WO2007140717A1 - Ligands diphosphine à motif ruthénocène de symétrie c2 n'ayant qu'une chiralité de surface et fabrication de ceux-ci - Google Patents

Ligands diphosphine à motif ruthénocène de symétrie c2 n'ayant qu'une chiralité de surface et fabrication de ceux-ci Download PDF

Info

Publication number
WO2007140717A1
WO2007140717A1 PCT/CN2007/001824 CN2007001824W WO2007140717A1 WO 2007140717 A1 WO2007140717 A1 WO 2007140717A1 CN 2007001824 W CN2007001824 W CN 2007001824W WO 2007140717 A1 WO2007140717 A1 WO 2007140717A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
chiral
structural formula
ruthenocene
group
ligand
Prior art date
Application number
PCT/CN2007/001824
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Wanbin Zhang
Fang Xie
Delong Liu
Li Luo
Genghong Hua
Jian Shang
Original Assignee
Shanghai Jiaotong University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CNB2006100274098A external-priority patent/CN100389118C/zh
Priority claimed from CNB2006100274083A external-priority patent/CN100465181C/zh
Application filed by Shanghai Jiaotong University filed Critical Shanghai Jiaotong University
Priority to US12/303,767 priority Critical patent/US8507705B2/en
Priority to JP2009513539A priority patent/JP5208928B2/ja
Priority to CNA2007800211231A priority patent/CN101466718A/zh
Publication of WO2007140717A1 publication Critical patent/WO2007140717A1/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F17/00—Metallocenes
    • C07F17/02—Metallocenes of metals of Groups 8, 9 or 10 of the Periodic Table
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
    • B01J31/22—Organic complexes
    • B01J31/2282—Unsaturated compounds used as ligands
    • B01J31/2295—Cyclic compounds, e.g. cyclopentadienyls
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
    • B01J31/24—Phosphines, i.e. phosphorus bonded to only carbon atoms, or to both carbon and hydrogen atoms, including e.g. sp2-hybridised phosphorus compounds such as phosphabenzene, phosphole or anionic phospholide ligands
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
    • B01J31/24—Phosphines, i.e. phosphorus bonded to only carbon atoms, or to both carbon and hydrogen atoms, including e.g. sp2-hybridised phosphorus compounds such as phosphabenzene, phosphole or anionic phospholide ligands
    • B01J31/2404—Cyclic ligands, including e.g. non-condensed polycyclic ligands, the phosphine-P atom being a ring member or a substituent on the ring
    • B01J31/2409—Cyclic ligands, including e.g. non-condensed polycyclic ligands, the phosphine-P atom being a ring member or a substituent on the ring with more than one complexing phosphine-P atom
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
    • B01J2531/02—Compositional aspects of complexes used, e.g. polynuclearity
    • B01J2531/0202—Polynuclearity
    • B01J2531/0205—Bi- or polynuclear complexes, i.e. comprising two or more metal coordination centres, without metal-metal bonds, e.g. Cp(Lx)Zr-imidazole-Zr(Lx)Cp
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
    • B01J2531/02—Compositional aspects of complexes used, e.g. polynuclearity
    • B01J2531/0261—Complexes comprising ligands with non-tetrahedral chirality
    • B01J2531/0263—Planar chiral ligands, e.g. derived from donor-substituted paracyclophanes and metallocenes or from substituted arenes
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
    • B01J2531/80—Complexes comprising metals of Group VIII as the central metal
    • B01J2531/82—Metals of the platinum group
    • B01J2531/821—Ruthenium

Definitions

  • the invention relates to a chiral ligand in the technical field of chemical industry and a synthesis method thereof, and particularly relates to a symmetric chiral bisphosphine ligand having only a chirality and a synthesis method thereof.
  • Asymmetric catalytic organic synthesis is one of the most effective and advantageous methods for obtaining chiral compounds.
  • the key to achieving high reactivity and high enantioselectivity lies in the structure of the chiral phosphine ligand. Therefore, the development of chiral phosphine ligands has been a key research area of concern to academics and industry.
  • the size of the dihedral angle formed by the coordination of the chiral ligand with the metal in the asymmetric catalytic reaction is often the key factor affecting the asymmetric induction in the catalytic reaction. This small shift in the angle can greatly affect the stereoselectivity of the asymmetric catalytic reaction. It can be speculated that for the ferrocene-based ligand, it is possible to change the distance between the two cyclopentadiene rings by changing the metallocene, thereby changing the dihedral angle (torsion angle) formed when the ligand is coordinated with the metal. , eventually changing the chiral field of the catalytic reaction.
  • Object of the present invention is for the deficiencies of the prior art, to provide a c 2 - ruthenocene symmetric bisphosphine ligand having chiral surface only, it can be selected having better catalytic asymmetric effect A chiral ligand for fruit.
  • C 2 according to the present invention - ruthenocene symmetric bisphosphine ligand having chiral surface only, which is shown in the structural formula of formula (La) or (lb).
  • the surface chirality of the ligand of the present invention is the S, S configuration.
  • R 1 in the structural formula is a phenyl group.
  • the present invention also provides a method for synthesizing a C 2 -symmetric only chiral bisphosphonium bisphosphine ligand having a chirality, characterized in that
  • R and R 1 have the same meanings as described above.
  • the synthesis method includes:
  • Step (1) After reacting the dioxazoline compound represented by the following structural formula (2) with an acid in a solvent to break the oxazoline ring, the obtained compound is reacted with acetic anhydride to obtain a corresponding ester amide compound.
  • R 1 represents the same meaning as described above, and R 2 represents a fluorenyl group; and the step (2A): the ester amide compound and the structural formula as described below - R - OM The alkoxide is reacted, wherein R represents the same meaning as described above, and M represents an alkali metal atom.
  • the present invention also provides a method for synthesizing a C 2 -symmetric only chiral bisphosphonium bisphosphine ligand having a chirality, characterized in that
  • R and R 1 have the same meanings as described above.
  • the synthesis method includes:
  • Step (1) After reacting the dioxazoline compound represented by the following structural formula (2) with an acid in a solvent to break the oxazoline ring, the obtained compound is reacted with acetic anhydride to obtain a corresponding ester amide compound.
  • R 1 represents the same meaning as described above, and R 2 represents an alkyl group;
  • the alkylating agent represented is subjected to a reaction under basic conditions, wherein R represents the same meaning as described above.
  • the present invention also provides a C 2 - synthesis of symmetrical bis ruthenium bisphosphine ligand having a chiral planes only, characterized in that, in said step (1), the acid is trifluoroacetic acid.
  • the present invention provides a C 2 - synthesis of ruthenocene symmetric bisphosphine ligands have only chiral planes, characterized in that, in said step (1), under conditions in trifluoroacetic acid in the presence of Hydrolysis is carried out, and the obtained hydrolyzed product is reacted with acetic anhydride under basic conditions to carry out acylation. Further, the present invention also provides a C 2 - synthesis of ruthenocene symmetric bisphosphine ligands have only chiral planes, characterized in that, in said step (2B), the strong base is lithium aluminum tetrahydrocannabinol .
  • Ligand of the present invention having a chiral planes only and C 2 - symmetric bisphosphine ligand.
  • Such ligands can be used in various metal-catalyzed asymmetric reactions, such as asymmetric cyclopropanation, allyl substitution, functionalization or non-functionalization of olefins and hydrogenation of imines, etc. High reactivity and stereoselectivity have good application prospects.
  • ligands of the present invention a new class of chiral plane only and C 2 - symmetric bisphosphine ligand ruthenocene based. Further, the law between the structure-activity relationship of the ligand and the asymmetric catalytic effect in this field can be found. As a guide, a novel catalyst with high catalytic activity and high enantioselectivity can be designed and synthesized. detailed description
  • C of the present invention is 2 - ruthenocene symmetric bisphosphine ligand having a chiral planes only, the structural formula of formula (La) or (lb).
  • R each represents a methyl group or an ethyl group
  • R 1 represents a linear or branched alkyl group, a cycloalkyl group, an alkoxy group, an aryl group, or an aralkyl group.
  • Specific examples of the linear or branched alkyl group include methyl group, ethyl group, n-propyl group, isobutyl group, t-butyl group, n-hexyl group, isohexyl group, n-heptyl group, n-octyl group and isooctyl group.
  • a linear or branched fluorenyl group having 1 to 18 carbon atoms such as n-decyl, n-octadecyl or iso-octadecyl, etc., of these alkyl groups, preferably a linear chain having 1 to 5 carbon atoms or Branched alkyl.
  • the cycloalkyl group include a cyclopentyl group, a cyclohexyl group and the like.
  • the aryl group include a phenyl group, a tolyl group, a xylyl group, and a naphthyl group.
  • the aryl group may, for example, be a benzyl group or a phenethyl group.
  • R 1 in the structural formula is a phenyl group.
  • step (1) is first carried out according to the following reaction mechanism (1), that is, The bisoxazoline compound represented by the structural formula (2) and the acid are reacted in a solvent. After the oxazoline ring is opened (hereinafter referred to as "the first one-1 reaction"), the obtained compound is reacted with acetic anhydride (hereinafter referred to as "the first 1-2 reaction,”) to obtain the corresponding ester amide compound (structural formula (3). )), after that, perform the following steps (2A) or (2B).
  • R represents the same meaning as described above.
  • R 2 represents an alkyl group, and the kind of the alkyl group is not particularly limited. For example, a lower alkyl group having 1 to 5 carbon atoms such as a methyl group, an ethyl group or a propyl group is preferable.
  • Examples of the acid used in the first one reaction include hydrochloric acid, sulfuric acid, oxalic acid, phosphoric acid, perchloric acid, periodic acid, hydrogen fluoride acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and the like.
  • the fluoroacetic acid, glacial acetic acid, and the like may be used alone or in combination of two or more. Among them, trifluoroacetic acid is particularly preferable.
  • the acid is used in an amount of from 1 to 50 moles, preferably from 15 to 35 moles, per mole of the mole of the oxazoline compound of the formula (2).
  • examples of the solvent to be used include water, a lower halogenated hydrocarbon, an aromatic hydrocarbon, a di-lower alkyl ether, a cyclic ether, a lower dialkyloxyethane, and an aliphatic amide. These may be used alone or in combination. Two or more types are used as a mixed solvent.
  • examples of the organic solvent include a lower halogenated hydrocarbon such as chloroform, dichloromethane, dichloroacetic acid or carbon tetrachloride, an aromatic hydrocarbon such as benzene or chlorobenzene, or a di-lower alkyl such as diethyl ether or dimethyl ether.
  • the solvent used in the first one reaction is preferably a mixed solvent of water and tetrahydrofuran.
  • the 1-1 reaction is carried out under the following reaction conditions to carry out a ring opening reaction of the bisoxazoline compound, That is, the reaction temperature is 40 ° C or lower, preferably 20 to 30 ° C, and the reaction time is 5 hours or longer, preferably 10 to 30 hours.
  • step (1) after the first one-first reaction, the first one-two reaction is carried out, and the compound obtained in the ring-opening reaction of the above oxazoline compound is reacted with acetic anhydride in a solvent.
  • the amount of the acetic anhydride to be added is 2 to 50 moles, preferably 30 to 40 moles, per mole of the oxazoline compound of the above structural formula (2).
  • the solvent used in the first one-second reaction include a lower halogenated hydrocarbon, an aromatic hydrocarbon, a di-lower alkyl ether, a cyclic ether, a lower dioxetane, an aliphatic amide, etc., which can be used alone. Two or more types may be used in combination as a mixed solvent.
  • lower halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, dichloroacetic acid, and carbon tetrachloride
  • aromatic hydrocarbons such as benzene and chlorobenzene
  • di-lower alkyls such as diethyl ether and dimethyl ether.
  • the lower dialkoxy ethane such as dibenzyloxyacetate or an aliphatic amide such as dimethylformamide may be used alone or in combination of two or more.
  • the reaction efficiency can be improved by carrying out the reaction under basic conditions.
  • the base which can be used include inorganic bases such as sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, potassium hydroxide, potassium carbonate, potassium hydrogencarbonate, calcium hydroxide, calcium carbonate, barium hydroxide, and ammonia.
  • the reaction conditions of the first one-two reaction are as follows:
  • the reaction temperature is 10 to 50 ° C, preferably 10 to 35 ° C, and the reaction time is 5 hours or longer, preferably 10 to 30 hours.
  • the step (2A) or (2B) is carried out by using the ester amide compound obtained in the above step (1), whereby the target product, that is, C 2 represented by the structural formula (la) or (lb) can be obtained.
  • the target product that is, C 2 represented by the structural formula (la) or (lb)
  • Symmetrical halophosphonium bisphosphine ligands having only a chirality.
  • R and R 1 have the same meanings as described above.
  • R represents the same meaning as R in the above structural formula (la), and specifically, as described above, R represents a methyl group or an ethyl group. Further, M in the formula represents an alkali metal atom such as sodium or potassium.
  • the alkoxide is added in an amount of 10 to 100 times by mole, preferably 30 to 50 times by mole, based on the mole of the ester amide compound (formula (3)) obtained in the step (1).
  • examples of the solvent that can be used include a lower halogenated hydrocarbon, an aromatic hydrocarbon, a di-lower alkyl ether, a cyclic ether, a lower dioxirane, an aliphatic amide, etc., which may be used alone or in combination. Two or more types are used in combination as a mixed solvent. Specific examples thereof include lower halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, dichloroethane, and carbon tetrachloride; aromatic hydrocarbons such as benzene and chlorobenzene; and di-lower alkyls such as diethyl ether and dimethyl ether.
  • lower halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, dichloroethane, and carbon tetrachloride
  • aromatic hydrocarbons such as benzene and chlorobenzene
  • di-lower alkyls such as diethyl ether and dimethyl ether.
  • the above-mentioned solvent may be used alone or in combination of two or more kinds thereof, such as a lower dimethoxy acetonitrile such as dibenzyloxyethane or an aliphatic amide such as dimethylformamide.
  • the reaction conditions are as follows: The reaction temperature is 10 to 100 ° C, preferably 5 to 30 ° C, and the reaction time is 5 hours or longer, preferably 12 to 24 hours.
  • step (2B) the ester amide compound (formula (3)) obtained in the above step (1) is reacted with a strong base, and the resultant product is represented by the following structural formula: R 2 S0 4 (where R represents the same meaning as above.)
  • the alkylating agent represented is reacted under basic conditions to obtain a C 2 -symmetric, only chiral chiral bisphosphonium compound as shown in the structural formula (lb). body,
  • R and R 1 have the same meanings as described above.
  • the ester amide compound (formula (3)) obtained in the above step (1) is allowed to react with a strong base in a solvent.
  • the strong base to be used may, for example, be metal sodium, potassium metal, lithium alkylate or lithium aluminum hydride. Among them, lithium aluminum hydride is particularly preferable.
  • the amount of the strong base added is from 1 to 20 moles, preferably from 3 to 10 moles, per mole of the number of moles of the ester amide compound (formula (3)) obtained in the step (1).
  • the solvent to be used examples include a lower halogenated hydrocarbon, an aromatic hydrocarbon, a di-lower alkyl ether, a cyclic ether, a lower dialkyloxyethane, and an aliphatic amide. These may be used alone or in combination of two. The above is used as a mixed solvent. Specific examples thereof include lower halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, dichloroethane, and carbon tetrachloride; aromatic hydrocarbons such as benzene and chlorobenzene; and di-lower alkyls such as diethyl ether and dimethyl ether.
  • lower halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, dichloroethane, and carbon tetrachloride
  • aromatic hydrocarbons such as benzene and chlorobenzene
  • di-lower alkyls such as diethyl ether and dimethyl ether.
  • the lower dialkoxy ethane such as dibenzyloxyethane, an aliphatic amide such as dimethylformamide, or the like may be used alone or in combination of two or more.
  • the reaction conditions are as follows: The reaction temperature is 10 to 100 ° C, preferably 5 to 30 ° C, and the reaction time is 1 hour or longer, preferably 1 to 8 hours.
  • product (2bj) the product obtained above (hereinafter referred to as "product (2bj)") is reacted with an alkylating agent in a solvent.
  • the alkylating agent to be used may be a structural formula: S0 4 (wherein R represents the same meaning as described above).
  • R represents the same meaning as described above.
  • R represents a methyl group or an ethyl group.
  • the amount of the alkylating agent to be added is 1 to 6 moles, preferably 2 to 4 moles, per mole of the mole of the product (21).
  • the base examples include inorganic bases such as sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, potassium hydroxide, potassium carbonate, potassium hydrogencarbonate, calcium hydroxide, calcium carbonate, barium hydroxide, and ammonia.
  • An organic base an ion exchange resin having a pyridyl group or a dimethylaminobenzyl group, or the like.
  • sodium hydroxide is particularly preferred.
  • the amount of the base to be used is 1 to 10 moles, preferably 5 to 8 moles, per mole of the product (2b, ).
  • the solvent which can be used is an inert solvent with respect to the product, and examples thereof include N-methyl-2-pyrrolidone, propylene carbonate, ethylene carbonate, butylene carbonate, dimethyl carbonate, and diethyl carbonate.
  • ⁇ -butyrolactone 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide, 1,3-dioxolane, formamide, dimethylformamide, dioxane Pentylene ring, acetonitrile, nitromethane, methyl formate, methyl acetate, triester phosphate, trimethoxyformamidine, dioxolane derivative, sulfolane, 3-methyl-2-oxazolone, propylene carbonate
  • an aprotic organic solvent such as an ester derivative, a tetrahydrofuran derivative, diethyl ether, 1,3-propane sultone,
  • the reaction conditions are as follows: The reaction temperature is 10 to 100 ° C, preferably 20 to 50 ° C, and the reaction time is 5 hours or longer, preferably 8 to 48 hours.
  • step (2A) or (2B) after the completion of the reaction, purification is carried out as necessary to obtain a C 2 -symmetric, only chiral chiral bismuth double as shown by the structural formula (la) or (lb). Phosphine ligand.
  • the amide ester (0.335 g, 0.36 mmd) was dissolved in tetrahydrofuran (20 mL), and then a sodium ethoxide solution obtained from sodium (0.6 g, 70 equiv.) and ethanol (40 mL) was added thereto at room temperature, and stirred at room temperature overnight. .
  • the pH was adjusted to neutrality with a solution of 25% (v/v) acetic acid in methanol.
  • the diol (14 mg, 0.022 mmol) was dissolved in DMF (5 mL) and sodium hydroxide (5 mg, 6 equiv.) and Me 2 S0 4 (8.4 L) were added and reacted between 20 and 50 ° C for 8 h.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

对称的只具有面手性的二茂钌双膦配体及其合成方法 技术领域
本发明涉及化工技术领域的手性配体及其合成方法， 具体涉及一 种 对称的只具有面手性的二茂钌双膦配体及其合成方法。 背景技术
手性药物工业的迅速兴起， 主要得益于不对称合成方法学研究的 极大发展， 反过来， 手性药物工业又促进了不对称合成方法学的研究。 不对称催化有机合成是获得手性化合物最有效也是最有利的方法之 一。 在不对称催化有机合成反应中， 能够达到高反应活性高对映选择 性的关键在于手性膦配体的结构。 因此手性膦配体的开发一直是学术 界和产业界关注的重点研究领域。
1996年，张万斌和池田功小组首次合成出了只具有面手性 C2 -对称 二茂铁 Ρ,Ρ-配体，并且成功地将它应用到烯丙基取代反应中，得到了高 达 94%e.e的光学收率。
正如 C2 -对称轴手性配体， 在不对称催化反应中， 手性配体与金属 配位形成的二面角的大小往往是影响催化反应中不对称诱导的关键因 素。 这种夹角的微小变换可能会极大地影响不对称催化反应的立体选 择性。 可以推测， 对于二茂铁类的配体恰恰可以通过变换茂金属， 以 调节两个环戊二烯环间的距离， 从而改变配体与金属配位时所形成的 二面角 （扭角）， 最终改变催化反应的手性场。 本发明在此概念的指导 下， 设计合成出了只具有面手性的新型 C2 -对称的二茂钌双膦配体， 通 过考察在面手性中二面角对不对称催化效果的影响， 以筛选出具有高 催化活性和高对映选择性的高普适性的新型催化剂。
经对现有技术的文献检索发现， 至今尚未发现与本发明主题相同 或者类似的文献报道。 发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种 c2 -对称的只具 有面手性的二茂钌双膦配体， 使其能筛选出具有更好的不对称催化效 果的面手性配体。
本发明是通过以下技术方案实现的，本发明所述的 C2-对称的只具 有面手性的二茂钌双膦配体， 其结构式如下式 （la)或 （lb)所示。
Figure imgf000004_0001
另外， 本发明配体的面手性为 S，S构型。
另外， 本发明配体的只具有面手性的二茂钌配体中， 结构式中的 R1是苯基。
另外，本发明还提供一种 C2-对称的只具有面手性的二茂钌双膦配 体的合成方法， 其特征在于，
合成如结构式（la)所示的 C2-对称的只具有面手性的二茂钌双膦 配体，
Figure imgf000004_0002
在结构式 （la) 中， R、 R1表示与上述相同的意思，
该合成方法包括：
步骤 (1): 将如下结构式（2)所表示的二噁唑啉化合物和酸在溶剂 中进行反应破开噁唑啉环后， 将所得化合物与醋酸酐进行反应， 得到 相应的酯酰胺类化合物，
Figure imgf000004_0003
在结构式 （2) 中， R1表示与上述相同的意思， R2表示垸基; 步骤 (2A): 将所述酯酰胺类化合物与如下述结构式- R - O M 所表示的醇盐进行反应， 其中， R表示与上述相同的意思， M表 示碱金属原子。
另外，本发明还提供一种 C2 -对称的只具有面手性的二茂钌双膦配 体的合成方法， 其特征在于，
合成如下结构式（lb)所示的 C2 -对称的只具有面手性的二茂钌双 膦配体，
Figure imgf000005_0001
在结构式 （lb) 中， R、 R1表示与上述相同的意思，
该合成方法包括：
步骤 (1): 将如下结构式（2)所表示的二噁唑啉化合物和酸在溶剂 中进行反应破开噁唑啉环后， 将所得化合物与醋酸酐进行反应， 得到 相应的酯酰胺类化合物，
Figure imgf000005_0002
在结构式（2) 中， R1表示与上述相同的意思， R2表示烷基； 步骤 (2B):将所述酯酰胺类化合物与强碱进行反应，将所得生成物 与如下所示结构式- 所表示的烷基化剂在碱性条件下进行反应， 其中， R表示与上述 相同的意思。
另外，本发明还提供一种 C2 -对称的只具有面手性的二茂钌双膦配 体的合成方法， 其特征在于， 在所述步骤 （1 ) 中， 酸是三氟乙酸。
另外，本发明提供一种 C2-对称的只具有面手性的二茂钌双膦配体 的合成方法， 其特征在于， 在所述步骤（1 ) 中， 在三氟乙酸存在的条 件下进行加水分解， 将所得加水分解生成物与醋酸酐在碱性条件下进 行反应， 以进行酰化。 另外，本发明还提供一种 C2-对称的只具有面手性的二茂钌双膦配 体的合成方法， 其特征在于， 在所述步骤（2B) 中， 强碱是四氢锂铝。
本发明的配体是只具有面手性的且 C2-对称的双膦配体。 该类配体 可应用于各种金属催化的不对称反应中， 如不对称环丙烷化反应， 烯 丙基取代反应， 官能化或非官能团化的烯烃及亚胺类化合物的氢化等， 具有很高的反应活性和立体选择性， 具有较好的应用前景。
另外， 根据本发明所合成的配体， 是一种全新类型的只有面手性 的且 C2-对称的基于二茂钌的双膦配体。进一步可以找出这一领域中配 体构效关系与不对称催化效果之间的规律， 以此为指导可以设计合成 出具有高催化活性和高对映选择性的高普适性的新型催化剂。 具体实施方式
本发明的 C2-对称的只具有面手性的二茂钌双膦配体， 其结构式如 下式 （la) 或（lb) 所示。
Figure imgf000006_0001
在结构式 （la) 或 （lb) 中， R均表示甲基或乙基， R1表示直链 或支链的烷基、 环烷基、 烷氧基、 芳基、 芳烷基。 作为上述直链或支 链的烷基， 具体可举出甲基、 乙基、 正丙基、 异丁基、 叔丁基、 正己 基、 异己基、 正庚基、 正辛基、 异辛基、 正癸基、 正十八烷基、 异十 八烷基等的碳原子数 1〜18的直链或支链的垸基等， 这些烷基中优选 碳原子数 1〜5的直链或支链的烷基。 作为上述环垸基可举出环戊基、 环己基等。 作为上述芳基可举出苯基、 甲苯基、 二甲苯基、 萘基等。 作为上述芳垸基可举出苄基、 苯乙基等。 在这些基团中， 特别优选结 构式中的 R1为苯基。
为了得到上述结构式 （la)或（lb) 的 (¾-对称的只具有面手性的 二茂钌双膦配体， 根据下述反应机理 （1 ) 先进行步骤 （1 ) ， 也就是 说， 将结构式（2)所表示的二噁唑啉化合物和酸在溶剂中进行反应破 开噁唑啉环 （以下简称"第 1一 1反应"） 之后， 将所得化合物与醋酸酐 进行反应（以下简称"第 1 -2反应，，）， 得到相应的酯酰胺类化合物（结 构式 （3 ))， 之后， 再进行下述的步骤 （2A) 或 （2B)。
Figure imgf000007_0001
(1b) 式中， R、 R R2以及 M表示与上述相同的意思,
在步骤 （1 ) 中使用的起始原料二噁唑啉化合物的结构式 （2) 中， R表示与上述相同的意思。 R2表示烷基， 该烷基的种类没有特殊限制， 例如， 优选甲基、 乙基、 丙基等的碳原子数 1〜5的低级垸基。
作为在第 1一 1反应中使用的酸可以举出例如，盐酸、硫酸、草酸、 磷酸、 过氯酸、 过碘酸、 氟化氢酸、 甲基磺酸、 对甲苯磺酸、 苯磺酸、 三氟乙酸、 冰醋酸等， 这些可以单独使用 1种， 也可以组合 2种以上 使用， 其中， 特别优选三氟乙酸。 酸的使用量为， 相对于结构式 （2) 的二噁唑啉化合物的摩尔数的 1〜50倍摩尔， 优选 15〜35倍摩尔。 另 外， 作为使用的溶剂可以举出水、 低级卤化烃、 芳香族烃、 二低级烷 基醚、 环醚、 低级二烷氧乙烷、 脂肪族酰胺等， 这些可以单独使用 1 种， 也可以组合 2种以上作为混合溶剂使用。 作为有机溶剂可以举出 例如， 氯仿、 二氯甲烷、 二氯乙垸、 四氯化碳等的低级卤化烃， 苯、 氯苯等的芳香族烃、 二乙醚、 二甲醚等的二低级烷基醚， 四氢呋喃、 二噁烷等的环醚， 1，2-二甲氧基乙垸、 1,2-二乙氧基乙烷、 1,2-二丁氧基 乙垸、 1，2-二苄氧基乙烷等的低级二烷氧基乙垸， 二甲基甲酰胺等的脂 肪族酰胺等。 在本发明中， 在第 1一 1反应中使用的溶剂优选为水和四 氢呋喃的混合溶剂。
第 1一 1反应在如下反应条件下进行二噁唑啉化合物的开环反应， 即， 反应温度 40°C以下、 优选一 20〜30°C， 反应时间 5小时以上、 优 选 10〜30小时。
在步骤 （1 ) 中， 在上述第 1一 1反应之后， 进行第 1一 2反应， 将 在上述二噁唑啉化合物的开环反应中得到的化合物与醋酸酐在溶剂中 进亍反应。
醋酸酐的添加量为， 相对于上述结构式 （2) 的二噁唑啉化合物的 摩尔数的 2〜50倍摩尔， 优选 30〜40倍摩尔。 另外， 作为在第 1一 2 反应中使用的溶剂可以举出低级卤化烃、 芳香族烃、 二低级烷基醚、 环醚、 低级二垸氧乙垸、 脂肪族酰胺等， 这些可以单独使用 1种， 也 可以组合 2种以上作为混合溶剂使用。 具体而言可以举出例如， 氯仿、 二氯甲烷、 二氯乙垸、 四氯化碳等的低级卤化烃， 苯、 氯苯等的芳香 族烃， 二乙醚、 二甲醚等的二低级烷基醚， 四氢呋喃、 二噁烷等的环 醚， 1,2-二甲氧基乙烷、 1,2-二乙氧基乙烷、 1，2-二丁氧基乙烷、 1,2-二 苄氧基乙垸等的低级二烷氧基乙烷， 二甲基甲酰胺等的脂肪族酰胺等， 这些溶剂可以单独使用 1种， 也可以组合 2种以上使用。 另外 在上 述反应中， 通过在碱性条件下进行反应可以提高反应效率。 作为可以 使用的碱可以举出例如， 氢氧化钠、 碳酸钠、 碳酸氢钠、 氢氧化钾、 碳酸钾、 碳酸氢钾、 氢氧化钙、 碳酸钙、 氢氧化钡、 氨等的无机碱类， 三甲胺、 Ν,Ν-二甲基环己胺、 Ν，Ν-二乙基环己胺、 Ν,Ν-二甲基苄胺、 Ν，Ν，-二甲基哌嗪、 Ν，Ν-二甲基苯胺、 Ν,Ν-二乙基苯胺、 Ν,Ν-,Ν，,Ν，-四 甲基 -1,3-丙二胺、 吡啶、 a-甲基吡啶、 β-甲基吡啶、 γ-甲基吡啶、 4-乙 基吗啉、三乙烯二胺、 1，3-二氮杂二环 [5,4，0]十一碳烯、 1,8-二氮杂二环 [5，4,0]Η ^—碳 -7-烯、 Ν-乙基哌啶、 喹啉、 异喹啉、 Ν,Ν-二甲基哌嗪、 Ν，Ν-二乙基哌嗪、 喹哪啶、 2-乙基吡啶、 4-乙基吡啶、 3，5-二甲基吡啶、 2，6-二甲基吡啶、 4-甲基吗啉、 2,4,6-三甲基吡啶等的有机碱类， 具有吡 啶基或二甲氨基苄基的离子交换树脂等。 在这些碱中， 特别优选吡啶。 碱的添加量为， 相对于上述结构式 （2) 的二噁唑啉化合物的摩尔数的 10〜； 100倍摩尔， 优选 35〜65倍摩尔。
第 1一 2反应的反应条件如下： 反应温度一 10〜50°C、 优选 10〜 35°C， 反应时间为 5小时以上， 优选为 10〜30小时。
反应结束后， 从反应溶液去除溶剂回收目标生成物， 得到酯酰胺 类化合物 （结构式 （3 ))。
在本发明中， 通过使用在上述步骤 （1 ) 中得到的酯酰胺类化合物 进行步骤（2A)或（2B)， 从而可以得到目标产物， 即结构式（la)或 ( lb) 表示的 C2-对称的只具有面手性的二茂钌双膦配体。
在步骤（2A) 中， 将在步骤（1 ) 中得到的酯酰胺类化合物（结构 式 （3)) 与如下述结构式：
R - O M
(其中， R表示与上述相同的意思， M表示碱金属。）
所表示的醇盐在溶剂中迸行反应， 从而得到如下述结构式 （la) 所示的 C2-对称的只具有面手性的二茂钌双膦配体，
COOR
Ru (1a)
^- (R1)2
COOR
在结构式 （la) 中， R、 R1表示与上述相同的意思。
在步骤 （2A) 中使用的醇盐用结构式：
R - O M
表示， 式中， R表示与上述结构式 （la) 中的 R相同的意思， 具 体而言， 如上所述， R均表示甲基或乙基。 另外， 式中的 M表示钠、 钾等的碱金属原子。
醇盐的添加量为，相对于在步骤（1 )中得到的酯酰胺类化合物（结 构式 （3)) 的摩尔数的 10〜： 100倍摩尔， 优选 30〜50倍摩尔。
另外， 作为可以使用的溶剂， 可以举出例如低级卤化烃、 芳香族 烃、 二低级烷基醚、 环醚、 低级二垸氧乙烷、 脂肪族酰胺等， 这些可 以单独使用 1种， 也可以组合 2种以上作为混合溶剂使用。 具体而言， 可以举出例如氯仿、 二氯甲烷、 二氯乙烷、 四氯化碳等的低级卤化烃， 苯、 氯苯等的芳香族烃、 二乙醚、 二甲醚等的二低级烷基醚， 四氢呋 喃、 二噁垸等的环醚， 1,2-二甲氧基乙烷、 1,2-二乙氧基乙垸、 1,2-二丁 氧基乙烷、 1,2-二苄氧基乙烷等的低级二垸氧基乙垸， 二甲基甲酰胺等 的脂肪族酰胺等， 这些溶剂可以单独使用 1种， 也可以组合使用 2种 以上。 反应条件如下： 反应温度为一 10〜100°C , 优选 5〜30°C， 反应时 间为 5小时以上， 优选 12〜24小时。
在步骤 (2B)中， 将在上述步骤 （1 ) 中得到的酯酰胺类化合物 （结 构式（3))与强碱进行反应， 将所得生成物与如下所示结构式： R2S04 (其中， R表示与上述相同的意思。）所表示的烷基化剂在碱性条件下 进行反应， 得到如结构式（lb)所示的 C2-对称的只具有面手性的二茂 钌双膦配体，
Figure imgf000010_0001
在结构式 （lb) 中， R、 R1表示与上述相同的意思。
在步骤 (2B)中， 首先， 使在上述步骤 （1 ) 中得到的酯酰胺类化合 物 （结构式 （3 )) 与强碱在溶剂中进行反应。 作为使用的强碱可举出 例如金属钠、 金属钾、 烷基化锂、 四氢锂铝等， 其中， 特别优选四氢 锂铝。 强碱的添加量为， 相对于在步骤（1 ) 中得到的酯酰胺类化合物 (结构式 （3)) 的摩尔数的 1〜20倍摩尔， 优选 3〜10倍摩尔。 作为 使用的溶剂， 可举出例如低级卤化烃、 芳香族烃、 二低级烷基醚、 环 醚、 低级二烷氧乙烷、 脂肪族酰胺等， 这些可以单独使用 1种， 也可 以组合 2种以上作为混合溶剂使用。 具体而言， 可以举出例如氯仿、 二氯甲烷、 二氯乙烷、 四氯化碳等的低级卤化烃， 苯、 氯苯等的芳香 族烃、 二乙醚、 二甲醚等的二低级烷基醚， 四氢呋喃、 二噁烷等的环 醚， 1,2-二甲氧基乙烷、 1,2-二乙氧基乙垸、 1，2-二丁氧基乙烷、 1,2-二 苄氧基乙烷等的低级二烷氧基乙烷， 二甲基甲酰胺等的脂肪族酰胺等， 这些溶剂可以单独使用 1种， 也可以组合使用 2种以上。
反应条件如下： 反应温度为一 10〜100°C， 优选 5〜30°C， 反应时 间为 1小时以上， 优选 1〜8小时。
接着， 在步骤 (2B)中， 使在上面得到的生成物（以下简称 "生成物 (2bj ) " ) 与烷基化剂在溶剂中进行反应。
使用的烷基化剂可以使用结构式： S04 (其中， R表示与上述相 同的意思。） 表示的垸基硫酸酯， 式中的 R是相当于上述结构式 （lb) 中的 R的基团， 具体而言， 如上所述， R均表示甲基或乙基。
烷基化剂的添加量为， 相对于上述生成物 （21^) 的摩尔数的 1〜6 倍摩尔， 优选 2〜4倍摩尔。
作为所述碱可以举出例如， 氢氧化钠、 碳酸钠、 碳酸氢钠、 氢氧 化钾、 碳酸钾、 碳酸氢钾、 氢氧化钙、 碳酸钙、 氢氧化钡、 氨等的无 机碱类， 三甲胺、 Ν,Ν-二甲基环己胺、 Ν,Ν-二乙基环己胺、 Ν,Ν-二甲 基苄胺、 Ν,Ν'-二甲基哌嗪、 Ν，Ν-二甲基苯胺、 Ν,Ν-二乙基苯胺、 Ν，Ν-,Ν',Ν'-四甲基 -1,3-丙二胺、 吡啶、 α-甲基吡啶、 β-甲基吡啶、 γ-甲 基吡啶、 4-乙基吗啉、 三乙烯二胺、 1，3-二氮杂二环 [5,4，0]十一碳烯、 1,8-二氮杂二环 [5,4，0] ^—碳 -7-烯、 Ν-乙基哌啶、 喹啉、 异喹啉、 Ν,Ν- 二甲基哌嗪、 Ν,Ν-二乙基哌嗪、喹哪啶、 2-乙基吡啶、 4-乙基吡啶、 3，5- 二甲基吡啶、 2,6-二甲基吡啶、 4-甲基吗啉、 2,4,6-三甲基吡啶等的有机 碱类， 具有吡啶基或二甲氨基苄基的离子交换树脂等。 在这些碱中， 特别优选氢氧化钠。 碱的使用量为相对于上述生成物 （2b, ) 的摩尔数 的 1〜10倍摩尔， 优选 5〜8倍摩尔。
可以使用的溶剂是相对于生成物的惰性溶剂， 例如可举出 N-甲基 -2-吡咯烷酮、 碳酸亚丙酯、 碳酸亚乙酯、 碳酸亚丁酯、 碳酸二甲酯、 碳酸二乙酯、 γ-丁内酯、 1,2-二甲氧基乙烷、 四氢呋喃、 2-甲基四氢呋 喃、 二甲亚砜、 1,3-二氧戊环、 甲酰胺、 二甲基甲酰胺、 二氧戊环、 乙 腈、 硝基甲烷、 甲酸甲酯、 乙酸甲酯、 磷酸三酯、 三甲氧基甲垸、 二 氧戊环衍生物、 环丁砜、 3-甲基 -2-恶唑酮、 碳酸亚丙酯衍生物、 四氢 呋喃衍生物、 二乙醚、 1,3-丙烷磺内酯、 丙酸甲酯、 丙酸乙酯等的非质 子性有机溶剂的 1种或混合 2种以上的混合溶剂。
反应条件如下： 反应温度为一 10〜100°C， 优选 20〜50°C， 反应时 间为 5小时以上， 优选 8〜48小时。
在上述步骤 （2A) 或 （2B) 中， 在反应结束之后， 根据必要进行 精制， 得到如结构式 （la)或（lb)所示的 C2 -对称的只具有面手性的 二茂钌双膦配体。
实施例 1
下面说明本发明的实施例， 但本发明并不限定于这些实施例。 1. 酰胺酯 （3 ) 的制备 (S)-(S)-l,r-二 (二苯基膦基 )-2,2'-二 [(S)-4-异丙基噁唑啉基]二茂钉 (1.65 g， 2 mmol)溶于四氢呋喃 (40 mL)， 然后依次加入水 (2 mL)、 三氟 乙酸 (3.8 mL， 49.4 mmol). 无水硫酸钠 Na2S04 (18.8 g)， 悬浮液室温搅 拌过夜， 过滤， 蒸除溶剂， 残余物溶于二氯甲垸 (40 mL)然后依次加入 吡啶 (7.2 mL， 89 mmol)、醋酸酐 (12.0 mL， 76.4 mmol)， 室温搅拌过夜， 混合物以二氯甲烷 (80 mL)稀释， 分别以稀盐酸 (10%)、水、饱和食盐水 洗涤， 无水硫酸镁干燥， 蒸除溶剂， 残余物柱层析 （乙酸乙酯）， 得目 标产物 1.56 g， y=82.8%。
'Η NMR(400 MHZ, CDC13): 87.34-7.14(m, 20H, ArH), 6.59-6.58(brs, 2H, H), 5.39(brs, 2H5 RcH), 4.83(brs， 2H, RcH), 4.39-4.34(dd, J=4 Hz, 15.6， 2H， OCH), 4.05- 4.01(dd， J=3.6 Hz , 11.2 Hz， 2H， OCH), 3.90(m, 2H， NCH), 3.82(brs, 2H, FCH), 2.18-2.17 (m, 2H, Me2CH), 2.16(s, 6H, COCH3), 1.02-1.00(d, J=8.8 Hz, 6H， CH3)， 0.99-0.97(d, J=8.8 Hz， 6H， CH3)。
2、 (S)-(S)- Ι,Γ-二 (二苯基膦基 )-2,2，-二 (甲氧基羰基)二茂钌（1 )的 制备
酰胺酯 (0.30 g, 0.32 mmol)溶于四氢呋喃 (8 mL)， 然后于室温下向 其中加入由钠 (0.3 g， 40 equiv.)和甲醇 (10 mL)制得的甲醇钠溶液， 室温 搅拌过夜。 以 25%(v/v)醋酸的甲醇溶液调 pH为中性， 蒸去溶剂， 以二 氯甲烷 (20 mL)溶解， 经过水、 饱和食盐水洗涤后， 无水硫酸镁干燥， 除去溶剂后， 残余物柱层析 (乙酸乙酯 /石油醚 =1 :6)， 得淡绿色固体 0.17 g， y=71.5%
1H NMR(400 MHz, CDC13》 S7.34-7.17(m, 20H, ArH), 5.42-5.41(brs, 2H, FcH), 4.70-4.67(t, J=5.2 Hz, 2H， FcH), 3.87(brs, 2H, FcH), 3.70(s, 6H， OCH3)。
实施例 2
1、 酰胺酯 （3 ) 的制备
(S)-(S)- 1，Γ-二 (二苯基膦基 )-2,2，-二 [(S)-4-异丙基噁唑啉基]二茂钌 (1.65 g, 2 mmol)溶于四氢呋喃 (40 mL)， 然后'依次加入水 (2 mL)、 三氟 乙酸 (3.8 mL， 49.4 mmol)、 无水硫酸钠 Na2S04 (18.8 g)， 悬浮液室温搅 拌过夜， 过滤， 蒸除溶剂， 残余物溶于二氯甲烷 (40 mL)然后依次加入 吡啶 (7.2 mL, 89 mmol)、醋酸酐 (12.0 mL， 76.4 mmol), 室温搅拌过夜， 混合物以二氯甲烷 (80 mL)稀释， 分别以稀盐酸 (10%)、水、饱和食盐水 洗涤， 无水硫酸镁干燥， 蒸除溶剂， 残余物柱层析 （乙酸乙酯）， 得目 标产物 1.56 g， y=82.8%。
'Η NMR(400 MHZ, CDC13): 87.34-7.14(m, 20H, ArH), 6.59-6.58(brs, 2H, Mi), 5.39(brs, 2H, RcH), 4.83(brs, 2H, RcH), 4.39-4.34(dd, J=4 Hz, 15.6, 2H, OCH), 4.05-4.01(dd, 1=3.6 Hz， 11.2 Hz， 2H, OCH), 3.90(m, 2H, NCH), 3.82(brs, 2H, FCH), 2.18-2.17 (m， 2H, Me2CH)， 2.16(s, 6H, COCH3), 1.02-1.00(d, J=8.8 Hz, 6H, CH3)， 0.99-0.97(d, J=8.8 Hz， 6H, CH3)。
2、 (S)-(S)-l，r-二 (二苯基膦基 )-2,2，-二 (乙氧基羰基)二茂钌（1 ) 的 制备
酰胺酯 (0.335 g， 0.36 mmd)溶于四氢呋喃 (20 mL)， 然后于室温下 向其中加入由钠 (0.6 g， 70 equiv.)和乙醇 (40 mL)制得的乙醇钠溶液， 室 温搅拌过夜。 以 25%(v/V)醋酸的甲醇溶液调 pH为中性， 蒸去溶剂， 以 二氯甲烷 (20 niL)溶解， 经过水、饱和食盐水洗涤后， 无水硫酸镁干燥， 除去溶剂后， 残余物柱层析 (乙酸乙酯 /石油醚 =1 :6)， 得淡绿色固体 0.19 g， y=73.7%
¾ NMR(400 MHz, CDC13): 57.30-7.16(m, 20H, ArH), 5.42-5.41(brs, 2H, FcH), 4.78-4.79(t, J=2.4 Hz , 2H, FcH), 4.24-4.08(m, 4H, OCH2), 3.84-3.83(brs? 2H, FcH),.1.13-1.10(s, 6H, CH3).
实施例 3
1、 酰胺酯 （3 ) 的制备
(S)-(S)-l,r-二 (二苯基膦基 )-2，2，-二 [(S)-4-异丙基噁唑啉基]二茂钌 (1.65 g, 2 mmol)溶于四氢呋喃 (40 mL)， 然后依次加入水 (2 mL)、 三氟 乙酸 (3.8 mL， 49.4 mmol) 无水硫酸钠 Na2S04 (18.8 g)， 悬浮液室温搅 拌过夜， 过滤， 蒸除溶剂， 残余物溶于二氯甲烷 (40 mL)然后依次加入 吡啶 (7.2 mL， 89 mmol)、醋酸酐 (12.0 mL， 76.4 mmol), 室温搅拌过夜， 混合物以二氯甲烷 (80 mL)稀释， 分别以稀盐酸 (10%)、水、饱和食盐水 洗涤， 无水硫酸镁千燥， 蒸除溶剂， 残余物柱层析 （乙酸乙酯）， 得目 标产物 1.56 g， y=82.8%。
lB. NMR(400 MHz, CDC13): 67.34-7.14(m, 20H, ArH), 6.59-6.58(brs, 2H, NH)5 5.39(brs, 2H, RcH), 4.83(brs, 2H5 RcH), 4.39-4.34(dd, J=4 Hz, 15.6, 2H, OCH)， 4.05-4.01(dd, J=3.6 Hz , 11.2 Hz , 2H, OCH), 3.90(m, 2H5 NCH), 3.82(brs, 2H, FCH), 2.18-2.17 (m, 2H, Me2CH), 2.16(s， 6H, COCH3), 1.02-1.00(d, J=8.8 Hz, 6H, CH3)5 0.99-0.97(d5 J=8.8 Hz , 6H, CH3).
2、 （S)-(S)-l，r-二 (二苯基膦基 )-2,2，-二羟甲基二茂钌 （1 ) 的制备 向悬浮于四氢呋喃 （8mL) 的四氢锂铝 （46 mg， 6equiv.) 体系中 加入酰胺酯 (188 mg， 0. 2 mmol)的四氢呋喃 （2mL)溶液， 室温下搅拌 2-3h,冰水浴下小心以饱和硫酸钠溶液猝灭，然后以三倍体积的乙酯乙 酯稀释， 体系依次以 10%的盐酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水 洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干后的残余物柱层析 (乙酸乙酯 /石油醚 =1:4)， 得产物二醇 110 mg， y=89.5%。
¾丽 R(400 MHz, CDCI3): S7.43-7.22(m, 20H， Ar-H), 4.96(b, 2H, RcH), 4.48(4 J=12.8Hz, 2H, -OCH2), 4.23(b, 2H， RcH), 4.05(d， J=12.8Hz, -OCH2), 3.92(b, 2H, RcH), 3.34(b, 2H, -OH).
3、 （S)-(S)-l,r-二 (二苯基膦基 )-2，2'-二 （甲氧基甲基） 二茂钌 （1 ) 的制备
二醇 (14 mg, 0.022 mmol)溶于 DMF(5 mL)中加入氢氧化钠 (5 mg， 6 equiv.)和 Me2S04(8.4 L)， 在 20〜50°C之间反应 8 h, 体系以二氯甲垸稀 释， 分别以水洗、 饱和食盐水洗， 无水硫酸镁干燥， 蒸去溶剂， 残余 物柱层析 (乙酸乙酯 /石油醚 =1:8), 得目标化合物 12.4 mg， y=82.0%。
!H NMR(400 MHz, CDC13): 57.34-7.22(m, 20H, Ar-H), 4.83(b, 2H, RcH), 4.33-4.29(dd, J=2.8, 11.2Hz, 2H, -OCH2), 4.25(b, 2H, RcH), 4.05(d, J=11.2Hz, -OCH2), 3.83(b, 2H, RcH), 3.17(s, 6H， -OCH3)。
实施例 4
1、 酰胺酯 （3) 的制备
(S)-(S)-l,r-二 (二苯基膦基 )-2,2，-二 [(S)-4-异丙基噁唑啉基]二茂钌 (1.65 g, 2 mmol)溶于四氢呋喃 (40 mL)， 然后依次加入水 (2 mL)、 三氟 乙酸 (3.8 mL， 49.4 mmol)、 无水硫酸钠 Na2S04 (18.8 g)， 悬浮液室温搅 拌过夜， 过滤， 蒸除溶剂， 残余物溶于二氯甲烷 (40 mL)然后依次加入 吡啶 (7.2 mL， 89 mmol)、醋酸酐 (12.0 mL， 76.4 mmol), 室温搅拌过夜， 混合物以二氯甲烷 (80 mL)稀释， 分别以稀盐酸 (10%)、水、饱和食盐水 洗涤， 无水硫酸镁干燥， 蒸除溶剂， 残余物柱层析 （乙酸乙酯）， 得目 标产物 1.56 g， y=82.8% o
¾ NM (400 MHz, CDC13): 7.34-7.14(m, 20H, ArH), 6.59-6.58(brs, 2H, NH), 5.39(brs, 2H, RcH), 4.83(brs, 2H， RcH), 4.39-4.34(dd5 J=4 Hz, 15.6, 2H, OCH)， 4.05-4.0 l(dd, J=3.6 Hz , 11.2 Hz , 2H, OCH), 3.90(m, 2H, NCH), 3.82(brs, 2H, FCH), 2.18-2.17 (m， 2H, Me2CH)， 2.16(s, 6H， COCH3), 1.02-1.00(d, J=8.8 Hz, 6H, CH3), 0.99-0.97(d5 J=8.8 Hz , 6H, C¾)。
2、 （S)-(S)-l，r-二 (二苯基膦基 )-2,2，-二羟甲基二茂钌 （1 ) 的制备 向悬浮于四氢呋喃 （8mL) 的四氢锂铝 （46 mg， 6equiv.) 体系中 加入酰胺酯 (188 mg， 0. 2 mmol)的四氢呋喃（2mL)溶液， 室温下搅拌 2〜3h， 冰水浴下小心以饱和硫酸钠溶液猝灭， 然后以三倍体积的乙酯 乙酯稀释， 体系依次以 10%的盐酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐 水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 蒸干后的残余物柱层析 (乙酸乙酯 /石油醚 =1:4), 得产物二醇 110 mg， y=89.5%。
lB NMR(400 MHz, CDC13): 57.43-7.22(m, 20H， Ar-H), 4.96(b, 2H, RcH), 4.48(d, J=12.8Hz, 2H， -OCH2), 4.23(b, 2H, RcH), 4.05(d, J=12.8Hz, -OCH2), 3.92(b, 2H， RcH), 3.34(b, 2H, -OH)。
3、 （S)-(S)-1，1，-二 (二苯基膦基 )-2,2，-二 (乙氧基甲基)二茂钌（1 ) 的 制备
二醇 (33 mg, 0.05mmol)溶于 DMSO(10 mL)中加入氢氧化钠 (12 mg， 6 equiv.)和 Et2S04(14.2 L, 3 equiv.), 在 20〜50°C之间反应 8 h， 体系以 二氯甲烷稀释， 分别以水洗、 饱和食盐水洗， 无水硫酸镁干燥， 蒸去 溶剂， 残余物柱层析 (乙酸乙酯 /石油醚 -1:8)， 得目标化合物 27.9 mg， y=78%。
¾ NMR(400 MHz, CDC13): 57.51 -7.19(m, 20H， Ar-H), 4.83(b, 2H, RcH), 4.35-4.32(dd, J=11.6, 2Hz, 2H， RcCH2)， 4.26(b, 2H, RcH), 4.10(d， J=11.6Hz5 2H, RcH), 3.82(b5 2H, RcH), 3.40-3.24(m, 4H, OCH2), 0.89(t, J=6.8， 6H，- CH3)。

Claims

权利要求书
1. 一种 c2-对称的只具有面手性的二茂钌双膦配体， 其特征在于， 其结构式如下式 （la)或 （lb)所示-
Figure imgf000016_0001
(1a) (1b)
其中， R均表示甲基或乙基， R1表示直链或支链的烷基、 环垸基 烧氧基、 芳基、 芳焼基、 焼基胺基。
2. 根据权利要求 1所述的 C2 -对称的只具有面手性的二茂钌双膦配 体， 其特征在于， 面手性为 S,S构型。
3. 根据权利要求 1所述的 C 对称的只具有面手性的二茂钌双膦配 体， 其特征在于， 结构式中的 R1表示苯基。
4. 一种 C2-对称的只具有面手性的二茂钌双膦配体的合成方法， 其 特征在于，
合成如下结构式 （la) 所示的 C2-对称的只具有面手性的二茂钌双 膦配体，
COOR
Ru (1a)
^^-P(R )2
COOR
在所述结构式 （la) 中， R、 R1表示与上述相同的意思，
该合成方法包括：
步骤 (1): 将如下结构式 （2) 所表示的二噁唑啉化合物和酸在溶剂 中进行反应破开噁唑啉环后， 将所得化合物与醋酸酐进行反应， 得到相 应的酯酰胺类化合物，
Figure imgf000017_0001
在所述结构式 （2) 中， R1表示与上述相同的意思， R2表示烷基； 步骤 (2A): 将所述酯酰胺类化合物与结构式：
R - O M
所表示的醇盐进行反应， 其中， R表示与上述相同的意思， M表示 碱金属原子。
5.—种 C2 -对称的只具有面手性的二茂钌双膦配体的合成方法，其特 征在于，
合成如下结构式 （lb)所示的 c2 -对称的只具有面手性的二茂钌双 膦配体，
Figure imgf000017_0002
在所述结构式 （lb) 中， R、 R1表示与上述相同的意思，
该合成方法包括：
步骤 (1): 将如下结构式 （2) 所表示的二噁唑啉化合物和酸在溶剂 中进行反应破开噁唑啉环后， 将所得化合物与醋酸酐进行反应， 得到相 应的酯酰胺类化合物，
Figure imgf000017_0003
在所述结构式 （2) 中， R1表示与上述相同的意思， R2表示烷基； 步骤 (2B): 将所述酯酰胺类化合物与强碱进行反应， 将所得生成物 与如下所示结构式：
R2S04 所表示的烷基化剂在碱性条件下进行反应， 其中， R表示与上述相 同的意思。
6. 如权利要求 4或 5所述的一种 C2-对称的只具有面手性的二茂钌 双膦配体的合成方法， 其特征在于，
在所述步骤 （1 ) 中， 酸是三氟乙酸。
7. 如权利要求 4或 5所述的一种 C2 -对称的只具有面手性的二茂钌 双膦配体的合成方法， 其特征在于，
在所述步骤 （1 ) 中， 在三氟乙酸存在的条件下进行加水分解， 将 所得加水分解生成物与醋酸酐在碱性条件下进行反应， 以进行酰化。
8. 如权利要求 5所述的一种 C2-对称的只具有面手性的二茂钌双膦 配体的合成方法， 其特征在于，
在所述步骤 （2B) 中， 强碱是四氢锂铝。
PCT/CN2007/001824 2006-06-08 2007-06-08 Ligands diphosphine à motif ruthénocène de symétrie c2 n'ayant qu'une chiralité de surface et fabrication de ceux-ci WO2007140717A1 (fr)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12/303,767 US8507705B2 (en) 2006-06-08 2007-06-08 C2-symmetrical ruthenocene diphosphine ligands only with surface chirality and their manufacture
JP2009513539A JP5208928B2 (ja) 2006-06-08 2007-06-08 Ｃ２−対称の面性キラリティーだけをもつルテノセンビスホスフィン配位子及びその合成方法
CNA2007800211231A CN101466718A (zh) 2006-06-08 2007-06-08 C2-对称的只具有面手性的二茂钌双膦配体及其合成方法

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN200610027409.8 2006-06-08
CN200610027408.3 2006-06-08
CNB2006100274098A CN100389118C (zh) 2006-06-08 2006-06-08 C2－对称的只具有面手性的二茂钌双膦配体
CNB2006100274083A CN100465181C (zh) 2006-06-08 2006-06-08 C2－对称的只具有面手性的二茂钌双膦配体的合成方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2007140717A1 true WO2007140717A1 (fr) 2007-12-13

Family

ID=38801067

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2007/001824 WO2007140717A1 (fr) 2006-06-08 2007-06-08 Ligands diphosphine à motif ruthénocène de symétrie c2 n'ayant qu'une chiralité de surface et fabrication de ceux-ci

Country Status (3)

Country Link
US (1) US8507705B2 (zh)
JP (1) JP5208928B2 (zh)
WO (1) WO2007140717A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102951981A (zh) * 2011-08-22 2013-03-06 上海交通大学 一种酮类化合物的不对称氢化方法

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1166835A (zh) * 1994-11-29 1997-12-03 隆萨股份公司 光学活性金属茂基膦的制备方法
JP2000256384A (ja) * 1999-03-02 2000-09-19 Fuji Chemical Industries Ltd 新規な不斉配位子
WO2004099226A1 (en) * 2003-05-09 2004-11-18 Umicore Ag & Co. Kg Substituted ferrocenyldiphosphines as ligands for homogeneous hydrogenation catalysts
JP2005047883A (ja) * 2003-07-31 2005-02-24 Shinko Kagaku Kogyo Kk ビス（エチルシクロペンタジエニル）ルテニウムの製造法
CN1876667A (zh) * 2006-06-08 2006-12-13 上海交通大学 C2－对称的只具有面手性的二茂钌双膦配体的合成方法
CN1876668A (zh) * 2006-06-08 2006-12-13 上海交通大学 C2－对称的只具有面手性的二茂钌双膦配体
CN1876666A (zh) * 2006-06-08 2006-12-13 上海交通大学 C2－对称手性二茂钌配体及其合成方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07223984A (ja) * 1994-02-09 1995-08-22 Kemipuro Kasei Kk フェノール類の製造方法
JP2001039938A (ja) * 1999-07-26 2001-02-13 Tosoh Corp シアノ化剤及びそれを用いたシアノ化合物の製造方法
JP2005139073A (ja) * 2003-11-04 2005-06-02 Sumitomo Chemical Co Ltd 遷移金属錯体、配位子、オレフィン重合用触媒およびオレフィン重合体の製造方法
JP2010024171A (ja) * 2008-07-17 2010-02-04 Mitsubishi Chemicals Corp カルボニル化合物の製造方法

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1166835A (zh) * 1994-11-29 1997-12-03 隆萨股份公司 光学活性金属茂基膦的制备方法
JP2000256384A (ja) * 1999-03-02 2000-09-19 Fuji Chemical Industries Ltd 新規な不斉配位子
WO2004099226A1 (en) * 2003-05-09 2004-11-18 Umicore Ag & Co. Kg Substituted ferrocenyldiphosphines as ligands for homogeneous hydrogenation catalysts
JP2005047883A (ja) * 2003-07-31 2005-02-24 Shinko Kagaku Kogyo Kk ビス（エチルシクロペンタジエニル）ルテニウムの製造法
CN1876667A (zh) * 2006-06-08 2006-12-13 上海交通大学 C2－对称的只具有面手性的二茂钌双膦配体的合成方法
CN1876668A (zh) * 2006-06-08 2006-12-13 上海交通大学 C2－对称的只具有面手性的二茂钌双膦配体
CN1876666A (zh) * 2006-06-08 2006-12-13 上海交通大学 C2－对称手性二茂钌配体及其合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
US20110160474A1 (en) 2011-06-30
JP5208928B2 (ja) 2013-06-12
US8507705B2 (en) 2013-08-13
JP2009539781A (ja) 2009-11-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2007125736A1 (ja) メチレンジスルホネート化合物の製造方法
KR20010030712A (ko) 항엽산제 제조에 유용한 방법 및 중간체
US7767825B2 (en) 2,2′,6,6′-tetraoxazolinyl biphenyl ligand and method for preparing the same
CN107501112A (zh) 一种手性β‑氨基酸的手性合成方法及医药中间体的合成方法
JP2021536497A (ja) アマンタジン系硝酸エステル誘導体の製造プロセス
US6262262B1 (en) Processes and intermediates useful to make antifolates
CN113444057B (zh) 单手性臂氨基酚磺酰胺配体及在不对称催化中的应用
TWI397380B (zh) 含磷之α胺基酸之製造方法及其製造中間體
WO2007140717A1 (fr) Ligands diphosphine à motif ruthénocène de symétrie c2 n'ayant qu'une chiralité de surface et fabrication de ceux-ci
CN101466718A (zh) C2-对称的只具有面手性的二茂钌双膦配体及其合成方法
JPH0378395B2 (zh)
WO2014022975A1 (zh) N-(4-(3-氨基-1h-吲唑-4-基)苯基)-n'-(2-氟-5-甲基苯基)脲及其中间体的制备方法
CN103319480B (zh) 一种制备2,3,4,9-四氢-β-咔啉-1-酮的方法
CN108727323B (zh) 一种氮杂环卡宾催化合成三氟甲基取代高异黄酮类化合物的方法
WO2016115962A1 (zh) 一种奈必洛尔中间体的制备方法及奈必洛尔的制备方法
CN110423224B (zh) 一种2-氨基嘧啶型抗血小板化合物的合成方法
WO2012027951A1 (zh) 一种合成培南类药物的中间体及其制备方法和应用
US6090168A (en) Processes and intermediates useful to make antifolates
CN114591226B (zh) 一种烟醛衍生物的制备方法
JP2014151285A (ja) 新規光学活性イミダゾリン−リン酸触媒とその誘導体
JPS585199B2 (ja) 置換ペニシリン類の製造方法
JP3986587B2 (ja) ピラジンジカルボン酸誘導体及びその製造方法
US7754891B2 (en) 5,5′-Position linked 1,1′-biphenyl axial chiral ligand and method for preparing the same
KR101881918B1 (ko) 아실설폰아마이드 유도체의 새로운 제조방법
CN115785081A (zh) 一种雷替曲塞的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200780021123.1

Country of ref document: CN

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 07721397

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2009513539

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 12303767

Country of ref document: US

32PN Ep: public notification in the ep bulletin as address of the adressee cannot be established

Free format text: NOTING OF LOSS OF RIGHTS PURSUANT TO RULE 112(1) EPC ( THE EPO COMMUNICATIONS FORMS 1205A DATED: 16-02-2009 AND 18-06-2009)

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 07721397

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1