CN101506145A

CN101506145A - 氨基醇衍生物以及将它们作为有效成分的免疫抑制剂

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Publication number: CN101506145A
Application number: CNA2007800292277A
Authority: CN
Inventors: 河野靖志; 藤井清; 斋藤达洋; 栗山和彦; 安江德太郎
Original assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2006-08-08
Filing date: 2007-08-07
Publication date: 2009-08-12
Anticipated expiration: 2027-08-07
Also published as: RU2009106935A; EP2053038B1; EP2053038A1; NZ574012A; CN101506145B; CA2659599A1; US20100010000A1; NO20090619L; MX2009001457A; TWI396677B; JPWO2008018447A1; EP2053038A4; WO2008018447A1; MY146775A; KR20090041424A; AU2007282556A1; CA2659599C; ZA200900207B; MA30664B1; RU2458044C2

Abstract

本发明提供作为优异的免疫抑制剂有用的氨基醇衍生物。通过创制药物的锐意研究，结果发现了具有免疫抑制作用且安全性高的化合物，其是用通式(1)表示的氨基醇衍生物，具有优异的免疫抑制作用。

Description

氨基醇衍生物以及将它们作为有效成分的免疫抑制剂

技术领域

[0001]

本发明涉及作为免疫抑制剂有用的氨基醇衍生物，其盐以及水合物。

背景技术

[0002]

免疫抑制剂作为类风湿性关节炎、肾炎、变形性膝关节炎、系统性红斑狼疮等自身免疫疾病或炎症性肠疾病等慢性炎症性疾病、哮喘、皮炎等过敏疾病的治疗药在多方面被利用。特别是，伴随这医疗技术的进步，在近年的医疗现场实施了很多组织或器官等的移植手术，移植后是否能很好地控制排斥反应是移植成功与否的关键，在该领域免疫抑制剂发挥很重要的作用。

[0003]

器官移植中，使用以硫唑嘌呤或霉酚酸酯为代表的代谢拮抗剂，以环孢菌素或他克莫司为代表的神经贮钙蛋白抑制剂，以强的松龙为代表的肾上腺皮质激素剂。但是，这些药剂的效果不充分，或为了回避肾病等重的副作用而必须监视药物的血中浓度，其效果或副作用方面并不一定是满足的。

[0004]

进而，为了减轻免疫抑制剂的副作用、得到充分的免疫抑制作用，通常使用作用机理不同的多种药剂的多剂并用疗法，期望具有与上述的免疫抑制剂作用机理不同的新型药剂的开发。

[0005]

近年，报告了2-氨基-1，3-丙烷二醇衍生物或2-氨基乙醇衍生物的各种氨基醇衍生物作为新型免疫抑制剂，并得到关注，但是并不是这些氨基醇衍生物自身有免疫抑制作用。投与这些药物后，在生物体内被代谢，生成的磷酸酯体才是真正的生理活性物质，生成的磷酸酯显示对各种鞘氨醇-1-磷酸(S1P)受体的激动剂作用或拮抗剂作用。其中，2002年首次报告了对S1P₁受体的激动剂作用调节白细胞的游走，发挥免疫抑制作用(非专利文献1、非专利文献2)。另外，公开了这些非专利文献中介绍的一系列的衍生物除了对各种器官移植、GVHD有效以外，还对类风湿性关节炎、狼疮肾炎、系统性红斑狼疮、桥本病、多发性硬化、重症肌无力、I以及II型糖尿病、克罗恩病等自身免疫疾病、特应性皮炎、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、过敏性接触皮炎等过敏性疾病、炎症性肠疾病或溃疡性大肠炎等炎症性疾病有效(专利文献1、专利文献2)。这些报告以来，不仅是氨基醇衍生物，还公开了氨基磷酸酯衍生物或氨基羧酸衍生物等各种化合物作为免疫抑制剂或者以S1P₁受体为中心的S1P₁～S1P₅受体调节剂(专利文献3～66)。

[0006]

进而，由于S1P₄受体极大地分布在与白细胞等免疫担当细胞或免疫系统有很大关系的器官中，因此与免疫系统有很深的关系，实际上以SLE、风湿病等自身免疫疾病或哮喘、特应性皮炎等过敏疾病或炎症性疾病治疗药为目的，公开了具有S1P₄激动剂活性的化合物(专利文献34、39、50)。

[0007]

这样，对于可能隐含有多种医学用途的S1P受体激动药，受到很多关注，但是并不是所有的S1P受体激动药对生体提供所需的作用。

[0008]

例如，临床试验中，显示抑制器官移植排斥反应的有用性的S1P受体激动剂投与后，副作用有徐脉，关于该作用，有报告称可能是起因于针对S1P₃受体的激动剂作用(非专利文献3、非专利文献4)。另外，有报告称针对S1P₃受体的激动剂抑制心肌的血流(非专利文献5)、引起大脑动脉痉挛(非专利文献6)、肺水肿(非专利文献7)。

[专利文献1]WO0218395号小册子

[专利文献2]WO02076995号小册子

[专利文献3]WO9408943号小册子

[专利文献4]特开平9-2579602号公报

[专利文献5]WO0206268号小册子

[专利文献6]特开2002-53572号公报

[专利文献7]特开2002-167382号公报

[专利文献9]WO02076995号小册子

[专利文献10]特开2003-137894号公报

[专利文献11]WO03040097号小册子

[专利文献12]WO02064616号小册子

[专利文献13]WO02062389号小册子

[专利文献14]特开2002-316985号公报

[专利文献15]特开2003-267936号公报

[专利文献16]WO03051876号小册子

[专利文献17]WO03061567号小册子

[专利文献18]WO03062248号小册子

[专利文献19]WO03062252号小册子

[专利文献20]WO03073986号小册子

[专利文献21]WO03074008号小册子

[专利文献22]WO03105771号小册子

[专利文献23]WO04010949号小册子

[专利文献24]WO04024673号小册子

[专利文献25]WO04058149号小册子

[专利文献26]WO04071442号小册子

[专利文献27]WO04096752号小册子

[专利文献28]WO04096757号小册子

[专利文献29]WO04103279号小册子

[专利文献30]WO04103306号小册子

[专利文献31]WO04103309号小册子

[专利文献32]WO04110979号小册子

[专利文献33]WO04113330号小册子

[专利文献34]WO04074297号小册子

[专利文献35]WO05014603号小册子

[专利文献36]WO05020882号小册子

[专利文献37]WO04002531号小册子

[专利文献38]WO05032465号小册子

[专利文献39]WO05041899号小册子

[专利文献40]WO05058848号小册子

[专利文献41]WO05070886号小册子

[专利文献42]WO05082089号小册子

[专利文献43]WO05082841号小册子

[专利文献44]WO05021503号小册子

[专利文献45]WO05040091号小册子

[专利文献46]WO05085179号小册子

[专利文献47]WO05118523号小册子

[专利文献48]WO05014525号小册子

[专利文献49]WO06020951号小册子

[专利文献50]WO06001463号小册子

[专利文献51]WO03029184号小册子

[专利文献52]WO03029205号小册子

[专利文献53]WO04026817号小册子

[专利文献54]WO04074297号小册子

[专利文献55]WO05021503号小册子

[专利文献56]特开2004-307439号公报

[专利文献57]特开2004-307440号公报

[专利文献58]特开2004-307441号公报

[专利文献59]特开2004-307442号公报

[专利文献60]WO06041015号小册子

[专利文献61]特开2004-137208号公报

[专利文献62]特开2005-41867号公报

[专利文献63]特开2005-47899号公报

[专利文献64]WO05040091号小册子

[专利文献65]WO05063671号小册子

[专利文献66]WO05079788号小册子

[非专利文献1]S.Mandala等，Science，296，346(2002).

[非专利文献2]V.Brinkmann等，J.Biol.Chem.，277，21453(2002).

[非专利文献3]M.G.Sanna等，J.Biol.Chem.，279，13839(2004).

[非专利文献4]M.Forrest等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，309，758(2004).

[非专利文献5]B.Levkau等，Circulation，110，3358(2004).

[非专利文献6]S.Salomone等，Eur.J.Pharmacol.469，125(2003).

[非专利文献7]Y.Gon等，PNAS 102，9270(2005).

发明内容

发明要解决的课题

[0009]

本发明要解决的课题是提供具有优异的免疫抑制作用且副作用少的氨基醇衍生物。

解决课题的手段

[0010]

本发明人对与代谢拮抗剂或神经贮钙蛋白抑制剂的作用机理不同的免疫抑制剂进行锐意研究，结果发现新型的氨基醇衍生物具有安全性高且具有优异的免疫抑制作用，从而完成了本发明。

[0011]

即，本发明涉及

1)通式(1)表示的氨基醇衍生物、药理学上可接受的其盐或其水合物，

[0012]

[化学式1]

[0013]

[式中，R¹表示氯原子、碳原子数1～3的直链烷基或三氟甲基、R²表示氟原子或氯原子、R³表示碳原子数1～3的直链烷基、X表示氧原子或硫原子、n表示2或3]。

[0014]

2)1)所述的氨基醇衍生物、药理学上可接受的其盐或其水合物，上述通式(1)表示的化合物为通式(1a)表示的化合物，

[0015]

[化学式2]

[0016]

[式中，R³、X以及n与上述定义相同]。

[0017]

3)1)或2)所述的氨基醇衍生物、药理学上可接受的其盐或其水合物，上述通式(1)或(1a)中，R³为甲基，

[0018]

4)1)所述的氨基醇衍生物、药理学上可接受的其盐或其水合物，上述通式(1)表示的化合物为：

(R)-2-氨基-5-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯氧基)苯基]-2-甲基戊烷-1-醇，

(R)-2-氨基-5-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]-2-甲基戊烷-1-醇，

(R)-2-氨基-4-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯氧基)苯基]-2-甲基丁烷-1-醇，

(R)-2-氨基-4-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]-2-甲基丁烷-1-醇，

(R)-2-氨基-5-[2-氯-4-(3-乙基苯硫基)苯基]-2-甲基戊烷-1-醇，

(R)-2-氨基-5-[2-氟-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]-2-甲基戊烷-1-醇，或

(R)-2-氨基-5-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]-2-丙基戊烷-1-醇，

[0019]

5)1)所述的氨基醇衍生物、药理学上可接受的其盐或其水合物，其通过在碱的存在下使通式(2)表示的化合物和通式(10)表示的化合物作用的工序，以及，将上述工序中的生成物酸分解后，进而利用叔丁氧基羰基保护氮原子、还原、将氮原子脱保护的工序而制造，

[0020]

[化学式3]

[0021]

[式中，R¹表示氯原子、碳原子数1～3的直链烷基或三氟甲基、R²表示氟原子或氯原子、A表示卤素原子、X表示氧原子或硫原子、n表示2或3]

[0022]

[化学式4]

[0023]

[式中，R³表示碳原子数1～3的直链烷基、R⁴表示碳原子数1～6的烷基]，

[0024]

6)药物，其含有1)～5)任意一项所述的氨基醇衍生物、药理学上可接受的其盐或其水合物作为有效成分，

[0025]

7)6)所述的药物，其是免疫抑制剂，

[0026]

8)6)所述的药物，其是器官移植或骨髓移植中的排斥反应的予防或治疗药，

[0027]

9)药物，其组合1)～5)任意一项所述的氨基醇衍生物、药理学上可接受的其盐或其水合物和神经贮钙蛋白抑制剂而成。

发明效果

[0028]

通过本发明可以提供免疫抑制作用以及安全性优异的氨基醇衍生物。本发明的化合物作为器官移植和骨髓移植中的排斥反应的予防或治疗药、炎症性肠疾病、系统性红斑狼疮、克罗恩病、肾病综合征、小球灶性硬化、小球体肾炎、多发性硬化、重症肌无力等自身免疫疾病的予防或治疗药、类风湿性关节炎的予防或治疗药、牛皮癣、过敏性接触皮炎、特应性皮炎的予防或治疗药、肝炎、脂肪肝、中毒性肝病、肝硬化或来自糖尿病的肝病的予防或治疗药、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎等予防或治疗药、肺纤维化症、自发性间质性肺炎以及支气管哮喘的予防或治疗药有用。

用于实施发明的最佳方式

[0029]

本发明中，R¹以及R³的碳原子数1～3的直链烷基是指甲基、乙基或正丙基。

[0030]

从得到安全性高的目的出发，R¹优选乙基、丙基或三氟甲基，更优选三氟甲基。另外，R³优选甲基，n优选3。

[0031]

另外，从得到高免疫抑制作用的目的出发，X优选硫原子，R³的立体构型优选通过后述的合成路径B(使用化合物(10))作为主生成物而制造的立体构型。

[0032]

作为本发明的药理学上可接受的盐例如可以举出盐酸盐、氢溴酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、甲磺酸盐、柠檬酸盐或酒石酸盐这样的酸加成盐。

[0033]

根据本发明，通式(1)表示的化合物例如可以通过以下所示的路径A制造。

[0034]

<合成路径A>

[0035]

[化学式5]

[0036]

合成路径A中，通式(3)表示的化合物可以在碱存在下通过使通式(2)表示的化合物和通式(7)表示的化合物作用而制造(工序A-1)。

[0037]

[化学式6]

[0038]

[式中，R¹、R²、R³、R⁴、X以及n如上述]

[0039]

[化学式7]

[0040]

[式中，R¹、R²、A、X以及n如上述]

[0041]

[化学式8]

[0042]

[式中，R³以及R⁴如上述]。

[0043]

反应使用甲醇、乙醇、1，4-二噁烷、二甲基亚砜(DMSO)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)等作为反应溶剂，在氢化钠、氢化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、叔丁氧醇钾、碳酸钾等无机碱的存在下，反应温度为0℃～加热回流下、优选在80℃～100℃下进行。

[0044]

合成路径A中，通式(4)表示的化合物可以通过使通式(3)表示的化合物水解而制造(工序A-2)，

[0045]

[化学式9]

[0046]

[式中，R¹、R²、R³、R⁴、X以及n如上述]。

[0047]

反应可以在氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、氢氧化锂水溶液等碱的存在下，作为反应溶剂使用甲醇、乙醇、1，4-二噁烷、DMF、DMSO、THF等，反应温度为0℃～加热回流下进行。特别优选使用氢氧化钾作为碱，在乙醇溶剂中，在50℃下作用。

[0048]

本发明的化合物优选是旋光性化合物，旋光拆分的时期没有特别制限，该阶段中进行利用使用手性柱的HPLC旋光拆分，可以得到所期望的具有手性中心的化合物。

[0049]

合成路径1中，通式(5)表示的化合物可以通过使通式(4)表示的化合物进行库尔提斯转变而制造(工序A-3)，

[0050]

[化学式10]

[0051]

[式中，R⁵表示碳原子数1～6的烷基，R¹、R²、R³、R⁴、X以及n如上述]。

[0052]

反应可以使用将羧基转变为氨基甲酸酯的通常的方法。例如可以利用包括氯碳酸乙基酯和NaN₃、草酰氯和NaN₃的组合的方法或仅使用二苯基磷酰基叠氮(DPPA)进行的方法。优选将二苯基磷酰基叠氮在三乙基胺等有机碱存在下，在苯或甲苯溶剂中加热回流后，加入通式(8)

R⁵OH (8)

[式中，R⁵如上述]

表示的醇，继续加热搅拌进行反应，或者蒸馏除去上述反应中使用的苯或甲苯等溶剂后，兼用通式(8)表示的醇作为反应溶剂在加热回流下反应。

[0053]

该阶段中，利用使用手性柱的HPLC进行旋光拆分，可以得到所期望的具有手性中心的化合物。

[0054]

合成路径A中，通式(6)表示的化合物可以通过将通式(5)表示的化合物还原而制造(工序A-4)

[0055]

[化学式11]

[0056]

[式中，R¹、R²、R³、R⁵、X以及n如上述]。

[0057]

反应使用硼烷或9-硼双环[3.3.1]壬烷(9-BBN)这样的烷基硼烷衍生物、二异丁基铝氢化物((iBu)₂AlH)、硼氢化钠(NaBH₄)、硼氢化锂(LiBH₄)、氢化铝锂(LiAlH₄)等金属氢络合物，优选使用LiBH₄，使用THF、1，4-二噁烷或乙醇、甲醇等作为反应液溶剂，在0℃～加热回流下、优选在常温下进行。

[0058]

另外，该阶段中，利用使用手性柱的HPLC进行旋光拆分，可以得到所期望的具有手性中心的化合物。

[0059]

合成路径A中，通式(1)表示的化合物可以通过将通式(6)表示的化合物进行酸分解，或水解而制造(工序A-5)。

[0060]

反应可以在盐酸、氢溴酸、甲磺酸、乙酸、三氟乙酸等无机酸或有机酸中在常温下～加热回流下进，或者在盐酸、氢溴酸、甲磺酸、乙酸、三氟乙酸等无机酸或有机酸中加入甲醇、乙醇、THF、1，4-二噁烷等有机溶剂，在常温下～加热回流下进行。另外，可以使用甲醇、乙醇、THF、1，4-二噁烷、DMSO、DMF等作为反应溶剂，在氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、氢氧化锂水溶液等碱的存在下，在0℃～加热回流下、优选在80℃～100℃下进行。

[0061]

合成路径A中，通式(5)表示的化合物之中，R⁵为叔丁基的化合物，即，通式(5a)表示的化合物；

[0062]

[化学式12]

[0063]

[式中，Boc表示叔丁氧基羰基，R¹、R²、R³、R⁴、X以及n如上述]，以及合成路径A中，通式(6)表示的化合物之中，R⁵为叔丁基的化合物，即，通式(6a)表示的化合物可以通过合成路径B制造。

[0064]

[化学式13]

[0065]

[式中，R¹、R²、R³、X，Boc以及n如上述]。

[0066]

<合成路径B>

[0067]

[化学式14]

[0068]

合成路径B中，通式(9)表示的化合物可以通过使通式(2)表示的化合物和通式(10)表示的化合物在碱的存在下作用而制造(工序B-1)，

[0069]

[化学式15]

[0070]

[式中，R¹、R²、R³、R⁴、X以及n如上述]，

[0071]

[化学式16]

[0072]

[式中，R³以及R⁴如上述]。

[0073]

反应使用1，4-二噁烷、THF、醚等作为反应溶剂，使用正丁基锂、锂二异丙基酰胺等碱，优选使用正丁基锂，在-78℃下处理通式(10)表示的化合物后，使通式(2)表示的化合物在-78℃下作用，慢慢升温至常温的同时进行反应。

[0074]

合成路径B中，上述通式(5a)表示的化合物可以通过在将通式(9)表示的化合物酸分解后，利用叔丁氧基(Boc基)保护氮原子而制造(工序B-2)。

[0075]

反应使用溶解了盐酸的甲醇、乙醇、THF、1，4-二噁烷、乙酸乙酯，优选使用含有盐酸的1，4-二噁烷在加热回流下反应后，用碱中和，得到氨基酯体后，优选使用乙酸乙酯、THF、DMF、1，4-二噁烷、二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇、乙腈等作为溶剂，与Boc₂O在0℃～常温下作用。

[0076]

合成路径B中，通式(6a)表示的化合物可以通过将通式(5a)表示的化合物还原而制造(工序B-3)。

[0077]

反应使用硼烷或9-BBN这样的烷基硼烷衍生物、或(iBu)₂A1H、NaBH₄、LiBH₄、LiAlH₄等金属氢络合物，优选使用LiBH₄，使用THF、1，4-二噁烷或乙醇、甲醇等作为反应液溶剂，在0℃～加热回流下，优选常温下进行。

[0078]

关于通式(2)表示的化合物的合成方法，可以通过WO03029184号、WO03029205号、WO04026817号、WO04074297号、WO050444780号的各小册子中记载的方法制造。

[0079]

本发明的化合物在生物体内被代谢而生成磷酸酯体，作为优异的器官移植和骨髓移植中的排斥反应的予防或治疗药、炎症性肠疾病、系统性红斑狼疮、克罗恩病、肾病综合征、小球灶性硬化、小球体肾炎、多发性硬化、重症肌无力等自身免疫疾病的予防或治疗药、类风湿性关节炎的予防或治疗药、牛皮癣、过敏性接触皮炎、特应性皮炎的予防或治疗药、肝炎、脂肪肝、中毒性肝病、肝硬化或来自糖尿病的肝病的予防或治疗药、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎等予防或治疗药、肺纤维化症、自发性间质性肺炎以及支气管哮喘的予防或治疗药有用。

[0080]

上述使用的情况，必要的用量当然根据给药方式、处置的特定的病情和期望的效果而变化。通常，优选每1kg体重为约0.03～2.5mg的一日用量。哺乳类，例如人的指示一日用量为约0.5mg～约100mg的范围，优选以一日4次以下的分次用量或缓释方式投与。对于口服所合适的单位用量形式含有约1～50mg的有效成分。

[0081]

本发明化合物可以通过任意的惯用路径，特别经肠、例如口服、例如以片剂或胶囊形式，或非口服、例如以可注射的溶液或混悬液形式，局部地、例如以洗液、凝胶，软膏或乳膏形式，或以经鼻或栓剂形式投与。含有本发明化合物的游离形式或可药用的盐形式和至少1种可药用载体或稀释剂的药物组合物可以通过混合可药用载体或稀释剂的惯用方法制造。另外，本发明的化合物与机理不同的免疫抑制剂和/或具有抗炎症作用的药剂并用也是有用的。作为可以并用的药剂有同种和异种移植的急性或者慢性排斥、炎症性疾病、自身免疫疾病的治疗或予防中使用的免疫抑制剂、具有免疫调节作用的免疫抑制剂和/或具有抗炎症、抑制恶性细胞增殖的抗炎症剂。具体地有作为神经贮钙蛋白抑制剂的环孢菌素或FK506、作为mTOR抑制剂的雷帕霉素(ラパマイシン)、40-O-(2-羟基甲基)-雷帕霉素、CCI779、ABT578、具有免疫抑制作用的子囊霉素(アスコマイシン)类的ABT281、ASM981以及霉酚酸、霉酚酸酯、硫唑嘌呤、咪唑立宾、环磷酰胺等。另外，作为叶酸代谢拮抗药的甲氨蝶呤、显示广抗炎作用的肾上腺皮质类甾醇、具有免疫调节作用的醋硫葡金、埃他利特、美沙拉秦或柳氮磺吡啶等或作为抗TNFα抗体的英夫单抗、作为抗IL-6受体抗体的MRA、作为抗整联蛋白抗体(抗インテグリン抗体)的那他珠单抗等。

[0082]

(实施例)

接着通过具体例说明本发明，但是本发明不被这些例子限定。

[0083]

另外，通式(2)表示的中间体等可以利用WO03029184号、WO03029205号、WO04026817号、WO04074297号、WO050444780号小册子中的化合物。另外，(5S)-3，6-二乙氧基-5-异丙基-2-甲基-2，5-二氢吡嗪、(5S)-3，6-二甲氧基-5-异丙基-2-甲基-2，5-二氢吡嗪以及(5S)-2-烯丙基-3，6-二乙氧基-5-异丙基-2，5-二氢吡嗪根据UlrichShollkopf等，Synthesis 969(1981)以及Chunrong Ma等，J.Org.Chem.，66，4525(2001)合成。基于这些参考文献中所述的实验操作，新合成的中间体等在以下作为参考例记载。

[0084]

<参考例1>

2-氟-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯甲醚

[0085]

[化学式17]

[0086]

氩气氛下，常温下在4-溴-2-氟苯甲醚(4.06g)的1，4-二噁烷(42mL)溶液中加入乙基二异丙基胺(7.0mL)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加成物(518mg)、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(キサントフオス)(578mg)、3-三氟甲基苯硫酚(3.56g)，加热回流5小时。在反应液中加入水，用乙酸乙酯提取，用水、饱和食盐水的顺序洗涤后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残渣用硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝30∶1)精制，得到作为无色油状物的目的物(4.08g)。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ 6.86(1H，dd，J＝10，1.8Hz)，7.02(1H，dd，J＝7.9，1.8Hz)，7.58(1H，t，J＝7.9Hz)，7.68-7.73(2H，m)，7.76(1H，t，J＝7.9Hz)，7.80(1H，s)，10.26(1H，s)

EIMS(+)：300[M]⁺.

[0087]

<参考例2>

2-氯-4-(3-氯苯硫基)苯甲醚

[0088]

[化学式18]

[0089]

使3-氯苯硫醇和2-氯-4-氟苯甲醚通过与WO03029205号小册子的参考例1同样的实验操作进行反应，得到作为无色油状物的目的物。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ 7.11(1H，dd，J＝9.2，1.8Hz)，7.17(1H，d，J＝1.8Hz)，7.36-7.44(3H，m)，7.52(1H，t，J＝1.8Hz)，7.80(1H，d，J＝7.9Hz)，10.37(1H，s)

EIMS(+)：282[M]⁺.

[0090]

<参考例3>

2-氯-4-(3-甲基苯氧基)苯甲醚

[0091]

[化学式19]

[0092]

使间甲酚和2-氯-4-氟苯甲醚通过与WO03029184号小册子的参考例1同样的实验操作，进行反应，得到作为无色粉末的目的物。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ 2.38(3H，s)，6.87-6.96(4H，m)，7.07(1H，d，J＝7.3Hz)，7.31(1H，t，J＝7.6Hz)，7.90(1H，d，J＝8.60Hz)，10.36(1H，s).

EIMS(+)：246[M]+.

[0093]

<参考例4>

2-氯-4-(3-乙基苯硫基)苯甲醚

[0094]

[化学式20]

[0095]

使3-乙基苯硫醇和2-氯-4-氟苯甲醚通过与WO03029205号小册子的使参考例1同样的实验操作进行反应，得到作为无色油状物的目的物。

¹H-NMR(CDC₃，400MHz)：δ 1.26(3H，t，J＝7.3Hz)，2.68(2H，q，J＝7.3Hz)，7.04-7.11(2H，m)，7.28-7.40(4H，m)，7.76(1H，d，J＝8.6Hz)，10.35(1H，s).

EIMS(+)：276[M]⁺.

[0096]

<参考例5>

2-氯-4-(3-丙基苯氧基)苯甲醚

[0097]

[化学式21]

[0098]

使3-丙基苯酚和2-氯-4-氟苯甲醚通过与WO03029184号小册子的参考例1同样的实验操作，得到作为淡褐色油状物反应目的物。

¹H-NMR(CDC₃，400MHz)：δ 0.95(3H，t，J＝7.3Hz)，1.62-1.68(2H，m)，2.61(2H，t，J＝7.3Hz)，6.89-6.94(3H，m)，6.96(1H，d，J＝2.1Hz)，7.08(1H，d，J＝7.9Hz)，7.31-7.35(1H，m)，7.90(1H，d，J＝8.9Hz)，10.36(1H，d，J＝0.6Hz).

EIMS(+)：274[M]⁺.

[0099]

<参考例6>

[2-氯-4-(3-乙基苯硫基)苯基]乙醛

[0100]

[化学式22]

[0101]

使参考例4的化合物通过与WO04074297号小册子的参考例326同样的实验操作，进行反应，得到作为淡黄色油状物的目的物。

[0102]

<参考例7>

3-[2-氯-4-(3-乙基苯硫基)苯基]丙烯酸乙酯

[0103]

[化学式23]

[0104]

使参考例4的化合物通过与WO03029205号小册子的参考例10同样的实验操作，进行反应，得到作为淡黄色油状物的目的物。

EIMS(+)：346[M]⁺

[0105]

<参考例8>

3-[2-氯-4-(3-乙基苯硫基)苯基]丙烷-1-醇

[0106]

[化学式24]

[0107]

使参考例7的化合物通过与WO03029205号小册子的参考例19同样的实验操作，进行反应，接着通过与WO03029205号小册子的参考例35同样的实验操作，还原得到作为无色油状物的目的物。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz，)：δ 1.22(3H，t，J＝7.3Hz)，1.84-1.90(2H，m)，2.62(2H，q，J＝7.6Hz)，2.78-2.82(2H，m)，3.69(2H，t，J＝6.1Hz)，7.10-7.18(4H，m)，7.23-7.29(3H，m).

[0108]

<参考例9>

3-[2-氯-4-(3-丙基苯氧基)苯基]丙烷-1-醇

[0109]

[化学式25]

[0110]

使参考例5的化合物通过与参考例7、接着是参考例8同样的操作顺序反应，得到作为无色油状物的目的物。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz，)：δ 0.94(3H，t，J＝7.3Hz)，1.37(1H，br s)，1.58-1.68(2H，m)，1.85-1.92(2H，m)，2.57(2H，t，J＝7.6Hz)，2.80(2H，t，J＝7.6Hz)，3.70(2H，dt，J＝6.1，4.6Hz)，6.80-6.85(3H，m)，6.95(1H，d，J＝7.9Hz)，7.00(1H，d，J＝2.8Hz)，7.17(1H，d，J＝8.3Hz)，7.24(1H，t，J＝7.9Hz).

EIMS(+)：304[M]⁺.

[0111]

<参考例10>

3-[2-氟-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]丙烷-1-醇

[0112]

[化学式26]

[0113]

使参考例1的化合物通过与参考例7、接着是参考例8同样的操作顺序反应，得到作为无色油状物的目的物。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ 1.88(2H，tt，J＝6.7，6.1Hz)，2.75(2H，t，J＝6.7Hz)，3.69(2H，t，J＝6.1Hz)，7.05(1H，dd，J＝10，1.8Hz)，7.10(1H，dd，J＝7.9，1.8Hz)，7.20(1H，t，J＝7.9Hz)，7.38-7.51(3H，m)，7.55(1H，s).

[0114]

<参考例11>

3-[2-氯-4-(3-氯苯硫基)苯基]丙烷-1-醇

[0115]

[化学式27]

[0116]

使参考例2的化合物通过与参考例7、接着是参考例8同样的操作顺序反应，得到作为无色油状物的目的物。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ 1.33(1H，br s)，1.83-1.95(2H，m)，2.81-2.85(2H，m)，3.70(2H，br s)，7.15-7.23(5H，m)，7.24-7.29(1H，m)，7.38(1H，d，J＝1.8Hz).

[0117]

<参考例12>

3-[2-氯-4-(3-甲基苯氧基)苯基]丙烷-1-醇

[0118]

[化学式28]

[0119]

使参考例3的化合物通过与参考例7、接着是参考例8同样的操作顺序反应，得到作为无色油状物的目的物。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ 1.31(1H，brs)，1.87-1.90(2H，m)，2.34(3H，s)，2.80(2H，t，J＝7.3Hz)，3.70(2H，dd，J＝11.6，6.1Hz)，6.79-6.86(3H，m)，6.94(1H，d，J＝7.3Hz)，6.99(1H，d，J＝2.4Hz)，7.18(1H，d，J＝7.9Hz)，7.22(1H，t，J＝7.3Hz).

EIMS(+)：276[M]⁺.

[0120]

<参考例13>

2-氯-4-(3-乙基苯硫基)-1-(2-碘代乙基)苯

[0121]

[化学式29]

[0122]

使参考例6的化合物通过与WO040+74297号小册子的参考例327同样的实验操作，进行反应，得到作为无色油状物的目的物。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ 1.22(3H，t，J＝7.3Hz)，2.63(2H，q，J＝7.3Hz)，3.23-3.28(2H，m)，3.32-3.35(2H，m)，7.09-7.29(7H，m).

ElMS(+)：402[M]⁺.

[0123]

<参考例14>

2-氯-4-(3-乙基苯硫基)-1-(3-碘代丙基)苯

[0124]

[化学式30]

[0125]

使参考例8的化合物通过与WO03029184号小册子的参考例164同样的实验操作，进行反应，得到作为无色油状物的目的物。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ 1.22(3H，t，J＝7.3Hz)，2.12(2H，五重峰，J＝7.3Hz)，2.63(2H，q，J＝7.3Hz)，2.81(2H，t，J＝7.3Hz)，3.19(2H，t，J＝7.3Hz)，7.09-7.19(4H，m)，7.24-7.28(3H，m).

EIMS(+)：416[M]⁺.

[0126]

<参考例15>

2-氯-1-(3-碘代丙基)-4-(3-丙基苯氧基)苯

[0127]

[化学式31]

[0128]

使参考例9的化合物通过与WO03029184号小册子的参考例164同样的实验操作，进行反应，得到作为淡黄色油状物的目的物。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ 0.94(3H，t，J＝7.3Hz)，1.60-1.68(2H，m)，2.10-2.17(2H，m)，2.57(2H，t，J＝7.6Hz)，2.81(2H，t，J＝7.6Hz)，3.21(2H，t，J＝7.0Hz)，6.80-6.85(3H，m)，6.96(1H，d，J＝7.9Hz)，6.99(1H，d，J＝2.4Hz)，7.19(1H，d，J＝8.3Hz)，7.25(1H，t，J＝7.9Hz).

EIMS(+)：414[M]⁺.

[0129]

<参考例16>

2-氟-1-(3-碘代丙基)-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯

[0130]

[化学式32]

[0131]

使参考例10的化合物通过与WO03029184号小册子的参考例164同样的实验操作，进行反应，得到作为无色油状物的目的物。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ 2.13(2H，五重峰，J＝7.3Hz)，2.76(2H，t，J＝7.3Hz)，3.18(2H，t，J＝6.7Hz)，7.03(1H，dd，J＝10，1.8Hz)，7.09(1H，dd，J＝7.9，1.8Hz)，7.20(1H，t，J＝7.9Hz)，7.39-7.52(3H，m)，7.57(1H，s).

EIMS(+)：404[M]⁺.

[0132]

<参考例17>

2-氯-4-(3-氯苯硫基)-1-(3-碘代丙基)苯

[0133]

[化学式33]

[0134]

使参考例11的化合物通过与WO03029184号小册子的参考例164同样的实验操作，进行反应，得到作为无色油状物的目的物。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ 2.14(2H，tt，J＝7.3，6.7Hz)，2.84(2H，t，J＝7.3Hz)，3.20(2H，t，J＝6.7Hz)，7.16-7.25(5H，m)，7.28(1H，t，J＝1.8Hz)，7.36(1H，d，J＝1.8Hz).

EIMS(+)：422[M]⁺.

[0135]

<参考例18>

2-氯-1-(3-碘代丙基)-4-(3-甲基苯氧基)苯

[0136]

[化学式34]

[0137]

使参考例12的化合物通过与WO03029184号小册子的参考例164同样的实验操作，进行反应，得到作为黄色油状物的目的物。¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ 2.13(2H，五重峰，J＝7.3Hz)，2.34(3H，s)，2.81(2H，t，J＝7.3Hz)，3.21(2H，t，J＝7.3Hz)，6.81-6.84(3H，m)，6.95(1H，d，J＝7.9Hz)，6.99(1H，d，J＝2.4Hz)，7.18(1H，d，J＝7.9Hz)，7.23(1H，t，J＝7.9Hz).

EIMS(+)：386[M]⁺.

[0138]

<实施例1>

(2R，5S)-2-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯氧基)苯基]丙基-3，6-二乙氧基-5-异丙基-2-甲基-2，5-二氢吡嗪

[0139]

[化学式35]

[0140]

氩气氛下，在-78℃下(5S)-3，6-二乙氧基-5-异丙基-2-甲基-2，5-二氢吡嗪(905mg)的THF(16mL)溶液中加入正丁基锂-己烷溶液(1.54mol/L，3.59mL)，在-78℃下搅拌30分钟。接着加入2-氯-1-(3-碘代丙基)-4-(3-三氟甲基苯氧基)苯(2.47g)的THF(4mL)溶液，在-78℃下搅拌30分钟、在0℃下搅拌1小时。在反应液中加入水，用乙酸乙酯提取，用水、饱和食盐水的顺序洗涤后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂将残渣用硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝60∶1)精制，得到作为无色油状物的目的物(1.59g)。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ 0.70(3H，d，J＝6.7Hz)，1.05(3H，d，J＝6.7Hz)，1.18-1.50(9H，m)，1.32(3H，s)，1.86-1.97(1H，m)，2.21-2.30(1H，m)，2.65(2H，t，J＝7.6Hz)，3.90(1H，d，J＝2.1Hz)，3.97-4.21(4H，m)，6.84(1H，dd，J＝7.9，2.4Hz)，7.00(1H，d，J＝2.4Hz)，7.15(2H，d，J＝7.9Hz)，7.24(1H，br s)，7.36(1H，d，J＝7.9Hz)，7.44(1H，t，J＝7.9Hz).

[0141]

<实施例2>

(2R，5S)-2-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]丙基-3，6-二乙氧基-5-异丙基-2-甲基-2，5-二氢吡嗪

[0142]

[化学式36]

[0143]

使(5S)-3，6-二乙氧基-5-异丙基-2-甲基-2，5-二氢吡嗪和2-氯-1-(3-碘代丙基)-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯与实施例1同样进行反应，得到作为无色油状物的目的物。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ 0.63(3H，d，J＝6.7Hz)，1.07(3H，d，J＝6.7Hz)，1.18-1.29(10H，m)，1.34-1.66(2H，m)，1.79-1.91(1H，m)，2.25-2.33(1H，m)，2.70(2H，t，J＝7.6Hz)，3.85(1H，br s)，3.99-4.23(4H，m)，7.16(2H，d，J＝7.9Hz)，7.20(1H，dd，J＝7.9，1.8Hz)，7.36-7.42(3H，m)，7.44-7.50(1H，m)，7.52(1H，br s).

[0144]

<实施例3>

(2R，5S)-2-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯氧基)苯基]乙基-3，6-二乙氧基-5-异丙基-2-甲基-2，5-二氢吡嗪

[0145]

[化学式37]

[0146]

使(5S)-3，6-二乙氧基-5-异丙基-2-甲基-2，5-二氢吡嗪和2-氯-1-(2-碘代乙基)-4-(3-三氟甲基苯氧基)苯与实施例1同样进行反应，得到作为无色油状物的目的物。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ 0.72(3H，d，J＝6.7Hz)，1.08(3H，d，J＝6.7Hz)，1.29(6H，t，J＝7.3Hz)，1.36(3H，s)，1.74-1.82(1H，m)，2.13-2.20(1H，m)，2.25-2.32(1H，m)，2.39-2.56(2H，m)，3.95(1H，d，J＝3.1Hz)，4.02-4.22(4H，m)，6.83(1H，dd，J＝8.6，2.4Hz)，6.99(1H，d，J＝2.4Hz)，7.12-7.15(2H，m)，7.23(1H，brs)，7.35(1H，d，J＝7.8Hz)，7.44(1H，t，J＝7.8Hz).

EIMS(+)：524[M]⁺.

[0147]

<实施例4>

(2R，5S)-2-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]乙基-3，6-二乙氧基-5-异丙基-2-甲基-2，5-二氢吡嗪

[0148]

[化学式38]

[0149]

使(5S)-3，6-二乙氧基-5-异丙基-2-甲基-2，5-二氢吡嗪和2-氯-1-(2-碘代乙基)-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯与实施例1同样进行反应，得到作为无色油状物的目的物。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ 0.72(3H，d，J＝6.7Hz)，1.08(3H，d，J＝6.7Hz)，1.28(6H，t，J＝7.3Hz)，1.35(3H，s)，1.68-1.90(1H，m)，2.10-2.19(1H，m)，2.38-2.57(1H，m)，3.95(1H，d，J＝3.1Hz)，4.02-4.22(4H，m)，7.13(1H，d，J＝7.9Hz)，7.18(1H，dd，J＝7.9，2.4Hz)，7.35-7.42(3H，m)，7.43-7.48(1H，m)，7.54(1H，brs).

[0150]

<实施例5>

(2R，5S)-2-[2-氯-4-(3-乙基苯硫基)苯基]乙基-3，6-二乙氧基-5-异丙基-2-甲基-2，5-二氢吡嗪

[0151]

[化学式39]

[0152]

使(5S)-3，6-二乙氧基-5-异丙基-2-甲基-2，5-二氢吡嗪和参考例13的化合物与实施例1同样进行反应，得到作为无色油状物的目的物。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ 0.72(3H，d，J＝6.7Hz)，1.07(3H，d，J＝6.7Hz)，1.21(3H，t，J＝7.3Hz)，1.28(3H，t，J＝7.3Hz)，1.29(3H，t，J＝7.3Hz)，1.34(3H，s)，1.70-1.79(1H，m)，2.09-2.16(1H，m)，2.24-2.32(1H，m)，2.35-2.52(2H，m)，2.61(2H，q，J＝7.3Hz)，3.95(1H，d，J＝3.1Hz)，4.03-4.20(4H，m)，7.04-7.15(4H，m)，7.21-7.26(3H，m).

ESIMS(+)：501[M+H]⁺.

[0153]

<实施例6>

(2R，5S)-2-[2-氯-4-(3-甲基苯氧基)苯基]丙基-3，6-二甲氧基-5-异丙基-2-甲基-2，5-二氢吡嗪

[0154]

[化学式40]

[0155]

使(5S)-3，6-二甲氧基-5-异丙基-2-甲基-2，5-二氢吡嗪和参考例18的化合物与实施例1同样进行反应，得到作为无色油状物的目的物。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ 0.68(3H，d，J＝6.7Hz)，1.07(3H，d，J＝6.7Hz)，1.33(3H，s)，1.36-1.43(1H，m)，1.55-1.62(1H，m)，1.86-1.92(1H，m)，2.24-2.26(1H，m)，2.34(3H，s)，2.62(2H，t，J＝7.9Hz)，3.65(3H，s)，3.66(3H，s)，3.94(1H，d，J＝3.7Hz)，6.79-6.82(3H，m)，6.93(1H，d，J＝7.3Hz)，6.96(1H，d，J＝2.4Hz)，7.09(1H，d，J＝7.9Hz)，7.22(1H，t，J＝7.9Hz).

EIMS(+)：456[M]⁺.

[0156]

<实施例7>

(2R，5S)-2-[2-氯-4-(3-乙基苯硫基)苯基]丙基-3，6-二乙氧基-5-异丙基-2-甲基-2，5-二氢吡嗪

[0157]

[化学式41]

[0158]

使(5S)-3，6-二乙氧基-5-异丙基-2-甲基-2，5-二氢吡嗪和参考例14的化合物与实施例1同样进行反应，得到作为无色油状物的目的物。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ 0.68(3H，d，J＝6.7Hz)，1.04(3H，d，J＝6.7Hz)，1.20-1.26(9H，m)，1.31(3H，s)，1.36-1.43(1H，m)，1.50-1.57(1H，m)，1.85-1.92(1H，m)，2.21-2.28(1H，m)，2.60-2.65(4H，m)，3.88(1H，d，J＝3.7Hz)，4.00-4.16(4H，m)，7.06-7.16(4H，m)，7.22-7.27(3H，m).

ESIMS(+)：515[M+H]⁺.

[0159]

<实施例8>

(2R，5S)-2-[2-氯-4-(3-氯苯硫基)苯基]丙基-3，6-二乙氧基-5-异丙基-2-甲基-2，5-二氢吡嗪

[0160]

[化学式42]

[0161]

使(5S)-3，6-二乙氧基-5-异丙基-2-甲基-2，5-二氢吡嗪和参考例17的化合物与实施例1同样进行反应，得到作为无色油状物的目的物。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ 0.69(3H，d，J＝6.7Hz)，1.08(3H，d，J＝6.7Hz)，1.18-1.29(7H，m)，1.31(3H，s)，1.34-1.47(1H，m)，1.50-1.63(1H，m)，1.85-1.95(1H，m)，2.20-2.30(1H，m)，2.65(2H，t，J＝7.6Hz)，3.89(1H，d，J＝3.1Hz)，3.99-4.23(4H，m)，7.11-7.23(6H，m)，7.35(1H，d，J＝1.8Hz).

ESIMS(+)：521[M+H]⁺.

[0162]

<实施例9>

(2R，5S)-2-[2-氟-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]丙基-3，6-二乙氧基-5-异丙基-2-甲基-2，5-二氢吡嗪

[0163]

[化学式43]

[0164]

使(5S)-3，6-二乙氧基-5-异丙基-2-甲基-2，5-二氢吡嗪和参考例16的化合物与实施例1同样进行反应，得到作为无色油状物的目的物。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ 0.67(3H，d，J＝6.7Hz)，1.06(3H，d，J＝6.7Hz)，1.18-1.29(7H，m)，1.33(3H，s)，1.36-1.66(2H，m)，1.85-1.95(1H，m)，2.23-2.33(1H，m)，2.67(2H，t，J＝7.6Hz)，3.89(1H，d，J＝3.1Hz)，3.99-4.23(4H，m)，7.02(1H，dd，J＝9.8Hz，1.8Hz)，7.08(1H，dd，J＝7.9Hz，2.4Hz)，7.13(1H，t，J＝7.9Hz)，7.38-7.50(3H，m)，7.55(1H，s).

[0165]

<实施例10>

(2S，5S)-2-烯丙基-2-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]丙基-3，6-二乙氧基-5-异丙基-2，5-二氢吡嗪

[0166]

[化学式44]

[0167]

使(5S)-2-烯丙基-3，6-二乙氧基-5-异丙基-2，5-二氢吡嗪和2-氯-1-(3-碘代丙基)-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯与实施例1同样进行反应，得到作为无色油状物的目的物。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ 0.67(3H，d，J＝6.7Hz)，1.05(3H，d，J＝6.7Hz)，1.23(3H，t，J＝6.4Hz)，1.25(3H，t，J＝6.4Hz)，1.30-1.64(3H，m)，1.80-1.90(1H，m)，2.23-2.39(2H，m)，2.53(1H，dd，J＝12.4，7.3Hz)，2.65(2H，t，J＝7.6Hz)，3.83(1H，d，J＝3.1Hz)，4.03-4.18(4H，m)，4.92-5.04(2H，m)，5.60-5.73(1H，m)，7.13(2H，d，J＝7.9Hz)，7.18(1H，dd，J＝7.9Hz，1.8Hz)，7.36(1H，d，J＝1.8Hz)，7.38-7.42(2H，m)，7.44-7.49(1H，m)，7.55(1H，br s).

[0168]

<实施例11>

(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-5-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯氧基)苯基]-2-甲基戊酸乙基酯

[0169]

[化学式45]

[0170]

在实施例1的化合物(1.59g)的1，4-二噁烷(60mL)溶液中加入0.5mol/L盐酸(30mL)，在常温下搅拌1小时后，在常温下放置一晚。浓缩后，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用乙酸乙酯提取。抽出液用水以及饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。浓缩抽出液后，将残渣溶解于乙腈(15mL)，加入二-叔丁氧基二碳酸酯(1.55g)。在常温下搅拌4小时，在常温下放置一晚。在反应液中加入水，用乙酸乙酯提取，用水、饱和食盐水的顺序洗涤后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残渣用硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝9∶1)精制，得到作为无色油状物的目的物(1.00g)。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ 1.26(3H，t，J＝7.3Hz)，1.43(9H，s)，1.53(3H，s)，1.45-1.68(2H，m)，1.80-1.90(1H，m)，2.12-2.30(1H，m)，2.69(2H，t，J＝7.6Hz)，4.16-4.24(2H，m)，5.33(1H，br s)，6.85(1H，dd，J＝7.9Hz，2.4Hz)，7.02(1H，d，J＝2.4Hz)，7.15(1H，dd，J＝7.9Hz，2.4Hz)，7.17(1H，d，J＝7.9Hz)，7.24(1H，br s)，7.37(1H，d，J＝7.9Hz)，7.45(1H，t，J＝7.9Hz).

[0171]

<实施例12>

(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-5-[2-氟-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]-2-甲基戊酸乙基酯

[0172]

[化学式46]

[0173]

使实施例9的化合物与实施例11同样进行反应，得到作为无色油状物的目的物。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ 1.26(3H，t，J＝7.3Hz)，1.42(9H，s)，1.51(3H，s)，1.45-1.68(2H，m)，1.77-1.86(1H，m)，2.09-2.20(1H，m)，2.69(2H，t，J＝7.6Hz)，4.13-4.23(2H，m)，5.29(1H，br s)，7.02(1H，dd，J＝9.8Hz，1.8Hz)，7.08(1H，dd，J＝7.9Hz，2.4Hz)，7.13(1H，t，J＝7.9Hz)，7.38-7.50(3H，m)，7.55(1H，s).

[0174]

<实施例13>

(S)-2-烯丙基-2-叔丁氧基羰基氨基-5-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]戊酸乙基酯

[0175]

[化学式47]

[0176]

使实施例10的化合物与实施例11同样进行反应，得到作为无色油状物的目的物。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ 1.24(3H，t，J＝7.3Hz)，1.29-1.39(1H，m)，1.43(9H，s)，1.60-1.70(1H，m)，1.78-1.86(1H，m)，2.32-2.50(2H，m)，2.66-2.73(2H，m)，2.99-3.10(1H，m)，4.19(2H，q)，5.03(1H，d，J＝3.1Hz)，5.09(1H，s)，5.49(1H，br s)，5.54-5.68(1H，m)，7.16(1H，d，J＝7.9Hz)，7.19(1H，dd，J＝7.9，1.8Hz)，7.35(1H，d，J＝1.8Hz)，7.39-7.44(2H，m)，7.45-7.50(1H，m)，7.54(1H，br s).

[0177]

<实施例14>

(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-5-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]-2-丙基戊酸乙基酯

[0178]

[化学式48]

[0179]

在实施例13的化合物(400mg)的乙酸乙酯(20mL)溶液中加入钯-活性碳·乙二胺络合物(100mg)，氢置换下常温下搅拌24小时。将反应液用C盐过滤后，蒸馏除去溶剂，将残渣用硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝30:1)精制，得到作为无色油状物的目的物(293mg)。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ 0.91(3H，t，J＝7.3Hz)，1.42(9H，s)，1.15-1.77(8H，m)，2.72(2H，t，J＝7.3Hz)，3.63(1H，d，J＝12Hz)，3.67(1H，d，J＝12Hz)，4.52(1H，br s)，7.19-7.22(2H，m)，7.39(1H，s)，7.40-7.50(3H，m)，7.54(1H，br s).

FABMS(+)：532[M+H]⁺.

[0180]

<实施例15>

(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-5-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯氧基)苯基]-2-甲基戊烷-1-醇

[0181]

[化学式49]

[0182]

在实施例11的化合物(1.00g)的THF(14mL)溶液中，在冰冷下加入硼氢化锂(229mg)，接着滴加乙醇(1.4mL)，在冰冷下搅拌1小时。反应液中加入10％柠檬酸水溶液，用乙酸乙酯提取，用水、饱和食盐水的顺序洗涤后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残渣用硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝4:1)精制，得到作为无色油状物的目的物(910mg)。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ 1.16(3H，s)，1.43(9H，s)，1.53-1.74(3H，m)，1.81-1.93(1H，m)，2.73(2H，t，J＝7.3Hz)，3.61(1H，d，J＝12Hz)，3.65(1H，d，J＝12Hz)，4.58(1H，br s)，4.58(1H，br s)，6.86(1H，dd，J＝7.9，2.4Hz)，7.03(1H，d，J＝2.4Hz)，7.16(1H，dd，J＝7.9Hz，2.4Hz)，7.21(1H，d，J＝7.9Hz)，7.24(1H，brs)，7.37(1H，d，J＝7.9Hz)，7.45(1H，t，J＝7.9Hz).

[0183]

<实施例16>

(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-5-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]-2-甲基戊烷-1-醇

[0184]

[化学式50]

[0185]

使实施例2的化合物与实施例11同样反应，得到酯后，将该酯与实施例15同样进行反应，得到作为无色油状物的目的物。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ 1.14(3H，s)，1.42(9H，s)，1.48-1.76(4H，m)，1.81-1.90(1H，m)，2.74(2H，t，J＝6.7Hz)，3.61(1H，d，J＝12Hz)，3.65(1H，d，J＝12Hz)，4.56(1H，br s)，4.58(1H，br s)，7.20(2H，d，J＝1.2Hz)，7.37-7.50(4H，m)，7.54(1H，br s).

旋光度：[α]_D ²⁷+14.31(c0.63，CHCl₃).

[0186]

<实施例17>

(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯氧基)苯基]-2-甲基丁烷-1-醇

[0187]

[化学式51]

[0188]

使实施例3的化合物与实施例11同样反应，得到酯后，将该酯与实施例15同样进行反应，得到作为无色油状物的目的物。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ 1.26(3H，s)，1.45(9H，s)，1.80-1.88(1H，m)，2.05-2.12(1H，m)，2.66-2.80(2H，m)，3.68(1H，d，J＝11.6Hz)，3.73(1H，d，J＝11.6Hz)，4.70(1H，br s)，6.86(1H，dd，J＝8.5，2.5Hz)，7.03(1H，d，J＝2.5Hz)，7.13-7.16(1H，m)，7.22-7.24(2H，m)，7.37(1H，d，J＝7.9Hz)，7.45(1H，t，J＝7.9Hz).

FABMS(+)：474[M+H]⁺.

[0189]

<实施例18>

(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]-2-甲基丁烷-1-醇

[0190]

[化学式52]

[0191]

使实施例4的化合物与实施例11同样反应，得到酯后，将该酯与实施例15同样进行反应，得到作为无色油状物的目的物。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ 1.25(3H，s)，1.44(9H，s)，1.79-1.89(1H，m)，2.05-2.13(1H，m)，2.66-2.83(2H，m)，3.68(1H，d，J＝12Hz)，3.71(1H，d，J＝12Hz)，4.69(1H，br s)，7.20-7.23(2H，m)，7.37-7.42(3H，m)，7.45-7.50(2H，m)，7.55(1H，br s).

[0192]

<实施例19>

(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-[2-氯-4-(3-乙基苯硫基)苯基]-2-甲基丁烷-1-醇

[0193]

[化学式53]

[0194]

使实施例5的化合物与实施例11同样反应，得到酯后，将该酯与实施例15同样进行反应，得到作为无色油状物的目的物。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ 1.22(3H，t，J＝7.3Hz)，1.24(3H，s)，1.44(9H，s)，1.77-1.85(1H，m)，2.02-2.09(1H，m)，2.62(2H，q，J＝7.3Hz)，2.63-2.78(2H，m)，3.64-3.73(2H，m)，4.08(1H，br)，4.68(1H，br s)，7.10-7.17(4H，m)，7.22-7.28(3H，m).

ESIMS(+)：450[M+H]⁺.

[0195]

<实施例20>

(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-5-[2-氯-4-(3-甲基苯氧基(フエノキ))苯基]-2-甲基戊烷-1-醇

[0196]

[化学式54]

[0197]

使实施例6的化合物与实施例11同样反应，得到酯后，将该酯与实施例15同样进行反应，得到作为无色油状物的目的物。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ 1.15(3H，s)，1.43(9H，s)，1.61-1.67(3H，m)，1.83-1.87(1H，m)，2.34(3H，s)，2.70(2H，t，J＝7.0Hz)，3.62-3.65(2H，m)，4.57(1H，s)，6.81-6.84(3H，m)，6.94(1H，d，J＝7.3Hz)，6.98(1H，d，J＝3.1Hz)，7.15(1H，d，J＝7.9Hz)，7.22(1H，t，J＝7.9Hz).

ESIMS(+)：434[M+H]⁺.

[0198]

<实施例21>

(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-5-[2-氯-4-(3-乙基苯硫基)苯基]-2-甲基戊烷-1-醇

[0199]

[化学式55]

[0200]

使实施例7的化合物与实施例11同样反应，得到酯后，将该酯与实施例15同样进行反应，得到作为无色油状物的目的物。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ 1.14(3H，s)，1.22(3H，t，J＝7.3Hz)，1.43(9H，s)，1.54-1.70(3H，m)，1.79-1.89(1H，m)，2.62(2H，q，J＝7.3Hz)，2.70(2H，t，J＝7.0Hz)，3.57-3.66(2H，m)，4.05(1H，br)，4.55(1H，br s)，7.10-7.17(4H，m)，7.17-7.28(3H，m).

ESIMS(+)：464[M+H]⁺.

[0201]

<实施例22>

(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-5-[2-氯-4-(3-丙基苯氧基)苯基]-2-甲基戊烷-1-醇

[0202]

[化学式56]

[0203]

使参考例15的化合物和(5S)-3，6-二乙氧基-5-异丙基-2-甲基-2，5-二氢吡嗪与实施例1同样反应后，得到的化合物与实施例11同样进行反应得到酯体。将该酯与实施例15同样进行反应，得到作为无色油状物的目的物。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ 0.94(3H，t，J＝7.3Hz)，1.15(3H，s)，1.24-1.28(2H，m)，1.43(9H，s)，1.60-1.69(3H，m)，1.80-1.90(1H，m)，2.57(2H，t，J＝7.6Hz)，2.70(2H，t，J＝7.6Hz)，3.58-3.67(2H，m)，4.11(1H，br s)，4.58(1H，br s)，6.79-6.85(3H，m)，6.95(1H，d，J＝7.9Hz)，6.99(1H，d，J＝2.8Hz)，7.15(1H，d，J＝8.3Hz)，7.24(1H，t，J＝7.9Hz).

[0204]

<实施例23>

(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-5-[2-氯-4-(3-氯苯硫基)苯基]-2-甲基戊烷-1-醇

[0205]

[化学式57]

[0206]

使实施例8的化合物与实施例11同样反应，得到酯后，将该酯与实施例15同样进行反应，得到作为无色油状物的目的物。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ 1.14(3H，s)，1.43(9H，s)，1.58-1.74(3H，m)，1.79-1.92(1H，m)，2.73(2H，t，J＝6.7Hz)，3.61(1H，d，J＝12Hz)，3.64(1H，d，J＝12Hz)，4.08(1H，br s)，4.57(1H，br s)，7.17-7.27(6H，m)，7.37(1H，s).

ESIMS(+)：470[M+H]⁺.

[0207]

<实施例24>

(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-5-[2-氟-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]-2-甲基戊烷-1-醇

[0208]

[化学式58]

[0209]

使实施例12的化合物与实施例15同样进行反应，得到作为无色油状物的目的物。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ 1.14(3H，s)，1.42(9H，s)，1.55-1.74(3H，m)，1.75-1.85(1H，m)，2.65(2H，t，J＝6.7Hz)，3.58-3.64(2H，m)，4.03(1H，br s)，4.55(1H，br s)，7.04(1H，dd，J＝9.8Hz，1.8Hz)，7.10(1H，dd，J＝7.9Hz，1.8Hz)，7.17(1H，t，J＝7.9Hz)，7.38-7.50(3H，m)，7.54(1H，br s).

[0210]

<实施例25>

(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-5-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]-2-丙基戊烷-1-醇

[0211]

[化学式59]

[0212]

使实施例14的化合物与实施例15同样进行反应，得到作为无色油状物的目的物。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ 0.92(3H，t，J＝7.3Hz)，1.42(9H，s)，1.14-1.80(8H，m)，2.72(2H，t，J＝7.3Hz)，3.62(1H，d，J＝12Hz)，3.66(1H，d，J＝12Hz)，4.54(1H，br s)，7.16-7.22(2H，m)，7.39(1H，s)，7.40-7.48(3H，m)，7.55(1H，br s).

FABMS(+)：532[M+H]⁺.

[0213]

<实施例26>

(R)-2-氨基-5-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯氧基)苯基]-2-甲基戊烷-1-醇盐酸盐

[0214]

[化学式60]

[0215]

在实施例15的化合物(6.50g)中加入10w/w％盐酸甲醇溶液(含有氯化氢的甲醇，67mL)，在常温下搅拌1小时后，在常温下放置一晚。蒸馏除去溶剂，得到作为无色非晶体的目的物(5.15g)。

¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ 1.07(3H，s)，1.46-1.64(4H，m)，2.62-2.72(2H，m)，3.31-3.36(2H，m)，7.03(1H，dd，J＝7.9，2.4Hz)，7.20(1H，d，J＝2.4Hz)，7.30(1H，d，J＝7.9Hz)，7.34(1H，s)，7.39(1H，d，J＝7.9Hz)，7.52(1H，d，J＝7.9Hz)，7.63(1H，t，J＝7.9Hz).

HREIMS(+)：388.1281(C₁₉NC₂₁F₃O₂计算值为388.1291).

旋光度：[α]_D ²³-2.74(c0.63，CHCl₃).

[0216]

<实施例27>

(R)-2-氨基-5-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]-2-甲基戊烷-1-醇盐酸盐

[0217]

[化学式61]

[0218]

使实施例16的化合物与实施例26同样反应，得到作为白色粉末的目的物。

¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ 1.09(3H，s)，1.49-1.63(4H，m)，2.65-2.71(2H，br s)，3.34(1H，d，J＝12Hz)，3.38(1H，d，J＝12Hz)，7.34(1H，dd，J＝7.9Hz，2.4Hz)，7.41(1H，d，J＝7.9Hz)，7.49(1H，d，J＝2.4Hz)，7.55(1H，d，J＝7.9Hz)，7.61(1H，d，J＝2.4Hz)，7.67(1H，d，J＝7.9Hz)，7.53-7.74(3H，br s).

ESIMS(+)：404[M+H]⁺.

元素分析：实测值C 51.65％，H 4.86％，N 2.86％，C₁₉H₂ClF₃NOS.HCl，计算值C 51.82％，H 5.04％，N 3.18％.

旋光度：[α]_D ²³-3.45(c1.00，CHCl₃).

[0219]

<实施例28>

(R)-2-氨基-4-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯氧基)苯基]-2-甲基丁烷-1-醇盐酸盐

[0220]

[化学式62]

[0221]

使实施例17的化合物与实施例26同样反应，得到作为白色粉末的目的物。

¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ 1.24(3H，s)，1.70-1.80(2H，m)，2.71(2H，t，J＝8.6Hz)，3.44(1H，dd，J＝11Hz，4.9Hz)，3.50(1H，dd，J＝11Hz，4.9Hz)，5.54(1H，t，J＝4.9Hz)，7.04(1H，dd，J＝8.6，2.4Hz)，7.21(1H，d，J＝2.4Hz)，7.31(1H，dd，J＝8.6，2.4Hz)，7.35(1H，br s)，7.41(1H，d，J＝8.6Hz)，7.52(1H，d，J＝7.9Hz)，7.63(1H，t，J＝7.9Hz)，7.95(3H，br s).

FABMS(+)：374[M+H]⁺.

元素分析：实测值C 52.38％，H 4.80％，N 3.42％，C₁₈H₁₉ClF₃NO_2·HCl，计算值C 52.70％，H 4.91％，N 3.41％.

[0222]

<实施例29>

(R)-2-氨基-4-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]-2-甲基丁烷-1-醇盐酸盐

[0223]

[化学式63]

[0224]

使实施例18的化合物与实施例26同样反应，得到作为白色粉末的目的物。

¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ 1.22(3H，s)，1.66-1.83(2H，m)，2.72(2H，t，J＝8.6Hz)，3.42(1H，dd，J＝11.0，7.9Hz)，3.49(1H，dd，J＝11.0，7.9Hz)，5.54(1H，t，J＝4.9Hz)，7.36(1H，dd，J＝7.9，1.8Hz)，7.42(1H，d，J＝7.9Hz)，7.50(1H，d，J＝1.8Hz)，7.53-7.64(3H，m)，7.67(1H，d，J＝7.9Hz)，7.82(3H，br s).

FABMS(+)：390[M+H]⁺.

元素分析：实测值C 50.47％，H 4.65％，N 3.36％，C₁₈H₁₉ClF₃NOS.HCl，计算值C 50.71％，H 4.73％，N 3.29％.

旋光度：[α]_D ²⁷+5.78( c0.33，CHCl₃).

[0225]

<实施例30>

(R)-2-氨基-4-[2-氯-4-(3-乙基苯硫基)苯基]-2-甲基丁烷-1-醇盐酸盐

[0226]

[化学式64]

[0227]

使实施例19的化合物与实施例26同样反应，得到作为白色粉末的目的物。

¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ 1.14(3H，t，J＝7.3Hz)，1.22(3H，s)，1.67-1.81(2H，m)，2.59(2H，q，J＝7.3Hz)，2.69(2H，t，J＝8.6Hz)，3.42(1H，dd，J＝11.6，5.5Hz)，3.48(1H，dd，J＝11.6，5.5Hz)，5.52(1H，t，J＝4.9Hz)，7.16-7.22(2H，m)，7.26-7.27(2H，m)，7.30-7.35(2H，m)，7.93(3H，br s).

0

ESIMS(+)：350[M+H]⁺.

元素分析：实测值C 58.90％，H 6.42％，N 3.59％，C₁₉H₂₄ClNOS.HCl，计算值C 59.06％，H 6.52％，N 3.63％.

[0228]

<实施例31>

(R)-2-氨基-5-[2-氯-4-(3-甲基苯氧基)苯基]-2-甲基戊烷-1-醇盐酸盐

[0229]

[化学式65]

[0230]

使实施例20的化合物与实施例26同样反应，得到作为无色非晶体的目的物。

¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ 1.11(3H，s)，1.57(4H，brs)，2.29(3H，s)，2.64(2H，brs)，3.35-3.39(2H，m)，5.45(1H，t，J＝4.9Hz)，6.81(1H，dd，J＝8.6，2.4Hz)，6.85(1H，s)，6.92(1H，dd，J＝8.6，2.4Hz)，6.99(1H，d，J＝8.6Hz)，7.03(1H，d，J＝2.4Hz)，7.28(1H，t，J＝8.6Hz)，7.34(1H，d，J＝8.6Hz)，7.77(3H，brs).

HRESIMS(+)：334.15655(C₁₉H₂₅ClNO₂，计算值334.15738).

旋光度：[α]_D ^26.7-5.75(c0.60，CHCl₃).

[0231]

<实施例32>

(R)-2-氨基-5-[2-氯-4-(3-乙基苯硫基)苯基]-2-甲基戊烷-1-醇盐酸盐

[0232]

[化学式66]

[0233]

使实施例21的化合物与实施例26同样进行反应，得到作为无色油状物的目的物。

¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ 1.10(3H，s)，1.15(3H，t，J＝7.3Hz)，1.52-1.58(4H，m)，2.59(2H，q，J＝7.3Hz)，2.62-2.66(2H，m)，3.32-3.39(2H，m)，5.43(1H，br)，7.15-7.22(3H，m)，7.26(2H，d，J＝1.8Hz)，7.32(2H，dd，J＝7.3，1.8Hz)，7.81(3H，br s).

HRESIMS(+)：364.15051(C₂₀H₂₇ClNOS，计算值364.15019).

[0234]

<实施例33>

(R)-2-氨基-5-[2-氯-4-(3-丙基苯氧基)苯基]-2-甲基戊烷-1-醇盐酸盐

[0235]

[化学式67]

[0236]

使实施例22的化合物与实施例26同样反应，得到作为无色非晶体的目的物。

¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ 0.86(3H，t，J＝7.3Hz)，1.11(3H，s)，1.51-1.61(6H，m)，2.53(2H，t，J＝7.3Hz)，2.63(2H，t，J＝6.7Hz)，3.34-3.42(2H，m)，5.45(1H，t，J＝4.9Hz)，6.81(1H，ddd，J＝7.9，1.8，0.9Hz)，6.87(1H，t，J＝1.8Hz)，6.91(1H，dd，J＝8.6，2.4Hz)，7.00(1H，d，J＝7.9Hz)，7.02(1H，d，J＝2.4Hz)，7.30(1H，t，J＝7.9Hz)，7.34(1H，d，J＝8.6Hz)，7.85(3H，br s).

ESIMS(+)：362[M+H]⁺.

HRESIMS(+)：362.19198(C21H29ClNO2，计算值362.18868).

旋光度：[α]_D ^25.1-4.46(c1.27，CHCl₃).

[0237]

<实施例34>

(R)-2-氨基-5-[2-氯-4-(3-氯苯硫基)苯基]-2-甲基戊烷-1-醇盐酸盐

[0238]

[化学式68]

[0239]

使实施例23的化合物与实施例26同样反应，得到作为无色非晶体的目的物。

¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ 1.10(3H，s)，1.49-1.64(4H，m)，2.68(2H，br s)，3.33(1H，dd，J＝12，4.9Hz)，3.38(1H，dd，J＝12，4.9Hz)，5.45(1H，t，J＝4.9Hz)，7.26(1H，dt，J＝7.3，1.8Hz)，7.30-7.43(5H，m)，7.45(1H，d，J＝1.8Hz)，7.77(3H，br s).

HREIMS(+)：370.0799(C₁₈H₂₁Cl₂NOS，计算值370.0799).

旋光度：[α]_D ²⁷-3.81(c0.50，CHCl₃).

[0240]

<实施例35>

(R)-2-氨基-5-[2-氟-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]-2-甲基戊烷-1-醇盐酸盐

[0241]

[化学式69]

[0242]

使实施例24的化合物与实施例26同样反应，得到作为无色非晶体的目的物。

¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ 1.09(3H，s)，1.48-1.61(4H，m)，2.57-2.64(2H，br s)，3.32(1H，dd，J＝11，4.9Hz)，3.37(1H，dd，J＝11，4.9Hz)，5.44(1H，t，J＝4.9Hz)，7.20(1H，dd，J＝7.9，1.8Hz)，7.26(1H，dd，J＝9.8，1.8Hz)，7.37(1H，t，J＝7.9Hz)，7.54-7.68(4H，m)，7.74(3H，br s).

HRESIMS(+)：388.1345(C₁₉H₂₂F₄NOS，计算值388.1358).

旋光度：[α]_D ²⁴-3.23(c 0.69，CHCl₃).

[0243]

<实施例36>

(R)-2-氨基-5-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]-2-丙基戊烷-1-醇盐酸盐

[0244]

[化学式70]

[0245]

使实施例25的化合物与实施例26同样反应，得到作为白色粉末的目的物。

¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ 0.84(3H，t，J＝7.3Hz)，1.20(2H，q，J＝7.3Hz)，1.36-1.63(6H，m)，2.68(2H，t，J＝7.3Hz)，3.36(2H，d，J＝4.9Hz)，5.40(1H，d，J＝4.9Hz)，7.35(1H，dd，J＝7.9Hz，1.8Hz)，7.42(1H，d，J＝7.9Hz)，7.50(1H，d，J＝1.8Hz)，7.55(1H，d，J＝7.9Hz)，7.58-7.63(2H，m)，7.67(1H，d，J＝7.9Hz)，7.69(3H，br s).

FABMS(+)：432[M+H]⁺.

元素分析：实测值C 53.46％，H 5.62％，N 2.98％，C₂₁H₂₅ClF₃NOS.HCl，计算值C 53.85％，H 5.59％，N 2.99％.

旋光度：[α]_D ²³+3.85(c0.63，CHCl₃).

[0246]

<实施例37>

(R)-2-氨基-5-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]-2-甲基戊烷-1-醇

[0247]

[化学式71]

[0248]

在实施例27的化合物(9.3g)的乙酸乙酯(450mL)溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(450mL)，在常温下搅拌10分钟。将有机层用水、饱和食盐水的顺序洗涤后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残渣用NH-硅胶柱层析(乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)精制，得到作为白色粉末的目的物(8.9g)。

¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ 0.85(3H，s)，1.21(2H，br s)，1.28(2H，t，J＝8.6Hz)，1.46-1.67(2H，m)，2.65(2H，t，J＝8.6Hz)，3.06(2H，br s)，4.49(1H，br s)，7.32(1H，dd，J＝7.9，1.8Hz)，7.40(1H，d，J＝9.8Hz)，7.47(1H，d，J＝1.8Hz)，7.54(1H，dd，J＝6.7，1.8Hz)，7.56-7.62(2H，m)，7.65(1H，dd，J＝6.7，1.8Hz).

ESIMS(+)：404[M+H]⁺.

元素分析：实测值C 56.26％，H 5.14％，N 3.40％，C₁₉H₂₁ClF₃NOS，计算值C 56.50％，H 5.24％，N 3.47％.

[0249]

<实施例38>

2-{3-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]丙基}-2-甲基丙二酸二乙基酯

[0250]

[化学式72]

[0251]

使2-氯-1-(3-碘代丙基)-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯和2-甲基丙二酸二乙基酯通过与WO04026817号实施例152同样的操作进行反应，得到作为无色油状物的目的物。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ 1.25(6H，t，J＝7.4Hz)，1.40(3H，s)，1.51-1.63(2H，m)，1.90-1.97(2H，m)，2.73(2H，t，J＝7.9Hz)，4.17(4H，q，J＝7.4Hz)，7.17-7.23(2H，m)，7.38(1H，d，J＝2.2Hz)，7.39-7.44(2H，m)，7.45-7.50(1H，m)，7.55(1H，s).

EIMS(+)：502[M]⁺.

[0252]

<实施例39>

(±)-5-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]-2-乙氧基羰基-2-甲基戊酸

[0253]

[化学式73]

[0254]

实施例38的化合物(16.8g)的乙醇(167mL)溶液中加入氢氧化钾(2.40g)，在50℃下24小时搅拌。在反应液中加入水，用2mol/L盐酸水溶液中和，用乙酸乙酯提取。将有机层用水、饱和食盐水的顺序洗涤后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残渣用硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝1:1)精制，目的物(11.2g)得到作为无色油状物的。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ 1.26(3H，t，J＝7.4Hz)，1.47(3H，s)，1.55-1.66(2H，m)，1.87-2.06(2H，m)，2.73(2H，t，J＝7.9Hz)，4.22(2H，q，J＝7.4Hz)，7.18(1H，d，J＝7.9Hz)，7.20(1H，dd，J＝7.9，1.8Hz)，7.38(1H，d，J＝1.8Hz)，7.39-7.44(2H，m)，7.45-7.50(1H，m)，7.54(1H，s).

ESIMS(+)：475[M+H]⁺.

[0255]

<实施例40>

(±)-5-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]-2-甲氧基羰基氨基-2-甲基戊酸乙基酯

[0256]

[化学式74]

[0257]

在实施例39的化合物(15.8g)的苯(166mL)溶液中加入二苯基磷酰基叠氮(7.86mL)和三乙基胺(6.01mL)，加热回流1.5小时。将反应液回复至常温，用20分钟滴加甲醇(20mL)，加热回流30分钟后，进而加入甲醇钠(3.58g)，加热回流1.5小时。反应液中加入饱和氯化铵水，用乙酸乙酯提取。将有机层用水、饱和食盐水的顺序洗涤后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残渣用硅胶柱层析(己烷：乙酸乙酯＝5∶1)精制，得到作为无色油状物的目的物(15.6g)。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ 1.25(3H，t，J＝7.3Hz)，1.32-1.47(1H，m)，1.52-1.67(1H，m)，1.57(3H，s)，1.80-1.90(1H，m)，2.20-2.37(1H，m)，2.62-2.76(2H，m)，3.64(3H，s)，4.15-4.25(2H，m)，5.62(1H，br s)，7.16(1H，d，J＝7.9Hz)，7.20(1H，dd，J＝7.9，1.8Hz)，7.38(1H，d，J＝1.8Hz)，7.40-7.44(2H，m)，7.45-7.50(1H，m)，7.55(1H，s).

ESIMS(+)：504[M+H]⁺.

[0258]

<实施例41>

(±)-5-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]-2-甲氧基羰基氨基-2-甲基戊烷-1-醇

[0259]

[化学式75]

[0260]

在实施例40的化合物(15.6g)的THF(249mL)溶液中在冰冷下加入硼氢化锂(3.75g)，接着滴加乙醇(16.6mL)，在冰冷下搅拌1小时。反应液中加入10％柠檬酸水溶液，用乙酸乙酯提取，用水、饱和食盐水的顺序洗涤后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残渣用硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝1:1)精制，得到作为无色油状物的目的物(12.9g)。

¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)：δ 1.18(3H，s)，1.54-1.74(3H，m)，1.78-1.89(1H，m)，2.73(2H，t，J＝7.9Hz)，3.63(3H，s)，3.56-3.70(2H，m)，4.23(1H，br s)，7.17-7.22(2H，m)，7.38-7.50(4H，m)，7.54(1H，s).

ESIMS(+)：462[M+H]⁺.

[0261]

<实施例42>

(±)-2-叔丁氧基羰基氨基-5-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]-2-甲基戊烷-1-醇

[0262]

[化学式76]

[0263]

在实施例41的化合物(12.9g)的THF(60mL)和甲醇(120mL)混合溶液中在冰冷下加入5mol/L氢氧化钾水溶液(60mL)，加热回流86小时。在反应液中加入水，用乙酸乙酯提取，用水、饱和食盐水的顺序洗涤后，用无水硫酸钠干燥。浓缩抽出液后，将残渣溶解于1，4-二噁烷(279mL)，加入二-叔丁氧基二碳酸酯(9.13g)。在常温下搅拌2小时，在常温下放置一晚。在反应液中加入水，用乙酸乙酯提取，用水、饱和食盐水的顺序洗涤后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残渣用硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制，得到作为无色油状物的目的物(13.0g)。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ 1.14(3H，s)，1.42(9H，s)，1.53-1.74(3H，m)，1.79-1.92(1H，m)，2.74(2H，t，J＝7.9Hz)，3.58-3.69(2H，m)，4.05(1H，br s)，4.57(1H，br s)，7.20-7.22(2H，m)，7.38-7.50(4H，m)，7.54(1H，s).

ESIMS(+)：504[M+H]⁺.

[0264]

<实施例43和44>

(+)-2-叔丁氧基羰基氨基-5-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]-2-甲基戊烷-1-醇以及(-)-2-叔丁氧基羰基氨基-5-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]-2-甲基戊烷-1-醇

将实施例42的化合物通过高效液相色谱(CHIRALCEL OJ-H，己烷：异丙醇:二乙基胺＝98:2:0.1(v/v)，测定波长：UV 278nm，流速：1.0mL/min)旋光拆分，从前溶出部分得到[α]_D ²⁵+15.08(c 0.63，CHCl₃)的无色油状物(实施例43)，从后溶出部分得到[α]_D ²⁶-13.91(c0.63，CHCl₃)的无色油状物(实施例44)。

[0265]

<实施例45>

(-)-2-氨基-5-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]-2-甲基戊烷-1-醇盐酸盐

使实施例43的化合物与实施例26同样反应，得到作为白色粉末的目的物。

ESIMS(+)：404[M+H]⁺.

旋光度：[α]_D ²⁵-4.48(c1.00，CHCl₃).

接着对于本发明化合物，通过实验例示出证明有用性的成绩。

[0266]

<实验例1>对小鼠的末梢血中总白细胞数的作用

被测化合物溶解或混悬于DMSO后，加入生理盐水制成投与液(DMSO最终浓度为1％)。投与液不为溶解或均一的混悬状态时，加入土温80使最终浓度为0.01％～0.1％，超声处理制成微细混悬液。将这些被测化合物溶液腹腔内投与于BALB/cCrSlc系雄性小鼠(8周龄～14周龄，日本エス·エル·シ—)，体重每10g分别投与0.1mL或0.2mL。对照组中，仅仅同样地投与与被测化合物的制备中使用的具有相同组成的溶剂投与。被测化合物液投与6小时后，乙醚麻醉下，由后大静脉采血(作为抗凝剂添加10μL的10％EDTA)。总白细胞数的测定使用自动血球计数装置シスメックスF-820(シスメックス)进行。

[0267]

抑制率60％以上的化合物记作为+++，60％>抑制率≧50％的化合物记作为++，50％>抑制率≧40％的化合物记作为+。另外，抑制率是投与量0.3mg/kg时的结果([]是3mg/kg时的结果)。结果示于表1。

[0268]

[表1]

实施例序号抑制率
实施例序号抑制率	26 [+]27 +28 ++29 +++36 [++]

[3mg/kg]

[0269]

<实验例2>被测化合物针对小鼠宿主对移植片排斥反应的抑制作用

参考Transplantation，第55卷，第3号，第578-591页，1993年中所述的方法进行。由BALB/c系雄性小鼠6～23周龄(日本エス·エル·シ—)采取脾脏。脾脏在RPMI-1640培养基(シグマ)中提取，用载玻片2片磨碎，通过细胞过滤器(70微米，フアルコン)，由此制成脾细胞浮游液。将该脾细胞浮游液离心，除去上清后，加入氯化铵-tris等张缓冲液，使红细胞溶血。用RPMI-1640培养基离心洗涤3次后，浮游于RPMI-1640培养基中。向其中加入丝裂霉素C(协和发酵)，使最终浓度为25μg/mL，37℃，5％CO₂下培养30分钟。用RPMI-1640培养基离心洗涤3次后，浮游于RPMI-1640培养基上，使为2.5×10⁸个/mL，将其作为刺激细胞浮游液。将刺激细胞浮游液20μL(5×10⁶个/只)使用27G针以及微量调节注射器(ハミルトン)，注射到C3H/HeN系雄性小鼠6～11周龄(日本クレア)的右后肢足底部皮下。正常对照组中，仅仅注射RPMI-1640培养基。4天后，摘出右膝下淋巴结，使用メトラ[AT201型电子天平(メトラ—·トレド)测定重量。被测化合物从刺激细胞注射日至3天后，1天1次，共计4次，连续腹腔内投与。对照组中，投与与被测化合物的制备所使用的相同组成的溶剂。结果示于表2。溶剂使用0.5％DMSO的生理盐水作为基本(根据化合物的溶解度适当调整)。

抑制率使用下述计算式算出。

[0270]

[数1]

[0271]

ED₅₀值小于0.1mg/kg的化合物记作为+++，1mg/kg>ED₅₀≧0.1mg/kg的化合物记作为++，10mg/kg>ED₅₀≧1mg/kg的化合物记作为+。

[0272]

[表2]

实施例序号 ED₅₀
实施例序号 ED₅₀	26 ++27 +++28 +29 ++32 ++35 ++36 ++

[0273]

<实验例3>被测化合物针对大鼠皮肤移植模型的作用

使用大鼠皮肤移植模型，研究针对排斥反应的作用。参考文献(Am.J.Med.Technol.；36，149-157，1970，Transplant.Proc.；28，1056-1059，1996)等进行使主要组织适合基因复合体(MHC)一致的大鼠同种异系皮肤移植。

[0274]

剥离作为供体的LEW/CrlCrlj大鼠(

，5周龄，日本チヤ—ルス·リバ—)的腹部皮肤，除去皮下的皮肌层后，制作1.8cm X 1.8cm的皮肤片(移植片)。接着，对作为受体的F344/DuCrlCrlj大鼠(

，5周龄，日本チヤ—ルス·リバ—)以40mg/kg腹腔内投与戊巴比妥钠(ネンブタ—ル注射液，大日本制药)进行麻醉。用电剃刀剃背部的毛，进而剩余的毛用剃毛刀剃除后，在背部施加1.8cmX1.8cm的印记，沿着该印记用外科用手术刀浅浅地切开。接着，沿着该切开部位用镊子剥离皮肤，制作移植床。在移植床中滴加数滴灭菌生理盐水(大塚生食注，大塚制药)用纱布擦拭后，在移植床中滴加数滴青霉素溶液(结晶青霉素G钾明治，明治制果)。接着，在移植床中放置移植片。用灭菌纱布吸收多余的水分后，贴救急绊创膏。进而，在躯体上卷贴粘着包带。手术后第3天重新卷贴新的粘着包带。手术后第5天用剪刀将绊创膏和粘着包带切开除去。移植片的观察从取下绊创膏之日起(第5天)连续进行。移植片排斥的判定是移植片的90％以上坏死成为褐色的状态。从移植开始至确认排斥的天数作为生存期间，各组的生存期间的平均值以平均生存天数(MST)算出。用1组5只进行研究，全部的大鼠用分隔的笼子饲养。被测化合物溶解于超纯水，从移植当日起1天1次，连日口服。对照组中同样地投与超纯水。

[0275]

结果示于表3。对照组的MST为8.8天。作为免疫抑制剂的环孢菌素(CsA)以30mg/kg在观察期间确认移植片的生存(MST：28日以上)。确认实施例27以单独投与，具有移植片的生存期间延长效果。

[0276]

接着，研究了并用单独投与时在观察期间不能得到生存的投与量的实施例27(0.3～10mg/kg)和CsA(10mg/kg)时的效果。通过上述并用，MST为26天以上，确认了明确的并用效果。

[0277]

[表3]

表3大鼠系统间的同种皮肤移植片的生存期间延长效果

化合物(mg/kg，口服投与)	各个个体的生存天数(天)	MST(天)
化合物(mg/kg，口服投与)	各个个体的生存天数(天)	MST(天)	对照CsA(10)CsA(30)实施例27(3)实施例27(10)实施例27(30)实施例27(0.3)+CsA(10)实施例27(1)+CsA(10)实施例27(3)+CsA(10)实施例27(10)+CsA(10)	8，8，8，9，1111，11，12，13，1428<，28<，28<，28<，28<11，11，12，12，1312，12，14，14，1812，13，21，28<，28<28<，28<，28<，28<，28<28<，28<，28<，28<，28<23，23，28<，28<，28<28<，28<，28<，28<，28<	8.812.228<11.81420.4<28<28<26<28<

[0278]

<实验例4>对大鼠肺重量的影响

实验使用5～8周龄的Crlj：Wistar大鼠(

)。将测化合物水溶液体重每100g为0.5ml给大鼠口服。6小时后摘出肺，测定肺重量。

[0279]

实施例26的化合物至30mg/kg的投与量，实施例27的化合物至100mg/kg的投与量进行研究的结果，对于肺重量没有任何影响。

[0280]

该结果，确认了实施例26以及27的化合物是副作用得到减轻、安全性高的化合物。

产业实用性

[0281]

根据本发明，可以提供免疫抑制作用以及安全性优异的氨基醇衍生物，本发明化合物作为器官移植和骨髓移植钟的排斥反应的予防或治疗药、炎症性肠疾病、系统性红斑狼疮、克罗恩病、肾病综合征、小球灶性硬化、小球体肾炎、多发性硬化、重症肌无力等自身免疫疾病的予防或治疗药；类风湿性关节炎的予防或治疗药；牛皮癣、过敏性接触皮炎、特应性皮炎的予防或治疗药；肝炎、脂肪肝、中毒性肝病、肝硬化或来自糖尿病的肝病的予防或治疗药；过敏性鼻炎、过敏性结膜炎等予防或治疗药、肺纤维化症、自发性间质性肺炎以及支气管哮喘的予防或治疗药有用。

Claims

1.通式(1)表示的氨基醇衍生物、药理学上可接受的其盐或其水合物，

[化学式1]

式中，R¹表示氯原子、碳原子数1～3的直链烷基或三氟甲基、R²表示氟原子或氯原子、R³表示碳原子数1～3的直链烷基、X表示氧原子或硫原子、n表示2或3。

2.权利要求1所述的氨基醇衍生物、药理学上可接受的其盐或其水合物，其中，上述通式(1)表示的化合物用通式(1a)表示，

[化学式2]

式中，R³、X以及n与上述定义相同。

3.权利要求1或2所述的氨基醇衍生物、药理学上可接受的其盐或其水合物，其中，上述通式(1)或(1a)中，R³为甲基。

4.权利要求1所述的氨基醇衍生物、药理学上可接受的其盐或其水合物，上述通式(1)表示的化合物为：

1)(R)-2-氨基-5-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯氧基)苯基]-2-甲基戊烷-1-醇，

2)(R)-2-氨基-5-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]-2-甲基戊烷-1-醇，

3)(R)-2-氨基-4-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯氧基)苯基]-2-甲基丁烷-1-醇，

4)(R)-2-氨基-4-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]-2-甲基丁烷-1-醇，

5)(R)-2-氨基-5-[2-氯-4-(3-乙基苯硫基)苯基]-2-甲基戊烷-1-醇，

6)(R)-2-氨基-5-[2-氟-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]-2-甲基戊烷-1-醇，或

7)(R)-2-氨基-5-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]-2-丙基戊烷-1-醇。

5.权利要求1所述的氨基醇衍生物、药理学上可接受的其盐或其水合物，其通过使通式(2)表示的化合物和通式(10)表示的化合物在碱的存在下作用工序；以及，将上述工序中的生成物酸分解后，进而用叔丁氧基羰基保护氮原子、还原、脱保护氮原子的工序而制造，

[化学式3]

式中，R¹表示氯原子、碳原子数1～3的直链烷基或三氟甲基、R²表示氟原子或氯原子、A表示卤素原子、X表示氧原子或硫原子、n表示2或3，

[化学式4]

式中，R³表示碳原子数1～3的直链烷基、R⁴表示碳原子数1～6的烷基。

6.药物，其含有权利要求1～5任意一项所述的氨基醇衍生物、药理学上可接受的其盐或其水合物作为有效成分。

7.权利要求6所述的药物，其是免疫抑制剂。

8.权利要求6所述的药物，其是器官移植或骨髓移植中的排斥反应的予防或治疗药。

9.药物，其组合权利要求1～5任意一项所述的氨基醇衍生物、药理学上可接受的其盐或其水合物和神经贮钙蛋白抑制剂而成。