JP2023031276A - カルボプロストおよびカルボプロストトロメタミンの調製のための方法および中間体、ならびにそれらから調製されるカルボプロストトロメタミン - Google Patents

カルボプロストおよびカルボプロストトロメタミンの調製のための方法および中間体、ならびにそれらから調製されるカルボプロストトロメタミン Download PDF

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Abstract

【課題】１５（Ｒ）－エピマーおよびトランス異性体を含む不純物または異性体の形成を有意に低減させることができ、産生された不純物または異性体を有効に除去することもできる、高純度カルボプロストまたはカルボプロストトロメタミンの効率的な調製方法を提供する。【解決手段】式２ａ’で示される新規なマクロラクトン－エノン中間体を経由して、カルボプロストまたはカルボプロストトロメタミンを調製する方法である。JPEG2023031276000054.jpg44170[Ｐ1は、Ｈ、またはヒドロキシ保護基である］【選択図】なし

Description

本発明は、カルボプロストおよびカルボプロストトロメタミンの調製のための新規方法および中間体、ならびにそれらから調製されるカルボプロストトロメタミンの新規高融点結晶に関する。
カルボプロストおよびカルボプロストトロメタミン（ＩＮＮ、商標名Ｈｅｍａｂａｔｅ、Ｔｈａｍ）は、以下のスキームＡに示す通り、いずれも子宮収縮特性を持つＰＧＦ2αの合成プロスタグランジン類似体である（具体的には、これは１５－メチル－ＰＧＦ2αである）。カルボプロストおよびカルボプロストトロメタミンは、妊娠初期において子宮収縮を誘発し堕胎を誘引することができ、分娩後出血を低減させることもできる。
Figure 2023031276000001
現在の規制では、医薬品有効成分（ＡＰＩ）における不純物の含有量がますます厳しく制限されているが、市販のカルボプロストおよびカルボプロストトロメタミンのほぼすべてが約３％の５，６－トランス異性体および約２％の１５（Ｒ）－エピマーを依然として含有する。以下のスキームＢは、カルボプロストおよびその異性体、すなわち５，６－トランスカルボプロストおよび１５－エピカルボプロストの化学構造を表す。産業界におけるカルボプロストまたはカルボプロストトロメタミンの大量生産のための方法は、とりわけ、カルボプロストまたはカルボプロストトロメタミンのＣ５～Ｃ６位におけるシス二重結合およびＣ１５位における第三級アルコールの立体的配向を構築する際に、解決すべきいくつかの問題を有すると思われる。カルボプロストやカルボプロストトロメタミンの不純物を除去するための現在の精製方法が有効ではなく、改善を要することも自明である。
Figure 2023031276000002
Ｃ１５－（Ｒ／Ｓ）－選択性
カルボプロストトロメタミンは、アップジョンのオリジナル製品である。カルボプロストトロメタミンの最初の拡張可能な合成は、アップジョンの化学者が述べている（非特許文献１）。以下のスキームＣ（１）に示す通り、１５－メチル置換基は、式ａのベンゾイルγ－ラクトン－エノンから、トリメチルアルミニウムを用いてまたは臭化メチルマグネシウムを用いて構築された。しかしながら、１５（Ｓ）－生成物の選択性はいずれの事例でもわずか５０％であり、これは、この方法が選択性を有さないことを意味する。特許文献１は、式ｂのトリエチルシリルγ－ラクトン－エノンおよびメチルマグネシウムクロリドのアルキル化により、以下のスキームＣ（２）に示す通り、７０％の最も高い選択性を持つ１５（Ｓ）－生成物が得られることを開示している。特許文献２は、式ｃのｐ－フェニルベンゾイルγ－ラクトン－エノンおよび臭化メチルマグネシウムのアルキル化により、わずか５５％の選択性しか持たない１５（Ｓ）－生成物を得ることができることを開示しており、１５（Ｓ）－生成物の選択性を増大させるための種々のキラル添加剤の使用も開示し、（Ｓ）－タッドールの添加が、以下のスキームＣ（３）に示す通り、選択性を７０％に増大させうることを見出した。しかしながら、特許文献２に開示されている最も高い選択性は、最大でも特許文献１に開示されているものと同じである。
Figure 2023031276000003
Ｃ５，６－（トランス／シス）－選択性
特許文献１は、非特許文献１の開示と同様、周囲温度およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の溶媒中でウィッティヒ反応を行うことにより、以下のスキームＤ（１）に示す通り、６～８％の望ましくない５，６－トランス異性体を産生するであろうことを開示している。特許文献１は、より低い温度、すなわち－５℃～＋５℃での反応が、以下のスキームＤ（２）に示す通り、５，６－トランス異性体の含有量を約３％に低減させうることをさらに開示している。上記を考慮すると、市販のカルボプロストおよびカルボプロストトロメタミンは、いずれも約３％の５，６－トランス異性体を含有することから、ウィッティヒ反応の反応条件を変更することは、それから産生される５，６－トランス異性体の含有量をさらに低減させても無用である可能性があると思われる。
Figure 2023031276000004
カルボプロストメチルエステルの精製による１５（Ｒ）－エピマーおよびトランス異性体の除去
非特許文献１および非特許文献２に開示されている通り、カルボプロストのＣ１５位におけるアリル第三級アルコールは非常に不安定であるために、ほんの少しの酸またはごくわずかな熱が、エピマー化を介して大量の１５（Ｒ）－エピマーを迅速に生成するという結果をもたらす。この理由により、産業界におけるカルボプロストまたはカルボプロストトロメタミンの大量生産の現在の方法は、初期ステップで形成される中間体においてアリル第三級アルコールの立体化学を構築せず、なぜなら、アリル第三級アルコールの立体化学を最終段階まで維持することが困難だからである。したがって、産業界におけるカルボプロストまたはカルボプロストトロメタミンの大量生産の現在の方法のほぼすべてが、最終生成物の構造を形成するまでもしくは後期ステップにおいて形成される中間体においてアリル第三級アルコールの立体化学を構築するか、または最終生成物を形成した後に望ましくない１５（Ｒ）－エピマーおよびトランス異性体を除去する。
最終生成物であるカルボプロストトロメタミンは室温で結晶性固体であるが、１５（Ｒ）－エピマーおよびトランス異性体を同時に結晶化精製のみによって効率的に除去することは依然として非常に困難である。加えて、カルボプロストの極性が非常に大きいことから、クロマトグラフィーによってカルボプロストから１５（Ｒ）－エピマーおよびトランス異性体を除去することはさらに困難である。
その結果、カルボプロストまたはカルボプロストトロメタミンの形成中に産生された異性体は、有効に除去できず、先行技術の方法において異性体を分離および除去するために使用された好適な後期ステップ中間体はない。最終生成物を精製するためには、異性体の分離および除去において使用するのに好適である後期ステップ中間体を作成するための２つの追加のステップが必要である。先行技術文献、例えば、非特許文献１や特許文献１～４に開示されている通り、カルボプロストをエステル化してカルボプロストメチルエステルを形成しなくてはならず、次いで、カルボプロストメチルエステルの１５（Ｒ）－エピマーおよびトランス異性体をクロマトグラフィーによって除去し、カルボプロストメチルエステルを加水分解して、より高い純度を持つカルボプロストとするが、そのような方法における収量および純度は非常に不十分である。特許文献５は、カルボプロストメチルエステルの異性体を分離および除去するための高価かつ特殊な疑似移動床（ＳＭＢ）クロマトグラフィーの使用を開示しているが、最終生成物の純度は依然として十分に良好ではない。特許文献４は、分離のための分析グレードＨＰＬＣカラムクロマトグラフィーパッキング（５μｍ）の使用を開示しているが、トランス異性体は依然として完全に除去できない。加えて、特許文献４の方法によって分離されうる量は少ないため、そのような方法は、工業グレードの大量生産に使用することが困難である。
国際公開第２００８／０８１１９１号 国際公開第２０１７／０９３７７０号 中国特許出願公開第１１１７７７５３７号明細書 中国特許出願公開第１０２８１６０９９号明細書 中国特許第１１３６９３８号明細書 中国特許出願公開第１０２３３６６９３号明細書
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ、９６（１８）、５８６５～５８７６、１９７４ Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ，Ｓｃｉ、３、２７～３８（１９９５）
上記を考慮すると、１５（Ｒ）－エピマーおよびトランス異性体を含む不純物または異性体の形成を有意に低減させることができ、産生された不純物または異性体を有効に除去することもできる、高純度カルボプロストまたはカルボプロストトロメタミンの調製方法の発見および開発が求められている。
本発明の目的は、カルボプロストまたはカルボプロストトロメタミンを生成するための効率的な方法を提供することである。該方法は、５，６－トランス異性体を有効に除去することができるマクロラクトン化ステップを含む。該方法は、カルボプロストのＣ１５位において第三級アルコールの配向を構築するためのマクロラクトン－エノンのメチル化ステップも含む。マクロラクトン－エノンのメチル化の１５（Ｓ）－選択性は、すべての前例におけるγ－ラクトン－エノンのメチル化のものよりもはるかに高い。本発明は、すべての異性体を有効に除去することができ、カルボプロストおよびカルボプロストトロメタミンをより効率的に生成することができ、それにより、高純度、高融点および良好な安定性を持つ最終生成物を形成する、新規精製方法も提供する。
一態様では、本発明は、約１～１０％の５，６－トランス異性体を含有する式１ａで示される化合物：
Figure 2023031276000005
またはカルボニル保護基であり、Ｐ1およびＰ2は、Ｈ、またはヒドロキシ保護基である］
から、約１％を超えない全異性体を含有する高純度カルボプロストまたはカルボプロストトロメタミンを調製するための方法を提供する。
別の態様では、本発明は、約１～１０％の５，６－トランス異性体を含有する式１ｂで示される化合物
Figure 2023031276000006
［式中、Ｐ1およびＰ2は、Ｈ、またはヒドロキシ保護基である］
から、約１％を超えない全異性体を含有する高純度カルボプロストまたはカルボプロストトロメタミンを調製するための方法を提供する。
別の態様では、本発明は、約１～１０％の５，６－トランス異性体および約１～５０％の１５（Ｒ）－エピマー等の大量の異性体を含有する低純度カルボプロストを精製して、約１％を超えない全異性体を含有する高純度カルボプロストとするために有効な、カルボプロストの精製のための方法を提供する。
１つの別の態様では、本発明は、カルボプロストまたはカルボプロストトロメタミンを調製するための新規中間体である、式２ａ’のマクロラクトン－エノン中間体
Figure 2023031276000007
［式中、Ｐ1は、Ｈ、またはヒドロキシ保護基である］
を提供する。
別の態様では、本発明は、カルボプロストまたはカルボプロストトロメタミンを調製するための中間体である、式３のマクロラクトン－第三級アルコール
Figure 2023031276000008
［式中、Ｐ1は、Ｈ、またはヒドロキシ保護基である］
を、式２ａ’のマクロラクトン－エノンから、メチル化試薬を用いて調製するための方法を提供する。
別の態様では、本発明は、以下の２θ反射角：６．９±０．２°、１０．３±０．２°、１８．８±０．２°および２１．９±０．２°に特徴的ピークを呈するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、カルボプロストトロメタミンの高融点（１０６．４±１℃）結晶を提供する。
また別の態様では、本発明は、カルボプロストトロメタミンの高融点結晶を調製するための方法であって、無水アセトニトリルの溶媒の使用を含む、方法を提供する。
本発明のカルボプロストトロメタミン結晶のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。 本発明のカルボプロストトロメタミン結晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムパターンを示す図である。 本発明の５つの異なるバッチについて、カルボプロストトロメタミン結晶のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。 本発明の５つの異なるバッチについて、カルボプロストトロメタミン結晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムパターンを示す図である。 本発明の実施例９から調製されたカルボプロストトロメタミン結晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムパターンを示す図である。 本発明の実施例１０から調製されたカルボプロストトロメタミン結晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムパターンを示す図である。
定義
語「ａ」または「ａｎ」の使用は、請求項および／または明細書において用語「を含む」と併せて使用される場合、「１つの」を意味しうるが、「１つまたは複数の」、「少なくとも１つの」および「１つまたは１つを超える」の意味とも一致する。請求項における用語「または」の使用は、代替物のみを指すことが明示的に指示されているのでない限りまたは代替物が相互に排他的でない限り、「および／または」を意味するために使用されるが、本開示は、代替物のみを指すという定義および「および／または」を支持する。本出願全体を通して、用語「約」は、研究対象の中で存在する値または変動を決定するために用いられているデバイス、方法について、固有の誤差変動を含む値を指し示すために使用される。
本明細書および請求項において使用される場合、語「を含む（comprising）」（ならびに「を含む（comprise）」および「を含む（comprises）」等の「を含む」の任意の形態）、「を有する（having）」（ならびに「を有する（have）」および「を有する（has）」等のを有するの任意の形態）、「を含む（including）」（ならびに「を含む（includes）」および「を含む（include）」等のを含むの任意の形態）または「を含有する（containing）」（ならびに「を含有する（contains）」および「を含有する（contain）」等の「を含有する」の任意の形態）は、包括的またはオープンエンド型であり、追加の列挙されていない要素または方法ステップを除外しない。
本明細書全体を通して記載されている化合物の描写において、楔形太線結合
Figure 2023031276000009
本明細書において使用される場合、用語「高純度カルボプロストまたはカルボプロストトロメタミン」、「高純度カルボプロスト」または「高純度カルボプロストトロメタミン」は、問題のカルボプロストおよび／またはカルボプロストトロメタミンが、約１％を超えない全異性体、好ましくは約０．８％を超えない全異性体または約０．５％を超えない全異性体、より好ましくは約０．３％を超えない全異性体を含有することを意味する。本明細書で指し示される異性体または不純物は、５，６－トランス異性体、１５（Ｒ）－エピマーおよび任意の他の立体異性体を含む。
本明細書において使用される場合、５，６－トランス異性体等を実質的に有さないことに関する用語は、問題の化合物が、約０．５％、約０．３％、約０．２％、約０．１％、約０．０５％または約０．０３％を超える不純物または異性体、例を挙げると５，６－トランス異性体を含有しないか、あるいはＨＰＬＣによって測定される検出できないレベルの不純物または異性体、例を挙げると５，６－トランス異性体を含有し、その検出限界が約０．０３％を超えないことを意味する。
別段の指定がない限り、用語「ヒドロキシ保護基」は、有機合成化学において従来定義されている意味、すなわち、化合物のヒドロキシ基または部分を、化学反応の攻撃から保護することができる基という意味を有する。ヒドロキシ保護基の例は、メトキシメチル、メトキシチオメチル、２－メトキシエトキシメチル、ビス（２－クロロエトキシ）メチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、４－メトキシテトラヒドロピラニル、４－メトキシテトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、１－エトキシエチル、１－メチル－１－メトキシエチル、トリフェニルメチル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、アセチル、置換アセチル、ベンゾイル、置換ベンジル、およびＳｉＲaＲbＲc［ここで、Ｒa、ＲbおよびＲcは、それぞれ独立して、非置換もしくは置換アルキルまたは非置換もしくは置換アリール、例を挙げると、Ｃ1～4アルキル、フェニル、ベンジル、置換フェニルおよび置換ベンジルである］を含むがこれらに限定されない。
別段の指定がない限り、用語「カルボニル保護基」は、有機合成化学において従来定義されている意味、すなわち、化合物のカルボニル基または部分を、化学反応の攻撃から保護することができる基という意味を有する。カルボニル保護基の例は、ジアルキルケタール、ジアラルキルケタール、ジアセチルケタール、ジチオケタール、１，３－ジオキサン、１，３－ジオキソラン、１，３－ジチアン、１，３－ジチオランおよび１，３－オキサチオランを含むがこれらに限定されない。カルボニル保護基は好ましくは、ジアルキルケタール、１，３－ジオキサンおよび１，３－ジオキソランを含む。
アルキルおよびアリール等の上記で言及した基のそれぞれは、ハロゲン、アルキル、アリール、アルコキシル、アリールオキシ、チオアルコキシル、チオアリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、シアノ、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびカルボニルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基、あるいは、ピリジニル、チオフェニル、フラニル、イミダゾリル、モルホリニル、オキサゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピロリジノニル等からなる群から選択されるヘテロ環式基で場合により置換されていてよい。別段の指定がない限り、本明細書において使用される用語「アルキル」は、１から８個、１から６個、または１から４個の炭素原子を含有する直鎖状または分枝状炭化水素基、例を挙げると、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル等、あるいは３から１０個または３から８個の炭素原子を有する環式飽和炭化水素基、例を挙げると、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を指す。本明細書において使用される用語「アリール」は、単環式または多環式芳香族炭化水素ラジカルであり、６から２０個、６から１８個または６から１２個の炭素原子を有するもの、例を挙げると、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等を指す。
式１ａまたは式１ｂの公知のプロスタグランジン中間体からの高純度カルボプロストの合成
本発明によれば、高純度カルボプロストまたはカルボプロストトロメタミンは、スキーム１およびスキーム２に示される反応に従って調製されうる：
Figure 2023031276000010
Figure 2023031276000011
スキーム１における式１ａで示される化合物［式中、
Figure 2023031276000012
またはカルボニル保護基であり、Ｐ1およびＰ2は、ヒドロキシ保護基である］は、公知のプロスタグランジンＦ2α中間体である。スキーム２における式１ｂで示される化合物［式中、Ｐ1およびＰ2は、ヒドロキシ保護基である］も、公知の１５－メチルプロスタグランジンＦ2α中間体である。２つのプロスタグランジン中間体は、有名な中間体、コーリーラクトンから、ウィッティヒ反応を介して調製されうる。ウィッティヒ反応の異なる反応条件により、２つのプロスタグランジン中間体は、ほぼすべてが、約１％から約１０％の５，６－トランス異性体を含有する。
スキーム１のステップ（１）およびスキーム２のステップ（１）に示す通り、マクロラクトン化反応は、カルボキシルおよび／またはヒドロキシル官能基の活性化を伴ってよい。このルートにおいて、マクロラクトン化反応は、好適な試薬によるチオエステルの初期形成を含み、該試薬は、Ｓ－ピリジン－２－イルクロロメタンチオエート、２，２’－ジピリジルジスルフィド／トリフェニルホスフィンまたは４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－１－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ジスルファニル）－１－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール／トリフェニルホスフィンを含むがこれらに限定されない。
マクロラクトン化反応は、代替として、塩基またはルイス酸の存在下または非存在下での好適な試薬による混合無水物の初期形成を伴ってよい。混合無水物を形成するための好適な試薬は、２，４，６－トリクロロベンゾイルクロリド、２－ニトロ－６－ニトロ安息香酸無水物、ｐ－ニトロフルオロメチル安息香酸無水物、ｐ－ニトロ安息香酸無水物等を含むがこれらに限定されない。好適な塩基の例は、４－（ジメチルアミノ）ピリジン、ピロリジノピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンおよびイソプロピルジエチルアミンを含む。好適なルイス酸の例は、Ｓｃ（ＯＴｆ）3、ＴｉＣｌ4、ＡｇＣｌＯ4、塩化トリメチルシリル（ＴＭＳＣｌ）およびＴｉＣｌ2（ＯＴｆ）を含む。
マクロラクトン化反応は、適切な溶媒中、縮合試薬および塩基を使用することによって実現することもできる。好適な縮合試薬は、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、２－クロロ－１－メチル－ピリジニウムヨージド、２－クロロ－４，５－ジヒドロ－１，３－ジメチル－１Ｈ－イミダゾリウムクロリド、Ｎ，Ｎ－ジフェニルクロロフェニルメチルエニミニウムクロリド、シアヌル酸クロリド、１，３－ジメチル－２－クロロイミダゾリウムクロリド、Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルクロロホルムアミジニウムクロリド等を含むがこれらに限定されない。好適な塩基の例は、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）等を含む。縮合反応のための好適な溶媒は、塩化メチレン、テトラヒドロフランおよび１，２－ジクロロエタン、ならびにそれらの混合物を含む。
式２ａ、２ａ’、２ｂ、３または４の結果として生じた化合物をＨＰＬＣまたはＵＰＬＣによって分析すると、予想外にも、式２ａ、２ａ’、２ｂ、３または４の結果として生じた化合物が約０．１％を超えない５，６－トランス異性体を含有するかそれ未満であることが分かり、これは、マクロラクトン化反応が高いシス選択性を呈すること、すなわち、式１ａまたは１ｂの５，６－シス化合物がマクロラクトン化反応において優勢であるのに対し、式１ａまたは１ｂの５，６－トランス化合物はマクロラクトン化反応をほとんど受けないことを明らかにする。
スキーム１のステップ（２）は、ω側鎖におけるＰ2および／またはＰ1を除去することによる、式２で示される化合物［式中、
Figure 2023031276000013
である］の脱保護および酸化を伴う。脱保護反応を行うための条件は、当業者には明白である。例えば、式２で示されるマクロラクトン［式中、Ｐ1およびＰ2は、テトラヒドロピラニル保護基である］を、メタノール、またはアセトンと水の混合溶媒（体積比５：１）等の好適な溶媒に溶解し、塩化水素、ｐ－トルエンスルホン酸またはｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム等の脱保護剤で処理し、室温で１０分から１０時間撹拌する。反応物を塩基、例えば水酸化アンモニウム等でクエンチし、従来の方式で行われるワークアップ手順に供する。式２ａで示される脱保護生成物［式中、Ｐ1およびＰ2は、Ｈである］を、ＭｎＯ2または２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノベンゾキノン（ＤＤＱ）等の好適な酸化剤で酸化して、式２ａ’で示されるマクロラクトン－エノン［式中、Ｐ1は、Ｈである］を形成する。
例えば、式２ａのマクロラクトン［式中、Ｐ1は、テトラヒドロピラニル保護基であり、Ｐ2は、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル保護基である］を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等の好適な溶媒に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）等の脱保護剤で処理し、室温で１０分から１０時間撹拌する。反応物を従来の方式で行われるワークアップ手順に供する。次いで、式２ａの脱保護生成物［式中、Ｐ1は、テトラヒドロピラニル保護基であり、Ｐ2は、Ｈである］を、コリンズ酸化剤、スワーン酸化剤、ＰＣＣ酸化剤、ＰＤＣ酸化剤およびＴＥＭＰＯ酸化剤等の好適な酸化剤、好ましくはＴＥＭＰＯ酸化で酸化して、式２ａ’のマクロラクトン－エノン［式中、Ｐ1は、テトラヒドロピラニル保護基である］を形成する。
スキーム１のステップ（２）は、式２ａで示される化合物［式中、
Figure 2023031276000014
は、カルボニル保護基である］の脱保護も伴う。脱保護反応を行うための条件は、当業者には明白である。例えば、式２ａで示されるマクロラクトン［式中、
Figure 2023031276000015
は、１，３－ジオキサン保護基であり、Ｐ1は、Ｈである］を、ＴＨＦまたはアセトン等の好適な溶媒に溶解し、１Ｍ ＨＣｌ溶液等の脱保護剤で処理し、室温で１０分から１０時間撹拌する。反応物を塩基、例えば飽和ＮａＨＣＯ3溶液等でクエンチし、従来の方式で行われるワークアップ手順に供して、式２ａ’で示されるマクロラクトン－エノン［式中、Ｐ1は、Ｈである］を形成する。
その上、スキーム２のステップ（２）は、ω側鎖におけるＰ2および／またはＰ1を除去することによる、式２ｂで示される化合物［式中、Ｐ2は、ヒドロキシ保護基である］の脱保護を伴う。脱保護反応を行うための条件は、当業者には明白である。
スキーム１のステップ（３）は、式３ａで示されるマクロラクトン－第三級アルコールを形成するための、式２ａ’で示されるマクロラクトン－エノン［式中、Ｐ1は、ヒドロキシ保護基である］のメチル化を示す。本発明によれば、メチル化剤は、ＭｅＬｉ、ＭｅＭｇＣｌ、ＭｅＭｇＢｒ、ＭｅＭｇＩ、Ｍｅ3Ａｌ、またはそれらの混合物を含むがこれらに限定されない。好ましくは、メチル化剤は、ＭｅＭｇＣｌ、ＭｅＭｇＢｒ、ＭｅＭｇＩ、ＭｅＬｉ、またはそれらの混合物である。最も好ましくは、メチル化剤は、ＭｅＬｉである。反応において使用される非限定的で好適な溶媒は、テトラヒドロフラン、エーテル、トルエン、ヘキサン、またはそれらの混合物から選択されうる。反応は、約－１２０℃から室温まで、好ましくは約－１００℃～約－４０℃の温度で行われる。メチル化剤は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によってモニターした際に反応物質が完全に反応しているような量で使用される。
予想外にも、マクロラクトン－エノンおよびメチル化剤としてのメチルグリニャール試薬の反応は、最大約６５％の１５（Ｓ）－選択性を呈することが分かった。しかしながら、スキームＡ（１）に示す通り、γ－ラクトン－エノンおよびメチルグリニャール試薬の反応の１５（Ｓ）－選択性は、わずか５０％である。マクロラクトンの構造は、γ－ラクトンよりも１５（Ｓ）－選択性に有益であるように思われる。加えて、本発明は、驚くべきことに、低コストでより好都合なＭｅＬｉのメチル化剤としての使用、マクロラクトン－エノンのメチル化が、約７５％以上の１５（Ｓ）－選択性を有することができ、これは非常に高く、γ－ラクトンの反応においてキラル添加剤を使用しても実現できない（特許文献２、（Ｓ）－タッドールを使用して、最も高い選択性は７０％にすぎない）ことを示す。
スキーム１のステップ（４）およびスキーム２のステップ（３）は、１５（Ｒ）－エピマーを除去するための式３のマクロラクトン－第三級アルコールの精製を伴う。典型的には、カルボプロストの異性体の分離は、カルボプロストの大量生産において最も高価かつ時間のかかるステップである。しかしながら、本発明の異性体の分離のためのコストは、先行技術、例えば、非特許文献１；特許文献１～４よりもはるかに低い。理由は以下の通りに列挙される：
（ａ）先行技術では、カルボプロストをエステル化して、異性体を除去する際に使用するために好適な中間体、カルボプロストメチルエステルを形成しなくてはならず、次いで、カルボプロストメチルエステルの異性体がクロマトグラフィー精製によって除去されうる。しかしながら、予想外にも、式３の後期ステップ中間体は異性体を除去する際に使用するために好適な中間体であることが分かり、故に、本発明において使用するために追加のエステル化反応は不要である。
（ｂ）カルボプロスト中間体の５，６－トランス異性体および１５（Ｒ）－エピマーを除去するためにクロマトグラフィー精製を使用する場合、５，６－トランス異性体（ＨＰＬＣ、ＲＲＴ０．９３）は通常、１５（Ｒ）－エピマー（ＨＰＬＣ、ＲＲＴ０．８８）よりも分離することが困難である。特許文献４では、カルボプロストメチルエステルの５，６－トランス異性体（ＲＲＴ０．９３）を除去するために、フィラー（５μｍ）を用いる分析グレードＨＰＬＣを使用することさえある。対照的に、式３の中間体およびマクロラクトン化後に形成された式２ａ’で示される化合物は、５，６－トランス異性体を実質的に有さず、故に、工業的な大量生産のための一般的なシリカゲルカラムクロマトグラフィーを単に使用して、より除去しやすい１５（Ｒ）－エピマーを分離することができる。
（ｃ）本発明のマクロラクトン－エノンのメチル化は、より高い選択性を呈するため、産生される１５（Ｒ）－エピマーの量はより少なく、より簡単に除去されうる。
スキーム１のステップ（４）およびスキーム２のステップ（３）において、クロマトグラフィー精製は、エステル型、エーテル型、ケトン型もしくはハロゲン化溶媒等またはそれらの混合物を使用して実施されうる。ジクロロメタンおよびアセトンの混合物を使用するために、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、アセトン、メチルエチルケトン、またはそれらの混合物を用いて良好な分離を実現することもできる。クロマトグラフィーにより、望ましくない１５（Ｒ）－エピマーの量を、指定限界、すなわち、約０．５％以下、約０．３％以下、約０．２％以下、約０．１％以下、またはそれ未満まで減少させることができる。
スキーム１のステップ（５）およびスキーム２のステップ（４）に示す通り、式３で示されるマクロラクトン－第三級アルコールを、メタノール溶液中、水酸化リチウム溶液による処理によって加水分解してカルボプロストとする。カルボプロストを得るための酸性化は、酸媒質中でのエピマー化を回避するために迅速に実施されなくてはならない。
したがって、本発明は、１％を超えない全異性体を含有するカルボプロストを調製するための方法であって、
（１）１～１０％の５，６－トランス異性体を含有する式１ａで示される化合物
Figure 2023031276000016
またはカルボニル保護基であり、Ｐ1およびＰ2は、Ｈ、またはヒドロキシ保護基である］
のマクロラクトン化により、式２ａで示される化合物：
Figure 2023031276000017
を形成するステップと、
（２）式２ａで示される化合物［式中、
Figure 2023031276000018
は、カルボニル保護基である］
のカルボニル保護基を除去するか、あるいはＰ2を除去しておよび／または式２ａで示される化合物［式中、
Figure 2023031276000019
である］
を酸化させて、式２ａ’で示される化合物：
Figure 2023031276000020
［式中、Ｐ1は、Ｈ、またはヒドロキシ保護基である］
を形成するステップと、
（３）式２ａ’で示される化合物の、メチル化試薬によるメチル化により、式３で示される化合物：
Figure 2023031276000021
［式中、Ｐ1は、Ｈ、またはヒドロキシ保護基である］
を形成するステップと、
（４）式３で示される化合物のクロマトグラフィー分離により、異性体を除去するステップと、
（５）式３で示される化合物の加水分解により、式４で示される化合物：
Figure 2023031276000022
［式中、Ｐ1は、Ｈ、またはヒドロキシ保護基である］
を形成するステップと、
Ｐ1がヒドロキシ保護基である場合、式２ａ、２ａ’、３または４で示される化合物の脱保護反応を場合により実施して、式２ａ、２ａ’、３または４で示される化合物［式中、Ｐ1は、Ｈである］を形成するステップと
を含む、方法を提供する。
本発明は、１％を超えない全異性体を含有する高純度カルボプロストを調製するための方法であって、
（１）１～１０％の５，６－トランス異性体および１～５０％の１５（Ｒ）－エピマーを含有する式１ｂで示される化合物
Figure 2023031276000023
［式中、Ｐ1およびＰ2は、Ｈ、またはヒドロキシ保護基である］
のマクロラクトン化により、式３ａで示される化合物：
Figure 2023031276000024
［式中、Ｐ1およびＰ2は、上記で定義した通りである］
を形成するステップと、
（２）Ｐ1が、Ｈ、またはヒドロキシ保護基であり、Ｐ2が、ヒドロキシ保護基である場合、式３ａで示される化合物の脱保護反応を実施して、式３ａで示される化合物［式中、Ｐ1は、Ｈ、またはヒドロキシ保護基であり、Ｐ2は、Ｈである］を形成するステップと、
（３）式３ａで示される化合物［式中、Ｐ1は、Ｈ、またはヒドロキシ保護基であり、Ｐ2は、Ｈである］のクロマトグラフィー分離により、異性体を除去するステップと、
（４）式３ａで示される化合物の加水分解により、式４で示される化合物：
Figure 2023031276000025
［式中、Ｐ1は、Ｈ、またはヒドロキシ保護基である］
を形成するステップと、
（５）Ｐ1がヒドロキシ保護基である場合、式３ａまたは４で示される化合物の脱保護反応を場合により実施して、式３ａまたは４で示される化合物［式中、Ｐ1は、Ｈである］を形成するステップと
を含む、方法も提供する。
過剰量の異性体を含有する低純度カルボプロストの精製
従来の反応からまたはエピマー化の過剰反応により得られた粗カルボプロストは、通常は、大量または過剰量の異性体を含有する。本発明者らは、過剰量の異性体を含有するカルボプロストが、本発明の方法を使用することによってさらに精製されうることを見出した。本発明の方法は、少なくとも約１～１０％の５，６－トランス異性体および約１～５０％の１５（Ｒ）－エピマーを含有する低純度カルボプロストを用意することと、低純度カルボプロストのマクロラクトン化によりマクロラクトン－第三級アルコールを形成することと、マクロラクトン－第三級アルコールの過剰な異性体のクロマトグラフィー分離と、マクロラクトン－第三級アルコールの加水分解により約１％を超えない全異性体を含有する高純度カルボプロストを形成することとを含む。
したがって、本発明は、カルボプロストの精製のための方法であって、
（１）１～１０％の５，６－トランス異性体および１～５０％の１５（Ｒ）－エピマーを含有する低純度カルボプロストのマクロラクトン化により、式３ｂで示される化合物：
Figure 2023031276000026
を形成するステップと、
（２）式３ｂで示される化合物の異性体のクロマトグラフィー分離のステップと、
（３）式３ｂで示される化合物の加水分解により、１％を超えない全異性体を含有する高純度カルボプロストを形成するステップと
を含む、方法を提供する。
トロメタミンとのカルボプロスト塩形成
カルボプロストからカルボプロストトロメタミンを形成するために、方法は、トロメタミンとの塩形成およびカルボプロストトロメタミンの結晶化をさらに含む。塩形成および結晶化ステップは、特許文献６または特許文献２に開示されている方法に準拠してよい。概して、最初にカルボプロストを、アセトン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールおよびそれらの組合せ等の好適な溶媒に溶解することができ、次いで、水、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよびそれらの組合せ等の好適な溶媒に溶解したトロメタミンを、上記溶液に添加することができ、混合物を約８５℃に約１時間加熱して、均一溶液を形成することができる。その後に、均一溶液を約６０℃まで冷却させることができ、白色固体がゆっくりと沈殿し始める。反応混合物を室温までさらに冷却し、次いで、濾過して、カルボプロストトロメタミンの白色結晶を得ることができる。このようにして得られた白色結晶の融点は、典型的には、ファイザーによって当初開示された通り、約９５～１０５℃である（例えば、ファイザーによって提供されているＨｅｍａｂａｔｅ（登録商標）の処方情報）。
特許文献６の実施例１の事例では、温度を低下させている間に１００ｍＬのアセトニトリルおよび０．５ｍＬの水の混合物から約１．２０ｇのカルボプロストトロメタミンが沈殿し、白色結晶の融点は１０３．９７℃であると測定される（図２を参照）。本発明者らは、特許文献６の実施例１を繰り返し、得られたカルボプロストトロメタミン結晶の融点が、１０３．４１℃であると測定されることを見出した。
特許文献２の実施例１ｇの事例では、イソプロパノールおよびアセトンの混合物から約５９３ｇのカルボプロストトロメタミンが沈殿した。特許文献２は、実施例１ｇから取得されたカルボプロストトロメタミン結晶の融点を開示しなかった。本発明者らは、特許文献２の実施例１ｇを繰り返し、得られたカルボプロストトロメタミン結晶の融点が、９７．４９℃であると測定されることを見出した。
上記で言及した公知のカルボプロストトロメタミン結晶の融点は、約９７～約１０４℃であり、これらは、実際に、ファイザーによって当初提供された通りの範囲（９５～１０５℃）内である。
カルボプロストトロメタミンの再結晶
カルボプロストトロメタミンにおける再結晶は、１５（Ｒ）－異性体の含有量を減少させることに対して効果を提供しうる。カルボプロストトロメタミンの再結晶方法は、特許文献６および特許文献２に開示されている。本発明者らは、アセトンを加えた水を使用する特許文献６が開示した方法を繰り返し、再結晶したカルボプロストトロメタミンが、測定した際に１０３．８５℃の融点を有することを見出した。本発明者らはまた、アセトンを加えたイソプロパノールを使用する特許文献２が開示した方法を繰り返し、再結晶したカルボプロストトロメタミンが、測定した際に９９．４６℃の融点を有することを見出した。
予想外にも、特別に高融点のカルボプロストトロメタミン結晶は、無水アセトニトリルの特異的溶媒を使用するカルボプロストトロメタミンの再結晶方法によって取得されうることが分かった。このようにして形成された高融点カルボプロストトロメタミン結晶は、１０６．４±１．０℃の最大ピークを持つ吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムパターンを有し、該最大ピークは、Ｐｆｉｚｅｒによって当初提供された融点範囲の上限および先行技術に開示されている上記カルボプロストトロメタミン結晶のものよりも明らかに高い。
高融点カルボプロストトロメタミン結晶の調製
本発明は、カルボプロストトロメタミンの高融点結晶形態を調製するための方法であって、
ａ．カルボプロストトロメタミンを無水アセトニトリルに添加して混合物を形成し、ここで、無水アセトニトリルが、カルボプロストトロメタミン１ｇあたり約８０～２５０ｍＬまでの量であるステップと、
ｂ．混合物を約７０℃～９０℃の温度に加熱して、均一溶液を得るステップと、
ｃ．均一溶液を冷却して、カルボプロストトロメタミンの結晶形態を形成するステップと、
ｄ．結晶化した生成物を場合により単離するステップと
を含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、カルボプロストトロメタミンを完全に溶解するために混合物を約８０℃に加熱してもよく、次いで、均一溶液をゆっくりと冷却することができ、白色固体がゆっくりと沈殿し始め、混合物を室温までさらに冷却し、次いで、濾過し、乾燥させて、カルボプロストトロメタミンの結晶形態を得ることができる。
一部の実施形態では、ステップａにおいて使用される無水アセトニトリルの量は、カルボプロストトロメタミン１ｇあたり、約８０～２５０ｍＬ、約１００～２２０ｍＬ、または約１５０～２００ｍＬであり、無水アセトニトリルは、約０．０５％未満、約０．０１％未満、約０．００５％未満、または約０．００１％未満（ｗ／ｗ）の水含有量を有し、該方法は、好ましくは水を添加せずに行われる。該方法から調製されたカルボプロストトロメタミンの結晶形態は、１０６．４±１．０℃の最大ピークを持つ吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムパターンを有し、該最大ピークは、カルボプロストトロメタミンの他の公知の結晶形態のものよりも高い。本発明によって得られたカルボプロストトロメタミン結晶は、他のすべての公知のカルボプロストトロメタミン結晶と比較して最も高い融点を有することから、カルボプロストトロメタミンの最も安定な結晶形態である。
そのうえ、本発明の高融点カルボプロストトロメタミン結晶は、以下の２θ反射角：６．９±０．２°、１０．３±０．２°、１８．８±０．２°および２１．９±０．２°に特徴的ピークを呈するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有し、これは、特許文献６に開示されている結晶の２θ反射角：６．６±０．２°、９．９±０．２°、１８．５±０．２°および２１．６±０．２°とは明白に異なる。これは、高融点カルボプロストトロメタミン結晶がカルボプロストトロメタミンの新規結晶形態であることを表す。
本発明の一実施形態では、カルボプロストトロメタミン結晶は、以下の２θ反射角：６．９±０．２°、１０．３±０．２°、１８．８±０．２°および２１．９±０．２°に特徴的ピークを呈するＸＲＰＤパターンを有する。好ましい実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、以下の２θ反射角：９．１±０．２°、９．５±０．２°、１１．０±０．２°および２０．５±０．２°に特徴的ピークをさらに含む。より好ましくは、カルボプロストトロメタミン結晶のＸＲＰＤパターンは、図１と一致する。カルボプロストトロメタミン結晶の特定のデータを、表１に示す。
Figure 2023031276000027
一実施形態では、本発明は、実質的に図１に示すようなＸＲＰＤパターンを有するカルボプロストトロメタミンの結晶形態を提供する。
一実施形態では、本発明は、図３に示すような、５つの異なるバッチ（ａ）～（ｅ）についてのカルボプロストトロメタミン結晶のＸＲＰＤパターンを提供する。４つの主要な分離された特徴的ピークの特定のデータに明確に印を付け、表２に示す。特徴的ピークの平均位置は、それぞれ約６．９°、１０．３°、１８．８°および２１．９°に位置する。
Figure 2023031276000028
本発明のカルボプロストトロメタミン結晶のＸＲＰＤ特徴的ピーク位置は、特許文献６によって開示されている６．６±０．２°、９．９±０．２°、１８．５±０．２°および２１．６±０．２°と比較して高い２－シータ（２θ）角（６．９±０．２°、１０．３±０．２°、１８．８±０．２°および２１．９±０．２°）に位置している。特許文献６によって開示されているカルボプロストトロメタミンの６．６２１°における特徴的ピークは、１３．３３９７Åのｄ－間隔を表す。他方では、本発明のカルボプロストトロメタミンの６．９２°における特徴的ピークは、１２．７６Åのｄ－間隔を表す。０．５Åを超えるｄ－間隔の差異は、分子パッキングの結晶格子構造が異なることを表す非常に明確な証拠である。この結果は、カルボプロストトロメタミン結晶が、以前の技術と比較してより安定かつより高密度な秩序化パッキング構造（ordering packing structure）を持つ新規結晶形態であることを示す。
一実施形態では、本発明は、およそ１０３．９℃のピーク開始温度およびおよそ１０６．４±１．０℃の最大ピークを持つ吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムパターンを有する、カルボプロストトロメタミン結晶を提供する。好ましい実施形態では、本発明は、実質的に図２に示す通りのＤＳＣサーモグラムパターンを有する、カルボプロストトロメタミンの結晶形態を提供する。
一実施形態では、本発明は、図４に示すような、５つの異なるバッチ（ａ）～（ｅ）についてのカルボプロストトロメタミン結晶のＤＳＣサーモグラムパターンを提供する。単一の吸熱ピークについての最大ピークの特定のデータに明確に印を付け、表３に示す。これらの吸熱ピークの平均最大ピークは、約１０６．４℃である。
Figure 2023031276000029
本発明のカルボプロストトロメタミン結晶についての約１０６．４℃のＤＳＣ最大ピーク温度は、９５～１０５℃のカルボプロストトロメタミンの開示されている融点（ファイザーによって当初提供された通り）および特許文献６に開示されている１０３．９７℃の最大ピーク温度をはるかに超え、本発明のカルボプロストトロメタミン結晶が、以前の技術と比較して高い熱安定性を持つ新規結晶であることを表す。最も高い融点を含む結晶は熱力学において最も安定な結晶形態であり、故に、本発明の新規カルボプロストトロメタミン結晶は、以前の技術と比較して最も安定なものであることが、当業者には公知である。
米国薬局方は、カルボプロストトロメタミンを冷凍庫内（－２０℃）に貯蔵すべきであると推奨している。対照的に、本発明は、カルボプロストトロメタミンの高融点結晶形態が、２０℃で６か月間、５℃で１８か月間および８０℃で３日間処理されても非常に安定であることを証明する。故に、本発明のカルボプロストトロメタミン結晶の安定性は、有意に改善されている。
ここで開示および特許請求されている化合物および／または方法のすべては、本開示に照らして、必要以上の実験をすることなく作製および実行されうる。本発明の化合物および方法を好ましい実施形態の観点から記述してきたが、本発明の概念、趣旨および範囲から逸脱することなく、組成物および／または方法に、ならびに本明細書において記述されている方法のステップにおいておよび一連のステップにおいて、変動が適用されうることが、当業者には明らかであろう。当業者に明らかなすべてのそのような同様の代用物および修正形態は、添付の請求項によって定義される通りの本発明の趣旨、範囲および概念内であると考えられる。
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）分析：ＸＲＰＤパターンを、固定発散スリットおよび１Ｄリンクスアイ検出器付きのＢｒｕｋｅｒ Ｄ２フェイザー回折計で収集した。試料（約１００ｍｇ）を試料ホルダーに平らに載置した。調製した試料を、０．０２度のステップ幅および１秒のステップ時間で、ＣｕＫα放射線を１０ｍＡおよび３０ｋＶの出力で使用して、５°～４０°の２θ範囲にわたって分析した。ＣｕＫβ放射線を、発散ビームニッケルフィルターによって除去した。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析：ＤＳＣサーモグラムパターンをＴＡディスカバリーＤＳＣ２５機器で収集した。試料を、圧着密閉したアルミ蓋付きのアルミ平鍋に量り入れた。調製した試料を、窒素流（約５０ｍＬ／分）下、１０℃／分の走査速度で、２５℃～１５０℃を分析した。溶融温度および融解熱を測定前にインジウム（Ｉｎ）によって較正した。すべての試料の融点を、本発明におけるＤＳＣ測定中に、吸熱ピークの最大ピークによって決定した。
実施例１
（８ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１１ａＳ，Ｚ）－１０－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－９－（（Ｓ，Ｅ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチル－シリル）オキシ）オクタ－１－エン－１－イル）－４，５，８，８ａ，９，１０，１１，１１ａ－オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］オキセシン－２（３Ｈ）－オン
Figure 2023031276000030
ＨＰＬＣ分析でその脱保護生成物の検出によって決定された約６．５％の５，６－トランス異性体を含む、１．４ｋｇの７－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（（Ｓ，Ｅ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）オクタ－１－エン－１－イル）－５－ヒドロキシシクロペンチル）ヘプタ－５（Ｚ）－エン酸、および４７５ｇのピリジンを、６．５Ｌのジクロロメタンに、窒素下、周囲温度で溶解した。次いで、８４３ｇの塩化ベンゾイルを混合物に添加し、１時間撹拌した。反応混合物をＴＬＣによって検査して、反応の完了を確認した。混合物を６Ｌの飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、１０分間撹拌した。溶液を静置して二相に分離させ、有機層を収集した。有機層をさらに蒸発させた。濃縮残留物を６Ｌのトルエンで希釈し、０．１Ｎ塩酸水溶液およびブラインでそれぞれ洗浄した。有機層を収集し、蒸発させて、粗シリル保護１，９－ラクトン化合物を得た。ヘキサンおよび酢酸エチルの混合物を勾配溶離液としたシリカゲルクロマトグラフィーによって、粗化合物をさらに精製した。得られたシリル保護１，９－ラクトンの収量は、１．０ｋｇ（７４％）であった。
０．１ｇの生成物を加水分解反応および脱保護反応でさらに処理して、粗生成物を得た。ＨＰＬＣ分析により、粗化合物について検出可能な５，６－トランス異性体がないことが分かった。
1H-NMR (CDCl3): δ 5.156～5.595 (m, 5 H), 4.067 (q, 1 H), 3.809 (q, 1 H), 1.247～2.532 (m, 20 H), 0.852～0.898 (m, 21 H), -0.005～0.034 (m, 12 H); 13C-NMR (CDCl3) : δ 173.620, 136.520, 131.169, 129.135, 127.890, 72.809, 72.088, 55.345, 44.567, 41.599, 38.669, 36.134, 31.831, 26.730, 26.571, 25.895, 25.835, 25.349, 25.136, 22.624, 18.222, 18.063, 14.047, -4.252, -4.556, -4.579, -4.768; MS (m/z, EI): C32H60O4Si2Na (M+)の計算値: 587.4および587.5実測値.
実施例２
（８ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１１ａＳ，Ｚ）－９－（（Ｓ，Ｅ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）オクタ－１－エン－１－イル）－１０－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－４，５，８，８ａ，９，１０，１１，１１ａ－オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］オキセシン－２（３Ｈ）－オン
Figure 2023031276000031
ＨＰＬＣ分析でその脱保護化合物の検出によって決定された１．８％の５，６－トランス異性体を含む、２．０ｇの７－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２－（（Ｓ，Ｅ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）オクタ－１－エン－１－イル）－５－ヒドロキシ－３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）シクロペンチル）ヘプタ－５（Ｚ）－エン酸、および０．７２ｇのピリジンを、２０ｍＬのジクロロメタンに、窒素下、周囲温度で溶解した。次いで、１．２７ｇの塩化ベンゾイルを混合物に添加し、３０分間撹拌した。反応混合物をＴＬＣによって検査して、反応の完了を確認した。混合物を１５ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、１０分間撹拌した。溶液を静置して二相に分離させ、有機層を収集した。有機層を蒸発させ、粗エーテル保護１，９－ラクトン化合物を得た。ヘキサンおよび酢酸エチルの混合物を勾配溶離液としたシリカゲルクロマトグラフィーによって、粗化合物を精製した。得られたエーテル保護１，９－ラクトンの収量は、１．３５ｇ（７０％）であった。
０．１ｇの生成物を加水分解反応および脱保護反応でさらに処理して、粗生成物を得た。ＨＰＬＣ分析により、粗化合物について検出可能な５，６－トランス異性体がないことが分かった。
1H-NMR (CDCl3): δ 5.172～5.630 (m, 5 H), 4.813～4.944 (m, 1 H), 3.428～4.091 (m, 4 H), 1.230～2.619 (m, 26 H), 0.845～0.879 (m, 12 H), 0.012～0.038 (m, 6 H); 13C-NMR (CDCl3) : δ 173.635 (173.559), 136.778 (136.619), 131.260, 129.666, (129.507), 127.640, 95.390 (94.623), 81.933 (77.910), 73.159, 62.457 (61.106), 53.971 (53.106), 44.962 (44.855), 39.618, 38.662 (38.578), 37.417, 31.816 (31.778), 30.639 (30.601), 26.730, 25.417, 25.319, 24.962, 22.601, 19.732 (19.573), 18.237 (18.222), 14.009, -4.252, -4.267, -4.806, -4.844; MS (m/z, EI): C31H54O5SiNa (M+)の計算値: 557.4および557.4実測値.
実施例３
（８ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１１ａＳ，Ｚ）－９－（（Ｅ）－３－オキソオクタ－１－エン－１－イル）－１０－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－４，５，８，８ａ，９，１０，１１，１１ａ－オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］オキセシン－２（３Ｈ）－オン
Figure 2023031276000032
 １．５ｇの７－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－２－（（Ｅ）－３－オキソオクタ－１－エン－１－イル）－３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）シクロペンチル）ヘプタ－５（Ｚ）－エン酸および０．６８ｇのピリジンを、１５ｍＬのジクロロメタンに、窒素下、周囲温度で溶解した。次いで、１．２１ｇの塩化ベンゾイルを混合物に添加し、３０分間撹拌した。反応混合物をＴＬＣによって検査して、反応の完了を確認した。混合物を１０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、１０分間撹拌した。溶液を静置して二相に分離させ、有機層を収集した。有機層を蒸発させ、粗１，９－ラクトン化合物を得た。ヘキサンおよび酢酸エチルの混合物を勾配溶離液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって、粗化合物を精製した。得られた１，９－ラクトンの収量は、１．０２ｇ（７１％）であった。
1H-NMR (CDCl3): δ 6.688 (ddd, 1 H), 6.235 (dd, 1 H), 5.326 (dt, 1 H), 5.197 (br s, 2 H), 4.592 (t, 0.5 H), 4.550 (t, 0.5 H), 4.060 (dd, 0.5 H), 3.952 (dd, 0.5 H), 3.692～3.800 (m, 1 H), 3.388～3.447 (m, 1 H), 1.236～2.684 (m, 26 H), 0.887 (t, 3 H); 13C-NMR (CDCl3) : δ 200.466 (200.299), 173.499 (173.408), 146.569 (146.417), 131.951, 131.784, 126.873, 96.321 (96.612), 81.386 (78.790), 72.445 (72.111), 62.646 (61.736), 54.130 (53.546), 45.030 (44.939), 40.582 (40.309), 39.808 (38.024), 35.998, 31.451 (31.421), 30.677 (30.601), 26.715, 25.364 (25.303), 23.952 , 22.442, 19.550, 18.988, 13.895; MS (m/z, EI): C25H38O5Na (M+Na+)の計算値: 441.3および441.3実測値.
実施例４
（８ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１１ａＳ，Ｚ）－１０－ヒドロキシ－９－（（Ｓ，Ｅ）－３－ヒドロキシオクタ－１－エン－１－イル）－４，５，８，８ａ，９，１０，１１，１１ａ－オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］オキセシン－２（３Ｈ）－オン
Figure 2023031276000033
 ４８０ｇの（８ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１１ａＳ，Ｚ）－１０－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－９－（（Ｓ，Ｅ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチル－シリル）オキシ）オクタ－１－エン－１－イル）－４，５，８，８ａ，９，１０，１１，１１ａ－オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］オキセシン－２（３Ｈ）－オン（実施例１から）を、４．５Ｌのテトラヒドロフランに周囲温度で溶解した。次いで、７７５ｇのフッ化テトラブチルアンモニウム三水和物を溶液に添加した。均一溶液を４５℃で加熱し、６時間撹拌した。反応混合物をＴＬＣによって検査して、反応の完了を確認した。混合物を周囲温度で冷却し、その後、８Ｌの飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。溶液を静置して二相に分離させ、有機層を収集した。有機層を蒸発させて、粗１，９－ラクトンジオール化合物を得た。ヘキサンおよび酢酸エチルの混合物を勾配溶離液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって、粗化合物を精製した。次いで、ジオール化合物を、酢酸エチルおよびヘキサンの混合溶媒中でさらに結晶化させた。得られたジオール化合物の結晶の収量は、２５９ｇ（９１％）であった。
1H-NMR (CDCl3): δ 5.203～5.642 (m, 5 H), 4.409 (q, 1 H), 3.800 (q, 1 H), 3.304 (br s, 1 H), 1.281～2.608 (m, 21 H), 0.868 (t, 3 H); 13C-NMR (CDCl3) : δ 173.437, 136.785, 131.973, 131.411, 127.464, 76.065, 73.158, 71.936, 56.201, 45.074, 40.285, 37.196, 36.050, 31.655, 26.722, 26.532, 25.272, 25.158, 22.562, 13.971; MS (m/z, EI): C20H30O4 (M+)の計算値: 336.2および336.2実測値.
実施例５
（８ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１１ａＳ，Ｚ）－１０－ヒドロキシ－９－（（Ｅ）－３－オキソオクタ－１－エン－１－イル）－４，５，８，８ａ，９，１０，１１，１１ａ－オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］オキセシン－２（３Ｈ）－オン
Figure 2023031276000034
 ３００ｇの（８ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１１ａＳ，Ｚ）－１０－ヒドロキシ－９－（（Ｓ，Ｅ）－３－ヒドロキシオクタ－１－エン－１－イル）－４，５，８，８ａ，９，１０，１１，１１ａ－オクタヒドロシクロ－ペンタ［ｂ］オキセシン－２（３Ｈ）－オン（実施例４から）を、３Ｌのテトラヒドロフランに周囲温度で溶解し、２，３－ジクロロ－５，６－ジ－シアノ－１，４－ベンゾ－キノンを添加した。反応混合物を５５℃で加熱し、２時間撹拌した。反応完了後、混合物を周囲温度で冷却し、蒸発させた。次いで、暗褐色の残留物をジクロロメタンで希釈し、黄色固体が沈殿した。混合物を濾別し、濾液をさらに濃縮して、粗ケトン化合物を得た。ヘキサンおよび酢酸エチルの混合物を勾配溶離液としたシリカゲルクロマトグラフィーによって、粗化合物を精製した。得られた１５－ケト１，９－ラクトンの収量は、２７６ｇ（９３％）であった。
1H-NMR (CDCl3): δ 5.183～6.686 (m, 5 H), 3.991～4.062 (m, 1 H), 1.251～2.642 (m, 21 H), 0.887 (t, 3 H); 13C-NMR (CDCl3) : δ 200.101, 173.316, 145.536, 132.064, 131.737, 126.865, 76.383, 72.406, 56.239, 45.591, 40.983, 40.839, 36.027, 31.435, 26.729, 25.302, 23.754, 22.433, 13.895;MS (m/z, EI): C20H30O4 (M+)の計算値: 334.2144および334.2130実測値.
実施例６
（８ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１１ａＳ，Ｚ）－１０－ヒドロキシ－９－（（Ｓ，Ｅ）－３－ヒドロキシ－３－メチルオクタ－１－エン－１－イル）－４，５，８，８ａ，９，１０，１１，１１ａ－オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］オキセシン－２（３Ｈ）－オン
Figure 2023031276000035
 方法Ａ：２７５ｇの（８ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１１ａＳ，Ｚ）－１０－ヒドロキシ－９－（（Ｅ）－３－オキソオクタ－１－エン－１－イル）－４，５，８，８ａ，９，１０，１１，１１ａ－オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］オキセシン－２（３Ｈ）－オン（実施例５から）を、４．５Ｌのテトラヒドロフランに、窒素下、周囲温度で溶解し、－７０℃で冷却した。１．０Ｌのメチルリチウム（エーテル中２Ｍ）を反応混合物に－７０℃でゆっくりと添加し、反応をＴＬＣによって検査した。反応の完了後、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、１０分間撹拌した。次いで、１Ｌの酢酸エチルを反応混合物に添加し、周囲温度で加温させた。混合物を静置して二相に分離させ、有機層を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その後、固体を濾別し、濾液を蒸発させた。粗１５－メチル混合物化合物が得られ、ＨＰＬＣによって試験した。粗化合物の１５－Ｒ／１５－Ｓの比は、約２５／７５である。ジクロロメタンおよびアセトンの混合物を勾配溶離液としたシリカゲルクロマトグラフィーによって、粗化合物をさらに精製した。得られた純粋な１５－メチル化合物の収量は、１６３ｇ（５７％）であった。
方法Ｂ：２ｇの（８ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１１ａＳ，Ｚ）－１０－ヒドロキシ－９－（（Ｅ）－３－オキソオクタ－１－エン－１－イル）－４，５，８，８ａ，９，１０，１１，１１ａ－オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］オキセシン－２（３Ｈ）－オン（実施例５から）を、２０ｍＬのテトラヒドロフランに、窒素下、周囲温度で溶解し、－７０℃で冷却した。次いで、２１ｍＬの臭化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中１Ｍ）を反応混合物に－７０℃でゆっくりと添加し、０℃で加温した。混合物をＴＬＣによって検査して、反応の完了を確認した。反応混合物を試料採取して、生成物の１５－Ｒ／１５－Ｓの比を検査すると、約３５／６５であった。
1H-NMR (CDCl3): δ 5.203～5.713 (m, 5 H), 3.787 (q, 1 H), 1.167～2.535 (m, 25 H), 0.859 (t, 3 H); 13C-NMR (CDCl3) : δ 173.399, 140.709, 131.336, 127.556, 127.526, 76.331, 72.840, 72.187, 56.233, 45.281, 42.875, 40.317, 36.029, 32.173, 27.520, 26.693, 26.579, 25.274, 23.801, 22.541, 13. 950; MS (m/z, EI): C21H32O3 (M+-H2O)の計算値: 332.2351および332.2349実測値.
実施例７
（８ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１１ａＳ，Ｚ）－１０－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－９－（（Ｓ，Ｅ）－３－ヒドロキシ－３－メチルオクタ－１－エン－１－イル）－４，５，８，８ａ，９，１０，１１，１１ａ－オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］オキセシン－２（３Ｈ）－オン
Figure 2023031276000036
 ２．０ｇの（８ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１１ａＳ，Ｚ）－１０－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－９－（（Ｅ）－３－オキソオクタ－１－エン－１－イル）－４，５，８，８ａ，９，１０，１１，１１ａ－オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］オキセシン－２（３Ｈ）－オンを、２０ｍＬのテトラヒドロフランに周囲温度で溶解し、－７０℃で冷却した。３．５ｍＬのメチルリチウム（エーテル中２Ｍ）を反応混合物に－７０℃でゆっくりと添加し、反応をＴＬＣによって検査した。反応の完了後、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、１０分間撹拌した。次いで、１ｍＬの酢酸エチルを反応混合物に添加し、周囲温度で加温させた。混合物を相分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その後、固体を濾別し、濾液を蒸発させて、粗１５－メチル混合物化合物を得た。ジクロロメタンおよびアセトンの混合物を勾配溶離液としたシリカゲルクロマトグラフィーによって、粗化合物を精製した。得られた純粋な１５－メチル化合物の収量は、１．０５ｇ（５１％）であった。
1H-NMR (CDCl3): δ 5.168～5.689 (m, 5 H), 3.807 (q, 1 H), 1.258～2.551 (m, 24 H), 0.857～0.944 (m, 12 H), 0.011 (s, 6 H);13C-NMR (CDCl3) : δ 173.582, 140.368, 131.275, 127.746, 127.678, 76.954, 72.938, 72.005, 55.610, 44.483, 42.844, 41.569, 36.127, 32.279, 28.081, 26.738, 26.487, 25.789, 23.839, 22.579, 18.070, 14.040, -3.592, -4.518, -4.624.
MS (m/z, EI): C27H48O4SiNa (M+Na+)の計算値: 487.3および487.3実測値.
実施例８
（Ｚ）－７－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－２－（（Ｓ，Ｅ）－３－ヒドロキシ－３－メチルオクタ－１－エン－１－イル）シクロ－ペンチル）ヘプタ－５－エン酸、カルボプロスト
Figure 2023031276000037
１４３ｇの（８ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１１ａＳ，Ｚ）－１０－ヒドロキシ－９－（（Ｓ，Ｅ）－３－ヒドロキシ－３－メチルオクタ－１－エン－１－イル）－４，５，８，８ａ，９，１０，１１，１１ａ－オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］オキセシン－２（３Ｈ）－オン（実施例６から）を７５０ｍＬのメタノールに溶解し、１．５Ｌの１Ｎ水酸化リチウム水溶液を添加した。反応混合物を６０℃で２時間加熱した。反応の完了後、混合物を室温で冷却し、溶液のｐＨ値を約８．５に調整した。混合物を濃縮してメタノールを除去し、残留物を酸塩基抽出によってさらに精製した。得られたカルボプロストの収量は、１２９ｇであった。
1H-NMR (CDCl3): δ 5.278～5.610 (m, 7 H), 4.112～4.133 (m, 1 H), 3.866～3.911 (m, 1H), 1.252～2.298 (m, 23 H), 0.843 (t, 3 H);
13C-NMR (CDCl3) : δ 177.316, 138.903, 129.431, 129.226, 128.839, 77.599, 73.333, 72.339, 55.292, 50.427, 42.731, 42.488, 33.031, 32.257, 26.966, 26.245, 25.099, 24.507, 23.809, 22.610, 14.063;
MS (m/z, EI): C21H34O4 (M+-H2O)の計算値: 350.2および350.3実測値
実施例９
カルボプロストトロメタミン塩の形成
２－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）プロパン－１，３－ジオール；（Ｚ）－７－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－２－（（Ｓ，Ｅ）－３－ヒドロキシ－３－メチルオクタ－１－エン－１－イル）シクロペンチル）ヘプタ－５－エノエート、カルボプロストトロメタミン
Figure 2023031276000038
方法Ａ：
１１４ｇのカルボプロストを１．２Ｌのアセトニトリルに６０℃で溶解し、溶液を６５℃に加熱した。１２０ｍＬの水中の３７．４ｇのトロメタミンを溶液にゆっくりと添加した。反応混合物を、還流のために８５℃に１０分間さらに加熱した。均一溶液を６０℃まで冷却させ、白色固体がゆっくりと沈殿し始めた。混合物を室温までさらに冷却し、１６時間にわたって撹拌した。反応混合物を濾過して、カルボプロストトロメタミンの白色結晶形態（１１８ｇ）を得た。結晶の融点は、図５（ａ）に示す通り、ＤＳＣによって１０３．４１℃であると測定された。
1H-NMR (D2O): δ 5.336～5.594 (m, 4 H), 4.109 (br s, 1 H), 3.819 (br s, 1 H), 3.632 (s, 6 H), 1.193～2.427 (m, 23H), 0.764 (t, 3 H)；
13C-NMR (CDCl3) : δ 183.433, 138.523, 130.584, 129.203, 128.854, 75.928, 73.576, 71.109, 71.109, 61.257, 59.451, 54.327, 41.971, 41.902, 37.136, 31.565, 26.601, 25.850, 25.743, 24.779, 23.277, 21.888, 13.288:
MS (m/z, ESI): C25H48NO8 (MH+)の計算値: 490.3374および490.3384実測値.
方法Ｂ：
カルボプロストトロメタミン結晶は、アセトン／水溶液から、特許文献６の実施例３に開示されている方法に従って調製した。結晶の融点は、図５（ｂ）に示す通り、本発明者によって１０３．２２℃であると測定された。
方法Ｃ：
カルボプロストトロメタミン結晶は、エーテル／水溶液から、特許文献６の実施例７に開示されている方法に従って調製した。結晶の融点は、図５（ｃ）に示す通り、本発明者によって１０３．４３℃であると測定された。
方法Ｄ：
カルボプロストトロメタミン結晶は、イソプロパノール／アセトン溶液から、特許文献２の実施例１ｇに開示されている方法に従って調製した。結晶の融点は、図５（ｄ）に示す通り、本発明者によって９７．４９℃であると測定された。
実施例１０
カルボプロストトロメタミンの再結晶
方法Ａ：
１０．０ｇのカルボプロストトロメタミンを、０．０２％の水を含有する１Ｌのアセトニトリルに８５℃で溶解して、均一溶液を得、次いで、均一溶液を６０℃まで冷却し、白色固体がゆっくりと沈殿し始めた。混合物を室温までさらに冷却した。得られた沈殿物結晶を濾過し、乾燥させた。再結晶後、得られた高純度カルボプロストトロメタミン結晶の収量は、９．０ｇであった。結晶の融点は、図６（ａ）に示す通り、ＤＳＣによって１０６．４０℃であると測定された。ＨＰＬＣ分析時、１５（Ｒ）－エピマーは０．０５％の量であり、５，６－トランス異性体は検出されなかった。
方法Ｂ：
カルボプロストトロメタミン結晶は、アセトン／水溶液から、特許文献６の実施例２、４、６または８に開示されている方法に従って調製した。結晶の融点は、図６（ｂ）に示す通り、本発明者によって１０３．８５℃であると測定された。
方法Ｃ：
カルボプロストトロメタミン結晶は、イソプロパノール／アセトンから、特許文献２の実施例１ｈに開示されている方法に従って調製した。結晶の融点は、図６（ｃ）に示す通り、本発明者によって９９．４６℃であると測定された。
実施例１１
低純度カルボプロストトロメタミンの精製
２．５％の５，６－トランス異性体および１．５％の１５（Ｒ）－エピマーを含む３ｇの市販のカルボプロストトロメタミンを、ｐＨ３の酸性水に溶解し、酢酸エチルで抽出して、２ｇのカルボプロストを得た。８ｍＬの無水無酸素キシレン中のカルボプロストの溶液を、１．７３ｇの２，２’－ジピリジルジスルフィドおよび２．０６ｇのトリフェニルホスフィンで処理した。２５℃で１８時間撹拌した後、混合物を５００ｍＬのキシレンで希釈し、４時間加熱還流した。反応混合物をさらに蒸発させて溶媒を除去し、残留物を冷重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルとで分配した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を濾過し、濃縮して、粗１，９－ラクトン化合物を得た。ジクロロメタンおよびアセトンの混合物を勾配溶離液としたシリカゲルクロマトグラフィーによって、粗化合物を精製した。得られた１５－メチル１，９－ラクトンの収量は、１．６７ｇであった。
１，９－ラクトン生成物を加水分解反応でさらに処理して、２．５％の１５（Ｒ）－エピマーを含むがＨＰＬＣ分析において検出可能な５，６－トランス異性体がないカルボプロストを得た。カルボプロストトロメタミンを、カルボプロストおよびトロメタミンから、実施例９のプロセスに従って形成し、実施例１０（方法Ａ）および実施例１１のプロセスに従って結晶化および再結晶させて、高純度カルボプロストトロメタミンを得た。ＨＰＬＣ分析時、１５（Ｒ）－エピマーは０．１５％の量であり、５，６－トランス異性体は検出されなかった。
実施例１２
カルボプロストトロメタミン結晶の安定性
表４および５に示される安定性データは、高融点カルボプロストトロメタミン結晶が、２０℃で６か月間、５℃で１８か月間および８０℃で３日間処理されても安定であることを示す。高融点カルボプロストトロメタミン結晶は、室温で、さらにはそれより高い温度でも、非常に安定であり、そのため、分解不純物の形成は有効に回避されうる。
Figure 2023031276000039
Figure 2023031276000040
他方では、実施例１０（方法Ａ）から調製された高融点カルボプロストトロメタミン結晶および実施例１０（方法Ｂ）から調製された低融点カルボプロストトロメタミン結晶の吸湿性を測定した。試料を９９％ＲＨのガラスバイアル内に２５℃で３時間置き、試料の水含有量を、表６に示す通り、カールフィッシャー滴定によって測定した。高融点カルボプロストトロメタミン結晶は、低融点のものに対して比較的低い吸水率を示し、より安定であり、高湿度条件下で長時間にわたって貯蔵されうるため、製品の取り扱い、貯蔵および輸送に対してより貢献することを表す。
Figure 2023031276000041

Claims (17)

  1. １％を超えない全異性体を含有するカルボプロストを調製するための方法であって、
    （１）１～１０％の５，６－トランス異性体を含有する式１ａで示される化合物
    Figure 2023031276000042
     のマクロラクトン化により、式２ａで示される化合物：
    Figure 2023031276000043
     である場合、Ｐ2を除去しておよび／または式２ａの化合物を酸化させて、式２ａ’で示される化合物：
    Figure 2023031276000044
     ［式中、Ｐ1は、Ｈ、またはヒドロキシ保護基である］
    を形成するステップと、
    （３）式２ａ’で示される化合物の、メチル化試薬によるメチル化により、式３で示される化合物：
    Figure 2023031276000045
     ［式中、Ｐ1は、Ｈ、またはヒドロキシ保護基である］
    を形成するステップと、
    （４）式３で示される化合物のクロマトグラフィー分離により、異性体を除去するステップと、
    （５）式３で示される化合物の加水分解により、式４で示される化合物：
    Figure 2023031276000046
     ［式中、Ｐ1は、Ｈ、またはヒドロキシ保護基である］
    を形成するステップと、
    （６）Ｐ1がヒドロキシ保護基である場合、式２ａ、２ａ’、３または４で示される化合物の脱保護反応を場合により実施して、式２ａ、２ａ’、３または４で示される化合物［式中、Ｐ1は、Ｈである］を形成するステップと
    を含む、方法。
  2. トロメタミンとの塩形成、および結晶化によるカルボプロストトロメタミンの精製をさらに含む、カルボプロストトロメタミンを調製するための請求項１に記載の方法。
  3. メチル化試薬が、ＭｅＬｉ、ＭｅＭｇＢｒ、ＭｅＭｇＣｌ、ＭｅＭｇＩ、Ｍｅ3Ａｌ、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
  4. メチル化試薬が、ＭｅＬｉである、請求項３に記載の方法。
  5. １％を超えない全異性体を含有するカルボプロストを調製するための方法であって、
    （１）１～１０％の５，６－トランス異性体および１～５０％の１５（Ｒ）－エピマーを含有する式１ｂで示される化合物
    Figure 2023031276000047
     ［式中、Ｐ1およびＰ2は、Ｈ、またはヒドロキシ保護基である］
    のマクロラクトン化により、式３ａで示される化合物：
    Figure 2023031276000048
     ［式中、Ｐ1およびＰ2は、上記で定義した通りである］
    を形成するステップと、
    （２）Ｐ1が、Ｈ、またはヒドロキシ保護基であり、Ｐ2が、ヒドロキシ保護基である場合、式３ａで示される化合物の脱保護反応を実施して、式３ａで示される化合物［式中、Ｐ1は、Ｈ、またはヒドロキシ保護基であり、Ｐ2は、Ｈである］を形成するステップと、
    （３）式３ａで示される化合物［式中、Ｐ1は、Ｈ、またはヒドロキシ保護基であり、Ｐ2は、Ｈである］のクロマトグラフィー分離により、異性体を除去するステップと、
    （４）式３ａで示される化合物の加水分解により、式４で示される化合物：
    Figure 2023031276000049
     ［式中、Ｐ1は、Ｈ、またはヒドロキシ保護基である］
    を形成するステップと、
    （５）Ｐ1がヒドロキシ保護基である場合、式３ａまたは４で示される化合物の脱保護反応を場合により実施して、式３ａまたは４で示される化合物［式中、Ｐ1は、Ｈである］を形成するステップと
    を含む、方法。
  6. トロメタミンとの塩形成、および結晶化によるカルボプロストトロメタミンの精製をさらに含む、カルボプロストトロメタミンを調製するための請求項５に記載の方法。
  7. カルボプロストの精製のための方法であって、
    （１）１～１０％の５，６－トランス異性体および１～５０％の１５（Ｒ）－エピマーを含有するカルボプロストのマクロラクトン化により、式３ｂで示される化合物：
    Figure 2023031276000050
     を形成するステップと、
    （２）式３ｂで示される化合物の異性体のクロマトグラフィー分離のステップと、
    （３）式３ｂで示される化合物の加水分解により、１％を超えない全異性体を含有するカルボプロストを形成するステップと
    を含む、方法。
  8. 式３で示される化合物
    Figure 2023031276000051
     ［式中、Ｐ1は、Ｈ、またはヒドロキシ保護基である］
    を調製するための方法であって、式２ａ’で示される化合物
    Figure 2023031276000052
     ［式中、Ｐ1は、Ｈ、またはヒドロキシ保護基である］
    をメチル化試薬と反応させるステップを含む、方法。
  9. メチル化試薬が、ＭｅＬｉ、ＭｅＭｇＢｒ、ＭｅＭｇＣｌ、ＭｅＭｇＩ、Ｍｅ3Ａｌ、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項８に記載の方法。
  10. メチル化試薬が、ＭｅＬｉである、請求項９に記載の方法。
  11. 式２ａ’で示される化合物：
    Figure 2023031276000053
     ［式中、Ｐ1は、Ｈ、またはヒドロキシ保護基である］。
  12. １０６．４±１．０℃の最大ピークを持つ吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムパターンを有し、以下の２θ反射角：６．９±０．２°、１０．３±０．２°、１８．８±０．２°および２１．９±０．２°に特徴的ピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、カルボプロストトロメタミンの結晶形態。
  13. ＸＲＰＤパターンが、以下の２θ反射角：９．１±０．２°、９．５±０．２°、１１．０±０．２°および２０．５±０．２°に特徴的ピークをさらに含む、請求項１２に記載のカルボプロストトロメタミンの結晶形態。
  14. ０．１％未満の５，６－トランス異性体を含有する、請求項１２に記載のカルボプロストトロメタミンの結晶形態。
  15. ０．０３％未満の５，６－トランス異性体を含有する、請求項１４に記載のカルボプロストトロメタミンの結晶形態。
  16. 請求項１２に記載のカルボプロストトロメタミンの結晶形態を調製するための方法であって、
    （ａ）カルボプロストトロメタミンを無水アセトニトリルに添加して混合物を形成し、ここで、無水アセトニトリルが、カルボプロストトロメタミン１ｇあたり８０～２５０ｍＬの量であるステップと、
    （ｂ）該混合物を７０℃～９０℃の温度に加熱して、均一溶液を得るステップと、
    （ｃ）該均一溶液を冷却して、カルボプロストトロメタミンの結晶形態を形成するステップと
    を含む、方法。
  17. 無水アセトニトリルが、０．０５％未満の水含有量を有する、請求項１６に記載の方法。
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