WO2008018426A1 - Dérivé de pyrimidine comme inhibiteur de la PI3K et son utilisation - Google Patents

Dérivé de pyrimidine comme inhibiteur de la PI3K et son utilisation Download PDF

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WO2008018426A1
WO2008018426A1 PCT/JP2007/065396 JP2007065396W WO2008018426A1 WO 2008018426 A1 WO2008018426 A1 WO 2008018426A1 JP 2007065396 W JP2007065396 W JP 2007065396W WO 2008018426 A1 WO2008018426 A1 WO 2008018426A1
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WO
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pyrimidine
morpholine
dihydro
pyridine
mouth
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PCT/JP2007/065396
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Inventor
Nobuo Shimma
Hirosato Ebiike
Jun Ohwada
Hatsuo Kawada
Kenji Morikami
Mitsuaki Nakamura
Miyuki Yoshida
Nobuya Ishii
Masami Hasegawa
Shun Yamamoto
Kohei Koyama
Original Assignee
Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a novel condensed pyrimidine derivative and a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutical composition containing the same, a synthetic intermediate thereof, and the like.
  • Phosphatidylinositol 3-kinase is one of the phosphorylating enzymes of inositol phospholipids, and is known as an enzyme that phosphorylates the 3-position of the inositol ring. Is expressed. This PI3K is activated by stimulating growth factors, hormones, etc., and promotes the activation of Akt and PDK1 and is involved in survival signals that suppress cell death, cytoskeleton, glucose metabolism, vesicle transport, etc.
  • Inositol phospholipids that are phosphorylated at the 3-position produced by PI3K function as messengers of these signal transduction systems (Phosphatidylino sitol 3-kinases in tumor progression. Bur. J. Biochem. 2D8, 487-498 (2001); Phospn oinositide 3-kinase: the key swich mechanism in insulin signaling. Biochem. J. 333, 471-490 (1998); Distinct roles of class I and class III phosphatidylinositol 3 -Kinase in phagosome formation and maturation. JC ⁇ , 155 (1), 19-25 (2001) etc.).
  • PI3K is classified into three classes, Class I, Class II, and Class III, depending on the type of inositol phospholipid as a substrate.
  • Class I enzymes can be expressed in vivo by using phosphatidylinositol (3,4,5) -triphosphate [PI (3,4,5, P2] as a substrate using hosphatidylinositol (4,5) -bisphosphate [PI (4,5) P2]. 5) P3], but in vitro, can also be used as a substrate for (u, hosphatidylinositol (PI), phosphatidylinositol (4) -phosphate [PI (4) P].
  • Class la is further classified into Class Ia and lb, depending on the activation mechanism
  • Class la includes pl lO ⁇ , pl lO / 3, and pi 10 ⁇ subtypes, each of which is a p85 regulatory subunit and a heterodimeric complex. And is activated by tyrosine kinase receptors, etc.
  • Class lb contains the 0 ⁇ subunit of the trimeric G protein ( ⁇ ⁇ ⁇ force S activated by G / 3, plOl regulatory subunit and heterology Form a dimer.
  • Class II enzymes use PI and PI (4) P as substrates, and include PI3 C2 ⁇ , C2 / 3, and C2 ⁇ subtypes. No regulatory subunit found in Class I enzymes has a C2 domain at the C-terminus.
  • Class III enzymes use only PI as a substrate, and human Vps34, which is a human homologue of Vps34 isolated from yeast, interacts with pl50 and is involved in the regulation of membrane transport. There is a report.
  • Class la plO ⁇ is related to T-cell and B-cell differentiation and function
  • Class lb pi10 ⁇ is related to neutrophil migration, mast cell, platelets, and cardiomyocytes have been reported to be involved in abnormalities! / (Rhosphoinositide 3-kinase sig naling-which way to target? ⁇ rends in Pharmacological science, 24 (7), J6D ⁇ 376 (2 003)).
  • PTEN which is a phospholipid phosphatase using PI (3,4,5) P3, which is one of PI3K products, as a substrate
  • PTEN functions as a suppressor of PI3K by using PI (3,4,5) P3 as a substrate. Therefore, deletion or mutation of PTEN is thought to lead to activation of PI3K in the PI3K signal.
  • Non-Patent Document 1 PI3K inhibitors that are expected to be highly useful in the fields of immune diseases, anti-inflammatory drugs, and anticancer drugs.
  • 2morpholine-4-yluro 6,7 dihydro-5H pyrophine [2,3-d] pyrimidine derivatives are simple compounds having a dimethylamino group at the 4-position.
  • a compound having a structure is known (see Non-Patent Document 3). Although this derivative has been suggested to have an effect on hypoxemia associated with respiratory diseases, not only its anti-cancer action but also PI3K inhibitory action! ,.
  • Non-Patent Document 2 CJ Vlahos et al., J. Biol. Chem., 269, 5241, 1994
  • Non-Patent Document 3 Tetrahedron Letter 46, (2005) 1177-1179
  • the present invention provides the following compounds, pharmaceutical compositions containing the compounds, and synthetic intermediates thereof.
  • X is a linking group selected from a single bond, —CO——SO —CS—, or —CH— force.
  • Y is derived from a single bond or a ring selected from benzene, pyridine, pyrimidine, pyrazole, imidazole, oxazonole, thiazonole, furan, thiophene, quinoline, benzoimidazole, benzothiazole, benzopyrazole, naphthalene, benzothiophene.
  • 1-6 alkyl or 10C alkyl may be substituted at 1 to 6 positions.
  • Z is a hydrogen atom or a substituent selected from the following group A;
  • n an integer of 1 or 2;
  • R 1 is a cyclic substituent selected from the following group having n substituents T;
  • A, A and A are each independently selected from NH, S or O;
  • T represents a substituent selected from the following group:
  • n represents an integer of 0, 1, 2, 3, 4 or 5 (when n is 2 to 5, the groups T may be the same or different);
  • R, R ′ and R ′′ are independently the same or different and represent a hydrogen atom or a C
  • NHCO C alkyl
  • 1 NH 1 NH (C alkynole) and 1 N (C Alkyl) may be substituted with a group selected by force. );
  • Cyc represents a hydrocarbon ring or a nitrogen-containing heterocycle (the hydrocarbon ring and the nitrogen-containing heterocycle are R (in which R is not a hydrogen atom), CO— R COOR CONRR '-NRCOR' Logeno C canolequinole, Halogen atom, OR O Halogeno C
  • the C alkylene is C alkyl, OH
  • RRR 'and R "of NRR'NR'R” or -CONRR' in the above-mentioned A group, B group and Cyc, together with the adjacent N, is a 37-membered nitrogen-containing saturated hydrocarbon ring. May be formed.
  • the present invention also provides a compound represented by the general formula (II) that is useful as an intermediate for the synthesis of the compound of the above formula (I);
  • the present invention further comprises a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising as an active ingredient a compound of the above formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt; an active ingredient comprising the compound of the above formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt
  • a PI3K inhibitor comprising: a prophylactic or therapeutic agent for proliferative diseases comprising the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt as an active ingredient.
  • the compound of the present invention represented by the formula (I) has an excellent PI3K inhibitory effect and inhibits cell proliferation. In addition, it has excellent stability and water solubility in the body, and therefore can be used as a prophylactic or therapeutic agent for proliferative diseases such as cancer. In addition, some of the compounds represented by the formula (I) are useful as synthetic intermediates for other compounds. In addition, the compound represented by the formula ( ⁇ ) is useful as a synthetic intermediate for the compound of the present invention represented by the formula (I).
  • C alkyl means a monovalent monovalent or straight chain or branched chain having from 6 to 6 carbon atoms.
  • a saturated hydrocarbon group Preferably an alkyl group having 14 carbon atoms (C alkyl
  • -methinole monoethyl, n-propyl, i-propinole, n-butinole, i-butinole, t-butinole, sec butinole, n-pentinole, n-hexyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutynole
  • 1,3-Dimethinolevbutinore 2,2-Dimethinolevbutenole, 2,3-Dimethenolevbutenole, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl 1, 2, 2-trimethylpropyl and the like, particularly preferably -methyl, -ethyl, n-propyl and i-propyl.
  • C alkylene mono is a straight-chain divalent saturated carbonized carbon atom
  • -c alkylene includes methylene, ethylene,
  • Examples include pyrene, butylene, pentylene, and hexylene, preferably methylene, ethylene, propylene, and butylene.
  • the halogen represents a monovalent group derived from a halogen atom (for example, F, Cl, Br, or I is listed).
  • a halogen atom for example, F, Cl, Br, or I is listed.
  • 1F, 1Cl, 1Br, and 1I are preferable, and F, 1C1 is preferable.
  • Halogeno C alkyl is the one substituted with one or more of the halogen atoms
  • -C means alkyl.
  • a hydrocarbon ring is an aromatic or non-aromatic mono- or bicyclic ring, and exists as a monovalent or divalent hydrocarbon cyclic group. Is possible.
  • the number of atoms constituting the ring is 3 to 10; a force S such as 10; preferably 6 to 6 carbon atoms for unsaturated hydrocarbon rings; 10 to 3 carbon atoms for saturated hydrocarbon rings; partially Examples of unsaturated hydrocarbon rings include 6 to 10 carbon atoms.
  • hydrocarbon rings include aromatic hydrocarbon rings such as benzene and naphthalene; non-aromatic hydrocarbon rings include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, and spiro [2.3] Saturated hydrocarbon rings such as hexane and spiro [3.3] heptane, or partially unsaturated hydrocarbon rings such as indane, tetrahydronaphthalene, cyclopropene, cyclobutene, cyclopentene, and cyclohexene can be exemplified. .
  • the hydrocarbon ring is preferably benzene. It is done.
  • the nitrogen-containing heterocycle includes at least one nitrogen atom as a ring member, unless otherwise specified, and is further selected from nitrogen, oxygen and sulfur; Aromatic or non-aromatic monocyclic or bicyclic, ring members 3 to 12; preferably 5 to 6, which may contain a telo atom, monovalent or divalent nitrogen-containing heterocyclic It can exist as a group.
  • the ring may be monocyclic or bicyclic, but is preferably monocyclic.
  • nitrogen-containing complex rings include pyrrole, pyrazole, imidazole, triazole, oxazole, isoxazole, indazole, thiazole, pyridine, pyridazine, pyrimidin, pyrazine, oxazine, triazine, indole, benzimidazole, Benzoxazolone, benzothiazonole, benzopyrazonole, quinoline, isoquinoline, quinoline oxaline, quinazoline, phthalazine, purine, pteridine and other aromatic heterocycles, or aziridine, azetidine, pyrrolidine, imidazoline, oxazoline, imidazolidine, Non-aromatic heterocycles such as oxazolidin, thiazine, piperidine, piperazine, morpholine, and azepan.
  • Non-aromatic heterocycles such as oxazolidin
  • nitrogen-containing heterocycle examples include aziridine, azetidine, pyrrolidine, pyrazole, thiazole, pyridine, pyrimidine, piperidine, piperazine, morpholine, and azepane, particularly preferably aziridine, azetidine, and pyrrolidine. , Pyrazole, thiazole, pyridine, pyrimidine, morpholine, piperazine, piperidine, and azepan.
  • protecting group is generally used as a group used as a protecting group for —OH, a group used as a protecting group for primary amino-containing secondary amino, and a protecting group for COOH. Any group that can be used as a protecting group for COH can be used without particular limitation.
  • Examples of the protecting group for OH include C-alkyl such as methyl group, ethyl group, and t-butyl group.
  • Acetal protecting groups such as lanylyl (THP) group, tetrahydrothiopyran-2-yl group, 1,4 dioxane-2-yl group, tetrahydrofuran-2-yl group, trimethylsilyl group, triethylsilyl group, isopropyldimethylsilyl group, t-Butyldimethylsilyl group, Methyldiisopropylpropyl group, Methyldi-Butylsilyl group, Triisopropylsilanol group, Diphenylmethylsilyl group, Diphenylbutylsilyl group, Diphenylisopropyl group Alkylsilyl-type protecting groups such as ryl group or phenyldiisopropyl silyl group; C alkylcarbonyl-type protecting groups such as acetyleno group and propionyl group; phenylcarbonyl group
  • C such as methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, t-butoxycarbonyl group, etc.
  • alkyloxycarbonyl protecting group such as methoxymethyl group and ethoxymethyl group
  • C alkoxyl group such as 2-methoxyethoxymethyl group 6 1 -6
  • 1 alkoxyethyl protecting group such as ethoxyethyl group; benzyloxymethyl group; benzyl group, 4 methylbenzyl group, 2 methoxybenzyl group, 4-methoxybenzyl group, 2, 4 dimethoxybenzyl group, o Benzylic protecting groups such as ditrobenzyl group; formyl group and the like.
  • C alkyl such as ethoxyethyl group; benzyloxymethyl group; benzyl group, 4 methylbenzyl group, 2 methoxybenzyl group, 4-methoxybenzyl group, 2, 4 dimethoxybenzyl group, o Benzylic protecting groups such as ditrobenzyl group; formyl group and the like.
  • C alkyl protecting group such as ethoxyethyl group; benzyloxymethyl group; benzyl group, 4 methylbenzyl group, 2 methoxybenzyl group, 4-methoxybenzyl group,
  • 1-6 groups and acetal protecting groups are preferred, and tbutyl groups, tetrahydropyran 2-yl (THP) groups, and the like are more preferred.
  • Examples of the group used as a protecting group for primary amino-containing secondary amino include C alkoxycarbonyl-based protecting groups such as methoxycarbonyl group; cyclopropylmethoxycarbonyl
  • Nore group 2, 2, 2-trichloro ethoxycarbonyl group, 2-iodoethoxycarbonyl group, 2-trimethylsilylethoxycarbonyl group, 2-methylthioethoxycarbonyl group, 2-methylsulfonylethoxycarbonyl group, isobutyroxycarbonyl group , Substituted C alkyloxycarbonyl protecting groups such as t-butoxycarbonyl group (BOC group);
  • Benzyloxycarbonyl group (CBZ group); Benzyloxycarbonyl group protection such as p methoxybenzyloxycarbonyl group, 2, 4 dichroic benzyloxycarbonyl group, p cyanobenzyloxycarbonyl group Group; formyl group; acetyleno group; substitution of dichloroacetyl group, trichloroacetyl group, trifluoroacetyl group, etc.
  • benzylic protecting groups 1-6 alkylcarbonyl-based protecting group; phthalimide group (as the functional group name after protection); benzyl group; 2 methoxybenzyl group, 4-methoxybenzyl group, 3, 4 dimethoxybenzyl group, 2, 4-dimethoxybenzyl group, etc. And benzylic protecting groups. Of these, benzylic protecting groups, substituted C alkyloxycarbonyl protecting groups, substituted
  • C-alkylcarbonyl protecting groups are preferred, 4-methoxybenzyl group,
  • Groups used as protecting groups for COOH include, for example, C alkyl protecting groups such as a methyl group, an ethyl group, a tbutyl group, and an aryl group; p ditrobenzyl group, p
  • Benzylic protecting groups such as a mobenzyl group and a benzyl group; a phenyl group, a p-nitrophenyl group, and the like. Of these, C alkyl protecting groups are preferred.
  • groups used as protecting groups for COH include cyclohexane such as dimethoxymethyl group, diethoxymethyl group, 1,3-dioxane-2-yl group, 1,3-dioxolan-2-yl group, and the like. Of these, acetal type protecting groups are preferred, and 1,3 dioxane-2-inole and 1,3 dioxolane-2-yl groups are more preferred.
  • X is a linking group selected from a single bond, C 2 SO 2 CS—, or CH—, preferably a single bond.
  • Y is selected from a single bond, or benzene, pyridine, pyrimidine, pyrazole, imidazole, age xazonole, thiazonole, furan, thiophene, quinoline, benzoimidazole, benzothiazole, benzopyrazole, naphthalene, benzothiophene.
  • Y is preferably a single bond or a divalent linking group derived from a ring selected from benzene, pyridine, pyrimidine, thiazole, thiophene, imidazole, quinoline and naphthalene, more preferably a single bond.
  • a divalent linking group derived from a ring selected from benzene, pyridine, pyrimidine, thiazole and imidazole and more preferably a single bond or a ring selected from benzene, pyridine and pyrimidine.
  • a divalent linking group is preferably a single bond or a divalent linking group derived from a ring selected from benzene, pyridine, pyrimidine, thiazole, thiophene, imidazole, quinoline and naphthalene, more preferably a single bond.
  • a divalent linking group derived from a ring selected from benzene, pyridine, pyrimidine, thi
  • the preferred substitution position in the linking group is a divalent linking group selected from the following formulas (Ya, Yb, Yb, Yb, Yb, Yb, Yc, Yc, Yc, Yc, Yc, Yc, Yd , Ye, Yf, Yg, Yi, Y
  • linking group is an unsubstituted halogen atom
  • C alkyl or 10c alkenoquinole preferably chlorine, fluorine, 1 to 6 positions may be substituted at any position with methyl or -methoxy.
  • the linking group is more preferably substituted at one or two positions by an unsubstituted force, or monofluoro, monomethyl, or monomethoxy.
  • “*” in the linking group group represents a bond with Z.
  • Y is more preferably a single bond, Ya, Yb, Yb, Yb, Yb, Yc, Yc, Yf, Yd, Yi
  • Yc more preferably a single bond, Ya, Yb, Yb, Yb, Yb, Yc and
  • Y is more preferably selected from a single bond, or Ya, Yb, Yb, Yb, Yb, which may be substituted at one or two positions by monofluoro, monomethyl or monomethoxy.
  • Y when Y is a linking group, as a relationship between two bonds for binding to X and Z, for example, a preferable relationship is as follows.
  • Z is a hydrogen atom or a substituent selected from the following group A.
  • Group A — C alkyl, — Etul, — halogeno C alkyl, — Cyc, mono C
  • Z is preferably a hydrogen atom or the following substituent; C alkyl, halogen
  • Alkylene mono morpholino
  • -NR-C alkylene mono cyclopropyl
  • -S-C alkylene CONH force can be selected from the substituents selected.
  • piperiduryl, piperidino, monoreforino, pyrrolidinyl, -dihydropyrrolyl, phenyl, and naphthyl are OH, -methylol, ethyl, -n-propinole, i-propyl, monotrifluoromethyl, 2-fluoroethyl, 2, 2, 2- It may be further substituted by trifluoroethyl, 3,3,3-trifluoropropyl, 4-fluorobutyl, -dimethylolamino, -hydroxymethyl, monoacetyl, or monophenyl.
  • Z is more preferably a hydrogen atom, a chlorine atom, a fluorine atom, —hydroxy, —CN trifluoromethoxy, —methoxy, 2 -— (N, N dimethylamino) ethoxy, —methinole, echinore, 1-methinoleetinole, n Butynole, tert-butinole, 2,2 dimethyl group mouth pills, n-hexyl, -2-hydroxyethyl, -2-hydroxypropynole, 2-hydroxy-1-methylethyl, 1-phenylethyl, 4-phenol olofirylmethyl, triflu O-methyl, naphthylmethyl, -piperazine-1 inolemethinole, -4 -methinolepiperazine 1 inolemethinole, 4-—n-propinolepiperazine 1-ylmethyl, 4-—i-propylpiperazine 1-ilmethyl, -4 (2'-fu Norol
  • M represents an integer of 1 or 2;
  • R 1 is a cyclic substituent selected from the following group having n substituents T.
  • A, A and A are independently selected from NH, S or O force.
  • A is preferably S or NH.
  • A is preferably S or O.
  • A is preferably S or O.
  • R 1 is preferably Ra, Rb, Rb, Rb, Rc, Rc, Rc, Rc, Rc, Rc, Rc, Rc, Rc, Rc, R
  • R e, R f can be mentioned, more preferably R a, Rb, Rb, Rb, Rc, Rc, R c, R c, R c can be mentioned, more preferably R c, Rc, Rc, Rc, Rc, Rc
  • n is preferably 0 or 1.
  • R is R
  • R is particularly a group derived from pyridine, pyrimidine, thiazole
  • These groups are preferably combined with the parent as pyridine 3-yl, pyrimidine 5-yl or thiazo-yl 2-yl, respectively.
  • T represents a substituent selected from group B below.
  • Group B 1 Cyc, 1 C alkyl, 1 C alkylene 1 OR, 1 C alkylene 1 NR
  • T is preferably Cyc, mono-C alkyl, C-alkylene (nitrogen-containing heteromonocyclic ring)
  • CONR-C Anoleculene N C canorequinole
  • T more preferably, the following B 'group: C alkyl, C alkylene OH,
  • Nitrogen heterocycle a group selected from —CN, —NH—NH, and NHSO CH.
  • the nitrogen-containing heterocycle in T is a monocyclic heterocycle containing at least one nitrogen atom, and is selected from an oxygen atom or a sulfur atom in addition to the nitrogen atom.
  • nitrogen-containing heteromonocycles include aromatic heterocycles such as pyrrole, pyrazole, imidazole, triazonole, oxazole, isoxazonole, indazole, thiazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, oxazine, and triazine.
  • non-aromatic heterocycle such as aziridine, azetidine, pyrrolidine, imidazoline, oxazoline, imidazolidine, oxazolidine, thiazine, piperidine, piperazine, monorephorin, and azepane.
  • nitrogen-containing heterocycle preferably aziridine, azetidin, pyrrolidine, pyrazole, thiazole, pyridine, pyrimidine, piperidine, piperazine, morpholine, azepane, and particularly preferably aziridine, azetidine, pyrrolidine
  • examples include pyrazole, thiazole, pyridine, pyrimidine, morpholine, piperazine, piperidin, and azepan.
  • the nitrogen-containing heteromonocycle may be further substituted with OH, -methyl, ethyl, -dimethylamino, -hydroxymethyl, and -acetyl, respectively.
  • T is more preferably -hydroxy, 1-methoxy, t-butoxy, 1-ethylaminocarbonyloxy, methylcarbonyloxy, 2- (2-pyridyl) ethoxy, 2-(3-pyridyl) ethoxy, 3 — (3-Pyridyl) n propoxy, 4-pyridyl monomethoxy, monobenzyloxy, monofluorine atom, amino, hydrazino, methyl, monohydro Xymethyl, aminomethyl, -jetylamino-methyl, carboxyl, -methoxycarbonyl, -2- (N, N dimethylamino) ethoxy-carbonyl, rubamoyl, -methylcarbamoyl, phenylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, zijet Rucarbamoyl, n-propylaminocarbonyl, i-butylaminocarbonyl, 1-methyl-n-butoxy, 1-
  • n represents an integer of 0, 1, 2, 3, 4 or 5, and when n is 2 to 5, a plurality of groups T may be the same or different. n is preferably 0, 1 or 2, more preferably 0 or 1, even more preferably 1.
  • R 1 is 3-methoxy one phenyl, 3-hydroxy-one phenylene Honoré, 4 Funoreo port one 3-hydroxy-one phenylene Honoré, 2 Funoreo port one 3-hydroxy-one Hue alkenyl, -3 hydroxymethyl Roof Enyl, -3 benzyloxy 2,6 difluoro-phenyl, 4-aminomethyl 1-phenyl, 4-fluoro 1-hydroxymethyl 1-phenyl, —N— (2-dimethylamino-ethyl) —3—strength rumoiroyl N- (2 dimethylaminoethyl) 4-strength ruberoyroofenyl, N— (2 pyridine 3-ylruetyl) -3—strength ruvamoiroylenyl, N-methyl-3—strength rubermoyl phenyl, 3-— (2-dimethylamino) 1-Ethoxycarbonyl) 1-phenyl, 4-aminomethyl 1-
  • R R ′ and R ′′ are the same or different and each represents a hydrogen atom or —C alkyl, and the —C alkyl is —OH— ⁇ (C alkyl)
  • R R ′ and R ′′ in the group B are preferably the same or different and each represents a hydrogen atom or an unsubstituted C 3 alkenole.
  • Cyc represents the hydrocarbon ring or the nitrogen-containing heterocyclic ring
  • Cyc is an aromatic or non-aromatic mono- or bicyclic hydrocarbon ring or the above-mentioned containing ring.
  • a monovalent group derived from a nitrogen heterocycle and Cyc is a divalent group derived from an aromatic or non-aromatic mono- or bicyclic hydrocarbon ring or the nitrogen-containing heterocyclic force. is there.
  • the hydrocarbon ring and the nitrogen-containing heterocycle are R (where R is not a hydrogen atom), — CO— R COOR -CONRR 'NRCOR' Logeno C arnolequinole, halo
  • the RRR 'and R "of NRR'NR'R” or -CONRR' in the above-mentioned A group, B group and Cyc, together with the adjacent N is a 37-membered nitrogen-containing saturated hydrocarbon ring. May be formed.
  • the 37-membered nitrogen-containing saturated hydrocarbon ring include aziridine, azetidine, pyrrolidine, piperidine, and azenone.
  • This 37-membered nitrogen-containing saturated hydrocarbon ring may further contain other heteroatoms such as a nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom;! ⁇ 3.
  • Examples of preferable nitrogen-containing saturated hydrocarbon rings include imidazolidine, oxazolidine, piperazine, and morpholine.
  • Cyc is preferably an unsubstituted force, 10H, 10 (C alkyl),
  • 13 groups are substituted with a group selected from -methinole, monoethyl, OH F -CI, -trifluoromethyl, mono-dimethylamino, -hydroxymethyl, -methoxy, -acetyl, and -methoxycarbonyl. The power that is, is not substituted.
  • Cyc in group A as a part of one Z in general formula (I), as a hydrocarbon ring, specifically, an aromatic hydrocarbon ring such as benzene and naphthalene;
  • Non-aromatic hydrocarbon rings include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, spiro [2.3] hexane, spiro [3.3] heptane, and other saturated hydrocarbon rings, or indane, tetrahydronaphthalene, cyclohexane. Examples thereof include partially unsaturated hydrocarbon rings such as propene, cyclobutene, cyclopentene, and cyclohexene.
  • Carbonization Preferred examples of the hydrogen ring include benzene, naphthalene and cyclopropane, and more preferred is benzene.
  • Specific examples of the nitrogen-containing heterocycle include pyrrole, virazole, imidazole, triazonole, oxazole, isoxazole, indazole, thiazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, pyrazine, dioxazine, triazine, indanole, benzimidazole, Benzoxazonole, benzothiazonole, benzopyrazol, quinoline, isoquinoline, quinoxaline, quinazoline, phthalazine, purine, pteridine and other aromatic heterocycles, or aziridine, azetidine, pyrrolidine, imidazoline, oxazoline, imidazole
  • Non-aromatic heterocycles such as ly
  • the nitrogen-containing heterocycle is preferably aziridine, azetidine, pyrrolidine, pyrazole, thiazole, pyridine, pyrimidine, morpholine, piperazine, piperidine, azepane, particularly pyrazole, thiazole, pyridine, pyrimidine, monorephorin , Nitrogen-containing heterocycles such as piperazine, piperidine and azepane are preferred.
  • More preferred embodiments of the hydrocarbon ring and the nitrogen-containing heterocycle in Cyc include benzene, naphthalene, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, indane, aziridine, azetidine, pyrrolidine, pyrazole, thiazole.
  • Pyrrole dihydropyrrole, pyridine, pyrimidine, morpholine, piperazine, piperidine, or azepane
  • monovalent or divalent groups and more preferred embodiments include benzene, pyrazole, thiazole, It is a monovalent or divalent group derived from pyridine, pyrimidine, morpholine, piperazine, piperidine or azepane.
  • Cyc in the group B as a part of T in the general formula (I) as a hydrocarbon ring, specifically, an aromatic hydrocarbon ring such as benzene and naphthalene;
  • aromatic hydrocarbon ring include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, spiro [2.3] hexane, spiro [3.3] heptane, saturated hydrocarbon rings such as indane, tetrahydronaphthalene, Examples thereof include partially unsaturated hydrocarbon rings such as cyclopropene, cyclobutene, cyclopentene, and cyclohexene.
  • hydrocarbon ring examples include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, benzene, naphthalene, and indane, and more preferred is benzene.
  • nitrogen-containing heterocycle examples include pyrrole, pyrazole, imidazole, and triazol.
  • the nitrogen-containing heterocyclic ring is preferably a nitrogen-containing heterocyclic monocyclic ring, and the nitrogen-containing heterocyclic monocyclic ring is as defined above.
  • the nitrogen-containing heterocycle preferably, aziridine, azetidine, pyrrolidine, pyrazole, thiazole, pyrrolinole, 2,5 dihydropyrrole and the like, pyridine, pyrimidine, morpholine, piperazine, piperidine, And a nitrogen-containing heterocyclic group derived therefrom.
  • Cyc include monovalent or divalent groups derived from benzene, aziridine, azetidine, pyrrolidine, pyrazole, thiazole, pyridine, pyrimidine, morpholine, piperazine, piperidine. is there.
  • Preferred Cyc in group A above is the force that is unsubstituted, —OH, — ⁇ (C
  • Preferred Cyc in group B above is the force that is unsubstituted, —OH, — ⁇ (C
  • it may be further substituted at 1 to 3 positions by an unsubstituted force, OH, -methylol, -ethyl, -dimethylamino, -hydroxymethyl, -acetyl.
  • C alkylene is —C alkyl, —O
  • one embodiment of a preferable compound includes compounds having the following combinations of substituents.
  • Y force single bond or benzene, pyridine, pyrimidine, thiazole, or imidazonole force is a divalent linking group derived from a selected ring;
  • Z is a hydrogen atom or a substituent selected from group A ′ below;
  • Group A ' 1 C alkyl, 1 piperazur, 1 piperidino, 1 morpholino, 1 pyrrolidinyl
  • Pyrrolidinyl, -dihydropyrrolinole, phenyl, naphthyl are OH methylol, 1 ethyl, n propyl, i propyl, 1 trifluoromethyl, 2-funoloroethyl, 2, 2, 2 trifluoroethyl, 3, 3, respectively.
  • R 1 is Ra Rb Rb Rc Re, or R f, where A force S or O;
  • T force S a hydrogen atom, or a substituent selected from the group B ′ below;
  • the above nitrogen-containing heteromonocycle has at least 1 nitrogen atom.
  • the nitrogen-containing heteromonocycle may be further substituted with OH, -methyl, -ethyl, -dimethylamino, -hydroxymethyl, -acetyl, phenyl, or pyrrolidinyl, respectively)
  • an example of another preferred compound includes compounds having the following combinations of substituents.
  • X is a linking group selected from -CO-, -CS-, -SO-, or CH-;
  • Y is a single bond; and Z is a hydrogen atom, or —C alkyl, Cyc, —OR, —NR
  • (Z is more preferably a hydrogen atom, or -methyl, -ethyl, t-butyl.
  • X is —CO—, or a linking group selected from CS force; and Y is a single bond; Z is —Cyc, —C alkylene 1 Cyc, 1 C alkylene 1 CO—Cyc, 1 C
  • At least one aromatic hydrocarbon ring in the side chain of X—Y—Z, Or It preferably contains an aromatic heterocycle.
  • aromatic hydrocarbon rings include benzene and naphthalene
  • aromatic heterocycles include pyrrole, pyrazole, imidazolone, triazonole, oxazonole, isoxazonole, indazole, thiazole, pyridine, pyridazine, and pyrimidine.
  • Preferable embodiments of X—Y—Z satisfying such conditions include compounds having the following combinations of substituents.
  • X is a linking group selected from a single bond, CO—, or CS;
  • Y is benzene, pyridine, pyrimidine, pyrazole, imidazole, oxazole, thiazonole, furan, phenotype, quinoline, benzoimidazole, benzothiazonole, Diol, naphthalene, benzothiophene, preferably divalent linking group derived from a ring selected from benzene, pyridine, pyrimi;
  • X is a single bond
  • Y is a divalent linking group derived from a ring selected from benzene, pyridine and pyrimidine;
  • Z is a hydrogen atom or a substituent selected from Group A (Group A is as defined above) [Pattern 2]
  • X is a linking group selected from C1 and CS;
  • the Cyc is an aromatic hydrocarbon ring or an aromatic heterocycle.
  • two Cyc are present in the substituent in the Group A or Group A, at least
  • One is preferably an aromatic hydrocarbon ring or an aromatic heterocycle. More preferably, Cyc is an aromatic hydrocarbon ring and Cyc is a nitrogen-containing heterocycle.

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Description

明 細 書
PI3K阻害剤としてのピリミジン誘導体およびその用途
技術分野
[0001] 本発明は、新規縮合ピリミジン誘導体及びその薬学的に許容される塩、それを含む 医薬組成物、及びそれらの合成中間体等に関するものである。
背景技術
[0002] ホスファチジルイノシトール 3—キナーゼ (Phosphatidylinositol 3_kinase)(PI3K)は、ィ ノシトールリン脂質のリン酸化酵素の一つであり、イノシトール環の 3位をリン酸化する 酵素として知られており、生体内で広範囲に発現している。この PI3Kは、増殖因子、 ホルモンなどの刺激により活性化され、 Aktや PDK1の活性化を促し、細胞死を抑制 するサバイバルシグナル、細胞骨格、グルコース代謝、小胞輸送等に関与しているこ とが知られており、また PI3Kによって生成される、 3位がリン酸化されたイノシトールリ ン脂質が、これらの情報伝達系のメッセンジャーとして機能している（Phosphatidylino sitol 3-kinases in tumor progression. Bur. J. Biochem. 2D8, 487-498 (2001) ; Phospn oinositide 3-kinase: the key swich mechanism in insulin signaling. Biochem. J. 333、 471-490 (1998) ; Distinct roles of class I and class III phosphatidylinositol 3-kinase i n phagosome formation and maturation. J. C. Β·， 155(1)， 19-25 (2001)等)。
[0003] PI3Kは、基質となるイノシトールリン脂質の種類によって、 Class I、 Class II、 Class III の 3つのクラスに分類される。
[0004] Class Iの酵素は、 in vivoにおいて、 hosphatidylinositol (4,5)-bisphosphate [PI(4,5) P2]を基質として phosphatidylinositol (3,4,5)-triphosphate [PI(3，4，5)P3]を生成するが 、 in vitroて、、 (ュ、 hosphatidylinositol (PI)、 phosphatidylinositol (4)-phosphate [PI(4)P] も基質とすること力できる。また、 Class Iの酵素は、活性化機構により更に Class Ia、 lb に分類される。 Class laには、 pl lO α、 pl lO /3、 pi 10 δサブタイプが含まれ、それぞ れが p85 regulatory subunitとへテロダイマー複合体を形成し、チロシンキナーゼ型受 容体等によって活性化される。 Class lbには、三量体型 Gタンパク質の 0 γサブュニ ット（G /3 によって活性化される ρΐ ΐθ γ力 S含まれ、 plOl regulatory subunitとへテロ ダイマーを形成する。
[0005] Class IIの酵素は、 PI、 PI(4)Pを基質とし、 PI3 C2 α、 C2 /3、 C2 γサブタイプを含む 。 C末端に C2ドメインを有し、 Class Iの酵素に認められる regulatory subunitはこれま で発見されていない。
[0006] Class IIIの酵素は、 PIのみを基質としており、酵母より単離された Vps34のヒトホモ口 グであるヒト Vps34と pl50が相互作用して、膜輸送の制御に関与しているとの報告が ある。
[0007] これらの PI3Kのノックアウトマウスを用いた解析により、 Class laの pl lO δは、 T-cell 、 B-cellの分化や機能等に、 Class lbの pi 10 γは、好中球遊走、 mast cell,血小板、 心筋細胞の異常に関与してレ、ることが報告されて!/、る (Phosphoinositide 3-kinase sig naling - which way to target? Ί rends in Pharmacological science, 24(7), J6D~376 (2 003))。
[0008] これらの結果に基づき、（^33 1の 110 3、 110 を標的とすることにょり、自己免疫 疾患、炎症、喘息、心臓疾患等に対する有用性が期待されている。
[0009] 近年、多くの癌種 (特に、卵巣癌、大腸癌、乳癌等）において、 pi 10 αをコードする 遺伝子 PIK3CAの増幅、変異による恒常的活性化、それに加えて、蛋白レベルにお ける ρΐ ΐθ αの高発現が報告されており、これらにより、サバイバルシグナルの恒常的 活性化によるアポトーシスの抑制が癌化のメカニズムの一端を担うと考えられている（ PIKJ A IS implicated as an oncogene in ovarian cancer. Nature enet. 21, 99-102， (1999) ; High frequency of mutations of the PI 3CA gene in human cancers, science, 304, 554， (2004) ; Increased levels of phosphoinositol 3- inase activity in colorectal tumors. Cancer, 83， 41-47 (1998))。
[0010] また、 PI3Kの productの一つである PI(3，4，5)P3を基質とするリン脂質フォスファタ一 ゼである PTENの欠失、変異も癌において数多く報告されている。 PTENは、 PI(3，4，5) P3を基質として用いることにより、 PI3Kの suppressorとして機能することから、 PTENの 欠失、変異は、 PI3Kシグナルにおける PI3Kの活性化へ繋がると考えられる。
[0011] これらの理由から、 PI3K活性の向上した癌において、特に pi 10 αの活性を抑制す ることにより、有用な抗癌作用が得られることが期待されている。 このように、免疫疾患領域、抗炎症剤領域、抗癌剤領域等で高い有用性が期待さ れる PI3K阻害剤としては、下記のような Wortmannin (非特許文献 1)や LY294002 (非 特許文献 2)が特異的阻害剤として知られている。
Figure imgf000005_0001
[0014] 最近、このほかにも多数の PI3K阻害作用を有する化合物が報告されてきている力 これまでのところ、医薬品として抗癌剤等の臨床試験に供されているものは存在せず 、 PI3K阻害作用に基づく抗癌作用等については実験的なものに留まっており、臨床 的に使用しうる PI3K阻害作用を有する抗癌剤等の早期の開発が望まれている。
[0015] 一方、多置換二環性ピリミジン類のうち、特に 2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジ ヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン誘導体としては、 4位にジメチルァミノ基を有 する単純構造の化合物が知られている（非特許文献 3参照）。この誘導体には、呼吸 器疾患に伴う低酸素血症への効果が示唆されているものの、その抗癌作用について はもとより、 PI3K阻害作用につ!/、ては何ら開示も示唆もな!/、。
[0016] それとは別に、 4位に窒素原子を介した置換基、又は鎖状炭化水素基を有する 2— モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン誘導体が、 呼吸器疾患に伴う低酸素血症に対して有効であるとの報告がある（特許文献 1参照） 。しかしながら、その抗癌作用についてはもとより、 PI3K阻害作用については何ら開 示も示唆もない。
[0017] これに対し、後述の本発明化合物である一般式 (I)におけるような、 4位に炭素原子 と直接結合する不飽和環式基を有する 2 モルホリンー 4ーィルー 6 , 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン誘導体又は 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6, 7, 8— テトラヒドローピリド [2, 3— d]ピリミジン誘導体は、従来知られておらず、加えて、この 誘導体の、 PI3K阻害作用を有する抗癌剤等としての有用性も知られていない。 特許文献 1 :W09105784 非特許文献 1 : H Yano et al.， J. Biol. Chem., 268， 25846， 1993
非特許文献 2 : CJ Vlahos et al.， J. Biol. Chem. , 269， 5241， 1994
非特許文献 3 : Tetrahedron Letter 46，（2005) 1177-1179
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0018] 本発明者らは、 PI3Kに対して阻害活性を有すると共に安全性に優れるため抗癌剤 等として有用な化合物を開発すべく鋭意研究を行った結果、下記式で示される一般 式 (Γ )において、口で囲った部分を母格として、 4位に特定の不飽和環式基を、当 該環式基の炭素原子を介して直接結合させた 2 モルホリン 4ーィルー 6, 7 ジヒ ドロ 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン誘導体又は 2 モルホリン— 4 ィル— 5, 6 , 7 , 8 テトラヒドローピリド [2, 3— d]ピリミジン誘導体力 S、優れた PI3K阻害効果を有す るとともに、体内における安定性及び水溶解性に優れるため、癌の予防又は治療剤 として有用な薬剤となりうることを見出し、本発明を完成するに至った。また、その合 成中間体として有用な化合物も見出し、本発明を完成した。
Figure imgf000006_0001
課題を解決するための手段
[0019] すなわち、本発明は、以下に示す化合物、その化合物を含有する医薬組成物、及 びそれらの合成中間体を提供する。
[0020] 式（I) :
Figure imgf000007_0001
[0021] [式中、
Xは、単結合、—CO— -SO —CS—、又は—CH—力、ら選ばれる連結基
2 2
であり；
Yは、単結合、又はベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラゾール、イミダゾール、ォキ サゾーノレ、チアゾーノレ、フラン、チォフェン、キノリン、ベンゾイミダゾーノレ、ベンゾチア ゾール、ベンゾピラゾール、ナフタレン、ベンゾチォフェンから選択される環より誘導さ れる 2価の連結基を表し（当該連結基は、無置換である力、、 ハロゲン原子、 C
1-6 アルキル又は一〇C アルキルによって、 1〜6箇所置換されていてもよい。 )
1-6
[0022] 但し、 Xと Yが、同時に単結合であることはなく；
Zは、水素原子又は下記 A群から選択される置換基であり；
A群：
C アルキル、
1-6
ェチ: ^ノレ、
ーハロゲノ C アルキル、
1-6
— Cvc
C アル レン OR
1- —6
C アル レン COR
1- —6
C アル レン COOR
1- —6
C アル レン CONRR'
1- —6
C アル レン NRR'
1- —6
C アル レン一 yc
1- —6
C アル レン CO— Cyc C ァノレキレン O— C ァノレキレン Cyc、
1-6 1-6
C ァノレキレン SO R、
1-6 2
-C アルキレン SO— Cyc、
1-6 2
ーノヽロゲン、
CN、
SO R、
2
-SO NRR，、
2
-SO NR— Cyc、
2
-SO -NR-C アルキレン Cyc、
2 1-6
SO— Cyc、
2
-COR,
一 C〇一 Cyc、
-CO-Cyc-C アルキレン Cyc、
1-6
CO— C ァノレキレン Cyc、
1-6
— CO— Cyc— Cyc、
C〇OR、
CONRR，ゝ
-CONR-C ァノレキレン OR，、
1-6
-CONR-C ァノレキレン CONR，R"、
1-6
C〇NR— Cyc、
-CONR-C ァノレキレン Cyc、
1-6
-OR,
O ァリル、
ー〇ーハロゲノ c アルキル、
1-6
-O-C ァノレキレン NRR'、
1-6
-O-C ァノレキレン CONRR'、
1-6
-O-C ァノレキレン NRCOR，、
1-6
-NRR'、 NH-NH、
2
NRCOR'、
NRCO— Cyc、
NRCO-C ア zキレン Cyc、
1-6
NRCO-C ア zキレン OR'、
1-6
NR-C アルキ L zンー COOR， 、
1-6
NR-C アルキ L zンー CONR，R，，、
1-6
NR-C アルキ L zンー NR，R，，、
1-6
NR-C アルキ L zンー NR'COR，，、
1-6
NR-C アルキ L zンー OR， 、
1-6
NR— Cyc、
NR— Cyc— Cyc、
NR-Cyc-CO- Cyc,
NR— Cyc— CO— C ァノレキレン Cyc,
1-6
NR-Cyc-NR' - -Cyc,
NR-Cyc-NR' - - C ァノレキレン- -Cyc,
1-6
NR-C アルキ L zン一 Cyc、
1-6
NR-C アルキ L zンー Cyc— CO— Cyc,
1-6
NR-C アルキ L zン— Cyc NR' - -Cyc,
1-6
NRSO R， 、
2
s-c ァノレキレ 一 CO— Cyc、
1-6
s-c ァノレキレ 一 COOR， 、
1-6
s-c ァノレキレ 一 NRCOR， 、
及び一 S— C アルキレン一 CONRR' ;
1-6
mは、 1又は 2の整数を表し；
R1は、置換基 Tを n個有する以下の群から選択される環式置換基であり；
Figure imgf000010_0001
F^a R,b2 1>3
Figure imgf000010_0002
A、 A及び Aは、それぞれ独立して NH、 S又は Oから選択され;
1 2 3
Tは、以下 Β群から選択される置換基を示し；
Β群：
—し yc、
-C アルキノレ、
1-6
C アルキレン OR、
1-6
C ァノレキレ
1-6 ノー NRR，、
C ァノレキレ
1-6 ,一 CONRR，、
C ァノレキレ
1-6 一 NRCOR'、
C アルキレン
1-6 一 Cyc、
-OR,
o ハロゲノー C ァノレキノレ、
1-6
-o-c アル fレン Cyc、
1-6
O— COOR、
O— COR、
-O-CONRR' 、 NRR 、
-NR-C ァノレキレン NR'R"
1-6
-NR-C ァノレキレン OR，、
1-6
—ノヽロゲン、
CO— Cyc、
—し O— CyC―し yc、
CO— C ァノレキレン Cyc、
1-6
COOR、
COO— C ァノレキレン OR
1-6
COO— C ァノレキレン NRR
1-6
-COO-C ァノレキレン Cyc、
1-6
CONRR，、
-CONR-C ァノレキレン OR'、
1-6
-CONR-C ァノレキレン NR'R"、
1-6
-CONR-C ァノレキレン CONR'R:
1-6
CONR— Cyc、
-CONR-C ァノレキレン — Cyc
1-6
SO NRR，、
2
-NRSO R，、
2
CN、及び
-NH-NH ；
2
nは、 0、 1、 2、 3、 4又は 5の整数を表し（nが 2〜5の場合、基 Tは同一であっても異 なっていても良い。 )；
上記 A群及び B群にお!/ヽて、
R、 R'及び R"は、それぞれ独立に、同一又は異なって、水素原子又は C アル
1-6 キルを示し（当該一 C アルキルは、 一 OH、一〇（C アルキル）、一 COOH、 一 C
1-6 1-6
00(C アルキル）、— CONH、― CONH(C アルキル）、— CON (C アルキ
1-6 2 1-6 1-6 ル） 、 NHCO(C アルキル）、一 NH、 一 NH(C アルキノレ）及び一 N(C ァ ルキル） 力、ら選択される基によって置換されていてもよい。 )；
2
Cycは、炭化水素環又は含窒素複素環を示し（当該炭化水素環及び含窒素複素 環は、 R (このとき Rは水素原子ではない）、 CO— R COOR CONRR' -NRCOR' ロゲノ C ァノレキノレ、ハロゲン原子、 OR O ハロゲノ C
1-6 1-6 アルキル、 -NRR'及び SO Rから選択される基によって、 1 3箇所置換されて
2
いてもよい。 )；
[0025] 上記 A群及び B群における当該 C アルキレン一は、 C アルキル、 OH
1-6 1-6
-CONH -NH — NH(C アルキル）、及び— N(C アルキル） から選択さ
2 2 1-6 1-6 2 れる基によって、 1 3箇所置換されていてもよい。また、上記 A群、 B群及び Cycに おける当該 NRR' NR'R"又はーCONRR'のR R'及びR"は、隣接する Nと 一緒になつて 3 7員の含窒素飽和炭化水素環を形成してもよい。]
で表される化合物、又は医薬的に許容される塩に関する。
[0026] 本発明は、また上記式 (I)の化合物の合成中間体として有用な、一般式 (II)で表さ れる化合物；
Figure imgf000012_0001
[0027] 〔式中、 mは、式 (I)と同義であり、 R1'は、前記の式 (I)の R1と同義の基、又は保護基 で保護されている前記 R1を表す〕にも関する。
[0028] 本発明は、更に上記式 (I)の化合物又は医薬的に許容される塩を有効成分として 含む医薬組成物；上記式 (I)の化合物又は医薬的に許容される塩を有効成分として 含む PI3K阻害剤；上記式 (I)の化合物又は医薬的に許容される塩を有効成分として 含む増殖性疾患の予防剤又は治療剤にも関する。
発明の効果
[0029] 式 (I)で示される本発明化合物は、優れた PI3K阻害効果を有し、細胞増殖阻害作 用を有するとともに、体内における安定性及び水溶解性に優れるため、増殖性疾患 、たとえば癌の予防又は治療剤として用いることができる。また、式 (I)で示される化 合物のうちの一部の化合物は、他の化合物の合成中間体としても有用である。また、 式 (Π)で示される化合物は、式 (I)で示される本発明化合物の合成中間体として有用 である。
発明を実施するための最良の形態
[0030] 以下、本発明の化合物、その製法、その化合物を含有する医薬について説明する
[0031] 本明細書にて使用する用語を、以下のように定義する。
本明細書中、 C アルキルとは、炭素数;!〜 6の、直鎖もしくは分岐鎖状の一価
1-6
の飽和炭化水素基を意味する。好ましくは炭素数 1 4のアルキル基（ C アルキ
1-4 ル）が挙げられる。具体的には例えば、ーメチノレ、一ェチル、 n プロピル、 i— プロピノレ、 n ブチノレ、 iーブチノレ、 tーブチノレ、 sec ブチノレ、 n ペンチ ノレ、 n へキシル、 1ーメチルペンチル、 2 メチルペンチル、 3 メチルぺ ンチル、 4ーメチルペンチル、 1, 1ージメチルブチル、 1, 2—ジメチルブチノレ
1, 3—ジメチノレブチノレ、 2, 2—ジメチノレブチノレ、 2, 3—ジメチノレブチノレ、 3, 3—ジメチルブチル、 1ーェチルブチル、 2—ェチルブチル、 1, 1, 2—トリ メチルプロピル、 1, 2, 2—トリメチルプロピルなどが挙げられ、特に好ましくはーメ チル、ーェチル、 n—プロピル、 i—プロピルを挙げることができる。
本明細書中、 C アルキレン一とは、炭素数;!〜 6の、直鎖状の二価の飽和炭化
1-6
水素基である。 -c アルキレン一としては、具体的には、メチレン、エチレン、プロ
1-6
ピレン、ブチレン、ペンチレン、へキシレンが挙げられ、好ましくはメチレン、エチレン、 プロピレン、ブチレンが挙げられる。また、当該 C アルキレン一は、 C アル
1-6 1-6 キル、一〇H -CONH -NH — NH(C アルキル）、及び— N(C アルキ
2 2 1-6 1-6 ル） より選択される基によって置換されていてもよい。 C アルキレン一は、好まし
2 1-6
くは、 OH、ーメチル、ージメチルァミノから選択される基によって置換されているか 、無置換である。
本明細書中、ーァリルとは、ー2—プロぺニル（ CH -CH = CH )を表す。 [0032] 本明細書において、 ハロゲンとは、ハロゲン原子（例えば、 F、 Cl、 Br又は Iが挙 げられる）から誘導される一価の基を表す。例えば一 F、 一 Cl、 一 Br及び一 Iが挙げら れ、好ましくは、 F、 一 C1が挙げられる。
[0033] ハロゲノー C アルキルとは、 1個以上の前記ハロゲン原子で置換された、前記
1 - 6
-C アルキルを意味する。好ましくは 1つ以上の—F又は Cl、より好ましくは 1つ
1 -6
以上のフッ素で置換された—C アルキルであり、例えば、 トリフルォロメチル、
1 -4
ジフルォロメチル、 モノフルォロメチル、 ペンタフルォロェチル、ーテトラフルォロ ェチノレ、 トリフノレオロェチノレ、 ジフノレオロェチノレ、 モノフノレオロェチノレ、 ヘプ タフノレォロプロピノレ、一へキサフノレオ口プロピノレ、 ペンタフノレォロプロピノレ、ーテトラ フノレオ口プロピノレ、 トリフノレオ口プロピノレ、 ジフノレオ口プロピノレ、 モノフノレオロプ 口ピル、 ナノフルォロブチル、ーォクタフルォロブチル、 ヘプタフルォロブチル、 一へキサフルォロブチル、 ペンタフルォロブチル、ーテトラフルォロブチル、 トリ フルォロブチル、ージフルォロブチル、 モノフルォロブチルなどの フッ化 C ァ
1 -4 ノレキノレ、 トリクロロメチノレ、ージクロロメチノレ、 モノクロロメチノレ、一ペンタクロロェチ ノレ、一テトラクロロェチノレ、一トリクロロェチノレ、一ジクロロェチノレ、一モノクロロェチノレ などの—塩化 c アルキル等が挙げられる。—ハロゲノ—
1 -4 c アルキルは、より好ま
1 -6
しくは、 トリフルォロメチル、ー2—フルォロェチル、 2, 2, 2—トリフルォロェチル 、 一 3, 3, 3—トリフノレ才ロプロピノレ、 4ーフノレ才ロプ、チノレである。
[0034] 本明細書において特別な記載のない限り、炭化水素環とは、芳香族又は非芳香族 の、単又は二環であり、一価又は二価の炭化水素環式基として存在することができる 。環を構成する原子数は、 3〜； 10が挙げられる力 S、好ましくは不飽和炭化水素環とし ては炭素数 6〜； 10、飽和炭化水素環としては炭素数 3〜6、部分的に不飽和である 炭化水素環としては炭素数 6〜； 10が挙げられる。炭化水素環として、具体的には、 ベンゼン、ナフタレンなどの芳香族炭化水素環;また、非芳香族炭化水素環としては 、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロへキサン、スピロ [2. 3]へキサ ン、スピロ [3. 3]ヘプタン、などの飽和炭化水素環、又はインダン、テトラヒドロナフタ レン、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロへキセンなどの部分不飽 和炭化水素環を挙げることができる。炭化水素環として、好ましくは、ベンゼンが挙げ られる。
[0035] また含窒素複素環とは、特別な記載のない限り環員として炭素原子のほか、少なく とも 1の窒素原子を含み、更に窒素、酸素及び硫黄から選択される;!〜 2のへテロ原 子を含んでいてもよい、環員 3〜； 12、好ましくは 5〜6の、芳香族又は非芳香族の単 環又は二環であり、一価又は二価の含窒素複素環式基として存在することができる。 環は単環又は二環式であってもよいが、好ましくは単環である。このような含窒素複 素環としては、具体的にはピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリァゾール、ォキサ ゾール、イソォキサゾール、インダゾール、チアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジ ン、ピラジン、ォキサジン、トリアジン、インドール、ベンゾイミダゾール、ベンゾォキサ ゾーノレ、ベンゾチアゾーノレ、ベンゾピラゾーノレ、キノリン、イソキノリン、キノ才キサリン、 キナゾリン、フタラジン、プリン、プテリジンなどの芳香族複素環、又はアジリジン、ァ ゼチジン、ピロリジン、イミダゾリン、ォキサゾリン、イミダゾリジン、才キサゾリジン、チア ジン、ピぺリジン、ピぺラジン、モルホリン、ァゼパンなどの非芳香族複素環が挙げら れる。含窒素複素環としては、好ましくは、アジリジン、ァゼチジン、ピロリジン、ピラゾ ール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピぺリジン、ピぺラジン、モルホリン、ァゼパン が挙げられるが、特に好ましくはアジリジン、ァゼチジン、ピロリジン、ピラゾール、チア ゾール、ピリジン、ピリミジン、モルホリン、ピぺラジン、ピぺリジン、ァゼパンが挙げら れる。
[0036] 本明細書中、「保護基」としては、一般に—OHの保護基として使用される基、 1級 アミ入 2級ァミノの保護基として使用される基、 COOHの保護基として使用される 基、 COHの保護基として使用される基であれば特に限定なく用いることができる。
[0037] OHの保護基としては、例えば、メチル基、ェチル基、 t ブチル基などの C ァ
1 - 6 ルキル系保護基；ァリル基、ビュル基などの C アルケニル系保護基；テトラヒドロピ
1 -6
ラン 2 ィル（THP)基、テトラヒドロチォピラン 2—ィル基、 1 , 4 ジォキサンー2 ーィル基、テトラヒドロフラン 2—ィル基などのァセタール系保護基、トリメチルシリル 基、トリェチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、 tーブチルジメチルシリル基、 メチルジイソプロビルシリル基、メチルジー tーブチルシリル基、トリイソプロピルシリノレ 基、ジフエニルメチルシリル基、ジフエニルブチルシリル基、ジフエニルイソプロビルシ リル基又はフエニルジイソプロビルシリル基などのアルキルシリル系保護基；ァセチノレ 基、プロピオニル基などの C アルキルカルボニル系保護基；フエニルカルボニル基
1 -6
；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、 t ブトキシカルボニル基などの C
1 -6 アルキル ォキシカルボニル系保護基；メトキシメチル基、エトキシメチル基などの C アルコキシメチル系保護基； 2—メトキシエトキシメチル基などの C アルコキシァ 6 1 -6
ルコキシメチル系保護基； 1 エトキシェチル基などのアルコキシェチル系保護基； ベンジルォキシメチル基；ベンジル基、 4 メチルベンジル基、 2 メトキシベンジル 基、 4ーメトキシベンジル基、 2, 4 ジメトキシベンジル基、 o 二トロべンジル基など のベンジル系保護基；ホルミル基などが挙げられる。これらのうちでは、 C アルキル
1 -6 基、ァセタール系保護基、が好ましぐこのうちでは t ブチル基、テトラヒドロピラン 2—ィル (THP)基などがより好ましい。
1級アミ入 2級ァミノの保護基として使用される基としては、たとえば、メトキシカルボ ニル基などの C アルコキシカルボニル系保護基；シクロプロピルメトキシカルボ二
1 -6
ノレ基、 2, 2, 2—トリクロ口エトキシカルボニル基、 2—ョードエトキシカルボニル基、 2 ートリメチルシリルエトキシカルボニル基、 2—メチルチオエトキシカルボニル基、 2— メチルスルホニルエトキシカルボニル基、イソブチロキシカルボニル基、 t ブトキシカ ルポニル基（BOC基）などの置換 C アルキルォキシカルボニル系保護基；ビュル
1 -6
ォキシカルボニル基、ァリルォキシカルボニル基などの C アルケニルーォキシカル
1 -6
ボニル系保護基；ベンジルォキシカルボニル基（CBZ基）； p メトキシベンジルォキ シカルボニル基、 2, 4 ジクロ口べンジルォキシカルボニル基、 p シァノベンジルォ キシカルボニル基などのべンジルォキシカルボニル系保護基；ホルミル基；ァセチノレ 基；ジクロロアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルォロアセチル基等の置換 C
1 -6 アルキルカルボニル系保護基；フタルイミド基 (保護後の官能基名として）；ベンジル 基； 2 メトキシベンジル基、 4ーメトキシベンジル基、 3, 4 ジメトキシベンジル基、 2 , 4—ジメトキシベンジル基などのベンジル系保護基などを挙げることができる。これら のうちではベンジル系保護基、置換 C アルキルォキシカルボニル系保護基、置換
1 -6
C アルキルカルボニル系保護基が好ましぐこのうちでは 4ーメトキシベンジル基、
1 -6
2, 4 ジメトキシベンジル基、 BOC基、ァセチル基などがより好ましい。 [0039] —COOHの保護基として使用される基としては、たとえば、メチル基、ェチル基、 t ブチル基、ァリル基などの C アルキル系保護基； p 二トロべンジル基、 p ブロ
1 -6
モベンジル基、ベンジル基などのベンジル系保護基；フエニル基、 p 二トロフエ二ノレ 基、などを挙げることができる。これらのうちでは、 C アルキル系保護基が好ましぐ
1 -6
このうちではメチル基がより好まし!/、。
— COHの保護基として使用される基としては、例えば、ジメトキシメチル基、ジエト キシメチル基、 1 , 3—ジォキサン一 2—ィル基、 1 , 3—ジォキソラン一 2—ィル基、な どのシクロアセタール系保護基が好ましぐこのうちでは 1 , 3 ジォキサンー2 ィノレ 、 1 , 3 ジォキソランー2 ィル基がより好ましい。
[0040] 式（I)の化合物
本発明の式 (I)の化合物は、上述した一般式で表される。式中、 Xは、単結合、 C O SO CS—、又は CH—から選ばれる連結基であり、好ましくは単結
2 2
合、—CO—、—CS 又は SO—であり、更に好ましくは単結合、—CO—、又は
2
—CS である。
[0041] また Yは、単結合、又はベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラゾール、イミダゾール、 才キサゾーノレ、チアゾーノレ、フラン、チ才フェン、キノリン、ベンゾイミダゾーノレ、ベンゾ チアゾール、ベンゾピラゾール、ナフタレン、ベンゾチォフェンから選択される環より誘 導される 2価の連結基を表す (このとき、当該連結基における Xおよび Zと結合する 2 つの結合手の置換様式は、任意である）。 Yとして、好ましくは単結合、又はベンゼン 、ピリジン、ピリミジン、チアゾール、チ才フェン、イミダゾール、キノリン、ナフタレンか ら選択される環より誘導される 2価の連結基が挙げられ、より好ましくは単結合、又は ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、チアゾール、イミダゾールから選択される環より誘導さ れる 2価の連結基が挙げられ、さらに好ましくは単結合、又はベンゼン、ピリジン、ピリ ミジンから選択される環より誘導される 2価の連結基が挙げられる。また、当該連結基 における好ましい置換位置は、以下に示す式から選択される 2価の連結基 (Ya、 Yb 、 Yb 、 Yb 、 Yb 、 Yc 、 Yc 、 Yc 、 Yc 、 Yc 、 Yc 、 Yc 、 Yd、 Ye、 Yf、 Yg、 Yi、 Y
2 3 4 1 2 3 4 5 6 7 1 i及び Yh)が挙げられる。また、当該連結基は、無置換であるカ ハロゲン原子、
2
C アルキル又は一〇c ァノレキノレにより、好ましくは塩素原子、フッ素原子、 メチル若しくはーメトキシによって任意の位置で 1〜6箇所置換されていてもよい。ま た、当該連結基は、無置換である力、、又は一フルォロ、一メチル、若しくは一メトキシ によって 1又は 2箇所置換されているのがさらに好ましい。なお、以下連結基群にお ける「 *」は、 Zとの結合を示す。
Figure imgf000018_0001
Yとしてより好ましくは、単結合、 Ya、 Yb 、 Yb 、 Yb 、 Yb 、 Yc 、 Yc 、 Yf、 Yd、 Yi
1 2 3 4 5 6
、及び Ycが挙げられ、さらに好ましくは単結合、 Ya、 Yb 、 Yb 、 Yb 、 Yb、 Yc及
1 7 1 2 3 4 5 び Ycが挙げられ、特に好ましくは単結合、 Ya、 Yb 、 Yb、 Yb、及び Ybが挙げら
7 1 2 3 4 れる。
また、 Yとしてより好ましくは、単結合、又は一フルォロ、一メチル若しくは一メトキシ によって 1もしくは 2箇所置換されていてもよい Ya、Yb 、 Yb 、 Yb 、 Ybから選ばれ
1 2 3 4
る連結基が挙げられる。
さらに Yの別の態様として、 Yが連結基である場合、 Xおよび Zと結合するための 2つ の結合手の関係として、例えば、好ましい関係としては以下が挙げられる。
Ya、Yb 、Yb 、Yb又は Yb (メタ置換又はパラ置換）； Yc (3, 5—置換）； Yc (2 , 5 置換）； Yc (2, 5 置換）； Yc (2, 4 又は 2, 5 置換）； Yc (2, 4 又は 2,
3 4 5
5 置換）； Yc (2, 4 又は 2, 5 置換）； Yc (2, 4 又は 2, 5 置換）； Yd(4, 6
6 7
一、 4, 7—、又 (ま 4, 8 置換）； Ye(2, 6 又 (ま 4, 6 置換）； Yf (2, 6 又 (ま 4, 6 置換)； Yg(5, 3—又は 5, 7 置換)； Yi (1, 5—、 1, 6 又は 1, 7 置換)； Yi (
1 2
2, 5—、 2, 6—、 2, 7 又 (ま 2, 8 置換）； Yh(2, 4—、 2, 5—、 2, 6 又 (ま 2, 7— 但し、 Xと Yが、同時に単結合であることはない。
Zは、水素原子又は下記 A群から選択される置換基である。
A群：— C アルキル、—ェチュル、—ハロゲノ C アルキル、— Cyc、 一 C ァ
1 1—6 1— ノレキレン OR、 一 C ァノレキレン COR、 一 C ァノレキレン COOR、 一 C ァ
1—6 1 6 ノレキレン一 CONRR， 、 一 C ァノレキレン一 NRR， 、 一 C ァノレキレン一 Cyc、 一 C
1-6 1-6 1 ァノレキレン CO— Cyc、 一 C ァノレキレン O— C ァノレキレン Cyc、 一 C
― 6 1 1 1— ァノレキレン一 SO R、 一 C ァノレキレン一 SO— Cvc、一ハロゲン、一 CN、 -SO
6 2 1-6 2 2
R、 -SO—NRR -SO -NR-Cyc,—SO—NR— C ァノレキレン Cyc、
2 2 2 1-6
SO -Cyc, -COR, CO— Cyc、 一 CO— Cyc— C ァノレキレン Cyc、 一 C
2 1-6
O-C ァノレキレン一Cyc、 -CO-Cyc-Cyc,—COOR、 一CONRR'、 一CO
1-6
NR—C ァノレキレン OR， 、 一 CONR—C ァノレキレン CONR'R"、 一 CON
1-6 1-6
R— Cyc、 一CONR—C ァノレキレン一 Cyc、 一 OR、 一 O ァリノレ、 O ハロゲノ
1-6
C ァノレキノレ、 O— C ァノレキレン NRR， 、 一O— C ァノレキレン CONRR
1—6 1—6 1—6
， 、 -O-C ァノレキレン一NRC〇R， 、 一NRR， 、 一NH— NH、 一NRC〇R， 、 一
1-6 2
NRC〇一 Cyc、 -NRCO-C ァノレキレン一 Cyc、一 NRC〇一 C ァノレキレン一
1-6 1-6
〇R， 、 一NR— C ァノレキレン一 C〇〇R， 、 一NR—C ァノレキレン一CONR'R"、
1-6 1-6
NR—C ァノレキレン NR，R，，、 一 NR—C ァノレキレン NR， C〇R，，、 一 NR
1-6 1-6
-C ァノレキレン一〇R， 、 -NR-Cyc.—NR—Cyc— Cyc、一NR—Cvc— C〇
1-6
-Cyc, -NR-Cyc-CO-C ァノレキレン一 Cyc、 一 NR— Cyc— NR， 一 Cyc、
1-6
NR— Cyc— NR， 一 C ァノレキレン Cyc、 一 NR—C ァノレキレン Cyc、 一 N
1-6 1-6
R-C ァノレキレン Cyc— C〇一 Cyc、 一 NR—C ァノレキレン Cyc— NR， 一
1-6 1-6
Cyc, -NRSO R，、一 S— C ァノレキレン一 C〇一 Cyc、一 S— C ァノレキレン一
2 1-6 1-6 COOR， 、 一 S— C アルキレン一 NRCOR，、及び一 S— C アルキレン一 CONR
1-6 1-6
R' o
[0045] Zとして、好ましくは、一水素原子、又は以下の置換基； C アルキル、 ハロゲ
1-6
ノ C ァノレキノレ、 Cyc、 一 C ァノレキレン C〇〇R、 一 C ァノレキレン C〇NR
6 1—6 1 Ό
R， 、 一 C ァノレキレン一 NRR， 、 一 C ァノレキレン一 Cyc、一ハロゲン、 CN、 -
1-6 1-6
SO R、 -SO一 NRR'、一 C〇一 Cyc、一 C〇一 Cyc— Cvc、 -COOR. -CONR
2 2
R，、一 CONR— C ァノレキレン一 Cyc、一〇R、一〇一ハロゲノ C ァノレキノレ、一〇
1-6 1-6
C ァノレキレン NRR， 、 一 NRR， 、 -NR-C ァノレキレン NR，R，，、 一 NR
1-6 1-6
-Cyc -Cyc, NR— Cvc— C〇一 Cyc、 一 NR— C ァノレキレン Cyc、 一 NR
1-6
一 C ァノレキレン一〇R，、一 NHS〇R， 、 -S-C ァノレキレン一 NRC〇R，、一 S
1-6 2 1-6
-C アルキレン CONRR，を挙げることができる。より好ましくは、一水素原子、
1-6
又は以下 A，群： C アルキル、ーピぺラジュル、ーピペリジノ、 モノレホリノ、ーピ
1-6
ロリジニル、ージヒドロピロリノレ、 一 C アルキレン一〇H、 一 C アルキレン一 C〇〇
1-6 1-6
H、 一 C ァノレキレン C〇〇CH、 一 C ァノレキレン C〇NH、 一 C ァノレキレ
1-6 3 1-6 2 1-6 ン一 N(CH ) 、 一 C アルキレン一（フエ二ル）、 C アルキレン一（ナフチル）、
3 2 1-6 1-6
— C アルキレン一（ピぺラジュル）、一フッ素原子、 CN、 -SO CH、 -SO -
1-6 2 3 2
NH、 一C〇一（ピペラジニル）、 C〇一（モルホリル）、 C〇一（（ピリジル）ピペラ
2
ジニノレ）、 一 C〇〇H、 -COOCH、 -COOCH CH、 -CONH、 一 C〇NH— C
3 2 3 2 1 アルキレン一（ピリジル）、 一〇H、一トリフルォロメトキシ、一〇一 C アルキレン一 6 1-6
N(CH ) 、 -N(C ァノレキノレ） 、 -NR-C ァノレキレン N(CH ) 、 一NR—C
3 2 1-6 2 1-6 3 2
アルキレン一（モルホリノ）、 -NR-C アルキレン一（シクロプロピル）、 -NR-
1-6 1-6
C ァノレキレン （フエ二ノレ）、 NR— ((ピペラジノレ）フエ二ノレ）、 NR—(フエ二ノレ
1-6
)— C〇一（ピぺラジュノレ）、 -NR-C ァノレキレン一〇H NR—C ァノレキレン
1-6 1-6
-OCH、 -NHSO (C ァノレキノレ）、 -S-C ァノレキレン NRCOCH、及び
3 2 1-6 1-6 3
-S-C アルキレン CONH力、ら選択される置換基を挙げることができる。
1-6 2
[0046] 上記のーピぺラジュル、ーピペリジノ、 モノレホリノ、 ピロリジニル、ージヒドロピロ リル、 フエニル、及び ナフチルは、それぞれ OH、ーメチノレ、 ーェチル、 -n- プロピノレ、 i プロピル、一トリフルォロメチル、 2—フルォロェチル、 2, 2, 2- トリフルォロェチル、 3, 3, 3—トリフルォロプロピル、 4 フルォロブチル、ージメ チノレアミノ、ーヒドロキシメチル、一ァセチル、又は一フエニルによってさらに置換され ていてもよい。
Zとしてさらに好ましくは、一水素原子、一塩素原子、 フッ素原子、ーヒドロキシ、 — CN トリフルォロメトキシ、ーメトキシ、 2—(N, N ジメチルァミノ） エトキシ 、ーメチノレ、ーェチノレ、 1ーメチノレーエチノレ、 n ブチノレ、 tーブチノレ、 2, 2 ジメチループ口ピル、 n へキシル、ー2—ヒドロキシェチル、ー2—ヒドロキシー プロピノレ、 2 ヒドロキシ一 1—メチル一ェチル、一フエ二ルーェチル、 4 フノレ オローフエ二ルーメチル、 トリフルォロメチル、 ナフチルメチル、ーピペラジンー1 イノレメチノレ、 ー4ーメチノレピペラジン 1 イノレメチノレ、 4— n—プロピノレピペラジ ン 1 ィルメチル、 4— i—プロピルピぺラジン 1 ィルメチル、ー4ー（2'—フ ノレォロェチル）ピぺラジン 1 ィルメチル、ー4ー（2' , 2' , 2 ' —トリフルォロェチル )ピペラジン一 1—ィルメチル、 4— (3' , 3' , 3， 一トリフルォロプロピル）ピぺラジン 一 1一ィルメチル、ー4一 （4 '—フルォロブチノレ）ピぺラジン一 1一ィルメチル、一 3— メトキシカルボ二ルー n—プロピル、ー3—カルボキシルー n—プロピル、ー3—力ノレ バモイルー n—プロピル、ー2 メトキシカルボ二ルーェチル、 モルホリンー4ーィ ノレカノレポ二ノレ、 ー4 ピリジン 3—ィルーピペラジン 1ーィルカルボニル、 カル ボキシル、ーメトキシカルボニル、 エトキシカルボニル、一力ルバモイル、—N—ピリ ジン 3 ィルメチルー力ルバモイル、 2 力ルバモイルーェチルチオ、 2 ァ セチルアミノーェチルチオ、ーメチルァミノ、ージメチルァミノ、ーェチルァミノ、 n— ブチノレアミノ、 3—ヒドロキシ一 n プロピルァミノ、一フエニルァミノ、 i プロピノレ ァミノ、 2 フエ二ル一ェチルァミノ、 2, 4 ジフルォロ一フエニルァミノ、 3, 3 ージメチノレーブチノレアミノ、ーメチノレ（3—メチノレブチノレ）ァミノ、 3—（N, N ジメチ ルァミノ） n プロピノレアミノ、一メチル（3— (N, N ジメチルァミノ）一 n ブチル） アミ入 メチル（2—（N, N ジメチルァミノ）—n—プロピル）アミ入 メチル（3—（ N, N ジメチルァミノ） n—プロピル）ァミノ、 メチル（2— (N, N ジメチルァミノ） ーェチノレ）ァミノ、 メチル（2—メチループロピノレ）ァミノ、ー2—ヒドロキシェチルアミ ノ、 2—ヒドロキシ一 1—メチル一ェチルァミノ、 N, N— (2—ヒドロキシ） n プ 口ピノレアミノ、 N, N— (2—ヒドロキシェチル）一メチルァミノ、 N, N— (2—メトキ シェチノレ）メチノレアミノ、 N, N ェチノレ（2—ジメチノレアミノーェチノレ）ァミノ、ーシク 口へキシルメチルァミノ、ー4 （4ーメチルビペラジン 1ーィル） 2, 6 ジフルォ 口フエニルァミノ、 4— (4 ェチルビペラジン一 1—ィル） 2, 6 ジフルオロフェ ニノレアミノ、 4— (4—ェチルビペラジン一 1—カルボ二ル）一 2, 6—ジフルオロフェ ニノレアミノ、 5— (4 ェチルビペラジン一 1—カルボニル） 2 メチルフエニルアミ ノ、ー3—モルホリニルー n—プロピルァミノ、ー4ーメチルーピペラジニル、ー4ーェ チノレーピぺラジュノレ、 ー4ーァセチノレーピぺラジュノレ、 ー4 フエニノレーピぺラジュ ル、ー4ージメチルアミノービペリジノ、 N ェチルーピペリジノ、ー3—ヒドロキシー ピペリジノ、ー4ーヒドロキシーピペリジノ、 N—モルホリノ、ー2 ヒドロキシメチルー ピロリジニル、ー3—ヒドロキシ N—ピロリジニル、ーメチルスルホニルァミノ、ーメチ ノレスノレホニノレ、一アミノスルホニル、一シクロプロピルメチル（n プロピノレ）ァミノ、 3 , 5 ジメチノレーモノレホリノ、ー3 モノレホリノ n—プロピノレアミノ、ー2 ベンゾシク 口ペンチルァミノ、 N ジヒドロピロリルジヒドロピロリル、及びーシクロへキシルァミノ を挙げること力 Sでさる。
また、 mは、 1又は 2の整数を表し；好ましくは 1である。
また、 R1は、置換基 Tを n個有する以下の群から選択される環式置換基である。
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0002
Figure imgf000022_0003
[0050] ：で、 A、 A及び Aは、それぞれ独立して NH、 S又は O力 選択される。 Aとし て好ましくは、 S又は NHが挙げられる。 Aとして好ましくは、 S又は Oが挙げられる。
2
また、 Aとして好ましくは、 S又は Oが挙げられる。
3
R1としては、好ましくは R a、Rb、Rb、Rb、Rc、Rc、Rc、Rc、Rc、R
1 1 1 1 2 1 3 1 1 1 2 1 3 1 4 1 5 1 d、 R e、 R fを挙げることができ、より好ましくは R a、Rb、Rb、Rb、Rc、Rc、 R c、 R c、 R cを挙げることができ、さらに好ましくは R c、Rc、Rc、Rc、Rc
1 3 1 4 1 5 1 1 1 2 1 3 1 4 1 であり、特に好ましくは、 R cである。このときの nは 0又は 1であることが好ましい。
1 2
また、 R1における一（T)nの置換位置に関する好ましい態様としては、例えば Rが R
1 1 a、Rb、Rb、Rb、Rc、Rc、Rcの場合、 Rの 2 モルホリン— 4 ィル— 6,
1 1 1 2 1 3 1 1 1 2 1 3 1
7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン又は 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6, 7, 8 テトラヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン (母格）への置換位置に対して、 メタ位（3位又は 5位）又はパラ位（4位）であることが好ましぐ Rが R e、 R fである場 合、 3位又は 4位であることが好ましい。このような Rにおける Tの置換位置について 、例えば以下のように挙げることができる。
Figure imgf000023_0001
[0052] Rにおいて、 Rが特にピリジン、ピリミジン、チアゾールから誘導される基である場合
1 1
、これらの基は、それぞれ ピリジン 3—ィル、 ピリミジン 5—ィル又は チアゾ 一ルー 2—ィルとして母格と結合して!/、るのが好まし!/、。
[0053] また、 Tは、以下 B群から選択される置換基を示す。
B群： 一 Cyc、 一 C アルキル、 一 C アルキレン一 OR、 一 C アルキレン一 NR
1— 1 1
R， 、 一 C ァノレキレン CONRR， 、 一 C ァノレキレン NRCOR， 、 一 C ァノレキ
1 1 1— レン一 Cvc、 -OR, 〇一ハロゲノー C ァノレキノレ、 -O-C ァノレキレン一 Cyc
L 6 L-6
〇一C〇〇R、 一〇一C〇R、 -O- CONRR \—NRR， 、 一NR—C ァノレキレ ン一 NR， R"、 -NR-C ァノレキレン一 OR，、一ハロゲン、一 CO— Cyc、 一CO—
1-6
Cyc— Cyc、 一 CO— C ァノレキレン Cyc、 一 COOR、 一 COO— C ァノレキレン
1-6 1-6
OR、 一 COO— C ァノレキレン NRR， 、 一 COO— C ァノレキレン Cyc、 一 C
1-6 1-6
ONRR， 、 一 CONR—C ァノレキレン OR， 、 一 CONR—C ァノレキレン NR，
1-6 1-6
R"、 一CONR— C ァノレキレン一CONR， R"、 一CONR—Cyc、 一CONR—C
1-6 1 ァノレキレン一Cyc、 - SO NRR 一NRSO R， 、 一CN、及び一NH— NH ；
6 2 2 2
[0054] Tは、好ましくは Cyc、 一 C アルキル、 C アルキレン （含窒素複素単環）
1-6 1-6
、 一 C アルキレン一〇H、 一 C アルキレン一 C〇NH (C アルキル）、 C ァ
1 1 1—6 1 ノレキレン一 NH 、 一 C アルキレン一 N (C アルキル） 、 一 OH、 -O-C アル
2 1-6 1-6 2 1-6 キル、 一 O トリフルォロメチル、 O— C アルキレン一（ピリジル）、 O— C ァ
1-6 1-6 ノレキレン （フエ二ノレ）、 -O-COOR, -O-COCH 、 -0-CONH (C ァノレキ
3 1 -6 ノレ）、 一 NH 、 一 NR— C ァノレキレン一 N (C ァノレキノレ） 、 NR— C ァノレキレ
2 1-6 1 -6 2 1-6 ン一 OH、 一 NR— C ァノレキレン一〇（C ァノレキノレ）、 一フッ素原子、 一 CO— Cy
1 -6 1-6
c、 一 CO— C ァノレキレン Cyc、 一 COO (C ァノレキノレ）、 COO— C アル
1 1 1—6 キレン OH、 一 COO— C ァノレキレン OCH 、 -COO-C ァノレキレン N (
1-6 3 1-6
C ァノレキノレ） 、 -COO-C ァノレキレン一Cvc、 -CONH 、 一CONH (C 了
1 -6 2 1-6 2 1-6 ノレキル）、 CON (C アルキル） 、 CON (C アルキル）（フヱ二ル）、 CON (
1-6 2 1-6
C アルキル）（C シクロアルキル）、— CON (C アルキル）（シクロプロピルメチ
1 -6 3-6 1-6
ノレ）、 -CONR-C ァノレキレン OH、 一CONR— C ァノレキレン OCH 、 一
1-6 1-6 3
CONR-C ァノレキレン N (C ァノレキノレ） 、 -CONR-C ァノレキレン CO
1-6 1-6 2 1-6
NH 、 一 CONR— Cyc、 -CONR-C ァノレキレン一 Cyc、 一 SO NH 、 一 NHS
2 1-6 2 2
O CH 、— CN、又は— NH— NHであり、上記の— Cycは、それぞれ— OH、—メ
2 3 2
チル、ーェチル、ージメチルァミノ、ーヒドロキシメチノレ、ーァセチル、 フエニル、又 は一ピロリジニルによってさらに置換されていてもよい。
[0055] Tとしては、より好ましくは、以下 B'群： C アルキル、 C アルキレン OH、
1-6 1-6
— C アルキレン一 NH 、 一 C アルキレン一 CONH (C アルキル）、 一 OH、 一
1 -6 2 1 -6 1-6
o - c アルキル、 O— C アルキレン （含窒素複素単環）、 O— C アル
1—6 1—6 1—6 キレン （フエ二ノレ）、 -O-COCH 、 一〇一C〇NH (C ァノレキノレ）、 -NH
3 1-6 2 フッ素原子、 一 coo(c ァノレキノレ）、一 COO— C ァノレキレン一 OH、 一
1-6 1-6 coo—
C ァノレキレン OCH、 -COO-C ァノレキレン N(C ァノレキノレ） 、 -CO
1-6 3 1-6 1-6 2
NH、 一 CONH(C アルキル）、— CON (C アルキル） 、— CON (C アルキ
2 1-6 1-6 2 1-6 ノレ）（フエ二ル）、 CON (C アルキル）（C シクロアルキル）、 CON (C アル
1-6 3-6 1-6 キル）（シクロプロピルメチル）、 -CONR-C アルキレン一 OH、 -CONR-C
1-6 1-6 ァノレキレン OCH、 -CONR-C ァノレキレン N(C ァノレキノレ） 、 CONR
3 1-6 1-6 2
C ァノレキレン CONH、 一 CONR— Cyc、 一 CONR— C ァノレキレン （含
1-6 2 1-6
窒素複素単環）、—CN、 -NH-NH、及び NHSO CHから選択される基を挙
2 2 3
げること力 Sでさる。
[0056] ここで、上記の Tにおける含窒素複素単環は、窒素原子を少なくとも 1つ含む単環 複素環であって、窒素原子に加えて酸素原子、又は硫黄原子から選択される 1〜2 のへテロ原子をさらに含んでいてもよぐ飽和、部分的に不飽和、又は芳香族性の単 環を示す。このような含窒素複素単環としては、例えば、ピロール、ピラゾール、イミダ ゾール、トリァゾーノレ、ォキサゾール、イソォキサゾーノレ、インダゾール、チアゾーノレ、 ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ォキサジン、トリァジンなどの芳香族複素環 、又はアジリジン、ァゼチジン、ピロリジン、イミダゾリン、ォキサゾリン、イミダゾリジン、 ォキサゾリジン、チアジン、ピぺリジン、ピぺラジン、モノレホリン、ァゼパンなどの非芳 香族複素環が挙げられる。含窒素複素環としては、好ましくは、アジリジン、ァゼチジ ン、ピロリジン、ピラゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピぺリジン、ピぺラジン、 モルホリン、ァゼパンが挙げられる力 特に好ましくはアジリジン、ァゼチジン、ピロリ ジン、ピラゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、モルホリン、ピぺラジン、ピペリジ ン、ァゼパンが挙げられる。当該含窒素複素単環は、それぞれ OH、ーメチル、 ェチル、ージメチルァミノ、ーヒドロキシメチル、ーァセチルによってさらに置換されて いてもよい。
[0057] Tとしては、さらに好ましくは、ーヒドロキシ、一メトキシ、 t ブトキシ、一ェチルアミ ノカルボニルォキシ、 メチルカルボニルォキシ、 2—（2—ピリジル）エトキシ、 2 — (3—ピリジル）エトキシ、 3— (3—ピリジル） n プロポキシ、 4—ピリジル一メ トキシ、一ベンジルォキシ、一フッ素原子、ーァミノ、 ヒドラジノ、ーメチル、一ヒドロ キシメチル、 アミノメチル、ージェチルアミノーメチル、 カルボキシル、ーメトキシ カルボニル、—2—(N, N ジメチルァミノ） エトキシ—カルボニル、一力ルバモイ ル、ーメチルカルバモイル、 フエ二ルカルバモイル、 ジメチルカルバモイル、ージ ェチルカルバモイル、 n プロピルアミノカルボニル、 iーブチルァミノカルボニル 、 一 1ーメチルー n ブチルァミノカルボニル、 3, 3—ジメチルー n ブチルァミノ力 ルポニル、—N— i—プロピル—N メチルァミノカルボニル、—N— i ブチルー N ーメチルァミノカルボニル、 N— (3—メチルー n ブチル） N メチルァミノカル ボニル、ーシクロペンチルァミノカルボニル、ーシクロへキシルァミノカルボニル、 N ーシクロプロピルメチルー N— n—プロピルアミノカルボニル、 2—べンゾシクロペン チルァミノカルボニル、ー3 ヒドロキシ n—プロピルァミノ、ー2 ヒドロキシー1 フエ二ルーァミノカルボニル、 N ェチル N— (2—ヒドロキシェチノレ）ァミノカル ボニル、 N メチルー N— (2—メトキシーェチノレ）ァミノカルボニル、ー2—メトキシ ーェチルァミノカルボニル、—2—(N, N ジメチルァミノ） ェチルアミノーカルボ二 ル、—2—(N, N ジメチルァミノ） メチルアミノーカルボニル、—2—(N, N ジェ チルァミノ） ェチルアミノーカルボニル、—2—(N, N ジメチルァミノ）—n—プロピ ルァミノーカルボニル、—2— N—モルホリニルェチルァミノカルボニル、ー3— N— モルホリニルプロピルァミノカルボニル、 N—(3, 5—ジメチルモルホリニル）ァミノ カルボニル、一（2—ピリジル）メチルアミノーカルボニル、 2—（2—ピリジル）ェチル アミノーカルボニル、 4—ピリジル一メチルアミノーカルボニル、 2— (4—ピリジル )ェチルアミノーカルボニル、ー2—力ルバモイルーメチルアミノーカルボニル、ー2— 力ルバモイルーェチルアミノーカルボニル、 ベンジルァミノカルボニル、 2—フエ 二ルーェチルアミノーカルボニル、 N メチルーピペラジルーカルボニル、 N— ェチルーピペラジノーカルボニル、ー4 フエ二ルーピペラジノカルボニル、ー4ーヒ ドロキシピペリジノーカルボニル、ー3 ヒドロキシ一ピロリジニルーカルボニル、ー2 一（N—ピロリジニノレ）ェチルーカルボニル、ー2—ヒドロキシメチルーピ口リジニルー カルボニル、ー4 （N—ピロリジニル）ーピペリジノーカルボニル、—N—(2, 5 ジ ヒドロー 1H—ピロリノレーカルボニル、 N ァゼチジノーカルボニル、 4, 5—ジメ チルーチアゾリルカルボニル、 CN、ーシクロへキシルメチルァミノカルボニル、ーメ チルスルホニルァミノを挙げることができ、特に好ましくは、ーヒドロキシ、一メトキシ、 t ブトキシ、又はーァミノを挙げることができる。
[0058] nは、 0、 1、 2、 3、 4又は 5の整数を表し、 nが 2〜5の場合、複数の基 Tは同一であ つても異なっていても良い。 nは、好ましくは 0、 1又は 2であり、より好ましくは 0又は 1 であり、更により好ましくは 1である。
[0059] R1の好ましい一態様としては、 3 メトキシ一フエニル、 3 ヒドロキシ一フエ二 ノレ、 4 フノレオ口一 3 ヒドロキシ一フエ二ノレ、 2 フノレオ口一 3 ヒドロキシ一フエ ニル、ー3 ヒドロキシメチルーフエニル、ー3 べンジルォキシ 2, 6 ジフルォロ —フエニル、 4—アミノメチル一フエニル、 4—フルォロ一 3—ヒドロキシメチル一 フエニル、—N— (2—ジメチルァミノ—ェチル）—3—力ルバモイルーフエニル、 N 一（2 ジメチルアミノーェチル） 4一力ルバモイルーフエニル、 N—（2 ピリジン 3—ィルーェチル）ー3—力ルバモイルーフエニル、 N メチルー 3—力ルバモイル フエニル、 3— (2—ジメチルァミノ一エトキシカルボニル）一フエニル、 N— (1— メチルーブチル）ー3—力ルバモイルーフエニル、ー3—（4ーヒドロキシーピペリジン 1ーィノレ）カルボ二ルーフエニル、 N—（2 ジェチルアミノーェチル） 4一力ノレ バモイルーフエニル、 3—（2, 6 ジメチルーモルホリン 4ーィノレ）カルボ二ルー フエニル、 N— (2 ジメチルアミノーェチル） N メチルー 3 力ルバモイルーフ ェニル、一ピリジン一 3 ィル、一ピリジン一 4 ィル、 2 ァミノ一ピリジン一 5 ィ ル、 5 ァミノ一ピリジン一 2 ィル、 2 アミノ一ピペリジン一 5 ィル、 2 アミ ノ一 3 メトキシ一ピペリジン一 5 ィル、 2 メトキシ一ピペリジン一 5 ィル、 2、 4 ジメトキシ ピペリジン 5—ィル又は一 1 H ベンゾイミダゾール 5—ィルから 選ばれる基、より好ましくは、 3—ヒドロキシ一フエニル、 4—アミノメチルーフエ二 ノレ、 2 アミノービペリジン一 5 ィノレ、 4 フノレオ口一 3 ヒドロキシ一フエ二ノレ、 - 4—フノレオ口 3—ヒドロキシメチノレ一フエ二ノレ、 2 アミノーピリジン 5 ィノレ、 —5 ァミノ一ピリジン一 2 ィル、 2, 4 ジメトキシ一ピペリジン一 5 ィル、 1H 一べンゾイミダゾールー 5 ィル、ー3—（2 ジメチルアミノーエトキシカルボニル） フエニル、 N— (2 ジメチルアミノーェチル） 3 力ルバモイルーフエニル、さら に好ましくは、 3—ヒドロキシ一フエニル又は 2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィルから 選ばれる基が挙げられ、特に好ましくは 2 アミノーピリミジン 5 ィルが挙げら れる。
[0060] また、上記 A群及び B群において、 R R'及び R"は、同一又は異なって、水素原子 又は— C アルキルを示し、当該— C アルキルは、— OH —〇（C アルキル）
1 1—6 1
C〇〇H C〇〇（C ァノレキノレ）、 -CONH C〇NH(C ァノレキノレ）、
1-6 2 1-6
C〇N(C アルキル） NHC〇（C アルキル）、 NH NH(C アルキノレ
1-6 2 1-6 2 1-6
)及び— N(C アルキル） 力 選択される基によって置換されていてもよい。また、
1-6 2
B群における R R'及び R"は、好ましくは同一又は異なって、水素原子又は無置換 の C ァノレキノレである。
1-6
[0061] 上記 A群及び B群において、 Cycは、前記炭化水素環又は前記含窒素複素環を示 し、 Cycは芳香族又は非芳香族の、単又は二環の前記炭化水素環又は前記含窒 素複素環から誘導される一価の基であり、 Cyc は芳香族又は非芳香族の、単又 は二環の前記炭化水素環又は前記含窒素複素環力 誘導される二価の基である。 当該炭化水素環及び当該含窒素複素環は、 R (このとき Rは水素原子ではない）、 — CO— R COOR -CONRR' NRCOR' ロゲノ C ァノレキノレ、ハロ
1-6
ゲン原子、 -OR,— O ハロゲノ C ァノレキル、 NRR，及び一 SO Rから選択さ
1-6 2
れる基によって、 1 3箇所置換されていてもよい。また、上記 A群、 B群及び Cycに おける当該 NRR' NR'R"又はーCONRR'のR R'及びR"は、隣接する Nと 一緒になつて 3 7員の含窒素飽和炭化水素環を形成してもよい。この 3 7員の含 窒素飽和炭化水素環としては、アジリジン、ァゼチジン、ピロリジン、ピぺリジン、ァゼ ノ ンを挙げること力 Sできる。また、この 3 7員の含窒素飽和炭化水素環は、さらに窒 素原子、酸素原子又は硫黄原子などの他のへテロ原子を;!〜 3個含んでいてもよぐ このときの 3 7員の含窒素飽和炭化水素環としては 5 6員であることが好ましぐ例 えば、イミダゾリジン、ォキサゾリジン、ピぺラジン、モルホリンなどを挙げることができ
^ o
[0062] Cycは、好ましくは、無置換である力、一〇H、 一〇（C アルキル）、 〇一C ァ
1-6 1-6 ノレキレン一〇H、 一〇（トリフルォロメチル）、 C ァノレキノレ、 C アルキレン一〇
1-6 1-6
H、 一トリフルォロメチル、 C〇〇（C アルキル）、 -CONH C〇NH(C ァ
1-6 2 1-6 ノレキル）、 CON (C アルキル） 、 NH NH(C アルキル）、 N(C ァ
1-6 2 2 1-6 1-6 ノレキル） 、— N(C アルキル） CO(C アルキル）、ハロゲン原子、— SO (C ァ
2 1-6 1-6 2 1-6 ルキル）、又は CO (C アルキル）によって 1 3箇所置換されていてもよぐより好
1-6
ましくは、ーメチノレ、一ェチル、 OH F -CI,—トリフルォロメチル、一ジメチノレ ァミノ、ーヒドロキシメチル、ーメトキシ、ーァセチル、ーメトキシカルボニルからなる群 力、ら選ばれる基で 1 3箇所置換されている力、、無置換である。
— Cycとしては、好ましくは、以下の基が挙げられる。
Figure imgf000029_0001
また、一般式（I)における一 Zの一部としての、 A群における Cycの好ましい態様と しては、炭化水素環として、具体的には、ベンゼン、ナフタレンなどの芳香族炭化水 素環；また、非芳香族炭化水素環としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペン タン、シクロへキサン、スピロ [2.3]へキサン、スピロ [3.3]ヘプタン、などの飽和炭化 水素環、又はインダン、テトラヒドロナフタレン、シクロプロペン、シクロブテン、シクロ ペンテン、シクロへキセンなどの部分不飽和炭化水素環を挙げることができる。炭化 水素環として、好ましくは、ベンゼン、ナフタレン、シクロプロパンが挙げられ、より好ま しくはベンゼンが挙げられる。また含窒素複素環としては、具体的にはピロール、ビラ ゾール、イミダゾール、トリァゾーノレ、ォキサゾール、イソォキサゾール、インダゾール 、チアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、才キサジン、トリアジン、イン ドーノレ、ベンゾイミダゾーノレ、ベンゾォキサゾーノレ、ベンゾチアゾーノレ、ベンゾピラゾ ール、キノリン、イソキノリン、キノォキサリン、キナゾリン、フタラジン、プリン、プテリジ ンなどの芳香族複素環、又はアジリジン、ァゼチジン、ピロリジン、イミダゾリン、ォキ サゾリン、イミダゾリジン、才キサゾリジン、チアジン、ピぺリジン、ピぺラジン、モノレホリ ン、ァゼパンなどの非芳香族複素環が挙げられる。含窒素複素環としては、好ましく は、アジリジン、ァゼチジン、ピロリジン、ピラゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン 、モルホリン、ピぺラジン、ピぺリジン、ァゼパンが挙げられる力 特にピラゾール、チ ァゾーノレ、ピリジン、ピリミジン、モノレホリン、ピぺラジン、ピぺリジン、ァゼパンなどの 含窒素複素環が好ましい。このような Cycにおける炭化水素環及び当該含窒素複素 環のより好ましい態様としては、ベンゼン、ナフタレン、シクロプロパン、シクロブタン、 シクロペンタン、シクロへキサン、インダン、アジリジン、ァゼチジン、ピロリジン、ピラゾ ール、チアゾール、ピロール、ジヒドロピロール、ピリジン、ピリミジン、モルホリン、ピぺ ラジン、ピぺリジン、又はァゼパンから誘導される一価又は二価の基であり、さらに好 ましい態様としては、ベンゼン、ピラゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、モルホ リン、ピぺラジン、ピぺリジン、ァゼパンから誘導される一価又は二価の基である。 また、一般式（I)における Tの一部としての B群における Cycの好ましい態様とし ては、炭化水素環として、具体的には、ベンゼン、ナフタレンなどの芳香族炭化水素 環；また、非芳香族炭化水素環としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタ ン、シクロへキサン、スピロ [2. 3]へキサン、スピロ [3. 3]ヘプタン、などの飽和炭化水 素環、又はインダン、テトラヒドロナフタレン、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペン テン、シクロへキセンなどの部分不飽和炭化水素環を挙げることができる。炭化水素 環として、好ましくは、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロへキサン、 ベンゼン、ナフタレン、インダンが挙げられ、より好ましくはベンゼンが挙げられる。ま た含窒素複素環としては、具体的にはピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリァゾー ル、ォキサゾール、イソォキサゾール、インダゾール、チアゾール、ピリジン、ピリダジ ン、ピリミジン、ピラジン、ォキサジン、トリアジン、インドール、ベンゾイミダゾール、ベ ンゾォキサゾ一ノレ、ベンゾチアゾーノレ、ベンゾピラゾーノレ、キノリン、イソキノリン、キノ ォキサリン、キナゾリン、フタラジン、プリン、プテリジンなどの芳香族複素環、又はァ ジリジン、ァゼチジン、ピロリジン、イミダゾリン、ォキサゾリン、イミダゾリジン、ォキサゾ リジン、チアジン、 2, 5 ジヒドロピロール、ピぺリジン、ピぺラジン、モルホリン、ァゼ パンなどの非芳香族複素環が挙げられる。含窒素複素環としては、含窒素複素単環 であること力 S好ましく、当該含窒素複素単環については前記定義のとおりである。含 窒素複素環としては、好ましくは、アジリジン、ァゼチジン、ピロリジン、ピラゾール、チ ァゾール、ピロ一ノレ、 2, 5 ジヒドロピロールなどのジヒドロピロール、ピリジン、ピリミ ジン、モルホリン、ピぺラジン、ピぺリジン、ァゼパンが挙げられ、これらから誘導され る含窒素複素環基が好ましい。このような Cycの、より好ましい態様としては、ベンゼ ン、アジリジン、ァゼチジン、ピロリジン、ピラゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン 、モルホリン、ピぺラジン、ピぺリジンから誘導される一価又は二価の基である。 上記 A群における好ましい Cycは、無置換である力、、それぞれ— OH、—〇（C ァ
1-6 ノレキル）、 -O-C アルキレン一〇H、 -C ァノレキノレ、 C アルキレン一〇H
1 1— 1—6
、一フッ化 C アルキル、 C〇〇（C アルキル）、 -CONH C〇NH(C 了
1-6 1-6 2 1-6 ノレキル）、 C〇N(C アルキル） NH NH(C アルキル）、 N(C ァ
1-6 2 2 1-6 1-6 ノレキル） S〇 (C アルキル）、又は C〇（C アルキル）によって 1 3箇所さ
2 2 1-6 1-6
らに置換されていてもよい。
上記 B群における好ましい Cycは、無置換である力、、それぞれ— OH、—〇（C ァ
1-6 ノレキル）、 C ァノレキノレ、 NH NH(C アルキル）、 N(C アルキル）
1-6 2 1-6 1-6 2
、又は CO(C アルキル）によって、 1〜3箇所さらに置換されていてもよぐより好
1-6
ましくは、無置換である力、、 OH、ーメチノレ、 ーェチル、ージメチルァミノ、ーヒドロキ シメチル、ーァセチルによって 1〜3箇所さらに置換されていてもよい。
また、上記 A群及び B群において、 C アルキレン一は、—C アルキル、—O
1-6 1-6
H、 -CONH、— NH、— NH(C アルキル）、及び— N(C アルキル） から選
2 2 1-6 1-6 2 択される基によって 1〜3箇所置換されて!/、てもよ!/、。 [0065] 本発明の一般式 (I)で示される化合物中、好ましい化合物の一態様としては、以下 の組み合わせの置換基を有する化合物を挙げることができる。
X力 単結合、 CO—、又は CS であり；
Y力 単結合、又はベンゼン、ピリジン、ピリミジン、チアゾール、若しくはイミダゾーノレ 力 選択される環より誘導される 2価の連結基であり；
Zが、水素原子、又は以下 A'群から選択される置換基であり；
A'群：一 C アルキル、一ピぺラジュル、一ピペリジノ、一モルホリノ、一ピロリジニル
1-6
、一ジヒドロピロリノレ、 C ァノレキレン一 OH C ァノレキレン一 COOH C
1-6 1-6 1 ァノレキレン COOCH C ァノレキレン CONH C ァノレキレン N(C
6 3 1-6 2 1-6
H ) C アルキレン一（フエ二ル）、 C アルキレン一（ナフチル）、一フッ素
3 2 1-6 1-6
原子、 C アルキレン一（ピぺラジュル）、 CN -SO CH -SO— NH -
1-6 2 3 2 2
CO- (ピぺラジュル） CO （モルホリル） CO—((ピリジル）ピぺラジュル）、 COOH -COOCH -COOCH CH -CONH CONH— C アルキ
3 2 3 2 1-6 レン一（ピリジル） OH、一トリフルォロメトキシ、 O— C アルキレン一 N(CH )
1-6 3 N(C ァノレキノレ） 、 NR— C ァノレキレン一 N(CH ) NR— C ァノレ
2 1-6 2 1-6 3 2 1 6 キレン一（モルホリノ）、 -NR-C アルキレン一（シクロプロピノレ）、 -NR-C ァ
1-6 1-6 ノレキレン一（フエ二ノレ） NR— ((ピペラジニノレ）フエ二ノレ）、 -NR- (フエニル） C O— (ピぺラジュノレ）、 一 NR— C ァノレキレン一 OH NR— C ァノレキレン一 O
1-6 1-6
CH NHSO (C ァノレキノレ）、 一 S— C ァノレキレン一 NRCOCH、及び一 S
3 2 1-6 1-6 3
— C アルキレン一 CONH (上記の一ピぺラジュル、一ピペリジノ、一モルホリノ、
1-6 2
ピロリジニル、ージヒドロピロリノレ、 フエニル、 ナフチルは、それぞれ OH メチノレ、 一ェチル、 n プロピル、 i プロピル、一トリフルォロメチル、 2—フノレ ォロェチル、 2, 2, 2 トリフルォロェチル、 3, 3, 3 トリフルォロプロピル、 4
：ノ、ーヒドロキシメチノレ、 ァセチノレ、 フエ二ノレ、 によってさらに置換されていてもよい）；
[0066] R1が、 Ra Rb Rb Rc Re、又は R fであり、このとき A力 S又は Oであり；
1 1 2 1 3 1 2 1 1 3
n力 0 1又は 2であり；
mが、 1であり； T力 S、水素原子、又は以下 B'群から選択される置換基を示し；
B，群： 一 C アルキル C アルキレン一 OH、 一 C アルキレン一 NH、 一 C
1-6 1-6 1-6 2 1 ァノレキレン CONH(C ァノレキノレ）、 OH、 一O— C ァノレキノレ、 O— C
1—6 1—6 1 アルキレン一（含窒素複素単環）、 -o-c アルキレン一（フエニル）、 〇一 c〇c
1-6
H、 一〇一 C〇NH(C アルキル）、 -NH、一フッ素原子、 C〇〇（C アルキ
3 1-6 2 1-6 ノレ）、 -COO-C ァノレキレン一〇H、 -COO-C ァノレキレン一〇CH、 -CO
1-6 1-6 3
O-C アルキレン一 N(C アルキル） 、 一 C〇NH、 一 C〇NH(C アルキル）
1-6 1-6 2 2 1-6
、 -CON(C アルキル） 、 C〇N(C アルキル）（フエ二ル）、 -CON(C ァ
1-6 2 1-6 1-6 ノレキノレ）（C シクロアルキル）、 C〇N(C ァノレキノレ）（シクロプロピルメチル）、 -
3-6 1-6
CONR-C ァノレキレン一〇H、 -CONR-C ァノレキレン一〇CH、 一 C〇NR
1-6 1-6 3
-C ァノレキレン N(C ァノレキノレ） 、 -CONR-C ァノレキレン C〇NH、
1-6 1-6 2 1-6 2
— C〇NR—Cyc、 -CONR-C アルキレン （含窒素複素単環）、—CN、—N
1-6
H-NH、及び NHSO CH (上記の含窒素複素単環は、窒素原子を少なくとも 1
2 2 3
つ含む単環複素環であって、窒素原子に加えて酸素原子、又は硫黄原子をさらに含 んでいてもよぐ飽和、部分的に不飽和、又は芳香族性の単環を示す。含窒素複素 単環は、それぞれ OH、ーメチル、ーェチル、ージメチルァミノ、ーヒドロキシメチル 、ーァセチル、 フエニル、又は ピロリジニルによってさらに置換されていてもよい）
[0067] 本発明の一般式 (I)で示される化合物中、別の好ましい化合物の一態様としては、 以下の組み合わせの置換基を有する化合物を挙げることができる。
[0068] Xがー CO—、—CS—、 -SO一、又は CH—から選ばれる連結基であり；かつ
2 2
Yが単結合であり；かつ Zが水素原子、又は—C アルキル、 Cyc、—OR、 -NR
1-6
R， 、 一 NR—Cvc、 一 NR—C ァノレキレン Cyc、 一 COOR、 一 C ァノレキレン
1-6 1-6
COOR、 一 C ァノレキレン一 CONRR，、及び一 C ァノレキレン一 NRR，から選ば
1-6 1-6
れる基である（Zは、より好ましくは、水素原子、又はーメチル、ーェチル、 t-ブチル
、一フエニル、一ピリジル、 -NH-C ァノレキノレ、 N(C アルキル） 、 NH— (
1-6 1-6 2
F、 -CF、ーメチルカ、ら選択される基で置換されていてもよいフエ二ル）、 -O-C
3
ァノレキノレ、 C アルキレン一 N(C アルキル）、 C アルキレン一 COOH 、 - c ァノレキレン COO— C ァノレキノレ、又は COO—C ァノレキノレから選
1 1—6 1—6
ばれる基である）化合物。
Xがー CO—、又は CS 力、ら選ばれる連結基であり；かつ前記 Yが単結合であり ； Zがー Cyc、 -C アルキレン一Cyc、 一C アルキレン一CO— Cyc、 一C 了
1—6 1—6 1 ノレキレン 〇一C ァノレキレン Cvc、 一 C ァノレキレン S〇 一 Cvc、 -NRCO
1 -6 1 -6 2
— Cyc、 -NRCO-C ァノレキレン一Cyc、 一NR—Cyc、 一NR—Cyc— Cyc、 一
1 -6
NR— Cyc— C〇一Cvc、一 NR— C ァノレキレン一 Cyc— C〇一 Cyc、一 NR— Cy
1 -6
c -CO-C ァノレキレン一 Cyc、 一 NR— Cyc— NR， 一 Cyc、 一 NR— C ァノレキ
1 -6 1 - 6 レン一 Cvc— NR， 一 Cvc、 -NR-Cyc -NR'— C ァノレキレン一 Cyc、及び一 N
1 -6
R-C アルキレン Cycから選ばれる基である化合物。
1 -6
[0069] 本発明の一般式 (I)で示される化合物中、さらに別の好ましい化合物の一態様とし ては、 X— Y— Zにおける側鎖の中に、少なくとも 1つの芳香族炭化水素環、又は 芳香族複素環を含むことが好ましい。例えば、芳香族炭化水素環としてはベンゼン、 ナフタレンなどが挙げられ、芳香族複素環としてはピロール、ピラゾール、イミダゾー ノレ、トリァゾーノレ、ォキサゾーノレ、イソォキサゾーノレ、インダゾール、チアゾール、ピリ ジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、才キサジン、トリアジン、インドーノレ、ベンゾイミ ダゾーノレ、ベンゾ才キサゾーノレ、ベンゾチアゾーノレ、ベンゾピラゾーノレ、ベンゾチ才フ ェン、ベンゾフラン、キノリン、イソキノリン、キノォキサリン、キナゾリン、フタラジン、プリ ン、プテリジンなどが挙げられる。好ましくは、ベンゼン、ピラゾール、チアゾール、イミ ダゾール、ピリジン、ピリミジン、ベンゾイミダゾールであり、より好ましくはベンゼン、ピ リジン、ピリミジンである。芳香族環が— X—Y—Zで表される側鎖の末端に位置する 場合は 1価であり、側鎖の中間に位置する場合は 2価である。
[0070] このような条件を満たす X— Y— Zの好ましい態様として、以下の組み合わせの 置換基を有する化合物を挙げることができる。
[0071] 〔パターン 1〕
Xが単結合、 CO—、又は CS から選ばれる連結基であり；
かつ Yが、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラゾール、イミダゾール、ォキサゾール、 チアゾーノレ、フラン、チ才フェン、キノリン、ベンゾイミダゾーノレ、ベンゾチアゾーノレ、ベ 'ール、ナフタレン、ベンゾチォフェン、好ましくはベンゼン、ピリジン、ピリミ 選択される環より誘導される 2価の連結基であり；
かつ Zが水素原子、又は A群力も選択される置換基である (A群は上記と同義である)
〔パターン 1〕のより好ま 1
Xが単結合であり；
かつ Yが、ベンゼン、ピリジン、ピリミジンから選択される環より誘導される 2価の連結 基であり；
かつ Zが水素原子、又は A群から選択される置換基である (A群は上記と同義である) 〔パターン 2〕
Xがー C〇一、又は CS から選ばれる連結基であり；
かつ Yが単結合であり；
かつ Zが A群から選択される置換基である；
0
(A群； Cyc、
0
C ァノレキレン Cyc、
1 -6
C ァノレキレン CO— Cyc、
1 -6
-C アルキレン 〇一C アルキレン Cvc、
L 6 1 -6
C アルキレン一 S〇一 Cyc、
1 - 6 2
NRCO— Cyc、
NRCO-C ァノレキレン Cyc、
1 -6
NR— Cyc、
NR— Cyc— Cyc、
NR— Cyc— CO— Cycゝ
NR-C ァノレキレン Cyc— CO- -し yc、
i
NR-Cyc-CO-C アルキレン- -し yc、
1 -6
NR-Cyc-NR' - Cyc,
NR-C ァノレキレン Cyc— NR， —し yc -NR-Cyc-NR' -C アルキレン— Cyc、及び
1 - 6
-NR-C ァノレキレン Cyc ;
1 -6
であり、このとき、当該 Cycは芳香族炭化水素環又は芳香族複素環であることが好ま しぐ当該 A群又は A群における置換基中に 2個の Cycが存在するときは、少なくとも
0
一方が芳香族炭化水素環又は芳香族複素環であることが好ましい。より好ましくは、 Cyc は芳香族炭化水素環であり、 Cycは含窒素複素環である。 )
本発明の一般式 (I)で示される化合物及びその塩としては、具体的には以下に記 載する化合物及び以下の表に記載する化合物を挙げることができる（遊離体及びそ の塩を含む）。ただし、本発明はこれらの例示に限定されるものではない。
4— (3 メトキシ—フエニル）—2 モルホリン— 4 ィル— 7 ピリジン— 4 ィル— 6 ， 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン（A—01)；
4— (3 メトキシ—フエニル）—2 モルホリン— 4 ィル— 7 ピリジン— 3 ィル— 6 ， 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン（A— 02)；
5— [4— (3 メトキシ一フエニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロ一ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジン 7 ィル] ピリジン 2 オール（ A—03)；
4— (3 メトキシ一フエニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 3 ィルメチ ノレ 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン（A— 04)；
7- (1H—インダゾール— 5 ィル）—4— (3 メトキシ—フエニル）—2 モルホリン 4 イノレー 6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン（A— 05)；
7- (1H—ベンゾイミダゾール一 5 ィル） 4— (3 メトキシ一フエニル） 2 モノレ ホリン一 4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン（A— 06)；
4— (3 メトキシ一フエ二ル）一 7 メチル 2 モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒド ロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン（A— 07)；
4— (3 メトキシ一フエ二ル）一 7— (6 メトキシ一ピリジン一 3 ィル） 2 モルホリ ンー 4 イノレー 6 , ァージヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン（A— 08)； 3- (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジン一 4—ィル）一フエノール（A— 09)；
3- (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 3 ィル一 6， 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジン一 4—ィル）一フエノール（A— 10)；
5— [4— (3 ヒドロキシ一フエニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロ一ピ ロロ [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—ピリジン一 2 オール（A 11)；
3—（2 モルホリン 4ーィルー 7 ピリジン 3 ィルメチルー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル） フエノール トリフルォロ酢酸塩（ A— 12)
3— [7— (1H—インダゾール一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィノレ一 6, 7 ジヒド ロー 5H ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン 4 ィル] フエノール（A 13)；
3— [7— (1H—ベンゾイミダゾール— 5 ィル）—2 モルホリン— 4 ィル— 6, 7— ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル]—フエノール（A 14)；
3— (7 メチル 2 モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d
]ピリミジン一 4 ィル）一フエノール（A— 15)；
3—[7—（2 メチルーピリジンー4ーィル）ー2—モルホリンー4ーィルー6, 7 ジヒ ドロ一 5H ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン一 4 ィル]—フエノール（A 16)；
3— [7— (1—メチル—1H—ピラゾール— 3 ィル）—2 モルホリン— 4 ィル— 6,
7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル]—フエノール（A 17)；
3— [4— (3 ヒドロキシ一フエニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロ一ピ ロロ [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィル]—ベンゾニトリル（A— 18)；
3— [7— (2 メチル一キノリン一 4 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒド ロー 5H ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン 4ーィノレ フエノーノレ（A 19)；
3— [ 7— ( 3 ジメチルアミノ一フエニル） 2 モルホリン 4 イノレー 6 , 7 ジヒドロ
— 5H ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン一 4 ィル]—フエノール（A— 20)；
3— [2 モルホリン— 4 ィル— 7— (4 トリフルォロメトキシ—フエニル）—6, 7 ジ ヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル]—フエノール（A— 21)；
3— (2 モルホリン一 4 ィル一 7— o トリノレ一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3
—d]ピリミジンー4 ィル） フエノール（ A—22)；
3— [7— (2, 4 ジメチル一フエ二ル）一 2 モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル]—フエノール（A— 23)； 3— [ 7— ( 3 ジメチルアミノ プロピル） 2 モノレホリン一 4 イノレー 6 , 7 ジヒドロ
— 5H ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン一 4 ィル]—フエノール（A— 24)；
3— [7— (4 イソプロピノレ一フエニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ
— 5H ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン一 4 ィル]—フエノール（A— 25)；
3— [7— (3 クロ口一フエ二ノレ） 2 モノレホリン一 4 イノレー 6, 7 ジヒドロ一 5H— ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル] フエノール トリフルォロ酢酸塩（ A—26)；
3— [7— (4 クロ口一 3 メチノレ一フエ二ノレ） 2 モノレホリン一 4 イノレー 6, 7 ジ ヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル]—フエノール トリフルォロ酢酸 塩（A— 27)；
3— [7— (2 クロ口一フエ二ノレ） 2 モノレホリン一 4 イノレー 6, 7 ジヒドロ一 5H— ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル] フエノール トリフルォロ酢酸塩（ A—28)； 3- (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 2 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジン一 4—ィル）一フエノール（A— 29)；
3—[7—（5 メチルーピリジンー2—ィル）ー2—モルホリンー4ーィルー6, 7 ジヒ ドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4—ィル]—フエノール（A— 30)；
3— [7— (4 クロ口一フエ二ノレ） 2 モノレホリン一 4 イノレー 6, 7 ジヒドロ一 5H— ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル] フエノール トリフルォロ酢酸塩（ A—31)； 2 フルォロ一 5— (2 モルホリン一 4—ィル一 7 ピリジン一 4—ィル一 6, 7 ジヒド ロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン— 4 ィル） フエノール トリフルォロ酢酸塩（ A - 32)；
2 フルォロ一 3— (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 4 ィル一 6, 7 ジヒド ロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン— 4 ィル） フエノール トリフルォロ酢酸塩（ A - 33)；
2 メチル 5— (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ
— 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィノレ）一フエノーノレ（A— 34)；
2 メチル 3— (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ
— 5H ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン一 4 ィル）一フエノール（A— 35)；
3— [4— (3 メトキシ一フエニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロ一ピロ 口 [2, 3— (1]ピリミジンー7—ィル]ープロパンー1ーォール（八ー36)；
2 モルホリン一 4 ィル一 4, 7 ジ一ピリジン一 3 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピ ロロ [2, 3— d]ピリミジン（A—37)；
2 モルホリン— 4 ィル— 4 ピリジン— 3 ィル— 7 ピリジン— 4 ィル— 6, 7— ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン（A— 38)；
N メチルー 3—（2 モルホリン 4ーィルー 7 ピリジン 3 ィルー 6, 7 ジヒド 口一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル） ベンゼンスルホンアミド（ A 39)
N メチルー 3—（2 モルホリン 4ーィルー 7 ピリジン 4ーィルー 6, 7 ジヒド 口一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン 4 ィル） ベンゼンスルホンアミド（ A 40)
3—{ 7—[2—（4ーメチルーピぺラジン 1 ィル） ピリジン 4 ィル] 2—モル ホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル }—フ ェノール（A— 41)；
3— { 7— [2—（2 ジメチルアミノーエトキシ） ピリジン 4ーィル ] 2 モルホリン —4 イノレー 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル }—フエノー ノレ（A— 42)；
3— [7— (4 ジメチルァミノ一 3, 4, 5, 6 テトラヒドロ一 2H— [1 , 2，]ビビリジニル — 4，一ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピ リミジン一 4—ィル]—フエノール（A— 43)；
3— [2 モルホリン— 4 ィル— 7— (2 モルホリン— 4 ィル—ピリジン— 4 ィル） - 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル]—フエノール（A— 44 )；
3- (7 - { 2- [ (3-ジメチルアミノ プロピル） メチルーァミノ] ピリジン 4ーィ ル}— 2 モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4ーィノレ） フエノーノレ（A— 45)；
3— (7— { 2— [ (2 ジメチルァミノ一ェチル）一メチル一ァミノ]—ピリジン一 4 ィル }— 2 モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ーィノレ） フエノーノレ（A— 46)；
3— [7— (4 ジメチルァミノ一フエニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ — 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル]—フエノール（A— 47)；
N— { 3— [4— (3 ヒドロキシ一フエニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒド 口一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィル]—フエ二ル}—メタンスルホンアミド トリフ ルォロ酢酸塩（ A— 48)；
3- (2 モルホリン— 4 ィル— 7 チアゾール—2 ィル— 6, 7 ジヒドロ 5H— ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一フエノール（A— 49)；
3— [7— (4 メタンスルホニル一フエニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒ ドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル]—フエノール（A— 50)；
4— [4— (3 ヒドロキシ一フエニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロ一ピ ロロ [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—ベンゼンスルホンアミド（A— 51)；
3- (7 ベンゾチアゾール 6 ィル一 2 モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル） フエノール トリフルォロ酢酸塩（ A 5 2) ;
3— [4— (3 ヒドロキシ一フエニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロ一ピ ロロ [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィル]—ベンゼンスルホンアミド（A— 53)；
3—（2 モルホリン 4ーィルー 8 ピリジン 4ーィルー 5, 6, 7, 8 テトラヒドロー ピリド [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一フエノーノレ (A— 54)；
5— (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィルァミン（B— 01)；
5- (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 3 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィルァミン（B— 02)；
5- (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリジン一 2 ィルァミン（B— 03)；
5- (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 3 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジン— 4 ィル）—ピリジン— 2 ィルァミン（B— 04)；
4 メトキシ一 5— (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 3 ィル一 6， 7 ジヒド 口一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィルァミン（B— 05 )；
2 フルォロ一 4— (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 4 ィル一 6, 7 ジヒド 口一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一フエニルァミン（B— 06)；
2, 6 ジフルォロ 4— (2 モルホリン— 4 ィル— 7 ピリジン— 4 ィル— 6, 7— ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル） フエニルァミン（B— 07)；
4一 （2, 4 ジメトキシーピリミジン一 5 ィル）一 2 モルホリン一 4ーィルー 7 ピリジ ンー 4 イノレー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン（B— 08)；
4一 （2, 4 ジメトキシーピリミジン一 5 ィル）一 2 モルホリン一 4ーィルー 7 ピリジ ンー3 ィルー 6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン（B— 09)；
4— (6—メトキシ一ピリジン一 3 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 3 イノレー 6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン（B— 10)；
4— (6—メトキシ一ピリジン一 3 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 4 イノレー 6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン（B— 11)；
4— (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 3 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジン— 4 ィル） 安息香酸メチルエステル（B— 12)；
4— (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 3 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジン 4 ィル） 安息香酸メチルエステル塩酸塩（B— 13)；
4— (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 3 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ π [2, 3— d]ピリミジン 4ーィノレ）一べンゾ、二卜リノレ（Β— 14)；
4— (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジン— 4 ィル）—ベンゾニトリル塩酸塩（B— 15)；
4— (3 フノレオ口一フエ二ノレ） 2 モノレホリン一 4 イノレー 7 ピリジン一 4 イノレー 6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン（B— 16)；
4— (5 メトキシ一ピリジン一 3 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 4 イノレー 6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン（B— 17)；
2 モルホリン— 4 ィル— 7 ピリジン— 4 ィル— 4 ピリミジン— 5 ィル— 6, 7 —ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン（B— 18)； N— [4一（2 モルホリン 4ーィルー 7 ピリジン 4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H —ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一フエニル] -メタンスルホンアミド（B— 19)
[2, 6 ジフルオロー 3—（2 モルホリン 4ーィルー 7 ピリジン 4ーィルー 6, 7 -ジヒドロ 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一フエニル] -メタノーノレ（B 20)；
4— (1H ベンゾイミダゾール— 5 ィル）—2 モルホリン— 4 ィル— 7 ピリジン 3 イノレー 6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン（B— 21)；
4— (1H—ベンゾイミダゾール— 5 ィル）—2 モルホリン— 4 ィル— 7 ピリジ ンー 4 イノレー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン（B— 22)；
[3—（2 モルホリン 4ーィルー 7 ピリジン 3 ィルー 6, 7 ジヒドロー 5H ピ ロロ [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一フエニル]—メタノール（B— 23)；
4— (2 メトキシ一ピリジン一 3 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 3 イノレー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン（B— 24)；
4— (3 ベンジルォキシ一 2, 6 ジフルオローフエニル） 2 モルホリン一 4 ィル 7 ピリジン 4 イノレー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン（B— 25 )；
2, 4 ジフルォロ 3— (2 モルホリン— 4 ィル— 7 ピリジン— 4 ィル— 6, 7— ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一フエノール（B— 26)；
4— (2 メトキシ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 イノレー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン（B— 27)；
2 モルホリン一 4 ィル一 4, 7 ジ一ピリジン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピ ロロ [2, 3— d]ピリミジン（B— 28)；
2 モルホリン— 4 ィル— 4 ピリジン— 4 ィル— 7 ピリジン— 3 ィル— 6, 7— ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン（B— 29)；
[4一（2 モルホリン一 4ーィルー 7 ピリジン一 4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H ピ ロロ [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィノレ）一フエ二ノレ]—メタノーノレ（B— 30)；
[4— (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 3 ィル一 6， 7 ジヒドロ一 5H ピ ロロ [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一フエニル]—メタノール（B— 31)；
4— (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジンー4 ィル） ベンジルァミン塩酸塩（B— 32)；
4— (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 3 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジンー4 ィル） ベンジルァミン塩酸塩（B— 33)；
2 フルォロ一 5— (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 4 ィル一 6, 7 ジヒド ロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一べンゾニトリノレ（B— 34)；
[2 フルォロ一 5— (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 4 ィル一 6, 7 ジヒ ドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一フエニル]—メタノール（B— 35)
[3—（2 モルホリン 4ーィルー 7 ピリジン 4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H ピ ロロ [2, 3— d]ピリミジン一 4—ィル）一フエニル]—メタノール（B— 36)；
2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 4 ィル一 4— (3 トリフルォロメトキシ一フ ェニル）ー6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン（B— 37)；
2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 4 ィル一 4— (4 トリフルォロメトキシ一フ ェニル）ー6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン（B— 38)；
4— (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジンー4 ィル） フエノール（B— 39)；
2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 4 ィル一 4— (3, 4, 5 トリメトキシ一フエ ニル）ー6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン（B— 40)；
2 モルホリン 4ーィルー 4 フエ二ルー 7 ピリジン 4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン（B— 41)；
5- (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 3 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジンー4 ィル） ピリジンー2 オール（B— 42)；
5- (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジンー4 ィル） ピリジンー2 オール（B— 43)；
3- (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 3 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジンー4 ィル） ピリジンー2 オール（B— 44)； 5- (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジンー4 ィル） ピリミジンー2 オール（B— 45)；
3— (2 モルホリン一 4 ィル一 7 フエニル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル） フエノーノレ（B— 46)；
3— [7—（2, 4 ジフルオローフエニル） 2 モルホリン 4ーィルー 6, 7 ジヒドロ — 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル]—フエノール（B— 47)；
4— (3 メトキシ一フエ二ル）一 7— (4 メトキシ一フエニル） 2 モルホリン一 4 ィ ノレ 6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン（B— 48)；
7- (4 メトキシ一ベンジル） 4— (3 メトキシ一フエニル） 2 モルホリン一 4— ィルー 6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン（B— 49)；
3- (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 3 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ベンゼンスルホンアミド（B— 50)；
3- (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ベンゼンスルホンアミド（B— 51)；
2 フルォロ一 4— (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 3 ィル一 6, 7 ジヒド 口一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一フエニルァミン（B— 52)；
2, 6 ジフルォロ 4— (2 モルホリン— 4 ィル— 7 ピリジン— 3 ィル— 6, 7— ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル） フエニルァミン（B— 53)；
4— (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 3 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジン— 4 ィル）—フエニルァミン（B— 54)；
6 - (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリジン一 3 ィルァミン（B— 55)；
4— (3 ヒドロキシフエニル） 2— (モルホリン一 4 ィル） 7— (ェチルァミノカル ボニル）ー6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン（C— 01 ;
1 - [4 - (3 ヒドロキシ一フエニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロ一ピ ロロ [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィル]—エタノン（C— 02)；
[4— (3— t ブトキシフエニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロピロ口 [2 , 3— d]ピリミジン一 7—ィル]—フエニルメタノン（C— 03)； [4— (3 ヒドロキシフエニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィル]—フエニルメタノン（C— 04)；
1 - [4 - (3 ヒドロキシフエニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロピロ口
[2, 3— d]ピリミジン— 7—ィル]プロパン— 1—オン（C— 05)；
1 - [4 - (3 ヒドロキシフエニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロピロ口
[2, 3— d]ピリミジン一 7—ィル]—2, 2 ジメチループロパン一 1—オン（C— 06)；
4— (3— t ブトキシ一フエニル） 2 モルホリン一 4 イノレー 7— (トルエン一 4 ス ルホニル）一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン（C— 07)；
3— [2 モルホリン— 4 ィル— 7— (トルエン— 4 スルホニル）—6, 7 ジヒドロー
5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4ーィノレ フエノール（C— 08)；
4— (3 ヒドロキシ一フエニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロ一ピロ口 [
2, 3— d]ピリミジン一 7 カルバルデヒド（C— 09)；
3- (7 メタンスルホニル一 2 モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口
[2, 3— d]ピリミジン一 4—ィル）一フエノール（C— 10)；
3- (7 エタンスルホニル 2 モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジン一 4—ィル）一フエノール（C— 11)；
3— [2 モルホリン— 4 ィル— 7— (トルエン— 2 スルホニル）—6, 7 ジヒドロー
5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル]—フエノール（C— 12)；
[4— (3 ヒドロキシ一フエニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロ一ピロ口
[2, 3— d]ピリミジン— 7 ィル] 酢酸ェチルエステル（C 13)；
3- (7 ベンゼンスルホニル一 2 モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピ ロロ [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一フエノール（C— 14)；
3— [2 モルホリン一 4 ィル一 7— (チォフェン一 2 スルホニル） 6, 7 ジヒドロ — 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル]—フエノール（C— 15)；
3— [7—（3 メトキシ—ベンゼンスルホニル）ー2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジ ヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル]—フエノール（C— 16)；
4— (3 ヒドロキシ一フエニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロ一ピロ口 [ 2, 3— d]ピリミジン— 7 カルボン酸フエニルアミド（C— 17)； 4— (3 ヒドロキシ一フエニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロ一ピロ口 [ 2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸（2, 4 ジフルォロ一フエニル）一アミド（C— 18 )；
4— (3 ヒドロキシ一フエニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロ一ピロ口 [ 2, 3— d]ピリミジン— 7 カルボン酸 p トリルアミド（C— 19)；
4— (3 ヒドロキシ一フエニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロ一ピロ口 [ 2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸（4 トリフルォロメチル一フエニル）一アミド（C 20)；
3— [7— (4 フルオローベンゼンスルホニル）—2 モルホリン— 4 ィル— 6, 7- ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル]—フエノール（C— 21)；
3— [7— (2, 4 ジフルォロ一ベンゼンスルホニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル]—フエノール（C— 22)；
4— [4— (3 ヒドロキシ一フエニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロ一ピ ロロ [2, 3— d]ピリミジン一 7 スルホニル]—ベンゾニトリノレ（C— 23)；
3— [2 モルホリン— 4 ィル— 7— (トルエン— 3 スルホニル）—6, 7 ジヒドロー
5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル]—フエノール（C— 24)；
3— [7—（4 tert ブチル ベンゼンスルホニル） 2 モルホリンー 4 ィル 6 ,
7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル]—フエノール（C— 25)；
3— [ 2 モルホリン 4 ィル 7—（4 トリフルォロメチルーベンゼンスルホニル）
- 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル]—フエノール（C— 26
)；
3— [ 2 モルホリン 4 ィル 7—（ 3 トリフルォロメチルーベンゼンスルホニル） - 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル]—フエノール（C— 27 )；
3— [2 モルホリン— 4 ィル 7— (4 トリフルォロメトキシ ベンゼンスルホニル） - 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル]—フエノール（C— 28 )；
[4— (3 ヒドロキシ一フエニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5， 6 ジヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジ 7 ィルコ— P—トリルーメタノン（C— 29)；
[4— (3—ヒドロキシ フエニル） -2- -モルホリ: 4 イノレー 5, 6—ジヒドローピロ口
[2, 3— d]ピリミジ 7 ィルコ — m— -トリルつタノン（C— 30)；
[4— (3—ヒドロキシ フエニル） -2- -モルホリ: 4 イノレー 5, 6—ジヒドローピロ口
[2, 3— d]ピリミジ 7 ィル] — (4- —トリフル; ロメチル一フエニル）一メタノン（C
-31);
2- (4ーフノレオローフエ二ノレ）ー1 [4一（3 ヒドロキシ一フエ二ノレ）ー2 モノレホリ ン一 4 ィノレ一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—エタノン（C 32)；
1-[4- (3 ヒドロキシ一フエニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロ一ピ ロロ [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィル]—3 フエニル一プロパン一 1—オン（C— 33)； [4— (3 ヒドロキシ一フエニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィル ]一（3 トリフルォロメチルーフエニル） メタノン（C 34)；
1-[4- (3 ヒドロキシ一フエニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロ一ピ ロロ [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—2 フエニル一エタノン（C— 35)；
N-{4-[4- (3 ヒドロキシ一フエニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒド 口 ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン— 7 力ルポニル]—フエ二ル}—ァセトアミド（C— 36)
[4— (3 ヒドロキシ一フエニル） 2 モルホリン一 4—ィル一 5, 6 ジヒドロ一ピロ口
[2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—ピリジン一 2 ィル一メタノン（C— 37)；
(2, 4 ジフルォロ一フエ二ル）一 [4— (3 ヒドロキシ一フエニル） 2 モルホリン
—4—ィノレ一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィル]—メタノン（C— 3
8);
[4— (3 ヒドロキシ一フエニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—ピリジン一 4 ィル一メタノン（C— 39)；
[4— (3 ヒドロキシ一フエニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—o トリノレ一メタノン（C— 40)； (4ー 6 1ーブチルーフェニル）ー[4 （3 ヒドロキシ一フエニル）ー2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—メタノン（C— 41)
4— [4— (3 ヒドロキシ一フエ二ル）一 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピ ロロ [2, 3— d]ピリミジン— 7—カルボニル]一べンゾニトリル トリフルォロ酢酸塩（C -42)；
[4— (3 ヒドロキシ一フエニル） 2 モルホリン 4 イノレー 5, 6—ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジンー7—ィノレ ナフタレンー2ーィルーメタノン トリフルォロ酢酸 塩（C 43)；
[4— (3 ヒドロキシ一フエニル） 2 モルホリン 4 イノレー 5, 6—ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジンー7 ィル] ナフタレンー1ーィルーメタノン トリフルォロ酢酸 塩（C 44)；
1 - [4 - (3 ヒドロキシーフエ二ノレ） 2 モノレホリン 4 イノレー 5, 6 ジヒドローピ ロロ [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィノレ]— 3, 3 ジメチルーブタン一 1—オン（C— 45)； 1— [4— (3—ヒドロキシ一フエ二ル）一 2—モルホリン一 4—ィル一 5, 6—ジヒドローピ ロロ [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—ペンタン一 1—オン（C— 46)；
4 [4一（3 ヒドロキシーフエニル） 2 モルホリン 4ーィルー 5, 6 ジヒドローピ ロロ [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—4 ォキソ一酪酸メチルエステル（C— 47)；
5— [4— (3 ヒドロキシ一フェニノレ） 2 モルホリン一 4 ィノレ 5 , 6 ジヒドローピ ロロ [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル] 5 ォキソ一ペンタン酸メチルエステル（C 4 8) ;
1— [4— (3 ヒドロキシ一フェニル） 2 モルホリン 4 ィル 5 , 6 ジヒドローピ ロロ [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィル]—ヘプタンー1 オン（C— 49)；
4一（3 ヒドロキシーフエニル） 2 モルホリン 4 イノレー 5， 6 ジヒドローピロ口 [ 2, 3— d]ピリミジン— 7 力ルボン酸イソプロピルアミド トリフルォロ酢酸塩（C— 50)
4— (3 ヒドロキシ一フエニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロ一ピロ口 [ 2, 3— d]ピリミジン— 7 力ルボン酸フエネチルーアミド トリフルォロ酢酸塩（C— 51 )；
l - [4 - (3 ヒドロキシ一フエニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロ一ピ ロロ [2, 3— d]ピリミジン 7 ィル] 2 ナフタレン 1 イノレーエタノン（C 52)；
[4— (3 ヒドロキシ一フエニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロ一ピロ口
[2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]ーチォフェン 2—ィルーメタノン トリフルォロ酢酸 塩（C 53)；
ベンゾ [b]チォフェン一 2 -ィル [4— (3 ヒドロキシ一フエニル） 2 モルホリン —4 イノレー 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—メタノン トリフ ルォロ酢酸塩（C— 54)；
4— (3 ヒドロキシ一フエニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロ一ピロ口 [ 2, 3— d]ピリミジンー7 カルボチォ酸メチルアミド トリフルォロ酢酸塩（C— 55)；
4— (3 ヒドロキシ一フエニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロ一ピロ口 [ 2, 3— d]ピリミジン— 7 カルボチォ酸ブチルアミド トリフルォロ酢酸塩（C— 56)；
3— [7— (ブタン一 1—スルホニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロー 5 H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル]—フエノール（C— 57)；
1— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジンー7 ィル] エタノン（D— 01)；
5- (7 メタンスルホニル一 2 モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口
[2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィルァミン（D— 02)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸ェチルアミド（D— 03)；
5— (7 ェチル 2 モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d ]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィルァミン（D— 04)；
5— (7 ベンジル一 2 モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3
—d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィルァミン（D— 05)；
1— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—プロパン一 1—オン（D— 06)；
4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル] ピリジンー2 力ルボン酸 tert ブチ ルアミド（D— 07)；
4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン— 7 ィル] 安息香酸メチルエステル（D— 08)； 4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドロ—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン— 7 ィル]—安息香酸ナトリウム塩 (D— 09)； 4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—ベンズアミド（D— 10)；
1— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—3—フエニルプロパン一 1—オン（D—
11)；
4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドロ一ピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 7 ィル] 4 ォキソ一酪酸メチルエステル（D -
12) ;
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸イソプロピルアミド（D— 13)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 チォカルボン酸ェチルアミド（D— 14)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸ェチルエステル（D— 15)；
{ 3— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—4 フルォロ一フエ二ル}—モルホリ ン一 4 イノレーメタノン（D— 16)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボチォ酸 [5— (4 ェチルーピペラジンー1 カルボニル）—2 メチル—フエニル]—アミド（D— 17)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸 [4一（4 ェチル ピぺラジン 1ーィル )ー2, 6 ジフノレオローフエ二ノレ アミド （D—18) ;
4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドロ一ピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 7 ィル] N ピリジン一 3 ィルメチル ベンズ アミド （D— 19) ;
{4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—フエ二ル} (4 ピリジン一 3 ィル ーピペラジン 1ーィノレ） メタノン （D— 20) ;
{4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィル]—3 フルォロ一フエ二ル} (4 ピリ ジンー3—イノレービペラジン 1ーィノレ） メタノン （D— 21)；
{4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィル]—3 フルォロ一フエ二ル}—モルホリ ン一 4 イノレーメタノン（D— 22)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸 [4一（4ーメチルーピぺラジン 1 ィル )ー2, 6 ジフノレオローフエ二ノレ アミド （D— 23) ;
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 [4— (4ーェチルーピペラジンー1一力 ルポ二ル）— 2, 6 ジフルォロ—フエニル]—アミド （D— 24) ;
{ 3— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 7 ィル] 4 メチル一フエ二ノレ } -モノレホリン 4 イノレーメタノン（D— 25)；
5— { 7— [4— (4 メチル一ピぺラジン 1 イノレメチノレ）一フエニル] 2 モルホリ ン一 4 イノレー 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル }—ピリミ ジンー2 ィルァミン（D— 26)；
[4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロ
—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—フエニル一メタノン（D— 27)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸 フエニルアミド（D— 28)；
{ [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロ —ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボニル]—アミノ}—酢酸 ェチル エステル ( D- 29)；
3— { [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボニル]—アミノ}—プロピオン酸 ェチ ル エステル（D— 30)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 力ルバモイルメチルーアミド（D— 31)； 4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン— 7 力ルボン酸 （2 力ルバモイルーェチル） アミド（ D— 32)；
{ [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロ —ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン— 7 カルボニル]—アミノ}—酢酸（D— 33)；
3— { [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2 , 3— d]ピリミジン一 7 -カノレポニル] -アミノ } -プロピオン酸（D— 3 4) ;
4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—4 ォキソ一酪酸（D— 35)；
5— [7—（5 ブロモーピリジンー2 ィル）ー2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒ ドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル]—ピリミジン一 2 ィルァミン（D— 36)；
5— [7— (6 フルォロ—ピリジン— 3 ィル）—2 モルホリン— 4 ィル— 6, 7 ジ ヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル]—ピリミジン一 2 ィルァミン（D 37)；
4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—4 ォキソ一ブチルアミド（D— 38)； 4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸 2 メトキシ一ェチノレ エステノレ（D— 3 9);
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 ァリル エステル（D— 40);
4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドローピロ口 [2, 3 d]ピリミジン一 7 ィル]—N— (2 ジメチルアミノーェチル） ベンズアミド（D— 41)；
{4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—フエ二ノレ (4 メチル一ピぺラジン 1ーィノレ） メタノン（D— 42)；
N-{4-[4- (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 —ジヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—フエ二ル}—ァセトアミド（D— 43 )；
N-{4-[4- (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 —ジヒドロ一ピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—フエ二ノレ } -メタンスルホンアミド (D-44)；
N— {3— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 —ジヒドロ一ピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—フエニル }—ァセトアミド（D— 45 )；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン— 7 カルボチォ酸 （2 モルホリンー4ーィルーェチル） アミド（D— 46)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸 （3 トリフルォロメチル一フエ二ル）一 アミド（D— 47)；
N-{5-[4- (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 —ジヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—ピリジン一 2 ィル }—Ν, Ν', Ν，一トリメチル一エタン一 1, 2—ジァミン（D— 48)； 5- { 7 - [6 - (4-ェチル ピぺラジン 1 ィル） ピリジン 3 ィル] 2 モル ホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル }—ピ リミジンー2 ィルァミン（D— 49)；
5- (7 エタンスルホニル 2 モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィルァミン（D— 50)；
5— [2 モルホリン一 4 ィル一 7— (プロパン一 1—スルホニル） 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル]—ピリミジン一 2 ィルァミン（D— 51)； 3— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン— 7 ィル] 安息香酸 メチル エステル（D— 52)
{ 3— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [ 2 , 3-d]ピリミジン 7 ィル]—フエ二ノレ } -モルホリン一 4 ィル メタノン（D— 53)；
{ 3— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—フエ二ノレ (4 メチル一ピぺラジン 1 ィル） メタノン（D— 54)；
3— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—N— (2 ジメチルアミノーェチル） ベンズアミド（D— 55)；
4— { [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン— 7 カルボニル] アミノ}—安息香酸 ェチル エステル（D— 56)；
5— (2 モルホリン一 4 ィル一 7 フエニル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィルァミン（D— 57)；
5— [7—（2, 4 ジフルオローフエニル） 2 モルホリン 4ーィルー 6, 7 ジヒドロ — 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル]—ピリミジン一 2 ィルァミン（D— 58)
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン— 7 力ルボン酸 （2 モルホリンー4ーィルーェチル） アミド、（D— 59)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 [3— (4 メチルーピペラジンー1ーィ ノレ） プロピノレコー ミド（D— 60)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 （2 ピペリジン 1ーィルーェチル） アミド（D— 61)；
5— { 7— [3— (4 メチルーピぺラジン 1—スルホニル）一フエニル] 2 モルホリ ン一 4 イノレー 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル }—ピリミ ジンー2 ィルァミン（D— 62)；
5— { 7— [4— (4 メチルーピぺラジン 1—スルホニル）一フエニル] 2 モルホリ ン一 4 イノレー 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— (1Ίピリミジン一 4 ィル }—ピリミ ジン— 2—ィルァミン（D- ■63)；
[4— (2 ァミノ一ピリミ .5 ィノレ） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロ ピロ口 [2, 3— d]ピリミ - 7 ィル]—ピペリジン一 4 ィル一メタノン（D— 64)； 4— (2—ァミノ一ピリミジ: - 5- -ィル）ー2 モルホリンー4ーィルー 5, 6 ジヒドロ- ピロ口 [2, 3— d]ピリミジ: ■7- -力ルボン酸 (4—ピリジン一 3—ィル一フエニル） - アミド（D— 65)；
4— (2—ァミノ一ピリミジ: - 5- -ィル）ー2 モルホリンー4ーィルー 5, 6 ジヒドロ- ピロ口 [2, 3— d]ピリミジ: ■7- -力ルボン酸 (4—ピリジン一 4—ィル一フエニル） - アミド、（D— 66)；
4— (2—ァミノ一ピリミジ: - 5- -ィル）ー2 モルホリンー4ーィルー 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジ: ■7- -カルボン酸 ピぺリジン一 4 ィルアミド（D— 67)； 4— (2—ァミノ一ピリミジ: - 5- -ィル）ー2 モルホリンー4ーィルー 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジ: ■7- -カルボン酸 （2—ジメチルアミノーェチル） アミド（ D— 68)；
5— { 2 モルホリン 4- -ィル 7— [ 2— ( 3 モルホリン— 4 ィル—プロピルアミノ )—ピリジンー4ーィル ]ー6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジンー4ーィ ル}—ピリミジン— 2 ィルァミン（D— 69)；
1 - (4 - {4- [4- (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5 ， 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—ピリジン一 2 ィル }—ピペラ ジンー1 ィル） エタノン（D— 70)；
5—{ 7—[6—（4ーメチルーピぺラジン 1 ィル） ピリジン 3—ィル] 2—モル ホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル }—ピ リミジン— 2 ィルァミン（D— 71)；
5— { 7— [6—（2 ジメチルアミノーエトキシ） ピリジン 3 ィル ] 2 モルホリン 4 イノレー 6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4ーィル }—ピリミジ ン一 2 イノレアミン（D— 72)；
{ 5， 一 [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジンー7—ィル ]—3, 4, 5, 6 テトラヒドロー 2H— [1 , 2 ' ]ビビリジニル 4 イノレ } ジメチル一ァミン（D— 73)；
N- {4- [4- (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 —ジヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—ピリジン一 2 ィル }—Ν, Ν' , Ν，一トリメチル一エタン一 1 , 2 ジァミン（D— 74)；
4， 一 [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジンー7—ィル ]—3, 4, 5, 6 テトラヒドロー 2H— [1 , 2，]ビビリジニルー 4 オール（D— 75)；
[4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロ —ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル] (4 メチル ピぺラジン 1—ィル） メ タノン（D— 76)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 （3 ジメチルアミノープロピル） アミド (D— 77)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 （ピペリジンー4 ィルメチル） アミド（ D— 78)；
{ 5— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—ピリジン一 2 ィル } (4 メチル一 ピぺラジン一 1—ィル）一メタノン（D— 79)；
3— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドロ一ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン一 7—ィル]—N— (3 ヒドロキシ一プロピル）一ベン ゼンスノレホンアミド（D— 80)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 [3— (4 ェチルーピペラジンー1ーィ ル） フエニルコ—アミド（D— 81)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 [4— (4ーェチルーピペラジンー1ーィ ル） フエニル] アミド（D— 82)；
{4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドローピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 7 ィル] フエ二ノレ } 4 ェチル ピペラジ ン一 1—ィル）一メタノン（D— 83)；
4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドローピロ口 [2, 3 d]ピリミジン一 7 ィル]—N— (2 ジメチルアミノーェチル） N メチルーベンズアミド（D— 84)；
{ 5— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィル]—ピリジン一 2—ィル }—モルホリン一 4 イノレーメタノン（D— 85)：
5— { 7— [ 3 (モルホリン— 4 スルホニル）—フエニル] 2 モルホリン— 4 ィル - 6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジンー4ーィル }—ピリミジン一 2 ィ ルァミン（D— 86)；
5— { 7— [4 (モルホリン— 4 スルホニル）—フエニル] 2 モルホリン— 4 ィル - 6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジンー4ーィル }—ピリミジン一 2 ィ ルァミン（D— 87)； 4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 （1ーメチルーピペリジンー4 ィル） アミド、（D— 88)；
1— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—4— (4 ェチル一ピペラジン一 1—ィ ル） ブタン 1 , 4ージオン（D— 89) ;
1— [4— (2—ァミノ一ピリミジン一 5—ィル） 2—モルホリン一 4—ィル一 5, 6—ジヒ ドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン 7 ィル] 4 モルホリン 4ーィルーブタン 1 , 4 ジオン（D— 90)；
4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドロ一ピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 7 ィル] N— ( 3 ジメチルァミノ一プロピル）一 ベンズアミド（D— 91)；
4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドロ一ピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 7 ィル] N— ( 3 ジメチルァミノ一プロピル）一 N メチルーベンズアミド（D— 92)；
4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドロ—ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン— 7 ィル]—N— (3 モルホリン— 4 ィル—プロ ピル）—ベンズアミド（D— 93)；
4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドロ—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン— 7 ィル]—N— (2 モルホリン— 4 ィル—ェチ ノレ）一べンズアミド（D— 94)；
{ 5— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル] ピリジンー2 ィル }一（4ーェチルー ピぺラジン一 1—ィル）一メタノン（D— 95)；
5— { 7— [3— (4 ェチル ピぺラジン 1 スルホニル）一フエニル] 2 モルホ リン 4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン 4ーィル } ピリミ ジンー2 ィルァミン（D— 96)；
5- { 7 - [4- (4-ェチル ピぺラジン 1—スルホニル）一フエニル] 2 モルホ リン 4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン 4ーィル } ピリミ ジンー2 ィルァミン（D— 97)；
4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドロ一ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン一 7—ィル]—N— (3 ヒドロキシ一プロピル）一ベン ゼンスノレホンアミド（D— 98)；
3— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドローピロ口 [2, 3 d]ピリミジン一 7 ィル]—N— (2 ヒドロキシーェチル） ベン ゼンスノレホンアミド（D— 99)；
4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドローピロ口 [2, 3 d]ピリミジン一 7 ィル]—N— (2 ヒドロキシーェチル） ベン ゼンスノレホンアミド（D— 100)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 [3— (4 ェチルーピペラジンー1一力 ルポニル）ーフヱニル] アミド（D— 101)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン— 7 力ルボン酸 [3 （モルホリン— 4 カルボニル） フエ二ノレ]—アミド（D— 102)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 [4— (4ーェチルーピペラジンー1一力 ルポニル）ーフヱニル] アミド（D— 103)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン— 7 力ルボン酸 [4 （モルホリン— 4 カルボニル） フエ二ノレ]—アミド（D— 104)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン— 7 カルボン酸 （3 モルホリン— 4 ィル—フエニル） —アミド（D— 105)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン— 7 力ルボン酸 [3— (2 モルホリンー4ーィルーェチ ルァミノ）—フエニル] アミド（D— 106)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン— 7 カルボン酸 （4 モルホリン— 4 ィル—フエニル） —アミド（D— 107)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン— 7 力ルボン酸 [4— (2 モルホリンー4ーィルーェチ ルァミノ）—フエニル]—アミド（D— 108)；
1 - (4 - { 5- [4- (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5 ， 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—ピリジン一 2 ィル }—ピペラ ジン一 1—ィル）一エタノン（D— 109)；
5— [2 モルホリン— 4 ィル— 7— (6 モルホリン— 4 ィル—ピリジン— 3 ィノレ） - 6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジンー4 ィル] ピリミジンー2 ィ ルァミン（D— 110)；
{4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィノレ]一フエ二ノレ }一 [4一 （2 ヒドロキシーェ チル） ピぺラジン 1—ィル]—メタノン（D— 111) ;
{4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドローピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 7 ィル] フエ二ノレ } ピぺラジン 1 イノレー メタノン（D— 112)；
{4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—フエ二ノレ (4 イソプロピノレ一ピぺ ラジン 1 ィル） メタノン（D— 113)；
5— [ 7—（ 1 ベンジルォキシメチル 1 H ベンゾイミダゾール 5 ィル） 2 モ ルホリン 4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン 4 ィル] ピリミジン一 2 ィルァミン（D— 114)；
5— [7— (1H—ベンゾイミダゾール— 5 ィル）—2 モルホリン— 4 ィル— 6, 7— ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル]—ピリミジン一 2 ィルァミン（ D- 115)； N- { 5- [4- (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 —ジヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—ピリジン一 2 ィル }—Ν, Ν' , N'—トリメチル一プロパン一 1 , 3—ジァミン（D— 116)；
{ 5— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—ピリジン一 2 ィル } [4— (2 ヒド 口キシ ェチル） -ピぺラジン 1 ィル]—メタノン（D— 117) ;
2- (4— { 3— [4— (2 ァミノ—ピリミジン— 5 ィル）—2 モルホリン— 4 ィル— 5 , 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィル]—ベンゼンスルホ二ル}—ピぺ ラジン 1 ィル） エタノーノレ（D— 118)；
2- (4— {4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5 , 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィル]—ベンゼンスルホ二ル}—ピぺ ラジン 1ーィノレ） エタノーノレ（D— 119)；
{ 2— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル] チアゾールー 4ーィル }一（4ーェチ ル一ピペラジン一 1—ィル）一メタノン（D— 120)；
{ 2— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—チアゾール 4 ィル } [4— (2— ヒドロキシ ェチル） ピぺラジン 1 ィル] メタノン（D— 121) ;
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 {4 [4— (2 ヒドロキシーェチル） ピぺラジン一 1—カルボニル]—フエ二ノレ }—アミド（D— 122)；
3— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドロ—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン— 7 ィル]—N— (2 モルホリン— 4 ィル—ェチ ル）—ベンズアミド（D— 123)；
3— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドロ—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン— 7 ィル]—N— (3 モルホリン— 4 ィル—プロ ピル）一べンズアミド（D— 124)；
{ 3— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン 7 ィノレ フエ二ノレ [4一（2 ヒドロキシーェ チル）一ピペラジン一 1—ィル]—メタノン（D— 125)；
5— [2 モルホリン 4ーィルー 7—（4 モルホリン 4ーィルメチルーフエニル） 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル]—ピリミジン一 2 ィル ァミン（D— 126)；
2- {4 - [4- (2 アミノーピリミジン一 5 ィノレ） 2 モノレホリン一 4 イノレー 5, 6 —ジヒドロ一ピロ口 [ 2 , 3-d]ピリミジン 7 ィル]—フエニルスルファニル } 1— (4 ーェチルーピペラジン 1 ィル） エタノン（D— 127)；
{ 5— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—ピリジン一 2 ィル }—ピぺラジン一 1 イノレーメタノン（D— 128)；
5—{ 2 モルホリンー4ーィルー 7—[3—（2 ピペラジン 1ーィルーェチル）ーフ ェニノレ 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4—ィル }—ピリミジン 2 イノレアミン（D— 129)；
{ 3— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—4 メチル一フエ二ル} (4 メチル ーピペラジン 1 ィル） メタノン（D— 130)；
5—{ 2 モルホリンー4ーィルー 7—[4一（2 ピペラジン一 1ーィルーェチル）ーフ ェニノレ 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4—ィル }—ピリミジン 2 ィルァミン（D— 131)；
5— { 2 モルホリン一 4 ィル 7— [ 3 (ピペラジン 1—スルホニル）一フエニル] - 6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジンー4ーィル }—ピリミジン一 2 ィ ノレアミン（D— 132)；
5— { 2 モルホリン一 4 ィル 7— [4 (ピペラジン 1—スルホニル）一フエニル] - 6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジンー4ーィル }—ピリミジン一 2 ィ ルァミン（D— 133)；
1 - [4 - (2- { 3- [4- (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィ ル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—フエ二ル}—ェチル）一 ピぺラジン 1 ィル] エタノン（D— 134)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 [3— (4 ェチルーピペラジンー1ーィ ノレ） フエ二ノレ]ーメチノレーアミド（D— 135)；
5— (7 - { 3- [2- (4 メタンスルホ二ルーピペラジン 1 ィル）ーェチル] フエ 二ル}— 2 モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン 4 ィル） ピリミジン 2—ィルァミン（D— 136 )；
{4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 7 ィル] 3 メチル一フエ二ノレ } -モノレホリン 4 イノレーメタノン（D— 137)；
{4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—3 フルォロ一フエ二ル} (4 ェ チルーピペラジン 1 ィル） メタノン（D— 138)；
4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—N メチル N— (2 モルホリン一 4 ーィルーェチル）一べンズアミド（D— 139)；
{4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—3 フルォロ一フエ二ル} (4 メチ ル一ピペラジン一 1—ィル）一メタノン（D— 140)；
{4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2 , 3— d]ピリミジン一 7 ィル] 3 フルォロ一フエ二ノレ } -ピペラジ ン一 1—イノレーメタノン（D— 141)；
{4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—3 メチル一フエ二ル} (4 メチル ーピペラジン 1 ィル） メタノン（D— 142)；
1 - [4 - (2- {4- [4- (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィ ル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—フエ二ル}—ェチル）一 ピぺラジン 1 ィル] エタノン（D— 143)； 5- (7 - {4- [2- (4 メタンスルホ二ルーピペラジン 1 ィル）ーェチル] フエ 二ル}— 2 モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン — 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィルァミン（D— 144)；
{4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—3 フルォロ一フエ二ル} [4— (2 —ヒドロキシ一ェチル）一ピペラジン一 1—ィル]—メタノン（D— 145)；
{4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—3 メチル一フエ二ル} (4 ェチ ル一ピペラジン一 1—ィル）一メタノン（D— 146)；
{4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—3 メチル一フエ二ル} [4— (2 ヒ ドロキシーェチル） ピぺラジン 1 ィル] メタノン（D— 147) ;
{ 3— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—2 メチル一フエ二ル} (4 メチル ーピペラジン 1 ィル） メタノン（D— 148)；
5— { 7— [ 2 フルォロ 4— (4 メチル ピぺラジン 1 スルホニル）一フエニル] —2 モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 —ィル }—ピリミジン— 2 ィルァミン（D— 149)；
5- { 7 - [4- (4-ェチル ピぺラジン 1—スルホニル） 2 フルォロ一フエ二ノレ
1— 2 モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 —ィル }—ピリミジン— 2 ィルァミン（D— 150)；
5— { 7— [5— (4 ェチル ピぺラジン 1—イノレメチノレ） 2—フルォロ一フエニル] —2 モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 —ィル }—ピリミジン— 2 ィルァミン（D— 151)；
2- (4— {4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5 , 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—3 フルオローベンゼンスル ホニル }ーピペラジン 1 ィル） エタノール（D— 152)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 { 3— [4— (2 ヒドロキシーェチル） ピぺラジン 1—ィル]—フエ二ノレ } -メチル一アミド（D— 153)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 メチルー（3 ピペラジン 1ーィルー フエ二ノレ）一アミド（D— 154)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 [4— (4ーェチルーピペラジンー1ーィ ノレ）一フエ二ル]—メチル一アミド（D— 155)；
1 - (4 - { 3- [4- (2 ァミノ—ピリミジン— 5 ィル）—2 モルホリン— 4 ィル— 5 , 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—4 フルオローべンジル }— ピぺラジン 1 ィル） エタノン（D— 156)；
{ 3— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 7 ィル] 2 メチル一フエ二ノレ } -モノレホリン 4 イノレーメタノン（D— 157)；
{ 3— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—2 メチル一フエ二ル} (4 ェチ ル一ピペラジン一 1—ィル）一メタノン（D— 158)；
{ 3— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—2 メチル一フエ二ル} [4— (2 ヒ ドロキシーェチル）ーピペラジン 1 ィル] メタノン（D— 159)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 メチルー [4— (4ーメチルーピペラジン 1 ィル） フエ二ルコーアミド（D— 160)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 メチルー（4ーピペラジン 1ーィルー フエニル） アミド（D—皿）；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 {4 [4— (2 ヒドロキシーェチル） ピぺラジン 1—ィル]—フエ二ノレ } -メチル一アミド（D— 162)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸 メチル一フエニル一アミド（D— 163)；
5— { 7— [2 メチル 4— (4 メチルーピぺラジン 1—スルホニル）一フエニル] - 2 モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィ ル}—ピリミジン— 2 ィルァミン（D— 164)；
5- { 7 - [4- (4-ェチル ピぺラジン 1 スルホニル） 2 メチル一フエニル] —2 モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 —ィル }—ピリミジン— 2 ィルァミン（D— 165)；
2- (4— {4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5 , 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—3 メチル一ベンゼンスルホ 二ル}ーピぺラジン 1 ィル） エタノール（D— 166)；
2- {4 - [4- (2 アミノーピリミジン一 5 ィノレ） 2 モノレホリン一 4 イノレー 5, 6 —ジヒドロ一ピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—ピリジン一 2 ィルァミノ } -エタ ノーノレ（D— 167)；
3— {4— [4— (2 アミノーピリミジン一 5 ィノレ） 2 モノレホリン一 4 イノレー 5, 6 ージヒドローピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 7 ィル] フエ二ノレ 1 ピぺラジン 1 —ィル—プロパン— 1—オン（D— 168)；
3— {4— [4— (2 アミノーピリミジン一 5 ィノレ） 2 モノレホリン一 4 イノレー 5, 6 —ジヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—フエ二ル}— 1— (4 ェチル一 ピぺラジン 1 ィル） プロパン 1 オン（D— 169)；
3— {4— [4— (2 アミノーピリミジン一 5 ィノレ） 2 モノレホリン一 4 イノレー 5, 6 —ジヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィル]—フエ二ル}— 1— [4— (2 ヒドロ キシーェチル）ーピペラジン 1 ィル] プロパン 1 オン（D— 170)；
2— { 3— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ージヒドローピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 7 ィル] フエ二ノレ 1 ピぺラジン 1 —イノレーエタノン（D— 171)；
2- {4 - [4- (2 アミノーピリミジン一 5 ィノレ） 2 モノレホリン一 4 イノレー 5, 6 ージヒドローピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 7 ィル] フエ二ノレ 1 ピぺラジン 1 —イノレーエタノン（D— 172)；
5— [7— (2 フルオロー 5 モルホリン— 4 ィルメチル—フエニル）—2 モルホリ ンー 4 イノレー 6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン 4ーィノレ ピリミ ジン 2 ィルァミン（D— 173)；
5— (2 モルホリン一 4 ィル一 7— o トリノレ一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3 — d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィルァミン（D— 174)；
5— { 7— [2 フルォロ 4 (ピペラジン 1—スルホニル）一フエニル] 2 モル ホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル }—ピ リミジンー2 ィルァミン（D— 175)；
5— { 7— [2 メチル 4 (ピペラジン 1—スルホニル）一フエニル] 2 モルホリ ン一 4 イノレー 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル }—ピリミ ジン 2 ィルァミン（D— 176)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 メチルー [3— (4 メチルーピペラジン 1 ィル） フエニル] アミド（D— 177)；
5— [7—（3 メチルーピリジンー2—ィル）ー2—モルホリンー4ーィルー6, 7 ジヒ ドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル]—ピリミジン一 2 ィルァミン（D— 178)；
4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドロ一ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン一 7 ィル]—N— [2— (2 ヒドロキシ一エトキシ） ェチル]一べンズアミド（D— 179)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン一 7 カルボン酸 o トリノレアミド（D— 180)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸 （2 イソプロピル一フエニル）一アミド（ D— 181)；
2— { 3— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 一ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジ 7—ィルコ フエ： (4ーメチルーピ ペラジン 1ーィノレ） エタノン（D— 82)；
2— {4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン - 5 ィル）—2 モルホリン- -4 イノレー 5, 6 一ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジ 7—ィノレ] フエ二ノレ }一 ]一（4ーメチルーピ ペラジン 1ーィノレ） エタノン（D— 83)；
2— { 3— [4— (2 ァミノ一ピリミジン - 5 ィル）—2 モルホリン- -4 イノレー 5, 6 一ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジ 7—ィノレ] フエ二ノレ }一 ] - (4ーェチルー ピぺラジン一 1—ィル）一エタノン（D 184)；
2— {4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン - 5 ィル）—2 モルホリン- -4 イノレー 5, 6 一ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジ 7—ィノレ] フエ二ノレ }一 ] - (4ーェチルー ピぺラジン一 1—ィル）一エタノン（D 185)；
2— { 3— [4— (2 ァミノ一ピリミジンン一 5 ィル） 2 モルホリン- -4 イノレー 5, 6 一ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジジン一 7—ィノレ]—フエ： - [4一（2 ヒドロ キシーェチノレ） ピぺラジン 1 ィノレ]—エタノン（D- — 86)
2— {4— [4— (2 ァミノ一ピリミジンー5—ィル） - 2- -4 イノレー 5, 6 ージヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィノレ]—フエ： - [4一（2 ヒドロ キシーェチノレ） ピぺラジン 1 ィノレ]—エタノン（D- 87)
3— {4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン- -4 イノレー 5, 6 ージヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィノレ]—フエ二ノレ } - ]一（4ーメチルーピ ペラジン一 1—ィノレ)一プロノ ン一 1—オン（D— 188)；
3— { 3— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン- -4—ィノレ一 5, 6 ージヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィノレ]—フエ二ノレ } - ]ーピペラジン 1 イノレープロパン 1一才ン（D— 189)；
3— { 3— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン- -4 イノレー 5, 6 ージヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィノレ]—フエ二ノレ } - ]一（4ーメチルーピ ペラジン一 1—ィノレ)一プロノ ン一 1—オン（D— 190)；
3— { 3— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン- -4 イノレー 5, 6 ージヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィノレ]—フエ： - (4ーェチルー ピぺラジン 1 ィル）一プロパン一 1—オン（D— 191) ;
3— { 3— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 —ジヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィル]—フエ二ル}— 1— [4— (2 ヒドロ キシーェチル）ーピペラジン 1 ィル] プロパン 1 オン（D— 192)；
5—[7—（4ーメチルーピリジンー3—ィル）ー2—モルホリンー4ーィルー6, 7 ジヒ ドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル]—ピリミジン一 2 ィルァミン（D— 193)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン— 7 力ルボン酸 （4 {メチルー [3— (4—メチルーピぺ ラジン 1 ィル） プロピル] アミノ} フエ二ノレ） アミド（D— 194)；
{ 3— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—2 フルォロ一フエ二ル}—モルホリ ン一 4 イノレーメタノン（D— 195)；
5— { 7— [2 メチル 4 (モルホリン— 4 スルホニル）—フエニル] 2 モルホリ ン一 4 イノレー 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル }—ピリミ ジン 2 ィルァミン（D— 196)；
4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—3 フルォロ一 N メチル N— (2— モルホリン 4ーィルーェチル）一べンズアミド（D— 197)；
5— { 7— [2 フルォロ一 4— (モルホリン一 4 スルホニル）一フエ二ル]— 2 モノレ ホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル }—ピ リミジンー2 ィルァミン（D— 198)；
{4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—ピリジン一 2 ィル }—ピぺラジン一 1 —ィル一メタノン（D— 199)；
{4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—ピリジン一 2 ィル } (4 メチル一 ピぺラジン一 1—ィル）一メタノン（D— 200)； {4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル] ピリジンー2 ィル }一（4ーェチルー ピぺラジン一 1—ィル）一メタノン（D— 201)；
{4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—ピリジン一 2 ィル } [4— (2 ヒド ロキシーェチル）ーピペラジン 1 ィル] メタノン（D— 202)；
{ 3— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—4 フルォロ一フエ二ル} (4 ェ チルーピペラジン 1 ィル） メタノン（D— 203)；
5— [7— (1—メチル—1H—イミダゾール— 2 ィル）—2 モルホリン— 4 ィル— 6 , 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル]—ピリミジン一 2 ィルァ ミン（D— 204)；
4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィノレ ]—3, N ジメチノレ一 N— (2 モノレホリ ン— 4 ィル—ェチル）—ベンズアミド（D— 205)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン— 7 力ルボン酸 {4 [メチルー（2 モルホリンー4ーィ ル一ェチル）一ァミノ]—フエ二ル}—アミド（D— 206)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン— 7 力ルボン酸 {4 [メチルー（3 モルホリン— 4ーィ ル一プロピル）一ァミノ]—フエ二ル}—アミド（D— 207)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン— 7 力ルボン酸 [4— (3 モルホリンー4ーィループ口 ピルァミノ）—フエニル] アミド（D— 208)；
4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—N メチル N— (2 モルホリン一 4 —ィル—ェチル）—ベンゼンスルホンアミド（D— 209)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボチォ酸 o トリノレアミド（D 210)；
4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—3 フルォロ一 N メチル N— (2— モルホリン— 4—ィル—ェチル）—ベンゼンスルホンアミド（D— 211)；
4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィノレ ]ー3, N ジメチノレ一 N— (2 モノレホリ ン— 4 ィル—ェチル）—ベンゼンスルホンアミド（D— 212)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸 （2 ェチル一フエニル）一アミド（D— 2 13) ;
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸 （2 プロピノレ一フエニル）一アミド（D— 214)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸 （2, 6 ジフルォロ一フエニル）一アミド (D- 215)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボチォ酸 フエニルアミド（D— 216)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸 （2 クロ口一フエニル）一アミド（D— 21
7) ;
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸 [2 メチル 5— (モルホリン一 4 力 ルポニル）ーフヱニル] アミド（D— 218)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸 [2 メチル 4— (モルホリン一 4 力 ルポニル）ーフヱニル] アミド（D— 219)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 [2 メチルー 4 （4ーメチルーピペラ ジン一 1—カルボニル）一フエニル]—アミド（D— 220)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 [4— (4ーェチルーピペラジンー1一力 ルポニル）—2—メチル—フエニル]—アミド（D— 221)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボチォ酸 （2 フルォロ一フエニル）一アミド（D - 222)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 [2 メチルー 5—（4ーメチルーピペラ ジン— 1—カルボニル）—フエニル]—アミド（D— 223)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 [5— (4 ェチルーピペラジンー1一力 ルポニル）ー2 メチルーフエニル] アミド（D— 224)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボチォ酸 （2, 6 ジフルオローフエニル）ーァ ミド（D— 225)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 メチルー（3 モルホリン一 4ーィルーフ ェニル）—アミド（D— 226)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン— 7 力ルボン酸 メチルー { 3 [メチルー（2 モルホリン —4 ィル一ェチル）一ァミノ]—フエ二ル}—アミド（D— 227)；
{ 5— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィル]—ピリジン一 3—ィル }—モルホリン一 4 イノレーメタノン（D— 228)；
{ 5— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—ピリジン一 3 ィル } (4 メチル一 ピぺラジン一 1—ィル）一メタノン（D— 229)；
{ 5— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル] ピリジンー3 ィル }一（4ーェチルー ピぺラジン一 1—ィル）一メタノン（D— 230)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボチォ酸 [4— (4ーメチルーピペラジン 1 カルボニル） フエニル] アミド（D— 231)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボチォ酸 [4— (4ーェチルーピペラジン 1 カルボニル） フエニル] アミド（D— 232)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボチォ酸 [3— (4 メチルーピペラジンー1 カルボニル） フエニル] アミド（D— 233)；
4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—3 メチル一ベンゾニトリル（D— 234)
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボチォ酸 [3— (4 ェチルーピペラジンー1 カルボニル） フエニル] アミド（D— 235)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボチォ酸 [2 メチルー 5—（4ーメチルーピぺ ラジン一 1—カルボニル）一フエニル]—アミド（D— 236)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸（2 メチル 5 モルホリン一 4 ィル フエ二ノレ） アミド（D— 237)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 [2 メチルー 5—（4ーメチルーピペラジ ン一 イノレ） フエ二ノレ ミド（D— 238)； 4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸 [ 5—（4 ェチル ピぺラジン 1ーィル )—2 メチル一フエニル]—アミド（D— 239)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸（2 メチル 4 モルホリン一 4 ィル フエニル） アミド（D— 240)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 [2 メチルー 4一（4ーメチルーピペラジ ン一 1—ィノレ）一フエ二ノレ]—アミド（D— 241)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸 [4一（4 ェチル ピぺラジン 1ーィル )—2 メチル一フエニル]—アミド（D— 242)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 [2 メチルー 3 （モルホリン一 4 カル ボニル） フエニル] アミド（D— 243)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 [2 メチルー 3—（4ーメチルーピペラジ ン— 1—カルボニル）—フエニル]—アミド（D— 244)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 [3— (4 ェチルーピペラジンー1一力 ルポニル）—2 メチル—フエニル]—アミド（D— 245)；
{4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィル ]ー3—メチルーフエ二ル}一（（2R, 6S) —2, 6 ジメチルーモルホリン一 4 ィル）一メタノン（D— 246)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン— 7 カルボチォ酸 [3 （モルホリン— 4 カルボニル） —フエ二ノレ]—アミド（D— 247)；
5— { 7— [ 5 (モルホリン— 4 スルホニル）—ピリジン 3 ィル] 2 モルホリン 4 イノレー 6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4ーィル }—ピリミジ ン一 2 イノレアミン（D— 248)；
5— { 7— [5— (4 メチル一ピぺラジン 1—スルホニル）一ピリジン一 3 ィル]― 2 —モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィ ル}—ピリミジン— 2 ィルァミン（D— 249)；
5- { 7 - [5- (4-ェチル ピぺラジン 1 スルホニル） ピリジン 3 ィル] 2 —モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィ ル}—ピリミジン— 2 ィルァミン（D— 250)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン— 7 カルボチォ酸 [4 （モルホリン— 4 カルボニル） —フエ二ルコ—アミド（D— 251)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボチォ酸 [2 メチルー 4 （モルホリン一 4 カルボニル） フエニル] アミド（D— 252)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボチォ酸 [2 メチルー 4 （4ーメチルーピぺ ラジン一 1—カルボニル）一フエニル]—アミド（D— 253)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボチォ酸 [4— (4ーェチルーピペラジン 1 カルボニル）—2 メチル—フエニル]—アミド（D— 254)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボチォ酸 [2 メチルー 5 （モルホリン一 4 カルボニル） フエニル] アミド（D— 255)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 [2, 6 ジフルオロー 4 （4ーメチルー ピぺラジン一 1—カルボニル）一フエニル]—アミド（D— 256)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 [2, 6 ジフルオロー 4 （モルホリン一 4 カルボニル）—フエニル]—アミド（D— 257)；
4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン 7 ィル] 3—メチルー N ピリジン 4ーィルー ベンズアミド（D— 258)；
4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン 7 ィル] 3—メチルー N ピリジン 4 ィルメ チルーベンズアミド（D— 259)；
4 メチル 5— (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 3 ィル一 6, 7 ジヒドロ — 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィルァミン（D— 260 )；
4 メチル 5— (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ — 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィルァミン（D— 261 )；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 ベンジルーメチルーアミド（D— 262)； 4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 メチルーフエネチルーアミド（D— 263)
4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドロ一ピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 7 ィル] N ピリジン一 4 ィルメチル ベンズ アミド（D— 264)；
{4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィル]—フエ二ル} (4 ピリジン一 4—ィル ーピペラジン 1ーィノレ） メタノン（D— 265)；
5- { 7 - [4- (4-ェチル ピぺラジン 1 イノレメチノレ） フェニノレ 2 モルホリ ン一 4 イノレー 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル }—ピリミ ジン 2 ィルァミン（D— 266)；
{4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィル]—3—メチル一フエ二ル}—ピロリジン 1 イノレーメタノン（D— 267)；
{4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィル] 3—メチル一フエ二ル}—ピぺリジン 1 イノレーメタノン（D— 268)；
4ーメチルーピペラジン 1一力ルボン酸 { 3— [4— (2 アミノーピリミジン一 5 ィ ル）一 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィ ノレ]—フエ二ル}—アミド（D— 269)；
4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—3 フルォロ一 N チアゾール 2— ィルーベンズアミド（D— 270)；
4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィノレ]— 3 フノレオ口一 N ピリジン一 4—ィノレ メチルーベンズアミド（D— 271)；
{4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィル]—3—メチル一フエ二ル}—ァゼパン一 1 イノレーメタノン（D— 272)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 （2, 6 ジフルオロー 4 モルホリン一 4 イノレーフエ二ノレ）一アミド（D— 273)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸 （2 メチル一ピリジン一 3 ィル）一ァ ミド（D— 274)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸 （ピリジン一 3 ィルメチル）一アミド（D - 275)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸 （4 メチル一ピリジン一 3 ィル）一ァ ミド（D— 276)；
N- {4- [4- (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ージヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジンー7 ィノレ フエ二ノレ }—イソニコチンアミド（ D- 277)；
{4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィル]—フエ二ル} (4 ピリジン一 2—ィル ーピペラジン 1 ィル） メタノン（D— 278)；
4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドロ一ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン一 7—ィル]—N— (2 ピリジン一 3—ィル一ェチル )—ベンズアミド（D— 279)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸 （2 メチル 2H ピラゾール一 3 ィ ル）—アミド（D— 280)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸 （5 メチノレ一 2 フエ二ノレ一 2H—ビラ ゾール—3 ィル）—アミド（D— 281)；
4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドロ一ピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 7 ィル] N ピリジン一 2 ィルメチル ベンズ アミド（D— 282)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 （2, 6 ジメチルーフエニル） アミド（ D- 283)；
{4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—フエ二ル} (4 ピリミジン一 2 ィ ル一ピペラジン一 1—ィル）一メタノン（D— 284)；
{4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィル]—3 フルォロ一フエ二ル} (4 ピリ ジン 2 イノレービペラジン 1ーィノレ） メタノン（D— 285)； {4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィル]—3 フルォロ一フエ二ル} (4 ピリ ジン 4 イノレービペラジン 1ーィノレ） メタノン（D— 286)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 3—（4ーメチルーピペラジン 1 カル ボニル）一べンジルアミド（D— 287)；
{4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィル]—3—メチル一フエ二ル} (4 ピリジ ンー 4 イノレービペラジン 1ーィノレ） メタノン（D— 288)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボチォ酸 [2 メチルー 5—（4ーメチルーピぺ ラジンー1 ィル） フエニル] アミド（D— 289)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボチォ酸 [5— (4 ェチルーピペラジンー1 ィル）ー2 メチルーフエニル] アミド（D— 290)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボチォ酸 [2 メチルー 4 （4ーメチルーピぺ ラジンー1 ィル） フエニル] アミド（D— 291)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボチォ酸 [4— (4ーェチルーピペラジン 1 ィル）ー2 メチルーフエニル] アミド（D— 292)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 4一（4ーメチルーピペラジン 1 カル ボニノレ）一ペンジノレアミド（D— 293)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 { 2— [4— (4ーメチルーピペラジン 1 カルボニル） フエニル] ェチル }—アミド（D— 294)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 メチルー { 2— [4— (4ーメチルーピペラ ジン 1 カルボニル） フエニル] ェチル }—アミド（D— 295)；
5- (7— {4— [2— (4—メチルーピペラジン一 1—スルホニル）一ェチル]—フエ二ノレ }— 2 モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 —ィル）—ピリミジン— 2 ィルァミン（D— 296)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 メチルー [4— (4ーメチルーピペラジン 1 カルボニル） ベンジル] アミド（D— 297)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 メチルー [3— (4 メチルーピペラジン 1 カルボニル） ベンジル] アミド（D— 298)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 （4ージェチルアミノー 2 メチルーフエ ニル）—アミド（D— 299)；
{ 3— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—4 メトキシ一フエ二ル}—モルホリン —4 イノレーメタノン（D— 300)；
4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン 7 ィル] 3—メチルー N ピリジン 3 ィルメ チルーベンズアミド（D— 301)；
4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィル]—3—メチル N— (2 ピリジン一 3—ィ ノレーエチノレ）一べンズアミド（D— 302)；
3— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン 7 ィル] 4ーメチルー N ピリジン 3 ィルメ チルーベンズアミド（D— 303)；
3— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィル]—4—メチル N— (2 ピリジン一 3—ィ ノレーエチノレ）一べンズアミド（D— 304)；
4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィル]—3 フルォロ一 N ピリジン一 3—ィル メチルーベンズアミド（D— 305)；
4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィル]—3 フルォロ一 N— (2 ピリジン一 3 ーィルーェチル）一べンズアミド（D— 306)；
{4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—フエ二ル} (4 モルホリン一 4 ィ ル一ピペリジン一 1—ィル）一メタノン（D— 307)；
{4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—3 フルォロ一フエ二ル} (4 モ ルホリン一 4 ィル一ピぺリジン一 1—ィル）一メタノン（D— 308)；
{4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—3 クロ口一フエ二ル}—モルホリン 4 イノレーメタノン（D— 309)；
{ 3— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—4 クロ口一フエ二ル}—モルホリン —4 イノレーメタノン（D— 310)；
{4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィル]—3—メチル一フエ二ル} (4 ピリジ ン一 3 イノレ一ピペラジン一 1—ィル）一メタノン（D— 311)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸 （4 メチル一ビフエニル一 3 ィル）一 アミド（D— 312)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸 （2 メチル 5 ピリジン一 3 ィル一 フエニル） アミド（D— 313)； 5— [2 モルホリンー4ーィルー 7—（5 トリフルォロメチルーピリジンー3 ィル） 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル]—ピリミジン一 2 ィル ァミン（D— 314)；
{4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィル]—3 フルォロ一フエ二ル} (4 ピリ ジン一 3 ィルメチル ピぺラジン 1 ィル）一メタノン（D— 315) ;
{4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィル]—3 フルォロ一フエ二ル} (4 ピリ ジン一 4 ィルメチル ピぺラジン 1 ィル）一メタノン（D— 316) ;
4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン 7 ィル] N—メチルー N ピリジン 3 ィルメ チルーベンズアミド（D— 317)；
4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィル]—3 フルォロ一 N—メチル N ピリジ ン一 3—ィルメチルーベンズアミド（D— 318)；
4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィル]—N—メチル N— (2 ピリジン一 3— ィルーェチル）一べンズアミド（D— 319)；
4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—3 フルォロ一 N メチル N— (2— ピリジンー3 ィルーェチル）一べンズアミド（D— 320)；
{4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—フエ二ル} (4 ピリジン一 3 ィル メチル一ピペラジン一 1—ィル）一メタノン（D— 321)；
{4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィル]—フエ二ル} (4 ピリジン一 4—ィル メチルーピペラジン 1 ィル） メタノン（D— 322)；
5- (2 モルホリン一 4 ィル一 4 ピリジン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル）一ピリミジン一 2 ィルァミン（D— 323)；
{ 6— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—ナフタレン一 2 ィル } (4 メチル ーピペラジン 1 ィル） メタノン（D— 324)；
5— { 7— [ 3—フルォロ 4— (4—メチル ピぺラジン 1 イノレメチノレ）一フエニル] —2 モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 —ィル }—ピリミジン— 2 ィルァミン（D— 325)；
5— { 7— [ 2 フルォロ 4— (4 メチル ピぺラジン 1 イノレメチノレ）一フエニル] —2 モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 —ィル }—ピリミジン— 2 ィルァミン（D— 326)；
5— { 2 モルホリン一 4 ィル 7— [4— (4 プロピノレ ピぺラジン 1 ィルメチ ル） フエ二ノレ 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル }—ピ リミジンー2 ィルァミン（D— 327)；
5— { 7— [4— (4 イソプロピル ピぺラジン 1—イノレメチノレ）一フエニル] 2 モ ルホリン 4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン 4ーィル } ピリミジン一 2 ィルァミン（D— 328)；
5- (7 - {4- [4- (2 フルォロェチル）ーピペラジン 1 ィルメチル] フエ二ノレ } —2 モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 —ィル）—ピリミジン— 2 ィルァミン（D— 329)；
5- (7 - {4- [4- (4 フルォロブチル）ーピペラジン 1 ィルメチル] フエ二ノレ } —2 モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 —ィル）—ピリミジン— 2 ィルァミン（D— 330)；
5—（2 モルホリンー4ーィルー 7—{4 [4 （3, 3, 3 トリフルォロプロピノレ）ピぺ ラジン一 1—ィルメチル]—フエ二ル}— 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミ ジン— 4 ィル }—ピリミジン— 2 ィルァミン（D— 332)；
5- { 7 - [6 - (4-メチル ピぺラジン 1 ィルメチノレ）ナフタレン一 2 -ィル]― 2 —モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィ ル}—ピリミジン— 2 ィルァミン（D— 333)； 5- { 7 - [4- (4-ェチル ピぺラジン 1 イノレメチノレ） フェニノレ 2 モルホリ ン一 4 イノレー 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル }—ピリミ ジン 2 イノレアミン（D— 334)
5— [7— (2 フルオロー 4 モルホリン— 4 ィルメチル—フエニル）—2 モルホリ ンー 4 イノレー 6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン 4ーィノレ ピリミ ジンー2 ィルァミン（D— 335)
4一（3 ェチルァミノカルボニルォキシフエニル）ー2 （モルホリン— 4ーィル）ー7 （ピリジンー4ーィル） 6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン（E 01)
4一（3 メチルァミノカルボニルォキシフエニル）ー2 （モルホリン— 4ーィル）ー7— (ピリジンー4ーィル）ー6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン（E 02)；
4— (3 ァセトキシフエニル）—2— (モルホリン— 4 ィル）—7— (ピリジン— 4 ィ ノレ） 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン（E 03)；
2 モルホリン 4ーィルー 7 ピリジン 4ーィルー 4 [3—（2 ピリジン 2—ィル エトキシ）フエ二ル]— 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン（E 04)； 2 モルホリン 4ーィルー 7 ピリジン 4ーィルー 4 [3—（3 ピリジン 3 ィル —プロボキシ）一フエ二ル]— 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン（E— 05)；
2 モルホリン 4ーィルー 7 ピリジン 4ーィルー 4 [3 （ピリジン 4ーィルメト キシ）一フエ二ル]— 6, 7 ジヒドロ一 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン（E 06)；
3- (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）ベンゾニトリル（E— 07)；
3- (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジンー4 ィル）ベンジルァミン（E— 08)；
N— [3—（2 モルホリン 4ーィルー 7 ピリジン 4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H —ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）ベンジル]ァセタミド（E— 9)；
5- (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジン一 4—ィル） 2—ピロリジン一 1—ィルメチルフエノール（E—1 0) ;
2 ジェチルアミノメチルー 5—（2 モルホリンー4ーィルー 7 ピリジンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン一 4 ィル）フエノール（E— 11)； 5- (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル） 2 ピペリジン 1 ィルメチル フエノール（E - 12) ;
3- (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジン一 4—ィル）一フエニルァミン（F— 01)；
3- (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 3 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジンー4 ィル） 安息香酸メチルエステル（G— 01)；
3- (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジンー4 ィル） 安息香酸メチルエステル（G— 02)；
3- (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 3 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジン— 4 ィル）—安息香酸 (G— 03)；
3- (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジン— 4 ィル）—安息香酸 (G— 04)；
N- (2 ジメチルアミノエチル）ー3—（2 モルホリンー4ーィルー 7 ピリジンー3— ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4—ィル）一ベンズアミド（ G-05)；
N- (2 モルホリンー4ーィルーェチル）ー3—（2 モルホリンー4ーィルー 7 ピリ ジン一 3 ィ 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ベ ンズアミド（G— 06)；
3- (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 3 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル） -N- (2 ピリジンー3 ィルーェチル）—ベンズ アミド（G— 07)；
N メチルー 3—（2 モルホリン 4ーィルー 7 ピリジン 3 ィルー 6, 7 ジヒド
5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4—ィル）一ベンズアミド（G— 08)；
3- (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 3 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジン— 4 ィル） N ピリジン— 3 ィルメチル―ベンズアミド（G 09)；
N- (2 ジメチルアミノーェチル）ー3—（2 モルホリンー4ーィルー 7 ピリジンー4 —ィル 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ベンズアミド (G— 10)；
3- (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 3 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル） -N- (2 ピリジンー4ーィルーェチル）—ベンズ アミド（G— 11)；
N- (2 力ルバモイルーェチル）ー3—（2 モルホリンー4ーィルー 7 ピリジンー3 —ィル 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ベンズアミド (G— 12)；
N- (2 モルホリンー4ーィルーェチル）ー3—（2 モルホリンー4ーィルー 7 ピリ ジン一 3 ィノレ一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ベ ンズアミド（G— 13)；
3- (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル） -N- (2 ピリジンー3 ィルーェチル）—ベンズ アミド（G— 14)；
N イソブチルー 3—（2 モルホリン 4ーィルー 7 ピリジン 4ーィルー 6, 7 ジ ヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ベンズアミド（G— 15)；
3- (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジン— 4 ィル） N ピリジン— 3 ィルメチル―ベンズアミド（G - 16)；
3—（2— 'モルホリン -4- —ィルー 7- ピリジン- - 3—ィル— 6, 7ージヒドロー 5H- —ピロ 口 [2, 3- - d]ピリミ、 ソ— -4 ィノレ） - — N—プロピル一べンズアミド (G— 17) ;
3—（2— 'モルホリン -4- —ィルー 7- ピリジン- -4 ィル一 6, 7ージヒドロー 5H- —ピロ 口 [2, 3- - d]ピリミ、 ソ— -4 ィノレ） - — N—プロピル一べンズアミド（G—18)；
3—（2— 'モルホリン -4- —ィルー 7- ピリジン- -4 ィル一 6, 7ージヒドロー 5H- —ピロ 口 [2, 3- - d]ピリミ、 ソ— -4 ィノレ） - -N- (2- -ピリジン一 4 ィルーェチル） ぐノズ アミド（G— 19)；
N ベンジル— 3— (2 モルホリン— 4 ィル— 7 ピリジン— 3 ィル— 6, 7 ジヒ ドロ 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン— 4 ィル）—ベンズアミド（G— 20)；
N— (2 メトキシ一ェチル） - 3- (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 4 ィ ルー 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ベンズアミド（G
- 21) ;
N- (2 モルホリンー4ーィルーェチル）ー3—（2 モルホリンー4ーィルー 7 ピリ ジン一 4 ィノレ一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ベ ンズアミド（G— 22)；
N 力ルバモイルメチル 3—（2 モルホリン 4 ィル 7 ピリジン 4 ィル 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ベンズアミド（G— 23 )；
N- (2 力ルバモイルーェチル）ー3—（2 モルホリンー4ーィルー 7 ピリジンー4 —ィル 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ベンズアミド (G- 24)；
3- (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル） N フエネチル一ベンズアミド（G— 25)；
N イソブチルー 3—（2 モルホリン 4ーィルー 7 ピリジン 3 ィルー 6, 7 ジ ヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ベンズアミド（G— 26)；
3- (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 3 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジン— 4 ィル） 安息香酸 2 ジメチルアミノーェチルエステル
(G- 27)；
3- (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 3 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジン— 4 ィル）—ベンズアミド（G— 28)；
4— (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジン— 4 ィル）—安息香酸メチルエステル塩酸塩（G— 29)； N- (2 ジメチルアミノーェチル）ー4一（2 モルホリンー4ーィルー 7 ピリジンー3 —ィル 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ベンズアミド (G- 30)；
3- (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジン— 4 ィル）—ベンズアミド（G— 31)；
4— (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 3 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジン— 4 ィル）—安息香酸メチルエステル（G— 32)；
4— (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジン— 4 ィル）—ベンズアミド（G— 33)；
N- (2 モルホリンー4ーィルーェチル）ー4一（2 モルホリンー4ーィルー 7 ピリ ジン一 3 ィノレ一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ベ ンズアミド（G— 34)；
N- (2 モルホリンー4ーィルーェチル）ー4一（2 モルホリンー4ーィルー 7 ピリ ジン一 4 ィノレ一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ベ ンズアミド（G— 35)；
4— (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 3 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジン— 4 ィル）—ベンズアミド（G— 36)；
3- (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジンー4 ィル） 安息香酸 2 ジメチルアミノーェチル エステ ル（G— 37)；
N, N ジメチル— 3— (2 モルホリン— 4 ィル— 7 ピリジン— 4 ィル— 6, 7— ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ベンズアミド トリフルォロ酢 酸塩（G— 38)；
N メチルー 3—（2 モルホリン 4ーィルー 7 ピリジン 4ーィルー 6, 7 ジヒド ロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン— 4 ィル）一べンズアミド トリフルォロ酢酸塩（ G- 39)；
3- (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジン— 4 ィル）—N—フエ二ルーベンズアミド トリフルォロ酢酸塩 (G-40)；
N- (3 ジメチルアミノープロピル）ー3—（2 モルホリンー4ーィルー 7 ピリジン —4 ィノレ一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ベンズ アミド トリフルォロ酢酸塩（G— 41)；
N 力ルバモイルメチル 3—（2 モルホリン 4 ィル 7 ピリジン 3 ィル 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4—ィル）一ベンズアミド トリフル ォロ酢酸塩（G— 42)；
3- (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 3 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジン— 4 ィル）—N—フエ二ルーベンズアミド トリフルォロ酢酸塩 (G-43)；
3- (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 3 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル） N フエネチル一ベンズアミド（G— 44)；
N— (2 メトキシ一ェチル） - 3- (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 3 ィ ルー 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ベンズアミド（G -45)；
3- (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル） N— (2—ピペリジン 1ーィルーェチル） ベン ズアミド（G— 46)；
N— (3 ヒドロキシ—プロピル）—3— (2 モルホリン— 4 ィル— 7 ピリジン— 3— ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4—ィル）一ベンズアミド（ G— 47)；
N- (1ーメチノレーブチノレ） - 3- (2 モノレホリンー4 イノレー 7 ピリジンー3 ィノレ - 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ベンズアミド（G— 4 8) ;
N— (2 メトキシ一ェチル） N メチノレ一 3— (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリ ジン一 3 ィノレ一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ベ ンズアミド（G— 49)；
(4 メチル ピぺラジン 1 ィル） [ 3—（ 2 モルホリン 4ーィルー 7 ピリジン —3 ィノレ一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一フエニル ]—メタノン（G— 50)； (4ーヒドロキシーピペリジン 1ーィル） [3— (2 モルホリンー4ーィルー 7 ピリ ジンー3 イノレー 6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル） フエ ニル]—メタノン（G— 51)；
N- (3, 3 ジメチルーブチル） - 3- (2 モルホリンー4ーィルー 7 ピリジンー3 —ィル 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ベンズアミド (G- 52)；
N -シクロプロピルメチル 3— ( 2 モルホリン— 4 ィル 7 ピリジン 3 ィル - 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル） N プロピル一ベ ンズアミド（G— 53)；
N- ( (S)—2—ヒドロキシ一 1—フエ二ル一ェチル） 3— (2—モルホリン一 4—ィル 7 ピリジンー3 イノレー 6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジンー4ーィ ル）一べンズアミド（G— 54)；
N— (3 モルホリン— 4 ィル—プロピル）—3— (2 モルホリン— 4 ィル— 7 ピ リジン一 3 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ベ ンズアミド（G— 55)；
N- (3 ジメチルアミノープロピル）ー3—（2 モルホリンー4ーィルー 7 ピリジン —3 ィノレ一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ベンズ アミド、（G— 56)；
3- (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 3 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル） N ピリジン一 4 ィルメチル一ベンズアミド（G 57) ;
N -シクロへキシルメチル 3— ( 2 モルホリン— 4 ィル 7 ピリジン 3 ィル - 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ベンズアミド（G— 5 8) ;
N- (2 ジェチルアミノーェチル）ー3—（2 モルホリンー4ーィルー 7 ピリジン 3 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ベンズアミ ド（G— 59)；
N イソプロピノレ一 N メチノレ一 3— (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 3— ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ベンズアミド トリフルォロ酢酸塩（G— 60)；
N イソブチノレ一 N メチノレ一 3— (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 3 ィ ルー 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4—ィル）一ベンズアミド トリ フルォロ酢酸塩（G— 61)；
N ェチル N— (2 ヒドロキシ一ェチル） 3— (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピ リジン一 3 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ベ ンズアミド（G— 62)；
(3 ヒドロキシ—ピロリジン— 1—ィル） [3— (2 モルホリン— 4 ィル— 7 ピリジ ン一 3 イノレー 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一フエ二 ル]—メタノン トリフルォロ酢酸塩（G— 63)；
N インダン一 2 ィノレ一 3— (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 3 ィル一 6 , 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ベンズアミド（G— 64)； ァゼチジン 1ーィルー [3—（2 モルホリン 4ーィルー 7 ピリジン 3 ィルー 6 , 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一フエニル]—メタノン（G - 65)；
(4 ェチル ピぺラジン 1 ィル） [ 3—（ 2 モルホリン 4 ィル 7 ピリジ ン一 3 イノレー 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一フエ二 ル]—メタノン トリフルォロ酢酸塩（G— 66)；
N, N ジェチル— 3— (2 モルホリン— 4 ィル— 7 ピリジン— 3 ィル— 6, 7— ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ベンズアミド（G— 67)； ( (R)—2—ヒドロキシメチル一ピロリジン一 1—ィル） [3— (2—モルホリン一 4—ィ ル一 7 ピリジン一 3 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 —ィル）一フエニル]—メタノン トリフルォロ酢酸塩（G— 68)；
[3—（2 モルホリン 4ーィルー 7 ピリジン 3 ィルー 6, 7 ジヒドロー 5H ピ ロロ [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一フエニル] (4 ピロリジン一 1—ィル一ピペリ ジン 1 ィル） メタノン（G— 69)；
(3 ヒドロキシーピペリジン 1ーィル） [3— (2 モルホリンー4ーィルー 7 ピリ ジンー3 イノレー 6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル） フエ ニル]—メタノン トリフルォロ酢酸塩（G— 70)；
N シクロペンチル一 3— (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 3 ィル一 6, 7 —ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン一 4 ィル）一ベンズアミド（G— 71)； (2, 5 ジヒドローピロ一ルー 1ーィル） [3— (2 モルホリンー4ーィルー 7 ピリジ ン一 3 イノレー 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一フエ二 ル]—メタノン（G— 72)；
[3—（2 モルホリン 4ーィルー 7 ピリジン 3 ィルー 6, 7 ジヒドロー 5H ピ ロロ [2, 3— d]ピリミジン一 4ーィノレ）一フエ二ノレ]一 （4一フエニノレービペラジン一 1一 ィル） メタノン（G— 73)；
N シクロへキシル 3— (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 3 ィル一 6, 7 —ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ベンズアミド（G— 74)； (2, 6 ジメチルーモルホリンー4ーィル） [3—（2 モルホリンー4ーィルー 7 ピ リジン一 3 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一フ ェニル] メタノン（G— 75)；
N メチルー N— (3 メチルーブチル）ー3—（2 モルホリンー4ーィルー 7 ピリジ ン一 3 ィノレ一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ベン ズアミド トリフルォロ酢酸塩（G— 76)；
N- (2 ジメチルアミノーェチル） N ェチノレー 3—（2 モルホリンー4ーィルー 7 —ピリジン一 3—ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4—ィル） —ベンズアミド トリフルォロ酢酸塩（G— 77)；
ァゼチジン 1ーィルー [3—（2 モルホリン 4ーィルー 7 ピリジン 4ーィルー 6 , 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一フエニル]—メタノン（G - 78)；
N— (3 ヒドロキシ—プロピル）—3— (2 モルホリン— 4 ィル— 7 ピリジン— 4— ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4—ィル）一ベンズアミド（ G- 79)；
N シクロペンチル一 3— (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 4 ィル一 6， 7 —ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ベンズアミド（G— 80)；
(3 ヒドロキシ—ピロリジン— 1—ィル） [3— (2 モルホリン— 4 ィル— 7 ピリ ジンー4 イノレー 6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル） フエ ニル]—メタノン トリフルォロ酢酸塩（G— 81)；
N— (2 メトキシ一ェチル） N メチノレ一 3— (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリ ジン一 4 ィノレ一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ベ ンズアミド（G— 82)；
(4 メチル ピぺラジン 1 ィル） [ 3—（ 2 モルホリン 4ーィルー 7 ピリジン —4 ィノレ一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一フエニル ]—メタノン（G— 83)；
(4ーヒドロキシーピペリジン 1ーィル） [3— (2 モルホリンー4ーィルー 7 ピリ ジンー4 イノレー 6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル） フエ ニル]—メタノン トリフルォロ酢酸塩（G— 84)；
N メチルー N— (3 メチルーブチル）ー3—（2 モルホリンー4ーィルー 7 ピリジ ン一 4 ィノレ一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ベン ズアミド（G— 85)；
3- (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル） N ピリジン一 4 ィルメチル一ベンズアミド（G - 86)；
(4 ェチル ピぺラジン 1 ィル） [ 3—（ 2 モルホリン 4 ィル 7 ピリジ ン一 4 イノレー 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一フエ二 ル] メタノン（G— 87)；
N- (2 ジェチルアミノーェチル）ー3—（2 モルホリンー4ーィルー 7 ピリジン 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ベンズアミ ド トリフルォロ酢酸塩（G— 88)；
N- (2 ジメチルアミノーェチル） N メチノレー 3—（2 モルホリンー4ーィルー 7 —ピリジン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル） —ベンズアミド トリフルォロ酢酸塩（G— 89)； 3- (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジン一 4—ィル） N— (2 ピロリジン一 1—ィル一ェチル）一ベン ズアミド（G— 90)；
3- (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 3 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジン一 4—ィル） N— (2 ピロリジン一 1—ィル一ェチル）一ベン ズアミド（G— 91)；
N- (4, 5 ジメチルーチアゾールー 2 ィル）ー3—（2 モルホリンー4ーィルー 7 —ピリジン一 3—ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4—ィル） —ベンズアミド（G— 92)；
N インダン一 2 ィノレ一 3— (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 4 ィル一 6 , 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ベンズアミド（G— 93)； (3 ヒドロキシーピペリジン 1ーィル） [3— (2 モルホリンー4ーィルー 7 ピリ ジンー4 イノレー 6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル） フエ ニル]—メタノン（G— 94)；
7—（2 クロローピリジン 4ーィノレ） 4一（3 メトキシーフエ二ノレ） 2 モノレホリン —4—イノレー 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン トリフルォロ酢酸塩（ H-01)；
3— { 7— [2—（3 ヒドロキシ プロピルァミノ） ピリジン 4 ィル] 2 モルホリ ンー 4 イノレー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン 4 イノレ}ーフエノ ール トリフルォロ酢酸塩（H— 02)；
3— { 7— [ 2 （イソブチルーメチルーァミノ） ピリジン 4 ィル] 2 モルホリン —4 イノレー 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル }—フエノー ル（H— 03)；
3- { 7 - [2- (4-ェチル ピぺラジン 1 ィル） ピリジン 4 ィル] 2 モル ホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル }—フ ェノール（H— 04)；
4，一 [4— (3 ヒドロキシ一フエニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロ一 ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン 7 ィノレ 3, 4, 5, 6 テトラヒドロー 2H—[1 , 2，]ビ ピリジニルー 4 オール（H— 05)；
4— [4— (3 ヒドロキシ一フエニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロ一ピ ロロ [2, 3— d]ピリミジンー7 ィル] ピリジンー2 オール（H— 06)；
1 - (4 - {4- [4- (3 ヒドロキシ一フエニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6— ジヒドロ一ピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—ピリジン一 2 イノレ } ピぺラジン —1—ィル）一エタノン（H— 07)；
3— { 7— [2— (2 ヒドロキシーェチルァミノ） ピリジンー4ーィル ]ー2 モルホリン —4 イノレー 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル }—フエノー ル トリフルォロ酢酸塩（H— 08)；
3— { 7— [2—（2 ヒドロキシ プロピルァミノ） ピリジン 4 ィル] 2 モルホリ ンー 4 イノレー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン 4 イノレ}ーフエノ ール トリフルォロ酢酸塩（H— 09)；
3—{ 7—[2—（2—ヒドロキシー1ーメチルーェチルァミノ）ーピリジンー4ーィル]ー2 —モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィ ル} フエノーノレ トリフルォロ酢酸塩（H— 10)；
4，一 [4— (3 ヒドロキシ一フエニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロ一 ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン 7 ィノレ 3, 4, 5, 6 テトラヒドロー 2H—[1 , 2，]ビ ピリジニルー 3—オール（H— 11)；
3- { 7 - [2- (3-ジメチルアミノープロピルァミノ） ピリジン 4 ィル] 2 モル ホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル }—フ ェノール（H— 12)；
3— { 7— [2—（3 ヒドロキシ プロピルァミノ） ピリジン 4 ィル] 2 モルホリ ンー 4 イノレー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン 4 イノレ}ーフエノ ール トリフルォロ酢酸塩（H— 13)；
3— (7— { 2— [ (2 ヒドロキシ—ェチル）—メチル—アミノ]—ピリジン— 4 ィル }—2 —モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィ ル） フエノーノレ トリフルォロ酢酸塩（H— 14)；
3- (7— { 2— [ (2 メトキシ一ェチル）一メチルーァミノ]—ピリジン一 4 ィル }—2— モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル） フエノーノレ トリフルォロ酢酸塩（H— 15)；
3- (7 - { 2- [ (2-ジメチルアミノ ェチル） ェチルーァミノ] ピリジン 4ーィル }— 2 モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル） フエノーノレ トリフルォロ酢酸塩（H— 16)；
3— { 7— [ 2— ( (R)— 2 ヒドロキシメチル一ピロリジン一 1—ィル）一ピリジン一 4 ィ ル] 2 モノレホリン 4 イノレー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン 4 イノレ}—フエノーノレ トリフルォロ酢酸塩（H— 17)；
3— [2 モルホリン 4ーィルー 7—（4 ピロリジン 1ーィルー 3, 4, 5, 6 テトラヒ ドロ一 2H— [1 , 2，]ビビリジニル 4， 一ィル） 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3 —d]ピリミジン— 4 ィル] フエノール トリフルォロ酢酸塩（H— 18)；
3— { 7— [2 (シクロへキシルメチル一ァミノ）一ピリジン一 4 ィル] 2 モルホリン —4 イノレー 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル }—フエノー ル トリフルォロ酢酸塩（H— 19)；
3— { 7— [2—（3, 3 ジメチル ブチルァミノ） ピリジン 4 ィル] 2 モルホリ ンー 4 イノレー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン 4 イノレ}ーフエノ ール トリフルォロ酢酸塩（H— 20)；
3— { 7— [ 2 （イソブチルーメチルーァミノ） ピリジン 4 ィル] 2 モルホリン —4 イノレー 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル }—フエノー ノレ（H— 21)；
3—（7— { 2 [メチルー（3 メチルーブチル）ーァミノ] ピリジン 4ーィル } 2— モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル） フエノーノレ（H— 22)；
1 - {4 - [4- (3 ヒドロキシ一フエニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒド 口一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—ピリジン一 2 ィル }—ピロリジン一 3— ォーノレ（H— 23)；
3— { 2 モルホリン一 4 ィル 7— [ 2— (4—フエ二ノレ ピぺラジン 1 ィル） ピ リジン一 4 ィル]—6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル }— フエノーノレ トリフルォロ酢酸塩（H— 24)；
3— { 7— [2 (シクロプロピルメチル プロピル一ァミノ）一ピリジン一 4 ィル] 2— モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 イノレ} フエノーノレ トリフルォロ酢酸塩（H— 25)；
3— { 7— [2— (2, 6 ジメチル モノレホリン一 4 ィル）一ピリジン一 4 ィル] 2— モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 イノレ} フエノーノレ トリフルォロ酢酸塩（H— 26)；
3— { 2 モルホリン— 4 ィル— 7— [2— (3 モルホリン— 4 ィル—プロピルアミノ )—ピリジンー4ーィル ]ー6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジンー4ーィ ノレ フエノール トリフルォロ酢酸塩（H— 27)；
3— { 7— [ 2 (インダン 2 イノレアミノ）一ピリジン一 4 ィル] 2 モノレホリン一 4 —ィノレ一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル }—フエノール トリフルォロ酢酸塩（H— 28)；
3- { 7 - [2- (2, 5 ジヒドローピロ一ルー 1 ィル） ピリジンー4ーィル ]ー2 モ ルホリン 4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン 4ーィル } フエノーノレ トリフルォロ酢酸塩（H— 29)；
3— [ 7— ( 2 シクロへキシルアミノ ピリジン 4 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル - 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル]—フエノール トリフ ノレォロ酢酸塩（H— 30)；
5— [2 モルホリン— 4 ィル— 7— (2 モルホリン— 4 ィル—ピリジン— 4 ィノレ） - 6, 7 ジヒドロ一 5—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4—ィル]—ピリミジン一 2—ィル ァミン（H— 31)；
5— [ 7— ( 2 ジメチルアミノエトキシ一ピリジン一 4 ィル） 2 モノレホリン一 4 ィ ルー 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル]—ピリミジン一 2— ィルァミン（H— 32)；
N- {4- [4- (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 —ジヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—ピリジン一 2 ィル }—Ν, Ν' , N'—トリメチル一プロパン一 1 , 3—ジァミン（Η— 33)； 5- { 7 - [2- (4-ェチル ピぺラジン 1 ィル） ピリジン 4 ィル] 2 モル ホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル }—ピ リミジン一 2 ィルァミン（H— 34)；
{4， 一 [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル）一2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジンー7—ィル ]ー3, 4, 5, 6 テトラヒドロー 2H— [1 , 2 ' ]ビビリジニル 4 イノレ ジメチル一ァミン（H— 35)；
5—{ 7—[2—（4ーメチルーピぺラジン 1 ィル） ピリジン 4 ィル] 2—モル ホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル }—ピ リミジン一 2 ィルァミン（H— 36)；
N— { 3— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 —ジヒドロ一ピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—フエ二ノレ } -メタンスルホンアミド (I 01)。
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96CS90/.00Zdf/X3d 881- 9ひ 8難 00Ζ OAV
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Figure imgf000142_0001
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実施例番号 化合物番号 構造式 実施例 1 _ F— 01 (F-01) 0
^
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実施例 1 H 3 0 (H 3 0 )
0 ヽ
実施例 1— H— 3 1 (H- 3 1 ) 実施例 1一 H_ 3 2 (H- 3 2 )
rfy¾" ， 実施例 1一 H— 3 3 (H- 3 3 ) 人 0
実施例 1— H— 3 4 (H- 3 4 )
fj - 実施例 1— H_ 3 5 (H- 3 5 ) ,ヽ 実施例 1一 H— 3 6 (H- 3 6 )
実施例番号 化合物番号 構造式
¾施例 1ー丄ー 0 1 (1- 0 1 ) 0
また、上記の本発明の式 (I)の化合物のうち好ましい化合物としては、上述の化合 物番号 A— 01 A—02 A— 03 A— 04 A— 09 A— 10 A— 11 A— 12 A— 13 A— 14 A— 15 A— 16 A— 17 A— 18 A— 19 A— 20 A— 21 A— 22 A— 23 A— 24 A— 32 A— 33 A— 37 A— 38 A— 39 A— 41 A— 42 A — 43 A— 44 A— 45 A— 46 A— 48 A— 49 A— 50 A— 51 A— 52 A— 53 B— 01 B— 02 B— 03 B— 04 B— 05 B— 06 B— 07 B— 08 B— 09 B— 13 B— 15 B— 17 B— 18 B— 19 B— 20 B— 21 B— 22 B— 23 B— 2
5 B— 27 B— 29 B— 31 B— 32 B— 33 B— 35 B— 36 B— 42 B— 46 B
— 52 B— 53 B— 55 C— 01 C— 02 C— 04 C— 05 C— 06 C— 08 C— 0 α、661 -a、861— -a Z6X -a、961 -a S6X -a 6X -a S6X -a Z6X α X6X -a 、061— -a 、681 -a 、881 -a Z8X -a 、981 -a S8X -a 8X α ε8χ -a Z8X- -a X8X -a 、081 -a 6ZX -a 8ZX -a zzx -a 9ZX α szx -a zx- -a εζχ -a zzx -a xzx -a ozx -a 69X -a 89X α Z9X -a 、991— -a S9X -a -a S9X -a Z9X -a X9X -a 、091 α 6SX -a 8SX- -a zsx -a 9SX -a ssx -a sx -a ssx -a
α xsx -a osx- -a -a -a -a -a -a 、 α -a Kz \- -a 、 I -a -a 6SX -a 8SX -a ζεχ -a 9εχ α -a εχ- -a εεχ -a -a χεχ -a οεχ -a 6ZX -a 8ZX α KLZ\ -a 9ZX- -a -a -a εζχ -a Kzz\ -a xzx -a ozx α 6XX -a 、811— -a zxx -a 9XX -a sxx -a Kv\\ -a εχχ -a zxx α xxx -a oxx- -a 、601 -a 、801 -a zox -a 、901 -a sox -a ox α εοχ -a zox- -a xox -a 、001 -a 、66— -a、86— a Z6-a、96 -a、
S6-a 6— a εβ-α ze-a i6-a oe-a 68-a 88-a Z8-a、98
-a S8-a 8— a ε8-α zs-a i8-a 08-a ez-a 8Z-a zz- a 9Z-a sz-a z—a εζ-α zz-a xz-a oz-a 69-a 89-a
Z9-a、99— a S9-a 9— a ε9-α z9-a i9-a 09-a es-a 8S
-a zs-a 9S-a ss-a s-a ss-a zs-a xs-a os-a、6 一 a、8 — a、z 一 a、9 — a、s 一 a 一 a、ε 一 a ^z - ^i - 、o —a 6S-a 8ε-α ζε-α 9ε-α ss-a ε—α εε-α ζε-α χε-α οε
-a 6ζ-α、8ζ—α ζζ-α 9ζ-α sz-a ^ ζ- 、εζ—α κζζ-α κ\ζ- α、οζ—α 6ΐ-α 8ΐ-α ζχ-α 9ΐ-α sx-a χ-α εχ-α ζχ-α χχ-α οχ-α βο-α、so—a、ζο—α 90-α so-a ο-α、εο—α、ζο -a χο-α zs-o 9s-o ss-o ss-o zs-o xs-o os-o、6 —
8 一 、Z 一 9^-0、S 一 一 Z - 、I 一 、0 一 、6S— 、8S
-D ζε-ο、9ε— ss-o ε— εε-ο ζε-ο χε-ο οε-ο βζ-ο
8Z-D ZZ-0 9Ζ-0 SZ-0 — 、SZ— ΧΖ-0、0Ζ— 、6
Χ-0 8Χ-0 ZX-0 9Χ-0 SX-0 Χ-0 8Χ、ΖΙ— ΧΧ-0、01— 、6
96CS90/.00Zdf/X3d 391- 9ひ 8難 00Ζ OAV ε-Η ε—Η εε-Η ζε-Η χε-Η οε-Η 6Z-H SZ-H ZZ-H 9Z
-H SZ-H Z— H、SZ— H KZZ-W K\Z-W、OZ— H 6X-H、8I—H K L\ -
H 9X-H SX-H X-H、SI—H KZ\-W XX-H OX-H、60— H、80— H
ZO-H 90-H SO-H 0-H、SO— H、ZO— H 6-0、S6— Z6-0
X6-0 68-0 Z8-0 S8-0 8-0、S8— Z8-0 X8-0、08— 0、8Z
-o zz-o 9Z-0 sz-o -o εζ-ο zz-o xz-o 0Z-O、69—
O 89-0 Z9-0 99-0 S9-0 9-0 S9-0 Z9-0 X9-0、09— 0
6S-0 8S-0 ZS-0 9S-0 SS-0 S-0、SS— ZS-0 XS-0、0S
-O 6^-0 8^-0 L - S^-0 、S 一 Z - 、0 一 、6 —
O 8Z-0 Z-0 SX-0 ZX-0 XX-0 0X-O、60— 0、80— 0 zo-o
90-o so-o εο-ο xo-o xo-d zo-a so-a Ο-Ή εο-Ή z
0-Ή X0- -Ή 、sss — a εε -a 、εεε — a 、ζεε — a 、οεε — a 6ζε -a 、8 ε a ζζε- a 、9 ε -a 、s s -a K zz -a 、ε ε -a -a χζε -a 、ο ε a βχε- a 8ΐε -a ζχε -a 9ΐε -a sxs -a χε -a εχε -a ζχε a χχε- a οχε -a 、6οε -a 、8οε -a 、ζοε -a 、9οε -a 、sos -a οε a 、εοε— a 、ζοε -a χοε -a 、οοε -a 66Z -a 86Z -a Z6Z -a 96Z a S6Z- a 6 -a -a 、Ζ6 -a Χ6Ζ -a 06Ζ -a 68Z -a 、88Ζ a Z8Z- a 、98 -a -a 8 -a -a -a X8Z -a 、08Ζ a 、6Ζ - a 、8Ζ -a ζζζ -a 、9Ζ -a -a ζ -a 、εζ -a KZLZ a K\LZ- a 、οζ -a 69Z -a 89Ζ -a Ζ9Ζ -a 、99 -a -a 9 a a -a Χ9Ζ -a 09Ζ -a -a -a -a 9SZ a a -a -a -a -a -a -a 、8 Ζ a KLVZ- a -a -a -a -a -a 、 -a 、0 Ζ a 、6S - a -a 、ζε -a -a -a εζ -a -a ΚΖΫ,Ζ a χεζ- a 、οε -a -a -a 、 LZ -a -a -a κ ζζ a ΚΫ,ΖΖ- a κζζζ -a -a -a -a 8ΧΖ -a "LIZ -a 9ΧΖ a a -a εχζ -a -a ιιζ -a οχζ -a 60Z -a 、80Ζ a zoz- a 、90 -a -a ο -a 、εο -a -a xoz -a 、00Ζ
96CS90/.00Zdf/X3d 891- 9ひ 8難 ΟΟΖ OAV 5 H— 36 I— 01の化合物を挙げることができる。
また、上記の本発明の式 (I)の化合物のうち更に好ましい化合物としては、上述の 化合物番号 A— 01 A—03 A— 09 A— 10 A— 11 A— 13 A— 14 A— 16 A— 17 A— 18 A— 19 A— 20 A— 32 A— 33 A— 41 A— 42 A— 43 A
— 44 A— 45 A— 46 A— 48 A— 49 A— 50 A— 51 A— 52 A— 53 B— 0 1 B— 02 B— 03 B— 04 B— 05 B— 08 B— 09 B— 18 B— 22 B— 23 B
— 25 B— 27 B— 29 B— 32 B— 33 B— 35 B— 36 B— 52 B— 53 B— 55 C— 01 C— 02 C— 04 C— 05 C— 06 C— 09 C— 10 C— 11 C— 12 C
— 29 C— 30 C— 32 C— 33 C— 34 C— 35 C— 36 C— 37 C— 38 C— 3 9 C— 40 C— 41 C— 42 C— 44 C— 45 C— 46, C— 47 C— 48 C— 49 C— 50 C— 51 C— 55 C— 56 C— 57 D— 01 D— 02 D— 03 D— 04 D
— 05 D— 06 D— 07 D— 08 D— 09 D— 10 D— l l D— 12 D— 13 D— 14 D— 15 D— 16 D— 17 D— 18 D— 19 D— 20 D— 21 D— 22 D— 23 D— 24 D— 25 D— 26 D— 27 D— 28 D— 29 D— 30 D— 31 D— 32 D
— 33 D— 34 D— 35 D— 36 D— 37 D— 38 D— 39 D— 40 D— 41 D— 42 D— 43 D— 44 D— 45 D— 46 D— 47 D— 48 D— 49 D— 50 D— 51 D— 52 D— 53 D— 54 D— 55 D— 56 D— 57 D— 58 D— 59 D— 60 D
— 61 D— 62 D— 63 D— 64 D— 65 D— 66 D— 67 D— 68 D— 69 D— 70 D— 71 D— 72 D— 73 D— 74 D— 75 D— 76 D— 77 D— 78 D— 79
D— 80 D— 81 D— 82 D— 83 D— 84 D— 85 D— 86 D— 87 D— 88 D
— 89 D— 90 D 91 D- - 92 D- - 93 D 1— 94 D- - 95 D- 96 D— 97 D
98 D — 99 D— 100 D- D — 102 D — 103 D- 104 D- - 105 D— 10
6 D- 107 D— 108 D- 109 D — 110 D — 111 D- 112 D- - 113 D— 11
4 D- 115 D— 116 D- 117 D — 118 D — 119 D- 120 D- - 121 D— 12
2 D- 123 D— 124 D- 125 D — 126 D — 127 D- 128 D- - 129 D— 13
0 D- 131 D— 132 D- 133 D — 134 D — 135 D- 136 D- - 137 D— 13
8 D- 139 D— 140 D- 141 D — 142 D — 143 D- 144 D- - 145 D— 14
6 D- 147 D— 148 D- 149 D — 150 D — 151 D- 152 D- - 153 D— 15 D- 155 D- 156 D- 157 D— 158 D— 159 D— 160 D- D- 16 D- 163 D- 164 D- 165 D — 166 D — 167 D — 168 D- 169 D- 17 D- m D- 172 D- 173 D — 174 D — 175 D — 176 D- 177 D- 17 D- 179 D- 180 D- 181 D 182 D — 183 D 184 D- 185 D- 18 D- 187 D- 188 D- 189 D — 190 D — 191 D — 192 D- 193 D- 19 D- 195 D- 196 D- 197 D — 198 D — 199 D — 200 D- 201 D- 20 D- 203 D- 204 D- 205 D — 206 D — 207 D — 208 D- 209 D- 21 D- 211 D- 212 D- 213 D — 214 D — 215 D — 216 D- 217 D- 21 D- 219 D- 220 D- 221 D — 222 D — 223 D — 224 D- 225 D- 22 D- - 227 D- 228 D- 229 D — 230 D — 231 D — 232 D- 233 D- 23 D- 235 D- 236 D- 237 D — 238 D — 239 D — 240 D- 241 D- 24 D- 243 D- 244 D- 245 D — 246 D — 247 D — 248 D- 249 D- 25 D- 251 D- 252 D- 253 D — 254 D — 255 D — 256 D- 257 D- 25 D- 259 D- 260 D- 261 D — 262 D — 263 D — 264 D- 265 D- 26 D- 267 D- 268 D- 269 D — 270 D — 271 D — 272 D- 273 D- 27 D- 275 D- 276 D- 277 D — 278 D — 279 D — 280 D- 281 D- 28 D- - 283 D- 284 D- 285 D — 286 D — 287 D — 288 D- 289 D- 29 D- 291 D- 292 D- 293 D — 294 D — 295 D — 296 D- 297 D- 29 D- 299 D- 300 D- 301 D — 302 D — 303 D — 304 D- 305 D- 30 D- 307 D- 308 D- 309 D — 310 D — 311 D — 312 D- 313 D- 31 D- 315 D- 316 D- 317 D — 318 D — 319 D — 320 D- 321 D- 32 D- 323 D- 324 D- 325 D — 326 D — 327 D — 328 D- 329 D- 33 D- 332 D- 333 D- 334 D — 335 G — 05 G- 07 G- — 08 G- 09 G 10 G— 11 G — 27 G- -49 G- - 51 G 59 G- - 67 G- ' 75 G— 77 H2 H— 03 H— 04 H— 05 H— 06 H— 07 H— 08 H— 09 H— 10 H— 1 H— 12 H— 13 H— 14 H— 15 H— 16 H— 17 H— 18 H— 20 H— 21 H— 22 H— 23 H— 24 H— 25 H— 26 H— 27 H— 29 H— 30 H— 31 32 H 33 H 34 H 35 H 36 I— 01の化合物を挙げることができる。 [0144] 更にまた、特に好ましい化合物としては、上述の化合物番号 A— 09、 A— 14、 A— 32、 A— 44、 A— 48、 B— 02、 B— 03、 B— 09、 B— 22、 B— 32、 B— 35、 B— 55、 C— 55、 D— 01、 D— 02、 D— 03、 D— 16、 D— 17、 D— 18、 D— 19、 D— 20、 D
21、 D— 22、 D— 23、 D— 24、 D— 25、 D— 26、 D— 42、 D— 95、 D- 101
102、 D- 103、 D- 104、 D- 108、 D- 128、 D- 137、 D — 138、 D— 139、 D
172、 D- 223、 D- 231、 D- 237、 D- 242、 D- 264、 D — 265、 D— 273、 D
286、 D- 290、 D- 307、 D- 318、 D- 325、 D- 326、 D — 327、 D— 328、 D
329、 D- 330、 D- 332、 D- 333、 D- 334、 G- 05、 G- 27、 H— 12、 H- 3
2、 K— 34の化合物を挙げることができる。
[0145] 本発明化合物は、置換基の種類によって、立体異性体、互変異性体が存在する場 合があるが、本発明にはこれらの異性体の単離物、或いは混和物が包含される。
[0146] 立体異性体としては、例えば、ェナンチォマー、ジァステレオマー、シス及びトラン ス幾何異性体を含む。また、前記異性体のラセミ体、及びその他の混合物が含まれ る。特に本発明において、式 (I)の化合物は立体異性体を含む。
[0147] また本発明の化合物及びその医薬的に許容し得る塩には、いくつかの互変異性形 態、例えばェノール及びイミン形態、ケト及びェナミン形態、並びにそれらの混合物 で存在すること力 Sできる。互変異性体は、溶液中で、互変異性セットの混合物として 存在する。固体の形態では、通常、一方の互変異性体が優勢である。一方の互変異 性体を記載することがある力 本発明には、本発明の化合物の全ての互変異性体が p¾よれ 。
[0148] さらに、本発明には、本発明のアトロブ異性体も含まれる。アトロブ異性体とは、回 転が制限された異性体に分割できる式 (I)で表される化合物 Iを意味する。
[0149] また、本発明に係る化合物はフリー体であっても、医薬的に許容される塩であって も本発明に含まれる。このような「塩」とは、本発明に係る式 (I)で表される化合物（化 合物 Iということがある。）と塩を形成し、かつ医薬的に許容されるものであれば特に限 定されず、たとえば、本発明の化合物 Iと、酸とが形成する酸塩、塩基とが形成する塩 基塩などが挙げられる。
[0150] 本発明の化合物 Iの薬剤学的に許容できる酸塩を調製するために用いる酸は、本 発明の化合物 Iと反応し、無毒の酸塩を形成するものが好ましい。酸塩としては、たと えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸 塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クェン酸塩、酸性クェン酸塩、酒石酸塩、重酒 石酸塩、コハク酸塩、シユウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ダルコン酸塩、マロン 酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、サリチル酸塩、トリフルォロ酢酸塩、プロ ピオン酸塩、ダルタル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスル ホン酸塩、 P—トルエンスルホン酸塩、 1 , 1，一メチレン一ビス一（2—ヒドロキシ一 3— ナフトェ酸)塩などが挙げられる。
[0151] 本発明の化合物 Iの薬剤学的に許容できる塩基塩を調製するために用いる塩基は 、本発明の化合物 Iと反応し、無毒の塩基塩を形成するものが好ましい。塩基塩とし ては、たとえば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネ シゥム塩などのアルカリ土類金属塩、アンモニゥム塩、 N—メチルダルカミン塩などの 水溶性ァミン付加塩、低級アルカノールアンモニゥム塩、薬学的に許容することがで きる有機ァミンの他の塩基力 誘導される塩を挙げることができる。
[0152] また、本発明の化合物 Iは、大気中に放置しておくことにより、水分を吸収し、吸着 水が付いたり、水和物となったりする場合があり、そのような塩も、化合物 Iの塩として 本発明に包含される。
[0153] さらに、本発明の化合物 Iは、他のある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があ る力 そのような塩も、化合物 Iの塩として本発明に包含される。
[0154] 式 (I)の化合物の代表的製造方法
式 (I)で示される本発明化合物は、通常の有機合成手段、例えば以下に示す方法 により製造することができる力 本発明の式 (I)であらわされる化合物の製造法はこれ らに限定されるものではない。なお、以下に示した製造方法において、定義した基が 実施方法の条件下で望まない化学的変換を受けてしまう場合、本文中に特に記載 のない限り、例えば、官能基の保護、脱保護等の手段を用いることにより、製造を実 施すること力 Sできる。ここで保護基の選択及び脱着操作は、例えば、 rGreene and Wu ts， 'Protective Groups in Organic Sythesis ( 3版， Wiley-VCH, Inc., 1999)」に "Id 載の方法を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜用いればよい。また、 必要に応じて置換基導入等の反応工程の順序を変えることもできる。また以下に示し た製造方法においては、前駆体となる官能基をもつ原料で反応をおこなった後に、 一連の反応工程の中の適当な段階で官能基修飾反応を行って望む成績体を得るこ ともできる。官能基修飾反応としては、例えば「Smith and March, "March' s Advanced Organic Chemistry" (第 5版， Wiley- VCH， Inc., 2001)」あるいは「Richard C. Larock, comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers, Inc. 1989)」 ίこ g己載の方 法により実施することができる。製造に際して用いる原料化合物としては市販されて V、るものを用いても、又は必要に応じて常法により製造してもよレ、。
なお以下の製造方法及びその説明において、 R1 'とは、前記定義の R 又は保護 基で保護されている R1を示す。保護基で保護されている R1としては、具体的には置 換基 Tのうち一 Cyc、 一 C ァノレキレン一 OR、 一 C ァノレキレン一 NRR， 、 一 C
1 1—6 1—6 ァノレキレン一 CONRR， 、 一 C ァノレキレン一 NRCOR， 、 一 C ァノレキレン一 Cyc
1 - 6 1 -6
、 -OR, 一 O— C ァノレキレン一 Cyc、 一 O— COOR、 一 O— COR、 一 O— CON
1 - 6
RR， 、 一 NRR， 、 一 NR— C ァノレキレン NR' R"、 一 NR— C ァノレキレン OR
1 -6 1 -6
， 、 一 CO— Cyc、 一 CO— C ァノレキレン Cyc、 一 COOR、 一 COO— C ァノレ
1 -6 1 -6 キレン OR、 一 COO— C ァノレキレン NRR， 、 一 COO— C ァノレキレン Cy
1 -6 1 -6
c、 一 CONRR， 、 一 CONR—C ァノレキレン OR， 、 一 CONR—C ァノレキレン
1 -6 1 -6
-NR' R",—CONR— C ァノレキレン一CONR， R"、 一CONR— Cyc、 一CON
1 -6
R-C ァノレキレン Cvc、 - SO NRR' 、 一NRSO R，、及び NH— NH (ここ
1 -6 2 2 2 でいう R、 R' 、 R"、及び Cycは、前記と同義である）に含まれる— COOH、— OH、 - CONH 、 一 CONRH又は 1級もしくは 2級ァミノ基が保護基によって保護されている
2
環式置換基を挙げることができる。
また、 X' 、 Y' 、 Z'は、一般式 (I)で定義した X、 Υ、 Ζと同義である力、、又は場合によ つて保護基で保護されている X、 Υ、 Ζを示す。また Lは、脱離基を意味し、例えばノ、 ロゲン原子（好ましくは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である）、 メタンスルホ二 ノレォキシ、 トリフルォロメタンスルホニルォキシ、及び ρ トルエンスルホニルォキ シなどのスルホ二ルォキシ系脱離基、メトキシ、エトキシ、 t—ブトキシなどの C アル
1 -4 コキシ基、ァセチルォキシ、プロピオニルォキシ、 t ブチルカルボニルォキシなどの c アルキルカルボニルォキシ基、メトキシカルボニルォキシ、エトキシカルボニルォ
1 -4
キシ、 t ブトキシカボニルォキシ (一 O Boc)などの C アルコキシカルボ二ルォキ
1 -4
シ基を表す。また、 Halはハロゲン原子を表し、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素 原子であるが、好適には塩素原子である。また、 PGは、例えば 2, 4 ジメトキシベン ジル、 4ーメトキシベンジルなどのベンジル系の保護基を表し、 PGは、例えばァセチ
2
ノレ基などの C C アルキルカルボニル基、 t ブトキシカルボニル基などの C C
1 6 1 6 アルコキシカルボニル基、ベンジルォキシカルボニル基などのァリール C Cアル
1 6 コキシカルボニル基、及び tーブチルジメチルシリル基などのトリ C Cアルキルシリ
1 6
ル基等の保護基を表す。
[0156] また、ァシル化とは、特定位置に、カルボ二ル基を介した所望の置換基を付加又は 置換する反応を表す。
[0157] また、以下反応工程で記載する一般式 (I)で表される化合物は、一般式 (I)で表さ れる本発明化合物、又は適切な保護基で置換基を保護された当該化合物である。 一般式 (I)で表される化合物のうち、保護基で保護されている当該化合物は、適宜、 常法により脱保護工程を経ることによって一般式 (I)で表される本発明化合物を得る こと力 Sできる。また、以下反応工程では、適宜、常法による保護化工程及び脱保護ェ 程を含む。
[0158] また、 T、 n、 m、 X、 Y、 R1, I^aは、前記式（I)に記載のものと同意義である。
[0159] [式 (I)化合物の一般的合成法]
Figure imgf000162_0001
[式中、 Lは、脱離基、好適にはハロゲン原子、 C アルコキシ基、又は C アルキ
1 -4 1 -4 ルカルポニルォキシ基であり、より好適には塩素原子、メトキシ基、又はメチルカルボ ニルォキシ基である。また、 Hal、 X'、 Y'、 Z'、 m、及び R1'は、既に定義したとおり である]
[0160] 本製造法は、 3—ァシルー（ γ又は δ )—ラタトン誘導体 3とグァニジン誘導体 4 (La ncaster社など）の縮合によって得られるピリミジン誘導体 5又は 6をジハロゲン化体 7 へと変換し、次いで一級ァミンとの環化縮合によって本発明化合物 1を得る方法であ
[0161] 3—ァシル一（ γ又は δ )—ラタトン誘導体 3は、市販の（ γ又は δ )—ラタトン 2を公 知の方法（T.Miyaderaら、 Chem. Pharm.Bull.Jpn, 12巻、 1344頁、 1964年; . Zbignie wら、 J.Org.Chem.52巻、 4601頁、 1987年; P.MPihkoら、 Synlett, 12巻、 2115頁、 2004 年）を用いてァシル化することで容易に調製できる。すなわち、式 3で表される化合物 は、（ γ又は δ )—ラタトン 2を、適当な溶媒 (例えば、テトラヒドロフラン、ジォキサン、 ジェチルエーテル、ジメトキシェタン、トルエン、ベンゼン、などが挙げられる力 好適 には、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、トルエン、ベンゼンが挙げられる）中、適 当な塩基 (例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムェトキシド、水素化カリウム、水素化 ナトリウム、カリウムビストリメチルシリルアミド、金属ナトリウム、ナトリウムビストリメチル 挙げられる力 S、好適にはリチウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミ ド、ナトリウムメトキシド、金属ナトリウムなどが挙げられる）の存在下、適当な温度（反 応温度は、溶媒や塩基の種類等により異なるが、通常 78°Cから室温であり、好適 には— 78°C〜0°Cである。）で、所望の基 R1 'を有するァシル化剤 2 ' (カルボン酸クロ リド、カルボン酸エステル、カルボン酸無水物など）と反応させることにより製造できる 。反応時間は、反応温度等により異なるが、通常 1分間〜 24時間であり、好適には 3 0分間〜 5時間である。
[0162] 上記のようにして得られた 3からピリミジン誘導体 5又は 6への変換は、既知のァミン 性化合物であるグァニジン誘導体 4を用い、公知の縮合反応（M.Samimiら、 Tetrahed ron Lett.13巻、 3457頁、 1972年; A.Gangjeeら、 J.Med.Chem.43巻、 3837頁、 2000年) に準じて行うことができる。すなわち、式 5及び 6で表される化合物は、式 3で表される 化合物をグァニジン誘導体 4 (その無機酸塩あるいは有機酸塩なども含む）と、適当 な溶媒（例えば、メタノール、エタノール、 t ブタノール、テトラヒドロフラン、ジォキサ ン、ジメトキシエタノーノレ、ジェチノレエーテノレ、ジメトキシェタン、ジメチノレホノレムアミド 、ジメチルァセトアミド、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリル、トルエン、ベンゼン、な どが挙げられる力 S、好適には、メタノール、エタノール、 tーブタノール、テトラヒドロフラ ン、ジメトキシエタノール、 1 , 4—ジォキサンなどが挙げられる）中、適当な塩基 (例え ば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリ ゥムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウム tーブトキシド、水素化カリウム、水素化ナト
ミンなどが挙げられる力 好適にはナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメ トキシド、カリウムエトキシド、カリウム tーブトキシド、トリェチルァミンなどが挙げられる )の存在下、適当な温度 (反応温度は、溶媒や塩基の種類等により異なるが、通常室 温から 150°Cであり、好適には室温〜 120°Cである。）で反応させることにより製造で きる。反応促進のため、マイクロ波を照射してもよい。
[0163] 式 7で表される化合物は、式 5又は 6で示されるピリミジン誘導体又はその混合物の ジハロゲン化（好適にはジクロル化）により公知の方法（A.Gangjeeら、 J.Med.Chem.43 巻、 3837頁、 2000年; P.Rajamanickamら、 Indian J.Chem.Section B: 26B巻、 910頁、 1
987年）に従って製造することができる。すなわち式 7で表される化合物は、式 5又は 6 で示されるピリミジン誘導体又はその混合物を適当な溶媒 (例えば、ジメチルスルホ キシド、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジェチルエーテル、ジメトキシ ェタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、 ァセトニトリル、トルエン、ベンゼン、ニトロベンゼンなどが挙げられる力 好適には、ジ メチルホルムアミド及びジクロロメタンなどが挙げられる。 )中、又は無溶媒で、適当な ハロゲン化剤（例えばォキシ塩化リン、チォニノレクロリド、ヴィルスマイヤー試薬が挙 げられる力 S、好適にはォキシ塩化リン、ヴィルスマイヤー試薬などが挙げられる。）と、 適当な温度（反応温度は、溶媒や塩基の種類等により異なる力 例えば室温から 15 0°Cまでであり、好適には室温〜 120°Cである。）で反応させることで製造することが できる。また、反応時間は、反応温度等により異なるが、通常 30分間〜 200時間であ り、好適には 5時間〜 100時間である。反応促進のため、マイクロ波を照射してもよい
〇
式 1で表される化合物は、式 7で表される化合物と、市販あるいは合成した、所望の 基 X'— Y'— Z'を有する適切な一級アミン誘導体 7'との公知の縮合反応 (A. Gang jee，ら、 J.Med.Chem.43巻、 3837頁、 2000年; C.A丄 eachら、 J.Med.Chem.35巻、 1845 頁、 1992年）で得ることができる。すなわち、式 7で表される化合物を適当な溶媒 (例 えば、テトラヒドロフラン、ジ才キサン、ジェチノレエーテノレ、ジメトキシェタン、ジメチノレ ホルムアミド、ジメチルァセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、ァセトニトリル、ト ルェン、ベンゼン、などが挙げられる力 好適にはトルエンあるいは 1, 4 ジォキサン 、ジメトキシェタンなどが挙げられる。 )中、適当なパラジウム触媒 (例えば PdCl 、 Pd (
2
〇Ac) 、 Pd (OH) 、 Pd dba 、 PdCl [P (o— tol) ] 、 Pd (〇 CCF ) 、パラジウム炭
2 2 2 3 2 3 2 2 3 2
素、パラジウム黒が挙げられるが、好適には PdCl 、 Pd (OAc) 、 Pd dba 、 PdCl [P
2 2 2 3 2
(o-tol) ] 、 Pd (〇 CCF ) などが挙げられる。）、配位子（例えば、 PPh 、 P (o— to
3 2 2 3 2 3
1) 、 P (t— Bu) 、 dppf、 BINAP、 2， ， 6， 一ジメトキシ一 2— (ジシクロへキシルホスフ
3 3
イノ）ビフエニル（S— Phos)、 2 ジシクロへキシルホスフィノー 2， ， 4， ， 6， 一トリイソプ ロピルビフエニル（X— Phos)、 4, 5—ビス（ジフエニルホスフイノ）一 9, 9—ジメチノレ キサンセン（Xantphos)、 1 , 3 ビス（2, 6 ジイソプロピルフエ二ノレ）イミダゾールー 2—イリデンが挙げられる。）及び適当な塩基 (例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリ ゥム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムェトキシド、ナトリウム tーブトキシド、カリウム tーブ ナトリウム、リチウムビストリメチルシリルアミド、リチウムジイソプロピルアミド、炭酸セシ ゥム、リン酸カリウム、などが挙げられる力 好適には炭酸セシウム、水酸化ナトリウム 、ナトリウム t ブトキシド、リン酸カリウム、リチウムビストリメチルシリルアミドなどが挙 げられる。）の存在下、所望の基を有する適切な一級アミン誘導体 7'と反応させるこ とにより製造すること力 Sできる。反応温度は、溶媒や塩基の種類等により異なるが、例 えば室温〜 160°Cまでであり、好適には 100°C〜； 160°Cで反応させることで製造す ること力 Sできる。また、反応時間は、反応温度等により異なるが、通常 30分間〜 10時 間であり、好適には 30分間〜 5時間である。反応促進のため、マイクロ波を照射して あよい。
Figure imgf000165_0001
[式中、 OC は C アルキルォキシを表し（好適にはーメトキシである）、 Ak
1 -4 1 -4
一は炭素原子 1〜6で構成される直鎖でも分岐していてもよい アルキレン鎖 を表 し（好適には一（1 , 1 , 2, 2—トリメチル一エチレン）一である）、 L、 m、 Hal、X，、 Y，、 Ζ'、 R1'は既に定義したとおりである] [0167] 本製造法は、 3 - C アルコキシカルボ二ルー（ γ又は δ )—ラタトン 8とグァニジン
1 -4
誘導体 4の縮合によって得られるトリヒドロキシ誘導体 9をトリハロゲン体 (好ましくはトリ クロル体） 10へと変換し、次いで所望の基を有する一級アミン 7 'との環化縮合及びボ ロン酸誘導体 11 'とのカップリング反応によって本発明化合物 1を得る方法である。
[0168] 3 - C アルコキシカルボ二ルー（ γ又は δ )—ラタトン 8は、反応工程 1Aの 2から
1 -4
3を得る方法に準じて、適当なァシル化剤（反応工程 1Aにおけるァシル化剤 2 'にお いて、—R1の代わりに—C アルキルォキシ基を有するァシル化剤 2" (このときの L
1 -4
は、好適には塩素原子、—メトキシ、又は—メチルカルボニルォキシである）を用いる こと力 Sできる。例えばクロロギ酸メチルエステル、炭酸ジメチルなど）と反応させること により製造できる。
[0169] 得られた 8からピリミジン誘導体 9への変換は、反応工程 1Aの化合物 3から化合物
5又は化合物 6を得る方法に準じて、グァニジン誘導体 4との縮合反応により製造す ることができる（D丄 .Dunnら、 J.Org.Chem.40巻、 3713頁、 1975年; K.Burdeskaら、 Helv .Chim.Acta、 64巻、 113頁、 1981年； P.Wangら、 Huaxue Xuebao、 42巻、 722頁、 1984 年)。すなわち、式 9で表される化合物は、式 8で表される化合物をグァニジン誘導体 4 (グァニジン誘導体、及びその無機酸塩あるいは有機酸塩など）と、適当な溶媒 (メ タノ一ノレ、エタノーノレ、 tーブタノ一ノレ、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタノール、 1 , 4 —ジォキサンなど）中、適当な塩基（ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム メトキシド、カリウムエトキシド、カリウム t—ブトキシド、トリェチルァミンなど）の存在下、 適当な温度（室温力 溶媒の沸点）で反応させることにより製造できる。
[0170] 式 10で表されるトリハロゲン体 10は、反応工程 1Aにおける化合物 5又は化合物 6、 又は化合物 5及び化合物 6の混合物から 7への反応工程に準じて製造することがで きる。すなわち、式 9で表させる化合物を適当な溶媒中（例えばジメチルホルムアミド 及びジクロロメタン）又は無溶媒で、適当なハロゲン化剤（例えばォキシ塩化リン及び チォユルク口リド）にて適当な温度（例えば室温から溶媒又は試薬の沸点まで）でハロ ゲン化することにより得ることができる（A.Gangjeeら、 J.Med.Chem.43巻、 3837頁、 200 0年; P.Rajamanickamら、 Indian J.Chem.Section B: 26B巻、 910頁、 1987年）。
[0171] 式 11で表される化合物は、反応工程 1Aにおける化合物 7から化合物 1への反応 工程に準じて、式 10で表される化合物と、所望の基— X'— Y'—Z'を有する一級ァ ミン誘導体 7'との縮合反応で得ることができる（A.Gangjee，ら、 J.Med.Chem.43巻、 38 37頁、 2000年; C.A丄 eachら、 J.Med.Chem.35巻、 1845頁、 1992年）。すなわち、式 10 で表される化合物を適当な溶媒 (例えばトルエンあるいは 1, 4 ジォキサン、ジメトキ シェタンなど）中、適当なパラジウム触媒（例えば PdCl、 Pd (OAc) 、 Pd dba、 Pd
2 2 2 3
CI [P (o-tol) ] 、 Pd (0 CCF ) など）、配位子（PPh、 P (o— tol) 、 P (t— Bu) 、
2 3 2 2 3 2 3 3 3 dppf、 BINAP、 2，、 6 '—ジメトキシ一 2— (ジシクロへキシルホスフイノ）ビフエニル（S — Phos)など）及び適当な塩基（例えば炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、カリウム — ブトキシド、水素化ナトリウム、リン酸カリウム、リチウムビストリメチルシリルアミド（LiN ( TMS) )など）の存在下、適当な温度（室温力も溶媒'試薬沸点）で、一級アミン 7'と
2
反応させることにより製造すること力 Sでさる。
[0172] なお、式 11で表される化合物は、上記反応においてパラジウム触媒及び配位子の 非存在下で同様の反応を行うことでも合成できる（E.Bisagniら、 J.Org. Chem.47巻、 1 500頁、 1982年）。
[0173] 式 1で表される化合物は、式 11で表される化合物と式 11 'で表される所望の基 R1' を有するボロン酸誘導体との公知の縮合反応（M.Havelkovaら、 Synlett、 1145頁、 199 9年； G丄 uoら、 Tetrahedron Lett.43巻、 5739頁、 2002年）を用いて得ることができる。 すなわち、ボロン酸誘導体 11 'との反応では、式 11で表される化合物を適当な溶媒 ( トルエン、テトラヒドロフラン、 1 , 4ージォキサン、ジメトキシェタンなど）中、適当なパラ ジゥム触媒（例えば PdCl、 Pd (OAc) 、 Pd dba、 PdCl [P (o-tol) ] 、 Pd (0 CC
2 2 2 3 2 3 2 2
F ) など）、配位子（PPh、 P (o— tol) 、 P (t-Bu) 、 dppf、 BINAP、 2，、 6 '—ジメ
3 2 3 3 3
トキシー 2 （ジシクロへキシルホスフイノ）ビフエニル（S— Phos)、 1 , 3 ビス（2, 6 ジイソプロピルフエニル)イミダゾール 2—イリデンなど）及び適当な塩基（例えば 炭酸セリウム、水酸化ナトリウム、カリウム t ブトキシド、リン酸カリウム、リチウムビスト リメチルシリルアミド（LiN (TMS) )など）の存在下、適当な温度（0〜； 110°C、好適に
2
は 25〜110°C)で、ボロン酸誘導体 11 ' (例えば、置換基を有していてもよいフエ二 ルポロン酸、置換基を有していてもよいへテロアリールボロン酸、ァリールボロン酸ピ ナコールエステルなどのボロン酸エステルが挙げられる）と反応させることにより、式 1 で表される化合物を製造することができる。また、ボロン酸の代わりに公知の方法で 調製したァリール亜鉛化合物を用いても式 1で表される化合物を製造することができ ¾ (Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, 2nd Ed. 2004年， 2巻、 815)。
Figure imgf000168_0001
[0175] [式中、 L、 Y' 、 Z' 、 m、 R1 'は既に定義したとおりである。また、ここでいう環式基とは 、前記の Yで定義する連結基群から選択される所望の環式基である。 ]。
[0176] 本製法は、前記した基 Z' -Y' -X'一として、 Z' -Y'—CO—、 Z'—Y，—CS—、 Z'— Y， - SO 一、 Z， -Y'— CH—、又は Z， -Y' - (このとき X，は単結合である）
2 2
で示される基を有する一般式 (I)の種々ノ リエーシヨンを製造するための一般的製法 である。すなわち、後述の反応工程 3Cにて製造可能な式 12で表されるァミノ化合物 を、公知の方法を用いたァシル化、チオアシル化、スルホニル化、 C (sp3) N結合 形成反応、環式基の導入反応に付して化合物 1 a〜 1 dを得る方法である。
[0177] 式 laで表される化合物の製造 (その 1)
式 laで表される化合物は、式 12で表される化合物（後述の反応工程 3Cにて調整 できる）を公知の方法によりァシル化又はチオアシル化することで容易に調製できる ( カルボン酸ハロゲン化物、カルボン酸無水物、又は縮合剤存在下によるァシル化反 応（酸ハライド法、混合酸無水物法、又は縮合法））。
(参考文献：実験化学講座第 4版 (丸善) 22巻、 137頁； Tetrahedron, 57巻、 1551頁、 2 001年など）
Figure imgf000169_0001
1a
[式中、 Y' Z' m R1'は既に定義したとおりである。また、ここでいう Lは、脱離基 (詳細は後述）であり、好適にはハロゲン原子、 C アルコキシ C アルキル
1 -4 1 -4 カルボニルォキシであり、より好適には塩素原子、ーメトキシ、 メチルカルボニルォ キシである]
[0178] 本反応は、化合物 laを製造する工程で、式 12で表される化合物と所望の Z'— Y'
を有するカルボン酸又は当該カルボン酸の反応性誘導体（酸ハライド類、混合酸 無水物、又は活性エステル類）とを反応させることにより達成される。
[0179] 本反応は、例えば、酸ハライド法、混合酸無水物法、活性エステル法、又は縮合法 によって行われる。
[0180] 酸ノヽライド法は、不活性溶媒中、所望の Z' -Y'—を有するカルボン酸 (Ζ' -Y' - COOH)、チォカルボン酸（Ζ' -Y' -CSOH)、又はジチォカルボン酸（Ζ' -Y' CSSH)などをハロゲン化剤（例えば、チォユルク口リド、シユウ酸クロリド、五酸化リン 等）と反応させて酸ハライド（上記式 Z'— Y'— CO— L又は Z'— Y'— CS— Lにおい て、このときの Lはハロゲン原子であり、好ましくは塩素原子である）を製造し、その酸 ノ、ライドと式 12で表される化合物を不活性溶媒中で反応させることにより達成される 。このとき、塩基存在下に反応させてもよい。
[0181] 使用される不活性溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジォキ サン、ジェチルエーテル、ジメトキシェタン、アセトン、ァセトニトリル、ジメチルホルム アミド、ジメチルァセトアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、ベンゼン、などが挙げら れるカ 好適にはジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメトキシェタン、ジメチルホルム アミド、ァセトニトリルなどが挙げられる。
[0182] 使用される塩基としては、例えば、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピ リジン、ジメチルァミノピリジン、水素化カリウム、水素化ナトリウム、カリウムビストリメチ ルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、金属ナトリウム、炭酸カリウム、炭 酸セシウム、リチウムビストリメチルシリルアミド、リチウムジイソプロピルアミドなどが挙 げられる力 好適にはトリエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン、ジメチ ルァミノピリジン、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどが挙げられる。
[0183] 反応温度は、溶媒や塩基の種類等により異なる力 ハロゲン化剤との反応、及び酸 ノ、ライドと化合物 12との反応とも、例えば一 20°C〜溶媒の沸点までであり、好適には 室温〜溶媒の沸点である。反応時間は、反応温度等により異なるが、 15分〜 100時 間、好適には 30分〜 80時間である。
[0184] 混合酸無水物法は、ハロゲノギ酸 C アルキル又は C アルキルカルボン酸無水
1 -6 1 -6
物（ここで、 C アルキルは、炭素数;!〜 6の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を意
1 -6
味する）と、所望の Z'— Y'—を有するカルボン酸（Ζ'—Υ，— COOH又は Ζ'— Y' - CSOHなど）を反応させ、混合酸無水物（上記式 Z' -Y'— CO— L又は Z' -Y' - CS— Lにおいて、このときの Lが C アルキルカルボニルォキシであり、好ましくはメ
1 -6
トキシカルボニルォキシ、エトキシカルボニルォキシである）を製造し、その混合酸無 水物と式 12で表される化合物とを反応させることにより達成される。混合酸無水物を 製造する反応は、クロル炭酸メチル、クロル炭酸ェチル、クロル炭酸イソプチル、クロ ル炭酸へキシルのようなハロゲノ炭酸 C アルキル（好適には、クロル炭酸ェチル又
1 -6
はクロル炭酸イソブチル）、無水酢酸、無水プロピオン酸、などの C アルキルカル
1 -6
ボン酸無水物（好適には無水酢酸）のような化合物を反応させることにより行われ、好 適には、不活性溶媒中、塩基の存在下に行われる。
[0185] 使用される塩基及び不活性溶媒は、本工程の酸ハライド法で使用されるものと同様 である。反応温度は、溶媒の種類等により異なるが、通常、 20°C〜50°C (好適に は、 0°C〜30°C)である。反応時間は、反応温度等により異なるが、通常、 15分間〜 24時間（好適には、 30分間〜 15時間）である。
縮合法は、所望の Z'— Y'—を有するカルボン酸（Z，— Y' - COOH)、チォカル ボン酸（Ζ' -Y'—CSOH)、又はジチォカルボン酸（Ζ' -Y'—CSSH)などと式 12 で表される化合物を、不活性溶媒中、縮合剤、塩基存在下又は塩基非存在下 (好適 には存在下）にて直接反応させることにより行われる。 [0186] 使用される前記不活性溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジ 才キサン、ジェチノレエーテノレ、ジメトキシェタン、ジメチノレホノレムアミド、ジメチノレアセト アミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、ァセトニトリル、トルエン、ベンゼン、などが挙 げられる力 好適にはジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメトキシェタン、ジメチルホ ノレムアミド、ァセトニトリルなどが挙げられる。
[0187] また、使用される前記縮合剤としては、 1 , 3 ジシクロへキシルカルポジイミド（DC C)、 2—エトキシ一 1—エトキシカルボニル一 1 , 2—ジヒドロキノリン（EEDQ)、ブロモ —トリス（ピロリジノ）一ホスホニゥム へキサフルォロホスフアート（PyBrOP)、 1—ェ チルー 3— (3'ージメチルァミノプロピル）カルポジイミド '塩酸塩 (WSCI)、または （ ベンゾトリァゾーノレイノレオキシ）トリピロリジノーホスホニゥム へキサフノレオ口ホスファ ート（PyBOP)、 3 ヒドロキシ一 4 ォキソ 3, 4 ジヒドロ一 1 , 2, 3 ベンゾトリア ジン（HODhBt)、ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt)などを挙げることができる。ま た、 1ーェチルー 3— (3'ージメチルァミノプロピル）カルポジイミド（EDC)と N ヒドロ キシベンゾトリアゾール（HOBt)の組み合わせや、 1ーェチルー 3—（3，ージメチル ァミノプロピル）カルポジイミド '塩酸塩 (WSCI)と 3—ヒドロキシー4 ォキソ 3, 4— ジヒドロ一 1 , 2, 3—ベンゾトリアジン（HODhBt)の組み合わせを挙げることもできる
[0188] また、使用される塩基としては、例えば、ジイソプロピルェチルァミン、トリェチルアミ ン、ピリジン、ジメチルァミノピリジン、水素化カリウム、水素化ナトリウム、カリウムビスト リメチノレシリノレアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、金属ナトリウム、炭酸カリウム が挙げられるが、好適にはジイソプロピルェチルァミン、トリェチルァミン、ピリジン、炭 酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウムなどが挙げられる。
[0189] 本反応は、適当な温度（反応温度は、溶媒や塩基の種類等により異なる力 例えば 0°C〜溶媒の沸点までであり、好適には室温〜溶媒の沸点）で反応させることで製造 すること力 Sでさる。
[0190] 式 laで表される化合物の製造 (その 2) 式 laで表される化合物のうち、特に基 Z' -Y'—CO—及び基 Z' -Y'— CS—を 有する化合物であって、 Y'が単結合である化合物（下記式 la'で表される化合物）の 製造例 (イソシアナート又はチォイソシアナートを用いる方法、カルボ二ル化剤又は チォカルボ二ル化剤を用いる方法、もしくは力ルバモイルハライド又はチォカルバモ ィルハライドを用いる方法）
[0191] イソシアナート又はチォイソシアナートを用いる方法
Figure imgf000172_0001
上記反応式 [式中、 Y'、 m、 R1'は既に定義したとおりであり、ここでの Z'及び Z"は 後述する。 ]で示される反応は、所望の Z'に導くことができる前駆体となるイソシァネ 一 HZ"— N = C =〇）、又はチォイソシァネート（Z"— N = C = S)と式 12で示される 化合物とを反応させて、式 la'で表される化合物を製造する方法である。
[0192] 式 la'で表される化合物は、式 laで表される化合物のうち、特に Y'が単結合であり 、基 Z'—CO—及び基 Z'—CS—を有し、なおかつこのときの Z' 1 Zの中でも特に 以下の基；一 NRR， 、 一 NR— C ァノレキレン一 COOR， 、 一 NR— C ァノレキレン
1 -6 1 - 6 一 CONR，R"、 -NR-C ァノレキレン一 NR，R"、 一 NR— C ァノレキレン一 NR
1 -6 1 - 6 ，
COR", -NR-C ァノレキレン一OR -NR-Cyc,—NR— Cyc— Cvc、 一NR
1 -6
-Cyc-CO-Cyc,—NR— Cyc— CO— C ァノレキレン一Cyc、 一NR—Cyc—
1 -6
NR， 一 Cyc、 一 NR— Cyc— NR， 一 C ァノレキレン一 Cyc、 一 NR— C ァノレキレ
1 - 6 1 -6 ン一Cyc、 -NR-C ァノレキレン一 Cyc— CO— Cyc、 一NR— C ァノレキレン一
1 -6 1 -6
Cyc-NR'—Cycから選ばれる基と同義である力、、又は適切な保護基で保護された 上記基である化合物であり、本方法は当該化合物を製造する反応である。
[0193] 本反応は、不活性溶媒中、塩基存在下、式 12で表される化合物と、所望の Z'へ導 くための前駆体であるイソシアナ一 HZ"— N = C =〇）、又はチォイソシアナート（Z" — N = C = S) [このときの Z"としては、一R (この Rは水素原子ではない）、一 C アル キレン COOR， 、 一 C ァノレキレン CONR' R"、 一 C ァノレキレン NR， R"、
1 - 6 1 -6
C ァノレキレン NR' COR"、 一 C ァノレキレン OR， 、 一 Cyc、 一 Cyc— Cyc
1 -6 1 -6
、 -Cyc-CO-Cyc,—Cyc— CO— C ァノレキレン一Cyc、 一Cyc— NR， 一Cyc
1 - 6
、 一 Cyc— NR， 一 C アルキレン一 Cyc、 一 C アルキレン一 Cyc、 一 C アルキ
1 6 1 レン一 Cyc— C〇一 Cyc、 一 C アルキレン一 Cyc— NR， - Cyc,または適切な保
1 -6
護基で保護された上記基などが挙げられる。 ]とを反応させることにより行うこと力 sでき
[0194] 使用される不活性溶媒は、例えば、ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1 , 2 ージクロロェタンのようなハロゲン系溶媒、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォ キサン、ジメトキシェタンのようなエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、キノ リン、クロ口ベンゼンのような芳香族系溶媒、シクロへキサン、ジメチルスルホキシド、 ジメチルァセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホルムアミド、 N メチルピロ リドン、ァセトニトリル等であり、好適にはジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェタンのようなハロゲン系溶媒、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 ジォキサン、ジメトキシェタンのようなエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン 、キノリン、クロ口ベンゼンのような芳香族系溶媒、ジメチルァセトアミド、ジメチルホノレ ムアミド、 N メチルピロリドン等であり、さらに好適には 1 , 2—ジクロロェタン、テトラヒ ドロフラン、トルエン等である。
[0195] 使用される塩基は、例えば、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 1 , 8— ジァザビシクロ [5. 4. 0]— 7 ゥンデセン、ピリジン、ジメチルァミノピリジン、ピラジン のようなァミン類であり、好適には、トリェチルァミン、ジメチルァミノピリジン等である。 反応温度は、溶媒の種類等により異なるが、通常、 30°C〜200°Cであり、好適に は 20°C〜120°Cである。反応時間は、反応温度等により異なるが、通常 10分間〜 4 8時間であり、好適には 30分間〜 48時間である。
上記反応で合成される化合物は、別法でも合成可能である。以下、別法について 説明する。
[0196] 「別法 1〕カルボニル化剤、又はチォカルボ二ル化剤を用いる方法
Figure imgf000174_0001
上記反応式 [式中、 Z'、 Z"、 m、 R1'は既に定義したとおりである。 ]で示される反応 は、式 12で表される化合物を、不活性溶媒中、カルボニル化剤、又はチォカルボ二 ル化剤の存在下、所望の Z'—へ導くことができる前駆体であるアミン（Z"— NHR)と 反応させて、前記の式 la'で示される化合物を製造する反応である。本反応におい ては、式 12で示される化合物に対して、カルボ二ル化剤又はチォカルボ二ル化剤を 反応させた後、次いで Z"— NHRを投入してもよいし、または、式 12で示される化合 物に対して、カルボ二ル化剤又はチォカルボニル化剤、及び Z"— NHRを同時に投 入してもよい。また、本反応は塩基存在下であってもよい (好適には塩基存在下)。
[0197] カルボニル化剤として、例えば、ホスゲン、トリホスゲン、カルボニルジイミダゾール、 ハロゲノギ酸（好ましくはクロロギ酸）、ハロゲノギ酸 C アルキルエステル（好ましくは
1 -6
クロロギ酸 C アルキルエステル、より好ましくはクロ口ギ酸メチル、クロロギ酸ェチル
1 - 6
)、ハロゲノギ酸ニトロフエニルエステル（好ましくはクロロギ酸 4一二トロフエニルエステ ノレ）、無水 C アルキルカルボン酸 (好ましくは無水酢酸）等が挙げられ、好適には、
1 -6
ホスゲン、トリホスゲン、クロロギ酸、クロロギ酸メチノレ、クロロギ酸ェチノレ、クロロギ酸 4 一二トロフエニルエステル、無水酢酸などであり、チォカルボニル化剤として、例えば 、チォホスゲン等が挙げられ、好適には、チォホスゲンなどである。
所望の Z'—の前駆体であるアミン（Ζ''— NHR)として、このとき、 Z"は、前記イソシ アナート又はチォイソシアナ一トを用いる方法で定義したとおりであり、 Rは前記定義 のとおりである。
[0198] 使用される不活性溶媒、塩基は、前記イソシアナート又はチォイソシアナ一トを用い る方法で用いる塩基と同様であり、また、反応温度は溶媒の種類等により異なるが、 通常、— 30°C〜200°Cであり、好適には 20°C〜； 120°Cである。反応時間は、反応温 度等により異なるが、通常 10分間〜 48時間であり、好適には 30分間〜 48時間であ る c
[0199] 「別法 2〕力ルバモイル誘導体を用いる方法
Figure imgf000175_0001
上記反応式 [式中、 Z'、 Z"、 m、 R1 'は既に定義したとおりであり、このときの Lは後 述のとおりである。 ]で示される反応は、不活性溶媒中、所望の Z'—へ導くことができ る前駆体である力ルバモイル誘導体と、式 12で表される化合物と反応させることによ り、式 la'で示される化合物（特に X = COである化合物）を製造する反応である。この とき、塩基存在下に反応させてもよい。
[0200] 力ルバモイル誘導体は、上記式Z"— NR— CO— Lで表され、このとき Lはハロゲン 原子（好ましくは塩素原子）、又は C アルコキシである。力ルバモイル誘導体として
1 -6
、好ましくはカノレバモイルク口リドが挙げられる。
[0201] また、使用される不活性溶媒、塩基は、前記イソシアナート又はチォイソシアナ一ト を用いる方法で用いる塩基と同様であり、また反応時間、反応温度は溶媒の種類等 により異なる力 通常、— 30°C〜200°Cであり、好適には 20°C〜； 120°Cである。反応 時間は、反応温度等により異なるが、通常 10分間〜 48時間であり、好適には 30分 間〜 48時間である。
[0202] 式 lbで表される化合物の製造
式 lbで表される化合物は、式 12で表される化合物を公知の方法によりスルホニル 化することで容易に調製できる（MLoegersら、 J.Am.Chem Soc.117巻、 9139頁、 1995 年; H.Tanakaら、 Bull.Chem.Soc.Jpn.61巻、 310頁、 1988年.; J.— F.Rousseauら、 Heter ocycles, 55巻、 2289頁、 2001年）。すなわち、式 lbで表される化合物は、化合物 12 を適当な溶媒 (例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジェチルエーテ ノレ、ジメトキシェタン、ジメチノレホノレムアミド、ジメチノレアセトアミド、ジメチノレスノレホキシ ド、アセトン、ァセトニトリル、トルエン、ベンゼン、などが挙げられる力 好適にはジク ロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメトキシェタン、ジメチルホルムアミド、ァセトニトリルな ど力 S挙げられる。 )中、適当な塩基 (例えば、水素化カリウム、水素化ナトリウム、力リウ ゥムビストリメチルシリルアミド、リチウムジイソプロピルアミド、トリェチルァミン、炭酸力 リウム、炭酸セシウムが挙げられる力 好適にはトリエチルァミン、炭酸カリウム、炭酸 セシウム、水素化ナトリウムなどが挙げられる。）の存在下、適当な温度 (反応温度は
、溶媒や塩基の種類等により異なる力 例えば o°c〜溶媒の沸点までであり、好適に は室温〜溶媒の沸点）で、所望の基 γ'— z'を有するスルホ二ル化剤（例えばスル ホン酸クロリド、スルホン酸無水物、スルファモイルク口リド、スルホン酸イミド、スルファ モイルエステルなどが挙げられる力 s、好適にはスルホン酸クロリド、スルホン酸無水物 、スルファモイルクロリドなどが挙げられる。）と反応させることにより製造できる。また、 反応時間は、反応温度等により異なるが、通常 30分間〜 48時間であり、好適には 3 0分間〜 10時間である。
式 lcで表される化合物の製造
基 Z' -Y' -CH を有する化合物 lcは、所望の基 Y'—Z'を有する Z'— Y，
2
-CH Lと、式 12で表される化合物と C Ν結合形成反応に供することにより、製
2
造すること力 Sできる。この C Ν結合形成反応は、公知の Ν アルキル化反応により 容易に行うことができる（例えば、有機化学実験のてびき第一版（1990年）第 3巻 ρ98 )。すなわち、式 lcで表される化合物は、化合物 12を適当な溶媒 (例えば、テトラヒド 口フラン、ジ才キサン、ジェチノレエーテノレ、ジメトキシェタン、ジメチノレホノレムアミド、ジ メチルァセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、ァセトニトリル、トルエン、ベンゼ ン、などが挙げられる力 好適にはテトラヒドロフラン、ジメトキシェタン、ジメチルホノレ ムアミド、アセトン、ァセトニトリルなどが挙げられる。 )中、適当な塩基 (例えば、水酸 化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムェトキシド、水素化力リウ アミド、金属ナトリウム、リチウムビストリメチルシリルアミド、リチウムジイソプロピルアミド 、トリェチルァミン、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリブチルホスフィンなどが挙げられ る力 好適にはトリエチルァミン、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水素 化ナトリウム、トリブチルホスフィンなどが挙げられる。）の存在下、適当な温度 (反応 温度は、溶媒や塩基の種類等により異なる力 例えば o°c〜溶媒の沸点までであり、 好適には室温〜溶媒の沸点）で、所望の基 Z' -Y' を有する試薬 Z' -Y' -CH
2 L (ここで Lは、脱離基、特に、ハロゲン原子、スルホン酸エステル、硫酸ジアルキル などであり、好適にはハロゲン化アルキル、スルホン酸エステルである。）と反応させ ることにより製造できる。また、反応時間は、反応温度等により異なるが、通常 30分間 〜48時間であり、好適には 30分間〜 10時間である。
式 Idで表される化合物の製造 (その 1)
基 Z' -Y' -X' を有する化合物であって X'が単結合である化合物 Idは、式 12 で表される化合物と、一般式 (I)の Yにおける連結基群から選択される所望の環式基 を有する Z'— Y'— L (ここで Lは、脱離基、特にハロゲン原子、—トリフルォロメタンス ルホニルォキシであり、好適には臭素原子、ヨウ素原子、 トリフルォロメタンスルホ ニルォキシである）とのカップリング反応により環式基を導入することにより製造するこ と力できる。つまり、このカップリング反応は、例えばハロゲン化環式基との公知のカツ プリング反応により環式基を導入する反応である（Org. Lett., 2巻、 1101頁、 2000年； Tetrahedron Lett., 42巻、 7155頁、 2001年）。すなわち、化合物 12を適当な溶媒（例 えば、テトラヒドロフラン、ジ才キサン、ジェチノレエーテノレ、ジメトキシェタン、ジメチノレ ホルムアミド、ジメチルァセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、ァセトニトリル、ト ルェン、ベンゼンなどが挙げられる力 S、好適にはトルエンあるいは 1 , 4 ジォキサン、 ジメトキシェタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。）中、適 当なパラジウム触媒（例えば PdCl 、 Pd (OAc) 、 Pd dba 、 PdCl [P (o-tol) ] 、 P
2 2 2 3 2 3 2 d (0 CCF ) 、パラジウム炭素、パラジウム黒、 Pd (OH) などが挙げられる力 好適
2 3 2 2
には PdCl 、 Pd (OAc) 、 Pd dba 、 PdCl [P (o-tol) ] 、 Pd (〇 CCF ) など力 S挙
2 2 2 3 2 3 2 2 3 2 げられる。）、配位子（例えば P (o— tol) 、 BINAP、 DPPF、 P (t— Bu) 、 2—ジシク
3 3
口へキシルホスフイノ一 2' - (N, N ジメチルァミノ）ビフエニル、 2— (ジ一 t ブチ ノレホスフイノ）ビフエニル、 2— (ジシクロへキシルホスフイノ）ビフエニル、 2， 、 6 '—ジメ トキシ一 2— (ジシクロへキシルホスフイノ）ビフエニル、 2， ， 4， ， 6， 一トリイソプロピル - 2- (ジシクロへキシルホスフイノ）ビフエニル、 4, 5 ビスジフエニルホスファニルー 9, 9—ジメチル一 9H—キサンテン、 4, 5—ビス [ビス（3, 5—ビストリフルォロメチル フエニル）ホスファニル ] 9, 9 ジメチルー 9H キサンテン、 1 , 3 ジァリルジヒド ロイミダゾリゥム塩などが挙げられる力 好適には BINAP、 2\ 6 'ージメトキシー2— (ジシクロへキシルホスフイノ）ビフエニル、 2， ， 4， ， 6， 一トリイソプロピル一 2— (ジシク 口へキシルホスフイノ）ビフエニルが挙げられる。）及び適当な塩基 (例えば、水酸化ナ トリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムェトキシド、カリウムビストリメチ
LiN (TMS) )、リチウムジイソプロピルアミド、炭酸セシウム、カリウム tーブトキシド、リ
2
ン酸カリウムなどが挙げられる力 好適には炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、カリウム t ブトキシド、リン酸カリウム、リチウムビストリメチルシリルアミドなどが挙げられる。 ) の存在下、適当な温度（反応温度は、溶媒や塩基の種類等により異なる力 例えば 0 °C〜溶媒の沸点までであり、好適には室温〜溶媒の沸点）で、 Z'— Y'— Lと反応さ せることにより製造すること力 Sきる。また、反応時間は、反応温度等により異なる力 通 常 30分間〜 100時間であり、好適には 30分間〜 24時間である。
式 Idで表される化合物の製造 (その 2)
式 Idで表される化合物は、上記方法のほか、 2段階の反応を経て製造することもで きる。
Figure imgf000178_0001
上記反応式 [式中、 Y' 、 Z' 、 m、 R1' 、 Lは既に定義したとおりであり、このときの Lは 特にハロゲン原子、トリフルォロメタンスルホニルォキシ (好適には臭素原子、ヨウ素 原子）であり、 (functional group)については後述のとおりである。 ]で示される反応は 、不活性溶媒中、式 12で表される化合物と（functional group)—Y'—Lで表される化 合物とのカップリングを行い、続けて Z'の導入を行う反応を順次行うことにより、式 Id で表される化合物を製造する方法である。 式 12で表される化合物と（fonctional group) Y'— Lで表される化合物とのカップ リング反応は、上記の式 Idで表される化合物の製造方法 (その 1)と同様にして、行う こと力、できる。この (functional group)— Y —Lにお る functional groupとしては、 Z 導入のための反応（例えば、酸ハライド法、活性エステル法、縮合法、還元的ァミノ化 法など種々のカップリング反応）に関与できる官能基、例えば、ハロゲン（クロ口、プロ モ、ョウドなど）、カルボキシル、 C アルコキシカルボニル、ホルミル（このとき、ホル
1 - 6
ミルは保護されてレ、てもよく、保護されたホルミルの例として例えば、ジ C アルコキ
1 -6 シメチノレ、シクロァセターノレが挙げられ、好適にはジメトキシメチノレ、ジェトキシメチノレ
、 1 , 3—ジォキサン一 2—ィル、 1 , 3—ジォキソラン一 2—ィルなどが挙げられる）な どの基を含む置換基であることを示す。反応に関与できる官能基として、好適には、 クロ口、カルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ホルミル（好適には、 保護されてレ、ること力 S好まし!/、）などが挙げられる。
続けて Z'の導入を行う反応は、式 12で表される化合物と（functional group) Y， Lで表される化合物とのカップリングで得られた化合物に対して、所望の Z'へ導か れる前駆体とのカップリング反応により達成される。
例えば、（functional group)における反応に関与できる官能基がカルボキシル又は C アルコキシカルボニル（好適には、カルボキシル又はメトキシカルボニルなど力 S
1 -6
挙げられる）の場合、 Z"— OH、又は Z"— NHR (Z"は前記定義のとおりであり、 Rは 請求項 1で定義したとおりである）とのエステル化、又はアミド化反応により、達成され る（前記のァシル化反応、つまり前記の酸ハライド法、混合酸無水物法、活性エステ ル法、又は縮合法などと同様の方法にて行うことができる）。
また、（fonctional group)における反応に関与できる官能基がホルミルの場合、 Z" NHR又は Cyc ' (このときの Cyc 'は、含窒素飽和炭化水素環であり、さらに窒素 原子、酸素原子又は硫黄原子などの他のへテロ原子を;!〜 3個含んでいてもよぐ当 該含窒素飽和炭化水素環としては 5〜6員であることが好ましぐ例えば、イミダゾリジ ン、ォキサゾリジン、ピぺラジン、モルホリンなどを挙げることができる。）との還元的ァ ミノ化反応などによるカップリング反応によって、達成することができる。還元的ァミノ 化反応は、 Z"— NHR (このときの Z"、 Rは前記定義のとおり）とともにヒドリド還元剤の 存在下反応させると、還元的ァミノ化が起こり、対応するァミンが得られる。ヒドリド還 元剤としては、ナトリウムシァノポロハイドライド、ナトリウムトリァセトキシポロハイドライ ドなどを挙げることができ、好適にはナトリウムトリァセトキシポロハイドライドである。 さらに、（fonctional group)において反応に関与できる官能基がハロゲン（好適には クロ口が挙げられる）の場合、式 Idで表される化合物の製造方法 (その 1)と同様にし て、 Z'—H (このときの Z'として、例えば一 Cycが挙げられ、このときの Cycは含窒素 飽和炭化水素環であることが好ましぐ窒素原子、酸素原子又は硫黄原子などの他 のへテロ原子を 1〜3個含んでいてもよぐ当該含窒素飽和炭化水素環としては 5〜6 員であること力 S好ましく、より好適にはピリミジン、ピぺラジン、モルホリン、などであるこ とが好ましい）とのカップリング反応により行うことができる。
Figure imgf000180_0001
Figure imgf000180_0002
[式中、 X' 、 Y' 、 Z' 、 T、 n、 mは前記定義のとおりである。また、 T fは、前記定義 Tのうち、特に一 OR、 一 O ハロゲノー C ァノレキノレ、 -O-C ァノレキレン一 Cyc
1 -6 1 -6
、— O— COOR、— O— COR、 -O-CONRR' (このとき、 R, R， 、 Cycは前記定義 のとおり）から選ばれる基である力、、一スルホニルォキシである。また、 T gは、前記 定義 Tのうち、特に—ハロゲン、又は— CH— NRR，である。 ] 本製法は、一般式 (I)において が、特に Ri である化合物の製法である。反応ェ 程 1A Cに準じて合成可能な一般式 (I)で表される化合物のうち、特に式 leで表さ れるヒドロキシ置換化合物について、公知の方法を用いた O アルキル化、ァシル化 、スルホニル化反応に付し Ifを得る方法、及びヒドロキシ置換基を有する芳香環上へ の求電子置換基導入反応に付し lgを得る方法、及び化合物 leを式 lhで表されるシ ァノ化合物へ変換した後、還元により対応するァミノ化合物 liを得る方法である。
[0207] 式 Ifで表される O アルキル化された化合物の製造
式 Πで表される O アルキル化された化合物（R1がフエニル基（R a)であり、その 置換基— T fが、特に前記定義 Tにおける— OR — O ハロゲノ C アルキル、
1 1 -6 又は O— C アルキレン Cycである化合物）は、式 leで表される化合物を適当
1 -6
な溶媒 (メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジメトキシェタン、ジメチルホルム アミド、アセトン、ァセトニトリルなど）中、適当な塩基（トリエチルァミン、炭酸カリウム、 炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、トリブチルホスフィンなど）の存在 下、適当な温度（0度〜溶媒の沸点）で所望の基 (例えば、 R ハロゲノー C 了
1 -6 ノレキル、又は C アルキレン Cyc)を有するアルキル化剤（例えば、ハロゲン化
1 - 6
アルキル、スルホン酸エステル、エポキシド）と反応させることにより製造できる。塩基 を用いない別法としては、光延反応を用いたアルキル化（Organic Reactions, New Y ork 42巻、 335頁、 1992年）により式 Ifで表される化合物を合成することもできる。
[0208] 式 Ifで表される O ァシル化された化合物の製造
式 Ifで表される O ァシル化された化合物（R1がフエニル基 (R a)であり、その置 換基—T fが特に前記定義 Tにおける— 0— COOR —0— COR、又は O— CO NRR'である化合物）は、式 leで表される化合物を適当な溶媒 (テトラヒドロフラン、ジ メトキシェタン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、アセトン、ァセトニトリルなど）中 、適当な塩基（トリエチルァミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリ ゥム、水素化ナトリウムなど）の存在下、適当な温度（0°Cから 150°C)で、所望のァシ ル化剤（カルボン酸クロリド、カルボン酸無水物、クロロギ酸エステル、カルバモイルク 口リド、イソシァネートなど）と反応させることにより製造できる。
[0209] 式 Ifで表される O スルホニル化された化合物の製造 式 Ifで表される O スルホニル化された化合物（R1がフエニル基（R a)であり、その 置換基 T fが特にースルホニルォキシである化合物）は、化合物 leを適当な溶媒（ テトラヒドロフラン、ジメトキシェタン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、アセトン、ァ セトニトリルなど）中、適当な塩基（トリエチルァミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸セシ ゥム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムなど）の存在下、適当な温度（0°Cから 150 °C)で、所望のスルホ二ル化剤（スルホン酸クロリド、スルホン酸無水物、スルファモイ ルクロリドなど）と反応させることにより製造できる。このフエニル基の置換基として一 O スルホ二ル基を有する化合物は、本発明の式 (I)の化合物を得るための中間体化 合物として有用である。
[0210] 式 lgで表されろ ^物の製造
式 lgで表される化合物（R1がフエニル基 (R a)であり、その置換基—T gが、特に 前記定義 Tにおける ハロゲン、 -CH NRR'、又は CH （含窒素複素環）で
2 2
ある化合物）は、式 leで表される化合物のヒドロキシ置換基を有する芳香環上への公 知の求電子置換反応にて合成できる（例えば、 Journal of Medicinal Chemistry, 46(2 3)， 4933-4945; 2003)。すなわち式 leで表される化合物を、適当なハロゲン化剤（臭 素分子、 N ブロモスクシンイミド（NBS)、ヨウ素分子、塩化ヨウ素、 N ョードスクシ ンイミド（NIS)、N—クロロスクシンイミド（NCS)など）と反応させることによりハロゲン 化された式 lgで表される化合物を得ることができる。また、所望の 2級ァミン (例えば、 ジメチルァミン、ジェチルァミン、ピぺリジン、ピロリジン、 N メチルビペラジン、モル ホリンなど)及びホルムアルデヒドを適当な酸触媒 (塩酸、硫酸、酢酸、トリフルォロ酢 酸、メタンスルホン酸など）の存在下で反応させることにより一 CH— NRR'又は一 C
2
H （含窒素複素環）が導入された式 lgで表される化合物を製造することができる。
2
[0211] 式 lhで表される化合物の製造
式 lhで表される化合物（R1がフエニル基 (R a)であり、その置換基 Tが特に— CN である化合物）は、式 leで表される化合物のヒドロキシ置換基を公知の方法でシァノ 化することで製造できる。すなわち化合物 leを適当な溶媒中（例えば、テトラヒドロフ ランなど）、適当な塩基 (例えば、トリェチルァミン、ピリジンなど）の存在下で、トリフル ォロメタンスルホ二ル化剤（例えば、トリフルォロメタンスルホン酸無水物など）でトリフ ルォロメタンスルホニル化し、得られたトリフルォロメタンスルホン酸エステルを適当な 溶媒中（例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルエーテル、テトラヒドロフランなど）、 適当なパラジウム触媒（例えば、 PdCl、 Pd (OAc) 、 Pd dba 、 PdCl [P (o— tol) ]
2 2 2 3 2 3
、 Pd (0 CCF ) など）、配位子（例えば、 P (o— tol) 、 BINAP、 DPPF、 P (t— Bu)
2 2 3 2 3
、 2—ジシクロへキシルホスフイノ一 2 ' - (N, N ジメチルァミノ）ビフエニルなど）の
3
存在下、適当な温度（室温力も溶媒'試薬沸点）で、シァノ化剤 (例えばシアン化亜鉛 、シアン化ナトリウムなど）と反応させることにより製造することがきる。この置換基とし てシァノ基を有する化合物は、本発明の式 (I)で示される化合物を得るための中間体 化合物としても有用である。
[0212] 式 liで表される化合物の製造
化合物 lhのシァノ基の還元は適当な溶媒中（例えば、メタノール、テトラヒドロフラン など）、パラジウム触媒 (例えば、ノ ラジウム炭素、水酸化パラジウムなど）の存在下に おいて、水素雰囲気下で行うことで、置換基 Tが特に CH -NHである化合物 li
2 2
を製造すること力できる。この置換基 Tが特に CH -NHである化合物は、本発明
2 2
の式 (I)の化合物を得るための中間体化合物としても有用である
[0213」 反応工程 2 B
Figure imgf000183_0001
[式中、 X'、 Y'、 Z'、 m、 n、 Tは前記定義のとおりである。また、 T kは、前記定義 T のうち特に NRSO R'であるか、又は NRCOR'である（このときの R, R'は式（I)
2
における定義と同義である）。 ]
[0214] 本製法は式 ljで表されるァミノ置換化合物を、公知の方法を用いた N ァシル化（ 基 CO— C アルキルの導入）、又は N スルホニル化反応に付し化合物 lkを得
1 -6
る方法である。反応工程 1Cの場合と同様に、公知の方法を用いて製造することがで きる（たとえば、カルボン酸等とジシクロへキシルカルポジイミド、水溶性カルポジイミド 試薬等による縮合反応，酸無水物や酸ハロゲン化物によるァシル化反応：実験化学 講座第 4版 (丸善)、 22巻、 137頁； Tetrahedron, 57巻、 1551頁、 2001年）。このようにし て得られる式 lkで表される化合物は、式 (I)の化合物として、また式 (I)の化合物を 得るための中間体化合物として有用である。
[0215] 反応上程 2 C
Figure imgf000184_0001
[式中、 X'、 Y'、 Z'、 m、 n、 Tは前記定義のとおりである。また、 T mは、前記定義 Tのうち、特に COOR、 -COO-C ァノレキレン OR、 -COO-C ァノレキレ
1-6 1-6 ン NRR， 、 一 COO— C ァノレキレン Cvc、 一 CONRR， 、 一 CONR—C ァノレ
1-6 1-6 キレン OR， 、 一 CONR—C ァノレキレン NR'R"、 一 CONR—C ァノレキレン
1-6 1-6
— CONR，R"、 一 CONR— Cvc、 一CONR—C アルキレン一 Cycから選ばれる
1-6
基を意味する。 ]
[0216] 本製法は、一般式 (I)において R力 特に R aである化合物の製法である。反応ェ 程 1A〜Cに準じて合成可能な一般式 (I)で表される化合物のうち、式 11で表される力 ルボン酸化合物を公知の方法を用いたエステル化、アミド化反応により、式 lmで表 される化合物を得る方法である。式 lmで表される化合物は、例えばジシクロへキシ ルカルポジイミド、水溶性カルポジイミド試薬等の縮合剤を用いて、式 11で表される力 ルボン酸化合物と所望の基を有するアルコール（例えば、 HOR、 HO— C アルキ
1-6 レン一 OR、： HO— C ァノレキレン一 NRR，、 ： HO— C ァノレキレン一 Cyc)あるいは
1-6 1-6
所望の基を有するァミン（例えば、 HNRR'、 HNR-C アルキレン OR， 、 HNR
1-6
— C ァノレキレン一 NR，R"、 HNR— C ァノレキレン一 CONR， R"、 HNR— Cvc、
1-6 1-6
HNR-C アルキレン Cyc)との縮合反応（エステル化あるいはアミド化反応、実
1-6
験化学講座第 4版（丸善）、 22巻、 137頁; Tetrahedron, 57巻， 1551頁、 2001年）により 製造すること力 Sでさる。 [02 17]
Figure imgf000185_0001
[式中、 Yb 、 Yb 、 Yb 、 m、 R1 ' 、 Lは前記定義のとおりである。また、 Z oは前記定
1 2 3 1
義 Zのうち、特に一 OR、 一 O ハロゲノー C ァノレキノレ、 NRR， 、 -NR-C ァ
1 -6 1 -6 ルキレン一 NR， R"、及び一 NR— C アルキレン一 OR，から選ばれる基（R、 R，、及
1 -6
び R"は、前記定義のとおり）である。 ]
[0218] 本製法は、式 (I)の化合物の一態様である式 Inで表される化合物であって、特に X が単結合であり、かつ Yが特に Ybl、 Yb2、又は Yb3であって、 Ybl、 Yb2、又は Yb 3が表す芳香環上に脱離基 L (特にハロゲン原子などが好適である）を有する化合物 を、公知の方法を用いた置換反応によってアミノ基（例えば、 NRR' 、 -NR-C アルキレン— NR， R"、 -NR-C アルキレン OR，）又はアルコキシ基（例えば、
6 1 -6
— OR、 一 O ハロゲノー C ァノレキノレ、 一 O— C ァノレキレン一 Cyc)に置換する
1 -6 1 -6
ことにより、式 loで表される化合物を得る方法である（ァミノ基置換の例として: E.Bisa gniら、 J.Org. Chem.47巻、 1500頁、 1982年；アルコキシ基置換の例として：し W.Dead yら、 Australian J.Chem.35巻、 2025頁、 1982年）。また、前述した反応工程 1C中、化 合物 Idの製造と同様に、パラジウム触媒を用いた所望のァミンとのカップリング反応 によってもアミノ基置換された化合物 lmを製造できる。
[02 19]
Figure imgf000185_0002
[式中、 m、 R1'は前記定義のとおりである。また、 Z rは前記定義 Zのうち、特に—NR R，、一 NR— C ァノレキレン NR' R"、一 NR— C ァノレキレン OR，、一 NRSO
1 -6 1 -6
R'から選ばれる基 (R、 R'、及び R"は前記定義のとおり）である。 ]
2
[0220] 本製法は、式 lpで表されるニトロ化合物を還元することにより対応するァミノ化合物 lq (式 (I)の化合物の一態様）を得、さらにアミド化、力ルバメート化、ウレァ化、スルホ ニル化により、式 lrで表される化合物を得る方法である。反応工程 1Cの場合と同様 に、公知の方法を用いて製造することができる。このようにして得られる式 lrで表され る化合物は、式 (I)の化合物として、また式 (I)の化合物を得るための中間体化合物 として有用である。
[0221]
反応工程 3 A ：合成プロックの一般的合成法 置換ァニリン アルコキシ化 アミノ化
Z14— Yb1 or Yb2 or Yb3— NH2 -* L—Yt^ or Yb2 or Yb3— NH2 *- Zi5——Ybi or Yb 2。「Yb3— NH2
14 13 15
[0222] [式中、 Yb、 Yb、 Yb、及び Lは、前記定義のとおりである。また、 Z は前記定義 Z
1 2 3 14
のうち、特に一〇R、一〇 ハロゲノー C アルキルを意味し、 Z は前記定義 Zのう
1 -6 15
ち、特に一 NRR -NR-C ァノレキレン一 NR R"、一 NR— C ァノレキレン一〇
1 -6 1 -6
R'から選ばれる基 (R、 R'、及び R"は、前記定義のとおり）であることを意味する。 ]
[0223] 本製法は、式 13で表される複素環上に脱離基 L (特にハロゲン原子が好ましい）を 有する化合物を、反応工程 2Dで説明した公知の方法を用いる求核置換反応によつ てァミノ基（一 NRR，、一 NR— C ァノレキレン一 NR' R"、一 NR— C ァノレキレン
1 -6 1 -6
— OR，）あるいはアルコキシ基（一 OR、一 O ハロゲノ一 C アルキル、 -O-C
1 -6 1 -6 アルキレン Cyc)に置換することにより、それぞれ式 14、式 15で表される化合物を 得る方法である。
[0224] 反応上程 3 B ： 合成プロックの -般的合成法—ポロン酸 カップリング反応 ，0、
Br —— ^ R B(OH¾ or R1- B、 Ak
16 1 1 ' メタル化 \ ボロン酸形成
[R;— M]
[式中、 R 、式 11 'で表されるボロン酸又はボロン酸エステル、及び Akは、前記定義 のとおりである。 Mは、 Li、 一 Mg— Br又は Mg— C1から選ばれる基を表す。 ]
[0225] 本製法は、式 16で表される芳香族化合物の環上に臭素原子などのハロゲンを有 する化合物を、公知の方法を用いたボロン酸への変換反応により、式 11 'で表される 化合物を得る方法である（E.Tyrrellら、 Synthesis, 469頁、 2003年； A.Suzukiら、 Chem. Rev., 95巻、 2457頁、 1995年）。
[0226] すなわち、芳香族ハロゲン化合物 16のパラジウム触媒によるカップリング反応によ るボロン酸及びボロン酸エステル 11 'の製造は、化合物 16を適当な溶媒 (例えばトル ェンあるいは 1 , 4 ジォキサン、ジメトキシェタン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホ キシド、ジメチルホルムアミドなど）中、適当なパラジウム触媒 (例えば PdCl 、 Pd (OA
2
c) 、 Pd dba 、 PdCl [P (o— tol) ] 、 Pd (〇 CCF ) など）、配位子（P (o— tol) 、 B
2 2 3 2 3 2 2 3 2 3
INAP、 DPPF、 P (t-Bu) 、 2—ジシクロへキシルホスフイノ一 2， - (N, N ジメチ
3
ノレアミノ）ビフエニル、 2— (ジ一 t ブチルホスフイノ）ビフエニル、 2— (ジシクロへキシ ノレホスフイノ）ビフエニル、 2， 、 6 '—ジメトキシ一 2— (ジシクロへキシルホスフイノ）ビフ ェニル、 2， ， 4' , 6， 一トリイソプロピル一 2— (ジシクロへキシルホスフイノ）ビフエニル 、 1 , 3—ジァリルジヒドロイミダゾリウム塩など)及び適当な塩基 (例えば酢酸ナトリウム 、酢酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウムなど）の存在下、適当な温度（室温から 溶媒'試薬沸点）で、アルコキシジボラン (例えばビスピナコラートジボラン、ビスネオ ペンチルダリコラートジボランなど）と反応させることにより行うことができる。
[0227] また、化合物 16を、適当な溶媒中（例えばテトラヒドロフラン、ジメチルエーテル、ト ルェンなど）、適当な温度（一 78°Cから室温)でアルキル金属試薬 (例えば、プチルリ 理し、次いでボロン酸エステル（例えばボロン酸トリメチル、ボロン酸トリエチル、ボロン 酸トリイソプロピルなど）と反応させることでボロン酸及びボロン酸エステル 11 'を製造 することあでさる。 [0228] 反応工程 3 c ：合成ブロックの一般的合成方法
Figure imgf000188_0001
20 21 12
[式中、 m、 R1' Halは前記定義のとおりである。また、 PG、 PGはァミン系化合物に
2
対する保護基を示し、 PG、 PGは同一ではない。 ]
2
[0229] 本製法は、式 10で表されるトリハロゲノ化合物から式 12で表される 2—モルホリン—
4 ィル— 6, 7 ジヒドロ 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン誘導体又は 2 モルホリ ン一 4 ィル一 5, 6, 7, 8 テトラヒドロ一ピリド [2, 3— d]ピリミジン誘導体を得る方法 である。
[0230] 式 18で表される化合物は、前述した反応工程 1Bにおける変換工程 (化合物 10→ 化合物 11)と同様な条件で、式 10で表される化合物と PGで保護されたァミン (ここで の PGとしては、ァミンの保護基、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、 t ーブトシカルボニル、ベンジルォキシカルボニル、 9 フルォレニルメトキシカルボ二 ル（Fmoc)などのカーバメート系保護基、ホノレミル、ァセチル、クロロアセチノレ、トリク ロロァセチノレ、トリフノレオロアセチル、ベンゾィルなどのアミド系、メチノレ、ァリル、など の炭化水素鎖系保護基、ベンジル、 4ーメトキシベンジル、 2, 4 ジメトキシベンジノレ などのベンジル系保護基などが挙げられ、好適にはベンジル系保護基が挙げられ、 さらに好適には 2, 4 ジメトキシベンジル、 4ーメトキシベンジルで保護されたァミン が挙げられる）との環化縮合反応によって製造できる。 [0231] 式 19で表される化合物は、式 18で表される化合物の脱 PG (脱保護）反応である。 例えば、式 18で表される化合物の PGがベンジル系保護基（好適には 2, 4 ジメトキ シベンジル、 4ーメトキシベンジル)である場合、式 18で表される化合物を溶媒中（例 えば、ジクロロメタン、酢酸ェチルなど）又は無溶媒で、酸（例えばトリフルォロ酢酸、 硫酸、塩酸、ギ酸、酢酸などが挙げられ、異なる 2種類の酸を使用してもよい。好適に はトリフルォロ酢酸、または硫酸である。）と反応温度（通常、 0度から 120度、好適に は室温から 80度である）で処理する方法（好まし!/、方法としては、トリフルォロ酢酸で 処理する方法、又は酢酸ェチルと硫酸を用いる方法であり、さらに好ましくは溶媒量 のトリフルォロ酢酸で処理することが好ましぐさらに触媒量の濃硫酸、又は反応物の 当量以上の N ァセチルシスティンを存在させてもよい）、パラジウムカーボンなどを 用いて接触水素還元により処理する方法などにより製造できる。
[0232] 式 20で表される化合物（ここでの PGは、ァミンの保護基を示し、例えば、メトキシカ
2
ノレボニル、エトキシカルボニル、 tーブトシカルボニル、ベンジルォキシカルボニル、 9 フルォレニルメトキシカルボニル（Fmoc)などのカーバメート系保護基、ホノレミノレ、 ァセチノレ、クロロアセチノレ、トリクロロアセチノレ、トリフノレオロアセチノレ、ベンゾィノレなど のアミド系保護基、メチル、ァリル、などの炭化水素鎖系保護基、ベンジル、 4ーメトキ シベンジル、 2, 4 ジメトキシベンジルなどのベンジル系保護基などが挙げられ、好 適にはァシル系保護基を示し、好ましくはァセチルが挙げられる）は、式 19で表され る化合物を前述した反応工程 1C、 2B、及び 2Eと同様な条件下、適当なァセチル化 剤（例えばァセチルクロリド、無水酢酸など）と反応させることにより製造できる。
[0233] 式 21で表される化合物は、式 20で表される化合物を前述した反応工程 1Bと同様 な条件下、式 11，で表される所望の基 R1，を有する所望のボロン酸あるいはボロン酸 エステルとカップリングさせることによって製造できる。
[0234] 式 12で表される化合物は、式 21で表される化合物の PGの脱保護反応により得る
2
こと力 Sできる。例えば、 PGがアミド系保護基 (好適にはァセチル)である場合、式 18
2
で表される化合物を溶媒中（例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水など )、塩基 (例えば水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウムなど）と適当な反応 温度（0°Cから 120度、好ましくは室温から 100度）で処理することにより製造できる。 また、上記製法における R1 'としては、例えば以下の基が挙げられる。
Figure imgf000190_0001
(式中、 PGはァミンの保護基を表し、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボ二
3
ノレ、 tーブトシカルボニル、ベンジルォキシカルボニル、 9 フルォレニルメトキシカル ボニル（Fmoc)などのカーバメート系保護基、ホノレミノレ、ァセチル、クロロアセチノレ、ト リクロロァセチル、トリフノレオロアセチノレ、ベンゾィルなどのアミド系保護基、メチノレ、ァ リル、などの炭化水素鎖系保護基、ベンジル、 2 メトキシベンジル、 4ーメトキシベン ジル、 2, 4 ジメトキシベンジルなどのベンジル系などが挙げられ、好適にはべンジ ル系保護基保護基、さらに好ましくは 4ーメトキシベンジル、 2, 4 ジメトキシベンジ ルなどが挙げられる。また、 PGは水酸基の保護基を表し、例えば、メチル、 t プチ
4
ノレ、メトキシメチル、メチルチオメチル、 2—メトキシエトキシメチル、ベンジルォキシメ チル、テトラヒドロビラニル (THP)、テトラヒドロフラニル、などのエーテル系、トリメチ ルシリル、トリェチルシリル、 tーブチルジメチルシリル、などのシリルエーテル系保護 基、ホルミル、ァセチル、ビバロイル、ベンゾィルなどのエステル系保護基、メトキシカ ルポニル、エトキシカルボニル、ビュルォキシカルボニルなどのカーボネート系保護 基などが挙げられる力 S、好ましくはエーテル系保護基であり、より好ましくは t ブチル である。また、 PGおよび PGは、 PGとは同一でないことが好ましい。 )
3 4 2
上記製法における一般式（1)、 (la) , (lb) , (lc)、 (Id) , (le)における R1，の R1 への反応（脱保護反応）については、例えば、 R1'が前記 R1' aの場合、ァミンの保護 基の適切な脱保護反応により行うことが出来る。例えば、 PGがベンジル系保護基（
3
好ましくは 4 メトキシベンジル、 2, 4 ジメトキシベンジルなど）の場合、当該脱保護 反応は、溶媒中（例えば、ジクロロメタン、酢酸ェチルなど）又は無溶媒で、酸 (例え ばトリフルォロ酢酸、硫酸、塩酸、ギ酸、酢酸などが挙げられ、異なる 2種類の酸を使 用してもよい。好適にはトリフルォロ酢酸、又は硫酸である。）と反応温度を通常、 0度 から 120度、好適には室温から 80度で処理する方法（好ましい方法としては、トリフル ォロ酢酸で処理する方法、又は酢酸ェチルと硫酸を用いる方法であり、さらに好まし くは溶媒量のトリフルォロ酢酸で処理することが好ましぐさらに触媒量の濃硫酸、又 は反応物の当量以上の N ァセチルシスティンを存在させてもよい）、又はパラジゥ ムカーボンなどを用いて接触水素還元により処理する方法などにより製造できる。 また、 ^'が前記！^ の場合、水酸基の保護基の適切な脱保護反応により行うこと が出来る。例えば、 PGがエーテル系保護基 (好ましくは t プチル)である場合、当
4
該脱保護反応は、溶媒中（例えば、ジクロロメタン、酢酸ェチルなど）又は無溶媒で、 酸 (例えばトリフルォロ酢酸、硫酸、塩酸、ギ酸、酢酸などが挙げられ、異なる 2種類 の酸を使用してもよい。好適にはトリフルォロ酢酸、硫酸である。）と、反応温度を通 常、 0度から 120度、好適には室温から 80度で処理する方法 (好ましい方法としては 、トリフルォロ酢酸で処理する方法、又は酢酸ェチルと硫酸を用いる方法であり、さら に好ましくは溶媒量のトリフルォロ酢酸で処理することが好ましぐさらに触媒量の濃 硫酸を存在させてもよい）
[0235] 本発明の化合物及びその医薬的に許容し得る塩には、式 (I)で表される本発明化 合物の全ての立体異性体（例えば、ェナンチォマー、ジァステレオマー（シス及びトラ ンス幾何異性体を含む。））、前記異性体のラセミ体、及びその他の混合物が含まれ る。特に本発明において、化合物 Iは立体異性体を含む。
[0236] また本発明の化合物及びその医薬的に許容し得る塩は、いくつかの互変異性形態 、例えばェノール及びイミン形態、ケト及びェナミン形態、並びにそれらの混合物で 存在することができる力 本発明には、本発明の化合物の全ての互変異性体が含ま れる。
[0237] さらに、本発明には、本発明のアトロブ異性体も含まれる。アトロブ異性体とは、回 転が制限された異性体に分割できる式 (I)で表される化合物を意味する。
[0238] これらの異性体は、異性体間の物理化学的な性質の差を利用して常法により単離 すること力 Sできる。たとえば、ラセミ化合物は一般的な光学分割法、たとえば、酒石酸 等の光学活性酸とのジァステレオマー塩に誘導し光学分割する方法等により、立体 的に純粋な異性体にすることができる。ジァステレオマーの混合物は分別結晶化、 各種クロマトグラフィー（たとえば、薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、 ガスクロマトグラフィー等）を用いることにより分離できる。 [0239] 本発明に係る式 (I)の化合物がフリー体として得られる場合、式 (I)の化合物が形成 していてもよい塩又はそれらの水和物もしくは溶媒和物の状態に、常法に従って変 換すること力 Sでさる。
[0240] また、本発明に係る式 (I)の化合物が、式 (I)の化合物の塩、水和物、又は溶媒和 物として得られる場合、式 (I)の化合物のフリー体に常法に従って変換することができ
[0241] 本発明に係る式 (I)の化合物又はその医薬的に許容し得る塩は、優れた PI3K阻 害作用、特に？131^のじ1&331&の 110 «に対して優れた阻害作用を有するため、増 殖性疾患の予防剤又は治療剤として有用であり、増殖性疾患のなかでも特に、本発 明化合物単独で或いは各種抗癌剤との併用により、癌の予防剤又は治療剤として有 用である。
[0242] なお、本明細書において、「増殖性疾患」とは、細胞内シグナル伝達系又はある種 の蛋白質のシグナル伝達機構における欠陥によって引き起こされる疾患を意味し、 例えば、癌、乾癬、再狭窄、自己免疫疾患及びァテローム性動脈硬化症を含む。癌 としては、たとえば固形癌が挙げられ、さらに固形癌としては例えば、大腸、前立腺、 及び非小細胞肺癌などが挙げられる。
[0243] また、本発明の式 (I)の化合物は、乾癬、再狭窄、自己免疫疾患及びァテローム性 動脈硬化症、また、心不全続発症、異種移植片拒絶症、変形性関節症、慢性関節リ ゥマチ、喘息などの呼吸器疾患、嚢胞性繊維症、肝腫、心臓肥大、アルツハイマー 症、糖尿病、敗血症性ショック、 HIV感染症、アレルギーによる炎症、心臓疾患など の疾患の予防剤又は治療剤（特に治療剤）としても有用である。
[0244] 特に、本発明の式（I)の化合物は、 PI3K、なかでもが？131^の。1&331&の 110 «が 高度に発現している癌の予防剤又は治療剤（特に治療剤）として有用である。
[0245] さらに、本発明は、上述した増殖性疾患、例えば癌を予防又は治療する方法に関 するものである。本発明の他の態様は、固形又は造血性の ΡΙ3Κ—関連癌の予防又 は治療する方法を包含する。
[0246] これらの方法は式 (I)の化合物又は医薬的に許容されるその塩を有効成分として含 む医薬組成物を、このような治療を必要とするか又はこのような疾患又は状態にかか つた患者に投与する工程を包含する。
[0247] 本発明の医薬組成物は、製剤化して、経口又は非経口的（静脈内、筋肉内、皮下 、直腸内、鼻内、槽内、膣内、腹腔内、膀胱内、局所投与など）に投与することができ る。経口投与用剤型としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、水性 及び非水性の経口用溶液、ならびに懸濁液などを挙げることができる。非経口投与 用剤型としては、例えば注射剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、座剤、 口腔内又は鼻 スプレー剤、乳剤、油性剤若しくは懸濁剤など、ならびに個々の投与量に小分けする のに適応した容器に充填した非経口用溶液が挙げられる。また投与形態は、皮下移 植のような調節された放出処方物を包含する種々の投与方法に適応させることもでき
[0248] 上記の製剤は、賦形剤、滑沢剤（コーティング剤）、結合剤、崩壊剤、安定剤、矯味 矯臭剤、希釈剤、界面活性剤又は乳化剤など、製剤に通常使用される添加剤を用
V、て周知の方法で製造することができる。
[0249] 例えば、賦形剤としては、デンプン、バレイショデンプン、トウモロコシデンプン等の デンプン、乳糖、結晶セルロース、リン酸水素カルシウム等を挙げることができる。
[0250] コーティング剤としては、例えば、ェチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース
、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セラック、タルク、カルナゥバロウ、パラフィン等 を挙げること力 Sでさる。
[0251] 結合剤としては、例えばポリビュルピロリドン、マクロゴール及び前記賦形剤と同様 の化合物を挙げることができる。
[0252] 崩壊剤としては、例えば前記賦形剤と同様の化合物及びクロスカルメロースナトリウ ム、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビュルピロリドンのような化学修飾さ れたデンプン ·セルロース類を挙げることができる。
[0253] 安定剤としては、例えばメチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラォキシ安息 香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フエニノレエチノレアルコーノレ のようなアルコール類；塩化ベンザルコニゥム；フエノール、タレゾールのようなフエノ ール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及びソルビン酸を挙げることができる。
[0254] 矯味矯臭剤としては、例えば通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げるこ と力 Sできる。
[0255] 界面活性剤又は乳化剤としては、例えば、ポリソルベート 80、ステアリン酸ポリオキ シノレ 40、ラウロマクロゴーノレ等を挙げることカできる。
[0256] また、液状の製剤を製造するための溶媒としては、エタノール、フエノール、クロロタ レゾール、精製水、蒸留水等を使用することができる。
[0257] 本発明の医薬組成物を、 PI3K阻害剤、あるいは癌などの増殖性疾患の治療剤若 しくは予防剤として使用する場合、本発明の式 (I)の化合物又はその医薬的に許容 されうる塩の使用量は、症状、年齢、体重、相対的健康状態、他の投薬の存在、投与 方法等に応じて適宜変更することができる。例えば、患者（温血動物、特に人間）に 対して、一般に有効な量は、式 (I)の化合物として、経口剤の場合、一日にっき体重 lkg当たり好ましくは 0. l ~ 1000mg,さらに好ましくは体重 lkg当たり；!〜 lOOmgで ある。非経口剤の場合、一日につき体重 lkg当たり好ましくは 0. l ~ 1000mg,さら に好ましくは体重 lkg当たり;!〜 lOOmgである。これを 1日 1回又は数回に分けて、症 状に応じて投与することが望ましレ、。
[0258] 本発明の前記医薬組成物は、他の放射線療法、化学療法、血管新生阻害剤、抗 癌斉 IJと併用して用いること力でさる。
実施例
[0259] 以下本発明を実施例により更に詳しく説明する力 本発明はこれら実施例に限定さ れるものではない。本明細書においては、「N」は規定度を表し、「M」は mol/Lを表 す。
なお、 NMR解析は、 JEOL社 NM— EX270 (270MHz)、 JNM— GSX400 (40 OMHz)あるいは Bruker社製 NMR (400MHz)を用いて行い、 NMRデータは ppm (parts per million)で表し、テトラメチルシランを内部標準物質（Oppm)として、サ ンプル溶媒からの重水素ロック信号を参照した。
[0260] 質量スぺクトルデータは、】£0し社 ^ 13— 0 303、】^ [3— 3 /3 102八ぁる いは Micromass社製 Quttromicroを用いて、また高速液体クロマトグラフィーを備 えた質量スペクトルデータは、 Waters社製 996— 600E勾配高速液体クロマトグラフ ィー付きマイクロマス（micromass社製 ZMD)あるいは Waters社製 2525勾配高速 液体クロマトグラフィー付きマイクロマス（micromass社製 ZQ)を用いて得た。
[0261] 高速液体クロマトグラフィーの条件は、下記のいずれかを用いた。
高 i束液体クロマトグラフィーの条件 1
カラム： Combi ODS(ODS, 5μηι, 4. 6mml. D. x50mm,和光純薬工業社製 )、 COSMOSIL(ODS, δμΐη, 4. 6mml. D. x50mm,ナカライテスタ社製）、 Ine rtsil C18(ODS, 5〃m, 4. 6mml. D. x50mm, GLサイエンス社製）、ある!/、(ま S unFireC18 (ODS, 5 m, 4. 6mml. D. x50mm, Waters社製)
移動相： 0. 05%トリフルォロ酢酸を含有する水（A)及び 0. 05%トリフルォロ酢酸 を含有するァセトニトリル (B)
溶出法： 10%Bから 95%Β(3· 5分）、 95%Βから 10%Β(1分）、 10%Βで保持（0· 5分）のステップワイズな溶媒勾配溶出
流速： 4. OmL/分
[0262] 高谏液体クロマトグラフィーの条件 2
カラム： Combi ODS (ODS, 5μηι, 4. 6mml. D. x50mm,和光純薬工業社製 )、 COSMOSIL(ODS, δμΐη, 4. 6mml. D. x50mm,ナカライテスタ社製）、 Ine rtsil C18(ODS, 5〃m, 4. 6mml. D. x50mm, GLサイエンス社製）、ある!/、(ま S unFireC18 (ODS, 5 m, 4. 6mml. D. x50mm, Waters社製)
移動相： 0. 05%トリフルォロ酢酸を含有する水（A)及び 0. 05%トリフルォロ酢酸 を含有するァセトニトリル (B)
溶出法： 30%B力、ら 35%B(0. 2分）、 35%B力、ら 98%B(3. 3分）、 98%B力、ら 30 %B(1分）、 30%Bで保持（0. 5分）のステップワイズな溶媒勾配溶出
流速： 4. OmL/分
[0263] 高谏液体クロマトグラフィーの条件 3
カラム： Combi ODS (ODS, 5μηι, 4. 6mml. D. x50mm,和光純薬工業社製 )、あるレヽ (ま SunFireC18(ODS, 5μηι, 4. 6mml. D. x50mm, Waters社製） 移動相： 0. 05%トリフルォロ酢酸を含有する水（A)及び 0. 05%トリフルォロ酢酸 を含有するァセトニトリル (B)
溶出法： 10%Bから 95%B(2分）、 95%Bで保持（1. 5分）、 95%Bから 10%B (1 分）、 10%Bで保持（0. 5分）のステップワイズな溶媒勾配溶出 流速： 4. OmL/分
有機合成反応は、市販の試薬を更に精製しな!、で行った。
室温とは 20〜25°C程度の範囲を言う。
すべての禁水性反応はアルゴン雰囲気下実施した。減圧下での濃縮或いは溶媒 留去は特に言及しない限りロータリーエバポレータを用いて行ったものである。
化合物の調製において、必要に応じ保護基により官能基を保護し、標的分子の保 護体を調製した後、保護基は除去した。保護基の選択及び脱着操作は例えば「Gree ne and Wuts, 'Protective roups in Organic synthesis d|R、 John Wiley & Sons 1999」」に記載の方法により実施した。
マイクロウエーブ反応の条件
すべてマイクロウエーブ反応は、 CEM Explorerマイクロウエーブシステムによって、 スナップキャップ反応バイアルを用いて行われた。 Powermaxのセッティングはマイクロ ウェーブによる温度上昇を避けるための、反応容器の空気冷却を含む。
また、実施例において使用する試薬または機器としては、特に記載のない限り以下 のものを使用した。
•SCX樹脂（VARIAN社製 BOND ELUT (登録商標） SCX)
'超音波の照射:シャープ社製 UT- 105T
•WSCI (1—ェチルー 3— (3'ージメチルァミノプロピル）カルポジイミド '塩酸塩） 脱イ呆
また、以下の 1—D— 0；!〜 1—D— 335において用いる典型的な脱保護方法を以 下に示す。保護基が一般的に酸に弱い基である場合 (例えば、 ΡΜΒ (4—メトキシー ベンジル)基、 BOC基、または ΤΗΡ (テトラヒドロピラン一 2—ィル)基など）、脱保護 工程には、例えば以下に示すような酸による脱保護方法を用いることができる。
〔脱保護方法 1〕
当該化合物を溶媒量の TFAに溶解し、触媒量の濃硫酸を加えて、 40°Cで数時間 撹拌する。反応終了後、 TFAは減圧下濃縮して留去し、水を加え 1M— NaOH水溶 液で中和する。得られる個体を濾取後、例えば、ジクロロメタン、又はジクロロメタン/ へキサン混合溶媒中で室温にて攪拌し、再度固体を濾取して目的化合物を得る。 〔脱保護方法 1 '〕
当該化合物を溶媒量の TFAに溶解し、触媒量の濃硫酸を加えて、 40°Cで数時間 撹拌する。反応終了後、 TFAは減圧下濃縮して留去し、水を加え 1M— NaOH水溶 液で中和する。得られる個体を濾取後、シリカゲルクロマトグラフィー（例えば展開溶 媒ジクロロメタン /2Mアンモニアメタノール)等で精製し、 目的化合物を得る。
〔脱保護方法 2〕
当該化合物を溶媒量の TFAに溶解し、数時間加熱還流をする。反応終了後、反 応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（例えば展開溶媒ジ クロロメタン/メタノール)等で精製し、 目的化合物を得る。
〔脱保護方法 3〕
当該化合物を溶媒量の TFAに溶解し、 N ァセチルシスティンを当倍量以上加え 、数時間加熱還流する。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトダラ フィ一等で精製し、 目的化合物を得る。
[0265] 実施例 1 A— 01
4— (3 メトキシ—フエニル）—2 モルホリン— 4 ィル— 7 ピリジン— 4 ィル— 6 ， 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン (A— 01)の合成
[0266] 工程 A
3- (3—メトキシベンゾィル）一ジヒドロフラン一 2—オン
Figure imgf000197_0001
γ -ブチロラタトン（2g、 23. 3mmol)の脱水テトラヒドロフラン（250ml)溶液を窒素 雰囲気下— 78°Cに冷却し、 3 メトキシベンゾイルクロリド (4· 17g、 24. 5mmol)の 脱水テトラヒドロフラン溶液を加え、リチウムへキサメチルジシラジド（LHMDS、 1Mテ トラヒドロフラン溶液、 46· 6ml, 46. 6mmol)をゆっくりと加えた。 1時間撹拌後、ー7 8°Cで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50ml)を加えてタエンチし、酢酸ェチル（200 ml)で抽出後、飽和食塩水（2x200ml)で有機層を洗浄した。これを硫酸ナトリウム ,,,J½(()s^ 3t5.5CS 33Hm22HHZLM m2Me+=^〜-+
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96CS90/.00Zdf/X3d Ζ61- 9ひ 8難 00Ζ OAV 目的化合物を黄色のオイルとして得た（550mg、 91%) o
[0271] 工程 D
4— (3 メトキシ—フエニル）—2 モルホリン— 4 ィル— 7 ピリジン— 4 ィル— 6 , 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン
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4 [4 クロロー 5—（2 クロロェチノレ） - 6 - (3 メトキシフエ二ノレ） ピリミジン一 2 ィノレ モノレホリン（300mg, 0. 82mmol)、 Pd (dba) (37mg, 0. 04mmol)、
2 3
1 , 3 ビス（2, 6 ジイソプロピルフエ二ノレ）イミダゾールー 2 イリデン（53mg, 0. 1 2mmol)、ナトリウム t ブトキシド（183mg, 1. 904mmol)と 4 アミノビリジン（192 mg, 2. 05mmol)をマイクロウエーブ反応用試験管に加え、窒素ガスを吹き付け、ジ ォキサン（3ml)に溶解した。マイクロウエーブを 1時間照射後（300W, 160°C, pow ermax on)、減圧下濃縮し粗生成物を黄色のオイルとして得た。これをシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール = 9/1)により精製し、生成物を黄 色の結晶として得た。これをメタノールから再結晶し、 目的化合物を無色結晶として 得た（150mg,収率 39%)。
NMR(400MHz，CDCl ) δ (ppm):8.51(2H,dd,J=4.9, 1.5Hz),7.73(2H,dd,J=4.9, 1.5Hz)
,7.39(lH,t,J=7.9Hz),7.44-7.50(2H,m),6.95-7.02(lH,m),4.05(2H,m),3.86(l lH,m),3.3
6(2H，m)。
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 390 [M+H] +。
[0272] 実施例 1 A— 02
4— (3 メトキシ—フエニル）—2 モルホリン— 4 ィル— 7 ピリジン— 3 ィル— 6 , 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン (A— 02)
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96CS90/.00Zdf/X3d SOS 9ひ 8難 00Z OAV Γ8=Γΐ'Η 8Ζ·ε'( 'Η8)ΐ8·ε-ΐ9·ε'(ζΗΓ8=Π'Η Μν(ζΗ0Έ'9·Α=ΓΡΡ'Ηΐ)ε8·9'(ζΗ
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一ベ 、 tiia[P— S 'Ζ]αα3— HS—
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96CS90/.00Zdf/X3d (US 9ひ 8難 00Ζ OAV )
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96CS90/.00Zdf/X3d ννζ 9ひ 8難 00Ζ OAV
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,〔a SSy入 3^2ヾ4、、 A2Ht口7〜l 11II ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 390( [M+H] +).
実施例 1 A— 31
3— [7— (4 クロ口一フエ二ノレ） 2 モノレホリン一 4 イノレー 6, 7 ジヒドロ一 5H— ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル] フエノール トリフルォロ酢酸塩 (A— 31)
Figure imgf000216_0001
実施例 1—A—01と同様の手法にて 4 [4 クロロー 5—（2 クロ口ェチル）ー6— (3 メトキシフエニル）一ピリミジン一 2 ィル]—モルホリンと 4 クロロア二リンから 7 一（4 クロローフエ二ノレ） -4- (3 メトキシ一フエ二ノレ）ー2 モノレホリンー4ーィノレ - 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジンを得た。更に実施例 1— A— 09と 同様の手法にて反応を行った後、 HPLCにより精製することにより目的化合物をトリフ ルォロ酢酸塩として得た。
1H-NMR(400MHz,CD OD) δ (ppm):7.61(4H,d,J=2.9Hz),7.39-7.46(2H,m),7.34(lH,t,
J=8.1Hz),6.96(lH,d,J=8.8Hz),4.30(2H,t,J=8.3Hz),3.61-3.87(8H,m),3.48(2H,t,J=8.1 Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 409( [M+H] +).
実施例 1 A— 32
2 フルォロ一 5— (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 4 ィル一 6, 7 ジヒド ロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン— 4 ィル） フエノール トリフルォロ酢酸塩（A 32)
Figure imgf000216_0002
出発原料の酸塩化物として、塩化 3—メトキシベンゾィルの代わりに 4 フルオロー 3—メトキシー安息香酸と塩化チォニルから調製した酸塩化物を用い、実施例 1 A —01と同様の手法にて 4— (4 フルオロー 3 メトキシ一フエニル） 2 モルホリン ( ε— V /— /ェ 一 一ベ 、^ fia[P— S 'Z]aaa— HS—
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96CS90/.00Zdf/X3d 91-3 9ひ 8難 00Z OAV iu+ ] )06ε z/mW— i^^^s -oi)isa
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96CS90/.00Zdf/X3d LVZ 9ひ 8難 00Ζ OAV
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96CS90/.00Zdf/X3d 61-3 9ひ 8難 00Ζ OAV したジェチルエーテルで洗浄した後乾燥し、無色の結晶粉体を得た（50mg、 18. 6
%収率)。
1H-NMR(400MHz,CD OD) δ (ppm)7.63(lH,d,J=5.95Hz),6.09(lH,dd,J=5.95,1.92Hz),
5.99(lH,d,J=1.92Hz),3.37-3.42(4H,m),2.52-2.58(4H,m),2.34(3H,s).
工程 B
4一（3 メトキシ一フエニル） 7— [2—（4ーメチルーピペラジン 1 ィル） ピリジ ン一 4 ィル]—2 モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d] ピリミジン
Figure imgf000222_0001
水素ィ匕ナトリウム（108mg、 60%ミネラノレ才イノレディスノ一ジョン、 2. 72mmol)を 窒素雰囲気下乾燥したフラスコに入れ、無水テトラヒドロフラン（10ml)と 2— (4 メチ ルビペラジン 1 ィル）ピリジン 4 ィルァミン（62mg、 0. 32mmol)をシリンジで 順次加え、この混合物を 2時間加熱還流した。 4 [4 クロロー 5—（2 クロロェチ ノレ） - 6 - (3 メトキシフエニル） ピリミジンー2 ィノレ]モルホリン（100mg、 0. 27 mmol)を加え、 16時間加熱還流した。反応混合物を冷却後、氷水へゆっくり滴下し 、酢酸ェチル（10ml)で 2度抽出した。有機層を飽和食塩水（10ml)で洗浄、硫酸ナ トリウムで乾燥後、減圧留去することにより、粗生成物を赤色オイルとして得た（107m g)。
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 975 [2M+H].
工程 C
3—{ 7—[2—（4ーメチルーピぺラジン 1 ィル） ピリジン 4 ィル] 2 モル ホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル }—フ エノーノレ g¾。1)l^遂¾yls鏑藓p^¾elj;^77. oo v¾0、 1m 2mml4l〜<
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で攪拌後、 4 アミノー 2 クロ口ピリジン（203mg、 1. 59mmol)加え、 16時間加熱 還流した。反応混合物を冷却後、氷水へゆっくり滴下し、酢酸ェチル（10ml)で 2度 抽出した。有機層を飽和食塩水（10ml)で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去 することにより、粗生成物を淡褐色固体として得た（180mg)。
NMR(400MHz，CDCl ) δ (ppm)7.78(lH,d,J=5.76Hz),6.18(lH,dd,J=5.72,2.06Hz),5
.96(lH,d,J=2.01Hz),4.34(2H,t,J=5.67Hz),4.14(2H,br.s.),2.63-2.73(2 H，m)，2.31(6H，s )·
工程 B
(2 - {4 - [4 - (3 メトキシ一フエニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロ —ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—ピリジン一 2 ィルォキシ }—ェチル）一ジ メチノレーアミン
Figure imgf000224_0001
水素ィ匕ナトリウム（108mg、 60%ミネラノレ才イノレディスノ一ジョン、 2. 72mmol)を 窒素雰囲気下乾燥したフラスコに入れ、無水テトラヒドロフラン（10ml)と 2— (4 メチ ルビペラジン 1 ィル）ピリジン 4 ィルァミン（62mg、 0. 32mmol)をシリンジで 順次加えた。この混合物を室温で 2時間攪拌後、 4 [4 クロロー 5—（2 クロロェ チル）ー6—（3 メトキシフエニル） ピリミジンー2 ィル]モルホリン（100mg、 0. 2 7mmol)を加え、 4時間加熱還流した。反応混合物を冷却後、氷水へゆっくり滴下し 、酢酸ェチル（10ml)で 2度抽出した。有機層を飽和食塩水（10ml)で洗浄、硫酸ナ トリウムで乾燥後、減圧留去することにより、粗生成物を赤色オイルとして得た（206m g)。
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 477 [M+H].
工程 C
3— { 7— [2—（2 ジメチルアミノーエトキシ） ピリジン 4ーィル ] 2 モルホリン —4 イノレー 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル }—フエノー ノレ
Figure imgf000225_0001
4一（3 メトキシフエニル） 7— [2—（2 ジメチルアミノエトキシ）ピリジンー4ーィ ル]— 2 モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン（ 206mg)のジメチルホルムアミド（lml)を 150°Cに加熱し、ナトリウムエタンチォラート (275mg、 3. 3mmol)を 15分間鬲で 3回に分けてカロえた。更に 15分間 150。Cでカロ 熱後冷却し、水（lml)を加え、酢酸ェチル（2ml)で抽出した。有機層を分離、減圧 濃縮し、得られたオイルを分取 HPLCで精製し、 目的物のトリフルォロ酢酸塩を淡黄 色固体として得た（14mg、 9%収率）。
1H-NMR(400MHz,CD OD) δ (ppm)8.17(lH,d,J=6.0Hz),7.76(lH,d,J=4.1Hz),7.37(lH, t,J=8.1Hz),7.22-7.30(3H,m),6.97(lH,d,J=7.9Hz),4.65-4.75(2H,m),4.24(2H,t,J=8.1H z),3.85(8H,dd,J=11.6,3.7Hz),3.57-3.68(2H,m),3.33-3.39(2H,m),3.01(6H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 463 [M+H].
実施例 1 A— 43
3— [7— (4 ジメチルァミノ一 3, 4, 5, 6 テトラヒドロ一 2H— [1 , 2，]ビビリジニル — 4， 一ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピ リミジンー4ーィノレ フエノーノレ（A— 43)
Figure imgf000225_0002
実施例 1—A— 41と同様の手法により、 1—メチルビペラジンの代わりに 4 ジメチ )()入54、、A4Hv7〜1 lI
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Figure imgf000227_0003
96CS90/.00Zdf/X3d 933 9ひ 8難 00Z OAV
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Λ(—^ ^^Χ.Λ(—^ (Υ: ^ - ε)— ζ— ( ェ/:— ^ Η — ε)— ベ ίί- /
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96CS90/.00Zdf/X3d 933 9ひ 8難 00Z OAV (OS— V /— /ェ/:—[ / 一ベ 、^ fi。a[P— S 'Z]aa。a— HS— α
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[Η+η] )Ζ8 z/mW— i^^^s -oi)isa
•( 'Η 9ε·ε'(ζΗ0
· 'Ζ· =ΓΡΡ'Η8)8Α·ε'(ζΗΓ8=η'Η ΐε· (ζΗ8·Α=ί"'Ρ'Ηΐ 8·9'( 'Η εε·Α-ΐΖ· (ζΗ · =ΓΡ'Ηΐ)8ε· '(ω'Η Ζ)9 ' L-ZV L\^Hl)89'6-(mm) 9 ( OS G'ZH )0 )謂 Ν— Ητ
°^¾ ί ^3 ^目 ) ¾^Ο)»^ 60—
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(6 一 V /— /ェ 一 一ベ 、^ fi。a[P— S 'Z]aa。a
iu+n) )89 z/mW— i^^^s -oi)isa
Figure imgf000229_0003
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96CS90/.00Zdf/X3d LZZ 9ひ 8難 00Z OAV ,,,J,J,((((7.07.356.85d9.5.38.3.673.8083.624HmlHHZ412H1HZHm2==--- pp,,,,,J( ) (((( δ00SOd9.59s7.988b67.83d8.9 HNMR4MHZDMmlH2Hm2HH=---
,^。 Μ¾ϊΙ¾皿^遂^^ηΟ^τθΙ, ,,〔y入^67^5、ヾ4^H2^tロロロ l 1111 ll。
Figure imgf000230_0001
3.32(2H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 454( [M+H] +).
実施例 1 A— 52
3- (7 ベンゾチアゾール 6 ィル一 2 モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル） フエノール トリフルォロ酢酸塩 (A— 5
Figure imgf000231_0001
実施例 1—A—01と同様の手法にて 4 [4 クロロー 5—（2 クロ口ェチル）ー6— (3 メトキシフエニル）一ピリミジン一 2 ィル]—モルホリンと 6 ァミノべンゾチアゾ ールから 4— (3 メトキシ一フエ二ル）一 7— (ベンゾチアゾール 6 ィル） 2 モ ルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジンを得た後、更 に実施例 1 A— 09と同様の手法にて反応を行い、得られた反応粗生成物につい て、さらにトリフルォロ酢酸を含む展開溶媒を使用した HPLC精製を行い、トリフルォ 口酢酸塩として目的化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,CD OD) δ (ppm):9.28(lH,s),8.43(lH,s),8.05-8.20(2H,m),7.43(lH, t,J=7.9Hz),7.19(lH,d,J=7.7Hz),7.13(lH,s),7.03(lH,d,J=9.7Hz),4.43(2H,t,J=7.9Hz),3 .82(8H,s),3.26-3.29(2H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 432( [M+H] +).
実施例 1 A— 53
3— [4— (3 ヒドロキシ一フエニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロ一ピ ロロ [2, 3— d]ピリミジン 7—ィノレ ベンゼンスノレホンアミド（A— 53)
Figure imgf000231_0002
実施例 l—A—01と同様の手法にて 4 [4 クロロー 5—（2 クロ口ェチル）ー6— (3 メトキシフエニル）一ピリミジン一 2 ィル]—モルホリンと 3 ァミノベンゼンスル フォンアミドから 4— (3—メトキシ一フエ二ル）一 7— (3—アミノスルホユルフェニル） 2 モルホリン 4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジンを得た 後、更に実施例 1 A— 09と同様の手法にて目的化合物を得た。
'H-NMRC^OMHz^MSO-d ) δ (ppm):9.56(lH,s),8.78(lH,t,J=2.0Hz),7.78(lH,dd,J=8
.2,2.2Hz),7.57(lH,t,J=8.0Hz),7.45-7.49(lH,m),7.39-7.42(lH,m),7.33-7.37(3H,m),7 .28(lH,t,J=7.8Hz),6.83(lH,dd,J=2.56,0.91Hz),4.12(2H,t,J=8.2Hz),3.66-3.79(8H,m), 3.28-3.33(2H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 454( [M+H] +).
[0329] 実施例 1 A— 54
3—（2 モルホリン 4ーィルー 8 ピリジン 4ーィルー 5, 6, 7, 8 テトラヒドロー ピリド [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一フエノール (A— 54)
[0330] 工程 A
3—（3 メトキシベンゾィル）ジヒドロピラン 2 オン
Figure imgf000232_0001
δ バレロラタトン（2· 0g、 20mmol)の無水テトラヒドロフラン（100ml)溶液を窒素 雰囲気下一 78°Cに冷却し、 3 メトキシベンゾイルクロリド（3. 58g、 21mmol)とリチ ゥムへキサメチルジシラジド（40ml、 1Mテトラヒドロフラン溶液、 40mmol)を順次加 えた。 2時間攪拌後、飽和重曹水で処理した。反応液を酢酸ェチル（100ml)で抽出 し飽和食塩水で洗浄後、溶媒を減圧留去し、褐色の粗生成物を得た。シリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 1/1)で精製することにより、 目的物 を淡黄色の液体として得た。
'H-NMRC^OMHz^DCl ) δ (ppm)4.30-4.48(2H,m),3.80(3H,s),3.59(lH,t,J=7.9Hz),2.
11-2.35(2H,m), l.83-2.06(2H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 235( [M+H] +). 工程 B
5 - (3 ヒドロキシプロピル） 6— (メトキシフエニル） 2 モルホリン一 4 ィノレ一 ピリミジン 4 オール
Figure imgf000233_0001
モルホリノホルマミジン臭素酸塩（200mg、 0. 952mmol)と 3—（3 メトキシベンゾ ィノレ）ジヒドロピラン 2 オン（544mg、 3. 6mmo)、ナトリウム t ブトキシド（230m g、 2. 32mmol)をマイクロウエーブ反応用試験管に加え、 t BuOH (3ml)に溶解 した。マイクロウエーブを 1時間照射（200W、 120°C)した後、溶媒を減圧下除去し粗 生成物を茶色の固体として得た。
Figure imgf000233_0002
タン/メタノール = 95/5)により精製し、 5— (2 ヒドロキシェチル） 6— (3 メトキ シフエニル）—2— (モルホリン— 4—ィル）—ピリミジン— 4—オールと、 4— (3—メトキ シフエ二ル）一 2— (モルホリン一 4 ィル） 5, 6 フロ [2, 3— d]ピリミジンを無色の 固体として得た (収率 16%)。
ESKLC-MSポジティブモード) m/z 346( [M+H] +)·
工程 C
4 クロ口一 5— (3 クロ口プロピル） 6— (3 メトキシフエニル） 2 (モルホリン 4 ィル）一ピリミジン
Figure imgf000233_0003
5 - (3 ヒドロキシプロピル） 6— (3 メトキシフエニル） 2— (モルホリン一 4— ィノレ） ピリミジン 4一才一ノレ （1 · 03g、 2· 97mmol)を POC1 (8ml) ίこ溶角早し、
3
封管チューブ中で 24時間 110度に加熱した。減圧下濃縮後、粗生成物を茶色のォ ィルとして得た。こ (へキサ 酢酸ェチル = 90
/10)により精製し、 目的化合物を黄色のオイルとして得た（790mg、 66%)。
ESKLC-MSポジティブモード) m/z 382( [M+H] +).
工程 D
4— (3 メトキシフエニル）—2 モルホリン— 4 ィル— 7 ピリジン— 4 ィル— 5 6, 7、 8 テトラヒドロ一ピリド [2, 3— d]ピリミジン
Figure imgf000234_0001
Pd (OAc) (46mg, 0. 21mmol)、 S -Phos (176mg, 0. 41mmol)と 4 ァミノ
2
ピリジン（233mg, 2. 48mmol)の混合物に、 4— [4 クロ口一 5— (3 クロ口プロピ ノレ）ー6—（3 メトキシフエニル） ピリミジンー2 ィル] モルホリン（790mg, 2. 0 7mmol)の脱気 1 , 4 ジォキサン溶液（48ml)を加えた。混合物を 18時間加熱還 流した後、冷却し水（50ml)を加えた。生成物を酢酸ェチル（100ml)で 3回抽出し、 抽出液を減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸ェチル /ヘプタンより再結晶し、 目 的物を黄色の結晶として得た（500mg, 69%) o
ESKLC-MSポジティブモード) m/z 404 [M+H] +。
工程 E
3—（2 モルホリン 4ーィルー 8 ピリジン 4ーィルー 5, 6, 7, 8 テトラヒドロー ピリド [2, 3— d]ピリミジンー4 ィル） フエノール
Figure imgf000234_0002
4— (3 メトキシフエニル）—2 モルホリン— 4 ィル— 8 ピリミジン— 4 ィル— 5, 6, 7, 8 テトラヒドロピリド [2, 3— d]ピリミジン（0. 50g、 1. 24mmol)のジメチノレ ホノレムアミド（5ml)溶 ί夜を 150。Cにカロ熱し、ナトリウムエタンチ才ラート（1 · 04g、 12. 4mmol)を 15分ごと 3回に分けて加えた。 150°Cで 2時間加熱後、ナトリウムエタンチ .围ss¾)¾^3 iodoo6o^∞ lm 22mml、 Io
Figure imgf000235_0001
pp,,,,J,,J( ) ()((( δ00SOd9.5s8.7d6b7.8d6. HNMR4MHZDMm4lH42HHZ42H==-- g画^。皿#(/x*)n^^o0.382140
g^。 a) ^ri^遂 ¾¾i-鏑^sp¾p^¾j;L.0·o5 ¾4124mml1[ チウムへキサ 溶 ί夜（150ml)にガンマブチロラクト ン（9· 84ml, 128mmol)のテトラヒドロフラン溶液（60ml)を一 78°Cにて滴下した。 1 0分後、炭酸ジメチル（11. 3ml、 134mmol)を加え、さらに室温にて 10時間攪拌し た。反応液を濃塩酸 (44ml)と氷（500g)の混合物上に注ぎ、酢酸ェチルで 2度抽出 した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、 濾液を減圧濃縮し目的物 (淡褐色油状物質、 15. lg、 82%)を得た。
1H-NMR(270MHz,CDCl ) δ (ppm):4.29— 4.37(lH，m)，4.13— 4.22(lH，m)，3.66(s，3H)，3.4
2(lH，d d,J=7.8,9.4Hz),2.47-2.62(lH,m),2.29-2.42(lH,m).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 145〔(M+H)+〕 .
工程 B
4— [4, 6 ジクロロー 5—（2 クロロェチル） ピリミジンー2ィル] モルホリン
Figure imgf000236_0001
金属ナトリウム（3. 19g、 139mmol)とメタノール（140ml)から調製した 1M ナトリ ゥムメトキシド溶液に 2 ォキソテトラヒドロフランー3 力ルボン酸メチルエステル（13 • 3g、 92mmol)、モノレホリノホノレマミジン塩酸塩（15· 3g、 92mmol)をカロ免、 2日寺間 還流した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をォキシ塩化りん（90ml)に溶解し、 100°Cで 10時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に氷（約 100g)を加え、 5M 水酸化ナトリウム水溶液で中和後、酢酸ェチルで 2度抽出した。有機層を飽和食塩 水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾去濃縮して得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（n へキサン/酢酸ェチル = 20/0〜； 10/1)で精製し 、 目的物 (黄色粉末、 8. 4g、 28%)を得た。
1H-NMR(270MHz,CDCl ) δ (ppm):3.20(2H,t,J=7.9Hz),3.66(2H,t,J=7.9Hz),3.70-3.81
(8H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 296〔(M+H)+〕 .
工程 C
4 クロロー 2 モノレホリンー4 イノレー 7 ピリジンー4 イノレー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミ、:
Figure imgf000237_0001
60%油性水素化ナトリウム（800mg)をへキサンで洗浄し、テトラヒドロフラン（10ml )に懸濁させた。氷冷下、 4 アミノビリジン（1. 88g)のテトラヒドロフラン溶液 (40ml) を加え、アルゴン気流下、 2時間還流させた。反応液が青くなつたのを確認後、 4一 [ 4, 6 ジクロロ一 5— (2 クロロェチル）一ピリミジン一 2ィル]—モルホリン（1. 19g) のテトラヒドロフラン溶液（8ml)を加え、さらに 10時間攪拌した。反応液を氷水（50ml )に注ぎ、酢酸ェチル（20ml)で 2度抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナ トリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（ジクロロメタン)で精製し、 目的物（淡黄色粉末、 727mg、 54%)を得た。 1H-NMR(270MHz,CDCl ) δ (ppm):8.51(2H,dd,J=5.0,1.6Hz),7.65(2H,dd,J=5.0,1.6Hz)
,4.07(2H,t,J=8. lHz),3.66-3.80(8H,brs),3.10(2H,t,J=8.1Hz).
ESI(LC_MSポジティブモード) m/z 318〔(M+H)+〕 .
工程 D
5- (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィルァミン
Figure imgf000237_0002
工程 Cで得られた 4 クロロー 2 モルホリンー4ーィルー 7 ピリジンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン（119mg、 0. 374mmol)、ビス一（ 4ーメトキシベンジル）一〔5—（4, 4, 5, 5 テトラメチルー〔1 , 3, 2〕ジォキサボロラ ンー2 ィル） ピリミジンー2 ィノレ〕ァミン（207mg、 0. 449mmol)、酢酸パラジゥ ム（4. 2mg、 0. 0187mmol)、 S— Phos (15mg、 0. 0374mmol)、リン酸カリウム（ 159mg、 0. 748mmol)にジメチルホルムアミド（3ml)を加え、超音波照射下脱気を 行った。これを 100°Cで 5時間撹拌後水を加えて酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水 を用いて有機層を洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、シリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール = 100/；!〜 40/1)で精製し ビス一（4ーメトキシ一ベンジル）一 [5—（2 モルホリンー4ーィルー 7 ピリジンー4 —ィル 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4—ィル）一ピリミジン一 2 ィル]—ァミンを得た（199mg、収率 87%)
得られたビス一（4ーメトキシ一ベンジル） [5—（2 モルホリンー4ーィルー 7 ピリ ジンー4 イノレー 6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジンー4 ィル） ピリ ミジン— 2 ィル]—ァミンに TFA (3ml)、濃硫酸 (数滴）を加え 40°Cで 6時間攪拌し た。これを減圧下濃縮し水を加えた後 1N水酸化ナトリウム水溶液で中和した。得られ
= 40/；!〜 10/1)で精製し目的化合物を無色固体として得た（32. 3mg、収率 26
%)。
'H-NMRCDMSO-d ) δ :8.83(2H,s),8.45(2H,d,J=6.8Hz),7.82(2H,d,J=6.8Hz),7.11(2H,
6
s),4.09(2H,t,J=8.5Hz),3.77-3.69(8H,m),3.32(2H,t,J=8.5Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 377( [M+H] +)·
[0341] 実施例 1 B— 02
5- (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 3 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィルァミン（B— 02)
[0342] 工程 A
4 クロロー 2 モノレホリンー4 イノレー 7 ピリジンー3 イノレー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン
Figure imgf000238_0001
例 1—B— 01と同様の手法にて、 4 [4, 6 ジクロ口 ー ^ / ェ べ 、 ¾ 0)教^；(3¾ェ0)10 3—1½¾¾
Figure imgf000239_0001
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96CS90/.00Zdf/X3d 883 9ひ 8難 00Z OAV
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(ζΗε·ΐ'9·8=Γ&Ρ'Ηΐ)9Γ8'( 'Ηΐ)9Ζ·8— '8 1)0 8'(s'HT)80'6: 9
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^
Φ圉^ 目、 ^ ベ —〔 ^— Z—ベ fl。a— ( ^— Z—ベ α^4 →)ー ^ / ェ べ 、 ¾^0)教^; 3¾ェ0)20— 3—!:
96CS90/.00Zdf/X3d 683 9ひ 8難 00Z OAV 実施例 l—B— 01の工程 Dと同様の手法にて、ボロン酸として 2, 6 ジフルオロー 4 — (4, 4, 5, 5 テトラメチル一〔1 , 3, 2〕ジォキサボロラン一 2 ィル）フエ二ル一ビ スー（4ーメトキシベンジル）ーァミンを用い目的化合物を黄色固体として得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ :8.44(2H,d,J=6.3Hz),7.82(2H,d,J=6.3Hz),7.55(2H,d,J=10.7Hz
),5.73(2H,s),4.09(2H,t,J=8.1Hz),3.75-3.70(8H,brm),3.35(2H,t,J=8.1Hz).
ESI(LC_MSポジティブモード) m/z 411( [M+H] +)·
実施例 1 B 08
4一 （2, 4 ジメトキシーピリミジン一 5 ィル）一 2 モルホリン一 4ーィルー 7 ピリジ ンー 4 イノレー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン（B— 08)
Figure imgf000242_0001
4 クロロー 2 モノレホリンー4 イノレー 7 ピリジンー4 イノレー 6, 7 ジヒドロー 5H —ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン（40mg、 0. 126mmol)、 2, 4 ジメトキシ一 5— (4, 4, 5, 5 テトラメチルー〔1 , 3, 2〕ジ才キサボロラン 2 ィル） ピリミジン（67mg、 0· 252mmol)、酢酸ノ ラジウム（1. 4mg、 0. 0063mmol)、 S— Phos (5. 2mg、 0. 0 126mmol)、リン酸カリウム（53. 5mg、 0. 252mmol)にジメチルホルムアミド（lml) を加え、超音波照射下脱気を行った。これを 100°Cで 12時間撹拌後水を加えて生じ た固体をろ過し、これを酢酸ェチルで洗浄して目的化合物を無色固体として得た（1 5. 7mg、収率 30%)。
'H-NMRCCDCl ) δ :8.56(lH,s),8.51(2H,d,J=6.8Hz),7.72(2H,d,J=6.8Hz),4.06(6H,s),4
.04(2H,t,J=8.8Hz),3.85-3.78(8H,m),3.01(2H,t,J=8.8Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 422( [M+H] +).
実施例 1 B— 09
4一 （2, 4 ジメトキシーピリミジン一 5 ィル）一 2 モルホリン一 4ーィルー 7 ピリジ ンー3 ィルー 6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン（B— 09)
Figure imgf000243_0001
実施例 1—B— 08と同様の手法にて、 4 クロ口一 2 モルホリン一 4 イノレー 7 ピ リジン一 3 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジンを用い、 目的化 合物を無色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :9.09(lH,d,J=2.4Hz),8.57(lH,s),8.30(lH,dd,J=4.9,1.5Hz),8.14(l
H,dq,J=8.5, 1.5Hz),7.31(lH,dd,J=8.5,4.9Hz),4.06(6H,s),4.05(2H,t,J=8.3Hz),3.84-3.7 4(8H,m),3.02(2H,t,J=8.3Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 422( [M+H] +).
実施例 1 B— 10
4— (6—メトキシ一ピリジン一 3 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 3 イノレー 6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン（B— 10)
Figure imgf000243_0002
4 クロロー 2 モノレホリンー4 イノレー 7 ピリジンー3 イノレー 6, 7 ジヒドロー 5H —ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン（20mg、 0. 0629mmol)、 2 メトキシ— 5— (4, 4, 5, 5 テトラメチルー 1 , 3, 2 ジォキサボロランー2 ィル）ピリジン（29· 6mg、 0. 12 6mmol)、酢酸ノ ラジウム（1. 4mg、 0. 00630mmol)、 S— Phos (5. 2mg、 0. 01 26mmol)、リン酸カリウム（26. 7mg、 0. 126mmol)にジメチルホルムアミド（lml) を加え、超音波照射下脱気を行った。これを 100°Cで 3時間撹拌後、水を加えて酢 酸ェチルで抽出し、飽和食塩水を用いて有機層を洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾 燥後、減圧下濃縮し、 SCX樹脂を通して 2Mアンモニアメタノール溶液で溶出後濃 縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム）で精製し目的化合物を黄色 粉末として得た。
'H-NMRCCDCI ) δ :9.11(lH,d,J=2.5Hz),8.72(lH,d,J=2.3Hz),8.30(lH,dd,J=4.5,1.3 H 目 、 ^ べ ^ ,- ^ Τ^ , ^: 4 ー
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実施例 1—B— 10と同様の手法にて、 4 クロ口一 2 モルホリン一 4 イノレー 7 ピ リジン一 4—ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジンと、ボロン酸とし て 5—（4, 4, 5, 5—テトラメチルー [1 , 3, 2]ジォキサボロランー2—ィル） 1H—べ ンゾイミダゾールを用いて 4一（1一べンジルォキシメチルー 1H—べンゾイミダズォ一 ノレ 5 ィノレ） 2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ —5H—ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン（16mg, 21 %)を得た。次いで、得られた上記化 合物をクロロフオルム（lml)に溶解し、沃化トリメチルシリル（23 1, 5当量）を加え、 3時間還流した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をメタノール（5ml)に溶解後、 エーテル（5ml)で結晶を析出させ、濾取し、 目的化合物を黄色固体として得た（10 mg, 82%)。
'H-NMRCDMSO-d ) δ :9.45(lH,s),8.69(2H,d,J=7.3Hz),8.35-8.30(2H,m),8.18-8.14(2
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ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 400( [M+H] +).
実施例 1 B— 23
[3—（2 モルホリン 4ーィルー 7 ピリジン 3 ィルー 6, 7 ジヒドロー 5H ピ ロロ [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一フエニル]—メタノール（B— 23)
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実施例 1—B— 10と同様の手法にて、 4 クロ口一 2 モルホリン一 4 イノレー 7 ピ リジン一 3—ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジンと、ボロン酸とし て 3—（ヒドロキシメチル)フエ二ルポロン酸を用いて目的化合物を得た。 ^ べ
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96CS90/.00Zdf/X3d 9 9ひ 8難 00Z OAV
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実施例 l—B— 34と同様の手法にて（ただし SCXを通さず）、ボロン酸として 4 フル ォロ 3 ホルミルベンゼンボロン酸を用い 2 フルォロ 5—（2 モルホリンー 4 ィル一 7 ピリジン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 —ィル）—ベンズアルデヒド得た。これをメタノール（lml)に溶解し、水素化ホウ素ナ トリウム（1. 2mg、 0. 0315mmol、 1. 0当量）をカロ免て室温で 30分 ί覺持した。これに 飽和塩化アンモユウム水溶液を加えた後、酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水を用い て有機層を洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、分取 TLCで精 製し目的化合物を無色固体として得た（7. Omg、収率 27%)。
'H-NMRCDMSO-d ) δ :8.46(2H,d,J=4.9Hz),8.08(lH,d,J=7.8Hz),7.93-7.87(lH,m),7.8
3(2H,d,J=4.9Hz),7.28(lH,t,J=9.3Hz),5.39(lH,s),4.62(2H,d,J=5.4Hz),4.11(2H,t,J=8.3 Hz),3.80-3.69(8H,m),3.37-3.33(2H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 408( [M+H] +).
実施例 1 B— 36
[3—（2 モルホリン 4ーィルー 7 ピリジン 4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H ピ ロロ [2, 3— d]ピリミジン一 4—ィル）一フエニル]—メタノール（B— 36)
Figure imgf000257_0002
実施例 1 B— 34と同様の手法にて、ボロン酸として 3—（ヒドロキシメチル）フエニル ボロン酸を用い目的化合物を無色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :8.17(2H,d,J=6.1Hz),7.59(lH,s),7.49(lH,d,J=6.8Hz),7.41(2H,d,J=
6.1Hz), 7.15(lH,q,J=6.8Hz),7.14(lH,s),4.47(2H,s),3.73(2H,t,J=8.3Hz),3.59-3.49(8H ,m),3.03(2H,t,J=8.3Hz) (68-9)^— 一ベ 、^ iia[P— S 'Ζ]α
6S-9-Xp}¾¾ iu+n) )fff z/mW— i^^^s -oi)isa
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; : 目、 ^ べ ベ
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- - ί 一ベ fW^,士一
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[ +n] )fff z/mW— i^^^s -oi)isa
•(ζΗΖ·8=ί"'ι'Η 9ε·ε'( 'Η8)Ζ8·ε-ΐ6·ε'(ζΗΖ·8=Γΐ'Η 60ν(ζΗ0·8=ΓΡ'Η 6Ζ·Α'(ζΗ0·8=Γΐ'Ηΐ)09·Α'(ζΗ9·9 =ί"'Ρ'Η ε ^ (s'HT)8 Α'(ζΗ0·8=ί"'Ρ'Ηΐ)ε8· (ζΗ9·9=ί"'Ρ'Η ·8: 9 OOaO)H N-HT
; : 目、 ^ べ
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(ZS— a)ベ ^ ίί3[Ρ— S 'Z]aaa— HS— a' ¾^ Ζ '9— ( ェ ^: //: fH— S) - - ί
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96CS90/.00Zdf/X3d 993 9ひ 8難 OOZ OAV ; : #圉^郷 呦 目、 ^ べ ^ τェ/: ？ べ α ^
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•(ζΗΖ·8=Γ 'Η ^·ε'( 'Η8)Ζ8·ε— 06 '(s'H£)T6 '(s'H9)£6 '(zHZ'8 =n'H 80 (s'H¾SrA'(zH9'9=rP'H WA'(zH9'9=rP'H¾TS'8: 9 OOaO)H N-HT
; : #圉^ 目、 ^ べ
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•(m'H ·ε-0ε·ε'(ζΗ8·9=ί"'Ρ'Η0·8)ε ε'(ζΗ9·8=ί"'1'Η 80· (ΖΗ8·8= i"'P'H 88'9'(zH8'8=i"'P'H )S8 '(m'H S£'8-6S'8'(s'HT)98'6: 9 (9p-OS a)H N-HT
; : 目、 ^
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96CS90/.00Zdf/X3d Z93 9ひ 8難 00Z OAV ε'( 'Η8)ε ε'(ζΗΑ·Α=ί"'1'Η ' (ζΗΑ·6=ί"'Ρ'Ηΐ)9 ·9'(ζΗεΈ=ί"'Ρ'Ηΐ)66·Α'(ζΗεΈ'=ΓΡΡ'Ηΐ ΐ ·8'(3 Η 6Ζ·8'(ζΗ9·9=ΓΡ'Η 9·8'(δ'Ηΐ)90Έΐ： 9 ( OS )謂 Ν- Ητ
°^¾ ί ^3 ^目 ¾
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(S 一 ー Z—べ (^ ^— 一べ ^iIa[P— S 'Ζ]α
iu+ ] z/mW— i^^^s -oi)isa •(ζΗ6·Α=Γΐ'Η ε·ε'( 'Η8)8 ε—^ ·ε'(ζΗ6·Α=Γ¾^)81^'(¾9"6=['?¾1)9^"9'(¾9"6=['?¾1)9^"9'(^¾^)86^-^0"8'(¾9^'9"6=['?？
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実施例 l—B— 01の工程 Cと同様の手法にて、ァミンとして 4ーメトキシベンジルアミ ンを用い、 4 クロ口一 7— (4 メトキシベンジル） 2 モルホリン一 4 ィル一 6, 7 —ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジンを得た。次いで実施例 1—B— 10と同様 の手法にて、これをボロン酸として 3—メトキシフエ二ルポロン酸を用いて目的化合物 を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :7.50(lH,t,J=1.8Hz),7.43(lH,d,J=7.8Hz),7.33(lH,t,J=7.8Hz),7.24
(2H,d,J=8.5Hz),6.92(lH,dd,J=8.0,2.7Hz),6.86(2H,d,J=8.5Hz),4.55(2H,s),3.87-3.78 (8H,m),3.85(3H,s),3.80(3H,s),3.44(2H,t,J=8.0Hz),3.14(2H,t,J=8.0Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 433( [M+H] +).
実施例 1 B— 50
3- (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 3 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル） ベンゼンスルホンアミド（B— 50)
Figure imgf000264_0002
4 クロロー 2 モノレホリンー4 イノレー 7 ピリジンー3 イノレー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン（48mg)、酢酸パラジウム（lmg)、 S— Phos (3. 7mg)、 N, N ビス一（4 メトキシ一ベンジル） 3— (4, 4, 5, 5 テトラメチル一 [1 , 3, 2 ]ジォキサボロランー2 ィル） ベンゼンスルホンアミド（118mg)とリン酸カリウム（6 4mg)をジメチルホルムアミド（1. 5ml)に溶解し、超音波照射、脱気、アルゴン置換 を 3回繰り返した。反応液を 100°Cで 10時間攪拌後、水/酢酸ェチル（50ml/50m 1)で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸ェチル（50ml)で抽出した。有機層を合 わせて飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、 濾液を減圧濃縮して得られた残渣を分取 TLC (ジクロロメタン/メタノール = 20/1) で精製し黄色結晶（20mg, 20%)を得た。
これをトリフルォロ酢酸（2ml)に溶解し、 40°Cで 1時間攪拌した。反応液に水（lml )を加え、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。沈殿物を濾取後、メタノール/エー テルから再結晶することにより、 目的物を灰色粉末として得た ½mg, 46%) 0
1H-NMR(270MHz,DMSO-d ) δ (ppm):9.10(lH,d,J=2.1 Hz)，8.40(lH，s)，8.27(lH，d，J=5
.1 Hz),8.14(lH,d,J=7.6Hz),7.91(lH,d,J=7.6Hz),7.71(lH,t,J=7.6Hz),7.49(2H,s),7.44( 2H,m),4.17(2H,t,J=8.2Hz),3.74(8H,m),3.37(2H,t,J=8.2Hz).
ESI(LC_MSポジティブモード) m/z 439〔(M+H)+〕 .
実施例 1 B— 51
3- (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル） ベンゼンスルホンアミド（B— 51 )
Figure imgf000265_0001
実施例 1—B— 50と同様の手法を用いて、 4 クロロー 2 モルホリンー4ーィルー 7 —ピリジン一 3—ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジンと N, N—ビ スー（4ーメトキシーベンジル） 3—（4, 4, 5, 5—テトラメチルー [1 , 3, 2]ジォキサ ポロラン一 2—ィル）一ベンゼンスルホンアミドから、 目的物を灰色粉末として得た。 1H-NMR(270MHz,DMSO-d ) δ (ppm):8.47(2H,d,J=6.1Hz),8.40(lH,s),8.15(lH,d,J=7.
3Hz),7.92(lH,d,J=6.9Hz),7.84(2H,d,J=6.1Hz),7.72(lH,t,J=7.8Hz),7.50(lH,s),4.13(2 H,t,J=8.1Hz),3.79-3.70(8H,m),3.37(2H,t,J=8.1Hz).
ESI(LC_MSポジティブモード) m/z 439〔(M+H)+〕 .
実施例 1 B— 52
2 フルォロ一 4— (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 3 ィル一 6, 7 ジヒド ロー 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン 4ーィノレ） フエニノレアミン（B— 52)
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口 [2, 3— d]ピリミジン— 4 ィル）—フエニルァミン（B— 54)
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実施例 1 B— 08と同様の手法にて、ボロン酸として（4ーァミノフエニル）ボロン酸塩 酸塩を用い目的化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm):9.03(lH,d,J=2.4Hz),8.23(lH,d,J=3.9Hz),8.10(lH,dq,J=8.4,
3
1.3Hz),7.45(2H,d,J=7.8Hz),7.32(2H,t,J=8.1Hz),7.06(lH,t,J=7.3Hz),4.02(2H,t,J=8.5 Hz),3.78(8H,s),2.86(2H,t,J=8.5Hz).
ESI(LC_MSポジティブモード) m/z 375〔(M+H)+〕 .
実施例 1 B— 55
6 - (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリジン一 3 ィルァミン（B— 55)
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n ブチルリチウム（1 · 56Μへキサン溶液、 0. 23ml, 0. 363mmol)のテトラヒドロフ 液、 0. 09ml, 0. 182mmol)を加え 15分攪拌した。これに（6 ブロモーピリジンー3 ィル） ビス一（4ーメトキシ一ベンジル）ーァミン（50mg、 0· 121mmol、 1. 0当量 )のテトラヒドロフラン（lml)溶液を加え 1 · 5時間攪拌した。塩化亜鉛（1Mジェチル エーテル溶液、 0. 55ml, 0. 545mmol)を加えて室温に昇温後 1時間攪拌した。 4 クロロー 2 モノレホリンー4 イノレー 7 ピリジンー4 イノレー 6, 7 ジヒドロー 5H —ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン（38. 4mg、 0. 121mmol)をカロえて 2時間還流した。水 を加えて酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水を用いて有機層を洗浄した。硫酸ナトリウ ムで乾燥後減圧下濃縮し、分取 TLC (ジクロロメタン/メタノール = 40/1)で精製し てビス一（4ーメトキシーベンジル） [6—（2 モルホリン 4ーィルー 7 ピリジン 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリジン一
3—ィル]ーァミンを得た（5· 3mg、収率 7%)。
これに TFA(lml)、濃硫酸（1滴）を加え 40°Cで 1 · 5時間攪拌した。これを減圧下 濃縮し水を加えた後 1M塩酸で中和した。得られた固体を水で洗い、 目的化合物を 黄色固体として得た（1. 5mg、収率 46%)。
'H-NMRCDMSO-d ) δ (ppm):8.41(2H,brs),8.10(lH,d,J=8.3Hz),8.03(lH,brs),7.83-7.7
6
9(2H,brm),7.00(lH,d,J=8.3Hz),5.77(2H,s),4.02(2H,t,J=8.5Hz),3.78-3.67(8H,brm),3. 45(2H,t,J=8.5Hz).
ESI(LC_MSポジティブモード) m/z 376〔(M+H)+〕 .
[0397] -c
以下に記載する実施例 1—C— 42、 1— C— 43、 1— C— 44、 1— C— 50、 1— C— 5 1、 1 C 53、 1 C 54、 1 C 55、 1— C— 56においては、得られた反応粗生 成物について、さらにトリフルォロ酢酸を含む展開溶媒を使用した HPLCによる精製 を行い、トリフルォロ酢酸塩として目的化合物を得た。また、以下に記載する実施例 1 — C— 01、 1 C 03、 1— C— 07において使用する 4— (3 t ブトキシフエニル） —2 モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジンは、 後述の実施例 1 -J— 01に従って調製した。
[0398] 実施例 1 C 01
4— (3 ヒドロキシフエニル） 2— (モルホリン一 4 ィル） 7— (ェチルァミノカル ボニル）ー6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン（C— 01)
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4— (3— t ブトキシフエニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H— ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン（20mg, 0. 056mmol)をジメチルホルムアミド（lmUに 溶解し、ジイソプロピルェチルァミン（29 ^ L, 3当量）、ェチルイソシァネート（13〃 L , 3当量)を加え 60°Cで 2日間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出し、 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣を トリフルォロ酢酸中室温で 30分撹拌した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル /へキサン)で精製し、 目的物（無色粉末、 1. 7m g, 9%)を得た。
1H-NMR(270MHz,CD OD) δ (ppm):8.99(lH,m),7.27-7.41(3H,m),6.92(lH,m),4.08(2
H,br),3.82(8H,m),3.42(2H,m),3.25(2H,br),1.27(3H,t,7.3Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 370〔(M+H)+〕 .
実施例 1 C 02
l - [4 - (3 ヒドロキシ一フエニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロ一ピ ロロ [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィル]—エタノン（C— 02)
Figure imgf000269_0001
後述の実施例 1一 J一 01の工程 Eに従って調製した 1一 [4一 （3 t一ブトキシフエ二 ル）一 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィ ノレ エタノン（20mg)をトリフルォロ酢酸（500 H 1)に溶解し、室温にて 30分間攪拌 した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に水（5ml)、メタノール（lml)を加えた後 、飽和重曹水で中和した。析出した沈殿を濾取、乾燥し無色粉末（l lmg、 64%)を 得た。
1H-NMR(270MHz,DMSO-d ) δ (ppm):9.72(lH,s),7.37(lH,d,J=1.8Hz),7.34-7.25(2H, m),6.86(lH,dt,J=7.4,1.8Hz),3.93(2H,t,J=8.2Hz),3.74-3.67(8H,m),3.13(2H,t,J=8.2Hz ),2.58(3H,s).
ESI(LC_MSポジティブモード) m/z 341〔(M+H)+〕 .
実施例 1 C 03
[4— (3— t ブトキシフエニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロピロ口 [2 , 3-d]ピリミジン 7—ィル Ί フエニルメタノン（C 03)
Figure imgf000270_0001
4— (3— t ブトキシフエニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H— ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン（36mg)のァセトニトリル溶液（2ml)にピリジン（25 1、 3 当量）、ジメチルァミノピリジン (約 2mg、触媒量)及び塩化ベンゾィル（28mg、 2当量 )のァセトニトリル溶液（lml)を氷冷下加え、室温にて 10時間攪拌した。反応液に水 (20ml)を力 Pえ、酢酸ェチル（10mlx2)で抽出した。有機層を塩化アンモニゥム水溶 液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、濾液を減圧 濃縮して得られた残渣を分取 TLC (n へキサン/酢酸ェチル = 2/1)で精製し目 的物を無色粉末 (42mg, 90%)として得た。
1H-NMR(270MHz,CDCl ) δ (ppm):7.58-7.65(3H,m),7.52(lH,t,J=1.8Hz),7.29-7.48(4
H,m),7.11-7.13(lH,m),4.26(2H,t,J=8.4Hz),3.50-3.60(8H,m),3.30(2H,t,J=8.4Hz),1.4 2(9H,s).
ESI(LC_MSポジティブモード) m/z 459〔(M+H)+〕 .
実施例 1 C 04
[4— (3 ヒドロキシフエニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィル]—フエニルメタノン（C— 04)
Figure imgf000270_0002
実施例 1 C 03で得られた化合物 C 03 (42mg)をトリフルォロ酢酸（ lml)に溶 解した。 30分後、過剰量の溶媒を減圧濃縮し、残渣をメタノール（lml)に溶解し、水 (2ml)を加えた。得られた懸濁液を飽和重曹水で中和し、得られた沈殿を濾取、水 ^ ^^郷 呦^目
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96CS90/.00Zdf/X3d 693 9ひ 8難 00Z OAV H-NMR(270MHz,CDCl ) δ (ppm):7.63(lH,dJ=7.7Hz),7.51(lH,t,J=2.0Hz),7.41(lH,d
,J=7.7Hz),7.34(lH,t,J=7.7Hz),7.30(lH,d,J=0.7Hz),7.17(lH,d,J=7.6Hz),7.10-7.13(1
H,m),7.00(lH,dd,J=8.2,2.6Hz),4.25(2H,t,J=8.2Hz),3.85(3H,s),3.56-3.64(8H,m),3.30
(2H,t,J=8.2Hz),1.42(9H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 489〔(M+H)+〕 .
実施例 1 C 07
4— (3— t ブトキシ一フエニル） 2 モルホリン一 4 イノレー 7— (トルエン一 4 ス ルホニル）一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン（C 07)
Figure imgf000272_0001
4— (3— t ブトキシフエニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H— ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン（l lmg)のジメチルホルムアミド溶液（lml)に 60%油性水 素化ナトリウム（1. 5mg, 1. 2当量)を氷冷下加えた後、室温にて 30分攪拌した。氷 冷下トシルクロリド（6. 6mg, 1. 1当量)を加え、室温にて 10時間攪拌した。反応液 に水（5ml)を加え、酢酸ェチル（5mlx2)で抽出した。有機層を塩化アンモニゥム水 溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、濾液を減 圧濃縮して得られた残渣を分取 TLC (n へキサン/酢酸ェチル = 2/1)で精製し 目的物を無色粉末（l lmg, 70%)として得た。
1H-NMR(270MHz,CDCl ) δ (ppm):7.95(2H,d,J=8.4Hz),7.51(lH,d,J=7.8Hz),7.39(lH, t,J=2.0Hz),7.32(lH,t,J=8.1Hz),7.28(2H,d,J=8.4Hz),7.04(lH,dd,J=8.1,1.5Hz),4.08(2 H,t,J=8.2Hz),3.74-3.89(8H,m),3.19(2H,t,J=8.2Hz),2.42(3H,s),1.35(9H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 509〔(M+H)+〕）.
実施例 1 C 08
3— [2 モルホリン— 4 ィル— 7— (トルエン— 4 スルホニル）—6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィノレ]—フエノール（C— 08)
Figure imgf000273_0001
実施例 1 C 07で得られた化合物 C 07 (l lmg)をトリフルォロ酢酸（lml)に溶 解した。 30分後、過剰量の溶媒を減圧濃縮後、残渣に水（2ml)を加えた。得られた 懸濁液を飽和重曹水で中和し、得られた沈殿を濾取、水洗後、エーテルで洗浄し、 無色粉末 ½mg, 61 %)を得た。
1H-NMR(270MHz,CDCl ) δ (ppm):7.95(2H,d,J=8.2Hz),7.27-7.32(6H,m),6.86-6.91(1
H,m),4.08(2H,t,J=8.2),3.85(4H,m),3.75-3.79(4H,m),3.18(2H,t,J=8.2Hz),2.41(3H,s).
ESI(LC_MSポジティブモード) m/z 453〔(M+H)+〕 .
実施例 1 C 09
4— (3 ヒドロキシ一フエニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロ一ピロ口 [ 2， 3— d]ピリミジン一 7 カルバルデヒド（C— 09)
Figure imgf000273_0002
実施例 1— C— 07の副生成物として得られた 4一（3— t—ブトキシ—フエニル）ー2— モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルバルデ ヒド（5mg)をトリフルォロ酢酸（lml)で処理し、溶媒留去後に水（lml)で希釈し、ジク ロロメタン（3mlx3)で抽出後、減圧濃縮して無色粉末（2mg、 47%)を得た。
1H-NMR(270MHz,CDCl ) δ (ppm):9.35(lH,s),7.46-7.43(2H,m),7.34(lH,t,J=7.5Hz),6
.94(lH,dq,J=7.8,1.2Hz),4.04(2H,t,J=8.1Hz),3.88-3.78(8H,m),3.29(2H,t,J=8.1Hz).
ESI(LC_MSポジティブモード) m/z 327〔(M+H)+〕 .
実施例 1 C 10
3- (7 メタンスルホニル一 2 モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4—ィル）一フエノール（C— 10)
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一ベ 、^ fia[P— S 'Ζ]αα3— HS — α — Ζ '9
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一ベ 、^ ίί3[Ρ— S 'Ζ]α a— HS— a ¾ Ζ '9- - fl^ i -Ζ- Λ(^^ (Υ: ^ - L )— S
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96CS90/.00Zdf/X3d CZ3 9ひ 8難 00Z OAV
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96CS90/.00Zdf/X3d 9ひ 8難 00Z OAV •(ZH 8=Γ 'Η 6ΐ·ε'(ζΗ0·9'6·0Ζ=ΓΡΡ'Η8)εΓε'(ζΗ 8= i"'l'H W)V(zH ΐ'6·Α=ΓΡΡ'Ηΐ)88·9'(ζΗ8·8=Γΐ'Ηΐ)0ΓΑ'(ζΗ8·Α=Γΐ'Ηΐ)6Ζ·Α'( 'Ηε
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°^¾ ί ^3 ^目
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96CS90/.00Zdf/X3d 9Z3 9ひ 8難 00Z OAV
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)6e- -ge- i(uiiHe)9^- -8e- iCsjqiHT)W6'(siHT)^6OT:(uidd) 9 ( p-OS )謂 Ν-Ητ
°^¾ ί ^3 ^目 、 A^^ —
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Ή · ( 'Ηΐ)9816 Wm 8 Csjq'm)09'6 ) § (9ρ— OS )謂 Ν-Ητ 目 、 Α ^ ^-^^
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6Ti(zH - =rP'HT) 8-9i(uiiHe)T^- -eZ- iCsjqiHT)Z9-6:(uidd) q ( p-OS )謂 Ν_Ητ
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96CS90/.00Zdf/X3d 683 9ひ 8難 00Z OAV
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(Η+ )〕 LZf z/mW— i^^^S -01)ISa
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(H+ )〕 lf z/mW— i^^^S -01)ISa
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6Ti(zH8- =rP'HT) 8-9i(uiiHe)T^- -ZZ- iCsjqiHT)Z9-6:(uidd) g ( p-OS )謂 Ν_Ητ 目 、 ^ ^ エ^^ 濯ベ
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•〔十 (H+ )〕 60^ z/mW— i^^^s -oi)isa
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^
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(H+ )〕 ZL£ z/mW— i^^^S -01)ISa
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実施例 1 C 07及び 1 C 08と同様の手法にて、塩化ブチルスルホニルを用レヽ て目的化合物を得た。
Figure imgf000297_0002
以下に記載する実施例 1—D— 01、 1— D— 02、 1— D— 03、 1 D— 04、 1— D— 07、 1— D— 08、 1— D— 16、 1— D— 17、 1— D— 18、 1— D— 19、 1— D— 21、 1 —D— 23〜；!一D— 335にて使用するビス一（4ーメトキシ一ベンジル） [5—（2— モルホリン 4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン 4ーィノレ） —ピリミジン— 2—ィル]—ァミンは、後述の実施例 1 J— 02に従って調製した。
[0456] 実施例 1 D— 01
1— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジンー7 ィル] エタノン（D— 01)
Figure imgf000297_0003
ビス一（4ーメトキシ一ベンジル） [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル） ピリミジンー2 ィル]ーァミン（lOOmg 、 0, 185mmol)のジクロロェタン溶 ί夜（2ml)にピリジン（45 1、 0· 556mmol)と Ν, N ジメチノレアミノピリジン（2· 3mg、 0. 0185mmol)をカロえ、さらに無水酢酸（52 1、 0. 556mmol)を加えて 3時間還流した。これを室温に冷却後、飽和塩化アンモニ ゥム水溶液を加え、ワットマンチューブを通した。得られた有機相を減圧下濃縮し 1 (4— { 2 [ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル } 2 モ ルホリン一 4 イノレー 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル）一ェタノ ンを粗成生物として得た。これに TFA (2ml)と濃硫酸（2滴）を加え 40°Cで 4時間攪 拌した。 TFAを減圧下濃縮後、水を加え 1N水酸化ナトリウム水溶液で中和した。固 体を濾取後ジクロロメタン（5ml)を加えて室温で 30分攪拌し、固体を濾取して目的 化合物を無色固体として得た（29. 3mg、収率 46%)。
'H-NMRCDMSO-d ) δ (ppm):8.81(2H,s),7.15(2H,s),3.93(2H,t,J=8.3Hz),3.73-3.65(8
H,m),3.16(2H,t,J=8.3Hz),2.57(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 342〔(M+H)+〕 .
実施例 1 D— 02
5- (7 メタンスルホ二ルー 2 モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ
[2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィルァミン（D— 02)
Figure imgf000298_0001
ビス一（4ーメトキシ一ベンジル） [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル） ピリミジンー2 ィル]ーァミン（lOOmg 、 0, 185mmol)のテトラヒドロフラン溶液（2ml)に 60%水素化ナトリウム（222mg、 5 • 56mmol)をカロえ、室温で 30分攪拌した。これにメシノレクロライド（430 1、 5. 56m mol)を加えて 6時間還流した。これを室温に冷却後、飽和塩化アンモニゥム水溶液 を加え、ワットマンチューブを通した。得られた有機相を減圧下濃縮しシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール = 200/1)により精製し、 [5— (7— メタンスルホニル一 2 モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィル]—ビス一（4 メトキシ一ベンジル） アミンを得た（80· 2mg、収率 70%)。これにトリフルォロ酢酸（lml)と濃硫酸（2滴） を加え 40°Cで 3時間攪拌した。トリフルォロ酢酸を減圧下濃縮後、水を加え 1N水酸 化ナトリウム水溶液で中和した。固体を濾取後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジ クロロメタン /2Mアンモニアメタノール = 30/1)により精製し、 目的化合物を黄色固 体として得た（14· 9mg、収率 31 %)。
'H-NMRCDMSO-d ) δ (ppm):8.79(2H,s),7.15(2H,s),3.98(2H,t,J=8.3Hz),3.74-3.65(8
H,m),3.23(3H,t,J=8.3Hz).
ESI(LC_MSポジティブモード) m/z 378〔(M+H)+〕 .
実施例 1 D— 03
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロ ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸ェチルアミド（D— 03)
Figure imgf000299_0001
ビス一（4ーメトキシ一ベンジル） [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル） ピリミジンー2 ィル]ーァミン（lOOmg 、 0, 185mmol)のジクロロェタン溶 ί夜（2ml) (こトリエチノレアミン（780 1、 5. 56mm ol)、ェチルイソシアナート（780 1、 5. 56mmol)を加えて 6時間還流した。これを 室温に冷却後、飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、ワットマンチューブを通した。 得られた有機層を減圧下濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/ メタノール = 100/1)により精製し、 4— { 2— [ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一アミ ノ]—ピリミジン一 5 ィル }— 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3 —d]ピリミジンー7 力ルボン酸ェチルアミドを得た（110· lmg、収率 97%)。これに トリフルォロ酢酸（lml)と濃硫酸（2滴）を加え 40°Cで 3時間攪拌した。 TFAを減圧下 濃縮後、水を加え 1N水酸化ナトリウム水溶液で中和した。固体を濾取後シリカゲル カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン /2Mアンモニアメタノール = 50/1)により精 製し、 目的化合物を黄色固体として得た（20. 9mg、収率 31 %)。
'H-NMRCDMSO-d ) δ (ppm):8.81(2H,s),8.62(lH,t,J=4.9Hz),7.13(2H,s),3.94(2H,t,J=
8.5Hz),3.72-3.64(8H,m),3.37-3.33(3H,m),3.17(2H,t,J=8.5Hz),1.14(2H,t,J=7.1Hz).
ESI(LC_MSポジティブモード) m/z 371〔(M+H)+〕 . 実施例 1 D— 04
5— (7 ェチル 2 モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3 ]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 イノレアミン（D— 04)
Figure imgf000300_0001
ビス一（4ーメトキシ一ベンジル） [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィル]—アミン（ 54mg) をジメチルホルムアミド（5ml)に溶解し、氷冷下 60%油性水素化ナトリウム（5mg)を 加え、室温にて 30分攪拌した。ヨウ化工チル（9 1)を滴下後、さらに反応液を 10時 間攪拌後、水（20ml)で希釈し、酢酸ェチル（10mlx2)で抽出した。合わせた有機 層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、濾液を減圧 濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 20/0〜； 10/1)で精製し、 [5— (7 ェチル—2 モルホリン— 4 ィル— 6, 7— ジヒドロ一 5H ピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィル]―ビス 一（4ーメトキシーベンジル）ーァミンの無色固体（49mg、 86%)を得た。上記無色固 体をトリフルォロ酢酸（2ml)に溶解し、濃硫酸 (一滴）を加え、 100°Cで 1時間攪拌し た。溶媒を減圧濃縮して得られた残渣を水（2ml)で希釈し、生じた沈殿を濾取後、 水で洗浄した。粗生成物をァミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン）で 精製し無色粉末（18mg、 64%)を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm):8.84(2H,s),5.23(2H,s),3.83-3.74(8H,m),3.59(2H,t,J=8.1Hz)
,3.45(2H,q,J=7.2Hz),3.13(2H,t,J=8.1Hz),1.18(2H,t,J=7.2Hz).
ESI(LC_MSポジティブモード) m/z 328〔(M+H)+〕 .
実施例 1 D— 05
5— (7 ベンジル一 2 モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3 — d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィルァミン（D— 05) (ζο— α)' / べ^ / -Ζ- ^(ν - _^y - -^^ίί^[Ρ-ε 'Ζ]αα^-α^ — 9
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Figure imgf000302_0001
ビス一（4ーメトキシ一ベンジル） [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィル]—ァミン（81mg) 、酢酸パラジウム（1. 7mg)、 S— Phos (6. 2mg)、 4-クロ口ピコリン酸 t_ブチルアミド (64mg)、リン酸カリウム（64mg)をジメチルホルムアミド（1. 5ml)中、アルゴン気流 下 100°Cで 2日間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、水（20ml)で希釈し、酢 酸ェチル（10ml)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥 した。乾燥剤を濾去後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 5/0〜3/1)で精製し、 4一（4 { 2 [ビス (4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル }— 2 モルホリン一 4 ィ ル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィル）一ピリジン一 2 カルボ ン酸 tert ブチルアミドの淡黄色固体（44mg、 41 %)を得た。上記化合物をトリフル ォロ酢酸（3ml)に溶解し、 N ァセチルシスティン（33mg、 3. 3当量）存在下、 5時 間還流した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に水（2ml)を加えた後、飽和重曹 水で中和した。生じた沈殿を濾取乾燥後、ァミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ ジクロロメタン)で精製し無色粉末（17mg、 58%)を得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ (ppm):8.84(2H,s),8.47(lH,m),8.09-8.05(lH,m),7.16(lH,s),4.1
6
6(2H,t,J=8.2Hz),3.72(8H,m),3.25(2H,t,J=8.2Hz), 1.42(9H,s).
ESI(LC_MSポジティブモード) m/z 476〔(M+H)+〕 .
実施例 1 D— 08
4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン 7 ィノレ 安息香酸メチルエステル（D— 08)
Figure imgf000303_0001
ビス一（4ーメトキシ一ベンジル） [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン一 4 ィル） ピリミジンー2 ィル]ーァミン（200mg 、 0. 370mmol)、 4 ブロモ安息香酸メチルエステル（95mg、 0. 444mmol)、酢酸 ノ ラジウム（10. 0mg、 0. 0444mmol)、 S— Phos (36. 4mg、 0. 0888mmol)、リ ン酸カリウム（157mg、 0. 740mmol)のジメチルホルムアミド（3ml)溶液を超音波照 射下脱気し、 100°Cで 3時間攪拌した。これに水を加えて沈殿物を濾取した後ジクロ ロメタンに溶解、硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下濃縮した。シリカゲルカラムクロマト グラフィー（ジクロロメタン/メタノール = 200/1 )で精製し、 4— (4— { 2 [ビス一（4 —メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル } 2 モルホリン 4 ィル - 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル） 安息香酸メチルエステル を黄色粉末として得た（143. 5mg、収率 57%)。
前工程の生成物（43. 5mg)に TFA(lml)と濃硫酸（2滴）を加えて 40°Cで 4時間攪 拌した。減圧下濃縮し、水を加えた後に 1M水酸化ナトリウム水溶液で中和した。得ら れた固体を濾取後、ジクロロメタンを加えて室温で 30分攪拌し、固体を濾取して目的 化合物を得た（17. 6mg、収率 63%)。
'H-NMRCDMSO-d ) δ (ppm):8.82(2H,s),7.99-7.98(4H,brm),7.08(2H,s),4.13(2H,t,J=8
6
.3Hz),3.83(3H,s),3.76-3.67(8H,m),3.32-3.29(2H,brm).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 434 [(M+H)+] .
実施例 1 D— 09
4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドロ ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン— 7 ィル]—安息香酸ナトリウム塩 (D— 09)
Figure imgf000304_0001
実施例 l—D— 08で得られた 4一（4— { 2 [ビス一（4ーメトキシ一ベンジル）ーァミノ ]—ピリミジン一 5 ィル }— 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3 d]ピリミ
Figure imgf000304_0002
化ナトリウム水溶液/ 30%過酸化水素水 = 4/2/1溶液を終夜還流し、 6M塩酸で 中和した。沈殿物を濾取後、トリフルォロ酢酸（lml)と濃硫酸（2滴）を加えて 40°Cで 4時間攪拌した。減圧下濃縮し、水を加えた後に 1M水酸化ナトリウム水溶液で中和 した。得られた固体を濾取後、ジクロロメタン/へキサン = 9/1を加えて室温で 30分 攪拌し、固体を濾取した。これに水酸化ナトリウム 1当量分の 1M水酸化ナトリウム水 溶液を加え、室温で 10分攪拌した後、減圧下濃縮して目的化合物を得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ (ppm):8.81(2H,s),7.85(2H,d,J=8.8Hz),7.70(2H,d,J=8.8Hz),7.0
3(2H,s),4.09(2H,t,J=7.8Hz),3.75-3.65(8H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 420 [(M+H)+] .
実施例 1 D— 10
4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドローピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン 7 ィル] ベンズアミド（D— 10)
Figure imgf000304_0003
実施例 l—D— 09で得られた 4一（4— { 2 [ビス一（4ーメトキシ一ベンジル）ーァミノ ]—ピリミジン一 5 ィル }— 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3 —d]ピリミジン— 7 ィル） 安息香酸（30mg、 0. 0468mmol)のジメチルホルムァ ミド（lml)溶液にヒューニッヒ塩基（41 1、 0· 234mmol)、 HOBt · 水和物（8· 3 mg、 0. 0468mmol)、 WSC -塩酸塩（17. 6mg、 0. 0702mmol)、塩化アンモニゥ ム（5. Omg、 0. 0936mmol)を加え、 80°Cで 3時間攪拌した。これに水（5ml)を加 えて固体を濾取した。これにトリフルォロ酢酸（lml)と濃硫酸（2滴）を加え 40°Cで 3 時間攪拌した。 TFAを減圧下濃縮後、水を加え 1N水酸化ナトリウム水溶液で中和し た。固体を濾取後ジクロロメタン/へキサン = 9/1に懸濁させ 30分室温で攪拌した 後、固体を濾取して目的化合物を得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ (ppm):8.82(2H,s),7.95-7.82(4H,m),7.22-7.06(2H,m),4.14(2H, t,J=8.5Hz),3.76-3.67(8H,m),3.31(2H,t,J=8.5Hz).
ESI(LC_MSポジティブモード) m/z 419〔(M+H)+〕 .
実施例 1 D— 11
1— [4— (2—ァミノ一ピリミジン一 5—ィル） 2—モルホリン一 4—ィル一 5, 6—ジヒ ドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—3 フエニルプロパン一 1—オン（D— 11)
Figure imgf000305_0001
実施例 1—D— 01と同様の手法にて、 3—フエニルプロパノイルク口ライドを用いて目 的化合物を得た。
'H-NMRCTFA-d) δ (ppm):9.22(2H,s),7.30-7.15(5H,m),4.34(2H,br.t),4.02-3.91(8H, m),3.33(4H,m),3.07(2H,br.t).
ESI(LC_MSポジティブモード) m/z 432〔(M+H)+〕 .
実施例 1 D— 12
4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドロ一ピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 7 ィル] 4 ォキソ -酪酸メチルエステル（D - 12) ,〔yg ( )^ 3 d ¾T 2ヾ 7 vVD 14 t、ゴロrH 1—— 1
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3 ブロモー 4 フルォロ安息香酸（200mg、 0. 694mmol)のジクロロメタン溶液（4 ml) (こ WSCI (262mg、 1. 37mmol)、モノレホリン（95. 5 1、 1. lOmmol) , N, N —ジメチルァミノピリジン（112mg、 0. 917mmol)を加え室温で 15時間攪拌した。こ れを酢酸ェチル（ 1 Oml)で希釈し、有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液（ 1 Oml)と 飽和塩化ナトリウム水溶液（10ml)で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで 乾燥し、減圧濃縮することで（3—ブロモ—4—フルオローフエニル）—モルホリン— 4 —ィル一メタノンの粗生成物を無色固体（274mg)として得た。
得られた（3—ブロモ 4—フルォロ一フエニル） -モルホリン一 4—ィル メタノン粗 生成物（56 · lmg)、ビス一（4ーメトキシ—ベンジル） [5—（2 モルホリンー4ーィ ルー 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2— ィノレ]—ァミン（70. Omg、 0. 130mmol)、醉酸ノ ラジウム（2. 9mg、 0. 013mmol) 、X— Phos (12. 4mg、 0. 0261mmol)、リン酸カリウム（55. lmg, 0. 260mmol) のジメチルホルムアミド溶液（2ml)を超音波照射下脱気し、窒素雰囲気下 100°Cで 6 時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後ジクロロメタン（10ml)で希釈し、飽和塩化 ナトリウム水溶液（10ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、 製し、 [3 - (4— { 2 [ビス—（4 メトキシ—ベンジル）—ァミノ]—ピリミジン— 5 ィ ル}— 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィ ノレ） 4—フルォロ一フエニル]—モルホリン一 4—ィル一メタノンを淡褐色固体として 得た（90. Omg、 93%)
これを TFA (2ml)に溶解し、 N ァセチルシスティン（43. 3mg、 0. 265mmol)を 加え 5時間還流した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（ジクロロメタン/メタノール = 20/1 )で精製し、 { 3— [4— (2 アミノ一ピ リミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピ リミジン 7—ィル]— 4—フルォロ一フエ二ノレ } -モルホリン一 4—ィル メタノンを黄 色粉末として得た（44· Omg 67%)
'H-NMRCDMSO-d ) δ (ppm):8.78(2H,s),7.70(lH,dd,J=7.4,1.8Hz),7.48-7.18(4H,m),4
.12(2H,t,J=7.7Hz),3.83-3.50(16H,m),3.33(2H,t,J=7.7Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 507(M+H)+.
[0472] 実施例 1 D— 17
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 7 カルボチォ酸 [ 5—（4 ェチル ピぺラジン 1 カルボニル） 2 メチ フエニル]—アミド（D— 17)
[0473] 工程 A
(4ーェチルーピペラジン 1 ィル） 4ーメチルー 3—二トローフエニル）ーメタノ ン
Figure imgf000309_0001
4 メチ 3 ニトロ一安息、香酸（730mg 4. 03mmol) WSCI (930mg 4. 85 mmol)、 HOBt (110mg 0. 674mmol)及び N ェチノレビペラジン（608 1 4. 7 9mmol)にジクロロメタン（8ml)を加え、 13時間攪拌した。反応液を塩化アンモニゥ ム水で洗浄後硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後、濾液を減圧濃縮し て（4ーェチルーピペラジン 1 ィル） 4ーメチルー 3 トローフエニル） メタ ノン（1 · 06g 95%)を得た。
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 278(M+H)+.
[0474] 工程 B
(4ーェチルーピペラジン 1 ィル） 3—アミノー 4ーメチルーフエニル） メタノン
Figure imgf000309_0002
工程 Aで得られた（4ーェチルーピペラジン 1ーィル）一（4ーメチルー 3—二トロー フエニル）一メタノン（1. 06g、 3. 82mmol)を 10%パラジウムカーボン存在下、水素 雰囲気下メタノール中（20ml) 16時間攪拌した。反応液をろ過後、ろ液を減圧濃縮 して（4ーェチルーピペラジン 1 ィル）一（3—アミノー 4ーメチルーフエニル）ーメ タノン（1. 0g、 quant. )を得た。
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 248(M+H)+.
工程 C
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 7 カルボチォ酸 [ 5—（4 ェチル ピぺラジン 1 カルボニル） 2 メチノレ一フエニル]—アミド（D— 17)
Figure imgf000310_0001
ビス一（4ーメトキシ一ベンジル） [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル） ピリミジンー2 ィル]ーァミン（lOOmg 、 0. 185mmol)、ピリジン（30 μ 1、 0. 37mmol)、チォホスゲン（28 μ 1、 0. 37mmo 1)のジクロロメタン溶液（3ml)を 40分間攪拌した。これを減圧下濃縮乾燥後、工程 B で得られた（4ーェチルーピぺラジン 1 ィル）一（3—アミノー 4 メチル フエニル )—メタノン（90mg、 0. 390mmol)を加えジクロロメタン（3ml)中 16時間攪拌した。 反応液を塩化アンモユウム水で洗浄後硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤除去、濃縮 乾燥後これに TFA (2ml)を加え 80°Cで 4時間攪拌した。 TFAを減圧下除去後、ジ クロロメタンを加え炭酸水素ナトリウム水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し 、ろ過、濃縮を行い粗成生物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロ口メタ ン/メタノール = 10/1)で精製し淡黄色粉末の 4— (2 アミノーピリミジン一 5 ィ ル）一 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力 ルポチォ酸 [5—（4ーェチルーピペラジン 1 カルボニル） 2 メチノレーフエ二ノレ ]一アミド（42mg、 39%)を得た。 H-NMR(CDC1 ) δ (ppm): 12.5(lH,s),8.91(2H,s),7.54(lH,s),7.30(2H,s),5.32(2H,s),4.
3
58(2H,t,J=8.1Hz),3.75-3.61(12H,m),3.25(2H,t,J=8.1Hz),2.49-2.41(6H,m),2.32(3H,s ) ,1.10(3H,t,J=7.3Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 589(M+H)+.
[0476] 実施例 1 D— 18
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸 [4一（4 ェチル ピぺラジン 1ーィル
)—2, 6 ジフノレオローフエ二ノレ アミド （D—18)
[0477] 工程 A
N, N— di— Boc— 4 ブロモ 2, 6 ジフルォロ一フエニルァミン
Figure imgf000311_0001
4 ブロモ 2, 6 ジフルオローフエニルァミン（10g、 48mmol)を DMF (lOOml) に溶角早し、 (Boc) 0 (23. lg、 106mmol)と DMAP (176mg、 1. 44mmol)をカロえ
2
室温で 14時間撹拌した。水 200mlを加え、生じた固体を濾取して粗成生物を無色 固体として得た（18· 3g、 93%)。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm):7.14(2H,ddd,J=11.2,3.2,2.1Hz),1.43(18H,s).
3
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 408,410 (M+H)+.
工程 B
N-Boc-4- (4 ェチル一ピペラジン一 1—ィル） 2, 6 ジフルォロ一フエ二ノレ ァミン
Figure imgf000311_0002
工程 Aで得られた N, N— di— Boc— 4 ブロモ 2, 6 ジフルォロ一フエニルアミ ン（9. 0g、 22. Ommol)、酢酸ノ ラジウム（49mg、 0. 218mmol)、 S— Phos (181 mg、 0. 441mmol)、 tert ブトキシカリウム（4. 45g、 39. 7mmol)のトノレェン（100 ml)溶液に 1ーェチルーピペラジン（4· 20ml, 33. lmmol)を加え、 60°Cで 14時間 撹拌した。室温に冷却後、水 100mlを加え、酢酸ェチル（100ml X 2)で抽出し、有 機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。これをシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール = 100/；!〜 10/1)で精製することにより、 目的物を得た（2· 4g、 32%)。
'H-NMRCCDCl ) δ :6.42(2H,dt,J=17.4,3.3Hz),5.74(lH,s),3.21-3.15(4H,m),2.60-2.5
4(4H,m),2.46(2H,q,J=7.3Hz),1.49(9H,s),1.12(3H,t,J=7.3Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 342 (M+H)+.
工程 C
4一（4ーェチルーピペラジン 1 ィル）ー2， 6 ジフルオローフエニルァミン
Figure imgf000312_0001
工程 Bで得られた N— Boc— 4—（4ーェチルーピペラジン 1 ィル） 2, 6 ジフ ルオローフエニルァミン（2· 4g、 7. 03mmol)の酢酸ェチル（20ml)溶液に 6M— H C1水溶液（10ml)を加え、室温で 1時間撹拌した。これに 5M— NaOH水溶液を加え て pH8とした後、酢酸ェチル（50ml X 2)で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後 、減圧下溶媒を留去した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/ メタノール = 50/；!〜 20/1)で精製した。さらに最小量のジクロロメタンに溶解し、 n 一へキサンを加えて油状成分を除いて目的物を褐色固体として得た（1. 33g、 78% )。
'H-NMRCCDCl ) δ :6.44(2H,ddd,J=20.4, 10.7,2.9Hz),3.37(2H,s),3.07-3.04(4H,m),2.6 l-2.55(4H,m),2.46(2H,q,J=7.2Hz),1.12(3H,t,J=7.2 Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 242 (M+H)+.
工程 D
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5， 6 ジヒドロー ピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸 [4一（4 ェチル ピぺラジン 1ーィル )ー2, 6 ジフノレオローフエ二ノレ アミド（D— 18)
Figure imgf000313_0001
ビス一（4ーメトキシ一ベンジル） [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィル]—ァミン（2· 48g 4· 59mmol)のジクロロメタン（50ml)溶液にピリジン（743 1 9· 19mmol)を加 え 0°Cに冷却した。これにトリホスゲン（2. 73g 9. 19mmol)を加え室温に昇温後、 1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去したのち再びジクロロメタン（50ml)に溶解した。 これに工程 Cで得られた 4 4ーェチルーピペラジン 1 ィル） 2, 6 ジフルォ ローフエニノレアミン（1. 33g 5. 51mmol)のジクロロメタン（50ml)溶 ί夜を 30分力、け て滴下し、 1時間撹拌した。ジクロロメタン（100ml)を加えた後、室温にてさらに 19時 間撹拌した。ジクロロメタン 100mlを加え、シリカゲルに吸着させた後に減圧下溶媒
0/；! 10/1)で精製し、 4— { 2— [ビス—（4 メトキシ—ベンジル）—ァミノ]—ピリ ミジン一 5 ィル }— 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリ ミジン一 7 力ルボン酸 [4一（4ーェチルーピペラジン 1 ィル） 2, 6 ジフルォ 口 フエニル]—アミドを粗生成物として得た。これを TFA (45ml)に溶解し、 N ァ セチルシスティン（1. 49g 9. 15mmol)を加え 6時間還流した。減圧下溶媒を留去 したのち、 5M— NaOH水溶液を加えて pH8とし、生じる固体を重曹水（50ml)、水（ 50ml)、メタノール（50ml)で洗浄後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロ口メタ ン/メタノール = 100/；! 10/ 1 )で精製し、 目的化合物を無色固体として得た（ 1 . 34g 52% )。
'H-NMRCDMSO-D ) δ : 10.15(lH,s),8.84(2H,s),7.22(2H,s),6.73(2H,d,J=11.7Hz),4.01
6
(2H,t,J=8.0Hz),3.67(8H,s),3.26(2H,t,J=8.0Hz),3.22-3.16(4H,m),2.48-2.44(4H,m),2. 36(2H,q,J=7.1Hz), 1.03(3H,t,J=7.1Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 567 (M+H)+.
実施例 1 D— 19
4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドロ一ピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 7 ィル] N ピリジン一 3 ィルメチル ベンズ アミド（D— 19)
Figure imgf000314_0001
工程 A
4— (4— { 2— [ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル }—2 —モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル）一 安息香酸
Figure imgf000314_0002
ビス一（4ーメトキシ一ベンジル） [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィル]—ァミン（700mg 、 1. 30mmol)、 4 ブロモ安息香酸（313mg、 1. 56mmol)、卜リス（ジベンジリデン アセトン）ジノ ラジウム（29. 7mg、 0. 0324mmol)、 X— Phos (61. 8mg、 0. 130m mol)、リン酸カリウム（881mg、 4. 15mmol)のジメチルホルムアミド溶液（15ml)を 超音波照射下脱気し、窒素雰囲気下 100°Cで 16時間攪拌した。反応液を室温まで 冷却後 6M塩酸（2ml)および水（15ml)を加え室温で 1時間攪拌した。析出した固体 を濾取し、酢酸ェチル（10ml)を加え超音波を照射した。固体を濾取し、酢酸ェチル で洗浄することで 4— (4— { 2— [ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジ ン一 5 ィル }— 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジ ンー 7 ィル） 安息香酸を黄色固体として得た（855mg、 100%) o
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 660 (M+H)+.
工程 B
4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドロ一ピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 7 ィル] N ピリジン一 3 ィルメチル ベンズ アミド（D— 19)
工程 Aで得られた 4— (4— { 2— [ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジ ン一 5 ィル }— 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジ ンー 7 ィル） 安息香酸（60· Omg、 0. 0909mmol)の DMF溶液（2ml)に 3 （ァ ミノメチノレ）ピリジン（18. 4 1、 0. 182mmol) , WSCK34. 9mg、 0. 182mol) , H OBt (12. 3mg、 0. 0909mmol)、 N ェチノレジイソプロピノレアミン（63. 4 1、 0. 3 64mmol)を加え室温で 20時間攪拌した。反応液をジクロロメタン（10ml)で希釈し、 水（10ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することで 4— (4 — { 2 [ビス—（4 メトキシ—ベンジル）—ァミノ]—ピリミジン— 5 ィル }—2 モル ホリン一 4—ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィル） N—ピリ ジン 3—ィルメチル ベンズアミドの粗生成物を褐色固体として得た（ 115mg)。 これを TFA (2ml)に溶解し、 N ァセチルシスティン（32· 7mg、 0. 200mmol)を 加え 16時間還流した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（ジクロロメタン/メタノール = 15/1)で精製し、 4— [4— (2 アミノ一ピ リミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピ リミジン一 7—ィル] N ピリジン一 3—ィルメチル ベンズアミドを黄色粉末として 得た（34· Omg、 73%)。
'H-NMRCDMSO-d ) δ (ppm):9.04(lH,m),8.82(2H,s),8.64(lH,s),8.55(lH,d,J=4.3Hz),
6
7.95(4H,s),7.87(lH,m),7.52(lH,m),7.14(2H,brs),4.53(2H,d,J=4.3Hz),4.13(2H,t,J=8.2
Hz),3.78-3.66(8H,m),3.32(2H,t,J=8.2Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 510(M+H)+. 実施例 1 D— 20
{4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—フエ二ル} (4 ピリジン一 3 ィル ーピペラジン 1ーィノレ） メタノン（D— 20)
Figure imgf000316_0001
3 ブロモピリジン（300mg、 1. 89mmol)、ピぺラジン 1一力ルボン酸 tert ブチ ルエステル（389mg、 2. 09mmol)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（43 . 4mg、 0. 0474mmol)、 Xantphos (54. 9mg、 0. 0949mmol)、カリウム tertブト キシド（469mg、 4. 18mmol)のトルエン溶液（6ml)を超音波照射下脱気し、窒素 雰囲気下 80°Cで 17時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後水（20ml)を加えジク ロロメタン（20ml)で二度抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、 製し、 4—ピリジン一 3—ィル ピぺラジン 1—カルボン酸 tert -ブチルエステルの 粗生成物を黄色液体として得た（510mg)。
これに TFA (5ml)を加え、室温で 2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を SC X樹脂に吸着させ、メタノール（20ml)で洗浄したのち、 2Mアンモニアメタノール溶 液（20ml)で溶出させた。溶出液を減圧濃縮し、 1—ピリジン— 3 ィル—ピぺラジン を黄色液体として得た（181mg、 58%)
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 164(M+H)+. (Chem. Pharm. Bull. 49(19)13 -1320を参考にしても合成できる）
[0486] 工程 Β
{4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—フエ二ル} (4 ピリジン一 3 ィル ーピペラジン 1ーィノレ） メタノン（D— 20)
実施例 1 D— 19の工程 Aで得られる 4一（4 { 2 [ビス一（4ーメトキシ一べンジル )—ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル }— 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロ一ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジン— 7 ィル）—安息香酸（60. 0mg、 0. 0909mmol)の DMF 溶液（2ml)に 1—ピリジン一 3 ィルーピペラジン（29· 7mg、 0. 182mmol)、WSC 1 (34. 9mg、 0. 182mol)、 HOBt (12. 3mg、 0. 0909mmol)、 N ェチノレジイソ プロピルアミン（63. 4 1、 0. 364mmol)を加え室温で 14時間攪拌した。反応液を ジクロロメタン（10ml)で希釈し、水（10ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾 燥し、減圧濃縮することで (4— { 2— [ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリ ミジン一 5 ィル }— 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリ ミジン一 7—ィル）一（4—ピリジン一 3—ィル一ピぺラジン一 1—ィル）一メタノンの粗 生成物を褐色固体として得た（121mg)。
これを TFA (2ml)に溶解し、 N ァセチルシスティン（32· 7mg、 0. 200mmol)を 加え 16時間還流した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（ジクロロメタン/メタノール = 15/1)で精製し、 {4— [4— (2 ァミノ一 ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3 - d] ピリミジン一 7—ィル]—フエ二ノレ }— (4—ピリジン一 3—ィノレ一ピぺラジン 1—ィル） メタノンを黄色粉末として得た（39. 7mg、 77% )。
'H-NMRCDMSO-d ) δ (ppm):9.16(2H,s),8.78-8.47(2H,m),8.27(2H,d,J=8.9Hz),8.23-
6
7.94(2H,m),7.85(2H,d,J=8.9Hz),7.46(2H,brs),4.53-3.59(20H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 565(M+H)+.
[0487] 実施例 1 D— 21
{4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィル]—3 フルォロ一フエ二ル} (4 ピリ 3—ィノレ ピぺラジン 1 ィノレ） メタノン（D— 21)
Figure imgf000318_0001
工程 A
4— (4— { 2— [ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル }—2 —モルホリン一 4—ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィル） 3 フルオロー安息香酸
Figure imgf000318_0002
ビス一（4ーメトキシ一ベンジル） [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィル]—ァミン（700mg 、 1. 30mmol)、 4 ブロモ 3 フノレオ口安息香酸（341mg、 1. 56mmol)、トリス（ ジベンジリデンアセトン）ジノ ラジウム（29. 7mg、 0. 0324mmol)、 X— Phos (61. 8 mg、 0. 130mmol)、リン酸カリウム（881mg、 4. 15mmol)のジメチルホルムアミド 溶液（15ml)を超音波照射下脱気し、窒素雰囲気下 100°Cで 24時間攪拌した。反 応液を室温まで冷却後 6M塩酸（2ml)および水（15ml)を加え室温で 1時間攪拌し た。析出した固体を濾取し、酢酸ェチル（15ml)を加え超音波を照射した。固体を濾 取し、酢酸ェチルで洗浄することで 4一（4 { 2 [ビス一（4ーメトキシ—ベンジル） ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル }— 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロ一ピロ口 [ 2, 3— d]ピリミジン— 7 ィル）—3 フルォロ 安息香酸を黄色固体として得た（67 9mg、 77%) ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 678(M+H)+.
工程 B
{4— [4— (2—ァミノ一ピリミジン一 5—ィル） 2—モルホリン一 4—ィル一 5, 6—ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィル]—3 フルォロ一フエ二ル} (4 ピリ ジン 3—ィノレ ピぺラジン 1 ィノレ） メタノン（D— 21)
工程 Aで得られた 4— (4— { 2— [ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジ ン一 5 ィル }— 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジ ンー 7 ィル） 3 フルオロー安息香酸（80· Omg、 0. 118mmol)の DMF溶液（2 ml)に実施例 1— D— 20の工程 Aで得られる 1 ピリジン 3 ィルーピペラジン（38 . 5mg、 0. 235mmol)、 WSCI (45. 3mg、 0. 236mol)、 HOBt (16. 0mg、 0. 11 8mmol)、 N ェチルジイソプロピルアミン（102 1、 0. 472mmol)を加え室温で 1 5時間攪拌した。反応液をジクロロメタン（10ml)で希釈し、水（10ml)で洗浄した。有 機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することで [4一（4 { 2 [ビス一（4ーメト キシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン 5 ィル } 2 モルホリン一 4 ィル 5, 6 ージヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン 7 ィル） 3 フルオローフエニル]一（4 ピリジン 3—ィル ピぺラジン 1 ィル） メタノンの粗生成物を褐色固体とし て得た（145mg)。
これを TFA (2ml)に溶解し、 N ァセチルシスティン（42· 4mg、 0. 260mmol)を 加え 20時間還流した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（ジクロロメタン/メタノール = 15/1)で精製し、 {4— [4— (2 ァミノ一 ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3-d] ピリミジン一 7—ィル]— 3—フルォロ一フエ二ノレ }— (4—ピリジン一 3—ィノレ一ピペラ ジン 1 ィル） メタノンを黄色粉末として得た ½0. 2mg、 88%)。
'H-NMRCDMSO-d )(ppm):8.81(2H,s),8.44(lH,d,J=2.5Hz),8.20(lH,d,J=4.9Hz),7.90(l
6
H,dd,J=8.7,2.5Hz),7.78(lH,t,J=7.9Hz),7.71(lH,dd,J=8.7, 11.5Hz),7.46(lH,d,J=11.5 Hz),7.34(lH,d,J=7.9Hz),7.16(2H,brs),4.12(2H,t,J=8.2Hz),3.77-3.41(16H,m),3.31(2 H,t,J=8.2Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 583(M+H)+. [0490] 実施例 1 D— 22
{4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィル]—3 フルォロ一フエ二ル}—モルホリ ン一 4 イノレーメタノン（D— 22)
Figure imgf000320_0001
1—D— 21の工程 Aで得られる 4— (4— { 2 [ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一アミ ノ]—ピリミジン一 5 ィル }— 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3 — d]ピリミジン— 7 ィル） 3—フルォロ—安息香酸（ 120mg、 0. 177mmol)、 W SCI (68mg, 0. 35mmol)、 HOBt (24mg, 0. 15mmol)及びモノレホリン（31 1, 0 . 35mmol)にジクロロメタン (4ml)を加え 1時間攪拌した。反応液を水で洗浄後硫酸 ナトリウムで乾燥した。乾燥剤除去、濃縮乾燥後これに TFA(2ml)を加え 80°Cで 4 時間攪拌した。 TFAを減圧下除去後、ジクロロメタンを加え炭酸水素ナトリウム水で 洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮を行い粗成生物を得た。シリ
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—3 フルォロ一フエ二ル}—モルホリン一 4— ィルーメタノンを無色固体として得た（86mg、 96%)
'H-NMRCDMSO-d ) δ (ppm): 8.81(2H,s),7.75(lH,t,J=8.1Hz),7.41(lH,m),7.29(lH,m)
,7.09(2H,s),4.13-4.06(2H,m),3.71-3.45(10H,m),3.36-3.33(8H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 507(M+H)+.
[0491] 実施例 1 D— 23
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸 [4一（4ーメチルーピぺラジン 1 ィル
)ー2, 6 ジフノレオローフエ二ノレ アミド（D— 23)
[0492] 工程 A 4一 （4ーメチルーピペラジン一 1一ィル）一 2, 6—ジフルオローフエニルァミン
Figure imgf000321_0001
実施例 1—D— 18の工程 Aで得られる N, N— di— Boc— 4 ブロモ 2, 6 ジフル オローフエニノレアミン（5. 59g、 13. 7mmol)、醉酸ノ ラジウム（308mg、 1. 37mmo 1)、 S -Phos (l . 12g、 27. 4mmol)、炭酸セシウム（8. 93g、 27. 4mmol)のトノレエ ン（100ml)溶 ί夜に 1ーメチノレービペラジン（6. 08ml, 54. 8mmol)をカロえ、 100°C で 16時間撹拌した。室温に冷却後、酢酸ェチル 100mlを加え、これを水（100ml)、 飽和塩化アンモユウム水溶液（100ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥 後、減圧下溶媒を留去した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン /メタノール = 50/；!〜 25/1)で精製することにより、 N-Boc -4- (4ーメチルー ピぺラジン 1—ィル） 2, 6 ジフルォロ一フエニルアミンを 1— Boc— 4 メチルビ ペラジンとの混合物として得た。これを酢酸ェチル（60ml)に溶解し、 6M— HC1水溶 液（30ml)を加え、室温で 3時間撹拌した。これに 5M— NaOH水溶液を加えて pH8 とした後、酢酸ェチル（100ml X 2)で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有 機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。これをシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール = 50 / 〜 20/1)で精製し、 目的物を褐 色固体として得た（2. 16g、 69% )。
'H-NMRCCDCl ) δ :6.51-6.38(2H,m),3.38(2H,s),3.09-3.03(4H,m),2.58-2.52(4H,m),
2.34(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 228 (M+H)+.
工程 B
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸 [4一（4ーメチルーピぺラジン 1 ィル )ー2， 6 ジフノレオローフエ二ノレ アミド（D— 23)
Figure imgf000322_0001
ビス一（4ーメトキシ一ベンジル） [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィル]—ァミン（2· 40g 、 4. 45mmol)のジクロロメタン（40ml)溶液にピリジン（719 1、 8. 89mmol)を加 え 0°Cに冷却した。これにトリホスゲン（2. 64g、 8. 89mmol)を加え室温に昇温後、 2時間撹拌した。減圧下溶媒を留去したのち再びジクロロメタン（50ml)に溶解した。 これに上記工程 Aで得られた 4一（4ーメチルーピペラジン 1 ィル） 2, 6 ジフ ルオローフエニルァミン（1. 52g、 6. 67mmol)のジクロロメタン（40ml)溶液を 15分 かけて滴下し、 1時間撹拌した。ジクロロメタン（250ml)を加え、シリカゲルに吸着さ せた後に減圧下溶媒を留去した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロ口 メタン/メタノール = 50/；!〜 10/1)で精製し、 4— { 2— [ビス一（4 メトキシ一ベ ンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル } 2 モノレホリン一 4 ィノレ一 5 , 6 ジヒドロ ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 [4— (4ーメチルーピペラジンー1ーィ ル）ー2, 6 ジフルオローフエニル] アミドを粗生成物として得た。これを TFA(40 ml)に溶解し、 N ァセチルシスティン（1. 45g、 8. 90mmol)を加え 13時間還流し た。減圧下溶媒を留去したのち、 5M— NaOH水溶液を加えて pH8とし、生じる固体 を水（50ml)、メタノール（50ml)で洗浄後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジク ロロメタン/メタノール = 50/；!〜 10/1)で精製し、さらにメタノール（100ml)で洗 浄して目的化合物を無色固体として得た（1. 46g、 59% )。
'H-NMRCDMSO-D ) δ : 10.15(lH,s),8.84(2H,s),7.23(2H,s),6.74(2H,d,J=11.7Hz),4.01
6
(2H,t,J=8.2Hz),3.67(8H,s),3.29-3.18(6H,m),2.46-2.40(4H,m),2.22(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 553 (M+H)+.
実施例 1 D— 24
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5， 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 [4— (4ーェチルーピペラジンー1一力 ノレボニル） 2, 6 ジフルォロ一フエニル]—アミド（D— 24)
工程 A
3, 5—ジフルオロー 4— (4—メトキシ一ベンジルァミノ）一ベンゾニトリノレ
Figure imgf000323_0001
3, 4, 5 トリフノレ才ローベンヽノ、二トリノレ（15. 0g、 95. 5mmoDのァセトニトリノレ溶 ί ( 500ml)に Ν ェチルジイソプロピルアミン（33· 3ml、 191mmol)と 4 メトキシ一ベ ンジルァミン（24. 9ml、 191mmol)を加え、 21時間還流した。減圧下溶媒を留去し 、酢酸ェチル（500ml)に溶解し飽和塩化ナトリウム水溶液（200ml)で洗浄した。有 機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。これをシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（ジクロロメタン)で精製し、 目的物を得た（26· 2g, quant. )。
'H-NMRCCDCl ) δ :7.28-7.21(2H,m),7.10(2H,dd,J=7.3,2.5Hz),6.92-6.85(2H,m),4.55
(2H,d,J=6.1Hz),4.34(lH,brs),3.80(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 275 (M+H)+.
工程 B
3, 5—ジフルオロー 4一（4ーメトキシ—ベンジルァミノ） 安息香酸
Figure imgf000323_0002
工程 Aで得られた 3, 5—ジフルオロー 4一（4ーメトキシ一ベンジルァミノ）一べンゾニ トリノレ（26. 2g、 95. 5mmol)にメタノーノレ（300ml)、 5M— NaOH水溶 ί夜（150ml) を加え 58時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去し、ジクロロメタン（200ml)を加え 1 M— NaOH水溶液（200ml X 3)で抽出した。水層に 6M— HC1水溶液を加えて pH 6としたのち、酢酸ェチル（300ml X 2)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥 後、減圧下溶媒を留去した。得られる固体を n へキサンで洗浄し、 目的化合物を無 色固体として得た（25· 6g、 91 %)。
'H-NMRCCDCl ) δ :7.54(2H,dd,J=8.4,2.1Hz),7.26(2H,d,J=8.7Hz),6.89(2H,d,J=8.7Hz
),4.57(2H,s),3.81(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 292 (M-H)+.
[0497] 工程 C
[3, 5—ジフルオロー 4— (4—メトキシ一ベンジルァミノ）一フエニル] - (4—ェチル ピぺラジン 1 ィノレ） メタノン
Figure imgf000324_0001
工程 Bで得られた 3, 5—ジフルオロー 4一（4ーメトキシーベンジルァミノ） 安息香酸 (9. 00g、 30. 7mmol)のァセトニトリノレ（150ml)溶液に、 N ェチルジイソプロピル ァミン（16. 0ml, 92. Immol)、 HOBt (4. 15g、 30. 7mmol)、 WSCI (5. 88g、 3
0. 7mmol)を加え室温で 10分間撹拌した。これに 1ーェチルーピペラジン（4. 68m
1、 368mmol)をカロえ、室温で 62時間撹拌した。さらに N ェチルジイソプロピルアミ ン（5. 35ml, 30. 7mmol)、 HOBt (2. 07g、 15. 3mmol)、 WSCI (2. 94g、 15. 3mmol)、を加え室温で 22時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸ェチル（300 ml)に溶解し、飽和塩化ナトリウム水溶液（100ml)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（ 100ml)で洗浄後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。これ で精製し、 目的物を褐色のオイルとして得た（11 · 8g、 99%)。
'H-NMRCCDCl ) δ :7.25(2H,dd,J=6.4,2.0Hz),6.93(2H,dd,J=8.1,2.0Hz),6.90-6.85(2H
,m),4.48(2H,s),3.80(3H,s),3.63(4H,s),2.49-2.41(6H,m),1.10(3H,t,J=7.2Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 390 (M+H)+.
[0498] 工程 D
(4—アミノー 3, 5—ジフルオローフエニル） - (4—ェチルーピペラジン一 1—ィノレ) メタノン
Figure imgf000325_0001
工程 Cで得られた [3, 5—ジフルオロー 4一（4ーメトキシ—ベンジルァミノ） フエ二 ノレ ]一 （4ーェチルーピペラジンー1一ィル）一メタノン（11 · 8g、 30. 4mmol)のメタノ ール（150ml)溶液にパラジウムブラックを加え、水素ガス雰囲気下 24時間撹拌した 。酢酸（15ml)を加えたのち、さらに 17時間室温で攪拌した。これをセライトろ過し、 減圧下溶媒を留去した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メ タノール = 100/；!〜 10/1)で精製し、 目的物を褐色の固体として得た（7. 42g、 9 1 %) ο
'H-NMRCCDCl ) δ :6.96(2H,dd,J=6.6,2.1Hz),3.95(2H,s),3.63(4H,brs),2.51-2.39(6H, m), 1.10(3H,t,J=7.2Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 270 (M+H)+.
工程 E
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 [4— (4ーェチルーピペラジンー1一力 ルポニル）—2， 6 ジフルォロ—フエニル]—アミド（D— 24)
Figure imgf000325_0002
ビス一（4ーメトキシ一ベンジル） [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィル]—ァミン（2· 50g 、 4. 63mmol)のジクロロメタン（50ml)溶 ί夜にピリジン（749ml、 9. 27mmol)をカロ え、氷冷下トリホスゲン（2· 75g、 9. 27mmol)を加えた。室温で 1時間撹拌したのち 、減圧下溶媒を留去した。これにジクロロエタン（100ml)を加え、工程 Dで得られた（ — N 'N (Iorara8 Z ·0 1 ri Z)ベ fW^,士、（Iourai8 S ·0 §^^9) I SAV、 缀べ αα^^θ)(ΐοτιπι¾ζ ·〇 §raos) 彔曾^ /^ ー 一士 α ー ε
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96CS90/.00Zdf/X3d 9ひ 8難 00Z OAV メチルアミノビリジン（28mg、 0. 232mmol)を加え、室温で 16時間攪拌した。反応 液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、酢酸ェチル（10ml)で二度抽出した。有 機層を飽和食塩水（10ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去することに
0/1 )で精製することにより、 （3 ブロモー 4ーメチルーフエニル） モルホリンー4 ィル メタノンを黄褐色固体として得た（68mg、 100%) o
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm):7.59(lH,d,J=1.5Hz),7.26(lH,s),7.25(lH,d,J=1.5Hz),3.69(8
H,s),2.42(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 284,286(M)+.
工程 B
{ 3— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 7 ィル] 4 メチル一フエ二ノレ } -モノレホリン 4 イノレーメタノン（D— 25)
Figure imgf000327_0001
ビス一（4ーメトキシ一ベンジル） [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィル]—ァミン（50mg 、 0. 093mmol)、工程 Aで得られた（3 ブロモ—4 メチル—フエニル）—モルホリ ン一 4 イノレーメタノン（68mg、 0. 232mmol)、 Pd dba (8. 5mg、 0. 0093mmol
2 3
)、 S -Phos (7. 6mg、 0. 0186mmol)、リン酸カリウム（39mg、 0. 186mmol)のジ メチルホルムアミド（lml)溶液を超音波照射下脱気し、 100°Cで 4時間攪拌した。反 応液を室温に冷却後、飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、酢酸ェチル（10ml)で 二度抽出した。有機層を飽和食塩水（10ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減 圧留去することにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロ口メタ ン/メタノール = 50/1 )で精製することにより、 [3— (4— { 2 [ビス一（4 メトキシ -ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル } 2 モノレホリン一 4 ィノレ一 5 , 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 7 ィル） 4 メチル一フエニル] -モノレホリン 4ーィルーメタノンを褐色油状物質として得た（70mg、 100%)
これを TFA (2ml)に溶解し、 N ァセチルシスティン（30mg、 0. 184mmol)存在下 、 4時間還流した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をァミノシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（ジクロロメタン/アセトン = 5/；!〜 2/1)で精製することにより、 目的 化合物を黄褐色粉末として得た（20mg、 43%)。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm):8.89(2H,s),7.33(2H,d,J=8.2Hz),7.27(lH,d,J=0.7Hz),7.25(2
H,dd,J=7.7, 1.5Hz),5.39(2H,s),3.98(2H,t,J=8.2Hz),3.68(16H,brs),3.32(2H,t,J=8.2Hz) ,2.29(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 503(M+H)+.
[0503] 実施例 1 D— 26
5— { 7— [4— (4 メチル一ピぺラジン 1—イノレメチノレ）一フエニル] 2 モルホリ ン一 4 イノレー 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル }—ピリミ ジンー2 ィルァミン（D— 26)
[0504] 工程 A
4— (4— { 2— [ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル }—2 —モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル）一 ベンズアルデヒド
Figure imgf000328_0001
ビス一（4ーメトキシ一ベンジル）一 [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィル]—ァミン（300mg 、 0· 556mmol)、 2— (4 ブロモ—フエ二ル）— [1 , 3]ジォキソラン（178mg、 0. 7 78mmol)、 Pd dba (13mg、 0. 0l4mmol)、 X— Phos (27mg、 0. 056mmol)、リ
2 3
ン酸カリウム（236mg、 1. 112mmol)のジメチルホルムアミド（5ml)溶液を超音波照 射下脱気し、 100°Cで 14時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、飽和塩化アンモニ ゥム水溶液を加え、酢酸ェチル（50ml)で二度抽出した。有機層を飽和食塩水（50 ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去することにより { 5— [7— (4— [1 , 3 ]ジォキソラン一 2 イノレーフエ二ノレ） 2 モノレホリン一 4 イノレー 6, 7 ジヒドロ一 5 H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル]—ピリミジン一 2 ィル }—ビス一（4 メト キシーベンジル）ーァミンの粗生成物を褐色油状物質として得た（367mg、 96%) o これを THF (6ml)に溶解し、 1M塩酸（2ml)を加え、室温で 3時間攪拌した。反応液 に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、酢酸ェチル（50ml)で二度抽出した。有機 層を飽和食塩水（50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去することにより
1)で精製することにより、 目的化合物を茶褐色粉末として得た（345mg、 96% 2ste ps)。
'H-NMRCDMSO-D ) δ (ppm):9.87(lH,s),8.99(2H,s),8.06(2H,d,J=8.8Hz),7.91(2H,d,J
6
=8.8Hz),7.21(4H,d,J=8.3Hz),6.89(4H,d,J=8.3Hz),4.79(4H,s),3.73(6H,s),3.34(4H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 644(M+H)+.
工程 Aの目的化合物は以下の方法でも合成できる。
ビス一（4ーメトキシ一ベンジル） [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィル]—ァミン（50mg 、 0. 093mmol)、 4 フ、、口モーべンズァノレデヒド（22mg、 0. 121mmol)、 Pd dba (
2 3
8. 5mg、 0. 0093mmol)、 S— Phos (7. 6mg、 0. 0186mmol)、リン酸カリウム（3 9mg、 0. 186mmol)のジメチルホルムアミド（lml)溶液を超音波照射下脱気し、 10 0°Cで 16時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、飽和塩化アンモニゥム水溶液をカロ え、酢酸ェチル（10ml)で二度抽出した。有機層を飽和食塩水（10ml)で洗浄し、硫 酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去することにより得られた残渣をエーテルで洗浄するこ とにより、 目的化合物を茶褐色粉末として得た（29mg、 49% )。
工程 B
5— { 7— [4— (4 メチル一ピぺラジン 1 イノレメチノレ）一フエニル] 2 モルホリ ン一 4 イノレー 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル }—ピリミ ジンー2 ィルァミン（D— 26)
Figure imgf000330_0001
4— (4— { 2— [ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル }—2 —モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル）一 ベンズアルデヒド（76mg、 0· 118mmol)のジクロロメタン（2ml)溶液に、 1ーメチノレ ピぺラジン（40〃 1、 0. 354mmol)、ナトリウムトリァセトキシボロノヽイドライド（lOOmg 、 472mmol)、酢酸（12. 6 1、 0. 236mmol)を加え、室温で 40時間攪拌した。反 応液に飽和塩化アンモユウム水溶液を加え、酢酸ェチル（10ml)で二度抽出した。 有機層を飽和食塩水（10ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去すること により得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン /2M—アン モニァメタノール = 100/；!〜 30/1)で精製することにより、ビス一（4 メトキシ一ベ ンジル）一（5—{ 7—[4一（4ーメチルーピペラジン 1 ィルメチル） フエニル ] 2 —モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィ ル}—ピリミジン一 2 ィル）一ァミンを褐色粉末として得た（44mg、 51 % )。
これを TFA(lml)に溶解し、 N ァセチルシスティン（20mg、 120mmol)存在下、 4 時間還流した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（ジクロロメタン /2M—アンモニアメタノール = 100/；!〜 10/1)で精製するこ とにより、 目的化合物を黄褐色粉末として得た（26mg、 90% )。
'H-NMRCDMSO-D ) δ (ppm):8.81(2H,s),7.82(2H,d,J=8.3Hz),7.33(2H,d,J=8.3Hz),7.0
8(2H,s),4.08(2H,t,J=7.3Hz),3.70 (4H,s),3.56(2H,s),3.34(10H,brs),3.00(4H,s),2.63(3 H，s).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 488(M+H)+.
実施例 1 D— 27
[4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロ —ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—フエニル一メタノン（D— 27)
Figure imgf000331_0001
ビス一（4ーメトキシ一ベンジル） [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィル]—ァミン（ 50mg) と無水酢酸の代わりに塩化ベンゾィル（32 1)を用い、実施例 1 D— 01と同様の 手法を用いて (4— { 2 [ビス―（4 メトキシ—ベンジル） -ァミノ] -ピリミジン 5— ィル }— 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7— ィル） フエ二ルーメタノンの粗生成物を得、さらに脱保護方法 1に準じて脱 PMB化 を行い、 目的化合物（D— 27)の黄色固体を得た（3. 8mg、 20%)。
'H-NMRCDMSO-d ) δ :8.79(2H,s),7.49-7.39(5H,m),7.15(2H,s),4.11(2H,t,J=8.1Hz),3
6
• 42— 3.27(8Hm)，3.24(2H，t，J=8.1Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 404 (M+H)+.
実施例 1 D— 28
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸フエニルアミド（D— 28)
Figure imgf000331_0002
ビス一（4ーメトキシ一ベンジル） [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィル]—ァミン（ 50mg) とェチルイソシアナートの代わりにフエ二ルイソシアナート（30 1)を用い、実施例 1 —D— 03と同様の手法を用いて 4 { 2 [ビス一（4ーメトキシ一ベンジル）ーァミノ] —ピリミジン一 5 ィル }— 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3- d]ピリミジン 7 力ルボン酸フエニルアミドの粗生成物を得、さらに脱保護法 1 'に準 じて脱 PMB化を行い目的化合物（D— 28)の黄色固体を得た（4. 2mg、 25%)。 'H-NMRCDMSO-d ) δ :8.85(2H,s),7.53(2H,d,J=7.8Hz),7.36(2H,t,J=8.1Hz),7.19(2H,s
),7.07(lH,t,J=7.6Hz),4.05(2H,t,J=8.5Hz),3.79-3.73(8H,m),3.23(2H,t,J=8.5Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 419 (M+H)+.
実施例 1 D— 29
{ [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロ ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン 7 カノレポニル] アミノ } 酢酸ェチルエステル (D 29)
工程 A
[ (4— { 2 [ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル } 2— モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボニル )ーァミノ] 酢酸ェチルエステル
Figure imgf000332_0001
ビス一（4ーメトキシ一ベンジル） [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル） ピリミジンー2 ィル]ーァミン（lOOmg )のジクロロェタン溶液（2ml)にトリェチルァミン（260 1)、イソシアナート酢酸ェチ ルエステル（208 1)を加えて 3時間還流した。これを室温に冷却後、飽和塩化アン モニゥム水溶液を加え、ワットマンチューブを通した。得られた有機層を減圧下濃縮 ラフィー（ジクロロメタン/メタノール = 1/0〜； 100/1)により精製し、 目的物の粗生 成物を得た（127mg、クアント）。
工程 B
Figure imgf000333_0001
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Figure imgf000333_0002
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Figure imgf000333_0003
Figure imgf000333_0004
9·8=ί"'1'Η 0Ζ·ε'(ζΗ6· 9·9ΐ=ί"'ΡΡ'Η8)ΐ ε'(ζΗ9·8=ί"'1'Η %·ε'(ζΗ6·ε=ί"'Ρ'Η ΐΐ·^( ζΗε·Α=Γ&'Η¾9ΐ (s'H Sr (s'H W8'(zH 'S=ri'HT)86'8: 9 ( P-OS a)H N-HT
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Figure imgf000333_0007
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Figure imgf000333_0008
(6Z- a) / エ /^ェ ¾ -{ ^ - 'Z^na^-
96CS90/.00Zdf/X3d ι.εε 9ひ 8難 00Z OAV ビス一（4ーメトキシ一ベンジル） [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル） ピリミジンー2 ィル]ーァミン（lOOmg )とイソシアナート酢酸ェチルエステルの代わりに 3—イソシアナ一トープロピオン酸ェ チノレエステノレ（244 1)を用い、実施例 1—D— 29の工程 Aと同様の手法で目的物 の粗生成物を得た（114mg、クアント）。
工程 B
3— { [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2 , 3— d]ピリミジン一 7 -カノレポニル] -アミノ } -プロピオン酸ェチル エステノレ（D— 30)
Figure imgf000334_0001
工程 Aで得られる 3— [ (4— { 2 [ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジ ン一 5 ィル }— 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジ ンー 7 カルボニル）ーァミノ] プロピオン酸ェチルエステル（30mg)を用いて、脱 保護法 1に準じて脱 PMB化を行い目的物（D— 30)の黄色固体を得た（3· 7mg、 19
% )。
'H-NMRCDMSO-d ) δ :8.80(2H,s),7.15(2H,s),4.07(2H,q,J=7.3Hz),3.94(2H,t,J=8.5Hz
),3.70(8H,s),3.51(2H,q,J=6.1Hz),3.17(2H,t,J=8.5Hz),2.56(2H,t,J=6.1Hz),1.17(3H,t,J =7.3Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 443 (M+H)+.
実施例 1 D— 31
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸力ルバモイルメチル アミド（D— 31) 工程 A
[ (4— { 2 [ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル } 2— モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボニル )—アミノ] 酢酸
Figure imgf000335_0001
実施例 1 D— 29の工程 Aで得られる [ (4 { 2 ' [ビス 4ーメトキシ一ベンジル） —ァミノ] [2, 5，]ビビリミジニル一 5 ィル }— 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2 , 3— d]ピリミジン一 7 -カノレポニル） -ァミノ] -酢酸ェチルエステル (97mg)の THF溶液（3ml)に 5M— NaOH水溶液（1. 5ml)を加えて 1時間還流し た。生じる固体を濾取し、 目的物を粗生成物として得た（51mg 54%)。
工程 B
4— { 2 [ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル } 2 モ ルホリン一 4 ィ 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸力 ルバモイルメチルーアミド
Figure imgf000335_0002
工程 Aで得られる [ (4— { 2 [ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン —5 ィル }— 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン 7 カルボニル）ーァミノ] 酢酸（30mg)の DMF溶液（1ml)に塩化アンモニゥム (5. Omg)、 N チルジイソプロピルアミン（41 1)、 HOBt (6. 3mg)、WSCI (13 . 4mg)を加え、 80°Cで 3時間撹拌した。これに水を加え、生じる固体を濾取して目 的物の粗生成物を得た（27mg 91 %)。
工程 C
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸力ルバモイルメチル アミド（D— 31)
Figure imgf000336_0001
工程 Bで得られる 4— { 2— [ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 —ィル }— 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 —カルボン酸力ルバモイルメチル—アミド（27mg)を用いて脱保護法 1に準じて脱 P MB化を行い目的化合物（D— 31)の黄色粉末を得た（13. 8mg、収率 81 % )。 'H-NMRCDMSO-d ) δ :9.10(lH,t,J=4.4Hz),8.81(2H,s),7.54(lH,brs),7.23(lH,brs),7.1
3(2H,s),3.94(2H,t,J=8.5Hz),3.90(2H,d,J=4.4Hz),3.81(4H,t,J=4.4Hz),3.67(4H,t,J=4.4
Hz),3.18(2H,t,J=8.5 Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 400 (M+H)+.
実施例 1 D— 32
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸 ( 2 力ルバモイル ェチル） アミド（D 32)
工程 A
3— [ (4— { 2 [ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル } - 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボ ニル）ーァミノ] プロピオン酸
Figure imgf000336_0002
実施例 1 D— 30の工程 Aで得られる 3— [ (4 { 2 [ビス一（4ーメトキシ ベンジ ル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル } 2 モノレホリン一 4 ィノレ一 5 , 6 ジヒドロ一ピ ロロ [2 , 3— d]ピリミジン 7 カルボニル）ーァミノ] プロピオン酸ェチルエステル（ 84mg)の THF溶液（3ml)に 5M— NaOH水溶液（1. 5ml)を加えて 1時間還流した 。生じる固体を濾取し、 目的物を粗生成物として得た（78. 2mg、 97%)
工程 B
4— { 2 [ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル } 2 モ ルホリン一 4 ィノレ一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸（2 一力ルバモイルーェチル） アミド
Figure imgf000337_0001
工程 Aで得られる 3— [ (4— { 2 [ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジ ン一 5 ィル }— 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジ ン 7 カルボニル）ーァミノ] プロピオン酸（40mg)の DMF溶液（1ml)に塩化ァ ンモニゥム（6. 5mg)、 N ェチルジイソプロピルアミン（53 1)、 HOBt (8. 3mg)、 WSCK17. 6mg)を加え、 80°Cで 3時間撹拌した。これに水を加え、生じる固体を濾 取して目的物の粗生成物を得た（33. 5mg、 84% )。
工程 C
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸 ( 2 力ルバモイル ェチル） アミド（D 32)
Figure imgf000337_0002
工程 Bで得られる 4— { 2— [ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 —ィル }— 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 一力ルボン酸（2 力ルバモイルーェチル） アミド（33. 5mg)を用いて脱保護法 1 に準じて脱 PMB化を行い目的化合物（D 32)の黄色粉末を得た（17. 5mg、収率
Figure imgf000338_0001
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()/ ()^CS·LM mz 414ΜΗe+^〜- +
,,J,,,J((((t.58.6t.5 lH2HHZH2Hm12HHZ2
S )(((( δSOd.6.36 HNMDM2HlHHZlH12H-- /0 830 ル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル } 2 モノレホリン一 4 ィノレ一 5 , 6 ジヒドロ一ピ ロロ [2, 3 d]ピリミジン一 7 カルボ二ル）一ァミノ]—プロピオン酸（38mg)を用い て脱保護法 1に準じて脱 PMB化を行!/、目的化合物（D— 34)の黄色個体を得た（12 . 5mg、収率 52%)。
'H-NMRCDMSO-d ) δ :8.80(2H,s),7.13(2H,s),3.93(2H,t,J=8.5Hz),3.68(8H,brs),3.44-
6
3.46(2H,m),3.15(2H,t,J=8.5Hz),2.45(2H,t,J=5.9Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 415 (M+H)+.
実施例 1 D— 35
4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—4 ォキソ一酪酸（D— 35)
Figure imgf000339_0001
ビス一（4ーメトキシ一ベンジル） [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル） ピリミジンー2 ィル]ーァミン（lOOmg 、 0. 185mmol)、無水コノヽク酸（36mg、 0. 37mmol)のジクロロェタン溶液（2ml) を 80°Cで 15時間攪拌した。ジクロロェタンを減圧で除去し、残渣にメタノールを加え 、懸濁した混合物をろ過することで 4 [4一（2 ビス一（4ーメトキシーベンジル） ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロ一ピロ口 [2 , 3-d]ピリミジン 7—ィル] 4 ォキソ 酪酸の無色固体の粗生成物を 1 OOmg 得た。 ESKLC-MSポジティブモード) m/z 640(M+H)+.
得られた 4 [4一（2 ビス一（4ーメトキシーベンジル） アミノーピリミジン 5 ィ ル）一 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィ ノレ 4 ォキソ 酪酸粗生成物（40mg)を TFA(2ml)に溶解し 4. 5時間還流した 。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に炭酸水素ナトリウム水を加え、ジクロロメタン で洗浄した。水層を 1M— HC1水溶液で中和して生じた沈殿を濾取後、水で洗浄し 4 — [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒド 口 ピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン— 7 ィル] 4 ォキソ—酪酸を無色粉末として得た (16mg、 67%)。
'H-NMRCDMSO-D ) δ :9.05(2H,s),4.12(2H,t,J=8.2Hz),3.93-3.73(8H,m),3.36(2H,t,=
6
6.4Hz),2.72-2.67(2H,m),3.20(2H,t,J=8.2Hz),2.72-2.64(2H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 400(M+H)+.
実施例 1 D— 36、 l -D- 37
5— [7—（5 ブロモーピリジンー2 ィル）ー2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒ ドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル]—ピリミジン一 2 ィルァミン（D— 36)
5— [7— (6 フルォロ—ピリジン— 3 ィル）—2 モルホリン— 4 ィル— 6, 7 ジ ヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル]—ピリミジン一 2 ィルァミン（D 37)
Figure imgf000340_0001
ビス一（4ーメトキシ一ベンジル） [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィル]—ァミン（81mg) と 2 フルオロー 5 ブロモピリジン（30 1)から実施例 1—D— 25の工程 Bと同様の 方法で { 5— [7— (5 ブロモーピリジンー2 ィル）ー2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル]—ピリミジン一 2 ィル }— ビス一（4—メトキシ一ベンジル）一ァミン、 { 5— [7— (6—フルォロ一ピリジン一 3—ィ ル）一 2 モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル]—ピリミジン一 2 ィル }—ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミンの粗生 成物を得、次いで各々を脱保護方法 3に準じて脱 PMB化を行い、 目的物（D— 36)
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,,((((Xdd8.53.9383.9lHHZ4HHZHm2HHZ=
pp,,,J,,JS ) ( ((( δS〇d8.83s8.57d8.78.6d.58b HNMDMm2HlHHZ4lH2HZ==-- gg^¾。^ (/R^(/)！逋^S^0O05337:763 8m2DmI 0, を行った。つまり、 TFA(2ml)に溶解し 4時間還流した。反応液を減圧濃縮し、得ら で精製し無色粉末の 4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 —ィノレ一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—4 ォキソ一ブチ ルアミド（3mg、 10%)を得た。
'H-NMRCCF COOD) δ :9.28(2H,brs),4.50-4.41(2H,m),4.19-3.89(10H,m),3.55-3.34(
2H,m),3.11-2.76(2H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 399(M+H)+.
実施例 1 D— 39
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸 2 メトキシ一ェチノレ エステノレ（D— 3 9)
Figure imgf000342_0001
実施例 l—D— 01と同様の手法にて、ビス一（4ーメトキシ一ベンジル） [5—（2— モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル） ピリミジン 2 ィル]ーァミン（40mg)、無水酢酸の代わりにクロロギ酸 2 メトキ シーェチル（0· 021ml)を用いて 4一（2 ビス一（4ーメトキシ一ベンジル） アミノー ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3-d] ピリミジン 7 力ルボン酸 2 メトキシーェチル エステルの無色油状粗生成物（6 Omg)を得た。得られた 4— (2 ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ一ピリミジン —5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン 7 力ルボン酸 2 メトキシーェチル エステルの無色油状粗生成物（60mg)を、 前記脱保護反応方法 2に準じて脱保護反応を行い、 4一（2 アミノーピリミジン 5 —ィル）一2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 一力ルボン酸 2 メトキシーェチル エステルを無色固体として得た（21mg、 72%) H-NMR(CDC1 ) δ :8.89(2H,s),5.34(2H,brs),4.42(2H,t,J=4.5Hz),4.09(2H,t,J=8.4Hz),
3.91-3.74(8H,m),3.70(2H,t,J=4.5 Hz),3.40(3H,s),3.19(2H,t,J=8.6Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 402(M+H)+.
実施例 1 D— 40
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸ァリルエステル（D— 40)
Figure imgf000343_0001
ビス一（4ーメトキシ一ベンジル） [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィル]—ァミン（41· 4 mg、 0. 0769mmol)と無水酢酸の代わりにクロ口蟻酸ァリノレ（17 1、 0· 160mmol) を用い、実施例 1 D— 01と同様の方法で 4 { 2 [ビス一（4ーメトキシ ベンジル )—ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル }— 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロ一ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジンー7 力ルボン酸ァリルエステルの粗生成物を得、さらに前記 の脱保護反応方法 1に準じて脱保護を行い、 目的化合物 (D— 40)の無色粉末（27 • 0mg、 92%)を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm):8.89(2H,s),6.01(2H,ddt,J=17.3, 10.4,5.6Hz),5.42(2H,ddt,J=
17.3,1.5,1.5Hz),5.29(2H,ddt,J=10.4,1.5,1.3Hz),4.78(2H,ddd,J=5.6,1.5,1.3Hz),4.10( 2H,t,J=8.6Hz),3.89-3.73(8H,m),3.19(2H,t,J=8.6Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 384(M+H)+.
実施例 1 D— 41
4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—N— (2 ジメチルアミノーェチル） ベンズアミド（D— 41) a^-a ^-Q '^-Λί) - fl^ i -Ζ-{Λί) S—ベ ίίa—[ ^ 一（
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96CS90/.00Zdf/X3d 9ひ 8難 00Z OAV 口 [2, 3 d]ピリミジン一 7 ィル）一安息香酸（53· 4mg)と 3— (アミノメチル）ピリジ ンの代わりに 1—メチル一ピペラジン（18 1)を用いて実施例 1—D— 19の工程 Bと 同様の手法にて [4— (4— { 2— [ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジ ン一 5 ィル }— 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジ ン一 7—ィル）一フエ二ル]— (4—メチルーピペラジン一 1—ィル）一メタノンを粗生成 物として得た。さらに実施例脱保護方法 3に準じて脱 PMB化を行い、 目的化合物（D 42)の無色固体を得た（9· Omg、 22%)。
'H-NMRCDMSO-d ) δ :8.80(2H,s),7.89(2H,d,J=8.8Hz),7.42(2H,d,J=8.8Hz),7.04(2H, s),4.10(2H,t,J=8.3Hz),3.74-3.65(8H,m),3.55-3.45(4H,brm), 3.45-3.42(2H,m),2.34-2
• 27(4H，brm)，2.18(3H，s).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 502 (M+H)+.
実施例 1 D— 43
N- {4- [4- (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 —ジヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—フエ二ル}—ァセトアミド（D— 43
Figure imgf000345_0001
ビス一（4ーメトキシ一ベンジル） [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィル]—ァミン（81mg) と実施例 1 D— 08の 4 ブロモ安息香酸メチルエステルの代わりに、ァセチルー（4 ーブロモーフエニル）一力ルバミン酸 tert ブチル エステル（ァセトニトリル中、 D MAP存在下 N—（4ーブロモーフエニル） ァセトアミドと炭酸ジー tブチルから調製 した。 94mg)から実施例 1一 D— 08と同様の方法でァセチルー [4一 （4一 { 2 [ビス — (4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル } 2 モルホリン一 4— 入()/()¾ ^SCS^69 EILM mz 4MH+〜-
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96CS90/.00Zdf/X3d 9178 9ひ 8難 00Z OAV Ύ^Ν人 N〜Nソ 実施例 1一 D— 03と同様の手法にて、ビス一 （4ーメトキシーベンジル）一 [5—（2— モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル） ピリミジン 2 ィル]ーァミン（40mg)、ェチルイソシアナートの代わりに（2 モル ホリン 4 イノレーエチノレ）ーチオイソシアナート（0· 38ml)を用いて、 4一（2 ビス - (4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィ ルー 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン— 7 カルボチォ酸の粗生成物を得 た。この 4— (2 ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 —モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルポチ ォ酸の粗生成物（18mg)を用い、前記の脱保護反応方法 2に準じて脱保護を行な!/、 、 4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロ ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボチォ酸 （2 モルホリンー4ーィルーェチ ル） アミドを無色粉末として得た（7mg、 21 %)。
'H-NMRCDMSO-D ) δ : 11.02(lH,brs),8.84(2H,s),7.27(2H,brs),4.30(2H,t,J=8.4Hz),4
• 19-3·32(20Η， m),3.23(2H,t,J=8.4Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 472(M+H)+.
実施例 1 D— 47
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸（3 トリフルォロメチル一フエニル）一ァ ミド（D— 47)
Figure imgf000348_0001
ビス一（4ーメトキシ一ベンジル）一 [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィル]—アミン（ 54mg) とェチルイソシアナートの代わりに 3—トリフルォロメチルーフエ二ルイソシアナート（5 6. 1 1)を用い、実施例 1 D— 03と同様の手法を用いて 4 { 2 [ビス 4ーメト キシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン 5 ィル } 2 モルホリン一 4 ィル 5, 6 —ジヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸 （3 トリフルォロメチル一 フエニル） アミドの粗生成物を得、さらに脱保護方法 1 'に準じて脱 PMB化を行い、 目的化合物（D— 47)の無色固体を得た（8· 2mg 17
'H-NMRCTFA-d ) δ :9.26(2H s)，7.76— 7.71(2H m)，7.68— 7.64(2H m)，4.59(2H t J=7.8
1
Hz),4.26-4.14(9H,m),3.42(2H,t,J=7.8Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 487 (M+H)+.
実施例 1 D— 48
N- { 5- [4- (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 —ジヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—ピリジン一 2 ィル }—Ν, Ν' , Ν，一トリメチル一エタン一 1 , 2—ジァミン（D— 48)
工程 A
{ 5— [7— (6 クロ ピリジン一 3 ィ 2 レホリン一 4 レー 6, 7 ジヒ ドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル]—ピリミジン一 2 ィル }—ビス一（ 4ーメトキシ一ベンジル）ーァミン
Figure imgf000349_0001
2 クロ 5 ョードピリジン（67mg 0. 27mmol)、ビス一（4 メトキシ一ベンジル )— [5— (2 モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジ ン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィル]—ァミン（100mg 0. 18mmol)、Pd (dba) ·
2 3
CHCl (19mg 0. 018mmol)、 BINAP (17mg 0. 02mmol)、炭酸セシウム（18 lmg、 0. 55mmol)のトルエン溶液（10ml)を超音波照射下脱気し、窒素雰囲気下 100°Cで 14時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、水で希釈し酢酸ェチルで抽 出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後硫 酸マグネシウムを濾去した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（へキサン/酢酸ェチル = 3/1)で精製し、 { 5—[7—（6—クロローピリジン 3 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミ ジン一 4 ィル]—ピリミジン一 2 ィル }—ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミンの 黄色固体（43mg、 36%)を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm):8.99(s,2H),8.92(d, 1H,J=3.1Ηζ),8.14(dd, 1H,J=3. lHz,J=8.8
Hz),7.61(dd, lH,J=3.1Hz,J=8.8Hz),7.17(d,4H,J=8.7Hz),6.86(d,4H,J=8.7Hz),4.81(s,4 H),4.11(m,2H),3.80(S, 14H),3.36(t,2H,J=8.0Hz).
工程 B
N- { 5 - [4 - (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 —ジヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—ピリジン一 2 ィル }—Ν, Ν' , Ν，一トリメチル一エタン一 1 , 2 ジァミン（D— 48)
Figure imgf000350_0001
工程 Αで得られた { 5— [7— (6 クロ口一ピリジン一 3 ィル） 2 モルホリン一 4— ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル]—ピリミジン一 2 —イノレ}—ビス一（4 メトキシ一ベンジル）ーァミン（200mg、 0. 30mmol)、 N, N, N， 一トリメチルエチレンジァミン（60〃1、 46mmol)、 Pd (dba) - CHC1 (20mg、 0
2 3 3
• 019mmol)、ナトリウム一 tert ブトキシド（44mg、 0. 45mmol)、 2, 8, 9 トリイ ソブチルー 2, 5, 8, 9 テトラァザ 1ーホスフアビシクロ [3· 3. 3]ゥンデカン（31m g、 0. 092mmol)のトルエン溶液（60ml)を超音波照射下脱気し、窒素雰囲気下 14 時間還流した。反応液を室温まで冷却し、水で希釈しジクロロメタンで抽出した。有機 (§111091)
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96CS90/.00Zdf/X3d OSS 9ひ 8難 00Z OAV
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96CS90/.00Zdf/X3d 39ε 9ひ 8難 00Ζ OAV —d]ピリミジン— 7 ィル） 安息香酸メチルエステル（224mg、 0. 332mmol)を用 い、実施例 1 D— 09と同様の方法で加水分解を行い、 3—（4 { 2 [ビス一（4 メトキシ ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル } 2 モルホリン 4 ィル 5 , 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジンー7 ィル） 安息香酸を黄色固体（207· 5mg、 95%)得た。
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 660(M+H)+.
工程 B
{ 3— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [ 2 , 3-d]ピリミジン 7 ィル]—フエ二ノレ } -モルホリン一 4 ィル メタノン（D— 53)
Figure imgf000355_0001
4— (4— { 2— [ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル }—2 —モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル）一 安息香酸の代わりに工程 Aで得られた 3—（4 { 2 [ビス一（4ーメトキシ一べンジル )—ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル }— 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロ一ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジン— 7 ィル）—安息香酸（38. 2 mg、 0. 0579mmol)、 3— ( アミノメチル）ピリジンの代わりにモルホリン（10· 1〃1、 0. 116mmol)を用い、実施 例 1 D— 19の工程 Bと同様の方法でアミド化を行い、 { 3— [4 { 2 [ビス一（4ーメ トキシ ベンジル）—ァミノ]—ピリミジン— 5 ィル } 2 モルホリン— 4 ィル 5 , 6 ジヒドロ一ピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—フエ二ノレ } -モノレホリン一 4— ィルーメタノンの粗生成物を黄色液体（37mg)として得、さらに前記の脱保護方法 2 に準じて脱 PMB化を行い、 目的物（D— 53)の黄色粉末（22. 3mg、 78%)を得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ (ppm):8.81(2.0H,s),7.90(lH,d,J=7.6Hz),7.89(lH,brs),7.47(lH, dd,J=8.1,7.6Hz),7.20(2H,brs),7.07(lH,d,J=8.1Hz),4.13(2H,t,J=8.1Hz),3.78-3.37(16 H,m),3.30(2H,t,J=8.2Hz). ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 489(M+H)+.
実施例 1 D— 54
{ 3— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—フエ二ル} (4 メチル一ピぺ
1 ィル） メタノン（D— 54)
Figure imgf000356_0001
4— (4— { 2— [ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル }—2 —モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル）一 安息香酸の代わりに実施例 1一 D— 53の工程 Aで得られた 3—（4一 { 2 [ビス一（4 —メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル } 2 モルホリン 4 ィル - 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3 d]ピリミジン一 7 ィル） 安息香酸（38· 2 mg、 0. 0579mmol)、 3— (アミノメチノレ）ピリジンの代わりに N メチルビペラジン（13· 0 1、 0. 116mmol)を用い、実施例 1—D— 19の工程 Bと同様の方法でアミド化を行 い、 { 3— [4— { 2 [ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル }— 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル ]一フエ二ル}一（4ーメチルーピペラジン 1 ィル） メタノンの粗生成物を黄色液 体（31mg)として得、さらに前記の脱保護方法 2に準じて脱 PMB化を行い、 目的物（ D— 54)の黄色粉末（20· 0mg、 68%)を得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ (ppm):8.82(2H,s),8.02(lH,d,J=8.1Hz),7.87(lH,s),7.50(lH,dd,J
=8.2,7.6Hz),7.18-7.04(3H,m),4.11(2H,t,J=7.9Hz),3.79-3.65(8H,m),3.43-2.99(10H, m),2.83(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 502(M+H)+.
実施例 1 D— 55
3— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドローピロ口 [2, 3 d]ピリミジン一 7 ィル]—N— (2 ジメチルアミノーェチル） ベンズアミド（D— 55)
Figure imgf000357_0001
4— (4— { 2— [ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル }—2 —モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル）一 安息香酸の代わりに実施例 1一 D— 53の工程 Aで得られた 3—（4一 { 2 [ビス一 （4 —メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル } 2 モルホリン 4 ィル - 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3 d]ピリミジン一 7 ィル） 安息香酸（38· 2 mg、 0. 0579mmol)、 3 （アミノメチノレ）ピリジンの代わりに N, N ジメチルエチレンジァ ミン（15. 1 1、 0. 116mmol)を用い、実施例 1—D— 19の工程 Bと同様の方法で アミド化を行い、 3— [4— { 2 [ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン —5 ィル }— 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン 7 ィル] N- (2 ジメチルアミノーェチル）一べンズアミドの粗生成物を黄色 液体（29mg)として得、さらに前記の脱保護方法 2に準じて脱 PMB化を行い、 目的 物（D— 55)の黄色粉末（17· 2mg、 61 %)を得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ (ppm):8.83(2H,s),8.77-7.44(4H,m),7.11(2H,brs),5.01(lH,m),4
.13(2H,t,J=7.3Hz),3.83-3.17(14H,m),2.87(6H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 490(M+H)+.
実施例 1 D— 56
4— { [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドローピロ口 [2 , 3— d]ピリミジン 7 カルボニル] アミノ } 安息香酸ェチルェ ステノレ（D— 56)
Figure imgf000357_0002
ビス一（4ーメトキシ一ベンジル） [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル） ピリミジンー2 ィル]ーァミン（lOOmg )とェチルイソシアナートの代わりに 4 イソシァナトー安息香酸ェチルエステル（206 1)を用い、実施例1 0— 03と同様の手法を用ぃて4 [ (4 { 2—[ビスー（4ーメ トキシ ベンジル）—ァミノ]—ピリミジン— 5 ィル } 2 モルホリン 4ィル—5, 6 ジヒドロ ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン 7 カルボニル） ァミノ] 安息香酸ェチ ルエステルの粗生成物を得た。さらにこの化合物（20mg)を用 1/、て前記の脱保護方 法 1 'に準じて脱 PMB化を行い、 目的化合物（D— 56)の無色固体を得た（8. 6mg、 64%)。
'H-NMRCTFA-d ) δ :9.11(2H,s),8.08(2H,d,J=8.6Hz),7.50(2H,d,J=8.6Hz),4.48-4.37(
1
4H,m),4.13-4.00(8H,m),3.26(2H,t,J=6.9Hz),1.39(3H,t,J=7.3Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 491 (M+H)+.
実施例 1 D— 57
5— (2 モルホリン一 4 ィル一 7 フエニル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィルァミン（D— 57)
Figure imgf000358_0001
4 [4, 6 ジクロロー 5—（2 クロロェチル） ピリミジンー2ィル] モルホリン（10 Omg)と 4 -アミノビリジンの代わりにァニリン（233mg)を用い、実施例 1— B— 01の 工程 Cと同様の手法にて 4 クロロー 2 モルホリンー4ーィルー 7 フエ二ルー 6, 7 —ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3 d]ピリミジンの乳白色粉末を得た（123mg、 78%)。 この化合物（63. 4mg)を用い、実施例 1—B— 01の工程 Dと同様の手法にてビス (4ーメトキシ—ベンジル） [5—（2 モルホリンー4ーィルー 7 フエ二ルー 6, 7— ジヒドロ一 5H ピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィル]―アミ ンを粗生成物として得、さらに前記の脱保護方法 1 'に準じて脱 PMB化を行い、 目的 化合物（D— 57)の黄色固体を得た（19· 4mg、 25%)。 H-NMR(TFA-d ) δ :9.10(2H,s),7.59-7.42(4H,m),7.35(lH,t,J=7.7Hz),4.41(2H,t,J=7.
1
4Hz),4.08-3.89(8H,m),3.31(2H,t,J=7.4Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 376 (M+H)+.
実施例 1 D— 58
5— [7—（2, 4 ジフルオローフエニル） 2 モルホリン 4ーィルー 6, 7 ジヒドロ — 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル]—ピリミジン一 2 ィルァミン（D— 58)
Figure imgf000359_0001
4 [4, 6 ジクロロー 5—（2 クロロェチル） ピリミジンー2ィル] モルホリン（10 Omg)と 4 アミノビリジンの代わりに 2, 4 ジフルォロア二リン（323mg)を用い、実 施例 1—B— 01の工程 Cと同様の手法にて 4 クロロー 7—（2, 4 ジフルオローフエ 二ル）一 2 モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン の乳白色粉末を得た（145mg、 82%)。
この化合物（70. 6mg)を用い、実施例 1 B— 01の工程 Dと同様の手法にて { 5— [ 7— (2, 4 ジフルォロ一フエ二ル）一 2 モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5 H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル]—ピリミジン一 2 ィル }—ビス一（4 メト キシーベンジル） アミンを粗生成物として得、さらに前記の脱保護方法 1 'に準じて 脱 PMB化を行い、 目的化合物（D— 58)の無色固体を得た（15. 4mg、 18%) 0 'H-NMRCTFA-d ) δ :9.04(2H,s),7.40-7.26(lH,m),6.99-6.87(2H,m),4.23(2H,t,J=7.3
1
Hz),3.94-3.74(8H,m),3.29(2H,t,J=7.3Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 412 (M+H)+.
実施例 1 D— 59
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン— 7 力ルボン酸 （2 モルホリンー4ーィルーェチル） アミド（D— 59)
Figure imgf000360_0001
ビス一（4ーメトキシ一ベンジル） [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル） ピリミジンー2 ィル]ーァミン（lOOmg )、ピリジン（45 1)、 N, N ジメチルァミノピリジン（5mg)、クロロギ酸一 4 ニトロ一 フエニル エステル（112mg)のジクロロェタン溶液（5ml)を室温にて 26時間攪拌し た。これに（2 モルホリンー4ーィルーェチル）ーァミン（0· 04ml)、トリェチルァミン (0. 05ml)を加えて室温で 1時間攪拌した。反応液を水で洗浄し、有機層を硫酸ナト リウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、濾液を減圧濃縮して 4一（2 ビス一（4ーメトキ シ一ベンジル）一ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 - ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 （2 モルホリンー4ーィルー ェチル） アミドの粗生成物を得た。この 4一（2 ビス一（4ーメトキシ一ベンジル） ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロ一ピロ口 [2 , 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸 （2 モルホリン一 4 ィル一ェチル）一アミドの 粗生成物（60mg)を用い、前記の脱保護方法 2に準じて脱 PMB化を行い、 4一（2— ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロ一ピロ口 [2 , 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸 （2 モルホリン一 4 ィル一ェチル）一アミドを 無色粉末として得た (40mg、 100%) 0
'H-NMRCDMSO-D ) δ :8.83(2H,s),8.76-8.76(lH,m),7.21(2H,brs),3.96(2H,t,J=7.6Hz
),3.75-3.30(20H,m),3.21(2H,t,J=7.6Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 456(M+H)+.
実施例 1 D— 60
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 [3— (4 メチルーピペラジンー1ーィ ノレ） プロピル] アミド（D— 60) — α — 9
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^一 1-^(^ -Ζ) ^ ^if- L- [P - ε 'Ζ]αα ^— a ¾^— 9
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-Ζ) ^ ^if- L- [Ρ - 8 'Ζ]αα。3— a' ¾ 9 '^- ί 一ベ ίί
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〔 、οΝ〕ノ
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Figure imgf000363_0001
ビス一（4ーメトキシ一ベンジル） [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィル]—ァミン（88mg) と実施例 1一 D— 08の 4一ブロモ安息香酸メチルエステルの代わりに、 1一 （3 ブロ モーベンゼンスルホニル） 4ーメチルーピペラジン（ァセトニトリル中、 3—ブロモー ベンゼンスルホユルク口リドと N メチルビペラジンから調製した。 53mg)から実施例 1 D— 08と同様の方法でビス一（4ーメトキシーベンジル）一（5— { 7— [3—（4ーメ チル—ピぺラジン 1 スルホニル）—フエニル] 2 モルホリン— 4 ィル 6, 7 —ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル }—ピリミジン一 2 ィル）一ァ ミンの粗生成物を得、ついで前記の脱保護方法 1に準じて脱 PMB化を行い、 目的物 (D— 62)の無色粉末（9mg、 7%)を得た。
'H-NMRCCD OD) δ (ppm):9.05(lH,d,J=2.1Hz),8.87(2H,s),7.69(2H,s),7.61(lH,d,J=l
.2Hz),7.59(lH,d,J=2.5Hz),7.37-7.40(lH,m),4.18(2H,t,J=8.2Hz),3.80-3.91(8H,m),3. 38(2H,t,J=8.2Hz),3.08(4H,m),2.56(4H,m),2.30(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 538(M+H)+.
実施例 1 D— 63
5— { 7— [4— (4 メチルーピぺラジン 1 スルホニル）一フエニル] 2 モルホリ ン一 4 イノレー 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル }—ピリミ ジンー2 ィルァミン（D— 63)
Figure imgf000364_0001
ビス一（4ーメトキシ一ベンジル） [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィル]—ァミン（44mg) と実施例 1 D— 08の 4 ブロモ安息香酸メチルエステルの代わりに、 1一（4ーブロ モーベンゼンスノレホニノレ） 4—メチノレ一ピぺラジン（ァセトニトリノレ中、 4—ブロモー ベンゼンスルホユルク口リドと N メチルビペラジンから調製した。 26mg)から実施例 1 D— 08と同様の方法でビス一（4ーメトキシーベンジル）一（5— { 7— [4一（4ーメ チル—ピぺラジン 1 スルホニル）—フエニル] 2 モルホリン— 4 ィル 6, 7 —ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル }—ピリミジン一 2 ィル）一ァ ミンの粗生成物を得、ついで前記の脱保護方法 1に準じて脱 PMB化を行い、 目的物 (D— 63)の無色粉末（4mg、 9%)を得た1 H-NMR(CD OD) δ (ppm):8.88(2H,s),8.07
(2H,d,J=9.1Hz),7.78(2H,d,J=9.1Hz),7.60(2H,s),4.20(2H,t,J=8.4Hz),3.88-3.83(8H,m) ,3.38(2H,t,J=8.4Hz),3.18-3.11(4H,m),2.76-2.68(4H,m),2.42(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 538(M+H)+.
実施例 1 D— 64
[4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロ —ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィル]—ピペリジン一 4—ィル一メタノン（D— 64)
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ビス一（4ーメトキシ一ベンジル） [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィル]—ァミン（ 87mg) と 4一（4ーブロモーフエ二ルカルバモイル）ーピペリジン 1一力ルボン酸 tert ブ チル エステル（4ーブロモア二リン、 WSCI及びピぺリジン 1 , 4ージカルボン酸 モノー tert ブチル エステル、次いで炭酸ジ tertブチルより調製、 80mg)力、ら実施 例 1—D— 08と同様の方法で 4一（4— { 2 [ビス一（4ーメトキシ一ベンジル）ーァミノ ]—ピリミジン一 5 ィル }— 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3 —d]ピリミジン一 7 カルボニル）ーピペリジンー1一力ルボン酸 tert ブチル エス テルの粗生成物を得、つ!/、で前記の脱保護方法 1に準じて脱 PMB化および脱 BOC 化を行い、 目的物（D— 64)の無色粉末（l lmg、 10%)を得た。
'H-NMRCCD OD) δ (ppm):8.86(2H,s),7.49(lH,s),4.10(2H,t,J=8.3Hz),3.86-3.82(8H, m),3.21-3.17(3H,m),2.68(lH,td,J=12.4,2.6Hz),l.98-1.27(7H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 411(M+H)+.
実施例 1 D— 65
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸（4 ピリジン一 3 ィル一フエニル）一ァ ミド（D— 65)
工程 A
4— { 2 [ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル } 2 モ ルホリン一 4 ィノレ一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸（4 —ョードーフエニル）一アミド
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ビス一（4ーメトキシ一ベンジル） [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィル]—ァミン（108mg )のジクロロェタン溶液（2ml)に DMAP (2. 4mg)、 1ーョードー 4 イソシァネート ベンゼン（120mg)を加えて 3時間還流した。これを室温に冷却後、水を加えワットマ — α — 9
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96CS90/.00Zdf/X3d 99ε 9ひ 8難 00Ζ OAV —イノレー 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸 （2 ジメチ ルァミノーェチル） アミドの粗生成物を得た。この 4一（2 ビス一（4ーメトキシ一べ ンジル）一ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロ ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 （2 ジメチルアミノーェチル） アミ ドの粗生成物（37mg)を用い、前記の脱保護方法 2に準じて 4一（2 アミノーピリミジ ン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジ ン 7 力ルボン酸 （2 ジメチルアミノーェチル） アミドを無色粉末として得た（2 3mg、 100%)
'H-NMRCDMSO-D ) δ :8.82(2H,s),8.77(lH,t,J=5.6Hz),7.20(2H,s),3.96(2H,t,J=8.2Hz
),3.75-3.58(8H,m),3.21(2H,t,J=8.2 Ηζ)，2·85— 2.70(4H，m).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 414(M+H)+.
実施例 1 D— 69
5— { 2 モルホリン— 4 ィル— 7— [2— (3 モルホリン— 4 ィル—プロピルアミノ )—ピリジンー4ーィル ]ー6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジンー4ーィ ル}—ピリミジン— 2 ィルァミン（D— 69)
工程 A
{ 5- [7 - (2 クロ口一ピリジン一 4 ィノレ） 2 モノレホリン一 4 イノレー 6, 7 ジヒ ドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル]—ピリミジン一 2 ィル }—ビス一（ 4ーメトキシ一ベンジル）ーァミン
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ビス一（4ーメトキシベンジル）一 [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5 H ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィル]—ァミン（1. 65g、 ミド（20ml)に懸獨させ、 2—クロ口 ジン（805mg、 3. 36mmol)、醉酸ノ ラジウム（35mg、 0. 156mmol)、トリフエ二ノレ フォスフィン（81mg、 0. 309mmol)及びリン酸カリウム（1. 95g、 14. lmmol)をカロ え、超音波照射しながらアルゴンガスを 10分間吹き込んだ。反応液を 100°Cにて 1時 間攪拌し、室温まで冷却後、水（50ml)を加えた。混合液を酢酸ェチル（100ml)、ジ クロロメタン（100ml)で抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール = 50/1)で精製し、残渣を酢酸ェ チル/へキサン（10ml/50ml)に懸濁させた。沈殿物を濾取、へキサン洗浄し、減 圧下乾燥し { 5— [7— (2 クロローピリジンー4ーィル）ー2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4ーィノレ ピリミジンー2 イノレ} ビス一（4ーメトキシ一ベンジル）ーァミンの黄色粉末（1. 75g, 88%)を得た。 NMR(300MHz，CDCl ) δ (ppm):8.99(2H,s),8.27(lH,d,J=5.7Hz),7.82(lH,d,J=1.9H z),7.71(lH,dd,J=1.9,5.7Hz),7.20(4H,d,J=8.4Hz),6.86(4H,d,J=8.4Hz),4.84(4H,s),4.08 (2H,t,J=8.4Hz),3.81-3.89(8H,m),3.80(6H,s),3.36(2H,t,J=8.4Hz).
ESI(LC_MSポジティブモード) m/z 651〔(M+H)+〕 .
工程 B
5— { 2 モルホリン— 4 ィル— 7— [2— (3 モルホリン— 4 ィル—プロピルアミノ )—ピリジンー4ーィル ]ー6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジンー4ーィ ル}—ピリミジン— 2 ィルァミン（D— 69)
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- [7—（6 クロローピリジン 3 ィノレ） 2 モノレホリン 4 イノレー 6, 7 ジヒ — 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル]—ピリミジン一 2 ィル }—ビス一（ メトキシ一ベンジル） ァミンの代わりに工程 Aで得られた { 5— [7— (2 クロ口一 ,〔 s w(y入y入s 3di2ヾ4、ヾ2、4tttロロ Ill 11l 11i 11。。。
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N- {4- [4- (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 —ジヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—ピリジン一 2 ィル }—Ν, Ν' , Ν，一トリメチル一エタン一 1 , 2 ジァミン（D— 74)
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{ 5— [7— (6 クロ口一ピリジン一 3 ィノレ）一 2 モノレホリン一 4 イノレー 6, 7 ジヒ ドロ一 5Η ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル]—ピリミジン一 2 ィル }—ビス一（ 4ーメトキシーベンジル）ーァミンの代わりに実施例 1 D— 69の工程 Aで得られた { 5
[7—（2 クロローピリジンー4ーィノレ）ー2 モノレホリンー4 イノレー 6, 7 ジヒドロ — 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル]—ピリミジン一 2 ィル }—ビス一（4— メトキシ一ベンジル）一ァミン（100mg、 0· 154mmol)と N, N, N，一トリメチルェチ レンジァミン（30 1、 0. 23mmol)を用い、実施例 1—D— 48と同様の手法でァミノ 化を行い、 N— [4—（4— { 2 [ビス一（4ーメトキシ一ベンジル）ーァミノ] ピリミジン —5 ィル }— 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン —7 ィノレ）一ピリジン一 2 ィノレ]— N, Ν' , Ν，一トリメチノレーエタン一 1 , 2— ジァミンの粗生成物を茶褐色固体（55mg)として得、さらに前記の脱保護方法 2に準 じて脱 PMB化を行い、 目的物（D— 74)の黄色粉末（25mg、 68%)を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm):8.88(2H,s),8.08(lH,d,J=5.7Hz),7.13(lH,d,J=1.5Hz),6.90(l
H,dd,J=1.5,5.7Hz),5.24(2H,s),4.09(2H,t,J=8.2Hz),3.81(10H,m),3.28(2H,t,J=8.2Hz), 3.09(3H,s),2.62(2H,t,J=7.2Hz),2.37(6H,s) .
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 477(M+H)+.
実施例 1 D— 75
4， 一 [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル）一2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジンー7—ィル ]ー3, 4, 5, 6 テトラヒドロー 2H— [1 , 2， ]ビビリジニル 4 ォーノレ（D— 75)
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{ 5— [7—（6 クロローピリジン 3 ィノレ） 2 モノレホリン 4 イノレー 6, 7 ジヒ ドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル]—ピリミジン一 2 ィル }—ビス一（ 4ーメトキシーベンジル）ーァミンの代わりに実施例 1 D— 69の工程 Aで得られた { 5
[7—（2 クロローピリジンー4ーィノレ）ー2 モノレホリンー4 イノレー 6, 7 ジヒドロ — 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル]—ピリミジン一 2 ィル }—ビス一（4— メトキシ一ベンジル）一ァミン（200mg、 0· 307mmol)、N, N, N，一トリメチルェチレ ンジァミンの代わりに 4 [ (テトラヒドロ 2— H—ピラン 2 ィノレ）ォキシ]ピぺリジン (86mg、 0. 46mmol)を用い、実施例 1—D— 48と同様の手法でビス一（4ーメトキ シ一ベンジル） - (5— { 2 モルホリン一 4 ィル一 7— [4— (テトラヒドロ一ピラン一 2 —ィルォキシ）一3, 4, 5, 6 テトラヒドロ一 2H— [1 , 2，]ビビリジニル一4， 一ィル] - 6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジンー4ーィル }—ピリミジン一 2 ィ ノレ）ーァミンの粗生成物を黄色アモルファス（180mg)として得、さらに前記の脱保護 方法 2に準じて脱 PMB化及び脱 THP化を行い、 目的物（D— 75)の淡黄色粉末（3 5mg、 33%)を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm):8.81(2H,s),7.99(lH,d,J=5.7Hz),7.45(lH,m),7.09(2H,s),6.92
3
(lH,dd,J=1.5,5.7Hz),4.68(lH,d,J=3.8Hz),4.02(4H,m),3.71(8H,m),3.25(2H,m),3.07(3 H,m),1.77(2H,m), 1.37(2H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 476(M+H)+.
実施例 1 D— 76
[4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロ —ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル] (4 メチル ピぺラジン 1—ィル） メ タノン（D— 76)
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実施例 l—D— 59と同様の手法にて、ビス一（4ーメトキシ一ベンジル） [5—（2— モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル） —ピリミジン— 2 ィル]—ァミン（50mg)、 （2 モルホリン— 4 ィル—ェチル）—ァ ミンの代わりに 1ーメチルーピペラジン（0· 04ml)を用いて、 [4— (2 ビス一（4ーメト キシ一ベンジル）一ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 —ジヒドロ一ピロ口 [2 , 3— d]ピリミジン一 7 ィル] (4 メチル ピぺラジン 1— ィル） メタノンの粗生成物を得た。この [4一（2 ビス一（4ーメトキシ一ベンジル） ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロ一ピロ口 [2 , 3— d]ピリミジン一 7 ィル]— (4—メチルーピぺラジン 1 ィル）一メタノンの粗 生成物（48mg)を用い、前記の脱保護方法 2に準じて [4一（2 アミノーピリミジン 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル] (4 メチル一ピペラジン一 1—ィル）一メタノンを無色粉末として得た（23 mg、 77%) o
'H-NMRCDMSO-D ) δ :8.78(2H,s),7.14(2H,s),3.83(2H,t,J=8.2Hz),3.74-3.62(8H,m),
6
3.35(5H,m),3.24-3.09(4H,m),2.83-2.68(4H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 426(M+H)+.
実施例 1 D— 77
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 （3 ジメチルアミノープロピル） アミド (D— 77)
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gl.^s¾嫘^ ( ¾s y逋¾n 5^·〇2、 82^IUIIll。 実施例 1 D— 80
3— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドロ一ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン一 7—ィル]—N— (3 ヒドロキシ一プロピル）一ベン ゼンスルホンアミド（D— 80)
Figure imgf000381_0001
(工程 A)
ピリジン、 3—ァミノプロパノール及び 3—ブロモベンゼンスルフォニルクロリドをァセト 二トリル中で反応させて得られた、 3—ブロモー N— (3—ヒドロキシ—プロピル）一べ ンゼンスルホンアミド（266mg)を DMAP (lOmg)存在下、炭酸ジ tert ブチル（22 6mg)とァセトニトリル（5ml)中で作用させ、 3—ブロモー N— Boc— N— (3—ヒドロキ シ—プロピル） ベンゼンスルホンアミドの無色油状物質（267mg、 72%)を得た。 'H-NMRCCDCl ) δ (ppm):7.77(4H,d,J=8.7Hz),7.67(4H,d,J=8.7Hz),3.98(2H,t,J=6.4Hz
),3.72(2H,t,J=5.8Hz),2.02-1.93(2H,m),1.37(9H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 394,396(M+H)+.
(工程
ビス一（4ーメトキシ一ベンジル） [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィル]—ァミン（81mg) と実施例 1 D— 08の 4 ブロモ安息香酸メチルエステルの代わりに、上記工程 Aで 得られた 3—ブロモ N— Boc— N— (3—ヒドロキシ一プロピル）一ベンゼンスルホン アミド（ 7 lmg)を用いて、実施例 1― D— 08と同様の方法で 3— (4— { 2 [ビス—（4 —メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル } 2 モルホリン 4 ィル —5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィル） N— (3 ヒドロキシ一プ 口ピル） ベンゼンスルホンアミドの粗生成物を得、ついで脱保護方法 1に準じて脱 P MB化を行い、 目的物（D— 80)の無色粉末（9mg、 13%)を得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ (ppm): 8.84(lH,s),8.83(2H,s),7.72(lH,d,J=9.1Hz),7.60(lH,t,J
=7.8Hz),7.49(lH,brs),7.41(lH,d,J=7.7Hz),7.12(2H,s),4.43(lH,t,J=6.1Hz),4.13(2H,t, J=7.9Hz),3.78-3.65(8H,m),3.25(2H,brs),3.18-3.20(2H,m),2.83-2.75(2H,m), l.57-1.4 7(2H,m).
ESI(LC_MSポジティブモ一ド) m/z 513(M+H)+.
実施例 1 D— 81
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 [3— (4 ェチルーピペラジンー1ーィル )一フエニル] アミド（D— 81)
工程 A
4— { 2 [ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル } 2 モ ルホリン一 4—ィノレ一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸（3 —ョードーフエニル）一アミド
Figure imgf000382_0001
ビス一（4ーメトキシ一ベンジル） [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィル]—アミン（ 540mg )のジクロロェタン溶液（10ml)に DMAP (12· 2mg)、 1ーョードー 3 イソシァネー ト一ベンゼン（490mg)を加えて 17時間還流した。これを室温に冷却後、ジクロロメタ ン（40ml)を加え、飽和塩化アンモユウム水溶液（30ml)で洗浄後、有機層を硫酸ナ トリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去したのち減圧下溶媒を留去しシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（へキサン/ジクロロメタン/酢酸ェチル = 4/4/1〜； 1/2/1) で精製して、 目的物を粗生成物として得た（404mg、 51 %)。
工程 B
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 [3— (4 ェチルーピペラジンー1ーィル )—フエニル]—アミド（D— 81)
Figure imgf000383_0001
工程 Aで得られた 4— { 2— [ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 —ィル }— 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 —カルボン酸（ 3—ョード一フエニル）一アミド（48mg)、 1—ェチル ピぺラジン（ 77 • 5〃1)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（5· 5mg)、 S— Phos (5. Omg) 、リン酸カリウム（26. Omg)を DMF中（5ml) 100°Cで 3時間撹拌した。これに水を加 えて固体を濾取したのちジクロロメタンに溶解後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナ トリウムを濾去したのち、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジ クロロメタン/メタノール = 100/；!〜 20/1)で精製し、 4— { 2— [ビス一（4 メトキ シ―ベンジル）—ァミノ]—ピリミジン 5 ィル } 2 モルホリン— 4 ィル—5, 6— ジヒドローピロ口 [2 , 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸 [3—（4 ェチル ピぺラジン 1 ィル） フエニル] アミドを粗生成物として得た。この化合物（23· lmg)に N ーァセチルシスティン（1 Omg)を加え、 TFA(lml)中 6時間還流した。 TFAを留去し 、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン /2M—アンモニアメタノール = 1 /0〜20/1)で精製し、さらに得られる個体を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（3ml) 、水（3ml)、ァセトニトリル（3ml)で洗浄して目的化合物（D— 81)の黄色固体を得た (12. 5mg、 79%)。
'H-NMRCTFA-d ) δ :9.11(2H,s),8.48(lH,s),7.64-7.55(lH,m),7.48-7.42(lH,m),7.26-
1
7.19(lH,m),4.48-4.34(4H,m),4.31-4.12(4H,m),4.12-3.99(8H,m),3.91(2H,t,J=12.6Hz ),3.50(2H,q,J=7.3Hz),3.28(2H,t,J=7.4Hz),1.46(3H,t,J=7.3Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 531 (M+H)+.
実施例 1 D— 82
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5， 6 ジヒドロー (ε8-α)^ ^- W ^ i一べ
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実施例 1 D— 19の工程 Aで得られた 4一（4 { 2 [ビス一（4ーメトキシ ベンジ ル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル } 2 モノレホリン一 4 ィノレ一 5 , 6 ジヒドロ一ピ ロロ [2, 3— d]ピリミジン— 7 ィル）—安息香酸（48. Omg、 0. 0728mmol)、 3— ( アミノメチノレ）ピリジンの代わりに N ェチルビペラジン（37· 0 1、 0. 291mmol)を 用い、実施例 1 D— 19の工程 Bと同様の方法でアミド化を行い、 {4 [4 {2 [ビ ス一（4 メトキシ一ベンジル）—ァミノ]—ピリミジン— 5 ィル }—2 モルホリン一 4 —ィル 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—フエ二ル} (4— ェチルーピペラジン 1 ィル） メタノンの粗生成物を褐色固体（37mg)として得、 さらに前記の脱保護方法 2に準じて脱 PMB化を行い、 目的物（D— 83)の黄色粉末 (25. Omg、 67%)を得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ (ppm):8.82(2H,s),7.93(2H,d,J=8.2Hz),7.50(2H,d,J=8.2Hz),7.1
6
l(2H,s),4.12(2H,t,J=7.4Hz),3.95-2.61(20H,m),1.17(3H,t,J=7.4Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 490(M+H)+.
実施例 1 D— 84
4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—N— (2 ジメチルアミノーェチル） N メチルーベンズアミド（D— 84)
Figure imgf000385_0002
実施例 1一 D— 19の工程 Aで得られた 4一（4一 { 2 [ビス一（4ーメトキシ一ベンジ ル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル } 2 モノレホリン一 4 ィノレ一 5， 6 ジヒドロ一ピ
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ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 525(M+H)+.
[0565] 実施例 1 D— 87
5— { 7— [4 (モルホリン— 4 スルホニル）—フエニル] 2 モルホリン— 4 ィル - 6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジンー4ーィル }—ピリミジン一 2 ィ ルァミン（D— 87)
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ビス一（4ーメトキシ一ベンジル） [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィル]—ァミン（44mg) と実施例 1 D— 08の 4 ブロモ安息香酸メチルエステルの代わりに、 4一（4ーブロ モーベンゼンスノレホニノレ） モノレホリン（ァセトニトリノレ中、 4
ユルク口リド、モルホリン及びピリジンから調製した。 51mg)を用いて、実施例 1— D— 08と同様の方法でビス一（4ーメトキシーベンジル）一（5— { 7— [4 （モルホリン 4 -スルホニル）一フエニル] 2 モルホリン一 4 ィル 6 , 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル }—ピリミジン一 2 ィル）一ァミンの粗生成物を得、 つ!/、で脱保護方法 1に準じて脱 PMB化を行い、 目的物（D— 87)の黄色粉末（53m g、 68%)を得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ (ppm):8.84(2H,s),8.14(2H,d,J=8.6Hz),7.74(2H,d,J=8.6Hz),7.1
3(2H,s),4.15(2H,t,J=8.5Hz),3.78-3.60(12H,m),3.29(2H,brs),2.86(4H,brs).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 525(M+H)+.
[0566] 実施例 1 D— 88
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 （1ーメチルーピペリジンー4 ィル） アミド（D— 88)
Figure imgf000389_0001
実施例 l—D— 59と同様の手法にて、ビス一（4ーメトキシ一ベンジル） [5—（2— モルホリン 4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン 4ーィノレ） —ピリミジン— 2 ィル]—ァミン（60mg)、 （2 モルホリン— 4 ィル—ェチル）—ァ ミンの代わりに 4 ァミノ一 1—メチル一ピペリジン（0· 03ml)を用いて、 4— (2 ビス - (4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィ ルー 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸 （1—メチルーピ ペリジン— 4 ィル）—アミドの粗生成物を得た。この粗生成物（70mg)を用い、前記 の脱保護方法 2に準じて 4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 —ィノレ一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸 （1—メチル —ピペリジン一 4 ィル）一アミドを無色粉末として得た（32mg、 86%) 0
'H-NMRCDMSO-D ) δ :8.82(2H,s),8.81-8.77(lH,m),7.21(2H,s),3.94(8H,t,J=7.9Hz),
6
3.76-3.58(8H,m),3.33(3H,s),3.24-3.15(3H,m),2.79-2.67(4H,m),2.27-2.07(4H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 440(M+H)+.
実施例 1 D— 89
1— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—4— (4 ェチル一ピペラジン一 1—ィ ル） ブタン 1 , 4ージオン（D— 89)
Figure imgf000389_0002
- 35で得られた 4 [4一（2 ビス一（4ーメトキシ一ベンジル）ーァミノ 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3- 7 ィノレ]ー4 ォキソ 酪酸（70mg)、モルホリンの代わりに 1ーェチ ルーピペラジン（0. 025ml)を用いて実施例 1—D— 22と同様の方法にて、 4 [4 - (2 ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホ リン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—4— (4— ェチルーピペラジン 1 ィル） ブタン 1 , 4ージオンの無色油状の粗生成物を 得た。この 4— [4— (2 ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ一ピリミジン一 5 ィ ル）一 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィ ル ] 4一（4 ェチル ピぺラジン 1 ィル） ブタン 1 , 4 ジオンの粗生成物 (73mg)を用い、前記の脱保護方法 2に準じて 1一 [4一 （2—アミノーピリミジン一 5— ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7— ィル]一 4一 （4ーェチルーピペラジン一 1一ィル）一ブタン一 1 , 4ージオンを無色粉 末として得た（49mg、 100%)
'H-NMRCDMSO-d )(ppm):8.82(2H,s), 7.19(2H，brs)，3.93(2H，t，J=8.2Hz)，3.71— 3.33(1
2H，m)，3.18(2H，t，J=8.2Hz)， 2.72-2.49(10H,m),1.20(3H,br.t).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 496(M+H)+.
実施例 1 D— 90
1— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン 7 ィル] 4 モルホリン 4ーィルーブタン 1 , 4 ジオン（D— 90)
Figure imgf000390_0001
実施例 1—D— 35で得られた 4 [4一（2—ビス一（4ーメトキシ一ベンジル）ーァミノ —ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3- d]ピリミジン— 7 ィル ]ー4 ォキソ 酪酸（70mg)、モルホリン（0· 025ml)を用い て実施例 1— D— 22と同様の方法にて、 4— [4— (2 ビス一（4 メトキシ一ベンジ ル）一ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロ一ピ ロロ [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—4 モルホリン一 4 ィル一ブタン一 1 , 4 ジ オンの無色固体の粗生成物を得た。この 4一 [4一（2 ビス一（4ーメトキシーベンジ ル）一ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロ一ピ ロロ [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—4 モルホリン一 4 ィル一ブタン一 1 , 4 ジ オンの粗生成物（70mg)を用い、前記の脱保護方法 2に準じて 1 [4一（2 ァミノ —ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3- d]ピリミジン 7—ィル]— 4—モルホリン 4—ィル一ブタン一 1 , 4—ジオンを無色 粉末として得た（28mg 61 %)。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm): 9.77(2H,br.s),8.28(2H,br.s),4.14(2H,m),3.77-3.63(16H,m)
3
3.48(2H,m), 3.19(2H,m),2.80(2H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 469(M+H)+.
実施例 1 D— 91
4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドロ一ピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 7 ィル] N— ( 3 ジメチルァミノ一プロピル）一 ベンズアミド（D— 91)
Figure imgf000391_0001
実施例 1 D— 19の工程 Aで得られた 4 4 { 2 [ビス 4ーメトキシ ベンジ ル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル } 2 レホリン一 4 ィ 5 , 6 ジヒドロ一ピ ロロ [2, 3— d]ピリミジン— 7 ィル）—安息香酸（50. Omg 0. 0758mmol) 3— ( アミノメチル）ピリジンの代わりに N, N ジメチル一 1 , 3—プロパンジァミン（19· 0〃1 0. 152mmol)を用い、実施例 1—D— 19の工程 Bと同様の方法でアミド化を行い 4— [4— { 2 [ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル } - 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—
N—（3 ジメチルアミノープロピル） ンズアミドの粗生成物を黄色固体（41. 5 mg)として得、さらに前記の脱保護方法 2に準じて脱 PMB化を行い、 目的物（D— 9 1)の無色粉末（25· 8mg、 68%)を得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ (ppm):8.82(2H,s),8.43(lH,t,J=5.6Hz),7.91(2H,d,J=9.1Hz),7.8
8(2H,d,J=9.1Hz),7.10(2H,s),4.12(2H,t,J=8.2Hz),3.76-3.22(14H,m),2.33(6H,s),1.77- 1.65(2H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 504(M+H)+.
実施例 1 D— 92
4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドロ一ピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 7 ィル] N— ( 3 ジメチルァミノ一プロピル）一 N メチルーベンズアミド（D— 92)
Figure imgf000392_0001
実施例 1 D— 19の工程 Aで得られた 4一（4 { 2 [ビス一（4ーメトキシ ベン ル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル } 2 モノレホリン一 4 ィル 5 , 6 ジヒドロ ロロ [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル）一安息香酸（50. Omg、 0. 0758mmol)、 3
Figure imgf000392_0002
N, N， 一卜リメチノレー 1 , 3 ミン（22
. 2 1、 0. 152mmol)を用い、実施例 1— D— 19の工程 Bと同様の方法でアミド化 を行い、 4— [4— { 2 [ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィ ル}— 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィ ル] N— (3—ジメチルアミノープロピル） N メチルーベンズアミドの粗生成物 を黄色液体（37. 5mg)として得、さらに前記の脱保護方法 2に準じて脱 PMB化を行 い、 目的物（D— 92)の黄色粉末（25. 5mg、 65%)を得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ (ppm):8.82(2H,s),7.89(2H,d,J=8.4Hz),7.43(2H,d,J=8.4Hz),7.1
0(2H,s),4.11(2H,t,J=8.6Hz),3.82-3.58(10H,m),2.96(3H,s),2.32-1.54(10H,m), 1.28-0. 79(2H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 518(M+H)+.
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実施例 1一 D— 19の工程 Aで得られた 4一（4一 { 2 [ビス一（4ーメトキシ一ベンジ ル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル } 2 モノレホリン一 4 ィノレ一 5 , 6 ジヒドロ一ピ ロロ [2, 3— d]ピリミジン— 7 ィル）—安息香酸（50. Omg, 0. 0758mmol)、 3— ( アミノメチノレ）ピリジンの代わりに N—(アミノエチノレ）モルホリン（19· 7mg、 0. 152m mol)を用い、実施例 1 D— 19の工程 Bと同様の方法でアミド化を行い、 4 [4一 { 2— [ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル }—2 モルホリ ン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]— N— (2— モルホリン 4ーィルーェチル）一べンズアミドの粗生成物を黄色固体（33. Omg)と して得、さらに前記の脱保護方法 2に準じて脱 PMB化を行い、 目的物（D— 94)の黄 色粉末（20· 7mg、 51 %)を得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ (ppm):8.83(2H,s),7.95(2H,d,J=8.9Hz),7.89(2H,d,J=8.9Hz),7.2
6
9(lH,m),7.11(2H,s),4.13(2H,t,J=7.9Hz),3.80-3.52(22H, m).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 532(M+H)+.
実施例 1 D— 95
{ 5— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル] ピリジンー2 ィル }一（4ーェチルー ピぺラジン 1 ィル） メタノン（D— 95)
Figure imgf000394_0002
ビス一（4ーメトキシ一ベンジル） [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル） ピリミジンー2 ィル]ーァミン（lOOmg )と実施例 1—D— 08の 4 ブロモ安息香酸メチルエステルの代わりに、実施例 1— D— 79の工程 Aと同様の方法で得られた（5 ブロモーピリジンー2 ィル）一（4 ェチルーピぺラジン 1 ィル） メタノン（61 mg)を用いて、実施例 1—D— 08と同 様の方法で [5—（4— { 2 [ビス一（4ーメトキシ—ベンジル）ーァミノ] ピリミジン— 5 ィル }— 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル）一ピリジン一 2 ィル] (4 ェチル一ピペラジン一 1—ィル）一メタノンの 粗生成物を得、ついで脱保護方法 1に準じて脱 PMB化を行い、 目的物（D— 95)の 乳白色粉末（52mg、 54%)を得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ (ppm):9.04(lH,d,J=2.5Hz),8.83(2H,s),8.37(lH,dd,J=8.9,2.5Hz
),7.64(lH,d,J=8.9Hz),7.13(2H,s),4.15(2H,t,J=8.4Hz),3.71(8.0H,brs),3.64-3.54(4H,m ),3.37(2H,brs),2.46-2.42(4H,m),2.35(2H,q,J=7.0Hz), 1.01(3H,t,J=7.0Hz).
ESI(LC_MSポジティブモ一ド) m/z 517(M+H)+.
実施例 1 D— 96
5— { 7— [3— (4 ェチル ピぺラジン 1 スルホニル）一フエニル] 2 モルホ リン 4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン 4ーィル } ピリミ ジンー2 ィルァミン（D— 96)
Figure imgf000395_0001
ビス一（4ーメトキシ一ベンジル） [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル） ピリミジンー2 ィル]ーァミン（lOOmg )と実施例 1 D— 08の 4 ブロモ安息香酸メチルエステルの代わりに、 1一（3 ブ 口モーベンゼンスノレホニノレ） 4—ェチノレ一ピぺラジン（ァセトニトリノレ中、 3—ブロモ ベンゼンスルホユルク口リドと N ェチルビペラジンから調製した。 68mg)を用いて
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3—二トロー安息香酸（334mg)、 N ェチルジイソプピルアミン（lml)の DMF溶液（ 10ml)に HOBt (270mg)、 WSCI (575mg)を加え室温で 10分間撹拌した。これに 1ーェチルーピペラジン（305 1)を加え、室温で 22時間撹拌した。飽和食塩水（30 ml)を加え、酢酸ェチル（30ml X 2)で抽出し、硫酸ナトリウムで有機層を乾燥した。 硫酸ナトリウムを濾去したのち、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（ジクロロメタン/メタノール = 100/；!〜 20/1)で精製し、 目的化合物を得た（3 65. 3mg、 69%)
工程 B
アミノーフエニル）一（4ーェチルーピペラジン 1 ィル） メタノン
Figure imgf000400_0002
工程 Aで得られた（4ーェチルーピペラジン 1 ィル）一（3—二トローフエニル）ーメ タノン（365. 3mg)のメタノール溶液（5ml)にパラジウムブラックを加え、水素ガス雰 囲気下室温で 14時間撹拌した。これをセライトろ過したのち減圧下溶媒を留去し、 目 的化合物を粗生成物として得た（241. 8mg、 51 %)。
工程 C
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 [3— (4 ェチルーピペラジンー1一力 ルポニル）—フエニル]—アミド（D— 101)
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ビス一（4ーメトキシ一ベンジル）一 [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー ^≠-Λί 一ベ fW^,士一（ エ^ / 一 ε)
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96CS90/.00Zdf/X3d 66ε 9ひ 8難 00Z OAV
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(4ーェチルーピペラジン 1 ィル）一（3—二トローフエニル） メタノンの代わりに、 工程 Aで得られたモルホリン一 4 ィル一（3 ニトロ一フエニル）一メタノン（340mg) を用い、実施例 1 D— 101の工程 Bと同様の手法にて目的物を粗生成物として得 た（206. 5mg、 69%)。
工程 C
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 [3 （モルホリン一 4 カルボニル）ーフ ェニル] アミド（D— 102)
Figure imgf000402_0002
ビス一（4ーメトキシ一ベンジル） [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィル]—ァミン（108mg )と 4一 （4ーェチルーピペラジン一 1一ィル）一2, 6 ジフルオローフエニルァミンの 代わりに工程 Bで得られた（3—アミノーフエニル） モノレホリン 4 イノレーメタノン（ 82. 5mg)を用い、実施例 1—D— 18の工程 Dと同様の手法にて 4— { 2— [ビス一（4 —メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル } 2 モルホリン 4 ィル —5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸 [3— (モルホリン一 4 カルボニル） フエニル] アミドを粗生成物として得た。さらに脱保護法 3に準じて 脱 PMB化を行い目的化合物（D— 102)の無色固体を得た（48· 8mg、 46%) 'H-NMRCTFA-d ) δ :9.16(2H,s),7.93(lH,s),7.61-7.53(lH,m),7.47-7.36(2H,m),4.47(
1
2H,t,J=7.9Hz),4.17-4.02(12H,m),4.02-3.95(2H,brm),3.81-3.74(2H,brm),3.32(2H,t,J =7.9Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 532 (M+H)+.
実施例 1 D— 103 4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 [4— (4ーェチルーピペラジンー1一力 ルポニル）—フエニル]—アミド（D— 103)
工程 A
(4ーェチルーピペラジン 1 ィル）一（4一二トローフエニル） メタノン
Figure imgf000403_0001
3—ニトロ 安息香酸の代わりに 4—ニトロ 安息香酸（334mg)を用いて、実施例 1 —D— 101の工程 Aと同様の手法にて、 目的物を粗生成物として得た（256. 4mg、 49%) 0
工程 B
(4 アミノーフエニル）一（4ーェチルーピペラジン 1 ィル） メタノン
Figure imgf000403_0002
(4ーェチルーピペラジン 1 ィル）一（3—二トローフエニル） メタノンの代わりに、 工程 Aで得られた（4ーェチルーピペラジン 1 ィル）一（4一二トローフエニル）ーメ タノン（256. 4mg)を用い、実施例 1—D— 101の工程 Bと同様の手法にて目的物を 粗生成物として得た（240· 9mg、クアント）。
工程 C
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 [4— (4ーェチルーピペラジンー1一力 ルポニル）—フエニル]—アミド（D— 103)
Figure imgf000403_0003
ビス一（4ーメトキシ一ベンジル） [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィル]—ァミン（108mg )と 4一（4ーェチルーピペラジン 1 ィル） 2, 6 ジフルオローフエニルァミンの 代わりに工程 Bで得られた（4一アミノーフエニル）一 （4ーェチルーピペラジン一 1一 ィル）一メタノン（93. 3mg)を用い、実施例 1—D— 18の工程 Dと同様の手法にて 4 — { 2 [ビス—（4 メトキシ—ベンジル）—ァミノ]—ピリミジン— 5 ィル }—2 モル ホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸 [4— (4ーェチルーピペラジン 1 カルボニル） フエニル] アミドを粗生成物として得 た。さらに脱保護法 3に準じて脱 PMB化を行!/、目的化合物（D— 103)の無色固体 を得た（13. 9mg、 12%)
'H-NMRCDMSO-d ) δ : 11.16(lH,s),8.98(2H,s),7.64(2H,d,J=8.6Hz),7.51(2H,d,J=8.6
Hz),4.08(2H,t,J=8.0Hz),3.84-3.72(8H,brm),3.57-3.46(4H,brm),3.33-3.01(6H,m),2.6 2-2.57(2H,brm),1.24(3H,t,J=7.3Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 559 (M+H)+.
実施例 1 D— 104
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 [4 （モルホリン一 4 カルボニル）ーフ ェニルコ—アミド（D— 104)
工程 A
モルホリン一 4—ィル一（4—ニトロ一フエニル）一メタノン
Figure imgf000404_0001
3—ニトロ—安息香酸の代わりに 4—ニトロ—安息香酸（334mg)、 1—ェチル—ピぺ ラジンの代わりモルホリン（209〃 1)を用い、実施例 1—D— 101の工程 Aと同様の手 法にて目的化合物を得た（363· 5mg、 77%)
工程 B
(4—ァミノ一フエニル）一モルホリン一 4—ィル一メタノン
Figure imgf000405_0001
(4ーェチルーピペラジン 1 ィル）一（3—二トローフエニル） メタノンの代わりに、 工程 Aで得られた（4 アミノーフエニル） モルホリンー4ーィルーメタノン（363· 5m g)を用い、実施例 1 D— 101の工程 Bと同様の手法にて目的物を粗生成物として 得た（241 · 8mg、 77%)。
工程 C
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 [4 （モルホリン一 4 カルボニル）ーフ ェニル] アミド（D— 104)
Figure imgf000405_0002
ビス一（4ーメトキシ一ベンジル） [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィル]—ァミン（108mg )と 4一 （4ーェチルーピペラジン一 1一ィル）一2, 6 ジフルオローフエニルァミンの 代わりに工程 Bで得られた（4 アミノーフエニル） モノレホリン 4 イノレーメタノン（ 82. 5mg)を用い、実施例 1—D— 18の工程 Dと同様の手法にて 4— { 2— [ビス一（4 —メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル } 2 モルホリン 4 ィル —5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸 [4— (モルホリン一 4 カルボニル） フエニル] アミドを粗生成物として得た。さらに脱保護法 3に準じて 脱 PMB化を行い目的化合物（D— 104)の黄色固体を得た（26· 4mg、 25%) 'H-NMRCTFA-d ) δ :9.12(2H,s),7.65-7.53(4H,m),4.43(2H,t,J=7.2Hz),4.14-3.99(12
1
H,m),3.98-3.88(2H,m),3.81-3.69(2H,m),3.27(2H,t,J=7.2Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 532 (M+H)+.
実施例 1 D— 105
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5， 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン— 7 力ルボン酸（3 モルホリンー4ーィルーフエニル） アミド（D— 105)
Figure imgf000406_0001
工程 A
4一（3 フエ二ノレ） モノレホリン
Figure imgf000406_0002
1—ブロモ 3 ニトロ一ベンゼン（303mg)、酢酸パラジウム（9· Omg) , ΒΙΝΑΡ (3 7mg)、炭酸セシウム（978mg)のトルエン溶液（10ml)にモノレホリン（209 μ 1)を加え 、超音波を照射しながら脱気を行った。これを 100°Cで 6時間撹拌した後、水（20ml )を加え酢酸ェチル（20ml X 2)で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸 ナトリウムを濾去したのち、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ ジクロロメタン/メタノール = 100/；!〜 20/1)で精製して目的物を得た（236. 7m g、 57%)
工程 B
3 -モルホリン一 4—ィル一フエニルアミン
Figure imgf000406_0003
(4ーェチルーピペラジン 1 ィル）一（3—二トローフエニル） メタノンの代わりに、 工程 Aで得られた 4 （3 二トローフエニル） モルホリン（236· 7mg)を用い、実施 例 1—D— 101の工程 Bと同様の手法にて目的物を得た（61 · 4mg、 30%)。
工程 C
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン— 7 力ルボン酸（3 モルホリンー4ーィルーフエニル） アミド（D— 105)
Figure imgf000407_0001
ビス一（4ーメトキシ一ベンジル） [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィル]—ァミン（108mg )と 4一（4ーェチルーピペラジン 1 ィル） 2, 6 ジフルオローフエニルァミンの 代わりに工程 Bで得られた 3 モルホリンー4ーィルーフエニルァミン（61. 4mg)を用 Vヽ、実施例 1 D— 18の工程 Dと同様の手法にて 4一 { 2— [ビス一（4ーメトキシ ベ ンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル } 2 モノレホリン一 4 ィノレ一 5 , 6 ジヒドロ —ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸 ( 3 -モノレホリン一 4 ィル一フエニル） アミドを粗生成物として得た。さらに脱保護法 3に準じて脱 PMB化を行い目的化合 物（D— 105)の無色固体を得た（37· 4mg、 37%)
'H-NMRCCDCl ) δ : 11.13(lH,s),9.19(2H,s),8.37-8.29(2H,m),7.37-7.31(lH,m),7.17-
7.09(lH,m),4.29(2H,t,J=8.1Hz),4.20-4.13(4H,brm),3.93-3.89(8H,brm),3.78-3.71(4 H,m),3.31(2H,t,J=8.1Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 504 (M+H)+.
実施例 1 D— 106
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン— 7 力ルボン酸 [3—（2 モルホリンー4ーィルーェチル ァミノ）—フエニル]—アミド（D— 106)
工程 A
(2 モルホリン— 4 ィル—ェチル）一（3 ニトロ—フエニル）—ァミン
Figure imgf000407_0002
1—ブロモ 3 ニトロ一ベンゼン（303mg)とモルホリンの代わりに 2 モルホリン一 4ーィルーェチルァミン（315 1)を用い、実施例 1—D— 105の工程 Aと同様の手法 にて目的物を得た（374· 6mg、 74%)。
工程 B
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン— 7 力ルボン酸 [3—（2 モルホリンー4ーィルーェチル ァミノ）—フエニル]—アミド（D— 106)
Figure imgf000408_0001
工程 Aで得られた（2 モルホリンー4ーィルーェチル）一（3 二トローフエニル）ーァ ミン（374. 6mg)の DMF溶液（5ml)に二炭酸ジー tert ブチル（650mg)と DMA P (18. 2mg)を加え、 50°Cで 20時間撹拌した。水（20ml)をカロえ、酢酸ェチル（20 mi x 2)で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去したのち 、減圧下溶媒路留去して（2 モルホリン 4ーィルーェチル）一（3 二トローフエ二 ル）一力ルバミン酸 tert ブチルエステルを粗生成物として得た。
これを（4ーェチルーピペラジン 1 ィル）一（3—二トローフエニル） メタノンの代 わりに用い、実施例 1—D— 101の工程 Bと同様の手法にて（3—アミノーフエニル） 一（2 モルホリンー4ーィルーェチル）一力ルバミン酸 tert ブチルエステルを粗生 成物として得た。
これを 4一 （4ーェチルーピペラジン一 1一ィル）一2, 6—ジフルオローフエニルァミン の代わり用い、ビス一（4ーメトキシ一ベンジル） [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6 , 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィル] ーァミン（108mg)を用いて実施例 1—D—18の工程 Dと同様の手法にて 4 { 2— [ ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル }—2 モルホリン一 4 イノレー 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸 [3— (2 モ ルホリンー4ーィルーェチルァミノ） フエニル] アミドを粗生成物として得た。さらに 脱保護法 3に準じて脱 PMB化を行い目的化合物（D— 106)の黄色固体を得た（17 mg、 16%)
'H-NMRCTFA-d ) δ :9.31(2H，s)，8.59(lH，s)，7.79— 7.70(lH，m)，7.62— 7.54(lH，m)，7.42—
1
7.36(lH,m),4.60(2H,t,J=7.7Hz),4.52-4.40(4H,m),4.33-4.20(8H,m),4.19-3.97(6H,m), 3.60(2H,t,J=12.0Hz),3.48(2H,t,J=7.7Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 547 (M+H)+.
実施例 1 D— 107
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン— 7 力ルボン酸（4 モルホリンー4ーィルーフエニル） アミド（D— 107)
工程 A
4一（4一二トローフエ二ノレ） モノレホリン
Figure imgf000409_0001
1—ブロモ 3—ニトロ一ベンゼンの代わりに 1—ョード 4—ニトロ一ベンゼン（498 mg)を用い、実施例 1—D— 105の工程 Aと同様の手法にて目的物を得た（109. 1 mg、 26%)
工程 B
4 -モルホリン一 4—ィル一フエニルアミン
Figure imgf000409_0002
(4ーェチルーピペラジン一 1一ィル）一 （3—二トローフエニル）一メタノンの代わりに、 工程 Aで得られた 4 モルホリン一 4 ィル一フエニルァミン（109· lmg)を用い、実 施例 1—D— 101の工程 Bと同様の手法にて目的物を得た（45. 4mg、 49%)。
工程 C
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン— 7 力ルボン酸（4 モルホリンー4ーィルーフエニル） アミド（D— 107)
Figure imgf000410_0001
ビス一（4ーメトキシ一ベンジル） [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィル]—ァミン（108mg )と 4一（4ーェチルーピペラジン一 1一ィル）一2, 6 ジフルオローフエニルァミンの 代わりに工程 Bで得られた 4 モルホリン 4 ィル フエニルァミン（45· 4mg)を用 Vヽ、実施例 1 D— 18の工程 Dと同様の手法にて 4一 { 2— [ビス一（4ーメトキシ ベ ンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル } 2 モノレホリン一 4 ィノレ一 5 , 6 ジヒドロ —ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン 7—カルボン酸（4 -モルホリン一 4 ィル一フエニル） アミドを粗生成物として得た。さらに脱保護法 3に準じて脱 PMB化を行い目的化合 物（D— 107)の黄色固体を得た（20mg、 20%)
'H-NMRCCDCl ) δ :9.20(2H,s),7.68(2H,d,J=9.1Hz),7.57(2H,d,J=9.1Hz),4.30(2H,t,J=
8.4Hz),4.20-4.12(4H,brm),3.97-3.88(8H,brm),3.74-3.66(4H,brm),3.30(2H,t,J=8.4H z).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 504 (M+H)+.
実施例 1 D— 108
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン— 7 力ルボン酸 [4一（2 モルホリンー4ーィルーェチル ァミノ）—フエニル]—アミド（D— 108)
工程 A
(2 モルホリンー4ーィルーェチル）一（4 トローフエ二ノレ）ーァミン
Figure imgf000410_0002
—ブロモー 3 ニトロ一ベンゼンの代わりに 1—ョード 4 ニトロ一ベンゼン（498 mg)と、モルホリンの代わりに 2 モノレホリン一 4 ィノレ一ェチノレアミン（ 315〃 1)を用 い、実施例 1—D— 105の工程 Aと同様の手法にて目的物を得た（301. lmg、 60%
)。
工程 B
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン— 7 力ルボン酸 [4一（2 モルホリンー4ーィルーェチル ァミノ）—フエニル]—アミド（D— 108)
Figure imgf000411_0001
工程 Aで得られた（2 モルホリンー4ーィルーェチル）一（4一二トローフエニル）ーァ ミン（301. lmg)の DMF溶液（5ml)に二炭酸ジー tert ブチル（544mg)と DMA P (18. 2mg)を加え、 50°Cで 20時間撹拌した。水（20ml)をカロえ、酢酸ェチル（20 mi x 2)で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去したのち 、減圧下溶媒路留去して（2 モルホリン 4ーィルーェチル）一（4一二トローフエ二 ル）一力ルバミン酸 tert ブチルエステルを粗生成物として得た。
これを（4ーェチルーピペラジン一 1一ィル）一（3—二トローフエニル）一メタノンの代 わりに用い、実施例 1—D— 101の工程 Bと同様の手法にて（4 アミノーフエニル） 一（2 モルホリンー4ーィルーェチル）一力ルバミン酸 tert ブチルエステルを粗生 成物として得た。
これを 4一（4ーェチルーピペラジン一 1一ィル）一2, 6—ジフルオローフエニルァミン の代わり用い、ビス一（4ーメトキシ一ベンジル） [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6 , 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィル] ーァミン（108mg)を用いて実施例 1—D—18の工程 Dと同様の手法にて 4 { 2— [ ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル }—2 モルホリン一 4 イノレー 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸 [4— (2 モ ルホリンー4ーィルーェチルァミノ） フエニル] アミドを粗生成物として得た。さらに •(s'He)90^'( m'H ·ε'( 'Η8)6 ·ε'(3'Η8)89·ε'(ζΗε·8=ί"'1'Η 90 (ζΗΖ·6=ί"'Ρ'Ηΐ) 6'9'(s'H¾S0
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Figure imgf000420_0001
()¾^611へ IaΛ H /1 -1 II Ι
実施例 1— D— 98の 4 ブロモ N— Boc— N— (3 ヒドロキシ—プロピル） ベン ゼンスルホンアミドの代わりに、 4ーブロモーベンゼンスルホ二ルー 4一（2 ヒドロキシ ェチル)ピぺラジンを用いて、実施例 1— D— 98と同様の方法にて 2— { 4— [4— (4 — { 2 [ビス—（4 メトキシ—ベンジル）—ァミノ]—ピリミジン— 5 ィル }—2 モル ホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル）一ベンゼン スルホニル]ーピペラジン 1ーィル } エタノールの粗生成物を得、さらに脱保護方 法 1に準じて脱 PMB化を行い、 目的物（D— 119)の黄色粉末（28mg、 27%)を得 た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ (ppm):8.83(2H,s),8.12(2H,d,J=8.7Hz),7.73(2H,d,J=8.7Hz),7.1
3(lH,s),4.36(lH,t,J=5.4Hz),4.15(2H,t,J=8.0Hz),3.73-3.71(8H,m),3.41(4H,q,J=5.3Hz ),3.28(2H,brs),2.86(4H,brs),2.35(2H,t,J=5.9Hz)
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 568(M+H)+.
実施例 1 D— 120
{ 2— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル] チアゾールー 4ーィル }一（4ーェチ ル一ピペラジン一 1—ィル）一メタノン（D— 120)
Figure imgf000421_0001
(工程 A)
ビス一（4ーメトキシ一ベンジル） [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン一 4 ィル） ピリミジンー2 ィル]ーァミン（200mg )と 2 ブロモーチアゾールー 4一力ルボン酸 ェチル エステル（96mg)から実施例 1—D— 08と同様の方法で 2—（4— { 2 [ビス一（4ーメトキシ一ベンジル）ーァミノ] —ピリミジン一 5 ィル }— 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3- d]ピリミジン— 7—ィル） チアゾールー 4一力ルボン酸 ェチル エステルの粗生成 物を得、ついで THF中、 5M— NaOH水溶液を作用させて 2—（4 { 2 [ビス一（4 —メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル } 2 モルホリン 4 ィル —5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル）一チアゾール 4 カルボ ン酸の乳白色粉末（154mg、 63%)を得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ (ppm):9.03(2H,s),7.77(lH,s),7.21(2H,d,J=8.2Hz),6.89(2H,d,J=
6
8.2Hz),4.34(2H,t,J=8.2Hz),3.83-3.81(8H,m),3.42(2H,t,J=8.2Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 667(M+H)+.
(工程
2— (4— { 2— [ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル }—2 —モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル）一 チアゾールー 4一力ルボン酸（77mg)に N ェチルビペラジン（36 1)、 WSCI (68 mg)、 HOBt (48mg)及びトリェチルァミン（48 μ 1)を DMF (3ml)中にて作用させる ことにより、 [2— (4— { 2— [ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 —ィル }— 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル） チアゾールー 4ーィル ]一（4ーェチルーピペラジン 1 ィル） メタノンの 粗生成物を得、次いで脱保護方法 3に準じて脱 PMB化を行い、 目的物（D— 120) の乳白色粉末を得た（38mg、 63%) o
'H-NMRCDMSO-d ) δ (ppm):8.86(2H,s),7.62(lH,s),7.19(2H,s),4.30(2H,t,J=7.8Hz),3.
6
82-3.71(8H,m),3.61(4H,brs),3.38(2H,brs),2.41(4H,brs),2.35(2H,q,J=14.5Hz), 1.01(3 H,t,J=7.1Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 523(M+H)+.
実施例 1 D— 121
{ 2— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—チアゾール 4 ィル } [4— (2— ヒドロキシ ェチル） ピぺラジン 1 ィル] メタノン（D— 121)
Figure imgf000423_0001
実施例 1 D— 120の工程 Bの N ェチルビペラジンの代わりに N— 2—ヒドロキシェ チルピペラジンを用いて、実施例 1 D— 120の工程 Bと同様の方法で、 [2—（4一 { 2— [ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル }—2 モルホリ ン一 4 ィノレ一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル）一チアゾール 4 ィル] [4一（2 ヒドロキシーェチル）ーピペラジン 1 ィル] メタノン粗生 成物を得、さらに脱保護方法 1に準じて脱 PMB化を行い、 目的物（D— 121)の乳白 色粉末（20mg、 29%)を得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ (ppm):8.86(2H,s),7.62(lH,s),7.19(2H,s),4.45(lH,t,J=5.8Hz),4.
30(2H,t,J=7.6Hz),3.86-3.68(8H,m),3.61(4H,brs),3.51(2H,dd,J=11.9,5.8Hz),3.39(2H, t,J=7.6Hz),2.48(4H,brs),2.43(2H,m).
ESI(LC-MSポジティブモ一ド) m/z 539(M+H)+.
実施例 1 D— 122
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 {4 [4— (2 ヒドロキシーェチル）ーピ ペラジン一 1—カルボニル]—フエ二ノレ }—アミド（D— 122)
工程 A
[4— (2 ヒドロキシ一ェチル）一ピペラジン一 1—ィル] (4 ニトロ一フエニル）一メ タノン
Figure imgf000423_0002
3 二トロー安息香酸の代わりに 4一二トロー安息香酸（320mg)と、 1ーェチルーピ ペラジンの代わりに 2 ピペラジン 1ーィルーエタノール（282 H 1)を用い、実施例 1 D— 101の工程 Aと同様の手法にて目的化合物を粗生成物として得た。
工程 B
(4 アミノーフエニル） [4一（2 ヒドロキシーェチル）ーピペラジン 1 ィル]ーメ タノン
Figure imgf000424_0001
(4ーェチルーピペラジン 1 ィル）一（3—二トローフエニル） メタノンの代わりに、 工程 Aで得られた [4一（2 ヒドロキシーェチル）ーピペラジン 1ーィル ]一（4一二ト ローフエニル） メタノンを用い、実施例 1—D— 101の工程 Bと同様の手法にて目的 物を粗生成物として得た（275mg、 59%)
工程 C
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 {4 [4— (2 ヒドロキシーェチル）ーピ ペラジン一 1—カルボニル]—フエ二ノレ }—アミド（D— 122)
Figure imgf000424_0002
ビス一（4ーメトキシ一ベンジル） [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィル]—ァミン（108mg )と 4一（4ーェチルーピペラジン一 1一ィル）一2, 6 ジフルオローフエニルァミンの 代わりに工程 Bで得られた（4 アミノーフエニル） [4一（2 ヒドロキシーェチル） ピぺラジン一 1—ィル]—メタノン（99. 7mg)を用い、実施例 1— D— 18の工程 Dと同 様の手法にて 4— { 2 [ビス一（4 メトキシ ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン 5— ィル }— 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7— カルボン酸 { 4一 [4一（2 ヒドロキシーェチル）一ピぺラジン一 1一カルボニル]一フ ェニル アミドを粗生成物として得た。さらに脱保護法 3に準じて脱 PMB化を行い 目的化合物（D— 122)の黄色固体を得た（8. 8mg、 8%)
'H-NMRCTFA-d ) δ :9.21(2H,s),7.68(2H,d,J=8.1Hz),7.62(2H,d,J=8.1Hz),4.53(2H,t,J
1
=6.6Hz),4.36-3.83(16H,brm),3.69-3.59(2H,brm),3.52-3.30(4H,brm).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 575 (M+H)+.
実施例 1 D— 123
3— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドロ—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン— 7 ィル]—N— (2 モルホリン— 4 ィル—ェチ ル） ベンズアミド（D— 123)
Figure imgf000425_0001
4— (4— { 2— [ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル }—2 —モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル）一 安息香酸の代わりに実施例 1一 D— 53の工程 Aで得られた 3—（4一 { 2 [ビス一 （4 —メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル } 2 モルホリン 4 ィル - 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3 d]ピリミジン一 7 ィル） 安息香酸（69· 6mg、 0 . 105mmol)、 3—（アミノメチノレ）ピリジンの代わりに N— (2 アミノエチノレ）モルホリ ン（27. 5mg、 0. 211mmol)を用い、実施例 1—D— 19の工程 Bと同様の方法でァ ミド化を行い、 3— [4— { 2 [ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル }— 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル] N— (2 モルホリンー4ーィルーェチル）一べンズアミドの粗生成物を黄 色固体（81. Omg)として得、さらに前記の脱保護方法 3に準じて脱 PMB化を行い、 目的物（D— 123)の黄色粉末（34· 2mg、 60%)を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm):8.90(2H,s),8.18(lH,s),7.37-7.18(4H,m),5.22(2H,s),4.21-4.
3
10(2H，m)，3.92- 3·54(14Η， m),3.36-3.27(2H,m),2.67-2.49(6H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 532(M+H)+. 実施例 1 D— 124
3— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドロ—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン— 7 ィル]—N— (3 モルホリン— 4 ィル—プロ ピル）一べンズアミド（D— 124)
Figure imgf000426_0001
4— (4— { 2— [ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル }—2 —モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル）一 安息香酸の代わりに実施例 1一 D— 53の工程 Aで得られた 3—（4一 { 2 [ビス一（4 —メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル } 2 モルホリン 4 ィル - 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3 d]ピリミジン一 7 ィル） 安息香酸（69· 6 mg、 0. 105mmol)、 3— (アミノメチノレ）ピリジンの代わりに N— (3 ァミノプロピノレ）モル ホリン（31. 0 1、 0. 212mmol)を用い、実施 ί列 1— D— 19の工程 Bと同様の方法 でアミド化を行い、 3— [4— { 2 [ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジ ン一 5 ィル }— 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジ ン 7 ィル] N— (2 モルホリン 4ーィルーェチル）一べンズアミドの粗生成物 を黄色固体（66. 5mg)として得、さらに前記の脱保護方法 3に準じて脱 PMB化を行 い、 目的物（D— 124)の無色粉末（23· Omg、 40%)を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm):8.90(2H,s),8.26(lH,brs),8.11(lH,d,J=7.9Hz),7.94(lH,m),7.
45(lH,dd,J=7.9,6.4Hz),7.40(lH,d,J=6.4Hz),5.23(2H,s),4.17(2H,t,J=8.2Hz),3.90-3.7 7(8H,m),3.72-3.64(4H,m),3.63-3.54(2H,m),3.31(2H,t,J=8.2Hz),2.61-2.45(6H,m), 1.8 7-1.73(2H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 546(M+H)+.
実施例 1 D— 125
{ 3— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン 7 ィノレ フエ二ノレ [4一（2 ヒドロキシーェ チル） ピぺ -ィル] メタノン（D— 125)
Figure imgf000427_0001
4— (4— { 2— [ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル }—2 —モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル）一 安息香酸の代わりに実施例 1 D— 53の工程 Aで得られた 3—（4 { 2 [ビス一（4 —メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル } 2 モルホリン 4 ィル - 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル） 安息香酸（68· 1 mg、 0. 103mmol)、 3 （アミノメチノレ）ピリジンの代わりに 1ーピペラジンエタノール（26· 0 1、 0. 211mmol)を用い、実施例 1—D— 19の工程 Bと同様の方法でアミド化を 行い、 { 3— [4— { 2 [ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィ ル}— 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィ ノレ]—フエ二ノレ [4— (2 ヒドロキシ一ェチル）一ピペラジン一 1—ィル]—メタノン の粗生成物を黄色固体（74. 4mg)として得、さらに前記の脱保護方法 3に準じて脱 PMB化を行い、 目的物（D— 125)の黄色粉末（31. 7mg、 58%)を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm):8.89(2H,s),8.00(lH,d,J=8.9Hz),7.76(lH,s),7.42(lH,dd,J=8.
9,7.4Hz),7.05(lH,d,J=7.4Hz),5.24(2H,s),4.12(2H,t,J=7.8 Hz)，3.87_3.77(8H，m)，3.73 -3.45(6H,m),3.30(2H,t,J=7.8Hz),2.73-2.44(6H,m),1.60(lH,brs).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 532(M+H)+.
実施例 1 D— 126
5— [2 モルホリン 4ーィルー 7—（4 モルホリン 4ーィルメチルーフエニル） 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル]—ピリミジン一 2 ィル ァミン（D— 126)
Figure imgf000428_0001
4— (4— { 2 [ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル } - 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル）一 ベンズアルデヒド（70mg)と 1ーメチルビペラジンの代わりにモルホリン（14 H 1)を用 い、実施例 1 D— 26の工程 Bと同様の方法で、ビス一（4ーメトキシーベンジル）一 { 5— [2 モルホリン 4ーィルー 7—（4 モルホリン 4ーィルメチルーフエニル） 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル]—ピリミジン一 2 ィル } ーァミンの粗成生物を得、さらに前記の脱保護方法 3に準じて脱 PMB化を行い、 目 的物（D— 126)の淡褐色粉末（26mg、 50%)を得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ (ppm):8.82(2H,s),7.95(2H,d,J=8.6Hz),7.51(2H,d,J=8.6Hz),7.0
6
9(2H,s),4.27(2H,s),4.11(2H,s),3.68-3.55 (14H， m),3.35(2H,s),3.19(2H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 475(M+H)+.
実施例 1 D— 127
2- {4 - [4- (2 アミノーピリミジン一 5 ィノレ） 2 モノレホリン一 4 イノレー 5, 6 —ジヒドロ一ピロ口 [ 2 , 3-d]ピリミジン 7 ィル]—フエニルスルファニル } 1— (4 —ェチル一ピぺラジン 1 ィル）一エタノン（D— 127)
工程 A
(4ーブロモーフエニルスルファニル） 酢酸
Figure imgf000428_0002
4 ブロモ—フエニルァミン（172mg)を 1M— HC1水溶液（2ml)に溶解し、に亜硝 酸ナトリウム（82. 8mg)を 0°Cで加えた。 0°Cで 30分撹拌したのち、メルカプト—酢酸 メチルエステル（127mg)のメタノール溶液を加え、さらに飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液を加えて pHを 5に調整した。室温で 1時間撹拌したのち、さらに 60°Cで 2時間撹 拌した。これを酢酸ェチル（10ml X 2)で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した 。硫酸ナトリウムを濾去したのち、減圧下溶媒を留去した。これをシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 20/1)で精製し、（4ーブロモーフエニルス ルファニル） 酢酸メチルエステルを粗生成物として得た。さらにこれをメタノール 10 ml、 5M— NaOH水溶液中室温で 1時間撹拌し、酢酸ェチル（30ml)で水槽を洗浄 後、 1M— HC1水溶液を加えて pH3とした。これを酢酸ェチル（30ml X 2)で抽出し、 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去したのち、減圧下溶媒を留 去して目的物を粗生成物として得た（ 151 mg、 62 % )。
工程 B
2- (4ーブロモーフエニノレスノレファニノレ）ー1 （4ーェチノレーピぺラジンー1ーィノレ） エタノン
Figure imgf000429_0001
3—二トロー安息香酸の代わりに工程 Aで得られた（4ーブロモーフエニルスルファ二 ノレ） 酢酸（60mg)を用い、実施例 1 D— 101の工程 Aと同様の手法にて目的化 合物を得た（49mg、 60%)
工程 C
2- {4 - [4- (2 アミノーピリミジン一 5 ィノレ） 2 モノレホリン一 4 イノレー 5, 6 —ジヒドロ一ピロ口 [ 2 , 3-d]ピリミジン 7 ィル]—フエニルスルファニル } 1— (4 —ェチル一ピぺラジン 1 ィル）一エタノン（D— 127)
Figure imgf000429_0002
ビス一（4ーメトキシ一ベンジル）一 [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィル]—ァミン（64· 7 mg)と 4 クロローピコリン酸 t ブチルアミドの代わりに工程 Bで得られた 2—（4ーブ 口モーフエニルスルファ二ル）一 1— (4—ェチルーピペラジン一 1—ィル）一エタノン（ 49. 411¾)を用ぃて実施例1 0— 07と同様の手法にて4 { 2—[ビスー（4ーメトキ シ―ベンジル）—ァミノ]—ピリミジン 5 ィル } 2 モルホリン— 4 ィル—5, 6— ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 {4 [4— (2 ヒドロキシーェ チル）ーピペラジン 1 カルボニル] フエ二ル}—アミドを粗生成物として得た。さ らに実施例 1― D— 07と同様の手法にて目的化合物（D— 127)の茶色固体を得た（ 17. 5mg、 29%)
'H-NMRCDMSO-d ) δ :8.81(2H,s),7.80(2H,d,J=8.7Hz),7.44(2H,d,J=8.7Hz),7.08(2H, brs),4.07(2H,t,J=7.4Hz),3.89(2H,s), 3.75-3.65(8H,brm),3.51-3.38(4H,m),2.38-2.24( 8H,m),0.99(3H,t,J=7.1Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 562 (M+H)+.
実施例 1 D— 128
{ 5— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—ピリジン一 2 ィル }—ピぺラジン一 1 イノレーメタノン（D— 128)
Figure imgf000430_0001
ビス一（4ーメトキシ一ベンジル） [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー
5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル） ピリミジンー2 ィル]ーァミン（lOOmg
)と実施例 1一 D— 08の 4一ブロモ安息香酸メチルエステルの代わりに、 4一（5 ブ 口モーピリジン カルボニル）ーピペラジン 1一力ルボン酸 tert ブチル ェ ステル（実施例 1—D— 79の工程 Aと同様の方法で調製、 76mg)力も実施例 1— D —08と同様の方法で 4 [5—（4— { 2 [ビス一（4ーメトキシ一ベンジル）ーァミノ] —ピリミジン一 5 ィル }— 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3- ^1-{^ 一ベ 、^ iia[P— S 'Ζ]αα3 HS α' ¾^ Ζ '9— [ ェ
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ビス一（4ーメトキシ一ベンジル）一 [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル） ピリミジンー2 ィル]ーァミン（lOOmg )と 4-クロ口ピコリン酸 t-ブチルアミドの代わりに（3—ブロモー 4ーメチルーフエニル）
4 メチル ピぺラジン 1 ィル） メタノン（ 16 Omg)を用い、実施例 1 D— 0 7と同様の方法で、 [ [3—（4— { 2 ビス一（4ーメトキシ一ベンジル）ーァミノ] ピリ ミジン一 5 ィル }— 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリ ミジン一 7—ィル） 4ーメチルーフェニル ]一（4ーメチルーピペラジン 1 ィル） メタノンの粗成生物を得、さらに前記の脱保護方法 3に準じて脱 PMB化を行い、 目 的物（D— 130)の淡黄色油状物質（84mg 44%)を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm):8.89(2H,s),7.32-7.24(3H,m),5.49(2H,s),3.98(2H,t,J=8.2Hz)
,3.68(16H,s),3.31(2H,t,J=8.1Hz),2.32(3H,s),2.29(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 516(M+H)+.
実施例 1 D— 131
5—{ 2 モルホリンー4ーィルー 7—[4一（2 ピペラジン 1ーィルーェチル）ーフ ェニノレ 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4—ィル }—ピリミジン 2 ィルァミン（D— 131)
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実施例 1—D— 129と同様の手法にて、ビス一（4ーメトキシ一ベンジル） [5—（2— モルホリン 4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン 4ーィノレ） —ピリミジン— 2 ィル]—ァミン（590mg)、 3- (2 ブロモーェチル） 1 ブロモ f-l- ^^0^Λ fl ^ / ^ / べ^べ^士 α -8) / ェ ^^ ュ9
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96CS90/.00Zdf/X3d 9ひ 8難 00Z OAV ルボン酸 tert ブチノレ エステル力、ら調製した。 83mg)を用い、 4— [3— (4— { 2 - [ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル }—2 モルホリン —4 ィノレ一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル）一ベンゼンスル ホニル]ーピペラジン 1一力ルボン酸 tert ブチル エステルの粗生成物を得、 脱保護方法 1に準じて脱 PMB化および脱 BOC化を行い、 目的物（D— 132)の黄色 粉末（32mg、 33%)を得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ (ppm):8.95(lH,brs),8.83(2H,s),7.83-7.81(lH,m),7.68-7.66(1Η
,m),7.34(lH,d,J=6.4Hz),7.13(2H,s),5.76(lH,s),4.15(2H,t,J=7.7Hz),3.76-3.69(8H,m): 3.37(lH,brs),2.87-2.75(8H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 524(M+H)+.
実施例 1 D— 133
5— { 2 モルホリン一 4 ィル 7— [4 (ピペラジン 1—スルホニル）一フエニル] - 6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジンー4ーィル }—ピリミジン一 2 ィ ルァミン（D— 133)
Figure imgf000435_0001
実施例 1— D— 132の 4— (3 ブロモーベンゼンスルホニル） ピぺラジン 1 力 ルボン酸 tert ブチル エステルの代わりに、 4 （4ーブロモーベンゼンスルホ二 ノレ）ーピペラジン 1一力ルボン酸 tert ブチル エステル（4 ブロモベンゼンス ルホユルクロリドとピペラジン 1一力ルボン酸 tert ブチル エステルから調製し た。 83mg)を用いて、 4— [4— (4— { 2 [ビス一（4 メトキシ一ベンジル）ーァミノ] —ピリミジン一 5 ィル }— 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3- d]ピリミジン一 7 ィル） ベンゼンスルホニル]ーピペラジン 1一力ルボン酸 tert ブチル エステルの粗生成物を得、さらに脱保護方法 1に準じて脱 PMB化および 脱 BOC化を行い、 目的物（D— 133)の黄色粉末（50mg、 46%)を得た。 H-NMR(DMSO-d ) δ (ppm):8.83(2H,s),8.12(2H,d,J=9.1Hz),7.72(2H,d,J=8.7Hz),7.1
6
3(2H,s),5.76(lH,d,J=13Hz),4.14(2H,t,J=7.6Hz),3.75-3.69(8H,m),3.36(2H,brs),2.77- 2.70(8H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 524(M+H)+.
実施例 1 D— 134
l - [4 - (2- { 3- [4- (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィ ル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—フエ二ル}—ェチル）一 ピぺラジン一 1 ィル]—エタノン（D— 134)
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実施例 1 D— 129工程 Bで得られた 5— { 2 モノレホリン 4 イノレー 7— [3— (2— (4— tert ブトキシカルボニル）ーピペラジン 1ーィルーェチノレ） フエニル ]—6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル }—ピリミジン一 2 ィル一ビ スー（4ーメトキシーベンジル）ーァミンの粗生成物（195mg)を 1N 塩酸の酢酸溶 液中室温で 30分攪拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水にあけ、ジクロロメタンで 抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去することにより 5— { 2 モルホ リン一 4 ィノレ一 7— [3— (2 ピぺラジン一 1—ィル一ェチル）一フエ二ル]— 6, 7- ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル }—ピリミジン一 2 ィル一ビス 一（4ーメトキシ—ベンジル）ーァミンの粗生成物を無色固体として得た（160mg、 94 %)。 ESKLC-MSポジティブモード) m/z 728(M+H)+.
この 5—{ 2 モルホリンー4ーィルー 7—[3—（2 ピペラジン 1ーィルーェチル） —フエ二ル]— 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4—ィル }—ピリミ ジン 2 ィルービス一（4ーメトキシーベンジル）ーァミンの粗生成物（80mg)をジク ロロメタン（2ml)に溶解し、塩化ァセチル（0· 015ml)、トリエチノレアミン（0. 03ml)を 加え室温で 1時間攪拌した。反応液を水で洗浄して有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後 、減圧留去することにより 5—{ 2 モルホリンー4ーィルー 7— [3—（2—（4 ァセチ ル一ピペラジン）一 1—ィル一ェチル）一フエ二ル]— 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2 , 3— d]ピリミジン一 4 ィル }—ピリミジン一 2 ィル一ビス一（4 メトキシ一ベンジル )ーァミンの粗生成物を無色オイルとして得た（85mg、 100%)。この 5—{ 2 モルホ リンー4 イノレー 7—[3—（2—（4 ァセチルーピペラジン） 1ーィルーェチル） フエ二ル]— 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4—ィル }—ピリミジン 2 ィルービス一（4ーメトキシ ベンジル） ァミンの粗生成物（85mg)を用い、前 記の脱保護方法 2に準じて 1 [4一（2— { 3— [4一（2 アミノーピリミジン 5 ィル )—2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル ]一フエ二ル}ーェチル）ーピペラジン 1 ィル] エタノンを無色粉末として得た（4 8mg、 83% )。
'H-NMRCDMSO-D ) δ (ppm):8.80(2H,s),7.80(lH,m),7.54(lH,m),7.27(lH,m),7.07(2H
,br.s),6.89(lH,m),4.05(2H,m), 3.68(8H,m),3.41-3.30(6H,m),2.73-2.36(8H,m), 1.98(3 H，s).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 530(M+H)+.
実施例 1 D— 135
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 [3— (4 ェチルーピペラジンー1ーィル )—フエ二ル]—メチル一アミド（D— 135)
工程 A
N— (3—ブロモ—フエニル）—ァセトアミド
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3 ブロモア二リン（lg)のジクロロメタン溶液（15ml)に無水酢酸（659 1)を加え、 室温で 14時間撹拌した。これを水（20ml)で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥 した。硫酸ナトリウムを濾去したのち、減圧下溶媒を留去した。これをシリカゲルカラム クロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール = 200/1)で精製して目的化合物を得 た（1. 19g、 96%) 0
工程 B N— (3—ブロモ一フエニル） N メチル一ァセトアミド
Figure imgf000438_0001
工程 Aで得られた N—（3—ブロモーフエニル） ァセトアミド（1. 19g)の DMF溶液（ 15ml)に 60%油性水素化ナトリウム（279mg)を加え、室温で 10分間撹拌した。これ にヨウ化メチル（434 1)を加え、室温で 21時間撹拌した。これに水（30ml)を加え 酢酸ェチル（30ml X 2)で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウ
Figure imgf000438_0002
00/1)で精製して目的物を得た（1 · 20g、 94%)。
工程 C
N- [3- (4ーェチルーピペラジン 1 ィル） フエニル]—N メチルーァセトアミ ド、
Figure imgf000438_0003
工程 Bで得られた N—（3—ブロモーフエニル） N メチルーァセトアミド（114mg) 、酢酸パラジウム（1. lmg)、 S— Phos (4. lmg)、リン酸カリウム（212. 3mg)の D MF溶液（2. 5ml)に 1—ェチルビペラジン（76. 2 1)を加え、超音波を照射しなが ら脱気を行った。これを 100°Cで 5時間撹拌した後、水（10ml)を加え酢酸ェチル（1 0ml X 2)で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去したの ち、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノ ール = 20/；!〜 10/1)で精製して目的物を得た（104· 9mg、 80%)。
工程 D
[3—（4ーェチルーピペラジン 1 ィル） フエニル]ーメチルーアミン
Figure imgf000438_0004
工程 Cで得られた N— [3—（4ーェチルーピペラジン 1 ィル） フエニル] -N- メチルーァセトアミド（104· 9mg)に水（2ml)、濃硫酸（0· 4ml)を加え、 80°Cで 8時 間撹拌した。これに 5M— NaOH水溶液を加えて pH9としたのち、酢酸ェチル（10m I X 2)で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去したのち、 精製して目的化合物を得た（76· lmg、 86%)。
工程 E
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 [3— (4 ェチルーピペラジンー1ーィル )—フエ二ル]—メチル一アミド（D— 135)
〔。 N〕
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'H-NMRCCDCl ) δ :8.80(2H,s),7.18(lH,t,J=8.0Hz),6.80-6.68(3H,m),5.22(2H,brs),3.
3
84(2H,t,J=8.2Hz),3.80-3.71(8H,brm),3.42(3H,s),3.19-3.13(4H,brm),3.06(2H,t,J=8.2 Hz),2.60-2.54(4H,brm),2.46(2H,q,J=7.3Hz), 1.12(3H,t,J=7.3Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 545 (M+H)+.
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実施例 1 D— 21の工程 Aで得られた 4一（4 { 2 [ビス一（4ーメトキシ ベンジ ル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル } 2 モノレホリン一 4 ィノレ一 5 , 6 ジヒドロ一ピ ππ [2, 3— d]ピリミジン 7—ィノレ） 3 フノレ才ロー安息、香酸（65. 6 mg、 0. 096 8mmol)、 1 ピリジン一 3 ィルーピペラジンの代わりに N ェチルビペラジン（24 . 6 1、0. 194mmol)を用い、実施例 1— D— 21の工程 Bと同様の方法でアミド化 を行い、 {4— [4— { 2 [ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5— ィル }— 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7— ィル ] 3—フルオローフエ二ル}一（4ーェチルーピペラジン 1 ィル） メタノンの 粗生成物を黄色固体（64. 2mg)として得、さらに前記の脱保護方法 3に準じて脱 P MB化を行い、 目的物（D— 138)の黄色粉末（39. 2mg、 76%)を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm):8.94(2H,s),7.87(lH,t,J=8.4 Hz)，7.32_7.24(2H，m)，6.67(2H， brs),4.19(2H,t,J=8.1Hz),3.76-3.73(8H,m),3.32(2H,q,J=7.4Hz),3.12(2H,t,J=8.1Hz),2. 21-2.17(8H,m), 1.41(3H,t,J=7.4Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 534(M+H)+.
実施例 1 D— 139
4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—N メチル N— (2 モルホリン一 4 ィルーェチル） ベンズアミド（D— 139)
工程 A
メチルー（2 モルホリンー4ーィルーェチル）ーァミン
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氷冷した N— (2 アミノエチル）モルホリン（690mg、 5. 溶液（25ml)に二炭酸ジ tert ブチル（1. 27g、 5. 83mmol)を加え室温で 15時間 攪拌した。反応液を酢酸ェチル（20ml)で希釈し、飽和塩化アンモユウム水溶液（20 ml)と飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後硫酸ナトリウム を濾去し、濾液を減圧濃縮して（2 モルホリンー4ーィルーェチル）一力ルバミン酸 t ert ブチルエステルの粗生成物を黄色液体として得た（1. 22g)。
これを DMF (20ml)に溶解し、氷冷下 60%油性水素化ナトリウム（640mg)を加え、 室温で 20分間攪拌した。反応液を氷冷し、ヨウ化メチル（396 1、 6. 36mmol)を加 え 3時間攪拌した。反応液を酢酸ェチル（50ml)で希釈し、飽和塩化アンモユウム水 溶液（30ml)、飽和食塩水（30ml X 5)で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで 乾燥後硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧濃縮してメチルー（2 モルホリン 4 ィル ェチル） 力ルバミン酸 tert ブチルエステルの粗生成物を黄色液体として 得た（1. 50g)。
これを TFA(20ml)に溶解し、室温で 50分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣 を SCX樹脂に吸着させた後にメタノール（50ml)で洗浄したのち、 2mol/lアンモニ ァメタノール溶液にて溶出させた。溶出液を減圧濃縮し、メチルー（2—モルホリン一 4ーィルーェチル）ーァミンを黄色液体として得た（608mg、 80%)
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm):3.80-3.57(4H,m),3.71(2H,t,J=4.5Hz),2.74-2.27(10H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 145(M+H)+.
工程 B
4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—N メチル N— (2 モルホリン一 4 ィルーェチル） ベンズアミド（D— 139)
Figure imgf000443_0001
3 （アミノメチル）ピリジンの代わりに工程 Aで得られたメチルー（2 モルホリンー4 —ィル—ェチル）—ァミン（29· 8mg、 0. 206mmol)と実施例 1— D— 19の工程 A
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96CS90/.00Zdf/X3d 9ひ 8難 00Ζ OAV ジン一 7 ィル]—フエニル } (4 メチル ピぺラジン 1 ィル） メタノンの粗生 成物を黄色固体（85. Omg)として得、さらに前記の脱保護方法 3に準じて脱 PMB化 および脱 BOC化を行い、 目的物（D— 140)の黄色粉末（25. Omg、 50%)を得た。 'H-NMRCCDCl ) δ (ppm):8.89(2H,s),7.80(lH,t,J=7.7Hz),7.28-7.20(2H,m),5.27(2H,s)
,4.14(2H,t,J=8.1Hz),3.82-3.79(8H,m),3.31(2H,t,J=8.1Hz),2.52-2.39(4H,m),2.34(3H, s), 1.72-1.66(4H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 520(M+H)+.
実施例 1 D— 141
{4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2 , 3— d]ピリミジン一 7 ィル] 3 フルォロ一フエ二ノレ } -ピペラジ ンー 1 イノレーメタノン（D— 141)
Figure imgf000445_0001
実施例 1 D— 21の工程 Aで得られた 4一（4 { 2 [ビス一（4ーメトキシ ベンジ ル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル } 2 モノレホリン一 4 ィノレ一 5 , 6 ジヒドロ一ピ ππ [2, 3— d]ピリミジン 7—ィノレ） 3 フノレ才ロー安息、香酸（65. 6 mg、 0. 096 8mmol)、 1 ピリジン一 3 ィルーピペラジンの代わりに 1—Boc ピぺラジン（36· lmg、 0. 194mmol)を用い、実施例 1 D— 21の工程 Bと同様の方法でアミド化を 行い、 4 {4 [4— { 2 [ビス一（4ーメトキシ一ベンジル）ーァミノ] ピリミジン 5 —ィル }— 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル] ベンゾィル }ーピペラジン 1一力ルボン酸 tert ブチルエステルの粗生 成物を黄色固体（89. 9mg)として得、さらに前記の脱保護方法 3に準じて脱 PMB化 及び脱 BOC化を行い、 目的物（D— 141)の黄色粉末（29. 6mg、 60%)を得た。 'H-NMRCCDCl ) δ (ppm):8.89(2H,s),7.80(lH,t,J=8.1Hz),7.27-7.20(2H,m),5.27(2H,s)
,4.14(2H,t,J=8.2Hz),3.92-3.50(12H,m),3.31(2H,t,J=8.2 Hz),3.01-2.86(4H,m), 1.76(1 H,brs). ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 506(M+H)+.
実施例 1 D— 142
{4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—3 メチル一フエ二ル} (4 メチル ーピペラジン 1 ィル） メタノン（D— 142)
Figure imgf000446_0001
ビス一（4ーメトキシ一ベンジル）一 [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル） ピリミジンー2 ィル]ーァミン（lOOmg )と 4-クロ口ピコリン酸 t-ブチルアミドの代わりに（4ーブロモー 3—メチルーフエニル） 一（4 メチル ピぺラジン 1 ィル） メタノン（ 167mg)を用い、実施例 1 D— 0 7と同様の方法で、 4— (4— { 2 [ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミ ジン一 5 ィル }— 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミ ジン 7—ィル） 3—メチルーフェニル ]一（4ーメチルーピペラジン 1 ィル）ーメ タノンの粗成生物を得、さらに前記の脱保護方法 3に準じて脱 PMB化を行い、 目的 物（D— 142)の淡黄色粉末（25mg、 26%)を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm):8.89(2H,s),7.36(lH,s),7.27(2H,s),5.37(2H,s),3.99(2H,t,J=8
.2Hz),3.69(16H,brs),3.32(2H, t,J=8.2Hz),2.35(3H,s),2.29(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 516(M+H)+.
実施例 1 D— 143
l - [4 - (2- {4- [4- (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィ ル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—フエ二ル}—ェチル）一 ピぺラジン 1 ィル] エタノン（D— 143) •(UI
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96CS90/.00Zdf/X3d 9 9ひ 8難 00Z OAV ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 530(M+H)+.
実施例 1 D— 144
5- (7 - {4- [2- (4 メタンスルホ二ルーピペラジン 1 ィル）ーェチル] フエ 二ル}— 2 モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン — 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィルァミン（D— 144)
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実施例 1 D— 143と同様の手法で、実施例 1 D— 143で得られた 5— { 2 モル ホリン一 4 ィノレ一 7— [4— (2 ピぺラジン一 1—ィル一ェチル）一フエ二ル]— 6, 7 —ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル }—ピリミジン一 2 ィル一ビ スー（4ーメトキシ—ベンジル）ーァミンの粗生成物（80mg)、塩化ァセチルの代わり にメタンスルホユルク口ライド（0· 012ml)を用いて 5— (7— {4— [2— (4 メタンスル ホニル ピぺラジン 1—ィル） ェチル]—フエニル }— 2—モルホリン一 4—ィル 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィル ビス一（4ーメトキシーベンジル）ーァミンの粗生成物を無色固体として得た（88mg 、 100%)。この 5— (7— {4— [2— (4 メタンスルホニル ピぺラジン 1 ィル） ェチル]—フエ二ル}— 2 モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3 —d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィノレ一ビス一（4 メトキシ一ベンジル） ァミンの粗生成物（88mg)を用い、前記の脱保護方法 2に準じて 5—（7— { 4 [2 — (4 メタンスルホニル ピぺラジン 1—ィル） ェチル]—フエニル } 2 モル ホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ピ リミジン一 2 ィルァミンを無色粉末として得た（26mg、 43%)
'H-NMRCDMSO-d ) δ (ppm): 8.79(2H,s),7.73(2H,d,J=8.4Hz),7.24(2H,d,J=8.4Hz),7.0
5(2H,s),4.05(2H,t,J=7.8Hz),3.68(8H,m),3.31-3.07(6H,m),2.86(3H,m)2.74-2.48(8H m).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 566(M+H)+.
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ビス一（4ーメトキシ一ベンジル） [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル） ピリミジンー2 ィル]ーァミン（lOOmg )と 4-クロ口ピコリン酸 t-ブチルアミドの代わりに（4ーブロモー 3—メチルーフエニル） - (4—ェチル -ピぺラジン 1 ィル）一メタノン（162mg)を用い、実施例 1— D— 07と同様の方法で、 [4一（4 { 2 [ビス一（4ーメトキシ一ベンジル）ーァミノ] ピリ ミジン一 5 ィル }— 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリ ミジン— 7—ィル） 3—メチルーフェニル ]一（4ーェチルーピペラジン 1 ィル） メタノンの粗成生物を得、さらに前記の脱保護方法 3に準じて脱 PMB化を行い、 目 的物（D— 146)の淡黄色粉末（25mg、 12%)を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm):8.89(2H,s),7.36(lH,s),7.27(2H,s),5.33(2H,s),3.99(2H,t,J=8
.2Hz),3.69(16H,brs),3.32(2H,t,J=8.2 Hz),2.48(2H,dd,J=14.3,7.2Hz),2.29(3H,s),1.12( 3H,t,J=7.2Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 530(M+H)+.
実施例 1 D— 147
{4 [4— (2 アミノーピリミ: 5 ィル） 2 モルホリン 4ーィルー 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミ ノー 7 ィノレ ]ー3 メチノレーフエ二ノレ [4一（2 ヒ ドロキシーェチノレ）ーピペラ、 1 ィル メタノン（D— 147)
Figure imgf000450_0002
ビス一（4ーメトキシ一ベンジル） [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル） ピリミジンー2 ィル]ーァミン（lOOmg )と 4-クロ口ピコリン酸 t-ブチルアミドの代わりに（4ーブロモー 3—メチルーフエニル）
[4一（ 2 ヒドロキシ チル） ピぺラジン 1 ィル] メタノン（168mg)を用い 、実施例 1 D— 07と同様の方法で、 [4 4 { 2 [ビス 4ーメトキシーベンジ ル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル } 2 レホリン一 4 ィ 5 , 6 ジヒドロ一ピ ロロ [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィル） 3—メチル一フエ二ル]— [4— (2 ヒドロキシ チル）ーピペラジン 1 ィル] メタノンの粗成生物を得、さらに前記の脱保護 方法 3に準じて脱 PMB化を行い、 目的物（D— 147)の淡黄色粉末（28mg 28%) を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm):8.89(2H,s),7.37(lH,s),7.27(2H,s),5.40(2H,s),3.99(2H,t,J=8
.2Hz),3.69(18H,brs),3.32(2H,t,J=8.2Hz),2.67(2H,dd,J=10.3,5.4Hz),2.29(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 546(M+H)+.
実施例 1 D— 148
{ 3— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—2 メチル一フエ二ル} (4 メチル ーピペラジン 1 ィル） メタノン（D— 148)
Figure imgf000451_0001
ビス一（4ーメトキシ一ベンジル）一 [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル） ピリミジンー2 ィル]ーァミン（lOOmg )と 4-クロ口ピコリン酸 t-ブチルアミドの代わりに（3 ブロモー 2 メチルーフエニル）
4 メチル ピぺラジン 1 ィル） メタノン（ 174mg)を用い、実施例 1 D— 0 7と同様の方法で、 [3—（4— { 2 [ビス一（4ーメトキシ一ベンジル）ーァミノ] ピリミ ジン一 5 ィル }— 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミ ジン一 7 ィル）一 2 メチルーフェニル ]一 （4ーメチルーピペラジン一 1一ィル）ーメ タノンの粗成生物を得、さらに前記の脱保護方法 3に準じて脱 PMB化を行い、 目的 物（D— 148)の淡黄色粉末（54mg、 56%)を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm):8.89(2H,s),7.29-7.28(2H,m),7.13(lH,dd,J=5.0,3.0Hz),5.43(
2H,s),3.96(2H,t,J=7.6Hz),3.67(18H,brs),3.33(2H,t,J=7.6Hz),2.32(3H,s),2.19(3H,s). ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 516(M+H)+.
実施例 1 D— 149
5— { 7— [ 2 フルォロ 4— (4 メチル ピぺラジン 1—スルホニル）一フエニル] —2 モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 —ィル }—ピリミジン— 2 ィルァミン（D— 149)
Figure imgf000452_0001
実施例 1 D— 96で用いた 1一（3—ブロモーベンゼンスルホニル） 4 ェチルー ピぺラジンの代わりに、 1一（4ーブロモー 3—フルオローベンゼンスルホニル） 4 メチルーピペラジン（4ーブロモー 3—フルオローベンゼンスルホユルク口リドと N メ チルピペラジンから調製した。 68mg)を用いて、（5— { 7— [2 フルオロー 4一（4 メチル ピぺラジン 1 スルホニル）一フエニル] 2 モルホリン一 4 ィル 6, 7 —ジヒドロ 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル } -ピリミジン一 2 ィル） ビ スー（4ーメトキシーベンジル）ーァミンの粗生成物を得、さらに脱保護方法 1に準じて 脱 PMB化を行い、 目的物（D—149)の黄色粉末（50mg、 46%)を得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ (ppm):8.81(2H,s),8.05(lH,t,J=8.1Hz),7.66(lH,dd,J=11.4, 1.9H z),7.59(lH,dd,J=8.7, 1.9Hz),7.12(2H,s),4.17(2H,t,J=7.9Hz),3.63(8H,brs),3.36(2H,brs ),2.96(4H,brs),2.36(4H,brs),2.15(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 556(M+H)+.
実施例 1 D 150 5- { 7 - [4- (4-ェチル ピぺラジン 1—スルホニル） 2 フルォロ一フエニル ]—2 モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 —ィル } 2 ィルァミン（D— 150)
Figure imgf000453_0001
実施例 1 D— 96で用いた 1一（3—ブロモーベンゼンスルホニル） 4 ェチルー ピぺラジンの代わりに、 1一（4ーブロモー 3—フルオローベンゼンスルホニル） 4 ェチル ピぺラジン（4ーブロモー 3—フルオローベンゼンスルホユルク口リドと N ェ チルピペラジンから調製した。 71mg)を用いて、（5— { 7— [4— (4ーェチルーピペラ ジン 1 スルホニル） 2—フルォロ一フエニル] 2 モルホリン一 4 ィル 6, 7 —ジヒドロ 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル } -ピリミジン一 2 ィル） ビ スー（4ーメトキシーベンジル）ーァミンの粗生成物を得、さらに脱保護方法 1に準じて 脱 PMB化を行い、 目的物（D— 150)の黄色粉末（76mg、 71 %)を得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ (ppm):8.82(2H,s),8.06(lH,t,J=8.1Hz),7.62(2H,ddd,J=17.7, 10.
0, 1.8Hz),7.12(2H,s),4.17(2H,t,J=7.9Hz),3.40-3.33(8H,m),3.31(2H,brs),2.95(4H,brs) ,2.42(4H,brs),2.31(2H,q,J=7.1Hz),0.94(3H,t,J=7.1Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 570(M+H)+.
実施例 1 D— 151
5— { 7— [5— (4 ェチル ピぺラジン 1—イノレメチノレ） 2—フルォロ一フエニル] —2 モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 —ィル }—ピリミジン— 2 ィルァミン（D— 151)
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実施例 1一 D— 96で用いた 1一 （3—ブロモーベンゼンスルホニル）一 4一ェチルー ピぺラジンの代わりに、 2— [4一（4ーブロモー 3 フルオローベンゼンスルホニル） ーピペラジン 1ーィノレ] エタノーノレ（4ーブロモー 3—フノレオローベンゼンスノレホニ ルクロリドと 2 ピぺラジン一 1—ィル一エタノール力、ら調製した。 74mg)を用いて、 （ 2— {4— [4— (4— { 2 [ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5— ィル }— 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7— ィノレ） 3—フノレオローベンゼンスノレホニノレ]—ピぺラジン一 1—イノレ}—エタノーノレの 粗生成物を得、さらに脱保護方法 1に準じて脱 PMB化を行い、 目的物（D— 152)の 黄色粉末（68mg、 63%)を得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ (ppm):8.81(2H,s),8.06(lH,t,J=8.1Hz),7.65(lH,d,J=11.0Hz),7.
59(lH,d,J=8.1Hz),7.12(2H,s),4.17(2H,t,J=5.9Hz),3.63(8H,brs),3.43(2H,t,J=5.9Hz),3 .33(4H,brs),2.94(4H,brs),2.36(2H,t,J=6.1Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 586(M+H)+.
実施例 1 D— 153
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 { 3— [4— (2 ヒドロキシーェチル）ーピ ペラジン一 1—ィル]—フエ二ノレ }—メチル一アミド（D— 153)
工程 A
(3—ブロモ一フエニル）一メチルーァミン
Figure imgf000455_0002
N- [3- (4ーェチルーピペラジン 1 ィル） フエニル]—N メチルーァセトアミ ドの代わりに実施例 l—D— 135の工程 Bで得られた N— (3 ブロモーフエニル） N メチルーァセトアミド（228mg)を用いて、実施例 1—D— 135の工程 Dと同様の 手法にて、 目的化合物を粗生成物として得た（167mg、 90% )。
工程 B
4— { 2 [ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル } 2 モ ルホリン一 4—ィノレ一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸（3 ーブロモーフエ二ノレ）ーメチノレーアミド
Figure imgf000456_0001
ビス一（4ーメトキシ一ベンジル） [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン一 4 ィノレ）一ピリミジン一 2 ィノレ]—ァミン（324g) のジクロロメタン（3· Oml)溶液にピリジン（194 1)をカロえ 0°Cに冷却した。これにトリ ホスゲン（356g)を加え室温に昇温後、 1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去したのち 再びジクロロメタン（2· Oml)に溶解した。これを工程 Aで得られた（3 ブロモーフエ 二ル）一メチル一アミン（134mg)のジクロロメタン（2· Oml)溶液に加え、 1時間撹拌 した。水（5ml)を加えたのちワットマンチューブを通し、得られた有機層について減 圧下溶媒を留去した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタ ノール = 200/；!〜 100/1)で精製し、 目的物を得た（204mg、 45% )。
工程 C
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 { 3— [4— (2 ヒドロキシーェチル）ーピ ペラジン一 1—ィル]—フエ二ノレ }—メチル一アミド（D— 153)
Figure imgf000456_0002
工程 Bで得られた 4— { 2— [ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 —ィル }— 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 一力ルボン酸（3 ブロモーフエニル）ーメチルーアミド（70· 5mg)、トリス（ジベンジリ デンアセトン）ジパラジウム（4· 3mg)、 S -Phos (3. 8mg)、リン酸カリウム（39· 8mg )の DMF溶液（2· Oml)に 2 ピペラジン 1ーィルーエタノール（23 μ 1)を加え、超 音波を照射しながら脱気を行った。これを 100°Cで 4時間撹拌した後、水（10ml)を 加え酢酸ェチル（10ml X 2)で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナト リウムを濾去したのち、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精 製して 4— { 2 [ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル } - 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボ ン酸 { 3— [4一 （2—ヒドロキシーェチル）ーピペラジン一 1一ィル]一フエ二ノレ }ーメチ ノレ アミドを得た。さらに脱保護法 3に準じて脱 PMB化を行い目的化合物（D— 153 )を無色固体として得た（7· 2mg、 14%) 0
'H-NMRCDMSO-d ) δ :8.71(2H,s),7.14-7.06(2H,m),6.84-6.80(lH,brm),6.71-6.64(2
6
H,m),3.85(2H,t,J=7.7Hz),3.65-3.59(8H,brm),3.54-3.47(2H,m),3.32(3H,s),3.13-3.03 (6H,brm),2.51-2.49(4H,brm),2.40(2H,t,J=6.3Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 561 (M+H)+.
実施例 1 D— 154
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸メチル一（ 3 ピぺラジン 1 ィル フ ェニル） アミド（D— 154)
Figure imgf000457_0001
4— { 2 [ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル } 2 モ ルホリン一 4—ィノレ一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸（3 —ブロモ一フエニル）一メチル一アミド（ 70 · 5mg)と 2 ピぺラジン 1 ィル エタ ノールの代わりに N— Boc ピぺラジン（34· 9mg)を用い、実施例 1— D— 153のェ 程 Cと同様の手法にて 4 { 3— [ (4 { 2 [ビス一（4ーメトキシーベンジル） ァミノ ]—ピリミジン一 5 ィル }— 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3 — d]ピリミジン一 7—カルボニル）一メチル一ァミノ]—フエニル } -ピぺラジン 1 力 ルボン酸 tert ブチルエステルを粗生成物として得た。さらに脱保護法 3に準じて脱 PMB化および脱 BOC化を行!/、目的化合物（1 D— 154)の黄色固体（37. 9mg、 78%)を得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ :8.71(2H,s),7.14-7.06(3H,m),6.82-6.78(lH,m),6.71-6.62(2Η,
6
brm),3.84(2H,t,J=8.1Ηζ),3.67-3.57(8H,brm),3.34(3H,s),3.08(2H,t,J=8.1Hz),3.01-2.
93(4H,brm),2.83-2.75(4H,brm).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 517 (M+H)+.
実施例 1 D— 155
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸 [4一（4 ェチル ピぺラジン 1ーィル )—フエニル]—メチルーアミド（D— 155)
工程 A
N- (4—ブロモ—フエニル）—ァセトアミド
Figure imgf000458_0001
3 ブロモア二リンの代わりに 4ーブロモア二リン（lg)を用いて、実施例 1—D— 135 の工程 Aと同様の手法にて目的化合物を得た（1. 15g、 93%)。
工程 B
N- (4—ブロモ一フエニル） N メチルーァセトアミド
Figure imgf000458_0002
N- (3—ブロモーフエニル） ァセトアミドの代わりに工程 Aで得られた N—（4ーブロ モ—フエ二ル）—ァセトアミド（1 · 15g)を用いて、実施例 1—D— 135の工程 Bと同様 の手法にて目的化合物を得た（1. 19g、 96%) 0 工程 c
N- [4- (4ーェチルーピペラジン 1 ィル） フエニル]—N メチルーァセトアミ ド、
Figure imgf000459_0001
N- (3—ブロモーフエニル）—N メチルーァセトアミドの代わりに工程 Bで得られた N— (4 ブロモーフエニル）—N メチルーァセトアミド（114mg)を用いて、実施例 1—D— 135の工程 Cと同様の手法にて目的化合物を得た（84. 3mg、 65%) 0 工程 D
[4一（4ーェチルーピペラジン 1 ィル） フエニル]ーメチルーアミン
Figure imgf000459_0002
N- [3- (4ーェチルーピペラジン 1 ィル） フエニル]—N メチルーァセトアミ ドの代わりに工程 Cで得られた N— [4一 （4ーェチルーピペラジン一 1一ィル）一フエ ニル]—N メチルーァセトアミド（84· 3mg)を用いて、実施例 1—D— 135の工程 D と同様の手法にて目的化合物を得た（51. 7mg、 73%)。
工程 E
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸 [4一（4 ェチル ピぺラジン 1ーィル )—フエニル]—メチルーアミド（D— 155)
Figure imgf000459_0003
ビス一（4ーメトキシ一ベンジル） [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィル]—ァミン（108mg )と 4一（4ーェチルーピペラジン 1 ィル） 2, 6 ジフルオローフエニルァミンの 代わりに工程 Dで得られた [4一（4ーェチルーピペラジン 1 ィル） フエニル] メチル一アミン（51. 7mg)を用い、実施例 1—D— 18の工程 Dと同様の手法にて 4 — { 2 [ビス—（4 メトキシ—ベンジル）—ァミノ]—ピリミジン— 5 ィル }—2 モル ホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸 [4— (4—ェチル -ピぺラジン 1—ィル）一フエニル]—メチル アミドを粗生成物として 得た。さらに脱保護法 3に準じて脱 PMB化を行!/、目的化合物（D— 155)の無色固 体を得た（54. 8mg、 50%)
'H-NMRCDMSO-d ) δ :8.72(2H,s),7.17-7.06(4H,m),6.85(2H,d,J=8.9Hz),3.79(2H,t,J
=8.2Hz),3.69-3.60(8H,brm),3.27(3H,s),3.13-3.03(6H,brm),2.48-2.42(4H,brm),2.33( 2H,q,J=7.2Hz), 1.01(3H,t,J=7.2Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 545 (M+H)+.
実施例 1 D— 156
l - (4 - { 3- [4- (2 ァミノ—ピリミジン— 5 ィル）—2 モルホリン— 4 ィル— 5 , 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—4 フルオローべンジル }— ピぺラジン一 1—ィル）一エタノン（D— 156)
Figure imgf000460_0001
実施例 1—D— 151と同様に 3— (4— { 2 [ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ ]—ピリミジン一 5 ィル }— 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3 d]ピリミジン 7 ィル） 4 フルォロ ベンズアルデヒドの粗生成物（ 130mg)、 1ーェチルビペラジンの代わりに 1 ァセチルビペラジン（ 50mg)を用いて 5— { 7— [ 5- (4 ァセチルーピペラジン一 1—ィルメチル） 2 フルオローフエ二ル]— 2— モルホリン 4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン 4 イノレ} 一ピリミジンー2 ィルービス一（4ーメトキシ一ベンジル）ーァミンの粗生成物を無色 固体として得た（ 63mg)。この 5— { 7— [5— (4 ァセチル -ピぺラジン 1 ィルメ pp,,,,J,S ((((( δCC8.89s7.307.87.dd5.63.35.59 HNMD1m2H22Hm14lHHZ=--
Figure imgf000461_0001
2H,s),3.86-3.76(2H,m),3.67(14H,s),3.32(2H,t,J=8.4Hz),2.20(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 503(M+H)+.
実施例 1 D— 158
{ 3— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—2 メチル一フエ二ル} (4 ェチ ル一ピペラジン一 1—ィル）一メタノン（D— 158)
Figure imgf000462_0001
ビス一（4ーメトキシ一ベンジル）一 [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル） ピリミジンー2 ィル]ーァミン（lOOmg )と 4-クロ口ピコリン酸 t-ブチルアミドの代わりに（3 ブロモー 2 メチルーフエニル） 一（4ーェチルーピペラジン 1 ィル） メタノン（156mg)を用い、実施例 1 D— 07と同様の方法で、 [3—（4 { 2 [ビス一（4ーメトキシ一ベンジル）ーァミノ] ピリ ミジン一 5 ィル }— 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリ ミジン— 7 ィル） 2 メチルーフェニル ]一（4ーェチルーピペラジン 1 ィル） メタノンの粗成生物を得、さらに前記の脱保護方法 3に準じて脱 PMB化を行い、 目 的物（D— 158)の淡黄色粉末（53mg、 54%)を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm):8.89(2H,s),7.29-7.28(2H,m),7.14(lH,dd,J=5.8,3.1Hz),5.62(
2H,s),3.87(2H,t,J=4.9Hz),3.67(16H,s),3.32(2H,t,J=8.0Hz),2.45(2H,q,J=7.2Hz),2.19( 3H,s),1.10(3H,t,J=7.3Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 530(M+H)+.
実施例 1 D— 159
{ 3— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—2 メチル一フエ二ル} [4— (2 ヒ ドロキシーェチル）ーピペラジン 1 ィル] メタノン（D— 159)
Figure imgf000463_0001
ビス一（4ーメトキシ一ベンジル） [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル） ピリミジンー2 ィル]ーァミン（lOOmg )と 4-クロ口ピコリン酸 t-ブチルアミドの代わりに（3 ブロモー 2 メチルーフエニル）
[4一（ 2 ヒドロキシーェチル） ピぺラジン 1 ィル] メタノン（188mg)を用い 、実施例 1一 D— 07と同様の方法で、 [3—（4一 { 2 [ビス一（4ーメトキシーベンジ ル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル } 2 モノレホリン一 4 ィノレ一 5 , 6 ジヒドロ一ピ ロロ [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィノレ）ー2 メチノレーフエ二ノレ [4一（2 ヒドロキシ ーェチル）ーピペラジン 1 ィル] メタノンの粗成生物を得、さらに前記の脱保護 方法 3に準じて脱 PMB化を行い、 目的物（D— 159)の淡黄色粉末（23mg、 23%) を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm):8.89(2H,s),7.30-7.28(lH,m),7.13(2H,dd,J=5.7,3.2Hz),5.42(
2H,s),3.87(2H,t,J=4.5Hz),3.67(24H,s),3.33(2H,t,J=8.1Hz),2.60(2H,q,J=5.3Hz),2.20( 3H，s).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 546(M+H)+.
実施例 1 D— 160
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 7 力ノレボン酸メチノレ [4— (4ーメチルーピぺラジン 1 ィル） フエニルコ アミド（D— 160)
工程 A
(4—ブロモ一フエニル）一メチルーァミン
Figure imgf000463_0002
N- [3- (4ーェチルーピペラジン 1 ィル） フエニル]—N メチルーァセトアミ ドの代わりに実施例 1—D— 155の工程 Bで得られた N— (4 ブロモーフエニル） N メチルーァセトアミド（228mg)を用いて、実施例 1—D— 135の工程 Dと同様の 手法にて、 目的化合物を粗生成物として得た（180mg、 97% )。
工程 B
4— { 2 [ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル } 2 モ ルホリン一 4 ィノレ一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸（4 ーブロモーフエ二ノレ）ーメチノレーアミド
Figure imgf000464_0001
ビス一（4ーメトキシ一ベンジル） [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン一 4 ィノレ）一ピリミジン一 2 ィノレ]—ァミン（324g) と（3—ブロモ フエニル）ーメチルーァミンの代わりに工程 Aで得られた（4 ブロモ —フエニル）一メチルーァミン（134mg)を用いて実施例 1—D— 153の工程 Bと同様 の手法にて目的化合物を得た（363mg、 81 % )。
工程 C
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 7 力ノレボン酸メチノレ [4— (4ーメチルーピぺラジン 1 ィル） フエニル] アミド（D— 160)
Figure imgf000464_0002
4— { 2 [ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル } 2 モ ルホリン一 4—ィノレ一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸（3 ーブロモーフエニル）ーメチルーアミドの代わりに工程 Bで得られた 4 { 2 [ビス一（ 4 -メトキシ ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル } 2 モノレホリン一 4 ィル —5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸（4 ブロモ一フエ二 ノレ）一メチル一アミド（ 121 mg)と、 2—ピぺラジン 1—ィル一エタノールの代わりに 1 ーメチルーピペラジン（35. 7 ,ι \)を用いて実施例 1 D— 153の工程 Cと同様の手 法にて 4— { 2 [ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル } - 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボ ン酸メチルー [4一 （4ーメチルーピぺラジン一 1一ィル）一フエニル]一アミドの粗生成 物を得た。さらに脱保護法 3に準じて脱 PMB化を行!/、目的化合物（D— 160)の褐 色固体を得た（54mg、 63 %)
'H-NMRCDMSO-d ) δ :8.71(2H,s),7.16-7.06(4H,m),6.85(2H,d,J=8.9Hz),3.79(2H,t,J
=8.0Hz),3.69-3.60(8H,brm),3.27(3H,s),3. 13-3.03(6H,brm),2.44-2.36(3H,brm),2.19( 3H，s).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 531 (M+H)+.
実施例 1 D— 161
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸メチル一（4 ピぺラジン 1 ィル フ ェニル） アミド（D 皿）
Figure imgf000465_0001
4— { 2 [ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル } 2 モ ルホリン一 4—ィノレ一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2 , 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸（3 ーブロモーフエニル）ーメチルーアミドの代わりに実施例 1—D— 160の工程 Bで得ら れた 4— { 2 [ビス—（4 メトキシ—ベンジル）—ァミノ]—ピリミジン— 5 ィル }—2 —モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボン 酸（4 ブロモ一フエニル）一メチル アミド（ 121 mg)と、 2 ピぺラジン 1—ィル エタノールの代わりに N— Boc ピぺラジン（60mg)を用いて実施例 1— D— 153の 工程 Cと同様の手法にて 4 { 2 [ビス一（4ーメトキシ一ベンジル）ーァミノ] ピリミ ジン一 5 ィル }— 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミ ジン一 7 カルボン酸メチル一（4—ピぺラジン一 1—ィル一フエニル）一アミドの粗生 成物を得た。さらに脱保護法 3に準じて脱 PMB化を行!/、目的化合物（D— 161)の 黄色固体を得た（56. lmg、 67%)
'H-NMRCDMSO-d ) δ :8.72(2H,s),7.16-7.05(4H,m),6.83(2H,d,J=9.1Hz),3.78(2H,t,J
=8.1Hz),3.70-3.60(8H,brm),3.27(3H,s),3.07(2H,t,J=8.1Hz),3.02-2.95(4H,brm),2.82 -2.75(4H,brm).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 517 (M+H)+.
実施例 1 D— 162
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 {4 [4— (2 ヒドロキシーェチル）ーピ ペラジン 1 ィル]—フエ二ノレ }—メチル一アミド（D— 162)
Figure imgf000466_0001
実施例 1 D— 163
4 （2 アミノーピリミ 5 ィノレ） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミ- 7—カルボン酸メチル フェニル一アミド（D— 163)
Figure imgf000466_0002
4— { 2 [ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル } 2 モ ルホリン一 4—ィノレ一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸（3 ーブロモーフエニル）ーメチルーアミドの代わりに実施例 1—D— 160の工程 Bで得ら れた 4— { 2 [ビス—（4 メトキシ—ベンジル）—ァミノ]—ピリミジン— 5 ィル }—2
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工程 A
[tert ブトキシカルボ二ルー（4 クロ口一ピリジン一 2 ィル）一ァミノ]—酢酸メチ ノレエステノレ
Figure imgf000470_0001
(4 クロローピリシン 2 ィル）一力ルバミン酸 tert ブチルエステル（100mg、 0. 437mmol)の DMF懸濁液（lml)に、氷冷下 60%油性 NaH (68mg)を加え室温で 30分間攪拌した。反応液にブロモ酢酸メチルエステル（0. 19ml, 2. 06mmol)を加 え室温で 1時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニゥム水溶液でタエンチし、酢酸 ェチル（20ml X 2)で抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄 した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後硫酸マグネシウムを濾去し、濾液を減圧濃 縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 10： 1)で 精製し、 [tert ブトキシカルボニル—（4 クロ口 ピリジン— 2 ィル）—ァミノ]—酢 酸メチルエステルを無色透明の液体（380mg、 97%)として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm):8.18(lH,d,J=5.3Hz),8.01(lH,m),6.99(lH,dd,J=1.9Hz,5.3Hz
),4.73(2H,s),3.75(3H,s),1.53(9H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 201(M-100)+.
工程 B
{ [4— (4— { 2 [ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル } - 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル）一 ピリジンー2—ィル] tert ブトキシカルボ二ルーアミノ}—酢酸メチルエステル
Figure imgf000471_0001
工程 Aで得られた [tert ブトキシカルボ二ルー（4 クロローピリジンー2 ィル） ァミノ]—酢酸メチルエステル（200mg、 0. 667mmol)、ビス一（4 メトキシ一ベンジ ル）一 [5— (2 モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミ ジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィル]—ァミン（300mg、 0. 556mmol)、酢酸パラ ジゥム（12. 5mg、 0. 0556mmol)、 S— Phos (46mg、 0. l l lmmol) ,リン酸力リウ ム（354mg、 1. 67mmol)の DMF溶液（4ml)を超音波照射下脱気し、窒素雰囲気 下 100°Cで 1時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、水で希釈しジクロロメタン（30 mi x 2)で抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機 層を硫酸マグネシウムで乾燥後硫酸マグネシウムを濾去し、濾液を減圧濃縮し、残
、 { [4— (4— { 2 [ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル } —2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル） ピリジンー2—ィル] tert ブトキシカルボ二ルーアミノ}—酢酸メチルエステル を黄色固体（400mg、 90%)として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm):8.99(2H,s),8.48(lH,m),8.23(lH,d,J=6.1Hz),7.48(lH,m),7.1
9(4H,m),6.86(4H,m),4.84(4H,s),4.77(2H,s),4.13(2H,m),3.92(4H,m),3.82(10H,m),3.7
5(3H,s),3.33(2H,m),1.51(9H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 804(M+H)+.
工程 C
[4— (4— { 2 [ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル } - 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル）一 ピリジンー2—ィル]一（2—ヒドロキシーェチル）一力ルバミン酸 tert ブチルエステ ノレ
Figure imgf000472_0001
工程 Bで得られた { [4一（4— { 2 [ビス一（4ーメトキシ一ベンジル）ーァミノ] ピリミ ジン一 5 ィル }— 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミ ジンー7 ィル） ピリジンー2 ィル] tert ブトキシカルボ二ルーアミノ}—酢酸 メチルエステル（135mg、 0. 168mmol)の THF溶液（5ml)を 40°Cに冷却し、水 素化アルミニウムリチウムの 1. 0M ジェチルエーテル溶液（0. 20ml, 0. 20mmol) を加え、 0°Cまで 1時間かけて徐々に昇温した。反応液を酒石酸ナトリウムカリウム水 溶液でタエンチし、ジクロロメタン（15ml X 2)で抽出した。有機層を合わせて飽和塩 化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後硫酸マグネシゥ ムを濾去し、濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメ タン/メタノール = 50： 1 )で精製し、 [4— (4— { 2 [ビス一（4 メトキシ一ベンジル )—ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル }— 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロ一ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル） ピリジンー2 ィル ]一（2 ヒドロキシーェチル） 一力ルバミン酸 tert ブチルエステルを黄色固体（73mg、 56%)として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm):8.99(2H,s),8.14(2H,m),7.52(lH,m),7.19(4H,m),6.86(4H,m),
4.84(4H,s),4.11(2H,m),3.87(18H,m),3.33(2H,m),1.53(9H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 776(M+H)+.
工程 D
2- {4 - [4- (2 アミノーピリミジン一 5 ィノレ） 2 モノレホリン一 4 イノレー 5, 6 —ジヒドロ一ピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—ピリジン一 2 ィルァミノ } -エタ ノーノレ（D— 167)
Figure imgf000473_0001
工程 Cで得られた [4一（4— { 2 [ビス一（4ーメトキシ一ベンジル）ーァミノ] ピリミ ジン一 5 ィル }— 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミ ジンー7 ィル） ピリジンー2 ィル]一（2 ヒドロキシーェチル）一力ルバミン酸 ter t ブチルエステル（73mg、 0. 094mmol)を用い、前記の脱保護方法 2に準じて脱 PMB化および脱 BOC化を行い、 目的物（D— 167)の黄色粉末（20mg、 51 %)とし て得た。
'H-NMRCTFA-d) δ (ppm):9.27(2H,s),8.02(2H,m),7.21(lH,m),4.82(lH,m),4.59(2H,m) ,4.21(8H,m),4.06(2H,m),3.84(lH,m),3.53(2H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 436(M+H)+.
実施例 1 D— 168
3— {4— [4— (2 アミノーピリミジン一 5 ィノレ） 2 モノレホリン一 4 イノレー 5, 6 ージヒドローピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 7 ィル] フエ二ノレ } 1 ピぺラジン 1 —ィル—プロパン— 1—オン（D— 168)
工程 A
3— [4— (4— { 2 [ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル }— 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル )一フエニル] プロピオン酸
Figure imgf000473_0002
ビス一（4ーメトキシ一ベンジル）一 [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル） ピリミジンー2 ィル]ーァミン（lOOmg )と 3—（4 ブロモ フエニル） プロピオン酸（47mg)を用い、実施例 1 D— 19の 工程 Aと同様の方法で、 3— [4一（4一 { 2 [ビス一（4ーメトキシーベンジル）ーァミノ ]—ピリミジン一 5 ィル }— 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3 d]ピリミジン 7—ィル） フエニル] プロピオン酸の粗成生物（ 65mg)を得た。 工程 B
3— {4— [4— (2 アミノーピリミジン一 5 ィノレ） 2 モノレホリン一 4 イノレー 5, 6 ージヒドローピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 7 ィル] フエ二ノレ 1 ピぺラジン 1 —ィル—プロパン— 1—オン（D— 168)
Figure imgf000474_0001
3— [4— (4— { 2 [ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル }— 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル フエニル] プロピオン酸（61mg)と、 3—
Figure imgf000474_0002
ジンー1一力ルボン酸 tert ブチノレ エステル（20mg)を用い、実施例 1—D— 19 の工程 Bと同様の方法で 3— [4一（4 { 2 [ビス一（4ーメトキシーベンジル） アミ ノ]—ピリミジン一 5 ィル }— 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3 d]ピリミジン 7 ィル） フエニル] 1 4 tert ブチルーピぺラジン 1 ィル） プロパン 1 オンを得、さらに前記の脱保護方法 2に準じて脱 PMB化およ び脱 BOC化を行い、 目的物（D— 168)の淡黄色粉末（14mg 31 %)を得た。
'H-NMRCCDCl +CD OD) δ (ppm):8.86(2H,s),7.70(2H,m),7.25(2H,m),4.10(2H,m),3.8
2(8H,m),3.62(2H,m),3.42(2H,m),3.27(2H,m),2.95(2H,m),2.66(6H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 516(M+H)+.
実施例 1 D— 169 (ο χ-α)ベ 一 X—べ α 一 Λί) X - { (^-^
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Figure imgf000477_0001
ビス一（4ーメトキシ一ベンジル） [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン一 4 ィル） ピリミジンー2 ィル]ーァミン（150mg )と 4-クロ口ピコリン酸 t-ブチルアミドの代わりに 4 [2— (3 ブロモーフエニル）ーァ セチル]ーピペラジン 1一力ルボン酸 tert ブチル エステル（128mg)を用い、 実施例 1一 D— 07と同様の方法で、 4一 { 2— [3—（4一 { 2 [ビス一（4ーメトキシー ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル } 2 モノレホリン一 4 ィノレ一 5 , 6 ジヒ ドローピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 7 ィル） フエニル] ァセチル } ピぺラジン 1一力ルボン酸 tert ブチル エステルの粗成生物を得、さらに前記の脱保護方法 2に準じて脱 PMB化および脱 BOC化を行い、 目的物（D—171)の無色粉末（4mg 、 3%)を得た。
1H-NMR(CDC1 +CD OD) δ (ppm)： 8.85(s,2H),7.76(s,lH),7.70(d,lH,J=8.7Hz),7.34(t, lH,J=8.0Hz),6.93(d,lH,J=7.6Hz),4.12(t,2H,8.2Hz),3.83-3.52(m, 12H),3.45(t,2H,J=4 .7Hz),3.28(t,2H,8.2Hz),2.81(t,2H,J=4.7Hz),2.65(t,2H,J=4.7Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 502(M+H)+.
実施例 1 D— 172
2- {4 - [4- (2 アミノーピリミジン一 5 ィノレ） 2 モノレホリン一 4 イノレー 5, 6 ージヒドローピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 7 ィル] フエ二ノレ 1 ピぺラジン 1 —イノレーエタノン D— 172)
Figure imgf000478_0001
ビス一（4ーメトキシ一ベンジル） [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン一 4 ィル） ピリミジンー2 ィル]ーァミン（150mg )と 4-クロ口ピコリン酸 t-ブチルアミドの代わりに 4 [2—（4ーブロモーフエニル）ーァ セチル]ーピペラジン 1一力ルボン酸 tert ブチル エステル（132mg)を用い、 実施例 1一 D— 07と同様の方法で、 4一 { 2— [4一（4一 { 2 [ビス一（4ーメトキシー ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル } 2 モノレホリン一 4 ィノレ一 5 , 6 ジヒ ドローピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 7 ィル） フエニル] ァセチル } ピぺラジン 1一力ルボン酸 tert ブチル エステルの粗成生物を得、さらに前記の脱保護方法 2に準じて脱 PMB化および脱 BOC化を行い、 目的物（D—172)の無色粉末（5mg 、 3%)を得た。
'H-NMRCCDCl +CD OD) δ (ppm)： 8.84(s,2H),7.78(d,2H,8.7Hz),7.27(d,2H,J=8.3Hz),
4.11(t,2H,J=8.0Hz),3.90-3.57(m,12H),3.47(m,2H),3.29(t,2H,J=8.0Hz),2.82(t,2H,J=4 .7Hz),2.69(t,2H,J=4.7Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 502(M+H)+.
実施例 1 D— 173
5— [7— (2 フルオロー 5 モルホリン— 4 ィルメチル—フエニル）—2 モルホリ ンー 4 イノレー 6 , ァージヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン 4ーィノレ ピリミ ジン 2 イノレアミン（D— 173)
Figure imgf000478_0002
実施例 1 D— 26工程 Bと同様の手法で、 4 フルォロ 3 ブロモーベンズアルデ ヒド（270mg)、モノレホリン（0. 23ml)を用いて還元的アミノ化を行い 2 フルオロー 5 モルホリン 4ーィルメチルーブロモベンゼンの粗生成物を無色オイルとして得た（ 344mg)。実施例 1—D— 08と同様の手法にて、ビス一（4ーメトキシ一ベンジル）一 [ 5—（2 モルホリン 4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン 4 ィル） ピリミジンー2—ィル]ーァミン（92mg)、 4-ブロモ安息香酸メチルエステ ルの代わりに上記工程で得られた 2 フルォロ 5 モルホリン 4 ィルメチル ブロモベンゼンの粗生成物（66mg)を用いて、 5— [7— (2 フルォロ 5 モルホリ ン一 4 ィルメチル一フエニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H— ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル]—ピリミジン一 2 ィル一ビス一（4 メトキシ一 ベンジル） ァミンの粗生成物を得た。この 5— [7— (2 フルォロ 5 モルホリン —4 ィルメチル一フエニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピ ロロ [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル]—ピリミジン一 2 ィル一ビス一（4 メトキシ一ベ ンジル）ーァミンの粗生成物（90mg)を用い、前記の脱保護方法 2に準じて 5— [7— (2 フルォロ 5 モルホリン一 4 ィルメチル一フエニル） 2 モルホリン一 4 ィ ルー 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル]—ピリミジン一 2— ィルァミンを無色粉末として得た（5. 4mg)。
'H-NMRCDMSO-d ) δ (ppm): 8.82(2H,s),7.77(lH,m),7.50-7.40(2H,m),7.15(2H,s),4.
34(2H,s),4.06(2H,t,J=7.3Hz),3.94-3.12(18H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 493(M+H)+.
実施例 1 D— 174
5— (2 モルホリン一 4 ィル一 7— o トリノレ一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3 — d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィルァミン（D— 174)
Figure imgf000479_0001
ビス一（4ーメトキシ一ベンジル） [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィル]—ァミン（ 50mg) と 4-クロ口ピコリン酸 t-ブチルアミドの代わりに 1ーブロモー 2 メチルーベンゼン（13 1)を用い、実施例 1—D 07と同様の方法で、ビス一（4ーメトキシ一ベンジル）一 [ 5— (2 モルホリン一 4 ィル一 7— o トリノレ一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3 —d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィル]—ァミンの粗成生物を得、さらに前 記の脱保護方法 3に準じて脱 PMB化を行!/、、 目的物（D— 174)の淡黄色粉末（9m g、 25%)を得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ (ppm):8.80(lH,s),8.74(lH,s),7.32-7.17(2H,m),7.08-7.02(1Η,
6
m),6.82(lH,d,J=8.4Hz), 3.34(18H,s),3.14(2H,t,J=8.2Hz),2.20(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 390(M+H)+.
実施例 1 D— 175
5— { 7— [2 フルォロ 4 (ピペラジン 1—スルホニル）一フエニル] 2 モル ホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル }—ピ リミジン一 2 ィルァミン（D— 175)
Figure imgf000480_0001
実施例 1 D— 96で用いた 1一（3—ブロモーベンゼンスルホニル） 4 ェチルー ピぺラジンの代わりに、 4一（4ーブロモー 3—フルオローベンゼンスルホニル）ーピぺ ラジン 1一力ルボン酸 tert ブチル エステル（4ーブロモー 3—フルオローベン ゼンスルホユルクロリドとピペラジン 1一力ルボン酸 tert ブチル エステルから調 製した。 87mg)を用いて、実施例 1—D— 96と同様の方法にて 4 [4ー（4 { 2—[ ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル }—2 モルホリン一 4—ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィル） 3 フルォロ一 ベンゼンスルホニル]ーピペラジン 1一力ルボン酸 tert ブチル エステルの粗 生成物を得、さらに前記の脱保護方法 3に準じて脱 PMB化及び脱 BOC化を行い目 \^H ) 'Z\^Hf) 6'Z-L6'Z\^Hf) 0' -L 0·ε'(ζΗΓ8=Γΐ'Η ε·ε'(3'Η8)ΐΓε'(ζΗΓ8=Γΐ'Η Ζ0 (3'Η 6ε·9'(ζΗΖ·8=ΓΡ'Ηΐ)0
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96CS90/.00Zdf/X3d 6Z17 9ひ 8難 00Z OAV 実施例 1 D— 177
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸メチル [3— (4 メチルーピぺラジン 1ーィノレ） フエ二ノレ アミド（D— 177)
工程 A
N メチル N— [3— (4—メチル一ピペラジン一 1—ィル）一フエ二ル]—ァセトアミ ド、
Figure imgf000482_0001
1ーェチルビペラジンの代わりに 1ーメチルビペラジン（60 H 1)を用いて、実施例 1 D— 135の工程 Cと同様の手法にて目的化合物を得た（35. 8mg、 29%)。
工程 B
メチル [3— (4—メチル一ピペラジン一 1—ィル）一フエ二ル]—ァミン
Figure imgf000482_0002
N- [3- (4ーェチルーピペラジン 1 ィル） フエニル]—N メチルーァセトアミ ドの代わりに工程 Aで得られた N メチルー N— [3— (4—メチルーピペラジン 1 ィル） フエニル] ァセトアミド（35. 8mg)を用いて、実施例 1— D— 135の工程 D と同様の手法にて目的化合物を得た（29. 2mg、 98%)。
工程 C
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸メチル [3— (4 メチルーピぺラジン 1ーィノレ） フエ二ノレ アミド（D— 177)
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96CS90/.00Zdf/X3d 8817 9ひ 8難 00Z OAV 5H ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィル]—ァミン（108mg )と 4一（4ーェチルーピペラジン 1 ィル） 2, 6 ジフルオローフエニルァミンの 代わりに 2 イソプロピル—フエニルァミン（32. 5mg)を用い、実施例 1— D— 18の 工程 Dと同様の手法にて 4 { 2 [ビス一（4ーメトキシ一ベンジル）ーァミノ] ピリミ ジン一 5 ィル }— 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミ ジンー7 力ルボン酸（2 イソプロピル フエニル） アミドを粗生成物として得た。 さらに脱保護法 3に準じて脱 PMB化を行い目的化合物（D— 181)の無色固体を得 た（52· 5mg、 57%)
'H-NMRCCDCl ) δ : 10.37(lH,s),8.91(2H,s),7.55-7.51(lH,m),7.35-7.30(lH,m),7.25-
7.20(2H,m),4.23(2H,t,J=8.4Hz),3.78-3.75(8H,brm),3.29-3.19(3H,m),1.23(6H,d,J=6. 9Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 461 (M+H)+
実施例 1 D— 182
2— { 3— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 —ジヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィル]—フエ二ル}— 1— (4—メチル一ピ ペラジン 1ーィノレ） エタノン（D— 182)
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ビス一（4ーメトキシ一ベンジル）一 [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン一 4 ィル） ピリミジンー2 ィル]ーァミン（200mg )と 4-クロ口ピコリン酸 t-ブチルアミドの代わりに 2—（3 ブロモーフェニル）ー1 （4 メチル ピぺラジン 1 ィル） エタノン（ 126mg)を用い、実施例 1 D— 07と 同様の方法で、 2— [3—（4— { 2 [ビス一（4ーメトキシーベンジル）ーァミノ] ピリミ ジン一 5 ィル }— 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミ ,」，()ΐ8·7·37·6 ΗΗΖ22Η22=
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96CS90/.00Zdf/X3d £6V 9ひ 8難 00Z OAV ンー 4 イノレー 6,ァージヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン 4ーィノレ ピリミ ジン 2 ィル }ーァミンの粗生成物を得、次いで前記の脱保護方法 3に準じて脱 P MB化を行!/、目的物（D— 193)の黄色固体（25mg、 22%)を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm):8.90(2H,s),8.51(lH,s),8.39(lH,d,J=4.9Hz),7.23(lH,d,J=4.9
Hz),5.35(2H,s),4.03(2H,t,J=8.2Hz),3.68(8H,s),3.35(2H,t,J=8.2Hz),2.29(3H,s). ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 391(M+H)+.
実施例 1 D— 194
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸（4 {メチルー [3— (4 メチルーピペラ ジン 1—ィル） プロピル]—アミノ }—フエニル）一アミド（D— 194)
工程 A
[3- (4—メチル一ピペラジン一 1—ィル）一プロピル]— (4—ニトロ一フエニル）一ァ ミン
Figure imgf000496_0001
1—ブロモ 3 ニトロ一ベンゼンの代わりに 1—ョード 4 ニトロ一ベンゼン（500 mg)と、モルホリンの代わりに 3—（4ーメチルーピペラジン 1 ィル） プロピルアミ ン（379mg)を用い、実施例 1—D— 105の工程 Aと同様の手法にて目的物を得た（ 432mg、 77%)
工程 B
メチルー [3—（4ーメチルーピペラジン 1 ィル） プロピル ]一（4一二トローフエ二 ル）ーァミン
Figure imgf000496_0002
-ブロモーフエニル）—N メチルーァセトアミドの代わりに工程 Aで得られた —メチル一ピペラジン一 1—ィル）一プロピル]— (4—ニトロ一フエニル）一ァ ミン（l l lmg)を用いて、実施例 1—D— 135の工程 Bと同様の手法にて目的化合物 を得た（78. 7mg、 67%) o
工程 C
N メチル N— [ 3—（4 メチル ピぺラジン 1 ィル） プロピル] ベンゼン
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(4ーェチルーピペラジン 1 ィル）一（3—二トローフエニル） メタノンの代わりに、 工程 Βで得られたメチルー [3—（4ーメチルーピペラジン 1 ィル） プロピル]一（ 4 ニトロ一フエ二ル）一ァミン（78, 7mg)を用い、実施例 1— D— 101の工程 Bと同 様の手法にて目的物を得た（53· 5mg、 76%) o
工程 D
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸（4 {メチルー [3— (4 メチルーピペラ ジン 1—ィル） プロピル]—アミノ }—フエニル）一アミド（D— 194)
Figure imgf000497_0002
ビス一（4ーメトキシ一ベンジル） [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィル]—ァミン（108mg )と 4一（4ーェチルーピペラジン 1 ィル） 2, 6 ジフルオローフエニルァミンの 代わりに工程 Cで得られた N メチルー N— [3—（4ーメチルーピペラジン 1ーィル )—プロピル]—ベンゼン— 1 , 4 ジァミン（53· 5mg)を用い、実施例 1— D— 18の 工程 Dと同様の手法にて 4 { 2 [ビス一（4ーメトキシ一ベンジル）ーァミノ] ピリミ ジン一 5 ィル }— 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミ ジン 7 力ルボン酸（4 {メチル一 [ 3 （4 メチル ピぺラジン 1 ィル） プ 口ピル]—アミノ}—フエニル）一アミドを粗生成物として得た。さらに脱保護法 3に準じ 。^ (%SZ §ra0 1：) 、¾^ 0)½61：—(3)( ^目 、、 ^¾0)ベ/ - - fl^ i - { ^ ί^ -Ζ- [ L
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4 クロ口ピコリン酸塩化物（175mg、 0. 994mmol)のジクロロメタン溶液（4ml)に N ーェチルジイソプロピルアミン（346 1、 1. 99mol)と N— Boc ピペラジン（278mg 、 1. 49mmol)を加え室温で 12時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール = 60/1)で精製し、 4— (4 クロローピリジン 2—カルボニル） ピぺラジン 1一力ルボン酸 tert ブチルェ ステル（166mg、 51 %)を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm):8.48(d,lH,J=5.4Hz),7.67(d,lH,J=2.1Hz),7.37(dd,lH,J=2.1
Hz,J=5.3Hz),3.77(t,2H,J=4.6Hz),3.51(m,6H),1.48(s,9H).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 326(M+H)+.
工程 B
{4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—ピリジン一 2 ィル }—ピぺラジン一 1 —ィル一メタノン（D— 199)
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4 クロ口ピコリン酸 t ブチルアミドの代わりに、工程 Aで得られた 4一（4 クロロー ピリジン 2—カルボニル） ピぺラジン 1一力ルボン酸 tert ブチルエステル ( 16 3mg、 0. 500mmol)、ビス一（4 メトキシ一ベンジル） [5— (2 モルホリン一 4— ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィル]ーァミン（245mg、 445mmol)を用い、実施例 1—D— 07と同様の方法でァ ミノ化を行い、 4 [4一（4— { 2 [ビス一（4ーメトキシ一ベンジル）ーァミノ] ピリミ ジン一 5 ィル }— 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミ
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96CS90/.00Zdf/X3d 1709 9ひ 8難 00Ζ OAV ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 534(M+H)+.
実施例 1 D— 204
5— [7— (1—メチル—1H—イミダゾール— 2 ィル）—2 モルホリン— 4 ィル— 6 , 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル]—ピリミジン一 2 ィルァ ミン（D— 204)
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ビス一（4ーメトキシ一ベンジル） [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル） ピリミジンー2 ィル]ーァミン（lOOmg 、 0. 185mmol)、 2 ブロモ 1 メチノレ一 1H イミダゾーノレ（36 1、 0. 370mmo 1)、ヨウ化銅（7mg、 0. 037mmol)、 N, N，ージメチルエチレンジァミン（36 1、 0. 3 70mmol)、炭酸カリウム（51mg、 0. 370mmol)のジォキサン（3ml)溶液を超音波 照射下脱気し、 100°Cで 18時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、飽和塩化アン モニゥム水溶液を加え、酢酸ェチル（50ml)で二度抽出した。有機層を飽和塩化ナト リウム水溶液（50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後、 濾液を減圧濃縮することにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジ クロロメタン/メタノール = 50/1)で精製することにより、ビス一（4 メトキシ一ベン ジル）ー{ 5—[7—（3 メチルー 3H—イミダゾールー 4 ィル）ー2 モルホリンー4 —ィル 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4—ィル]—ピリミジン一 2 ィル }ーァミンの粗生成物を褐色油状物質として得た（142mg)。
これを TFA (2ml)に溶解し、 N ァセチルシスティン（60mg、 0. 370mmol)存在下 、 4時間還流した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（ジクロロメタン /0· 8N—アンモニアメタノール = 100/；!〜 10/1)で精製 することにより、 目的物（D— 204)を淡黄色粉末として得た（86mg、収率 70%)。 'H-NMRCDMSO-d ) δ (ppm):8.84(lH,d,J=1.5 HZ),7.47(1H,S),7.38(1H,S),7.21(1H,S),
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96CS90/.00Zdf/X3d 909 9ひ 8難 00Z OAV (2 モルホリンー4ーィルーェチル）一（4 トローフエ二ノレ）ーァミン
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1—ブロモ 3 ニトロ一ベンゼンの代わりに 1—ョード 4 ニトロ一ベンゼン（500 mg)とモノレホリンの代わりに、 2 モルホリン一 4 ィル ェチルァミン（316mg)を用 い、実施例 1— D— 105の工程 Aと同様の手法にて目的物を得た（315mg、 62%) 0 工程 B
メチルー（2 モルホリンー4ーィルーェチル）一（4一二トローフエニル）ーァミン
Figure imgf000509_0002
N- (3—ブロモーフエニル）—N メチルーァセトアミドの代わりに工程 Aで得られた (2 モルホリン— 4 ィル—ェチル）一（4 ニトロ—フエニル）—ァミン（126mg)を 用いて、実施例 1 D— 135の工程 Bと同様の手法にて目的化合物を得た（ 125mg 、 94%)。
工程 C
N メチル N— (2—モルホリン— 4—ィル—ェチル）—ベンゼン— 1 , 4—ジァミン
Figure imgf000509_0003
(4ーェチルーピペラジン 1 ィル）一（3—二トローフエニル） メタノンの代わりに 工程 Bで得られたメチルー（2 モルホリンー4ーィルーェチル）一（4一二トローフエ 二ル）—ァミン（125mg)を用い、実施例 1—D— 101の工程 Bと同様の手法にて目 的物を得た（91. lmg、 82%)。
工程 D
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン— 7 力ルボン酸 {4 [メチルー（2 モルホリンー4ーィ ル一ェチル）一ァミノ]—フエ二ル}—アミド（D— 206)
Figure imgf000510_0001
ビス一（4ーメトキシ一ベンジル）一 [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィル]—ァミン（108mg )と 4 4ーェチルーピペラジン 1 ィル） 2, 6 ジフルオローフエニルァミンの 代わりに工程 Cで得られた N メチルー N—（2 モルホリン 4ーィルーェチル） ベンゼン 1 , 4ージァミン（56. 5mg)を用い、実施例 1—D— 18の工程 Dと同様の 手法にて 4— { 2 [ビス—（4 メトキシ—ベンジル）—ァミノ]—ピリミジン— 5 ィル } —2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カル ボン酸 {4— [メチル一（2 モルホリン一 4 ィル一ェチル）一ァミノ]—フエ二ノレ }—ァ ミドを粗生成物として得た。さらに脱保護法 3に準じて脱 PMB化を行!/、目的化合物（ D— 206)の黄色固体を得た（64mg、 57%)。
'H-NMRCDMSO-d ) δ： 10.76(lH,s),8.90(2H,s),7.39(2H,d,J=8.9Hz),6.83(2H,d,J=8.9
Hz),4.04(2H,t,J=8.3Hz),3.90-3.60(16H,brm),3.39-3.18(6H,brm),2.89(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 561 (M+H)+
実施例 1 D— 207
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン— 7 力ルボン酸 {4 [メチルー（3 モルホリン— 4ーィ ル一プロピル）一ァミノ]—フエ二ル}—アミド（D— 207)
工程 A
(3—モルホリン— 4—ィル—プロピル）―（4—ニトロ—フエニル）—了ミン
Figure imgf000510_0002
1—ブロモ 3 ニトロ一ベンゼンの代わりに 1—ョード 4 ニトロ一ベンゼン（500 mg)と、モルホリンの代わりに 3—モルホリン— 4—ィル—プロピルアミン（353mg)を 用い、実施例 1— D— 105の工程 Aと同様の手法にて目的物を得た（219mg、 41 % 工程 B
メチルー（3- -モルホリン— 4—ィル—プロピル）―（4—ニトロ—フエニル）—ァミン
Figure imgf000511_0001
N- (3—ブロモーフエニル）—N メチルーァセトアミドの代わりに工程 Aで得られた (3 モルホリン一 4 ィル一プロピル）一（4 ニトロ一フエニル）一ァミン（133mg)を 用いて、実施例 1 D— 135の工程 Bと同様の手法にて目的化合物を粗生成物とし て得た。
工程 C
N メチル N— (3—モルホリン— 4—ィル—プロピル）—ベンゼン— 1 , 4—ジアミ ン
Figure imgf000511_0002
(4ーェチルーピペラジン 1 ィル）一（3—二トローフエニル）
工程 Bで得られたメチルー（3—モルホリンー4ーィループ口ピル）一（4一二トローフエ ニル） アミンを用 V、、実施例 1 D— 101の工程 Bと同様の手法にて目的物を得た（ 117mg 94%)。
工程 D
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン— 7 力ルボン酸 {4 [メチルー（3 モルホリン— 4ーィ ル一プロピル）一ァミノ]—フエ二ル}—アミド（D— 207)
Figure imgf000511_0003
ビス一（4ーメトキシ — (2 モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロー 5Η—ピロ口 [2, 3— d]ピリ -ィル）—ピリミジン— 2 ィル]—ァミン（108mg )と、 4一（4ーェチルーピペラジン一 1一ィル）一2, 6 ジフルオローフエニルァミンの 代わりに工程 Cで得られた N メチルー N—（3—モルホリン 4ーィループ口ピル） —ベンゼン一 1 , 4 ジァミン（59. 8mg)を用い、実施例 1— D— 18の工程 Dと同様 の手法にて 4— { 2— [ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィ ル}— 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力 ルボン酸 {4 [メチルー（3—モルホリンー4ーィループ口ピル）ーァミノ] フエ二ノレ } アミドを粗生成物として得た。さらに脱保護法 3に準じて脱 PMB化を行い目的化合 物（D— 207)の黄色固体を得た（49· 3mg、 43%)。
'H-NMRCDMSO-d ) δ： 10.81(lH,s),8.89(2H,s),7.42(2H,d,J=8.5Hz),6.93(2H,d,J=8.5
Hz),4.04(2H,t,J=8.1Hz),3.82-3.68(12H,brm),3.39(2H,t,J=6.9Hz),3.30-3.09(8H,brm) ,2.93(3H,s),1.94-1.81(2H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 575 (M+H)+
実施例 1 D— 208
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 [4一（3 モルホリン一 4ーィループロピ ルァミノ）—フエニル] アミド（D— 208)
工程 A
(3—モルホリン一 4—ィル一プロピル）一（4—ニトロ一フエニル）一力ルバミン酸 tert ーブチノレエステノレ
Figure imgf000512_0001
実施例 1—D— 207の工程 Aで得られた（3 モルホリンー4ーィループ口ピル）一（4 —ニトロ—フエ二ル）—ァミン（86· 7mg)のァセトニトリル溶液（3ml)に二炭酸ジ— te rt ブチル（85. 6mg)と DMAP (4. Omg)を加え、室温で 6· 5時間撹拌した。飽和 塩化ナトリウム水溶液（10ml)を加え、酢酸ェチル（20ml X 2)で抽出し、有機層を硫 酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去したのち、減圧下溶媒路留去してシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーで精製して目的化合物を得た（118mg、 99%)。 工程 B
(4—ァミノ一フエニル） - (3—モルホリン一 4—ィル一プロピル）一力ルバミン酸 tert ーブチノレエステノレ
Figure imgf000513_0001
(4ーェチルーピペラジン 1 ィル）一（3—二トローフエニル） メタノンの代わりに、 工程 Aで得られた（3—モルホリンー4ーィループ口ピル）一（4一二トローフエニル） 力ルバミン酸 tert ブチルエステル ( 118mg)を用い、実施例 1—D—101の工程 B と同様の手法にて目的物を得た（59. 3mg、 55%)
工程 C
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 [4一（3 モルホリン一 4ーィループロピ ルァミノ）—フエニル] アミド（D— 208)
Figure imgf000513_0002
ビス一（4ーメトキシ一ベンジル） [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィル]—ァミン（81mg) と、 4一（4ーェチルーピペラジン 1 ィル） 2, 6—ジフルオローフエニルァミンの 代わりに工程 Bで得られた（4 アミノーフエニル）一（3—モルホリン 4ーィループ口 ピル）一力ルバミン酸 tert ブチルエステル（59· 3mg)を用い、実施例 1—D— 18 の工程 Dと同様の手法にて {4 [ (4 { 2 [ビス一（4ーメトキシーベンジル）ーァミノ ]—ピリミジン一 5 ィル }— 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3 —d]ピリミジン一 7—カルボニル）一ァミノ]—フエ二ノレ } - (3—モルホリン一 4—ィル プロピル）一力ルバミン酸 tert ブチルエステルを粗生成物として得た。さらに脱 保護法 3に準じて脱 PMB化を行い目的化合物（D— 208)の黄色固体を得た（36. 4 — α — 9
Figure imgf000514_0001
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96CS90/.00Zdf/X3d 31-9 9ひ 8難 00Z OAV ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボチォ酸 o トリルアミド（D— 210)
Figure imgf000515_0001
氷冷したビス一（4ーメトキシ一ベンジル） [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7— ジヒドロ一 5H ピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィル]―アミ ン（80· 0mg、 0. 148mmol)の DMF溶液（2ml)に 60%油性 NaH (18mg)を加え 、室温で 30分攪拌した。反応液に o トリルイソチオシァネート（59. 8 h 0. 445m mol)を加えさらに 2時間攪拌した。反応液を氷冷し、水（lml)でタエンチした。これを ジクロロメタン（10ml)で希釈し、水（10ml X 2)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム で乾燥後硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧濃縮して 4 { 2 [ビス一（4ーメトキシ -ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル } 2 モノレホリン一 4 ィノレ一 5 , 6 ジ ヒドロ—ピロ口 [2 , 3— d]ピリミジン— 7—カルボチォ酸 o -トリルアミドの粗生成物を褐 色固体（134mg)として得た。さらに前記の脱保護方法 3に準じて脱 PMB化を行い、 目的物（D— 210)の黄色粉末（35· 9mg、 54%)を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm): 12.41(lH,s),8.92(2H,s),7.45-7.25(4H,m),5.56(2H,brs),4.59
(2H,t,J=8.4Hz),3.84-3.58(8H,m),3.24(2H,t,J=8.4Hz),2.32(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 449(M+H)+.
実施例 1 D— 211
4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—3 フルォロ一 N メチル N— (2— モルホリン 4 ィル ェチル） -ベンゼンスルホンアミド（D— 211 )
Figure imgf000515_0002
実施例 1一 D— 96で用いた 1一（3—ブロモーベンゼンスルホニル）一 4一ェチルー ピぺラジンの代わりに、 4ーブロモー 3 フルオロー N メチルー N—（2 モルホリン 4ーィルーェチル） ベンゼンスルホンアミド（4ーブロモー 3—フルオローベンゼン スルホユルクロリドとメチルー（2 モルホリンー4ーィルーェチル）ーァミンから調製し た。 73mg)を用レ、て実施例 1 D— 96と同様の操作を行!/、、 4一（4 { 2 [ビス一（ 4 -メトキシ ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル } 2 モノレホリン一 4 ィル —5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィル） 3 フルォロ一 N—メチ ノレ N— (2 モルホリンー4ーィルーェチル） ベンゼンスルホンアミドの粗生成物 を得、さらに前記の脱保護方法 3に準じて脱 PMB化を行い、 目的物（D— 211)の乳 白色粉末（12mg、 11 %)を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm):(lH,d,J=4.8Hz),8.89(2H,s),8.06(lH,t,J=8.2Hz),7.64-7.57(l
H,m),5.33(2H,s),4.21(2H,t,J=7.3Hz),3.78-3.75(12H,m),3.34-3.28(4H,m),2.87(3H,s), 2.68-2.61(6H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 600(M+H)+.
実施例 1 D— 212
4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィノレ ]ー3, N ジメチノレ一 N— (2 モノレホリ ン— 4 ィル—ェチル）—ベンゼンスルホンアミド（D— 212)
Figure imgf000516_0001
実施例 1一 D— 96で用いた 1一（3—ブロモーベンゼンスルホニル）一 4一ェチルー ピぺラジンの代わりに、 4ーブロモー 3 メチルー N メチルー N— (2 モルホリン一 4 ィルーェチル） ベンゼンスルホンアミド（4ーブロモー 3—メチルーベンゼンスル ホニルクロリドとメチルー（2 モルホリンー4ーィルーェチル）ーァミンから調製した。
70mg)を用レ、て実施例 1一 D— 96と同様の操作を行!/、、 4一（4一 { 2 [ビス一（4一
Figure imgf000517_0001
6(3H,t,J=7.5Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 447 (M+H)+
実施例 1 D— 214
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸（2 プロピル一フエニル）一アミド（D— 2 14)
Figure imgf000518_0001
ビス一（4ーメトキシ一ベンジル） [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィル]—ァミン（80· 9 mg)と 4— (4 ェチルーピペラジン一 1—ィル） 2, 6 ジフルオローフエニルァミン の代わりに 2 プロピル フエニルァミン（24. 3mg)を用い、実施例 1 D— 18のェ 程 Dと同様の手法にて 4— { 2— [ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジ ン一 5 ィル }— 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジ ンー7 力ルボン酸（2 プロピル フエニル） アミドを粗生成物として得た。さらに 脱保護法 3に準じて脱 PMB化を行い目的化合物（D— 214)の無色固体を得た (45 • 7mg、 66%) o
'H-NMRCDMSO-d ) δ : 10.31(lH,s),8.85(2H,s),7.50(lH,d,J=6.8Hz),7.30-7.10(5H,m)
6
,4.05(2H,t,J=8.6Hz),3.74-3.64(8H,brm),3.25(2H,t,J=8.6Hz),2.59(2H,t,J=7.8Hz), 1.5 5(2H,td,J=7.8,7.3Hz),0.86(3H,t,J=7.3Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 461 (M+H)+
実施例 1 D— 215
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸（2, 6 ジフルォロ一フエニル）一アミド（ D— 215)
Figure imgf000519_0001
ビス一（4ーメトキシ一ベンジル） [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5Η ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィル]—ァミン（80· 9 mg)と 2, 6 ジフルオローフエニルァミン（23· 2mg)を用い、実施例 1— D— 18のェ 程 Dと同様の手法にて 4— { 2— [ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジ ン一 5 ィル }— 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジ ンー7 力ルボン酸（2, 6 ジフルオローフエニル） アミドを粗生成物として得た。さ らに脱保護法 3に準じて脱 PMB化を行い目的化合物（D— 215)の無色固体を得た (37. 8mg、 55%)。
'H-NMRCDMSO-d ) δ : 10.51(lH,s),8.85(2H,s),7.42-7.30(lH,m),7.27-7.16(4H,m),4.
6
04(2H,t,J=8.4Hz),3.74-3.64(8H,brm),3.26(2H,t,J=8.4Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 455 (M+H)+
実施例 1 D— 216
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボチォ酸フエニルアミド（D— 216)
Figure imgf000519_0002
ビス一（4ーメトキシ一ベンジル） [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィル]—ァミン（80· 0 mg、 0. 148mmol)、 o トリルイソチオシァネートの代わりにフエ二ルイソチオシァネ ート（53. 0 1、 0. 447mmol)を用い、実施例 1—D— 210と同様の方法でチォウレ ァ化を行レ、4— { 2 [ビス一（4 メトキシ ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン 5 ィル }— 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カル ポチォ酸フエニルアミドの粗生成物を褐色固体（155mg)として得、さらに前記の脱 保護方法 3に準じて脱 PMB化を行い、 目的物（D— 216)の黄色粉末（34. 5mg、 5
5%)を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm): 12.95(lH,s),8.91(2H,s),7.61(lH,d,J=7.6Hz),7.42(2H,t,J=7.
6Hz),7.27(lH,d,J=7.6Hz),5.31(2H,brs),4.59(2H,t,J=8.2Hz),3.80-3.77(8H,m),3.23(2 H,t,J=8.2Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 435(M+H)+.
実施例 1 D— 217
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸（2 クロ口一フエニル）一アミド（D— 217
Figure imgf000520_0001
氷冷したビス一（4ーメトキシ一ベンジル） [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7— ジヒドロ一 5H ピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィル]―アミ ン（80· Omg、 0. 148mmol)の DMF溶液（2ml)に 60%油性 NaH (18mg)を加え 、室温で 15分攪拌した。反応 ί夜に 2 クロ口フエニノレイソシァネー卜（53· 4〃1、 0· 44 5mmol)を加えさらに 1時間攪拌した。反応液を氷冷し、水（lml)でタエンチした。こ れをジクロロメタン（10ml)で希釈し、水（10ml X 2)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリ ゥムで乾燥後硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧濃縮して 4 { 2 [ビス一（4ーメト キシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン 5 ィル } 2 モルホリン一 4 ィル 5, 6 ジヒドロ ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン 7 力ノレボン酸（2 クロ口 フエ二ノレ） ァ ミドの粗生成物を褐色固体（115mg)として得、さらに前記の脱保護方法 3に準じて 脱 PMB化を行い、 目的物（D— 217)の無色粉末（39· 2mg、 58%)を得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ (ppm): 10.77(lH,s),8.85(2H,s),7.99(lH,d,J=8.1Hz),7.54(lH,d,J
=8.1Hz),7.37(lH,t,J=8.1Hz),7.23(2H,s),7.16(lH,t,J=8.1Hz),4.07(2H,t,J=7.6Hz),3.81 -3.65(8H,m),3.25(2H,t,J=7.6Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 453(M+H)+.
実施例 1 D— 218
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸 [2 メチル 5— (モルホリン一 4 力 ルポニル）—フエニル]—アミド（D— 218)
Figure imgf000521_0001
実施例 1— D— 17と同様の手法にて 4 メチル 3 ニトロ—安息香酸（730mg、 4 . 03mmol)、 1 ェチルビペラジンに代わりにモルホリン（420 1、 4. 79mmol)を 用いてアミド化、還元反応を行い（モルホリン一 1—ィル）一（3—ァミノ一 4—メチル一 フエニル） メタノンの粗生成物を無色固体として得た（880mg)。実施例 1—D— 18 工程 Dと同様の手法にてビス一（4ーメトキシ一ベンジル） [5—（2 モルホリンー4 —ィル 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4—ィル）一ピリミジン一 2 ィノレ]ーァミン（100mg)、 4一（4 ェチルーピペラジン一 1—ィル） 2, 6 ジフ ルオローフエニルァミンの代わりに上記工程で得られた（モルホリン一 1一ィル）一 （3 アミノー 4ーメチルーフエニル） メタノンの粗生成物（82mg)を用いて、 4一（2— ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 —イノレー 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸 [2—メチル 5—（モルホリン— 4 カルボニル） フエニル] アミドの粗生成物を得た。この 4 - (2 ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホ リン 4 イノレー 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン 7 力ノレボン酸 [2— メチル— 5— (モルホリン 4—カルボニル）—フエニル] -アミドの粗生成物（ 1 OOmg )を用い、前記脱保護方法 2に準じて 4— (2 ァミノ—ピリミジン— 5 ィル） 2 モ ルホリン 4 イノレー 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン 7 力ノレボン酸 [ 2 メチルー 5 （モルホリン一 4 カルボニル） フエニル] アミドを無色粉末として
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pp,,,,,( x((((()SOd8.73s7.5s7.57bob6 HNMRDMm2H1lH1lHmlHm42Hm-- L ¾^/0n0020 ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 [2 メチル
ジン一 1—カルボニル）一フエニル]—アミド（D— 220)
Figure imgf000523_0001
ビス一（4ーメトキシ一ベンジル） [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィル]—ァミン（ 50mg) と 4一 （4ーェチルーピペラジン一 1一ィル）一2, 6 ジフルオローフエニルァミンの代 わりに（4一アミノー 3—メチルーフエニル）一 （4ーメチルーピペラジン一 1一ィル）ーメ タノン（26mg)を用い、実施例 1—D— 18の工程 Dと同様の方法で、 4 { 2 [ビス — (4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル } 2 モルホリン一 4— ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸 [2—メチル 4 一（4ーメチルーピペラジン 1 カルボニル） フエニル] アミドの粗成生物を得、 さらに前記の脱保護方法 3に準じて脱 PMB化を行い、 目的物（D— 220)の灰白色 粉末（l lmg、 21 %)を得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ (ppm): 10.39(lH,s),8.85(2H,s),7.74(lH,s),7.33-7.26(3H,m),5.7
6(lH，s)，4.06(2H，t， J=8.2Hz),3.71(4H,s),3.35(13H,s),3.18(2H,s),2.66(2H,s),2.32(3H, s).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 559(M+H)+.
実施例 1 D— 221
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 [4— (4ーェチルーピペラジンー1一力 ルポニル）― 2—メチル—フエニル]—アミド（D— 221 )
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96CS90/.00Zdf/X3d 339 9ひ 8難 00Z OAV ビス一（4ーメトキシ一ベンジル）一 [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィル]—ァミン（80· 0 mg、 0. 148mmol)、 o トリルイソチオシァネートの代わりに 2 フルオロフェニルイ ソチオシァネート（54· 6 1、 0. 445mmol)を用い、実施例 1—D— 210と同様の方 法でチォゥレア化を行い、 4 { 2 [ビス一（4ーメトキシ一ベンジル）ーァミノ] ピリミ ジン一 5 ィル }— 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミ ジン 7 カルボチォ酸（2 フルォロ フエニル） アミドの粗生成物を褐色固体（ 1 20mg)として得、さらに前記の脱保護方法 3に準じて脱 PMB化を行い、 目的物
222)の黄色粉末（54· 5mg、 80%)を得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ (ppm): 12.74(lH,s),8.87(2H,s),8.03(lH,dt,J=7.9,1.8Hz),7.51-7
.06(5H,m),4.38(2H,t,J=8.1Hz),3.71-3.65(8.H,m),3.26(2H,t,J=8.2Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 453(M+H)+.
実施例 1 D— 223
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロ- ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 [2 メチルー 5—（4ーメチルーピペラ ジン— 1—カルボニル）—フエニル]—アミド（D— 223)
Figure imgf000525_0001
実施例 1 D— 218と同様に、モルホリンの代わりに 1—メチルーピペラジン（0. 53m 1)を用いて 4— (2 ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） —2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カル ボン酸 [2 メチルー 5—（4ーメチルーピペラジン 1 カルボニル） フエニル] アミドの粗生成物を得た。この 4— (2 ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一アミノーピリ ミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリ ミジン 7—カルボン酸 [ 2 -メチル 5— (4 メチルーピぺラジン 1—カルボ二 ル） フエニル] アミドの粗生成物（123mg)を用い、前記脱保護方法 2に準じて 4 ,,,,,,((((((383.3936.39L003tlHm2HmHmHm1HmH- ,,,,,(((((( δSOs8.85s.68s.33.3s HNMRDMDlH2HlHlHm22H--
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ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 573 (M+H)+.
実施例 1 D— 225
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボチォ酸（2, 6 ジフルオローフエニル） アミ ド、（D— 225)
Figure imgf000527_0001
ビス一（4ーメトキシ一ベンジル）一 [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィル]—ァミン（80· 0 mg、 0. 148mmol)、 o トリルイソチオシァネートの代わりに 2, 6 ジフルオロフェニ ルイソチオシァネート（57· 0 1、 0. 441mmol)を用い、実施例 1—D— 210と同様 の方法でチォゥレア化を行い 4 { 2 [ビス一（4ーメトキシーベンジル）ーァミノ] ピリミジン一 5 ィル }— 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d] ピリミジン一 7 カルボチォ酸（2, 6 ジフルオローフエニル）一アミドの粗生成物を 黄色固体（108mg)として得、さらに前記の脱保護方法 3に準じて脱 PMB化を行い、 目的物（D— 225)の黄色粉末（59· 4mg、 85%)を得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ (ppm): 12.21(lH,s),8.87(2H,s),7.50-7.16(3H,m),5.76(2H,brs),4
.35(2H,t,J=7.9Hz),3.87-3.37(8H,m),3.28(2H,t,J=7.9Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 471(M+H)+.
実施例 1 D— 226
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸メチルー（3 モルホリン一 4ーィルーフ ェニル） アミド（D— 226)
Figure imgf000528_0001
4— { 2 [ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル } 2 モ ルホリン一 4—ィノレ一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸（3 —ブロモ一フエニル）一メチル一アミド（ 112mg)と 2—ピぺラジン 1—ィル一ェタノ ールの代わりにモルホリン（15. 5mg)を用い、実施例 1—D— 153の工程 Cと同様の 手法にて 4— { 2 [ビス—（4 メトキシ—ベンジル）—ァミノ]—ピリミジン— 5 ィル } —2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カル ボン酸（3—モルホリン 4ーィルーフエニル） アミドを粗生成物として得た。さらに 脱保護法 3に準じて脱 PMB化を行い目的化合物（1 D— 226)の黄色固体 (47. 3 mg、 61 %)を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :8.82(2H,s),7.21(lH,t,J=8.1Hz),6.83-6.67(3H,m),5.92(2H,brs),3.
94-3.68(14H,m),3.43(3H,s),3.14-3.03(6H,m).
ESI(LC_MSポジティブモード) m/z 518 (M+H)+
実施例 1 D— 227
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸メチル { 3 [メチル一（ 2 モルホリン —4 ィル一ェチル）一ァミノ]—フエ二ル}—アミド（D— 227)
Figure imgf000528_0002
4— { 2 [ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル } 2 モ ルホリン一 4—ィノレ一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸（3 —ブロモ一フエニル）一メチル一アミド（ 112mg)と 2—ピぺラジン 1—ィル一ェタノ ールの代わり実施例 1— D— 139の工程 Aで得られるメチル （2 モノレホリン— 4— ィルーェチル）ーァミン（25. 8mg)を用い、実施例 1—D— 153の工程 Cと同様の手 法にて 4— { 2 [ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル } - 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボ ン酸 { 3 [メチルー（2 モルホリンー4ーィルーェチル）ーァミノ] フエ二ノレ }—アミ ドを粗生成物として得た。さらに脱保護法 3に準じて脱 PMB化を行!/、目的化合物（D — 227)の褐色固体（18· 6mg、 22%)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :8.80(2H,s),7.15(lH,t,J=7.8Hz),6.62-6.47(3H,m),5.24(2H,brs),3.
88-3.65(14H,m),3.46-3.37(5H,m),3.07(2H,t,J=8.0Hz),2.91(3H,s),2.51-2.39(6H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 575 (M+H)+
実施例 1 D— 228
{ 5— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィル]—ピリジン一 3—ィル }—モルホリン一 4 イノレーメタノン（D— 228)
Figure imgf000529_0001
ビス一（4ーメトキシ一ベンジル）一 [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィル]—ァミン（ 50mg) と 4-クロ口ピコリン酸 t-ブチルアミドの代わりに（5—ブロモーピリジンー3—ィル）ーモ ルホリンー4ーィルーメタノン（38mg)を用い、実施例 1—D— 07と同様の方法で、 [5 — (4— { 2 [ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル } 2— モルホリン一 4—ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィル）一ピリ ジン 3—ィル] モルホリン 4ーィルーメタノンの粗成生物を得、さらに前記の脱 保護方法 3に準じて脱 PMB化を行い、 目的物（D— 228)の黄色粉末（45mg、 100 %)を得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ (ppm):9.21(lH,d,J=2.8Hz),8.83(2H,s),8.28(2H,d,J=1.3Hz),8.2
3(2H,t,J=2.2Hz),5.76(lH,s),4.14(2H,t,J=8.0Hz),3.71(14H,s),3.55-3.51(2H,m),3.34(2 H,t,J=8.6Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 490(M+H)+.
実施例 1 D— 229
{ 5— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—ピリジン一 3 ィル } (4 メチルー ピぺラジン一 1—ィル）一メタノン（D— 229)
Figure imgf000530_0001
ビス一（4ーメトキシ一ベンジル） [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィル]—ァミン（ 50mg) と 4-クロ口ピコリン酸 t-ブチルアミドの代わりに（5—ブロモーピリジンー3—ィル）一（4 —メチルーピペラジン一 1—ィル）一メタノン（40mg、実施例 1—D— 25の工程 Aに 準じて調整した。）を用い、実施例 1 D— 07と同様の方法で、 [5—（4 { 2 [ビス — (4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル } 2 モルホリン一 4— ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル）一ピリジン一 3 ィル] 一（4ーメチルーピペラジン 1 ィル） メタノンの粗成生物を得、さらに前記の脱保 護方法 3に準じて脱 PMB化を行い、 目的物（D— 229)の淡黄色粉末 (42mg、 91 % )を得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ (ppm):9.18(lH,s),8.83(2H,s),8.26(2H,s),7.13(lH,s),5.76(lH,s)
,4.14(2H,t,J=8.0Hz),3.71(8H,s),3.34(10H,s),2.40(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 503(M+H)+.
実施例 1 D— 230
{ 5— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル] ピリジンー3 ィル }一（4ーェチルー ピぺラジン一 1—ィル）一メタノン（D— 230)
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96CS90/.00Zdf/X3d 639 9ひ 8難 00Z OAV ンの代わりに 1—メチル ピぺラジン（ 797 ^ 1)を用い、実施例 1— D— 101の工程 A と同様の手法にて目的化合物を粗生成物として得た。
工程 B
(4—ァミノ一フエニル） - (4—メチル一ピペラジン一 1—ィル）一メタノン
Figure imgf000532_0001
(4ーェチルーピペラジン 1 ィル）一（3—二トローフエニル） メタノンの代わりに、 工程 Aで得られた（4ーメチルーピペラジン 1 ィル）一（4一二トローフエニル）ーメ タノンを用い、実施例 1 D— 101の工程 Bと同様の手法にて目的物を粗生成物とし て得た（291mg、 22%)。
工程 C
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボチォ酸 [4— (4ーメチルーピペラジンー1一力 ルポニル）—フエニル]—アミド（D— 231)
Figure imgf000532_0002
ビス一（4ーメトキシ一ベンジル） [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィル]—ァミン（80· 9 mg)と 4— (4 ェチルーピペラジン一 1—ィル） 2, 6 ジフルオローフエニルァミン の代わりに工程 Bで得られた（4一アミノーフエニル）一 （4ーメチルーピペラジン一 1一 ィル） メタノン（39. 5mg)、トリホスゲンの代わりにチォホスゲン（22· 9 1)用い、実 施例 1 D— 18の工程 Dと同様の手法にて 4一 { 2— [ビス一（4ーメトキシ ベンジル )—ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル }— 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロ一ピロ 口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 7 カルボチォ酸 [4一（4 メチル ピぺラジン 1 カル ボニル） フエニル] アミドを粗生成物として得た。さらに脱保護法 3に準じて脱 PM
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96CS90/.00Zdf/X3d 1-89 9ひ 8難 00Z OAV 実施例 1 D— 233
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロ- ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボチォ酸 [3— (4 メチルーピペラジンー1 カルボニル）—フエニル]—アミド（D— 233)
Figure imgf000534_0001
ビス一（4ーメトキシ一ベンジル） [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィル]—ァミン（81mg) と実施例 1一 D— 17の工程 Cの（4ーェチルーピぺラジン一 1一ィル）一（ 3—アミノー 4—メチル一フエニル）一メタノンの代わりに（3—ァミノ一フエニル）一（4—メチル一ピ ペラジン 1 ィル） メタノン（56mg)を用い、実施例 1—D— 17の工程 Cと同様の 方法で 4— { 2 [ビス—（4 メトキシ—ベンジル）—ァミノ]—ピリミジン— 5 ィル } - 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボ チォ酸 [3 （4ーメチルーピペラジン 1 カルボニル） フエニル] アミドの粗生 成物を得、さらに前記の脱保護方法 3に準じて脱 PMB化を行い、 目的物（D— 233) の乳白色粉末（l lmg、 13%)を得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ (ppm): 13.07(lH,s),8.87(2H,s),7.80(lH,s),7.65(lH,d,J=8.1Hz),
7.49(lH,t,J=7.7Hz),7.29(2H,s),7.25-7.23(lH,m),4.38(2H,t,J=8.1Hz),3.70(8H,brs),3. 61(4H,brs),3.27(2H,t,J=8.1Hz), 2.33(4H,brs),2.20(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 561(M+H)+.
実施例 1 D— 234
4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—3 メチル一ベンゾニトリル（D— 234)
Figure imgf000535_0001
ビス一（4ーメトキシ一ベンジル） [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィル]—ァミン（300mg )と実施例 1—D— 8で用いた 4—ブロモ安息香酸メチルエステルの代わりに 3—メチ ルー 4 ブロモベンゾニトリノレ（120mg)を用い、実施例 1—D— 07と同様の方法で 4 — (4— { 2 [ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル } 2— モルホリン一 4—ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィル） 3— メチルーベンゾニトリルの粗生成物を得、粗生成物のうち 54mgを用いてさらに前記 の脱保護方法 3に準じて脱 PMB化を行!/、、 目的物（D— 234)の乳白色粉末（32mg 、 94%)を得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ (ppm):8.80(2H,s),7.81(lH,d,J=1.6Hz),7.71(lH,dd,J=8.4,1.6Hz
6
),7.54(lH,d,J=8.4Hz),7.07(2H,s),4.03(2H,t,J=8.3Hz),3.56(8H,brs),3.31(2H,brs),2.26 (3H,s).
ESI(LC_MSポジティブモ一ド) m/z 415(M+H)+.
実施例 1 D— 235
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボチォ酸 [3— (4 ェチルーピペラジンー1 カルボニル）—フエニル]—アミド（D— 235)
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, ()〔 (3入 Η^ν ^5674、2、V4、; 5^VJロλ11,ι llIII 11— ボニル） フエニル] アミドの粗生成物（82mg)を用い、前記脱保護方法 2に準じて 4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボチォ酸 [2 メチルー 5—（4ーメチルーピぺ ラジン 1 カルボニル） フエニル] アミドを無色粉末として得た（7mg)。
'H-NMRCDMSO-d ) δ (ppm): 12.5(lH,s),8.87(2H,s),7.45(lH,s),7.39(lH,m),7.29(2H, s),7.23(lH,m),4.39(2H,m),3.65(8H,m),3.60-3.24(6H,m),2.31-2.20(7H,m),2.18(3H,s)
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 575(M+H)+.
実施例 1 D— 237
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸（2 メチル 5 モルホリン一 4 ィル フエ二ノレ） アミド（D— 237)
工程 A
4— (4—メチノレ一 3—ニトロ一フエ二ノレ）一モノレホリン
Figure imgf000537_0001
4ーブロモー 1ーメチルー 2 二トローベンゼン（500mg)、トリス（ジベンジリデンァセ トン）ジパラジウム（120mg)、リン酸カリウム（928mg)にモルホリン（242mg)、 S— P hos (95mg)、脱気した DMF (5ml)を加え 5分間超音波を照射した。これを 110°Cで 5時間撹拌した。室温に冷却後水を加え、酢酸ェチルで抽出し有機層を飽和食塩水 で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去したのち、減圧下溶 媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 4/1)で 精製して目的化合物の橙色固体を得た (478mg、 93%)。
工程 B
2 メチル 5 モルホリン 4 ィル フエニルァミン
Figure imgf000537_0002
工程 Aで得られた 4— (4 メチル 3 ニトロ一フエニル）一モルホリン（22mg)のメ タノール溶液（10ml)に亜鉛（65mg)と塩化アンモニゥム（16mg)を加え、室温で 3 時間撹拌した。セライトろ過後、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（ジクロロメタン/メタノール = 30/1)で精製して目的化合物の無色固体を得た (17mg、 90%)
工程 C
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸（2 メチル 5 モルホリン一 4 ィル フエ二ノレ） アミド（D— 237)
Figure imgf000538_0001
ビス一（4ーメトキシ一ベンジル） [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン一 4 ィル） ピリミジンー2 ィル]ーァミン（150mg )のジクロロメタン/飽和炭酸水素ナトリウム水 = 1/1溶液（14ml)にホスゲン（20% —トルエン溶液、 0. 41ml)を滴下し、室温で 1時間撹拌した。有機層を抽出し硫酸 マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去したのち、減圧下溶媒を留去した 。これにジクロロメタン（7ml)を加え、工程 Bで得られた 2 メチルー 5 モルホリン一 4ーィルーフエニルァミン（59mg)とトリエチルァミン（58 1)を加え室温で終夜撹拌 した。これに水と 1M— HC1水溶液を加えジクロロメタン/メタノール = 50/1で抽出 し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去したのち、減圧下溶媒 精製して 4— { 2 [ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル } —2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カル ボン酸（2 メチルー 5 モルホリンー4ーィルーフエニル） アミドを粗生成物として 得た。さらに脱保護法 2に準じて脱 PMB化を行い目的化合物（D— 237)の象牙色 固体を得た（131mg、 91 % )。
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96CS90/.00Zdf/X3d 889 9ひ 8難 00Z OAV 4一（3—メチルー 4 トローフエ二ノレ） モノレホリン
Figure imgf000541_0001
4—フルォロ 2 メチルー 1 ニトロ一ベンゼン（500mg)の DMSO溶液（8ml)に 炭酸カリウム（668mg)とモルホリン（0· 42ml)を加え、 80°Cで 18時間撹拌した。こ れを室温に冷却後、水（30ml)を加え酢酸ェチル（50ml X 2)で抽出した。有機層を 飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシゥ ムを濾去したのち減圧下溶媒を留去し、 目的化合物の黄色固体を得た ½80mg、 95 %)。
工程 B
2 メチル 4 モルホリン 4 ィル フエニルァミン
Figure imgf000541_0002
4一（4ーメチルー 3—二トローフエニル）一モルホリンの代わりに工程 Aで得られた 4 一（3 メチルー 4一二トローフエニル） モルホリン（680mg)を用い、実施例 1 D — 237の工程 Bと同様の手法にて目的化合物の茶色固体を得た（550mg、 94%)。 工程 C
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸（2 メチル 4 モルホリン一 4 ィル フエニル） アミド（D— 240)
Figure imgf000541_0003
ビス一（4ーメトキシ一ベンジル）一 [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル） ピリミジンー2 ィル]ーァミン（lOOmg )と 2 メチルー 5 モルホリンー4ーィルーフエニルァミンの代わりに工程 Bで得られ た 2 メチルー 4 モルホリンー4ーィルーフエニルァミン（39mg)を用い、実施例 1 —D— 237の工程 Cと同様の手法にて 4 { 2 [ビス一（4ーメトキシ一ベンジル） ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル }— 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロ一ピロ口 [ 2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸（2 メチルー 4 モルホリンー4ーィルーフエ二 ル）—アミドを粗生成物として得た。この化合物 195mgを用いて脱保護法 2に準じて 脱 PMB化を行!/、目的化合物（D— 240)を得た（90mg、 63%)。
'H-NMRCCDCl ) δ : 10.23(lH,s),8.91(2H,s),7.47(lH,m),6.82(2H,m),5.31(2H,s),4.22(
2H,t,J=8.2Hz),3.88(4H,m),3.77(8H,m),3.23(2H,t,J=8.2Hz),3.15(4H,m),2.30(3H,s) LCMS(ESI+)m/z 518.1 (M+H)+
実施例 1 D— 241
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 [2 メチルー 4一（4ーメチルーピペラジ ン一 1—ィノレ）一フエ二ノレ]—アミド（D— 241)
Figure imgf000542_0001
ビス一（4ーメトキシ一ベンジル）一 [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン一 4 ィル） ピリミジンー2 ィル]ーァミン（150mg )とモノレホリンの代わりに 1ーメチルーピペラジンを用レ、ることで実施例 1 D— 240の 工程 Aおよび工程 Bと同様の手法にて得られる 2 メチルー 4一（4ーメチルーピペラ ジン— 1—ィル）—フエニルァミン（63mg)を 2 メチル 5 モルホリン— 4 ィル― フエニルァミンの代わりに用い、実施例 1 D— 237の工程 Cと同様の手法にて 4一 { 2— [ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル }—2 モルホリ ン一 4 イノレー 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸 [2 メチ ルー 4— (4—メチル ピぺラジン 1—ィル）一フエニル] -アミドを粗生成物として 得た。さらに脱保護法 2に準じて脱 PMB化を行い目的化合物（D— 241)を得た（11 M薪073211D 2 I 1
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工程 A
(2 メチル 3 ニトロ一フエニル）一モルホリン一 4 ィル一メタノン
Figure imgf000544_0001
2 メチルー 3 二トロー安息香酸（500mg)とモルホリン（361mg)の DMF溶液（10 ml)に WSCI (793mg)、 HOBt (560mg)、 N ェチルジイソプロピルアミン（1. 44 ml)を加え室温で撹拌した。これに水を加え、酢酸ェチルで抽出したのち、飽和塩化 ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去
Figure imgf000544_0002
メタノール = 40Z 1〜； 10/1)で精製し目的化合物を得た（587mg、 85%)。
工程 B
( 3 ァミノ一 2 メチル フェニル） モルホリン一 4 ィル一メタノン
Figure imgf000544_0003
4一（4ーメチルー 3 二トローフエニル）一モルホリンの代わりに工程 Aで得られた（2 —メチル 3—ニトロ一フエニル） -モルホリン一 4—ィル一メタノン（ 587mg)を用レヽ 、実施例 1— D— 237の工程 Bと同様の手法にて目的化合物を得た（385mg、 75% )
工程 C
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 [2 メチルー 3 （モルホリン一 4 カル ボニノレ） フエ二ノレ アミド（D— 243)
Figure imgf000545_0001
ビス一（4ーメトキシ一ベンジル） [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン一 4 ィル） ピリミジンー2 ィル]ーァミン（150mg )と 2 メチルー 5 モルホリンー4ーィルーフエニルァミンの代わりに工程 Bで得られ た（ 3 ァミノ一 2 メチル一フエニル） -モルホリン一 4 ィル一メタノン（ 67mg)を用 Vヽ、実施例 1 D— 237の工程 Cと同様の手法にて 4 { 2 ビス一（4ーメトキシ ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル } 2 モノレホリン一 4 ィノレ一 5 , 6 ジヒ ドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 [2 メチルー 3 （モルホリン一 4 カルボニル） フエニル] アミドを粗生成物として得た。さらに脱保護法 2に準じて 脱 PMB化を行!/、目的化合物（D— 243)を得た（60mg、 40%)。
'H-NMRCCDCl ) δ : 10.44(lH,s),8.91(2H,s),7.66(lH,d,J=8.1Hz),7.30(lH,d,J=7.6Hz),
7.03(lH,d,J=7.5Hz),5.30(2H,s),4.22(2H,t,J=8.5Hz),3.82(12H,m),3.57(2H,m),3.26(4 H， m)， 2.27(3H, s)
LCMS(ESI+)m/z 546.2 (M+H)+
実施例 1 D— 244
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 [2 メチルー 3—（4ーメチルーピペラジ ン一 1—カルボニル）一フエニル] -アミド（D - 244)
Figure imgf000545_0002
ビス一（4ーメトキシ一ベンジル） [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン一 4 ィル） ピリミジンー2 ィル]ーァミン（150mg )とモルホリンの代わりに 1ーメチルーピペラジンを用いることで実施例 1—D— 243の 工程 Aおよび工程 Bと同様の手法にて得られる（3 アミノー 2 メチルーフエニル） (4ーメチルーピペラジン 1 ィル） メタノン（71mg)を 2 メチルー 5 モルホリン 4ーィルーフエニルァミンの代わりにを用い、実施例 1—D— 237の工程 Cと同様の 手法にて 4— { 2 [ビス—（4 メトキシ—ベンジル）—ァミノ]—ピリミジン— 5 ィル } —2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カル ボン酸 [2 メチルー 3—（4ーメチルーピぺラジン 1 カルボニル） フエニル] アミドを粗生成物として得た。さらに脱保護法 2に準じて脱 PMB化を行い目的化合物 (D— 244)を得た（45mg、 29%)。
'H-NMRCCDCl ) δ : 10.42(lH,s),8.91(2H,s),7.66(lH,d,J=7.9Hz),7.29(lH,d,J=7.8Hz),
7.03(lH,d,J=7.4Hz),5.28(2H,s),4.23(2H,t,J=8.4Hz),3.81(10H,m),3.57(2H,m),3.25(4 H，m)，2.28(8H，m)
LCMS(ESI+)m/z 559.2 (M+H)+
実施例 1 D— 245
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 [3— (4 ェチルーピペラジンー1一力 ルポニル） 2 メチル—フエニル]—アミド（D— 245)
Figure imgf000546_0001
ビス一（4ーメトキシ一ベンジル） [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン一 4 ィル） ピリミジンー2 ィル]ーァミン（150mg )とモノレホリンの代わりに 1 ェチルーピペラジンを用レ、ることで実施例 1 D— 243 の工程 Aおよび工程 Bと同様の手法にて得られる（3 アミノー 2 メチルーフエニル） - (4—ェチル -ピぺラジン 1—ィル） メタノン（ 76mg)を 2 メチル 5 モルホ リン— 4—ィル—フエニルァミンの代わりに用い、実施例 1— D— 237の工程 Cと同様 の手法にて 4— { 2— [ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィ ル}— 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力 /v:/ O 96£s90/-00ifcl£ 98ϊο800ίAV 59
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ビス一（4ーメトキシ一ベンジル） [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル） ピリミジンー2 ィル]ーァミン（lOOmg )と実施例 1 D— 8で用!/、た 4 ブロモ安息香酸メチルエステルの代わりに 1一（ 5— ブロモーピリジンー3—スルホニル）ー4ーメチルーピペラジン（塩化 5—ブロモーピ リジンー3 スルホニルと N メチルビペラジンから調製した。 65mg)を用い、実施例 1一 D— 07と同様の方法でビス一（4ーメトキシーベンジル）一（5— { 7— [5—（4ーメ チルーピぺラジン 1 スルホニル） ピリジン 3—ィル] 2—モルホリンー 4ーィ ルー 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル }—ピリミジン一 2— ィル）ーァミンの粗生成物を得、さらに前記の脱保護方法 3に準じて脱 PMB化を行い 、 目的物（D— 249)の乳白色粉末（66mg、 66%)を得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ (ppm):9.17(lH,s),8.97(lH,d,J=1.8Hz),8.84(2H,s),8.52(lH,s),7
6
.12(2H,s),4.22(2H,t,J=8.0Hz),3.75-3.70(8H,m),3.37(2H,t,J=8.0Hz),2.97(4H,brs),2.3 8(4H,brs),2.15(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 539(M+H)+.
実施例 1 D— 250
5- { 7 - [5- (4-ェチル ピぺラジン 1 スルホニル） ピリジン 3 ィル] 2 —モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィ ル}—ピリミジン— 2 ィルァミン（D— 250)
Figure imgf000551_0001
ビス一（4ーメトキシ一ベンジル） [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル） ピリミジンー2 ィル]ーァミン（lOOmg )と実施例 1 D— 8で用!/、た 4 ブロモ安息香酸メチルエステルの代わりに 1一（ 5— ブロモーピリジンー3—スルホニル）ー4ーェチルーピペラジン（塩化 5—ブロモーピ リジン 3—スルホニルと N ェチルビペラジンから調製した。 70mg)を用い、実施 例 1 D— 07と同様の方法で（5— { 7— [5—（4 ェチル ピぺラジン 1 スルホ ニル）一ピリジン一 3 ィル]—2 モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル }—ピリミジン一 2 ィル）一ビス一（4 メトキシ一ベ ンジル）ーァミンの粗生成物を得、さらに前記の脱保護方法 3に準じて脱 PMB化を 行い、 目的物（D— 250)の乳白色粉末（46mg、 45%)を得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ (ppm):9.18(l.H,s),8.96(lH,d,J=2.1Hz),8.84(2H,s),8.51(lH,s),
6
7.17(2H,s),4.22(2H,t,J=7.8Hz),3.75-3.69(8H,m),3.37(2H,t,J=7.8Hz),2.95(4H,brs),2. 43(4H,brs),2.30(2H,q,J=7.1Hz),0.92(3H,t,J=7.1Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 553(M+H)+.
実施例 1 D— 251
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン— 7 カルボチォ酸 [4 （モルホリン— 4 カルボニル） フエニル]—アミド（D— 251)
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96CS90/.00Zdf/X3d 099 9ひ 8難 00Ζ OAV ミノ] ピリミジンー5 ィル }ー2—モルホリンー4ーィルー 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン— 7 カルボチォ酸 [2 メチルー 4 （モルホリン— 4 カルボニル )一フエニル] アミドの粗生成物を褐色固体（80. 2mg)として得、さらに前記の脱 保護方法 3に準じて脱 PMB化を行い、 目的物（D— 252)の黄色粉末（24. 9mg、 3 0%)を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm): 12.54(lH,s),8.91(2H,s),7.53(lH,d,J=8.1Hz),7.37(lH,s),7.2
8(lH,d,J=8.1Hz),5.50(2H,brs),4.58(2H,t,J=7.9Hz),3.84-3.64(12H,m),3.25(2H,t,J=7. 9Hz),2.34(3H,s),2.14-1.91(4H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 562(M+H)+.
実施例 1 D— 253
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボチォ酸 [2 メチルー 4 （4ーメチルーピぺ ラジン一 1—カルボニル）一フエニル]—アミド（D— 253)
Figure imgf000553_0001
ビス一（4ーメトキシ一ベンジル） [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィル]—ァミン（80· 0 mg、 0· 148mmol)、（4ーェチノレービペラジン一 1ーィノレ）一（3 アミノー 4ーメチノレ 一フエニル）一メタノンの代わりに（4—アミノー 3—メチル一フエニル）一（4—メチルー ピぺラジン一 1—ィル）一メタノン（51 · 9mg、 0. 222mmol)を用い、実施例 1— D— 17の工程 Cと同様の方法でチォゥレア化を行い、 4 { 2 [ビス一（4ーメトキシ一べ ンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル } 2 モノレホリン一 4 ィノレ一 5 , 6 ジヒドロ ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボチォ酸 [2 メチルー 4 （4ーメチルーピ ペラジン 1 カルボニル） フエニル] アミドの粗生成物を褐色固体（64· 2mg) として得、さらに前記の脱保護方法 3に準じて脱 PMB化を行い、 目的物（D— 252) の黄色粉末（32. 7mg、 38%)を得た。
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) S ()¾T^5、、、D 2H71I 1
,) y入3入556 4ヾ^2、ヾ4、；ΐ>ロ^111 Ιι 11|1-。 工程 A
[3, 5—ジフルオロー 4— (4—メトキシ一ベンジルァミノ）一フエニル] - (4—メチルー ピぺラジン一 1—ィル）一メタノン
Figure imgf000556_0001
実施例 1—D— 24の工程 Bで得られた 3, 5 ジフルオロー 4一（4ーメトキシ一べンジ ルァミノ） 安息香酸（95. 4mg)と 1ーェチルーピペラジンの代わりに 1ーメチルーピ ペラジン (43. 3 1)を用い、実施例 1 D— 24の工程 Cと同様の手法にて目的化合 物を粗生成物として得た（82mg、 67%)
工程 B
(4—ァミノ一 3, 5—ジフルォロ一フエニル） - (4—メチル一ピペラジン一 1—ィル） メタノン
Figure imgf000556_0002
[3, 5—ジフルオロー 4— (4—メトキシ一ベンジルァミノ）一フエニル] - (4—ェチノレ ーピペラジン 1 ィル） メタノンの代わりに工程 Aで得られた [3, 5—ジフルォロ —4— (4—メトキシ一ベンジルァミノ）一フエ二ル]— (4—メチノレ一ピぺラジン一 1—ィ ノレ） メタノン（82mg)を用い、実施例 1—D— 24の工程 Dと同様の手法にて目的化 合物を得た（46mg、 82% )。
工程 C
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 [2, 6 ジフルオロー 4 （4ーメチルー ピぺラジン一 1—カルボニル）一フエニル]—アミド（D— 256)
Figure imgf000556_0003
ビス一（4ーメトキシ一ベンジル） [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィル]—ァミン（80· 9 mg)と（4—アミノー 3, 5—ジフルオローフエニル） - (4—ェチルーピペラジン一 1— ィル） メタノンの代わりに工程 Bで得られた（4 アミノー 3, 5—ジフルオローフエ二 ル）一（4ーメチルーピペラジン 1 ィル） メタノン（46mg)を用いて実施例 1—D 24の工程 Eと同様の手法にて 4 { 2 [ビス一（4ーメトキシ一ベンジル） ァミノ] —ピリミジン一 5 ィル }— 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3- d]ピリミジン一 7 カルボン酸 [2, 6 -ジフルォロ 4— (4 メチル ピぺラジン 1 カルボニル） フエニル] アミドを粗生成物として得た。さらに脱保護法 3に準じて 脱 PMB化を行い目的化合物（D— 256)の無色固体を得た（3· Omg、 3%)。
'H-NMRCDMSO-d ) δ： 10.59(lH,s),8.85(2H,s),7.27(2H,t,J=5.8Hz),7.23(2H,brs),4.04
6
(2H,t,J=8.2Hz),3.78-3.52(10H,brm),3.30-3.20(4H,brm),2.41-2.26(4H,brm),2.20(3H, s).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 581 (M+H)+
実施例 1 D— 257
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸 [2, 6 ジフルオロー 4— (モルホリン一 4 —カルボニル）—フエニル]—アミド（D— 257)
工程 A
[3, 5—ジフルオロー 4— (4—メトキシ一ベンジルァミノ）一フエ
4 イノレーメタノン
Figure imgf000557_0001
実施例 1—D— 24の工程 Bで得られた 3, 5 ジフルオロー 4一（4ーメトキシ一べンジ ルァミノ） 安息香酸（95. 4mg)と 1ーェチルーピペラジンの代わりにモルホリン（33 . 8 1)を用い、実施例 1 D— 24の工程 Cと同様の手法にて目的化合物を粗生成 物として得た（l l lmg、 94%)。 工程 B
(4—ァミノ一 3, 5—ジフルォロ一フエニル）一モルホリン一 4—ィル一メタノン
Figure imgf000558_0001
[3, 5—ジフルオロー 4— (4—メトキシ一ベンジルァミノ）一フエニル] - (4—ェチノレ ーピペラジン 1 ィル） メタノンの代わりに工程 Aで得られた [3, 5—ジフルォロ —4— (4—メトキシ一ベンジルァミノ）一フエニル]—モルホリン一 4—ィル一メタノン（ l l lmg)を用い、実施例 1—D— 24の工程 Dと同様の手法にて目的化合物を得た（ 58. 5mg、 79%)
工程 C
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸 [2, 6 ジフルオロー 4— (モルホリン一 4 —カルボニル）—フエニル]—アミド（D— 257)
Figure imgf000558_0002
ビス一（4ーメトキシ一ベンジル） [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィル]—ァミン（80· 9 mg)と（4—アミノー 3, 5—ジフルオローフエニル） - (4—ェチルーピペラジン一 1— ィル） メタノンの代わりに工程 Bで得られた（4 アミノー 3, 5—ジフルオローフエ二 ル） モルホリンー4ーィルーメタノン（43· 6mg)を用いて実施例 1—D— 24の工程 Eと同様の手法にて 4— { 2 [ビス一（4 メトキシ一ベンジル） ァミノ] -ピリミジン —5 ィル }— 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン —7 カルボン酸 [2, 6 ジフルオロー 4— (モルホリン— 4 カルボニル）—フエニル ]一アミドを粗生成物として得た。さらに脱保護法 3に準じて脱 PMB化を行い目的化 合物（D— 257)の無色固体を得た（12· lmg、 14%) 0
'H-NMRCDMSO-d ) δ : 10.59(lH,s),8.84(2H,s),7.30(2H,d,J=8.4Hz),7.21(lH,s),4.03( 〔〕
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工程 A
4— (4— { 2— [ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル }—2 —モルホリン一 4—ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィル） 3 ーメチルー安息香酸
ビス一（4ーメトキシ一ベンジル） [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル） ピリミジンー2 ィル]ーァミン（lOOmg )と 4 ブロモ安息香酸の代わりに 4 ブロモ 3 メチル安息香酸（60mg)を用い、 実施例 1 D— 19の工程 Aと同様の方法で、 4一（4 { 2 [ビス一（4ーメトキシ ベ ンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル } 2 モノレホリン一 4 ィノレ一 5 , 6 ジヒドロ —ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン— 7 ィル）—3 メチル—安息香酸の粗生成物を得た (31mg、 25%)
工程 B
4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン 7 ィル] 3—メチルー N ピリジン 4 ィルメ チルーベンズアミド（D— 259)
工程 Aで得られた 4— (4— { 2— [ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジ ン一 5 ィル }— 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジ ン 7 ィル） 3 メチルー安息香酸（3 lmg)と 4 （アミノメチル）ピリジン（6 ^ 1)を 用い、実施例 1一 D— 19の工程 Bと同様の方法で 4一（4一 { 2 [ビス一（4ーメトキシ -ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル } 2 モノレホリン一 4 ィノレ一 5 , 6 ジ ヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン 7 ィル） 3—メチノレー N ピリジン 4ーィル メチルーベンズアミドの粗生成物を得、さらに前記の脱保護方法 3に準じて脱 PMB 化を行い、 目的物（D— 259)の淡褐色油状物質（10mg、 10%)を得た。
'H-NMRCCD OD) δ (ppm):8.83(2H,s),8.51(2H,s),7.86(lH,d,J=1.8Hz),7.78(lH,d,J=8.
2Hz),7.45-7.41(3H,m),5.49(2H,d,J=0.3Hz),4.64(2H,s),4.08(2H,t,J=8.0Hz),3.64(8H, brs),3.39(2H,t,J=8.0Hz),2.33(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 524(M+H)+.
実施例 1 D— 260
4 メチル 5— (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 3 ィル一 6, 7 ジヒドロ — 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィルァミン（D— 260 )
Figure imgf000561_0001
(工程 A)
5 ブロモー 4ーメチルーピリミジンー2 ィルァミンと 4ーメトキシベンジルクロリドを 6 0%油性水素化ナトリウム存在下 DMF中で作用させることにより得られる、（5—プロ モ一 4 メチル一ピリミジン一 2 ィル）一ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミン（1 . 28g)とホウ酸トリイソプロピル（1. 94ml)の THF/トノレエン（4. 2ml/17ml)溶液 に 78°Cで n ブチルリチウム一へキサン溶液（1. 6M、 4. 5ml)を滴下後、—78 °Cで 1時間攪拌した。反応液に水（10ml)を加え、濃 HCK500 μ 1)を加えて生じた 無色沈殿を濾取して 2 {ビス一（4ーメトキシ ベンジル） アミノ } 4 メチル ピ リミジン— 5 ボロン酸を得た。次いで得られた無色沈殿（787mg)、ピナコール（24 8mg)及び硫酸マグネシウム（248mg)をジクロロメタン（10ml)中 1時間攪拌後、不 溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮しビス一（4ーメトキシーベンジル） [4ーメチルー 5 一（4, 4, 5, 5 テトラメチルー [1 , 3, 2]ジォキサボロランー2 ィル） ピリミジン一 2 ィノレ]ーァミン（275mg、 29%)の無色無形晶を得た。
(工程
実施例 1— B— 02の工程 Aで得られた 4—クロ口一 2 モノレホリン一 4 イノレー 7 ピ リジン一 3 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン（64mg)と実施 例 1—B— 01の工程 Dで用いたビス一（4ーメトキシベンジル）一〔5—（4, 4, 5, 5— •(s'H£)^ (zH?T8=f H W) '(s'H8)69 '(zH 8=f'l'H S0V(s'H¾6 9'(zH '9=rP'H T8 (s'H ·8'(ΖΗ ·9=ΓΡ'Η 9 ·8: ( ρ(9ρ— OSWG)謂 Ν-Ητ
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{ ί^ -一 ≠→)- ν ι θ)09ζ— α—τ: ) ^ D
96CS90/.00Zdf/13d 099 9ひ 8譲 00 ΟΛ\ ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 391(M+H)+.
実施例 1 D— 262
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 ベンジルーメチルーアミド（D— 262)
Figure imgf000563_0001
ビス一（4ーメトキシ一ベンジル）一 [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィル]—ァミン（ 8 Omg) と実施例 1 D— 18の工程 Dで用いた 4一（4 ェチル ピぺラジン 1 ィル） 2 , 6 ジフルオローフエニルァミンの代わりに N メチルベンジルァミン（69〃 1)を用 Vヽ、実施例 1 D— 18の工程 Dと同様の方法で、 4一 { 2— [ビス一（4ーメトキシ ベ ンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル } 2 モノレホリン一 4 ィノレ一 5 , 6 ジヒドロ ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン— 7 力ルボン酸 ベンジルーメチルーアミドの粗生成 物を得、さらに前記の脱保護方法 3に準じて脱 PMB化を行い、 目的物（D— 262)の 無色粉末（20mg、 30%)を得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ (ppm):8.76(2H,s),7.36-7.29(5H,m),7.09(2H,s),4.61(2H,s),3.84
6
(2H,t,J=8.0Hz),3.57-3.50(8H,m),3.15(2H,t,J=8.1Hz),2.91(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 447(M+H)+.
実施例 1 D— 263
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 メチルーフエネチルーアミド（D— 263)
Figure imgf000564_0001
ビス一（4ーメトキシ一ベンジル） [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィル]—ァミン（ 8 Omg) と実施例 1 D— 18の工程 Dで用いた 4一（4 ェチル ピぺラジン 1 ィル） 2 , 6 ジフルオローフエニルァミンの代わりに N メチルフエネチルァミン（78 a 1)を用 Vヽ、実施例 1 D— 18の工程 Dと同様の方法で、 4一 { 2— [ビス一（4ーメトキシ ベ ンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル } 2 レホリン一 4 ィ 5 , 6 ジヒドロ —ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン— 7 カルボン酸 メチルーフエネチル—アミドの粗生成 物を得、さらに前記の脱保護方法 3に準じて脱 PMB化を行い、 目的物（D— 263)の 無色粉末（37mg 56%)を得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ (ppm):8.76(2H,s),7.33-7.18(5H,m),7.08(2H,s),3.62-3.58(12H, m),3.07(2H,t,J=7.7Hz),2.99(3H,s),2.86(2H,t,J=7.1Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 461(M+H)+.
実施例 1 D— 264
4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドロ一ピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 7 ィル] N ピリジン一 4 ィルメチル ベンズ アミド（D— 264)
Figure imgf000564_0002
実施例 1 D— 19の工程 Aで得られた 4 4 { 2 ビス 4ーメトキシ ベンジ ル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル } 2 レホリン一 4 ィ 5 , 6 ジヒドロ一ピ ロロ [2, 3 d]ピリミジン一 7 ィル）一安息香酸（80. Omg, 0. 121mmol)、 3— (ァ - { (^ ^-{_Λ( Ζ—べ 、 fia[P— S 'Ζ]αα ^— α' ¾ ^— 9 - ζ}→Λ→)ヽ 、 ^ ¾ 0)»^ 3¾ェ0)61： α—ι½¾¾
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96CS90/.00Zdf/X3d 899 9ひ 8難 00Z OAV 16mg)として得、さらに前記の脱保護方法 3に準じて脱 PMB化を行い、 目的物 265)の黄色粉末（47· 4mg、 69%)を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm):8.90(2H,s),8.32(2H,d,J=5.1Hz),7.87(2H,d,J=8.9Hz),7.52(2
H,d,J=8.9Hz),6.68(2H,d,J=5.1Hz),5.22(2H,s),4.13(2H,t,J=8.3Hz),3.84-3.82(8H,m),3 .42-3.38(4H,m),3.32(2H,t,J=8.3Hz),1.62-1.58(4H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 565(M+H)+.
[0744] 実施例 1 D— 266
5- { 7 - [4- (4-ェチル ピぺラジン 1 イノレメチノレ） フェニノレ 2 モルホリ ン一 4 イノレー 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル }—ピリミ ジンー2 ィルァミン（D— 266)
Figure imgf000566_0001
実施例 1—D— 26と同様に、 1ーメチルビペラジンの代わりに 1ーェチルビペラジンを 用いて 5— { 7— [4— (4 ェチル ピぺラジン 1—イノレメチノレ）一フエニル] 2— モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 イノレ} —ピリミジン一 2 ィル一ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミンの粗生成物を得た 。この 5—{ 7—[4一 （4ーェチルーピペラジン一 1一ィルメチル）一フエニル ]一 2 モ ルホリン 4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン 4ーィル } ピリミジン一 2 ィル一ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミンの粗生成物（117mg) を用い、前記脱保護方法 2に準じて 5— { 7— [4一（4ーェチルーピペラジン 1ーィ ノレメチノレ） フェニノレ 2 モルホリン一 4 ィル 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2 , 3— d]ピリミジン一 4 ィル }—ピリミジン一 2 ィルァミンを無色粉末として得た（61 mg、 77%)
'H-NMRCDMSO-D ) δ (ppm):8.81(2H,s),7.79(2H,d,J=7.3Hz),7.29(2H,d,J=7.3Hz),7.0
5(2H，s)，4.08(2H，m)，3.70 (8H，s)，3.41— 3.25(4H，m)，2.55— 2.28(10H，m)，0.97(3H，br.t).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 502(M+H)+.
[0745] 実施例 1 D— 267
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96CS90/.00Zdf/X3d 999 9ひ 8難 00Z OAV ビス一（4ーメトキシ一ベンジル） [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィル]—ァミンの代わり に { 5— [7— (3 ァミノ一フエ二ル）一 2 モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロー 5 H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル]—ピリミジン一 2 ィル }—ビス一（4 メト キシ一ベンジル）ーァミン（15mg)と 4一（4ーェチルーピペラジン 1 ィル） 2, 6 ージフルオローフエニルァミンの代わりに N メチルビペラジン（3. 2 1)を用い、実 施例 1—D— 18の工程 Dと同様の方法で、 4ーメチルーピペラジン 1一力ルボン酸
[3- (4— { 2 [ビス—（4 メトキシ—ベンジル）—ァミノ]—ピリミジン— 5 ィル } —2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル） フエニル] アミドの粗成生物を得、さらに前記の脱保護方法 3に準じて脱 PMB化 を行い、 目的物（D— 269)の淡褐色粉末（12mg、 100%)を得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ (ppm):8.84(lH,s),8.81(2H,s),8.31(lH,s),7.35-7.14(4H,m),4.05
(2H,t,J=8.0Hz),3.72(4H,dd,J=17.1,4.7Hz),3.40(14H,brs),2.82(3H,s).
ESI(LC_MSポジティブモ一ド) m/z 517(M+H)+.
実施例 1 D— 270
4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—3 フルォロ一 N チアゾール 2— ィルーベンズアミド（D— 270)
Figure imgf000569_0001
実施例 1一 D— 21の工程 Aで得られた 4一（4一 { 2— [ビス一（4ーメトキシ一ベンジ ル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル } 2 モノレホリン一 4 ィノレ一 5 , 6 ジヒドロ一ピ ππ [2, 3— d]ピリミジン 7—ィノレ） 3 フノレ才ロー安息、香酸（80. 0 mg、 0. 118 mmol)、 1 ピリジン一 3 ィルーピペラジンの代わりに 2 ァミノチアゾール（23· 6 mg、 0. 236mmol)を用い、実施例 1 D— 21の工程 Bと同様の方法でアミド化を行 い、 4— [4— { 2 [ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル } —2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル] 3 フルオロー N チアゾールー 2 ィルーベンズアミドの粗生成物を黄色固体（ 132mg)として得、さらに前記の脱保護方法 3に準じて脱 PMB化を行い、 目的物 270)の黄色粉末（37· 8mg、 62%)を得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ (ppm):8.81(2H,s),8.05(lH,dd,J=12.7,2.0Hz),8.00(lH,dd,J=7.7:
2.0Hz),7.88(lH,t,J=7.7Hz),7.58(lH,d,J=3.6Hz),7.30(lH,d,J=3.6Hz),7.22(lH,m),5.76 (2H,s),4.18(2H,t,J=7.7Hz),3.66-3.62(8H,m),3.35(2H,t,J=7.7Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 520(M+H)+.
実施例 1 D— 271
4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィノレ]— 3 フノレオ口一 N ピリジン一 4—ィノレ メチル ベンズアミド（D— 271 )
Figure imgf000570_0001
実施例 1 D— 21の工程 Aで得られた 4一（4 { 2 [ビス一（4ーメトキシ ベンジ ル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル } 2 モノレホリン一 4 ィノレ一 5 , 6 ジヒドロ一ピ ππ [2, 3— d]ピリミジン 7—ィノレ） 3 フノレ才ロー安息、香酸（80. 0 mg、 0. 118 mmol)、 1 ピリジン一 3 ィルーピペラジンの代わりに 4 （アミノメチル）ピリジン（2 4. 0 1、 0. 236mmol)を用い、実施例 1 D— 21の工程 Bと同様の方法でアミド化 を行い、 4— [4— { 2 [ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィ ル}— 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィ ル] 3—フルォロ N—ピリジン 4 ィルメチル ベンズアミドの粗生成物を黄色 固体（134mg)として得、さらに前記の脱保護方法 3に準じて脱 PMB化を行い、 目的 物（D— 271)の黄色粉末（49· 4mg、 79%)を得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ (ppm):9.18(lH,t,J=5.8Hz),8.81(2H,s),8.51(2H,d,J=5.9Hz),7.8
8-7.76(3H,m),7.32(2H,d,J=5.9Hz),7.08(2H,brs),4.50(2H,d,J=5.8Hz),4.12(2H,t,J=7.6 [TS O]
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96CS90/.00Zdf/X3d 699 9ひ 8難 00Z OAV イノレーフエニル）一力ルバミン酸 tert ブ
Figure imgf000572_0001
実施例 1—D— 18の工程 Aで得られた N, N— di— Boc— 4 ブロモ 2, 6 ジフ ルォロ一フエニルァミン（408mg)と 1—ェチル ピぺラジンの代わりにモルホリン（ 1 30 a 1)を用いて、実施例 1—D— 18の工程 Bと同様の手法にて目的化合物を粗生 成物として得た。
工程 B
2, 6 ジフルォロ 4 モルホリン一 4 ィル一フエニルアミン
Figure imgf000572_0002
N-Boc-4- (4 ェチル一ピペラジン一 1—ィル） 2, 6 ジフルォロ一フエ二ノレ ァミンの代わりに工程 Aで得られた（2, 6 ジフルオロー 4 モルホリンー4ーィルー フエニル）一力ルバミン酸 tert ブチルエステルを用い、実施例 1—D—18の工程 C と同様の手法にて目的化合物を得た（49. 5mg、 23%)
工程 C
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸（2, 6 ジフルオロー 4 モルホリンー4 イノレーフエ二ノレ） アミド（D— 273)
Figure imgf000572_0003
ビス一（4ーメトキシ一ベンジル）一 [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィル]—ァミン（91 · 6 mg)と 4— (4 ェチルーピペラジン一 1—ィル） 2, 6 ジフルオローフエニルァミン の代わりに工程 Bで得た 2 , 6 -ジフルォロ 4 モルホリン— 4 ィル—フエニルアミ ン（49. 5mg)を用いて、実施例 1—D— 18の工程 Dと同様の手法にて 4 { 2—[ビ ス一（4 メトキシ一ベンジル）—ァミノ]—ピリミジン— 5 ィル }—2 モルホリン一 4 —ィノレ一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸（2, 6 ジフル オロー 4 モルホリンー4ーィルーフエニル） アミドを粗生成物として得た。さらに脱 保護法 3に準じて脱 PMB化を行い目的化合物（D— 273)の黄色固体を得た（33. 6 mg、 31 %)。
'H-NMRCDMSO-d ) δ : 10.15(lH,s),8.83(2H,s),7.18(2H,s),6.74(2H,d,J=11.5Hz),4.01
6
(2H,t,J=8.3Hz),3.75-3.63(12H,m),3.23(2H,t,J=8.3Hz),3.19-3.12(4H,brm).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 540 (M+H)+
実施例 1 D— 274
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸（2 メチルーピリジンー3 ィル） アミ ド（D— 274)
工程 A
3 イソシァナトー 2 メチルーピリジン
Figure imgf000573_0001
2 メチノレニコチン酸（400mg、 2. 92mmol)と DMF (11. 2 1、 0. 156mmol)の ァセトニトリル溶液（5ml)に二塩化ォキザリノレ（501 1、 5. 83mmol)を滴下し、室温 で 2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、 2—メチルニコチン酸塩化物の粗生成物を 黄色液体 (470mg)得た。
これをァセトニトリルに溶解し、アジ化ナトリウム（227. 5mg、 3. 50mmol)を加え室 温で 1時間攪拌した。反応液に水（40ml)を加え、ジクロロメタン（30ml)で 5回抽出 した。抽出液を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥後硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧 濃縮することでアジ化 2 メチルーニコチノィルの粗生成物を黄色固体（490mg)とし — α — 9
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96CS90/.00Zdf/X3d 3Z9 9ひ 8難 00Z OAV ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸 （ピリジン一 3 ィルメチル）一アミド（D - 275)
Figure imgf000575_0001
実施例 1 D— 18工程 Dと同様の手法にてビス 4ーメトキシーベンジル） [5— ( 2 モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィ 一ピリミジン一 2 ィル]—ァミン（100mg)、 4— (4 ェチルーピペラジン一 1—ィ ル） 2, 6 ジフルオローフエニルァミンの代わりに 3 アミノメチルーピリジン（0· 03 ml)を用いて、 4 2 ビス 4ーメトキシ一ベンジル） アミノーピリミジン一 5 ィ ル）一 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力 ルボン酸 （ピリジン 3 ィルメチル） アミドの粗生成物を得た。この 4 2 ビス - (4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィ ル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸 （ピリジン一 3 ィ ルメチル） アミドの粗生成物（85mg)を用い、前記脱保護方法 2に準じて 4 2— ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロ一ピロ口 [2 , 3— d]ピリミジン一 7—カルボン酸 （ピリジン一 3—ィルメチル）一アミドを黄色粉末 として得た（24mg、 44%)。
'H-NMRCDMSO-d ) δ (ppm):9.00(2H,s),8.90-8.10(4H,m),7.48-7.18(4H,m),4.71(2H,
6
s),3.99(2H,m),3.68(8H,m),3.25(2H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 434(M+H)+.
実施例 1 D— 276
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸（4ーメチルーピリジンー3 ィル） アミ ド、（D— 276)
Figure imgf000576_0001
2 メチルニコチン酸の代わりに 4 メチルニコチン酸を用い実施例 l—D— 274の 工程 Aと同様の手法で 3—イソシァナトー 4ーメチルーピリジンの粗生成物を得た。ビ スー（4ーメトキシ一ベンジル） [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5 H ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィル]—ァミン（80· Om g、 0. 148mmol)、 2 クロ口フエ二ルイソシァネートの代わりに得られた 3 イソシァ ナトー 4ーメチルーピリジンの粗生成物（59· 7mg)を用い、実施例 1—D— 217と同 様の方法でウレァ化を行い、 4 { 2 [ビス一（4ーメトキシーベンジル）ーァミノ]ーピ リミジン一 5 ィル }— 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピ リミジン— 7—カルボン酸 (4—メチルーピリジン— 3—ィル） -アミドの粗生成物を黄 色固体（132mg)として得、さらに前記の脱保護方法 3に準じて脱 PMB化を行い、 目 的物（D— 276)の黄色粉末（51. Omg、 79%)を得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ (ppm): 10.59(lH,s),9.07(lH,s),8.86(2H,s),8.49(lH,d,J=5.6Hz),
6
7.77(lH,d,J=5.6Hz),7.29(2H,brs),4.08(2H,t,J=7.9Hz),3.79-3.60(8H,m),3.27(2H,t,J= 7.9Hz),2.47(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 434(M+H)+.
実施例 1 D— 277
N- {4- [4- (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ージヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジンー7 ィノレ フエ二ノレ }—イソニコチンアミド（ D— 277)
Figure imgf000576_0002
ビス一（4ーメトキシ一ベンジル） [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィル]—ァミンの代わり に { 5— [7— (4 ァミノ一フエニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロー 5 H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル]—ピリミジン一 2 ィル }—ビス一（4 メト キシ一ベンジル）一ァミン（15mg)と 4-クロ口ピコリン酸 t-ブチルアミドの代わりにイソ ニコチン酸（3. 8mg)を用い、実施例 1—D— 19の工程 Bと同様の方法で、 N—[4— (4— { 2 [ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル } 2 モ ルホリン 4 イノレー 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン 7 ィル） フエ二 ル] イソニコチンアミドの粗成生物を得、さらに前記の脱保護方法 3に準じて脱 PM B化を行い、 目的物（D— 277)の橙色粉末（12mg、 100%)を得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ (ppm): 10.50(2H,s),8.79(4H,s),7.87(2H,d,J=4.8Hz),7.82-7.77(
4H,m),7.08(lH,s),4.08(2H,t,J=8.1Hz),3.69(8H,brs),3.26(2H,t,J=8.2Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 496(M+H)+.
実施例 1 D— 278
{4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィル]—フエ二ル} (4 ピリジン一 2—ィル ーピペラジン 1 ィル） メタノン（D— 278)
Figure imgf000577_0001
実施例 1 D— 19の工程 Aで得られた 4一（4 { 2 [ビス一（4ーメトキシ ベン ル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル } 2 モノレホリン一 4 ィル 5 , 6 ジヒドロ ロロ [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル）一安息香酸（60. 0mg、 0. 0909mmol)、 3
Figure imgf000577_0002
(2 ピリジル）ピぺラジン（27. 7 1、 0. 182mm ol)を用い、実施例 1 D— 19の工程 Bと同様の方法でアミド化を行い、 {4 [4 { 2 - [ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル }—2 モルホリン —4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—フエニル }—( 4 ピリジン 2—ィルーピぺラジン 1 ィル） メタノンの粗生成物を褐色固体（ 8 8. 2mg)として得、さらに前記の脱保護方法 3に準じて脱 PMB化を行い、 目的物 — 278)の黄色粉末（47· 4mg、 100%)を得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ (ppm):8.82(2H,s),8.11(lH,dd,J=5.8,1.8Hz),7.94(2H,d,J=8.6Hz
6
),7.81-7.78(lH,m),7.53(2H,d,J=8.6Hz),7.26(2H,brs),7.11(lH,d,J=8.9Hz),6.83(lH,t,J =5.8Hz),4.16(2H,t,J=7.8Hz),3.80-3.63(8H,m),3.32(2H,t,J=7.9Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 565(M+H)+.
実施例 1 D— 279
4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドロ一ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン一 7—ィル]—N— (2 ピリジン一 3—ィル一ェチル )—ベンズアミド（D— 279)
Figure imgf000578_0001
実施例 1 D— 19の工程 Αで得られた 4一（4 { 2 [ビス一（4ーメトキシ ベンジ ル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル } 2 モノレホリン一 4 ィノレ一 5 , 6 ジヒドロ一ピ ロロ [2, 3— d]ピリミジン— 7 ィル）—安息香酸（60. 0mg、 0. 0909mmol)、 3— ( アミノメチル）ピリジンの代わりに 3—（2 アミノエチル）ピリジン（21 · 4 1、 0. 182m mol)を用い、実施例 1 D— 19の工程 Bと同様の方法でアミド化を行い、 4 [4一 { 2— [ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル }—2 モルホリ ン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]— N— (2— ピリジンー3 ィルーェチル）一べンズアミドの粗生成物を褐色固体（72· Omg)とし て得、さらに前記の脱保護方法 3に準じて脱 PMB化を行い、 目的物（D— 279)の黄 色粉末（40· 4mg、 85%)を得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ (ppm):8.82(2H,s),8.68(lH,s),8.63(lH,d,J=5.1Hz),8.48(lH,dd,J
6
=7.7,5.1Hz),8.12(lH,d,J=7.7Hz),7.92(2H,d,J=9.1Hz),7.85(2H,d,J=9.1Hz),7.70(lH,t, (i8z-a)A^ -(^ -Q-^
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96CS90/.00Zdf/X3d 8Z9 9ひ 8難 00Z OAV を用い、実施例 1 D— 19の工程 Bと同様の方法でアミド化を行い、 4 [4 { 2— [ ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル }—2 モルホリン一 4—ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィル]— N ピリジン一 2 ィルメチル一ベンズアミドの粗生成物を褐色固体（119mg)として得、さらに前記 の脱保護方法 3に準じて脱 PMB化を行い、 目的物（D— 282)の黄色粉末 (41. 8m g、 90%)を得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ (ppm):9.12(lH,t,J=5.6Hz),8.82(2H,s),8.63(lH,d,J=4.6Hz),8.0
2(lH,m),7.97(4H,s),7.55(lH,d,J=8.2Hz),7.51(lH,m),7.22(2H,brs),4.65(2H,d,J=5.6H z),4.16(2H,t,J=8.0Hz),3.77-3.67(8H,m),3.32(2H,t,J=8.0Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 510(M+H)+.
実施例 1 D— 283
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 （2, 6 ジメチルーフエニル） アミド（ D— 283)
Figure imgf000581_0001
実施例 1—D— 18と同様の手法にてビス一（4ーメトキシ—ベンジル）一 [5—（2 モ ルホリン 4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン 4 ィル） ピリミジン一 2 ィル]—ァミン（100mg)、 4— (4 ェチルーピペラジン一 1—ィル） 2, 6 ジフルオローフエニルァミンの代わりに 2, 6 ジメチルーァニリン（34mg)を 用いて、 4— (2 ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 —モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボン 酸 （2, 6—ジメチルーフエニル） アミドの粗生成物を得た。この 4 （ ビス一（4 —メトキシ一ベンジル）一ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィノレ一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸 （2, 6 ジメチルーフ ェニル） アミドの粗生成物（126mg)を用い、前記脱保護方法 2に準じて 4一（2— ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロ一ピロ口 [2 , 3— d]ピリミジンー7 力ルボン酸 （2, 6 ジメチルーフエニル） アミドを無色粉 末として得た（82mg、 100%)
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm): 10.2(lH,s),8.91(2H,s),7.13(3H,s),5.28(2H,s),4.23(2H,t,J=8
• lHz),3.76(8H,s),3.25(2H,t,J=8. lHz),2.31(6H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 447(M+H)+.
実施例 1 D— 284
{4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—フエ二ル} (4 ピリミジン一 2 ィ ルーピペラジン一 1—ィル）一メタノン（D— 284)
Figure imgf000582_0001
実施例 1 D— 19の工程 Aで得られた 4一（4 { 2 [ビス一（4ーメトキシ ベンジ ル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル } 2 モノレホリン一 4 ィノレ一 5 , 6 ジヒドロ一ピ ロロ [2, 3— d]ピリミジン— 7 ィル）—安息香酸（60. 0mg、 0. 0909mmol)、 3— ( アミノメチル）ピリジンの代わりに 1— (2 ピリミジル）ピぺラジン 2塩酸塩（43· lmg、 0 . 182mmol)を用い、実施例 1—D— 19の工程 Bと同様の方法でアミド化を行い、 {4 — [4— { 2 [ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル }—2— モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—フエ 二ル} (4 ピリミジン一 2 ィル一ピぺラジン一 1—ィル）一メタノンの粗生成物を褐 色固体（131mg)として得、さらに前記の脱保護方法 3に準じて脱 PMB化を行い、 目 的物（D— 284)の黄色粉末（40· 7mg、 79%)を得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ (ppm):8.82(2H,s),8.39(2H,d,J=4.6Hz),7.93(2H,d,J=8.4Hz),7.5 l(2H,d,J=8.4Hz), 7.12(2H,brs),6.67(lH,t,J=4.6Hz),4.14(2H,t,J=7.9Hz),3.86-3.52(18 H， m).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 566(M+H)+. [0763] 実施例 1 D— 285
{4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィル]—3 フルォロ一フエ二ル} (4 ピリ ジン 2 ィノレ ピぺラジン 1 ィノレ） メタノン（D— 285)
Figure imgf000583_0001
実施例 1一 D— 21の工程 Aで得られた 4一（4一 { 2 [ビス一（4ーメトキシ一ベンジ ル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル } 2 モノレホリン一 4 ィノレ一 5 , 6 ジヒドロ一ピ ππ [2, 3— d]ピリミジン 7—ィノレ） 3 フノレ才ロー安息、香酸（80. 0 mg、 0. 118 mmol)、 1 ピリジン一 3 ィルーピペラジンの代わりに 1一（2 ピリジル）ピぺラジン (38. 5mg、 0. 236mmol)を用い、実施例 1—D— 21の工程 Bと同様の方法でアミ ド化を行い、 {4 [4— { 2 [ビス一（4ーメトキシ一ベンジル）ーァミノ] ピリミジン一 5 ィル }— 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 -ィノレ] - 3—フノレオ口一フエ二ノレ (4 ピリジン 2 ィノレ ピぺラジン 1 ィ ル） メタノンの粗生成物を黄色固体（139mg)として得、さらに前記の脱保護方法 3 に準じて脱 PMB化を行い、 目的物（D— 285)の黄色粉末（54. 8mg、80%)を得た
H-NMR(DMSO-d ) δ (ppm):8.80(2H,s),8.12(lH,dd,J=5.3,1.6Hz),7.81-7.72(2H,m),7
.48(lH,dd,J=11.7,1.6Hz),7.37(lH,dd,J=8.4,1.6Hz),7.26(2H,brs),7.07(lH,d,J=8.6Hz) ,6.84-6.77(lH,m),4.11(2H,t,J=7.9Hz),3.73-3.56(8H,m),3.34(2H,t,J=7.9Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 583(M+H)+.
[0764] 実施例 1 D— 286
{4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィル]—3 フルォロ一フエ二ル} (4 ピリ ジン 4 ィノレ ピぺラジン 1 ィノレ） メタノン（D— 286)
Figure imgf000584_0001
実施例 1一 D— 21の工程 Aで得られた 4一（4一 { 2 [ビス一（4ーメトキシ一ベンジ ル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル } 2 モノレホリン一 4 ィノレ一 5 , 6 ジヒドロ一ピ ππ [2, 3 d]ピリミジン 7—ィノレ） 3 フノレ才ロー安息、香酸（80. 0 mg、 0. 118 mmol)、 1 ピリジン一 3—ィルーピペラジンの代わりに 1一（4 ピリジル）ピぺラジン (38. 5mg、 0. 236mmol)を用い、実施例 1—D— 21の工程 Bと同様の方法でアミ ド化を行い、 {4 [4— { 2 [ビス一（4ーメトキシ一ベンジル）ーァミノ] ピリミジン一 5 ィル }— 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 -ィノレ] - 3—フノレオ口一フエ二ノレ }— (4—ピリジン 4—ィノレ ピぺラジン 1—ィ ル） メタノンの粗生成物を黄色固体（142mg)として得、さらに前記の脱保護方法 3 に準じて脱 PMB化を行い、 目的物（D— 286)の黄色粉末（51. 2mg、 74%)を得た
〇
'H-NMRCDMSO-d ) δ (ppm):8.81(2H,s),8.19(lH,d,J=6.4Hz),7.77(lH,t,J=8.1Hz),7.4
6
5(lH,dd,J=11.9,1.8Hz),7.34(lH,dd,J=8.1,1.8Hz),7.10(2H,brs),6.85(2H,d,J=6.4Hz),4 .10(lH,t,J=7.7Hz),3.71-3.38(18H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 583(M+H)+.
実施例 1 D— 287
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 3—（4ーメチルーピペラジン 1 カル ボニル）一べンジルアミド（D— 287)
Figure imgf000585_0001
ビス一（4ーメトキシ一ベンジル） [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル） ピリミジンー2 ィル]ーァミン（lOOmg )と 4一（4ーェチルーピペラジン 1 ィル） 2, 6 ジフルオローフエニルァミンの 代わりに（3—アミノメチルーフエニル）一（4ーメチルーピペラジン 1 ィル）ーメタノ ン（ 70mg)を用い、実施例 1 D— 18の工程 Dと同様の方法で、 4 { 2 [ビス一（4 —メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル } 2 モルホリン 4 ィル —5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸 3— (4—メチノレ一ピ ペラジン 1 カルボニル）一べンジルアミドの粗成生物を得、さらに前記の脱保護 方法 3に準じて脱 PMB化を行い、 目的物（D— 287)の無色粉末（27mg、 26%)を 得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ (ppm):9.03(lH,t,J=5.2Hz),8.80(2H,s),7.45(2H,d,J=4.9Hz),7.3
7(lH,s),7.32(lH,t,J=4.4Hz),7.19(2H,s),4.51(2H,d,J=5.3Hz),3.96(2H,t,J=8.3Hz),3.53 -3.40(16H,m),3.17(2H,t,J=8.2Hz),2.29(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 559(M+H)+.
実施例 1 D— 288
{4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィル]—3—メチル一フエ二ル} (4 ピリジ ンー 4 イノレービペラジン 1ーィノレ） メタノン（D— 288)
Figure imgf000586_0001
ビス 4ーメトキシ一ベンジル） [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィル]—ァミン（ 50mg) と 4-クロ口ピコリン酸 t-ブチルアミドの代わりにと同様の方法で得た（4ーブロモー 3— メチル一フエニル）一（4 ピリジン一 4 ィル一ピぺラジン一 1—ィル）一メタノン（50 mg)を用い、実施例 1 D— 07と同様の方法で、 [4 4 { 2 [ビス 4ーメトキ シ―ベンジル）—ァミノ]—ピリミジン 5 ィル } 2 モルホリン— 4 ィル—5, 6— ジヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル） 3 メチル一フエ二ル]— (4 ピリ ジン 4ーィルーピペラジン 1 ィル） メタノンの粗成生物を得、さらに前記の脱 保護方法 3に準じて脱 PMB化を行い、 目的物（D— 288)の無色油状物質（3mg 6 %)を得た。
'H-NMRCCD OD) δ (ppm):8.65(2H,s),8.19(2H,d,J=7.7Hz),7.53(lH,s),7.47(2H,s),7.1
9(2H,d,J=7.7Hz), 4.23(2H,t,J=7.9Hz),3.87(10H,brs),3.68(8H,brs),3.36(2H,t,J=8.1Hz ),2.34(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 579(M+H)+.
実施例 1 D— 289
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボチォ酸 [2 メチルー 5— 4ーメチルーピぺ ラジン 1 ィル） フエ二 アミド（D— 289)
Figure imgf000587_0001
ビス一（4ーメトキシ一ベンジル）一 [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン一 4 ィル） ピリミジンー2 ィル]ーァミン（150mg )と実施例 1 D— 17の工程じの（4 ェチルーピペラジン 1 ィル）一（3—ァミノ 4ーメチルーフエニル） メタノンの代わりに 2 メチルー 5—（4ーメチルーピペラジ ン— 1—ィル）—フエニルァミン（69mg)を用い、実施例 1—D— 17の工程 Cと同様の 方法で 4— { 2 [ビス—（4 メトキシ—ベンジル）—ァミノ]—ピリミジン— 5 ィル } - 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボ チォ酸 [2—メチル 5 （4 メチル ピぺラジン 1 ィル） フエニル] アミド の粗生成物を得、さらに前記の脱保護方法 1に準じて脱 PMB化を行い、 目的物 289)の乳白色固体（41mg、 27%)を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm): 12.3(lH,s),8.90(2H,s),7.18(lH,d,J=8.3Hz),7.04(lH, d,J=2.
6Hz),6.83(lH,dd,J=2.6,8.3Hz),5.31(2H,s),4.58(2H,t,J=8.3Hz),3.72(8H,m),3.22(6H, m),2.56(2H,t,J=4.9Hz),2.34(3H,s),2.22(3H,s)
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 547(M+H)+.
実施例 1 D— 290
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボチォ酸 [5— (4 ェチルーピペラジンー1 ィル） 2 メチノレ一フエニル]—アミド（D— 290)
Figure imgf000587_0002
ビス一（4ーメトキシ一ベンジル） [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン一 4 ィル） ピリミジンー2 ィル]ーァミン（150mg )と実施例 1 D— 17の工程じの（4 ェチルーピペラジン 1 ィル）一（3—ァミノ 4ーメチルーフエニル） メタノンの代わりにと 2 メチルー 5—（4ーェチルーピぺ ラジン— 1—ィル）—フエニルァミン（73mg)を用い、実施例 1—D— 17の工程 Cと同 様の方法で 4— { 2 [ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィ ル}— 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力 ルポチォ酸 [2 メチルー 5—（4ーェチルーピペラジン 1 ィル） フエニル] アミドの粗生成物を得、さらに前記の脱保護方法 1に準じて脱 PMB化を行い、 目的 物（D— 290)の乳白色固体（65mg、 42%)を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm): 12.3(lH,s),8.90(2H,s),7.17(lH,d,J=8.3Hz),7.04(lH,d,J=2.6
Hz),6.84(lH,dd,J=8.3,2.6Hz),5.33(2H,s),4.58(2H,m),3.73(8H,m),3.25(6H,m),2.59(4 H,m),2.45(2H,m),2.22(3H,s),l. l l(3H,t,J=7.2Hz)
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 561(M+H)+.
実施例 1 D— 291
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボチォ酸 [2 メチルー 4 （4ーメチルーピぺ ラジン 1 ィル） フエ二ノレ アミド（D— 291 )
Figure imgf000588_0001
ビス一（4ーメトキシ一ベンジル）一 [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン一 4 ィル） ピリミジンー2 ィル]ーァミン（150mg )と実施例 1 D— 17の工程じの（4 ェチルーピペラジン 1 ィル）一（3—ァミノ 4ーメチルーフエニル） メタノンの代わりに 2 メチルー 4一（4ーメチルーピペラジ ン— 1—ィル）—フエニルァミン（69mg)を用い、実施例 1—D— 17の工程 Cと同様の 方法で 4— { 2 [ビス—（4 メトキシ—ベンジル）—ァミノ]—ピリミジン— 5 ィル } - 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボ チォ酸 [2 メチル一 4一 （4一メチル一ピぺラジン一 1一ィル）一フエニル]一アミド の粗生成物を得、さらに前記の脱保護方法 1に準じて脱 PMB化を行い、 目的物 — 291)の黄色固体（35mg、 23%)を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm): 12.25(lH,s),8.91(2H,s),7.26(lH,m),6.81(2H,m),5.29(2H,s),
4.58(2H,t,J=8.4Hz),3.73(8H,m),3.23(6H,m),2.56(4H,m),2.35(3H,s),2.28(3H,s) ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 547(M+H)+.
実施例 1 D— 292
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボチォ酸 [4— (4ーェチルーピペラジン 1 ィル） 2 メチノレ一フエニル]—アミド（D— 292)
Figure imgf000589_0001
ビス一（4ーメトキシ一ベンジル） [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン一 4 ィル） ピリミジンー2 ィル]ーァミン（150mg )と実施例 1 D— 17の工程じの（4 ェチルーピペラジン 1 ィル）一（3—ァミノ —4 メチル一フエニル）一メタノンの代わりに 2 メチル 4— (4 ェチルーピペラ ジン— 1—ィル）—フエニルァミン（73mg)を用い、実施例 1—D— 17の工程 Cと同様 の方法で 4— { 2 [ビス—（4 メトキシ—ベンジル）—ァミノ]—ピリミジン— 5 ィル } —2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カル ボチォ酸 [2—メチルー 4一 （4ーェチルーピペラジン一 1一ィル）一フエニル]一アミ ドの粗生成物を得、さらに前記の脱保護方法 1に準じて脱 PMB化を行レ、、 目的物（ D— 292)の淡黄色固体（42mg、 27%)を得た。
'H-NMRCCDCI ) δ (ppm): 12.25(lH,s),8.91(2H,s)，7.26(lH，m)，6.81(2H，m)，5.29(2H，s) ,4.58(2H,t,J=8.4Hz),3.73(8H,m),3.23(6H,m),2.59(4H,m),2.49(2H,q,J=7.2Hz),2.27(3
H,s), 1.13(3H,t,J=7.2Hz)
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 561(M+H)+.
実施例 1 D— 293
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 4一（4ーメチルーピペラジン 1 カル ボニル）一べンジルアミド（D— 293)
Figure imgf000590_0001
4一（tert ブトキシカルボニルアミノーメチル）一安息香酸を WSCI、 HOBt、トリエ チルアミン及び N メチルビペラジンとジクロロメタン中で作用させて [4一（4 メチル ーピペラジン 1 カルボニル） ベンジル]一力ルバミン酸 tert ブチル エステ ルの粗生成物を得、次いで TF Aで処理し（4一アミノメチルーフエニル）一（4ーメチ ルーピペラジン一 1一ィル）一メタノンを得た。ビス一 （4ーメトキシ一ベンジル）一 [5— (2 モルホリン 4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィル]—アミン（ lOOmg)と実施例 1— D— 18の工程 Dで用レヽ た 4一（4ーェチルーピペラジン 1 ィル） 2, 6 ジフルオローフエニルァミンの 代わりに（4 アミノメチルーフエニル）一（4ーメチルーピペラジン 1 ィル）ーメタノ ン（ 159mg)を用い、実施例 1 D— 18の工程 Dと同様の方法で、 4一 { 2— [ビス一（ 4 -メトキシ ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル } 2 モノレホリン一 4 ィル —5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸 4— (4 メチノレ一ピ ペラジン 1 カルボニル）一べンジルアミドの粗生成物を得、さらに前記の脱保護 (^ - ^ £^ - X - ^-^^ - ί-^≠ - ) - Λ-Ζ\ べ^ / 一 Ζ— ベ iia[P— S 'Z]aaa a' ¾ 9
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96CS90/.00Zdf/X3d 689 9ひ 8難 00Z OAV ]一ェチル } アミドの粗生成物を得、さらに前記の脱保護方法 3に準じて脱 PMB化 を行い、 目的物（D— 294)の無色粉末（121mg、 97%)を得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ (ppm):8.79(2H,s),8.68-8.64(lH,m),7.31(2H,s),7.07(4H,dd,J=l
4.7,7.4Hz),4.40(2H,t,J=7.0Hz),3.94(2H,t,J=7.0Hz),3.66-3.43(12H,m),3.17(2H,t,J=7. 5Hz),2.87(2H,t,J=7.5Hz),2.27(4H,brs),2.18(3H,s), 1.88(2H,t,J=7.5Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 573(M+H)+.
実施例 1 D— 295
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 メチルー { 2— [4— (4ーメチルーピペラ ジン— 1—カルボニル）—フエニル]—ェチル}—アミド（D— 295)
Figure imgf000592_0001
4一 （2— tert ブトキシカルボニルアミノーェチル）一安息香酸を WSCI、 HOBt、ト リエチルァミン及び N メチルビペラジンとジクロロメタン中で作用させて { 2— [4一（4 ーメチルーピペラジン 1 カルボニル） フエニル] ェチル }一力ルバミン酸 ter t ブチル エステルを得、次いで水素化ナトリウム、ヨウ化メチルを DMF中で作用さ せ、メチルー { 2—[4一 （4ーメチルーピペラジン 1 カルボニル） フエニル]ーェ チル }一力ルバミン酸 tert ブチル エステルの粗生成物を得た。次いで TFAで処 理して [4一 （2—メチルアミノーェチル）一フエニル ]一 （4ーメチルーピペラジン一 1一 ィル） メタノンを得た。ビス一 （4ーメトキシ一ベンジル） [5—（2 モルホリンー4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィル]ーァミン（lOOmg)と実施例 1 D— 18の工程 Dで用いた 4一（4 ェチル ピぺラジン 1 ィル） 2, 6 ジフルオローフエニルァミンの代わりに [4一（2 メチ ルァミノーェチル）一フエニル ]一 （4ーメチルーピペラジン一 1一ィル）一メタノン（21 lmg)を用い、実施例1 0—18のェ程0と同様の方法にょり、4 { 2—[ビスー（4 (3¾ェ) エー（ エ^一士 ー ） -Z\-\、 ^:?^ ^
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96CS90/.00Zdf/X3d 1-69 9ひ 8難 00Ζ OAV ビス一（4ーメトキシ一ベンジル）一 [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル） ピリミジンー2 ィル]ーァミン（lOOmg )と実施例 1 D— 8で用!/、た 4 ブロモ安息香酸メチルエステルの代わりに実施例 1 —D— 296の工程 Aで得られた 1— [2— (4 ブロモ一フエニル）一エタンスルホニル ]一 4ーメチルーピペラジン（94mg)から実施例 1 D— 08と同様の方法でビス一（4 ーメトキシ一ベンジル） [5— (7- {4- [2- (4ーメチルーピペラジン 1 スルホ ニル） ェチル]—フエ二ノレ 2 モルホリン一 4 ィル 6 , 7 ジヒドロ一 5H ピ ロロ [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィル] -ァミンの粗生成物を得 、さらに前記の脱保護方法 3に準じて脱 PMB化を行い、 目的物（D— 296)の無色固 体（l lmg、 5%)を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm):8.89(2H,s),7.74(4H,d,J=9.4Hz),5.23(2H,s),4.09(2H,t,J=8.8
Hz),3.89-3.77(8H,m),3.32-3.27(12H,m),3.15(4H,brs),2.50(4H,brs),2.33(3H,s). ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 566(M+H)+.
実施例 1 D— 297
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 メチルー [4— (4ーメチルーピペラジン 1 カルボニル） ベンジル] アミド（D— 297)
Figure imgf000594_0001
実施例 1 D— 293で得られた [4一（4ーメチルーピペラジン 1 カルボニル）一べ ンジル]一力ルバミン酸 tert ブチルエステルの粗生成物、水素化ナトリウム、ヨウ化 メチルを DMF中で処理し、さらに TF Aで処理して（4 -メチルァミノメチル一フエニル )一（4ーメチルーピペラジン 1 ィル） メタノンを得た。ビス一（4ーメトキシーベン ジル） [5— (2 モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピ リミジン一 4—ィル）一ピリミジン一 2—ィル]—アミン（ lOOmg)と実施例 1— D— 18の 工程 Dで用いた 4一 （4ーェチルーピペラジン一 1一ィル）一2, 6 ジフルオローフエ ニルァミンの代わりに（4 メチルアミノメチルーフエニル）一（4ーメチルーピペラジン - 1—ィル）一メタノン（126mg)を用い、実施例 1—D— 18の工程 Dと同様の方法に より、 4— { 2 [ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル }—2 —モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボン 酸 メチルー [4一 （4ーメチルーピペラジン一 1一カルボニル）一ベンジル]一アミドの 粗生成物を得、さらに前記の脱保護方法 3に準じて脱 PMB化を行い、 目的物（D— 297)の無色粉末（6mg、 6%)を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm):8.85(2H,s),7.40(4H,dd,J=10.8,7.5Hz),5.32(2H,s),4.69(2H,s
),4.00(2H,t,J=8.0Hz),3.73-3.69(8H,m),3.46(4H,brs),3.15(2H,t,J=8.0Hz),2.99(4H,brs ),2.46(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 573(M+H)+.
実施例 1 D— 298
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 メチルー [3— (4 メチルーピペラジン 1 カルボニル） ベンジル] アミド（D— 298)
Figure imgf000595_0001
ビス一（4ーメトキシ一ベンジル）一 [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル） ピリミジンー2 ィル]ーァミン（lOOmg )と 4一（4ーェチルーピペラジン 1 ィル） 2, 6 ジフルオローフエニルァミンの 代わりに（ 3—メチノレアミノメチノレ一フェニル）一 （4—メチル一ピぺラジン一 1—ィル） メタノン（74mg)を用い、実施例 1—D— 18の工程 Dと同様の方法で、 4 { 2—[ビ
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96CS90/.00Zdf/X3d 969 9ひ 8難 00Z OAV チルーベンズアミド（D— 301)
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ビス一（4ーメトキシ一ベンジル） [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィル]—ァミン（ 70mg) と 4-クロ口ピコリン酸 t-ブチルアミドの代わりに 4ーブロモー 3—メチルー N—ピリジン 3—ィルメチル ベンズアミド（60mg)を用い、実施例 1 D— 07と同様の方法で 、 4— (4— { 2 [ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル } - 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル）一
3—メチルー N—ピリジンー3—ィルメチルーベンズアミドの粗成生物を得、さらに前 記の脱保護方法 3に準じて脱 PMB化を行い、 目的物（D— 301)の灰白色粉末（32 mg、 47%)を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm):8.80(2H,s),8.52(lH,d,J=1.6Hz),8.40(lH,dd,J=4.9, 1.5Hz),7.
82(lH,t,J=1.9Hz),7.78(2H,dd,J=2.9,1.9Hz),7.69(lH,dd,J=8.2,1.8Hz),7.49(lH,s),7.34
(lH,dd,J=7.8,4.9Hz),7.30(lH,d,J=8.4Hz),4.52(4H,s),4.01(2H,t,J=8.2Hz),3.63(8H,s),
2.28(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 524(M+H)+.
実施例 1 D— 302
4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィル]—3—メチル N— (2 ピリジン一 3—ィ ノレーエチノレ）一べンズアミド（D— 302)
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96CS90/.00Zdf/X3d 869 9ひ 8難 00Ζ OAV —ィル }— 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 —ィル）—4 メチノレ— N— (2 ピリジン— 3 ィル—ェチル）—ベンズアミドの粗成 生物を得、さらに前記の脱保護方法 3に準じて脱 PMB化を行い、 目的物（D— 304) の淡褐色粉末（22mg、 32%)を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm):8.82(2H,s),8.40(lH,d,J=1.5Hz),8.35(2H,dd,J=5.0, 1.6Hz),7.
72(lH,t,J=1.9Hz),7.69(2H,d,J=1.8Hz),7.59(lH,dd,J=7.9,1.8Hz),7.35-7.30(2H,m),4.0
3(2H,t,J=8.2Hz),3.63(8H,brs),3.60(2H,t,J=7.3Hz),3.34(2H,t,J=7.5Hz),2.94(2H,t,J=7
.3Hz),2.27(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 538(M+H)+.
実施例 1 D— 305
4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィノレ]— 3 フノレオ口一 N ピリジン一 3—ィノレ メチルーベンズアミド（D— 305)
Figure imgf000601_0001
実施例 1 D— 21の工程 Aで得られた 4一（4 { 2 [ビス一（4ーメトキシ ベンジ ル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル } 2 モノレホリン一 4 ィノレ一 5 , 6 ジヒドロ一ピ ππ [2, 3— d]ピリミジン 7—ィノレ） 3 フノレ才ロー安息、香酸（80. 0 mg、 0. 118 mmol)、 1 ピリジン一 3 ィルーピペラジンの代わりに 3 （アミノメチル）ピリジン（2 4. 0 1、 0. 237mmol)を用い、実施例 1—D— 21の工程 Bと同様の方法でアミド化 を行い、 4— [4— { 2 [ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィ ル}— 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィ ル] 3—フルォロ N—ピリジン 3—ィルメチル ベンズアミドの粗生成物を黄色 固体（152mg)として得、さらに前記の脱保護方法 3に準じて脱 PMB化を行い、 目的 物（D— 305)の黄色粉末（47· 9mg、 77%)を得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ (ppm):9.16(lH,t,J=5.6Hz),8.81(2H,s),8.56(lH,brs),8.47(lH,d, J=4.8Hz),7.85-7.69(4H,m),7.37(lH,dd,J=7.9,4.9Hz),7.10(2H,brs),4.50(2H,d,J=5.6H z),4.11(2H,t,J=8.1Hz),3.65-3.58(10H, m).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 528(M+H)+.
実施例 1 D— 306
4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィル]—3 フルォロ一 N— (2 ピリジン一 3 ーィルーェチル）一べンズアミド（D— 306)
Figure imgf000602_0001
実施例 1 D— 21の工程 Aで得られた 4一（4一 { 2— [ビス一（4ーメトキシ ベンジ ル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル } 2 モノレホリン一 4 ィノレ一 5 , 6 ジヒドロ一ピ ππ [2, 3— d]ピリミジン 7—ィノレ） 3 フノレ才ロー安息、香酸（80. 0 mg、 0. 118 mmol)、 1 ピリジン一 3—ィルーピペラジンの代わりに 3—（2—アミノエチル）ピリジ ン（27. 7 1、0. 236mmol)を用い、実施例 1—D— 21の工程 Bと同様の方法でァ ミド化を行い、 4— [4— { 2 [ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル }— 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 -ィル]― 3—フルォロ N— ( 2 ピリジン— 3 ィル—ェチル）—ベンズアミドの粗 生成物を黄色固体（171mg)として得、さらに前記の脱保護方法 3に準じて脱 PMB 化を行い、 目的物（D— 306)の黄色粉末（49· 8mg、 78%)を得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ (ppm):8.81(2H,s),8.65(lH,t,J=5.3Hz),8.46(lH,brs),8.42(lH,d,
J=4.6Hz),7.83-7.62(4H,m),7.32(2H,dd,J=7.7,4.6Hz),7.09(2H,brs),4.10(2H,t,J=7.7Hz ),3.71-3.23(12H,m),2.88(2H,t,J=6.9 Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 542(M+H)+.
実施例 1 D— 307
{4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—フエ二ル} (4 モルホリン一 4 ィ
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ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 523(M+H)+.
実施例 1 D— 311
{4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィル]—3—メチル一フエ二ル} (4 ピリジ ン一 3 イノレ一ピペラジン一 1—ィル）一メタノン（D— 311)
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ビス一（4ーメトキシ一ベンジル） [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィル]—ァミン（ 70mg) と 4-クロ口ピコリン酸 t-ブチルアミドの代わりに（4ーブロモー 3—メチルーフエニル） (4 ピリジン 3—ィルーピぺラジン 1 ィル） メタノン（ 70mg)を用い、実施例 1 —D— 07と同様の方法で、 [4一（4— { 2 [ビス一（4ーメトキシ一ベンジル）ーァミノ ]—ピリミジン一 5 ィル }— 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3 — d]ピリミジン一 7—ィル） 3—メチル一フエニル]— (4—ピリジン一 3—ィノレ一ピぺ ラジン 1 ィル） メタノンの粗成生物を得、さらに前記の脱保護方法 3に準じて脱 PMB化を行い、 目的物（D— 311)の黄色粉末（41mg、 55%)を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm):8.90(2H,s),8.36(lH,s),8.17(lH,s),7.41-7.24(5H,m),5.52(1
H,s),5.30(lH,s),4.01(2H,t,J=8.1Hz),3.70(12H,brs),3.33(2H,t,J=8.4Hz),3.30(4H,brs), 2.31(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 579(M+H)+.
実施例 1 D— 312
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5， 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸（4ーメチルービフエ二ルー 3 ィル）ーァ ミド（D— 312)
工程 A
4—メチル 3—ニトロ一ビフエ二ル
Figure imgf000607_0001
4 ブロモ 2 メチル 1—ニトロ一ベンゼン（500mg)、酢酸パラジウム（10. 4mg )、 S -Phos (38. Omg)、リン酸カリウム（983mg)の DMF溶 ί夜（5. Oml) ίこフエ二ノレ ボロン酸 ピナコールエステル (496mg)を加え、超音波を照射しながら脱気を行つ た。これを 100°Cで 18時間撹拌した後、水（20ml)を加え酢酸ェチル（20ml X 2)で 抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去したのち、減圧下 溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 100/1 )で精製して目的物を得た (457mg、 93%)。
工程 B
4ーメチルービフエ二ルー 3—ィルァミン
Figure imgf000607_0002
(4ーェチルーピペラジン 1 ィル）一（3—二トローフエニル） メタノンの代わりに 工程 Aで得られた 4—メチル 3—ニトロ一ビフエ二ルを用 Vヽ、実施例 1— D— 101の 工程 Bと同様の手法にて目的化合物を得た（292mg、 74%)。
工程 C
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸（4ーメチルービフエ二ルー 3 ィル）ーァ ミド（D— 312)
Figure imgf000608_0001
ビス一（4ーメトキシ一ベンジル）一 [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィル]—ァミン（80· 9 mg)と 4— (4 ェチルーピペラジン一 1—ィル） 2, 6 ジフルオローフエニルァミン の代わりに工程 Bで得られた 4ーメチルービフエ二ルー 3—ィルァミン（33. Omg)を 用い、実施例 1 D— 18の工程 Dと同様の手法にて 4一 { 2— [ビス一（4ーメトキシ ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル } 2 モノレホリン一 4 ィノレ一 5 , 6 ジヒ ドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸（4 メチル一ビフエニル一 3 ィ ル） アミドを粗生成物として得た。さらに脱保護法 3に準じて脱 PMB化を行い目的 化合物（D— 312)の黄色固体を得た（57. 4mg、 76%) 0
'H-NMRCDMSO-d ) δ : 10.39(lH,s),8.86(2H,s),7.92(lH,d,J=1.6Hz),7.63(2H,d,J=7.1
Hz),7.47(2H,t,J=7.4Hz),7.42-7.33(3H,m),7.23(2H,s),4.07(2H,t,J=8.3Hz),3.77-3.65( 8H,brm),3.26(2H,t,J=8.3Hz),2.31(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 509 (M+H)+
実施例 1 D— 313
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸（2 メチルー 5 ピリジンー3 ィルーフ ェニル） アミド（D— 313)
工程 A
3—（4ーメチノレー 3—二トローフエ二ノレ） ピリジン
Figure imgf000608_0002
4 ブロモ 2 メチル 1—ニトロ一ベンゼン（500mg)と、 S— Phosの代わりにテト ラキストリフエニルホスフィンパラジウム（26. 7mg)、フエニルボロン酸一ピナコールェ ステルの代わりにピリジン 3—ボロン酸— 1 , 3—プロパンジオール環状エステル（3 96mg)を用いて、実施例 1 D— 312の工程 Aと同様の手法にて目的物を得た（ 19 5mg 39%)
工程 B
2 メチル 5 ピリジン一 3 ィル一フエニルァミン
Figure imgf000609_0001
(4ーェチルーピペラジン 1 ィル） 3 トローフエニル） メタノンの代わりに 工程 Aで得られた 3—（4ーメチルー 3—二トローフエニル） ピリジンを用い、実施例 1 D— 101の工程 Bと同様の手法にて目的化合物を得た（ 136mg 81 %)。
工程 C
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸（2 メチルー 5 ピリジンー3 ィルーフ ェニル） アミド（D— 313)
Figure imgf000609_0002
ビス一（4ーメトキシ一ベンジル）一 [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィル]—ァミン（80· 9 mg)と 4— (4 ェチルーピペラジン一 1—ィル） 2, 6 ジフルオローフエニルァミン の代わりに工程 Bで得られた 2 メチルー 5 ピリジンー3 ィルーフエニルァミン（33 . 2mg)を用い、実施例1 0— 18のェ程0と同様の手法にて4 { 2—[ビスー（4 メトキシ ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル } 2 モルホリン 4 ィル 5 , 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸（2—メチル 5 ピリジン 3—ィルーフエニル） アミドを粗生成物として得た。さらに脱保護法 3に準じて脱 P MB化を行い目的化合物（D— 313)の黄色固体を得た（41. 2mg 54%)。
'H-NMRCDMSO-d ) δ : 10.42(lH,s),8.97-8.91(lH,m),8.86(2H,s),8.64(lH,d,J=5.1Hz)
8.21(lH,d,J=8.4Hz),8.00(lH,s),7.63(lH,dd,J=8.1,4.8Hz),7.55-7.39(2H,m),7.25(2H sxs-a-xp}¾¾ K6 0] •( 'Η 9ε·ε'( 'Η8)ΐΑ·ε'( 'Η¾οζ
(s'H r (m'HT)09'8'(s'H W8'(m'HT)88'8'(m'HT r6: 9 ( a-OS a)H N-HT
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〔〕 MS¾¾0793641D1II 実施例 1 D— 19の工程 Aで得られた 4一（4 { 2 [ビス一（4ーメトキシ ベンジ ル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル } 2 モノレホリン一 4 ィノレ一 5 , 6 ジヒドロ一ピ ロロ [2, 3— d]ピリミジン— 7 ィル）—安息香酸（80. Omg、 0. 121mmol)、 3— (ァ ミノメチル）ピリジンの代わりに N メチルー N— (3 ピリジルメチル）ァミン（22· 2mg 、 0. 182mmol)を用い、実施例 1—D— 19の工程 Bと同様の方法でアミド化を行い 、 4— (4— { 2 [ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル } - 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル）一 N メチルー N ピリジン 3—ィルメチルーベンズアミドの粗生成物を黄色固体（ 119mg)として得、さらに前記の脱保護方法 3に準じて脱 PMB化を行い、 目的物 —317)の黄色粉末（42· Omg、 66%)を得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ (ppm):8.83-8.81(3H,m),8.52(lH,d,J=5.1Hz),7.91(2H,d,J=8.1H
6
z),7.73(lH,m),7.52(2H,d,J=8.1Hz),7.41(lH,m),7.12-7.08(3H,m),4.67(2H,brs),4.11(2 H,t,J=7.4Hz),3.76-3.58(8H,m),3.32-3.28(2H,m),2.94(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 524(M+H)+.
実施例 1 D— 318
4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィル]—3 フルォロ一 N—メチル N ピリジ ン一 3—ィルメチル ベンズアミド（D— 318 )
Figure imgf000613_0001
実施例 1一 D— 21の工程 Aで得られた 4一（4一 { 2— [ビス一（4ーメトキシ一ベンジ ル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル } 2 モノレホリン一 4 ィノレ一 5 , 6 ジヒドロ一ピ ππ [2, 3 d]ピリミジン 7—ィノレ） 3 フノレ才ロー安息、香酸（80. 0 mg、 0. 118 mmol)、 1 ピリジン一 3—ィルーピペラジンの代わりに N メチルー N— (3—ピリジ ルメチル）ァミン（21 · 6mg、 0. 177mmol)を用い、実施例 1—D— 21の工程 Bと同 様の方法でアミド化を行い、 4- (4 { 2 [ビス一（4ーメトキシーベンジル）ーァミノ] —ピリミジン一 5 ィル }— 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3- d]ピリミジン一 7—ィル） 3—フルォロ N メチル N ピリジン一 3—ィルメチル 一べンズアミドの粗生成物を黄色固体（92. 8mg)として得、さらに前記の脱保護方 法 3に準じて脱 PMB化を行い、 目的物（D— 318)の黄色粉末（38· Omg、 59%)を 得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ (ppm):8.81(2H,s),8.58(lH,m),8.52(lH,dd,J=4.6, 1.5Hz),7.75(2
6
H，m)，7.54_7.31(2H，m)，7.41(lH，dd，J=7.7，4.6Hz)，7.09(2H，brs)，4.69(2H，brs)，4.09(2H， t,J=7.7Hz),3.64-3.58(8H,m),3.33(2H,t,J=7.7Hz),2.93(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 542(M+H)+.
実施例 1 D— 319
4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィル]—N—メチル N— (2 ピリジン一 3— ィルーェチル）一べンズアミド（D— 319)
Figure imgf000614_0001
実施例 1 D— 19の工程 Aで得られた 4一（4 { 2 [ビス一（4ーメトキシ ベンジ ル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル } 2 モノレホリン一 4 ィノレ一 5 , 6 ジヒドロ一ピ ロロ [2, 3 d]ピリミジン— 7 ィル）—安息香酸（80. Omg, 0. 121mmol)、 3— (ァ ミノメチル）ピリジンの代わりに（2 ピリジン 3 ィルエチレン）メチルァミン（24· 8m g、 0. 182mmol)を用い、実施例 1—D— 19の工程 Bと同様の方法でアミド化を行い 、 4— (4— { 2 [ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル } - 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル）一 N メチルー N— (2 ピリジンー3 ィルーェチル）一べンズアミドの粗生成物を黄 色固体（80. Omg)として得、さらに前記の脱保護方法 3に準じて脱 PMB化を行い、 目的物（D— 319)の黄色粉末（55· 5mg、 72%)を得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ (ppm):8.82(2H,s),8.71-7.01(6H,m),7.84(2H,d,J=8.4Hz),7.16(2 -9
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1— (4 クロ口一 2 モノレホリン一 4 イノレー 5, 6 ジヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミ ジン一 7 ィル）一エタノン (J— 01— D、 217mg)、 4— (4, 4, 5, 5 テトラメチル一 [ 1 , 3]ジォキサボロランー2 ィル） ピリジン（189mg)、酢酸パラジウム（8· 6mg)、 S— Phos (32mg)及びリン酸カリウム（326mg)を DMF (7. 6ml)に懸濁させ、 100 °Cで 3時間攪拌した。反応液に水（50ml)を加え、酢酸ェチル /THF (40ml/ 10m 1)で 5回抽出した。合わせた抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸ナト リウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリ 製し目的物（D— 323)の淡黄色粉末（282mg、 100%)を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm):8.69(2H,dd,J=6, 1.6Hz),7.72(2H,dd,J=4.6, 1.6Hz),4.07(2H,t,
J=8.3Hz),3.80-3.75(8H,m),3.18(2H,t,J=8.3Hz),2.67(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 326(M+H)+.
(工程
2 モルホリン一 4 ィル一 4 ピリジン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2 , 3— d]ピリミジン
Figure imgf000618_0002
上記工程 Aで得られた 1— (2 モルホリン— 4 ィル— 4 ピリジン— 4 ィル— 5 , 6 —ジヒドロ一ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン一 7 ィル）一エタノン（282mg)をメタノール（ 9ml)に溶解し、 5M— NaOH水溶液（0. 381ml)をカロえ、 3時間還流した。反応液を 5M— HC1水溶液で中和、減圧濃縮後、水（10ml)で希釈してジクロロメタンで抽出 した。有機層を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸 ェチル /へキサン = 1/2〜2/1)で精製し、 目的物の無色粉末（44mg、 18%)を 得た。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm):8.70(lH,dd,J=4.5,1.6Hz),7.77(2H,dd,J=4.5,1.6Hz),4.83(lH
,s),3.80-3.76(8H,m),3.68(2H,t,J=4.0Hz),3.29(2H,t,J=4.0Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 284(M+H)+.
(工程 C)
ビス一（t—ブトキシカルボニル） [5—（2 モルホリンー4ーィルー 4 ピリジンー4 —ィル 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル）一ピリミジン一 2 ィ ル]ーァミン
Figure imgf000619_0001
上記工程 Bで得られた 2 -モノレホリン一 4 イノレー 4 ピリジン一 4 イノレー 6 , 7 ジ ヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン（52mg)、 （5 ブロモーピリミジンー2 ィル )—ビス一（t ブトキシカルボニル）一ァミン（83mg)、酢酸パラジウム（2· lmg)、 S -Phos (7. 5mg)及びリン酸カリウム（78mg)を DMF (2ml)に溶解し、 100。Cで 10 時間攪拌した。反応液に水（20ml)を加え、酢酸ェチル（10mlx2)で抽出した。合わ せた反応液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸 ナトリウムを濾去後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をプレパラティブ TLC (ジクロ ロメタン /2Mアンモニアメタノール溶液 = 20/1)で精製し、 目的物の黄色固体（24 mg、 23%)を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm):9.32(2H,s),8.75(lH,dd,J=4.6,1.5Hz),7.78(2H,dd,J=4.6,1.5
Hz),4.15(2H,t,J=8.6Hz),3.92-3.68 (8H,m),3.46(2H,t,J=8.6Hz),1.48(18H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 577(M+H)+.
(工程 D) 上記工程 Cで得られたビス一 （t一ブトキシカルボニル）一 [5—（2 モルホリン一 4一 ィル一 4 ピリジン一 4—ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィ ル）—ピリミジン— 2 ィル]—ァミンを TFA (2ml)中、室温にて 15分間攪拌した。反 応液を減圧濃縮して得られた残渣をアミノブレパラティブ TLC (ジクロロメタン/アン モニァメタノール溶液 = 20/1)で精製し、 目的物（D— 323)の黄色粉末（l lmg、 7 0%)を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm):8.79(2H,s),8.72(2H,dd,J=4.6,1.6Hz),7.78(2H,dd,J=4.6,1.6
Hz),4.93(2H,s),4.06(2H,t,J=8.2Hz),3.83-3.79(8H,m),3.39(2H,t,J=8.2Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 377(M+H)+.
実施例 1 D— 324
{ 6— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—ナフタレン一 2 ィル } (4 メチル ピぺラジン 1 ィル） メタノン（D— 324)
Figure imgf000620_0001
(工程 A)
(6 ブロモーナフタレン 2 ィノレ）一（4ーメチノレービペラジン 1ーィノレ）ーメタノ ン
Figure imgf000620_0002
6 -ブロモ ナフタレン一 2—カルボン酸（502mg)をジクロロメタン ( 10ml)に懸濁さ せ、氷冷下塩化ォキザリル（515 1)、次いで DMF (3滴）を加え、室温にてさらに 1 時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をァセトニトリル（10ml)に溶解 し、氷冷下 N メチルビペラジン（446 ^ 1)及びトリェチルァミン（558 ^ 1)を加え、室 温にてさらに 1時間攪拌した。反応液に 15%塩化アンモニゥム水（100ml)を加え、 生じた沈殿を濾取、水洗し減圧下乾燥し、 目的物の乳白色粉末（528mg、 79%)を 得た。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm):8.03(lH,d,J=1.8Hz),7.87(lH,brs),7.79(lH,d,J=8.4Hz),7.74( lH,d,J=8.9Hz),7.60(lH,dd,J=8.4,2.0Hz),7.52(lH,dd,J=8.9,1.8Hz),3.83(2H,brs),3.50
(2H,brs),2.51(4H,brs),2.34(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 333， 335(M+H)+.
(工程
ビス一（4ーメトキシ一ベンジル）一 [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル） ピリミジンー2 ィル]ーァミン（lOOmg )と実施例 1—D— 07に於ける 4-クロ口ピコリン酸 t-ブチルアミドの代わりに上記工程 Aで得られた（6—ブロモーナフタレンー2—ィル）一（4ーメチルーピペラジン 1ーィ ノレ） メタノン（68mg)を用い、実施例 1 D— 07と同様の方法で、 [6—（4 { 2— [ ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル }—2 モルホリン一 4 イノレー 5, 6 ジヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィノレ）一ナフタレン一 2— ィル]— (4—メチル一ピペラジン一 1—ィル）一メタノンの粗成生物を得、さらに前記 の脱保護方法 2に準じて脱 PMB化を行い、 目的物（D— 324)の淡黄色粉末（2 lmg 、 21 %)を得た。
'H-NMRCAcetone-d ) δ (ppm):8.91(2H,s),8.49(lH,d,J=10.6Hz),7.95(lH,d,J=10.6Hz)
,7.89(lH,d,J=3.5Hz),7.83(lH,d,J=9.2Hz),7.68(2H,m),7.49(lH,d,J=9.7Hz),5.98(2H,s)
,4.30(2H,t,J=8.1Hz),3.84(8H,m),3.71-3.60(4H,m),3.40(2H,t,J=8.1Hz),2.50(4H,brs),
2.35(3H,s).
以下の化合物（D-325〜D-330， D_332〜D_335)は、所望のアルデヒド誘導体（実 施例 1-D-26工程 Aに準じて合成した）と、所望のカップリング用化合物（所望のピぺ ラジン誘導体、モルホリン誘導体、又はアミン誘導体）を用いて、実施例 1-D-26ェ 程 Bに従って合成した。
Figure imgf000622_0001
Figure imgf000622_0002
施例 1 E 実施例 1 E— 01
4— (3 ェチルァミノカルボ二ロキシフエニル）—2— (モルホリン— 4 ィル）—7— ( ピリジン一 4 ィル） 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン（E 01)
Figure imgf000623_0001
実施例 1 A— 09で得られた化合物 A— 09 (4—（3 ヒドロキシフヱニル） 2 （モ ルホリン一 4 ィル） 7— (ピリジン一 4 ィル） 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン（34mg, 0.
Figure imgf000623_0002
（lmUに溶解し、ジイソ プロピルェチルァミン（32 H L)、ェチルイソシァネート（32 H L)を加え 60°Cで 12時 間攪拌した。反応液を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで 乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（ジクロロメタン/メタノール)で精製し、 目的物（無色粉末、 22mg、 55%)を 得た。
'H-NMRC^OMHz^MSO-d ) δ (ppm)8.63(2H,d,J=6.4Hz),8.00(3H,d,J=6.4Hz),7.93(l
H,d,J=7.8Hz),7.81(lH,s),7.68(lH,t,J=7.9Hz),7.40(lH,d,J=9.8Hz),4.27(2H,t,J=8.2Hz ),3.91(8H,d,J=7.1Hz),3.46-3.51(2H,m),3.22-3.35(2H,m),1.28(3H,t,J=7.2Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 447 [M+H].
実施例 1 E— 02
4— (3 メチルァミノカルボ二ロキシフエニル） 2— (モルホリン一 4 ィル） 7— ( ピリジンー4ーィル）ー6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン（E 02)
Figure imgf000623_0003
実施例 1—E— 01と同様の手法にて、メチルイソシァネートを用いて目的物を得た。 'H-NMRC^OMHz^MSO-d ) δ (ppm)8.45(2H,d,J=6.1Hz),7.82(2H,d,J=6.4Hz),7.69-7 .78(2H,m),7.63(lH,s),7.50(lH,t,J=7.9Hz),7.21(lH,d,J=8.1Hz),4.08(2H,t,J=8.2Hz),3. 73(8H,d,J=6.6Hz),3.27-3.34(2H,m),2.68(3H,d,J=4.6Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 433 [M+H].
実施例 1 E— 03
4— (3 ァセトキシフエニル）—2— (モルホリン— 4 ィル）—7— (ピリジン— 4 ィ ノレ） 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン（E 03)
Figure imgf000624_0001
化合物 A— 09 (30mg, 0. 08mmol)を無水酢酸（lmU、ピリジン（lmUに溶解し 、 50°Cで 3時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸 ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール）で精製し、 目的物（無色粉末、 21m g、 64%)を得た。
NMR(400MHz，DMSO— d ) δ (ppm)8.45(2H,d,J=6.4Hz),7.81(3H,m),7.68(lH,s),7.5
5(lH,t,J=8.0Hz),7.24(lH,d,J=9.5Hz),4.09(2H,t,J=8.2Hz),3.73(8H,d,J=7.9Hz),3.27-3 .34(2H,m),2.31(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 418 [M+H].
実施例 1 E— 04
2 モルホリン 4ーィルー 7 ピリジン 4ーィルー 4 [3—（2 ピリジン 2—ィル エトキシ）フエ二ル]— 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2,3— d]ピリミジン（E— 04)
Figure imgf000624_0002
化合物 A— 09 (40mg、 0. 107mmol)、 2—（2 ヒドロキシェチノレ）ピリジン（14· 4 mg、 0· 117mmol)と卜リフエュノレホスフィン（31mg、 0· 117mmol)を無水テ卜ラヒド 口フラン（lml)中で混合し、窒素雰囲気下 0°Cに冷却した。 DIAD (24mg、 0. 177 mmol)を滴下し、反応混合物を 72時間 50°Cに加熱した。 2—（2 ヒドロキシェチル )ピリジン（14. 4mg、0. 117mmol、トリフエ二ノレホスフィン（31mg、 0. 117mmol)、 DIAD (24mg、 0. 177mmol)を再度添加し、 24時間 50°Cに加熱した。混合物を室 温に冷却後、酢酸ェチル（2ml)で希釈し、 1M塩酸（2ml X 3)で抽出した。水層を飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸ェチル（20ml)で 2度抽出した。有機層 を硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、残渣を分取 HPLCで精製することで目的 物をトリフルォロ酢酸塩として得た（6. 7mg、 13%収率）。
1H-NMR(400MHz,CD 0D) δ (ppm)8.78(lH,d,J=6.7Hz),8.48-8.59(3H,m),8.41(2H,br. s.),8.08(lH,d,J=8.1Hz),7.92(lH,t,J=6.8Hz),7.50-7.56(2H,m),7.43(lH,t,J=8.2Hz),7.0 7(lH,d,J=9.1Hz),4.51(2H,t,J=5.9Hz),4.28(2H,t,J=7.8Hz),3.73-3.95(8H,m),3.57(2H,t ,J=5.9Hz),3.44(2H,t,J=8.5Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 481 [M+H].
実施例 1 E— 05
2 モルホリン 4ーィルー 7 ピリジン 4ーィルー 4 [3—（3 ピリジン 3 ィル —プロボキシ）一フエ二ル]— 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン（E— 05)
Figure imgf000625_0001
実施例 1— E— 04と同様な手法により、 3 -ピリジンプロパノールを用レ、て目的物を 得た。
1H-NMR(400MHz,CD 0D) δ (ppm)8.78(lH,s),8.69(lH,d,J=5.3Hz),8.54(2H,d,J=7.6H z),8.49(lH,d,J=8.1Hz),8.41(2H,br.s.),7.96(lH,dd,J=8.0,5.7Hz),7.49-7.55(2H,m),7.4 2(lH,t,J=8.1Hz),7.05(lH,dd,J=8.2,1.6Hz),4.29(2H,t,J=7.8Hz),4.14(2H,t,J=5.9Hz),3. 78-3.94(8H,m),3.45(2H,t,J=8.6Hz),3.1 l(2H,t,J=7.5Hz),2.18_2.30(2H，m).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 495(M+H). 実施例 1 E— 06
2 モルホリン 4ーィルー 7 ピリジン 4ーィルー 4 [3 （ピリジン 4ーィルメト キシ） フエニル ]—6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン（E 06)
Figure imgf000626_0001
実施例 1 E— 04と同様な手法により、 4 ピリジンメタノールを用レ、て目的物を得た
H-NMR(400MHz,CD OD) δ (ppm)8.56-8.80(4H,m),8.32(2H,br.s.),7.63-7.75(2H,m)
7.54-7.59(2H,m),7.48(lH,t,J=8.1Hz),7.20(lH,d,J=8.2Hz),5.38(2H,s),4.23(2H,t,J=8. lHz),3.74(8H,d,J=3.9Hz),3.32-3.41(2H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 467(M+H).
実施例 1 E 07
3- (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジン一 4—ィル）ベンゾニトリル（E— 07)
工程 A
3- (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [ 2， 3— d]ピリミジン一 4 ィル）フエ二ノレ トリフノレオ口メタンスルホン酸エステル
Figure imgf000626_0002
実施例 1—A— 09で調製した化合物 A—09 (250mg、 1. 60mmol)、 N—フエニル —ビス一トリフルォロメタンスルホンイミド（247mg、 0. 69mmol)と炭酸カリウム（221
Figure imgf000626_0003
75ml)中で混合し、マイクロウエーブ（200
W、 120°C、 230psi)を 30分照射した。反応混合物をジクロロメタン（10ml)で希釈し 、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、メタノールを加えて析出した沈殿物をろ取した。その
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実施例 1 E— 07で得られた化合物 E— 07 (15mg、 0. 039mmol)の無水テトラヒド 口フラン（0. 5ml)溶液に、窒素雰囲気下 0°Cでリチウムアルミニウムヒドリド（0. 086 ml、 1Mテトラヒドロフラン溶液、 0. 086mmol)を加えた。反応混合物を 0°Cで 30分 攪拌した後、室温に昇温し更に 5時間攪拌した。混合物に水を加えセライトろ過し、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減 圧濃縮した。残渣を分取 HPLCで精製し、 目的物を得た（6. 7mg、 34%収率)。 1H-NMR(400MHz,CD OD) δ (ppm)8.55(2H,d,J=3.7Hz),8.42(2H,br.s.),8.13(lH,s),8.0
3(lH,d,J=6.6Hz),7.55-7.66(2H,m),4.31(2H,t,J=7.9Hz),4.24(2H,s),3.86(8H,dd,J=30.8 ,4.9Hz),3.49(2H,t,J=8.1Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 389(M+H).
実施例 1 E 09
N— [3—（2 モルホリン 4ーィルー 7 ピリジン 4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H —ピロ口 [2,3— d]ピリミジン一 4 ィル）ベンジル]ァセタミド（E— 9)
Figure imgf000628_0002
実施例 1—E— 08で得られた化合物 E— 08 (36mg、 0. 093mmol)のジクロロメタン (0. 5ml)溶 ί夜に無水酢酸（l lmg、 0. lOmmol)とトリエチノレアミン（10mg、 0. 10m mol)を加え、 3時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を分取 HPLCで精製 し、 目的物を得た（17mg、 33%収率）。
1H-NMR(400MHz,CD OD) δ (ppm)8.53(2H,d,J=7.3Hz),8.40(2H,br.s.),7.93(lH,s),7.8
8(lH,d,J=7.8Hz),7.48(lH,t,J=7.7Hz),7.38-7.44(lH,m),4.44(2H,s),4.29(2H,t,J=8.1Hz ),3.86(8H,dd,J=26.4,4.9Hz),3.38-3.54 (2H,m),2.02(3H,s).
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3
Hz),6.14(lH,s),7.06(lH,t,J=7.4Hz),7.23(lH,t,J=7.4Hz),7.47(lH,d,J=7.4Hz),7.65(2H ,dd,J=5.0, 1.5Hz),8.43(2H,dd,J=5.0, 1.5Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 375(M+H).
[08i7] -G
以下に記載する実施例 l—G— 01にて使用する 4 クロロー 2 モルホリンー4ーィ ル一 7 ピリジン一 3—ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジンは、 前述の実施例 1—B— 02の工程 Aに従って調製した。また、以下に記載する実施例 1—G— 02にて使用する 4 クロロー 2 モノレホリンー4 イノレー 7 ピリジンー4ーィ ルー 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジンは、前述の実施例 1—B— 01 の工程 Cに従って調製した。また、以下に記載する実施例 1— G— 38〜43、 1 -G- 46、 1— G— 60、 1— G— 61、 1— G— 63、 1— G— 66、 1— G— 68、 1— G— 70、 1 -G- 76 , l -G- 77, l -G- 81 , l—G— 82、 l—G— 84、 l—G— 88、 l—G— 89においては、得られた反応粗生成物について、さらにトリフルォロ酢酸を含む展開 溶媒を使用した HPLC精製を行い、トリフルォロ酢酸塩として目的化合物を得た。
[0818] 実施例 1 G— 01
3 - (2 モルホリン一 4—ィル一 7 ピリジン一 3 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2 , 3— d]ピリミジン— 4 ィル） 安息香酸メチルエステル（G— 01 )
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4 クロロー 2 モノレホリンー4 イノレー 7 ピリジンー3 イノレー 6, 7 ジヒドロー 5H —ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン（317mg, 1. OOmmol) ,酢酸パラジウム（1 lmg, 5mol %) , S -Phos (41mg, 10mol%)及び 3 メトキシカルボユルフェ二ルポロン酸（63 7mg)をジメチルホルムアミド（10ml)に溶解し、超音波照射下減圧、アルゴン置換を 3回行った。反応液を 100°Cで 2時間攪拌し、放冷後の反応液を水（100ml)に注い だ。反応液を酢酸ェチル /テトラヒドロフラン (4/1 , 100ml)で 2度抽出し、合わせ た有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、濾 液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン /メタノール = 100/0〜50/1)にて精製し無色固体（37411¾, 90%)を得た。 1H-NMR(270MHz,CDCl ) δ (ppm):9.12(lH,d,J=2.7Hz),8.54(lH,d,J=1.6Hz),8.31(lH, dd,J=4.6,1.6Hz),8.05-8.18(3H,m),7.55(lH,t,J=7.6Hz),7.32(lH,dd,J=8.4,4,6Hz),4.11 (2H,t,J=8.4Hz),3.96(3H,s),3.77-3.89(8H,m),3.40(2H,t,J=8.4Hz).
ESI(LC_MSポジティブモード) m/z 418〔(M+H)+〕 .
実施例 1 G— 02
3- (2 モルホリン一 4—ィル一 7 ピリジン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジン 4 ィル） 安息香酸メチルエステル（G— 02)
Figure imgf000632_0002
4 クロロー 2 モノレホリンー4 イノレー 7 ピリジンー4 イノレー 6, 7 ジヒドロー 5H —ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン（378mg)を用い、上記と同様の方法で反応、抽出を行 ,^〔u)^()y^¾ 3dwG0244t口----I
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実施例 1— G— 02で得られた化合物 G— 02 (222mg)を用い、実施例 1— G— 03と 同様の方法で黄色粉末（ 175mg, 92 % )を得た。
1H-NMR(270MHz,DMSO-d ) δ (ppm):8.51-8.54(3H,m),8.22(lH,d,J=7.8Hz),8.05(lH
6
d,J=7.8Hz),7.67(2H,d,J=6.8Hz),7.66(lH,t,J=7.8Hz),4.16(2H,t,J=8.4Hz),3.74-3.78(8 H,m),3.38(2H,t,J=8.4Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 404〔(M+H)+〕 .
実施例 1 G— 05
N- (2 ジメチルアミノエチル）ー3—（2 モルホリンー4ーィルー 7 ピリジンー3— ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4—ィル）一ベンズアミド（ G— 05)
Figure imgf000634_0002
実施例 1—G— 03で得られた化合物 G— 03 (30mg)、 WSCI (43mg, 3当量）、 HO Bt (30mg, 3当量）及び N, N ジメチルエチレンジァミン（25 1, 3当量）をジメチ ルホルムアミド（3. 7ml)に加え、 10時間攪拌した。反応液に水（10ml)を加え、酢酸 ェチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、 濾液を減圧濃縮して得られた残渣を分取 TLC (ジクロロメタン/アンモニア メタノー ル = 10/1)で精製し、淡黄色無形晶（3mg, 9%)を得た。
1H-NMR(270MHz,CDCl ) δ (ppm):9.13(lH,d,J=2.5Hz),8.38(lH,t,J=1.8Hz),8.30(lH, () ΤG07I
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水素ィ匕ナトリウム（844mg、 60%ミネラノレ才イノレディスノ 一ジョン、 21. lmmol)を 窒素雰囲気下乾燥したフラスコに入れ、無水テトラヒドロフラン（75ml)と 4 ァミノ一 2 クロ口ピリジン（648mg、 5. 06mmol)をシリンジで順次加えた。この混合物を 1. 5 時間加熱還流後、実施例 1 A— 01の工程 Cで得られた化合物 4 [4 クロロー 5 一（2 クロロェチル） - 6 - (3 メトキシフエニル） ピリミジン 2 ィノレ]モルホリン (1. 55g、4. 22mmol)を加えた。更に 1. 5時間加熱還流した後、反応混合物を冷 却し氷水へゆっくり滴下した。析出した沈殿物をろ過することにより目的物を淡褐色 の固体として得た（808mg、 49%収率）。ろ液を酢酸ェチル（30ml)で三度抽出し、 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧留去した。得られた粗生成物を再結晶（ 酢酸ェチル)することにより目的物を淡褐色固体として得た（250mg、 15%収率、合 計 64%)。
'H-NMRC^OMHz^MSO-d ) δ (ppm)8.27(lH，d，J=6.40Hz)，7.85— 7.96(2H，m)，7.36— 7·
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56(3H,m),7.06(lH,d,J=2.38Hz),4.10(2H,t,J=8.14Hz),3.82(3H,s),3.68-3.78(8H,m),3. 27-3.34(2H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 424 [M+H].
実施例 1 H— 02
3— { 7— [2—（3 ヒドロキシ プロピルァミノ） ピリジン 4 ィル] 2 モルホリ ンー 4 イノレー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン 4 イノレ}ーフエノ ール トリフルォロ酢酸塩（H— 02)
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実施 ί列 1— H— 01で得られたィ匕合物 H— 01 (70mg、 0. 165mmol)を 1 , 3—プロ パノールァミン（2ml)に溶解させ、シールドチューブ中、 180°Cで 16時間加熱した。 混合物を室温に冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (4ml)を加え、酢酸ェチル ( 5ml)で 3度抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧留去することで黄色オイ ルを得た（80mg)。この粗生成物（80mg)のジメチルホルムアミド（1ml)溶液を 150 °Cに加熱し、ナトリウムエタンチォラート（275mg、 3. 3mmol)を 15分間隔で 3回に 分けて加えた。更に 15分間 150°Cで加熱後、冷却し水（lml)を加えた。酢酸ェチル (2ml)で抽出し、この有機層を分離、減圧濃縮した。得られた粗生成物を分取 HPL Cで精製し、 目的物のトリフルォロ酢酸塩を淡黄色固体として得た（9mg、 10%収率)
H-NMR(400MHz,DMSO-d ) δ (ppm)12.54(lH,br.s.),9.64(lH,s),8.11(lH,br.s.),7.88( lH,d,J=7.32Hz),7.6(lH,br.s.),7.22-7.44(3H,m),7.06(lH,br.s.),6.85-6.92(lH,m),6.55 (lH,br.s.),4.69(lH,br.s.),4.12(2H,t,J=7.87Hz),3.68-3.83(8H,m),3.52(2H,t,J=5.95Hz) ,3.29-3.33(4H,m),1.70-1.82(2H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 449 [M+H].
実施例 1 H— 03
3— { 7— [ 2 （イソブチルーメチルーァミノ） ピリジン 4 ィル] 2 モルホリン —4 イノレー 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル }—フエノー ル（H— 03)
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実施例 1—H— 01で得られた化合物 H— 01 (70mg、 0. 165mmol)、 n ブタノ一 ノレ（1. 5ml)、 N メチルイソブチルァミン（0· 2ml)と 1ーブチルー 3 メチルイミダゾ リウム トリフルォロメタンスルフォネート（1滴）をマイクロウエーブチューブ中で混合し 、マイクロウエーブ（300W、 210°C、 280psi)を 3時間照射した。混合物を室温に冷 却後、酢酸ェチル（3ml)を加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（3ml)で 洗浄した。有機層を減圧留去し、褐色オイルを得た（45mg、 57%収率)。この粗生 成物（45mg)のジメチルホルムアミド（lml)溶液を 150°Cに加熱し、ナトリウムェタン チォラート（275mg、 3. 3mmol)を 15分間隔で 3回に分けて加えた。更に 15分間 1 50°Cで加熱後、冷却し水（lml)を加えた。析出した沈殿物をろ取し、冷却したジェ チルエーテルで洗浄することにより、 目的物を淡黄色固体として得た（25mg、 33% 収率)。
NMR(400MHz，DMSO— d ) δ (ppm)7.96(lH,d,J=5.85Hz),7.37(lH,s),7.23-7.33(2H m),7.13(lH,s),6.93(lH,d,J=5.85Hz),6.83(lH,d,J=7.68Hz),4.06(2H,t,J=8.32Hz),3.72( 8H,dd,J=19.49,5.03Hz),3.37(2H,d,J=7.50Hz),3.25(2H,t,J=8.23Hz),3.00(3H,s),1.97- 2.11(lH,m),0.85(6H,d,J=6.77Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 461 [M+H].
実施例 1 H— 04
3- { 7 - [2- (4-ェチル ピぺラジン 1 ィル） ピリジン 4 ィル] 2 モル ホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル }—フ ェノール（H— 04)
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実施例 1 H— 03と同様の手法により、 N ェチルビペラジンを用いて目的物を得 た。
1H-NMR(250MHz,DMSO-d ) δ (ppm)9.59(lH,s)8.02(lH,d,J=5.8Hz)7.22-7.48(4H,m)
7.09(lH,dd,J=5.4,l. lHz)6.85(lH,d,J=7.6Hz)4.07(2H,t,J=8.3Hz)3.73(8H,d,J=4.3Hz)3 .47(4H,t,J=4.8Hz)3.21-3.31(2H,m)2.42-2.48(4H,m)2.36(2H,q,J=7.1Hz)1.04(3H,t,J= 7.2Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 488 [M+H].
実施例 1 H— 05
4， 一 [4— (3 ヒドロキシ一フエニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロ一 ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン 7 ィノレ 3, 4, 5, 6 テトラヒドロー 2H—[1 , 2，]ビ )()入A〇71、VHH 11 II
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=rpiHT)Z9" i(zH6"g=rpiHT)86" i(sjqiHT)89"6:(^dd) g ( OS G'ZH )0 )謂 N— Ητ 呦 ^目 、 ^ ベ ny^^p 、 —ε
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T)88 (sjq'HT)n'8'(s'HT) 9'6'(sjq'HT) ^:(mdd) g ( p-OS 'ζΗ )0 )謂 N_HT 目 、 ^ ベ^
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96CS90/.00Zdf/X3d !■69 9ひ 8難 00Z OAV
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- 6, 7 ジヒドロー 5 ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4ーィノレ ピリミジンー2—ィノレ ァミン（H— 31)
[0944] 工程 A
- [7 - (2 クロ口一ピリジン一 4 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒ — 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル]—ピリミジン一 2 ィル }—ビス一（ メトキシ一ベンジル）ーァミン
Figure imgf000701_0001
ビス一（4ーメトキシベンジル） [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5 H ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィル]—ァミン（1. 65g) をジメチルホルムアミド（20ml)に懸濁させ、 2 クロロー 4 ョードピリジン（805mg) 、酢酸パラジウム（35mg)、トリフエニルフォスフィン（81mg)及びリン酸カリウム（1. 9 5g)を加え、超音波照射しながらアルゴンガスを 10分間吹き込んだ。反応液を 100 °Cにて 1時間攪拌し、室温まで冷却後、水（50ml)を加えた。混合液を酢酸ェチル（1 00ml)、ジクロロメタン（100ml)で抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシ 渣を酢酸ェチル /へキサン（10ml/50ml)に懸濁させた。沈殿物を濾取、へキサン 洗浄し、減圧下乾燥し黄色粉末（1. 75g, 88%)を得た。
NMR(300MHz，CDCl ) δ (ppm):8.99(2H,s),8.27(lH,d,J=5.7Hz),7.82(lH,d,J=1.9H z),7.71(lH,dd,J=5.7,1.9Hz),7.20(4H,d,J=8.4Hz),6.86(4H,d,J=8.4Hz),4.84(4H,s),4.08 (2H,t,J=8.4Hz),3.81-3.89(8H,m),3.80(6H,s),3.36(2H,t,J=8.4Hz).
ESI(LC_MSポジティブモード) m/z 651〔(M+H)+〕 .
[0945] 工程 B ビス一（4ーメトキシ—ベンジル） { 5— [2 モルホリンー4ーィルー 7—（2 モルホ リン一 4 ィル一ピリジン一 4 ィル） 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミ ジン— 4 ィル]—ピリミジン— 2 ィル }—アミン
Figure imgf000702_0001
工程 Aで得られた { 5— [7— (2 クロ口一ピリジン一 4 ィル） 2 モノレホリン一 4— ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル]—ピリミジン一 2 —イノレ}—ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミン（50mg)、ナトリウム t ブトキシド（ 50mg)、パラジウムジベンジリデンアセトン錯体（6mg)をトルエン（1. 5ml)に懸濁さ せた溶液に 5分間アルゴンガスを吹き込んだ。モノレホリン（10 1) 2, 8, 9 トリイソブ チル一 2, 5, 8, 9 テトラァザ一 1—ホスファ一ビシクロ [3· 3. 3]ゥンデカン（6· 9m g)を加え、 110°Cで 6時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、水（5ml)を加えた後 、ジクロロメタン（10mlx2)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し硫酸 ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール = 50/1)で精製し黄色無定 型晶（46mg，85%)を得た。
NMR(300MHz，CDCl ) δ (ppm):8.99(2H,s),8.14(lH,d,J=6.2Hz),7.40-7.46(lH,m),
7.20(4H,d,J=8.4Hz),7.02-7.10(lH,m),6.86(4H,d,J=8.7Hz),4.84(4H,s),4.11(2H,t,J=8. 4Hz),3.76-3.89(18H,m),3.55-3.62(4H,m),3.34(2H,t,J=8.4Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 702〔(M+H)+〕 .
工程 C
5— [2 モルホリン— 4 ィル— 7— (2 モルホリン— 4 ィル—ピリジン— 4 ィノレ) - 6, 7 ジヒドロ一 5 ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4—ィル]—ピリミジン一 2—ィル ァミン
Figure imgf000703_0001
工程 Bで得られたビス一（4ーメトキシ一べンジル） { 5— [2 モルホリンー4ーィル - 7- (2 モルホリン一 4 ィル一ピリジン一 4 ィル） 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3 d]ピリミジン一 4 ィル]—ピリミジン一 2 ィル }—アミン（48mg)を TFA(0 . 5ml)中、 80°Cにて 2時間 30分攪拌した。反応液を室温まで冷却後、溶媒を減圧 下留去した。反応液を重曹水でアルカリ性 (pH8〜9)とし、ジクロロメタン/メタノー ル（10/1 , 20mlx3)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナ トリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール = 20/1)で精製し黄色固体（ 16mg, 51 %)を得た。
Figure imgf000703_0002
δ (ppm):9.24(2H,s),8.04-8.10(2H,m),7.16-7.18(lH，m)，4.5 3-4.58(2H,m),4.10-4.26(12H,m),3.84-3.95(4H,m),3.45-3.51(2H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 462〔(M+H)+〕 .
[0947] 実施例 1 H— 32
5— [ 7— ( 2 ジメチルアミノエトキシ一ピリジン一 4 ィル） 2 モノレホリン一 4 ィ ルー 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル]—ピリミジン一 2— ィルァミン（H— 32)
[0948] 工程 A
(5— { 7— [2—（2 ジメチルアミノエトキシ） ピリジン 4ーィル ] 2 モルホリン 4 イノレー 6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4ーィル }—ピリミジ ン一 2 ィル）一ビス一（4 メトキシ一ベンジル）—了ミン
Figure imgf000704_0001
60%油性水素化ナトリウム（15mg，5当量）と N, N ジメチルァミノエタノール（39 1 ，5当量)をトルエン（1. 3ml)に加え、 5分間還流後、 50°Cにて 15分攪拌した。実施 例 1—H— 31の工程 Aで得られた { 5— [7— (2 クロローピリジンー4ーィル）ー2— モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル] —ピリミジン一 2 ィル }—ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミン（ 50mg)を加え、 終夜還流後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（ジクロロメタン/メタノール = 30/；!〜 10/1)で精製し無色固体（54mg, 100 %)を得た。
NMR(300MHz，CDCl ) δ (ppm): 8.99(2H,s),8.05(lH,d,J=6.1Hz),7.77(lH,dd,J=6.1
, 1.9Hz),7.17-7.21(4H,m),6.84-6.90(5H,m),4.84(4H,s),4.56(2H,bs),4.03-4.08(2H,m), 3.80-3.85(14H,m),3.30-3.35(2H,m),2.96(2H,brs),2.52(6H,brs).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 705〔(M+H)+〕 .
工程 B
5— [ 7— ( 2 ジメチルアミノエトキシ一ピリジン一 4 ィル） 2 モノレホリン一 4 ィ ルー 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル]—ピリミジン一 2— ィルァミン
Figure imgf000704_0002
実施例 1—H— 31の工程 Cと同様の操作を行い、ァミノシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（ジクロロメタン/メタノール = 100/1)で精製し、無色固体（12mg, 36%)を ,,〔 W入y入67s 3dヾ4、i2ヾ4、tロロロ 111|ン Ill 11I。。
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s), 1.91(2H,m),1.53(2H,m).
LCMS(ESI+)m/z 503( [M+H] +).
実施例 1 H— 36
5—{ 7—[2—（4ーメチルーピぺラジン 1 ィル） ピリジン 4 ィル] 2—モル ホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル }—ピ リミジン 2 ィルァミン（H— 36)
Figure imgf000707_0001
実施例 1 H— 31の工程 Bにお!/、て、モルホリンの代わりに 1 メチル ピぺラジン を用レ、て同様の操作を行レ、、引き続き実施例 1 H— 31の工程 Cと同様の操作を行 い目的化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm):8.89(2H,s),8.13(lH,d,J=6.1Hz),7.42(lH,s),6.93(lH,m),5.24
(2H,s),4.09(2H,t,J=7.6Hz),3.83(8H,m),3.67(4H,m),3.29(2H,t,J=7.6Hz),2.65(4H,m),2 • 43(3H，s).
LCMS(ESI+)m/z 475( [M+H] +).
[0954] 実施例 1 I
以下に記載する実施例 1— I 01にて使用するビス—（4—メトキシ—ベンジル）—[5 — (2 モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 —ィル）—ピリミジン— 2—ィル]—ァミンは、後述の実施例 1—J— 02に従って調製し た。
[0955] 実施例 1 I 01
N— { 3— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 —ジヒドロ一ピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—フエ二ノレ } -メタンスルホンアミド (1-01)
Figure imgf000708_0001
ビス一（4ーメトキシベンジル） [5—（2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5 H ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィル]—ァミン（162mg) 、酢酸ノ ラジウム（1. Omg、 0. 015当量）、 S -Phos (3. 7mg、 0. 03当量）、 3 ョ ゥ化ニトロベンゼン（82mg、 1. 1当量）、リン酸カリウム（128mg、 2当量）をジメチル ホルムアミド（3ml)中、アルゴン気流下 100°Cで 1時間攪拌した。反応液を室温まで 冷却した後、水（20ml)を加え、生じた沈殿を濾取、エーテル洗浄し、ビス一（4ーメト キシ—ベンジル） { 5— [2 モルホリン— 4 ィル— 7— (3 ニトロ—フエニル） - 6 , 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル]—ピリミジン一 2 ィル } —ァミンの黄色粉末（138mg、 70%)を得た。上記黄色粉末をエタノール/水（5ml /5ml)に懸濁し、ハイドロサルファイトナトリウム（110mg、 3当量）を加え、 3時間還 流した。反応液を減圧濃縮し、水 20mlで希釈後、生じた沈殿を濾取、乾燥し、 { 5 - [ 7 - (3 ァミノ一フエニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル]—ピリミジン一 2 ィル }—ビス一（4 メトキシ一ベ ンジル）—ァミンの黄色粉末（122mg、 93%)を得た。上記黄色粉末（50mg)をピリジ ン（lml)に溶解し、塩化メシル（13 1、 2当量）を加え、 5時間攪拌した。飽和塩化ァ ンモニゥム水溶液（10ml)を加えた後、酢酸ェチル（10mlx2)で抽出し、合わせた有 機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、濾液を減 圧濃縮後、得られた残渣をァミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン)で 精製し、 N— [3 - (4— { 2— [ビス一（4 メトキシ一ベンジル）一ァミノ]—ピリミジン一 5 ィル }— 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル） フエニル] メタンスルホンアミドの淡黄色固体（38mg、 68%)を得た。上 記固体（38mg)をトリフルォロ酢酸（2ml)に溶解し、 N ァセチルシスティン（20mg 、 2. 2当量)存在下、 5時間還流した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をメタノー ノレ（500 1)、水（3ml)で希釈し、生じた沈殿を濾取、エーテル洗浄し、表記化合物 を灰白色粉末（24mg、 96%)として得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ (ppm):8.81(2H,s),7.81(lH,s),7.37(lH,d,J=7.7Hz),7.27(lH,t,J=
8.1Hz), 7.09(2H,s),6.81(lH,d,J=7.7Hz),4.05(2H,t,J=8.6Hz),3.75-3.65(8H,m),3.28(2 H,t,J=8.6Hz),2.92(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 469〔(M+H)+〕 .
[実施例 2]
以下の化合物は、上記の各実施例と同様の方法で合成することができる。 構造式 化合物名
9 アミノ -ビリ ミジン- レホリン ィ - ， ジヒ ドロ-ピロ
口 ビリ ミジン- ィル] -ヒ リジン- 八 ィルアミノ プ「—'バン- ォ一
9 ァミノ-ビリ ミジン- ィル） - モルホリン ィル ， ジヒ ドロ-ピロ
口 ， ビリ ミジン- ィル] -ヒ リジン- ノ ィルアミノ} -プロパン-： オール ァミノ-ピリ ミジン- ィル） - 人 0
リ ィル ， ジヒ ドロ-ピ口
口 ， ピリ ミジン- ィル] -ピリ ジン- 人!^ ィ ， -ジメチル-プロバン- ，
ジァミン
9 アミノ -ピリ ミジン- ィル） - リ ィル ， ジヒ ドロ-ピ口
口 ， ピリ ミジン ィル] -ピリジン- ィル） -ビロリジン- オール 0 4- (2-ァミノ-ピリ ミジン- 5-ィル） -2-モル 人 ホ リ ン -4—ィノレ -5, 6-ジヒ ドロ -ピ口 r」
[2, 3-d]ピリ ミジン- 7-カルボチォ酸 メチ ルアミ ド
:
0 1 - [4- (2-ァミノ-ピリ ミジン-; Ϊ-ィル） -2- モノレガ；リン一 4—ィ , 5， 6—ジヒ ドロ—ピロ u j、、 [2, 3-d]ピリ ミジン- 7-ィル] -2， 2-ジメチ
JO¾ V ノレ—：/口バン— 1— ―ン
3- {4- (2-ァ -ミノ -ピリ ミジン- 5-ィル） - 2-モ /レホリン— 4—ィノレ— 5, 6—ジヒ ドロ ピロ 口 [2， 3-d]ピリ ミジン- 7-ィル] -ピリジン- 2-ィル） -安息香酸 メチル エステル
Figure imgf000710_0001
3- {4- 一（2-アミ ノ-ピリ ミジン -5-ィル） - 2—モゾレホリン一 4—ィノレ一 5' 6—ジヒ ドロ一ビ π 口 [2， 3-d]ピリミジン- 7-ィル] -ピリジン- 2-イノレ } -N- (3-カノレバモイル-プ口ビル） -
0 2- (2-モルホリ ン -4 -ィル -7-ピリジン-' 1- ィル -6， 7-ジヒ ド口 -5H-ビ π口 [2， 3-d]ビ リ ミジン- 4-ィル'） -チアゾ一ル -5-力ルポ ン酸 アミ ド
0 2- (2-モルホリン -4-ィル -7-ビリジン -3- ィル -6， 7-ジヒ ド口 -5H-ビ口口 [2, 3-d]ピ 人 リミジン- 4-ィル） -チアゾール -5-カルボ yiK ン酸 ァミ ド
〔。〕 2- (2-モルホリン -4-ィル -7-ピリジン- 4- 义 ィル -6， 7-ジヒ ド口 -5H-ピロ口 [2, 3-d]ピ リ ミジン-' 1-ィ -チアゾール -5-イノレア ミン
0 モルホリン- 4-ィル -7-ピリジン-; 3- ィル -6， 7-ジヒ ド口 -5H-ピロ口 [2, 3-d]ピ 人 リ ミジン- 4-ィル） -チアゾ一ル -5-ィルァ ミン
0 2- (2-モルホリン -4-ィル -7-ピリジン- 4- ィル -6, 7-ジヒ ド -5H-ピロ口 [2， 3-d]ピ 人 リ ミジン -4-ィル） -チァゾ一 / 4-力ノレボ τ ン酸 アミ ド
Figure imgf000711_0001
アミ ノ-ピリ ミジン- ィ ル） モノ ン— ィノレ一 ジヒ ピ口口 ピリ ミジン- ィル] -ビリ ジン ィ /レスルファ二 -工チル） -ァセ トアミ ド j1厂
ァミノ-ピリ ミジン ィル） - レホリン— ィ ジヒ ドロ—ビロ 口 ビリ ミジン- ィル] -ピリジン- ィルスルファ ル} -プ口ピオンアミ ド ァミノ-ピリ ミジン ィ ル） モルホリン- ィル ジヒ ドロ- ピロ口 ピリ ミジン- ィル] - メ タンスルホニルァミノ-ピリ ジン- ィル スルファニル } -ェチノレ） -ァセトアミ ド
0 メチル モルホリ ン ィル ジヒ ド ビ口口 ビリ ミジン- ィル） -ピリ ミジン ィルァミン
ァリル モルホリ ン ィル ジヒ ド口 ピロ ピリ ミジン- -ィル） -ピリ ミジン ィルァミン -ァミノ-ピリ ミジン ィル） - レホリン一 ィノレ一 ジヒ ドロ-ピロ ピリ ミジン- ィル] -酪酸 メチル エステル
アミノ- 'リ ミジン- ィル） モルホリン イノレ ジヒ ドロ-ピロ ヒリ ミジン- ィル] -酪酸 o ァミノ-ピリ ミジン- ィル） モノレホリン— ィ シヒ ドロ—ヒロ口 ピリ ミ ジン- ィル] -ブチルァミ
モルホリン ィル ピリジン ィル ジ ド リ ミジン- ィル） -ピリ ミ ジン- ィル]-
Figure imgf000713_0001
[0962] 以下には、本発明の式 (I)を化合物を調製するために用いる中間体化合物の製造 方法を記載する。
[0963] 実施例 1 J 01
4— (3— t ブトキシフエニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H— ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン (J— 01)
[0964] 工程 A1
[6 クロ口一 5— (2 クロロェチノレ） 2 モノレホリン一 4 ィノレ]—ピリミジン一 4 ィ ノレ一（4—メトキシベンジル）一ァミン (J— 01— A1)
Figure imgf000713_0002
実施例 1— B— 01の工程 Bで得られた 4— [4, 6 ジクロロ一 5— (2 クロロェチノレ) —ピリミジン一 2 ィル]—モルホリン（2· 9g)、 4 メトキシベンジルァミン（1. 91ml) 13
(H+ )〕 LZf z/mW— i^^^S -01)ISa
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96CS90/.00Zdf/X3d 9ひ 8難 00Z OAV 4 クロ口一 7— (4 メトキシベンジノレ） - 2
— 5H ピロ口 [2, 3— (1Ίピリミジン (J 01
Figure imgf000715_0001
上記で調製した化合物 J 01— A1 (2. 30g)をァセトニトリル（290ml)に溶解し、炭 酸セシウム（5. 65g)とヨウ化ナトリウム（1. 83g)を加え、 10時間還流した。反応液を 水（200ml)で希釈し、酢酸ェチル（200mlx2)で抽出した。有機層を飽和食塩水で 洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾去後、濾液を減圧濃縮し淡黄色粉末（ 2. 10g)を得た。粗生成物は精製せずに次の反応に用いた。
1H-NMR(270MHz,CDCl ) δ (ppm):7.19(2H,d,J=8.5Hz),6.86(2H,d,J=8.5Hz),4.48(2H, s),3.80(3H,s),3.70-3.80(8H,m),3.43(2H,t,J=8.4Hz),2.87(2H,t,J=8.4Hz).
ESI(LC_MSポジティブモード) m/z 361〔(M+H)+〕 .
工程 B2
4 クロ口一 7— (2, 4 ジメトキシベンジル） 2 モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒ ドロ一 5H ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン (J 01— B2)
Figure imgf000715_0002
工程 Blと同様の手法にて、上記で調製した化合物 J— 01— A2より目的化合物を淡 黄色粉末として得た。粗生成物は精製せずに次の反応に用いた。
1H-NMR(270MHz,CDCl ) δ (ppm):7.14(lH,d,J=7.9Hz),6.46(lH,d,J=2.2Hz),6.42(lH, dd,J=7.9,2.2Hz),4.49(2H,s),3.81(3H,s),3.80(3H,s),3.61-3.81(8H,m),3.50(2H,t,J=8.7 Hz),2.86(2H,t,J=8.7Hz). ESI(LC_MSポジティブモード) m/z 391〔(M+H)+〕 .
[0968] 工程 C
4 クロロー 2 モノレホリン 4 イノレー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリ ジン (J— 01— C)
Figure imgf000716_0001
[0969] [C 1法]
上記で調製した化合物 J 01— Bl (l . 87g)をトリフルォロ酢酸（5. 2ml)に溶解し、 濃硫酸（290 1、 1. 05当量)を加え、 3時間還流した。過剰の溶媒を減圧濃縮して 得られた残渣を氷水（約 25ml)上に注ぎ、氷冷下 5M水酸化ナトリウムで中和した。 反応液を酢酸ェチル /テトラヒドロフラン (4/1 , 150ml)で 2度抽出し、有機層を飽 和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、濾液を減圧濃縮し 淡褐色粉末（1. 78g)を得た。粗生成物は精製せず次の反応に用いた。
[0970] [C 2法]
上記で調製した化合物 J 01— B2 (2. 6g)をトリフルォロ酢酸（6. 7ml)に溶解し、 一時間還流した。過剰の溶媒を減圧濃縮して得られた残渣を氷水（約 70ml)上に注 ぎ、氷冷下飽和重曹水で中和した。得られた沈殿物を濾取し、水洗後、トルエン共沸 、減圧下乾燥し、紫色粉末（2. 94g)を得た。粗生成物は精製せず次の反応に用い た。
1H-NMR(270MHz,CDCl ) δ (ppm):4.91(lH,brs),3.70(8H,s),3.64(2H,t,J=8.4Hz),2.99(
2H,t,J=8.4Hz).
ESI(LC_MSポジティブモード) m/z 241〔(M+H)+〕 .
[0971] 工程 D
1— (4 クロ口一 2 モノレホリン一 4 イノレー 5, 6 ジヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミ ジン 7 ィル） エタノン (J 01— D)
Figure imgf000717_0001
上記で調製した化合物 J 01— C (2. 94g)、ジメチルァミノピリジン（28mg)及びピリ ジン（2· 48ml)をァセトニトリル（50ml)に加え、氷冷下塩化ァセチル（1. 67ml)を ゆっくりと滴下した。反応液を室温まで上昇させた後 30分間攪拌した。反応液を水（ 200ml)と酢酸ェチル（200ml)で希釈し、不溶物をセライトで濾去し、セライトパッド を酢酸ェチルで洗浄した。濾液の有機層を分離し、水層を酢酸ェチル（200ml)で 抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥 剤を濾去後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル /へキサン = 3/0〜2/1)で精製し、淡黄色粉末として目的物（1 · 67 g)を得た。
1H-NMR(270MHz,CDCl ) δ (ppm):4.04(2H，t，J=8.5Hz)，3.66— 3.78(8H，brs)，2.92(2H，t，
J=8.5Hz),2.62(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 283〔(M+H)+〕 .
工程 E
l - [4 - (3— t ブトキシフエニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロ一ピ ロロ [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィル）一エタノン (J— 01— E)
Figure imgf000717_0002
上記で調製した化合物 J 01— D (2. 94g)、酢酸パラジウム（23mg)、 S— Phos (8 7mg)、リン酸カリウム（6. 61g)及び 3— t ブトキシフエ二ルポロン酸ピナコールエス テル（3. 15g)をジメチルホルムアミド（20ml)に溶解し、超音波照射下減圧、ァルゴ ン置換を 3回行った。反応液を 100°Cにて 1時間攪拌し、放冷後、酢酸ェチル /水（ 100ml/150ml)で希釈し、有機層を分離した。水層を酢酸ェチル（150mlx2)で 抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤 を濾去後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 酢酸ェチル /へキサン = 3/0〜2/1)で精製し、無色固体（3· 5g, 85%)を得た。 1H-NMR(270MHz,CDCl ) δ (ppm):7.59(lH,d,J=7.9Hz),7.49(lH,t,J=1.9Hz),7.34(lH,t
,J=7.9Hz),7.06(lH,dd,J=7.9,1.9Hz),4.05(2H,t,J=8.3Hz),3.73-3.86(8H,m),3.16(2H,t, J=8.3Hz),2.69(3H,s),1.37(9H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 397〔(M+H)+〕 .
工程 E
4— (3— t ブトキシフエニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H— ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン (J— 01)
Figure imgf000718_0001
上記で調製した化合物 (J 01—E) (3. 5g)をメタノール（45ml)に溶解し、 5M水酸 化ナトリウム水溶液（3. 8ml, 2当量)を加え、 1時間還流した。反応液を放冷後、懸 濁液にメタノール（50ml)を加え、不溶物を溶解し、氷冷下 5M塩酸（約 4ml)で中和 した。沈殿物を濾取、水洗して得られた粉末を減圧下乾燥し、無色粉末（2. 87g, 9
2%)を得た。
1H-NMR(270MHz,CDCl ) δ (ppm):7.65(lH,m),7.52(lH,m),7.34(lH,t,J=7.9Hz),7.03( lH,ddd,J=7.9,2.5,1.0Hz),4.69(lH,brs),3.74-3.82(8H,m),3.65(2H,t,J=8.4Hz),3.26(2H ,t,J=8.4Hz),1.38(9H,s).
ESI(LC_MSポジティブモード) m/z 355〔(M+H)+〕 .
実施例 1 J 02
ビス一（4 メトキシ一ベンジル） [5— (2 モルホリン一 4 ィル一 6， 7 ジヒドロー a' ¾ Z '9-
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Figure imgf000719_0005
96CS90/.00Zdf/X3d LVL 9ひ 8難 00Z OAV
Figure imgf000720_0001
上記で調製した化合物 J— 02— A (335mg、 0. 576mmol)のテトラヒドロフラン（1 2ml)溶液に 5M水酸化ナトリウム水溶液（6ml)を加え、終夜還流した。これに 1N塩 酸を加えて中和し、生じた固体を濾取し、これをァセトニトリルで洗浄して目的化合物 を無色固体として得た（290mg、収率 93%)。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm):8.97(2H,s),7.18(4H,d,J=8.3Hz),6.85(4H,d,J=8.3Hz),4.83(4
3
H,s),3.79(6H,s),3.79-3.73(8H,m),3.68(2H,t,J=8.3Hz),3.24(2H,t,J=8.3Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード) m/z 540 C(M+H)+] .
[試験例 1]
[PI3K阻害活性の測定]
式 (I)で示される本発明化合物に関して、 baculovirus発現系で調製したヒト PI3K (p 110 α /ρ85 α )で、 AlphaScreen GST Detection it(PerkinElmer, Inc.)を用いて阻 害活性を測定した。 384穴アツセィプレートに、ジメチルスルホキシド (DMSO)に溶 解した所定の濃度の本発明化合物と PI3Kを混合し、室温、 20分放置後、 4 M PI (4, 5) P2 (Echelon Corporation)、 10 ATP (5mM Hepes pH7. 5, 2. 5 mM MgCl )を添加し、反応を開始した。 37°C、 15分反応後、大腸菌より発現、精
2
製した GST— GRP1、 Anti-GST Acceptor Beads(PerkinElmer, Inc.八 Streptavidin D onor Beads(PerkinElmer, Inc.)、 biotin-PI(3,4,5)P3(Echelon Corporation)( 1 OmM Tns -HC1 pH7.4, 150mM NaCl, 7.5mM EDTA, ImM DTT, 0.1% Tween20)を添加し、室 温、 1時間放置後、 680nmの励起光によって放出される 520— 620nmの発光を En Vision測定機（PerkinElmer, Inc.)により測定した。
化合物の阻害活性は、 DMSOのみ添加した時の測定値を 0%、 ATPを添加しな いときの測定値を 100%阻害活性とし、 50%阻害活性を示す濃度を IC M)とし て算出した。
上記試験例 1は、 Analytical Biochemistry, 2003， 313， 234-245; Alexander Gray et alを参考にすることができる。
[試験例 2]
[細胞増殖阻害活性の測定]
式 (I)で示される本発明化合物に関して、細胞増殖阻害活性を測定した。癌細胞 増殖阻害活性は、株式会社同仁化学研究所製 Cell Counting Kit_8を用いて測定し た。 American Type Culture Collection (米国バージニア州）より購入したヒト大腸癌細 胞株 HCT116を 96穴培養プレートの 1ゥエルにつき、 2000個ずつまき込み、所定の 濃度の化合物を添加後 4日間 37°C、 5% CO環境下で培養した。培養 4日目に Cell
2
Counting Kit-8の溶液を添加し、キット添付のプロトコールに準じて吸光度（測定波長 450nm、参照波長 615nm)を測定した。被験物質を含まない場合の測定値を 0%阻害、 被験物質及び細胞を含まない場合の測定値を 100%阻害として 2. 5 Mでの細胞増 殖抑制％を算出した。
ヒト肺癌細胞株 NCI_H460、ヒト前立腺癌細胞株 PC3についても、 American Type Cu lture Collectionより購入し、癌細胞増殖阻害活性を測定した。 NCト H460、 PC3につ いて、それぞれ 96穴培養プレートの 1ゥエルにつき、 1000個、 3000個ずつまき込み 、ヒト大腸癌細胞株と同様の試験を行い、 2. での細胞増殖抑制％を算出した
〇
酵素阻害活性及び細胞増殖抑制活性を、以下の表に示す。表 11 1 , 11 - 2, 1 1 - 3, 11 4に示されるとおり、本発明化合物はいずれも良好な酵素阻害活性及び 細胞増殖阻害活性を示した。 酵素阻害活性 細胞増殖抑制活性
(IC50, μΐθ ( Inhibition at 2.5 ) 非小細胞 大 前立腺癌 化合物番号 ΡΙ3Κα 肺癌（NCI-
(HCT116) (PC3)
H460)
(A- 09) 0.009 83 96 84
(A- 14) 0.08 76 98 95
(A- 32) 0.24 81 81 79
(A- 44) 0.05 69 79 82
(A- 48) 0.02 55 62 67
(B-02) 0.03 87 96 95
(B-03) 0.24 100 95 97
(B-09) 0.26 45 56 67
(B- 22) 0.30 71 22 72
(B- 32) 0.47 78 29 67
(B- 35) 0.87 78 61 71
(B- 55) 0.34 79 47 58
(C- 55) 0.05 72 87 89
(D-01) 0.04 83 89 92
(D- 02) 0.02 81 87 83
(D- 03) 0.02 92 88 92
/v:/ O 96£s90/-00ifcl£ 98ϊο800ίAV 丽u o
Figure imgf000723_0001
68 96 ZOO'O ( 8 I ε一 a)
8S 68 18 600Ό (z o ε - a)
81 66 66 600Ό (o 6 z—a)
£6 68 f6 800'0 (982 - CI)
o
i9 U £8 ΟΤΟΌ (ε z 2 - a)
U 96 86 900'0 (s 9 s— a)
28 ZL £9 iOO'O ( 9 s— a)
eg 001 66 010*0
fS £6 36 暫 0 (z ε z -a a)
IL Li iX two ( i £ z— a)
Z6 S6 S6 ΖΟΟΌ
6£ 98 98 800Ό (z 1 1一 a)
ZL 68 06 600Ό (6 ε I—a)
98 98 Z8 ΠΌ (86 1—a)
' U 09 260"0 ( ε r—a)
S6 09 18 800Ό (8 z I - a)
36 06 26 (s o ΐ— a)
L9 fS ζε 900Ό (I? o I一 a)
Z6 08 fL 900*0 (ε o I— a)
Ψ6 01 oL i00—0 (20 1一 a)
L9 68 26 600.0 ( I o [.一 a)
E8 16 i.00'0 (s 6— a)
1-6 88 16 H0*0 (Z f -Cl) X3d ZZL 9ひ 8難 00Z OAV
Figure imgf000725_0001
〔0982

Claims

請求の範囲
Figure imgf000726_0001
[式中、
Xは、単結合、—CO—、 -SO一、—CS—、又は—CH—力、ら選ばれる連結基
2 2
であり；
Yは、単結合、又はベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラゾール、イミダゾール、ォキ サゾーノレ、チアゾーノレ、フラン、チォフェン、キノリン、ベンゾイミダゾーノレ、ベンゾチア ゾール、ベンゾピラゾール、ナフタレン、ベンゾチォフェンから選択される環より誘導さ れる 2価の連結基を表し（当該連結基は、無置換である力、、 ハロゲン原子、 C
1-6 アルキル又は一〇C アルキルによって、 1〜6箇所置換されていてもよい）；
1-6
但し、 Xと Yが、同時に単結合であることはなく；
Zは、水素原子又は下記 A群から選択される置換基であり；
A群：
C アルキル、
1-6
ェチ: ^ノレ、
ーハロゲノ C アルキル、
1-6
—し yc、
C ァノレキレン OR、
1-6
C ァノレキレン COR、
1-6
C ァノレキレン COOR、
1-6
C ァノレキレン CONRR
1-6
C ァノレキレン NRR，、 C アルキレン一 Cyc、
L 6
C ァノレキレン一CO— Cyc、
L 6
C ァノレキレン一 O— C ァノレキレン一 Cyc、
C ァノレキレン一 SO R
1-6 2
C ァノレキレン一 so - —し yc、
•ハ
-CN、
SO R
SO一 NRR，、
2
SO一 NR— Cyc、
一 SO -NR-C ァノレキレン一Cyc、
2 1-6
一 SO— Cyc、
2
-COR,
一 CO— Cyc、
-CO-Cyc-C ァノレキレン一Cyc、
1-6
-CO-C ァノレキレン一 Cyc、
1-6
一 CO— Cyc— Cyc、
一 COOR、
-CONRR'、
-CONR-C ァノレキレン一 OR，、
1 6
-CONR-C ァノレキレン一 CONR'R:
1-6
一 CONR— Cyc、
-CONR-C ァノレキレン一 Cyc、
1 6
一〇R、
一 O—ァリル、
一 o—ハロゲノ c ァノレキノレ、
1-6
一〇一 C ァノレキレン一 NRR'、
1-6
-O-C アルキレン一 CONRR'、 o-c ァノレキレ: 一 NRCOR， 、
1-6
NRR， 、
NH-NH、
2
NRCOR'、
NRCO— Cyc、
NRCO-C ア zキレン Cyc、
1-6
NRCO-C ア zキレン OR'、
1-6
NR-C アルキ L zンー COOR， 、
1-6
NR-C アルキ L zンー CONR，R，，、
1-6
NR-C アルキ L zンー NR，R，，、
1-6
NR-C アルキ L zンー NR'COR，，、
1-6
NR-C アルキ L zンー OR， 、
1-6
NR— Cyc、
NR— Cyc— Cyc、
NR-Cyc-CO- Cyc,
NR— Cyc— CO— C ァノレキレン Cyc,
1-6
NR-Cyc-NR' - -Cyc,
NR-Cyc-NR' - - C ァノレキレン- -Cyc,
1-6
NR-C アルキ L zン一 Cyc、
1-6
NR-C アルキ L zンー Cyc— CO— Cyc,
1-6
NR-C アルキ L zン— Cyc— NR' - -Cyc,
1-6
NRSO R， 、
2
s-c ァノレキレ 一 CO— Cyc、
1-6
s-c ァノレキレ 一 COOR， 、
1-6
s-c ァノレキレ 一 NRCOR， 、
及び一 S— C アルキレン一 CONRR' ;
1-6
mは、 1又は 2の整数を表し；
R1は、置換基 Tを n個有する以下の群から選択される環式置換基であり；
Figure imgf000729_0001
Figure imgf000729_0002
Figure imgf000729_0003
Rd
A、 A及び Aは、それぞれ独立して NH、 S又は O力 選択され;
1 2 3
Tは、以下 Β群から選択される置換基を示し；
Β群：
—し yc、
C アルキノレ、
1-6
C ァノレキレ OR、
1-6
C ァノレキレ 一 NRR，、
1-6
一 C アルキレン /一 CONRR，、
1-6
C ァノレキレ 一 NRCOR，、
1-6
C ァノレキレ 一 Cyc、
1-6
-OR,
o ハロゲノー C アルキル、
1-6
-o-c アル レン Cyc、
1-6
O— COOR、
O— COR、
-O-CONRR'ゝ NRR 、
-NR-C ァノレキレン NR'R"
1-6
-NR-C ァノレキレン OR，、
1-6
—ノヽロゲン、
CO— Cyc、
一し O— Cyc し yc、
CO— C ァノレキレン Cyc、
1-6
COOR、
COO— C ァノレキレン OR
1-6
COO— C ァノレキレン NRR
1-6
-COO-C ァノレキレン Cyc、
1-6
CONRR，、
-CONR-C ァノレキレン OR'、
1-6
-CONR-C ァノレキレン NR'R"、
1-6
-CONR-C ァノレキレン CONR'R:
1-6
CONR— Cyc、
-CONR-C ァノレキレン — Cyc
1-6
SO NRR，、
2
-NRSO R，、
2
CN、及び
-NH-NH ；
2
nは、 0、 1、 2、 3、 4又は 5の整数を表し（nが 2〜5の場合、基 Tは同一であっても異 なっていても良い。 )；
上記 A群及び B群にお!/ヽて、
R、 R'及び R"は、それぞれ独立に、同一又は異なって、水素原子又は C アル
1-6 キルを示し（当該一 C アルキルは、 一 OH、一〇（C アルキル）、一 COOH、 一 C
1-6 1-6
00(C アルキル）、— CONH、― CONH(C アルキル）、— CON (C アルキ
1-6 2 1-6 1-6 ル） 、 NHCO(C アルキル）、一 NH、 一 NH(C アルキノレ）及び一 N(C ァ ルキル） 力、ら選択される基によって置換されていてもよい。 )；
2
Cycは、炭化水素環又は含窒素複素環を示し（当該炭化水素環及び含窒素複素 環は、 R (このとき Rは水素原子ではない）、 CO— R COOR CONRR'、 -NRCOR'、 ーハロゲノ C ァノレキノレ、ハロゲン原子、 -OR, O ハロゲノ C
1-6 1-6 アルキル、 -NRR'及び SO Rから選択される基によって、 1〜3箇所置換されて
2
いてもよい。 )；
上記 A群及び B群における当該—C アルキレン一は、—C アルキル、—OH、
1-6 1-6
-CONH、 -NH、— NH(C アルキル）、及び— N(C アルキル） から選択さ
2 2 1-6 1-6 2 れる基によって、 1〜3箇所置換されていてもよい。また、上記 A群、 B群及び Cycに おける当該 NRR'、 NR'R"又はーCONRR'のR、R'及びR"は、隣接する Nと 一緒になつて 3〜7員の含窒素飽和炭化水素環を形成してもよい。]
で表される化合物、又は医薬的に許容される塩。
前記 Yが、単結合であるか、又は以下から選択される 2価の連結基（当該連結基は 、無置換である力、、 ハロゲン原子、—C アルキル又は OC アルキルによつ
1-6 1-6
て、 1〜6箇所置換されていてもよぐまた、以下連結基群における「*」は、 Zとの結 合を示す。）である、請求項 1記載の化合物、又は医薬的に許容される塩。
Figure imgf000732_0001
Figure imgf000732_0002
Figure imgf000732_0003
[3] 前記 Xが、単結合、 CO—、又は CS である、請求項 1記載の化合物、又は医 薬的に許容される塩。
[4] 前記 Yにおける連結基が、無置換である力、、又は フルォロ、 メチル若しくはーメ トキシによって 1又は 2箇所置換されている連結基である、請求項 1記載の化合物、 又は医薬的に許容される塩。
[5] 前記 Yが、単結合であるか、 Ya、 Yb 、 Yb 、 Yb、又は Ybから選ばれる請求項 2
1 2 3 4
に記載する連結基である、請求項 2記載の化合物、又は医薬的に許容される塩。
[6] 前記 mが、 1である、請求項 1記載の化合物、又は医薬的に許容される塩。
[7] 前記 nが、 0、 1又は 2である、請求項 1記載の化合物、又は医薬的に許容される塩
[8] 前記 A群における Cycが、ベンゼン、ナフタレン、シクロプロパン、シクロブタン、シク 口ペンタン、シクロへキサン、スピロ [2. 3]へキサン、スピロ [3. 3]ヘプタン、インダン、 テトラヒドロナフタレン、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロへキセン ；ピローノレ、ピラゾーノレ、イミダゾーノレ、トリァゾーノレ、ォキサゾール、イソォキサゾール 、インダゾーノレ、チアゾーノレ、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ォキサジン、 トリアジン、インドーノレ、ベンゾイミダゾーノレ、ベンゾォキサゾーノレ、ベンゾチアゾーノレ 、ベンゾピラゾーノレ、キノリン、イソキノリン、キノォキサリン、キナゾリン、フタラジン、プ リン、プテリジン、アジリジン、ァゼチジン、ピロリジン、イミダゾリン、ォキサゾリン、イミ ダゾリジン、ォキサゾリジン、チアジン、ピぺリジン、ピぺラジン、モルホリン、ァゼパン 力、ら選ばれる炭化水素環又は含窒素複素環から誘導される 1価又は 2価の基である (当該 Cycは、それぞれ— OH、—〇（C アルキル）、— O— C アルキレン— OH
1-6 1-6
C ァノレキノレ、 C ァノレキレン一 OH、一フッ化 C ァノレキノレ、 COO(C
1 1 1—6 1― アルキル）、 -CONH、 -CONH(C アルキル）、 -CON(C アルキル） 、
6 2 1-6 1-6 2
NH、 -NH(C アルキル）、 -N(C アルキル） 、 S〇 (C アルキル）、又は
2 1-6 1-6 2 2 1-6
-CO(C アルキル）によって 1〜3箇所置換されていてもよい）；
1-6
請求項 1記載の化合物、又は医薬的に許容される塩。
[9] 前記 R1が、 Ra、Rb、Rb、Rb、Rc、Rc、Rc、Rc、Rc、Rd、R e又は
1 1 1 1 2 1 3 1 1 1 2 1 3 1 4 1 5 1 1
R fであり、かつ A力 S、 S又は Oである、請求項 1記載の化合物、又は医薬的に許容
1 3
される塩。
[10] 前記 Tの B群における R、 R'及び R"が、同一又は異なって、水素原子又は—C
1-6 アルキルである、請求項 1記載の化合物、又は医薬的に許容される塩。
[11] 前記 B群における Cyc力 ベンゼン、ナフタレン、シクロプロパン、シクロブタン、シク 口ペンタン、シクロへキサン、スピロ [2.3]へキサン、スピロ [3.3]ヘプタン、インダン、 テトラヒドロナフタレン、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロへキセン 、ピロ一ノレ、ピラゾーノレ、イミダゾーノレ、 トリァゾーノレ、ォキサゾーノレ、イソォキサゾーノレ 、インダゾーノレ、チアゾーノレ、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ォキサジン、 トリアジン、インドーノレ、ベンゾイミダゾーノレ、ベンゾォキサゾーノレ、ベンゾチアゾーノレ 、ベンゾピラゾーノレ、キノリン、イソキノリン、キノォキサリン、キナゾリン、フタラジン、プ リン、プテリジン、アジリジン、ァゼチジン、ピロリジン、イミダゾリン、ォキサゾリン、イミ ダゾリジン、才キサゾリジン、チアジン、 2, 5 ジヒドロピロール、ピぺリジン、ピペラジ ン、モルホリン、ァゼパンから選ばれる炭化水素環又は含窒素複素環から誘導される 1価又は 2価の基である（当該 Cycは、無置換である力、、それぞれ OH、 -0(C アルキル）、— C アルキル、— NH、一 NH(C アルキル）、— N(C アルキル)
1-6 2 1-6 1-6
、又は CO(C アルキル）によって、 1〜3箇所置換されていてもよい）、請求項 1
2 1-6
記載の化合物、又は医薬的に許容される塩。
[12] 前記 Xがー CO—、又は CS 力、ら選ばれる連結基であり；
かつ前記 Yが単結合であるとき、 zが以下；
— Cyc、
C ァノレキレン Cyc、
1-6
C ァノレキレン CO— Cyc、
1-6
C ァノレキレン 〇一C ァノレキレン Cvc、
1-6 1-6
C ァノレキレン SO — Cyc、
1-6 2
NRCO— Cyc、
-NRCO-C アルキレン Cyc、
1-6
NR— Cyc、
NR— Cyc— Cyc、
NR— Cyc— CO— Cyc、
-NR-C ァノレキレン Cyc— CO— Cvc、
1-6
-NR-Cyc-CO-C アルキレン Cvc、
1-6
-NR-Cyc-NR' - Cyc,
-NR-C アルキレン Cyc— NR，一 Cyc、
1-6
— NR— Cyc— NR，一 C アルキレン— Cyc、及び
1-6
-NR-C ァノレキレン Cyc;
1-6
から選ばれる基である、請求項 1記載の化合物、又は医薬的に許容される塩。
[13] R1が、以下の置換基群から選択される置換基である、請求項 1記載の化合物、又 は医薬的に許容される塩。
Figure imgf000735_0001
R1が、 3 ヒドロキシフエニル又は一 2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィルである、請求 項 1記載の化合物、又は医薬的に許容される塩。
下記化合物：
4— (3 メトキシ—フエニル）—2 モルホリン— 4 ィル— 7 ピリジン— 4 ィル— 6 ， 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン（A—01)；
4— (3 メトキシ—フエニル）—2 モルホリン— 4 ィル— 7 ピリジン— 3 ィル— 6 ， 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン（A— 02)；
5— [4— (3 メトキシ一フエニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロ一ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジン 7 ィル] ピリジン 2 オール（ A—03)；
4— (3 メトキシ一フエニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 3 ィルメチ ノレ 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン（A— 04)；
7- (1H—インダゾール— 5 ィル）—4— (3 メトキシ—フエニル）—2 モルホリン 4 イノレー 6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン（A— 05)；
7- (1H—ベンゾイミダゾール一 5 ィル） 4— (3 メトキシ一フエニル） 2 モノレ ホリン一 4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン（A— 06)；
4— (3 メトキシ一フエ二ル）一 7 メチル 2 モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒド ロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン（A— 07)；
4— (3 メトキシ一フエ二ル）一 7— (6 メトキシ一ピリジン一 3 ィル） 2 モルホリ ンー 4 イノレー 6 , ァージヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン（A— 08)；
3- (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジン一 4—ィル）一フエノール（A— 09)；
3- (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 3 ィル一 6， 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジン一 4—ィル）一フエノール（A— 10)；
5— [4— (3 ヒドロキシ一フエニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロ一ピ ロロ [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—ピリジン一 2 オール（A 11)；
3—（2 モルホリン 4ーィルー 7 ピリジン 3 ィルメチルー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル） フエノール トリフルォロ酢酸塩（ A— 12)
3— [7— (1H—インダゾール一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィノレ一 6, 7 ジヒド ロー 5H ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン 4 ィル] フエノール（A 13)；
3— [7— (1H—ベンゾイミダゾール— 5 ィル）—2 モルホリン— 4 ィル— 6, 7— ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル]—フエノール（A 14)；
3— (7 メチル 2 モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d
]ピリミジン一 4 ィル）一フエノール（A— 15)；
3—[7—（2 メチルーピリジンー4ーィル）ー2—モルホリンー4ーィルー6, 7 ジヒ ドロ一 5H ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン一 4 ィル]—フエノール（A 16)；
3— [7— (1—メチル—1H—ピラゾール— 3 ィル）—2 モルホリン— 4 ィル— 6,
7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル]—フエノール（A 17)；
3— [4— (3 ヒドロキシ一フエニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロ一ピ ロロ [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィル]—ベンゾニトリル（A— 18)；
3— [7— (2 メチル一キノリン一 4 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒド ロー 5H ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン 4ーィノレ フエノーノレ（A 19)；
3— [ 7— ( 3 ジメチルアミノ一フエニル） 2 モルホリン 4 イノレー 6 , 7 ジヒドロ
— 5H ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン一 4 ィル]—フエノール（A— 20)；
3— [2 モルホリン— 4 ィル— 7— (4 トリフルォロメトキシ—フエニル）—6, 7 ジ ヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル]—フエノール（A— 21)；
3— (2 モルホリン一 4 ィル一 7— o トリノレ一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3
—d]ピリミジンー4 ィル） フエノール（ A—22)；
3— [7— (2, 4 ジメチル一フエ二ル）一 2 モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル]—フエノール（A— 23)； 3— [ 7— ( 3 ジメチルアミノ プロピル） 2 モノレホリン一 4 イノレー 6 , 7 ジヒドロ
— 5H ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン一 4 ィル]—フエノール（A— 24)；
3— [7— (4 イソプロピノレ一フエニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ
— 5H ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン一 4 ィル]—フエノール（A— 25)；
3— [7— (3 クロ口一フエ二ノレ） 2 モノレホリン一 4 イノレー 6, 7 ジヒドロ一 5H— ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル] フエノール トリフルォロ酢酸塩（ A—26)；
3— [7— (4 クロ口一 3 メチノレ一フエ二ノレ） 2 モノレホリン一 4 イノレー 6, 7 ジ ヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル]—フエノール トリフルォロ酢酸 塩（A— 27)；
3— [7— (2 クロ口一フエ二ノレ） 2 モノレホリン一 4 イノレー 6, 7 ジヒドロ一 5H— ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル] フエノール トリフルォロ酢酸塩（ A—28)； 3- (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 2 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジン一 4—ィル）一フエノール（A— 29)；
3—[7—（5 メチルーピリジンー2—ィル）ー2—モルホリンー4ーィルー6, 7 ジヒ ドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4—ィル]—フエノール（A— 30)；
3— [7— (4 クロ口一フエ二ノレ） 2 モノレホリン一 4 イノレー 6, 7 ジヒドロ一 5H— ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル] フエノール トリフルォロ酢酸塩（ A—31)； 2 フルォロ一 5— (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 4 ィル一 6, 7 ジヒド ロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン— 4 ィル） フエノール トリフルォロ酢酸塩（ A - 32)；
2 フルォロ一 3— (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 4 ィル一 6, 7 ジヒド ロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン— 4 ィル） フエノール トリフルォロ酢酸塩（ A - 33)；
2 メチル 5— (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ
— 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィノレ）一フエノーノレ（A— 34)；
2 メチル 3— (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ
— 5H ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン一 4 ィル）一フエノール（A— 35)；
3— [4— (3 メトキシ一フエニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロ一ピロ 口 [2, 3— (1]ピリミジンー7—ィル]ープロパンー1ーォール（八ー36)；
2 モルホリン一 4 ィル一 4, 7 ジ一ピリジン一 3 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピ ロロ [2, 3— d]ピリミジン（A—37)；
2 モルホリン— 4 ィル— 4 ピリジン— 3 ィル— 7 ピリジン— 4 ィル— 6, 7— ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン（A— 38)；
N メチルー 3—（2 モルホリン 4ーィルー 7 ピリジン 3 ィルー 6, 7 ジヒド 口一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル） ベンゼンスルホンアミド（ A 39)
N メチルー 3—（2 モルホリン 4ーィルー 7 ピリジン 4ーィルー 6, 7 ジヒド 口一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン 4 ィル） ベンゼンスルホンアミド（ A 40)
3—{ 7—[2—（4ーメチルーピぺラジン 1 ィル） ピリジン 4 ィル] 2—モル ホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル }—フ ェノール（A— 41)；
3— { 7— [2—（2 ジメチルアミノーエトキシ） ピリジン 4ーィル ] 2 モルホリン —4 イノレー 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル }—フエノー ノレ（A— 42)；
3— [7— (4 ジメチルァミノ一 3, 4, 5, 6 テトラヒドロ一 2H— [1 , 2，]ビビリジニル — 4，一ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピ リミジン一 4—ィル]—フエノール（A— 43)；
3— [2 モルホリン— 4 ィル— 7— (2 モルホリン— 4 ィル—ピリジン— 4 ィル） - 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル]—フエノール（A— 44 )；
3- (7 - { 2- [ (3-ジメチルアミノ プロピル） メチルーァミノ] ピリジン 4ーィ ル}— 2 モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4ーィノレ） フエノーノレ（A— 45)；
3— (7— { 2— [ (2 ジメチルァミノ一ェチル）一メチル一ァミノ]—ピリジン一 4 ィル }— 2 モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ーィノレ） フエノーノレ（A— 46)；
3— [7— (4 ジメチルァミノ一フエニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ — 5H ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン一 4 ィル]—フエノール（A— 47)；
N— { 3— [4— (3 ヒドロキシ一フエニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒド 口一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィル]—フエ二ル}—メタンスルホンアミド トリフ ルォロ酢酸塩（ A— 48)；
3- (2 モルホリン— 4 ィル— 7 チアゾール—2 ィル— 6, 7 ジヒドロ 5H— ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一フエノール（A— 49)；
3— [7— (4 メタンスルホニル一フエニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒ ドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル]—フエノール（A— 50)；
4— [4— (3 ヒドロキシ一フエニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロ一ピ ロロ [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—ベンゼンスルホンアミド（A— 51)；
3- (7 ベンゾチアゾール 6 ィル一 2 モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル） フエノール トリフルォロ酢酸塩（ A 5 2) ;
3— [4— (3 ヒドロキシ一フエニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロ一ピ ロロ [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィル]—ベンゼンスルホンアミド（A— 53)；
3—（2 モルホリン 4ーィルー 8 ピリジン 4ーィルー 5, 6, 7, 8 テトラヒドロー ピリド [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一フエノーノレ (A— 54)；
5— (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィルァミン（B— 01)；
5- (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 3 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィルァミン（B— 02)；
5- (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリジン一 2 ィルァミン（B— 03)；
5- (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 3 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジン— 4 ィル）—ピリジン— 2 ィルァミン（B— 04)；
4 メトキシ一 5— (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 3 ィル一 6, 7 ジヒド 口一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィルァミン（B— 05 )；
2 フルォロ一 4— (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 4 ィル一 6, 7 ジヒド 口一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一フエニルァミン（B— 06)；
2, 6 ジフルォロ 4— (2 モルホリン— 4 ィル— 7 ピリジン— 4 ィル— 6, 7— ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル） フエニルァミン（B— 07)；
4一 （2, 4 ジメトキシーピリミジン一 5 ィル）一 2 モルホリン一 4ーィルー 7 ピリジ ンー 4 イノレー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン（B— 08)；
4一 （2, 4 ジメトキシーピリミジン一 5 ィル）一 2 モルホリン一 4ーィルー 7 ピリジ ンー3 ィルー 6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン（B— 09)；
4— (6—メトキシ一ピリジン一 3 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 3 イノレー 6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン（B— 10)；
4— (6—メトキシ一ピリジン一 3 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 4 イノレー 6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン（B— 11)；
4— (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 3 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジン— 4 ィル） 安息香酸メチルエステル（B— 12)；
4— (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 3 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジン 4 ィル） 安息香酸メチルエステル塩酸塩（B— 13)；
4— (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 3 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ π [2, 3— d]ピリミジン 4ーィノレ）一べンゾ、二卜リノレ（Β— 14)；
4— (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジン— 4 ィル）—ベンゾニトリル塩酸塩（B— 15)；
4— (3 フノレオ口一フエ二ノレ） 2 モノレホリン一 4 イノレー 7 ピリジン一 4 イノレー 6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン（B— 16)；
4— (5 メトキシ一ピリジン一 3 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 4 イノレー 6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン（B— 17)；
2 モルホリン— 4 ィル— 7 ピリジン— 4 ィル— 4 ピリミジン— 5 ィル— 6, 7 —ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン（B— 18)； N— [4一 （2 モルホリン 4ーィルー 7 ピリジン 4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H —ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一フエニル] -メタンスルホンアミド（B— 19)
[2, 6 ジフルオロー 3—（2 モルホリン 4ーィルー 7 ピリジン 4ーィルー 6, 7 -ジヒドロ 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一フエニル] -メタノーノレ（B 20)；
4— (1H ベンゾイミダゾール— 5 ィル）—2 モルホリン— 4 ィル— 7 ピリジン 3 イノレー 6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン（B— 21)；
4— (1H—ベンゾイミダゾール— 5 ィル）—2 モルホリン— 4 ィル— 7 ピリジ ンー 4 イノレー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン（B— 22)；
[3—（2 モルホリン 4ーィルー 7 ピリジン 3 ィルー 6, 7 ジヒドロー 5H ピ ロロ [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一フエニル]—メタノール（B— 23)；
4— (2 メトキシ一ピリジン一 3 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 3 イノレー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン（B— 24)；
4— (3 ベンジルォキシ一 2, 6 ジフルオローフエニル） 2 モルホリン一 4 ィル 7 ピリジン 4 イノレー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン（B— 25 )；
2, 4 ジフルォロ 3— (2 モルホリン— 4 ィル— 7 ピリジン— 4 ィル— 6, 7— ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一フエノール（B— 26)；
4— (2 メトキシ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 イノレー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン（B— 27)；
2 モルホリン一 4 ィル一 4, 7 ジ一ピリジン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピ ロロ [2, 3— d]ピリミジン（B— 28)；
2 モルホリン— 4 ィル— 4 ピリジン— 4 ィル— 7 ピリジン— 3 ィル— 6, 7— ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン（B— 29)；
[4一 （2 モルホリン一 4ーィルー 7 ピリジン一 4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H ピ ロロ [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィノレ）一フエ二ノレ]—メタノーノレ（B— 30)；
[4一 （2 モルホリン一 4ーィルー 7 ピリジン一 3 ィルー 6, 7 ジヒドロー 5H ピ ロロ [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一フエニル]—メタノール（B— 31)；
4— (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジンー4 ィル） ベンジルァミン塩酸塩（B— 32)；
4— (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 3 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジンー4 ィル） ベンジルァミン塩酸塩（B— 33)；
2 フルォロ一 5— (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 4 ィル一 6, 7 ジヒド ロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一べンゾニトリノレ（B— 34)；
[2 フルォロ一 5— (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 4 ィル一 6, 7 ジヒ ドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一フエニル]—メタノール（B— 35)
[3—（2 モルホリン 4ーィルー 7 ピリジン 4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H ピ ロロ [2, 3— d]ピリミジン一 4—ィル）一フエニル]—メタノール（B— 36)；
2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 4 ィル一 4— (3 トリフルォロメトキシ一フ ェニル）ー6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン（B— 37)；
2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 4 ィル一 4— (4 トリフルォロメトキシ一フ ェニル）ー6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン（B— 38)；
4— (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジンー4 ィル） フエノール（B— 39)；
2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 4 ィル一 4— (3, 4, 5 トリメトキシ一フエ ニル）ー6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン（B— 40)；
2 モルホリン 4ーィルー 4 フエ二ルー 7 ピリジン 4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン（B— 41)；
5- (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 3 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジンー4 ィル） ピリジンー2 オール（B— 42)；
5- (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジンー4 ィル） ピリジンー2 オール（B— 43)；
3- (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 3 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジンー4 ィル） ピリジンー2 オール（B— 44)； 5- (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジンー4 ィル） ピリミジンー2 オール（B— 45)；
3— (2 モルホリン一 4 ィル一 7 フエニル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル） フエノーノレ（B— 46)；
3— [7—（2, 4 ジフルオローフエニル） 2 モルホリン 4ーィルー 6, 7 ジヒドロ — 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル]—フエノール（B— 47)；
4— (3 メトキシ一フエ二ル）一 7— (4 メトキシ一フエニル） 2 モルホリン一 4 ィ ノレ 6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン（B— 48)；
7- (4 メトキシ一ベンジル） 4— (3 メトキシ一フエニル） 2 モルホリン一 4— ィルー 6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン（B— 49)；
3- (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 3 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ベンゼンスルホンアミド（B— 50)；
3- (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ベンゼンスルホンアミド（B— 51)；
2 フルォロ一 4— (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 3 ィル一 6, 7 ジヒド 口一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一フエニルァミン（B— 52)；
2, 6 ジフルォロ 4— (2 モルホリン— 4 ィル— 7 ピリジン— 3 ィル— 6, 7— ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル） フエニルァミン（B— 53)；
4— (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 3 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジン— 4 ィル）—フエニルァミン（B— 54)；
6 - (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリジン一 3 ィルァミン（B— 55)；
4— (3 ヒドロキシフエニル） 2— (モルホリン一 4 ィル） 7— (ェチルァミノカル ボニル）ー6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン（C— 01)；
1 - [4 - (3 ヒドロキシ一フエニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロ一ピ ロロ [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィル]—エタノン（C— 02)；
[4— (3— t ブトキシフエニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロピロ口 [2 , 3— d]ピリミジン一 7—ィル]—フエニルメタノン（C— 03)； [4— (3 ヒドロキシフエニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィル]—フエニルメタノン（C— 04)；
1 - [4 - (3 ヒドロキシフエニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロピロ口
[2, 3— d]ピリミジン— 7—ィル]プロパン— 1—オン（C— 05)；
1 - [4 - (3 ヒドロキシフエニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロピロ口
[2, 3— d]ピリミジン一 7—ィル]—2, 2 ジメチループロパン一 1—オン（C— 06)；
4— (3— t ブトキシ一フエニル） 2 モルホリン一 4 イノレー 7— (トルエン一 4 ス ルホニル）一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン（C— 07)；
3— [2 モルホリン— 4 ィル— 7— (トルエン— 4 スルホニル）—6, 7 ジヒドロー
5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4ーィノレ フエノール（C— 08)；
4— (3 ヒドロキシ一フエニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロ一ピロ口 [
2, 3— d]ピリミジン一 7 カルバルデヒド（C— 09)；
3- (7 メタンスルホニル一 2 モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口
[2, 3— d]ピリミジン一 4—ィル）一フエノール（C— 10)；
3- (7 エタンスルホニル 2 モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジン一 4—ィル）一フエノール（C— 11)；
3— [2 モルホリン— 4 ィル— 7— (トルエン— 2 スルホニル）—6, 7 ジヒドロー
5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル]—フエノール（C— 12)；
[4— (3 ヒドロキシ一フエニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロ一ピロ口
[2, 3— d]ピリミジン— 7 ィル] 酢酸ェチルエステル（C 13)；
3- (7 ベンゼンスルホニル一 2 モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピ ロロ [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一フエノール（C— 14)；
3— [2 モルホリン一 4 ィル一 7— (チォフェン一 2 スルホニル） 6, 7 ジヒドロ — 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル]—フエノール（C— 15)；
3— [7—（3 メトキシ—ベンゼンスルホニル）ー2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジ ヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル]—フエノール（C— 16)；
4— (3 ヒドロキシ一フエニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロ一ピロ口 [ 2, 3— d]ピリミジン— 7 カルボン酸フエニルアミド（C— 17)； 4— (3 ヒドロキシ一フエニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロ一ピロ口 [ 2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸（2, 4 ジフルォロ一フエニル）一アミド（C— 18 )；
4— (3 ヒドロキシ一フエニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロ一ピロ口 [ 2, 3— d]ピリミジン— 7 カルボン酸 p トリルアミド（C— 19)；
4— (3 ヒドロキシ一フエニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロ一ピロ口 [ 2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸（4 トリフルォロメチル一フエニル）一アミド（C 20)；
3— [7— (4 フルオローベンゼンスルホニル）—2 モルホリン— 4 ィル— 6, 7- ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル]—フエノール（C— 21)；
3— [7— (2, 4 ジフルォロ一ベンゼンスルホニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル]—フエノール（C— 22)；
4— [4— (3 ヒドロキシ一フエニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロ一ピ ロロ [2, 3— d]ピリミジン一 7 スルホニル]—ベンゾニトリノレ（C— 23)；
3— [2 モルホリン— 4 ィル— 7— (トルエン— 3 スルホニル）—6, 7 ジヒドロー
5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル]—フエノール（C— 24)；
3— [7—（4 tert ブチル ベンゼンスルホニル） 2 モルホリンー 4 ィル 6 ,
7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル]—フエノール（C— 25)；
3— [ 2 モルホリン 4 ィル 7—（4 トリフルォロメチルーベンゼンスルホニル）
- 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル]—フエノール（C— 26
)；
3— [ 2 モルホリン 4 ィル 7—（ 3 トリフルォロメチルーベンゼンスルホニル） - 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル]—フエノール（C— 27 )；
3— [2 モルホリン— 4 ィル 7— (4 トリフルォロメトキシ ベンゼンスルホニル） - 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル]—フエノール（C— 28 )；
[4— (3 ヒドロキシ一フエニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジ 7 ィルコ— P—トリルーメタノン（C— 29)；
[4— (3—ヒドロキシ フエニル） -2- -モルホリ: 4 イノレー 5, 6—ジヒドローピロ口
[2, 3— d]ピリミジ 7 ィルコ — m— -トリルつタノン（C— 30)；
[4— (3—ヒドロキシ フエニル） -2- -モルホリ: 4 イノレー 5, 6—ジヒドローピロ口
[2, 3— d]ピリミジ 7 ィル] — (4- —トリフル; ロメチル一フエニル）一メタノン（C
-31);
2- (4ーフノレオローフエ二ノレ）ー1 [4一（3 ヒドロキシ一フエ二ノレ）ー2 モノレホリ ン一 4 ィノレ一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—エタノン（C 32)；
1-[4- (3 ヒドロキシ一フエニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロ一ピ ロロ [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィル]—3 フエニル一プロパン一 1—オン（C— 33)； [4— (3 ヒドロキシ一フエニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィル ]一（3 トリフルォロメチルーフエニル） メタノン（C 34)；
1-[4- (3 ヒドロキシ一フエニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロ一ピ ロロ [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—2 フエニル一エタノン（C— 35)；
N-{4-[4- (3 ヒドロキシ一フエニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒド 口 ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン— 7 力ルポニル]—フエ二ル}—ァセトアミド（C— 36)
[4— (3 ヒドロキシ一フエニル） 2 モルホリン一 4—ィル一 5, 6 ジヒドロ一ピロ口
[2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—ピリジン一 2 ィル一メタノン（C— 37)；
(2, 4 ジフルォロ一フエ二ル）一 [4— (3 ヒドロキシ一フエニル） 2 モルホリン
—4—ィノレ一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィル]—メタノン（C— 3
8);
[4— (3 ヒドロキシ一フエニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—ピリジン一 4 ィル一メタノン（C— 39)；
[4— (3 ヒドロキシ一フエニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—o トリノレ一メタノン（C— 40)； (4ー 61ーブチルーフェニル）ー[4 （3 ヒドロキシ—フエニル）ー2 モルホリン— 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—メタノン（C— 41)
4— [4— (3 ヒドロキシ一フエニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロ一ピ ロロ [2, 3— d]ピリミジン— 7 カルボニル]一べンゾニトリル トリフルォロ酢酸塩（C -42)；
[4一（3—ヒドロキシーフエ二ノレ） 2 モノレホリンー4 イノレー 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン 7 ィル] ナフタレン 2—イノレーメタノン トリフノレ才ロ酢酸 塩（C 43)；
[4一（3—ヒドロキシーフエ二ノレ） 2 モノレホリンー4 イノレー 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン 7 ィル] ナフタレン 1 イノレーメタノン トリフノレ才ロ酢酸 塩（C 44)；
1-[4- (3 ヒドロキシ一フエニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロ一ピ ロロ [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィノレ]— 3, 3 ジメチル一ブタン一 1—オン（C— 45)； 1-[4- (3 ヒドロキシ一フエニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロ一ピ ロロ [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィル]—ペンタン一 1—オン（C— 46)；
4— [4— (3 ヒドロキシ一フエニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロ一ピ ロロ [2, 3— d]ピリミジン— 7 ィル]—4 ォキソ—酪酸メチルエステル（C— 47)；
5— [4— (3 ヒドロキシ一フエニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロ一ピ ロロ [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル] 5 ォキソ一ペンタン酸メチルエステル（C— 4 8);
1-[4- (3 ヒドロキシ一フエニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロ一ピ ロロ [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィル]—ヘプタン一 1—オン（C— 49)；
4— (3 ヒドロキシ一フエニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロ一ピロ口 [ 2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸イソプロピルアミド トリフルォロ酢酸塩（C— 50)
4— (3 ヒドロキシ一フエニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロ一ピロ口 [ 2, 3— d]ピリミジン— 7 力ルボン酸フエネチルーアミド トリフルォロ酢酸塩（C— 51 )；
l - [4 - (3 ヒドロキシ一フエニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロ一ピ ロロ [2, 3— d]ピリミジン 7 ィル] 2 ナフタレン 1 イノレーエタノン（C 52)；
[4— (3 ヒドロキシ一フエニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロ一ピロ口
[2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]ーチォフェン 2—ィルーメタノン トリフルォロ酢酸 塩（C 53)；
ベンゾ [b]チォフェン一 2 -ィル [4— (3 ヒドロキシ一フエニル） 2 モルホリン —4 イノレー 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—メタノン トリフ ルォロ酢酸塩（C— 54)；
4— (3 ヒドロキシ一フエニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロ一ピロ口 [ 2, 3— d]ピリミジンー7 カルボチォ酸メチルアミド トリフルォロ酢酸塩（C— 55)；
4— (3 ヒドロキシ一フエニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロ一ピロ口 [ 2, 3— d]ピリミジン— 7 カルボチォ酸ブチルアミド トリフルォロ酢酸塩（C— 56)；
3— [7— (ブタン一 1—スルホニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロー 5 H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル]—フエノール（C— 57)；
1— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジンー7 ィル] エタノン（D— 01)；
5- (7 メタンスルホニル一 2 モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口
[2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィルァミン（D— 02)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸ェチルアミド（D— 03)；
5— (7 ェチル 2 モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d ]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィルァミン（D— 04)；
5— (7 ベンジル一 2 モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3
—d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィルァミン（D— 05)；
1— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—プロパン一 1—オン（D— 06)；
4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル] ピリジンー2 力ルボン酸 tert ブチ ルアミド（D— 07)；
4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン— 7 ィル] 安息香酸メチルエステル（D— 08)； 4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドロ—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン— 7 ィル]—安息香酸ナトリウム塩 (D— 09)； 4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—ベンズアミド（D— 10)；
1— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—3 フエニルプロパン一 1—オン（D— 11)；
4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—4 ォキソ一酪酸 メチルエステル（D - 12) ;
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸イソプロピルアミド（D— 13)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 チォカルボン酸ェチルアミド（D— 14)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸ェチルエステル（D— 15)；
{ 3— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—4 フルォロ一フエ二ル}—モルホリ ン一 4 イノレーメタノン（D— 16)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボチォ酸 [5— (4 ェチルーピペラジンー1 カルボニル）—2 メチル—フエニル]—アミド（D— 17)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸 [4一（4 ェチル ピぺラジン 1ーィル )ー2, 6 ジフノレオローフエ二ノレ アミド （D—18) ;
4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドロ一ピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 7 ィル] N ピリジン一 3 ィルメチル ベンズ アミド （D— 19) ;
{4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—フエ二ル} (4 ピリジン一 3 ィル ーピペラジン 1ーィノレ） メタノン （D— 20) ;
{4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィル]—3 フルォロ一フエ二ル} (4 ピリ ジンー3—イノレービペラジン 1ーィノレ） メタノン （D— 21)；
{4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィル]—3 フルォロ一フエ二ル}—モルホリ ン一 4 イノレーメタノン（D— 22)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸 [4一（4ーメチルーピぺラジン 1 ィル )ー2, 6 ジフノレオローフエ二ノレ アミド （D— 23) ;
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 [4— (4ーェチルーピペラジンー1一力 ルポ二ル）— 2, 6 ジフルォロ—フエニル]—アミド （D— 24) ;
{ 3— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 7 ィル] 4 メチル一フエ二ノレ } -モノレホリン 4 イノレーメタノン（D— 25)；
5— { 7— [4— (4 メチル一ピぺラジン 1 イノレメチノレ）一フエニル] 2 モルホリ ン一 4 イノレー 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル }—ピリミ ジンー2 ィルァミン（D— 26)；
[4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロ
—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—フエニル一メタノン（D— 27)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸 フエニルアミド（D— 28)；
{ [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロ —ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボニル]—アミノ}—酢酸 ェチル エステル ( D- 29)；
3— { [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボニル]—アミノ}—プロピオン酸 ェチ ル エステル（D— 30)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 力ルバモイルメチルーアミド（D— 31)； 4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン— 7 力ルボン酸 （2 力ルバモイルーェチル） アミド（ D— 32)；
{ [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロ —ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン— 7 カルボニル]—アミノ}—酢酸（D— 33)；
3— { [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2 , 3— d]ピリミジン一 7 -カノレポニル] -アミノ } -プロピオン酸（D— 3 4) ;
4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—4 ォキソ一酪酸（D— 35)；
5— [7—（5 ブロモーピリジンー2 ィル）ー2 モルホリンー4ーィルー 6, 7 ジヒ ドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル]—ピリミジン一 2 ィルァミン（D— 36)；
5— [7— (6 フルォロ—ピリジン— 3 ィル）—2 モルホリン— 4 ィル— 6, 7 ジ ヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル]—ピリミジン一 2 ィルァミン（D 37)；
4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—4 ォキソ一ブチルアミド（D— 38)； 4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸 2 メトキシ一ェチノレ エステノレ（D— 3 9);
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 ァリル エステル（D— 40);
4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドローピロ口 [2, 3 d]ピリミジン一 7 ィル]—N— (2 ジメチルアミノーェチル） ベンズアミド（D— 41)；
{4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—フエ二ノレ (4 メチル一ピぺラジン 1ーィノレ） メタノン（D— 42)；
N-{4-[4- (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 —ジヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—フエ二ル}—ァセトアミド（D— 43 )；
N-{4-[4- (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 —ジヒドロ一ピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—フエ二ノレ } -メタンスルホンアミド (D-44)；
N— {3— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 —ジヒドロ一ピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—フエニル }—ァセトアミド（D— 45 )；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン— 7 カルボチォ酸 （2 モルホリンー4ーィルーェチル） アミド（D— 46)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸 （3 トリフルォロメチル一フエ二ル）一 アミド（D— 47)；
N-{5-[4- (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 —ジヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—ピリジン一 2 ィル }—Ν, Ν', Ν，一トリメチル一エタン一 1, 2—ジァミン（D— 48)； 5- { 7 - [6 - (4-ェチル ピぺラジン 1 ィル） ピリジン 3 ィル] 2 モル ホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル }—ピ リミジンー2 ィルァミン（D— 49)；
5- (7 エタンスルホニル 2 モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィルァミン（D— 50)；
5— [2 モルホリン一 4 ィル一 7— (プロパン一 1—スルホニル） 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル]—ピリミジン一 2 ィルァミン（D— 51)； 3— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン— 7 ィル] 安息香酸 メチル エステル（D— 52)
{ 3— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [ 2 , 3-d]ピリミジン 7 ィル]—フエ二ノレ } -モルホリン一 4 ィル メタノン（D— 53)；
{ 3— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—フエ二ノレ (4 メチル一ピぺラジン 1 ィル） メタノン（D— 54)；
3— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—N— (2 ジメチルアミノーェチル） ベンズアミド（D— 55)；
4— { [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン— 7 カルボニル] アミノ}—安息香酸 ェチル エステル（D— 56)；
5— (2 モルホリン一 4 ィル一 7 フエニル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィルァミン（D— 57)；
5— [7—（2, 4 ジフルオローフエニル） 2 モルホリン 4ーィルー 6, 7 ジヒドロ — 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル]—ピリミジン一 2 ィルァミン（D— 58)
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン— 7 力ルボン酸 （2 モルホリンー4ーィルーェチル） アミド、（D— 59)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 [3— (4 メチルーピペラジンー1ーィ ノレ） プロピノレコー ミド（D— 60)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 （2 ピペリジン 1ーィルーェチル） アミド（D— 61)；
5— { 7— [3— (4 メチルーピぺラジン 1—スルホニル）一フエニル] 2 モルホリ ン一 4 イノレー 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル }—ピリミ ジンー2 ィルァミン（D— 62)；
5— { 7— [4— (4 メチルーピぺラジン 1—スルホニル）一フエニル] 2 モルホリ ン一 4 イノレー 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— (1Ίピリミジン一 4 ィル }—ピリミ ジン— 2—ィルァミン（D- ■63)；
[4— (2 ァミノ一ピリミ .5 ィノレ） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロ ピロ口 [2, 3— d]ピリミ - 7 ィル]—ピペリジン一 4 ィル一メタノン（D— 64)； 4— (2—ァミノ一ピリミジ: - 5- -ィル）ー2 モルホリンー4ーィルー 5, 6 ジヒドロ- ピロ口 [2, 3— d]ピリミジ: ■7- -力ルボン酸 (4—ピリジン一 3—ィル一フエニル） - アミド（D— 65)；
4— (2—ァミノ一ピリミジ: - 5- -ィル）ー2 モルホリンー4ーィルー 5, 6 ジヒドロ- ピロ口 [2, 3— d]ピリミジ: ■7- -力ルボン酸 (4—ピリジン一 4—ィル一フエニル） - アミド、（D— 66)；
4— (2—ァミノ一ピリミジ: - 5- -ィル）ー2 モルホリンー4ーィルー 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジ: ■7- -カルボン酸 ピぺリジン一 4 ィルアミド（D— 67)； 4— (2—ァミノ一ピリミジ: - 5- -ィル）ー2 モルホリンー4ーィルー 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジ: ■7- -カルボン酸 （2—ジメチルアミノーェチル） アミド（ D— 68)；
5— { 2 モルホリン 4- -ィル 7— [ 2— ( 3 モルホリン— 4 ィル—プロピルアミノ )—ピリジンー4ーィル ]ー6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジンー4ーィ ル}—ピリミジン— 2 ィルァミン（D— 69)；
1 - (4 - {4- [4- (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5 ， 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—ピリジン一 2 ィル }—ピペラ ジンー1 ィル） エタノン（D— 70)；
5—{ 7—[6—（4ーメチルーピぺラジン 1 ィル） ピリジン 3—ィル] 2—モル ホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル }—ピ リミジン— 2 ィルァミン（D— 71)；
5— { 7— [6—（2 ジメチルアミノーエトキシ） ピリジン 3 ィル ] 2 モルホリン 4 イノレー 6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4ーィル }—ピリミジ ン一 2 イノレアミン（D— 72)；
{ 5， 一 [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジンー7—ィル ]—3, 4, 5, 6 テトラヒドロー 2H— [1 , 2 ' ]ビビリジニル 4 イノレ } ジメチル一ァミン（D— 73)；
N- {4- [4- (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 —ジヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—ピリジン一 2 ィル }—Ν, Ν' , Ν，一トリメチル一エタン一 1 , 2 ジァミン（D— 74)；
4， 一 [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジンー7—ィル ]—3, 4, 5, 6 テトラヒドロー 2H— [1 , 2，]ビビリジニルー 4 オール（D— 75)；
[4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロ —ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル] (4 メチル ピぺラジン 1—ィル） メ タノン（D— 76)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 （3 ジメチルアミノープロピル） アミド (D— 77)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 （ピペリジンー4 ィルメチル） アミド（ D— 78)；
{ 5— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—ピリジン一 2 ィル } (4 メチル一 ピぺラジン一 1—ィル）一メタノン（D— 79)；
3— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドロ一ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン一 7—ィル]—N— (3 ヒドロキシ一プロピル）一ベン ゼンスノレホンアミド（D— 80)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 [3— (4 ェチルーピペラジンー1ーィ ル） フエニルコ—アミド（D— 81)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 [4— (4ーェチルーピペラジンー1ーィ ル） フエニル] アミド（D— 82)；
{4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドローピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 7 ィル] フエ二ノレ } 4 ェチル ピペラジ ン一 1—ィル）一メタノン（D— 83)；
4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドローピロ口 [2, 3 d]ピリミジン一 7 ィル]—N— (2 ジメチルアミノーェチル） N メチルーベンズアミド（D— 84)；
{ 5— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィル]—ピリジン一 2—ィル }—モルホリン一 4 イノレーメタノン（D— 85)：
5— { 7— [ 3 (モルホリン— 4 スルホニル）—フエニル] 2 モルホリン— 4 ィル - 6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジンー4ーィル }—ピリミジン一 2 ィ ルァミン（D— 86)；
5— { 7— [4 (モルホリン— 4 スルホニル）—フエニル] 2 モルホリン— 4 ィル - 6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジンー4ーィル }—ピリミジン一 2 ィ ルァミン（D— 87)； 4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 （1ーメチルーピペリジンー4 ィル） アミド、（D— 88)；
1— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—4— (4 ェチル一ピペラジン一 1—ィ ル） ブタン 1 , 4ージオン（D— 89) ;
1— [4— (2—ァミノ一ピリミジン一 5—ィル） 2—モルホリン一 4—ィル一 5, 6—ジヒ ドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン 7 ィル] 4 モルホリン 4ーィルーブタン 1 , 4 ジオン（D— 90)；
4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドロ一ピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 7 ィル] N— ( 3 ジメチルァミノ一プロピル）一 ベンズアミド（D— 91)；
4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドロ一ピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 7 ィル] N— ( 3 ジメチルァミノ一プロピル）一 N メチルーベンズアミド（D— 92)；
4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドロ—ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン— 7 ィル]—N— (3 モルホリン— 4 ィル—プロ ピル）—ベンズアミド（D— 93)；
4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドロ—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン— 7 ィル]—N— (2 モルホリン— 4 ィル—ェチ ノレ）一べンズアミド（D— 94)；
{ 5— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル] ピリジンー2 ィル }一（4ーェチルー ピぺラジン一 1—ィル）一メタノン（D— 95)；
5— { 7— [3— (4 ェチル ピぺラジン 1 スルホニル）一フエニル] 2 モルホ リン 4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン 4ーィル } ピリミ ジンー2 ィルァミン（D— 96)；
5- { 7 - [4- (4-ェチル ピぺラジン 1—スルホニル）一フエニル] 2 モルホ リン 4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン 4ーィル } ピリミ ジンー2 ィルァミン（D— 97)；
4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドロ一ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン一 7—ィル]—N— (3 ヒドロキシ一プロピル）一ベン ゼンスノレホンアミド（D— 98)；
3— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドローピロ口 [2, 3 d]ピリミジン一 7 ィル]—N— (2 ヒドロキシーェチル） ベン ゼンスノレホンアミド（D— 99)；
4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドローピロ口 [2, 3 d]ピリミジン一 7 ィル]—N— (2 ヒドロキシーェチル） ベン ゼンスノレホンアミド（D— 100)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 [3— (4 ェチルーピペラジンー1一力 ルポニル）ーフヱニル] アミド（D— 101)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン— 7 力ルボン酸 [3 （モルホリン— 4 カルボニル） フエ二ノレ]—アミド（D— 102)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 [4— (4ーェチルーピペラジンー1一力 ルポニル）ーフヱニル] アミド（D— 103)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン— 7 力ルボン酸 [4 （モルホリン— 4 カルボニル） フエ二ノレ]—アミド（D— 104)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン— 7 カルボン酸 （3 モルホリン— 4 ィル—フエニル） —アミド（D— 105)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン— 7 力ルボン酸 [3— (2 モルホリンー4ーィルーェチ ルァミノ）—フエニル] アミド（D— 106)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン— 7 カルボン酸 （4 モルホリン— 4 ィル—フエニル） —アミド（D— 107)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン— 7 力ルボン酸 [4— (2 モルホリンー4ーィルーェチ ルァミノ）—フエニル]—アミド（D— 108)；
1 - (4 - { 5- [4- (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5 ， 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—ピリジン一 2 ィル }—ピペラ ジン一 1—ィル）一エタノン（D— 109)；
5— [2 モルホリン— 4 ィル— 7— (6 モルホリン— 4 ィル—ピリジン— 3 ィノレ） - 6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジンー4 ィル] ピリミジンー2 ィ ルァミン（D— 110)；
{4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィノレ]一フエ二ノレ }一 [4一 （2 ヒドロキシーェ チル） ピぺラジン 1—ィル]—メタノン（D— 111) ;
{4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドローピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 7 ィル] フエ二ノレ } ピぺラジン 1 イノレー メタノン（D— 112)；
{4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—フエ二ノレ (4 イソプロピノレ一ピぺ ラジン 1 ィル） メタノン（D— 113)；
5— [ 7—（ 1 ベンジルォキシメチル 1 H ベンゾイミダゾール 5 ィル） 2 モ ルホリン 4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン 4 ィル] ピリミジン一 2 ィルァミン（D— 114)；
5— [7— (1H—ベンゾイミダゾール— 5 ィル）—2 モルホリン— 4 ィル— 6, 7— ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル]—ピリミジン一 2 ィルァミン（ D- 115)； N- { 5- [4- (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 —ジヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—ピリジン一 2 ィル }—Ν, Ν' , N'—トリメチル一プロパン一 1 , 3—ジァミン（D— 116)；
{ 5— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—ピリジン一 2 ィル } [4— (2 ヒド 口キシ ェチル） -ピぺラジン 1 ィル]—メタノン（D— 117) ;
2- (4— { 3— [4— (2 ァミノ—ピリミジン— 5 ィル）—2 モルホリン— 4 ィル— 5 , 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィル]—ベンゼンスルホ二ル}—ピぺ ラジン 1 ィル） エタノーノレ（D— 118)；
2- (4— {4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5 , 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィル]—ベンゼンスルホ二ル}—ピぺ ラジン 1ーィノレ） エタノーノレ（D— 119)；
{ 2— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル] チアゾールー 4ーィル }一（4ーェチ ル一ピペラジン一 1—ィル）一メタノン（D— 120)；
{ 2— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—チアゾール 4 ィル } [4— (2— ヒドロキシ ェチル） ピぺラジン 1 ィル] メタノン（D— 121) ;
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 {4 [4— (2 ヒドロキシーェチル） ピぺラジン一 1—カルボニル]—フエ二ノレ }—アミド（D— 122)；
3— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドロ—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン— 7 ィル]—N— (2 モルホリン— 4 ィル—ェチ ル）—ベンズアミド（D— 123)；
3— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドロ—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン— 7 ィル]—N— (3 モルホリン— 4 ィル—プロ ピル）一べンズアミド（D— 124)；
{ 3— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン 7 ィノレ フエ二ノレ [4一（2 ヒドロキシーェ チル）一ピペラジン一 1—ィル]—メタノン（D— 125)；
5— [2 モルホリン 4ーィルー 7—（4 モルホリン 4ーィルメチルーフエニル） 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル]—ピリミジン一 2 ィル ァミン（D— 126)；
2- {4 - [4- (2 アミノーピリミジン一 5 ィノレ） 2 モノレホリン一 4 イノレー 5, 6 —ジヒドロ一ピロ口 [ 2 , 3-d]ピリミジン 7 ィル]—フエニルスルファニル } 1— (4 ーェチルーピペラジン 1 ィル） エタノン（D— 127)；
{ 5— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—ピリジン一 2 ィル }—ピぺラジン一 1 イノレーメタノン（D— 128)；
5—{ 2 モルホリンー4ーィルー 7—[3—（2 ピペラジン 1ーィルーェチル）ーフ ェニノレ 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4—ィル }—ピリミジン 2 イノレアミン（D— 129)；
{ 3— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—4 メチル一フエ二ル} (4 メチル ーピペラジン 1 ィル） メタノン（D— 130)；
5—{ 2 モルホリンー4ーィルー 7—[4一（2 ピペラジン一 1ーィルーェチル）ーフ ェニノレ 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4—ィル }—ピリミジン 2 ィルァミン（D— 131)；
5— { 2 モルホリン一 4 ィル 7— [ 3 (ピペラジン 1—スルホニル）一フエニル] - 6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジンー4ーィル }—ピリミジン一 2 ィ ノレアミン（D— 132)；
5— { 2 モルホリン一 4 ィル 7— [4 (ピペラジン 1—スルホニル）一フエニル] - 6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジンー4ーィル }—ピリミジン一 2 ィ ルァミン（D— 133)；
1 - [4 - (2- { 3- [4- (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィ ル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—フエ二ル}—ェチル）一 ピぺラジン 1 ィル] エタノン（D— 134)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 [3— (4 ェチルーピペラジンー1ーィ ノレ） フエ二ノレ]ーメチノレーアミド（D— 135)；
5— (7 - { 3- [2- (4 メタンスルホ二ルーピペラジン 1 ィル）ーェチル] フエ 二ル}— 2 モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン 4 ィル） ピリミジン 2—ィルァミン（D— 136 )；
{4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 7 ィル] 3 メチル一フエ二ノレ } -モノレホリン 4 イノレーメタノン（D— 137)；
{4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—3 フルォロ一フエ二ル} (4 ェ チルーピペラジン 1 ィル） メタノン（D— 138)；
4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—N メチル N— (2 モルホリン一 4 ーィルーェチル）一べンズアミド（D— 139)；
{4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—3 フルォロ一フエ二ル} (4 メチ ル一ピペラジン一 1—ィル）一メタノン（D— 140)；
{4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2 , 3— d]ピリミジン一 7 ィル] 3 フルォロ一フエ二ノレ } -ピペラジ ン一 1—イノレーメタノン（D— 141)；
{4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—3 メチル一フエ二ル} (4 メチル ーピペラジン 1 ィル） メタノン（D— 142)；
1 - [4 - (2- {4- [4- (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィ ル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—フエ二ル}—ェチル）一 ピぺラジン 1 ィル] エタノン（D— 143)； 5- (7 - {4- [2- (4 メタンスルホ二ルーピペラジン 1 ィル）ーェチル] フエ 二ル}— 2 モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン — 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィルァミン（D— 144)；
{4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—3 フルォロ一フエ二ル} [4— (2 —ヒドロキシ一ェチル）一ピペラジン一 1—ィル]—メタノン（D— 145)；
{4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—3 メチル一フエ二ル} (4 ェチ ル一ピペラジン一 1—ィル）一メタノン（D— 146)；
{4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—3 メチル一フエ二ル} [4— (2 ヒ ドロキシーェチル） ピぺラジン 1 ィル] メタノン（D— 147) ;
{ 3— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—2 メチル一フエ二ル} (4 メチル ーピペラジン 1 ィル） メタノン（D— 148)；
5— { 7— [ 2 フルォロ 4— (4 メチル ピぺラジン 1 スルホニル）一フエニル] —2 モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 —ィル }—ピリミジン— 2 ィルァミン（D— 149)；
5- { 7 - [4- (4-ェチル ピぺラジン 1—スルホニル） 2 フルォロ一フエ二ノレ
1— 2 モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 —ィル }—ピリミジン— 2 ィルァミン（D— 150)；
5— { 7— [5— (4 ェチル ピぺラジン 1—イノレメチノレ） 2—フルォロ一フエニル] —2 モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 —ィル }—ピリミジン— 2 ィルァミン（D— 151)；
2- (4— {4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5 , 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—3 フルオローベンゼンスル ホニル }ーピペラジン 1 ィル） エタノール（D— 152)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 { 3— [4— (2 ヒドロキシーェチル） ピぺラジン 1—ィル]—フエ二ノレ } -メチル一アミド（D— 153)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 メチルー（3 ピペラジン 1ーィルー フエ二ノレ）一アミド（D— 154)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 [4— (4ーェチルーピペラジンー1ーィ ノレ）一フエ二ル]—メチル一アミド（D— 155)；
1 - (4 - { 3- [4- (2 ァミノ—ピリミジン— 5 ィル）—2 モルホリン— 4 ィル— 5 , 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—4 フルオローべンジル }— ピぺラジン 1 ィル） エタノン（D— 156)；
{ 3— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 7 ィル] 2 メチル一フエ二ノレ } -モノレホリン 4 イノレーメタノン（D— 157)；
{ 3— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—2 メチル一フエ二ル} (4 ェチ ル一ピペラジン一 1—ィル）一メタノン（D— 158)；
{ 3— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—2 メチル一フエ二ル} [4— (2 ヒ ドロキシーェチル）ーピペラジン 1 ィル] メタノン（D— 159)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 メチルー [4— (4ーメチルーピペラジン 1 ィル） フエ二ルコーアミド（D— 160)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 メチルー（4ーピペラジン 1ーィルー フエニル） アミド（D—皿）；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 {4 [4— (2 ヒドロキシーェチル） ピぺラジン 1—ィル]—フエ二ノレ } -メチル一アミド（D— 162)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸 メチル一フエニル一アミド（D— 163)；
5— { 7— [2 メチル 4— (4 メチルーピぺラジン 1—スルホニル）一フエニル] - 2 モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィ ル}—ピリミジン— 2 ィルァミン（D— 164)；
5- { 7 - [4- (4-ェチル ピぺラジン 1 スルホニル） 2 メチル一フエニル] —2 モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 —ィル }—ピリミジン— 2 ィルァミン（D— 165)；
2- (4— {4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5 , 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—3 メチル一ベンゼンスルホ 二ル}ーピぺラジン 1 ィル） エタノール（D— 166)；
2- {4 - [4- (2 アミノーピリミジン一 5 ィノレ） 2 モノレホリン一 4 イノレー 5, 6 —ジヒドロ一ピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—ピリジン一 2 ィルァミノ } -エタ ノーノレ（D— 167)；
3— {4— [4— (2 アミノーピリミジン一 5 ィノレ） 2 モノレホリン一 4 イノレー 5, 6 ージヒドローピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 7 ィル] フエ二ノレ 1 ピぺラジン 1 —ィル—プロパン— 1—オン（D— 168)；
3— {4— [4— (2 アミノーピリミジン一 5 ィノレ） 2 モノレホリン一 4 イノレー 5, 6 —ジヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—フエ二ル}— 1— (4 ェチル一 ピぺラジン 1 ィル） プロパン 1 オン（D— 169)；
3— {4— [4— (2 アミノーピリミジン一 5 ィノレ） 2 モノレホリン一 4 イノレー 5, 6 —ジヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィル]—フエ二ル}— 1— [4— (2 ヒドロ キシーェチル）ーピペラジン 1 ィル] プロパン 1 オン（D— 170)；
2— { 3— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ージヒドローピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 7 ィル] フエ二ノレ 1 ピぺラジン 1 —イノレーエタノン（D— 171)；
2- {4 - [4- (2 アミノーピリミジン一 5 ィノレ） 2 モノレホリン一 4 イノレー 5, 6 ージヒドローピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 7 ィル] フエ二ノレ 1 ピぺラジン 1 —イノレーエタノン（D— 172)；
5— [7— (2 フルオロー 5 モルホリン— 4 ィルメチル—フエニル）—2 モルホリ ンー 4 イノレー 6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン 4ーィノレ ピリミ ジン 2 ィルァミン（D— 173)；
5— (2 モルホリン一 4 ィル一 7— o トリノレ一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3 — d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィルァミン（D— 174)；
5— { 7— [2 フルォロ 4 (ピペラジン 1—スルホニル）一フエニル] 2 モル ホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル }—ピ リミジンー2 ィルァミン（D— 175)；
5— { 7— [2 メチル 4 (ピペラジン 1—スルホニル）一フエニル] 2 モルホリ ン一 4 イノレー 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル }—ピリミ ジン 2 ィルァミン（D— 176)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 メチルー [3— (4 メチルーピペラジン 1 ィル） フエニル] アミド（D— 177)；
5— [7—（3 メチルーピリジンー2—ィル）ー2—モルホリンー4ーィルー6, 7 ジヒ ドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル]—ピリミジン一 2 ィルァミン（D— 178)；
4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドロ一ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン一 7 ィル]—N— [2— (2 ヒドロキシ一エトキシ） ェチル]一べンズアミド（D— 179)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン一 7 カルボン酸 o トリノレアミド（D— 180)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸 （2 イソプロピル一フエニル）一アミド（ D— 181)；
2— { 3— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 一ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジ 7—ィルコ フエ： (4ーメチルーピ ペラジン 1ーィノレ） エタノン（D— 82)；
2— {4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン - 5 ィル）—2 モルホリン- -4 イノレー 5, 6 一ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジ 7—ィノレ] フエ二ノレ }一 ]一（4ーメチルーピ ペラジン 1ーィノレ） エタノン（D— 83)；
2— { 3— [4— (2 ァミノ一ピリミジン - 5 ィル）—2 モルホリン- -4 イノレー 5, 6 一ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジ 7—ィノレ] フエ二ノレ }一 ] - (4ーェチルー ピぺラジン一 1—ィル）一エタノン（D 184)；
2— {4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン - 5 ィル）—2 モルホリン- -4 イノレー 5, 6 一ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジ 7—ィノレ] フエ二ノレ }一 ] - (4ーェチルー ピぺラジン一 1—ィル）一エタノン（D 185)；
2— { 3— [4— (2 ァミノ一ピリミジンン一 5 ィル） 2 モルホリン- -4 イノレー 5, 6 一ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジジン一 7—ィノレ]—フエ： - [4一（2 ヒドロ キシーェチノレ） ピぺラジン 1 ィノレ]—エタノン（D- — 86)
2— {4— [4— (2 ァミノ一ピリミジンー5—ィル） - 2- -4 イノレー 5, 6 ージヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィノレ]—フエ： - [4一（2 ヒドロ キシーェチノレ） ピぺラジン 1 ィノレ]—エタノン（D- 87)
3— {4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン- -4 イノレー 5, 6 ージヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィノレ]—フエ二ノレ } - ]一（4ーメチルーピ ペラジン一 1—ィノレ)一プロノ ン一 1—オン（D— 188)；
3— { 3— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン- -4—ィノレ一 5, 6 ージヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィノレ]—フエ二ノレ } - ]ーピペラジン 1 イノレープロパン 1一才ン（D— 189)；
3— { 3— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン- -4 イノレー 5, 6 ージヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィノレ]—フエ二ノレ } - ]一（4ーメチルーピ ペラジン一 1—ィノレ)一プロノ ン一 1—オン（D— 190)；
3— { 3— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン- -4 イノレー 5, 6 ージヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィノレ]—フエ： - (4ーェチルー ピぺラジン 1 ィル）一プロパン一 1—オン（D— 191) ;
3— { 3— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 —ジヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィル]—フエ二ル}— 1— [4— (2 ヒドロ キシーェチル）ーピペラジン 1 ィル] プロパン 1 オン（D— 192)；
5—[7—（4ーメチルーピリジンー3—ィル）ー2—モルホリンー4ーィルー6, 7 ジヒ ドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル]—ピリミジン一 2 ィルァミン（D— 193)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン— 7 力ルボン酸 （4 {メチルー [3— (4—メチルーピぺ ラジン 1 ィル） プロピル] アミノ} フエ二ノレ） アミド（D— 194)；
{ 3— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—2 フルォロ一フエ二ル}—モルホリ ン一 4 イノレーメタノン（D— 195)；
5— { 7— [2 メチル 4 (モルホリン— 4 スルホニル）—フエニル] 2 モルホリ ン一 4 イノレー 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル }—ピリミ ジン 2 ィルァミン（D— 196)；
4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—3 フルォロ一 N メチル N— (2— モルホリン 4ーィルーェチル）一べンズアミド（D— 197)；
5— { 7— [2 フルォロ一 4— (モルホリン一 4 スルホニル）一フエ二ル]— 2 モノレ ホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル }—ピ リミジンー2 ィルァミン（D— 198)；
{4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—ピリジン一 2 ィル }—ピぺラジン一 1 —ィル一メタノン（D— 199)；
{4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—ピリジン一 2 ィル } (4 メチル一 ピぺラジン一 1—ィル）一メタノン（D— 200)； {4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル] ピリジンー2 ィル }一（4ーェチルー ピぺラジン一 1—ィル）一メタノン（D— 201)；
{4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—ピリジン一 2 ィル } [4— (2 ヒド ロキシーェチル）ーピペラジン 1 ィル] メタノン（D— 202)；
{ 3— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—4 フルォロ一フエ二ル} (4 ェ チルーピペラジン 1 ィル） メタノン（D— 203)；
5— [7— (1—メチル—1H—イミダゾール— 2 ィル）—2 モルホリン— 4 ィル— 6 , 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル]—ピリミジン一 2 ィルァ ミン（D— 204)；
4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィノレ ]—3, N ジメチノレ一 N— (2 モノレホリ ン— 4 ィル—ェチル）—ベンズアミド（D— 205)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン— 7 力ルボン酸 {4 [メチルー（2 モルホリンー4ーィ ル一ェチル）一ァミノ]—フエ二ル}—アミド（D— 206)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン— 7 力ルボン酸 {4 [メチルー（3 モルホリン— 4ーィ ル一プロピル）一ァミノ]—フエ二ル}—アミド（D— 207)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン— 7 力ルボン酸 [4— (3 モルホリンー4ーィループ口 ピルァミノ）—フエニル] アミド（D— 208)；
4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—N メチル N— (2 モルホリン一 4 —ィル—ェチル）—ベンゼンスルホンアミド（D— 209)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボチォ酸 o トリノレアミド（D 210)；
4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—3 フルォロ一 N メチル N— (2— モルホリン— 4—ィル—ェチル）—ベンゼンスルホンアミド（D— 211)；
4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィノレ ]ー3, N ジメチノレ一 N— (2 モノレホリ ン— 4 ィル—ェチル）—ベンゼンスルホンアミド（D— 212)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸 （2 ェチル一フエニル）一アミド（D— 2 13) ;
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸 （2 プロピノレ一フエニル）一アミド（D— 214)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸 （2, 6 ジフルォロ一フエニル）一アミド (D- 215)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボチォ酸 フエニルアミド（D— 216)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸 （2 クロ口一フエニル）一アミド（D— 21
7) ;
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸 [2 メチル 5— (モルホリン一 4 力 ルポニル）ーフヱニル] アミド（D— 218)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸 [2 メチル 4— (モルホリン一 4 力 ルポニル）ーフヱニル] アミド（D— 219)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 [2 メチルー 4 （4ーメチルーピペラ ジン一 1—カルボニル）一フエニル]—アミド（D— 220)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 [4— (4ーェチルーピペラジンー1一力 ルポニル）—2—メチル—フエニル]—アミド（D— 221)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボチォ酸 （2 フルォロ一フエニル）一アミド（D - 222)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 [2 メチルー 5—（4ーメチルーピペラ ジン— 1—カルボニル）—フエニル]—アミド（D— 223)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 [5— (4 ェチルーピペラジンー1一力 ルポニル）ー2 メチルーフエニル] アミド（D— 224)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボチォ酸 （2, 6 ジフルオローフエニル）ーァ ミド（D— 225)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 メチルー（3 モルホリン一 4ーィルーフ ェニル）—アミド（D— 226)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン— 7 力ルボン酸 メチルー { 3 [メチルー（2 モルホリン —4 ィル一ェチル）一ァミノ]—フエ二ル}—アミド（D— 227)；
{ 5— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィル]—ピリジン一 3—ィル }—モルホリン一 4 イノレーメタノン（D— 228)；
{ 5— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—ピリジン一 3 ィル } (4 メチル一 ピぺラジン一 1—ィル）一メタノン（D— 229)；
{ 5— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル] ピリジンー3 ィル }一（4ーェチルー ピぺラジン一 1—ィル）一メタノン（D— 230)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボチォ酸 [4— (4ーメチルーピペラジン 1 カルボニル） フエニル] アミド（D— 231)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボチォ酸 [4— (4ーェチルーピペラジン 1 カルボニル） フエニル] アミド（D— 232)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボチォ酸 [3— (4 メチルーピペラジンー1 カルボニル） フエニル] アミド（D— 233)；
4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—3 メチル一ベンゾニトリル（D— 234)
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボチォ酸 [3— (4 ェチルーピペラジンー1 カルボニル） フエニル] アミド（D— 235)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボチォ酸 [2 メチルー 5—（4ーメチルーピぺ ラジン一 1—カルボニル）一フエニル]—アミド（D— 236)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸（2 メチル 5 モルホリン一 4 ィル フエ二ノレ） アミド（D— 237)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 [2 メチルー 5—（4ーメチルーピペラジ ン一 イノレ） フエ二ノレ ミド（D— 238)； 4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸 [ 5—（4 ェチル ピぺラジン 1ーィル )—2 メチル一フエニル]—アミド（D— 239)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸（2 メチル 4 モルホリン一 4 ィル フエニル） アミド（D— 240)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 [2 メチルー 4一（4ーメチルーピペラジ ン一 1—ィノレ）一フエ二ノレ]—アミド（D— 241)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸 [4一（4 ェチル ピぺラジン 1ーィル )—2 メチル一フエニル]—アミド（D— 242)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 [2 メチルー 3 （モルホリン一 4 カル ボニル） フエニル] アミド（D— 243)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 [2 メチルー 3—（4ーメチルーピペラジ ン— 1—カルボニル）—フエニル]—アミド（D— 244)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 [3— (4 ェチルーピペラジンー1一力 ルポニル）—2 メチル—フエニル]—アミド（D— 245)；
{4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィル ]ー3—メチルーフエ二ル}一（（2R, 6S) —2, 6 ジメチルーモルホリン一 4 ィル）一メタノン（D— 246)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン— 7 カルボチォ酸 [3 （モルホリン— 4 カルボニル） —フエ二ノレ]—アミド（D— 247)；
5— { 7— [ 5 (モルホリン— 4 スルホニル）—ピリジン 3 ィル] 2 モルホリン 4 イノレー 6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4ーィル }—ピリミジ ン一 2 イノレアミン（D— 248)；
5— { 7— [5— (4 メチル一ピぺラジン 1—スルホニル）一ピリジン一 3 ィル]― 2 —モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィ ル}—ピリミジン— 2 ィルァミン（D— 249)；
5- { 7 - [5- (4-ェチル ピぺラジン 1 スルホニル） ピリジン 3 ィル] 2 —モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィ ル}—ピリミジン— 2 ィルァミン（D— 250)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン— 7 カルボチォ酸 [4 （モルホリン— 4 カルボニル） —フエ二ルコ—アミド（D— 251)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボチォ酸 [2 メチルー 4 （モルホリン一 4 カルボニル） フエニル] アミド（D— 252)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボチォ酸 [2 メチルー 4 （4ーメチルーピぺ ラジン一 1—カルボニル）一フエニル]—アミド（D— 253)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボチォ酸 [4— (4ーェチルーピペラジン 1 カルボニル）—2 メチル—フエニル]—アミド（D— 254)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボチォ酸 [2 メチルー 5 （モルホリン一 4 カルボニル） フエニル] アミド（D— 255)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 [2, 6 ジフルオロー 4 （4ーメチルー ピぺラジン一 1—カルボニル）一フエニル]—アミド（D— 256)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 [2, 6 ジフルオロー 4 （モルホリン一 4 カルボニル）—フエニル]—アミド（D— 257)；
4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン 7 ィル] 3—メチルー N ピリジン 4ーィルー ベンズアミド（D— 258)；
4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン 7 ィル] 3—メチルー N ピリジン 4 ィルメ チルーベンズアミド（D— 259)；
4 メチル 5— (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 3 ィル一 6, 7 ジヒドロ — 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィルァミン（D— 260 )；
4 メチル 5— (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ — 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ピリミジン一 2 ィルァミン（D— 261 )；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 ベンジルーメチルーアミド（D— 262)； 4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 メチルーフエネチルーアミド（D— 263)
4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドロ一ピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 7 ィル] N ピリジン一 4 ィルメチル ベンズ アミド（D— 264)；
{4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィル]—フエ二ル} (4 ピリジン一 4—ィル ーピペラジン 1ーィノレ） メタノン（D— 265)；
5- { 7 - [4- (4-ェチル ピぺラジン 1 イノレメチノレ） フェニノレ 2 モルホリ ン一 4 イノレー 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル }—ピリミ ジン 2 ィルァミン（D— 266)；
{4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィル]—3—メチル一フエ二ル}—ピロリジン 1 イノレーメタノン（D— 267)；
{4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィル] 3—メチル一フエ二ル}—ピぺリジン 1 イノレーメタノン（D— 268)；
4ーメチルーピペラジン 1一力ルボン酸 { 3— [4— (2 アミノーピリミジン一 5 ィ ル）一 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィ ノレ]—フエ二ル}—アミド（D— 269)；
4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—3 フルォロ一 N チアゾール 2— ィルーベンズアミド（D— 270)；
4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィノレ]— 3 フノレオ口一 N ピリジン一 4—ィノレ メチルーベンズアミド（D— 271)；
{4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィル]—3—メチル一フエ二ル}—ァゼパン一 1 イノレーメタノン（D— 272)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 （2, 6 ジフルオロー 4 モルホリン一 4 イノレーフエ二ノレ）一アミド（D— 273)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸 （2 メチル一ピリジン一 3 ィル）一ァ ミド（D— 274)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸 （ピリジン一 3 ィルメチル）一アミド（D - 275)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸 （4 メチル一ピリジン一 3 ィル）一ァ ミド（D— 276)；
N- {4- [4- (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ージヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジンー7 ィノレ フエ二ノレ }—イソニコチンアミド（ D- 277)；
{4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィル]—フエ二ル} (4 ピリジン一 2—ィル ーピペラジン 1 ィル） メタノン（D— 278)；
4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドロ一ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン一 7—ィル]—N— (2 ピリジン一 3—ィル一ェチル )—ベンズアミド（D— 279)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸 （2 メチル 2H ピラゾール一 3 ィ ル）—アミド（D— 280)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸 （5 メチノレ一 2 フエ二ノレ一 2H—ビラ ゾール—3 ィル）—アミド（D— 281)；
4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドロ一ピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 7 ィル] N ピリジン一 2 ィルメチル ベンズ アミド（D— 282)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 （2, 6 ジメチルーフエニル） アミド（ D- 283)；
{4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—フエ二ル} (4 ピリミジン一 2 ィ ル一ピペラジン一 1—ィル）一メタノン（D— 284)；
{4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィル]—3 フルォロ一フエ二ル} (4 ピリ ジン 2 イノレービペラジン 1ーィノレ） メタノン（D— 285)； {4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィル]—3 フルォロ一フエ二ル} (4 ピリ ジン 4 イノレービペラジン 1ーィノレ） メタノン（D— 286)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 3—（4ーメチルーピペラジン 1 カル ボニル）一べンジルアミド（D— 287)；
{4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィル]—3—メチル一フエ二ル} (4 ピリジ ンー 4 イノレービペラジン 1ーィノレ） メタノン（D— 288)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボチォ酸 [2 メチルー 5—（4ーメチルーピぺ ラジンー1 ィル） フエニル] アミド（D— 289)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボチォ酸 [5— (4 ェチルーピペラジンー1 ィル）ー2 メチルーフエニル] アミド（D— 290)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボチォ酸 [2 メチルー 4 （4ーメチルーピぺ ラジンー1 ィル） フエニル] アミド（D— 291)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボチォ酸 [4— (4ーェチルーピペラジン 1 ィル）ー2 メチルーフエニル] アミド（D— 292)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 4一（4ーメチルーピペラジン 1 カル ボニノレ）一ペンジノレアミド（D— 293)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 { 2— [4— (4ーメチルーピペラジン 1 カルボニル） フエニル] ェチル }—アミド（D— 294)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 メチルー { 2— [4— (4ーメチルーピペラ ジン 1 カルボニル） フエニル] ェチル }—アミド（D— 295)；
5- (7— {4— [2— (4—メチルーピペラジン一 1—スルホニル）一ェチル]—フエ二ノレ }— 2 モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 —ィル）—ピリミジン— 2 ィルァミン（D— 296)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 メチルー [4— (4ーメチルーピペラジン 1 カルボニル） ベンジル] アミド（D— 297)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 メチルー [3— (4 メチルーピペラジン 1 カルボニル） ベンジル] アミド（D— 298)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 力ルボン酸 （4ージェチルアミノー 2 メチルーフエ ニル）—アミド（D— 299)；
{ 3— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—4 メトキシ一フエ二ル}—モルホリン —4 イノレーメタノン（D— 300)；
4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン 7 ィル] 3—メチルー N ピリジン 3 ィルメ チルーベンズアミド（D— 301)；
4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィル]—3—メチル N— (2 ピリジン一 3—ィ ノレーエチノレ）一べンズアミド（D— 302)；
3— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン 7 ィル] 4ーメチルー N ピリジン 3 ィルメ チルーベンズアミド（D— 303)；
3— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィル]—4—メチル N— (2 ピリジン一 3—ィ ノレーエチノレ）一べンズアミド（D— 304)；
4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィル]—3 フルォロ一 N ピリジン一 3—ィル メチルーベンズアミド（D— 305)；
4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィル]—3 フルォロ一 N— (2 ピリジン一 3 ーィルーェチル）一べンズアミド（D— 306)；
{4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—フエ二ル} (4 モルホリン一 4 ィ ル一ピペリジン一 1—ィル）一メタノン（D— 307)；
{4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—3 フルォロ一フエ二ル} (4 モ ルホリン一 4 ィル一ピぺリジン一 1—ィル）一メタノン（D— 308)；
{4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—3 クロ口一フエ二ル}—モルホリン 4 イノレーメタノン（D— 309)；
{ 3— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—4 クロ口一フエ二ル}—モルホリン —4 イノレーメタノン（D— 310)；
{4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィル]—3—メチル一フエ二ル} (4 ピリジ ン一 3 イノレ一ピペラジン一 1—ィル）一メタノン（D— 311)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸 （4 メチル一ビフエニル一 3 ィル）一 アミド（D— 312)；
4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロー ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 カルボン酸 （2 メチル 5 ピリジン一 3 ィル一 フエニル） アミド（D— 313)； 5— [2 モルホリンー4ーィルー 7—（5 トリフルォロメチルーピリジンー3 ィル） 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル]—ピリミジン一 2 ィル ァミン（D— 314)；
{4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィル]—3 フルォロ一フエ二ル} (4 ピリ ジン一 3 ィルメチル ピぺラジン 1 ィル）一メタノン（D— 315) ;
{4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィル]—3 フルォロ一フエ二ル} (4 ピリ ジン一 4 ィルメチル ピぺラジン 1 ィル）一メタノン（D— 316) ;
4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジン 7 ィル] N—メチルー N ピリジン 3 ィルメ チルーベンズアミド（D— 317)；
4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィル]—3 フルォロ一 N—メチル N ピリジ ン一 3—ィルメチルーベンズアミド（D— 318)；
4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィル]—N—メチル N— (2 ピリジン一 3— ィルーェチル）一べンズアミド（D— 319)；
4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒ ドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—3 フルォロ一 N メチル N— (2— ピリジンー3 ィルーェチル）一べンズアミド（D— 320)；
{4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—フエ二ル} (4 ピリジン一 3 ィル メチル一ピペラジン一 1—ィル）一メタノン（D— 321)；
{4— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7—ィル]—フエ二ル} (4 ピリジン一 4—ィル メチルーピペラジン 1 ィル） メタノン（D— 322)；
5- (2 モルホリン一 4 ィル一 4 ピリジン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル）一ピリミジン一 2 ィルァミン（D— 323)；
{ 6— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—ナフタレン一 2 ィル } (4 メチル ーピペラジン 1 ィル） メタノン（D— 324)；
5— { 7— [ 3—フルォロ 4— (4—メチル ピぺラジン 1 イノレメチノレ）一フエニル] —2 モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 —ィル }—ピリミジン— 2 ィルァミン（D— 325)；
5— { 7— [ 2 フルォロ 4— (4 メチル ピぺラジン 1 イノレメチノレ）一フエニル] —2 モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 —ィル }—ピリミジン— 2 ィルァミン（D— 326)；
5— { 2 モルホリン一 4 ィル 7— [4— (4 プロピノレ ピぺラジン 1 ィルメチ ル） フエ二ノレ 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル }—ピ リミジンー2 ィルァミン（D— 327)；
5— { 7— [4— (4 イソプロピル ピぺラジン 1—イノレメチノレ）一フエニル] 2 モ ルホリン 4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン 4ーィル } ピリミジン一 2 ィルァミン（D— 328)；
5- (7 - {4- [4- (2 フルォロェチル）ーピペラジン 1 ィルメチル] フエ二ノレ } —2 モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 —ィル）—ピリミジン— 2 ィルァミン（D— 329)；
5- (7 - {4- [4- (4 フルォロブチル）ーピペラジン 1 ィルメチル] フエ二ノレ } —2 モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 —ィル）—ピリミジン— 2 ィルァミン（D— 330)；
5—（2 モルホリンー4ーィルー 7—{4 [4 （3, 3, 3 トリフルォロプロピノレ）ピぺ ラジン一 1—ィルメチル]—フエ二ル}— 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミ ジン— 4 ィル }—ピリミジン— 2 ィルァミン（D— 332)；
5- { 7 - [6 - (4-メチル ピぺラジン 1 ィルメチノレ）ナフタレン一 2 -ィル]― 2 —モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィ ル}—ピリミジン— 2 ィルァミン（D— 333) 5- { 7 - [4- (4-ェチル ピぺラジン 1 イノレメチノレ） フェニノレ 2 モルホリ ン一 4 イノレー 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル }—ピリミ ジン 2 イノレアミン（D— 334)
5— [7— (2 フルオロー 4 モルホリン— 4 ィルメチル—フエニル）—2 モルホリ ンー 4 イノレー 6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン 4ーィノレ ピリミ ジンー2 ィルァミン（D— 335)
4一（3 ェチルァミノカルボニルォキシフエニル）ー2 （モルホリン— 4ーィル）ー7 （ピリジンー4ーィル） 6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン（E 01)
4— (3 メチルァミノカルボ二ロキシフエニル） 2— (モルホリン一 4 ィル） 7— ( ピリジンー4ーィル）ー6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン（E 02)；
4— (3 ァセトキシフエニル）—2— (モルホリン— 4 ィル）—7— (ピリジン— 4 ィ ノレ） 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン（E 03)；
2 モルホリン 4ーィルー 7 ピリジン 4ーィルー 4 [3—（2 ピリジン 2—ィル エトキシ）フエ二ル]— 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン（E 04)； 2 モルホリン 4ーィルー 7 ピリジン 4ーィルー 4 [3—（3 ピリジン 3 ィル —プロボキシ）一フエ二ル]— 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン（E— 05)；
2 モルホリン 4ーィルー 7 ピリジン 4ーィルー 4 [3 （ピリジン 4ーィルメト キシ）一フエ二ル]— 6, 7 ジヒドロ一 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン（E 06)；
3- (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）ベンゾニトリル（E— 07)；
3- (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジンー4 ィル）ベンジルァミン（E— 08)；
N— [3—（2 モルホリン 4ーィルー 7 ピリジン 4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H —ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）ベンジル]ァセトアミド（E— 9)；
5- (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジン一 4—ィル） 2—ピロリジン一 1—ィルメチルフエノール（E—1 0) ;
2 ジェチルアミノメチルー 5—（2 モルホリンー4ーィルー 7 ピリジンー4ーィルー 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン一 4 ィル）フエノール（E— 11)； 5- (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル） 2 ピペリジン 1 ィルメチル フエノール（E - 12) ;
3- (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジン一 4—ィル）一フエニルァミン（F— 01)；
3- (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 3 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジンー4 ィル） 安息香酸メチルエステル（G— 01)；
3- (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジンー4 ィル） 安息香酸メチルエステル（G— 02)；
3- (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 3 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジン— 4 ィル）—安息香酸 (G— 03)；
3- (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジン— 4 ィル）—安息香酸 (G— 04)；
N- (2 ジメチルアミノエチル）ー3—（2 モルホリンー4ーィルー 7 ピリジンー3— ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4—ィル）一ベンズアミド（ G-05)；
N- (2 モルホリンー4ーィルーェチル）ー3—（2 モルホリンー4ーィルー 7 ピリ ジン一 3 ィ 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ベ ンズアミド（G— 06)；
3- (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 3 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル） -N- (2 ピリジンー3 ィルーェチル）—ベンズ アミド（G— 07)；
N メチルー 3—（2 モルホリン 4ーィルー 7 ピリジン 3 ィルー 6, 7 ジヒド
5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4—ィル）一ベンズアミド（G— 08)；
3- (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 3 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジン— 4 ィル） N ピリジン— 3 ィルメチル―ベンズアミド（G 09)；
N- (2 ジメチルアミノーェチル）ー3—（2 モルホリンー4ーィルー 7 ピリジンー4 —ィル 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ベンズアミド (G— 10)；
3- (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 3 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル） -N- (2 ピリジンー4ーィルーェチル）—ベンズ アミド（G— 11)；
N- (2 力ルバモイルーェチル）ー3—（2 モルホリンー4ーィルー 7 ピリジンー3 —ィル 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ベンズアミド (G— 12)；
N- (2 モルホリンー4ーィルーェチル）ー3—（2 モルホリンー4ーィルー 7 ピリ ジン一 3 ィノレ一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ベ ンズアミド（G— 13)；
3- (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル） -N- (2 ピリジンー3 ィルーェチル）—ベンズ アミド（G— 14)；
N イソブチルー 3—（2 モルホリン 4ーィルー 7 ピリジン 4ーィルー 6, 7 ジ ヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ベンズアミド（G— 15)；
3- (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジン— 4 ィル） N ピリジン— 3 ィルメチル―ベンズアミド（G - 16)；
3—（2— 'モルホリン -4- —ィルー 7- ピリジン- - 3—ィル— 6, 7ージヒドロー 5H- —ピロ 口 [2, 3- - d]ピリミ、 ソ— -4 ィノレ） - — N—プロピル一べンズアミド (G— 17) ;
3—（2— 'モルホリン -4- —ィルー 7- ピリジン- -4 ィル一 6, 7ージヒドロー 5H- —ピロ 口 [2, 3- - d]ピリミ、 ソ— -4 ィノレ） - — N—プロピル一べンズアミド（G—18)；
3—（2— 'モルホリン -4- —ィルー 7- ピリジン- -4 ィル一 6, 7ージヒドロー 5H- —ピロ 口 [2, 3- - d]ピリミ、 ソ— -4 ィノレ） - -N- (2- -ピリジン一 4 ィルーェチル） ぐノズ アミド（G— 19)；
N ベンジル— 3— (2 モルホリン— 4 ィル— 7 ピリジン— 3 ィル— 6, 7 ジヒ ドロ 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン— 4 ィル）—ベンズアミド（G— 20)；
N— (2 メトキシ一ェチル） - 3- (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 4 ィ ルー 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ベンズアミド（G
- 21) ;
N- (2 モルホリンー4ーィルーェチル）ー3—（2 モルホリンー4ーィルー 7 ピリ ジン一 4 ィノレ一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ベ ンズアミド（G— 22)；
N 力ルバモイルメチル 3—（2 モルホリン 4 ィル 7 ピリジン 4 ィル 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ベンズアミド（G— 23 )；
N- (2 力ルバモイルーェチル）ー3—（2 モルホリンー4ーィルー 7 ピリジンー4 —ィル 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ベンズアミド (G- 24)；
3- (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル） N フエネチル一ベンズアミド（G— 25)；
N イソブチルー 3—（2 モルホリン 4ーィルー 7 ピリジン 3 ィルー 6, 7 ジ ヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ベンズアミド（G— 26)；
3- (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 3 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジン— 4 ィル） 安息香酸 2 ジメチルアミノーェチルエステル
(G- 27)；
3- (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 3 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジン— 4 ィル）—ベンズアミド（G— 28)；
4— (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジン— 4 ィル）—安息香酸メチルエステル塩酸塩（G— 29)； N- (2 ジメチルアミノーェチル）ー4一（2 モルホリンー4ーィルー 7 ピリジンー3 —ィル 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ベンズアミド (G- 30)；
3- (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジン— 4 ィル）—ベンズアミド（G— 31)；
4— (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 3 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジン— 4 ィル）—安息香酸メチルエステル（G— 32)；
4— (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジン— 4 ィル）—ベンズアミド（G— 33)；
N- (2 モルホリンー4ーィルーェチル）ー4一（2 モルホリンー4ーィルー 7 ピリ ジン一 3 ィノレ一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ベ ンズアミド（G— 34)；
N- (2 モルホリンー4ーィルーェチル）ー4一（2 モルホリンー4ーィルー 7 ピリ ジン一 4 ィノレ一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ベ ンズアミド（G— 35)；
4— (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 3 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジン— 4 ィル）—ベンズアミド（G— 36)；
3- (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジンー4 ィル） 安息香酸 2 ジメチルアミノーェチル エステ ル（G— 37)；
N, N ジメチル— 3— (2 モルホリン— 4 ィル— 7 ピリジン— 4 ィル— 6, 7— ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ベンズアミド トリフルォロ酢 酸塩（G— 38)；
N メチルー 3—（2 モルホリン 4ーィルー 7 ピリジン 4ーィルー 6, 7 ジヒド ロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン— 4 ィル）一べンズアミド トリフルォロ酢酸塩（ G- 39)；
3- (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジン— 4 ィル）—N—フエ二ルーベンズアミド トリフルォロ酢酸塩 (G-40)；
N- (3 ジメチルアミノープロピル）ー3—（2 モルホリンー4ーィルー 7 ピリジン —4 ィノレ一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ベンズ アミド トリフルォロ酢酸塩（G— 41)；
N 力ルバモイルメチル 3—（2 モルホリン 4 ィル 7 ピリジン 3 ィル 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4—ィル）一ベンズアミド トリフル ォロ酢酸塩（G— 42)；
3- (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 3 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジン— 4 ィル）—N—フエ二ルーベンズアミド トリフルォロ酢酸塩 (G-43)；
3- (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 3 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル） N フエネチル一ベンズアミド（G— 44)；
N— (2 メトキシ一ェチル） - 3- (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 3 ィ ルー 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ベンズアミド（G -45)；
3- (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル） N— (2—ピペリジン 1ーィルーェチル） ベン ズアミド（G— 46)；
N— (3 ヒドロキシ—プロピル）—3— (2 モルホリン— 4 ィル— 7 ピリジン— 3— ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4—ィル）一ベンズアミド（ G— 47)；
N- (1ーメチノレーブチノレ） - 3- (2 モノレホリンー4 イノレー 7 ピリジンー3 ィノレ - 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ベンズアミド（G— 4 8) ;
N— (2 メトキシ一ェチル） N メチノレ一 3— (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリ ジン一 3 ィノレ一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ベ ンズアミド（G— 49)；
(4 メチル ピぺラジン 1 ィル） [ 3—（ 2 モルホリン 4ーィルー 7 ピリジン —3 ィノレ一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一フエニル ]—メタノン（G— 50)； (4ーヒドロキシーピペリジン 1ーィル） [3— (2 モルホリンー4ーィルー 7 ピリ ジンー3 イノレー 6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル） フエ ニル]—メタノン（G— 51)；
N- (3, 3 ジメチルーブチル） - 3- (2 モルホリンー4ーィルー 7 ピリジンー3 —ィル 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ベンズアミド (G- 52)；
N -シクロプロピルメチル 3— ( 2 モルホリン— 4 ィル 7 ピリジン 3 ィル - 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル） N プロピル一ベ ンズアミド（G— 53)；
N- ( (S)—2—ヒドロキシ一 1—フエ二ル一ェチル） 3— (2—モルホリン一 4—ィル 7 ピリジンー3 イノレー 6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジンー4ーィ ル）一べンズアミド（G— 54)；
N— (3 モルホリン— 4 ィル—プロピル）—3— (2 モルホリン— 4 ィル— 7 ピ リジン一 3 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ベ ンズアミド（G— 55)；
N- (3 ジメチルアミノープロピル）ー3—（2 モルホリンー4ーィルー 7 ピリジン —3 ィノレ一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ベンズ アミド、（G— 56)；
3- (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 3 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル） N ピリジン一 4 ィルメチル一ベンズアミド（G 57) ;
N -シクロへキシルメチル 3— ( 2 モルホリン— 4 ィル 7 ピリジン 3 ィル - 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ベンズアミド（G— 5 8) ;
N- (2 ジェチルアミノーェチル）ー3—（2 モルホリンー4ーィルー 7 ピリジン 3 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ベンズアミ ド（G— 59)；
N イソプロピノレ一 N メチノレ一 3— (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 3— ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ベンズアミド トリフルォロ酢酸塩（G— 60)；
N イソブチノレ一 N メチノレ一 3— (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 3 ィ ルー 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4—ィル）一ベンズアミド トリ フルォロ酢酸塩（G— 61)；
N ェチル N— (2 ヒドロキシ一ェチル） 3— (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピ リジン一 3 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ベ ンズアミド（G— 62)；
(3 ヒドロキシ—ピロリジン— 1—ィル） [3— (2 モルホリン— 4 ィル— 7 ピリジ ン一 3 イノレー 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一フエ二 ル]—メタノン トリフルォロ酢酸塩（G— 63)；
N インダン一 2 ィノレ一 3— (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 3 ィル一 6 , 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ベンズアミド（G— 64)； ァゼチジン 1ーィルー [3—（2 モルホリン 4ーィルー 7 ピリジン 3 ィルー 6 , 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一フエニル]—メタノン（G - 65)；
(4 ェチル ピぺラジン 1 ィル） [ 3—（ 2 モルホリン 4 ィル 7 ピリジ ン一 3 イノレー 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一フエ二 ル]—メタノン トリフルォロ酢酸塩（G— 66)；
N, N ジェチル— 3— (2 モルホリン— 4 ィル— 7 ピリジン— 3 ィル— 6, 7— ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ベンズアミド（G— 67)； ( (R)—2—ヒドロキシメチル一ピロリジン一 1—ィル） [3— (2—モルホリン一 4—ィ ル一 7 ピリジン一 3 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 —ィル）一フエニル]—メタノン トリフルォロ酢酸塩（G— 68)；
[3—（2 モルホリン 4ーィルー 7 ピリジン 3 ィルー 6, 7 ジヒドロー 5H ピ ロロ [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一フエニル] (4 ピロリジン一 1—ィル一ピペリ ジン 1 ィル） メタノン（G— 69)；
(3 ヒドロキシーピペリジン 1ーィル） [3— (2 モルホリンー4ーィルー 7 ピリ ジンー3 イノレー 6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル） フエ ニル]—メタノン トリフルォロ酢酸塩（G— 70)；
N シクロペンチル一 3— (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 3 ィル一 6, 7 —ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン一 4 ィル）一ベンズアミド（G— 71)； (2, 5 ジヒドローピロ一ルー 1ーィル） [3— (2 モルホリンー4ーィルー 7 ピリジ ン一 3 イノレー 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一フエ二 ル]—メタノン（G— 72)；
[3—（2 モルホリン 4ーィルー 7 ピリジン 3 ィルー 6, 7 ジヒドロー 5H ピ ロロ [2, 3— d]ピリミジン 4ーィノレ） フエ二ノレ] 4 フエニノレービペラジン 1 ィル） メタノン（G— 73)；
N シクロへキシル 3— (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 3 ィル一 6, 7 —ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ベンズアミド（G— 74)； (2, 6 ジメチルーモルホリンー4ーィル） [3—（2 モルホリンー4ーィルー 7 ピ リジン一 3 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一フ ェニル] メタノン（G— 75)；
N メチルー N— (3 メチルーブチル）ー3—（2 モルホリンー4ーィルー 7 ピリジ ン一 3 ィノレ一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ベン ズアミド トリフルォロ酢酸塩（G— 76)；
N- (2 ジメチルアミノーェチル） N ェチノレー 3—（2 モルホリンー4ーィルー 7 —ピリジン一 3—ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4—ィル） —ベンズアミド トリフルォロ酢酸塩（G— 77)；
ァゼチジン 1ーィルー [3—（2 モルホリン 4ーィルー 7 ピリジン 4ーィルー 6 , 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一フエニル]—メタノン（G - 78)；
N— (3 ヒドロキシ—プロピル）—3— (2 モルホリン— 4 ィル— 7 ピリジン— 4— ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4—ィル）一ベンズアミド（ G- 79)；
N シクロペンチル一 3— (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 4 ィル一 6, 7 —ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ベンズアミド（G— 80)；
(3 ヒドロキシ—ピロリジン— 1—ィル） [3— (2 モルホリン— 4 ィル— 7 ピリ ジンー4 イノレー 6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル） フエ ニル]—メタノン トリフルォロ酢酸塩（G— 81)；
N— (2 メトキシ一ェチル） N メチノレ一 3— (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリ ジン一 4 ィノレ一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ベ ンズアミド（G— 82)；
(4 メチル ピぺラジン 1 ィル） [ 3—（ 2 モルホリン 4ーィルー 7 ピリジン —4 ィノレ一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一フエニル ]—メタノン（G— 83)；
(4ーヒドロキシーピペリジン 1ーィル） [3— (2 モルホリンー4ーィルー 7 ピリ ジンー4 イノレー 6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル） フエ ニル]—メタノン トリフルォロ酢酸塩（G— 84)；
N メチルー N— (3 メチルーブチル）ー3—（2 モルホリンー4ーィルー 7 ピリジ ン一 4 ィノレ一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ベン ズアミド（G— 85)；
3- (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル） N ピリジン一 4 ィルメチル一ベンズアミド（G - 86)；
(4 ェチル ピぺラジン 1 ィル） [ 3—（ 2 モルホリン 4 ィル 7 ピリジ ン一 4 イノレー 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一フエ二 ル] メタノン（G— 87)；
N- (2 ジェチルアミノーェチル）ー3—（2 モルホリンー4ーィルー 7 ピリジン 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ベンズアミ ド トリフルォロ酢酸塩（G— 88)；
N- (2 ジメチルアミノーェチル） N メチノレー 3—（2 モルホリンー4ーィルー 7 —ピリジン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル） —ベンズアミド トリフルォロ酢酸塩（G— 89)； 3- (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジン一 4—ィル） N— (2 ピロリジン一 1—ィル一ェチル）一ベン ズアミド（G— 90)；
3- (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 3 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ 口 [2, 3— d]ピリミジン一 4—ィル） N— (2 ピロリジン一 1—ィル一ェチル）一ベン ズアミド（G— 91)；
N- (4, 5 ジメチルーチアゾールー 2 ィル）ー3—（2 モルホリンー4ーィルー 7 —ピリジン一 3—ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4—ィル） —ベンズアミド（G— 92)；
N インダン一 2 ィノレ一 3— (2 モルホリン一 4 ィル一 7 ピリジン一 4 ィル一 6 , 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）一ベンズアミド（G— 93)； (3 ヒドロキシーピペリジン 1ーィル） [3— (2 モルホリンー4ーィルー 7 ピリ ジンー4 イノレー 6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル） フエ ニル]—メタノン（G— 94)；
7—（2 クロローピリジン 4ーィノレ） 4一（3 メトキシーフエ二ノレ） 2 モノレホリン —4—イノレー 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン トリフルォロ酢酸塩（ H-01)；
3— { 7— [2—（3 ヒドロキシ プロピルァミノ） ピリジン 4 ィル] 2 モルホリ ンー 4 イノレー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン 4 イノレ}ーフエノ ール トリフルォロ酢酸塩（H— 02)；
3— { 7— [ 2 （イソブチルーメチルーァミノ） ピリジン 4 ィル] 2 モルホリン —4 イノレー 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル }—フエノー ル（H— 03)；
3- { 7 - [2- (4-ェチル ピぺラジン 1 ィル） ピリジン 4 ィル] 2 モル ホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル }—フ ェノール（H— 04)；
4，一 [4— (3 ヒドロキシ一フエニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロ一 ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン 7 ィノレ 3, 4, 5, 6 テトラヒドロー 2H—[1 , 2，]ビ ピリジニルー 4 オール（H— 05)；
4— [4— (3 ヒドロキシ一フエニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロ一ピ ロロ [2, 3— d]ピリミジンー7 ィル] ピリジンー2 オール（H— 06)；
1 - (4 - {4- [4- (3 ヒドロキシ一フエニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6— ジヒドロ一ピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—ピリジン一 2 イノレ } ピぺラジン —1—ィル）一エタノン（H— 07)；
3— { 7— [2— (2 ヒドロキシーェチルァミノ） ピリジンー4ーィル ]ー2 モルホリン —4 イノレー 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル }—フエノー ル トリフルォロ酢酸塩（H— 08)；
3— { 7— [2—（2 ヒドロキシ プロピルァミノ） ピリジン 4 ィル] 2 モルホリ ンー 4 イノレー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン 4 イノレ}ーフエノ ール トリフルォロ酢酸塩（H— 09)；
3—{ 7—[2—（2—ヒドロキシー1ーメチルーェチルァミノ）ーピリジンー4ーィル]ー2 —モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィ ル} フエノーノレ トリフルォロ酢酸塩（H— 10)；
4，一 [4— (3 ヒドロキシ一フエニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒドロ一 ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン 7 ィノレ 3, 4, 5, 6 テトラヒドロー 2H—[1 , 2，]ビ ピリジニルー 3—オール（H— 11)；
3- { 7 - [2- (3-ジメチルアミノープロピルァミノ） ピリジン 4 ィル] 2 モル ホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル }—フ ェノール（H— 12)；
3— { 7— [2—（3 ヒドロキシ プロピルァミノ） ピリジン 4 ィル] 2 モルホリ ンー 4 イノレー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン 4 イノレ}ーフエノ ール トリフルォロ酢酸塩（H— 13)；
3— (7— { 2— [ (2 ヒドロキシ—ェチル）—メチル—アミノ]—ピリジン— 4 ィル }—2 —モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィ ル） フエノーノレ トリフルォロ酢酸塩（H— 14)；
3- (7— { 2— [ (2 メトキシ一ェチル）一メチルーァミノ]—ピリジン一 4 ィル }—2— モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル） フエノーノレ トリフルォロ酢酸塩（H— 15)；
3- (7 - { 2- [ (2-ジメチルアミノ ェチル） ェチルーァミノ] ピリジン 4ーィル }— 2 モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル） フエノーノレ トリフルォロ酢酸塩（H— 16)；
3— { 7— [ 2— ( (R)— 2 ヒドロキシメチル一ピロリジン一 1—ィル）一ピリジン一 4 ィ ル] 2 モノレホリン 4 イノレー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン 4 イノレ}—フエノーノレ トリフルォロ酢酸塩（H— 17)；
3— [2 モルホリン 4ーィルー 7—（4 ピロリジン 1ーィルー 3, 4, 5, 6 テトラヒ ドロ一 2H— [1 , 2，]ビビリジニル 4， 一ィル） 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3 —d]ピリミジン— 4 ィル] フエノール トリフルォロ酢酸塩（H— 18)；
3— { 7— [2 (シクロへキシルメチル一ァミノ）一ピリジン一 4 ィル] 2 モルホリン —4 イノレー 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル }—フエノー ル トリフルォロ酢酸塩（H— 19)；
3— { 7— [2—（3, 3 ジメチル ブチルァミノ） ピリジン 4 ィル] 2 モルホリ ンー 4 イノレー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン 4 イノレ}ーフエノ ール トリフルォロ酢酸塩（H— 20)；
3— { 7— [ 2 （イソブチルーメチルーァミノ） ピリジン 4 ィル] 2 モルホリン —4 イノレー 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル }—フエノー ノレ（H— 21)；
3—（7— { 2 [メチルー（3 メチルーブチル）ーァミノ] ピリジン 4ーィル } 2— モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル） フエノーノレ（H— 22)；
1 - {4 - [4- (3 ヒドロキシ一フエニル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジヒド 口一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—ピリジン一 2 ィル }—ピロリジン一 3— ォーノレ（H— 23)；
3— { 2 モルホリン一 4 ィル 7— [ 2— (4—フエ二ノレ ピぺラジン 1 ィル） ピ リジン一 4 ィル]—6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル }— フエノーノレ トリフルォロ酢酸塩（H— 24)；
3— { 7— [2 (シクロプロピルメチル プロピル一ァミノ）一ピリジン一 4 ィル] 2— モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 イノレ} フエノーノレ トリフルォロ酢酸塩（H— 25)；
3— { 7— [2— (2, 6 ジメチル モノレホリン一 4 ィル）一ピリジン一 4 ィル] 2— モルホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 イノレ} フエノーノレ トリフルォロ酢酸塩（H— 26)；
3— { 2 モルホリン— 4 ィル— 7— [2— (3 モルホリン— 4 ィル—プロピルアミノ )—ピリジンー4ーィル ]ー6, 7 ジヒドロー 5H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジンー4ーィ ル} フエノーノレ トリフルォロ酢酸塩（H— 27)；
3— { 7— [ 2 (インダン 2 イノレアミノ）一ピリジン一 4 ィル] 2 モノレホリン一 4 —ィノレ一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル }—フエノール トリフルォロ酢酸塩（H— 28)；
3- { 7 - [2- (2, 5 ジヒドローピロ一ルー 1 ィル） ピリジンー4ーィル ]ー2 モ ルホリン 4ーィルー 6, 7 ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン 4ーィル } フエノーノレ トリフルォロ酢酸塩（H— 29)；
3— [ 7— ( 2 シクロへキシルアミノ ピリジン 4 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル - 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル]—フエノール トリフ ルォロ酢酸塩（H— 30)；
5— [2 モルホリン— 4 ィル— 7— (2 モルホリン— 4 ィル—ピリジン— 4 ィノレ） - 6, 7 ジヒドロ一 5—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4—ィル]—ピリミジン一 2—ィル ァミン（H— 31)；
5— [ 7— ( 2 ジメチルアミノエトキシ一ピリジン一 4 ィル） 2 モノレホリン一 4 ィ ルー 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル]—ピリミジン一 2— ィルァミン（H— 32)
N- {4- [4- (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 —ジヒドロ一ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—ピリジン一 2 ィル }—Ν, Ν' , N'—トリメチル一プロパン一 1 , 3—ジァミン（Η— 33)； 5- { 7 - [2- (4-ェチル ピぺラジン 1 ィル） ピリジン 4 ィル] 2 モル ホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル }—ピ リミジン一 2 ィルァミン（H— 34) ；
{4， 一 [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル）一2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 ジ ヒドローピロ口 [2, 3— d]ピリミジンー7—ィル ]ー3, 4, 5, 6 テトラヒドロー 2H— [1 , 2 ' ]ビビリジニル 4 イノレ } ジメチル一ァミン（H— 35) ；
5—{ 7—[2—（4ーメチルーピぺラジン 1 ィル） ピリジン 4 ィル] 2—モル ホリン一 4 ィル一 6, 7 ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル }—ピ リミジン一 2 ィルァミン（H— 36) ；
N— { 3— [4— (2 ァミノ一ピリミジン一 5 ィル） 2 モルホリン一 4 ィル一 5, 6 —ジヒドロ一ピロ口 [ 2 , 3— d]ピリミジン一 7 ィル]—フエ二ノレ } -メタンスルホンアミド (1-01) ;
より選択される化合物、又は医薬的に許容される塩。
下記一般式 (II)で表される化合物；
Figure imgf000797_0001
〔式中、 mは、請求項 1の式 (I)と同義であり、 R1'は、請求項 1の式 (I)の R1と同義の 基、又は保護基で保護されている前記 R1を表す〕
R1，が、以下の基；
Figure imgf000797_0002
R1 'a R1 'b
〔式中、 PGは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、 tーブトシカルボニル、ベン
3
ジルォキシカルボニル、 9 フルォレニルメトキシカルボニル（Fmoc)、ホノレミノレ、ァ セチノレ、クロロアセチノレ、トリクロロアセチノレ、トリフノレオロアセチノレ、ベンゾィノレ、メチ ノレ、ァリノレ、ベンジル、 2—メトキシベンジル、 4ーメトキシベンジル、 2, 4—ジメトキシ ベンジルから選ばれるァミンの保護基を表し；
PG は、メチル、 tーブチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、 2—メトキシエトキシメ
4
チル、ベンジルォキシメチル、テトラヒドロビラニル (THP)、テトラヒドロフラニル、トリメ チルシリル、トリエチノレシリノレ、 tーブチルジメチルシリル、ホノレミノレ、ァセチル、ピバロ ィル、ベンゾィル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ビュルォキシカルボニル から選ばれる水酸基の保護基を表す。〕
である、請求項 16に記載の化合物。
[18] 請求項;!〜 15のいずれか 1項に記載の化合物又は医薬的に許容される塩を有効 成分として含む医薬組成物。
[19] 請求項;!〜 15のいずれか 1項に記載の化合物又は医薬的に許容される塩を有効 成分として含む PI3K阻害剤。
[20] 請求項;!〜 15のいずれか 1項に記載の化合物又は医薬的に許容される塩を有効 成分として含む増殖性疾患の予防剤又は治療剤。
[21] 前記増殖性疾患が癌である、請求項 20に記載の予防剤又は治療剤。
[22] 前記癌が、大腸、前立腺又は非小細胞肺癌である、請求項 21に記載の予防剤又 は治療剤。
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