JP6901962B2

JP6901962B2 - 血糖値測定システム

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Publication number: JP6901962B2
Application number: JP2017241007A
Authority: JP
Inventors: 定夫尾股
Original assignee: Cyberdyne Inc
Current assignee: Cyberdyne Inc
Priority date: 2017-01-23
Filing date: 2017-12-15
Publication date: 2021-07-14
Anticipated expiration: 2037-12-15
Also published as: JP2018118034A

Description

本発明は、血糖値測定システムに関し、特に非侵襲的測定が可能な血糖値測定システムに適用して好適なものである。

血糖値の侵襲的測定法として、グルコースオキシダーゼ法（ＧＯＤ法）が知られている。ＧＯＤ法では、採血した血液を用いて、グルコースオキシダーゼの酵素反応過程で消費される酸素を測定して血糖成分であるグルコースを定量する。ＧＯＤ法は、測定精度が高く、自己血糖測定（ＳＭＢＧ）装置の多くに適用されている。しかしながら、ＧＯＤ法は、穿刺による採血を必要とするため、血糖値を頻繁に測定しなければならない患者にとっては負担である。

このような状況に鑑みて、血管に照射した赤外光の透過光または反射光のスペクトル変化から血糖値を測定する非侵襲的測定が可能な血糖値測定システムが開示されている（特許文献１）。

特開２０１１−６２３３５号公報

しかしながら、特許文献１に記載の血糖値測定システムでは、波長が１３００ｎｍ以上２５００ｎｍ以下の近赤外光により皮膚組織の拡散反射スペクトルを測定するために、高価な分光器が必要となる問題がある。

本発明は以上の点を考慮してなされたもので、高価な分光器を用いない、より実用的な血糖値測定システムを提案しようとするものである。

かかる課題を解決するため本発明においては、血糖値測定システムは、グルコースにおいて吸光特性を示す第１波長の光を生体の血管に対して照射可能な第１発光部と、グルコースにおいて反射特性を示す第２波長の光を前記生体の血管に対して照射可能な第２発光部と、前記第１発光部により照射された光であって前記生体の血管で反射された光および前記第２発光部により照射された光であって前記生体の血管で反射された光を受光可能な受光部と、前記第１発光部への入力波形と前記受光部からの出力波形との間に生じ得る位相差をゼロにし、前記第２発光部への入力波形と前記受光部からの出力波形との間に生じ得る位相差をゼロにするための位相シフト部と、前記第１波長に係る位相差をゼロにしたときの発振周波数および前記第２波長に係る位相差をゼロにしたときの発振周波数を検出する周波数検出部と、前記第１波長に係る発振周波数および前記第２波長に係る発振周波数の比とグルコース濃度とを関係づけた関係データを記憶する記憶部と、前記関係データに基づいて、前記周波数検出部により検出された前記第１波長に係る発振周波数および前記第２波長に係る発振周波数の比から前記生体の血糖値を算出する血糖値算出部と、を備えることを特徴とする。

また本発明においては、前記第１波長は、１０２０ｎｍ〜１０８０ｎｍの範囲内にあり、前記第２波長は、９００ｎｍ〜９８０ｎｍの範囲内にあることを特徴とする。

本発明によれば、より実用的な血糖値測定システムを提供することができる。

本発明の実施形態に係る血糖値測定システムの機能構成を示すブロック図である。グルコース水溶液の吸光特性等を示す図である。濃度の異なるグルコース水溶液に第１特定光を照射したときの発振周波数とグルコース濃度との関係、および濃度の異なるグルコース水溶液に第２特定光を照射したときの発振周波数とグルコース濃度との関係を示す図である。第１特定光における周波数変化量とグルコース濃度との関係、および第２特定光における周波数変化量とグルコース濃度との関係を示す図である。周波数比とグルコース濃度との関係を示す図である。第２の実施の形態に係る血糖値測定システムの機能構成を示すブロック図である。グルコースの吸光特性および反射特性を示す図である。モデル実験によるグルコース濃度の測定結果を示す図である。位相シフト法による周波数の変化率とグルコース濃度との相関特性を示す図である。予備実験における脈波の測定結果を示す図である。血糖値計で測定した被験者の血糖値と血糖値測定システムで測定した測定値との相関特性を示す図である。基礎実験において２波長により脈波を同時測定した結果を示す図である。２波長により測定した脈波の波形を示す図である。２波長により測定した脈波の関係を示す図である。ヒストリシス特性の傾きの変動を示す図である。

以下図面について、本発明の一実施の形態を詳述する。

（第１の実施の形態）
（血糖値測定システム）
図１は、血糖値測定システム１０の機能構成を示すブロック図である。血糖値測定システム１０は、第１発光部１１、第２発光部１２、受光部１３、増幅部１４、位相シフト部１５、周波数検出部１６、記憶部１７、血糖値算出部１８、血糖値出力部１９、および接続選択部２０を備える。

第１発光部１１は、発光ダイオード（第１ＬＥＤ）、第１ＬＥＤの点灯および消灯を制御する第１ＬＥＤ駆動回路等を含んで構成される。第１ＬＥＤは、生体の血管３０に第１波長λ_１の光（第１特定光）を照射可能な発光素子である。第１ＬＥＤ駆動回路は、電源、スイッチングトランジスタ、スイッチングトランジスタのベース電圧を設定する抵抗素子等を含んで構成される。なお、スイッチングトランジスタを入力信号によってオンさせることで第１ＬＥＤが発光する。

第２発光部１２は、発光ダイオード（第２ＬＥＤ）、第２ＬＥＤの点灯および消灯を制御する第２ＬＥＤ駆動回路等を含んで構成される。第２ＬＥＤは、生体の血管３０に第２波長λ_２の光（第２特定光）を照射可能な発光素子である。第２ＬＥＤ駆動回路は、電源、スイッチングトランジスタ、スイッチングトランジスタのベース電圧を設定する抵抗素子等を含んで構成される。なお、スイッチングトランジスタを入力信号によってオンさせることで第２ＬＥＤが発光する。

本実施形態では、第１特定光の第１波長λ_１としてグルコースの吸光特性と密接な現象を呈する波長、第２特定光の第２波長λ_２としてグルコースの反射／散乱特性と密接な現象を呈する波長を採用している（図２など参照）。Ｓ／Ｎ比の向上等の観点から、第１波長λ_１は、９００ｎｍ〜９８０ｎｍが好ましく、ピーク波長付近の約９４０ｎｍが特に好ましい。また、第２波長λ_２は、１０２０ｎｍ〜１０８０ｎｍが好ましく、ピーク波長付近の約１０５０ｎｍが特に好ましい。なお、第１特定光および第２特定光の区別を要しないときは特定光と適宜称する。

受光部１３は、フォトトランジスタ、フォトトランジスタをオンさせて血管３０に照射されて反射した特定光を検出可能な状態とする検出回路等を含んで構成される。フォトトランジスタは、第１ＬＥＤから出た光（第１特定光）および第２ＬＥＤから出た光（第２特定光）を検出可能（受光可能）な受光素子である。例えば、フォトトランジスタは、第１ＬＥＤから照射された光が血管３０に当たって反射した光（反射光）を受光して検出する。また、フォトトランジスタは、第２ＬＥＤから照射された光が血管３０に当たって反射した光を受光して検出する。

また、フォトトランジスタは、受光量に応じたオン電流が流れる素子である。オン電流は、検出回路（抵抗）によって電圧に変換されて出力信号となる。出力信号の大きさは、受光量に依存し、受光量が多くなるほど大きくなる。また、フォトトランジスタが受光する光は、血管３０に照射されて反射した特定光であって、受光量には血管３０の特性が反映される。詳しくは後述するが、特定光が血管３０に照射され、血管３０からの特定光がフォトトランジスタにより受光される。また、血管３０の血液中には、グルコースが存在し、特定光の一部はグルコースに吸収されるため、フォトトランジスタの出力信号は、血管３０のグルコース濃度、すなわち血糖値に依存して増減する。

なお、フォトトランジスタには、公知のフォトトランジスタを適用できる。また、受光素子は、フォトトランジスタに限定されるものではなく、例えば、フォトダイオードであってもよい。

増幅部１４は、受光部１３の出力信号を増幅する電子回路であり、公知の増幅回路を用いることができる。なお、図示は省略するが、増幅部１４と受光部１３とは、ＤＣカットコンデンサ等を介して接続され、受光部１３からの出力信号の直流成分はカットされ、交流成分のみが増幅部１４に伝送される。

位相シフト部１５は、第１発光部１１の第１ＬＥＤ駆動回路の電気信号である入力信号の波形（入力波形）と、受光部１３の検出回路の電気信号である出力信号の波形（出力波形）との間に位相差があるときに、電気信号の周波数を変化させて位相差をゼロに補償する機能を有する。また、位相シフト部１５は、第２発光部１２の第２ＬＥＤ駆動回路の電気信号である入力信号の波形（入力波形）と、受光部１３の検出回路の電気信号である出力信号の波形（出力波形）との間に位相差があるときに、電気信号の周波数を変化させて位相差をゼロに補償する機能を有する。かかる機能を有する位相シフト回路については、特開平９−１４５６９１などに詳細が開示されている。

本実施形態では、血管３０が測定対象とされる状態において、第１発光部１１−（血管３０）−受光部１３−増幅部１４−位相シフト部１５−第１発光部１１の閉ループ（帰還ループ）が構成され、第２発光部１２−（血管３０）−受光部１３−増幅部１４−位相シフト部１５−第２発光部１２の閉ループが構成される。この閉ループの中を、測定対象物（血管３０）の物性に依存して振動する電気信号が流れる。

位相シフト部１５は、この閉ループにおいて、位相シフト部１５に入力される入力信号と、出力される出力信号との間に位相差が生じるときは、閉ループの周波数を変更して位相差をゼロに補償する。したがって、閉ループの電気信号については、入力信号と出力信号との位相差がゼロとなり、自励発振振動が生じる。

周波数検出部１６は、自励発振振動の周波数についてグルコース濃度によって変化する周波数を検出等する。より具体的には、周波数検出部１６は、測定対象物が閉ループに含まれないときの発振周波数ｆ₀を閉ループから検出してこれを一旦記憶し、次に測定対象物が閉ループに含まれるときの発振周波数ｆ（第１波長λ_１における発振周波数ｆ_１および第２波長λ_２における発振周波数ｆ_２）を閉ループから検出して一旦記憶する。そして、周波数検出部１６は、第１波長λ_１における発振周波数ｆ_１と第２波長λ_２における発振周波数ｆ_２とを読み出し、これらの比（周波数比＝発振周波数ｆ_２／発振周波数ｆ_１）を算出し、算出したデータを血糖値算出部１８に出力する。なお、周波数検出部１６は、周波数ｆ₀とｆとを読み出し、その差である周波数変化量Δｆ＝ｆ−ｆ₀を算出することも可能である。

記憶部１７は、後述のモデル実験等により取得した周波数比とグルコース濃度とを相関付けた関係データを予め記憶する（図５参照）。記憶部１７は、例えば、計算式やルックアップテーブル等の形式で関係データを記憶する。

血糖値算出部１８は、血管３０を有する生体の血糖値を算出する。より具体的には、血糖値算出部１８は、記憶部１７に記憶された関係データに基づいて、周波数検出部１６により検出された第１波長λ_１における発振周波数ｆ_１および第２波長λ_２における発振周波数ｆ_２の比から血糖値を算出する。

血糖値出力部１９は、ノート型のパーソナルコンピュータ、スマートフォン等であり、血糖値算出部１８により算出された血糖値を出力する。より具体的には、血糖値出力部１９は、算出された血糖値を表示可能な液晶表示装置などの表示部、表示部の表示内容を切り替えるための操作部（キーボード、タッチパネル等）を含んで構成される。なお、血糖値出力部１９は、操作部を有していなくてもよいし、算出された血糖値を印刷可能なプリンタなどの印刷部であってもよいし、印刷部に接続されていて血糖値を印刷可能な構成であってもよい。

接続選択部２０は、第１発光部１１および第２発光部１２の接続を切り替えるスイッチ回路である。接続の切り替えは、例えば、第１発光部１１および第２発光部１２にアドレスを付し、順番に行うことができる。

（波長選定）
図２は、グルコース水溶液の吸光特性等を示す図である。図２では、グルコース濃度が０％である純水の吸光度を基準（ゼロ）として各グルコース濃度に調整されたグルコース水溶液の吸光度を示している。

ここで、図２に示すように、グルコースは、純水に対して波長９００ｎｍ〜１０８０ｎｍで特異的な吸光スペクトルを有している。この吸光スペクトルには、約９６０ｎｍおよび約１０６０ｎｍにそれぞれピーク波長がある。

また、グルコースの吸光特性（倍音特性）については、吸光特性が顕著な波長として２１００ｎｍ、反射特性が顕著な波長として１９００ｎｍが測定された実験結果や、吸光特性が顕著な波長として１０５０ｎｍ、反射特性が顕著な波長として９４０ｎｍが測定された実験結果が他者により報告されている。

そこで、かかるグルコースの吸光特性および血糖値測定システム１０の小型化を考慮し、本実施形態では、血糖値測定システム１０による血糖値の測定では、グルコースの吸光特性を示す１０２０ｎｍ〜１０８０ｎｍの範囲内にある第１特定光とグルコースの反射／散乱特性を示す９００ｎｍ〜９８０ｎｍの範囲内にある第２特定光とが用いられ得る。さらに、本実施形態では、吸光特性が顕著な１０５０ｎｍを第１波長λ_１、反射／散乱特性が顕著な９４０ｎｍを第２波長λ_２として選定している。

また、図２に示すように、グルコースの吸光特性は、共振／反共振現象に対応している。ここで、共振現象は、位相差ゼロ（速度共振）で共振周波数ｆ_ｒおよび反共振周波数ｆ_ａとなる。また、共振周波数ｆ_ｒおよび反共振周波数ｆ_ａの比は、ｆ_ａ／ｆ_ｒとなり、グルコースの分子結合力と関係している。したがって、本実施形態では、位相を補正する回路により、入出力信号の位相差および振幅を考慮した速度共振法の強制帰還型発振回路系を構築し、血糖値測定システム１０に適用している。

（モデル実験）
以下、図３〜図５を参照して、血糖値測定システム１０により石英セルに入れられたグルコース水溶液のグルコース濃度を測定した結果（モデル実験）について説明する。

図３は、濃度の異なるグルコース水溶液に第１特定光を照射したときの発振周波数とグルコース濃度との関係、および濃度の異なるグルコース水溶液に第２特定光を照射したときの発振周波数とグルコース濃度との関係を示す図である。なお、第１特定光およびグルコース濃度の相関係数（Ｒ^２）を求めたところ、Ｒ^２＝０．９９７６４との値を示した。また、第２特定光およびグルコース濃度の相関係数を求めたところ、Ｒ^２＝０．９８１６５との値を示した。

図４は、第１特定光における周波数変化量とグルコース濃度との関係、および第２特定光における周波数変化量とグルコース濃度との関係を示す図である。なお、第１特定光における周波数変化量とグルコース濃度の相関係数は、第１特定光およびグルコース濃度の相関係数と同じである。また、第２特定光における周波数変化量とグルコース濃度の相関係数は、第２特定光およびグルコース濃度の相関係数と同じである。

ここで、グルコースは光活性を示し、グルコース水溶液中に入射された光は、光活性により位相が回転する。また、グルコース水溶液中に入射された光は、光の波長、グルコース濃度、および進行距離等の影響を受ける。このようなことから、グルコース濃度の測定においては、グルコースの位相特性と振幅特性とを考慮する必要がある。この点、発明者は、自らが構築した位相シフト法を用いることでグルコース濃度を測定できると考えた。また、図３および図４に示すように、位相シフト法において２種類の波長（第１波長λ_１：１０５０ｎｍ、第２波長λ_２：９４０ｎｍ）の各々においてグルコース濃度を測定することが可能であることがわかった。なお、第１波長λ_１は、吸収特性が顕著な波長であり、第２波長λ_２は、反射／散乱特性が顕著な波長であるから、これらの波長を選択してグルコース濃度を測定した。

（関係データ）
図５は、第１波長λ_１における発振周波数ｆ_１および第２波長λ_２における発振周波数ｆ_２の比（周波数比）とグルコース濃度との関係を示す図である。両者の相関係数を求めたところ、Ｒ^２＝０．９８９２８との値を示し、両者の良好な相関を示している。この相関付けられた関係を示すデータが関係データであり、記憶部１７に記憶されている。なお、血糖値測定システム１０では、関係データとして線形近似（ｙ＝−６Ｅ−０５ｘ＋１．３１２３）を採用しているが、適宜の近似曲線を採用可能である。

また、モデル実験により、グルコースの吸光特性（光の吸光度）および反射／散乱特性は、一般的な共振特性および反共振特性に類似した現象として解析が可能であり、グルコース濃度の定量的な測定法として実現できることがわかった。

以上のことから、血糖値測定システム１０では、第１波長λ_１に係る発振周波数ｆ_１および第２波長λ_２に係る発振周波数ｆ_２の比（周波数比）とグルコース濃度とを関係づけた関係データに基づいて、周波数検出部１６により検出された第１波長λ_１に係る発振周波数ｆ_１および第２波長λ_２に係る発振周波数ｆ_２の比から生体の血糖値を算出する構成を採用した。

（変形例）
血糖値測定システム１０は、上述した構成に限られるものではなく、適宜に変更をすることができる。

例えば、第１発光部１１（第１ＬＥＤ）と第２発光部１２（第２ＬＥＤ）とは、スイッチ回路により切り替えられる構成を示したが、第１発光部１１および第２発光部１２のそれぞれに対応して、増幅部１４および位相シフト部１５を設け、並行して発振周波数を検出する構成としてもよい。

また、例えば、受光部１３は、第１発光部１１と第２発光部１２とで共通とする構成を示したが、第１発光部１１および第２発光部１２のそれぞれに対応して、受光部１３を設ける構成としてもよい。この構成では、例えば、一方では、左手の人差指に対して第１波長を照射したときの発振周波数を検出し、他方では、左手の中指に対して第２波長を照射したときの発振周波数を検出して、血糖値を測定することができるようになる。

また、例えば、第１発光部１１（第１ＬＥＤ）、受光部１３（フォトトランジスタ）、第２発光部１２（第２ＬＥＤ）の順に配置する構成を示したが、配置順はこの順序に限られるものではなく、フォトトランジスタ、第１ＬＥＤ、第２ＬＥＤの順などであってもよい。

また、例えば、受光素子によって、生体で反射した光を受光する構成を示したが、生体を透過した光を受光する構成としてもよい。この場合、生体を挟み込むように発光素子と受光素子を配置する。

ここで、グルコース濃度０％を基準とすることで、位相シフト法を用いて低濃度のグルコースを定量できることが分かっている（「伊藤、尾股，「位相シフト法を用いた光センサによる非侵襲血糖値計測システムの試作開発」，バイオエンジニアリング講演会講演論文集，一般社団法人日本機械学会，２０１１‐０１‐０７，２０１０（２３），２９７‐２９８」参照）。しかしながら、生体の血液中におけるグルコース濃度が０％ということはなく、また、グルコース以外の成分（ヘモグロビン等）によっても吸光特性が変化し得るため、このままでは血糖値を正確に測定することができない可能性がある。そこで、侵襲的測定法により取得される生体のグルコース濃度（血糖値）と、位相シフト法により検出される周波数比とを相関付けた関係データに基づいて血糖値を算出する構成を採用してもよい。この場合、記憶部１７は、第１発光部１１に係る発振周波数および第２発光部１２に係る発振周波数の比と、侵襲的測定法により取得した血糖値とを相関付けた関係データを予め記憶する。なお、生体毎に血液成分が異なるので、関係データは、測定対象の生体毎に予め準備することが好適である。また、侵襲的測定法は、ＧＯＤ法とすることが好適である。

また、グルコースの吸光特性および反射／散乱特性は、生体の状況（発汗、体温上昇など）、血液成分などにより、変化する可能性がある。そこで、血糖値をより正確に測定するために、第１特定光の第１波長λ_１として生体のグルコース濃度（血糖値）の吸光特性と密接な現象を呈する波長、第２特定光の第２波長λ_２として血糖値の反射／散乱特性と密接な現象を呈する波長を測定および特定して採用してもよい。

上述した構成は、適宜に組み合わせることができる。また、上述した構成によれば、血糖値を定量的に測定できるようになる。また、血糖値測定システム１０には、高価な分光器は必要ないので、上述した構成によれば、より実用的な血糖値測定システム（血糖値測定装置）を提供可能となる。

（第２の実施の形態）
本実施の形態では、同時に検出される波長が異なる２種類の特定光を用いて血糖値を測定（算出）する構成について説明する。また、本実施の形態では、第１の実施の形態と異なる構成について主に説明する。

（血糖値測定システム）
図６は、本実施の形態にかかる血糖値測定システム１００の機能構成を示すブロック図である。血糖値測定システム１００は、第１発光部１０１、第１受光部１０２、第１増幅部１０３、第１位相シフト部１０４、第１周波数検出部１０５、第２発光部１０６、第２受光部１０７、第２増幅部１０８、第２位相シフト部１０９、第２周波数検出部１１０、記憶部１１１、血糖値算出部１１２、および血糖値出力部１１３を備える。

第１発光部１０１、第２発光部１０６、記憶部１１１、および血糖値出力部１１３は、第１の実施形態の第１発光部１１、第２発光部１２、記憶部１７、および血糖値出力部１９と同様であるので、それらの説明を省略する。

第１受光部１０２は、フォトトランジスタ、フォトトランジスタをオンさせて生体の血管１２０に照射されて反射した特定光を検出可能な状態とする検出回路等を含んで構成される。フォトトランジスタは、第１発光部１０１（第１ＬＥＤ）から出た光（第１特定光）を検出可能（受光可能）な受光素子である。例えば、フォトトランジスタは、第１発光部１０１から照射された光が血管１２０に当たって反射した光（反射光）を受光して検出する。なお、受光素子は、フォトトランジスタに限定されるものではなく、例えば、フォトダイオード等の受光デバイスであってもよい。

第１増幅部１０３は、第１受光部１０２の出力信号を増幅する電子回路であり、公知の増幅回路を用いることができる。なお、図示は省略するが、第１増幅部１０３と第１受光部１０２とは、ＤＣカットコンデンサ等を介して接続され、第１受光部１０２からの出力信号の直流成分はカットされ、交流成分のみが第１増幅部１０３に伝送される。

第１位相シフト部１０４は、第１発光部１０１の第１ＬＥＤ駆動回路の電気信号である入力信号の波形（入力波形）と、第１受光部１０２の検出回路の電気信号である出力信号の波形（出力波形）との間に位相差があるときに、電気信号の周波数を変化させて位相差をゼロに補償する機能を有する。かかる機能を有する位相シフト回路については、特開平９−１４５６９１などに詳細が開示されている。

第１周波数検出部１０５は、第１位相シフト部１０４により位相差がゼロに補償されたときの発振周波数ｆ（第１波長λ_１における発振周波数ｆ_１）を検出し、検出した発振周波数を血糖値算出部１１２に出力する。

第２受光部１０７は、フォトトランジスタ、フォトトランジスタをオンさせて生体の血管１２０に照射されて反射した特定光を検出可能な状態とする検出回路等を含んで構成される。フォトトランジスタは、第２発光部１０６（第２ＬＥＤ）から出た光（第２特定光）を検出可能（受光可能）な受光素子である。例えば、フォトトランジスタは、第２発光部１０６から照射された光が血管１２０に当たって反射した光（反射光）を受光して検出する。なお、受光素子は、フォトトランジスタに限定されるものではなく、例えば、フォトダイオード等の受光デバイスであってもよい。

第２増幅部１０８は、第２受光部１０７の出力信号を増幅する電子回路であり、公知の増幅回路を用いることができる。なお、図示は省略するが、第２増幅部１０８と第２受光部１０７とは、ＤＣカットコンデンサ等を介して接続され、第２受光部１０７からの出力信号の直流成分はカットされ、交流成分のみが第２増幅部１０８に伝送される。

第２位相シフト部１０９は、第２発光部１０６の第２ＬＥＤ駆動回路の電気信号である入力信号の波形（入力波形）と、第２受光部１０７の検出回路の電気信号である出力信号の波形（出力波形）との間に位相差があるときに、電気信号の周波数を変化させて位相差をゼロに補償する機能を有する。かかる機能を有する位相シフト回路については、特開平９−１４５６９１などに詳細が開示されている。

第２周波数検出部１１０は、第２位相シフト部１０９により位相差がゼロに補償されたときの発振周波数ｆ（第２波長λ_２における発振周波数ｆ_２）を検出し、検出した発振周波数を血糖値算出部１１２に出力する。

血糖値算出部１１２は、血管１２０を有する生体の血糖値を算出する。より具体的には、血糖値算出部１１２は、記憶部１１１に記憶された関係データに基づいて、同じ時間（同時）に検出された第１波長λ_１における発振周波数ｆ_１および第２波長λ_２における発振周波数ｆ_２の比（変化率）から血糖値を算出する。

本実施の形態では、第１の実施の形態と同様、第１特定光（第１波長λ_１）として吸光特性が顕著な波長１０５０ｎｍ、第２特定光（第２波長λ_２）として反射特性が顕著な波長９４０ｎｍを用いる。ここで、図７に示すように、グルコースの吸光特性および反射特性については、２１００ｎｍの波長を中心に吸光特性が顕著となり、１９００ｎｍの波長を中心に反射（散乱）特性が顕著となるので、これらの波長は、好適である。つまり、波長が所定倍（２倍、１／２倍など）になったときも同じ物理特性があることがわかる。付言するならば、血糖値測定システム１００で用いる波長としては、波長９４０ｎｍおよび波長１０５０ｎｍの組合せと異なる波長の組合せ（例えば、１／２波長の４７０ｎｍおよび５２５ｎｍの組合せ、その他の組合せ）を用いてもよい。

（モデル実験）
以下、図８および図９を参照して、拍動ポンプにより血管モデルパイプ内を循環するグルコース水溶液のグルコース濃度を血糖値測定システム１００により測定した結果（モデル実験）について説明する。

＜測定手順１＞
拍動ポンプを心臓、血管モデルパイプを血管、グルコース溶液を血液とみなし、血管モデルパイプ内をグルコース水溶液が循環するように拍動ポンプを起動した。

＜測定手順２＞
血糖値測定システム１００は、２波長の受発光センサにより拍動を検出した。

より具体的には、第１発光部１０１が血管モデルパイプ（グルコース水溶液）に第１特定光を照射したときの反射波を第１受光部１０２が受光し、第１位相シフト部１０４により位相差がゼロに補償されたときの発振周波数ｆ_１を第１周波数検出部１０５が検出することで、グルコース溶液の拍動を検出した。また同時刻に、第２発光部１０６が血管モデルパイプ（グルコース水溶液）に第２特定光を照射したときの反射波を第２受光部１０７が受光し、第２位相シフト部１０９により位相差がゼロに補償されたときの発振周波数ｆ_２を第２周波数検出部１１０が検出することで、グルコース溶液の拍動を検出した。このときの測定結果を図８に示す。

＜測定手順３＞
位相差がゼロに補償されたときの各発振周波数と実際のグルコース濃度との関係を確認した。この関係を示すグラフを図９に示す。なお、実際のグルコース濃度は、既存のグルコース濃度測定器（市販のグルコース計）を用いて測定した。

図８は、モデル実験によるグルコース濃度の測定結果を示す図である。図８の上段には、グルコース濃度（本例では、５０、１００、１５０、２００ｍｇ／ｄｌに調整したグルコース溶液）ごとに、１０５０ｎｍの波長λ_１を用いた場合の各時間における発振周波数（波長λ_１における拍動波形）を示す。図８の下段には、グルコース濃度ごとに、９４０ｎｍの波長λ_２を用いた場合の各時間における発振周波数（波長λ_２における拍動波形）を示す。

例えば、パルス波形２０１に示されるように、血糖値測定システム１００は、拍動ポンプによる拍動を捉えていることがわかる。また、位相シフト回路の動作特性と同様、波長λ_１と波長λ_２とで拍動波形の位相が反転することがわかる。なお、図示は省略するが、第１発光部１０１および第２発光部１０６（センサ素子）の焦点距離により位相が逆転することが確認されている。

なお、図８では、グルコース濃度ごとの拍動波形が見やすくなるように時間をずらして拍動波形を示し、４種類のグルコース濃度の測定が同時に行われたことを示すものではない。

図９は、位相シフト法による周波数の変化率とグルコース濃度との相関特性を示す図である。

相関特性３０１は、各拍動波形のピーク時における位相シフト法による周波数の変化率（発振周波数ｆ_１／発振周波数ｆ_２）とグルコース濃度との関係を示し、両者の相関係数を求めたところ、Ｒ^２＝０．９９８８２との値を示し、両者の良好な相関を示している。相関特性３０２は、各拍動波形のベース時（ボトム時）における位相シフト法による周波数の変化率（発振周波数ｆ_１／発振周波数ｆ_２）とグルコース濃度との相関を示し、両者の相関係数を求めたところ、Ｒ^２＝０．９５４９８との値を示し、両者の良好な相関を示している。また、図９に示されるように、ピーク時における線形近似曲線の傾きとベース時における線形近似曲線の傾きとは、同じような傾きを示している。

以上のことから、拍動するグルコース溶液で血糖値測定システム１００が正常に動作することがわかる。また、各拍動波形のピーク時およびベース時の何れにおいても血糖値測定システム１００が正常に動作することがわかる。

（予備実験）
以下、図１０および図１１を参照して、市販の血糖値計で測定した被験者の血糖値と血糖値測定システム１００で当該被験者を測定した測定値との関係（予備実験）について説明する。

＜測定手順１＞
市販の血糖値計で食前に２名の被験者（成人男性：３７才、６８才）の血糖値を１回測定した。なお、採血は、指先、主に人差し指で行った。血糖値計の測定後、続けて血糖値測定システム１００による測定を行った。なお、測定は、人差し指および中指（２か所同時）で行った。

＜測定手順２＞
食後は６０分おきに、血糖値計で血糖値を測定し、血糖値計の測定後、続けて血糖値測定システム１００による測定を行った。

＜測定手順３＞
上記の測定手順１および測定手順２を日を替えて行った。

測定したデータを図１０および図１１に示す。図１０は、所定の時刻における、２波長（９４０、１０５０ｎｍ）による脈波の測定結果を示す図である。図１０に示すように、波長によって位相が反転していることがわかり、血糖値測定システム１００（位相シフト法）は、高感度に脈波を検出できることがわかる。

図１１は、血糖値計で測定した被験者（２名）の血糖値と血糖値測定システム１００で測定した測定値（発振周波数ｆ_１および発振周波数ｆ_２）との相関特性を示す図である。

相関特性４０１は、位相シフト法による周波数の変化率（発振周波数ｆ_１／発振周波数ｆ_２）と血糖値計で測定した血糖値との関係を示し、両者の相関係数を求めたところ、Ｒ^２＝０．９３７６１との値を示し、両者の良好な相関を示している。これは、実際のヒトでの測定において血糖値測定システム１００が正常に動作することを示している。

（基礎実験）
以下、図１２〜図１５を参照して、脈波を安定的に測定するための対策法（基礎実験）について説明する。

本基礎実験では、第１発光部１０１および第１受光部１０２を第１クリップ型光センサデバイスとして試作し、第２発光部１０６および第２受光部１０７を第２クリップ型光センサデバイスとして試作して用いた。なお、第１クリップ型光センサデバイスは、第１増幅部１０３、第１位相シフト部１０４、および第１周波数検出部１０５の全てまたは一部を含んでいてもよいし、何れも含まなくてもよい。また、第２クリップ型光センサデバイスは、第２増幅部１０８、第２位相シフト部１０９、および第２周波数検出部１１０の全てまたは一部を含んでいてもよいし、何れも含まなくてもよい。

第１クリップ型光センサデバイスは、中指に装着され、中指に照射した第１特定光（１０５０ｎｍ）の反射波を受光した。増幅部１０３により増幅された第１クリップ型光センサデバイスの出力信号が第１位相シフト部１０４により位相差がゼロに補償され、第１周波数検出部１０５は、位相差がゼロに補償されたときの発振周波数ｆ_１を検出した。

第２クリップ型光センサデバイスは、人差し指に装着され、人差し指に照射した第２特定光（９４０ｎｍ）の反射波を受光した。増幅部１０８により増幅された第２クリップ型光センサデバイスの出力信号が第２位相シフト部１０９により位相差がゼロに補償され、第２周波数検出部１１０は、位相差がゼロに補償されたときの発振周波数ｆ_２を検出した。

なお、第１クリップ型光センサデバイスは、中指に装着される構成に限られるものではなく、他の指に装着されてもよいし、指とは異なる箇所に装着されてもよい。また、第２クリップ型光センサデバイスは、人差し指に装着される構成に限られるものではなく、他の指に装着されてもよいし、指とは異なる箇所に装着されてもよい。また、第１クリップ型光センサデバイスおよび第１クリップ型光センサデバイスは、異なる指に装着される構成に限られるものではなく、同じ指に装着されてもよい。また、第１クリップ型光センサデバイスおよび第２クリップ型光センサデバイスは、クリップタイプの光センサデバイスに限られるものではなく、指先に貼り付けるタイプの光センサデバイスであってもよいし、その他のタイプの光センサデバイスであってもよい。

図１２は、第１クリップ型光センサデバイスおよび第２クリップ型光センサデバイスを用いて中指および人差し指の脈波を同時測定した結果を示す図である。

図１２に示すように、第１クリップ型光センサデバイスおよび第２クリップ型光センサデバイスは、中指および人差し指の脈波を検出し、正常に動作していることがわかる。

図１３は、中指の脈波および人差し指の脈波の波動関係が明確になるように、縦軸を調整したときの脈波の波形を示す図である。

図１３に示すように、位相シフト回路の動作特性と同様、中指の波形および人差し指の波形の位相が反転することがわかる。

図１４は、中指の脈波および人差し指の脈波の関係を示す図である。図１４に示すように、中指における発振周波数ｆ_１と人差し指における発振周波数ｆ_２とを用いて、中指の脈波および人差し指の脈波から近時曲線（ヒステリシス特性の傾き）を算出した。発振周波数ｆ_１と発振周波数ｆ_２とでは、波形が反転することに一致して、ヒステリシス特性の傾きが右肩下がりになることがわかる。

図１５は、中指の脈波および人差し指の脈波を同時測定したヒストリシス特性の傾きの変動を示す図である。図１５に示すように、脈波のヒステリシス特性は、測定ごとに異なることがわかる。ここでは、指先が冷たいと血流は少ないので、冷たいときはヒステリシス特性の傾きが小さく、温かくなるとヒステリシス特性の傾きが大きくなる特性を確認できる。

上述のように、中指の脈波および人差し指の脈波からヒステリシス特性の傾きを検討したところ、ヒステリシス特性の傾きが大きいほど、測定に好適であることがわかる。つまり、発振周波数ｆ_１（共振周波数）＜発振周波数ｆ_２（反共振周波数）を満たすことを測定条件（基本条件）とし、発振周波数ｆ_１＜＜発振周波数ｆ_２を満たすことを測定条件（追加条件）にすることが好適である。

以上のように、発明者は、血糖値測定システム１００の開発に、光の波長によって吸収および反射が生じることに着目し、物性の共振特性および反共振特性の概念を導入することにした。かかる血糖値測定システム１００によれば、同時に検出される波長が異なる２種類の特定光を用いて血糖値を適切に測定（算出）することができる。

（３）他の実施の形態
なお上述の第１及び第２の実施の形態においては、本発明を血糖値測定システム１０，１００に適用するようにした場合について述べたが、本発明はこれに限らず、この他種々の血糖値測定システムに広く適用することができる。

また上述の第２の実施の形態においては、第１発光部１０１および第１受光部１０２を第１クリップ型光センサデバイス、第２発光部１０６および第２受光部１０７を第２クリップ型光センサデバイスとした場合について述べたが、本発明はこれに限らず、第１発光部１０１、第１受光部１０２、第２発光部１０６、および第２受光部１０７を１つの光センサデバイスとして構成してもよい。この場合、光センサデバイスは、第１増幅部１０３、第１位相シフト部１０４、第１周波数検出部１０５、第２増幅部１０８、第２位相シフト部１０９、および第２周波数検出部１１０の全てまたは一部を含んでいてもよいし、何れも含まなくてもよい。

１０血糖値測定システム、１１第１発光部、１２第２発光部、１３受光部、１４増幅部、１５位相シフト部、１６周波数検出部、１７記憶部、１８血糖値算出部、１９血糖値出力部、２０選択部

Claims

グルコースにおいて吸光特性を示す第１波長の光を生体の血管に対して照射可能な第１発光部と、
グルコースにおいて反射特性を示す第２波長の光を前記生体の血管に対して照射可能な第２発光部と、
前記第１発光部により照射された光であって前記生体の血管で反射された光および前記第２発光部により照射された光であって前記生体の血管で反射された光を受光可能な受光部と、
前記第１発光部への入力波形と前記受光部からの出力波形との間に生じ得る位相差をゼロにし、前記第２発光部への入力波形と前記受光部からの出力波形との間に生じ得る位相差をゼロにするための位相シフト部と、
前記第１波長に係る位相差をゼロにしたときの発振周波数および前記第２波長に係る位相差をゼロにしたときの発振周波数を検出する周波数検出部と、
前記第１波長に係る発振周波数および前記第２波長に係る発振周波数の比とグルコース濃度とを関係づけた関係データを記憶する記憶部と、
前記関係データに基づいて、前記周波数検出部により検出された前記第１波長に係る発振周波数および前記第２波長に係る発振周波数の比から前記生体の血糖値を算出する血糖値算出部と、
を備えることを特徴とする血糖値測定システム。
前記第１波長は、１０２０ｎｍ〜１０８０ｎｍの範囲内にあり、前記第２波長は、９００ｎｍ〜９８０ｎｍの範囲内にある
ことを特徴とする請求項１に記載の血糖値測定システム。
前記受光部は、前記第１発光部により照射された光であって前記生体の血管で反射された光を受光可能な第１受光部と、前記第２発光部により照射された光であって前記生体の血管で反射された光を受光可能な第２受光部とを有し、
前記位相シフト部は、前記第１発光部への入力波形と前記第１受光部からの出力波形との間に生じ得る位相差をゼロにするための第１位相シフト部と、前記第２発光部への入力波形と前記第２受光部からの出力波形との間に生じ得る位相差をゼロにするための第２位相シフト部とを有し、
前記周波数検出部は、前記第１波長に係る位相差をゼロにしたときの発振周波数を検出する第１周波数検出部と、前記第２波長に係る位相差をゼロにしたときの発振周波数を検出する第２周波数検出部とを有し、
前記血糖値算出部は、前記関係データに基づいて、前記第１周波数検出部と前記第２周波数検出部とで同じ時間に検出された前記第１波長に係る発振周波数および前記第２波長に係る発振周波数の比から前記生体の血糖値を算出する
ことを特徴とする請求項１に記載の血糖値測定システム。