WO2007116959A1 - マイクロニードルデバイスおよびマイクロニードル付き経皮薬物投与装置 - Google Patents

マイクロニードルデバイスおよびマイクロニードル付き経皮薬物投与装置 Download PDF

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WO2007116959A1
WO2007116959A1 PCT/JP2007/057737 JP2007057737W WO2007116959A1 WO 2007116959 A1 WO2007116959 A1 WO 2007116959A1 JP 2007057737 W JP2007057737 W JP 2007057737W WO 2007116959 A1 WO2007116959 A1 WO 2007116959A1
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WO
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microneedle
drug
coating
substrate
microneedles
Prior art date
Application number
PCT/JP2007/057737
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English (en)
French (fr)
Inventor
Seiji Tokumoto
Toshiyuki Matsudo
Tetsuji Kuwahara
Original Assignee
Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc.
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Filing date
Publication date
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Priority to US12/296,002 priority patent/US20090099502A1/en
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
    • A61B17/20—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets for vaccinating or cleaning the skin previous to the vaccination
    • A61B17/205—Vaccinating by means of needles or other puncturing devices
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61M2037/0023—Drug applicators using microneedles

Definitions

  • the present invention relates to a microneedle device having a plurality of microneedles capable of perforating the skin on a substrate and a transdermal drug administration device with microneedles for administering a drug through the skin.
  • a method of administering a drug by applying a patch containing a drug on the skin and allowing the patch to penetrate the skin is generally performed.
  • methods for promoting the absorption of drugs to the skin and mucous membranes include iontophoresis (ioumal of pharmacoeutical sciences, 76 ⁇ , p. 341, 1987) and electoral poration (Japanese Patent Publication No. 3-502416). Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90 ⁇ , 10504—1050, page 8 (1993), etc., and other administration methods using electrical energy have been developed. Both iontophoresis and electoporation are expected to be used as methods for promoting drug absorption transdermally or transmucosally.
  • the apparatus comprises a sheet having a plurality of openings, a plurality of microblades that are integral therewith and extending downward therefrom, and means for anchoring the apparatus to a body surface.
  • the pharmaceutical reservoir is a viscous gel, for example.
  • Patent Document 2 as a means for transdermal delivery of hormone substances, the length of many small gauge needles is about 300 ⁇ m to 2 mm, and the depth at which the needles are inserted is about By regulating the distance between 250 ⁇ m and 2 mm, pain relief and reliable delivery of hormonal substances are achieved.
  • Patent Document 3 discloses a main component By providing the substrate with columnar piles of carbohydrates that dissolve and disappear in the body, the functional material can be easily, safely, and efficiently in a painless state by providing a route to reach the skin stratum corneum.
  • a functional micropile that can be inserted only in the stratum corneum has been proposed.
  • Patent Document 4 there is a thin film that can penetrate the needle portion of the needle-like structure on the needle tip side of the needle-like structure, and the surface of the thin film.
  • a device having a needle-like structure coated with an adhesive.
  • JP 2004-504120 discloses an interface provided with a microneedle which is coated with a skin piercing member reservoir medium or made of a reservoir medium itself as a device for vaccination through the skin.
  • the reservoir medium is preferably a sugar (latatose, raffinose, trehalose or sucrose) that readily biodegrades and releases the drug being dissolved.
  • JP 2004-528900 A describes the coating carrier strength of microprojection arrays used for transdermal administration of vaccines, etc. There is a statement that it is more selected.
  • Patent Document 7 discloses a coating carrier containing a polymer such as hydroxymethylcellulose (HPMC), hydroxypropylcellulose (HPC), dextran, polyvinyl alcohol, and polyethylene oxide. Since the fluidity of the carrier is 3 to 500 cps, the needle tip is automatically coated on the needle tip by devising the needle surface. For this reason, it is described that the coating work itself is not required and that the working time can be further increased. However, in this case, the coating carrier forcibly penetrates the skin, and its control is difficult.
  • HPMC hydroxymethylcellulose
  • HPC hydroxypropylcellulose
  • dextran polyvinyl alcohol
  • polyethylene oxide polyethylene oxide
  • the method of applying a drug or a coating agent to the microneedles of a needle-like structure can be used for minute doses of vaccines and the like because the dose of the drug is limited to a minimum amount.
  • the dose of the drug is limited to a minimum amount.
  • beneficial drugs flow out at once, and effective drug effects can be sustained for a long time. There wasn't. For this reason, it has been thought that coating technology is not suitable for low molecular weight compounds.
  • Patent Document 1 Special Table 2000-512529
  • Patent Document 2 Special Table 2004-501724
  • Patent Document 3 Japanese Unexamined Patent Publication No. 2003-238347
  • Patent Document 4 Japanese Unexamined Patent Application Publication No. 2004-65775
  • Patent Document 5 Special Table 2004-504120
  • Patent Literature 6 Special Table 2004-528900
  • Patent Document 7 W ⁇ 2005Z016440
  • an object of the present invention is to provide a microneedle device and a transdermal drug administration device with a microneedle having a coating that is effective even for a low molecular weight active compound and can maintain a drug effect for a long time.
  • the coating carrier having a polybutanol saponification degree of 94.5 mol% or more maintained its thin film shape without being dissolved even in an aqueous solution after being fixed to the object.
  • the drug release coating carrier was clearly different from that of the drug release coating carrier, and not only functions as a drug carrier but also a role as a drug permeation route via a microneedle interface (microneedle device).
  • the microneedle device includes a plurality of microneedles capable of perforating skin on a substrate, and the microneedle and / or a part of the substrate.
  • the entire surface is coated with a coating carrier containing polyvinyl alcohol fixed thereto.
  • the coating carrier is preferably kept in a fixed state without being completely dissolved even after transdermal application.
  • the polyvinyl alcohol has a saponification degree of preferably 94.5 mol% or more.
  • the coating carrier can include a drug.
  • the transdermal drug administration device with microneedles includes a microneedle device having a plurality of microneedles capable of perforating the skin on a substrate, and the microneedle and Z or the substrate. A part or the whole of the coating is coated in a state where a coating carrier containing polybulal alcohol and a drug is fixed.
  • a solution reservoir containing a drug solution or a drug dissolving solution may be provided on the microneedle device.
  • the transdermal drug administration device with microneedles holds a microneedle device having a plurality of microneedles capable of perforating the skin on a substrate and a drug provided on the microneedle device. And a part or the whole surface of the microneedle and / or the substrate is coated in a state where a coating carrier containing polybulal alcohol is fixed.
  • a dissolution liquid reservoir containing a drug solution or a dissolution solution for drug dissolution can be provided in the upper part of the drug holding part.
  • an electrode for supplying electrical energy from the outside can be provided, and a sonic transducer for supplying sonic vibration energy from the outside can be provided.
  • the polyvinyl alcohol preferably has a saponification degree of 94.5 mol% or more.
  • the microneedle device coating method includes a plurality of microneedles capable of perforating the skin on a substrate, and the microneedles and Z or a part or the entire surface of the substrate includes polybulur alcohol.
  • the method includes a step of coating a coating carrier and a step of drying and fixing the coating carrier.
  • the coating carrier may include a drug.
  • the viscosity of the polybulal alcohol before fixing of the coating carrier is 1 to 60, OOOcps, and the average degree of polymerization is 200 to 3500.
  • microneedle device it has been considered difficult so far by coating the microneedle with a coating carrier containing polybulal alcohol during the transdermal administration of a physiologically active substance (drug) using a microneedle device.
  • a microneedle device and a transdermal drug administration device with microneedles exhibiting good skin permeability and long-lasting effects even with a low molecular weight physiologically active substance (drug) can be obtained.
  • FIG. 1 is a view showing an example of a microneedle device according to the present invention, in which (a) is a perspective view, (b) is a cross-sectional view along line A-B in (a), (c) and (d) These are cross-sectional views taken along the line AB, showing different examples.
  • FIG. 2 is a diagram showing an example of a transdermal drug administration device with a microneedle according to the present invention.
  • FIG. 3 is a diagram showing another example of a transdermal drug administration device with a microneedle according to the present invention.
  • FIG. 4 is a view showing another example of a transdermal drug administration device with a microneedle according to the present invention.
  • FIG. 5 is a graph showing the measurement results of Example 1.
  • FIG. 6 is a graph showing the measurement results of Example 2.
  • FIG. 7 is a graph showing the measurement results of Example 3.
  • FIG. 8 is a graph showing the measurement results of Example 4.
  • FIG. 9 is a graph showing the measurement results of Example 5.
  • FIG. 1 is a view showing an example of a microneedle device according to the present invention, in which (a) is a perspective view, (b) is a cross-sectional view taken along line A-B in (a), and (c) and (d) are FIG.
  • FIG. 5 is a cross-sectional view taken along the line A-B showing another example.
  • a microneedle device (interface) 5 according to the present invention comprises a microneedle substrate 8 and a plurality of microneedles 6 arranged in a two-dimensional shape capable of perforating the skin or mucous membrane.
  • the microneedle substrate 8 includes a plurality of openings 7 disposed corresponding to the microneedles 6.
  • the shape of the microneedle 6 is a conical shape, but the present invention is not limited to this, and may be a polygonal pyramid such as a quadrangular pyramid or another shape.
  • the plurality of microneedles 6 and the plurality of openings 7 are alternately arranged in a square lattice pattern, but the present invention is not limited to this.
  • the number of microneedles 6 and openings 7 is a force S that is 1: 1 in the figure, and the present invention is not limited to this, and includes those that do not include the openings 7.
  • a part or the whole surface (including the inner surface of the opening 7) of the microneedles 6 and Z or the substrate 8 is coated in a state where a coating carrier containing polyvinyl alcohol is fixed.
  • the microneedle device according to the present invention is not limited for the purpose of drug administration, but in this example, the drug can be further included in a coating carrier. Also, another way to include the drug in the coating carrier It can also be supplied to the microneedle device in stages.
  • the coating 1 is disposed on the surface of each microneedle 6, for example, as shown in FIG. 1 (b).
  • the coating 1 can be disposed on a part of the microneedle 6 instead of the whole. Further, as shown in FIG.
  • the coating 1 can be disposed on a part of the substrate 8 (including the inner surface of the opening 7). Furthermore, as shown in FIG. 1 (d), the coating 1 can be disposed on the entire surface of the substrate 8 (including the inner surface of the opening 7). Although not shown, the coating 1 may not be disposed on the inner surface of the opening 7.
  • the microneedle substrate surface on which the microneedles 6 shown in FIG. 1 (a) are placed is pressed against the skin and a drug solution or a drug-containing liquid is allowed to flow from the opposite surface, each opening 7 The liquid flows out of the fluid and is transmitted to the microneedles 6 so that the drug is absorbed through the skin.
  • the liquid in which the opening 7 is not essential may be supplied to the microneedle 6 by another means without using the opening 7.
  • the microneedle (needle part) has a micro structure, and the size (height) of the microneedle is preferably 50 ⁇ m to 1000 ⁇ m, more preferably 50 ⁇ m to 500 ⁇ m.
  • the microphone mouth needle means a convex structure and a structure having a needle shape or a needle shape in a broad sense, but is not limited to a simple needle shape.
  • the microneedle is not limited to the one having a sharp tip.
  • the substrate is a base for supporting the microneedle (needle part), and the form thereof is not limited.
  • microneedles examples include silicon, silicon dioxide, ceramic, metal (stainless steel, titanium, nickel, molybdenum, chromium, cobalt, etc.), plastic, polylactic acid, polydaricholic acid, and copolymers thereof.
  • Microneedle manufacturing methods include wet etching using silicon substrate or dry etching force, precision machining using metal or plastic (discharge force, laser processing, dicing, etc.), mechanical cutting. Processing, injection molding, embossing and the like. By these processing methods, the microneedle and the substrate can be integrally molded.
  • the microneedle can be made hollow, and as a method for making it hollow, there is a method in which a microneedle is produced and then subjected to secondary crushing by laser processing or the like.
  • the microneedle coating carrier used in the present invention contains polybulal alcohol, and its saponification degree is 78 to 100 mol%. In particular, the degree of saponification is 94.5 mol% or less.
  • the saponification grade is more than 97 mol%, especially when the saponification grade with a high saponification degree is more preferred, such as PVA-117 (Kuraray Co., Ltd.).
  • the average degree of polymerization of the polyvinyl alcohol is preferably 200 to 3500, more preferably 1000 to 2000. In particular, in the case of polyhydric alcohol having an average degree of polymerization of less than 500, the permeation amount tends to decrease.
  • the polybulal alcohol content in the coating carrier is 1 to 20% by weight, particularly preferably 3 to 8% by weight.
  • this coating carrier needs to have a certain degree of viscosity so that it does not spill, and the viscosity should be about 1-60, OOOcps.
  • the more preferred viscosity is 30-30, OOOcps, and most preferably the rice occupancy power S100-20, OOOcps.
  • the average thickness of the coating is less than 50 x m, and most preferably less than 25 ⁇ m, for example 0.1 to: lO x m.
  • the thickness of the coating is the average thickness measured across the surface of the microneedle after drying.
  • the thickness of the coating can generally be increased by adapting multiple coatings of the coating carrier and can be formed by drying the coating between successive coatings.
  • the coating is formed by applying to the surface of the microneedle using a known method and drying.
  • the coating can also be applied to the inner surface of the hollow path of the needle-like structure of the microneedle, the lower surface, the side surface, the upper surface of the microneedle substrate, or the inner surface of the opening formed in the substrate.
  • the physiologically active substance (drug) used in the present invention is a low molecular compound, but is not particularly limited.
  • a low molecule is a compound having a molecular weight of 1000 or less as a standard, and a compound having a molecular weight of 100 to 800 is particularly suitable.
  • This drug is not particularly limited to its species except that it is a small molecule.
  • hypnotic sedatives flurazepam hydrochloride, rilmazafone hydrochloride, phenobarbital, amobarbital, etc.
  • antipyretic analgesics butorphanol tartrate, perisoxal tamate, acetoaminophen, mefenamic acid, diclofenac sodium, aspirin
  • Anoleclofenac ketoprofen, funorenorebiprofen, naproxen, piroxicam, pentazocine, indomethacin, glycol salicinoleate, aminopyrine, loxoprofen, etc.
  • steroidal anti-inflammatory agents hydrocortisone, prednisolone, dexamethasone, Betamethasone
  • excitement / stimulant methamphetamine hydrochloride, methylphenidate hydrochloride, etc.
  • nerve agent imiplan, hydrochloride, serazeline hydrochloride,
  • these drugs are naturally included in any form of an inorganic salt or an organic salt as long as they are pharmaceutically acceptable salts which may be used alone or in combination of two or more.
  • the drug is basically included in the coating carrier. However, the drug is not included in the coating carrier, and it is supplied from a through-hole (opened) provided on the microneedle substrate later. You can
  • the liquid composition used to coat the microneedles is a mixture of a biocompatible carrier, a beneficial agent to be delivered, and possibly any coating aids with a volatile liquid.
  • the volatile liquid is not particularly limited, but can be water, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, ethanol, isopropylin alcohol and mixtures thereof. Of these, water is the most preferred.
  • Liquid coating solutions or suspensions can typically have a beneficial low molecular weight bioactive substance concentration of 0.:! To 60% by weight, preferably 1 to 30% by weight, more preferably 3 to 20% by weight.
  • the term “adhering” means a state in which the coating carrier adheres almost uniformly to the object.
  • the coating carrier is fixed in a dry state by a known drying method such as air drying, vacuum drying, freeze drying or a combination thereof, but after transdermal administration, it is in equilibrium with the surrounding atmosphere. Since it may retain moisture content or organic solvent, it does not always adhere in a dry state.
  • the microneedle device uses a plurality of microneedles coated with a solid or gel-like fixed coating containing a beneficial bioactive substance (drug) therein, and is bioactive.
  • the substance (drug) is delivered percutaneously, but various forms of the device are conceivable.
  • a plate-shaped reinforcing material having at least one or more solution passages (openings) on the microneedle substrate and further having one or more similar solution passages (openings) can be provided.
  • a pad portion disposed on the microneedle substrate, and a dissolution solution containing a solution for dissolving the drug disposed on the pad portion It is also possible to provide a liquid reservoir.
  • a microneedle interface provided with such a solution retainer is disclosed in, for example, WO03 / 084595A1. Further, by pressing the dissolution liquid reservoir, the dissolution liquid reservoir is opened and the dissolution liquid is supplied to the pad portion, and the microneedle perforates the stratum corneum of the skin, thereby being dissolved by the dissolution liquid. It is also possible to take the form of a transdermal drug administration device with a blister type micro needle that allows the drug to be absorbed transdermally. An example of a blister type will be described below.
  • FIG. 2 is a diagram showing an example of a transdermal drug administration device with a microneedle according to the present invention.
  • This apparatus includes a microneedle device 50 having a microneedle substrate 53 having a plurality of macroneedles 51 capable of perforating the skin, and a solution containing the solution 16 for dissolving drugs disposed on the microneedle device 50. And reservoir 18.
  • at least one solution passage (opening) 52 is formed in the microneedle substrate 53.
  • the microneedle device 50 is coated with a coating carrier containing polyvinyl alcohol and / or a drug adhered thereto.
  • This coating is disposed, for example, at one or a plurality of positions on the outer surface of the microneedle 51 or the inner surface of the hollow passage, or the upper surface, the lower surface, the side surface of the microneedle substrate 53 or the inner surface of the solution passage 52.
  • the device is placed on the skin and the projection 17 of the solution reservoir 18 is pressed, whereby the diaphragm 20 is broken and the solution reservoir 18 is opened, and the opening 14 formed in the support 15 is opened. Lysate 16 is fed to the microneedle device 50.
  • the solution 16 is supplied to the microneedles 51 through the solution passages 52 formed in the microneedle substrate 53.
  • the microneedle 51 perforates the stratum corneum of the skin, whereby the drug in the coating dissolved with the dissolving solution is absorbed percutaneously.
  • FIG. 3 is a diagram showing another example of a transdermal drug administration device with microneedles according to the present invention.
  • the apparatus includes a micro dollar device 50 having a micro needle substrate 53 having a plurality of micro needles 51 capable of perforating the skin and at least one solution passage 52, and a micro needle device 50 on the micro needle device 50.
  • the pad part 41 disposed on the pad part 41 and the dissolving liquid 16 disposed on the pad part 41 for dissolving the drug 16 can be opened by pressing.
  • reservoir 18 The microneedle device 50 is coated in a state in which a coating carrier including polyvinyl alcohol is fixed.
  • the coating is disposed at four or more positions on the outer surface of the microneedle 51 or the inner surface of the hollow passage, or the upper surface, the lower surface, the side surface of the microneedle substrate 53 or the inner surface of the solution passage 52.
  • the pad portion 41 is a drug holding portion in this example, and includes an absorbent material 11 and a drug 10 made of a material that can absorb a liquid.
  • a wall material 13 having an adhesive layer 12 on the lower surface is disposed around the absorbent material 11, a support 15 having an opening 14 is disposed on the absorbent material 11 and the wall material 13, and a diaphragm 20 is disposed on the support 15. Is placed.
  • the diaphragm 20 may be formed separately from the solution reservoir 18 or may be formed integrally.
  • the solution reservoir 18 has a protrusion 17 to facilitate the destruction of the diaphragm 20.
  • the apparatus is attached to the skin and the microneedle 51 is brought into contact with the keratinous surface of the skin. Then, the diaphragm 20 is broken by the protrusion 17 by pressing the solution reservoir 18. As a result, the solution reservoir 18 is opened, and the microneedle 51 perforates the stratum corneum of the skin by the above-mentioned pressing, and the drug dissolved in the solution 16 is percutaneously absorbed.
  • the drug is contained in the pad part 41 (drug holding part) that is not contained in the coating carrier, but may be contained in the coating carrier.
  • FIG. 4 is a view showing another example of the transdermal drug administration device with microneedles according to the present invention.
  • the same reference numerals as those in FIGS. 2 to 3 denote the same elements as those in FIGS.
  • This example differs from the example in FIG. 3 in that the pad part 41 containing the drug in FIG. 3 is divided into an absorbent material 31 that does not contain a drug and a drug holding material (drug holding part) 32 that contains a drug.
  • an electrode 25 for supplying electrical energy from the outside of the device is provided on the absorbent material (pad portion) 31.
  • a lead portion 26 is connected to the electrode 25.
  • the device of this example can be used as an electrical drug administration system, for example, an iontophoresis system device (iontophoresis electrode structure) as described in JP-A-2003-93521. .
  • iontophoresis system device iontophoresis electrode structure
  • Others are the same as the example of FIGS.
  • a sonic transducer (not shown) for supplying sonic vibration energy from the outside is provided and used as a device for sonophoresis. That's it.
  • the microneedles are made of silicon and have a height force of about 250 ⁇ m (230-270 ⁇ m) and 400 or 841 microneedles / cm 2 microneedle substrates (lcm 2 ) as standard values.
  • 3M foam tape # 9773, 7.84 cm 2
  • 3M foam tape is affixed to the skin so that the adhesive layer is on the skin. Use with side and skin in close contact.
  • the skin of the body of the hairless mouse was peeled off, and the dermis side was directed to the receptor layer side, attached to a vertical acrylic cell (2.54 cm 2 ), and placed in a thermostat set at 37 ° C.
  • the transdermal drug administration device with microneedles of the present invention was attached to the stratum corneum side, and sampling was performed for up to 6 hours every time.
  • a phosphate buffer solution (PBS) was used for the receptor layer.
  • the drug content in the receptor solution obtained every time was measured with a fluorometer (excitation: 485 nm, fluorescence: 538 nm).
  • FIG. 5 is a graph showing the measurement results of Example 1.
  • the horizontal axis shows time (h), and the vertical axis shows the accumulated transmission amount g).
  • the skin permeability of force Lucein is improved by adding various polymers. Among them, polyvinyl alcohol 220 has the highest permeation among the generally increased forces.
  • FIG. 6 is a graph showing the measurement results of Example 2.
  • the horizontal axis shows time (h), and the vertical axis shows the accumulated permeability (/ g).
  • PVA117 completely saponified product
  • FIG. 7 is a graph showing the measurement results of Example 3.
  • the horizontal axis shows time (h), and the vertical axis shows the accumulated permeability (At g).
  • PVA117 polybulal alcohols with different degrees of polymerization
  • PVA124 polybulal alcohols with different degrees of polymerization
  • PVA105 an average degree of polymerization of 500
  • aqueous solution of 16% by weight dalanisetron hydrochloride dissolved in 5% by weight polymer aqueous solution was prepared as a coating carrier and coated on the entire surface of microneedles (800pile / patch) at 30 ⁇ L / patch. It was dried and fixed for 12 hours. In in vivo tests, blood was collected over time using hairless rats, and quantification was performed by HPLC.
  • FIG. 8 is a graph showing the measurement results of Example 4.
  • the horizontal axis represents time (h), and the vertical axis represents plasma concentration (ng / mL).
  • the low molecular weight compound was changed to purelyisetron hydrochloride, and the effect of polyvinyl alcohol was verified in vivo.
  • the PVA117 grade was higher in skin permeability than the PVA220 when no polymer was used (aq) and the soluble hydroxypropyl cellulose (HPC-SSL).
  • polyvinyl alcohol PVA-117
  • PVA-117 polyvinyl alcohol
  • the entire surface was coated at 30 / i L / patch on the microneedle (800pile / patch) at room temperature. And dried for 12 hours to fix.
  • 15 ⁇ L of a 32 wt% granisetron hydrochloride aqueous solution was applied at 30 zL from the through-hole (opening) provided in the microneedle substrate.
  • the microneedle is not coated with anything, and only 30 ml of chemical solution is applied from the through-hole, and as before, an aqueous solution of 5 wt% polybulal alcohol and 32 wt% granisetron hydrochloride is used as the coating carrier.
  • a group prepared by coating the entire surface with 15 ⁇ L Zpatch was prepared for microneedles (800pile / patch).
  • FIG. 9 is a graph showing the measurement results of Example 5.
  • the horizontal axis shows time (h), and the vertical axis shows the accumulated permeability (At g).
  • the amount of permeation is large compared to the case without coating (uncoated + Drug solution). This demonstrates the usefulness of the coating containing PVA117.
  • Each polymer (PVP, polyethylene oxide, hydroxypropylcellulose, PVA220, hydroxypropylmethylcellulose, ?? 117) Prepare 5 wt% solution and 7 wt% solution of lucein sodium as a low molecular weight model compound. Mixed. The mixture was filled in a petri dish with 15 ml by a casting method, and dried at 50 ° C. day and night to form a thin film. Next, 2 cm 2 of the obtained thin film was cut out, immersed in a phosphate buffer solution (PBS) solution, and the model compound released into the PBS solution over time was measured. The experiment was performed at 37 ° C. Table 1 shows comparative examples:!
  • Example 6 _ 2 (intermediate saponified product of PVA, PV A617: Keny ⁇ It shows the dissolution time and the time to reach steady state for polymers with a degree of 94.5 to 95.5 mol%).
  • a microneedle coated with a drug containing a simple substance was punctured into the skin of a hairless rat, and sampling was performed over time, using a phosphate buffer solution (PBS) for the receptor layer.
  • PBS phosphate buffer solution
  • the receptor solution sample and acetonitrile were mixed with 1: 1, stirred, centrifuged (15, OOOrpm, 5 ° C, 5min), the supernatant was collected, and the drug content was measured by HPLC measurement. Re showed the maximum flux of the salt and the free form of the respective drugs.
  • a highly water-soluble salt compound showed higher skin permeability than a free body having high fat solubility. This can also be seen from the fact that nahisetron hydrochloride shown in Examples 4 and 5 also showed good skin permeability, and the device of the present invention was used even if it was highly soluble in water and used as a drug. It was confirmed that high skin and skin permeability can be expected.
  • the present invention relates to a microneedle device having a plurality of microneedles capable of perforating the skin on a substrate and a transdermal drug administration device with microneedles for administering a drug through the skin. There is a possibility of use.

Abstract

　低分子活性化合物においても有効で薬物効果を長時間持続させることができるコーティングを有するマイクロニードルデバイスおよびマイクロニードル付き経皮薬物投与装置を提供する。 　マイクロニードルデバイス（５）は、マイクロニードル基板（８）上に皮膚を穿孔可能な複数のマイクロニードル（６）を備え、マイクロニードル（６）および／またはマイクロニードル基板（８）の一部又は全面がポリビニルアルコールを包含するコーティング担体が固着した状態でコーティングされている。ここで、ポリビニルアルコールはけん化度が９４．５ｍｏｌ％以上であることが好ましい。また、コーティング担体は薬物を包含することができる。

Description

明 細 書
マイクロニードルデバイスおよびマイクロニードル付き経皮薬物投与装置 技術分野
[0001] 本発明は、皮膚を介して薬物を投与するための、基板上に皮膚を穿孔可能な複数 のマイクロニードルを備えたマイクロニードルデバイスおよびマイクロニードル付き経 皮薬物投与装置に関するものである。
背景技術
[0002] 従来力 薬物を含有した貼付剤を皮膚に貼り、この貼付剤力 薬物を皮膚に浸透 させることにより薬物を投与する方法が一般的に行われている。一方、皮膚や粘膜に 対して薬物の吸収を促進する方法として、イオントフォレーシス ioumal of Phar maceutical Sciences, 76卷， 341ページ， 1987年）やエレクト口ポレーシヨン（特 表平 3— 502416号公報、 Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90卷， 10504— 1050 8ページ， 1993年)等のように電気的なエネルギーを用いた投与方法が開発されて いる。イオントフォレーシスおよびエレクト口ポレーシヨンは、ともに経皮または経粘膜 により薬物の吸収を促進する方法として、その利用が期待されている。
[0003] 一方、経皮医薬品の放出前に皮膚に機械的に孔をあけることにより経皮流動を高 めるための装置として、マイクロニードルを備えた装置力 例えば特表 2000— 5125 29号公報（特許文献 1)により知られている。この種の技術は、特に最近、痛みの軽 減、皮膚透過性の向上の進歩により特に興味深いものとなっている。この装置は、複 数個の開口部を有しているシートと、それと一体であるとともにそれから下方に延在し ている複数個のマイクロブレードと、前記装置を体表面に係留するための手段とを有 している。この場合、医薬品溜めの製剤形態は例えば粘性のあるゲルである。また、 特表 2004— 501724号公報（特許文献 2)では、ホルモン物質の経皮送達手段とし て多数の少ゲージニードルの長さを約 300 μ m〜2mm、ニードルが挿入される深さ を約 250 μ m〜2mmと規定することで痛みの軽減とホルモン物質の確実な送達を達 成させている。
[0004] また、最近の進歩として、特開 2003— 238347号公報（特許文献 3)では、主成分 素材が生体内において溶解、消失する糖質からなる柱状パイルを基板に設けること で、皮膚角質層内に到達する経路を設けて機能性物質を、無痛状態にて、簡便に、 安全に、効率的に角質層に限定して挿入することが可能な機能性マイクロパイルが 提案されている。また、特開 2004— 65775号公報 (特許文献 4)には、針状構造体 の針部の貫通可能な薄膜フィルムが、針状構造体の針先側に存在し、該薄膜フィル ムの表面に粘着剤が塗布されている針状構造体を備えたデバイスが開示されている
[0005] さらに、最近ではマイクロニードルのコーティング技術も様々に進んできている。特 表 2004— 504120 (特許文献 5)では、皮膚を通してワクチンを接種するためのデバ イスとして皮膚穿刺部材カ^ザーバー媒体でコーティングされ或いはリザーバー媒体 自体からなるマイクロニードルを備えたインターフェイスが開示されている。そのリザ 一バー媒体は、生分解して溶け出し中の薬剤を放出しやすい糖類 (ラタトース、ラフィ ノース、トレハロースもしくはスクロース）が好ましいことが報告されている。また、特表 2004— 528900号公報（特許文献 6)には、ワクチン等の経皮投与に用いる微小突 起アレイのコーティング担体力 ヒトァノレブミン、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸 、ポリヒスチジン、ベントサンポリ硫酸およびポリアミノ酸より選ばれる旨の記載がある。 このコーティング担体もまた、皮膚貫通に際して迅速に溶解され、それにより有益な 作用物質を放出するものである。さらにまた、 W〇2005/016440 (特許文献 7)に は、ヒドロキシメチルセルロース（HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC)、デ キストラン、ポリビエルアルコール、ポリエチレンォキシドなどの高分子を含むコーティ ング担体が開示されていて、その粘度が 3〜500cpsの流動性のある担体のため、針 の表面を工夫することで自動的に針先にコーティング担体がコーティングされる。この ためコーティング作業そのものが要らず、さらに作用時間を長くできる旨記載されて いる。しかし、この場合コーティング担体は強制的に皮膚を貫通するためその制御は 難しぐその実用性については疑問が持たれる。
[0006] 上述のように針状構造体のマイクロニードルに薬物或いはコーティング剤を塗布す る方法は、薬物投与量が極小量に制限されるためワクチン等の微量投与に用レ、られ ることが多かった。特に、一般的にある程度のまとまった量を生体内に投与しないと 作用の現れない低分子活性化合物においては、これまでのようなコーティング担体 では皮膚貫通に際して溶解状態にあるため、有益な薬物が一気に流れ出してしまい 有効な薬効を長時間持続させて発現させることができなかった。そのため低分子化 合物には、コーティング技術は向かないとこれまで考えられていた。
特許文献 1 :特表 2000— 512529号公報
特許文献 2：特表 2004— 501724号公報
特許文献 3：特開 2003— 238347号公報
特許文献 4 :特開 2004— 65775号公報
特許文献 5：特表 2004— 504120号公報
特許文献 6：特表 2004— 528900号公報
特許文献 7 : W〇2005Z016440
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0007] 従って本発明の目的は、低分子活性化合物においても有効で薬物効果を長時間 持続させることができるコーティングを有するマイクロニードルデバイスおよびマイクロ ニードル付き経皮薬物投与装置を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0008] 上記目的を達成するため、マイクロニードルのコーティング担体として種々の水溶 性ポリマーを検討した結果、ポリビニルアルコール、そのうちでも特にけん化度が 94 . 5mol%以上のものにコーティング特性が高ぐ薬物の皮膚透過性も他の水溶性高 分子に比べ良好であることを見出し、発明を完成した。
また、この時ポリビュルアルコールのけん化度が 94. 5mol%以上であるコーティン グ担体は、対象物に固着後は水溶液中でも溶けることなくその薄膜形状を維持した ことから、これまで知られた溶解性の薬物放出コーティング担体とは明らかに違い、 薬物担体としての機能だけでなく、マイクロニードルインターフェイス（マイクロニード ルデバイス）を介した薬物の透過経路としての役割があることが明らかとなった。
[0009] すなわち本発明に係るマイクロニードルデバイスは、基板上に皮膚を穿孔可能な複 数のマイクロニードルを備え、前記マイクロニードルおよび/または前記基板の一部 又は全面がポリビニルアルコールを包含するコーティング担体が固着した状態でコー ティングされているものである。ここで、前記コーティング担体は、経皮適用後も完全 に溶解することがなく固着した状態を保つことが好ましい。また、前記ポリビニルアル コーノレは、けん化度が 94. 5mol%以上であることが好ましレ、。前記コーティング担体 は薬物を包含することができる。
[0010] また本発明に係るマイクロニードル付き経皮薬物投与装置は、基板上に皮膚を穿 孔可能な複数のマイクロニードルを備えたマイクロニードルデバイスを有し、前記マイ クロニードルおよび Zまたは前記基板の一部又は全面がポリビュルアルコールおよ び薬物を包含するコーティング担体が固着した状態でコーティングされているもので ある。ここで、前記マイクロニードルデバイスの上部に薬物溶液または薬物溶解用の 溶解液を収納した溶解液溜めを備えることができる。
さらに本発明に係るマイクロニードル付き経皮薬物投与装置は、基板上に皮膚を穿 孔可能な複数のマイクロニードルを備えたマイクロニードルデバイスと、前記マイクロ ニードルデバイスの上部に設けられた薬物を保持する薬物保持部とを有し、前記マ イクロニードルおよび/または前記基板の一部又は全面がポリビュルアルコールを 包含するコーティング担体が固着した状態でコーティングされているものである。ここ で、前記薬物保持部の上部に薬物溶液または薬物溶解用の溶解液を収納した溶解 液溜めを備えることができる。さらに、外部から電気的エネルギーを供給するための 電極を備えることができ、また、外部から音波振動エネルギーを供給するための音波 振動子を備えることができる。前記ポリビニルアルコールは、けん化度が 94. 5mol% 以上であることが好ましい。
[0011] また本発明に係るマイクロニードルデバイスのコーティング方法は、基板上に皮膚 を穿孔可能な複数のマイクロニードルを備え、前記マイクロニードルおよび Zまたは 基板の一部または全面にポリビュルアルコールを包含するコーティング担体をコーテ イングする工程と、前記コ一ティング担体を乾燥させ固着する工程とを含むものである 。ここで、前記コーティング担体は薬物を包含することができる。また、前記コーティン グ担体の固着前の前記ポリビュルアルコールの粘度は 1〜60， OOOcpsであり、かつ その平均重合度は 200〜3500であることが好ましい。 発明の効果
[0012] 本発明によれば、マイクロニードルデバイスを用いた生理活性物質 (薬物）の経皮 投与時にマイクロニードルにポリビュルアルコールを含むコーティング担体をコーティ ングすることで、これまで難しいと思われてきた低分子の生理活性物質 (薬物）におい ても良好な皮膚透過性と効果持続性を示すマイクロニードルデバイスおよびマイクロ ニードル付き経皮薬物投与装置を得ることができる。
図面の簡単な説明
[0013] [図 1]本発明に係るマイクロニードルデバイスの一例を示す図であり、（a)は斜視図、（ b)は（a)の A— B断面図、（c)および（d)はそれぞれ別の例を示す A— B断面図であ る。
[図 2]本発明に係るマイクロニードル付き経皮薬物投与装置の一例を示す図である。
[図 3]本発明に係るマイクロニードル付き経皮薬物投与装置の他の例を示す図である
[図 4]本発明に係るマイクロニードル付き経皮薬物投与装置の他の例を示す図である
[図 5]実施例 1の測定結果を示すグラフである。
[図 6]実施例 2の測定結果を示すグラフである。
[図 7]実施例 3の測定結果を示すグラフである。
[図 8]実施例 4の測定結果を示すグラフである。
[図 9]実施例 5の測定結果を示すグラフである。
符号の説明
[0014] 1 コーティング
5、 50 マイクロニードルデバイス
6、 51 マイクロニードノレ
7、 52 開口部（溶液通路）
8、 53 マイクロニードル基板
10 薬物
11 吸収材 12 粘着層
13 壁材
14 開口
15 支持体
16溶解液
17 突起部
18溶解液溜め
20隔膜
31吸収材
32薬物保持材
4：!パッド部
発明を実施するための最良の形態
[0015] 図 1は本発明に係るマイクロニードルデバイスの一例を示す図であり、（a)は斜視図 、 （b)は（a)の A— B断面図、（c)および（d)はそれぞれ別の例を示す A— B断面図で ある。図 1 (a)に示すように、本発明に係るマイクロニードルデバイス (インターフェイス ) 5は、マイクロニードル基板 8と、皮膚又は粘膜を穿孔可能な二次元状に配置された 複数のマイクロニードル 6とを有する。マイクロニードル基板 8は、各マイクロニードル 6 に対応して配置された複数の開口部 7を備える。本例では、マイクロニードル 6の形 状は円錐状であるが、本発明はこれに限定されず、四角錐等の多角錐でもよぐまた 別の形状でもよい。また、複数のマイクロニードル 6と複数の開口部 7とが交互にそれ ぞれ正方格子状に配置されているが、本発明はこれに限定されない。さらに、マイク ロニードル 6と開口部 7の数は図では 1： 1である力 S、本発明はこれに限定されることな く、開口部 7を含まないものも含む。
[0016] 本発明では、マイクロニードル 6および Zまたは基板 8の一部又は全面（開口部 7の 内面を含む）がポリビニルアルコールを包含するコーティング担体が固着した状態で コーティングされている。なお、本発明に係るマイクロニードルデバイスは、薬物投与 を目的として限定されるものではなレ、が、本例では、さらに薬物をコーティング担体に 包含させることもできる。また、薬物をコーティング担体に包含させることなぐ別の手 段でマイクロニードルデバイスに供給することもできる。コーティング 1は、例えば、図 1 (b)に示すように、各マイクロニードル 6の表面に配置される。このコーティング 1は、 マイクロニードル 6の全体でなくその一部に配置することもできる。また、図 1 (c)に示 すように、基板 8の一部（開口部 7の内面を含む）にコーティング 1を配置することがで きる。さらに、図 1 (d)に示すように、基板 8の全面（開口部 7の内面を含む）にコーティ ング 1を配置することができる。図示はしないが、開口部 7の内面にはコーティング 1を 配置しないこともできる。用時に、図 1 (a)に示すマイクロニードル 6の配置されたマイ クロニードル基板面を皮膚に押し当て、その反対面から薬物の溶解液または薬物含 有の液体を流すと、各開口部 7から液体が流れ出て各マイクロニードル 6に伝達され 、薬物が経皮吸収される。ここで、開口部 7は必須ではなぐ液体は開口部 7を用いる ことなく別の手段でマイクロニードル 6に供給してもよい。
[0017] マイクロニードル (針部）は微小構造であり、マイクロニードルのサイズ (高さ）は、好 ましくは 50 μ m〜1000 μ m、更に好ましくは、 50 μ m〜500 μ mである。ここで、マ イク口ニードノレとは、凸状構造物であって広い意味での針形状又は針形状を含む構 造物を意味するが、単純な針形状のものに限定されるものではない。また、先の尖つ ていない形状もあるため、マイクロニードルとは、先鋭な先端を有するものに限定され るものではない。基板はマイクロニードル (針部）を支持するための土台であり、その 形態は限定されるものではない。マイクロニードルの材質としては、シリコン、二酸化 ケィ素、セラミック、金属（ステンレス、チタン、ニッケル、モリブテン、クロム、コバルト等 )及びプラスチック、ポリ乳酸、ポリダリコール酸、それらの共重合体等が挙げられる。 マイクロニードルの製法としては、シリコン基板を用いたウエットエッチング加工又はド ライエッチング力卩ェ、金属又はプラスチックを用いた精密機械加工 (放電力卩ェ、レー ザ一加工、ダイシング加工等）、機械切削加工、射出成形、エンボス加工等が挙げら れる。これらの加工法により、マイクロニードルと基板は、一体に成型することができる 。マイクロニードルは中空にすることができ、中空にする方法としては、マイクロニード ルを作製後、レーザー加工等で 2次カ卩ェする方法が挙げられる。
[0018] 本発明に用いられるマイクロニードルのコーティング担体は、ポリビュルアルコール を含有し、そのけん化度は、 78〜： 100mol%である。特に、けん化度 94. 5mol%以 上のものが好ましぐ特にまた、けん化度の高い完全けん化物グレードがさらに好まし ぐ完全けん化物グレード、例えば PVA— 117 (株式会社クラレ）の場合、そのけん化 度は 97mol%以上である。また、ポリビニルアルコールの平均重合度は、 200〜350 0力好ましく、さらに好ましくは、 1000〜2000である。特に平均重合度 500未満のポ リビュルアルコール場合には、透過量が落ちる傾向にある。
[0019] コーティング担体中のポリビュルアルコール含量は、 1〜20重量％であり、特に 3〜 8重量％が好ましい。また、このコーティング担体は、液だれすることのないようある程 度の粘性が必要であり、粘度として 1〜60， OOOcps程度必要である。より好ましい粘 度は、 30〜30， OOOcpsであり、更に米占度力 S100〜20, OOOcpsであると最も好まし レ、。
[0020] また、コーティングの平均の厚さは、 50 x m未満、および最も好ましくは 25 μ m未 満、例えば 0. 1〜： lO x mである。一般に、コーティングの厚さは、乾燥後にマイクロ ニードルの表面にわたって測定される平均の厚さである。コーティングの厚さは、一 般に、コーティング担体の複数の被膜を適応することにより増大させることができ、被 膜を連続する被覆の間に乾燥させることで形成することができる。コーティングは既知 の方法を使用してマイクロニードルの表面に塗布し、乾燥させることで形成する。また コーティングは、マイクロニードルの針状構造体の中空路内面、マイクロニードル基 板の下面、側面、上面、あるいは基板に形成した開口部内面に塗布することも可能 である。
[0021] 本発明に用いられる生理活性物質 (薬物）は、低分子化合物であるが特に限定さ れることはなレ、。低分子とは、 目安として分子量 1000以下であり、特に分子量 100〜 800の化合物が適当である。この薬物には、低分子であること以外特にその種に限 定されない。例えば、催眠'鎮静剤 (塩酸フルラゼパム、塩酸リルマザホン、フエノバ ルビタール、ァモバルビタール等）、解熱消炎鎮痛剤（酒石酸ブトルファノール、タエ ン酸ペリソキサール、ァセトァミノフェン、メフエナム酸、ジクロフエナックナトリウム、ァ スピリン、ァノレクロフエナク、ケトプロフェン、フノレノレビプロフェン、ナプロキセン、ピロキ シカム、ペンタゾシン、インドメタシン、サリチノレ酸グリコール、ァミノピリン、ロキソプロ フェン等）、ステロイド系抗炎症剤（ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、 ベタメタゾン等）、興奮'覚醒剤 (塩酸メタンフェタミン、塩酸メチルフエ二デート等）、精 神神経用剤（塩酸イミプラン、ジァゼパム、塩酸セルトラリン、マレイン酸フルボキサミ ン、塩酸パロキセチン、臭化水素酸シタロプラム、塩酸フルォキセチン、アルプラゾラ ム、ハロペリドール、クロミプラミン、アミトリプチリン、デシプラミン、ァモクサピン、マプ ロチリン、ミアンセリン、セチプチリン、トラザドン、口ヘプラミン、ミルナシプラン、デュロ キセチン、ベンラフエキシン、塩酸クロルプロマジン、チオリダジン、ジァゼパム、メプ ロバメート、ェチゾラム等）、ホルモン剤（エストラジオール、エストリオール、プロゲステ ロン、酢酸ノルェチステロン、酢酸メテロノン、テストステロン等）、局所麻酔剤 (塩酸リ ドカイン、塩酸プロ力イン、塩酸テトラカイン、塩酸ジブ力イン、塩酸プロピトカイン等） 、泌尿器官用剤 (塩酸ォキシプチニン、塩酸タムスロシン、塩酸プロピベリン等）、骨 格筋弛緩剤（塩酸チザニジン、塩酸エペリゾン、メシル酸プリジノール、塩酸スキサメ トニゥム、等）、生殖器官用剤（塩酸リトドリン、酒石酸メルアドリン）、抗てんかん剤（バ ルプロ酸ナトリウム、クロナゼパム、カルバマゼピン等）、自律神経用剤（塩化カルプ口 二ゥム、臭化ネオスチグミン、塩化べタネコール等）、抗パーキンソン病剤 (メシノレ酸ぺ ノレゴリド、メシル酸ブロモクリプチン、塩酸トリへキシフエ二ジル、塩酸アマンタジン、塩 酸ロビニロール、塩酸タリぺキソール、力べノレゴリン、ドロキシドパ、ピペリデン、塩酸 セレギリン等）、利尿剤（ヒドロフルメチアジド、フロセミド等）、呼吸促進剤 (塩酸口ベリ ン、ジモルホラミン、塩酸ナロキソン等）、抗片頭痛剤（メシル酸ジヒドロエルゴタミン、 スマトリブタン、酒石酸エルゴタミン、塩酸フルナリジン、塩酸サイプロへプタジン等）、 抗ヒスタミン剤（フマル酸クレマスチン、タンニン酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロル フエ二ラミン、塩酸ジフエ二ルビラリン、プロメタジン等）、気管支拡張剤 (塩酸ッロブテ ロール、塩酸プロ力テロール、硫酸サルブタモール、塩酸クレンブテロール、臭化水 素酸フヱノテロール、硫酸テルブタリン、硫酸イソプレナリン、フマル酸ホルモテロー ル等）、強心剤 (塩酸イソプレナリン、塩酸ドパミン等）、冠血管拡張剤 (塩酸ジルチア ゼム、塩酸べラパミル、硝酸イソソルビド、ニトログリセリン、ニコランジル等）、末梢血 管拡張剤 (タエン酸ニカメタート、塩酸トラゾリン等）、禁煙補助薬 (ニコチン等）、循環 器官用剤（塩酸フルナリジン、塩酸二カルジピン、二トレンジピン、二ソルジピン、フエ ロジピン、ベシル酸アムロジピン、二フエジピン、二ルバジピン、塩酸マニジピン、塩酸 ベニジピン、マレイン酸ェナラプリル、塩酸デモ力プリル、ァラセプリル、塩酸イミダプ リル、シラザプリル、リシノプリル、カプトプリル、トランドラプリル、ぺリンドプリルエルプ ミン、ァテノロール、フマル酸ピソプロロール、酒石酸メトプロロール、塩酸べタキソロ 一ノレ、塩酸ァロチノローノレ、塩酸セリプロローノレ、力ノレベジローノレ、塩酸力ノレテオロー ノレ、塩酸べバントロール、バルサルタン、カンデサルタンシレキセチル、口サルタン力 リウム、塩酸クロ二ジン等）、不整脈用剤（塩酸プロプラノロール、塩酸アルプレノロ一 ノレ、塩酸プロ力インアミド、塩酸メキシチレン、ナドロール、ジソピラミド等）、抗悪性潰 瘍剤（シクロフォスフアミド、フルォロウラシル、デガフール、塩酸プロカルバジン、ラニ ムスチン、塩酸イリノテカン、フルリジン等）、抗脂血症剤（プラバスタチン、シンパスタ チン、ベザフイブレート、プロブコール等）、血糖降下剤（ダリベンクラミド、クロルプロ パミド、トルプタミド、グリミジンナトリウム、ダリブゾール、塩酸ブホルミン）、消化性潰 瘍治療剤（プログルミド、塩酸セトラキサート、スピゾフロン、シメチジン、臭化グリコピ ロニゥム）、利胆剤（ウルソデスォキシコール酸、ォサルミド等）、消化管運動改善剤（ ドンペリドン、シサプリド等）、肝臓疾患用剤（チォプロニン等）、抗アレルギー剤（フマ ル酸ケトチフェン、塩酸ァゼラスチン等）、抗ウィルス剤（ァシクロビル等）、鎮暈剤（メ シル酸ベタヒスチン、塩酸ジフエ二ドール等）、抗生剤（セファロリジン、セフジニル、セ フポドキシムプロキセチル、セファクロノレ、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、メチル エリスロマイシン、硫酸カナマイシン、サイクロセリン、テトラサイクリン、ベンジノレべ二 シリンカリウム、プロピシリンカリウム、クロキサシンナトリウム、アンピシリンナトリウム、 塩酸バカンピシリン、カルペニシリンナトリウム、クロラムフエ二コール、等）、習慣性中 毒用剤（シアナミド等）、食欲抑制剤（マジンドール等）、化学療法剤 (イソニァシド、ェ チォナミド、ピラジナミド等）、血液凝固促進剤 (塩酸チクロビジン、ヮルフアリン力リウ ム）、抗アルツハイマー剤（フィゾスチグミン、塩酸ドネぺジル、タクリン、ァレコリン、キ サノメリン等）、セロトニン受容体拮抗制吐剤 (塩酸オンダンセトロン、塩酸ダラニセトロ ン、塩酸ラモセトロン、塩酸ァザセトロン等）、痛風治療剤（コノレヒチン、プロベネシド、 スルフィンビラゾン等）、麻薬系の鎮痛剤（タエン酸フェンタニル、硫酸モルヒネ、塩酸 モルヒネ、リン酸コディン、塩酸コカイン、塩酸ペチジン等）が挙げられる。また、分子 量が 1000程度であれば、ワクチン、低分子ペプチド、糖、核酸等の生理活性物質で も構わない。
[0022] なおこれらの薬物は単独で用いても 2種類以上併用してもよぐ薬学的に許容でき る塩であれば、無機塩あるいは有機塩のいずれの形態の薬物も当然含まれる。また 、薬物は、コーティング担体中に包含させるのが基本であるが、コーティング担体中 には薬物を包含させずに別に後からマイクロニードルの基板に施された貫通孔（開 口き より供給することちできる。
[0023] マイクロニードルをコーティングするのに使用される液体組成物は、生物適合性の 担体、送達されるべき有益な作用物質、および場合によってはいずれかのコーティン グ補助物質を揮発性液体と混合することにより調製する。揮発性液体は、特に限定さ れないが、水、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、エタノール、イソプロピノレ アルコールおよびそれらの混合物であることができる。これらの中で水が最も好ましレヽ 。液体のコーティング溶液もしくは懸濁液は、典型的には、 0.：!〜 60重量％の有益 な低分子生理活性物質濃度を有することができ、好ましくは 1〜30重量％、更に好ま しくは、 3〜20重量％である。「固着する」という用語は、コーティング担体が対象物に ほぼ一様に付着している状態を意味する。コーティング直後には、風乾、真空乾燥、 凍結乾燥またはそれらの組合せのような既知の乾燥方法で、コーティング担体が乾 燥状態で固着しているが、経皮投与後は、取り巻く雰囲気と平衡にある水分含量ある いは有機溶媒等を保持することもあるため、乾燥状態で固着しているとは限らない。
[0024] 他の既知の製剤補助物質は、それらがコーティングに必要な溶解性および粘度の 特徴ならびに乾燥されたコーティングの物理的完全性に有害に影響を及ぼさない限 りは、コーティングに添加してもよい。
[0025] 本発明に係るマイクロニードルデバイスは、その中に有益な生理活性物質 (薬物） を含有する固体或いはゲル状の固着したコーティングで被覆される複数のマイクロ二 一ドルを使用して生理活性物質 (薬物）を経皮的に送達させるものであるが、装置の 形態としては、様々な形態が考えられる。例えば、マイクロニードル基板上に少なくと も一つ以上の溶液通路（開口部）を有し、更に同様の一つ以上の溶液通路（開口部） を有する板状補強材を備えることができる。更にまた、マイクロニードル基板の上に配 置されたパッド部と、該パッド部上に配置され薬物溶解用の溶解液を収納した溶解 液溜めとを備えることも可能である。このような溶解液留めを備えたマイクロニードルイ ンターフェイスは例えば WO03/084595A1に開示されている。また、該溶解液溜 めの押圧により、前記溶解液溜めが開封され前記溶解液が前記パッド部へ供給され るとともに前記マイクロニードルが皮膚の角質層を穿孔し、これにより前記溶解液で 溶解された前記薬物が経皮吸収されるようにしたブリスタータイプのマイクロニードノレ 付き経皮薬物投与装置の形態を取ることも可能である。以下、ブリスタータイプの例 について説明する。
[0026] 図 2は、本発明に係るマイクロニードル付き経皮薬物投与装置の一例を示す図であ る。本装置は、皮膚を穿孔可能な複数のマクロニードル 51を有するマイクロニードル 基板 53を備えたマイクロニードルデバイス 50と、マイクロニードルデバイス 50上に配 置され薬物溶解用の溶解液 16を収納した溶解液溜め 18とを備える。本例では、マイ クロニードル基板 53に少なくとも 1つの溶液通路（開口部） 52が形成されている。本 例では、マイクロニードルデバイス 50は、ポリビエルアルコールおよび/または薬物 を包含するコーティング担体が固着した状態でコーティングされている。このコーティ ングは、例えば、マイクロニードル 51の外側表面または中空通路内面、あるいはマイ クロニードル基板 53の上面、下面、側面またはその溶液通路 52内面のいずれ力 1箇 所またはそれらの複数箇所に配置される。使用時には、装置を皮膚に当て、溶解液 溜め 18の突起部 17を押圧することにより、隔膜 20が破壊され溶解液溜め 18が開封 されて、支持体 15に形成された開口 14を介して、溶解液 16がマイクロニードルデバ イス 50へ供給される。これにより、溶解液 16が、マイクロニードル基板 53に形成され た溶液通路 52を介してマイクロニードル 51に供給される。それとともにマイクロニード ル 51が皮膚の角質層を穿孔し、これにより溶解液で溶解されたコーティング内の薬 物が経皮吸収される。
[0027] 図 3は、本発明に係るマイクロニードル付き経皮薬物投与装置の他の例を示す図 である。本装置は、図示のように、皮膚を穿孔可能な複数のマイクロニードル 51およ び少なくとも 1つの溶液通路 52を有するマイクロニードル基板 53を備えたマイクロ二 一ドルデバイス 50と、マイクロニードルデバイス 50上に配置されたパッド部 41と、パッ ド部 41上に配置され薬物溶解用の溶解液 16を収納し押圧により開封可能な溶解液 溜め 18とを備える。マイクロニードルデバイス 50は、ポリビエルアルコールを包含する コーティング担体が固着した状態でコーティングされている。このコーティングは、例 えば、マイクロニードル 51の外側表面または中空通路内面、あるいはマイクロニード ル基板 53の上面、下面、側面またはその溶液通路 52内面のいずれ力 4箇所または それらの複数箇所に配置される。また、パッド部 41は本例では薬物保持部であり、液 体を吸収できる材料で構成された吸収材 11と薬物 10とを備える。吸収材 11の周囲 には下面に粘着層 12を有する壁材 13が配置され、吸収材 11および壁材 13上には 開口 14を有する支持体 15が配置され、支持体 15上には隔膜 20が配置される。隔 膜 20は溶解液溜め 18と別個に形成してもよいし、一体的に形成してもよい。溶解液 溜め 18は隔膜 20の破壊を容易とするために突起部 17を有する。用時に、本装置を 皮膚に装着してマイクロニードル 51を皮膚の角質面に当接する。そして溶解液溜め 18を押圧することにより突起部 17で隔膜 20を破壊する。これにより、溶解液溜め 18 が開封されるとともに上記押圧によりマイクロニードル 51が皮膚の角質層を穿孔し、 溶解液 16で溶解された薬物が経皮吸収される。なお、本例では、薬物はコーティン グ担体に含有させることなぐパッド部 41 (薬物保持部）に含有させる形態としたが、 コーティング担体に含有させることもできる。
図 4は、本発明に係るマイクロニードル付き経皮薬物投与装置の他の例を示す図 である。図 4において図 2〜図 3と同じ符号は図 2〜図 3と同じものを示す。本例が図 3 の例と異なるところは、図 3の薬物を含有するパッド部 41を、薬物を含有しない吸収 材 31と薬物を含有する薬物保持材 (薬物保持部） 32の 2つに分けたこと、および装 置の外部から電気的エネルギーを供給するための電極 25を吸収材 (パッド部） 31上 に備えた点である。電極 25にはリード部 26が接続されている。これにより本例の装置 は、電気的薬物投与システム、例えば特開 2003— 93521に記載されているようなィ オントフォレーシスシステム用装置 (イオントフォレーシス電極構造体）として用いるこ とができる。その他は図 2〜図 3の例と同様である。ここで、外部から電気的エネルギ 一を供給するための電極 25に代えて、外部から音波振動エネルギーを供給するた めの音波振動子（図示しなレ、）を備え、ソノフォレーシス用のデバイスとして用いること あでさる。 実施例
[0029] 以下、本発明の実施例を詳細に説明する。ただし、本発明は以下の実施例に限定 されるものではなレ、。また、全ての実験において、マイクロニードルはシリコン製で高 さ力 S約 250 μ m (230〜270 μ m)で規格値として 400本または 841本/ cm2のマイク ロニードル基板（lcm2)を使用する。マイクロニードル基板の裏側には、 3M社のフォ ームテープ（# 9773、 7. 84cm2)を皮膚側に粘着層がくるように貼り付け、余白部分 は皮膚に接着させてマイクロニードル基板のマイクロニードル設置側と皮膚とを密着 させて使用する。実験を開始する際には、皮膚へマイクロニードル基板を設置して、 指による基板の押圧（2kg/patchで 5秒間）を行う。
[0030] (実施例 1)
(水溶性高分子コーティング担体のスクリーニング）
5重量％各種ポリマー（ポリビニルアルコール 220、デキストリン、コンドロイチン A、 ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メ チルセルロース） · 7重量％力ルセインナトリウムの水溶液をコーティング担体として調 整し、マイクロニードル（400pile/patch)に対して、 25 /i L/patchで全面コーティ ングを施し、乾燥機で 30分間乾燥して固着させた。
次に、ヘアレスマウス胴体部皮膚を剥離し、真皮側をレセプター層側に向け、タテ 型アクリルセル（2. 54cm2)に装着し、 37°Cに設定された恒温装置内に設置した。角 質層側に、本発明のマイクロニードル付き経皮薬物投与装置を貼付し、各時間毎に 6時間までサンプリングを行った。レセプター層には、リン酸緩衝液（PBS)を使用した 。各時間毎に得られたレセプター液中の薬物含量を蛍光光度測定器 (励起 : 485nm 、蛍光： 538nm)により測定した。
•動物種：ヘアレスマウス（n= 3)
•レセプター液： PBS 4mL (Sampling volume： 200 μ L)
'温度： 37°C
'面積： 2. 54cm2 (ただし、 M. N基板自体は lcm2)
図 5は、実施例 1の測定結果を示すグラフである。横軸は時間（h)、縦軸は累積透 過量 g)を示す。図示のように、力ルセインの皮膚透過性は、各種ポリマーを添カロ することで概ね上昇した力 中でもポリビニルアルコール 220が最も透過を上昇させ た。
[0031] (実施例 2)
(ポリビュルアルコールコーティング担体スクリーニング—けん化度）
5重量％ポリビュルアルコール（PVA220、 PVA203、 PVA117) ' 7重量％力ルセ インナトリウムの水溶液をコーティング担体として調整し、マイクロニードノレ（800pile /patch)に対して、 30 z L/patchで全面コーティングを施し、乾燥機で 30分間乾 燥して固着させた。ヘアレスラット (n= 3)による皮膚透過試験は、実施例 1と同様に 行った。
•PVA220 :けん化度（87〜89mol%)
• PVA203：けん化度（87〜89mol%)
• PVA117 :けん化度（97mol%以上）
図 6は、実施例 2の測定結果を示すグラフである。横軸は時間（h)、縦軸は累積透 過量（/ g)を示す。図示のように、各種ポリビニルアルコールの中で PVA117 (完全 けん化物）が最も皮膚透過性を上昇させた。
[0032] (実施例 3)
(ポリビニルアルコールコーティング担体スクリーニング一平均重合度）
5重量％ポリビニルアルコール（PVA105、 PVA117, PVA124) · 7重量％力ルセ インナトリウムの水溶液をコーティング担体として調整し、マイクロニードノレ（800pile /patch)に対して、 30 /i L/patchで全面コーティングを施し、乾燥機で 30分間乾 燥して固着させた。ヘアレスラット (n= 3)皮膚透過試験は、実施例 1と同様に行った
• PVA105：平均重合度（N = 500)
• PVA117：平均重合度（N = 1700)
• PVA124：平均重合度（N = 2400)
図 7は、実施例 3の測定結果を示すグラフである。横軸は時間（h)、縦軸は累積透 過量（At g)を示す。図示のように、重合度の違うポリビュルアルコールのうち、平均重 合度力 500 (PVA105)に 匕ベて 1700 (PVA117)および 2400 (PVA124)のもの が皮膚透過性が高いことが判明した。
[0033] (実施例 4)
(ダラニセトロンを用いた in vivo吸収試験 (血漿中濃度） )
5重量％ポリマー水溶液に溶解した 16重量％ダラニセトロン塩酸塩の水溶液をコ一 ティング担体として調整しマイクロニードノレ（800pile/patch)に対して、 30 μ L/pa tchで全面コーティングを施し、室温で 12時間乾燥して固着させた。 in vivo試験は 、ヘアレスラットを用いて、経時的に採血し定量は HPLCにより行った。
•動物種：ヘアレスラット（n = 4)
'採血量： 500 μ L (血漿： 200 μ L)
•HPLC測定（励起： 298nm、蛍光： 353nm)
•カラム： TSKgelODS - 80TsQA5 μ m (4. 6 X 150)
図 8は、実施例 4の測定結果を示すグラフである。横軸は時間（h)、縦軸は血漿中 濃度 (ng/mL)を示す。本実施例では、低分子化合物をダラニセトロン塩酸塩に変 更し、ポリビニルアルコールの効果を in vivoで検証した。図示のように、 PVA117グ レードのものが、ポリマーを用いない場合（aq)や溶解性のヒドロキシプロピルセル口 ース（HPC-SSL)、 PVA220と比較して高い皮膚透過性を示した。
[0034] (実施例 5)
(ダラニセトロンを用いたブリスタータイプ製剤性能評価）
実験は、 5重量％ポリビニルアルコール（PVA— 117)のみをマイクロニードル表面 全域にコーティング担体として調整し、マイクロニードル（800pile/patch)に対して 、 30 /i L/patchで全面コーティングを施し、室温で 12時間乾燥して固着させた。マ イクロニードルを皮膚穿刺後、 32重量％グラニセトロン塩酸塩の水溶液 15 μ Lをマイ クロニードル基板に施された貫通孔（開口部）より 30 z L適応した。対照として、マイク ロニードルに何もコーティングせずに、薬液のみを貫通孔より 30 x L適応する群と、こ れまで通り 5重量％ポリビュルアルコール · 32重量％グラニセトロン塩酸塩の水溶液 をコーティング担体として調整し、マイクロニードル（800pile/patch)に対して、 15 μ LZpatchで全面コーティングを施した群とを用意した。
次に、ヘアレスラット胴体部皮膚を剥離し、真皮側をレセプター層側に向け、タテ型 アクリルセル（2. 54cm2)に装着し、 37°Cに設定された恒温装置内に設置した。角質 層側に、本発明のマイクロニードル付き経皮薬物投与装置を貼付し、各時間毎に 24 時間までサンプリングを行った。レセプター層には、リン酸緩衝液（PBS)を使用した 。各時間毎に得られたレセプター液中の薬物含量を HPLC測定 (励起： 298nm、蛍 光： 353nm)により測定した。
•動物種：ヘアレスラット（n= 3)
•レセプター液： PBS 4mL (Sampling volume： 200 μ L)
'温度： 37。C面積： 2. 54cm2 (ただし、 M. N基板自体は lcm2)
•カラム： TSKgelODS - 80TsQA5 μ m (4. 6 X 150)
図 9は、実施例 5の測定結果を示すグラフである。横軸は時間（h)、縦軸は累積透 過量（At g)を示す。図示のように、 PVA117と薬液とを混合してコーティングしたケー ス（normal coating)のみならず、ポリビュルアルコールのみをコーティングして薬 液を別に投与したケース（PVA— 117 under coating + Drug solution)におレヽ ても、コーティングのないケース（uncoated+ Drug solution)に比べ、透過量が大 きレ、。これは PVA117を含有するコーティングの有用性を示すものである。
[0035] (実施例 6)
(けんィ匕度 94 · 5mol%以上のポリビエルアルコールの溶解性）
各ポリマー（PVP、ポリエチレンオキサイド、ヒドロキプロピルセルロース、 PVA220 、ヒドロキプロピルメチルセルロース、？¥八117) 5重量％溶液および低分子量モデ ル化合物として力ルセインナトリウムの 7重量％溶液を調整し、両溶液を混合した。混 合液はキャスティング法により 15mlをシャーレに充填し、 50°C—昼夜乾燥させて薄 膜を形成させた。次に、得られた薄膜 2cm2を切り取り、リン酸緩衝液（PBS)溶液に 浸漬し、経時的に PBS溶液中に放出されるモデルィ匕合物について測定した。実験 は、 37°Cで実施した。表 1は、比較例:!〜 5および実施例 6 _ 1 (PVAの完全けん化 物、 PVA117 :けん化度 97mol%以上）、実施例 6 _ 2 (PVAの中間けん化物、 PV A617 :けんィ匕度 94. 5〜95. 5mol%)のポリマーについての溶解時間および定常 状態に達する時間を示すものである。
[0036] [表 1] 表 1
Figure imgf000020_0001
[0037] 表 1に示すように、？¥八117 (実施例6 _ 1)ぉょび？¥八617 (実施例6 _ 2)以外の ポリマーにつレ、ては浸漬後 10分以内に溶解したのに対し、 PVA617につレ、ては若 干の膨潤がみられたものの、 PVA117は 120分後、 12時間後も薄膜形状を維持し た状態で残存した。よって、 PVA117および PVA617は薬物担体としてだけではな ぐマイクロニードルを介した薬剤の透過ルートとしても機能していることが判明した。
[0038] (実施例 7)
(薬物の塩およびフリー体を用いたヘアレスラット皮膚透過試験）
10重量％ポリビニルアルコール（PVA117)水溶液に 16重量％の各種薬物（ペル ゴリド、プラミぺキソール、ビソプロロール）の塩（ペルゴリド（メシル酸塩）、プラミぺキソ ール (塩酸塩）、ビソプロロール（フマル酸塩)もしくはフリー体を含む水溶液をコーテ イング担体として調整しマイクロニードノレ（800piles/patch)に対して、 30 μ L/pat chで全面コーティングを施し、室温で 12時間乾燥して固着させた。単体を含む薬剤 をコートしたマイクロニードルをへアレスラット摘出皮膚に穿刺後、経時的にサンプリ ングを行った。レセプター層には、リン酸緩衝液 (PBS)を使用し、各時間毎に得られ たレセプター溶液サンプルとァセトニトリル 1 : 1で混ぜて撹拌、遠心（15, OOOrpm, 5°C, 5min)後、上清を採取して薬物含量を HPLC測定により測定した。表 2にそれ ぞれの薬物の塩とフリー体の最大フラックスを示した。
[0039] '動物種：ヘアレスラット（n= 3)
•サンプル量： lmL
•HPLC測定
くぺノレゴリド〉 TSKgelODS— 80TsQA(4. 6 X 150mm)、 223應、 40°C
くプラミぺキソ一ノレ〉 TSKgelODS— 80TsQA(4. 6 X 150mm) , 265應、 40°C くビソプロローノレ〉 TSKgelODS— 80TsQA(4. 6 X 150mm)、 280 應、 40°C
[0040] [表 2]
表 2
Figure imgf000021_0001
[0041] ペルゴリドについては、それぞれの塩、フリー体において皮膚透過試験の結果は、 塩もフリー体も薬物透過量は 1 μ §程度と総じて低い値を示した。これは、本薬剤の 塩およびフリー体の水に対する溶解度がほとんどゼロであるために、ポリマー中の薬 剤が溶解されず、皮膚を透過しなかったと考えられる。一方、ブラミぺキソールとピソ プロロールにおける皮膚透過試験の結果は、フリー体よりも塩の方が高い最大フラッ タスを示した。これは、一般的に、テープ製剤等の角質層に影響を及ぼさない製剤の 場合には、薬物の物理化学的特性が皮膚透過性に大きく影響し、特に脂溶性の比 較的高い薬剤は水溶性の高い薬剤に比べて高い透過性を示すことが知られている。 しかし、本発明のデバイスを適用した場合は、脂溶性の高いフリー体よりもむしろ水 溶性の高い塩化合物の方が高い皮膚透過性を示した。このことは、実施例 4および 5 で示した塩酸ダラニセトロンにおいても良好な皮膚透過性を示したことからも分かると おり、水溶性の高レ、薬剤にぉレ、ても本発明デバイスを用いることで高レ、皮膚透過性 を期待できることが確認された。
[0042] また、常温下で液状の低融点薬剤であるビソプロロールを用いた実験 (表 2)におい ては、フマル酸塩、フリー体の両方共に良好な皮膚透過性を示したことから、本デバ イスを用いた場合の薬剤の皮膚透過性能は、薬剤の物理化学的特性というよりは存 在状態 (溶解または結晶）の違いが大きく寄与することが明らかとなった。すなわち、 製剤適用時の薬剤が溶解状態を維持あるいは溶解状態へ移行すれば、皮膚透過 性は促進されると考えられる。すなわち、ペルゴリドのように極端に溶解性の低い薬 剤でなければ、通常の経皮製剤では適用困難とされていた水溶性の薬剤において も、適用が可能であることが判明した。 産業上の利用可能性
本発明は、皮膚を介して薬物を投与するための、基板上に皮膚を穿孔可能な複数 のマイクロニードルを備えたマイクロニードルデバイスおよびマイクロニードル付き経 皮薬物投与装置に関するものであり、産業上の利用可能性がある。

Claims

請求の範囲
[1] 基板上に皮膚を穿孔可能な複数のマイクロニードルを備えたマイクロニードルデバ イスであって、前記マイクロニードルおよび/または前記基板の一部又は全面がポリ ビュルアルコールを包含するコーティング担体が固着した状態でコーティングされて レ、ることを特徴とするマイクロニードルデバイス。
[2] 前記コーティング担体が、経皮適用後も完全に溶解することがなく固着した状態を 保つことを特徴とする請求項 1記載のマイクロニードルデバイス。
[3] 前記ポリビニルアルコール力 94. 5mol%以上のけん化度を持つことを特徴とする 請求項 1または 2記載のマイクロニードルデバイス。
[4] 前記コーティング担体が薬物を包含することを特徴とする請求項 1〜3のいずれか に記載のマイクロニードルデバイス。
[5] 基板上に皮膚を穿孔可能な複数のマイクロニードルを備えたマイクロニードルデバ イスを有するマイクロニードル付き経皮薬物投与装置であって、前記マイクロニードル および/または前記基板の一部又は全面がポリビュルアルコールおよび薬物を包含 するコーティング担体が固着した状態でコーティングされていることを特徴とするマイ クロニードル付き経皮薬物投与装置。
[6] 前記マイクロニードルデバイスの上部に薬物溶液または薬物溶解用の溶解液を収 納した溶解液溜めを備えたことを特徴とする請求項 5記載のマイクロニードル付き経 皮薬物投与装置。
[7] 基板上に皮膚を穿孔可能な複数のマイクロニードルを備えたマイクロニードルデバ イスと、前記マイクロニードルデバイスの上部に設けられた薬物を保持する薬物保持 部とを有するマイクロニードル付き経皮薬物投与装置であって、前記マイクロニード ルおよび/または前記基板の一部又は全面がポリビュルアルコールを包含するコー ティング担体が固着した状態でコーティングされていることを特徴とするマイクロニー ドル付き経皮薬物投与装置。
[8] 前記薬物保持部の上部に薬物溶液または薬物溶解用の溶解液を収納した溶解液 溜めを備えたことを特徴とする請求項 7記載のマイクロニードル付き経皮薬物投与装 置。
[9] 外部から電気的エネルギーを供給するための電極を備えたことを特徴とする請求 項 5〜8のいずれかに記載のマイクロニードル付き経皮薬物投与装置。
[10] 外部から音波振動エネルギーを供給するための音波振動子を備えたことを特徴と する請求項 5〜8のいずれかに記載のマイクロニードル付き経皮薬物投与装置。
[11] 前記ポリビュルアルコール力 S、 94. 5mol%以上のけん化度を持つことを特徴とする 請求項 5〜8のいずれかに記載のマイクロニードル付き経皮薬物投与装置。
[12] 基板上に皮膚を穿孔可能な複数のマイクロニードルを備えたマイクロニードルデバ イスのコーティング方法であって、前記マイクロニードルおよび Zまたは基板の一部 または全面にポリビュルアルコールを包含するコーティング担体をコ一ティングする 工程と、前記コーティング担体を乾燥させ固着する工程とを含むことを特徴とするマイ クロニードルデバイスのコーティング方法。
[13] 前記コーティング担体が薬物を包含することを特徴とする請求項 12記載のマイクロ ニードルデバイスのコーティング方法。
[14] 前記コーティング担体の固着前の前記ポリビュルアルコールの粘度が 1〜60, 000 cpsであり、かつその平均重合度が 200〜3500である請求項 12または 13記載のマ イクロニードルデバイスのコーティング方法。
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