TW200815046A - Composition containing reduced coenzyme Q10 and production method thereof - Google Patents

Description

200815046 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於含有還原型辅酶Q 1 〇之粒子狀組合物及其 製造方法。更詳細而言，本發明係關於兼具較高氧化穩定 性及較高經口吸收性之含有還原型辅酶q1〇之粒子狀組合 物及其製造方法。又，本發明係關於非結晶狀態之還原型 輔酶Q10。 【先前技術】 輔酶Q係廣泛分布於自細菌至哺乳動物之生物體内的必 須成分。眾所周知，在人體中，辅酶Q之側鏈具有i 〇個重 複構造的辅酶Q10係主成分。辅酶Q1〇係作為生物體内細 胞中的粒線體之電子傳遞系統構成成分而存在之生理學成 分’於生物體内藉由反覆進行氧化與還原而擔負電子傳遞 糸統之傳遞成分的功能。 眾所周知辅酶Q10於生物體内顯示出產生能量、膜穩定 化及抗氧化活性，其有用性較廣。眾所周知辅酶Q1〇有氧 化型及還原型，於生物體内，通常約4〇〜9〇%左右係以還 原型而存在。輔酶Qi〇中，氧化型輔酶Qio(別名泛醌 (ubiquinone)或泛癸利酮（ubidecarenone))作為營血性心衰 竭藥而用於醫藥用途，又，除醫藥用途以外亦與維他命類 相同’作為營養劑、營養補充劑，而廣泛用作經口劑及皮 膚用劑。 另一方面，還原型輔酶Q10顯示出高於氧化型辅酶Q1〇 之經口吸收性，係作為食品、營養功能食品、特定保健用 122100.doc 200815046 食品、營養補充劑、營養劑、動物藥、飲料、飼料、寵物 食品、化妝品、醫藥品、治療藥、預防藥等有效之優里的 化合物。然而，還原型輔酶Q10容易被氧分子氧化成氧化 型輔酶Q10，將還原型辅酶Q1〇加工為食品、營養功能食 品、特定保健用食品、營養補充劑、營養劑、動物藥:二 料、飼料、寵物食品、化妝品、醫藥品、治療藥、預㈣ 等或該等之材料或組合物時，及/或加工後進行處理時， 其穩定化成為重要之課題。上述處理時，完全去除或隔斷 祕為困冑，尤其於加卫時之加溫或長期保存中，殘存或 混入之氧會產生較大的不良影響，直接導致氧化型辅酶 Q1 〇產生副產物等品質方面的問題。 如此而使還原型輔師0保持穩定（防止被氧化）係非常 重要之課題，《而至今為止幾乎沒有關於心使還原型輔 酶！10保持穩定之方法及組合物的研究。僅記載有，使之 與還原劑共存而成之組合物以及其製造法之例（專利文獻U 及於油脂中使還原型辅酶⑽穩定化之例（專利文獻2卜 該專利文獻1中揭示有： 1) 包含下述者之組合物，即，用以抑制還原型輔酶⑽ 被氧化成氧化型辅酶Q1G之有效量的還原劑，用以溶解上 述還原型輔酶QH)及上述還原劑之有效量的界面活性劑、 或植物油’或該等之混合物，以及根據需要之溶劑 2) 用以將上述組合物製劑化為膠囊或錠劑之經口投與的 組合物 3) 進而，使用氧化型辅酶Ql〇以及還原劑，於原位㈦ 122100.doc 200815046 situ)凋製含有還原型辅酶q1〇之上述組合物的方法。 然而，上述專利文獻丨中並無關於組合物中所包含之還

原型辅酶Q10的品質或穩定化效果等的詳細記錄。又，Z 組合物具有複數個作用（即，將氧化型輔酶Ql〇還原為還原 賴酶QH)之反應時之作用，及使還原型辅酶⑽保持穩 =之作用），故上述組合物或其調製方法變得非常繁瑣、 雜。又’已知通常而言，於將抗壞血酸類(還原劑)封入

膠囊時，膠囊之崩解性會惡化，此會給於生物體内之吸收 性帶來不良影響。 進而’上述組合物及其調製方法中，因直接使用反應混 口物’故應對未必能確保安全之問題引起重視。具體而言 係如下問豸’使用抗壞血酸類作為將氧化型輔酶qi〇還二 為還原型辅酶QH)之際的還原劑，該抗壞血酸類被氧化而 產生當量之脫氫抗壞也酸類，該脫氫抗壞血酸類會混入上 述組合物中。藉由脫氫抗壞企酸類或分解而生成之草酸鱼 抗壞企酸類不同’㈣性較高。例如，報告有肝臟或腎臟 中的過氧化類脂質量増加及抗氧化物質減少，或腎臟中之 草' 里曰;ίία k而擔憂對氧化應力的抵抗力下降或易於引 發尿管結石等副作用。 專利文獻2中，作為用以防止還原型辅酶⑽被氧化 之方法’揭7F有以下述為特徵之還原型辅酶⑽的穩定化 方法，即，將還原型輔酶〇10制士、+丄、\ ^ 製成主成分包含油脂（其中， 橄欖油除外）及/或多元醇， 併 立Θ貝上不會阻礙還原型輔酶 Q10之穩定化的組合物；彳< 仁上述穩定化方法中，亦存在還 122100.doc 200815046 原型辅酶Q10之穩定性不充分的情況。 進而，專利文獻1或專利文獻2所揭示之組合物，係還原 型輔酶Q10溶解於油脂及/或界面活性劑中而成之油狀組合 物’其適用範圍有所限定。於如此之背景下，業界^某长一 種可用於各種用途，為粉體形態且含有穩定之還原型輔酶 Q10的組合物。 [專利文獻1] W001/052822號 [專利文獻2] W003/062182號 【發明内容】 [發明所欲解決之問題] 為解決上述問題，本發明以提出下述者為課題，即，於 食品、營養功能食品、特定保健用食品、營養補充劑、營 養劑、動物藥、飲料、飼料、寵物食品、化妝品、醫藥 品、治療藥、預防藥等領域，兼具較高氧化穩定性及較高 生物吸收性之含有還原型輔酶Q丨〇的粒子狀組合物、製造 方法及其穩定化方法。又，本發明之課題在於提供，生物 體内吸收性優異之非結晶狀態的還原型輔酶Q丨〇及含有該 非結aa狀悲之還原型輔酶Ql〇的還原型辅酶Ql〇。 [解決問題之技術手段] 本發明者等為解決上述課題而專心研究，結果發現：於 包含水溶性賦形劑之基質中，含有還原型辅酶Q1〇之油性 成分形成區域而大量分散之粒子狀組合物，係兼具較高氧 化穩定性及較高經口吸收性之組合物，從而完成本發明。 即、本發明所提供之内容如下： 122100.doc 200815046 π] -種粒子狀組合物，其特徵在於：於包含水溶性賦 形劑之基質中，含有還原型輔酶Q10之油性成分⑷形成區 域而大量分散。 [2] 如[丨]之粒子狀組合物，其球度為0.8以上。 [3^如[1]或[2]之粒子狀組合物，其中粒子狀組合物中 之逛原型辅酶Q10的1〇重量％以上係非結晶狀態。 [4] 如[1]至[3]中任一項之粒子狀組合物，其中油性成 分（A)形成5個以上之區域而大量分散。 [5] 如[1]至[4]中任-項之粒子狀組合物，《中水溶性 賦形劑係自由水溶性高分子、界面活性劑(〇、糖及酵母 細胞壁所組成群組中選擇之1種以上。 [6] 如之粒子狀組合物，其中水溶性高分子係自由 ^拉伯膠、明膠、瓊脂、澱粉、果膠、卡拉膠、酪蛋白 膠、乾燥蛋白、卡特蘭多醣、海藻酸類、大豆多醣類、普 魯蘭多醣、纖維素類、三仙膠、缓甲基纖維素鹽及聚乙烯 吼洛貌酮所組成群組中選擇之1種以上。 [7] 如[5]之粒子狀組合物，其中界面活性劑（C)係自由 甘油脂肪酸酯類、蔗糖脂肪酸酯類、山梨糖醇酐脂肪酸酯 類聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯類、卵鱗脂類及皂素類所 組成群組中選擇之1種以上。 [8] 如[5]之粒子狀組合物，其中糖係自由單醣類、雙 釀類暴醣類、糖醇類及多酷類所組成群組中選擇之1種 以上。 [9] 如Π]至[8]中任一項之粒子狀組合物，其中含有還 122100.doc 200815046 原型辅酶Q10之油性成分（A)含有：5〜1〇〇重量％之還原型 辅酶Q10、0〜95重量％之油脂及〇〜％重量％之界面活性劑 (D) 〇 [1〇]如[9]之粒子狀組合物，其中界面活性劑係自由 HLB (hydrophile-lipophile balance，親水親油平衡值）為 10以下之甘油脂肪酸酯類、聚甘油酯類、蔗糖脂肪酸酯 類、山梨糖醇酐脂肪酸酯類、丙二醇脂肪酸酯類及聚氧乙

烯山梨醇酐脂肪酸酯類、以及卵磷脂類所組成群組中選擇 之1種以上。 [11] 如[丨]至[10]中任一項之粒子狀組合物，其中粒子狀 、、且a物中之還原型辅酶Q i 0的含量為i〜7〇重量％。 [12] 如[1]至Π η中任一項之粒子狀組合物，其中體積平 均粒徑為1〜1〇〇〇 μιη。 . 、 [13] 如[1]至[12]中任-項之粒子狀組合物，《中含有還 原型辅酶Q10之油性成分（Α)所形成之區域的平均粒徑為 0.01 〜50 μιη。 [⑷如[1]至U3]中任一項之粒子狀組合物，其中於 赋、空氣中、遮光條件下保存3〇天後之粒子狀組合物中 的還原型辅酶Q10的保持率為5〇重量％以上。 [15]-種製劑，其含有如[lm[14]中任—項之粒子狀組 切原型之粒子狀組合物或製劑 穩定化方法，其特徵在於：將如⑴至間中之任一項之 、。物或如[15]之製劑放置於周圍相對濕度為 122100.doc •11- 200815046 下之環境中。 Γ二：種:有還原型輔酶Ql〇之粒子狀組合物或製劑之 狀組合物或二 之環境中。 放置於周圍相對濕度為90%以下 〜—種含有還原型辅酶Qi〇之粒子狀組合物或製劑之 :疋方法’其特徵在於··以玻璃製、塑膠製及/或金屬

料對如⑴至[14]中任一項之粒子狀組合物或如[15] 之製劑進行包裝、捆包。 [19] 種含有還原型辅酶Q1 〇之粒子狀組合物或製劑之 处里方法，其特倣在於··以玻璃製、塑勝製及，或金屬製 之材料對如[1]至[14]中任—項之粒子狀組合物或如问之 製劑進行包裝、捆包。 [20] 如[16]或[18]之穩定化方法，其併用乾燥劑。 [21] 如[17]或[19]之處理方法，其併用乾燥劑。 [22] 種含有還原型辅酶Q1 〇之粒子狀組合物之製造方 法，其特徵在於··使由含有還原型輔酶Q1〇之油性成分（Α) 與含有水溶性賦形劑之水溶液所調製之水中油型乳化組合 物，懸浮於油性成分（Β)中之後，於油性成分（Β)中去除乳 化組合物中之水分。 [23] 如[22]之製造方法’其中油性成分（Β)包含5〜100重 量％之油脂及0〜95重量％之界面活性劑（Ε)。 [24] 如[22]之製造方法，其中油性成分（Β)包含5〜99.99 重量％之油脂及0.01〜95重量％之界面活性劑（Ε)。 122100.doc -12- 200815046 [25] 如[23]或[24]之製造方法，其中界面活性劑（E)係自 由HLB為10以下之甘油脂肪酸酯類、聚甘油酯類、蔗糖脂 肪酸酿類、山梨糖醇酐脂肪酸醋類及聚氧乙烯山梨醇酐脂 肪酸酿類、以及㈣脂類所組成群組中選擇之^以上。 [26] 一種含有還原型辅酶Ql〇之粒子狀組合物之製造方 /、特彳政在於·將由含有還原型輔酶q丨〇之油性成分（A) 與含有水溶性賦形劑之水溶液所調製之水中油型乳化組合 物’於氣相中實施喷霧乾燥。 [27] 如[22]至[26]中任一項之製造方法，其中所獲得之 粒子狀組合物的球度為0.8以上。 [28] 如[22]至[27]中任一項之製造方法，其中水溶性賦 形背]係自由水溶性咼分子、界面活性劑（c)、糖及酵母細 胞壁所組成群組中選擇之1種以上。 [29] 如[28]之製造方法，其中水溶性高分子係自由阿拉 伯膠月膠、填脂、殿粉、果膠、卡拉膠、酿蛋白膠、乾 燥蛋白卡特蘭多醣、海藻酸類、大豆多醣類、普魯蘭多 醣、纖維素類、三仙膠、羧甲基纖維素鹽及聚乙烯吼咯烷 酉同所組成群組中選擇之1種以上。 [30] 如[28]之製造方法，其中界面活性劑（C)係自由甘油 月曰肪酸酯類、蔗糖脂肪酸酯類、山梨糖醇酐脂肪酸酯類、 來氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯類、卵磷脂類及皂素類所組成 群組中選擇之丨種以上。 [31] 如[28]之製造方法，其中糖係自由單醣類、雙醣 類、募醣類、糖醇類及多醣類所組成群組中選擇之1種以 122100.doc -13- 200815046 上。 [32]如[22]至[31]中任一項之製造方法，其中含有還原 型辅酶Q10之油性成分（A)含有：5〜1〇〇重量％之還原型輔 酶Q10、0〜95重量％之油脂及。〜95重量％之界面活 (D)。 ^ ’ [33]如[32]之製造方法，其中界面活性劑（D)係自由動 ，㈣以下之甘油脂肪酸8旨類、聚甘油酯類、薦糖脂肪酸酉旨 _ 類、山梨糖醇酐脂肪酸酯類、丙二醇脂肪酸酯類及聚氧乙 烯山梨醇酐脂肪酸酯類、以及卵磷脂類所組成群組中選擇 之1種以上。 ' [34] 如[22]至[33]中任—項之製造方法，其中所獲得之 粒子狀組合物之、贼、空氣中、遮光條件下保存二天後 之還原型輔酶Q10的保持率為5〇重量％以上。 [35] -種製劑之製造方法，其具有如[22]至[34]中之牛 驟。 ^ • [36] 一種還原型輔酶Qi〇，其係非結晶狀態。 [37] 一種還原型辅酶Q10，其特徵在於··還原型辅酶 Q10之至少一部分係非結晶狀態。 [38] —種還原型辅酶Q10，其特徵在於：還原型辅酶 Q10之10重量％以上係非結晶狀態。 [發明之效果] 本發明提供—種可維持還原型辅酶Q1G原有之較高經口 吸收1·生、且可極其穩定地保持於空氣中不穩定之還原型辅 酶Q10的含有還原型辅酶⑽之粒子狀組合物。又，本發 122100.doc -14- 200815046 月提供一種該粒子狀組合物之工業製造方法。進而，又， 本發明提供非結晶狀態之還原型辅酶Q及包含非結晶狀態 之遞原型輔酶Q的還原型辅酶Q1〇。非結晶狀態之還原型 輔酶Q10的體内吸收性優異。 【實施方式】 首先，就本發明之粒子狀組合物加以說明。本發明之粒 子狀組合物，係於含有水溶性賦形劑之基質中，含有還原 型辅酶Q1G之油性成分⑷形成區域而大量分散之粒子狀組 合物。 本發明之粒子狀組合物所含有之還原型輔酶Qi〇可以下 述式（1)表示。 [化1]

OH

(式中，n=l〇) 如上述所示，輔酶Q10中存在還原型及氧化型，然而本 叙明中，作為輔酶Ql〇係將還原型輔酶Q1〇作為對象。本 發明之粒子狀組合物’必須含有還原型輔酶⑽，其可單 獨為還原型’亦可為作為氧化型辅酶Q10與還原型輔酶 Q」〇之混合物的辅酶q1q。本發明之粒子狀組合物中含有 還原型辅酶q1G及氧化型辅酶⑽兩者時，還原型辅酶⑽ 122100.doc -15 - 200815046 占=酶⑽之總量（即，還原型制Q1〇及氧化型輔酶qi〇 的合計量）之比例並無特別限制，例如約為2〇重量％以上、 通苇、力為40重罝％以上、較好的是約為6〇重量。/❶以上、更 好的是約為80重量％以上、尤其好的是約為9〇重量％以 ，上、特別好的是約為96重量％以上。上限為1〇〇重量％，其 — 並無特別限制，通常約為99.9重量％以下。 .如日本專利特開平1〇_1〇9933號公報記載所示，還原型 φ 冑酶⑽例如可藉由合成、醱酵、自天然物萃取等先前眾 所周知之方法而獲得氧化型辅酶Q1〇與還原型輔酶之 混合物的辅酶Q10後，使用層析法，藉由將流出液中之還 原型辅酶QH)區分濃縮之方法等而製造。於該情形時，亦 可使用硼氫化鈉、二亞硫磺酸鈉（硫代亞硫酸鈉）等一般還 f劑將上述輔酶Q1G中所包含之氧化型辅酶⑽還原後， 藉由層析法進行濃縮。又，還原型輔酶Q10可上述還原劑 與現有之高純度氧化型輔酶Q1〇反應而獲得。 • 較好的是，利用一般還原劑、例如、亞硫酸納（硫代亞 硫酸鈉）、硼氫化鈉、抗壞血酸類等，將現有之高純度氧 化型辅酶Q10、或氧化型辅酶Ql〇與還原型辅酶qi〇之混合 物的輔酶Q10還原而獲得；更好的是，藉由使用抗壞血酸 類以還原現有之间純度氧化型辅酶Q j 〇、或氧化型輔酶 Q10與還原型辅酶Q10之混合物的辅酶Qi〇而獲得。 本务明之基質，係指於粒子狀組合物内保持含有還原型 輔酶Q10之油性成分⑷，而形成粒子形狀者。本發明之基 質含有水溶性賦形劑作為主成分。此處所述之主成分，係 122100.doc -16- 200815046 指基質成分t之80重量％以上為水溶性賦形劑。 本發明之水溶性賦形劑並無特別限制，較好的是自 溶性高分子、界面活性劑（〇、糖、及酵母細胞^ ^ 群組中選擇之1種、或該等之混合物。又，上述水溶性= 形劑若為允許用於食品、化妝品m途者，則^ 別限制，尤其好的是允許用於食品中者。 …、、 可將下述單獨或2種以上之混合物用作上述水溶牲古八 子，例如，阿拉伯膠、明膠、瓊脂、殺粉、果膠、：二 =:【白膠、酪蛋白膠化合物、乾燥蛋白、卡特蘭多 海漆酸類、大豆多醣類、普魯蘭多醣、纖維辛類、二 :山：、魏甲基纖維素鹽(緩甲基纖維素鈉或魏甲基纖維： 、':)二向級脂肪酸之糖醋、黃蓍膠、牛乳等以胺基酸或/ :等為主成刀之水〉谷性南分子，或聚乙烯吼卩各燒阔等。 較好的是阿拉伯膠、明膝、璦脂、殺粉、果膠、卡拉 ，、路蛋白膠、乾燥蛋白、卡特蘭多醣、海蕩酸類、大豆 臨、7日/蘭多醣、纖維素類、三仙膠m纖維素 聚乙稀比洛燒g同，就製造時之水溶液的處理性、或可 亍本發月之目的之兼具較高氧化穩定性及較高生物吸收 ::粒子狀级合物的觀點而言，更好的是使用阿拉伯膠、 明膠、大豆多醣類。 口、^述界面/舌性劑（c)，^為允許用於食品、化妝 人Π * 24中，則無特別限制，尤其好的是允許用於 :*例如可列舉··甘油脂肪酸酯類、蔗糖脂肪酸酯 '山梨橋醇酐脂肪酸酉旨類、聚氡乙稀山梨醇酐脂肪酸酷 122100.doc -17- 200815046 該等可單獨使 類、卵磷脂類及皂素類。當然，本發明中 用或使用2種以上之混合物。 ，例如可列舉：單甘油脂肪酸 I甘油縮合蓖麻醇酸酯等。 醋，例如可列舉：單甘油硬脂 乙酉文i曰、單甘油硬脂酸琥珀酸 單甘油硬脂酸乳酸酯、單甘油

作為上述甘油脂肪酸酯類 有機酸S旨、聚甘油脂肪酸酯 作為單甘油脂肪酸有機酸 酸檸檬酸酯、單甘油硬脂酸 酉曰、單甘油辛酸琥珀酸酯、 硬脂酸二乙醯酒石酸酯等。 作為聚甘油脂肪酸醋，例如可列舉··聚甘油之平均聚合 度為2〜10，構成脂肪酸為碳數6〜22之脂肪酸者。 作為上述聚甘油縮合蓖麻醇酸酯，例如可列舉：聚甘油 之平均聚合度為2〜10,聚蓖麻醇酸之平均縮合⑽麻醇 酸之縮合數之平均）為2〜4者。 作為上述蔗糖脂肪酸酯類，可列舉··將碳數各為6〜1 $、 較好的是6〜12之脂肪酸與蔗糖之羥基的丨個以上進行酯化 而成者。 作為上述山梨糖醇酐脂肪酸酯類，可列舉··將碳數各為 6 18、較好的是6〜12之脂肪酸與山梨糖醇酐類之羥基的1 個以上進行酯化而成者。 作為上述聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯類，可列舉：於山 梨糖醇酐類之羥基的！個以上具有聚氧乙烯鏈，進而，將 石反數各為6〜18、較好6〜12之脂肪酸與所存在之羥基的1個 以上進行酯化而成者。 作為上述卵磷脂類，例如可列舉··卵黃卵磷脂、精製大 122100.doc -18- 200815046 丑卵磷脂、磷脂醯膽鹼、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯絲胺酸、 神經鞘磷脂、磷酸二_十六烷基酯、硬脂醯胺、磷脂醯甘 油、磷脂酸、磷脂醯肌醇胺、心磷脂、腦醯胺磷醯基乙醇 胺、腦醯胺磷醯基甘油、酶分解卵磷脂（脫脂酸卵磷脂）及 該等之混合物等。 作為上述皂素類，例如可列舉··槐樹皂素、皂樹皂素、 大豆皂素、絲蘭皂素等。

上述界面活性劑（c)中，就可穩定地使含有還原型輔酶 Qi〇之油性成分乳化之觀點、及可獲得本發明目的之兼具 車乂回氧化穩定性及較高生物吸收性之粒子狀組合物的觀點 而a，作為界面活性劑（c)較好的是親水性之界面活性 =!、例如可使用则在4以上、通常则在6以上、較好的 疋HLB在8以上、更好的是则在9 5以上、更好的是^以 上之界面活性劑。 =為如此之界面活性劑，具體而言可列舉：單甘油硬脂 酸擰檬酸酯、單甘油硬脂酸二乙醯酒石酸酯等單 酸有機酸醋類丨三甘油單月 曰肪 — 干乃往0夂0曰二甘油早肉豆蔻酸

曰 -甘油早油酸酉旨、二、山4 A * —甘油早硬月旨酸酯、五甘油單肉豆 “曰、五甘油二肉豆蔻酸酯、五甘油單油酸酯、五甘、、由 二油酸酯、五甘油單硬脂 / A 曰立瓦庙一硬脂酸酯、六甘 ::酸酯、六甘油二辛酸酯、六甘油單月桂酸酯 ::::藉酸醋、六甘油單油酸醋、六甘油單硬脂酸輯、 早月桂酸酯、十甘油單肉豆慈酸醋、十甘油單㈣ 酯、十甘油單棕櫊酸酯、十 /駄 十甘油早硬脂酸醋、十甘油二硬 122100.doc -19- 200815046 月曰l Sq等聚甘油脂肪酸酯；四甘油縮合蓖麻醇酸酯、五甘 油縮合蓖麻醇酸酯、六甘油縮合蓖麻醇酸酯、二甘油縮合 1麻醇酸酯等聚甘油縮合萬麻醇酸酯；山梨糖醇酐單硬1 酸酯、山梨糖醇酐單油酸酯等山梨糖醇酐脂肪酸酯類；聚 乳乙烯山梨糖醇酐單硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐單油 酉夂酉曰等聚乙稀山梨醇酐脂肪酸s請；蔗糖棕龍酉旨、蔗 糖硬脂酸酯等蔗糖脂肪酸酯類；大豆印磷脂、印黃印磷 脂 '酶分解㈣脂等㈣賴；槐樹皂t、息樹息素、二 豆息素、絲蘭皂素等皂素類。 作為上述糖’若為食品中可允許者，則並無特別限制， 2如較好地可使用葡萄糖、果糖、半乳糖、阿拉伯糖、木 糖、甘露糖等單醣類；來贫播 ^ ^ 員麥牙糖、庶糖、乳糖等雙醣類；果 酿-夾ΐ丑寡釀、半乳寡醣、木聚募畴等寡畴類；山梨糖 精等多聽類等。 爾、木糖醇等糖醇類；糊 料_，若驗粉之分解物，料適當制低分子糊 精、尚分子糊精之任一者，並盔別 水層中之溶解性等觀點而言，右旋^°然而，就其於 下、較好的…、更好的是通… 用通常為1以上、較好的是2以上、更：較好地使 精。又，糊精亦可為麥芽糊件/好的疋5以上之糊 〜，夕牙糊精、環糊精、 作為上述酵母細胞壁可列舉 、…、再~ 〇 本發明中，作為水溶性騎形劍較好的^細胞壁等。 與糖組合而使用，更好的是分 疋將水溶性高分子 、擇阿拉伯膠作為水溶性 122I00.doc -20- 200815046 蔗糖或糊精作為糖，而進行組合。於組合使用水 溶性高分子與糖時，作為水溶性高分子與糖之重量比並無 」:制作為相對於水溶性高分子與糖之總重量的水溶 性高分子的重量，通常為25%以上、較好的是4〇%以上、 更好的是50%以上、尤其好的是6G%以上，又，通常為 9州以下、較好的是95%以下、更好的是㈣以下、尤其 好的是85%以下。

作為本發明之粒子狀組合物之含有還原型辅酶qi〇之油 性成分⑷’⑴可單獨為還原型輔酶Qi〇、或單獨為還原 型辅酶Q1G與氧化型輔酶㈣之混合物的輔酶㈣以下， 僅稱作辅酶Q1G); (2)可為還原型輔酶QU)或辅酶Q10與油 脂或’及界面活性劑(D)之混合物。油性成分㈧為還原型輔 酶QU)或機Ql〇與油脂或/及界面活性劑⑼之混合物時， 較好的是’以5Gt以上進行加熱炫融時，視覺上可均句混 :之油性成分。就將油性成分(A)中之還原型輔酶⑽的含 ϊ維持在較高水平之觀點而言，較好的是上述⑴。 作為油性成分⑷為上述⑺時所使用之油脂，並益特別 限制，例如可為來自動植物之天然油脂，亦可為合成油产 或加工油脂。更好的是允許使用於食品、化妝品或醫藥用曰 途者。例如，作為植物油脂，例如可列舉：椰子油、_ 油、棕櫚仁油、亞麻籽油、茶籽油、玄米胚芽油 油、米糠油、花生油、玉米油、小麥胚芽油、大豆油、白 穌油、棉籽油、向曰葵籽油、木棉籽油1見草 樹脂、婆羅雙樹脂、可可脂、芝麻油、紅花油、撖欖油 122100.doc -21 - 200815046 等；作為動物油脂，例如可列舉··豬油、乳脂、魚油、牛 脂等；進而亦可列舉分別蕤ά ^ 、 μ精由虱化、酯交換等對該等進行 加工而成之油脂（例如，硬化油當然，亦可使用中長鏈 三酸甘油醋（MCT，medium⑶也吨如⑷岭又，:可 使用該等之混合物。作為中長鏈三酸甘油醋，例如可列舉 脂肪酸之賴各為6〜12、較好的是8心之三酸甘油醋。 上述油脂中’就易處理性、臭氣等方面，較好的L直物 油脂、合成油脂或加工油脂等。例如可列舉：挪子油、产 搁油、棕橺仁油、菜籽油、米糠油、大豆油、棉籽油、： 花油、橄欖油、MCT等。 作為油性成分⑷為上述⑺時所使用之界面活性劑⑼， 例如較好的是甘油脂肪酸醋類、聚甘油酿類、蔗糖脂肪酸 ㈣、山梨糖醇軒脂肪酸醋類、丙二醇脂肪酸醋類、聚氧 乙稀山梨醇酐脂肪酸酯類之中，HLB在1〇以下之界面活性 劑，或卵磷脂類等，但並不限於該等。 ，/ , 作為如此之甘油脂肪酸醋類，例如可列舉：脂肪酸之碳 數各為㈣、較好的是6〜12之單甘油醋或二甘油脂。作為 聚甘油醋類，例如可列舉，於以聚合度為2至1〇之聚甘油 =成分之聚甘油中，將聚甘油之經基“固以上與碳數分 ^⑷、較好的是6〜12之脂肪_化者。作為蔗糖脂肪 =，可列舉將碳數各為6〜18、較好的是6〜12之脂肪酸 酐月 =基的1個以上進行酯化而成者。作為山梨糖醇 酐月曰肪_旨類’可列舉將碳數各為6〜18、較好的是㈣之 脂肪酸與山梨糖醇野類之經基的】個以上進行醋化而成 122I00.doc •22- 200815046 ==丙__脂㈣㈣’例如可列舉脂肪酸之碳數分 丄:較好的是6〜12之單甘油醋或二甘油脂。作為聚 乳稀山梨醇酐脂肪酸酯類， ^ 日娟『列舉：在山梨糖醇酐類之 毯暴的1個以上綠么士女取备 ’ 、、、口有水虱乙烯鏈，進而，碳數各為 18、較好的是6〜12之脂肪酸與其所存在之經基的請以 =打醋化而成者M乍為卵磷脂類，例如可列I:卵黃卵 磷脂、精製大豆印磷脂、磷脂醯膽鹼、磷脂醯乙醇胺、磷

脂醯絲胺酸、神經鞘瑞t、緣 ^ r、二鞘磷酸二·十六烷基酯、硬脂醯 胺、鱗脂酿甘油、磷脂酸、磷脂醯肌醇胺、心磷脂、腦醯 胺磷醯基乙醇胺、腦酿胺概基甘油、酶分解㈣脂（脫 脂酸卵磷脂）及該等之混合物等。 上述界面活性劑（D)中，就顯示出與還原型輔酶Q10之良 好相㈣觀點、或獲得本發明目的之兼具較高氧化穩定性 及較高生物吸收性之粒子狀組合物的觀點而言，較好的是 親油性界面活性劑，例如可使用HLB為9以下、較好的是 HLB為8以下、更好的是HLB為6以下、更好的是未達^之 界面活性劑。其中，卵磷脂類並不受其HLb限制，可適當 使用。 作為如此之界面活性劑，具體可列舉··單甘油單硬脂酸 酯、單甘油單油酸酯、單甘油單肉豆蔻酸酯、單甘油單辛 酸酯、單甘油單月桂酸酯、單甘油單山荼酸酯、單甘油單 芬酸酯等單甘油單脂肪酸酯；單甘油二硬脂酸酯、單甘油 二油酸酯、單甘油二辛酸酯、單甘油二月桂酸酯等單甘油 二脂肪酸酯；單甘油硬脂酸擰檬酸酯、單甘油硬脂酸乙酸 122100.doc -23- 200815046 ::、單甘油椰子硬化油乙酸_、單甘油硬脂酸琥轴酸酉旨、 :甘’由辛歐琥珀酸酯、單甘油硬脂酸乳酸酯、單甘油硬脂 I-乙醯酒石酸酯等單甘油脂肪酸有機酸酯；單甘油牛脂 硬化油脂肪酸酯、單甘油菜籽硬化油脂肪酸醋、單甘油大 旦硬化油脂肪酸酯、單甘油棉籽油脂肪酸酯、單甘油紅花 _月曰肪1 Sg等使用各種油脂而獲得之單甘油脂肪酸酯；平 二久5度為2〜1〇之聚甘油與碳數6〜22之脂肪酸的酯等聚甘 油脂肪酸i旨類；丙項單硬脂酸s|、丙二醇單油酸醋及丙 一醇早月桂酸酯等丙二醇脂肪酸酯類；山梨糖醇酐二硬脂 I 、山梨糖醇酐三硬脂酸酯、山梨糖醇酐倍半油酸酯、 山梨糖醇酐二油酸酯及山梨糖醇酐三油酸酯等山梨糖醇酐 月曰肪S文酯類；聚氧乙烯山梨糖醇酐單硬脂酸酯、聚氧乙烯 山梨糖醇酐單油酸酯等聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯類；以 及大且卵磷脂、卵黃卵磷脂、酶分解卵磷脂等卵磷脂類所 k擇之1種或2種以上之混合物。其中較好的是自甘油脂肪 酸醋類及卵磷脂類中選擇之1種或2種以上的混合物，更好 的疋自單甘油單脂肪酸酯、單甘油二脂肪酸酯、單甘油脂 肪fee有機酸酿（尤其，單甘油脂肪酸乙酸自旨、單甘油椰子 硬化油乙酸酯）、聚甘油脂肪酸酯（尤其，二甘油單脂肪酸 酉旨）及聚甘油縮合蓖麻醇酸酯（尤其，平均聚合度為2〜1〇之 聚甘油與縮合度為2〜4之聚蓖麻醇酸之酯）、大豆卵磷脂、 印黃印磷脂、酶分解卵磷脂中選擇之1種或2種以上的混合 物’更好的是單甘油脂肪酸有機酸酯（尤其，單甘油脂肪 酸乙酸酯、單甘油椰子硬化油乙酸酯）、二甘油單油酸 122100.doc -24- 200815046 酯、大豆卵磷脂、卵黃卵磷脂或酶分解卵磷脂。作為上述 單甘油月曰肪酸乙酸醋、單甘油椰子硬化油乙酸醋之具體 例，可列舉：單甘油單硬脂酸酯之50%乙醯化物、椰子硬 化油單甘油酯之完全乙醯化物。 除上述以外，本發明中亦可根據各種目的，將固形油 脂、脂肪酸及其酯衍生物等油溶性成分包含於油性成分 (A)中。

作為上述固形油脂，例如可列舉：蜂蠟、漆樹蠟、堪地 里拉蠟、米糠蠟、棕櫊蠟、雪蠟等食品用蠟類。 作為上述脂肪酸及其酯衍生物，可列舉：辛酸、癸酸、 月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、油酸、山窬酸及該 等之_類’例如該等之甲@旨、乙g旨等，但並不限於該等。 本發明之粒子狀組合物之含有還原型辅酶Q1〇之油性成 分（A)的組成比並無特別限制，就抑制最終所獲得之含有 ^原型辅酶Q10的粒子狀組合物中之還原型辅酶qi〇的含 里下IV之觀點而吕，作為油性成分（A)中之還原型辅酶Q⑺ 的含量，it常為5重量％以上、較好的是2〇重量％以上、更 好的是40重量％以上、更較好的是5〇重量％以上、尤其好 的是60重量％以上。油性成分⑷中之還原型辅酶⑽的含 量上限當然為⑽重量％，油性成分⑷未必須使用還原型 輔酶Q10以外之油脂或界面活性齊卜然而若使用油脂或界 面活性劑’則油性成分⑷中之還原型辅酶⑽的含量上限 為9 9 · 9 9重量％。作為、、山祕；、/V / a、丄 卞马油性成分（A)中之油脂的含量，通常 為95重量。Λ以下、較好的是75重量％以下、更好的是5〇重 122100.doc -25- 200815046 里/ί>以下、尤其好的是3 〇 %重量以下，未必須使用油脂 時’其下限為0重量％，然而使用時之含量通常為〇〇1重量 %以上。又，作為界面活性劑之含量，通常為95重量❻/〇以 下、較好的是75重量％以下、更好的是50重量％以下、尤 其好的是3〇重量％以下，未必須使用界面活性劑時，其下 限為0重量❶/。，然而使用時之含量通常為〇 〇1重量％以上。 即作為油性成分（Α)之組成，較好的是含有5〜1〇〇重量％ 之還原型辅酶Q10、0〜95重量％之油脂、〇〜95重量％之界 面活性劑，更好的是含有2〇〜1〇〇重量％之還原型辅酶 、0〜75重量％之油脂、〇〜75重量％之界面活性劑，更 好的是含有40〜100重量％之還原型辅酶Q1〇、〇〜5〇重量0/〇 之油脂、0〜50重量％之界面活性劑，尤其好的是含有 5〇〜100重量％之還原型辅酶q1〇、〇〜5〇重量％之油脂、 〇 50重量。/。之界面活性劑，特別好的是含有〜1⑻重量％ 之還原型辅酶Q10、0〜50重量％之油脂、〇〜5〇重量％之界 面活〖生j。g然，此處所述之遥原型辅酶Q 1 〇亦可為還原 型辅酶Q10與氧化型辅酶Q10之混合物、即辅酶q丨〇。 本發明之粒子狀組合物之含有還原型輔酶Q10之油性成 分（A)所形成之區域的平均粒徑，若可實現本發明目的， 則並無特別限制，於區域之平均粒徑大時，有可能導致粒 子狀組合物之吸收性降低，故而通常為5〇 以下、較好 的是20 μιη以下、更好的是15 μηι以下、尤其好的是i〇 以下。另一方面，區域之平均粒徑小時，為維持製造過程 之乳化液滴的穩定性，會產生需要過剩之水溶性賦形劑而 122100.doc -26- 200815046 對礼化機器要求過剩之負荷等問題，故而通常在0·001 μιη 以上較好的是0·005 μηι以上、更好的是〇 〇1 μιη以上、尤 其好的是〇·1 μιη以上。 再者，含有還原型辅酶Q10之油性成分（Α)所形成之區域 、平句粒位，可藉由使粒子狀組合物斷裂為半球狀、且根 據U亥斫面之電子顯微鏡圖像實施圖像解析而求得。

本發明之粒子狀組合物中的還原型辅酶Q10之含量並無 特別限制，但就使攝取特定量之還原型辅酶Q10之際的粒 子狀組合物的攝取量降低之觀點而言，通常為1重量％以 上、較好的是5重量％以上、更好的是1〇重量％以上。另一 方面就維持粒子狀組合物中之還原型辅酶Q1〇的較高穩 疋性之觀點而言，通常為7〇重量％以下、較好的是重量 %以下、更好的是4〇重量％以下。即，本發明之粒子狀組 合物中的還原型輔酶Q10之含量通常為丨〜7〇重量％、較好 的疋5〜50重量％、更好的是10〜40重量％。 本發明之粒子狀組合物中，含有水溶性賦形劑之基質 中，較好的是含有還原型辅酶Q10之油性成分（a)形成5個 以上之區域而大量分散，更好的是丨千個以上，更好的是】 萬個以上’尤其好的是10萬個以上。上限並無特別限制， 通常為10億個左右。 含有水溶性賦形劑之基質中的區域數少於5個時，最終 所獲得之粒子狀組合物中的還原型輔酶Q10之含量會、下 降，於經口投與特定量之還原型輔酶Q10時， 量之粒子狀組合物，故而不佳。 122100.doc -27- 200815046

本發明中，粒子狀組合物之球度較好的是〇8以上、更 好的是0.85以上、最好的是〇 9以上。粒子狀組合物之球度 越向，粒子狀組合物每單位重量之總表面積越小，於此情 況下，存在難以受到推斷於粒子表面產生的空氣中之氧分 子的氧化反應之影響的傾向。另一方面，粒子狀組合物之 球度較低時’粒子狀組合物每單位重量之總表面積增大， 故而自粒子狀組合物表面進行則推斷容易受到藉由空氣中 之氧分子實施氧化反應，而存在難以獲得本發明之目的之 的具有較尚氧化穩定性之粒子狀組合物的傾向。即，本 發明者發現，即使含有相同組成之還原型辅酶⑽之粒子 狀組合物，由於其球度不同亦會對粒子狀組合物中具有較 高氧化穩定性之還原型輔酶Q1〇的氧化穩定性產生較大费 響。 〜 再者，以電子顯微鏡等拍攝作為對象之粒子狀組合物， 使用圖像解析軟體WinR00F Ver.3.3〇等解析其圖像，根據 具有相同面積之圓的直徑與相切之最小圓的直徑比可求得 粒子狀組合物之球度。 進而，本發明之粒子狀組合物中，粒子徑為相同程度 % ’較好的是其表面粗糙度（Ra)較小。粒子狀組合物之表 面粗糙度（Ra)越小，粒子狀組合物每單位重量之麴表面積 變得越小，於此情況下可認為，難以產生推斷於粒子表面 之空氣中之氧分子的氧化反應。另一方面，粒子狀組合物 之表面粗糙度（Ra)較大時，粒子狀組合物每單位重量之總 表面積變得越大，於此情況下可認為，易於產生推斷於粒 122100.doc -28- 200815046 子表面之空氣中之氧分子的氧化反應，從而存在難以獲得 本發明目的之一的具有較高氧化穩定性之粒子狀組合物的 傾向。 再者’粒子之表面粗缝度（Ra)例如可作為jIS b 0601-1994所規定之算術平均表面粗糙度（Ra)而求得。再者，此 處所述之表面粗糙度與上述球度存在大致相反之關係，存 在球度越高，表面粗糙度變得越低的傾向。 又，本發明之粒子狀组合物中，通常，組合物中之還原 型輔酶Q10的10重量％以上為非結晶狀態、即非結晶狀態 或熔融狀態。較好的是20重量％以上、更好的是5〇重量％ 以上 '更好的是70重量％以上、尤其好的是8〇重量％以 上、最好的是100重量％為非結晶狀態。 通常，還原型輔酶Q於熔點以下保存時，逐漸變化為結 晶狀恶，然而藉由後述之較好的製造方法而獲得之粒子狀 組合物具有下述特徵，例如，於製造後，於25。〇、空氣中 保持30天後，組合物中之還原型辅酶〇1〇的1〇重量％以上 為非結晶狀態。可推斷出··由於還原型輔酶Q1〇為非結晶 狀態，以非結晶狀態或熔融狀態保持於粒子狀組合物内， 經口投與後’粒子狀組合物於胃液或腸液中崩解而釋放之 2性成分（A)的還原型辅酶Q丨〇亦維持非結晶狀態或熔融狀 態。通常’與結晶狀態之還原型辅酶Q1〇相比，非結晶狀 態或溶融狀態之還原型辅酶⑽於胃或腸内更易於被共存 於生物體内或粒子狀組合物中之界面活性成分乳化，其結 果為，非結晶狀態或溶融狀態之還原型辅酶⑽比結晶狀 122100.doc -29- 200815046 態之還原型辅酶Q10更加易於促進自消化管之吸收，結果 可認為，本發明之較好的粒子狀組合物，具有其目的之一 的較兩之經口吸收性。本發明之粒子狀組合物中，以將含 有避原型輔酶Q1 0之油性成分（A)於水溶性賦形劑基質中形 成區域而大量分散之方式，控制其構造。例如，較好之製 k方法中，含有炼融狀態之還原型辅酶Q〗〇之油性成分（A) - 被密封於由水溶性賦形劑包覆之微小膠囊内，故而大幅度 _ k低還原型辅®^ Q10之結晶核產生概率，將粒子製作為非 、、口 B日狀恶或熔融狀態後，推斷其可長期維持非結晶狀態或 熔融狀態。即，可認為，本發明之粒子狀組合物之於含有 尺溶f生賦形劑之基質中含有還原型辅酶Q丨〇之油性成分（A) 形成區域而大量分散之構造，對實現較高之經口吸收性目 的非常重要。 本發明之粒子狀組合物的體積平均粒徑，只要可實現本 發明之目的，則並無特別限制，就作為粉體之易回收性等 • 方面而言，較好的是1 _以上、更好的是5 μπι以上、更好 的疋10 μιη以上、尤其好的是2〇 μπι以上、特別好的是 上。作為體積平均粒徑之上限，若為可維持本發明 Λ 目的之還原型辅酶Q10的較高穩定性及較高吸收性者，則 * f無特別限制，就對食品、醫藥品、化妝品等之易加工性 等方面而言，較好的是5000叫1以下、更好的是2000 μπι以 下、更好的是1000 μιη以下、尤其好的是8〇〇卜纽以下、特 別好的是700 μιη以下。即，作為本發明之粒子狀組合物的 體積平均粒径’較好的是卜5剛叫、更好的是$〜2咖 1221〇〇.d〇c 200815046 ㈣、更好的是㈣、尤其好的是2〇〜__、特別 好的是50〜700 _。體積平均粒徑，例如可以雷射繞射散 亂型粒度分布敎裝置（日機I股份公司製：Mic崎ac MT3000II)，使用乙醇溶劑進行測定。 此外，本發明之粒子狀組合物’於食品、化妝品、醫藥 品之各用途中’可根據各自目的而添加可詩各種目的之 各種添加物、或辅酶Q1〇以外之活性成分。 例如，除上述化合物以外，可列舉：刀結晶織維素、磷酸 約、硫酸約等賦形劑，檸檬_、碳_、碳酸氯納、糊 精、結晶織維素、m甲基纖維素、黃箸膠、海藻酸等崩解 劑’滑石粉、硬脂酸鎂、聚乙二醇、二氧化石夕、硬化油等 潤滑劑，氧化鈦、食用色素、鐵丹色素、紅花色素、焦糖 色素、黃梔子色素、焦油色素、葉綠素等色素，硬脂酸、 滑石粉:輕質石夕酸酐、含水二氧化石夕等防止凝聚劑，高級 酵類、高級脂肪酸類等吸收促進劑，反丁烯二酸、琥珀 酸、蘋果酸等助溶劑，笑甲醅、婪田論^ ^ 本Ψ @夂本甲酸鈉、對羥基苯甲酸 乙酯、蜂蠟等穩定化劑。 。又，作為辅酶Q10以外之活性成分，若為允許用於食 品、化妝品或醫藥品用途者，則並無特別限制，例如可列 舉·麵胱甘肽、L·半胱氨酸、N•乙醯半胱胺酸、&硫辛 (a-±f % ^ 抗壞血酸及其酉旨衍生物或鹽、維生素A及其醋衍生物、類 胡蘿勤素、芸香素、玉米黃素、蝦紅素、蕃兹紅素、類黃 酮、L-肉鹼及其酒石酸鹽或反丁烯二酸鹽等藥理上允許之 122100.doc -31- 200815046 鹽、乙醯基-L-肉驗、兩酿基心肉驗、鎮、辞、石西、鐘、 核醣黃素、於驗醯胺、類薑黃素、自葡萄種子或松之樹皮 所萃取之前花青素、NADH(還原型煙酿胺腺嗓吟二核 酸）、NADPH(還原型煙醯胺腺嗓呤二核酸填酸）、白黎廬 醇、覆盆子萃取物、苦莉蓋前札 , "，J卒取物、由魚油等濃縮而獲得之 高度不飽和脂肪酸、維生素。之酿衍生物等。較好可列 舉：/耽甘狀、L半脫氨酸、生育三_、維生素⑽生 月醇）及其西曰何生物、異抗壞血酸及其酷衍生物或鹽、維 生素A及其醋衍生物、胡蘿«素、芸香素、蝦紅素、蕃蘇 、素颂κ酮、L-肉鹼。該等中，就還原型輔酶⑽之穩 定性觀點而言，較好的是類胡蘿萄素、瑕紅素、維生“ 及其醋街生物等抗氧化劑。當然，此處所列舉之各種成分 亦可使用2種以上之混合物。 其次’就本發明之含有還原型輔酶⑽之粒子狀組合物 的製造方法加以說明。本發明之粒子狀組合物較好的是藉 =下逑製造方法而獲得’然而若藉由其他製造方法亦可獲 得相同之粒子狀組合物，職造方法衫限於下述方法。又 :::之含有還原型辅酶Q10的粒子狀組合物較好地可 精由下述方法製造： =)將由含有還原型辅酶⑽之油性成分（A) 賦形劑之水溶液所喟制夕士 Λ，丄， w κ^ι± 製中油型乳化組合物，於懸浮於 ，、分（Β)中之後，於油性成分（Β)中去除 組合物之水分的方法（以下記做製造法⑴），^型礼化 或 122100.doc •32- 200815046 (2)將由含有還原型輔酶Q1〇之油性成分 賦形劑之水溶液所調製之水中 3水溶性 、仓> +不 I孔化組合物，於氣相中 進仃贺務乾燥的方法（以下，記做製造法⑽。 ^述製造法⑴及⑺中’水溶性賦形劑較好的是以溶解 」水之水溶液的形態而使用，其濃度並無特別限制，然而 就確保移液性等方面而言，較 1 乂好的疋以水溶液之黏度不超 過1P。心之程度的濃度進行使用。此時之水溶性賦形劑的

具體例或較好的例子與上雜子狀組合物之制所闊述者 相同。 上述製造法⑴及(2)中，作為含有還原型輔酶Qi〇之油性 成分（A)的調製方法，向於5代以上所熔解之還原型輔酶 中，根據需要添加油脂或/及界面活性劑（D)等，且藉 由授拌等進行混合之方法最為簡冑，故為較佳1而並; 限於此。此時之油性成分（A)的具體例或較好的例子與上 述粒子狀組合物之說明所闡述者相同。 其次，本發明之製造法⑴及⑺中，由含有上述還原型 辅酶Q10之油性成分（A)及含有水溶性賦形劑之水溶液調製 水中油型礼化組合物。作為上述水中油型乳化組合物之調 製法，例如，向事先加溫至5(rc以上且含有水溶性賦形劑 的水溶液中，添加含有以還原型辅酶Q1〇之融點以上的溫 度所凋製之還原型辅酶q1〇的油性成分（A)，藉由使用高壓 均質機等眾所周知之乳化機器將油性成分（A)微細地分散· 礼化至所期望之平均粒徑而調製的方法最為簡便，故為較 仏。又’除此以外，亦可向事先加溫至5〇〇c以上且含有水 122100.doc -33 - 200815046 溶性賦形劑的水溶液中’添加還原型辅酶qi〇粉末，或柜 ，需要而添加其他油性成分’於水溶性賦形劑水溶液中^ 還原型輔酶Q10或其他油性成分炼解後實施乳化；或者向 含有水溶性賦形劑之水溶液中，將還原型辅酶⑽以粉丄 狀態、或作為以耽以上熔解之融液而進行添加，根據需 要添加其他油性成分後，升溫至抓以上，使還原型輔:

Qi〇或其他油性成分熔解後實施乳化，然而並不限於該 等。 Λ

本發明之製造方法之上述水中油型乳化組合物之含有還 原型輔酶⑽的油性成分（Α)的乳化粒子徑並無特別限制: =而水中油型乳化組合物之油性成分（Α)的平均粒徑較大 日守’有可能導致粒子狀組合物之吸收性降低，故而通常為 5〇 μιη以下、較好的是2〇 μιη以下、更好的是15以下、 尤其好的是1〇卿以下。另一方面，水中油型乳化組合物 之油性成分（A)的平均粒徑較小時，為維持製造過程之乳 化液滴的穩定性而需要過剩之水溶性賦形劑，而產生要求 對礼化機器施加過剩負荷等問題，故而通常為陣以 j、更好的是G.G5 μπι以上、尤其好的是〇1 _以上。藉由 扰制本步驟之乳化液滴的粒子徑，可控制所獲得之粒狀組 合物中的區域粒子徑。 α j述水中油型乳化組合物之油性成分（Α)的乳化粒子徑 可藉由市售之雷射繞射·散亂方式粒度分布測定裝置進行 測定。 本發明之製造法（1)及（2)之由含有還原型輔酶Q10之油性 122100.doc -34· 200815046 成分⑷及含有水純㈣劑之㈣液調製 組合物之步驟及乳化步驟中之溫度，若 i礼化 物中之還原型輔酶⑽會炫解的溫度，則並L特:型組合 通常為-以上、較好的是55。。以上、]= 上:上限係糸統之彿點，根據加壓等條件而有所，益 法籠統地規定溫度，於常壓^ ° "、、 Φ &价、仵時，較好的是， 100。。以下、較好的是於心以下進行實施。 、 =明之製造法⑴中，將上述水中油型乳 而與其他油性成分⑻混合，於油性成分（Β)中使水中油^ 礼化組合物懸浮以達到所 m㈣u 徑，從而製成o/w/o 型之礼化物。上述混合操作，例如，向事先加溫為抓以 ^之’由f生成分（B)中，添加含有還原型辅酶Q1G之水中油型 乳化組合物最為簡便，钕兔 杨佳，然而並不限於此。油性 成刀（）中之水中油型乳化組合物的懸浮粒子徑之調整， 可藉由攪拌、液體循環等對混合液賦予剪切應力而實現。 為避免急劇之水分蒸發，於調製混合液時之 的溫度’通常較好的是50〜峨之範圍。 ) 本發明之製造法⑴之水中油型乳化組合物與油性成分 ()之此口比並無特別限制’然而就生產效率等觀點而 :’水中油型乳化組合物與油性成分⑻之混合液中的水 中油型乳化組合物之重量％，較好的是】重量％以上、更好 的疋10重量％以上、尤其好的是15重量％以上。又，就水 中油型乳化組合物於油性成分(B)中的懸浮性等觀點而 言’較好的是7G重量％以下、尤其好的是⑼重量％以下、 122100.doc • 35 - 200815046 特別好為5 0重I 〇乂 v 10〜60會旦。/ 。於通常1〜70重量％、較好的是 重里/〇、尤其好的是15〜 .^ πη 7疋Μ直里％下可較好地實施。 自製造法⑴中，製作上述0_型之乳化物後， 八二Α白f生成分(B)中之水中油型乳化組合物，去除水 刀。作為自水中油型乳化組合物中去除水分之方法，例 如，可於大氣壓下加埶至8。 …主C以上、較好的是100°c以 上’使水分蒸發。或者， 立 於任思減壓下，設定為此壓力 、、,：:滞點附近以上的溫度，而使水分蒸發等方法，然而 該等。就操作時間之最短化等觀點而言，較好的 疋於任意之減壓下進行實施。 攄ΪΓ月中’製造法⑴之油性成分（B)，係含有油脂或根 像而要而含有界面活性劑 J(E)之成分。作為用於油性成分 ()之油脂’若為可使上述水 <八甲油型礼化組合物懸浮之油 特別限制，例如可為來自動植物之天然油脂， ::為合成油脂或加工油脂。更好的是允許用於食品、化 妝口口或醫藥中者。例如，作兔& 4 τ有㈣作為植物油脂，例如可列舉：椰 子油：棕櫚油、棕櫚仁油、亞麻籽油、茶軒油、玄求胚芽 油、菜籽油、米糠油、花生油、玉米油、小麥胚芽油、大 丑油、白蘇油、棉籽油、向曰葵籽油、木棉籽油、月見草 油、牛油樹脂、婆羅雙樹脂、可可脂、芝麻油、紅花油、 :欖油等厂乍為動物油脂例如可列舉：豬油、乳脂：魚 油、牛脂等，進而亦可列舉分別葬由赛 刀別精由風化、賴交換等對該 專進订加工而成之油脂(例如，硬化油當然，亦可使用 中長鏈三酸甘油醋（禮）。又，亦可使用該等之混合物。 122100.doc * 36 - 200815046 乍為中長鏈二酸甘油酯，例如可列舉：脂肪酸之碳數分 別為12較好的是8〜12之三酸甘油酯。 上述油月曰中，就易處理性、臭氣等方面之觀點而言，較 好的疋植物油脂、合成油脂或加工油脂等。例如，可列 林子油、棕櫚油、棕櫊仁油、菜籽油、米糠油、大豆 油棉籽油、紅花油、撖欖油、MCT等。 本發明之製造法⑴中，油性成分（B)可單獨為油脂，亦

可根據而要向油性成分（B)中添加界面活性劑（E)。水中油 型乳化組合物之液滴伴隨進行乾燥，而存在黏著性逐漸增 大粒子間易於產生凝聚的傾向。然而，若使界面活性劑 ()/、存於油性成分⑺）中，則將大幅度緩和黏著性增加之 乾燥途中的水中油型乳化組合物液滴間的凝聚，』結果 為可飛躍性地提高具有所期望體積平均粒徑之粒子狀组 合物的回收率，故為較佳。 '、 」由性成分(B)中之界面活性劑⑻的含量並無特別限制， 就抑制乾途巾之水巾油型乳化組合物的液滴間之凝聚等 觀點而δ ’作為相對於油性成分⑻之界面活 量❹/❻，通常為咖重量%以上、較好的是^ 、更子的疋0.01重！ ％以上。上限並無特別限制，就油 性成分(Β)之流動性、去除界面活性劑⑹等觀點而古，通 常^量㈣、㈣的__下、更㈣ 重ϊ %以下。 作為上述界面活性劑⑻，若為允許用於食品、化妝 品、醫藥品用途中者1並無制限制，尤其較好的是允 122100.doc -37- 200815046 吕午用於食品中者，在丨 可列舉：HLB為10以下之甘、肪 酸酯類、聚甘油酯類、赛插Ht 之甘油月曰肪 酸醋類、聚氧乙稀山半醇2肪酸醋類、山梨糖醇肝脂肪 印磷脂類。當然，本發明中曰=醋類等界面活性劑，或 2種以上之混合物。 可早獨使用該等，亦可使用 作為甘油脂肪酸酯_ 為較好的是可列舉：輸^碳數分別 18之早甘油酯或二甘油脂。 聚1=由:類:例如可，於以聚合度為-。之 刀之聚甘油中，使碳數分別為6〜18、較好的 疋12〜18之脂肪酸與聚甘 之取廿a t κ甘油之羥基之1個以上進行酿化而成 來甘:由月日肪酸醋、或聚甘油縮合萬麻醇酸酉旨等。 作為蔗糖脂肪酸酯類，可丨與 此 貝了列舉·使碳數分別為6〜18、較 =…之脂肪酸與簾糖之經基的⑽以上進行醋化而 作為山梨糖醇酐脂肪酸醋類，可列舉：使碳數分別為 :18、較好的是12〜18之脂肪酸與山梨糖醇軒類之羥基的】 個以上進行酯化而成者。 ‘作為聚氧乙烯山梨醇軒脂肪酸醋類’可列舉：於山华糖 醇針類之經基的！個以上具有聚氧乙浠鏈，進而，使碳數 为別為6〜18、較好6〜12之脂肪酸與所存在之羥基的】個以 上進行酯化而成者。 _作為㈣龍，例如可列舉：彡卩黃㈣脂、精製大豆卵 磷脂、碟脂醯膽驗、磷脂醯乙醇胺、鱗脂酿絲胺酸、神經 勒鱗脂、«二·十六燒基§旨、硬賴胺、碟脂醯甘油、 122100.(Jqq -38 - 200815046 鱗脂酸、碌脂醯肌醇胺、心磷脂、腦醯胺磷醯基乙醇胺、 腦醯胺磷醯基甘油、酶分解卵磷脂（脫脂酸卵磷脂），及該 等之混合物等。 Λ 上述界面活性劑（Ε)之HLB，就有效地抑制乾燥途中之 水中油型乳化組合物液滴間的凝聚之觀點而言，較好的是 10以下、更好的是7以下、最好的是5以下。然而，卵磷脂 類並不受其HLB限制，可適當使用。 曰 作為如此之界面活性劑，具體而言可列舉：自單甘油單 硬脂酸酯、單甘油單油酸酯、單甘油單肉豆蔻酸酯、單甘 油單辛酸酯、單甘油單月桂酸酯、單甘油單山荼酸酯、單 甘油單芥酸酯等單甘油單脂肪酸酯；單甘油二硬脂酸酯、 早甘油二油酸酯、單甘油二辛酸酯、單甘油二月桂酸酯等 早甘油二脂肪酸酯；單甘油硬脂酸檸檬酸酯、單甘油硬脂 酸乙酸酯、單甘油椰子硬化油乙酸酯、單甘油硬脂酸琥珀 酸酯、單甘油辛酸琥珀酸酯、單甘油硬脂酸乳酸酯、單甘 油硬脂酸二乙醯酒石酸_等單甘油脂肪酸有機酸酯；單甘 油牛脂硬化油脂肪酸醋、單甘油菜#硬化油脂肪酸g§、單 甘油大豆硬化油脂肪酸醋、單甘油棉籽油脂肪酸_、單甘 油紅花油月旨月請醋等使用各種油月旨獲得之單甘油脂肪酸 酯；平均聚合度為2〜10之聚甘油與碳數6〜22之脂肪酸的酯 等聚甘油脂肪酸酯、及平均聚合度為2〜1〇之聚甘油與縮合 度2〜4之聚萬麻醇酸的_等聚甘油縮合縫麻醇酸_等聚甘 油酯類；丙二醇單硬脂酸酯、丙二醇單油酸酯及丙二醇單 月桂㈣等丙二醇脂肪酸_類；&梨糖醇酐二硬脂酸醋、 122100.doc -39- 200815046 ^梨糖醇Sf三硬脂酸酯、山梨糖醇肝倍半油酸自旨、山梨糖 醇酐二油酸自旨及山梨糖料三油酸6旨等山梨糖醇酐脂肪酸 醋類二聚氧乙烯山梨糖醇肝單硬脂酸§旨、聚氧乙婦山梨糖 知酐單油酸酯等聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯類；以及大豆 卵磷脂、卵黃卵磷脂、酶分解卵磷脂等卵磷脂類中選擇之 1種或2種以上之混合物。其中’較好的是自甘油脂肪酸醋 類、聚甘油脂肪酸酯類、聚甘油縮合蓖麻醇酸酯、卵磷脂 類所選擇之1種或2種以上之混合物，更好的是自單甘油單 脂肪酸酯、單甘油二脂肪酸酯、單甘油脂肪酸有機酸酯 (尤其’單甘油脂肪酸乙酸酯、單甘油椰子硬化油乙酸 酯）、聚甘油脂肪酸酯（尤其，平均聚合度為2〜1〇之聚甘油 與奴數6〜22之脂肪酸的酯）及聚甘油縮合蓖麻醇酸酯（尤 其’平均♦合度為2〜10之聚甘油與縮合度2〜4之聚萬麻醇 酉文的S曰）中選擇之1種或2種以上之混合物，更好的是單甘 油脂肪酸有機酸酯（尤其，單甘油脂肪酸乙酸酯、單甘油 椰子硬化油乙酸酯，具體例為單甘油單硬脂酸酯之5〇%乙 醯化物、椰子硬化油單甘油酯之完全乙醯化物）、四甘油 五油酸酯或聚甘油縮合蓖麻醇酸酯、卵黃卵碟脂、大豆印 磷脂、酶分解卵磷脂。 本發明之製造法（1)中，尤其好的是，以MCT作為油 脂，以卵黃卵填脂、大豆卵填脂或酶分解卵鱗脂作為界面 活性劑（E)，將該等分別組合而使用。 本發明之製造法（1)中，自水中油型乳化組合物液滴去 除水分所需要之時間並無特別限制，較好的是5秒〜24小 122100.doc -40- 200815046 時、更好的是1分鐘〜12小時、最好的是5分鐘分〜6小時之 範圍。去除水分所需要之時間未達5秒時’由於自油性成 分⑻一下子使水分蒸發會激烈產生氣泡，故而不佳。另 -方面’去除水分所需要之時間長於“小時時，生產性备 降低，故而不佳。 曰 人再者，本發明之製造法⑴之水分的除去，可為並非完 全去除水分之狀態，亦可主斜p 士 亦了為對水中油型乳化組合物液滴進 订乾燥’再以粒子形態回收之狀態。殘 八旦 好的是回收後粒子重量的 刀里、㊉較 。/以下4 $里的3Gh%以下、更好的U0重量 /〇以下、敢好的是5重量％以下。 回’作為去除水分後之粒子狀組合物的 二二無古特別限制，然而藉由固液分離而去除油性 二：成機溶劑等清洗所獲得之粒子狀組合物， "丨L去油性成分夕I ^ 劑，以製成粉體而回收最進而藉由乾燥去除有機溶 ;W收取為間便，故為較佳。 作為清洗油性点八/ 成刀（Β)之有機溶劑，若Α ^ 油性成分⑻之有機溶劑，則制了：解、去除 用於食品、醫藥#、几α 、、、制，較好的是可 此之溶劑，例如可列Α製造中之有機溶劑。作為如 貌、乙酸“、氫；喃等二：、異丙醇、丙酮、己 組合物用於食品用"。該專中’將本發明之粒子狀 有機溶劑之乾鮮方Γ 最好的是使用乙醇。作為上述 等，然而並不限於：等可1吏：真空乾燥、加熱乾燥、風乾 為使其達到作h文 ，回收後之粒子狀組合物， 戸馬特疋產品 122H)〇,(j〇c 4望之粒子徑，亦可實施分級 -41 200815046 操作。 理本:::製造法(2)中，以如上述所示之方式進行處 卞3有㈣型輔酶⑽之油性成分（A)及含有水溶性 賦形劑之水溶液所調萝 I之水中油型乳化組合物，於氣相中 實施贺霧乾燥，藉此可驊 X传本1¾明之粒子狀組合物。作為 於氣相中之噴霧乾烽f ^ ^ 、 ^"方法，可使用所謂噴霧乾燥法。嘴霧 乾餘之條件可適當選摇 、 、田、擇通常實施之條件。

上述兩種製造方法中，

Ύ 於製k法（1)中，因於油性成分 (B)中’將以大致球形 A 人、 K忝之形悲懸洋之各個水中油型乳化組 曰物液滴，係以保持破 行％形狀之形恶去除水分，故而存在 於獲得本發明之目的 ^ 有較间乳化穩定性之球度較高且 表面粗糙度（Ra)較小 』之粒子狀組合物的傾向，係更好的製 造方法。 < ▲另方面’製造法（2)可藉由適當控制乾燥時之溫度及 停滯時間等而製成近似球形狀且表面粗糙度(Ra)較小之含 有還原型辅酶Q10之粒子狀組合物。 就本U之含有還原型辅酶⑽之粒子狀組合物的穩定 化方法及處理方法加以說明。 片本及月3中所述之穩定化’係指抑制還原型辅酶⑽被 乳化為乳化型辅酶q1g。又，本說明書中所述之處理係對 某物施加外部作用，藉此維持、或發揮該物之功能。處理 之例子並無特別限制，·可包括自塗層機之送出、包裝、捆 匕保存、儲藏、移送、分級。較好的是保存。 又，本發明之含有還原型輔酶Qi〇之粒子狀組合物的穩 122100.doc •42- 200815046 定化方法及處理方法中之、、田择 Μ丄 沄〒之，皿度上限一般約為100。〇下、 好的是約為賦以下、更好的是約為㈣以下、更好的 是約為40°c以下、尤其好的是約 、w 』疋、、20C以下。該情形時， ，皿度下限-般約為-靴以上、較好的是約為書C以上、 更好的是約為哉以上、更好的是約為㈣以上、尤皇 好的是約為-20°C以上。 八 進而，本發明之含有還原型輔酶Q1〇之粒子狀組合物於 〇C、空氣中、遮光條件下保存3〇天後之還原型輔酶Q1〇 的保持率w並無特別限制’約為50重量％以上、更好的 是约為6〇重量％以上、更好的是約為7〇重量％以上、更好 的是約為80重量％以上、尤其好的是約為列重量％以上。 本發明提供-種以調整相對濕度為特徵之含有還原型輔 ㈣1〇之粒子狀組合物及包含該組合物之製劑的穩定化方 法及處理方法。 本發明之穩定化方法或處理方法中，保存環境氣體中的 濕度較為重要’藉由調整該濕度而可顯著提高含有還原型 輔酶Q10之粒子狀組合物的穩定性。相對濕度之上限若為 可穩定地保存含有還原型辅酶Q1〇之粒子狀組合物，則並 ，特別限制，it常將相對濕度調整為約9g%以下、較好的 是相對濕度約為80%以下、更好的是相對濕度約為观以 下:尤其好的是相對濕度約為6〇%以下之環境下，可進一 步穩定地處理含有還原型輔酶Q1〇之粒子狀組合物。相對 濕度之下限為〇%。 上述相對濕度獲得調整之環境，可藉由自環境進行除 122I00.doc -43- 200815046 或將經過除濕之氣體（可為线，但較好的是乾燥氮 風等乾燥惰性氣體）導入環境等而提供。上述除濕並無特 另:限：’可猎由濕氣之冰凍、使用除濕機或乾燥劑(矽 J氯化#5 σ成,弗石等）等而實現。當然，若可提供相 對濕度經過調整之環境，則亦可不使用此方法。 又，為最大限度地發揮本發明之 Qi〇之穩定性顴Et而‘ 沉遂原裂辅麵 " 銳而s，本發明之粒子狀組合物的 保存當然較好的是於脫氧 或 於氮氣、氬氣等惰性氣體;=進"如較好的是 月注風體專之脫氧環㉟氣體下實施。 ::以玻璃製、塑膠製及/或金屬製之材 包i、捆包為特徵之本發明 仃 的％早壯4人此 又仔之3有逛原型辅酶Ql〇 二:物的穩定化方法及處理方法。藉由以上述材 '=、捆包而顯著提高該粒子狀組合物之穩定性。 等作裝之材料，例如可列舉··軟f破璃、硬質玻璃 f。作為塑膠製之材料，例如可列舉：高密度聚乙二φ 孩、度聚乙烯、低密度聚乙 " 酯、聚乙烯醇、聚氯乙：二:席氯乙聚:苯…乙二 然，積層有上述塑膠製之材料沾風乙細、尼龍等。當 材料上積層有鋁等之膜 、膜，鋁積層板等於塑膠製 銘、二氧化石夕等之膜 4上讀有銘、氧化 M ^ ^ u si 、 ’、匕括於塑膠製之材料中。作為全 屬製之材料，例如可列舉H # 作為至 錫、鈦、鉻或該等之合金(不錄_ J鋅、鎳、鈷、銅、 用將玻璃與金屬組入 、黃鋼等）。又，亦可使 屬、、且口而成之珠螂等材料。 較好的是將上述材料成 為瓶子、袋、罐、圓筒、箱 122100.doc -44- 200815046 等，以包裝、捆包本發明之粒子狀組合物。又，亦可使用 上述材料實施ΡΤΡ包裝（press Through Package，泡殼包 裝）、三邊密封包裝、四邊密封包裝、枕狀包裝、條帶包 裝、鋁成型包裝、棒狀包裝等。使用聚乙烯等氣體阻隔 性、防濕性較低之材料時，較好的是2重以上之包裝、捆 包，此時，尤其好的是使用鋁積層板，鋁、氧化鋁7二氧 化石夕等之蒸鍍膜，玻璃，金屬等氣體阻隔性、防濕性較高 ，材料。可於包裝、捆包後’根據需要，裝入鋼鐵製圓 筒、樹脂製圓筒、纖維圓筒、紙板等進行輸送、保管。 本發明提供-種併用乾燥劑之含有還原型輔冑⑽之粒 子狀組合物的上述穩定化方法或處理方法。藉由併用乾燥 劑’可顯著提高該粒子狀組合物之穩定性。作為乾燥劑， 可列舉·石夕膠、氯化約、合成沸石等。 如上述之保存環境氣體中的濕度經過調整之環境及/或 包裝二捆包形態，於4〇。〇、空氣中、遮光條件下保持3〇天 後，，原型辅酶q1〇的保持率並無特別限制，㉟常約為 :。里/❶以上、較好的是約為85重量％以上、更好的是9〇重 里°。^上、更好的是約為95重量％以上、尤其好的是約為 •45- 200815046 此處之製劑不僅僅指醫 w杂，亦包括屬於食品、化妝品且具 有上述形態者。於制添儿士 、版州化犄，除賦形劑、崩解劑、潤滑 劑、黏合劑、防+、誌取^ /聚剑、吸收促進劑、溶解劑、穩定化 劑專以外，於製成陕舂 成膠囊劑時，亦可併用油脂或卵磷脂、脫 脂酸卵磷脂等界面活性劑。 就含有還原型輔酶01 姆^ιυ之粒子狀組合物的穩定性觀點而 言，較好的態樣為··於上沭姻 κ上遑製劑中，如上述之方式，於相 對濕度獲得調整之淨错 、 <衣丨兄下進仃處理或保存，及/或於處理 或保存時進行上述包裝、捆包。 本發明進而係提供一種於融點以下為非結晶狀態之還原 輔酶Q10 Χ，提供一種還原型辅酶Q10之至少一部分 為非結晶狀態的還原型輔酶Q10，且提供一種通常還原型 ，酶Q10之1〇重里％以上、較好的是重量％以上、更好的 是^重量％以上、更好的是7G重量％以上、尤其好的是8〇 重里以上、取好的是1〇〇重量％為非結晶狀態的還原型辅 酶⑽。此處，所謂非結晶狀態，係指非結晶狀態或溶融 狀態。 作為該非結晶狀態之還原型輔酶⑽㈣造法，藉由上 述粒子狀組合物之製造方法而獲得之粒子狀組合物中的油 性成分⑷所含有之還原型輔酶Q1〇通常係非結晶狀態，因 此’可藉由該製造方法製造。 作為其他製造方法’例如可列舉：使具有形成物理凝膠 之性f的水溶性高分子溶液、含有還原型_⑽之第- 煙霧體狀液及含有膠化劑之第二煙霧體狀液相接觸之方 122100.doc -46- 200815046 法。 此處’所謂「具有形成物理凝膠之性質的水溶性高分 子」’係指具有藉由高分子間之氫鍵或離子鏈結、螯合劑 形成等而可形成交聯為凝膠狀之狀態之性質的水溶性高分 子°所謂「形成物理凝膠之性質」，係指具有藉由於水溶 ，高分子之水溶液中添加無機鹽或酸、或實施加熱、冷卻 專才呆作，而於視警可g & & ^ T見自黏性^體（溶膠）至彈性體（凝 膠）之變化的性質。

使作為上述水溶性高分子，例如可例示：水溶性海藻酸或 其衍生物、低甲氧基果膠、明膠、三仙膠、㈣基纖維素 鈉、聚乙㈣钱_、水純纖維素或其衍生物等。 作為凝膠化劑可列舉：氣化鈣、氯化鎮、或氯化鋇之水 溶液等。 作為含有還原型輔酶Q10之水溶性高分子溶液與凝聚劑 (膠化劑）之接觸方法’例如，可藉由下述而進行，即，於 以特定量’連續地將凝聚劑(膠化劑)之水溶液噴霧為煙霧 體狀而形成之凝固性氣相環境氣體中，將含有還原型辅酶 Q/0之^溶性高分子溶液、較好的是形成乳化狀態，而連 績地噴霧或滴加，使之相接觸而進行。 如此，可獲得含有還原型輔酶⑽之顆粒，該顆粒中所 包含之還原型辅酶Q10至少含有通常為非結晶狀態者。 [實施例] 其次基於實施例對本發明加以更詳細說明，，然而 並不限定於該實施例。 122100.doc •47- 200815046 (還原型輔酶Q10之純度） 還原型辅酶Q10之純度及還原型捕酶Q10之重量比（％)係 藉由下述HPLC(高效液相層析儀，High Performance Liquid Chromatograph)分析而求得（重量比（％)={還原型輔 酶Q10/(氧化型輔酶Q10+還原型輔酶Q10)}xl00)。以下揭 示HPLC分析條件。 管柱：SYMMETRY C18 (Waters 製）250 mm (長度）4.6 mm(内徑）， 流動相：C2H5OH/CH3OH=4/3(v/v)， 檢測波長：210 nm， 流速：1 ·0 ml/min， 還原型辅酶Q10之保持時間：9.1 min， 氧化型輔酶Q10之保持時間：13 ·3 min。 (球度） 以圖像解析軟體（WinROOF Ver.3.30)解析回收後之粒子 藉由電子顯微鏡觀察而獲得之圖像，根據具有相同面積之 圓的直徑與所相切之最小圓的直徑比而求得所獲得之粒子 狀組合物的妹度。再者，解析時，係解析20個樣品，而求 得其平均值。 (結晶化度） 於25°C、空氣中、保存30天後，進行下述DSC(示差掃描 熱析儀（differential scanning calorimeter)[SEIKO 電子工業 股份公司製EXSTAR 6000])分析，藉此求得所獲得之粒子 狀組合物中之還原型輔酶Q10的結晶化度。將實施例及比 122100.doc -48- 200815046 車乂例中所獲得之粒子狀組合斗勿，保冑於上述特定條件下之 後，自其令取出10 mg放入鋁製盆中，以升溫速度5。〇/分之 條件自15。(：升溫至7(rc，測定此時之結晶炼解熱量。結晶 化度係由，自粒子狀組合物中之還原型辅酶Q1〇的含量而 求得之理論熔解熱量及Dsc之實際測定熔解熱量資料，且 * 依據下述式而計算。 * 結晶化度（％)=(實際測定熔解熱量/理論熔解熱量）x i 〇〇 (體積平均粒徑） 於雷射繞射、散亂型粒度分布測定裝置（日機裝股份公 司製，Microtrac ΜΤ3000Π)中，使用乙醇溶劑測定所獲得 之粒子狀組合物的體積平均粒徑。 (區域平均粒徑） 將所獲得之粒子狀組合物添加至2液硬化型黏著劑（AS ONE股份公司經營品：araldite)後，使其硬化。將所獲得 之包埋樣品於液氮中浸潰5分鐘，而使其充分冷卻後，使 _ 用鎚將其砸斷。將斷面於己烷中浸潰1 5分鐘，而去除油性 成分（A)後’以掃描型電子顯微鏡（日立；s_4800)拍攝粒子 狀組合物之斷面。區域之平均粒徑係自隨機拍攝之圖像中 任思選擇5 0個空孔，測置其粒子徑後，再求得平均值。 * (製造例） 於1000 g之乙醇中添加1〇〇 g之氧化型輔酶Q1〇結晶 (Kaneka股份公司製）及60 g之L-抗壞血酸，以78t授掉而 進行還原反應。30小時後，冷卻至5(rc，一邊保持相同溫 度一邊添加400 g之乙醇、100 g之水。一邊攪拌該乙醇溶 122100.doc -49- 200815046 液，一邊以1 o°c/小時之冷卻速度冷卻至2〇c，以冷乙醇、 冷水之順序進行清洗，對所獲得之濕結晶進行減壓乾燥， 藉此獲得白色乾燥結晶95 g(當前產率95莫耳％)。再者， 除減壓乾燥以外之全部操作均於氮氣環境氣體下實施。所 獲得之結晶的純度為99.1%、相對於辅酶q總量之還原型辅 酶Q10的重量比（％)為99.0%。 (實施例1) 於332 g之蒸餾水中以30它使6〇 g之阿拉伯膠（伊那食品 工業股份公司製阿拉伯膠A)溶解，而製作水溶性賦形劑水 溶液。將該水溶液加溫至啊後，添加8 §之上述製造例中 所獲得之還原型辅酶Q10粉末，使之熔融後，以TK Homomixer Mark II (primix股份公司製）以1〇〇〇〇旋轉巧分 鐘實施乳化，獲得水中油型乳化組合物。水中油型乳化組 合物中之還原型辅酶Q10的乳化粒子徑（區域之平均粒徑） 約為1 μιη。使用噴霧乾燥器（日本Buchi股份公司製 以熱風吹入溫度為200°C之條件對該水中油型乳化組合物 進行喷霧乾燥，而獲得含有還原型辅酶q丨〇之粒子狀組合 物。 所獲得之粒子狀組合物的球度為〇 87、體積平均粒徑為 6·9 μιη、辅酶Q含量為η·8重量％及還原型辅酶Q含量為 11 · 1重1 %。圖i表示所獲得之粒子狀組合物的外觀電子顯 微鏡照片。 於40°c、空氣中、遮光條件下保存3〇天後之還原型輔酶 Q10的保持率為83%。 122100.doc 200815046 又’藉由DSC測定之結晶化度為21〇/0。 (實施例2) 於336 g之蒸餾水中，以6(^使3〇 g之明膠（新田 股份公司製APH-250)溶解，而製作水溶性賦形劑水溶液。 將該水溶液保持在6(TC，添加4 g之上述製造例中所獲得之 還原型辅酶Q10粉末，使其熔融後，以τκ h㈣㈣ixw Mark II (PHmix股份公司製）以1〇〇〇〇旋轉分鐘實施乳 化，獲仟水中油型乳化組合物。水中油型乳化組合物中之 ，原型辅酶Q1G的乳化粒子徑約為G.5 _。使用喷霧乾燥 器（日本Buchi股份公司製Β-290)以熱風吹入溫度為2〇〇t：2 條件對該水中油型乳化組合物進行噴霧乾燥，獲得含有還 原型輔酶Q10之粒子狀組合物。 所獲得之粒子狀組合物的球度為〇·83、輔酶Q含量為 11.8重量。/〇及還原型辅酶q含量為1〇·8重量％。 於40C、空氣中、遮光條件下保存3〇天後之還原型辅酶 Q10的保持率為63%。 又’藉由DSC測定之結晶化度為27%。 (實施例3) 於360 g之蒸餾水中，以6(rc使4〇 g之大豆多醣類（不二 製油股份公司製S-ZR100)溶解，而製作水溶性賦形劑水溶 液。將該水溶液保持在6(rc，添加6·2 g之上述製造例中所 獲得之還原型辅酶Q1〇粉末，使之熔融後，以τκ H〇m〇mixer Mark Π (Primix股份公司製）以1〇〇〇〇旋轉以分 姜里貝施乳化獲传水中油型乳化組合物。水中油型乳化組 122100.doc -51- 200815046 ^勿:之還原型辅酶⑽的乳化粒子徑約為！ _。使用喷 霧乾燥器（日本Buchi股份公司製Β-29〇)以熱風吹入溫度為 20(TC之條件對該水中油型乳化組合物進行喷霧乾燥，獲 得含有還原型輔酶Q1〇之粒子狀組合物。 所獲得之粒子狀組合物的球度為〇81、輔酶q含量為 13·4重量％及還原型辅酶q含量為12.5重量％。 於40°C、空氣中、遮光條件下保存3〇天後之還原型輔酶 Q10的保持率為79%。 又’藉由DSC測定之結晶化度為36〇/〇。 (實施例4) 於182 g之蒸餾水中，以6(rc使18 g之明膠（新田以以匕 股份公司製APH-250)溶解，於其中添加2〇〇 g之酵母細胞 壁水溶液（Kirinbeer股份公司製YeastWrap)，而製作水溶性 賦形劑水溶液。將該水溶液保持在6(rc，添加54 g之上述 製造例中所獲得之還原型輔酶Q10粉末，且使其熔融後，以 TK Homomixer Mark II (Primix股份公司製）以 1〇〇〇〇旋轉 χ5 分鐘實施乳化，獲得水中油型乳化組合物。水中油型乳化 組合物中之還原型辅酶Q1〇的乳化粒子徑約為1 。使用 噴霧乾燥器（日本Buchi股份公司製Β-290)以熱風吹入溫度 為200°C之條件對該水中油型乳化組合物進行噴霧乾燥， 獲得含有還原型輔酶Q1 〇之粒子狀組合物。 所獲得之粒子狀組合物的球度為〇·84、辅酶q含量為 13.2重量％及還原型輔酶q含量為12 2重量0/〇。 於4〇°C、空氣中、遮光條件下保存30天後之還原型輔酶 122100.doc -52- 200815046 Q10的保持率為64%。 又’藉由DSC測定之結晶化度為49%。 (實施例5) 於14〇 g之蒸餾水中，以30。(：使60 g之阿拉伯膠（伊那食 品工業股份公司製阿拉伯膠A)溶解’而製作水溶性賦形劑 水溶液。將該水溶液加溫為6〇。〇後，添加9·2 g之上述製造 例所獲得之還原型辅酶Q1〇粉末，使之熔融後，以ΤΚ Hom〇mixer Mark II (Primix股份公司製）以1〇〇〇〇旋轉以分 鐘實施乳化，獲得水中油型乳化組合物。水中油型乳化組 合物中之還原型辅酶Q1〇的乳化粒子徑約為丨。此處， 將75 g所獲得之水中油型乳化組合物添加至事先加熱到 9〇°C之包含M5 g之MCT(理研維生素公司製Aet〇r撾-^及^ g之界面活性劑（聚甘油縮合蓖麻醇酸酯〔阪本藥品工業股 份公司製SY Glyster CRS-75)之油性成分（B)中，調整攪拌 旋轉數以使水中油型乳化組合物懸浮液滴之粒子徑約為 200 μηι。一邊繼續以同攪拌數實施攪拌，一邊將懸浮液之 溫度調整為l〇5°C，除去來自水中油型乳化組合物懸浮液 滴的水，以大約30分鐘將大部分水蒸發。其後，依據通常 方法，藉由固液分離而過濾除去油性成分（B)，以約5〇q运 之乙醇將附著於粒子之油性成分（B)清洗後，以5〇£>c進行 乾燥’獲得含有還原型辅酶Q1〇之粒子狀組合物。 所獲得之粒子狀組合物的球度為0·97、體積平均粒徑為 130 μηι、區域粒子徑為1 4 μιη、輔酶q含量為重量％及 還原型辅酶Q含量為11.9重量％。 122100.doc • 53 - 200815046 於4(TC、空氣中、遮光條件下保存30天後之還原型辅酶 Qi〇的保持率為1〇〇%。 又，藉由DSC測定之結晶化度為〇〇/〇。 將所獲得之粒子狀組合物的剖面電子顯微鏡照片示於圖 2。如圖2所示，可確認油性成分（A)所形成之區域係作為 微細空孔而大量分散於粒子狀組合物中之狀態。由該照片 可推測，1個粒子中之區域數約為1〇萬個。 (實施例6) 於140 g之蒸餾水中，以3〇。〇使60 g之阿拉伯膠（伊那食 品工業股份公司製阿拉伯膠A)溶解，而製作水溶性賦形劑 水溶液。另外，於60它下，將9·2 g之上述製造例中所獲得 之還原型輔酶Q10粉末與4.2 g之界面活性劑（二甘油單油酸 酉曰·理研維生素股份公司製p〇em DO-ΐοον)均勻地混合而 獲得油性成分（A)，將該油性成分（a)添加至60°c之水溶性 賦幵> 劑水溶液中，以TK Homomixer Mark II (primix股份公 司製）以10000旋轉x5分鐘實施乳化，獲得水中油型乳化組 合物。水中油型乳化組合物中之還原型輔酶Q1〇的乳化粒 子徑約為0·5 μπι。此處，將75 g之所獲得之水中油型乳化 組合物添加至事先加熱到9(rc之包含145 §之MCT(理研維 生素a司製Actor M-2)及5 g之界面活性劑（聚甘油縮合蓖 麻醇酸酯：阪本藥品工業股份公司製SY Glyster CRs_75) 的油性成分（B)中，調整攪拌旋轉數，以使水中油型乳化 、且0物懸浮液滴之粒子徑約為2〇〇 μιη。一邊繼續以同擾拌 數實施攪拌，一邊將懸浮液之溫度調整為1〇5〇c，自水中 122100.doc -54- 200815046 油型乳化組合物懸浮液滴中除去水，以大約3〇分鐘將大部 分水蒸發。其後，依據通常方法，藉由固液分離而過濾除 去油性成分（B)，以約5〇〇 g之乙醇將附著於粒子之油性成 分（B)清洗後，於5〇t：下進行乾燥，獲得含有還原型辅酶 Q10之粒子狀組合物。 所獲得之粒子狀組合物的球度為〇·97、辅酶Q含量為 11.6重量％及還原型辅酶(^含量為1〇7重量％。

於4〇°C、空氣中、遮光條件下保存3〇天後之還原型辅酶 Q10的保持率為1〇〇〇/〇。 又’耩由DSC測定之結晶化度為〇0/〇。 (實施例7) 於160 g之洛顧水中，以60。〇使4〇 g之明膠（新田―偷 股份公司製APH.250)溶解，而製作水溶性賦形劑水溶液。 將該水溶液加溫至⑽後，添加6.2 g之上述製造例中所獲 得至還原型辅酶⑽粉末，使之溶融後，以τκ h。咖_

Mark H (Primix股份公司製）以1〇〇〇〇旋轉χ5分鐘實施乳 化’獲得水中油型乳化組合物。纟中油型乳化組合物中之 還原型辅酶Q10的乳化粒子徑約為〇5 _。此處，將75呂 之所獲得之水中油型乳化組合物添加至事先加熱到㈣之 包含！45 §之河„(理研維生素公司製八咖％-取5 g之界 面活性劑(聚甘油縮合萬麻醇酸醋；阪本藥品工業股份公 司製SY Glyster CRS-75)的油性成八山 成刀()中，調整攪拌旋轉 數以使水中油型乳化組合物懸浮液滴之粒子徑約為2。〇 ，。一邊繼續以_數實施授摔，-邊將懸浮液之溫 122100.doc •55- 200815046 度调整為105°C，自水中油型乳化組合物懸浮液滴中除去 水，以大約30分鐘將大部分水蒸發。其後，依據通常方 法，藉由固液分離而過濾除去油性成分（B)，以約5〇〇 §之 乙醇將附著於粒子之油性成分（B)清洗後，於5(rc下進行 乾燥，獲得含有還原型辅酶Q1〇之粒子狀組合物。 所獲得之粒子狀組合物的球度為〇·97、體積平均粒徑為 131 μηι、輔酶Q含量為12·3重量％及還原型辅酶Q含量為 11 · 3重量％。

於40C、空氣中、遮光條件下保存3〇天後之還原型辅酶 Q10的保持率為94%。 又’藉由DSC測定之結晶化度為〇0/〇。 將所獲彳于之粒子狀組合物的外觀電子顯微鏡照片示於圖 3。如圖3所示，可確認實施例7中所獲得之粒子狀組合物 係球度較高之粒子。 (實施例8) 於140 g之蒸餾水中，以儿它使⑼g之阿拉伯膠（伊那食 。口工業股份公司製阿拉伯膠A)溶解，而製作水溶性賦形劑 水溶液。將該水溶液加溫為60t後，添加25.7 g之上述製 仏例中所獲得之還原型輔酶Q1 〇粉末，使之熔融後，以τκ

Homomixer Mark II (primix股份公司製）以1〇〇〇〇旋轉分 鐘實施乳化，獲得水中油型乳化組合物。水中油型乳化組 σ物中之還原型辅酶Qi〇的乳化粒子徑約為ι·5 _。此 處，將75 g之所獲得之水中油型乳化組合物添加至事先加 熱到Μ之包含145 g之MCT(理研維生素公司製ACtor M_ 122100.doc -56- 200815046 2)及5 g之界面活性劑（聚甘油縮合蓖麻醇酸酯；阪本藥品 2業股份公司製sy Glyster CRS-75)的油性成分⑻中，調 玉攪拌疑轉數以使水中油型乳化組合物懸浮液滴之粒子徑 約為200 μιη。一邊繼續以同攪拌數實施攪拌，一邊將懸浮 液之/皿度调整為i〇rc，自水中油型乳化組合物懸浮液滴 2除去水’以大約30分鐘將大部分水蒸發。其後，依據通 “套藉由固液分離而過濾除去油性成分（B)，以約500 _ g之乙醇將附著於粒子之油性成分（B)清洗後，於5G°C下進 行乾知，獲得含有還原型辅酶q1〇之粒子狀組合物。 所獲得之粒子狀組合物的球度為〇·97、區域粒子徑為14 μηι、辅酶Q含量為3〇重量％及還原型辅酶q含量為⑴重量 % 〇 於4(TC、空t中、遮光條件下保存3〇天後之還原型辅酶 Q1 〇的保持率為1 〇〇〇/0。 又’藉由DSC測定之結晶化度為〇〇/〇。 • 將所獲得之粒子狀組合物的剖面電子顯微鏡照片示於圖 4。如圖4所示，可確認油性成分（A)所形成之區域係作為 微細空孔而大量分散於粒子狀組合物中之狀態。由該照片 •可推測’ 1個粒子中之區域數約為25萬個。 、（實施例9)

於140 g之蒸館水中，以3〇。〇使6〇 g之阿拉伯膠（伊那食 品工業股份公司製阿拉伯膠A)溶解，而製作水溶性賦形劑 水溶液。將該水溶液加溫為6代後，添加92 g之上述製^ 例中所獲得之還原型輔酶Q10粉末，使之熔融後，以TK 122100.doc -57- 200815046 H〇momixer Mark „ (Primix股份公司製）以1〇〇〇〇旋轉以分 鐘實施乳化，獲得水中油型乳化組合物。水中油型乳化組 合物中之還原型辅酶Q10的乳化粒子徑約為丨pm。此處， 將75 g之所獲得之水中油型乳化組合物添加至事先加熱到 9(TC之包含100 g之MCT(理研維生素公司製Act〇r m_2')及 50 g之界面活性劑（聚甘油縮合蓖麻醇酸酯：阪本藥品工業 股份公司製SY Glyster P0_3S、HLB3〇)的油性成分（B) 中，調整攪拌旋轉數以使水中油型乳化組合物懸浮液滴之 粒子徑約為200 μηι。一邊繼續以同攪拌數實施攪拌，一邊 將懸浮液之溫度調整為1()5〇(：，自水中油型乳化組合物懸 浮液滴中除去水，以大約30分鐘將大部分水蒸發。其後， 依據通常方法，藉由固液分離而過濾除去油性成分（β)， 以約500 g之乙醇將附著於粒子之油性成分（Β)清洗後，於 50 C下進行乾燥，獲得含有還原型辅酶卩1〇之粒子狀組合 物0 所獲得之粒子狀組合物的球度為0 97、輔酶Q含量為 12·3重量％及還原型辅酶Q含量為η·6重量％。 於40 C、空氣中、遮光條件下保存3〇天後之還原型辅酶 Q10的保持率為99%。 又，藉由DSC測定之結晶化度為〇%。 (實施例10) 於140 g之瘵餾水中，以6〇。〇使45 g之阿拉伯膠（伊那食 品工業股份公司製阿拉伯膠A)、15 g之明膠（新田Gelatin 月又伤a司APH-250)溶解，製作水溶性賦形劑水溶液。另 122100.doc -58- 200815046 外，於60°C下，將9·2 g之上述製造例中所獲得之還原型辅 酶Q10粉末與4.2 g之界面活性劑（二甘油單油酸酯：理研維 生素股份公司製Poem DO-100V)均勻地混合而獲得油性成 分（A) ’將該油性成分（a)添加至6〇。〇之水溶性賦形劑水溶 液中，以TK Homomixer Mark II (primix股份公司製）以 10000旋轉χ5分鐘實施乳化，獲得水中油型乳化組合物。 水中油型乳化組合物中之還原型輔酶q1〇的乳化粒子徑約 為1 μηι。此處，將75 g之所獲得之水中油型乳化組合物添 加至事先加熱到90°C之包含75 g之MCT(理研維生素公司製 Actor M-2)及75 g之界面活性劑（四甘油五油酸酯：阪本藥 品工業股份公司製SY Glyster PO-3S、HLB3.0)的油性成分 (B)中’調整攪拌旋轉數以使水中油型乳化組合物懸浮液 滴之粒子徑約為200 μιη。一邊繼續以同授拌數實施攪拌， 一邊將懸浮液之溫度調整為1〇5它，自水中油型乳化組合 物懸浮液滴中除去水，以大約3 0分鐘將大部分水蒸發。其 後’依據通常方法，藉由固液分離而過濾除去油性成分 (Β)，以約500 g之乙醇將附著於粒子之油性成分（Β)清洗 後，於50°C下進行乾燥，獲得含有還原型辅酶Q1〇之粒子 狀組合物。 所獲得之粒子狀組合物的球度為〇·96、辅酶q含量為 12.5重量％及還原型輔酶q含量為丨^重量％。 於40 C、空氣中、遮光條件下保存3〇天後之還原型辅酶 Q10的保持率為97%。 又’猎由D S C測定之結晶化度為〇 %。 122100.doc -59- 200815046 (實施例11) 於140 g之蒸館水中，以6〇。 以60C使3〇 §之阿拉伯 品工業股份公司製阿拉伯膠 方丨艮 胗A) 10 g之明膠（新田Gelatin 股份公司製APH_250)、17 s。々奸以 g之庶糖（和光純藥工業股份公 司製）、2.5 g之乳糖（和光纯蘿 尤、、、电桌工業股份公司製）溶解， 水溶性賦形劑水溶液。另外骑 乃外將9·2 §之上述製造例中所声

得之還原型辅酶⑽粉末與4·2 §之界面活性劑（二甘油單: «:理研維生素股份公司製ρ_⑽携取啊均句 地混合而獲得油性成分㈧，將該油性成分⑷添加至6吖 之水溶性賦形劑水溶液中，以tk Homomixer Mark „ (PHmix股份公司製）以1〇〇〇〇旋轉χ5分鐘實施乳化，獲得水 中油型乳化組合物。水中油型乳化組合物中之還原型辅酶 Q10的乳化粒子徑約為i μηι。此處將75 g之所獲得之水中 油型乳化組合物添加至事先加熱為9(rc之包含75 g之 MCT(理研維生素公司製Act〇r m_2)及75 g之界面活性劑（四 甘油五油酸酯：阪本藥品工業股份公司製sγ p〇_ 3S、HLB3.0)之油性成分（B)t，調整攪拌旋轉數以使水中 油型乳化組合物懸浮液滴之粒子徑約為2〇〇 μιη。一邊繼續 以同攪拌數實施攪拌，一邊將懸浮液之溫度調整為 1 〇 5 C自水中油型乳化組合物懸浮液滴中除去水，以大 約30分鐘將大部分水蒸發。其後，依據通常方法，藉由固 液分離而過濾除去油性成分（Β)，以約5〇〇 g之乙醇將附著 於粒子之油性成分清洗後，於5(rc下進行乾燥，獲得 含有還原型輔酶Q10之粒子狀組合物。 122100.doc 200815046 辅酶Q含量為 之還原型輔酶 所獲得之粒子狀組合物的球度為〇 87、 12.5重量％及還原型輔酶Q含量為ιι·6重量％ 於40°C、空氣中、遮光條件下保存3〇天後 Q10的保持率為97%。 又，藉由DSC測定之結晶化度為〇〇/〇。 (實施例12)

於140 g之蒸餾水中，以30t：使6〇 g之阿拉伯膠（伊那食 品工業股份公司製阿拉伯膠A)溶解，而製作水溶性賦形劑 水溶液。另外，將9.2 g之上述製造例中所獲得之還原型^ 酶Q10粉末添加至60°C之水溶性賦形劑水溶液中，使之熔 融後，以TK Homomixer Mark II (primix股份公司製）以 10000旋轉χ5分鐘實施乳化，獲得水中油型乳化組合物。 水中油型乳化組合物中之還原型辅酶Q丨〇的乳化粒子徑約 為1 μπι。此處，將75 g之所獲得之水中油型乳化組合物添 加至事先加熱為90°C之包含149.6 g之MCT(瑝研維生素公 司製Actor M-2)及〇·4 g之酶分解卵磷脂（日本siber Hegner 股份公司經營品Emultop HL50)之油性成分（B)中，調整攪 拌旋轉數以使水中油型乳化組合物懸浮液滴之粒子徑約為 200 μπι。一邊繼續以同攪拌數實施攪拌，一邊將懸浮液之 /JBL度调整為105 C ’自水中油型乳化組合物懸浮液滴中除 去水’以大約30分鐘將大部分水蒸發。其後，依據通常方 法，藉由固液分離而過濾除去油性成分（Β)，以約5〇〇 g之 乙醇將附著於粒子之油性成分（B)清洗後，於50°c下進行 乾燥，獲得含有還原型辅酶q1〇之粒子狀組合物。 122100.doc •61- 200815046 所獲得之粒子狀組合物的球度為0 97、輔酶Q含量為 13·3重量％及還原型辅酶Q含量為124重量％。 ;〇 C二氣中、遮光條件下保存3 0天後之還原型辅酶 QiO的保持率為99%。 又’藉由DSC測定之結晶化度為0%。 (實施例13) 於14〇 g之瘵餾水中，以30°C使60 g之阿拉伯膠（伊那食 品工業股份公司製阿拉伯膠A)溶解，而製作水溶性賦形劑 水溶液。另外，將9.2 g之上述製造例中所獲得之還原型輔 酶Q10粉末添加至6〇°C之水溶性賦形劑水溶液中，使之熔 融後，以TK Homomixer Mark II (Primix股份公司製）以 10000旋轉χ5分鐘實施乳化，獲得水中油型乳化組合物。 水中油型乳化組合物中之還原型輔酶Q1〇的乳化粒子徑約 為1 μηι。此處，將75 g之所獲得之水中油型乳化組合物添 加至事先加熱到90°C之包含148·5 g之MCT(理研維生素公 司製Actor M-2)及1.5 g之卵磷脂（曰本siber Hegner股份公 司經營品Emulpur IP)之油性成分中，調整攪拌旋轉數 以使水中油型乳化組合物懸浮液滴之粒子徑約為2〇〇 。 一邊繼續以同攪拌數實施攪拌，一邊將懸浮液之溫度調整 為l〇5°C ’自水中油型乳化組合物懸浮液滴中除去水，以 大約3 0分鐘將大部分水蒸發。其後，依據通常方法，藉由 固液分離而過濾除去油性成分（B)，以約500 g之乙醇將附 著於粒子之油性成分⑺）清洗後，於5(rc下進行乾燥，獲 得含有還原型輔酶QJ 〇之粒子狀組合物。 122100.doc -62- 200815046 所獲得之粒子狀組合物的球度為0·97、辅酶Q含量為 13.3重量％及還原型辅酶q含量為12 4重量0/〇。 於40°C、空氣中、遮光條件下保存30天後之還原型辅酶 Q10的保持率為99%。 又，藉由DSC測定之結晶化度為〇〇/0。 (實施例14) 於mo g之蒸餾水中，以3〇r使6〇 g之阿拉伯膠（伊那食 品工業股份公司製阿拉伯膠A)溶解，而製作水溶性賦形劑 h /谷液另外，將1 〇·6 g之上述製造例中所獲得之還原型 輔酶Q10粉末及5.3 g之酶分解卵磷脂（曰本siber 份公司經營品Emultop HL50)添加至60它之水溶性賦形劑 X /谷液中，使之炼融後，以丁K Homomixer Mark II (primix 股份公司製）以10000旋轉x5分鐘實施乳化，獲得水中油型 礼化組合物。水中油型乳化組合物中之還原型辅酶卩10的 乳化粒子徑約為丨μιη。此處，將75 g之所獲得之水中油型 乳化組合物添加至事先加熱到90。(：之包含150 g之MCT(理 研、准生素公司製Actor M-2)之油性成分（B)中，調整攪拌旋 轉數以使水中油型乳化組合物懸浮液滴之粒子徑約為 μπι。一邊繼續以同攪拌數實施攪拌，一邊將懸浮液之溫 又調正為10 5 C，自水中油型乳化組合物懸浮液滴中除去 ^ 乂大、、勺3 〇分鐘將大部分水蒸發。其後，依據通常方 法，藉由固液分離而過濾除去油性成分（Β)，以約500 g之 乙醇將附著於粒子之油性成分清洗後，於5〇。〇下進行 乾燥’獲得含有還原型輔酶Ql〇之粒子狀組合物。 122100.doc -63- 200815046 所獲得之粒子狀組合物的球度為0·97、辅酶Q含量為 13.9重量％及還原型辅酶q含量為12·9重量％。 於4〇°C、空氣中、遮光條件下保存30天後之還原型辅酶 Q10的保持率為99%。 又，藉由DSC測定之結晶化度為0%。 (實施例15 ) 於14〇 g之蒸餛水中，以30°C使60 g之阿拉伯膠（伊那食 品工業股份公司製阿拉伯膠A)溶解，而製作水溶性賦形劑 水/谷液。另外，將10·6 §之上述製造例中所獲得之還原型 辅酶Q10粉末及1·〇 g之卵磷脂（日本siber取卯以股份公司 經營品Emulpur IP)添加至6(TC之水溶性賦形劑水溶液中， 使之溶融後，以TK Homomixer Mark II (Primix股份公司 製）以10000旋轉x5分鐘實施乳化，獲得水中油型乳化組合 物。水中油型乳化組合物中之還原型辅酶Ql〇的乳化粒子 徑約為1 μηι。此處，將75 g之所獲得之水中油型乳化組合 物添加至事先加熱到9〇°C之包含150 g之MCT(理研維生素 公司製Actor M-2)之油性成分（B)中，調整攪拌旋轉數以使 水中油型乳化組合物懸浮液滴之粒子徑約為2〇〇 。一邊 繼續以同攪拌數實施攪拌，一邊將懸浮液之溫度調整為 105 C ’自水中油型乳化組合物懸浮液滴中除去水，以大 約30分鐘將大部分水蒸發。其後，依據通常方法，藉由固 液分離而過濾除去油性成分（B)，以約5〇〇 g之乙醇將附著 於粒子之油性成分（B)清洗後，於5(rc下進行乾燥，獲得 含有還原型辅酶Q10之粒子狀組合物。 122100.doc -64- 200815046 所獲得之粒子狀組合物的球度為〇·97、輔酶Q含量為 13.3重量％及還原型辅酶q含量為12·4重量〇/〇。 於40C二氣中、遮光條件下保存30天後之還原型輔酶 Q10的保持率為99%。 又，藉由DSC測定之結晶化度為〇%。 (實施例16) 於140 g之瘵餾水中，以3〇。〇使6〇 g之阿拉伯膠（伊那食 品工業股份公司製阿拉伯膠A)及20 g之蔗糖（和光純藥工業 股份公司製）及17·2 g之卵磷脂（日本Siber Hegner股份公司 、、、工呂口口 Emulpur IP)溶解，而製作水溶性賦形劑水溶液。另 外將17·2 g之上述製造例中所獲得之還原型輔酶q1〇粉 添加至60 C之水溶性賦形劑水溶液中，使之熔融後，以τκ Homomixer Mark II (primix股份公司製）以1〇〇〇〇旋轉父5分 鐘實施乳化，獲得水中油型乳化組合物。水中油型乳化組 合物中之還原型辅酶Q10的乳化粒子徑約為丨μιη。此處， 將75 g之所獲得之水中油型乳化組合物添加至事先加熱到 90C之包含149·6 g之MCT(理研維生素公司製Act〇r M-2)及 〇·4 g之酶为解卵磷脂（曰本siber Hegner股份公司經營品 Emultop HL50)的油性成分（B)中，調整攪拌旋轉數以使水 中/由型乳化組合物懸浮液滴之粒子徑約為。一邊繼 ‘以同稅拌數實施攪拌，一邊將懸浮液之溫度調整為 1 C ’自水中油型乳化組合物懸浮液滴中除去水，以大 約30分鐘將大部分水蒸發。其後，依據通常方法，藉由固 液刀離而過據除去油性成分（B)，以約500 g之乙醇將附著 122100.doc -65- 200815046 於粒：之油性成分⑻清洗後’於耽下進行乾燥，獲得 含有還原型辅酶Ql〇之粒子狀組合物。 所獲得之粒子狀組合物的球度狀97、體積平均粒徑為 3^〇9 μιη、區域粒子徑為〇 6 μηι、辅酶Q含量為15重量。/〇及 還原型輔酶Q含量為14·〇重量％。 於4〇。。、空氣中、遮光條件下保存3〇天後之還原型輔酶 Q10的保持率為100%。 又’藉由DSC測定之結晶化度為〇0/〇。 將所獲得之粒子狀組合物的外觀及剖面電子顯微鏡照片 不於圖5及圖6。如圖5所示，可確認實施例16中所獲得之 粒子狀組合物係球度較高之粒子。又，如圖6所示，可確 認油性成分（A)所形成之區域係作為微細空孔而大量分散 於粒子狀組合物中之狀態。由該照片可推測，丨個粒子中 之區域數約為2千萬個。 (比較例1) 將製造例中所獲得之還原型辅酶Q1〇的白色乾燥結晶於 研蛛中粉碎，而獲得還原型辅酶Ql〇的粉末。 所獲得之粉末的球度為0.78，於4(rc、空氣中、遮光條 件下保存30天後之還原型輔酶q1〇的保持率為28%。又， 藉由DSC測定之結晶化度為100%，且不含有非結晶狀態或 熔融狀態之還原型輔酶Q10。 由實施例及比較例可知，本發明之粒子狀組合物的球度 較向，且粒子狀組合物中所含有之還原型辅酶Q1〇的氧化 穩定性提高。 122100.doc -66 - 200815046 (經口吸收性之評價）

試驗中使用9週齡之Sic ·· SD系雄性大白鼠（到貨體重指 疋為320 g以上）。每1群中使用5隻，進行2星期之預備飼 養。於設定在室溫20〜2yc、濕度4〇〜7〇%、照明12小時/天 (7點30分〜19點3〇分）之飼養室中飼養大白鼠，使其各自可 自由攝取固形飼料CE-2(日本crea股份公司製）及自來水。 於投與前一天，測定大白鼠之體重，計算填充於膠囊中之 樣：的填充量。大白鼠每單位體重之投與量，係以還原型 輔酶Q10之含量成為1〇 mg/kg體重之方式，正確地量取各 樣’使用專用漏斗將其填充至明膠硬膠囊中。 於本試驗前-天測定大白鼠之重量，以體重之平均值於 群間大致相等之方式分群。 使用大白鼠專用之璆囊投與機（T〇APAC製）進行投與。 使用硬膠囊對大白鼠進行強制經口投與，將投與時間記錄 :特疋。己錄用紙記上’投與後，進而立刻投與U瓜…呂之 外汉興傻 .Λ c — _ ^ β，4、町傻，目頸靜脈採血 血將如。其後，以冷卻離心機（4°C，3000 rpmx20分）進行 分^Γ將所獲得之血㈣存科;東庫（-抓）中，直至 ^ σ日°血漿中總辅酶Q1G的定量係利用HPLC，依據 通常方法進行。 豕 比：Γ將上述實施例5、6、7中所獲得之粒子狀組 :行攝取ΓΓ中所獲得之粉末直接填充入硬膠囊中，而 订攝取時的經口吸收性試驗。其結果示於圖7。 122100,(j〇c -67- 200815046 由上述結果可確認，還原型辅酶Q1〇之經口吸收性與先 則之結晶狀態的粉末相比，結晶化度為〇%，即，全部為 非結晶狀態或熔融狀態之本發明的粒子狀組合物，其還原 型辅酶Q10之經口吸收性非常高。即，本發明之具有還原 型辅酶Q10之粒子狀組合物可稱作兼具較高氧化 穩定性及 較高經口吸收性之粒子狀組合物。 其次’實施攝取實施例5、8、14、15、16中所獲得之粒 子狀組合物及比較例1中所獲得之粉末時的經口吸收性試 驗’計算AUC。此時，上述實施例8之粒子狀組合物與比 較例1之粉末係將以下述處方調製之組合物填充至硬膠囊 中，上述實施例5、14、15、16之粒子狀組合物係直接填 充入硬膠囊中。其結果示於圖8。 實施例8之硬膠囊處方（使用量為每i kg大白鼠體重的各 成分量）：將33.3 mg(還原型辅酶Q 1〇之量為10 mg)之實施 例8中所獲得之粒子狀組合物、77.8 mg之紅花油（構成脂肪 酸油酸含量為76.6%)、11.1 mg之六甘油單油酸酯（太陽化 學股份公司製Sansoft Q-17F)、11·1 mg之酶分解卵鱗脂（曰 本Siber Hegner股份公司經營品Emultop IP)混合。 比較例1之硬膠囊處方（使用量為每1 kg之大白鼠體重的 各成分量）：將10 mg之比較例1中所獲得之粉末、51.1 mg 之菜籽油、21.9 mg之二甘油單油酸S旨（理研維生素股份公 司製Poem DO-100V)、7.8 mg之蜂蠟、0.09 mg之大豆卵磷 脂混合。 由上述結果可知，於使用卵磷脂類之界面活性劑（D)或 122100.doc -68 - 200815046 (E)時’其顯示出尤其高之經口吸收性。又，可知，即使 不使用卵填脂類之界面活性劑P)或，藉由將本發明之 粒子狀組合物與卵磷脂類共同攝取，亦可進一步提高經口 吸收性。 (調製例1) 將2〇 g作為還原型辅酶Q10之r KANEKA QH(註冊商 標）」（Kaneka股份公司製）加熱至6(rc，使之熔解，將該熔 解液分散至，預先調節為6(rc之含有2〇 g的海藻酸鈉 (Kimica製IL6-G)的水溶液i升中，使用均質機以15〇〇〇 rpm、1 〇分鐘之條件進行乳化，而獲得乳化液。 (調製例2) 將2〇 g之「KANEKA QH(註冊商標）」（Kaneka股份公司 製）加熱至60°C，使之熔解，將該熔解液分散至，預先調 節為60°C之含有20 g之海藻酸鈉、5〇 g之 明膠（Nitta Gelatin ΑΡΗ)之水溶液！升中，使用均質機以 15000 rpm、10分鐘之條件乳化。以動態光散亂式粒徑分 布測定裝置（堀場製作所製LB-550)測定該均勻之乳膠中含 有輔酶Q10的乳化粒子的粒徑（粒度分布），結果為，中值 粒徑為1 μπι。 (調製例3) 除於調製例丨之組成中添加20 g之十甘油單油酸酷（理研 維生素製J-03HV)、10 g之中鏈脂肪三酸甘油醋（理研維生 素製Actor M-2)以外，以相同製法獲得乳化液。 (實施例17)含有還原型辅酶Q10之粒子的製作 1221Q0.doc -69· 200815046 使用二流體喷嘴（kirinoikeuchi製BIMJ2〇〇4)作為喷霧機 構’將δ周製例1〜3中所獲得之含有還原型輔酶q 1 〇之乳化液 自内徑45 cm、全高度約5 m之圓筒狀凝固室的塔頂部，以 體積平均液滴徑為150 μιη、供給量150 g/min之條件實施噴 霧。與此同時，以氯化鈣固形分相對於乳化液1〇〇重量份 而占5 15重里伤之方式，以二流體喷嘴systems 公司製1/4J系列SU13A)，一邊將將30重量％濃度之氯化詞 水溶液與空氣混合，一邊以體積平均液滴徑為卜⑺pm實 施喷霧。X，為防止自凝固室塔頂部所噴霧之還原型辅酶 Q職化液附著於凝固室壁面上，使用内徑約為2〇職之 管向側壁開有多個2_Φ孔者，以6L/min之條件連續地供 給饥之蒸鶴水。將凝固室落下，含有凝膠化之還原型辅 水懸浮液之形式回收。藉由f規方法對所回收之懸浮液進 行脫水、乾燥，而製作顆粒。利用電子顯微鏡已確認，使 用調製例1〜3之任一乳化液’均可製作出體積平均粒徑約 為50 μηι之粒子。 (實施例18) /粒子中之辅酶⑽的結晶化率測定 藉由/K細KAQH(註冊商標）心咖股份公司製）之 不差抑描型熱里分析計⑽公司製 DSC6220)，以下述條件，對 6000 黑Μ例17中所獲得還 酶Q10顆粒及用作調製例丨〜3 定原孓輔 進行熱分析。其結果示於表卜^化原型輔_〇粉末 熱ΓΔΗ)之測定值算出。 ，結晶化率係由熔解 122100.doc -70. 200815046 分析條件：20°C->80°C (5°C/min) —-50°C (-5°C/min) [表1] mi - 結晶化率 實施由調製例1之乳化液獲得之顆粒） . -—-~~-________ 34% 貝施例17(由調製例2之乳化液獲得之顆粒） 34% 實施例17(由調製例3之乳化液獲得之顆粒） 36% 由其結果可確認，實施例17之還原型辅酶Ql〇粒子中存 在非結晶狀態之還原型辅酶Q10。， (實施例19) 於14〇 g之蒸餾水中，以3〇°C使75 g之阿拉伯膠（伊那食 品工業股份公司製阿拉伯膠A)、25 g之蔗糖溶解，而製作 水溶性賦形劑水溶液。另外，將45·0 g之上述製造例中所 獲得之還原型輔酶Q10粉末添加至60°C之水溶性職形劑水 溶液中，使之熔融後，以TK Homomixer Mark II (primiy^ 份公司製）以10000旋轉x5分鐘實施乳化，獲得水中油型乳 化組合物。水中油型乳化組合物中之還原型辅酶q1〇的乳 化粒子徑約為1 μπι。此處，將75 g之所獲得之水中油型乳 化組合物添加至事先加熱到90°C之包含149·2 g之MCT(理 研維生素公司製Actor M-2)及0.8 g之卵磷脂（曰本siber Hegner股份公司經營品Emulpur IP)的油性成分（B)中，調 整攪拌旋轉數以使水中油型乳化組合物懸浮液滴之粒子徑 約為200 μπι。一邊繼續以同攪拌數實施攪拌且將内部溫度 維持70°C以上，一邊藉由減壓而自水中油型乳化組合物懸 浮液滴中除去水，以大約20分鐘將大部分水蒸發。其後， 122100.doc -71 · 200815046 依據通常方法，藉由固液分離而過濾除去油性成分（B)， 以約500 g之乙醇將附著於粒子之油性成分（B)清洗後，以 減壓下、約40°C之條件對所獲得之濕體進行乾燥，獲得35 g之含有30.2%之還原型辅酶q10(作為辅酶卩1〇為3〇·6%)之 粒子狀組合物。 所獲得之粒子狀組合物的球度為〇·97。再者，將所獲得 之粒子狀組合物於40°C、空氣中、遮光條件下保存3〇天後 之還原型輔酶Q10的保持率為99%β又，藉由DSC測定之 結晶化度為0%。 (實施例20) 將5 g之實施例19中所獲得之含有還原型辅酶Q1〇之粒子 狀組合物放入聚乙烯袋中，進而，將該聚乙烯袋放入鋁猪 袋中，將粒子狀組合物捆包。將該捆包體放入4〇。〇、相對 濕度80%之恆溫恆濕槽中，於遮光條件下保存3〇天。此時 之還原型捕酶Q10的保持率為100〇/。。 (實施例21) 除於鋁箔袋中裝入1 g矽膠以外，與實施例2〇相同地進 行捆包’獲得含有還原型辅酶Ql〇之粒子狀組合物的捆包 體。將該捆包體放入40。(：、相對濕度8〇%之恆溫恆濕槽 中，於遮光條件下、保存3〇天。此時之還原型辅酶q1〇的 保持率為100%。 (實施例22) 將5 g之實施例19中所獲得之含有還原型辅酶Q1〇的粒子 狀組合物放入聚乙烯袋中，進而，將該聚乙烯袋與3 ^之 122100.doc -72- 200815046 矽膠一起放入聚乙烯袋中，將粒子狀組合物捆包。將該捆 包體放入40°C、相對濕度80%之恆溫恆濕槽中，於遮光條 件下保存30天。此時之還原型輔酶q1〇的保持率為98%。 (實施例23) 將5 g之實施例19中所獲得之含有還原型輔酶Q1〇的粒子 狀組合物放入玻璃瓶中。不將該玻璃瓶蓋嚴，而放入 40 C相對濕度之恒溫恆濕槽中，於遮光條件下保存 30天。此時之還原型辅酶Q1〇的保持率為。 (實施例24) 於140 g之療餾水中，以3〇艺使乃g之阿拉伯膠（伊那食 口口工業版彳π公司製阿拉伯膠A)、25 g之糊精（松谷化學工業 月又伤么司製Pinedex # 2 DE : 11±1)溶解，而製作水溶性賦 ^/诏水/合液。另外，將45〇 g之上述製造例中所獲得之還 原型輔酶Q10粉末添加至6(rc之水溶性賦形劑水溶液中， 使之熔融後，以TK Homomixer Mark II (primix股份公司 製）以10000旋轉x5分鐘實施乳化，獲得水中油型乳化組合 物。水中油型乳化組合物中之還原型辅酶qi〇的乳化粒子 徑約為1 μιη。此處，將75 §之所獲得之水中油型乳化組合 物外加至事先加熱為9(rc之包含149·2 (理研維生 素公司製Actor M-2)及0.8 g之印磷脂（日本Siber叫職股 份公司經營品Emulpur IP)的油性成分⑻中，調整攪拌旋 轉數，以使水中油型乳化組合物懸浮液滴之粒子徑約為 2'0 _。一邊繼續以同攪拌數實施攪拌且將内部溫度維持 7〇°C以上’ 一邊藉由減遷而自水中油型乳化組合物懸浮液 122100.doc •73· 200815046 滴:除去水’以大約2G分鐘將A部分水蒸發。其後，依據 通常方法，藉由固液分離而過濾除去油性成分（b)，以約 500 g之乙醇將附著於粒子之油性成分（B)清洗後，以減壓 下、约4(TC之條件對所獲得之濕體進行乾燥，獲得35 g之 含有30.2%之還原型辅酶Q10(作為辅酶Q1〇為3〇 7%)之粒子 狀組合物。

所獲得之粒子狀組合物的球度為〇 97。再者，將所猝得 之粒子狀組合物於4(TC、空氣中、遮光條件下保存 之還原型辅酶Q 1 〇的保持率為99〇/〇。 (製劑例1 :軟膠囊） 於包含菜籽油、二甘油單油酸酯（理研維生素製poem DO-100V)、硬化油、蜂蠟、卵磷脂之混合物中，添加實 施例1中所獲得之包含還原型辅酶Qig，粒子狀組合物，藉 由通常方法，獲得包含下述成分之含有還原型辅酶的 明膠軟膠囊。 2 〇 · 〇重量％ 12·0重量％ 53.0重量％ 7.0重量％ 6.0重量％ 2 · 0重量％ 含有還原型輔酶卩^之粒子狀組合物 二甘油單油酸酯 菜軒油 硬化油 蜂壤 卵填脂 (製劑例2 ··軟膠囊） 於包含菜籽油、二甘油單油酸酯（理研維生素製 DO-100V)、硬化油、蜂蠟、卵磷脂之混合物中，添加實 122100.doc -74- 200815046 施例19中所獲得之含有還原型輔酶qi〇 之粒子狀組合物 藉由通常方法，獲得包含下述成分之含有還原型辅酶Q 的卡拉膠/澱粉軟膠囊。 含有還原型輔酶QlO之粒子狀組合物 30.0重量％ 一甘油單油酸酉旨 12.0重量％ 菜籽油 43.0重量％ 硬化油 8·0重量％ 蜂蠟 5.0重量％ 卵磷脂 2 · 0重量％ (製劑例3 :軟膠囊）

於包含菜籽油、二甘油單油酸酯（理研維生素製p〇em DO 1 〇〇v)、硬化油、印磷脂之混合物中，添加實施例μ 中所獲得之含有還原型辅酶Qi〇的粒子狀組合物，藉由通 常方法，獲得包含下述成分之含有還原型辅酶he之明膠 軟膠囊。 έ有還原型輔酶Q1〇之粒子狀組合物 二甘油單油酸酯 莱籽油 硬化油 卵磷脂 (製劑例4 :硬膠囊） 將實施例19 12.0重量％ 40.0 重量 〇/〇 16·〇重量 〇/〇 2·〇重量％ λ中所獲得之含有還原型輔酶Ql。之粒子狀組 b物、乳糖混合。以餘工稱&说· 从丄… ^子對所獲得之混合末進行篩選後， 稭由通常方法，獲得肖I f & ，包3下述成分之含有還原型辅酶Ql。 1221〇〇.cJ〇c -75- 200815046 的明膠硬膠囊。 60 ·0重量％ 40.0重量％ 含有還原型辅酶Qi。之粒子狀組合物 乳糖 (製劑例5 ··哏嚼錠） 將實施例19中所雜+人士成 厅獲侍之含有逛原型辅酶Qio之粒子狀組 :物玉m蔗糖混合後，進而添加硬脂酸鎮，再進 行混合。以篩子對所獲得之混合末進行篩選後，以旋轉壓

片機將所獲得之錄；登古陳> 喊末験，獲得包含下述成分之含有還 原型輔酶(^1()之呕嚼鍵。 47.0重量％ 3 .〇重量％ 48.0重量％ 2 · 〇重量％ 含有還原型辅酶Q1G之粒子狀組合物 玉米澱粉 蔗糖 硬脂酸鎂 (製劑例6 :錠劑） 將實施例19中所獲得之含有還原型辅酶Qi。的粒子狀组 合物、結晶織維素（微晶纖維素）混合後，進而添加硬脂酸 鎮，再進行混合。以篩子對所獲得之混合末進行篩選後， 以旋轉壓片機將所獲得之篩選末壓錠，獲得包含下述成分 之含有還原型輔酶Q1G之鍵劑。 49·〇重量％ 5〇.〇重量％ 1〇重量％ 含有還原型辅酶(）1()之粒子狀組合物 結晶織維素（微晶纖維素） 硬脂酸鎂 以上’對本發明之若干個具體態樣進行〃 订ί砰細說明，但 業者可於實質上並未脫離本發明之指 久優點之範圍内， 122100.doc -76- 200815046 對所顯示之特定態樣實施各種修正及變更。因此，如此之 修正及變更亦全部包含於後述請求範圍中所申請之本發明 的精神及範圍内。 本申請案係基於在日本申請之日本專利特願2〇〇6_ 172086、日本專利特願2〇〇7_114877及美國臨時申請案 f 60/829240，其内容全部包含於本說明書中。 • 【圖式簡單說明】 圖1係表示實施例1中所獲得之粒子狀組合物的外觀電子 _ 顯微鏡照片。 迅 圖2係表示實施例5中所獲得之粒子狀組合物的剖面電子 顯微鏡照片。 圖3係表示實施例7中所獲得之粒子狀組合物的外觀電子 顯微鏡照片。 圖4係表示實施例8中所獲得之粒子狀組合物的剖面電子 顯微鏡照片。 • 圖5係表示實施例16中所獲得之粒子狀組合物的外觀電 子顯微鏡照片。 圖6係表示實施例16中所獲得之粒子狀組合物的剖面電 子顯微鏡照片。 . ‘圖7係表示實施例5、6、7中所獲得之粒子狀組合物及比 車又例1中所獲得之粉末的經口吸收性試驗結果。 圖8係表示攝取實施例5、8、14、15、16中所獲得之粒 子狀組合物及比較例1中所獲得之粉末時的經口吸收性試 122I00.doc •77·

Claims (1)

1. 200815046 十、申請專利範圍： 1 · 一種粒子狀組合物，其係於包含水溶性賦形劑之基質 中，含有還原型辅酶Q10之油性成分（A)形成區域而大量 分散。 2·如請求項1之粒子狀組合物，其球度為〇·8以上。 3 ·如請求項1或2之粒子狀組合物，其中粒子狀組合物中之 還原型辅酶Q10的10重量％以上非為結晶狀態。 4·如請求項1或2之粒子狀組合物，其中油性成分（Α)形成5 個以上之區域而大量分散。 5·如凊求項1或2之粒子狀組合物，其中水溶性賦形劑係自 由水溶性高分子、界面活性劑（c)、糖及酵母細胞壁所組 成群組中選擇之1種以上。 6·如請求項5之粒子狀組合物，其中水溶性高分子係自由 阿拉伯膠、明膠、瓊脂、澱粉、果膠、卡拉膠、酪蛋白 膠乾秌蛋白、卡特蘭多醣、海藻酸類、大豆多醣類、 曰' 蘭夕醣、纖維素類、三仙膠、羧甲基纖維素鹽及聚 乙烯吡咯烷酮所組成群組中選擇之1種以上。 女明求項5之粒子狀組合物，其中界面活性劑（c)係自由 ^月曰肪馱酯類、蔗糖脂肪酸酯類、山梨糖醇酐脂肪酸 -曰巧聚氧乙稀山梨醇酐脂肪酸酯類、卵磷脂類及皂素 類所組成群組中選擇之_以上。 8·如請求項$ > ★ 、〈粒子狀組合物，其中糖係自由單醣類、雙 聽類、裏酿 豕聰類、糖醇類及多醣類所組成群组中選擇之1 種以上。 122100.doc 200815046 9·如請求項1或2之粒子狀纽合物， ⑽之油性成分⑷含有：5重\ 3有還原型辅酶 Q…重量…脂及❹= (D)。 里/〇之界面活性劑 1〇·如請求項9之粒子狀組合物，复 ήΒ t ’、τ分面活性劑（D)#自i 親水-親油平衡值（HLBM1〇以下 :、 ,> ,| 心甘油月曰肪酸醋類、平 甘油酗類、蔗糖脂肪酸酯類、 、人 而一 _ 山木糖醇酐脂肪酸酯類、

   丙一％知肪酸酯類及聚氧 .烯山梨醇酐脂肪酸酯類、以 及卵蛳知類所組成群組中選擇之丨種以上。 11·如請求項1或2之粒子狀組合 、班 /、中粒子狀組合物中之 遂原型辅酶Q10的含量為丨〜川重量％。 12·如請求項丨或2之粒子 、、且口物，其中體積平均粒徑為 1 〜1000 μπι 〇 13 ·如凊求項1或2之粒子狀纟人 于狀組合物，其中含有還原型辅酶 Q1 〇之油性成分（Α)所形成 J❿成之£域的平均粒徑為〇 〇1〜5〇 μιη 〇 14. 如凊求項_之粒子狀組合物，其中於扣。◦、空氣中、 遮光條件下保存30天後之粒子狀組合物中的還原型辅酶 Q10之保持率為5〇重量。/。以上。 15. -種製劑’其含有如請求項n4中任一項之粒子狀組 合物。 16· —種含有還原型辅酶Q1〇之粒子狀組合物或製劑之穩定 化方法，其特徵在於：將如請求項丨至14中任一項之粒 子狀組合物或如請求項15之製劑放置於周圍相對濕度為 122100.doc 200815046 17. 90%以下之環境中。 一種含有還原型辅酶 方法’其特徵在於： 狀組合物或如請求項 90%以下之環境中。 Q10之粒子狀組合物或製劑之處理 將如請求項1至14中任一項之粒子 15之製劑放置於周圍相對濕度為 18.

   19. -種含有還原型辅酶Q10之粒子狀組合物或化方法，直牲料产认· J ^ ^ 八特铽在於.以玻璃製、塑膠製及/或金 材料對如請求_ ^ 員至14中任一項之粒子狀組合物或如 求項15之製劑進行包裝、捆包。 一種含有還原型辅酶⑽之粒子狀組合物或製劑之處理 方法，其特徵在於：以玻璃製、塑膠製及/或金屬製之材 料對如請求項1至14中任—項之粒子狀組合物或如請求 項15之製劑進行包裝、捆包。

   20.如請求項16或18之穩定化方法，其併用乾燥劑。 21·如請求項17或19之處理方法，其併用乾燥劑。 22· —種含有還原型輔酶q1〇之粒子狀組合物之製造方法， 其特徵在於：將由含有還原型辅酶Q10之油性成分（A)與 含有水溶性賦形劑之水溶液所調製之水中油型乳化組合 物懸浮於油性成分（B)中之後，於油性成分（B)中去除乳 化組合物中之水分。 23·如請求項22之製造方法，其中油性成分（B)包含5〜100重 量％之油脂及0〜95重量％之界面活性劑（E)。 24.如請求項22之製造方法，其中油性成分（B)包含5〜99.99 重量％之油脂及0·01〜95重量％之界面活性劑（E)。 122100.doc 200815046 如請求項23之製造方法，苴 u * ，、T界面活性劑（E)係自由親 水-親油平衡值為1 〇以下 ^ I甘/甴月曰肪酸酯類、聚甘油酯 類、蔗糖脂肪酸酯類、山犁揸醢 ^ ^ 山木糖知酐脂肪酸酯類及聚氧乙 埽山梨醇酐脂肪酸酯類、以Β ό 貝以及卵磷脂類所組成群組中選 擇之1種以上。 %·如請求項μ之製造方法， ，、甲界面活性劑（Ε)係自由親 水-親油平衡值為1 〇以下之甘、、山 ,— ^炙甘，由知肪酸酯類、聚甘油酯 《員、庶糖脂肪酸醋類、山敌輔· ；SJ1 η匕m

   ^ 貝山木糖醇酐脂肪酸酯類及聚氧乙 烯山梨醇酐脂肪酸酯類、以及細* ^ M及卵磷月曰類所組成群組中選 擇之1種以上。 27. —種含有還原型輔酶Ql〇之粒子狀組合物之製造方法， 其特徵在於：將由含有還原型輔酶Q1G之油性成分⑷與 含有水溶性賦形劑之水溶液所調製之水中油型乳化組合 物’於氣相中實施噴霧乾燥。 28·如請求項22至27項中任一項之製造方法，其中所得之粒 子狀組合物的球度為〇·8以上。 29·如請求項22至27項中任一項之製造方法，其中水溶性賦 形劑係自由水溶性高分子、界面活性劑（c)、糖及酵母細 胞壁所組成群組中選擇之1種以上。 3〇·如請求項29之製造方法，其中水溶性高分子係自由阿拉 伯膠、明膠、瓊脂、澱粉、果膠、卡拉膠、酪蛋白膠、 乾燥蛋白、卡特蘭多醣、海藻酸類、大豆多醣類、普魯 蘭多醣、纖維素類、三仙膠、羧甲基纖維素鹽及聚乙烯 °比咯烷酮所組成群組中選擇之1種以上。 122100.doc 200815046 脂肪酸酯類、蔗糖脂肪酸酯類、山 類、聚氧乙細山梨醇酐脂肪酸g旨類、 所組成群組中選擇之1種以上。 31·如請求項29之製造方法，其中界面活性劑係自由甘油 梨糖醇酐脂肪酸酯 卵磷脂類及皂素類 32. 如睛求項2 9之製造方法，盆中牆你白士 w /、τ楯你目由早醣類、雙醣 類、寡醣類、糖醇類及多醣類所組成群組中選擇之丄種 以上。 33·如請求項22至27項中任一項之製造方法，其中含有還原 型辅酶Q10之油性成分（Α)含有·· 5〜1〇〇重量％之還原型辅 酶Q10、0〜95重量％之油脂及〇〜95重量％之界面活性劑 (D)。 片 34.如請求項33之製造方法，其中界面活性劑⑼係自由親 水-親油平衡值為10以下之甘油脂肪酸酯類、聚甘油酯 類、蔗糖脂肪酸酯類、山梨糖醇酐脂肪酸酯類、丙二醇 脂肪酸酯類及聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯類、以及卵磷 脂類所組成群組中選擇之1種以上。 3 5·如請求項22至27項中任一項之製造方法，其中所獲得之 粒子狀組合物於4(TC、空氣中、遮光條件下保存3〇天後 之還原型輔酶Q10的保持率為5〇重量％以上。 36· —種製劑之製造方法，其含有如請求項以至35項中任一 項之步驟。 37. —種還原型輔酶(^10，其非為結晶狀態。 38· —種還原型辅酶qi〇，其特徵在於：還原型辅酶Qi〇之至 122100.doc 200815046 少一部分非為結晶狀態。 還原型輔酶Q10之10 39. —種還原型輔酶Q10，其特徵在於： 重量％以上非為結晶狀態。

   122100.doc