WO2007148798A1

WO2007148798A1 - 還元型補酵素ｑ１０含有組成物およびその製造方法

Info

Publication number: WO2007148798A1
Application number: PCT/JP2007/062627
Authority: WO
Inventors: Takashi Ueda; Shinsuke Akao; Shiro Kitamura; Hideyuki Kishida; Takahiro Ueda
Original assignee: Kaneka Corporation
Priority date: 2006-06-22
Filing date: 2007-06-22
Publication date: 2007-12-27
Also published as: US20080026063A1; EP2039353A1; JPWO2007148798A1; CN101472573B; CA2666688C; CN101472573A; CA2666688A1; US9981899B2; AU2007261943A1; JP5140585B2; EP2039353B1; US9295656B2; KR20090034901A; AU2007261943B2; TW200815046A; US20160214919A1; EP2039353A4; KR101449072B1

Abstract

　本発明は高い酸化安定性と高い生体吸収性を兼ね備えた、水溶性賦形剤を含むマトリックス中に、還元型補酵素Ｑ１０を含有する油性成分がドメインを形成して多分散している、還元型補酵素Ｑ１０を含有する粒子状組成物、その製造方法、およびその安定化方法を提供する。また該組成物を含む食品、栄養機能食品、特定保健用食品、栄養補助剤、栄養剤、動物薬、飲料、飼料、ペットフード、化粧品、医薬品、治療薬、予防薬等を提供する。

Description

明細書

還元型補酵素 Q10含有組成物およびその製造方法

技術分野

[0001] 本発明は、還元型補酵素 Q10を含有する粒子状組成物およびその製造方法に関する。さらに詳しくは、本発明は、高い酸化安定性と高い経口吸収性を兼ね備えた還元型補酵素 Q10を含有する粒子状組成物およびその製造方法に関する。また、本発明は非結晶状態である還元型補酵素 Q10に関する。

背景技術

[0002] 補酵素 Qは、細菌から哺乳動物まで広く生体に分布する必須成分である。ヒトでは、補酵素 Qの側鎖が繰り返し構造を 10個持つ、補酵素 Q10が主成分であることが知られている。補酵素 Q10は、生体内の細胞中におけるミトコンドリアの電子伝達系構成成分として存在する生理学的成分であり、生体内において酸化と還元を繰り返すことで電子伝達系における伝達成分としての機能を担っている。

[0003] 補酵素 Q10は生体において、エネルギー生産、膜安定化および抗酸化活性を示すことが知られており、その有用性は広レ、。補酵素 Q10には酸化型と還元型があり、生体内においては通常約 40〜90%程度が還元型で存在することが知られている。補酵素 Q10のうち、酸化型補酵素 Q10 (別名ュビキノンまたはュビデカレノン）は、鬱血性心不全薬として医薬用途に、また医薬用途以外でも、ビタミン類同様、栄養剤、栄養補助剤として経口剤および皮膚用剤として広く用レ、られている。

[0004] 一方、還元型補酵素 Q10は、酸化型補酵素 Q10よりも高い経口吸収性を示し、食品、栄養機能食品、特定保健用食品、栄養補助剤、栄養剤、動物薬、飲料、飼料、ペットフード、化粧品、医薬品、治療薬、予防薬等として有効な優れた化合物である。しかし、還元型補酵素 Q10は、分子酸素によって酸化型補酵素 Q10に酸化されやすぐ還元型補酵素 Q10を、食品、栄養機能食品、特定保健用食品、栄養補助剤、栄養剤、動物薬、飲料、飼料、ペットフード、化粧品、医薬品、治療薬、予防薬等或いはそれらの素材や組成物に加工する際、及び/又は、加工後取り扱う際の安定化が重要な課題として残されている。上記の取り扱いに際して、完全な酸素の除去或いは遮断は極めて難しぐ特に加工時の加温や長期にわたる保存において、残存する或いは混入する酸素が大きな悪影響を及ぼし、酸化型補酵素 Q10の副生といった品質面の問題に直結する。

[0005] このように還元型補酵素 Q 10を安定に保持する（酸化から防護する）ことは非常に重要な課題であるが、現在まで還元型補酵素 Q10を安定に保持するための方法及び組成物に関する研究はほとんどなされていない。わずかに、還元剤を共存させた組成物並びにその製造法について記述した例（特許文献 1)及び油脂中で還元型補酵素 Q10を安定化させた例を認めるのみである（特許文献 2)。

[0006] この特許文献 1には、

1)還元型補酵素 Q10が酸化型補酵素 Q10に酸化されるのを抑制するために、有効な量の還元剤及び上記還元型補酵素 Q10と前記還元剤を溶解するために有効な量の界面活性剤又は、植物油又はこれらの混合物、そして、必要に応じて溶媒からなる組成物

2)上記組成物をゼラチンカプセル又はタブレットに製剤化した経口投与のための組成物

3)更に、酸化型補酵素 Q10並びに還元剤を用いて in situで還元型補酵素 Q 10を含有する上記組成物を調製する方法が開示されている。

[0007] し力ながら、上記特許文献 1には、組成物中に含まれる還元型補酵素 Q 10の品質や安定化効果等に関する詳細な記述はない。又、上記の組成物やその調製方法は、組成物に複数の役割（すなわち、酸化型補酵素 Q 10を還元型補酵素 Q 10に還元する反応の場としての役割及び還元型補酵素 Q10を安定に保持する役割）を持たせるため、非常に複雑、煩雑なものとなっている。又、一般にァスコルビン酸類 (還元剤）をゼラチンカプセルに封入した場合、ゼラチンカプセルの崩壊性が悪化することが知られており、これは生体への吸収性に悪影響を及ぼす。

[0008] 更に、上記組成物やその調製方法においては、反応混合物がそのまま用いられてレ、る為、必ずしも安全とは言い難い点に注目すべきである。具体的には、酸化型補酵素 Q 10を還元型補酵素 Q 10に還元する際に還元剤としてァスコルビン酸類を用レヽてレ、る力このァスコルビン酸類が酸化されて相当量のデヒドロアスコルビン酸類を生じ、それが上記組成物中に混入する点である。デヒドロアスコルビン酸類や分解により生成したシユウ酸は、ァスコルビン酸類とは異なり、有害性が高い。たとえば、肝臓や腎臓中の過酸化脂質量の増加と抗酸化物質の減少や腎臓中のシユウ酸量の増加が報告されており、酸化ストレスに対する抵抗力の低下や尿管結石を発症し易い等の副作用が懸念される。

[0009] また、特許文献 2には、還元型補酵素 Q10を酸化から防護するための方法として、還元型補酵素 Q10を、主成分が油脂（但し、オリーブ油を除く）及び Z又はポリオ一ノレからなり、且つ、還元型補酵素 Q10の安定化を実質的に阻害しない組成物とすることを特徴とする還元型補酵素 Q10の安定化方法が開示されているが、上述の安定化方法では、還元型補酵素 Q10の安定性が不十分な場合もある。

[0010] さらに、特許文献 1や特許文献 2記載の組成物は、還元型補酵素 Q10が油脂及び /又は界面活性剤に溶解した油状の組成物であり、その適用範囲が限定されていた。そのような背景のもと、さまざまな用途で使用できる、粉体形態でかつ安定な還元型補酵素 Q 10含有組成物が求められていた。

特許文献 1： WO01/052822号

特許文献 2 :W〇03/062182号

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0011] 本発明は上記の点に解決を与えるため、食品、栄養機能食品、特定保健用食品、栄養補助剤、栄養剤、動物薬、飲料、飼料、ペットフード、化粧品、医薬品、治療薬、予防薬等の分野にぉレ、て、高レ、酸化安定性と高レ、生体吸収性を兼ね備えた還元型補酵素 Q10を含有する粒子状組成物、製造方法、およびその安定化方法を提案することを課題とする。また、本発明は生体内吸収性に優れた、結晶状態でない還元型補酵素 Q10、当該結晶状態でない還元型補酵素 Q10を含有する還元型補酵素 Q1 0を提供することを課題とする。

課題を解決するための手段

[0012] 本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究した結果、水溶性賦形剤を含むマトリックス中に、還元型補酵素 Q10を含有する油性成分がドメインを形成して多分散している粒子状組成物が、高い酸化安定性と高い経口吸収性を兼ね備えた組成物であることを見出し、本発明を完成させた。

すなわち、本発明が提供するのは以下の通りである：

[1]水溶性賦形剤を含むマトリックス中に、還元型補酵素 Q 10を含有する油性成分（ A)がドメインを形成して多分散してレ、る粒子状組成物。

[2]球形度が 0. 8以上である、 [1]に記載の粒子状組成物。

[3]粒子状組成物中の還元型補酵素 Q10の 10重量％以上が結晶状態でないことを特徴とする、 [1]または [2]に記載の粒子状組成物。

[4]油性成分 (A)が 5個以上のドメインを形成して多分散している、 [1]〜[3]のいずれかに記載の粒子状組成物。

[5]水溶性賦形剤が、水溶性高分子、界面活性剤（C)、糖、および酵母細胞壁からなる群より選択される 1種以上である、 [1]〜[4]のいずれかに記載の粒子状組成物。

[6]水溶性高分子が、アラビアガム、ゼラチン、寒天、澱粉、ぺクチン、カラギーナン、カゼイン、乾燥卵白、カードラン、アルギン酸類、大豆多糖類、プルラン、セルロース類、キサンタンガム、カノレメロース塩、およびポリビエルピロリドンからなる群より選択される 1種以上である、 [5]に記載の粒子状組成物。

[7]界面活性剤（C)が、グリセリン脂肪酸エステル類、ショ糖脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、レシチン類およびサポニン類からなる群より選択される 1種以上である、 [5]に記載の粒子状組成物。

[8]糖が、単糖類、二糖類、オリゴ糖類、糖アルコール類、および多糖類力なる群より選択される 1種以上である、 [5]に記載の粒子状組成物。

[9]還元型補酵素 Q10を含有する油性成分 (A)が、 5〜： 100重量％の還元型補酵素 Q10、 0〜95重量％の油脂、および 0〜95重量％の界面活性剤（D)を含有する、 [1 ]〜[8]のいずれかに記載の粒子状組成物。

[10]界面活性剤（D)が、 HLBが 10以下のグリセリン脂肪酸エステル類、ポリダリセリンエステル類、ショ糖脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類、プロピレングリコール脂肪酸エステル類およびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ならびに、レシチン類からなる群より選択される 1種以上である、 [9]に記載の粒子状組成物。

[11]粒子状組成物中の還元型補酵素 Q10の含有量が 1〜70重量％である、 [1]〜[ 10]のいずれかに記載の粒子状組成物。

[12]体積平均粒子径が、 1〜： !OOO z mである、 [1]〜[： 11]のいずれかに記載の粒子状組成物。

[13]還元型補酵素 Q10を含有する油性成分 (A)が形成するドメインの平均粒子径が、 0. 01〜50 μ πιである、 [1]〜[12]のいずれかに記載の粒子状組成物。

[14]40°C、空気中、遮光条件下に 30日間保存後の粒子状組成物中の還元型補酵素 Q10の保持率が、 50重量％以上である [1]〜[： 13]のいずれかに記載の粒子状組成物。

[15][1]〜[： 14]のいずれかに記載の粒子状組成物を含む製剤。

[16][1]〜[14]のいずれかに記載の粒子状組成物又は [15]記載の製剤を、周囲の相対湿度 90%以下の環境におくことを特徴とする、還元型補酵素 Q10を含有する粒子状組成物又は製剤の安定化方法。

[17][1]〜[14]のいずれかに記載の粒子状組成物又は [15]記載の製剤を、周囲の相対湿度 90%以下の環境におくことを特徴とする、還元型補酵素 Q10を含有する粒子状組成物又は製剤の取り扱レ、方法。

[18][1]〜[14]のいずれかに記載の粒子状組成物又は [15]記載の製剤を、ガラス製、プラスチック製及び/又は金属製の素材で包装 ·梱包することを特徴とする、還元型補酵素 Q10を含有する粒子状組成物又は製剤の安定化方法。

[19][1]〜[： 14]のいずれかに記載の粒子状組成物又は [15]記載の製剤を、ガラス製、プラスチック製及び/又は金属製の素材で包装 ·梱包することを特徴とする、還元型補酵素 Q10を含有する粒子状組成物又は製剤の取り扱い方法。

[20]防湿剤を併用する [16]または [18]記載の安定化方法。

[21]防湿剤を併用する [17]または [19]記載の取り扱い方法。

[22]還元型補酵素 Q10を含有する油性成分 (A)と水溶性賦形剤を含有する水溶液力調製した水中油型乳化組成物を、油性成分 (B)中に懸濁させた後、油性成分（ B)中で乳化組成物中の水分を除去することを特徴とする、還元型補酵素 Q10を含有する粒子状組成物の製造方法。

[23]油性成分 (B)が、油脂 5〜： 100重量％および界面活性剤（E) 0〜95重量％からなることを特徴とする、 [22]に記載の製造方法。

[24]油性成分 (B)が、油脂 5〜99. 99重量％および界面活性剤（E) 0. 0：!〜 95重量％からなることを特徴とする、 [22]に記載の製造方法。

[25]界面活性剤（E)が、 HLBが 10以下のグリセリン脂肪酸エステル類、ポリダリセリンエステル類、ショ糖脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類およびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ならびに、レシチン類からなる群より選択される 1種以上である、 [23]または [24]に記載の製造方法。

[26]還元型補酵素 Q10を含有する油性成分 (A)と水溶性賦形剤を含有する水溶液力調製した水中油型乳化組成物を、気相中で噴霧乾燥することを特徴とする、還元型補酵素 Q 10を含有する粒子状組成物の製造方法。

[27]得られる粒子状組成物の球形度が 0. 8以上である、 [22]〜[26]のいずれかに記載の製造方法。

[28]水溶性賦形剤が、水溶性高分子、界面活性剤 (C)、糖、および酵母細胞壁からなる群より選択される 1種以上である、 [22]〜[27]のいずれかに記載の製造方法。

[29]水溶性高分子力アラビアガム、ゼラチン、寒天、澱粉、ぺクチン、カラギーナン、カゼイン、乾燥卵白、カードラン、アルギン酸類、大豆多糖類、プノレラン、セルロース類、キサンタンガム、カルメロース塩、およびポリビエルピロリドンからなる群より選択される 1種以上である、 [28]に記載の製造方法。

[30]界面活性剤（C)が、グリセリン脂肪酸エステル類、ショ糖脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、レシチン類およびサポニン類からなる群より選択される 1種以上である、 [28]に記載の製造方法。

[31]糖が、単糖類、二糖類、オリゴ糖類、糖アルコール類、および多糖類からなる群より選択される 1種以上である、 [28]に記載の製造方法。

[32]還元型補酵素 Q10を含有する油性成分 (A)が、 5〜： 100重量％の還元型補酵素 Q10、 0〜95重量％の油脂、および 0〜95重量％の界面活性剤（D)を含有する、

[22]〜[31]のいずれかに記載の製造方法。

[33]界面活性剤（D)が、 HLBが 10以下のグリセリン脂肪酸エステル類、ポリグリセリンエステル類、ショ糖脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類、プロピレングリコール脂肪酸エステル類およびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ならびに、レシチン類からなる群より選択される 1種以上である、 [32]に記載の製造方法。

[34]得られる粒子状組成物の、 40°C、空気中、遮光条件下に 30日間保存後の還元型補酵素 Q10の保持率が、 50重量％以上である [22]〜[33]のいずれかに記載の製造方法。

[35][22]〜[34]のいずれかに記載の工程を有する製剤の製造方法。

[36]結晶状態でない還元型補酵素 Q10。

[37]還元型補酵素 Q10の少なくとも一部が結晶状態でないことを特徴とする、還元型補酵素 Q 10。

[38]還元型補酵素 Q10の 10重量％以上が結晶状態でないことを特徴とする、還元型補酵素 Q 10。

発明の効果

[0014] 本発明は、還元型補酵素 Q10が元来有する高い経口吸収性を維持し、かつ空気中で不安定な還元型補酵素 Q 10を極めて安定に保持できる還元型補酵素 Q 10を含有する粒子状組成物を提供する。また、本発明は当該粒子状組成物の工業的製造方法を提供する。さらにまた、本発明は、結晶状態でない還元型補酵素 Qおよび結晶状態でない還元型補酵素 Qを含む還元型補酵素 Q10を提供する。結晶状態でない還元型補酵素 Q 10は体内吸収性に優れる。

図面の簡単な説明

[0015] [図 1]実施例 1で得られた粒子状組成物の外観の電子顕微鏡写真を示す。

[図 2]実施例 5で得られた粒子状組成物の断面の電子顕微鏡写真を示す。

[図 3]実施例 7で得られた粒子状組成物の外観の電子顕微鏡写真を示す。

[図 4]実施例 8で得られた粒子状組成物の断面の電子顕微鏡写真を示す。 [図 5]実施例 16で得られた粒子状組成物の外観の電子顕微鏡写真を示す。

[図 6]実施例 16で得られた粒子状組成物の断面の電子顕微鏡写真を示す。

[図 7]実施例 5、 6、 7で得られた粒子状組成物および比較例 1で得られた粉末の経口吸収性試験結果を示す。

[図 8]実施例 5、 8、 14、 15、 16で得られた粒子状組成物および比較例 1で得られた粉末を摂取させた場合の経口吸収性試験結果を示す。

発明を実施するための最良の形態

[0016] まず、本発明の粒子状組成物について説明する。本発明の粒子状組成物は、水溶性賦形剤を含むマトリックス中に、還元型補酵素 Q 10を含有する油性成分 (A)がドメインを形成して多分散してレ、る粒子状組成物である。

本発明の粒子状組成物に含まれる還元型補酵素 Q 10は、下記式（ 1 )で示される。

[0017] [化 1]

[0018] (式中、 n= 10である）

[0019] 上述したように、補酵素 Q10には還元型と酸化型が存在する力本発明においては、補酵素 Q10として還元型補酵素 Q10を対象とする。本発明の粒子状組成物は還元型補酵素 Q10を含むことが必須であり、それは還元型単独であってもよいし、酸化型補酵素 Q 10と還元型補酵素 Q 10の混合物である補酵素 Q 10であつても良い。本発明の粒子状組成物中に、還元型補酵素 Q 10と酸化型補酵素 Q 10の両者を含む場合、還元型補酵素 Q 10が補酵素 Q 10の総量 (すなわち、還元型補酵素 Q 10及び酸化型補酵素 Q10の合計量）に占める割合は、特に制限されないが、例えば約 2 0重量％以上、普通約 40重量％以上、好ましくは約 60重量％以上、より好ましくは約 80重量％以上、とりわけ約 90重量％以上、なかんずく約 96重量％以上である。上限は 100重量％であり、特に限定されないが、通常は約 99. 9重量％以下である。

[0020] 還元型補酵素 Q10は、特開平 10— 109933号公報に記載されているように、例えば、合成、発酵、天然物からの抽出等の従来公知の方法により酸化型補酵素 Q10と還元型補酵素 Q10の混合物である補酵素 Q10を得た後、クロマトグラフィーを用いて、流出液中の還元型補酵素 Q10区分を濃縮する方法等により製造できる。この場合には、上記補酵素 Q10中に含まれる酸化型補酵素 Q10を、水素化ホウ素ナトリウム、亜ジチオン酸ナトリウム（次亜硫酸ナトリウム）等の一般的な還元剤を用いて還元した後、クロマトグラフィーによる濃縮を行っても良い。また、還元型補酵素 Q10は、既存の高純度酸化型補酵素 Q10に上記還元剤を作用させて得ることができる。

[0021] 好ましくは、既存の高純度酸化型補酵素 Q10、あるいは酸化型補酵素 Q10と還元型補酵素 Q10の混合物である補酵素 Q10を、一般的な還元剤、例えば、ハイドロサルファイトナトリウム（次亜硫酸ナトリウム）、水素化ホウ素ナトリウム、ァスコルビン酸類等を用いて還元することにより得られたものであり、より好ましくは、既存の高純度酸化型補酵素 Q 10、あるレ、は酸化型補酵素 Q 10と還元型補酵素 Q 10の混合物である補酵素 Q10を、ァスコルビン酸類を用いて還元することにより得られたものである。

[0022] 本発明におけるマトリックスとは、粒子状組成物内に還元型補酵素 Q 10を含有する油性成分 (A)を保持し、粒子形状を形作るものである。本発明におけるマトリックスは、主成分として水溶性賦形剤を含む。ここでいう、主成分とは、マトリックス成分のうち 80重量％以上が水溶性賦形剤であることを意味する。

[0023] 本発明における水溶性賦形剤は、特に限定されないが、水溶性高分子、界面活性剤（C)、糖、および酵母細胞壁からなる群より選択される 1種、或いはそれらの混合物であることが好ましい。また、上記、水溶性賦形剤は、食品、化粧品、医薬品用途に許容できるものであれば特に制限されないが、特に食品に許容できるものが好ましレ、。

[0024] 上記、水溶性高分子としては、例えば、アラビアガム、ゼラチン、寒天、澱粉、ぺクチン、カラギーナン、カゼイン、カゼインィ匕合物、乾燥卵白、カードラン、アルギン酸類、大豆多糖類、プノレラン、セルロース類、キサンタンガム、カルメロース塩（カルメロースナトリウムまたはカルメロースカルシウムなど）、高級脂肪酸の糖エステル、トラガント、ミルクなどの、アミノ酸または/および糖等を主成分とする水溶性の高分子、あるいはポリビュルピロリドン等を、単独であるいは 2種類以上の混合物として用いることができる。中でも、アラビアガム、ゼラチン、寒天、澱粉、ぺクチン、カラギーナン、力ゼイン、乾燥卵白、カードラン、アルギン酸類、大豆多糖類、プルラン、セルロース類、キサンタンガム、カノレメロース塩、ポリビエルピロリドンが好ましぐ製造時の水溶液の取り扱い性、あるいは本発明の目的である高い酸化安定性と高い生体吸収性を兼ね備えた粒子状組成物が得られる点から、アラビアガム、ゼラチン、大豆多糖類がより好ましく使用される。

[0025] 上記、界面活性剤（C)としては、食品、化粧品、医薬品用途に許容できるものであれば特に制限されないが、特に食品に許容できるものが好ましぐ例えば、グリセリン脂肪酸エステル類、ショ糖脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、レシチン類およびサポニン類が挙げられる。言うまでもなぐ本発明では、これらは、単独であるいは 2種類以上の混合物として用いることができる。

[0026] 前記グリセリン脂肪酸エステル類としては、例えば、モノグリセリン脂肪酸有機酸ェステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン縮合リシノレイン酸エステル等が挙げられる。

モノグリセリン脂肪酸有機酸エステルとしては、例えば、モノグリセリンステアリン酸クェン酸エステル、モノグリセリンステアリン酸酢酸エステル、モノグリセリンステアリン酸コハク酸エステル、モノグリセリンカプリノレ酸コハク酸エステル、モノグリセリンステアリン酸乳酸エステル、モノグリセリンステアリン酸ジァセチル酒石酸エステル等が挙げられる。

ポリグリセリン脂肪酸エステルとしては、例えば、ポリグリセリンの平均重合度が 2〜1 0であり、構成脂肪酸が炭素数 6〜22の脂肪酸であるものが挙げられる。

前記ポリグリセリン縮合リシノレイン酸エステルとしては、例えば、ポリグリセリンの平均重合度が 2〜： 10、ポリリシノレイン酸の平均縮合度（リシノレイン酸の縮合数の平均 )が 2〜4であるものが挙げられる。

[0027] 前記ショ糖脂肪酸エステル類としては、ショ糖の水酸基の 1つ以上に炭素数が各々

6〜： 18、好ましくは 6〜： 12の脂肪酸をエステル化したものが挙げられる。

[0028] 前記ソルビタン脂肪酸エステル類としては、ソルビタン類の水酸基の 1つ以上に炭素数が各々 6〜18、好ましくは 6〜： 12の脂肪酸をエステル化したものが挙げられる。 [0029] 前記ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類としては、ソルビタン類の水酸基の 1つ以上にポリオキシエチレン鎖を有しており、さらに、存在する水酸基の 1っ以上に、炭素数が各々 6〜18、好ましくは 6〜： 12の脂肪酸をエステル化したものが挙げられる。

[0030] 前記レシチン類としては、例えば、卵黄レシチン、精製大豆レシチン、ホスファチジノレコリン、ホスファチジルエタノールァミン、ホスファチジルセリン、スフインゴミエリン、ジセチルリン酸、ステアリルァミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルイノシトールァミン、カルジォリピン、セラミドホスホリルエタノールァミン、セラミドホスホリルグリセロール、酵素分解レシチン（リゾレシチン）及び、これらの混合物等を挙げることができる。

[0031] 前記サポニン類としては、例えば、ェンジュサポニン、キラャサポニン、大豆サポニン、ユッカサポニン等が挙げられる。

[0032] 上記界面活性剤（C)の中でも、還元型補酵素 Q10を含有する油性成分を安定的に乳化できる点、および本発明の目的である高い酸化安定性と高い生体吸収性を兼ね備えた粒子状組成物が得られる点から、界面活性剤 (C)としては親水性の界面活性剤であるのが好ましぐ例えば、 HLBが 4以上、通常 HLBが 6以上、好ましくは HL Bが 8以上、より好ましくは HLB力 5以上、さらに好ましくは 11以上の界面活性剤が使用できる。

[0033] そのような界面活性剤としては具体的には、モノグリセリンステアリン酸クェン酸エステル、モノグリセリンステアリン酸ジァセチル酒石酸エステル等のモノグリセリン脂肪酸有機酸エステル類;トリグリセリンモノラウリン酸エステル、トリグリセリンモノミリスチン酸エステル、トリグリセリンモノォレイン酸エステル、トリグリセリンモノステアリン酸エステノレ、ペンタグリセリンモノミリスチン酸エステル、ペンタグリセリントリミリスチン酸エステノレ、ペンタグリセリンモノォレイン酸エステル、ペンタグリセリントリオレイン酸エステル

、へキサグリセリンモノ力プリル酸エステル、へキサグリセリンジカプリル酸エステル、へキサグリセリンモノラウリン酸エステル、へキサグリセリンモノミリスチン酸エステル、へキサグリセリンモノォレイン酸エステル、へキサグリセリンモノステアリン酸エステル、デカグリセリンモノラウリン酸エステル、デカグリセリンモノミリスチン酸エステル、デカグリセリンモノォレイン酸エステル、デカグリセリンモノパルミチン酸エステル、デカグリセリンモノステアリン酸エステル、デカグリセリンジステアリン酸エステル等のポリグリセリン脂肪酸エステル;テトラグリセリン縮合リシノレイン酸エステル、ペンタグリセリン縮合リシノレイン酸エステル、へキサグリセリン縮合リシノレイン酸エステル、ジグリセリン縮合リシノレイン酸エステル等のポリグリセリン縮合リシノレイン酸エステル；ソルビタンモノステアリン酸エステル、ソルビタンモノォレイン酸エステル等のソルビタン脂肪酸エステル類；ポリオキシエチレンソルビタンモノステアリン酸エステル、ポリオキシェチレンソルビタンモノォレイン酸エステル等のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類；ショ糖パルミチン酸エステル、ショ糖ステアリン酸エステル等のショ糖脂肪酸エステル類；大豆レシチン、卵黄レシチン、酵素分解レシチン等のレシチン類；ェンジュサポニン、キラャサポニン、大豆サポニン、ユッカサポニン等のサポニン類が挙げられる。

[0034] 上記糖としては、食品に許容できるものであれば特に制限はなぐ例えば、ダルコース、フルクトース、ガラクトース、ァラビノース、キシロース、マンノース等の単糖類；マルトース、スクロース、ラタトース等の二糖類；フラタトオリゴ糖、大豆オリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、キシロオリゴ糖等のオリゴ糖類；ソルビトール、マルチトール、エリスリトーノレ、ラタチトール、キシリトール等の糖アルコール類；デキストリン等の多糖類；等を好ましく用いることができる。

デキストリンとしては、でんぷんの分解物であればよぐ低分子デキストリン、高分子デキストリンのいずれも好適に使用でき、特に制限されなレ、。し力しながら、水層への溶解性等の観点から、デキストロース当量 (DE)が通常 40以下、好ましくは 35以下、より好ましくは 30以下であり、また、通常 1以上、好ましくは 2以上、より好ましくは 5以上のデキストリンを好ましく使用できる。また、デキストリンカ、マルトデキストリン、シクロデキストリン、クラスターデキストリン等であっても何ら差し支えなレ、。

[0035] 上記酵母細胞壁としては、ビール酵母の細胞壁等が挙げられる。

[0036] 本発明において、水溶性賦形剤として、水溶性高分子と糖を組み合わせて使用するのが好ましぐ水溶性高分子としてはアラビアガムを、糖としてはスクロースあるいはデキストリンを、それぞれ選択して組み合わせるのがより好ましい。水溶性高分子と糖を組み合わせて使用する場合、水溶性高分子と糖の重量比としては特に制限されないが、水溶性高分子と糖の総重量に対する水溶性高分子の重量として、通常 25% 以上、好ましくは 40。/o以上、より好ましくは 50。/o以上、特に好ましくは 60%以上であり、また、通常 99%以下、好ましくは 95%以下、より好ましくは 90%以下、特に好ましく 85%以下である。

[0037] 本発明の粒子状組成物における、還元型補酵素 Q10を含有する油性成分 (A)としては、（1)還元型補酵素 Q10単独、あるいは還元型補酵素 Q10と酸化型補酵素 Q1 0の混合物である補酵素 Q10 (以下、単に補酵素 Q10という）単独であってもよいし、 (2)還元型補酵素 Q10または補酵素 Q10と、油脂または Zおよび界面活性剤 (D) の混合物であっても良い。油性成分 (A)として、還元型補酵素 Q10または補酵素 Q 10と、油脂または/および界面活性剤（D)の混合物である場合、 50°C以上で加熱溶融させた時に視覚的に均一に混合し得る油性成分とするのが好ましレ、。油性成分 (A)中の還元型補酵素 Q10の含有量を高く維持するという観点からは上記（1)が好ましい。

[0038] 油性成分 (A)が前記（2)の場合に使用される油脂としては、特に制限されないが、例えば、動植物からの天然油脂であってもよぐ合成油脂や加工油脂であってもよい。より好ましくは、食品、化粧品又は医薬用に許容されるものである。例えば、植物油脂としては、例えば、ヤシ油、パーム油、パーム核油、アマ二油、つばき油、玄米胚芽油、菜種油、米油、落花生油、コーン油、小麦胚芽油、大豆油、エゴマ油、綿実油、ヒマヮリ種子油、カポック油、月見草油、シァ脂、サル脂、カカオ脂、ゴマ油、サフラヮ一油、オリーブ油等を挙げることができ、動物油脂としては、例えば、豚脂、乳脂、魚油、牛脂等を挙げることができ、更に、これらを分別、水素添加、エステル交換等により加工した油脂（例えば、硬化油）も挙げることができる。言うまでもなぐ中鎖脂肪酸トリグリセリド (MCT)も使用しうる。また、これらの混合物を使用しても良レ、。中鎖脂肪酸トリグリセリドとしては、例えば、脂肪酸の炭素数が各々 6〜： 12、好ましくは 8〜： 12のトリグリセリドを挙げることができる。

[0039] 上記油脂のうち、取り扱い易さ、臭気等の面から植物油脂、合成油脂や加工油脂等が好ましい。例えば、ヤシ油、パーム油、パーム核油、菜種油、米油、大豆油、綿実油、サフラワー油、ォリーブ油、 MCT等を挙げることができる。

[0040] 油性成分 (A)が前記（2)の場合に使用される界面活性剤（D)としては、例えば、グリセリン脂肪酸エステル類、ポリグリセリンエステル類、ショ糖脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類、プロピレングリコール脂肪酸エステル類、ポリオキシェチレンソルビタン脂肪酸エステル類の内、 HLBが 10以下の界面活性剤、あるいは、レシチン類等が好ましいが、これらに限定されない。

[0041] そのようなグリセリン脂肪酸エステル類としては、例えば、脂肪酸の炭素数が各々 6 〜18、好ましくは 6〜： 12のモノグリセリドゃジグリセリドを挙げることができる。ポリダリセリンエステル類としては、例えば、重合度が 2から 10のポリグリセリンを主成分とするポリグリセリンに、ポリグリセリンの水酸基の 1つ以上に炭素数が各々 6〜18、好ましくは 6〜： 12の脂肪酸をエステル化したものが挙げられる。ショ糖脂肪酸エステル類としては、ショ糖の水酸基の 1つ以上に炭素数が各々 6〜18、好ましくは 6〜： 12の脂肪酸をエステル化したものが挙げられる。ソルビタン脂肪酸エステル類としては、ソルビタン類の水酸基の 1つ以上に炭素数が各々 6〜18、好ましくは 6〜： 12の脂肪酸をェステル化したものが挙げられる。プロピレングリコール脂肪酸エステル類としては、例えば、脂肪酸の炭素数が、各々 6〜： 18、好ましくは 6〜： 12のモノグリセリドゃジグリセリドを挙げることができる。ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類としては、ソルビタン類の水酸基の 1つ以上にポリオキシエチレン鎖を有しており、さらに、存在する水酸基の 1つ以上に、炭素数が各々 6〜18、好ましくは 6〜： 12の脂肪酸をエステル化したものが挙げられる。レシチン類としては、例えば、卵黄レシチン、精製大豆レシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールァミン、ホスファチジルセリン、スフインゴミエリン、ジセチルリン酸、ステアリルァミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルイノシトールァミン、カルジォリピン、セラミドホスホリノレエタノーノレアミン、セラミドホスホリルグリセロール、酵素分解レシチン（リゾレシチン）、及び、これらの混合物等を挙げることができる。

[0042] 上記界面活性剤 (D)の中でも、還元型補酵素 Q 10と良好な相溶性を示す点、あるいは本発明の目的である高い酸化安定性と高い生体吸収性を兼ね備えた粒子状組成物が得られる点から、親油性の界面活性剤が好ましぐ例えば HLBが 9以下、好ましくは HLBが 8以下、より好ましくは HLBが 6以下、さらに好ましくは 5未満の界面活性剤が使用できる。但し、レシチン類はその HLBに限定されず好適に使用できる。このような界面活性剤としては具体的には、モノグリセリンモノステアリン酸エステル、モノグリセリンモノォレイン酸エステル、モノグリセリンモノミリスチン酸エステル、モノグリセリンモノ力プリル酸エステル、モノグリセリンモノラウリン酸エステル、モノグリセリンモノべへニン酸エステル、モノグリセリンモノエル力酸エステル等のモノグリセリンモノ脂肪酸エステル；モノグリセリンジステアリン酸エステル、モノグリセリンジォレイン酸エステル、モノグリセリンジカプリル酸エステル、モノグリセリンジラウリン酸エステル等のモノグリセリンジ脂肪酸エステル；モノグリセリンステアリン酸クェン酸エステル、モノグリセリンステアリン酸酢酸エステル、モノグリセリンヤシ硬化油酢酸エステル、モノグリセリンステアリン酸コハク酸エステル、モノグリセリンカプリル酸コハク酸エステル、モノグリセリンステアリン酸乳酸エステル、モノグリセリンステアリン酸ジァセチル酒石酸エステル等のモノグリセリン脂肪酸有機酸エステル;モノグリセリン牛脂硬化油脂肪酸エステル、モノグリセリン菜種硬化油脂肪酸エステル、モノグリセリン大豆硬化油脂肪酸エステル、モノグリセリン綿実油脂肪酸エステル、モノグリセリンサフラワー油脂肪酸エステル等の種々の油脂を用いて得られるモノグリセリン脂肪酸エステル；平均重合度 2〜： 10のポリグリセリンと炭素数 6〜22の脂肪酸とのエステル等のポリグリセリン脂肪酸エステル類；プロピレングリコールモノステアリン酸エステル、プロピレングリコールモノォレイン酸エステル、及びプロピレングリコールモノラウリン酸エステル等のプロピレングリコール脂肪酸エステル類；ソルビタンジステアリン酸エステル、ソルビタントリステアリン酸エステル、ソルビタンセスキォレイン酸エステル、ソルビタンジォレイン酸エステル、及びソルビタントリオレイン酸エステル等のソルビタン脂肪酸エステル類；ポリオキシエチレンソルビタンモノステアリン酸エステル、ポリオキシエチレンソノレビタンモノォレイン酸エステル等のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類；並びに大豆レシチン、卵黄レシチン、酵素分解レシチン等のレシチン類から選ばれる 1種または 2種以上の混合物が挙げられる。中でも、好ましくはグリセリン脂肪酸エステル類およびレシチン類から選ばれる 1種または 2種以上の混合物であり、より好ましくはモノグリセリンモノ脂肪酸エステル、モノグリセリンジ脂肪酸エステル、モノグリセリン脂肪酸有機酸エステル (特にモノグリセリン脂肪酸酢酸エステル、モノグリセリンャシ硬化油酢酸エステル）、ポリグリセリン脂肪酸エステル (特にジグリセリンモノ脂肪酸エステル)及びポリグリセリン縮合リシノレイン酸エステル（特に平均重合度 2〜： 10のポリグリセリンと縮合度 2〜4のポリリシノレイン酸とのエステル）、大豆レシチン、卵黄レシチン、酵素分解レシチンから選ばれる 1種または 2種以上の混合物であり、更に好ましくはモノグリセリン脂肪酸有機酸エステル (特にモノグリセリン脂肪酸酢酸エステル、モノグリセリンヤシ硬化油酢酸エステル）、ジグリセリンモノォレイン酸エステル、大豆レシチン、卵黄レシチンまたは酵素分解レシチンである。上記モノグリセリン脂肪酸酢酸エステル、モノグリセリンヤシ硬化油酢酸エステルの具体例としては、モノダリセリンモノステアリン酸エステルの 50%ァセチル化物、ヤシ硬化油モノグリセリドの完全ァセチル化物が挙げられる。

[0044] 上記以外にも、本発明においては、種々の目的に応じ、固形油脂、脂肪酸およびそのエステル誘導体等の油溶性の成分を、油性成分 (A)に含有させることができる。

[0045] 前記固形油脂としては、例えば、ミツロウ、モクロウ、キヤデリラロウ、米ぬかロウ、力ルナゥバロウ、雪ロウ等の食品用ワックス類が挙げられる。

[0046] 前記脂肪酸およびそのエステル誘導体としては、力プリル酸、力プリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ォレイン酸、ベヘン酸およびこれらのエステル類、例えば、これらのメチルエステル、ェチルエステル等が挙げられる力これらに限定されない。

[0047] 本発明の粒子状組成物における、還元型補酵素 Q10を含有する油性成分 (A)の組成比は特に制限されないが、最終的に得られる還元型補酵素 Q10を含有する粒子状組成物中の還元型補酵素 Q10の含量低下を抑制するという観点から、油性成分 (A)中の還元型補酵素 Q10の含有量としては、通常 5重量％以上、好ましくは 20 重量％以上、より好ましくは 40重量％以上、さらに好ましくは 50重量％以上、特に好ましくは 60重量％以上である。油性成分 (A)中の還元型補酵素 Q10の含有量の上限は言うまでもなく 100重量％であり、油性成分 (A)として還元型補酵素 Q10以外の油脂や界面活性剤を必ずしも使用する必要はなレ、が、もし油脂や界面活性剤を使用する場合には、油性成分 (A)中の還元型補酵素 Q10の含有量の上限は 99. 99 重量％である。油性成分 (A)中の、油脂の含有量としては、通常 95重量％以下、好ましくは 75重量％以下、より好ましくは 50重量％以下、特に好ましくは 30%重量以下であり、油脂を必ずしも使用する必要はなくその下限は 0重量％であるが、使用する場合の含有量は通常 0. 01重量％以上である。また、界面活性剤の含有量としては、通常 95重量％以下、好ましくは 75重量％以下、より好ましくは 50重量％以下、特に好ましくは 30重量％以下であり、界面活性剤を必ずしも使用する必要はなくその下限は 0重量％であるが、使用する場合の含有量は通常 0. 01重量％以上である。すなわち、油性成分 (A)の組成としては、 5〜： 100重量％の還元型補酵素 Q10、 0 〜95重量％の油脂、 0〜95重量％の界面活性剤を含有しているのが好ましぐ 20 〜100重量％の還元型補酵素 Q10、 0〜75重量％の油脂、 0〜75重量％の界面活性剤を含有しているのがより好ましぐ 40〜： 100重量％の還元型補酵素 Q10、 0〜5 0重量％の油脂、 0〜50重量％の界面活性剤を含有しているのがさらに好ましぐ 50 〜100重量％の還元型補酵素 Q10、 0〜50重量％の油脂、 0〜50重量％の界面活性剤を含有しているのが特に好ましぐ 60〜： 100重量％の還元型補酵素 Q10、 0〜 50重量％の油脂、 0〜50重量％の界面活性剤を含有しているのがとりわけ好ましい。言うまでもなぐここでレ、う還元型補酵素 Q10は、還元型補酵素 Q 10と酸化型補酵素 Q10の混合物、すなわち、補酵素 Q10であっても構わない。

[0048] 本発明の粒子状組成物における、還元型補酵素 Q10を含有する油性成分 (A)が形成するドメインの平均粒子径は、本発明の目的を達成できる限り、特に制限されないが、ドメインの平均粒子径が大きい場合には、粒子状組成物の吸収性が低下する可能性があるため、通常、 50 x m以下、好ましくは 20 z m以下、より好ましくは 15 μ m以下、特に好ましくは、 10 z m以下である。一方、ドメインの平均粒子径が小さレ、場合には、製造過程における乳化液滴の安定性を維持するために過剰の水溶性賦形剤が必要となる、乳化機器に過剰な負荷を要求する等の問題が生じるため、通常 0. 001 x m以上、好ましく fま 0. 005 x m以上、より好ましく fま 0. 01 x m以上、特 (こ好ましくは 0. 1 μ m以上である。

[0049] 尚、還元型補酵素 Q10を含有する油性成分 (A)が形成するドメインの平均粒子径は、粒子状組成物を半球状に破断し、その破断面の電子顕微鏡画像から、画像解析により求めることができる。

[0050] 本発明の粒子状組成物中の還元型補酵素 Q10の含有量は、特に制限されないが、所定量の還元型補酵素 Q10を摂取する際の粒子状組成物の摂取量を低減させるという観点から、通常 1重量％以上、好ましくは 5重量％以上、より好ましくは 10重量 %以上である。一方、粒子状組成物中の還元型補酵素 Q10の高い安定性を維持するという観点から、通常 70重量％以下、好ましくは 50重量％以下、より好ましくは 40 重量％以下である。すなわち、本発明の粒子状組成物中の還元型補酵素 Q 10の含有量は、通常:!〜 70重量％、好ましくは 5〜50重量％、より好ましくは 10〜40重量 %である。

[0051] 本発明の粒子状組成物においては、水溶性賦形剤を含むマトリックス中に、還元型補酵素 Q10を含有する油性成分 (A)が、 5個以上のドメインを形成して多分散していることが好ましぐ 1千個以上がより好ましぐ 1万個以上がさらに好ましぐ 10万個以上が特に好ましい。上限は特に限定されないが、通常 10億個程度である。

水溶性賦形剤を含むマトリックス中のドメインの数力 ¾個よりも少ない場合は、最終的に得られる粒子状組成物中の還元型補酵素 Q 10の含有量が低下し、所定量の還元型補酵素 Q10を経口投与する際に、多量の粒子状組成物を摂取することが必要となるため好ましくない。

[0052] 本発明においては、粒子状組成物の球形度が 0. 8以上であることが好ましぐ 0. 8 5以上であることがより好ましぐ 0. 9以上であることが最も好ましい。粒子状組成物の球形度が高いほど、粒子状組成物単位重量当たりの総表面積が小さくなり、その分、粒子表面から進行してレ、くと推定される空気中の酸素分子による酸化反応を受けにくくなる傾向にある。その一方で、粒子状組成物の球形度が低い場合は、粒子状組成物単位重量当たりの総表面積が大きくなり、その分、粒子状組成物表面から進行していくと推定される空気中の酸素分子による酸化反応を受けやすぐ本発明の目的の一つである高い酸化安定性を有する粒子状組成物を得ることが困難となる傾向にある。つまり、同じ組成の還元型補酵素 Q10を含有する粒子状組成物であっても、その球形度によって、粒子状組成物中の高い酸化安定性を有する還元型補酵素 Q 10の酸化安定性に大きな影響があることを本発明者らは見出した。

[0053] 尚、粒子状組成物の球形度は、対象となる粒子状組成物を電子顕微鏡等で撮影し、その画像を画像解析ソフト WinROOF Ver. 3. 30等を用い、同じ面積を持つ円の直径と外接する最小円の直径比から求めることができる。

さらに本発明の粒子状組成物においては、粒子径が同程度である場合、その表面粗さ（Ra)が小さいものほど好ましい。粒子状組成物の表面粗さ（Ra)が小さいほど、粒子状組成物単位重量当たりの総表面積が小さくなり、その分、粒子表面から進行してレ、くと推定される空気中の酸素分子による酸化反応を受けにくくなると考えられる。その一方で、粒子状組成物の表面粗さ（Ra)が大きい場合は、粒子状組成物単位重量当たりの総表面積が大きくなり、その分、粒子表面から進行してレ、くと推定される空気中の酸素分子による酸化反応を受けやすぐ本発明の目的の一つである高い酸化安定性を有する粒子状組成物を得ることが困難となる傾向にあると考えられる。尚、粒子の表面粗さ（Ra)は、例えば JIS B 0601— 1994により規定された算術平均表面粗さ（Ra)として求めることができる。なお、ここで言う表面粗さは、上記球形度と概略裏腹の関係にあると考えられ、球形度が高いほど、表面粗さが小さくなる傾向にある。

[0054] また本発明の粒子状組成物においては、通常は組成物中の還元型補酵素 Q10の

10重量％以上が、結晶状態でない、すなわち非晶状態または融液の状態である。好ましくは 20重量％以上、より好ましくは 50重量％以上、さらに好ましくは 70重量％以上、特に好ましくは 80重量％以上、最大で 100重量％が結晶状態でないものが好ましい。

通常、還元型補酵素 Qは、融点以下に保存された場合徐々に結晶状態へと変化する力後述の好ましい製造方法によって得られる粒子状組成物においては、例えば、製造後、 25°C、空気中、 30日間保存後においても、組成物中の還元型補酵素 Q10の 10重量％以上が結晶状態でないという特徴を有する。還元型補酵素 Q10が結晶状態でなぐ非晶状態あるいは融液の状態で粒子状組成物内に保持されていることで、経口後に胃液または腸液で粒子状組成物が崩壊して放出される油性成分 (A)の還元型補酵素 Q10も、非晶状態あるいは融液の状態を維持しているものと推定される。通常、結晶状態の還元型補酵素 Q10よりも、非晶状態あるいは融液の状態にある還元型補酵素 Q10の方力胃または腸で、生体内あるいは粒子状組成物中に共存する界面活性成分による乳化を受けやすくなり、その結果、非晶状態あるいは融液の状態にある還元型補酵素 Q10は、結晶状態の還元型補酵素 Q10よりも消化管からの吸収が促進され易くなり、結果、本発明の好ましい粒子状組成物は、その目的の一つである高い経口吸収性を有するものと考えられる。本発明の粒子状組成物においては、還元型補酵素 Q 10を含有する油性成分 (A)を、水溶性賦形剤マトリックス中にドメインを形成して多分散させるよう、その構造を制御する。例えば好ましい製造方法においては、融液の状態にある還元型補酵素 Q10を含有する油性成分 (A)は、水溶性賦形剤に囲まれた微小カプセル内に閉じ込められるため、還元型補酵素 Q10の結晶核の発生確率が大幅に低下し、非晶状態あるいは融液の状態を粒子作製後、長期間に亘り維持するものと推定される。つまり、本発明の粒子状組成物である、水溶性賦形剤を含むマトリックス中に、還元型補酵素 Q10を含有する油性成分 (A)がドメインを形成して多分散してレ、る構造こそが、高レ、経口吸収性を実現する目的において、極めて重要であると考えられる。

本発明の粒子状組成物の体積平均粒子径は、本発明の目的を達成できる限り特に制限されないが、粉体としての回収容易性等から、好ましくは 1 μ ΐη以上、より好ましくは 5 μ m以上、さらに好ましくは 10 μ m以上、特に好ましくは 20 μ m以上、とりわけ好ましくは 50 μ m以上である。体積平均粒子径の上限としては、本発明の目的とする還元型補酵素 Q10の高い安定性と高い吸収性を維持できるのであれば、特に制限されないが、食品、医薬品、化粧品等への加工しやすさ等から、好ましくは 500 O z m以下、より好ましくは 2000 z m以下、さらに好ましくは 1000 μ m以下、特に好ましくは 800 x m以下、とりわけ好ましくは 700 z m以下である。すなわち、本発明の粒子状組成物の体積平均粒子径としては、好ましくは:!〜 5000 z m、より好ましくは 5〜2000 μ πι、さらに好ましくは 10〜： 1000 x m、特に好ましくは 20〜800 μ m、とりわけ好ましくは 50〜700 z mである。体積平均粒子径は、例えば、レーザー回折'散乱型粒度分布測定装置（日機装株式会社製；マイクロトラック ΜΤ3000Π)において、エタノール溶媒を用いて測定することができる。 [0056] その他、本発明の粒子状組成物には、食品、化粧品、医薬品の各用途において、種々の目的で使用され得る各種添加物や補酵素 Q 10以外の活性成分を、それぞれの目的に応じ添加することができる。

[0057] 例えば、上記の化合物以外に、結晶セルロース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム等の賦形剤、クェン酸カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、デキストリン、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、トラガント、アルギン酸等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化油等の滑沢剤、酸化チタン、食用色素、ベンガラ色素、ベニバナ色素、カラメル色素、クチナシ色素、タール色素、クロロフィル等の色素、ステアリン酸、タルク、軽質無水ケィ酸、含水二酸化ケイ素等の凝集防止剤、高級アルコール類、高級脂肪酸類等の吸収促進剤、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸等の溶解補助剤、安息香酸、安息香酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸ェチル、ミツロウ等の安定化剤を挙げることができる。

[0058] また、補酵素 Q10以外の活性成分としては、食品、化粧品又は医薬品用途に許容できるものであれば特に制限されず、例えば、ダルタチオン、 L—システィン、 N ァセチルシスティン、 α—リポ酸、トコトリエノール、ビタミン Ε ( α—トコフエロール）及びそのエステル誘導体、エリソルビン酸及びそのエステル誘導体や塩、ビタミン Α及びそのエステル誘導体、カロテノイド、ルチン、ゼアキサンチン、ァスタキサンチン、リコペン、フラボノイド、 L カルニチン及びその酒石酸塩ゃフマル酸塩等の薬理的に許容される塩、ァセチルー L—カルニチン、プロピオ二ルー L—カルニチン、マグネシゥム、亜鉛、セレン、マンガン、リボフラビン、ナイァシンアミド、タルクミノイド、ぶどう種子や松の樹皮から抽出されるプロアントシァニジン、 NADH (還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド）、 NADPH (還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸）、レスべラトロル、苔桃抽出物、ォオアザミ抽出物、魚油等から濃縮して得られる高度不飽和脂肪酸、ビタミン Cのエステル誘導体等を挙げることができる。好ましくは、グルタチオン、 L—システィン、トコトリエノーノレ、ビタミン E (ひ一トコフエロール）及びそのエステル誘導体、エリソルビン酸及びそのエステル誘導体や塩、ビタミン A及びそのエステル誘導体、カロチノイド、ルチン、ァスタキサンチン、リコペン、フラボノイド、 L —カルニチンが挙げられる。これらの中で還元型補酵素 Q10の安定性の観点からは、カロテノイド、ァスタキサンチン、ビタミン E及びそのエステル誘導体等の抗酸化剤が好ましい。言うまでもなぐここで列記した各種成分は 2種以上の混合物として使用することちでさる。

[0059] 次に、本発明の還元型補酵素 Q10を含有する粒子状組成物の製造方法について説明する。本発明の粒子状組成物は下記製造方法によって得られるのが好ましいが、他の製造方法によって同様の粒子状組成物が得られるなら製造方法は下記に限定されない。

[0060] 本発明の還元型補酵素 Q10を含有する粒子状組成物は、好ましくは、

(1)還元型補酵素 Q10を含有する油性成分 (A)と水溶性賦形剤を含有する水溶液力調製した水中油型乳化組成物を、油性成分 (B)中に懸濁させた後、油性成分（ B)中で水中油型乳化組成物の水分を除去する方法 (以降、製造法（1)と記す）、または、

(2)還元型補酵素 Q10を含有する油性成分 (A)と水溶性賦形剤を含有する水溶液から調製した水中油型乳化組成物を、気相中で噴霧乾燥する方法 (以降、製造法（2 )と記す）により、製造すること力 Sできる。

[0061] 上記製造法（1)および（2)におレ、て、水溶性賦形剤は、水に溶解させた水溶液の形態で用いるのが好ましぐその濃度には特に制限はないが、水溶液の粘度が lPoi seを超えない程度の濃度で取り扱うのが、移液性等を確保する上で好ましい。このときの水溶性賦形剤の具体例や好ましレ、例は、上記粒子状組成物の説明で述べたものと同じである。

[0062] 上記製造法（1)および（2)において、還元型補酵素 Q10を含有する油性成分 (A) の調製方法としては、 50°C以上で融解させた還元型補酵素 Q10に、必要に応じて油脂または/および界面活性剤 (D)等を添加し、攪拌等により混合する手法が最も簡便であり好ましいが、これに限定されなレ、。このときの油性成分 (A)の具体例や好ましレ、例は、上記粒子状組成物の説明で述べたものと同じである。

[0063] 次に、本発明の製造法（1)および（2)においては、上記還元型補酵素 Q10を含有する油性成分 (A)、および水溶性賦形剤を含有する水溶液から、水中油型乳化組成物を調製する。上記、水中油型乳化組成物の調製法としては、例えば、あらかじめ 50°C以上に加温してぉレ、た水溶性賦形剤を含有する水溶液に、還元型補酵素 Q1 0の融点以上の温度で調製した還元型補酵素 Q10を含有する油性成分 (A)を添カロし、高圧ホモジナイザー等、公知の乳化機器を用いて所望の平均粒子径まで油性成分 (A)を微細に分散'乳化させることにより調製するのが、最も簡便であり好ましい。またこれ以外に、あら力、じめ 50°C以上に加温してぉレ、た水溶性賦形剤を含有する水溶液に、還元型補酵素 Q10粉末、あるいは必要に応じてその他の油性成分を添カロし、水溶性賦形剤水溶液中で還元型補酵素 Q10あるいはその他の油性成分を融解させた後、乳化する、あるいは水溶性賦形剤を含有する水溶液に還元型補酵素 Q1 0を粉末のまま、あるいは、 50°C以上で融解した融液として添カ卩し、必要に応じてその他の油性成分を添加した後に、 50°C以上へと加温し、還元型補酵素 Q10あるいはその他の油性成分を融解させた後に乳化することもできるが、これらに限定されなレ、。

[0064] 本発明の製造方法における、上記水中油型乳化組成物の還元型補酵素 Q10を含有する油性成分 (A)の乳化粒子径は特に制限されないが、水中油型乳化組成物の油性成分 (A)の平均粒子径が大きレ、場合には、粒子状組成物の吸収性が低下する可能性があるため、通常、 50 μ ΐη以下、好ましくは 20 /i m以下、より好ましくは 15 /i m以下、特に好ましくは、 10 / m以下である。一方、水中油型乳化組成物の油性成分 (A)の平均粒子径が小さい場合には、製造過程における乳化液滴の安定性を維持するために過剰の水溶性賦形剤が必要となる、乳化機器に過剰な負荷を要求する等の問題が生じるため、通常 0. 001 μ ΐη以上、より好ましくは 0. 05 μ ΐη以上、特に好ましくは 0. 1 μ ΐη以上である。本工程における乳化液滴の粒子径をコントロールすることで、得られる粒状組成物中のドメイン粒子径をコントロールすることが出来る。

[0065] 上記、水中油型乳化組成物の油性成分 (A)の乳化粒子径は、市販のレーザー回折-散乱方式粒度分布測定装置により測定することができる。

[0066] 本発明の製造法（1)および（2)における、還元型補酵素 Q10を含有する油性成分

(A)と水溶性賦形剤を含有する水溶液から水中油型乳化組成物を調製する工程、及び、乳化工程での温度は、水中油型組成物中の還元型補酵素 Q10が融解している温度以上であればよぐ特に制限されないが、通常 50°C以上、好ましくは 55°C以上、より好ましくは 60°C以上である。上限は系の沸点であり、加圧等の条件により異なり一概に温度の規定はできないが、常圧条件の場合、通常 100°C以下、好ましくは 90°C以下で実施するのが好ましい。

[0067] 本発明の製造法（1)においては、上記、水中油型乳化組成物を、さらに別の油性成分 (B)と混合し、所望の粒子径となるよう、油性成分 (B)中に水中油型乳化組成物を懸濁させて、 0/W/0型の乳化物とする。上記、混合操作は、例えば、あらかじめ 50°C以上に加温しておいた油性成分 (B)に、還元型補酵素 Q10を含有する水中油型乳化組成物を添加するのが、最も簡便であり好ましいが、これに限定されない。油性成分 (B)中における水中油型乳化組成物の懸濁粒子径の調整は、攪拌、液の循環等、混合液にせん断を付与することにより達成され得る。混合液を調製する際の油性成分 (B)の温度は、急激な水分の蒸発を避けるため、通常、 50〜100°Cの範囲内であることが好ましい。

[0068] 本発明の製造法（1)における、水中油型乳化組成物と油性成分 (B)との混合比には、特に制限はないが、水中油型乳化組成物と油性成分 (B)の混合液中の水中油型乳化組成物の重量％は、生産効率等の観点から、 1重量％以上であるのが好ましく、 10重量％以上であるのがより好ましぐ 15重量％以上であるのが特に好ましい。また、水中油型乳化組成物の油性成分 (B)中での懸濁性等の観点から、 70重量％以下であるのが好ましぐ 60重量％以下であるのが特に好ましぐ 50重量％以下であるのが特に好ましい。通常:!〜 70重量％、好ましくは 10〜60重量％、特に好ましくは 15〜50重量％で好適に実施できる。

[0069] 本発明の製造法（1)においては、上記〇/W/〇型の乳化物とした後、油性成分（ B)中に懸濁させた水中油型乳化組成物から水分を除去する。水中油型乳化組成物から水分を除去する手法としては、例えば、大気圧下で 80°C以上、好ましくは 100°C 以上に加熱して、水分を蒸発させる。あるいは、任意の減圧下で、その圧力下での水の沸点近傍以上の温度に設定し、水分を蒸発させる等の手法が挙げられるがこれらに限定されない。操作時間の最短化等の観点からは、任意の減圧下で実施するのが好ましい。

[0070] 本発明において、製造法（1)における油性成分 (B)は、油脂または、必要に応じ、界面活性剤 (E)を含む成分である。油性成分 (B)に使用される油脂としては、上記水中油型乳化組成物を懸濁させることができる油脂であれば特に制限はなぐ例えば動植物からの天然油脂であってもよぐ合成油脂や加工油脂であってもよい。より好ましくは、食品、化粧品又は医薬用に許容されるものである。例えば、植物油脂としては、例えば、ヤシ油、パーム油、パーム核油、アマ二油、つばき油、玄米胚芽油、菜種油、米油、落花生油、コーン油、小麦胚芽油、大豆油、エゴマ油、綿実油、ヒマヮリ種子油、カポック油、月見草油、シァ脂、サル脂、カカオ脂、ゴマ油、サフラワー油、オリーブ油等を挙げることができ、動物油脂としては、例えば、豚脂、乳脂、魚油、牛脂等を挙げることができ、更に、これらを分別、水素添加、エステル交換等により加ェした油脂（例えば、硬化油）も挙げることができる。言うまでもなぐ中鎖脂肪酸トリグリセリド（MCT)も使用しうる。又、これらの混合物を使用しても良い。

中鎖脂肪酸トリグリセリドとしては、例えば、脂肪酸の炭素数が各々 6〜12、好ましくは 8〜： 12のトリグリセリドを挙げることができる。

[0071] 上記、油脂のうち、取り扱い易さ、臭気等の面から植物油脂、合成油脂や加工油脂等が好ましい。例えば、ヤシ油、パーム油、パーム核油、菜種油、米油、大豆油、綿実油、サフラワー油、ォリーブ油、 MCT等を挙げることができる。

[0072] 本発明の、製造法（1)においては、油性成分 (B)は油脂単独でも良いが、必要に応じ、油性成分 (B)中に、界面活性剤（E)を添加することができる。水中油型乳化組成物の液滴は、乾燥が進行するに従って、徐々に粘着性が増大し、粒子間で凝集しやすくなる傾向にある。しかし、油性成分 (B)中に界面活性剤（E)を共存させておくと、粘着性の増した乾燥途中の水中油型乳化組成物液滴間の凝集が大幅に緩和され、その結果、所望の体積平均粒子径を有する粒子状組成物の回収率を飛躍的に向上させることができ好ましい。

[0073] 油性成分 (B)中の界面活性剤 (E)の含有量には特に制限はないが、乾燥途中の水中油型乳化組成物の液滴間の凝集抑制等の観点から、油性成分 (B)に対する界面活性剤（E)の重量％として、通常 0. 001重量％以上、好ましくは 0. 005重量％以上、より好ましくは、 0. 01重量％以上である。上限は特に制限されないが、油性成分 (B)の流動性、界面活性剤（E)の除去性等の観点から、通常 95重量％以下、好ましくは 80重量％以下、より好ましくは 60重量％以下である。

[0074] 上記、界面活性剤 (E)としては、食品、化粧品、医薬品用途に許容できるものであれば特に制限されないが、特に食品に許容できるものが好ましぐ例えば、 HLBが 1 0以下の、グリセリン脂肪酸エステル類、ポリグリセリンエステル類、ショ糖脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等の界面活性剤や、レシチン類が挙げられる。言うまでもなぐ本発明では、これらは、単独であるいは 2種類以上の混合物として用いることができる。

[0075] グリセリン脂肪酸エステル類としては、例えば、脂肪酸の炭素数が各々 6〜18、好ましくは 12〜： 18のモノグリセリドゃジグリセリドを挙げることができる。

[0076] ポリグリセリンエステル類としては、例えば、重合度が 2から 10のポリグリセリンを主成分とするポリグリセリンに、ポリグリセリンの水酸基の 1つ以上に炭素数が各々 6〜1 8、好ましくは 12〜： 18の脂肪酸をエステルイ匕したポリグリセリン脂肪酸エステルや、ポリグリセリン縮合リシノレイン酸エステル等が挙げられる。

[0077] ショ糖脂肪酸エステル類としては、ショ糖の水酸基の 1つ以上に炭素数が各々 6〜

18、好ましくは 12〜： 18の脂肪酸をエステルイ匕したものが挙げられる

[0078] ソルビタン脂肪酸エステル類としては、ソルビタン類の水酸基の 1つ以上に炭素数が各々 6〜18、好ましくは 12〜： 18の脂肪酸をエステル化したものが挙げられる。

[0079] ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類としては、ソルビタン類の水酸基の

1つ以上にポリオキシエチレン鎖を有しており、さらに、存在する水酸基の 1つ以上に、炭素数が各々 6〜18、好ましくは 6〜： 12の脂肪酸をエステル化したものが挙げられる。

[0080] レシチン類としては、例えば、卵黄レシチン、精製大豆レシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールァミン、ホスファチジルセリン、スフインゴミエリン、ジセチノレリン酸、ステアリルァミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルイノシトールァミン、カルジォリピン、セラミドホスホリルエタノールァミン、セラミドホスホリルグリセロール、酵素分解レシチン（リゾレシチン）及び、これらの混合物等を挙げることができる。

[0081] 上記、界面活性剤（E)の HLBは、乾燥途中の水中油型乳化組成物液滴間の凝集を効率的に抑制できる点から、 10以下であることが好ましぐ 7以下であることがより好ましぐ 5以下であることが最も好ましい。但し、レシチン類はその HLBに限定されず好適に使用できる。

このような界面活性剤としては具体的には、モノグリセリンモノステアリン酸エステル、モノグリセリンモノォレイン酸エステル、モノグリセリンモノミリスチン酸エステル、モノグリセリンモノ力プリル酸エステル、モノグリセリンモノラウリン酸エステル、モノグリセリンモノべへニン酸エステル、モノグリセリンモノエル力酸エステル等のモノグリセリンモノ脂肪酸エステル；モノグリセリンジステアリン酸エステル、モノグリセリンジォレイン酸エステル、モノグリセリンジカプリル酸エステル、モノグリセリンジラウリン酸エステル等のモノグリセリンジ脂肪酸エステル；モノグリセリンステアリン酸クェン酸エステル、モノグリセリンステアリン酸酢酸エステル、モノグリセリンヤシ硬化油酢酸エステル、モノグリセリンステアリン酸コハク酸エステル、モノグリセリンカプリル酸コハク酸エステル、モノグリセリンステアリン酸乳酸エステル、モノグリセリンステアリン酸ジァセチル酒石酸エステル等のモノグリセリン脂肪酸有機酸エステル;モノグリセリン牛脂硬化油脂肪酸エステル、モノグリセリン菜種硬化油脂肪酸エステル、モノグリセリン大豆硬化油脂肪酸エステル、モノグリセリン綿実油脂肪酸エステル、モノグリセリンサフラワー油脂肪酸エステル等の種々の油脂を用いて得られるモノグリセリン脂肪酸エステル；平均重合度 2〜： 10のポリグリセリンと炭素数 6〜22の脂肪酸とのエステル等のポリグリセリン脂肪酸エステル、及び平均重合度 2〜： 10のポリグリセリンと縮合度 2〜4のポリリシノレイン酸とのエステル等のポリグリセリン縮合リシノレイン酸エステル等のポリグリセリンエステル類；プロピレングリコールモノステアリン酸エステル、プロピレングリコールモノォレイン酸エステル、及びプロピレングリコールモノラウリン酸エステル等のプロピレングリコール脂肪酸エステル類；ソルビタンジステアリン酸エステル、ソルビタントリステアリン酸エステル、ソルビタンセスキォレイン酸エステル、ソルビタンジォレイン酸エステル、及びソルビタントリオレイン酸エステル等のソルビタン脂肪酸エステル類；ポリオォレイン酸エステル等のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類；並びに大豆レシチン、卵黄レシチン、酵素分解レシチン等のレシチン類から選ばれる 1種または 2種以上の混合物が挙げられる。中でも、好ましくはグリセリン脂肪酸エステル類、ポリグリセリン脂肪酸エステル類、ポリグリセリン縮合リシノレイン酸エステル、レシチン類から選ばれる 1種または 2種以上の混合物であり、より好ましくはモノグリセリンモノ脂肪酸エステル、モノグリセリンジ脂肪酸エステル、モノグリセリン脂肪酸有機酸エステル (特にモノグリセリン脂肪酸酢酸エステル、モノグリセリンヤシ硬化油酢酸エステノレ）、ポリグリセリン脂肪酸エステル (特に平均重合度 2〜： 10のポリグリセリンと炭素数 6〜22の脂肪酸とのエステル)及びポリグリセリン縮合リシノレイン酸エステル（特に平均重合度 2〜： 10のポリグリセリンと縮合度 2〜4のポリリシノレイン酸とのエステル）から選ばれる 1種または 2種以上の混合物であり、更に好ましくはモノグリセリン脂肪酸有機酸エステル (特にモノグリセリン脂肪酸酢酸エステル、モノグリセリンヤシ硬化油酢物、ヤシ硬化油モノグリセリドの完全ァセチル化物）、テトラグリセリンペンタォレイン酸エステルやポリグリセリン縮合リシノレイン酸エステル、卵黄レシチン、大豆レシチン、酵素分解レシチンである。

[0083] 本発明の製造法（1)においては、油脂としては MCTを、界面活性剤（E)としては、卵黄レシチン、大豆レシチン又は酵素分解レシチンを、それぞれ組み合わせて使用するのが特に好ましい。

[0084] 本発明の製造法（1)において、水中油型乳化組成物液滴から水分を除去する所要時間には特に制限はないが、好ましくは 5秒〜 24時間、より好ましくは 1分〜 12時間、最も好ましくは 5分〜 6時間の範囲である。水分を除去する所要時間が 5秒未満の場合は、油性成分 (B)から一気に水分が蒸発することによる激しレ、発泡が起こるため好ましくない。一方、水分を除去する所要時間が 24時間より長い場合は、生産性が低下するため好ましくない。

[0085] 尚、本発明の製造法（1)における水分の除去とは、水分が完全に除去されていない状態であっても、水中油型乳化組成物液滴の乾燥が進行し、粒子形態での回収が可能な状態であれば良い。残存水分量は、通常、回収後粒子重量の 30重量％以下であることが好ましぐ 10重量％以下であることがより好ましぐ 5重量％以下であることが最も好ましい。 [0086] 上記製造法（1)において、水分除去後の粒子状組成物の回収方法としては特に限定されないが、固液分離により油性成分 (B)を除去後、得られた粒子状組成物を有機溶剤等で洗浄して油性成分 (B)の大部分を流去し、さらに有機溶剤を乾燥により除去し、粉体として回収するのが最も簡便であり好ましレ、。

[0087] 油性成分 (B)を洗浄する有機溶剤としては、油性成分 (B)を溶解 ·除去し得る有機溶剤であれば良ぐ特に制限されないが、食品、医薬品、化粧品等の製造に使用しうる有機溶剤であるのが好ましい。このような溶媒として、例えば、エタノール、メタノーノレ、イソプロパノール、アセトン、へキサン、酢酸ェチル、テトラヒドロフラン等を挙げること力 Sできる。これらの中でも、本発明の粒子状組成物を食品用途で使用する場合には、エタノールを使用するのが最も好ましい。上記、有機溶剤の乾燥方法としては、真空乾燥、加熱乾燥、風乾等を用いることができるが、これらに限定されない。尚、回収後の粒子状組成物は、所定の製品として望ましい粒子径に揃えるために、分級操作を実施することもできる。

[0088] 本発明の製造法（2)においては、上述したようにして、還元型補酵素 Q 10を含有する油性成分 (A)と水溶性賦形剤を含有する水溶液から調製された水中油型乳化組成物を、気相中で噴霧乾燥することによって本発明の粒子状組成物とすることができる。気相中での噴霧乾燥方法としては、いわゆるスプレードライ法が使用できる。スプレードライの条件は、通常実施される条件を適宜選択しうる。

[0089] 上記 2種類の製造方法のうち、製造法（1)においては、油性成分 (B)中に、ほぼ球形で懸濁した個々の水中油型乳化組成物液滴が、球形状の形態を保持した状態で水分の除去が進行するため、本発明の目的である高い酸化安定性を有する、球形度が高くかつ表面粗さ（Ra)の小さな粒子状組成物が得られ易くなる傾向にあり、より好ましい製造方法である。

[0090] 一方、製造法（2)においても、乾燥時の温度および滞留時間等を適切に制御することにより、球形状に近ぐかつ表面粗さ（Ra)の小さな、還元型補酵素 Q10を含有する粒子状組成物を作製することができる。

[0091] 本発明の還元型補酵素 Q10を含有する粒子状組成物の安定化方法及び取り扱い方法について説明する。 [0092] 本明細書で述べる安定化とは、還元型補酵素 Q10が酸化型補酵素 Q10に酸化されることを抑制することを示す。又、本明細書にて述べる取り扱いとは、ある物に対して外的な作用を施すことにより、その物の機能を維持、または発揮させることである。取り扱いの例は、限定されないが、コーティング機からの払い出し、包装、梱包、保存、貯蔵、移送、分級を含み得る。好ましくは保存である。

[0093] また、本発明の還元型補酵素 Q 10を含有する粒子状組成物の安定化方法及び取り扱い方法での温度の上限は、普通約 100°C以下、好ましくは約 80°C以下、より好ましくは約 60°C以下、更に好ましくは約 40°C以下、特に好ましくは約 20°C以下である。この場合、温度の下限は、普通約— 100°C以上、好ましくは約— 80°C以上、より好ましくは約 _60°C以上、更に好ましくは約 _40°C以上、特に好ましくは約 _ 20°C以上である。

[0094] さらに、本発明の還元型補酵素 Q10を含有する粒子状組成物における、 40°C、空気中、遮光条件下に 30日間保存後の還元型補酵素 Q10の保持率（％)は、特に制限されないが、約 50重量％以上、好ましくは約 60重量％以上、更に好ましくは約 70 重量％以上、より好ましくは約 80重量％以上、特に好ましくは約 90重量％以上である。

[0095] 本発明においては、相対湿度を調整することを特徴とする、還元型補酵素 Q10を含有する粒子状組成物および該組成物を含む製剤の安定化方法及び取り扱い方法を提供する。

本発明の安定化方法または取り扱い方法においては、保存雰囲気中の湿度が重要であり、その湿度を調整することで還元型補酵素 Q10を含有する粒子状組成物の安定性を著しく向上させることが出来る。相対湿度の上限は、還元型補酵素 Q10を含有する粒子状組成物が安定に保存できればよぐ特に制限されないが、通常相対湿度約 90%以下、好ましくは相対湿度約 80%以下、より好ましくは相対湿度約 70% 以下、特に好ましくは相対湿度約 60%以下に調整された環境下で、還元型補酵素 Q10を含有する粒子状組成物を、さらに安定に取り扱うことができる。相対湿度の下限は、 0%である。

[0096] 上記、相対湿度が調整された環境は、環境力の除湿、或いは、除湿された気体（空気でもよいが、好ましくは、乾燥窒素等の乾燥不活性ガス）の環境への導入等により与えられる。上記除湿は、特に制限されないが、湿気の氷結、除湿機や乾燥剤（シリカゲル、塩化カルシウム、合成ゼォライト等）等の使用により達成される。言うまでもなぐ相対湿度が調整された環境が与えられれば、その方法は特に問わない。

[0097] また、本発明の効果を最大限に発揮するために、還元型補酵素 Q10の安定性の観点より、当然のことながら本発明の粒子状組成物の製造や保存は脱酸素雰囲気下で行うことが好ましぐ例えば、窒素ガス、アルゴンガス等の不活性ガス等の脱酸素雰囲気下で、実施することが好ましい。

[0098] 本発明においては、ガラス製、プラスチック製および/または金属製の素材にて包装 ·梱包することを特徴とする、本発明で得られた還元型補酵素 Q 10を含有する粒子状組成物の安定化方法および取り扱い方法を提供する。上記素材で包装'梱包することによって該粒子状組成物の安定性が著しく向上する。

ガラス製の素材としては、例えば、軟質ガラス、硬質ガラス等を挙げる事ができる。プラスチック製の素材としては、例えば、高密度ポリエチレン、中密度ポリエチレン、低密度ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリビュルアルコーノレ、ポリ塩ィ匕ビニル、ポリ塩ィ匕ビニリデン、ナイロン等を挙げること力 Sできる。言うまでもなぐ上記プラスチック製の素材を積層したフィルム、アルミラミネート等のプラスチック製の素材にアルミ等を積層したフィルム、プラスチック製の素材に、アルミ、アルミナ、シリカ等を蒸着させたフィルムもプラスチック製の素材に含まれる。金属製の素材としては、例えば、鉄、ァノレミニゥム、亜鉛、ニッケル、コバルト、銅、すず、チタン、クロムあるいはこれらの合金 (ステンレス、真鍮等）を挙げることができる。また、ガラスと金属を組み合わせたホーロー等の素材も使用できる。

上記した素材は、ボトル、袋、缶、ドラム、箱等に成型し、本発明の粒子状組成物を包装'梱包するのが好ましい。また、上記の素材を用いて、 PTP包装、三方シール包装、四方シール包装、ピロ一包装、ストリップ包装、アルミ成型包装、スティック包装等とすることもできる。ポリエチレン等の比較的ガスバリア性、防湿性の低い素材を用いた場合には、 2重以上の包装'梱包とするのが好ましぐこのとき、アルミラミネートやアルミ、アルミナ、シリカ等の蒸着フィルム、ガラス、金属等の比較的ガスバリア性、防湿性の高い素材を使用するのが特に好ましい。包装、梱包後には、必要に応じて、鋼鉄製のドラム、樹脂製のドラム、ファイバードラム、ダンボール等に入れて輸送、保管を行うことができる。

[0099] 本発明においては、防湿剤を併用する、還元型補酵素 Q10を含有する粒子状組成物の上記安定化方法または取り扱い方法を提供する。防湿剤を併用することにより該粒子状組成物の安定性が著しく向上する。防湿剤としては、シリカゲル、塩ィ匕カノレシゥム、合成ゼォライト等が挙げられる。

[0100] 上述したような保存雰囲気中の湿度を調整した環境、及び/又は、包装'梱包形態における、 40°C、空気中、遮光条件下における 30日間保存後の還元型補酵素 Q 10 の保持率は、特に制限されないが、通常約 80重量％以上、好ましくは約 85重量％以上、更に好ましくは 90重量％以上、より好ましくは約 95重量％以上、特に好ましくは約 97重量％以上である。言うまでもなぐ上記包装'梱包形態とすることで、相対湿度が調整された環境としてもょレ、。

[0101] 本発明で得られた還元型補酵素 Q10を含有する粒子状組成物は、錠剤、丸剤、力プセル剤（ノヽードカプセル、ソフトカプセル、マイクロカプセルなど）、チユアブル錠、散剤、顆粒、シロップ、ドリンク剤などの製剤などとして医薬やその他食品、化粧品等に加工または使用することが出来る。即ち、ここにいう製剤は医薬のみを指すのではなぐ食品、化粧品に属するもので前記の形態を有するものも包含するものである。製剤化において、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、凝集防止剤、吸収促進剤、溶解剤、安定化剤などの他、カプセル剤とする場合、油脂やレシチン、リゾレシチンなどの界面活性剤も併用することが出来る。

[0102] 還元型補酵素 Q10を含有する粒子状組成物の安定性の観点から、上記製剤におレ、ても、上述したような、相対湿度が調整された環境下にて取り扱うあるいは保存する、及び Z又は、取り扱うあるいは保存するに際し上述したような包装'梱包を行うの力好ましい態様である。

[0103] 本発明は、さらに融点以下で結晶状態でない還元型補酵素 Q10を提供するものであり、また、還元型補酵素 Q10の少なくとも一部が結晶状態でない還元型補酵素 Q1 0を提供するものであり、通常は還元型補酵素 Q10の 10重量％以上、好ましくは 20 重量％以上、より好ましくは 50重量％以上、さらに好ましくは 70重量％以上、特に好ましいのは 80重量％以上、最大で 100重量％が結晶状態でない還元型補酵素 Q1 0を提供するものである。ここで結晶状態でないとは、非晶状態または融液の状態であることをレ、う。

[0104] 当該、結晶状態でない還元型補酵素 Q10の製造法としては、前述の粒子状組成物の製造方法によって得られた、粒子状組成物中の油性成分 (A)に含有される還元型補酵素 Q10が、通常結晶状態ではないので、当該製造方法によって製造すること力 Sできる。

[0105] 他の製造方法としては、例えば、物理ゲルを形成する性質を有する水溶性高分子溶液と還元型補酵素 Q10を含む第一煙霧体状液と、ゲル化剤を含む第二煙霧体状液とを接触させる方法が挙げられる。

[0106] ここで、「物理ゲルを形成する性質を有する水溶性高分子」とは、高分子間の水素結合やイオン結合、キレート形成などによってゲル状に架橋された状態が形成され得る性質を有する水溶性高分子である。「物理ゲルを形成する性質」とは、水溶性高分子の水溶液に、無機塩や酸の添加、あるいは加熱 ·冷却等の操作をカ卩えることにより、粘性流体 (ゾル)から弾性体 (ゲル)への変化が視覚的にとらえられる性質を有することを意味する。

[0107] 上記水溶性高分子としては、例えば、水溶性アルギン酸やその誘導体、低メトキシルぺクチン、ゼラチン、キサンタンガム、カルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、水溶性セルロースやその誘導体等が例示される。

[0108] ゲル化剤としては、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、または塩化バリウムの水溶液などがあげられる。

[0109] 還元型補酵素 Q10含有水溶性高分子溶液と凝固剤 (ゲル化剤）の接触方法としては、例えば、凝固剤（ゲル化剤）の水溶液を所定量連続的に煙霧体状に噴霧した凝固性気相雰囲気中に、還元型補酵素 Q10含有水溶性高分子溶液を、好ましくは乳化状態にした上で、連続的に噴霧または滴下し接触させることによって行うことができる。

[0110] 力、くして還元型補酵素 Q10含有顆粒が得られるが、この顆粒中に含まれる還元型補酵素 Q10は、少なくとも通常結晶状態ではなレ、ものを含む。

実施例

[0111] 次に本発明を実施例に基づいて更に詳細に説明するが、本発明は力、かる実施例のみに限定されるものではない。

[0112] (還元型補酵素 Q10の純度）

還元型補酵素 Q10の純度及び還元型補酵素 Q10の重量比（％)は下記 HPLC分析により求めた（重量比（％ ) = {還元型補酵素 Q 10/ (酸化型補酵素 Q 10 +還元型補酵素 Q10)} X 100)。以下、 HPLC分析条件を記載する。

カラム： SYMMETRY C18 (Waters製） 250mm (長さ） 4· 6mm (内径）、移動相； C H OH/CH OH = 4/3 (v/v)、

2 5 3

検出波長； 210nm、

流速； 1.0mレ min、

還元型補酵素 Q10の保持時間； 9. lmin、

酸化型補酵素 Q10の保持時間； 13. 3min。

[0113] (球形度）

得られた粒子状組成物の球形度は、回収後の粒子の電子顕微鏡観察で得た画像を、画像解析ソフト（WinROOF Ver. 3. 30)で解析し、同じ面積を持つ円の直径と外接する最小円の直径比から求めた。尚、解析では、 20サンプルを解析し、その平均値を求めた。

[0114] (結晶化度）

得られた粒子状組成物中の還元型補酵素 Q10の結晶化度は、 25°C、空気中、 30 日間保存後、下記 DSC (示差走査熱量計 [セイコー電子工業株式会社製 EXSTAR 6000])分析を行うことにより求めた。実施例および比較例で得られた粒子状組成物を上記所定条件で保存後、そのうち 10mgを、アルミニウムパンに取り、昇温速度 5°C /分の条件で、 15°Cから 70°Cまで昇温し、その際の結晶融解熱量を測定した。結晶化度は、粒子状組成物中の還元型補酵素 Q10の含有量から求めた理論融解熱量と、 DSCでの実測融解熱量データから、下記式に従って算出した。

結晶化度（％) = (実測融解熱量/理論融解熱量） X 100 [0115] (体積平均粒子径）

得られた粒子状組成物の体積平均粒子径は、レーザー回折'散乱型粒度分布測定装置（日機装株式会社製；マイクロトラック MT3000II)において、エタノール溶媒を用いて測定した。

[0116] (ドメイン平均粒子径）

得られた粒子状組成物を 2液硬化型接着剤（ァズワン株式会社取扱い品；ァラルダイト）に添加した後硬化させた。得られた包埋サンプルを液体窒素に 5分間浸漬し十分に冷却した後、ハンマーを用い破断した。破断面をへキサンに 15分間浸漬し、油性成分 (A)を除去後、走査型電子顕微鏡（日立； S— 4800)で、粒子状組成物の破断面を撮影した。ドメインの平均粒子径は、無作為に撮影した画像から、任意に 50 個の空孔を選択し、その粒子径を測長後、平均することで求めた。

[0117] (製造例）

lOOOgのエタノーノレ中に、 100§の酸化型補酵素(310結晶（株式会社カネ力製）と、 60gの L—ァスコルビン酸を加え、 78°Cにて撹拌し、還元反応を行った。 30時間後、 50°Cまで冷却し、同温を保持しながらエタノール 400g、 7]a00gを添カロした。このエタノール溶液を撹拌しながら、 10°C/時間の冷却速度で 2°Cまで冷却し、冷ェタノール、冷水の順で洗浄し、得られた湿結晶を減圧乾燥することにより、白色の乾燥結晶 95gを得た（有姿収率 95モル％)。なお、減圧乾燥を除くすべての操作は窒素雰囲気下で実施した。得られた結晶の純度は 99. 1%、補酵素 Q総量に対する還元型補酵素 Q10の重量比（％)は 99. 0%であった。

[0118] (実施例 1)

332gの蒸留水に、アラビアガム (伊那食品工業株式会社製アラビアガム A) 60gを 30°Cで溶解させ、水溶性賦形剤水溶液を作製した。この水溶液を 60°Cに加温後、上記製造例で得られた還元型補酵素 Q 10粉末 8gを添加して溶融させた後、 TKホモミキサー Markll (プライミクス株式会社製）で 10000回転 X 5分間乳化し、水中油型乳化組成物を得た。水中油型乳化組成物中の、還元型補酵素 Q10の乳化粒子径（ドメインの平均粒子径）は約 1 μ mであった。この水中油型乳化組成物を、スプレ一ドライヤー（日本ビュッヒ株式会社製 B_ 290)を用いて熱風入り温度 200°Cの条件で噴霧乾燥し、還元型補酵素 Q10を含有する粒子状組成物を得た。

[0119] 得られた粒子状組成物は、球形度；0. 87、体積平均粒子径； 6. 9 / m、補酵素 Q 含有量； 11. 8重量％および還元型補酵素 Q含有量； 11. 1重量％であった。図 1に得られた粒子状組成物の外観の電子顕微鏡写真を示す。

40°C、空気中、遮光条件下に 30日間保存後の還元型補酵素 Q10の保持率は、 8 3%であった。

また DSCにより測定した結晶化度は、 21 %であった。

[0120] (実施例 2)

336gの蒸留水に、ゼラチン（新田ゼラチン株式会社製 APH_ 250) 30gを 60°Cで溶解させ、水溶性賦形剤水溶液を作製した。この水溶液を 60°Cに保持し、上記製造例で得られた還元型補酵素 Q 10粉末 4gを添加して溶融させた後、 TKホモミキサー Markll (プライミクス株式会社製）で 10000回転 X 5分間乳化し、水中油型乳化組成物を得た。水中油型乳化組成物中の、還元型補酵素 Q10の乳化粒子径は約 0. 5 μ mであった。この水中油型乳化組成物中を、スプレードライヤー（日本ビュッヒ株式会社製 B— 290)を用いて熱風入り温度 200°Cの条件で噴霧乾燥し、還元型補酵素 Q 10を含有する粒子状組成物を得た。

[0121] 得られた粒子状組成物は、球形度； 0. 83、補酵素 Q含有量； 11. 8重量％および還元型補酵素 Q含有量； 10. 8重量％であった。

40°C、空気中、遮光条件下に 30日間保存後の還元型補酵素 Q10の保持率は、 6 3%であった。

また DSCにより測定した結晶化度は、 27 %であつた。

[0122] (実施例 3)

360gの蒸留水に、大豆多糖類（不二製油株式会社製 S _ZR100) 40gを 60°Cで溶解させ、水溶性賦形剤水溶液を作製した。この水溶液を 60°Cに保持し、上記製造例で得られた還元型補酵素 Q 10粉末 6. 2gを添加して溶融させた後、 TKホモミキサ一 Markll (プライミクス株式会社製）で 10000回転 X 5分間乳化し、水中油型乳化組成物を得た。水中油型乳化組成物中の、還元型補酵素 Q10の乳化粒子径は約 1 μ mであった。この水中油型乳化組成物を、スプレードライヤー（日本ビュッヒ株式会社製 B— 290)を用いて熱風入り温度 200°Cの条件で噴霧乾燥し、還元型補酵素 Q 10を含有する粒子状組成物を得た。

[0123] 得られた粒子状組成物は、球形度； 0. 81、補酵素 Q含有量； 13. 4重量％および還元型補酵素 Q含有量； 12. 5重量％であった。

40°C、空気中、遮光条件下に 30日間保存後の還元型補酵素 Q10の保持率は、 7 9%であった。

また DSCにより測定した結晶化度は、 36%であった。

[0124] (実施例 4)

182gの蒸留水に、ゼラチン（新田ゼラチン株式会社製 APH— 250) 18gを 60°Cで溶解させ、そこへ酵母細胞壁水溶液 (キリンビール株式会社製イーストラップ） 200g を添加し水溶性賦形剤水溶液を作製した。この水溶液を 60°Cに保持し、上記製造例で得られた還元型補酵素 Q 10粉末 5. 4gを添加して溶融させた後、 TKホモミキサ一 Markll (プライミクス株式会社製）で 10000回転 X 5分間乳化し、水中油型乳化組成物を得た。水中油型乳化組成物中の、還元型補酵素 Q10の乳化粒子径は約 1 μ mであった。この水中油型乳化組成物中を、スプレードライヤー（日本ビュッヒ株式会社製 B— 290)を用いて熱風入り温度 200°Cの条件で噴霧乾燥し、還元型補酵素 Q 10を含有する粒子状組成物を得た。

[0125] 得られた粒子状組成物は、球形度； 0. 84、補酵素 Q含有量； 13. 2重量％および還元型補酵素 Q含有量； 12. 2重量％であった。

40°C、空気中、遮光条件下に 30日間保存後の還元型補酵素 Q10の保持率は、 6 4%であった。

また DSCにより測定した結晶化度は、 49%であった。

[0126] (実施例 5)

140gの蒸留水に、アラビアガム (伊那食品工業株式会社製アラビアガム A) 60gを 30°Cで溶解させ、水溶性賦形剤水溶液を作製した。この水溶液を 60°Cに加温後、上記製造例で得られた還元型補酵素 Q 10粉末 9. 2gを添加して溶融させた後、 TK ホモミキサー Markll (プライミクス株式会社製）で 10000回転 X 5分間乳化し、水中油型乳化組成物を得た。水中油型乳化組成物中の、還元型補酵素 Q10の乳化粒子径は約 1 μ ΐηであった。ここで得た水中油型乳化組成物 75gを、あらかじめ 90°Cに加熱しておいた、 MCT (理研ビタミン社製アクター M— 2) 145gおよび界面活性剤（ポリグリセリン縮合リシノレイン酸エステル：阪本薬品工業株式会社製 SYグリスター C RS— 75) 5gからなる油性成分 (B)に添加し、水中油型乳化組成物懸濁液滴の粒子径が約 200 x mとなるよう、攪拌回転数を調整した。同攪拌数での攪拌を継続しながら、懸濁液の温度を 105°Cに調整することで、水中油型乳化組成物懸濁液滴からの水の除去が進行し、約 30分間で大部分の水が蒸発した。その後は、常法に従って、固液分離により油性成分 (B)をろ別し、約 500gのエタノールで粒子に付着した油性成分 (B)を洗浄後、 50°Cで乾燥して、還元型補酵素 Q 10を含有する粒子状組成物を得た。

[0127] 得られた粒子状組成物は、球形度；0. 97、体積平均粒子径； 130 μ m、ドメイン粒子径； 1. 4 z m、補酵素 Q含有量； 12. 8重量％および還元型補酵素 Q含有量； 11. 9重量％であった。

40°C、空気中、遮光条件下に 30日間保存後の還元型補酵素 Q10の保持率は、 1 00%であった。

また DSCにより測定した結晶化度は、 0 %であつた。

得られた粒子状組成物の断面の電子顕微鏡写真を図 2に示した。図 2に示すとおり、油性成分 (A)が形成していたドメインは、微細な空孔として粒子状組成物中に多分散している様子が確認された。この写真から 1粒子中のドメイン数は約 10万個と推定される。

[0128] (実施例 6)

140gの蒸留水に、アラビアガム (伊那食品工業株式会社製アラビアガム A) 60gを 30°Cで溶解させ、水溶性賦形剤水溶液を作製した。別途、上記製造例で得られた還元型補酵素 Q10粉末 9. 2gと界面活性剤（ジグリセリンモノォレイン酸エステル:理研ビタミン株式会社製ポエム DO— 100V) 4. 2gを 60°Cで均一に混合した油性成分 (A)を、 60°Cの水溶性賦形剤水溶液に添カ卩し、 TKホモミキサー Markll (プライミクス株式会社製）で 10000回転 X 5分間乳化し、水中油型乳化組成物を得た。水中油型乳化組成物中の、還元型補酵素 Q10の乳化粒子径は約 0. であった。ここで得た水中油型乳化組成物 75gを、あらかじめ 90°Cに加熱しておいた、 MCT (理研ビタミン社製アクター M— 2) 145gおよび界面活性剤（ポリグリセリン縮合リシノレイン酸エステル：阪本薬品工業株式会社製 SYグリスター CRS— 75) 5gからなる油性成分 (B)に添加し、水中油型乳化組成物懸濁液滴の粒子径が約 200 μ mとなるよう、攪拌回転数を調整した。同攪拌数での攪拌を継続しながら、懸濁液の温度を 105°C に調整することで、水中油型乳化組成物懸濁液滴からの水の除去が進行し、約 30 分間で大部分の水が蒸発した。その後は、常法に従って、固液分離により油性成分 ( B)をろ別し、約 500gのエタノールで粒子に付着した油性成分 (B)を洗浄後、 50°C で乾燥して、還元型補酵素 Q 10を含有する粒子状組成物を得た。

[0129] 得られた粒子状組成物の球形度は 0. 97であり、補酵素 Q含有量； 11. 6重量％および還元型補酵素 Q含有量； 10. 7重量％であった。

また DSCにより測定した結晶化度は、 0 %であつた。

[0130] (実施例 7)

160gの蒸留水に、ゼラチン（新田ゼラチン株式会社製 APH— 250) 40gを 60°Cで溶解させ、水溶性賦形剤水溶液を作製した。この水溶液を 60°Cに加温後、上記製造例で得られた還元型補酵素 Q 10粉末 6. 2gを添加して溶融させた後、 TKホモミキサー Markll (プライミクス株式会社製)で 10000回転 X 5分間乳化し、水中油型乳化組成物を得た。水中油型乳化組成物中の、還元型補酵素 Q10の乳化粒子径は約 0 . 5 /i mであった。ここで得た水中油型乳化組成物 75gを、あらかじめ 90°Cに加熱しておいた、 MCT (理研ビタミン社製アクター M— 2) 145gおよび界面活性剤（ポリダリセリン縮合リシノレイン酸エステル：阪本薬品工業株式会社製 SYグリスター CRS— 7 5) 5gからなる油性成分 (B)に添カ卩し、水中油型乳化組成物懸濁液滴の粒子径が約 200 z mとなるよう、攪拌回転数を調整した。同攪拌数での攪拌を継続しながら、懸濁液の温度を 105°Cに調整することで、水中油型乳化組成物懸濁液滴からの水の除去が進行し、約 30分間で大部分の水が蒸発した。その後は、常法に従って、固液分離により油性成分 (B)をろ別し、約 500gのエタノールで粒子に付着した油性成分 (B)を洗浄後、 50°Cで乾燥して、還元型補酵素 Q 10を含有する粒子状組成物を得た。

[0131] 得られた粒子状組成物は、球形度； 0. 97、体積平均粒子径； 131 μ m、補酵素 Q 含有量； 12. 3重量％および還元型補酵素 Q含有量； 11. 3重量％であった。

40°C、空気中、遮光条件下に 30日間保存後の還元型補酵素 Q10の保持率は、 9 4%であった。

また DSCにより測定した結晶化度は、 0 %であつた。

得られた粒子状組成物の外観の電子顕微鏡写真を図 3に示した。図 3に示すとおり、実施例 7で得られた粒子状組成物は球形度の高レ、粒子であることが確認された。

[0132] (実施例 8)

140gの蒸留水に、アラビアガム (伊那食品工業株式会社製アラビアガム A) 60gを 30°Cで溶解させ、水溶性賦形剤水溶液を作製した。この水溶液を 60°Cに加温後、上記製造例で得られた還元型補酵素 Q 10粉末 25. 7gを添加して溶融させた後、 T Kホモミキサー Markll (プライミクス株式会社製）で 10000回転 X 5分間乳化し、水中油型乳化組成物を得た。水中油型乳化組成物中の、還元型補酵素 Q10の乳化粒子径は約 1. 5 μ ΐηであった。ここで得た水中油型乳化組成物 75gを、あらかじめ 9 0°Cに加熱しておいた、 MCT (理研ビタミン社製アクター M— 2) 145gおよび界面活性剤 (ポリグリセリン縮合リシノレイン酸エステル:阪本薬品工業株式会社製 SYグリスター CRS— 75) 5gからなる油性成分 (B)に添加し、水中油型乳化組成物懸濁液滴の粒子径が約 200 / mとなるよう、攪拌回転数を調整した。同攪拌数での攪拌を継続しながら、懸濁液の温度を 105°Cに調整することで、水中油型乳化組成物懸濁液滴からの水の除去が進行し、約 30分間で大部分の水が蒸発した。その後は、常法に従って、固液分離により油性成分 (B)をろ別し、約 500gのエタノールで粒子に付着した油性成分 (B)を洗浄後、 50°Cで乾燥して、還元型補酵素 Q 10を含有する粒子状組成物を得た。

[0133] 得られた粒子状組成物は、球形度； 0. 97、ドメイン粒子径； 1. 4 μ m、補酵素 Q含有量； 30重量％および還元型補酵素 Q含有量； 29. 5重量％であった。

また DSCにより測定した結晶化度は、 0 %であつた。

得られた粒子状組成物の断面の電子顕微鏡写真を図 4に示した。図 4に示すとおり、油性成分 (A)が形成していたドメインは、微細な空孔として粒子状組成物中に多分散している様子が確認された。この写真から 1粒子中のドメイン数は約 25万個と推定される。

[0134] (実施例 9)

140gの蒸留水に、アラビアガム (伊那食品工業株式会社製アラビアガム A) 60gを 30°Cで溶解させ、水溶性賦形剤水溶液を作製した。この水溶液を 60°Cに加温後、上記製造例で得られた還元型補酵素 Q 10粉末 9. 2gを添加して溶融させた後、 TK ホモミキサー Markll (プライミクス株式会社製）で 10000回転 X 5分間乳化し、水中油型乳化組成物を得た。水中油型乳化組成物中の、還元型補酵素 Q10の乳化粒子径は約 1 μ ΐηであった。ここで得た水中油型乳化組成物 75gを、あらかじめ 90°Cに加熱しておいた、 MCT (理研ビタミン社製アクター M— 2) 100gおよび界面活性剤（テトラグリセリンペンタォレイン酸エステル：阪本薬品工業株式会社製 SYグリスター P O— 3S、 HLB3. 0) 50gからなる油性成分（B)に添加し、水中油型乳化組成物懸濁液滴の粒子径が約 200 / mとなるよう、攪拌回転数を調整した。同攪拌数での攪拌を継続しながら、懸濁液の温度を 105°Cに調整することで、水中油型乳化組成物懸濁液滴からの水の除去が進行し、約 30分間で大部分の水が蒸発した。その後は、常法に従って、固液分離により油性成分 (B)をろ別し、約 500gのエタノールで粒子に付着した油性成分 (B)を洗浄後、 50°Cで乾燥して、還元型補酵素 Q 10を含有する粒子状組成物を得た。

[0135] 得られた粒子状組成物は、球形度； 0. 97、補酵素 Q含有量； 12. 3重量％および還元型補酵素 Q含有量； 11. 6重量％であった

40°C、空気中、遮光条件下に 30日間保存後の還元型補酵素 Q10の保持率は、 9 9%であった。

また DSCにより測定した結晶化度は、 0 %であつた。

[0136] (実施例 10) 140gの蒸留水に、アラビアガム (伊那食品工業株式会社製アラビアガム A) 45g、ゼラチン (新田ゼラチン株式会社製 APH— 250) 15gを 60°Cで溶解させ、水溶性賦形剤水溶液を作製した。別途、上記製造例で得られた還元型補酵素 Q 10粉末 9. 2 gと界面活性剤（ジグリセリンモノォレイン酸エステル:理研ビタミン株式会社製ポエム DO- 100V) 4. 2gを 60°Cで均一に混合した油性成分 (A)を、 60°Cの水溶性賦形剤水溶液に添加し、 TKホモミキサー Markll (プライミクス株式会社製）で 10000回転 X 5分間乳化し、水中油型乳化組成物を得た。水中油型乳化組成物中の、還元型補酵素 Q10の乳化粒子径は約 1 μ mであった。ここで得た水中油型乳化組成物 7 5gを、あらかじめ 90°Cに加熱しておいた、 MCT (理研ビタミン社製アクター M— 2) 7 5gおよび界面活性剤（テトラグリセリンペンタォレイン酸エステル：阪本薬品工業株式会社製 SYグリスター PO_ 3S、 HLB3. 0) 75gからなる油性成分（B)に添カ卩し、水中油型乳化組成物懸濁液滴の粒子径が約 200 μ mとなるよう、攪拌回転数を調整した。同攪拌数での攪拌を継続しながら、懸濁液の温度を 105°Cに調整することで、水中油型乳化組成物懸濁液滴からの水の除去が進行し、約 30分間で大部分の水が蒸発した。その後は、常法に従って、固液分離により油性成分 (B)をろ別し、約 500g のエタノールで粒子に付着した油性成分 (B)を洗浄後、 50°Cで乾燥して、還元型補酵素 Q 10を含有する粒子状組成物を得た。

[0137] 得られた粒子状組成物は、球形度； 0. 96、補酵素 Q含有量； 12. 5重量％および還元型補酵素 Q含有量； 11. 5重量％であった。

40°C、空気中、遮光条件下に 30日間保存後の還元型補酵素 Q10の保持率は、 9 7%であった。

また DSCにより測定した結晶化度は、 0 %であつた。

[0138] (実施例 11)

140gの蒸留水に、アラビアガム (伊那食品工業株式会社製アラビアガム A) 30g、ゼラチン (新田ゼラチン株式会社製 APH— 250) 10g、スクロース（和光純薬工業株式会社製） 17. 5g、ラ外ース (和光純薬工業株式会社製) 2. 5gを 60°Cで溶解させ、水溶性賦形剤水溶液を作製した。別途、上記製造例で得られた還元型補酵素 Q1 0粉末 9. 2gと界面活性剤（ジグリセリンモノォレイン酸エステル:理研ビタミン株式会社製ポエム DO— 100V) 4. 2gを 60°Cで均一に混合した油性成分（Α)を、 60°Cの水溶性賦形剤水溶液に添加し、 TKホモミキサー Markll (プライミクス株式会社製）で 10000回転 X 5分間乳化し、水中油型乳化組成物を得た。水中油型乳化組成物中の、還元型補酵素 Q10の乳化粒子径は約 l z mであった。ここで得た水中油型乳化組成物 75gを、あら力、じめ 90°Cに加熱しておいた、 MCT (理研ビタミン社製ァクタ -M- 2) 75gおよび界面活性剤（テトラグリセリンペンタォレイン酸エステル：阪本薬品工業株式会社製 SYグリスター PO_ 3S、 HLB3. 0) 75gからなる油性成分 (B)に添加し、水中油型乳化組成物懸濁液滴の粒子径が約 200 z mとなるよう、攪拌回転数を調整した。同攪拌数での攪拌を継続しながら、懸濁液の温度を 105°Cに調整することで、水中油型乳化組成物懸濁液滴からの水の除去が進行し、約 30分間で大部分の水が蒸発した。その後は、常法に従って、固液分離により油性成分 (B)をろ別し、約 500gのエタノールで粒子に付着した油性成分 (B)を洗浄後、 50°Cで乾燥して、還元型補酵素 Q10を含有する粒子状組成物を得た。

[0139] 得られた粒子状組成物は、球形度； 0. 87、補酵素 Q含有量； 12. 5重量％および還元型補酵素 Q含有量； 11. 6重量％であった。

また DSCにより測定した結晶化度は、 0 %であつた。

[0140] (実施例 12)

140gの蒸留水に、アラビアガム (伊那食品工業株式会社製アラビアガム A) 60gを 30°Cで溶解させ、水溶性賦形剤水溶液を作製した。別途、上記製造例で得られた還元型補酵素 Q10粉末 9. 2gを、 60°Cの水溶性賦形剤水溶液に添加して溶融させた後、 TKホモミキサー Markll (プライミクス株式会社製）で 10000回転 X 5分間乳化し、水中油型乳化組成物を得た。水中油型乳化組成物中の、還元型補酵素 Q10の乳化粒子径は約 l x mであった。ここで得た水中油型乳化組成物 75gを、あらかじめ 90°Cに加熱しておいた、 MCT (理研ビタミン社製アクター M— 2) 149. 6gおよび酵素分解レシチン（日本シィベルヘグナー株式会社取扱い品ェマルトップ HL50) 0. 4 gからなる油性成分 (B)に添加し、水中油型乳化組成物懸濁液滴の粒子径が約 200 / mとなるよう、攪拌回転数を調整した。同攪拌数での攪拌を継続しながら、懸濁液の温度を 105°Cに調整することで、水中油型乳化組成物懸濁液滴からの水の除去が進行し、約 30分間で大部分の水が蒸発した。その後は、常法に従って、固液分離により油性成分 (B)をろ別し、約 500gのエタノールで粒子に付着した油性成分 (B) を洗浄後、 50°Cで乾燥して、還元型補酵素 Q 10を含有する粒子状組成物を得た。

[0141] 得られた粒子状組成物は、球形度； 0. 97、補酵素 Q含有量； 13. 3重量％および還元型補酵素 Q含有量； 12. 4重量％であった。

また DSCにより測定した結晶化度は、 0 %であつた。

[0142] (実施例 13)

140gの蒸留水に、アラビアガム (伊那食品工業株式会社製アラビアガム A) 60gを 30°Cで溶解させ、水溶性賦形剤水溶液を作製した。別途、上記製造例で得られた還元型補酵素 Q10粉末 9. 2gを、 60°Cの水溶性賦形剤水溶液に添加して溶融させた後、 TKホモミキサー Markll (プライミクス株式会社製）で 10000回転 X 5分間乳化し、水中油型乳化組成物を得た。水中油型乳化組成物中の、還元型補酵素 Q10の乳化粒子径は約 1 μ ΐηであった。ここで得た水中油型乳化組成物 75gを、あらかじめ 90°Cに加熱しておいた、 MCT (理研ビタミン社製アクター M— 2) 148. 5gおよびレシチン（日本シィベルヘグナー株式会社取扱い品ェマルパー IP) 1. 5gからなる油性成分）に添加し、水中油型乳化組成物懸濁液滴の粒子径が約 200 μ mとなるよう、攪拌回転数を調整した。同攪拌数での攪拌を継続しながら、懸濁液の温度を 105 °Cに調整することで、水中油型乳化組成物懸濁液滴からの水の除去が進行し、約 3 0分間で大部分の水が蒸発した。その後は、常法に従って、固液分離により油性成分 (B)をろ別し、約 500gのエタノールで粒子に付着した油性成分 (B)を洗浄後、 50 °Cで乾燥して、還元型補酵素 Q 10を含有する粒子状組成物を得た。

[0143] 得られた粒子状組成物は、球形度； 0. 97、補酵素 Q含有量； 13. 3重量％および還元型補酵素 Q含有量； 12. 4重量％であった。

また DSCにより測定した結晶化度は、 0 %であつた。

[0144] (実施例 14)

140gの蒸留水に、アラビアガム (伊那食品工業株式会社製アラビアガム A) 60gを 30°Cで溶解させ、水溶性賦形剤水溶液を作製した。別途、上記製造例で得られた還元型補酵素 Q10粉末 10. 6g、および酵素分解レシチン（日本シィベルヘグナー株式会社取扱い品ェマルトップ HL50) 5. 3gを、 60°Cの水溶性賦形剤水溶液に添加して溶融させた後、 TKホモミキサー Markll (プライミクス株式会社製）で 10000回転 X 5分間乳化し、水中油型乳化組成物を得た。水中油型乳化組成物中の、還元型補酵素 Q10の乳化粒子径は約 1 μ mであった。ここで得た水中油型乳化組成物 7 5gを、あらかじめ 90°Cに加熱しておいた、 MCT (理研ビタミン社製アクター M— 2) 1 50gからなる油性成分 (B)に添加し、水中油型乳化組成物懸濁液滴の粒子径が約 2 00 / mとなるよう、攪拌回転数を調整した。同攪拌数での攪拌を継続しながら、懸濁液の温度を 105°Cに調整することで、水中油型乳化組成物懸濁液滴からの水の除去が進行し、約 30分間で大部分の水が蒸発した。その後は、常法に従って、固液分離により油性成分 (B)をろ別し、約 500gのエタノールで粒子に付着した油性成分 (B )を洗浄後、 50°Cで乾燥して、還元型補酵素 Q10を含有する粒子状組成物を得た。

[0145] 得られた粒子状組成物は、球形度； 0. 97、補酵素 Q含有量； 13. 9重量％および還元型補酵素 Q含有量； 12. 9重量％であった。

また DSCにより測定した結晶化度は、 0 %であつた。

[0146] (実施例 15)

140gの蒸留水に、アラビアガム (伊那食品工業株式会社製アラビアガム A) 60gを 30°Cで溶解させ、水溶性賦形剤水溶液を作製した。別途、上記製造例で得られた還元型補酵素 Q10粉末 10. 6g、およびレシチン（日本シィベルヘグナー株式会社取扱い品ェマルパー IP) 1. Ogを、 60°Cの水溶性賦形剤水溶液に添加して溶融させた後、 TKホモミキサー Markll (プライミクス株式会社製）で 10000回転 X 5分間乳化し、水中油型乳化組成物を得た。水中油型乳化組成物中の、還元型補酵素 Q10の乳化粒子径は約 1 μ ΐηであった。ここで得た水中油型乳化組成物 75gを、あらかじめ 90°Cに加熱しておいた、 MCT (理研ビタミン社製アクター M— 2) 150gからなる油性成分 (B)に添加し、水中油型乳化組成物懸濁液滴の粒子径が約 200 μ mとなるよう、攪拌回転数を調整した。同攪拌数での攪拌を継続しながら、懸濁液の温度を 105 °Cに調整することで、水中油型乳化組成物懸濁液滴からの水の除去が進行し、約 3 0分間で大部分の水が蒸発した。その後は、常法に従って、固液分離により油性成分 (B)をろ別し、約 500gのエタノールで粒子に付着した油性成分 (B)を洗浄後、 50 °Cで乾燥して、還元型補酵素 Q 10を含有する粒子状組成物を得た。

[0147] 得られた粒子状組成物は、球形度； 0. 97、補酵素 Q含有量； 13. 3重量％および還元型補酵素 Q含有量； 12. 4重量％であった。

また DSCにより測定した結晶化度は、 0 %であつた。

[0148] (実施例 16)

140gの蒸留水に、アラビアガム (伊那食品工業株式会社製アラビアガム A) 60g、およびスクロース（和光純薬工業株式会社製） 20gおよびレシチン（日本シィベルへダナ一株式会社取扱い品ェマルパー IP) 17. 2gを 30°Cで溶解させ、水溶性賦形剤水溶液を作製した。別途、上記製造例で得られた還元型補酵素 Q10粉末 17. 2gを、 60°Cの水溶性賦形剤水溶液に添カ卩して溶融させた後、 TKホモミキサー MarkII ( プライミクス株式会社製）で 10000回転 X 5分間乳化し、水中油型乳化組成物を得た。水中油型乳化組成物中の、還元型補酵素 Q10の乳化粒子径は約 l x mであつた。ここで得た水中油型乳化組成物 75gを、あらカ^め 90°Cに加熱しておいた、 MC T (理研ビタミン社製アクター M— 2) 149. 6gおよび酵素分解レシチン 0. 4g (日本シィベルヘグナー株式会社取扱い品ェマルトップ HL50)力なる油性成分（B)に添加し、水中油型乳化組成物懸濁液滴の粒子径が約 200 z mとなるよう、攪拌回転数を調整した。同攪拌数での攪拌を継続しながら、懸濁液の温度を 105°Cに調整することで、水中油型乳化組成物懸濁液滴からの水の除去が進行し、約 30分間で大部分の水が蒸発した。その後は、常法に従って、固液分離により油性成分 (B)をろ別し、約 500gのエタノールで粒子に付着した油性成分（B)を洗浄後、 50°Cで乾燥して、還元型補酵素 Q 10を含有する粒子状組成物を得た。

[0149] 得られた粒子状組成物は、球形度；0. 97、体積平均粒子径； 309 μ m、ドメイン粒子径； 0. 、補酵素 Q含有量； 15重量％および還元型補酵素 Q含有量； 14. 0 重量％であった。

また DSCにより測定した結晶化度は、 0 %であつた。

得られた粒子状組成物の外観および断面の電子顕微鏡写真を図 5および図 6に示した。図 5に示すとおり、実施例 16で得られた粒子状組成物は、球形度の高い粒子であることが確認された。また図 6に示すとおり、油性成分 (A)が形成していたドメインは、微細な空孔として粒子状組成物中に多分散している様子が確認された。この写真から 1粒子中のドメイン数は約 2千万個と推定される。

[0150] (比較例 1)

製造例で得られた還元型補酵素 Q10の白色の乾燥結晶を乳鉢で粉砕し、還元型補酵素 Q10の粉末を得た。

得られた粉末の球形度は 0. 78であり、 40°C、空気中、遮光条件下に 30日間保存後の還元型補酵素 Q10の保持率は、 28%であった。また、 DSCにより測定した結晶化度は、 100%であり、非晶状態あるいは融液の状態にある還元型補酵素 Q10を含有していなかった。

実施例および比較例より、本発明の粒子状組成物は、球形度が高ぐ粒子状組成物中に含有される還元型補酵素 Q10の酸化安定性が向上していることがわかる。

[0151] (経口吸収性の評価）

試験には、 Sk : SD系雄性ラット 9週齢を用いた (入荷体重 320g以上で指定)。 1群にっき 5匹を用い、 2週間の予備飼育を行った。ラットは室温 20〜26°C、湿度 40〜7 0%、照明 12時間/日（7時 30分〜 19時 30分)に設定した飼育室で飼育し、固形飼料 CE— 2(日本クレア株式会社製)と水道水をそれぞれ自由摂餌させた。投与前日にラットの体重を測定し、カプセルに充填するサンプノレの量り込み量を算出した。ラットの体重あたりの投与量が、還元型補酵素 Q10の含有量として 10mg/kg体重となるよう各サンプノレを正確に量り取り、専用ロートを用いてゼラチンノヽードカプセルに充填した。

[0152] 本試験前日にラットの重量測定を行レ、、体重の平均値が群間でほぼ均等になるように群分けした。

投与はラット専用のカプセル投与機 (TO AP AC製）を用いた。ハードカプセルを用レ、てラットの強制経口投与を行い、投与時間を所定の記録用紙へ記録し、投与直後に更に 1. 5mlZkgの蒸留水を与えた。

各群の投与後、 1 , 2, 4， 8， 24時間後に頸静脈力も約 0. 5ml採血した。その後、冷却遠心機 (4°C, 3000rpm X 20分)で血漿分離を行い、得られた血漿は分析開始日まで冷凍庫（一 20°C)で保存した。血漿中総補酵素 Q10の定量は、 HPLCで、常法に従って実施した。

[0153] まず、上記実施例 5、 6、 7で得られた粒子状組成物および比較例 1で得られた粉末をそのままハードカプセルに充填して摂取させた場合の経口吸収性試験を実施した。その結果を図 7に示す。

[0154] 上記結果より、還元型補酵素 Q10の経口吸収性は、従来の結晶状態にある粉末と比較して、結晶化度が 0%、すなわち、すべてが非晶状態あるいは融液の状態にある本発明の粒子状組成物において、極めて高くなつていることが確認できる。すなわち、本発明の還元型補酵素 Q10を含有する粒子状組成物は、高い酸化安定性と、高い経口吸収性を兼ね備えた粒子状組成物であるといえる。

[0155] 次に、実施例 5、 8、 14、 15、 16で得られた粒子状組成物および比較例 1で得られた粉末を摂取させた場合の経口吸収性試験を実施し、 AUCを算出した。このとき、上記実施例 8の粒子状組成物と比較例 1の粉末にっレ、ては、下記の処方で調製した組成物をハードカプセルに充填し、上記実施例 5、 14、 15、 16の粒子状組成物についてはそのままハードカプセルに充填した。その結果を図 8に示す。

[0156] 実施例 8のハードカプセル処方 (使用量はラット体重 lkgあたりの各成分量）：実施例 8で得られた粒子状組成物 33. 3mg (還元型補酵素 Q10の量として 10mg)、サフラヮー油（構成脂肪酸ォレイン酸含有量 76.6%) 77· 8mg、モノォレイン酸へキサダリセリン (太陽化学株式会社製サンソフト Q 17F) 11. lmg、酵素分解レシチン（日本シィベルヘグナー株式会社取扱い品ェマルトップ IP) 11. lmgを混合。

[0157] 比較例 1のハードカプセル処方 (使用量はラット体重 lkgあたりの各成分量）：比較例 1で得られた粉末 10mg、ナタネ油 51. lmg、ジグリセリンモノォレイン酸エステル（理研ビタミン株式会社製ポエム DO— 100V) 21. 9mg、ミツロウ 7. 8mg、大豆レシチン 0. 09mgを混合。

[0158] 上記結果より、界面活性剤 (D)または (E)として、レシチン類を使用した場合、特に高い経口吸収性を示すことが分かる。また、界面活性剤（D)または (E)としてレシチン類を使用しなくとも、本発明の粒子状組成物をレシチン類とともに摂取することでもさらに経口吸収性が向上することが分かる。

[0159] (調製例 1)

還元型補酵素 Q 10である「KANEKA QH (登録商標）」（株式会社カネ力製） 20g を 60°Cまで加熱して融解させ、その融解液を、あらかじめ 60°Cに調製したアルギン酸ナトリウム（キミ力製 IL6— G) 20g含む水溶液 1リットルに分散し、ホモジナイザーを用いて 15000rpm、 10分間の条件で乳化し乳化液を得た。

[0160] (調製例 2)

「KANEKA QH (登録商標）」（株式会社カネ力製） 20gを 60°Cまで加熱して融解させ、その融解液を、あらかじめ 60°Cに調製したアルギン酸ナトリウム（キミ力製 IL6 G) 20g、ゼラチン（二ッタゼラチン APH)を 50g含む水溶液 1リットノレに分散し、ホモジナイザーを用いて 15000卬 m、 10分間の条件で乳化した。この均一になったェマルシヨン中のコェンザィム Q 10含有乳化粒子の粒径 (粒度分布）を動的光散乱式粒径分布測定装置 (堀場製作所製 LB— 550)にて測定したところ、メジアン粒径は 1 μ mであつ 7こ。

[0161] (調製例 3)

調製例 1の組成にデカグリセリンモノォレイン酸エステル (理研ビタミン ¾J— 0381V )を 20g、中鎖脂肪酸トリダリセライド (理研ビタミン製アクター M-2)を 10g加えた以外は同じ製法で乳化液を得た。 [0162] (実施例 17)還元型コェンザィム Q10含有粒子の作製

調製例:!〜 3で得られた還元型コェンザィム Q 10含有乳化液を、内径 45cm、全高約 5mの円筒状凝固室の塔頂部より、噴霧手段として二流体ノズル (霧のいけうち製 BIMJ2004)を用いて体積平均液滴径が 150 x m、供給量 150g/minの条件で噴霧した。それと同時に 30重量％濃度の塩ィ匕カルシウム水溶液を塩ィ匕カルシウム固形分が乳化液 100重量部に対して 5〜： 15重量部になるように二流体ノズル (スプレイングシステムズ社製 1 / Jシリーズ SU 13A)にて空気と混合しながら体積平均液滴径 1〜 10 z mで噴霧した。また、凝固室の塔頂部より噴霧した還元型コェンザィム Q10乳化液が凝固室の壁面へ付着するのを防止するために、内径約 20mmのパイプに 2m πι φの孔を多数側壁に向けて開けたものを用レ、、 25°Cの蒸留水を 6L/minの条件で連続的に供給した。凝固室を落下し、ゲル化した還元型コェンザィム Q 10含有乳化物は、ゲル化して粒子状態となった後、塔底部より水懸濁液として回収された。回収された懸濁液を定法により脱水、乾燥して顆粒を作製した。電子顕微鏡により、調製例 1〜3のいずれの乳化液を用いた場合においても、体積平均粒径約 50 μ ΐηの粒子が作製されてレヽることを確認した。

[0163] (実施例 18)粒子中の補酵素 Q10の結晶化率測定

実施例 17で得られた還元型補酵素 Q 10顆粒と調製例 1〜 3の原料として使用した還元型補酵素 Q10粉末「KANEKA QH (登録商標）」（株式会社カネ力製）の、示差走査型熱量分析計（SII社製； EXSTAR6000 DSC6220)による熱分析を下記条件で実施した。その結果を表 1に示す。なお、結晶化率は、融解熱（Δ Η)の測定値より算出した。

分析条件； 20°C → 80°C (5°C/min) → 一 50°C (— 5°C/min)

[0164] [表 1] サンプル結晶化率

実施例 1 7 (調製例 1の乳化液より得 3 4 % られた顆粒）

実施例 1 7 (調製例 2の乳化液より得 3 4 % られた顆粒）

実施例 1 7 (調製例 3の乳化液より得 3 6 % られた顆粒）

[0165] その結果、実施例 17の還元型補酵素 Q10粒子には結晶状態でない還元型補酵素 Q10が存在していることが確認できた。

[0166] (実施例 19)

140gの蒸留水に、アラビアガム (伊那食品工業株式会社製アラビアガム A) 75g、スクロース 25gを 30°Cで溶解させ、水溶性賦形剤水溶液を作製した。別途、上記製造例で得られた還元型補酵素 Q 10粉末 45. Ogを、 60°Cの水溶性賦形剤水溶液に添加して溶融させた後、 TKホモミキサー Markll (プライミクス株式会社製）で 10000回転 X 5分間乳化し、水中油型乳化組成物を得た。水中油型乳化組成物の、還元型補酵素 Q10の乳化粒子径は約 1 μ mであった。ここで得た水中油型乳化組成物 75g を、あらかじめ 90°Cに加熱しておいた、 MCT (理研ビタミン社製アクター M— 2) 149 . 2g、レシチン（日本シーベルヘグナー株式会社取り扱い品ェマルパー IP) 0. 8gからなる油性成分 (B)に添加し、水中油型乳化組成物懸濁液滴の粒子径が 200 μ mとなるよう、攪拌回転数を調整した。同攪拌数での攪拌を継続し、内温が 70°C以上を維持するようにしながら、減圧を行うことにより、水中油型乳化組成物懸濁液滴からの水の除去が進行し、約 20分間で大部分の水が蒸発した。その後は定法に従って、固液分離により油性成分 (B)をろ別し、約 500gのエタノールにて粒子に付着した油性成分 (B)を洗浄後、得られた湿体を、減圧下、約 40°Cにて乾燥して、 30. 2%の還元型補酵素 Q10 (補酵素 Q10として、 30. 6%)を含有する粒子状組成物 35gを得た。

[0167] 得られた粒子状組成物の球形度は 0. 97であった。尚、得られた粒子状組成物を 4 0°C、空気中、遮光条件下にて 30日間保存後の還元型補酵素 Q10の保持率は 99 %であった。また、 DSCにより測定した結晶化度は、 0%であった。

[0168] (実施例 20)

実施例 19で得られた還元型補酵素 Q 10を含有する粒子状組成物 5gをポリェチレン袋に入れ、さらに、このポリエチレン袋をアルミラミネート袋に入れ、粒子状組成物を梱包した。この梱包体を、 40°C、相対湿度 80%の恒温恒湿槽にいれ、遮光条件下、 30日間保存した。このときの還元型補酵素 Q10の保持率は 100%であった。

[0169] (実施例 21)

アルミラミネート袋に lgのシリカゲルを同封する以外は、実施例 20と同じ梱包を行レ、、還元型補酵素 Q 10を含有する粒子状組成物の梱包体を得た。この梱包体を、 4 0°C、相対湿度 80%の恒温恒湿槽にいれ、遮光条件下、 30日間保存した。このときの還元型補酵素 Q10の保持率は 100%であった。

[0170] (実施例 22)

実施例 19で得られた還元型補酵素 Q 10を含有する粒子状組成物 5gをポリェチレン袋に入れ、さらに、このポリエチレン袋をシリカゲル 3gとともにポリエチレン袋に入れ、粒子状組成物を梱包した。この梱包体を、 40°C、相対湿度 80%の恒温恒湿槽にいれ、遮光条件下、 30日間保存した。このときの還元型補酵素 Q10の保持率は 98 %であった。

[0171] (実施例 23)

実施例 19で得られた還元型補酵素 Q 10を含有する粒子状組成物 5gをガラス瓶に入れた。このガラス瓶を、密栓せず、 40°C、相対湿度 80%の恒温恒湿槽にいれ、遮光条件下、 30日間保存した。このときの還元型補酵素 Q10の保持率は 81%であつた。

[0172] (実施例 24)

140gの蒸留水に、アラビアガム (伊那食品工業株式会社製アラビアガム A) 75g、デキストリン (松谷化学工業株式会社製パインデックス # 2 DE： 11 ± 1) 25gを 30°C で溶解させ、水溶性賦形剤水溶液を作製した。別途、上記製造例で得られた還元型補酵素 Q10粉末 45. Ogを、 60°Cの水溶性賦形剤水溶液に添加して溶融させた後、 TKホモミキサー Markll (プライミクス株式会社製）で 10000回転 X 5分間乳化し、水中油型乳化組成物を得た。水中油型乳化組成物の、還元型補酵素 Q10の乳化粒子径は約 1 μ ΐηであった。ここで得た水中油型乳化組成物 75gを、あらかじめ 90°Cに加熱しておいた、 MCT (理研ビタミン社製アクター M— 2) 149. 2g、レシチン（日本シーベルヘグナー株式会社取り扱い品ェマルパー IP) 0. 8gからなる油性成分（B) に添加し、水中油型乳化組成物懸濁液滴の粒子径が 200 x mとなるよう、攪拌回転数を調整した。同攪拌数での攪拌を継続し、内温が 70°C以上を維持するようにしながら、減圧を行うことにより、水中油型乳化組成物懸濁液滴からの水の除去が進行し、約 20分間で大部分の水が蒸発した。その後は定法に従って、固液分離により油性成分 (B)をろ別し、約 500gのエタノールにて粒子に付着した油性成分 (B)を洗浄後、得られた湿体を、減圧下、約 40°Cにて乾燥して、 30. 2%の還元型補酵素 Q10 ( 補酵素 Q10として、 30. 7%)を含有する粒子状組成物 35gを得た。

得られた粒子状組成物の球形度は 0. 97であった。尚、得られた粒子状組成物を 4 0°C、空気中、遮光条件下にて 30日間保存後の還元型補酵素 Q10の保持率は 99 %であった。

[0173] (製剤例 1：ソフトカプセル）

菜種油、ジグリセリンモノォレエート（理研ビタミン製ポエム DO— 100V)、硬化油、ミツロウ、レシチンからなる混合物に、実施例 1で得た還元型補酵素 Q 10を含有する粒子状組成物を添加し、定法により、下記成分からなる還元型補酵素 Q10を含有す

[0174] 還元型補酵素 Q 10を含有する粒子状組成物 20. 0重量％

ジグリセリンモノォレエート 12. 0重量⁰ /₀

菜種油 53. 0重量％

硬化油 7. 0重量％

ミツロウ 6. 0重量％

レシチン 2. 0重量⁰ /₀

[0175] (製剤例² :ソフトカプセル）

菜種油、ジグリセリンモノォレエート（理研ビタミン製ポエム DO— 100V)、硬化油、ミツロウ、レシチンからなる混合物に、実施例 19で得た還元型補酵素 Q10を含有する粒子状組成物を添加し、定法により、下記成分からなる還元型補酵素 Q10を含有

[0176] 還元型補酵素 Q 10を含有する粒子状組成物 30. 0重量％

ジグリセリンモノォレエート 12. 0重量⁰ /₀

菜種油 43. 0重量％

硬化油 8. 0重量％

ミツロウ 5. 0重量⁰ /₀

レシチン 2. 0重量⁰ /₀

[0177] (製剤例³ :ソフトカプセル）

菜種油、ジグリセリンモノォレエート（理研ビタミン製ポエム DO— 100V)、硬化油、レシチンからなる混合物に、実施例 14で得た還元型補酵素 Q10を含有する粒子状組成物を添加し、定法により、下記成分からなる還元型補酵素 Q10を含有するゼラ

[0178] 還元型補酵素 Q 10を含有する粒子状組成物 30. 0重量％

ジグリセリンモノォレエート 12. 0重量⁰ /₀

菜種油 40. 0重量％

硬化油 16. 0重量％

レシチン 2. 0重量％

[0179] (製剤例 4 :ハードカプセル）

実施例 19で得た還元型補酵素 Q10を含有する粒子状組成物、乳糖を混合した。得られた混合末を篩にて整粒した後、定法により、下記成分からなる還元型補酵素 Q 10を含有するゼラチンのハードカプセルを得た。

[0180] 還元型補酵素 Q 10を含有する粒子状組成物 60. 0重量％

乳糖 40. 0重量％

[0181] (製剤例 5 :チユアブル錠）

実施例 19で得た還元型補酵素 Q 10を含有する粒子状組成物、コーンスターチ、スクロースを混合した後、さらに、ステアリン酸マグネシウムを加え、混合した。得られた混合末を篩にて整粒した後、得られた整粒末をロータリー打錠機にて打錠し、下記成分からなる還元型補酵素 Q 10を含有するチユアブル錠を得 :

[0182] 還元型補酵素 Q 10を含有する粒子状組成物 47. 0重量％

コーンスターテ 3. 0重量％

スクロース 48. 0重量％

ステアリン酸マグネシウム 2. 0重量％

[0183] (製剤例 6 :錠剤）

実施例 19で得た還元型補酵素 Q10を含有する粒子状組成物、結晶セルロース（アビセル)を混合した後、さらに、ステアリン酸マグネシウムを加え、混合した。得られた混合末を篩にて整粒した後、得られた整粒末をロータリー打錠機にて打錠し、下記成分からなる還元型補酵素 Q10を含有する錠剤を得た。

[0184] 還元型補酵素 Q 10を含有する粒子状組成物 49. 0重量％

結晶セルロース（アビカル） 50. 0重量⁰ /₀

ステアリン酸マグネシウム 1. 0重量⁰ /₀

[0185] 以上、本発明の具体的な態様のいくつかを詳細に説明したが、当業者であれば示された特定の態様には、本発明の教示と利点から実質的に逸脱しない範囲で様々な修正と変更をなすことは可能である。従って、そのような修正および変更も、すべて後記の請求の範囲で請求される本発明の精神と範囲内に含まれるものである。

[0186] 本出願は日本で出願された特願 2006— 172086、特願 2007— 114877および米国仮出願 60/829240を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。

Claims

請求の範囲

[1] 水溶性賦形剤を含むマトリックス中に、還元型補酵素 Q10を含有する油性成分 (A

)がドメインを形成して多分散している粒子状組成物。

[2] 球形度が 0. 8以上である、請求項 1に記載の粒子状組成物。

[3] 粒子状組成物中の還元型補酵素 Q10の 10重量％以上が結晶状態でないことを特徴とする、請求項 1または 2に記載の粒子状組成物。

[4] 油性成分 (A)が 5個以上のドメインを形成して多分散している、請求項:!〜 3のいずれか 1項に記載の粒子状組成物。

[5] 水溶性賦形剤が、水溶性高分子、界面活性剤 (C)、糖、および酵母細胞壁からなる群より選択される 1種以上である、請求項 1〜4のいずれ力 1項に記載の粒子状組成物。

[6] 水溶性高分子が、アラビアガム、ゼラチン、寒天、澱粉、ぺクチン、カラギーナン、力ゼイン、乾燥卵白、カードラン、アルギン酸類、大豆多糖類、プルラン、セルロース類、キサンタンガム、カルメロース塩、およびポリビュルピロリドンからなる群より選択される 1種以上である、請求項 5に記載の粒子状組成物。

[7] 界面活性剤 (C)が、グリセリン脂肪酸エステル類、ショ糖脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、レシチン類およびサポニン類からなる群より選択される 1種以上である、請求項 5に記載の粒子状組成物。

[8] 糖が、単糖類、二糖類、オリゴ糖類、糖アルコール類、および多糖類力なる群より選択される 1種以上である、請求項 5に記載の粒子状組成物。

[9] 還元型補酵素 Q10を含有する油性成分 (A)が、 5〜： 100重量％の還元型補酵素 Q10、 0〜95重量％の油脂、および 0〜95重量％の界面活性剤（D)を含有する、請求項:!〜 8のいずれか 1項に記載の粒子状組成物。

[10] 界面活性剤 (D)力 HLBが 10以下のグリセリン脂肪酸エステル類、ポリグリセリンエステル類、ショ糖脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類、プロピレンダリコール脂肪酸エステル類およびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類ならびに、レシチン類からなる群より選択される 1種以上である、請求項 9に記載の粒子状組成物。

[11] 粒子状組成物中の還元型補酵素 Q10の含有量が 1〜70重量％である、請求項 1

〜10のいずれか 1項に記載の粒子状組成物。

[12] 体積平均粒子径が、：!〜 1000 z mである、請求項 1〜： 11のいずれ力、 1項に記載の粒子状組成物。

[13] 還元型補酵素 Q10を含有する油性成分 (A)が形成するドメインの平均粒子径が、 0. 01〜50 x mである、請求項:!〜 12のいずれか 1項に記載の粒子状組成物。

[14] 40°C、空気中、遮光条件下に 30日間保存後の粒子状組成物中の還元型補酵素 Q10の保持率力 50重量％以上である請求項 1〜： 13のいずれか 1項に記載の粒子状組成物。

[15] 請求項:!〜 14のいずれかに 1項に記載の粒子状組成物を含む製剤。

[16] 請求項 1〜： 14のいずれ力 4項に記載の粒子状組成物又は請求項 15記載の製剤を

、周囲の相対湿度 90%以下の環境におくことを特徴とする、還元型補酵素 Q10を含有する粒子状組成物又は製剤の安定化方法。

[17] 請求項 1〜： 14のいずれ力 1項に記載の粒子状組成物又は請求項 15記載の製剤を

、周囲の相対湿度 90%以下の環境におくことを特徴とする、還元型補酵素 Q10を含有する粒子状組成物又は製剤の取り扱レ、方法。

[18] 請求項 1〜： 14のいずれ力 1項に記載の粒子状組成物又は請求項 15記載の製剤を

、ガラス製、プラスチック製及び/又は金属製の素材で包装'梱包することを特徴とする、還元型補酵素 Q10を含有する粒子状組成物又は製剤の安定化方法。

[19] 請求項 1〜： 14のいずれ力 1項に記載の粒子状組成物又は請求項 15記載の製剤を

、ガラス製、プラスチック製及び Z又は金属製の素材で包装'梱包することを特徴とする、還元型補酵素 Q10を含有する粒子状組成物又は製剤の取り扱い方法。

[20] 防湿剤を併用する請求項 16または 18記載の安定化方法。

[21] 防湿剤を併用する請求項 17または 19記載の取り扱い方法。

[22] 還元型補酵素 Q10を含有する油性成分 (A)と水溶性賦形剤を含有する水溶液から調製した水中油型乳化組成物を、油性成分 (B)中に懸濁させた後、油性成分 (B) 中で乳化組成物中の水分を除去することを特徴とする、還元型補酵素 Q10を含有する粒子状組成物の製造方法。

[23] 油性成分 (B) 1 油脂 5〜100重量％および界面活性剤 (E) 0〜95重量％からなることを特徴とする、請求項 22に記載の製造方法。

[24] 油性成分 (B)が、油脂 5〜99. 99重量％および界面活性剤（E) 0. 0：!〜 95重量

%からなることを特徴とする、請求項 22に記載の製造方法。

[25] 界面活性剤 (E)力 HLBが 10以下のグリセリン脂肪酸エステル類、ポリグリセリンェステル類、ショ糖脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類およびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類ならびに、レシチン類からなる群より選択される

1種以上である、請求項 23または 24に記載の製造方法。

[26] 還元型補酵素 Q10を含有する油性成分 (A)と水溶性賦形剤を含有する水溶液から調製した水中油型乳化組成物を、気相中で噴霧乾燥することを特徴とする、還元型補酵素 Q10を含有する粒子状組成物の製造方法。

[27] 得られる粒子状組成物の球形度が 0. 8以上である、請求項 22〜26のいずれか 1 項に記載の製造方法。

[28] 水溶性賦形剤が、水溶性高分子、界面活性剤 (C)、糖、および酵母細胞壁からなる群より選択される 1種以上である、請求項 22〜27のいずれ力 1項に記載の製造方法。

[29] 水溶性高分子が、アラビアガム、ゼラチン、寒天、澱粉、ぺクチン、カラギーナン、力ゼイン、乾燥卵白、カードラン、アルギン酸類、大豆多糖類、プルラン、セルロース類、キサンタンガム、カルメロース塩、およびポリビュルピロリドンからなる群より選択される 1種以上である、請求項 28に記載の製造方法。

[30] 界面活性剤 (C)が、グリセリン脂肪酸エステル類、ショ糖脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、レシチン類およびサポニン類からなる群より選択される 1種以上である、請求項 28に記載の製造方法。

[31] 糖が、単糖類、二糖類、オリゴ糖類、糖アルコール類、および多糖類力なる群より選択される 1種以上である、請求項 28に記載の製造方法。

[32] 還元型補酵素 Q10を含有する油性成分 (A)が、 5〜： 100重量％の還元型補酵素 Q10、 0〜95重量％の油脂、および 0〜95重量％の界面活性剤（D)を含有する、請求項 22〜31のいずれか 1項に記載の製造方法。

[33] 界面活性剤 (D)力 HLBが 10以下のグリセリン脂肪酸エステル類、ポリグリセリンエステル類、ショ糖脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類、プロピレンダリコール脂肪酸エステル類およびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類ならびに、レシチン類からなる群より選択される 1種以上である、請求項 32に記載の製造方法。

[34] 得られる粒子状組成物の、 40°C、空気中、遮光条件下に 30日間保存後の還元型補酵素 Q10の保持率力 50重量％以上である請求項 22〜33のいずれ力、 1項に記載の製造方法。

[35] 請求項 22〜34のいずれ力 4項に記載の工程を有する製剤の製造方法。

[36] 結晶状態でない還元型補酵素 Q10。

[37] 還元型補酵素 Q10の少なくとも一部が結晶状態でないことを特徴とする、還元型補酵素 Q10。

[38] 還元型補酵素 Q10の 10重量％以上が結晶状態でないことを特徴とする、還元型補酵素 Q 10。