NO342675B1 - Substituerte pyrazolo-quinazolinderivater med kinaseinhibitorisk effekt egnet til behandling av kreft samt fremgangsmåter for fremstilling derav - Google Patents

Substituerte pyrazolo-quinazolinderivater med kinaseinhibitorisk effekt egnet til behandling av kreft samt fremgangsmåter for fremstilling derav Download PDF

Info

Publication number
NO342675B1
NO342675B1 NO20092737A NO20092737A NO342675B1 NO 342675 B1 NO342675 B1 NO 342675B1 NO 20092737 A NO20092737 A NO 20092737A NO 20092737 A NO20092737 A NO 20092737A NO 342675 B1 NO342675 B1 NO 342675B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
methyl
compound
quinazoline
phenylamino
Prior art date
Application number
NO20092737A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20092737L (no
Inventor
Michele Caruso
Italo Beria
Maria Gabriella Brasca
Ron Ferguson
Helena Posteri
Barbara Valsasina
Original Assignee
Nerviano Medical Sciences Srl
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39304592&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO342675(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Nerviano Medical Sciences Srl filed Critical Nerviano Medical Sciences Srl
Publication of NO20092737L publication Critical patent/NO20092737L/no
Publication of NO342675B1 publication Critical patent/NO342675B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/14—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for lactation disorders, e.g. galactorrhoea
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
    • C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
    • C40B40/00—Libraries per se, e.g. arrays, mixtures
    • C40B40/04—Libraries containing only organic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
    • C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
    • C40B50/00—Methods of creating libraries, e.g. combinatorial synthesis
    • C40B50/14—Solid phase synthesis, i.e. wherein one or more library building blocks are bound to a solid support during library creation; Particular methods of cleavage from the solid support

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Structural Engineering (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)

Abstract

Pyrazolo-quinazolinderivater ifølge Formel (I) som definert i spesifikasjonen, og farmasøytisk akseptable salter derav, prosess for deres fremstilling og farmasøytiske sammensetninger omfattende dem er vist; forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan være nyttige i terapi, i behandlingen av sykdommer assosiert med en feilregulert proteinkinase-aktivitet, som kreft.

Description

Den foreliggende oppfinnelsen angår visse substituerte pyrazolo-quinazolinforbindelserav formel som angitt i krav 1, som modulerer aktiviteten til proteinkinaser. Forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen er derfor nyttige i å behandle sykdommer forårsaket av dysregulert proteinkinase-aktivitet. Den foreliggende oppfinnelsentilveiebringer også metoder for å fremstille disse forbindelsene, farmasøytiske sammensetninger omfattende disse forbindelsene, og anvendelse av farmasøytiske sammensetninger omfattende disse forbindelsene for fremstilling av medikamenter til behandling av kreft.
Anvendelsen av mitotiske inhibitorer i kreftterapi er en bredt akseptert klinisk strategi for behandlingen av en lang rekke menneskelige kreftformer. Taxaner (Paclitaxel og Docetaxel) og Vinca Alkaloider (Vincristine og Vinblastine) virker ved enten å stabilisere eller destabilisere mikrotubuler med katastrofale konsekvenser i celler som går i gjennom mitose. De er førstelinje terapeutika for flere tumortyper og andrelinje i cisplatin-refraktoriske eggstokk-, bryst-, lunge-, blære- og øsofagkreftformer(Taxaner). Imidlertid, på grunn av rollen til mikrotubuler i hendelser så som cellebevegelse, fagocytose og axonal transport er visse toksisiteter så som perifer nevropati ofte observert med disse midlene. Progresjon gjennom mitose er en forutsetning for alle formerende celler og følgelig er kreftterapier som har mål i mitose generelt anvendbare overfor en lang rekke tumortyper. Flere proteinkinaser spiller nøkkelroller i organiseringen av cellesyklusen og noen av dem er allerede gjenstand for målrettede terapier i onkologisettingen inkludert Cdk-2 og Aurora-A. Nøyaktigheten tilmitose er av største viktighet og flere "sjekkpunkter" eksisterer i normale celler for å opprettholde kromosomintegritet i løpet av cellesyklusen. Disse sjekkpunkter forsvinner ofte i løpet av onkogene transformasjoner og dette tillater kreftceller å tolerere aneuploidi og kromosomsk ustabilhet. Inhibering av mitose i "sjekkpunkt kompromitterte" tumorceller burde ha katastrofale konsekvenser ettersom kreftceller prøver å bringe videre en avvikende mitose.
Den Polo-liknende kinasefamilien, omfattende 4 serin/treonin kinaser (Plk-1-4), erhovedsaklig involvert i inngangen til, progresjon gjennom og utgang fra mitose. Disse kinaser er karakterisert ved å ha et n-terminalt kinasedomene og et unikt, c-terminalt,"Polo-Boks" domene. Dette domenet er ansvarlig for å målsette kinasen til forskjelligemitotiske strukturer (centrosomer, kinetokorer, "spindle poles", "midbody") og den temporære og romlige regulering av Piker er viktig for normal progresjon gjennom
mitose (oversiktsartikkel i van Vugt og Medema, Oncogene 2005, 24(17):2844-59;Barr et al, Nat Rev Mol Cell Biol. 2004, 5(6):429-40; Dai og Cogswell, Prog Celle CycleRes. 2003, 5:327-34; Glover et al, Genes Dev. 1998, 12(24):3777-87). Det mestkarakteriserte medlemmet av familien er Plk-1 og dets aktivitet har blitt implisert iflere fremgangsmåter i løpet av mitose inkludert G2/M overgangen ved å regulere Cdk1 aktivitet på flere måter (aktivering av Cdc25c, nukleær translokalisering av syklin B, inaktivering av Myt-1 og Wee-1) (Inoue et al, EMBO J. 2005, 24(5): 1057-67; van Vugtet al, J Biol Chem. 2004, 9(35):36841-54; Watanabe et al, Proc Natl Acad Sci USA.2004, 101(13):4419-24 2004; Nakajima et al, J Biol Chem. 2003, 278(28):25277-80;Toyoshima-Morimoto et al, J Biol Chem. 2002, 277(50):48884-8; Bartholomew et al,Mol Cell Biol., 2001 21(15):4949-59; Qian et al, Mol Biol Cell. 2001, 12(6): 1791-9;Roshak et al, Cell Signal. 2000, 12(6):405-ll); centrosommodning og separering;regulering av kromosom-arm kohesjon ved profase og søsterkromatidseparering vedmetafase/ anafase overgang; aktivering av det Anafase Promoterende Kompleks for å starte mitotisk utgang; cytokinese. Plk-1 er over-uttrykt i flere tumorceller inkludertbryst, eggstokk, ikke små-cellet lunge, tykktarm, hode og nakke, endometrielle ogøsofage karsinomer og dets over-uttrykking korrelerer ofte med dårlig prognose.Forstyrrelse av Plk-1-funksjon på forskjellige måter i tumorceller (siRNA og antisenseablasjon, dominant negative proteiner og immunutmattelse) resulterer i en avvikende mitose etterfulgt av mitotisk katastrofe mens det forårsaker en "sjekkpunkt-mediert"cellesyklusstans i normale celler. Således kan farmakologisk demping av Plk-1funksjon ha en terapeutisk nytte i behandlingen av flere forskjellige kreftformer.
SAMMENDRAG AV OPPFINNELSEN
Fusjonerte bisykliske pyrimidinderivater for behandlingen av hyperproliferative sykdommer er vist i WO 96/40042 i navnet til Pfizer Inc.
Fusjonerte polysykliske pyrimidinderivater som proteinkinase-inhibitorer er også vist iWO 98/58926 og WO 98/28281, begge i navnet til Celltech Therapeutics Ltd. Fusjonerte trisykliske pyrazolforbindelser kjent i teknikken som proteinkinaseinhibitorer er vist i WO 03/070236 og WO 03/070706, i navnet til henholdsvis Pharmacia Italia S.P.A. og Pharmacia Corp.
Pyrazolo-quinazolinderivater som innehar kinaseinhibitorisk aktivitet har også blitt visti WO 04/104007, i navnet til søkeren selv. Noen spesifikke forbindelser av de førnevnte WO 04/104007 er ekskludert fra den foreliggende generelle formelen.
Til tross for disse utviklingene er det fortsatt behov for effektive midler for nevnte sykdom.
De foreliggende oppfinnere har nå oppdaget at forbindelser ifølge Formel (I), beskrevet under, er kinase-inhibitorer og er således nyttige i terapi som antitumormidler ogmangler, i form av både toksisitet og bivirkninger, de førnevnte ulemper assosiert med nåværende tilgjengelige antitumorlegemidler.
Følgelig er et første formål for den foreliggende oppfinnelsen å tilveiebringe en substituert pyrazolo-quinazolinforbindelse representert ved formel (I):
R3
R1 N
,N~n
R2
(I)
hvori
RI er en orto-substituert arylamino med formel:
HN
HN
R'4.
ELLER
hvori R'4 og R"4 er uavhengig valgt fra gruppen bestående av: halogen, nitro, cyano, Ci-C6 alkyl, polyfluorert alkyl, polyfluorert alkoksy, alkenyl, alkynyl, hydroksyalkyl,aryl, arylalkyl, heterosyklyl, C3-C6 sykloalkyl, hydroksy, alkoksy, aryloksy,heterosyklyloksy, metylendioksy, alkylkarbonyloksy, arylkarbonyloksy, sykloalkenyloksy, heterosyklylkarbonyloksy, alkylidenaminooksy, karboksy, alkoksykarbonyl, aryloksykarbonyl, sykloalkyloksykarbonyl, heterosyklyloksy-karbonyl,amino, ureido, alkylamino, dialkylamino, arylamino, diarylamino, heterosyklylamino, formylamino, alkylkarbonylamino, arylkarbonylamino, heterosyklylkarbonylamino, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, dialkylamino-karbonyl, arylaminokarbonyl,heterosyklylaminokarbonyl, alkoksykarbonylamino, hydroksyaminokarbonyl, alkoksyimino, alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, heterosyklylsulfonylamino,
formyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, sykloalkylkarbonyl, heterosyklylkarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl, dialkylaminosulfonyl, arylaminosulfonyl, heterosyklylaminosulfonyl, aryltio, alkyltio, fosfonat og alkylfosfonat;
R2 er hydrogen eller en valgfritt substituert gruppe valgt fra rettlinjet eller forgrenet Ci-C6 alkyl, rettlinjet eller forgrenet C2-C6 alkenyl, rettlinjet eller forgrenet C2-C6alkynyl, C3-C6 cykloalkyl og heterocyklyl;
R3 er CO-OR' eller CO-NR'R", hvori R' og R" er, hver uavhengig, hydrogen eller envalgfritt substituert gruppe valgt fra rettlinjet eller forgrenet Ci-C6 alkyl, C3-C6cykloalkyl og heterocyklyl, eller R' og R" tatt sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet, kan danne en valgfritt substituert heterocyklylgruppe som valgfritt inneholder et ytterligere heteroatom valgt blant N, 0 eller S;
og isomere, tautomere, hydrater, solvater, N- oksider og farmasøytisk akseptablesalter derav.
Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer også metoder for å syntetisere de substituerte pyrazolo-quinazolinforbindelser, representert ved formel (I), fremstiltgjennom en prosess bestående av standard syntetiske transformasjoner som angitt i krav 6.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan benyttes i medikamenter for å behandle spesifikke typer av kreft inkludert karsinomer så som blære, bryst, tykktarm, nyre, lever, lunge, inkludert små-cellet lungekreft, øsofag, galleblære, eggstokk,bukspyttkjertel, mave, cerviks, tyroid, prostata, og hud, inkludert skvamøs celle karsinomer; hematopoietiske tumorer av lymfoid avstammelse inkludert leukemi, akutt lymfosytisk leukemi, akutt lymfoblastisk leukemi, B-celle-lymfom, T-celle-lymfom,Hodgkin's lymfom, Non-Hodgkin's lymfom, hårcelle-lymfom og Burketfs lymfom;hematopoietiske tumorer av myeloid avstamming, inkludert akutt og kronisk myelogene leukemier, myelodysplastisk syndrom og promyelocytisk leukemi; tumorer av mesenkymalt opphav, inkludert fibrosarkom og rhabdomyosarkom; tumorer i det sentrale og perifere nervesystem, inkludert astrocytomer nevroblastomer, gliomer og schwannomer; andre tumorer, inkludert melanomer, seminomer, teratokarsinomer, osteosarkomer, xerodermal pigmentosum, keratoxanthomer, tyroid hårsekkskreft og Kaposi's sarkom.
Medikamenter ifølge den foreliggende oppfinnelsen er egnet for å behandle spesifikke cellulære proliferasjonsforstyrrelser så som, f.eks., godartet prostata hyperplasi,
familiær adenomatose polypose, nevrofibromatose, psoriasis, vaskulær glattcelleproliferasjon assosiert med aterosklerose, pulmonær fibrose, artritt, glomerulonefritt og post-kirurgisk stenose og restenose.
Medikamenter ifølge den foreliggende oppfinnelsen er også egnet for å behandle virusinfeksjoner, spesielt forhindringen av AIDS-utvikling i HIV-infiserte individer.
I tillegg tilveiebringer medikamentene ifølge den foreliggende oppfinnelsen også tumor angiogenese- og metastase-inhibering så vel som behandling avorgantransplantasjonsfrastøting og vert versus graft sykdom.
Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer også en farmasøytisk sammensetning omfattende en eller flere forbindelser ifølge Formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og en farmasøytisk akseptabel eksipient, bærer eller fortynningsmiddel.
Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer ytterligere en farmasøytisk sammensetning omfattende en forbindelse ifølge Formel (I) som kan anvendes i kombinasjon med kjente behandlingsmetoder mot kreft så som strålingsterapi- ellerkjemoterapiregimer i kombinasjon med cytostatiske eller cytotoksiske midler, antibiotika-type midler, alkyleringsmidler, antimetabolitt-midler, hormonelle midler,immunologiske midler, interferon-type midler, syklooksygenase inhibitorer (f.eks.COX-2 inhibitorer), matrixmetalloprotease-inhibitorer, telomerase inhibitorer,tyrosinkinase-inhibitorer, anti-vekstfaktorreseptormidler, anti-HER. midler, anti-EGFR.midler, anti-angiogenese midler (f.eks. angiogenese inhibitorer), farnesyl transferaseinhibitorer, ras-raf signal transduksjonssignalvei-inhibitorer, cellesyklus-inhibitorer,andre cdks-inhibitorer, tubulin-bindende midler, topoisomerase I inhibitorer,topoisomerase II inhibitorer, og liknende.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Med mindre på annen måte spesifisert, når det refereres til forbindelsene ifølge Formel (I) per se så vel som til enhver farmasøytisk sammensetning derav eller til enhver terapeutisk behandling omfattende dem, inkluderer den foreliggende oppfinnelsen alle hydratene, solvatene, isomerene, tautomerene, N-oksidene og de farmasøytiskakseptable saltene av forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen.
N-oksider er forbindelser ifølge Formel (I) hvori nitrogen og oksygen er knyttetgjennom en dative binding.
Hvis et kiralt senter eller en annen form for isomert senter er til stede i en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelsen, er alle former av en slik isomer eller isomere,
inkludert enantiomere og diastereomere, ment å være dekket heri. Forbindelser som inneholder et kiralt senter kan bli anvendt som en rasemisk blanding, en enantiomert anriket blanding, eller den rasemiske blandingen kan bli separert ved å bruke velkjente teknikker og en individuell enantiomer kan bli anvendt alene. I tilfeller hvori forbindelser har umettede karbon-karbon dobbeltbindinger er både cis (Z) og trans (E)isomeren innenfor omfanget av denne oppfinnelsen.
I tilfeller hvori forbindelser kan eksistere i tautomere former, så som keto-enoltautomere, er hver tautomere form påtenkt å være inkludert innenfor denne oppfinnelsen enten den eksisterer i likevekt eller hovedsaklig i en form.
I den foreliggende beskrivelsen, med mindre på annen måte spesifisert, mener vi med uttrykket "orto-substituert arylamino", som representerer RI, enhver arylgruppeknyttet til resten av molekylet gjennom -(NH)- enheten, nevnte arylamino ersubstituert i orto-posisjon, og også valgfritt substituert i andre ledige posisjoner.
Med uttrykket "aryl" mener vi karbosykliske eller heterosykliske grupper som inneholder fra 1 til 2 ring-enheter, enten fusjonert eller knyttet til hverandre vedenkeltbindinger, hvori i hvert fall en av ringene er aromatisk; hver til stede, enhver aromatisk heterosyklisk ring også referert til som heteroarylgruppe, omfatter en 5- til6-leddet ring som inneholder fra 1 til 3 heteroatomer valgt blant N, NH, 0 eller S.Eksempler på arylgrupper ifølge oppfinnelsen er, f.eks., fenyl, bifenyl, o- eller 0naftyl, dihydronaftyl, tienyl, benzotienyl, furyl, benzofuranyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolyl, isoindolyl, purinyl, quinolyl, isoquinolyl, dihydroquinolinyl, quinoxalinyl, benzodioksolyl, indanyl, indenyl, triazolyl, og liknende.
Med uttrykket "rettlinjet eller forgrenet Ci-C6 alkyl", følgelig omfattende Ci-C4 alkyl,mener vi enhver av gruppene så som, f.eks., metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl,isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, n-heksyl, og liknende.
Med uttrykket "rettlinjet eller forgrenet C2-C6 alkenyl" mener vi enhver av gruppene såsom, f.eks., vinyl, allyl, 1-propenyl, isopropenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2pentenyl, 1-heksenyl, og liknende.
Med uttrykket "rettlinjet eller forgrenet C2-C6 alkynyl" mener vi enhver av gruppene såsom, f.eks., etynyl, 2- propynyl, 4-pentynyl, og liknende.
Med uttrykket "C3-C6 sykloalkyl" mener vi, med mindre på annen måte presentert, en3- til 6-leddet alle-karbon monosyklisk ring, som kan inneholde en eller fleredobbeltbindinger men har ikke et komplett konjugert n-elektronsystem. Eksempler på
sykloalkylgrupper er syklopropan, syklobutan, syklopentan, syklopenten, sykloheksan, sykloheksen og sykloheksadien.
Med uttrykket "heterosyklyl" (også kjent som "heterosykloalkyl") mener vi en 3- til 7leddet, mettet eller delvis umettet karbosyklisk ring hvor en eller flere karbonatomer er byttet ut med heteroatomer så som nitrogen, oksygen og svovel. Eksempler på heterosyklylgrupper er, f.eks., pyran, pyrrolidin, pyrrolin, imidazolin, imidazolidin, pyrazolidin, pyrazolin, tiazolin, tiazolidin, dihydrofuran, tetrabydrofuran, 1,3-dioksolan,piperidin, piperazin, morfolin og liknende.
Ifølge den foreliggende oppfinnelsen og med mindre på annen måte presentert, enhver av de overnevnte Rj, R.2, R3, R', og R" gruppene kan være substituert, i enhver av deres ledige posisjoner, av en eller flere grupper, f.eks. 1 til 6 grupper, uavhengig valgt fra: halogen, nitro, oksogrupper (=0), cyano, Ci-C6 alkyl, polyfluorert alkyl, polyfluorertalkoksy, alkenyl, alkynyl, hydroksyalkyl, aryl, arylalkyl, heterosyklyl, C3-C6 sykloalkyl,hydroksy, alkoksy, aryloksy, heterosyklyloksy, metylendioksy, alkylkarbonyloksy, arylkarbonyloksy, sykloalkenyloksy, heterosyklylkarbonyloksy, alkylidenaminooksy, karboksy, alkoksykarbonyl, aryloksykarbonyl, sykloalkyloksykarbonyl, heterosyklyloksykarbonyl, amino, ureido, alkylamino, dialkylamino, arylamino, diarylamino, heterosyklylamino, formylamino, alkylkarbonylamino, arylkarbonylamino, heterosyklylkarbonylamino, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, heterosyklylaminokarbonyl, alkoksykarbonylamino, hydroksyaminokarbonyl alkoksyimino, alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, heterosyklylsulfonylamino, formyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, sykloalkylkarbonyl, heterosyklylkarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl, dialkylaminosulfonyl, arylaminosulfonyl, heterosyklylaminosulfonyl, aryltio, alkyltio, fosfonat og alkylfosfonat.
I neste omgang, når passende, kan hver av substituentene over være ytterligere substituert med en eller flere av de førnevnte grupper.
I denne sammenheng mener vi med uttrykket halogenatom, et fluor-, klor-, bromeller jodatom.
Med uttrykket cyano mener vi en -CN gruppe.
Med uttrykket nitro mener vi en -NO2 gruppe.
Med uttrykket alkenyl eller alkynyl mener vi enhver av de førnevnte rettlinjede eller forgrenede C2-C6 alkylgrupper ytterligere bærende på en dobbelt- eller trippelbinding.Eksempler på alkenyl eller alkynyl grupper er, f.eks., vinyl, allyl, 1-propenyl,
isopropenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-pentenyl, 1-heksenyl, etynyl, 2propynyl, 4-pentynyl.
Med uttrykket polyfluorert alkyl eller alkoksy mener vi enhver av de overnevnte rettlinjede eller forgrenede Ci-C6 alkyl- eller alkoksygrupper som er substituert medmer enn ett fluoratom så som, f.eks., trifluormetyl, trifluoretyl, 1,1,1,3,3,3heksafluorpropyl, trifluormetoksy og liknende.
Med uttrykket alkoksy, aryloksy, heterosyklyloksy og derivater derav mener vi enhver av de overnevnte Ci-C6 alkyl-, aryl- eller heterosyklylgrupper bundet til resten avmolekylet gjennom et oksygenatom (-O-).
Fra allt av det ovenstående er det klart for fagmannen at enhver gruppe hvis navn er et sammensattnavn så som, f.eks., arylamino skal være ment slik det vanligvis blir konstruert fra delene det kommer fra, f.eks. av en aminogruppe som er ytterligere substituert av aryl, hvori aryl er som definert over.
Likedan er ethvert av uttrykkene så som, f.eks., alkyltio, alkylamino, dialkylamino, alkoksykarbonyl, alkoksykarbonylamino, heterosyklylkarbonyl, heterosyklylkarbonylamino, sykloalkyloksykarbonyl og liknende, grupper hvori alkyl, alkoksy, aryl, C3-C6 sykloalkyl og heterosyklylenhetene er som definert over.Farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene ifølge Formel (I) inkluderer syreaddisjonssaltene med uorganiske eller organiske syrer, f.eks., salpeter-, salt,hydrogenbromid-, svovel-, perklor-, fosfor-, eddik-, trifluoreddik-, propan-, glykol-,melke-, oksal-, malon-, malin-, malein-, vin-, sitron-, benzo-, kanel-, mandel-,metansulfon-, isetion- og salisylsyre. Fortrinnsvis blir syreaddisjonssaltet tilforbindelsene ifølge oppfinnelsen valgt fra saltsyre- eller mesylatsaltet.
Farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene ifølge Formel (I) inkluderer også saltene med uorganiske eller organiske baser, f.eks., alkalie- eller jordalkaliemetaller,spesielt natrium-, kalium-, kalsium-, ammonium- eller magnesiumhydroksider,karbonater eller bikarbonater, asykliske eller sykliske aminer, fortrinnsvis metylamin, etylamin, dietylamin, trietylamin, piperidin og liknende.
En foretrukket klasse av forbindelser ifølge Formel (I) er forbindelsene hvori: R3 er CO-OH eller CO-NR'R", hvori R' og R" er som definert over.
Forbindelser ifølge Formel (I) er forbindelsene hvori:
RI er en orto-substituert arylamino ifølge formelen:
HN
HN
ELLER
hvori R'4 og R"4 er som definert over og
R2 er en valgfritt substituert rettlinjet eller forgrenet Ci-C6 alkyl eller C2-C6 alkenyl.
En spesielt foretrukket klasse av forbindelser ifølge Formel (I) er forbindelsene hvori: R3 er CO-NR'R", hvori R' og R" er som definert over.
Foretrukne spesifikke forbindelser ifølge Formel (I) er forbindelsene listet opp under (for betydningen av kodene, se eksempeldelen):
1) l-Metyl-8-(2-metylfenylamino)-4,5-dihydro-lH-pyrazolo[4,3-h]quinazolin-3karboksamid (A4B1C1Z);
2) l-Metyl-8-(2-metylamino-fenylamino)-4,5-dihydro-lH-pyrazolo[4,3-h]quinazolin-3karboksamid (A27B1C1Z);
3) 8-(2-Acetyl-fenylamino)-l-(2-fluor-etyl)-4,5-dihydro-lH-pyrazolo[4,3-h]quinazolin3-karboksamid (A2B2C1Z);
4) 8-[2-Acetyl-5-(4-metyl-piperazin-l-yl)-fenylamino]-l-metyl-4,5-dihydro-lHpyrazolo[4,3-h]quinazolin-3-karboksamid (A39B1C1Z);
5) 8-[2-Acetyl-5-(4-metyl-piperazin-l-yl)-fenylamino]-l-(2-fluor-etyl)-4,5-dihydro-lHpyrazolo[4,3-h]quinazolin-3-karboksamid (A39B2C1Z);
6) l-Metyl-8-(2-trifluormetoksy-fenylamino)-4,5-dihydro-lH-pyrazolo[4,3h]quinazolin-3-karboksamid (A45B1C1Z);
7) l-Metyl-8-[5-(4-metyl-piperazin-l-yl)-2-trifluormetoksy-fenylamino]-4,5-dihydrolH-pyrazolo[4,3-h]quinazolin-3-karboksamid (A51B1C1Z);
8) Etyl l-metyl-8-[5-(4-metyl-piperazin-l-yl)-2-trifluormetoksy-fenylamino]-4,5dihydro-lH-pyrazolo[4,3-h]quinazolin-3-karboksylat (A51B1C2Z);
9) l-Metyl-8-[2-metoksy-5-(4-metyl-piperazin-l-yl)-fenylamino]-l-metyl-4,5-dihydrolH-pyrazolo[4,3-h]quinazolin-3-karboksamid (A85B1C1Z);
10) 8-[5-(4-Metyl-piperazin-l-yl)-2-trifluormetoksy-fenylamino]-l-(2-fluor-etyl)-4,5dihydro-lH-pyrazolo[4,3-h]quinazolin-3-karboksamid (A51B2C1Z);
11) l-Metyl-8-[4-(4-metyl-piperazin-l-yl)-2-trifluormetoksy-fenylamino]-4,5-dihydrolH-pyrazolo[4,3-h]quinazolin-3-karboksamid (A48B1C1Z);
12) l-Metyl-8-(2-trifluormetoksy-5-piperazin-l-yl-fenylamino]-4,5-dihydro-lHpyrazolo[4,3-h]quinazolin-3-karboksamid (A97B1C1Z);
13) l-Metyl-8-[2-metyl-5-(4-metyl-piperazin-l-yl)-fenylamino]-4,5-dihydro-lHpyrazolo[4,3-h]quinazolin-3-karboksamid (A98B1C1Z);
14) l-Metyl-8-[5-(4-pyrrolidin-l-yl-piperidin-l-yl)-2-trifluormetoksy fenylamino]-4,5dihydro-lH-lH-pyrazolo[4,3-h]quinazolin-3-karboksamid (A99B1C1Z);
15) l-Metyl-8-[5-(4-metyl-piperazin-l-yl)-2-trifluormetoksy-fenylamino]-4,5-dihydrolH-pyrazolo[4,3-h]quinazolin-3-karboksylsyre metylamid (A51B1C4Z);
16) l-Metyl-8-[5-(4-metyl-piperazin-l-yl)-2-metoksy-fenylamino]-4,5-dihydro-lHpyrazolo[4,3-h]quinazolin-3-karboksylsyre metylamid (A85B1C4Z);
17) l-Metyl-8-[2-metyl-5-(4-metyl-piperazin-l-karbonyl)-fenylamino]-4,5-dihydro-lHpyrazolo[4,3-h]quinazolin-3-karboksamid (A87B1C1Z);
18) l-Metyl-8-[2-metyl-4-(4-metyl-piperazin-l-karbonyl)-fenylamino]-4,5-dihydro-lHpyrazolo[4,3-h]quinazolin-3-karboksamid (A86B1C1Z);
19) l-Metyl-8-{2-trifluormetoksy-5-[(l-metyl-piperidin-4-karbonyl)-amino]fenylamino}-4,5-dihydro-lH-pyrazolo[4,3-h]quinazolin-3-karboksamid (A82B1C1Z);
20) Etyl l-metyl-8-(2-trifluormetoksy-fenylamino)-4,5-dihydro-lH-pyrazolo[4,3h]quinazolin-3-karboksylat (A45B1C2Z);
21) Kalium 8-[5-(4-metyl-piperazin-l-yl)-2-trifluormetoksy-fenylamino]-l-metyl-4,5dihydro-lH-pyrazolo[4,3-h]quinazolin-3-karboksylat (A51B1C3Z);
22) Kalium 8-(2-trifluormetoksy-fenylamino)-4,5-dihydro-lH-pyrazolo[4,3h]quinazolin-3-karboksylat (A45B8C3Z);
23) l-(2-Hydroksy-etyl)-8-(2-trifluormetoksy-fenylamino)-4,5-dihydro-lHpyrazolo[4,3-h]quinazolin-3-karboksamid (A45B5C1Z);
24) l-Etyl-8-[5-(4-metyl-piperazin-l-yl)-2-trifluormetoksy-fenylamino]-4,5-dihydrolH-pyrazolo[4,3-h]quinazolin-3-karboksamid (A51B7C1Z);
25) l-Metyl-8-[5-(4-metyl-piperazin-l-yl)-2-trifluormetoksy-fenylamino]-4,5-dihydrolH-pyrazolo[4,3-h]quinazolin-3-karboksylsyre (2,2,2-trifluor-etyl)-amid (A51B1C7Z);
26) l-(2-Hydroksy-etyl)-8-[5-(4-metyl-piperazin-l-yl)-2-trifluormetoksy-fenylamino]4,5-dihydro-lH-pyrazolo[4,3-h]quinazolin-3-karboksamid (A51B5C1Z);
27) 8-[5-(4-metyl-piperazin-l-yl)-2-trifluormetoksy-fenylamino]-l-vinyl-4,5-dihydrolH-pyrazolo[4,3-h]quinazolin-3-karboksamid (A51B10C1Z);
28) l-(2-Klor-etyl)-8-[5-(4-metyl-piperazin-l-yl)-2-trifluormetoksy-fenylamino]-4,5dihydro-lH-pyrazolo[4,3-h]quinazolin-3-karboksamid (A51B9C1Z);
29) 8-[5-(4-Metyl-piperazin-l-yl)-2-trifluormetoksy-fenylamino]-4,5-dihydro-lHpyrazolo[4,3-h]quinazolin-3-karboksamid (A51B8C1Z);
30) Kalium l-(2-hydroksy-etyl)-8-[5-(4-metyl-piperazin-l-yl)-2-trifluormetoksyfenylamino]-4,5-dihydro-lH-pyrazolo[4,3-h]quinazolin-3-karboksylat (A51B5C3Z);
31) Etyl l-(2-hydroksy-etyl)-8-[5-(4-metyl-piperazin-l-yl)-2-trifluormetoksyfenylamino]- 4,5-dihydro-lH-pyrazolo[4,3-h]quinazolin-3-karboksylat (A51B5C2Z);
32) l-Metyl-8-[5-(l-metyl-l,2,3,6-tetrahydro-pyridin-4-yl)-2-trifluormetoksyfenylamino]-4,5-dihydro-lH-pyrazolo[4,3-h]quinazolin-3-karboksamid (A113B1C1Z);
33) l-Metyl-8-[5-(l-metyl-piperidin-4-yl)-2-trifluormetoksy-fenylamino]-4,5-dihydrolH-pyrazolo[4,3-h]quinazolin-3-karboksamid (A114B1C1Z);
34) 8-(5-Brom-2-trifluormetoksy-fenylamino)-l-metyl-4,5-dihydro-lH-pyrazolo[4,3h]quinazolin-3-karboksamid (A49B1C1Z), og
35) 8-(5-Brom-2-trifluormetoksy-fenylamino)-4,5-dihydro-lH-pyrazolo[4,3h]quinazolin-3-karboksamid (A49B8C1Z).
For en referanse til enhver spesifikk forbindelse ifølge Formel (I) ifølge oppfinnelsen, valgfritt i formen av et farmasøytisk akseptabelt salt, se den eksperimentelle delen og krav.
Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer også en fremgangsmåte for fremstillingen av forbindelser ifølge Formel (I) som definert over, karakterisert ved at fremgangsmåten omfatter:
tr.l) å reagere forbindelsen ifølge Formel (II):
COOEt
O O
med et hydrazinderivat ifølge Formel (III):
R2-NHNH2 (III)
hvori R2 er som definert over, i nærvær av eddiksyre for å gi en forbindelse ifølge Formel (IV):
COOEt
(IV)
R2
hvori R2 er som definert over; eller
å alkylere en forbindelse ifølge Formel (IV) hvori R2 er hydrogen med en forbindelse
ifølge Formel (V):
R2-Y (V)
hvori Y er en egnet utgående gruppe så som mesyl, tosyl, halogen, og R2 er som definert over men ikke hydrogen, for å gi en forbindelse ifølge Formel (IV) hvori R2 er som definert over men ikke hydrogen;
tr.2) å reagere forbindelsen ifølge Formel (IV) med dimetylformamid-di-tertbutylacetal eller dimetylformamid-diisopropylacetal for å gi en forbindelse ifølge Formel(VI):
N
N
I
hvori R2 er som definert over;
tr.3.) å reagere forbindelsen ifølge Formel (VI) ifølge ethvert av de alternative trinnene (tr.3a) eller (tr.3b):
tr.3a) med guanidin for å gi en forbindelse ifølge Formel (VII), hvori R2 er som definert over; konvertere aminogruppen til den resulterende forbindelse ifølge Formel (VII) til jod, og deretter reagere det resulterende jod-derivatet ifølge Formel (VIII)med en orto-substituert arylamin ifølge Formel Rl-H (IX) hvori RI er som definertover, for å gi en forbindelse ifølge Formel (I):
x ।
RV
/N—N
R2
R2
R2
(VII)
(VIII)
(I)
hvori RI og R2 er som definert over;
tr.3b) med et guanidinderivat ifølge Formel (X):
R1-C( = NH)NH2 (X)
hvori RI er som definert over, for å gi en forbindelse ifølge Formel (I)
R1
R2
(I)
hvori RI og R2 er som definert over, og
valgfritt konvertere den til andre derivater ifølge Formel (I) og/eller til farmasøytisk akseptable salter derav.
Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer ytterligere en fremgangsmåte for fremstillingen av en forbindelse ifølge Formel (I) som definert over, karakterisert ved at prosessen omfatter:
tr.4.) å konvertere etoksykarbonylgruppen til forbindelsen ifølge Formel (VIII) som definert over, til en forbindelse ifølge Formel (XIII) eller korresponderende salt gjennom sur eller basisk hydrolyse; å konvertere den resulterende forbindelsen ifølge Formel (XIII) eller korresponderende salt til forbindelsen ifølge Formel (XIV) gjennom reaksjon under basiske tilstander og i nærvær av et egnet kondenseringsmiddel, med et amin ifølge Formel R'R"-NH (XI) hvori R' og R" er som definert over; å reagereforbindelsen ifølge Formel (XIV) med et orto-substituert arylamin ifølge Formel Rl-H(IX) hvori RI er som definert over, for å gi en forbindelse ifølge formel (I):
N—N
N^R'
/ —
R"
OH
ZN—N
R2
(XIII)
ZN—N
R2 (XIV)
R2
(VIII)
RI
N^R' / R"
N—N
R2
(I)
hvori RI og R2, R' og R" er som definert over, og
valgfritt å konvertere den til andre derivater ifølge Formel (I) og/eller til farmasøytisk akseptable salter derav.
Som definert over kan forbindelsene ifølge Formel (I) som er fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, enkelt bli konvertert til andre forbindelser ifølge 5 Formel (I) ved å operere ifølge velkjente syntetiske betingelser, hvor det følgende er
eksempler på mulige konverteringer:
a) å konvertere en forbindelse ifølge Formel (I) hvori R3 er etoksykarbonyl til en forbindelse ifølge Formel (I) hvori R3 er aminokarbonyl ved behandling med ammoniumhydroksid:
R1
R1
NH.
/N—N
R2
ZN—N
R2
10 (I) (I)
b) å konvertere en forbindelse ifølge Formel (I) hvori R3 er etoksykarbonyl til en forbindelse ifølge Formel (I) hvori R3 er en gruppe CO-NR'R" ved behandling med etamin ifølge Formel R'R"-NH (XI), hvori R' og R" er som definert over:
N'
R1
N'
R1
N
N^R' /
R"
R2
R2
15 c) å konvertere en forbindelse ifølge Formel (I) hvori R3 er etoksykarbonyl til en forbindelse ifølge Formel (I) hvori R3 er en gruppe CO-OH eller korresponderende saltgjennom sur eller basisk hydrolyse:
N
R1
N
R1
N
OH
R2
R2
(I)
(I)
d) å konvertere en forbindelse ifølge Formel (I) hvori R3 er CO-OH ellerkorresponderende salt til en forbindelse ifølge Formel (I) hvori R3 er en gruppe CONR'R", gjennom reaksjon med et amin ifølge Formel R'R"-NH (XI) under basisketilstander og i nærvær av et egnet kondenseringsmiddel, hvori R' og R" er som definert
5 over:
R1
R1
R"
OH
/N—N
R2
/N—N
R2
R'
(I) (I)
e) å konvertere en forbindelse ifølge Formel (I) hvori R2 erTrityl til en forbindelse ifølge Formel (I) hvori R2 er hydrogen, under sure tilstander:
R3
R3
R1
N
R1
N
/N—N H
10 f) å konvertere en forbindelse ifølge Formel (I) hvori R2 er hydrogen til en forbindelse ifølge Formel (I) hvori R2 er som definert over men ikke hydrogen, gjennom reaksjon med en alkohol ifølge Formel R2-OH (XII) hvori R2 er som definertover, men ikke hydrogen:
R3
R3
R1
N
R1
N
R2
15 g) å konvertere en forbindelse ifølge Formel (I) hvori R2 er hydrogen til en forbindelse ifølge Formel (I) hvori R2 er som definert over men ikke hydrogen, gjennom reaksjon med en forbindelse ifølge Formel R2-X (XV) hvori R2 er som definertover, men ikke hydrogen og X er halogen:
R3
R3
R1
R1
N
N
R2
h) å konvertere en forbindelse ifølge Formel (I) hvori R2 er en haloetyl til en forbindelse ifølge Formel (I) hvori R2 er vinyl:
R3
R3
R1
R1
,N~n
N—N
(I)
X
5 i) å konvertere en forbindelse ifølge Formel (I) hvori RI er en orto-substituertarylamino ifølge formelen:
HN
HN
HN
ELLER
N
ELLER
N
N
hvori R'4, eller R"4 eller R"'4er brom, til en forbindelse ifølge Formel (I) hvori R'4, eller R"4 eller R'"4 er en gruppe -NR'R" ved behandling med et amin ifølge Formel R'R"-NH10 (XI), hvori R' og R" er som definert over.
Fremgangsmåten over, i enhver av de førnevnte variasjoner, er en analogfremgangsmåte som kan bli utført ifølge metoder velkjent i teknikken. Ifølge trinn (tr.l) av fremgangsmåten blir forbindelsen ifølge Formel (II) reagert med hydrazinderivatet ifølge Formel (III) i nærvær av eddiksyre, slik at en forbindelse ifølge 15 Formel (IV) blir oppnådd. Reaksjonen blir fortrinnsvis utført ved romtemperatur.
Valgfritt blir forbindelsen ifølge Formel (IV) hvori R2 er hydrogen, reagert med en egnet forbindelse ifølge Formel (V) i nærvær av en base så som natriumhydrid eller trietylamin eller cesiumkarbonat, i et egnet løsemiddel, f.eks. diklormetan, tetrahydrofuran, dioksan eller dimetylformamid, ved en temperatur varierende fra
romtemperatur til 100°C, for å oppnå forbindelse (IV) hvori R2 er som definert over, men ikke hydrogen.
Ifølge trinn (tr.2) av fremgangsmåten blir forbindelsen ifølge Formel (IV) reagert med dimetylformamid-di-tert-butylacetal eller dimetylformamid-diisopropylacetal, i nærværav et egnet løsemiddel så som, f.eks., dimetylformamid, for å få forbindelsene ifølge Formel (VI). Fortrinnsvis blir reaksjonen utført ved en temperatur varierende fra romtemperatur til omtrent 80 °C.
Ifølge trinn (st.3a) av fremgangsmåten blir forbindelsen ifølge Formel (VI) reagert med guanidin eller guanidinsalter for å oppnå en forbindelse ifølge Formel (VII) gjennom pyrimidinring-dannelse. Forbindelser ifølge Formel (I) hvori RI representerer en ortosubstituert arylaminogruppe, kan bli oppnådd fra de korresponderende jod-derivateneifølge Formel (VIII) som, igjen, blir fremstilt fra de korresponderende forbindelsene ifølge Formel (VII).
Fremstillingen av jod-derivatene ifølge Formel (VIII) kan bli utført i et egnet løsemiddelså som tetrahydrofuran, dietyleter eller dimetoksyetan, ved en temperatur varierende fra romtemperatur til omtrent 80 °C, og i en tidsperiode på omtrent 2 til omtrent 48 timer.
Den etterfølgende konverteringen av jod-derivatene ifølge Formel (VIII) til forbindelserifølge Formel (I) kan bli utført i nærvær av et orto-substituert arylamin ifølge FormelRl-H (IX) i et egnet løsemiddel så som dimetylformamid, dimetoksyetan elleracetonitril og i nærvær av katalytiske mengder med palladiumacetat, (2,2'bis(difenylfosfino)-l,l'-binaftalen (BINAP) og en base så som kaliumkarbonat,kaliumfosfat eller cesiumkarbonat, ved en temperatur varierende fra romtemperatur til 110 °C og i en tidsperiode varierende fra omtrent 2 til omtrent 24 timer.
Ifølge trinn (tr.3b) av fremgangsmåten blir forbindelsen ifølge Formel (VI) reagert med guanidinderivater ifølge Formel (X) for å oppnå den korresponderende forbindelsen ifølge Formel (I) gjennom pyrimidinringdannelse. Enhver av de overnevnte reaksjonene blir utført ifølge konvensjonelle metoder. Som et eksempel blir reaksjonene med guanidin eller salter derav så som hydroklorid, karbonat eller nitrat, eller med guanidinderivatet ifølge Formel (X), som vist frem i trinnene (st.3a) eller (tr.3b), utført i dimetylformamid ved en temperatur varierende fra 80 °C til reflukstemperatur eventuelt i nærvær av kaliumkarbonat.
Ifølge trinn (tr.4) av fremgangsmåten kan forbindelsene ifølge Formel (VIII) bli konvertert til karboksylsyrederivater ifølge Formel (XIII) eller korresponderende salt gjennom basiske eller sure hydrolysebetingelser, velkjent i teknikken.
Forbindelser ifølge Formel (XIII) kan bli konvertert til karboksamidoderivater ifølge Formel (XIV) hvori R' og R" er som definert over. Reaksjonen blir utført i nærvær av ammoniumklorid eller et egnet primært eller sekundært amin ifølge Formel (XI), under basiske betingelser, fortrinnsvis med N,N-diisopropyl-N-etylamin eller trietylamin, i etegnet løsemiddel så som diklormetan, dimetylformamid, tetrahydrofuran, eller dioksan, og i nærvær av et egnet kondenseringsmiddel så som N,N'disykloheksylkarbodiimid (DCC), N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimidhydroklorid (EDCI) eller O-(benzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetrametylisouroniumtetrafluorborat (TBTU); katalytiske mengder med (benzotriazol-1yloksy)tripyrrolidinofosfonium heksafluorfosfat (PyBOP) eller N-hydroksybenzotriazolkan også være nødvendig.
Den etterfølgende konverteringen av forbindelsen ifølge Formel (XIV) til forbindelsen ifølge Formel (I) kan bli utført i et egnet løsemiddel så som dimetylformamid, dimetoksyetan eller acetonitril og i nærvær av et orto-substituert arylamin ifølgeFormel Rl-H (IX), katalytiske mengder med palladiumacetat, (2,2'-bis(difenylfosfino)l,l'-binaftalen (BINAP) og en base så som kaliumkarbonat, kaliumfosfat ellercesiumkarbonat, ved en temperatur varierende fra romtemperatur til 110°C og i en tidsperiode varierende fra omtrent 2 til omtrent 24 timer.
Som tidligere indikert kan forbindelsene ifølge Formel (I) tidligere fremstilt lett bli konvertert til flere andre forbindelser ifølge Formel (I) ifølge oppfinnelsen.
Som et eksempel kan forbindelser ifølge Formel (I) som bærer R3 som en etoksykarbonyl gruppe, eller til og med som en alkoksykarbonylgruppe, bli konvertert til en rekke forskjellige derivater ifølge metoder velkjent i teknikken for å konvertere karboksyestergrupper (-COOR') til karboksamider (-CONH2), N-substituertekarboksamider (-CONHR'), N,N-disubstituerte karboksamider (-CONR'R"), ogkarboksylsyrer (-COOH), f.eks. som definert i konversjon (a), (b) og (c).
De operative betingelsene er de velkjent i teknikken og kan omfatte, f.eks., konverteringen av en karboksyestergruppe til en karboksamidgruppe, reaksjonen med ammoniakk eller ammoniumhydroksid i nærvær av et egnet løsemiddel så som en lavere alkohol, dimetylformamid eller blandinger derav; fortrinnsvis blir reaksjonen utført med ammoniumhydroksid i en metanol/dimetylformamid-blanding, ved entemperatur varierende fra omtrent 50 °C til omtrent 100 °C.
Analoge operative betingelser gjelder i fremstillingen av N-substituerte karboksamidereller N,N-disubstituerte karboksamider hvori et egnet primært eller sekundært aminblir anvendt i stedet for ammoniakk eller ammoniumhydroksid.
Alternativt kan karboksyestergrupper bli konvertert til karboksamid eller N-substituertekarboksamider eller N,N-disubstituerte karboksamider under basiske betingelser såsom litium bis-trimetylsilylamid 1 N i THF, ved å bruke ammoniumklorid eller et egnetprimært eller sekundært amin; fortrinnsvis blir reaksjonen utført i tetrahydrofuran ved en temperatur varierende fra 20°C til refluks.
Likedan kan karboksyestergrupper bli konvertert til karboksylsyrederivater gjennom basiske eller sure hydrolysebetingelser, velkjent i teknikken.
Ifølge konvertering (d) av fremgangsmåten, kan forbindelser ifølge Formel (I) hvori R3 er karboksylsyre (-COOH) bli konvertert til karboksamido-derivater (-CONR'R") hvori R'og R" er som tidligere angitt.
Reaksjonen blir utført i nærvær av ammoniumklorid eller et egnet primært eller sekundært amin ifølge Formel (XI), under basiske betingelser, fortrinnsvis med N,Ndiisopropyl-N-etylamin eller trietylamin, i et egnet løsemiddel så som diklormetan,dimetylformamid, tetrahydrofuran, eller dioksan, og i nærvær av et egnet kondenseringsmiddel så som N,N'-disykloheksylkarbodiimid (DCC), N-(3dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimid hydroklorid (EDCI) eller O-(benzotriazol-l-yl)N,N,N',N'-tetrametylisouronium tetrafluorborate (TBTU); katalytiske mengder med(benzotriazol-l-yloksy)tripyrrolidinofosfonium heksafluorfosfat (PyBOP) eller Nhydroksybenzotriazol kan også være nødvendig.
Ifølge konvertering (e) blir tritylgruppen til forbindelsene ifølge Formel (I) fjernet under sure betingelser, f.eks. med trifluoreddiksyre og i nærvær av et egnet løsemiddel så som diklormetan, for å gi opphav til den korresponderende forbindelsen ifølge Formel (I) hvori R2 er hydrogen.
Ifølge konvertering (f) til fremgangsmåten blir forbindelsene ifølge Formel (I) hvori R2 er hydrogen, reagert med en alkohol ifølge Formel R2-OH (XII) hvori R2 er somdefinert over, men ikke hydrogen, i nærvær av di-t-butylazadikarboksylat ogtrifenylfosfin eller trifenylfosfin støttet på resin, i et egnet løsemiddel så som, f.eks., tetrahydrofuran, for å oppnå den korresponderende forbindelsen ifølge Formel (I). Ifølge konvertering (g) til fremgangsmåten blir forbindelsene ifølge Formel (I) hvori R2 er hydrogen reagert med en forbindelse ifølge Formel R2-X (XV) hvori R2 er somdefinert over, men ikke hydrogen og X er halogen fortrinnsvis klor, brom eller jod, i nærvær av en base som cesiumkarbonat i et egnet løsemiddel, som f.eks. dimetylformamid, for å oppnå den korresponderende forbindelsen ifølge Formel (I). Ifølge konvertering (h) til fremgangsmåten blir forbindelsene ifølge Formel (I) hvori R2 er en haloetyl, fortrinnsvis kloretyl, behandlet med en base, fortrinnsvis DBU, ved en
temperatur varierende fra 20°C til 80°C, for å oppnå den korresponderende forbindelsen ifølge Formel (I) hvori R2 er vinyl.
Ifølge konvertering (i) til fremgangsmåten kan en forbindelse ifølge Formel (I) hvori RI er en orto-substituert arylamino som bærer i enhver posisjon a brom omdannes til enforbindelse ifølge Formel (I) hvori RI er en orto-substituert arylamino som bærer ienhver posisjon en gruppe -NR'R", som kan bli oppnådd på en rekke forskjellige måterifølge konvensjonelle metoder. Fortrinnsvis blir den utført i et egnet løsemiddel så som tetrahydrofuran eller dioksan ved behandling med et amin ifølge Formel R'R"-NH (XI),og i nærvær av katalytiske mengder med tris(dibenzylidenacetone)dipalladium, 2disykloheksylfosfino-2'-(N,N-dimetylamino)-bifenyl og en base så som LiN(TMS)2 veden temperatur varierende fra romtemperatur til refluks og i en tidsperiode varierende fra 1 til omtrent 24 timer.
Fra alt det overstående er det klart for fagmannen at enhver forbindelse ifølge Formel (I) som bærer en funksjonell gruppe som kan bli ytterligere derivatisert til en annen funksjonell gruppe, ved å arbeide ifølge metoder velkjent i teknikken, lede til andre forbindelser ifølge Formel (I).
Ifølge enhver variasjon av fremgangsmåten for å fremstille forbindelsene ifølge Formel (I) er utgangsstoffene og hvilke som helst andre reaktanter kjent eller kan lett fremstilt ifølge kjente metoder. Som et eksempel, mens startmaterialet for forbindelsene ifølge Formel (II) er kommersielt tilgjengelig, kan forbindelsene ifølge Formel (II) bli fremstilt som beskrevet i de førnevnte WO 04/104007. Forbindelser ifølge Formel (III), (V), (XII) og (XV) er kommersielt tilgjengelige. Noen forbindelser ifølge Formel (IX), (X) og (XI) er kommersielt tilgjengelige, andre ble fremstilt, se følgende eksempler 28 til 35 og 43 til 44.
Fra alt det overstående er det klart for fagmannen at når man fremstiller forbindelsene ifølge Formel (I) ifølge enhver av de førnevnte fremgangsmåtevariasjoner, trenger eventuelle funksjonelle grupper hos utgangsstoffene eller mellomproduktene derav som kan gi opphav til uønskede bireaksjoner, å være ordentlig beskyttet ifølge konvensjonelle teknikker. Likedan kan konverteringen av disse siste til de frie ubeskyttede forbindelsene bli utført ifølge kjente prosedyrer.
Som det lett vil forstås, hvis forbindelsene ifølge Formel (I) fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet over blir oppnådd som en blanding av isomere, kan de separeres ved å bruke konvensjonelle teknikker til den enkelte isomer ifølge Formel (I)
Konvensjonelle teknikker for rasemat-spalting inkluderer, f.eks., fraksjonertkrystallisering av diastereoisomere saltderivater eller preparativ kiral HPLC.
I tillegg kan forbindelsene av Formel (I) ifølge oppfinnelsen også bli fremstilt ifølge kombinatoriske kjemiteknikker velkjent i teknikken, f.eks. ved å utføre de førnevnte reaksjoner mellom flere mellomprodukter på en parallel og/eller seriell måte og ved å jobbe under fast-fase-syntese (SPS) betingelser.
For en generell referanse til fremstillingen av forbindelsene av Formel (I) ifølge oppfinnelsen ifølge kombinatoriske kjemiteknikker, se eksperimentelldelen.
Se eksperimentelldelen for ethvert spesifikt eksempel som gjelder fremstillingen av forbindelsene av Formel (I) ifølge oppfinnelsen og deres konvertering til andre forbindelser av Formel (I).
Følgelig er et ytterligere formål ifølge den foreliggende oppfinnelsen et bibliotek av to eller flere forbindelser av formel (I):
N
,N-n
(I)
hvori
RI er en orto-substituert arylamino av formel:
HN
ELLER
hvori R'4 og R"4 er uavhengig valgt fra gruppen bestående av halogen, nitro, cyano, CiC6 alkyl, polyfluorert alkyl, polyfluorert alkoksy, alkenyl, alkynyl, hydroksyalkyl, aryl, arylalkyl, heterosyklyl, C3-C6 sykloalkyl, hydroksy, alkoksy, aryloksy, heterosyklyloksy,metylendioksy, alkylkarbonyloksy, arylkarbonyloksy, sykloalkenyloksy, heterosyklylkarbonyloksy, alkylidenaminooksy, karboksy, alkoksykarbonyl, aryloksykarbonyl, sykloalkyloksykarbonyl, heterosyklyloksy-karbonyl, amino, ureido,alkylamino, dialkylamino, arylamino, diarylamino, heterosyklylamino, formylamino,
alkylkarbonylamino, arylkarbonylamino, heterosyklylkarbonylamino, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, dialkylamino-karbonyl, arylaminokarbonyl,heterosyklylaminokarbonyl, alkoksykarbonylamino, hydroksyaminokarbonyl, alkoksyimino, alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, heterosyklylsulfonylamino, formyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, sykloalkylkarbonyl, heterosyklylkarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl, dialkylaminosulfonyl, arylaminosulfonyl, heterosyklylaminosulfonyl, aryltio, alkyltio, fosfonat og alkylfosfonat;
R2 er hydrogen eller en valgfritt substituert gruppe valgt fra rettlinjet eller forgrenet Ci-C6 alkyl, rettlinjet eller forgrenet C2-C6 alkenyl, rettlinjet eller forgrenet C2-C6alkynyl, C3-C6 cykloalkyl og heterocyklyl;
R3 er CO-OR' eller CO-NR'R", hvori R' og R" er, hver uavhengig, hydrogen eller envalgfritt substituert gruppe valgt fra rettlinjet eller forgrenet Ci-C6 alkyl, C3-C6cykloalkyl og heterocyklyl, eller R' og R" tatt sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet, kan danne en valgfritt substituert heterocyklylgruppe som valgfritt inneholder et ytterligere heteroatom valgt blant N, 0 eller S;
og isomere, tautomere, hydrater, solvater, N- oksider og farmasøytisk akseptablesalter derav.
Et annet formål ifølge den foreliggende oppfinnelsen er å tilveiebringe et intermediat av formel (X'):
R1'-C(=NH)NH2 (X')
hvori RI' er
ELLER
N
N
M
N
N
eller av formel (IX'):
Rl'-H (IX')
hvori RI' er
FARMAKOLOGI
Forbindelsene ifølge Formel (I) er aktive som proteinkinase-inhibitorer og er derfornyttige, f.eks., for å begrense den uregulerte formeringen av tumorceller.
I terapi kan de bli anvendt i behandlingen av forskjellige tumorer, så som de tidligere definert, så vel som i behandlingen av andre celle-proliferative forstyrrelser så somgodartet prostata hyperplasi, familiær adenomatose polypose, nevrofibromatose, psoriasis, vaskulær glattcelle-proliferasjon assosiert med aterosklerose, pulmonærfibrose, artritt, glomerulonefritt og post-kirurgisk stenose og restenose.
Den inhiberende aktiviteten til antatte PLK-l-inhibitorer og styrken til utvalgteforbindelser ble bestemt gjennom assayet beskrevet under.
Kortformen og forkortelser anvendt heri har den følgende betydning:
Ci
Curie
DMSO
dimetylsulfoksid
KDa
kiloDalton
mikroCi
mikroCurie
mg
milligram
mikrog
mikrogram
ng
nanogram
L
liter
ml
milliliter
mikroL
mikroliter
M molar
mM millimolar
mikroM mikromolar
nM nanomolar
Et etyl
Kloning, ekspresjon og rensing av rekombinant PLKl-kinasedomenePLKl-kinasedomene (korresponderende til residuene 2-345 av fullengdesekvensen, seSwiss-Prot accession number P53350) ble PCR-amplifikert fra det fullengde humanePLKl-genet kjøpt fra ImaGenes som klon IRATp970A078D.
Amplifikering ble utført ved å bruke foroveroligonukleotidet: 5'GGGGACAAGTTTGTACAAAAAAGCAGGCTTATTCGAAAACCTGTATTTTCAGGGCCCTAGTG CTGCAGTGACTGCAGGGAAG3' [SEQ ID NO: 1]
og reversoligonukleotidet: 5'GGGGACCACTTTGTACAAGAAAGCTGGGTTTCACTATTTATTGAGGACTGTGAGGGGCTT 3' [SEQ ID NO: 2].
For kloningsformål inkluderte oligonukleotidene attB-seter for å oppnå et attB-flankertPCR-produkt egnet for kloning ved å bruke Gateway® teknologien (Invitrogen). Viderefor rensingsformål inkluderte forover-primer et TEV® spaltingssete (AmershamBiosciences). Det resulterende PCR-produktet ble klonet i pDONR221-plasmidet ogderetter overført i den baculovirusuttrykkende vektoren pVL1393 (Invitrogen) Gateway®-modifisert. For ekspresjons- og rensingsformål ble en His-markør tilsatt Nterminalen til PLK-kinasedomenet. Kloning ble utført ifølge protokollene beskrevet iGateway® manualen.
Baculoviruser ble generert ved å kotransfektere Sf9 insektsceller med den uttrykkende vektor og det virale DNA ved å bruke BaculoGold® transfeksjonssettet (Pharmingen). Viral supernatant ble gjenvunnet etter 5 dager og utsatt for 3 runder med amplifikering for å øke viral titer. Rekombinant protein ble produsert ved å infisere High5 insektsceller. Etter 48 timer med infisering ble celler gjenvunnet, pelletert og fryst ved -80°C. Forrensing av rekombinant protein ble pellet tint, resuspendert i lyseringsbuffer (PBS, NaCI 150 mM, CHAPS 0.1 %, DTT 20 mM, glyserol 10%, protease-inhibitorer) og lysert medultralyd. Lysat ble gjort klart ved sentrifugering og satt på en Nichel affinitetskolonne. Etter omfattende vasking ble rekombinant protein spaltet og eluert ved inkubasjon med
TEV® protease.
Biokjemisk assay for inhibitorer av PLK-l-kinaseaktivitet
Den inhibitoriske aktiviteten til antatte kinase-inhibitorer og styrken til utvalgteforbindelser ble bestemt ved å bruke et trans-fosforyleringsassay.
Spesifikke peptid- eller proteinsubstrater blir trans-fosforylert av deres spesifikkeserin-treonin- eller tyrosinkinase, i nærvær av ATP spormerket med 33P-y-ATP, og inærvær av deres egen optimale buffer og kofaktorer.
På slutten av fosforyleringsreaksjonen blir mer enn 98 % kald ATP og radioaktiv ATP fanget med et overskudd av ionebytteren dowex resin; resinet faller så ned til bunnen av reaksjonsplaten ved hjelp av gravitasjon.
Supernatant som inneholder det fosforylerte substratet, blir så tatt opp og overført til en telleplate, deretter vurdert ved (3-telling.
Reagenser/assay-betingelser
i. Dowex resin fremstilling
500 g med våt resin (SIGMA, spesialfremstilt resin DOWEX 1 x 8 200-400 mesh, 2,5Kg) blir veid ut og fortynnet til 2 L i 150 mM natriumformat, pH 3,00.
Resinet las legge seg til ro (noen timer) og deretter blir supernatanten kastet.
Etter tre vaskinger over et par dager, las resinet legge seg til ro, supernatanten blir kastet og to volumer med 150 mM natriumformat-buffer blir tilsatt per volum medpellet. pH blir så målt og burde være rundt 3,00. Det vaskede resinet er stabilt for mer enn en uke; standardresinet blir holdt ved 4 °C før anvendelse.
ii. Kinase-buffer (KB)
Kinase-buffer besto av 50 mM HEPES pH 7,9 som inneholder 10 mM MgCI2, 1 mM DTT,3 mikroM NaVO3, og 0,2 mg/mL BSA, 10 mM Ø-glyserofosfat.
iii Assay-betingelser
Kinase-assayet ble kjørt med en sluttkonsentrasjon av enzym PLK-1 på 3 nM, i nærværav 40 mikroM ATP, 3 nM 33P-y-ATP og 85 mikroM substrat alfa-kasein, SIGMA, # C3240.
Robotisert Dowex-assay
1) 3x Enzymblanding (utført i Kinase-buffer 3X), 5 mikroL/brønn
2) 3x sa&sfraf og (utført # sammers med 5
mskruL/brørm
3)3x tesfforfjmde/ser f fortynnet s - 3 % DMSOJ - 5 mskroL/brønn
Forbindelsesfortynning oq assavskiema er definert under
A. i. Fortynning av forbindelser
10 mM standardløsninger med testforbindelser i 100 % DMSO ble fordelt til 96 brønn 12x8 format mikrotiterplater.
For % inhiberingsstudier ble individuelle fortynningsplater ved 1 mM, 100 mikroM og 10 mikroM fremstilt i 100 % DMSO, deretter fortynnet ved en 3X konsentrasjon (30, 3 og 0,3 mikroM) i ddH2O, 3% DMSO. En Multimek 96 (Beckman) ble anvendt for fortynninger og forbindelsespipettering over i testplatene.
B. For IC50 bestemmelse ble forbindelser mottatt som 1 mM, 100 % DMSOløsninger, platet over i den første kolonnen til en mikrotiterplate (Al til Gl), 100 mikroL
En Biomek 2000 (Beckman) blir anvendt for serielle 1:3 fortynninger i vann, 3% DMSO, fra kolonne Al til A10 og for alle de sju forbindelsene i platen. I et standard eksperiment var den høyeste konsentrasjonen av alle forbindelser 30 mikroM, deretter fortynnet i sluttest-blandingen ned til 10 mikroM.
ii. Assayskjema
384-brønn plater, V bunnede (testplater) blir preparert med 5 mikroL av forbindelsenfortynning (3X) og deretter plassert på en PlateTrak 12 automatisert stasjon (Perkin Eimer; roboten har et 384-tuppers pipetteringshode for startsassayet pluss et 96tuppers hode for å dele ut resinet) sammen med et reservoar for enzym-blandingen(3X) og et for ATP-blandingen (3X). På begynnelsen av kjøringen gir roboten 5 mikroLmed ATP-blanding, lager et luftrom inne i tuppene (3 mikroL) og gir ut 5 mikroL medPLKl-blanding. Den følgende utdelingen over i platene tillater kinasereaksjonen åstarte ved 3 sykler med blanding, utført av roboten selv.
Ved dette tidspunktet blir den korrekte konsentrasjonen tilbakestilt for alle reagenser. Roboten inkuberer platene i 60 minutter ved romtemperatur, og stopper deretter reaksjonen ved å pipettere 70 mikroL med dowex resin-suspensjon opp ireaksjonsblandingen. Tre sykler med blanding blir utført umiddelbart etter tilsetningen av resinet.
En annen blandingssyklus blir utført etter at reaksjonen i alle platene er stoppet, denne gang ved å bruke normale tupper: platene blir så latt hvile i omtrent en time for å maksimalisere ATP-fangst. Ved dette tidspunktet blir 20 mikroL av supernatantenoverført til 384-Optiplater (Perkin-Elmer), med 70 mikroL av Mikroscint 40 (Perkin
Eimer); etter 5 min med orbitalristing blir platene avlest på en Perkin-Elmer Top Countradioaktivitetsteller.
iii. Data-analyse
Data blir analysert ved hjelp av en internt spesialtilpasset versjon av SW pakken "Assay Explorer" som tilveiebringer enten % inhibering for primære assayer eller sigmoidale tilpasninger av ti-fortynningskurvene for IC5o bestemmelse, for desekundære assayene/treffbekreftelsesrutiner.
Biokjemisk assay for inhibitorer av Aurora-2 kinaseaktivitet
In vitro kinaseinhiberingsassayet ble utført på samme måte som beskrevet for PLK-1enzym.
i. Kinase-buffer (KB) for Aurora-2
Kinase-bufferen bestod av 50 mM HEPES, pH 7.0, 10 mM MgCI2, 1 mM DTT, 3 mikroMNaVO3, og 0,2 mg/mL BSA.
ii. Assay-betingelser for Aurora-2 (sluttkonsentrasjoner)
Kinase-assayet ble kjørt med en enzymkonsentrasjon på 2,5 nM, 10 mikroM ATP, 1 nM33P-y-ATP, og 8 mikroM substrat, bestående av 4 LRRWSLG repeteringer.
Inhiberingsassay for Cdk2/Syklin A aktivitet
Kinase-reaksjon: 1.5 mikroM histon Hl substrat, 25 mikroM ATP (0,2 mikroCi P33yATP), 30 ng med baculovirus ko-uttrykt Cdk2/Cyclin A, 10 mikroM inhibitor i etsluttvolum på 100 mikroL buffer (TRIS HCI 10 mM pH 7,5, MgCI2 10 mM, 7,5 mM DTT) ble tilsatt til hver brønn hos en 96 U bunnet brønnplate. Etter inkubasjon i 10 min ved 37 °C ble reaksjonen stoppet med 20 mikroL EDTA 120 mM.
Fangst: 100 mikroL ble overført fra hver brønn til MultiScreen plate, for å tillate substratbinding til fosfocellulosefilter. Plater ble så vasket 3 ganger med 150 mikroL/brønn PBS Ca++/Mg++ fri og filtrert ved MultiScreen filtreringssystem.
In vitro celleproliferasjonsassay
A2780 humane eggstokk- og MCF7 humane brystkreftceller (1250 celler/brønn) blesådd i hvite 384 brønn-plater i komplett medium (RPMI1640 eller EMEM plus 10 %føtalt kalveserum) og behandlet med forbindelser løst i 0,1% DMSO, 24 timer etter såing. Cellene ble inkubert ved 37 °C og 5 % CO2 og etter 72 timer ble platene prosessert ved å bruke CellTiter-Glo assay (Promega) ved å følge produsentensinstruksjoner.
CellTiter-Glo er en homogen metode basert på kvantifiseringen av ATP til stede, enindikator for metabolsk aktive celler. ATP blir kvantifisert ved å bruke et system basert
på luciferase og D-luciferin resulterende i generering av lys. Luminescenssignalet erproporsjonalt med antallet celler til stede i cellekulturen.
Kortvarig blir 25 mikroL/brønn reagensløsning tilsatt til hver brønn og etter 5 minutter med risting blir mikroplatene avlest med et luminometer. Luminescenssignalet er
5 proporsjonalt med antallet celler til stede i cellekulturen.
Gitt inhiberingsassayene over var resultatet at forbindelsene ifølge Formel (I) ifølge oppfinnelsen innehar en bemerkelsesverdig PLK-inhibitorisk aktivitet, typisk med IC5olavere enn 0,07 mikroM.
Se, som et eksempel, den følgende Tabell A som rapporterer de eksperimentelle data 10 for noen representative forbindelser ifølge oppfinnelsen ifølge Formel (I) (for betydningen av kodene, se eksempeldelen) som er testet i biokjemisk assay som PLK1-inhibitorer og i A2780 celleproliferasjonsassay (IC5o mikroM) sammenlignet med dennærmeste forbindelsen i tidligere kjent teknikk, beskrevet i de førnevnte WO 04/104007, side 105, Tabell IX, forbindelse B08-X00-M00(C01)-D03.
15 Tabell A
Kode
PLK-1 ICso (mikroM)
Biochemical Assay
A2780 ICso (mikroM)
Cell proliferation Assay
Referanse forbindelse
0,070
1,1
A85B1C1Z
0,010
0,010
A97B1C1Z
0,002
0,020
A51B5C1Z
0,003
0,042
A4B1C1Z
0,014
0,80
A51B2C1Z
0,005
0,013
A51B10C1Z
0,001
0,010
A45B2C1Z
0,026
0,50
A98B1C3Z
0,005
1,30
A51B1C1Z
0,001
0,008
A51B1C3Z
0,010
0,086
A51B9C1Z
0,013
0,031
A85B1C4Z
0,026
0,10
A113B1C1Z
0,008
0,036
A101B1C1Z
0,046
0,520
A47B1C1Z
0,007
0,147
Overraskende viste det seg at den PLK-l-inhibitoriske aktiviteten til forbindelseneifølge den foreliggende oppfinnelsen er markant bedre enn den til referanseforbindelsen.
Så langt er de nye forbindelsene ifølge oppfinnelsen uventet forsynt med en PLK-1inhibitorisk aktivitet betydelig høyere enn den til de strukturelt nærmeste forbindelsene i tidligere kjent teknikk i den førnevnte WO 04/104007 og er således spesielt fordelaktige i terapi mot proliferative forstyrrelser assosiert med en forandret cellesyklusavhengig kinaseaktivitet.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan bli administrert enten som enkeltstående midler eller, alternativt, i kombinasjon med kjente behandlingsmetoder mot kreft så som strålingsterapi eller kjemoterapiregimer i kombinasjon med cytostatiske eller cytotoksiske midler, antibiotika-type midler, alkyleringsmidler,antimetabolitt-midler, hormonelle midler, immunologiske midler, interferon-typemidler, syklooksygenase inhibitorer (f.eks. COX-2 inhibitorer), matrixmetalloproteaseinhibitorer, telomerase inhibitorer, tyrosinkinase-inhibitorer, anti-vekstfaktorreseptormidler, anti-HER. midler, anti-EGFR. midler, anti-angiogenese midler (f.eks.angiogenese inhibitorer), farnesyl transferase inhibitorer, ras-raf signaltransduksjonssignalvei-inhibitorer, cellesyklus-inhibitorer, andre cdks-inhibitorer,tubulin-bindende midler, topoisomerase I-inhibitorer, topoisomerase-II inhibitorer, ogliknende.
Hvis formulert som en fast dose, bruker slike kombinasjonsprodukter forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen innenfor doseområdet beskrevet under og det andre farmasøytisk aktive middel innenfor de godkjente doseområder.
Forbindelser ifølge Formel (I) kan bli anvendt sekvensielt med kjente antikreftmidler når en kombinasjonsformulering er uegnet.
Forbindelsene ifølge Formel (I) ifølge den foreliggende oppfinnelsen, egnet for administrasjon til et pattedyr, f.eks., til mennesker, kan bli administrert ved de vanlige måter og dosenivået avhenger av alderen, vekt, tilstanden til pasienten og administrasjonsform.
For eksempel kan en egnet dose tilpasset oral administrasjon av en forbindelse ifølge Formel (I) variere fra omtrent 10 til omtrent 500 mg per dose, fra 1 til 5 ganger daglig. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan bli administrert i en rekke forskjellige doseformer, f.eks., oralt, i form av tabletter, kapsler, sukker- eller filmbelagtetabletter, flytende løsninger eller suspensjoner; rektalt form av stikkpiller; parenteralt,
f.eks., intramuskulært, eller gjennom intravenøs og/eller intratekal og/eller intraspinal injisering eller infusjon.
Den foreliggende oppfinnelsen inkluderer også farmasøytiske sammensetninger omfattende en forbindelse ifølge Formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav i assosiasjon med en farmasøytisk akseptabel eksipient, som kan være en bærer eller et fortynningsmiddel.
De farmasøytiske sammensetningene som inneholder forbindelsene ifølge oppfinnelsen blir vanligvis fremstilt ved å følge konvensjonelle metoder og blir administrert i en egnet farmasøytisk form. For eksempel kan de faste orale formene inneholde, sammen med den aktive forbindelse, fortynningsmidler, f.eks., laktose, dekstrose, sakkarose, sukrose, cellulose, maisstivelse eller potetstivelse; smøremidler, f.eks., silika, talkum, stearinsyre, magnesium eller kalsiumstearat, og/eller polyetylenglykoler;
bindingsmidler, f.eks., stivelser, arabisk gummi, gelatin, metylcellulose, karboksymetylcellulose eller polyvinylpyrrolidon; disintegreringsmidler, f.eks., stivelse, alginsyre, alginater eller natriumstivelsesglykolat; boblende blandinger; fargestoffer; søtningsmidler; fuktningsmidler så som lekitin, polysorbater, laurylsulfater; og, generelt, ikke-toksiske og farmakologisk inaktive substanser anvendt i farmasøytiskeformuleringer. Disse farmasøytiske preparater kan bli fremstilt på kjent vis, f.eks., ved hjelp av blandende, granulerende, tabletterende, sukker-dekkende, eller filmdekkende fremgangsmåter.
De flytende dispergeringene for oral administrasjon kan være, f.eks., siruper, emulsjoner og suspensjoner. Som et eksempel kan sirupene inneholde, som bærer, sakkarose eller sakkarose med glyserin og/eller mannitol og sorbitol.
Suspensjonene og emulsjonene kan inneholde, som eksempler på bærere, naturlig gummi, agar, natriumalginat, pektin, metylcellulose, karboksymetylcellulose, eller polyvinylalkohol. Suspensjonene eller løsningene for intramuskulære injiseringer kan inneholde, sammen med den aktive forbindelse, en farmasøytisk akseptabel bærer, f.eks., sterilt vann, olivenolje, etyloleat, glykoler, f.eks., propylenglykol og, viss ønsket, en passende mengde med lidokain hydroklorid.
Løsningene for intravenøse injiseringer eller infusjoner kan inneholde, som en bærer, sterilt vann eller fortrinnsvis de kan være i form av sterile, vandige, isotoniske saltløsninger eller de kan inneholde propylenglykol som en bærer.
Stikkpillene kan inneholde, sammen med den aktive forbindelse, en farmasøytisk akseptabel bærer, f.eks., kakaosmør, polyetylenglykol, en polyoksyetylensorbitan fettsyreester surfaktant eller lekitin.
Med sikte på å bedre illustrere den foreliggende oppfinnelsen, er de følgende eksemplene nå gitt.
EKSEMPLER.
Den syntetiske fremstillingen av noen forbindelser ifølge Formel (I) ifølge oppfinnelsen er beskrevet i de følgende eksemplene. Alle forbindelsene ble lett og utvetydig identifisert gjennom et kode-system (se etterfølgende tabell IV), noen av dem ble herlistet opp og også indikert ifølge deres kjemiske navn mens andre ble lett og utvetydig identifisert gjennom et kode-system, sammen med deres ^-NMR data ellerHPLC/Masse data (se etterfølgende tabeller V til XX).
Hver kode, som utvetydig identifiserer en enkelt spesifikk forbindelse ifølge Formel (I), består av fire enheter A-B-C-Z.
Kode A representerer enhver RI substituent, per formel (I), som er knyttet til resten av molekylet i posisjon 8; hver A gruppe er representert gjennom den riktige kjemiske formel i den følgende tabell I, og indikerer også dens tilknytningspunkt til resten av molekylet.
Kode B representerer R2 gruppen som er knyttet til resten av molekylet gjennom pyrazol nitrogenatomet, som per formel (I). Hver B gruppe er representert gjennom den riktige kjemiske formel i den følgende tabell II, og indikerer også dens tilknytningspunkt til resten av molekylet.
Kode C representerer R3 gruppen som er bundet til resten av molekylet i posisjon 3, som per formel (I). Hver C-gruppe er representert gjennom den riktige kjemiskeformel i den følgende tabell III, og indikerer også dens bindingspunkt til resten av molekylet.
Hver spesifikke A B og C gruppe er representert og etterfølgende nummerert i de henholdsvis følgende tabeller I, II og III.
Til slutt refererer kode Z til den sentrale kjernen av molekylet (I). Fra alt det overstående er det klart for fagmannen at Z er substituert av RI (kode A), R2 (kode B), og R3 (kode C), som definert i formel (I), også indikerende posisjonene til de andre substituenter.
Derfor kan kodingssystemet nå anvendt for noen forbindelser ifølge Formel (I) bli kort oppsummert som følger:
Z
8\
I N
B
Bare som et eksempel, representerer forbindelsen A45B8C2Z (se eksempel) pyrazoloquinazolinderivatet ifølge Formel (I) hvori den sentrale kjernen er representert ved enheten Z, RI er gruppen ifølge Formel A45 i tabell I, R2 er gruppen ifølge Formel B8 i tabell II, R3 er gruppen ifølge Formel C2 i tabell III, som har formel
n;
CF3
I 3
Ck
N
A45B8C2Z
Tabell I
Code
A
Code
A
Code
A
A1
N O IZ ^=o b'
A15
ZI ZJN
A29
z'nX)
H
A2
o
Oo
H
A16
Q\
Q
A30
HfZ H éæ
A3
£0 H
A17
H
Z'NX)
A31
_ i
LL ZI
N
A4
H
A18
k_
H
A32
Z
(XO
A5
H
A19
O
H?N>rX]
Z'N^
H
A33
o pXo
H
A6
Z'N^ H
A20
Z an
A34
»,9 'W% ZI /'°n'
A7
-nxj
H
A21
9 IZ Z-N
>o1
A35
N-Z ZI
A8
H
H
Z
A22
HN'Z i^OO
A36
H Cl H
ShimX^
z
A9
HN'Z O
A23
yP r
A37
<1 H >?!S5X^Nx_!^
z
A10
H
Z'NX)
Qr^
A24
H
A38
9 IZ Z-N
A11
p.
Z N _I
A25
H /~*N < 1 H
« TI
z
A39
k_
Vr° Z/NH I
A12
9 IZ Z-N
>oT
A26
H
N-ZcXco H
A40
'S‘N'XXx|
°y9
' Z^NH
A13
H*N's° z° X)
H
A27
H
H
A41
''N'X O aX"
A14
Xxo
Z
A28
H
A42
O
z. XJ H
H
Code
A
Code
A
Code
A
A43
H
A57
z^NH
A71
V H T xhk a. z v
A44
o=^
o
A58
H z
A72
II
Vf _,NH Z
A45
NI «X""1"1
IZ^1 O b
A59
z
CU0 u
A73
9 , z-O0 f ZI
NI
A46
HoN.
XjL vf
F
zxNH
A60
io
H
A74
N
ZT WO
/
A47
z^JCCoh
H
A61
f^£O H
A75
o
Z,NH
A48
''N'^1
\^N ., V-z
F^.0 H
A62
-oVj
H I
A76
z.n00^oh
H
A49
CD
C^-h
A63
^0
H
A77
O ' ZI
N
A50
f^f Xji a
N N
H H LJ
H
A64
-fl
°jO N H
A78
F£f X)
H
A51
L ^.hL ^s.
VoFK Z^NH
A65
z'p
A79
-NX)H
A52
W
IZ /=v
N Wx^
A66
's‘N'XXs|
k_•Nx^s\
TI
2„NH o
A80
arO H
A53
-;oH
A67
u- IZ
N
A81
H
A54
H
Z'NX) o
A68
H rNXji
A82
h
d0 F Z,NH
A55
N \ IZ y
o
A69
A83
N
ZT WZT
d
A56
IZ O t5
A70
N
ZI > d^O
A84
'^N'^7 yv
Code
A
Code
A
Code
A
A85
,N \
IZ 0
/
A99
0 d
q
o
A113
'IX
^X°2F
,NH Z
A86
H ir^rNxz
o
A100
'^yX'0=3
_NH
A114
X''X
xF
,NH F
Z
A87
N c 0 /
A101
‘yX'0’5 Z'NH
A115
,z HN
f>2 2x2
'X-Nx
r'
OH
A88
f ZI
N
A102
XXcf=
Z,NH
A116
H X vnyS
X--X
A89
sXjt
H
A103
O / 0 "rit q
o
A117
_z
HN
f>2 2i^L
n q
^X/Nx
OH
A90
.N IZ
I
A104
°2P B'z
QXx
A118
X
CD
A91
N
4 0
/
A105
o \
A119
_z HN
fX TXL
n q
X ou
A92
A106
Qo/
N*\ v
N-ZH
A120
HN'Z
F>v TXl
"^N '|
X. .N.,, Ciø
A93
o HO.
n vn
H kA zxNH
A107
xl cxUn
A94
X
Vx
JIH Z
A108
HN'Z
CFXrS
A95
2 hnVo*f
A109
cf3hn'z
Ox^-Xs
T2 ry
H \
A96
Vx
Z,NH
A110
Øy
A97
HN'^]
PX;
Z,NH
Al 11
HN'Z
CFr°YS
X-N
\
A98
'sN'XXs|
Z,NH
A112
cf3hn'z
Tabell II
Code
B
Code
B
B1
B11
N 0 \
B2
F
B12
^z h2n
B3
Z
B13
z
B4
z 1
B14
2.
I
B5
^z
HO —
B15
\ ^z
B6
B7
B8
H'Z
B9
c<
— z
B10
r
Tabell III
Code
C
C1
z h2n^^o
C2
z
C3
z
K O"^^O
C4
H
z
C5
_
Z
C6
I
z
C7
H
CF3^^N\^°
Z
C8
H
Z
Tabell IV
A1B1C1Z
A32B1C1Z
A48B1C1Z
A80B1C3Z
A97B1C1Z
A51B13C1Z
A2B1C1Z
A33B1C1Z
A39B1C4Z
A81B1C3Z
A98B1C2Z
A115B1C1Z
A3B1C1Z
A34B1C1Z
A48B1C2Z
A82B1C1Z
A98B1C3Z
A116B1C1Z
A4B1C1Z
A35B1C2Z
A50B1C1Z
A83B1C1Z
A98B1C1Z
A117B1C1Z
A5B1C1Z
A36B1C1Z
A35B1C3Z
A51B6C1Z
A49B8C2Z
A51B14C1Z
A6B1C1Z
A35B1C1Z
A51B1C2Z
A84B1C1Z
A49B7C2Z
A118B1C1Z
A7B1C2Z
A37B1C2Z
A51B1C3Z
A85B1C2Z
A49B7C1Z
A51B15C1Z
A8B1C2Z
A37B1C3Z
A51B1C1Z
A85B1C3Z
A49B7C3Z
A85B1C8Z
A8B1C3Z
A37B1C1Z
A52B1C1Z
A85B1C1Z
A99B1C1Z
A51B8C2Z
A8B1C1Z
A38B1C2Z
A53B1C1Z
A86B1C1Z
A1OOB1C1Z
A51B8C3Z
A7B1C1Z
A2B2C1Z
A54B1C1Z
A87B1C1Z
A1O1B1C1Z
A102 B5C1Z
A9B1C1Z
A39B1C1Z
A55B1C1Z
A88B1C1Z
A104B1C2Z
A103 B5C1Z
A10B1C1Z
A39B2C1Z
A56B1C1Z
A51B8C1Z
A105B1C1Z
A11B1C1Z
A4OB1C1Z
A57B1C1Z
A89B1C4Z
A106B1C1Z
A12B1C2Z
A40B2C1Z
A58B1C1Z
A89B1C6Z
A107B1C1Z
A13B1C1Z
A39B1C2Z
A59B1C1Z
A51B2C1Z
A108B1C1Z
A14B1C1Z
A39B1C3Z
A60B1C1Z
A51B7C1Z
A109B1C1Z
A15B1C1Z
A41B1C1Z
A61B1C1Z
A90B1C2Z
A11OB1C1Z
A16B1C1Z
A42B1C1Z
A62B1C1Z
A90B1C3Z
A111B1C1Z
A17B1C1Z
A43B1C4Z
A63B1C1Z
A91B1C1Z
A112B1C1Z
A18B1C1Z
A44B1C1Z
A64B1C1Z
A92B1C1Z
A49B8C3Z
A19B1C1Z
A45B1C1Z
A65B1C1Z
A93B1C1Z
A49B8C1Z
A20B1C1Z
A45B1C2Z
A66B1C1Z
A85B1C4Z
A51B5C2Z
A21B1C2Z
A45B6C2Z
A67B1C1Z
A51B1C4Z
A51B5C3Z
A22B1C1Z
A45B8C2Z
A68B1C1Z
A89B1C1Z
A51B5C1Z
A23B1C2Z
A45B3C1Z
A69B1C1Z
A48B1C4Z
A51B8C1Z
A24B1C1Z
A45B2C1Z
A70B1C1Z
A89B1C3Z
A51B9C1Z
A25B1C1Z
A45B8C3Z
A71B1C1Z
A102B1C1Z
A51B10C1Z
A21B1C3Z
A45B8C1Z
A72B1C1Z
A103B1C1Z
A113B1C1Z
A21B1C1Z
A45B4C1Z
A73B1C1Z
A51B1C7Z
A114B1C1Z
A26B1C1Z
A45B5C1Z
A74B1C1Z
A49B1C2Z
A49B6C1Z
A27B1C1Z
A43B1C2Z
A75B1C1Z
A49B1C3Z
A49B4C1Z
A28B1C1Z
A43B1C5Z
A76B1C1Z
A49B1C1Z
A51B4C1Z
A29B1C1Z
A43B1C1Z
A77B1C1Z
A94B1C1Z
A49B11C1Z
A30B1C1Z
A46B1C1Z
A78B1C1Z
A95B1C1Z
A51B11C1Z
A31B1C1Z
A47B1C1Z
A79B1C1Z
A96B1C1Z
A51B12C1Z
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen, som fremstilt ifølge de følgende eksemplene, ble også karakterisert ved NMR eller ved HPLC/MS analytiske data; HPLC/MS data ble samlet ved å følge enhver av metodene 1, 2, 3 og 4.
HPLC/MS Analytisk Metode 1
HPLC-utstyret bestod av et Waters Acquity™ UPLC system utstyrt med en 2996 WatersPDA detektor og Mikromass mod. ZQ single kvadropol massespektrometer, utstyrt med en elektrospray (ESI) ionekilde. Instrumentkontroll, datainnsamling og dataprosessering ble forsørget av Empower og MassLynx 4,0 software.
HPLC ble utført ved 45 °C ved en strømningshastighet på 0,8 mL/min ved å bruke en BEH C18 1,7 mikrom Waters Acquity UPLC (2,1 x 50 mm) kolonne. Mobilfase A var formaursyre 0,1 % pH = 3.3 buffer med acetonitril (98:2), og mobilfase B var H2O/acetonitril (5:95); gradienten var fra 5 til 95% B i 2 minutter deretter hold 95% B 0,1 minuttter. Injiseringsvolumet var 2 mikroL. Massespektrometeret ble kjørt i positiv og i negativ ioniseringsmodus, kapillærspenningen var satt til 3.5 KV (ES+) og 28 V (ES ); kildetemperaturen var 120 °C; konus var 14 V (ES+) og 2.8 KV (ES ); full skanning, masseområde fra 100 til 800 amu ble satt opp.
HPLC/MS Analytisk Metode 2
HPLC-utstyret bestod av et Waters 2795 Alliance HT system utstyrt med en 2996Waters PDA detektor og Mikromass mod. ZQ single kvadropol massespektrometer, utstyrt med en elektrospray (ESI) ionekilde. Instrumentkontroll, datainnsamling og dataprosessering ble forsørget av Empower og MassLynx 4,0 software.
HPLC ble utført ved 30 °C ved en strømningshastighet på 1.0 mL/min ved å bruke en C18, 3 mikrom Fenomenex (4,6 x 50 mm) kolonne. Mobilfase A var ammoniumacetat 5mM pH = 5,2 buffer med acetonitril (95:5), og mobilfase B var H2O/acetonitril (5:95); gradienten var fra 10 to 90 % B i 8 minutter deretter heving til 100% B i 1.0 minutter. Injiseringsvolumet var 10 mikroL. Massespektrometeret ble kjørt i positiv og i negativ ioniseringsmodus, kapillærspenningen var satt til 3.5 KV (ES+) og 28 V (ES ); kildetemperaturen var 120 °C; konus var 14 V (ES+) og 2.8 KV (ES ); full skanning, masseområde fra 100 til 800 amu ble satt opp.
HPLC/MS Analytisk Metode 3
HPLC-utstyret bestod av et Waters Acquity™ UPLC system utstyrt med en 2996 WatersPDA detektor og Mikromass mod. ZQ single kvadropol massespektrometer, utstyrt med en elektrospray (ESI) ionekilde. Instrument kontroll, datainnsamling og dataprosessering ble forsørget av Empower og MassLynx 4,0 software.
HPLC ble utført ved 45 °C ved en strømningshastighet på 0,8 mL/min ved å bruke en BEH C18 1,7 mikrom Waters Acquity UPLC (2.1 x 50 mm) kolonne. Mobilfase A var ammoniumhydroksid 0,05 % pH = 10 buffer med acetonitril (95:5), og mobilfase B var H2O/acetonitril (5:95); gradienten var fra 5 til 95% B i 2 minutter deretter hold 95% B 0,1 minutter. Injiseringsvolumet var 2 mikroL. Massespektrometeret ble kjørt i positiv og i negativ ioniseringsmodus, kapillærspenningen var satt til 3,5 KV (ES+) og 28 V (ES ); kildetemperaturen var 120 °C; konus var 14 V (ES+) og 2,8 KV (ES ); full skanning, masseområde fra 100 til 800 amu ble satt opp.
HPLC/MS Analytisk Metode 4
HPLC-utstyret bestod av et Waters 2790 HPLC system utstyrt med en 996 Waters PDAdetektor og Mikromass mod. ZQ single kvadropol massespektrometer, utstyrt med en elektrospray (ESI) ionekilde. Instrument kontroll, datainnsamling og dataprosessering ble forsørget av Empower og MassLynx 4.0 software.
HPLC ble utført ved 25 °C ved en strømningshastighet på 1 mL/min ved å bruke en R.P18 Waters X Terra (3,0 x 20 mm) kolonne. Mobilfase A var ammoniumhydroksid 0,05 % pH = 10 buffer med acetonitril (95:5), og Mobilfase B var H2O/acetonitril (5:95); gradienten var fra 10 to 90% B i 4 minutter deretter hold 90% B 1 minutter. Injiseringsvolumet var 10 mikroL. Massespektrometeret ble kjørt i positiv og i negativ ioniseringsmodus, kapillærspenningen var satt til 2,5 KV; kildetemperaturen var 120 °C; konus var 10 V; full skanning, masseområde fra 100 til 800 amu ble satt opp.
Flere forbindelser ifølge oppfinnelsen ifølge Formel (I), som fremstilt ifølge de følgende eksemplene, ble renset ved preparativ HPLC.
De operative betingelser er definert under:
HPLC/MS Preparativ Metode 1
HPLC-utstyret bestod av et Waters 2790 HPLC system utstyrt med en 996 Waters PDAdetektor og Mikromass mod. ZQ single kvadropol massespektrometer, utstyrt med en elektrospray (ESI) ionekilde. Instrumentkontroll, datainnsamling og dataprosessering ble forsørget av Empower og MassLynx 4.0 software.
HPLC ble utført ved 25 °C ved en strømningshastighet på 20 mL/min ved å bruke en R.P18 Waters X Terra 10 mikrom (19 x 250 mm) kolonne. Mobilfase A var
ammoniumhydroksid 0,05 % pH = 10 buffer med acetonitril (95:5), og Mobilfase B var acetonitril; gradienten var fra 10 til 90% B i 15 minutter deretter hold 90% B 3 minutter. Injiseringsvolumet var 10 mikroL.
Massespektrometeret ble kjørt i positiv og i negativ ioniseringsmodus, kapillærspenningen var satt til 2,5 KV; kildetemperaturen var 120 °C; konus var 10 V; full skanning, masseområde fra 100 til 800 amu ble satt opp.
HPLC/MS Preparativ Metode 2
HPLC-utstyret bestod av et Waters 2790 HPLC system utstyrt med en 996 Waters PDAdetektor og Mikromass mod. ZQ single kvadropol massespektrometer, utstyrt med en elektrospray (ESI) ionekilde. Instrumentkontroll, datainnsamling og dataprosessering ble forsørget av Empower og MassLynx 4,0 software.
HPLC ble utført ved 25 °C ved en strømningshastighet på 20 mL/min ved å bruke en R.P18 Waters X Terra 10 mikrom (19 x 250 mm) kolonne. Mobilfase A var 0,1 % trifluoreddiksyre i vann/acetonitril (95:5), og mobilfase B var acetonitril; gradienten var fra 10 til 90% B i 15 minutter deretter hold 90% B 3 minutter. Injiseringsvolumet var 10 mikroL.
Massespektrometeret ble kjørt i positiv og i negativ ioniseringsmodus, kapillærspenningen var satt til 2.5 KV; kildetemperaturen var 120 °C; konus var 10 V; full skanning, masseområde fra 100 til 800 amu ble satt opp.
Eksempel 1
Etyl l-metyl-7-okso-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indazol-3-karboksylat
N
30 g (0,125 mol) med etyl (3-etoksy-2-oksosykloheks-3-en-l-yl)(okso)acetat ble løst i150 mL med iseddiksyre og 6.5 mL med metylhydrazin (0,125 mol) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 6 timer. Løsemidlet ble så dampet av og råproduktet løst i vann, gjort basisk med 30 % NH4OH og ekstrahert med diklormetan. Den organiske fasen ble så tørket over Na2SO4 og konsentrert. Råproduktet ble krystallisert fra dietyleter for å gi 19.2 g (68 % utbytte) av tittelforbindelsen.
NMR (400 MHz, DMSO-r/6) 8 ppm 1.12 (t, J=6.89 Hz, 3 H) 1.51 (t, J=6.94 Hz, 3 H)2.06-2.58 (m, 4 H) 3.57 (m, 1 H) 3.86 (q, 7=6.83 Hz, 2 H) 4.38 (q, 7=6.94 Hz, 2 H)6.09 (m, 1 H).
Ifølge den samme metoden, men ved å anvende det passende substituerte hydrazinderivatet ble de følgende forbindelser fremstilt:
etyl l-(2-hydroksyetyl)-7-okso-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indazol-3-karboksylat
NMR. (400 MHz), DMSO-r/6) 8 ppm 1.3 (t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.9-2.9 (3m, 6 H) 3.7 (m,2 H) 4.3 (q, J=7.20 Hz, 2 H) 4.53 (t, J= 5.85, 2 H) 4.77 (t, J=5.73, OH);
etyl l-(2-fluoretyl)-7-okso-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indazol-3-karboksylat;
etyl l-etyl-7-okso-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indazol-3-karboksylat
1H NMR. (400 MHz, DMSO-r/6) 8 ppm 1.32 (t, J=7.13 Hz, 3 H) 1.38 - 1.42 (m, 3 H)2.73 - 2.79 (m, 2 H) 2.90 - 2.96 (m, 2 H) 4.30 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 4.81 (q, J=7.19Hz, 2 H) 6.59 (bs, 2 H) 8.19 (s, 1 H);
etyl l-isopropyl-7-okso-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indazol-3-karboksylat.
Eksempel 2
Etyl 7-okso-l-trityl-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indazol-3-karboksylat
Trinn 1. Etyl 7-okso-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indazol-3-karboksylat
N-N
Tr
0 T 4 n-n
10,0 g (42 mmol) med etyl (3-etoksy-2-oksosykloheks-3-en-l-yl)(okso)acetat ble løsti 100 ml med etanol, 2,1 ml med hydrazinhydrat ble tilsatt og løsningen rørt ved refluks i en dag. Løsemidlet ble så dampet av og råproduktet løst med diklormetan. Den organiske fasen ble vasket med vann, tørket over Na2SO4 og konsentrert. Råproduktet ble triturert med dietyleter og filtrert for å gi 6,0 g av tittelforbindelsen (70 % utbytte).
NMR (400 MHz, DMSO-r/6) 8 ppm 1.28 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 2.04 (m, 2 H) 2.51 (m, 2H) 2.87 (t, J=6.10 Hz, 2 H) 4.27 (q, J=7.11 Hz, 2 H) 14.39 (s, 1 H).
Trinn 2. Etyl 7-okso-l-trityl-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indazol-3-karboksylat
2.08 g (10.0 mmol) med etyl 7-okso-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indazol-3-karboksylat bleløst i 100 ml med diklormetan og 0.76 ml med trietylamin og 3.07 g (11.0 mmol) med trifenylmetylklorid ble tilsatt. Løsningen ble rørt ved romtemperatur i 6 timer. Deretter ble løsningen ytterligere fortynnet med diklormetan og vasket med vann. Den organiske fasen ble behandlet med vannfri Na2SO4 og dampet av til tørrhet.
Sluttproduktet ble oppnådd ved krystallisering fra dietyleter (3.24 g, 72 % utbytte).
NMR. (400 MHz, DMSO-c/6) 8 ppm 1.25 (t, J=7.01 Hz, 3 H) 2.16 (m, 2 H) 2.48 (m, 2H) 2.98 (t, J=6.10 Hz, 2 H) 4.25 (q, J=7.01 Hz, 2 H) 6.92-7.33 (2m, 15 H).
Eksempel 3
Etyl 6-[(dimetylamino)metylen]-l-metyl-7-okso-4,5,6,7-tetrahydro-lH
indazol-3-karboksylat
N
16 g (72 mmol) med etyl l-metyl-7-okso-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indazol-3-karboksylatble løst i 100 ml med dimetylformamid og 32 ml med dimetylformamid ditertbutylacetal ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved 60 °C i 8 timer. Løsemidlet ble så dampet av in vacuo og produktet krystallisert fra etanol for å gi tittelforbindelsen (17.96 g, 90 % utbytte).
NMR. (400 MHz, DMSO-r/6) 8 ppm 1.31 (t, J= 7.07 Hz, 3 H) 2.83 (m, 2 H) 2.92 (m, 2H) 3.13 (s, 6 H) 4.14 (s, 3 H) 4.24 (q, J= 7.07 Hz, 2 H) 7.49 og 7.52 (2 s, 1 H).
Og rørt i:
etyl 6-[(dimetylamino)metylen]-7-okso-l-trityl-4,5,6,7-tetrahydro-lHindazol-3-karboksylat
NMR (400 MHz, DMSO-r/6) 8 ppm 1.30 (t, J= 7.07 Hz, 3 H) 2.75 (m, 2 H) 2.91 (m, 2H) 2.94 (s, 6 H) 4.21 (q, J= 7.07 Hz, 2 H) 6.90-7.30 (m, 15 H) 7.47 og 7.54 (2 s, 1H);
etyl 6-[(dimetylamino)metylen]-l-(2-hydroksyetyl)-7-okso-4,5,6,7tetrahydro-lH-indazol-3-karboksylat
NMR (400 MHz), DMSO-r/6) 8 ppm 2.80 (t, J= 6.34 Hz, 2 H) 2.88 (t, J= 6.21, 2 H)3.70 (m, 2 H) 4.24 (q, J= 7.07 Hz, 3 H) 4.58 (t, J= 5.97 Hz, 2 H) 4.79 (bs, OH) 7.47 (bs, 1 H);
etyl 6-[(dimetylamino)metylen]-l-(2-fluoretyl)-7-okso-4,5,6,7-tetrahydrolH-indazol-3-karboksylat
etyl 6-[(dimetylamino)metylen]-l-etyl-7-okso-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indazol3-karboksylat
etyl 6-[(dimetylamino)metylen]-l-isopropyl-7-okso-4,5,6,7-tetrahydro-lHindazol-3-karboksylat.
Eksempel 4
Etyl 8-amino-l-metyl-lH-pyrazolo[4,3~h]quinazolin-3-karboksylat
N
N-n
H2N N
Til en løsning av 16.62 g (60 mmol) med etyl 6-[(dimetylamino)metylen]-7-okso-lmetyl-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indazol-3-karboksylat i 0.5 L DMF ble 27 g (150 mmol)med guanidin karbonat tilsatt. Blandingen ble rørt ved 110 °C over natten. Etter avkjøling ble blandingen helt opp i vann (2.5 L) og rørt i 30 minutter. Bunnfallet ble filtrert, vasket med vann og tørket for å gi 26.83 g av tittelforbindelsen (91 %).
NMR (400 MHz, DMSO-r/6) 8 ppm: 1.32 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 2.76 (m, 2 H) 2.93 (m,2 H) 4.25 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 4.30 (s, 3 H) 6.57 (bs, 2 H) 8.19 (m, 1 H).
Ved å jobbe ifølge den samme metodene de følgende forbindelsene ble fremstilt:
etyl 8-amino-l-trityl-4,5-dihydro-lH-pyrazolo[4,3-h]quinazolin-3-karboksylatNMR. (400 MHz, DMSO-r/6) 8 ppm: 1.29 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 2.62 (m, 2 H) 2.98 (m,
2 H) 4.26 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 6.45 (bs, 2 H) 7.06-7.45 (m, 15 H) 7.94 (s, 1 H);
etyl 8-amino-l-(2-hydroksyetyl)-4,5-dihydro-lH-pyrazolo[4,3-h]quinazolin3-karboksylat
NMR (400 MHz, DMSO-r/6) 8 ppm 1.32 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 2.76 (t, J=7.68 Hz, 2 H)2.94 (t, J=7.50 Hz, 2 H) 3.79-3.88 (m, 2 H) 4.30 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 4.80 (t, J=5.79Hz, 1 H) 4.84 (t, J=5.97 Hz, 2 H) 6.55 (s, 2 H) 8.19 (s, 1 H);
etyl 8-amino-l-(2-fluoretyl)-4,5-dihydro-lH-pyrazolo[4,3-h]quinazolin-3karboksylat
etyl 8-amino-l-etyl-4,5-dihydro-lH-pyrazolo[4,3-h]quinazolin-3-karboksylat
NMR (400 MHz, DMSO-r/6) 8 ppm 1.32 (t, J=7.13 Hz, 3 H) 1.38 - 1.42 (m, 3 H) 2.73- 2.79 (m, 2 H) 2.90 - 2.96 (m, 2 H) 4.30 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 4.81 (q, J=7.19 Hz, 2H) 6.59 (bs, 2 H) 8.19 (s, 1 H);
etyl 8-amino-l-isopropyl-4,5-dihydro-lH-pyrazolo[4,3-h]quinazolin-3arboksylate
etyl 8-(5-brom-2-trifluormetoksy-fenylamino)-4,5-dihydro-lH-pyrazolo[4,3h]quinazolin-3-karboksylat (A49B8C2Z)
NMR. (400 MHz, DMSO-c/6) 8 ppm 1.34 (t, J=7.13 Hz, 3 H) 2.89 (m, 2 H) 2.99 (m, 2H) 4.33 (q, J=7.13 Hz, 2 H) 7.34 (m, 2 H) 8.31 (s, 1 H) 8.43 (m, 1 H) 8.70 (s, 1 H) 9.06 (s, 1 H) 14.28 (br. s., 1 H);
etyl 8-[5-(4-metyl-piperazin-l-yl)-2-trifluormetoksy-fenylamino]-4,5
5 dihydro-lH-pyrazolo[4,3-h]quinazolin-3-karboksylat (A51B8C2Z)
NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.32 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.25 (s, 3 H) 2.46(m, 4 H) 2.84 (m, 2 H) 2.98 (m, 2 H) 3.15 (m, 4 H) 4.19 (s, 3 H) 4.31 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 6.79 (m, 1 H) 7.20 (m, 1 H) 7.30 (m, 1 H) 8.38 (bs, 1 H) 8.94 (s, 1 H);
10 etyl 8-[2-metoksy-5-brom-fenylamino]-4,5-dihydro-lH-pyrazolo[4,3h]quinazolin-3-karboksylat (A118B1C2Z)
NMR. (400 MHz, DMSO-r/6) 8 ppm 1.32 (t, 7=7.07 Hz, 3 H) 2.88 (d, 7=7.93 Hz, 2 H)2.96 - 3.03 (m, 2 H) 3.88 (s, 3 H) 4.30 (q, 7=7.15 Hz, 2 H) 4.34 (s, 3 H) 7.03 (d,7=8.78 Hz, 1 H) 7.19 (dd, 7=8.66, 2.44 Hz, 1 H) 8.26 (s, 1 H) 8.37 (d, 7=2.44 Hz, 1 15 H) 8.47 (s, 1 H).
Eksempel 5
Etyl 8-jod-l-metyl-4,5-dihydro-lH-pyrazolo[4,3-h]quinazolin-3-karboksylat
A ÅA h2n n ;
N-N
N T 4
N-N
Til en godt rørt suspensjon med etyl 8-amino-l-metyl-4,5-dihydro-lH-pyrazolo[4,3h]quinazolin-3-karboksylat (9.0 g, 33 mmol) i dimetoksyetan (0.7 L) under N2, blecesiumjodid (8.6 g, 33 mmol), bisublimert jod (4.19 g, 16.5 mmol), kobberjodid (2.0 g, 10 mmol) og isopentylnitritt (6.62 mL, 49.5 mmol) tilsatt i sekvens. Reaksjonsblandingen ble rørt kraftig ved 65-70 °C i 3 timer. Etter avkjøling i etisvannbad ble det faste stoffet filtrert fra. Filtratet ble fortynnet med diklormetan (2.0 L), vasket med 30 % ammoniumhydroksid (150 mL), natriumtiosulfat (300 mL), mettet NaCI(aq.)-løsning, tørket over vannfri Na2SO4og konsentrert for å gi 5.69 g avtittelforbindelsen (46 % utbytte).
NMR. (400 MHz), DMSO-d6), 8 ppm 1.28 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 2.81-3.07 (2t, J=8.90Hz, 4 H) 4.24 (s, 3 H) 4.27 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 8.5 (bs, 1 H).
Ved å jobbe ifølge denne metoden ble de følgende forbindelsene fremstilt: etyl 8-jod-l-trityl-4,5-dihydro-lH-pyrazolo[4,3-h]quinazolin-3-karboksylat
NMR. (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 1.28 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 2.77 (m, 2 H) 3.06 (m,2 H) 4.28 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 7.06-7.28 (m, 15 H) 8.21 (s, 1 H);
etyl 8-jod-l-(2-hydroksyetyl)-4,5-dihydro-lH-pyrazolo[4,3-h]quinazolin-3karboksylat
etyl 8-jod-l-(2-fluoretyl)-4,5-dihydro-lH-pyrazolo[4,3-h]quinazolin-3karboksylat
etyl 8-jod-l-etyl-4,5-dihydro-lH-pyrazolo[4,3-h]quinazolin-3-karboksylat1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.28 - 1.35 (m, 3 H) 1.42 (t, J=7.19 Hz, 3 H)2.89 - 2.97 (m, 2 H) 2.99 - 3.05 (m, 2 H) 4.26 - 4.34 (m, 2 H) 4.69 (q, J=7.19 Hz, 2H) 8.48 (s, 1 H);
etyl 8-jod-l-isopropyl-4,5-dihydro-lH-pyrazolo[4,3-h]quinazolin-3karboksylat.
Eksempel 6
Etyl l-metyl-8-(2-(t-butoksykarbonylaminofenylamino)-4,5-dihydro-lHpyrazolo[4,3-h]quinazolin-3-karboksylat (A12B1C2Z)
V N N
I H HN^O^
N T 4
N-N
N-N
Palladiumacetat [Pd(OAc)2] (101 mg, 0.45 mmol), (+)-BINAP (280 mg, 0.45 mmol) ogdimetylformamid (65 mL) ble putte i en rundbunnet kolbe flushet med argon. Kolben ble evakuert og tilbakefylt med argon. Blandingen ble rørt under argon i 30 minutter og tilsatt til en blanding av 2-(t-butoksykarbonylamino)anilin (2.6 g, 12.5 mmol), etyl8-jod-l-metyl-4,5-dihydro-lH-pyrazolo[4,3-h]quinazolin-3-karboksylat (1.6 g, 4.16mmol), og kaliumkarbonat (5.74 g, 41.6 mmol) i dimetylformamid (50 mL). Den resulterende blandingen ble rørt ved 70 °C i 6 timer under argon. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen filtrert på en plugg med celite. Løsemidlet ble konsentrert, det faste råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silikagel(eluent: heksan/etylacetat 60/40) for å gi 1.18 g (61% utbytte) av tittelforbindelsen.
NMR (400 MHz, DMSO- t/6) 8 ppm 1.32 (t, 7=7.1 Hz, 3 H) 1.46 (s, 9 H) 2.84 (m, 4H) 2.96 (m, 2 H) 4.20 (s, 3 H) 4.30 (q, J= 7.1 Hz, 2 H) 7.12 (m, 2 H) 7.51 (m, 1 H) 7.71 (m, 1 H) 8.38 (s, 1 H) 8.65 (s, 1 H) 8.60 (s, 1 H).
Ved å jobbe ifølge metoden over ble de følgende forbindelsene fremstilt:
Tabell V
Kode
NMR. data
A45B1C2Z
NMR (400 MHz, DMSO-r/6) 8 ppm 1.30 (t, 7=7.1 Hz, 3 H)2.84 (m, 2 H) 2.97 (m, 2 H) 4.18 (s, 3 H) 4.29 (q, 7=7.1 Hz, 2 H) 7.23 (m, 1 H) 7.40 (m, 2 H) 7.85 (m, 1 H) 8.38 (s, 1 H) 9.08 (s, 1 H)
A43B1C2Z
NMR (400 MHz, DMSO-r/6) 8 ppm 1.30 (t, 7=7.07 Hz, 3 H)2.86 (m, 2 H) 2.99 (m, 2 H) 4.23 (s, 3 H) 4.30 (q, 7=7.07 Hz, 2 H) 7.61 (m, 1 H) 7.64 (m, 1 H) 7.91 (m, 1 H) 8.41 (s, 1 H) 9.25 (s, 1 H)
Kode
NMR data
A48B1C2Z
NMR. (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.30 (t, J=7.1 Hz, 3 H)2.23 (s, 3 H) 2.47 (m, 4 H) 2.80 (m, 2 H) 2.95 (m, 2 H) 3.15 (m, 4 H) 4.16 (s, 3 H) 4.28 (q, 7=7.1 Hz, 2 H) 6.87 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 6.96 (dd, J= .9.1 og 2.7 Hz, 1 H) 7.48 (d, J= 9.1 1 H) 8.30 (bs, 1 H) 8.79 (s, 1 H)
A51B1C2Z
NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.32 (t, 7=7.1 Hz, 3 H)2.25 (s, 3 H) 2.46 (m, 4 H) 2.84 (m, 2 H) 2.98 (m, 2 H) 3.15 (m, 4 H) 4.19 (s, 3 H) 4.31 (q, 7=7.1 Hz, 2 H) 6.79 (m, 1 H) 7.20 (m, 1 H) 7.30 (m, 1 H) 8.38 (bs, 1 H) 8.94 (s, 1 H)
A39B1C2Z
NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 1.31 (t, 7=7.1 Hz, 3 H)
2.25 (s, 3 H) 2.47 (m, 4 H) 2.54 (s, 3 H) 2.90 (m, 2 H) 2.99 (m, 2 H) 3.37 (m, 4 H) 4.30 (q, 7=7.1 Hz, 2 H) 4.36 (s, 3 H) 6.61 (dd, 7=9.27 og 2.56 Hz,l H) 7.86 (d, 7=9.27 Hz, 1 H) 8.28 (d, J= 2.56 Hz, 1 H) 8.53 (bs, 1 H) 12.12 (s, 1 H)
A85B1C2Z
NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 1.31 (t, 7=7.07 Hz, 3 H)
2.23 (s, 3 H) 2.44 - 2.48 (m, 4 H) 2.83 (t, 7=7.62 Hz, 2 H)2.97 (t, 7=7.87 Hz, 2 H) 2.99 - 3.02 (m, 4 H) 3.78 (s, 3 H)4.29 (q, 7=7.07 Hz, 2 H) 4.28 (s, 3 H) 6.59 (dd, 7=8.78, 2.93 Hz, 1 H) 6.91 (d, 7=8.90 Hz, 1 H) 7.68 (d, 7=2.80 Hz, 1 H) 8.11 (s, 1 H) 8.39 (s, 1 H)
A90B1C2Z
NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 1.30 (t, 7=7.07 Hz, 3 H)
2.28 (bs, 3 H) 2.83 (t, 7=7.68 Hz, 2 H) 2.96 (t, 7=7.38 Hz, 2
H) 3.20 (bs, 2 H) 4.17 (s, 3 H) 4.28 (q, 7=7.15 Hz, 2 H) 7.25
7.30 (m, 1 H) 7.29 (bs, 1 H) 7.41 (d, 7=9.75 Hz, 1 H) 8.34 (s,
1 H) 9.31 (s, 1 H)
A45B6C2Z
NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 1.28 (t, 7=7.07 Hz, 3 H)2.77 (m, 2 H) 3.06 (m, 2 H) 4.28 (q, 7=7.07 Hz, 2 H) 7.067.28 (m, 16 H) 7.40 (m, 2 H) 7.85 (m, 1 H) 8.38 (s, 1 H) 9.08 (s, 1 H)
Kode
NMR data
A49B1C2Z
NMR. (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.31 (t, J=7.13 Hz, 3 H)2.83 - 2.89 (m, 2 H) 2.94 - 3.01 (m, 2 H) 4.26 (s, 3 H) 4.30(q, J=7.13 Hz, 2 H) 7.37 (d, 7=0.85 Hz, 2 H) 8.26 (t, 7=1.28 Hz, 1 H) 8.45 (s, 1 H) 9.29 (s, 1 H)
A98B1C2Z
NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 1.30 (t, 7=7.07 Hz, 3 H)2.12 (s, 3 H) 2.22 (s, 3 H) 2.42 - 2.47 (m, 4 H) 2.80 (t, 7=7.68Hz, 2 H) 2.92 - 2.97 (m, 2 H) 3.03 - 3.08 (m, 4 H) 4.14 (s, 3H) 4.28 (q, 7=7.15 Hz, 1 H) 6.67 (dd, 7=8.29, 2.56 Hz, 1 H) 7.01 (d, 7=2.56 Hz, 1 H) 7.05 (d, 7=8.78 Hz, 1 H) 8.30 (s, 1 H) 8.68 (s, 1 H)
A49B7C2Z
NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 1.25 (t, 7=7.13 Hz, 3 H)1.32 (t, 7=7.07 Hz, 3 H) 2.84 - 2.89 (m, 2 H) 2.95 - 3.01 (m, 2H) 4.30 (q, 7=7.15 Hz, 2 H) 4.64 (q, 7=7.19 Hz, 2 H) 7.37 7.41 (m, 1 H) 7.41 - 7.45 (m, 1 H) 8.07 (d, 7=2.20 Hz, 1 H)8.45 (s, 1 H) 9.29 (s, 1 H)
A49B6C2Z
NMR (400 MHz, DMSO- de) 8 ppm 1.29 (t, 7=7.07 Hz, 3 H)
2.77 (m, 2 H) 3.06 (m, 2 H) 4.28 (q, J= 7.07 Hz, 2 H) 7.06
7.28 (m, 15 H) 7.28 - 7.38 (m, 2 H) 8.33 (s, 1 H) 8.58 (s, 1 H)
A113B1C2Z
NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.31 (t, 7=7.07 Hz, 3 H)
2.29 (s, 3 H) 2.43 - 2.49 (m, 2 H) 2.55 - 2.60 (m, 2 H) 2.80 2.88 (m, 2 H) 2.94 - 3.00 (m, 2 H) 3.00 - 3.05 (m, 2 H) 4.15(s, 3 H) 4.29 (q, 7=7.07 Hz, 2 H) 6.13 - 6.21 (m, 1 H) 7.25
7.31 (m, 1 H) 7.32 - 7.38 (m, 1 H) 7.83 (d, 7=2.19 Hz, 1 H)
8.39 (s, 1 H) 9.10 (s, 1 H)
A114B1C2Z
NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.31 (t, 7=7.13 Hz, 3 H)1.74 - 1.87 (m, 2 H) 1.99 - 2.08 (m, 2 H) 2.80 - 2.89 (m, 6 H)2.95 - 3.01 (m, 2 H) 3.02 - 3.14 (m, 2 H) 3.49 -3.56 (m, 2 H)4.20 (s, 3 H) 4.29 (q, 7=7.11 Hz, 2 H) 7.10 (dd, 7=8.29, 2.32 Hz, 1 H) 7.36 - 7.41 (m, 1 H) 7.71 (d, 7=2.19 Hz, 1 H) 8.40 (s,1 H) 9.12 (s, 1 H)
Eksempel 7
Etyl l-metyl-8-(2-aminofenylamino)-4,5-dihydro-lH-pyrazolo[4,3h]quinazolin-3-karboksylat hydrokloridsalt (A7B1C2Z)
T N N >
I H ' •> N-N
N nh2 h
HCI
N
N-N
0.8
5 g (1.83 mmol) med etyl l-metyl-8-(2-(t-butoksykarbonylaminofenylamino)-4,5dihydro-lH-pyrazolo[4,3-h]quinazolin-3-karboksylat ble løst i 50 ml med diklormetantil hvilken 30 ml med HCI 4N i dioksan ble tilsatt. Løsningen ble rørt ved romtemperatur 2 timer og løsemidlet fjernet in vacuo. Råproduktet ble krystallisert fra dietyleter for å gi 0.70 g av tittelforbindelsen (96 % utbytte).
NMR (400 MHz, DMSO-r/6) 8 ppm (as free base) 1.32 (t, J= 7.1 Hz, 3 H) 2.82 (m, 4H) 2.96 (m, 2 H) 4.19 (s, 3 H) 4.28 (q, 7=7.1 Hz, 2 H) 4.85 (bs, 2 H) 6.58 (m, 1 H) 6.76 (m, 1 H) 6.90 (m, 1 H) 7.32 (m, 1 H) 8.32 (s, 1 H) 8.52 (s, 1 H).
Eksempel 8
Etyl l-metyl-8-[2-(3-metyl-butyrylamino)-fenylamino]-4,5-dihydro-lHpyrazolo[4,3-h]quinazolin-3-karboksylat (A35B1C2Z)
A AÅ
Y N N )
I H ' *
NH N-N
A AÅ
n n >
I H ' >>
NH, N-N
2 /
HCI
Til en løsning av etyl l-metyl-8-(2-aminofenylamino)-4,5-dihydro-lH-pyrazolo[4,3h]quinazolin-3-karboksylat hydrokloridsalt (0.25 g, 0.62 mmol) og DIPEA (0.44 mL,2.56 mmol) i metylenklorid (25 mL) under nitrogen ble isovalerylklorid (0.076 mL, 0.62 mmol) løst i metylenklorid (1 mL) tilsatt. Etter 1 time ble reaksjonsblandingen konsentrert. Flash-kromatografi på silikagel (eluent: diklormetan/metanol 98:2) ga140 mg av tittelforbindelsen (44 % utbytte).
NMR (400 MHz, DMSO-r/6) 8 ppm 0.93 (d, 7=6.6 Hz, 6 H) 1.32 (t, 7=7.07 Hz, 3 H)2.06 (m, 1 H) 2.24 (d, 7=7.2 Hz, 2 H) 2.84 (m, 2 H) 2.97 (m, 2 H) 4.18 (s, 3 H) 4.30 (q, 7=7.12 Hz, 1 H) 7.21 (m, 1 H) 7.23 (m, 1 H) 7.43 (d, 7 7.7 Hz, 1 H) 7.80 (d, 7=7.7 Hz, 1 H) 8.37 (s, 1 H) 8.47 (bs, 1 H) 9.68 (bs, 1 H).
Ved å jobbe ifølge metoden over, etter å ha fremstilt acylkloridet fra den korresponderende karboksylsyren, ble de følgende forbindelsene fremstilt:
Tabell VI
Kode
NM R data
A21B1C2Z
NMR (400 MHz, DMSO-r/6) 8 ppm 1.30 (t, J=7.07 Hz, 3 H)2.07 (s, 3 H) 2.83 (m, 2 H) 2.95 (m, 2 H) 4.18 (s, 3 H) 4.28 (q, J=7.07 Hz, 1 H) 7.09 (m, 1 H) 7.17 (m, 1 H) 7.48 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 7.77 (d, J= 7.7 Hz, 1 H) 8.37 (s, 1 H) 8.58 (bs, 1 H) 9.62 (bs, 1 H)
A38B1C2Z
NMR (400 MHz, DMSO-r/6) 8 ppm 1.32 (t, J 7.19 Hz, 3 H)2.07 (s, 3 H) 2.85 (m, 2 H) 2.97 (m, 2 H) 3.55 (q, J= 1.22 Hz, 2 H) 4.16 (s, 3 H) 4.29 (q, J=7.19 Hz, 1 H) 7.15 (m, 1 H) 7.22 (m, 1 H) 7.60 (dd, J= 7.93 1.46 Hz, 1 H) 7.73 (dd, J= 7.93 1.46 Hz, 1 H) 8.39 (s, 1 H) 8.59 (bs, 1 H) 9.82 (bs, 1 H)
A37B1C2Z
NMR (400 MHz, DMSO-r/6) 8 ppm 1.32 (t, J= 7.07 Hz, 3 H)2.84 (m, 2 H) 2.96 (m, 2 H) 3.38 (s, 3 H) 4.20 (s, 3 H) 4.30 (q, J= 7.07 Hz, 1 H) 6.09 (m, 1 H) 6.89 (m, 1 H) 7.02 (m, 1 H) 7.16 (m, 1 H) 7.23 (m, 1 H) 7.53 (m, 1 H) 7.80 (m, 1 H) 8.38 (s, 1 H) 8.70 (s, 1 H) 9.56 (s, 1 H)
A8B1C2Z
NMR (400 MHz, DMSO-r/6) 8 ppm 1.32 (t, J= 7.07 Hz, 3 H)2.84 (m, 2 H) 2.97 (m, 2 H) 4.21 (s, 3 H) 4.29 (q, J= 7.07 Hz, 1 H) 6.17 (m, 1 H) 6.89 (m, 1 H) 6.98 (m, 1 H) 7.17 (m, 1 H) 7.25 (m, 1 H) 7.52 (m, 1 H) 7.83 (m, 1 H) 8.37 (s, 1 H) 8.72 (s, 1 H) 9.68 (s, 1 H) 11.78 (s, 1 H)
A23B1C2Z
NMR (400 MHz, DMSO-r/6) 8 ppm 1.32 (t, J= 7.07 Hz, 3 H)1.82 (m, 2 H) 1.98 (m, 1 H) 2.28 (m, 1 H) 2.66 (m, 2 H) 2.74 (m, 2 H) 2.87 (m, 2 H) 3.99 (s, 3 H) 4.10 (s, 2 H) 4.18 (s, 3 H) 4.29 (q, J= 7.07 Hz, 1 H) 4.52 (m, 1 H) 7.09 (m, 1 H) 7.07.91 (m, 12 H) 8.08, 8.26 (s, 1 H) 8.58, 8.70 (s, 1 H) 9.50, 9.70 (s, 1 H)
Kode
NMR data
A104B1C2Z
NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.32 (t, J= 7.07 Hz, 3 H)1.82 (m, 2 H) 1.98 (m, 1 H) 2.28 (m, 1 H) 2.66 (m, 2 H) 2.74 (m, 2 H) 2.87 (m, 2 H) 3.99 (s, 3 H) 4.10 (s, 2 H) 4.18 (s, 3 H) 4.29 (q, J= 7.07 Hz, 1 H) 4.52 (m, 1 H) 7.09 (m, 1 H) 7.07.91 (m, 12 H) 8.08, 8.26 (s, 1 H) 8.58, 8.70 (s, 1 H) 9.50, 9.70 (s, 1 H)
Eksempel 9
Etyl 8-(2-(trifluormetoksyfenylamino)-4,5-dihydro-lH-pyrazolo[4,3h]quinazolin-3-karboksylat (A45B8C2Z)
V N N
I H,__
F3C (/ A
V N N H
f3c
N-N
N-NH
Etyl l-trityl-8-(2-(trifluormetoksyfenylamino)-4,5-dihydro-lH-pyrazolo[4,3h]quinazolin-3-karboksylat (140 mg, 0.21 mmol) i DCM (10 mL) ble behandlet medtrifluoreddiksyre (1 mL). Den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time og løsemidlet fjernet in vacuo. Råproduktet ble løst i diklormetan og vasket med en mettet løsning av NaHCO3. Den organiske fasen ble så tørket over Na2SO4 og løsemidlet dampet av til tørrhet. Det faste råproduktet ble renset ved flashkromatografi på silikagel (eluent: heksan/etylacetat 60/40) for å gi i kvantitativt utbytte 88 mg av tittelforbindelsen.
NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.33 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.87 (m, 2 H) 2.99 (m, 2H) 4.32 (q, 7=7.1 Hz, 2 H) 7.17 (m, 1 H) 7.40 (m, 2 H) 8.20 (m, 1 H) 8.37 (s, 1 H) 8.70 (s, 1 H).
Eksempel 10
8-{2-[((S)-pyrrolidin-2-karbonyl)-amino]-fenylamino}-l-metyl-lHpyrazolo[4,3-h]quinazolin-3-karboksamid (A25B1C1Z)
I H
O^/NH
O :
Cl J
I H
Ov. ,NH
Etyl 8-{2-[((S)-N-FMOC-pyrrolidin-2-karbonyl)-amino]-fenylamino}-l-metyl- 1Hpyrazolo[4,3-h]quinazolin-3-karboksylat (200 mg, 0.29 mmol) ble suspendert i 20 mLmed etanol og 20 mL med NH4OH 30 % blanding. Blandingen ble holdt ved 65 °C
5 under røring i 12 timer i en lukket flaske. Løsemidlet ble så dampet av til tørrhet, råproduktet løst med diklormetan og vasket med vann. Den organiske fasen ble tørket over Na2SO4 og dampet av. Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silikagel(eluent: diklormetan/metanol 94/6) for å gi 60 mg (47 % utbytte) av tittelforbindelsen.
10 NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.25 (m, 1 H) 1.45 (m, 1 H) 1.61 (m, 1 H) 1.92(m, 1 H) 2.21 (m, 1 H) 2.69 (m, 1 H) 2.80 (m, 2 H) 2.95 (m, 2 H) 3.64 (m, 1 H) 3.98 (s, 3 H) 7.12 (m, 1 H) 7.23 (m, 2 H) 7.33 (m, 1 H) 7.45 (m, 1 H) 8.02 (m, 1 H) 8.36 (s, 1 H).
Ved å jobbe ifølge denne metoden ble de følgende forbindelsene fremstilt:
15 Tabell VII
Kode
NMR data
A36B1C1Z
NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.25 (m, 1 H) 1.45 (m, 1H) 1.61 (m, 1 H) 1.92 (m, 1 H) 2.21 (m, 1 H) 2.69 (m, 1 H) 2.80 (m, 2 H) 2.95 (m, 2 H) 3.64 (m, 1 H) 3.98 (s, 3 H) 7.12 (m, 1 H) 7.23 (m, 2 H) 7.33 (m, 1 H) 7.45 (m, 1 H) 8.02 (m, 1 H) 8.36 (s, 1 H)
A45B1C1Z
NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2.82 (m, 2 H) 2.99 (m, 2
H) 4.17 (s, 3 H) 7.23 (m, 2 H) 7.39 (m, 2 H) 7.46 (bs, 1 H) 7.89 (m, 1 H) 8.38 (s, 1 H) 9.05 (s, 1 H)
A7B1C1Z
NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2.79 (m, 4 H) 2.97 (m, 2H) 4.16 (s, 3 H) 4.85 (bs, 2 H) 6.58 (m, 1 H) 6.75 (m, 1 H) 6.90 (m, 1 H) 7.23 (bs, 1 H) 7.34 (m, 1 H) 7.44 (bs, 1 H) 8.31 (s, 1 H) 8.49 (s, 1 H)
Eksempel 11 l-metyl-8-(2-trifluormetoksy-4-bromfenylamino]-4,5-dihydro-lHpyrazolo[4,3-h]quinazolin-3-karboksamid (A43B1C1Z)
HN'
HN N 2
N—NZ
NH.
N*— N
F,C‘
Br
Br
5 Etyl l-metyl-8-(2-trifluormetoksy-4-bromfenylamino]-4,5-dihydro-lH-pyrazolo[4,3h]quinazolin-3-karboksylat (330 mg, 0.64 mmol) ble suspendert i 10 mL medtetrabydrofuran. Ammoniumklorid (106 mg 2.0 mmol) og LiN(TMS)2 1 N i THE (4.0 mL, 4.0 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 0.5 timer. Løsemidlet ble så dampet av til tørrhet, råproduktet suspendert i vann og filtrert for å gi 288 mg 10 (93 % utbytte) av tittelforbindelsen.
NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2.81 (m, 2 H) 2.98 (m, 2 H) 4.19 (s, 3 H) 7.24(bs, 1 H) 7.42 (bs, 1 H) 7.60 (m, 1 H) 7.62 (m, 1 H) 7.92 (m, 1 H) 8.39 (s, 1 H) 9.19 (s, 1 H).
Ved å jobbe ifølge denne metoden ble de følgende forbindelsene fremstilt:
15 Tabell VIII
Kode
NMR. data
A43B1C4Z
NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2.73 (d, J=4.76 Hz, 3 H)2.82 (m, 2 H) 2.98 (m, 2 H) 4.19 (s, 3 H) 7.60 (m, 1 H) 7.62 (m, 1 H) 7.92 (m, 1 H) 8.08 (q, J= 4.76 Hz, 1 H) 8.39 (s, 1 H) 9.20 (s, 1 H)
A43B1C5Z
NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2.24 (s, 3 H) 2.38 (m, 4 H)3.31 (m, 4 H) 3.62 (m, 2 H) 3.80 (m, 2 H) 4.17 (s, 3 H) 7.59 (dd, 7=8.78 og 2.32 Hz, 1 H) 7.62 (m, 1 H) 7.91 (d, J= 8.78 Hz, 1 H) 8.08 (q, J= 4.76 Hz, 1 H) 8.39 (s, 1 H) 9.20 (s, 1 H)
A48B1C1Z
NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2.23 (s, 3 H) 2.46 (m, 4 H)2.77 (m, 2 H) 2.95 (m, 2 H) 3.15 (m, 4 H) 4.13 (s, 3 H) 6.86 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 6.96 (dd, J= .9.1 og 2.7 Hz, 1 H) 7.23 (bs, 1 H) 7.42 (bs, 1 H) 7.51 (d, J= 9.1 1 H) 8.28 (bs, 1 H) 8.75 (s, 1 H)
Eksempel 12
Kalium 8-jod-l-metyl-4,5-dihydro-lH-pyrazolo[4,3-h]quinazolin-3karboksylat
jU
N-N
n-n
Etyl 8-jod-l-metyl-4,5-dihydro-lH-pyrazolo[4,3-h]quinazolin-3-karboksylat (384 mg,1 mmol) ble suspendert i vannfri etanol (10 mL) og behandlet med en 1.5 M løsning av kaliumhydroksid i etanol (6.6 mL, 10 mmol) ved romtemperatur over natten. Det resulterende bunnfallet ble samlet ved filtrering for å gi tittelforbindelsen (323 mg, 82% utbytte) som et hvit fast stoff.
NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2.79 (m, 2 H) 2.96 (m, 2 H) 4.10 (s, 3 H) 8.34 (s,1 H).
Ved å jobbe ifølge metoden over ble de følgende forbindelsene fremstilt:
kalium 8-jod-l-trityl-4,5-dihydro-lH-pyrazolo[4,3-h]quinazolin-3-karboksylat
NMR. (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2.66 (m, 2 H) 3.04 (m, 2 H) 7.15-7.25 (m, 15 H)8.10 (s, 1 H);
kalium 8-amino-l-trityl-4,5-dihydro-lH-pyrazolo[4,3-h]quinazolin-3karboksylat
NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2.54 (m, 2 H) 2.94 (m, 2 H) 4.99 (bs 2 H) 7.127.18 (m, 15 H) 8.57 (s, 1 H);
kalium 8-amino-l-metyl-4,5-dihydro-lH-pyrazolo[4,3-h]quinazolin-3karboksylat
NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2.70 (m, 2 H) 2.94 (m, 2 H) 4.10 (s, 3 H) 4.98(bs 2 H) 8.55 (s, 1 H).
Tabell IX
Kode
NMR data
A21B1C3Z
NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2.1 (s, 3 H) 2.72 (m, 2 H)2.94 (m, 2 H) 4.06 (s, 3 H) 7.07 (m, 1 H) 7.17 (m, 1 H) 7.47 (d, J= 7.7 Hz, 1 H) 7.81 (d, J= 7.7 Hz, 1 H) 8.26 (s, 1 H) 8.48 (bs, 1 H) 9.73 (bs, 1 H)
A35B1C3Z
NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0.94 (d, J= 6.6 Hz, 6 H)
2.09 (m, 1 H) 2.25 (d, J= 7.3 Hz, 2 H) 2.72 (m, 2 H) 2.93 (m,
2 H) 4.06 (s, 3 H) 7.08 (m, 1 H) 7.23 (m, 1 H) 7.40 (d, J= 7.7 Hz, 1 H) 7.84 (d, J= 7.7 Hz, 1 H) 8.26 (s, 1 H) 8.32 (bs, 1 H) 9.72 (bs, 1 H)
A37B1C3Z
NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2.72 (m, 2 H) 2.94 (m, 2H) 3.90 (s, 3 H) 4.10 (s, 3 H) 6.06 (m, 1 H) 6.83 (m, 1 H) 6.97 (m, 1 H) 7.08 (m, 1 H) 7.20 (m, 1 H) 7.59 (m, 1 H) 7.85 (m, 1 H) 8.27 (s, 1 H) 8.58 (s, 3 H) 9.61 (s, 1 H) 12.10 (s, 1 H)
A8B1C3Z
NMR. (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 2.70 (m, 2 H) 2.92 (m, 2H) 4.05 (s, 3 H) 6.17 (m, 1 H) 6.91 (bd, 1 H) 6.98 (bd, 1 H) 7.13 (m, 1 H) 7.22 (m, 1 H) 7.52 (d, J= 7.7 Hz, 1 H) 7.87 (d, J= 7.7 Hz, 1 H) 8.25 (s, 1 H) 8.58 (s, 1 H) 9.98 (s, 1 H) 12.10 (s, 1 H)
A39B1C3Z
NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2.23 (s, 3 H) 2.32 (s, 3H) 2.45 (m, 4 H) 2.76 (m, 2 H) 2.95 (m, 2 H) 3.34 (m, 4 H) 4.20 (s, 3 H) 6.57 (d, J= 8.5 Hz, 1 H) 7.83 (bd, J= 8.5 Hz, 1 H) 8.32 (bs, 1 H) 8.41 (s, 1 H) 12.04 (s, 1 H)
A45B8C3Z
NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2.74 (m, 2 H) 2.89 (m, 2H) 7.12 (m, 1 H) 7.36 (m, 2 H) 8.26 (s, 1 H) 8.28 (bs, 1 H) 8.54 (bs, 1 H) 12.10 (s, 1 H)
A51B1C3Z
NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2.22 (s, 3 H) 2.44 (m, 4H) 2.71 (m, 2 H) 2.91 (m, 2 H) 3.13 (m, 4 H) 4.04 (s, 3 H) 6.72 (dd, J= 8.5 og 3.0 Hz, 1 H) 7.18 (dd J= 8.5 og 3.0 Hz, 1 H) 7.36 (d, J= 3.0 Hz, 1 H) 8.26 (bs, 1 H) 8.65 (s, 1 H)
Kode
NMR data
A85B1C3Z
NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2.22 (s, 3 H) 2.46 (m, 4H) 2.72 (m, 2 H) 2.93 (m, 2 H) 3.01 (m, 4 H) 3.79 (s, 3 H) 4.15 (s, 3 H) 6.56 (dd, J= 8.9 og 2.7 Hz, 1 H) 6.90 (d J= 8.9, 1 H) 7.81 (d, J= 2.7 Hz, 1 H) 8.30 (bs, 1 H) 8.55 (s, 1 H)
A48B1C3Z
NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2.22 (m, 3 H) 2.42 - 2.49(m, 4 H) 2.60 (br s, 2 H) 2.87 (t, 7=7.87 Hz, 2 H) 3.08 (br s, 4 H) 4.04 (s, 3 H) 6.76 (br s, 1 H) 6.87 (br s, 1 H) 7.49 - 7.56(m, 1 H) 8.02 (br s, 1 H) 8.57 (br s, 1 H)
A90B1C3Z
NMR (400 MHz, DMSO-r/6) 8 ppm 2.24 (m, 3 H) 2.45 (m, 4
H) 2.60 (m, 2 H) 2.87 (m, 2 H) 3.08 (m, 4 H) 4.03 (s, 3 H)
7.01 - 7.34 (m, 2 H) 8.23 (br s, 1 H) 8.55 (br s, 1 H)
A49B1C3Z
NMR (400 MHz, DMSO-r/6) 8 ppm 2.78 (t, 2 H) 2.96 (t, 2 H)4.16 (s, 3 H) 7.35 (m, 2 H) 8.34 (d, J= 1.83 Hz, 1 H) 8.38 (s, 1 H) 9.11 (s, 1 H)
A98B1C3Z
NMR. (400 MHz, DMSO-r/6) 8 ppm 2.13 (s, 3 H) 2.21 (s, 3H) 2.41 - 2.46 (m, 4 H) 2.69 (t, 7=7.62 Hz, 2 H) 2.92 (t,7=7.62 Hz, 2 H) 3.02 - 3.08 (m, 4 H) 4.02 (s, 3 H) 6.65 (dd,7=8.41, 2.56 Hz, 1 H) 7.04 (d, 7=8.78 Hz, 1 H) 7.07 (d, 7=2.44 Hz, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 8.47 (s, 1 H)
A80B1C3Z
NMR (400 MHz, DMSO-r/6) 8 ppm 1.35 (s, 9 H) 2.78 (t,7=7.68 Hz, 2 H) 2.94 (t, 7=7.44 Hz, 2 H) 3.96 (s, 3 H) 7.17 7.26 (m, 3 H) 7.42 - 7.46 (m, 1 H) 8.27 (s, 1 H) 8.51 (s, 1 H)12.77 (bs, 1 H)
A81B1C3Z
NMR (400 MHz, DMSO-r/6) 8 ppm 2.76 (t, 7=7.68 Hz, 2 H)2.92 (t, 7=7.74 Hz, 2 H) 4.11 (s, 3 H) 7.20 (dd, 7=8.90 Hz, 2 H) 7.27 (ddd, 7=7.44, 1.22 Hz, 1 H) 7.35 (dd, 7=7.80, 1.60 Hz, 1 H) 7.40 (ddd, 7=7.62, 1.71 Hz, 1 H) 7.45 (dd, 7=8.78, 5.61 Hz, 2 H) 7.64 (d, 7=7.07 Hz, 1 H) 8.24 (s, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 12.78 (bs, 1 H)
Kode
NMR data
A49B8C3Z
NMR (400 MHz, DMSO- t/6) 8 ppm 2.73 (m, 2 H) 2.90 (m, 2H) 7.23 (m, 1 H) 7.28 (m, 1 H) 8.28 (bs, 1 H) 8.52 (s, 1 H) 8.77 (bs, 1 H)
A51B8C3Z
NMR (400 MHz, DMSO-r/6) 8 ppm 2.22 (s, 3 H) 2.44 (m, 4
H) 2.71 (m, 2 H) 2.91 (m, 2 H) 3.13 (m, 4 H) 6.72 (dd, J= 8.5 og 3.0 Hz, 1 H) 7.18 (dd J= 8.5 og 3.0 Hz, 1 H) 7.36 (d, J= 3.0 Hz, 1 H) 8.26 (bs, 1 H) 8.65 (s, 1 H)
A118B1C3Z
NMR (400 MHz, DMSO-r/6) 8 ppm 2.76 (t, 7=7.62 Hz, 2 H)2.96 (t, 7=7.62 Hz, 2 H) 3.89 (s, 3 H) 4.21 (s, 3 H) 7.02 (d, 7=8.78 Hz, 1 H) 7.15 (dd, 7=8.66, 2.56 Hz, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 8.37 (s, 1 H) 8.48 (d, 7=2.44 Hz, 1 H)
Eksempel 13 8-Jod-l-metyl-4,5-dihydro-lH-pyrazolo[4,3~h]quinazolin-3-karboksamid
Nr'/;
N~n
Ill
N-n
nh2
En suspensjon av kalium 8-jod-l-metyl-4,5-dihydro-lH-pyrazolo[4,3-h]quinazolin-3karboksylat (394 mg, 1.0 mmol) i vannfri dimetylformamid (10 mL) ble behandlet med N-etyl-N',N'-diisopropylkarbodiimid hydroklorid (EDCI) (287 mg, 1.5 mmol) og medammonium lH-l,2,3-benzotriazol-l-at (304 mg, 2 mmol). Reaksjonen ble rørt vedromtemperatur over natten. Reaksjonen ble fortynnet med vann og det resulterende bunnfallet ble samlet ved filtrering for å gi tittelforbindelsen (320 mg, 90 % utbytte).
NMR (400 MHz, DMSO-r/6) 8 ppm 2.99 (m, 4 H) 4.25 (s, 3 H) 7.31 (s, 1 H) 7.51 (s,
1 H) 8.47 (s, 1 H).
Ved å jobbe ifølge metoden over og ved å bruke de egnede aminer ble de følgende forbindelsene fremstilt:
8-Amino-l-metyl-lH-pyrazolo[4,3-h]quinazolin-3-karboksamid
NMR (400 MHz, DMSO-r/6) 8 ppm 2.68 og 2.90 (2 m, 4 H) 4.28 (s, 3 H) 6.50 (bs, 2H) 7.32 (bs, 2 H) 8.15 (s, 1 H).
8-jod-l-trityl-4,5-dihydro-lH-pyrazolo[4,3-h]quinazolin-3-karboksamid
NMR (400 MHz, DMSO-r/6) 8 ppm: 2.76 (m, 2 H) 3.08 (m, 2 H) 6.63 (s, 1 H) 7.087.30 (m, 15 H) 7.43 (s, 1 H) 8.21 (s, 1 H).
8-jod-l-metyl-4,5-dihydro-lH-pyrazolo[4,3-h]quinazolin-3-karboksylsyremetylamid
NMR (400 MHz, DMSO-r/6) 8 ppm 2.75 (d, J= 4.63 Hz, 3 H) 2.90 (m, 2H) 3.03 (m,
2 H) 4.24 (s, 3 H) 6.14 (q, J= 4.63 Hz, 1 H)) 8.47 (s, 1 H).
Tabell X
Kode
NMR data
A8B1C1Z
NMR (400 MHz, DMSO-r/6) 8 ppm 2.80 (m, 2 H) 2.98 (m, 2 H)4.19 (s, 3 H) 6.17 (m, 1 H) 6.941 (m, 1 H) 6.96 (m, 1 H) 7.16 (m, 1 H) 7.25 (m, 2 H) 7.45 (m, 1 H) 7.52 (dd, J= 7.7 og 1.4 Hz, 1 H) 7.84 (dd, J= 7.7 og 1.4 Hz, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 8.69 (s, 1 H) 9.66 (s, 1 H) 11.75 (s, 1 H)
A45B8C1Z
NMR (400 MHz, DMSO-r/6) 8 ppm 2.87 (m, 2 H) 3.02 (m, 2 H)
7.10 (m, 1 H) 7.26 (bs, 1 H) 7.40 (m, 2 H) 7.52 (bs, 1 H) 8.31 (m, 1 H) 8.39 (s, 1 H) 8.48 (s, 1 H) 14.02 (s, 1 H)
A21B1C1Z
NMR (400 MHz, DMSO-c/6) 8 ppm: 2.09(s, 3 H) 2.81 (m, 2 H)2.99 (m, 2 H) 4.18 (s, 3 H) 7.10 (m, 1 H) 7.19 (m, 1 H) 7.25 (bs, 1 H) 7.46 (bs, 1 H) 7.49 (d, J= 7.7 Hz, 1 H) 7.80 (d, J= 7.7 Hz, 1 H) 8.37 (s, 1 H) 8.57 (bs, 1 H) 9.64 (bs, 1 H)
A35B1C1Z
NMR. (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0.94 (d, J= 6.6 Hz, 6 H)2.09 (m, 1 H) 2.25 (d, J= 7.3 Hz, 2 H) 2.81 (m, 2 H) 2.98 (m, 2 H) 4.16 (s, 3 H) 7.11 (m, 1 H) 7.23 (m, 1 H) 7.24 (bs, 1 H) 7.42 (d, J= 7.7 Hz, 1 H) 7.46 (bs, 1 H) 7.81 (d, J= 7.7 Hz, 1 H) 8.36 (S, 1 H) 8.46 (S, 1 H) 9.67 (bs, 1 H)
A37B1C1Z
NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2.80 (m, 2 H) 2.97 (m, 2 H)3.88 (s, 3 H) 4.18 (s, 3 H) 6.10 (m, 1 H) 6.89 (m, 1 H) 7.02 (m, 1 H) 7.15 (m, 1 H) 7.24 (m, 1 H) 7.25 (m, 1 H) 7.46 (m, 1 H) 7.52 (m, 1 H) 7.81 (m, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 8.68 (s, 3 H) 9.56 (s, 1 H)
Kode
NMR data
A51B1C1Z
NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2.22 (s, 3 H) 2.44 (m, 4H) 2.80 (m, 2 H) 2.97 (m, 2 H) 3.12 (m, 4 H) 4.16 (s, 3 H) 6.75 (dd, J= 9.2 og 3.0 Hz, 1 H) 7.19 (dd J= 9.2 og 3.0 Hz, 1 H) 7.24 (bs, 1 H) 7.30 (d, J= 3.0 Hz, 1 H) 7.43 (bs, 1 H) 8.35
(s, 1 H) 8.87 (s, 1 H)
A51B1C4Z
NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2.26 (s, 3 H) 2.46 - 2.52(m, 4 H) 2.74 (d, J=4.76 Hz, 3 H) 2.81 (t, J=7.74 Hz, 2 H) 2.98 (t, J=7.74 Hz, 2 H) 3.13 - 3.18 (m, 4 H) 4.17 (s, 3 H)6.77 (dd, 7=9.02, 3.05 Hz, 1 H) 7.19 - 7.23 (m, 1 H) 7.31 (d,7=2.93 Hz, 1 H) 8.07 (q, 7=4.59 Hz, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 8.89 (s, 1 H)
A51B1C7Z
NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 2.22 (s, 3 H) 2.42 - 2.46(m, 4 H) 2.82 (t, 7=7.68 Hz, 2 H) 2.98 (t, 7=7.62 Hz, 2 H) 3.11 - 3.16 (m, 4 H) 3.93 - 4.05 (m, 2 H) 4.19 (s, 3 H) 6.76 (dd,7=9.02, 2.80 Hz, 1 H) 7.20 (d, 7=8.54 Hz, 1 H) 7.30 (d, 7=2.80 Hz, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 8.71 (t, 7=6.46 Hz, 1 H) 8.91 (s, 1 H)
A85B1C1Z
NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 2.23 (s, 3 H) 2.46 (m, 4
H) 2.81(m, 2 H) 2.99 (m, 2 H) 3.02 (m, 4 H) 3.79 (s, 3 H) 4.27 (s, 3 H) 6.59 (dd, J= 8.9 og 2.9 Hz, 1 H) 6.92 (d J= 8.9, 1 H) 7.26 (bs, 1 H) 7.46 (bs, 1 H) 7.73 (d, J= 2.9 Hz, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 8.39 (s, 1 H)
A85B1C4Z
NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2.35 (m, 3 H) 2.62 (m, 4H) 2.75 (d, J=4.76 Hz, 3 H) 2.81 (t, J=7.62 Hz, 2 H) 2.99 (t, J=7.74 Hz, 2 H) 3.06 (m, 4 H) 3.79 (s, 3 H) 4.27 (s, 3 H) 6.61 (dd, 7=8.84, 2.87 Hz, 1 H) 6.93 (d, 7=8.90 Hz, 1 H) 7.73 (d, 7=2.80 Hz, 1 H) 8.07 (m, 1 H) 8.09 (s, 1 H) 8.39 (s, 1 H)
A39B1C4Z
NMR. (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 2.29 (s, 3 H) 2.45 (m, 4
H) 2.75 (d, 7=4.76 Hz, 3 H) 2.85 (t, J= 7.8 Hz, 2 H) 3.00 (t, J=
7.8 Hz, 2 H) 3.41 (m, 4 H) 4.33 (s, 3 H) 6.60 (dd, J= 9.2 og
2.3 Hz, 1 H) 7.85 (d, J= 9.2 Hz, 1 H) 8.10 (m, 1H) 8.32 (d, J=
2.3 Hz, 1 H) 8.51 (s, 1 H)
Kode
NMR data
A48B1C1Z
NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 2.23 (s, 3 H) 2.46 (m, 4 H)
2.77 (t, J= 7.68 Hz, 2 H) 2.95 (t, J= 7.68 Hz, 2 H) 3.15 (m, 4 H)
4.13 (s, 3 H) 6.86 (bs, 1 H) 6.96 (dd, 7= 8.62, 2.50 Hz, 1 H)
7.23 (bs, 1 H) 7.42 (s, 1 H) 7.51 (d, J= 8.62 Hz, 1 H) 8.28 (s, 1 H)
A48B1C4Z
NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 2.27 (s, 3 H) 2.52 (m, 4 H)2.74 (d, 7=4.76 Hz, 3 H) 2.78 (t, 7=7.62 Hz, 2 H) 2.97 (t, 7=7.62 Hz, 2 H) 3.17 (m, 4 H) 4.15 (s, 3 H) 6.88 (m, 1 H) 6.98 (dd, 7=8.96, 2.74 Hz, 1 H) 7.53 (d, 7=9.02 Hz, 1 H) 8.05 (q, 7=4.67 Hz, 1 H) 8.29 (s, 1 H) 8.77 (s, 1 H)
A89B1C6Z
NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 2.23 (s, 3 H) 2.46 (m, 4 H)2.77 (m, 4 H) 2.97 (s, 3 H) 3.12 (m, 4 H) 3.21 (s, 3 H) 3.80 (s, 3 H) 4.20 (s, 3 H) 6.49 (dd, 7=8.78, 2.56 Hz, 1 H) 6.63 (d, 7=2.56 Hz, 1 H) 7.65 (d, 7=8.78 Hz, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 8.28 (s, 1 H)
A89B1C4Z
NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 2.27 (s, 3 H) 2.52 (m, 4 H)2.74 (d, 7=4.76 Hz, 3 H) 2.78 (t, 7=7.62 Hz, 2 H) 2.97 (t, 7=7.62 Hz, 2 H) 3.17 (m, 4 H) 3.80 (s, 3 H) 4.15 (s, 3 H) 6.49 (dd, 7=8.78, 2.56 Hz, 1 H) 6.63 (d, 7=2.56 Hz, 1 H) 7.65 (d,
J=8.78 Hz, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 8.05 (q, J=4.67 Hz, 1 H) 8.28 (s, 1 H) 8.77 (s, 1 H)
A89B1C1Z
NMR (400 MHz, DMSO-c/6) 8 ppm 2.31 (bs, 3 H) 2.54 - 2.62(m, 4 H) 2.78 (t, J= 7.68 Hz, 2 H) 2.94 - 3.00 (m, 2 H) 3.12 3.19 (m, 4 H) 3.82 (s, 3 H) 4.23 (s, 3 H) 6.51 (dd, J 8.72, 2.50 Hz, 1 H) 6.65 (d, J= 2.44 Hz, 1 H) 7.24 (bs, 1 H) 7.44 (s, 1 H) 7.66 (d, J= 8.78 Hz, 1 H) 8.01 (s, 1 H) 8.30 (s, 1 H)
A49B1C1Z
NMR. (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2.83 (t, J= 7.74 Hz, 2 H)2.96 - 3.02 (m, 2 H) 4.24 (s, 3 H) 7.26 (br s, 1 H) 7.36 (d, J=1.10 Hz, 1 H) 7.46 (bs, 1 H) 8.29 (dd, J= 1.59, 0.98 Hz, 1 H) 8.44 (s, 1 H) 9.26 (s, 1 H)
Kode
NMR data
A98B1C1Z
NMR. (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2.13 (s, 3 H) 2.21 (s, 3 H)2.41 - 2.45 (m, 4 H) 2.77 (t, J=7.82 Hz, 2 H) 2.96 (t, J=7.82Hz, 2 H) 3.03 - 3.07 (m, 4 H) 4.11 - 4.14 (m, 3 H) 6.67 (dd,7=8.35, 2.62 Hz, 1 H) 7.06 (d, 7=8.30 Hz, 1 H) 7.04 (d, 7=2.40 Hz, 1 H) 7.23 (bs, 1 H) 7.42 (bs, 1 H) 8.30 (s, 1 H) 8.64 (s, 1 H)
A49B7C1Z
NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 1.27 (t, 7=7.13 Hz, 3 H)2.83 (t, 7=7.62 Hz, 2 H) 2.93 - 3.06 (m, 2 H) 4.61 (q, 7=7.07Hz, 2 H) 7.26 (bs, 1 H) 7.39 - 7.46 (m, 3 H) 8.09 (d, 7=2.20 Hz,1 H) 8.43 (s, 1 H) 9.25 (s, 1 H)
A49B8C1Z
NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 2.83 (t, J 7.74 Hz, 2 H) 2.98(m, 2 H) 7.26 (bs, 1 H) 7.36 (d, J 1.10 Hz, 1 H) 7.46 (bs, 1 H) 8.29 (dd, J 1.59, 0.98 Hz, 1 H) 8.44 (s, 1 H) 9.26 (s, 1 H)
A118B1C1Z
NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 2.84 (t, 7=7.68 Hz, 2 H)3.00 (t, 7=7.68 Hz, 2 H) 3.88 (s, 3 H) 4.32 (s, 3 H) 7.03 (d, 7=8.78 Hz, 1 H) 7.18 (dd, 7=8.66, 2.56 Hz, 1 H) 7.27 (br. s., 1 H) 7.47 (br. s., 1 H) 8.22 (s, 1 H) 8.40 (d, 7=2.56 Hz, 1 H) 8.46 (s, 1 H)
A118B1C8Z
NMR (400 MHz, DMSO-r/6) 8 ppm 2.84 (t, J=7 timerz, 2H) 3.00 (t, timerz, 2 H) 3.75 (s, 3 H) 3.82 (s, 3 H) 3.88
(s, 3 H) 4.32 - 4.36 (m, 2 H) 4.33 (s, 3 H) 6.48 (dd, 7=8.35,2.38 Hz, 1 H) 6.57 (d, 7=2.44 Hz, 1 H) 7.03 (d, 7=8.78 Hz, 1 H) 7.09 (d, 7=8.29 Hz, 1 H) 7.18 (dd, 7=8.66, 2.44 Hz, 1 H) 8.20 8.23 (m, 1 H) 8.23 (s, 1 H) 8.39 (d, 7=2.44 Hz, 1 H) 8.46 (s, 1 H)
A85B1C8Z
NMR (400 MHz, DMSO-r/6) 8 ppm 2.23 (s, 3 H) 2.43 - 2.49(m, 4 H) 2.77 - 2.85 (m, 2 H) 2.96 - 3.00 (m, 2 H) 3.01 - 3.04(m, 4 H) 4.28 (s, 3 H) 4.34 (d, 7=6.22 Hz, 2 H) 6.48 (dd,
7=8.35, 2.38 Hz, 1 H) 6.57 (d, 7=2.32 Hz, 1 H) 6.60 (dd,
7=8.90, 2.93 Hz, 1 H) 6.92 (d, 7=8.78 Hz, 1 H) 7.09 (d, 7=8.41
Hz, 1 H) 7.72 (d, 7=2.80 Hz, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 8.20 (t, 7=6.10
Hz, 1 H) 8.40 (s, 1 H)
Eksempel 14
8-Jod-4,5-dihydro-lH-pyrazolo[4,3-h]quinazolin-3-karboksamid
N
r ।
NX
N
NH,
nh2
n-n
8-Jod-l-trityl-4,5-dihydro-lH-pyrazolo[4,3-h]quinazolin-3-karboksamid (291 mg, 0.5mmol) i DCM (10 mL) ble behandlet med trifluoreddiksyre (0.5 mL). Den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. DCM (40 mL) ble tilsatt og den organiske fasen ble vasket med en mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat, deretter med mettet NaCI(aq.)-løsning, tørket over natriumsulfat og konsentrert. Detfaste råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silikagel (eluent: DCM/EtOH90/10) for å gi 143 mg av tittelforbindelsen (84% utbytte).
NMR (400 MHz, DMSO-r/6) 8 ppm 2.93 (m, 2 H) 3.04 (m, 2 H) 7.27 (s, 1 H) 7.58 (s,1 H) 8.44 (s, 1 H) 14.25 (s, 1 H).
Ved å jobbe ifølge denne metoden ble den følgende forbindelsen fremstilt:
Tabell XI
Kode
NMR. data
A51B8C1Z
NMR (400 MHz, DMSO-r/6) 8 ppm: 2.22 (s, 3 H) 2.45 (m, 4 H)2.84 (m, 2 H) 2.99 (m, 2 H) 3.17 (m, 4 H) 6.71 (m, 1 H) 7.17 (m, 1 H) 7.22 (bs, 1 H) 7.29 (m, 1 H) 7.49 (bs, 1 H) 7.61 (bs, 1 H) 8.31 (bs, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 13.94 (bs, 1 H)
Eksempel 15 8-Jod-l-(2-fluoretyl)-4,5-dihydro-lH-pyrazolo[4,3-h]quinazolin-3karboksamid
N
N n-n
NH.
nh2
n-n
i?v 8~jod~4f5~dshydm-m~pyr^zf>lo[4f3~h]qiitm^mlin~3~
(104 mgf 0,3 mmo/) i THF (3 mL) Ms &ehand/e£ meri frifeny/fosffø støftet på resin (0.4 g, 3 inmol/g, 1.2 mm&l), di~t~ b^tyla^sdiks^boksylat (27& mgf 2.2 2-F/wGrøtafJof (70 mikroL, 2.2
5 mmo/J i 2 time ved rømtemperator. ^esrøef ft/e filtrert fre og løsningen &fe konsentrørt, Krystafiisering fra rfietøeter ga 74 mg av tPteifør&mPsfeen f§2% utbytte).
NMR. (400 MHz, DMSO-c/6) 5 PPm 2.92 (m, 2 H) 3.05 (m, 2 H) 4.86 (m, 1 H) 4.96(m, 2 H) 5.05 (m, 1 H) 7.36 (s, 1 H) 7.55 (s, 1 H) 8.49 (s, 1 H).
10 Ved å jobbe ifølge metoden over og ved å bruke den egnede alkoholen ble de følgende forbindelsene fremstilt:
Tabell XII
Kode
NMR. data
A45B2C1Z
NMR (400 MHz, DMSO-c/6) 8 ppm 2.82 (m, 2 H) 2.99 (m, 2H) 4.57 (m, 1 H) 4.69 (m, 1 H) 4.85 (m, 1 H) 4.91 (m, 1 H) 7.26 (m, 1 H) 7.29 (bs, 1 H) 7.40 (m, 2 H) 7.45 (bs, 1 H) 7.76 (m, 1 H) 8.38 (s, 1 H) 9.10 (s, 1 H)
A45B3C1Z
NMR (400 MHz, DMSO-c/6) 8 ppm 1.29 (d, J= 6.71 Hz, 6 H)2.78 (m, 2 H) 2.95 (m, 2 H) 4.60 (m, 1 H) 7.23 (bs, 1 H) 7.27 (m, 1 H) 7.31 (bs, 1 H) 7.40 (m, 2 H) 7.73 (m, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 9.06 (s, 1 H)
A45B4C1Z
NMR (400 MHz, DMSO-c/6) 8 ppm 1.33 (m, 6 H) 2.79 (m, 2H) 2.98 (m, 2 H) 3.26 (m, 1 H) 3.39 (m, 1 H) 3.64 (m, 1 H) 3.80 (m, 1 H) 4.41 (m, 1 H) 4.74 (m, 1 H) 4.90 (m, 1 H) 7.22 (m, 1 H) 7.25 (bs, 1 H) 7.39 (m, 2 H) 7.42 (bs, 1 H) 7.87 (m, 1 H) 8.38 (s, 1 H) 9.03 (s, 1 H)
A51B2C1Z
NMR (400 MHz, DMSO-c/6) 8 ppm 2.42 (s, 3 H) 2.68 (m, 4H) 2.82 (m, 2 H) 2.99 (m, 2 H) 3.22 (m, 4 H) 4.54 (m, 1 H) 4.66 (m, 1 H) 4.83 (m, 1 H) 4.90 (m, 1 H) 6.83 (m, 1 H) 7.20 (m, 1 H) 7.25 (m, 1 H) 7.29 (bs, 1 H) 7.43 (bs, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 8.99 (s, 1 H)
A51B7C1Z
NMR (400 MHz, DMSO-r/6) 8 ppm 1.15 (t, 3 H) 2.42 (s, 3 H)2.64 (m, 4 H) 2.82 (m, 2 H) 2.97 (m, 2 H) 3.22 (m, 4 H) 4.54 (q, 2 H) 6.86 (m, 1 H) 7.22 (m, 1 H) 7.25 (m, 1 H) 7.28 (bs, 1 H) 7.38 (bs, 1 H) 8.35 (s, 1 H) 8.98 (s, 1 H)
Kode
NMR. data
A49B4C1Z
NMR (400 MHz, DMSO-r/6) 8 ppm 1.33 (m, 6 H) 2.79 (m, 2H) 2.98 (m, 2 H) 3.27 (m, 2 H) 3.71 (m, 1 H) 3.87 (m, 1 H) 4.42 (m, 1 H) 4.80 (m, 1 H) 4.98 (m, 1 H) 7.28 (m, 1 H) 7.38 (bs, 2 H) 7.45 (m, 2 H) 8.19 (s, 1 H) 8.45 (s, 1 H) 9.25 (s, 1 H)
A51B4C1Z
NMR (400 MHz, DMSO-r/6) 8 ppm 1.33 (m, 6 H) 2.54 (m, 5H) 2.77 - 2.81 (m, 2 H) 2.93 - 3.03 (m, 2 H) 3.12 - 3.27 (m, 5H) 3.37- 3.46 (m, 1 H) 3.55 - 3.65 (m, 1 H) 3.71 - 3.82 (m, 1H) 4.37 (t, J=2.87 Hz, 1 H) 4.66 - 4.77 (m, 1 H) 4.84 - 4.94(m, 1 H) 6.80 (dd, 7=9.21, 2.99 Hz, 1 H) 7.22 (d, 7=9.02 Hz, 1
H) 7.25 - 7.28 (m, 2 H) 7.36 - 7.43 (m, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 8.88(s, 1 H)
Eksempel 16
5 8-[(2-acetylfenyl)amino]-l-metyl-4,5-dihydro-lH-pyrazolo[4,3-h]quinazolin3-karboksamid (A2B1C1Z)
NH2
N r 4
N-N
nh2
N-N
nh2
Palladiumacetat Pd(OAc)2 (20 mg, 0,09 mmol), (+)-BINAP (55 mg, 0,09 mmol) ogdimetylformamid (5 mL) ble satt til i en rundbunnet kolbe flushet med argon. Kolben 10 ble evakuert og tilbakefylt med argon. Blandingen ble rørt under argon i 30 minutter og tilsatt til en blanding av 2-acetylanilin (0,162 ml, 1,35 mmol), 8-jod-l-metyl-4,5
dihydro-lH-pyrazolo[4,3-h]quinazolin-3-karboksamid (319 mg, 0.9 mmol),kaliumkarbonat (1.24 g, 9 mmol) i dimetylformamid (10 mL). Den resulterende blandingen ble rørt ved 80°C i 4 timer under argon. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen filtrert på en plugg med celite. Løsemidlet ble konsentrert, det
5 faste råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silikagel (eluent: DCM/EtOH90/10) for å gi 153 mg (47% utbytte) av tittelforbindelsen.
NMR. (400 MHz, DMSO-r/6) 8 ppm 2.69 (s, 3 H) 2.87 (t, J=7.68 Hz, 2 H) 3.02 (t,J=7.68 Hz„ 2 H) 4.36 (s, 3 H) 7.10 (ddd, 7=8.08, 7.10, 1.16 Hz, 1 H) 7.28 (s, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 7.65 (ddd, 7=8.54, 7.19, 1.46 Hz, 1 H) 8.08 (dd, 7=7.99, 1.52 Hz, 1 H)
10 8.52 (s, 1 H) 8.75 (dd, 7=8.54, 0.98 Hz, 1 H) 11.61 (s, 1 H)
Ved å jobbe ifølge den samme prosedyren ble de følgende forbindelsene fremstilt:
Tabell XIII
Kode
NMR. data
A1B1C1Z
NMR (400 MHz, DMSO-r/6) 8 ppm 2.04 (t, 7=7.70 Hz, 2 H)3.01 (t, 7=7.70 Hz, 2 H) 4.21 (s, 3 H) 7.26 (m, 1 H) 7.27 (bs, 1H) 7.47 (bs, 1 H) 7.73 (m, 1 H) 7.89 (m, 1 H) 8.12 (m, 2 H) 10.02 (s, 1 H)
A34B1C1Z
NMR (400 MHz, DMSO-r/6) 8 ppm 2.87 (t, 7=7.70 Hz, 2 H)3.01 (t, 7=7.70 Hz, 2 H) 3.27 (s, 3 H) 4.27 (s, 3 H) 7.25-7-30(bs, 1H) 7.27 (m, 1 H) 7.47-7.52 (bs, 1 H) 7.74 (m, 1 H)7.89 (m, 1 H) 8.49 (m, 1 H) 8.51 (m, 1H) 9.23 (s, 1 H)
A39B2C1Z
NMR (400 MHz, DMSO-r/6) 8 ppm 2.23 (s, 3 H) 2.45 (m, 4H) 2.54 (s, 3 H) 2.86 (m, 2 H) 3.02 (m, 2 H) 3.34 (m, 4 H) 4.87 (m, 1 H) 4.99 (m, 1 H) 5.06 (m, 1 H) 5.13 (m, 1 H) 6.61 (dd, 7= 9.2 og 2.5 Hz, 1 H) 7.33 (bs, 1 H) 7.50 (bs, 1 H) 7.88 (bd, J= 9.2 Hz, 1 H) 8.33 (d, 2.5 Hz, 1 H) 8.53 (s, 1 H) 12.13 (s, 1 H)
A40B2C1Z
NMR (400 MHz, DMSO-r/6) 8 ppm 2.23 (s, 3 H) 2.46 (m, 4H) 2.52 (s, 3 H) 2.82 (m, 2 H) 2.93 (m, 4 H) 3.01 (m, 2 H) 4.66 (m, 1 H) 4.78 (m, 1 H) 4.91 (m, 1 H) 4.97 (m, 1 H) 7.01 (d, J= 8.0 Hz, 1 H) 7.31 (bs, 1 H) 7.42 (t, J= 8.0 Hz, 1 H) 7.47 (bs, 1 H) 7.53 (d, 7= 8.0 Hz, 1 H) 8.37 (s, 1 H) 9.01 (s, 1 H)
A2B2C1Z
NMR. (400 MHz, DMSO-c/6) 8 ppm 2.68 (s, 3 H) 2.87 (m, 2H) 3.02 (m, 2 H) 4.88 (m, 1 H) 4.99 (m, 1 H) 5.08 (m, 1 H) 5.13 (m, 1 H) 7.10 (m, 1 H) 7.33 (bs, 1 H) 7.50 (bs, 1 H) 7.65 (m, 1 H) 8.07 (dd, J= 8.05 og 1.5 Hz, 1 H) 8.51 (s, 1 H) 8.62 (dd, J= 8.54 og 0.9 Hz, 1 H) 11.54 (s, 1 H)
Kode
NMR. data
A84B1C1Z
NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2.26 (s, 3 H) 2.47 - 2.55(m, 4 H) 2.66 (s, 3 H) 2.83 (t, 7=7.68 Hz, 2 H) 3.00 (t, 7=7.68 Hz, 2 H) 3.14 - 3.19 (m, 4 H) 4.32 (s, 3 H) 7.27 (bs,1 H) 7.32 (dd, 7=9.15, 2.68 Hz, 1 H) 7.45 (d, 7=2.80 Hz, 1 H) 7.48 (bs, 1 H) 8.43 (s, 1 H) 8.49 (d, 7=9.15 Hz, 1 H) 11.04 (s, 1 H)
A39B1C1Z
NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 2.23 (s, 3 H) 2.45 (m, 4
H) 2.55 (s, 3 H) 2.85 (t, J= 7.8 Hz, 2 H) 3.00 (t, J= 7.8 Hz, 2
H) 3.35 (m, 4 H) 4.35 (s, 3 H) 6.63 (dd, 7= 9.2 og 2.5 Hz, 1
H) 7.29 (bs, 1 H) 7.49 (bs, 1 H) 7.88 (bd, J= 9.2 Hz, 1 H)
8.33 (d, J= 2.5 Hz, 1 H) 8.53 (s, 1 H) 12.13 (s, 1 H)
A40B1C1Z
NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 2.23 (s, 3 H) 2.46 (m, 4H) 2.57 (s, 3H) 2.81 (t, J= 7.32 Hz, 2 H) 2.93 (m, 4 H) 3.99 (t, J= 7.68 Hz, 2 H) 4.24 (s, 3 H) 6.96 (dd, J= 8.17 Hz, 1 H) 7.27 (bs, 1 H) 7.41 (t, J= 8.17 Hz 1 H) 7.46 (bs, 1 H) 7.71 (bd, 7= 8.17 Hz, 1 H) 8.37 (s, 1 H) 9.05 (s, 1 H)
A51B6C1Z
NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 2.23 (s, 3 H) 2.45 (m, 4H) 2.72 (t, 7=7.50 Hz, 2 H) 3.06 (m, 2 H) 3.09 (m, 4 H) 6.55 (m, 2 H) 7.08 (m, 6 H) 7.14 (d, 7=9.02 Hz, 1 H) 7.23 (m, 9 H) 7.40 (bs, 1 H) 7.96 (d, 7=2.93 Hz, 1 H) 8.26 (s, 1 H)
A41B1C1Z
NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 1.62 (m, 2 H) 1.78 (m, 2H) 2.02 (m, 2 H) 2.21 (bs, 3 H) 2.81 (m, 2 H) 2.84 (t, 7= 7.74 Hz 2 H) 2.99 (t, J= 7.68 Hz 2 H) 3.75 (m, 1 H) 4.24 (s, 3 H) 7.25 (bs, 1 H) 7.46 (bs, 1 H) 7.88 (m, 2 H) 8.13 (d, J= 8.54 Hz, 1 H) 8.31 (d, J= 7.68 Hz, 1 H) 8.44 (s, 1 H) 9.25 (s, 1 H)
A42B1C1Z
NMR. (400 MHz, DMSO-c/6) 8 ppm 1.70 (m, 2 H) 1.91 (m, 2H) 2.50 (s, 3 H) 2.84 (t, J= 7.80 Hz, 1 H) 3.01 (t, J= 7.80 Hz, 2 H) 3.88 (m, 1 H) 3.94 (s, 3 H) 4.32 (s, 3 H) 7.26 (bs, 1 H) 7.46 (bs, 1 H) 7.52 (m, 2 H) 8.20 (m, 1 H) 8.25 (m, 1 H) 8.45 (s, 1 H) 9.22 (s, 1H)
Kode
NMR. data
A44B1C1Z
NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2.86 (t, J= 7.68 Hz, 2 H)3.00 (t, J= 7.8 Hz 2 H) 4.24 (s, 3 H) 7.26 (bs, 1 H) 7.47 (bs, 1 H) 7.70 (dq, J= 9.08 og 2.87 Hz, 1 H) 8.01 (dd, J= 9.07 og 1.61 Hz, 1 H) 8.50 (s, 1 H) 8.99 (d, J= 2.80 Hz, 1 H) 9.53 (s, 1 H)
A47B1C1Z
NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2.81 (t, J= 7.74 Hz, 2 H)
2.97 (t, J= 7.8 Hz, 2 H) 3.84 (s, 3 H) 4.28 (s, 3 H) 4.44 (d, J= 5.37 Hz, 2 H) 5.05 (t, J= 5.55 Hz, 1 H) 6.94 - 6.97 (m, 1 H)
6.99 (m, 1 H) 7.25 (bs, 1 H) 7.45 (bs, 1 H) 8.07 (m, 2 H) 8.39 (s, 1 H)
A113B1C1Z
NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2.76 (br. s., 2 H) 2.80 2.85 (m, 2 H) 2.91 (d, J=4.51 Hz, 3 H) 2.95 - 3.02 (m, 2 H)3.21 - 3.34 (m, 1 H) 3.63 (d, 7=10.36 Hz, 1 H) 3.73 - 3.82 (m,1 H) 3.96 - 4.05 (m, 1 H) 4.14 (s, 3 H) 6.22 (br. s., 1 H) 7.28(br. s., 1 H) 7.32 - 7.35 (m, 1 H) 7.37 (br. s., 1 H) 7.40 - 7.45(m, 1 H) 7.93 (d, 7=2.19 Hz, 1 H) 8.38 (s, 0 H) 9.15 (s, 1 H)
A114B1C1Z
NMR (400 MHz, DMSO-r/6) 8 ppm 1.73 - 1.89 (m, 2 H) 1.99
- 2.08 (m, 2 H) 2.78 - 2.86 (m, 2 H) 2.82 (d, 7=4.63 Hz, 3 H)2.99 (t, 7=7.50 Hz, 2 H) 3.03 - 3.15 (m, 2 H) 3.49 - 3.57 (m, 2H) 4.17 (s, 3 H) 7.09 (dd, 7=8.54, 2.11 Hz, 1 H) 7.28 (br. s., 1 H) 7.38 (dd, 7=9.45, 1.04 Hz, 1 H) 7.40 (br. s., 1 H) 7.72 (d, 7=2.11 Hz, 1 H) 8.38 (s, 1 H) 9.07 (s, 1 H)
A49B6C1Z
NMR (400 MHz, DMSO-r/6) 8 ppm 2.72 - 2.78 (m, 2 H) 3.06- 3.12 (m, 2 H) 6.26 (s, 1 H) 6.56 (br. s., 1 H) 7.08 (m, 6 H)7.23 (m, 10 H) 7.33 (m, 1 H) 7.41 (br. s., 1 H) 8.33 (s, 1 H) 8.59 (d, 7=2.44 Hz, 1 H)
A116B1C1Z
NMR (400 MHz, DMSO-r/6) 8 ppm 2.04 (s, 3 H) 2.22 (s, 3 H)2.45 (br. s., 4 H) 2.78 - 2.85 (m, 2 H) 2.95 - 3.03 (m, 2 H)3.05 - 3.12 (m, 4 H) 4.19 (s, 3 H) 6.70 (dd, 7=8.72, 2.74 Hz, 1H) 7.22 (d, 7=9.02 Hz, 1 H) 7.25 (br. s., 1 H) 7.34 (d, 7=2.80 Hz, 1 H) 7.45 (br. s., 1 H) 8.35 (s, 1 H) 8.46 (s, 1 H) 9.50 (s, 1 H)
Kode
NMR. data
A119B1C1Z
NMR (400 MHz, DMSO-r/6) 8 ppm 2.79 - 2.84 (m, 2 H) 2.87(s, 3 H) 2.95 - 3.02 (m, 2 H) 4.17 (s, 3 H) 4.47 (s, 2 H) 6.82(dd, 7=9.15, 2.93 Hz, 1 H) 7.25 - 7.29 (m, 1 H) 7.32 (d,7=3.05 Hz, 1 H) 7.23 - 7.40 (m, 5 H) 8.36 (s, 1 H) 9.00 (s, 1H)
A120B1C1Z
NMR (400 MHz, DMSO-r/6) 8 ppm 2.79 - 2.84 (m, 2 H) 2.87(s, 3 H) 2.95 - 3.02 (m, 2 H) 4.17 (s, 3 H) 4.47 (s, 2 H) 6.82(dd, 7=9.15, 2.93 Hz, 1 H) 7.25 - 7.29 (m, 1 H) 7.32 (d,7=3.05 Hz, 1 H) 7.23 - 7.40 (m, 5 H) 8.36 (s, 1 H) 9.00 (s, 1H)
Tabellene under viser de analytiske HPLC/Massedata for noen representative forbindelser ifølge oppfinnelsen.
5 Tabell XIV
Kode
M + H
RT
METODE
A3B1C1Z
389.13
2.2
A4B1C1Z
335.16
2.0
A5B1C1Z
339.14
2.0
A6B1C1Z
351.16
1.5
A9B1C1Z
425.17
2.7
Kode
M + H
RT
METODE
A19B1C1Z
364.15
1.5
A18B1C1Z
419.23
2.1
A10B1C1Z
397.18
2.5
A11B1C1Z
346.14
1.7
A13B1C1Z
400.12
1.5
A14B1C1Z
446.27
3.8
A15B1C1Z
440.18
2.3
A16B1C1Z
406.20
2.1
A17B1C1Z
386.17
2.3
A22B1C1Z
411.19
2.6
Kode
M + H
RT
METODE
A26B1C1Z
436.19
1.38
A20B1C1Z
429.15
1.65
A24B1C1Z
345.14
1.8
A27B1C1Z
350.17
1.8
A28B1C1Z
363.19
2.4
A29B1C1Z
367.13
2.2
A45B1C1Z
405.13
2.4
A33B1C1Z
379.15
2.4
A32B1C1Z
413.17
2.7
Kode
M + H
RT
METODE
A30B1C1Z
412.19
2.5
A31B1C1Z
357.13
1.8
A105B1C1Z
351.37
2.4
A106B1C1Z
353.36
2.3
Eksempel 17 8-(2-Trifluormetoksy-fenylamino)-l-(2-hydroksyetyl)-4,5-dihydro-lHpyrazolo[4,3-h]quinazolin-3-karboksamid (A45B5C1Z)
HO
0.085 g (0.15 mmol) med 8-(2-trifluormetoksy-fenylamino)-l-[2-(tetrahydro-pyran-2yloksy)-etyl]-4,5-dihydro-lH-pyrazolo[4,3-h]quinazolin-3-karboksamid ble løst i 10 mlmed etanol og 28 mg p-toluensulfonsyre (0.15 mmol) ble tilsatt. Løsningen ble rørtved romtemperatur over natten og løsemidlet fjernet in vacuo. Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silikagel (eluent: etylacetat/heksan 80/20) for å gi 59 mg(90% utbytte) av tittelforbindelsen.
NMR (400 MHz, DMSO-r/6) 8 ppm 2.80 (m, 2 H) 2.98 (m, 2 H) 3.67 (m, 2 H) 4.66(m, 2 H) 7.22 (m, 1 H) 7.24 (bs, 1 H) 7.39 (m, 2 H) 7.43 (bs, 1 H) 7.87 (m, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 9.0 (s, 1 H).
Ved å jobbe ifølge metoden over ble den følgende forbindelse fremstilt: l-(2-hydroksy-etyl)-8-[5-(4-metyl-piperazin-l-yl)-2-trifluormetoksyfenylamino]-4,5-dihydro-lH-pyrazolo[4,3-h]quinazolin-3-karboksamid(A51B5C1Z)
NMR (400 MHz, DMSO-r/6) 8 ppm 2.24 (s, 3 H) 2.46 (br. s., 4 H) 2.80 (t, 7=7.62 Hz,2 H) 2.98 (t, 7=7.62 Hz, 2 H) 3.15 (br. s., 4 H) 3.64 (q, 7=5.49 Hz, 2 H) 4.59 (t, 7=5.79 Hz, 1 H) 4.63 (t, 7=5.37 Hz, 2 H) 6.79 (dd, 7=8.96, 2.99 Hz, 1 H) 7.19 - 7.24(m, 1 H) 7.24 (br. s., 1 H) 7.25 (d, 7=2.93 Hz, 1 H) 7.43 (s, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 8.85 (s, 1 H).
Eksempel 18 8-[5-(4-Etyl-piperazin-l-yl)-2-trifluormetoksy-fenylamino]-l-metyl-4,5dihydro-lH-pyrazolo[4,3-h]quinazolin-3-karboksamid (A94B1C1Z)
HN N
zn-N
HN N
■>r"A.
Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium, Pd2(dba)3, (9.1 mg, 0.01 mmol), 2disykloheksylfosfino-2'-(N,N-dimetylamino)-bifenyl (7.8 mg, 0.02 mmol), 8-[2trifluormetoksy-5-brom-fenylamino]-l-metyl-4,5-dihydro-lH-pyrazolo[4,3
5 h]quinazolin-3-karboksamid (200 mg, 0.41 mmol) i THF (4.5 mL) ble satt til i enrundbunnet kolbe flushet med argon. Kolben ble evakuert og tilbakefylt med argon. LiN(TMS)2 løsning (1M i THF, 2.7 mL) og N-etylpiperazin (0.125 mL, 0.98 mmol) bletilsatt og reaksjonsblandingen refluksert i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble så latt kjøle til romtemperatur og konsentrert. Det faste råproduktet ble renset ved flash
10 kromatografi på silikagel (eluent: DCM/EtOH 90/10) for å gi 46 mg (52 % utbytte) av tittelforbindelsen.
NMR. (400 MHz, DMSO-r/6) 8 ppm 1.02 - 1.07 (m, 3 H) 2.32 - 2.64 (m, 6 H) 2.77 2.83 (m, 2 H) 2.97 (t, 7=7.80 Hz, 2 H) 3.14 (bs, 4 H) 4.16 (s, 3 H) 6.76 (dd, 7=9.08, 2.99 Hz, 1 H) 7.17 - 7.22 (m, 1 H) 7.24 (bs, 1 H) 7.31 (d, 7=2.93 Hz, 1 H) 7.43 (br.s,
15 1 H) 8.35 (s, 1 H) 8.88 (s, 1 H).
Ved å jobbe ifølge den samme prosedyren ble de følgende forbindelsene fremstilt:
C. Tabell XV
Kode
NMR. data
A95B1C1Z
NMR (400 MHz, DMSO-r/6) 8 ppm 1.87 (d, 7=12.68 Hz, 2 H)2.02 (t, 7=10.79 Hz, 2 H) 2.17 (s, 3 H) 2.73 (d, 7=10.97 Hz, 2 H) 2.80 (t, 7=7.68 Hz, 2 H) 2.97 (t, 7=7.62 Hz, 2 H) 4.18 (s, 3 H) 5.66 (d, 7=8.05 Hz, 1 H) 6.36 (dd, 7=8.90, 2.80 Hz, 1 H) 7.00 (d, 7=2.68 Hz, 1 H) 7.04 (dd, 7=8.90, 1.22 Hz, 1 H) 7.23 (bs, 1 H) 7.44 (s, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 8.71 (s, 1 H)
A96B1C1Z
NMR (400 MHz, DMSO-r/6) 8 ppm 1.42 (s, 9 H) 2.80 (t,7=7.74 Hz, 2 H) 2.97 (t, 7=7.68 Hz, 2 H) 3.07 - 3.14 (m, 2 H)3.41 - 3.47 (m, 2 H) 4.16 (s, 3 H) 6.77 (dd, 7=9.08, 2.99 Hz, 1H) 7.22 (dq, 7=9.02, 1.34 Hz, 1 H) 7.24 (bs, 1 H) 7.33 (ingen, 1 H) 7.42 (bs, 1 H) 8.35 (s, 1 H) 8.35 (ingen, 1 H) 8.90 (s, 1 H)
A99B1C1Z
NMR. (400 MHz, DMSO-c/6) 8 ppm 1.65 (m, 2 H) 1.90 (bs, 4 H)2.08 (m, 2 H) 2.74 (m, 2 H) 2.80 (m, 2 H) 2.98 (m, 2 H) 3.05 3.34 (m, 5 H) 3.78 (d, 7=13.90 Hz, 2 H) 4.18 (s, 3 H) 6.80 (dd, 7=9.21, 2.99 Hz, 1 H) 7.22 (dd, 7=9.02, 1.34 Hz, 1 H) 7.27 (s, 1 H) 7.36 (d, 7=2.93 Hz, 1 H) 7.40 (s, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 8.91 (s, 1 H)
A100B1C1Z
NMR. (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 1.67 (t, 7=6.89 Hz, 2 H)2.12 (s, 3 H) 2.29 (m, 4 H) 2.33 (m, 2 H) 2.80 (t, 7=7.62 Hz, 2 H) 2.97 (t, 7=7.80 Hz, 2 H) 3.02 (d, 7=5.73 Hz, 2 H) 4.19 (s, 3 H) 5.86 (t, 7=5.61 Hz, 1 H) 6.34 (dd, 7=8.90, 2.80 Hz, 1 H) 6.98 (d, 7=2.80 Hz, 1 H) 7.06 (dd, 7=8.84, 1.28 Hz, 1 H) 7.24 (s, 1 H) 7.43 (S, 1 H) 8.35 (s, 1 H) 8.71 (s, 1 H)
A1O1B1C1Z
NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 1.67 (m, 2 H) 2.37 (m, 8 H)2.59 (bs, 2 H) 2.81 (t, 7=7.74 Hz, 2 H) 2.98 (t, 7=7.50 Hz, 2 H) 3.15 (m, 4 H) 4.17 (s, 3 H) 6.76 (dd, 7=9.15, 2.93 Hz, 1 H) 7.21 (dd, 7=9.08, 1.28 Hz, 1 H) 7.25 (bs, 1 H) 7.32 (d, 7=2.80 Hz, 1 H) 7.43 (s, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 8.89 (s, 1 H)
Kode
NMR data
A107B1C1Z
NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 1.60 (m, 4 H) 1.93 (m, 4 H)2.37 (m, 6 H) 2.80 (m, 2 H) 2.95 (m, 2 H) 3.04 (m, 2 H) 3.76 (bs, 1 H) 4.17 (s, 3 H) 6.35 (d, 7=8.41 Hz, 1 H) 6.98 (d, 7=2.80 Hz, 1 H) 7.15 (dd, 7=9.15, 1.10 Hz, 1 H) 7.24 (bs, 1 H) 7.43 (bs, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 8.81 (s, 1 H)
A108B1C1Z
NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 0.90 (t, 7=7.07 Hz, 6 H)2.45 (m, 4 H) 2.79 (m, 2 H) 2.91 (s, 3 H) 2.96 (m, 2 H) 3.37 (m, 2 H) 4.16 (s, 3 H) 6.48 (dd, 7=9.15, 3.05 Hz, 1 H) 7.02 (d, 7=3.05 Hz, 1 H) 7.14 (m, 1 H) 7.23 (br. s., 1 H) 7.43 (s, 1 H) 8.32 (s, 1 H) 8.79 (s, 1 H)
A109B1C1Z
NMR (400 MHz, DMSO-r/6) 8 ppm 1.47 (m, 2 H) 1.65 (m, 2 H)1.92 (m, 2 H) 2.25 (m, 6 H) 2.81 (m, 2 H) 2.98 (m, 2 H) 3.02 (m, 2 H) 4.19 (s, 3 H) 5.81 (m, 1 H) 6.35 (dd, 7=8.90, 2.80 Hz, 1 H) 7.00 (d, 7=2.80 Hz, 1 H) 7.08 (dd, 7=8.84, 1.28 Hz, 1 H) 7.25 (bs, 1 H) 7.44 (b S, 1 H) 8.35 (s, 1 H) 8.71 (s, 1 H)
A110B1C1Z
NMR (400 MHz, DMSO-r/6) 8 ppm 1.04 (s, 6 H) 1.08 (s, 6 H)
1.22 (m, 3 H) 1.81 (d, 7=11.34 Hz, 1 H) 2.19 (s, 3 H) 2.81 (t, 7=7.74 Hz, 2 H) 2.98 (t, 7=7.56 Hz, 2 H) 3.47 (m, 1 H) 4.19 (s, 3 H) 5.59 (d, 7=7.44 Hz, 1 H) 6.37 (dd, 7=8.90, 2.44 Hz, 1 H) 7.04 - 7.09 (m, 2 H) 7.25 (bs, 1 H) 7.44 (bs, 1 H) 8.34 (s, 1 H)8.72 (s, 1 H)
A111B1C1Z
NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 2.03 (m, 2 H) 2.79 (m, 2 H)2.96 (m, 2 H) 3.41 (m, 2 H) 3.60 (m, 2 H) 4.17 (s, 3 H) 6.55 (dd, 7=9.15, 2.93 Hz, 1 H) 7.03 (d, 7=2.56 Hz, 1 H) 7.16 (d, 7=8.05 Hz, 1 H) 7.24 (bs, 1 H) 7.41 (s, 1 H) 8.32 (s, 1 H) 8.84 (s, 1 H)
A112B1C1Z
NMR. (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 1.65 (m, 1 H) 2.05 (m, 1 H)2.79 (m, 2 H) 2.98 (m, 2 H) 3.86 (m, 1 H) 4.19 (s, 3 H) 5.95 (d, 7=6.22 Hz, 1 H) 6.37 (dd, 7=8.90, 2.80 Hz, 1 H) 7.03 (d, 7=2.80 Hz, 1 H) 7.11 (m, 1 H) 7.26 (bs, 1 H) 7.44 (bs, 1 H) 8.35 (s, 1 H) 8.77 (s, 1 H)
Kode
NMR data
A51B11C1Z
NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 2.23 (s, 3 H) 2.42 - 2.47(m, 4 H) 2.78 (t, 7=7.80 Hz, 2 H) 2.97 (t, 7=7.68 Hz, 2 H) 3.10 3.16 (m, 4 H) 3.67 (s, 3 H) 5.73 (s, 2 H) 6.69 (d, 7=8.54 Hz, 2 H) 6.76 (dd, 7=9.15, 2.93 Hz, 1 H) 6.98 (d, 7=8.54 Hz, 2 H) 7.20 (dd, 7=9.08, 1.28 Hz, 1 H) 7.25 (d, 7=2.93 Hz, 1 H) 7.28 (S, 1 H) 7.47 (s, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 9.01 (s, 1 H)
Eksempel 19 8-(5-Piperazin-l-yl-2-trifluormetoksy-fenylamino)-l-metyl-4,5-dihydro-lH5 pyrazolo[4,3-h]quinazolin-3-karboksamid (A97B1C1Z)
HN N 2
N-N
N
boc
N
L .NH
Til en løsning av 8-[5-(4-t-butoksykarbonyl-piperazin-l-yl)-2-trifluormetoksyfenylamino]-l-metyl-4,5-dihydro-lH-pyrazolo[4,3-h]quinazolin-3-karboksamid (94mg, 0.16 mmol) i dioksan (3 ml) ble 4M HCI i dioksan (0.89 ml, 3.42 mmol) tilsatt. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk og råproduktet ble fortynnet med Et2O og dekantert, for å gi sluttforbindelsen som et hydrokloridsalt i kvantitativt utbytte.
NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2.80 (t, J=7.68 Hz, 2 H) 2.97 (t, J=7.44 Hz, 2 H)3.19 - 3.43 (m, 8 H) 4.17 (s, 3 H) 6.83 (dd, 7=9.02, 3.05 Hz, 1 H) 7.25 - 7.29 (m, 2H) 7.38 (d, 7=3.05 Hz, 1 H) 7.39 (bs, 1 H) 8.35 (s, 1 H) 8.97 (bs, 2 H) 9.02 (s, 1 H).
Eksempel 20 8-(2-Trifluormetoksy-5-(4-metyl-4-oksy-piperazin-l-yl)-fenylamino)-lmetyl-4,5-dihydro-lH-pyrazolo[4,3-h]quinazolin-3-karboksamid(A102B1C1Z)
hn n y-A
.oJ. N-N NH:
T X '
x o
HN N y’'>
N-N
3 Ti z
L ,N.
Til en løsning av 8-(2-trifluormetoksy-5-(4-metyl-piperazin-l-yl)-fenylamino)-l-metyl4,5-dihydro-lH-pyrazolo[4,3-h]quinazolin-3-karboksamid (50 mg, 0.1 mmol) i enblanding (1:1) DCM/Aceton (lOml) ble 0.1M 3,3-dimetyl-dioxiran (2 ml, 0.2 mmol)tilsatt. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk og råproduktet ble renset ved flash-kromatografi (DCM/MeOH /7N NH3 imetanol 9:1:0.2), for å gi sluttforbindelsen (16 mg, 30%) som et hvit fast stoff.
NMR. (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 2.81 (t, 7=7.68 Hz, 2 H) 2.98 (t, 7=7.68 Hz, 2 H)3.03 (d, 7=7.68 Hz, 2 H) 3.14 (s, 3 H) 3.44 - 3.53 (m, 6 H) 4.18 (s, 3 H) 6.83 (dd,7=9.08, 2.99 Hz, 1 H) 7.23 (d, 7=1.34 Hz, 1 H) 7.25 (bs, 1 H) 7.39 (d, 7=3.05 Hz, 1 H) 7.43 (S, 1 H) 8.37 (s, 1 H) 8.94 (s, 1 H).
Eksempel 21
8-(2-Trifluormetoksy-5-(4-metyl-l,4-dioksy-piperazin-l-yl)-fenylamino)-lmetyl-4,5-dihydro-lH-pyrazolo[4,3-h]quinazolin-3-karboksamid(A103B1C1Z)
HN N } ^O. N-N
3 IL ''
HN N cFr°x\ /N'N 0^0^°
Til en løsning av 8-(2-trifluormetoksy-5-(4-metyl-piperazin-l-yl)-fenylamino)-l-metyl4,5-dihydro-lH-pyrazolo[4,3-h]quinazolin-3-karboksamid (50 mg, 0.1 mmol) i enblanding (1:1) DCM/Aceton (10ml) ble 0.1 M 3,3-dimetyl-dioxiran (5 ml, 0.5 mmol)tilsatt. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk og råproduktet ble renset ved flash-kromatografi (DCM/MeOH /7N NH3 imetanol 9:1:0.2), for å gi sluttforbindelsen (21 mg, 40 %) som et hvit fast stoff.
NMR. (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 4.24 (s, 3 H) 7.54 (dd, 7=2.07, 1.46 Hz, 1 H)7.84 (dd, 7=3.78, 3.41 Hz, 1 H) 8.44 (s, 1 H) 8.94 (d, 7=2.56 Hz, 1 H) 9.29 (s, 1 H). Ved å jobbe ifølge den samme prosedyren ble den følgende forbindelsen fremstilt: l-(2-Hydroksy-etyl)-8-(2-trifluormetoksy-5-(4-metyl-l,4-dioksy-piperazin-lyl)-fenylamino)-4,5-dihydro-lH-pyrazolo[4,3-h]quinazolin-3-karboksamid(A103B5C1Z).
NMR. (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 2.82 (t, 7=7.62 Hz, 2 H) 2.97 (t, 7=7.56 Hz, 2 H)3.08 (t, 7=9.57 Hz, 4 H) 3.23 (s, 3 H) 3.68 (q, 7=6.38 Hz, 2 H) 4.25 (td, 7=11.67, 2.01 Hz, 2 H) 4.52 - 4.76 (m, 4 H) 6.53 (t, 7=5.30 Hz, 1 H) 7.25 (br. s., 1 H) 7.42 (br.s., 1 H) 7.56 (dq, 7=9.08, 1.40 Hz, 1 H) 7.78 (dd, 7=9.14, 2.80 Hz, 1 H) 8.44 (s, 1 H) 8.77 (d, 7=2.80 Hz, 1 H) 9.26 (s, 1 H).
Eksempel 22
8-(5-amino-2-trifluormetoksy-fenylamino)- l-metyl-4,5-dihydro-lHpyrazolo[4,3-h]quinazolin-3-karboksamid (A46B1C1Z)
HN N } CF/Oyk /N-N
HN N y’')
CFr°YS /N-n/
^^nh2
Til en suspensjon av 8-(5-nitro-2-trifluormetoksy-fenylamino)-l-metyl-4,5-dihydrolH-pyrazolo[4,3-h]quinazolin-3-karboksamid (630 mg, 1.4 mmol) i metanol (6 ml)ble
ammoniumklorid (240 mg, 4.3 mmol) i vann (25 mL) og jern (397 mg, 7.4 mmol) tilsatt. Blandingen ble varmet under refluks i 3 timer til HPLC viste at startmaterialet
var borte. Løsemidlet ble fjernet og råproduktet ble fortynnet med trifluroetanol. Jern ble fjernet og filtratet ble konsentrert for å gi sluttforbindelsen som et lysbrunt fast stoff i kvantitativt utbytte.
NMR. (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2.80 (t, J 7.74 Hz, 2 H) 2.97 (t, J= 7.56 Hz, 2 H)4.20 (s, 3H) 5.31 (bs, 2 H) 6.34 (dd, J= 8.78 og 2.68 Hz, 1 H) 7.00 (dq, J= 8.79, 1.37 og 1.33 Hz, 1 H) 7.07 (d, J= 2.70 Hz, 1 H) 7.23 (bs, 1H) 7.44 (bs, 1H) 8.35 (s, 1H) 8.65 (s, 1 H).
Eksempel 23 8-{5-[(pyrrolidin-2-karbonyl)-amino]-2-trifluormetoksy-fenylamino}-lmetyl-4,5-dihydro-lH-pyrazolo[4,3-h]quinazolin-3-karboksamid (A50B1C1Z)
HN N > cf"oyS /N-NL:!^nh2
HN N \
N-N NH2
Unh '
J H
Til en suspensjon av 8-(5-amino-2-trifluormetoksy-fenylamino)-l-metyl-4,5-dihydrolH-pyrazolo[4,3-h]quinazolin-3-karboksamid (146 mg, 0.4 mmol) i vannfridimetylformamid (5 mL) ble TBTU (190 g, 0.6 mmol) HOBT (81 mg, 0.6 mmol), og DIPEA (0.104 ml, 0.6 mmol) tilsatt. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble BOC-L-proline (129 mg, 0.6 mmol) tilsatt og reaksjonen ble rørti ytterligere 3 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og bunnfallet ble samlet, fortynnet med DCM (10 mL) og behandlet med TFA (1 mL). Fordamping av løsemidlet ga tittelforbindelsen som trifluoracetatsalt (113 mg, 44 % utbytte).
Kode
M + H
RT
METODE
A50B1C1Z
517.19
3.7
A82B1C1Z
545.21
3.4
Eksempel 24
trinn 1
RK J^K1.
N N
H
RK
N N
H
trinn 2
trinn 3
Trinn 1. Acylering av fastfasestøttet amin med 8-jod-l-metyl-4,5-dihydro-lHpyrazolo[4,3-h]quinazolin-3-karbonyl fluorid
I dette tilfellet er "resinet" Rink amid, 4-(2',4'-dimetoksyfenyl-fmocaminometyl)fenoksy (kopolystyren-1% DVB):
8.8 g (4.8 mmol) av det førnevnte resin ble lastet inn i et 100 ml Argonaut Quest 205 reaksjonsrør. Fjerning av Fmoc beskyttelsesgruppen ble oppnådd ved å behandle resinet med 60 ml med 20 % piperidin i DMF i 5 minutter og etterfulgt av en andre behandling i 30 minutter ved romtemperatur. Resinet ble vasket med DMF (3 x 50 mL, 5 min.), metanol (3 x 50 mL, 5 min.) og til slutt med diklormetan (3 x 50 mL, 5 min). Til de 8.8 g (4.8 mmol) med tidligere avbeskyttet resin ble det følgende preaktiverte karboksylsyrefluorid reagens tilsatt. I 50 mL med 1,4-dioksan ble 2.78 g (7.81 mmol,1.6 ekvivalenter) med 8-jod-l-metyl-4,5-dihydro-lH-pyrazolo[4,3-h]quinazolin-3karboksylat, 2.41 g (9.12 mmol, 1.9 ekvivalenter) med tetrametylfluorformamidinium heksafluorfosfat og 1.59 mL (9.12 mmol, 1.9 ekvivalenter) med N,Ndiisopropyletylamin løst. N,N-dimetylacetamid ble tilsatt dråpevis til løsningen til allereagenser var i løsning med ultralyd. Reaksjonssystemet ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter. Ytterligere 1.59 mL (9.12 mmol, 1.9 ekvivalenter) med N,Ndiisopropyletylamin ble tilsatt til løsningen og hele innholdet ble puttet til resinet på Quest 210 synthesizeren. Resinet ble blandet i 6 timer ved 60°C etterfulgt av ytterligere 12 timer ved romtemperatur. Resinet fikk rent av seg acyleringsblandingen og vasket med 1,4-dioksan (3 x 50 mL, 5 min.) hvoretter acyleringsprosedyren blerepetert en andre gang ved å bruke den tidligere beskrevne protokollen. Ved ferdigstillelse av den andre acyleringssyklusen fikk resinet igjen rent av seg acyleringsblandingen og vasket med 1,4-dioksan (3 x 50 mL, 5 min.), DMF (3 x 50 mL,5 min.), og til slutt med DCM (3 x 50 mL, 5 min.). Resinet ble tørket fra DCM under vakuum. Resinet ble kvalitativt testet for acyleringsreaksjonens sluttføring ved å bruke ninhydrin-testmetoden.
XNH fmoc
Pol
4-(2',4'-dimetoksyfenyl-fmoc-aminometyl)fenoksy(kopolystyren-1% DVB)
Trinn 2. Katalytisk aminering av det fastfase-støttede 8-jod-l-metyl-4,5dihydro-lH-pyrazolo[4,3-h]quinazolin-3-karboksamid
Ved å bruke en 4 ml Argonaut Trident syntetiseringskassett ble 200 mg (0.11 mmol) med resinet fra trinn 1 over lastet inn i separate ampuller. Til hver av reaktorampullene flushet med argon, ble fint pulverisert kaliumkarbonat (0.15 g, 1.1 mmol), palladiumacetat [Pd(OAc)2] (2.5mg, 0.011 mmol, 10%), (±)-BINAP (6.8 mg,0.011 mmol, 10%) og det korresponderende aminet (0.22 mmol, 2 ekvivalenter) i avgasset (argon) dimetyacetamid (2 ml) tilsatt. Den resulterende blandingen ble ristet ved 60°C i 10 timer på Argonaut Trident Automated Library Synthesizer (ALS) stasjonen. Trident ALS stasjonen var programmert for å kontinuerlig mekanisk riste resinet ved 60°C mens en nitrogengass "gjennomblåser" var inkorporert for å resuspendere det knapt løselige kaliumkarbonatet. Nitrogengass-gjennombobling bleinkorporert en gang per time, for 30 sekunders varighet, gjennom hele 16-timersvarmesyklusen.
Resinet fikk rent av seg synteseblandingen og vasket ved å bruke Argonaut Trident External Agitasjon Thermal Unit (EATU) syntesestasjonen med DMA (3x2 mL, 5 min.). Den overnevnte katalytiske amineringssyklusen ble repetert en gang til ved å bruke den tidligere beskrevne prosedyren.
Ved ferdigstillelse av den andre amineringssyklusen ble resinet rent fra synteseblandingen og vasket ved å bruke Argonaut Trident EATU syntesestasjonen med DMF (1x2 mL, 5 min.), med vann (1x2 mL, 5 min.), med DMF/vann (1:1) (3 x 2 mL, 5 min.), med DMF (3x2 mL, 5 min.), med metanol (3x2 mL, 5 min.) og med DCM (3x2 mL, 5 min.).
Trinn 3. Kløyving av de forskjellig substituerte 8-amino-l-metyl-4,5-dihydrolH-pyrazolo[4,3-h]quinazolin-3-karboksamid fra fastefase-støtten
Til hver Argonaut Trident reaktorampulle ble 2 mL med den følgende resinkløyvingsblandingen tilsatt: diklormetan (100 mL), trifluoreddiksyre (98 mL) og vann (2 mL). Resinet, suspendert i kløyvingsblandingen, ble ristet i 2 timer ved romtemperatur på Argonaut Trident EATU syntesestasjonen. Løsningen som inneholder
råproduktet ble målt over i separate ampuller. Resinet ble behandlet med en andre syklus med den førnevnte kløyvingsblanding og tre ytterligere resin-vaskinger meddiklormetan (2 mL hver) ble også samlet i de samme korresponderende ampuller.
5 Ved å jobbe tilsvarende ble de følgende forbindelsene fremstilt:
Tabell XVI
Kode
M + H
RT
metode
A52B1C1Z
403.3
1.444
A53B1C1Z
390.2
0.951
A66B1C1Z
464.3
0.943
A65B1C1Z
447.3
1.141
A54B1C1Z
387.2
0.739
A55B1C1Z
377.2
1.477
A56B1C1Z
427.3
1.6
A57B1C1Z
463.7
1.845
A58B1C1Z
446.7
1.592
A59B1C1Z
461.3
1.361
A60B1C1Z
361.3
1.443
A61B1C1Z
437.1
1.47
A62B1C1Z
455.3
1.413
A63B1C1Z
431.7
1.617
A64B1C1Z
400.3
1.525
A67B1C1Z
415.3
1.508
A79B1C1Z
404.3
1.369
A68B1C1Z
387.2
1.273
A69B1C1Z
439.3
1.311
A70B1C1Z
411.3
1.634
A71B1C1Z
431.7
1.615
A72B1C1Z
384.1
1.279
A73B1C1Z
380.2
1.282
A74B1C1Z
393.2
1.255
A75B1C1Z
393.2
1.228
A76B1C1Z
363.2
0.919
A77B1C1Z
378.2
0.832
78B1C1Z 421.2 1.577 1
Eksempel 25
HN N Js. N-N
Ri R/'
Trinn 1. Direkte acylering av de fastfase-støttede metylesterene til metyl 4[(3-karbamoyl-l-metyl-4,5-dihydro-lH-pyrazolo[4,3-h]quinazolin-8yl)amino]-3-metylbenzoat
En modifisert protokoll av Weinreb amid-acyleringskjemi (Tetrahedron Lett. 1977, 48,4171) ble anvendt i genereringen av de ønskede karboksamider direkte fra metylesterforbindelser festet til en fastfase-støtte. Til en Biotage/Personal Chemistry, SmithCreator 0.5-2 mL mikrobølgeovns-reaktorampulle ble det tilsatt 200 mg (1.1 mmol)med tørt resin fremstilt i trinn 2 (katalytisk aminering) over. Reaksjonsrøret ble renset med argongass og plassert til siden. Til et argongassrenset, 1-drams reaksjonsrør sominneholder 2 mL med tørr DCM ble det tilsatt 0.045 g (0.44 mmol, 4 ekvivalenter) av det passende amin etterfulgt av 225 mikroL av en trimetylaluminium-løsning (2M itoluen). Reaksjonsrøret ble ristet på en virvelblander i 30 sekunder og latt stå ved romtemperatur i 15 minutter, etter hvilken tid hele innholdet ble puttet i mikrobølgeovn-reaktorampullen som inneholder det tørre resinet. Mikrobølgeovnreaksjonsrøret ble plassert i Smith Creator mikrobølgeovnsystemet som var programmert til å bestråle reaksjonsrøret i 10 minutter ved 110°C med simultan avkjøling. Ved ferdigstillelse av varme- og nedkjølingssekvensen ble reaksjonennøytralisert med metanol/vann (1:1) og vasket med DMF (3x2 mL, 5 min.), med metanol (3x2 mL, 5 min.) og med DCM (3x2 mL, 5 min.).
Trinn 2. Spalting av de forskjellig substituerte 8-[(5-karbamoyl-2metylfenyl)amino]-l-metyl-4,5-dihydro-lH-pyrazolo[4,3-/?]quinazolin-3karboksamidforbindelser fra fastfase-støtten
Til hver reaktorampulle ble 2 mL med den følgende resinspaltingsblandingen tilsatt: diklormetan (100 mL), trifluoreddiksyre (98 mL) og vann (2 mL). Resinet suspendert i kløyvingsblandingen ble ristet i 2 timer ved romtemperatur. Løsningen som inneholder
råproduktet ble målt over i separate ampuller. Resinet ble behandlet med en andre
syklus med den førnevnte kløyvingsblandingen og tre ytterligere resinvaskinger med diklormetan (2 ml hver) ble også samlet i de samme korresponderende ampuller.
Tabell XVII
Kode
M + H
RT
metod
A86B1C1Z
378.2
0.832
A87B1C1Z
378.1
0.705
A83B1C1Z
394.1
0.764
A93B1C1Z
394.4
0.792
Eksempel 26
Resin
trinn 2
hn n
N-N
trinn 1
2=° o
Trinn 1. Direkte acylering av de fastfase-støttede metylestere av metyl 4-[(3karbamoyl-l-metyl-4,5-dihydro-lH-pyrazolo[4,3-h]quinazolin-8-yl)amino]-3metylbenzoat
Til en 4 ml Argonaut Trident syntetiseringskassett, ble det plassert 200 mg (0.11 mmol) av det tørre resinet fremstilt i trinn 2 (katalytisk aminering) over. Ampullene ble renset med argongass og 1 ml med tørr THF ble tilsatt for å pre-svelle resinet. Til detsuspenderte resinet ble det tilsatt 1.1 ml (1.1 mmol, 10 ekvivalenter) med litium bis(trimetylsilyl)amid (1.0 M i THF) etterfulgt av 0.058 g ammoniumklorid (1.1 mol, 10 ekvivalenter). Kassetten ble ristet i 60 minutter ved romtemperatur etter hvilken tid innholdet av kassetten ble drenert og vasket med DMF (3x2 mL, 5 min.), med metanol (3x2 mL, 5 min.) og med DCM (3x2 mL, 5 min.).
Trinn 2. Spalting av de forskjellig substituerte 8-[(5-karbamoyl-2metylfenyl)amino]-l-metyl-4,5-dihydro-lH-pyrazolo[4,3-/?]quinazolin-3karboksamidforbindelser fra fastfase-støtten
Til hver Argonaut Trident reaktorampulle ble 2 mL med den følgende resinspaltingsblandingen tilsatt: diklormetan (100 mL), trifluoreddiksyre (98 mL) og vann (2 mL). Resinet suspendert i spaltingsblandingen ble ristet i 2 timer ved romtemperatur på Argonaut Trident EATU syntesestasjonen. Løsningen som inneholder
råprodukter ble målt over i separate ampuller. Resinet ble behandlet med en andre syklus med den førnevnte spaltingsblanding og tre ytterligere resinvaskinger med diklormetan (2 ml hver) ble også samlet i de samme korresponderende ampuller.
Tabell XVIII
Kode
M + H
RT
Metode
A77B1C1Z
378.2
0.832
A88B1C1Z
378.1
0.705
Eksempel 27
: Resin
HN'
HN'
HN'
trinn 1
trinn 2
N-n
N-N
N-N
HO
R"
R"
O' \
trinn 3
HN
NH.
,N-N
R"
R"
Trinn 1. Mesylering av fastfase-støttet 8-{[5-(hydroksymetyl)-2metylfenyl]amino}-l-metyl-4,5-dihydro-lH-pyrazolo[4,3-h]quinazolin-3karboksamid
I det tilfelle hvor en hydroksymetylgruppe skulle konverteres til en aminometylgruppe som bærer en rekke forskjellige substituenter, ble 4 ml Argonaut Trident syntetiseringskassetten, som inneholder 200 mg (0.11 mmol) av resinet fra trinn 2 (katalytisk aminering) over, benyttet. Til hver av reaktorampullene ble tilsatt metansulfonylklorid (0.085 mL, 1.1 mmol, 10 ekvivalenter), og trietylamin (0.11 mL, 1.1 mmol, 10 ekvivalenter) i diklormetan (2 mL). Den resulterende blandingen ble ristet ved romtemperatur i 2 timer på Argonaut Trident Automated Library Synthesizer (ALS) stasjonen. Ved ferdigstillelse av reaksjonssyklusen ble resinet drenert fra synteseblandingen og vasket ved å bruke Argonaut Trident EATU syntesestasjonen DMF (3x2 mL, 5 min.), med metanol (3x2 mL, 5 min.), med DCM (3x2 mL, 5 min.) og med THF (3x2 mL, 5 min.).
Trinn 2. Nukleofil substitusjon av fastfase-støttede mesylater av 8-{[5(hydroksymetyl)-2-metylfenyl]amino}-l-metyl-4,5-dihydro-lH-pyrazolo[4,3h]quinazolin-3-karboksamid
Mesylatforbindelsene fremstilt over i trinn 1, ble tilsatt til det passende aminet (0.11 ml, 1.1 mmol, 10 ekvivalenter) i 2 ml med THF. Den resulterende blandingen ble ristet ved 60 °C i 5 timer på Argonaut Trident Automated Library Synthesizer (ALS) stasjonen. Ved ferdigstillelse av reaksjonssyklusen ble resinet drenert fra synteseblandingen og vasket ved å bruke Argonaut Trident EATU syntesestasjonen DMF (3x2 mL, 5 min.), med metanol (3x2 mL, 5 min.), og med DCM (3x2 mL, 5 min.)
Trinn 3. Spalting av de forskjellig substituerte 8-{[5-(aminometyl)-2metylfenyl]amino}-l-metyl-4,5-dihydro-lH-pyrazolo[4,3-h]quinazolin-3karboksamidforbindelser fra fastfase-støtten
Til hver Argonaut Trident reaktorampulle ble 2 mL med den følgende resinspaltingsblandingen tilsatt: diklormetan (100 mL), trifluoreddiksyre (98 mL) og vann (2 mL). Resinet suspendert i spaltingsblandingen ble ristet i 2 timer ved romtemperatur på Argonaut Trident EATU syntesestasjonen. Løsningen som inneholder råprodukter ble målt over i separate ampuller. Resinet ble behandlet med en andre syklus med den førnevnte spaltingsblanding og tre ytterligere resinvaskinger med diklormetan (2 mL hver) ble også samlet i de samme korresponderende ampuller. Definert under er de analytiske HPLC/Masse data for noen representative forbindelser:
Tabell XIX
Kode
M + H
RT
Metode
A91B1C1Z
447.5
3.26
A92B1C1Z
420.5
3.30
Eksempel 28 4-Amino-N-(l-metyl-piperidin-4-yl)-3-trifluormetoksy-benzamid
NH
I
Til en suspensjon av 4-amino-3-(trifluormetoksy)benzosyre (900 mg, 4 mmol) idiklormetan (60 ml) ble TBTU (1.9 g, 6 mmol) og DIPEA (1.04 ml, 6 mmol) tilsatt. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble l-metylpiperidin-4amin (513 mg, 4.5 mmol) tilsatt og reaksjonen ble rørt i ytterligere 3 timer. Løsningen
ble vasket med vann og den organiske fasen ble tørket over vannfri Na2SO4.
Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi (DCM/MeOH/NH3aq, 9:1:0.5), for å gitittelforbindelsen (900 mg, 71%), som et oransje fast stoff.
NMR (400 MHz, DMSO-r/6) 5 ppm 1.55 (dq, J= 3.90, 3.54 Hz, 2 H) 1.73 (d, J=14.51 Hz, 2 H) 1.92 - 2.03 (m, 2 H) 2.19 (bs, 3 H) 2.79 (d, J= 10.73 Hz, 2 H) 3.69(m, 1H) 5.89 (bs, 1 H) 6.78 (d, J= 8.54 Hz, 1 H) 7.61 (dd, J= 1.95 Hz, 1 H) 7.64 (m, 1 H) 7.93 (d, J= 7.56 Hz, 1 H).
Eksempel 29
5-(4-Metyl-piperazin-l-yl)-2-trifluormetoksy-fenylamin trihydrokloridsalt
HN trinn 2 q 1
-'Y
NH.
HN trinn 1 q I
N I
L .N
N 1
3.HCI
Trinn 1. N-(5-brom-2-trifluormetoksy-fenyl)-acetamid
Til en løsning av 5-brom-2-trifluormetoksy-fenylamin (5.12 g, 20 mmol) i EtOH (50mL) ved 0 °C ble det tilsatt en løsning av eddiksyreanhydrid (4.7 ml, 50 mmol) i EtOH (10 mL). Blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Løsemidlet ble dampet av til tørrhet og det faste stoffet ble triturert med dietyleter og filtrert for å gi 5.64 g (95% utbytte) of N-(5-brom-2-trifluormetoksy-fenyl)-acetamid .
(40& DMSOdJ Sppm; 2.11 (s, 3 7.39 (m, 2 H) 8.21 (sf 1 H)
9.87 (sf 1 M).
Ved å jobbe ifølge den samme prosedyren ble de følgende forbindelsene fremstilt:
N-(4-Brom-2-trifluormetoksy-fenyl)-acetamid
(4&Q DMSOdJ 3ppm 2.Q9 fsz 3 H) 7.S7 (dd, 3- 2.2 Hz, 1
H) 7.63 (m, 1 H) 7.90 (df 8.8 Hz, 1 H) 9,80 (s, 1 H);
N-(4-Brom-2-metoksy-fenyl)-acetamid
HMR (480 DMSO~d6J tfpp® 2.07 (s, 3 3.84 (s, 3 H) 7,07 (dd, 3- 8.5
2.2 Hz, 1 H) 7.20 (d, 3= 2.2 Hz, 1 H) 7.89 (d, 3= 8.5 Hz, 1 H) 9.17 (s, 1 H);
N-(2-Acetyl-4-brom-fenyl)-acetamid
Wrø (408 D8S8O-d6) 3ppm 2,10 (s, 3 H) 2.68 (s, 3 H) 7.73 (dd, 8.9
og 2.4 Hz, 1 H) 8.04 (d, 3- 2,4 Hz, 1 H) 8.11 (d, 3= 8.9 Hz, 1 H) 10,94 (s, 1 H).
Trinn 2. N-[2-trifluormetoksy-5-(4-metyl-piperazin-l-yl)-fenyl]-acetamid
Pd2(dba)3 (155 mg, 0.17 mmol), 2-disykloheksylfosfino-2'-(N,N-dimetylamino)-bifenyl(133 mg, 0.34 mmol), N-(5-brom-2-trifluormetoksy-fenyl)-acetamid (5.05 g, 17mmol) ) ble satt til i en rundbunnet kolbe flushet med argon. Kolben ble evakuert og tilbakefylt med argon. LiN(TMS)2 løsning (1M i THF, 37.6 ml) og N-metylpiperazin (2.3ml, 20.5 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen refluksert i 3 timer.
Reaksjonsblandingen ble så latt kjøle til romtemperatur og konsentrert. Det faste råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silikagel (eluent: DCM/EtOH 90/10)for å gi 4.78 g (88 % utbytte) of the N-[5-(4-metyl-piperazin-l-yl)-2-trifluormetoksyfenylj-acetamid.
NMR (4&0 DMSO~6s) Sppm 2.06 fs, 3 2,22 (s, 3 H) 3,45 (m, 4 H)
3.11 (mf 4 H) 6.75 (tldf 3- S.15 og 3.05 Hsf 1 H) 7.17 (ddf 3- 5.15 og 1.46 Hzf1 H) 7,41 (bs, 1 H) 5.54 (s, 1 H).
Ved å jobbe ifølge den samme prosedyren ble de følgende forbindelsene fremstilt: N-[4-(4-metyl-piperazin-l-yl)-2-trifluormetoksy-fenyl]-acetamid
1H NMR (400 DMSQ~ør) Sppm 2.51 (sf 3 H) 2.31 (s, 3 H) 2.54 fm, 4 H) 3,13 (m, 4 H) 5,85 (bsf 1 H) 5.83 (dd, 8.30 &g 2.58 1 H) 7.51 (df 3"
8.00 Hz, 1 H) 3.43 fs, 1 H);
N-[2-metoksy-4-(4-metyl-piperazin-l-yl)-fenyl]-acetamid
/W8 (400 DMSOdsJ 2,01 (s, 3 HJ 2.26 f5, 3 2.52 (m, 4 H)
3.12 (m, 4 M) 3,80 (s, 3 H) S.42 (ddf 3" 8.66 &g 2,56 Hz, 1 H) 6.58 (d, 3" 2.55 Hz, 1 H) 7,59 (d, 3™ 5,66, 3 H) 8.83 (s, 1 H).
Trinn 3. 5-(4-Metyl-piperazin-l-yl)-2-trifluormetoksy-fenylamintrihydrokloridsalt
En løsning av N-[5-(4-metyl-piperazin-l-yl)-2-trifluormetoksy-fenyl]-acetamid (4.75 g,15 mmol) i EtOH (100 ml) ble behandlet med HCI 37% (35 mL). Etter 1 time under refluks ble blandingen konsentrert og triturert med heksan for å gi i kvantitativt utbytte, 5.74 g of 5-(4-metyl-piperazin-l-yl)- 2-trifluormetoksy-fenylamintrihydrokloridsalt.
HMR (400 MHz, DS4SQ~ds) Sppm 2.82 (d, 3- 4.76 Hz 3 H) 3.1 (m, 4 H) 3.48(m, 4 H) 5.24 (dd, 3= 8,38 2.33 Hz, 1 H) 5.40 (d, 3" 2.53 Hz, 1 H) 6.38 (dd,
3~ 8.90 ag 1,34 Hz, 1 H) 10.31 (bs, 1 H).
Ved å jobbe ifølge den samme prosedyren ble de følgende forbindelsene fremstilt: 4-(4-Metyl-piperazin-l-yl)-2-trifluormetoksy-fenylamin trihydrokloridsalt
DMSO-dgJ Sppm 2.83 (df 4.02 Hzf 3 H) 3,01 (mf 4 H)
3.42 (mf 4 HJ &90 (mf 2 HJ 2.01 (m, 1 HJ 10.44 (0sf 1 HJ;
2-Metoksy-4-(4-metyl-piperazin-l-yl)-fenylamin dihydrokloridsalt
/Wrø (400 Mte; DMS£>-dsJ 3ppm 2,83 (bs, 3 HJ 3.13 (mf 4 HJ 3.42 (m, 4 H)3.02 fsz 3 H) 6.62 (dd, 8.78 op 2.58 1 &S0 (d, 3= 2.56 Hz, 2 HJ 7.27
(df 3" 8.78 Hz. 1 H) 9.77 (bs, 3 H) 10.72 (bsf 1 HJ;
l-[2-Amino-5-(4-metyl-piperazin-l-yl)-fenyl]-etanon hydrokloridsalt
NMR (400 Mtez DMSOtkJ 3ppm 2.53 fsz 3 2.82 (bs, 3 H) 2.98 (m, 4 H)
3.62 fmz 4 H) 6.84 (d, 3= $.54 Hzz I 7.25 (dd, 3= S.54 og 2.56 Hz, 1 H) 7.27 (d, 3= 2.56 Hz, 1 H) 20.40 (bs, 1 H).
Eksempel 30
l-[2-Amino-4-(4-metyl-piperazin-l-yl)-fenyl]-etanon
OH O
OH O
trinn 1
trinn 2
Trinn 1. l-[2-Hydroksy-4-(4-metyl-piperazin-l-yl)-fenyl]-etanonl-(4-Fluor-2-hydroksy-fenyl)-etanon (4.5 g, 29.22 mmol) ble behandlet med Nmetylpiperazin (5 ml) ved 130°C i 3 timer for å gi l-[2-hydroksy-4-(4-metylpiperazin-l-yl)-fenyl]-etanon i kvantitativt utbytte.
ZR (400 14Hz, DS4SQ~ds) 3ppm 2.20 (s, 3 H) 2.39 (m, 4 H) 2.47 (s, 3 H) 3.35 (m, 4 H) 6.27 (d, 3™ 2.6 Hz, 2 H) 6.52 (dd, 3" 9.35 2.6 Hz, 1 H) 7.66
(d, 3= 9.15 Hz, 1 H) 12.73 (s, 2 H).
Ved å jobbe ifølge den samme prosedyren ble den følgende forbindelsen fremstilt: 5-(4-Metyl-piperazin-l-yl)-2-nitro-benzonitril
*H HHH (400 MHz, DMSQ-ds) Sppm 2.23 (s, 3 H) 2.43 (m, 4 H) 3.55 (m, 4 H)7.28 (d, 3~ 9.63 2.93 Hzz 3 7.56 (d, 3- 2.93 Hz, 1 H) 8.28 (d, 3~ 9.63
Hz, 1 H).
Trinn 2. l-[2-Amino-4-(4-metyl-piperazin-l-yl)-fenyl]-etanon
Til en løsning av l-[2-hydroksy-4-(4-metyl-piperazin-l-yl)-fenyl]-etanon (5.22 g, 22.2mmol) i DMA (50 mL) ble NaOH (2.67 g, 66.6 mmol) tilsatt. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time, etter hvilken tid 11.1 g (66.7 mmol) med 2-brom-2metylpropanamid ble tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten.
8.01 g (200 mmol) of NaOH ble tilsatt og den resulterende blandingen ble rørt ved 100
°C i 2 timer, deretter ble 50 ml med vann tilsatt og blandingen ble rørt ved 100 °C i 1 time. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen konsentrert og deretter fortynnet med DCM og vasket med vann, tørket over natriumsulfat og konsentrert. Det faste råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silikagel (eluent: DCM/EtOH95/5) for å gi 1.51 g av tittelforbindelsen (30% utbytte).
NMR (4&0 DMSO~ds) Sppm 2.22 fs, 3 2,37 (mf 4 H) 2.42 (s, 3 H)
3,23 (mf 4 H) (d, 2.56 te, 1 H) 6.23 (dd, 3» 9.15 2.56 Hz, 2 H)
7.03 (bs, 2 H) 7.53 (d, 3" 9.3S Hz, 1 H).
Eksempel 31
2-Metoksy-5-(4-metyl-piperazin-l-yl)-fenylamin
NO,
O,
■'^N'^1
L ,N
trinn 2
trinn 1
L .N
11 "^Br
Trinn 1. l-(4-Metoksy-3-nitro-fenyl)-4-metyl-piperazin
Pd(OAc)2(85 mg, 0.38 mmol), 2-disykloheksylfosfino-2'-(N,N-dimetylamino)-bifenyl(225 mg, 0.57 mmol), K3PO4 (2.26 g, 10.68 mmol), 4-brom-l-metoksy-2-nitro-benzen(1.77 g, 7.63 mmol) i THE (50 mL) ble satt til i en rundbunnet kolbe flushet med argon. Kolben ble evakuert og tilbakefylt med argon. N-metylpiperazin (1.01 mL, 9.15mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble refluksert i 72 timer.
Reaksjonsblandingen ble så latt kjøle til romtemperatur og konsentrert. Det faste råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silikagel (eluent: DCM/EtOH 90/10)for å gi 1.05 g (55% utbytte) av tittelforbindelsen.
HHR (400 Sppm 2,22 (s, 3 H) 2.45 (m, 4 H) 3.65 (m, 4 H)
3.83 (s, 3 H) 7.22 (d, 3= 5.27 Hz, 1 H) 7.26 (dd, 3= 5.27 øg 2.93 Hz, 1 H) 7.35 (d, 3= 2,93 Hz, 2 H).
Trinn 2. 2-Metoksy-5-(4-metyl-piperazin-l-yl)-fenylamin
En løsning av l-(4-metoksy-3-nitro-fenyl)-4-metyl-piperazin (1.0 g, 4.0 mmol) i MeOH(100 mL) i nærvær av Pd/C 10% (150 mg) ble hydrogenert ved 35 psi i 2 timer.
Blandingen ble filtrert over en plugg med celite og løsningen ble konsentrert for å gi 0.8 g (90% utbytte) av tittelforbindelsen.
MHz, DMSO-dgJ Sppm 2.21 (s, 3 H) 2.43 4 WJ 2.94 (mf 4 H)
3.SS (sf 3 WJ <55 (s, 2 H) S.@9 (ddf J" 5.66 o® 2.8& Hz, 1 M) 6.30 (d, 3" 2.50 Hz, 1 H) 6.64 (d, 3~ 5.66 Hz, 1 H).
Eksempel 32
l-[2-Amino-6-(4-metyl-piperazin-l-yl)-fenyl]-etanon
trinn 2
trinn 1
Trinn 1. l-[2-(4-Metyl-piperazin-l-yl)-6-nitro-fenyl]-etanon. I et sylindriskkvartsrør ble det plassert l-(2-klor-6-nitro-fenyl)-etanon (300 mg, 1.5 mmol) og Nmetyl-piperazin (12 ml, 180 mmol). Reaksjonen ble varmet i 40 timer ved 120 °C.Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk og råproduktet ble løst i DCM. Løsningen ble vasket to ganger med vann og den organiske fasen ble tørket over vannfri Na2SO4. Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi (aceton/MeOH 75:25) tilveiebringendeden ønskede forbindelsen (272 mg, 46 % utbytte), som et gult fast stoff.
Trinn 2. l-[2-Amino-6-(4-metyl-piperazin-l-yl)-fenyl]-etanon. Til en løsning av
1- [2-(4-metyl-piperazin-l-yl)-6-nitro-fenyl]-etanon (270 mg, 1.02 mmol) i enblanding (1:1:1.5:2.5) av sykloheksen:THF:H2O:EtOH (12 ml), Pd/C 10% (328mg) og to dråper med HCI 37% ble tilsatt. Blandingen ble varmet ved 70 °C i 3 timer.
Palladiumet ble filtrert fra reaksjonen og løsemidlene ble fjernet fra filtratet under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi (DCM/MeOH/7/V NH3 imetanol 9:1:1), for å gi sluttforbindelsen (225 mg, 95 % yeld) som oransje olje. Denne ble behandlet med HCI i dioksan, for å oppnå et mer håndterbart fast stoff. Ved å jobbe ifølge den samme prosedyren ble den følgende forbindelsen fremstilt: 5-(4-Metyl-piperazin-l-yl)-2-amino-benzonitril
NMR (400 MHz, DMSO-r/6) 5 ppm 2.25 (bs, 3 H) 2.95 (bs, 4 H) 5.49 (s, 2 H) 6.74(d, 7=9.02 Hz, 1 H) 6.85 (d, 7=2.80 Hz, 1 H) 7.10 (dd, 7=9.08, 2.87 Hz, 1 H).
Eksempel 33
2- Metyl-5-(4-metyl-piperazin-l-yl)-fenylamin hydrokloridsalt
NO.
1 ^N^^l
L .N.
|| trinn 1
'r
trinn 2
N
Trinn 1. Metyl-4-(4-metyl-3-nitro-fenyl)-piperazin.
I et sylindrisk kvartsrør ble det plassert 4-fluor-l-metyl-2-nitro-benzen (20.0 g, 129mmol) og N-metyl-piperazin (26 g, 258 mmol). Reaksjonen ble varmet i 48 timer ved200 °C. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk og råproduktet ble løst i DCM. Løsningen ble vasket to ganger med vann og den organiske fasen ble tørket over vannfri Na2SO4 og løsemidlet ble fjernet under redusert trykk. Sluttforbindelsen (14.65 g, 48 % utbytte) ble oppnådd som en brun olje.
Trinn 2. 2-Metyl-5-(4-metyl-piperazin-l-yl)-fenylamin. Til en løsning av 1-metyl4-(4-metyl-3-nitro-fenyl)-piperazin (9.0 g, 38.29 mmol) i etanol (100 mL) ogsykloheksen (7 ml), Pd/C 10 % (1.5 g) ble tilsatt. Blandingen ble varmet ved 80 °C i 6 timer. Palladiumen ble filtrert fra reaksjonen og løsemidlene ble fjernet fra filtratet under redusert trykk. Råproduktet ble fortynnet med DCM og behandlet med HCI i dioksan; bunnfallet ble samlet og vasket med dietyleter for å gi sluttforbindelsen som et brunt fast stoff i kvantitativt utbytte.
NMR (400 MHz, DMSO-r/6) 5 ppm 2.10 (s, 3 H) 2.82 (s, 3 H) 2.91 - 3.01 (m, 2 H)3.06 - 3.21 (m, 2 H) 3.49 (d, 7=14.02 Hz, 2 H) 3.66 (d, 7=12.44 Hz, 2 H) 6.57 (bs, 1H) 6.63 (bs, 1 H) 7.01 (d, 7=7.68 Hz, 1 H) 10.21 (bs, 1 H).
Eksempel 34
N-(5-Brom-2-trifluormetoksy-fenyl)-guanidin
HN NH
Til en suspensjon av 5-brom-2-trifluormetoksy-fenylamin (5.0 g, 19.5 mmol) i EtOH(15 mL), cyanamid (1.64 g, 39 mmol) løst i 5 mL med EtOH og 1 mL H2O, og HCI 37% (3.25 mL) fortynnet i 10 mL EtOH ble tilsatt dråpevis til blandingen under røring. Blandingen ble refluksert i 72 timer. Blandingen ble kjølt ned til romtemperatur, konsentrert deretter fortynnet med vann; NaOH IN ble tilsatt til basisk pH og ekstrahert flere ganger med etylacetat, tørket over natriumsulfat og konsentrert for å gi 5.2 g av tittelforbindelsen (89% utbytte).
NMR (400 MHz, DMSO-r/6) 8 ppm 5.40 (s, 4 H) 6.98 (dd, 7=8.72, 2.38 Hz, 1 H) 7.05(d, 7=1.83 Hz, 1 H) 7.11 (m, 1 H).
Eksempel 35 N-[5-(4-Metyl-piperazin-l-yl)-2-trifluormetoksy-fenyl]-guanidin
NH
NH.
.0. Js.
CF3 H tnnn 1 II .
NH.
HN NH2 trinn 2 CF3 ||
N
M
Trinn 1. 5-(4-Metyl-piperazin-l-yl)-2-trifluormetoksy-fenylaminTris(dibenzylidenaceton)dipalladium, Pd2(dba)3 (1.1 g, 1.2 mmol), 2disykloheksylfosfino-2'-(N,N-dimetylamino)-bifenyl (0.94 g, 2.4 mmol), 5-brom-2trifluormetoksy-fenylamin (30.7 g, 120 mmol) i THF (50 ml) ble satt til i enrundbunnet kolbe flushet med argon. Kolben ble evakuert og tilbakefylt med argon. LiN(TMS)2 løsning (1M i THF, 288 mL) og N-metylpiperazin (26.7 ml, 194 mmol) bletilsatt og reaksjonen refluksert i 1 time. Reaksjonsblandingen ble så latt kjøle til romtemperatur og filtrert gjennom en plugg med celite. Den organiske fasen ble konsentrert, råproduktet løst i DCM (200 ml) og vasket med vann (1 x 100 ml). De organiske fasene ble tørket over vannfri Na2SO4, løsemidlet dampet av in vacuo og det faste råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silikagel (eluent: DCM/EtOH90/10) for å gi 21.1 g of 5-(4-metyl-piperazin-l-yl)-2-trifluormetoksy-fenylamin (64%utbytte) som et lysbrunt pulver.
NMR. (400 MHz, DMSO-r/6) 8 ppm 2.23 (s, 3 H) 2.42 - 2.47 (m, 4 H) 3.02 - 3.08 (m,4 H) 5.10 (s, 2 H) 6.16 (dd, 7=8.90, 2.93 Hz, 1 H) 6.33 (d, 7=2.93 Hz, 1 H) 6.90 (dd, 7=8.90, 1.46 Hz, 1 H).
Ved å jobbe ifølge den samme prosedyren ble de følgende forbindelsene fremstilt: N-[2-Amino-4-(4-metyl-piperazin-l-yl)-fenyl]-acetamid
NMR. (400 MHz, DMSO-r/6) 8 ppm 2.03 (s, 3 H) 2.23 (s, 3 H) 2.42 - 2.47 (m, 4 H)3.02 - 3.08 (m, 4 H) 5.10 (s, 2 H) 6.70 (dd, 7=8.72, 2.74 Hz, 1 H) 7.22 (d, 7=9.02 Hz,1 H) 7.34 (d, 7=2.80 Hz, 1 H);
5-((S)-2-Benzyloksymetyl-4-metyl-piperazin-l-yl)-2-trifluormetoksyfenylamin
NMR (400 MHz, DMSO-r/6) 8 ppm 2.87 (s, 3 H) 4.46 - 4.50 (m, 1 H) 4.52 - 4.56 (m,1 H) 6.21 (dd, 7=9.02, 2.93 Hz, 1 H) 6.37 (d, 7=3.05 Hz, 1 H) 6.93 - 6.97 (m, 1 H)7.22 - 7.38 (m, 5 H) 10.19 (br. s., 1 H);
5-((R)-2-Benzyloksymetyl-4-metyl-piperazin-l-yl)-2-trifluormetoksyfenylamin.
Trinn 2. N-[5-(4-Metyl-piperazin-l-yl)-2-trifluormetoksy-fenyl]-guanidin
Til en løsning av 5-(4-metyl-piperazin-l-yl)-2-trifluormetoksy-fenylamin (275 mg, 1mmol) i HCI 6N (1 mL) ble cyanamid (336 mg, 8.0 mmol) tilsatt og reaksjonen ble rørt ved 60 °C i 1 time. Blandingen ble kjølt ned til romtemperatur, fortynnet med vann (3 mL), ekstrahert med DCM (10 mL). NaOH 2N ble tilsatt til pH>ll. Den vandige fasen ble ekstrahert med Et2O (3 x 10 mL), tørket over natriumsulfat og konsentrert. Råproduktet ble krystallisert fra dietyleter for å gi tittelforbindelsen (240 mg, 76% utbytte) som et hvit fast stoff.
NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2.21 (s, 3 H) 2.39 - 2.45 (m, 4 H) 3.05 - 3.11 (m,4 H) 6.40 (br. s., 1 H) 6.45 (dd, 7=8.90, 3.05 Hz, 1 H) 6.99 (dd, 7=8.96, 1.16 Hz, 1 H).
Eksempei 36
Etyl l-(2-hydroksy-etyl)-8-[5-(4-metyl-piperazin-l-yl)-2-trifluormetoksyfenylamino]- 4,5-dihydro-lH-pyrazolo[4,3-h]quinazolin-3-karboksylat(A51B5C2Z)
CF3 o
N
N N
H
I N
n-n
Til en løsning av 2.66 g (8.34 mmol) med etyl 6-[(dimetylamino)metylen]-7-okso-l(2-hydroksy-etyl)-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indazol-3-karboksylat i 15 mL DMF ble 2.64 g(8.34 mmol) med N-[5-(4-metyl-piperazin-l-yl)-2-trifluormetoksy-fenyl]-guanidintilsatt. Blandingen ble rørt i 4 timer ved 110°C. Etter avkjøling ble blandingen helt opp i vann (100 mL) og rørt i 30 minutter. Bunnfallet ble filtrert, vasket med vann og tørket for å gi 2.86 g av tittelforbindelsen (61%).
NMR (401 MHz, DMSO-de) 8 ppm 1.31 (t, 7=7.07 Hz, 3 H) 2.23 (s, 3 H) 2.43 - 2.48(m, 4 H) 2.83 (t, 7=7.68 Hz, 2 H) 2.94 - 3.00 (m, 2 H) 3.12 - 3.18 (m, 4 H) 3.55 3.64 (m, 2 H) 4.29 (q, 7=7.15 Hz, 2 H) 4.59 (t, 7=5.67 Hz, 1 H) 4.65 (t, 7=5.37 Hz, 2 H) 6.80 (dd, 7=9.15, 3.05 Hz, 1 H) 7.21 (s, 1 H) 7.21 - 7.24 (m, 1 H) 8.36 (s, 1 H)8.90 (s, 1 H).
Eksempel 37
Kalium l-(2-hydroksy-etyl)-8-[5-(4-metyl-piperazin-l-yl)-2-trifluormetoksy
fenylamino]-4,5-dihydro-lH-pyrazolo[4,3-h]quinazolin-3-karboksylat
(A51B5C3Z)
i 3 ,o N
N N
H
p N
N N
H
p N
Etyl l-(2-hydroksy-etyl)-8-[5-(4-metyl-piperazin-l-yl)-2-trifluormetoksy-fenylamino]4,5-dihydro-lH-pyrazolo[4,3-h]quinazolin-3-karboksylat (1.7 g, 3.03 mmol) blesuspendert i etanol 96% (50 mL) og behandlet med en 1.5 M løsning av kaliumhydroksid i etanol (8 mL, 12 mmol) ved romtemperatur over natten. Bunnfallet ble samlet ved filtrering for å gi tittelforbindelsen (1.54 g, 89% utbytte) som et hvit fast stoff.
NMR (400 MHz, DMSO-d6) 0 ppm 2.22 (s, 3 H) 2.42 - 2.48 (m, 4 H) 2.72 (t, J=7.74Hz, 2 H) 2.93 (t, J=7.62 Hz, 2 H) 3.12 - 3.17 (m, 4 H) 3.57 - 3.63 (m, 2 H) 4.53 4.59 (m, 3 H) 6.76 (dd, 7=9.15, 3.05 Hz, 1 H) 7.20 (dd, 7=9.02, 1.34 Hz, 1 H) 7.32 (d, 7=2.93 Hz, 1 H) 8.26 (s, 1 H) 8.65 (s, 1 H).
Eksempel 38 l-(2-Hydroksy-etyl)-8-[5-(4-metyl-piperazin-l-yl)-2-tnfluormetoksyfenylamino]-4,5-dihydro-lH-pyrazolo[4,3-h]quinazolin-3-karboksamid(A51B5C1Z)
A
< N N N'
IJ H
N N'
H
I N
N. J
En suspensjon av kalium l-(2-hydroksy-etyl)-8-[5-(4-metyl-piperazin-l-yl)-2trifluormetoksy-fenylamino]-4,5-dihydro-lH-pyrazolo[4,3-h]quinazolin-3-karboksylat(1.54 g, 2.69 mmol) i vannfri DMA (40 mL) ble behandlet med N-etyl-N',N'-diisopropylkarbodiimid hydroklorid (EDCI) (1.03 g, 5.38 mmol) og ammonium 1H-1,2,3benzotriazol-l-at (0.819 g, 5.38 mmol). Reaksjonen ble rørt ved romtemperatur overnatten. Reaksjonen ble fortynnet med vann og det resulterende bunnfallet ble samlet ved filtrering for å gi tittelforbindelsen (1.32 g, 88 % utbytte).
NMR. (400 MHz, DMSO-c/6) 8 ppm 2.24 (s, 3 H) 2.46 (br. s., 4 H) 2.80 (t, J=7.62 Hz,2 H) 2.98 (t, J=7.62 Hz, 2 H) 3.15 (br. s., 4 H) 3.64 (q, J=5.49 Hz, 2 H) 4.59 (t, J=5.79 Hz, 1 H) 4.63 (t, J=5.37 Hz, 2 H) 6.79 (dd, 7=8.96, 2.99 Hz, 1 H) 7.19 - 7.24(m, 1 H) 7.24 (br. s., 1 H) 7.25 (d, 7=2.93 Hz, 1 H) 7.43 (s, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 8.85 (s, 1 H).
Eksempel 39 8-[5-(4-Metyl-piperazin-l-yl)-2-trifluormetoksy-fenylamino]-4,5-dihydro-lHpyrazolo[4,3-h]quinazolin-3-karboksamid (A51B8C1Z)
HN N >
N-n
F Ul "
X/N.
HN N
fTX1
Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium, Pd2(dba)3, (2.3 g, 2.5 mmol), 2disykloheksylfosfino-2'-(N,N-dimetylamino)-bifenyl (950 mg, 2.4 mmol), 8-[5-brom-2trifluormetoksy-fenylamino]-4,5-dihydro-lH-pyrazolo[4,3-h]quinazolin-3-karboksamid(14.8 g, 31.54 mmol) i THF (160 mL) ble satt til i en rundbunnet kolbe flushet med argon. Kolben ble evakuert og tilbakefylt med argon. LiN(TMS)2 løsning (1M i THF, 630 mL) og N-metylpiperazin (69 mL, 50.64 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingenrefluksert i 1 time. Reaksjonsblandingen ble så latt kjøle til romtemperatur og filtrert gjennom en plugg med celite. Den organiske fasen ble konsentrert. Det faste råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silikagel (eluent: DCM/MeOH 95/5)for å gi 9.2 g (60 % utbytte) av tittelforbindelsen.
NMR (400 MHz, DMSO-r/6) 8 ppm 2.22 (s, 3 H) 2.45 - 2.48 (m, 4 H) 2.84 (t, 7=7.62Hz, 2 H) 3.00 (t, 7=7.50 Hz, 2 H) 3.16 - 3.20 (m, 4 H) 6.71 (br. s., 1 H) 7.19 (dd,7=9.02, 1.34 Hz, 1 H) 7.32 (br. s., 1 H) 7.49 (br. s., 1H) 8.34 (br. s., 1 H) 8.36 (s, 1 H).
Eksempel 40 l-(2-Klor-etyl)-8-[5-(4-metyl-piperazin-l-yl)-2-trifluormetoksy-fenylamino]4,5-dihydro-lH-pyrazolo[4,3-h]quinazolin-3-karboksamid (A51B9C1Z)
I
’N'
o
HN'
CF,CL Js
o
NH.
n-n
NH.
N-n
OCF3
Cl
En suspensjon av 8-[5-(4-metyl-piperazin-l-yl)-2-trifluormetoksy-fenylamino]-4,5dihydro-lH-pyrazolo[4,3-h]quinazolin-3-karboksamid (488 mg, 1.0 mmol) og CS2CO3(490 mg, 1.5 mmol) ble suspendert i DMF (1 mL) og behandlet med l-brom-2-klor
5 etan (0.1 mL, 1.2 mmol) ved romtemperatur. Etter 2 timer ble reaksjonsblandingen helt opp i vann og filtrert, vasket med vann og tørket for å gi tittelforbindelsen (529 mg, 96% utbytte) som et hvit fast stoff.
NMR (400MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2.22 (s, 3 H) 2.42 - 2.48 (m, 4 H) 2.81 (t, 7=7.68Hz, 2 H) 2.99 (t, 7=7.80 Hz, 2 H) 3.12 - 3.18 (m, 4 H) 3.84 (t, 7=5.91 Hz, 2 H) 4.87
10 (t, 7=5.91 Hz, 2 H) 6.81 (dd, 7=9.08, 2.99 Hz, 1 H) 7.19 (d, 7=2.93 Hz, 1 H) 7.21
7.26 (m, 1 H) 7.29 - 7.33 (m, 1 H) 7.46 (s, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 8.92 (s, 1 H).
Ved å jobbe ifølge den samme prosedyren ble de følgende forbindelsene fremstilt:
Tabell XX
Kode
NMR. data
A51B14C1Z
NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 1.65 - 1.74 (m, 2 H) 1.92(t, 7=6.95 Hz, 2 H) 1.99 (s, 6 H) 2.22 (s, 3 H) 2.42 - 2.46 (m,4 H) 2.77 - 2.84 (m, 2 H) 2.94 - 3.01 (m, 2 H) 3.12 - 3.18 (m,4 H) 4.54 (t, 7=7.26 Hz, 2 H) 6.80 (dd, 7=9.08, 2.99 Hz, 1 H) 7.20 - 7.23 (m, 2 H) 7.24 (br. s., 1 H) 7.40 (s, 1 H) 8.36 (s, 1H) 8.85 (s, 1 H)
A51B15C1Z
NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 2.23 (s, 3 H) 2.43 - 2.47(m, 4 H) 2.77 - 2.83 (m, 2 H) 2.95 - 3.01 (m, 2 H) 3.06 (s, 3H) 3.13 - 3.17 (m, 4 H) 3.54 (t, 7=5.43 Hz, 2 H) 4.72 (t,7=5.43 Hz, 2 H) 6.81 (dd, 7=9.02, 2.93 Hz, 1 H) 7.20 (d, 7=3.29 Hz, 1 H) 7.23 (d, 7=1.10 Hz, 1 H) 7.26 (br. s., 1 H) 7.40 (s, 1 H) 8.35 (s, 1 H) 8.91 (s, 1 H)
A49B11C1Z
NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 2.78 - 2.85 (m, 2 H) 2.96
- 3.03 (m, 2 H) 3.67 (s, 3 H) 5.80 (s, 2 H) 6.70 - 6.75 (m, 2 H)
6.99 - 7.06 (m, 2 H) 7.30 (s, 1 H) 7.36 (s, 2 H) 7.48 (s, 1 H)
8.14 (s, 1 H) 8.41 (s, 1 H) 9.33 (s, 1 H)
A45B5C1Z
NMR. (400 MHz, DMSO-r/6) 8 ppm 2.79 (m, 2 H) 2.98 (m, 2H) 3.64 (m, 1 H) 3.80 (m, 1 H) 4.74 (m, 1 H) 4.90 (m, 1 H) 7.22 (m, 1 H) 7.25 (bs, 1 H) 7.39 (m, 2 H) 7.42 (bs, 1 H) 7.87 (m, 1 H) 8.38 (s, 1 H) 9.03 (s, 1 H)
A51B5C1Z
NMR (400 MHz, DMSO-r/6) 8 ppm 2.24 (s, 3 H) 2.46 (br. s.,4 H) 2.80 (t, 7=7.62 Hz, 2 H) 2.98 (t, 7=7.62 Hz, 2 H) 3.15 (br. s., 4 H) 3.64 (q, 7=5.49 Hz, 2 H) 4.59 (t, 7=5.79 Hz, 1 H) 4.63 (t, 7=5.37 Hz, 2 H) 6.79 (dd, 7=8.96, 2.99 Hz, 1 H) 7.19 7.24 (m, 1 H) 7.24 (br. s., 1 H) 7.25 (d, 7=2.93 Hz, 1 H) 7.43 (s, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 8.85 (s, 1 H)
Eksempel 41 8-[5-(4-Metyl-piperazin-l-yl)-2-trifluormetoksy-fenylamino]-l-vinyl-4,5dihydro-lH-pyrazolo[4,3-h]quinazolin-3-karboksamid (A51B10C1Z)
1 1 n' ocf,h
Y N N ocf,h
ci
En blanding av l-(2-klor-etyl)-8-[5-(4-metyl-piperazin-l-yl)-2-trifluormetoksyfenylamino]-4,5-dihydro-lH-pyrazolo[4,3-h]quinazolin-3-karboksamid (350 mg, 0.63mmol) og DBU (3.5 mL) ble varmet til 80 °C i 1 time. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen helt opp i vann og filtrert. Det faste råproduktet ble renset ved
10 flash-kromatografi på silikagel (eluent: DCM/MeOH 95/5) for å gi 234 mg (71 %utbytte) av tittelforbindelsen.
NMR (400 MHz, DMSO-r/6) 8 ppm 2.22 (s, 3 H) 2.39 - 2.47 (m, 4 H) 2.83 (t, J=7.80Hz, 2 H) 3.01 (t, J=7.74 Hz, 2 H) 3.12 - 3.20 (m, 4 H) 4.90 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 5.89 (d,J=15.4 Hz, 1 H) 6.81 (dd, 7=9.15, 2.93 Hz, 1 H) 7.18 - 7.32 (m, 2 H) 7.43 (s, 1 H)
15 7.66 (s, 1 H) 8.33 (dd, 7=15.4, 8.7 Hz, 1 H) 8.39 (s, 1 H) 9.05 (s, 1 H).
Eksempel 42
l-(3-Amino-propyl)-8-[5-(4-metyl-piperazin-l-yl)-2-trifluormetoksyfenylamino]-4,5-dihydro-lH-pyrazolo[4,3-h]quinazolin-3-karboksamidhydrokloridsalt (A51B13C1Z)
NH.
NH.
OCF.
,N~N
OCF.
N-n
/ HCI
nh2
En suspensjon av 8-[5-(4-metyl-piperazin-l-yl)-2-trifluormetoksy-fenylamino]-4,5dihydro-lH-pyrazolo[4,3-h]quinazolin-3-karboksamid (100 mg, 0.2 mmol) og CS2CO3(97.5 mg, 0.3 mmol) ble suspendert i DMF (0.5 ml) og behandlet med (3-brompropyl)-karbaminsyre tert-butylester (71 mg, 0.3 mmol) ved romtemperatur. Etter 2timer ble reaksjonsblandingen helt opp i vann og filtrert, vasket med vann og tørket. Råproduktet ble suspendert i dioksan (1 ml) og behandlet med HCI 4N i dioksan (0.1 mL) i 1 time. Bunnfallet ble filtrert og tørket for å gi tittelforbindelsen (52 mg, 45% utbytte) som et hvit fast stoff.
NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.89 - 2.01 (m, 2 H) 2.63 - 2.72 (m, 2 H) 2.79 2.86 (m, 2 H) 2.84 (d, 7=4.63 Hz, 3 H) 2.96 - 3.04 (m, 2 H) 3.07 - 3.24 (m, 4 H) 3.38- 3.42 (m, 2 H) 3.84 (d, 7=11.83 Hz, 2 H) 4.71 (t, 7=6.46 Hz, 2 H) 6.89 (dd, 7=9.21,2.99 Hz, 1 H) 7.30 (dd, 7=8.96, 1.16 Hz, 1 H) 7.33 - 7.37 (m, 2 H) 7.46 (br. s., 1 H)7.92 (br. s., 3 H) 8.38 (s, 1 H) 9.09 (s, 1 H).
Ved å jobbe ifølge den samme prosedyren ble den følgende forbindelsen fremstilt: l-(3-Amino-etyl)-8-[5-(4-metyl-piperazin-l-yl)-2-trifluormetoksyfenylamino]-4,5-dihydro-lH-pyrazolo[4,3-h]quinazolin-3-karboksamidhydrokloridsalt (A51B12C1Z)
NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 2.80 - 2.84 (m, 2 H) 2.86 (d, 7=4.76 Hz, 3 H)2.97 - 3.03 (m, 2 H) 3.06 - 3.28 (m, 4 H) 3.81 (d, 7=0.61 Hz, 2 H) 4.90 - 4.96 (m, 2H) 6.87 (dd, 7=9.08, 2.99 Hz, 2 H) 7.28 - 7.33 (m, 2 H) 7.38 (br. s., 2 H) 7.41 (d,7=2.68 Hz, 1 H) 7.75 (br. s., 1 H) 8.19 (br. s., 3 H) 8.38 (s, 1 H) 9.17 (s, 1 H).
Eksempel 43
5-(l-Metyl-piperidin-4-yl)-2-trifluormetoksy-fenylamin
OCF.
OCF,
Trinn 1. 5-(l-Metyl-l,2,3,6-tetrahydro-pyridin-4-yl)-2-trifluormetoksyfenylamin
5-Brom-2-trifluormetoksy-fenylamin (0.43 g, 1.68 mmol), cesiumkarbonat (1.65 g,5.06 mmol), l,l'-bis(difenylfosfino)ferrocenepalladium(ii) diklorid, kompleks meddiklormetan (1:1) (0.08g, 0.1 mmol) i tørr DMF (20 ml) ble satt til i en rundbunnet kolbe flushet med argon. Kolben ble evakuert og tilbakefylt med argon. En løsning av l-metyl-4-(4,4,5,5-tetrametyl-[l,3,2]dioxaborolan-2-yl)-l,2,3,6-tetrahydro-pyridin(0.45 g, 2.01 mmol) i tørr DMF (10 ml) ble tilsatt til suspensjonen og reaksjonsblandingen varmet ved 80 °C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble så latt kjøle til romtemperatur, fortynnet med vann (100 ml) og ekstrahert med DCM (2 x 50 mL) og de kombinerte organiske fasene ble ekstrahert med IN MCI løsning (50 mL). Den vandige fasen ble gjort basisk ved tilsetning av natriumbikarbonat og ekstrahert med EtOAc (2 x 50 mL). De kombinerte organiske fasene ble tørket over vannfri Na2SO4, løsemidlet fjernet under redusert trykk og det faste råproduktet renset ved flashkromatografi på silikagel (eluent: DCM/MeOH 90/10) for å gi mellomproduktet som et lysbrunt fast stoff (0.3 g, 65 % utbytte)
NMR. (400 MHz, DMSO-r/6) 8 ppm 2.29 (s, 3 H) 2.38 - 2.44 (m, 2 H) 2.58 (t, J=5.55Hz, 2 H) 3.02 (d, J=2.32 Hz, 2 H) 5.29 (s, 2 H) 6.03 (t, J=3.48 Hz, 1 H) 6.64 (dd, J=8.54, 2.19 Hz, 1 H) 6.86 (d, J=2.32 Hz, 1 H) 7.03 (dd, 7=8.54, 1.34 Hz, 1 H).
Trinn 2. 5-(l-Metyl-piperidin-4-yl)-2-trifluormetoksy-fenylamin
En suspensjon av 5-(l-metyl-l,2,3,6-tetrahydro-pyridin-4-yl)-2-trifluormetoksyfenylamin (0.3 g, 1.10 mmol), 10% Pd/C katalysator (100 mg) i EtOH (20 mL) ble hydrogenert ved 40 psi i 6 timer i et Parr-apparat. Blandingen ble filtrert over en pluggmed celite, løsemidlet fjernet under vakuum og råproduktet renset ved flashkromatografi på silikagel (eluent: DCM/MeOH/NH3 95/05/005) for å gi tittelforbindelsen som et lysbrunt fast stoff (0.17 g, 56 % utbytte).
NMR. (400 MHz, DMSO-r/6) 8 ppm 1.56 (qd, 7=12.32, 3.54 Hz, 2 H) 1.68 (d, 7=11.80Hz, 2 H) 1.93 (t, 7=11.20 Hz, 2 H) 2.18 (s, 3 H) 2.30 (tt, 7=12.00, 3.66 Hz, 1 H) 2.84
(d, 2=11.34 Hz, 2 H) 5.22 (s, 2 H) 6.43 (dd, 2=8.41, 2.07 Hz, 1 H) 6.67 (d, 2=2.19 Hz,
1 H) 6.98 (dq, 2=8.37, 1.50 Hz, 1 H).
Eksempel 44 5-((R)-2-Benzyloksymetyl-4-metyl-piperazin-l-yl)-2-trifluormetoksyfenylamin
Y N HhkJ
trinn 2
trinn 1
T 7
Hhk >
Trinn 1. (R)-3-Benzyloksymetyl-l-metyl-piperazin-2,5-dion
Til en løsning av sarkosinmetylester hydroklorid (2.8 g, 18.6 mmol) i DMF tørr (43 mL) ble DIPEA (3 ml, 16.9 mmol) tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 20 min. Deretter ble THE (160 mL), EDDQ hydroklorid (3.2 g, 16.9 mmol) og BOC-D-Serin(5.0 g, 16.9 mmol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt ved den samme temperaturen i 2 timer. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk og råproduktet ble løst i AcOEt. Løsningen ble vasket med vann, IN HCI og mettet NaHCO3-løsning og denorganiske fasen ble tørket over vannfri Na2SO4. Konsentrasjon av løsningen ga 5 g (75% utbytte) med fargeløs olje som ble fortynnet i DCM (325 mL). TEA (325 mL) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk og råproduktet ble løst i MeOH (400 mL). TEA (21.5 mL, 149 mmol) ble tilsatt og løsningen ble refluksert under N2 atmosfære i 2 timer. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk og råproduktet ble løst i DCM. Løsningen ble vasket to ganger med vann og den organiske fasen ble tørket over vannfri Na2SO4. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk og råproduktet ble fortynnet med Et2O og dekantert for å gi sluttforbindelsen (1.93 g, 63% utbytte) som et hvit fast stoff.
NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2.83 (s, 3 H) 3.56 (dd, 2=9.63, 2.80 Hz, 1H) 3.77
- 3.83 (m, 2 H) 3.87 - 3.92 (m, 1H) 3.95 (q, 2=2.68 Hz, 1H) 4.45 - 4.53 (m, 2 H) 7.25
- 7.31 (m, 3 H) 7.33 - 7.38 (m, 2 H) 8.23 (br. s., 1H).
Ved å jobbe ifølge den samme prosedyren, men ved å bruke BOC-L-Serin ble denfølgende forbindelsen fremstilt:
(S)-3-Benzyloksymetyl-l-metyl-piperazin-2,5-dion.
Trinn 2. (S)-3-Benzyloksymetyl-l-metyl-piperazin
Til en løsning av (R.)-3-Benzyloksymetyl-l-metyl-piperazin-2,5-dion (1.93 g, 7.78mmol) i THF (30 mL) ble LiAIH4 1M i THF (15 ml, 15.5 mmol) tilsatt dråpevis i løpet av 30 min og løsningen ble refluksert under N2 atmosfære i 3 timer. Reaksjonen ble avkjølt til 0°C og fortynnet med vann (100 mL). Deretter ble 4 mL med en 15% vandig NaOH-løsning tilsatt. Etter 1 time ble 100 mL med vann tilsatt og reaksjonen rørt overnatten. Det hvite bunnfallet ble filtrert ut og vasket med DCM. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk og råproduktet ble fortynnet med Et2O og dekantert. Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi (DCM/MeOH/7N NH3 i metanol, 90:9:1) for å gi denønskede forbindelsen (1.43 g, 83.5% utbytte) som gul olje.
NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.61 (t, 7=10.12 Hz, 1 H) 1.85 (td, 7=10.82, 3.23Hz, 1 H) 2.13 (s, 3 H) 2.57-2.67 (m, 4 H) 2.83 - 2.89 (m, 1 H) 3.29 - 3.34 (m, 2 H)4.47 (s, 2 H) 7.23 - 7.40 (m, 5 H).
Ved å jobbe ifølge den samme prosedyren ble den følgende forbindelsen fremstilt: (R)-3-Benzyloksymetyl-l-metyl-piperazin.
Eksempel 45
8-[5-((S)-2-Hydroksymetyl-4-metyl-piperazin-l-yl)-2-trifluormetoksy
fenylamino]-l-metyl-4,5-dihydro-lH-pyrazolo[4,3-h]quinazolin-3
karboksamid (A117B1C1Z)
O
HN
CF< X
NH.
,N-N
N I Å .N.
OH
Til en løsning av 8-[5-((S)-2-benzyloksymetyl-4-metyl-piperazin-l-yl)-2trifluormetoksy-fenylamino]-l-metyl-4,5-dihydro-lH-pyrazolo[4,3-h]quinazolin-3karboksamid (53 mg, 0.08 mmol) i DCM (1.7 mL) under en atmosfære av N2, ved 78°C ble 1M BCI3 i DCM (0.17 mL) tilsatt dråpevis. Ved ferdigstilt tilsetning ble løsningen rørt ved 0 °C i 30 min og ved romtemperatur over natten. Deretter ble 2 mL med MeOH tilsatt. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk og råproduktet ble
fortynnet med Et2O og dekantert for å gi den ønskede forbindelsen i kvantitativt utbytte (46 mg) som et brunt fast stoff.
NMR. (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2.79 - 2.84 (m, 2 H) 2.87 (s, 3 H) 2.95 - 3.02 (m,2 H) 4.17 (s, 3 H) 6.82 (dd, 7=9.15, 2.93 Hz, 1 H) 7.25 - 7.29 (m, 1 H) 7.32 (d,5 7=3.05 Hz, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 9.00 (s, 1 H).
Ved å jobbe ifølge den samme prosedyren ble den følgende forbindelsen fremstilt: 8-[5-((R)-2-Hydroksymetyl-4-metyl-piperazin-l-yl)-2-trifluormetoksyfenylamino]-l-metyl-4,5-dihydro-lH-pyrazolo[4,3-h]quinazolin-3karboksamid (A115B1C1Z).
Eksempel 46 l-(2-Hydroksy-etyl)-8-[2-trifluormetoksy-5-(4-metyl-4-oksy-piperazin-l-yl)fenylamino]-4,5-dihydro-lH-pyrazolo[4,3-h]quinazolin-3-karboksamid(A102B5C1Z)
9F3 °N
9F3
N N
H
N N
H
I N
r n N^J b
nh2
nh2
HO
HO
Til en løsning av 400 mg (0.751 mmol) med l-(2-hydroksy-etyl)-8-[5-(4-metylpiperazin-l-yl)-2-trifluormetoksy-fenylamino]-4,5-dihydro-lH-pyrazolo[4,3h]quinazolin-3-karboksamid ble 17.4 mg (1.1 mmol) med 3klorbenzenkarboperoksosyre tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur. Etter 45
20 minutter ble en vandig løsning av NaHCO3 tilsatt og den organiske fasen fjernet. Den vandige løsningen ble filtrert gjennom et sintret glassfilter, det faste stoffet vasket med vann (20 mL) og til slutt renset ved flash-kromatografi (eluent DCM/MeOH/NH380/20/02) for å gi 170 mg (41 % utbytte) av tittelforbindelsen som et lysbrunt fast stoff.
25 NMR. (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 2.79 (t, 7=7.68 Hz, 2 H) 2.97 (t, 7=7.68 Hz, 2 H)3.34 (t, 7=11.50 Hz, 2 H) 3.50 (s, 3 H) 3.65 (t, 7=5.42 Hz, 2 H) 3.69 (t, 7=11.70 Hz, 2 H) 3.71 - 3.75 (m, 2 H) 3.77 (t, 7=10.30 Hz, 2 H) 4.63 (t, 7=5.42 Hz, 2 H) 6.88 (dd,
J=9.08, 2.99 Hz, 1 H) 7.24 (br. s., 1 H) 7.28 (dq, 7=9.02, 1.10 Hz, 1 H) 7.36 (d,
7=2.93 Hz, 1 H) 7.39 (m, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 8.95 (s, 1 H).

Claims (15)

Patentkrav
1. Forbindelse av formel (I):
RV
,N-n
(I)
hvori
RI er en orto-substituert arylamino med formel:
ELLER
hvori R'4 og R"4 er uavhengig valgt fra gruppen bestående av: halogen, nitro, cyano, Ci-C6 alkyl, polyfluorert alkyl, polyfluorert alkoksy, alkenyl, alkynyl, hydroksyalkyl,aryl, arylalkyl, heterosyklyl, C3-C6 sykloalkyl, hydroksy, alkoksy, aryloksy,heterosyklyloksy, metylendioksy, alkylkarbonyloksy, arylkarbonyloksy, sykloalkenyloksy, heterosyklylkarbonyloksy, alkylidenaminooksy, karboksy, alkoksykarbonyl, aryloksykarbonyl, sykloalkyloksykarbonyl, heterosyklyloksy-karbonyl,amino, ureido, alkylamino, dialkylamino, arylamino, diarylamino, heterosyklylamino, formylamino, alkylkarbonylamino, arylkarbonylamino, heterosyklylkarbonylamino, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, dialkylamino-karbonyl, arylaminokarbonyl,heterosyklylaminokarbonyl, alkoksykarbonylamino, hydroksyaminokarbonyl, alkoksyimino, alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, heterosyklylsulfonylamino, formyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, sykloalkylkarbonyl, heterosyklylkarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl, dialkylaminosulfonyl, arylaminosulfonyl, heterosyklylaminosulfonyl, aryltio, alkyltio, fosfonat og alkylfosfonat;
R2 er hydrogen eller en valgfritt substituert gruppe valgt fra rettlinjet eller forgrenet Ci-C6 alkyl, rettlinjet eller forgrenet C2-C6 alkenyl, rettlinjet eller forgrenet C2-C6alkynyl, C3-C6 cykloalkyl og heterocyklyl;
R3 er CO-OR' eller CO-NR'R", hvori R' og R" er, hver uavhengig, hydrogen eller envalgfritt substituert gruppe valgt fra rettlinjet eller forgrenet Ci-C6 alkyl, C3-C6cykloalkyl og heterocyklyl, eller R' og R" tatt sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet, kan danne en valgfritt substituert heterocyklylgruppe som valgfritt inneholder et ytterligere heteroatom valgt blant N, 0 eller S;
og isomere, tautomere, hydrater, solvater, N- oksider og farmasøytisk akseptablesalter derav.
2. Forbindelse av formel (I) som definert i krav 1 hvori:
R3 er CO-OH eller CO-NR'R", hvori R' og R" er som definert i krav 1.
3. Forbindelse av formel (I) som definert i krav 1 eller 2 hvori:
R2 er en valgfritt substituert rettlinjet eller forgrenet Ci-C6 alkyl eller C2-C6 alkenyl.
4. Forbindelse av formel (I) som definert i krav 1 til 3 hvori:
R3 er CO-NR'R", hvori R' og R" er som definert i krav 1.
5. Forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som er valgt fra gruppen bestående av: 8-[2-Acetyl-5-(4-metyl-piperazin-l-yl)-fenylamino]-l-metyl-4,5-dihydro-lHpyrazol[4,3-h]quinazolin-3-karboksamid (A39B1C1Z);
8-[2-Acetyl-5-(4-metyl-piperazin-l-yl)-fenylamino]-l-(2-fluor-etyl)-4,5-dihydro-lHpyrazol[4,3-h]quinazolin-3-karboksamid (A39B2C1Z);
l-Metyl-8-[5-(4-metyl-piperazin-l-yl)-2-trifluormetoksy-fenylamino]-4,5-dihydro-lHpyrazol[4,3-h]quinazolin-3-karboksamid (A51B1C1Z);
Etyl l-metyl-8-[5-(4-metyl-piperazin-l-yl)-2-trifluormethoksy-fenylamino]-4,5dihydro-lH-pyrazol[4,3-h]quinazolin-3-karboksylat (A51B1C2Z);
l-Metyl-8-[2-metoksy-5-(4-metyl-piperazin-l-yl)-fenylamino]-l-metyl-4,5-dihydrolH-pyrazol[4,3-h]quinazolin-3-karboksamid (A85B1C1Z);
8-[5-(4-Metyl-piperazin-l-yl)-2-trifluormetoxy-fenylamino]-l-(2-fluor-etyl)-4,5dihydro-lH-pyrazol[4,3-h]quinazolin-3-karboksamid (A51B2C1Z);
l-Metyl-8-[4-(4-metyl-piperazin-l-yl)-2-trifluormetoksy-fenylamino]-4,5-dihydro-lHpyrazol[4,3-h]quinazolin-3-karboksamid (A48B1C1Z);
l-Metyl-8-(2-trifluorometoksy-5-piperazin-l-yl-fenylamino]-4,5-dihydro-lH
pyrazol[4,3-h]quinazolin-3-karboksamid (A97B1C1Z);
l-Metyl-8-[2-metyl-5-(4-metyl-piperazin-l-yl)-fenylamino]-4,5-dihydro-lH
pyrazol[4,3-h]quinazolin-3-karboksamid (A98B1C1Z);
l-Metyl-8-[5-(4-pyrrolidin-l-yl-piperidin-l-yl)-2-trifluormehoksy fenylamino]-4,5
dihydro-lH-lH-pyrazol[4,3-h]quinazolin-3-karboksamid (A99B1C1Z);
l-Metyl-8-[5-(4-metyl-piperazin-l-yl)-2-trifluormetoksy-fenylamino]-4,5-dihydro-lHpyrazol[4,3-h]quinazolin-3-karboksylsyre metylamid (A51B1C4Z);
l-Metyl-8-[5-(4-metyl-piperazin-l-yl)-2-metoksy-fenylamino]-4,5-dihydro-lH
pyrazol[4,3-h]quinazolin-3-karboksylsyre metylamid (A85B1C4Z);
l-Metyl-8-[2-metyl-5-(4-metyl-piperazin-l-karbonyl)-fenylamino]-4,5-dihydro-lHpyrazol[4,3-h]quinazolin-3-karboksamid (A87B1C1Z);
l-Metyl-8-[2-metyl-4-(4-metyl-piperazin-l-karbonyl)-fenylamino]-4,5-dihydro-lHpyrazol[4,3-h]quinazolin-3-karboksamid (A86B1C1Z);
l-Metyl-8-{2-trifluormetoksy-5-[(l-metyl-piperidin-4-karbonyl)-amino]-fenylamino}
4,5-dihydro-lHpyrazol[4,3-h]quinazolin-3-karboksamid (A82B1C1Z);
Kalium 8-[5-(4-metyl-piperazin-l-yl)-2-trifluormetoksy-fenylamino]-l-metyl-4,5dihydro-lH-pyrazol[4,3-h]quinazolin-3-karboksylat (A51B1C3Z);
l-Etyl-8-[5-(4-metyl-piperazin-l-yl)-2-trifluormetoksy-fenylamino]-4,5-dihydro-lHpyrazol[4,3-h]quinazolin-3-karboksamid (A51B7C1Z);
l-Metyl-8-[5-(4-metyl-piperazin-l-yl)-2-trifluormetoksy-fenylamino]-4,5-dihydro-lHpyrazol[4,3-h]quinazolin-3-karboksylsyre (2,2,2-trifluor-etyl)-amid (A51B1C7Z);
l-((2-Hydroksy-etyl)-8-[5-(4-metyl-piperazin-l-yl)-2-trifluormetoksy-fenylamino]-4,5dihydro-lH-pyrazol[4,3-h]quinazolin-3-karboksamid (A51B5C1Z);
8-[5-(4-metyl-piperazin-l-yl)-2-trifluormetoksy-fenylamino]-l-vinyl-4,5-dihydro-lHpyrazol[4,3-h]quinazolin-3-karboksamid (A51B10C1Z);
l-((2-Klor-etyl)-8-[5-(4-metyl-piperazin-l-yl)-2-trifluormetoksy-fenylamino]-4,5dihydro-lH-pyrazol[4,3-h]quinazolin-3-karboksamid (A51B9C1Z);
8-[5-(4-Metyl-piperazin-l-yl)-2-trifluorometoksy-fenylamino]-4,5-dihydro-lHpyrazol[4,3-h]quinazolin-3-karboksamid (A51B8C1Z);
Kalium l-(2-hydroksy-etyl)-8-[5-(4-metyl-piperazin-l-yl)-2-trifluormetoksyfenylamino]-4,5-dihydro-lH-pyrazol[4,3-h]quinazolin-3-karboksylat (A51B5C3Z);
Etyl l-(2-hydroksy-etyl)-8-[5-(4-metyl-piperazin-l-yl)-2-trifluormetoksy-fenylamino]
4.5- dihydro-lHpyrazol[4,3-h]quinazolin-3-karboksylat (A51B5C2Z);
l-Metyl-8-[5-(l-metyl-l,2,3,6-tetrahydro-pyridin-4-yl)-2-trifluormetoksy-fenylamino]
4.5- dihydro-lHpyrazol[4,3-h]quinazolin-3-karboksamid (A113B1C1Z);
l-Metyl-8-[5-(l-metyl-piperidin-4-yl)-2-trifluormetoksy-fenylamino]-4,5-dihydro-lHpyrazol[4,3-h]quinazolin-3-karboksamid (A114B1C1Z);
8-((5-Brom-2-trifluormetoksy-fenylamino)-l-metyl-4,5-dihydro-lH-pyrazol[4,3
h]quinazolin-3-karboksamid (A49B1C1Z), og
8-((5-Brom-2-trifluormetoksy-fenylamino)-4,5-dihydro-lH-pyrazol[4,3-h]quinazolin-3karboksamid (A49B8C1Z).
6. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (I) som definert i krav 1, hvilken fremgangsmåte omfatter:
tr. 1) å reagere en forbindelse av formel (II):
O O
med et hydrazinderivat av formel (III):
R2-NHNH2 (III)
hvori R2 er som definert i krav 1, i nærvær av eddiksyre for å gi en forbindelse av formel (IV):
COOEt
Qo
(IV)
hvori R2 er som definert over;
valgfritt å alkylere en forbindelse av formel (IV) hvori R2 er hydrogen med forbindelsene av formel (V):
R.2-Y (V)
hvori Y er en egnet utgående gruppe så som mesyl, tosyl, halogen, og R2 er som definert over men ikke hydrogen, for å gi en forbindelse av formel (IV) hvori R2 er som definert over men ikke hydrogen;
tr. 2) å reagere forbindelsen av formel (IV) med dimetylformamid-di-tert-butylacetaleller dimetylformamid-diisopropylacetal for å gi en forbindelse av formel (VI):
N
(VI)
hvori R2 er som definert over; og
tr. 3) å reagere forbindelsen av formel (VI) ifølge ethvert av de alternative trinnene (tr. 3a) eller (tr. 3b):
tr. 3a) med guanidin for å gi en forbindelse av formel (VII), hvori R2 er som definert over; å konvertere aminogruppen til den resulterende forbindelsen av formel (VII) til jod, og deretter reagere det resulterende jod-derivatet av formel (VIII) med et ortosubstituert arylamin av formel Rl-H (IX) hvori RI er som definert i krav 1, for å gi enforbindelse av formel (I):
R1 N'
hvori RI og R2 er som definert over;
tr. 3b) med et guanidinderivat av formel (X):
R1-C( = NH)NH2 (X)
hvori RI er som definert over, for å gi en forbindelse av formel (I):
N
N'
ZN—N
R2
hvori RI og R2 er som definert over, og
valgfritt å konvertere den til andre derivater av formel (I) og/eller til farmasøytisk akseptable salter derav.
7. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (I) ifølge krav 6, karakterisert ved at forbindelsen av formel (I) fremstilles ved en fremgangsmåte som omfatter:
tr. 4) å konvertere etoksykarbonylgruppen til forbindelsen av formel (VIII) som definert i krav 6, til en forbindelse av formel (XIII) eller korresponderende salt via sur eller basisk hydrolyse; å konvertere den resulterende forbindelsen av formel (XIII) eller korresponderende salt til forbindelsen av formel (XIV) via reaksjon under basiske betingelser og i nærvær av et egnet kondenseringsmiddel, med et amin av formel R'R"-NH (XI) hvori R' og R" er som definert i krav 1; å reagere forbindelsen av formel(XIV) med et orto-substituert arylamin av formel Rl-H (IX) hvori RI er som definert ikrav 1, for å oppnå en forbindelse av formel (I):
/N—N
R2
N —R' / —
R"
OH
/N—N
R2
(XIII)
/N—n
R2
(XIV)
(VIII)
N' / R"
/N—n
R2
hvori RI, R2, R' og R" er som definert over og
valgfritt å konvertere den til andre derivater av formel (I) og/eller til farmasøytisk akseptable salter derav.
8. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (I) ifølge krav 6 eller 7, karakterisert ved at den valgfrie konverteringen av en forbindelse av formel (I) til en annen forbindelse av formel (I), blir utført ved én eller flere av de følgende reaksjoner:
a) å konvertere en forbindelse av formel (I) hvori R3 er etoksykarbonyl til en forbindelse av formel (I) hvori R3 er aminokarbonyl ved behandling med ammoniumhydroksid:
R1
N
R1
NH.
/N—N
R2
R2
b) å konvertere en forbindelse av formel (I) hvori R3 er etoksykarbonyl til en forbindelse av formel (I) hvori R3 er en gruppe CO-NR'R" ved behandling med et aminav formel R'R"-NH (XI), hvori R' og R" er som definert i krav 1:
R1
N
R1
N
N / R"
R2
R2
c) å konvertere en forbindelse av formel (I) hvori R3 er etoksykarbonyl til en
5 forbindelse av formel (I) hvori R3 er en gruppe CO-OH eller korresponderende salt viasur eller basisk hydrolyse:
R1
N
R1
N
OH
R2
R2
10 d) å konvertere en forbindelse av formel (I) hvori R3 er CO-OH ellerkorresponderende salt til en forbindelse av formel (I) hvori R3 er en gruppe CO-NR'R",via reaksjon med et amin ifølge Formel R'R"-NH (XI) under basiske betingelser og inærvær av et egnet kondenseringsmiddel, hvori R' og R" er som definert over:
R1
R1
R"
OH
ZN—N
R2
/N—N
R2
R'
15 (I) (I)
å konvertere en forbindelse av formel (I) hvori R2 er trityl til en forbindelse av
e)
formel (I) hvori R2 er hydrogen, under sure betingelser:
R3
R3
R1
N
R1
N'
N—N
f) å konvertere en forbindelse av formel (I) hvori R2 er hydrogen til en forbindelse av formel (I) hvori R2 er som definert i krav 1, men ikke hydrogen, via reaksjon med
5 en alkohol av formel R2-OH (XII) hvori R2 er som definert over, men ikke hydrogen:
R3
R3
R1
R1
N
ZN—N
R2
g) å konvertere en forbindelse av formel (I) hvori R2 er hydrogen til en forbindelse
10 av formel (I) hvori R2 er som definert i krav 1, men ikke hydrogen, via reaksjon med en forbindelse av formel R2-X (XV) hvori R2 er som definert over, men ikke hydrogen
og X er halogen:
R3
R3
R1
R1
N
/N—N
R2
h)
å konvertere en forbindelse av formel (I) hvori R2 er en haloetyl til en
forbindelse av formel (I) hvori R2 er vinyl:
N
N
R3
R3
R1
N
R1
N
i) å konvertere en forbindelse av formel (I) hvori RI er en orto-substituertarylamino av formel:
HN
R'
HN
r;
R"
eller
hvori R'4, eller R"4 er brom, til en forbindelse av formel (I) hvori R'4, eller R"4 er en gruppe -NR'R" ved behandling med et amin av formel R'R"-NH (XI), hvori R' og R" ersom definert i krav 1.
15
9. Bibliotek av to eller flere forbindelser av formel (I):
R3
R1 N
,N-n
R2
hvori
RI er en orto-substituert arylamino av formel:
HN
HN
r;
ELLER
hvori R'4 og R"4 er uavhengig valgt fra gruppen bestående av halogen, nitro, cyano, CiC6 alkyl, polyfluorert alkyl, polyfluorert alkoksy, alkenyl, alkynyl, hydroksyalkyl, aryl, arylalkyl, heterosyklyl, C3-C6 sykloalkyl, hydroksy, alkoksy, aryloksy, heterosyklyloksy,metylendioksy, alkylkarbonyloksy, arylkarbonyloksy, sykloalkenyloksy, heterosyklylkarbonyloksy, alkylidenaminooksy, karboksy, alkoksykarbonyl, aryloksykarbonyl, sykloalkyloksykarbonyl, heterosyklyloksy-karbonyl, amino, ureido,alkylamino, dialkylamino, arylamino, diarylamino, heterosyklylamino, formylamino, alkylkarbonylamino, arylkarbonylamino, heterosyklylkarbonylamino, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, dialkylamino-karbonyl, arylaminokarbonyl,heterosyklylaminokarbonyl, alkoksykarbonylamino, hydroksyaminokarbonyl, alkoksyimino, alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, heterosyklylsulfonylamino, formyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, sykloalkylkarbonyl, heterosyklylkarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl, dialkylaminosulfonyl, arylaminosulfonyl, heterosyklylaminosulfonyl, aryltio, alkyltio, fosfonat og alkylfosfonat;
R2 er hydrogen eller en valgfritt substituert gruppe valgt fra rettlinjet eller forgrenet Ci-C6 alkyl, rettlinjet eller forgrenet C2-C6 alkenyl, rettlinjet eller forgrenet C2-C6alkynyl, C3-C6 cykloalkyl og heterocyklyl;
R3 er CO-OR' eller CO-NR'R", hvori R' og R" er, hver uavhengig, hydrogen eller envalgfritt substituert gruppe valgt fra rettlinjet eller forgrenet Ci-C6 alkyl, C3-C6cykloalkyl og heterocyklyl, eller R' og R" tatt sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet, kan danne en valgfritt substituert heterocyklylgruppe som valgfritt inneholder et ytterligere heteroatom valgt blant N, 0 eller S;
og isomere, tautomere, hydrater, solvater, N- oksider og farmasøytisk akseptablesalter derav.
10. Farmasøytisk sammensetning omfattende en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse av formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som definert i krav 1, og minst én farmasøytisk akseptabel eksipient, bærer og/eller fortynningsmiddel.
11. Produkt eller sett omfattende en forbindelse av formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som definert i krav 1, eller farmasøytiske sammensetninger derav som definert i krav 10 og én eller flere kjemoterapeutiske midler, som et kombinert preparat for simultan, separat eller sekvensiell anvendelse i antikreftterapi.
12. Forbindelse av formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som definert i krav 1, for anvendelse som et medikament.
13.Forbindelse av formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som definert i krav 1, for anvendelse i en metode for å behandle kreft.
14. Anvendelse av forbindelse av formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som definert i krav 1, for fremstilling av et medikament med antikreft-aktivitet.
15. Intermediat av formel (X'):
R1'-C(=NH)NH2 (X')
hvori RI' er
ELLER
N
N
N
N
N
N
eller av formel (IX'):
Rl'-H (IX')
hvori RI' er
NO20092737A 2006-12-21 2009-07-21 Substituerte pyrazolo-quinazolinderivater med kinaseinhibitorisk effekt egnet til behandling av kreft samt fremgangsmåter for fremstilling derav NO342675B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06126902 2006-12-21
EP07118039 2007-10-08
PCT/EP2007/064096 WO2008074788A1 (en) 2006-12-21 2007-12-17 Substituted pyrazolo-quinazoline derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20092737L NO20092737L (no) 2009-09-18
NO342675B1 true NO342675B1 (no) 2018-06-25

Family

ID=39304592

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20092737A NO342675B1 (no) 2006-12-21 2009-07-21 Substituerte pyrazolo-quinazolinderivater med kinaseinhibitorisk effekt egnet til behandling av kreft samt fremgangsmåter for fremstilling derav

Country Status (24)

Country Link
US (1) US8614220B2 (no)
EP (1) EP2125822B1 (no)
JP (1) JP5498796B2 (no)
KR (1) KR101512284B1 (no)
AR (1) AR064608A1 (no)
AU (1) AU2007336281B2 (no)
BR (1) BRPI0720588B8 (no)
CA (1) CA2673451C (no)
CL (1) CL2007003756A1 (no)
DK (1) DK2125822T3 (no)
EA (1) EA017769B1 (no)
ES (1) ES2527696T3 (no)
HK (1) HK1136292A1 (no)
HU (1) HUE024105T2 (no)
IL (1) IL199323A (no)
MX (1) MX2009006613A (no)
NO (1) NO342675B1 (no)
NZ (1) NZ578417A (no)
PL (1) PL2125822T3 (no)
PT (1) PT2125822E (no)
SG (1) SG177911A1 (no)
SI (1) SI2125822T1 (no)
TW (1) TWI418560B (no)
WO (1) WO2008074788A1 (no)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2436524T3 (es) * 2003-05-22 2014-01-02 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Derivados de pirazolo-quinazolina, procedimiento para su preparación y su uso como inhibidores de cinasas
JP5400791B2 (ja) * 2007-12-04 2014-01-29 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ 置換ジヒドロプテリジン−６−オン誘導体、その製造方法及びキナーゼ阻害剤としてのその使用
JP5542133B2 (ja) * 2008-06-26 2014-07-09 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ ピラゾロ−キナゾリン
JP5579724B2 (ja) * 2008-10-17 2014-08-27 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ｐｉ−３キナーゼ）阻害剤としてのテトラ−アザ−複素環
IT1395724B1 (it) * 2009-02-25 2012-10-19 Neuroscienze Pharmaness S C A R L Composti farmaceutici
AR076784A1 (es) * 2009-05-26 2011-07-06 Nerviano Medical Sciences Srl Combinacion terapeutica que comprende un inhibidor de plk1 y un agente antineoplasico
JP5851990B2 (ja) * 2009-07-29 2016-02-03 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ Ｐｌｋ阻害剤の塩
WO2012013557A1 (en) * 2010-07-30 2012-02-02 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Isoxazolo-quinazolines as modulators of protein kinase activity
EP2632467B1 (en) * 2010-10-25 2016-06-22 G1 Therapeutics, Inc. Cdk inhibitors
MX342873B (es) 2010-12-17 2016-10-17 Nerviano Medical Sciences S R L * Derivados de pirazolo-quinazolina sustituidos como inhibidores de cinasa.
JP5925808B2 (ja) * 2011-01-26 2016-05-25 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ 三環式誘導体、これらの調製方法およびこれらのキナーゼ阻害剤としての使用
WO2012101032A1 (en) * 2011-01-26 2012-08-02 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Tricyclic pyrrolo derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
JP6936796B2 (ja) 2015-07-06 2021-09-22 ロダン・セラピューティクス，インコーポレーテッド ヒストンデアセチラーゼのヘテロハロ阻害剤
EP3319968A1 (en) 2015-07-06 2018-05-16 Rodin Therapeutics, Inc. Heterobicyclic n-aminophenyl-amides as inhibitors of histone deacetylase
EP3570834B1 (en) 2017-01-11 2021-12-22 Alkermes, Inc. Bicyclic inhibitors of histone deacetylase
JP7152471B2 (ja) 2017-08-07 2022-10-12 ロダン・セラピューティクス，インコーポレーテッド ヒストン脱アセチル化酵素の二環阻害剤
CN111683976B (zh) 2018-02-05 2022-11-18 生物辐射实验室股份有限公司 具有阴离子交换-疏水混合模式配体的色谱树脂
US20210222228A1 (en) 2018-08-26 2021-07-22 Cardiff Oncology, Inc. Plk1 target phosphorylation status and treatment of cancer with plk1 inhibitors
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
WO2020168197A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Incyte Corporation Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinone compounds as cdk2 inhibitors
US20220143021A1 (en) * 2019-02-25 2022-05-12 Cardiff Oncology, Inc. Onvansertib for inhibiting non-adrenergic contraction of smooth muscle and prostate cell proliferation
TW202100520A (zh) 2019-03-05 2021-01-01 美商英塞特公司 作為cdk2 抑制劑之吡唑基嘧啶基胺化合物
US11919904B2 (en) 2019-03-29 2024-03-05 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as CDK2 inhibitors
US11447494B2 (en) 2019-05-01 2022-09-20 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
US11440914B2 (en) 2019-05-01 2022-09-13 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
US11427567B2 (en) 2019-08-14 2022-08-30 Incyte Corporation Imidazolyl pyrimidinylamine compounds as CDK2 inhibitors
JOP20220087A1 (ar) 2019-10-11 2023-01-30 Incyte Corp أمينات ثنائية الحلقة كمثبطات لـ cdk2
US20230158158A1 (en) * 2020-03-27 2023-05-25 Uppthera Pyrazolo quinazoline derivative compounds inducing selective degradation of plk1
US11981671B2 (en) 2021-06-21 2024-05-14 Incyte Corporation Bicyclic pyrazolyl amines as CDK2 inhibitors
US11976073B2 (en) 2021-12-10 2024-05-07 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK2 inhibitors
CN115417772A (zh) * 2022-09-26 2022-12-02 无锡双启科技有限公司 一种3-硝基-4-氟苯甲醚的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003070706A1 (en) * 2002-02-19 2003-08-28 Pharmacia Corporation Tricyclic pyrazole derivatives for the treatment of inflammation
WO2004104007A1 (en) * 2003-05-22 2004-12-02 Pharmacia Italia S.P.A. Pyrazolo-quinazoline derivatives,process for their preparation and their use as kinase inhibitors

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9119932D0 (en) * 1991-09-18 1991-10-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
WO1996040042A2 (en) 1995-06-07 1996-12-19 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Stabilized steroid compositions
US6057329A (en) 1996-12-23 2000-05-02 Celltech Therapeutics Limited Fused polycyclic 2-aminopyrimidine derivatives
GB9713087D0 (en) 1997-06-20 1997-08-27 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
AU2003218989A1 (en) 2002-02-19 2003-09-09 Pharmacia Italia S.P.A. Tricyclic pyrazole derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents
US7319111B2 (en) * 2003-02-20 2008-01-15 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Phenylenediamine Urotensin-II receptor antagonists and CCR-9 antagonists
GB0305929D0 (en) * 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
MY145385A (en) 2006-08-08 2012-01-31 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Pyrimidine derivative as p13k inhibitor and use thereof

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003070706A1 (en) * 2002-02-19 2003-08-28 Pharmacia Corporation Tricyclic pyrazole derivatives for the treatment of inflammation
WO2004104007A1 (en) * 2003-05-22 2004-12-02 Pharmacia Italia S.P.A. Pyrazolo-quinazoline derivatives,process for their preparation and their use as kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
WO2008074788A1 (en) 2008-06-26
EA200970611A1 (ru) 2009-12-30
AR064608A1 (es) 2009-04-15
EP2125822B1 (en) 2014-11-19
HUE024105T2 (hu) 2016-02-29
BRPI0720588B8 (pt) 2021-05-25
NO20092737L (no) 2009-09-18
SG177911A1 (en) 2012-02-28
HK1136292A1 (en) 2010-06-25
TWI418560B (zh) 2013-12-11
AU2007336281B2 (en) 2013-05-30
BRPI0720588A2 (pt) 2014-02-25
US20100216808A1 (en) 2010-08-26
ES2527696T3 (es) 2015-01-28
US8614220B2 (en) 2013-12-24
CA2673451A1 (en) 2008-06-26
NZ578417A (en) 2012-05-25
AU2007336281A1 (en) 2008-06-26
CL2007003756A1 (es) 2008-08-22
KR101512284B1 (ko) 2015-04-15
JP2010513389A (ja) 2010-04-30
IL199323A (en) 2015-08-31
EA017769B1 (ru) 2013-03-29
PL2125822T3 (pl) 2015-04-30
AU2007336281A2 (en) 2009-09-03
CA2673451C (en) 2016-02-09
BRPI0720588B1 (pt) 2020-03-10
EP2125822A1 (en) 2009-12-02
TW200833693A (en) 2008-08-16
JP5498796B2 (ja) 2014-05-21
DK2125822T3 (en) 2015-01-12
KR20090101942A (ko) 2009-09-29
PT2125822E (pt) 2015-01-30
MX2009006613A (es) 2009-07-02
SI2125822T1 (sl) 2015-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO342675B1 (no) Substituerte pyrazolo-quinazolinderivater med kinaseinhibitorisk effekt egnet til behandling av kreft samt fremgangsmåter for fremstilling derav
EP2089394B1 (en) Substituted pyrrolo-pyrazole derivatives as kinase inhibitors
US8846701B2 (en) Pyrazolo-quinazolines
JP5925808B2 (ja) 三環式誘導体、これらの調製方法およびこれらのキナーゼ阻害剤としての使用
EP2203442B1 (en) Substituted pyrrolo-pyrimidine derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors