WO2009142195A1 - 寛解導入維持剤 - Google Patents

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和彦 栗山
智之 加後
徳太郎 安江
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Definitions

  • the present invention relates to a remission maintenance treatment and a remission maintenance therapy for immune diseases.
  • Patent Document 1 discloses the use of a diaryl sulfide or diaryl ether compound having a 2-amino-1,3-propanediol structure for adjuvant arthritis.
  • Patent Document 1 originally uses a diaryl sulfide or diaryl ether compound having a 2-amino-1,3-propanediol structure in combination with an anti-inflammatory agent such as methotrexate.
  • an anti-inflammatory agent such as methotrexate.
  • An object of the present invention is to provide a method for maintaining induction of remission of immune diseases with reduced serious side effects and burden on patients.
  • the present inventors have found that the use of a sphingosine-1-phosphate receptor agonist can suppress the relapse of an immune disease patient into which remission has been introduced. It came to be completed. That is, the present invention relates to a remission induction maintaining agent after remission induction of an autoimmune disease by a biological agent or a nucleic acid synthesis inhibitor, comprising a sphingosine-1-phosphate receptor agonist as an active ingredient.
  • ⁇ Adjuvant control, ⁇ : MTX administered from day 0 to day 10, and MTX discontinued from day 11 onwards, ⁇ : MTX administered from day 0 to day 10 and switched to compound 1 after day 11 (up to day 24) Indicates.
  • Fig. 4 represents the effect of switching from MTX to Compound 1 (non-injected limb) in a rat adjuvant arthritis model.
  • Adjuvant control ⁇ : MTX administered from day 0 to day 10, and MTX discontinued after day 11; Indicates.
  • the pathological histology of the injection limb of a rat adjuvant arthritis model is represented.
  • A is adjuvant control (day11)
  • B is MTX day0-10 treated group (day11)
  • C is adjuvant control (day25)
  • D is MTX day0-10 treated group (day25)
  • E is MTX day0
  • An arrow indicates the inside of the joint cavity.
  • the biological agent means a protein, antibody or peptide agent having an effect of inducing remission of an immune disease, such as a soluble TNF receptor fusion protein, antibody or interleukin receptor antagonist.
  • an immune disease such as a soluble TNF receptor fusion protein, antibody or interleukin receptor antagonist.
  • chimeric anti-TNF ⁇ monoclonal antibody infliximab
  • soluble TNF receptor fusion protein etanercept
  • human anti-TNF ⁇ monoclonal antibody adalimumab
  • humanized anti-IL-6 receptor antibody tocilizumab
  • IL- 1 receptor receptor antagonist IL- 1 receptor antagonist
  • CTLA-4 Ig fusion protein (avatarcept)
  • chimeric anti-CD20 monoclonal antibody rituximab
  • nucleic acid synthesis inhibitor means a nucleic acid synthesis inhibitor (including those that inhibit nucleic acid synthesis by inhibiting folic acid synthesis) having an effect of inducing remission of immune diseases, and examples include mizoribine, methotrexate, and leflunomide.
  • the method of introducing remission using these drugs varies depending on the type of drug used.
  • Sphingosine-1-phosphate has a function as intracellular second messengers, but combines two actions as intercellular mediators, a plurality of G protein-coupled receptor present on the cell membrane surface (E ndothelial D ifferentiation G ene, it has been reported that the information transmitted via the EDG) has been made (non-patent document 1, non-Patent Document 3).
  • S1P receptors Edg-1, Edg-3, Edg-5, Edg-6, and Edg-8, and S1P 1 , S1P 3 , S1P 2 , S1P 4 , S1P, respectively. Also called 5 .
  • the S1P receptor agonist in the present invention may be a pharmaceutically acceptable salt, and may exhibit an agonist activity by being phosphorylated by a sphingosine-kinase enzyme.
  • S1P receptor agonists examples include compounds described in WO03 / 029184, WO03 / 029205, WOO / 04/026817, WO04 / 074297, WO05 / 044780, WO08 / 018427, and WO08 / 018447.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a hydroxy group, a phenyl group, an aralkyl group (particularly a benzyl group), a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms.
  • R 4 is a hydrogen atom, halogen atom, lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, lower alkoxymethyl group having 1 to 4 carbon atoms, lower alkylthiomethyl group having 1 to 4 carbon atoms, hydroxymethyl group, phenyl group or aralkyl.
  • X represents O, S, SO or SO 2 ;
  • n represents an integer of 1 to 4.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a hydroxy group, a phenyl group, an aralkyl group (particularly a benzyl group), a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms.
  • R 4 is a hydrogen atom, halogen atom, lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, lower alkoxymethyl group having 1 to 4 carbon atoms, lower alkylthiomethyl group having 1 to 4 carbon atoms, hydroxymethyl group, phenyl group or aralkyl.
  • R 5 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • X represents O, S, SO or SO 2
  • n represents an integer of 1 to 4.
  • the S1P receptor agonist is usually administered systemically or locally in an oral or parenteral form, but oral administration is preferred from the viewpoint of reducing the burden on the patient.
  • the dose of the S1P receptor agonist varies depending on age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but is usually in the range of 0.1 mg to 1000 mg per adult per day. Orally administered several times to several times, or administered parenterally once to several times a day in the range of 0.01 mg to 100 mg per adult per person.
  • an S1P receptor agonist When an S1P receptor agonist is administered, it is used as a solid preparation for internal use for oral administration, a liquid preparation for internal use, and an injection, a preparation for external use, a suppository and the like.
  • immune disease refers to inflammatory bowel disease, systemic lupus erythematosus, Crohn's disease, nephrotic syndrome, glomerulosclerosis, glomerulonephritis, multiple sclerosis, myasthenia gravis, rheumatoid arthritis, psoriasis, allergic contact Examples include dermatitis and atopic dermatitis.
  • remission means that the disease itself is not completely cured, but symptoms (pain, swelling, inflammatory reaction) are temporarily or permanently reduced or eliminated.
  • switching refers to using or administering an S1P receptor agonist in place of a biological agent or nucleic acid synthesis inhibitor.
  • S1P receptor is used in addition to a biological agent or nucleic acid synthesis inhibitor. Concomitant use of body agonists is not included.
  • the reason for the substitution is to prevent the side effects of biological agents or nucleic acid synthesis inhibitors.
  • the biological agent or nucleic acid synthesis inhibitor and the S1P receptor agonist may be temporarily used in combination.
  • This therapeutic effect not only suppresses the onset of systemic inflammation, but also suppresses its progression at sites where arthritic symptoms have been observed.
  • the mechanism by which the S1P receptor agonist acts is understood as follows.
  • Biological agents that inhibit inflammation and nucleic acid synthesis inhibitors such as methotrexate act on infiltrated inflammatory cells in joints infiltrated with inflammatory cells such as sensitized T cells and macrophages, and cause inflammatory cells from inside the joint. Exclude. This prevents the progression of inflammation and maintains remission.
  • the S1P receptor agonist of the present invention suppresses the invasion of inflammatory cells into the joint, and the subsequent S1P receptor agonist does not use biological agents or nucleic acid synthesis inhibitors. Can maintain remission of inflammation. In other words, if such inflammatory cell infiltration has not occurred in the joint, it is possible to effectively maintain remission of inflammation by using an S1P receptor agonist.
  • Example 1 Rat adjuvant arthritis model LEW / CrlCrlj female rat, 0.05 mL of dead M. butyricum (12 mg / mL) suspended in liquid paraffin in the right hind paw skin of 8 weeks old (Charles River Japan) 0.6 mg / animal) was injected to induce arthritis (day 0).
  • a drug solution prepared with 0.5% methylcellulose (0.5% MC) was orally administered in an amount of 0.5 mL per 100 g of rat body weight. Only 0.5% MC was administered as an adjuvant control.
  • (R) -2-amino-5- [2-chloro-4- (3-trifluoromethylphenylthio) phenyl] -2-methyl-1-pentanol hydrochloride (hereinafter referred to as Compound 1, 1 mg / kg) and administered once daily until day 24.
  • the arthritis is evaluated using a volume meter (MK-550, Muromachi Kikai), measuring left and right hindlimb volumes on days 0, 8, 11, 14, 18, 21, 25, and day 0 for each of the right hind limb and left hind limb. The increase in hindlimb volume was determined.
  • a pathological specimen hematoxylin eosin staining
  • FIG. 3A A histopathological image of the joint between the distal end of the tibia and the tarsal bone is shown in FIG.
  • FIG. 3C A histopathological image of the joint between the distal end of the tibia and the tarsal bone is shown in FIG.
  • FIG. 3A A histopathological image of the joint between the distal end of the tibia and the tarsal bone is shown in FIG.
  • the present invention makes it possible to provide a method for maintaining the induction of remission of immune diseases with reduced side effects and patient burden.

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Abstract

　重篤な副作用及び患者負担の軽減された免疫疾患の寛解導入維持方法を提供する。 　生物学的薬剤又は核酸合成阻害剤による免疫疾患の寛解導入後に、スフィンゴシン－１－リン酸受容体アゴニストを使用する。

Description

寛解導入維持剤
　本発明は、免疫疾患の寛解維持療剤及び寛解維持療法に関する。
　関節リウマチなどの免疫疾患の治療は、近年大きな変貌をとげ、治療戦略そのものが塗りかえられている。優れた臨床効果を示すメトトレキサートなどの抗リウマチ薬の充実、画期的な臨床効果、関節破壊抑制効果を示す生物学的製剤の導入がその原動力となった。しかしながら、寛解から治療を中止できることはほとんどなく、寛解導入後もこれらの薬剤の使用を続けなくてはいけないのが現状である。更に、メトトレキサートなどの抗リウマチ薬は、時に重篤な副作用がみられるため定期的な検査が必要となり、生物学的薬剤は静脈内あるいは皮下投与となるため患者のＱＯＬ上好ましくない。
　ところで、特許文献１は、アジュバント関節炎に対する２－アミノ－１，３－プロパンジオール構造を有するジアリールスルフィド又はジアリールエーテル化合物の使用について開示している。
　しかしながら、特許文献１は、初めから、２－アミノ－１，３－プロパンジオール構造を有するジアリールスルフィド又はジアリールエーテル化合物をメトトレキサートなどの抗炎症剤と併用するものであり、免疫疾患の寛解後に、寛解を維持するために、抗炎症剤から、ジアリールスルフィド又はジアリールエーテル化合物に置き換えることについては全く開示していない。
ＷＯ　２００６／００９０９２
　本発明の目的は、重篤な副作用及び患者負担の軽減された免疫疾患の寛解導入維持方法を提供することにある。
　本発明者らは、上記課題を解決するべく鋭意検討した結果、スフィンゴシン－１－リン酸受容体アゴニストを使用することにより、寛解導入された免疫疾患患者の再燃を抑制できることを見出し、本発明を完成するに至った。
　即ち、本発明は、スフィンゴシン－１－リン酸受容体アゴニストを有効成分とする、生物学的薬剤又は核酸合成阻害剤による自己免疫疾患の寛解導入後の寛解導入維持剤に関する。
　本発明により、副作用及び患者負担の軽減された免疫疾患の寛解導入維持方法の提供が可能となった。
ラットアジュバント関節炎モデルにおけるMTXから化合物１へのスイッチングの効果（注射肢）を表す。◆は、アジュバントコントロールを、□はMTXをday0からday10まで投与し、day11以降MTXを中止した群を、△はMTXをday0からday10まで投与し、day11以降（day24まで）化合物１に切り替えた群を示す。 ラットアジュバント関節炎モデルにおけるMTXから化合物１へのスイッチングの効果（非注射肢）を表す。◆は、アジュバントコントロールを、□はMTXをday0からday10まで投与し、day11以降MTXを中止した群を、△はMTXをday0からday10まで投与し、day11以降（day24まで）化合物１に切り替えた群を示す。 ラットアジュバント関節炎モデルの注射肢の病理組織像を表す。Aは、アジュバントコントロール (day11)を 、BはMTX day0-10処置群（day11）を、Cは、アジュバントコントロール(day25)を、DはMTX day0-10処置群（day25）を、Eは MTX day0-10処置後に化合物１にスイッチした群(day25)を、Fは、ノーマルコントロールを示す。また、矢印：関節腔内を示す。
　本発明において生物学的薬剤とは、免疫疾患の寛解導入効果を有するタンパク、抗体又はペプチドの薬剤を意味し、例えば、可溶型TNF受容体融合タンパク、抗体又はインターロイキン受容体拮抗薬がある。更に具体的には、キメラ型抗TNFαモノクローナル抗体（インフリキシマブ）、可溶性TNFレセプター融合タンパク（エタネルセプト）、ヒト型抗TNFαモノクローナル抗体（アダリムマブ）、ヒト化抗ＩＬ－６受容体抗体（トシリズマブ）、ＩＬ－１レセプター受容体拮抗薬、ＣＴＬＡ－４：Ｉｇ融合タンパク（アバタセプト）、キメラ型抗ＣＤ２０モノクローナル抗体（リッキシマブ）が挙げられる。
　核酸合成阻害剤とは、免疫疾患の寛解導入効果を有する核酸合成阻害剤（葉酸合成阻害により核酸合成を阻害するものも含む）を意味し、例えば、ミゾリビンや、メトトレキサート、レフルノミドが挙げられる。
　これら薬剤を用いた寛解導入方法は、使用する薬剤の種類により異なるが、例えば「関節リウマチの診療マニュアル（改訂版） 診断のマニュアルとEBMに基づく治療ガイドライン」（財団法人日本リウマチ財団、編集：越智　隆弘、2004年）や「関節リウマチ（RA）に対するTNF阻害療法施行ガイドライン（改訂版）」に従い実施することができる。
　スフィンゴシン－１－リン酸（Ｓ１Ｐ）は、細胞内セカンドメッセンジャーとしての作用と、細胞間メディエーターとしての二つの作用を併せ持つが、細胞膜表面上に存在する複数のＧ蛋白質共役型受容体（Endothelial Differentiation Gene、ＥＤＧ）を介して情報伝達がなされていることが報告されている（非特許文献１、非特許文献３）。現在Ｓ１Ｐ受容体にはＥｄｇ－１、Ｅｄｇ－３、Ｅｄｇ－５、Ｅｄｇ－６及びＥｄｇ－８の５つのサブタイプが知られており、各々Ｓ１Ｐ1、Ｓ１Ｐ3、Ｓ１Ｐ2、Ｓ１Ｐ4、Ｓ１Ｐ5とも呼ばれている。これらＳ１Ｐ受容体アゴニスト活性を有する化合物は多岐にわたる疾患に有効性を発揮することから、様々な化合物の報告がある。
　本発明におけるＳ１Ｐ受容体アゴニストは、薬学的に許容可能な塩であってよく、またスフィンゴシン－キナーゼ酵素によってリン酸化されることによりアゴニスト活性を示すものでもよい。
このようなＳ１Ｐ受容体アゴニストとしては、例えば、ＷＯ０３/０２９１８４、ＷＯ０３/０２９２０５、ＷＯO０４/０２６８１７、ＷＯ０４/０７４２９７、ＷＯ０５/０４４７８０、ＷＯ０８/０１８４２７、ＷＯ０８/０１８４４７記載の化合物が挙げられる。好ましくは、次式、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
（式中、
　Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン置換しても良い炭素数１～４の低級アルキル基、ヒドロキシ基、フェニル基、アラルキル基（特に、ベンジル基など）、炭素数１～４の低級アルコキシ基、トリフルオロメチルオキシ基、置換基を有しても良いフェノキシ基、シクロヘキシルメチルオキシ基、置換基を有しても良いアラルキルオキシ基、ピリジルメチルオキシ基、シンナミルオキシ基、ナフチルメチルオキシ基、フェノキシメチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、炭素数１～４の低級アルキルチオ基、炭素数１～４の低級アルキルスルフィニル基、炭素数１～４の低級アルキルスルホニル基、ベンジルチオ基、アセチル基、ニトロ基又はシアノ基を示し、
　Ｒ2は、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン置換しても良い炭素数１～４の低級アルキル基、炭素数１～４の低級アルコキシ基、アラルキル基又はアラルキルオキシ基を示し、
　Ｒ3は、水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭素数１～４の低級アルキル基、炭素数１～４の低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、ベンジルオキシ基、フェニル基、炭素数１～４の低級アルコキシメチル基又は炭素数１～４の低級アルキルチオ基を示し、
　Ｒ4は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４の低級アルキル基、炭素数１～４の低級アルコキシメチル基、炭素数１～４の低級アルキルチオメチル基、ヒドロキシメチル基、フェニル基又はアラルキル基を示し、
　Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2を示し、
　Ｙは、－ＣＨ2Ｏ－、－ＣＨ2－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＦ－、－ＣＨ2ＣＨ2－、－ＣＨ2ＣＦＨ－、－ＣＨ2ＣＦ2－又はＣＨ（ＯＨ）ＣＦ2－を示し、
　ｎは、１～４の整数を示す。）
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、又は次式、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
（式中、
　Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン置換しても良い炭素数１～４の低級アルキル基、ヒドロキシ基、フェニル基、アラルキル基（特に、ベンジル基など）、炭素数１～４の低級アルコキシ基、トリフルオロメチルオキシ基、置換基を有しても良いフェノキシ基、シクロヘキシルメチルオキシ基、置換基を有しても良いアラルキルオキシ基、ピリジルメチルオキシ基、シンナミルオキシ基、ナフチルメチルオキシ基、フェノキシメチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、炭素数１～４の低級アルキルチオ基、炭素数１～４の低級アルキルスルフィニル基、炭素数１～４の低級アルキルスルホニル基、ベンジルチオ基、アセチル基、ニトロ基又はシアノ基を示し、
　Ｒ2は、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン置換しても良い炭素数１～４の低級アルキル基、炭素数１～４の低級アルコキシ基、アラルキル基又はアラルキルオキシ基を示し、
　Ｒ3は、水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭素数１～４の低級アルキル基、炭素数１～４の低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、ベンジルオキシ基、フェニル基、炭素数１～４の低級アルコキシメチル基又は炭素数１～４の低級アルキルチオ基を示し、
　Ｒ4は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４の低級アルキル基、炭素数１～４の低級アルコキシメチル基、炭素数１～４の低級アルキルチオメチル基、ヒドロキシメチル基、フェニル基又はアラルキル基を示し、
　Ｒ5は、水素原子又は炭素数１～４の低級アルキル基を示し、
　Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2を示し、
　Ｙは、－ＣＨ2Ｏ－、－ＣＨ2－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＦ－、－ＣＨ2ＣＨ2－、－ＣＨ2ＣＦＨ－、－ＣＨ2ＣＦ2－又はＣＨ（ＯＨ）ＣＦ2－を示し、
　ｎは、１～４の整数を示す。）
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩が挙げられる。
　Ｓ１Ｐ受容体アゴニストは、通常、全身的又は局所的に、経口又は非経口の形で投与されるが、患者負担を軽減できる点から経口投与が好ましい。
　Ｓ１Ｐ受容体アゴニストの投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、１回につき、０．１ｍｇ～１０００ｍｇの範囲で、１日１回～数回経口投与されるか、又は成人一人当たり、１回につき、０．０１ｍｇ～１００ｍｇの範囲で、１日１回から数回非経口投与される。
Ｓ１Ｐ受容体アゴニストを投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤及び、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として用いられる。
　本発明において免疫疾患とは、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、クローン病、ネフローゼ症候群、糸球体硬化症、糸球体腎炎、多発性硬化症、重症筋無力症、関節リウマチ、乾癬、アレルギー性接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎が挙げられる。
　本発明において寛解とは、病気そのものは完全に治癒していないが、症状（痛み、腫れ、炎症反応）が一時的にあるいは永続的に軽減又は消失することを意味する。
　このように免疫疾患の寛解導入には、早期に生物学的薬剤又は核酸合成阻害剤を使用し、寛解導入後には副作用の少ないＳ１Ｐ受容体アゴニストを切り替える。これにより効果に優れ、かつ、重篤な副作用や患者負担が少ない免疫疾患の治療又は再発予防が可能となる。ここで、「切り替える」とは、生物学的薬剤又は核酸合成阻害剤に替えて、Ｓ１Ｐ受容体アゴニストを使用又は投与することをいい、生物学的薬剤又は核酸合成阻害剤に加えて、Ｓ１Ｐ受容体アゴニストを併用することは含まれない。そもそも、代替するのは、生物学的薬剤又は核酸合成阻害剤の副作用を防止するためであるからである。なお、生物学的薬剤又は核酸合成阻害剤からＳ１Ｐ受容体アゴニストに切り替える時に、生物学的薬剤又は核酸合成阻害剤とＳ１Ｐ受容体アゴニストとを一時的に併用してもよい。
　本治療効果は、全身性の炎症の開始を抑制するのみならず、関節炎症状が認められていた部位においてもその進行を抑制する。
　特に理論に拘束される分けではないが、本発明において、Ｓ１Ｐ受容体アゴニストが作用する機構は以下のように理解される。炎症を阻害する生物学的薬剤や、メトトレキサートなどの核酸合成阻害剤は、感作Ｔ細胞やマクロファージなどの炎症細胞が浸潤した関節において、侵入した炎症細胞に作用して、関節内より炎症細胞を排除する。これにより、炎症の進行が防止され、寛解が維持される。それ以降においては、本発明のＳ１Ｐ受容体アゴニストは、関節内に炎症細胞の侵入を押さえることにより、生物学的薬剤や核酸合成阻害剤を使用しなくても、Ｓ１Ｐ受容体アゴニストにより、その後の炎症の寛解を維持させることができる。換言すれば、そのような炎症細胞の浸潤が関節内に起こっていなければ、Ｓ１Ｐ受容体アゴニストを使用することにより、炎症の寛解を効果的に維持することが可能である。
　更に、実施例により本発明について詳細に説明するが、本発明は下記実施例に限定されるものではない。
実施例１　
ラットアジュバント関節炎モデル
　LEW/CrlCrlj系雌性ラット、8週齢（日本チャールス・リバー）の右後肢足蹠部皮内に、流動パラフィンに懸濁したM.butyricum死菌（12mg/mL）を0.05mL（0.6mg/匹）ずつ注射し、関節炎を惹起した（day0）。0.5%メチルセルロース（0.5%MC）で調製した薬物液をラットの体重100g当り0.5ｍLずつ経口投与した。アジュバントコントロールには0.5%MCのみを投与した。メトトレキサレート（MTX、シグマ）0.1mg/kgをday0からday10まで1日1回、連日投与した。Day11からは（Ｒ）－２－アミノ－５－[２－クロロ－４－（３－トルフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]－２－メチル－１－ペンタノール塩酸塩（以下、化合物１、1mg/kg）に切り替え、day24まで1日１回、連日投与した。関節炎の評価は、ボリュームメーター（MK-550、室町機械）を用いて、左右後肢容積をday0、8、11、14、18、21、25に測定し、右後肢、左後肢のそれぞれについてday0の後肢容積に対する増加量を求めて行った。また、脛骨遠位端と足根骨間の関節の病理標本（ヘマトキシリンエオジン染色）を作製し、関節内への炎症細胞浸潤を評価した。
　アジュバント関節炎は、アジュバント注射肢にday3頃を極期とする急性の炎症が認められいったん退縮する。この後、day10頃より全身的な免疫異常に起因する全身性の炎症が始まり、注射肢と平行して非注射肢にも関節炎が発症する。
　注射肢では、day8の時点でアジュバント注射による関節炎症状が認められ、day11以降は全身性の炎症が加わり更に関節炎症状が進展した（図１）。MTXをday0からday10まで投与した群では、day8からday11まで足容積増加は認められず関節炎の進行が抑制されていたが、MTX を中止すると関節炎症状が進展した（図１）。MTXをday0からday10まで投与して関節炎を抑制した後に化合物１に切り替えた群では、関節炎の進展が抑制された（図１）。
　非注射肢では、day11頃より関節炎症状が認められた（図２）。MTXをday0からday10まで投与した群では、day11時点での非注射肢における関節炎の発症は抑制されていたが、MTXを中止すると関節炎が発症した（図２）。MTXをday0からday10まで投与して関節炎を抑制した後に化合物１に切り替えた群では、関節炎の発症が抑制された（図２）。
　MTXは関節炎を抑制するが、MTXを中止すると直ちに関節炎は進展した。S1P受容体アゴニストである化合物１は、MTXで関節炎症状を抑制した状態を維持した。
　脛骨遠位端と足根骨間の関節の病理組織像を図３に示す。アジュバントコントロールでは、注射肢でDay11（図３Ａ）及びday25（図３Ｃ）において関節内に顕著な炎症細胞浸潤が認められた。MTXをday0からday10まで投与した群では、day11の時点では関節内への炎症細胞浸潤が抑制されていた（図３Ｂ）。しかし、MTXを中止すると顕著な関節内への炎症細胞浸潤が認められた（図３Ｄ）。MTXをday0からday10まで投与して関節炎を抑制した後に化合物１に切り替えた群では、関節内への炎症細胞浸潤が抑制されていた（図３Ｅ）。
　なお、非注射肢においてもMTXをday0からday10まで投与して関節炎を抑制した後に化合物１に切り替えた群では、関節内への炎症細胞浸潤が抑制されていた。
　本発明により、副作用及び患者負担の軽減された免疫疾患の寛解導入維持方法を提供の提供が可能となった。

Claims (5)

  1. 　スフィンゴシン－１－リン酸受容体アゴニストを有効成分とする、生物学的薬剤又は核酸合成阻害剤による免疫疾患の寛解導入後の寛解導入維持剤。
  2. 　生物学的薬剤が、可溶型TNF受容体融合タンパク、抗体又はインターロイキン受容体拮抗薬である請求項１記載の寛解導入維持剤。
  3. 　核酸合成阻害剤が、ミゾリビン、メトトレキサート又はレフルノミドである請求項１記載の寛解導入維持剤。
  4. 　生物学的薬剤又は核酸合成阻害剤により免疫疾患の寛解導入を行った後、スフィンゴシン－１－リン酸受容体アゴニストを投与することを特徴とする寛解導入維持方法。
  5. 　生物学的薬剤又は核酸合成阻害剤により免疫疾患の寛解導入を行った後に用いる寛解導入維持剤の製造のためのスフィンゴシン－１－リン酸受容体アゴニストの使用。
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