JP7041767B2 - エピガロカテキンガレート抱合体の製造方法 - Google Patents
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Description
本発明はエピガロカテキンガレート抱合体の製造方法、並びに当該エピガロカテキンガレート抱合体及びその製造中間体に関する。
エピガロカテキンガレートは、茶葉に含まれるカテキン類の代表格であり、コレステロール上昇抑制作用、体脂肪燃焼作用等、様々な優れた生理活性機能を有することが知られている。
体内に吸収されたカテキン類は、遊離の状態の他、グルクロン酸抱合体、硫酸抱合体、メチル抱合体等の抱合体として存在することが知られている。したがって、斯かる抱合体の体内動態や生物学的活性を検証することはカテキン類の有用性を探る上でも重要である。
例えば、非特許文献１には、エピカテキンやメチルエピカテキンのグルクロン酸抱合体や硫酸抱合体について、生物学的分析のための標準品として、或いはその生物学的又は薬理学的効果を検証するために、これらを化学合成したことが報告されている。すなわち、下記式で示されるように、所定の水酸基をベンジル基で保護したフェノール化合物１０ｃに、Ｅｔ３Ｎ及びＤＭＡＰの存在下、クロロ硫酸２，２，２－トリクロロエチル（ＴＣＥ）エステル（Ｃｌ３ＣＣＨ２ＯＳＯ２Ｃｌ）を用いてＴＣＥ基で保護された硫酸化物１０ｆを製造し（工程ｉ）、接触水素化分解による脱ベンジル化（工程ｉｉ）、さらにＺｎ－アンモニウムホルメートを用いてＴＣＥ基を脱離すること（工程ｉｉｉ）により、４’－Ｏ－メチルエピカテキン－７－硫酸アンモニウム塩１０Ｓを製造することが開示されている。
しかしながら、エピガロカテキンガレートの抱合体については、化合物群としてそれが存在し得ることが推測はされているものの合成例はなく、化合物の同定すらなされていない。
J. Nat. Prod., 2013, 76, 157-169
本発明は、エピガロカテキンガレート抱合体の製造方法、並びに当該エピガロカテキンガレート抱合体及びその製造中間体を提供することに関する。
本発明者らは、エピガロカテキンガレートの抱合体を化学合成すべく検討したところ、下記反応式に示すように、ベンジル化エピガロカテキン（ｉｉ）にベンジル化没食子酸アリルエーテルを縮合させて得られるアリル化エピガロカテキンガレート化合物（ｉｖ）を介して製造される所定の水酸基をベンジル基（Ｂｎ）で保護したベンジル化エピガロカテキンガレート（ｖ）から、エピガロカテキンガレート抱合体（硫酸化物（Ｉｂ）、グルクロン酸化物（Ｉｃ））が収率良く得られることを見出した。
また、硫酸抱合体については、非特許文献１に開示されている、硫酸化試薬としてクロロ硫酸ＴＣＥエステル（Ｃｌ３ＣＣＨ２ＯＳＯ２Ｃｌ）を用いる方法ではガレート部の水酸基は硫酸化できず、２，２，２－トリクロロエトキシ－スルフリル－１，２－ジメチルイミダゾリウムトリフレート（ＳＤＩＳ）を用いることによって、ベンジル化エピガロカテキンガレート（ｖ）からＴＣＥ硫酸化物（Ｉａ）を高収率で得ることができ、当該ＴＣＥ硫酸化物を水素化触媒存在下で加水素分解反応に付すことにより、一段階でエピガロカテキンガレート硫酸化物（Ｉｂ）に変換できることを見出した。
また、硫酸抱合体については、非特許文献１に開示されている、硫酸化試薬としてクロロ硫酸ＴＣＥエステル（Ｃｌ３ＣＣＨ２ＯＳＯ２Ｃｌ）を用いる方法ではガレート部の水酸基は硫酸化できず、２，２，２－トリクロロエトキシ－スルフリル－１，２－ジメチルイミダゾリウムトリフレート（ＳＤＩＳ）を用いることによって、ベンジル化エピガロカテキンガレート（ｖ）からＴＣＥ硫酸化物（Ｉａ）を高収率で得ることができ、当該ＴＣＥ硫酸化物を水素化触媒存在下で加水素分解反応に付すことにより、一段階でエピガロカテキンガレート硫酸化物（Ｉｂ）に変換できることを見出した。
〔式中、Ｘ１及びＸ２はいずれか一方がベンジル基で他方がアリル基を示し、Ｒ１ａ及びＲ２ａはそれぞれＸ１及びＸ２に対応し、Ｒ１ａ及びＲ２ａはいずれか一方がベンジル基で他方が水素原子を示し、Ｒ１ｂ及びＲ２ｂはそれぞれＲ１ａ及びＲ２ａに対応し、いずれか一方がベンジル基で他方が－ＳＯ３ＣＨ２ＣＣｌ３を示し、Ｒ１ｃ及びＲ２ｃはそれぞれＲ１ｂ及びＲ２ｂに対応し、いずれか一方が水素原子で他方が－ＳＯ３Ｍ（ここで、Ｍは水素原子、アルカリ金属原子、アルカリ土類金属原子又はアンモニウムを示す）を示し、Ｒ１ｄ及びＲ２ｄはそれぞれＲ１ａ及びＲ２ａに対応し、いずれか一方が水素原子で他方がグルクロノシル基を示す。〕
すなわち、本発明は、以下の１）～６）に係るものである。
１）下記一般式（ｖ）：
１）下記一般式（ｖ）：
で表されるベンジル化エピガロカテキンガレートに２，２，２－トリクロロエトキシ－スルフリル－１，２－ジメチルイミダゾリウムトリフレートを反応させる工程、又はグルクロン酸供与体を反応させる工程を含む、一般式（Ｉｄ）：
で表されるエピガロカテキンガレート抱合体の製造方法。
２）下記一般式（ｖ）：
で表されるベンジル化エピガロカテキンガレートに２，２，２－トリクロロエトキシ－スルフリル－１，２－ジメチルイミダゾリウムトリフレートを反応させる、下記一般式（Ｉａ）：
で表されるベンジル化エピガロカテキンガレートＴＣＥ硫酸化物の製造方法。
３）２）で得られた、一般式（Ｉａ）で表されるベンジル化エピガロカテキンガレートＴＣＥ硫酸化物を、水素化触媒存在下で加水素分解する、一般式（Ｉｂ）：
で表されるエピガロカテキンガレート硫酸化物の製造方法。
４）下記一般式（ｖ）：
で表されるベンジル化エピガロカテキンガレートにグルクロン酸供与体を反応させ、次いで、脱保護反応に付す、一般式（Ｉｃ）：
〔式中、Ｒ１ｄ及びＲ２ｄはそれぞれＲ１ａ及びＲ２ａに対応し、いずれか一方が水素原子で他方がグルクロノシル基を示す。〕
で表されるエピガロカテキンガレートグルクロン酸化物の製造方法。
５）下記一般式（Ｉ）：
で表されるエピガロカテキンガレート硫酸化物又はその誘導体。
６）下記一般式（ＩＩ）：
で表されるベンジル化エピガロカテキンガレート又はそのアリル化物。
本発明によれば、エピガロカテキンガレート抱合体を効率よく化学合成できる。エピガロカテキンガレート硫酸化物及びグルクロン酸化物は、体内で形成されるエピガロカテキンガレート抱合体の体内動態を追跡するための標品となり得る。
本発明において、「エピガロカテキンガレート抱合体」とは、エピガロカテキンガレートの生体内代謝物であり、エピガロカテキンガレートに水溶性分子が導入された化合物を意味する。具体的には、エピガロカテキンガレートのガレート部位に硫酸が導入された硫酸化物とグルクロン酸が導入されたグルクロン酸化物が包含される。
本発明のエピガロカテキンガレート抱合体の製造方法は、以下に示すように、一般式（ｖ）で表されるベンジル化エピガロカテキンガレートを、硫酸化又はグルクロン酸化反応に付すものである。
〔式中、Ｒ１ａ及びＲ２ａはいずれか一方がベンジル基で他方が水素原子を示し、Ｒ１ｅ及びＲ２eはそれぞれＲ１ａ及びＲ２ａに対応し、いずれか一方が水素原子で他方が－ＳＯ３Ｍ（ここで、Ｍは水素原子、アルカリ金属原子、アルカリ土類金属原子又はアンモニウムを示す）又はグルクロノシル基を示す。〕
本発明において、式（ｖ）で表されるベンジル化エピガロカテキンガレートは、下記反応式に示すように、例えば、式（ｉ）で表されるエピガロカテキンのフェノール性水酸基をベンジル化して式（ｉｉ）で表されるベンジル化エピガロカテキンとし、これに式（ｉｉｉ）で表されるベンジル化没食子酸アリルエーテルを縮合させて式（ｉｖ）で表されるアリル化エピガロカテキンガレート化合物とし、次いでアリル基を脱離することにより製造できる。
〔式中、Ｘ１及びＸ２はいずれか一方がベンジル基で他方がアリル基を示し、Ｒ１ａ及びＲ２ａはいずれか一方がベンジル基で他方が水素原子を示す。〕
＜ベンジル化＞
式（ｉ）で表されるエピガロカテキン中のフェノール性水酸基のベンジル化は、公知の方法に従って又は準じて行うことができる。
すなわち、エピガロカテキンを塩基の存在下でハロゲン化ベンジルと反応させることにより行うことができる。
式（ｉ）で表されるエピガロカテキン中のフェノール性水酸基のベンジル化は、公知の方法に従って又は準じて行うことができる。
すなわち、エピガロカテキンを塩基の存在下でハロゲン化ベンジルと反応させることにより行うことができる。
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、ケトン系溶媒、エーテル系溶媒、エステル系溶媒、非プロトン性極性溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、或いはこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくは、テトラヒドロフラン、アセトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒が挙げられ、より好ましくはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドである。
塩基としては、公知の無機塩基及び有機塩基を使用できる。無機塩基としては、例えば、アルカリ金属、炭酸水素アルカリ金属、アルカリ金属水酸化物、炭酸アルカリ金属、アルカリ金属低級（Ｃ１－４）アルコキシド、アルカリ金属水素化物（例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等）等が挙げられる。有機塩基としては、トリアルキルアミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン等）、ピリジン、キノリン、ピペリジン、イミダゾール、ピコリン、４－ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルモルホリン、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エン（ＤＢＮ）、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）等が挙げられる。また、これらの塩基が液状の場合、溶媒として兼用することができる。これらの塩基は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。好ましくはアルカリ金属水素化物であり、より好ましくは水素化ナトリウムである。
塩基の使用量は、エピガロカテキン１当量に対して、通常４～６当量、好ましくは４．５～５．５当量、さらに好ましくは４．７５～５．４当量、さらに好ましくは５．０～５．３当量である。
ハロゲン化ベンジルとしては、例えば塩化ベンジル、臭化ベンジル、ヨウ化ベンジル等が挙げられる。これらは、１種単独で又は２種以上混合して使用される。これらの中でも、臭化ベンジルが好ましい。
ハロゲン化ベンジルの使用量は、エピガロカテキン１当量に対して、通常４～２０当量、好ましくは４．５～１６当量、さらに好ましくは４．７５～１５当量、さらに好ましくは５．０～１３．５当量である。
ハロゲン化ベンジルの使用量は、エピガロカテキン１当量に対して、通常４～２０当量、好ましくは４．５～１６当量、さらに好ましくは４．７５～１５当量、さらに好ましくは５．０～１３．５当量である。
反応温度は特に限定されず、通常、冷却下、室温下及び加熱下のいずれでも反応が行われる。好ましくは－５０～２０℃、さらに好ましくは－４０～１０℃、さらに好ましくは－３０～５℃、さらに好ましくは－２０～－５℃程度の温度条件下、６～２４時間反応させるのがよい。
＜縮合反応＞
得られたベンジル化エピガロカテキン（ｉｉ）に、水酸基をベンジル基で保護したアリルエーテル没食子酸エステル（ｉｉｉ）を添加して、縮合反応に供する。
縮合反応は、適宜な溶媒及び縮合剤の存在下で通常の方法により行うことができる。
得られたベンジル化エピガロカテキン（ｉｉ）に、水酸基をベンジル基で保護したアリルエーテル没食子酸エステル（ｉｉｉ）を添加して、縮合反応に供する。
縮合反応は、適宜な溶媒及び縮合剤の存在下で通常の方法により行うことができる。
溶媒としては反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロエチレン、テトラクロロエチレン等の塩素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒等が挙げられ、好ましくはアセトニトリルである。
縮合剤としては、Ｎ,Ｎ－ジエチルカルボジイミド、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩［ＷＳＣＩ・ＨＣｌ］、Ｎ,Ｎ－ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカルボイミド化合物が挙げられ、好ましくは１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩［ＷＳＣＩ・ＨＣｌ］である。
アリルエーテル没食子酸エステル（ｉｉｉ）の使用量は、式（ｉｉ）で表されるベンジル化エピガロカテキン１当量に対して、通常１～５当量、好ましくは１．２５～４．５当量、さらに好ましくは１．３５～４．２５当量、さらに好ましくは１．５～３当量である。
縮合剤の使用量は、式（ｉｉ）で表されるベンジル化エピガロカテキン１当量に対して、通常１～５当量、好ましくは１．２５～４．５当量、さらに好ましくは１．５～４．２５当量、さらに好ましくは２～４．１当量である。
反応は必要に応じ、反応促進剤として１－ヒドロキシベンゾトリアゾール［ＨＯＢＴ］などを、酸受容体としてＮ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン［ＤＩＰＥＡ］などを用いて進行させてもよい。
反応は通常、室温下、又は冷却若しくは加熱下で、好ましくは２４～２７℃の条件下、２～１８時間行われる。
反応は通常、室温下、又は冷却若しくは加熱下で、好ましくは２４～２７℃の条件下、２～１８時間行われる。
＜脱アリル化＞
式（ｉｖ）で表されるアリル化エピガロカテキンガレート化合物のアリル基の脱離は、例えば、酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム等のパラジウム触媒存在下、ギ酸又はそのアンモニウム塩等の水素源やモルホリン等の求核試薬を用いることにより行うことができる。
触媒の使用量は、式（ｉｖ）で表される化合物１当量に対して好ましくは０．０１～１当量、さらに好ましくは０．０２～０．８当量、さらに好ましくは０．０５～０．６６当量、さらに０．１～０．５当量が好ましく、水素源やモルホリン等の求核試薬の使用量は、式（ｉｖ）で表される化合物１当量に対して０．１～５当量が好ましく、さらには０．２５～４当量が好ましく、さらには０．５～３当量が好ましく、１～２当量がさらに好ましい。
この工程で使用する溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランや１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒が例示される。
式（ｉｖ）で表されるアリル化エピガロカテキンガレート化合物のアリル基の脱離は、例えば、酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム等のパラジウム触媒存在下、ギ酸又はそのアンモニウム塩等の水素源やモルホリン等の求核試薬を用いることにより行うことができる。
触媒の使用量は、式（ｉｖ）で表される化合物１当量に対して好ましくは０．０１～１当量、さらに好ましくは０．０２～０．８当量、さらに好ましくは０．０５～０．６６当量、さらに０．１～０．５当量が好ましく、水素源やモルホリン等の求核試薬の使用量は、式（ｉｖ）で表される化合物１当量に対して０．１～５当量が好ましく、さらには０．２５～４当量が好ましく、さらには０．５～３当量が好ましく、１～２当量がさらに好ましい。
この工程で使用する溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランや１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒が例示される。
反応は、式（ｉｖ）で表されるアリル化エピガロカテキンガレート化合物と触媒を溶媒中で攪拌し、これに水素源やモルホリン等の求核試薬を加えることにより行われるが、反応温度は２４～２７℃であることが好ましく、また、反応時間は１～１２時間が好ましい。
尚、アリルエーテル没食子酸エステル（ｉｉｉ）は、後述する参考例１及び２に示すように、没食子酸エステルから、公知のフェノール性水酸基のベンジル化及びアリル化反応を組み合わせて行うことにより、製造できる。
上記式（ｉｖ）及び（ｖ）で表される化合物は、いずれも新規化合物である。したがって、本発明においては、下記一般式（ＩＩ）で表されるベンジル化エピガロカテキンガレート又はそのアリル化物もまた提供される。式（ＩＩ）で表される化合物は、本発明のエピガロカテキンガレート抱合体を合成するための製造中間として有用である。
〔式中、Ｙ１及びＹ２はいずれか一方がベンジル基で他方がアリル基又は水素原子を示す。〕
本発明のエピガロカテキンガレートの硫酸化物又はその誘導体は、式（ｖ）で表されるベンジル化エピガロカテキンガレートより以下の工程により製造することができる。
〔式中、Ｒ１ａ及びＲ２ａはいずれか一方がベンジル基で他方が水素原子を示し、Ｒ１ｂ及びＲ２ｂはそれぞれＲ１ａ及びＲ２ａに対応し、いずれか一方がベンジル基で他方が－ＳＯ３ＣＨ２ＣＣｌ３を示し、Ｒ１ｃ及びＲ２ｃはそれぞれＲ１ｂ及びＲ２ｂに対応し、いずれか一方が水素原子で他方が－ＳＯ３Ｍ（ここで、Ｍは水素原子、アルカリ金属原子、アルカリ土類金属原子又はアンモニウムを示す）を示す。〕
１）工程－１
所定の水酸基をベンジル基で保護した式（ｖ）で表されるベンジル化エピガロカテキンガレートの３”位又は４”位の水酸基をＴＣＥ硫酸化する反応である。ここで用いられるＴＣＥ硫酸化試薬としては、２，２，２－トリクロロエトキシ－スルフリル－１，２－ジメチルイミダゾリウムトリフレート（2,2,2-trichloroethoxy-sulfuryl-1,2-dimethylimidazolium triflate；ＳＤＩＳ）が用いられる。
ＳＤＩＳは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００９、７４、６４７９．に記載の方法に従って製造することができる。すなわち、２，２，２－トリクロロエタノールと塩化スルフリルから２，２，２－トリクロロエチルクロロサルフェート（ＴＣＥ－ＯＳＯ２Ｃｌ）を得、これに２－メチルイミダゾールを反応させて２，２，２－トリクロロエチルイミダゾールサルフェート（ＴＣＥ－ＯＳＯ２Ｉｍ）とし、次いでトリフルオロメタンスルホン酸メチルを反応させることによりＳＤＩＳを製造することができる（参考例３）。
所定の水酸基をベンジル基で保護した式（ｖ）で表されるベンジル化エピガロカテキンガレートの３”位又は４”位の水酸基をＴＣＥ硫酸化する反応である。ここで用いられるＴＣＥ硫酸化試薬としては、２，２，２－トリクロロエトキシ－スルフリル－１，２－ジメチルイミダゾリウムトリフレート（2,2,2-trichloroethoxy-sulfuryl-1,2-dimethylimidazolium triflate；ＳＤＩＳ）が用いられる。
ＳＤＩＳは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００９、７４、６４７９．に記載の方法に従って製造することができる。すなわち、２，２，２－トリクロロエタノールと塩化スルフリルから２，２，２－トリクロロエチルクロロサルフェート（ＴＣＥ－ＯＳＯ２Ｃｌ）を得、これに２－メチルイミダゾールを反応させて２，２，２－トリクロロエチルイミダゾールサルフェート（ＴＣＥ－ＯＳＯ２Ｉｍ）とし、次いでトリフルオロメタンスルホン酸メチルを反応させることによりＳＤＩＳを製造することができる（参考例３）。
式（ｖ）で表される化合物とＳＤＩＳとの反応は、エーテル系、塩素系、非プロトン性又はその混合溶媒中、塩基の存在下、式（ｖ）で表される化合物とＳＤＩＳを撹拌することにより行われる。
ＳＤＩＳの使用量は、式（ｖ）で表される化合物１当量に対して、通常１～５当量、好ましくは１．１～４当量、さらに好ましくは１．２５～３．５当量、さらに好ましくは１．５～３当量である。
エーテル系溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）、ジエチルエーテル等が挙げられ、好ましくはテトラヒドロフランが挙げられる。
塩素系溶媒としては、トリクロロエチレン、テトラクロロエチレン、ジクロロメタン（塩化メチレン）、クロロホルム等が挙げられ、好ましくはジクロロメタンが挙げられる。
非プロトン性溶媒としては、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、好ましくはアセトニトリルが挙げられる。
上記溶媒中、より好ましくは塩素系溶媒であり、その中でもジクロロメタンを使用することがさらに好ましい。
塩素系溶媒としては、トリクロロエチレン、テトラクロロエチレン、ジクロロメタン（塩化メチレン）、クロロホルム等が挙げられ、好ましくはジクロロメタンが挙げられる。
非プロトン性溶媒としては、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、好ましくはアセトニトリルが挙げられる。
上記溶媒中、より好ましくは塩素系溶媒であり、その中でもジクロロメタンを使用することがさらに好ましい。
塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ―ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、イミダゾール、キノリン、ピコリン、１－メチルイミダゾール、１，２－ジメチルイミダゾール、４－ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルモルホリン、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エン（ＤＢＮ）、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）等の３級アミンが挙げられ、好ましくは１，２－ジメチルイミダゾールが挙げられる。
塩基の使用量は、式（ｖ）で表される化合物１当量に対して、通常１～５当量、好ましくは１．２５～４当量、さらに好ましくは１．５～３．５当量、より好ましくは２～３当量である。
塩基の使用量は、式（ｖ）で表される化合物１当量に対して、通常１～５当量、好ましくは１．２５～４当量、さらに好ましくは１．５～３．５当量、より好ましくは２～３当量である。
反応温度は、通常２３～２７℃程度であり、反応時間は、通常１～１２時間程度である。
２）工程－２
当該工程は、式（Ｉａ）で表されるベンジル化エピガロカテキンガレートＴＣＥ硫酸化物から、保護基を外す脱保護工程である。
すなわち、式（Ｉａ）で表されるベンジル化エピガロカテキンガレートＴＣＥ硫酸化物を、水素化触媒存在下で加水素分解することにより、ベンジル基とＴＣＥ基を、同時に脱離させて、式（Ｉｂ）で表されるエピガロカテキンガレート硫酸化物を得ることができる。
当該工程は、式（Ｉａ）で表されるベンジル化エピガロカテキンガレートＴＣＥ硫酸化物から、保護基を外す脱保護工程である。
すなわち、式（Ｉａ）で表されるベンジル化エピガロカテキンガレートＴＣＥ硫酸化物を、水素化触媒存在下で加水素分解することにより、ベンジル基とＴＣＥ基を、同時に脱離させて、式（Ｉｂ）で表されるエピガロカテキンガレート硫酸化物を得ることができる。
反応は、水素の存在下において、適当な溶媒中、水素化触媒の存在下で式（Ｉａ）で表されるベンジル化エピガロカテキンガレートＴＣＥ硫酸化物を撹拌することにより行われる。
溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、ギ酸、酢酸等の酸性溶媒及びこれらの混合溶媒等が挙げられる。
溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、ギ酸、酢酸等の酸性溶媒及びこれらの混合溶媒等が挙げられる。
水素化触媒としては、水酸化パラジウム（ＩＩ）／炭素（Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ）、パラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）等のパラジウム触媒、ラネーニッケル等の水素担持金属触媒等が挙げられる。
水素化触媒の使用量は、式（Ｉａ）で表されるベンジル化エピガロカテキンガレートＴＣＥ硫酸化物の仕込質量に対して、通常１～３００質量％、好ましくは２～２５０質量％、さらに好ましくは３～２００質量％、さらに好ましくは４～１５０質量％、さらに好ましくは５～１００質量％である。
反応温度は、通常２３～２７℃程度であり、反応時間は、通常６～２４時間程度である。
上記式（Ｉａ）及び式（Ｉｂ）で表される化合物は、いずれも新規化合物である。
したがって、本発明においては、下記一般式（Ｉ）で表されるエピガロカテキンガレート硫酸化物又はその誘導体もまた提供される。
したがって、本発明においては、下記一般式（Ｉ）で表されるエピガロカテキンガレート硫酸化物又はその誘導体もまた提供される。
〔式中、Ｚ１は水素原子又はベンジル基を示し、Ｚ１がベンジル基である場合、Ｒ１及びＲ２はいずれか一方がベンジル基で他方が－ＳＯ３ＣＨ２ＣＣｌ３を示し、Ｚ１が水素原子である場合、Ｒ１及びＲ２はいずれか一方が水素原子で他方が－ＳＯ３Ｍ（ここで、Ｍは水素原子、アルカリ金属原子、アルカリ土類金属原子又はアンモニウムを示す）を示す。〕
式（Ｉ）中、Ｒ１及びＲ２のいずれか一方がベンジル基で他方が－ＳＯ３ＣＨ２ＣＣｌ３、又はＲ１及びＲ２のいずれか一方が水素原子で他方は－ＳＯ３Ｍであるが、Ｒ１がベンジル基又は水素原子で、Ｒ２が－ＳＯ３ＣＨ２ＣＣｌ３又は－ＳＯ３Ｍであるのが好ましい。
また、Ｍで示されるアルカリ金属原子としてはカリウム、ナトリウムが挙げられるがナトリウムが好ましい。また、Ｍで示されるアルカリ土類金属原子としてはマグネシウム、カルシウム等が挙げられ、より好ましくはナトリウムである。
また、Ｍで示されるアルカリ金属原子としてはカリウム、ナトリウムが挙げられるがナトリウムが好ましい。また、Ｍで示されるアルカリ土類金属原子としてはマグネシウム、カルシウム等が挙げられ、より好ましくはナトリウムである。
式（Ｉ）中、Ｚ１が水素原子であり、Ｒ１及びＲ２のいずれか一方が水素原子で他方が－ＳＯ３Ｍである化合物はエピガロカテキンガレート硫酸化物であり、後述する試験例に示すように、体内で形成されるエピガロカテキンガレート硫酸抱合体の体内動態を追跡するための標品となり得、また、ｉｎ ｖｉｔｒｏ 試験において、生体内で生成される生理活性物質の標品として有用である。
また、Ｚ１がベンジル基であり、Ｒ１及びＲ２のいずれか一方がベンジル基で他方が－ＳＯ３ＣＨ２ＣＣｌ３（２，２，２－トリクロロエチル基（ＴＣＥ）で保護された硫酸基）である化合物（ベンジル化エピガロカテキンガレートＴＣＥ硫酸化物）は、脱離容易な保護基を有する当該エピガロカテキンガレート硫酸物の誘導体であり、１工程でエピガロカテキンガレート硫酸物へ誘導できるエピガロカテキンガレート硫酸物の製造中間体（製造前駆体）として有用である。
また、Ｚ１がベンジル基であり、Ｒ１及びＲ２のいずれか一方がベンジル基で他方が－ＳＯ３ＣＨ２ＣＣｌ３（２，２，２－トリクロロエチル基（ＴＣＥ）で保護された硫酸基）である化合物（ベンジル化エピガロカテキンガレートＴＣＥ硫酸化物）は、脱離容易な保護基を有する当該エピガロカテキンガレート硫酸物の誘導体であり、１工程でエピガロカテキンガレート硫酸物へ誘導できるエピガロカテキンガレート硫酸物の製造中間体（製造前駆体）として有用である。
本発明のエピガロカテキンガレートのグルクロン酸化物は、式（ｖ）で表されるベンジル化エピガロカテキンガレートより以下の工程により製造することができる。
〔式中、Ｒ１ａ及びＲ２ａはいずれか一方がベンジル基で他方が水素原子を示し、Ｒ１ｄ及びＲ２ｄはそれぞれＲ１ａ及びＲ２ａに対応し、いずれか一方が水素原子で他方がグルクロノシル基を示す。〕
グルクロン酸化に用いられるグルクロン酸供与体としては、２，３，４－トリ－Ｏ－アセチル－α－Ｄ－メチルグルクロノピラノシル－１－（Ｎ－フェニル）－２，２，２－トリフルオロアセトイミダート、２，３，４－トリ－Ｏ－アセチル－α－Ｄ－メチルグルコピラノシル－１－（Ｎ－４－メトキシフェニル）－２，２，２－トリフルオロアセトイミダート、２，３，４－トリ－Ｏ－アセチル－α－Ｄ－メチルグルクロノピラノシル－１－Ｏ－（２，２，２－トリクロロアセトイミダート）、アセトブロモ－α－Ｄ－グルクロン酸メチルエステル等のグルクロン酸のエステル誘導体が挙げられ、２，３，４－トリ－Ｏ－アセチル－１－Ｏ－（トリクロロアセトイミドイル）－α－Ｄ－グルクロン酸メチルを用いるのが好ましい。
式（ｖ）で表されるベンジル化エピガロカテキンガレートとグルクロン酸供与体との反応は、エーテル系、塩素系、非プロトン性又はその混合溶媒中、ルイス酸の存在下、両者を混合、撹拌することにより行われる。
グルクロン酸供与体の使用量は、式（ｖ）で表される化合物１当量に対して、通常１～１０当量、好ましくは３～８当量、さらに好ましくは４～６当量、さらに好ましくは４．８～５．２当量である。
エーテル系溶媒、塩素系溶媒、非プロトン性溶媒としては、前述したものと同様のものが挙げられ、好ましくは塩素系溶媒であり、ジクロロメタンを使用することがより好ましい。
ルイス酸としては、塩化アルミニウム（III）、ジエチルアルミニウムクロリド、塩化ニッケル（II）（６水和物）、塩化スズ（IV）（５水和物）、塩化チタン（IV）、塩化亜鉛、トリフルオロボラン－エーテル錯体が挙げられ、好ましくはトリフルオロボラン－エーテル錯体が挙げられる。
ルイス酸の使用量は、式（ｖ）で表される化合物１当量に対して、通常１～１０当量、好ましくは３～８当量、さらに好ましくは４～６当量、より好ましくは４．８～５．２当量である。
ルイス酸の使用量は、式（ｖ）で表される化合物１当量に対して、通常１～１０当量、好ましくは３～８当量、さらに好ましくは４～６当量、より好ましくは４．８～５．２当量である。
反応温度は、通常０～４０℃程度、好ましくは１５～２５℃であり、反応時間は、通常１２～２４時間程度である。
斯くして得られる式（ｖ）で表されるベンジル化エピガロカテキンガレートとグルクロン酸供与体との反応生成物について、続いてグルクロン酸供与体に由来するエステル残基の脱離及びベンジル基の脱離（脱保護）を行うことにより、グルクロン酸化物（Ｉｃ）を得ることができる。
エステル残基の脱離は加水分解反応によって行うことができ、例えば酸又は塩基の存在下、反応生成物と水とを適宜溶媒中で接触させることにより実施することができる。使用可能な酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸の如き無機酸や、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、ｐ－トルエンスルホン酸などの有機酸が挙げられる。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化バリウムの如き金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸塩、更には酢酸ナトリウム等が挙げられる。
溶媒としては、例えば、エタノール、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの水混和性有機溶媒が水とともに用いられる。
反応は、通常、約０～１００℃、好ましくは室温～５０℃で、０．５～３時間、好ましくは０．５～２時間行われる。
エステル残基の脱離は加水分解反応によって行うことができ、例えば酸又は塩基の存在下、反応生成物と水とを適宜溶媒中で接触させることにより実施することができる。使用可能な酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸の如き無機酸や、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、ｐ－トルエンスルホン酸などの有機酸が挙げられる。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化バリウムの如き金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸塩、更には酢酸ナトリウム等が挙げられる。
溶媒としては、例えば、エタノール、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの水混和性有機溶媒が水とともに用いられる。
反応は、通常、約０～１００℃、好ましくは室温～５０℃で、０．５～３時間、好ましくは０．５～２時間行われる。
ベンジル基の脱離は、前述した水素化触媒存在下で加水素分解することにより行うことができる。
斯くして得られるエピガロカテキンガレートグルクロン酸化物は、体内で形成されるエピガロカテキンガレートグルクロン酸抱合体の体内動態を追跡するための標品となり得、また、ｉｎ ｖｉｔｒｏ 試験において、生体内で生成される生理活性物質の標品として有用である。
参考例１ 化合物Ａ２の製造
以下の工程により、没食子酸エステルから化合物Ａ３を合成した。
以下の工程により、没食子酸エステルから化合物Ａ３を合成した。
（１）Ｍｅｔｈｙｌ ４－（ａｌｌｙｌｏｘｙ）－３，５－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏａｔｅ（化合物Ａ２）の製造
アルゴン雰囲気下、丸底フラスコに没食子酸メチル（化合物Ａ１）（１．００ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を加えた後、アセトニトリル（５０ｍＬ）を加え撹拌し、淡黄な溶液を得た。続いて、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．０７ｍＬ、５．９７ｍｍｏｌ）と臭化アリル（２．３１ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）、ヨウ化アリル（触媒量）を氷浴での冷却下で順次加えた。その後室温まで昇温し、４８～７２時間撹拌した。撹拌後、酢酸エチル（１００ｍＬ）により希釈し、氷浴での冷却下１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、反応液を酸性にすることで反応を停止した。引き続き、酢酸エチルにて３回抽出、得られた有機層を飽和食塩水により洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン－酢酸エチル（３：１、ｖ／ｖ））により精製し、目的化合物Ａ２を得た。
アルゴン雰囲気下、丸底フラスコに没食子酸メチル（化合物Ａ１）（１．００ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を加えた後、アセトニトリル（５０ｍＬ）を加え撹拌し、淡黄な溶液を得た。続いて、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．０７ｍＬ、５．９７ｍｍｏｌ）と臭化アリル（２．３１ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）、ヨウ化アリル（触媒量）を氷浴での冷却下で順次加えた。その後室温まで昇温し、４８～７２時間撹拌した。撹拌後、酢酸エチル（１００ｍＬ）により希釈し、氷浴での冷却下１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、反応液を酸性にすることで反応を停止した。引き続き、酢酸エチルにて３回抽出、得られた有機層を飽和食塩水により洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン－酢酸エチル（３：１、ｖ／ｖ））により精製し、目的化合物Ａ２を得た。
化合物Ａ２：白色固体（収率：９１％）
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６）δ ７．０８（ｓ、２Ｈ）、６．０６－６．１３（ｍ、１Ｈ）、５．２９（ｄｄｔ、Ｊ＝１７、１．６、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９（ｄｄｔ、Ｊ＝１０、１．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５（ｄｄｄ、Ｊ＝６、１．５、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）．
１３Ｃ－ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １６６．８８、１５１．３７、１３８．６４、１３５．２６、１２６．３８、１１８．４４、１０９．６９、７３．８９、５２．１５．
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６）δ ７．０８（ｓ、２Ｈ）、６．０６－６．１３（ｍ、１Ｈ）、５．２９（ｄｄｔ、Ｊ＝１７、１．６、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９（ｄｄｔ、Ｊ＝１０、１．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５（ｄｄｄ、Ｊ＝６、１．５、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）．
１３Ｃ－ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １６６．８８、１５１．３７、１３８．６４、１３５．２６、１２６．３８、１１８．４４、１０９．６９、７３．８９、５２．１５．
（２）４－（Ａｌｌｙｌｏｘｙ）－３，５－ｂｉｓ（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ（化合物Ａ３）の製造
アルゴン雰囲気下、２００ｍＬ丸底フラスコに化合物Ａ２（４．９０ｇ、２２ｍｍｏｌ）とテトラブチルアンモニウムヨージド（８．００ｇ、２２ｍｍｏｌ）を加えた後、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、６０％水素化ナトリウム（水素化ナトリウムとして１．６８ｇ、６６ｍｍｏｌ）と臭化ベンジル（１３ｍＬ、１０９ｍｍｏｌ）を氷浴での冷却下で順次加えた。その後５０℃まで加温し、８時間撹拌した。この時、エタノール（３２ｍＬ）と水（１６ｍＬ）、７ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１６ｍＬ）を加え、引き続き６０℃まで加温し、１８時間撹拌した。撹拌後、氷浴での冷却下１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、反応液を酸性にすることで反応を停止した。エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留で得られる白色個体を濾過、水で洗浄、アセトンで溶出し、濾液をエバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣より、白色固体として化合物Ａ３（６．９０ｇ、１７ｍｍｏｌ、収率８１％）を得た。
アルゴン雰囲気下、２００ｍＬ丸底フラスコに化合物Ａ２（４．９０ｇ、２２ｍｍｏｌ）とテトラブチルアンモニウムヨージド（８．００ｇ、２２ｍｍｏｌ）を加えた後、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、６０％水素化ナトリウム（水素化ナトリウムとして１．６８ｇ、６６ｍｍｏｌ）と臭化ベンジル（１３ｍＬ、１０９ｍｍｏｌ）を氷浴での冷却下で順次加えた。その後５０℃まで加温し、８時間撹拌した。この時、エタノール（３２ｍＬ）と水（１６ｍＬ）、７ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１６ｍＬ）を加え、引き続き６０℃まで加温し、１８時間撹拌した。撹拌後、氷浴での冷却下１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、反応液を酸性にすることで反応を停止した。エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留で得られる白色個体を濾過、水で洗浄、アセトンで溶出し、濾液をエバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣より、白色固体として化合物Ａ３（６．９０ｇ、１７ｍｍｏｌ、収率８１％）を得た。
化合物Ａ３：
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４６－７．４７（ｍ、４Ｈ）、７．３９－７．４１（ｍ、４Ｈ）、７．３２－７．３６（ｍ、４Ｈ）、５．９５－６．０１（ｍ、１Ｈ）、５．２８（ｄｄｔ、Ｊ＝１７、１．７、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．１７（ｓ、４Ｈ）、５．１４（ｄｄｔ、Ｊ＝１０、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｄｄｄ、Ｊ＝５．６、１．２Ｈｚ、１Ｈ）．
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４６－７．４７（ｍ、４Ｈ）、７．３９－７．４１（ｍ、４Ｈ）、７．３２－７．３６（ｍ、４Ｈ）、５．９５－６．０１（ｍ、１Ｈ）、５．２８（ｄｄｔ、Ｊ＝１７、１．７、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．１７（ｓ、４Ｈ）、５．１４（ｄｄｔ、Ｊ＝１０、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｄｄｄ、Ｊ＝５．６、１．２Ｈｚ、１Ｈ）．
参考例２ 化合物Ａ５の製造
以下の工程により、没食子酸エステルから化合物Ａ５を合成した。
以下の工程により、没食子酸エステルから化合物Ａ５を合成した。
（１）Ｍｅｔｈｙｌ ４，５－ｂｉｓ（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）－３－ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏａｔｅ（化合物Ａ４）の製造
アルゴン雰囲気下、５００ｍＬ丸底フラスコに没食子酸メチル（化合物Ａ１）（５ｇ、２７ｍｍｏｌ）を加えた後、アセトニトリル（２５０ｍＬ）を加え撹拌し、淡黄な溶液を得た。続いて、Ｎ，Ｎージイソプロピルエチルアミン（９．５ｍＬ、５７ｍｍｏｌ）と臭化ベンジル（１３ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ）を氷浴での冷却下で順次加えた。その後室温まで昇温し、９６時間撹拌した。撹拌後、酢酸エチル（２５０ｍL）により希釈し、氷浴での冷却下１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、反応液を酸性にすることで反応を停止した。引き続き、酢酸エチルにて３回抽出、得られた有機層を飽和食塩水により洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン－酢酸エチル（５：１、ｖ／ｖ））により精製し、白いアモルファスとして化合物Ａ４（４．８ｇ、１３ｍｍｏｌ、４９％）を得た。
アルゴン雰囲気下、５００ｍＬ丸底フラスコに没食子酸メチル（化合物Ａ１）（５ｇ、２７ｍｍｏｌ）を加えた後、アセトニトリル（２５０ｍＬ）を加え撹拌し、淡黄な溶液を得た。続いて、Ｎ，Ｎージイソプロピルエチルアミン（９．５ｍＬ、５７ｍｍｏｌ）と臭化ベンジル（１３ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ）を氷浴での冷却下で順次加えた。その後室温まで昇温し、９６時間撹拌した。撹拌後、酢酸エチル（２５０ｍL）により希釈し、氷浴での冷却下１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、反応液を酸性にすることで反応を停止した。引き続き、酢酸エチルにて３回抽出、得られた有機層を飽和食塩水により洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン－酢酸エチル（５：１、ｖ／ｖ））により精製し、白いアモルファスとして化合物Ａ４（４．８ｇ、１３ｍｍｏｌ、４９％）を得た。
化合物Ａ４：
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６）δ ７．５４－７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．３４－７．４４（ｍ、５Ｈ）、７．２８－７．３０（ｍ、４Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２（ｓ、２Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）．
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６）δ ７．５４－７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．３４－７．４４（ｍ、５Ｈ）、７．２８－７．３０（ｍ、４Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２（ｓ、２Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）．
（２）３－（Ａｌｌｙｌｏｘｙ）－４，５－ｂｉｓ（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ（化合物Ａ５）の製造
アルゴン雰囲気下、２００ｍＬ丸底フラスコに化合物Ａ４（２６０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）とテトラブチルアンモニウムヨージド（２３０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加えた後、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、６０％水素化ナトリウム（８１ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）と臭化アリル（１２１μＬ、１．４ｍｍｏｌ）を氷浴での冷却下で順次加えた。その後５０℃まで加温し、９時間撹拌した。この時、エタノール（２０ｍＬ）と水（１３ｍＬ）、７ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（７ｍＬ）を加え、引き続き６０℃まで加温し、９時間撹拌した。撹拌後、氷浴での冷却下１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、反応液を酸性にすることで反応を停止した。エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留で得られる白色個体を濾過、水で洗浄、アセトンで溶出し、濾液をエバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣より、白色固体として化合物Ａ５（３８３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。
アルゴン雰囲気下、２００ｍＬ丸底フラスコに化合物Ａ４（２６０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）とテトラブチルアンモニウムヨージド（２３０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加えた後、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、６０％水素化ナトリウム（８１ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）と臭化アリル（１２１μＬ、１．４ｍｍｏｌ）を氷浴での冷却下で順次加えた。その後５０℃まで加温し、９時間撹拌した。この時、エタノール（２０ｍＬ）と水（１３ｍＬ）、７ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（７ｍＬ）を加え、引き続き６０℃まで加温し、９時間撹拌した。撹拌後、氷浴での冷却下１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、反応液を酸性にすることで反応を停止した。エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留で得られる白色個体を濾過、水で洗浄、アセトンで溶出し、濾液をエバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣より、白色固体として化合物Ａ５（３８３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。
化合物Ａ５：
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ ７．１８－７．４３（ｍ、１２Ｈ）、５．９９－６．０５（ｍ、１Ｈ）、５．３６（ｄｄｔ、Ｊ＝１７、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０（ｄｄｔ、Ｊ＝６．６、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、５．０２（ｓ、２Ｈ）、４．５６（ｄｄｄ、Ｊ＝１７、１．８Ｈｚ、１Ｈ）．
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ ７．１８－７．４３（ｍ、１２Ｈ）、５．９９－６．０５（ｍ、１Ｈ）、５．３６（ｄｄｔ、Ｊ＝１７、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０（ｄｄｔ、Ｊ＝６．６、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、５．０２（ｓ、２Ｈ）、４．５６（ｄｄｄ、Ｊ＝１７、１．８Ｈｚ、１Ｈ）．
参考例３ ２，２，２－トリクロロエトキシ－スルフリル－１，２－ジメチルイミダゾリウムトリフレート（化合物Ｂ４）の製造
以下の工程により、２，２，２－トリクロロエタノールから化合物Ｂ４を合成した。
以下の工程により、２，２，２－トリクロロエタノールから化合物Ｂ４を合成した。
（１）２，２，２－Ｔｒｉｃｈｌｏｒｏｅｔｈｙｌ ｓｕｌｆｕｒｏｃｈｌｏｒｉｄａｔｅ（化合物Ｂ２）の製造
アルゴン雰囲気下、３００ｍＬ丸底フラスコに２、２、２－トリクロロエタノール（化合物Ｂ１）（５．９ｍＬ、６１ｍｍｏｌ）とピリジン（４．９７ｍＬ、６１ｍｍｏｌ）を加えた後、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、塩化スルフリル（５ｍＬ、６１ｍｍｏｌ）を、反応容器を－７８℃で冷却下１時間かけて滴下した。その後室温まで昇温し、３時間撹拌した。撹拌後、得られた白色個体をジエチルエーテル２０ｍＬで２回洗浄、濾液を２５℃下エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣より、澄明な液体として化合物Ｂ２（１２．０ｇ、４８ｍｍｏｌ、収率７９％）を得た。
アルゴン雰囲気下、３００ｍＬ丸底フラスコに２、２、２－トリクロロエタノール（化合物Ｂ１）（５．９ｍＬ、６１ｍｍｏｌ）とピリジン（４．９７ｍＬ、６１ｍｍｏｌ）を加えた後、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、塩化スルフリル（５ｍＬ、６１ｍｍｏｌ）を、反応容器を－７８℃で冷却下１時間かけて滴下した。その後室温まで昇温し、３時間撹拌した。撹拌後、得られた白色個体をジエチルエーテル２０ｍＬで２回洗浄、濾液を２５℃下エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣より、澄明な液体として化合物Ｂ２（１２．０ｇ、４８ｍｍｏｌ、収率７９％）を得た。
（２）２’，２’，２’－Ｔｒｉｃｈｌｏｒｏｅｔｈｙｌ ２－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｉｍｉｄａｚｏｌｅ－1－ｓｕｌｆｏｎａｔｅ（化合物Ｂ３）の製造
アルゴン雰囲気下、３００ｍＬ丸底フラスコに２－メチルイミダゾール（１８．２ｇ、１７２ｍｍｏｌ）を加えた後、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）で希釈した化合物Ｂ２（１２．０ｇ、４８ｍｍｏｌ）を氷浴での冷却下１時間かけて滴下した。その後室温まで昇温し、１時間撹拌した。撹拌後、得られた白色個体をテトラヒドロフラン２０ｍＬで２回洗浄、濾液を２５℃下エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン－酢酸エチル（２：１、ｖ／ｖ））により精製し、澄明な液体として化合物Ｂ３（９．７０ｇ、３２ｍｍｏｌ、６８％）を得た。
アルゴン雰囲気下、３００ｍＬ丸底フラスコに２－メチルイミダゾール（１８．２ｇ、１７２ｍｍｏｌ）を加えた後、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）で希釈した化合物Ｂ２（１２．０ｇ、４８ｍｍｏｌ）を氷浴での冷却下１時間かけて滴下した。その後室温まで昇温し、１時間撹拌した。撹拌後、得られた白色個体をテトラヒドロフラン２０ｍＬで２回洗浄、濾液を２５℃下エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン－酢酸エチル（２：１、ｖ／ｖ））により精製し、澄明な液体として化合物Ｂ３（９．７０ｇ、３２ｍｍｏｌ、６８％）を得た。
（３）２，３－Ｄｉｍｅｔｈｙｌ－１－（（２’，２’，２’－ｔｒｉｃｈｌｏｒｏｅｔｈｏｘｙ）ｓｕｌｆｏｎｙｌ）－１Ｈ－ｉｍｉｄａｚｏｌ－３－ｉｕｍ ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ（化合物Ｂ４）の製造
アルゴン雰囲気下、３００ｍＬ丸底フラスコに化合物Ｂ３（９．７０ｇ、３２ｍｍｏｌ）を加えた後、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、トリフルオロメタンスルホン酸メチル（３．８ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）を氷浴での冷却下滴下し、３時間撹拌した。その後－２０℃まで冷却した。得られた白色個体を冷却したジエチルエーテルで洗浄し、白色固体として化合物Ｂ４（１２．９ｇ、２７ｍｍｏｌ、８５％）を得た。
アルゴン雰囲気下、３００ｍＬ丸底フラスコに化合物Ｂ３（９．７０ｇ、３２ｍｍｏｌ）を加えた後、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、トリフルオロメタンスルホン酸メチル（３．８ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）を氷浴での冷却下滴下し、３時間撹拌した。その後－２０℃まで冷却した。得られた白色個体を冷却したジエチルエーテルで洗浄し、白色固体として化合物Ｂ４（１２．９ｇ、２７ｍｍｏｌ、８５％）を得た。
製造例１
以下の工程により、（－）－エピガロカテキン（ＥＧＣ）から、４”－硫酸化エピガロカテキンガレート（化合物６）を合成した。
以下の工程により、（－）－エピガロカテキン（ＥＧＣ）から、４”－硫酸化エピガロカテキンガレート（化合物６）を合成した。
（１）（２Ｒ，３Ｒ）－５，７－Ｂｉｓ（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）－２－（３’，４’，５’－ｔｒｉｓ（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）ｃｈｒｏｍａｎ－３－ｏｌ（化合物２）の製造
アルゴン雰囲気下、１００ｍＬ丸底フラスコに６０％水素化ナトリウム（３４２ｍｇ、８．４ｍｍｏｌ）を加えた後、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）を加え撹拌し、懸濁液を得た。続いて、（－）－エピガロカテキン（化合物１）（５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）と臭化ベンジル（１３ｍＬ、１０９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）で調製した溶液を－５０℃冷却下で滴下、その後室温まで昇温し４８時間撹拌した。撹拌後、氷浴での冷却下１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、反応液を酸性にすることで反応を停止した。引き続き、ヘキサンー酢酸エチル（１：１、ｖ／ｖ）にて３回抽出、得られた有機層を飽和食塩水により洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサンー酢酸エチル（４：１、ｖ／ｖ））により精製し、白いアモルファスとして化合物２（７１０ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ、収率５７％）を得た。
アルゴン雰囲気下、１００ｍＬ丸底フラスコに６０％水素化ナトリウム（３４２ｍｇ、８．４ｍｍｏｌ）を加えた後、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）を加え撹拌し、懸濁液を得た。続いて、（－）－エピガロカテキン（化合物１）（５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）と臭化ベンジル（１３ｍＬ、１０９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）で調製した溶液を－５０℃冷却下で滴下、その後室温まで昇温し４８時間撹拌した。撹拌後、氷浴での冷却下１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、反応液を酸性にすることで反応を停止した。引き続き、ヘキサンー酢酸エチル（１：１、ｖ／ｖ）にて３回抽出、得られた有機層を飽和食塩水により洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサンー酢酸エチル（４：１、ｖ／ｖ））により精製し、白いアモルファスとして化合物２（７１０ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ、収率５７％）を得た。
化合物２：
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６）δ ７．２６－７．５２（ｍ、２５Ｈ）、７．０４（ｓ、２Ｈ）、６．３６（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．２３（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１４（ｓ、４Ｈ）、５．１２（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、５．０３（ｓ、２Ｈ）、５．０１（ｍ、１Ｈ）、４．３１－４．３３（ｍ、１Ｈ）、２．８６－２．９６（ｍ、２Ｈ）．
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６）δ ７．２６－７．５２（ｍ、２５Ｈ）、７．０４（ｓ、２Ｈ）、６．３６（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．２３（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１４（ｓ、４Ｈ）、５．１２（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、５．０３（ｓ、２Ｈ）、５．０１（ｍ、１Ｈ）、４．３１－４．３３（ｍ、１Ｈ）、２．８６－２．９６（ｍ、２Ｈ）．
（２）（２Ｒ，３Ｒ）－５，７－Ｂｉｓ（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）－２－（３’，４’，５’－ｔｒｉｓ（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）ｃｈｒｏｍａｎ－３－ｙｌ ４”－（ａｌｌｙｌｏｘｙ）－３”，５”－ｂｉｓ（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｂｅｎｚｏａｔｅ（化合物３）の製造
アルゴン雰囲気下、丸底フラスコに化合物２（８２８ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）と参考例１で製造したベンジル化没食子酸アリルエーテル（化合物Ａ３）（８２８ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（１．６ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン（１７２ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を加えた後、アセトニトリル（４０ｍＬ）を加え撹拌し、淡黄な溶液を得た。引き続き、室温で１時間撹拌した。撹拌後、酢酸エチル（８０ｍＬ）により希釈し、氷浴での冷却下１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、反応液を酸性にすることで反応を停止した。続いて、酢酸エチルにて３回抽出、得られた有機層を飽和食塩水により洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン－酢酸エチル（４：１、ｖ／ｖ））により精製し、目的化合物３を得た。
アルゴン雰囲気下、丸底フラスコに化合物２（８２８ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）と参考例１で製造したベンジル化没食子酸アリルエーテル（化合物Ａ３）（８２８ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（１．６ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン（１７２ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を加えた後、アセトニトリル（４０ｍＬ）を加え撹拌し、淡黄な溶液を得た。引き続き、室温で１時間撹拌した。撹拌後、酢酸エチル（８０ｍＬ）により希釈し、氷浴での冷却下１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、反応液を酸性にすることで反応を停止した。続いて、酢酸エチルにて３回抽出、得られた有機層を飽和食塩水により洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン－酢酸エチル（４：１、ｖ／ｖ））により精製し、目的化合物３を得た。
化合物３：白色アモルファス（収率：８７％）
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６）δ７．２０－７．４９（ｍ、３７Ｈ）、６．９９（ｓ、２Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．９３－６．００（ｍ、１Ｈ）、５．７３－５．７５（ｍ、１Ｈ）、５．３１（ｍ、１Ｈ）、５．２５（ｄｄｔ、Ｊ＝１７、１．６、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、５．０４－５．１１（ｍ、７Ｈ）、４．９４（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、２Ｈ）、４．８７（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、２Ｈ）、４．７３（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０－４．４２（ｍ、１Ｈ）、３．１９（ｄｄ、Ｊ＝１７、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．０６（ｄｄ、Ｊ＝１８、２．１Ｈｚ、１Ｈ）．
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６）δ７．２０－７．４９（ｍ、３７Ｈ）、６．９９（ｓ、２Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．９３－６．００（ｍ、１Ｈ）、５．７３－５．７５（ｍ、１Ｈ）、５．３１（ｍ、１Ｈ）、５．２５（ｄｄｔ、Ｊ＝１７、１．６、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、５．０４－５．１１（ｍ、７Ｈ）、４．９４（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、２Ｈ）、４．８７（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、２Ｈ）、４．７３（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０－４．４２（ｍ、１Ｈ）、３．１９（ｄｄ、Ｊ＝１７、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．０６（ｄｄ、Ｊ＝１８、２．１Ｈｚ、１Ｈ）．
（３）（２Ｒ，３Ｒ）－５，７－Ｂｉｓ（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）－２－（３’，４’，５’－ｔｒｉｓ（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）ｃｈｒｏｍａｎ－３－ｙｌ ３”，５”－ｂｉｓ（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）－４”－ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏａｔｅ（化合物４）の製造
アルゴン雰囲気下、丸底フラスコにアリル化合物（化合物３）（６７０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加えた後、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、モルホリン（１０６μＬ、１．１８ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。撹拌後、酢酸エチル（２０ｍＬ）により希釈し、氷浴での冷却下１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、反応液を酸性にすることで反応を停止した。引き続き、酢酸エチルにて３回抽出、得られた有機層を飽和食塩水により洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサンー酢酸エチル（３：１、ｖ／ｖ））により精製し、目的化合物４を得た。
アルゴン雰囲気下、丸底フラスコにアリル化合物（化合物３）（６７０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加えた後、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、モルホリン（１０６μＬ、１．１８ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。撹拌後、酢酸エチル（２０ｍＬ）により希釈し、氷浴での冷却下１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、反応液を酸性にすることで反応を停止した。引き続き、酢酸エチルにて３回抽出、得られた有機層を飽和食塩水により洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサンー酢酸エチル（３：１、ｖ／ｖ））により精製し、目的化合物４を得た。
化合物４：白色アモルファス（収率：９９％）
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．１５－７．３７（ｍ、３７Ｈ）、６．６４（ｓ、２Ｈ）、６．３５（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．３０（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．６０－５．６２（ｍ、１Ｈ）、４．９７－５．００（ｍ、９Ｈ）、４．９１（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、４．６８（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、２Ｈ）、４．５４（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、２Ｈ）、３．０７（ｄｄ、Ｊ＝１７、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．０１（ｄｄ、Ｊ＝１７、２．０Ｈｚ、１Ｈ）．
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．１５－７．３７（ｍ、３７Ｈ）、６．６４（ｓ、２Ｈ）、６．３５（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．３０（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．６０－５．６２（ｍ、１Ｈ）、４．９７－５．００（ｍ、９Ｈ）、４．９１（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、４．６８（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、２Ｈ）、４．５４（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、２Ｈ）、３．０７（ｄｄ、Ｊ＝１７、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．０１（ｄｄ、Ｊ＝１７、２．０Ｈｚ、１Ｈ）．
（４）（２Ｒ，３Ｒ）－５、７－Ｂｉｓ（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）－２－（３’，４’，５’－ｔｒｉｓ（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）ｃｈｒｏｍａｎ－３－ｙｌ ３”，５”－ｂｉｓ（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）－４”－（（（２,２,２－ｔｒｉｃｈｌｏｒｏｅｔｈｏｘｙ）ｓｕｌｆｏｎｙｌ）ｏｘｙ）ｂｅｎｚｏａｔｅ（化合物５）の製造
アルゴン雰囲気下、丸底フラスコに化合物４（６６０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）と参考例３で製造した硫酸化試薬（Ｂ４）（６９１ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を加えた後、ジクロロメタン（１２ｍＬ）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、１，２ージメチルイミダゾール（１４５ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。撹拌後、酢酸エチル（２４ｍＬ）により希釈し、水（２４ｍＬ）を加えることで反応を停止した。引き続き、酢酸エチルにて３回抽出、得られた有機層を飽和食塩水により洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサンー酢酸エチル（４：１、ｖ／ｖ））により精製し、目的化合物５を得た。
アルゴン雰囲気下、丸底フラスコに化合物４（６６０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）と参考例３で製造した硫酸化試薬（Ｂ４）（６９１ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を加えた後、ジクロロメタン（１２ｍＬ）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、１，２ージメチルイミダゾール（１４５ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。撹拌後、酢酸エチル（２４ｍＬ）により希釈し、水（２４ｍＬ）を加えることで反応を停止した。引き続き、酢酸エチルにて３回抽出、得られた有機層を飽和食塩水により洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサンー酢酸エチル（４：１、ｖ／ｖ））により精製し、目的化合物５を得た。
化合物５：白色アモルファス（収率：９１％）
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ ７．１３（ｍ、３７Ｈ）、６．６３（ｓ、２Ｈ）、６．３１（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．２７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．５９－５．６０（ｍ、１Ｈ）、４．８９－４．９８（ｍ、１１Ｈ）、４．７６（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、２Ｈ）、４．６５（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、２Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、２．９７－３．０６（ｍ、２Ｈ）．
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ ７．１３（ｍ、３７Ｈ）、６．６３（ｓ、２Ｈ）、６．３１（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．２７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．５９－５．６０（ｍ、１Ｈ）、４．８９－４．９８（ｍ、１１Ｈ）、４．７６（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、２Ｈ）、４．６５（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、２Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、２．９７－３．０６（ｍ、２Ｈ）．
（５）４”－硫酸化エピガロカテキンガレート（Ｓｏｄｉｕｍ ４”－（（（（２Ｒ，３Ｒ）－５，７－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ－２－（３’，４’，５’－ｔｒｉｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｃｈｒｏｍａｎ－３－ｙｌ）ｏｘｙ）ｃａｒｂｏｎｙｌ）－３”，５”－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ ｓｕｌｆａｔｅ；化合物６）の製造
アルゴン雰囲気下、丸底フラスコにトリクロロエチル硫酸化合物（化合物５）（５０ｍｇ、３９μｍｏｌ）とパラジウム炭素（１０ｍｇ）、ギ酸アンモニウム（２４ｍｇ、３９０μｍｏｌ加えた後、テトラヒドロフランーメタノール（４ｍL、３：１、ｖ／ｖ）を加え撹拌し、懸濁液を得た。続いて、得られた懸濁液に対し、水素置換を行った後、終夜撹拌した。撹拌後、不要物を濾過、テトラヒドロフランーメタノール（８ｍＬ、３：１、ｖ／ｖ）と水（２ｍＬ）で洗浄した。引き続き、濾液をエバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣を逆相分取薄層クロマトグラフィー（溶出溶媒：水－メタノール（９：１、ｖ／ｖ））により精製し、目的化合物６を得た。
アルゴン雰囲気下、丸底フラスコにトリクロロエチル硫酸化合物（化合物５）（５０ｍｇ、３９μｍｏｌ）とパラジウム炭素（１０ｍｇ）、ギ酸アンモニウム（２４ｍｇ、３９０μｍｏｌ加えた後、テトラヒドロフランーメタノール（４ｍL、３：１、ｖ／ｖ）を加え撹拌し、懸濁液を得た。続いて、得られた懸濁液に対し、水素置換を行った後、終夜撹拌した。撹拌後、不要物を濾過、テトラヒドロフランーメタノール（８ｍＬ、３：１、ｖ／ｖ）と水（２ｍＬ）で洗浄した。引き続き、濾液をエバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣を逆相分取薄層クロマトグラフィー（溶出溶媒：水－メタノール（９：１、ｖ／ｖ））により精製し、目的化合物６を得た。
化合物６：白色固体（５２％）
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ：ＭｅＯＨ（＝２００：１））δ ６．９３（ｓ、２Ｈ）、６．５１（ｓ、２Ｈ）、６．０９（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．０６（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．５６－５．５６（ｍ、１Ｈ）、５．０４－５．０４（ｍ、１Ｈ）、３．００（ｄｄ、Ｊ＝１７．９、５．２、Ｈｚ、１Ｈ）、２．８９（ｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）．
１３Ｃ－ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ：ＭｅＯＨ（＝２００：１））δ １６７．０７、１５６．１５、１５６．０３、１５５．９０、１５０．６９、１４５．８５、１３２．７６、１３２．４２、１３０．３１、１２８．３１，１１０．５７，１０７．０３，９９．７３，９６．７０，９５．８４，７７．７３、７０．０６、２５．４６．
ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１８Ｏ１４ＳＮａ＋ ［Ｍ＋Ｎａ］＋：５６１．０３１５；ｆｏｕｎｄ：５６１．０３１５
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ：ＭｅＯＨ（＝２００：１））δ ６．９３（ｓ、２Ｈ）、６．５１（ｓ、２Ｈ）、６．０９（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．０６（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．５６－５．５６（ｍ、１Ｈ）、５．０４－５．０４（ｍ、１Ｈ）、３．００（ｄｄ、Ｊ＝１７．９、５．２、Ｈｚ、１Ｈ）、２．８９（ｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）．
１３Ｃ－ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ：ＭｅＯＨ（＝２００：１））δ １６７．０７、１５６．１５、１５６．０３、１５５．９０、１５０．６９、１４５．８５、１３２．７６、１３２．４２、１３０．３１、１２８．３１，１１０．５７，１０７．０３，９９．７３，９６．７０，９５．８４，７７．７３、７０．０６、２５．４６．
ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１８Ｏ１４ＳＮａ＋ ［Ｍ＋Ｎａ］＋：５６１．０３１５；ｆｏｕｎｄ：５６１．０３１５
製造例２
以下の工程により、製造例１（１）と同様に（－）－エピガロカテキン（ＥＧＣ）から、化合物２を合成し、これと参考例２で製造したアリルエーテル没食子酸エステル（化合物Ａ５）を製造例１（２）と同様に縮合反応に付して化合物７を得、次いで製造例１（３）と同様にアリル基を脱離して化合物８とし、製造例１（４）と同様の方法でトリクロロエチル硫酸エステル化して化合物９を得、次いで製造例１（５）と同様に脱保護反応に付して、３”－硫酸化エピガロカテキンガレート（化合物１０）を合成した。
以下の工程により、製造例１（１）と同様に（－）－エピガロカテキン（ＥＧＣ）から、化合物２を合成し、これと参考例２で製造したアリルエーテル没食子酸エステル（化合物Ａ５）を製造例１（２）と同様に縮合反応に付して化合物７を得、次いで製造例１（３）と同様にアリル基を脱離して化合物８とし、製造例１（４）と同様の方法でトリクロロエチル硫酸エステル化して化合物９を得、次いで製造例１（５）と同様に脱保護反応に付して、３”－硫酸化エピガロカテキンガレート（化合物１０）を合成した。
（１）（２Ｒ，３Ｒ）－５，７－Ｂｉｓ（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）－２－（３’，４’，５’－ｔｒｉｓ（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）ｃｈｒｏｍａｎ－3－ｙｌ ５”－（ａｌｌｙｌｏｘｙ）－３”，４”－ｂｉｓ（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｂｅｎｚｏａｔｅ（化合物７）の製造
アルゴン雰囲気下、丸底フラスコに化合物２（２５８ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）と参考例２で製造したアリルエーテル没食子酸エステル（化合物Ａ５）（２００ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（１９６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン（６３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた後、アセトニトリル（１０ｍＬ）を加え撹拌し、淡黄な溶液を得た。引き続き、室温で１時間撹拌した。撹拌後、酢酸エチル（２０ｍＬ）により希釈し、氷浴での冷却下１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、反応液を酸性にすることで反応を停止した。続いて、酢酸エチルにて３回抽出、得られた有機層を飽和食塩水により洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン－酢酸エチル（４：１、ｖ／ｖ））により精製し、目的化合物７を得た。
アルゴン雰囲気下、丸底フラスコに化合物２（２５８ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）と参考例２で製造したアリルエーテル没食子酸エステル（化合物Ａ５）（２００ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（１９６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン（６３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた後、アセトニトリル（１０ｍＬ）を加え撹拌し、淡黄な溶液を得た。引き続き、室温で１時間撹拌した。撹拌後、酢酸エチル（２０ｍＬ）により希釈し、氷浴での冷却下１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、反応液を酸性にすることで反応を停止した。続いて、酢酸エチルにて３回抽出、得られた有機層を飽和食塩水により洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン－酢酸エチル（４：１、ｖ／ｖ））により精製し、目的化合物７を得た。
化合物７：白色アモルファス（収率：１００％）
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．２０－７．４２（ｍ、３７Ｈ）、６．７４（ｓ、２Ｈ）、６．３６（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．３２（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．８９－５．９５（ｍ、１Ｈ）、５．６５－５．６６（ｍ、１Ｈ）、５．３０（ｄｄｔ、Ｊ＝１７、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１９（ｄｄｔ、Ｊ＝１０、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．１４（ｍ、１Ｈ）、４．８３－５．０４（ｍ、１２Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、２Ｈ）、４．４８－４．４９（ｍ、２Ｈ）、３．０４－３．１３（ｍ、２Ｈ）．
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．２０－７．４２（ｍ、３７Ｈ）、６．７４（ｓ、２Ｈ）、６．３６（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．３２（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．８９－５．９５（ｍ、１Ｈ）、５．６５－５．６６（ｍ、１Ｈ）、５．３０（ｄｄｔ、Ｊ＝１７、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１９（ｄｄｔ、Ｊ＝１０、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．１４（ｍ、１Ｈ）、４．８３－５．０４（ｍ、１２Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、２Ｈ）、４．４８－４．４９（ｍ、２Ｈ）、３．０４－３．１３（ｍ、２Ｈ）．
（２）（２Ｒ，３Ｒ）－５，７－Ｂｉｓ（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）－２－（３’，４’，５’－ｔｒｉｓ（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）ｃｈｒｏｍａｎ－３－ｙｌ ３”，４”－ｂｉｓ（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）－５”－ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏａｔｅ（化合物８）の製造
アルゴン雰囲気下、丸底フラスコにアリル化合物（化合物７）（３９０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた後、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、モルホリン（６１μＬ、０．６９ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４０ｍｇ、３４μｍｏｌ）を加え、４５分撹拌した。撹拌後、酢酸エチル（２０ｍＬ）により希釈し、氷浴での冷却下１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、反応液を酸性にすることで反応を停止した。引き続き、酢酸エチルにて３回抽出、得られた有機層を飽和食塩水により洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン－酢酸エチル（３：１、ｖ／ｖ））により精製し、目的化合物８を得た。
アルゴン雰囲気下、丸底フラスコにアリル化合物（化合物７）（３９０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた後、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、モルホリン（６１μＬ、０．６９ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４０ｍｇ、３４μｍｏｌ）を加え、４５分撹拌した。撹拌後、酢酸エチル（２０ｍＬ）により希釈し、氷浴での冷却下１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、反応液を酸性にすることで反応を停止した。引き続き、酢酸エチルにて３回抽出、得られた有機層を飽和食塩水により洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン－酢酸エチル（３：１、ｖ／ｖ））により精製し、目的化合物８を得た。
化合物８：白色アモルファス（収率：５３％）
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．１７－７．４４（ｍ、３７Ｈ）、６．７９（ｓ、２Ｈ）、６．３４（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．３０（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．６０－５．６１（ｍ、１Ｈ）、５．１４（ｍ、１Ｈ）、４．９３－５．０８（ｍ、１２Ｈ）、４．８１（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、２Ｈ）、３．０６－３．１６（ｍ、２Ｈ）．
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．１７－７．４４（ｍ、３７Ｈ）、６．７９（ｓ、２Ｈ）、６．３４（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．３０（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．６０－５．６１（ｍ、１Ｈ）、５．１４（ｍ、１Ｈ）、４．９３－５．０８（ｍ、１２Ｈ）、４．８１（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、２Ｈ）、３．０６－３．１６（ｍ、２Ｈ）．
（３）（２Ｒ，３Ｒ）－５、７－Ｂｉｓ（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）－２－（３’，４’，５’－ｔｒｉｓ（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）ｃｈｒｏｍａｎ－３－ｙｌ ４”，５”－ｂｉｓ（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）－３”－（（（２,２,２－ｔｒｉｃｈｌｏｒｏｅｔｈｏｘｙ）ｓｕｌｆｏｎｙｌ）ｏｘｙ）ｂｅｎｚｏａｔｅ（化合物９）の製造
アルゴン雰囲気下、丸底フラスコに化合物８（１９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）と参考例３で製造した硫酸化試薬（Ｂ４）（３９８ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加えた後、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、１，２ージメチルイミダゾール（８４ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加え、終夜撹拌した。撹拌後、酢酸エチル（２０ｍＬ）により希釈し、水を加えることで反応を停止した。引き続き、酢酸エチルにて３回抽出、得られた有機層を飽和食塩水により洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサンー酢酸エチル（４：１、ｖ／ｖ））により精製し、目的化合物９（白色アモルファス）を得た（収率：６９％）。
アルゴン雰囲気下、丸底フラスコに化合物８（１９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）と参考例３で製造した硫酸化試薬（Ｂ４）（３９８ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加えた後、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、１，２ージメチルイミダゾール（８４ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加え、終夜撹拌した。撹拌後、酢酸エチル（２０ｍＬ）により希釈し、水を加えることで反応を停止した。引き続き、酢酸エチルにて３回抽出、得られた有機層を飽和食塩水により洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサンー酢酸エチル（４：１、ｖ／ｖ））により精製し、目的化合物９（白色アモルファス）を得た（収率：６９％）。
（４）３”－硫酸化エピガロカテキンガレート（Ｓｏｄｉｕｍ ３”－（（（（２Ｒ，３Ｒ）－５，７－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ－２－（３’，４’，５’－ｔｒｉｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｃｈｒｏｍａｎ－３－ｙｌ）ｏｘｙ）ｃａｒｂｏｎｙｌ）－４”，５”－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ ｓｕｌｆａｔｅ；化合物１０）の製造
アルゴン雰囲気下、丸底フラスコにトリクロロエチル硫酸化合物（化合物９）（５０ｍｇ、３８μｍｏｌ）とパラジウム炭素（５ｍｇ）、ギ酸アンモニウム（２４ｍｇ、３８０μｍｏｌ）を加えた後、テトラヒドロフランーメタノール（４ｍＬ、３：１、ｖ／ｖ）を加え撹拌し、懸濁液を得た。続いて、得られた懸濁液に対し、水素置換を行った後、１８時間撹拌した。撹拌後、不要物を濾過、テトラヒドロフランーメタノール（８ｍＬ、３：１、ｖ／ｖ）と水（２ｍＬ）で洗浄した。引き続き、濾液をエバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣を逆相分取薄層クロマトグラフィー（溶出溶媒：水－メタノール（９：１、ｖ／ｖ））により精製し、目的化合物１０を得た。
アルゴン雰囲気下、丸底フラスコにトリクロロエチル硫酸化合物（化合物９）（５０ｍｇ、３８μｍｏｌ）とパラジウム炭素（５ｍｇ）、ギ酸アンモニウム（２４ｍｇ、３８０μｍｏｌ）を加えた後、テトラヒドロフランーメタノール（４ｍＬ、３：１、ｖ／ｖ）を加え撹拌し、懸濁液を得た。続いて、得られた懸濁液に対し、水素置換を行った後、１８時間撹拌した。撹拌後、不要物を濾過、テトラヒドロフランーメタノール（８ｍＬ、３：１、ｖ／ｖ）と水（２ｍＬ）で洗浄した。引き続き、濾液をエバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣を逆相分取薄層クロマトグラフィー（溶出溶媒：水－メタノール（９：１、ｖ／ｖ））により精製し、目的化合物１０を得た。
化合物１０:白色固体(収率７８％)
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ：ＭｅＯＨ（＝２００：１））δ ７．４４（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｓ、２Ｈ）、６．１１（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．０６（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．５３－５．５３（ｍ、１Ｈ）、５．０６－５．０６（ｍ、１Ｈ）、３．００（ｄｄ、Ｊ＝１７．６、３．９、Ｈｚ、１Ｈ）、２．８９（ｄ、Ｊ＝１７．３Ｈｚ、１Ｈ）．
１３Ｃ－ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ：ＭｅＯＨ（＝２００：１）） δ １６７．１４、１５６．１４、１５６．０３、１５５．９４、１４５．８１、１４５．７８、１４３．３６、１３９．５４、１３２．７３、１２０．７３，１１７．１７，１１５．２１，１０７．１２，９９．７３，９６．７０，９５．８７、７７．８１、６９．８８、２５．５５．
ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１９Ｏ１４Ｓ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋：５３９．０４９６；ｆｏｕｎｄ：５３９．０４８３
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ：ＭｅＯＨ（＝２００：１））δ ７．４４（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｓ、２Ｈ）、６．１１（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．０６（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．５３－５．５３（ｍ、１Ｈ）、５．０６－５．０６（ｍ、１Ｈ）、３．００（ｄｄ、Ｊ＝１７．６、３．９、Ｈｚ、１Ｈ）、２．８９（ｄ、Ｊ＝１７．３Ｈｚ、１Ｈ）．
１３Ｃ－ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ：ＭｅＯＨ（＝２００：１）） δ １６７．１４、１５６．１４、１５６．０３、１５５．９４、１４５．８１、１４５．７８、１４３．３６、１３９．５４、１３２．７３、１２０．７３，１１７．１７，１１５．２１，１０７．１２，９９．７３，９６．７０，９５．８７、７７．８１、６９．８８、２５．５５．
ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１９Ｏ１４Ｓ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋：５３９．０４９６；ｆｏｕｎｄ：５３９．０４８３
比較例１
製造例１（４）の化合物５の製造において、硫酸化試薬として、前記非特許文献１に記載のクロロ硫酸２，２，２－トリクロロエチル（Ｃｌ３ＣＣＨ２ＯＳＯ２Ｃｌ）を用いる方法により、化合物４の硫酸化反応を試みた。
すなわち、アルゴン雰囲気下、１０ｍＬ丸底フラスコに２、２、２－トリクロロエタノール（化合物Ｂ１）（９μＬ、９２μｍｏｌ）とピリジン（８μＬ、９２μｍｏｌ）を加えた後、ジエチルエーテル（１ｍＬ）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、塩化スルフリル（８μＬ、６１ｍｍｏｌ）を－７８℃で冷却下滴下し、１時間撹拌した。撹拌後、得られた白色個体をジエチルエーテル１ｍＬで２回洗浄、濾液を２５℃下エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣にジクロロメタン（１ｍＬ）を氷浴で冷却下、フェノール化合物（化合物４）（１０ｍｇ、９．２μｍｏｌ）と１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）（２μＬ、９．２μｍｏｌ）を加え、１～２４時間撹拌した。撹拌後、酢酸エチル（２ｍＬ）により希釈し、水を加えることで反応を停止した。引き続き、酢酸エチルにて３回抽出、得られた有機層を飽和食塩水により洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィーで確認を行ったところ、トリクロロエチル硫酸化合物（化合物５）は得られず、フェノール化合物（化合物４）のみが得られる結果となった。
製造例１（４）の化合物５の製造において、硫酸化試薬として、前記非特許文献１に記載のクロロ硫酸２，２，２－トリクロロエチル（Ｃｌ３ＣＣＨ２ＯＳＯ２Ｃｌ）を用いる方法により、化合物４の硫酸化反応を試みた。
すなわち、アルゴン雰囲気下、１０ｍＬ丸底フラスコに２、２、２－トリクロロエタノール（化合物Ｂ１）（９μＬ、９２μｍｏｌ）とピリジン（８μＬ、９２μｍｏｌ）を加えた後、ジエチルエーテル（１ｍＬ）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、塩化スルフリル（８μＬ、６１ｍｍｏｌ）を－７８℃で冷却下滴下し、１時間撹拌した。撹拌後、得られた白色個体をジエチルエーテル１ｍＬで２回洗浄、濾液を２５℃下エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣にジクロロメタン（１ｍＬ）を氷浴で冷却下、フェノール化合物（化合物４）（１０ｍｇ、９．２μｍｏｌ）と１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）（２μＬ、９．２μｍｏｌ）を加え、１～２４時間撹拌した。撹拌後、酢酸エチル（２ｍＬ）により希釈し、水を加えることで反応を停止した。引き続き、酢酸エチルにて３回抽出、得られた有機層を飽和食塩水により洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィーで確認を行ったところ、トリクロロエチル硫酸化合物（化合物５）は得られず、フェノール化合物（化合物４）のみが得られる結果となった。
製造例３
以下の工程により、製造例１で製造した化合物４又は製造例２で製造した化合物８から、それぞれ４”－グルクロン酸化エピガロカテキンガレート（化合物１１）及び３”－グルクロン酸化エピガロカテキンガレート（化合物１２）を合成した。
以下の工程により、製造例１で製造した化合物４又は製造例２で製造した化合物８から、それぞれ４”－グルクロン酸化エピガロカテキンガレート（化合物１１）及び３”－グルクロン酸化エピガロカテキンガレート（化合物１２）を合成した。
（１）アルゴン雰囲気下、５０ｍＬ丸底フラスコに化合物４又は化合物８（１当量）、２，３，４－トリ－Ｏ－アセチル－１－Ｏ－（トリクロロアセトイミドイル）－α－Ｄ－グルクロン酸メチル（５当量）、そしてモレキュラーシーブス４Å（５質量部）をとり、脱水ジクロロメタン（０．２Ｍ希釈）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、トリフルオロボラン－エーテル錯体（５当量）を０℃で加えた後、室温まで昇温し、２４時間撹拌した。反応後、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した後、水を加えることで反応を停止した。引き続き、酢酸エチルにて３回抽出、得られた有機層を飽和食塩水により洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサンー酢酸エチル（２：１、ｖ／ｖ））により粗精製し、白いアモルファスとして混合物を得た。
（２）１００ｍＬ丸底フラスコに（１）で得られた混合物をとり、テトラヒドロフラン－エタノール－精製水溶液（２：２：１、５０倍希釈）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１倍希釈）を室温で加え、３０分間撹拌した。反応後、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）１５（Ｈ）と酢酸を加え、反応液を酸性にすることで反応を停止した。引き続き、濾過、得られた濾液をエバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣をアルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン－メタノール－酢酸溶液（３０：１０：２、５２倍希釈）を加え、撹拌し、澄明な液体を得た。続いて、パラジウム炭素（０．２質量部）を室温で加え、フラスコ内を水素置換し、５時間激しく撹拌した。反応後、パラジウム炭素を濾過、テトラヒドロフラン－メタノール溶液で洗浄、得られた有機層をエバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣに掛け、以下の条件で展開し、白色個体として化合物１１又は化合物１２を得た。
［分取条件］
分取カラム：Ｌ－ｃｏｌｕｍｎ ＯＤＳ、 ｓｉｚｅ２０ｍｍ ｘ ２５９ｍｍ ５μｍ
溶離液：Ａ（０．１％ギ酸水）、Ｂ（メタノール）
流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ
注入量：５００μＬ
温度：４０℃
検出波長：２８０ｎｍ
グラジエント条件Ｂ（％）：３→２０％（５分）、２０→３０％（１０分）、３０→９７（０．１分）、９７％（２．９分）、９７→３％（２分）
分取時間：８－９分（３″－β－ｇｌｕｃｕｒｏｎａｔｅ ＥＧＣｇ：化合物１２）
８．５－９．５分（４″－β－ｇｌｕｃｕｒｏｎａｔｅ ＥＧＣｇ：化合物１１）
分取カラム：Ｌ－ｃｏｌｕｍｎ ＯＤＳ、 ｓｉｚｅ２０ｍｍ ｘ ２５９ｍｍ ５μｍ
溶離液：Ａ（０．１％ギ酸水）、Ｂ（メタノール）
流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ
注入量：５００μＬ
温度：４０℃
検出波長：２８０ｎｍ
グラジエント条件Ｂ（％）：３→２０％（５分）、２０→３０％（１０分）、３０→９７（０．１分）、９７％（２．９分）、９７→３％（２分）
分取時間：８－９分（３″－β－ｇｌｕｃｕｒｏｎａｔｅ ＥＧＣｇ：化合物１２）
８．５－９．５分（４″－β－ｇｌｕｃｕｒｏｎａｔｅ ＥＧＣｇ：化合物１１）
化合物１１：（２’’’Ｒ，３’’’Ｒ，４’’’Ｒ，５’’’Ｓ，６’’’Ｒ）－６’’’－（４’’－（（（（２Ｒ，３Ｒ）－５，７－Ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ－２－（３’，４’，５’－ｔｒｉｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｃｈｒｏｍａｎ－３－ｙｌ）ｏｘｙ）ｃａｒｂｏｎｙｌ）－２’’，６’’－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｏｘｙ）－３’’’，４’’’，５’’’－ｔｒｉｈｙｄｒｏｘｙｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｎ－２’’’－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ（１％ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ））δ６．９３（ｓ，２Ｈ），６．５２（ｓ，２Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５５－５．５５（ｍ，１Ｈ），５．０７－５．０７（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，＝５．０，４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄｄ，＝９．６，８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５１－３．４９（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１８．３，４．９，Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）
１３Ｃ－ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ（１％ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ））δ１６５．７８，１６５．７６，１５４．７５，１５４．７３，１４８．５２，１４４．４１，１３５．７６，１３１．３３，１２８．９０，１２５．６１，１０９．１０，１０５．６１，１０２．４９，９８．３０，９５．２７，９４．４２，７６．３０，７５．８２，７４．４７，７２．３２，７０．８９，６８．５７，６７．２６，２４．０３
ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２７Ｏ１７ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：６３５．１２４８；ｆｏｕｎｄ：６３５．１２６１．
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ（１％ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ））δ６．９３（ｓ，２Ｈ），６．５２（ｓ，２Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５５－５．５５（ｍ，１Ｈ），５．０７－５．０７（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，＝５．０，４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄｄ，＝９．６，８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５１－３．４９（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１８．３，４．９，Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）
１３Ｃ－ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ（１％ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ））δ１６５．７８，１６５．７６，１５４．７５，１５４．７３，１４８．５２，１４４．４１，１３５．７６，１３１．３３，１２８．９０，１２５．６１，１０９．１０，１０５．６１，１０２．４９，９８．３０，９５．２７，９４．４２，７６．３０，７５．８２，７４．４７，７２．３２，７０．８９，６８．５７，６７．２６，２４．０３
ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２７Ｏ１７ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：６３５．１２４８；ｆｏｕｎｄ：６３５．１２６１．
化合物１２：（２’’’Ｒ，３’’’Ｒ，４’’’Ｒ，５’’’Ｓ，６’’’Ｒ）－６’’’－（５’’－（（（（２Ｒ，３Ｒ）－５，７－Ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ－２－（３’，４’，５’－ｔｒｉｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｃｈｒｏｍａｎ－３－ｙｌ）ｏｘｙ）ｃａｒｂｏｎｙｌ）－２’’，３’’－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｏｘｙ）－３’’’，４’’’，５’’’－ｔｒｉｈｙｄｒｏｘｙｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｎ－２’’’－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ（１％ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ））δ ７．０８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｓ，２Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５６－５．５６（ｍ，１Ｈ），５．１１－５．１（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄ，＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄ，＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５０－３．５３（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，３．９，Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝１７．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ）
１３Ｃ－ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ（１％ａｃｅｔｏｎｅ-ｄ６））δ１６６．９６，１５５．８２，１５５．７８，１５５．７３，１５５．６４，１５５．６０，１４５．６１，１４５．３９，１４５．１７，１４０．５２，１３２．４５，１３０．３０，１２０．７６，１１２．８５，１１０．４４，１０６．６０，１０１．５９，９９．１４，９６．４５，９５．６４，７７．１０，７５．４７，７２．９３，７２．１６，６９．８７，２５．２９
ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ， ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２７Ｏ１７ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：６３５．１２４８；ｆｏｕｎｄ：６３５．１２６１．
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ（１％ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ））δ ７．０８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｓ，２Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５６－５．５６（ｍ，１Ｈ），５．１１－５．１（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄ，＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄ，＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５０－３．５３（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，３．９，Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝１７．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ）
１３Ｃ－ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ（１％ａｃｅｔｏｎｅ-ｄ６））δ１６６．９６，１５５．８２，１５５．７８，１５５．７３，１５５．６４，１５５．６０，１４５．６１，１４５．３９，１４５．１７，１４０．５２，１３２．４５，１３０．３０，１２０．７６，１１２．８５，１１０．４４，１０６．６０，１０１．５９，９９．１４，９６．４５，９５．６４，７７．１０，７５．４７，７２．９３，７２．１６，６９．８７，２５．２９
ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ， ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２７Ｏ１７ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：６３５．１２４８；ｆｏｕｎｄ：６３５．１２６１．
試験例１ 化合物６（４”-硫酸化ＥＧＣｇ）を標品として用いたカテキン高含有緑茶ヒト経口摂取試験
１．ヒト試験内容
本ヒト試験は社内倫理委員会の承認を得た後に実施した。前日よりカテキン及びその類縁体成分の摂取を控えた１０名の健常男性（平均年齢：３３．７±２．７歳、平均身長：１７１．１±２．３ｃｍ、平均体重：６０．１±２．１ｋｇ）が、緑茶飲料３５０ｍＬ（カテキン及びその類縁体を５４０ ｍｇ、ＥＧＣｇを１５０ｍｇ含有）を摂取、経時的に採血を行った。採血は摂取後０．５、１、１．５、２、３及び６時間の時点で行い、採取した血液サンプルは直ちに遠心分離処理（３０００×ｇ、１０分間）を施し、血漿を分離した。血漿サンプルには、その体積の１０％に相当する量の、２０ｗ／ｖ％アスコルビン酸と０．１ｗ／ｖ％エチレンジアミン四酢酸２ナトリウム塩を含有する０．４ｍｏｌ／Ｌりん酸緩衝液（ｐＨ３．６）を添加した後に－８０℃で保管した。
１．ヒト試験内容
本ヒト試験は社内倫理委員会の承認を得た後に実施した。前日よりカテキン及びその類縁体成分の摂取を控えた１０名の健常男性（平均年齢：３３．７±２．７歳、平均身長：１７１．１±２．３ｃｍ、平均体重：６０．１±２．１ｋｇ）が、緑茶飲料３５０ｍＬ（カテキン及びその類縁体を５４０ ｍｇ、ＥＧＣｇを１５０ｍｇ含有）を摂取、経時的に採血を行った。採血は摂取後０．５、１、１．５、２、３及び６時間の時点で行い、採取した血液サンプルは直ちに遠心分離処理（３０００×ｇ、１０分間）を施し、血漿を分離した。血漿サンプルには、その体積の１０％に相当する量の、２０ｗ／ｖ％アスコルビン酸と０．１ｗ／ｖ％エチレンジアミン四酢酸２ナトリウム塩を含有する０．４ｍｏｌ／Ｌりん酸緩衝液（ｐＨ３．６）を添加した後に－８０℃で保管した。
２．血漿サンプルの分析
ヒト血漿サンプル中のＥＧＣｇ及びその代謝物定量は、四重極オービトラップ型高分解能質量分析計（ＨＲＡＭ、Ｑ－Ｅｘａｃｔｉｖｅ Ｆｏｃｕｓ、ＴｈｅｒｍｏＦＩｓｈｅｒ ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製）を備え付けた超高速高分離液体クロマトグラフ装置（Ｖａｎｑｕｉｓｈ ＵＨＰＬＣ、ＴｈｅｒｍｏＦＩｓｈｅｒ ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製）を用い、質量範囲１５０－１０００ｍ／ｚのフルスキャンモードで行った。質量分析計のパラメータは、シースガス圧力：４０ｐｓｉ、補助ガス圧力：１０ｐｓｉ、スプレー電圧：２．０ｋＶ、Ｓ－レンズＲＦレベル：５０．０であった。ＵＰＬＣ分析カラムには、Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ １２０ ＥＣ－Ｃ１８（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．社製、粒径：２．７μｍ、カラム径：４．６ｍｍ、カラム長：５０ｍｍ）、ガードカラムにはＰｏｒｏｓｈｅｌｌ １２０ ＥＣ－Ｃ１８ ｇｕａｒｄ ｃｏｌｕｍｎ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．社製）を用い、カラム温度４０℃とした。注入量は２μＬ、オートサンプラー温度は４℃、移動相にはＡ液：０．１体積％ぎ酸水溶液、Ｂ液：０．１体積％ぎ酸含有アセトニトリルを用い、流速：０．４ｍＬ／ｍｉｎで表１に示すグラジエントプログラムにより分析した。血漿中のＥＧＣｇ及び４”－硫酸化ＥＧＣｇは高純度サンプル（ＥＧＣｇについては長良サイエンス株式会社の（－）－Ｅｐｉｇａｌｌｏｃａｔｅｃｈｉｎ ｇａｌｌａｔｅ、４”－硫酸化ＥＧＣｇについては製造例１により合成した化合物６）を標品とした検量線（検量線範囲：０、５、１０、２０、５０、１００、２５０、５００、１０００ｎｇ／ｍL）を作成した上で定量した。
ヒト血漿サンプル中のＥＧＣｇ及びその代謝物定量は、四重極オービトラップ型高分解能質量分析計（ＨＲＡＭ、Ｑ－Ｅｘａｃｔｉｖｅ Ｆｏｃｕｓ、ＴｈｅｒｍｏＦＩｓｈｅｒ ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製）を備え付けた超高速高分離液体クロマトグラフ装置（Ｖａｎｑｕｉｓｈ ＵＨＰＬＣ、ＴｈｅｒｍｏＦＩｓｈｅｒ ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製）を用い、質量範囲１５０－１０００ｍ／ｚのフルスキャンモードで行った。質量分析計のパラメータは、シースガス圧力：４０ｐｓｉ、補助ガス圧力：１０ｐｓｉ、スプレー電圧：２．０ｋＶ、Ｓ－レンズＲＦレベル：５０．０であった。ＵＰＬＣ分析カラムには、Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ １２０ ＥＣ－Ｃ１８（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．社製、粒径：２．７μｍ、カラム径：４．６ｍｍ、カラム長：５０ｍｍ）、ガードカラムにはＰｏｒｏｓｈｅｌｌ １２０ ＥＣ－Ｃ１８ ｇｕａｒｄ ｃｏｌｕｍｎ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．社製）を用い、カラム温度４０℃とした。注入量は２μＬ、オートサンプラー温度は４℃、移動相にはＡ液：０．１体積％ぎ酸水溶液、Ｂ液：０．１体積％ぎ酸含有アセトニトリルを用い、流速：０．４ｍＬ／ｍｉｎで表１に示すグラジエントプログラムにより分析した。血漿中のＥＧＣｇ及び４”－硫酸化ＥＧＣｇは高純度サンプル（ＥＧＣｇについては長良サイエンス株式会社の（－）－Ｅｐｉｇａｌｌｏｃａｔｅｃｈｉｎ ｇａｌｌａｔｅ、４”－硫酸化ＥＧＣｇについては製造例１により合成した化合物６）を標品とした検量線（検量線範囲：０、５、１０、２０、５０、１００、２５０、５００、１０００ｎｇ／ｍL）を作成した上で定量した。
３．定量用血漿サンプルの調製
ヒト血漿サンプル試料１００μＬに０．４ｍоｌ／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ３．６）１６ μＬ、０．４ｍоｌ／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）１６μＬ、水２４μＬ、内部標準液（エチルガレート４０ｎｇ／ｍＬ）１００μＬ、０．２ｍоｌ／Ｌ酢酸水溶液を０．６ｍＬ加え、攪拌した。ヒト血漿サンプル試料を水１ｍＬ、０．１体積％酢酸ＤＭＦ０．１ｍＬでコンディショニングした固相カートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ Ｏａｓｉｓ ＨＬＢ １０ｍｇ／１ｃｃ）に供し、吸引法で処理した。サンプルを処理した固相カートリッジは水１ｍＬ、３０％メタノール１ｍＬで洗浄した後、０．１％酢酸ＤＭＦ０．１ｍＬで溶出した。
ヒト血漿サンプル試料１００μＬに０．４ｍоｌ／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ３．６）１６ μＬ、０．４ｍоｌ／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）１６μＬ、水２４μＬ、内部標準液（エチルガレート４０ｎｇ／ｍＬ）１００μＬ、０．２ｍоｌ／Ｌ酢酸水溶液を０．６ｍＬ加え、攪拌した。ヒト血漿サンプル試料を水１ｍＬ、０．１体積％酢酸ＤＭＦ０．１ｍＬでコンディショニングした固相カートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ Ｏａｓｉｓ ＨＬＢ １０ｍｇ／１ｃｃ）に供し、吸引法で処理した。サンプルを処理した固相カートリッジは水１ｍＬ、３０％メタノール１ｍＬで洗浄した後、０．１％酢酸ＤＭＦ０．１ｍＬで溶出した。
血漿サンプル中のＥＧＣｇ及び４”－硫酸化ＥＧＣｇの定量結果を図１に、それぞれの薬物動態パラメータを表２に示す（Ｃｍａｘ：最高血中濃度、Ｔｍａｘ：最高血中濃度を与える摂取後時間、ＡＵＣ０－６ｈｒ：時間‐血中濃度曲線下部面積、Ｔ１／２：血中濃度半減期）。
本発明の化合物６を用いることで生体サンプル中の存在を確認し、含有量を定量することが出来た。
試験例２ 化合物１１（３”-硫酸化ＥＧＣｇ）を標品として用いたＥＧＣｇラット経口摂取試験
１.ラット試験内容
（動物）
ＳＤラット（８週齢・雄性）を日本チャールス・リバー株式会社より購入した。１週間以上の環境馴化を行った後、試験に供した。試験群一群当たりの動物数は、本試験系で統計的優位を得るために最小で必要と考えられた７匹とした。
（試験溶液の調製）
本試験の投与サンプルであるＥＧＣｇは１０ｍＬ／ｋｇの水溶液として投与した。
（経口投与及び血漿の調製）
固形食（ＭＦ、オリエンタル酵母工業株式会社）の自由摂食下にて１週間当該施設で飼育したラットを用い試験を行った。投与１６時間以上前から絶食させ、イソフルラン麻酔下で、ラット１個体あたり１５ｍｇ／ｋｇ体重の投与量で、ＥＧＣｇ水溶液をゾンデを用いて胃内投与した。溶液投与後、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、１．５時間、２時間、４時間及び８時間の時点で頸静脈より採血した。得られた血液を直ちに遠心分離（８０００×ｇ、４℃、１０分間）し、得られた血漿にその体積の１０％に相当する量の、２ｗ／ｖ％アスコルビン酸、０．１ｗ／ｖ％エチレンジアミン四酢酸２ナトリウム塩、２５％メタノールを含有する０．４ｍｏｌ／Ｌりん酸緩衝液を添加した後に－８０℃で保管した。
１.ラット試験内容
（動物）
ＳＤラット（８週齢・雄性）を日本チャールス・リバー株式会社より購入した。１週間以上の環境馴化を行った後、試験に供した。試験群一群当たりの動物数は、本試験系で統計的優位を得るために最小で必要と考えられた７匹とした。
（試験溶液の調製）
本試験の投与サンプルであるＥＧＣｇは１０ｍＬ／ｋｇの水溶液として投与した。
（経口投与及び血漿の調製）
固形食（ＭＦ、オリエンタル酵母工業株式会社）の自由摂食下にて１週間当該施設で飼育したラットを用い試験を行った。投与１６時間以上前から絶食させ、イソフルラン麻酔下で、ラット１個体あたり１５ｍｇ／ｋｇ体重の投与量で、ＥＧＣｇ水溶液をゾンデを用いて胃内投与した。溶液投与後、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、１．５時間、２時間、４時間及び８時間の時点で頸静脈より採血した。得られた血液を直ちに遠心分離（８０００×ｇ、４℃、１０分間）し、得られた血漿にその体積の１０％に相当する量の、２ｗ／ｖ％アスコルビン酸、０．１ｗ／ｖ％エチレンジアミン四酢酸２ナトリウム塩、２５％メタノールを含有する０．４ｍｏｌ／Ｌりん酸緩衝液を添加した後に－８０℃で保管した。
２.血漿サンプルの分析
ラット血漿サンプル中のＥＧＣｇ及びその代謝物定量は、トリプル四重極タンデム型高分解能質量分析計（ＱＴＲＡＰ５０００、ＡＢＳｃｉｅｘ社製）を備え付けた超高速高分離液体クロマトグラフ装置（ＥｘｉｏｎＬＣ、ＡＢＳｃｉｅｘ社製）を用い、多重反応モニタリングモードで行った。質量分析計のパラメータは、カーテンガス圧力：２５ｐｓｉ（窒素）、イオンソース１ガス圧力：５０ｐｓｉ、イオンソース２ガス圧力：７５ｐｓｉ、コリジョンガス：Ｍｅｄｉｕｍ、イオンスプレー電圧：－４５００Ｖ、イオンソース温度：６００℃であった。ＵＰＬＣ分析カラムには、Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ １２０ ＥＣ－Ｃ１８（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．社製、粒径：２．７μｍ、カラム径：４．６ｍｍ、カラム長：５０ｍｍ）、ガードカラムにはＰｏｒｏｓｈｅｌｌ １２０ ＥＣ－Ｃ１８ ｇｕａｒｄ ｃｏｌｕｍｎ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．社製）を用い、カラム温度４０℃とした。注入量は５μＬ、オートサンプラー温度は４℃、移動相にはＡ液：０．１％ぎ酸水溶液、Ｂ液：０．１％ぎ酸含有アセトニトリルを用い、流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎで表に示すグラジエントプログラムにより分析した。血漿中のＥＧＣｇ及び３“－硫酸化ＥＧＣｇは高純度サンプルを標品とし、内部標準物質として没食子酸エチルを用いた検量線を作成した上で定量した。各分析対象は、いずれもネガティブモードで検出し、ＥＧＣｇは４５７．０→１６０．９のイオンを、３“－硫酸化ＥＧＣｇは５３７．０→１６９．３のイオンを、没食子酸エチルは１９７．０→１２３．９のイオンを定量に用いた。
ラット血漿サンプル中のＥＧＣｇ及びその代謝物定量は、トリプル四重極タンデム型高分解能質量分析計（ＱＴＲＡＰ５０００、ＡＢＳｃｉｅｘ社製）を備え付けた超高速高分離液体クロマトグラフ装置（ＥｘｉｏｎＬＣ、ＡＢＳｃｉｅｘ社製）を用い、多重反応モニタリングモードで行った。質量分析計のパラメータは、カーテンガス圧力：２５ｐｓｉ（窒素）、イオンソース１ガス圧力：５０ｐｓｉ、イオンソース２ガス圧力：７５ｐｓｉ、コリジョンガス：Ｍｅｄｉｕｍ、イオンスプレー電圧：－４５００Ｖ、イオンソース温度：６００℃であった。ＵＰＬＣ分析カラムには、Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ １２０ ＥＣ－Ｃ１８（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．社製、粒径：２．７μｍ、カラム径：４．６ｍｍ、カラム長：５０ｍｍ）、ガードカラムにはＰｏｒｏｓｈｅｌｌ １２０ ＥＣ－Ｃ１８ ｇｕａｒｄ ｃｏｌｕｍｎ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．社製）を用い、カラム温度４０℃とした。注入量は５μＬ、オートサンプラー温度は４℃、移動相にはＡ液：０．１％ぎ酸水溶液、Ｂ液：０．１％ぎ酸含有アセトニトリルを用い、流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎで表に示すグラジエントプログラムにより分析した。血漿中のＥＧＣｇ及び３“－硫酸化ＥＧＣｇは高純度サンプルを標品とし、内部標準物質として没食子酸エチルを用いた検量線を作成した上で定量した。各分析対象は、いずれもネガティブモードで検出し、ＥＧＣｇは４５７．０→１６０．９のイオンを、３“－硫酸化ＥＧＣｇは５３７．０→１６９．３のイオンを、没食子酸エチルは１９７．０→１２３．９のイオンを定量に用いた。
３. 定量用血漿サンプルの調製
ラットから採取した血漿８０μＬに対し、３０μＬの０．４ｍｏｌ/Ｌりん酸緩衝液、分析用標準溶液８０μＬ、没食子酸エチル水溶液（４０ｎｇ/ｍＬ、内部標準物質）及びアセトニトリル３００μＬを順次添加し混和した。本混合溶液を遠心分離（２００００×ｇ、４℃、１０分間）し、上清を回収した。
その後、残渣に３０μＬの０．４ｍｏｌ/Ｌりん酸緩衝液、アセトニトリル３００μＬを順次添加し遠心分離（２００００×ｇ、４℃、１０分間）を行い、上清を回収する、という手順を３度繰り返し、得られた全ての上清を混合後遠心濃縮により溶媒を乾固させた。その後２２０μＬの０．１５ｍｍｏｌ/Ｌアスコルビン酸含有アセトニトリル、１００μＬの０．１５ｍｍｏｌ/Ｌアスコルビン酸水溶液を添加、混和後遠心分離（２００００×ｇ、４℃、１０分間）を行い、得られた上清中のＥＧＣｇ及び３”－硫酸化ＥＧＣｇ濃度を測定した。
ラットから採取した血漿８０μＬに対し、３０μＬの０．４ｍｏｌ/Ｌりん酸緩衝液、分析用標準溶液８０μＬ、没食子酸エチル水溶液（４０ｎｇ/ｍＬ、内部標準物質）及びアセトニトリル３００μＬを順次添加し混和した。本混合溶液を遠心分離（２００００×ｇ、４℃、１０分間）し、上清を回収した。
その後、残渣に３０μＬの０．４ｍｏｌ/Ｌりん酸緩衝液、アセトニトリル３００μＬを順次添加し遠心分離（２００００×ｇ、４℃、１０分間）を行い、上清を回収する、という手順を３度繰り返し、得られた全ての上清を混合後遠心濃縮により溶媒を乾固させた。その後２２０μＬの０．１５ｍｍｏｌ/Ｌアスコルビン酸含有アセトニトリル、１００μＬの０．１５ｍｍｏｌ/Ｌアスコルビン酸水溶液を添加、混和後遠心分離（２００００×ｇ、４℃、１０分間）を行い、得られた上清中のＥＧＣｇ及び３”－硫酸化ＥＧＣｇ濃度を測定した。
ラット血漿サンプル中のＥＧＣｇ及び３”－硫酸化ＥＧＣｇの定量結果を図２に、それぞれの薬物動態パラメータを表４に示す（Ｃｍａｘ：最高血中濃度、Ｔｍａｘ：最高血中濃度を与える摂取後時間、ＡＵＣ0-8 hr：時間‐血中濃度曲線下部面積、Ｔ１/２：血中濃度半減期）。合成品の３”－硫酸化ＥＧＣｇ（化合物１１）を用いることで生体サンプル中の存在を確認し、含有量を定量することが出来た。
Claims (4)
- 下記一般式（ｖ）：
で表されるベンジル化エピガロカテキンガレートに２，２，２－トリクロロエトキシ－スルフリル－１，２－ジメチルイミダゾリウムトリフレートを反応させる、下記一般式（Ｉａ）：
で表されるベンジル化エピガロカテキンガレート２，２，２－トリクロロエチル硫酸化物の製造方法。 - 請求項１で得られた、一般式（Ｉａ）で表されるベンジル化エピガロカテキンガレート２，２，２－トリクロロエチル硫酸化物を、水素化触媒存在下で加水素分解する、一般式（Ｉｂ）：
で表されるエピガロカテキンガレート硫酸化物の製造方法。 - 下記一般式（ｖ）：
で表されるベンジル化エピガロカテキンガレートに２，３，４－トリ－Ｏ－アセチル－α－Ｄ－メチルグルクロノピラノシル－１－（Ｎ－フェニル）－２，２，２－トリフルオロアセトイミダート、２，３，４－トリ－Ｏ－アセチル－α－Ｄ－メチルグルコピラノシル－１－（Ｎ－４－メトキシフェニル）－２，２，２－トリフルオロアセトイミダート、２，３，４－トリ－Ｏ－アセチル－α－Ｄ－メチルグルクロノピラノシル－１－Ｏ－（２，２，２－トリクロロアセトイミダート）及びアセトブロモ－α－Ｄ－グルクロン酸メチルエステルから選ばれるグルクロン酸供与体を反応させ、次いで、脱保護反応に付す、一般式（Ｉｃ）：
で表されるエピガロカテキンガレートグルクロン酸化物の製造方法。 - 下記一般式（Ｉ）：
で表されるエピガロカテキンガレート硫酸化物。
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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| WO2010067599A1 (ja) | 2008-12-09 | 2010-06-17 | 静岡県公立大学法人 | アルキル化カテキンの効率的製造方法 |
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Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| GREENE et al.，Protective groups in organic synthesis，2004年 |
| LEE Yong Min, et al.，Conjugation with Phenylalanine Enhances Autophagy-Inducing Activity of (-)-Epigallocatechin Gallate，Journal of Agricultural and Food Chemistry，2018年，Vol.66(48)，p.12741-12747 |
| SEO Yujin, et al.，Facile synthesis of 4''-O-alkyl-(-)-EGCG derivatives through regioselective deacetylative alkylation，Synthetic Communications，2017年，Vol.47(7)，p.655-659 |
| TANAKA Hiroshi, et al.，Solid-Phase Synthesis of a Combinatorial Methylated (±)-Epigallocatechin Gallate Library and the Gr，Chemistry - An Asian Journal，2010年，Vol.5(10)，p.2231-2248 |
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