WO2007145143A1 - 成分濃度を測定するシステムおよび方法 - Google Patents

成分濃度を測定するシステムおよび方法 Download PDF

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WO2007145143A1
WO2007145143A1 PCT/JP2007/061631 JP2007061631W WO2007145143A1 WO 2007145143 A1 WO2007145143 A1 WO 2007145143A1 JP 2007061631 W JP2007061631 W JP 2007061631W WO 2007145143 A1 WO2007145143 A1 WO 2007145143A1
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specimen
concentration
electromagnetic waves
predetermined component
frequency
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PCT/JP2007/061631
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English (en)
French (fr)
Inventor
Shinsuke Watanabe
Akira Inoue
Hiroshi Yoshida
Original Assignee
Mitsubishi Electric Corporation
Nipro Corporation
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/05—Detecting, measuring or recording for diagnosis by means of electric currents or magnetic fields; Measuring using microwaves or radio waves 
    • A61B5/0507—Detecting, measuring or recording for diagnosis by means of electric currents or magnetic fields; Measuring using microwaves or radio waves  using microwaves or terahertz waves
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/145—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue
    • A61B5/14532—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue for measuring glucose, e.g. by tissue impedance measurement

Definitions

  • the present invention relates to a system and method for measuring the concentration of a predetermined component contained in a specimen.
  • Diabetes mellitus is an adult disease in which blood glucose level (blood glucose level) rises extremely due to a decrease in insulin action, and complications such as heart disease, cerebral infarction, foot gangrene or blindness due to retinal detachment are frequent. It is a disease that accompanies. According to the 2002 Ministry of Health, Labor and Welfare's survey of diabetes, about 7.4 million people in Japan are ⁇ strongly suspected '', including 6.3 people who can not deny the possibility of being a reserve army. It was announced that there will be about 16.2 million people per person. The number of diabetic patients is expected to increase not only in Japan but also worldwide. Diabetes is generally a disease that is difficult to detect until an excessive increase in the concentration of gnolecose or serious complications occurs, so it is particularly important to conduct early diagnosis, including blood tests, in order to prevent diabetes. is there.
  • a blood test is performed in order to monitor a blood glucose level in blood in real time.
  • blood must be collected by piercing the subject's skin with a puncture needle.
  • these blood collections can be very painful to the subject and pose a risk of infection with various infectious diseases if the puncture needle is not handled safely. Therefore, it has been strongly desired to establish a noninvasive measurement method for accurately measuring blood glucose concentration without blood collection.
  • Patent Document 1 discloses a blood sugar level measuring system and a blood sugar level measuring apparatus using near infrared rays.
  • Blood glucose resonates with near-infrared rays having a specific wavelength and absorbs strongly due to the expansion and contraction and bending of the bond between the hydrogen atom that composes it and the carbon atom, nitrogen atom, or oxygen atom.
  • Patent Document 1 using this, the specimen is irradiated with infrared rays having a specific wavelength, and the absorbance of the near infrared rays is absorbed.
  • a blood glucose level measuring system and a blood glucose level measuring apparatus for measuring the concentration of gnolecose by measuring the above are taught.
  • Patent Document 2 discloses a bloodless blood glucose measuring device and method using millimeter waves.
  • sugars such as glucose have a large number of functional groups (mainly hydroxyl groups) that generate hydrogen bonds contained per unit mass. Therefore, the addition of sugars to water greatly changes the dielectric constant of water.
  • the bloodless blood glucose measurement device of Patent Document 2 irradiates a measurement dielectric such as a blood sample with a millimeter wave having a single frequency, and the reflection coefficient of the single millimeter wave reflected by the measurement dielectric force is the measurement frequency.
  • a measurement dielectric such as a blood sample with a millimeter wave having a single frequency
  • the reflection coefficient of the single millimeter wave reflected by the measurement dielectric force is the measurement frequency.
  • Non-patent Document 1 a technique related to noninvasive blood glucose measurement using millimeter waves is described on page 164 of "2001 IEICE General Conference Proceedings, Electronics 1 (Non-patent Document 1)". ing.
  • this Non-Patent Document 1 the transmission coefficient when a millimeter wave aqueous solution mixed with sodium chloride sodium salt is irradiated with millimeter waves is measured, and the frequency dependence of the transmission coefficient at different glucose concentrations is concluded.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 2005-237867
  • Patent Document 2 JP 2006-000659 A
  • Non-Patent Document 1 Proceedings of the 2001 IEICE General Conference, Electronics 1 Invention Disclosure
  • the reflection coefficient (dielectric constant) of millimeter waves is such as albumin and hemoglobin in addition to gnolecose. Since the concentration could vary depending on the concentration of the component, the glucose concentration could not be measured accurately.
  • one aspect of the present invention has been made in view of such problems, and is a non-measurement method for precisely measuring the concentration of a predetermined component such as glucose contained in a fluid sample such as blood. It is an object to provide an invasive system and method.
  • the present inventor shows that various components contained in the specimen such as glucose, albumin, and hemoglobin are different from the frequency of the electromagnetic wave.
  • concentration of specific components can be precisely measured by measuring the reflection coefficient and complex permittivity of electromagnetic waves at multiple frequencies.
  • a system for measuring the concentration of a predetermined component contained in a specimen includes an oscillating unit that oscillates a plurality of electromagnetic waves having different frequencies from 5 GHz to 300 GHz toward the specimen.
  • an arithmetic processing unit that calculates the concentration of a predetermined component contained in the specimen.
  • FIG. 1 is a schematic diagram showing the configuration of a measurement system according to a first embodiment of the present invention.
  • FIG. 2 is a block diagram showing each component of the measurement system of FIG.
  • FIG. 3 (a) and (b) are graphs showing the frequency dependence of the reflectivity ⁇ and the reflection phase ⁇ of centimeter-millimeter wave blood.
  • FIG. 4 is a schematic diagram showing a measurement system of Modification 2.
  • FIG. 5 is a schematic diagram showing a measurement system of Modification 3.
  • FIG. 6 is a schematic diagram showing a cavity resonator according to modification 4.
  • FIG. 7] (a) and (b) are graphs showing the frequency dependence of the real and imaginary parts of the complex dielectric constant of blood having different blood glucose concentrations.
  • FIG. 8] (a) and (b) are graphs showing the frequency dependence of the real part and the imaginary part of the complex dielectric constant of blood having different sodium chloride concentrations in blood.
  • FIG. 9 (a) and (b) show the real and imaginary part dots of the complex permittivity measured by irradiating the specimen with multiple centimeter-millimeter waves, and dielectric relaxation that approximates these continuously. This is a drawing showing the trajectory of the equation.
  • FIG. 10 (a) and (b) are graphs showing the frequency dependence of the real and imaginary parts of the complex dielectric constant of blood containing glucose and hemoglobin.
  • FIG. 1 is a schematic diagram showing the configuration of the measurement system 1 according to the first embodiment of the present invention
  • FIG. 2 is a block diagram showing each component of the measurement system 1 of FIG.
  • the measurement system 1 shown in FIGS. 1 and 2 generally includes an oscillation unit 10 that oscillates an electromagnetic wave having a variable frequency of 5 GHz to 300 GHz toward a specimen S such as a finger, and an electromagnetic wave reflected by the specimen S.
  • An oscillation detection device 30 having a detection unit 20 for detection is provided.
  • the measurement system 1 is connected to the oscillation detection device 30 and drives the cavity resonator 40 that is in contact with the sample S and the oscillation unit 10 of the oscillation detection device 30 and processes the data signal from the detection unit 20.
  • Pa an arithmetic processing unit 50 such as a single computer.
  • the measurement system 1 preferably has a temperature sensor 60 for measuring the temperature of the specimen S.
  • an electromagnetic wave having a frequency of 3 GHz to 30 GHz is called a “centimeter wave” and an electromagnetic wave having a frequency of 30 GHz to 300 GHz is called a “millimeter wave”.
  • An electromagnetic wave having a frequency is hereinafter referred to as “quasi-millimeter wave or millimeter wave” or simply “centimeter-millimeter wave”.
  • a first oscillator 12 oscillating a first centimeter-millimeter wave having a second frequency (4 GHz) and a second oscillator oscillating a second centimeter-millimeter wave having a second frequency (eg f 30.9 GHz) 14
  • the first and second centimeter-millimeter waves propagate to the cavity resonator 40 via the coupler 22 and the circulator 24 and resonate in the cavity resonator 40. Then, the first and second centimeter-millimeter waves resonated in the cavity resonator 40 generate various blood (glucose, albumin, hemoglobin, and the like) flowing near the surface of the sample S such as a finger contacting the cavity resonator 40. Blood that contains various components) and is transmitted to the cavity resonator 40. The first and second centimeter-millimeter waves reflected by the sample S are sent to the detection unit 20 via the circulator 24 in the oscillation detection device 30.
  • the detection unit 20 of the oscillation detection apparatus 30 includes an amplitude comparator 26 and a phase comparator 28 that are directly connected to the coupler 22 and the circulator 24 as shown in FIG.
  • the amplitude comparator 26 includes first and second centimeter-millimeter wave voltage amplitudes (input voltage: V) oscillated and first and second centimeter waves detected by reflection from the specimen S. —Comparing millimeter-wave voltage amplitude (output voltage: V), the arithmetic processing unit 50 is converted into decibels using the following equation:
  • the reflectances ⁇ and ⁇ are calculated.
  • the phase comparator 28 includes a phase difference between the first and second centimeter-millimeter waves oscillated and the first and second centimeter-millimeter waves detected by being reflected by the specimen S ( Reflection phase) ⁇ , ⁇ It is detected, converted into a phase difference signal, and transmitted to the arithmetic processing unit 50.
  • the reflectivity ⁇ and the reflection phase ⁇ with respect to blood fluctuate depending on the frequency as shown in FIGS. 3 (a) and 3 (b), and in particular, centimeter millimeter wave having a frequency around 26.4 GHz.
  • the sample is irradiated, it is significantly affected by the blood genolecose concentration. Therefore, in a conventional non-invasive blood glucose level measurement device using quasi-millimeter waves or millimeter waves, the blood glucose level BS for the unknown reflectance ⁇ is estimated from the known correlation between the blood glucose level BS and the reflectance ⁇ . It had been.
  • the blood glucose level BS is assumed to be expressed as the next calibration function (one-dimensional quadratic function) with the measured reflectance ⁇ as a variable, and the known blood glucose level BS and the reflectance are assumed.
  • Calculate the coefficient of this calibration function from the measured value of ⁇ (f 26.4 GHz) (empirically determine the correlation between blood glucose level BS and reflectance ⁇ ).
  • ⁇ 26.4 GHz
  • centimeter-millimeter wave having a frequency of 26.4 GHz is irradiated, a more remarkable glucose concentration dependency is obtained with respect to the reflectance ⁇ and the reflection phase ⁇ .
  • the sample is irradiated with a single centimeter-millimeter wave, the reflectance ⁇ is measured, and the glucose concentration (blood glucose level) contained in the sample is calculated using the following formula.
  • the reflectance ⁇ is influenced not only by glucose but also by the concentration of other blood components, and is obtained by substituting the measured reflectance ⁇ into the above equation. The following discrepancies may be observed between the estimated blood glucose level and the measured blood glucose level.
  • the blood glucose level BS is expressed as the following calibration function (binary quadratic function) with the measured reflectance ⁇ and reflection phase ⁇ as two variables. An attempt was made to obtain the coefficient of this calibration function equation from the measured value of phase ⁇ .
  • the specimen 50 is irradiated with centimeter-millimeter waves having a frequency of Hz), and the arithmetic processing unit 50 measures the reflectances ⁇ and ⁇ and the reflection phases ⁇ and ⁇ of the specimen.
  • the arithmetic processing unit 50 has different blood glucose levels BS.
  • Quaternary quadratic function (calibration function) of reflectance ⁇ and ⁇ and reflection phase ⁇ and ⁇
  • a calibration function is used to perform the detection.
  • the body's glucose concentration can be estimated very precisely.
  • the reflectances ⁇ and ⁇ and the reflection phases ⁇ and ⁇ of the specimen are measured, and the above calibration function is measured.
  • the reflectance and reflection phase of the specimen depend on the temperature of the specimen, that is, the estimated value (measured value) of the blood glucose level BS depends on the temperature of the specimen. It is preferable to obtain the individual specimen temperatures individually and store them as a table in storage means (not shown) in the arithmetic processing unit 50. In this way, the specimens are irradiated with multiple centimeter-millimeter waves having different frequencies, and the reflectances ⁇ and ⁇ and the reflection phases ⁇ and ⁇ are measured.
  • the blood glucose level can be accurately estimated (measured) without being affected by the concentration of blood components other than glucose and the sample temperature.
  • the oscillation unit 10 described above in the first embodiment includes a first oscillator 12 that oscillates a first centimeter-millimeter wave having a first frequency, and a second centimeter-millimeter wave that has a second frequency.
  • the oscillator 10 of the present invention is not limited to this.
  • the oscillation unit 10 may have three or more oscillators.
  • the specimen is irradiated with multiple centimeter-millimeter waves having three different frequencies, and the reflectances ⁇ , ⁇ , ⁇ and the reflection phases ⁇ , ⁇ , ⁇ are measured. )
  • the blood sugar level can be estimated more accurately.
  • the greater the number of sensory millimeter waves with different frequencies the more accurately the blood glucose level can be estimated. This increases the amount of computation required.
  • the first and second phase-locked loop circuits 13 and 15 may be provided to stabilize the frequency of the signal from.
  • the first and second phase-locked loop circuits 13 and 15 include a voltage-controlled oscillator 16 whose oscillation frequency varies depending on a voltage applied to the control voltage terminal, an internal oscillator 17 that outputs a reference input signal, and a voltage-controlled oscillator 16 Frequency divider 18 that divides the signal from the low frequency signal, and the phase of the low frequency signal from frequency divider 18 and the reference input signal from internal oscillator 17 are compared, and the voltage according to the phase difference is voltage controlled. And a phase comparator 19 that supplies (feeds back) to the oscillator 16.
  • the first and second phase locked loop circuits 13 and 15 are used to suppress the phase noise generated in the output signal of the voltage controlled oscillator 16, thereby further Since the reflection phase ⁇ can be measured accurately, the blood glucose level can be determined more accurately.
  • the amplitude comparator 26 and the phase comparator 28 have been described as being directly connected to the force bra 22 and the circulator 24.
  • the first divider 23 is interposed between the force bra 22 and the amplitude comparator 26 and the phase comparator 28, and the second divider 25 is arranged with the circulator 24 and the amplitude comparator 26 and It may be arranged between the phase comparator 28.
  • the cavity resonator 40 of the first embodiment has a function of resonating centimeter-millimeter waves having first and second frequencies different from each other, but can be realized using various structures as described below. it can.
  • the cavity resonator 40 in FIG. 6 (a) includes a hollow casing 42 and a coaxial cable 44 extending from the oscillation detection device 30 and threaded near one end of the casing 42. And a centimeter-millimeter wave having a second frequency, preferably a centimeter-millimeter wave having a plurality of vibration frequencies.
  • the cavity resonator 40 shown in FIG. 6 (b) has the same structure as the cavity resonator 40 shown in FIG. 6 (a).
  • the housing 43 has a length that can be adjusted in a nesting manner in the longitudinal direction (the direction in which the centimeter millimeter wave travels). That is, by freely adjusting the length of the casing 43 in the longitudinal direction, it is possible to resonate a centimeter wave having an arbitrary frequency.
  • the dielectric rod 45 is inserted in the vicinity of the other end of the casing 42, and the length of the insertion of the dielectric rod 45 is adjusted, so that the inside of the cavity resonator 40 is adjusted.
  • the electrical length and thus the resonance frequency can be adjusted.
  • the electrical length in the cavity resonator 40, and thus the resonance is resonated by filling the housing 42 with the dielectric 46 and mechanically changing the shape of the dielectric 46.
  • the frequency can be adjusted.
  • the cavity resonator 40 shown in FIG. 6 (e) is provided with a phase shifter 47 near the other end of the casing 42, and the electric length in the cavity resonator 40 is adjusted by adjusting the control voltage of the phase shifter 47. As a result, the resonance frequency can be adjusted.
  • the cavity resonator 40 shown in FIG. 6 (e) is filled with a dielectric material 48 whose dielectric constant can be controlled by an applied voltage in the housing 42, and the voltage applied to the dielectric material 48 is adjusted to adjust the cavity resonator 40.
  • the electrical length in the vibrator 40, and thus the resonance frequency can be adjusted.
  • the measurement system 2 according to the second embodiment of the present invention has the same configuration as the measurement system 1 according to the first embodiment except that the blood glucose concentration is detected from the complex dielectric constant (relative dielectric constant) of the specimen. A detailed description of overlapping components will be omitted. Note that the same components as those in Embodiment 1 are described using the same reference numerals.
  • the reflection coefficient R can be expressed by the following equation using the reflectance ⁇ and the reflection phase ⁇ .
  • the complex permittivity ⁇ can be calculated by measuring the reflectivity ⁇ and the reflection phase ⁇ . Therefore, since the reflectivity ⁇ and the reflection phase ⁇ vary with the frequency (f) of the centimeter millimeter wave, the complex permittivity ⁇ also varies depending on the frequency (f).
  • Figures 7 (a) and 7 (b) show the complex permittivity ⁇ obtained from the reflectivity and reflection phase measured by irradiating blood with centimeter-millimeter waves having frequencies from 1 GHz to 40 GHz.
  • 3 is a graph showing a real part and an imaginary part. This graph shows the real part of the complex dielectric constant ⁇ of blood with different blood genolecose concentrations (glucose concentrations of OgZdl (A), 1.25 g / dl (B), 2.50 g / dl (C), respectively) and The imaginary part is shown.
  • the real part and the imaginary part of the complex dielectric constant ⁇ shown in FIGS. 7A and 7B change depending on the blood glucose concentration.
  • Figs. 8 (a) and (b) show different sodium chloride concentrations (sodium chloride concentrations are Og / dl (A, pure water), 0.45 g / dl (B), respectively.
  • 0.9 is a graph plotting the real and imaginary parts of the complex permittivity ⁇ of water with 90 g / dl (C), as shown in Fig. 8 (a) and (b).
  • the real and imaginary parts of ⁇ also depend on the sodium chloride concentration.
  • Sodium chloride is contained in blood, and its concentration varies greatly depending on the eating and sweating of the subject.
  • the measurement system 2 of the present invention since an object to accurately measure the blood Gunorekosu concentration, there must force s minimize the effect of sodium chloride concentration.
  • the complex permittivity ⁇ there is a tendency for the imaginary part of the complex permittivity ⁇ to increase at an oscillation frequency of 5 GHz or less. In other words, if the complex permittivity ⁇ is measured using a centimeter millimeter wave having a frequency of 5 GHz or more, the influence of the sodium chloride concentration on the measured complex permittivity ⁇ can be suppressed as much as possible.
  • the complex dielectric constant ⁇ (reflection coefficient R) according to the present invention
  • the complex dielectric constant ⁇ The electromagnetic wave to be used for detecting the reflection coefficient R) is preferably a millimeter wave of 300 GHz or less.
  • Figures 9 (a) and 9 (b) show the real part of the complex permittivity measured by irradiating the specimen with multiple (approximately 100 0) centimeter-millimeter waves having different frequencies from 1 GHz to 40 GHz. And the imaginary part are shown as discrete dots.
  • the frequency-dependent complex dielectric constant of a dielectric is generally expressed by various dielectric relaxation equations with the frequency ⁇ as a variable.
  • various dielectric relaxation equations with the frequency ⁇ as a variable.
  • the following Hervriliak-Negami The real part and imaginary part of the complex permittivity measured by the) type relaxation equation can be fitted.
  • the real and imaginary parts of the measured complex permittivity can be continuously approximated by the dielectric relaxation equation using the optimum fitting coefficient.
  • the resulting dielectric relaxation trajectory is shown in Figs. 9 (a) and 9 (b), along with discrete dots for the real and imaginary parts of the measured complex permittivity.
  • ⁇ ( ⁇ ) ⁇ ( ⁇ ) + ⁇ ⁇ ——
  • ⁇ (f) is the complex permittivity
  • ⁇ (0) is the real part of the permittivity when the frequency is 0
  • ⁇ ( ⁇ ) is the permittivity when the frequency is infinite.
  • the real part value, fO is the peak frequency of the imaginary part of the complex dielectric constant, and /, / 3 are the correction coefficients, all of which are real fitting coefficients.
  • the oscillation detection device 30 measures the complex dielectric constant at a plurality of transmission frequencies, and the arithmetic processing unit 50 fits these discrete data with a dielectric relaxation equation.
  • the polarization characteristics (dielectric characteristics) of the specimen are characterized by the coefficients ( ⁇ ( ⁇ ), ⁇ (0), f0, a, j3). That is, such a coefficient itself suggests the dielectric characteristics of the specimen, the fins, and the concentration of the components contained in the specimen (blood nocose concentration).
  • the blood glucose level BS is expressed as a calibration function (multiple quadratic function) of each of these fitting coefficients.
  • a calibration function multiple quadratic function
  • the blood glucose level BS is expressed by a five-dimensional quadratic function of each of the following fitting coefficients.
  • the arithmetic processing unit 50 calculates the coefficient of the calibration function in advance from the relationship between the known blood glucose concentration and each fitting coefficient obtained for this, and records it in a storage means (not shown). By substituting each fitting coefficient of the dielectric relaxation equation for the measured complex permittivity into the calibration function, the blood glucose level can be estimated with extremely high accuracy.
  • Figs. 9 (a) and 9 (b) at least two forces, preferably three, are measured by changing the frequency of the centimeter-millimeter wave by about 100 ways and measuring the real and imaginary parts of the complex permittivity.
  • each fitting coefficient of the dielectric relaxation equation can be similarly obtained.
  • the coefficient of the calibration function depends on the frequency of the centimeter-millimeter wave when the reflectance ⁇ and the reflection phase ⁇ are measured.
  • the coefficient of the calibration function in the second embodiment Does not depend on the frequency of the centimeter-millimeter wave used to measure the complex dielectric constant, so it is not necessary to maintain the frequency of the measurement system 2 strictly. Therefore, by adopting an inexpensive measurement system 2 having a simpler configuration and measuring the complex dielectric constant (reflection coefficient), the blood glucose concentration can be specified.
  • FIGS. 10 (a) and 10 (b) are graphs showing the frequency dependence (dielectric characteristics) of the real part and the imaginary part of the complex dielectric constant ⁇ when a predetermined amount of glucose and hemoglobin is contained in blood.
  • the real part and imaginary part of the complex permittivity ⁇ are affected by components such as glucose and hemoglobin contained in the blood.
  • the blood hemoglobin concentration can be detected by performing the same processing as in Embodiment 2 on the desired component (hemoglobin) for which the blood concentration is to be specified.
  • the force described for measuring the blood hemoglobin concentration is not limited to glucose and hemoglobin.
  • the measurement systems 1 and 2 of the present invention include ⁇ GTP, cholesterol, uric acid, urea. Similarly, when any component is included in the sample, the concentration of these components can be measured.
  • the complex permittivity ⁇ is obtained from the reflection coefficient R (reflectance ⁇ and reflection phase ⁇ ).
  • R reflectance ⁇ and reflection phase ⁇
  • any other method easily understood by those skilled in the art is used.
  • the complex dielectric constant ⁇ of the specimen may be measured.
  • the complex permittivity ⁇ may be measured in the same manner using the transmission coefficient ⁇ instead of the reflection coefficient R.
  • a living body such as a finger has been described as an example, but the present invention is not limited to a human finger. It may be another part or an animal.
  • the measurement system of the present invention can determine the concentration of the content of the aqueous solution sample stored in the test tube in a non-contact manner without touching it.

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Abstract

　本発明に係る検体に含まれる所定成分の濃度を測定するシステムは、５ＧＨｚ～３００ＧＨｚの互いに異なる周波数を有する複数の電磁波を検体に向けて発振する発振部と、検体で反射した複数の電磁波を検出する検出部と、複数の電磁波のそれぞれの反射係数および複素誘電率の少なくともいずれか一方を測定し、測定された複数の電磁波の反射係数および複素誘電率の少なくともいずれか一方から検体に含まれる所定成分の濃度を算出する演算処理部とを有することを特徴とする。これにより、血液などの流体の検体中に含まれるグルコースなどの所定の成分の濃度を精緻に測定することができる。

Description

明 細 書
成分濃度を測定するシステムおよび方法
技術分野
[0001] 本発明は、検体に含まれる所定成分の濃度を測定するシステムおよび方法に関す る。
背景技術
[0002] 糖尿病は、インスリン作用の低下により血中グルコース濃度（血糖値）が極端に上昇 する成人病であり、心疾患、脳梗塞、足の壊疽または網膜剥離による失明などの合 併症が頻繁に併発する疾病である。厚生労働省の 2002年の糖尿病実態調査による と、糖尿病が「強く疑われる人」は日本全国で約 740万人、予備軍に当たる「可能性 が否定できない人」を含めると、成人の 6. 3人に 1人に当たる約 1620万人にのぼると 発表された。糖尿病患者数は、今後、 日本のみならず世界的にもさらに増大すること が予想される。また糖尿病は、一般に、極度のグノレコース濃度の上昇または深刻な 合併症を発症するまで自覚されにくい疾病であるので、血液検査を含む早期診断を 定期的に行うことが糖尿病の未然防止において特に重要である。
[0003] 通常、血液中の血糖値をリアルタイムでモニタするためには血液検査が行われるが 、そのために被験者の皮膚を穿刺針で突き刺して、血液を採取しなければならない。 しかし、こうした血液採取は、被験者に多大な苦痛を与え、穿刺針を安全に処理しな ければ、さまざまな伝染病が感染する危険性をもたらす。そこで、従来から血液を採 取することなぐ血中グルコース濃度を正確に測定する非侵襲性の測定手法を確立 することが強く望まれていた。
[0004] こうした非侵襲性の血糖値測定方法はこれまでにもいくつか提案されている。例え ば、特開 2005— 237867号 (特許文献 1)には、近赤外線を用いた血糖値測定シス テムおよび血糖値測定装置が開示されている。血中グルコースは、これを構成する 水素原子と、炭素原子、窒素原子、または酸素原子との間の結合の伸縮や曲げに起 因して、特定の波長を有する近赤外線に共鳴し、強く吸収する。特許文献 1によれば 、これを利用して、特定の波長を有する赤外線を検体に照射し、近赤外線の吸光度 を測定することにより、グノレコース濃度を測定する血糖値測定システムおよび血糖値 測定装置が教示されている。
[0005] 血糖値を測定するために、特許文献 1のように近赤外線を用いる他、ミリ波を用いる ことも提案されている。例えば、特開 2006— 000659号 (特許文献 2)は、ミリ波を用 いた無血血糖測定装置および方法が開示されている。一般に、グルコースなどの糖 類は、単位質量あたりに含まれる水素結合を生じる官能基（主にヒドロキシル基）の数 が多いため、水に糖類を添加すると水の誘電率が大きく変化する。そこで特許文献 2 の無血血糖測定装置は、単一の周波数を有するミリ波を血液サンプルなどの測定誘 電体に照射し、測定誘電体力も反射された単一のミリ波の反射係数が測定周波数帯 域内において最小となるように設計することにより、グルコース濃度によって変動する 最小相応周波数および測定誘電体の測定温度から血中グルコース濃度を測定して いる。
[0006] 同様に、ミリ波を用いた非侵襲的血糖値計測に関する技術が「2001年電子情報通 信学会総合大会講演論文集、エレクトロニクス 1 (非特許文献 1)」の 164頁に記載さ れている。この非特許文献 1では、塩ィ匕ナトリウムを混合したグノレコース水溶液にミリ 波を照射したときの透過係数を測定し、異なるグルコース濃度における透過係数の 周波数依存性を結論付けている。
[0007] 特許文献 1 :特開 2005— 237867号公報
特許文献 2：特開 2006— 000659号公報
非特許文献 1： 2001年電子情報通信学会総合大会講演論文集、エレクトロニクス 1 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0008] しかしながら、特許文献 1の近赤外線を用いた血糖値測定装置によれば、血液中 にはグルコース以外にも、水素原子と、炭素原子、窒素原子、または酸素原子との間 の結合を有する数多くの成分が含まれており、近赤外線の吸光度によりグルコース濃 度を正確に特定することは困難であった。
[0009] また、特許文献 2の単一の周波数を有するミリ波を用いた無血血糖測定装置によれ ば、ミリ波の反射係数 (誘電率）は、グノレコースの他、アルブミンやヘモグロビンなどの 成分の濃度により変動し得るので、グルコース濃度を精度よく測定することはできな かった。
[0010] そこで本発明の 1つの態様は、このような問題点に鑑みてなされたものであり、血液 などの流体の検体中に含まれるグルコースなどの所定の成分の濃度を精緻に測定 する非侵襲性のシステムおよび方法を提供することを目的とする。
課題を解決するための手段
[0011] 本発明者は、測定された電磁波の反射係数 (反射率および反射位相）ならびに複 素誘電率において、グルコース、アルブミン、およびヘモグロビンなどの検体に含ま れるさまざまな成分が電磁波の周波数に対して依存性を有することに着目し、複数の 周波数における電磁波の反射係数および複素誘電率を測定することにより、特定の 成分濃度を精緻に測定できることを見出した。
[0012] したがって、本発明の 1つの態様に係る、検体に含まれる所定成分の濃度を測定 するシステムは、 5GHz〜300GHzの互いに異なる周波数を有する複数の電磁波を 検体に向けて発振する発振部と、検体で反射した複数の電磁波を検出する検出部と 、複数の電磁波のそれぞれの反射係数および複素誘電率の少なくともいずれか一 方を測定し、測定された複数の電磁波の反射係数および複素誘電率の少なくともレ、 ずれか一方力 検体に含まれる所定成分の濃度を算出する演算処理部とを有するこ とを特徴とする。
発明の効果
[0013] 本発明の 1つの態様によれば、検体に含まれる所定成分の濃度が極めて正確に測 定される非侵襲性の測定システムおよび測定方法を提供することができる。
図面の簡単な説明
[0014] [図 1]本発明に係る第 1の実施の形態の測定システムの構成を示す概略図である。
[図 2]図 1の測定システムの各構成部品を示すブロック図である。
[図 3] (a)および (b)は、センチ—ミリ波の血液に対する反射率 Γおよび反射位相 φ の周波数依存性を示すグラフである。
[図 4]変形例 2の測定システムを示す概略図である。
[図 5]変形例 3の測定システムを示す概略図である。 [図 6]変形例 4の空洞共振器を示す概略図である。
[図 7] (a)および (b)は、異なる血中グルコース濃度を有する血液の複素誘電率の実 部および虚部の周波数依存性を示すグラフである。
[図 8] (a)および (b)は、異なる血中塩化ナトリウム濃度を有する血液の複素誘電率の 実部および虚部の周波数依存性を示すグラフである。
[図 9] (a)および (b)は、複数のセンチ—ミリ波を検体に照射して測定された複素誘電 率の実部と虚部のドットと、これらを連続的に近似する誘電緩和式の軌跡を示すダラ フである。
[図 10] (a)および（b)は、グルコースおよびヘモグロビンを含む血液の複素誘電率の 実部および虚部の周波数依存性を示すグラフである。
符号の説明
[0015] 1 , 1，， 1", 2 測定システム、 10 発振部、 12 第 1の発振器、 14 第 2の発振器、 1 3, 15 位相同期ループ回路、 16 電圧制御発振器、 17 内部発振器、 18 分周器 、 19 位相比較器、 20 検出部、 22 力プラ、 24 サーキユレータ、 23, 25 分周器 、 26 振幅比較器、 28 位相比較器、 30 発振検出装置、 40 空洞共振器、 42, 4 3 筐体、 44 同軸ケーブル、 45 誘電体棒、 46， 48 誘電体、 47 移相器、 50 演 算処理部、 60 温度センサ、 S 検体。
発明を実施するための最良の形態
[0016] 以下、添付図面を参照して本発明に係る検体に含まれる所定成分の濃度を測定す るシステムの実施の形態を説明する。
[0017] 実施の形態 1.
図 1は本発明に係る第 1の実施の形態の測定システム 1の構成を示す概略図であり 、図 2は図 1の測定システム 1の各構成部品を示すブロック図である。
図 1および図 2に示す測定システム 1は、概略、 5GHz〜300GHzの可変的な周波 数を有する電磁波を指などの検体 Sに向けて発振する発振部 10、および検体 Sで反 射した電磁波を検知する検出部 20を有する発振検出装置 30を備える。また、この測 定システム 1は、発振検出装置 30に接続され、検体 Sに当接する空洞共振器 40と、 発振検出装置 30の発振部 10を駆動し、検出部 20からのデータ信号を処理するパ 一ソナルコンピュータなどの演算処理部 50とを備える。さらに測定システム 1は、検体 Sの温度を測定するための温度センサ 60を有することが好ましい。
なお、一般に、 3GHz〜30GHzの周波数を有する電磁波を「センチ波」、 30GHz 〜300GHzの周波数を有する電磁波を「ミリ波」と呼ばれることから、本明細書におい ては、とりわけ上述の 5GHz〜300GHzの周波数を有する電磁波を、以下、「準ミリ 波またはミリ波」または単に「センチ一ミリ波」とレ、う。
[0018] 発振検出装置 30の発振部 10は、図 2に示すように、第 1の周波数 (例えば f = 26.
4GHz)を有する第 1のセンチ—ミリ波を発振する第 1の発振器 12と、第 2の周波数（ 例えば f = 30. 9GHz)を有する第 2のセンチ—ミリ波を発振する第 2の発振器 14と
2
を有する。第 1および第 2のセンチ一ミリ波は、カプラ 22およびサーキユレータ 24を介 して空洞共振器 40に伝播し、空洞共振器 40内で共振する。そして、空洞共振器 40 内で共振した第 1および第 2のセンチ—ミリ波は、空洞共振器 40に当接する指などの 検体 Sの表面付近に流れる血液（グルコース、アルブミン、およびヘモグロビンなどの さまざまな成分を含む血液)で反射し、空洞共振器 40に伝わる。検体 Sで反射した第 1および第 2のセンチ—ミリ波は、発振検出装置 30内のサーキユレータ 24を介して検 出部 20に送られる。
[0019] 発振検出装置 30の検出部 20は、図 2のように、カプラ 22およびサーキユレータ 24 に直接的に接続された振幅比較器 26および位相比較器 28を有する。
[0020] 振幅比較器 26は、発振された第 1および第 2のセンチ—ミリ波の電圧振幅 (入力電 圧: V )と、検体 Sで反射して検出された第 1および第 2のセンチ—ミリ波の電圧振幅 (出力電圧: V )を比較し、演算処理部 50は、次式を用いて、デシベル換算された
out
反射率 Γ , Γ を算出する。
1 2
〔数 11〕
Γ = 20 X log (V /V )
1 out 1 in 1
〔数 12〕
Γ = 20 X log (V /V ) (単位 dB)
2 out 2 in 2
[0021] 同様に、位相比較器 28は、発振された第 1および第 2のセンチ—ミリ波と、検体 Sで 反射して検出された第 1および第 2のセンチ—ミリ波の位相差 (反射位相） φ , φ を 検出し、位相差信号に変換して演算処理部 50に送信する。
[0022] ところで、血液に対する反射率 Γおよび反射位相 φは、図 3 (a)および (b)に示す ように周波数に依存して変動し、とりわけ 26. 4GHz近辺の周波数を有するセンチ ミリ波を検体に照射したとき、血中グノレコース濃度に著しく影響される。そこで、準ミリ 波またはミリ波を用いた従来式の非侵襲性の血糖値測定装置においては、血糖値 B Sと反射率 Γの既知の相関関係から、未知の反射率 Γに対する血糖値 BSが推定さ れていた。
[0023] 具体的には、まず血糖値 BSが測定された反射率 Γを変数とする次の校正関数（1 元 2次関数）として表現されると仮定し、既知の血糖値 BSと反射率 Γの実測値 (f= 2 6. 4GHz)からこの校正関数式の係数を求める（血糖値 BSと反射率 Γの相関関係を 経験的に求める）。上述のように、 26. 4GHzの周波数を有するセンチ—ミリ波を照射 したとき、反射率 Γおよび反射位相 φに対して、より顕著なグルコース濃度依存性が 得られるので、この特定の周波数を有する単一のセンチ ミリ波を検体に照射して、 反射率 Γを測定し、次式を用いて検体に含まれるグルコース濃度 (血糖値)を算出す る。
〔数 13〕
BS = p X r2 + q X Γ +r
(ただし、 p = 5. 43 X 10"2, q= 7. 55, r = 354)
[0024] し力しながら、反射率 Γはグルコースのみならず、他の血中成分の濃度にも影響さ れることが知られており、測定された反射率 Γを上式に代入して得られた推定血糖値 と実測血糖値の間で下記のような不一致が見られることがある。
[表 1]
Figure imgf000008_0001
そこで、血糖値 BSが測定された反射率 Γおよび反射位相 φを 2変数とする次の校 正関数（2元 2次関数）として表現されると仮定し、血糖値 BS、反射率 Γおよび反射 位相 φの実測値からこの校正関数式の係数を求めることが試みられた。
〔数 14〕
BS = pX r2 + qX Γ+rX 2 + δΧ φ +t
(ただし、 p〜tは定数）
ところが、反射位相 φを変数としてカ卩えた上記の 2変数校正関数を用いても、他の 血中成分による影響を完全に払拭するには十分ではなかった。
[0026] そこで実施の形態 1に係る測定システムおよび測定方法によれば、上述のように、 発振検出装置 30は、互いに異なる 2つの周波数（f =26.4GHzおよび f =30.9G
1 2
Hz)を有するセンチ—ミリ波を検体に照射し、演算処理部 50は、検体の反射率 Γ ， Γ および反射位相 φ ， φ を測定する。次に、演算処理部 50は、血糖値 BSが異な
2 1 2
る周波数における反射率 Γ ， Γ および反射位相 φ , φ の 4元 2次関数 (校正関数
1 2 1 2
)で表されるものと仮定した上で、既知の血糖値 BSに対する反射率 Γ , Γ および反
1 2 射位相 φ , φ の実測値から、この 4元 2次関数式の係数を求める（血糖値 BSと反射
1 2
率 Γ , Γ および反射位相 φ , φ の相関関係を経験的に求める）。こうして、実施の
1 2 1 2
形態 1によれば、異なる周波数を有する第 1および第 2のセンチ ミリ波を検体に照 射して得られた反射率 Γ ， Γ および反射位相 φ ， φ から、校正関数を用いて、検
1 2 1 2
体のグルコース濃度を極めて精緻に推定することができる。
〔数 15〕
BS = D X Γ 2 + q X Γ +r X φ 2 + s X
+ p X Γ 2 + q X Γ +r X φ 2 + s X φ +t
2 2 2 2 2 2 2 2
(ただし、 p =-1.27X10—2, q =-1.27X10— 2,
1 1
r =-5.36X10—4， s = + 1.90X10—ェ，
1 1
p = + 1.17X10—2， q =-3.43X10— 3,
2 2
r =+4.04X10—2， s =— 9.31X10— 3,
2
Figure imgf000009_0001
[0027] 具体的に、検体の反射率 Γ ， Γ および反射位相 φ , φ を測定し、上記校正関
1 2 1 2
数を用いて、血糖値 BSの推定値を算出したところ、下表のような結果が得られ、推定 血糖値が実測血糖値に十分満足できる程度に合致することが確かめられた。 [表 2]
Figure imgf000010_0001
[0028] なお、検体の反射率および反射位相は検体の温度に依存し、すなわち血糖値 BS の推定値 (測定値）は検体の温度に左右されるので、上記の校正関数の係数をさま ざまな検体温度に対して個別に求め、演算処理部 50内の記憶手段（図示せず）内に テーブルとして記憶させておくことが好ましい。このように、異なる周波数を有する複 数のセンチ—ミリ波を検体に照射して、反射率 Γ ， Γ および反射位相 φ , φ を測
1 2 1 2 定することにより、グルコース以外の他の血中成分の濃度および検体温度に影響さ れることなく、血糖値を正確に推定 (測定)することができる。
[0029] 変形例 1.
実施の形態 1において上記説明した発振部 10は、第 1の周波数を有する第 1のセ ンチ—ミリ波を発振する第 1の発振器 12と、第 2の周波数を有する第 2のセンチ—ミリ 波を発振する第 2の発振器 14とからなるが、本発明の発振部 10はこれに限定される ものではない。例えば、発振部 10は、 3つ以上の発振器を有していてもよい。この場 合 3つの異なる周波数を有する複数のセンチ—ミリ波を検体に照射して、反射率 Γ , Γ , Γ および反射位相 φ , φ , φ を測定し、 6元 2次関数式 (校正関数）を用い
2 3 1 2 3
て、血糖値をより正確に推定することができる。このように、異なる周波数を有するセ ンチーミリ波（測定される反射率および反射位相、すなわち校正関数の変数)の数が 多いほど、より正確に血糖値を推定することができる力 それに応じて推定するため に必要な計算量は増大する。
[0030] 変形例 2.
また、実施の形態 1では、発振部 10は、第 1および第 2の発振器 12, 14からなるも のとして説明したが、図 4に示す変形例 2の測定システム 1 'は、発振器 12, 14からの 信号の周波数を安定させる第 1および第 2の位相同期ループ回路 13， 15を有してい てもよい。 第 1および第 2の位相同期ループ回路 13, 15は、制御電圧端子に印加される電圧 により発信周波数が変動する電圧制御発振器 16と、基準入力信号を出力する内部 発振器 17と、電圧制御発振器 16からの信号を低周波へ分周する分周器 18と、分周 器 18からの低周波信号と内部発振器 17からの基準入力信号の位相を比較して、位 相差に応じた電圧を電圧制御発振器 16に供給する（フィードバックする)位相比較器 19とを有する。
このように、変形例 2の測定システム 1 'によれば、第 1および第 2の位相同期ループ 回路 13, 15を用いて、電圧制御発振器 16の出力信号に生じる位相ノイズを抑制し て、より精密に反射位相 φを測定することができるので、より正確に血糖値を求めるこ とができる。
[0031] 変形例 3.
さらに、実施の形態 1の検出部 20において、振幅比較器 26および位相比較器 28 は、力ブラ 22およびサーキユレータ 24に直接的に接続されるものとして説明したが、 図 5に示す変形例 2の測定システム 1 "では、第 1の分周器 23を力ブラ 22と振幅比較 器 26および位相比較器 28との間に介在させ、第 2の分周器 25をサーキユレータ 24 と振幅比較器 26および位相比較器 28との間に配設してもよい。こうして、第 1および 第 2の発振器 12， 14からの発振信号および検体で反射された反射信号を低い周波 数に分周することにより、反射率 Γおよび反射位相 φをより高精度で検出し、より信 頼性の高レ、推定血糖値を得ることができる。
[0032] 変形例 4.
実施の形態 1の空洞共振器 40は、互いに異なる第 1および第 2の周波数を有する センチ一ミリ波を共振させる機能を有するが、以下説明するように、さまざまな構造を 用いて実現することができる。
図 6 (a)の空洞共振器 40は、中空の筐体 42と、発振検出装置 30から延び、筐体 4 2の一端部付近に揷通された同軸ケーブル 44とを有し、少なくとも第 1および第 2の 周波数を有するセンチ—ミリ波、好適には複数の振動周波数を有するセンチ—ミリ波 を共振させるように寸法設計されてレ、る。
図 6 (b)に示す空洞共振器 40は、図 6 (a)の空洞共振器 40と同様の構造を有する 、長手方向（センチ ミリ波進行方向）に長さを入れ子式に調整可能な筐体 43を 有する。すなわち、筐体 43の長手方向の長さを自在に調整することにより、任意の周 波数を有するセンチ ミリ波を共振させることができる。
図 6 (c)に示す空洞共振器 40においては、筐体 42の他端部付近に誘電体棒 45を 差し込み、誘電体棒 45を差し込む長さを調整することにより、空洞共振器 40内の電 気長、ひいては共振周波数を調整することができる。
図 6 (d)に示す空洞共振器 40においては、筐体 42内に誘電体 46を充填し、誘電 体 46の形状を機械的に変えることにより、空洞共振器 40内の電気長、ひいては共振 周波数を調整することができる。
図 6 (e)に示す空洞共振器 40は、筐体 42の他端部付近に移相器 47を設け、移相 器 47の制御電圧を調整することにより、空洞共振器 40内の電気長、ひいては共振 周波数を調整することができる。
図 6 (e)に示す空洞共振器 40は、印加電圧により誘電率を制御できる誘電体 48を 筐体 42内に充填し、この誘電体 48に印加される電圧を調整することにより、空洞共 振器 40内の電気長、ひいては共振周波数を調整することができる。
[0033] 実施の形態 2.
次に、本発明に係る第 2の実施の形態の測定システム 2について、以下説明する。 実施の形態 2による測定システム 2は、検体の複素誘電率（比誘電率)から血中グ ルコース濃度を検出する点を除いて、実施の形態 1の測定システム 1と同様の構成を 有するので、重複する構成部品に関する詳細な説明を省略する。なお、実施の形態 1と同様の構成部品については、同様の符号を用いて説明する。
[0034] 一般に、反射係数 Rは、反射率 Γと反射位相 φを用いて次式により表現できる。
〔数 16〕
R= Γ X exp (i X φ )
(ただし、 iは虚数単位）
一方、複素誘電率 εは、次の一般式で反射係数 Rの関数として表すことができる。 〔数 17〕
ε =F ( D すなわち、複素誘電率 εは、反射率 Γと反射位相 φを測定することにより、算出す ること力 Sできる。したがって、反射率 Γと反射位相 φがセンチ ミリ波の周波数 (f)に より変動するので、複素誘電率 εも同様に周波数 (f)に依存して変化する。
[0035] 図 7 (a)および（b)は、 l GHz〜40GHzまでの周波数を有するセンチ一ミリ波を血 液に照射して測定された反射率と反射位相から得られた複素誘電率 εの実部およ び虚部を示すグラフである。このグラフは、異なる血中グノレコース濃度（グルコース濃 度がそれぞれ OgZdl (A)、 1. 25g/dl (B) , 2. 50g/dl (C) )を有する血液の複素 誘電率 εの実部および虚部を示している。上述のように、図 7 (a)および (b)に示す 複素誘電率 εの実部および虚部は、血中グルコース濃度に依存して変化する。
[0036] 同様に、図 8 (a)および (b)は、異なる塩ィ匕ナトリウム濃度 (塩化ナトリウム濃度がそ れぞれ Og/dl (A，純水）、 0. 45g/dl (B) , 0. 90g/dl (C)を有する水の複素誘電 率 εの実部および虚部をプロットしたグラフである。このように、図 8 (a)および (b)に おいて、複素誘電率 εの実部および虚部は、塩化ナトリウム濃度にも依存する。
[0037] 血液中には塩化ナトリウムが含まれており、その濃度は被験者の飲食および発汗に より大幅に変動する。一方、本発明の測定システム 2は、血中グノレコース濃度を正確 に測定することを目的とするので、塩化ナトリウム濃度の影響を最小限に抑える必要 力 sある。
再び、図 8 (a)および (b)を参照すると、塩ィ匕ナトリウム濃度が 0. 45g/dl (B)およ び 0. 90g/dl (C)であるとき、複素誘電率 εの実部力 S lGHz以下の発振周数数で 著しく減少し、複素誘電率 εの虚部が 5GHz以下の発振周数数で上昇する傾向が ある。換言すると、 5GHz以上の周波数を有するセンチ ミリ波を用いて複素誘電率 εを測定すると、測定された複素誘電率 εに対する塩化ナトリウム濃度の影響を極 力抑えること力できる。したがって、本発明の複素誘電率 ε (反射係数 R)の測定に際 しては、 5GHz以上の発振周数数を有するセンチ一ミリ波を用いることが好ましい。 また、現在利用可能な汎用性の発振検出装置 30において、センチ—ミリ波より高 い周波数を有する 300GHz以上のサブミリ波を用いて、複素誘電率 ε (反射係数 を精度よく測定することは極めて困難であることが確認されている。すなわち、比較的 に安価に入手可能な発振検出装置 30の測定精度上の観点から、複素誘電率 ε (反 射係数 R)を検出するために利用すべき電磁波は、 300GHz以下のミリ波であること が好ましい。
上記の理由により、本発明によれば、上述の 5GHz〜300GHzの周波数を有する センチ—ミリ波を用いて、複素誘電率 ε (反射係数 R)を測定することが特に望ましい
[0038] 図 9 (a)および（b)は、 l GHz〜40GHzの互いに異なる周波数を有する複数（約 10 0)のセンチ一ミリ波を検体に照射して測定された複素誘電率の実部と虚部を離散的 なドットとして示している。
また、誘電体の周波数依存の複素誘電率は、一般に、周波数 ωを変数とするさま ざまな誘電緩和式で表現されることが知られており、例えば、次のハーブリアクーネ ガミ (Harvriliak- Negami)型緩和式に測定された複素誘電率の実部および虚部をフィ ッティングすることができる。すなわち、測定された複素誘電率の実部と虚部は、最適 なフィッティング係数を用いて誘電緩和式で連続的に近似することができる。こうして 得られた誘電緩和式の軌跡が、測定された複素誘電率の実部と虚部を離散的なドッ トとともに、図 9 (a)および (b)に図示されている。
〔数 18〕
,„. , . ε(0) - ε(∞)
ε( ί) = ε(∞) + ~ ^——
{1 + / )亇
ハーブリアク—ネガミ (Harvriliak- Negami)型緩和式
(ただし、 fは周波数、 ε (f)は複素誘電率、 ε (0)は周波数が 0であるときの誘電率実 部の値、 ε (∞)は周波数が無限大であるときの誘電率実部の値、 fOは複素誘電率の 虚部のピーク周波数、 ひ， /3は補正係数であり、すべて実数のフィッティング係数で ある。 )
[0039] こうした誘電緩和式として、他にも以下のようなデバイ (Debye)型緩和式、デビッドソ ン一コール (Davidson-Cole)型緩和式、コール一コール (Cole-Cole)型緩和式が知ら れており、例えば 2. 5gZdlの血中グルコース濃度の血液を 4〜40GHzで測定され た複素誘電率の実部および虚部を各誘電緩和式にフィッティングしたときのフイツティ ング係数を下表に示す。 ε(0) - ε(∞)
1 + Ή
デバイ (Debye)型緩和式
〔数 20〕
Figure imgf000015_0001
デビッドソン コール (Davidson-Cole)型緩和式
〔数 21〕
s(0) - ε(∞">
ε( ) = ε{∞) +
[ιί ' ナ 、ρ
コール コール (Cole-Cole)型緩和式
[表 3]
Figure imgf000015_0002
上記のように、実施の形態 2に係る測定システム 2においては、発振検出装置 30が 複数の発信周波数における複素誘電率を測定し、演算処理部 50がこれら離散的な データを誘電緩和式でフィッティングすることにより、検体の分極特性 (誘電特性）を 係数（ ε (∞), ε (0), f0, a , j3 )で特徴付ける。すなわち、このようなフ 係数自体が検体の誘電特性、ひレ、ては検体に含まれる成分の濃度（血 中グノレコース濃度）を示唆する。
そこで、実施の形態 2に係る演算処理部 50では、実施の形態 1と同様、血糖値 BS をこれらの各フィッティング係数の校正関数（多元 2次関数）として表現されると仮定 する。例えば、ハーブリアクーネガミ型の誘電緩和式のフィッティング係数を用いる場 合、血糖値 BSは、次の各フィッティング係数の 5元 2次関数で表されるものと仮定す る。
〔数 22〕
Figure imgf000016_0001
(ただし、 ciは各フィッティング係数（ ε (∞)， ε (0), f0， a , /3 )、 pi, qi, sは上記校正 関数の係数、 iはハーブリアクーネガミ型の誘電緩和式を用いる場合 1〜5の整数を 示す。）
[0041] 演算処理部 50は、既知の血中グルコース濃度と、これに対して求められた各フイツ ティング係数との関係から上記校正関数の係数を事前に算出して、図示しない記憶 手段に記録し、測定された複素誘電率に対する誘電緩和式の各フィッティング係数 を校正関数に代入することにより、血糖値を極めて高い精度で推定することができる
[0042] なお、図 9 (a)および（b)では、センチ—ミリ波の周波数を約 100通り変えて、複素 誘電率の実部と虚部を測定した力 少なくとも 2つ、好適には 3つ以上の異なる周波 数を有するセンチ—ミリ波を用いて、同様に誘電緩和式の各フィッティング係数を求 めることができる。このとき、実施の形態 1では、校正関数の係数は、反射率 Γと反射 位相 φを測定した際のセンチ—ミリ波の周波数に依存するものであった力 実施の 形態 2における校正関数の係数は、複素誘電率を測定するために用いられたセンチ —ミリ波の周波数に依存しないので、測定システム 2の周波数を厳格に維持する必要 がない。したがって、より簡便な構成を有する安価な測定システム 2を採用して、複素 誘電率 (反射係数)を測定することにより、血中グノレコース濃度を特定することができ る。
[0043] 変形例 5.
以上のように、実施の形態 2の測定システム 2は、血中グルコース濃度を測定するも のとして説明したが、血中グルコース濃度の他、任意の他の血中成分濃度を測定す ること力 Sできる。 図 10 (a)および（b)は、所定量のグルコースおよびヘモグロビンが血液中に含まれ るときの複素誘電率 εの実部および虚部の周波数依存性 (誘電特性）を示すグラフ である。図 10 (a)および (b)から明らかなように、複素誘電率 εの実部および虚部は 、血液中に含まれるグルコースおよびヘモグロビンなどの成分に影響されるので、血 中グノレコース濃度を特定したように、血中濃度を特定したい所望の成分 (へモグロビ ン）に対して、実施の形態 2と同様の処理を行うことにより血中ヘモグロビン濃度を検 出すること力 Sできる。
[0044] すなわち、あらかじめ、複数の発信周波数における複素誘電率を測定し、これらを 誘電緩和式でフィッティングして、所望成分を含む血液の分極特性 (誘電特性）をフ イツティング係数で特徴付ける。そして、所望成分の血中濃度が各フィッティング係数 の校正関数 (多元 2次関数）として表現されると仮定し、校正関数の係数を事前に算 出する。実際の測定に際しては、複数の周波数を有するセンチ—ミリ波を用いて測定 された検体の複素誘電率を、既知の係数を含む校正関数に代入することにより、血 中ヘモグロビン濃度を検出する。
[0045] なお、上記の変形例 5では、血中ヘモグロビン濃度を測定する場合について説明し た力 本発明の測定システム 1 , 2は、グルコースおよびヘモグロビンのみならず、 γ GTP、コレステロール、尿酸、尿素など、任意の成分が検体に含まれている場合も 同様に、これらの成分濃度を測定することができる。
[0046] 付言すると、実施の形態 2では複素誘電率 εを反射係数 R (反射率 Γと反射位相 φ )から求めたが、当業者ならば容易に理解されるその他の任意の手法を用いて検 体の複素誘電率 εを測定してもよい。例えば、反射係数 Rの代わりに透過係数 Τを 用いて同様に複素誘電率 εを測定してもよレ、。
[0047] さらに、本発明に係る実施の形態 1および 2においては、検体として指などの生体を 例に挙げて説明したが、本発明は、人間の指に限定されるものではなぐ耳たぶなど の他の部位であってもよいし、動物であってもよレ、。また本発明の測定システムは、試 験管に保管された水溶液サンプルに触れることなぐその含有物濃度を非接触式に 特定すること力 Sできる。

Claims

請求の範囲
[1] 検体に含まれる所定成分の濃度を測定するシステムであって、
5GHz〜300GHzの互いに異なる周波数を有する複数の電磁波を検体に向けて 発振する発振部と、
検体で反射した複数の電磁波を検出する検出部と、
複数の電磁波のそれぞれの反射係数および複素誘電率の少なくともレ、ずれか一 方を測定し、測定された複数の電磁波の反射係数および複素誘電率の少なくともい ずれか一方力 検体に含まれる所定成分の濃度を算出する演算処理部とを有するこ とを特徴とする測定システム。
[2] 複数の電磁波は、互いに異なる第 1および第 2の周波数を有する第 1および第 2の 電磁波を含み、
前記演算処理部は、第 1および第 2の電磁波に対してそれぞれ測定された第 1およ び第 2の反射係数の第 1および第 2の反射率（Γ ， Γ )と第 1および第 2の電磁波の
1 2
反射位相（φ , φ )から検体に含まれる所定成分の濃度（C)を次の校正関数式によ
1 2
り算出することを特徴とする請求項 1に記載の測定システム。
〔数 1〕
C = a X Γ 2+b X Γ + c X φ 2 + d X φ
1 1 1 1
+ e X Γ 2 + f X Γ +g X φ 2 + h X φ +i
2 2 2 2
(ただし、 a〜iは定数）
[3] 前記演算処理部は、
複数の電磁波に対して測定された反射率および反射位相から、複数の電磁波に対 する検体の複素誘電率をそれぞれ求めることを特徴とする請求項 1に記載の測定シ ステム。
[4] 前記発振部および前記検出部に接続され、検体に当接する空洞共振部をさらに有 することを特徴とする請求項 1に記載の測定システム。
[5] 前記空洞共振部が複数の共振周波数を有することを特徴とする請求項 4に記載の
？則定システム。
[6] 前記演算処理部は、 複数の電磁波の周波数および対応する複素誘電率の関係を連続的に記述する近 似式の複数のパラメータを求め、
算出された近似式の複数のパラメータから検体に含まれる所定成分の濃度を算出 することを特徴とする請求項 1に記載の測定システム。
前記近似式は、次のデバィ (Debye)型緩和式、デビッドソン—コール (Davidson-Col e)型緩和式、コール—コール (Cole-Cole)型緩和式、およびハーブリアック—ネガミ (H arvriliak- Negami)型緩和式からなる群から選択された 1つで表現されることを特徴と する請求項 6に記載の測定システム。
〔数 2〕
… ， 、 ε(0) - ε(∞)
s(,) = (∞) + ； Λ デバイ (Debye)型緩和式
〔数 3〕
"、 / 、 s(0) - W∞)
Figure imgf000019_0001
デビッドソン—コール (Davidson- Cole)型緩和式
〔数 4〕
、 ， ε(0) - ε(∞)
1 + ,/
コール一コール (Cole-Cole)型緩和式
〔数 5〕
/ハ / 、
ε( ί) = ε(∞) +
Figure imgf000019_0002
ハーブリアクーネガミ (Harvriliak-Negami)型緩和式
(ただし、 fは周波数、 ε (f)は複素誘電率、 ε (0)は周波数が 0であるときの誘電率実 部の値、 ε (∞)は周波数が無限大であるときの誘電率実部の値、 f0は複素誘電率の 虚部のピーク周波数、 ひ， は補正係数であり、すべて実数のフィッティングパラメ一 タである。） [8] 前記演算処理部は、
所定成分の濃度を近似式の複数のパラメータの校正関数として表現し、 既知の所定成分の濃度と既知の近似式の複数のノ メータとの関係力 校正関数 の係数を事前に算出し、
測定された近似式の複数のパラメータを事前に算出された係数を含む校正関数に 代入することにより、所定成分の濃度を特定することを特徴とする請求項 6に記載の 彻 J定システム。
[9] 検体は生体であり、
検体に含まれる所定成分は、血液中に含まれるグルコース、 y _GTP、へモグロビ ン、コレステロール、アルブミン、尿素、および尿酸からなる群より選択される少なくと も 1種類の成分であることを特徴とする請求項 1に記載の測定システム。
[10] 検体に含まれる所定成分の濃度を測定する方法であって、
5GHz〜300GHzの互いに異なる周波数を有する複数の電磁波を検体に向けて 発振するステップと、
検体で反射した複数の電磁波を検出するステップと、
複数の電磁波のそれぞれの反射係数および複素誘電率の少なくともいずれか一 方を測定するステップと、
測定された複数の電磁波の反射係数および複素誘電率の少なくともいずれか一方 力 検体に含まれる所定成分の濃度を算出するステップとを有することを特徴とする 測定方法。
[11] 複数の電磁波は、互いに異なる第 1および第 2の周波数を有する第 1および第 2の 電磁波を含み、
所定成分の濃度を算出するステップは、第 1および第 2の電磁波に対してそれぞれ 測定された第 1および第 2の反射係数の第 1および第 2の反射率（Γ , Γ )と第 1お
1 2 よび第 2の電磁波の反射位相 , Φ )から検体に含まれる所定成分の濃度（C)を
1 2
次式により算出するステップを含むことを特徴とする請求項 10に記載の測定方法。 〔数 6〕
C = a X Γ 2+ b X Γ + c X φ 2 + d X φ + eX Γ +fX Γ +gX φ +hX φ +i
2 2 2 2
(ただし、 a〜iは定数）
[12] 複数の電磁波に対して測定された反射率および反射位相から、複数の電磁波に対 する検体の複素誘電率をそれぞれ求めるステップをさらに有することを特徴とする請 求項 10に記載の測定方法。
[13] 前記所定成分の濃度を算出するステップは、
複数の電磁波の周波数および対応する複素誘電率の関係を連続的に記述する近 似式の複数のパラメータを求めるステップと、
算出された近似式の複数のパラメータから検体に含まれる所定成分の濃度を算出 するステップを含むことを特徴とする請求項 10に記載の測定方法。
[14] 前記近似式は、次のデバィ (Debye)型緩和式、デビッドソン—コール (Davidson-Col e)型緩和式、コール—コール (Cole-Cole)型緩和式、およびハーブリアック—ネガミ (H arvriliak-Negami)型緩和式からなる群から選択された 1つで表現されることを特徴と する請求項 13に記載の測定方法。
〔数 7〕
Figure imgf000021_0001
デバイ (Debye)型緩和式
〔数 8〕
ε(0)-ε(∞)
(i+((f/f。
デビッドソン—コール (Davidson- Cole)型緩和式
〔数 9〕
e(0)-e(∞)
0 = s(∞) +
1+ , /
コール コール (Cole-Cole)型緩和式
〔数 10〕
e(0)-e(∞)
S(f ) = £(∞) + ハーブリアクーネガミ (Harvriliak-Negami)型緩和式
(ただし、 fは周波数、 ε (f)は複素誘電率、 ε (0)は周波数が 0であるときの誘電率実 部の値、 ε (∞)は周波数が無限大であるときの誘電率実部の値、 f0は複素誘電率の 虚部のピーク周波数、 ひ， /3は補正係数であり、すべて実数のフィッティングパラメ一 タである。）
[15] 前記所定成分の濃度を算出するステップは、
所定成分の濃度を近似式の複数のパラメータの校正関数として表現するステップと 既知の所定成分の濃度と既知の近似式の複数のパラメータとの関係から校正関数 の係数を事前に算出するステップと、
測定された近似式の複数のパラメータを事前に算出された係数を含む校正関数に 代入するステップを有することを特徴とする請求項 13に記載の測定方法。
[16] 検体は生体であり、
検体に含まれる所定成分は、血液中に含まれるグルコース、 y GTP、へモグロビ ン、コレステロール、アルブミン、尿素、および尿酸からなる群より選択される少なくと も 1種類の成分であることを特徴とする請求項 10に記載の測定方法。
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