WO2007029616A1 - 各種物質保持体、各種物質保持体処理装置、およびその処理方法 - Google Patents

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various
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Hideji Tajima
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Universal Bio Research Co., Ltd.
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    • Y10T436/11—Automated chemical analysis

Definitions

  • the present invention relates to various substance holders, various substance holder processing apparatuses, and processing methods thereof.
  • the target substance is bound to a microcarrier such as a bead. House in test tube. Thereafter, various reagents and the like are injected into the test tube, the carrier is separated by some method, the carrier is moved to another container, and another reagent or the like is injected, or processing such as heating is performed. I was doing. For example, in the case where the carrier is a magnetic material, the separation is performed by adsorbing the magnetic carrier onto the inner wall of a test tube.
  • the carrier itself is suspended in a labeled target substance.
  • the measurement position of the measuring device is used to measure the luminescence in order to move it into the suspension, to dispense various reagents on the carrier itself, to move the carrier itself into the washing liquid, or to measure the luminescence.
  • the base sequence structure of the target substance was examined by performing a series of reaction treatments such as moving to
  • a pipette tip provided with a liquid passage that allows passage of liquid rather than using a test tube or a planar carrier, a nozzle to which the pipette tip is attached, and the pipette tip
  • the reaction process is performed using a magnetic device that applies a magnetic field to the liquid passage of the cup and a pipette device that has a suction / discharge mechanism that sucks and discharges fluid into the pipette tip.
  • a suspension in which a large number of magnetic particles with various substances held on the surface are suspended is sucked, and a magnetic field is applied during the suction, whereby the magnetic particles are efficiently removed from the pipette chip.
  • Separation and the like can be performed by adsorbing to the liquid passage, but since magnetic particles can pass through the liquid passage, the magnetic particles can be held in the pipette tip by applying a magnetic field and adsorbing to the inner wall. It was necessary to keep. Therefore, in order to perform processing, it was necessary to combine suction / discharge control, adsorption control using a magnetic field, and pipette tip movement control. Further, when the carrier is a non-magnetic particle, there is a problem that it cannot be separated by the apparatus (Patent Documents 1 to 3).
  • the beads with probes are held in small holes, and then moved to the first or groove, and the beads are arranged in the order determined for each type to produce a probe bead array, or liquid
  • beads with probes are poured in a predetermined order in a flow and stored in a groove or a capillary, thereby producing a probe array in the predetermined order (Patent Document 4).
  • the system or method has at least one light source and at least one light detector, Includes a memory medium that includes a coplanar optical assembly, is communicable with a computer, is readable by the computer, and stores computer instructions, wherein the instructions are for a biological sample using a flow analyzer.
  • Patent Document 1 Japanese Patent No. 3115501
  • Patent Document 2 International Publication WO96Z29602
  • Patent Document 3 International Publication W097Z44671
  • Patent Document 4 Japanese Patent Laid-Open No. 2000-346842
  • Patent Document 5 Japanese Patent Publication No. 14 534657
  • a first object of the present invention is to arrange a plurality of particulate carriers to which various substances such as biological substances are fixed or fixable in a predetermined position and order according to the various substances.
  • the various substance holders, various substance holder processing apparatuses, and methods that can speed up and facilitate the processing by reducing the arrangement of the various substances by making them mutually distinguishable. Is to provide.
  • a second object of the present invention is to hold each particulate carrier in a substantially stationary state without being fixed by adsorption or suction and without being operated by applying a fluid force.
  • a third object of the present invention is an automation that can automatically perform a series of processes such as immobilization, transfer, reaction, and measurement of various substances using a particulate carrier. It is to provide various substance holders, various substance holder treatment apparatuses, and methods suitable for the above.
  • a fourth object of the present invention is to perform a process such as a fixing process on the particulate carrier itself at a place different from the place where the measurement is performed, and easily introduce and hold them for measurement.
  • a process such as a fixing process
  • it is to provide various substance holders, various substance holder treatment apparatuses, and methods thereof that can improve the efficiency of the process, the reliability of the process, and the certainty of the process.
  • the fifth object of the present invention is to immobilize, label, and dissociate the particulate carrier, and
  • An object of the present invention is to provide various substance holders, various substance holder treatment apparatuses, and methods thereof, which can easily repeat the measurement held in a stopped state any number of times and have high processing efficiency.
  • the first invention is a collection of a plurality of particulate carriers or a plurality of sets of particulate carriers to which a plurality of types of chemical substances are fixed or fixable, and a plurality of the particulate carriers or a plurality of sets of the carriers.
  • a carrier holding unit that can measure a set of particulate carriers from the outside and keep them in a substantially stationary state, and each particulate carrier of the plurality of particulate carriers or a plurality of sets of particulate carriers.
  • At least one particulate carrier belonging to each can be distinguished from each other before being introduced and held in the carrier holding unit according to the type of the chemical substance, each particulate carrier, or each set of particulate carriers. These are various substance carriers labeled on the surface.
  • plural kinds of chemical substances are chemical substances such as plural kinds of biological materials, for example, genetic materials such as nucleic acids, proteins, sugars, sugar chains, peptides, A chemical substance containing a molecule or small molecule, and the biological substance is used for detection, capture, separation, extraction, etc. of the binding of the biological substance as a receptor having a binding property to the biological substance as a ligand .
  • Receptors include genetic materials such as nucleic acids, genetic materials such as nucleic acids having binding properties to proteins, sugar chains, peptides, and the like, and biological materials such as proteins, sugar chains, and peptides.
  • living bodies such as cells, viruses, and plasmids can be used as biological substances or instead of biological substances.
  • “Immobilization” means that at least one kind of the chemical substance is bound to the particulate carrier directly or indirectly through another kind of substance.
  • bonding include, for example, physical adsorption, hydrogen bonding, and electrical interaction as well as covalent bonding and chemical adsorption.
  • it is immobilized by a specific reaction between the binding substance of the particulate carrier and various substances or other methods.
  • the particulate carrier may be formed of a porous member, a concavo-convex member, or a fibrous member, thereby increasing the ability to react with or bind to various substances.
  • a functional group is expressed or generated in the particulate carrier.
  • nylon etc.
  • polyamide polymer 3-nylon, 6-nylon, 6,6-nylon, 6,10-nylon, 7-nose, etc., made of “polyamide polymer” is used. Hydroxylone, 12-nylon, etc.), PPTA (polyparaphenylene-terephthalamide) and other aromatic aromatic polyamides, and heterocycle-containing aromatic polymers, etc. are used to fix biological substances by hydrolyzing peptide bonds.
  • a functional group is expressed or generated. Examples of functional groups that can bind to biological substances include carboxyl groups—COOH, amino groups—NH, or
  • the porous diameter suitable for the fixation of the biological material is, for example, several micrometers or less.
  • the "particulate carrier” is a particulate solid having a size that can be introduced and held in the carrier holding part.
  • the size of the particulate carrier is, for example, a size of 0.1 lmm to several mm with a passing or diameter.
  • the capacity is the space partial force excluding the held particulate carrier, for example, several microliters force hundreds
  • the volume is microliters.
  • the particulate carrier may be solid or hollow to accommodate the substance inside
  • the material of the "particulate carrier” is a substance that is insoluble in a liquid sample.
  • a metal compound such as a metal, a semiconductor, a semimetal, and a metal oxide
  • an inorganic material such as ceramics, glass, and silica.
  • rubber, latex or organic substances such as polystyrene, polypropylene, polyester, acrylic resin such as nylon, polymer materials such as cellulose, fiber materials such as nylon mentioned above, and natural materials such as natural fibers such as silk
  • the resin includes, for example, a polymer obtained by combining the following monomers alone or in combination of two or more.
  • monomers examples include aromatic butyl compounds such as styrene and ⁇ -methyl styrene, acrylates such as methyl (meth) acrylate, ethyl (meth) acrylate, or metatalates, cyanonitriles such as acrylonitrile.
  • a polyfunctional (meth) atrelate compound such as a compound, ethylene glycol diatalate, ethylene glycol dimetatalylate, or a polyfunctional aromatic beryl complex such as divinylbenzene.
  • monomers having a functional group such as acrylic acid, methacrylic acid, styrene sulfonic acid, styrene sulfonic acid, and bullypyridine can be used in combination with the monomer.
  • fiber materials include cross-linked polysaccharides such as agarose, dextran, cellulose, and carboxymethylcellulose, proteins such as methyl albumin, gelatin, collagen, and casein. There is a quality cross-linked product.
  • polyamide polymer such as silk, nylon (3-nylon, 6-nylon, 6,6-nylon, 6,10-nylon, 7-nylon, 12-nylon, etc.), PPTA (polyvinyl Rougherene terephthalamide) and the like, and heterocycle-containing aromatic polymers.
  • the particulate carrier may be, for example, a fibrous body, a porous body, or a gel-like body.
  • the "aggregate of particulate carriers” is a collection of particulate carriers to which at least two particulate carriers belong, and the particulate carriers belonging to the aggregate belong to a predetermined number of particles. It is specified by a predetermined distance between the particulate carriers, by a predetermined range in which the particulate carriers are located, or by a predetermined boundary, coating or case surrounding the particulate carriers to which they belong. As a result, it is possible to handle a set of particulate carriers as if they were a single particulate carrier.
  • a particulate carrier having a function of fixing various substances a particulate carrier having a function of discriminating, and other particulate carriers (such as a light generated by a label to show a boundary between aggregates or
  • functions can be dispersed for each particle as in the case of shielding light, etc., and handling can be facilitated, and various other functions can be added.
  • the number of particulate carriers belonging to it can be set freely, so that it has expandability, versatility, and diversity.
  • “Measurable from the outside” means that the labeled state of each particulate carrier held in the carrier holding part can be specified from the outside.
  • each particulate carrier does not move freely in the carrier holding part, but each particulate carrier is another particulate carrier or carrier holding part or an introduced liquid. It is in a state where it is almost stationary with respect to the body. However, it does not need to be fully fixed.
  • At least one particulate carrier belonging to each particulate carrier of the plurality of particulate carriers or a set of a plurality of particulate carriers is the kind of the chemical substance, each particulate carrier, Or, according to each set of the particulate carriers, they are labeled so that they can be distinguished from each other before being introduced and held in the carrier holding portion. Therefore, the particulate carriers are arranged in advance in the carrier holding portion. Introducing and maintaining the positional information (including order information) There is no need to form an array in which forces are also distinguishable from each other for the first time.
  • Porate carrier is identifiably labeled means that the particulate carrier itself retains, binds, or is fixed with an identifiable labeling element, or the particulate carrier itself. Means that it is processed or formed in an identifiable manner. In other words, it means that the cause of labeling is present in the particulate carrier, which is different from the case where the cause of the label is present outside the particulate carrier, such as the arrangement and position of the particulate carrier. .
  • the size of the particulate carrier by changing the size of the particulate carrier by changing the size of the particulate carrier by forming the shape of the particulate carrier into a sphere, a cube, a cylinder, a quadrangular prism, a cone, a pyramid, an unevenness, etc.
  • various fluorescent materials, phosphorescent materials, chemiluminescent materials, and other luminescent materials various wavelengths of infrared rays, ultraviolet rays, radiation materials that emit electromagnetic waves of various wavelengths including radio waves, various types
  • the labeling element is provided with a labeling element such as a magnetic substance having a magnetic strength of 5 on the particulate carrier.
  • the labeling includes not only the case where a labeling element such as the luminescent substance, various electromagnetic radiation substances, and a magnetic material is provided on the surface of the particulate carrier, but also the case where the labeling element is provided inside the particulate carrier.
  • the particulate carrier is formed in a hollow shape, and is a particulate case or a particulate coating film in which these substances are accommodated or bundled.
  • the particulate case or the particulate coating must be transparent or translucent.
  • a radioactive substance it must be transparent or translucent to the wavelength band of these electromagnetic waves. is there.
  • the particulate carrier already has a labeling element before being introduced and held in the carrier holding part, or the particulate carrier itself is processed or formed in an identifiable manner.
  • the labeling element is a binding substance that can specifically react with a predetermined luminescent substance that can be identified by measurement, and that has not yet reacted with the luminescent substance or the like. Is also included.
  • An example of such a binding substance is a receptor having a binding property to the ligand for the luminescent substance or the like bound to the ligand.
  • This labeling element is potentially labeled, and by reacting with the above-mentioned luminescent substance or the like, the label is revealed. Therefore, when this labeling element is used, the particulate carrier is labeled so as to be potentially distinguishable from each other before being introduced into the carrier holding portion, and the label is manifested by the reaction after the introduction. Even labeled before introduction Is included.
  • the mutually identified particulate carriers are arranged so as to be position-identifiable, or each particulate carrier or a set of each particulate carrier without moving the particulate carriers in order.
  • various substances fixed or fixable to the particulate carrier can be recognized. Therefore, for example, the target substance is labeled and the particulate carrier is labeled by bringing the suspension of the target substance labeled by another method that reacts or binds with the various substances into contact with the particulate carrier.
  • various substances to which the target substance is bound can be identified.
  • each particulate carrier is randomly, freely, arbitrarily, or irregularly arranged without forming an array arranged in a position or order having a corresponding relationship with various substances.
  • the various carriers that can be fixed or fixable by the particulate carrier can also be recognized by holding in the proper position or order.
  • the carrier holding part has a mounting opening that can be attached to a nozzle that performs suction and discharge of gas, and a mouth that allows fluid to flow in and out by suction and discharge of the gas.
  • Various substance holders having a chip-like container.
  • the “chip-shaped container” is a container having an opening for mounting on a nozzle and a mouth for flowing in and out of a fluid.
  • the mounting opening is provided at the upper end and the mouth is provided at the lower end.
  • the chip-like container is preferably formed to be narrower than the mounting opening or the nozzle, has a thin tube that can be inserted into various containers, and preferably has a mouth provided at the tip of the thin tube.
  • a storage portion capable of storing a liquid communicating with the mounting opening and the thin tube is provided. This is because the narrow tube is formed narrower than the mounting opening and cannot be directly communicated.
  • the reservoir preferably has a thick tube formed thicker than the thin tube.
  • the thin tube may be provided integrally with the reservoir or the thick tube, or may be provided detachably. When it is detachably provided, the carrier can be easily accommodated in the narrow tube.
  • the thick tube and the thin tube are not limited to having a typical dispensing tip shape having a small diameter portion corresponding to the thin tube communicating with the large diameter portion.
  • a rectangular tube may be used instead of the small-diameter tube which may have a quadrangular prism shape.
  • the inner diameter or cross-sectional size of the capillary tube is It is smaller than the inner diameter of the nozzle mounted in the mounting opening.
  • the carrier is accommodated in a narrow tube.
  • the capillaries preferably have a volume in the range of several microliters and several hundred microliters.
  • the material of the chip-like container is preferably a light-transmitting material at least in the thin tube portion in order to enable optical measurement.
  • Examples of the material for the chip-like container include polyethylene, polypropylene, polystyrene, acrylic resin, glass, metal, metal compounds, and the like.
  • the size is, for example, a size that can accommodate several hundreds of liters of liquid in a thin tube.
  • the particulate carrier may be accommodated in the narrow tube of the chip-shaped container, in the reservoir, or in both of them.
  • a core that can be inserted or fitted into the reservoir is provided in the reservoir, and a groove or a ridge is formed on the outer surface of the core, for example, in a spiral, zigzag, linear, or serpentine shape.
  • a narrow passage By forming a narrow passage, a narrow passage is formed between the inner wall of the reservoir and the groove or between the inner wall of the reservoir, the outer surface of the core, and the ridge, and the particulate carrier is accommodated along the passage. There is a case.
  • a groove or a ridge having the shape described above is provided on the inner wall of the storage portion, and a narrow passage is formed between the outer groove and the outer surface of the core, or between the inner wall of the storage portion, the ridge and the outer surface of the core.
  • a groove or protrusion having the shape described above is provided on both the inner wall and the core of the storage portion to form a narrow passage.
  • These passages are formed in such a size that the particulate carriers are arranged in a line. In these cases, it is more compact and rigid than holding the particulate carrier by forming a thin tube itself to be described later in a spiral shape or the like. Further, these passages may be provided so as to communicate with the narrow tube so that the particulate carrier is continuously held in both the storage portion and the narrow tube.
  • the chip-like container is capable of storing a liquid, and has a storage part having the opening for mounting and the mouth part communicating with the storage part.
  • the particulate carrier is a various substance holding body held in the capillary.
  • the measurement can be further facilitated by scanning the particulate carrier along the narrow tube.
  • the diameter or the cross section perpendicular to the axial direction of the thin tube cannot pass the particulate support along the axial direction, or two in the perpendicular direction to the axial direction. It must have a shape or size that cannot be lined up. That is, a capillary having an inner diameter or a width and length that is larger than the outer diameter of the particulate carrier and smaller than twice the outer diameter is provided.
  • each particulate carrier can be measured by scanning along the row.
  • the outer diameter of such a particulate carrier is, for example, about 0.1 mm to 3 mm, and the capillary has an inner diameter of about 0.2 mm to 6 mm, for example.
  • the thin tube is not limited to a straight line, and may be a curved line. For example, it can be rotated along a cylinder around an axis connecting the mouth and the mounting opening, or can be spirally rotated in a plane, curved, or U-shaped You may have.
  • the thin tube may not only have a circular or annular cross section in the direction perpendicular to the fluid flow direction, but may have a square cross section on the inner wall, for example.
  • the vertex of the quadrangle serves as a groove through which fluid can pass.
  • the carrier holding part has various substance holdings having a sealing part that encloses the particulate carrier in the carrier holding part so as to be in contact with the fluid flowing in from the mouth part. It is a holding body.
  • the mounting opening or the opening is separately provided with respect to the holding portion so that the fluid can pass but the carrier cannot pass.
  • Some have one or more carrier passage blocking members provided so as to partition the mouth.
  • the "carrier passage blocking member” is formed by a member separate from the chip-like container. It may be a combination of both the tip-like container wall and the like that covers the tip-like container wall.
  • the carrier passage blocking member allows a fluid to pass through by forming a gap between the inner wall surface of the container, but the size of the through hole or the gap is such that the particulate carrier cannot pass through. Or it has a shape. For example, it is a penetrating porous member having a through-hole, a member provided so as to partition a thin tube in a wheel shape, a cross shape, a single character shape, a radial shape, a net shape, or an annular shape.
  • the “penetrating porous member” does not have to be a filter that captures any substance by adsorption or the like.
  • the enclosing portion is a thin film filter such as a filter or a membrane, it can not only prevent the carrier from flowing out from the mouth and the opening for mounting, but also can capture a predetermined substance.
  • the enclosing part is provided separately from the chip-like container, the pore diameter is used under the condition that the fluid flow direction is a thin plate or thin part, or the carrier does not flow out. Large! Uses a porous porous member.
  • the number of the carrier passage blocking members is such that the particulate carrier can be prevented from flowing out from the mouth portion and outflowing from the mounting opening portion. It is preferable to provide at least two places so as to be sandwiched from both sides of the mounting opening.
  • the carrier passage blocking member provided separately can be detachably provided, whereby the carrier can be easily enclosed and extracted.
  • the carrier does not flow out!
  • the pressure required for suction and discharge can be reduced by enlarging the opening under certain conditions.
  • a projection protruding in the center of the tube is provided, or the mounting opening and the mouth are partitioned. Some have one or more projecting portions that project the wall of the holding portion in the direction.
  • the particulate carrier can be reliably enclosed by processing and deforming the chip-like container without processing the particulate carrier.
  • a fifth invention is the various substance holder, wherein the whole or a part of the wall of the carrier holding part is formed of a conductive member having a predetermined electric resistance value.
  • a terminal connected to a power circuit provided outside is brought into contact with the conductive member, and the conductive member having a predetermined resistance value.
  • Heat can be generated by passing a current through The current value is controlled based on the processing content by a control unit described later.
  • predetermined electrical resistance value a predetermined current is passed through the conductive member, so that the conductive member generates heat necessary to achieve a temperature according to the purpose.
  • a predetermined current is passed through the conductive member, so that the conductive member generates heat necessary to achieve a temperature according to the purpose.
  • Can This is a possible value.
  • surface resistance value for example, several hundred ⁇ force per unit area is about several ⁇ , and the resistance value that enables induction heating is several ⁇ cm or more, for example.
  • Examples of the "conductive member” include, for example, metal compounds such as metals and metal oxides, conductive materials such as alloys, semiconductors, semimetals, and conductive resins, and these conductive materials and non-conductive materials.
  • metal compounds such as metals and metal oxides
  • conductive materials such as alloys, semiconductors, semimetals, and conductive resins
  • these conductive materials and non-conductive materials For example, a combination of conductive materials such as ceramics, glass, and synthetic resin, or a combination of conductive materials may be used.
  • aluminum, acid aluminum, acid tin, iron, iron alloy, nichrome alloy, and members formed of two or more different conductive materials may be bonded together by welding, welding, or joining. These members can be inductively heated by passing an electric current through them, or in the case of iron or an iron alloy, by applying a time-varying magnetic field. When two kinds of conductive materials are joined, heating and cooling can be performed depending on the direction of current due to the Bertier effect.
  • the shape of the conductive member includes a linear shape, a thin film shape, a foil shape, a film shape, a thin plate shape, a plate shape, an elongated shape, a layer shape, and the like.
  • the conductive member may be bonded, welded or vapor-deposited to a non-conductive member.
  • the conductive member is controlled to a predetermined temperature by an “electromagnetic signal” (electrical signal or magnetic signal).
  • the electromagnetic signal excludes a thermodynamic signal caused by heat or cold.
  • the inner wall surface of the wall faces the inside of the chip-shaped container, the outer wall surface is outside the chip-shaped container, and the inner and outer wall surfaces are integrally formed. It is. That is, the portion of the wall sandwiched between the inner wall surface and the outer wall surface of the chip-shaped container is formed as a wall such as, for example, a metal, a resin or the like, or a solid state obtained by combining these! It is.
  • the conductive member formed as the whole wall or a part of the wall has a conductive member that is separable from the wall, for example, a conductive member that is merely in contact with the wall, Conductive members that are detachably attached to the wall by screws or the like, conductive members that are detachably attached to other members that are attached to the wall by welding, etc., and conductive members that are completely separated from the wall are It is excluded because it can be divided. Therefore, if the conductive member is provided so that the wall of the chip-shaped container has a thickness required for the wall of the chip-shaped container, the size of the chip-shaped container and the scale of the entire apparatus are suppressed, It can be handled without being aware of the existence of the heating means.
  • each set of the particulate carriers has a particulate carrier provided in at least two separate bodies, and each chemical substance is fixed to at least one particulate carrier.
  • at least one other particulate carrier is a labeling particle labeled so as to be able to identify the type of each chemical substance or the aggregate of the particulate carrier.
  • the "reaction particles” have, for example, a material or property capable of sufficiently fixing a surface active material or a chemical substance (reactant) as described in the particulate carrier! Things are appropriate.
  • labeling particles include fluorescent materials, chemiluminescent materials, materials coated with radioactive materials, materials coated with various dyes, or certain shapes that can be identified, such as cubes and cylinders. , Prismatic, conical, cross-shaped particles, particles having a predetermined size that can be identified, or a fluorescent material, chemiluminescent material, radioactive material, or a combination of some or all of the predetermined shapes Is appropriate.
  • These labeling particles are preferably those having the property that the above-mentioned various substances or substances having binding properties with the above-mentioned substances are as small as possible.
  • each set of the particulate carriers has a particulate carrier provided in at least two separate bodies, and at least one particulate carrier is a particle obtained by the labeling. It is a variety of substance holders that are particles for boundary that eliminate the influence of each other on the assembly of the carrier or define the boundary between them.
  • labeling when labeling is performed on the reaction particle itself, it includes the case where the reaction particle is labeled based on a second label described later after the reaction.
  • particles separate from the reaction particles are labeled, the case where at least three particulate carriers of the reaction particles, the labeled particles and the boundary particles belong to one set, and the labeled particles It may be a boundary particle that belongs to a set of at least two particle forces ⁇ .
  • boundary particles include, for example, particles formed of a metal, ceramics, or the like having a light shielding property to shield light such as fluorescence and chemiluminescence.
  • one or two or more protrusions are formed on either the outer surface of the particulate carrier or the inner wall of a portion of the carrier holding portion where the particulate carrier is held.
  • the “part in which the particulate carrier is held in the carrier holding part” is, for example, a narrow tube part in which the particulate carrier is held in a line.
  • a ninth aspect of the invention is a substance holding body in which the volume of a space that can contain a fluid in the carrier holding part holding the particulate carrier is about several microliters and several hundred microliters.
  • the “space that can contain a fluid” generally means a space formed between the surface of the carrier enclosed in the thin tube and the inner wall surface of the thin tube.
  • the volume of the capillaries By limiting the volume of the capillaries in this way, even if a minute amount of liquid, that is, a liquid with a volume of several microliters and a volume of several hundred microliters, is sucked into the capillary, The surface can be contacted uniformly or uniformly.
  • This minute amount is usually the amount of a substance that is easily extracted from the living body and handled in the field of biochemistry, especially DNA.
  • the chip-like container is provided with a thick tube that communicates with the thin tube. For example, by making the volume several times as large as the capacity of the thin tube, various liquid amounts can be obtained. Can be handled.
  • a nozzle head having one or a plurality of nozzles that performs suction and discharge of gas, a suction and discharge mechanism that performs suction and discharge of gas through the nozzle, and a plurality of types of chemical substances
  • a plurality of particulate carriers or a plurality of sets of particulate carriers to which the particles are fixed or fixable, and the nozzles are attached to or attachable to the nozzle, the plurality of particulate carriers or the plurality of sets of particles.
  • a carrier holding unit that can measure an external force of the set of particulate carriers and hold the set in a substantially stationary state, and at least belongs to each particulate carrier or a plurality of sets of particulate carriers of the plurality of particulate carriers.
  • Each of the particulate carriers 1 is labeled so as to be distinguishable from each other before being introduced into the carrier holding portion, depending on the type of the chemical substance, each particulate carrier, or each set of particulate carriers.
  • One or more various substance carriers It is the various substance holding body processing apparatus which has.
  • the “various substance holders” relate to any one of the first to ninth inventions. In particular, the various substance holders need to be attached to or attachable to the nozzle.
  • An eleventh aspect of the present invention is a liquid storage unit group that can store or store various liquids, a moving unit that moves the nozzle head relative to the liquid storage unit group, and suction / discharge of the nozzles.
  • the amount, speed, number of times, time, or position is determined according to the structure of the various substance holders, the type, concentration, amount of liquid, amount of the liquid, and the position where the liquid is contained, fixed to the particulate carrier or present in the fluid.
  • Various substance holding body processing apparatuses having a material condition including coordinate positions and a control unit that controls based on processing contents.
  • treatment content means, for example, reaction, washing, transfer, dispensing, separation, extraction, heating, cooling, clarification, measurement, mixing, separation, elution, stirring, etc., or a series of these These processes are combined according to the purpose of the process according to a predetermined order or a predetermined time schedule and including duplication.
  • “Time” includes the duration or timing of suction and discharge. By setting the duration or timing, it is possible to set intermittent, continuous or intermittent suction delivery.
  • the suction and discharge determined by the condition is performed at a predetermined speed when the corresponding reagent is accommodated in the container position.
  • the suction and discharge are controlled repeatedly with a liquid amount of, for example, 80% of the volume of the carrier enclosing region of the narrow tube.
  • the number of times of suction and discharge is also controlled according to the material conditions.
  • the cleaning liquid is contained in the container position where the cleaning liquid is stored, and the suction discharge is determined according to the process.
  • the control of repeating the suction and discharge a predetermined number of times is performed.
  • suction and discharge are controlled according to the processing.
  • the speed differs depending on the content of the process. In the case of washing and stirring, the speed of suction and discharge is smaller than that in the case of performing the reaction process.
  • "Structure of various substance holders” includes the shape of the chip, the position of the encapsulated particulate carrier, It includes the shape and properties of the contained particulate carrier, the shape of the enclosing part, and the like.
  • the action of suction and discharge according to the “type of chemical substance” is defined as follows. For example, when the size of protein is generally smaller than the size of protein, such as DNA, the volume of liquid handled is small and the speed is The faster one is easier to handle. This is because the smaller the size, the lower the encounterability.
  • the various substance holders have, for example, a mounting opening mounted on the nozzle and a mouth that allows fluid to flow in and out by suction and discharge of the gas, and is thinner than the nozzle.
  • a chip-like container having a thin tube, and a predetermined biological substance is fixed or fixed to a plurality of different predetermined particulate carriers that can be distinguished from the outside, and has a size or shape that can pass through the mouth.
  • an enclosing portion provided in the chip-like container for enclosing the carrier in the holding body in a state where it can contact the fluid flowing into the holding body.
  • a twelfth aspect of the invention includes a receiving device that receives a signal having the particulate carrier force held by the carrier holding portion, and an analyzing device that performs analysis based on a signal from the receiving device.
  • a receiving device that receives a signal having the particulate carrier force held by the carrier holding portion
  • an analyzing device that performs analysis based on a signal from the receiving device.
  • signal reception includes reception from electromagnetic wave signals in various bands including reception of optical signals.
  • Reception by the receiving device is performed collectively for a plurality of particulate carrier holders mounted on the nozzle head having the plurality of nozzles, and reception is sequentially performed for each of the various substance holders by the receiving device.
  • the movement is performed while relatively moving the chips or the receiving devices one by one using moving means that moves relatively between the receiving device and the container.
  • the measurement is performed at different times, when extracting some reagents, for example, DNA, the PCR reaction solution in the PCR pretreatment or the substrate solution in the case of chemiluminescence is injected.
  • a light emitting device for irradiating predetermined excitation light is further provided in the container.
  • the analysis device receives the carrier carrier received by the reception device.
  • a signal based on a first label that can be distinguished from each other according to the type of the chemical substance, the particulate carrier, or the set of particulate carriers before being held in the holding portion;
  • the "signal based on the first label” should be labeled as belonging to the first label and be distinguishable from each other based on the first label.
  • the “signal based on the second sign” shall be labeled as belonging to the second sign and shall be distinguishable from each other among the “signals based on the second sign”. Therefore, the “signal based on the first sign” and the “signal based on the second sign” must be distinguishable from each other.
  • the amount of reaction between the various substances can be measured based on the signal strength based on the second label or the amount of signal received.
  • various substance holding body processing apparatuses in which a temperature raising and lowering body that raises and lowers the temperature by a signal from an external force is brought close to or in contact with, or accessible or accessible on the outside of the carrier holding section It is.
  • temperature elevating body refers to a member or device capable of raising or lowering its temperature in accordance with an external signal.
  • the “signal” is an electromagnetic signal, that is, an electric or magnetic signal when the temperature raising and lowering body is a conductive member. Temperature It is also possible to detect the temperature by the lifting body and generate a signal based on the temperature.
  • the temperature raising and lowering body is disposed so as to be movable relative to the various substance holding bodies.
  • the control unit controls not only the suction and discharge control but also the temperature control based on the processing content.
  • a plurality of batch nozzles and one individual nozzle are arranged along a column direction, and the suction / discharge mechanism is provided in the batch nozzle and the individual nozzle of the nozzle head. Gas is simultaneously sucked and discharged, and the moving means moves the nozzle head in a row direction relative to the stage having the liquid container group, and the collective movement
  • a collective nozzle having a row transport path along the row direction and a transport route including a row transport path along the row direction on the nozzle travel path and the individual nozzle travel path.
  • Detachable chips Various substance holding body processing devices having a matrix path transport means for transporting along the transport path a transport container that can each store liquid ejected from a cylindrical container or the collective nozzle head.
  • the "column direction” and the “row direction” do not necessarily need to be orthogonal such as the X direction (horizontal direction) and the Y direction (vertical direction).
  • the “collective nozzle head” and the “individual nozzle head” may be independently movable.
  • the matrix path transport means has a row transport path and a column transport path on the movement path of the nozzle head, for example, it has a closed transport path such as a rectangular shape or a polygonal shape. Alternatively, it may be a case having an open conveyance path.
  • the “conveyance accommodation portion” is a portion that accommodates the chip or liquid in addition to the conveyance means, and has at least the same number of conveyance accommodation portions as the number of nozzles of the collective nozzle head. Is preferred.
  • various receiving means for receiving a signal from the desorbed chip-like container or the transport accommodating portion are provided at predetermined positions along the transport path of the matrix path transport means. It is a substance holding body processing apparatus.
  • a seventeenth aspect of the present invention is a particulate carrier to which a plurality of types of chemical substances are fixed or fixable, or a particulate carrier belonging to a set of a plurality of sets of particulate carriers, wherein the plurality of particles
  • Each particulate carrier of the particulate carrier or at least one particulate carrier belonging to a set of a plurality of particulate carriers depends on the type of chemical substance, each particulate carrier, or each particulate carrier set.
  • a carrier capturing part capable of capturing the mutually labeled ones, and a carrier capturing / moving part for moving the particulate carrier captured by the carrier capturing part together with the carrier capturing part.
  • the particulate carrier is moved to a carrier holder that can hold a plurality of particulate carriers or a set of a plurality of particulate carriers, can measure external force and is held in a substantially stationary state, and holds various substances. It is an equipment for manufacturing various substance holders that manufacture bodies.
  • the carrier capturing and transferring part for example, a suction part capable of sucking gas, a tubular member communicating with the suction part and capable of capturing the particulate carrier by suction by the suction part
  • the tubular member is coupled with the carrier holding part of any one of the first to ninth inventions.
  • the tubular member captures the particulate carrier one by one at its tip.
  • the carrier holding part is a chip-like container, and a mounting opening that can be attached to a nozzle that performs suction and discharge of gas, and the inflow and outflow of fluid by the suction and discharge of gas.
  • a chip-shaped container support portion that supports the chip-shaped container with the opening for opening or the mouth portion facing upward, and an upward direction of the supported chip-shaped container.
  • a funnel-shaped guide that surrounds the opening or mouth for mounting and expands upward, and sucks gas toward the mouth or opening facing downward of the tip-like container.
  • Various substance holding body manufacturing apparatus further having a lower suction mechanism
  • a nineteenth aspect of the invention is a device for manufacturing various substance holders, comprising: a carrier accommodating part group that accommodates or accommodates various particulate carriers; and a carrier retaining part accommodating part that accommodates the carrier retaining part. is there.
  • a plurality of types of chemical substances are fixed to a plurality of the particulate carriers, or a plurality of particles capable of fixing a chemical substance to the particulate carriers to which the chemical substances are fixed.
  • the kind of chemical substance, the particulate carrier, or the particulate carrier is attached to the particulate carrier, or the particulate carrier to which the chemical substance is fixed or the particulate carrier other than the particulate carrier to which the chemical substance can be fixed.
  • a fixed labeling step for labeling them in a mutually distinguishable manner, and the plurality of particulate carriers or a set of the plurality of particulate carriers can be measured from the outside.
  • a substance holding body manufacturing method having an introduction holding step of introducing and holding the carrier holding portion in a stationary state.
  • the introduction and holding step includes a plurality of particulate carriers or a plurality of sets of particulate carriers to which a chemical substance is fixed or from which chemical substances can be fixed and are mutually distinguishably labeled.
  • a set of a plurality of particulate carriers or a set of a plurality of particulate carriers introduced into the carrier holding portion is transferred to the carrier holding portion and introduced into the carrier holding portion.
  • the introduction and holding step includes, for example, a particle on a stage in which a particulate carrier is accommodated. From the child carrier accommodating portion, communicating with a suction portion for sucking gas, the particulate carrier is held at the tip by a tubular member that can be held at the tip, and the tubular member is transferred to the carrier holding portion. By doing.
  • one or more having at least one mounting opening that can be attached to one or a plurality of nozzles that perform suction and discharge of gas and a mouth that can flow in and out of fluid by suction and discharge of gas.
  • a plurality of particulate carriers or a set of a plurality of particulate carriers to which a plurality of types of chemical substances are fixed or fixable can be measured from the outside and held in a substantially stationary state,
  • Each particulate carrier of a plurality of particulate carriers or at least one particulate carrier belonging to a set of a plurality of particulate carriers is the kind of the chemical substance, each of the particulate carriers, or the particulate carrier.
  • the various substances A reaction step in which the mouth of the holder is sequentially moved to one or two or more predetermined liquid storage units to bring the particulate carrier and the liquid in the liquid storage unit into contact with each other, and is held in the carrier holding unit.
  • the method of treating various substance holders includes an analysis step for performing analysis based on a signal received from the particulate carrier.
  • the carrier holding portion having the mounting opening portion that can be attached to the nozzle and the mouth portion through which fluid can flow in and out by gas suction and discharge is a chip-like container.
  • the analysis step receives the kind of the chemical substance, the particulate carrier, or the particulate carrier before being introduced and held in the carrier holding portion, received in the receiving step.
  • analysis is performed based on a signal based on the first label that can be distinguished from each other and a signal based on the second label that labels the particulate carrier after the introduction and holding. It is the various substance holding body processing methods to perform.
  • a signal based on the first label is received. Is performed by irradiating the particulate carrier with excitation light.
  • an excitation light pulse is applied according to the labeling of each particulate carrier. ON or O It can be received by repeating FF.
  • a nozzle equipped with the various substance holders is moved to a predetermined liquid container, and the amount, speed, number of times, time, and amount of suction and discharge through the nozzle
  • the action of suction and discharge as a positional force includes the structure of the carrier holding part, the type of chemical substance fixed to the particulate carrier or present in the liquid, the concentration, the amount of liquid, or the position where the liquid is accommodated. Holding various substances that react by bringing the chemical substance fixed on the particulate carrier into contact with the liquid contained in the liquid container by controlling based on the substance conditions consisting of position coordinates and the processing content Body treatment method.
  • a twenty-fifth aspect of the invention is a method for treating various substance carriers, comprising a receiving step of receiving a signal from the particulate carrier accommodated in the carrier holding portion after the reaction step.
  • the signal based on the first label is irrelevant to the reaction, and may be received before the reaction step. Signals based on the second sign will be received after the reaction step. Therefore, in this case, scanning along the particulate carrier is performed at least twice. On the other hand, if the signal based on the first sign and the signal based on the second sign are received after the reaction step, it is necessary to perform only one scan.
  • a twenty-sixth aspect of the present invention is a method for treating various substance holders, wherein the reaction step includes a temperature raising / lowering step for raising and lowering the temperature in the carrier holding part.
  • the particulate carrier or the aggregate of particulate carriers is already in the kind of the various substances (plural kinds of chemical substances) before being introduced and held in the carrier holding part. They are labeled so that they can be distinguished from each other according to each particulate carrier or each set of particulate carriers. Therefore, when introducing and holding in the carrier holding part, each particle does not need to form an array in which each particulate carrier is arranged at a predetermined position corresponding to each substance in order to identify each other. It is sufficient to hold the carrier in a substantially stationary state at random or in any position that does not correspond to various substances, or in random or in any order. For this reason, it is possible to easily and quickly introduce and maintain the arrangement of various substances.
  • various substances held on the particulate carrier are not identified on the basis of the positions associated with the particulate carrier. It is not necessary to fix the particulate carrier strictly at each position or to keep the order strictly and to measure precisely. In addition, since it is held in a substantially stationary state rather than being moved by applying fluid force, it is easy to handle and measure each particulate carrier with simple control without performing complicated synchronous control, etc. High accuracy can be achieved.
  • the same particulate carrier is used consistently to fix, react, and measure various substances, so that a series of processes can be performed automatically and consistently. Is suitable.
  • a plurality of particulate carriers to which various substances are fixed or fixable can be easily introduced and held in a carrier holding portion for holding them without determining the position or order in advance. can do. Therefore, the process such as the fixing process for the particulate carrier itself can be easily performed at a place different from the carrier holding part, thereby improving the efficiency of the process, the reliability of the process, and the certainty of the process. Can do.
  • a plurality of particulate carriers to which various substances are fixed or immobilizable are labeled in advance before being held, and the particulate carriers are held in an approximately stationary state at an arbitrary position for measurement. Therefore, it is sufficient to measure the presence or absence of the labeling substance, and it is not necessary to measure the detailed position coordinates! It is easy to measure because it is soot.
  • the particulate carriers belonging to the aggregate have different functions depending on the particulate carrier by differentiating the particulate carrier on which various substances can be fixed or immobilized and the particulate carrier used for labeling. Can be shared. Therefore, since the function can be specified for each particulate carrier such as labeling and immobilization, processing with higher accuracy can be performed.
  • a chip-like container in which the carrier holding portion can be attached to a nozzle that performs suction and discharge of the substrate. Therefore, by using the nozzle, the amount, speed, position, number of times, time, timing, etc. of fluid suction and discharge can be controlled to fix and transfer various substances. It was possible to consistently and automatically perform a series of processes such as reaction and measurement.
  • the chip-shaped container is formed so as to have a reservoir having the mounting opening and a narrow tube formed narrower than the reservoir, for example,
  • the child carriers for example, by holding them in a thin tube so as to be arranged in a row, it becomes possible to hold each particle carrier in a one-dimensional manner and perform measurement reliably.
  • measurement can be facilitated by measuring so as to scan along the narrow tube.
  • the fluid is introduced and discharged along the narrow tube, the contact with the fluid can be reliably performed. Further, since it is a thin tube, it can be inserted into various containers provided outside, which is convenient for sucking and discharging liquids. In addition, according to the present invention, since the particulate carrier and the fluid can be treated in a state where they can always be contacted, the efficiency of the treatment is high.
  • the particulate carrier can be surely encapsulated in the carrier holding portion in a state where it can come into contact with the fluid.
  • the particulate carrier can be kept in the carrier holding portion without flowing out of the carrier holding portion force, and can be brought into contact with the fluid without disturbing the fluid flow due to the presence of the particulate carrier.
  • an electric current is passed through the conductive member formed on the whole or a part of the wall of the carrier holding part, thereby causing the conductive member to generate heat and causing the carrier holding part to
  • the temperature of the reaction can be controlled by heating or cooling the contained particulate carrier and fluid.
  • the chip-like container is in direct contact with it, so that reflection of heat by the wall is prevented, and the chip-like container Heat can be transferred to the inside more efficiently, and accurate temperature control with high thermal efficiency can be performed.
  • the wall of the carrier holding part is formed of a conductive member, it is not necessary to provide a heating means larger than necessary, such as a metal block with high thermal efficiency, on the outside of the chip-like container. It is sufficient to provide the drive device. Therefore, the external structure is simplified, and the overall device scale can be reduced.
  • a signal for heating or cooling the liquid is given to the carrier holding part and the conductive member to shorten the time until the liquid temperature reaches a uniform temperature distribution, so that it can be performed quickly and efficiently. Can be processed automatically.
  • the substance can be fixed and labeled with a certain character.
  • a plurality of particulate carriers can be combined with the label, it is possible to identify a large number of various substances using a small number of kinds of labeled particulate carriers.
  • At least one particulate carrier for labeling and the influence between the assemblies Or have boundary particles that define each other's boundaries. Therefore, since it is possible to reliably perform labeling for each set, the reliability is high. In particular, in the case where labeling is performed by arranging particulate carriers in a single row and making each set have a difference in emission intensity, the effect of the boundary between adjacent sets is reduced. Can be reliably measured by using between adjacent sets.
  • the eighth invention since a gap is formed between the outer surface of the particulate carrier and the inner wall of the carrier holding portion that holds the particulate carrier, the fluid flow is inhibited by the particulate carrier.
  • the introduced fluid and the particulate carrier can be reliably brought into contact with each other.
  • the enclosing portion has a circular through hole.
  • the particulate carrier closes the through-hole, and does not block the flow of the fluid, thereby ensuring contact with the fluid.
  • the part of the carrier holding part for holding the inner particulate carrier for example, a capillary
  • the surface of the particulate carrier held by the carrier holding part and the inner wall surface of the carrier holding part
  • the liquid is introduced into the carrier holder. Since the liquid can be discharged from the inside of the carrier holding part, it is possible to consistently perform the processing on the various substance holding bodies. Further, according to the apparatus, since a plurality of nozzles can be used simultaneously, the processing can be performed efficiently at the same time. In addition, the processing of various substance holders can be consistently automated.
  • the carrier holding part of the various substance holders holding a fixed or fixable particulate carrier is attached to a nozzle, and the amount of suction and discharge with respect to the nozzle, The speed, number of times, or position is determined by the shape of the carrier holding part, the shape and size of the particulate carrier, the type of various substances fixed or suspended on the particulate carrier, the amount of liquid, and the location where the liquid is accommodated. Control is performed based on the material conditions consisting of the coordinate position including, and the treatment conditions consisting of incubation time, temperature or treatment content.
  • various substance holders having a predetermined structure are used, and fine control of suction and discharge is performed, so that the various substance holders are enclosed in the holder holders.
  • the various substances fixed to or fixed to the particulate carrier can be easily, consistently and highly reliable, rapidly and efficiently processed, stirred, and washed.
  • the processing up to the measurement is performed consistently and with high reliability, quickly and efficiently. It can be carried out.
  • the signal based on the first label that can be identified for each type of various substances, and the second label that labels the particulate carrier after introduction and retention Analysis based on a combination of signals based on the signal it is possible to analyze by detecting the same level of signal signal information without extracting the position information. is there.
  • the external force also approaches the temperature raising and lowering body to control the temperature. It is carried out. Therefore, the reaction can be carried out more efficiently and reliably than in the case where the reaction with the particulate carrier is carried out by controlling the temperature of the liquid by heating a container provided outside the various substance holders. Can be done.
  • the collective nozzles and the individual nozzles can be moved simultaneously in the row direction, and the column transport path and the row transport path are provided on the travel path of the collective nozzles and the individual nozzles.
  • a queue path transport means having a different transport path. Therefore, it is possible to perform processing even when the collective nozzles and individual nozzles are displaced by the transport means, and a simple and compact structure using a small number of nozzles without arranging a large number of nozzles and suction / discharge mechanisms in a matrix. , Enabling diverse and complex processing.
  • the sixteenth aspect by providing a light receiving means at least at one location on the transport path of the matrix path transport means, a small number of processes corresponding to each nozzle processed by a plurality of nozzles are performed. Measurement can be performed sequentially using the light receiving means. Therefore, the apparatus can be simplified. In particular, since the reagent necessary only immediately before the light reception by the light receiving means can be sequentially introduced by the individual nozzle head immediately before the light reception, an efficient and highly reliable light reception can be performed.
  • the particulate carrier is individually captured by suction or the like, It can be taken out from the vessel, transferred, and introduced into the carrier holding part. Therefore, since the particulate carrier can be handled in the air without suspending it in the liquid, it is easy to manufacture various substance holders.
  • the particulate carrier can be reliably introduced and held in the carrier holding part without being suspended in a liquid, it is easy to produce various substance holders, and High reliability.
  • the carrier holding part accommodating part for accommodating the carrier holding part is provided on the stage, the introduction of the particulate carrier into the carrier holding part leads to the nozzle of the carrier holding part. It is possible to automatically perform the mounting to the camera regardless of manual operation.
  • various substance holders can be produced by transferring a plurality of particulate carriers to which various substances are fixed or fixable to the position of the carrier holding part. At this time, the order of transfer of the particulate carrier or the aggregate of particulate carriers and the position in the carrier holding portion are not questioned, so that various substance holders can be easily manufactured.
  • various substances are fixed in a chip-like container serving as the carrier holding portion, or various substance holders in which a fixable particulate carrier is sealed are attached to a nozzle, and the nozzle
  • the amount, speed, frequency, or position of the suction and discharge with respect to the shape of the carrier holding part, the shape of the particulate carrier, the types of various substances fixed or suspended on the particulate carrier, the amount of liquid, the storage of the liquid Control is performed based on the material conditions such as the coordinate position force including the position, and the processing conditions consisting of the incubation time, temperature, or processing content.
  • the present invention by using various substance holders having a predetermined structure and finely controlling the suction and discharge, it is fixed to the particulate carrier held in the carrier holder, or Various types of immobilizable substances can be easily, consistently and reliably processed quickly and efficiently, including reaction with aspirated liquid, stirring and washing. In addition, it can be applied to various processes by changing the contents of control, so it has versatility and diversity.
  • the present invention improves the processing efficiency by labeling the particulate carrier or the aggregate thereof so that they can be distinguished from each other before being introduced into the carrier holding part.
  • Carrier holding By holding the particulate carrier introduced into the unit so that external force can be measured in a substantially stationary state, consistent automation of processing up to sufficient reaction force measurement with various substances has been realized.
  • FIG. 1 shows a perspective view of various substance holders 11 according to the first embodiment of the present invention.
  • the various substance holders 11 include a thick tube 13 serving as a reservoir capable of storing a liquid, and a thin tube 15 formed thinner than the thick tube 13 and serving as a carrier holder having translucency. It has twelve.
  • the upper end of the thick tube 13 has a mounting opening 14 to be mounted on a nozzle (not shown) that performs gas suction and discharge.
  • a mouth portion 16 At the tip of the narrow tube 15 is provided a mouth portion 16 through which fluid can flow in and out by gas suction and discharge.
  • the narrow tube 15 a plurality of kinds of biological substances as various kinds of chemical substances (various substances) are fixed or fixable one by one and labeled in a mutually distinguishable manner (this one)
  • the particles 17 as particulate carriers of the same shape (for example, spherical shape) and the same size can be measured individually from the outside along the axial direction of the capillary 15 and are substantially stationary. It is held in a row in the state.
  • the particles 17 are introduced into the chip-like container 12, they are fixed to the particles 17 or are mutually distinguishable for each biological substance as various substances that can be fixed. It is labeled with a luminescent substance such as a chemiluminescent substance.
  • the thick tube portion including the thick tube 13 and the thin tube portion including the thin tube 15 are detachably provided.
  • the lower end portion 18 of the thick tube 13 opposite to the mounting opening 14 is formed to have a slightly smaller diameter than the thick tube 13, and for the thin tube portion, the thin tube 15 A fitting portion 15a having a diameter slightly larger than that of the narrow tube 15 is provided on the upper side of the thin tube 15.
  • the lower end portion 18 is provided so as to be fitted in the fitting portion 15a, and the lower end portion 18 is provided in the fitting portion 15a.
  • the large pipe part and the thin pipe part are connected to each other by being fitted to.
  • a tapered tip portion 19 provided at the tip of the mouth portion 16 is provided to prevent the particles 17 from flowing out through the mouth portion 16. Yes.
  • FIG. 2 (a) is an enlarged front view showing in detail the various substance holders 11 of FIG. 1, and FIG. 2 (b)
  • FIG. 2 (a) is a cross-sectional view taken along the arrow line AA in FIG. 2 (a), and
  • FIG. 2 (c) is a plan view.
  • the bottom surface of the lower end portion 18 provided on the lower side of the thick tube 13 has a width or length smaller than the diameter of the particles 17. Since the radial openings 18 a are provided, the particles 17 are sealed in the narrow tube 15 so that the particles 17 do not enter the thick tube 13. Further, the inner wall of the tip portion 19 is provided with eight projecting portions 16a projecting inward along the fluid flow direction so that the particles 17 are not in close contact with the inner wall and obstruct the fluid flow. A gap is provided. The opening 18a, the protruding portion 16a, and the tip portion 19 correspond to the sealing portion.
  • Reference numeral 14 a denotes a protrusion provided on the outer surface of the mounting opening 14.
  • the size of the various substance holders 11 according to the first embodiment is, for example, the length force of the thick tube portion, for example, 1 to 10 cm, and the length of the thin tube portion is 1 to 10 cm. .
  • the diameter of the particle 17 is, for example, 0.1 mm to 3 mm, and the inner diameter of the capillary tube 15 or the width of the cross section perpendicular to the axial direction is a size that can hold the particles in a row. is there.
  • FIG. 3 shows a carrier capturing and transferring unit 20 that captures and transfers the particles 17 as the particulate carriers.
  • the carrier capture / transfer section 20 captures the particles 17 from a carrier storage section (not shown) and transfers them to the chip-like container 24 of various substance holders according to the second embodiment. The case where the particles 17 are introduced and held in the chip-like container 24 is shown.
  • the carrier capturing and transferring section 20 includes a suction section (not shown) capable of sucking the substrate, and a tubular member 21 communicating with the suction section and capable of capturing the particles 17 by suction by the suction section. And a tubular member moving means (not shown) capable of relatively moving the tubular member between the chip-like container as the carrier holding portion.
  • the tip-like container 24 according to the second embodiment is different from the tip-like container 12 according to the first embodiment, and a tapered sealing portion is provided at the tip 26 of the thin tube 25. (Not shown) is detachably provided.
  • a fitting portion 25a is provided at the end of the narrow tube 25 opposite to the tip 26, and the lower end 18 of the thick tube 13 is fitted. When the particles 17 are introduced into the narrow tube 25, the sealing portion is removed.
  • the chip-like container 24 is installed with its tip 26 facing upward.
  • the chip-shaped container 24 is supported by a chip-shaped container support portion (not shown).
  • the mounting opening 14 is installed with the upper side facing upward.
  • a funnel-shaped guide 23 is provided so as to surround the tip 26 and expand upward. Further, a lower suction mechanism (not shown) for sucking gas is provided from the mounting opening provided on the lower side of the thick tube 13, so that the particles 17 are surely introduced into the narrow tube 25. OK!
  • FIGS. 4 (a), (b), and (c) show various substance holders 30, according to the third to fifth embodiments.
  • FIG. 4 (a) is a schematic cross-sectional view of various substance holders 30 according to the third embodiment of the present invention.
  • the various substance holders 30 include a chip-like container 31 as the carrier holding part, and a plurality (in this example, five, which are held in the chip-like container 31 in order to make it easier to see than in the actual case.
  • the various particles (with a reduced number) are fixed or fixed.
  • the chip-like container 31 has a thick tube 32 as the storage section and a thin tube 34 formed narrower than the thick tube 32, and has translucency.
  • the upper end of the thick tube 32 has a mounting opening 33 to be mounted on a nozzle (not shown) that performs gas suction and discharge.
  • a mouth 35 is provided at the tip of the narrow tube 34, and fluid can flow in and out by suction and discharge of the gas.
  • the thin tube 34 and the thick tube 32 have an outer surface and an inner surface formed in a substantially cylindrical shape.
  • a filter 38 is attached slightly below the mounting opening 33 of the thick tube 32, and gas can pass therethrough.
  • a thin and mesh-shaped member 37 serving as the carrier passage blocking portion is formed by using a substantially funnel-shaped transition portion 34a between the thin tube 34 and the large tube 32. It is provided and held by a ring 36 on its upper side.
  • a plurality of support plates 40 supported by the transition portion 34a are provided to support the mesh member 37.
  • a plurality of particles 17 in this example, 5 as particulate carriers are accommodated, and a permeable porous member as the carrier passage blocking member capable of allowing fluid to pass therethrough is provided below.
  • the penetrating porous member 39 is attached to the capillary 34.
  • the penetrating porous member 39 is attached using a throttle or a step formed in the thin tube 34. Is preferred.
  • the mesh member 37 and the permeable porous member 39 correspond to the enclosing portion.
  • the outer diameter of the particles 17 of the particulate carrier is, for example, about 1.8 mm, and the capillary 3
  • the inner diameter of 4 is, for example, about 2.0 mm, and the length between the penetrating porous member 39 and the mesh member 37 is, for example, about 50 mm.
  • the particles as the reference particulate carriers that are colored or coated with a fluorescent substance are used. It is preferable to hold in place.
  • the periphery of the outer surface of the thin tube 34 is covered with a light-transmitting conductive thin film 34b having a predetermined electric resistance. It is possible to raise the temperature in the narrow tube 34 by passing an electric current therethrough.
  • FIG. 4 (b) shows a cross-sectional view of various substance holders 41 according to the fourth embodiment of the present invention.
  • the various substance holders 41 include a chip-like container 42 as the carrier holding part, and a plurality (in this example, five, which are held in the chip-like container 42, compared to the actual case for the sake of clarity.
  • Various kinds of substances having a smaller number) are fixed or have the particles 17 that can be fixed.
  • the chip-like container 42 includes a thick tube 43 serving as the storage portion and a thin tube 45 formed so as to be detachable from the thick tube 43, and is provided with a light transmitting property. It has a sex.
  • a mounting opening 44 At the upper end of the thick tube 43, there is a mounting opening 44 to be mounted on a nozzle (not shown) for sucking and discharging gas.
  • a mouth portion 46 At the tip of the narrow tube 45, there is provided a mouth portion 46 through which fluid can flow in and out by gas suction and discharge.
  • a narrow tube 45 is provided at the upper end of the thick tube 43 so that it can be fitted to a fitting portion 49 provided so as to surround a hole 48 provided so as to pass through its central axis.
  • the chip-like container 42 is made of, for example, glass, polyethylene, polystyrene, polypropylene or the like.
  • the thin tube 45 and the thick tube 43 are formed in a substantially cylindrical shape including the inner surface and the outer surface.
  • a plurality of particles 17 ( particles in this example) as the particulate carriers are stored in the narrow tube 45. It is satisfied. Below the narrow tube 45, a hole or void that is small enough to prevent the passage of the particle 17 is formed so that the passage of fluid is not hindered by the presence of the particle 17. Protrusions 47 projecting in the radial direction are provided. The size of the protrusion 47 provided at the lower end of the thin tube 45 is a size that prevents the passage of the particles 17.
  • the particles 17 are made of, for example, a water-absorbing material, porous plastic, or resin.
  • the hole 48 and the protruding portion 47 correspond to the enclosing portion.
  • the outer diameter of the thin tube is about 2.5 mm, and the inner diameter is about 2 mm.
  • the outer diameter of the fitting portion 49 is about 5 mm, and the inner diameter thereof matches the outer diameter of the thin tube.
  • the length between the protrusion 47 and the hole 48 is, for example, about 50 mm, and the diameter of the hole 48 is, for example, about 1 mm so that the particles 17 do not pass through.
  • the length of is, for example, about 50 mm.
  • FIG. 4 (c) is a sectional view of various substance holders 50 according to the fifth embodiment of the present invention. Unlike the various substance holders 41 according to the fourth embodiment shown in FIG. 4 (b), the various substance holders 50 are positioned at the lowest position among the particles 17 enclosed in the thin tubes 45. Instead of the particles 17 to be used, particles 51 having irregularities on the surface are employed. As a result, it is possible to prevent a situation in which the particles 17 are in close contact with the protrusions 47 and obstruct the flow of fluid.
  • FIG. 5 is a schematic cross-sectional view of various substance holders 52 according to the sixth embodiment.
  • FIG. 5 (a) shows a cross-sectional view taken along line AA of FIG. 5 (b).
  • the various substance holders 52 have a chip-like container 53 as the carrier holding part, and a plurality (15 in this example) of various substances held in the chip-like container 53 are fixed or fixable.
  • the particles 17 are labeled so as to be distinguishable from each other by a labeling element such as a fluorescent substance.
  • the chip-like container 53 has a fitting portion 55a attached to the lower end portion of the thick tube 54 serving as the storage portion and a thin tube 55 formed narrower than the cylindrical portion of the thick tube 54. It has a light property.
  • the upper end of the thick tube 54 has a mounting opening to be mounted on a nozzle (not shown) that performs gas suction and discharge.
  • the tip 56a of the narrow tube 55 has a tapered shape, and a mouth 56 is provided at the tip, so that the fluid can flow in and out by sucking and discharging the gas while preventing the particles 17 from being discharged.
  • the bottom of the thick tube 54 has the particles 1
  • a radial opening 54a having a length or width smaller than the diameter of 7 is provided.
  • the opening 54a and the tip 56a correspond to the enclosure.
  • the radial openings 54a have, for example, a structure in which a disk is provided at the center and is supported by rods that extend radially by directing the inner peripheral surface.
  • the inner wall of the thin tube 55 protrudes in a direction to partition between the mouth portion 56 and the mounting opening, and along the axial direction connecting the mouth portion 56 and the mounting opening.
  • Four ridges 57 are provided.
  • FIG. 6 shows cross-sectional views of various substance holders 58, 63, 65 according to the seventh to ninth embodiments.
  • Various substance holders 58 according to the seventh embodiment shown in FIG. 6 (a) include a chip-like container 59 serving as the carrier holding part, and a plurality of holders held in the chip-like container 59.
  • a set of particles (8 sets in this example) is a particle set 61 as a set of particulate carriers, in which various substances are fixed or fixable, and are distinguished from each other by, for example, fluorescent substances.
  • the particles 17 that can be labeled as possible and the shielding particles 62 as the boundary particles that shield the light having the fluorescent substance power so as not to reach the adjacent particle assembly 61.
  • the shielding particles 62 are not particularly limited as long as they are opaque. Examples thereof include metal particles and resin particles such as plastic.
  • the chip-like container 59 has a fitting portion 60a attached to the lower end portion of the thick tube 54 as a base storage portion, and a narrow tube 60 formed narrower than the cylindrical portion of the thick tube 54, and is transparent. It has a sex.
  • the upper end of the thick tube 54 has a mounting opening to be mounted on the nozzle, not shown!
  • the inner surface of the thin tube 60 is formed in, for example, a prismatic shape, and the liquid can smoothly flow along the thin tube 60 by the suction and discharge of the gas by the nozzle even in a state where the particles 17 and the like are held therein.
  • the distal end portion 60c of the thin tube 60 is formed in a tapered shape, and a distal end portion 60b is provided at the distal end thereof, and fluid can be flowed in and out by sucking and discharging the gas while preventing the discharge of the particles 17. is there.
  • a radial opening 54 a having an inner diameter smaller than the diameter of the particle 17 is provided at the bottom of the thick tube 54.
  • the tip 60c and The opening 54a corresponds to the enclosing portion.
  • Various substance holders 63 include a chip-like container 59 serving as the carrier holding part, and a plurality of pieces held in the chip-like container 59.
  • Each particle set 6 la to 61h as a set of particle state carriers of a set (8 sets in this example) is held.
  • Each of the particle aggregates 61a to 61h has reaction particles 17a to 17h as particulate carriers to which different biological substances as various substances are fixed or fixable, and these various substances.
  • the labeling particles 641 to 648 as the particulate carrier on which the labeling substances that can be distinguished from each other are fixed are respectively included.
  • Various substance holders 65 include a chip-like container 59 as the carrier-holding portion, and a plurality of holders held in the chip-like container 59.
  • Each particle set 61 la to 61 le which is a set of the particulate carriers (5 sets in this example) is held.
  • Each of the particle aggregates 611a to 611e has reaction particles 17a to 17e as particulate carriers to which different biological substances as various substances are fixed or fixable, and these various substances are mutually connected.
  • the labeling particles 641 to 644 are used as particulate carriers on which a labeling substance that can be identified is fixed.
  • the number of the particulate carriers belonging to each of the particle aggregates 61 la to 6 lies is not the same. Further, the number (4) of the labeling particles 641 to 644 is smaller than the number (5) of the set of the particle aggregates 61 la to 61 le to be identified, and they are distinguished from each other by the number.
  • shielding particles 62 as boundary particles are provided in each set.
  • FIG. 7 shows a perspective view of various substance holders 66 according to the tenth embodiment.
  • the various substance holders 66 are a chip-like container 67 as the carrier holding part, and a plurality of various substances held in the chip-like container 67 are fixed or fixable.
  • the particles 17 are labeled so as to be distinguishable from each other.
  • the chip-shaped container 67 has a fitting portion 69a attached to a lower end portion of the thick tube 68 as the storage portion and a narrow tube 69 formed narrower than the cylindrical portion of the thick tube 68, and has a light-transmitting property. It has something.
  • the upper end of the thick pipe 68 has a mounting opening (not shown) to be mounted on a nozzle (not shown) that performs gas suction and discharge. As shown in FIG.
  • the thin tube 69 is provided with a fitting portion 69a attached to the lower end portion of the thick tube 68, and a lower portion of the fitting portion 69a.
  • Spiral part 69b spirally provided so as to rotate around an axis connecting the opening 70 and the mouth part 70, and linearly provided along the axial direction so that it can be inserted into various containers.
  • the front end portion having the mouth portion 70 has a straight portion 69c tapered.
  • the particles 17 are held in the narrow tube 69.
  • the various substance holding bodies 66 since the thin tube 69 has the spiral portion 69b provided so as to spirally rotate around the axis, a large number of particulate single bodies can be held in the compact. Because it can, it does not take up space and is also rigid. Further, measurement is easy by receiving light from the particles 17 so as to scan along the narrow tube 69.
  • Fig. 8 is a schematic plan view showing the entirety of the various substance treatment apparatuses 10 according to the eleventh embodiment of the present invention.
  • the various substance processing apparatus 10 has a suction / discharge mechanism, and the various substance holders 11 are attached to the nozzle and perform suction / discharge processing on the various substance holders 11.
  • the suspension of the particles 17 is aspirated, discharged, and discharged to an external container.
  • Various substance holder processing regions 81 for performing dispensing, stirring, washing, extraction, transfer, reaction, etc., and one nozzle of the various substance holder processing apparatus 80 are used for the various substance holders 11 described above.
  • Measurement area 83 to obtain
  • the various substance holding body processing devices 80 shown in Figs. 8 and 9 perform gas suction and discharge using a nozzle communicating with the suction and discharge mechanism.
  • the various substance holding body processing apparatus 80 has a nozzle head 84 having a plurality of (in this example, 9) nozzles 117 arranged in a row direction (vertical direction in the drawing). On the other hand, suction and discharge are performed all at once.
  • the nozzle nose 117 at the end is an individual nozzle, and as shown in its position (position 112b in FIG. 8), eight nozzles 117, ie, It is installed slightly away from the position of the collective nozzle (position 112a in FIG. 8).
  • each nozzle 117 in the suction and discharge mechanism, a slightly upper portion of each nozzle 117 And a rod 112 for sliding a plunger 115a in a cylinder 115 connected to each nozzle 117. Further, the nine rods 112 protrude in the radial direction with a diameter larger than the diameter of the rod 112 at each of the nine notches provided on the edge of the drive plate 123 that can move up and down simultaneously. Eight end portions 112a and one end portion 112b are attached so as to hang. The nozzle head 84 moves all at once in the row direction (horizontal direction or horizontal direction in the drawing).
  • the drive plate 123 is connected to a nut portion 113 that is screwed with the ball screw 114.
  • Each rod 112 is always urged downward by a spring provided in the cylinder 115. Therefore, when the rod 112 moves upward, the force raised by the nut portion 113 is lowered by the spring force that is not caused by the nut portion 113 when the rod 112 is lowered.
  • Each of the ball screws 114 is rotationally driven by a motor 110 provided on a support member 111 having a U-shaped cross section, whereby the drive plate 123 and the nine rods 112 move up and down all at once. .
  • the individual nozzles are provided in the nozzle head 84, so that suction and discharge are performed simultaneously with the other 8 nozzles collectively.
  • horizontal movement in the row direction (left-right direction in Fig. 8) is also performed simultaneously.
  • the individual nozzle is used to dispense the measurement reagent into the various substance holders 11 in the reagent dispensing region 82.
  • the other collective nozzle forces are in a state where the various substance holders are removed.
  • the chip-like container or the like is not attached to the individual nozzle.
  • a housing 87 has a ball screw 119, a nut portion 120 screwed to the ball screw 119, and a support body 121 having the support member 111 attached to the nut portion 120 at one end.
  • a motor 88 for rotating the ball screw 119 is provided on the casing 87.
  • the nozzle 117 can be moved up and down by a vertical movement mechanism constituted by these parts.
  • a temperature raising / lowering means 71 is provided below the casing 87.
  • the temperature raising / lowering means 71 mainly approaches the thin tubes 15 of the nine substance holding bodies 11 attached to the nine nozzles.
  • a heating wall 72 that is formed along the row direction so as to have a height and a width that can be contacted, and has a heater inside, and is attached to the heating wall 72, and each chip is attached to each side from both sides.
  • the heating wall 72 is formed so as to have a shape that matches the shape of the chip that is the object of temperature control. Is preferred.
  • the heating wall 72 and the heating plate 73 correspond to the temperature raising and lowering body.
  • the temperature raising / lowering means 71 approaches or contacts the various substance holders 11 attached to the nozzles 117 of the nozzle head 84 to heat the chip 74.
  • a ball screw 76a that is rotationally driven by the motor 74, a nut portion 75 that is screwed into the ball screw 76a, and is connected to the nut portion 75 and is movable in the left-right direction in the figure, and the heating wall 72 and It has a moving rod 76 b that is also connected to the heating plate 73.
  • a comb-like claw 122a and nine magnets 122b are provided below the temperature raising and lowering means 71, and the various substance holders 11 attached to the nozzle 117 are moved left and right in the figure.
  • a moving support plate 90 that can be moved left and right by the motor 89, and a moving rod 9 attached to the moving support plate 90. la, 9 lb.
  • the various substance holding body processing apparatus 80 is provided so as to be suspended by an upward force, and uses a linear mechanism (not shown) so as to cover the entire area of the various substance processing apparatus 10 and other necessary areas. It can be moved by the X axis (row direction) moving mechanism.
  • the cartridge container 92 having eight series of well rows 92a for storing the suspension in which the specimen is suspended, and various substance holders Row 79 containing tubules, various products or analyte force Columns 96, 99 containing extracted target substances or particulate carriers such as reaction particles, labeling particles or shielding particles And a matrix-like container of 6 rows x 8 rows of uelka having a tubule 97 containing a tubule portion having tubules of various substance holders 11 or a tubule portion having a thick tube attached to the tubule portion.
  • cartridge containers 100 having pre-packable balls 100a to 1001 for containing various reagents necessary for carrying out the processing, various fluorescent materials, materials or processing results.
  • a bar code 92b indicating information on the target substance is attached to each of the well columns 92a containing the target substance such as a specimen.
  • the barcode 92b is read by moving the barcode reading unit 93 that reads the barcode 92b to scan.
  • Reference numeral 93 a is a moving mechanism for driving the bar code reading unit 93.
  • Eight nozzles are arranged on the movement path of the eight nozzles 117 (-nozzle) of the various substance holding body processing devices 80 so as to surround the eight cartridge containers 100!
  • a conveyor 103 is provided that is movable along a rectangular conveyance path having a line conveyance path 103b along the direction).
  • the competitor 103 corresponds to the matrix path conveying means, and a total of 32 chip accommodating portions (or tubes) 102 force are connected to the conveyor 103 so as to match the interval between the nozzles. ing. Therefore, at a position as shown in FIG. 8, the eight nozzles 117 of the various substance holding body processing devices 80 cause liquid to flow to the two rows of chip accommodating portions 102 arranged in the row conveyance paths 103a and 103c. Suction discharge is possible.
  • the transport path arranged in a square shape as the matrix path transport means by the nozzles 117 (individual nozzles) provided apart from the eight nozzle groups of the collective nozzles of the various substance holding body processing devices 80.
  • the row transfer path 103b on the lower side that is, the selected chip container (or tube) 102 in the reagent dispensing area 82, a reagent suitable for the purpose, for example, a substrate solution for chemical luminescence, etc. Can be dispensed. In particular, aliquot immediately before the reaction such as the PCR reaction solution in the PCR pretreatment for DNA extraction.
  • a measurement point 104 is provided in the measurement area 83 and in the rectangular conveyance path of the matrix path conveyance means, and the trigger light source 105 is provided at the measurement point 104.
  • the excitation light is irradiated into the various substance holders 11 and the generated light is received by the light receiving unit 106 for measurement.
  • each of the various substance holders 11 can be processed according to the processing purpose.
  • an input device for inputting instructions and data from the user, a CPU for performing various calculations, a display device, etc.
  • the information processing device having various memories, transmission means, etc. gives instructions to the suction / discharge mechanism, the moving mechanism, the matrix path transport means, the device in the measurement area 83, etc. Receives signals from the equipment.
  • the amount, speed, number of times, time or position of suction or discharge of the nozzle, the structure of the nozzle, a member attached to the nozzle or various substance holders, a substance present in the fluid A control unit is provided for controlling the type, concentration, amount of fluid, temperature of the fluid or carrier, or a material condition including coordinate positions including the accommodation position of the fluid, and processing contents.
  • the various substance holders 30 were used for DNA SNPs (l nucleotide polymorphism) typing as the method for treating various substance holders according to the twelfth embodiment. An example will be described.
  • SNP1 first position
  • SNP2 second position
  • base G or base A It shall be possible. That is, there are four types of bases T, C, G, and A.
  • Particle 17 with fixed base sequence for T determination of SNP1, 17 Particle with fixed base sequence for C determination of SNP1, 17 with fixed base sequence for G determination of SNP2, 17 A determination of SNP2 Particles 17 having a base sequence immobilized thereon are used as labeling elements that can be distinguished from each other as four kinds of fluorescent substances, such as FITC (fluorescein isothiocyanate), rhodamine, and isothiocyanate.
  • fluorescent substances such as FITC (fluorescein isothiocyanate), rhodamine, and isothiocyanate.
  • Four different fluorescent substances were selected from organic substances such as osamite, IRD40, CY3 or CY5, or inorganic substances that emit long-lived fluorescence, such as a plutonium complex, and four different base sequences were fixed respectively.
  • the particles 17 are labeled so that they can be distinguished from each other.
  • the light having the fluorescent substance power used to distinguish between the particles 17 corresponds to
  • a penetrating porous member 39 is provided in the thin tubes 34 of the eight translucent tip-shaped containers 31, and the base sequence and the fluorescent substance are fixed.
  • 5 particles 17 including the above-mentioned particles 17 (of which 1 particle 17 is neither base sequence nor labeled) are placed randomly or in any order, and a mesh-like member 37 is provided and enclosed As a result, eight various substance holders 30 are formed.
  • step S 1 the various substance holders 30 thus formed are placed in the mounting opening 33 provided at the upper end of the thick pipe 32 in the various substance holders 30. Attach to each of the eight 80 nozzles 117.
  • the following specimens are accommodated in the column 92a that accommodates the eight specimens provided in the various substance holder processing regions 81. That is, each of the genomes from the blood of eight subjects was extracted, and fragments containing the SNPs typing positions at a plurality of locations in these genomes were amplified by a thermal cycler and labeled with a fluorescent substance. A dwarf is generated and stored in the well row 92a that stores eight specimens for each subject.
  • the eight cartridge containers 100 contain BW buffer solutions in the wells 100a to 100c.
  • step S2 as shown in FIG. 10 (b), the nozzle heads 84 of the various substance holding body processing devices 80 are advanced in the row direction by moving means, and the eight thin tubes 34 are moved to the wells. It is inserted into the row 92a all at once, and the suspension in the tool row 92a is sucked to fill the capillaries 34 all at once.
  • step S3 As shown in FIG. 10 (c), through the nozzle, for example, 10 times, at a predetermined speed si (eg, about 200 ⁇ l Zsec), the volume vl (eg, about 400 ⁇ m).
  • a predetermined speed si eg, about 200 ⁇ l Zsec
  • the volume vl eg, about 400 ⁇ m.
  • step S4 as shown in Fig. 10 (d), the DNA fragment force labeled with the fluorescent substance in the suspension, the corresponding particle 17 among the positions of the SNP, and No, it is joined by ibridization.
  • the remaining liquid is discharged into the well row 92a.
  • the fluorescent substance for labeling the DNA fragment is a fluorescent substance different from the four kinds of fluorescent substances for identifying the base sequence immobilized on each particle 17.
  • the phosphor power signal corresponds to a signal based on the second label.
  • step S5 the various substance holding body processing apparatus 80 moves the eight substance forces into the various substance holding bodies 30 enclosing the particles 17 after the reaction.
  • the BW buffer solution is transferred to the position of the well 100a of the cartridge container 100, and for the BW buffer solution, for example, at a predetermined speed s2 (for example, about 760 to 1700 liters Zsec), a minute amount v2, for example, several tens to several hundreds of ⁇ Wash by repeating the suction and discharge 10 times with a liter (eg, about 500 ⁇ l).
  • a liter eg, about 500 ⁇ l
  • step S6 as shown in FIG. 10 (f), the various substance holders 30 that have been cleaned are inserted into the chip container (or tube) that is stopped in the row transport path 103a of the competitor 103.
  • the nozzle head 84 is moved to the position 102, and is separated from a plurality of collective nozzles (117) provided on the nozzle head 84 by the claw 122a and accommodated in the chip accommodating portion 102.
  • the conveyor 103 is driven and conveyed along the conveyance path.
  • the individual nozzle (117) accommodates the dispensing tip 78 and moves the entire nozzle head 84 so as to come to the position.
  • the dispensing tip 78 is attached only to the individual nozzle, and further moved to the reagent storage unit 77 to suck the predetermined reagent, and then stopped along the line transport path 103b! /
  • a measuring reagent is dispensed, for example, as the predetermined reagent from the mounting opening 33 of the selected various substance holders 30 out of the eight chip accommodating parts 102.
  • the measurement point provided on the transport path by driving the comparator 103
  • the light is conveyed to 104 and irradiated with excitation light at the measurement point 104, and the light in the narrow tube 34 is received by the light receiving unit 106.
  • the structure of the target substance is analyzed by measuring the combination of the signal based on the first label and the signal based on the second label.
  • Various allergen substances for example, cedar pollen, ragweed, tick, mold power, and four kinds of substances obtained are fixed to four particles 17, respectively.
  • a functional group is generated or expressed on the surface of the particle 17 in advance.
  • These four types of allergen substances immobilized on each particle 17 can be selected from four different fluorescent substances that can be distinguished from each other as labeling elements, such as the fluorescent substances described above, and can be distinguished from each other. Mark it so that Here, the light of the fluorescent substance force used to distinguish between the particles 17 corresponds to a signal based on the first label.
  • step S11 in the eight well arrays 99, the eight translucent tip-shaped containers 42 shown in FIG. Each narrow tube 45 is accommodated, and uneven particles 51 are placed in each thin tube 45.
  • four particles 17 including particles 17 to which the allergen substance and the fluorescent substance are immobilized are randomly or in an arbitrary order.
  • the capillary 45 is accommodated in the well row 97. Attaching the nozzle 117 to the mounting opening 44 provided at the upper end of the thick pipe 43 and moving the nozzle 117 against the narrow pipe 45, the fitting Fit into part 49, and attach and enclose by adhesion, ultrasonic welding or heat welding, etc. to form eight various substance holders 50.
  • each Well 100a contains a 50 mM TBS buffer solution, pH 8, 1% BSA solution
  • Well 100b force 100f contains a wash solution consisting of a 50 mM TBS buffer solution, pH 8, 0.005% Tween solution.
  • 100g of wells suspended anti-HgE antibody labeled with fluorescent material Store turbid liquid.
  • the fluorescent substance for labeling the anti-HgE antibody is a fluorescent substance different from the four fluorescent substances for identifying the allergen substance immobilized on each particle 17.
  • the signal from the fluorescent substance corresponds to a signal based on the second label.
  • the various substance holders 50 are moved to the tip accommodating portion 102 stopped in the row conveyance path 103a of the competitor 103, and the nozzle head 84 is moved, and the nail 122a Eight batch nozzles (117) provided on the nozzle head 84 are also separated and accommodated in the chip accommodating portion 102 arranged in the row conveying path 103a, and the conveyor 103 is driven to convey the conveying. Transport along the route.
  • the chip storage section 102 reaches the position of the row transport path 103b, the individual nozzle 117 is moved to the reagent storage section 77 that stores the predetermined reagent, and if necessary, sucks the predetermined reagent.
  • each particle 17 can be identified by a signal based on the first label, and the label information of each particle 17 can be read.
  • the sign information is stored in a memory as a control unit.
  • step S12 as shown in 011 (a) (b) (c), the amount of solution contained in the wainole 100a is v3 (for example, about 500 ⁇ l), speed s3 (for example, about 760 ⁇ l). Zsec) By sucking and discharging, the solution is stirred, and the surface of the particles 17 is blocked.
  • step S 13 the cartridge container 100 is washed with a 50 mM TBS buffer solution, pH 8, 0.005% Tween solution housed in the well 100 b of the cartridge container 100.
  • step S14 as shown in FIG. 11 (e), the various substance holders 50 attached to the nozzles are moved to the well row 92a containing the specimen, and are stored in the well row 92a.
  • the thus-separated serum is aspirated into and brought into contact with the tubule 45, and the IgE antibody in the serum reacts with the allergen substance in the tubule 45 at about 37 degrees for 30 minutes.
  • the capillary In order to maintain 45 at a constant temperature, the narrow tube 45 is sandwiched from both sides, and is provided between the eight substance holding bodies 50 sandwiched between the heating plates 73 arranged in a comb-teeth shape of the temperature raising and lowering means 71.
  • the heated wall 72 is heated so that it approaches. As a result, the inside of the narrow tube 45 can be heated efficiently and reliably.
  • step S 15 as shown in FIG. 11 (f), the various substance holders 50 are moved to the well 100 c of the cartridge container 100.
  • the tool 100c contains the above-described cleaning liquid.
  • the volume v4 for example, about 500 liters
  • the various substance holders 41 are transferred to the well lOOd and the washing is repeated.
  • step S16 as shown in Fig. 11 (g), the nozzle head 84 is moved to 100g of the weinole and labeled with a fluorescent material contained in the well 100g.
  • the suspension is aspirated and brought into contact with the particles 17 and maintained at 37 ° C. for 30 minutes.
  • the inside of the thin tube 45 is heated by bringing the heating wall 72 of the temperature raising / lowering means 71 closer to the various substance holders 50.
  • step S17 as shown in FIG. 11 (h), the cartridge is transferred to the well 100e of the cartridge container 100, and the contained cleaning liquid is, for example, speed s5 (for example, about 760 to 1700 liters 36).
  • the particles 17 are washed by aspirating and discharging about 10 times in a volume v5 (eg 500 liters), moving to the well 100f and repeating.
  • step S 18 as shown in FIG. 11 (i), the various substance holders 50 are moved to the chip accommodating portion 102 stopped in the row conveyance path 103 a of the competitor 103.
  • the nozzle head 84 is moved and separated from the eight collective nozzles 117 provided on the nozzle head 84 by the claws 122a and arranged in the row transport path 103a!
  • the conveyor 103 is driven and transported along the transport path.
  • the chip storage section 102 reaches the position of the row transport path 103b, the individual nozzle 117 is moved to the reagent storage section 77 that stores the predetermined reagent, and the predetermined reagent is aspirated.
  • the selected various substance holders 50 are moved to the various objects.
  • the predetermined reagent is dispensed from the mounting opening 44 of the quality holder 50.
  • the light from the particle 17 is received by the light receiving unit 106 and measured.
  • the reacted allergen substance can be identified from the combination of the label information of each particle 17 obtained from the signal based on the first label and the signal based on the second label.
  • FIG. 12 (a) several types (in this example, 5 types) of protein expression base sequences and oligonucleotides having a protein capturing substance that captures the expressed protein are shown in FIG. 4 Fix each particle 17 shown in (b). Particles 17 to which these five types of protein expression base sequences are respectively fixed are further selected as labeling elements from five different fluorescent substances that can be distinguished from each other, for example, fluorescent substances as described above. Then, they are marked so that they can be distinguished from each other.
  • the light from the fluorescent material used to distinguish between the particles 17 corresponds to a signal based on the first label.
  • a functional group is generated or expressed on the surface of the particle 17. Based on this, the expression level of the expressed protein and the binding property with a specific protein are examined.
  • five types of the particles 17 are accommodated in each capillary 45 of the eight chip-like containers 42 in a random or arbitrary order, and the capillary 45 containing the particles 17 is stored in the thick tube 43.
  • the above-mentioned various substance holders 41 are formed by fitting into a fitting portion 49 provided at the lower end of the metal plate and attaching them by adhesion or welding.
  • a solution such as an amino acid or a ribosome is accommodated in each one liquid storage portion 100a of each of the eight cartridge containers 100 provided in the various substance holder processing region 81 of FIG. 100 g of liquid container 100b contains a PBS buffer solution and a cleaning solution (hereinafter referred to as “PBS-T”) containing 0.05% Tween20 buffer as a surfactant.
  • PBS-T a cleaning solution
  • the solution storage section 100i stores a solution of an antibody and a pyotin-containing substance labeled with a chemiluminescent substance.
  • the chemiluminescent material used for the labeling is naturally different from the above-mentioned five kinds of fluorescent materials for identifying the base sequence fixed to each particle 17.
  • the chemiluminescent force signal is Corresponds to the signal based on the second sign.
  • step S21 the various substance holders 41 thus formed are attached to the nozzle 117 of the various substance holder processing apparatus 80 in the mounting opening 44 provided at the upper end of the thick tube 43. Install it.
  • step S21 the various substance holders 41 thus formed are attached to the nozzle 117 of the various substance holder processing apparatus 80 in the mounting opening 44 provided at the upper end of the thick tube 43. Install it.
  • FIGS. 12 (a), 12 (b), and 12 (c) the eight nozzles 117 of the nozzle head 84 of the various substance holding body processing device 80 are accommodated in the cartridge container 100 at the same time.
  • a speed s6 for example, about 200 liters 736 (, amount ⁇ (for example, about 500 liters)
  • step S22 as shown in FIG. 12 (d), after discharging the liquid from the capillary 45, the nozzle head 84 is moved to the liquid container 100b, and the PBS-T solution is transferred to the capillary. Cleaning is performed by repeating suction and discharge for 45 times, for example, 10 times, speed s7 (for example, about 760 to 1700 liters Zsec) and volume v7 (for example, about 500 liters). This operation is repeated in the liquid container 100c.
  • speed s7 for example, about 760 to 1700 liters Zsec
  • volume v7 for example, about 500 liters
  • step S23 as shown in FIG. 12 (e), the nozzle head 84 is moved to the liquid container 10 Oh, the PBS-T and 5% skim milk suspension are sucked, and the room temperature state is reached. Then, react for about 1 hour to perform blocking.
  • step S24 as shown in FIG. 12 (f), after discharging the liquid from the capillary 45, the nozzle head 84 is moved to the liquid container 100d, and the PBS-T solution is transferred to the capillary. Cleaning is performed by repeating suction and discharge for 45 times, for example, 10 times, speed s8 (for example, about 760 to 1700 liters), and volume v8 (for example, about 500 liters). This operation is repeated in the liquid container 100e.
  • step S25 as shown in FIG. 12 (g), the various substance holders 41 are transferred to the liquid storage section 100i, and the antibodies and piotinated substances labeled with the chemiluminescent substances are suspended. Aspirate the suspension and incubate at room temperature for about 30 minutes to 1 hour.
  • step S26 as shown in FIG. 12 (h), the solution is transferred to the liquid container lOOf, and the PBS-T solution is sucked and discharged, for example, 10 times at a speed s3. Wash by returning. This operation is repeated in the liquid container 100g.
  • step S27 as shown in FIG. 12 (i), the various substance holders 41 are moved up to the chip storage portion 102 stopped in the row transport path 103a of the conveyor 103.
  • the tip is arranged in the row conveyance path 103a by moving the nozzle head 84 and separating the plurality of (eight) collective nozzles (117) provided in the nozzle head 84 by the claw 122a. It accommodates in the accommodating part 102, drives the said comparator 103, and it is made to convey along the said conveyance path
  • the individual nozzle 117 is moved to the reagent storage section 77 to suck a predetermined reagent, and the row transport path 103b Are moved to the selected various substance holders 41 out of the eight chip receiving parts 102 stopped along the lines, and chemiluminescence as a predetermined reagent from the mounting opening 44 of the various substance holders 41 Dispense the substrate solution for use. Thereafter, at the measurement point 104 provided on the transport path, the light from the particle 17 is received by the light receiving unit 106 and measured.
  • the excitation light noise of the corresponding wavelength from the trigger light source 105 is turned on and irradiated for each particle 17 and received by the light receiving unit 106. Then, when the pulse is OFF, the intensity of the signal based on the second marker is measured for each particle by pulse control in which ON and OFF are repeated. Based on the intensity of the signal based on the first label and the signal based on the second label, the protein reacted with the chemiluminescent substance labeled antibody, the piotinated substance, etc. is identified, or its strength is also increased. The expression level is measured.
  • the method uses four SNPs (S ingle Nucleotide Polymorphysm ) Applied to the process to detect polymorphic bases (two types here). This treatment is performed by extracting and amplifying the gene of the specimen, and preparing the ASPE product by the A SPE method, which will be described later.
  • SNPs S ingle Nucleotide Polymorphysm
  • the sample preparation step of step S31 includes, for example, a sampling step of collecting specimens such as oral mucosa, blood, and nails from eight subjects, and the oral mucosa. Extraction of DNA contained in each of the above and amplifying each by PCR method, purification step for purifying the DNA, and ASPE product for preparing the purified DNA using ASPE method described later ASP E A product preparation step.
  • a cartridge having eight well rows 92a each containing a liquid in which the mucous membrane of the subject collected from eight subject mosquitoes is suspended.
  • a chip-like container 12 or a dispensing tip of various substance holders 11 in a state where particles are not sealed in the narrow tube 15 is attached to the nozzle 117 of the nozzle head 84, and each well row 92a has a porous surface.
  • a suspension of magnetic particles covered with a substance or a substance such as silica is sucked in, transferred, and discharged simultaneously.
  • the plunger 115a is moved up and down to repeat suction and discharge, thereby binding the DNA to the magnetic particles and capturing them.
  • the eight magnets 122b are brought close to the thin tubes 15 of the eight substance holders 11 and a magnetic field is applied to the inside thereof, thereby applying the DNA to the inner wall of the thin tube 15 of the chip-like container 12.
  • the captured magnetic particles are adsorbed and separated.
  • the DNA is extracted by separating the DNA from the magnetic particle trapping the separated DNA, and the DNA is stored in the well array 96 of the microplate.
  • the DNA extracted for each specimen was amplified by PCR using predetermined primers to obtain four DNAs, and the left of the eight well rows 99 on the microplate.
  • a new suspension of magnetic particles is added to a new chip-like container 12. Attached to the nozzle head 84, the plunger 115a is raised. The DNA is captured by the magnetic particles by performing suction and discharge while moving downward. At that time, the comb-shaped magnet 122b is used to apply a magnetic field to the chip-shaped container 12 so that the magnetic particles are adsorbed on the inner wall of the chip-shaped container 12 to be separated and purified.
  • ASPE Allele-specific primer extension method
  • a base sequence 174 complementary to the base sequence 173 of a single-stranded tag DNA 172 described later has a 3 'end, and the SNP base 175 has a 5' end.
  • the sequence between base sequence 174 and base 175 is a single-strand tens of base synthetic DNA designed to be a base sequence complementary to the nearest sequence of the four SNPs of each of the above genes. I mean. A total of 8 types of primers, 2 types for each of the 4 genes, and a total of 8 types of primers, each of which has a different base sequence. Of 1 and the corresponding SNP base.
  • extension amplification is performed by PCR based on each gene for each specimen. Then, extension amplification is performed only for the primer corresponding to the type of DNA polymorphism of the sample, and the ASPE product 178 is prepared for each of the eight samples.
  • the prepared ASPE product 178 for each specimen is stored in the right column of the tool column 99 of the matrix-like container 95.
  • cleaning liquid used in the detection step of step S34 described later is stored in the eight wells 100a of the cartridge container 100.
  • the eight wells 100b contain the AP-labeled anti-Dig antibody 177 that specifically binds to the Dig-dUTP176, and the eight wells 100c contain other washing solutions, and the reagent container.
  • 77 contains the substrate liquid 179 (CDP-Star).
  • step S32 particles 17 to be accommodated in the various substance holders 11 are prepared and enclosed.
  • the particle 17 to be produced is coated with avidin 171, and tag DNA172 having a predetermined base sequence 173 that is piotini-bound is bound thereto.
  • the particles 17, for example various types of resin such as nylon (manufactured by Polysciences) having a size of about 1 mm in diameter are used.
  • ceramics aluminum 1.88 mm diameter, manufactured by Chiba Ceramic Co., Ltd.
  • color glass having a diameter of 2.0 mm is used.
  • the base sequence 173 of each tag DNA 172 and the complementary base sequence 174 contained in the primer are different for each polymorphic base having a potential SNP of each gene. Synthesize to have Then, in the processing according to the present embodiment, eight types of base sequences 173 and 174 are required for two types of possible polymorphic bases in each of four SNPs. Therefore, eight types of particles 17 are produced.
  • the eight types of particles 17 are classified into different types using a labeling substance such as a pigment or a dye, for example, depending on the color (purple, amber, green, yellow, red, blue, brown, orange). Are labeled so that they can be distinguished from each other, and each color is associated with the SNP of each gene in advance.
  • a labeling substance such as a pigment or a dye
  • “purple” particles and “ ⁇ ” particles correspond to the above gene ATase exon6, and tag DNA 172 uses Tagl (base C) and Tag3 (base T), respectively.
  • the “yellow” particles correspond to the above gene ATase exon8, and tag 4 (base A) and tag 2 (base G) are used as tag DNA172, respectively.
  • “Red” particles and “blue” particles are Tag 7 (base A) and Tag 6 (base G) are used as the tag DNA172, respectively, and the ⁇ brown '' particles and the ⁇ orange '' particles correspond to the gene CYP2D6 exonl and the tag D172.
  • a set of 8 kinds of particles 17 to which the tag DNA172 having the 8 kinds of the predetermined base sequences 173 produced in the above-described manner and having the predetermined base sequence 173 were bound was added to the inside of the capillary tube 15 of the chip-like container 12 as described above.
  • the eight kinds of substance holders 11 are prepared by enclosing them in a random or arbitrary order without any particular arrangement order, and are attached to the nozzle head 84 and arranged in a row.
  • a set of eight types of the particles 17 is accommodated in a thin tube 15 detached from the thick tube 13 of the chip-like container 12, and then the large tube is fitted in a fitting portion 15 a of the thin tube 15.
  • the thin tube 15 for example, the thin tube 15 made of polypropylene is used.
  • the size of the thin tube 15 for example, when a 1.0 mm diameter ceramic is used as the particles, for example, a 1.1 mm diameter round shape is used. In addition, when using a 1.88mm diameter ceramic, use a 2.0mm diameter round shape. Furthermore, to use the 2.0 mm glass beads as the light shielding particles, a 2.2 mm diameter round shape is used.
  • step S33 using the moving part (not shown), the mouth parts 16 of the eight substance holding bodies 11 arranged in a line of the nozzle head 84 are connected to the matrix-like container. Move it to a position where it can be inserted into each of the wells in row 95 of vessel 95. Next, the mouth portion 16 is inserted into the well row 99 of the matrix-like container 95 all at once by the moving portion (not shown).
  • the moving portion By moving the plunger 115a upward with respect to the various substance holders 11 or by moving the plunger 115a up and down and repeating the suction and discharge operation, the mixture of the ASPE product 178 contained in each specimen and The particles 17 in the various substance holders 11 are brought into contact with each other.
  • step S34 the moving path (not shown) is used to move the nozzle head 84 to the second well 100a of the cartridge container 100 containing the cleaning liquid.
  • the mouth portion 16 is inserted into the second well 100a all at once.
  • the plunger 115a up and down, the suction and discharge are repeated for cleaning.
  • the nozzle head 84 is moved to the eight wells 1 OOb of the cartridge container 100 containing the AP-labeled anti-Dig antibody 177 that specifically binds to the Dig-dUTP 176, and the The mouth portion 16 is positioned on the eight wells 100b and inserted simultaneously, and suction and discharge are repeated using the plunger 115a, whereby the Dig-dUTPl 76 and the AP-labeled anti-Dig antibody 177 are combined. Combine. Then, for each specimen, the ASPE product 178 in which the AP-labeled anti-Dig antibody 177 is bound only to the type corresponding to the existing polymorphism is bound to the particle 17.
  • the nozzle head can reach up to the well 100c of the cartridge container 100. 84 is moved, the mouth portion 16 is positioned on the well 100c, and the mouth portion 16c is inserted all at once, and the washing liquid stored therein is repeatedly sucked and discharged for washing.
  • the nozzle head 84 is further moved by a row interval in the row direction as the moving path, and the nozzle head 84 is moved to the mouth 16 of the nozzle head 84.
  • the various substance holders 11 are desorbed and accommodated in the eight chip accommodating portions 102 arranged in the row direction at the corresponding positions, and then transported by the competitor 103, and these eight chip accommodating portions 102 are accommodated.
  • the nozzles 84 are arranged in the row direction, the individual nozzles provided apart from the eight batch nozzle nozzles, to which the various substance holders 11 are attached, are accommodated in the nozzle head 84.
  • the entire nozzle head 84 is moved so as to come to the position, and the dispensing tip 78 is fitted and attached only to the individual nozzle by lowering at that position, and the nozzle head 84 is further moved.
  • the dispensing tip 78 is positioned in the reagent container 77. It is sucked from the reagent accommodating portion 77 of a substrate solution into the dispensing chip 78.
  • the nozzle head 84 is moved to mount the eight substance holding bodies 11 accommodated in the chip accommodating part 102 arranged in the row direction.
  • the substrate opening 179 also sequentially dispenses the substrate liquid 179, and the above-mentioned comparator 103 causes the eight substance holding bodies 11 to be transported along the transport path. Then, the chemiluminescence generated by the reaction between the substrate solution 179 and the Dig is sequentially detected for the eight specimens at the measurement point 104.
  • step S34 of Fig. 13 the measurement results for the genes of one of the eight samples are shown in the photograph.
  • the particles 17 encapsulated in the various substance holders 11 happen to be the first in the order of the colors (purple, amber, green, yellow, red, blue, brown, orange).
  • the SNP of gene ATase exon6 in this sample is base T
  • the SNP of gene ATase exon8 is base A / G
  • the gene CYP2C19 exon5 As for SNP it is base A, and it is understood that it is base T for SNP of gene CYP2D6 exonl!
  • Dig-dUDP and an AP-labeled anti-Dig antibody that specifically binds to it were used.
  • AP-labeled anti-Dig antibody for example, an HRP-labeled anti-Dig antibody or a POD-labeled anti-Dig antibody can also be used.
  • each of the embodiments described above has been specifically described for better understanding of the present invention, and does not limit other embodiments. Therefore, changes can be made without departing from the spirit of the invention.
  • it may be a sugar chain, another DNA substance, RNA, or the like described only for DNA, allergen substances, and proteins.
  • the particulate carrier the force described only in the case of spherical particles and the case where a plurality of particulate carriers have the same diameter is not limited to this case, and the shape of the particles is cylindrical or rectangular parallelepiped. Even if it exists, the size of a particle may be uneven. It can also be applied to an amorphous particulate carrier.
  • the numerical values, the number of times, the shape, the number, the amount, etc. used in the above description are not limited to these cases. In short, as long as it is formed in a size or a shape that can pass through the mouth or the opening for mounting and can be sucked and discharged while being held in the carrier accommodating portion, It can be used as the particulate carrier.
  • the force explained only in the case where the particulate carrier is arranged one-dimensionally is not limited to the case, but in this case, the chemical substance is arranged in the one-dimensional route at the time of measurement. Therefore, the reliability of the measurement is high.
  • the particulate carrier has been described only in the case where it is accommodated in a thin tube, but a core is provided in the thick tube or the reservoir, and a groove or a ridge is provided in the outer wall of the core or the inner wall of the thick tube or the reservoir. It may be formed and accommodated in the passage.
  • each of the above components, each particulate carrier, each capillary, a chip-like container, a nozzle head, a sealing unit, a nozzle, a heating means, etc., or each device may be arbitrarily combined while appropriately deforming You can let them.
  • the ligands are not limited to DNA, but also include genetic materials such as oligonucleotides and RNA, immune materials, proteins, sugar chains, as well as phromones, alomons, mitochondrials, viruses, and plasmids.
  • the present invention relates to various substance holders, various substance holder processing apparatuses, and processing methods thereof.
  • the present invention relates to fields requiring treatment of biopolymers such as genes, immune systems, amino acids, proteins, sugars, and low molecular weight molecules, such as industrial fields, agricultural fields such as food, agricultural products, and fishery processing, and pharmaceuticals. It relates to all fields such as medical fields such as fields, hygiene, health, immunity, disease, heredity, etc., and science fields such as chemistry or biology.
  • the present invention is particularly effective when a series of processes using a large number of reagents and substances are successively executed in a predetermined order.
  • FIG. 1 is a perspective view of various substance holders according to a first embodiment.
  • FIG. 2 is a front view, a cross-sectional view, and a plan view of various substance holders according to the first embodiment.
  • FIG. 3 is a schematic diagram showing an apparatus for producing various substance holders according to a second embodiment.
  • FIG. 4 is a cross-sectional view showing various substance holders according to third to fifth embodiments.
  • FIG. 5 is a plan view and a cross-sectional view showing various substance holders according to a sixth embodiment.
  • FIG. 6 is a cross-sectional view showing various substance holders according to seventh to ninth embodiments.
  • FIG. 7 is a schematic diagram showing various substance holders according to a tenth embodiment.
  • FIG. 8 is a schematic plan view showing the entirety of various substance holder processing apparatuses according to an eleventh embodiment.
  • FIG. 9 is a side view showing various substance holder processing apparatuses according to an eleventh embodiment.
  • FIG. 10 is a flowchart of a method for treating various substance holders according to a twelfth embodiment.
  • FIG. 11 is a flowchart showing a method for treating various substance holders according to a thirteenth embodiment.
  • FIG. 12 is a flowchart showing a method for treating various substance holders according to a fourteenth embodiment.
  • FIG. 13 is a flowchart showing a method for treating various substance holders according to a fifteenth embodiment. Explanation of symbols

Abstract

各種物質が固定されまたは固定可能な複数の粒子状担体を、予め定めた位置や順序に配列することなく相互に識別可能とすることで、各種物質の予め定めた位置または順序の配列の手間を省いて処理の迅速化かつ容易化を図ることができる各種物質保持体、各種物質保持体処理装置、およびその処理方法を提供することを目的とし、複数種類の化学物質が固定されまたは固定可能な複数個の粒子状担体または複数組の粒子状担体の集合と、複数個の該粒子状担体または複数組の該粒子状担体の集合を外部から測定可能であって略静止状態に保持する担体保持部とを有し、前記複数個の粒子状担体の各粒子状担体または複数組の粒子状担体の集合に属する少なくとも１の各粒子状担体は、前記化学物質の種類、前記粒子状担体ごと、または前記粒子状担体の集合ごとに応じて、前記担体保持部への導入保持前に、相互に識別可能に標識化されるように構成する。

Description

明 細 書
各種物質保持体、各種物質保持体処理装置、およびその処理方法 技術分野
[0001] 本発明は、各種物質保持体、各種物質保持体処理装置、およびその処理方法に 関するものである。
背景技術
[0002] 従来、検査対象となる目的物質につ!、て多数の試薬や物質を用いた一連の反応 処理を行う場合には、例えば、前記目的物質をビーズ等の微小担体に結合させて試 験管に収容する。その後、該試験管に種々の試薬等を注入し、該担体を何らかの方 法で分離し、該担体を別容器に移動し、さらに別の試薬等を注入したり、加熱等の処 理を行ったりしていた。例えば、該担体が磁性体である場合には、磁場によって、試 験管の内壁に吸着させることで分離を行っていた。
[0003] また、プレパラート等の平面状の担体に、例えば、種々のオリゴヌクレオチドを固定 したものを用いて目的物質の検査を行う処理については、該担体自体を、標識化し た目的物質が懸濁する懸濁液中に移動させたり、該担体自体に種々の試薬を分注 したり、該担体自体を洗浄液中に移動させたり、発光の測定を行うために該担体を測 定機の測定位置にまで移動させたりする一連の反応処理を行うことによって、前記目 的物質の塩基配列構造を調べて!/、た。
[0004] これらの処理を行うには、前記担体自体の分離、および担体自体の移送が必要で あり、そのため処理が複雑かつ手間が力かるおそれがあるという問題点を有していた 。特に、これらの担体自体を移送する場合については、人手で行う場合には使用者 に大きな負担をかけ、またクロスコンタミネーシヨンのおそれもあった。また、担体自体 を機械によって移送する場合には大掛力りな装置が必要であった。また、非磁性担 体の分離を行う場合には、担体の大きさや比重によって分離を行う必要があり、処理 が複雑で手間が力かると 、う問題点を有して 、た。
[0005] 一方、試験管または平面状担体を用いるのではなぐ液体の通過が可能な液通過 路が設けられたピペットチップ、該ピペットチップが装着されるノズル、前記ピペットチ ップの液通過路に磁場を及ぼす磁力装置と、該ピペットチップ内に流体を吸引し吐 出させる吸引吐出機構を有するピペット装置を用いて反応処理を行うものがあった。 この方法によると、表面に各種物質が保持された多数の磁性粒子が懸濁する懸濁液 を吸引し、吸引の際に磁場を及ぼすことによって、該磁性粒子を効率的にピペットチ ップの前記液通過路に吸着させて分離等を行うことができるが、磁性粒子が液通過 路を通過可能であるため、磁性粒子を前記ピペットチップ内に保持するには磁場を かけて内壁に吸着させておく必要があった。そのために、処理を行うには、吸引吐出 制御と、磁場による吸着制御、ピペットチップの移動制御とを組み合わせる必要があ つた。また、前記担体が非磁性粒子の場合については、該装置によって分離を行うこ とはできな 、と 、う問題点があった (特許文献 1〜3)。
[0006] また、プローブ付のビーズを小さな孔に保持し、っ 、で、キヤビラリ一あるいは溝に 移動させ種類ごとに定められた順番でビーズを配列させてプローブビーズアレイを作 製し、または液体フロー中に定められた順番でプローブ付ビーズを流し込み、溝ある いはキヤピラリー内に収納し、定められた順番のプローブアレイを作製するものがあ つた (特許文献 4)。
[0007] さらに、流体サンプル中の多数の分析物を検出してリアルタイムで解析して表示す るためのシステムまたは方法として、少なくとも 1の光源と、少なくとも 1の光検出器を 有し、実質的に同一平面上の光学的アセンブリを含み、コンピュータと通信可能であ り、コンピュータにより読み出し可能でかつコンピュータの命令を記憶するメモリ媒体 が備えられ、該命令がフローアナライザーを用いたある生物学サンプルの処理と、処 理ステップと実質的に同時に該生物学サンプル内の関心のある少なくとも 1つの分析 物の存在と量との決定とを含むものがあった (特許文献 5)。
[0008] し力しながら、粒子は、人間が取り扱うには非常に小さいもの（例えば、数 10 mか ら数 mm)であるため、多数の粒子を予め定めた順番で、溝やキヤピラリー内に正確に 整列させることは手間が力かり取り扱いにくいおそれがあるという問題点を有していた 。また、粒子の配列のずれによって、正確な対応をつけることができないおそれがあ るという問題点を有していた。また、液体中に懸濁させた状態の粒子に一定の流速を 与えて流管内を移動させ、流管外に設けた光検出器で測定する場合には、 1粒子 1 粒子を厳格に追跡して測定する必要があり、装置構造が複雑化しまた複雑な制御を 行う必要のおそれがあると 、う問題点を有して 、た。
[0009] 特許文献 1 :特許第 3115501号公報
特許文献 2：国際公開 WO96Z29602号
特許文献 3：国際公開 W097Z44671号
特許文献 4：特開 2000 - 346842号公報
特許文献 5：特表平 14 534657号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0010] そこで、本発明の第 1の目的は、生体物質等の各種物質が固定されまたは固定可 能な複数の粒子状担体を、各種物質等に応じた予め定めた位置や順序に配列する ことなく相互に識別可能とすることで、各種物質の配列の手間を省 、て処理の迅速 化かつ容易化を図ることができる各種物質保持体、各種物質保持体処理装置、およ びその方法を提供することである。
[0011] 本発明の第 2の目的は、該粒子状担体を、吸着や吸引によって固定することなくま た流体力を加えて動作させることなぐ略静止した状態で保持することで、各粒子状 担体の取り扱いや測定を容易化し、かつ高精度化して、小規模の装置構成によって 容易に処理を実行することができる各種物質保持体、各種物質保持体処理装置、お よびその方法を提供することである。
[0012] 本発明の第 3の目的は、粒子状担体を用いて、各種物質の固定、移送、反応、そ の測定等の一連の処理を一貫して自動的に行うことを可能にした自動化に適した各 種物質保持体、各種物質保持体処理装置、およびその方法を提供することである。
[0013] 本発明の第 4の目的は、粒子状担体自体に対する固定処理等の処理を測定が行 われる場所とは異なる場所で実行し、それらを容易に導入保持して測定することがで きるようにして、処理の効率化、処理の信頼性、処理の確実性を高めることができる 各種物質保持体、各種物質保持体処理装置、およびその方法を提供することである
[0014] 本発明の第 5の目的は、粒子状担体に対する固定化、標識化、解離処理と、略静 止状態に保持した測定とを任意の回数、容易に繰り返すことが可能な、処理の効率 性が高!ヽ各種物質保持体、各種物質保持体処理装置及びその方法を提供すること である。
課題を解決するための手段
[0015] 第 1の発明は、複数種類の化学物質が固定されまたは固定可能な複数個の粒子 状担体または複数組の粒子状担体の集合と、複数個の該粒子状担体または複数組 の該粒子状担体の集合を外部から測定可能であって略静止状態に保持する担体保 持部とを有し、前記複数個の粒子状担体の各粒子状担体または複数組の各粒子状 担体の集合に属する少なくとも 1の各粒子状担体は、前記化学物質の種類、前記粒 子状担体ごと、または前記粒子状担体の集合ごとに応じて、前記担体保持部に導入 保持前に、相互に識別可能に標識化された各種物質保持体である。
[0016] ここで、「複数種類の化学物質」、すなわち各種物質は、複数種類の生体物質等の 化学物質、例えば、核酸等の遺伝物質、タンパク、糖、糖鎖、ペプチド等の生体高分 子または低分子を含む化学物質であって、該生体物質は、リガンドとして該生体物質 に結合性を有する受容体としての生体物質の結合を検出し、捕獲し、分離し、抽出 等に用いられる。受容体としては、前記核酸等の遺伝物質、タンパク、糖鎖、ぺプチ ド等に各々結合性を有する核酸等の遺伝物質、タンパク、糖鎖、ペプチド等の生体 物質が該当する。また、生体物質として、または生体物質の代わりに細胞、ウィルス、 プラスミド等の生体自体を用いることができる。
[0017] 「固定」とは、前記粒子状担体に前記化学物質の少なくとも 1種類を直接的または 別種類の物質を介して間接的に結合して関係付けることをいう。結合には、例えば、 共有結合、化学吸着による場合の他、物理吸着、水素結合、電気的相互作用による 場合等がある。または、該粒子状担体が有する結合物質と、各種物質との間の特異 的反応、その他の方法で固定されている。また、該粒子状担体を、多孔質性部材、 凹凸性部材、繊維質性部材で形成することによって、各種物質との反応能力や結合 能力を高めるようにしても良い。固定のためには、前記粒子状担体には、例えば、官 能基を発現または生成するようにする。そのためには、例えば、「ポリアミド系高分子」 からなる、絹等、ナイロン（3-ナイロン、 6-ナイロン、 6,6-ナイロン、 6,10-ナイロン、 7-ナ ィロン、 12-ナイロン等）、 PPTA (ポリパラフエ-レンテレフタルアミド）等の全芳香族ポ リアミド、や、ヘテロ環含有芳香族ポリマー等が有するペプチド結合を加水分解する ことで、生体物質の固定に用いる官能基を発現または生成させる。生体物質と結合 可能な官能基には、例えば、カルボキシル基— COOH、アミノ基—NH、またはその
2
誘導基がある。ここで、生体物質の固定に適した多孔の径は、例えば、数マイクロメ 一トル以下である。
[0018] 「粒子状担体」とは、前記担体保持部に導入されて保持されることが可能な大きさを もつ粒子状の固体である。該粒子状担体の大きさは、例えば、差し渡しまたは径が 0. lmmから数 mmの大きさをもつ。該粒子状担体を保持可能な各種物質保持体の該粒 子状担体を保持する空間部分においては、その容量は、保持した該粒子状担体を 除いた空間部分力 例えば、数マイクロリットル力 数百マイクロリットルの容積である 。粒子状担体は、中実の場合、または、内部に物質を収容可能な中空の場合がある
[0019] 「粒子状担体」の素材としては、液体試料に対して不溶性の物質であり、例えば、金 属、半導体、半金属、酸化金属等の金属化合物、セラミックス、ガラス、シリカのような 無機物質、ゴム、ラテックス、または、ポリスチレン、ポリプロピレン、ポリエステル、ァク リル等の榭脂、セルロース、前述したナイロン等の繊維物質等の高分子物質、絹等 の天然繊維等の天然物質のような有機物質がある。さらに、詳しくは、前記榭脂につ いては、例えば、次に示すようなモノマーを単独でまたは 2種類以上組み合わせて得 られたポリマーをも含む。モノマーの例としては、スチレン、 αメチルスチレン等の芳 香族ビュル化合物、メチル (メタ)アタリレート、ェチル (メタ)アタリレート等のアタリレー ト類またはメタタリレート類、アクリロニトリル等のシアンィ匕ビ-ルイ匕合物、エチレンダリ コールジアタリレート、エチレングリコールジメタタリレート等の多官能 (メタ）アタリレー ト化合物、ジビニルベンゼン等の多官能芳香族ビ-ルイ匕合物である。これらとともに、 アクリル酸、メタクリル酸、スチレンスルホン酸、スチレンスルホン酸、ビュルピリジン等 の官能基を有するモノマーを前記モノマーと併用することができる。また、繊維物質 等としては、ァガロース、デキストラン、セルロース、カルボキシメチルセルロース等の 多糖類の架橋体、メチルイ匕アルブミン、ゼラチン、コラーゲン、カゼイン等のタンパク 質の架橋体がある。また、「ポリアミド系高分子」からなる、絹等、ナイロン (3-ナイロン 、 6-ナイロン、 6,6-ナイロン、 6,10-ナイロン、 7-ナイロン、 12-ナイロン等）、 PPTA (ポリ ノ ラフエ-レンテレフタルアミド)等の全芳香族ポリアミド、や、ヘテロ環含有芳香族ポ リマー等である。また、粒子状担体として、例えば、繊維状体、多孔質体、ゲル状体 であっても良い。
[0020] 「粒子状担体の集合」とは、少なくとも 2個の粒子状担体が属する粒子状担体の集 まりであって、その集合に属する粒子状担体は、予め定めた個数によって、属する粒 子状担体間の予め定めた距離によって、粒子状担体が位置する予め定めた範囲に よって、または、属する粒子状担体を囲む予め定めた境界、被膜やケースによって特 定されている。これによつて、あた力も、粒子状担体の集合を 1の粒子状担体の如くま とめて取り扱うことも可能である。また、各種物質を固定ィ匕する機能をもつ粒子状担体 、識別化を行う機能を持つ粒子状担体、その他の粒子状担体 (集合間の境界を示す ため、または、標識ィ匕によって生ずる光等が混在しないように、光等の遮蔽のため） の如く機能を粒子ごとに分散させて取り扱いを容易化し、さらに他の種々の機能を付 加することができる。また、粒子状担体の集合であることさえ明瞭に識別することがで きれば、それに属する粒子状担体の個数を自由に設定することができるので、拡張 性、汎用性、多様性がある。
[0021] 「外部から測定可能」とは、前記担体保持部に保持されている各粒子状担体の標 識化された状態を外部から特定することができることをいう。
[0022] 「略静止状態に保持」とは、各粒子状担体が担体保持部内で、自由に移動するの ではなぐ各粒子状担体が、他の粒子状担体または担体保持部または導入された液 体に対して、測定可能にほぼ静止している状態にあることをいう。し力し完全に固定さ れている必要はない。
[0023] 「前記複数個の粒子状担体の各粒子状担体または複数組の各粒子状担体の集合 に属する少なくとも 1の各粒子状担体は、前記化学物質の種類、前記粒子状担体ご と、または前記粒子状担体の集合ごとに応じて、前記担体保持部に導入保持前に、 相互に識別可能に標識化された」のであるから、各粒子状担体を前記担体保持部に 予め定めた配列で導入保持することによって、その位置的な情報 (順序情報も含む） 力も初めて相互に識別可能となるアレイを形成する必要はない。
[0024] 「粒子状担体が識別可能に標識化された」とは、粒子状担体自体に識別可能な標 識要素を保持し、結合し、または固定されることによって、または、粒子状担体自体が 識別可能に加工または形成されていることを意味する。すなわち、標識化の原因が、 粒子状担体に存在することを意味し、粒子状担体の配列や位置等のように、標識ィ匕 の原因が粒子状担体の外に存在する場合とは相違する。例えば、粒子状担体の形 状を、球、立方体、円柱、四角柱、円錐、角錐、凹凸を設ける等に形成することによつ て、粒子状担体の大きさを種々変えることによって、種々の色素を粒子状担体に付 することによって、種々の蛍光物質、燐光物質、化学発光物質等の発光物質、種々 の波長の赤外線、紫外線、電波を含む種々の波長の電磁波を発する放射物質、種 々の磁性強度を持つ磁性体等の標識要素を粒子状担体に設けることによって標識 化する。その場合、標識化は、粒子状担体の表面に前記発光物質、各種電磁波放 射性物質、磁性体等の標識要素を設ける場合のみならず、粒子状担体の内部に設 ける場合を含む。内部に設ける場合としては、粒子状担体が中空に形成され、その 中空内にこれらの物質を収容しまたは束ねる粒子状ケースまたは粒子状被膜である 場合がある。その場合、発光物質の場合には、該粒子状ケース又は粒子状被膜は 透明又は半透明であり、放射性物質の場合には、それらの電磁波の波長帯域に対し て透明又は半透明である必要がある。前記粒子状担体は前記担体保持部への導入 保持前に既に標識要素を有し、または粒子状担体自体が識別可能に加工または形 成されていること〖こなる。
[0025] なお、前記標識要素としては、測定によって識別可能な予め定めた発光物質等と 特異的に反応可能な結合物質であって、未だ該発光物質等と反応していない状態 にある結合物質をも含む。このような結合物質の例としては、リガンドと結合した前記 発光物質等に対して、前記リガンドに結合性を有する受容体がある。この標識要素は 、潜在的には標識化がなされており、予め定めた前記発光物質等と反応させることで 、標識ィ匕が顕在化されることになる。したがって、この標識要素を用いることで粒子状 担体は、担体保持部に導入前に、潜在的に相互に識別可能に標識化されており、 導入後の反応によって前記標識が顕在化するような場合も、導入前に標識化されて いることに含まれる。
[0026] これによつて、相互に識別された粒子状担体は、位置識別可能に配列し、または、 粒子状担体を順序を定めて移動させることなぐ各粒子状担体または各粒子状担体 の集合を識別することによって、該粒子状担体に固定されまたは固定可能な各種物 質を認識することができる。したがって、例えば、該各種物質と反応または結合する 別方法で標識化された目的物質の懸濁液と前記粒子状担体とを接触させることによ つて、目的物質の標識化と粒子状担体の標識化との組合せにより、前記目的物質が 結合した各種物質を特定することができる。
[0027] すなわち、本発明によれば、各粒子状担体は、各種物質との対応関係をもった位 置または順序に配列したアレイを構成することなぐ無作為、自由、任意の、または不 規則的な位置または順序に保持することでも、該粒子状担体が固定しまたは固定可 能な各種物質を認識させることができる。
[0028] 第 2の発明は、前記担体保持部は、気体の吸引吐出が行われるノズルに装着可能 な装着用開口部、および前記気体の吸引吐出によって流体の流出入が可能な口部 を有するチップ状容器を有する各種物質保持体である。
[0029] ここで、「チップ状容器」とは、ノズルへの装着用開口部と、流体の流出入用の口部 を有する容器である。チップ状容器では、装着用開口部が上端に口部が下端に設け られるのが好ましい。チップ状容器は、装着用開口部またはノズルよりも細く形成され 、各種容器への挿入を可能とする細管を有し、細管の先端に口部が設けるのが好ま しい。また、装着用開口部と細管と連通する液体の貯留が可能な貯留部が設けられ るのが好ましい。これは、前記細管は前記装着用開口部よりも細く形成されているた めに、直接連通させることができないからである。該貯留部としては、前記細管よりも 太く形成された太管を有するのが好ましい。細管は前記貯留部または太管と一体に 設ける場合と、着脱可能に設ける場合がある。着脱自在に設ける場合には、前記担 体の細管内への収容が容易である。この太管および細管は、該太径部と連通する細 管に相当する細径部とを有する典型的な分注チップの形状をもつ場合に限られない 。例えば、太径部の代わりに、四角柱の形状をもつものであっても良ぐ細径管の代 わりに角筒状の管であっても良い。また、前記細管の内径または断面の大きさは、前 記装着用開口部に装着されるノズルの内径よりも小さい。さらに、前記担体は、細管 内に収容される。該細管の容積は、数マイクロリットル力 数百マイクロリットルの範囲 を持つのが好ましい。
[0030] チップ状容器の材料は、光学的測定を行うことを可能にするために少なくとも細管 部分は透光性の素材が好ましい。チップ状容器の材料としては、例えば、ポリエチレ ン、ポリプロピレン、ポリスチレン、アクリル等の榭脂、ガラス、金属、金属化合物等が ある。サイズは、例えば、細管において数 リットル力も数 100 リットルの液体を収容 可能な大きさである。
[0031] なお、粒子状担体は、後述するように、前記チップ状容器の細管内に収容する場 合と、前記貯留部に収容する場合、またはその双方に収容する場合がある。貯留部 に収容する場合には、貯留部に挿入または嵌挿可能なコアを貯留部内に設け、前記 コアの外表面に、例えば、螺旋状、ジグザグ状、直線状、蛇行状に溝または突条を設 けることによって、貯留部の内壁と溝との間または貯留部の内壁、コアの外表面およ び突条との間に細い通路を形成し、該通路に沿って粒子状担体を収容する場合が ある。または、貯留部の内壁に前述した形状の溝または突条を設け、外溝と前記コア の外表面との間、または前記貯留部の内壁、突条およびコアの外表面との間で細い 通路を形成する場合、貯留部の内壁及びコアの双方に、前述した形状の溝または突 条を設け、細い通路を形成する場合がある。これらの通路は、前記粒子状担体が 1 列に並ぶような大きさに形成する。これらの場合には、後述する細管自体を螺旋状等 に形成して粒子状担体を保持させるよりも、コンパクトでありかつ剛性をもつことになる 。また、これらの前記通路は前記細管と連通するように設けて、前記貯留部と細管の 双方に粒子状担体を連続的に保持するようにしても良い。
[0032] 第 3の発明は、前記チップ状容器は、液体の貯留が可能であって、前記装着用開 口部を有する貯留部と、該貯留部と連通し前記口部を有し前記貯留部よりも細く形成 された細管とを有し、前記粒子状担体は、前記細管内に保持された各種物質保持体 である。
[0033] この場合、前記粒子状担体を前記細管内に 1列に保持されるようにすれば、前記細 管に沿って、前記粒子状担体を走査することによってより一層測定が容易である。こ こで、 1列であるので、前記細管の径または軸方向に垂直な断面は、前記粒子状担 体が軸方向に沿ってすれ違うことができな 、か、または軸方向に垂直方向に 2個以 上並ぶことができないような形状又は大きさを持つ必要がある。すなわち、該粒子状 担体の外径よりも大きぐその外径の 2倍よりも小さい内径または幅および長さをもつ 細管を有するようにする。
[0034] すると、各粒子状担体を、前記列に沿って走査して測定することができる。このよう な粒子状担体の外径は例えば、約 0.1mmから 3mm程度であり、前記細管は、例えば 、約 0.2mmから 6mm程度の内径をもたせる。
[0035] 細管は直線状に限られず、曲線状であっても良い。例えば、口部と装着用開口部と を結ぶ軸の周りの円筒に沿って回旋し、又は平面内で渦巻き状に回旋する螺旋状で あったり、湾曲していたり、または、 U字状部分を有していてもよい。細管は、流体の 流れ方向に垂直方向の断面が円形又は環状の場合のみならず、内壁の断面が、例 えば、四角形状であっても良い。保持されるべき粒子状担体が球状である場合には 、四角形の頂点が流体が通過可能な溝としての役割を果たす。
[0036] 第 4の発明は、前記担体保持部には、前記口部から流入した流体と接触可能な状 態で、前記担体保持部内に前記粒子状担体を封入する封入部を有する各種物質保 持体である。
[0037] ここで、「封入部」の例としては、流体は通過可能であるが前記担体は通過不能で あるように、該保持部に対して別体に前記装着用開口部または開口部と前記口部と の間を仕切るように設けた 1または 2以上の担体通過阻止部材を有するものがある。
[0038] 「担体通過阻止部材」としては、前記チップ状容器とは別体の部材によって形成し たものである。該チップ状容器の壁等、該チップ状容器の壁等をカ卩ェしたものとの双 方を組み合わせて用いたものであっても良い。前記担体通過阻止部材は、容器の内 壁面との間に隙間を形成することによって流体が通過可能であるが、その貫通孔ま たは隙間の大きさは粒子状担体が通過できな 、大きさまたは形をもつものである。例 えば、車輪状、十字状、一文字状、放射状、網状、若しくは環状に細管を仕切るよう に設けた部材、貫通孔を有する貫通性多孔質部材である。貫通性多孔質部材の場 合にはポア径よりも大き 、サイズを持つ種々の粒子状担体につ 、て確実に封入する ことができる。前記「貫通性多孔質部材」としては、何らかの物質を吸着等により捕獲 するフィルタである必要はない。しかし、該封入部がフィルタ、メンブレン等の薄膜状 フィルタである場合には、口部や装着用開口部からの前記担体の流出を防止するの みならず、所定の物質を捕獲することができる。なお、封入部をチップ状容器とは別 体に設けた場合には、流体の流れ方向が薄い薄板状若しくは薄膜状に形成した部 材を用い、または担体が流出しな 、条件でポア径の大き!、貫通性多孔質部材を用 いる。前記担体通過阻止部材の個数は、前記粒子状担体が、前記口部からの流出 および前記装着用開口部からの流出の双方を防止するためには、該粒子状担体を 口部側と、前記装着用開口部側の双方から挟むようにして少なくとも 2箇所に設ける のが好ましい。
[0039] また、別体に設けた前記担体通過阻止部材を着脱自在に設けることによって、前記 担体の封入および抜出を容易に行うことができる。
[0040] また、封入部としてチップ状容器を加工して設けた場合には、担体が流出しな！ヽ条 件で開口部分を大きくすることによって、吸引吐出に必要な圧力を低減することがで きる。チップ状容器そのものを用いたものとしては、前記細管を絞るように細めるため に、管の中央方向に突出する突起部を設けたものや、前記装着用開口部と前記口 部との間を仕切る方向に前記保持部の壁面を突出させた 1または 2以上の突出部を 有するものがある。
[0041] これによつて、粒子状担体を加工することなぐ前記チップ状容器を加工、変形する ことによって、粒子状担体を確実に封入することができる。
[0042] 第 5の発明は、前記担体保持部の壁の全体または一部は、所定電気抵抗値をもつ 導電性部材で形成された各種物質保持体である。
[0043] ここで、導電性部材を前記チップ状容器に設けることによって、該導電性部材に外 部に設けた電源回路に接続された端子を接触させて、所定抵抗値をもつ該導電性 部材に電流を流して発熱を行わしめることができる。該電流値については、後述する 制御部によって、処理内容に基づいて制御されることになる。
[0044] また、「所定電気抵抗値」としては、所定の電流を前記導電性部材内に流すこと〖こ よって、該導電性部材が目的に応じた温度を達成するのに必要な発熱を行うことが できる値である。例えば、表面抵抗値でいうと、単位面積あたり例えば、数百 Ω力も数 Ω程度、また、誘導加熱を可能とする抵抗値は、例えば、数 Ω cm以上である。
[0045] 「導電性部材」としては、例えば、金属、金属酸化物等の金属化合物、合金、半導 体、半金属、導電性榭脂等の導電性物質、これらの導電性物質と非導電性物質、例 えばセラミックス、ガラス、合成樹脂等とを組み合わせたもの、または、導電性物質同 士を組み合わせたものであっても良い。例えば、アルミニウム、酸ィ匕アルミニウム、酸 ィ匕スズ、鉄、鉄合金、ニクロム合金、 2種類以上の異なる導電性物質で形成した部材 を接着、溶接、接合することによって結合した場合がある。これらの部材に電流を流 すことによって、または鉄、鉄合金の場合には、時間的に変動する磁場を印加するこ とによって、これらの部材を誘導加熱することができる。 2種類の導電性物質を接合し た場合には、ベルティエ効果により、電流の方向によって加熱および冷却を行うこと ができる。
[0046] 導電性部材の形状としては、線状、薄膜状、箔状、膜状、薄板状、板状、細長形状 、層状等がある。導電性部材の補強のために該導電性部材を非導電性部材に接着 、溶着、蒸着した物であっても良い。該導電性部材は、「電磁気的信号」（電気的信 号または磁気的信号）によって所定温度に制御される。該電磁気的信号には、熱や 冷気をカ卩えることによる熱力学的信号は除かれる。
[0047] なお、前記壁は、その内壁面が前記チップ状容器内に面し、その外壁面が該チッ プ状容器外にあって、その内外壁面間が一体的に形成されたチップ状容器である。 すなわち、チップ状容器の内壁面と外壁面とで挟まれた壁の部分は、例えば、金属、 榭脂等またはこれらを結合した固体の状態で分割自在ではな!/、ように壁として形成さ れている。したがって、壁全体または壁の一部として形成された導電性部材としては 、壁から分離自在な導電性部材を有する場合、例えば、単に壁に接触しているだけ に過ぎな、、導電性部材や、壁に螺子等によって着脱自在に取り付けられた導電性部 材、壁に溶接等で取り付けた別部材に対して着脱自在に取付けた導電性部材、壁 から完全に離れて 、る導電性部材は分割可能であるので除外される。そのために、 チップ状容器の壁が、チップ状容器の壁として要求される厚さ程度になるように導電 性部材を設けるようにすれば、チップ状容器のサイズや装置全体の規模を抑制し、 加熱手段の存在を意識することなく取り扱うことができる。
[0048] 第 6の発明は、各組の前記粒子状担体の集合は、少なくとも 2個の別体に設けた粒 子状担体を有し、少なくとも 1の粒子状担体は、各化学物質が固定され又は固定可 能な反応用粒子であり、他の少なくとも 1の粒子状担体は、その各化学物質の種類ま たは該粒子状担体の集合を識別可能に標識化された標識用粒子である各種物質保 持体である。
[0049] ここで、「反応用粒子」としては、例えば、粒子状担体にお!、て説明したように、表面 活性を有する素材または化学物質 (反応物質)を十分固定できる素材または性質を もつ物が適当である。一方、「標識用粒子」としては、蛍光物質、化学発光物質、放 射性物質で被覆された素材、種々の色素で被覆された素材、または、識別可能な所 定形状、例えば、立方体、円筒、角柱、円錐、十字形状等を有する粒子、識別可能 な所定の大きさを有する粒子、またはこれらの蛍光物質、化学発光物質、放射性物 質若しくは所定形状の内の一部または全部の組合せを用いるのが適当である。なお 、これらの標識用粒子としては、前記各種物質、またはそれと結合性を有する物質の 付着ができる限り少ない性質をもつ物が良い。
[0050] 第 7の発明は、各組の前記粒子状担体の集合は、少なくとも 2個の別体に設けた粒 子状担体を有し、少なくとも 1の粒子状担体は、前記標識化による粒子状担体の集 合の相互間の影響を排除し、または相互の境界を定める境界用粒子である各種物 質保持体である。
[0051] ここで、標識ィ匕は、前記反応用粒子そのものに対して行われる場合、反応後に、後 述する第 2の標識に基づ 、て反応用粒子が標識化される場合も含む。反応用粒子と は別個の粒子を標識ィ匕した場合には、反応用粒子、標識化粒子と境界用粒子の少 なくとも 3個の粒子状担体が 1の集合に属する場合と、標識化粒子そのものが境界用 粒子であって、少なくとも 2個の粒子力^の集合に属する場合であっても良い。なお、 「境界用粒子」の例としては、例えば、蛍光、化学発光等の光を遮蔽する遮光性をも つ金属、セラミックス等で形成された粒子がある。
[0052] 第 8の発明は、前記粒子状担体の外表面、または前記担体保持部の内で、粒子状 担体が保持される部分の内壁のいずれか一方には、各々 1または 2以上の凸部、ま たは、 1または 2以上の突条若しくは溝を設けた各種物質保持体である。
[0053] ここで、「担体保持部の内で、粒子状担体が保持される部分」とは、例えば、粒子状 担体が一列状に保持されている細管部分である。これによつて、粒子状担体が球形 で、細管が円筒状の内壁をもち、または、前記封入部が、円形の貫通孔をもっていて も、前記粒子状担体が、担体保持部の内壁に密着し、または貫通孔を塞いで流体の 流れを遮断することはない。
[0054] 第 9の発明は、前記粒子状担体を保持した前記担体保持部の内、流体を収容可能 な空間の容積は数マイクロリットル力 数百マイクロリットル程度である各種物質保持 体である。
ここで、「流体を収容可能な空間」とは、概ね、該細管に封入された担体の表面と細 管の内壁面との間にできる空間をいう。
[0055] 該細管の容積をこのように限定することによって、微小量の液体、すなわち、数マイ クロリットル力 数百マイクロリットルの体積の液体を細管に吸引したとしても、該液体 を前記担体の表面に一様に、または均一に接触させることができる。この微小量は、 通常生体化学、特に DNAの分野において、生体から容易に抽出されて取り扱われ る物質の量である。また、前記チップ状容器としては、細管の他に、該細管と連通す る太管を設け、例えば、細管の容積の数倍力 数 10倍の容積とすることによって、種 々の液量を扱うことができる。
[0056] 第 10の発明は、気体の吸引吐出を行う 1または複数連のノズルを有するノズルへッ ドと、該ノズルを介して気体の吸引吐出を行う吸引吐出機構と、複数種類の化学物質 が固定され又は固定可能な複数個の粒子状担体または複数組の粒子状担体の集 合、および前記ノズルに装着されまたは装着可能であって、前記複数個の粒子状担 体または複数組の粒子状担体の集合を外部力 測定可能であって略静止状態に保 持する担体保持部を有し、前記複数個の粒子状担体の各粒子状担体または複数組 の粒子状担体の集合に属する少なくとも 1の各粒子状担体は、前記化学物質の種類 、粒子状担体ごと、または粒子状担体の集合ごとに応じて、前記担体保持部への導 入保持前に、相互に識別可能に標識化された 1または 2以上の各種物質保持体と、 を有する各種物質保持体処理装置である。 ここで、「各種物質保持体」は、第 1の発明から第 9の発明のいずれかに係るもので ある。特に、該各種物質保持体は、前記ノズルに装着され、または装着可能である必 要がある。
[0057] 第 11の発明は、種々の液体を収容しまたは収容可能な液収容部群と、前記ノズル ヘッドを前記液収容部群に相対的に移動させる移動手段と、前記ノズルの吸引吐出 の量、スピード、回数、時間または位置を、前記各種物質保持体の構造、該粒子状 担体に固定されまたは流体中に存在する各種物質の種類、濃度、液体の量、該液 体の収容位置を含む座標位置からなる物質条件、および、処理内容に基づいて制 御する制御部とを有する各種物質保持体処理装置である。
[0058] ここで、「処理内容」とは、例えば、反応、洗浄、移送、分注、分離、抽出、加熱、冷 却、清澄、測定、混合、乖離、溶出、攪拌等、またはこれらの一連の処理を、処理目 的に応じて、所定順序または所定時間スケジュールに従って、重複を含みながら組 み合わせたものである。「時間」には、吸引吐出の持続時間またはタイミングを含む。 持続時間またはタイミングを設定することによって、間欠的、連続的または断続的な 吸引吐出の設定を可能にする。
[0059] 「反応」処理の場合には、例えば、前記物質条件に応じて、該当する試薬が収容さ れて 、る容器位置にぉ 、て、前記条件で定まる前記吸引吐出を所定のスピードで、 前記細管の担体封入領域の容積の例えば、 80パーセントの液量で吸引吐出を繰り 返す制御がされる。その吸引吐出の回数についても前記物質条件に応じて定めた 制御を行う。「洗浄」処理の場合には、例えば、前記物質条件に応じて、洗浄液が収 容されて!/、る容器位置にぉ 、て、前記吸引吐出を該処理に応じて定まる所定のスピ ードで、吸引吐出を所定回数繰り返すという制御がされる。同様にして、前記処理に 応じた吸引吐出の制御がなされる。「スピード」としては、例えば、扱う物質が DNAの 場合にはそのサイズ力 タンパク質に比べて小さいので、 DNA同士の遭遇性を高め るためには、スピードを上げる必要がある。また、スピードは、処理の内容によって相 違し、洗浄や攪拌の場合は、反応処理を行う場合に比べればその吸引吐出のスピー ドは/ J、さいことになる。
[0060] 「各種物質保持体の構造」には、該チップの形状、封入された粒子状担体の位置、 収容された粒子状担体の形状や性質、または封入部の形状等も含む。「化学物質の 種類」に応じて吸引吐出の動作を定めるとは、例えば、 DNA等の遺伝物質のように、 タンパク質のサイズよりも一般に小さい場合には、扱う液量は小さぐまた、スピードは 速い方が扱いやすいことになる。これは、サイズが小さければ小さいほど、一般に遭 遇性が低くなるからである。
[0061] ここで、前記各種物質保持体は、例えば、該ノズルに装着された装着用開口部およ び前記気体の吸引吐出によって流体の流出入が可能な口部をもち前記ノズルよりも 細い細管を有するチップ状容器、所定の生体物質が、外部から識別可能な予め定 めた複数の異なる粒子状担体に固定されまたは固定可能であって前記口部を通過 可能な大きさ又は形状をもち、かつ前記保持体内に流入した流体と接触可能な状態 で、該保持体内に該担体を封入する前記チップ状容器に設けた封入部を有するも のである。
[0062] 第 12の発明は、前記担体保持部に保持された前記粒子状担体力もの信号を受信 する受信装置と、該受信装置からの信号に基づいて、解析を行う解析装置とを有す る各種物質保持体処理装置である。
[0063] ここで、「信号の受信」には、光信号の受光を含む種々の帯域の電磁波信号からの 受信を含む。受信装置による受信は、前記複数連のノズルを有するノズルヘッドに装 着された複数の粒子状担体保持体に対して一括して行う場合と、受信装置によって 、前記各種物質保持体ごとに順次受光する場合がある。後者の場合には、前記受信 装置と前記容器との間において相対的に移動する移動手段を用いて、前記チップま たは受信装置を順次 1ずつ相対的に搬送させながら行うことになる。その場合、測定 は時間をずらして行われるので、一部の試薬、例えば、 DNAの抽出を行う場合には 、 PCRの前処理での PCR反応液は、または化学発光の場合の基質液の注入等の 場合も反応の直前または一定時間前に分注する必要がある。したがって、一斉に分 注するのではなぐ時間的に 1ずつずらせて時間差を設けて分注を行うのが好ましい 。なお、蛍光を測定する場合には、さらに、前記容器内に所定励起用光を照射する 発光装置を設ける。
[0064] 第 13の発明は、前記解析装置は、前記受信装置によって受信された、前記担体保 持部に導入保持前に前記化学物質の種類、前記粒子状担体ごと、または前記粒子 状担体の集合ごとに応じて相互に識別可能とした第 1の標識に基づく信号と、前記 導入保持後に前記粒子状担体を標識ィ匕した第 2の標識に基づく信号とに基づいて、 解析を行う各種物質保持体処理装置である。
[0065] ここで、「第 1の標識に基づく信号」は、第 1の標識に属することが標識され、かつ第 1の標識に基づく信号同士の間で相互に識別可能でなければならない。かつ、「第 2 の標識に基づく信号」は、第 2の標識に属することが標識され、かつ、「第 2の標識に 基づく信号」同士の間で相互に識別可能でなければならない。したがって、「第 1の 標識に基づく信号」と「第 2の標識に基づく信号」との間は、相互に識別可能でなけれ ばならない。また、第 2の標識に基づく信号の強さまたは信号の受信量に基づいて、 前記各種物質との間の反応量を測定することができることになる。
[0066] 第 14の発明は、前記担体保持部の外側に、外部力もの信号によって温度を昇降さ せる温度昇降体を接近若しくは接触させまたは接近可能若しくは接触可能に設けた 各種物質保持体処理装置である。
[0067] ここで、「温度昇降体」とは、外部からの信号に応じてその温度を上昇させまたは下 降することが可能な部材または装置をいう。「信号」とは、前記温度昇降体が導電性 部材の場合には、電磁気的信号、すなわち電気または磁気による信号である。温度 昇降体による温度を検知して、該温度に基づいて信号を発生することも可能である。
[0068] なお、前記温度昇降体は、前記各種物質保持体に対して相対的に移動可能に設 けるのが好ましい。また、この場合には、前記制御部は、吸引吐出の制御の他、温度 の制御をも処理内容に基づいて制御することになる。
[0069] 第 15の発明は、前記ノズルヘッドは、複数連の一括ノズルおよび 1の個別ノズルが 列方向に沿って配列され、前記吸引吐出機構は、前記ノズルヘッドの一括ノズルお よび個別ノズルに対して一斉に気体の吸引吐出を行い、前記移動手段は、前記ノズ ルヘッドを前記液収容部群を有するステージに対して相対的に行方向に沿って移動 させるノズルヘッド移動手段、ならびに、前記一括ノズルの移動経路上であって、前 記列方向に沿う列搬送経路および、前記個別ノズルの移動経路上であって、前記行 方向に沿う行搬送経路を含む搬送経路を有し、前記一括ノズル力ゝら脱着したチップ 状容器または前記一括ノズルヘッドから吐出された液体を各々収容可能な搬送収容 部を前記搬送経路に沿って搬送する行列経路搬送手段を有する各種物質保持体 処理装置である。
[0070] ここで、「列方向」と「行方向」とは必ずしも X方向（横方向）および Y方向（縦方向）の ような直交する必要はなぐ斜交する場合であっても良い。「一括ノズルヘッド」と「個 別ノズルヘッド」とは、独立に移動可能であっても良い。また、前記行列経路搬送手 段は、前記ノズルヘッドの移動経路上にある行搬送経路および列搬送経路を有すれ ば、例えば、四角形状または多角形状等の閉じた搬送経路を有する場合であっても 、開いた搬送経路を有する場合であっても良い。
[0071] ここで、「搬送収容部」は、前記搬送手段にぉ 、てチップまたは液体を収容する部 分であって、少なくとも一括ノズルヘッドのノズル数と同一数の搬送収容部を有するこ とが好ましい。
[0072] 第 16の発明によると、前記行列経路搬送手段の前記搬送経路に沿った所定位置 に、脱着した前記チップ状容器又は前記搬送収容部からの信号を受信する受信手 段を設けた各種物質保持体処理装置である。
[0073] 第 17の発明は、複数種類の化学物質が固定されまたは固定可能な複数個の粒子 状担体または複数組の粒子状担体の集合に属する粒子状担体であって、該複数個 の粒子状担体の各粒子状担体または複数組の粒子状担体の集合に属する少なくと も 1の各粒子状担体は、前記化学物質の種類、前記粒子状担体ごと、または粒子状 担体の集合ごとに応じて相互に標識化されたものを、捕獲可能な担体捕獲部と、該 担体捕獲部が捕獲した粒子状担体を担体捕獲部とともに移動させる担体捕獲移動 部とを有し、前記担体捕獲部が捕獲した粒子状担体を、複数個の該粒子状担体また は複数組の粒子状担体の集合を保持可能で外部力 測定可能で略静止状態に保 持する担体保持部に移動させて、各種物質保持体を製造する各種物質保持体製造 装置である。
[0074] ここで、「担体捕獲移送部」としては、例えば、気体を吸引可能な吸引部と、該吸引 部と連通し、該吸引部による吸引により前記粒子状担体を捕獲可能な管状部材と、 第 1の発明ないし第 9の発明のいずれかの担体保持部との間で、前記管状部材を相 対的に移動可能な管状部材移動手段とを有するものがある。管状部材は、例えば、 その先端で前記粒子状担体を 1個ずつ捕獲するようにする。
[0075] 第 18の発明は、前記担体保持部はチップ状容器であって、気体の吸引吐出が行 われるノズルに装着可能な装着用開口部、および前記気体の吸引吐出によって流 体の流出入が可能な口部を有し、該チップ状容器を前記装着用開口部または口部 を上方に向けて支持するチップ状容器支持部と、支持された前記チップ状容器の上 方に向!、た前記装着用開口部または口部の周りを囲み、上方に拡開する漏斗状の ガイドと、前記チップ状容器の下方に向いた前記口部または装着用開口部に向かつ て、気体を吸引する下方吸引機構とをさらに有する各種物質保持体製造装置である
[0076] 第 19の発明は、種々の粒子状担体を収容しまたは収容可能な担体収容部群と、 前記担体保持部を収容する担体保持部収容部とを有する各種物質保持体製造装 置である。
[0077] 第 20の発明は、複数種類の化学物質を複数個の前記粒子状担体に固定し、また は、該化学物質を固定した粒子状担体に対し、化学物質を固定可能な複数の粒子 状担体に対し、または化学物質を固定した粒子状担体若しくは化学物質を固定可能 な粒子状担体以外の粒子状担体に対し、その化学物質の種類、粒子状担体ごと、ま たは粒子状担体を含む粒子状担体の集合ごとに応じて、相互に識別可能に標識ィ匕 する固定標識化工程と、該複数個の粒子状担体または複数組の粒子状担体の集合 を、外部から測定可能で略静止状態に担体保持部に導入して保持させる導入保持 工程とを有する各種物質保持体製造方法である。
[0078] 第 21の発明は、前記導入保持工程は、化学物質が固定され、または化学物質が 固定可能な相互に識別可能に標識化された複数個の粒子状担体または複数組の 粒子状担体の集合を前記担体保持部に移送して該担体保持部内に導入する導入 工程と、前記担体保持部に導入した複数個の粒子状担体または複数組の粒子状担 体の集合を該担体保持部に封入して略静止状態に保持する保持工程とを有する各 種物質保持体製造方法である。
[0079] ここで、前記導入保持工程は、例えば、粒子状担体が収容されたステージ上の粒 子状担体収容部から、気体を吸引する吸引部と連通し、前記粒子状担体をその先端 で保持可能な管状部材によってその先端に保持させて該管状部材を、前記担体保 持部にまで移送することによって行う。
[0080] 第 22の発明は、気体の吸引吐出を行う 1または複数連のノズルに装着可能な装着 用開口部および気体の吸引吐出によって流体の流出入が可能な口部をもつ 1または 2以上の担体保持部内に、複数種類の化学物質が固定されまたは固定可能な複数 個の粒子状担体または複数組の粒子状担体の集合を、外部から測定可能であって 略静止状態に保持し、前記複数個の粒子状担体の各粒子状担体または複数組の粒 子状担体の集合に属する少なくとも 1の各粒子状担体は、前記化学物質の種類、前 記粒子状担体ごと、または前記粒子状担体の集合ごとに応じて、前記担体保持部へ の導入保持前に、相互に識別可能に標識化された 1または 2以上の各種物質保持 体を前記ノズルに装着する装着工程と、前記ノズルを相対的に移動して、前記各種 物質保持体の口部を 1または 2以上の所定の液収容部に順次移動し、前記粒子状 担体と液収容部内の液体とを接触させて反応させる反応工程と、前記担体保持部内 に保持された前記粒子状担体からの受信された信号に基づ!、て、解析を行う解析ェ 程とを有する各種物質保持体処理方法である。
[0081] ここで、ノズルに装着可能な装着用開口部及び気体の吸引吐出によって流体の流 出入が可能な口部をもつ担体保持部は、チップ状容器である。
[0082] 第 23の発明は、前記解析工程は、前記受信工程で受信された、前記担体保持部 に導入保持前に、前記化学物質の種類、前記粒子状担体ごと、または前記粒子状 担体の集合ごとに応じて、相互に識別可能とした第 1の標識に基づく信号と、前記導 入保持後に前記粒子状担体を標識ィ匕した第 2の標識に基づく信号とに基づいて、解 析を行う各種物質保持体処理方法である。
[0083] なお、第 1の標識としては、例えば、蛍光物質を用いて標識化し、第 2の標識として は、化学発光物質によって標識化するとすれば、第 1の標識に基づく信号を受信す るには、励起光を該粒子状担体に照射することによって行うことになる。なお、反応ェ 程後に 1回の走査で第 1の標識に基づく信号および第 2の標識に基づく信号の受信 を行うには、例えば、各粒子状担体の標識化に応じて、励起光パルスを ONまたは O FFを繰り返すことで受信することができる。
[0084] 第 24の発明は、前記反応工程は、前記各種物質保持体を装着したノズルを、所定 の液収容部に移動し、前記ノズルを介した吸引吐出の量、スピード、回数、時間及び 位置力 なる吸引吐出の動作を、前記担体保持部の構造、該粒子状担体に固定さ れまたは液中に存在する化学物質の種類、濃度、液体の量、または該液体の収容位 置を含む位置座標からなる物質条件、および、処理内容に基づいて制御することに よって前記粒子状担体に固定されている化学物質と液収容部に収容されている液体 とを接触させて反応させる各種物質保持体処理方法である。
[0085] 第 25の発明は、前記反応工程の後、前記担体保持部内に収容された前記粒子状 担体からの信号を受信する受信工程を有する各種物質保持体処理方法である。
[0086] なお、前記第 1の標識に基づく信号については、反応とは無関係なので、前記反応 工程前に受信するようにしても良い。第 2の標識に基づく信号については、反応工程 の後に受信することになる。従って、この場合には、前記粒子状担体に沿った走査が 少なくとも 2回行われることになる。一方、反応工程の後に、第 1の標識に基づく信号 および第 2の標識に基づく信号について受信を行う場合には、 1回の走査で済ますこ とがでさること〖こなる。
[0087] 第 26の発明は、前記反応工程は、前記担体保持部内の温度を昇降させる温度昇 降工程を有する各種物質保持体処理方法である。
発明の効果
[0088] 第 1の発明または第 20の発明によれば、粒子状担体または粒子状担体の集合は、 担体保持部に導入保持前に、既に前記各種物質 (複数種類の化学物質)の種類、 前記粒子状担体ごと、または粒子状担体の集合ごとに応じて相互に識別可能に標 識化されている。したがって、担体保持部に導入保持する際に、各種物質等を相互 に識別する為に各粒子状担体を各種物質等に応じた予め定めた位置に配置するァ レイを形成する必要がなぐ各粒子状担体は各種物質との対応関係をもたない無作 為または任意の位置に、又は無作為または任意の順序で、略静止状態に保持すれ ば足りる。そのため、各種物質の配列の手間を省いて導入保持を容易に、かつ、迅 速行うことができる。 [0089] また、本発明によれば、前記粒子状担体に保持されて!ヽる各種物質を、該粒子状 担体に対応付けられた位置に基づ ヽて識別するものではな 、ので、各粒子状担体 を各位置に厳密に固定し又はその順序を厳密に維持し、厳密に測定する必要がな い。また、流体力を加えて動かすものではなぐ略静止状態で保持するものであるた め、複雑な同期制御等を行うことなく簡単な制御で、各粒子状担体の取り扱いや測 定を容易化し、高精度化することができる。
[0090] さらに、本発明によれば、同一の粒子状担体を一貫して用いて、各種物質の固定、 反応、その測定等を行うので、一連の処理を一貫して自動的に行うのに適している。
[0091] 本発明によれば、各種物質が固定され又は固定可能な複数の粒子状担体につい ては、それを保持する担体保持部に、位置や順序を予め定めることなく簡単に導入 しかつ保持することができる。したがって、粒子状担体自体に対する固定処理等の処 理を前記担体保持部とは異なる場所で容易に実行することができるので、処理の効 率化、処理の信頼性、処理の確実性を高めることができる。
[0092] 本発明によれば、各種物質が固定され又は固定可能な複数の粒子状担体を保持 前に予め標識ィヒし、該粒子状担体を略静止状態に任意の位置に保持して測定する ことで、標識物質の有無を測定することで足り、細かい位置座標の測定を行う必要が な！ヽので測定が容易である。
[0093] さらに、本発明によれば、複数の粒子状担体を有する粒子状担体の集合ごとに、標 識化することができる。したがって、その集合に属する粒子状担体については、各種 物質を固定しまたは固定可能な粒子状担体と、標識化に用いる粒子状担体とを、異 ならせることで、粒子状担体ごとに異なる機能を分担させることができる。したがって、 標識化、固定ィ匕等各粒子状担体ごとに機能を特ィ匕することができるのでより高精度 の処理を行うことができる。
[0094] また、前記粒子状担体の集合に属する粒子状担体の個数を自由に設定することで 、種々の標識ィ匕を行うことができるので、拡張性、多様性または汎用性がある。
[0095] 第 2の発明によれば、前記担体保持部を基体の吸引吐出が行われるノズルに装着 可能なチップ状容器を有する。したがって、該ノズルを用いて、流体の吸引吐出の量 、スピード、位置、回数、時間、タイミング等を制御することで、各種物質の固定、移送 、反応、その測定等の一連の処理を一貫して自動的に行うことを可能にした。
[0096] 第 3の発明によれば、前記チップ状容器は、前記装着用開口部を有する貯留部と、 貯蓄部よりも細く形成された細管とを有するように形成することによって、例えば、粒 子状担体については、細管に、例えば、 1列に並べるように保持することによって、各 粒子状担体を一次元的に保持させて、確実に測定することが可能となる。また、細管 に沿って走査するように測定することで、測定を容易化することができる。
[0097] さらに、細管に沿って流体を導入し、排出するようにすれば、流体との接触を確実 に行うことができる。また、細管なので外部に設けた種々の容器に挿入することができ るので、液体の吸引、吐出に都合がよい。また、本発明によれば、粒子状担体と流体 とを常に接触可能な状態で処理することができるので、処理の効率性が高 、。
[0098] 第 4の発明によれば、封入部を設けることによって、粒子状担体を前記担体保持部 内に流体との接触が可能な状態で確実に封入することができる。これによつて、粒子 状担体が担体保持部力 流出することなく担体保持部内に保持させながら、また、粒 子状担体の存在によって流体の流れを妨げることなく流体との接触が可能となる。
[0099] 第 5の発明によれば、前記担体保持部の壁の全体または一部に形成した導電性部 材に電流を流すことによって、該導電性部材を発熱させて、前記担体保持部に収容 された粒子状担体および流体を加熱または冷却させることによって、反応の温度制 御を行うことができる。
[0100] したがって、担体保持部の壁の外側にヒータ等の加熱手段を設ける場合に比較し て、チップ状容器内と直接接触しているので、壁による熱の反射を防ぎ、チップ状容 器内に対して熱をより一層効率的に伝達することができ、熱効率が高ぐ正確な温度 制御を行うことができる。
[0101] さらに、担体保持部の壁を導電性部材で形成しているので、熱効率が高ぐ金属ブ ロック等の必要以上に大きな加熱手段をチップ状容器の外側に設ける必要がなぐ 外部には、その駆動装置を設けるだけで足りる。したがって、外部の構造が単純化さ れ、全体の装置規模を縮小することができる。
[0102] 予め各担体保持部に最適な温度昇降体を設けることができるので、外部に、種々 の条件を満足する加熱手段を設ける必要がなぐ汎用性、多様性がある。 [0103] 直接導電性部材が担体保持部内と接触しているので、高い精度かつ忠実な応答 性をもって、該液体の温度制御を行うことができる。
[0104] 該担体保持部および導電性部材に対して前記液体に対する加熱または冷却の信 号を与えて力 液温が均等な温度分布になるまでの時間を短縮ィ匕して、迅速にかつ 効率的に処理を行うことができる。
[0105] 第 6の発明によれば、少なくとも 2個の別体に設けた粒子状担体を有する粒子状担 体の集合ごとに、各種物質が固定されまたは固定可能な少なくとも 1の粒子状担体、 および、該各種物質または該集合を識別可能に標識化する少なくとも 1の粒子状担 体を有するようにしている。したがって、各種物質を固定化する機能を有する粒子状 担体と、標識化を行う粒子状担体とを分けて利用することができるので、それぞれに 適した別種の粒子状担体を用いることで、高い信頼性をもって物質を固定しかつ標 識ィ匕することができる。また、標識ィ匕に複数の粒子状担体を組み合わせることができ るので、少数種類の標識化された粒子状担体を用いて多数の各種物質等を識別す ることがでさること〖こなる。
[0106] 第 7の発明によれば、少なくとも 2個の別体に設けた粒子状担体を有する粒子状担 体の集合ごとに、標識化用の少なくとも 1の粒子状担体と、集合間の影響を排除し、 または相互の境界を定まる境界用粒子を有している。したがって、各集合ごとに、確 実に標識ィ匕を行うことができるので、信頼性が高い。特に、 1列状に粒子状担体を配 列し、各集合においては、発光強度に差異を持たせることによって標識ィ匕を行う場合 に、隣接する集合間の影響を遮光性のある境界用粒子を隣接する集合間に用いるこ とによって確実に測定することができる。
[0107] 第 8の発明によれば、前記粒子状担体の外表面とそれを保持する担体保持部の内 壁との間に隙間が形成されるので、粒子状担体によって流体の流れが阻害されるこ となぐ導入された流体と粒子状担体とを確実に接触させることができる。特に、前記 細管内に保持された複数個の前記粒子状担体の内の少なくとも一端に配列された 粒子状担体の外表面に凸部を設けることで、前記封入部が、円形の貫通孔をもって いても、前記粒子状担体が貫通孔を塞いで、流体の流れを遮断することはなぐ流体 との接触を確実にする。 [0108] 第 9の発明によれば、前記担体保持部の内粒子状担体を保持する部分 (例えば細 管）、該担体保持部に保持された粒子状担体の表面と担体保持部の内壁面との間に できる流体を収容可能な空間の容積を、処理に用いる液体の量 (微小量）に押えるこ とにより、該担体保持部内に吸引された液体と前記粒子状担体の表面全体との間の 接触を可能にして、微小量の液体に対して、信頼性の高い取り扱いを可能にする。
[0109] 第 10の発明または第 22の発明によれば、各種物質保持体に対して、該各種物質 保持体を移動可能なノズルに装着することによって、その担体保持部内に、液体を 導入し、該担体保持部内から液体を吐出することができるので、該各種物質保持体 に対する処理を一貫して行うことができる。また、該装置によれば、複数のノズルを一 斉に用いることができるので、処理を同時に一括して効率的に行うことができる。また 、各種物質保持体の処理を一貫して自動化することができる。
[0110] 第 11の発明によれば、各種物質を固定し又は固定可能な粒子状担体を保持した 前記各種物質保持体の担体保持部を、ノズルに装着し、該ノズルに対する吸引吐出 の量、スピード、回数または位置を、その担体保持部の形状、粒子状担体の形状、大 きさ、該粒子状担体に固定されまたは懸濁する各種物質の種類、液体の量、該液体 の収容位置を含む座標位置からなる物質条件、および、インキュベーションの時間、 温度または処理内容からなる処理条件に基づいて制御する。
[0111] したがって、本発明によれば、所定の構造をもった各種物質保持体を用いるととも に、吸引吐出についてきめ細かな制御を行うことによって、該各種物質保持体の担 体保持部内に封入した粒子状担体に固定され、または固定可能な各種物質につい て反応、攪拌、洗浄等の処理を容易に、一貫して、かつ高い信頼性をもって、迅速か つ効率的に行うことができる。また、本発明によれば、制御の内容を変えることによつ て、種々の処理に対応することができるので、汎用性、多様性がある。
[0112] 第 12の発明または第 25の発明によれば、前記粒子状担体力もの信号を受信する ことによって、さらに測定までの処理を一貫して、かつ高い信頼性をもって、迅速かつ 効率的に行うことができる。
[0113] 第 13の発明または第 23の発明によれば、各種物質の種類ごとに識別可能とした 第 1の標識に基づく信号と、導入保持後に前記粒子状担体を標識化した第 2の標識 に基づく信号とを組み合わせたものに基づ 、て解析を行うものであるため、位置情報 を抽出することなぐ同レベルの標識信号情報を検出することで解析することができる ので、解析が容易である。
[0114] 第 14の発明または第 26の発明によると、前記各種物質保持体の担体保持部、した 力 てそこに保持される粒子状担体について、外部力も温度昇降体を接近させること で温度制御を行っている。したがって、該各種物質保持体外に設けた容器を加熱す ることによって液体の温度制御を行って粒子状担体との反応を行わしめる場合に比 較して、より効率的に、かつ確実に反応を行わしめることができる。
[0115] 第 15の発明によれば、一括ノズルおよび個別ノズルを一斉に行方向に移動可能と し、前記一括ノズルおよび個別ノズルの移動経路上に、前記列搬送経路および行搬 送経路を設けた搬送経路をもつ行列経路搬送手段を設けている。したがって、該搬 送手段によって、一括ノズルおよび個別ノズルの 、ずれによっても処理可能であり、 多数のノズルや吸引吐出機構を行列状に配置することなぐ少数のノズルを用いた 簡単でコンパクトな構造で、多様で複雑な処理を可能とする。
[0116] また、多数の処理対象について吸引吐出処理を行う際に、共通する処理事項につ いては、一括ノズルを用いて一括して処理を行い、個別に処理を行う必要がある処 理事項については、個別ノズルを用いて個別に処理することによって、効率的で迅 速に、多様な処理を行うことができる。
特に、個別に測定を行う場合にその測定の直前に必要な試薬を加える場合や、個 別に行われる処理の直前に、所定温度に保持する必要のある試薬を加えるような場 合に適する。
[0117] 第 16の発明によると、前記行列経路搬送手段の前記搬送経路上の少なくとも 1箇 所において、受光手段を設けることによって、複数連のノズルで処理した各ノズルに 対応する処理を、少数の受光手段を用いて順次測定を行うことができる。したがって 、装置を簡単化することができる。特に、前記受光手段による受光の直前でのみ必要 となる試薬を、個別ノズルヘッドによって、受光の直前に順次投入することができるの で、効率的で信頼性の高 ヽ受光を行うことができる。
[0118] 第 17の発明によれば、粒子状担体を、吸引等によって個々に捕獲することで、容 器から取り出し、移送、担体保持部への導入を行うことができる。したがって、液体中 に粒子状担体を懸濁することなぐ空気中で取り扱うことができるので各種物質保持 体の製造が容易である。
[0119] 第 18の発明によれば、前記粒子状担体を、液体中に懸濁させることなく前記担体 保持部に確実に導入保持させることができるので各種物質保持体の製造が容易で、 かつ信頼性が高い。
[0120] 第 19の発明によると、ステージ上に担体保持部を収容する担体保持部収容部を設 けているので、担体保持部への粒子状担体の導入から、該担体保持部の前記ノズル への装着までも、手動によらず、自動的に行うことができる。
[0121] 第 21の発明によると、各種物質が固定され又は固定可能な複数個の粒子状担体 を、担体保持部の位置に移送することで各種物質保持体を製造することができる。そ の際、前記粒子状担体または粒子状担体の集合の移送の順序や前記担体保持部 内の位置は問われな!/、ので、各種物質保持体の製造が容易である。
[0122] 第 24の発明によると、前記担体保持部であるチップ状容器内に各種物質を固定し または固定可能な粒子状担体が封入された各種物質保持体をノズルに装着し、該ノ ズルに対する吸引吐出の量、スピード、回数または位置を、その担体保持部の形状 、粒子状担体の形状、該粒子状担体に固定されまたは懸濁する各種物質の種類、 液体の量、該液体の収容位置を含む座標位置力 なる物質条件、および、インキュ ベーシヨンの時間、温度または処理内容からなる処理条件に基づいて制御する。し たがって、本発明によれば、所定の構造をもった各種物質保持体を用いるとともに、 吸引吐出についてきめ細かな制御を行うことによって、該担体保持部内に保持した 粒子状担体に固定され、または固定可能な各種物質について吸引した液体との反 応、その攪拌、洗浄等の処理を容易に、一貫して、かつ高い信頼性をもって、迅速か つ効率的に行うことができる。また、制御内容を変えることによって、種々の処理に対 応することができるので、汎用性、多様性をもつ。
発明を実施するための最良の形態
[0123] 本発明は、粒子状担体を、粒子状担体またはその集合を担体保持部への導入前 に、相互に識別可能に標識ィ匕しておくことで、処理の効率化を図り、また、担体保持 部内に導入した粒子状担体を略静止状態で外部力 測定可能とするように保持する ことで、各種物質との十分な反応力 測定に至るまでの処理の一貫した自動化を実 現した。
[0124] 続いて、本発明の実施の形態について図面に基づいて説明する。各実施の形態 の説明は、特に指定のない限り、本発明を制限するものと解釈してはならない。 図 1は、本発明の第 1の実施の形態に係る各種物質保持体 11の斜視図を示すもの である。該各種物質保持体 11は、液体を貯留可能な貯留部としての太管 13および 該太管 13よりも細く形成された細管 15を有し透光性をもつ担体保持部としてのチッ プ状容器 12を有するものである。該太管 13の上端には、気体の吸引吐出を行う図 示しないノズルに装着されるべき装着用開口部 14を有する。前記細管 15の先端に は、気体の吸引吐出によって流体の流出入が可能な口部 16が設けられている。
[0125] 前記細管 15内には、複数種類の化学物質 (各種物質)としての生体物質が 1種類 ずつ固定されまたは固定可能であって、相互に識別可能に標識化された複数個（こ の例では 31個）の同一の形状 (例えば、球形）、同一大きさの粒子状担体としての粒 子 17が、該細管 15の軸方向に沿って、外部から個々に測定可能であって略静止状 態に一列状に保持されている。前記粒子 17は、該チップ状容器 12に導入される前 に、前記粒子 17に固定され、または固定可能な各種物質としての生体物質ごとに相 互に識別可能に、標識要素として、蛍光物質、化学発光物質等の発光物質によって 標識化されている。
[0126] 前記太管 13を含む太管部と前記細管 15を含む細管部とは、着脱可能に設けられ ている。前記太管部については、該太管 13の前記装着用開口部 14とは反対側の下 端部 18を、前記太管 13よりも径がやや小さく形成し、細管部については、前記細管 15の上側に、該細管 15よりも径がやや大きく形成した嵌合部 15aを設け、前記下端 部 18は前記嵌合部 15a内に嵌合可能に設け、前記下端部 18を前記嵌合部 15aに 嵌合させることで、太管部と細管部を連結する。
[0127] 前記細管 15の下側には、前記口部 16が先端にもつ先細り形状の先端部 19が設 けられて、前記粒子 17が前記口部 16を通って流出するのを防止している。
[0128] 図 2 (a)は、図 1の各種物質保持体 11を詳細に示す拡大正面図であり、図 2 (b)は 、図 2 (a)の AA線の矢印方向に見た断面図であり、図 2 (c)は平面図である。
[0129] 図 2 (a) (b) (c)に示すように、前記太管 13の下側に設けた下端部 18の底面には前 記粒子 17の径よりも小さい幅または長さをもつ放射状の開口 18aが設けられている ために、前記粒子 17が太管 13にまで浸入することはなぐ前記粒子 17は細管 15内 に封入されている。また、該先端部 19の内壁には、流体の流れ方向に沿って内方に 突出する 8本の突出部 16aが設けられ、前記粒子 17が内壁に密着して流体の流れ を妨げないように隙間を設けている。前記開口 18a、この突出部 16aおよび先端部 1 9は、前記封止部に相当する。なお、符号 14aは、前記装着用開口部 14の外面に設 けた突条である。この第 1の実施の形態に係る各種物質保持体 11の大きさは、例え ば、前記太管部の長さ力 例えば、 l〜10cmであり、細管部の長さは、 l〜10cmである 。また、前記粒子 17の径は、例えば、 0.1mmから 3mmであり、前記細管 15の内径また は軸方向に垂直な断面の幅長さは、この粒子を 1列状に保持可能な大きさである。
[0130] 図 3には、前記粒子状担体としての粒子 17を捕獲して移送する担体捕獲移送部 2 0を示す。
ここでは、前記担体捕獲移送部 20が、前記粒子 17を、担体収容部（図示せず)カゝ ら捕獲し、第 2の実施の形態に係る各種物質保持体のチップ状容器 24まで移送して 、該チップ状容器 24内に前記粒子 17を導入保持させる場合を示している。
[0131] ここで、該担体捕獲移送部 20は、基体を吸引可能な吸引部（図示せず)と、該吸引 部と連通し前記吸引部による吸引により前記粒子 17を捕獲可能な管状部材 21と、 前記担体保持部としてのチップ状容器との間で、前記管状部材を相対的に移動可 能な管状部材移動手段（図示せず)とを有するものである。
[0132] さらに、第 2の実施の形態に係る前記チップ状容器 24は、第 1の実施の形態に係る 前記チップ状容器 12と異なり、細管 25の先端 26には、先細り形状の封止部（図示せ ず)が着脱自在に設けられている。細管 25の前記先端 26の反対側の端部には、嵌 合部 25aが設けられ、太管 13の下端部 18が嵌合する。前記粒子 17を該細管 25内 に導入する際には、前記封止部は取り外されている。
[0133] また、図 3に示すように、前記チップ状容器 24は、その先端 26を上方に向けて設置 される。該チップ状容器 24は、図示しないチップ状容器支持部によって支持される。 なお、第 1の実施の形態に係るチップ状容器 12の場合には、前記装着用開口部 14 を上側に向けて設置されることになる。
[0134] また、図 3に示すように、前記先端 26の周りを囲むようにして、上方に拡開する漏斗 状のガイド 23が設けられている。また、前記太管 13の下側に設けられた前記装着用 開口部から、気体を吸引する下方吸引機構 (図示せず)を設けて、確実に粒子 17を 前記細管 25内に導入するようにしても良!、。
[0135] 続いて、図 4 (a) (b) (c)に、第 3乃至第 5の実施の形態に係る各種物質保持体 30,
41 , 50を示す。
[0136] 図 4 (a)は、本発明の第 3の実施の形態に係る各種物質保持体 30の断面模式図を 示すものである。該各種物質保持体 30は、前記担体保持部としてのチップ状容器 3 1と、該チップ状容器 31内に保持された複数個（この例では 5個、見やすくするため に実際の場合に比べて個数を小さくした)の各種物質が固定されまたは固定可能な 前記粒子 17とを有する。
[0137] 該チップ状容器 31は、前記貯留部としての太管 32および該太管 32よりも細く形成 された細管 34を有し、透光性をもつものである。該太管 32の上端には、気体の吸引 吐出を行う図示しないノズルに装着されるべき装着用開口部 33を有する。前記細管 34の先端には、口部 35が設けられて、前記気体の吸引吐出によって流体の流出入 が可能である。細管 34及び太管 32は、略円筒状に形成された外面及び内面をもつ ている。
[0138] 前記太管 32の前記装着用開口部 33のやや下方には、フィルタ 38が取り付けられ 、気体の通過が可能である。また、該太管 32の下側には、細管 34と太管 32との間の 略漏斗状の移行部 34aを利用して、前記担体通過阻止部としての薄!、メッシュ状部 材 37が設けられその上側においてリング 36によって押えられている。移行部 34aに おいて、前記メッシュ状部材 37を支えるために、前記移行部 34aに支持される複数 の支持板 40が設けられている。前記細管 34内には、複数の粒子状担体としての粒 子 17 (この例では 5個）が収容され、その下方において、流体の通過が可能な前記 担体通過阻止部材としての貫通性多孔質部材 39が前記細管 34に取り付けられてい る。該貫通性多孔質部材 39は、細管 34に形成した絞りや段差を利用して取り付ける のが好ましい。ここで、前記メッシュ状部材 37及び貫通性多孔質部材 39は前記封入 部に相当する。
[0139] ここで、前記粒子状担体の粒子 17の外径は、例えば、約 1.8mmであり、前記細管 3
4の内径は例えば、約 2.0mmであり、前記貫通性多孔質部材 39と、前記メッシュ状部 材 37との間の長さは、例えば、約 50mmである。
[0140] また、粒子状担体である粒子が多数保持されて 、る場合には、保持位置を明確に するために、色彩を付したり、蛍光物質で被覆した基準の粒子状担体としての粒子を 所定位置に保持させるのが好まし 、。
[0141] 前記細管 34の外側面の周囲は、所定の電気抵抗をもち、透光性のある導電性薄 膜 34bで被覆されて 、る。ここに電流を流すことによって細管 34内の温度を上昇させ ることがでさる。
[0142] 図 4 (b)は、本発明の第 4の実施の形態に係る各種物質保持体 41の断面図を示す ものである。該各種物質保持体 41は、前記担体保持部としてのチップ状容器 42と、 該チップ状容器 42内に保持された複数個（この例では 5個、見やすくするために実 際の場合に比べて個数を小さくした)の各種物質が固定されまたは固定可能な前記 粒子 17とを有する。
[0143] 該チップ状容器 42は、前記貯留部としての太管 43および該太管 43よりも細く形成 され、前記太管 43に対して着脱可能に設けられた細管 45を有し、透光性をもつもの である。該太管 43の上端には、気体の吸引吐出を行う図示しないノズルに装着され るべき装着用開口部 44を有する。前記細管 45の先端には、気体の吸引吐出によつ て流体の流出入が可能な口部 46が設けられている。前記太管 43の下端においてそ の中心軸を通るように設けられた孔 48を囲むように設けられた嵌合部 49に対して、 細管 45はその上端において嵌合可能に設けられている。前記細管 45の上端を前記 嵌合部 49に嵌合した場合には、細管 45が外れないように、超音波、接着剤、または 熱によって溶着させるのが好ましい。前記チップ状容器 42は、例えば、ガラス、ポリエ チレン、ポリスチレン、ポリプロピレン等によって形成される。細管 45及び太管 43は、 その内面および外面を含み略円筒状に形成されている。
[0144] また、該細管 45内には、複数の粒子状担体としての粒子 17 (この例では 5個）が収 容される。その細管 45の下方において、前記粒子 17の通過を阻止することができる 程度の小さい孔または空隙をもち、前記粒子 17の存在によって流体の通過が妨げら れないような孔が形成されるようにその半径方向に突出する突出部 47を設ける。なお 、前記細管 45の下端に設けられた前記突出部 47の大きさは、前記粒子 17の通過を 阻止する大きさである。該粒子 17は、例えば、吸水性の素材、多孔質プラスチック、 榭脂等で形成される。前記孔 48及び突出部 47は前記封入部に相当する。
[0145] ここで、例えば、前記細管の外径は約 2.5mmであり、内径は、約 2mmである。また、 前記嵌合部 49の外径は、約 5mmであり、その内径は前記細管の外径に一致してい る。また、前記突出部 47と前記孔 48までの長さは、例えば、約 50mmであり、前記孔 4 8の径は、前記粒子 17が通過しないように例えば、約 lmmであり、前記太管 43の長さ は、例えば、約 50mmである。
[0146] 図 4 (c)は、本発明の第 5の実施の形態に係る各種物質保持体 50の断面図を示す ものである。該各種物質保持体 50は、図 4 (b)に示した第 4の実施の形態に係る各種 物質保持体 41と異なり、前記細管 45内に封入された粒子 17の内、最も下側に位置 する粒子 17の代わりに、表面に凹凸のある粒子 51を採用したものである。これによつ て、前記粒子 17が前記突出部 47に密着して流体の流れを妨げる事態を防止するこ とがでさる。
[0147] 図 5は、第 6の実施の形態に係る各種物質保持体 52の断面模式図を示すものであ る。図 5 (a)は、図 5 (b)の AA線視断面図を示すものである。該各種物質保持体 52 は、前記担体保持部としてのチップ状容器 53と、該チップ状容器 53内に保持された 複数個（この例では、 15個）の各種物質が固定されまたは固定可能であって蛍光物 質等の標識要素で相互に識別可能に標識化された前記粒子 17を有する。前記チッ プ状容器 53は、前記貯留部としての太管 54の下端部に装着される嵌合部 55aおよ び前記太管 54の円筒部分よりも細く形成された細管 55を有し、透光性をもつもので ある。該太管 54の上端部には、気体の吸引吐出を行う図示しないノズルに装着され るべき装着用開口部を有する。前記細管 55の先端部 56aは先細りの形状で、先端 には口部 56が設けられて、前記粒子 17の排出を阻止しながら前記気体の吸引吐出 によって流体の流出入が可能である。なお、前記太管 54の下底部には、前記粒子 1 7の径よりも小さい長さまたは幅をもつ放射状の開口 54aが設けられている。前記開 口 54a及び先端部 56aは前記封入部に相当する。放射状の開口 54aは、例えば、中 心部に円板をもちそれが内周面に向力つて放射状に伸びる棒で支持されているよう な構造をもつ。
[0148] また、該細管 55の内壁には、前記口部 56と前記装着用開口部との間を仕切る方 向に突出し、該口部 56と前記装着用開口部を結ぶ軸方向に沿って 4本の突条 57が 設けられている。この突条 57を設けたことによって、円筒状の細管 55内で、粒子 17 が前記口部 56を通って流出入する流体が円滑に流れて、流体と前記各粒子 17との 間の接触を確実に行うことができる。
[0149] 図 6は、第 7乃至第 9の実施の形態に係る各種物質保持体 58, 63, 65の断面図を 示すものである。
[0150] 図 6 (a)に示す第 7の実施の形態に係る各種物質保持体 58は、前記担体保持部と してのチップ状容器 59と、該チップ状容器 59内に保持された複数組 (この例では、 8 組)の粒子状担体の集合としての粒子集合 61であって、各粒子集合 61には、各種 物質が固定されまたは固定可能であって、例えば蛍光物質で相互に識別可能に標 識化された前記粒子 17および前記蛍光物質力もの光が隣接する粒子集合 61に達 しな 、ように遮蔽する前記境界用粒子としての遮蔽用粒子 62を有する。該遮蔽用粒 子 62としては、不透明なものであれば良ぐ例えば、金属製粒子、プラスチック等の 榭脂製粒子がある。前記チップ状容器 59は、塩基貯留部としての太管 54の下端部 と装着される嵌合部 60a、および前記太管 54の円筒部分よりも細く形成された細管 6 0を有し、透光性をもつものである。該太管 54の上端には、気体の吸引吐出を行う図 示しな!/、ノズルに装着されるべき装着用開口部を有する。
[0151] 前記細管 60の内面は、例えば、角柱状に形成され、内部に粒子 17等を保持した 状態でも、ノズルによる気体の吸引吐出によって液体が細管 60に沿って円滑に流れ ることができる。該細管 60の先端部 60cは先細りの形状に形成され、その先端には 口部 60bが設けられ、前記粒子 17の排出を阻止しながら前記気体の吸引吐出によ つて流体の流出入が可能である。なお、前記太管 54の下底部には、前記粒子 17の 径よりも小さい内径をもつ放射状の開口 54aが設けられている。前記先端部 60c及び 開口 54aは封入部に相当する。
[0152] 図 6 (b)に示す第 8の実施の形態に係る各種物質保持体 63は、前記担体保持部と してのチップ状容器 59と、該チップ状容器 59内に保持された複数組 (この例では、 8 組)の粒子状態担体の集合としての各粒子集合 6 la〜61hが保持されている。各粒 子集合 61a〜61hには、各種物質としての、相互に異なる生体物質が固定されまた は固定可能な粒子状担体としての反応用粒子 17a〜17hを各々有するとともに、こ れらの各種物質を相互に識別することが可能な標識物質が固定された粒子状担体と しての標識用粒子 641〜648の!、ずれかを各々有して!/、る。
[0153] 図 6 (c)に示す第 9の実施の形態に係る各種物質保持体 65は、前記担体保持部と してのチップ状容器 59と、該チップ状容器 59内に保持された複数組 (この例では、 5 組)の粒子状担体の集合である各粒子集合 61 la〜61 leが保持されて 、る。各粒子 集合 611a〜611eには、各種物質としての、相互に異なる生体物質が固定されまた は固定可能な粒子状担体としての反応用粒子 17a〜 17eを各々有するとともに、これ らの各種物質を相互に識別することが可能な標識物質が固定された粒子状担体とし ての標識用粒子 641〜644を有している。但し、第 8の実施の形態に係る各種物質 保持体 63の場合と異なり、各粒子集合 61 la〜6 l ieに属する粒子状担体の個数は 同一ではなぐばらつきがある。また、標識用粒子 641〜644の個数 (4個）は識別す べき粒子集合 61 la〜61 leの組数 (5個）よりも小さ 、個数で相互に識別する。
また、境界用粒子としての遮蔽用粒子 62が各集合に設けられて 、る点でも相違す る。
[0154] 図 7は、第 10の実施の形態に係る各種物質保持体 66の斜視図を示すものである。
該各種物質保持体 66は、前記担体保持部としてのチップ状容器 67と、該チップ状 容器 67内に保持された複数個の各種物質が固定されまたは固定可能であって、蛍 光物質等で相互に識別可能に標識化された前記粒子 17を有する。前記チップ状容 器 67は、前記貯留部としての太管 68の下端部に装着される嵌合部 69a及び前記太 管 68の円筒部分よりも細く形成された細管 69を有し、透光性をもつものである。該太 管 68の上端部には、気体の吸引吐出を行う図示しないノズルに装着されるべき装着 用開口部（図示せず)を有する。 [0155] 前記細管 69は、図 7に示すように、前記太管 68の下端部に装着される嵌合部 69a と、該嵌合部 69aの下側に設けられ、前記太管 68の装着用開口部と口部 70とを結 ぶ軸の周りに回旋するように螺旋状に設けられた螺旋部 69bと、各種容器内に挿入 可能なように前記軸方向に沿って直線状に設けられ、口部 70を有する先端部が先 細りに形成された直線部 69cとを有する。前記粒子 17は、前記細管 69に保持されて いる。該実施の形態に係る各種物質保持体 66によると、細管 69が軸周りに螺旋状 に回旋するように設けられた螺旋部 69bを有するため、多数の粒子状単体をコンパク トに保持することができるので場所を取らずまた剛性がある。また、細管 69に沿って 走査するように粒子 17からの光を受光することで測定が容易である。
[0156] 図 8は、本発明の第 11の実施の形態に係る各種物質処理装置 10の全体を表す平 面模式図である。
[0157] 該各種物質処理装置 10は、吸引吐出機構を有し、前記各種物質保持体 11をノズ ルに装着して、該各種物質保持体 11に対して吸引吐出処理を行う各種物質保持体 処理装置 80と、種々の検体や試薬等を含有する懸濁液を前記各種物質保持体 11 内に吸引しまたは吐出することによって、前記粒子 17に対する懸濁液の吸引、吐出 、外部容器への分注、攪拌、洗浄、抽出、移送、反応等を行うための各種物質保持 体処理領域 81と、前記各種物質保持体処理装置 80が有する 1のノズルを用いて前 記各種物質保持体 11のチップ状容器 12内に測定用等の試薬を分注するための試 薬分注領域 82と、前記各種物質保持体 11内に封入された粒子 17につ ヽて測定を 実行するために光情報を得る測定領域 83とを有する。
[0158] 図 8、図 9に示す前記各種物質保持体処理装置 80は、吸引吐出機構と連通するノ ズルを用いて気体の吸引吐出が行われる。該各種物質保持体処理装置 80は、列方 向（図面内の縦方向）に配列された複数連 (この例では 9連）のノズル 117を有するノ ズルヘッド 84を有し、該ノズルヘッド 84に対しては、一斉に吸引吐出が行われる。な お、 9連のノス、ノレ 117の内、端の 1のノズノレ 117は、個別ノズルであって、その位置（図 8の符号 112bの位置）に示すように、 8連のノズル 117、すなわち、一括ノズルの位置 (図 8の符号 112aの位置）からやや離れて設けられて!/ヽる。
[0159] 図 9に示すように、前記吸引吐出機構においては、前記各ノズル 117のやや上部 に設けた太径部 116と、該各ノズル 117と連結したシリンダ 115内でプランジャ 115a を摺動するためのロッド 112とを有する。さらに、 9本の前記ロッド 112は、一斉に上下 運動可能な駆動板 123の縁に設けた各々 9個の各切欠き部に該ロッド 112の径より も大きな径をもって半径方向に突出して 、る 8連の端部 112aおよび 1の端部 112bを 掛けるようにして取り付けられている。なお、前記ノズルヘッド 84は、行方向（図面上 横方向または左右方向）に一斉に移動することになる。
[0160] また、図 9に示すように、該駆動板 123は、ボール螺子 114と螺合するナット部 113 と連結している。前記各ロッド 112は、前記シリンダ 115に設けられたばねによって常 時下方向に付勢されている。そのため、前記各ロッド 112は、上方向に動く場合には 前記各ナット部 113によって上げられる力 下方向に下がる場合には、該各ナット部 113によるのではなぐ前記ばね力によって下がる。該各ボール螺子 114は、断面コ の字状の支持部材 111に設けられたモータ 110によって回転駆動され、これによつ て、前記駆動板 123および 9本の前記ロッド 112が一斉に上下動する。
[0161] なお、 9連のノズル 117のうち、前記個別ノズルは、前記ノズルヘッド 84に設けられ ているので、他の 8連の一括ノズルとともに一斉に吸引吐出が行われ、また、昇降機 構についても、行方向の水平移動（図 8の左右方向）についても一斉に行われる。し かし、該個別ノズルは、前記試薬分注領域 82において、前記各種物質保持体 11内 に測定用の試薬を分注するために用いられる。該個別ノズルを用いる場合には、他 の一括ノズル力 は前記各種物質保持体が除去された状態になっている。また、一 括ノズルを用いる場合には、該個別ノズルには、前記チップ状容器等は装着されて いない状態にある。
[0162] 図 9において、筐体 87内にはボール螺子 119、該ボール螺子 119に螺合するナツ ト部 120および該ナット部 120に取り付けられた前記支持部材 111を一端に有する 支持体 121を有する。また、該筐体 87上には、前記ボール螺子 119を回転駆動する モータ 88が設けられている。これらの部品によって構成された上下動機構によって、 前記ノズル 117が上下動可能である。
[0163] 筐体 87の下方には、温度昇降手段 71が設けられている。該温度昇降手段 71は、 9連のノズルに装着された 9本の前記各種物質保持体 11の主として細管 15に接近ま たは接触可能となるような高さおよび幅を持つように列方向に沿って形成され、内部 にヒータを有する加熱壁 72と、該加熱壁 72に取り付けられ、前記各チップを両側か ら各々挟むように突出して設けられた内部にヒータを有する 10枚の加熱板 73とを有し 、加熱壁 72は、温度制御の対象となるチップの形状に合わせた形状をもつように形 成するのが好ましい。ここで、前記加熱壁 72および加熱板 73は前記温度昇降体に 相当する。
[0164] 該温度昇降手段 71は、前記ノズルヘッド 84の前記ノズル 117に装着された前記各 種物質保持体 11に接近または接触して、該チップを加熱することを可能にするため のモータ 74、該モータ 74によって回転駆動されるボール螺子 76a、および該ボール 螺子 76aに螺合するナット部 75、該ナット部 75に連結して図上左右方向に移動可能 であって、前記加熱壁 72および加熱板 73とも連結する移動用ロッド 76bを有する。
[0165] 該温度昇降手段 71の下側には、櫛歯状の爪 122aおよび 9個の磁石 122bと、図上 左右方向に移動させて、前記ノズル 117に装着された前記各種物質保持体 11を除 去し、または磁場を及ぼすことを可能にするためのモータ 89、該モータ 89によって左 右方向に移動可能な移動用支持板 90および該移動用支持板 90に取り付けられた 移動用ロッド 9 la, 9 lbを有する。
[0166] なお、該各種物質保持体処理装置 80は、上側力 吊り下げられるように設けられ、 前記各種物質処理装置 10の全域および他の必要領域を覆うように、図示しない直 動機構を利用した X軸 (行方向)移動機構によって移動可能に設けられている。
[0167] また、図 8に戻り、前記各種物質保持体処理領域 81においては、検体が懸濁する 懸濁液を収容する 8連のゥエル列 92aを有するカートリッジ容器 92と、各種物質保持 体の細管を収容するゥ ル列 79、種々の生成物または検体力 抽出した目的物質、 若しくは、粒子状担体、例えば、反応用粒子、標識用粒子または遮蔽用粒子等を収 容するゥエル列 96、 99、および、各種物質保持体 11の細管を有する細管部または 該細管部に装着される太管を有する太管部を収容するゥエル列 97を有する 6列 X 8 行のゥエルカゝらなるマトリクス状容器 95と、該処理を実行するために必要な各種試薬 、各種蛍光物質や物質または処理結果物を収容するためのプレパック可能なゥ ル 100aから 1001を有する 8個のカートリッジ容器 100とを有する。該カートリッジ容器 1 00のうち、符号 100k、 1001は、各々、ヒートブロックが設けられた予備のインキュべ 一タ用ゥエルおよびインキュベータ用ゥエルを示す。また、前記ノズル 117には、前記 管状部材 21を着脱自在に装着して、粒子 17を捕獲移送可能にするように形成する ことも可能である。
[0168] さらに、検体等の前記対象物質を収容するゥエル列 92aには各々その対象物質に 関する情報を示すバーコード 92bが付されている。該バーコード 92bは、バーコード 9 2bを読み取るバーコード読取部 93が走査するように移動して読み取る。符号 93aは 該バーコード読取部 93を駆動する移動機構である。
[0169] 8連の前記カートリッジ容器 100の周囲を囲むようにして、前記各種物質保持体処 理装置 80の前記 8連のノズル 117 (—括ノズル）の移動経路上にお!、て 8連のノズル の配列方向に平行な列方向（図面上の縦方向、 Y方向）に沿った列搬送経路 103a, 103cおよび、前記 1のノズル 117 (個別ノズル）の移動経路上の行方向（横方向、 X 方向）に沿った行搬送経路 103bをもつ四角形状の搬送経路に沿って移動可能なコ ンべィヤー 103が設けられている。
[0170] 該コンペィヤー 103は、前記行列経路搬送手段に相当し、前記ノズル間の間隔に 一致するように全部で 32個のチップ収容部（またはチューブ） 102力 該コンペィヤー 103とともに移動可能に連結されている。したがって、図 8に示すような位置において 、前記各種物質保持体処理装置 80の 8連のノズル 117によって、列搬送経路 103a , 103cに配列された 2列のチップ収容部 102群に対して液体の吸引吐出が可能で ある。また、前記各種物質保持体処理装置 80の前記一括ノズルの前記 8連のノズル 群とは離れて設けた前記ノズル 117 (個別ノズル）によって、前記行列経路搬送手段 として四角形状に配列された搬送経路の内、下辺の行搬送経路 103b、すなわち前 記試薬分注領域 82内にある選択したチップ収容部（またはチューブ） 102に対して、 目的に応じた試薬、例えばィ匕学発光における基質液等を分注することができる。特 に、 DNA抽出を行う場合の PCR前処理での PCR反応液等反応の直前に分注する ようにする。
[0171] さらに、前記測定領域 83内であって、前記行列経路搬送手段の四角形状の搬送 経路の内に測定ポイント 104を設け、該測定ポイント 104において、トリガー光源 105 より、励起光を前記各種物質保持体 11内に励起光を照射して、発生した光を受光部 106において受光して測定を行うようにする。これによつて、各各種物質保持体 11ご とに処理目的に応じた処理を行うことができる。
[0172] なお、図示していないが、これらの各種物質処理装置 10を制御するために、使用 者からの指示やデータを入力するための入力装置、各種演算等の処理を行う CPU、 表示装置、各種メモリ、伝達手段等を有する情報処理装置が、前記各種物質保持体 処理装置 80の吸引吐出機構や、移動機構、行列経路搬送手段、測定領域 83内の 装置等に指示を行いまたこれらの装置力もの信号を受ける。該情報処理装置には、 前記ノズルの吸引若しくは吐出の量、スピード、回数、時間または位置を、前記ノズ ル、ノズルに装着される部材若しくは各種物質保持体の構造、流体中に存在する物 質の種類、濃度、流体の量、流体若しくは担体の温度または該流体の収容位置を含 む座標位置からなる物質条件、および、処理内容に基づいて制御する制御部が設 けられている。
[0173] 続いて、図 10に基づいて、第 12の実施の形態に係る各種物質保持体処理方法と して、 DNAの SNPs (l塩基多型）タイピングについて前記各種物質保持体 30を用い た例を説明する。
[0174] 測定しょうとする複数の SNP位置において、ハイブリダィズの可能性のある塩基配列 をもつオリゴヌクレオチドの 4種類をプローブ物質として、複数個（この例では、 5個）の 前記粒子 17の内の 4個に 1種類ずつそれぞれ固定する。粒子 17に固定するには、 予め前記粒子 17の表面に官能基を生成または発現させておき、前記プローブ物質 と結合させ、適当な溶媒で表面を洗浄しておく。
[0175] 例えば、 SNP1 (第 1の位置）においては、塩基 Tまたは塩基 Cの 2つの型の可能性 があり、 SNP2 (第 2の位置）においては、塩基 Gまたは塩基 Aの 2つの型の可能性が あるものとする。すなわち、塩基 T, C, G, Aの 4種類である。
[0176] SNP1の T判定用の塩基配列を固定した粒子 17、 SNP1の C判定用の塩基配列を固 定した粒子 17、 SNP2の G判定用の塩基配列を固定した粒子 17、 SNP2の A判定用の 塩基配列を固定した粒子 17を、相互に識別可能な標識要素として、所定の 4種類の 蛍光物質、例えば、 FITC (フルォレツセイン イソチオシァネート）、ローダミン、イソチ オシァネート、 IRD40、 CY3若しくは CY5等の有機物質またはユウ口ピウム錯体等の長 寿命の蛍光を発する無機物質の中から 4種類の異なる蛍光物質を選択して、 4種類 の異なる塩基配列を各々固定した前記粒子 17を相互に識別可能となるように標識 化しておく。ここで各粒子 17間を相互に識別するために用いた蛍光物質力もの光は 、前記第 1の標識に基づく信号に相当する。
[0177] 図 10 (a)に示すように、透光性のある 8本の前記チップ状容器 31の前記細管 34内 に、貫通性多孔質部材 39を設け、前記塩基配列及び蛍光物質が固定された前記粒 子 17を含む 5個の粒子 17 (この内 1の粒子 17は塩基配列も標識化もされていない） を無作為又は任意の順序で入れて、メッシュ状部材 37を設けて封入することによつ て、 8本の各種物質保持体 30を形成する。
[0178] 例えば、 8人の被験者について、各々複数箇所 (この例では 2箇所)の SNPsタイピ ング位置を同時に決定しょうとする場合について説明する。この場合には、ステップ S 1において、このようにして形成された 8本の各種物質保持体 30を、その太管 32の上 端に設けた装着用開口部 33に前記各種物質保持体処理装置 80の 8連の前記ノズ ル 117に各々装着させる。
[0179] 一方、前記各種物質保持体処理領域 81に設けられた、 8個の検体を収容するゥ ル列 92aには次のような検体を収容する。すなわち、 8人の被験者の血液からのゲノ ムを各々抽出し、これらのゲノムのうち、複数箇所の前記 SNPsタイピング位置を含む 断片を、サーマル'サイクラ一によつて増幅し、蛍光物質で標識ィ匕したものを生成して 、各被験者ごとに 8個の前記検体を収容する前記ゥエル列 92aに収容しておく。また 、前記 8連のカートリッジ容器 100には、そのゥエル 100a〜100cには、 BWバッファ 液を収容する。
[0180] ステップ S2において、図 10 (b)に示すように、前記各種物質保持体処理装置 80の 前記ノズルヘッド 84を移動手段によって行方向に前進させて、 8本の前記細管 34を 該ゥエル列 92aに一斉に挿入し、前記ゥヱル列 92a内にある懸濁液を吸引して一斉 に前記細管 34内を満たす。
[0181] ステップ S3において、図 10 (c)に示すように、前記ノズルを介して、例えば 10回、所 定スピード si (例えば、約 200 μリットル Zsec)で、量 vl (例えば、約 400 μリットル）で 吸引吐出を繰り返すことによって攪拌して、前記細管 34内の複数の前記粒子 17と、 前記懸濁液とを十分に接触させる。その際、反応を促進するために、前記導電性薄 膜 34bに所定電流を流して温度制御を行う。
[0182] すると、ステップ S4において、図 10 (d)に示すように、前記懸濁液中の蛍光物質で 標識ィ匕された DNA断片力 前記 SNPの各位置のうち該当する前記粒子 17と、ノ、イブ リダィゼーシヨンによって結合する。残液を前記ゥエル列 92a内に吐出する。ここで、 該 DNA断片を標識ィ匕するための蛍光物質は、各粒子 17に固定した塩基配列を識 別するための前記 4種類の蛍光物質とは異なる種類の蛍光物質によって行う。該蛍 光物質力 の信号は、前記第 2の標識に基づく信号に相当する。
[0183] ステップ S5において、図 10 (e)に示すように、前記各種物質保持体処理装置 80は 、反応の終了した前記粒子 17を封入した前記各種物質保持体 30を、前記 8連の力 ートリッジ容器 100のゥエル 100aの位置にまで移送し、前記 BWバッファ液について 、例えば、所定スピード s2 (例えば、約 760から 1700 リットル Zsec)によって、微小量 v2、例えば、数 10 μリットルから数 100 μリットル（例えば、約 500 μリットル）で 10回吸 引吐出を繰り返すことによって洗浄する。さらに、ゥエル 100b、 100cについて、同様 の動作を繰り返す。
[0184] ステップ S6において、図 10 (f)に示すように、洗浄の終了した前記各種物質保持 体 30は、前記コンペィヤー 103の列搬送経路 103aに停止しているチップ収容部（ま たはチューブ） 102の位置にまで、前記ノズルヘッド 84を移動させ、前記爪 122aによ つて該ノズルヘッド 84に設けられた複数連の一括ノズル（117)から離脱させて該チ ップ収容部 102に収容し、前記コンペィヤー 103を駆動して、前記搬送経路に沿つ て搬送させる。該チップ収容部 102が、前記行搬送経路 103bに達した際に、前記個 別ノズル（117)が分注チップ 78を収容して 、る位置に来るようにノズルヘッド 84全体 を移動させ、下降させることで該個別ノズルのみに分注チップ 78を装着させ、さらに 前記試薬収容部 77にまで移動して所定試薬を吸引した後、前記行搬送経路 103b に沿って停止して！/ヽる 8個の各チップ収容部 102の内、選択した前記各種物質保持 体 30の装着用開口部 33から、例えば、前記所定の試薬として、測定用の試薬を分 注する。その後、該コンペィヤー 103を駆動して該搬送経路上に設けた測定ポイント 104にまで搬送し、該測定ポイント 104において、励起光を照射させ、前記細管 34 内の光を受光部 106で受光する。その際、前記第 1の標識に基づく信号と第 2の標 識に基づく信号との組合せを測定することによって前記目的物質の構造の解析を行
[0185] 次に、図 11に基づいて、タンパクの解析例としてアレルギー検査についての第 13 の実施の形態に係る各種物質保持体処理手順を前記各種物質保持体 50を用いた 場合について示す。
[0186] 各種アレルゲン物質、例えば、スギ花粉、ブタクサ、ダニ、かび力 得られた 4種類 の物質を、 4個の粒子 17に各々固定する。粒子 17に前記アレルゲン物質を固定す るには予め前記粒子 17の表面に官能基を生成または発現させておく。これらの 4種 類のアレルゲン物質を各々固定した粒子 17を、標識要素として、相互に識別可能な 4種類の異なる蛍光物質、例えば前述したような蛍光物質の中から選択して、相互に 識別可能となるように標識ィ匕しておく。ここで、各粒子 17間を相互に識別するために 用いた蛍光物質力 の光は、前記第 1の標識に基づく信号に相当する。
[0187] 図 11 (a)〖こ示すように、ステップ S 11において、 8個の前記ゥエル列 99に、図 4 (c) に示した、透光性のある 8本の前記チップ状容器 42の各細管 45を収容しておき、該 各細管 45内には凹凸のある粒子 51を入れておく。次に、前記アレルゲン物質及び 蛍光物質が固定した粒子 17を含む 4個の粒子 17を無作為又は任意の順序でそれ ぞれ入れ、最後に、前記細管 45は、前記ゥエル列 97に収容しておいた太管部の前 記太管 43の上端に設けた装着用開口部 44に前記ノズル 117に装着させて移動し、 該嵌合部 49を前記細管 45に押し付けるようにして、その嵌合部 49に嵌合させて、接 着、超音波又は熱による溶着等で取り付けて封入し、 8本の各種物質保持体 50を形 成する。
[0188] 一方、前記各種物質保持体処理領域 81に設けられた、前記検体を収容するゥ ル列 92aには、 8人の被験者力も採取した血清を収容し、 8連のカートリッジ容器 100 の、各ゥエル 100aには、 50mMの TBSバッファ溶液、 pH8、 1%の BSA溶液を収容し、 ゥエル 100b力ら 100fには、 50mMの TBSバッファ液、 pH8、 0.005%の Tween溶液から なる洗浄液を収容し、ゥエル 100g〖こは、蛍光物質で標識化された抗ヒ HgE抗体を懸 濁する液を収容しておく。なお、前記抗ヒ HgE抗体を標識ィ匕する蛍光物質は、各粒 子 17に固定したアレルゲン物質を識別するための前記 4種類の蛍光物質とは異なる 種類の蛍光物質によって行う。該蛍光物質からの信号は、前記第 2の標識に基づく 信号に相当する。
[0189] この段階で、前記各種物質保持体 50を、前記コンペィヤー 103の前記列搬送経路 103aに停止しているチップ収容部 102にまで、前記ノズルヘッド 84を移動させ、前 記爪 122aによって前記ノズルヘッド 84に設けられた 8連の一括ノズル（117)力も離 脱させて前記列搬送経路 103aに配列されている該チップ収容部 102に収容し、前 記コンペィヤー 103を駆動して、前記搬送経路に沿って搬送させる。該チップ収容 部 102が、前記行搬送経路 103bの位置に達した際に、前記個別ノズル 117を前記 所定の試薬を収容する試薬収容部 77にまで移動させて、必要ならば所定試薬を吸 引し、前記行搬送経路 103bに沿って停止している 8個の各チップ収容部 102の内、 選択した前記各種物質保持体 50にまで移動し、該各種物質保持体 50の装着用開 口部 44から前記所定試薬を分注する。その後、前記搬送経路上に設けた前記測定 ポイント 104において、該粒子 17からの光を前記受光部 106において受光して測定 する。これによつて、各粒子 17を第 1の標識に基づく信号によって識別し、各粒子 17 の標識情報を読み取ることができる。該標識情報は、制御部としてのメモリ内に格納 しておく。
[0190] ステップ S12において、 011 (a) (b) (c)に示すように，ウエノレ 100aに収容されてい る溶液を量 v3 (例えば、約 500 μリットル）スピード s3 (例えば、約 760 μリットル Zsec) 吸引吐出することによって、該溶液を攪拌し、前記粒子 17表面をブロッキング (遮断） する。
[0191] ステップ S 13で、図 11 (d)に示すように、前記カートリッジ容器 100のゥエル 100bに 収容された 50mMの TBSバッファ溶液、 pH8、 0.005%Tween溶液で洗浄する。さらに、 ステップ S14において、図 11 (e)に示すように、前記ノズルに装着された前記各種物 質保持体 50を、検体を収容する前記ゥエル列 92aにまで移動させ、該ゥエル列 92a に収容された血清を前記細管 45内に吸引して接触させて、該細管 45内を約 37度で 30分の間、血清中の IgE抗体と前記アレルゲン物質とを反応させる。その際、該細管 45を恒温状態に保っために、該細管 45を両側から挟むようにして、前記 8連の前記 各種物質保持体 50に前記温度昇降手段 71の櫛歯状に配列された加熱板 73に挟 まれて設けられた加熱壁 72を接近させるようにして加熱する。これによつて、細管 45 内を効率的かつ確実に加熱することができる。
[0192] 次に、ステップ S 15において、図 11 (f)に示すように、該各種物質保持体 50を、前 記カートリッジ容器 100のゥエル 100cにまで移動する。該ゥヱル 100cには、前述した 洗浄液が収容されており、例えば、スピード s4 (例えば、約 760 力 1700 リットル Z sec)で、量 v4 (例えば、約 500 リットル） 10回の吸引吐出を繰り返すことで洗浄する。 さらに、前記各種物質保持体 41を、ゥエル lOOdにまで移送して、洗浄を繰り返す。
[0193] 次に、ステップ S 16において、図 11 (g)に示すように、前記ウエノレ 100gにまで、前 記ノズルヘッド 84を移動し、該ゥエル 100gに収容されて ヽる蛍光物質で標識化され た抗ヒ HgE抗体と反応させるために、該懸濁液を吸引して前記粒子 17と接触させて 、 37°Cで 30分維持させる。この場合も、前述したように、前記各種物質保持体 50に温 度昇降手段 71の加熱壁 72を接近させることによって該細管 45内を加熱する。
[0194] ステップ S17において、図 11 (h)に示すように、前記カートリッジ容器 100のゥエル 100eにまで移送し、収容されている洗浄液を、例えば、スピード s5 (例えば、約 760か ら1700 リットル 36(；)で、量 v5 (例えば、 500 リットル）で約 10回吸引吐出を行うこと によって、前記粒子 17を洗浄する。同じ動作を、ゥエル 100fにまで移動して、繰り返 す。
[0195] 次にステップ S 18において、図 11 (i)に示すように、前記各種物質保持体 50を、前 記コンペィヤー 103の前記列搬送経路 103aに停止しているチップ収容部 102にま で、前記ノズルヘッド 84を移動させ、前記爪 122aによって前記ノズルヘッド 84に設 けられた 8連の一括ノズル 117から離脱させて前記列搬送経路 103aに配列されて!、 る該チップ収容部 102に収容し、前記コンペィヤー 103を駆動して、前記搬送経路 に沿って搬送させる。該チップ収容部 102が、前記行搬送経路 103bの位置に達し た際に、前記個別ノズル 117を前記所定の試薬を収容する試薬収容部 77にまで移 動させて、所定試薬を吸引し、前記行搬送経路 103bに沿って停止している 8個の各 チップ収容部 102の内、選択した前記各種物質保持体 50にまで移動し、該各種物 質保持体 50の装着用開口部 44から前記所定試薬を分注する。その後、前記搬送 経路上に設けた前記測定ポイント 104において、該粒子 17からの光を前記受光部 1 06において受光して測定する。その際、前記第 1の標識に基づく信号から得られた 各粒子 17の標識情報と第 2の標識に基づく信号との組合せから、反応したアレルゲ ン物質を特定することができる。
[0196] 図 12に基づいて、プロテインを固定したタンパク質解析例を前記各種物質保持体 41を用いた場合の第 14の実施の形態に係る各種物質保持体処理方法について説 明する。該処理にあっては、図 12 (a)において、数種類 (この例では、 5種類）のタン パク質発現用塩基配列と発現したタンパク質を捕獲するタンパク質捕獲用物質をも つオリゴヌクレオチドを、図 4 (b)に示した粒子 17に各々固定しておく。これらの 5種類 のタンパク質発現用塩基配列を各々固定した粒子 17は、さらに、標識要素として、相 互に識別可能な 5種類の異なる蛍光物質、例えば、前述したような蛍光物質の中か ら選択して、相互に識別可能となるように標識ィ匕しておく。ここで、各粒子 17間を相 互に識別する為に用いた蛍光物質からの光は、前記第 1の標識に基づく信号に相当 する。これらの物質を固定するには、前記粒子 17の表面に官能基を生成または発現 させておく。これによつて、発現したタンパク質の発現量、特定のタンパク質との結合 性とを検査する。本例では、 5種類の前記粒子 17を、 8本の前記チップ状容器 42の 各細管 45内に無作為又は任意の順序で収容し、該粒子 17が収容された細管 45を 前記太管 43の下端に設けた嵌合部 49に嵌合して接着または溶着によって取り付け ることによって封入し、 8本の前記各種物質保持体 41を形成する。
[0197] 一方、図 8の前記各種物質保持体処理領域 81に設けられた、 8連のカートリッジ容 器 100の各々の 1の液収容部 100aには、アミノ酸、リボゾーム等の溶液が収容され、 液収容部 100b力ら 100gには、 PBSバッファ液、界面活性剤である 0.05%の Tween2 0バッファ液からなる洗浄液（以下「PBS-T」と 、う）が収容され、液収容部 100hには、 PBS-Tに 5%のスキムミルクの懸濁液が収容され、液収容部 100iには、化学発光物 質で標識化された抗体、ピオチンィ匕物質の溶液を収容しているものとする。なお、標 識ィ匕に用いた該化学発光物質は、各粒子 17に固定した塩基配列を識別する為の前 記 5種類の蛍光物質とは当然異なることになる。該化学発光物質力 の信号は、前記 第 2の標識に基づく信号に相当する。
[0198] ステップ S21において、このようにして形成された各種物質保持体 41をその太管 4 3の上端に設けた装着用開口部 44に前記各種物質保持体処理装置 80の前記ノズ ル 117に装着させる。次に、図 12 (a) (b) (c)に示すように、前記各種物質保持体処 理装置 80の前記ノズルヘッド 84の 8連のノズル 117を一斉に前記カートリッジ容器 1 00の液収容部 100aにまで移動させ、該液収容部 100aに収容されている前記アミノ 酸等の溶液を前記細管 45内に、スピード s6 (例えば、約200 リットル736( 、量^ ( 例えば、約 500 リットル）吸引する。この状態で、該細管 45内を、例えば、該細管 45 を両側から挟むようにして、前記 8連の前記各種物質保持体 41に前記温度昇降手 段 71の櫛歯状に配列された加熱板 73に挟まれて設けられた加熱壁 72を接近させる ようにして加熱する。これによつて、細管 45内を効率的かつ確実に加熱させて、 37°C に 1時間維持させる。
[0199] ステップ S22において、図 12 (d)に示すように、前記細管 45から前記液を吐出した 後、前記ノズルヘッド 84を液収容部 100bにまで移動させ、前記 PBS-T溶液を前記 細管 45に対して吸引吐出を例えば 10回、スピード s7 (例えば、約 760から 1700 リット ル Zsec)、量 v7 (例えば、約 500 リットル)で繰り返すことによって洗浄する。この動 作を、液収容部 100cにおいても繰り返す。
[0200] ステップ S23において、図 12 (e)に示すように、前記ノズルヘッド 84を液収容部 10 Ohに移動させ、前記 PBS-T及び 5%のスキムミルク懸濁液を吸引し、室温の状態で、 約 1時間反応させて、ブロッキングを行う。
[0201] ステップ S24において、図 12 (f)に示すように、前記細管 45から前記液を吐出した 後、前記ノズルヘッド 84を液収容部 100dにまで移動させ、前記 PBS-T溶液を前記 細管 45に対して吸引吐出を例えば 10回、スピード s8 (例えば、約 760から 1700 リット ル）、量 v8 (例えば、約 500 リットル)で繰り返すことによって洗浄する。この動作を、 液収容部 100eにおいても繰り返す。
[0202] ステップ S25において、図 12 (g)に示すように、該各種物質保持体 41を液収容部 1 00iにまで移送し、前記化学発光物質によって標識化した抗体、ピオチン化物質を 懸濁する前記懸濁液を吸引して室温で約 30分から 1時間インキュベーションする。 [0203] さらに、ステップ S26において、図 12 (h)に示すように、液収容部 lOOfに移送し、 前記 PBS-T溶液を前記細管 45に対して吸引吐出を例えば 10回、スピード s3で繰り返 すことによって洗浄する。この動作を、液収容部 100gにおいても繰り返す。
[0204] ステップ S27において、図 12 (i)に示すように、前記各種物質保持体 41を、前記コ ンべィヤー 103の前記列搬送経路 103aに停止しているチップ収容部 102にまで、 前記ノズルヘッド 84を移動させ、前記爪 122aによって前記ノズルヘッド 84に設けら れた複数連 (8連)の一括ノズル（117)カゝら離脱させて前記列搬送経路 103aに配列 されている該チップ収容部 102に収容し、前記コンペィヤー 103を駆動して、前記搬 送経路に沿って搬送させる。該チップ収容部 102が、前記行搬送経路 103bの位置 にまで達した際に、前記個別ノズル 117を、前記試薬収容部 77にまで移動させて所 定の試薬を吸引し、前記行搬送経路 103bに沿って停止している 8個の各チップ収容 部 102の内、選択した前記各種物質保持体 41にまで移動し、該各種物質保持体 41 の前記装着用開口部 44から所定試薬として化学発光用の基質液を分注する。その 後、搬送経路上に設けた前記測定ポイント 104において、該粒子 17からの光を受光 部 106において受光して測定する。その際、第 1の標識に基づく信号を受信するに は、前記トリガー光源 105からの該当する波長の励起光ノ ルスを ON状態にして各粒 子 17ごとに照射して、受光部 106において受信し、該パルスが OFF状態のときに第 2の標識ィ匕に基づく信号の強度を各粒子ごとに、 ON, OFFを繰り返したパルス制御 によって測定する。この第 1の標識に基づく信号及び前記第 2の標識に基づく信号の 強度に基づいて、前記化学発光物質で標識化した抗体、ピオチン化物質等と反応し たタンパク質を特定し、またはその強度力もその発現量を測定する。
[0205] 続いて、図 13に基づいて、第 15の実施の形態に係る各種物質保持体の処理方法 を SNPs検出反応に適用する場合について説明する。
図 13に模式的に示すように、該方法は、 8人の被検者から採取した検体の遺伝子（ ATase exon6、 ATase exon8、 CYP2C19 exon5、 CYP2D6 exonl)の 4箇所の各 SNPs(S ingle Nucleotide Polymorphysms)の多型（ここでは 2種類）の塩基を検出するための処 理に適用したものである。この処理は、検体の遺伝子を抽出して増幅し、後述する A SPE法によって ASPE産物を調製する準備段階としての試料調製工程 S31と、前記 各種物質保持体 11のチップ状容器 12の細管 15内に封入すべき粒子に検出用のプ ローブである後述するタグ DNAを結合させた複数種類 (この例では 8種類)の粒子 1 7を調製して前記細管 15内に封入する封入工程 S 32と、該粒子 17と前記 ASPE産物 との結合反応を行わせる結合反応工程 S33と、結合反応結果を検出する検出工程 S 34とを有する。
[0206] ステップ S31の試料調製工程は、図 13 (a)に示すように、例えば、口腔粘膜、血液 、爪等の検体を 8人の被検者から各々採取する採取工程と、該口腔粘膜等に含有さ れている DNAを抽出して、各々 PCR法で増幅する増幅工程と、該 DNAを精製する 精製工程と、精製した DNAを後述する ASPE法を用いて ASPE産物を調製する ASP E産物調製工程とを有する。
[0207] 前記採取工程は、例えば、図 13に示すように、 8人の被検者カも採取した前記口 腔粘膜等を懸濁させた液体を各々 8個の前記ゥエル列 92aをもつカートリッジ容器 92 に収容する。前記細管 15に粒子が封入されていない状態の各種物質保持体 11の チップ状容器 12または分注チップを前記ノズルヘッド 84のノズル 117に装着し、各ゥ エル列 92aに、表面が多孔性の物質またはシリカ等の物質で覆われた磁性粒子の懸 濁液を吸引して移送し各々一斉に吐出することで投入する。
[0208] 前記駆動板 123およびロッド 112を上下動させることで、前記プランジャ 115aを上 下動させ吸引吐出を繰り返して、前記 DNAを磁性粒子に結合して捕獲させる。その 際、 8個の前記磁石 122bを 8本の前記各種物質保持体 11の各細管 15に各々接近 させてその内部に磁場を及ぼすことによって前記チップ状容器 12の細管 15の内壁 に前記 DNAを捕獲した前記磁性粒子を吸着させて分離させる。該分離した前記 D NAを捕獲した磁性粒子カゝら前記 DNAを乖離させることで DNAを抽出し、マイクロ プレートのゥエル列 96内に収容する。
[0209] 次に、各検体ごとに抽出された DNAを PCR法によって、所定のプライマーを用い て、 4つの前記 DNAを得るように増幅し前記マイクロプレートの 8個のゥエル列 99の 左列内に収容する。増幅した DNAの懸濁液を収容した各ゥエル内に、プライマーや 口腔粘膜等の残留物を含む夾雑物を除去するために、新たな磁性粒子の懸濁液を 、新たなチップ状容器 12を前記ノズルヘッド 84に装着し、前記プランジャ 115aを上 下動させて吸引吐出を行うことで前記 DNAを前記磁性粒子に捕獲させる。その際、 前記櫛歯状磁石 122bを用 ヽて前記チップ状容器 12内に磁場を及ぼして前記磁性 粒子を前記チップ状容器 12の内壁に吸着させて分離して精製する。
[0210] 次に、 ASPE (Allele- specific primer extension法）を用いて、各検体の遺伝子につ いて前記 4箇所の SNPの決定を行うための ASPE産物 178を調製する。
[0211] 図 13 (b)に示すように、後述する一本鎖のタグ DNA172の塩基配列 173に相補的 な塩基配列 174を 3'末端にもち、前記 SNPの塩基 175を 5'末端にもち、塩基配列 17 4と塩基 175の間の配列は 4つの前記各遺伝子の SNPの直近配列に相補的な塩基 配列となるように設計した一本鎖の数十塩基力 なる合成 DNAをプライマーとして用 意する。多型の可能性のある種類、ここでは 4つの各遺伝子ごとに 2種類ずつ、計 8種 類のプライマーを合成し、各プライマーには、 8種類の相互に異なる所定の塩基配列 をもつタグ DNA172の 1および該当する SNPの塩基が含まれる。そのプライマーと、 塩基「T」に代えて Dig-dUTP176を塩基に用いて、前記検体ごとの各遺伝子に基づ いて PCR法により伸長増幅させる。すると、前記検体の DNAの多型の種類に応じた プライマーのみについて伸長増幅が行われ、 8の各検体ごとに前記 ASPE産物 178が 調製されること〖こなる。
[0212] 調製された各検体ごとの ASPE産物 178は、マトリクス状容器 95のゥヱル列 99の右 側列内に収容しておく。一方、前記カートリッジ容器 100の 8個のゥエル 100aには、 後述するステップ S34の検出工程で用いる洗浄液を収容しておく。さらに、 8個のゥェ ル 100bには前記 Dig-dUTP176と特異的に結合する前記 AP標識抗 Dig抗体 177が 収容され、 8個のゥエル 100cには他の洗浄液を収容し、前記試薬収容部 77には基 質液 179 (CDP- Star)を収容しておく。
[0213] なお、この例では、各検体ごとに 8種類の前記 ASPE産物 178の全てを混合したもの をゥエル列 99に収容している力 例えば、 2種類の前記 ASPE産物 178ごとに混合し たものを異なるゥエル列を 4組用意して処理を行うようにしても良 、。
[0214] ステップ S32においては、前記各種物質保持体 11内に収容すべき粒子 17を作製 して封入する。作製すべき粒子 17は、図 13 (b)に示すように、例えば、アビディン 17 1で被覆され、ピオチンィ匕した所定の塩基配列 173をもつタグ DNA172を結合させ たものである。ここで、前記粒子 17としては、例えば、直径略 lmm前後のサイズであ つて、例えば、ナイロン (Polysciences社製)等の各種榭脂を用いる。その他、例えば、 セラミックス（千葉セラミック社製、アルミナ 1.88mm径)を用いることができる。なお、前 記遮光性粒子を用いる場合には、例えば、直径 2.0mmのカラーガラスを用いる。
[0215] また、各タグ DNA172の塩基配列 173、および前記プライマーに含有させた相補 的な塩基配列 174は、前記各遺伝子の SNPの可能性のある多型の塩基ごとに異なる 塩基配列 173, 174を持つように合成する。すると、本実施の形態に係る処理では、 4箇所の SNPにお 、て、それぞれ 2種類ずつの可能性のある多型の塩基に対しては、 8種類の塩基配列 173, 174が必要となるので 8種類の粒子 17が作製されることにな る。
[0216] 8種類の前記粒子 17は、封入前に、顔料、染料等の標識物質を用いて、例えば、 色彩 (紫、紺、緑、黄、赤、青、茶、オレンジ）によって、種類ごとに相互に識別可能に 標識化され、各色彩と各遺伝子の SNPとを予め対応付ける。例えば、「紫」の粒子と、 「紺」の粒子は、前記遺伝子 ATase exon6に対応させ、タグ DNA172として、各々 T agl (塩基 C)および Tag3 (塩基 T)を用い、「緑」の粒子および「黄」の粒子は、前記遺 伝子 ATase exon8に対応させ、タグ DNA172として、各々 Tag4 (塩基 A)および Tag 2 (塩基 G)を用い、「赤」の粒子および「青」の粒子は、前記遺伝子 CYP2C19 exon5 に対応させ、タグ DNA172として、各々 Tag7 (塩基 A) , Tag6 (塩基 G)を用い、「茶」 の粒子および「オレンジ」の粒子は、前記遺伝子 CYP2D6 exonlに対応させ、タグ D NA172として、各々 Tag9 (塩基 C) , TaglO (塩基 T)を用いるものである。
[0217] このようにして作製された前記ピオチン化した 8種類の前記所定の塩基配列 173を 有するタグ DNA172を結合した 8種類の粒子 17の組を、前記チップ状容器 12の前 記細管 15内に配列順序を特に定めることなく無作為または任意の順序で各々封入 して 8本の各種物質保持体 11を作製し、前記ノズルヘッド 84に装着し、 1列状に配列 する。該粒子 17を封入するには、前記チップ状容器 12の太管 13から脱着した細管 15内に 8種類の前記粒子 17の組を収容した後、該細管 15の嵌合部 15aに前記太管 13の下端部 18を嵌合させることによって行う。なお、遮光性粒子を用いる場合には、 例えば、反応用の粒子と遮光性粒子とを交互に配列する。 [0218] 前記細管 15としては、例えば、ポリプロピレン製の前記細管 15を用いる。該細管 1 5の大きさとしては、例えば、前記粒子として、 1.0mm径のセラミック製を用いる場合に は、例えば、 1.1mm径の丸型を用いる。また、 1.88mm径のセラミック製を用いる場合 には、 2.0mm径の丸型を用いる。さらに、遮光性粒子として、前記 2.0mmのガラスビー ズを用いるには、 2.2mm径の丸型を用いる。
[0219] ステップ S33において、移動部（図示せず）を用いて、前記ノズルヘッド 84の 1列状 に配列された 8本の前記各種物質保持体 11の各前記口部 16が前記マトリクス状容 器 95のゥエル列 99の各ゥエルに挿入可能な位置に移動させる。次に、前記移動部（ 図示せず）によって、前記口部 16を前記マトリクス状容器 95のゥエル列 99に一斉に 挿入させる。前記各種物質保持体 11に対して前記プランジャ 115aを上方向に動か すことによって、または上下方向に動力して吸引吐出動作を繰り返すことで、各検体 ごとに収容した前記 ASPE産物 178の混合液と前記各種物質保持体 11内の各粒子 1 7とを接触させる。すると、前記タグ DNA172の塩基配列 173と、前記 ASPE産物 178 の前記塩基配列 173と相補性のある塩基配列 174との間でノヽイブリダィゼーシヨン反 応を起こさせて、前記各粒子 17ごとに、対応する ASPE産物 178が存在する場合に は、該 ASPE産物 178が結合することになる。
[0220] 次に、ステップ S 34において、移動部（図示せず）を用いて、前記ノズルヘッド 84を 洗浄液が収容されて 、る前記カートリッジ容器 100の第 2のゥエル 100aにまで、前記 移動経路としての前記行方向に移動させて、前記口部 16を該第 2のゥエル 100aに 一斉に挿入させる。次に、前記プランジャ 115aを上下方向に動かすことによって、吸 引吐出を繰り返して洗浄する。
[0221] その後、前記ノズルヘッド 84を、前記 Dig- dUTP176と特異的に結合する前記 AP標 識抗 Dig抗体 177を収容したカートリッジ容器 100の 8個のゥエル 1 OObにまで移動さ せて、前記口部 16を 8個の該ゥエル 100bに位置させて一斉に挿入させ、前記プラン ジャ 115aを用いて吸引吐出を繰り返すことで、前記前記 Dig-dUTPl 76と前記 AP標 識抗 Dig抗体 177とを結合させる。すると、各検体ごとに、存在する多型に応じた種類 のみに前記 AP標識抗 Dig抗体 177が結合した ASPE産物 178が粒子 17に結合して いることになる。さらに、前記カートリッジ容器 100のゥエル 100cにまで、ノズルヘッド 84を移動させて、前記口部 16を該ゥエル 100cに位置させて一斉に挿入させ、収容 されて ヽる洗浄液につ!、て吸引吐出を繰り返して洗浄する。
[0222] 次に、前記移動部（図示せず)を用いて、前記ノズルヘッド 84をさらに前記移動経 路としての前記行方向に行間隔だけ移動させて、前記ノズルヘッド 84の口部 16に対 応する位置に列方向に並んだ 8個のチップ収容部 102内に前記各種物質保持体 11 を脱着させて収容させた後、前記コンペィヤー 103によって搬送させ、これらの 8個の チップ収容部 102が行方向に並んだ際に、前記ノズルヘッド 84の内、前記各種物質 保持体 11を脱着させた 8連の一括ノズルカゝら離れて設けられた個別ノズルが分注チ ップ 78を収容して 、る位置に来るように前記ノズルヘッド 84全体を移動させ、その位 置で降下させることで個別ノズルのみに分注チップ 78を嵌合、装着させ、ノズルへッ ド 84をさらに移動して前記試薬収容部 77に前記分注チップ 78を位置させ、該試薬 収容部 77から基質液を分注チップ 78内に吸引する。
[0223] 前記移動部（図示せず)を用いて、該ノズルヘッド 84を移動させて、行方向に並ん だ前記チップ収容部 102内に収容された 8個の前記各種物質保持体 11の装着用開 口部 14力も順次基質液 179を分注するとともに、前記コンペィヤー 103によって、前 記搬送経路に沿って 8個の前記各種物質保持体 11を搬送させる。すると、前記基質 液 179と前記 Digとの反応によって生じたィ匕学発光を前記測定ポイント 104において 8人の検体に関して順次検出することになる。
[0224] 図 13のステップ S34には、 8人の検体の内の 1人の検体の遺伝子についての測定 結果を写真に示して 、る。この検体にっ 、ての前記各種物質保持体 11に封入され た粒子 17は、たまたま、前記色彩 (紫、紺、緑、黄、赤、青、茶、オレンジ)の順に上か ら第 1の粒子 17から第 8の粒子 17まで配列されていたものとすれば、この検体の遺 伝子については、第 1の粒子 (紫）、第 6の粒子 (青）および第 7の粒子 (茶）について は、非常に弱い発光しか検出されていないことから、この検体の遺伝子 ATase exon6 の SNPについては、塩基 Tであり、遺伝子 ATase exon8の SNPについては、塩基 A/ Gであり、遺伝子 CYP2C19 exon5の SNPについては、塩基 Aであり、遺伝子 CYP2D6 exonlの SNPにつ!/、ては、塩基 Tであることがわかる。
[0225] 以上の例では、 Dig-dUDPと、それと特異的に結合する AP標識抗 Dig抗体を用いた 力 AP標識抗 Dig抗体の代わりに、例えば、 HRP標識抗 Dig抗体または POD標識抗 Di g抗体を用いることもできる。
[0226] 以上説明した各実施の形態は、本発明をより良く理解させる為に具体的に説明し たものであって、別形態を制限するものではない。したがって、発明の主旨を変更し ない範囲で変更可能である。例えば、前記実施の形態では、 DNA、アレルゲン物質 及びタンパク質の場合のみについて説明した力 糖鎖、他の DNA物質、 RNA等で あっても良い。また、粒子状担体としては、球形の粒子の場合で、かつ複数の粒子状 担体が同一径をもつ場合についてのみ説明した力 この場合に限られず、粒子の形 状は、円柱状、直方体状であっても、粒子の大きさも不ぞろいであっても良い。また、 不定形の粒子状担体にも適用できる。また、以上の説明で用いた数値、回数、形状 、個数、量等についてもこれらの場合に限定されるものではない。要は、前記口部又 は装着用開口部を通過できる大きさまたは形状に形成されかつ前記担体収容部内 に保持した状態で流体の吸引および吐出を行うことができるようにしたものであれば、 前記粒子状担体として用いることができる。
[0227] さらに、粒子状担体は、 1次元的に配列した場合についてのみ説明した力 その場 合に限られるものではないが、この場合には、測定時においては化学物質の配列を 1次元経路に沿って確実に対応させることができるので、測定の信頼性が高い。また 、粒子状担体は、細管に収容する場合のみについて説明したが、太管または貯留部 内にコアを設け、コアの外壁または太管若しくは貯留部の内壁に溝または突条を設 けて通路を形成し、該通路内に収容するようにしても良 、。
[0228] また、以上の各構成要素、各粒子状担体、各細管、チップ状容器、ノズルヘッド、 封止部、ノズル等、加熱手段等または各装置は、適当に変形しながら任意に組み合 わせることができる。さら〖こ、リガンドとしても DNAに限られず、オリゴヌクレオチド、 R NA等の遺伝物質、免疫物質、タンパク質、糖鎖、さらにフ ロモン、ァロモン、ミトコ ンドリア、ウィルス、プラスミド等をも含む。
[0229] また、前述した試薬や物質は例を示すものであって、他の試薬や物質を使用するこ とも可能である。また、 DNA等を捕獲した担体を前記細管等力も取り出して、保存、 他の処理の対象とすることができる。 産業上の利用可能性
[0230] 本発明は、各種物質保持体、各種物質保持体処理装置、及びその処理方法に関 する。本発明は、遺伝子、免疫系、アミノ酸、蛋白質、糖等の生体高分子、生体低分 子の扱いが要求される分野、例えば、工業分野、食品、農産、水産加工等の農業分 野、薬品分野、衛生、保健、免疫、疾病、遺伝等の医療分野、化学若しくは生物学 等の理学分野等、あらゆる分野に関係するものである。
本発明は、特に、多数の試薬や物質を用いた一連の処理を所定の順序に連続的 に実行する場合に有効な方法である。
図面の簡単な説明
[0231] [図 1]第 1の実施の形態に係る各種物質保持体の斜視図である。
[図 2]第 1の実施の形態に係る各種物質保持体の正面図、断面図及び平面図である
[図 3]第 2の実施の形態に係る各種物質保持体の製造装置を示す模式図である。
[図 4]第 3乃至第 5の実施の形態に係る各種物質保持体を示す断面図である。
[図 5]第 6の実施の形態に係る各種物質保持体を示す平面図及び断面図である。
[図 6]第 7乃至第 9の実施の形態に係る各種物質保持体を示す断面図である。
[図 7]第 10の実施の形態に係る各種物質保持体を示す模式図である。
[図 8]第 11の実施の形態に係る各種物質保持体処理装置の全体を示す平面模式図 である。
[図 9]第 11の実施の形態に係る各種物質保持体処理装置を示す側面図である。
[図 10]第 12の実施の形態に係る各種物質保持体の処理方法を流れ図である。
[図 11]第 13の実施の形態に係る各種物質保持体の処理方法を示す流れ図である。
[図 12]第 14の実施の形態に係る各種物質保持体の処理方法を示す流れ図である。
[図 13]第 15の実施の形態に係る各種物質保持体の処理方法を示す流れ図である。 符号の説明
[0232] 10 各種物質保持体処理装置
11, 30, 41, 50, 52, 58, 63, 65, 66 各種物質保持体
12, 24, 31, 42, 53, 59, 67 チップ状容器 ， 32, 43, 54, 68 太管
， 25， 34, 45, 55, 60, 69 細管
粒子 (粒子状担体）
, 61a, 611a 粒子集合 (粒子状担体の集合) ノズルヘッド、
3 コンペィヤー (行列経路搬送手段）6 受光部

Claims

請求の範囲
[1] 複数種類の化学物質が固定されまたは固定可能な複数個の粒子状担体または複 数組の粒子状担体の集合と、複数個の該粒子状担体または複数組の該粒子状担体 の集合を外部力 測定可能であって略静止状態に保持する担体保持部とを有し、前 記複数個の粒子状担体の各粒子状担体または複数組の各粒子状担体の集合に属 する少なくとも 1の各粒子状担体は、前記化学物質の種類、前記粒子状担体ごと、ま たは前記粒子状担体の集合ごとに応じて、前記担体保持部への導入保持前に、相 互に識別可能に標識化された各種物質保持体。
[2] 前記担体保持部は、気体の吸引吐出が行われるノズルに装着可能な装着用開口 部、および前記気体の吸引吐出によって流体の流出入が可能な口部を有するチッ プ状容器を有する請求の範囲第 1項に記載の各種物質保持体。
[3] 前記チップ状容器は、液体の貯留が可能であって、前記装着用開口部を有する貯 留部と、該貯留部と連通し前記口部を有し前記貯留部よりも細く形成された細管とを 有し、前記粒子状担体は、前記細管内に保持された請求の範囲第 2項に記載の各 種物質保持体。
[4] 前記担体保持部には、前記口部から流入した流体と接触可能な状態で、前記担体 保持部内に前記粒子状担体を封入する封入部を有する請求の範囲第 2項または請 求の範囲第 3項のいずれかに記載の各種物質保持体。
[5] 前記担体保持部の壁の全体または一部は、所定電気抵抗値をもつ導電性部材で 形成された請求の範囲第 1項な!、し請求の範囲第 4項の 、ずれかに記載の各種物 質保持体。
[6] 各組の前記粒子状担体の集合は、少なくとも 2個の別体に設けた粒子状担体を有 し、少なくとも 1の粒子状担体は、各化学物質が固定され又は固定可能な反応用粒 子であり、他の少なくとも 1の粒子状担体は、その各化学物質の種類または該粒子状 担体の集合を識別可能に標識化された標識用粒子である請求の範囲第 1項ないし 請求の範囲第 5項のいずれかに記載の各種物質保持体。
[7] 各組の前記粒子状担体の集合は、少なくとも 2個の別体に設けた粒子状担体を有 し、少なくとも 1の粒子状担体は、標識ィ匕による粒子状担体の集合の相互間の影響を 排除し、または相互の境界を定める境界用粒子である請求の範囲第 1項ないし請求 の範囲第 6項のいずれかに記載の各種物質保持体。
[8] 前記粒子状担体の外表面、または前記担体保持部の内で、粒子状担体が保持さ れる部分の内壁のいずれか一方には、各々 1または 2以上の凸部、または、 1または 2以上の突条若しくは溝を設けた請求の範囲第 1項な!/、し請求の範囲第 7項の 、ず れかに記載の各種物質保持体。
[9] 前記粒子状担体を保持した前記担体保持部の内、流体を収容可能な空間の容積 は数マイクロリットル力も数百マイクロリットル程度である請求の範囲第 1項ないし請求 の範囲第 8項のいずれかに記載の各種物質保持体。
[10] 気体の吸引吐出を行う 1または複数連のノズルを有するノズルヘッドと、該ノズルを 介して気体の吸引吐出を行う吸引吐出機構と、複数種類の化学物質が固定され又 は固定可能な複数個の粒子状担体または複数組の粒子状担体の集合、および前記 ノズルに装着されまたは装着可能であって、前記複数個の粒子状担体または前記複 数組の粒子状担体の集合を外部から測定可能であって略静止状態に保持する担体 保持部を有し、前記複数個の粒子状担体の各粒子状担体または複数組の粒子状担 体の集合に属する少なくとも 1の各粒子状担体は、前記化学物質の種類、粒子状担 体ごと、または粒子状担体の集合ごとに応じて、前記担体保持部への導入保持前に 、相互に識別可能に標識化された 1または 2以上の各種物質保持体と、を有する各 種物質保持体処理装置。
[11] 種々の液体を収容しまたは収容可能な液収容部群と、前記ノズルヘッドを前記液 収容部群に相対的に移動させる移動手段と、前記ノズルの吸引吐出の量、スピード 、回数、時間または位置を、前記各種物質保持体の構造、該粒子状担体に固定され または流体中に存在する各種物質の種類、濃度、液体の量、該液体の収容位置を 含む座標位置からなる物質条件、および、処理内容に基づいて制御する制御部と、 を有する請求の範囲第 10項に記載の各種物質保持体処理装置。
[12] 前記担体保持部に保持された前記粒子状担体からの信号を受信する受信装置と、 該受信装置からの信号に基づいて、解析を行う解析装置とを有する請求の範囲第 1 0項または請求の範囲第 11項のいずれかに記載の各種物質保持体処理装置。
[13] 前記解析装置は、前記受信装置によって受信された、前記担体保持部に導入保 持前に前記化学物質の種類、前記粒子状担体ごと、または前記粒子状担体の集合 ごとに応じて相互に識別可能とした第 1の標識に基づく信号と、前記導入保持後に 前記粒子状担体を標識化した第 2の標識に基づく信号とに基づ 、て、解析を行う請 求の範囲第 10項に記載の各種物質保持体処理装置。
[14] 前記担体保持部の外側に、外部力 の信号によって温度を昇降させる温度昇降体 を接近若しくは接触させまたは接近若しくは接触可能に設けた請求の範囲第 8項な いし請求の範囲第 13項のいずれかに記載の各種物質保持体処理装置。
[15] 前記ノズルヘッドは、複数連の一括ノズルおよび 1の個別ノズルが列方向に沿って 配列され、前記吸引吐出機構は、前記ノズルヘッドの一括ノズルおよび個別ノズルに 対して一斉に気体の吸引吐出を行い、前記移動手段は、前記ノズルヘッドを前記液 収容部群を有するステージに対して相対的に行方向に沿って移動させるノズルへッ ド移動手段、ならびに、前記一括ノズルの移動経路上であって、前記列方向に沿う 列搬送経路および、前記個別ノズルの移動経路上であって、前記行方向に沿う行搬 送経路を含む搬送経路を有し、前記一括ノズル力ゝら脱着したチップ状容器または前 記一括ノズルヘッドから吐出された液体を各々収容可能な搬送収容部を前記搬送 経路に沿って搬送する行列経路搬送手段を有する請求の範囲第 8項に記載の各種 物質保持体処理装置。
[16] 前記行列経路搬送手段の前記搬送経路に沿った所定位置に、脱着した前記チッ プ状容器又は前記搬送収容部からの信号を受信する受信手段を設けた請求の範囲 第 15項に記載の各種物質保持体処理装置。
[17] 複数種類の化学物質が固定されまたは固定可能な複数個の粒子状担体または複 数組の粒子状担体の集合に属する粒子状担体であって、該複数個の粒子状担体の 各粒子状担体または複数組の粒子状担体の集合に属する少なくとも 1の各粒子状担 体は、前記化学物質の種類、前記粒子状担体ごと、または粒子状担体の集合ごとに 応じて相互に標識化されたものを、捕獲可能な担体捕獲部と、該担体捕獲部が捕獲 した粒子状担体を担体捕獲部とともに移動させる担体捕獲移動部とを有し、前記担 体捕獲部が捕獲した粒子状担体を、複数個の該粒子状担体または複数組の粒子状 担体の集合を保持可能で外部力 測定可能で略静止状態に保持する担体保持部 に移動させて、各種物質保持体を製造する各種物質保持体製造装置。
[18] 前記担体保持部はチップ状容器であって、気体の吸引吐出が行われるノズルに装 着可能な装着用開口部、および前記気体の吸引吐出によって流体の流出入が可能 な口部を有し、
該チップ状容器を前記装着用開口部または口部を上方に向けて支持するチップ状 容器支持部と、
支持された前記チップ状容器の上方に向 、た前記装着用開口部または口部の周 りを囲み、上方に拡開する漏斗状のガイドと、
前記チップ状容器の下方に向いた前記口部または装着用開口部に向力つて、気 体を吸引する下方吸引機構とを有する請求の範囲第 17項に記載の各種物質保持 体製造装置。
[19] 種々の粒子状担体を収容しまたは収容可能な担体収容部群と、前記担体保持部 を収容する担体保持部収容部とを有する請求の範囲第 17項または請求の範囲第 1 8項の ヽずれかに記載の各種物質保持体製造装置。
[20] 複数種類の化学物質を複数個の前記粒子状担体に固定し、または、該化学物質 を固定した粒子状担体に対し、化学物質を固定可能な複数の粒子状担体に対し、ま たは化学物質を固定した粒子状担体若しくは化学物質を固定可能な粒子状担体以 外の粒子状担体に対し、その化学物質の種類、粒子状担体ごと、または前記粒子状 担体を含む粒子状担体の集合ごとに応じて相互に識別可能に標識ィヒする固定標識 化工程と、
該複数個の粒子状担体または複数組の粒子状担体の集合を、外部から測定可能 で略静止状態に担体保持部に導入して保持させる導入保持工程とを有する各種物 質保持体製造方法。
[21] 前記導入保持工程は、前記化学物質が固定され、または化学物質が固定可能な 相互に識別可能に標識化された複数個の粒子状担体または複数組の粒子状担体 の集合を前記担体保持部に移送して該担体保持部内に導入する導入工程と、 前記担体保持部に導入した複数個の粒子状担体または複数組の粒子状担体の集 合を該担体保持部に封入して略静止状態に保持する保持工程とを有する請求の範 囲第 20項に記載の各種物質保持体製造方法。
[22] 気体の吸引吐出を行う 1または複数連のノズルに装着可能な装着用開口部および 気体の吸引吐出によって流体の流出入が可能な口部をもつ 1または 2以上の担体保 持部内に、複数種類の化学物質が固定されまたは固定可能な複数個の粒子状担体 または複数組の粒子状担体の集合を、外部から測定可能であって略静止状態に保 持し、前記複数個の粒子状担体の各粒子状担体または複数組の粒子状担体の集合 に属する少なくとも 1の各粒子状担体は、前記化学物質の種類、前記粒子状担体ご と、または前記粒子状担体の集合ごとに応じて、前記担体保持部への導入保持前に 、相互に識別可能に標識化された 1または 2以上の各種物質保持体を前記ノズルに 装着する装着工程と、
前記ノズルを相対的に移動して、前記各種物質保持体の口部を 1または 2以上の 所定の液収容部に順次移動し、前記粒子状担体と液収容部内の液体とを接触させ て反応させる反応工程と、
前記担体保持部内に保持された各粒子状担体からの受信された信号に基づいて 、解析を行う解析工程と、を有する各種物質保持体処理方法。
[23] 前記解析工程は、前記受信工程で受信された、前記担体保持部に導入保持前に 、前記化学物質の種類、前記粒子状担体ごと、または前記粒子状担体の集合ごとに 応じて、相互に識別可能とした第 1の標識に基づく信号と、前記導入保持後に前記 粒子状担体を標識ィ匕した第 2の標識に基づく信号とに基づいて、解析を行う請求の 範囲第 22項に記載の各種物質保持体処理方法。
[24] 前記反応工程は、前記各種物質保持体を装着したノズルを、所定の液収容部に移 動し、前記ノズルを介した吸引吐出の量、スピード、回数、時間及び位置力もなる吸 引吐出の動作を、前記担体保持部の構造、該粒子状担体に固定されまたは液中に 存在する化学物質の種類、濃度、液体の量、または該液体の収容位置を含む位置 座標からなる物質条件、および、処理内容に基づいて制御することによって前記粒 子状担体に固定されている化学物質と液収容部に収容されている液体とを接触させ て反応させる請求の範囲第 22項に記載の各種物質保持体処理方法。
[25] 前記反応工程の後、前記担体保持部内に保持された前記粒子状担体からの信号 を受信する受信工程を有する請求の範囲第 22項に記載の各種物質保持体処理方 法。
[26] 前記反応工程は、前記担体保持部内の温度を昇降させる温度昇降工程を有する 請求の範囲第 22項な 、し請求の範囲第 25項の 、ずれかに記載の各種物質保持体 処理方法。
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