EA017769B1 - Замещенные пиразолохиназолиновые производные, способ их получения и их применение в качестве ингибиторов киназы - Google Patents

Замещенные пиразолохиназолиновые производные, способ их получения и их применение в качестве ингибиторов киназы Download PDF

Info

Publication number
EA017769B1
EA017769B1 EA200970611A EA200970611A EA017769B1 EA 017769 B1 EA017769 B1 EA 017769B1 EA 200970611 A EA200970611 A EA 200970611A EA 200970611 A EA200970611 A EA 200970611A EA 017769 B1 EA017769 B1 EA 017769B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
compound
dihydro
methyl
pyrazolo
Prior art date
Application number
EA200970611A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200970611A1 (ru
Inventor
Микеле Карузо
Итало Берия
Мария Габриелла Браска
Рон Фергюсон
Элена Постери
Барбара Вальсазина
Original Assignee
НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39304592&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA017769(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л. filed Critical НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л.
Publication of EA200970611A1 publication Critical patent/EA200970611A1/ru
Publication of EA017769B1 publication Critical patent/EA017769B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/14—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for lactation disorders, e.g. galactorrhoea
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
    • C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
    • C40B40/00—Libraries per se, e.g. arrays, mixtures
    • C40B40/04—Libraries containing only organic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
    • C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
    • C40B50/00—Methods of creating libraries, e.g. combinatorial synthesis
    • C40B50/14—Solid phase synthesis, i.e. wherein one or more library building blocks are bound to a solid support during library creation; Particular methods of cleavage from the solid support

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Structural Engineering (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)

Abstract

Раскрыты пиразолохиназолиновые производные формулы (I), как определено в описании, и их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции; соединения по настоящему изобретению можно применять в терапии, при лечении заболеваний, связанных с нарушенной регуляцией активности протеинкиназы, например рака.

Description

Настоящее изобретение относится к конкретным замещенным пиразолохиназолиновым соединениям, которые модулируют активность протеинкиназ. Поэтому соединения по настоящему изобретению используют при лечении заболеваний, вызванных нарушенной регуляцией активности протеинкиназы. Настоящее изобретение также обеспечивает способы получения этих соединений, фармацевтические композиции, содержащие эти соединения, и способы лечения заболеваний с использованием фармацевтических композиций, содержащих эти соединения.
Применение митотических ингибиторов в терапии раковых заболеваний является широко распространенной клинической стратегией для лечения широкого диапазона раковых заболеваний у человека. Таксаны (паклитаксел и доцетаксел) и алкалоиды барвинка (винкристин и винбластин) действуют либо путем стабилизации, либо дестабилизации микротрубочек с катастрофическими последствиями в клетках, проходящих через митоз. Они представляют собой первоочередную терапию для некоторых типов опухолей и вторую очередь при цисплатин-резистентном раке яичников, молочной железы, легкого, мочевого пузыря и пищевода (таксаны). Однако из-за роли микротрубочек в таких процессах, как движение клеток, фагоцитоз и аксональный транспорт, часто при использовании таких средств наблюдаются некоторые токсические эффекты, такие как периферическая невропатия. Прохождение через митоз обязательно для всех пролиферирующих клеток, и, следовательно, терапевтические методы лечения рака, которые нацелены на мишени в митозе, как правило, являются применимыми для широкого ряда различных опухолей. Некоторые протеинкиназы играют ключевые роли в гармоничном функционировании клеточного цикла, и некоторые из них уже являются объектом для прицельно действующей терапии в онкологии, включая Сдк-2 и Аигога-А. Правильность митоза имеет огромное значение, и некоторые контрольные точки существуют в нормальных клетках для поддержания целостности хромосом на протяжении клеточного цикла. Эти контрольные точки часто исчезают в процессе онкогенной трансформации, и это позволяет раковым клеткам выносить анэуплоидию и хромосомную нестабильность. Ингибирование митоза в опухолевых клетках с подверженными риску контрольными точками должно иметь катастрофические последствия, так как раковые клетки пытаются продвигать аберрантный митоз.
Семейство Ро1о-подобных киназ, включающее 4 сериновых/треониновых киназы (Р1к-1-4), преимущественно связано с вхождением в, прохождением через и выходом из митоза. Эти киназы характеризуются тем, что имеют Ν-концевой киназный домен и уникальный С-концевой Ро1о-Вох домен. Этот домен является ответственным за нацеливание киназы на различные митотические структуры (центросомы, кинетохоры, полюсы веретен, группа гранул в плоскости экватора веретена), и временная и пространственная регуляция Р1кк имеют важное значение для прохождения через митоз (см. обзор уап Уид! и Медеша, Опсодепе 2005, 24 (17):2844-59; Вагг е! а1., Να!. Неу. Мо1. Се11. Вю1. 2004, 5 (6):429-40; Ωπί и Сод^сеИ Ргод. Се11. Сус1е Нек. 2003, 5:327-34; О1оует е! а1., Оепек Эеу. 1998, 12(24):3777-87). Наиболее охарактеризованным членом этого семейства является Р1к-1, и ее активность связана с некоторыми процессами в ходе митоза, включая О2/М переход, посредством регуляции Сдк-1 активности различными путями (активация Сдс25с, ядерная транслокация циклина В, инактивация Му!-1 и \ее-1) (1поие е! а1., ЕМВО 1. 2005, 24(5):1057-67; уап Уид! е! а1., 1 Вю1. СНет. 2004, 9 (35):36841-54; \\ а1апаНе е! а1., Ргос. Асад. 8οΐ И8А. 2004, 101 (13):4419-24 2004; \'ака|1ша е! а1., 1 Вю1. СНет. 2003, 278(28):25277-80; Тоуо51ита-Мопто1о е! а1., 1 Вю1. СНет. 2002, 277 (50):48884-8; Ваг11ю1оте\\· е! а1., Мо1. Се11. Вю1., 2001, 21 (15):4949-59; О|ап е! а1., Мо1. Вю1. Се11. 2001, 12(6):1791-9; НокНак е! а1., Се11. 81§па1. 2000, 12(6):405-1 1); созревание и разделение центросомы; регуляцию хромосомально-плечевой когезии в профазе и отделение сестринской хроматиды при переходе метафаза/анафаза; активацию Анафаза Промотирующего Комплекса, чтобы дать начало митотическому выходу; цитокинез.
Р1к-1 чрезмерно экспрессируется в некоторых опухолевых клетках, включая карциному молочной железы, яичников, не-мелкоклеточную карциному легкого, карциному толстой кишки, головы и шеи, эндометриальные и эзофагеальные карциномы, и ее чрезмерную экспрессию часто соотносят с плохим прогнозом.
Нарушение функции Р1к-1 различными путями в опухолевых клетках (81РНК и антисмысловое удаление, доминантные негативные белки и иммуноистощение) приводит к аберрантному митозу с последующей митотической катастрофой, вызывая при этом опосредованную контрольными точками остановку клеточного цикла в нормальных клетках. Таким образом, фармакологическая аттенуация функции Р1к-1 может иметь терапевтическую пользу при лечении некоторых различных типов рака.
Сущность изобретения
Конденсированные бициклические пиримидиновые производные для лечения гиперпролиферативных заболеваний раскрыты в \О 96/40042 на имя РПхег 1пс.
Конденсированные полициклические пиримидиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназы также раскрыты в \О 98/58926 и \О 98/28281, оба на имя Се11!ес1 Тйетареидск Ь!д. Конденсированные трициклические пиразольные соединения, известные из уровня техники в качестве ингибиторов протеинкиназы, раскрыты в \О 03/070236 и \О 03/070706 на имя Рйатшааа 1!айа 8.Р.А. и Р1агшас1а Согр. соответственно.
Пиразолохиназолиновые производные, обладающие активностью ингибирования киназы, также раскрыты в \О 04/104007, на имя самого заявителя. Некоторые специфические соединения указанного
- 1 91Т169 выше \νϋ 04/104007 исключены из общей формулы, представленной в настоящей заявке.
Несмотря на эти разработки, все еще остается потребность в эффективных средствах для лечения указанного заболевания. К настоящему времени авторами настоящего изобретения обнаружено, что соединения формулы (I), описанные ниже, являются ингибиторами киназ и, таким образом, являются полезными в терапии в качестве противоопухолевых средств, и они не имеют указанных выше недостатков, в том, что касается токсичности и побочных эффектов, которые связаны с существующими в настоящее время противоопухолевыми средствами.
Соответственно первой целью настоящего изобретения является обеспечение замещенного пиразолохиназолинового соединения, представленного формулой (I)
где К1 представляет собой ортозамещенный ариламино формулы:
где К'4 и К''4 независимо выбраны из группы, включающей галоген, нитро, циано, С1-С6-алкил, полифторированный алкил, полифторированный алкокси, алкенил, алкинил, гидроксиалкил, арил, арилалкил, гетероциклил, С3-С6-циклоалкил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероциклилокси, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, гетероциклилкарбонилокси, карбокси, алкоксикарбонил, гетероциклилоксикарбонил, амино, алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино, гетероциклиламино, формиламино, алкилкарбониламино, арилкарбониламино, гетероциклилкарбониламино, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, гетероциклиламинокарбонил, алкоксикарбониламино, гидроксиаминокарбонил, алкоксиимино, алкилсульфониламино, арилсульфониламино, формил, алкилкарбонил, арилкарбонил, гетероциклилкарбонил, алкилсульфонил, арилсульфонил, аминосульфонил, ариламиносульфонил, арилтио и алкилтио;
К2 представляет собой водород, С1-С6-алкил с линейной или разветвленной цепью, необязательно замещенный галогеном, гетероциклилокси, гидрокси, арилом, алкоксиарилом, амино, алкиламино, диалкиламино или алкокси, или представляет собой С2-С6-алкенил с линейной или разветвленной цепью; и
КЗ представляет собой СО-ΘΚ' или СО-ΝΚ'Κ, где К' и К представляют собой, каждый независимо, водород, С1-С6-алкил, необязательно замещенный галогеном или алкоксиарилом; или К' и К взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать гетероциклильную группу, необязательно содержащую один дополнительный атом азота и необязательно замещенную алкилом; где любая алкильная группа представляет собой С1-С6-алкил;
любая алкоксигруппа представляет собой С1-С6-алкокси;
любая алкенильная группа представляет собой С2-С6-алкенил;
любая алкинильная группа представляет собой С1-С6-алкинил;
любая арильная группа представляет собой карбоциклическую или гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 2 кольцевых групп, либо конденсированных, либо связанных друг с другом при помощи простых связей, в которых по меньшей мере одно из колец является ароматическим; любое ароматическое гетероциклическое кольцо, в случае его присутствия, также называемое гетероарильной группой, включает 5-6 членное кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из Ν, ΝΗ, О или 8;
любой гетероциклил представляет собой 3-7-членное, насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, в котором один или несколько углеродных атомов замещены гетероатомами, такими как азот, кислород и сера, и любой циклоалкил представляет собой 3-6-членное моноциклическое кольцо, состоящее только из углеродных атомов, которое может содержать одну или несколько двойных связей, но не имеет полностью сопряженной π-электронной системы;
и его фармацевтически приемлемые соли.
Настоящее изобретение также обеспечивает способы синтеза замещенных пиразолохиназолиновых соединений, представленных формулой (I), которые получают с использованием способа, состоящего из стандартных синтетических преобразований.
Настоящее изобретение также обеспечивает способ лечения заболеваний, вызванных и/или связанных с нарушенной регуляцией активности протеинкиназы, в частности, семейства РЬК, протеинкиназы С в различных изоформах, Ме1, РАК-4, РАК-5, 2С-1, 8ТЬК-2, ΟΌΕ-2. Аигога 1, Аигога 2, ВиЬ-1, СНК1. Скк2, НЕК2, гаП, МЕК1, МАРК, Е6Е-К, ΡΌΟΕ-К, Е6Е-К, ЮЕ-К, РВК, иее! киназы, 8гс, АЬ1, Ак!,
- 2 017769
МАРК, 1ЬК, МК-2, ΙΚΚ-2, Сбс7, №к, семейства Сбк/циклиновых киназ, более конкретно РЬК-1 и РЬК-3, который включает введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества замещенного пиразолохиназолинового соединения, представленного формулой (I), определенного выше.
Предпочтительный способ по настоящему изобретению предназначен для лечения заболевания, вызванного и/или связанного с нарушенной регуляцией активности протеинкиназы, представляющего собой рак.
Другой предпочтительный способ по настоящему изобретению предназначен для лечения специфических типов рака, включая, но не ограничиваясь этим: карциному, такую как карцинома мочевого пузыря, молочной железы, толстой кишки, почки, печени, легкого, включая мелкоклеточный рак легкого, пищевода, желчного пузыря, яичника, поджелудочной железы, желудка, цервикальную, щитовидной железы, предстательной железы и кожи, включая сквамозно-клеточную карциному; гематопоэтические опухоли лимфоидной линии, включая лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, В-клеточную лимфому, Т-клеточную лимфому, лимфому Ходжкина, не-ходжкинскую лимфому, волосисто-клеточную лимфому и лимфому Беркетта; гематопоэтические опухоли миелоидной линии, включая острые и хронические миелогенные лейкозы, миелодиспластический синдром и промиелоцитарный лейкоз; опухоли мезенхимального происхождения, включая фибросаркому и рабдомиосаркому; опухоли центральной и периферической нервной системы, включая астроцитому, нейробластому, глиому и шванномы; другие опухоли, включая меланому, семиному, тератокарциному, остеосаркому, хегобегта р1дшеп108ит, кератоксантому, фолликулярный рак щитовидной железы и саркому Капоши.
Еще один предпочтительный способ по настоящему изобретению предназначен для лечения специфических клеточно-пролиферативных расстройств, таких как, например, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, семейный аденоматозный полипоз, нейрофиброматоз, псориаз, пролиферация клеток гладких мышц сосудов, связанная с атеросклерозом, фиброзом легких, артритом, гломерулонефритом и послеоперационным стенозом и рестенозом.
Кроме того, способ по настоящему изобретению также обеспечивает ингибирование опухолевого ангиогенеза и метастазов, а также лечение отторжения трансплантата органа и болезни хозяин против трансплантата.
Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтическую композицию, обладающую противораковой активностью, включающую одно или несколько соединений формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый эксципиент, носитель или разбавитель.
Подробное описание изобретения
Если не определено иное, что касается соединений формулы (I) как таковых, а также любой содержащей их фармацевтической композиции или любого терапевтического лечения с использованием таких соединений, настоящее изобретение включает все фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению.
В настоящем описании, если не определено иное, под термином ортозамещенный ариламино, который представляет К1, подразумевается любая арильная группа, связанная с остальной частью молекулы через группу -(ΝΗ)-, при этом указанный ариламино является замещенным в орто-положении, а также необязательно замещенным в других свободных положениях.
Под термином арил подразумевается карбоциклические или гетероциклические группы, содержащие от 1 до 2 кольцевых групп, либо конденсированные, либо связанные друг с другом при помощи простых связей, в которых по меньшей мере одно из колец является ароматическим; в случае его присутствия любое ароматическое гетероциклическое кольцо, также указанное как гетероарильная группа, включает 5-6 членное кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из Ν, ΝΗ, О или 8. Примерами арильных групп в соответствии с настоящим изобретением являются, например, фенил, бифенил, α- или β-нафтил, дигидронафтил, тиенил, бензотиенил, фурил, бензофуранил, пирролил имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, изоиндолил, пуринил, хинолил, изохинолил, дигидрохинолинил, хиноксалинил, бензодиоксолил, инданил, инденил, триазолил и подобные.
Термин линейный или разветвленный С1-С6-алкил, соответственно охватывающий С1-С4-алкил, подразумевает любую из групп, таких как, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, н-гексил и подобные.
Под термином линейный или разветвленный С2-С6-алкенил подразумевается любая из групп, таких как, например, винил, аллил, 1-пропенил, изопропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-пентенил, 1-гексенил и подобные.
Под термином линейный или разветвленный С2-С6-алкинил подразумевается любая из групп, таких как, например, этинил, 2-пропинил, 4-пентинил и подобные.
Под термином С3-С6-циклоалкил подразумевается, если не указано иное, 3-6-членное моноциклическое кольцо, состоящее только из углеродных атомов, которое может содержать одну или несколько двойных связей, но не имеет полностью сопряженной π-электронной системы. Примерами циклоалкильных групп, без ограничения, являются циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклопентен, циклогек
- 3 017769 сан, циклогексен и циклогексадиен.
Под термином гетероциклил (также известным как гетероциклоалкил) подразумевается 3-7членное, насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, в котором один или несколько углеродных атомов замещены гетероатомами, такими как азот, кислород и сера. Неограничивающими примерами гетероциклильных групп являются, например, пиран, пирролидин, пирролин, имидазолин, имидазолидин, пиразолидин, пиразолин, тиазолин, тиазолидин, дигидрофуран, тетрагидрофуран, 1,3-диоксолан, пиперидин, пиперазин, морфолин и подобные.
В соответствии с настоящим изобретением, если не указано иное, любая из указанных выше групп К1, К.2, КЗ, К' и К, необязательно, может быть замещенной в любом из свободных положений одной или несколькими группами, например 1-6 группами, независимо выбранными из следующих: галоген, нитро, циано, С1-С6-алкил, полифторированный алкил, полифторированный алкокси, алкенил, алкинил, гидроксиалкил, арил, арилалкил, гетероциклил, С3-С6-циклоалкил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероциклилокси, алкилкарбонилокси, гетероциклилкарбонилокси, карбокси, алкоксикарбонил, гетероциклилоксикарбонил, амино, алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино, гетероциклиламино, формиламино, алкилкарбониламино, арилкарбониламино, гетероциклилкарбониламино, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, гетероциклиламинокарбонил, алкоксикарбониламино, гидроксиаминокарбонил, алкоксиимино, алкилсульфониламино, арилсульфониламино, формил, алкилкарбонил, арилкарбонил, гетероциклилкарбонил, алкилсульфонил, арилсульфонил, аминосульфонил, ариламиносульфонил, арилтио и алкилтио.
В свою очередь, где это является подходящим, каждый из указанных выше заместителей может быть дополнительно замещен одной или несколькими из указанных выше групп.
В этой связи, под термином атом галогена подразумевается атом фтора, хлора, брома или йода.
Под термином циано подразумевается остаток -СК
Под термином нитро подразумевается группа -ΝΟ2.
Под термином алкенил или алкинил подразумевается любая из указанных выше С2-С6алкильных групп с линейной или разветвленной цепью, содержащих также двойную или тройную связь. Неограничивающими примерами алкенильных или алкинильных групп по настоящему изобретению являются, например, винил, аллил, 1-пропенил, изопропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-пентенил, 1-гексенил, этинил, 2-пропинил, 4-пентинил и подобные.
Под термином полифторированный алкил или алкокси подразумевается любая из указанных выше С1-С6-алкильных или алкоксигрупп с линейной или разветвленной цепью, которые замещены более чем одним атомом фтора, такие как, например, трифторметил, трифторэтил, 1,1,1,3,3,3гексафторпропил, трифторметокси и подобные.
Под термином алкокси, арилокси, гетероциклилокси и их производными подразумевается любая из указанных выше С1-С6-алкильных, арильных или гетероциклильных групп, связанных с остальной частью молекулы через атом кислорода (-Ο-).
Из всего вышесказанного специалистам в данной области должно быть понятно, что любую группу, имеющую название, состоящее из нескольких частей, такую как, например, ариламино, следует рассматривать так, что название группы стандартно составлено из частей, из которых эта группа образована, например из аминогруппы, которая затем была замещена арилом, где арил имеет значение, определенное выше.
Подобным образом, любой из терминов, таких как, например, алкилтио, алкиламино, диалкиламино, алкоксикарбонил, алкокси карбониламино, гетероциклилкарбонил, гетероциклилкарбониламино, циклоалкилоксикарбонил и подобные, включает группы, где алкильные, алкокси, арильные, С3-С6циклоалкильные и гетероциклильные фрагменты имеют значения, определенные выше.
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) включают кислотно-аддитивные соли с неорганическими или органическими кислотами, например азотной, хлористо-водородной, бромистоводородной, серной, перхлорной, фосфорной, уксусной, трифторуксусной, пропионовой, гликолевой, молочной, щавелевой, малоновой, яблочной, малеиновой, винной, лимонной, бензойной, коричной, миндальной, метансульфоновой, изетионовой и салициловой кислотой. Предпочтительно кислотноаддитивную соль соединений по настоящему изобретению выбирают из гидрохлорида или мезилата.
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) также включают соли с неорганическими или органическими основаниями, например гидроксиды, карбонаты или бикарбонаты щелочных или щелочно-земельных металлов, в частности натрия, калия, кальция, аммония или магния, ациклические или циклические амины, предпочтительно метиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, пиперидин и подобные.
Предпочтительный класс соединений формулы (I) представляют собой соединения, в которых К3 представляет собой СО-ОН или СО-КК'К, где К' и К'' имеют значения, определенные выше.
Следующий предпочтительный класс соединений формулы (I) представляют собой соединения, в которых К2 представляет собой необязательно замещенный С1-С6-алкил или С2-С6-алкенил с линейной или разветвленной цепью.
Особенно предпочтительный класс соединений формулы (I) представляют собой соединения, в ко
- 4 017769 торых КЗ представляет собой СО-ΝΚ'Κ, где К' и К имеют значения, определенные выше.
Конкретные предпочтительные соединения формулы (I) представляют собой соединения, перечисленные ниже (значения кодов смотри в разделе Примеры):
1) 8-[2 -ацетил-5 -(4 -метилпиперазин-1 -ил) фениламино] -1 -метил-4,5 -дигидро - 1Н-пиразоло [4,3й]хиназолин-3-карбоксамид (Α39Β1Ο1Ζ):
2) 8-[2-ацетил-5-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино]-1-(2-фторэтил)-4,5-дигидро-1Н-пиразоло|4.3-11| хиназолин-3 -карбоксамид (Α39Β2Ο1Ζ):
3) 1-метил-8-(2-трифторметоксифениламино)-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксамид (Ά45Β1ΟΖ):
4) 1 -метил-8-[5 -(4-метилпиперазин-1 -ил)-2-трифторметоксифениламино] -4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й] хиназолин-3 -карбоксамид (Λ51Β1Ο1Ζ):
5) этил 1-метил-8-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-трифторметоксифениламино]-4,5-дигидро-1Нпиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксилат (А51Β1Ο2Ζ):
6) 1 -метил-8-[2-метокси-5-(4-метилпиперазин-1 -ил)фениламино]-1-метил-4,5-дигидро-1Нпиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксамид (Α85Β1Ο1Ζ):
7) 8-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-трифторметоксифениламино]-1-(2-фторэтил)-4,5-дигидро-1Нпиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксамид (А51Β2Ο1Ζ):
8) 1-метил-8-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-трифторметоксифениламино]-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й] хиназолин-3 -карбоксамид (Α48Β1Ο1Ζ):
9) 1-метил-8-[2-трифторметокси-5-пиперазин-1-илфениламино]-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3й]хиназолин-3-карбоксамид (Α97Β1Ο1Ζ):
10) 1 -метил-8-[2-метил-5-(4-метилпиперазин-1 -ил)фениламино] -4,5-дигидро-1Н-пиразоло [4,3й]хиназолин-3-карбоксамид (Α98Β1Ο1Ζ):
11) 1-метил-8-[5-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)-2-трифторметоксифениламино]-4,5-дигидро1Н-пиразоло [4,3-й] хиназолин-3 -карбоксамид (Α99Β1Ο1Ζ):
12) метиламид 1-метил-8-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-трифторметоксифениламино]-4,5-дигидро1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоновой кислоты (Α51Β1Ο4Ζ):
13) метиламид 1-метил-8-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-метоксифениламино]-4,5-дигидро-1Нпиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоновой кислоты (Α85Β1Ο4Ζ):
14) 1-метил-8-[2-метил-5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фениламино]-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й] хиназолин-3 -карбоксамид (Α87Β1Ο1Ζ):
15) 1 -метил-8-[2-метил-4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фениламино] -4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й] хиназолин-3 -карбоксамид (Α86Β1Ο1Ζ):
16) 1-метил-8-{2-трифторметокси-5-[(1-метилпиперидин-4-карбонил)амино]фениламино}-4,5дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксамид (Α82Β1Ο1Ζ):
17) 8-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-трифторметоксифениламино]-1-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксилат калия (Α51Β1Ο3Ζ):
18) 1 -этил-8-[5 -(4-метилпиперазин-1 -ил)-2-трифторметоксифениламино] -4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й] хиназолин-3 -карбоксамид (Α51Β7Ο1Ζ):
19) (2,2,2-трифторэтил)амид 1-метил-8-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-трифторметоксифениламино]4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоновой кислоты (А51Β1Ο7Ζ):
20) 1-(2-гидроксиэтил)-8-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-трифторметоксифениламино]-4,5-дигидро1 Н-пиразоло [4,3-й] хиназолин-3 -карбоксамид (Λ51Β5Ο1Ζ):
21) 8-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-трифторметоксифениламино]-1-винил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло [4,3 -й] хиназолин-3 -карбоксамид (Λ51Β10Ο1Ζ):
22) 1-(2-хлорэтил)-8-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-трифторметоксифениламино]-4,5-дигидро-1Нпиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксамид (А51Β9Ο1Ζ):
23) 8-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-трифторметоксифениламино]-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3й]хиназолин-3-карбоксамид (А51Β8Ο1Ζ):
24) 1-(2-гидроксиэтил)-8-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-трифторметоксифениламино]-4,5-дигидро1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксилат калия (А51Β5С3Ζ):
25) этил 1-(2-гидроксиэтил)-8-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-трифторметоксифениламино]-4,5дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксилат (А51Β5С2Ζ):
26) 1-метил-8-[5-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-трифторметоксифениламино]-4,5дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксамид (Α113Β1Ο1Ζ):
27) 1-метил-8-[5-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-трифторметоксифениламино]-4,5-дигидро-1Н-пиразоло [4,3 -й] хиназолин-3 -карбоксамид (А114В1СШ):
28) 8-(5-бром-2-трифторметоксифениламино)-1-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3карбоксамид (А49В1СШ) и
29) 8-(5-бром-2-трифторметоксифениламино)-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксамид (Α49Β8Ο1Ζ).
Для ссылки на любое конкретное соединение формулы (I) по настоящему изобретению, необяза
- 5 017769 тельно в форме фармацевтически приемлемой соли, смотри экспериментальный раздел и формулу изобретения.
Настоящее изобретение также обеспечивает способ получения соединений формулы (I), определенных выше, где способ отличается тем, что включает следующие стадии:
1) взаимодействие соединения формулы (II)
с гидразиновым производным формулы (III)
Κ2-ΝΗΝΗ2 (III) где К2 имеет значение, определенное выше, в присутствии уксусной кислоты с получением соединения формулы (IV)
где К2 имеет значение, определенное выше;
необязательно, алкилирование соединения формулы (IV), где К2 представляет собой водород, при помощи соединений формулы (V)
Κ2-Υ (V), где Υ представляет собой подходящую отщепляемую группу, такую как мезил, тозил, галоген, и К2 имеет значение, определенное выше, но отличное от водорода, с получением соединения формулы (IV), где К2 имеет значение, определенное выше, но отличное от водорода;
2) взаимодействие соединения формулы (IV) с диметилформамид-ди-трет-бутилацеталем или диметилформамид-диизопропилацеталем с получением соединения формулы (VI)
где К.2 имеет значение, определенное выше; и стадия 3) взаимодействие соединения формулы (VI) в соответствии с любой одной из альтернативных стадий (стадия 3 а) или (стадия 3Ь):
3а) с гуанидином с получением соединения формулы (VII), где К2 имеет значение, определенное выше; преобразование аминогруппы полученного соединения формулы (VII) в йод и затем взаимодействие полученного йодпроизводного формулы (VIII) с ортозамещенным ариламином формулы К1-Н (IX), где К1 имеет значение, определенное выше, с получением соединения формулы (I)
где К1 и К2 имеют значения, определенные выше;
3Ь) с гуанидиновым производным формулы (X)
К1-С{=ЫН)ЫН2 (X), где К1 имеет значение, определенное выше, с получением соединения формулы (I)
где К1 и К2 имеют значения, определенные выше, и необязательно, преобразование его в другие производные формулы (I) и/или в их фармацевтически приемлемые соли.
Настоящее изобретение также обеспечивает способ получения соединения формулы (I), определенного выше, где способ отличается тем, что включает:
4) преобразование этоксикарбонильной группы соединения формулы (VIII), определенного выше, в
- 6 017769 соединение формулы (XIII) или соответствующую соль посредством кислотного или щелочного гидролиза; преобразование полученного соединения формулы (XIII) или соответствующей соли в соединение формулы (XIV) посредством реакции в щелочных условиях и в присутсвии подходящего агента конденсации с амином формулы К'К''-ΝΗ (XI), где К' и К'' имеют значения, определенные выше; взаимодействие соединения формулы (XIV) с ортозамещенным ариламином формулы К1-Н (IX), где К1 имеет значение, определенное выше, с получением соединения формулы (I)
где К1, К2, К' и К'' имеют значения, определенные выше, и, необязательно, его преобразование в другие производные формулы (I) и/или в их фармацевтически приемлемые соли.
Как определено выше, соединения формулы (I), которые получают в соответствии со способом, являющимся предметом настоящего изобретения, можно удобным образом преобразовать в другие соединения формулы (I), осуществляя взаимодействия в соответствии с хорошо известными условиями синтеза, при этом в качестве примеров возможных преобразований можно указать следующие:
а) преобразование соединения формулы (I), где КЗ представляет собой этоксикарбонил, в соединение формулы (I), где КЗ представляет собой аминокарбонил, путем обработки гидроксидом аммония
Ь) преобразование соединения формулы (I), где КЗ представляет собой этоксикарбонил, в соединение формулы (I), где КЗ представляет собой группу СО-ΝΚ'Κ'', путем обработки амином формулы К'К''ΝΗ (XI), где К' и К'' имеют значения, определенные выше
с) преобразование соединения формулы (I), где КЗ представляет собой этоксикарбонил, в соединение формулы (I), где КЗ представляет собой группу СО-ОН, или соответствующую соль посредством кислотного или щелочного гидролиза
б) преобразование соединения формулы (I), где КЗ представляет собой СО-ОН или соответствующую соль, в соединения формулы (I), где КЗ представляет собой группу СО-NΚ'Κ'', посредством реакции с амином формулы К'К''-ΝΗ (XI) в щелочных условиях и в присутствии подходящего агента конденсации, где К' и К'' имеют значения, определенные выше
е) преобразование соединения формулы (I), где К2 представляет собой тритил, в соединение формулы (I), где К2 представляет собой водород, в кислотных условиях
- 7 017769
ί) преобразование соединения формулы (I), где К2 представляет собой водород, в соединение формулы (I), где К2 имеет значение, определенное выше, но отличное от водорода, посредством реакции со спиртом формулы К2-ОН (XII), где К2 имеет значение, определенное выше, но отличное от водорода
д) преобразование соединения формулы (I), где К2 представляет собой водород, в соединение формулы (I), где К2 имеет значение, определенное выше, но отличное от водорода, посредством реакции с соединением формулы К2-Х (XV), где К2 имеет значение, определенное выше, но отличное от водорода, и X представляет собой галоген
И) преобразование соединения формулы (I), где К2 представляет собой галогенэтил, в соединение формулы (I), где К2 представляет собой винил
ί) преобразование соединения формулы (I), где К1 представляет собой ортозамещенный ариламино формулы
где К'4 или К''4 представляет собой бром, в соединение формулы (I), где К'4 или К''4 представляет собой группу -ΝΚ'Κ, путем обработки амином формулы К'К''-ΝΗ (XI), где К' и К'' имеют значения, оп ределенные выше.
Описанный выше способ в любом из указанных выше вариантов является аналогичным способу, который можно осуществить в соответствии с хорошо известными способами, известными в данной об ласти.
Согласно стадии (стадия 1) способа соединение формулы (II) подвергали взаимодействию с гидразиновым производным формулы (III) в присутствии уксусной кислоты, таким образом получали соединение формулы (IV). Предпочтительно осуществление реакции при комнатной температуре.
Необязательно, соединение формулы (IV), где К2 представляет собой водород, подвергали взаимодействию с подходящим соединением формулы (V) в присутствии основания, такого как гидрид натрия или триэтиламин или карбонат цезия, в подходящем растворителе, например дихлорметане, тетрагидрофуране, диоксане или диметилформамиде, при температуре в диапазоне от комнатной температуры до 100°С, так, чтобы получить соединение (IV), где К2 имеет значение, определенное выше, но отличное от водорода.
Согласно стадии (стадия 2) способа соединение формулы (IV) подвергали взаимодействию с диметилформамид-ди-трет-бутилацеталем или диметилформамид-диизопропилацеталем в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, диметилформамид, так, чтобы получить соединения формулы (VI). Предпочтительно осуществление реакции при температуре в диапазоне от комнатной температуры до около 80°С.
Согласно стадии (стадия 3а) способа соединение формулы (VI) подвергали взаимодействию с гуанидином или солями гуанидина так, чтобы получить соединение формулы (VII) посредством образования пиримидинового кольца. Соединения формулы (I), где К1 представляет ортозамещенную ариламиногруппу, можно получить с помощью соответствующих йодпроизводных формулы (VIII), которые, в свою очередь, получают при помощи соответствующих соединений формулы (VII).
Получение йодпроизводных формулы (VIII) можно осуществить в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир или диметоксиэтан, при температуре в диапазоне от комнатной
- 8 017769 температуры до около 80°С и в течение времени от около 2 до около 48 ч.
Последующее преобразование йодпроизводного формулы (VIII) в соединения формулы (I) можно осуществить в присутствии ортозамещенного ариламина формулы К1-Н (IX) в подходящем растворителе, таком как диметилформамид, диметоксиэтан или ацетонитрил, и в присутствии каталитических количеств ацетата палладия, (2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафталина (ΒΓΝΛΡ) и основания, такого как карбонат калия, фосфат калия или карбонат цезия, при температуре в диапазоне от комнатной температуры до 110°С и в течение времени от около 2 до около 24 ч.
Согласно стадии (стадия 3Ь) способа соединение формулы (VI) подвергали взаимодействию с гуанидиновыми производными формулы (X), так, чтобы получить соответствующее соединение формулы (I) посредством образования пиримидинового кольца. Любую из описанных выше реакций проводят в соответствии с общепринятыми способами. В качестве примера реакции с гуанидином или его солями, такими как гидрохлорид, карбонат или нитрат, или с гуанидиновым производным формулы (X), как указано в стадиях (стадия 3а) или (стадия 3Ь), осуществляют в диметилформамиде при температуре в диапазоне от 80°С до температуры кипения с обратным холодильником обычно в присутствии карбоната калия.
Согласно стадии (стадия 4) способа соединения формулы (VIII) можно преобразовать в карбоновокислотные производные формулы (XIII) или соответствующую соль в условиях щелочного или кислотного гидролиза, хорошо известных в данной области.
Соединения формулы (XIII) можно преобразовать в карбоксамидо-производные формулы (XIV), где К' и К имеют значения, определенные выше. Реакцию осуществляют в присутствии хлорида аммония или подходящего первичного или вторичного амина формулы (XI), в щелочных условиях, предпочтительно с НН-диизопропил-Н-этиламином или триэтиламином, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, диметилформамид, тетрагидрофуран или диоксан, и в присутствии подходящего агента конденсации, такого как Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид (ОСС), М-(3-диметиламинопроиил)-Н'этилкарбодиимидгидрохлорид (ΕΌΟ) или тетрафторборат О-(бензотриазол-1-ил)-Н,Н,Н',№тетраметилизоурония (ΤΒΤϋ); также могут потребоваться каталитические количества гексафторфосфата (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфония (РуВОР) или Ν-гидроксибензотриазола.
Последующее преобразование соединения формулы (XIV) в соединение формулы (I) можно осуществить в подходящем растворителе, таком как диметилформамид, диметоксиэтан или ацетонитрил, и в присутствии ортозамещенного ариламина формулы К1-Н (IX), каталитических количеств ацетата палладия, (2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафталина (Β!ΝΑΡ) и основания, такого как карбонат калия, фосфат калия или карбонат цезия, при температуре в диапазоне от комнатной температуры до 110°С и в течение времени от около 2 до около 24 ч.
Как указано ранее, соединения формулы (I), полученные, как указано выше, можно легко преобразовать в некоторые другие соединения формулы (I) по настоящему изобретению.
В качестве примера соединения формулы (I), содержащие К3 в качестве этоксикарбонильной группы или даже в качестве алкоксикарбонильной группы, можно преобразовать в различные производные в соответствии со способами, хорошо известными из уровня техники для преобразования карбоксиэфирной группы (-СООК) в карбоксамиды (-СОНН2), Ν-замещенные карбоксамиды (-СОПНК'), Ν,Νдизамещенные карбоксамиды (-СОМК'К) и карбоновые кислоты (-СООН), например, как указано в преобразовании (а)-(с).
Рабочие условия хорошо известны из уровня техники и могут включать, например, преобразование карбоксиэфирной группы в карбоксамидную группу, взаимодействие с аммиаком или гидроксидом аммония в присутствии подходящего растворителя, такого как низший спирт, диметилформамид или их смеси; предпочтительно реакцию осуществляют с гидроксидом аммония в смеси метанол/диметилформамид при температуре в пределах от около 50 до около 100°С.
Аналогичные рабочие условия применимы для получения Ν-замещенных карбоксамидов или Ν,Νдизамещенных карбоксамидов, где подходящий первичный или вторичный амин используют вместо аммиака или гидроксида аммония.
Альтернативно, карбоксиэфирные группы можно преобразовать в карбоксамид или Ν-замещенные карбоксамиды или Ν,Ν-дизамещенные карбоксамиды в щелочных условиях, таких как бистриметилсилиламид лития, 1н. раствор в ТГФ, используя хлорид аммония или подходящий первичный или вторичный амин; предпочтительно реакцию осуществляют в тетрагидрофуране при температуре в пределах от 20°С до температуры кипения с обратным холодильником.
Подобным образом, карбоксиэфирные группы можно преобразовать в карбоновокислотные производные с использованием условий щелочного или кислотного гидролиза, хорошо известных из уровня техники.
В соответствии с преобразованием (ά) способа соединения формулы (I), где К3 представляет собой карбоновую кислоту (-СООН), можно преобразовать в карбоксамидо-производные (-СОПК'К), где К' и К имеют значения, определенные выше.
Реакцию осуществляют в присутствии хлорида аммония или подходящего первичного или вторичного амина формулы (XI), в щелочных условиях, предпочтительно с N,N-диизопропил-N-этиламином
- 9 017769 или триэтиламином, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, диметилформамид, тетрагидрофуран или диоксан, и в присутствии подходящего агента конденсации, такого как Ν,Ν'дициклогексилкарбодиимид (ОСС), гидрохлорид №(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида (ΕΌΟΙ) или тетрафторбората О-(бензотриазол-1-ил)-Н%№,№-тетраметилизоурония (ТВТИ); также могут потребоваться каталитические количества гексафторфосфата (бензотриазол-1илокси)трипирролидинофосфония (РуВОР) или Ν-гидроксибензотриазола.
В соответствии с преобразованием (е) тритильную группу соединений формулы (I) удаляют в кислотных условиях, например, с использованием трифторуксусной кислоты и в присутствии подходящего растворителя, такого как дихлорметан, чтобы получить соответствующее соединение формулы (I), где Р2 представляет собой водород.
В соответствии с преобразованием (1) способа соединения формулы (I), где К2 представляет собой водород, подвергают взаимодействию со спиртом формулы К2-ОН (XII), где К2 имеет значение, определенное выше, но отличное от водорода, в присутствии ди-трет-бутилазадикарбоксилата и трифенилфосфина или трифенилфосфина на полимерном носителе, в подходящем растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран, чтобы получить соответствующие соединения формулы (I).
В соответствии с преобразованием (д) способа соединения формулы (I), где В2 представляет собой водород, подвергают взаимодействию с соединением формулы К2-Х (XV), где В2 имеет значение, определенное выше, но отличное от водорода, и X представляет собой галоген, предпочтительно хлор, бром или йод, в присутствии основания, такого как карбонат цезия, в подходящем растворителе, таком как, например, диметилформамид, чтобы получить соответствующие соединения формулы (I).
В соответствии с преобразованием (11) способа соединения формулы (I), где К2 представляет собой галогенэтил, предпочтительно хлорэтил, обрабатывают основанием, предпочтительно ΌΒυ, при температуре в пределах от 20 до 80°С, чтобы получить соответствующие соединения формулы (I), где В2 представляет собой винил.
В соответствии с преобразованием (ί) способа преобразование соединения формулы (I), где К1 представляет собой ортозамещенный ариламино, содержащий в каком-либо положении бром, в соединение формулы (I), где КЭ представляет собой ортозамещенный ариламино, содержащий в каком-либо положении группу -ΝΚΚ, можно осуществить различными путями в соответствии с традиционными способами. Предпочтительно его осуществляют в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран или диоксан, путем обработки амином формулы РР''-ΝΗ (XI) и в присутствии каталитических количеств трис-(дибензилиденацетон)дипалладия, 2-дициклогексилфосфино-2'-%,№диметиламино)бифенила и основания, такого как ΕίΝ (ТМ8)2, при температуре в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником и в течение времени в пределах от 1 до около 24 ч.
Из вышесказанного специалистам в данной области должно быть понятно, что соединение формулы (I), содержащее функциональную группу, которую затем можно дериватизировать до другой функциональной группы, осуществляя обработку в соответствии со способами, хорошо известными из уровня техники, приводящие, таким образом, к другим соединениям формулы (I), входит в объем настоящего изобретения.
В соответствии с любым вариантом способа получения соединений формулы (I), исходные вещества и любые другие реагенты являются известными, или их можно легко получить в соответствии с известными способами. В качестве примера, когда исходное вещество для получения соединений формулы (II) является коммерчески доступным, соединения формулы (II) можно получить, как описано в указанном выше \¥О 04/104007. Соединения формулы (III), (V), (XII) и (XV) являются коммерчески доступными. Некоторые соединения формулы (IX), (X) и (XI) являются коммерчески доступными, другие были получены, см. представленные ниже примеры 28-35 и 43-44.
Из вышесказанного специалистам в данной области должно быть понятно, что при получении соединений формулы (I) в соответствии с любым из указанных выше вариантов способа, необязательные функциональные группы в исходных веществах или их промежуточных соединениях, которые могут вызвать нежелательные побочные реакции, необходимо подходящим образом защитить в соответствии с традиционными методами. Также, преобразование этих последних в свободные незащищенные соединения можно осуществить в соответствии с известными процедурами.
Должно быть понятно, что, если соединения формулы (I), полученные в соответствии со способом, описанным выше, получают в виде смеси изомеров, их разделение с использованием традиционных методов на отдельные изомеры формулы (I) входит в объем настоящего изобретения.
Традиционные методы разделения рацематов включают, например, фракционированную кристаллизацию диастереизомерных солевых производных или препаративную хиральную ВЭЖХ.
Кроме того, соединения формулы (I) по настоящему изобретению также могут быть получены в соответствии с методами комбинаторной химии, хорошо известными из уровня техники, например путем осуществления указанных выше взаимодействий между некоторыми промежуточными соединениями параллельным и/или последовательным образом и с использованием условий твердофазного синтеза (8Р8).
Общие сведения по получению соединений формулы (I) по настоящему изобретению в соответст
- 10 017769 вии с методами комбинаторной химии смотри в экспериментальной части.
Какие-либо конкретные примеры, касающиеся получения соединений формулы (I) по настоящему изобретению и их преобразования в другие соединения формулы (I) смотри в экспериментальной части.
Следовательно, следующим объектом настоящего изобретения является библиотека двух или более соединений формулы (I)
где К'4 и К''4 независимо выбраны из группы, включающей галоген, нитро, циано, С1-С6-алкил, полифторированный алкил, полифторированный алкокси, алкенил, алкинил, гидроксиалкил, арил, арилалкил, гетероциклил, СЗ-С6-циклоалкил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероциклилокси, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, гетероциклилкарбонилокси, карбокси, алкоксикарбонил, гетероциклилоксикарбонил, амино, алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино, гетероциклиламино, формиламино, алкилкарбониламино, арилкарбониламино, гетероциклилкарбониламино, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, гетероциклиламинокарбонил, алкоксикарбониламино, гидроксиаминокарбонил, алкоксиимино, алкилсульфониламино, арилсульфониламино, формил, алкилкарбонил, арилкарбонил, гетероциклилкарбонил, алкилсульфонил, арилсульфонил, аминосульфонил, ариламиносульфонил, арилтио и алкилтио;
К2 представляет собой водород, С1-С6-алкил с линейной или разветвленной цепью, необязательно замещенный галогеном, гетероциклилокси, гидрокси, арилом, алкоксиарилом, амино, алкиламино, диалкиламино или алкокси, или представляет собой С2-С6-алкенил с линейной или разветвленной цепью;
КЗ представляет собой СО-ОК' или СО^К'К, где К' и К'' представляют собой, каждый независимо, водород, С1-С6-алкил, необязательно замещенный галогеном или алкоксиарилом; или К' и К взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать гетероциклильную группу, необязательно содержащую один дополнительный атом азота и необязательно замещенную алкилом; где любая алкильная группа представляет собой С1-С6-алкил; любая алкокси группа представляет собой С1-С6-алкокси; любая алкенильная группа представляет собой С2-С6-алкенил; любая алкинильная группа представляет собой С1-С6-алкинил;
любая арильная группа представляет собой карбоциклическую или гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 2 кольцевых групп, либо конденсированных, либо связанных друг с другом при помощи простых связей, в которых по меньшей мере одно из колец является ароматическим; любое ароматическое гетероциклическое кольцо, в случае его присутствия, также называемое гетероарильной группой, включает 5-6-членное кольцо, содержащее от 1 до З гетероатомов, выбранных из Ν, ΝΗ, О или 8;
любой гетероциклил представляет собой З-7-членное, насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, в котором один или несколько углеродных атомов замещены гетероатомами, такими как азот, кислород и сера, и любой циклоалкил представляет собой З-6-членное моно циклическое кольцо, состоящее только из углеродных атомов, которое может содержать одну или несколько двойных связей, но не имеет полностью сопряженной π-электронной системы;
и его фармацевтически приемлемые соли.
Еще одной целью настоящего изобретения является обеспечение промежуточного соединения формулы (IX')
К1'-Н (IX') где К1' представляет собой
Еще одной целью настоящего изобретения является обеспечение промежуточного соединения формулы (X')
- 11 01ТТ69
где К1' представляет собой
Фармакология
Соединения формулы (I) являются активными в качестве ингибиторов протеинкиназы и поэтому являются полезными, например, для ограничения нерегулируемой пролиферации опухолевых клеток.
В терапии их можно использовать для лечения различных опухолей, таких как указанные выше, а также для лечения других клеточно-пролиферативных расстройств, таких как доброкачественная гиперплазия предстательной железы, семейный аденоматозный полипоз, нейрофиброматоз, псориаз, пролиферация клеток гладких мышц сосудов, связанная с атеросклерозом, фиброз легких, артрит, гломерулонефрит и послеоперационный стеноз и рестеноз.
Ингибирующую активность предполагаемых ингибиторов РЬК-1 и активность избранных соединений определяли с использованием анализа, описанного ниже.
Ки Кюри
пмзо диметилсульфоксид
КДа килоДальтом
микроКи микроКюри
мг миллиграмм
мкг микрограмм
нг нанограмм
л литр
мл миллилитр
мкл микролитр
и молярный
мМ миллимолярный
мкМ микромолярный
нМ наномолярный
ЕН этил
Клонирование, экспрессия и очистка рекомбинантного РЬК1 киназного домена.
РЬК1 киназный домен (соответствующий остаткам 2-345 полноразмерной последовательности, см. 8^188-Рго! номер доступа Р53350) был амплифицирован с использованием ПЦР из полноразмерного человеческого РЬК1 гена, закупленного у ипаСепех в виде клона [КЛТр970А0780.
Амплификацию осуществляли с использованием прямого олигонуклеотида
5'СССЕАСААОТТТеТАСААААААССАЕССТТАТТСЕААААССТЕТАТТТТ
САЕСЕСССТАЕТССТССАСТСАСТССАСССААСЗ' [ЗЕО Ю ΝΟ: 1] и обратного олигонуклеотида ’ ЕЕСЙАССАСТТТЕТАСААЕАААЕСТЕЕбТТТСАСТАТТТАТТЕАЕЕАСТ
ЕТЕАЕЕЕЕСТТ-3' [ВЕС Ιϋ N0: 2].
В целях клонирования олигонуклеотиды включали айВ сайты для получения аЙВ-фланкированного ПЦР продукта, подходящего для клонирования, используя Са1е\\ау® технологию Циуйгодеи). Кроме того, в целях очистки прямой праймер включал ТЕУ® сайт расщепления (Атегзйат Вюзаеисез). Полученный ПЦР продукт клонировали в ρΌΟΝΗ221 плазмиду и затем переносили в бакуловирусный экспрессирующий вектор рУЬ1393 Циуйгодеи), Са!етау®-модифицированный. В целях экспрессии и очистки Ηίδ метку добавляли по Ν-концу РЬК киназного домена. Клонирование осуществляли в соответствии с протоколами, описанными в руководстве Са1е\\ау®.
Бакуловирусы получали путем ко-трансфекции клеток насекомого 8£9 с вектором экспрессии и вирусной ДНК с использованием набора для трансфекции Васи1оСо1к® (Рйагттдеи). Вирусный супернатант извлекали через 5 дней и подвергали 3 циклам амплификации для увеличения титра вируса. Рекомбинантный белок получали путем инфицирования клеток насекомого НЦ115. После инфицирования в течение 48 ч клетки извлекали, осаждали путем центрифугирования и замораживали при -80°С. Для очистки рекомбинантного белка осадок после центрифугирования оттаивали, ресуспендировали в лизисном буфере (РВ8, №1С1 150 мМ, СНАР8 0,1%, ИТТ 20 мМ, глицерин 10%, ингибиторы протеазы) и лизировали путем обработки ультразвуком. Лизат очищали при помощи центрифугирования и загружали на аффинную колонку №сйе1. После тщательной промывки рекомбинантный белок расщепляли и элюировали путем инкубации с ТЕУ® протеазой.
Биохимический анализ определения активности ингибиторов РЬК-1 киназы.
Ингибирующую активность предполагаемых ингибиторов РЬК-1 и активность избранных соедине
- 12 017769 ний определяли с использованием анализа транс-фосфорилирования. Специфические пептидные или белковые субстраты транс-фосфорилировали при помощи их специфической сериновой-треониновой или тирозиновой киназы, в присутствии АТФ, отслеживаемого при помощи 33Ρ-γ-ΑΤΦ, и в присутствии их собственного оптимального буфера и кофакторов.
По окончании реакции фосфорилирования более чем 98% холодного АТФ и радиоактивного АТФ было захвачено избыточным количество ионообменной смолы бо\\'ех; смола затем осаждалась на дно реакционного планшета под действием силы тяжести.
Супернатант, содержащий фосфорилированный субстрат, затем извлекали и переносили на счетную пластинку, затем оценивали при помощи β-счетчика.
Реагенты/условия анализа.
1. Подготовка смолы Оо\\'сх.
Отвешивали 500 г мокрой смолы (8ЮМА, изготовленная по специальному заказу смола ЭОХУЕХ 1x8 200-400 меш, 2,5 кг) и разбавляли до 2 л в 150 мМ формиата натрия, рН 3,00.
Смоле давали осадиться (несколько часов) и затем супернатант сливали.
После трех промывок, как указано выше, в течение двух дней смоле давали осадиться, супернатант сливали и добавляли два объема 150 мМ натрийформиатного буфера на объем осадка. Затем измеряли рН, который должен быть около 3,00. Промытая смола является стабильной больше чем в течение недели; подготовленную для использования смолу хранили при 4°С до использования.
ίί. Киназный буфер (КВ).
Киназный буфер состоял из 50 мМ НЕРЕ8 рН 7,9, содержащего 10 мМ МдС12, 1 мМ ΌΤΤ, 3 мкМ №1УО3 и 0,2 мг/мл В8А, 10 мМ β-глицерофосфата.
ίίί. Условия анализа.
Киназный анализ осуществляли с конечной концентрацией фермента РЬК-1 3 нМ, в присутствии 40 мкМ АТФ, 3 нМ 33Р--,'-АТФ и 85 мкМ субстрата альфа-казеина, 8ЮМА, # С-3240.
Автоматизированный анализ Оо\ус.х:
1) 3х смеси фермента (полученной в киназном буфере 3Х), 5 мкл/лунка;
2) 3х смеси субстрата и АТФ (полученной в άάΗ2Ο), вместе с 33Р-/-АТФ. 5 мкл/лунка;
3) 3х испытываемого соединения (разбавленного в άάΗ2Ο-3% ΌΜ8Ο) - 5 мкл/лунка;
Разведение соединений и схема анализа описаны ниже.
ί. Разведение соединений.
мМ исходных растворов испытываемых соединений в 100% ΌΜ8Ο распределяли в 96-луночные микротитровальные планшеты формата 12x8.
Для исследования % ингибирования подготавливали планшеты с отдельными разведениями при 1 мМ, 100 и 10 мкМ в 100% ΌΜ8Ο, затем разбавляли при 3Х концентрации (30, 3 и 0,3 мкМ) в άάΗ2Ο, 3% ΌΜ8Ο. Для разведений использовали МнЫтск 96 (Весктап) и соединение добавляли через пипетку в планшеты для испытаний.
Для определения ИК50 соединения получали в виде 1 мМ, 100% ΌΜ8Ο растворов, добавляли в первую колонку микротитровального планшета (А1-С1), 100 мкл.
В1отек 2000 (Весктап) использовали для серийных 1:3 разведений в воде, 3% ΌΜ8Ο, от колонки А1 до А10 и для всех семи соединений в планшете. В стандартном эксперименте наивысшая концентрация всех соединений составляла 30 мкМ, и затем разбавляли с получением конечной испытываемой смеси до 10 мкМ.
ίί. Схема анализа.
384-луночные планшеты с У-образным дном (планшеты для испытаний) подготавливали с разведением соединения 5 мкл (3Х) и затем помещали на роботизированную установку Р1а1е Тгак 12 (Регкт Е1тег; робот имел одну головку для пипетирования с 384 наконечниками для начала анализа плюс одну головку с 96 наконечниками для распределения смолы) вместе с одним резервуаром для смеси фермента (3Х) и одним для смеси АТФ (3Х). В начале эксперимента робот аспирировал 5 мкл смеси АТФ, делал воздушное пространство внутри наконечников (3 мкл) и аспирировал 5 мкл смеси РЬК1. Последующее распределение в планшеты давало начало киназной реакции после 3 циклов смешивания, осуществляемых при помощи робота.
В этот момент восстанавливали нужную концентрацию для всех реагентов.
Робот осуществлял инкубацию планшетов в течение 60 мин при комнатной температуре и затем останавливал реакцию путем пипетирования 70 мкл суспензии смолы бо\уех в реакционную смесь. Сразу после добавления смолы осуществляли три цикла смешивания.
Еще один цикл смешивания осуществляли после остановки всех планшетов, на этот раз с использованием нормальных наконечников: планшетам затем давали выстояться в течение около 1 ч для максимального захвата АТФ. В этот момент 20 мкл супернатанта переносили в 384-луночные планшеты Ορίίр1а1е5 (Регк1п-Е1тег), с 70 мкл Μ^с^08С^ηΐ 40 (Регкт-Е1тег); после 5 мин встряхивания на орбительном шейкере планшеты считывали с использованием счетчика радиоактивности Регкт-Е1тег Тор Соип1.
ίίί. Анализ данных.
- 13 017769
Данные анализировали с использованием адаптированного для этого пакета программ Лззау Ехр1огег, который обеспечивал либо % ингибирования для первичных анализов, либо сигмоидальные подгонки кривых десяти разведений для определения ИК50 для вторичных анализов/рутинных методов подтверждения успеха эксперимента.
Биохимический анализ определения активности ингибиторов Лигога-2 киназы.
Ση νί! го анализ ингибирования киназы осуществляли таким же образом, как описано для фермента РЬК-1.
1. Киназный буфер (КВ) для Лигога-2.
Киназный буфер состоял из 50 мМ НЕРЕ8, рН 7,0, 10 мМ МдС12, 1 мМ ΌΤΤ, 3 мкМ NаVО3 и 0,2 мг/мл В8Л.
ΐΐ. Условия анализа для Лигога-2 (конечные концентрации).
Киназный анализ осуществляли с использованием концентрации фермента 2,5 нМ, 10 мкМ АТФ, 1 нМ 33Ρ-γ-ΑΤΦ и 8 мкМ субстрата, состоящего из 4 ЬКК\У8ЬС повторов.
Анализ ингибирования активности Сбк2/циклин А.
Киназная реакция: 1,5 мкМ субстрата гистон Η1, 25 мкМ АТФ (0,2 мкКи Ρ33γ-ΑΤΦ), 30 нг бакуловирус-коэкспресируемого Сбк2/циклин А, 10 мкМ ингибитора в конечном объеме 100 мкл буфера (ΤΚΣ8 НС1 10 мМ рН 7,5, МдС12 10 мМ, 7,5 мМ ΌΤΤ) добавляли в каждую лунку 96-луночного планшета с Иобразным дном. После инкубации в течение 10 мин при 37°С реакцию останавливали при помощи 20 мкл ΕΌΤΆ 120 мМ.
Захват: 100 мкл переносили из каждой лунки в МиШзсгееп планшет для обеспечения возможности связывания субстрата с фосфоцеллюлозным фильтром. Планшеты затем промывали 3 раза при помощи РВ8, не содержащего Са++/Мд++, 150 мкл/лунка, и фильтровали с использованием системы фильтрации МиШзсгееп.
Ш νίΐ го анализ клеточной пролиферации.
Клетки А2780 рака яичников человека и МСР7 рака молочной железы человека (1250 клеток/лунка) высевали в белые 384-луночные планшеты в полную среду (КРМI 1640 или ЕМЕМ плюс 10% фетальной бычьей сыворотки) и обрабатывали соединениями, растворенными в 0,1% ЭМ^О. через 24 ч после посева. Клетки инкубировали при 37°С и 5% СО2 и через 72 ч планшеты обрабатывали с использованием набора для анализа С'е11Τ^ιе^-С1о (Рготеда), следуя инструкциям изготовителя.
Се1ГГйег-С1о представляет собой гомогенный метод, основанный на определении количества присутствующего АТФ, индикатора метаболически активных клеток. Количество АТФ определяют с использованием системы на основе люциферазы и Ό-люциферина, которые обеспечивают генерацию света.
Люминисцентный сигнал является пропорциональным количеству клеток, присутствующих в культуре.
Вкратце, 25 мкл/лунка раствора реагента добавляли в каждую лунку и после 5 мин встряхивания микропланшеты считывали с использованием люминометра. Люминисцентный сигнал является пропорциональным количеству клеток, присутствующих в культуре.
Принимая во внимание описанные выше анализы ингибирования, в результате было определено, что соединения формулы (I) по настоящему изобретению обладают великолепной активностью ингибирования РБК, типично с ИК50 меньше чем 0,07 мкМ.
Смотри в качестве примера представленную ниже табл. А, содержащую экспериментальные данные для некоторых репрезентативных соединений формулы (I) по настоящему изобретению (значения кодов см. в разделе Примеры), которые были испытаны в биохимическом анализе как ингибиторы РЬК-1 и в анализе пролиферации клеток А2780 (ИК50 мкМ), в сравнении соединением, известным из уровня техники как ближайший аналог, которое описано в указанном выше \¥О 04/104007, с. 105, табл. IX, соединение В08-Х00-М00(С01)Ю03.
- 14 017769
Таблица А
Код РЪК-1 ИК5о (мкМ) Биохимический анализ А2780 ИК50 (мкМ) Анализ клеточной пролиферации
Ссылочное соединение 0,070 1,1
А85В1С12 0, 010 0, 010
А97В1С12 0, 002 0, 020
А51В5С12 0, 003 0, 042
А4В1С12 0, 014 0, 80
А51В2С12 0,005 0, 013
Α51Β1001Ζ 0,001 0,010
Α45Β2Ο1Ζ 0, 026 0, 50
А98В1С32 0, 005 1, 30
А51В1С12 0, 001 0, 008
А51В1С32 0,010 0, 086
А51В9С12 0,013 0,031
А85В1С42 0, 026 0, 10
Α113Β1Ο1Ζ 0,008 0,036
А101В1С1г 0,046 0, 520
А47В1С12 0,007 0, 147
К удивлению, ингибиторная активность соединений по настоящему изобретению в отношении РЬК-1 оказалась значительно выше, чем активность ссылочного соединения.
Таким образом, неожиданно оказалось, что новые соединения по настоящему изобретению обладают активностью ингибирования РЬК-1, которая существенно выше активности структурно близкого соединения предшествующего уровня техники, описанного в указанном выше \¥О 04/104007, и, таким образом, являются особенно полезными для использования в терапии, против пролиферативных расстройств, связанных с зависимой от измененного клеточного цикла киназной активностью.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить либо как отдельное средство, либо, альтернативно, в сочетании с известными противораковыми лечениями, такими как режим радиационной терапии или химиотерапии, в сочетании с цитостатическими или цитотоксическими средствами, средствами типа антибиотиков, алкилирующими средствами, антиметаболитами, гормональными средствами, иммунологическими средствами, средствами типа интерферона, ингибиторами циклооксигеназы (например, ингибиторами СОХ-2), ингибиторами металлопротеазы матрикса, ингибиторами теломеразы, ингибиторами тирозиновых киназ, средствами против рецептора фактора роста, анти-ΗΕΚ средствами, антиЕСЕК средствами, средствами против ангиогенеза (например, ингибиторами ангиогенеза), ингибиторами фарнезилтрансферазы, ингибиторами пути сигнальной трансдукции гак-гаГ, ингибиторами клеточного цикла, другими ингибиторами сбк. средствами, связывающими тубулин, ингибиторами топоизомеразы I, ингибиторами топоизомеразы II и подобными средствами.
Если их формулируют в виде фиксированной дозы, такие комбинированные продукты включают соединения по настоящему изобретению в дозах, находящихся в пределах, которые описаны ниже, и другое фармацевтически активное средство в дозах, находящихся в пределах, которые считаются приемлемыми.
Соединения формулы (I) можно использовать последовательно с известными противораковыми средствами, когда комбинированная композиция не является приемлемой.
Соединения формулы (I) по настоящему изобретению, подходящие для введения млекопитающему, например человеку, можно вводить с использованием обычных путей введения, и уровень доз зависит от возраста, массы тела, состояния пациента и пути введения. Например, подходящая доза, принятая для перорального введения соединения формулы (I), может находиться в пределах от около 10 до около 500 мг в расчете на дозу, от 1 до 5 раз в день. Соединения по настоящему изобретению можно вводить в различных лекарственных формах, например перорально, в форме таблеток, капсул, таблеток с сахарным или пленочным покрытием, жидких растворов или суспензий; ректально в форме суппозиториев; парентерально, например внутримышечно или через внутривенную, и/или интратекальную, и/или интраспинальную инъекцию или инфузию.
Настоящее изобретение также включает фармацевтические композиции, включающие соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в ассоциации с фармацевтически приемлемым эксципиентом, который может представлять собой носитель или разбавитель.
Фармацевтические композиции, содержащие соединения по настоящему изобретению, обычно получают, следуя традиционным способам, и вводят в подходящей фармацевтической форме. Например, твердые пероральные формы могут содержать вместе с активным соединением, разбавителем, например, лактозу, декстрозу, сахарозу, целлюлозу, кукурузный крахмал или картофельный крахмал; смазывающие
- 15 017769 вещества, например диоксид кремния, тальк, стеариновую кислоту, стеарат магния или кальция и/или полиэтиленгликоли; связующие, например крахмалы, аравийскую камедь, желатин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливинилпирролидон; разрыхлители, например крахмал, альгиновую кислоту, альгинаты или натрийкрахмалгликолят; шипучие смеси; красители; подсластители; смачивающие вещества, такие как лецитин, полисорбаты, лаурилсульфаты; и, как правило, нетоксичные и фармакологически неактивные вещества, используемые в фармацевтических композициях. Эти фармацевтические препараты могут быть получены известным способом, например путем смешивания, гранулирования, таблетирования, способами нанесения сахарного покрытия или нанесения пленочного покрытия.
Жидкие дисперсии для перорального введения могут представлять собой, например, сиропы, эмульсии и суспензии. В качестве примера сиропы могут содержать в качестве носителя сахарозу или сахарозу с глицерином и/или маннитом и сорбитом.
Суспензии и эмульсии могут содержать в качестве примеров носителей природную смолу, агар, альгинат натрия, пектин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливиниловый спирт. Суспензия или растворы для внутримышечных инъекций содержат вместе с активным соединением фармацевтически приемлемый носитель, например стерильную воду, оливковое масло, этилолеат, гликоли, например пропиленгликоль, и, если это желательно, подходящее количество лидокаингидрохлорида.
Растворы для внутривенных инъекций или инфузий могут содержать в качестве носителя стерильную воду или предпочтительно они могут быть в форме стерильных водных изотонических физиологических растворов либо они могут содержать пропиленгликоль в качестве носителя.
Суппозитории могут содержать вместе с активным соединением фармацевтически приемлемый носитель, например масло какао, полиэтиленгликоль, поверхностно-активное вещество на основе сложного эфира полиоксиэтилена и жирных кислот сорбитана или лецитин.
Для лучшей иллюстрации настоящего изобретения без какого-либо его ограничения представлены следующие примеры.
Примеры
Синтетическое получение некоторых соединений формулы (I) по настоящему изобретению описано в следующих примерах. Все соединения удобным образом и однозначно обозначены с использованием кодовой системы (см. табл. IV ниже), некоторые из них перечислены и указаны также в соответствии с их химическим названием, тогда как другие удобным образом и однозначно обозначены с использованием кодовой системы, вместе с их данными 'Н-ЯМР или данными ВЭЖХ/мас. (см. табл. V-XX ниже). Каждый код, который однозначно определяет одно конкретное соединение формулы (I), состоит из четырех единиц А-В-С-Ζ.
Код А представляет любой К1 заместитель, как в формуле (I), присоединенный к остальной части молекулы в положении 8; каждая группа А представлена посредством соответствующей химической формулы в табл. I ниже, также указывающей точку ее присоединения к остальной части молекулы.
Код В представляет К2 группу, присоединенную к остальной части молекулы через атом азота пиразола, как в формуле (I). Каждая группа В представлена посредством соответствующей химической формулы в табл. II ниже, также указывающей точку ее присоединения к остальной части молекулы.
Код С представляет группу КЗ, присоединенную к остальной части молекулы в положении З, как в формуле (I). Каждая группа С представлена посредством соответствующей химической формулы в табл. III ниже, также указывающей точку ее присоединения к остальной части молекулы.
Каждая специфическая группа А В и С представлена и последовательно пронумерована в представленных ниже табл. ГОШ соответственно.
Наконец, код Ζ относится к центральному ядру молекулы (I). Из вышесказанного специалистам в данной области должно быть понятно, что Ζ замещен группой К1 (код А), К2 (код В) и КЗ (код С), как определено в формуле (I), также указывая положения других заместителей.
Поэтому систему кодов, используемую в настоящей заявке для некоторых соединений формулы (I), можно вкратце представить следующим образом:
ζ
Только в качестве примера, который не предназначен для ограничения объема настоящего изобретения, соединение А45В8С2Ζ (см. пример) представляет собой пиразолохиназолиновое производное формулы (I), где центральное ядро представлено фрагментом Ζ, К1 представляет собой группу формулы А45 из табл. I, К2 представляет собой группу формулы В8 из табл. II, КЗ представляет собой группу формулы С2 из табл. III, имеющее формулу
- 16 017769
Таблица I
Код А Код Α Код А
А1 фэ Α15 Α29 ¢0
А2 фо Α16 АЗО <5тЭ
АЗ & н Α17 Α31 ί?
М Α18 Ό 'ςο Α32 ссо
А5 Α19 *φο АЗЗ Ф
А6 Α20 сфо Α34 '4°
А7 Η Α21 Ζ Α35 Хо Ζ
А8 ζ Α22 ην'ζ 0Ό Α3β ко
А9 ό^Ο Α23 φ) Α37 Ζ
А10 σ° Α24 ζΧ) Α38 Ζ
А11 Ж Н Α25 °“όο ζ Α39 'Ή у-ΝΜ 1
А12 Α26 Π-2 ο-φο Α40
А13 Η,Ν./ _ ¢0 Α27 Α41
А14 асо ζ Α28 φο Α42
- 17 017769
М3 Η Α57 αΌςρ гАн А71 “Ό СТ
А44 СТ Α58 °ΌυΟ * Ζ.ΝΗ А72 •у
А45 СТ Α59 0 > А73
А46 СТ* Α60 фэ А74 -ст
Α47 Α61 'Ст А75 '°СТ Ζ'ΝΗ
Α48 ‘<1 > Α62 ст ст А76 ^'ХСТон
Α49 ^,ΝΗ Αβ3 ст А77 н к
Α50 <νΡ Α64 А® н Α7Θ ст
Α51 ГМН Α65 СТ1 % А79 9р
Α52 (фэ о Α66 г Лн ά- АЗО ώ н
Α53 9η Η Α67 А81 ст
Α54 ДИХ) Ν 7 Α68 гСТ А82 СТСТч' Г г*1
Α55 СТ Α69 ст ст А83 СТ
Α56 Α70 '*§ А84 'СТ
- 18 017769
А85 н А99 Скр •χг« А113 °Х-=Ч' г
А86 'сухй-г А100 V А114 '%Λ' г-*1
А87 А101 '♦Г ν А115 ^•2
А88 А102 хх,^ 2<ЙН Α11β „ Ίτα^ <<
А89 г'-ц- ^ХД А103 ν^. ΓΝΗ А117
А90 -о<А А104 χ&- СХХ А118 '“Д.
А91 'ОХХИ.2 А105 ςν 2»МН А119 <хЛ-
А92 спх 2-мн А106 ΓΗ Ν г А120 СкЛ'
А93 χ.ΝΗ А107 о
А94 °РА’ г** А108
А95 А* А109 ΟΡ,ΗΝ'2 Η Ί
А96 А110
А97 Нр, А111 нн*г
А98 г А112 «а#Д чх <5
- 19 017769
Таблица II
Код В Код в
В1 X В11 'Тъ
82 В12 н^г
ВЗ А В13
В4 В14
Β5 Λ. χ-Ζ НО В15 ο~ζ
В6 Ои Ко
В7 -'г
ВЗ Η'ζ
В9
В10
Таблица III
Код с
С1 I гу%о
С2 Ζ -^0^0
СЗ . А К 0 ^0
С4 Ζ
С5 ΌγΟ
се I χ-ΝγΟ Ζ
С7 Ζ
СВ '°Ό%γ
- 20 017769
Таблица IV
Соединения по настоящему изобретению, полученные в соответствии со следующими примерами, также были охарактеризованы при помощи аналитических данных 'Н ЯМР или ВЭЖХ/МС; данные ВЭЖХ/МС получали, следуя одному из способов 1-4.
ВЭЖХ/МС.
Аналитический способ 1.
Оборудование для ВЭЖХ состояло из системы ВЭЖХ \Уа1ег8 Аес.|ш1у™. которая была снабжена детектором 2996 \Уа1сг5 ΡΌΑ и одним квадрупольным масс-спектрометром М1стота88 мод. Ζρ, снабженным источником ионизации - электроспреем (Е&[). Контроль оборудования, сбор данных и обработку данных осуществляли при помощи Ешро\усг и программы МаззЬупх 4.0.
ВЭЖХ осуществляли при 45°С, при скорости потока 0,8 мл/мин, используя колонку ВЕН С18 1,7 мкм \Уа1сг8 Асс.|ш1ут™ НРЬС (2,1x50 мм). Подвижная фаза А представляла собой буфер муравьиной кислоты 0,1% рН З,З с ацетонитрилом (98:2) и подвижная фаза В представляла собой Н2О/ацетонитрил (5:95); использовали градиент от 5 до 95% В в течение 2 мин, затем удерживание при 95% В в течение 0, 1 мин. Объем вводимой пробы был 2 мкл. Работу масс-спектрометра осуществляли в режиме положительной и отрицательной ионизации, капиллярное напряжение было установлено при З,5 кВ (Е8+) и 28 В (Е8+); температура источника составляла 120°С; напряжение на конусе было 14 В (Е8+) и 2,8 кВ (Е8-); был установлен режим полной развертки, массовый диапазон от 100 до 800 ати (атомных единиц массы).
Аналитический способ 2.
Оборудование для ВЭЖХ состояло из системы ВЭЖХ \Уа1сг8 2795 АШапсе ΗΤ, которая была снабжена детектором 2996 \Уа1ег8 ΡΌΑ и одним квадрупольным масс-спектрометром М1стота88 мод. Ζρ, снабженным источником ионизации - электроспреем (ЕМ). Контроль оборудования, сбор данных и обработку данных осуществляли при помощи Етро^ет и программы Ма88Ьуих 4.0.
ВЭЖХ осуществляли при З0°С при скорости потока 1,0 мл/мин, используя колонку С18, З мкм РНепотепех (4,6x50 мМ). Подвижная фаза А представляла собой буфер ацетата аммония 5 мМ рН 5,2 с аце
- 21 017769 тонитрилом (95:5), и подвижная фаза В представляла собой Н2О/ацетонитрил (5:95); использовали градиент от 10 до 90% В в течение 8 мин, затем равномерное повышение до 100% В в течение 1,0 мин. Объем вводимой пробы был 10 мкл. Работу масс-спектрометра осуществляли в режиме положительной и отрицательной ионизации, капиллярное напряжение было установлено при 3,5 кВ (Е§+) и 28 В (Е§-); температура источника составляла 120°С; напряжение на конусе было 14 В (Е§+) и 2,8 кВ (Е§-); был установлен режим полной развертки, массовый диапазон от 100 до 800 ати (атомных единиц массы).
Аналитический способ 3.
Оборудование для ВЭЖХ состояло из системы ВЭЖХ \Уа1егз ЛссцЩу™. которая была снабжена детектором 2996 \Уа1егз ΡΌΆ и одним квадрупольным масс-спектрометром М1сготазз мод. Ζρ, снабженным источником ионизации электроспреем (Е81). Контроль оборудования, сбор данных и обработку данных осуществляли при помощи Етро\\ег и программы МаззЬупх 4.0.
ВЭЖХ осуществляли при 45°С, при скорости потока 0,8 мл/мин, используя колонку ВЕН С18 1,7 мкм \Уа1егз ЛссцЩут™ НРЬС (2,1x50 мм). Подвижная фаза А представляла собой буфер гидроксида аммония 0,05% рН 10 с ацетонитрилом (95:5), и подвижная фаза В представляла собой Н2О/ацетонитрил (5:95); использовали градиент от 5 до 95% В в течение 2 мин, затем удерживание при 95% В в течение 0.1 мин. Объем вводимой пробы был 2 мкл. Работу масс-спектрометра осуществляли в режиме положительной и отрицательной ионизации, капиллярное напряжение было установлено при 3,5 кВ (Е§+) и 28 В (Е§-); температура источника составляла 120°С; напряжение на конусе было 14 В (Е§+) и 2,8 кВ (Е§-); был установлен режим полной развертки, массовый диапазон от 100 до 800 ати (атомных единиц массы).
Аналитический способ 4.
Оборудование для ВЭЖХ состояло из системы ВЭЖХ \Уа1егз 2790, которая была снабжена детектором 2996 \Уа1егз ΡΌΆ и одним квадрупольным масс-спектрометром МЕтотазз мод. Ζρ, снабженным источником ионизации электроспреем (Е81). Контроль оборудования, сбор данных и обработку данных осуществляли при помощи Етро\\ег и программы МаззЬупх 4.0.
ВЭЖХ осуществляли при 25°С, при скорости потока 1 мл/мин, используя колонку ΡΡ 18 \Уа1егз X Тегга (3,0x20 мм). Подвижная фаза А представляла собой буфер гидроксида аммония 0,05% рН 10 с ацетонитрилом (95:5), и подвижная фаза В представляла собой Н2О/ацетонитрил (5:95); использовали градиент от 10 до 90% В в течение 4 мин, затем удерживание при 90% В в течение 1 мин. Объем вводимой пробы был 10 мкл. Работу масс-спектрометра осуществляли в режиме положительной и отрицательной ионизации, капиллярное напряжение было установлено при 2,5 кВ; температура источника составляла 120°С; напряжение на конусе было 10 В; был установлен режим полной развертки, массовый диапазон от 100 до 800 ати (атомных единиц массы).
Некоторые соединения формулы (I) по настоящему изобретению, полученные в соответствии с представленными ниже примерами, были очищены при помощи препаративной ВЭЖХ.
Рабочие условия определены ниже.
ВЭЖХ/МС.
Препаративный способ 1.
Оборудование для ВЭЖХ состояло системы ВЭЖХ \Уа1егз 2790, которая была снабжена детектором 2996 \Уа1егз ΡΌΆ и одним квадрупольным масс-спектрометром МЕтотазз мод. Ζρ, снабженным источником ионизации злектроспреем (Е81). Контроль оборудования, сбор данных и обработку данных осуществляли при помощи Етро\\ег и программы МаззЬупх 4.0.
ВЭЖХ осуществляли при 25°С, при скорости потока 20 мл/мин, используя колонку РР 18 \Уа1егз X Тегга 10 мкм (19x250 мм). Подвижная фаза А представляла собой буфер гидроксида аммония 0,05% рН 10 с ацетонитрилом (95:5), и подвижная фаза В представляла собой ацетонитрил; использовали градиент от 10 до 90% В в течение 15 мин, затем удерживание при 90% В в течение 3 мин. Объем вводимой пробы был 10 мкл.
Работу масс-спектрометра осуществляли в режиме положительной и отрицательной ионизации, капиллярное напряжение было установлено при 2,5 кВ; температура источника составляла 120°С; напряжение на конусе было 10 В; был установлен режим полной развертки, массовый диапазон от 100 до 800 ати (атомных единиц массы).
Препаративный способ 2.
Оборудование для ВЭЖХ состояло системы ВЭЖХ \Уа1егз 2790, которая была снабжена детектором 2996 \Уа1егз ΡΌΆ и одним квадрупольным масс-спектрометром МЕтотазз мод. Ζρ, снабженным источником ионизации электроспреем (Е81). Контроль оборудования, сбор данных и обработку данных осуществляли при помощи Етро\\ег и программы МаззЬупх 4.0.
ВЭЖХ осуществляли при 25°С, при скорости потока 20 мл/мин, используя колонку ΚΡ 18 \Уа1егз X Тегга 10 мкм (19x250 мм). Подвижная фаза А представляла собой 0,1% трифторуксусной кислоты в воде/ацетонитриле (95:5), и подвижная фаза В представляла собой ацетонитрил; использовали градиент от 10 до 90% В в течение 15 мин, затем удерживание при 90% В в течение 3 мин. Объем вводимой пробы был 10 мкл.
- 22 017769
Работу масс-спектрометра осуществляли в режиме положительной и отрицательной ионизации, капиллярное напряжение было установлено при 2,5 кВ; температура источника составляла 120°С; напряжение на конусе было 10 В; был установлен режим полной развертки, массовый диапазон от 100 до 800 ати (атомных единиц массы).
Пример 1. Этил 1-метил-7-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3-карбоксилат
г (0,125 моль) этил (3-этокси-2-оксоциклогекс-3-ен-1-ил)(оксо)ацетата растворяли в 150 мл ледяной уксусной кислоты и добавляли 6,5 мл метилгидразина (0,125 моль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Растворитель затем выпаривали и неочищенное вещество повторно растворяли в воде, подщелачивали при помощи 30% раствора ΝΗ4ΟΗ и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой затем сушили над №ь8О4 и концентрировали. Остаток кристаллизовали из диэтилового эфира с получением 19,2 г (выход 68%) указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,12 (т, .1=6,89 Гц, 3Н), 1,51 (т, Э=6,94 Гц, 3Н), 2,06-2,58 (м, 4Н), 3,57 (м, 1Н), 3,86 (кв., .1=6,83 Гц, 2Н), 4,38 (кв., Э=6,94 Гц, 2Н), 6,09 (м, 1Н).
Согласно тому же способу, но используя подходящим образом замещенное гидразиновое производное, получали следующие соединения:
этил 1-(2-гидроксиэтил)-7-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3-карбоксилат;
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,3 (т, .1=7,20 Гц, 3Н), 1,9-2,9 (3м, 6Н), 3,7 (м, 2Н), 4,3 (кв., .1=7,20 Гц, 2Н), 4,53 (т, Э=5,85, 2Н), 4,77 (т, Э=5,73, ОН);
этил 1 -(2-фторэтил)-7-оксо-4,5,6,7 -тетрагидро-1Н-индазол-3 -карбоксилат;
этил 1-этил-7-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3-карбоксилат;
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,32 (т, Д=7,13 Гц, 3Н), 1,38-1,42 (м, 3Н), 2,73-2,79 (м, 2Н), 2,902,96 (м, 2Н), 4,30 (кв., Э=7,07 Гц, 2Н), 4,81 (кв., Д=7,19 Гц, 2Н), 6,59 (шир.с, 2Н), 8,19 (с, 1Н);
этил 1-изопропил-7-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3-карбоксилат.
Пример 2. Этил 7-оксо-1-тритил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3-карбоксилат.
Стадия 1. Этил 7-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3-карбоксилат
10,0 г (42 ммоль) этил (3-этокси-2-оксоциклогекс-3-ен-1-ил)(оксо)ацетата растворяли в 100 мл этанола, добавляли 2,1 мл гидразингидрата и раствор перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение одного дня. Растворитель затем выпаривали и остаток повторно растворяли с дихлорметаном. Органический слой промывали водой, сушили над №ь8О4 и концентрировали. Неочищенное вещество растирали в порошок с диэтиловым эфиром и фильтровали с получением 6,0 г указанного в заголовке соединения (выход 70%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,28 (т, .1=7,07 Гц, 3Н), 2,04 (м, 2Н), 2,51 (м, 2Н), 2,87 (т, Д=6,10 Гц, 2Н), 4,27 (кв., Д=7,11 Гц, 2Н), 14,39 (с, 1Н).
Стадия 2. Этил 7-оксо-1-тритил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3-карбоксилат.
2,08 г (10,0 ммоль) этил 7-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3-карбоксилата растворяли в 100 мл дихлорметана и 0,76 мл триэтиламина и добавляли 3,07 г (11,0 ммоль) трифенилметилхлорида. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Затем раствор далее разбавляли дихлорметаном и промывали водой. Органический слой обрабатывали с помощью безводного №ь8О4 и упаривали досуха. Конечный продукт получали при помощи кристаллизации из диэтилового эфира (3,24 г, выход 72%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,25 (т, Д=7,01 Гц, 3Н), 2,16 (м, 2Н), 2,48 (м, 2Н), 2,98 (т, Д=6,10 Гц, 2Н), 4,25 (кв., Д=7,01 Гц, 2Н), 6,92-7,33 (2м, 15Н).
Пример 3. Этил 6-[(диметиламино)метилен]-1-метил-7-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3карбоксилат
г (72 ммоль) этил 1-метил-7-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3-карбоксилата растворяли в 100 мл диметилформамида и добавляли 32 мл диметилформамид-ди-трет-бутилацеталя. Смесь перемешивали при 60°С в течение 8 ч. Растворитель затем выпаривали в вакууме и продукт кристаллизовали из этанола с получением указанного в заголовке соединения (17,96 г, выход 90%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,31 (т, .1=7,07 Гц, 3Н), 2,83 (м, 2Н), 2,92 (м, 2Н), 3,13 (с, 6Н) 4,14 (с, 3Н), 4,24 (кв., Э=7,07 Гц, 2Н), 7,49 и 7,52 (2с, 1Н).
- 23 017769
Осуществляя обработку в соответствии с тем же способом, получали следующие соединения: этил 6-[(диметиламино)метилен]-7-оксо-1-тритил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3-карбоксилат; Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,30 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 2,75 (м, 2Н), 2,91 (м, 2Н), 2,94 (с, 6Н), 4,21 (кв., 1=7,07 Гц, 2Н), 6,90-7,30 (м, 15Н), 7,47 и 7,54 (2с, 1Н);
этил 6-[(диметиламино)метилен]-1-(2-гидроксиэтил)-7-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3карбоксилат;
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,80 (т, 1=6,34 Гц, 2Н), 2,88 (т, 1=6,21, 2Н), 3,70 (м, 2Н), 4,24 (кв., 1=7,07 Гц, 3Н), 4,58 (т, 1=5,97 Гц, 2Н), 4,79 (шир.с, ОН) 7,47 (шир.с, 1Н);
этил 6-[(диметиламино)метилен] -1 -(2-фторэтил)-7 -оксо-4,5,6,7 -тетрагидро-1Н-индазол-3 карбоксилат;
этил 6-[(диметиламино)метилен]-1-этил-7-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3-карбоксилат;
этил 6-[(диметиламино)метилен]-1-изопропил-7-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3-карбоксилат. Пример 4. Этил 8-амино-1-метил-1Н-пиразоло[4,3-Г]хиназолин-3-карбоксилат
К раствору 16,62 г (60 ммоль) этил 6-[(диметиламино)метилен]-7-оксо-1-метил-4,5,6,7-тетрагидро1Н-индазол-3-карбоксилата в 0,5 л ДМФА, добавляли 27 г (150 ммоль) гуанидинкарбоната. Смесь перемешивали при 110°С в течение ночи. После охлаждения смесь вливали в воду (2,5 л) и перемешивали в течение 30 мин. Осадок фильтровали, промывали водой и сушили с получением 26,83 г указанного в заголовке соединения (91%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д.: 1,32 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 2,76 (м, 2Н), 2,93 (м, 2Н), 4,25 (кв., 1=7,07 Гц, 2Н), 4,30 (с, 3Н), 6,57 (шир.с, 2Н), 8,19 (м, 1Н).
Осуществляя обработку в соответствии с тем же способом, получали следующие соединения: этил 8-амино-1 -тритил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло [4,3-Г]хиназолин-3 -карбоксилат;
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д.: 1,29 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 2,62 (м, 2Н), 2,98 (м, 2Н), 4,26 (кв., 1=7,07 Гц, 2Н), 6,45 (шир.с, 2Н), 7,06-7,45 (м, 15Н), 7,94 (с, 1Н);
этил 8-амино-1-(2-гидроксиэтил)-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-Г]хиназолин-3-карбоксилат;
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,32 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 2,76 (т, 1=7,68 Гц, 2Н), 2,94 (т, 1=7,50 Гц, 2Н), 3,79-3,88 (м, 2Н), 4,30 (кв., 1=7,07 Гц, 2Н), 4,80 (т, 1=5,79 Гц, 1Н), 4,84 (т, 1=5,97 Гц, 2Н), 6,55 (с, 2Н), 8,19 (с, 1Н);
этил 8-амино-1-(2-фторэтил)-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-Г]хиназолин-3-карбоксилат;
этил 8-амино-1-этил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-Г]хиназолин-3-карбоксилат;
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,32 (т, 1=7,13 Гц, 3Н), 1,38-1,42 (м, 3Н), 2,73-2,79 (м, 2Н), 2,902,96 (м, 2Н), 4,30 (кв., 1=7,07 Гц, 2Н), 4,81 (кв., 1=7,19 Гц, 2Н), 6,59 (шир.с, 2Н), 8,19 (с, 1Н);
этил 8-амино-1 -изопропил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло |4,3-Н| хиназолин-3 -карбоксилат;
этил 8-(5-бром-2-трифторметоксифениламино)-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-Г]хиназолин-3карбоксилат (А49В8С22);
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,34 (т, 1=7,13 Гц, 3Н), 2,89 (м, 2Н), 2,99 (м, 2Н), 4,33 (кв., 1=7,13 Гц, 2Н), 7,34 (м, 2Н), 8,31 (с, 1Н), 8,43 (м, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 9,06 (с, 1Н), 14,28 (шир.с, 1Н);
этил 8-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-трифторметоксифениламино]-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3Г]хиназолин-3-карбоксилат (А51В8С22);
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,32 (т, 1=7,1 Гц, 3Н), 2,25 (с, 3Н), 2,46 (м, 4Н), 2,84 (м, 2Н), 2,98 (м, 2Н), 3,15 (м, 4Н), 4,19 (с, 3Н), 4,31 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 6,79 (м, 1Н), 7,20 (м, 1Н), 7,30 (м, 1Н), 8,38 (шир.с, 1Н), 8,94 (с, 1Н);
этил 8-[2-метокси-5 -бромфениламино] -4,5-дигидро-1Н-пиразоло [4,3-Г]хиназолин-3 -карбоксилат (А118В1С22);
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,32 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 2,88 (д, 1=7,93 Гц, 2Н), 2,96-3,03 (м, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 4,30 (кв., 1=7,15 Гц, 2Н), 4,34 (с, 3Н), 7,03 (д, 1=8,78 Гц, 1Н), 7,19 (дд, 1=8,66, 2,44 Гц, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,37 (д, 1=2,44 Гц, 1Н), 8,47 (с, 1Н).
Пример 5. Этил 8-йод-1-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-Г]хиназолин-3-карбоксилат
К тщательно перемешиваемой суспензии этил 8-амино-1-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3Г]хиназолин-3-карбоксилата (9,0 г, 33 ммоль) в диметоксиэтане (0,7 л), в атмосфере Ν2, последовательно добавляли йодид цезия (8,6 г, 33 ммоль), бисублимированный йод (4,19 г, 16,5 ммоль), йодид меди (2,0 г, 10 ммоль) и изопентилнитрит (6,62 мл, 49,5 ммоль). Реакционную смесь тщательно перемешивали при 65-70°С в течение 3 ч. После охлаждения в бане лед-вода твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат
- 24 017769 разбавляли дихлорметаном (2,0 л), промывали 30% раствором гидроксида аммония (150 мл), тиосульфатом натрия (300 мл), насыщенным солевым раствором, сушили над безводным №28О4 и концентрировали с получением 5,69 г указанного в заголовке соединения (выход 46%).
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6), δ м.д. 1,28 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 2,81-3,07 (2т, 1=8,90 Гц, 4Н), 4,24 (с, 3Н), 4,27 (кв., 1=7,07 Гц, 2Н), 8,5 (шир.с, 1Н).
Осуществляя обработку в соответствии с этим способом, получали следующие соединения: этил 8-йод-1 -тритил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло [4,3-й]хиназолин-3 -карбоксилат:
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,28 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 2,77 (м, 2Н), 3,06 (м, 2Н), 4,28 (кв., 1=7,07 Гц, 2Н), 7,06-7,28 (м, 15Н), 8,21 (с, 1Н):
этил 8-йод-1-(2-гидроксиэтил)-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксилат:
этил 8-йод-1-(2-фторэтил)-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксилат:
этил 8-йод-1 -этил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло [4,3-й]хиназолин-3 -карбоксилат:
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,28-1,35 (м, 3Н), 1,42 (т, 1=7,19 Гц, 3Н), 2,89-2,97 (м, 2Н), 2,993,05 (м, 2Н), 4,26-4,34 (м, 2Н), 4,69 (кв., 1=7,19 Гц, 2Н), 8,48 (с, 1Н):
этил 8-йод-1 -изопропил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло [4,3-й] хиназолин-3 -карбоксилат.
Пример 6. Этил 1-метил-8-(2-(трет-бутоксикарбониламинофениламино))-4,5-дигидро-1Нпиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксилат (А12В1С27)
Ацетат палладия [Ра(ОАс)2] (101 мг, 0,45 ммоль), (+)-ВШАР (280 мг, 0,45 ммоль) и диметилформамид (65 мл) загружали в круглодонную колбу после ее продувки аргоном. Из колбы откачивали газ и снова заполняли аргоном. Смесь перемешивали в атмосфере аргона в течение 30 мин и добавляли к смеси 2-(трет-бутоксикарбониламино)анилина (2,6 г, 12,5 ммоль), этил 8-йод-1-метил-4,5-дигидро-1Нпиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксилата (1,6 г, 4,16 ммоль) и карбоната калия (5,74 г, 41,6 ммоль) в диметилформамиде (50 мл). Полученную смесь перемешивали при 70°С в течение 6 ч в атмосфере аргона. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали на слое целита. Растворитель концентрировали, неочищенное твердое вещество очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат 60/40) с получением 1,18 г (61% выход) указанного в заголовке соединения.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,32 (т, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,46 (с, 9Н), 2,84 (м, 4Н), 2,96 (м, 2Н), 4,20 (с, 3Н), 4,30 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 7,12 (м, 2Н), 7,51 (м, 1Н), 7,71 (м, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н).
- 25 017769
Осуществляя обработку в соответствии с описанным выше способом, получали следующие соединения:
Таблица V
Код Данные ЯМР
А45В1С22 ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-сЦ) δ м.д. 1,30 (т, Д=7,1 Гц, 2.84 (м, 2 Н) 2,97 (м, 2 Н) 4,18 (с, 3 Н) 4,29 (кв., Ц=7,1 Гц, 2 Н) 7,23 (м, 1 Н) 7,40 (м, 2 Н) 7.85 (м, 1 Н) 8,38 (с, 1 Н) 9,08 (с, 1 Н)
Α43Β1Ο2Ζ ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,30 (т, 0=7,07 Гц, 3 И) 2,66 (м, 2 И) 2,99 (м, 2 Н) 4,23 (с, 3 Н) 4,30 (кв., 0-7,07 Гц 2Н) 7,61 (м, 1 Н) 7,64 (м, 1 Н) 7,91 (м, 1 И) 8,41 (с, 1 Н) 9,25 (с, 1 Н)
Α48Β1Ο2Ζ 2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с(6) 6 М.Д. 1,30 (т, 0=7,1 Гц, 3 Н) 2,23 (с, 3 Н) 2,47 (м, 4 Н) 2,80 (м, 2 Н) 2,95 (м, 2 Н) 3,15 (м, 4 Н) 4,16 (с, 3 Н) 4,28 (кв., Д=7,1 Гц, 2 Н) 6,87 (д, Д=2,7 Гц, 1 Н) 6,96 (дд, Д= 9,1 и 2,7 Гц, 1 Н) 7,48 (д, 0=9,1 1 Н) 8,30 (шир.С, 1 Н) 8,79 (с, 1 Н)
Α51Β1Ο2Ζ 2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) δ м.д. 1,32 (τ, Ί=7,1 Гц, 3 Н) 2,25 (с, 3 Н) 2,46 (м, 4 Н) 2,84 (м, 2 Н) 2,98 (м, 2 Н) 3,15 (м, 4 Н) 4,19 (с, 3 Н) 4,31 (кв., 0=7,1 Гц, 2 Н) 6,79 (м, 1 Н) 7,20 (м, 1 Н) 7,30 (м, 1 Н) 8,38 (шир.с, 1 Н) 8,94 (с, 1 Н)
Α39Β102Ζ 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ м.д. 1,31 (т, Д=7,1 Гц, 3 Н) 2,25 (с, 3 Н) 2,47 (м, 4 Н) 2,54 (с, 3 Н) 2,90 (м, 2 Н) 2,99 (м, 2 Я) 3,37 (м, 4 Н) 4,30 (кв., Д=7,1 Гц, 2 Н) 4,36 (с, 3 Н) 6,61 (дд, Д=9,27 и 2,56 Гц, 1 Н) 7,86 (д, σ=9,27 Гц, 1 Н) 8,28 (д, 0=2,56 Гц, 1 Н) 8,53 (шир.с, 1 Н) 12,12 (с, 1 Н)
Α85Β1Ο2Ζ ЯМР (400 МГц, ДМСО-сЦ) δ м.д. 1,31 (т, Д=7,07 Гц, 3 И) 2,23 (С, 3 Н) 2,44-2,48 (м, 4 Н) 2,83 (т, 0=7,62 Гц, 2 Н) 2,97 (т, 3=1,81 Гц, 2 Н) 2,99-3,02 (м, 4 Н) 3,78 (с, 3 Н) 4,29 (кв., 3=1,07 Гц, 2 Н) 4,28 (с, 3 Н) 6,59 (дд, Д=8,78, 2,93 Гц, 1 Н) 6,91 (д, 0=8,90 Гц, 1 Н) 7,68 (Д, 0=2,80 Гц, 1 Н) 8,11 (с, 1 Ю 8,39 (с, 1 Н)
А90В1С2г ЯМР (400 МГц, ДМСО-с1б) δ м.д. 1,30 (Ъ, 0=7,07 Гц, 3 Н) 2,28 (шир.с, 3 Н) 2,83 (т, 0=7,68 Гц, 2 Н) 2,96 (τ, σ=7,38 Гц, 2 Н) 3,20 (шир.с, 2 Н) 4,17 (с, 3 Н) 4,28 (кв., 0=7,15 Гц, 2 Н) 7,25-7,30 (м, 1 Ю 7,29 (шир.с, 1 Н) 7,41 (д, σ=9,75 Гц, 1 Н) 8,34 (с, 1 Н) 9,31 (с, 1 Н)
- 26 01ТТ69
А45В6С22 ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) 5 м.д. 1,28 (т, Д=7,07 Гц, 3 Н) 2,77 (м, 2 Н) 3,06 (м, 2 Н) 4,28 (кв., Д=7,07 Гц, 2 Н) 7,06-7,28 (м, 16 Н) 7,40 (м, 2 Н) 7,85 (м, 1 Н) 8,38 [с, 1 Н) 9,08 (с, 1 Н)
А49В1С22 ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ м.д. 1,31 (т, Ц=7, 13 Гц, 3 Н) 2,83-2,89 (м, 2 Н) 2,94-3,01 (м, 2 Н) 4,26 (с, 3 Н) 4,30 (кв., Ц=7,13 Гц, 2 Н) 7,37 (д, Ц=0,85 Гц, 2 Н) 8,26 (т, Ц=1,28 Гц, 1 Н) 8,45 (с, 1 Н) 9,29 (с, 1 Н)
А98В1С22 2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ м.д. 1,30 (г, Д=7,07 Гц, 3 Н) 2,12 (с, 3 Н) 2,22 (с, 3 Н) 2,42-2,47 (м, 4 Н) 2,80 (т, Ц=7,68 Гц, 2 Н) 2,92-2,97 (м, 2 Н) 3,033,08 (м, 4 Н) 4,14 (с, 3 Н) 4,28 (кв., Д=7,15 Гц, 1 Н) 6,67 (дд, Д=8,29, 2,56 Гц, 1 Н) 7,01 (д, Д=2,56 Гц, 1 Н) 7,05 (д, Ц-8,78 Гц, 1 Н) 8,30 (с, 1 Н) 8, 68 (с, 1 Н)
А49В7С22 2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) δ м.д. 1,25 (т, Д=7,13 Гц, 3 Н) 1,32 (т, Д=7,07 Гц, 3 Н) 2,84-2,89 (м, 2 Н) 2,95-3,01 (м, 2 Н) 4,30 (кв., Л=7,15 Гц, 2 Н) 4,64 (кв., Д-7,19 Гц, 2 Н) 7,37-7,41 (м, 1 Н) 7,41-7,45 (м, 1 Н) 8,07 (Д, Ц=2, 20 Гц, 1 Н) 8,45 (с, 1 Н) 9,29 (с, 1 Н)
Α49Β6Ο2Ζ 2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- с!6) δ м.д. 1,29 (т, Ц=7,07 Гц, 3 Н) 2,77 (м, 2 Н) 3,06 (м, 2 Н) 4,28 (кв., Ц=7,07 Гц, 2 Н) 7,06-7,28 (м, 15 Н) 7,28-7,38 (м, 2 Н) 8,33 (с, 1 Ю 8,58 (с, 1 Н)
А113В1С2г ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ае) δ м.д. 1,31 (т, Э=7,07 Гц, 3 Н) 2,29 (с, 3 Н) 2,43-2,49 (м, 2 Н) 2,55-2,60 (м, 2 Н) 2,80-2,88 (м, 2 Н) 2,94-3,00 (м, 2 Н) 3,00- 3,05 (м, 2 Н) 4,15 (с, 3 Н} 4,29 (кв., Ц=7,07 Гц, 2 Н) 6,13-6,21 (м, 1 Н) 7,25-7,31 (м, 1 Н} 7,32-7,38 (м, 1 Н) 7,83 (д, Д=2,19 Гц, 1 Н) 8,39 (с, 1 И) 9,10 (с, 1Н)
А114В1С22 ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-с1б) δ м.д. 1,31 (т, σ=7,13 Гц, 3 Н) 1,74-1,87 (м, 2 Н) 1,99-2,08 (м, 2 Н) 2,802,89 (м, 6 Н) 2,95-3,01 (м, 2 Н) 3,02-3,14 (м, 2 Н) 3,49-3,56 (м, 2 Н) 4,20 (с, 3 Н) 4,29 (кв., Д=7,11 Гц, 2 Н) 7,10 (дд, 08,29, 2, 32 Гц, 1 Н) 7,36-7,41 (м, 1 Н) 7,71 (д, 02,19 Гц, 1 И) 8,40 (с, 1 Н) 9,12 (с, 1 Н)
Пример 7. Гидрохлорид этил 1-метил-8-(2-аминофениламино)-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3й]хиназолин-3-карбоксилата (А7В1С22)
0,85 г (1,83 ммоль) этил 1-метил-8-(2-(трет-бутоксикарбониламинофениламино))-4,5-дигидро-1Нпиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксилата растворяли в 50 мл дихлорметана, к раствору добавляли 30 мл 4н. раствора НС1 в диоксане. Раствор перемешивали при комнатной температуре 2 ч и растворитель удаляли в вакууме. Остаток кристаллизовали из диэтилового эфира с получением 0,70 г указанного в заголовке соединения (выход 96%).
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-к6) δ м.д. (в виде свободного основания) 1,32 (т, 1=7,1 Гц, 3Н), 2,82 (м, 4Н), 2,96 (м, 2Н), 4,19 (с, 3Н), 4,28 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 4,85 (шир.с, 2Н), 6,58 (м, 1Н), 6,76 (м, 1Н), 6,90 (м, 1Н), 7,32 (м, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 8,52 (с, 1Н).
Пример 8. Этил 1-метил-8-[2-(3-метилбутириламино)фениламино]-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3й]хиназолин-3-карбоксилат (А35В1С22)
К раствору гидрохлорида этил 1-метил-8-(2-аминофениламино)-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3й]хиназолин-3-карбоксилата (0,25 г, 0,62 ммоль) и ЭГРЕА (0,44 мл, 2,56 ммоль) в метиленхлориде (25 мл)
- 27 017769 в атмосфере азота добавляли изовалерилхлорид (0,076 мл, 0,62 ммоль), растворенный в метиленхлориде (1 мл). Через 1 ч реакционную смесь концентрировали. Флэш-хроматография на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол 98:2) давала 140 мг указанного в заголовке соединения (выход 44%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 0,93 (д, 1=6,6 Гц, 6Н), 1,32 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 2,06 (м, 1Н), 2,24 (д, 1=12 Гц, 2Н), 2,84 (м, 2Н), 2,97 (м, 2Н), 4,18 (с, 3Н), 4,30 (кв., 1=7,12 Гц, 1Н), 7,21 (м, 1Н), 7,23 (м, 1Н), 7,43 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,80 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 8,47 (шир.с, 1Н), 9,68 (шир.с, 1Н).
Осуществляя обработку в соответствии с описанным выше способом, после получения хлорангидрида карбоновой кислоты из соответствующей карбоновой кислоты, получали следующие соединения. Таблица VI
Код Данные ЯМР
Α21Β1Ο2Ζ ХН ЯМР ¢400 МГц, ДМСО-сС) δ м.д. 1,30 (т, 0=7,07 Гц, 3 Н) 2,07 (с, 3 Н) 2,83 (м, 2 Н) 2,95 (м, 2 Н) 4,18 (с, 3 Я) 4,28 (кв, Д-7,07 Гц, 1 Н) 7,09 (м, 1 Н) 7,17 (м, 1 И) 7,48 (д, 0=7,7 Гц, 1 Н) 7,77 (д, 0-1,1 Гц, 1 Н) 8,37 (с, 1 Н) 8,58 (шир.с, 1 Н) 9,62 (шир. с, 1 Н)
Α38Β1Ο2Ζ 2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с1б) б м.д. 1,32 (т, 0=7,19 Гц, 3 Н) 2,07 (с, 3 Н) 2,85 (м, 2 Н) 2,97 (м, 2 Н) 3,55 (кв., 0=1,22 Гц, 2 Н) 4,16 (с, 3 Н) 4,29 (кв., 0=7,19 Гц, 1 Н) 7,15 (м, 1 Н) 7,22 (м, 1 Н) 7,60 (дд, Д=7,93 1,46 Гц, 1 Н) 7,73 (дд, 0=7,93 1,46 Гц, 1 Н) 8,39 (с, 1 И) 8,59 (шир.с, 1 Н) 9,82 (шир.с, 1 Н)
Α37Β1Ο2Ζ 2Н ЯМР (400 МГц, ДМС0-с16) б м.д. 1,32 (т, 0=7,07 Гц, 3 Н) 2,84 (м, 2 Я) 2,96 (м, 2 Н) 3,38 (с, 3 Н) 4,20 (с, 3 Н) 4,30 (кв., 0—7,07 Гц, 1 Н) 6,09 (м, 1 Н) 6,89 (м, 1 Н) 7,02 (м, 1 Я) 7,16 (м, 1 Н) 7,23 (м, 1 Н) 7,53 (м, 1 Я) 7,80 (м, 1 Н) 8,38 (с, 1 Н} 8,70 (с, 1 Н) 9,56 (с, 1 Н)
Α8Β102Ξ ЯМР (400 МГц, ДМСО-с(6) б м.д. 1,32 (т, 0=7,07 Гц, 3 Н) 2,84 (и, 2 Н) 2,97 (м, 2 Н) 4,21 (с, 3 Н) 4,29 (кв., 0=7,07 Гц, 1 Н) 6,17 (м, 1 Я) 6,89 (м, 1 Н) 6,98 (м, 1 Н) 7,17 (м, 1 Н) 7,25 (м, 1 Н) 7,52 (м, 1 Н) 7,83 (м, 1 Н) 8,37 (с, 1 Н) 8,72 (с, 1 Н) 9,68 (с, Ш 11,78 (с, 1Н)
А23В1С22 4Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) б м.д. 1,32 (т, 0=7,07 Гц, 3 Н) 1,82 (м, 2 Н) 1,98 (м, 1 Н) 2,28 (м, 1 Я) 2,66 (м, 2 Н) 2,74 (м, 2 Я) 2,87 (м, 2 Н) 3,99 (с, 3 Н) 4,10 (с, 2 Н) 4,18 (с, 3 Н) 4,29 (кв., 0=7,07 Гц, 1 Н) 4,52 (м, 1 Н) 7,09 (м, 1 Н) 7,0-7,91 (м, 12 И) 8,08, 8,26 (с, 1 Н) 8,58, 8,70 (с, 1 Н) 9,50, 9,70 (с, 1 Н)
А1О4В1С22 2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) б м.д. 1,32 (т, 0=7,07 Гц, 3 Н) 1,82 (м, 2 Я) 1,98 (м, 1 Н) 2,28 (м, 1 Н) 2,66 (м, 2 Н) 2,74 (м, 2 Н) 2,87 (м, 2 Я) 3,99 (с, 3 Н) 4,10 (с, 2 Н) 4,18 (с, 3 Н) 4,29 (кв., 0=7,07 Гц, 1 Н) 4,52 (м, 1 Н) 7,09 (м, 1 Я) 7,0-7,91 (м, 12 Н) 8,08, 8,26 (с, 1 Я) 8,58, 8,70 (с, 1 Н) 9,50, 9,70 (с, 1 Н)
Пример 9. Этил 8-(2-(трифторметоксифениламино))-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3карбоксилат (Ά45Β8Ο2Ζ)
Этил 1 -тритил-8-(2-(трифторметоксифениламино))-4,5-дигидро-1Н-пиразоло [4,3-й] хиназолин-3 карбоксилат (140 мг, 0,21 ммоль) в ДХМ (10 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (1 мл). Полу
- 28 017769 ченную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и растворитель удаляли в вакууме. Остаток снова растворяли в дихлорметане и промывали насыщенным раствором NаΗСО3. Органический слой затем сушили над №28О4 и растворитель выпаривали досуха. Неочищенное твердое вещество очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат 60/40) с получением продукта с количественным выходом, 88 мг указанного в заголовке соединения.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,ЗЗ (т, 1=7,1 Гц, ЗН), 2,87 (м, 2Н), 2,99 (м, 2Н), 4,З2 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 7,17 (м, 1Н), 7,40 (м, 2Н), 8,20 (м, 1Н), 8,З7 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н).
Пример 10. 8-{2-[((8)-Пирролидин-2-карбонил)амино]фениламино}-1-метил-1Н-пиразоло[4,ЗЬ]хиназолин-З-карбоксамид (Α25Β1ΟΖ)
Этил 8-{2-[((8)-№ГМОС-пирролидин-2-карбонил)амино] фениламино }-1-метил-1Н-пиразоло [4,ЗЬ]хиназолин-З-карбоксилат (200 мг, 0,29 ммоль) суспедировали в смеси 20 мл этанола и 20 мл З0% раствора №Н4ОН. Температуру смеси поддерживали при 65°С при перемешивании в течение 12 ч в закрытом сосуде. Растворитель затем выпаривали досуха, остаток повторно растворяли при помощи дихлорметана и промывали водой. Органический слой сушили над №28О4 и упаривали. Неочищенный продукт очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол 94/6) с получением 60 мг (выход 47%) указанного в заголовке соединения.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,25 (м, 1Н), 1,45 (м, 1Н), 1,61 (м, 1Н), 1,92 (м, 1Н), 2,21 (м, 1Н), 2,69 (м, 1Н), 2,80 (м, 2Н), 2,95 (м, 2Н), З,64 (м, 1Н), З,98 (с, ЗН), 7,12 (м, 1Н), 7,2З (м, 2Н), 7,ЗЗ (м, 1Н), 7,45 (м, 1Н), 8,02 (м, 1Н), 8,З6 (с, 1Н).
Осуществляя обработку в соответствии с этим способом, получали следующие соединения.
Таблица VII
Код Данные ЯМР
Α36Βΐοιζ ТН ЯМР ¢400 МГц, ДМСО-άε) 6 м.д. 1,25 (м, 1 Н) 1,45 (м, 1 Н) 1,61 (м, 1 Н) 1,92 (м, 1 Н) 2,21 (м, 1 Н) 2,69 (м, 1 Н) 2,80 (м, 2 Н) 2,95 (м, 2 Н) 3,64 (м, 1 Н) 3,98 {сг 3 Н) 7,12 (м, 1 Н) 7,23 (м, 2 Н) 7,33 (м, 1 Н} 7,45 (м, 1 Н) 8,02 (м, 1 Н) 8,36 (с, 1Н)
А45В1С12 ЯМР (400 МГн, ДМСО-сИ б м.д. 2,82 (м, 2 Н) 2,99 (м, 2 Н) 4,17 (с, 3 Н) 7,23 (м, 2 Н) 7,39 (м, 2 Н) 7,46 (шир.с, 1 Н) 7,89 (м, 1 Н) 8,38 (с, 1 Н) 9,05 (С, 1 Н)
А7В1С12 ЯМР (400 МГц, ДМСО-с1б) 6 м.д. 2,79 (м, 4 Н) 2,97 (м, 2 Н) 4,16 (с, 3 Н) 4,85 (шир.с, 2 Н) 6,58 (м, 1 Н) 6,75 (м, 1 Н) 6,90 (м, 1 Н) 7,23 (шир.с, 1 И) 7,34 (м, 1 Н) 7,44 (шир.с, 1 Н) 8,31 (с, 1 Н) 8,49 (с, 1 Н)
Пример 11. 1-Метил-8-(2-трифторметокси-4-бромфениламино]-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,ЗЬ]хиназолин-З-карбоксамид (А4ЗВ1СГО)
Этил 1-метил-8-(2-трифторметокси-4-бромфениламино]-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,З-Ь]хиназолинЗ-карбоксилат (ЗЗ0 мг, 0,64 ммоль) суспедировали в 10 мл тетрагидрофурана. Добавляли хлорид аммония (106 мг, 2,0 ммоль) и 1н. раствор ЫМТМ8)2 в ТГФ (4,0 мл, 4,0 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Растворитель затем выпаривали досуха, остаток суспендировали в воде и фильтровали с получением 288 мг (выход 9З%) указанного в заголовке соединения.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,81 (м, 2Н), 2,98 (м, 2Н), 4,19 (с, ЗН), 7,24 (шир.с, 1Н), 7,42 (шир.с, 1Н), 7,60 (м, 1Н), 7,62 (м, 1Н), 7,92 (м, 1Н), 8,З9 (с, 1Н), 9,19 (с, 1Н).
- 29 017769
Осуществляя обработку в соответствии с этим способом, получали следующие соединения. Таблица VIII
Код Данные ЯМР
Α43Β1Ο4Ζ ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-сЬ) 5 м.д. 2,73 (д, 0=4,76 Гц, 3 Н) 2,82 (м, 2 Н) 2,98 (м, 2 Н) 4,19 (с, 3 Н) 7,60 (м, 1 Н) 7,62 (м, 1 Н) 7,92 (м, 1 Н) 8,08 (кв., 0=4,16 Гц, 1 Н) 8,39 (с, 1 Н) 9,20 (с, 1 Н)
А43В1С52 ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-с(6} δ м.д. 2,24 (с, 3 Н) 2,38 (м, 4 Н} 3,31 (м, 4 Н) 3,62 (м, 2 Н) 3,80 (м, 2 Н) 4,17 (с, 3 Н) 7,59 (дд, 0=8,78 и 2,32 Гц, 1 Н) 7,62 (м, 1 Н) 7,91 (д, 0=8,78 Гц, 1 Н) 8,08 (кв., σ=4,76 Гц, 1 Н) 8,39 (с, 1 Н) 9,20 (с, 1 Н)
Α48Β1Ο1Ζ 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 2,23 (с, 3 Н) 2,46 (м, 4 Н) 2,77 (м, 2 Н) 2,95 (м, 2 Н) 3,15 (м, 4 Н) 4,13 (с, 3 Н) 6,86 (д, Д=2,7 Гц, 1 Н) 6,96 (дд, 0=9,1 и 2,7 Гц, 1 Н) 7,23 (шир.с, 1 Н) 7,42 (шир.с, 1 Н) 7,51 (л, Д=9,1 1 Н) 8,28 (шир.с, 1 Н) 8,75 (с, 1 Н)
Пример 12. 8-Йод-1-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-1]хиназолин-3-карбоксилат калия
Этил 8-йод-1-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-1]хиназолин-3-карбоксилат (384 мг, 1 ммоль) суспедировали в безводном этаноле (10 мл) и обрабатывали при помощи 1,5 М раствора гидроксида калия в этаноле (6,6 мл, 10 ммоль) при комнатной температуре в течение ночи. Образовавшийся осадок собирали при помощи фильтрации с получением указанного в заголовке соединения (323 мг, выход 82%) в виде белого твердого вещества.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 2,79 (м, 2Н), 2,96 (м, 2Н), 4,10 (с, 3Н), 8,34 (с, 1Н).
Осуществляя обработку в соответствии с описанным выше способом, получали следующие соединения:
8-йод-1-тритил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-1]хиназолин-3-карбоксилат калия;
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 2,66 (м, 2Н), 3,04 (м, 2Н), 7,15-7,25 (м, 15Н), 8,10 (с, 1Н); 8-амино-1-тритил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-1]хиназолин-3-карбоксилат калия;
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 2,54 (м, 2Н), 2,94 (м, 2Н), 4,99 (шир.с 2Н), 7,12-7,18 (м, 15Н), 8,57 (с, 1Н);
8-амино-1-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-1]хиназолин-3-карбоксилат калия;
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 2,70 (м, 2Н), 2,94 (м, 2Н), 4,10 (с, 3Н), 4,98 (шир.с 2Н), 8,55 (с, 1Н).
Таблица IX
Код Данные ЯМР
А21В1С32 ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-сЦ) δ м.Д. 2,1 (с, 3 Н) 2,72 (м, 2 Н) 2,94 (м, 2 И) 4,06 (с, 3 Н) 7,07 (м, 1 Н) 7,17 (м, 1 И) 7,47 (д, 0=1,1 Гц, 1 Н) 7,81 (д, 0=1,1 Гц, 1 Н) 8,26 (с, 1 Н) 8,48 (шир.с, 1 Н) 9,73 (шир.с, 1 Н)
А35в1сзг 2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ м.д. 0,94 (д, σ=6, 6 Гц, 6 Н) 2,09 (м, 1 Н) 2,25 (д, σ=7,3 Гц, 2 Н) 2,72 (м, 2 Н) 2,93 (м, 2 Н) 4,06 (с, 3 Н) 7,08 (м, 1 Н} 7,23 (м, 1 Н) 7,40 (д, 0=1,1 Гц, 1 Н) 7,84 (д, 0=1,1 Гц, 1 Н) 8,26 (с, 1 Н) 8,32 (шир.с, 1 И) 9,72 (шир.с, 1 Н)
А37В1С32 ХН ЯМР (400 МГц, ДМСОс16) δ м.д. 2,72 (м, 2 Н) 2,94 (м, 2 Н> 3,90 (с, 3 Н} 4,10 (с, 3 Н) 6,06 (м, 1 Н) 6,83 (м, 1 Н) 6,97 (м, 1 Н) 7,08 (м, 1 Н> 7,20 (м, 1 Н) 7,59 (м, 1 Н) 7,85 (м, 1 Н) 8,27 (с, 1 Н) 8,58 (с, 3 Н) 9,61 (с, 1 Н) 12,10 (с, 1 Н}
- 30 017769
А8В1С32 ‘н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άδ) δ м.д.: 2,70 [м, 2 Η) 2,92 (м, 2 Η) 4,05 (с, 3 Η) 6,17 (μ, 1 Η) 6,91 (шир.д, 1 Η) 6,98 (шир.д, 1 Η) 7,13 (μ, 1 Η) 7,22 (μ, 1 Η) 7,52 (Д, σ=1,1 Гц, 1 Η) 7,87 (Д, σ=1,1 Гц, 1 Η) 8,25 (с, 1 Η> 8,58 (с, 1 Η) 9,98 (с, 1 Η) 12,10 (с, 1 Η)
Α39Β1Ο3Ζ ‘Η ЯМР (400 МГц, ДМСО-άδ) б м.д. 2,23 (с, 3 Н) 2,32 (с, 3 Н) 2,45 (м, 4 Н) 2,76 (м, 2 Н) 2,95 (м, 2 Н) 3,34 (м, 4 Н) 4,20 (с, 3 Н) 6,57 (д, 0=8,5 Гц, 1 Н) 7,83 (шир.д, σ=8,5 Гц, 1 Н) 8,32 (шир.с, 1 Н) 8,41 (с, 1 Н) 12,04 (с, 1 И)
Ά45Β8€3Ζ ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) δ м.д. 2,74 (м, 2 Н) 2,89 (м, 2 Н) 7,12 (м, 1 Н) 7,36 (м, 2 Н) 8,26 (с, 1 Н) 8,28 (шир.с, 1 Н) 8,54 (шир.с, 1Н) 12,10 (с, 1Н)
Ά51Β1Ο3Ζ 'н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) δ м.д. 2,22 (с, 3 Н) 2,44 (м, 4 Н) 2,71 (м, 2 Н) 2,91 (м, 2 Н) 3,13 (м, 4 Н) 4,04 (с, 3 Н) 6,72 (дд, Д=8,5 и 3,0 Гц, 1 Н) 7,18 (дд 0=8,5 и 3,0 Гц, 1 Н) 7,36 (д, 0=3,0 Гц, 1 Н) 8,26 (шир.с, 1 Н) 8,65 (с, 1 Н)
А85В1С32 'н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) δ м.д. 2,22 (с, 3 Н) 2,46 (м, 4 Н) 2,72 (м, 2 Н) 2,93 (м, 2 Н) 3,01 (м, 4 Н) 3,79 (с, 3 Н) 4,15 (с, 3 Н) 6,56 (дд, 0=8,9 и 2,7 Гц, 1 Н) 6,90 (Д Д-8,9, 1 Н) 7,81 (д, 0=2,7 Гц, 1 Н) 8,30 (шир.с, 1 Н} 8,55 (с, 1 И)
А48В1С32 ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,22 (м, 3 Н) 2,422,49 (м, 4 Н) 2,60 (шир.с, 2 Н) 2,87 (т, 3=7,87 Гц, 2 Н) 3,08 (шир.с, 4 Н) 4,04 (с, 3 Н) 6,76 (шир.с, 1 Н) 6,87 (шир.с, 1 Н) 7,49-7,56 (м, 1 Н) 8,02 (шир.с, 1 И) 8,57 (шир.с, 1 Н)
Α90Β103Ζ *Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 2,24 (м, 3 И) 2,45 (м, 4 Н) 2,60 (м, 2 Н) 2,87 (м, 2 И) 3,08 (м, 4 Н) 4,03 (с, 3 Н) 7,01-7,34 (м, 2 Н) 8,23 (шир.с, 1 Н) 8, 55 (шир.с, 1 Н)
- 31 017769
А49В1сзг ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6) δ м.д. 2,78 [т, 2 И) 2,96 Ст, 2 Н) 4,16 (с, 3 Н) 7,35 (м, 2 Н) 8,34 (д, 7= 1,83 Гц, 1 Н) 8,38 (с, 1 Н) 9,11 (с, 1Н)
Α98Β1Ο3Ζ ГН ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ м.д, 2,13 (с, 3 И) 2,21 (с, 3 Н) 2,41-2,46 См, 4 Н) 2,69 (τ, 0=7,62 Гц, 2 Н) 2,92 (т, 0=7,62 Гц, 2 Н) 3, 02-3, 08 (м, 4 Н) 4,р2 (с, 3 Н) 6,65 (дд, 0=8,41, 2,56 Гц, 1 Н) 7,04 (д, 0=8,78 Гц, 1 Н) 7,07 (д, 0=2,44 Гц, 1 И) 8,21 (с, 1 Н) 8,47 (с, 1 И)
А80В1СЗг ГН ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) б м.д. 1,35 Сс, 9 Н) 2,78 Ст, 0=7,68 Гц, 2 Н) 2,94 Ст, 0=7,44 Гц, 2 Н) 3,96 (с, 3 Н) 7,17-7,26 См, 3 НЗ 7,42-7,46 См, 1 Н) 8,27 (с, 1 Н) 8,51 (с, 1 Н) 12,77 (шир.с, 1Н)
А81В1СЗг гН ЯМР (400 МГц, ДМСО-сЦ) 8 м.д. 2,76 (т, 0=7,68 Гц, 2 Н) 2,92 (т, 0=7,74 Гц, 2 Н) 4,11 (с, 3 Н) 7,20 (дд, 1=8,90 Гц, 2 Н) 7,27 (ддд, 0=7,44, 1,22 Гц, 1 Н) 7,35 (дд, 1=7,80, 1,60 Гц, 1 Н) 7,40 (ддд, 1=7,62, 1,71 Гц, 1 Н) 7,45 (дд, 0=8,78, 5,61 Гц, 2 Н) 7,64 (д, 0=7,07 Гц, 1 Н) 8,24 (с, 1 Н) 8,56 (с, 1 Н) 12, 78 (шир.с, 1 И)
Α49Β8Ο3Σ ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО- Об) б м.д. 2,73 (м, 2 Н) 2,90 См, 2 Н) 7,23 (м, 1 Н) 7,28 (м, 1 Н) 8,28 (шир.с, 1 Н) 8,52 (с, 1 Н) 8,77 (шир.с, 1 Н)
А51В8С32 ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-άθ) б м.д. 2,22 (с, 3 Н) 2,44 (м, 4 Н) 2,71 (м, 2 Н) 2,91 (м, 2 Н) 3,13 (м, 4 Н) 6,72 (дд, 0=8,5 и 3,0 Гц, 1Н) 7,18 (дд, 0=8,5 и 3,0 Гц, 1 Н) 7,36 (д, Д= 3,0 Гц, 1 Н) 8,26 (шир.с, 1 И) 8,65 (с, 1 Н)
А118В1С32, 4Н ЯМР (400 МГц, ДМСС-άζ) б м.д. 2,76 (т, 0=7,62 Гц, 2 Н} 2,96 Ст, 0=7,62 Гц, 2 Н) 3,89 (с, 3 Н) 4,21 (с, 3 Н) 7,02 (д, Д=8,78 Гц, 1 Н) 7,15 (дд, Д=8,66, 2,56 Гц, 1 Н) 8,03 (с, 1 Н) 8,37 (с, 1 Н) 8,48 (д, 0=2,44 Гц, 1 Н)
Пример 13. 8-Йод-1-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло [4,3-И] хиназолин-3 -карбоксамид
Суспензию 8-йод-1-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-И]хиназолин-3-карбоксилата калия (394 мг, 1,0 ммоль) в безводном диметилформамиде (10 мл) обрабатывали №этил-№,№диизопропилкарбодиимидгидрохлоридом (ЕЭС!) (287 мг, 1,5 ммоль) и 1Н-1,2,3-бензотриазол-1-атом аммония (304 мг, 2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и образовавшийся осадок собирали при помощи фильтрации с получением указанного в заголовке соединения (320 мг, выход 90%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 2,99 (м, 4Н), 4,25 (с, 3Н), 7,31 (с, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н).
Осуществляя обработку в соответствии с описанным выше способом и используя подходящий амин, получали следующие соединения:
8-амино-1-метил-1Н-пиразоло[4,3-И]хиназолин-3-карбоксамид;
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 2,68 и 2,90 (2 м, 4Н), 4,28 (с, 3Н), 6,50 (шир.с, 2Н), 7,32 (шир.с, 2Н), 8,15 (с, 1Н).
8-йод-1 -тритил-4,5 -дигидро -1Н-пиразоло [4,3 -И] хиназолин-3 -карбоксамид;
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 2,76 (м, 2Н), 3,08 (м, 2Н), 6,63 (с, 1Н), 7,08-7,30 (м, 15Н), 7,43 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н).
8-йод-1-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-И]хиназолин-3-карбоновой кислоты метиламид;
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 2,75 (д, 1=4,63 Гц, 3Н), 2,90 (м, 2Н), 3,03 (м, 2Н), 4,24 (с, 3Н), 6,14 (кв., .1=4,63 Гц, 1Н), 8,47 (с, 1Н).
- 32 017769
Таблица X
Код Данные ЯМР
Α8Β1Ο1Ζ ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-сЦ) δ м.д. 2,80 (м, 2 Н) 2,98 (м, 2 Н) 4,19 (с, 3 Н) 6,17 (м, 1 Н) 6,941 (м, 1 Н) 6,96 (м, 1 Н) 7,16 (м, 1 Н) 7,25 (м, 2 Н) 7,45 (м, 1 Н) 7,52 (дд, Ц=1,1 и 1,4 Гц, 1 Н) 7,84 (дд, 0=1,1 и 1,4 Гц, 1 Н) 8,36 (с, 1 Н) 8,69 (с, 1 Н) 9,66 (с, 1 Н) 11,75 (с, 1Н)
Α45Β8Ο1Ζ % ЯМР (400 МГц, ДМСО-с1б) δ м.д. 2,87 (м, 2 Н) 3,02 (м, 2 Н) 7,10 (м, 1 Н) 7,26 (шир.с, 1 Н) 7,40 (м, 2 Н) 7,52 (шир.с, 1 Н) 8,31 (м, 1 Н) 8,39 (с, 1 Н) 8,48 (с, 1 Н) 14,02 (с, 1 Н)
Α21Β1Ο1Ζ ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) δ м.д.: 2,09(с, 3 Н) 2,81 (м, 2 Н) 2,99 (м, 2 Н) 4,18 (с, 3 Н) 7,10 (м, 1 Н) 7,19 (м, 1 И) 7,25 (шир.с, 1 Н) 7,46 (шир.с, 1 Н) 7,49 (д, Д=1,1 Гц, 1 Н) 7,80 (д, Д=1,1 Гц, 1 Н) 8,37 (с, 1 Н) 8,57 (шир.с, 1 Н) 9,64 (шир.с, 1 Н)
Α35Β1Ο1Ζ ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ м.д. 0,94 (д, Д=6,6 Гц, 6 Н) 2,09 (м, 1 И) 2,25 (д, Э= 7,3 Гц, 2 Н) 2,81 (м, 2 Н) 2,98 (м, 2 Н) 4,16 (с, 3 Н) 7,11 (м, 1 Н) 7,23 (м, 1 Н) 7,24 (шир.с, 1 Н) 7,42 (д, Д=1,1 Гц, 1 Н) 7,46 (шир.с, 1 Н) 7,81 (д, Д=1,1 Гц, 1 Н) 8,36 (с, 1 Н) 8,46 (с, 1 Н) 9,67 (шир.с, 1 Н)
Α37Β1Ο1Ζ ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-<д6) δ м.д. 2,80 (м, 2 Н) 2,97 (м, 2 Н) 3,88 (С, 3 Н) 4,18 (с, 3 Н) 6,10 (м, 1 Н) 6,89 (м, 1 Н) 7,02 (м, 1 Н) 7,15 (м, 1 Н) 7,24 (м, 1 Н) 7,25 (м, 1 Н) 7,46 (м, 1 Н) 7,52 (м, 1 Н) 7,81 (м, 1 Н) 8,36 (с, 1 Н) 8,68 (с, 3 Н) 9,56 (с, 1 Н)
Ά51Β1Ο1Ζ ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 2,22 (с, 3 Н) 2,44 (м, 4 Н) 2,80 (м, 2 Н) 2,97 (м, 2 Н) 3,12 (м, 4 Н) 4,16 (с, 3 Н) 6,75 (дд, Л=9,2 и 3,0 Гц, 1 Н) 7,19 (дд Д=9,2 и 3,0 Гц, 1 Н) 7,24 (шир.с, 1 Н) 7,30 (д, Ц=3,0 Гц, 1 Н) 7,43 (шир.с, 1 Н) 8,35 (с, 1 Н) 8,87 (с, 1 Н)
Α51Β1Ο4Ζ ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ м.д. 2,26 (с, 3 Н) 2,46- 2,52 (м, 4 Н) 2,74 (д, Д=4,76 Гц, 3 Н) 2,81 (т, 0=7,74 Гц, 2 Н) 2,98 (т, 0=7,74 Гц, 2 Н) 3,13'3,18 (м, 4 Н) 4,17 (с, 3 Н) 6,77 (дд, Ц=9,02, 3,05 Гц, 1 Н) 7,19-7,23 (м, 1 Н) 7,31 (д, 0=2,93 Гц, 1 Н) 8,07 (кв., 0=4,59 Гц, 1 Н) 8,36 [с, 1 Н) 8,89 (с, 1 Н)
Α51Β1Ο7Ζ ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-сЩ δ м.д. 2,22 (с, 3 Н) 2,42 - 2,46 (м, 4 Н) 2,82 (т, 0=7,68 Гц, 2 Н) 2,98 (т, Ц=7,62 Гц, 2 Н) 3,11-3,16 (м, 4 Н) 3,93-4,05 (м, 2 Н) 4,19 (с, 3 Н) 6,76 (дд, σ=9,02, 2,80 Гц, 1 Н) 7,20 (д, 0=8,54 Гц, 1 Н) 7,30 (д, Д=2,80 Гц, 1 Н) 8,36 (с, 1 Н) 8,71 (т, Ц=6,46 Гц, 1 Н) 8,91 (с, 1 Н)
Α85Β1Ο1Ζ ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-01б) δ м.д.: 2,23 (с, 3 Н) 2,46 (м, 4 Н) 2,81(м, 2 Н) 2,99 (м, 2 Н) 3,02 (м, 4 Н) 3,79 (с, 3 Н) 4,27 (с, 3 Н) 6,59 (дд, Д=8,9 и 2,9 Гц, 1 Н) 6,92 (д, 0=8,9, 1 Н) 7,26 (шир.с, 1 Н) 7,46 (шир.с, 1 Н) 7,73 (д, Ц=2,9 Гц, 1 Н) 8,07 (с, 1 Н) 8,39 (с, 1 Н)
Α85Β1Ο4Ζ ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-с1б) 5 м.д. 2,35 (м, 3 Н) 2,62 (м, 4 Н) 2,75 (д, Д=4,76 Гц, 3 Н) 2,81 (т, 0=7,62 Гц, 2 Н) 2,99 (т, 0=7,74 Гц, 2 Н) 3,06 (м, 4 Н) 3,79 (с, 3 Н) 4,27 (с, 3 Н) 6,61 (дд, Ц=8,84, 2,87 Гц, 1 Н) 6,93 (д, 0=8,90 Гц, 1 Н) 7,73 (д, Д=2,80 Гц, 1 Н) 8,07 (м, 1 Н) 8,09 (с, 1 Н) 8,39 (с, 1 Н)
- 33 017769
АЗ9Β1Ο4Ζ ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-йб) δ м.д.: 2,29 (с, 3 И) 2,45 (м, 4 Н) 2,75 (д, 0=4,76 Гц, 3 Я) 2,85 (т, Л=7,8 Гц, 2 Н) 3,00 (τ, 0=7,8 Гц, 2 Я) 3,41 (м, 4 Н) 4,33 (с, 3 Н) 6,60 (дд, 0=9,2 и 2,3 Гц, 1 Я) 7,85 (д, 0=9,2 Гц, 1 Н) 8,10 (м, 1Н> 8,32 (д, σ=2,3 Гц, 1 Н) 8,51 (с, 1Н)
Α48Β1£1Ζ ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-бЭ δ м.д. 2,23 (с, 3 Я) 2,46 (м, 4 Я) 2,77 (т, 0=7,68 Гц, 2 Н) 2,95 (т, 0=7,68 Гц, 2 Н) 3,15 (м, 4 Я) 4,13 (с, 3 Н) 6,86 (шир.с, 1 Н) 6,96 (дд, 0=8,62, 2,50 Гц, 1 Н) 7,23 (шир.с, 1 Н) 7,42 (с, 1 Ю 7,51 (д, Д=8,62 Гц, 1 Я) 8,28 (с, 1 Н)
Α48Β1Ο4Ζ ХН ЯМР (400 МГц, ДМС0-с1б) δ м.д. 2,27 (с, 3 Я) 2,52 (м, 4 Н) 2,74 (д, 0=4,76 Гц, 3 Н) 2,78 (т, 0=7,62 Гц, 2 Н) 2,97 (г, 0=7,62 Гц, 2 Я) 3,17 (м, 4 Н) 4,15 (с, 3 Я) 6,88 (м, 1 Н) 6,98 (дд, 0=8,96, 2,74 Гц, 1 Н) 7,53 (д, 0=9,02 Гц, 1 Н) 8,05 (кв., Д=4,67 Гц, 1 Я) 8,29 (с, 1 Н) 8,77 (с, 1 Н)
Ά89Β1Ο6Ζ ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-сЦ) δ м.д. 2,23 (с, 3 Я) 2,46 (м, 4 Н) 2,77 (м, 4 Н) 2,97 (с, 3 Н) 3,12 (м, 4 Н) 3,21 (с, 3 Я) 3,80 (с, 3 И) 4,20 (с, 3 Н) 6,49 (дд, 0=8,78, 2,56 Гц, 1 Я) 6,63 (д, 0=2,56 Гц, 1 Н) 7,65 (д, Д=8,78 Гц, 1 Н) 7,99 (с, 1 Н) 8,28 (с, 1 Н)
Α89Β1Ο4Ζ ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-^б) δ М.д. 2,27 (с, 3 Я) 2,52 (м, 4 Я) 2,74 (д, 0=4,76 Гц, 3 Я) 2,78 (г, Л=7,62 Гц, 2 Я} 2,97 (τ, σ=7,62 Гц, 2 Н) 3,17 (м, 4 И) 3,90 (С, 3 Н} 4,15 (С, 3 Н) 6,49 (дд, 0=8,78, 2,56 Гц, 1 Н) 6,63 (д, 0=2,56 Гц, 1 Н) 7,65 (д, 0=8,78 Гц, 1 Н) 7,99 (с, 1 Н) 8,05 (кв., 0=4,67 Гц, 1 Н} 8,28 (с, 1 Н) 8,77 (с, 1 Н)
- 34 017769
Α89Β1Ο1Ζ ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) δ м.д. 2,31 (шир.с, 3 Н) 2,54-2,62 (м, 4 Н) 2,78 (τ, σ=7,68 Гц, 2 Н) 2,94- 3,00 (м, 2 И) 3,12-3,19 (м, 4 Н) 3,82 (с, 3 Н) 4,23 (с, 3 Н) 6,51 (дд, Л 8,72, 2,50 Гц, 1 Н) 6,65 (д, 0=2,44 Гц, 1 Н) 7,24 (шир.с, 1 Н) 7,44 (с, 1 Н) 7,66 (д, 0=8,78 Гц, 1 Н) 8,01 (С, 1 Н) 8,30 (с, 1 Н)
Α49Β1Ο1Ζ ЯМР (400 МГц, ДМСО-си) δ м.д. 2,83 (т, .1=1,14 Гц, 2 Н) 2,96-3,02 (м, 2 Н) 4,24 (с, 3 Н) 7,26 (шир.с, 1 Н) 7,36 (д, 0=1,10 Гц, 1 Н) 7,46 (шир.с, 1 Н) 8,29 (дд, 0=1,59, 0,98 Гц, 1 Н) 8,44 (с, 1 Н) 9,26 (с, 1 И)
Α98Β1Ό1Ζ ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе) δ м.д. 2,13 (с, 3 Н) 2,21 (с, 3 Н) 2,41-2,45 (м, 4 Н) 2,77 (т, 0=7,82 Гц, 2 Н) 2,96 (т, 0=7,82 Гц, 2 Н) 3,03-3,07 (м, 4 Н) 4,11-4,14 (м, 3 Н} 6,67 (дд, 0=8,35, 2,62 Гц, 1 Н) 7,06 (д, σ=8,30 Гц, 1 Н) 7,04 (д, Э=2,40 Гц, 1 Н) 7,23 (шир.с, 1 Н) 7,42 (шир.с, 1 Н) 8,30 (с, 1 Н) 8,64 (с, 1 Н)
А4 9Β7Ο1Ζ :Н ЯМР (400 МГц, ДМС0-с1б) δ м.д. 1,27 (τ, σ=7,13 Гц, 3 Н) 2,83 (т, Д=7, 62 Гц, 2 Н) 2, 93-3,06 (м, 2 Н) 4,61 (кв., σ=7,07 Гц, 2 Н) 7,26 (шир.с, 1 И) 7,397,46 (м, 3 И) 8,09 (д, 0=2,20 Гц, 1 Н) 8,43 (с, 1 Н) 9,25 (С, 1 Н)
Α49Β8Ο1Ζ ЯМР (400 МГц, ДМСО-с1б) 6 м.д. 2,83 (т, Д 7,74 Гц, 2 Н) 2,98 (м, 2 И) 7,26 (шир.с, 1 И) 7,36 (д, 3 1,10 Гц, 1 Н) 7,46 (шир.с, 1 Н) 8,29 (дд, 0 1,59, 0,98 Гц, 1 Н) 8,44 (а, 1 Н) 9,26 (с, 1 Н)
Α118Β1Ο1Ζ ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) δ м.д. 2,84 (т, 0=7,68 Гц, 2 Н) 3,00 (τ, σ=7,68 Гц, 2 Н) 3,88 (с, 3 Н) 4,32 (С, 3 Н) 7,03 (д, 0=8,78 Гц, 1 Н) 7,18 (дд, 0=8,66, 2,56 Гц, 1 И) 7,27 (шир.с, 1 И) 7,47 (шир.с, 1 Н) 8,22 (с, 1 Н) 8,40 (д, σ=2,56 Гц, 1 Н) 8,46 (с, 1 Н)
Α118Β1Ο8Ζ ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ м.д. 2,84 (т, Д=7,72 Гц, 2 Н) 3,00 (т, 0=7,72 Гц, 2 Н) 3,75 (с, 3 Н) 3,82 (с, 3 Н) 3,88 (с, 3 Н) 4,32-4,36 (м, 2 Н) 4,33 (с, 3 Н) 6,48 (дд, σ=8,35, 2,38 Гц, 1 Н) 6,57 (д, σ=2,44 Гц, 1 Н) 7,03 (д, 0=8,78 Гц, 1 Н} 7,09 (д, 0=8,29 Гц, 1 Н) 7,18 (дд, 0=8,66, 2,44 Гц, 1 Н) 8,20-8,23 (м, 1 И) 8,23 (с, 1 Н) 8,39 (д, σ=2,44 Гц, 1 Ю 8,46 (с, 1 И}
Α85Β1Ο8Ζ гН ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) δ м.д. 2,23 (с, 3 Н) 2,43- 2,49 (м, 4 Н) 2,77-2,85 (м, 2 Н) 2,96-3,00 (м, 2 И) 3,01-3,04 (м, 4 Н) 4,28 (с, 3 Н) 4,34 (д, 0=6,22 Гц, 2 Н) 6,48 (дд, 0=8,35, 2,38 Гц, 1 Н) 6,57 (д, 0=2,32 Гц, 1 Н) 6,60 (дд, 0=8, 90, 2,93 Гц, 1 Н) 6,92 (д, 0=8,78 Гц, 1 Ю 7,09 (д, 0=8,41 Гц, 1 Ю 7,72 (д, 0=2,80 Гц, 1 Н) 8,08 (с, 1 Н) 8,20 (т, σ=6,10 Гц, 1 Н) 8,40 (с, 1 Н}
Пример 14. 8-Йод-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксамид
8-Йод-1-тритил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксамид (291 мг, 0,5 ммоль) в ДХМ (10 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (0,5 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли ДХМ (40 мл) и органическую фазу промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, затем насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенное твердое вещество очищали при помощи флэшхроматографии на силикагеле (элюент: ДХМ/ЕЮН 90/10) с получением 143 мг указанного в заголовке
- 35 017769 соединения (выход 84%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,93 (м, 2Н), 3,04 (м, 2Н), 7,27 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 14,25 (с, 1Н).
Осуществляя обработку в соответствии с этим способом, получали следующее соединение.
Таблица XI
Код Данные ЯМР
Α51Β8Ο1Ξ ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д.: 2,22 (с, 3 Н) 2,45 (м, 4 Н) 2,84 (м, 2 Н) 2,99 (м, 2 Н) 3,17 (м, 4 Н) 6,71 (м, 1 Н) 7,17 (м, 1 Н) 7,22 (шир.с, 1 Н) 7,29 (м, 1 Н) 7,4 9 [шир.с, 1 Н) 7,61 (шир.с, 1 Н) 8,31 (шир.с, 1 Н) 8,36 (с, 1 Н) 13,94 (шир.с, 1 Н)
Пример 15. 8-Йод-1 -(2-фторэтил)-4,5-дигидро-1Н-пиразоло [4,3-й]хиназолин-3 -карбоксамид
Смесь 8-йод-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксамида (104 мг, 0,3 ммоль) в ТГФ (3 мл) обрабатывали при помощи трифенилфосфина, нанесенного на смолу (0,4 г, 3 ммоль/г, 1,2 ммоль), ди-трет-бутилазадикарбоксилата (276 мг, 1,2 ммоль), 2-фторэтанола (70 мкл, 1,2 ммоль) в течение 1 ч при комнатной температуре. Смолу отфильтровывали и раствор концентрировали. Кристаллизация из диэтилового эфира давала 74 мг указанного в заголовке соединения (выход 62%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,92 (м, 2Н), 3,05 (м, 2Н), 4,86 (м, 1Н), 4,96 (м, 2Н), 5,05 (м, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н).
Осуществляя обработку в соответствии с описанным выше способом и используя подходящий спирт, получали следующие соединения
Таблица XII
Код Данные ЯМР
Α45Β2Ο1Ζ ЯМР (400 МГц, ДМСО-с1б) δ м.д. 2,82 (м, 2 Н) 2,99 (м, 2 Н) 4,57 (м, 1 Н) 4,69 (м, 1 Н) 4,85 (м, 1 Н) 4,91 (м, 1 Н) 7,26 (м, 1 Н) 7,29 (шир.с, 1 Н) 7,40 (м, 2 Н) 7,45 (шир.с, 1 Н) 7,76 (м, 1 Н) 8,38 (с, 1Н) 9,10 (с, 1Н)
Α45Β3Ο1Ζ ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-Рб) δ м.д. 1,29 (д, Д=6,71 Гц, 6 И) 2,78 (м, 2 Н) 2,95 (м, 2 Н) 4,60 (м, 1 Н) 7,23 (шир.с, 1 Н) 7,27 (м, 1 Н) 7,31 (шир.с, 1 Н) 7,40 (м, 2 Н) 7,73 (м, 1 Н) 8,36 (с, 1 Н) 9,06 (с, 1 Н)
А45В4С12 ЯМР (400 МГц, ДМСО-сЦ) δ м.д. 1,33 (м, 6 Н) 2,79 (м, 2 Н) 2,98 (м, 2 Н) 3,26 (м, 1 Н) 3,39 (м, 1 Н) 3,64 (м, 1 Н) 3,80 (м, 1 Н) 4,41 (м, 1 Н) 4,74 (м, 1 Н) 4,90 (м, 1 Н) 7,22 (м, 1 Н) 7,25 (шир.с, 1 Н) 7,39 (м, 2 Н) 7,42 (шир.с, 1 Н) 7,87 (м, 1 Н) 8,38 (с, 1 Н) 9,03 (с, 1 Н)
Α51Β2Ο1Ζ 2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) δ м.д. 2,42 (с, 3 Н) 2,68 (м, 4 Н) 2,82 (м, 2 Н) 2,99 (м, 2 Н) 3,22 (м, 4 Н) 4,54 (м, 1 Н) 4,66 (м, 1 Н) 4,83 (м, 1 Н) 4,90 (м, 1 Н) 6,83 (м, 1 Н) 7,20 (м, 1 И) 7,25 (м, 1 Н) 7,29 (шир.с, 1 Н) 7,43 (шир.с, 1 Н) 8,36 (с, 1 Н) 8, 99 (с, 1 Н)
Α51Β7ϋ1Ζ ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) δ м.д. 1,15 (т, 3 Н) 2,42 (С, 3 Н) 2,64 (м, 4 Н) 2,82 (м, 2 Н) 2,97 (м, 2 Н) 3,22 (м, 4 Н)'4,54 (кв., 2 Н) 6,86 (м, 1 Н) 7,22 (м, 1 Н) 7,25 (м, 1 Н) 7,28 (шир.с, 1 Н) 7,38 (шир.с, 1 Н) 8,35 (с, 1 Ю 8,98 (с, 1 Н)
Α49Β4Ο1Ζ ЯМР (400 МГц, ДМСО-сй) δ м.д. 1,33 (м, 6 Н) 2,79 (м, 2 Н) 2,98 (м, 2 Н) 3,27 (м, 2 Н) 3,71 (м, 1 Н) 3,87 (м, 1 Н) 4,42 (м, 1 Н) 4,80 (м, 1 Н) 4,98 (м, 1 Н) 7,28 (м, 1 Н) 7,38 (шир.с, 2 Н) 7,45 (м, 2 Н) 8,19 (с, 1 Н) 8,45 (с, 1 Н) 9,25 (с, 1 Н)
- 36 017769
А51В4С12 ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) 5 м.д. 1,33 (м, 6 Н) 2,54 (м, 5 И) 2,77-2,81 (м, 2 Н) 2,93-3,03 (м, 2 Н) 3,12-3,27 (м, 5 Н) 3,37-3,46 (м, 1 Н) 3,55-3,65 (м, 1 Н) 3,71-3,82 (м, 1 Н) 4,37 (т, <7^2,87 Гц, 1 Н) 4,66-4,77 (м, 1 Н) 4,84-4,94 (м, 1 И) 6,80 (дд, σ-9,21, 2,99 Гц, 1 Н) 7,22 (д, Ц=9,02 Гц, 1 Н) 7,25-7,28 (м, 2 Н) 7,36-7,43 (м, 1 Н) 8,36 (с, 1 И) 8,88 (с, 1 Н)
Пример 16. 8-[(2-Ацетилфенил)амино]-1-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-к]хиназолин-3карбоксамид (Λ2Β1ί.ΊΖ)
Ацетат палладия Ρά(ΟΑ^2 (20 мг, 0,09 ммоль), (+/-)-ΒΙΝΑΡ (55 мг, 0,09 ммоль) и диметилформамид (5 мл) загружали в круглодонную колбу после ее продувки аргоном. Из колбы откачивали газ и снова заполняли аргоном. Смесь перемешивали в атмосфере аргона в течение 30 мин и добавляли к смеси 2ацетиланилина (0,162 мл, 1,35 ммоль), 8-йод-1-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3карбоксамида (319 мг, 0,9 ммоль), карбоната калия (1,24 г, 9 ммоль) в диметилформамиде (10 мл). Полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 4 ч в атмосфере аргона. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали на подложке из целита. Растворитель концентрировали, неочищенное твердое вещество очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: ДХМ/Е1ОН 90/10) с получением 153 мг (выход 47%) указанного в заголовке соединения.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 2,69 (с, 3Н), 2,87 (т, 1=7,68 Гц, 2Н), 3,02 (т, 1=7,68 Гц, 2Н), 4,36 (с, 3Н), 7,10 (ддд, 1=8,08, 7,10, 1,16 Гц, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,65 (ддд, 1=8,54, 7,19, 1,46 Гц, 1Н), 8,08 (дд, 1=7,99, 1,52 Гц, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,75 (дд, 1=8,54, 0,98 Гц, 1Н), 11,61 (с, 1Н).
Осуществляя обработку в соответствии с описанной выше процедурой, получали следующие соединения.
Таблица XIII
- 37 017769
Α2Β2Ο1Ζ *Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) δ м.д. 2,68 (с, 3 Н) 2,87 (м, 2 Н) 3,02 (м, 2 Н) 4,88 (м, 1 Н) 4,99 (м, 1 Н) 5,08 (м, 1 И) 5,13 (м, 1 Н) 7,10 (м, 1 Н) 7,33 (шир.с, 1 Н) 7,50 (шир.с, 1 Н) 7,65 (и, 1 Н) 8,07 (дд, 1=8,05 и 1,5 Гц, 1 Н) 8,51 (с, 1 Н} 8,62 (дд, σ=8,54 и 0,9 Гц, 1 Н) 11,54 (с, 1 И)
д84в1с1г ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) δ м.д. 2,26 (с, 3 И) 2, 47-2,55 (м, 4 Н) 2,66 (с, 3 Н) 2,83 (т, 3=7,68 Гц, 2 Н) 3,00 (τ, 3=7,68 Гц, 2 Н) 3,14-3,19 (м, 4 Н) 4,32 (с, 3 Н) 7,27 (шир.с, 1 Н) 7,32 (дд, σ=9,15, 2,68 Гц, 1 Н) 7,45 (д, 3=2,80 Гц, 1 Н) 7,48 (шир.с, 1 Н) 8,43 (с, 1 Н) 8,49 (д, 3=9,15 Гц, 1 Н) 11,04 (с, 1 И)
л39в1С1г ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16} δ м.д. 2,23 (с, 3 Н) 2,45 (м, 4 Н) 2,55 (с, 3 Н) 2,85 (т, 3=7,8 Гц, 2 Н) 3,00 (т, 3=7,8 Гц, 2 Н) 3,35 (м, 4 Н) 4,35 (с, 3 Н) 6,63 (дд, 3=9,2 и 2,5 Гц, 1 Н) 7,29 (шир.с, 1 Н) 7,49 (шир.с, 1 Н) 7,88 (шир.д, Л=9, 2 Гц, 1 И) 8,33 (д, 3= 2,5 Гц, 1 Н) 8,53 (с, 1 Н) 12,13 (с, 1 Н)
А40В1С12 ЯМР (400 МГц, ДМСО-сЦ) δ м.д. 2,23 (с, 3 Н) 2,46 (м, 4 Н) 2,57 (с, ЗН) 2,81 (т, 0=7,32 Гц, 2 Н) 2,93 (м, 4 И) 3,99 (т, Д=7,68 Гц, 2 Н) 4,24 (с, 3 Н) 6,96 (дд, Д= 8,17 Гц, 1 Н) 7,27 (шир.с, 1 Н) 7,41 (τ, Л=8,17 Гц 1 Н) 7,46 (шир.с, 1 Н) 7,71 (шир.д, 0=8,17 Гц, 1 Н) 8,37 (с, 1 Н) 9,05 (с, 1 Н)
А51ВбС1г :Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) δ м.д. 2,23 (с, 3 Н) 2,45 (м, 4 Н) 2,72 (т, 0=7,50 Гц, 2 Н) 3,06 (м, 2 Н) 3,09 (м, 4 Н) 6,55 (м, 2 Н) 7,08 (м, 6 Н) 7,14 (д, 0=9,02 Гц, 1 Н) 7,23 (м, 9 И) 7,40 (шир.с, 1 Н) 7,96 (д, σ=2,93 Гц, 1 Н) 8,26 (с, 1 Н)
- 38 017769
А41В1С12 СТ ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ м.д. 1,62 (м, 2 Н} 1,78 (м, 2 Н) 2,02 (м, 2 Н) 2,21 (шир.с, 3 Н) 2,81 (м, 2 Н) 2,84 (т, 7=1,14 Гц 2 Н) 2,99 (т, 7-7,68 Гц 2 Н) 3,75 (м, 1 Н) 4,24 (с, 3 Н) 7,25 (шир.с, 1 Н) 7,46 (шир.с, 1 НЗ 7,88 (м, 2 Н) 8,13 (д, 7=8,54 Гц, 1 Н) 8,31 (д, 7-7,68 Гц, 1 Н) 8,44 (с, 1 Н) 9,25 {с, 1 Н)
А42В1С12 СТ ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) δ м.д. 1,70 (м, 2 Н) 1,91 [м, 2 Н) 2,50 (с, 3 Н) 2,84 (т, σ=7,80 Гц, 1 Н) 3,01 (т, 7=7,80 Гц, 2 И) 3,88 (м, 1 Н) 3,94 (с, 3 Н) 4,32 (с, 3 Н) 7,26 (шир.с, 1 Н) 7,46 (шир.с, 1 Н} 7,52 (м, 2 Н) 8,20 (м, 1 Н) 8,25 (м, 1 Н) 8,45 (с, 1 Н) 9,22 (с, 1Н)
А44В1С12 СТ ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ м.д. 2,86 (-г, 7-7,68 Гц, 2 В) 3,00 (т, σ=7,8 Гц 2 Н) 4,24 (с, 3 Н) 7,26 (шир.с, 1 Н) 7,47 (шир.с, 1 Н) 7,70 (дкв, 7=9,08 и 2,87 Гц, 1 Н) 8,01 (дд, 7-9,07 и 1,61 Гц, 1 Н) 8,50 (с, 1 В) 8,99 (д, 7=2,80 Гц, 1 Н) 9,53 (с, 1 Н)
А47В1С12 СТ ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) δ м.д. 2,81 (т, 7=1,1 А Гц, 2 Н) 2,97 (т, Д=7,8 Гц, 2 Н) 3,84 (с, 3 Н) 4,28 (с, 3 И) 4,44 (д, 7=5,37 Гц, 2 Н) 5,05 (т, 7=5,55 Гц, 1 Н) 6, 94-6, 97 (м, 1 Н) 6,99 (м, 1 Н) 7,25 (шир.с, 1 НЗ 7,45 (шир.с, 1 Н) 8,07 (м, 2 Н) 8,39 (с, 1 Н)
А113В1С1г ‘н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) δ м.д. 2,76 (шир.с, 2 Н) 2,80-2, 85 (м, 2 Н) 2,91 (д, Ц=4,51 Гц, 3 Н) 2,953,02 (м, 2 Н) 3,21-3,34 (м, 1 Н) 3,63 (д, 010,36 Гц, 1 Н) 3, 73-3,82 (м, 1 Н) 3, 96-4,05 (м, 1 Н) 4,14 (с, 3 Н7 6,22 (шир. с, 1 Н) 7,28 (тир. с, 1 Н) 7,327,35 (м, 1 Н) 7,37 (шир.с, 1 Н) 7,40-7,45 (м, 1 Н) 7,93 (д, 7-2,19 Гц, 1 Н) 8,38 (с, 0 Н) 9,15 (с, 1 Н)
- 39 01ТТ69
А114В1С12 гН ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6) δ м.д. 1,73-1,89 (м, 2 Н) 1, 99-2, 08 (м, 2 Н) 2,78-2,86 (м, 2 Н) 2,82 (д, σ=4,63 Гц, 3 Н) 2,99 (т, Д=7,50 Гц, 2 Н) 3,03-3,15 (м, 2 Н) 3, 49-3, 57 (м, 2 Н) 4,17 (с, 3 Н) 7,09 (дд, 08,54, 2,11 Гц, 1 Н) 7,28 (шир.с, 1 Н) 7,38 (дд, 09,45, 1,04 Гц, 1 Н) 7,40 (шир.с, 1 Н) 7,72 (д, 02,11 Гц, 1 Н) 8,38 (с, 1 Н) 9,07 (с, 1 Н)
А49В6С12 к ЯМР (400 МГц, ДМСО-Те) В м.д. 2,72-2,78 (м, 2 Н) 3,06-3,12 (м, 2 Н) 6,26 (с, 1 Н) 6,56 (шир.с, 1 Н) 7,08 (м, 6 Н) 7,23 (м, 10 И) 7,33 (м, 1 Н) 7,41 (шир.с, 1 Н) 8,33 (с, 1 И) 8,59 (д, 02,44 Гц, 1 И)
А116В1С12 ГН ЯМР (400 МГц, ДМС0-с16) δ м.д. 2,04 (с, 3 Н) 2,22 (с, 3 Н) 2,45 (шир.с, 4 И) 2,78-2, 85 (м, 2 Н) 2, 95-3,03 (м, 2 Н) 3,05-3,12 (м, 4 Н) 4,19 (с, 3 Н) 6,70 (дд, σ=8,72, 2,74 Гц, 1 Н) 7,22 (д, 0=9,02 Гц, 1 И) 7,25 (шир.с, 1 Н> 7,34 (д, σ=2,80 Гц, 1 Н) 7,45 (шир.с, 1 Н) 8,35 (с, 1 Н) 8,46 (с, 1 Н) 9,50 (с, 1 Н)
А119В1С1г 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 2,79-2,84 (м, 2 Н) 2,87 (с, 3 Н) 2,95-3, 02 (м, 2 Н) 4,17 (с, 3 Н) 4,47 (с, 2 Н) 6,82 (дд, Д=9,15, 2,93 Гц, 1 Н) 7,25-7,29 (м, 1 Н) 7,32 (д, 0=3,05 Гц, 1 Н) 7,23- 7,40 (м, 5 Н) 8,36 (с, 1 Н) 9,00 (с, 1 Н)
Α120Β1Ο1Ζ ХН ЯМР (400 МГц, ДМС0-(16) δ м.д. 2,79-2,84 (м, 2 Н) 2,87 (с, 3 Н) 2, 95-3,02 (м, 2 Н) 4,17 (с, 3 Н) 4,47 (с, 2 Н) 6,82 (дд, σ=9,15, 2,93 Гц, 1 Н) 7,25-7,29 (м, 1 Н) 7,32 (л, 0=3,05 Гц, 1 Н) 7,237,40 (м, 5 Н) 8,36 (с, 1 Н) 9,00 (с, 1 Н)
Таблицы, представленные ниже, показывают аналитические ВЭЖХ/мас. данные для некоторых репрезентативных соединений по настоящему изобретению.
- 40 017769
Таблица XIV
Код Μ+Η Время удерживания Способ
АЗВ1С12 389,13 2, 2 4
Α4Β1Ο1Ζ 335, 16 2, 0 4
Α5Β101Ζ 339, 14 2,0 4
Α6Β101Ζ 351, 16 1,5 4
Α9Βΐοιζ 425,17 2,7 4
Αΐ9Βΐοιζ 364,15 1,5 4
Α18Β1Ο1Ζ 419,23 2,1 4
А10В1С12 397,18 2, 5 4
Α11Β1Ο1Ζ 346, 14 1,7 4
α13βιοιζ 400,12 1,5 4
А14В1С12 446,27 3,8 4
А15В1С13 440,18 2, 3 4
Α16Β1Ο1Ζ 406, 20 2, 1 4
Α17Β1Ο1Ζ 386,17 2,3 4
Α22Β1Ο1Ζ 411,19 2, 6 4
Α26Β1Ο1Ζ 436, 19 1,38 3
Α20Β1Ο1Ζ 429,15 1, 65 3
Α24Β1Ο1Ζ 345,14 1,8 4
Α27Β1Ο1Ζ 350, 17 1, 8 4
А28В1С12 363,19 2,4 4
А29В1С1г 367,13 2,2 4
Α45Β1Ο1Ζ 405,13 2,4 4
Α33Β1Ο1Ζ 379,15 2,4 4
Α32Β1Ο1Ζ 413,17 2,7 4
А30В1С12 412,19 2,5 4
Α31Β1Ο1Ζ 357,13 1, 8 4
Α105Β1Ο1Ζ 351,37 2,4 4
Α106Β1<31Ζ 353, 36 2,3 4
Пример 17. 8-(2-Трифторметоксифениламино)-1-(2-гидроксиэтил)-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,Зй]хиназолин-З-карбоксамид (Α45Β5ΟΖ)
- 41 017769
0,085 г (0,15 ммоль) 8-(2-трифторметоксифениламино)-1-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]-4,5дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксамида растворяли в 10 мл этанола и добавляли 28 мг паратолуолсульфоновой кислоты (0,15 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат/гексан 80/20) с получением 59 мг (выход 90%) указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 2,80 (м, 2Н), 2,98 (м, 2Н), 3,67 (м, 2Н), 4,66 (м, 2Н), 7,22 (м, 1Н), 7,24 (шир.с, 1Н), 7,39 (м, 2Н), 7,43 (шир.с, 1Н), 7,87 (м, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 9,0 (с, 1Н).
Осуществляя обработку в соответствии с описанным выше способом, получали следующее соединение:
1-(2-гидроксиэтил)-8-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-трифторметоксифениламино]-4,5-дигидро-1Нпиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксамид (А51Β5Ο1Ζ);
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 2,24 (с, 3Н), 2,46 (шир.с, 4Н), 2,80 (т, 1=7,62 Гц, 2Н), 2,98 (т, 1=7,62 Гц, 2Н), 3,15 (шир.с, 4Н), 3,64 (кв., 1=5,49 Гц, 2Н), 4,59 (т, 1=5,79 Гц, 1Н), 4,63 (т, 1=5,37 Гц, 2Н), 6,79 (дд, 1=8,96, 2,99 Гц, 1Н), 7,19-7,24 (м, 1Н), 7,24 (шир.с, 1Н), 7,25 (д, 1=2,93 Гц, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 8,85 (с, 1Н).
Пример 18. 8-[5-(4-Этилпиперазин-1-ил)-2-трифторметоксифениламино]-1-метил-4,5-дигидро-1Нпиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксамид (Α94Β1Ο1Ζ)
трис-(Дибензилиденацетон)дипалладий, Ра2(аЬа)3, (9,1 мг, 0,01 ммоль), 2-дициклогексилфосфино2'-(Ы,М-диметиламино)бифенил (7,8 мг, 0,02 ммоль), 8-[2-трифторметокси-5-бромфениламино]-1-метил4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксамид (200 мг, 0,41 ммоль) в ТГФ (4,5 мл) загружали в круглодонную колбу после ее продувки аргоном. Из колбы откачивали газ и снова заполняли аргоном. Добавляли раствор ЫЫ(ТМ§)2 (1 М в ТГФ, 2,7 мл) и Ν-этилпиперазин (0,125 мл, 0,98 ммоль) и реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры и концентрировали. Неочищенное твердое вещество очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: ДХМ/Е1ОН 90/10) с получением 46 мг (выход 52%) указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,02-1,07 (м, 3Н), 2,32-2,64 (м, 6Н), 2,77-2,83 (м, 2Н), 2,97 (т, 1=7,80 Гц, 2Н), 3,14 (шир.с, 4Н), 4,16 (с, 3Н), 6,76 (дд, 1=9,08, 2,99 Гц, 1Н), 7,17-7,22 (м, 1Н), 7,24 (шир.с, 1Н), 7,31 (д, 1=2,93 Гц, 1Н), 7,43 (шир.с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,88 (с, 1Н).
Осуществляя обработку в соответствии с описанной выше процедурой, получали следующие соединения.
- 42 017769
Таблица XV
Код Данные ЯМР
Α95Β1Ο1Ζ 2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Об) δ м.д. 1,87 (д, 0=12,68 Гц, 2 Н) 2,02 (т, 0=10,79 Гц, 2 Н) 2,17 (с, 3 Н) 2,73 (д, 0=10,97 Гц, 2 Н) 2,80 (т, 0=7,68 Гц, 2 Н) 2,97 (т, 0=7,62 Гц, 2 Н) 4,18 (с, 3 Н) 5,66 (д, 0=8,05 Гц, 1 Н) 6,36 (ДД, 0=8,90, 2,80 Гц, 1 Н) 7,00 (д, 0=2,68 Гц, 1 Н) 7,04 (дд, 0=8,90, 1,22 Гц, 1 Н) 7,23 (шир . с, 1 Н) 7,44 (с, 1 Н) 8,33 (с, 1 Н) 8,71 (с, 1 Н)
Α96Β1Ο1Ζ :Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άδ) δ м.д. 1,42 (с, 9 Н) 2,80 (τ, 0=7,74 Гц, 2 Н) 2,97 (т, 0=7,68 Гц, 2 Н) 3,073,14 (м, 2 Н) 3,41-3,47 (м, 2 Н) 4,16 (с, 3 Н) 6,77 (дд, 0=9,08, 2,99 Гц, 1 Н) 7,22 (дкв., 0=9,02, 1,34 Гц, 1 Н) 7,24 (шир.с, 1 Н) 7,33 (не виден, 1 Н) 7,42 (шир.с, 1 Н) 8,35 (с, 1 Н) 8,35 (не виден, 1 Н) 8,90 (с, 1 Н)
Α99Β1Ο1Ζ ГН ЯМР (400 МГц, ДМСО-сЦ) δ м.д. 1,65 (м, 2 Н) 1,90 (шир.с, 4 Н) 2,08 (м, 2 Н) 2,74 (м, 2 Н) 2,80 (м, 2 Н) 2,98 (м, 2 Н) 3,05-3,34 (м, 5 Н) 3,78 (д, 0=13,90 Гц, 2 Н) 4,18 (с, 3 Н) 6,80 (дд, 0=9,21, 2,99 Гц, 1 Н) 7,22 (дд, 0=9,02, 1,34 Гц, 1 Н) 7,27 (с, 1 Н) 7,36 (д, 0=2,93 Гц, 1 Н) 7,40 (с, 1 Н) 8,36 (с, 1 Н) 8,91 (с, 1 Н)
ΑΙΟΟΒΙΟΙΖ ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-άδ) δ м.д. 1,67 (т, 0=6,89 Гц, 2 Н) 2,12 (с, 3 Н) 2,29 (м, 4 Н) 2,33 (м, 2 Н) 2,80 (т, 0=7,62 Гц, 2 Н) 2,97 (т, 0=7,80 Гц, 2 Н) 3,02 (д, 0=5,73 Гц, 2 Н) 4,19 (с, 3 Н) 5,86 (т, 0=5,61 Гц, 1 Н) 6,34 (дд, 0=8,90, 2,80 Гц, 1 Н) 6,98 (д, 0=2,80 Гц, 1 Н) 7,06 (дд, 0=8,84, 1,28 Гц, 1 Н) 7,24 (с, 1 Н) 7,43 (с, 1 Н) 8,35 (с, 1 Н) 8,71 (с, 1 Н)
Α101Β1Ο1Ζ ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-άδ) δ м.д. 1,67 (м, 2 Н) 2,37 (м, 8 Н) 2,59 (шир.с, 2 Н) 2,81 (т, 0=7,74 Гц, 2 Н) 2,98 (т, 0=7,50 Гц, 2 Н) 3,15 (м, 4 Н) 4,17 (с, 3 Н) 6,76 (дд, σ=9,15, 2,93 Гц, 1 Н) 7,21 (дд, 0=9,08, 1,28 Гц, 1 Н) 7,25 (шир.с, 1 Н) 7,32 (д, 0=2,80 Гц, 1 Н) 7,43 (с, 1 Н) 8,36 (с, 1 Н) 8,89 (с, 1 Н)
Α107Β101Ζ ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-άδ) δ м.д. 1,60 (м, 4 Н) 1,93 (м, 4 Н) 2,37 (м, б Н) 2,80 (м, 2 Н) 2,95 (м, 2 Н) 3,04 (м, 2 Н) 3,76 (шир.с, 1 Н) 4,17 (с, 3 Н) 6,35 (д, 0=8,41 Гц, 1 Н) 6,98 (д, 0=2,80 Гц, 1 Н) 7,15 (дд, 0=9, 15, 1,10 Гц, 1 Я) 7,24 (шир.с, 1 Н) 7,43 (шир.с, 1 Н) 8,33 (с, 1 Н) 8,81 (с, 1 Н)
Α108Β1Ο1Ζ ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-йб) δ м.д. 0,90 (т, 0=7,07 Гц, 6 Н) 2,45 (м, 4 Н) 2,79 (м, 2 Н) 2,91 (с, 3 Н) 2,96 (м, 2 Н) 3,37 (м, 2 Н) 4,16 (с, 3 Н) 6,48 (дд, σ=9,15, 3,05 Гц, 1 Н) 7,02 (д, 0=3,05 Гц, 1 Н) 7,14 (м, 1 Н) 7,23 (шир.с, 1 Н) 7,43 (с, 1 Н) 8,32 (с, 1 Н) 8,79 (с, 1 Н)
А109В1С1г ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-йб) δ м.д. 1,47 (м, 2 Н) 1,65 (м, 2 Н) 1,92 (м, 2 Н) 2,25 (м, 6 Н) 2,81 (м, 2 Н) 2,98 (м, 2 Н) 3,02 (м, 2 Н) 4,19 (с, 3 Н) 5,81 (м, 1 Н) 6,35 (дд, 0=8,90, 2,80 Гц, 1 Н) 7,00 (д, 0=2,80 Гц, 1 Н) 7,08 (дд, 0=8,84, 1,28 Гц, 1 Н) 7,25 (шир.с, 1 Н) 7,44 (шир.с, 1 Н) 8,35 (с, 1 Н) 8,71 (с, 1 Н)
- 43 017769
ΑΙΙΟΒΙΟΙΣ ГН ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 1,04 (с, 6 Н) 1,08 (С, 6 Н) 1,22 (м, 3 Н) 1,81 (д, Д=11,34 Гц, 1 Н) 2,19 (с, 3 Н) 2,81 (т, 0-7,74 Гц, 2 Н) 2,98 (т, 0=7,56 Гц, 2 Н) 3,47 (м, 1 Н) 4,19 (с, 3 Н) 5,59 (д, Л=7,44 Гц, 1 Н) 6,37 (дд, Л=8,90, 2,44 Гц, 1 Н) 7,04-7,09 (м, 2 Н) 7,25 (шир.с, 1 Н) 7,44 (шир.с, 1 Н) 8, 34 (с, 1 Н) 8,72 (с, 1 Н)
Α111Β1Ο1Ζ ХН ЯМР (400 МГц, ДМС0-С1б) 0 м.д. 2,03 (м, 2 Н) 2,79 (м, 2 Н) 2,96 (м, 2 Н) 3,41 (м, 2 И) 3,60 (м, 2 Н) 4,17 (с, 3 Н) 6,55 (дд, σ=9,15, 2,93 Гц, 1 Н) 7,03 (д, Л=2,5б Гц, 1 Н) 7,16 (д, 0=8,05 Гц, 1 Н) 7,24 (шир.с, 1 Н) 7,41 (с, 1 Н) 8,32 (с, 1 Н) 8,84 (с, 1 Н)
А112В1С12 ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-йб) δ м.д. 1,65 (м, 1 Н) 2,05 (м, 1 Н) 2,79 (м, 2 Н) 2,98 (м, 2 Н) 3,86 (м, 1 Н) 4,19 (с, 3 Н) 5,95 (д, Э=6,22 Гц, 1 Н) 6,37 (дд, 0=8,90, 2,80 Гц, 1 Н) 7,03 (д, Д=2,80 Гц, 1 Н) 7,11 (м, 1 Н) 7,26 (шир.с, 1 Н) 7,44 (шир.с, 1 Н) 8,35 (с, 1 И) 8,77 (с, 1 Н)
А51В11С12 2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) δ м.д. 2,23 (с, 3 Н) 2,422,47 (м, 4 Н) 2,78 (τ, σ=7,80 Гц, 2 Н) 2,97 (т, Л=7,68 Гц, 2 Н) 3,10-3,16 (м, 4 Н) 3,67 (с, 3 И} 5,73 (с, 2 Н) 6,69 (д, 0=8,54 Гц, 2 Н) 6,76 (дд, σ=9,15, 2,93 Гц, 1 Н) 6,98 (д, 0=8,54 Гц, 2 Н) 7,20 (дд, σ=9,08, 1,28 Гц, 1 Н) 7,25 (д, σ=2,93 Гц, 1 Ю 7,28 (С, 1 Н) 7,47 (С, 1 Н) 8,33 (с, 1 Н) 9,01 (с, 1 И)
Пример 19. 8-(5-Пиперазин-1-ил-2-трифторметоксифениламино)-1-метил-4,5-дигидро-1Нпиразоло[4,3-И]хиназолин-3-карбоксамид (Ά97Β1ΟΖ)
К раствору 8-[5-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)-2-трифторметоксифениламино]-1-метил4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-И]хиназолин-3-карбоксамида (94 мг, 0,16 ммоль) в диоксане (3 мл) добавляли 4 М раствор НС1 в диоксане (0,89 мл, 3,42 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и неочищенное вещество разбавляли ЕьО и декантировали с получением конечного соединения в виде гидрохлоридной соли с количественным выходом.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 2,80 (т, .1=7,68 Гц, 2Н), 2,97 (т, .1=7,44 Гц, 2Н), 3,19-3,43 (м, 8Н), 4,17 (с, 3Н), 6,83 (дд, .1=9,02, 3,05 Гц, 1Н), 7,25-7,29 (м, 2Н), 7,38 (д, Э=3,05 Гц, 1Н), 7,39 (шир.с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,97 (шир.с, 2Н), 9,02 (с, 1Н).
Пример 20. 8-(2-Трифторметокси-5-(4-метил-4-оксипиперазин-1-ил)фениламино)-1-метил-4,5дигидро-1Н-пиразоло[4,3-И]хиназолин-3-карбоксамид (Λ102ΒΚ.ΊΖ)
К раствору 8-(2-трифторметокси-5-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)-1-метил-4,5-дигидро-1Нпиразоло[4,3-И]хиназолин-3-карбоксамида (50 мг, 0,1 ммоль) в смеси (1:1) ДХМ/ацетон (10 мл) добавляли 0,1 М раствор 3,3-диметилдиоксирана (2 мл, 0,2 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и неочищенное вещество очищали при помощи флэш-хроматографии (ДХМ/МеОН/7н. раствор ΝΗ3 в метаноле 9:1:0,2) с получением конечного соединения (16 мг, 30%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 2,81 (т, .1=7,68 Гц, 2Н), 2,98 (т, Э=7,68 Гц, 2Н), 3,03 (д, Э=7,68 Гц, 2Н), 3,14 (с, 3Н), 3,44-3,53 (м, 6Н), 4,18 (с, 3Н), 6,83 (дд, Л=9,08, 2,99 Гц, 1Н), 7,23 (д, Л=1,34 Гц, 1Н), 7,25 (шир.с, 1Н), 7,39 (д, Э=3,05 Гц, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 8,94 (с, 1Н).
- 44 017769
Пример 21. 8-(2-Трифторметокси-5-(4-метил-1,4-диоксипиперазин-1-ил)фениламино)-1-метил-4,5дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксамид (Ά103Β1Ο1Ζ)
К раствору 8-(2-трифторметокси-5-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)-1-метил-4,5-дигидро-1Нпиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксамида (50 мг, 0,1 ммоль) в смеси (1:1) ДХМ/ацетон (10 мл) добавляли 0,1 М раствор 3,3-диметилдиоксирана (5 мл, 0,5 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и неочищенное вещество очищали при помощи флэш-хроматографии (ДХМ/МеОН/7н. раствор ΝΗ3 в метаноле 9:1:0,2), с получением конечного соединения (21 мг, 40%) в виде белого твердого вещества.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) δ м.д. 4,24 (с, 3Н), 7,54 (дд, 1=2,07, 1,46 Гц, 1Н), 7,84 (дд, 1=3,78, 3,41 Гц, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 8,94 (д, 1=2,56 Гц, 1Н), 9,29 (с, 1Н).
Осуществляя обработку в соответствии с описанной выше процедурой, получали следующее соединение:
1-(2-гидроксиэтил)-8-(2-трифторметокси-5-(4-метил-1,4-диоксипиперазин-1-ил)фениламино)-4,5дигидро -1Н-пиразоло[4.3-Н| хиназолин-3 -карбоксамид (Ά103Β5Ο1Ζ).
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 2,82 (т, 1=7,62 Гц, 2Н), 2,97 (т, 1=7,56 Гц, 2Н), 3,08 (т, 1=9,57 Гц, 4Н), 3,23 (с, 3Н), 3,68 (кв., 1=6,38 Гц, 2Н), 4,25 (тд, 1=11,67, 2,01 Гц, 2Н), 4,52-4,76 (м, 4Н), 6,53 (т, 1=5,30 Гц, 1Н), 7,25 (шир.с, 1Н), 7,42 (шир.с, 1Н), 7,56 (дкв., 1=9,08, 1,40 Гц, 1Н), 7,78 (дд, 1=9,14, 2,80 Гц, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 8,77 (д, 1=2,80 Гц, 1Н), 9,26 (с, 1Н).
Пример 22. 8-(5-Амино-2-трифторметоксифениламино)-1-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3й]хиназолин-3-карбоксамид (Ά46Β1Ο1Ζ)
К суспензии 8-(5-нитро-2-трифторметоксифениламино)-1-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3й]хиназолин-3-карбоксамида (630 мг, 1,4 ммоль) в метаноле (6 мл) добавляли хлорид аммония (240 мг, 4,3 ммоль) в воде (25 мл) и железо (397 мг, 7,4 ммоль). Смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч до тех пор, пока анализ ВЭЖХ не показал отсутствие исходного вещества. Растворитель удаляли и неочищенное вещество разбавляли трифторэтанолом. Железо удаляли и фильтрат концентрировали с получением конечного соединения в виде светло-коричневого твердого вещества с количественным выходом.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 2,80 (т, 1=7,74 Гц, 2Н), 2,97 (т, 1=7,56 Гц, 2Н), 4,20 (с, 3Н) 5,31 (шир.с, 2Н), 6,34 (дд, 1= 8,78 и 2,68 Гц, 1Н), 7,00 (дкв., 1=8,79, 1,37 и 1,33 Гц, 1Н), 7,07 (д, 1=2,70 Гц, 1Н), 7,23 (шир.с, 1Н), 7,44 (шир.с, 1Н), 8,35 (8, 1Η) 8,65 (δ, 1Η).
Пример 23. 8-{5-[(Пирролидин-2-карбонил)амино]-2-трифторметоксифениламино}-1-метил-4,5дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксамид (Ά50Β1Ο1Ζ)
К суспензии 8-(5-амино-2-трифторметоксифениламино)-1-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3й]хиназолин-3-карбоксамида (146 мг, 0,4 ммоль) в безводном диметилформамиде (5 мл) добавляли ΤΒΤυ (190 г, 0,6 ммоль), НОВТ (81 мг, 0,6 ммоль) и ΌΙΡΕΆ (0,104 мл, 0,6 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем добавляли ВОС-1-пролин (129 мг, 0,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивали еще в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и осадок собирали, разбавляли при помощи ДХМ (10 мл) и обрабатывали трифторуксусной кислотой (1 мл). Выпаривание растворителя давало указанное в заголовке соединение в виде трифторацетата (113 мг, выход 44%).
Код М+Н Время удерживания Способ
Α50Β1Ο1Ζ 517,19 3,7 2
А82В1С12 545,21 3, 4 2
- 45 017769
Пример 24.
Стадия 1. Ацилирование амина на твердой подложке с использованием 8-йод-1-метил-4,5-дигидро1Н-пиразоло[4,3-к]хиназолин-3-карбонилфторида.
В данном случае смола представляет собой амид Ринка, 4-(2',4'-диметоксифенил-Етосаминометил)фенокси (сополимер стирола-1% ИУВ): 8,8 г (4,8 ммоль) указанной выше смолы загружали в 100-мл реакционный сосуд Агдопаи! КВ.иез! 205. Удаление защитной группы Ртос осуществляли обработкой смолы при помощи 60 мл 20% раствора пиперидина в ДМФА в течение 5 мин и последующей второй обработкой в течение 30 мин при комнатной температуре. Смолу промывали ДМФА (3x50 мл, 5 мин), метанолом (3x50 мл, 5 мин) и в конце дихлорметаном (3x50 мл, 5 мин).
К 8,8 г (4,8 ммоль) смолы, у которой ранее была удалена защитная группа, добавляли следующий предварительно активированный реагент - фторангидрид карбоновой кислоты. В 50 мл 1,4-диоксана растворяли 2,78 г (7,81 ммоль, 1,6 экв.) 8-йод-1-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3карбоксилата, 2,41 г (9,12 ммоль, 1,9 экв.) тетраметилфторформамидингексафторфосфата и 1,59 мл (9,12 ммоль, 1,9 экв.) Ν,Ν-диизопропилэтиламина. К раствору по каплям добавляли Ν,Ν-диметилацетамид до тех пор, пока все реагенты находились в растворе, при обработке ультразвуком. Реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. К раствору добавляли дополнительные 1,59 мл (9,12 ммоль, 1,9 экв.) Ν,Ν-диизопропилэтиламина и все содержимое загружали к смоле в синтезаторе КВ.иез! 210. Смолу перемешивали в течение 6 ч при 60°С и затем еще в течение 12 ч при комнатной температуре. Смолу осушали, сливая ацилирующий коктейль, и промывали 1,4-диоксаном (3x50 мл, 5 мин) и таким же образом процедуру ацилирования повторяли еще раз, применяя раннее описанный протокол. После завершения второго цикла ацилирования снова сливали ацилирующий коктейль и смолу промывали 1,4-диоксаном (3x50 мл, 5 мин), ДМФА (3x50 мл, 5 мин) и затем ДХМ (3x50 мл, 5 мин). Смолу сушили с удалением ДХМ под вакуумом. Осуществляли качественный анализ смолы для определения завершения реакции ацилирования методом с использованием ниигидрина.
Ро1
Ф(2\4'-диметоксифенил-Тгтюс*аминометил)фенокси (сополимер стирола - 1%07В)
Стадия 2. Каталитическое аминирование нанесенного на твердую подложку 8-йод-1-метил-4,5дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксамида.
Используя кассетный синтезатор Агдопаи! Тпйеп1 объемом 4 мл, 200 мг (0,11 ммоль) смолы со стадии 1 выше загружали в отдельные сосуды. В каждый из реакционных сосудов после их продувки аргоном добавляли тонкоизмельченный карбонат калия (0,15 г, 1,1 ммоль), ацетат палладия рй(ОАс)2] (2,5 мг, 0,011 ммоль, 10%), (+/-)-ΒΓΝΑΡ (6,8 мг, 0,011 ммоль, 10%) и соответствующий амин (0,22 ммоль, 2 экв.) в дегазированном (аргон) диметилацетамиде (2 мл). Полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 10 ч на установке Агдопаи! ТгЕеп! АиЮта1е0 ЫЬгагу 8уп111ез1/ег (АЬБ). Установка ТпйеШ АЬБ была запрограммирована на постоянное механическое перемешивание смолы при 60°С, в это время вводили барботаж в виде газообразного азота для ресуспендирования труднорасторимого карбоната калия. Барботирование газообразным азотом осуществляли один раз в 1 ч, в течение 30-секундного интервала, на протяжении всего 16-часового цикла нагревания.
Смолу осушали, сливая коктейль для синтеза, и промывали, используя установку для синтеза Агдопаи! ТпйегИ Е.х1егпа1 АдЦаЕоп ТНегта1 Ипй (ЕАТИ) при помощи ЭМА (3x2 мл, 5 мин). Описанный выше цикл каталитического аминирования повторяли еще один раз, применяя описанную ранее процедуру.
После завершения второго цикла аминирования, смолу высушивали из синтетического коктейля и промывали, используя установку для синтеза Агдопаи! ТпйегИ ЕАТИ, при помощи ДМФА (1x2 мл, 5 мин), воды (1x2 мл, 5 мин), смеси ДМФА/вода (1:1) (3x2 мл, 5 мин), ДМФА (3x2 мл, 5 мин), метанола (3x2 мл, 5 мин) и ДХМ (3x2 мл, 5 мин).
Стадия 3. Отщепление дифференциально замещенного 8-амино-1-метил-4,5-дигидро-1Нпиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксамида из твердой подложки.
В каждый реакционный сосуд Агдопаи! Тпйеп1 добавляли 2 мл следующего коктейля для расщепления смолы: дихлорметан (100 мл), трифторуксусная кислота (98 мл) и вода (2 мл). Смолу, суспендированную в коктейле для расщепления смолы, встряхивали в течение 2 ч при комнатной температуре на установке для синтеза Агдопаи! Тпйеп1 ЕАТИ. Раствор, содержащий неочищенные продукты, забирали в
- 46 017769 отдельные сосуды. Смолу подвергали второму циклу обработки с использованием указанного выше коктейля для расщепления и три дополнительные промывки смолы дихлорметаном (2 мл каждая) также забирали в те же соответствующие сосуды.
Осуществляя аналогичную обработку, получали следующие соединения.
Таблица XVI
Код М+Н Время Способ
А52В1С12 403,3 1,444 1
Ά53Β1Ο1Ζ 390,2 0, 951 1
Аббв1с1г 4 64, 3 0, 943 1
А65В1С12 447,3 1, 141 1
Α54Β1Ο1Ζ 387,2 0, 739 1
Α55Β1Ο1Ζ 377,2 1, 477 1
Α56Β1Ο1Ζ 427,3 1, 6 1
А57В1С12 463,7 1,845 1
А58В1С12 446,7 1, 592 1
А59В1С12 461,3 1, 361 1
А60В1С12 361,3 1, 443 1
А61В1С12 437,1 1, 47 1
А62В1С12 455,3 1, 413 1
А63В1С12 431,7 1, 617 1
Α64Β1Ο1Ζ 400,3 1, 525 1
Α67Β1Ο1Ζ 415,3 1,508 1
А79В1С1г 404,3 1,369 1
α68βιοιζ 387,2 1,273 1
А69В1С13 439,3 1, 311 1
Α70Β1Ο1Ζ 411,3 1, 634 1
Α71Β1Ο1Ζ 431,7 1, 615 1
А72В1С12 384, 1 1,279 1
А73В1С12 380,2 1, 282 1
А74В1С12 393,2 1, 255 1
Α75Β1Ο1Σ 393,2 1,228 1
Α76Β1Ο1Ζ 363,2 0, 919 1
Α77Β1Ο1Ζ 378,2 0,832 1
Α78Β1Ο1Ζ 421,2 1,577 1
Пример 25.
Смола
Стадия 1. Непосредственное ацилирование связанных на твердом носителе сложных метиловых эфиров метил 4-[(3-карбамоил-1-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-8-ил)амино]-3метилбензоата.
Применяли модифицированный протокол химического процесса ацилирования с использованием амида Вайнреба (Тейайебгои Ьей. 1977, 48, 4171) для образования желательных карбоксамидов непосредственно из метилэфирных производных, связанных на твердом носителе. В 0,5-2-мл микроволновой реакционный сосуд 8тйй Сгеа1ог. Вю1;ще/Рег5опа1 Сйетщру, загружали 200 мг (1,1 ммоль) сухой смолы, полученной на стадии 2 (каталитическое аминирование) выше. Сосуд продували газообразным аргоном и отставляли. В продутый аргоном сосуд вместимостью 1 драхма (1,77 г), содержащий 2 мл безводного ДХМ, загружали 0,045 г (0,44 ммоль, 4 экв.) подходящего амина с последующим добавлением 225 мкл раствора триметилалюминия (2 М в толуоле). Сосуд помещали на вихревой смеситель для перемешивания в течение 30 с и давали выстояться при комнатной температуре в течение 15 мин, после чего все содержимое загружали в микроволновой реакционный сосуд, содержащий сухую смолу. Микроволновой сосуд помещали в микроволновую систему 8тйй Сгеа!ог, которая была запрограммирована на облучение сосуда в течение 10 мин при 110°С совместно с охлаждением. После завершения цикла нагревания и охлаждения реакцию гасили метанолом/водой (1:1) и промывали ДМФА (3x2 мл, 5 мин), метанолом (3x2 мл, 5 мин) и ДХМ (3x2 мл, 5 мин).
Стадия 2. Отщепление дифференциально замещенного 8-[(5-карбамоил-2-метилфенил)амино]-1метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксамидного соединения от твердой подложки.
В каждый реакционный сосуд добавляли 2 мл следующего коктейля для расщепления смолы: дихлорметан (100 мл), трифторуксусная кислота (98 мл) и вода (2 мл). Смолу, суспендированную в коктейле для расщепления, встряхивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Раствор, содержащий неочищенные продукты, забирали в отдельные сосуды. Смолу подвергали второму циклу обработки с ис
- 47 017769 пользованием указанного выше коктейля для расщепления и три дополнительные промывки смолы дихлорметаном (2 мл каждая) также забирали в те же соответствующие сосуды.
Таблица XVII
Код М+Н Время удерживания Способ
Аббвюг 378,2 0,832 1
А87В1С1г 378,1 0,705 1
А83В1С1г 394,1 0,764 1
А93В1С1г 394,4 0, 792 1
Пример 26.
Стадия 1. Непосредственное ацилирование связанных на твердом носителе сложных метиловых эфиров метил 4-[(3-карбамоил-1-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-1]хиназолин-8-ил)амино]-3метилбензоата.
В 4-мл кассетный синтезатор Агдопаи! Тпдеп! помещали 200 мг (0,11 ммоль) сухой смолы, полученной на стадии 2 (каталитическое аминирование) выше. Сосуды продували газообразным аргоном и добавляли 1 мл безводного ТГФ для предварительного набухания смолы. К суспендированной смоле добавляли 1,1 мл (1,1 ммоль, 10 экв.) бис-(триметилсилил)амида лития (1,0 М в ТГФ) с последующим добавлением 0,058 г хлорида аммония (1,1 моль, 10 экв.). Кассету встряхивали для перемешивания в течение 60 мин при комнатной температуре, после чего жидкость сливали и содержимое кассеты промывали ДМФА (3x2 мл, 5 мин), метанолом (3x2 мл, 5 мин) и ДХМ (3x2 мл, 5 мин).
Стадия 2. Отщепление дифференциально замещенных 8-[(5-карбамоил-2-метилфенил)амино]-1метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-1]хиназолин-3-карбоксамидных соединений от твердой подложки.
В каждый реакционный сосуд Агдопаи! Тпдеп! добавляли 2 мл следующего коктейля для расщепления смолы: дихлорметан (100 мл), трифторуксусная кислота (98 мл) и вода (2 мл). Смолу, суспендированную в коктейле для расщепления, встряхивали в течение 2 ч при комнатной температуре на установке для синтеза Агдопаи! Тпдеп! ЕАТИ. Раствор, содержащий неочищенные продукты, забирали в отдельные сосуды. Смолу подвергали второму циклу обработки с использованием указанного выше коктейля для расщепления и три дополнительные промывки смолы дихлорметаном (2 мл каждая) также забирали в те же соответствующие сосуды.
Таблица XVIII
код М+Н Время удерживания Способ
Α77Β1Ο1Ζ 378,2 0,832 1
Α88Β1Ο1Ζ 378, 1 0,705 1
Пример 27.
О Смола
о \
N яг яг
Стадия 1. Мезилирование нанесенного на твердую подложку 8-{[5-(гидроксиметил)-2метилфенил] амино }-1 -метил-4,5-дигидро -1Н-пиразоло [4,3 -1] хиназолин-3 -карбоксамида.
В случае, когда гидроксиметильную группу нужно было преобразовать в аминометильную группу, содержащую различные заместители, использовали 4-мл кассетный синтезатор Агдопаи! Тпдеп!, содержащий 200 мг (0,11 ммоль) смолы со стадии 2 (каталитическое аминирование) выше. В каждый реакционный сосуд добавляли метансульфонилхлорид (0,085 мл, 1,1 ммоль, 10 экв.) и триэтиламин (0,11 мл, 1,1 ммоль, 10 экв.) в дихлорметане (2 мл). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч на установке Агдопаи! Тпдеп! Аи!оша!ед ЫЬгагу БугИНеЧхег (АЬ§). После завершения реакционного цикла смолу осушали, сливая коктейль для синтеза, и промывали, используя установку для синтеза Агдопаи! Тпдеп! ЕАТИ, ДМФА (3x2 мл, 5 мин), метанолом (3x2 мл, 5 мин), ДХМ (3x2 мл, 5 мин) и ТГФ (3x2 мл, 5 мин).
Стадия 2. Нуклеофильное замещение нанесенных на твердую подложку мезилатов 8-{[5-(гидроксиметил)2-метилфенил]амино}-1-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксамида.
К мезилатным соединениям, полученным выше на стадии 1, добавляли подходящий амин (0,11 мл,
- 48 01ТТ69
1,1 ммоль, 10 экв.) в 2 мл ТГФ. Полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 5 ч на установке Агдопаи! Тпкеп! Аи!ота!ек ЫЬгагу 8уп111е51/ег (АЬ8). После завершения реакционного цикла смолу осушали, сливая коктейль для синтеза, и промывали, используя установку для синтеза Агдопаи! Тпкеп! ЕАТИ, ДМФА (3x2 мл, 5 мин), метанолом (3x2 мл, 5 мин) и ДХМ (3x2 мл, 5 мин).
Стадия 3. Отщепление дифференциально замещенного 8-{[5-(аминометил)-2-метилфенил]амино}1-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксамидного соединения от твердой подложки.
В каждый реакционный сосуд Агдопаи! Тпкеп! добавляли 2 мл следующего коктейля для расщепления смолы: дихлорметан (100 мл), трифторуксусная кислота (98 мл) и вода (2 мл). Смолу, суспендированную в коктейле для расщепления, встряхивали в течение 2 ч при комнатной температуре на установке для синтеза Агдопаи! Тпкеп! ЕАТИ. Раствор, содержащий неочищенные продукты, забирали в отдельные сосуды. Смолу подвергали второму циклу обработки с использованием указанного выше коктейля для расщепления и три дополнительные промывки смолы дихлорметаном (2 мл каждая) также забирали в те же соответствующие сосуды.
Ниже представлены аналитические данные ВЭЖХ/масс-спектрометрии для некоторых репрезентативных соединений.
Таблица XIX
Код М+Н Время удерживания Способ
α9ιβιοιζ 447,5 3,26 2
А92В1С1г 420, 5 3,30 2
Пример 28. 4-Амино-№(1-метилпиперидин-4-ил)-3-трифторметоксибензамид
К суспензиии 4-амино-3-(трифторметокси)бензойной кислоты (900 мг, 4 ммоль) в дихлорметане (60 мл) добавляли ТВТИ (1,9 г, 6 ммоль) и ЭРЕА (1,04 мл, 6 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем добавляли 1-метилпиперидин-4-амин (513 мг, 4,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали еще в течение 3 ч. Раствор промывали водой и органическую фазу сушили над безводным №28О4. Неочищенное вещество очищали при помощи флэш-хроматографии (ДХМ/МеОН/водн. ΝΗ3, 9:1:0,5) с получением указанного в заголовке соединения (900 мг, 71%) в виде оранжевого твердого вещества.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-к6) δ м.д. 1,55 (дкв., 1=3,90, 3,54 Гц, 2Н), 1,73 (д, 1=14,51 Гц, 2Н), 1,922,03 (м, 2Н), 2,19 (шир.с, 3Н), 2,79 (д, 1=10,73 Гц, 2Н), 3,69 (м, 1Н), 5,89 (шир.с, 1Н), 6,78 (д, 1=8,54 Гц, 1Н), 7,61 (дд, 1=1,95 Гц, 1Н), 7,64 (м, 1Н), 7,93 (д, 1=7,56 Гц, 1Н).
Пример 29. 5-(4-Метилпиперазин-1-ил)-2-трифторметоксифениламин, тригидрохлоридная соль
Стадия 1. №(5-Бром-2-трифторметоксифенил)ацетамид.
К раствору 5-бром-2-трифторметоксифениламина (5,12 г, 20 ммоль) в Е!ОН (50 мл) при 0°С добавляли раствор уксусного ангидрида (4,7 мл, 50 ммоль) в Е!ОН (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали досуха, твердое вещество растирали в порошок с диэтиловым эфиром и фильтровали с получением 5,64 г (выход 95%) №(5-бром-2трифторметоксифенил)ацетамида.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-к6) δ м.д.: 2,11 (с, 3Н), 7,39 (м, 2Н), 8,21 (с, 1Н), 9,87 (с, 1Н).
Осуществляя обработку в соответствии с описанной выше процедурой, получали следующие соединения: №(4-бром-2-трифторметоксифенил)ацетамид;
' Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-к6) δ м.д. 2,09 (с, 3Н), 7,57 (дд, 1=8,8 и 2,2 Гц, 1Н), 7,63 (м, 1Н), 7,90 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 9,80 (с, 1Н);
№(4-бром-2-метоксифенил)ацетамид;
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-к6) δ м.д. 2,07 (с, 3Н), 3,84 (с, 3Н), 7,07 (дд, 1=8,5 и 2,2 Гц, 1Н), 7,20 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,89 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 9,17 (с, 1Н);
№(2-Ацетил-4-бромфенил)ацетамид;
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-к6) δ м.д. 2,10 (с, 3Н), 2,60 (с, 3Н), 7,75 (дд, 1=8,9 и 2,4 Гц, 1Н), 8,04 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,11 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 10,94 (с, 1Н).
Стадия 2. №[2-Трифторметокси-5-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]ацетамид.
Рк2(кЬа)3 (155 мг, 0,17 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2'-Щ,№диметиламино)бифенил (133 мг,
- 49 017769
0,З4 ммоль), №(5-бром-2-трифторметоксифенил)ацетамид (5,05 г, 17 ммоль) загружали в круглодонную колбу после ее продувки аргоном. Из колбы откачивали газ и снова заполняли аргоном. Добавляли раствор Ь1^ТМ§)2 (1 М в ТГФ, З7,6 мл) и Ν-метилпиперазин (2,З мл, 20,5 ммоль) и реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение З ч. Затем реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и концентрировали. Неочищенное твердое вещество очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: ДХМ/Е1ОН 90/10) с получением 4,78 г (выход 88%) №[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-трифторметоксифенил]ацетамида.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,06 (с, ЗН), 2,22 (с, ЗН), 2,45 (м, 4Н), З,11 (м, 4Н), 6,75 (дд, 1=9,15 и З,05 Гц, 1Н), 7,17 (дд, 1=9,15 и 1,46 Гц, 1Н), 7,41 (шир.с, 1Н), 9,54 (с, 1Н).
Осуществляя обработку в соответствии с описанной выше процедурой, получали следующие соединения:
№[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-трифторметоксифенил]ацетамид;
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,01 (с, ЗН), 2,З1 (с, ЗН), 2,54 (м, 4Н), З,18 (м, 4Н), 6,85 (шир.с, 1Н), 6,9З (дд, 1=8,90 и 2,68 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=8,90 Гц, 1Н), 9,4З (с, 1Н);
№[2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]ацетамид;
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,01 (с, ЗН), 2,26 (с, ЗН), 2,52 (м, 4Н), З,12 (м, 4Н), З,80 (с, ЗН), 6,42 (дд, 1=8,66 и 2,56 Гц, 1Н), 6,58 (д, 1=2,56 Гц, 1Н), 7,59 (д, 1=8,66, 1Н) 8,89 (с, 1Н).
Стадия З. 5-(4-Метилпиперазин-1-ил)-2-трифторметоксифениламин, тригидрохлоридная соль.
Раствор №[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-трифторметоксифенил]ацетамида (4,75 г, 15 ммоль) в Е1ОН (100 мл) обрабатывали при помощи НС1 З7% (З5 мл). После кипячения с обратным холодильником в течение 1 ч смесь концентрировали и растирали в порошок с гексаном с получением продукта с количественным выходом, 5,74 г 5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-трифторметоксифениламина в виде тригидрохлоридной соли.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,82 (д, 1=4,76 Гц ЗН), З,1 (м, 4Н), З,48 (м, 4Н), 6,24 (дд, 1=8,90 и 2,9З Гц, 1Н), 6,40 (д, 1=2,9З Гц, 1Н), 6,98 (дд, 1=8,90 и 1,З4 Гц, 1Н), 10,З1 (шир.с, 1Н).
Осуществляя обработку в соответствии с описанной выше процедурой, получали следующие соединения:
4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-трифторметоксифениламин, тригидрохлоридная соль;
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,8З (д, 1=4,02 Гц, ЗН), З,01 (м, 4Н), З,47 (м, 4Н), 6,90 (м, 2Н), 7,01 (м, 1Н), 10,44 (шир.с, 1Н);
2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламин, дигидрохлоридная соль;
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,8З (шир.с, ЗН), З,1З (м, 4Н) З,47 (м, 4Н), З,91 (с, ЗН), 6,62 (дд, 1=8,78 и 2,56 Гц, 1Н), 6,80 (д, 1=2,56 Гц, 1Н), 7,27 (д, 1=8,78 Гц, 1Н), 9,77 (шир.с, ЗН), 10,72 (шир.с, 1Н);
1-[2-амино-5-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]этанон, гидрохлоридная соль;
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,5З (с, ЗН), 2,82 (шир.с, ЗН), 2,98 (м, 4Н), З,61 (м, 4Н), 6,84 (д, 1=8,54 Гц, 1Н), 7,15 (дд, 1=8,54 и 2,56 Гц, 1Н), 7,27 (д, 1=2,56 Гц, 1Н), 10,40 (шир.с, 1Н).
Пример З0. 1-[2-Амино-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]этанон
Стадия 1. 1-[2-Гидрокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]этанон.
1-(4-Фтор-2-гидроксифенил)этанон (4,5 г, 29,22 ммоль) обрабатывали Ν-метилпиперазином (5 мл) при 1З0°С в течение З ч с получением 1-[2-гидрокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]этанона с количественным выходом.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,20 (с, ЗН), 2,З9 (м, 4Н), 2,47 (с, ЗН), З,З5 (м, 4Н), 6,27 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 6,52 (дд, 1=9,15 и 2,6 Гц, 1Н), 7,66 (д, 1=9,15 Гц, 1Н), 12,7З (с, 1Н).
Осуществляя обработку в соответствии с описанной выше процедурой, получали следующее соединение:
5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-нитробензонитрил;
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,2З (с, ЗН), 2,4З (м, 4Н), З,55 (м, 4Н), 7,28 (д, 1=9,6З и 2,9З Гц, 1Н), 7,56 (д, 1=2,9З Гц, 1Н), 8,18 (д, 1=9,6З Гц, 1Н).
Стадия 2. 1-[2-Амино-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]этанон.
К раствору 1-[2-гидрокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]этанона (5,22 г, 22,2 ммоль) в ОМА (50 мл) добавляли №ОН (2,67 г, 66,6 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего добавляли 11,1 г (66,7 ммоль) 2-бром-2-метилпропанамида и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли 8,01 г (200 ммоль) №1ОН и полученную смесь перемешивали при 100°С в течение 2 ч, затем добавляли 50 мл воды и смесь перемешивали при 100°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали, затем разбавляли при помощи ДХМ и промывали водой, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенное твердое вещество очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: ДХМ/Е1ОН 95/5) с получени
- 50 017769 ем 1,51 г указанного в заголовке соединения (выход 30%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 2,22 (с, 3Н), 2,37 (м, 4Н), 2,42 (с, 3Н), 3,23 (м, 4Н), 6,09 (д, 1=2,56 Гц, 1Н), 6,23 (дд, 1=9,15 и 2,56 Гц, 1Н), 7,08 (шир.с, 2Н), 7,53 (д, 1=9,15 Гц, 1Н).
Пример 31. 2-Метокси-5-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламин
Стадия 1. 1-(4-Метокси-3-нитрофенил)-4-метилпиперазин.
Ра(ОАс)2 (85 мг, 0,38 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2'-(^№диметиламино)бифенил (225 мг, 0,57 ммоль), К3РО4 (2,26 г, 10,68 ммоль), 4-бром-1-метокси-2-нитробензол (1,77 г, 7,63 ммоль) в ТГФ (50 мл) загружали в круглодонную колбу после ее продувки аргоном. Из колбы откачивали газ и снова заполняли аргоном. Добавляли Ν-метилпиперазин (1,01 мл, 9,15 ммоль) и реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 72 ч. Затем реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и концентрировали. Неочищенное твердое вещество очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: ДХМ/ЕЮН 90/10) с получением 1,05 г (выход 55%) указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 2,22 (с, 3Н), 2,45 (м, 4Н), 3,09 (м, 4Н), 3,83 (с, 3Н), 7,22 (д, 1=9,27 Гц, 1Н), 7,26 (дд, 1=9,27 и 2,93 Гц, 1Н), 7,35 (д, 1=2,93 Гц, 1Н).
Стадия 2. 2-Метокси-5-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламин.
Раствор 1-(4-метокси-3-нитрофенил)-4-метилпиперазина (1,0 г, 4,0 ммоль) в МеОН (100 мл) в присутствии Ра/С 10% (150 мг) гидрировали при 35 фунт/кв.дюйм (2,461 кг/см2) в течение 2 ч. Смесь фильтровали через слой целита и раствор концентрировали с получением 0,8 г (90% выход) указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 2,21 (с, 3Н), 2,43 (м, 4Н), 2,94 (м, 4Н), 3,68 (с, 3Н), 4,55 (с, 2Н), 6,09 (дд, 1=8,66 и 2,80 Гц, 1Н), 6,30 (д, 1=2,80 Гц, 1Н), 6,64 (д, 1=8,66 Гц, 1Н).
Пример 32. 1-[2-Амино-6-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]этанон
Стадия 1. 1-[2-(4-Метилпиперазин-1-ил)-6-нитрофенил]этанон.
В цилиндрическую кварцевую пробирку помещали 1-(2-хлор-6-нитрофенил)этанон (300 мг, 1,5 ммоль) и Ν-метилпиперазин (12 мл, 180 ммоль). Реакционную смесь нагревали в течение 40 ч при 120°С. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в ДХМ. Раствор промывали два раза водой и органическими фазу сушили над безводным №28О4. Неочищенное вещество очищали при помощи флэш-хроматографии (ацетон/МеОН 75:25) с получением желаемого соединения (272 мг, 46% выход) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 2. 1-[2-Амино-6-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]этанон.
К раствору 1-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-6-нитрофенил]этанона (270 мг, 1,02 ммоль) в смеси (1:1:1,5:2,5) циклогексен:ТГФ:Н2О:ЕЮН (12 мл) добавляли Ра/С 10% (328 мг) и две капли 37% раствора НС1. Смесь нагревали при 70°С в течение 3 ч. Ра отфильтровали из реакционной смеси и растворители удаляли из фильтрата при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали при помощи флэшхроматографии (ДХМ/МеОН/7н. раствор ΝΉ3 в метаноле 9:1:1) с получением конечного соединения (225 мг, выход 95%) в виде оранжевого масла. Это масло обрабатывали раствором НС1 в диоксане, чтобы получить твердое вещество, которое лучше поддается переработке.
Осуществляя обработку в соответствии с описанной выше процедурой, получали следующее соединение:
5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-аминобензонитрил:
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 2,25 (шир.с, 3Н), 2,95 (шир.с, 4Н), 5,49 (с, 2Н), 6,74 (д, 1=9,02 Гц, 1Н), 6,85 (д, 1=2,80 Гц, 1Н), 7,10 (дд, 1=9,08, 2,87 Гц, 1Н).
Пример 33. 2-Метил-5-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламин, гидрохлоридная соль
Стадия 1. Метил-4-(4-метил-3-нитрофенил)пиперазин.
В цилиндрическую кварцевую пробирку помещали 4-фтор-1-метил-2-нитробензол (20,0 г, 129 ммоль) и Ν-метилпиперазин (26 г, 258 ммоль). Реакционную смесь нагревали в течение 48 ч при 200°С. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в ДХМ. Раствор промывали два раза водой и органическими фазу сушили над безводным №28О4 и растворитель удаляли при пониженном давлении. Конечное соединение (14,65 г, выход 48%) получали в виде коричневого масла.
- 51 017769
Стадия 2. 2-Метил-5-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламин.
К раствору 1-метил-4-(4-метил-3-нитрофенил)пиперазина (9,0 г, 38,29 ммоль) в этаноле (100 мл) и циклогексене (7 мл) добавляли Ра/С 10% (1,5 г). Смесь нагревали при 80°С в течение 6 ч. Ра отфильтровывали из реакционной смеси и растворители удаляли из фильтрата при пониженном давлении. Неочищенное вещество разбавляли при помощи ДХМ и обрабатывали раствором НС1 в диоксане; осадок собирали и промывали диэтиловым эфиром с получением конечного соединения в виде коричневого твердого вещества с количественным выходом.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 2,10 (с, 3Н), 2,82 (с, 3Н), 2,91-3,01 (м, 2Н), 3,06-3,21 (м, 2Н), 3,49 (д, 1=14,02 Гц, 2Н), 3,66 (д, 1=12,44 Гц, 2Н), 6,57 (шир.с, 1Н), 6,63 (шир.с, 1Н), 7,01 (д, 1=7,68 Гц, 1Н), 10,21 (шир.с, 1Н).
Пример 34. №(5-Бром-2-трифторметоксифенил)гуанидин
К суспензиии 5-бром-2-трифторметоксифениламина (5,0 г, 19,5 ммоль) в Е1ОН (15 мл) добавляли по каплям цианамид (1,64 г, 39 ммоль), растворенный в 5 мл Е1ОН и 1 мл Н2О, и НС1 37% (3,25 мл) в 10 мл Е1ОН, при перемешивании. Смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 72 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали, затем разбавляли водой; добавляли 1н. раствор №1ОН до достижения щелочного рН и экстрагировали несколько раз этилацетатом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением 5,2 г указанного в заголовке соединения (выход 89%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) δ м.д. 5,40 (с, 4Н), 6,98 (дд, 1=8,72, 2,38 Гц, 1Н), 7,05 (д, 1=1,83 Гц, 1Н), 7,11 (м, 1Н).
Пример 35. N-[5 -(4-Метилпиперазин-1 -ил) -2-трифторметоксифенил] гуанидин
Стадия 1. 5-(4-Метилпиперазин-1-ил)-2-трифторметоксифениламин.
трис-(Дибензилиденацетон)дипалладий, Ра2(аЬа)3 (1,1 г, 1,2 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2'ЩХ-диметиламино)бифенил (0,94 г, 2,4 ммоль), 5-бром-2-трифторметоксифениламин (30,7 г, 120 ммоль) в ТГФ (50 мл) загружали в круглодонную колбу после ее продувки аргоном. Из колбы откачивали газ и снова заполняли аргоном. Добавляли раствор ΕίΝ(ΤΜ8)2 (1 М в ТГФ, 288 мл) и Νметилпиперазин (26,7 мл, 194 ммоль) и реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и фильтровали через слой целита. Органическую фазу концентрировали, остаток растворяли в ДХМ (200 мл) и промывали водой (1x100 мл). Органические фазы сушили над безводным №28О4, растворитель выпаривали в вакууме и неочищенное твердое вещество очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: ДХМ/Е1ОН 90/10) с получением 21,1 г 5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2трифторметоксифениламина (выход 64%) в виде светло-коричневого порошка.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 2,23 (с, 3Н), 2,42-2,47 (м, 4Н), 3,02-3,08 (м, 4Н), 5,10 (с, 2Н), 6,16 (дд, 1=8,90, 2,93 Гц, 1Н), 6,33 (д, 1=2,93 Гц, 1Н), 6,90 (дд, 1=8,90, 1,46 Гц, 1Н).
Осуществляя обработку в соответствии с описанной выше процедурой, получали следующие соединения:
N-[2 -амино -4-(4 -метилпиперазин-1 -ил) фенил] ацетамид;
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 2,03 (с, 3Н), 2,23 (с, 3Н), 2,42-2,47 (м, 4Н), 3,02-3,08 (м, 4Н), 5,10 (с, 2Н), 6,70 (дд, 1=8,72, 2,74 Гц, 1Н), 7,22 (д, 1=9,02 Гц, 1Н), 7,34 (д, 1=2,80 Гц, 1Н);
5-((8)-2-бензилоксиметил-4-метилпиперазин-1-ил)-2-трифторметоксифениламин;
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 2,87 (с, 3Н), 4,46-4,50 (м, 1Н), 4,52-4,56 (м, 1Н), 6,21 (дд, 1=9,02, 2,93 Гц, 1Н), 6,37 (д, 1=3,05 Гц, 1Н), 6,93-6,97 (м, 1Н), 7,22-7,38 (м, 5Н) 10,19 (шир.с, 1Н);
5-((К)-2-бензилоксиметил-4-метилпиперазин-1-ил)-2-трифторметоксифениламин.
Стадия 2. №[5-(4-Метилпиперазин-1-ил)-2-трифторметоксифенил]гуанидин.
К раствору 5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-трифторметоксифениламина (275 мг, 1 ммоль) в 6н. растворе НС1 (1 мл) добавляли цианамид (336 мг, 8,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (3 мл), экстрагировали при помощи ДХМ (10 мл). Добавляли 2н. раствор №1ОН до рН>11. Водную фазу экстрагировали при помощи Е12О (3x10 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток кристаллизовали из диэтилового эфира с получением указанного в заголовке соединения (240 мг, выход 76%) в виде белого твердого вещества.
- 52 017769 '|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,21 (с, 3Н), 2,39-2,45 (м, 4Н), 3,05-3,11 (м, 4Н), 6,40 (шир.с, 1Н), 6,45 (дд, 1=8,90, 3,05 Гц, 1Н), 6,99 (дд, 1=8,96, 1,16 Гц, 1Н).
Пример 36. Этил 1-(2-гидроксиэтил)-8-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-трифторметоксифениламино]4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксилат (А51В5С22)
К раствору 2,66 г (8,34 ммоль) этил 6-[(диметиламино)метилен]-7-оксо-1-(2-гидроксиэтил)-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индазол-3-карбоксилата в 15 мл ДМФА добавляли 2,64 г (8,34 ммоль) Ν-[5-(4метилпиперазин-1-ил)-2-трифторметоксифенил]гуанидина. Смесь перемешивали в течение 4 ч при 110°С. После охлаждения смесь вливали в воду (100 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Осадок фильтровали, промывали водой и сушили с получением 2,86 г указанного в заголовке соединения (61%).
'|| ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,31 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 2,23 (с, 3Н), 2,43-2,48 (м, 4Н), 2,83 (т, 1=7,68 Гц, 2Н), 2,94-3,00 (м, 2Н), 3,12-3,18 (м, 4Н), 3,55-3,64 (м, 2Н), 4,29 (кв., 1=7,15 Гц, 2Н), 4,59 (т, 1=5,67 Гц, 1Н), 4,65 (т, 1=5,37 Гц, 2Н), 6,80 (дд, 1=9,15, 3,05 Гц, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 7,21-7,24 (м, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,90 (с, 1Н).
Пример 37. 1-(2-Гидроксиэтил)-8-[5-(4-метилпиперазин-1 -ил)-2-трифторметоксифениламино] -4,5дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксилат калия (А51В5С32)
Этил 1 -(2 -гидроксиэтил) -8-[5 -(4 -метилпиперазин-1 -ил)-2 -трифторметоксифениламино] -4,5дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксилат (1,7 г, 3,03 ммоль) суспедировали в 96% этаноле (50 мл) и обрабатывали при помощи 1,5 М раствора гидроксида калия в этаноле (8 мл, 12 ммоль) при комнатной температуре в течение ночи. Осадок собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (1,54 г, выход 89%) в виде белого твердого вещества.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,22 (с, 3Н), 2,42-2,48 (м, 4Н), 2,72 (т, 1=7,74 Гц, 2Н), 2,93 (т, 1=7,62 Гц, 2Н), 3,12-3,17 (м, 4Н), 3,57-3,63 (м, 2Н), 4,53-4,59 (м, 3Н), 6,76 (дд, 1=9,15, 3,05 Гц, 1Н), 7,20 (дд, 1=9,02, 1,34 Гц, 1Н), 7,32 (д, 1=2,93 Гц, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,65 (с, 1Н).
Пример 38. 1-(2-Гидроксиэтил)-8-[5-(4-метилпиперазин-1 -ил)-2-трифторметоксифениламино] -4,5дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксамид (А51В5С12)
Суспензию 1 -(2 -гидроксиэтил) -8-[5 -(4 -метилпиперазин-1 -ил)-2 -трифторметоксифениламино] -4,5дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксилата калия (1,54 г, 2,69 ммоль) в безводном ΌΜΑ (40 мл) обрабатывали гидрохлоридом К-этил-К',№-диизопропилкарбодиимида (ЕЭСТ) (1,03 г, 5,38 ммоль) и 1Н-1,2,3-бензотриазол-1-атом аммония (0,819 г, 5,38 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи.
Реакционную смесь разбавляли водой и образовавшийся осадок собирали при помощи фильтрации с получением указанного в заголовке соединения (1,32 г, выход 88%).
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,24 (с, 3Н), 2,46 (шир.с, 4Н), 2,80 (т, 1=7,62 Гц, 2Н), 2,98 (т, 1=7,62 Гц, 2Н), 3,15 (шир.с, 4Н), 3,64 (кв., 1=5,49 Гц, 2Н), 4,59 (т, 1=5,79 Гц, 1Н), 4,63 (т, 1=5,37 Гц, 2Н), 6,79 (дд, 1=8,96, 2,99 Гц, 1Н), 7,19-7,24 (м, 1Н), 7,24 (шир.с, 1Н), 7,25 (д, 1=2,93 Гц, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 8,85 (с, 1Н).
Пример 39. 8-[5-(4-Метилпиперазин-1-ил)-2-трифторметоксифениламино]-4,5-дигидро-1Нпиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксамид (А51В8С12)
трис-(Дибензилиденацетон) дипалладий, Рй2(бЬа)3, (2,3 г, 2,5 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2'(К,Кдиметиламино)бифенил (950 мг, 2,4 ммоль), 8-[5-бром-2-трифторметоксифениламино]-4,5-дигидро1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксамид (14,8 г, 31,54 ммоль) в ТГФ (160 мл) загружали в кругло
- 53 017769 донную колбу после ее продувки аргоном. Из колбы откачивали газ и снова заполняли аргоном. Добавляли раствор ΕίΝ(ΤΜ8)2 (1 М в ТГФ, 630 мл) и Ν-метилпиперазин (69 мл, 50,64 ммоль) и реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и фильтровали через слой целита. Органическую фазу концентрировали. Неочищенное твердое вещество очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: ДХМ/МеОН 95/5) с получением 9,2 г (выход 60%) указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,22 (с, 3Н), 2,45-2,48 (м, 4Н), 2,84 (т, 1=7,62 Гц, 2Н), 3,00 (т, 1=7,50 Гц, 2Н), 3,16-3,20 (м, 4Н), 6,71 (шир.с, 1Н), 7,19 (дд, 1=9,02, 1,34 Гц, 1Н), 7,32 (шир.с, 1Н), 7,49 (шир.с, 1Н), 8,34 (шир.с, 1Н), 8,36 (с, 1Н).
Пример 40. 1 -(2-Хлорэтил) -8-[5 -(4 -метилпиперазин-1 -ил)-2 -трифторметоксифениламино] -4,5дигидро-1Н-пиразоло[4,3-Е]хиназолин-3-карбоксамид (А51Β9ΟΖ)
Суспензию 8-[5 -(4-метилпиперазин-1 -ил)-2-трифторметоксифениламино] -4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-Е]хиназолин-3-карбоксамида (488 мг, 1,0 ммоль) и С82СО3 (490 мг, 1,5 ммоль) суспедировали в ДМФА (1 мл) и обрабатывали 1-бром-2-хлорэтаном (0,1 мл, 1,2 ммоль) при комнатной температуре. Через 2 ч реакционную смесь вливали в воду и фильтровали, промывали водой и сушили с получением указанного в заголовке соединения (529 мг, выход 96%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,22 (с, 3Н), 2,42-2,48 (м, 4Н), 2,81 (т, 1=7,68 Гц, 2Н), 2,99 (т, 1=7,80 Гц, 2Н), 3,12-3,18 (м, 4Н), 3,84 (т, 1=5,91 Гц, 2Н), 4,87 (т, 1=5,91 Гц, 2Н), 6,81 (дд, 1=9,08, 2,99 Гц, 1Н), 7,19 (д, 1=2,93 Гц, 1Н), 7,21-7,26 (м, 1Н), 7,29-7,33 (м, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,92 (с, 1Н).
Осуществляя обработку в соответствии с описанной выше процедурой, получали следующие соединения.
- 54 017769
Таблица XX
КОД Данные ЯМР
А51В14С12 СТ ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) 5 М.Д. 1,65-1,74 (м, 2 Я) 1,92 (т, 0=6,95 Гц, 2 Н) 1,99 (с, 6 И) 2,22 (с, 3 И) 2,42-2,46 [м, 4 Н} 2,77-2,84 (м, 2 Н) 2,94-3,01 (м, 2 И) 3,12-3,18 (м, 4 Н) 4,54 (т, 7=7,26 Гц, 2 Н) 6,80 (дд, 7=9,08, 2,99 Гц, 1 Н) 7,20-7,23 (м, 2 Н) 7,24 (шир .с, 1 И) 7,40 (с, 1 Н) 8,36 (с, 1 Н) 8, 85 (с, 1 Н)
Α51Β15Ο1Ζ СТ ЯМР (400 МГц, ДМСО-с1б) δ м.д. 2,23 (с, 3 Н) 2,432,47 (м, 4 Н) 2,77-2,83 (м, 2 Н) 2,95-3,01 (м, 2 И) 3,06 (с, 3 Н) 3,13-3,17 (м, 4 Н) 3,54 (т, 7=5,43 Гц, 2 Н) 4,72 (т, 7-5,43 Гц, 2 Я) 6,81 Сдд, 7-9,02, 2,93 Гц, 1 Н) 7,20 (д, 7=3,29 Гц, 1 Н) 7,23 (д, 7=1,10 Гц, 1 Н) 7,26 (шир.с, 1 Н) 7,40 (с, 1 Н) 8,35 (с, 1 Н) 8,91 (с, 1 Н}
А49В11С12 гН ЯМР (400 МГц, дмсо-άβ) δ м.д. 2,78-2,85 (м, 2 Н) 2,96-3,03 (и, 2 Н) 3,67 (с, 3 Н) 5,80 (с, 2 Н) 6,706,75 (м, 2 Н) 6, 99-7,06 (м, 2 Н) 7,30 (с, 1 И) 7,36 (с, 2 Н) 7,48 (с, 1 И) 8,14 (с, 1 Н) 8,41 (с, 1 Н) 9, 33 (с, 1 Н)
А45В5С12 СТ ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ м.д, 2,79 (м, 2 Н) 2,98 (м, 2 Я) 3,64 (м, 1 Н) 3,80 (м, 1 Н) 4,74 (м, 1 И) 4,90 (м, 1 Н) 7,22 (м, 1 Н) 7,25 (шир.с, 1 Н) 7,39 (м, 2 Н) 7,42 (шир.с, 1 Н) 7,87 (м, 1 Ю 8,38 (с, 1 Н) 9,03 (с, 1 Н)
А51В5С1В СТ ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16} б м.д. 2,24 (с, 3 Н) 2,46 (шир.с, 4 Н) 2,80 (т, 7=7,62 Гц, 2 Я) 2,98 (т, 7=7,62 Гц, 2 Я) 3,15 (шир.с, 4 Н) 3,64 (кв., 7=5,49 Гц, 2 Н) 4,59 (т, 7=5,79 Гц, 1 Н) 4,63 (т, 7=5,37 Гц, 2 Н) 6,79 (дд, 7=8,96, 2,99 Гц, 1 Н) 7,19-7,24 (м, 1 Н) 7,24 (шир.с, 1 Н) 7,25 (д, 7=2,93 Гц, 1 Н} 7,43 (с, 1 Я) 8,34 (с, 1 И) 8,85 (с, 1 И)
Пример 41. 8-[5-(4-Метилпиперазин-1-ил)-2-трифторметоксифениламино]-1-винил-4,5-дигидро-1Нпиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксамид (А51Β1001Ζ)
Смесь 1-(2-хлорэтил)-8-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-трифторметоксифениламино]-4,5-дигидро1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксамида (350 мг, 0,63 ммоль) и ΌΒυ (3,5 мл) нагревали до 80°С в течение 1 ч. После охлаждения реакционную смесь вливали в воду и фильтровали. Неочищенное твердое вещество очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: ДХМ/МеОН 95/5) с получением 234 мг (выход 71%) указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 2,22 (с, 3Н), 2,39-2,47 (м, 4Н), 2,83 (т, 1=7,80 Гц, 2Н), 3,01 (т, 1=7,74 Гц, 2Н), 3,12-3,20 (м, 4Н), 4,90 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 5,89 (д, 1=15,4 Гц, 1Н), 6,81 (дд, 1=9,15, 2,93 Гц, 1Н), 7,18-7,32 (м, 2Н), 7,43 (с, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 8,33 (дд, 1=15,4, 8,7 Гц, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 9,05 (с, 1Н).
- 55 017769
Пример 42. 1-(3-Аминопропил)-8-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-трифторметоксифениламино]-4,5дигидро-1Н-пиразоло[4,3-к]хиназолин-3-карбоксамид, гидрохлоридная соль (Ά51Β13Ο1Ζ)
Суспензию 8-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-трифторметоксифениламино]-4,5-дигидро-1Нпиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксамида (100 мг, 0,2 ммоль) и С82СО3 (97,5 мг, 0,3 ммоль) суспедировали в ДМФА (0,5 мл) и обрабатывали трет-бутиловым эфиром (3-бромпропил)карбаминовой кислоты (71 мг, 0,3 ммоль) при комнатной температуре. Через 2 ч реакционную смесь вливали в воду и фильтровали, промывали водой и сушили. Остаток суспедировали в диоксане (1 мл) и обрабатывали 4н. раствором НС1 в диоксане (0,1 мл) в течение 1 ч. Осадок фильтровали и сушили с получением указанного в заголовке соединения (52 мг, выход 45%) в виде белого твердого вещества.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,89-2,01 (м, 2Н), 2,63-2,72 (м, 2Н), 2,79-2,86 (м, 2Н), 2,84 (д, 1=4,63 Гц, 3Н), 2,96-3,04 (м, 2Н), 3,07-3,24 (м, 4Н), 3,38-3,42 (м, 2Н), 3,84 (д, 1=11,83 Гц, 2Н), 4,71 (т, 1=6,46 Гц, 2Н), 6,89 (дд, 1=9,21, 2,99 Гц, 1Н), 7,30 (дд, 1=8,96, 1,16 Гц, 1Н), 7,33-7,37 (м, 2Н), 7,46 (шир.с, 1Н), 7,92 (шир.с, 3Н), 8,38 (с, 1Н), 9,09 (с, 1Н).
Осуществляя обработку в соответствии с описанной выше процедурой, получали следующее соединение:
1-(3-аминоэтил)-8-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-трифторметоксифениламино]-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксамид, гидрохлоридная соль (А51В12СШ);
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 2,80-2,84 (м, 2Н), 2,86 (д, 1=4,76 Гц, 3Н), 2,97-3,03 (м, 2Н), 3,063,28 (м, 4Н), 3,81 (д, 1=0,61 Гц, 2Н), 4,90-4,96 (м, 2Н), 6,87 (дд, 1=9,08, 2,99 Гц, 2Н), 7,28-7,33 (м, 2Н), 7,38 (шир.с, 2Н), 7,41 (д, 1=2,68 Гц, 1Н), 7,75 (шир.с, 1Н) 8,19 (шир.с, 3Н), 8,38 (с, 1Н), 9,17 (с, 1Н).
Пример 43. 5-(1-Метилпиперидин-4-ил)-2-трифторметоксифениламин
Стадия 1. 5-(1 -Метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-трифторметоксифениламин.
5-Бром-2-трифторметоксифениламин (0,43 г, 1,68 ммоль), карбонат цезия (1,65 г, 5,06 ммоль), комплекс дихлорида 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(11) с дихлорметаном (1:1) (0,08 г, 0,1 ммоль) в безводном ДМФА (20 мл) загружали в круглодонную колбу после ее продувки аргоном. Из колбы откачивали газ и снова заполняли аргоном. К суспензии добавляли раствор 1-метил-4-(4,4,5,5тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина (0,45 г, 2,01 ммоль) в безводном ДМФА (10 мл) и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 3 ч. Затем реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали при помощи ДХМ (2x50 мл) и объединенные органические фазы экстрагировали 1н. раствором НС1 (50 мл). Водный слой подщелачивали добавлением бикарбоната натрия и экстрагировали при помощи ЕЮЛс (2x50 мл). Объединенные органические фазы сушили над безводным №28О4, растворитель удаляли при пониженном давлении и неочищенное твердое вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: ДХМ/МеОН 90/10) с получением промежуточного соединения в виде светло-коричневого твердого вещества (0,3 г, выход 65%).
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 2,29 (с, 3Н), 2,38-2,44 (м, 2Н), 2,58 (т, 1=5,55 Гц, 2Н), 3,02 (д, 1=2,32 Гц, 2Н), 5,29 (с, 2Н), 6,03 (т, 1=3,48 Гц, 1Н), 6,64 (дд, 1=8,54, 2,19 Гц, 1Н), 6,86 (д, 1=2,32 Гц, 1Н), 7,03 (дд, 1=8,54, 1,34 Гц, 1Н).
Стадия 2. 5-(1-Метилпиперидин-4-ил)-2-трифторметоксифениламин.
Суспензию 5-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-трифторметоксифениламина (0,3 г, 1,10 ммоль), катализатора 10% Ра/С (100 мг) в ЕЮН (20 мл) гидрировали при 40 фунт/кв.дюйм (2,812 кг/см2) в течение 6 ч в аппарате Парра. Смесь фильтровали через слой целита, растворитель удаляли в вакууме и неочищенный остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: ДХМ/ΜеОΗ/NΗ3 95/05/005) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества (0,17 г, выход 56%).
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,56 (кв.д, 1=12,32, 3,54 Гц, 2Н), 1,68 (д, 1=11,80 Гц, 2Н), 1,93 (т, 1=11,20 Гц, 2Н), 2,18 (с, 3Н), 2,30 (тт, 1=12,00, 3,66 Гц, 1Н), 2,84 (д, 1=11,34 Гц, 2Н), 5,22 (с, 2Н), 6,43 (дд, 1=8,41, 2,07 Гц, 1Н), 6,67 (д, 1=2,19 Гц, 1Н), 6,98 (дкв., 1=8,37, 1,50 Гц, 1Н).
- 56 017769
Пример 44. 5-((К)-2-Бензилоксиметил-4-метилпиперазин-1-ил)-2-трифторметоксифениламин
Стадия 1. (К)-3-Бензилоксиметил-1-метилпиперазин-2,5-дион.
К раствору гидрохлорида метилового эфира саркозина (2,8 г, 18,6 ммоль) в безводном ДМФА (43 мл) добавляли ОГРЕА (3 мл, 16,9 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Затем добавляли ТГФ (160 мл), ЕЭЭО гидрохлорид (3,2 г, 16,9 ммоль) и ВОС-Э-серин (5,0 г, 16,9 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при указанной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в АсОЕ1. Раствор промывали водой, 1н. раствором НС1 и насыщенным раствором NаΗСОз и органическую фазу сушили над безводным №ь8О4. Концентрирование раствора давало 5 г (выход 75%) бесцветного масла, которое разбавляли в ДХМ (325 мл). Добавляли ТФУК (325 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в МеОН (400 мл). Добавляли ТЕА (21,5 мл, 149 ммоль) и раствор кипятили с обратным холодильником в атмосфере Ν2 в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в ДХМ. Раствор промывали два раза водой и органическую фазу сушили над безводным №ь8О4. Растворитель удаляли при пониженном давлении и неочищенное вещество разбавляли при помощи ЕьО и декантировали с получением конечного соединения (1,93 г, выход 63%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,83 (с, 3Н), 3,56 (дд, 1=9,63, 2,80 Гц, 1Н), 3,77-3,83 (м, 2Н), 3,87-3,92 (м, 1Н), 3,95 (кв., 1=2,68 Гц, 1Н), 4,45-4,53 (м, 2Н), 7,25-7,31 (м, 3Н), 7,33-7,38 (м, 2Н), 8,23 (шир.с, 1Н).
Осуществляя обработку в соответствии с описанной выше процедурой, но используя ВОС-1-серин, получали следующее соединение:
(8)-3 -бензилоксиметил-1 -метилпиперазин-2,5-дион.
Стадия 2. (8)-3-Бензилоксиметил-1-метилпиперазин.
К раствору (К)-3-бензилоксиметил-1-метилпиперазин-2,5-диона (1,93 г, 7,78 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляли по каплям раствор 1 М Ь1А1Н4 в ТГФ (15 мл, 15,5 ммоль) в течение 30 мин и раствор нагревали при кипячении с обратным холодильником в атмосфере Ν2 в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и разбавляли водой (100 мл). Затем добавляли 4 мл 15% водного раствора №1ОН. Через 1 ч добавляли 100 мл воды и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Белый осадок отфильтровали и промывали при помощи ДХМ. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток разбавляли при помощи Е12О и декантировали. Неочищенное вещество очищали при помощи флэшхроматографии (ДХМ/МеОН/7н. раствор ΝΗ3 в метаноле, 90:9:1) с получением желаемого соединения (1,43 г, выход 83,5%) в виде желтого масла.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,61 (т, 1=10,12 Гц, 1Н), 1,85 (тд, 1=10,82, 3,23 Гц, 1Н), 2,13 (с, 3Н), 2,57-2,67 (м, 4Н), 2,83-2,89 (м, 1Н), 3,29-3,34 (м, 2Н), 4,47 (с, 2Н), 7,23-7,40 (м, 5Н).
Осуществляя обработку в соответствии с описанной выше процедурой, получали следующее соединение:
(К)-3-бензилоксиметил-1-метилпиперазин.
Пример 45. 8-[5-((8)-2-Гидроксиметил-4-метилпиперазин-1-ил)-2-трифторметоксифениламино]-1метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксамид (А117В1С^)
К раствору 8-[5-((8)-2-бензилоксиметил-4-метилпиперазин-1-ил)-2-трифторметоксифениламино]-1метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксамида (53 мг, 0,08 ммоль) в ДХМ (1,7 мл) в атмосфере Ν2 при -78°С добавляли по каплям 1 М ВС13 в ДХМ (0,17 мл). После завершения добавления раствор перемешивали при 0°С в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляли 2 мл МеОН. Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток разбавляли при помощи Е12О и декантировали с получением желаемого соединения с количественным выходом (46 мг) в виде коричневого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,79-2,84 (м, 2Н), 2,87 (с, 3Н), 2,95-3,02 (м, 2Н), 4,17 (с, 3Н), 6,82 (дд, 1=9,15, 2,93 Гц, 1Н), 7,25-7,29 (м, 1Н), 7,32 (д, 1=3,05 Гц, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 9,00 (с, 1Н).
Осуществляя обработку в соответствии с описанной выше процедурой, получали следующее соединение:
8-[5-((К)-2-гидроксиметил-4-метилпиперазин-1-ил)-2-трифторметоксифениламино]-1-метил-4,5
- 57 017769 дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксамид (А115В1С^).
Пример 46. 1-(2-Гидроксиэтил)-8-[2-трифторметокси-5-(4-метил-4-оксипиперазин-1ил)фениламино]-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксамид (А102В5С^)
К раствору 400 мг (0,751 ммоль) 1-(2-гидроксиэтил)-8-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2трифторметоксифениламино]-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксамида добавляли 17,4 мг (1,1 ммоль) 3-хлорбензолкарбопероксокислоты и смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 45 мин добавляли водный раствор №1НС’О3 и органическую фазу удаляли. Водный раствор фильтровали через фильтр из спеченного стекла, твердое вещество промывали водой (20 мл) и затем очищали флэш-хроматографией (элюент ДХМ/МеОН/NН3 80/20/02) с получением 170 мг (выход 41%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 2,79 (т, 1=7,68 Гц, 2Н), 2,97 (т, 1=7,68 Гц, 2Н), 3,34 (т, 1=11,50 Гц, 2Н), 3,50 (с, 3Н), 3,65 (т, 1=5,42 Гц, 2Н), 3,69 (т, 1=11,70 Гц, 2Н), 3,71-3,75 (м, 2Н), 3,77 (т, 1=10,30 Гц, 2Н), 4,63 (т, 1=5,42 Гц, 2Н), 6,88 (дд, 1=9,08, 2,99 Гц, 1Н), 7,24 (шир.с, 1Н), 7,28 (дкв., 1=9,02, 1,10 Гц, 1Н), 7,36 (д, 1=2,93 Гц, 1Н), 7,39 (м, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 8,95 (с, 1Н).

Claims (4)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) где К1 представляет собой ортозамещенный ариламино формулы где К'4 и К''4 независимо выбраны из группы, включающей галоген, нитро, циано, С1-С6-алкил, полифторированный алкил, полифторированный алкокси, алкенил, алкинил, гидроксиалкил, арил, арилалкил, гетероциклил, С3-С6-циклоалкил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероциклилокси, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, гетероциклилкарбонилокси, карбокси, алкоксикарбонил, гетероциклилоксикарбонил, амино, алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино, гетероциклиламино, формиламино, алкилкарбониламино, арилкарбониламино, гетероциклилкарбониламино, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, гетероциклиламинокарбонил, алкоксикарбониламино, гидроксиаминокарбонил, алкоксиимино, алкилсульфониламино, арилсульфониламино, формил, алкилкарбонил, арилкарбонил, гетероциклилкарбонил, алкилсульфонил, арилсульфонил, аминосульфонил, ариламиносульфонил, арилтио и алкилтио:
    К2 представляет собой водород, С1-С6-алкил с линейной или разветвленной цепью, необязательно замещенный галогеном, гетероциклилокси, гидрокси, арилом, алкоксиарилом, амино, алкиламино, диалкиламино или алкокси, или представляет собой С2-С6-алкенил с линейной или разветвленной цепью: и
    К3 представляет собой СО-ОК' или СО-ΝΚ'Κ, где К' и К представляют собой, каждый независимо, водород, С1-С6-алкил с линейной или разветвленной цепью, необязательно замещенный галогеном или алкоксиарилом: или К' и К, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать гетероциклильную группу, необязательно содержащую один дополнительный атом азота и необязательно замещенную алкилом:
    где любая алкильная группа представляет собой С1-С6-алкил:
    любая алкоксигруппа представляет собой С1-С6-алкокси:
    любая алкенильная группа представляет собой С2-С6-алкенил:
    любая алкинильная группа представляет собой С1-С6-алкинил:
    любая арильная группа представляет собой карбоциклическую или гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 2 кольцевых групп, либо конденсированных, либо связанных друг с другом при помощи простых связей, в которых по меньшей мере одно из колец является ароматическим: любое ароматическое гетероциклическое кольцо, в случае его присутствия, также называемое гетероарильной груп
    - 58 017769 пой, включает 5-6-членное кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из Ν, ΝΗ, О или 8; любой гетероциклил представляет собой 3-7-членное, насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, в котором один или несколько углеродных атомов замещены гетероатомами, такими как азот, кислород и сера;
    любой циклоалкил представляет собой 3-6-членное моноциклическое кольцо, состоящее только из углеродных атомов, которое может содержать одну или несколько двойных связей, но не имеет полностью сопряженной π-электронной системы;
    и его фармацевтически приемлемые соли.
    2. Соединение формулы (I) по п.1, где Н3 представляет собой СО-ОН или СО-ΝΚΚ, где Н и Н имеют значения, определенные в п.1.
    3. Соединение формулы (I) по п.1 или 2, где Н2 представляет собой С1-С6-алкил с линейной или разветвленной цепью, необязательно замещенный галогеном, гетероциклилокси, гидрокси, арилом, алкоксиарилом, амино, алкиламино, диалкиламино или алкокси, или представляет собой С2-С6-алкенил с линейной или разветвленной цепью.
    4. Соединение формулы (I) по пп.1-3, где Н3 представляет собой СО-ΝΚ'Κ, где Н и Н имеют значения, определенные в п.1.
    5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, которое выбрано из группы, состоящей из
    8-[2-ацетил-5-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино]-1-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,31]хиназолин-3-карбоксамида (А39В1С12);
    8-[2-ацетил-5-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино]-1-(2-фторэтил)-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,31] хиназолин-3 -карбо ксамида (А39В2С12);
    1 -метил-8-[5-(4-метилпиперазин-1 -ил)-2-трифторметоксифениламино] -4,5-дигидро-1Нпиразоло[4,3-1]хиназолин-3-карбоксамида (А51В1С12);
    этил 1-метил-8-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-трифторметоксифениламино]-4,5-дигидро-1Нпиразоло[4,3-1]хиназолин-3-карбоксилата (А51В1С22);
    1-метил-8-[2-метокси-5-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино]-1-метил-4,5-дигидро-1Нпиразоло[4,3-1]хиназолин-3-карбоксамида (А85В1С12);
    8-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-трифторметоксифениламино]-1-(2-фторэтил)-4,5-дигидро-1Нпиразоло[4,3-1]хиназолин-3-карбоксамида (А51В2С12);
    1 -метил-8-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)-2-трифторметоксифениламино] -4,5-дигидро-1Нпиразоло[4,3-1]хиназолин-3-карбоксамида (А48В1С12);
    1-метил-8-[2-трифторметокси-5-пиперазин-1-илфениламино]-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,31]хиназолин-3-карбоксамида (А97В1С12);
    1 -метил-8-[2-метил-5-(4-метилпиперазин-1 -ил)фениламино] -4,5-дигидро-1Н-пиразоло [4,31]хиназолин-3-карбоксамида (А98В1С12);
    1-метил-8-[5-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)-2-трифторметоксифениламино]-4,5-дигидро-1Нпиразоло[4,3-1]хиназолин-3-карбоксамида (А99В1С12);
    метиламид 1-метил-8-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-трифторметоксифениламино]-4,5-дигидро-1Нпиразоло[4,3-1]хиназолин-3-карбоновой кислоты (А51В1С42);
    метиламид 1-метил-8-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-метоксифениламино]-4,5-дигидро-1Нпиразоло[4,3-1]хиназолин-3-карбоновой кислоты (А85В1С42);
    1 -метил-8-[2-метил-5-(4-метилпиперазин-1 -карбонил)фениламино] -4,5-дигидро-1Н-пиразоло [4,31]хиназолин-3-карбоксамида (А87В1С12);
    1 -метил-8-[2-метил-4-(4-метилпиперазин-1 -карбонил)фениламино] -4,5-дигидро-1Н-пиразоло [4,31]хиназолин-3-карбоксамида (А86В1С12);
    1-метил-8-{2-трифторметокси-5-[(1-метилпиперидин-4-карбонил)амино]фениламино}-4,5-дигидро1Н-пиразоло [4,3-1]хиназолин-3 -карбоксамида (А82В1С1Ζ);
    8-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-трифторметоксифениламино]-1-метил-4,5-дигидро-1Нпиразоло[4,3-1]хиназолин-3-карбоксилат калия (А51В1С3Ζ);
    1 -этил-8-[5-(4-метилпиперазин-1 -ил)-2-трифторметоксифениламино] -4,5-дигидро-1Н-пиразоло [4,31]хиназолин-3-карбоксамида (А51В7СШ);
    (2,2,2-трифторэтил)амид 1-метил-8-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-трифторметоксифениламино]-4,5дигидро-1Н-пиразоло[4,3-1]хиназолин-3-карбоновой кислоты (А51В1С7Ζ);
    1-(2-гидроксиэтил)-8-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-трифторметоксифениламино]-4,5-дигидро-1Нпиразоло[4,3-1]хиназолин-3-карбоксамида (А51В5СШ);
    8-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-трифторметоксифениламино]-1-винил-4,5-дигидро-1Нпиразоло[4,3-1]хиназолин-3-карбоксамида (А51В 10ί.ΊΖ);
    1-(2-хлорэтил)-8-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-трифторметоксифениламино]-4,5-дигидро-1Нпиразоло[4,3-1]хиназолин-3-карбоксамида (А51В9СШ);
    8-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-трифторметоксифениламино]-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,31]хиназолин-3-карбоксамида (А51В8СШ);
    - 59 017769
    1-(2-гидроксиэтил)-8-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-трифторметоксифениламино]-4,5-дигидро-1Нпиразоло[4,3-1]хиназолин-3-карбоксилата калия (Л51В5С32);
    этил 1-(2-гидроксиэтил)-8-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-трифторметоксифениламино]-4,5-дигидро1Н-пиразоло[4,3-1]хиназолин-3-карбоксилата (Л51В5С22);
    1-метил-8-[5-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-трифторметоксифениламино]-4,5дигидро-1Н-пиразоло[4,3-1]хиназолин-3-карбоксамида (Л113В1С12);
    1-метил-8-[5-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-трифторметоксифениламино]-4,5-дигидро-1Нпиразоло [4,3-1]хиназолин-3 -карбоксамида (Л114В1С12);
    8-(5-бром-2-трифторметоксифениламино)-1 -метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло [4,3-1] хиназолин-3 карбоксамида (Л49В1С12) и
    8-(5-бром-2-трифторметоксифениламино)-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-1]хиназолин-3карбоксамида (Л49В8С12).
    6. Способ получения соединения формулы (I), включающий следующие стадии:
    1) взаимодействие соединения формулы (II) с гидразиновым производным формулы (III)
    Κ2-ΝΗΝΗ2 (III) где К2 имеет значение, определенное в п.1, в присутствии уксусной кислоты с получением соединения формулы (IV) где К2 имеет значение, определенное выше;
    необязательно, алкилирование соединения формулы (IV), где К2 представляет собой водород, при помощи соединений формулы (V)
    Η2-Υ (V) , где Υ представляет собой подходящую отщепляемую группу, такую как мезил, тозил, галоген, и К2 имеет значение, определенное выше, но отличное от водорода, с получением соединения формулы (IV), где К2 имеет значение, определенное выше, но отличное от водорода;
  2. 2) взаимодействие соединения формулы (IV) с диметилформамид-ди-трет-бутилацеталем или диметилформамид-диизопропилацеталем с получением соединения формулы (VI) где К2 имеет значение, определенное выше; и
  3. 3) взаимодействие соединения формулы (VI) в соответствии с любой одной из альтернативных стадий 3 а) или 3Ь):
    3а) с гуанидином с получением соединения формулы (VII), где К2 имеет значение, определенное выше; преобразование аминогруппы полученного соединения формулы (VII) в йод и затем взаимодействие полученного йодпроизводного формулы (VIII) с ортозамещенным ариламином формулы К1-Н (IX), где К1 имеет значение, определенное в п.1, с получением соединения формулы (I) где К1 и К2 имеют значения, определенные выше;
    3Ь) с гуанидиновым производным формулы (X)
    К1-С(=ЫН)ИН2 (X), где К1 имеет значение, определенное выше, с получением соединения формулы (I)
    - 60 017769 где К1 и К2 имеют значения, определенные выше, и, необязательно, преобразование его в другие производные формулы (I) и/или в их фармацевтически приемлемые соли.
    7. Способ получения соединения формулы (I) по п.6, отличающийся тем, что соединение формулы (I) получают в соответствии со способом, который включает:
  4. 4) преобразование этоксикарбонильной группы соединения формулы (VIII), определенного в п.6, в соединение формулы (XIII) или соответствующую соль посредством кислотного или щелочного гидролиза; преобразование полученного соединения формулы (XIII) или соответствующей соли в соединение формулы (XIV) посредством реакции в щелочных условиях и в присутсвии подходящего агента конденсации с амином формулы К'К''-ΝΗ (XI), где К' и К'' имеют значения, определенные в п.1; взаимодействие соединения формулы (XIV) с ортозамещенным ариламином формулы К1-Н (IX), где К1 имеет значение, определенное в п.1, с получением соединения формулы (I) где К1, К2, К' и К'' имеют значения, определенные выше, и, необязательно, его преобразование в другие производные формулы (I) и/или в их фармацевтически приемлемые соли.
    8. Способ получения соединения формулы (I) по п.6 или 7, отличающийся тем, что необязательное преобразование соединения формулы (I) в другие соединения формулы (I) осуществляют при помощи одной или нескольких из следующих реакций:
    а) преобразование соединения формулы (I), где КЗ представляет собой этоксикарбонил, в соединение формулы (I), где КЗ представляет собой аминокарбонил, путем обработки гидроксидом аммония
    Ь) преобразование соединения формулы (I), где КЗ представляет собой этоксикарбонил, в соединение формулы (I), где КЗ представляет собой группу СО-ΝΚ'Κ'', путем обработки амином формулы К'К''ΝΗ (XI), где К' и К'' имеют значения, определенные в п.1
    с) преобразование соединения формулы (I), где КЗ представляет собой этоксикарбонил, в соединение формулы (I), где КЗ представляет собой группу СО-ОН или соответствующую соль посредством кислотного или щелочного гидролиза
    б) преобразование соединения формулы (I), где КЗ представляет собой СО-ОН или соответствующую соль, в соединения формулы (I), где КЗ представляет собой группу СО-NΚ'Κ'', посредством реакции с амином формулы К'К''-ΝΗ (XI) в щелочных условиях и в присутствии подходящего агента конденсации, где К' и К'' имеют значения, определенные выше
    - 61 017769 (О (I)
    е) преобразование соединения формулы (I), где К2 представляет собой тритил, в соединение формулы (I), где К2 представляет собой водород, в кислотных условиях
    ί) преобразование соединения формулы (I), где К2 представляет собой водород, в соединение формулы (I), где К2 имеет значение, определенное в п.1, но отличное от водорода, посредством реакции со спиртом формулы К2-ОН (XII), где К2 имеет значение, определенное выше, но отличное от водорода
    д) преобразование соединения формулы (I), где К2 представляет собой водород, в соединение формулы (I), где К2 имеет значение, определенное в п.1, но отличное от водорода, посредством реакции с соединением формулы (XV), где К2 имеет значение, определенное выше, но отличное от водорода, и X представляет собой галоген
    И) преобразование соединения формулы (I), где К2 представляет собой галогенэтил, в соединение формулы (I), где К2 представляет собой винил
    ί) преобразование соединения формулы (I), где К1 представляет собой ортозамещенный ариламино формулы где К'4 или К''4 представляет собой бром, в соединение формулы (I), где К'4 или К''4 представляет собой группу -ΝΚ'Κ'', путем обработки амином формулы К'К''-ΝΗ (XI), где К' и К'' имеют значения, определенные в п.1.
    9. Способ лечения заболевания, вызванного и/или связанного с нарушенной регуляцией активности протеинкиназы, который включает введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (I) по п.1, где заболевание представляет собой рак.
    10. Фармацевтическая композиция, обладающая противораковой активностью, включающая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, носитель и/или разбавитель.
    11. Набор, включающий соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или фармацевтические композиции этого соединения по п.10 и одно или несколько химиотерапевтических
    - 62 017769 средств, в виде комбинированного препарата для одновременного, отдельного или последовательного применения в противораковой терапии.
    12. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства, обладающего противораковой активностью.
    13. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства, обладающего противораковой активностью.
    14. Промежуточное соединение формулы (IX') где Р1' представляет собой
    15. Промежуточное соединение формулы (X') где Р1' представляет собой
    К1'-С(=ИН)ИН2 (X1)
EA200970611A 2006-12-21 2007-12-17 Замещенные пиразолохиназолиновые производные, способ их получения и их применение в качестве ингибиторов киназы EA017769B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06126902 2006-12-21
EP07118039 2007-10-08
PCT/EP2007/064096 WO2008074788A1 (en) 2006-12-21 2007-12-17 Substituted pyrazolo-quinazoline derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200970611A1 EA200970611A1 (ru) 2009-12-30
EA017769B1 true EA017769B1 (ru) 2013-03-29

Family

ID=39304592

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200970611A EA017769B1 (ru) 2006-12-21 2007-12-17 Замещенные пиразолохиназолиновые производные, способ их получения и их применение в качестве ингибиторов киназы

Country Status (24)

Country Link
US (1) US8614220B2 (ru)
EP (1) EP2125822B1 (ru)
JP (1) JP5498796B2 (ru)
KR (1) KR101512284B1 (ru)
AR (1) AR064608A1 (ru)
AU (1) AU2007336281B2 (ru)
BR (1) BRPI0720588B8 (ru)
CA (1) CA2673451C (ru)
CL (1) CL2007003756A1 (ru)
DK (1) DK2125822T3 (ru)
EA (1) EA017769B1 (ru)
ES (1) ES2527696T3 (ru)
HK (1) HK1136292A1 (ru)
HU (1) HUE024105T2 (ru)
IL (1) IL199323A (ru)
MX (1) MX2009006613A (ru)
NO (1) NO342675B1 (ru)
NZ (1) NZ578417A (ru)
PL (1) PL2125822T3 (ru)
PT (1) PT2125822E (ru)
SG (1) SG177911A1 (ru)
SI (1) SI2125822T1 (ru)
TW (1) TWI418560B (ru)
WO (1) WO2008074788A1 (ru)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS52899B (en) * 2003-05-22 2014-02-28 Nerviano Medical Sciences S.R.L. PIRAZOLO-HINAZOLINE DERIVATIVES, PROCEDURES FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS KINASE INHIBITORS
US8598172B2 (en) * 2007-12-04 2013-12-03 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Substituted dihydropteridin-6-one derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
CN102076689B (zh) * 2008-06-26 2014-10-15 内尔维阿诺医学科学有限公司 吡唑并-喹唑啉类
JP5579724B2 (ja) * 2008-10-17 2014-08-27 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ｐｉ−３キナーゼ）阻害剤としてのテトラ−アザ−複素環
IT1395724B1 (it) * 2009-02-25 2012-10-19 Neuroscienze Pharmaness S C A R L Composti farmaceutici
AR076784A1 (es) * 2009-05-26 2011-07-06 Nerviano Medical Sciences Srl Combinacion terapeutica que comprende un inhibidor de plk1 y un agente antineoplasico
WO2011012534A1 (en) 2009-07-29 2011-02-03 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Plk inhibitor salts
WO2012013557A1 (en) * 2010-07-30 2012-02-02 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Isoxazolo-quinazolines as modulators of protein kinase activity
SI2632467T1 (sl) * 2010-10-25 2016-10-28 G1 Therapeutics, Inc. Inhibitorji CDK
WO2012080990A1 (en) 2010-12-17 2012-06-21 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Substituted pyrazolo-quinazoline derivatives as kinase inhibitors
BR112013018515B1 (pt) * 2011-01-26 2021-06-29 Nerviano Medical Sciences S.R.I Derivados de pirrol tricíclico, processo para sua preparação e seu uso como inibidores da quinase
JP5925808B2 (ja) * 2011-01-26 2016-05-25 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ 三環式誘導体、これらの調製方法およびこれらのキナーゼ阻害剤としての使用
US10421756B2 (en) 2015-07-06 2019-09-24 Rodin Therapeutics, Inc. Heterobicyclic N-aminophenyl-amides as inhibitors of histone deacetylase
RS62639B1 (sr) 2015-07-06 2021-12-31 Alkermes Inc Hetero-halo inhibitori histonskih deacetilaza
AU2018207402B2 (en) 2017-01-11 2023-09-28 Alkermes, Inc. Bicyclic inhibitors of histone deacetylase
EP3664802B1 (en) 2017-08-07 2022-02-23 Alkermes, Inc. Bicyclic inhibitors of histone deacetylase
US11666888B2 (en) 2018-02-05 2023-06-06 Bio-Rad Laboratories, Inc. Chromatography resin having an anionic exchange-hydrophobic mixed mode ligand
EP3840741A4 (en) 2018-08-26 2022-05-04 Cardiff Oncology, Inc. PLK1 TARGET PHOSPHORYLATION STATUS AND TREATMENT OF CANCER WITH PLK1 INHIBITORS
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
WO2020168197A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Incyte Corporation Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinone compounds as cdk2 inhibitors
JP2022522068A (ja) * 2019-02-25 2022-04-13 カーディフ・オンコロジー・インコーポレイテッド 平滑筋の非アドレナリン作動性収縮及び前立腺細胞増殖を阻害するためのオンバンサーティブ
TW202100520A (zh) 2019-03-05 2021-01-01 美商英塞特公司 作為cdk2 抑制劑之吡唑基嘧啶基胺化合物
US11919904B2 (en) 2019-03-29 2024-03-05 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as CDK2 inhibitors
WO2020223558A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as cdk2 inhibitors
US11440914B2 (en) 2019-05-01 2022-09-13 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
EP4013750A1 (en) 2019-08-14 2022-06-22 Incyte Corporation Imidazolyl pyrimidinylamine compounds as cdk2 inhibitors
WO2021072232A1 (en) 2019-10-11 2021-04-15 Incyte Corporation Bicyclic amines as cdk2 inhibitors
US20230158158A1 (en) * 2020-03-27 2023-05-25 Uppthera Pyrazolo quinazoline derivative compounds inducing selective degradation of plk1
US11981671B2 (en) 2021-06-21 2024-05-14 Incyte Corporation Bicyclic pyrazolyl amines as CDK2 inhibitors
US11976073B2 (en) 2021-12-10 2024-05-07 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK2 inhibitors
CN115417772B (zh) * 2022-09-26 2024-07-19 无锡双启科技有限公司 一种3-硝基-4-氟苯甲醚的制备方法
CN116332942A (zh) * 2023-03-28 2023-06-27 合肥工业大学 一种取代的吡唑并-喹唑啉衍生物的合成方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0533267A1 (en) * 1991-09-18 1993-03-24 Glaxo Group Limited Benzanilide derivatives as 5-HT1D antagonists
WO2003070706A1 (en) * 2002-02-19 2003-08-28 Pharmacia Corporation Tricyclic pyrazole derivatives for the treatment of inflammation
WO2004073634A2 (en) * 2003-02-20 2004-09-02 Encysive Pharmaceuticals Inc. Phenylenediamine urotensin-ii receptor antagonists and ccr-9 antagonists
WO2004104007A1 (en) * 2003-05-22 2004-12-02 Pharmacia Italia S.P.A. Pyrazolo-quinazoline derivatives,process for their preparation and their use as kinase inhibitors
WO2008018426A1 (fr) * 2006-08-08 2008-02-14 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Dérivé de pyrimidine comme inhibiteur de la PI3K et son utilisation

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11507359A (ja) 1995-06-07 1999-06-29 ローヌ−プーラン ローラー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 安定化ステロイド組成物
US6057329A (en) 1996-12-23 2000-05-02 Celltech Therapeutics Limited Fused polycyclic 2-aminopyrimidine derivatives
GB9713087D0 (en) 1997-06-20 1997-08-27 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
CA2476822A1 (en) 2002-02-19 2003-08-28 Pharmacia Italia S.P.A. Tricyclic pyrazole derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents
GB0305929D0 (en) * 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0533267A1 (en) * 1991-09-18 1993-03-24 Glaxo Group Limited Benzanilide derivatives as 5-HT1D antagonists
WO2003070706A1 (en) * 2002-02-19 2003-08-28 Pharmacia Corporation Tricyclic pyrazole derivatives for the treatment of inflammation
WO2004073634A2 (en) * 2003-02-20 2004-09-02 Encysive Pharmaceuticals Inc. Phenylenediamine urotensin-ii receptor antagonists and ccr-9 antagonists
WO2004104007A1 (en) * 2003-05-22 2004-12-02 Pharmacia Italia S.P.A. Pyrazolo-quinazoline derivatives,process for their preparation and their use as kinase inhibitors
WO2008018426A1 (fr) * 2006-08-08 2008-02-14 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Dérivé de pyrimidine comme inhibiteur de la PI3K et son utilisation

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE CA [Online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US, RN 1007211-939, 2008, SHIMMA, NOBUO ET AL.: "Preparation of 2-(morpholin-4-yl)-6,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine 5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) inhibitors", XP002478227, retrieved from STN, database accession no. 2008:192498, abstract, -& WO 2008/018426 A1 (CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA, JAPAN), 14 February 2008 (2008-02-14) *

Also Published As

Publication number Publication date
IL199323A (en) 2015-08-31
CA2673451A1 (en) 2008-06-26
AU2007336281A2 (en) 2009-09-03
HUE024105T2 (hu) 2016-02-29
NO20092737L (no) 2009-09-18
MX2009006613A (es) 2009-07-02
PL2125822T3 (pl) 2015-04-30
TWI418560B (zh) 2013-12-11
JP2010513389A (ja) 2010-04-30
DK2125822T3 (en) 2015-01-12
AU2007336281B2 (en) 2013-05-30
EA200970611A1 (ru) 2009-12-30
KR101512284B1 (ko) 2015-04-15
EP2125822B1 (en) 2014-11-19
TW200833693A (en) 2008-08-16
BRPI0720588B1 (pt) 2020-03-10
SG177911A1 (en) 2012-02-28
CA2673451C (en) 2016-02-09
KR20090101942A (ko) 2009-09-29
PT2125822E (pt) 2015-01-30
NZ578417A (en) 2012-05-25
WO2008074788A1 (en) 2008-06-26
AR064608A1 (es) 2009-04-15
ES2527696T3 (es) 2015-01-28
US8614220B2 (en) 2013-12-24
HK1136292A1 (en) 2010-06-25
BRPI0720588B8 (pt) 2021-05-25
CL2007003756A1 (es) 2008-08-22
BRPI0720588A2 (pt) 2014-02-25
AU2007336281A1 (en) 2008-06-26
EP2125822A1 (en) 2009-12-02
JP5498796B2 (ja) 2014-05-21
US20100216808A1 (en) 2010-08-26
SI2125822T1 (sl) 2015-01-30
NO342675B1 (no) 2018-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA017769B1 (ru) Замещенные пиразолохиназолиновые производные, способ их получения и их применение в качестве ингибиторов киназы
EP2089394B1 (en) Substituted pyrrolo-pyrazole derivatives as kinase inhibitors
CA2729436C (en) Pyrazolo-quinazolines
JP5997143B2 (ja) タンパク質キナーゼ活性の調整剤としてのイソオキサゾロ−キナゾリン
TWI343382B (en) Pyrrolo[3,4-c]pyrazole derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
JP5501234B2 (ja) 置換ピロロ−ピリミジン誘導体、これらの調製方法およびキナーゼ阻害剤としてのこれらの使用
JP5662411B2 (ja) Ｍｐｓ１キナーゼ阻害剤としてのｎ−アリール−２−（２−アリールアミノピリミジン−４−イル）ピロール−４−カルボキサミド誘導体
CN101563351B (zh) 取代的吡唑并-喹唑啉衍生物、它们的制备方法和它们作为激酶抑制剂的用途
JP2018535235A (ja) １，３，４−チアジアゾール化合物およびがんの治療におけるその使用

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG TJ TM