WO2010067599A1

WO2010067599A1 - アルキル化カテキンの効率的製造方法

Info

Publication number: WO2010067599A1
Application number: PCT/JP2009/006733
Authority: WO
Inventors: 菅敏幸; 古田巧; 脇本敏幸
Original assignee: 静岡県公立大学法人
Priority date: 2008-12-09
Filing date: 2009-12-09
Publication date: 2010-06-17
Also published as: JPWO2010067599A1; JP5574435B2

Abstract

　アルキル化カテキン誘導体およびその製造方法、ならびに製造中間体の製造方法が開示される。カテキン類のＢ環のフェノール性水酸基を選択的にアルキル化し、残りのフェノール性水酸基を保護した後、水酸基を保護した安息香酸誘導体と反応させ、次いで適切に脱保護することにより、様々なアルキル化カテキン、例えば下記の式で表される化合物を合成することができる。本発明の方法により、メチル化カテキンを始めとするアルキル化カテキンまたはその塩、ならびに有用な中間体を簡便に合成することができる。

Description

アルキル化カテキンの効率的製造方法

関連する出願
　本出願は，日本特許出願２００８－３１２８１９（２００８年１２月９日出願）に基づく優先権を主張しており，この内容は本明細書に参照として取り込まれる。
技術分野
　本発明は、多様な生理活性を持つカテキン誘導体またはその塩の製造方法、ならびにその製造に用いられる中間体の製造方法に関する。

　メチル化カテキンが抗アレルギー作用を示すことが知られているが（特許文献1）、これは茶葉から単離された物質であり、大量に単離および精製することは困難である。そのため、現在のところ、その量的確保が最大の技術的問題点となっている。またメチル化カテキンには、メチル基の位置に由来する様々な位置異性体の存在が知られているが、その確保が困難であるため詳細な生物活性試験も行うことが困難である。また、メチル化カテキンを始めとするアルキル化カテキン及びその合成中間体は、花粉症を始めとしたアレルギー疾患の新規な治療薬の開発に結びつくことが期待され、その合成法が確立されれば、学術的な意義のみでなく、医療上の貢献度、さらには経済的な波及効果も多大なものとなることが予測される。

　本発明者らは先に、エピガロカテキンから3”-メチルエピガロカテキンガレートならびに4”-メチルエピガロカテキンガレートを合成する効率的な方法を開発したが（特許文献２；未公開）：

（R₃=H,　R₄=Me）または（R₃=Me,　R₄=H）
さらに多様な候補物質を提供するために、Ｂ環の水酸基が選択的にアルキル化されたカテキン類の合成法が求められている。

特開2005-60277 特願2008-76383

　本発明は、メチル化カテキンを始めとするアルキル化カテキンまたはその塩、ならびに有用な中間体を合成する方法を提供することを目的とする。より詳細には、本発明は、カテキン類のＢ環の水酸基が選択的にアルキル化されたカテキン類を合成する方法を提供することを目的とする。

　本発明者らは、エピガロカテキンのＢ環の水酸基を選択的に保護する方法を見いだし、Ｂ環の水酸基が選択的にアルキル化された様々なアルキル化カテキンの異性体を純粋に合成する新規な方法を開発した。なお、本明細書においては、説明を明確にするために、カテキン類の４つの環を次のようにＡ環、Ｂ環、Ｃ環、およびＤ環と称する。

　すなわち、本発明は、次式(I)：

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、互いに独立して、水素、メチル、エチルまたはプロピルを表す；
ただし、Ｒ_１とＲ_２は同時に水素であることはなく、下記の化合物は除かれる）：

で表されるアルキル化カテキンまたはその塩を提供する。

　別の観点においては、本発明は、次式(I)：

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、互いに独立して、水素、メチル、エチルまたはプロピルを表す；ただし、Ｒ_１とＲ_２は同時に水素であることはない）
で表されるアルキル化カテキンまたはその塩の合成中間体である次式(V)：

（式中、Ｒ_２はメチル、エチルまたはプロピルであり、Ｒ_５は水酸基の保護基であり、Ｒ_６はtert-ブチルジフェニルシリルを表す）
で表される化合物を製造する方法を提供する。この方法は、
（ａ）次式(II)：

で表される化合物を、アルカリ条件下で、ホウ酸またはアリールホウ酸の存在下で、フェノール水酸基を保護して、次式(III)：

（式中、Ｒ_５は水酸基の保護基である）
で表される化合物を形成し；
（ｂ）式(III)の化合物のＢ環の３位の水酸基を保護して、次式(IV)：

（式中、Ｒ_５は水酸基の保護基であり、Ｒ_６はtert-ブチルジフェニルシリルを表す）
で表される化合物を形成し；
（ｃ）式(IV)の化合物をＯ－アルキル化剤と反応させて、次式(V)：

（式中、Ｒ_２はメチル、エチルまたはプロピルであり、Ｒ_５およびＲ_６は式(IV)で定義したとおりである）
で表される化合物を形成する；
の各工程を含む。

　さらに別の観点においては、本発明は、次式(I)：

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、互いに独立して、水素、メチル、エチルまたはプロピルを表す；ただし、Ｒ_１とＲ_２は同時に水素であることはない）
で表されるアルキル化カテキンまたはその塩の合成中間体である次式(IX)：

（式中、Ｒ_１はメチル、エチルまたはプロピルであり、Ｒ_５は水酸基の保護基である）
で表される化合物を製造する方法を提供する。この方法は、
（ａ）次式(II)：

（式中、Ｒ_５は水酸基の保護基であり、Ｒ_６はtert-ブチルジフェニルシリルを表す）
で表される化合物を形成し；
（ｃ’）式(IV)の化合物のＢ環の４位の水酸基を保護して、式(VIII)：

（式中、Ｒ_５およびＲ_６は式(IV)で定義したとおりである）
の化合物を形成し、次に保護基Ｒ_６を除去した後、Ｏ－アルキル化剤と反応させて、次式(IX)：

（式中、Ｒ_１はメチル、エチルまたはプロピルであり、Ｒ_５は水酸基の保護基である）
で表される化合物を形成する；
の各工程を含む。

　さらに別の観点においては、本発明は、次式(I)：

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、互いに独立して、水素、メチル、エチルまたはプロピルを表す；ただし、Ｒ_１とＲ_２は同時に水素であることはない）
で表されるアルキル化カテキンまたはその塩を製造する方法を提供する。この方法は、
（ｄ）式(I)においてＲ_１が水素であり、Ｒ_２がアルキルである場合には、式(V)

（式中、Ｒ_２はメチル、エチルまたはプロピルであり、Ｒ_５およびＲ_６は式(IV)で定義したとおりである）
で表される化合物と、次式(VI)：

（式中、Ｒ_３およびＲ_４はメチル、エチルまたはプロピルであり、Ｒ_７は水酸基の保護基である）
のいずれかで表される化合物とを、縮合剤の存在下で反応させて、次式(VII)：

（式中、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４はメチル、エチルまたはプロピルであり、Ｒ_５およびＲ_６は式(IV)で定義したとおりであり、Ｒ_７は水酸基の保護基である）
のいずれかで表される化合物を形成し；
（ｄ’）式(I)においてＲ_１がアルキルであり、Ｒ_２が水素である場合には、次式(IX)：

（式中、Ｒ_１はメチル、エチルまたはプロピルであり、Ｒ_５は水酸基の保護基である）
で表される化合物と、次式(VI)：

（式中、Ｒ_３およびＲ_４はメチル、エチルまたはプロピルであり、Ｒ_７は水酸基の保護基である）
のいずれかで表される化合物とを、縮合剤の存在下で反応させて、次式(X)：

（式中、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４はメチル、エチルまたはプロピルであり、Ｒ_５は式(IV)で定義したとおりであり、Ｒ_７は水酸基の保護基である）
のいずれかで表される化合物を形成し；
（ｅ）工程（ｄ）からの式(VII)の化合物、または工程（ｄ’）からの式(X)の化合物から保護基Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７を除去して、式(I)の化合物を得る；
の各工程を含む。
　さらに別の観点においては、本発明は、次式(I)：

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、互いに独立して、水素、メチル、エチルまたはプロピルを表す；ただし、Ｒ_１とＲ_２は同時に水素であることはない）
で表されるアルキル化カテキンまたはその塩を製造する方法を提供する。この方法は、
（ａ）次式(II)：

（式中、Ｒ_５は水酸基の保護基であり、Ｒ_６はtert-ブチルジフェニルシリルを表す）
で表される化合物を形成し；
（ｃ）式(I)においてＲ_１が水素であり、Ｒ_２がアルキルである場合には、式(IV)の化合物をＯ－アルキル化剤と反応させて、次式(V)：

（式中、Ｒ_２はメチル、エチルまたはプロピルであり、Ｒ_５およびＲ_６は式(IV)で定義したとおりである）
で表される化合物を形成し；
（ｄ）式(V)の化合物と、次式(VI)：

（式中、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４はメチル、エチルまたはプロピルであり、Ｒ_５およびＲ_６は式(IV)で定義したとおりであり、Ｒ_７は水酸基の保護基である）
のいずれかで表される化合物を形成し；
（ｃ’）式(I)においてＲ_１がアルキルであり、Ｒ_２が水素である場合には、式(IV)の化合物のＢ環の４位の水酸基を保護して、式(VIII)：

（式中、Ｒ_１はメチル、エチルまたはプロピルであり、Ｒ_５は水酸基の保護基である）
で表される化合物を形成し；
（ｄ’）式(IX)の化合物と、次式(VI)：

（式中、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４はメチル、エチルまたはプロピルであり、Ｒ_５は式(IV)で定義したとおりであり、Ｒ_７は水酸基の保護基である）
のいずれかで表される化合物を形成し；
（ｅ）工程（ｄ）からの式(VII)の化合物、または工程（ｄ’）からの式(X)の化合物から保護基Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７を除去して、式(I)の化合物を得る；
の各工程を含む。好ましくは、本発明の方法の工程（ｅ）において、保護基Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７の除去は、アミノチオフェノールを用いて行われる。
　さらに別の観点においては、本発明は、次式(XI)：

（式中、Ｒ₈は、水素、アルキル、または水酸基の保護基２－ニトロベンゼンスルホニルである）
で表される化合物の水酸基の保護基を脱保護する方法であって、式(XI)の化合物をアミノチオフェノールと接触させることを含む方法を提供する。

　本発明は、様々な生物活性をもつことが期待されるカテキン誘導体、ならびにその製造方法に関するものであり、本発明により様々なアルキル化カテキンの異性体を簡便かつ大量に合成可能となる。

　本発明は、次式(I)：

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、互いに独立して、水素、メチル、エチルまたはプロピルを表す；ただし、Ｒ_１とＲ_２は同時に水素であることはない）
の化合物およびその製造方法、ならびにその製造に用いられる中間体の製造方法を提供する。

　本発明の化合物の製造方法においては、出発物質として、次式(II)：

で表される化合物を用いる。

　このような一般式(II)で表される化合物としては、下記の式で表されるエピガロカテキンおよび(-)-ガロカテキンが挙げられ、いずれも市販されている。

　本発明の製造方法の工程（ａ）は、カテキン類の特定のフェノール水酸基に保護基を導入する反応である：

（式中、Ｒ_５は水酸基の保護基である）
反応は、プロトン性または非プロトン性の溶媒中で、塩基の存在下で、式(II)の化合物を式：Ｒ_５－Ｌ（Ｌは脱離基である）と反応させることにより行う。この反応は、ホウ酸またはアリールホウ酸、例えば、Na₂B₄O₇・10H₂Oやフェニルホウ酸を用いて、Ｂ環の互いにオルト位にある２つのフェノール性水酸基を一時的にホウ酸エステルとして保護しながら行う。

　Ｒ_５は水酸基の保護基であり、水酸基の保護基として一般に使用されるいずれの基を用いてもよい。例えば、メタンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基、ニトロベンゼンスルホニル基、アセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、ピバロイル基、直鎖または分枝鎖のＣ_１－４アルキル基、ベンジル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、t-ブチルジメチルシリル基、t-ブチルジフェニルシリル基などが挙げられる。保護基として特に好ましいものはニトロベンゼンスルホニル基である。

　　プロトン性溶媒としては水、メタノール、エタノール等が挙げられる。非プロトン性溶媒としては、アセトニトリル、塩化メチレン、トルエン、THF、DMF等が挙げられる。

　塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、イミダゾール等の有機塩基や塩化ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基を用いることができる。

　本発明の製造方法の工程（ｂ）では、Ｂ環の３位の水酸基をＲ_５とは別の保護基Ｒ_６で保護する：

（式中、Ｒ_５は水酸基の保護基であり、Ｒ_６はtert-ブチルジフェニルシリルを表す）

　Ｒ_６は、フェノール性水酸基の保護基であるが、Ｂ環の２つの水酸基のうち３位のみを保護することができるように、かつ、後述する工程（ｃ’）において、Ｒ_５が除去されない条件で除去することができるように選択される。Ｒ_６として特に好ましいものは、tert-ブチルジフェニルシリルである。

　式(I)においてＲ_１が水素であり、Ｒ_２がアルキルである場合には、本発明の製造方法の工程（ｃ）において、式(IV)の化合物をＯ－アルキル化剤と反応させて、Ｂ環の４位の水酸基にアルキル基を導入して、式(V)の化合物を得る。

（式中、Ｒ_２はメチル、エチルまたはプロピルであり、Ｒ_５およびＲ_６は式(IV)で定義したとおりである）

　Ｏ－アルキル化剤としては、例えば、ジアゾメタン、ジメチル硫酸、ヨウ化メチルを用いることができる。反応は非プロトン性溶媒中で行う。

　本発明の製造方法の工程（ｄ）では、上述の式(V)の化合物と次式(VI)：

（式中、Ｒ_３およびＲ_４はメチル、エチルまたはプロピルであり、Ｒ_７は水酸基の保護基である）
で表される没食子酸誘導体とをカップリングさせる。このような一般式(VI)で表される化合物は、後述する方法にしたがって没食子酸から合成することができる。

　反応は、非プロトン性溶媒中で、縮合剤の存在下で行う。非プロトン性溶媒としては、アセトニトリル、塩化メチレン、トルエン、THF等が挙げられる。縮合剤としては、DCC、WSCI・HCl、HOBT等を用いることができる。

　この反応により次式(VII)：

（式中、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４はメチル、エチルまたはプロピルであり、Ｒ_５およびＲ_６は式(IV)で定義したとおりであり、Ｒ_７は水酸基の保護基である）
のいずれかで表される化合物が形成される。

　次に工程（ｅ）において、保護基Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７を除去して、Ｒ_１が水素であり、Ｒ_２がメチル、エチルまたはプロピルである、式(I)の化合物を得ることができる。保護基の除去は、慣用の方法により通常の脱保護条件下で、例えばチオール類の存在下で行う。チオール類としては、チオフェノール、アミノチオフェノール、チオ安息香酸、メルカプトエタノール、チオグリコール酸等が挙げられる。２－アミノチオフェノール、４－アミノフェノールやチオ安息香酸はチオフェノールのような悪臭がないため、特に好ましく、大量生産に用いるのに適している。

　式(I)においてＲ_１がアルキルであり、Ｒ_２が水素である場合には、本発明の製造方法の工程（ｃ’）において、式(IV)の化合物のＢ環の４位の水酸基を保護する。

（式中、Ｒ_５およびＲ_６は式(IV)で定義したとおりである）

　反応は、工程（ａ）と同様に行う。次に保護基Ｒ_６を除去する。反応は、通常の脱保護条件であって、Ｒ_６のみが脱保護され、Ｒ_５は脱保護されないような条件下で行う。当業者は、Ｒ_５とＲ_６の組み合わせに基づいて、このような条件を容易に選定することができる。

　次に、得られた化合物をＯ－アルキル化剤と反応させて、Ｂ環の３位にアルキル基を導入して、式(IX)の化合物：
（式中、Ｒ_１は、メチル、エチルまたはプロピルであり、Ｒ_５は水酸基の保護基である）を得る。反応は、工程（ｃ）と同様に行う。

　次に、工程（ｄ’）において、式(IX)の化合物と次式(VI)：

（式中、Ｒ_３およびＲ_４はメチル、エチルまたはプロピルであり、Ｒ_７は水酸基の保護基である）
で表される没食子酸誘導体とをカップリングさせる。反応は工程（ｄ）と同様にして行うことができる。この反応により次式(X)：

（式中、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４はメチル、エチルまたはプロピルであり、Ｒ_５は式(IV)で定義したとおりであり、Ｒ_７は水酸基の保護基である）
のいずれかで表される化合物が得られる。

　次に工程（ｅ）において、保護基Ｒ_５およびＲ_７を除去して、Ｒ_１がメチル、エチルまたはプロピルであり、Ｒ_２が水素である、式(I)の化合物を得ることができる。保護基の除去は、慣用の方法により行うことができる。

　本発明の方法の工程（ｄ）または（ｄ’）において用いる式(VI)：

（式中、Ｒ_３およびＲ_４はメチル、エチルまたはプロピルであり、Ｒ_７は水酸基の保護基である）
の化合物は、次のようにして製造することができる。

　次式(VIa)：
で表される化合物は、没食子酸のフェノール性水酸基を定法により保護することにより得られる。上記式中、R_７としては、例えば、メタンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基、ニトロベンゼンスルホニル基、アセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、ピバロイル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、t-ブチルジメチルシリル基、t-ブチルジフェニルシリル基などが挙げられる。

　次式(VIb)：
で表される化合物は、没食子酸アリルエステルをプロトン性または非プロトン性の溶媒、例えば水中で、NaOH　などの塩基存在下、Na₂B₄O₇・10H₂Oやフェニルホウ酸を用いて、互いにオルト位にある２つのフェノール性水酸基を一時的にホウ酸エステルとして保護し、次に、残りの１つのフェノール性水酸基のみを　(MeO)₂SO₂（ジメチル硫酸）などのアルキル化剤を用いて、選択的にアルキル化した後に、エステルの加水分解およびフェノール性水酸基の保護を行うことにより合成することができる。

　次式(VIc)：

で表される化合物は、没食子酸をアリルアルコールおよびカルボジイミドと反応させて没食子酸アリルエステルとし、これをLi₂CO₃　(炭酸リチウム)　等の弱い塩基存在下、プロトン性または非プロトン性溶媒中で、ヨウ化メチルや　(MeO)₂SO₂（ジメチル硫酸）などのアルキル化剤を反応させ、カルボニル基のパラ位の一カ所のみを選択的にアルキル化した後に、エステルの加水分解およびフェノール性水酸基の保護を行うことにより合成することができる。

　以上のようにして得られる一般式(I)の化合物としては、例えば下記の化合物：

が挙げられる。

　本発明の方法の特に好ましい態様においては、水酸基の保護基として２－ニトロベンゼンスルホニルを用い、工程（ｅ）における脱保護は、２－アミノチオフェノールを用いて行う。２－アミノチオフェノールはチオフェノールのような悪臭がないため、大量生産に用いるのに適している。また、脱保護により生ずる副生成物２－（２－ニトロフェニルチオ）アニリンは塩基性であり、反応液を酸性にした後に有機溶媒により抽出することにより、反応生成物は有機相に、副生成物は水相に分離するため、カラムクロマトグラフィー等の手段を用いることなく、反応生成物を簡単に精製することができるという利点を提供する。

　したがって、別の観点においては、本発明は、次式(XI)：

（式中、Ｒ₈は、水素、アルキル、または水酸基の保護基２－ニトロベンゼンスルホニルである）
で表されるカテキン誘導体合成中間体をアミノチオフェノールと接触させることにより脱保護する方法を提供する。

　以下に実施例を挙げ、本発明をさらに詳しく説明する。ただし、本発明はこれに限定されるものではない。

製造例１　3,4,5-トリヒドロキシ安息香酸アリルエステル　(2)　の合成

　55　°C　で　1　(50.0　g,　266　mmol)　に　アリルアルコール　200　mL、WSCI・HCl　(61.2　g)　を加え、60　°C　で　4　時間攪拌した。2M　HCl　を加えた後、EtOAc　で三回抽出し、有機層を　Na₂SO₄　で乾燥、減圧下濃縮した。その後、再結晶　(EtOAc)　により精製し、無色結晶の　2　(47.8　g,　87%)　を得た。
¹H　NMR　(270　MHz,　アセトン-d₆)　δ　7.13　(s,　2H),　5.97-6.11　(m,　1H),　5.37　(dq,　1H,　J　=　1.8,　17.1　Hz),　5.22　(dq,　1H,　J　=　1.5,　10.6　Hz),　4.71　(dt,　2H,　J　=　1.8,　5.5　Hz).

製造例２　3,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ安息香酸アリルエステル　(3)　の合成

　50　°C　で　2　(1.50　g,　7.15　mmol)　にDMF　20　mL、Li₂CO₃　(1.32　g,　17.9　mmol)、ヨウ化メチル(1.11　ml,　17.9　mmol)　を加え、50　°C　で　20　時間攪拌した。2M　HCl　を加えた後、Na₂SO₄　で乾燥、減圧下濃縮した。その後、カラムクロマトグラフィー　(CH₂Cl₂　:　MeOH　=　99　:　1　から　97　:　3)　により精製し、黄色油状の　3　(1.83　g,　68%)　を得た。
¹H　NMR　(500　MHz,　CDCl₃)　δ　7.26　(s,　2H),　5.97-6.05　(m,　1H),　5.40　(dq,　1H,　J　=　1.4,　17.2　Hz),　5.22　(dq,　1H,　J　=　1.2,　10.4　Hz),　4.79　(dt,　1H,　J　=　1.8,　5.5　Hz),　3.97　(s,　3H).

製造例３　3,5-ビス(2-ニトロベンゼンスルホキシ)-4-メトキシ安息香酸アリルエステル　(4)の合成

　0　°C　で　3　(400　mg,　1.79　mmol)　にCH₃CN　4　mL、Et₃N　(1.12　ml,　8.04　mmol)、2-ニトロベンゼンスルホニルクロリド(872　mg,　3.93　mmol)　を加え、0　°C　で　1.5　時間攪拌した。2M　HCl　を加えた後　Na₂SO₄　で乾燥、減圧下濃縮した。その後、カラムクロマトグラフィー　(CH₂Cl₂)　により精製し、緑色固体の　4　を得た。
¹H　NMR　(270　MHz,　アセトン-d₆)　δ　7.92-8.19　(m,　8H),　7.78　(s,　2H),　5.95-6.09　(m,　1H),　5.36　(dq,　1H,　J　=　1.5,　17.3　Hz),　5.27　(dq,　1H,　J　=　1.3,　10.6　Hz),　4.78　(dt,　1H,　J　=　1.6,　5.5　Hz),　3.72　(s,　3H).

製造例４　3,5-ビス(2-ニトロベンゼンスルホキシ)-4-メトキシ安息香酸　(5)　の合成

　4　(954　mg,　1.60　mmol)　に　THF　32　mL、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム　(92.0　mg,　0.0800　mmol)　を加えた。その後、p-トルエンスルフィン酸ナトリウム　(343　mg,　1.92　mmol)、H₂O　16　mL　を加え、1　時間攪拌した。CH₂Cl₂　と　飽和　NaHCO₃　を加えた後、H₂O　で三回抽出し、2M　HCl　を加えた後、CH₂Cl₂　で三回抽出し、有機層を　Na₂SO₄　で乾燥、減圧下濃縮し、黄色結晶の　5　(743　mg,　82%　for　2　steps)　を得た。
¹H　NMR　(500　MHz,　CDCl₃)　δ　7.94-8.18　(m,　8H),　7.78　(s,　2H),　3.72　(s,　3H).

製造例５　4,5-ジヒドロキシ-3-メトキシ安息香酸アリルエステル　(6)　の合成

　2　(300　mg,　1.43　mmol)　に　H₂O　20　mL、Na₂B₄O₇・10H₂O　(1.40　g,　3.67　mmol)　を加え、1　時間攪拌した。その後、(MeO)₂SO₂　(523　μl,　5.53　mmol)、6.5M　NaOH　(872　μL)　を滴下し　12　時間撹拌した。その後、濃硫酸を用いて　pH　2.0　とし室温にて　1　時間撹拌する。反応液に水を加え　CHCl₃　で三回抽出し、有機層を　Na₂SO₄　で乾燥後、減圧下濃縮し、白色結晶の　6　(320　mg,　85%)　を得た。
¹H　NMR　(270　MHz,　アセトン-d₆)　δ　7.23　(d,　1H,　J　=　1.3　Hz),　7.16　(d,　1H,　J　=　2.0　Hz),　5.98-6.10　(m,　1H),　5.36　(dq,　1H,　J　=　1.5,　17.1　Hz),　5.21　(dq,　1H,　J　=　1.4,　10.4　Hz),　4.73　(dt,　1H,　J　=　1.6,　5.5　Hz),　3.87　(s,　3H).

製造例６　4,5-ビス(2-ニトロベンゼンスルホキシ)-3-メトキシ安息香酸アリルエステル　(7)の合成

　0　°C　で、6　(3.50　g,　15.6　mmol)　に　CH₃CN　35　mL、Et₃N　(9.8　ml,　70.3　mmol)、2-ニトロベンゼンスルホニルクロリド　(7.62　mg,　34.3　mmol)　を加え、0　°C　で　1.5　時間攪拌した。2M　HCl　を加えた後、CH₂Cl₂　で三回抽出し、有機層を　Na₂SO₄　で乾燥し、無色固体の　7　を得た。
¹H　NMR　(270　MHz,　アセトン-d₆)　δ　7.95-8.14　(m,　8H),　7.69　(d,　1H,　J　=　2.0　Hz),　7.49　(d,　1H,　J　=　1.3　Hz),　5.97-6.12　(m,　1H),　5.39　(dq,　1H,　J　=　1.6,　17.3　Hz),　5.28　(dq,　1H,　J　=　1.3,　10.6　Hz),　4.82　(dt,　1H,　J　=　1.6,　5.5　Hz),　3.74　(s,　3H).

製造例７　4,5-ビス(2-ニトロベンゼンスルホキシ)-3-メトキシ安息香酸　(8)　の合成

　7　(4.00　g,　6.71　mmol)　にTHF　33　mL、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム　(375　mg,　0.335　mmol)　を加えた。その後　p-トルエンスルフィン酸ナトリウム　(1.5　g,　8.05　mmol)、H₂O　16mL　を加え、1　時間攪拌した。CH₂Cl₂　と　飽和　NaHCO₃　を加えた後、H₂O　で三回抽出し、2M　HCl　を加えた後、CH₂Cl₂　で三回抽出し、有機層を　Na₂SO₄　で乾燥、減圧下濃縮し、黄色結晶の　8　(3.53　g,　95%　for　2　steps)　を得た。
¹H　NMR　(270　MHz,　アセトン)　δ　7.90-8.13　(m,　8H),　7.68　(d,　1H,　J　=　2.0　Hz),　7.52　(d,　1H,　J　=　2.0　Hz),　3.72　(s,　3H).

製造例８　3,5-ビス(2-ニトロベンゼンスルホキシ)-4-エトキシ安息香酸　(9)　の合成
　製造例２、３および４と同様にして、ただしヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチルを用いて、9を得た。

¹H　NMR　(500　MHz,　CDCl₃)　δ　8.13　-　8.15　(m,　2H),　7.94　-　8.05　(m,　6H),　7.80　(s,　2H),　4.06　(q,　J　=　7.0　Hz,　2H),　0.99　(t,　J　=　6.8　Hz,　3H).

製造例９　3,5-ビス(2-ニトロベンゼンスルホキシ)-4-プロポキシ安息香酸　(10)　の合成
　製造例２、３および４と同様にして、ただしヨウ化メチルの代わりにヨウ化プロピルを用いて、10を得た。

¹H　NMR　(270　MHz,　アセトン)　δ　7.93　-　8.15　(m,　8H),　7.73　(s,　2H),　3.95　(t,　J　=　6.5　Hz,　2H),　1.38　(sextet,　J　=　7.3　Hz,　2H),　0.99　(t,　J　=　7.3　Hz,　3H).

実施例１　((2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシ-5-(2-ニトロフェニルスルホニルオキシ)フェニル)-3-ヒドロキシクロマン-5,7-ジイル　ビス(2-ニトロベンゼンスルホネート)　(12)　の合成

　ホウ酸(4.64g,　80.3mmol)にNaOH　800mg、H₂O　160mlを加えた後、11　(492mg,　1.61mmol)を加え、pH　8.96とした。トルエン16mlに溶かした2-ニトロベンゼンスルホニルクロリド(1.06g,　4.83mmol)を３０分かけ滴下し、室温で３時間撹拌した。2M　HClを加えた後、EtOAcで三回抽出し、有機層をNa₂SO₄で乾燥、減圧下濃縮した。その後、カラムクロマトグラフィー(CH₂Cl₂:MeOH=99:1　-　97:3)により精製し、黄色固体の12　((2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシ-5-(2-ニトロフェニルスルホニルオキシ)フェニル)-3-ヒドロキシクロマン-5,7-ジイル　ビス(2-ニトロベンゼンスルホネート)),　560　mg,　40%)　を得た。
¹H　NMR　(500　MHz,　アセトン-d₆)　δ　8.67　(s,　1H),　8.19　(s,　1H),　7.80-8.08　(m,　12H),　6.95　(d,　1H,　J=　2.3　Hz),　6.69　(d,　1H,　J=　2.3　Hz),　6.58　(d,　1H,　J=　2.3　Hz),　6.46　(d,　1H,　J=　2.3　Hz),　4.97　(m,　1H),　4.19　(m,　1H),　4.12　(m,　1H),　2.87　(m,　2H)

実施例２　(2R,3R)-2-(3-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-4-ヒドロキシ-5-(2-ニトロフェニルスルホニルオキシ)フェニル)-3-ヒドロキシクロマン-5,7-ジイル　ビス(2-ニトロベンゼンスルホネート)　(3)の合成

　-20℃で12　(200mg,　0.182mmol)にCH₃CN　400μL、Et₃N(196μl,　1.09mmol)、TBDPSCl　(197mg,　0.545mmol)を加え、-20℃で３時間撹拌した。2M　HClを加えた後、CH₂Cl₂で三回抽出し、有機層をNa₂SO₄で乾燥、減圧下濃縮した。その後、カラムクロマトグラフィー(EtOAc:n-ヘキサン=1:1)により精製し、黄色固体の13　((2R,3R)-2-(3-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-4-ヒドロキシ-5-(2-ニトロフェニルスルホニルオキシ)フェニル)-3-ヒドロキシクロマン-5,7-ジイル　ビス(2-ニトロベンゼンスルホネート)),　211　mg,　83%)　を得た。
¹H　NMR(270MHz,　CDCl₃-d₆)　δ　7.36-8.13　(m,　23H),　6.77　(d,　1H,　J=2.0　Hz),　6.51　(d,　1H,　J=2.0Hz),　6.43　(d,　1H,　J=　2.0　Hz),　6.37　(d,　1H,　J=　2.0　Hz),　5.91　(m,　1H),　4.58　(m,　1H),　3.73　(m,　1H),　2.82-2.86　(m,　2H),　1.09　(s,　9H)

実施例３　(2R,3R)-2-(3-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-4-メトキシ-5-(2-ニトロフェニルスルホニルオキシ)フェニル)-3-ヒドロキシクロマン-5,7-ジイル　ビス(2-ニトロベンゼンスルホネート)　(14)の合成

　0℃で13　(125mg,　0.11mmol)にCH₃CN　1mL、CH₂N₂　(Et₂O溶液)を加え、０℃で１０分間撹拌した。AcOHを加えた後、減圧下濃縮した。その後、カラムクロマトグラフィー(EtOAc:n-ヘキサン=1:1)により精製し、黄色固体の14　((2R,3R)-2-(3-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-4-メトキシ-5-(2-ニトロフェニルスルホニルオキシ)フェニル)-3-ヒドロキシクロマン-5,7-ジイル　ビス(2-ニトロベンゼンスルホネート)),　115　mg,　91%)　を得た。
¹H　NMR(500　MHz,　CDCl₃-d₆)　δ　7.36-8.08　(m,　22H),　6.71　(d,　m,　J=　1.8　Hz).　6.50　(d,　1H,　J=　2.4　Hz),　6.43　(d,　1H,　J=　2.4　Hz),　6.40　(d,　1H,　J=　1.8　Hz),　4.58　(m,　1H),　3.84　(s,　3H),　3.71　(m,　1H),　2.89　(dd,　1H,　J=17.7,　2.4　Hz),　2.80　(dd,　1H,　J=　17.7,　4.0　Hz),　1.09　(s,　9H)

実施例４　(2R,3R)-2-(3-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-4-メトキシ-5-(2-ニトロフェニルスルホニルオキシ)フェニル)-5,7-ビス(2-ニトロフェニルスルホニルオキシ)クロマン-3-イル3,4,5-トリス(2-ニトロフェニルスルホニルオキシ)ベンゾエート　(16)の合成

　14　(100mg,　0.0897mmol)に、CH₃CN　500μL、15　(130mg,　0.180mmol;　没食子酸のフェノール性水酸基をニトロフェニルスルホニルオキシで保護することにより製造)、塩酸1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド　(51.6mg,　0.269mmol)、4-ジメチルアミノピリジン　(1.1mg,　0.00897mmol)を加え、室温で１３時間撹拌した。飽和NH₄Cl水溶液を加えた後、CH₂Cl₂で三回抽出し、飽和NaHCO₃水溶液を加えた後、CH₂Cl₂で三回抽出し、有機層をNa₂SO₄で乾燥、減圧下濃縮した。その後、カラムクロマトグラフィー(CH₂Cl₂:n-ヘキサン=9:1)により精製し、無色固体の16　((2R,3R)-2-(3-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-4-メトキシ-5-(2-ニトロフェニルスルホニルオキシ)フェニル)-5,7-ビス(2-ニトロフェニルスルホニルオキシ)クロマン-3-イル3,4,5-トリス(2-ニトロフェニルスルホニルオキシ)ベンゾエート),　140　mg,　86%)　を得た。
¹H　NMR　(500　MHz,　CDCl₃-d₆)　δ　7.34-8.03　(m,　34H),　6.68　(d,　1H,　J=　2.5　Hz),　6.56　(d,　1H,　J=　1.9　Hz),　6.59　(d,　1H,　J=2.5　Hz),　6.26　(d,　1H,　J=　1.9　Hz),　5.04　(m,　1H),　4.64　(m,　1H),　3.70　(s,　3H),　2.95　(dd,　1H,　J=18.0,　4.6　Hz),　2.80　(dd,　1H,　J=　18.0,　1.5　Hz),　1.02　(s,　9H)

実施例５　(2R,3R)-2-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-(2-ニトロフェニルスルホニルオキシ)フェニル)-5,7-ビス(2-ニトロフェニルスルホニルオキシ)クロマン-3-イル　3,4,5-トリス(2-ニトロフェニルスルホニルオキシ)ベンゾエート(17)　の合成

　０℃で16　(400mg,　0.220mmol)に、THF　4.6mL、AcOH　(37.7μL,　0.661mmol)を加え、その後、TBAF　(265.8μl,　1M　THF溶液)を加え、０℃で１５分間撹拌した。水を加え、CH₂Cl₂で三回抽出し、有機層をNa₂SO₄で乾燥、減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィー(EtOAc:n-ヘキサン=1:1)により精製し、白色固体の17　((2R,3R)-2-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-(2-ニトロフェニルスルホニルオキシ)フェニル)-5,7-ビス(2-ニトロフェニルスルホニルオキシ)クロマン-3-イル　3,4,5-トリス(2-ニトロフェニルスルホニルオキシ)ベンゾエート),　320　mg,　85%)　を得た。
¹H　NMR　(500　MHz,　CDCl₃-d₆)　δ　7.62-8.07　(m,　24H),　7.57　(s,　2H),　6.83　(d,　1H,　J=　1.8　Hz),　6.82　(d,　1H,　J=　2.4　Hz),　6.69　(d,　1H,　J=　1.8　Hz),　6.65　(d,　1H,　J=　2.4　Hz),　5.50　(m,　1H),　4.06　(m,　1H),　3.80　(s,　3H),　3.19　(dd,　1H,　J=　18.3,　4.3　Hz),　3.03　(dd,　1H,　J=　18.3,　2.4　Hz)

実施例６　(2R,3R)-2-(3,5-ジヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-5,7-ジヒドロキシクロマン-3-イル　3,4,5-トリヒドロキシベンゾエート(18)　の合成

　０℃でCs₂CO₃　(55.6mg,　0.237mmol)に、CH₃CN　300μL、PhSH　(17.5μl,　0.237mmol)を加えた。その後、17　(15mg,　0.00948mmol)を加え、０℃で３．５時間撹拌した。2M　HCl水溶液を加えた後、EtOAcで三回抽出し、有機層をNa₂SO₄で乾燥、減圧下濃縮した。その後、カラムクロマトグラフィー(CH₂Cl₂:MeOH=100:0　-　93:7)により精製し、無色固体の18　((2R,3R)-2-(3,5-ジヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-5,7-ジヒドロキシクロマン-3-イル　3,4,5-トリヒドロキシベンゾエート),　4.0mg,　90%)　を得た。
¹H　NMR　(270　MHz,　CD₃OD-d₆)　δ　6.84　(s,　2H),　6.43　(s,　2H),　5.87　(s,　2H),　5.44　(m,　1H),　4.89　(m,　1H),　3.66　(s,　3H),　2.90　(dd,　1H,　J=17.1,　4.6　Hz),　2.75　(dd,　m,　J=　17.1,　2.3　Hz)

実施例７　(2R,3R)-2-(3-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-4,5-ビス(2-ニトロフェニルスルホニルオキシ)フェニル)-3-ヒドロキシクロマン-5,7-ジイル　ビス(2-ニトロベンゼンスルホネート)(19)　の合成

　-20℃で、13　(650mg,　0.591mmol)に、CH₃CN　5mL、Et₃N　(165μl,　1.30mmol)、2-ニトロベンゼンスルホニルクロリド(131mg,　0.650mmol)を加え、-20℃で１時間撹拌した。飽和NH₄Cl水溶液を加えた後、CH₂Cl₂で三回抽出し、有機層をNa₂SO₄で乾燥、減圧下濃縮した。その後、カラムクロマトグラフィー(CH₂Cl₂)により精製し、無色固体の19　((2R,3R)-2-(3-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-4,5-ビス(2-ニトロフェニルスルホニルオキシ)フェニル)-3-ヒドロキシクロマン-5,7-ジイル　ビス(2-ニトロベンゼンスルホネート)),　723　mg,　95%)を得た。
¹H　NMR　(270　MHz,　アセトン-d₆)　δ　7.36-8.14　(m,　26H),　7.14　(d,　1H,　J=2.0Hz),　6.75　(d,　1H,　J=2.0Hz),　6.73　(d,　1H,　J=　2.6　Hz),　6.51　(d,　1H,　J=　2.6　Hz),　5.11　(m,　1H),　4.28　(m,　1H),　2.91-3.02　(m,　2H),　1.09　(s,　9H)

実施例８　(2R,3R)-3-ヒドロキシ-2-(3-ヒドロキシ-4,5-ビス(2-ニトロフェニルスルホニルオキシ)フェニル)クロマン-5,7-ジイル　ビス(2-ニトロベンゼンスルホネート)(20)　の合成

　０℃で、19　(60.0mg,　0.0467mmol)に、THF　2.0mL、AcOH　(8.4μl,　0.0560mmol)を加え、その後TBAF　(56.4μl,　1M　THF溶液)を加え、０℃で１５分間撹拌した。水を加え、CH₂Cl₂で三回抽出し、有機層をNa₂SO₄で乾燥、減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィー(CH₂Cl₂)により精製し、白色固体の20　((2R,3R)-3-ヒドロキシ-2-(3-ヒドロキシ-4,5-ビス(2-ニトロフェニルスルホニルオキシ)フェニル)クロマン-5,7-ジイル　ビス(2-ニトロベンゼンスルホネート)),　42　mg,　86%)　を得た。
¹H-NMR　(270MHz,　アセトン-d₆)　δ　7.86-8.13　(m,　17H),　7.17　(d,　1H,　J=2.0Hz),　6.78　(d,　1H,　J=2.0Hz),　6.74　(d,　1H,　J=　2.0　Hz),　6.50　(d,　1H,　J=　2.0　Hz),　5.12　(m,　1H),　4.29　(m,　1H),　2.90-2.98　(m,　2H)

実施例９　(2R,3R)-3-ヒドロキシ-2-(3-メトキシ-4,5-ビス(2-ニトロフェニルスルホニルオキシ)フェニル)クロマン-5,7-ジイル　ビス(2-ニトロベンゼンスルホネート(21)　の合成

　０℃で、20　(250mg,　0.11mmol)にCH₃CN　3mL、CH₂N₂　(Et₂O溶液)を加え、０℃で１０分間撹拌した。AcOHを加えた後、減圧下濃縮した。その後、カラムクロマトグラフィー(EtOAc:n-ヘキサン=6:4)により精製し、黄色固体の21　((2R,3R)-3-ヒドロキシ-2-(3-メトキシ-4,5-ビス(2-ニトロフェニルスルホニルオキシ)フェニル)クロマン-5,7-ジイル　ビス(2-ニトロベンゼンスルホネート)),　232　mg,　91%)　を得た。
¹H　NMR　(270　MHz,　アセトン-d6)　δ　7.90-8.13　(m,　16H),　7.30　(d,　1H,　J=　2.0　Hz),　6.94　(d,　1H,　J=2.0Hz),　6.77　(d,　1H,　J=　2.6　Hz),　6.51　(d,　1H,　J=　2.6　Hz),　5.21　(m,　1H),　4.37　(m,　1H),　3.65　(s,　3H),　2.94-2.98　(m,　2H)

実施例１０　(2R,3R)-2-(3-メトキシ-4,5-ビス(2-ニトロフェニルスルホニルオキシ)フェニル)-5,7-ビス(2-ニトロフェニルスルホニルオキシ)クロマン-3-イル　3,4,5-トリス(2-ニトロフェニルスルホニルオキシ)ベンゾエート)(22)　の合成

　21　(120mg,　0.113mmol)に、CH₃CN　100μL、15　(205mg,　0.283mmol;　没食子酸のフェノール性水酸基をニトロフェニルスルホニルオキシで保護することにより製造)、塩酸1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド　(81.8mg,　0.424mmol)、ジメチルアミノピリジン　(1.7mg,　0.0143mmol)を加え、室温で１３時間撹拌した。飽和NH₄Cl水溶液を加えた後、CH₂Cl₂で三回抽出し、有機層をNa₂SO₄で乾燥、減圧下濃縮した。その後、カラムクロマトグラフィー(CH₂Cl₂:n-ヘキサン=9:1)により精製し、無色固体の22　((2R,3R)-2-(3-メトキシ-4,5-ビス(2-ニトロフェニルスルホニルオキシ)フェニル)-5,7-ビス(2-ニトロフェニルスルホニルオキシ)クロマン-3-イル　3,4,5-トリス(2-ニトロフェニルスルホニルオキシ)ベンゾエート),　135　mg,　68%)　を得た。
¹H　NMR　(270　MHz,　アセトン-d₆)　δ　7.81-8.16　(m,　28H),　7.69　(s,　2H),　7.30　(d,　1H,　J=　1.3　Hz),　7.00　(d,　1H,　J=　1.3　Hz),　6.96　(d,　1H,　J=　2.0　Hz),　6.67　(d,　1H,　J=　2.0　Hz),　5.81　(m,　1H),　5.56　(m,　1H),　3.41　(s,　3H),　3.08-3.37　(m,　2H)

実施例１１　(2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-5,7-ジヒドロキシクロマン-3-イル　3,4,5-トリヒドロキシベンゾエート(23)の合成

　０℃で、Cs₂CO₃　(366mg,　0.0339mmol)にCH₃CN　600μL、PhSH　(116μl,　0.848mmol)を加えた。その後、22　(60.0mg,　0.848mmol)を加え、０℃で３．５時間撹拌した。2M　HCl水溶液を加えた後、EtOAcで三回抽出し、有機層をNa₂SO₄で乾燥、減圧下濃縮した。その後、カラムクロマトグラフィー(CH₂Cl₂:MeOH=100:0　-　93:7)により精製し、無色固体の23　((2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-5,7-ジヒドロキシクロマン-3-イル　3,4,5-トリヒドロキシベンゾエート),　10.1mg,　63%)　を得た。
¹H　NMR　(270　MHz,　CD₃OD-d₆)　δ　7.05　(d,　1H,　J=2.0Hz),　7.01　(d,　1H,　J=2.0Hz),　6.51　(s,　2H),　5.97　(d,　1H,　J=　2.0　Hz),　5.95　(d,　1H,　J=　2.0　Hz),　5.49　(m,　1H),　4.99　(s,　1H),　3.80　(s,　3H),　2.99　(dd,　1H,　J=　17.1,　4.6　Hz),　2.86　(dd,　1H,　J=　17.1,　3.0　Hz)

実施例１２　((2R,3R)-5,7-ビス(2-ニトロフェニルスルホニルオキシ)-2-(3,4,5-トリス(2-ニトロフェニルスルホニルオキシ)フェニル)クロマン-3-イル　3-メトキシ-4,5-ビス(2-ニトロフェニルスルホニルオキシ)ベンゾエート　(24)　の合成

　21　(20.0　mg,　18.8　μmol)　に　CH₃CN　250　μL、8　(20.9　mg,　37.7　μmol)、塩酸1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(10.8　mg,　56.3　μmol)、ジメチルアミノピリジン　(0.2　mg,　1.88　μmol)　を加え、室温で　17　時間攪拌した。飽和NH₄Cl　水溶液を加えた後、CH₂Cl₂　で三回抽出し、飽和NaHCO₃水溶液を加えた後、CH₂Cl₂　で三回抽出し、有機層を　Na₂SO₄　で乾燥、減圧下濃縮した。その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー　(CH₂Cl₂)　により精製し、無色固体の　24　((2R,3R)-5,7-ビス(2-ニトロフェニルスルホニルオキシ)-2-(3,4,5-トリス(2-ニトロフェニルスルホニルオキシ)フェニル)クロマン-3-イル　3-メトキシ-4,5-ビス(2-ニトロフェニルスルホニルオキシ)ベンゾエート,　27.1　mg,　90%)　を得た。
¹H　NMR　(270　MHz,　アセトン-d₆)　δ　7.81-8.17(m,　24H),　7.37　(d,　1H,　J　=　2.0　Hz),　7.31　(d,　1H,　J　=　2.0　Hz),　7.24　(d,　1H,　J　=　2.0　Hz),　7.04　(d,　1H,　J　=　2.0　Hz),　6.96　(d,　1H,　J　=　2.0　Hz),　6.66　(d,　1H,　J　=　2.0　Hz),　5.77-5.82　(m,　1H),　5.56-5.59　(m,　1H),　3.60　(s,　3H),　3.48　(s,　3H),　3.32　(dd,　1H,　J　=　17.8,　4.0　Hz),　3.15　(dd,　1H,　J　=　18.0,　2.0　Hz)

実施例１３　((2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-5,7-ジヒドロキシクロマン-3-イル-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシベンゾエート　(25)　の合成

　0　°C　で　Cs₂CO₃　(66.0　mg,　0.203　mmol)　にCH₃CN　300　μL、2-アミノベンゼンチオール　(21.7　μl,　0.203　mmol)を加えた。その後　24　(27.0　mg,　0.0169　mmol)　を加え、　0　°Cで　3.0　時間攪拌した。2M　HCl　水溶液を加えた後、EtOAc　で三回抽出し、有機層を　Na₂SO₄　で乾燥、減圧下濃縮した。その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー　(CH₂Cl₂　:　MeOH　=　98　:　2　から　93　:　7)　により精製し、無色固体の　25　((2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-5,7-ジヒドロキシクロマン-3-イル-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシベンゾエート,　7.1　mg,　86%)　を得た。
¹H　NMR　(500　MHz,　CD₃OD)　δ　7.10　(d,　1H,　J　=　1.7　Hz),　7.02　(d,　1H,　J　=　1.7　Hz),　6.61　(d,　1H,　J　=　1.7　Hz),　6.58　(d,　1H,　J　=　1.7　Hz),　5.96　(s,　2H),　5.52　(m,　1H),　5.23　(m,　1H),　3.79　(s,　3H),　3.58　(s,　3H),　3.01　(dd,　1H,　J　=　17.2,　4.6　Hz),　2.86　(dd,　1H,　J　=　17.2,　1.7　Hz).

実施例１４　(2R,3R)-2-(3,5-ジヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-5,7-ジヒドロキシクロマン-3-イル　3,5-ジヒドロキシ-4-メトキシベンゾエート　(26)の合成

　実施例４と同様にして、ただし、15の代わりに3,5-ビス(2-ニトロベンゼンスルホニルオキシ)-4-メトキシ安息香酸　(5)　を用いて(2R,3R)-2-(3-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-4-メトキシ-5-(2-ニトロフェニルスルホニルオキシ)フェニル)-5,7-ビス(2-ニトロフェニルスルホニルオキシ)クロマン-3-イル3,5-ビス(2-ニトロフェニルスルホニルオキシ)-4-メトキシベンゾエートを製造する。次に、実施例５および６と同様にして保護基を除去して、26　((2R,3R)-2-(3,5-ジヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-5,7-ジヒドロキシクロマン-3-イル　3,5-ジヒドロキシ-4-メトキシベンゾエートを得る。

実施例１５　((2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-5,7-ジヒドロキシクロマン-3-イル　3,5-ジヒドロキシ-4-メトキシベンゾエート　(27)　の合成

　実施例１２および１３と同様にして、21および5から、27　((2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-5,7-ジヒドロキシクロマン-3-イル　3,5-ジヒドロキシ-4-メトキシベンゾエートを得る。

実施例１６　(2R,3R)-2-(3,5-ジヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-5,7-ジヒドロキシクロマン-3-イル　3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシベンゾエート　(28)の合成

　実施例１４と同様にして、14および8から、28　(2R,3R)-2-(3,5-ジヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-5,7-ジヒドロキシクロマン-3-イル　3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシベンゾエート　を得る。

Claims

次式(I)：

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、互いに独立して、水素、メチル、エチルまたはプロピルを表す；
ただし、Ｒ_１とＲ_２は同時に水素であることはなく、下記の化合物は除かれる）：

で表されるアルキル化カテキンまたはその塩。
次式(I)：

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、互いに独立して、水素、メチル、エチルまたはプロピルを表す；ただし、Ｒ_１とＲ_２は同時に水素であることはない）
で表されるアルキル化カテキンまたはその塩の合成中間体である次式(V)：

（式中、Ｒ_２はメチル、エチルまたはプロピルであり、Ｒ_５は水酸基の保護基であり、Ｒ_６はtert-ブチルジフェニルシリルを表す）
で表される化合物を製造する方法であって、
（ａ）次式(II)：

で表される化合物を、アルカリ条件下で、ホウ酸またはアリールホウ酸の存在下で、フェノール水酸基を保護して、次式(III)：

（式中、Ｒ_５は水酸基の保護基である）
で表される化合物を形成し；
（ｂ）式(III)の化合物のＢ環の３位の水酸基を保護して、次式(IV)：

（式中、Ｒ_５は水酸基の保護基であり、Ｒ_６はtert-ブチルジフェニルシリルを表す）
で表される化合物を形成し；
（ｃ）式(IV)の化合物をＯ－アルキル化剤と反応させて、次式(V)：

（式中、Ｒ_２はメチル、エチルまたはプロピルであり、Ｒ_５およびＲ_６は式(IV)で定義したとおりである）
で表される化合物を形成する；
の各工程を含む方法。
次式(I)：

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、互いに独立して、水素、メチル、エチルまたはプロピルを表す；ただし、Ｒ_１とＲ_２は同時に水素であることはない）
で表されるアルキル化カテキンまたはその塩の合成中間体である次式(IX)：

（式中、Ｒ_１はメチル、エチルまたはプロピルであり、Ｒ_５は水酸基の保護基である）
で表される化合物を製造する方法であって、
（ａ）次式(II)：

で表される化合物を、アルカリ条件下で、ホウ酸またはアリールホウ酸の存在下で、フェノール水酸基を保護して、次式(III)：

（式中、Ｒ_５は水酸基の保護基である）
で表される化合物を形成し；
（ｂ）式(III)の化合物のＢ環の３位の水酸基を保護して、次式(IV)：

（式中、Ｒ_５は水酸基の保護基であり、Ｒ_６はtert-ブチルジフェニルシリルを表す）
で表される化合物を形成し；
（ｃ’）式(IV)の化合物のＢ環の４位の水酸基を保護して、式(VIII)：

（式中、Ｒ_５およびＲ_６は式(IV)で定義したとおりである）
の化合物を形成し、次に保護基Ｒ_６を除去した後、Ｏ－アルキル化剤と反応させて、次式(IX)：

（式中、Ｒ_１はメチル、エチルまたはプロピルであり、Ｒ_５は水酸基の保護基である）
で表される化合物を形成する；
の各工程を含む方法。
次式(I)：

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、互いに独立して、水素、メチル、エチルまたはプロピルを表す；ただし、Ｒ_１とＲ_２は同時に水素であることはない）
で表されるアルキル化カテキンまたはその塩を製造する方法であって、
（ｄ）式(I)においてＲ_１が水素であり、Ｒ_２がアルキルである場合には、式(V)

（式中、Ｒ_２はメチル、エチルまたはプロピルであり、Ｒ_５およびＲ_６は式(IV)で定義したとおりである）
で表される化合物と、次式(VI)：

（式中、Ｒ_３およびＲ_４はメチル、エチルまたはプロピルであり、Ｒ_７は水酸基の保護基である）
のいずれかで表される化合物とを、縮合剤の存在下で反応させて、次式(VII)：

（式中、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４はメチル、エチルまたはプロピルであり、Ｒ_５およびＲ_６は式(IV)で定義したとおりであり、Ｒ_７は水酸基の保護基である）
のいずれかで表される化合物を形成し；
（ｄ’）式(I)においてＲ_１がアルキルであり、Ｒ_２が水素である場合には、次式(IX)：

（式中、Ｒ_１はメチル、エチルまたはプロピルであり、Ｒ_５は水酸基の保護基である）
で表される化合物と、次式(VI)：

（式中、Ｒ_３およびＲ_４はメチル、エチルまたはプロピルであり、Ｒ_７は水酸基の保護基である）
のいずれかで表される化合物とを、縮合剤の存在下で反応させて、次式(X)：

（式中、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４はメチル、エチルまたはプロピルであり、Ｒ_５は式(IV)で定義したとおりであり、Ｒ_７は水酸基の保護基である）
のいずれかで表される化合物を形成し；
（ｅ）工程（ｄ）からの式(VII)の化合物、または工程（ｄ’）からの式(X)の化合物から保護基Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７を除去して、式(I)の化合物を得る；
の各工程を含む方法。
次式(I)：

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、互いに独立して、水素、メチル、エチルまたはプロピルを表す；ただし、Ｒ_１とＲ_２は同時に水素であることはない）
で表されるアルキル化カテキンまたはその塩を製造する方法であって、
（ａ）次式(II)：

で表される化合物を、アルカリ条件下で、ホウ酸またはアリールホウ酸の存在下で、フェノール水酸基を保護して、次式(III)：

（式中、Ｒ_５は水酸基の保護基である）
で表される化合物を形成し；
（ｂ）式(III)の化合物のＢ環の３位の水酸基を保護して、次式(IV)：

（式中、Ｒ_５は水酸基の保護基であり、Ｒ_６はtert-ブチルジフェニルシリルを表す）
で表される化合物を形成し；
（ｃ）式(I)においてＲ_１が水素であり、Ｒ_２がアルキルである場合には、式(IV)の化合物をＯ－アルキル化剤と反応させて、次式(V)：

（式中、Ｒ_２はメチル、エチルまたはプロピルであり、Ｒ_５およびＲ_６は式(IV)で定義したとおりである）
で表される化合物を形成し；
（ｄ）式(V)の化合物と、次式(VI)：

（式中、Ｒ_３およびＲ_４はメチル、エチルまたはプロピルであり、Ｒ_７は水酸基の保護基である）
のいずれかで表される化合物とを、縮合剤の存在下で反応させて、次式(VII)：

（式中、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４はメチル、エチルまたはプロピルであり、Ｒ_５およびＲ_６は式(IV)で定義したとおりであり、Ｒ_７は水酸基の保護基である）
のいずれかで表される化合物を形成し；
（ｃ’）式(I)においてＲ_１がアルキルであり、Ｒ_２が水素である場合には、式(IV)の化合物のＢ環の４位の水酸基を保護して、式(VIII)：

（式中、Ｒ_５およびＲ_６は式(IV)で定義したとおりである）
の化合物を形成し、次に保護基Ｒ_６を除去した後、Ｏ－アルキル化剤と反応させて、次式(IX)：

（式中、Ｒ_１はメチル、エチルまたはプロピルであり、Ｒ_５は水酸基の保護基である）
で表される化合物を形成し；
（ｄ’）式(IX)の化合物と、次式(VI)：

（式中、Ｒ_３およびＲ_４はメチル、エチルまたはプロピルであり、Ｒ_７は水酸基の保護基である）
のいずれかで表される化合物とを、縮合剤の存在下で反応させて、次式(X)：

（式中、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４はメチル、エチルまたはプロピルであり、Ｒ_５は式(IV)で定義したとおりであり、Ｒ_７は水酸基の保護基である）
のいずれかで表される化合物を形成し；
（ｅ）工程（ｄ）からの式(VII)の化合物、または工程（ｄ’）からの式(X)の化合物から保護基Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７を除去して、式(I)の化合物を得る；
の各工程を含む方法。
工程（ｅ）において、保護基Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７の除去が、アミノチオフェノールを用いて行われる、請求項４記載の方法。
次式(XI)：

（式中、Ｒ₈は、水素、アルキル、または水酸基の保護基２－ニトロベンゼンスルホニルである）
で表される化合物の水酸基の保護基を脱保護する方法であって、式(XI)の化合物をアミノチオフェノールと接触させることを含む方法。