WO2008066403A1 - Method for treating human diseases associated with an increased deoxyribonucleic acid content in extracellular spaces of tissues and a medicinal preparation for carrying out said method - Google Patents

Method for treating human diseases associated with an increased deoxyribonucleic acid content in extracellular spaces of tissues and a medicinal preparation for carrying out said method Download PDF

Info

Publication number
WO2008066403A1
WO2008066403A1 PCT/RU2006/000642 RU2006000642W WO2008066403A1 WO 2008066403 A1 WO2008066403 A1 WO 2008066403A1 RU 2006000642 W RU2006000642 W RU 2006000642W WO 2008066403 A1 WO2008066403 A1 WO 2008066403A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
enzyme
dnase
treatment
patients
tissues
Prior art date
Application number
PCT/RU2006/000642
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Dmitry Dmitrievich Genkin
Viktor Veniaminovich Tets
Georgy Viktorovich Tets
Original Assignee
Dmitry Dmitrievich Genkin
Viktor Veniaminovich Tets
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dmitry Dmitrievich Genkin, Viktor Veniaminovich Tets filed Critical Dmitry Dmitrievich Genkin
Priority to AT06843990T priority Critical patent/ATE513557T1/de
Priority to JP2009539202A priority patent/JP5372769B2/ja
Priority to PCT/RU2006/000642 priority patent/WO2008066403A1/ru
Priority to US12/516,440 priority patent/US8871200B2/en
Priority to EP06843990A priority patent/EP2095825B8/en
Priority to PL06843990T priority patent/PL2095825T3/pl
Priority to ES06843990T priority patent/ES2369547T3/es
Priority to KR1020097013352A priority patent/KR20090087095A/ko
Publication of WO2008066403A1 publication Critical patent/WO2008066403A1/ru
Priority to IL199005A priority patent/IL199005A/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/465—Hydrolases (3) acting on ester bonds (3.1), e.g. lipases, ribonucleases
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/47—Hydrolases (3) acting on glycosyl compounds (3.2), e.g. cellulases, lactases
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0031—Rectum, anus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A61K9/0058—Chewing gums
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y301/00—Hydrolases acting on ester bonds (3.1)
    • C12Y301/21—Endodeoxyribonucleases producing 5'-phosphomonoesters (3.1.21)
    • C12Y301/21001—Deoxyribonuclease I (3.1.21.1)

Definitions

  • the invention relates to medicine and can be used for the treatment and prevention of a wide range of diseases accompanied by a high content of deoxyribonucleic acid in the extracellular spaces of human tissues and organs.
  • the range of such diseases is wide and includes the following main groups of diseases:
  • extracellular DNA in such diseases is either an independent pathogenic factor, for example, in the case of infections caused by DNA-containing viruses, or contributes to the development of microorganisms, being the basis of the extracellular matrix of their colonies (Extracellular DNA recombinant biofilm formatiop, Bacterium. .2002 Feb.
  • patent CA 2394856 Al describes the enteral administration of enzymes that destroy cell surface proteins, lipids and hydrocarbons for the treatment of infectious diseases.
  • This method does not ensure the destruction of deoxyribonucleic acids, which are one of the main components of both the intercellular matrix of growing microorganisms and purulent detrital masses and, as a result, this method is not effective enough in the treatment of infectious diseases.
  • GB 1005985 A describes a treatment method
  • the closest to the claimed method is a method of treating a wide range of 5 diseases accompanied by inflammation, based on the enteral administration of the DNase enzyme by taking Varidase tablets containing a complex of stereptokinase enzymes and streptodornase (DNase).
  • the method of treatment is based on the enteral administration of 4 to 8 tablets of Varicase per day for the treatment of certain diseases accompanied by inflammation (ROTE LISTE Bouch 2004; ISBN 3-87193-286-8, Rote List Servis Gmb ⁇ ), and is most widely used: and usakiss drug ('Varádasé') ip Rapam. Leo D., Lapset 1990 Mage, pp. 335: 667.
  • This drug is adopted as a prototype of the claimed drug.
  • this problem is solved due to the fact that in the method of treating human diseases accompanied by an increased content of deoxyribonucleic acid in the extracellular spaces of tissues and organs, by enteral administration of the DNase enzyme, the DNase enzyme is administered in doses of 20 000 to 500 000 units Kunza per 1 kg of body weight per day; however, in the method, the DNase enzyme can be administered orally; however, in the method, a dosage form can be used to ensure the release of the enzyme in the oral cavity; however, in the method, a dosage form can be used to ensure the release of the enzyme in the stomach; however, in the method, a dosage form can be used to ensure the release of the enzyme in the small intestine; however, in the method, a dosage form can be used to ensure the release of the enzyme in large intestine; however, in the method, the DNase enzyme can be introduced rectally.
  • this problem is solved due to the fact that in a medicament for the treatment of human diseases accompanied by a high content of deoxyribonucleic acid in the extracellular spaces of human tissues and organs containing a biologically active substance - DNase enzyme, enzyme content DNase in a single dose of the drug is from 25,000 to 5,000,000 Kunz units; while the drug can be made in the form of tablets for oral administration; while the drug can be made in the form of a capsule for oral administration; while the drug can be made in the form of a suppository for rectal administration; however, the drug can be made in the form of chewing gum or an oral buccal film, or a sublingual tablet; however, the drug can be made with the possibility of dosing in the form of toothpaste or tooth gel, or powder, or mouth rinse, chewing gum, oral buccal film or sublingual tablet.
  • an important new result is achieved: the effectiveness and safety of treating a wide range of diseases that are accompanied by an increased content of deoxyribonucleic acid in the extracellular spaces of tissues and organs are ensured; in addition, an important property of the method is the technical simplicity of the invention (both the method and the preparation).
  • bovine pancreatic DNase I with an activity of 3500 KU / mg (manufactured by Seravas; South Africa) was dissolved in water and administered once enteral (re ments) to 24 healthy volunteers (3 volunteers per dose). After that, total urine was collected within 12 hours; determined by the viscometric method the DNA hydrolytic activity of urine, KU per 1 ml of total urine; the presence of bovine serum DNase I in the total fraction of DNase I was determined by a change in the pattern of electrophoregram during gel electrophoresis with isoelectric focusing. The results of the study are shown in table 1.
  • Example 1 Solid dosage form of DNase for oral administration of the following composition: Dry bovine pancreatic DNase 100 000 Units. Kunza Magnesium stearate 2.5 mg
  • the dosage form is prepared as follows: dry bovine pancreatic DNase with an activity of 3500 KU ⁇ mg (manufactured by Seravas; South Africa) (based on 100,000 Kunza units (about 28 mg per 1 tablet) is mixed with magnesium stearate, moistened, granulated, mixed with lactose and microcrystalline cellulose in the amount necessary to obtain tablets weighing 200 mg and the mixture is pressed into tablets Example 2
  • the dosage form is prepared as follows: dry crystalline bovine pancreatic DNase with an activity of 3500 KU ⁇ mg (manufactured by Seravas; South Africa) at the rate of 1,000,000 Kunza units (about 280 mg per capsule) was mixed with magnesium stearate and microcrystalline cellulose, moistened, pressed and granulated . The granulate was poured into cellulose capsules.
  • Example 3 A soft dosage form for rectal administration of the following composition (for 1 candle weighing 3 grams). Bull Pancreatic DNase 5,000,000 Kunza
  • Dosage form in the form of plates for oral use (chewing gum).
  • Example 5 The implementation of the claimed method is illustrated by the following examples. Example 5
  • Cancer treatment included 9 patients admitted to a surgery clinic with a diagnosis of breast cancer recurrence.
  • Group 1 patients (3 people) received placebo capsules for three months.
  • Group 2 patients (3 people) received the capsules of Example 2 at a daily dose of 5,000,000 Kunza Units for three months.
  • One patient of group 3 was hospitalized 9 weeks after the start of treatment due to a sharp deterioration in well-being and the progression of metastasis and died in the clinic 3 days after hospitalization.
  • Example B Treatment of infectious mononucleosis caused by
  • Group 2 patients (6 people) received the tablets of Example 1 at a daily dose of 25,000 Kunza Units per kg body weight for 5 days.
  • the treatment results are shown in table 2.
  • Group 2 patients (5 people) received tablets according to Example l at a daily dose of 1,500,000 Kunza Units (15 tablets) for 3 days and standard antibiotic therapy for 5 days (cefotaxime 3 grams per day intramuscularly).
  • Group 3 patients (5 people) received Varidase tablets (manufactured by W Canalth) at the maximum recommended dose of 10 tablets per day (25000IU streptodornase per day) for 3 days and standard antibacterial therapy for 5 days (cefotaxime 3 grams per day intramuscularly). The treatment results are shown in table 3.
  • Example 8 Treatment of ontitis parods.
  • Group 2 - 10 patients subsequently used Colgate toothpaste and used chewing gum with DNase as in example 4 (1/4 of the plate was chewed for 30 minutes 4 times a day) for 4 weeks.
  • Group 3 - 10 patients subsequently used Colgate toothpaste and used Varidase Bussal Tablets tablets for 4 weeks.
  • the Silens and Loe index indicators oral hygiene index
  • the Müllermann index gingival groove bleeding index
  • Group 2 patients (6 people) received the capsules of example 2 in a daily dose of 35,000 Kunza Units per kg body weight for 30 days;
  • the 3rd group of patients (5 people) received Varidase tablets (manufactured by W Canalth) at the maximum recommended dose of 10 tablets per day (25000IU streptodornase per day) for 5 days.
  • Example 11 The influence of the proposed method on the number detected in patients with mutant bacteria resistant to rifampicin.
  • the nasopharynx microflora was inoculated in a patient receiving rifampicin treatment (1) and a patient receiving rifampicin treatment in parallel with the treatment according to the claimed method (2).
  • Crops were plated on agar medium containing rifampicin 50 ⁇ g / ml.
  • the number of CFU was estimated by serial dilutions with seeding on an agar medium without antibiotic. The results of the study are shown in table 5.
  • the table shows that the patient receiving the antibiotic together with the treatment according to the claimed method, sowed an order of magnitude fewer microorganisms and among them only a few rifampicin-resistant clones.
  • Sowing feces of patients who received a course of treatment with gentamicin for acute intestinal infection was carried out the day after the end of the course of treatment.
  • the table shows that in patients receiving an antibiotic together with treatment by the present method, an order of magnitude smaller number of microorganisms resistant to gentamicin was sown.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Способ лечения заболеваний человека, сопровождающихся повышенным содержанием дезоксирибонуклеиновой кислоты во внеклеточных пространствах тканей, и лекарственный препарат для его реализации
Область техники
Изобретение относится к медицине и может быть использовано для лечения и профилактики широкого крута заболеваний, сопровождающихся повышенным содержанием дезоксирибонуклеиновой кислоты во внеклеточных пространствах тканей и органов человека. Круг подобных заболеваний широк и включает следующие основные группы заболеваний:
- заболевания пролиферативной природы, сопровождающиеся ускоренным размножением и избыточной гибелью собственных клеток организма, например, опухолевые и гиперпластические процессы; высокое содержание внеклеточной ДНК связано с плохим прогнозом заболевания (Lесоmtе Т., аt.аl., Dеtесtiоп оf frее- сirсulаtiпg tumоr-аssосiаtеd DNA iп рlаsmа оf соlоrесtаl сапсеr patients and its association with рrоgпоsis. Int J. Сапсеr 2002 Аug. 10; 100(5):542-8;
- заболевания инфекционной природы, связанные с размножением инфекционного агента, например, бактериальные, вирусные, грибковые, протозойные инфекции, дисбактериозы; внеклеточная ДНК при подобных заболеваниях является либо самостоятельным патогенным фактором, например, в случае инфекций вызываемых ДНК-содержащими вирусами, либо способствует развитию микроорганизмов, являясь основой внеклеточного матрикса их колоний (Ехtrасеllulаr DNA rеquirеd fоr bасtеriаl biоfilm fоrmаtiоп, Cynthia B Whitсhurсh еt аl., Sсiепсе. 2002 Fеb. 22; 295(5559): 1487), участвуя в генетической трансформации микроорганизмов (Тrапsfоrmаtiоп оf mаlаriа раrаsitеs bу thе sропtапеоus uрtаkе апd ехрrеssiоп оf DNA frоm humап еrуthrосуtеs. Deitsch K., Driskill С, Wеllеms Т.: Nuсlеiс Асids Rеs. 2001 Fеb. l;29(3):850-3), либо осложняет их течение, формируя основу гнойно-некротических масс. (Zаmап S.,et. аl. Dirесt аmрlifiсаtiоп оf Entamoeba histolytica DNA frоm аmоеbiс livеr аbsсеss рus usiпg роlуmеrаsе сhаiп rеасtiоп, Раrаsitоl Rеs. 2000 Sер; 86(9):724-8.); With S.Shеrrу апd L.R.Сhristепsеп. Рrеsепсе апd sigпifiсапсе оf dеsохуribоsе пuсlеорrоtеiп iп thе рurulепt рlеurаl ехudаtеs оf раtiепts. Рrос. Sос. Ехр. Вiоl. Меd., 1948, 68:179-84;
- заболевания, являющиеся следствием атрофических, дегенеративных и воспалительных изменений в органах и тканях, например, системная красная волчанка; внеклеточная ДНК при этом является одним из ключевых факторов патогенеза заболевания (Рisеtskу D.S., Immιmе response to DNA iп sуstеmiс luрus егуthеmаtоsus. Isг Меd Аssос J., 2001 Nоv.; 3(11):850-3); ДНК, образующееся из гибнущих клеток, может ускорять процессы старения и атрофии тканей человека, US 6524578 В 1.
Предшествующий уровень техники
Известны способы лечения ряда из перечисленных заболеваний, путем энтерального применения определенных ферментов; в частности, в патенте CA 2394856 Al описывают энтеральное введение ферментов, разрушающих поверхностные белки, липиды и углеводороды клеток для лечения инфекционных заболеваний. Этот способ не обеспечивает разрушения дезоксирибонуклеиновых кислот, являющихся одним из основных компонентов как межклеточного матрикса растущих микроорганизмов, так и гнойных детритных масс и, как следствие, данный способ недостаточно эффективен в лечении инфекционных заболеваний.
Известен способ лечения заболеваний, сопровождающихся воспалением, путем орального применения комплекса протеолитических и липолитических ферментов Бромелайн, GB 984464 А. Применяемые по описанному способу композиции также не содержат ферментов, разрушающих дезоксирибонуклеиновые кислоты. В связи с низкой лечебной эффективностью описанный способ не нашел самостоятельного применения в клинической фармакологии и используется лишь в качестве вспомогательного (Вrоmеlаiп: biосhеmistrу, рhаrmасоlоgу апd mеdiсаl usе, Маurеr H.R., CeIl MoI Lifе Sсi 2001 Аug 58:ρp.l234- 45).
Известен способ системной энзимотерапии (СЭТ), основанный на применении композиций протеолитических
5 ферментов, вводимых перорально или виде клизм в высоких дозах
(Wrbа, H. & Ресhеr, О. Епzуmеs: А Drug оf thе Futurе. Есоmеd
Vеrlаgsgеsеllsсhаft AG & Со., 1993).
Известны также способы лечения заболеваний человека, сопровождающихся воспалением, основанные на энтеральном ю введении комплекса ферментов, содержащего кроме гликолитических, протеолитических и липолитических ферментов, также и ферменты, разрушающие дезоксирибонуклеиновую кислоту (дезоксирибонуклеазы, ДНКазы), GB 1005985 А.
В патенте GB 1005985 А описан способ лечения
15 воспалительных заболеваний путем орального введения комбинации ферментов, в том числе стептодорназы (стрептококковой ДНКазы) и химических противовоспалительных субстанций; в патенте указано на предпочтительное использование именно протеолитических ферментов, получаемых из 0 поджелудочной железы; также делается вывод об отсутствии влияния дозы используемых ферментов на эффективность лечения.
Среди известных способов лечения, основанных на энтеральном применении ферментов ДНКаз, наиболее близким к заявляемому способу является способ лечения широкого круга 5 заболеваний, сопровождающихся воспалением, основанный на энтеральном введении фермента ДНКазы путем приема таблеток Vаridаsе, содержащих комплекс ферментов стерептокиназы и стрептодорназы (ДНКаз). Способ лечения основан на энтеральном введении от 4 до 8 таблеток Vаridаsе в день для лечения некоторых заболеваний, сопровождающихся воспалением (ROTE LISTE Вuсh 2004; ISBN 3-87193-286-8, Rоtе Listе Sеrviсе GmbН), и получил наибольшее распространение: Сопtiпuеd mаrkеtiпg оf а usеlеss drug ('Vаridаsе') iп Рапаmа. Lее D., Lапсеt 1990 Маг, pp.335:667.
Главным недостатком этого способа является его низкая лечебная и профилактическая эффективность как для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта, так и для лечения заболеваний других органов, что связано с отсутствием абсорбции фермента в системную циркуляцию. Это отмечается, в частности, в работе: Оrаllу апd rесtаllу аdmiпistеrеd strерtоkiпаsе. Iпvеstigаtiоп оf its аbsоrрtiоп апd асtivitу; Оlivеп А., Gidrоп E.; Рhаrmасоlоgу, 1981 vol.22:pp.135-8. Известен лекарственный препарат для орального приема
(Vаridаs), содержащий стрептококковые ферменты стрептокиназу (протеолитический фермент) и стрептодорназу - стрептококковую дезоксирибонуклеазу. Препарат содержит 10000 единиц стрептокиназы и 2500 единиц стрептодорназы в одной таблетке (ROTE LISTЕ Вuсh 2004; ISBN 3-87193-286-8, Rоtе Listе Sеrviсе GmbН).
Данный препарат принят в качестве прототипа заявленного лекарственного препарата.
Низкая эффективность препарата стала одной из основных причин того, что таблетки Vаridаsе были сняты с производства и отменена их регистрация как лекарственного средства во многих странах мира и, в частности, в США. Одним из основных аргументов являлась их фармакологическая неэффективность (Dераrtmепt оf Неаlth апd Ншпап Sеrviсеs Fооd апd Drug Аdmiпistrаtiоп; Fеdеrаl Rеgistеr, Vol.50, N240; Dec.13,1985).
Раскрытие изобретения
В основу настоящего изобретения по п.п. 1-7 положено решение задачи создания эффективного способа лечения заболеваний человека, сопровождающихся повышенным содержанием дезоксирибонуклеиновой кислоты во внеклеточных пространствах тканей и органов.
Согласно изобретению (п.п. 1-7) эта задача решается за счет того, что в способе лечения заболеваний человека, сопровождающихся повышенным содержанием дезоксирибонуклеиновой кислоты во внеклеточных пространствах тканей и органов, путем энтерального введения фермента ДНКазы, фермент ДНКазу вводят в дозах от 20 000 до 500 000 ед. Кунца на 1 кг массы тела в сутки; при этом в способе фермент ДНКазы может быть введен орально; при этом в способе может быть использована лекарственная форма, обеспечивающая освобождение фермента в ротовой полости; при этом в способе может быть использована лекарственная форма, обеспечивающая освобождение фермента в желудке; при этом в способе может быть использована лекарственная форма, обеспечивающая освобождение фермента в тонком кишечнике; при этом в способе может быть использована лекарственная форма, обеспечивающая освобождение фермента в толстом кишечнике; при этом в способе фермент ДНКазы может быть введен ректально.
В основу изобретения по п.п.8-13 положено решение задачи создания лекарственного препарата для реализации заявляемого способа.
Согласно изобретению (п.п. 8-13) эта задача решается за счет того, что в лекарственном препарате для лечения заболеваний человека, сопровождающихся повышенным содержанием дезоксирибонуклеиновой кислоты во внеклеточных пространствах тканей и органов человека, содержащем биологически активное вещество - фермент ДНКазу, содержание фермента ДНКазы в единичной дозе препарата составляет от 25 000 до 5 000 000 единиц Кунца; при этом лекарственный препарат может быть выполнен в виде таблетки для приема через рот; при этом этом лекарственный препарат может быть выполнен в виде капсулы для приема через рот; при этом лекарственный препарат может быть выполнен в виде суппозитория для ректального введения; при этом этом лекарственный препарат может быть выполнен в виде жевательной резинки или орально-буккальной пленки, или сублингвальной таблетки; при этом лекарственный препарат может быть выполнен с возможностью дозирования в виде зубной пасты или зубного геля, или порошка, или ополаскивателя полости рта, жевательной резинки, орально-буккальной пленки или сублингвальной таблетки.
Заявителю не известны какие-либо источники информации, в которых бы содержались сведения об идентичных технических решениях, что позволяет сделать вывод о соответствии заявленного изобретения критерию "новизна" (N). Заявителем впервые было установлено, что при энтеральном приеме только высоких доз фермента, превышающих 20000 KU\кг\cyтки, наблюдается достоверное увеличение ДНК- гидролитической активности в моче и нарастает содержание в моче имммунореактивного фермента ДНКазы I (таблица 1). Данные изменения имеют в диапазоне доз от 20000 до 500 000 KU\кг\cyтки доза-зависимый характер. В целом это свидетельствует о том, что при энтеральном приеме высоких доз ДНКазы происходит абсорбция каталитически значимых количеств фермента в системную циркуляцию. Подобное открытие делает возможным создание эффективных энтеральных лекарственных форм ДНКазы для лечения заболеваний, сопровождающихся повышенным содержанием дезоксирибонуклеиновой кислоты во внеклеточных пространствах тканей и органов человека, вне пределов пищеварительного тракта.
Благодаря реализации отличительных признаков изобретения достигается важный новый результат: обеспечивается эффективность и безопасность лечения широкого круга заболеваний, сопровождающихся повышенным содержанием дезоксирибонуклеиновой кислоты во внеклеточных пространствах тканей и органов; кроме того, важным свойством способа является техническая простота реализации изобретения (как способа, так и препарата).
Заявителем не обнаружены какие-либо источники информации, содержащие сведения о влиянии заявленных отличительных признаков на достигаемый вследствие их реализации технический результат. Это, по мнению заявителя, свидетельствует о соответствии данного технического решения критерию «изoбpeтaтeльcкий уровень)) (IS).
Краткое описание чертежей
В дальнейшем изобретение поясняется подробным описанием примеров его осуществления без ссылок на чертежи.
Лучший вариант осуществления изобретения
Расчетное количество бычьей панкреатической ДНКазы I активностью 3500 KU\мг (производства Sеrаvас; ЮАР) растворяли в воде и вводили однократно энтерально (реr оs) 24 здоровым добровольцам (по 3 добровольца на одну дозу). После этого в течении 12 часов осуществляли сбор суммарной мочи; определяли вискозиметрическим методом ДНК-гидролитическую активность мочи, KU на 1 мл суммарной мочи; наличие бычьей сывороточной ДНКазы I в суммарной фракции ДНКазы I определяли по изменению картины электрофореграммы при гель-электрофорезе с изоэлектрофокусированием. Результаты исследования приведены в таблице 1.
Реализация изобретения по п.п. 8-13 иллюстрируется следующими примерами: Пример 1 Твердая дозированная форма ДНКазы для переорального приема следующего состава: Сухая бычья панкреатическая ДНКаза 100 000 Ед. Кунца Магния стеараτ 2, 5 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 50 мг
Лактоза до образования таблетки массой 200 мг
Лекарственную форму готовят следующим образом: сухую бычью панкреатическую ДНКазу активностью 3500 KU\мг (производства Sеrаvас; ЮАР) (из расчета 100 000 единиц Кунца (около 28 мг на 1 таблетку) смешивают с магния стеаратом, смачивают, гранулируют. Смешивают с лактозой и микрокристаллической целлюлозой в количестве, необходимом для получения таблеток массой 200 мг и смесь прессуют в таблетки. Пример 2
Капсульная дозированная форма ДНКазы для переорального приема следующего состава:
Сухая бычья панкреатическая ДНКаза 1 000 000 Ед. Кунца
Магния стеарат 2, 5 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 40 мг
Лекарственную форму готовят следующим образом: сухую кристаллическую бычью панкреатическую ДНКазу активностью 3500 KU\мг (производства Sеrаvас; ЮАР) из расчета 1 000 000 единиц Кунца (около 280 мг на 1 капсулу) смешивали с магния стеаратом и микрокристаллической целлюлозой, увлажняли, прессовали и гранулировали. Гранулят засыпали в целлюлозные капсулы. Пример 3 Мягкая дозированная лекарственная форма для ректального применения следующего состава (на 1 свечу весом 3 грамма). Бычья панкреатическая ДНКаза 5 000 000 Ед. Кунца
Твердая жировая основа 1600 мг
Пример 4
Дозированная лекарственная форма в виде пластин для орального использования (жевательная резинка).
Бычья панкреатическая ДНКаза 1 000 000 Ед. Кунца
Резиновая основа 2500 мг
Сахар, декстроза, тапиока, воск до 3000 мг
Реализация заявленного способа иллюстрируется следующими примерами. Пример 5
Лечение онкологических заболеваний. В исследование было включено 9 больных, поступивших в клинику хирургии с диагнозом рецидива рака молочной железы.
Всем больным ранее выполнялось оперативное и химио-лучевое лечение заболевания. Всем больным при госпитализации установлены противопоказания к дальнейшему оперативному и химио-лучевому лечению. Все больные имели измеряемые метастазы в печени и/или легких. Все больные дали согласие на осуществление лечения. На момент начала исследования ожидаемая продолжительность жизни больных составляла не менее 3 месяцев.
1 группа больных (3 человека) получала капсулы-плацебо в течение трех месяцев. 2 группа больных (3 человека) получала капсулы по примеру 2 в суточной дозе 5 000 000 Единиц Кунца в течение трех месяцев.
3 группа больных (3 человека) получала таблетки Varidase(пpoизвoдcтвa Wуеth) в максимальной рекомендованной дозе 10 таблеток в сутки (25000IU стрептодорназы в сутки) в течение 3 месяцев.
Одна больная группы 3 была госпитализирована через 9 недель после начала лечения в связи с резким ухудшением самочувствия и прогрессированием метастазирования и скончалась в клинике через 3 дня после госпитализации.
Через 3 месяца после начала лечения больные были повторно госпитализированы. Всем больным была проведена контрольная компьютерная томография, осуществлено клиническое и биохимическое исследование крови, произведена оценка общего состояния по шкале Карновского.
У всех больных групп 1 и 3 отмечено увеличение размеров метастатических узлов в печени и легких, появление новых метастатических очагов, выявлено снижение в среднем на 30% индекса Карновского. У трех больных из пяти заметно ухудшились биохимические показатели крови (снижение содержания альбумина в сыворотке, нарастание гепатоцитолитического синдрома, анемии и биохимических признаков воспаления).
У больных группы 2 при повторном томографическом исследовании не выявлено признаков увеличения размеров ранее имевшихся метастатических узлов и не отмечено появления новых.
В одном случае отмечено увеличения индекса Карновского на 40%. У двух других больных индекс Карновского не изменился.
Отмечено повышение содержания сывороточного альбумина и гемоглобина крови у всех трех больных.
Пример б Лечение инфекционного мононуклеоза, вызываемого
ДНК-содержащим вирусом EBV.
В исследование было включено 20 больных в возрасте от 15 до 28 лет с иммунологически подтвержденным диагнозом инфекционного мононуклеоза. Больные были разбиты на 3 группы: 1 группа больных (8 человек) получала таблетки-плацебо в течение 5 суток и стандартную симптоматическую терапию
(глкжокортикоиды и антибиотики).
2 группа больных (6 человек) получала таблетки по примеру 1 в суточной дозе 25 000 Единиц Кунца на кг массы тела в течение 5 суток.
3 группа больных (3 человека) получала таблетки Vаridаsе (производства Wуеth) в максимальной рекомендованной дозе 10 таблеток в сутки (25000IU стрептодорназы в сутки) в течение 5 суток. Результаты лечения приведены в таблице 2.
Пример 7
Лечение флегмон челюстно- лицевой области В исследование было включено 15 больных в состоянии средней тяжести, поступивших в клинику челюстно-лицевой хирургии с диагнозом флегмона челюстно-лицевой области. Больные были разделены на 3 группы: 1 группа больных (5 человек) получала таблетки-плацебо в течение трех суток и стандартную антибактериальную терапию в течении пяти суток (цефотаксим 3 грамма в сутки внутримышечно).
2 группа больных (5 человек) получала таблетки по примеру l в суточной дозе 1 500 000 Единиц Кунца (15 таблеток) в течение 3 суток и стандартную антибактериальную терапию в течение 5 суток (цефотаксим 3 грамма в сутки внутримышечно).
3 группа больных (5 человек) получала таблетки Vаridаsе (производства Wуеth) в максимальной рекомендованной дозе 10 таблеток в сутки (25000IU стрептодорназы в сутки) в течение 3 суток и стандартную антибактериальную терапию в течение 5 суток (цефотаксим 3 грамма в сутки внутримышечно). Результаты лечения приведены в таблице 3. Пример 8 Лечение парод онтита.
В исследование было включено 30 пациентов со средне- тяжелой степенью пародонтита. В начале исследования всем пациентам удаляли зубные отложения и обучали стандартному методу чистки с использованием зубных нитей и межзубных ёршиков. Пациенты были разбиты на 3 группы:
1 группа - 10 пациентов в дальнейшем использовали только зубную пасту Колгейт;
2 группа - 10 пациентов в дальнейшем использовали зубную пасту Колгейт и применяли жевательную резинку с ДНКазой по примеру 4 (по 1/4 пластины жевалось в течение 30 минут 4 раза в сутки) в течение 4 недель. 3 группа - 10 пациентов в дальнейшем использовали зубную пасту Колгейт и применяли таблетки Vаridаsе Вuссаl Таblеts по в течение 4 недель.
Определяли показатели индекса Силенса и Лоэ (индекс гигиены полости рта) и индекса Мюллермана (индекс кровоточивости десневой бороздки) до начала исследования и по его окончания.
Результаты исследования приведены в таблице 4. Пример 9 Лечение СКВ.
В исследование было включено 16 пациентов с установленным диагнозом системной красной волчанки и лабораторными симптомами гломерулонефрита (протеинурия, микрогематурия). Все пациенты получали стандартную терапию (нестероидные противовоспалительные средства, хлороквин). Пациенты опытной группы (8 человек) получали дополнительно свечи по примеру 3 в дозе 250000 Единиц Кунца на кг массы тела в сутки на протяжении 15 суток. Изучали концентрацию ДНК в плазме крови до начала лечения и после его окончания. Содержание ДНК в плазме у контрольных больных достоверно не изменилось. У больных опытной группы выявлено двухкратное снижение ДНК в плазме крови по окончании 15-дневного курса лечения. Пример 10
Лечение возрастного нарушения подвижности сперматозоидов. В исследование были включены 18 здоровых мужчин- добровольцев в возрасте от 50 до 55 лет. Пациенты были разделены на 3 группы: 1 группа пациентов (7 человек) получала капсулы-плацебо в течение 30 суток;
2 группа пациентов (6 человек) получала капсулы по примеру 2 в суточной дозе 35 000 Единиц Кунца на кг массы тела в течение 30 суток;
3 группа пациентов (5 человек) получала таблетки Vаridаsе (производства Wуеth) в максимальной рекомендованной дозе 10 таблеток в сутки (25000IU стрептодорназы в сутки) в течение 5 суток. Исследовали подвижность сперматозоидов в образцах спермы у пациентов в трех группах до начала лечения и по его завершении. До начала лечения процентное содержание подвижных сперматозоидов в образцах спермы у пациентов всех трех групп находилось в пределах 46%-54%. Показатели содержания подвижных сперматозоидов у пациентов групп 1 и 3 после лечения не изменились. Содержание подвижных сперматозоидов в образцах спермы пациентов 2й группы после лечения составило 58%-62%. Пример 11 Влияние заявляемого способа на число выявляемых у больных бактерий-мутантов, устойчивых к рифампицину.
Осуществляли посев микрофлоры носоглотки у больного, получавшего лечение рифампицином (1), и больного, получавшего лечение рифампицином параллельно с лечением по заявляемому способу (2). Посевы высевали на агарезованную среду, содержащую рифампицин 50мкг/мл. Число КОЕ оценивали серийными разведениями с высевами на агаризованную среду без антибиотика. Результаты исследования приведены в таблице 5.
Из таблицы видно, что у больного, получавшего антибиотик совместно с лечением по заявляемому способу, высевалось на порядок меньшее число микроорганизмов и среди них всего несколько рифампицин-устойчивых клонов.
Пример 12
Влияние заявляемого способа на число высеваемых у больных мутантов, устойчивых к гентамицину.
Осуществляли посев кала больных, получивших курс лечения гентамицином по поводу острой кишечной инфекции. Посев осуществляли на следующий день после окончания курса лечения.
Смешанные культуры выращивали в пробирках как планктонный рост в течение 24 часов. Количество жизнеспособных клеток оценивали по числу КОЕ (колониеобразующих единиц) после 24-х часов роста высевами на агаризованную среду, содержащую антибиотик (Км, 50 мкг/мл). В таблице 6 представлены усредненные результаты для группы контрольных больных
(Группа А; 3 человека) и группы больных, получавших параллельное лечение по заявляемому способу (Группа Б; 3 человека).
Из таблицы видно, что у больных, получавших антибиотик совместно с лечением по заявляемому способу, высевалось на порядок меньшее число микроорганизмов, устойчивых к гентамицину.
Промышленная применимость Для реализации изобретения используются известные материалы, что обусловливает, по мнению заявителя, соответствие изобретения критерию промышленная применимость)) (IA).
Результаты исследования эффективности лечения
Таблица 1
Figure imgf000020_0001
Результаты лечения по примеру 6
Таблица 2
Figure imgf000021_0001
Результаты лечения по примеру 7
Таблица 3
Figure imgf000021_0002
Результаты исследования по примеру 8
Таблица 4
Figure imgf000022_0001
Результаты исследования по примеру 11
Таблица 5
Figure imgf000022_0002
Результаты исследования по примеру 12
Таблица 6
Figure imgf000022_0003

Claims

Формула изобретения
1. Способ лечения заболеваний человека, сопровождающихся повышенным содержанием дезоксирибонуклеиновой кислоты во 5 внеклеточных пространствах тканей и органов, путем энтерального введения фермента ДНКазы, отличающийся тем, что фермент ДНКазу вводят в дозах от 20000 до 500000 ед. Кунца на 1 кг массы тела в сутки.
2. Способ по п.l, отличающийся тем, что фермент ю ДНКазу вводят орально.
3. Способ по п.2, отличающийся тем, что используют лекарственную форму, обеспечивающую освобождение фермента в ротовой полости.
4. Способ по п.2, отличающийся тем, что используют 15 лекарственную форму, обеспечивающую освобождение фермента в желудке.
5. Способ по п.2, отличающийся тем, что используют лекарственную форму, обеспечивающую освобождение фермента в тонком кишечнике. 0
6. Способ по п.2, отличающийся тем, что используют лекарственную форму, обеспечивающую освобождение фермента в толстом кишечнике.
7. Способ по п.l, отличающийся тем, что фермент ДНКазу вводят ректально. 5
8. Лекарственный препарат для лечения заболеваний человека, сопровождающихся повышенным содержанием дезоксирибонуклеиновой кислоты во внеклеточных пространствах тканей и органов человека, содержащий биологически активное вещество - фермент ДНКазу, отличающийся тем, что содержание фермента ДНКазы в единичной дозе препарата составляет от 25000 до 5000000 единиц Кунца.
5 9.Лeкapcтвeнный препарат по п.8, отличающийся тем, что выполнен в виде таблетки для приема через рот.
10. Лекарственный препарат по п.8, о т л и ч аю щ и й с я т е м, ч т о выполнен в виде капсулы для приема через рот.
11. Лекарственный препарат по п.8, о тл и ч аю щ и й ся ю т е м, ч т о выполнен в виде суппозитория для ректального введения.
12. Лекарственный препарат по п.8, о тл ич аю щ и й ся т е м, ч т о выполнен в виде жевательной резинки или орально- буккальной пленки, или сублингвальной таблетки.
15 13. Лекарственный препарат по п.8, отличающий ся т е м, ч т о выполнен с возможностью дозирования в виде зубной пасты или зубного геля, или порошка, или ополаскивателя полости рта, жевательной резинки, орально-буккальной пленки или сублингвальной таблетки. 0
PCT/RU2006/000642 2006-11-28 2006-11-28 Method for treating human diseases associated with an increased deoxyribonucleic acid content in extracellular spaces of tissues and a medicinal preparation for carrying out said method WO2008066403A1 (en)

Priority Applications (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT06843990T ATE513557T1 (de) 2006-11-28 2006-11-28 Verfahren zur behandlung von krankheiten des menschen im zusammenhang mit einem erhöhten desoxyribonucleinsäuregehalt in extrazellulären räumen von geweben und medizinische zubereitung zur durchführung des verfahrens
JP2009539202A JP5372769B2 (ja) 2006-11-28 2006-11-28 組織の細胞外間隙においてデオキシリボ核酸の量が増量することに関連するヒトの病気の治療方法及び該方法を実施するための医薬製剤
PCT/RU2006/000642 WO2008066403A1 (en) 2006-11-28 2006-11-28 Method for treating human diseases associated with an increased deoxyribonucleic acid content in extracellular spaces of tissues and a medicinal preparation for carrying out said method
US12/516,440 US8871200B2 (en) 2006-11-28 2006-11-28 Method for treating human diseases associated with an increased deoxyribonucleic acid content in extracellular spaces of tissues and a medicinal preparation for carrying out said method
EP06843990A EP2095825B8 (en) 2006-11-28 2006-11-28 Method for treating human diseases associated with an increased deoxyribonucleic acid content in extracellular spaces of tissues and a medicinal preparation for carrying out said method
PL06843990T PL2095825T3 (pl) 2006-11-28 2006-11-28 Sposób leczenia ludzkich chorób związanych ze zwiększoną zawartością kwasu deoksyrybonukleinowego w przestrzeniach pozakomórkowych i tkankach i preparat leczniczy do przeprowadzenia tego sposobu
ES06843990T ES2369547T3 (es) 2006-11-28 2006-11-28 Procedimiento para el tratamiento de enfermedades humanas asociadas con un contenido elevado del ácido desoxirribonucleico en los espacios extracelulares de los tejidos y preparación médica para llevar a cabo dicho procedimiento.
KR1020097013352A KR20090087095A (ko) 2006-11-28 2006-11-28 조직의 세포외공간에서 증가된 데옥시리보핵산 함량과 관련된 인간 질병을 치료하는 방법 및 이 방법을 수행하기 위한 약학 제제
IL199005A IL199005A (en) 2006-11-28 2009-05-27 DNA enzyme for use in the treatment of diseases associated with increased levels of deoxyribonucleic acid in extracellular spaces

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/RU2006/000642 WO2008066403A1 (en) 2006-11-28 2006-11-28 Method for treating human diseases associated with an increased deoxyribonucleic acid content in extracellular spaces of tissues and a medicinal preparation for carrying out said method

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2008066403A1 true WO2008066403A1 (en) 2008-06-05

Family

ID=39468110

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2006/000642 WO2008066403A1 (en) 2006-11-28 2006-11-28 Method for treating human diseases associated with an increased deoxyribonucleic acid content in extracellular spaces of tissues and a medicinal preparation for carrying out said method

Country Status (9)

Country Link
US (1) US8871200B2 (ru)
EP (1) EP2095825B8 (ru)
JP (1) JP5372769B2 (ru)
KR (1) KR20090087095A (ru)
AT (1) ATE513557T1 (ru)
ES (1) ES2369547T3 (ru)
IL (1) IL199005A (ru)
PL (1) PL2095825T3 (ru)
WO (1) WO2008066403A1 (ru)

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8388951B2 (en) 2003-07-14 2013-03-05 Cls Therapeutics Limited Method for treating systemic DNA mutation disease
US8431123B2 (en) 2003-07-14 2013-04-30 Cls Therapeutics Limited Method for treating systemic bacterial, fungal and protozoan infection
US8710012B2 (en) 2003-07-14 2014-04-29 Cls Therapeutics Limited Method for treating oncological diseases
US8871200B2 (en) 2006-11-28 2014-10-28 Cls Therapeutics Limited Method for treating human diseases associated with an increased deoxyribonucleic acid content in extracellular spaces of tissues and a medicinal preparation for carrying out said method
US8916151B2 (en) 2005-04-25 2014-12-23 Cls Therapeutics Limited Method for treating a reduction of fertility
US10617743B2 (en) 2014-06-19 2020-04-14 Cls Therapeutics Limited Method to improve safety and efficacy of anti-cancer therapy
US11701410B2 (en) 2015-05-22 2023-07-18 Cls Therapeutics Limited Extracellular DNA as a therapeutic target in neurodegeneration
US11905522B2 (en) 2018-01-16 2024-02-20 Cls Therapeutics Limited Treatment of diseases by liver expression of an enzyme which has a deoxyribonuclease (DNase) activity

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG179188A1 (en) 2009-09-18 2012-04-27 Nippon Kayaku Kk Catalyst and process for preparing acrolein and/or acrylic acid by dehydration reaction of glycerin
CN107406837A (zh) 2015-01-04 2017-11-28 波塔力克斯有限公司 修饰的dna酶及其用途
CN108350441B (zh) 2015-10-07 2022-09-27 诺维信公司 多肽
WO2018197547A1 (en) 2017-04-25 2018-11-01 Lipoxen Technologies Limited Methods of treating diseases related to net formation with parenteral administration of polysialylated dnase i
WO2020006389A1 (en) * 2018-06-29 2020-01-02 Viktor Veniaminovich Tets Compositions for modulating gut microbiota
US20200046809A1 (en) * 2018-08-07 2020-02-13 Bradley G. Thompson Methods for regulating endogenous production of dnase1
EP3898934A4 (en) * 2018-12-17 2023-01-18 Dennis C. Mynarcik COMPOSITIONS AND METHODS FOR REMOVING TARTAR
EP4225903A1 (en) 2020-10-07 2023-08-16 Protalix Ltd. Long-acting dnase

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB984464A (en) 1962-01-15 1965-02-24 Rorer Inc William H Therapeutic compositions comprising bromelain
GB1005985A (en) 1962-09-17 1965-09-29 Armour Pharma Anti-inflammatory preparations
US5484589A (en) * 1992-04-20 1996-01-16 Rufeld, Inc. Anti-viral methods using RNAse and DNAse
CA2394856A1 (en) 1999-12-10 2001-06-14 Chemgen Corporation Enzyme treatment for infection
US6524578B1 (en) 1996-07-10 2003-02-25 Scott E. Tackett Use of nuclease to reduce wrinkles and discolorations in humans
RU2207876C1 (ru) * 2001-11-08 2003-07-10 Ткаченко Виталий Васильевич Способ комплексно-индивидуализированного воздействия на организм при медленной вирусной инфекции и способ подготовки лабораторного животного для испытания способа такого воздействия
US20040157239A1 (en) * 1999-08-17 2004-08-12 Sei-Ichi Tanuma Deoxyribonuclease, gene encoding same and use thereof

Family Cites Families (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5826822A (ja) 1981-08-10 1983-02-17 Kaken Pharmaceut Co Ltd 慢性腎炎治療剤
JPS61293927A (ja) 1986-06-18 1986-12-24 Kaken Pharmaceut Co Ltd 肝臓疾患予防治療剤
US4985243A (en) 1988-01-20 1991-01-15 Ml Technology Ventures, L.P. Composition and method for protecting against diseases caused by microorganisms
EP0449968B1 (en) 1988-12-23 1999-02-24 Genentech, Inc. Process for the preparation of human dnase
US5464817A (en) 1990-04-11 1995-11-07 Brigham And Women's Hospital Method for reducing the viscosity of pathological mucoid airway contents in the respiratory tract comprising administering actin-binding compounds with or without DNASE I
DE4024530A1 (de) 1990-08-02 1992-02-06 Klinger & Co Dr Verfahren zur bekaempfung von viren
FR2666096B1 (fr) 1990-08-21 1993-12-31 Sfri Sa Nouveau procede de dosage d'acide desoxyribonucleique present en position extracellulaire dans un milieu.
DE69207603T2 (de) 1991-08-16 1996-09-12 Vical Inc Zusammensetzung und verfahren zur behandlung von zystischer fibrose
NZ299257A (en) 1992-06-08 2000-08-25 Genentech Inc Treating purulent material (eg pulmonary disease) accumulation in patients using deamidated DNase
WO1995000170A1 (en) 1993-06-24 1995-01-05 Rufeld, Inc. Inhibition of human immunodeficiency virus reproduction by deoxyribonuclease i
CH686982A5 (fr) 1993-12-16 1996-08-15 Maurice Stroun Méthode pour le diagnostic de cancers.
RU2099080C1 (ru) 1994-02-11 1997-12-20 Дмитрий Иванович Финько Способ предотвращения развития рака
ATE268605T1 (de) 1994-03-04 2004-06-15 Genentech Inc Pharmazeutische akzeptabel dnase zusammensetzung
US5889153A (en) 1994-05-20 1999-03-30 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Protein or polypeptide, method for producing the same and intermediate compound therefor
DE69736276T2 (de) 1996-02-05 2007-08-30 Genentech Inc., San Francisco Menschliche dnase resistent gegen actininhibitoren
CA2248981C (en) 1996-03-15 2009-11-24 The Penn State Research Foundation Detection of extracellular tumor-associated nucleic acid in blood plasma or serum using nucleic acid amplification assays
US6391607B1 (en) 1996-06-14 2002-05-21 Genentech, Inc. Human DNase I hyperactive variants
US6455250B1 (en) 1997-12-11 2002-09-24 The Regents Of The University Of California Endonuclease compositions and methods of use
CA2337517A1 (en) 1998-07-16 2000-01-27 Research Development Foundation Novel dna-cleaving antitumor agents
US6465177B1 (en) 1998-10-26 2002-10-15 John Wayne Cancer Institute Detection of loss of heterozygosity in tumor and serum of melanoma patients
WO2000031238A2 (en) 1998-11-25 2000-06-02 Genetica, Inc. Methods and reagents for increasing proliferative capacity and preventing replicative senescence
US6428785B1 (en) 1999-10-28 2002-08-06 Immunolytics Inc. Method and composition for treating prostate cancer
WO2001074905A1 (en) 2000-04-03 2001-10-11 Antisoma Research Limited Compounds for targeting
RU2202109C1 (ru) 2001-08-03 2003-04-10 Научно-исследовательский институт неврологии РАН Способ выявления степени нарушения реологических свойств крови
CA2516322C (en) * 2002-02-18 2013-10-15 University Of Southampton Glycosaminoglycan-dnase combination therapy
RU2207676C1 (ru) 2002-04-24 2003-06-27 ООО "Предприятие "Контакт-1" Плоский радиолокационный отражатель
DE10221194B4 (de) 2002-05-13 2005-02-10 Fryda, Waltraud, Dr.med. Hyaluronidasehaltiges Hautpflegemittel
US20040001817A1 (en) 2002-05-14 2004-01-01 Giampapa Vincent C. Anti-aging nutritional supplement
RU2239442C1 (ru) 2003-05-05 2004-11-10 Красноярская государственная медицинская академия Способ профилактики внутриутробных инфекций у детей
RU2269358C2 (ru) 2003-07-14 2006-02-10 Дмитрий Дмитриевич Генкин Способ лечения генерализованных инфекций, вызываемых бактериями, или заболеваний, вызываемых грибами и простейшими, или атеросклероза, или сахарного диабета, или заболеваний, связанных с реакцией гиперчувствительности замедленного типа, или заболеваний, обусловленных мутациями генов соматических клеток
WO2006130034A1 (fr) 2005-04-25 2006-12-07 Dmitry Dmitrievich Genkin Procede pour prolonger la duree de vie d'animaux ou de l'humain
WO2005004904A1 (fr) 2003-07-14 2005-01-20 Dmitry Dmitrievich Genkin Methode de traitement de maladies s'accompagnant d'alterations de la composition qualitative et/ou quantitative de l'adn extracellulaire du sang (variantes)
WO2005007187A1 (fr) 2003-07-14 2005-01-27 Viktor Veniaminovich Tets Methode de traitement des maladies oncologiques, infectieuses et somatiques, procedes de controle de l'efficacite du traitement, agents et compositions pharmaceutiques associes
RU2269359C2 (ru) 2004-03-12 2006-02-10 Дмитрий Дмитриевич Генкин Способ профилактики развития онкологических заболеваний или инфекций, вызываемых бактериями, грибами и простейшими, или атеросклероза, или сахарного диабета, или заболеваний, связанных с реакцией гиперчувствительности замедленного типа, или заболеваний, развивающихся вследствие мутации генов соматических клеток (варианты)
US8388951B2 (en) 2003-07-14 2013-03-05 Cls Therapeutics Limited Method for treating systemic DNA mutation disease
RU2269356C2 (ru) 2003-07-14 2006-02-10 Дмитрий Дмитриевич Генкин Способ лечения онкологических заболеваний
US8431123B2 (en) 2003-07-14 2013-04-30 Cls Therapeutics Limited Method for treating systemic bacterial, fungal and protozoan infection
US8710012B2 (en) 2003-07-14 2014-04-29 Cls Therapeutics Limited Method for treating oncological diseases
RU2239404C1 (ru) 2003-09-17 2004-11-10 Бессонов Дмитрий Михайлович Способ профилактики старения организма человека
RU2269357C2 (ru) 2004-03-12 2006-02-10 Дмитрий Дмитриевич Генкин Способ замедления наступления болезненных состояний, связанных с увеличением возраста человека
RU2267329C2 (ru) 2004-03-12 2006-01-10 Дмитрий Дмитриевич Генкин Способ лечения заболеваний, сопровождающихся изменениями качественного и/или количественного состава внеклеточной днк крови (варианты)
EP1734991A4 (en) * 2004-04-14 2012-10-24 Avirid Inc COMPOSITIONS COMPRISING MODIFIED NUCLEASES DIRECTED AGAINST VIRAL NUCLEIC ACIDS AND METHODS OF USE FOR THE PREVENTION AND TREATMENT OF VIRAL DISEASES
JP3989936B2 (ja) 2005-04-07 2007-10-10 進 須永 抗腫瘍剤及び新規ｄｎアーゼ
KR20080038131A (ko) * 2005-07-18 2008-05-02 프로탈릭스 리미티드 생물학적으로 활성인 거대분자의 점막 또는 장관 투여
RU2308968C2 (ru) 2005-07-19 2007-10-27 Дмитрий Дмитриевич Генкин Способ лечения заболеваний человека, сопровождающихся повышенным содержанием дезоксирибонуклеиновой кислоты во внеклеточных пространствах тканей, и лекарственный препарат для его реализации
RU2009118359A (ru) 2006-10-18 2010-11-20 Перинесс Лтд. (Il) Способ и фармацевтическая композиция для диагностики и лечения недостаточности репродуктивной функции у мужчин
PL2095825T3 (pl) 2006-11-28 2011-12-30 Cls Therapeutics Ltd Sposób leczenia ludzkich chorób związanych ze zwiększoną zawartością kwasu deoksyrybonukleinowego w przestrzeniach pozakomórkowych i tkankach i preparat leczniczy do przeprowadzenia tego sposobu
GB0922006D0 (en) 2009-12-17 2010-02-03 Genome Res Ltd Diagnostic
WO2012075506A2 (en) 2010-12-03 2012-06-07 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Methods for predicting and treating infection-induced illnesses and predicting the severity of infection-induced illnesses

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB984464A (en) 1962-01-15 1965-02-24 Rorer Inc William H Therapeutic compositions comprising bromelain
GB1005985A (en) 1962-09-17 1965-09-29 Armour Pharma Anti-inflammatory preparations
US5484589A (en) * 1992-04-20 1996-01-16 Rufeld, Inc. Anti-viral methods using RNAse and DNAse
US6524578B1 (en) 1996-07-10 2003-02-25 Scott E. Tackett Use of nuclease to reduce wrinkles and discolorations in humans
US20040157239A1 (en) * 1999-08-17 2004-08-12 Sei-Ichi Tanuma Deoxyribonuclease, gene encoding same and use thereof
CA2394856A1 (en) 1999-12-10 2001-06-14 Chemgen Corporation Enzyme treatment for infection
RU2207876C1 (ru) * 2001-11-08 2003-07-10 Ткаченко Виталий Васильевич Способ комплексно-индивидуализированного воздействия на организм при медленной вирусной инфекции и способ подготовки лабораторного животного для испытания способа такого воздействия

Non-Patent Citations (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"ROTE LISTE Buch", 2004, ROTE LISTE SERVICE GMBH
CYNTHIA B WHITCHURCH ET AL.: "Extracellular DNA required for bacterial biofilm formation", SCIENCE, vol. 295, no. 5559, 22 February 2002 (2002-02-22), pages 1487
DATABASE PUBMED [online] VONMOOS P.L. ET AL.: "Absorption and hematologic effect of streptokinase-streptodornase (varidase) after intracavital or oral administration", XP008110204, Database accession no. (394315) *
DEITSCH K.; DRISKILL C.; WELLEMS T.: "Transformation of malaria parasites by the spontaneous uptake and expression of DNA from human erythrocytes", NUCLEIC ACIDS RES., vol. 29, no. 3, 1 February 2001 (2001-02-01), pages 850 - 3
DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES FOOD AND DRUG ADMINISTRATION, vol. 50, no. 240, 13 December 1985 (1985-12-13)
LECOMTE T.: "Detection of free-circulating tumor-associated DNA in plasma of colorectal cancer patients and its association with prognosis", INT J. CANCER, vol. 100, no. 5, 10 August 2002 (2002-08-10), pages 542 - 8
LEE D., LANCET, March 1990 (1990-03-01), pages 335 - 667
MAURER H.R., CELL MOL LIFE SCI, vol. 8, 5 August 2001 (2001-08-05), pages 1234 - 45
OLIVEN A.; GIDRON E., PHARMACOLOGY, vol. 22, 1981, pages 135 - 8
PISETSKY D.S.: "Immune response to DNA in systemic lupus erythematosus", ISR MED ASSOC J., vol. 3, no. 11, November 2001 (2001-11-01), pages 850 - 3
SCHWEIZ MED WOCHENSCHR, vol. 109, no. 41, 27 October 1979 (1979-10-27), pages 1538 - 1544 *
WITH S.SHERRY; L.R.CHRISTENSEN: "Presence and significance of desoxyribose nucleoprotein in the purulent pleural exudates of patients", PROC. SOC. EXP. BIOL. MED., vol. 68, 1948, pages 179 - 84
WRBA, H.; PECHER, O.: "Enzymes: A Drug of the Future", 1993, ECOMED VERLAGSGESELLSCHAFT AG & CO.
ZAMAN S.: "Direct amplification of Entamoeba histolytica DNA from amoebic liver abscess pus using polymerase chain reaction", PARASITOL RES., vol. 86, no. 9, September 2000 (2000-09-01), pages 724 - 8

Cited By (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9463223B2 (en) 2003-07-14 2016-10-11 Cls Therapeutics Limited Method for monitoring development of somatic mosaicism
US9248166B2 (en) 2003-07-14 2016-02-02 Cls Therapeutics Limited Method for treating oncological diseases
US8535663B2 (en) 2003-07-14 2013-09-17 Cls Therapeutics Limited Method for treating delayed-type hypersensitivity
US8710012B2 (en) 2003-07-14 2014-04-29 Cls Therapeutics Limited Method for treating oncological diseases
US8796004B2 (en) 2003-07-14 2014-08-05 Cls Therapeutics Limited Method for treating systemic DNA mutation disease
US9845461B2 (en) 2003-07-14 2017-12-19 Cls Therapeutics Limited Method for treating oncological diseases
US8431123B2 (en) 2003-07-14 2013-04-30 Cls Therapeutics Limited Method for treating systemic bacterial, fungal and protozoan infection
US9072733B2 (en) 2003-07-14 2015-07-07 Cls Therapeutics Limited Method for treating systemic bacterial, fungal and protozoan infection
US9770492B2 (en) 2003-07-14 2017-09-26 Cls Therapeutics Limited Method for treating systemic DNA mutation disease
US8388951B2 (en) 2003-07-14 2013-03-05 Cls Therapeutics Limited Method for treating systemic DNA mutation disease
US8916151B2 (en) 2005-04-25 2014-12-23 Cls Therapeutics Limited Method for treating a reduction of fertility
US8871200B2 (en) 2006-11-28 2014-10-28 Cls Therapeutics Limited Method for treating human diseases associated with an increased deoxyribonucleic acid content in extracellular spaces of tissues and a medicinal preparation for carrying out said method
US10617743B2 (en) 2014-06-19 2020-04-14 Cls Therapeutics Limited Method to improve safety and efficacy of anti-cancer therapy
US11701410B2 (en) 2015-05-22 2023-07-18 Cls Therapeutics Limited Extracellular DNA as a therapeutic target in neurodegeneration
US11905522B2 (en) 2018-01-16 2024-02-20 Cls Therapeutics Limited Treatment of diseases by liver expression of an enzyme which has a deoxyribonuclease (DNase) activity

Also Published As

Publication number Publication date
IL199005A0 (en) 2010-02-17
EP2095825B8 (en) 2012-03-28
US8871200B2 (en) 2014-10-28
EP2095825B1 (en) 2011-06-22
ES2369547T3 (es) 2011-12-01
EP2095825A4 (en) 2009-12-30
ATE513557T1 (de) 2011-07-15
ES2369547T8 (es) 2012-01-05
EP2095825A1 (en) 2009-09-02
JP5372769B2 (ja) 2013-12-18
JP2010511039A (ja) 2010-04-08
US20100061971A1 (en) 2010-03-11
IL199005A (en) 2012-04-30
PL2095825T3 (pl) 2011-12-30
KR20090087095A (ko) 2009-08-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2095825B8 (en) Method for treating human diseases associated with an increased deoxyribonucleic acid content in extracellular spaces of tissues and a medicinal preparation for carrying out said method
RU2308968C2 (ru) Способ лечения заболеваний человека, сопровождающихся повышенным содержанием дезоксирибонуклеиновой кислоты во внеклеточных пространствах тканей, и лекарственный препарат для его реализации
Nagler et al. Cervicofacial actinomycosis: a diagnostic challenge
CN1100546C (zh) 药用的微胶囊化乳芽孢杆菌
JP2010511039A5 (ru)
JPH06298768A (ja) ヘリコバクター・ピロリに起因する胃性消化不良を治療するためのリファキシミンを含有する医薬製剤
Hovi et al. Opportunistic osteomyelitis in the jaws of children on immunosuppressive chemotherapy
KR20180108673A (ko) 구강 바이오필름의 조성을 변화시키기 위한 프로바이오틱스
KR20010012845A (ko) 옥살산염 관련 질병의 예방을 위한 옥살산염-분해 미생물또는 옥살산염-분해 효소
US20240066105A1 (en) Wide-spectrum antibacterial pharmaceutical formulations comprising lysozyme and methods of using the same
JP2002525266A (ja) 感染性潰瘍又は胃炎に対するタウロリジン及び／又はタウルルタム
ES2203072T3 (es) Composiciones farmaceuticas que comprenden peg-asparaginasa para el tratamiento de infecciones por vih.
Raz et al. Intravenous administration of gentamicin once daily versus thrice daily in adults
Jovanović et al. The role of Candida albicans on the development of stomatitis in patients wearing dentures
Curtis Jr et al. An apparent unusual relationship between rampant caries and the oral mucosal manifestations of chronic graft-versus-host disease
JPH02503800A (ja) 炎症過程及びアレルギー性疾患の予防及び治療のための細菌性製剤
RU2198673C2 (ru) Лекарственный препарат для оптимизации вязкости слизи и стимулирования функции кишечника
Ghafghaichi et al. Mixed infection involving Actinomyces, Aggregatibacter, and Fusobacterium species presenting as perispinal tumor
Nagler et al. Case Report of Regional Alveolar Bone Actinomycosis: A Juvenile Periodontitis‐Like Lesion
RU2713154C1 (ru) Антихеликобактерное средство и способ его применения
TW201932132A (zh) 藍綠藻生物質於治療b型肝炎病毒感染之用途
RU2758862C1 (ru) Способ деструкции нуклеокапсида бактериофага М.П. Покровской
CN112972453B (zh) MDL-800在制备抑制SARS-CoV-2病毒易感性药物中的应用
CN106474126B (zh) 抗癌小分子化合物索拉非尼在治疗肝包虫病中的应用
RU2308949C1 (ru) Способ лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с helicobacter pylori

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 06843990

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2009539202

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 12516440

Country of ref document: US

Ref document number: 199005

Country of ref document: IL

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006843990

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020097013352

Country of ref document: KR