WO2019203110A1 - 成分濃度測定装置および成分濃度測定方法 - Google Patents

成分濃度測定装置および成分濃度測定方法 Download PDF

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昌人 中村
卓郎 田島
倫子 瀬山
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日本電信電話株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a technique for measuring the component concentration of a target component using dielectric spectroscopy.
  • Non-invasive component concentration measurement method electromagnetic waves in the microwave to millimeter wave band are used for reasons such as less scattering in the living body compared to optical methods such as near-infrared light and low energy of one photon.
  • Several methods used have been proposed. For example, in the method disclosed in Non-Patent Document 1, a device having a high Q value such as an antenna or a resonator is brought into contact with a measurement sample, and the frequency characteristics around the resonance frequency are measured. Since the resonance frequency is determined by the complex dielectric constant around the device, the method for measuring the shift amount of the resonance frequency measures the correlation from the shift amount of the resonance frequency and the component concentration by measuring the correlation between the shift amount and the component concentration in advance. Estimate the concentration.
  • Dielectric spectroscopy As another component concentration measurement method using microwave to millimeter wave electromagnetic waves, dielectric spectroscopy has been proposed (Patent Document 1). Dielectric spectroscopy irradiates the skin with electromagnetic waves, absorbs the electromagnetic waves according to the interaction of blood components to be measured, for example, glucose molecules and water, and observes the amplitude and phase of the electromagnetic waves. The dielectric relaxation spectrum is calculated from the amplitude and phase of the signal corresponding to the frequency of the observed electromagnetic wave. The dielectric relaxation spectrum is generally expressed as a linear combination of relaxation curves based on the Cole-Cole equation, and the complex dielectric constant is calculated.
  • the complex dielectric constant has a correlation with the amount of blood components such as glucose and cholesterol contained in blood, and is measured as an electrical signal (amplitude, phase) corresponding to the change.
  • a calibration model is constructed by measuring in advance the phase between the complex dielectric constant change and the component concentration, and the component concentration is calibrated from the measured change in the dielectric relaxation spectrum.
  • dielectric spectroscopy measures a spectrum consisting of overlapping spectra unique to a substance, it is possible to extract a characteristic amount unique to a measurement object by a statistical multivariate analysis technique. Therefore, it is superior to the resonator method disclosed in Non-Patent Document 1 in measuring the concentration of components in a multi-component system such as blood. Moreover, it is also possible to measure the water content of a living body by performing component analysis on water using dielectric spectroscopy, and dielectric spectroscopy is a technique that can be applied to both component analysis and water content measurement.
  • the dielectric spectroscopy has a problem that the measurement accuracy is lowered because the dielectric spectroscopy spectrum changes depending on the temperature change of the measurement target during the measurement of the component concentration.
  • the present invention has been made in view of the above, and an object of the present invention is to suppress the influence of temperature fluctuations when measuring the component concentration using dielectric spectroscopy and to measure the component concentration with high accuracy.
  • the component concentration measuring apparatus includes a dielectric spectroscopic unit that irradiates a measurement target with electromagnetic waves to measure a complex dielectric constant and obtains a dielectric spectral spectrum, a temperature measurement unit that measures the temperature of the measurement target, and the temperature measurement A correction unit that corrects the dielectric spectrum according to the temperature measured by the unit, and a calibration model prepared in advance from a dielectric spectrum of a sample whose component concentration is known, and the dielectric spectrum corrected by the correction unit And a calculation unit that calculates the concentration of the component to be measured.
  • one configuration example of the component concentration measuring apparatus further includes a measurement probe disposed near or in contact with the measurement target, and a dielectric spectroscopic sensor that transmits and receives electromagnetic waves and a temperature.
  • a temperature sensor that outputs a signal that changes in accordance with the measurement probe is fixed to the measurement probe so as to maintain a certain distance, and the dielectric spectroscopic unit irradiates the measurement object with electromagnetic waves via the dielectric spectroscopic sensor, and performs the measurement.
  • An electromagnetic wave from an object is received through the dielectric spectroscopic sensor to acquire the dielectric spectroscopic spectrum, and the temperature measurement unit converts a signal output from the temperature sensor into a temperature value. is there.
  • the correction unit calculates a dielectric spectrum obtained by the dielectric spectroscopy unit according to a temporal change in the temperature from the start of the measurement of the component concentration. It is characterized by correcting.
  • the component concentration measurement method of the present invention includes a first step of irradiating a measurement target with electromagnetic waves to measure a complex dielectric constant to obtain a dielectric spectrum, and a second step of measuring the temperature of the measurement target.
  • the temperature information measured by the temperature measurement unit is used to suppress fluctuations due to temperature changes in the dielectric spectroscopic spectrum.
  • concentration of the component to be measured can be accurately measured.
  • FIG. 1 is a block diagram showing a configuration of a component concentration measuring apparatus according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 2 is a block diagram showing the configuration of the dielectric spectroscopic unit of the component concentration measuring apparatus according to the embodiment of the present invention.
  • FIG. 3 is a block diagram showing another configuration of the dielectric spectroscopic unit of the component concentration measuring apparatus according to the embodiment of the present invention.
  • FIG. 4 is a block diagram showing the configuration of the temperature measuring unit of the component concentration measuring apparatus according to the embodiment of the present invention.
  • FIG. 5 is a flowchart for explaining the processing flow of the component concentration measuring apparatus according to the embodiment of the present invention.
  • FIG. 6 is a cross-sectional view and a bottom view showing the configuration of the measurement probe of the component concentration measuring apparatus according to the embodiment of the present invention.
  • FIG. 7 is a plan view and a bottom view showing another configuration of the measurement probe of the component concentration measurement apparatus according to the embodiment of the present invention.
  • FIG. 8 is a diagram showing the temperature dependence of the dielectric spectroscopy spectrum of serum.
  • FIG. 9 is a diagram illustrating a measurement example of dielectric spectroscopy measurement.
  • FIG. 10 is a diagram showing a result of performing the correction of the embodiment of the present invention on the measurement example of FIG.
  • FIG. 11 is a block diagram illustrating a configuration example of a computer that realizes the component concentration measuring apparatus according to the embodiment of the present invention.
  • FIG. 1 is a block diagram showing the configuration of a component concentration measuring apparatus according to an embodiment of the present invention.
  • the component concentration measuring apparatus shown in FIG. 1 includes a measuring probe 1, a dielectric spectroscopic unit 2, a temperature measuring unit 3, and a signal processing unit 4 that are arranged near or in contact with a measuring target (not shown). (Correction part), the calculating part 5, and the display part 6 are provided.
  • the dielectric spectroscopic unit 2 irradiates a measurement object such as a living body, a liquid, or a solid with an electromagnetic wave in a microwave to millimeter wave band, and detects an electromagnetic wave reflected by the measurement object or transmitted through the measurement object.
  • a measurement object such as a living body, a liquid, or a solid with an electromagnetic wave in a microwave to millimeter wave band
  • This is a device capable of obtaining a spectrum (dielectric relaxation spectrum, complex dielectric constant spectrum).
  • a living body is a person, an animal, a cell, or the like.
  • the measurement probe 1 is installed at a site where the measurement probe 1 can be easily worn, such as the earlobe, arm, palm, foot, and abdomen.
  • FIG. 2 is a block diagram showing the configuration of the dielectric spectroscopic unit 2.
  • the dielectric spectroscopic unit 2 includes an oscillator 21 that supplies a microwave to millimeter wave band signal to the dielectric spectroscopic sensor 20 provided in the measurement probe 1 and a receiver that receives the electromagnetic wave reflected by the measurement target via the dielectric spectroscopic sensor 20. 22, a measurement unit 23 that calculates a dielectric spectrum from the amplitude and phase of the electromagnetic wave received by the receiver 22, and a power supply 24.
  • Examples of such a dielectric spectroscopic unit 2 include a vector network analyzer (VNA) and an impedance analyzer (IA).
  • VNA vector network analyzer
  • IA impedance analyzer
  • a coaxial probe, a waveguide, a microstrip line, a coplanar line, or the like can be used.
  • the measurement unit 23 includes a microprocessor, an MCU (Micro Controller Unit), and the like.
  • an AC adapter or a battery is used as the power source 24 .
  • the example of the dielectric spectroscopic sensor 20 that performs the radiation and reception of electromagnetic waves independently has been described.
  • the signal separation unit 25 may be provided in the dielectric spectroscopic unit 2.
  • the signal separator 25 supplies a signal from the oscillator 21 to the dielectric spectroscopic sensor 20 and outputs an electromagnetic wave from the dielectric spectroscopic sensor 20 to the receiver 22.
  • a directional coupler, a circulator, or the like can be used.
  • the complex dielectric constant of the measurement object is measured in a wide band of 10 MHz to 70 GHz.
  • the dielectric spectroscopic unit 2 comprising a combination of a microwave-millimeter wave generator using two types of lasers and a photomixer and a receiver such as a Schottky barrier diode.
  • a photomixer a pin photodiode, an avalanche photodiode, a single traveling carrier photodiode, or the like is used.
  • a receiver a planar doped barrier diode, a spectrum analyzer, a bolometer, a Golay cell, or the like may be used instead of the Schottky barrier diode.
  • a free space method using a VNA and a liquid cell can also be used as a dielectric constant measurement method.
  • time domain spectroscopy using a photoconductive antenna instead of VNA, or signals from two types of lasers and a photomixer are used.
  • Frequency domain spectroscopy using a source may be used.
  • the dielectric spectroscopic unit 2 may be configured by combining these methods.
  • FIG. 4 is a block diagram showing the configuration of the temperature measuring unit 3.
  • the temperature measurement unit 3 is output from the temperature sensor 30 provided in the measurement probe 1, an analog-to-digital converter (ADC) 31 that converts the output of the temperature sensor 30 into a digital signal, and the ADC 31. And a converter 32 for converting a digital signal into a temperature value.
  • ADC analog-to-digital converter
  • thermocouple As the temperature sensor 30, a thermocouple, a thermistor, a resistance temperature detector, or the like can be used.
  • An amplifier that amplifies a signal, a filter that removes noise, or the like may be provided between the temperature sensor 30 and the ADC 31.
  • the signal processing unit 4 performs preprocessing of signals for improving the S / N ratio of the dielectric spectral spectrum obtained by the dielectric spectroscopic unit 2. Preprocessing includes, for example, averaging by measuring a signal having the same frequency multiple times, smoothing by moving average of spectrum, smoothing of spectrum using Savitky-Golay filter, first derivative of spectrum, There are processes for removing noise superimposed on the spectrum, such as spectrum second derivative, spectrum centering, scaling, MSC (Multiplicative Scatter Correction), and SNV (Multiplicative Scatter Correction). In addition, the signal processing unit 4 corrects the dielectric spectral spectrum according to the temperature measured by the temperature measuring unit 3. Details of this correction will be described later.
  • the calculation unit 5 obtains the concentration of the component to be measured based on the dielectric spectroscopic spectrum corrected by the signal processing unit 4. When the frequency of the signal is one point, the calculation unit 5 converts the component concentration to be measured using a scaling factor and a bias. In addition, when the frequency of the signal is a spectrum, the calculation unit 5 uses the dielectric spectroscopic spectrum corrected by the signal processing unit 4 and a calibration model created in advance from a sample with a known component concentration to measure the component concentration of the measurement target. Ask for.
  • the calibration model irradiates a sample of the same substance as the measurement target with a known component concentration by irradiating an electromagnetic wave in the microwave to millimeter wave band, and detects the electromagnetic wave reflected from the sample.
  • a calibration model is created by multivariate analysis using the known component concentration of the sample as a target variable and the dielectric spectrum as an explanatory variable.
  • Multivariate analysis methods include, for example, multiple regression analysis, PLS (Partial Least Squares regression) regression analysis, principal component analysis, principal component regression, logistic regression, sparse modeling, machine learning using neural networks, or a combination of these There are statistical methods such as law.
  • PLS Partial Least Squares regression
  • the temperature of a sample is comparable as the temperature assumed for a measuring object.
  • the display unit 6 displays the result of the component concentration of the measurement target calculated by the calculation unit 5.
  • the display unit 6 may be a display device such as a liquid crystal display, or may be a PC (computer) or a smartphone connected to the calculation unit 5 using, for example, Bluetooth (Bluetooth®).
  • FIG. 5 is a flowchart for explaining the processing flow of the component concentration measuring apparatus.
  • the dielectric spectroscopic unit 2 irradiates the measurement target with electromagnetic waves via the dielectric spectroscopic sensor 20 (step S1 in FIG. 5), and receives the electromagnetic waves reflected by the measurement target via the dielectric spectroscopic sensor 20 (FIG. 5 step S2), the complex dielectric constant of the object to be measured is calculated to obtain a dielectric spectroscopic spectrum (step S3 in FIG. 5).
  • the signal processing unit 4 performs signal processing including the above correction on the dielectric spectroscopic spectrum (step S3 in FIG. 5).
  • the calculation unit 5 calculates the component concentration of the measurement target based on the dielectric spectrum corrected by the signal processing unit 4 (step S4 in FIG. 5), and the display unit 6 displays the calculation result of the calculation unit 5 (FIG. 5). 5 step S5).
  • FIG. 6A is a cross-sectional view of the measurement probe 1
  • FIG. 6B is a contact surface of the measurement probe 1 with the measurement object from the measurement object side (measurement is performed when the measurement probe 1 is arranged in the vicinity of the measurement object). It is the bottom view which looked at the surface which opposes an object.
  • the measurement probe 1 includes a base material 10, a dielectric spectroscopic sensor 20 and a temperature sensor 30 fixed to the base material 10 so as to maintain a certain distance from each other.
  • the material of the base material 10 include metals such as copper, silver, platinum, and stainless steel, and resins such as plastic and acrylic.
  • the distance between the dielectric spectroscopic sensor 20 and the temperature sensor 30 is preferably as short as possible, for example, 5 mm or less.
  • FIG. 7A is a plan view of the measurement probe 1 as viewed from above
  • FIG. 7B is a bottom view of the contact surface of the measurement probe 1 as viewed from the measurement target side.
  • the flat substrate 10 is used, and the dielectric spectroscopic sensor 20, the temperature sensor 30, and the wirings 26 and 33 are integrated on the substrate 10.
  • the base material 10 a printed circuit board made of glass epoxy, Teflon (registered trademark), alumina, quartz or the like, or a flexible board made of polyimide, LCP (Liquid Crystal Polymer) or the like can be used.
  • a structure that can be formed on a printed circuit board, such as a microstrip line, a coplanar line, or a quasi-coaxial structure is used.
  • the external connection wiring 26 formed on the surface of the material 10 is connected through a plated via hole (not shown) formed in the base material 10.
  • a broadband transmission line such as a microstrip line or a coplanar line is used.
  • the via hole may be filled with a copper pin or conductive ink.
  • the same structure as the wiring 26 can be used as the wiring 33 for external connection of the temperature sensor 30.
  • the temperature sensor 30 and the wiring 33 may be connected with solder, copper paste, silver paste, or the like.
  • a metal wire made of copper, aluminum, silver or the like may be used as the wiring 33, and such a wire may be bonded to the base material 10 with Kapton tape or the like.
  • the dielectric spectroscopic spectrum obtained by the dielectric spectroscopic unit 2 is a complex number, and the real part of this complex number corresponds to the dielectric constant, and the imaginary part corresponds to the loss of the electromagnetic wave irradiated to the measurement object.
  • the dielectric spectrum of the microwave to millimeter wave band is expressed by the following formula (1).
  • ⁇ * ( ⁇ ) is a complex dielectric constant to be measured at each frequency ⁇
  • ⁇ ⁇ is a static dielectric constant
  • ⁇ n is a Debye relaxation relaxation strength
  • ⁇ n is a Debye relaxation relaxation time
  • ⁇ 0. Is the dielectric constant of the vacuum
  • ⁇ is the conductivity of the object to be measured.
  • the first term on the right side of Equation (1) is a linear combination of Debye relaxation models.
  • n is the number of linear bonds and is determined by the number of solutes and hydrates of solutes and solvents.
  • the real part ⁇ ′ ( ⁇ ) and the imaginary part ⁇ ′′ ( ⁇ ) of the complex dielectric constant ⁇ * ( ⁇ ) are defined by the following equation (2).
  • the imaginary part ⁇ ′′ ( ⁇ ) of the complex dielectric constant represented by the formula (4) corresponds to the dielectric loss.
  • the measurement target is a single-component aqueous solution composed of molecules having a molecular weight of about 180 such as glucose
  • the dielectric The spectroscopic spectrum is expressed by three linear combinations as shown in the following equation (5) by the linear combination of the Debye relaxation model.
  • the subscripts s, h, and b of ⁇ and ⁇ mean solute, hydrated water, and bulk water, respectively. That is, the first term on the right side of Equation (5) is a solute Debye relaxation model, the second term on the right side is a Debye relaxation model for hydrated water, and the third term on the right side is a Debye relaxation model for bulk water. Bulk water relaxation may be divided into two, slow relaxation of hydrogen bonding and fast relaxation of non-hydrogen bonding, and the dielectric spectroscopy spectrum may be represented by four linear bonds.
  • the measurement target is an aqueous solution of a protein, such as lysozyme or albumin
  • the number of Debye relaxations related to hydration water increases. May be relaxed.
  • the linear combination of Debye relaxation increases with the number of components to be measured.
  • the relaxation of the hydrated water by the solute and glucose becomes stronger, and the relaxation of the bulk water becomes weaker due to the elimination of water, resulting in a spectral change in which the peak frequency is shifted.
  • the second term on the right side of Equation (1) represents the conduction loss.
  • the conductivity loss is a function of the conductivity of the measurement object, and the conductivity mainly depends on the concentration of ions in the measurement object and the temperature of the measurement object.
  • a spectrum based on the formula (1) can be acquired in a form in which various components are mixed.
  • FIG. 8 shows the temperature dependence of the dielectric spectroscopic spectrum when serum is the measurement target.
  • dielectric spectroscopic spectra are measured for serum temperatures of 26 ° C., 27 ° C., and 28 ° C. Since all of Debye relaxation intensity ⁇ n , relaxation time ⁇ n and conductivity ⁇ of the measurement target in Equation (1) have temperature dependence, the dielectric spectroscopic spectrum changes when the temperature of the measurement target changes. Therefore, the signal processing unit 4 of the present embodiment corrects the dielectric spectral spectrum using the following equation (6) in order to reduce the influence of the temperature on the dielectric spectral sensor output.
  • ⁇ ′′ corrected ( ⁇ , t) is a corrected dielectric spectrum
  • ⁇ ′′ ( ⁇ , t) is a dielectric spectrum acquired by the dielectric spectroscopic unit 2 at time t
  • ⁇ ( ⁇ ) is a frequency.
  • Each correction coefficient, dT (t), is the time variation of the temperature measured by the temperature measuring unit 3.
  • dT (t) is defined as the following equation (7).
  • T (t) is a temperature measured by the temperature measuring unit 3 at time t
  • T 0 is a temperature measured by the temperature measuring unit 3 at the start of measurement of the component concentration.
  • the following equations (8) and (9) may be used for calculating dT (t).
  • the dielectric spectroscopic spectrum may be corrected using the following equation (10) instead of equation (6).
  • FIG. 9 shows an example of the time change of the dielectric constant at a certain frequency when dielectric spectroscopy is performed on a biological sample. Since a temperature non-equilibrium state occurs between the measurement probe 1 and the measurement object by installing the measurement probe 1 on the measurement object, the temperature changes with time development, and at the same time, heat absorption of electromagnetic waves irradiated from the dielectric spectroscopic unit 2 Thus, it is considered that two of the effects of slightly heating the measurement object occur.
  • FIG. 10 shows the result of correcting the output of the dielectric spectroscopic unit of FIG. 9 by the signal processing unit 4 of the present embodiment.
  • the output fluctuation of the dielectric spectroscopic unit 2 due to the temperature fluctuation can be suppressed, and the amount of change in the component concentration can be measured.
  • the calculation unit 5 of this embodiment applies a calibration model created in advance from a sample with a known component concentration to the dielectric spectroscopic spectrum corrected by the signal processing unit 4 to calculate the component concentration of the measurement target. Specifically, the corrected dielectric spectroscopic spectrum is converted into a component concentration to be measured by the following equation (11).
  • This equation (11) is a polynomial representing a calibration model.
  • A is a coefficient for scaling
  • B is a bias.
  • ⁇ ′′ corrected ( ⁇ , t) is a spectrum
  • the first term on the right side of Equation (11) is the inner product of the coefficient and the corrected dielectric spectroscopic spectrum, and is implemented by the signal processing unit 4 and the calculation unit 5. High accuracy can be expected by techniques such as signal processing and multivariate analysis.
  • the dielectric spectroscopic sensor 20 and the temperature are measured using the dielectric spectroscopic unit 2 capable of measuring a complex dielectric constant in the MHz to GHz band and the temperature measuring unit 3 capable of measuring a temperature.
  • the temperature of the living body is relatively short. It is possible to accurately measure the component concentration of a measurement target even for a measurement target that changes rapidly.
  • the signal processing unit 4 and the calculation unit 5 of the component concentration measuring apparatus described in the present embodiment are realized by a computer having a CPU (Central Processing Unit), a storage device and an interface, and a program for controlling these hardware resources. can do.
  • a configuration example of this computer is shown in FIG.
  • the computer includes a CPU 100, a storage device 101, and an interface device (hereinafter abbreviated as I / F) 102.
  • the dielectric spectroscopic unit 2, the temperature measurement unit 3, and the display unit 6 are connected to the I / F 102.
  • a program for realizing the component concentration measurement method of the present invention is stored in the storage device 101.
  • the CPU 100 executes the processing described in this embodiment according to a program stored in the storage device 101.
  • the computer that implements the measurement unit 23 of the dielectric spectroscopic unit 2 may be the same as the computer that implements the signal processing unit 4 and the calculation unit 5 or may be a separate computer.
  • the present invention can be applied to component concentration measurement using dielectric spectroscopy.

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Abstract

誘電分光を用いて成分濃度の測定をする際の温度変動による影響を抑制する。 成分濃度測定装置は、測定対象に電磁波を照射して複素誘電率を測定し誘電分光スペクトルを取得する誘電分光部２と、測定対象の温度を測定する温度測定部３と、温度測定部３によって測定された温度に応じて、誘電分光スペクトルを補正する信号処理部４と、成分濃度が既知のサンプルの誘電分光スペクトルから予め作成された検量モデルを、信号処理部４によって補正された誘電分光スペクトルに適用して、測定対象の成分濃度を算出する演算部５とを備える。測定プローブ１には、電磁波の送受信を行う誘電分光センサと温度に応じて変化する信号を出力する温度センサとが、一定距離を保つように固定されている。

Description

成分濃度測定装置および成分濃度測定方法
　本発明は、誘電分光法を用いて対象成分の成分濃度を測定する技術に関するものである。
　近年、ヘルスケア分野ではウェアラブル端末の需要が高まっており、様々な医療情報を手軽に測定できる技術の開発が望まれている。測定対象として考えられるのは、血糖値などの血液成分、皮膚の水分量などが考えられる。例えば、血糖値などの検査では血液を採取するため、患者にとって大きな負担となる。よって、血液を採取しない非侵襲な成分濃度測定方法が注目されている。
　非侵襲な成分濃度測定方法としては、近赤外光などの光学的手法と比べ生体内での散乱が少ない、１フォトンの持つエネルギーが低い、などの理由からマイクロ波～ミリ波帯の電磁波を用いた方法がいくつか提案されている。例えば非特許文献１に開示された方法では、アンテナや共振器などのＱ値の高いデバイスと測定試料とを接触させ、共振周波数周辺の周波数特性を測定する。共振周波数はデバイスの周囲の複素誘電率により決定されるため、共振周波数のシフト量を測定する方法ではシフト量と成分濃度との間の相関を予め測定することにより、共振周波数のシフト量から成分濃度を推定する。
　マイクロ波～ミリ波帯の電磁波を用いた他の成分濃度測定法としては、誘電分光法が提案されている（特許文献１）。誘電分光法は、皮膚内に電磁波を照射し、測定対象とする血液成分、例えば、グルコース分子と水の相互作用に従い、電磁波を吸収させ、電磁波の振幅および位相を観測する。観測される電磁波の周波数に対応する信号の振幅や位相から、誘電緩和スペクトルを算定する。誘電緩和スペクトルは、一般的にはCole-Cole式に基づき緩和カーブの線形結合として表現し、複素誘電率を算定する。生体成分の計測では、例えば血液中に含まれるグルコースやコレステロール等の血液成分の量に複素誘電率は相関があり、その変化に対応した電気信号（振幅、位相）として測定される。複素誘電率変化と成分濃度との相間を予め測定することによって検量モデルを構築し、計測した誘電緩和スペクトルの変化から成分濃度の検量を行う。
　誘電分光法は、物質固有のスペクトルの重なり合わせからなるスペクトルを測定するので、統計学的な多変量解析手法により測定対象の固有の特徴量の抽出が可能である。そのため、血液等の多成分系中の成分濃度測定に関して、非特許文献１に開示された共振器法よりも優位である。
　また、誘電分光法を用いて水に関する成分分析を行うことにより、生体の水分量を測定することも可能であり、誘電分光は成分分析、水分量計測いずれにも適用し得る技術である。
　しかしながら、誘電分光法には、成分濃度の測定中に測定対象の温度変化に依存して誘電分光スペクトルが変化し、測定精度が低下するという課題があった。
特開２０１６－１８８７７８号公報
G.Guarin，M.Hofmann，J.Nehring，R.Weigel，G.Fischer，and D.Kissinger，"Miniature Microwave Biosensors"，IEEE Microwave Magazine，May 2015，pp.71-86
　本発明は、上記に鑑みてなされたものであり、誘電分光を用いて成分濃度の測定をする際の温度変動による影響を抑制し、高精度に成分濃度を測定することを目的とする。
　本発明の成分濃度測定装置は、測定対象に電磁波を照射して複素誘電率を測定し誘電分光スペクトルを取得する誘電分光部と、前記測定対象の温度を測定する温度測定部と、この温度測定部によって測定された温度に応じて、前記誘電分光スペクトルを補正する補正部と、成分濃度が既知のサンプルの誘電分光スペクトルから予め作成された検量モデルを、前記補正部によって補正された誘電分光スペクトルに適用して、前記測定対象の成分濃度を算出する演算部とを備えることを特徴とするものである。
　また、本発明の成分濃度測定装置の１構成例は、さらに、前記測定対象の近傍または前記測定対象と接触するように配置される測定プローブを備え、電磁波の送受信を行う誘電分光センサと温度に応じて変化する信号を出力する温度センサとが、一定距離を保つように前記測定プローブに固定され、前記誘電分光部は、前記誘電分光センサを介して前記測定対象に電磁波を照射し、前記測定対象からの電磁波を前記誘電分光センサを介して受信して前記誘電分光スペクトルを取得し、前記温度測定部は、前記温度センサから出力される信号を温度値に変換することを特徴とするものである。
　また、本発明の成分濃度測定装置の１構成例において、前記補正部は、前記成分濃度の測定開始時からの前記温度の時間変化に応じて、前記誘電分光部によって取得された誘電分光スペクトルを補正することを特徴とするものである。
　また、本発明の成分濃度測定方法は、測定対象に電磁波を照射して複素誘電率を測定し誘電分光スペクトルを取得する第１のステップと、前記測定対象の温度を測定する第２のステップと、この第２のステップで測定した温度に応じて、前記誘電分光スペクトルを補正する第３のステップと、成分濃度が既知のサンプルの誘電分光スペクトルから予め作成された検量モデルを、前記第３のステップで補正した誘電分光スペクトルに適用して、前記測定対象の成分濃度を算出する第４のステップとを含むことを特徴とするものである。
　本発明によれば、温度測定部によって測定された温度の情報を用いて誘電分光スペクトルの温度変化による変動を抑制することにより、生体などの、温度が比較的短時間に変化する測定対象に対しても精度よく測定対象の成分濃度を測定することが可能になるという効果を奏する。
図１は、本発明の実施例に係る成分濃度測定装置の構成を示すブロック図である。 図２は、本発明の実施例に係る成分濃度測定装置の誘電分光部の構成を示すブロック図である。 図３は、本発明の実施例に係る成分濃度測定装置の誘電分光部の別の構成を示すブロック図である。 図４は、本発明の実施例に係る成分濃度測定装置の温度測定部の構成を示すブロック図である。 図５は、本発明の実施例に係る成分濃度測定装置の処理の流れを説明するフローチャートである。 図６は、本発明の実施例に係る成分濃度測定装置の測定プローブの構成を示す断面図および下面図である。 図７は、本発明の実施例に係る成分濃度測定装置の測定プローブの別の構成を示す平面図および下面図である。 図８は、血清の誘電分光スペクトルの温度依存性を示す図である。 図９は、誘電分光測定の測定例を示す図である。 図１０は、図９の測定例に本発明の実施例の補正を実施した結果を示す図である。 図１１は、本発明の実施例に係る成分濃度測定装置を実現するコンピュータの構成例を示すブロック図である。
　以下、本発明の実施例について図面を参照して説明する。図１は本発明の実施例に係る成分濃度測定装置の構成を示すブロック図である。同図に示す成分濃度測定装置は、測定対象（不図示）の近傍または測定対象と接触するように配置される測定プローブ１と、誘電分光部２と、温度測定部３と、信号処理部４（補正部）と、演算部５と、表示部６とを備えている。
　誘電分光部２は、生体、液体、あるいは固体などの測定対象にマイクロ波～ミリ波帯の電磁波を照射して、測定対象で反射した電磁波または測定対象を透過した電磁波を検出することで誘電分光スペクトル（誘電緩和スペクトル、複素誘電率スペクトル）を得ることができる装置である。生体とは、人や動物、細胞などである。測定対象が人や動物の場合は、耳朶、腕、掌、足、腹部など測定プローブ１を装着し易い部位に測定プローブ１を設置して測定を行う。
　図２は誘電分光部２の構成を示すブロック図である。誘電分光部２は、測定プローブ１に設けられる誘電分光センサ２０にマイクロ波～ミリ波帯の信号を供給する発振器２１と、測定対象で反射した電磁波を誘電分光センサ２０を介して受信する受信器２２と、受信器２２によって受信された電磁波の振幅や位相から誘電分光スペクトルを算出する測定部２３と、電源２４とから構成される。
　このような誘電分光部２の例としては、例えば、ベクトルネットワークアナライザ（ＶＮＡ：Vector Network Analyzer）やインピーダンスアナライザ（ＩＡ：Impedance Analyzer）がある。
　誘電分光センサ２０としては、同軸プローブ、導波管、マイクロストリップ線路、コプレーナ線路などを用いることができる。
　発振器２１としては、広帯域発振器（ＶＣＯ：Voltage Controlled Oscillator）、誘電体発振器、シンセサイザなどを用いることができる。測定部２３は、マイクロプロセッサやＭＣＵ（Micro Controller Unit）などから構成される。電源２４としては、ＡＣアダプタや電池などを用いる。
　図２の例では、電磁波の放射と受信を独立して行うタイプの誘電分光センサ２０の例で説明したが、電磁波の放射と受信を共通の構造で行うタイプの誘電分光センサ２０を用いる場合には、図３に示すように誘電分光部２に信号分離部２５を設けるようにすればよい。信号分離部２５は、発振器２１からの信号を誘電分光センサ２０に供給し、誘電分光センサ２０からの電磁波を受信器２２に出力する。信号分離部２５としては、方向性結合器やサーキュレータなどを用いることができる。
　以上の誘電分光部２を用いて例えば１０ＭＨｚ～７０ＧＨｚの広帯域において測定対象の複素誘電率を測定する。
　また、ＶＮＡやＩＡを用いる誘電分光部２の代わりに、２種類のレーザーとフォトミキサを用いたマイクロ波－ミリ波生成器と、ショットキーバリアダイオードなどの受信器の組み合わせからなる誘電分光部２を用いてもよい。フォトミキサとしては、ｐｉｎフォトダイオード、アバランシェフォトダイオード、単一走行キャリアフォトダイオードなどを用いる。受信器としては、ショットキーバリアダイオードの代わりにプレーナドープドバリアダイオード、スペクトルアナライザ、ボロメータ、ゴーレイセルなどを用いてもよい。また、誘電率測定法としてＶＮＡと液体セルを用いた自由空間法を用いることもでき、この場合はＶＮＡの代わりに光伝導アンテナを用いた時間領域分光法や２種類のレーザーとフォトミキサによる信号源を用いた周波数領域分光法を用いてもよい。これらの複数の手法を組み合わせて誘電分光部２を構成してもよい。
　図４は温度測定部３の構成を示すブロック図である。温度測定部３は、測定プローブ１に設けられる温度センサ３０と、温度センサ３０の出力をデジタル信号に変換するアナログ－デジタルコンバーター（ＡＤＣ：Analog-to-Digital Converter）３１と、ＡＤＣ３１から出力されたデジタル信号を温度値に変換する変換器３２とから構成される。
　温度センサ３０としては、熱電対、サーミスタ、測温抵抗体などを用いることができる。温度センサ３０とＡＤＣ３１との間に、信号を増幅するアンプや、ノイズを除去するフィルタ等を設けるようにしてもよい。
　信号処理部４は、誘電分光部２で得られた誘電分光スペクトルのＳ／Ｎ比の向上のための信号の前処理を実施する。前処理としては、例えば同一の周波数の信号を複数回測定することによる平均化、スペクトルの移動平均によるスムージング、スペクトルのサビツキー・ゴーレイ（Savitky-Golay）フィルタを用いたスムージング、スペクトルの１次微分、スペクトルの２次微分、スペクトルの中心化、スケーリング、ＭＳＣ（Multiplicative Scatter Correction）、ＳＮＶ（Multiplicative Scatter Correction）等の、スペクトルに重畳するノイズを除去するための処理などがある。また、信号処理部４は、温度測定部３によって測定された温度に応じて、誘電分光スペクトルの補正を実施する。この補正の詳細は後述する。
　演算部５は、信号処理部４によって補正された誘電分光スペクトルに基づいて測定対象の成分濃度を求める。演算部５は、信号の周波数が１点の場合、スケーリングファクタとバイアスを用いて測定対象の成分濃度に変換を行う。また、演算部５は、信号の周波数がスペクトルの場合、信号処理部４によって補正された誘電分光スペクトルと、成分濃度が既知のサンプルから予め作成された検量モデルとを用いて測定対象の成分濃度を求める。
　検量モデルは、測定対象と同じ物質で成分濃度が既知のサンプルにマイクロ波～ミリ波帯の電磁波を照射して、サンプルで反射した電磁波を検出することで誘電分光スペクトルを取得し、この誘電分光スペクトルを多変量解析することにより作成することができる。ここでは、サンプルの既知の成分濃度を目的変量、誘電分光スペクトルを説明変量とし、多変量解析により検量モデルを作成する。多変量解析手法としては、例えば重回帰分析やＰＬＳ（Partial Least Squares regression）回帰分析、主成分分析、主成分回帰、ロジスティック回帰、スパースモデリング、ニューラルネットワークを用いた機械学習、あるいはこれらを組み合わせた分析法などの統計的な手法がある。なお、サンプルの温度は、測定対象の想定される温度と同程度であることが好ましい。
　表示部６は、演算部５によって算出された、測定対象の成分濃度の結果を表示する。表示部６は、液晶ディスプレイなどの表示装置でもよいし、例えばブルートゥース（Bluetooth（登録商標））を用いて演算部５と接続されたＰＣ（コンピュータ）やスマートフォンであってもよい。
　図５は成分濃度測定装置の処理の流れを説明するフローチャートである。上記のとおり、誘電分光部２は、誘電分光センサ２０を介して測定対象に電磁波を照射し（図５ステップＳ１）、測定対象で反射した電磁波を誘電分光センサ２０を介して受信して（図５ステップＳ２）、測定対象の複素誘電率を算出して誘電分光スペクトルを取得する（図５ステップＳ３）。
　信号処理部４は、誘電分光スペクトルに対して上記の補正を含む信号処理を実施する（図５ステップＳ３）。
　演算部５は、信号処理部４によって補正された誘電分光スペクトルに基づいて測定対象の成分濃度を算出し（図５ステップＳ４）、表示部６は、演算部５の算出結果を表示する（図５ステップＳ５）。
　図６（Ａ）は測定プローブ１の断面図、図６（Ｂ）は測定対象側から測定プローブ１の測定対象との接触面（測定プローブ１が測定対象の近傍に配置される場合には測定対象と対向する面）を見た下面図である。
　測定プローブ１は、基材１０と、基材１０に互いに一定距離を保つように固定された誘電分光センサ２０と温度センサ３０とから構成される。基材１０の材料としては、銅、銀、プラチナ、ステンレスなどの金属や、プラスチックやアクリルなどの樹脂がある。誘電分光センサ２０と温度センサ３０との距離は、なるべく短い方が望ましく、例えば５ｍｍ以下とする。
　図７（Ａ）は測定プローブ１を上から見た平面図、図７（Ｂ）は測定対象側から測定プローブ１の接触面を見た下面図である。図７（Ａ）、図７（Ｂ）の例では、平板状の基材１０を用い、この基材１０上に誘電分光センサ２０と温度センサ３０と配線２６，３３とを集積している。基材１０としては、ガラスエポキシ、テフロン（登録商標）、アルミナ、石英等からなるプリント基板や、ポリイミド、ＬＣＰ（Liquid Crystal Polymer）等からなるフレキシブル基板を用いることができる。
　図７（Ａ）、図７（Ｂ）の誘電分光センサ２０としては、マイクロストリップライン、コプレーナ線路、準同軸構造などの、プリント基板上で作成可能な構造を用いる。基材１０の測定対象との接触面（測定プローブ１が測定対象の近傍に配置される場合には測定対象と対向する面）に形成された誘電分光センサ２０と、接触面と反対側の基材１０の面に形成された外部接続用の配線２６とは、基材１０に形成された、めっきされたビアホール（不図示）を介して接続される。配線２６としては、マイクロストリップラインやコプレーナ線路などの広帯域な伝送線路を用いる。なお、ビアホール内を銅ピンや導電性インクなどで充填してもよい。
　温度センサ３０の外部接続用の配線３３としては、配線２６と同様の構造を用いることができる。温度センサ３０と配線３３との間は、半田や銅ペースト、銀ペーストなどで接続すればよい。また、配線３３として銅やアルミ、銀等からなる金属の線材を用い、このような線材をカプトンテープなどで基材１０に接着してもよい。
　次に、誘電分光部２により測定する誘電分光スペクトルについて説明する。誘電分光部２によって得られた誘電分光スペクトルは複素数であり、この複素数の実部が誘電率、虚部が測定対象に照射した電磁波の損失に対応する。このとき、マイクロ波～ミリ波帯の誘電分光スペクトルは次式（１）で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000001
　式（１）のε*（ω）は各周波数ωにおける測定対象の複素誘電率、ε∞は静的誘電率、Δεnはデバイ緩和の緩和強度、τnはデバイ緩和の緩和時間、ε0は真空の誘電率、σは測定対象の導電率である。式（１）の右辺第１項はデバイ緩和モデルの線形結合である。ｎは線形結合の数であり、溶質および溶質と溶媒との水和の数により決定される。ここで、複素誘電率ε*（ω）の実部ε’（ω）と虚部ε”（ω）を次式（２）で定義する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000002
　式（１）の実部と虚部および式（２）から，ε’（ω）とε”（ω）とは次式（３）、（４）で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000003
　式（４）で表される複素誘電率の虚部ε”（ω）が誘電損失に相当する。測定対象が例えばグルコースのような分子量１８０程度の分子からなる単成分系の水溶液の場合、誘電分光スペクトルは、デバイ緩和モデルの線形結合により、次式（５）のように３つの線形結合で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000004
　ここで、Δεおよびτの添え字のｓ，ｈ，ｂはそれぞれ溶質、水和水、バルク水を意味する。すなわち、式（５）の右辺第１項は溶質のデバイ緩和モデル、右辺第２項は水和水のデバイ緩和モデル、右辺第３項はバルク水のデバイ緩和モデルである。バルク水の緩和を水素結合性の遅い緩和と非水素結合性の速い緩和の２つに分け、誘電分光スペクトルを４つの線形結合で表すこともある。また、測定対象が蛋白質、例えばリゾチウムやアルブミンなどの水溶液の場合には、水和水に関するデバイ緩和の数が増え、リゾチウムの場合は２つのデバイ緩和、アルブミンの場合は４～５個程度のデバイ緩和とすることがある。
　このように、デバイ緩和の線形結合は測定対象の成分数に応じて増加する。グルコース濃度が増加したとき、溶質およびグルコースによる水和水の緩和が強くなり、水の排斥によりバルク水の緩和が弱くなることにより、ピーク周波数がシフトしたスペクトル変化となる。
　式（１）の右辺第２項は導電損失を表している。導電損失は測定対象の導電率の関数であり、導電率は主に測定対象中のイオンの濃度や測定対象の温度に依存する。血液や生体などを測定対象とする際には様々な成分が混合した形で式（１）を基本としたスペクトルを取得することができる。
　図８に、血清を測定対象とした場合の誘電分光スペクトルの温度依存性を示す。この例では、血清の温度が２６℃、２７℃、２８℃の場合について誘電分光スペクトルを測定している。式（１）におけるデバイ緩和の緩和強度Δεn、緩和時間τn、測定対象の導電率σの全てが温度依存性を持つため、測定対象の温度が変化すると、誘電分光スペクトルも変化する。そこで、本実施例の信号処理部４は、温度による誘電分光センサ出力への影響を低減するために、次式（６）を用いて誘電分光スペクトルの補正を行う。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000005
　式（６）のε”corrected（ω，ｔ）は補正された誘電分光スペクトル、ε”（ω，ｔ）は時刻ｔにおいて誘電分光部２によって取得された誘電分光スペクトル、α（ω）は周波数ごとの補正係数、ｄＴ（ｔ）は温度測定部３によって測定された温度の時間変化である。ここでｄＴ（ｔ）は次式（７）のように定義される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000006
　式（７）のＴ（ｔ）は時刻ｔにおいて温度測定部３によって測定された温度、Ｔ0は成分濃度の測定開始時に温度測定部３によって測定された温度である。ｄＴ（ｔ）の計算には次式（８）、（９）を用いてもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000007
　また、補正係数を二次の項であるとし、式（６）の代わりに、次式（１０）を用いて誘電分光スペクトルを補正してもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000008
　測定対象と同じ物質で成分濃度が既知のサンプルにマイクロ波～ミリ波帯の電磁波を照射して、誘電分光スペクトルを取得する試験を、サンプルの温度を変えながら行うことで、式（６）の補正係数α（ω）、式（１０）の補正係数α1 2（ω）＋α2（ω）を測定開始前に決定しておくことができる。
　図９に生体試料に対し誘電分光を実施した際のある周波数の誘電率の時間変化の例を示す。測定プローブ１を測定対象に設置することにより測定プローブ１と測定対象間に温度の非平衡状態が生じるため、温度が時間発展的に変化すると同時に、誘電分光部２から照射される電磁波の熱吸収により測定対象が僅かに加熱される効果の２つが生じていると考えられる。
　図１０は、図９の誘電分光部出力に本実施例の信号処理部４による補正を実施した結果を示している。本実施例の補正により、温度変動による誘電分光部２の出力変動を抑制することができ、成分濃度の変化量を測定できる。
　本実施例の演算部５は、成分濃度が既知のサンプルから予め作成された検量モデルを、信号処理部４によって補正された誘電分光スペクトルに適用し、測定対象の成分濃度を算出する。具体的には、補正された誘電分光スペクトルは、次式（１１）によって測定対象の成分濃度に換算される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000009
　この式（１１）が検量モデルを示す多項式である。Ａはスケーリングのための係数であり、Ｂはバイアスである。ε”corrected（ω，ｔ）がスペクトルの場合には、式（１１）の右辺第１項は係数と補正された誘電分光スペクトルの内積であり、信号処理部４や演算部５で実施される信号処理や多変量解析などの手法により高精度化が期待できる。
　以上説明したように、本実施例によれば、ＭＨｚ～ＧＨｚ帯の複素誘電率が測定可能な誘電分光部２と温度が測定可能な温度測定部３とを用いて、誘電分光センサ２０と温度センサ３０を近接させた状態で生体などの測定対象の誘電分光スペクトルを取得し、温度情報を用いて誘電分光スペクトルの温度変化による変動を抑制することにより、生体などの、温度が比較的短時間に変化する測定対象に対しても精度よく測定対象の成分濃度を測定することが可能である。
　本実施例で説明した成分濃度測定装置の信号処理部４と演算部５とは、ＣＰＵ（Central Processing Unit）、記憶装置およびインターフェースを備えたコンピュータと、これらのハードウェア資源を制御するプログラムによって実現することができる。このコンピュータの構成例を図１１に示す。コンピュータは、ＣＰＵ１００と、記憶装置１０１と、インターフェース装置（以下、Ｉ／Ｆと略する）１０２とを備えている。Ｉ／Ｆ１０２には、誘電分光部２と温度測定部３と表示部６とが接続される。このようなコンピュータにおいて、本発明の成分濃度測定方法を実現させるためのプログラムは記憶装置１０１に格納される。ＣＰＵ１００は、記憶装置１０１に格納されたプログラムに従って本実施例で説明した処理を実行する。なお、誘電分光部２の測定部２３を実現するコンピュータを、信号処理部４および演算部５を実現するコンピュータと同一としてもよいし、別のコンピュータとしてもよい。
　本発明は、誘電分光法を用いた成分濃度測定に適用することができる。
　１…測定プローブ、２…誘電分光部、３…温度測定部、４…信号処理部、５…演算部、６…表示部、１０…基材、２０…誘電分光センサ、２１…発振器、２２…受信器、２３…測定部、２４…電源、２５…信号分離部、２６，３３…配線、３０…温度センサ、３１…アナログ－デジタルコンバーター、３２…変換器。

Claims (6)

  1. 　測定対象に電磁波を照射して複素誘電率を測定し誘電分光スペクトルを取得する誘電分光部と、
    　前記測定対象の温度を測定する温度測定部と、
    　この温度測定部によって測定された温度に応じて、前記誘電分光スペクトルを補正する補正部と、
    　成分濃度が既知のサンプルの誘電分光スペクトルから予め作成された検量モデルを、前記補正部によって補正された誘電分光スペクトルに適用して、前記測定対象の成分濃度を算出する演算部とを備えることを特徴とする成分濃度測定装置。
  2. 　請求項１記載の成分濃度測定装置において、
    　さらに、前記測定対象の近傍または前記測定対象と接触するように配置される測定プローブを備え、
    　電磁波の送受信を行う誘電分光センサと温度に応じて変化する信号を出力する温度センサとが、一定距離を保つように前記測定プローブに固定され、
    　前記誘電分光部は、前記誘電分光センサを介して前記測定対象に電磁波を照射し、前記測定対象からの電磁波を前記誘電分光センサを介して受信して前記誘電分光スペクトルを取得し、
    　前記温度測定部は、前記温度センサから出力される信号を温度値に変換することを特徴とする成分濃度測定装置。
  3. 　請求項１または２記載の成分濃度測定装置において、
    　前記補正部は、前記成分濃度の測定開始時からの前記温度の時間変化に応じて、前記誘電分光部によって取得された誘電分光スペクトルを補正することを特徴とする成分濃度測定装置。
  4. 　測定対象に電磁波を照射して複素誘電率を測定し誘電分光スペクトルを取得する第１のステップと、
    　前記測定対象の温度を測定する第２のステップと、
    　この第２のステップで測定した温度に応じて、前記誘電分光スペクトルを補正する第３のステップと、
    　成分濃度が既知のサンプルの誘電分光スペクトルから予め作成された検量モデルを、前記第３のステップで補正した誘電分光スペクトルに適用して、前記測定対象の成分濃度を算出する第４のステップとを含むことを特徴とする成分濃度測定方法。
  5. 　請求項４記載の成分濃度測定方法において、
    　電磁波の送受信を行う誘電分光センサと温度に応じて変化する信号を出力する温度センサとが一定距離を保つように固定された測定プローブを、前記測定対象の近傍または前記測定対象と接触するように配置し、
    　前記第１のステップは、前記誘電分光センサを介して前記測定対象に電磁波を照射し、前記測定対象からの電磁波を前記誘電分光センサを介して受信して前記誘電分光スペクトルを取得するステップを含み、
    　前記第２のステップは、前記温度センサから出力される信号を温度値に変換するステップを含むことを特徴とする成分濃度測定方法。
  6. 　請求項４または５記載の成分濃度測定方法において、
    　前記第３のステップは、前記成分濃度の測定開始時からの前記温度の時間変化に応じて、前記第１のステップで取得した誘電分光スペクトルを補正するステップを含むことを特徴とする成分濃度測定方法。
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