノ-2-[1-(2-フルオロピリジン-4-イル)-1-メチル-エチル]-1H-インドール-3-カルボン酸 エチルエステルに対応するアミノ基を導入したのちに、化合物AZ7-1の合成に用いた手法で環化し調製した。また化合物AZ7-2の合成に用いた手法で3位の置換基をカルボキシアミド基からシアノ基に変換することで調製した。
化合物BZ1
2-シアノ-4-ヒドラジノピリジン
4-クロロ-2-シアノピリジン 1gをヒドラジン1水和物1mLおよび1,4-ジオキサン10mLに溶解し終夜還流攪拌した。反応溶液を水30mLで希釈し酢酸エチルで繰り返し抽出した。有機層を濃縮し表題化合物を粗生成物として得た。これを精製することなく次の反応に使用した。
LCMS: m/z 135 [M+H]+
化合物BZ2-1
8-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f]ピリド[4,3-b]インドール-3-カルボニトリル
2-シアノ-4-ヒドラジノピリジンおよび7-メトキシ-1,1-ジメチル-3,4ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オンより化合物A3-1の調製に用いた手法で中間体を調製し、これを精製することなく化合物A4の調製に用いた手法で酸化し表題化合物を得た。
LCMS: m/z 318 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.10分 (分析条件U)
化合物BZ2-2
3-クロロ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[f]ピリド[4,3-b]インドール-11-オン
2-クロロ-4-ヒドラジノピリジンおよび7-メトキシ-1,1-ジメチル-3,4ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オンより化合物A3-1の調製に用いた手法で中間体を調製し、これを精製することなく化合物A4の調製に用いた手法で酸化し表題化合物を得た。
LCMS: m/z 327,329 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.80分 (分析条件S)
化合物CZ1
2-ブロモ-8-メトキシ-10,10-ジメチル-10,11-ジヒドロ-1,11-ジアザ-ベンゾ[b]フルオレン-5-オン
2-ブロモ-6-ヒドラジノピリジンおよび7-メトキシ-1,1-ジメチル-3,4ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オンより化合物A3-1の調製に用いた手法で中間体を調製し、これを精製することなく化合物A4の調製に用いた手法で酸化し表題化合物を得た。
LCMS: m/z 371,373 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.85分 (分析条件U)
化合物CZ2
8-メトキシ-10,10-ジメチル-5-オキソ-10,11-ジヒドロ-5H-1,11-ジアザ-ベンゾ[b]フルオレン-2-カルボニトリル
2-ブロモ-8-メトキシ-10,10-ジメチル-10,11-ジヒドロ-1,11-ジアザ-ベンゾ[b]フルオレン-5-オンより化合物A5-2の手法1でシアノ化を行い表題化合物を得た。
LCMS: m/z 318 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.35分 (分析条件U)
化合物CZ3
8-ヒドロキシ-10,10-ジメチル-5-オキソ-10,11-ジヒドロ-5H-1,11-ジアザ-ベンゾ[b]フルオレン-2-カルボニトリル
8-メトキシ-10,10-ジメチル-5-オキソ-10,11-ジヒドロ-5H-1,11-ジアザ-ベンゾ[b]フルオレン-2-カルボニトリルを化合物A6の調製にもちいた手法で脱メチル化し表題化合物を得た。
LCMS: m/z 304 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.72分 (分析条件S)
化合物CZ4
トリフルオロメタンスルホン酸 2-シアノ-10,10-ジメチル-5-オキソ-10,11-ジヒドロ-5H-1,11-ジアザ-ベンゾ[b]フルオレン-8-イル エステル
8-ヒドロキシ-10,10-ジメチル-5-オキソ-10,11-ジヒドロ-5H-1,11-ジアザ-ベンゾ[b]フルオレン-2-カルボニトリルを化合物B1の調製に用いた手法でトリフルオロメタンスルホンエステル化し表題化合物を得た。
LCMS: m/z 436 [M+H]+
HPLC保持時間: 3.32分 (分析条件Y)
化合物CZ5-1
10,10-ジメチル-5-オキソ-8-ピペラジン-1-イル-10,11-ジヒドロ-5H-1,11-ジアザ-ベンゾ[b]フルオレン-2-カルボニトリル
トリフルオロメタンスルホン酸 2-シアノ-10,10-ジメチル-5-オキソ-10,11-ジヒドロ-5H-1,11-ジアザ-ベンゾ[b]フルオレン-8-イル エステル
を化合物B2-1の調製に用いた手法でピペラジンを導入し表題化合物を得た。
LCMS: m/z 372 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.17分 (分析条件S)
化合物CZ5-2
10,10-ジメチル-8-(4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル)-5-オキソ-10,11-ジヒドロ-5H-1,11-ジアザ-ベンゾ[b]フルオレン-2-カルボニトリル
トリフルオロメタンスルホン酸 2-シアノ-10,10-ジメチル-5-オキソ-10,11-ジヒドロ-5H-1,11-ジアザ-ベンゾ[b]フルオレン-8-イル エステル
を化合物B2-1の調製に用いた手法で4-モルホリン-4-イルピペリジンを導入し表題化合物を得た。
LCMS: m/z 456 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.68分 (分析条件U)
化合物CZ6
8-(4-シクロブチル-ピペラジン-1-イル)-10,10-ジメチル-5-オキソ-10,11-ジヒドロ-5H-1,11-ジアザ-ベンゾ[b]フルオレン-2-カルボニトリル
10,10-ジメチル-5-オキソ-8-ピペラジン-1-イル-10,11-ジヒドロ-5H-1,11-ジアザ-ベンゾ[b]フルオレン-2-カルボニトリルを化合物B3-32の合成に用いた手法でシクロブタノンと還元的アミノ化を行い表題化合物を得た。
LCMS: m/z 426 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.60分 (分析条件U)
化合物DZ1
6-エチニル-7-メトキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン
6-ブロモ-7-メトキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン 1g をアセトニトリル50mLに溶解しPdCl2(CH3CN)245 mg、X-phos 168mg、CsCO3 1.2g、トリメチルシリルアセチレン0.9mLを加え85℃にて2時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル100mLで希釈し有機層を10%食塩水液で2回洗浄した後に減圧下濃縮した。残渣をTHF 10mLに溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリドのTHF溶液4mLを加え室温にて1時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル100mLで希釈し有機層を10%食塩水液で2回洗浄した後に減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(n-ヘキサン/酢酸エチル=9/1)で精製し表題化合物346mg(2工程収率43%)を得た。
LCMS: m/z 229 [M+H]+
化合物DZ2
6-エチル-7-メトキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン
6-エチニル-7-メトキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン 346mg をエタノール:THF=2:1の混合溶媒20mLに溶解し10%Pd/Cl70 mgを加え水素雰囲気下室温にて1時間攪拌した。触媒をろ過によって除き有機層を減圧下濃縮し表題化合物322mg(収率91%)を得た。
LCMS: m/z 233 [M+H]+
化合物DZ3
2-ブロモ-7-エチル-8-メトキシ-10,10-ジメチル-10,11-ジヒドロ-1,11-ジアザ-ベンゾ[b]フルオレン-5-オン
2-ブロモ-6-ヒドラジノピリジンおよび6-エチル-7-メトキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オンより化合物A3-1の調製に用いた手法で中間体を調製し、これを精製することなく化合物A4の調製に用いた手法で酸化し表題化合物を得た。
LCMS: m/z 399,401 [M+H]+
HPLC保持時間: 3.35分 (分析条件Y)
化合物DZ4
7-エチル-8-メトキシ-10,10-ジメチル-5-オキソ-10,11-ジヒドロ-5H-1,11-ジアザ-ベンゾ[b]フルオレン-2-カルボニトリル
2-ブロモ-7-エチル-8-メトキシ-10,10-ジメチル-10,11-ジヒドロ-1,11-ジアザ-ベンゾ[b]フルオレン-5-オンより化合物A5-2の手法1でシアノ化を行い表題化合物を得た。
LCMS: m/z 346 [M+H]+
HPLC保持時間: 3.05分 (分析条件Y)
化合物DZ5
7-エチル-8-ヒドロキシ-10,10-ジメチル-5-オキソ-10,11-ジヒドロ-5H-1,11-ジアザ-ベンゾ[b]フルオレン-2-カルボニトリル
7-エチル-8-メトキシ-10,10-ジメチル-5-オキソ-10,11-ジヒドロ-5H-1,11-ジアザ-ベンゾ[b]フルオレン-2-カルボニトリルを化合物A5の調製にもちいた手法で脱メチル化し表題化合物を得た。
LCMS: m/z 332 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.60分 (分析条件Y)
化合物DZ6-1
トリフルオロ-メタンスルホン酸 2-シアノ-7-エチル-10,10-ジメチル-5-オキソ-10,11-ジヒドロ-5H-1,11-ジアザ-ベンゾ[b]フルオレン-8-イル エステル
7-エチル-8-ヒドロキシ-10,10-ジメチル-5-オキソ-10,11-ジヒドロ-5H-1,11-ジアザ-ベンゾ[b]フルオレン-2-カルボニトリルを化合物B1の調製に用いた手法でトリフルオロメタンスルホンエステル化し表題化合物を得た。
LCMS: m/z 464 [M+H]+
HPLC保持時間: 3.50分 (分析条件Y)
以下の表15の化合物をトリフルオロ-メタンスルホン酸 2-シアノ-7-エチル-10,10-ジメチル-5-オキソ-10,11-ジヒドロ-5H-1,11-ジアザ-ベンゾ[b]フルオレン-8-イル エステルと対応するアミンより化合物B2-10の合成に用いた手法で調製した。実施例919、920は反応の際の副生成物として得られた。
化合物DZ6-2
8-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-11-(2-ジエチルアミノ-エチル)-7-エチル-10,10-ジメチル-5-オキソ-10,11-ジヒドロ-5H-1,11-ジアザ-ベンゾ[b]フルオレン-2-カルボニトリル
7-エチル-8-ヒドロキシ-10,10-ジメチル-5-オキソ-10,11-ジヒドロ-5H-1,11-ジアザ-ベンゾ[b]フルオレン-2-カルボニトリルを化合物A7-17の調製に用いた手法でアルキル化し表題化合物を得た。
LCMS: m/z 530 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.38分 (分析条件Y)
化合物EZ1
2-(6-メトキシ-ピリジン-2-イル)-2-メチル-プロピオン酸 エチル エステル
2-ブロモ-6-メトキシピリジン 7.0g、イソ酪酸エチル4.75g、トリt-ブチルホスフィン 300mg、Pd2(dba)3 680mgをトルエン200mLに窒素雰囲気下に溶解しLiHMDS THF溶液(1.6M)24mLを加え100℃で6時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル300mLで希釈し15%食塩水200mlで3回洗浄した。有機層を減圧濃縮し残渣をシリカゲルカラム(n-ヘキサン/酢酸エチル=4/1)で精製し表題化合物5.353g(収率60%)を得た。
LCMS: m/z 224 [M+H]+
化合物EZ2
2-(6-メトキシ-ピリジン-2-イル)-2-メチル-プロピオン酸
2-(6-メトキシ-ピリジン-2-イル)-2-メチル-プロピオン酸 エチル エステル 5.33gをメタノール200mLに溶解し5N 水酸化カリウム水溶液 25mLを加え還流攪拌した。反応混合物を濃縮し2N塩酸で中和し析出物をろ集、乾燥し表題化合物3.55gを得た。
LCMS: m/z 196 [M+H]+
化合物EZ3
4-(6-メトキシ-ピリジン-2-イル)-4-メチル-3-オキソ-ペンタン酸 tert-ブチル エステル
2-(6-メトキシ-ピリジン-2-イル)-2-メチル-プロピオン酸およびマロン酸モノ-tert-ブチルより化合物PR4の調製に用いた手法で表題化合物を合成し更に精製することなく次工程に使用した。
化合物EZ4-1
6-シアノ-2-[1-(6-メトキシ-ピリジン-2-イル)-1-メチル-エチル]-1H-インドール-3-カルボン酸 tert-ブチル エステル
4-(6-メトキシ-ピリジン-2-イル)-4-メチル-3-オキソ-ペンタン酸 tert-ブチル エステルおよび4-クロロ-3-ニトロベンゾニトリルより化合物PR5-1の調製に用いた手法で表題化合物を合成した。
LCMS: m/z 392 [M+H]+
化合物EZ4-2
6-シアノ-2-[1-(6-メトキシ-ピリジン-2-イル)-1-メチル-エチル]-ベンゾフラン-3-カルボン酸 tert-ブチル エステル
4-(6-メトキシ-ピリジン-2-イル)-4-メチル-3-オキソ-ペンタン酸 tert-ブチル エステルおよび4-クロロ-3-ニトロベンゾニトリルより化合物FR1の調製に用いた手法で表題化合物を合成した。
LCMS: m/z 393 [M+H]+
化合物EZ5-1
6-シアノ-2-[1-(6-メトキシ-ピリジン-2-イル)-1-メチル-エチル]-1H-インドール-3-カルボン酸
6-シアノ-2-[1-(6-メトキシ-ピリジン-2-イル)-1-メチル-エチル]-1H-インドール-3-カルボン酸 tert-ブチル エステルより化合物PR7の調製に用いた手法で表題化合物を合成した。
LCMS: m/z 336 [M+H]+
化合物EZ5-2
6-シアノ-2-[1-(6-メトキシ-ピリジン-2-イル)-1-メチル-エチル]-ベンゾフラン-3-カルボン酸
6-シアノ-2-[1-(6-メトキシ-ピリジン-2-イル)-1-メチル-エチル]-ベンゾフラン-3-カルボン酸 tert-ブチル エステルより化合物PR7の調製に用いた手法で表題化合物を合成した。
LCMS: m/z 337 [M+H]+
化合物EZ6-1
2-メトキシ-11,11-ジメチル-5-オキソ-10,11-ジヒドロ-5H-ピリド[2,3-b]カルバゾール-8-カルボン酸 アミド
6-シアノ-2-[1-(6-メトキシ-ピリジン-2-イル)-1-メチル-エチル]-1H-インドール-3-カルボン酸より化合物AZ7-1の調製に用いた手法で表題化合物を合成した。
LCMS: m/z 336 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.98分 (分析条件S)
化合物EZ6-2
2-メトキシ-11,11-ジメチル-5-オキソ-5,11-ジヒドロ-ベンゾ[4,5]フロ[3,2-g]キノリン-8-カルボン酸 アミド
6-シアノ-2-[1-(6-メトキシ-ピリジン-2-イル)-1-メチル-エチル]-ベンゾフラン-3-カルボン酸より化合物AZ7-1の調製に用いた手法で表題化合物を合成した。
LCMS: m/z 337 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.38分 (分析条件S)
化合物EZ7-1
2-メトキシ-11,11-ジメチル-5-オキソ-10,11-ジヒドロ-5H-ピリド[2,3-b]カルバゾール-8-カルボニトリル
2-メトキシ-11,11-ジメチル-5-オキソ-10,11-ジヒドロ-5H-ピリド[2,3-b]カルバゾール-8-カルボン酸 アミドよりAZ7-2の調製に用いた手法で表題化合物を合成した。
LCMS: m/z 318 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.60分 (分析条件S)
化合物EZ7-2
2-メトキシ-11,11-ジメチル-5-オキソ-5,11-ジヒドロ-ベンゾ[4,5]フロ[3,2-g]キノリン-8-カルボニトリル
2-メトキシ-11,11-ジメチル-5-オキソ-5,11-ジヒドロ-ベンゾ[4,5]フロ[3,2-g]キノリン-8-カルボン酸 アミドよりAZ7-2の調製に用いた手法で表題化合物を合成した。
LCMS: m/z 319 [M+H]+
HPLC保持時間: 3.18分 (分析条件S)
化合物EZ8-1
2-ヒドロキシ-11,11-ジメチル-5-オキソ-10,11-ジヒドロ-5H-ピリド[2,3-b]カルバゾール-8-カルボニトリル
2-メトキシ-11,11-ジメチル-5-オキソ-10,11-ジヒドロ-5H-ピリド[2,3-b]カルバゾール-8-カルボニトリルより化合物A5の調製に用いた手法で脱メチル化し表題化合物を合成した。
LCMS: m/z 304 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.70分 (分析条件U)
化合物EZ8-2
2-ヒドロキシ-11,11-ジメチル-5-オキソ-5,11-ジヒドロ-ベンゾ[4,5]フロ[3,2-g]キノリン-8-カルボニトリル
2-メトキシ-11,11-ジメチル-5-オキソ-5,11-ジヒドロ-ベンゾ[4,5]フロ[3,2-g]キノリン-8-カルボニトリルより化合物A5の調製に用いた手法で脱メチル化し表題化合物を合成した。
LCMS: m/z 305 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.17分 (分析条件U)
以下の表16の化合物は2-ヒドロキシ-11,11-ジメチル-5-オキソ-10,11-ジヒドロ-5H-ピリド[2,3-b]カルバゾール-8-カルボニトリルまたは2-ヒドロキシ-11,11-ジメチル-5-オキソ-5,11-ジヒドロ-ベンゾ[4,5]フロ[3,2-g]キノリン-8-カルボニトリルより表に記載の手法を用いて調製した。
ついで化合物A10-1と同様の手法でアルキル化して化合物GT2-2、化合物GT2-8を調製した。
化合物GT2-1または化合物GT2-1の5-アルキル体からの化学的変換を表に記載する既述の官能基変換(化合物A6の調製に用いた手法で脱メチル化しその後官能基導入など)を組み合わせて実施し表の化合物を得た。
化合物GT5-1をB3-32の調製に用いた手法で還元的アルキル化しメチル基またはベンジル基を導入した(化合物GT5-2、化合物GT5-3)。
化合物GT5-3を化合物D2の調製に用いた手法で接触還元し化合物GT5-4を調製した。
得られた化合物GT5-1~4のアミノ誘導体に対して化合物A9-1の調製に用いた手法で対応するアシルクロリド、イソシアネートまたはクロロフォルメートを反応させることで表の化合物を得た。
このカルボン酸に対して化合物A9-10の調製に用いた手法で対応するアミン、アルコールを脱水縮合させ、ついで化合物T22-1-1、およびT22-1-2の手法で脱保護を実施し表の化合物を得た。
化合物GT9-1
8-((R)-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-6,6-ジメチル-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
8-((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル(20.0mg、0.048mmol)、塩化アンモニウム(1.28mg、0.024mmol)およびNaN3(6.24mg、0.096mmol)をDMFに溶かし、120度で14時間攪拌した。さらにNaN3(6.24mg、0.096mmol)を追加し、120度で30時間攪拌した。反応液に1規定塩酸水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮した。濃縮して得られた個体をヘキサン:酢酸エチル=1:1で洗浄し、8-((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-6,6-ジメチル-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オンを白色固体として得た。
生成物をMeOH(1.0ml)に懸濁させ、1規定塩酸水溶液を加えて60度で1時間半攪拌した。室温まで冷却した後、反応液を減圧濃縮し、得られた固体をDCMで洗浄し、標題化合物を淡黄色固体(13.4mg、66.3%)として得た。
LCMS: m/z 420 [M+H]+
化合物GT9-2
8-((R)-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-6,6-ジメチル-3-チオフェン-3-イル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
3-ブロモ-8-((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン(20.0mg、0.043mmol)、チオフェン-3-ボロン酸(10.9mg、0.085mmol)、K3PO4(40mg)およびPd(PPh3)4(9.9mg、0.0086mmol)をDMA(0.8ml)および水(0.2ml)に溶解し、マイクロウェーブ照射下140度で10分攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を減圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、8-((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-6,6-ジメチル-3-チオフェン-3-イル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オンを得た。
この生成物をMeOH(1.0ml)に懸濁させ、1規定塩酸を加えて60度で1時間半攪拌した。反応液を減圧濃縮し得られた固体をDCMで洗浄し、標題化合物を黄色固体(12.6mg、67.1%)として得た。
LCMS: m/z 434 [M+H]+
化合物T18-1と対応するボロン酸の組み合わせ、または(S)-8-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メトキシ)-6,6-ジメチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-11(6H)-オンと対応するブロミドの組み合わせで化合物GT9-2と同様の方法を実施し、以下の表27の化合物を合成した。
化合物GT10-1
8-((2R,3R)-2,3,4-トリヒドロキシブトキシ)-2’,3’,5’,6’-テトラヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,4’-ピラン]-11(5H)-オン
化合物N6-1-2と同様の手法で調製した。
LCMS: m/z 434 [M+H]+
HPLC保持時間:1.56分(分析条件A)
以下の表28~32の化合物を以下の方法により調製した。すなわち化合物A2とブロモフェノールより化合物Z10、Z11、Z12およびZ13の調製に用いた手法を用いて8-ヒドロキシ-6、6-ジメチル-6H-ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]フラン-11-オンを調製した。これに化合物A7-1の調製に用いた光延反応、A7-17の方法等で対応する側鎖あるいはその合成等価体を導入後、必要に応じ脱保護操作等の官能基変換を行い以下の化合物を調製した。
化合物GT14-1
3-クロロ-8-((R)-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[f]ピリド[4,3-b]インドール-11-オン
化合物BZ2-2より化合物A6の調製に用いた手法で脱メチル化を行い、ついで化合物A7-14-1およびA7-14-2の調製に用いた手法で置換基導入と脱保護を実施して調製した
LCMS: m/z 386 [M+H]+
HPLC保持時間:3.02分(分析条件B)
化合物GT15-1
2-ヨード-3-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-ピリジン
2-ヨード-ピリジン-3-オール(50mg、0.226mmol)、K2CO3(62mg、0.452mmol)およびDMF(2mL)にパラメトキシベンジルクロリド(46μL、0.339mmol)を加え、45度で終夜加熱攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラム(酢酸エチル/へキサン)で精製し、標題化合物(21mg、27%)を得た。
LCMS: m/z 342 [M+H]+
HPLC保持時間: 3.44分 (分析条件Y)
化合物GT15-2
7-メトキシ-3-[3-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-ピリジン-2-イル]-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン
7-メトキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン(化合物A2、36mg)、2-ヨード-3-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-ピリジン(化合物GT15-1、50mg)、ナトリウムt-ブトキシド(35.3mg)、Pd2dba3(13.5mg)、Xantphos(17mg)にトルエン0.5mlを加え、窒素雰囲気下80度で2.5時間加熱攪拌した。反応混合物に冷却後、酢酸エチルで希釈し、セライト濾過した。有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラム(酢酸エチル/へキサン)で精製し、標題化合物(27mg、44%)を得た。
LCMS: m/z 419 [M+H]+
HPLC保持時間: 3.31分 (分析条件Y)
化合物GT15-3
8-メトキシ-10,10-ジメチル-5,10-ジヒドロ-11-オキサ-4-アザ-ベンゾ[b]フルオレン
7-メトキシ-3-[3-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-ピリジン-2-イル]-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン(化合物GT15-2、21mg)、酢酸エチル(0.8mL)の混合物に硫酸(0.2mL)を加え、70度で5時間加熱攪拌した。反応混合物に冷却後、2規定水酸化ナトリウム水溶液で中和した。混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラム(酢酸エチル/へキサン)で精製し、標題化合物(7mg、50%)を得た。
LCMS: m/z 280 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.71分 (分析条件Y)
化合物GT15-4
8-メトキシ-10,10-ジメチル-10H-11-オキサ-4-アザ-ベンゾ[b]フルオレン-5-オン
8-メトキシ-10,10-ジメチル-5,10-ジヒドロ-11-オキサ-4-アザ-ベンゾ[b]フルオレン(化合物GT15-3、22mg)をMeCN (0.26mL)、水(0.13mL)に溶解し、亜塩素酸ナトリウム(14mg)、N-ハイドロキシフタルイミド(2.6mg)を加え、40度で1時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラム(酢酸エチル/へキサン)で精製し、標題化合物(16mg、70%)を得た。
LCMS: m/z 294 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.85分 (分析条件Y)
化合物GT15-5
8-ヒドロキシ-10,10-ジメチル-10H-11-オキサ-4-アザ-ベンゾ[b]フルオレン-5-オン
8-メトキシ-10,10-ジメチル-10H-11-オキサ-4-アザ-ベンゾ[b]フルオレン-5-オン(化合物GT15-4、25mg)およびピリジン塩酸塩 (492mg)の混合物を、178度で終夜加熱攪拌した。反応混合物を冷却後、水を加えた。混合物を飽和重曹水で中和した後、DCMで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラム(DCM/MeOH)で精製し、標題化合物(13mg、54%)を得た。
LCMS: m/z 280 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.30分 (分析条件Y)
化合物GT15-6
8-[(4R,5R)-5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ]-10,10-ジメチル-10H-11-オキサ-4-アザ-ベンゾ[b]フルオレン-5-オン
化合物GT15-5および化合物T22-0より、化合物A7-1と同様の手法で、標題化合物(29mg,50%)を合成した。
LCMS: m/z 538[M+H]+
HPLC保持時間: 3.64分 (分析条件Y)
化合物GT15-7
10,10-ジメチル-8-((2R,3R)-2,3,4-トリヒドロキシ-ブトキシ)-10H-11-オキサ-4-アザ-ベンゾ[b]フルオレン-5-オン
8-[(4R,5R)-5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ]-10,10-ジメチル-10H-11-オキサ-4-アザ-ベンゾ[b]フルオレン-5-オン(化合物GT15-6、27mg)、MeOH(0.1mL)、THF(0.3mL)の混合物に0.5規定硫酸(0.1mL)を加え、55-60度で4時間加熱攪拌した。反応混合物を飽和重曹水で中和した。生じた固体を濾取後、固体はジエチルエーテルにて洗浄した。ろ液をDCM:MeOH=10:1混合液で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾取した固体と減圧濃縮して得られた残渣を合わせシリカゲルカラム(DCM/MeOH)で精製し、標題化合物(5.4mg、28%)を得た。
LCMS: m/z 384 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.02分 (分析条件Y)
化合物GT15-8
7-メトキシ-3-(3-メトキシメトキシ-ピリジン-4-イル)-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン
7-メトキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン(化合物A2、924mg)、4-ヨード-3-メトキシメトキシ-ピリジン(1g)、ナトリウムt-ブトキシド(906mg)、Pd2dba3(173mg)、S-Phos (185mg)にトルエン(19mL)を加え、窒素雰囲気下70度で2時間加熱攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライト濾過した。有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラム(酢酸エチル/へキサン)で精製し、標題化合物(610mg、47%)を得た。
LCMS: m/z 342 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.60分 (分析条件Y)
化合物GT15-9
3-(3-ヒドロキシ-ピリジン-4-イル)-7-メトキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン
7-メトキシ-3-(3-メトキシメトキシ-ピリジン-4-イル)-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン(化合物GT15-8、430mg)、4規定塩酸ジオキサン溶液(5mL)の混合物を、室温で1.5時間加熱攪拌した。反応混合物を2規定水酸化ナトリウム水溶液で中和した。混合物をDCM:MeOH=9:1で抽出した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラム(DCM/MeOH)で精製し、標題化合物(280mg、75%)を得た。
LCMS: m/z 298 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.41分 (分析条件Y)
化合物GT15-10
8-メトキシ-10,10-ジメチル-5,10-ジヒドロ-11-オキサ-2-アザ-ベンゾ[b]フルオレン
3-(3-ヒドロキシ-ピリジン-4-イル)-7-メトキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン(化合物GT15-9、270mg)およびメタンスルホン酸(1mL)の混合物を、110度で0.5時間加熱攪拌した。反応混合物に冷却後、2規定水酸化ナトリウム水溶液で中和した。混合物をDCM:MeOH(9:1)混合物で抽出した。有機層を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラム(DCM/MeOH)で精製し、標題化合物(110mg、43%)を得た。
LCMS: m/z 280 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.53分 (分析条件Y)
化合物GT15-11
8-メトキシ-10,10-ジメチル-10H-11-オキサ-2-アザ-ベンゾ[b]フルオレン-5-オン
8-メトキシ-10,10-ジメチル-5,10-ジヒドロ-11-オキサ-2-アザ-ベンゾ[b]フルオレン(化合物GT15-10、20mg)をアセトニトリル (0.2mL)、水(0.15mL)に溶解し、亜塩素酸ナトリウム(16mg)、N-ハイドロキシフタルイミド(2.3mg)を加え、40度で40分間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラム(酢酸エチル/へキサン)で精製し、標題化合物(12mg、57%)を得た。
LCMS: m/z 294 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.51分 (分析条件Y)
化合物GT15-12
8-ヒドロキシ-10,10-ジメチル-10H-11-オキサ-2-アザ-ベンゾ[b]フルオレン-5-オン
8-メトキシ-10,10-ジメチル-10H-11-オキサ-2-アザ-ベンゾ[b]フルオレン-5-オン(化合物GT15-11、10mg)のDCM(0.34mL)溶液を-78度に冷却し、1.0M BBr3 DCM溶液(0.17mL)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に水および飽和重曹水を加え、生じた固体を濾取した。ろ液をDCM:MeOH=9:1混合液で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。濾取した固体と減圧濃縮して得られた残渣を合わせ、標題化合物(9.5mg、99%)を得た。
LCMS: m/z 280 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.50分 (分析条件Y)
化合物GT15-13
8-[(4R,5R)-5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ]-10,10-ジメチル-10H-11-オキサ-2-アザ-ベンゾ[b]フルオレン-5-オン
化合物A7-1の合成法と同様の条件で、化合物GT15-12および化合物T22-0より、標題化合物(38mg,66%)を合成した。
LCMS: m/z 538[M+H]+
HPLC保持時間: 3.55分 (分析条件Y)
化合物GT15-14
10,10-ジメチル-8-((2R,3R)-2,3,4-トリヒドロキシ-ブトキシ)-10H-11-オキサ-2-アザ-ベンゾ[b]フルオレン-5-オン
化合物GT15-7の合成法と同様の条件で、化合物GT15-13より、表題化合物(2.1mg,84%)を合成した。
LCMS: m/z 384[M+H]+
HPLC保持時間: 1.70分 (分析条件Y)
化合物GT15-15
3-ブロモ-2-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-ピリジン
化合物G15-1の合成法と同様の条件で、3-ブロモ-ピリジン-2-オールより、標題化合物(740mg,88%)を合成した。
LCMS: m/z 295 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.86分 (分析条件Y)
化合物GT15-16
7-メトキシ-3-[2-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン
7-メトキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン(化合物A2、845mg)、3-ブロモ-2-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-ピリジン(化合物GT15-15、1.46g)、ナトリウムt-ブトキシド(597mg)、 酢酸パラジウム(18.6mg)、テトラフルオロほう酸トリ-TERT-ブチルホスフィン(21mg)にトルエン(10mL)およびTHF(2mL)を加え、窒素雰囲気下90度で2.5時間加熱攪拌した。反応混合物に冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラム(酢酸エチル/へキサン)で精製し、標題化合物(140mg、8%)を得た。
LCMS: m/z 419 [M+H]+
HPLC保持時間: 3.50分 (分析条件Y)
化合物GT15-17
8-メトキシ-10,10-ジメチル-10H-11-オキサ-1-アザ-ベンゾ[b]フルオレン-5-オン
化合物GT15-3の合成法と同様の条件で、化合物GT15-16より、表題化合物(49mg,52%)を合成した。
LCMS: m/z 294 [M+H]+
HPLC保持時間: 3.39分 (分析条件Y)
化合物GT15-18
8-ヒドロキシ-10,10-ジメチル-10H-11-オキサ-1-アザ-ベンゾ[b]フルオレン-5-オン
化合物GT15-5の合成法と同様の条件で、化合物GT15-17より、標題化合物(6.5mg,51%)を合成した。
LCMS: m/z 280 [M+H]+
HPLC保持時間: 3.10分 (分析条件Y)
化合物GT15-19
8-[(4R,5R)-5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ]-10,10-ジメチル-10H-11-オキサ-1-アザ-ベンゾ[b]フルオレン-5-オン
化合物A7-1の合成法と同様の条件で、化合物GT15-18および化合物T22-0より、標題化合物(4.5mg,11%)を合成した。
LCMS: m/z 538[M+H]+
HPLC保持時間: 3.88分 (分析条件Y)
化合物GT15-20
10,10-ジメチル-8-((2R,3R)-2,3,4-トリヒドロキシ-ブトキシ)-10H-11-オキサ-1-アザ-ベンゾ[b]フルオレン-5-オン
化合物GT15-7の合成法と同様の条件で、化合物GT15-19より、標題化合物 (7.9mg,51%)を合成した。
LCMS: m/z 384 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.57分 (分析条件Y)
化合物GT15-21
8-メトキシ-10,10-ジメチル-5,10-ジヒドロ-11-オキサ-3-アザ-ベンゾ[b]フルオレン
7-メトキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン(化合物A2、2.5g)、3-ブロモ-4-クロロ-ピリジン(2g)、ナトリウム t-ブトキシド(3g)、Pd2dba3(476mg)、S-Phos(512 mg)にトルエン(20mL)を加え、窒素雰囲気下 100度で終夜加熱攪拌した。反応混合物に冷却後、酢酸エチルで希釈し、セライト濾過した。有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラム(酢酸エチル/へキサン)で精製し、標題化合物(112mg、4%)を得た。
LCMS: m/z 280 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.46分 (分析条件Y)
化合物GT15-22
8-メトキシ-10,10-ジメチル-10H-11-オキサ-3-アザ-ベンゾ[b]フルオレン-5-オン
化合物GT15-3の合成法と同様の条件で、化合物GT15-21より、標題化合物(49mg,52%)を合成した。
LCMS: m/z 294 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.30分 (分析条件Y)
化合物GT15-23
8-ヒドロキシ-10,10-ジメチル-10H-11-オキサ-3-アザ-ベンゾ[b]フルオレン-5-オン
化合物GT15-12の合成法と同様の条件で、化合物GT15-22より、標題化合物(110mg,77%)を合成した。
LCMS: m/z 280 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.95分 (分析条件Y)
化合物GT15-24
8-[(4R,5R)-5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ]-10,10-ジメチル-10H-11-オキサ-3-アザ-ベンゾ[b]フルオレン-5-オン
化合物A7-1の合成法と同様の条件で、化合物GT15-23および化合物T22-0より、標題化合物(38mg,49%)を合成した。
LCMS: m/z 538[M+H]+
HPLC保持時間: 3.40分 (分析条件Y)
化合物GT15-25
10,10-ジメチル-8-((2R,3R)-2,3,4-トリヒドロキシ-ブトキシ)-10H-11-オキサ-3-アザ-ベンゾ[b]フルオレン-5-オン
化合物GT15-7の合成法と同様の条件で、化合物GT15-24より、標題化合物(17 mg,72%)を合成した。
LCMS: m/z 384 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.48分 (分析条件Y)
化合物GT16-1
2-(2-ブロモ-4-メトキシ-フェニル)-プロパン-2-オール
1-(2-ブロモ-4-メトキシフェニル)-エタノン(300mg)のTHF溶液(3mL)の混合物に、窒素雰囲気下0℃にてMeMgBr(3M THF溶液)0.52mLを加え、室温で6時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラム(酢酸エチル/へキサン)で精製し、標題化合物(220mg、69%)を得た。
1H-NMR (CDCL3) δ :7.55(1H,d)、7.14(1H,d)、6.83(1H,dd)、3.79(3H、s)、2.72(1H、s)、1.73(6H,s)
化合物GT16-2
2-[1-(2-ブロモ-4-メトキシフェニル)-1-メチルエチル]ベンゾフラン
2-(2-ブロモ-4-メトキシフェニル)-プロパン-2-オール(100mg)、2,3-ベンゾフラン(0.19mL)およびポリリン酸(1g)の混合物を90度で30分間加熱撹拌した。反応混合物に水を加え、DCMで抽出した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラム(DCM/へキサン)で精製し、標題化合物(143mg、51%)を得た。
1H-NMR (CDCL3) δ :7.4-7.5(1H,m)、7.3-7.4(2H,m)、7.1-7.25(3H、m)、6.87(1H、dd)、6.42(1H、s)3.79(3H、s)、1.84(6H,s)
化合物GT16-3
2-(1-ベンゾフラン-2-イル-1-メチル-エチル)-5-メトキシ-安息香酸
2-[1-(2-ブロモ-4-メトキシフェニル)-1-メチルエチル]ベンゾフラン(140mg)およびTHF(2mL)の混合物に窒素雰囲気下、-78度でn-ブチルリチウム(2.5M溶液、0.17mL)を加え、20分間撹拌した。得られた反応混合物に二酸化炭素ガスを15分間吹き込んだ。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラム(DCM/MeOH)で精製し、標題化合物(68mg、54%)を得た。
LCMS: m/z 311 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.92分 (分析条件Y)
化合物GT16-4
9-メトキシ-6,6-ジメチル-6H-ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]フラン-11-オン
2-(1-ベンゾフラン-2-イル-1-メチルエチル)-5-メトキシ安息香酸(63mg)のDCM溶液(1mL)に窒素雰囲気下、室温でトリフルオロ酢酸無水物 (0.03mL)を加え、30分間撹拌した。反応混合物に水を加え、DCMで抽出し有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラム(DCM)で精製し、標題化合物(50mg、84%)を得た。
LCMS: m/z 293 [M+H]+
HPLC保持時間: 3.49分 (分析条件Y)
化合物GT16-5
9-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-6H-ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]フラン-11-オン
化合物A6と同様の条件で、化合物GT16-4より、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 279 [M+H]+
HPLC保持時間: 3.05分 (分析条件Y)
化合物GT16-6
9-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-6,6-ジメチル-6H-ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]フラン-11-オン
化合物A7-17と同様の条件で、化合物GT16-5より、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 378 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.41分 (分析条件Y)
化合物GT16-7
9-((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-6,6-ジメチル-6H-ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]フラン-11-オン
化合物A7-17と同様の条件で、化合物GT16-5とトルエン-4-スルホン酸 (R)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル エステルより、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 393 [M+H]+
HPLC保持時間: 3.22分 (分析条件Y)
化合物GT16-8
9-((R)-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-6,6-ジメチル-6H-ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]フラン-11-オン
化合物A7-14-2と同様の条件で、化合物GT16-7より、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 353 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.83分 (分析条件Y)
化合物GT16-9
3-(6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]フラン-9-イル)-安息香酸
化合物GT9-2と同様の手法で、化合物GT16-5より、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 383 [M+H]+
HPLC保持時間: 7.11分 (分析条件H)
化合物GT16-10
9-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-6,6-ジメチル-6H-ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]フラン-11-オン
化合物GT9-2と同様の手法で、化合物GT16-5より、標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 369 [M+H]+
HPLC保持時間: 6.97分 (分析条件H)
以下の表39の化合物は以下の方法により調製した。すなわち8-メトキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1Hナフタレン-2-オンとブロモフェノールより化合物Z10、Z11およびZ12の調製に用いた手法を用いて化合物GT17-1を調製した。化合物GT17-1を化合物A6の調製に用いた手法で脱メチル化し7-ヒドロキシ-6、6-ジメチル-6H-ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]フラン-11-オンを調製した。得られたヒドロキシ体を化合物A7-1の調製に用いたアルキル化、あるいは化合物A7-17の調製に用いた光延反応で対応する側鎖あるいはその合成等価体を導入後、必要に応じ官能基変換を行い化合物GT17-2および化合物GT17-3を調製した。
化合物M1とブロモフェノールより化合物Z10、Z11およびZ12の調製に用いた手法を用いて化合物GT18-1を調製した。化合物GT18-1は化合物A6の調製に用いた手法で脱メチル化し8-ヒドロキシ-11H-スピロ[ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]フラン-6,1’-シクロペンタン]-11-オンを調製し、これを化合物A7-1の調製に用いたアルキル化で側鎖導入し化合物GT18-2を調製した。
同様にして7-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オンおよび対応するジブロミドより以下のスピロ化合物を調製した。
化合物GT19-1
8-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-6,6-ジメチル-3-トリフルオロメチル-6H-ベンゾ[B]ナフト[2,3-d]フラン-11-オン
7-メトキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1Hナフタレン-2-オンと2-ブロモ-5-トリフルオロフェノールより記述の手法で調製した。
LCMS: m/z 446 [M+H]+
HPLC保持時間:3.25分(分析条件C)
化合物GT19-2
8-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-6,6-ジメチル-3-フェニル-6H-ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]フラン-11-オン
化合物GT23-5および対応するボロン酸試薬を用いて化合物GT9-2の調製に用いた手法で鈴木カップリングを行うことにより表題化合物を調製した。
LCMS: m/z 454 [M+H]+
HPLC保持時間:2.67分(分析条件F)
化合物GT20-1
8-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-3-(2-フェニル-エタンスルホニル)-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
3-ブロモ-8-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン(72.2mg、0.203mmol)、2-フェニルエタンチオール(0.0297ml、0.221mmol)、Pd2dba3(9.3mg、0.0102mmol)、Xantphos(11.6mg、0.020mmol)およびエチルジイソプロピルアミン(0.068ml、0.40mmol)をジオキサン(0.6ml)に溶解し、窒素雰囲気下110℃にて16時間撹拌した。水および酢酸エチルを加えて得られた懸濁液をろ過し、有機層を水および飽和食塩水にて洗浄し、減圧濃縮して得られた残渣を、シリカゲルカラム(酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた残渣をTHF(4ml)に溶解し、上澄み液2mlを採取し、それに水(1ml)を加え、OXONE(99mg)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液を水-酢酸エチルにて分配し、有機層を食塩水にて洗浄し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラム(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(37.1mg)を得た。
LCMS: m/z 446 [M+H]+
HPLC保持時間:2.51分(分析条件 F)
化合物GT20-2
6,6-ジメチル-3-(2-フェニル-エタンスルホニル)-8-((2R,3R)-2,3,4-トリヒドロキシ-ブトキシ)-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オンおよび
化合物GT20-3
8-イソプロポキシ-6,6-ジメチル-3-(2-フェニル-エタンスルホニル)-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
化合物GT20-2
LCMS: m/z 550 [M+H]+
HPLC保持時間:2.20分(分析条件 F)
化合物GT20-3
LCMS: m/z 488 [M+H]+
HPLC保持時間:3.13分(分析条件 F)
化合物GT20-4
3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-8-((2R,3R)-2,3,4-トリヒドロキシ-ブトキシ)-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
化合物GT23-2(59.6mg、0.167mmol)、ナトリウム メタンチオラート(77mg、1.10mmol)、Pd2dba3(23.7mg、0.0259mmol)、Xantphos(29.7mg、0.0513mmol)のDMA溶液(0.6ml)を窒素雰囲気下180℃にて30分間マイクロ波照射した。反応液をリン酸二水素カリウム水溶液、酢酸エチルにて分配し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラム(酢酸エチル/ヘキサン および MeOH/DCM)にて精製した。得られた固体をTHF(1ml)および水(0.5ml)に溶解し、OXONE(101.4mg)を加え、室温にて2時間撹拌した。反応液を水および酢酸エチルにて分配し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、減圧濃縮し得られた残渣をMTBEで懸濁洗浄した。得られた固体をTHF(0.4ml)に溶解し、PPh3(37mg、0.141mmol)、[(4R,5R)-5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル]-メタノール(39.0mg、0.141mmol)およびDEAD(2.2Mトルエン溶液、0.064ml、0.141mmol)を加え、窒素雰囲気下40℃にて4時間撹拌した。反応液を、水、酢酸エチルにて分配し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラム(MeOH/DCM)にて精製した。得られた生成物をTHF(0.25ml)およびMeOH(0.05ml)に溶解し、0.5M硫酸(0.1ml)を加え、60℃にて5時間撹拌した。放冷後ジエチルエーテルを加え、炭酸水素ナトリウム(13mg、0.15mmol)を加え、分離した水層をろ過し、減圧濃縮し、MeOHにて懸濁精製し、標題化合物を白色固体として得た(10.4mg、14%)。
LCMS: m/z 460 [M+H]+
HPLC保持時間:1.71分(分析条件 F)
化合物GT20-5
8-((R)-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-6,6-ジメチル-3-メチルスルファニル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
3-ブロモ-8-((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン(47.3mg、0.101mmol)、ナトリウム メタンチオラート(34.6mg、0.493mmol)、Pd2(dba)3(13.1mg、0.0413mmol)、およびXantphos(17.9mg、0.0309mmol)をDMA(0.5ml)に溶解し、窒素雰囲気下200℃にて30分間マイクロ波照射した。リン酸二水素カリウム水溶液と酢酸エチルにて分配し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、減圧濃縮し得られた残渣を薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル/DCM)にて精製した。得られた固体をTHF(0.23ml)およびMeOH(0.06ml)に溶解し、0.5M硫酸(0.12ml)を加え、60℃にて2時間撹拌した。反応液をジエチルエーテルで希釈し、炭酸水素ナトリウム(15.5mg、0.185mmol)で中和した後、食塩水および酢酸エチルで分配した。有機層を減圧濃縮し得られた残渣にジエチルエーテルを加え、析出した固体をろ取し、標題化合物を白色固体として得た(15.8mg、39%)。
LCMS: m/z 398 [M+H]+
HPLC保持時間:4.46分(分析条件 H)
化合物GT20-5
8-((R)-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-6,6-ジメチル-3-チアゾール-2-イル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
3-ブロモ-8-((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロベンゾ[b]カルバゾール-11-オン(47mg、0.10mmol)、ビス(ピナコレート)ジボロン(33mg、0.13mmol)、Pd(dppf)2Cl2・DCM(8.2mg、0.010mmol)および酢酸カリウム(294mg、0.3mmol)をジオキサン(0.6ml)に溶解し、窒素雰囲気下、100℃にて終夜撹拌した。リン酸二水素カリウム水溶液、酢酸エチルにて分配し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラム(酢酸エチル/DCM)にて精製し8-((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-6,6-ジメチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン(30.2mg)を得た。生成物11mgをDMA(0.4ml)に溶解し、2-ブロモチアゾール(0.0038ml、0.0428mmol)、Pd(PPh3)4(5.3mg、0.00459mmol)リン酸カリウム(27.4mg、0.129mmol)および水(0.1ml)を加え、窒素雰囲気下140℃にて7分間マイクロ波照射した。リン酸二水素カリウム水溶液、酢酸エチルにて分配し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、減圧濃縮し得られた残渣を薄層クロマトグラフィー(MeOH/DCM)にて精製して得られた固体をMeOH(1ml)に溶解し、1N-HCl(3滴)を加え、60℃にて2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した残渣を、DCM/ヘキサン(2/1)で懸濁洗浄し乾燥し標題化合物を黄色固体として得た(8.7mg)。
LCMS: m/z 435 [M+H]+
HPLC保持時間:1.76分(分析条件 A)
同様の手法で以下の表41の化合物を合成した。
化合物GT20-8
8-((R)-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-3-メトキシメチル-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オンおよび
化合物GT20-9
8-((R)-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-3-ヒドロキシメチル-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン
化合物GT20-8
LCMS: m/z 396 [M+H]+
HPLC保持時間:1.66分(分析条件 A)
化合物GT20-9
LCMS: m/z 382 [M+H]+
HPLC保持時間:1.37分(分析条件 A)
化合物GT21-1
8-[(E)-2-(2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-ビニル]-6,6-ジメチル-6H-ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]フラン-11-オン
トリフルオロ-メタンスルホン酸 6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11- ジヒドロ-ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]フラン-8-イル エステル(300mg)、2,2-ジメチル-4-ビニル-[1,3]ジオキソラン(469mg)、PdCl2(PPh3)2(103mg)のDMF溶液(4mL)に炭酸水素ナトリウム(184mg)を加え、窒素雰囲気下100℃にて終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮した残渣をシリカゲルカラム(酢酸エチル/へキサン)で精製し、標題化合物(130mg、46%)を得た。
LCMS: m/z 389 [M+H]+
HPLC保持時間: 3.28分 (分析条件Y)
化合物GT21-2
8-(3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-6,6-ジメチル-6H-ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]フラン-11-オン
8-[(E)-2-(2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-ビニル]-6,6-ジメチル-6H-ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]フラン-11-オン (125mg)のMeOH溶液(5mL)に10%Pd-C(25mg)を加え、水素雰囲気下室温で終夜攪拌した。触媒を濾過で除去した後、減圧濃縮して得られた残渣をHPLC精製し、標題化合物(35mg、31%)を得た。
LCMS: m/z 351 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.79分 (分析条件Y)
化合物GT21-3
8-アミノ-6,6-ジメチル-6H-ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]フラン-11-オン
トリフルオロ-メタンスルホン酸6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]フラン-8-イルエステル(100mg)、ベンズヒドリリデンアミン(0.05mL)、炭酸セシウム(110mg)、酢酸パラジウム(2mg)、BINAP(7mg)にTHF(2mL)を加え、窒素雰囲気下65度で終夜加熱攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラム(酢酸エチル/へキサン)で精製し、標題化合物(16mg、23%)を得た。
LCMS: m/z 278 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.52分 (分析条件Y)
化合物GT21-4
8-[((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-アミノ]-6,6-ジメチル-6H-ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]フラン-11-オン
8-アミノ-6,6-ジメチル-6H-ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]フラン-11-オン(50mg)、(R)-4-ヨードメチル-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン(104mg)、炭酸カリウム(150mg)、DMF(2mL)の混合物を窒素下160度で2日間加熱攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラム(酢酸エチル/へキサン)で精製した。得られた化合物(71mg)にTHF(1mL)および濃塩酸(8滴)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラム(酢酸エチル/へキサン)で精製し標題化合物(34mg、51%)を得た。
LCMS: m/z 392 [M+H]+
HPLC保持時間: 3.11分 (分析条件Y)
化合物GT21-5
8-((S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピルアミノ)-6,6-ジメチル-6H-ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]フラン-11-オン
化合物GT21-4を化合物A7-14-2と同様な方法で脱保護し標題化合物を得た。
LCMS: m/z 352 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.26分 (分析条件Y)
化合物GT22-1
8-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-6,6-ジメチル-3-プロピル-6H-ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]フラン-11-オン
化合物A7-25と同様の手法で調製したトリフルオロ-メタンスルホン酸 8-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]フラン-3-イル エステル(15mg)、トリス(1‐メチル‐3‐オキソ‐1‐ブテニルオキシ)鉄(III)(1mg)NMP(0.3mL)およびTHF(0.3mL)混合物に窒素雰囲気下、0度でn-PrMgBr(0.88M、THF溶液、0.291mL)および塩化亜鉛(0.5M THF溶液、0.114mL)を加え、0度で10分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラム(酢酸エチル/へキサン)で精製し、標題化合物(4.5mg、38%)を得た。
LCMS: m/z 420 [M+H]+
HPLC保持時間: 5.77分 (分析条件H)
化合物GT22-2
8-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-3-エチル-6,6-ジメチル-6H-ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]フラン-11-オン
化合物GT22-2と同様にして標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 406 [M+H]+
HPLC保持時間: 5.12分 (分析条件B)
化合物GT23-1
3-ブロモ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-6H-ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]フラン-11-オン
化合物GT20-5と同様の条件で、化合物Z12より調製した8-メトキシ-6,6-ジメチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-6H-ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]フラン-11-オン(10.3 mg)を臭化銅(II) (16.5 mg)、MeOH (0.5 mL)、水 (0.25 mL)と混合し70℃にて2時間加熱攪拌した。反応液にDCMを加え抽出した。有機層を濃縮し、シリカゲルカラムにて精製し標題化合物 (9.4 mg)を得た。
LCMS: m/z 371 [M+H]+
HPLC保持時間: 7.55分 (分析条件B)
化合物GT23-2
3-ブロモ-8-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-6H-ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]フラン-11-オン
3-ブロモ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-6H-ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]フラン-11-オンを化合物GT15-5と同様の手法で脱保護し標題化合物を合成した。
LCMS: m/z 357 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.82分 (分析条件A)
以下の表42の化合物を化合物GT23-2より表の調製法に従い合成した。
化合物GT24-1
8-((R)-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-3-ヨード-6,6-ジメチル-6H-ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]フラン-11-オン
3-ブロモ-8-((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-6,6-ジメチル-6H-ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]フラン-11-オン(15mg、0.032mmol), CuI (6.2 mg, 0.032 mmol), NaI (9.6 mg, 0.064 mmol), トランス-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン (0.01 ml)を加え窒素下、48時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラム(酢酸エチル/へキサン)で精製し、8-((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-3-ヨード-6,6-ジメチル-6H-ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]フラン-11-オン(16mg、97%)を得、これをA-14-2の方法に従い脱保護を行い標題化合物を得た。
LCMS: m/z 479 [M+H]+
HPLC保持時間: 4.26分 (分析条件A)
化合物GT24-2
3-ヨード-6,6-ジメチル-8-((2R,3R)-2,3,4-トリヒドロキシ-ブトキシ)-6H-ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]フラン-11-オン
化合物GT24-1と同様にして3-ブロモ-8-[(4R,5R)-5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ]-6,6-ジメチル-6H-ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]フラン-11-オンより3-ヨード-8-[(4R,5R)-5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ]-6,6-ジメチル-6H-ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]フラン-11-オンを合成し、ついで化合物T22-2の手法により脱保護し標題化合物を得た。
化合物GT25-1
6,6-ジメチル-8-(4-メチル-ピペラジン-1-スルホニル)-6H-ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]フラン-11-オン
8-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-6H-ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]フラン-11-オンより化合物B1の調製手法をもちいて、トリフルオロ-メタンスルホン酸 6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]フラン-8-イル エステルを調製した。このトリフルオロメタンスルホン酸エステル205mg、(2R)-1-[(1R)-1-[ビス(1,1-ジメチルエチル)ホスフィノ]エチル]-2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセン13mg, 酢酸パラジウム6mg, 2-トリメチルシラニル-エタンチオール 90μL、炭酸カリウム85mgをDME中反応させることにより、120mgの生成物を得た。生成物50mg、ベンジルアルコール溶液90μLにN-クロロスクシンイミド90mgのDCM溶液を加え室温で撹拌した。反応液を水、酢酸エチルで分配した後、有機層を減圧濃縮した。得られた白色固体のDCM溶液にN-メチルピペラジン10uLを加え撹拌した。溶媒を留去した残渣をTLCにより精製し、表題化合物6mgを白色固体として得た。
化合物GT26-1
(2-ブロモ-5-メトキシ-フェニル)-アセトニトリル
2-ブロモ-5-メトキシ-安息香酸 メチル エステル(20g、81.6mmol)のTHF溶液(1000ml)に、氷冷下、LAH(4.07g、102mmol)のTHF懸濁液(50ml)を加え、氷冷下30分攪拌した。反応液を飽和Na2SO4水溶液、酢酸エチルで分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮して得られた残渣をDCM(200ml)に溶解し、氷冷下、TEA(12.51ml、89.76mmol)、MsCl(6.63ml、85.68mmol)を加え室温で終夜攪拌した。反応混合物をDCMで希釈し、10%クエン酸水溶液、飽和NaHCO3水溶液、飽和食塩水で順に洗浄した。減圧濃縮して得られた残渣をDMF(100ml)に溶解し、NaCN(40g、81.6mmol)のDMF(500ml)溶液を、氷冷下で加えた。氷冷下で2時間攪拌後、反応混合物をエーテルで抽出、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で精製し、表題化合物(12.1g、67%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.82 (s, 3 H), 6.77(d,1H), 7.07 (s, 1 H), 7.47 (d, 1 H)
1-(2-ブロモ-5-メトキシ-フェニル)-シクロプロパンカルボニトリル
化合物GT26-2
2-ブロモ-5-メトキシ-フェニル)-アセトニトリル (12.2g、53.97mmol)をトルエン(50ml)に溶解し、テトラブチルアンモニウムブロマイド(3.55g、10.79mmol)、ジブロモエタン(7.05ml、80.95mmol)、50%NaOH水溶液(50ml)室温で加え、室温で4時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、表題化合物(11.18g、82%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.33 (t, 1 H), 1.76 (t, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 6.75-6.79(m,1H), 6.89 (d, 1 H), 7.47 (d, 1 H)
1-(2-ブロモ-5-メトキシ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸
化合物GT26-3
1-(2-ブロモ-5-メトキシ-フェニル)-シクロプロパンカルボニトリル(3.0g、11.9mmol)をエチレングリコール(30ml)に溶解し、KOH(2.1g、33.3mmol)を加え、180度で7時間加熱攪拌した。反応混合物を冷却後、1NHClを90ml加えた。混合物をエーテルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して表題化合物(12.3g、72%)を得た。
LCMS: m/z 272 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.03分 (分析条件Y)
化合物GT26-4
2-[1-(2-ブロモ-5-メトキシ-フェニル)-シクロプロピル]-ベンゾフラン
1-(2-ブロモ-5-メトキシ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸(0.3g、1.1mmol)のDCM溶液(6ml)にDMF2滴、オキザリルクロライド(0.23ml、2.5mmol)を室温で加え、室温で2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をトルエン(6ml)に溶解し、(2-ヒドロキシベンジル)トリフェニルホスホニウム 臭化物(0.605g、1.32mmol)、TEA(0.46ml、3.3mmol)を加え、100度で終夜加熱攪拌した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン:DCM)で精製し、表題化合物(0.309g、81%)を得た。
LCMS: m/z 343 [M+H]+
HPLC保持時間: 3.55分 (分析条件Y)
化合物GT26-5
2-(1-ベンゾフラン-2-イル-シクロプロピル)-4-メトキシ-安息香酸
2-[1-(2-ブロモ-5-メトキシ-フェニル)-シクロプロピル]-ベンゾフラン(0.259g、0.75mmol)のTHF溶液(3ml)に-78度でn-BuLiを加え-78度で20分攪拌した後、二酸化炭素ガスを吹き付けた。反応混合物に飽和NH4Cl溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラム(DCM:MeOH)で精製し、表題化合物(0.163g、70%)を得た。
LCMS: m/z 309 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.67分 (分析条件Y)
化合物GT26-6
8-メトキシ-11H-スピロ[ベンゾ[d]ナフト[2,3-b]フラン-6,1’-シクロプロパン]-11-オン
2-(1-ベンゾフラン-2-イル-シクロプロピル)-4-メトキシ-安息香酸(1.0g、3.24mmol)のDCM溶液(10ml)に-78度で無水トリフルオロ酢酸(0.45ml、3.24mmol)を加え、―78度で10分、―50度で10分、―30度で20分、攪拌した。水を加え、DCMで抽出した。減圧濃縮して得られた残渣をDCM、ヘキサンで洗浄し、表題化合物を得た(0.163g、70%)を得た。
LCMS: m/z 291 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.90分 (分析条件Y)
化合物GT26-7
8-(2-(ジエチルアミノ)エトキシ)-11H-スピロ[ベンゾ[d]ナフト[2,3-b]フラン-6,1’-シクロプロパン]-11-オン
8-メトキシ-11H-スピロ[ベンゾ[d]ナフト[2,3-b]フラン-6,1’-シクロプロパン]-11-オンより、化合物A6およびA7-17と同様な方法で、表題化合物を得た。
LCMS: m/z 376 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.65分 (分析条件Y)
化合物GT27-1
2-(2-ブロモ-5-メトキシ-フェニル)-2-エチル-酪酸
(2-ブロモ-5-メトキシ-フェニル)-酢酸 メチル エステル(3.51g、13.5mmol)をDMF(4.5ml)に溶解し、NaH(2.1g、67.7mmol)を加えた。次いで15-crown-5(1.38ml、6.8mmol)、EtI(5.5ml、67.7mmol)をO度に冷却して加えた。混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し減圧濃縮した残渣を、シリカゲルカラム(ヘキサン-酢酸エチル)で精製した。ついで、エタノール(80ml)、水(80ml)に溶解しKOH(91g)を加え、140度攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮し目的物を得た(10.62g、78%)。
LCMS: m/z 301 [M+H]+
HPLC保持時間: 3.07分 (分析条件Y)
化合物GT27-2
2-(2-ブロモ-5-メトキシ-フェニル)-2-エチル-酪酸 o-トリル エステル
化合物GT27-1(0.5g、1.66mmol)をDCM(10ml)に溶解し、DMF(2滴)、オキザリルクロライド(0.28ml、3.32mmol)を加え、2時間攪拌した。減圧濃縮した反応混合物をトルエン(5ml)に溶解し、DMAP(406mg、3.32mmol)を加え、加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、1NHCl、飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮した残渣を、シリカゲルカラム(ヘキサン-酢酸エチル)で精製し目的物を得た(0.36g、86%)。
LCMS: m/z 393 [M+H]+
HPLC保持時間: 3.03分 (分析条件Y)
化合物GT27-3
2-(2-ブロモ-5-メトキシ-フェニル)-2-エチル-酪酸 2-[(トリフェニル-ホスファニル)-メチル]-フェニル エステル 臭素酸塩
化合物GT27-2(0.118g, 0.302mmol)を四塩化炭素(3ml)に溶解し、N-ブロモスクシンイミド(54mg、0.302mmol)を加え加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムで精製した(酢酸エチル-ヘキサン)。生成物をトルエン(3ml)に溶解し、PPh3(77mg、0.302mmol)を加え加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し目的物を得た(130mg、57%)。
化合物GT27-4
2-[1-(2-ブロモ-5-メトキシ-フェニル)-1-エチル-プロピル]-ベンゾフラン
化合物GT27-3(0.14g、0.137mmol)のトルエン溶液(3ml)に1M LiHMDSトルエン溶液を(0.16ml, 0.164mmol)加え4時間加熱攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(酢酸エチル:ヘキサン)で精製し、表題化合物(28mg、35%)を得た。
LCMS: m/z 373 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.73分 (分析条件Y)
化合物GT27-5
8-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-6,6-ジエチル-6H-ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]フラン-11-オン
化合物GT27-4よりA7-17と同様の方法で、表題化合物を得た。
LCMS: m/z 407 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.92分 (分析条件Y)
化合物GT27-6
8-((R)-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-6,6-ジエチル-6Hベンゾ[b]ナフト[2,3-d]フラン-11-オン
化合物GT27-4より化合物A7-14-1およびA7-14-2と同様の手法で表題化合物を得た。
LCMS: m/z 381 [M+H]+
HPLC保持時間: 2.38分 (分析条件Y)
以下の表43の化合物を以下の方法により調製した。化合物A2および2-ブロモ-5-クロロフェノールより化合物Z10、Z11およびZ12の調製に用いた手法を用いて3-クロロ-8-メトキシ-6H-ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]フラン-11-オンを調製した。次いで化合物A6の調製に用いた手法で脱メチル化し3-クロロ-8-ヒドロキシ-6H-ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]フラン-11-オンに導いた。その後、化合物A7-1の調製に用いた光延反応または化合物A7-17の調製に用いたアルキル化で対応する側鎖を導入し必要に応じ脱保護操作等の官能基変換を行い以下の化合物を調製した。
1.ALKのエンザイムの阻害活性
ALK阻害活性は、ビオチン化ペプチド(EGPWLEEEEEAYGWMDF)のリン酸化反応の阻害活性により測定した。リン酸化ビオチン化ペプチドの検出は、ユーロピウムクリプテートを結合させた抗リン酸化チロシン抗体およびアロフィコシアニンの誘導体であるXL665を結合させたストレプトアビジンを用いた時間分解蛍光測定法で行い、被検物質を含まない対照群に対する阻害率より50%阻害濃度(IC50値)を算出した。
2.Karpas-299細胞生育阻害活性の測定
被験化合物はジメチルスルホキシドにて系列希釈後、Ca2+,Mg2+不含リン酸緩衝生理食塩水で50倍希釈し、その10μLを96穴プレートに分注した。ヒトリンパ腫細胞株KARPAS-299は、RPMI-1640培地に10%牛胎児血清を添加した培地で、10,000細胞/190μLとなるよう細胞懸濁液を調製した。この細胞懸濁液を被験化合物添加済みプレートに1ウェルあたり190μL分注し、37℃、5%炭酸ガスインキュベーターにて培養した。96時間後、10μLのWST-8(同仁)を各ウェルに添加し、450nmの吸光度を測定した。被験化合物無添加の対照に対する被験化合物添加時の増殖阻害率より、被験化合物の50%増殖阻害濃度(IC50値)を算出した。結果を表44~49に記す。
Claims (10)
- 下記式で表されるで表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物:
[式中、
A1、A2、A3、A4、A7、A8、A9およびA10は、全てCであるか、A2、A3、A4、A7、A8またはA9のうち、いずれか1つがNであり(但し、Nの場合は置換基を有さない)、それ以外はCであり、
A5は、NR5、O、Sから選択され、
R1およびR10はそれぞれ独立して、[1]水素原子,[2]シアノ基,[3]ハロゲン原子または[4]4~10員ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基を示し;
R2は、
(1)水素原子,
(2)C1-8アルキル基,
(3)C2-8アルケニル基,
(4)C2-8アルキニル基,
(5)シアノ基,
(6)ハロゲン原子,
(7)C1-8アルキルスルホニル基で置換されていてもよい(C1-8アルキル)m2-アミノ基,
m2:0~2,および
(8)ニトロ基
から選択され;
R3は、
(1)水素原子,
(2)[1]ハロゲン原子,[2]水酸基または[3]C1-8アルコキシ基で置換されていてもよいC1-8アルキル基,
(3)C6-10アリール基,
(4)シアノ基,
(5)C6-10アリール基で置換されていてもよいC1-8アルカノイル基,
(6)1以上のR3Aで置換されていてもよい(C1-8アルキル)m3a-アミノカルボニル基,
R3A:[1]C6-10アリール基,[2]C1-8アルコキシ基,[3]5~14員ヘテロアリール基,または[4]C6-10アリールスルホニル基,
m3a:0~2,
(7)ヒドロキシカルボニル基,
(8)[1]水酸基または[2]C1-8アルコキシ基で置換されていてもよいC1-8アルコキシカルボニル基,
(9)ハロゲン原子,
(10)C6-10アリール基で置換されていてもよい(C1-8アルキル)m3b-アミノ基,
m3b:0~2,
(11)[1]C6-10アリール基または[2]C6-10アリールオキシ基で置換されていてもよいC1-8アルキルカルボニル(C0-8アルキル)アミノ基,
(12)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-8アルキル基で置換されていてもよいC6-10アリールカルボニル(C0-8アルキル)アミノ基,
(13)C6-10アリール基で置換されていてもよい(C1-8アルキル)m3c-アミノカルボニル(C0-8アルキル)アミノ基,
m3c:0~2,
(14)ニトロ基,
(15)水酸基,
(16)1以上のR3Bで置換されていてもよいC1-8アルコキシ基,
R3B:[1]水酸基,[2]C1-8アルコキシ基,[3]C6-10アリール(C0-8アルキル)アミノカルボニル基,[4](C1-8アルキル)m3d-アミノ基,または[5]ハロゲン原子,
m3d:0~2,
(17)4~10員ヘテロシクロアルキルオキシ基,
(18)5~14員ヘテロアリールオキシ基,
(19)C6-10アリール基で置換されていてもよい(C1-8アルキル)m3e-アミノカルボニルオキシ基
m3e:0~2,
(20)4~10員含窒素ヘテロシクロアルキルカルボニル基,
(21)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-8アルキルスルホニルオキシ基,
(22)C1-8アルキルチオ基,
(23)C6-10アリール基で置換されていてもよいC1-8アルキルスルホニル基,
(24)C1-8アルコキシ基で置換されていてもよいC1-8アルキル基で置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール基,
(25)C1-8アルコキシ基で置換されていてもよいC1-8アルコキシカルボニル(C0-8アルキル)アミノ基,
(26)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-8アルキル基で置換されていてもよいC6-10アリールオキシカルボニル(C0-8アルキル)アミノ基,
(27)1以上のR3Cで置換されていてもよいC6-10アリール(C0-8アルキル)アミノカルボニル(C0-8アルキル)アミノ基,
R3C:[1]ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-8アルキル基,または[2]C1-8アルコキシ基,
(28)C3-8シクロアルキル(C0-8アルキル)アミノカルボニルオキシ基,および
(29)[1]C1-8アルキル基および[2]C1-8アルコキシ基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよいC6-10アリール(C0-8アルキル)アミノカルボニルオキシ基
から選択され;
R4は、
(1)水素原子,
(2)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-8アルキル基,
(3)C2-8アルケニル基,
(4)C2-8アルキニル基,
(5)C3-8シクロアルキル基,
(6)シアノ基,
(7)アミノカルボニル基,
(8)(C1-8アルキル)m4a-アミノカルボニル基,
m4a:1~2,
(9)ヒドロキシカルボニル基,
(10)C1-8アルコキシカルボニル基,
(11)ハロゲン原子,
(12)(C1-8アルキル)m4b-アミノ基,
m4b:0~2,
(13)水酸基,および
(14)水酸基で置換されていてもよいC1-8アルコキシ基
から選択され;
R5は、
(1)水素原子,
(2)1以上のR5Aで置換されていてもよいC1-8アルキル基,
R5A:[1]ヒドロキシカルボニル基,[2]C1-8アルコキシカルボニル基,[3]水酸基,[4]C1-8アルコキシ基,[5](C1-8アルキル)m5-アミノ基,[6]C6-10アリール基,または[7]C1-8アルキルチオ基,
m5:0~2,
(3)C2-8アルケニル基,
(4)C2-8アルキニル基,
(5)C3-8シクロアルキル基,および
(6)C1-8アルキルスルホニル基;
R6およびR6’はそれぞれ独立して、
(1)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-8アルキル基,
(2)C2-8アルケニル基,および
(3)C2-8アルキニル基;
から選択されるか、または、R6およびR6’が結合する炭素原子と一体となって、
(4)C3-8シクロアルキル基,または、
(5)C1-8アルキル基で置換されていてもよいC1-8アルキルC6-10アリールスルホニル基で置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基
を形成し;
R7は、
(1)水素原子,
(2)ハロゲン原子,
(3)1以上のR7Aで置換されていてもよいC1-8アルコキシ基,
R7A:[1](C1-8アルキル)m7a-アミノ基,[2]ヒドロキシ,[3]C1-8アルキル基で置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基,
m7a:0~2,
(4)C1-8アルキルスルホニル基,
(5)ニトロ基,および
(6)ヒドロキシ基
から選択され;
R8は、
(1)水素原子,
(2)1以上のR8Aで置換されていてもよいC1-8アルキル基,
R8A:[1]1以上のR8A1で置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基,[2]ハロゲン原子により置換されていてもよい(C1-8アルキル)m8a-アミノ基,または[3]水酸基:,
m8a:0~2,
R8A1:[1]C1-8アルキル基,[2]C1-8アルキルスルホニル基,[3](C1-8アルキル)m8b-アミノスルホニル基,[4]オキソ基,[5]C1-8アルコキシカルボニル,または[6]C1-8アルコキシカルボニル(C0-8アルキル)アミノスルホニル,
m8b:0~2,
(3)C2-8アルケニル基,
(4)1以上のR8Bで置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基,
R8B:
<1> 1以上のR8B1で置換されていてもよいC1-8アルキル基,
<2> C2-8アルケニル基,
<3> C2-8アルキニル基,
<4> [1]シアノ基または[2]C1-8アルキル基で置換されていてもよいC3-8シクロアルキル基,
<5> 1以上のR8B2で置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基,
<6> [1]C1-8アルコキシ基および[2]C3-8シクロアルキル基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよいC1-8アルコキシ基,
<7> C1-8アルコキシカルボニル基,
<8> C1-8アルキルスルホニル基,
<9> 5~14員ヘテロアリールスルホニル基,
<10> オキソ基,
<11> シアノ基,
<12> 1以上のR8B3で置換されていてもよいC1-8アルカノイル基,
<13> C3-8シクロアルキルカルボニル基,
<14> (C1-8アルキル)m8c-アミノスルホニル基,
<15> C1-8アルキルスルホニル(C0-8アルキル)アミノ基,
<16> 1以上のR8B4で置換されていてもよい(C1-8アルキル)m8d-アミノ基,
<17> 水酸基,
<18> (C1-8アルキル)m8e-アミノカルボニル基,または、
<19> C1-8アルコキシカルボニル(C0-8アルキル)アミノ基
m8c:0~2、
m8d:0~2、
m8e:0~2、
R8B1:[1]C3-8シクロアルキル基,[2]水酸基,または[3]C1-8アルコキシ基,
R8B2:[1]ハロゲン原子,[2]C1-8アルキル基,[3]オキソ基,[4]水酸基,または[5]重水素,
R8B3:(C1-8アルキル)m8f-アミノ基,
m8f:0~2,
R8B4:[1]C3-8シクロアルキル基,または[2]水酸基,
(5)C1-8アルキル基で置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール基,
(6)1以上のR8Cで置換されていてもよい(C1-8アルキル)m8g-アミノカルボニル基,
m8g:0~2,
R8C:[1]水酸基,[2]<1>(C1-8アルキル)m8i-アミノスルホニル基,<2>C1-8アルキルスルホニル基,<3>C1-8アルコキシカルボニル基および<4>C1-8アルコキシカルボニル(C0-8アルキル)アミノスルホニル基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよい(C1-8アルキル)m8h-アミノ基,[3]C1-8アルキルスルホニル基,または[4]水酸基で置換されていてもよいC1-8アルコキシ基,
m8h:0~2,
m8i:0~2,
(7)オキソ基で置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル(C0-8アルキル)アミノカルボニル基,
(8)1以上のR8Dで置換されていてもよい4~10員含窒素ヘテロシクロアルキルカルボニル基,
R8D:[1]1以上のR8D1で置換されていてもよいC1-8アルキル基,[2]水酸基,[3]C1-8アルキルスルホニル基,または[4]C1-8アルコキシカルボニル基,
R8D1:[1]水酸基,または[2]C1-8アルコキシ基,
(9)ヒドロキシカルボニル基,
(10)水酸基で置換されていてもよいC0-8アルコキシ(C0-8アルキル)アミノカルボニル基,
(11)ハロゲン原子,
(12)1以上のR8Hで置換されていてもよい(C1-8アルキル)m8j-アミノ基,
m8j:0~2,
R8H:[1]水酸基,または[2]4~10員ヘテロシクロアルキル基,
(13)ヒドロキシ基,
(14)1以上のR8Eで置換されていてもよいC1-8アルコキシ基,
R8E:
<1> 水酸基,
<2> ハロゲン原子,
<3> ヒドロキシカルボニル基,
<4> C1-8アルコキシカルボニル基,
<5> 1以上のR8E1で置換されていてもよい4~10員含窒素ヘテロシクロアルキルカルボニル基,
<6> 1以上のR8E2で置換されていてもよい(C1-8アルキル)m8k1-アミノ基,
m8k1:0~2,
<7> 1以上のR8E3で置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基,
<8> 5~14員ヘテロアリール基,
<9> 1以上のR8E6で置換されていてもよい(C1-8アルキル)m8k2-アミノカルボニル基,
m8k2:0~2,
<10> 1以上のR8E7で置換されていてもよいC1-8アルコキシ基,
<11> C1-8アルキルチオ基,
<12> C1-8アルキルスルフィニル基,
<13> C1-8アルキルスルホニル基,
R8E1:
<1> C1-8アルコキシカルボニル基,
<2> C1-8アルカノイル基,
<3> C1-8アルキルスルホニル基,
<4> (C1-8アルキル)m8k3-アミノスルホニル基,
m8k3:0~2,または、
<5> 4~10員ヘテロシクロアルキル基,
R8E2:
<1> 水酸基,
<2> ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-8アルコキシカルボニル基,
<3> 水酸基で置換されていてもよいC1-8アルキル基で置換されていてもよいC3-8シクロアルキル基,
<4> [1](C1-8アルキル)m8k4-アミノ基および[2]ハロゲン原子からなる群より選択される置換基により置換されていてもよいC1-8アルカノイル基,
m8k4:0~2,
<5> (C1-8アルキル)m8k5-アミノカルボニル基,
m8k5:0~2,
<6> C1-8アルキルスルホニル基,
<7> C1-8アルキル基で置換されていてもよい4~10員含窒素ヘテロシクロアルキルスルホニル基,
<8> C1-8アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい(C1-8アルキル)m8k6-アミノスルホニル基,
m8k6:0~2,または、
R8E3:
<1> [1]水酸基および[2]C1-8アルキルカルボニルオキシ基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよいC1-8アルキル基,
<2> C1-8アルキルカルボニルオキシ基,
<3> 水酸基,
<4> C3-8シクロアルキル基,
<5> C1-8アルコキシ基,
<6> C1-8アルコキシカルボニル基,
<7> C1-8アルキルスルホニル基,
<8> (C1-8アルキル)m8k8-アミノカルボニル基
m8k8:0~2,
<9> 水酸基で置換されていてもよいC1-8アルカノイル基,
<10> オキソ基,または、
<11> [1]C1-8アルカノイル基,[2]C1-8アルコキシカルボニル基および[3]C1-8アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基,
R8E6:
<1> C2-8アルケニルカルボニルオキシ基,
<2> 水酸基,
<3> シアノ基,
<4> 水酸基で置換されていてもよい(C1-8アルキル)m8k9-アミノ基
m8k9:0~2,
<5> 水酸基で置換されていてもよいC1-8アルコキシ基,
<6> C1-8アルキルカルボニルオキシ基,
<7> C1-8アルキル基で置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基,または、
<8> 5~14員ヘテロアリール基,
R8E7:
<1> 水酸基,または、
<2> 水酸基で置換されていてもよいC1-8アルコキシ基,
(15)1以上のR8Fで置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキルオキシ基,
R8F:
<1> 1以上のR8F1で置換されていてもよいC1-8アルキル基,
<2> C3-8シクロアルキル基,
<3> ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-8アルカノイル基,
<4> C1-8アルキルカルボニルオキシ基,
<5> C1-8アルコキシカルボニル基,
<6> 1以上のR8F2で置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基,
<7> C1-8アルキルスルホニル基,
<8> 水酸基,または、
[9]C6-10アリール基,
R8F1:[1]水酸基,[2]C1-8アルコキシ基,または[3]ハロゲン原子,
R8F2:[1]4~10員ヘテロシクロアルキル基,[2]C1-8アルコキシカルボニル基,または[3]C1-8アルキルスルホニル基,
(16)5~14員ヘテロアリールオキシ基,
(17)4~10員ヘテロシクロアルキルカルボニルオキシ基,
(18)(C1-8アルキル)m8l1-アミノスルホニルオキシ基,
m8l1:0~2,
(19)[1](C1-8アルキル)m8l2-アミノ基,[2]水酸基または[3]ヒドロキシカルボニル基で置換されていてもよいC1-8アルキルチオ基,
m8l2:0~2,
(20)1以上のR8Gで置換されていてもよいC1-8アルキルスルホニル基,
R8G:[1]ヒドロキシカルボニル基,[2]水酸基,または[3](C1-8アルキル)m8l3-アミノ基,
m8l3:0~2,
(21)C1-8アルキル基で置換されていてもよい4~10員含窒素ヘテロシクロアルキルスルホニルオキシ基,
(22)C2-8アルケニルオキシ基,および
(23)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-8アルキルスルホニルオキシ基
から選択され;
R9は、
(1)水素原子,
(2)1以上のR9Aで置換されていてもよいC1-8アルキル基,
R9A:[1]C3-8シクロアルキル基,[2]1以上のR9A1で置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基,[3]水酸基,[4]C1-8アルコキシ基,または[5]ヒドロキシカルボニル基,
R9A1:[1]C1-8アルキル基,[2]C3-8シクロアルキル基,または[3]4~10員ヘテロシクロアルキル基,
(3)1以上のR9Bで置換されていてもよいC2-8アルケニル基,
R9B:[1](C1-8アルキル)m9a-アミノ基,[2]1以上のR9B1で置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基,
R9B1:[1]C3-8シクロアルキル基,または[2]4~10員ヘテロシクロアルキル基,
m9a:0~2,
(4)1以上のR9Cで置換されていてもよいC2-8アルキニル基,
R9C:[1]C1-8アルコキシ基,[2]C6-10アリール基で置換されていてもよい(C1-8アルキル)m9b-アミノ基,[3]1以上のR9C1で置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基,[4]C3-8シクロアルキル基,[5]水酸基,[6]ヒドロキシカルボニル基,または[7]C1-8アルキルオキシカルボニル基,
m9b:0~2,
R9C1:[1]C3-8シクロアルキル基,[2]4~10員ヘテロシクロアルキル基,または[3]オキソ基,
(5)C3-8シクロアルキル基,
(6)1以上のR9Dで置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基,
R9D:[1]4~10員ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよいC1-8アルキル基,[2]C3-8シクロアルキル基,[3]4~10員ヘテロシクロアルキル基,または[4]C1-6アルキルスルホニル基,または[5]C1-8アルコキシカルボニル基,
(7)1以上のR9Eで置換されていてもよいC6-10アリール基,
R9E:[1]ハロゲン原子,[2]水酸基,[3]ヒドロキシカルボニル基,または[4]水酸基で置換されていてもよいC1-8アルキル基,または[5]C1-8アルコキシ基,
(8)C1-8アルキル基で置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール基,
(9)シアノ基,
(10)C1-8アルカノイル基,
(11)C1-8アルキル基で置換されていてもよい4~10員含窒素ヘテロシクロアルキルカルボニル基,
(12)ハロゲン原子,
(13)1以上のR9Fで置換されていてもよい(C1-8アルキル)m9c-アミノ基,
m9c:0~2,
(14)(C1-8アルキル)m9d-アミノ基で置換されていてもよいC1-8アルキルカルボニル(C0-8アルキル)アミノ基,
m9d:0~2,
(15)C1-8アルキルスルホニル(C0-8アルキル)アミノ基,
(16)(C1-8アルキル)m9e-アミノスルホニル(C0-8アルキル)アミノ基,
m9e:0~2,
(17)ニトロ基,
(18)水酸基,
(19)1以上のR9Gで置換されていてもよいC1-8アルコキシ基,
R9G:[1]水酸基,[2]ヒドロキシカルボニル基,[3]C1-8アルコキシ基で置換されていてもよいC6-10アリール基,[4](C1-8アルキル)m9g1-アミノ基,[5]1以上のR9G1で置換されていてもよいC1-8アルコキシ基,[6]5~14員ヘテロアリール基,または[7]C1-8アルキル基で置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキルオキシ基,
m9g1:0~2,
R9G1:[1]C1-8アルコキシ基,または[2]ヒドロキシカルボニル基,
(20)[1]4~10員ヘテロシクロアルキル基または[2]C1-8アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキルオキシ基,
(21)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-8アルキルスルホニルオキシ基,
(22)(C1-8アルキル)m9f-アミノ基で置換されていてもよいC1-8アルキルチオ基,
m9f:0~2,
(23)(C1-8アルキル)m9g-アミノ基で置換されていてもよいC1-8アルキルスルホニル基,
m9g:0~2,
(24)(C1-8アルキル)m9h-アミノスルホニル基,
m9h:0~2,
(25)C1-8アルキル基で置換されていてもよい4~10員含窒素ヘテロシクロアルキルスルホニル基,および
(26)ヒドロキシカルボニル基
から選択される。]。 - R3がシアノ基またはハロゲン原子である、請求項1に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
- A5がNR5であり、R5が水素原子である、請求項1に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
- A1、A2,A3,A4,A7,A8,A9およびA10が全てCである、請求項1に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
- 式中、
A1,A2,A3,A4,A7,A8,A9およびA10は全てCであるか,またはA2,A3,A4,A7,A8およびA9のうち、いずれか1つがNであり(但し、Nの場合は置換基を有さない)、それ以外はCであり;
A5はNR5,OおよびSから選択され;
R1は[1]水素原子,[2]シアノ基,または[3]ハロゲン原子を示し;
R2は、
(1)水素原子,
(2)C1-8アルキル基,
(3)シアノ基,
(4)ハロゲン原子,および
(5)C1-8アルキルスルホニル基で置換されていてもよい(C1-8アルキル)m2-アミノ基,
m2:0~2
から選択され;
R3は、
(1)水素原子,
(2)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-8アルキル基,
(3)シアノ基,
(4)1以上のR3Aで置換されていてもよい(C1-8アルキル)m3a-アミノカルボニル基,
R3A:[1]C6-10アリール基,[2]C1-8アルコキシ基,[3]5~14員ヘテロアリール基,または[4]C6-10アリールスルホニル基,
m3a:0~2,
(5)ヒドロキシカルボニル基,
(6)水酸基で置換されていてもよいC1-8アルコキシカルボニル基,
(7)ハロゲン原子,
(8)C6-10アリール基で置換されていてもよい(C1-8アルキル)m3b-アミノ基,
m3b:0~2,
(9)[1]C6-10アリール基または[2]C6-10アリールオキシ基で置換されていてもよいC1-8アルキルカルボニル(C0-8アルキル)アミノ基,
(10)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-8アルキル基で置換されていてもよいC6-10アリールカルボニル(C0-8アルキル)アミノ基,
(11)ニトロ基,
(12)水酸基,
(13)1以上のR3Bで置換されていてもよいC1-8アルコキシ基,
R3B:[1]水酸基,[2]C1-8アルコキシ基,[3]C6-10アリール(C0-8アルキル)アミノカルボニル基,[4](C1-8アルキル)m3d-アミノ基,または[5]ハロゲン原子,
m3d:0~2,
(14)4~10員ヘテロシクロアルキルオキシ基,
(15)5~14員ヘテロアリールオキシ基,
(16)C6-10アリール基で置換されていてもよい(C1-8アルキル)m3e-アミノカルボニルオキシ基,
m3e:0~2,
(17)4~10員含窒素ヘテロシクロアルキルカルボニル基,
(18)C1-8アルキルチオ基,
(19)C1-8アルコキシ基で置換されていてもよいC1-8アルキル基で置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール基,
(20)C1-8アルコキシ基で置換されていてもよいC1-8アルコキシlカルボニル(C0-8アルキル)アミノ基,
(21)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-8アルキル基で置換されていてもよいC6-10アリールオキシカルボニル(C0-8アルキル)アミノ基,
(22)C1-8アルコキシ基で置換されていてもよいC6-10アリール(C0-8アルキル)アミノカルボニル(C0-8アルキル)アミノ基,
(23)C3-8シクロアルキル(C0-8アルキル)アミノカルボニルオキシ基,および
(24)[1]C1-8アルキル基および[2]C1-8アルコキシ基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよいC6-10アリール(C0-8アルキル)アミノカルボニルオキシ基
から選択され;
R4は、
(1)水素原子,
(2)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-8アルキル基,
(3)C3-8シクロアルキル基,
(4)シアノ基,
(5)アミノカルボニル基,
(6)ヒドロキシカルボニル基,
(7)ハロゲン原子,
(8)(C1-8アルキル)m4b-アミノ基,
m4b:0~2,
(9)水酸基,および
(10)水酸基で置換されていてもよいC1-8アルコキシ基
から選択され;
R5は、
(1)水素原子,
(2)1以上のR5Aで置換されていてもよいC1-8アルキル基,
R5A:[1]ヒドロキシカルボニル基,[2]C1-8アルコキシカルボニル基,[3]水酸基,[4]C1-8アルコキシ基,[5](C1-8アルキル)m5-アミノ基,または[6]C1-8アルキルチオ基,
m5:0~2,および
(3)C1-8アルキルスルホニル基
から選択され;
R6およびR6’はそれぞれ独立して
(1)C1-8アルキル基であるか,または、
R6およびR6’が結合する炭素原子と一体となって、
(2)C3-8シクロアルキル基,または
(3)4~10員ヘテロシクロアルキル基
を形成し;
R7は、
(1)水素原子,
(2)ハロゲン原子,および
(3)1以上のR7Aで置換されていてもよいC1-8アルコキシ基
R7A:[1](C1-8アルキル)m7a-アミノ基,または[2]水酸基,
m7a:0~2
から選択され;
R8は、
(1)水素原子,
(2)1以上のR8Aで置換されていてもよいC1-8アルキル基,
R8A:[1]1以上のR8A1で置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基,[2]ハロゲン原子により置換されていてもよい(C1-8アルキル)m8a-アミノ基,または[3]水酸基,
m8a:0~2,
R8A1:[1]C1-8アルキル基,[2]C1-8アルキルスルホニル基,[3](C1-8アルキル)m8b-アミノスルホニル基,または[4]オキソ基,
m8b:0~2,
(3)C2-8アルケニル基,
(4)1以上のR8Bで置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基,
R8B:
<1> 1以上のR8B1で置換されていてもよいC1-8アルキル基,
<2> C2-8アルキニル基,
<3> [1]シアノ基または[2]C1-8アルキル基で置換されていてもよいC3-8シクロアルキル基,
<4> 1以上のR8B2で置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基,
<5> [1]C1-8アルコキシ基および[2]C3-8シクロアルキル基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよいC1-8アルコキシ基,
<6> C1-8アルキルスルホニル基,
<7> オキソ基,
<8> シアノ基,
<9> 1以上のR8B3で置換されていてもよいC1-8アルカノイル基,
<10> C3-8シクロアルキルカルボニル基,
<11> (C1-8アルキル)m8c-アミノスルホニル基,
<12> C1-8アルキルスルホニル(C0-8アルキル)アミノ基,
<13> 1以上のR8B4で置換されていてもよい(C1-8アルキル)m8d-アミノ基,
<14> 水酸基,または、
<15> (C1-8アルキル)m8e-アミノカルボニル基,
m8c:0~2,
m8d:0~2,
m8e:0~2,
R8B1:[1]C3-8シクロアルキル基,[2]水酸基,または[3]C1-8アルコキシ基で置換されていてもよいC1-8アルコキシ基,
R8B2:[1]ハロゲン原子,[2]C1-8アルキル基,[3]オキソ基,または[4]水酸基,
R8B3:(C1-8アルキル)m8f-アミノ基,
m8f:0~2,
R8B4:[1]C3-8シクロアルキル基,または[2]水酸基,
(5)C1-8アルキル基で置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール基,
(6)1以上のR8Cで置換されていてもよい(C1-8アルキル)m8g-アミノカルボニル基,
m8g:0~2,
R8C:[1]水酸基,[2]<1>(C1-8アルキル)m8i-アミノスルホニル基および<2>C1-8アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよい(C1-8アルキル)m8h-アミノ基,または[3]C1-8アルキルスルホニル基,
m8h:0~2,
m8i:0~2,
(7)4~10員ヘテロシクロアルキル(C0-8アルキル)アミノカルボニル基(オキソ基で置換されていてもよい:,
(8)(1以上のR8Dで置換されていてもよい4~10員含窒素ヘテロシクロアルキルカルボニル基:,
R8D:[1]1以上のR8D1で置換されていてもよいC1-8アルキル基,[2]水酸基,または[3]C1-8アルキルスルホニル基,
R8D1:[1]水酸基,または[2]C1-8アルコキシ基,
(9)ヒドロキシカルボニル基,
(10)水酸基で置換されていてもよいC0-8アルコキシ(C0-8アルキル)アミノカルボニル基,
(11)ハロゲン原子,
(12)4~10員ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい(C1-8アルキル)m8j-アミノ基,
m8j:0~2,
(13)ヒドロキシ基,
(14)1以上のR8Eで置換されていてもよいC1-8アルコキシ基,
R8E:
<1> 水酸基,
<2> C1-8アルコキシカルボニル基,
<3> 1以上のR8E1で置換されていてもよい4~10員含窒素ヘテロシクロアルキルカルボニル基,
<4> 1以上のR8E2で置換されていてもよい(C1-8アルキル)m8k1-アミノ基,
m8k1:0~2,
<5> 1以上のR8E3で置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基,
<6> 5~14員ヘテロアリール基,
<7> 1以上のR8E6で置換されていてもよい(C1-8アルキル)m8k2-アミノカルボニル基
m8k2:0~2,
<8> 1以上のR8E7で置換されていてもよいC1-8アルコキシ基,
<9> C1-8アルキルチオ基,
<10> C1-8アルキルスルフィニル基,または、
<11> C1-8アルキルスルホニル基,
R8E1:
<1> C1-8アルコキシカルボニル基,
<2> C1-8アルカノイル基,
<3> C1-8アルキルスルホニル基,
<4> (C1-8アルキル)m8k3-アミノスルホニル基
m8k3:0~2,または、
<5> 4~10員ヘテロシクロアルキル基,
R8E2:
<1> 水酸基,
<2> C1-8アルコキシカルボニル基,
<3> 水酸基で置換されていてもよいC1-8アルキル基で置換されていてもよいC3-8シクロアルキル基,
<4> [1](C1-8アルキル)m8k4-アミノ基および[2]ハロゲン原子からなる群より選択される置換基により置換されていてもよいC1-8アルカノイル基,
m8k4:0~2,
<5> (C1-8アルキル)m8k5-アミノカルボニル基,
m8k5:0~2,
<6> C1-8アルキルスルホニル基,
<7> C1-8アルキル基で置換されていてもよい4~10員含窒素ヘテロシクロアルキルスルホニル基,
<8> (C1-8アルキル)m8k6-アミノスルホニル基,
m8k6:0~2,または
R8E3:
<1> [1]水酸基および[2]C1-8アルキルカルボニルオキシ基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよいC1-8アルキル基,
<2> 水酸基,
<3> C3-8シクロアルキル基,
<4> C1-8アルキルスルホニル基,
<5> (C1-8アルキル)m8k8-アミノカルボニル基,
m8k8:0~2,
<6> 水酸基で置換されていてもよいC1-8アルカノイル基,
<7> オキソ基,または、
<8> [1]C1-8アルカノイル基,および[2]C1-8アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基,
R8E6:
<1> C2-8アルケニルカルボニルオキシ基,
<2> 水酸基,
<3> シアノ基,
<4> 水酸基で置換されていてもよい(C1-8アルキル)m8k9-アミノ基,
m8k9:0~2,
<5> 水酸基で置換されていてもよいC1-8アルコキシ基,
<6> C1-8アルキル基で置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基,または、
<7> 5~14員ヘテロアリール基,
R8E7:
<1> 水酸基,または、
<2> 水酸基で置換されていてもよいC1-8アルコキシ基,
(15)1以上のR8Fで置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキルオキシ基、
R8F:
<1> 1以上のR8F1で置換されていてもよいC1-8アルキル基,
<2> C3-8シクロアルキル基,
<3> ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-8アルカノイル基,
<4> C1-8アルコキシカルボニル基,
<5> 1以上のR8F2で置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基,
<6> C1-8アルキルスルホニル基,または、
<7> 水酸基,
R8F1:[1]水酸基,[2]C1-8アルコキシ基,または[3]ハロゲン原子,
R8F2:[1]4~10員ヘテロシクロアルキル基,[2]C1-8アルコキシカルボニル基,または[3]C1-8アルキルスルホニル基,
(16)5~14員ヘテロアリールオキシ基,
(17)(C1-8アルキル)m8l1-アミノスルホニルオキシ基,
m8l1:0~2,
(18)(C1-8アルキル)m8l2-アミノ基で置換されていてもよいC1-8アルキルチオ基,
m8l2:0~2,
(19)1以上のR8Gで置換されていてもよいC1-8アルキルスルホニル基,
R8G:[1]ヒドロキシカルボニル基,[2]水酸基,または[3](C1-8アルキル)m8l3-アミノ基,
m8l3:0~2,
(20)C2-8アルケニルオキシ基,および
(21)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-8アルキルスルホニルオキシ基
から選択され;
R9は、
(1)水素原子,
(2)1以上のR9Aで置換されていてもよいC1-8アルキル基,
R9A:[1]C3-8シクロアルキル基,[2]1以上のR9A1で置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基,[3]水酸基,または[4]C1-8アルコキシ基,
R9A1:[1]C1-8アルキル基,[2]C3-8シクロアルキル基,または[3]4~10員ヘテロシクロアルキル基,
(3)C2-8アルケニル基,
(4)1以上のR9Cで置換されていてもよいC2-8アルキニル基,
R9C:[1]C1-8アルコキシ基,[2]C6-10アリール基で置換されていてもよい(C1-8アルキル)m9b-アミノ基,[3]1以上のR9C1で置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基,[4]C3-8シクロアルキル基,[5]水酸基,または[6]ヒドロキシカルボニル基,
m9b:0~2,
R9C1:[1]C3-8シクロアルキル基,[2]4~10員ヘテロシクロアルキル基,または[3]オキソ基,
(5)C3-8シクロアルキル基,
(6)1以上のR9Dで置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基,
R9D:[1]4~10員ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよいC1-8アルキル基,[2]C3-8シクロアルキル基,[3]4~10員ヘテロシクロアルキル基,または[4]C1-6アルキルスルホニル基,
(7)1以上のR9Eで置換されていてもよいC6-10アリール基,
R9E:[1]ハロゲン原子,[2]水酸基,[3]ヒドロキシカルボニル基,または[4]水酸基で置換されていてもよいC1-8アルキル基,
(8)C1-8アルキル基で置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール基,
(9)シアノ基,
(10)C1-8アルカノイル基,
(11)C1-8アルキル基で置換されていてもよい4~10員含窒素ヘテロシクロアルキルカルボニル基,
(12)ハロゲン原子,
(13)(C1-8アルキル)m9c-アミノ基,
m9c:0~2,
(14)(C1-8アルキル)m9d-アミノ基で置換されていてもよいC1-8アルキルカルボニル(C0-8アルキル)アミノ基,
m9d:0~2,
(15)C1-8アルキルスルホニル(C0-8アルキル)アミノ基,
(16)(C1-8アルキル)m9e-アミノスルホニル(C0-8アルキル)アミノ基,
m9e:0~2,
(17)ニトロ基,
(18)水酸基,
(19)1以上のR9Gで置換されていてもよいC1-8アルコキシ基,
R9G:[1]水酸基,[2]ヒドロキシカルボニル基,[3]C1-8アルコキシ基で置換されていてもよいC6-10アリール基,[4](C1-8アルキル)m9g1-アミノ基,[5]1以上のR9G1で置換されていてもよいC1-8アルコキシ基,または[6]5~14員ヘテロアリール基,
m9g1:0~2,
R9G1:[1]C1-8アルコキシ基,または[2]ヒドロキシカルボニル基,
(20)4~10員ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキルオキシ基,
(21)(C1-8アルキル)m9f-アミノ基で置換されていてもよいC1-8アルキルチオ基,
m9f:0~2,
(22)(C1-8アルキル)m9g-アミノ基で置換されていてもよいC1-8アルキルスルホニル基,
m9g:0~2,
(23)(C1-8アルキル)m9h-アミノスルホニル基,
m9h:0~2,および
(24)C1-8アルキル基で置換されていてもよい4~10員含窒素ヘテロシクロアルキルスルホニル基
から選択され;
R10は[1]水素原子,または[2]4~10員ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基を示す、請求項1に記載の化合物またはその塩またはそれらの溶媒和物。
- 9-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル;
6,6-ジメチル-8-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-11-オキソ-9-プロプ-1-イニル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル;
9-シクロプロピルエチニル-6,6-ジメチル-8-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル;
6,6-ジメチル-8-(1-オキセタン-3-イル-ピペリジン-4-イル)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル;
9-ブロモ-6,6-ジメチル-8-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル;
9-ブロモ-8-(4-シクロプロピル-ピペラジン-1-イル)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル;
9-クロロ-6,6-ジメチル-8-(4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル;
8-(4-シクロブチル-ピペラジン-1-イル)-6,6-ジメチル-11-オキソ-9-プロプ-1-イニル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル;
6,6,9-トリメチル-8-(4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル;
9-エチル-6,6-ジメチル-8-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル;
9-エチル-6,6-ジメチル-8-(4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル;
9-エチニル-6,6-ジメチル-8-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル;
8-(4-シクロブチル-ピペラジン-1-イル)-9-エチル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル;
9-エチニル-6,6-ジメチル-11-オキソ-8-(4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル;
6,6-ジメチル-11-オキソ-8-(4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル;
8-(4-シクロブチル-ピペラジン-1-イル)-9-エチニル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル;
8-(4-シクロブチル-ピペラジン-1-イル)-6,6-ジメチル-11-オキソ-9-プロプyl-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル;
8-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル;
8-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル;
8-(4-シクロブチル-ピペラジン-1-イル)-9-シクロプロプyl-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル;
8-(2-tert-ブチルアミノ-エトキシ)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル;
9-エチニル-8-(4-メタンスルホニル-ピペラジン-1-イル)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル;
9-ブロモ-8-(4-シクロブチル-ピペラジン-1-イル)-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル;
6,6-ジメチル-8-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-11-オキソ-9-プロプyl-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル;および
9-エチニル-6,6-ジメチル-8-モルホリン-4-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル;
から選択される請求項1に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。 - 前記請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬。
- 前記請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有するALK阻害剤。
- 前記請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する、がん、がん転移、うつ、または認知機能障害の予防剤または治療剤。
- 前記請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物、および薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
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