JP4819890B2 - 成分濃度を測定するシステムおよび方法 - Google Patents

Description

本発明は、検体に含まれる所定成分の濃度を測定するシステムおよび方法に関する。

糖尿病は、インスリン作用の低下により血中グルコース濃度（血糖値）が極端に上昇する成人病であり、心疾患、脳梗塞、足の壊疽または網膜剥離による失明などの合併症が頻繁に併発する疾病である。厚生労働省の２００２年の糖尿病実態調査によると、糖尿病が「強く疑われる人」は日本全国で約７４０万人、予備軍に当たる「可能性が否定できない人」を含めると、成人の６．３人に１人に当たる約１６２０万人にのぼると発表された。糖尿病患者数は、今後、日本のみならず世界的にもさらに増大することが予想される。また糖尿病は、一般に、極度のグルコース濃度の上昇または深刻な合併症を発症するまで自覚されにくい疾病であるので、血液検査を含む早期診断を定期的に行うことが糖尿病の未然防止において特に重要である。

通常、血液中の血糖値をリアルタイムでモニタするためには血液検査が行われるが、そのために被験者の皮膚を穿刺針で突き刺して、血液を採取しなければならない。しかし、こうした血液採取は、被験者に多大な苦痛を与え、穿刺針を安全に処理しなければ、さまざまな伝染病が感染する危険性をもたらす。そこで、従来から血液を採取することなく、血中グルコース濃度を正確に測定する非侵襲性の測定手法を確立することが強く望まれていた。

こうした非侵襲性の血糖値測定方法はこれまでにもいくつか提案されている。例えば、特開２００５−２３７８６７号（特許文献１）には、近赤外線を用いた血糖値測定システムおよび血糖値測定装置が開示されている。血中グルコースは、これを構成する水素原子と、炭素原子、窒素原子、または酸素原子との間の結合の伸縮や曲げに起因して、特定の波長を有する近赤外線に共鳴し、強く吸収する。特許文献１によれば、これを利用して、特定の波長を有する赤外線を検体に照射し、近赤外線の吸光度を測定することにより、グルコース濃度を測定する血糖値測定システムおよび血糖値測定装置が教示されている。

血糖値を測定するために、特許文献１のように近赤外線を用いる他、ミリ波を用いることも提案されている。例えば、特開２００６−０００６５９号（特許文献２）は、ミリ波を用いた無血血糖測定装置および方法が開示されている。一般に、グルコースなどの糖類は、単位質量あたりに含まれる水素結合を生じる官能基（主にヒドロキシル基）の数が多いため、水に糖類を添加すると水の誘電率が大きく変化する。そこで特許文献２の無血血糖測定装置は、単一の周波数を有するミリ波を血液サンプルなどの測定誘電体に照射し、測定誘電体から反射された単一のミリ波の反射係数が測定周波数帯域内において最小となるように設計することにより、グルコース濃度によって変動する最小相応周波数および測定誘電体の測定温度から血中グルコース濃度を測定している。

同様に、ミリ波を用いた非侵襲的血糖値計測に関する技術が「２００１年電子情報通信学会総合大会講演論文集、エレクトロニクス１（非特許文献１）」の１６４頁に記載されている。この非特許文献１では、塩化ナトリウムを混合したグルコース水溶液にミリ波を照射したときの透過係数を測定し、異なるグルコース濃度における透過係数の周波数依存性を結論付けている。

特開２００５−２３７８６７号公報 特開２００６−０００６５９号公報 ２００１年電子情報通信学会総合大会講演論文集、エレクトロニクス１

しかしながら、特許文献１の近赤外線を用いた血糖値測定装置によれば、血液中にはグルコース以外にも、水素原子と、炭素原子、窒素原子、または酸素原子との間の結合を有する数多くの成分が含まれており、近赤外線の吸光度によりグルコース濃度を正確に特定することは困難であった。

また、特許文献２の単一の周波数を有するミリ波を用いた無血血糖測定装置によれば、ミリ波の反射係数（誘電率）は、グルコースの他、アルブミンやヘモグロビンなどの成分の濃度により変動し得るので、グルコース濃度を精度よく測定することはできなかった。

そこで本発明の１つの態様は、このような問題点に鑑みてなされたものであり、血液などの流体の検体中に含まれるグルコースなどの所定の成分の濃度を精緻に測定する非侵襲性のシステムおよび方法を提供することを目的とする。

本発明者は、測定された電磁波の反射係数（反射率および反射位相）ならびに複素誘電率において、グルコース、アルブミン、およびヘモグロビンなどの検体に含まれるさまざまな成分が電磁波の周波数に対して依存性を有することに着目し、複数の周波数における電磁波の反射係数および複素誘電率を測定することにより、特定の成分濃度を精緻に測定できることを見出した。

したがって、本発明の１つの態様に係る、検体に含まれる所定成分の濃度を測定するシステムは、５ＧＨｚ〜３００ＧＨｚの互いに異なる周波数を有する複数の電磁波を検体に向けて発振する発振部と、検体で反射した複数の電磁波を検出する検出部と、複数の電磁波のそれぞれの反射係数を測定し、測定された複数の電磁波の反射係数から検体に含まれる所定成分の濃度を算出する演算処理部とを有し、複数の電磁波は、互いに異なる第１および第２の周波数を有する第１および第２の電磁波を含み、前記演算処理部は、第１および第２の電磁波に対してそれぞれ測定された第１および第２の反射係数の第１および第２の反射率（Γ _１ ，Γ _２ ）と第１および第２の電磁波の反射位相（φ _１ ，φ _２ ）から検体に含まれる所定成分の濃度（Ｃ）を次の校正関数式により算出することを特徴とするものである。
〔数１〕
Ｃ＝ａ×Γ _１ ^２ ＋ｂ×Γ _１ ＋ｃ×φ _１ ^２ ＋ｄ×φ _１
＋ｅ×Γ _２ ^２ ＋ｆ×Γ _２ ＋ｇ×φ _２ ^２ ＋ｈ×φ _２ ＋ｉ
（ただし、ａ〜ｉは定数）

本発明の１つの態様によれば、検体に含まれる所定成分の濃度が極めて正確に測定される非侵襲性の測定システムおよび測定方法を提供することができる。

以下、添付図面を参照して本発明に係る検体に含まれる所定成分の濃度を測定するシステムの実施の形態を説明する。

実施の形態１．
図１は本発明に係る第１の実施の形態の測定システム１の構成を示す概略図であり、図２は図１の測定システム１の各構成部品を示すブロック図である。
図１および図２に示す測定システム１は、概略、５ＧＨｚ〜３００ＧＨｚの可変的な周波数を有する電磁波を指などの検体Ｓに向けて発振する発振部１０、および検体Ｓで反射した電磁波を検知する検出部２０を有する発振検出装置３０を備える。また、この測定システム１は、発振検出装置３０に接続され、検体Ｓに当接する空洞共振器４０と、発振検出装置３０の発振部１０を駆動し、検出部２０からのデータ信号を処理するパーソナルコンピュータなどの演算処理部５０とを備える。さらに測定システム１は、検体Ｓの温度を測定するための温度センサ６０を有することが好ましい。
なお、一般に、３ＧＨｚ〜３０ＧＨｚの周波数を有する電磁波を「センチ波」、３０ＧＨｚ〜３００ＧＨｚの周波数を有する電磁波を「ミリ波」と呼ばれることから、本明細書においては、とりわけ上述の５ＧＨｚ〜３００ＧＨｚの周波数を有する電磁波を、以下、「準ミリ波またはミリ波」または単に「センチ−ミリ波」という。

発振検出装置３０の発振部１０は、図２に示すように、第１の周波数（例えばｆ_１＝２６．４ＧＨｚ）を有する第１のセンチ−ミリ波を発振する第１の発振器１２と、第２の周波数（例えばｆ_２＝３０．９ＧＨｚ）を有する第２のセンチ−ミリ波を発振する第２の発振器１４とを有する。第１および第２のセンチ−ミリ波は、カプラ２２およびサーキュレータ２４を介して空洞共振器４０に伝播し、空洞共振器４０内で共振する。そして、空洞共振器４０内で共振した第１および第２のセンチ−ミリ波は、空洞共振器４０に当接する指などの検体Ｓの表面付近に流れる血液（グルコース、アルブミン、およびヘモグロビンなどのさまざまな成分を含む血液）で反射し、空洞共振器４０に伝わる。検体Ｓで反射した第１および第２のセンチ−ミリ波は、発振検出装置３０内のサーキュレータ２４を介して検出部２０に送られる。

発振検出装置３０の検出部２０は、図２のように、カプラ２２およびサーキュレータ２４に直接的に接続された振幅比較器２６および位相比較器２８を有する。

振幅比較器２６は、発振された第１および第２のセンチ−ミリ波の電圧振幅（入力電圧：Ｖ_ｉｎ）と、検体Ｓで反射して検出された第１および第２のセンチ−ミリ波の電圧振幅（出力電圧：Ｖ_ｏｕｔ）を比較し、演算処理部５０は、次式を用いて、デシベル換算された反射率Γ_１，Γ_２を算出する。
〔数１１〕
Γ_１＝２０×ｌｏｇ（Ｖ_ｏｕｔ１／Ｖ_ｉｎ１）
〔数１２〕
Γ_２＝２０×ｌｏｇ（Ｖ_ｏｕｔ２／Ｖ_ｉｎ２） （単位ｄＢ）

同様に、位相比較器２８は、発振された第１および第２のセンチ−ミリ波と、検体Ｓで反射して検出された第１および第２のセンチ−ミリ波の位相差（反射位相）φ_１，φ_２を検出し、位相差信号に変換して演算処理部５０に送信する。

ところで、血液に対する反射率Γおよび反射位相φは、図３（ａ）および（ｂ）に示すように周波数に依存して変動し、とりわけ２６．４ＧＨｚ近辺の周波数を有するセンチ−ミリ波を検体に照射したとき、血中グルコース濃度に著しく影響される。そこで、準ミリ波またはミリ波を用いた従来式の非侵襲性の血糖値測定装置においては、血糖値ＢＳと反射率Γの既知の相関関係から、未知の反射率Γに対する血糖値ＢＳが推定されていた。

具体的には、まず血糖値ＢＳが測定された反射率Γを変数とする次の校正関数（１元２次関数）として表現されると仮定し、既知の血糖値ＢＳと反射率Γの実測値（ｆ＝２６．４ＧＨｚ）からこの校正関数式の係数を求める（血糖値ＢＳと反射率Γの相関関係を経験的に求める）。上述のように、２６．４ＧＨｚの周波数を有するセンチ−ミリ波を照射したとき、反射率Γおよび反射位相φに対して、より顕著なグルコース濃度依存性が得られるので、この特定の周波数を有する単一のセンチ−ミリ波を検体に照射して、反射率Γを測定し、次式を用いて検体に含まれるグルコース濃度（血糖値）を算出する。
〔数１３〕
ＢＳ＝ｐ×Γ^２＋ｑ×Γ＋ｒ
（ただし、ｐ＝５．４３×１０^−２，ｑ＝７．５５，ｒ＝３５４）

しかしながら、反射率Γはグルコースのみならず、他の血中成分の濃度にも影響されることが知られており、測定された反射率Γを上式に代入して得られた推定血糖値と実測血糖値の間で下記のような不一致が見られることがある。

そこで、血糖値ＢＳが測定された反射率Γおよび反射位相φを２変数とする次の校正関数（２元２次関数）として表現されると仮定し、血糖値ＢＳ、反射率Γおよび反射位相φの実測値からこの校正関数式の係数を求めることが試みられた。
〔数１４〕
ＢＳ＝ｐ×Γ^２＋ｑ×Γ＋ｒ×φ^２＋ｓ×φ＋ｔ
（ただし、ｐ〜ｔは定数）
ところが、反射位相φを変数として加えた上記の２変数校正関数を用いても、他の血中成分による影響を完全に払拭するには十分ではなかった。

そこで実施の形態１に係る測定システムおよび測定方法によれば、上述のように、発振検出装置３０は、互いに異なる２つの周波数（ｆ_１＝２６．４ＧＨｚおよびｆ_２＝３０．９ＧＨｚ）を有するセンチ−ミリ波を検体に照射し、演算処理部５０は、検体の反射率Γ_１，Γ_２および反射位相φ_１，φ_２を測定する。次に、演算処理部５０は、血糖値ＢＳが異なる周波数における反射率Γ_１，Γ_２および反射位相φ_１，φ_２の４元２次関数（校正関数）で表されるものと仮定した上で、既知の血糖値ＢＳに対する反射率Γ_１，Γ_２および反射位相φ_１，φ_２の実測値から、この４元２次関数式の係数を求める（血糖値ＢＳと反射率Γ_１，Γ_２および反射位相φ_１，φ_２の相関関係を経験的に求める）。こうして、実施の形態１によれば、異なる周波数を有する第１および第２のセンチ−ミリ波を検体に照射して得られた反射率Γ_１，Γ_２および反射位相φ_１，φ_２から、校正関数を用いて、検体のグルコース濃度を極めて精緻に推定することができる。
〔数１５〕
ＢＳ＝ｐ_１×Γ_１ ^２＋ｑ_１×Γ_１＋ｒ_１×φ_１ ^２＋ｓ_１×φ_１
＋ｐ_２×Γ_２ ^２＋ｑ_２×Γ_２＋ｒ_２×φ_２ ^２＋ｓ_２×φ_２＋ｔ
（ただし、ｐ_１＝−１．２７×１０^−２，ｑ_１＝−１．２７×１０^−２，
ｒ_１＝−５．３６×１０^−４，ｓ_１＝＋１．９０×１０^−１，
ｐ_２＝＋１．１７×１０^−２，ｑ_２＝−３．４３×１０^−３，
ｒ_２＝＋４．０４×１０^−２，ｓ_２＝−９．３１×１０^−３，
ｔ＝＋３．１４×１０^−４）

具体的に、検体の反射率Γ_１，Γ_２および反射位相φ_１，φ_２を測定し、上記校正関数を用いて、血糖値ＢＳの推定値を算出したところ、下表のような結果が得られ、推定血糖値が実測血糖値に十分満足できる程度に合致することが確かめられた。

なお、検体の反射率および反射位相は検体の温度に依存し、すなわち血糖値ＢＳの推定値（測定値）は検体の温度に左右されるので、上記の校正関数の係数をさまざまな検体温度に対して個別に求め、演算処理部５０内の記憶手段（図示せず）内にテーブルとして記憶させておくことが好ましい。このように、異なる周波数を有する複数のセンチ−ミリ波を検体に照射して、反射率Γ_１，Γ_２および反射位相φ_１，φ_２を測定することにより、グルコース以外の他の血中成分の濃度および検体温度に影響されることなく、血糖値を正確に推定（測定）することができる。

変形例１．
実施の形態１において上記説明した発振部１０は、第１の周波数を有する第１のセンチ−ミリ波を発振する第１の発振器１２と、第２の周波数を有する第２のセンチ−ミリ波を発振する第２の発振器１４とからなるが、本発明の発振部１０はこれに限定されるものではない。例えば、発振部１０は、３つ以上の発振器を有していてもよい。この場合３つの異なる周波数を有する複数のセンチ−ミリ波を検体に照射して、反射率Γ_１，Γ_２，Γ_３および反射位相φ_１，φ_２，φ_３を測定し、６元２次関数式（校正関数）を用いて、血糖値をより正確に推定することができる。このように、異なる周波数を有するセンチ−ミリ波（測定される反射率および反射位相、すなわち校正関数の変数）の数が多いほど、より正確に血糖値を推定することができるが、それに応じて推定するために必要な計算量は増大する。

変形例２．
また、実施の形態１では、発振部１０は、第１および第２の発振器１２，１４からなるものとして説明したが、図４に示す変形例２の測定システム１’は、発振器１２，１４からの信号の周波数を安定させる第１および第２の位相同期ループ回路１３，１５を有していてもよい。
第１および第２の位相同期ループ回路１３，１５は、制御電圧端子に印加される電圧により発信周波数が変動する電圧制御発振器１６と、基準入力信号を出力する内部発振器１７と、電圧制御発振器１６からの信号を低周波へ分周する分周器１８と、分周器１８からの低周波信号と内部発振器１７からの基準入力信号の位相を比較して、位相差に応じた電圧を電圧制御発振器１６に供給する（フィードバックする）位相比較器１９とを有する。
このように、変形例２の測定システム１’によれば、第１および第２の位相同期ループ回路１３，１５を用いて、電圧制御発振器１６の出力信号に生じる位相ノイズを抑制して、より精密に反射位相φを測定することができるので、より正確に血糖値を求めることができる。

変形例３．
さらに、実施の形態１の検出部２０において、振幅比較器２６および位相比較器２８は、カプラ２２およびサーキュレータ２４に直接的に接続されるものとして説明したが、図５に示す変形例２の測定システム１''では、第１の分周器２３をカプラ２２と振幅比較器２６および位相比較器２８との間に介在させ、第２の分周器２５をサーキュレータ２４と振幅比較器２６および位相比較器２８との間に配設してもよい。こうして、第１および第２の発振器１２，１４からの発振信号および検体で反射された反射信号を低い周波数に分周することにより、反射率Γおよび反射位相φをより高精度で検出し、より信頼性の高い推定血糖値を得ることができる。

変形例４．
実施の形態１の空洞共振器４０は、互いに異なる第１および第２の周波数を有するセンチ−ミリ波を共振させる機能を有するが、以下説明するように、さまざまな構造を用いて実現することができる。
図６（ａ）の空洞共振器４０は、中空の筐体４２と、発振検出装置３０から延び、筐体４２の一端部付近に挿通された同軸ケーブル４４とを有し、少なくとも第１および第２の周波数を有するセンチ−ミリ波、好適には複数の振動周波数を有するセンチ−ミリ波を共振させるように寸法設計されている。
図６（ｂ）に示す空洞共振器４０は、図６（ａ）の空洞共振器４０と同様の構造を有するが、長手方向（センチ−ミリ波進行方向）に長さを入れ子式に調整可能な筐体４３を有する。すなわち、筐体４３の長手方向の長さを自在に調整することにより、任意の周波数を有するセンチ−ミリ波を共振させることができる。
図６（ｃ）に示す空洞共振器４０においては、筐体４２の他端部付近に誘電体棒４５を差し込み、誘電体棒４５を差し込む長さを調整することにより、空洞共振器４０内の電気長、ひいては共振周波数を調整することができる。
図６（ｄ）に示す空洞共振器４０においては、筐体４２内に誘電体４６を充填し、誘電体４６の形状を機械的に変えることにより、空洞共振器４０内の電気長、ひいては共振周波数を調整することができる。
図６（ｅ）に示す空洞共振器４０は、筐体４２の他端部付近に移相器４７を設け、移相器４７の制御電圧を調整することにより、空洞共振器４０内の電気長、ひいては共振周波数を調整することができる。
図６（ｅ）に示す空洞共振器４０は、印加電圧により誘電率を制御できる誘電体４８を筐体４２内に充填し、この誘電体４８に印加される電圧を調整することにより、空洞共振器４０内の電気長、ひいては共振周波数を調整することができる。

実施の形態２．
次に、本発明に係る第２の実施の形態の測定システム２について、以下説明する。
実施の形態２による測定システム２は、検体の複素誘電率（比誘電率）から血中グルコース濃度を検出する点を除いて、実施の形態１の測定システム１と同様の構成を有するので、重複する構成部品に関する詳細な説明を省略する。なお、実施の形態１と同様の構成部品については、同様の符号を用いて説明する。

一般に、反射係数Ｒは、反射率Γと反射位相φを用いて次式により表現できる。
〔数１６〕
Ｒ＝Γ×ｅｘｐ（ｉ×φ）
（ただし、ｉは虚数単位）
一方、複素誘電率εは、次の一般式で反射係数Ｒの関数として表すことができる。
〔数１７〕
ε＝Ｆ（Ｒ）
すなわち、複素誘電率εは、反射率Γと反射位相φを測定することにより、算出することができる。したがって、反射率Γと反射位相φがセンチ−ミリ波の周波数（ｆ）により変動するので、複素誘電率εも同様に周波数（ｆ）に依存して変化する。

図７（ａ）および（ｂ）は、１ＧＨｚ〜４０ＧＨｚまでの周波数を有するセンチ−ミリ波を血液に照射して測定された反射率と反射位相から得られた複素誘電率εの実部および虚部を示すグラフである。このグラフは、異なる血中グルコース濃度（グルコース濃度がそれぞれ０ｇ／ｄｌ（Ａ）、１．２５ｇ／ｄｌ（Ｂ），２．５０ｇ／ｄｌ（Ｃ））を有する血液の複素誘電率εの実部および虚部を示している。上述のように、図７（ａ）および（ｂ）に示す複素誘電率εの実部および虚部は、血中グルコース濃度に依存して変化する。

同様に、図８（ａ）および（ｂ）は、異なる塩化ナトリウム濃度（塩化ナトリウム濃度がそれぞれ０ｇ／ｄｌ（Ａ，純水）、０．４５ｇ／ｄｌ（Ｂ），０．９０ｇ／ｄｌ（Ｃ）を有する水の複素誘電率εの実部および虚部をプロットしたグラフである。このように、図８（ａ）および（ｂ）において、複素誘電率εの実部および虚部は、塩化ナトリウム濃度にも依存する。

血液中には塩化ナトリウムが含まれており、その濃度は被験者の飲食および発汗により大幅に変動する。一方、本発明の測定システム２は、血中グルコース濃度を正確に測定することを目的とするので、塩化ナトリウム濃度の影響を最小限に抑える必要がある。
再び、図８（ａ）および（ｂ）を参照すると、塩化ナトリウム濃度が０．４５ｇ／ｄｌ（Ｂ）および０．９０ｇ／ｄｌ（Ｃ）であるとき、複素誘電率εの実部が１ＧＨｚ以下の発振周数数で著しく減少し、複素誘電率εの虚部が５ＧＨｚ以下の発振周数数で上昇する傾向がある。換言すると、５ＧＨｚ以上の周波数を有するセンチ−ミリ波を用いて複素誘電率εを測定すると、測定された複素誘電率εに対する塩化ナトリウム濃度の影響を極力抑えることができる。したがって、本発明の複素誘電率ε（反射係数Ｒ）の測定に際しては、５ＧＨｚ以上の発振周数数を有するセンチ−ミリ波を用いることが好ましい。
また、現在利用可能な汎用性の発振検出装置３０において、センチ−ミリ波より高い周波数を有する３００ＧＨｚ以上のサブミリ波を用いて、複素誘電率ε（反射係数Ｒ）を精度よく測定することは極めて困難であることが確認されている。すなわち、比較的に安価に入手可能な発振検出装置３０の測定精度上の観点から、複素誘電率ε（反射係数Ｒ）を検出するために利用すべき電磁波は、３００ＧＨｚ以下のミリ波であることが好ましい。
上記の理由により、本発明によれば、上述の５ＧＨｚ〜３００ＧＨｚの周波数を有するセンチ−ミリ波を用いて、複素誘電率ε（反射係数Ｒ）を測定することが特に望ましい。

図９（ａ）および（ｂ）は、１ＧＨｚ〜４０ＧＨｚの互いに異なる周波数を有する複数（約１００）のセンチ−ミリ波を検体に照射して測定された複素誘電率の実部と虚部を離散的なドットとして示している。
また、誘電体の周波数依存の複素誘電率は、一般に、周波数（ｆ）を変数とするさまざまな誘電緩和式で表現されることが知られており、例えば、次のハーブリアク−ネガミ(Harvriliak-Negami)型緩和式に測定された複素誘電率の実部および虚部をフィッティングすることができる。すなわち、測定された複素誘電率の実部と虚部は、最適なフィッティング係数を用いて誘電緩和式で連続的に近似することができる。こうして得られた誘電緩和式の軌跡が、測定された複素誘電率の実部と虚部を離散的なドットとともに、図９（ａ）および（ｂ）に図示されている。
〔数１８〕

ハーブリアク−ネガミ(Harvriliak-Negami)型緩和式
（ただし、ｆは周波数、ε(ｆ)は複素誘電率、ε(０)は周波数が０であるときの誘電率実部の値、ε(∞)は周波数が無限大であるときの誘電率実部の値、ｆ０は複素誘電率の虚部のピーク周波数、α，βは補正係数であり、すべて実数のフィッティング係数である。）

こうした誘電緩和式として、他にも以下のようなデバイ(Debye)型緩和式、デビッドソン−コール(Davidson-Cole)型緩和式、コール−コール(Cole-Cole)型緩和式が知られており、例えば２．５ｇ／ｄｌの血中グルコース濃度の血液を４〜４０ＧＨｚで測定された複素誘電率の実部および虚部を各誘電緩和式にフィッティングしたときのフィッティング係数を下表に示す。
〔数１９〕

デバイ(Debye)型緩和式
〔数２０〕

デビッドソン−コール(Davidson-Cole)型緩和式
〔数２１〕

コール−コール(Cole-Cole)型緩和式

上記のように、実施の形態２に係る測定システム２においては、発振検出装置３０が複数の発信周波数における複素誘電率を測定し、演算処理部５０がこれら離散的なデータを誘電緩和式でフィッティングすることにより、検体の分極特性（誘電特性）をフィッティング係数（ε(∞)，ε(０)，ｆ０，α，β）で特徴付ける。すなわち、このようなフィッティング係数自体が検体の誘電特性、ひいては検体に含まれる成分の濃度（血中グルコース濃度）を示唆する。
そこで、実施の形態２に係る演算処理部５０では、実施の形態１と同様、血糖値ＢＳをこれらの各フィッティング係数の校正関数（多元２次関数）として表現されると仮定する。例えば、ハーブリアク−ネガミ型の誘電緩和式のフィッティング係数を用いる場合、血糖値ＢＳは、次の各フィッティング係数の５元２次関数で表されるものと仮定する。
〔数２２〕

（ただし、ｃｉは各フィッティング係数（ε(∞)，ε(０)，ｆ０，α，β）、ｐｉ，ｑｉ，ｓは上記校正関数の係数、ｉはハーブリアク−ネガミ型の誘電緩和式を用いる場合１〜５の整数を示す。）

演算処理部５０は、既知の血中グルコース濃度と、これに対して求められた各フィッティング係数との関係から上記校正関数の係数を事前に算出して、図示しない記憶手段に記録し、測定された複素誘電率に対する誘電緩和式の各フィッティング係数を校正関数に代入することにより、血糖値を極めて高い精度で推定することができる。

なお、図９（ａ）および（ｂ）では、センチ−ミリ波の周波数を約１００通り変えて、複素誘電率の実部と虚部を測定したが、少なくとも２つ、好適には３つ以上の異なる周波数を有するセンチ−ミリ波を用いて、同様に誘電緩和式の各フィッティング係数を求めることができる。このとき、実施の形態１では、校正関数の係数は、反射率Γと反射位相φを測定した際のセンチ−ミリ波の周波数に依存するものであったが、実施の形態２における校正関数の係数は、複素誘電率を測定するために用いられたセンチ−ミリ波の周波数に依存しないので、測定システム２の周波数を厳格に維持する必要がない。したがって、より簡便な構成を有する安価な測定システム２を採用して、複素誘電率（反射係数）を測定することにより、血中グルコース濃度を特定することができる。

変形例５．
以上のように、実施の形態２の測定システム２は、血中グルコース濃度を測定するものとして説明したが、血中グルコース濃度の他、任意の他の血中成分濃度を測定することができる。
図１０（ａ）および（ｂ）は、所定量のグルコースおよびヘモグロビンが血液中に含まれるときの複素誘電率εの実部および虚部の周波数依存性（誘電特性）を示すグラフである。図１０（ａ）および（ｂ）から明らかなように、複素誘電率εの実部および虚部は、血液中に含まれるグルコースおよびヘモグロビンなどの成分に影響されるので、血中グルコース濃度を特定したように、血中濃度を特定したい所望の成分（ヘモグロビン）に対して、実施の形態２と同様の処理を行うことにより血中ヘモグロビン濃度を検出することができる。

すなわち、あらかじめ、複数の発信周波数における複素誘電率を測定し、これらを誘電緩和式でフィッティングして、所望成分を含む血液の分極特性（誘電特性）をフィッティング係数で特徴付ける。そして、所望成分の血中濃度が各フィッティング係数の校正関数（多元２次関数）として表現されると仮定し、校正関数の係数を事前に算出する。実際の測定に際しては、複数の周波数を有するセンチ−ミリ波を用いて測定された検体の複素誘電率を、既知の係数を含む校正関数に代入することにより、血中ヘモグロビン濃度を検出する。

なお、上記の変形例５では、血中ヘモグロビン濃度を測定する場合について説明したが、本発明の測定システム１，２は、グルコースおよびヘモグロビンのみならず、γ−ＧＴＰ、コレステロール、尿酸、尿素など、任意の成分が検体に含まれている場合も同様に、これらの成分濃度を測定することができる。

付言すると、実施の形態２では複素誘電率εを反射係数Ｒ（反射率Γと反射位相φ）から求めたが、当業者ならば容易に理解されるその他の任意の手法を用いて検体の複素誘電率εを測定してもよい。例えば、反射係数Ｒの代わりに透過係数Ｔを用いて同様に複素誘電率εを測定してもよい。

さらに、本発明に係る実施の形態１および２においては、検体として指などの生体を例に挙げて説明したが、本発明は、人間の指に限定されるものではなく、耳たぶなどの他の部位であってもよいし、動物であってもよい。また本発明の測定システムは、試験管に保管された水溶液サンプルに触れることなく、その含有物濃度を非接触式に特定することができる。

本発明に係る第１の実施の形態の測定システムの構成を示す概略図である。 図１の測定システムの各構成部品を示すブロック図である。 （ａ）および（ｂ）は、センチ−ミリ波の血液に対する反射率Γおよび反射位相φの周波数依存性を示すグラフである。 変形例２の測定システムを示す概略図である。 変形例３の測定システムを示す概略図である。 変形例４の空洞共振器を示す概略図である。 （ａ）および（ｂ）は、異なる血中グルコース濃度を有する血液の複素誘電率の実部および虚部の周波数依存性を示すグラフである。 （ａ）および（ｂ）は、異なる血中塩化ナトリウム濃度を有する血液の複素誘電率の実部および虚部の周波数依存性を示すグラフである。 （ａ）および（ｂ）は、複数のセンチ−ミリ波を検体に照射して測定された複素誘電率の実部と虚部のドットと、これらを連続的に近似する誘電緩和式の軌跡を示すグラフである。 （ａ）および（ｂ）は、グルコースおよびヘモグロビンを含む血液の複素誘電率の実部および虚部の周波数依存性を示すグラフである。

符号の説明

１，１’，１''，２ 測定システム、１０ 発振部、１２ 第１の発振器、１４ 第２の発振器、１３，１５ 位相同期ループ回路、１６ 電圧制御発振器、１７ 内部発振器、１８ 分周器、１９ 位相比較器、２０ 検出部、２２ カプラ、２４ サーキュレータ、２３，２５ 分周器、２６ 振幅比較器、２８ 位相比較器、３０ 発振検出装置、４０ 空洞共振器、４２，４３ 筐体、４４ 同軸ケーブル、４５ 誘電体棒、４６，４８ 誘電体、４７ 移相器、５０ 演算処理部、６０ 温度センサ、Ｓ 検体。

Claims (12)

1. 検体に含まれる所定成分の濃度を測定するシステムであって、
   ５ＧＨｚ〜３００ＧＨｚの互いに異なる周波数を有する複数の電磁波を検体に向けて発振する発振部と、
   検体で反射した複数の電磁波を検出する検出部と、
   複数の電磁波のそれぞれの反射係数を測定し、測定された複数の電磁波の反射係数から検体に含まれる所定成分の濃度を算出する演算処理部とを有し、
   複数の電磁波は、互いに異なる第１および第２の周波数を有する第１および第２の電磁波を含み、
   前記演算処理部は、第１および第２の電磁波に対してそれぞれ測定された第１および第２の反射係数の第１および第２の反射率（Γ _１ ，Γ _２ ）と第１および第２の電磁波の反射位相（φ _１ ，φ _２ ）から検体に含まれる所定成分の濃度（Ｃ）を次の校正関数式により算出することを特徴とする測定システム。
   〔数１〕
   Ｃ＝ａ×Γ _１ ^２ ＋ｂ×Γ _１ ＋ｃ×φ _１ ^２ ＋ｄ×φ _１
   ＋ｅ×Γ _２ ^２ ＋ｆ×Γ _２ ＋ｇ×φ _２ ^２ ＋ｈ×φ _２ ＋ｉ
   （ただし、ａ〜ｉは定数）
2. 前記演算処理部は、
   複数の電磁波に対して測定された反射率および反射位相から、複数の電磁波に対する検体の複素誘電率をそれぞれ求めることを特徴とする請求項１に記載の測定システム。
3. 検体に含まれる所定成分の濃度を測定するシステムであって、
   ５ＧＨｚ〜３００ＧＨｚの互いに異なる周波数を有する複数の電磁波を検体に向けて発振する発振部と、
   検体で反射した複数の電磁波を検出する検出部と、
   複数の電磁波のそれぞれの反射係数および複素誘電率の少なくともいずれか一方を測定し、測定された複数の電磁波の反射係数および複素誘電率の少なくともいずれか一方から検体に含まれる所定成分の濃度を算出する演算処理部と、
   前記発振部および前記検出部に接続され、検体に当接する空洞共振部とを有することを特徴とする測定システム。
4. 前記空洞共振部が複数の共振周波数を有することを特徴とする請求項３に記載の測定システム。
5. 検体に含まれる所定成分の濃度を測定するシステムであって、
   ５ＧＨｚ〜３００ＧＨｚの互いに異なる周波数を有する複数の電磁波を検体に向けて発振する発振部と、
   検体で反射した複数の電磁波を検出する検出部と、
   複数の電磁波のそれぞれの複素誘電率を測定し、測定された複数の電磁波の複素誘電率から検体に含まれる所定成分の濃度を算出する演算処理部とを有し、
   前記演算処理部は、
   複数の電磁波の周波数および対応する複素誘電率の関係を連続的に記述する近似式の複数のパラメータを求め、
   算出された近似式の複数のパラメータから検体に含まれる所定成分の濃度を算出することを特徴とする測定システム。
6. 前記近似式は、次のデバイ(Debye)型緩和式、デビッドソン−コール(Davidson-Cole)型緩和式、コール−コール(Cole-Cole)型緩和式、およびハーブリアック−ネガミ(Harvriliak-Negami)型緩和式からなる群から選択された１つで表現されることを特徴とする請求項５に記載の測定システム。
   〔数２〕
   

   

   デバイ(Debye)型緩和式
   〔数３〕
   

   

   デビッドソン−コール(Davidson-Cole)型緩和式
   〔数４〕
   

   

   コール−コール(Cole-Cole)型緩和式
   〔数５〕
   

   

   ハーブリアク−ネガミ(Harvriliak-Negami)型緩和式
   （ただし、ｆは周波数、ε(ｆ)は複素誘電率、ε(０)は周波数が０であるときの誘電率実部の値、ε(∞)は周波数が無限大であるときの誘電率実部の値、ｆ０は複素誘電率の虚部のピーク周波数、α，βは補正係数であり、すべて実数のフィッティングパラメータである。）
7. 検体は生体であり、
   検体に含まれる所定成分は、血液中に含まれるグルコース、γ−ＧＴＰ、ヘモグロビン、コレステロール、アルブミン、尿素、および尿酸からなる群より選択される少なくとも１種類の成分であることを特徴とする請求項１、３、または５に記載の測定システム。
8. 検体に含まれる所定成分の濃度を測定する方法であって、
   ５ＧＨｚ〜３００ＧＨｚの互いに異なる周波数を有する複数の電磁波を検体に向けて発振するステップと、
   検体で反射した複数の電磁波を検出するステップと、
   複数の電磁波のそれぞれの反射係数を測定するステップと、
   測定された複数の電磁波の反射係数から検体に含まれる所定成分の濃度を算出するステップとを有し、
   複数の電磁波は、互いに異なる第１および第２の周波数を有する第１および第２の電磁波を含み、
   所定成分の濃度を算出するステップは、第１および第２の電磁波に対してそれぞれ測定された第１および第２の反射係数の第１および第２の反射率（Γ _１ ，Γ _２ ）と第１および第２の電磁波の反射位相（φ _１ ，φ _２ ）から検体に含まれる所定成分の濃度（Ｃ）を次式により算出するステップを含むことを特徴とする測定方法。
   〔数６〕
   Ｃ＝ａ×Γ _１ ^２ ＋ｂ×Γ _１ ＋ｃ×φ _１ ^２ ＋ｄ×φ _１
   ＋ｅ×Γ _２ ^２ ＋ｆ×Γ _２ ＋ｇ×φ _２ ^２ ＋ｈ×φ _２ ＋ｉ
   （ただし、ａ〜ｉは定数）
9. 複数の電磁波に対して測定された反射率および反射位相から、複数の電磁波に対する検体の複素誘電率をそれぞれ求めるステップをさらに有することを特徴とする請求項８に記載の測定方法。
10. 検体に含まれる所定成分の濃度を測定する方法であって、
    ５ＧＨｚ〜３００ＧＨｚの互いに異なる周波数を有する複数の電磁波を検体に向けて発振するステップと、
    検体で反射した複数の電磁波を検出するステップと、
    複数の電磁波のそれぞれの複素誘電率を測定するステップと、
    測定された複数の電磁波の複素誘電率から検体に含まれる所定成分の濃度を算出するステップとを有し、
    前記所定成分の濃度を算出するステップは、
    複数の電磁波の周波数および対応する複素誘電率の関係を連続的に記述する近似式の複数のパラメータを求めるステップと、
    算出された近似式の複数のパラメータから検体に含まれる所定成分の濃度を算出するステップを含むことを特徴とする測定方法。
11. 前記近似式は、次のデバイ(Debye)型緩和式、デビッドソン−コール(Davidson-Cole)型緩和式、コール−コール(Cole-Cole)型緩和式、およびハーブリアック−ネガミ(Harvriliak-Negami)型緩和式からなる群から選択された１つで表現されることを特徴とする請求項１０に記載の測定方法。
    〔数７〕
    

    

    デバイ(Debye)型緩和式
    〔数８〕
    

    

    デビッドソン−コール(Davidson-Cole)型緩和式
    〔数９〕
    

    

    コール−コール(Cole-Cole)型緩和式
    〔数１０〕
    

    

    ハーブリアク−ネガミ(Harvriliak-Negami)型緩和式
    （ただし、ｆは周波数、ε(ｆ)は複素誘電率、ε(０)は周波数が０であるときの誘電率実部の値、ε(∞)は周波数が無限大であるときの誘電率実部の値、ｆ０は複素誘電率の虚部のピーク周波数、α，βは補正係数であり、すべて実数のフィッティングパラメータである。）
12. 検体は生体であり、
    検体に含まれる所定成分は、血液中に含まれるグルコース、γ−ＧＴＰ、ヘモグロビン、コレステロール、アルブミン、尿素、および尿酸からなる群より選択される少なくとも１種類の成分であることを特徴とする請求項８または１０に記載の測定方法。

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