WO2008018447A1 - Dérivé d'aminoalcool et immunodépresseur le contenant en tant que principe actif - Google Patents

Description

明 細 書

ァミノアルコール誘導体及びそれらを有効成分とする免疫抑制剤 技術分野

[0001] 本発明は、免疫抑制剤として有用なァミノアルコール誘導体、その塩及び水和物に 関する。

背景技術

[0002] 免疫抑制剤は関節リウマチ、腎炎、変形性膝関節炎、全身性エリテマトーデス等の 自己免疫疾患や炎症性腸疾患などの慢性炎症性疾患、喘息、皮膚炎などのァレノレ ギー疾患の治療薬として多方面に利用されている。特に、医療技術の進歩に伴い、 組織や臓器等の移植手術が数多く実施されるようになってきた近年の医療現場にお いては、移植後の拒絶反応をいかにうまくコントロールすることができるかが移植の成 否を握っており、この領域にお!/、ても免疫抑制剤は大変重要な役割を果たして!/、る。

[0003] 臓器移植においては、ァザチォプリンゃミコフエノール酸モフエチルに代表される 代謝拮抗剤、シクロスポリン Aやタクロリムスに代表されるカルシニューリン阻害剤、プ レドニゾロンに代表される副腎皮質ホルモン剤が用いられている。しかしながら、これ らの薬剤は効果が不十分であったり、また腎障害などの重篤な副作用を回避するた めに薬物の血中濃度モニタリングが必須とされているものもあり、その効果や副作用 の点で必ずしも満足のできるものではなレ、。

[0004] さらに、免疫抑制剤の副作用を軽減し十分な免疫抑制作用を得るために、作用機 序の異なる複数の薬剤を使用する多剤併用療法が一般的であり、前述した免疫抑 制剤とは異なる作用機序を持つ新しレ、タイプの薬剤の開発も望まれて!/、る。

[0005] 近年、 2 アミノー 1 , 3 プロパンジオール誘導体や 2 アミノエタノール誘導体と V、つた様々なァミノアルコール誘導体が新規な免疫抑制剤として報告され注目を集 めている力 S、これらァミノアルコール誘導体自体が免疫抑制作用を保持しているわけ ではない。これらの薬物が投与された後に生体内で代謝されて生成するリン酸エステ ル体こそが真の生理活性物質であり、生成したリン酸エステルは各種のスフインゴシ ンー 1 リン酸 (S1P)受容体に対するァゴニスト作用やアンタゴニスト作用を示す。中 でも SIP受容体に対するァゴニスト作用は白血球の遊走を調節し免疫抑制作用を発

1

揮することが 2002年に初めて報告された（非特許文献 1、非特許文献 2)。また、これ らの非特許文献に紹介された一連の誘導体が各種臓器移植、 GVHDに対する有効 性以外に関節リウマチ、ループス腎炎、全身性エリテマトーデス、橋本病、多発性硬 化症、重症筋無力症、 I及び II型糖尿病、クローン病などの自己免疫疾患、アトピー性 皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性接触皮膚炎などの アレルギー性疾患、炎症性腸疾患或いは潰瘍性大腸炎などの炎症性疾患に有効で あることが（特許文献 1、特許文献 2)に開示されている。これらの報告以来、アミノア ルコール誘導体だけでなぐァミノリン酸エステル誘導体ゃァミノカルボン酸誘導体な ど様々な化合物が免疫抑制剤あるいは S1P受容体を中心とした SIP〜S1P受容体

1 1 5 調節剤として開示されて!/、る（特許文献 3〜66)。

[0006] さらに S1P受容体については白血球などの免疫担当細胞や免疫系に大きく関与す

4

る臓器に極度に分布することから、免疫系への深い関与が示唆されており、実際に S LE、リウマチなどの自己免疫疾患や喘息、アトピー性皮膚炎などのアレルギー疾患 や炎症性疾患治療薬を目的に S1Pァゴニスト活性を有する化合物が（特許文献 34、

4

39、 50)に開示されている。

[0007] このように多岐にわたる医学的用途の可能性を秘めた S1P受容体作動薬について は多くの関心が集められている力、すべての S1P受容体作動薬が必ずしも生体にとつ て望まし!/、作用を提供してくれるわけではな!/、。

[0008] たとえば、臨床試験にお!/、て臓器移植拒絶反応を抑制する有用性が示されて!/、る

S1P受容体作動薬に、投与後に副作用として徐脈が認められ、この作用に関しては S

1P受容体に対するァゴニスト作用が起因して!/、るのではな!/、かと!/、つた報告もある（

3

非特許文献 3、非特許文献 4)。また、 S1P受容体に対するァゴニストは動物実験モデ

3

ルにお!/、て心筋の血流阻害（非特許文献 5)、大脳動脈の攣縮 (非特許文献 6)、肺 水腫 (非特許文献 7)といった作用を引き起こすことも報告されている。

特許文献 1： WO0218395号パンフレツ卜

特許文献 2： WO02076995号ノ ンフレット

特許文献 3： WO9408943号ノ ンフレット 特許文献 4 :特開平 9 2579602号公報 特許文献 5： WO0206268号ノ ンフレット 特許文献 6：特開 2002— 53572号公報 特許文献 7：特開 2002— 167382号公報 特許文献 9： WO02076995号ノ ンフレット 特許文献 10 :特開 2003— 137894号公報 特許文献 11 :WO03040097号ノ ンフレット 特許文献 12 :WO02064616号ノ ンフレット 特許文献 13： WO02062389号ノ ンフレット 特許文献 14 :特開 2002— 316985号公報 特許文献 15 :特開 2003— 267936号公報 特許文献 16 :WO03051876号ノ ンフレット 特許文献 17 :WO03061567号ノ ンフレット 特許文献 18： WO03062248号ノ ンフレット 特許文献 19： WO03062252号ノ ンフレット 特許文献 20 :WO03073986号ノ ンフレット 特許文献 21： WO03074008号ノ ンフレット 特許文献 22 :WO03105771号ノ ンフレット 特許文献 23： WO04010949号ノ ンフレット 特許文献 24 :WO04024673号ノ ンフレット 特許文献 25 :WO04058149号パンフレット 特許文献 26： WO04071442号パンフレット 特許文献 27： WO04096752号ノ ンフレット 特許文献 28： WO04096757号ノ ンフレット 特許文献 29： WO04103279号ノ ンフレット 特許文献 30 :WO04103306号ノ ンフレット 特許文献 31： WO04103309号ノ ンフレット 特許文献 32 : WO04110979号ノ ンフレット 特許文献 33: WO04113330号パンフレツ卜 特許文献 34:WO04074297号ノ ンフレット 特許文献 35： WO05014603号パンフレット 特許文献 36： WO05020882号ノ ンフレット 特許文献 37:WO04002531号ノ ンフレット 特許文献 38： WO05032465号ノ ンフレット 特許文献 39:WO05041899号ノ ンフレット 特許文献 40:WO05058848号ノ ンフレット 特許文献 41： WO05070886号ノ ンフレット 特許文献 42： WO05082089号ノ ンフレット 特許文献 43:WO05082841号ノ ンフレット 特許文献 44:WO05021503号ノ ンフレット 特許文献 45:WO05040091号ノ ンフレット 特許文献 46:WO05085179号ノ ンフレット 特許文献 47: WO05118523号ノ ンフレット 特許文献 48:WO05014525号パンフレット 特許文献 49:WO06020951号ノ ンフレット 特許文献 50:WO06001463号パンフレット 特許文献 51： WO03029184号ノ ンフレット 特許文献 52： WO03029205号ノ ンフレット 特許文献 53:WO04026817号ノ ンフレット 特許文献 54:WO04074297号ノ ンフレット 特許文献 55:WO05021503号ノ ンフレット 特許文献 56：特開 2004— 307439号公報 特許文献 57：特開 2004— 307440号公報 特許文献 58：特開 2004— 307441号公報 特許文献 59：特開 2004— 307442号公報 特許文献 60:WO06041015号ノ ンフレット 特許文献 61 :特開 2004— 137208号公報

特許文献 62 :特開 2005— 41867号公報

特許文献 63 :特開 2005— 47899号公報

特許文献 64 : WO05040091号ノ ンフレット

特許文献 65 : WO05063671号ノ ンフレット

特許文献 66： WO05079788号ノ ンフレット

非特許文献 1 : S. Mandala et al.， Science, 296， 346(2002).

非特許文献 2 : V. Brinkmann et al.， J. Biol. Chem., 277， 21453(2002).

非特許文献 3 : M. G. Sanna et al.， J. Biol. Chem., 279， 13839(2004).

非特許文献 4 : M Forrest et al.， J. Pharmacol. Exp. Ther., 309， 758(2004).

非特許文献 5 : B. Levkau et al.， Circulation, 110， 3358(2004).

非特許文献 6 : S. Salomone et al.， Eur. J. Pharmacol. 469， 125(2003).

非特許文献 7 : Y. Gon et al.， PNAS 102， 9270(2005).

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0009] 本発明が解決しょうとする課題は、優れた免疫抑制作用を有し、かつ副作用の少な V、アミノアルコール誘導体を提供することにある。

課題を解決するための手段

[0010] 本発明者らは、代謝拮抗剤やカルシニューリン阻害剤とは作用機序を異にする免 疫抑制剤につ!/、て鋭意研究を重ねた結果、新規なァミノアルコール誘導体が高!/、安 全性を有しかつ優れた免疫抑制作用を有することを見出し、本発明を完成した。

[0011] 即ち、本発明は

1) 一般式 (1)

[0012] [化 1]

[0013] [式中、 R¹は塩素原子、炭素数 1〜3の直鎖状アルキル基又はトリフルォロメチル基 を、 R²はフッ素原子又は塩素原子を、 R³は炭素数 1〜3の直鎖状アルキル基を、 Xは 酸素原子又は硫黄原子を、 nは 2又は 3を示す]

で表されるァミノアルコール誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物、

[0014] 2) 前記一般式（1)で表される化合物が、一般式（la)

[0015] [化 2]

[[00001166]] [[式式中中、、 RR³³、、XX及及びび nnはは前前記記定定義義にに同同じじ]]

でで表表さされれるる化化合合物物ででああるる 11))記記載載ののァァミミノノアアルルココーールル誘誘導導体体、、薬薬理理学学的的にに許許容容ししううるるそそ のの塩塩又又ははそそのの水水和和物物、、

[[00001177]] 33)) 前前記記一一般般式式（（11))又又はは（（llaa))ににおおいいてて RR³³ががメメチチルル基基ででああるる 11))又又はは 22))にに記記載載ののァァミミノノ アアルルココーールル誘誘導導体体、、薬薬理理学学的的にに許許容容ししううるるそそのの塩塩又又ははそそのの水水和和物物、、

[[00001188]] 44)) 前前記記一一般般式式（（11))でで示示さされれるる化化合合物物がが、、

((RR))—22 アアミミノノー- - 55— [[22 ククロロ口ロ一ー 44— ((33 トトリリフフ 'ノノレレオ才ロロメメチチノノレレフフエエノノキキシ、 ）フフエエ二ニノルレ]コ — 22—ーメメチチルルペペンン /タかン一 11—オオーールル、、

((RR))—22 アァミミノノー- - 55— [[22 ククロロ口ロ一ー 44— ((33 トトリリフフ 'ノノレレオ才ロロメメチチノノレレフフェエニニノノレレチ:チォォ）)フフエエ二二 ノルレ]コ -- - 22——メメチチルルペペンンタタンン一 11—ーオォーールノレ、、

((RR))—22 アアミミノノー- - 44—- [[22 ククロロ口ロ一ー 44— ((33 トトリリフフ 'ノノレレオ才ロロメメチチノノレレフフエエノノキキシ、 ）フフエエ二ニノルレ]コ 22—ーメメチチノノレレブブタタ 'ンン - _ 11ーォオーーノルレ、、

((RR))—22 アァミミノノー- - 44—- [[22 ククロロ口ロ一ー 44— ((33 トトリリフフ 'ノノレレオ才ロロメメチチノノレレフフェエニニノノレレチ:チォォ）)フフエエ二二 ノルレ ]コ- - 22——メメチチルノレブ:ブタタンン一 11—オ才ーールノレ、、

((RR))—22 アァミミノノー- - 55— [[22 ククロロ口ロ一ー 44— ((33 ェェチチノルレフフエエ二ニノルレチチォォ）)フフエエ二二ノルレ]— 22 メメ

(R)—2 ァミノ一 5— [2 フルォロ一 4— (3 トリフルォロメチルフエ二ルチオ）フエ 二ノレ ] 2—メチルペンタン 1ーォーノレ、又は

(R)—2 アミノー 5— [2 クロ口一 4— (3 トリフノレオロメチノレフェニノレチォ）フエ二 ル]— 2—プロピルペンタン— 1 オールである 1 )記載のアミノアルコール誘導体、薬 理学的に許容しうるその塩又はその水和物、

[0019] 5)—般式 (2)

[0020] [化 3]

[0021] [式中、 R¹は塩素原子、炭素数 1〜3の直鎖状アルキル基又はトリフルォロメチル基 を、 R²はフッ素原子又は塩素原子を、 Aはハロゲン原子を、 Xは酸素原子又は硫黄 原子を、 nは 2又は 3を示す]

で表される化合物と一般式（10)

[0022] [化 4]

[0023] [式中、 R³は炭素数 1〜3の直鎖状アルキル基を、 R⁴は炭素数 1〜6のアルキル基を 示す]

で表される化合物を塩基の存在下に作用させる工程、及び、前記工程における生成 物を酸分解した後、さらに t ブトキシカルボニル基にて窒素原子を保護し、還元し、 窒素原子を脱保護する工程により製造される 1)記載のァミノアルコール誘導体、薬 理学的に許容しうるその塩又はその水和物、

[0024] 6) 1)〜5)の何れかに記載のァミノアルコール誘導体、薬理学的に許容しうるその 塩又はその水和物を有効成分して含有する医薬、

[0025] 7) 免疫抑制剤である 6)記載の医薬、

[0026] 8) 臓器移植又は骨髄移植における拒絶反応の予防又は治療薬である 6)記載の 医薬、

[0027] 9) 1)〜5)の何れかに記載のァミノアルコール誘導体、薬理学的に許容しうるその 塩又はその水和物とカルシニューリン阻害剤を組み合わせてなる医薬、

に関するものである。 発明の効果

[0028] 本発明により免疫抑制作用及び安全性に優れたァミノアルコール誘導体の提供が 可能となった。本発明化合物は、臓器移植および骨髄移植における拒絶反応の予 防又は治療薬、炎症性腸疾患、全身性エリトマト一デス、クローン病、ネフローゼ症 候群、糸球体硬化症、糸球体腎炎、多発性硬化症、重症筋無力症などの自己免疫 疾患の予防又は治療薬、関節リウマチの予防または治療薬、乾癬、アレルギー性接 触皮膚炎、アトピー性皮膚炎の予防又は治療薬、肝炎、脂肪肝、中毒性肝障害、肝 硬変又は糖尿病由来の肝臓疾患の予防又は治療薬、アレルギー性鼻炎、アレルギ 一性結膜炎等の予防又は治療薬、肺線維症、特発性間質性肺炎及び気管支喘息 の予防又は治療薬として有用である。

発明を実施するための最良の形態

[0029] 本発明において R¹及び の炭素数 1〜3の直鎖状アルキル基とは、メチル基、ェ チル基又は n—プロピル基である。

[0030] 高い安全性を得る目的から R¹はェチル基、プロピル基又はトリフルォロメチル基が 好ましぐ更に好ましくはトリフルォロメチル基である。また、 R³はメチル基が好ましぐ nは 3であることが好ましい。

[0031] また、高い免疫抑制作用を得る目的から Xは、硫黄原子であることが好ましぐ の 立体配置は、後述する合成経路 B (化合物（10)を使用する）により主生成物として製 造される立体配置であることが好ましレ、。

[0032] 本発明における薬理学的に許容される塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩 、酢酸塩、トリフルォロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、クェン酸塩又は酒石酸塩のよう な酸付加塩が挙げられる。

[0033] 本発明に係る一般式（1)で表される化合物は、例えば以下に示すような合成経路 Aにより製造することができる。

[0034] <合成経路 A〉

[0035] [化 5]

[0036] 合成経路 Aで一般式（3)

[0037] [化 6]

(³>

[0038] [式中、

R²、 R³、 R⁴、 X及び nは前述の通り]

で表される化合物は、一般式（2)

[0039] [化 7]

[0040] [式中、

A、 X及び nは前述の通り]

で表される化合物と一般式（7)

[0041] [化 8]

C0₂R⁴

R3 （7)

"C0₂R⁴

[0042] [式中、 R³及び R⁴は前述の通り]

で表される化合物を塩基存在下に作用させることによって製造することができる（ェ 程 A— 1)。

[0043] 反応は、メタノール、エタノール、 1， 4 ジォキサン、ジメチルスルホキシド（DMS0) 、 N, N—ジメチルホルムアミド（DMF)、テトラヒドロフラン（THF)などを反応溶媒とし て用い、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムェトキシド、 ナトリウム tーブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウム tーブトキシド、 炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下、反応温度としては o°c〜加熱還流下、好まし くは 80°C〜 100°Cにて行うことができる。

[0044] 合成経路 Aで一般式 (4)

[0045] [化 9]

[0046] [式中、 IT、 R²、 R³、 R⁴、 X及び nは前述の通り]

で表される化合物は、一般式（3)で表される化合物を加水分解することによって製造 すること力 Sできる（工程 A— 2)。

[0047] 反応は、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液な どの塩基の存在下、反応溶媒としてはメタノール、エタノール、 1 , 4 ジォキサン、 D MF、 DMSO、 THFなどを用い、反応温度は 0°C〜加熱還流下に行うことができる。 好ましくは水酸化カリウムを塩基として用いエタノール溶媒中、 50°Cにて作用させる 方法が良い。

[0048] 本発明に係る化合物は特定の光学活性体であることが好ましいが、光学分割を行 う時期については特に制限はなぐこの段階でキラルカラムを用いた HPLCにて光学 分割を行い、望みとする不斉中心を有する化合物を得ることもできる。

[0049] 合成経路 1で一般式（5)

[0050] [化 10] (5)

[0051] [式中、 R⁵は炭素数 1〜6のアルキル基を示し、

R⁴、 X及び nは前述の通 り]

で表される化合物は、一般式 (4)で表される化合物を Curtius転位させることによって 製造すること力 Sできる（工程 A— 3)。 [0052] 反応は、カルボキシル基を力ルバマートに変換する一般的手法を用いることができ る。例えばクロル炭酸ェチルと NaN、ォキザリルクロリドと NaNの組み合わせからなる

3 3

手法ゃジフエニルリン酸アジド（DPPA)のみを用いて行う手法を利用できる。好ましく はジフエニルリン酸アジドをトリエチルァミンなどの有機塩基存在下、ベンゼンゃトノレ ェン溶媒中加熱還流した後に、一般式（8)

R⁵OH (8)

[式中、 R⁵は前述の通り]

で表されるアルコールを加えて加熱撹拌を継続して反応させる力、、もしくは上記反応 で使用したベンゼンやトルエンなどの溶媒を留去した後に、一般式（8)で表されるァ ルコールを反応溶媒として兼用し加熱還流下に反応させることができる。

[0053] この段階においてキラルカラムを用いた HPLCにて光学分割を行い、望みとする不 斉中心を有する化合物を得ることもできる。

[0054] 合成経路 Aで一般式（6)

[0055] [化 11]

[式中、

R²、 R³、 R⁵、 X及び nは前述の通り]

で表される化合物は、一般式（5)で表される化合物を還元することによって製造する ことができる（工程 A— 4)。

[0057] 反応は、ボランや 9 ボラビシクロ [3. 3.1]ノナン（9

誘導体、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（(iBu) A1H)、水素化ホウ素ナトリウム（NaBH )、水素化ホウ素リチウム（LiBH )、水素化アルミニウムリチウム（LiAlH )などの金属

4 4 4

水素錯化合物、好ましくは LiBHを用い、反応夜溶媒としては THF、 1 , 4ージォキサ

4

ンゃエタノール、メタノールなどを用い、 0°C〜加熱還流下、好ましくは常温下にて行 うこと力 Sでさる。

[0058] またこの段階においてもキラルカラムを用いた HPLCにて光学分割を行い、望みと する不斉中心を有する化合物を得ることもできる。 [0059] 合成経路 Aで一般式（1)で表される化合物は、一般式（6)で表される化合物を酸 分解するか、又は加水分解することによって製造することができる（工程 A— 5)。

[0060] 反応は、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、酢酸、トリフルォロ酢酸などの無機 酸や有機酸中で常温下〜加熱還流下に行うか、あるいは塩酸、臭化水素酸、メタン スルホン酸、酢酸、トリフルォロ酢酸などの無機酸や有機酸にメタノール、エタノール THF 1 , 4 ジォキサンなどの有機溶媒を加えて常温下〜加熱還流下に行うこと 力できる。また、メタノール、エタノール、 THF 1 , 4—ジォキサン、 DMSO DMFな どを反応溶媒として用い、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リ チウム水溶液などの塩基の存在下、 0°C〜加熱還流下、好ましくは 80°C 100°Cにて fiうこと力 Sでさる。

[0061] 合成経路 Aで一般式（5)で表される化合物のうち、 R⁵が t ブチル基である化合物

、即ち一般式（5a)

[0062] [化 12]

[0063] [式中、 Bocは t—ブトキシカルボ二ル基を示し、

R⁴ X及び nは前述の通 り]

で表される化合物、

及び合成経路 Aで一般式（6)で表される化合物のうち、 R⁵力 ¾ ブチル基である化合 物、即ち一般式（6a)

[0064] [化 13]

[0065] [式中、

X Boc及び nは前述の通り]

で表される化合物は合成経路 Bによって製造することもできる。

[0066] <合成経路 B > [0067] [化 14]

-2

[0068] 合成経路 Bで一般式（9)

[0069] [化 15]

[0070] [式中、

R²、 IT、 R⁴、 X及び nは前述の通り]

で表される化合物は、一般式（2)で表される化合物と一般式（10)

[0071] [化 16]

[0072] [式中、 R³及び R⁴は前述の通り]

で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（ェ 程 B - 1)。

[0073] 反応は、 1 , 4 ジォキサン、 THF、エーテルなどを反応溶媒として用い、 n プチ ノレリチウム、リチウムジイソプロピルアミドなどの塩基、好ましくは n ブチルリチウムを 用い、 78°Cにて一般式（10)で表される化合物を処理した後、一般式（2)で表され る化合物を 78°Cにて作用させ徐々に常温までゆるやかに昇温させながら反応させ ること力 Sでさる。 [0074] 合成経路 Bで前述一般式（5a)で表される化合物は、一般式（9)で表される化合物 を酸分解した後に、 t ブトキシカルボニル基 (Boc基）にて窒素原子を保護すること によって製造することができる（工程 B— 2)。

[0075] 反応は、塩酸を溶解させたメタノール、エタノール、 THF、 1 , 4 ジォキサン、酢酸 ェチル、好ましくは塩酸含有 1 , 4 ジォキサンを用いて加熱還流下に反応させた後 、塩基で中和しァミノエステル体が得られる。さらにァミノエステル体を酢酸ェチル、 T HF、 DMF、 1 , 4—ジォキサン、塩化メチレン、クロ口ホルム、メタノール、エタノール 、ァセトニトリルなどを溶媒として用い、 Boc 0と 0°C〜常温下に作用させることが好ま しい。

[0076] 合成経路 Bで一般式（6a)で表される化合物は、一般式（5a)で表される化合物を 還元することによって製造することができる（工程 B— 3)。

[0077] 反応は、ボランや 9 BBNのようなアルキルボラン誘導体、（iBu) A1H、 NaBH、 LiB

2 4

H、 LiAlHなどの金属水素錯化合物、好ましくは LiBHを用い、反応夜溶媒としては

4 4 4

THF、 1 , 4 ジォキサンやエタノール、メタノールなどを用い、 0°C〜加熱還流下、 好ましくは常温下にて行うことができる。

[0078] なお一般式（2)で表される化合物の合成法については、 WO03029184号、 WOO 3029205号、 WO04026817号、 WO04074297号、 WO050444780号の各ノ ンフレットに記載された方法によって製造することができる。

[0079] 本発明の化合物は、生体内で代謝されて生成するリン酸エステル体となることにより 、優れた臓器移植および骨髄移植における拒絶反応の予防又は治療薬、炎症性腸 疾患、全身性エリトマト一デス、クローン病、ネフローゼ症候群、糸球体硬化症、糸球 体腎炎、多発性硬化症、重症筋無力症などの自己免疫疾患の予防又は治療薬、関 節リウマチの予防または治療薬、乾癬、アレルギー性接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎 の予防又は治療薬、肝炎、脂肪肝、中毒性肝障害、肝硬変又は糖尿病由来の肝臓 疾患の予防又は治療薬、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎等の予防又は治 療薬、肺線維症、特発性間質性肺炎及び気管支喘息の予防又は治療薬として有用 である。

[0080] 上記使用の場合、必要とされる用量は、勿論投与方式、処置される特定の病状お よび所望の効果により変化する。一般に、体重 lkgにっき約 0.03〜2.5mgの一日用 量が好ましい。哺乳類、例えばヒトにおける指示一日用量は、約 0.5mg〜約 lOOmg の範囲であり、好的には一日 4回以下の分割用量または遅延形態で投与される。経 口投与に適切な単位用量形態は、約；!〜 50mgの有効成分を含む。

[0081] 本発明化合物は、任意の慣用的経路により、特に経腸的、例えば経口的に、例え ば錠剤またはカプセル形態で、または非経口的に、例えば注射可能溶液または懸濁 液形態で、局所的に、例えばローション、ゲル、軟膏またはクリーム形態で、または経 鼻または坐剤形態で投与され得る。本発明化合物の遊離形態または医薬上許容さ れる塩形態を少なくとも 1種の医薬上許容される担体または希釈剤と共に含む医薬 組成物は、医薬上許容される担体または希釈剤と混合することによる慣用的方法で 製造され得る。また、本発明の化合物は、メカニズムの異なる免疫抑制剤及び/又 は抗炎症作用を持つ薬剤との併用することも有用である。併用できる薬剤としては、 同種および異種移植の急性あるいは慢性拒絶、炎症性疾患、自己免疫疾患の治療 や予防に用いる免疫抑制剤、免疫調節作用を有する免疫抑制剤及び/又は抗炎 症、悪性細胞増殖抑制を有する抗炎症剤である。具体的にはカルシニューリン阻害 剤であるシクロスポリン Aや FK506、 mTOR阻害薬であるラパマイシン、 40— O— (2 ーヒドロキシメチル）ーラパマイシン、 CCI779、 ABT578、免疫抑制作用を持つァス コマイシン類である ABT281、 ASM981及びミコフエノール酸、ミコフエノール酸モフ ェチル、ァザチォプリン、ミゾリビン、シクロフォスフアミドなどがある。また葉酸代謝拮 抗薬であるメトトレキサート、広く抗炎症作用を示す副腎皮質ステロイド、免疫調節作 用のあるオーラノフィン、ァクタリット、メサラジン又はスルフアサラジンなどや抗 TNF α抗体であるインフリキシマブ、抗 IL 6受容体抗体である MRA、抗インテグリン抗

[0082] (実施例）

次に本発明を具体例によって説明するが、これらの例によって本発明が限定される ものではない。

[0083] また一般式（2)で表される中間体等は WO03029184号、 WO03029205号、 W 004026817号、 WO04074297号、 WO050444780号のノ ンフレット中のィ匕合 物を利用することカできる。また（5S)— 3, 6 ジエトキシ一 5 イソプロピノレー 2 メ チル一 2, 5 ジヒドロビラジン、 （5S)— 3, 6 ジメトキシ一 5 イソプロピノレー 2 メ チルー 2, 5 ジヒドロピラジン及び（5S)— 2 ァリノレー 3, 6 ジエトキシー 5 イソプ 口ピノレー 2, 5 ジヒドロピラジンは Ulrich Shollkopf et.al Synthesis 969 (1981)及び C hunrong Ma et.al., J. Org. Chem., 66， 4525 (2001)に従って合成した。なお、これら の参考文献に記載された実験操作に基づいて新規に合成した中間体などは以下に 参考例として記載する。

[0084] <参考例 1 >

2 フルォロ 4一（3 トリフルォロメチルフエ二ルチオ）ベンズアルデヒド

[0085] [化 17]

[0086] アルゴン雰囲気下、常温にて 4ーブロモー 2 フルォロベンズアルデヒド（4.06 g) の 1,4-ジォキサン（42 mL)溶液にェチルジイソプロピルアミン（7.0 mL)、トリス（ジべ ンジリデンアセトン）ジパラジウム（0)クロ口ホルム付加体（518 mg)、キサントフォス（57 8 mg)、 3 トリフルォロメチルチオフエノール（3.56 g)を加え、 5時間加熱還流した。 反応液に水を加え、酢酸ェチルにて抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫 酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ へキサン：酢酸ェチル = 30： 1)にて精製し、 目的物 (4.08 g)を無色油状物として得 た。

'H-NMR (CDC1， 400 MHz): δ 6.86 (1H， dd， J = 10， 1.8 Hz), 7.02 (1H， dd， J = 7.9

， 1.8 Hz), 7.58 (1H， t， J = 7.9 Hz), 7.68—7.73 (2H， m)， 7.76 (1H， t， J = 7.9 Hz), 7.80

(1H， s)， 10.26 (1H， s)

EIMS (+)： 300 [M]

[0087] <参考例 2 >

2 クロロー 4一（3 クロ口フエ二ルチオ）ベンズアルデヒド

[0088] [化 18]

[0089] 3 クロ口ベンゼンチオールと 2 クロロー 4 フルォロベンズアルデヒドを WO030 29205号パンフレットの参考例 1と同様な実験操作で反応させ目的物を無色油状物 として得た。

'H-NMR (CDC1， 400 MHz): δ 7.11 (1H， dd， J = 9.2, 1.8 Hz), 7.17 (1H， d, J = 1.8

Hz), 7.36-7.44 (3H， m)， 7.52 (1H， t， J = 1.8 Hz), 7.80 (1H， d， J = 7.9 Hz), 10.37 (1 H， s)

EIMS (+)： 282 [M]

[0090] <参考例 3 >

2 クロロー 4一（3 メチルフエノキシ）ベンズアルデヒド

[0091] [化 19]

[0092] m—タレゾールと 2 クロロー 4 フルォロベンズアルデヒドを WO03029184号パ ンフレットの参考例 1と同様な実験操作で反応させ目的物を無色粉末として得た。 'H-NMR (CDC1， 400 MHz) : δ 2.38 (3H， s)， 6.87—6.96 (4H， m)， 7.07 (1H， d, J = 7.

3 Hz), 7.31 (1H， t， J = 7.6 Hz), 7.90 (1H， d， J = 8.6 0Hz), 10.36 (1H， s).

EIMS (+)： 246 [M]

[0093] <参考例 4 >

2 クロロー 4一（3 ェチルフエ二ルチオ）ベンズアルデヒド

[0094] [化 20]

3 ェチルベンゼンチオールと 2 クロロー 4 フルォロベンズアルデヒドを WO03 029205号パンフレットの参考例 1と同様な実験操作で反応させ目的物を無色油状 物として得た。 Ή-NMR (CDC1 ， 400 MHz) : δ 1.26 (3H， t, J = 7.3 Hz), 2.68 (2H， q, J = 7.3 Hz), 7

.04-7.11 (2H， m)， 7.28-7.40 (4H， m)， 7.76 (1H， d， J = 8.6 Hz), 10.35 (1H， s).

EIMS (+)： 276 [M] +·

[0096] <参考例 5 >

2—クロロー 4一（3—プロピルフエノキシ）ベンズアルデヒド

[0097] [化 21]

[0098] 3—プロピルフエノールと 2—クロ口一 4—フルォロベンズアルデヒドを WO030291 84号パンフレットの参考例 1と同様な実験操作で反応させ目的物を淡褐色油状物と して得た。

^:H-NMR (CDC1 ， 400 MHz): δ 0.95 (3H， t, J = 7.3 Hz), 1.62—1.68 (2H， m)， 2.61 (2

H， t， J = 7.3 Hz), 6.89-6.94 (3H， m)， 6.96 (1H， d， J = 2.1 Hz), 7.08 (1H， d， J = 7.9 Hz), 7.31-7.35 (1H， m)， 7.90 (1H， d， J = 8.9 Hz), 10.36 (1H， d， J = 0.6 Hz).

EIMS (+)： 274 [M] +·

[0099] <参考例 6 >

[2—クロロー 4一（3—ェチルフエ二ルチオ）フエ二ノレ]ァセトアルデヒド

[0100] [化 22]

[0101] 参考例 4の化合物を WO04074297号パンフレットの参考例 326と同様な実験操作 で反応させ目的物を淡黄色油状物として得た。

[0102] <参考例 7〉

3— [2—クロロー 4一（3—ェチルフエ二ルチオ）フエ二ノレ]アクリル酸ェチル

[0103] [化 23]

[0104] 参考例 4の化合物を WO03029205号パンフレットの参考例 10と同様な実験操作 で反応させ目的物を淡黄色油状物として得た。

EIMS (+)： 346 [M]

[0105] <参考例 8〉

3— [2—クロ口一 4— (3—ェチルフエ二ルチオ）フエ二ノレ]プロパン一 1—ォーノレ

[0106] [化 24]

[0107] 参考例 7の化合物を WO03029205号パンフレットの参考例 19と同様な実験操作 で反応させ、ついで WO03029205号パンフレットの参考例 35と同様な実験操作で 還元し目的物を無色油状物として得た。

'H-NMR (CDC1， 400 ΜΗζ,): δ 1.22 (3H， t， J = 7.3 Hz), 1.84 -1.90 (2H， m)， 2.62

(2H， q， J = 7.6 Hz), 2.78—2.82 (2H， m)， 3.69 (2H， t， J = 6.1 Hz), 7.10-7.18 (4H， m) 7.23-7.29 (3H， m).

[0108] <参考例 9〉

3— [2—クロ口一 4— (3—プロピルフエノキシ）フエ二ノレ]プロパン一 1—ォーノレ

[0109] [化 25]

[0110] 参考例 5の化合物を参考例 7、次いで参考例 8と同様な操作で順次反応させ目的 物を無色油状物として得た。

'H-NMR (CDC1， 400 ΜΗζ,): δ 0.94 (3H， t, J = 7.3 Hz), 1.37 (1H， br s)， 1.58—1.68

(2H， m)， 1.85-1.92 (2H， m)， 2.57 (2H， t， J = 7.6 Hz), 2.80 (2H， t， J = 7.6 Hz), 3.70 (2H， dt， J = 6.1, 4.6 Hz), 6.80-6.85 (3H， m)， 6.95 (1H， d， J = 7.9 Hz), 7.00 (1H， d， J = 2.8 Hz), 7.17 (1H， d， J = 8.3 Hz), 7.24 (1H， t， J = 7.9 Hz).

EIMS (+)： 304 [M] +·

[0111] <参考例 10〉 3— [2 フルォロ 4— (3 トリフルォロメチルフエ二ルチオ）フエ二ノレ]プロパン一 オール

[0112] [化 26]

[0113] 参考例 1の化合物を参考例 7、次いで参考例 8と同様な操作で順次反応させ目的 物を無色油状物として得た。

'H-NMR (CDCl， 400 MHz): δ 1.88 (2H， tt， J = 6.7, 6.1 Hz), 2.75 (2H， t, J = 6.7

Hz), 3.69 (2H， t， J = 6.1 Hz), 7.05 (1H， dd， J = 10， 1.8 Hz), 7.10 (1H， dd， J = 7.9, 1 .8 Hz), 7.20 (1H， t， J = 7.9 Hz), 7.38-7.51 (3H， m)， 7.55 (1H， s).

[0114] <参考例 11〉

3— [2—クロ口一 4— (3—クロ口フエ二ノレチォ）フエ二ノレ]プロパン一 1—ォーノレ

[0115] [化 27]

[0116] 参考例 2の化合物を参考例 7、次いで参考例 8と同様な操作で順次反応させ目的 物を無色油状物として得た。

'H-NMR (CDCl， 400 MHz): δ 1.33 (1H， br s)， 1.83—1.95 (2H， m)， 2.81—2.85 (2H， m)， 3.70 (2H， br s)， 7.15-7.23 (5H， m)， 7.24-7.29 (1H， m)， 7.38 (1H， d， J = 1.8 Hz).

[0117] <参考例 12〉

3— [2 クロ口一 4— (3 メチルフエノキシ）フエニル]プロパン一 1—ォーノレ

[0118] [化 28]

参考例 3の化合物を参考例 7、次いで参考例 8と同様な操作で順次反応させ目的 物を無色油状物として得た。

^:H-NMR (CDCl， 400 MHz) : δ 1.31 (1H， brs), 1.87—1.90 (2Η， m)， 2.34 (3Η， s)， 2.8 0 (2H， t， J = 7.3 Hz), 3.70 (2H， dd， J = 11.6, 6.1 Hz),

6.79-6.86 (3H， m)， 6.94 (1H， d， J = 7.3 Hz), 6.99 (1H， d， J = 2.4 Hz), 7.18 (1H， d J = 7.9 Hz), 7.22 (1H， t， J = 7.3 Hz).

EIMS (+) ： 276 [M] +·

[0120] <参考例 13〉

2 クロロー 4一（3 ェチルフエ二ルチオ）ー1 （2 ョードエチル）ベンゼン

[0121] [化 29]

[0122] 参考例 6の化合物を WO04074297号パンフレットの参考例 327と同様な実験操作 で反応させ目的物を無色油状物として得た。

^:H-NMR (CDC1， 400 MHz) : δ 1.22 (3H， t, J = 7.3 Hz), 2.63 (2H， q, J = 7.3 Hz), 3

.23-3.28 (2H， m)， 3.32-3.35 (2H， m)， 7.09-7.29 (7H， m).

EIMS (+) ： 402 [M] +·

[0123] <参考例 14〉

2 クロロー 4一（3 ェチルフエ二ルチオ）ー1 （3 ョードプロピノレ）ベンゼン

[0124] [化 30]

[0125] 参考例 8の化合物を WO03029184号パンフレットの参考例 164と同様な実験操作 で反応させ目的物を無色油状物として得た。

^:H-NMR (CDC1， 400 MHz) : δ 1.22 (3H， t, J = 7.3 Hz), 2.12 (2H， quintet, J = 7.3

Hz), 2.63 (2H， q， J = 7.3 Hz), 2.81(2H, t， J = 7.3 Hz), 3.19 (2H， t， J = 7.3 Hz), 7.09 -7.19 (4H， m)， 7.24—7.28 (3H， m).

EIMS (+) ： 416 [M] ⁺.

[0126] <参考例 15〉

2 クロ口一 1— (3 ョードプロピル） 4— (3 プロピルフエノキシ）ベンゼン [0127] [化 31]

[0128] 参考例 9の化合物を WO03029184号パンフレットの参考例 164と同様な実験操作 で反応させ目的物を淡黄色油状物として得た。

'H-NMR (CDC1， 400 MHz): δ 0.94 (3H， t, J = 7.3 Hz), 1.60—1.68 (2H， m)， 2.10-

2.17 (2H， m)， 2.57 (2H， t， J = 7.6 Hz), 2.81 (2H， t， J = 7.6 Hz), 3.21 (2H， t， J = 7.0 Hz), 6.80-6.85 (3H， m)， 6.96 (1H， d， J = 7.9 Hz), 6.99 (1H， d， J = 2.4 Hz), 7.19 (1H ， d， J = 8.3 Hz), 7.25 (1H， t， J = 7.9 Hz).

EIMS (+)： 414 [M] ⁺.

[0129] <参考例 16〉

2—フルオロー 1一（3—ョードプロピル）ー4一（3—トリフルォロメチルフエ二ルチオ） ベンセン

[0130] [化 32]

[0131] 参考例 10の化合物を WO03029184号パンフレットの参考例 164と同様な実験操 作で反応させ目的物を無色油状物として得た。

'H-NMR (CDC1， 400 MHz): δ 2.13 (2H， quintet, J = 7.3 Hz), 2.76 (2H， t, J = 7.3

Hz), 3.18 (2H， t， J = 6.7 Hz), 7.03 (1H， dd， J = 10， 1.8 Hz), 7.09(1H, dd， J = 7.9, 1.

8 Hz), 7.20 (1H， t， J = 7.9 Hz), 7.39-7.52 (3H， m)， 7.57 (1H， s).

EIMS (+)： 404 [M] +·

[0132] <参考例 17〉

2—クロロー 4一（3—クロ口フエ二ルチオ）ー1ー（3—ョードプロピノレ）ベンゼン

[0133] [化 33]

[0134] 参考例 11の化合物を WO03029184号パンフレットの参考例 164と同様な実験操 作で反応させ目的物を無色油状物として得た。

^:H-NMR (CDC1 ， 400 MHz): δ 2.14 (2H， tt， J = 7.3, 6.7 Hz), 2.84 (2H， t, J = 7. 3

Hz), 3.20 (2H， t， J = 6.7 Hz), 7.16-7.25 (5H， m)， 7.28 (1H， t， J = 1.8 Hz), 7.36 (1H ， d， J = 1.8 Hz).

EIMS (+)： 422 [M] +·

[0135] <参考例 18〉

2—クロロー 1 （3—ョードプロピル）ー4一（3—メチルフエノキシ）ベンゼン

[0136] [化 34]

[0137] 参考例 12の化合物を WO03029184号パンフレットの参考例 164と同様な実験操 作で反応させ目的物を黄色油状物として得た。

^:H-NMR (CDC1 ， 400 MHz) : δ 2.13 (2H， quint, J = 7.3 Hz), 2.34 (3H， s)， 2.81 (2H， t， J = 7.3 Hz), 3.21 (2H， t， J = 7.3 Hz), 6.81-6.84 (3H， m)， 6.95 (1H， d， J = 7.9 Hz) ， 6.99 (1H， d， J = 2.4 Hz), 7.18 (1H， d， J = 7.9 Hz), 7.23 (1H， t， J = 7.9 Hz).

EIMS (+)： 386 [M] +·

[0138] <実施例 1〉

(2R, 5S)—2— [2 クロロー 4一（3 トリフルォロメチルフエノキシ）フエ二ノレ]プロピ ルー 3, 6 ジエトキシー5 イソプロピルー2 メチルー 2, 5 ジヒドロビラジン

[0139] [化 35]

[0140] アルゴン雰囲気下、—78°Cにて（5S)—3, 6 ジエトキシー5 イソプロピルー2— メチルー 2, 5 ジヒドロビラジン （905 mg) の THF (16 mU溶液に n_ブチルリチウ ム一へキサン溶液（1.54 mol I L， 3.59 mL)を加え、 78°Cにて 30分間攪拌した。 つ いで 2 クロロー 1 （3 ョードプロピル）ー4一（3 トリフルォロメチルフエノキシ）ベ ンゼン (2.47 g)の THF (4 mL)溶液を加えて 78°Cにて 30分間、 0°Cにて 1時間攪拌 した。反応液に水を加え、酢酸ェチルにて抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（へキサン：酢酸ェチル = 60： 1)にて精製し、 目的物（1.59 g)を無色油状物とし て得た。

^:H-NMR (CDC1 ， 400 MHz): δ 0.70 (3H， d， J = 6.7 Hz), 1.05 (3H， d， J = 6.7 Hz),

1.18-1.50 (9H， m)， 1.32 (3H， s)， 1.86-1.97 (1H， m)， 2.21-2.30 (1H， m)， 2.65 (2H， t， J = 7.6 Hz), 3.90 (1H， d， J = 2.1 Hz), 3.97-4.21 (4H， m)， 6.84 (1H， dd， J = 7.9, 2.4 Hz), 7.00 (1H， d， J = 2.4 Hz), 7.15 (2H， d， J = 7.9 Hz), 7.24 (1H， br s)， 7.36 (1H， d

, J = 7.9 Hz), 7.44 (1H， t， J = 7.9 Hz).

[0141] <実施例 2〉

(2R, 5S)—2— [2 クロロー 4一（3 トリフルォロメチルフエ二ルチオ）フエ二ノレ]プロ ピル 3, 6 ジエトキシー5 イソプロピルー2 メチルー 2, 5 ジヒドロビラジン

[0142] [化 36]

[0143] (5S)— 3, 6 ジエトキシー5 イソプロピルー2 メチルー 2, 5 ジヒドロビラジン と 2 クロロー 1 （3 ョードプロピル）ー4一（3 トリフルォロメチルフエ二ルチオ）ベ ンゼンを実施例 1と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。

'H-NMR (CDC1 ， 400 MHz): δ 0.63 (3H， d， J = 6.7 Hz), 1.07 (3H， d， J = 6.7 Hz),

1.18-1.29 (10H, m)， 1.34-1.66 (2H， m)， 1.79-1.91 (1H， m)， 2.25-2.33 (1H， m)， 2.70 (2H， t， J = 7.6 Hz), 3.85 (1H， br s)， 3.99-4.23 (4H， m)， 7.16 (2H， d， J = 7.9 Hz), 7. 20 (1H， dd， J = 7.9, 1.8 Hz), 7.36-7.42 (3H， m)， 7.44-7.50 (1H， m)， 7.52 (1H， br s).

[0144] <実施例 3〉

(2R, 5S)—2— [2 クロロー 4一（3 トリフルォロメチルフエノキシ）フエ二ノレ]ェチル - 3, 6 ジエトキシー5 イソプロピルー2 メチルー 2, 5 ジヒドロビラジン

[0145] [化 37]

[0146] (5S)— 3, 6 ジエトキシー5 イソプロピルー2—メチルー 2, 5 ジヒドロビラジン と 2 クロロー 1 （2 ョードエチル）ー4一（3 トリフルォロメチルフエノキシ）ベンゼ ンを実施例 1と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。

:H-NMR (CDC1 ， 400 MHz): δ 0.72 (3H， d， J = 6.7 Hz), 1.08 (3H， d， J = 6.7 Hz),

1.29 (6H， t， J = 7.3 Hz), 1.36 (3H， s)， 1.74-1.82 (1H， m)， 2.13-2.20 (1H， m)， 2.25- 2.32 (1H， m)， 2.39-2.56 (2H， m)， 3.95 (1H， d， J =3.1 Hz), 4.02-4.22 (4H， m)， 6.83 ( 1H， dd， J = 8.6, 2.4 Hz), 6.99 (1H， d， J = 2.4 Hz), 7.12-7.15 (2H， m)， 7.23 (1H， br s)， 7.35 (1H， d， J = 7.8 Hz), 7.44 (1H， t， J = 7.8 Hz).

EIMS (+)： 524 [M]

[0147] <実施例 4〉

(2R, 5S)—2— [2 クロロー 4一（3 トリフルォロメチルフエ二ルチオ）フエ二ノレ]ェ チルー 3, 6 ジエトキシー 5 イソプロピル 2 メチルー 2, 5 ジヒドロビラジン

[0148] [化 38]

[0149] (5S)— 3, 6 ジエトキシー5 イソプロピルー2 メチルー 2, 5 ジヒドロビラジン と 2 クロロー 1 （2 ョードエチル）ー4一（3 トリフルォロメチルフエ二ルチオ）ベ ンゼンを実施例 1と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。

'H-NMR (CDC1 ， 400 MHz): δ 0.72 (3H， d， J = 6.7 Hz), 1.08 (3H， d， J = 6.7 Hz),

1.28 (6H， t, J = 7.3 Hz), 1.35 (3H， s)， 1.68—1.90 (1H， m)， 2.10-2.19 (1H， m)， 2.38- 2.57 (1H， m)， 3.95 (1H， d， J = 3.1 Hz), 4.02-4.22 (4H， m)， 7.13 (1H， d， J = 7.9 Hz),

7.18 (1H， dd， J = 7.9, 2.4 Hz), 7.35-7.42 (3H， m)， 7.43-7.48 (1H， m)， 7.54 (1H， br s). [0150] <実施例 5〉

(2R, 5S)—2— [2 クロロー 4 （3 ェチルフエ二ルチオ）フエ二ノレ]ェチルー 3, 6 ジエトキシ 5 イソプロピル 2 メチルー 2 , 5 ジヒドロビラジン

[0151] [化 39]

[0152] (5S)— 3, 6 ジエトキシー5 イソプロピルー2—メチルー 2, 5 ジヒドロビラジン と参考例 13の化合物を実施例 1と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。

'H-NMRCCDCl ， 400 MHz): δ 0.72 (3H， d, J = 6.7 Hz), 1.07 (3H， d, J = 6.7 Hz), 1

.21 (3H， t， J = 7.3 Hz), 1.28 (3H， t， J = 7.3 Hz), 1.29 (3H， t， J = 7.3 Hz), 1.34 (3H， s)， 1.70-1.79 (1H， m)， 2.09-2.16 (1H， m)， 2.24-2.32 (1H， m)， 2.35-2.52 (2H， m)， 2.

61(2H， q， J = 7.3 Hz), 3.95 (1H， d， J = 3.1 Hz), 4.03-4.20 (4H， m)， 7.04-7.15 (4H， m)， 7.21-7.26 (3H， m).

ESIMS (+)： 501 [M+H] ⁺.

[0153] <実施例 6〉

(2R, 5S)—2— [2 クロ口一 4— (3 メチルフエノキシ）フエ二ノレ]プロピル一 3, 6— ジメトキシ 5 イソプロピノレ一 2 メチル 2 , 5 ジヒドロビラジン

[0154] [化 40]

[0155] (5S)— 3, 6 ジメトキシ一 5 イソプロピル一 2—メチル 2, 5 ジヒドロビラジンと 参考例 18の化合物を実施例 1と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。

'H-NMR (CDC1 ， 400 MHz) : δ 0.68 (3H， d, J = 6.7 Hz), 1.07 (3H， d, J = 6.7 Hz), 1

.33 (3H， s)， 1.36-1.43 (1H， m)， 1.55-1.62 (1H， m)， 1.86-1.92 (1H， m)， 2.24-2.26 (1 H， m)， 2.34 (3H， s)， 2.62 (2H， t， J = 7.9 Hz), 3.65 (3H， s)， 3.66 (3H， s)， 3.94 (1H， d , J = 3.7 Hz), 6.79-6.82 (3H， m)， 6.93 (1H， d， J = 7.3 Hz), 6.96 (1H， d， J = 2.4 Hz), 7.09 (1H， d， J = 7.9 Hz), 7.22 (1H， t， J = 7.9 Hz).

EIMS (+)： 456 [M] +·

[0156] <実施例 7〉

(2R, 5S)—2— [2 クロロー 4一（3 ェチルフエ二ルチオ）フエ二ノレ]プロピルー3 6 ジエトキシ 5 イソプロピル 2 メチルー 2 , 5 ジヒドロビラジン

[0157] [化 41]

[0158] (5S)— 3, 6 ジエトキシー5 イソプロピルー2—メチルー 2, 5 ジヒドロビラジン と参考例 14の化合物を実施例 1と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。 :H-NMR (CDC1， 400 MHz) : δ 0.68 (3H， d, J = 6.7 Hz), 1.04 (3H， d, J = 6.7 Hz), 1

.20-1.26 (9H， m)， 1.31 (3H， s)， 1.36-1.43 (1H， m)， 1.50-1.57 (1H， m)， 1.85-1.92 (1 H， m)， 2.21-2.28 (1H， m)， 2.60—2.65 (4H， m)， 3.88 (1H， d, J = 3.7 Hz), 4.00-4.16(4 H， m)， 7.06-7.16 (4H， m)， 7.22-7.27 (3H， m).

ESIMS (+) : 515 [M+H] ⁺.

[0159] <実施例 8〉

(2R, 5S)—2— [2 クロ口一 4— (3 クロ口フエ二ノレチォ）フエ二ノレ]プロピノレー 3, 6 ジエトキシ 5 イソプロピル 2 メチルー 2 , 5 ジヒドロビラジン

[0160] [化 42]

[0161] (5S)— 3, 6 ジエトキシー5 イソプロピルー2—メチルー 2, 5 ジヒドロビラジン と参考例 17の化合物を実施例 1と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。 'H-NMR (CDC1， 400 MHz): δ 0.69 (3H， d， J = 6.7 Hz), 1.08 (3H， d， J = 6.7 Hz),

1.18-1.29 (7H， m)， 1.31 (3H， s)， 1.34-1.47 (1H， m)， 1.50-1.63 (1H， m)， 1.85-1.95 ( 1H， m)， 2.20-2.30 (1H， m)， 2.65 (2H， t， J = 7.6 Hz), 3.89 (1H， d, J = 3.1 Hz), 3.99- 4.23 (4H， m)， 7.11-7.23 (6H， m)， 7.35 (1H， d， J = 1.8 Hz).

ESIMS (+)： 521 [M+H] ⁺.

[0162] <実施例 9〉

(2R, 5S)—2— [2 フルオロー 4一（3 トリフルォロメチルフエ二ルチオ）フエニル] プロピノレー 3, 6 ジエトキシー5 イソプロピルー2 メチルー 2, 5 ジヒドロビラジン

[0163] [化 43]

[0164] (5S)— 3, 6 ジエトキシー5 イソプロピルー2—メチルー 2, 5 ジヒドロビラジン と参考例 16の化合物を実施例 1と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。

:H-NMR (CDC1 ， 400 MHz): δ 0.67 (3H， d, J = 6.7 Hz), 1.06(3H, d, J = 6.7 Hz), 1

.18-1.29 (7H， m)， 1.33 (3H， s)， 1.36-1.66 (2H， m)， 1.85-1.95 (1H， m)， 2.23-2.33 (1 H， m)， 2.67 (2H， t， J = 7.6 Hz), 3.89 (1H， d, J = 3.1 Hz), 3.99-4.23 (4H， m)， 7.02 (1 H， dd， J = 9.8 Hz, 1.8 Hz), 7.08 (1H， dd， J = 7.9 Hz, 2.4 Hz), 7.13 (1H， t， J = 7.9 Hz), 7.38-7.50 (3H， m)， 7.55 (1H， s).

[0165] <実施例 10〉

(2S , 5S) 2 ァリノレー 2— [2 クロロー 4一（3 トリフルォロメチルフエ二ルチオ） フエニル]プロピル 3, 6 ジエトキシー5 イソプロピル 2, 5 ジヒドロビラジン

[0166] [化 44]

(5S)— 2 ァリノレー 3, 6 ジエトキシー5 イソプロピル 2, 5 ジヒドロビラジンと 2 クロロー 1 （3 ョードプロピル）ー4一（3 トリフルォロメチルフエ二ルチオ）ベ ンゼンを実施例 1と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。

:H-NMR (CDC1 ， 400 MHz): δ 0.67 (3H， d， J = 6.7 Hz), 1.05 (3H， d， J = 6.7 Hz), 1.23 (3H， t, J = 6.4 Hz), 1.25 (3H， t, J = 6.4 Hz), 1.30-1.64 (3H， m)， 1.80—1.90 (1H ， m)， 2.23-2.39 (2H， m)， 2.53 (1H， dd， J = 12.4, 7.3 Hz), 2.65 (2H， t， J = 7.6 Hz), 3 .83 (1H， d, J = 3.1 Hz), 4.03-4.18 (4H， m)， 4.92-5.04 (2H， m)， 5.60—5.73 (1H， m)， 7.13 (2H， d， J = 7.9 Hz), 7.18 (1H， dd， J = 7.9 Hz, 1.8 Hz), 7.36 (1H， d， J = 1.8 Hz) ， 7.38-7.42 (2H， m)， 7.44-7.49 (1H， m)， 7.55 (1H， br s).

[0168] <実施例 11〉

(R)— 2— t ブトキシカルボニルァミノ一 5— [2 クロ口一 4— (3 トリフルォロメチル フエノキシ）フエニル] 2—メチルペンタン酸ェチル

[0169] [化 45]

[0170] 実施例 1の化合物 (1.59 g)の 1 , 4 ジォキサン (60 mL)溶液に 0.5 mol/L塩酸 (30 m L)を加え、常温で 1時間攪拌後、常温で一晩放置した。濃縮後、飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液で中和し、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水、及び飽和食塩水で洗浄 後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。抽出液を濃縮後、残渣をァセトニトリル (15 mL) に溶解し、ジ -tert ブトキシジカルボネート (1.55 g)を加えた。常温で 4時間攪拌し、 常温で一晩放置した。反応液に水を加え、酢酸ェチルにて抽出し、水、飽和食塩水 の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 9 : 1)にて精製し、 目的物（1.00 g) を無色油状物として得た。

'H-NMR (CDC1， 400 MHz): δ 1.26 (3H， t, J = 7.3 Hz), 1.43 (9H， s)， 1.53 (3H， s)，

1.45-1.68 (2H， m)， 1.80—1.90 (1H， m)， 2.12-2.30 (1H， m)， 2.69 (2H， t， J = 7.6 Hz), 4.16-4.24 (2H， m)， 5.33 (1H， br s)， 6.85 (1H， dd， J = 7.9 Hz, 2.4 Hz), 7.02 (1H， d， J = 2.4 Hz), 7.15 (1H， dd， J = 7.9 Hz, 2.4 Hz), 7.17 (1H， d， J = 7.9 Hz), 7.24 (1H， b r s)， 7.37 (1H， d， J = 7.9 Hz), 7.45 (1H， t， J = 7.9 Hz).

[0171] <実施例 12〉

(R)—2— t—ブトキシカルボニルアミノー 5— [2 フルオロー 4一（3 トリフルォロメ チルフエ二ルチオ）フエニル] 2—メチルペンタン酸ェチル [0172] [化 46]

[0173] 実施例 9の化合物を実施例 11と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。

'H-NMR (CDC1， 400 MHz): δ 1.26 (3H， t, J = 7.3 Hz), 1.42 (9H， s)， 1.51 (3H， s)，

3

1.45-1.68 (2H， m)， 1.77-1.86 (1H， m)， 2.09-2.20 (1H， m)， 2.69 (2H， t, J = 7.6 Hz), 4.13-4.23 (2H， m)， 5.29 (1H， br s)， 7.02 (1H， dd， J = 9.8 Hz, 1.8 Hz), 7.08 (1H， dd: J = 7.9 Hz, 2.4 Hz), 7.13 (1H， t， J = 7.9 Hz), 7.38-7.50 (3H， m)， 7.55 (1H， s).

[0174] <実施例 13〉

(S)—2 ァリル一 2— t ブトキシカルボニルァミノ一 5— [2 クロ口一 4— (3 トリフ ルォロメチルフエ二ルチオ）フエニル]ペンタン酸ェチル

[0175] [化 47]

[0176] 実施例 10の化合物を実施例 11と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。

'H-NMR (CDC1， 400 MHz) δ 1.24 (3H， t, J = 7.3 Hz), 1.29 - 1.39 (1H， m)， 1.43 (

3

9H， s)， 1.60-1.70 (1H， m)， 1.78-1.86 (1H， m)， 2.32-2.50 (2H， m)， 2.66—2.73 (2H， m )， 2.99-3.10 (1H， m)， 4.19 (2H， q)， 5.03 (1H， d， J = 3.1 Hz), 5.09 (1H， s)， 5.49 (1H， br s)， 5.54-5.68 (1H， m)， 7.16 (1H， d， J = 7.9 Hz), 7.19 (1H， dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7 .35 (1H， d， J = 1.8 Hz), 7.39-7.44 (2H， m)， 7.45-7.50 (1H， m)， 7.54 (1H， br s).

[0177] <実施例 14〉

(R)— 2— t ブトキシカルボニルァミノ一 5— [2 クロ口一 4— (3 トリフルォロメチル フエ二ルチオ）フエニル] 2—プロピルペンタン酸ェチル

[0178] [化 48]

^FaC ¾ '^{s , cl} NHBoc [0179] 実施例 13の化合物 (400 mg)の酢酸ェチル (20 mL)溶液にパラジウム 活性炭素- エチレンジアミン錯体 (100 mg)を加え、水素置換下常温にて 24時間攪拌した。反応 液をセライトろ過した後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へ キサン：酢酸ェチル = 30： 1)にて精製し、 目的物（293 mg)を無色油状物として得た

Ή-NMR (CDC1 400 MHz)： δ 0.91 (3H t, J = 7.3 Hz), 1.42 (9H s)， 1.15-1.77 (8

H m)， 2.72 (2H t J = 7.3 Hz), 3.63 (1H d J = 12 Hz), 3.67 (1H d J = 12 Hz), 4.

52 (1H br s)， 7.19-7.22 (2H m)， 7.39 (1H s)， 7.40-7.50 (3H m)， 7.54 (1H br s).

FABMS (+)： 532 [M+H]

[0180] <実施例 15〉

(R)— 2— t ブトキシカルボニルァミノ一 5— [2 クロ 4— (3 トリフルォロメチル フエノキシ）フエニル] - 2—メチルペンタン一 1—ォー

[0181] [化 49]

[0182] 実施例 11の化合物 (1.00 g)の THF(14 mL)溶液に氷冷下にて水素化ホウ素リチウム (229 mg)を加え、次いでエタノール (1.4 mL)を滴下し、氷冷下にて 1時間攪拌した。反 応液に 10 %クェン酸水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、水、飽和食塩水の順に洗 浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 4 : 1)にて精製し、 目的物（910 mg)を無色 油状物として得た。

^:H-NMR (CDC1 400 MHz): δ 1.16 (3H s)， 1.43 (9H s)， 1.53-1.74 (3H m)， 1.81

-1.93 (1H m)， 2.73 (2H t J = 7.3 Hz), 3.61 (1H d J = 12 Hz), 3.65 (1H d J = 12 Hz), 4.58 (1H br s)， 4.58 (1H br s)， 6.86 (1H dd J = 7.9, 2.4 Hz), 7.03 (1H d J = 2.4 Hz), 7.16(1H, dd J = 7.9 Hz, 2.4 Hz), 7.21 (1H d J = 7.9 Hz), 7.24 (1H br s)， 7.37 (1H d J = 7.9 Hz), 7.45 (1H t J = 7.9 Hz).

[0183] <実施例 16〉

(R)— 2— t ブトキシカルボニルァミノ一 5— [2 クロ 4— (3 トリフルォロメチル フエ二ルチオ）フエニル] 2—メチル -才ーノレ

[0184] [化 50]

[0185] 実施例 2の化合物を実施例 11と同様に反応させエステルを得た後、このエステルを 実施例 15と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。

'H-NMR (CDCl ， 400 MHz): δ 1.14 (3H， s)， 1.42 (9Η， s)， 1.48-1.76 (4Η， m)， 1.81

3

-1.90 (1Η， m)， 2.74 (2Η， t， J = 6.7 Hz), 3.61 (1H， d， J = 12 Hz), 3.65 (1H， d， J = 12 Hz), 4.56 (1H， br s)， 4.58 (1H， br s)， 7.20 (2H， d， J = 1.2 Hz), 7.37—7.50 (4H， m)， 7.54 (1H， br s).

旋光度： [ α ] 27+14.31 (c 0.63, CHC1 ).

D 3

[0186] <実施例 17〉

(R)— 2— t ブトキシカルボニルァミノ一 4— [2 クロ口一 4— (3 トリフルォロメチル フエノキシ）フエ二ノレ] 2—メチノレブタン 1ーォーノレ

[0187] [化 51]

[0188] 実施例 3の化合物を実施例 11と同様に反応させエステルを得た後、このエステルを 実施例 15と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。

'H-NMR (CDCl ， 400 MHz): δ 1.26 (3H， s)， 1.45 (9Η， s)， 1.80—1.88 (1Η， m)， 2.05

3

-2.12 (1Η， m)， 2.66-2.80 (2Η， m)， 3.68 (1Η， d， J = 11.6 Hz), 3.73 (1H， d， J = 11.6 Hz), 4.70 (1H， br s)， 6.86 (1H， dd， J = 8.5, 2.5 Hz), 7.03 (1H， d， J = 2.5 Hz), 7.13- 7.16 (1H， m)， 7.22-7.24 (2H， m)， 7.37 (1H， d， J = 7.9 Hz), 7.45 (1H， t， J = 7.9 Hz).

FABMS (+)： 474 [M+H] +·

[0189] <実施例 18〉

(R)— 2— t ブトキシカルボニルァミノ一 4— [2 クロ口一 4— (3 トリフルォロメチル フエ二ルチオ）フエニル] 2—メチルブタン 才ーノレ

[0190] [化 52]

[0191] 実施例 4の化合物を実施例 11と同様に反応させエステルを得た後、このエステルを 実施例 15と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。

^:H-NMR (CDCl ， 400 MHz)： δ 1.25 (3H， s)， 1.44 (9H， s)， 1.79—1.89 (1H， m)， 2.05

-2.13 (1H， m)， 2.66-2.83 (2H， m)， 3.68 (1H， d， J = 12 Hz), 3.71 (1H， d， J = 12 Hz),

4.69 (1H， br s)， 7.20-7.23 (2H， m)， 7.37-7.42 (3H， m)， 7.45-7.50 (2H， m)， 7.5

5 (1H， br s).

[0192] <実施例 19〉

(R)— 2— t ブトキシカルボニルァミノ一 4— [2 クロ口一 4— (3 ェチルフエニル チォ）フエニル] 2ーメチルブタンー 1ーォーノレ

[0193] [化 53]

[0194] 実施例 5の化合物を実施例 11と同様に反応させエステルを得た後、このエステルを 実施例 15と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。

^:H-NMR (CDCl ， 400 MHz)： δ 1·22(3Η， t， J = 7.3 Hz), 1.24 (3H， s)， 1.44 (9H， s)，

1.77-1.85 (1H， m)， 2.02—2.09 (1H， m)， 2.62(2H, q, J = 7.3 Hz), 2.63—2.78 (2H， m)， 3.64-3.73 (2H， m)， 4.08(1H, br), 4.68 (1H， br s)， 7.10-7.17 (4H， m)， 7.22-7.28 (3H ， m).

ESIMS (+)： 450 [M+H]

[0195] <実施例 20〉

(R)— 2— t ブトキシカルボニルァミノ一 5— [2 クロ口一 4— (3 メチルフエノキ）フ ェニル] - 2—メチルペンタン一 1—ォーノレ [0196] [化 54]

[0197] 実施例 6の化合物を実施例 11と同様に反応させエステルを得た後、このエステルを 実施例 15と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。

^:H-NMR (CDCl， 400 MHz) : δ 1.15 (3H， s)， 1.43 (9Η， s)， 1.61—1.67 (3Η， m)， 1.83-

1.87 (1Η， m)， 2.34 (3Η， s)， 2.70 (2Η， t， J = 7.0 Hz), 3.62-3.65 (2H， m)， 4.57 (1H， s) ， 6.81-6.84 (3H， m)， 6.94 (1H， d， J = 7.3 Hz), 6.98 (1H， d， J = 3.1 Hz), 7.15 (1H， d， J = 7.9 Hz), 7.22 (1H， t， J = 7.9 Hz).

ESIMS (+)： 434 [M+H] +·

[0198] <実施例 21〉

(R)— 2— t—ブトキシカルボニルァミノ一 5— [2—クロ口一 4— (3—ェチルフエニル チォ）フエニル] - 2—メチルペンタン一 1—ォーノレ

[0199] [化 55]

[0200] 実施例 7の化合物を実施例 11と同様に反応させエステルを得た後、このエステルを 実施例 15と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。

'H-NMR (CDCl， 400 MHz) : δ 1.14 (3H， s)， 1.22 (3Η， t, J = 7.3 Hz), 1.43 (9H， s)，

1.54-1.70 (3H， m)， 1.79-1.89 (1H， m)， 2.62(2H, q， J = 7.3 Hz), 2.70 (2H， t， J = 7.0 Hz), 3.57-3.66 (2H， m)， 4.05 (1H， br), 4.55 (1H， br s)， 7.10-7.17 (4H， m)， 7.17-7.2 8(3H， m).

ESIMS (+)： 464 [M+H]

[0201] <実施例 22〉

(R)— 2— t—ブトキシカルボニルァミノ一 5— [2—クロ口一 4— (3—プロピルフエノキ

才ーノレ

[0202] [化 56]

[0203] 参考例 15の化合物と（5S)— 3, 6 ジエトキシー 5 イソプロピル 2—メチルー 2 , 5—ジヒドロピラジンを実施例 1と同様に反応させた後、得られた化合物を実施例 11 と同様にして反応させエステル体とした。このエステルを実施例 15と同様に反応させ 目的物を無色油状物として得た。

^:H-NMR (CDCl， 400 MHz): δ 0.94 (3H， t, J = 7.3 Hz), 1.15 (3H， s)， 1.24-1.28 (2

3

H， m)， 1.43 (9H， s)， 1.60—1.69 (3H， m)， 1.80-1.90 (1H， m)， 2.57 (2H， t, J = 7.6Hz)， 2.70 (2H， t， J = 7.6Hz), 3.58-3.67 (2H， m)， 4.11 (1H， br s)， 4.58 (1H， br s)， 6.79-6· 85 (3H， m)， 6.95 (1H， d， J = 7.9Hz), 6.99 (1H， d， J = 2.8Hz), 7.15 (1H， d， J = 8.3Hz )， 7.24 (1H， t， J = 7.9Hz).

[0204] <実施例 23〉

(R)— 2— t ブトキシカノレポニノレアミノ一 5— [2 クロ口一 4— (3 クロ口フエニノレチ ォ）フエニル] - 2—メチルペンタン一 1—ォーノレ

[0205] [化 57]

[0206] 実施例 8の化合物を実施例 11と同様に反応させエステルを得た後、このエステルを 実施例 15と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。

^:H-NMR (CDCl， 400 MHz): δ 1.14 (3H， s)， 1.43 (9Η， s)， 1.58-1.74 (3Η， m)， 1.79

3

-1.92 (1Η， m)， 2.73 (2Η， t， J = 6.7 Hz), 3.61 (1H， d， J = 12 Hz), 3.64 (1H， d， J = 12 Hz), 4.08 (1H， br s)， 4.57 (1H， br s)， 7.17-7.27 (6H， m)， 7.37 (1H， s).

ESIMS (+)： 470 [M+H]

[0207] <実施例 24〉

(R)—2— t—ブトキシカルボニルアミノー 5— [2 フルオロー 4一（3 トリフルォロメ チルフエ二ルチオ）フエ二ノレ]— 2—メチルペンタン一 1—ォーノレ

[0208] [化 58]

[0209] 実施例 12の化合物を実施例 15と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。

'H-NMR (CDCl， 400 MHz): δ 1.14 (3H， s)， 1.42 (9Η， s)， 1.55-1.74 (3Η， m)， 1.75

-1.85 (1Η， m)， 2.65 (2Η， t， J = 6.7 Hz), 3.58-3.64 (2H， m)， 4.03 (1H， br s)， 4.55 (1 H， br s)， 7.04 (1H， dd， J = 9.8 Hz, 1.8 Hz), 7.10 (1H， dd， J = 7.9 Hz, 1.8 Hz), 7.17 (1H， t， J = 7.9 Hz), 7.38-7.50 (3H， m)， 7.54 (1H， br s).

[0210] <実施例 25〉

(R)— 2— t—ブトキシカルボニルァミノ一 5— [2—クロ口一 4— (3—トリフルォロメチル フエ二ルチオ）フエニル] - 2—プロピルペンタン一 1—ォーノレ

[0211] [化 59]

[0212] 実施例 14の化合物を実施例 15と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。

'H-NMR (CDCl， 400 MHz): δ 0.92 (3H， t, J = 7.3 Hz), 1.42 (9H， s)， 1.14-1.80 (8

H， m)， 2.72 (2H， t， J = 7.3 Hz), 3.62 (1H， d， J = 12 Hz), 3.66 (1H， d， J = 12 Hz), 4.

54 (1H， br s)， 7.16-7.22 (2H， m)， 7.39 (1H， s)， 7.40-7.48 (3H， m)， 7.55 (1H， br s).

FABMS (+)： 532 [M+H]

[0213] <実施例 26〉

(R)—2—アミノー 5— [2—クロ口一 4— (3—トリフノレオロメチノレフエノキシ）フエ二ノレ]

— 2—メチルペンタン一 1—オール塩酸塩

[0214] [化 60]

実施例 15の化合物 (6.50 g)に 10 w/w%塩酸メタノール溶液 (塩化水素含有メタノー ル、 67 mL)を加え、常温で 1時間攪拌後、常温で一晩放置した。溶媒を留去し、 目的 物 (5.15 g)を無色アモルファスとして得た。

^:H-NMR (DMSO-d， 400 MHz): δ 1.07 (3H， s)， 1.46—1.64 (4Η， m)， 2.62—2.72 (2Η，

6

m)， 3.31-3.36 (2Η， m)， 7.03 (1Η， dd， J = 7.9, 2.4 Hz), 7.20 (1H， d， J = 2.4 Hz), 7.3 0 (1H， d， J = 7.9 Hz), 7.34 (1H， s)， 7.39 (1H， d， J = 7.9 Hz), 7.52 (1H， d， J = 7.9 H z)， 7.63 (1H， t， J = 7.9 Hz).

HREIMS (+)： 388.1281 (C H NC1F Oとして計算値 388.1291).

19 21 3 2

旋光度： [ α ] ²³ -2.74 (c 0.63, CHC1 ).

D 3

[0216] <実施例 27〉

(R)—2 アミノー 5— [2 クロ口一 4— (3 トリフノレオロメチノレフェニノレチォ）フエ二 ル] - 2—メチルペンタン一 1—オール塩酸塩

[0217] [化 61]

[0218] 実施例 16の化合物を実施例 26と同様に反応させ目的物を白色粉末として得た。

^:H-NMR (DMSO-d， 400 MHz): δ 1.09 (3H， s)， 1.49—1.63 (4Η， m)， 2.65—2.71 (2Η，

6

br s)， 3.34 (1H， d， J = 12 Hz), 3.38 (1H， d， J = 12 Hz), 7.34 (1H， dd， J = 7.9 Hz, 2. 4 Hz), 7.41 (1H， d， J = 7.9 Hz), 7.49 (1H， d， J = 2.4 Hz), 7.55 (1H， d， J = 7.9 Hz), 7.61 (1H， d， J = 2.4 Hz), 7.67 (1H， d， J = 7.9 Hz), 7.53 - 7.74 (3H， br s).

ESIMS (+)： 404 [M+H] +·

元素分析：実測値 C 51.65%, H 4.86%, N 2.86%, C H C1F NOS.HC1として計算値

19 2 3

C 51.82%, H 5.04%, N 3.18%.

旋光度： [ α ] ²³— 3.45 (c 1.00, CHC1 ).

D 3

[0219] <実施例 28〉

(R)—2 アミノー 4— [2 クロ口一 4— (3 トリフノレオロメチノレフエノキシ）フエ二ノレ] 2—メチノレブタン 1 オール塩酸塩

[0220] [化 62]

[0221] 実施例 17の化合物を実施例 26と同様に反応させ目的物を白色粉末として得た。

'H-NMR (DMSO-d， 400 MHz): δ 1.24 (3H， s)， 1.70 - 1.80 (2H， m)， 2.71 (2H， t， J

=8.6 Hz), 3.44 (1H， dd， J = 11 Hz, 4.9 Hz), 3.50 (1H， dd， J = 11 Hz, 4.9 Hz), 5.54 ( 1H， t， J = 4.9 Hz), 7.04 (1H， dd， J = 8.6, 2.4 Hz), 7.21 (1H， d， J = 2.4 Hz), 7.31 (1 H， dd， J = 8.6, 2.4 Hz), 7.35 (1H， br s)， 7.41 (1H， d， J = 8.6 Hz), 7.52 (1H， d， J = 7 .9 Hz), 7.63 (1H， t， J = 7.9 Hz), 7.95 (3H， br s).

FABMS (+)： 374 [M+H]

元素分析：実測値 C 52.38%, H 4.80%, N 3.42%, C H C1F NO .HC1として計算値

18 19 3 2

C 52.70%, H 4.91%, N 3.41%.

[0222] <実施例 29〉

(R)—2—アミノー 4— [2—クロ口一 4— (3—トリフノレオロメチノレフェニノレチォ）フエ二 ル] - 2—メチルブタン一 1—オール塩酸塩

[0223] [化 63]

[0224] 実施例 18の化合物を実施例 26と同様に反応させ目的物を白色粉末として得た。

'H-NMR (DMSO-d， 400 MHz): δ 1.22 (3H， s)， 1.66—1.83 (2Η， m)， 2.72 (2Η， t， J =

8.6 Hz), 3.42 (1H， dd， J = 11.0, 7.9 Hz), 3.49 (1H， dd， J = 11.0, 7.9 Hz), 5.54 (1H， t， J = 4.9 Hz), 7.36 (1H， dd， J = 7.9, 1.8 Hz), 7.42 (1H， d， J = 7.9 Hz), 7.50 (1H， d， J = 1.8 Hz), 7.53-7.64 (3H， m)， 7.67 (1H， d， J = 7.9 Hz), 7.82 (3H， br s).

FABMS (+)： 390 [M+H]

元素分析：実測値 C 50.47%, H 4.65%, N 3.36%, C H C1F NOS.HC1として計算値

18 19 3

C 50.71%, H 4.73%, N 3.29%.

旋光度： [ α ] ^2?+5.78 (c 0.33, CHC1 ). [0225] <実施例 30〉

(R)—2 アミノー 4— [2 クロ口一 4— (3 ェチノレフエ二ノレチォ）フエ二ノレ]— 2 メ チノレブタン 1 オール塩酸塩

[0226] [化 64]

[0227] 実施例 19の化合物を実施例 26と同様に反応させ目的物を白色粉末として得た。

'H-NMR (DMSO-d ， 400 MHz): δ 1· 14(3Η， t， J = 7.3 Hz), 1.22 (3H， s)， 1.67-1.81 (

2H， m)， 2.59(2H, q， J = 7.3 Hz), 2.69 (2H， t， J = 8.6 Hz), 3.42 (1H， dd， J = 11.6, 5. 5 Hz), 3.48 (1H， dd， J = 11.6, 5.5 Hz), 5.52 (1H， t， J = 4.9 Hz), 7.16-7.22 (2H， m)， 7.26-7.27 (2H， m)， 7.30-7.35 (2H， m)， 7.93 (3H， br s).

0

ESIMS (+)： 350 [M+H] +·

元素分析：実測値 C 58.90%, H 6.42%, N 3.59%, C H C1NOS. HC1として計算値

19 24

C 59.06%, H 6.52%, N 3.63%.

[0228] <実施例 31〉

(R)—2 アミノー 5— [2 クロ口一 4— (3 メチノレフエノキシ）フエ二ノレ]— 2 メチノレ ペンタン一 1—オール塩酸塩

[0229] [化 65]

[0230] 実施例 20の化合物を実施例 26と同様に反応させ目的物を無色アモルファスとして 得た。

'H-NMR (DMSO-d ， 400 MHz) : δ 1.11 (3H， s)， 1.57 (4Η， brs), 2.29 (3Η， s)， 2.64 (

6

2Η， brs), 3.35-3.39 (2Η， m)， 5.45 (1Η， t， J = 4.9 Hz), 6.81 (1H， dd， J = 8.6, 2.4 Hz) ， 6.85 (1H， s)， 6.92 (1H， dd， J = 8.6, 2.4 Hz), 6.99 (1H， d， J = 8.6 Hz), 7.03 (1H ，d， J = 2.4 Hz), 7.28 (1H， t， J = 8.6 Hz), 7.34 (1H， d， J = 8.6 Hz), 7.77 (3H， brs). HRESIMS (+)： 334.15655 (C H C1NOとして計算値 334.15738).

19 25 2

旋光度： [ α ] ²⁶·⁷- 5.75 (c 0.60, CHC1 ).

D 3

[0231] <実施例 32〉

(R)—2 アミノー 5— [2 クロ口一 4— (3 ェチノレフエ二ノレチォ）フエ二ノレ]— 2 メ チルペンタン 1 オール塩酸塩

[0232] [化 66]

[0233] 実施例 21の化合物を実施例 26と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。

'H-NMR (DMSO-d， 400 MHz): δ 1.10 (3H， s)， 1.15 (3Η， t, J = 7.3 Hz), 1.52-1.58

6

(4H， m)， 2.59 (2H， q, J = 7.3Hz), 2.62—2.66 (2H， m)， 3.32-3.39 (2H， m)， 5.43 (1H， br)， 7.15-7.22 (3H， m)， 7.26 (2H， d， J = 1.8Hz), 7.32 (2H， dd， J = 7.3, 1.8Hz), 7.81 (3H， br s).

HRESIMS (+)： 364.15051 (C H C1NOSとして計算値 364.15019).

20 27

[0234] <実施例 33〉

(R)—2 アミノー 5— [2 クロ口一 4— (3 プロピノレフエノキシ）フエ二ノレ]— 2 メチ ノレペンタン一 1—オール塩酸塩

[0235] [化 67]

[0236] 実施例 22の化合物を実施例 26と同様に反応させ目的物を無色アモルファスとして 得た。

^:H-NMR (DMSO-d， 400 MHz): δ 0.86 (3H， t， J = 7.3 Hz), 1.11 (3H， s)， 1.51—1.61

6

(6H， m)， 2.53 (2H， t， J = 7.3Hz), 2.63 (2H， t， J = 6.7Hz)， 3.34-3.42 (2H， m)， 5.45 ( 1H， t， J = 4.9Hz), 6.81 (1H， ddd, J = 7.9, 1.8, 0.9Hz), 6.87 (1H， t， J = 1.8Hz), 6.91 (1H， dd， J = 8.6, 2.4Hz), 7.00 (1H， d， J = 7.9Hz), 7.02 (1H， d， J = 2.4Hz), 7.30 (1H， t， J = 7.9Hz), 7.34 (1H， d， J = 8.6Hz), 7.85 (3H， br s). ESIMS (+)： 362 [M+H] +·

得

HRESIMS (+)： 362.19198 (C21H29C1N02として計算値 362.18868).

〇

旋光度： [ α ] ^{25 1}_4·46 (c 1.27, CHC1 ).

D 3

[0237] <実施例 34〉

(R)—2—アミノー 5— [2—クロ口一 4— (3—クロ口フエ二ノレチォ）フエ二ノレ]— 2—メチ ノレペンタン一 1—オール塩酸塩

[0238] [化 68]

[0239] 実施例 23の化合物を実施例 26と同様に反応させ目的物を無色アモルファスとして 得た。

'H-NMR (DMSO-d， 400 MHz): δ 1.10 (3H， s)， 1.49-1.64 (4Η， m)， 2.68 (2Η， br s)，

6

3.33 (1H， dd， J = 12， 4.9 Hz), 3.38 (1H， dd， J = 12， 4.9 Hz), 5.45 (1H， t, J = 4. 9 H z)， 7.26 (1H， dt， J = 7.3, 1.8 Hz), 7.30-7.43 (5H， m)， 7.45 (1H， d， J = 1.8 Hz), 7.77 (3H， br s).

HREIMS (+)： 370.0 799 (C H CI NOSとして計算値

18 21 2

370.0799).

旋光度： [ α ] ²⁷-3·81 (c 0.50, CHC1 ).

D 3

[0240] <実施例 35〉

(R)—2—ァミノ一 5— [2—フルォロ一 4— (3—トリフルォロメチルフエ二ルチオ）フエ ニル] - 2—メチルペンタン一 1—オール塩酸塩

[0241] [化 69]

[0242] 実施例 24の化合物を実施例 26と同様に反応させ目的物を無色アモルファスとして

H-NMR (DMSO-d， 400 MHz): δ 1.09 (3H， s)， 1.48—1.61 (4H， m)， 2.57-2.64 (2H br s)， 3.32 (1H， dd， J = 11， 4.9 Hz), 3.37 (1H， dd， J = 11， 4.9 Hz), 5.44 (1H， t， J = 4.9 Hz), 7.20 (1H， dd， J = 7.9, 1.8 Hz), 7.26 (1H， dd， J = 9.8, 1.8 Hz), 7.37 (1H， t J = 7.9 Hz), 7.54-7.68 (4H， m)， 7.74 (3H， br s).

HRESIMS (+)： 388.1345 (C H F NOSとして計算値 388.1358).

19 22 4

旋光度： [ α ] ²⁴- 3.23 (c 0.69, CHC1 ).

D 3

[0243] <実施例 36〉

(R)—2 アミノー 5— [2 クロ口一 4— (3 トリフノレオロメチノレフェニノレチォ）フエ二 ル]— 2—プロピノレペンタン一 1 オール塩酸塩

[0244] [化 70]

[0245] 実施例 25の化合物を実施例 26と同様に反応させ目的物を白色粉末として得た。

^:H-NMR (DMSO-d， 400 MHz): δ 0.84 (3H， t, J = 7.3 Hz), 1.20 (2H， q, J = 7.3 Hz)

， 1.36-1.63 (6H， m)， 2.68 (2H， t， J = 7.3 Hz), 3.36 (2H， d， J = 4.9 Hz), 5.40 (1H， d， J = 4.9 Hz), 7.35 (1H， dd， J = 7.9 Hz, 1.8 Hz), 7.42 (1H， d， J = 7.9 Hz), 7.50 (1H， d， J = 1.8 Hz), 7.55 (1H， d， J = 7.9 Hz), 7.58-7.63 (2H， m)， 7.67 (1H， d， J = 7.9 Hz) ,7.69 (3H， br s).

FABMS (+)： 432 [M+H] +·

元素分析：実測値 C 53.46%, H 5.62%, N 2.98%, C H C1F NOS.HC1として計算値

21 25 3

C 53.85%, H 5.59%, N 2.99%.

旋光度： [ α ] ²³+3.85 (c 0.63, CHC1 ).

D 3

[0246] <実施例 37〉

(R)—2 アミノー 5— [2 クロ口一 4— (3 トリフノレオロメチノレフェニノレチォ）フエ二 ノレ] - 2—メチルペンタン一 1—ォーノレ

[0247] [化 71]

[0248] 実施例 27の化合物 (9.3 g)の酢酸ェチル (450 mL)溶液に飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液 (450 mL)を加え、常温で 10分間攪拌した。有機層を水、飽和食塩水の順に 洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残渣を NH-シリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：メタノール = 4： 1)にて精製し、 目的物（8.9 g)を 白色粉末として得た。

^:H-NMR (DMSO-d， 400 MHz): δ 0.85 (3H， s)， 1.21 (2Η， br s)， 1.28 (2H， t, J = 8.6

6

Hz), 1.46-1.67 (2H， m)， 2.65 (2H， t， J = 8.6 Hz), 3.06 (2H， br s)， 4.49 (1H， br s)， 7 .32 (1H， dd， J = 7.9, 1.8 Hz), 7.40 (1H， d， J = 9.8 Hz), 7.47 (1H， d， J = 1.8 Hz), 7.5 4 (1H， dd， J = 6.7, 1.8 Hz), 7.56-7.62 (2H， m)， 7.65 (1H， dd， J = 6.7, 1.8 Hz). ESIMS (+)： 404 [M+H]⁺.

元素分析：実測値 C 56.26%, H 5.14%, N 3.40%, C H C1F NOSとして計算値 C 56

19 21 3

.50%, H 5.24%, N 3.47%.

[0249] <実施例 38〉

2— {3— [2—クロ口一 4— (3—トリフルォロメチルフエ二ルチオ）フエ二ノレ]プロピノレ}— 2—メチルマロン酸ジェチル

[0250]

[0251] 2—クロロー 1ー（3—ョードプロピル）ー4一（3—トリフルォロメチルフエ二ルチオ）ベ ンゼンと 2—メチルマロン酸ジェチルとを WO04026817号実施例 152と同様な操作 にて反応させ目的物を無色油状物として得た。

'H-NMR (CDC1， 400 MHz) : δ 1.25 (6H， t, J = 7.4 Hz), 1.40 (3H， s)， 1.51—1.63 (2

3

H， m)， 1.90-1.97 (2H， m)， 2.73 (2H， t， J = 7.9 Hz), 4.17 (4H， q, J = 7.4 Hz), 7.17-7 .23 (2H， m)， 7.38 (1H， d, J = 2.2 Hz), 7.39-7.44 (2H， m)， 7.45-7.50 (1H， m)， 7.55 ( 1H， s).

EIMS (+)： 502 [M]

[0252] <実施例 39〉

( ± )—5— [2—クロロー 4一（3—トリフルォロメチルフエ二ルチオ）フエ二ノレ ]ー2—エト キシカルボ二ルー 2—メチルペンタン酸

[0253] [化 73]

[0254] 実施例 38の化合物（16.8 g)のエタノール（167 mL)溶液に水酸化カリウム（2.40 g) を加え、 50°Cにて 24時間攪拌した。反応液に水を加え、 2mol/L塩酸水溶液にて中和 し、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナ トリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキ サン：酢酸ェチル = 1 : 1)にて精製し、 目的物（11.2 g)を無色油状物として得た。

'H-NMR (CDC1， 400 MHz) : δ 1.26 (3H， t, J = 7.4 Hz), 1.47 (3H， s)， 1.55—1.66 (2

H， m)， 1.87-2.06 (2H， m)， 2.73 (2H， t， J = 7.9 Hz), 4.22 (2H， q, J = 7.4 Hz), 7.18 (1

H， d， J = 7.9 Hz), 7.20 (1H， dd， J = 7.9, 1.8 Hz), 7.38 (1H， d， J = 1.8 Hz), 7.39-7.4

4 (2H， m)， 7.45-7.50 (1H， m)， 7.54 (1H， s).

ESIMS (+)： 475 [M+H]

[0255] <実施例 40〉

( ± )— 5— [2—クロ口一 4— (3—トリフノレオロメチノレフェニノレチォ）フエ二ノレ]— 2—メト キシカルボニルアミノー 2—メチルペンタン酸ェチル

[0256] [化 74]

[0257] 実施例 39の化合物（15.8 g)のベンゼン（166 mL)溶液にジフヱニルホスホリルアジ ド（7.86 mL)とトリエチルァミン (6.01 mL)を加え、 1.5時間加熱還流した。反応液を常 温に戻してメタノール (20 mL)を 20分かけて滴下し 30分間加熱還流した後、さらにナ トリウムメトキシド（3.58 g)を加え 1.5時間加熱還流した。反応液に飽和塩化アンモニゥ ム水を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無 水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（へキサン：酢酸ェチル = 5 : 1)にて精製し、 目的物（15.6 g)を無色油状物とし て得た。

^:H-NMR (CDCl ， 400 MHz) : δ 1.25 (3H， t, J = 7.3 Hz), 1.32-1.47 (1H， m)， 1.52-1

.67 (1H， m)， 1.57 (3H， s)， 1.80—1.90 (1H， m)， 2.20-2.37 (1H， m)， 2.62—2.76 (2H， m)

， 3.64 (3H， s)， 4.15-4.25 (2H， m)， 5.62 (1H， br s)， 7.16 (1H， d， J = 7.9 Hz), 7.20 (1

H， dd， J = 7.9, 1.8 Hz), 7.38 (1H， d， J = 1.8 Hz), 7.40-7.44 (2H， m)， 7.45-7.50 (1H

， m)， 7.55 (1H， s).

ESIMS (+)： 504 [M+H]

[0258] <実施例 41〉

( ± )— 5— [2 クロ口一 4— (3 トリフルォロメチルフエ二ルチオ）フエ二ノレ]— 2 メト キシカルボニルアミノー 2—メチルペンタン 1ーォーノレ

[0259] [化 75]

[0260] 実施例 40の化合物 (15.6 g)の THF(249 mL)溶液に氷冷下にて水素化ホウ素リチウ ム (3.75 g)を加え、次いでエタノール (16.6 mL)を滴下し、氷冷下にて 1時間攪拌した。 反応液に 10%クェン酸水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、水、飽和食塩水の順に 洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1： 1)にて精製し、 目的物（12.9 g)を無色 油状物として得た。

^:H-NMR (CDCl ， 400 MHz) : δ 1.18 (3H， s)， 1.54—1.74 (3Η， m)， 1.78—1.89 (1Η， m)，

2.73 (2Η， t， J = 7.9 Hz), 3.63 (3H， s)， 3.56—3.70 (2H， m)， 4.23 (1H， br s)， 7.17-7.2

2 (2H， m)， 7.38-7.50 (4H， m)， 7.54 (1H， s).

ESIMS (+)： 462 [M+H]

[0261] <実施例 42〉

(土） 2— t ブトキシカルボニルァミノ一 5— [2 クロ口一 4— (3 トリフルォロメチ ノレフエ二ルチオ）フエニル] - 2—メチルペンタン一 1—ォーノレ

[0262] [化 76]

[0263] 実施例 41の化合物 (12.9 g)の THF(60 mL)およびメタノール (120 mL)混合溶液に氷 冷下にて 5 mol/L水酸化カリウム水溶液 (60 mL)を加え、 86時間加熱還流した。反応 液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナト リウムにて乾燥した。抽出液を濃縮後、残渣を 1,4-ジォキサン（ 279 mL)に溶解し、ジ — tert ブトキシジカルボネート (9.13 g)を加えた。常温で 2時間攪拌し、常温でー晚 放置した。反応液に水を加え、酢酸ェチルにて抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄 後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1)にて精製し、 目的物（13.0 g)を無色油状 物として得た。

^:H-NMR (CDC1， 400 MHz) : δ 1.14 (3H， s)， 1.42 (9H， s)， 1.53-1.74 (3H， m)， 1.79-

3

1.92 (1H， m)， 2.74 (2H， t， J = 7.9 Hz), 3.58-3.69 (2H， m)， 4.05 (1H， br s)， 4.57 (1H ， br s)， 7.20-7.22 (2H， m)， 7.38-7.50 (4H， m)， 7.54 (1H， s).

ESIMS (+)： 504 [M+H]

[0264] <実施例 43及び 44 >

(+ )— 2— t ブトキシカルボニルァミノ一 5— [2 クロ口一 4— (3 トリフルォロメチ ノレフエ二ルチオ）フエニル] 2—メチルペンタン 1 オール及び（一） 2— t—ブト キシカルボニルアミノー 5— [2 クロロー 4一（3 トリフルォロメチルフエ二ルチオ）フ ェニル] - 2—メチルペンタン一 1—ォーノレ

実施例 42の化合物を高速液体クロマトグラフィー（CHIRALCEL OJ_H、へキサン：ィ ソプロパノール：ジェチルァミン =98 : 2 : 0.1 (v/v)、測定波長： UV 278nm、流速： 1 .OmL/min)で光学分割し、前溶出部分から [ a ] ²⁵+15.08 (c 0.63， CHC1 )の無色油

D 3 状物（実施例 43)を、後溶出部分から [ a ] ²⁶-13.91 (c 0.63， CHC1 )の無色油状物（実

D 3

施例 44)を得た。

[0265] <実施例 45〉

(一） 2 アミノー 5— [2 クロ口一 4— (3 トリフノレオロメチノレフェニノレチォ）フエ二 ル] - 2—メチルペンタン一 1—オール塩酸塩 実施例 43の化合物を実施例 26と同様に反応させ目的物を白色粉末として得た。

ESIMS (+) ： 404 [M+H]

旋光度： [ α ] ²⁵ -4.48 (c 1.00, CHC1 ).

D 3

次に本発明化合物について、有用性を裏付ける成績を実験例によって示す。

[0266] <実験例 1〉 マウスの末梢血中の総白血球数に対する作用

被験化合物は DMSOに溶解または懸濁した後、生理食塩水を加え投与液とした（D MSOの最終濃度 1%)。投与液が溶解または均一な懸濁状態にな!/、場合、 T_ween80を 最終濃度 0·01%〜0· 1%となるように加え、ソニケートして fine suspensionにした。これら の被験化合物溶液を、 BALBん CrSlc系雄性マウス（8週齢〜 14週齢、 日本エス.エル -シ一）に、体重 10gあたり O. lmLまたは 0.2mLずつ腹腔内投与した。対照群には、被 験化合物の調製に用いたのと同じ組成の溶媒のみを同様に投与した。被験化合物 液投与の 6時間後に、エーテル麻酔下で後大静脈より採血した (抗凝固剤として 10% EDTAを 10 H L添加）。総白血球数の測定は、 自動血球計数装置シスメッタス F-820 ( シスメッタス）を用いて行った。

[0267] なお、抑制率が 60%以上の化合物は + + +、 60%〉抑制率≥50%の化合物は + +、 50%〉抑制率≥40%の化合物は +として表記した。また、抑制率は投与量 0.3m g/kgでの結果である（[ ]は 3mg/kgでの結果である）。結果を表 1に示す。

[0268] [表 1] 表 1

実施例番号 抑制率

26

27 +

28 ++

29 +++

36 [++]

[3 mg/kg]

<実験例 2 > マウス宿主対移植片拒絶反応に対する被験化合物の抑制作用 トランスプランテーション（Transplantation)、第 55巻、第 3号、第 578-591頁， 1993年. に記載の方法を参考にして行った。 BALBん系雄性マウス 6〜23週齢（日本エス.ェ ノレ'シー）から脾臓を採取した。脾臓は、 RPMト 1640培地（シグマ）中に取り出し、スラ イドグラス 2枚ですり潰しセルストレーナ一（70ミクロン、ファルコン）を通過させることに より脾細胞浮遊液にした。この脾細胞浮遊液を遠心して上清を除去した後、塩化アン モニゥム-トリス等張緩衝液を加えて赤血球を溶血させた。 RPMI-1640培地で 3回遠 心洗浄した後、 RPMト 1640培地に浮遊した。これに最終濃度が 25 g/mLとなるよう にマイトマイシン C (協和醱酵）を加え、 37°C、 5% CO下で 30分間培養した。 RPMI-16

40培地で 3回遠心洗浄した後、 RPMI-1640培地に 2.5 X 10⁸個 ZmLとなるように浮遊 し、これを刺激細胞浮遊液とした。刺激細胞浮遊液 20 L (5 X 10⁶個/匹）を、 27G針 及びマイクロシリンジ（ハミルトン）を用いて C3H/HeN系雄性マウス 6〜11週齢（日本 クレア）の右後肢足踱部皮下に注射した。正常対照群には、 RPMI-1640培地のみを 注射した。 4日後に、右膝下リンパ節を摘出し、メトラ [AT201型電子天秤 (メトラー.トレ ド）を用いて重量を測定した。被験化合物は、刺激細胞注射日から 3日後まで、 1日 1 回、計 4回、連日腹腔内投与した。対照群には、被験化合物の調製に用いたものと 同じ組成の溶媒を投与した。結果を表 2に示す。溶媒は 0.5%DMSOの生理食塩水を 基本として使用した (化合物の溶解度に応じて適宜調整)。

なお、抑制率は下記の計算式を用いて算出した。

[0270] ほ女 1] 抑制率(％) =

r (»性対賄》の右膝下リンパ節重量）—（被験化合物群のお膝下リンパ節重量）^{] X 1 00}

(賺性対照祥の右膝下リンパ節重置）—（正 ^Λ対照群の右膝下リンパ節重量）

[0271] ED 値が 0.1mg/kg未満の化合物は + + +、 lmg/kg>ED ≥0. lmg/kgの化合物 は + +、 10mg/kg〉ED ≥lmg/kgの化合物は +として表記した。

[0272] [表 2] 表 2

実施例番号 ED₅₀

26 ++

27 +++

28 +

29 ++

32 ++

35 ++

36 ++

[0273] <実験例 3〉 ラット皮膚移植モデルに対する被験化合物の作用

ラット皮膚移植モデルを用いて、拒絶反応に対する作用を検討した。主要組織適 合遺伝子複合体 (MHC)を一致させたラット同種異系皮膚移植を、文献 (Am. J. Med. Technol.; 36， 149-157， 1970、 Transplant. Pro ; 28， 1056-1059， 1996)等を参考に して fiつた。

[0274] ドナーとなる LEW/CriCrljラッ Hc?、 5週齢、 日本チヤ一ルス'リバ一）の腹部の皮膚 を剥離し、皮下にある皮筋層を取り除いた後、 1.8cmX1.8cmの皮膚片（移植片）を作 成した。続いて、レシピエントとなる F344/DuCriCrljラッ He？、 5週齢、 日本チヤ一ルス 'リバ一）にペントバルビタールナトリウム（ネンブタール注射液、大日本製薬）を 40mg /kg腹腔内投与して麻酔した。背部の毛を電気バリカンで刈り、さらに残っている毛を 力ミソリで剃った後、背部に 1.8cmX1.8cmの印を付け、その印に沿って外科用メスで 浅い切り込みを入れた。次に、この切り込みに沿って皮膚をピンセットで引き剥がして 移植床を作成した。移植床に滅菌生理食塩水（大塚生食注、大塚製薬)を数滴たら してガーゼで拭き取った後、移植床にペニシリン溶液 (結晶ペニシリン Gカリウム明治 、明治製菓)を数滴たらした。続いて、移植床に移植片を置いた。滅菌ガーゼで余分 な水分を吸収した後、救急絆創膏を貼り付けた。さらに、粘着包帯を胴体に巻き付け た。手術後 3日目に新しい粘着包帯を重ね巻きした。手術後 5日目に絆創膏と粘着 包帯をハサミで切開して取り除いた。移植片の観察は絆創膏を取り外した日（5日目 力、ら連日行った。移植片拒絶の判定は、移植片の 90%以上が壊死して褐色になった 状態とした。移植から拒絶が確認されるまでの日数を生着期間とし、各群の生着期間 の平均値を平均生着日数 (MST)として算出した。検討は 1群 5匹で行い、全てのラット は個別ケージで飼育した。被験化合物は超純水に溶解して、移植当日から 1日 1回、 連日、経口投与した。なお、コントロール群には、超純水を同様に投与した。

[0275] 結果を表 3に示した。コントロール群の MSTは 8.8日であった。免疫抑制剤であるシ クロスポリン sA)は、 30mg/kgで観察期間を通した移植片の生着が認められた (MS T： 28日以上)。実施例 27は、単独投与で移植片の生着期間延長効果が認められた

[0276] 次に、単独投与では観察期間を通した生着が得られなレ、投与量の実施例 27 ( 0.3 〜10mg/kg)及び CsA ( 10mg/kg)を併用した場合の効果を検討した。この併用により MSTが 26日以上となり、明らかな併用効果が確認された。

[0277] [表 3] 表 3 ラッ卜系統間の同種皮膚移植片の生着期間延長効果

[0278] <実験例 4 > ラット肺重量に対する影響

Crlj:Wist_arラット（c?)、 5〜8週齢を実験に使用した。被験化合物水溶液をラットの 体重 100g当たり 0.5mlずつ経口投与した。 6時間後に肺を摘出し、肺重量を測定した [0279] 実施例 26の化合物は 30mg/kgの投与量まで、実施例 27の化合物は 100mg/kgの投 与量まで検討した結果、肺重量に対してなんら影響を与えな力、つた。

[0280] この結果、実施例 26及び 27の化合物は、副作用の軽減された安全性の高い化合 物であることが確認された。

産業上の利用可能性

[0281] 本発明により免疫抑制作用及び安全性に優れたァミノアルコール誘導体の提供が 可能となり、本発明化合物は、臓器移植および骨髄移植における拒絶反応の予防又 は治療薬、炎症性腸疾患、全身性エリトマト一デス、クローン病、ネフローゼ症候群、 糸球体硬化症、糸球体腎炎、多発性硬化症、重症筋無力症などの自己免疫疾患の 予防又は治療薬、関節リウマチの予防または治療薬、乾癬、アレルギー性接触皮膚 炎、アトピー性皮膚炎の予防又は治療薬、肝炎、脂肪肝、中毒性肝障害、肝硬変又 は糖尿病由来の肝臓疾患の予防又は治療薬、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結 膜炎等の予防又は治療薬、肺線維症、特発性間質性肺炎及び気管支喘息の予防 又は治療薬として有用である。

Claims

請求の範囲

般式 (1)

[式中、 R¹は塩素原子、炭素数 1〜3の直鎖状アルキル基又はトリフルォロメチル基 を、 R²はフッ素原子又は塩素原子を、 R³は炭素数 1〜3の直鎖状アルキル基を、 Xは 酸素原子又は硫黄原子を、 nは 2又は 3を示す]

で表されるァミノアルコール誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物。 前記一般式（1)で表される化合物が、一般式（la)

[化 2]

[式中、 R³、 X及び nは前記定義に同じ]

で表される請求項 1記載のァミノアルコール誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又 はその水和物。

[3] 前記一般式（ 1 )又は（ 1 a)にお!/、て R³がメチル基である請求項 1又は 2に記載のアミ ノアルコール誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物。

[4] 前記一般式（1)で示される化合物が、

1) (R)—2—アミノー 5— [2—クロ口一 4— (3—トリフノレオロメチノレフエノキシ）フエ二ノレ ] - 2—メチルペンタン一 1—オール、

2) (R)—2—アミノー 5— [2—クロ口一 4— (3—トリフノレオロメチノレフェニノレチォ）フエ 二ノレ] - 2—メチルペンタン一 1—オール、

3) (R)—2—アミノー 4— [2—クロ口一 4— (3—トリフノレオロメチノレフエノキシ）フエ二ノレ ]一 2—メチルブタン一 1一オール、

4) (R)—2—アミノー 4— [2—クロ口一 4— (3—トリフノレオロメチノレフェニノレチォ）フエ 二ノレ ] 2—メチルブタン 1 オール、

5) (R)—2 アミノー 5— [2 クロ口一 4— (3 ェチノレフエ二ノレチォ）フエ

6) (R)—2 ァミノ一 5— [2 フルォロ一 4— (3 トリフルォロメチルフエ二ルチオ）フ ェニノレ ] 2—メチルペンタン 1ーォーノレ、又は

7) (R)—2 アミノー 5— [2 クロ口一 4— (3 トリフノレオロメチノレフェニノレチォ）フエ 二ノレ ]ー2—プロピルペンタン 1 オールである請求項 1記載のァミノアルコール誘 導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物。

[5] 一般式 (2)

[化 3コ

[式中、 R¹は塩素原子、炭素数 1〜3の直鎖状アルキル基又はトリフルォロメチル基 を、 R²はフッ素原子又は塩素原子を、 Αはハロゲン原子を、 Xは酸素原子又は硫黄 原子を、 nは 2又は 3を示す]

で表される化合物と一般式（10)

[化 4]

[式中、 R³は炭素数 1〜3の直鎖状アルキル基を、 R⁴は炭素数 1〜6のアルキル基を 示す]

で表される化合物を塩基の存在下に作用させる工程、及び、前記工程における生成 物を酸分解した後、さらに t ブトキシカルボニル基にて窒素原子を保護し、還元し、 窒素原子を脱保護する工程により製造される請求項 1記載のァミノアルコール誘導体 、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物。

請求項 1〜5の何れかに記載のァミノアルコール誘導体、薬理学的に許容しうるその 塩又はその水和物を有効成分として含有する医薬。

[7] 免疫抑制剤である請求項 6記載の医薬。

[8] 臓器移植若しくは骨髄移植における拒絶反応の予防又は治療薬である請求項 6記 載の医薬。

[9] 請求項 1〜5の何れかに記載のァミノアルコール誘導体、薬理学的に許容しうるその 塩又はその水和物とカルシニューリン阻害剤を組み合わせてなる医薬。