JP2593540B2 - ビシクロ〔３．３．０〕オクタン‐３，７‐ジオン‐２‐カルボン酸エステルおよびその７‐モノケタールの対掌体分離の新規方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は（＋）−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン−３−
オン−２−カルボン酸ステロイドエステルの製法に関す
る。

ビシクロ〔3.3.0〕オクタン−3,7−ジオン−２−カル
ボン酸エステルはカルバサイクリン誘導体およびセスキ
テルペンの製造のための重要な中間体であり、かつ新規
方法（西ドイツ国特許出願第P3702385.3号明細書）によ
り容易に製造される。

このビシクロ〔3.3.0〕オクタン−3,7−ジオン−２−
カルボン酸エステルの、遊離17β−ヒドロキシル基を有
する天然配置のステロイドでのエステル交換の際、驚異
的にも式Ｉで表わされる絶対配値を有する誘導体のみが
晶出し、一方相当するジアステレオマーのエステルIVが
溶液中に残留しかつ高い光学収率で母液から得られるこ
とが判明した。

本発明の対象は、つまり式IIIの遊離17β−ヒドロキ
シル基、殊に芳香族Ａ−環の有するステロイドでのエス
テル交換および引続くステロイドエステルへの結晶化に
よるラセミ性D,L−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン−3,7−
ジオン−カルボン酸エステル誘導体IIの対掌体分離であ
り、その際、一般式Ｉで表わされた絶対配置を有する対
掌体のみがほぼ光学的に純粋に晶出し、一方Ｉにジアス
テレオマーのステロイドエステルIVは、約90％の光学収
率で母液から得られる。

従つて、本発明は、式I: 〔式中Ｘは酸素または基−Ｏ−（CH₂）ｎ−Ｏ−または −Ｏ−CH₂−Ｃ（CH₃）_２−CH₂−Ｏ−（その際ｎは２ま
たは３）、R₂は水素またはメチル、Ｙは基ＸまたはX₁、
X₁は基OCH₃またはOCOR₃、R₃はメチル、エチル、フエニ
ル、ベンジルまたはピバリルおよび基： （その際ＸおよびX₁は上記のものを表わす）を表わす〕
の（＋）−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン−３−オン−２
−カルボン酸ステロイドの製法に関し、これは式II 〔式中Ｘは上記のものを表わし、Ｒは１〜４のＣ−原子
を有するアルキス基を表わす〕のD,L−ビシクロ〔3.3.
0〕−オクタン−３−オン−２−カルボン酸エステル
を、式III: 〔式中R₂および基 は上記のものを表わす〕の遊離ヒドロキシ基を有する光
学活性ステロイドを用いて求核性または酸性触媒の存在
で、ジアステレオマーのステロイドに変じ、式Ｉの光学
的に純粋なステロイドエステルを結晶として得ることを
特徴とする。

１〜４のＣ−原子を有するアルキル基（Ｒ）として基
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル、sek.−ブチルおよびt.−ブチルが重要である。

17β−ヒドロキシ基を有する、式IIIのステロイドと
してエストラジオールメチルエーテルならびにエキリン
−タイプまたはエキレニン−タイプの化合物が重要であ
る。他のステロイドとしてＹ＝ＸまたはX₁であるような
ものが挙げられる。

有利な反応は、次の図式Ｉにより明らかにされる：そ
こでD,L−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン−3,7−ジオン−
２−カルボン酸メチルエステルIVをD.F.Taberその他、
J.O.C.50,3618（1985年）の方法により、４−ジメチル
アミノピリジン（DMAP）または４−ピロリジノピリジン
（PPY）の存在でエストラジオールメチルエーテルVIを
用いるないしはトルオール中のカンフアスルホン酸、ｐ
−トルオール−またはメタンスルホン酸の存在での酸−
触媒エステル交換により約80〜90％の収率にエステル交
換する。その際、35〜40％の収率でほぼ光学的に純粋な
エステルVIIIが晶出し、VIIIにジアステレオマーのエス
テル（IV参照）は溶液中に残留する。ネオペンチルグリ
コールでの選択的ケタール化の際に、VIIIは、ステロイ
ドエステルケタールＸを生じる。光学活性ケタールエス
テルＸは、同様にまたD,L−ネオペンチケルケタールモ
ノメチルエステルIXから、DMAPまたはPPYの存在で、エ
ストラジオールメチルエーテルVIIでのエステル交換に
より結晶で、かつ実質的に光学的に純粋に約35〜40％の
収率で得られ、その際Ｘのジアステレオマーが母液中に
残留する。

メチル−t.−ブチルエーテル−H₂O中でのホウ水素化
ナトリウムでのＸの還元は、結晶性アルコールXIを生
じ、＞98％のその光学純度は、系アセトニトリル・メタ
ノール・H₂O＝33:29:38を用いる分析酸（ODS−Hypersi
l）でのHPLCにより測定可能である。

Ｘからの母液の蒸発の際、得られた無定形ステロイド
エステルの、メチル−t.−ブチルエーテル−H₂O中のホ
ウ水素化ナトリウムでの還元は、XIのジアステレオマー
の結晶性アルコールを生じ、その光学純度はHPLCにより
90％である。

t.−ブチル−ジメチルシリルクロリドでのXIの第二ヒ
ドロキシル基の保護は結晶性シリル化合物XIIを生じ、
これは−78℃でDIBAHを用いてアルデヒドXIIIおよびエ
ストラジオールメチルエーテルVIIに還元される。クロ
マトグラフイー分離後VIIを再び使用する。アルデヒドX
IIIを常法でウイツテイツヒーホーナー反応試薬と、下
方のカルバサイクリン側鎖の導入のために反応させる。

過剰のDIBAHを用いて70〜90％の収率で油状の２−ヒ
ドロキシメチル−3a−（ジメチル−t.−ブチル−シリル
オキシ）−７−（2,2−ジメチル−1,3−プロピレンジオ
キシ）−ビシクロ〔3.3.0〕オクタンが得られる。

他の可能性はXIV中の上記側鎖を、ウイツテイツヒ反
応試薬XVの５〜６倍の過剰を用いて生成物XVIに直接導
入することである。５−m/z−分離後得られた純粋な５
−ｍ−化合物XVIは同様にホウ水素化ナトリウム反応、
シリル化およびDIBAH還元後XVIIにならびにウイツテイ
ツヒ・ホーナー反応、15−ケト基の還元および保護基の
除去後に、カルバサイクリンXVIIIに移行する。

式Ｉの（＋）−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン−３−オ
ン−２−カルボン酸ステロイドエステルの製法では、求
核性塩基、たとえば４−ジメチルアミノピリジン、４−
ピロリジノピリジン、４−ピペリジノピリジンないしこ
れらの化合物のポリマー定着誘導体またはＮ−メチルイ
ミダゾールの触媒量、即ち0.001〜0.5モル、有利に0.1
モル量を、たとえばジオキサン、トルオール、キシロー
ルのような非極性溶剤中80〜160℃、有利に110〜150℃
に加熱する。同様にＩを、トルオール中カンフアスルホ
ン酸、ｐ−トルオールスルホン酸またはメタンスルホン
酸のようなスルホン酸0.01〜0.05モル量と加熱すること
により製造する。

本発明は、たとえば血圧降下および皿小坂凝固阻止性
イロプロストないしはエストラジオールメチルエーテル
の生物学的に価値の高い誘導体のような、式XVIIIの薬
学作用性カルバサイクリンの製造のための価値の高い中
間体として（＋）−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン−３−
オン−２−カルボン酸ステロイドエステルも包含する。
さらに化合物ＩないしそのジアステレオマーIVは、セス
キテルペンのような天然物質の製造のための価値の高い
中間体として使用する。

例1: 〔（＋）−３′−メトキシ−１′,3′,5′−エストラト
リエン−17′β−イル〕−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン
−3,7−ジオン−２−カルボキシレート ａ）D,L−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン−3,7−ジオン−
２−カルボン酸メチルエステル78.48g（0.4モル）、エ
ストラジオール−３−メチルエーテル114.56g（0.4モ
ル）および４−ジメチルアミノピリジン（DMAP）4.89g
（0.04モル）をトルオールして1200ml中130℃の油浴中
で加熱し、トルオールとの混合物中に生じるメタノール
（留出物＝220ml）を４時間連続的に留去し、その際、1
05℃のフラスコ中で温度は110℃に上昇した。

冷却後黒ずんだ反応溶液を真空中で蒸発させ、残分を
塩化メチレン500mlに溶かし、鉄不含のシリカゲル400g
を有する、塩化メチレンで製造されたカラムを介して濾
過し、塩化メチレン3000mlで後洗浄し、濃縮した。部分
的に結晶性の残分（約200g）を酢酸エステル350mlに熱
時に溶かし、冷却および結晶のために一晩中放置した。
濾別および酢酸エステルでの洗浄後、融点159〜165℃の
表記化合物72.1g（約4.0％）を得た。〔α〕_Ｄ＝59.5゜
（ｃ＝１、CHCl₃）。

ｂ）D,L−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン−3,7−ジオン−
２−カルボン酸メチルエステルVI1.0g（0.51mモル）、
エストラジオールメチルエーテルVII1.46g（0.51mモ
ル）および無水D,L−カンフア−10−スルホン酸3.4mg
（0.025mモル）をトルオール20mlで撹拌しながら、125
℃の油浴中で１時間トルオール−メタノール混合物の留
去下に加熱した。得られた反応混合物を鉄不含のシリカ
ゲル（Merck）5gの、トルオール−酢酸エステル（4:1）
の混合物で製造されたカラムを介して濾過し、トルオー
ル−酢酸エステル嵌合物（4:1）で後洗浄した。溶離液
を蒸発させ、残分をすぐに熱い酢酸エステル5mlから再
結晶させる。２つの配分K₁＝0.57g、融点169〜171゜な
らびにK₂＝0.258g、融点149〜156゜で、VIIあわせて0.8
28g（36％）を得た。

例2: 〔（＋）−３′−メトキシ−１′,3′,5′−エストラト
リエン−17′β−イル〕−７−（2,2−ジメチル−1.3−
プロピレンジオキシ）−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン−
３−オン−２−カルボキシレート ａ）（D,L）−７−（2,2−ジメチル−1,3−プロピレン
ジオキシ）−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン−３−オン−
カルボン酸メチルエステル50g（0.177モル）、エストラ
ジオールメチルエーテル52.98g（0.186モル）および４
−ジメチルアミノピリジン（DMAP）2.16g（0.0177モ
ル）をキシロール1000ml中油浴中で２時間160℃の浴温
に加熱し、同時にキシロール・メタノール混合物約440m
lを留去した。残りの溶剤量を真空中で留去し、褐色の
残分の110gを塩化メチレン1000ml中への溶解後、鉄不含
のシリカゲル（Merck）600gの塩化メチレンで作られた
カラムを介して濾過し、塩化メチレン2500mlで後洗浄し
た。濾液の蒸発後、油状の残分90gを沸騰しているヘキ
サン1100ml中に溶かし、濾過し、冷却するために放置し
た。融点100〜110℃の結晶（32.8g）を濾別し、濾液を5
00mlに濃縮し、その際冷却の際、さらに融点95〜99℃の
ものが8.49g生じた。合計41.7g（43.5％）が得られた。
ヘキサンからの再結晶が融点116〜120℃への結晶32.8g
（34％）を生じた。

ｂ）例１により得られた化合物50g（110.97mモル）、2,
2−ジメチルプロパンジオール12.14g（116.52mモル）お
よびD,L−しようのうスルホン酸0.734g（5.55mモル）な
らびに無水の、200℃で真空中で乾燥された硫酸マグネ
シウム100gを、無水、アルコール不含の塩化メチレン25
0ml中で24℃で18時間撹拌し、濾過しかつ塩化メチレン
で洗浄した。氷冷炭酸ナトリウム溶液での濾液の抽出、
乾燥（Na₂SO₄）および蒸発後得られた黄色の油状物（8.
8g）をヘキサン−エーテル8:2を用いて鉄不足のシリカ
ゲル340gのカラムでクロマトグラフイーにかける。最初
の4lの溶離液は、蒸発後に粗結晶性表記化合物43g（72
％）を生じ、これはヘキサン300mlから、最初の画分27.
38g（融点131〜133℃、〔α〕_Ｄ＝＋83゜（Ｃ＝1,CHC
l₃））および母液の濃縮の際、第二の画分3.5g（融点12
8〜130℃）を生じた。総収量は30.88g＝51.8％であつ
た。メタノール1.5lでのカラムの溶離および溶離液の蒸
発により粗出発物質17.3gが回収できた。

例3: 〔（＋）−３′−メトキシ−エストラトリエン−17′β
−イル〕−７−（2,2−ジメチル−1,3−プロピレンジオ
キシ）−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン−３α−オール−
２−カルボキシレート 例２により得られた化合物27.1g（50.5mモル）を新た
に蒸留されたメチル−t.−ブチルエーテル1400mlおよび
H₂O5.5mlに懸濁し、撹拌下にホウ水素化ナトリウム4.28
g（126.25mモル）を添加した。72時間の撹拌後H₂O500ml
を添加し、水相を塩化メチレンで数回抽出した。乾燥
（Na₂SO₄）および蒸発後に、粗生成物28.6gが得られ、
これはメタノール150ml溶かした後０℃で結晶した。濾
過および氷冷メタノールでの洗浄後に、融点120〜125℃
の無色の結晶13.16gが得られた。60mlおよび40mlへの母
液の濃縮が、融点99〜105℃のもの3.71gおよび融点95〜
106℃のもの0.76gの２つの画分、即ちあわせて17.5g（6
4.6％）を生じた。メタノールからの再結晶により、融
点138〜140℃の純粋な表記化合物、〔α〕_Ｄ＝＋55.2゜
（Ｃ＝１、CHCl₃）を生じた。

例4: 〔（＋）−３′−メトキシエストラトリエン−17′β−
イル〕−３α−（ジメチル−t.−ブチル−シリルオキ
シ）−７−（2,2−ジメチル−1,3−プロピレンヂオキ
シ）−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン−２−カルボキシレ
ート 例３により得られた化合物1g（1.86mモル）、ジメチ
ル−t.−ブチル−シリルクロリド0.47g（3.06mモル）、
４−ジメチルアミノピリジン（DMAP）0.25g（2.04mモ
ル）ならびにトリエチルアミン0.42ml（3.06mモル）を2
4℃で18時間撹拌し、塩化メチレンで希釈し、溶液をシ
リカゲル3gを通して濾過した。濾液の蒸発後に、結晶性
残分（1.7g）をヘキサン20mlで抽出し、溶液を濾過後蒸
発させた。残分（1.48g）をシリカゲル15gで、ヘキサン
−酢酸エステル9:1を用いてクロマトグラフイーかけ
た。最初の200〜250mlの溶離液を蒸発させ、残分（1.17
g）をイソプロパノール10mlから結晶させると、融点94
〜97℃の無色の結晶〔α〕_Ｄ＋27.2（ｃ＝１、CHCl₃）
0.72gが得られた。母液を3mlまで濃縮後に、更に融点95
〜98℃の無色の結晶0.15gを生じた。表記化合物の総収
量は0.87g（71.9％）であつた。

例5: ２−ホルミル−３α−（ジメチル−t.−ブチルシリル
オキシ）−７−（2,2−ジメチル−1,3−プロピレンジオ
キシ）−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン トルオール中の水素化ジイソブチルアルミニウム（DI
BAH）1.6mlの溶液に、−78℃で15分間内に無水塩化メチ
レン6.5ml中を例４により得られた化合物0.5g（0.766モ
ル）の溶液を滴加し、−78℃で１時間放置した。トルオ
ール中のDIBAH−溶液1.6ml（1.915mモル）をさらに添加
した後さらに１時間−78℃で撹拌し、その後イソプロパ
ノール1.33mlを注意深く滴加し、最後にH₂O1.33mlおよ
び塩化メチレン3.5mlを添加した。78℃でさらに１時間
後、24℃に加熱し、塩を濾別し、これを注意深く後洗浄
した。乾燥（Na₂SO₄）および濃縮後に残分（0.56g）を
ヘキサン−酢酸エステル95:5でシリカゲル17gのカラム
のクロマトグラフイーにかけると、純粋な無色の油状の
表記化合物90g（32％）が単離された。

メタノールでのSiO₂−カラムの溶離、ヘキサンでの抽
出により、結晶後に純粋な結晶性エストラジオールメチ
ルエーテル170mgが得られた。

過剰のDIBAHを用いて、70〜90％の収率で、表記化合
物の代りに油状２−ヒドロキシメチル−３α−（ジメチ
ル−t.−ブチルシリルオキシ）−７−（2,2−ジメチル
−1,3−プロピレンジオキシ）−ビシクロ〔3.3.0〕−オ
クタンが得られる。

Claims (7)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式Ｉの（＋）−ビシクロ［3.3.0］オクタ
   ン−３−オン−２−カルボン酸ステロイドエステルおよ
   び式IVのそのジアステレオマーのステロイドエステル： ［式中Ｘは酸素または基−Ｏ（CH₂）ｎ−Ｏ−または−
   Ｏ−CH₂−Ｃ（CH₃）_２−CH₂−Ｏ−、ｎは２または３、R
   ₂は水素またはメチル、Ｙは基ＸまたはX₁、X₁は基OCH₃
   またはOCOR₃、R₃はメチル、エチル、フェニル、ベンジ
   ルまたはピバリルおよび基： （その際ＸおよびX₁は上記のものを表わす）を表わす］
   の製造において、式II: ［式中Ｘは上記のものを表わし、Ｒは１〜４のＣ原子を
   有するアルキル基を表わす］のD,L−ビジクロ−［3.3.
   0］−オクタン−３−オン−２−カルボン酸エステル
   を、式III: ［式中R₂および基： は上記のものを表わす］の遊離17′βヒドロキシル基を
   有する光学活性ステロイドを用いて、求核性または酸性
   触媒の存在下にジアステレオマーのステロイドエステル
   に変じ、かつ式Ｉの光学純粋ステロイドエステルを結晶
   として得ることを特徴とする、（＋）−ビシクロ［3.3.
   0］オクタン−３−オン−２−カルボン酸ステロイドエ
   ステルおよびジアステレオマーのステロイドエステルの
   製法。
2. 【請求項２】式IIIの光学活性ステロイドとして、エス
   トラジオールメチルエーテルを使用する、請求項１記載
   の方法。
3. 【請求項３】求核性触媒として、４−ジメチルアミノピ
   リジン、４−ピロリジノピリジン、４−ピペリジノピリ
   ジンまたはこれら塩基のポリマー固定誘導体またはＮ−
   メチル−イミダゾールまたは酸性触媒カンファスルホン
   酸、ｐ−トルオール−またはメタンスルホン酸と共に非
   極性溶剤中、80〜160℃に加熱する、請求項１記載の方
   法。
4. 【請求項４】式I: ［式中Ｘは酸素または基−Ｏ−（CH₂）ｎ−Ｏ−または
   −Ｏ−CH₂−Ｃ（CH₃）_２−CH₂−Ｏ−、ｎは２または
   ３、R₂は水素またはメチル、Ｙは基ＸまたはX₁、X₁は基
   OCH₃またはOCOR₃、R₃はメチル、エチル、フェニル、ベ
   ンジルまたはピバリルおよび基： （その際ＸおよびX₁は上記のものを表わす）を表わす］
   で示される、（＋）−ビシクロ［3.3.0］オクタ−３−
   オン−２−カルボン酸ステロイドエステル。
5. 【請求項５】［（＋）−３′−メトキシ−１′,3′,5′
   −エストラトリエン−17′β−イル］−ビシクロ［3.3.
   0］オクタン−3,7−ジオン−２−カルボキシレートであ
   る、請求項４記載の化合物。
6. 【請求項６】［（＋）−３′−メトキシ−１′,3′,5′
   −エストラトリエン−17′β−イル］−７−（2,2−ジ
   メチル−1,3−プロピレンジオキシ）−ビシクロ［3.3.
   0］オクタン−３−オン−２−カルボキシレートであ
   る、請求項４記載の化合物。
7. 【請求項７】式IV: ［式中Ｘは酸素または基−Ｏ−（CH₂）ｎ−Ｏ−または
   −Ｏ−CH₂−Ｃ（CH₃）_２−CH₂−Ｏ−、ｎは２または
   ３、R₂は水素またはメチル、Ｙは基ＸまたはX₁、X₁は基
   OCH₃またはOCCR₃、R₃はメチル、エチル、フェニル、ベ
   ンジルまたはピバリルおよび基： （その際ＸおよびX₁は上記のものを表わす）を表わす］
   で示される、ビシクロ［3.3.0］オクタン−３−オン−
   ２−カルボン酸ステロイドエステル。