WO2006132440A1

WO2006132440A1 - 固形製剤

Info

Publication number: WO2006132440A1
Application number: PCT/JP2006/312078
Authority: WO
Inventors: Tomohiro Yoshinari; Yutaka Ebisawa; Hiroshi Suzuki
Original assignee: Takeda Pharmaceutical Company Limited
Priority date: 2005-06-09
Filing date: 2006-06-09
Publication date: 2006-12-14
Also published as: US20090208584A1; CA2611451A1; PL1897558T3; SI1897558T1; EP1897558B1; US20140178477A1; DK1897558T3; CA2611451C; EP1897558A1; ES2434072T3; EP1897558A4; JP5044398B2; PT1897558E; JPWO2006132440A1

Abstract

本発明の固形製剤は、水難溶性低融点物質を多量に配合していても製造中および保存中の安定性に優れ、かつ経口投与後に崩壊特性および水難溶性低融点物質の放出特性に優れている固形製剤の提供を課題として、以下の１）～３）の特徴を有する：１）水難溶性低融点物質、糖類、ならびに結晶セルロースおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選ばれるセルロース類を含む；２）糖類／セルロース類の重量比が２を超える；および３）セルロース類の含量が５重量％以上である。

Description

明細書

固形製剤技術分野

本発明は、固形製剤に関する。より詳細には、本発明は、 7K難溶性低融点物質の製造中および保存中の安定性に優れ、かつ経口投与後の製剤の崩壊特性および水難溶性低融点物質の放出特性に優れた固形製剤に関する。背景技術

活性成分として水難溶性低融点物質を配合してなる医薬品などの固形製剤は、製造中および保存中に、凝集、溶融、融着などの不適当な特性を有する。従って、このような不適当な特性を克服するための様々な製剤方法が検討されてきた。例えば、 z難溶性低融点物質であるシクランデレートを加熱溶融し、微細末の合成ケィ酸アルミニウム又は（及び）二酸化ケイ素の薬効を奏しない量を加えることを特徴とする固形製剤の製造方法が報告されている（特公昭 5 1—1 6 4 9 1号公報参照）。発明の開示

しカゝし、上記公知技術では大量の吸着剤および賦形剤を使用するので、 7難溶性低融点物質を多量に含有する固形製剤を得ることは困難であった。

本発明者らは、この問題を克服するための製剤組成を種々研究した結果、水難溶性低融点物質を多量に配合した場合でも、製造中および保存中において、凝集、溶融、融着などを起こさず安定性に優れ、力つ、経口投与後の消化管内で、迅速に水を引き込み、膨潤、崩壌して、速やかに水難溶性低融点物質を放出できる固形製剤を見出し、本発明の固形製剤を完成するに至った。

すなわち、本発明は、以下の [ 1 ] 〜 [ 1 7 ] に関する。

[ 1 ] 以下の 1 ) 〜3 ) の特徴を有する固形製剤。 1) 水難溶性低融点物質、糖類、ならびに結晶セルロースおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選ばれるセルロース類を含む。

2) 糖類 /セルロース類の重量比が 2を超える。 .

3) セルロース類の含量が 5重量％以上である。

[2] 7j難溶性低融点物質の 37 °Cでの水に対する溶解度が 1 Omg/L以下である上記 [1] の固形製剤。

[ 3 ]水難溶性低融点物質の融点が 10〜 100 °Cである上記 [ 1 ]の固形製剤。

[4] k難溶性低融点物質の平均粒子径が 1〜： L 0 O/zmである上記 [1] の固形製剤。

[5] 水難溶性低融点物質がリパーゼ阻害剤である上記 [1] の固形製剤。

[6] リパーゼ阻害剤が 2—へキサデシルォキシ一 6—メチル一 4 H— 3 , 1— ベンズォキサジン一 4一オンまたはその塩である上記 [5] の固形製剤。

[7] 糖類が糖アルコール類である上記 [1] の固形製剤。 ' [8] 糖アルコール類がマンニトールである上記 [7] の固形製剤。

[9] セルロース類が結晶セルロースである上記 [1] の固形製剤。

[10] 水難溶性低融点物質の含量が 5〜60重量％である上記 [1] の固形製剤。

[11] 糖類の含量が 30~75重量％である上記 [1] 記載の固形製剤。

[12]セルロース類の含量が 5~15重量⁰ /₀である上記 [1]記載の固形製剤。

[13]糖類/セルロース類の重量比が 3〜9である上記 [1]記載の固形製剤。

[14] 錠剤である上記 [1] の固形製剤。

[15] 37°Cの水中での崩壌時間が 30分以内である上記 [1] の固形製剤。

[16] 難溶性低融点物質、糖類、ならびに結晶セルロースおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選ばれるセルロース類を含む混合物を造粒することを含む、上記 [1] の固形製剤の製造方法。

[17] 前記造粒が流動層造粒機を用いて行われる、上記 [16] の方法。発明の効果.

本発明の固形製剤では、製造中および保存中に通常観察される、 7j難溶性低融点物質の凝集、溶融、融着などが抑制されている。したって、本発明の固形製剤は、経口投与後の崩壊特性および水難溶性低融点物質の放出特性に優れてヽる。また、本発明の固形製剤は、水難溶性低融点物質を多量に含んでいても、製造中および保存中の安定性に優れ、力ゝっ経口投与後の崩壌特性および水難溶性低融点物質の放出特性に優れている。

本発明の製造方法は、水難溶性低融点物質の融点以下となる温度条件下で行うことができるため、水難溶性低融点物質を加熱溶融する必要がない。したがって、本発明の製造方法は、 7k難溶性低融点物質を分解させることなく、固形製剤を製造するための簡便な製造方法として極めて有用である。発明を実施するための最良の形態

以下に、本発明を詳細に説明する。

本発明の固形製剤は、以下の 1) 〜3) を特徴とする。

1) K難溶性低融点物質、糖類、ならびに結晶セルロースおよび低置換度ヒド口キシプロピルセルロースから選ばれるセルロース類を含む。

2) 糖類/セルロース類の重量比が 2を超える。

3) セルロース類の含量が 5重量⁰ /₀以上である。

本発明の固形製剤に用いる水難溶性低融点物質の水難溶性とは、水に溶解しにくい性質を示す。本発明では、例えば、 7Κ難溶性低融点物質の 37 °Cでの水に対する溶解度が通常 1 OmgZL以下、好ましくは lmg/L以下、より好ましくは 0. 5mg/L以下である。

ここでいう溶解度は、次のように求める。まず、精製水 (5ml) に水難溶性低融点物質物質を過剰量添加する。得られる混合液を、 37°Cの恒温槽に 30分静置後、ポルテックスミキサーで攪拌する。この静置および攪拌の操作をさらに

3回操り返し、得られた懸濁液を、シリンジフィルター（日本ポール社製、商品名：ァクロディスク LC 25、 PVDF, ？ L 0. 2 μ m) で濾過する。このようにして得られた濾液中の水難溶性低融点物質の濃度（mg ) を溶解度とする。 .

また、水難溶性低融点物質の低融点とは、通常 10°C〜100°C、好ましくは 20 °C〜 90 °C、より好ましくは 30 °C〜 90 °Cの範囲内にある融点を意味する。融点は、例えば、日本薬局方に既定される融点測定方法により測定することがでさる。

上記水難溶性低融点物質の平均粒子径は、通常 1 μ m〜 100 /z m、好ましくは 1 μ m〜 70 ί m、より好ましくは 1 / m〜 60 ^ m、特に好ましくは 10 πι~50μιηである。本明細書中、平均粒子径とは、乾式レーザー回折計（HE LOS, Symp a t e c GmbH) を用いて測定した累積 50°/。粒径値 (X50) である。

上記水難溶性低融点物質の固形製剤中の含量は、通常 5重量％〜 60重量％、好ましくは 5重量％〜 55重量％、より好ましくは 5重量％〜 50重量％である。上記水難溶性低融点物質としては、例えば、リパーゼ阻害剤、消炎鎮痛剤（例、イブプロフェン、ケトプロフェン）、電子伝達系補酵素剤（例、コェンザィム Q 10、ィデべノン)，などが挙げられるが、好ましくはリパーゼ阻害剤である。リパーゼ阻害剤としては、例えばオルリスタツト、米国特許第 6624161 号明細書に記載された下式ィヒ合物が挙げられる。

[式中、 R¹は分岐または非分岐状 C_{10 2}。アルキル（該 C₁₀— ₂。アルキルは 1または 2個の酸素原子でインタラプト（interrupt) されていてよく、また、ァリール、ァリールォキシ、へテロアリール、へテロアリールォキシ、シァノ、ニトロ、 — C0₂R³、一NR³R⁴、一 CONR³R⁴、 OHおよぴノヽロゲン原子から選ばれる 1個以上の置換基で置換されていてよい。 R³および R⁴は、互いに独立して、水素原子または — 6アルキルを示す。）を、 R⁸、 R⁹、. R¹⁰および R¹¹は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、ァミノ、ニトロ、シァノ、チオール、 C — ₁₀アルキル、 C — Qアルコキシ、 C₃— ₁₀シクロアルキル、 C₃_ ₁₀シクロアルコキシ、 C (O) R⁵、 C (O) NR⁵R⁶、 S (O) R⁵またはハロ Ci— i。アルキルを、 R ⁵および R ⁶は、互いに独立して、水素原子またはじ。アルキルを示す。 ]

上記化合物のなかでも、 2—へキサデシルォキシ一 6—メチル _ 4 H— 3， 1 —ベンズォキサジン _ 4—オン（以下、単に化合物 Aという）が好ましい。

本発明の固形製剤に用いられる水難溶性低融点物質は塩であってもよく、このような塩としては、例えば金属塩、アンモニゥム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。金属塩の好適な例としては、ナトリゥム塩、力リゥム塩などのアルカリ金属塩；カルシゥム塩、マグネシウム塩、パリゥム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニゥム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルァミン、トリェチルァミン、ピリジン、ピコリン、 2， 6—ルチジン、エタノールァミン、ジエタノールァミン、トリエタノールァミン、シクロへキシルァミン、ジシクロへキシノレアミン、 N， N' —ジベンジルエチレンジァミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シユウ酸、酒石酸、マレイン酸、クェン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性ァミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オル二チンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、ァスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。本発明の固形製剤に用いられる糖類としては、例えば、糖アルコール類（例、マンニトーノレ（マンニット）、エリスリトーノレ、キシリトーノレ、マノレチトーノレ、ソルビトール）、二糖類（例、マルトース、スクロース、セルビオース、ラクトース）、単糖類（例、ァラビノース、キシロース、リポース、 2—デォキシリボース、プドウ糖、果糖、ガラクトース、マンノース、ソルボース、ラムノース、ブコース）、オリゴ糖（例、マルトトリオース、ラフイノース糖、スタキオース）などが挙げられるが、固形製剤の崩壌特性およぴ当該固形製剤からの水難溶性低融点物質の放出特性という観点から、好ましくは糖アルコール類であり、より好ましくはマンニトールである。

本発明の固形製剤における糖類の含量の範囲は、通常 1 0重量％〜 7 5重量％、好ましくは 2 0重量％〜 7 5重量％、より好ましくは 3 0重量％〜 7 5重量％である。糖類をこの範囲内で含有することにより、固形製剤への水の浸透速度が上昇し、固形製剤の崩壌特性および水難溶性低融点物質の放出特性が向上する。本発明の固形製剤に用いられるセルロース類は、結晶セルロースおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選ばれるが、固形製剤からの水難溶性低融点物質の放出を速やかにするという観点から、結晶セルロースが好ましい。

また、固形製剤の成型性を向上させるという観点からも、セル _ロース類としては、結晶セルロースが好ましい。

ここで、固形製剤の成型性を向上させるということは、成型時に必要な圧力を減弱して、固形製剤の圧縮密度を下げても、該固形製剤が使用に耐える十分な硬度を維持しうることを意味する。

本発明の固形製剤において、結晶セルロースを用いることにより、該固形製剤を製造する過程で発生する、 7K難溶性低融点物質の凝集、溶融、融着などを防止することができる。このような防止効果は、水難溶性低融点物質の含量が高い固形製剤（例、水難溶性低融点物質の固形製剤中の含量が 2 0重量％以上である固形製剤）において顕著に得られる。，特に、水難溶性低融点物質の含量が高い固形製剤（例、水難溶性低融点物質の固形製剤中の含量が 2 0重量％以上である固形製剤）の製造時には、水難溶性低融点物質の凝集、溶融、着などが発生する可能性が高いため、成型時に必要な圧力を減弱して、固形製剤の圧縮密度を下げ空隙率を上げても、固形製剤の十分な硬度を得ることができる本発明の固形製剤では、水難溶性低融点物質の凝集、溶融、融着などの防止効果が顕著に得られる。

また、本発明の固形製剤において、結晶セルロースを用いることにより、該固形製剤を保存する過程で発生する、 τΚ難溶性低融点物質の凝集、溶融、融着などを防止することができる。

特に、 7k難溶性低融点物質の含量が高い固形製剤（例、水難溶性低融点物質の固形製剤中の含量が 2 0重量％以上である固形製剤）の保存時には、 7_k難溶性低融点物質の凝集、溶融、融着などが発生する可能性が高いため、このような水難溶性低融点物質の凝集、溶融、融着などの防止効果が顕著に得られる。

本発明の製剤においては、上記糖類 Zセルロース類の重量比が 2を超え、好ましくは 2を超え 1 5までの範囲であり、より好ましくは 3〜 9の範囲であり、最も好ましくは 4〜7である。糖類 Zセルロース類の重量比が 1 5以上であると、固形製剤への水の: ¾り込み速度が不十分であるという理由により好ましくない。一方、上記糖類 Zセルロース類の重量比が 2以下であると、通常、固形製剤が吸湿して膨れて扱いにくくなる。通常、錠剤の厚みは打錠工程で調整するが、打錠後に膨れて錠剤の厚みが増加すると品質管理上の錠剤の厚みに制御することが困難になる問題がある。特に、フィルムコーティング工程を経る場合は、錠剤（素錠）が膨れるときに錠剤表面に凹凸ができてしまい品質上問題が生じる。また、該固形製剤自体がもろくなるため、割れ、欠けなどの品質上の問題がおこる可能性がある。特に、フィルムコーティング工程を経る場合は、工程中にわずかな錠数でも、割れ、欠けなどの品質上の問題が起こると、製造バッチ全体に悪影響する。また、本発明の固形製剤においては、セルロース類の含量は通常 5重量％以上、好ましくは 5重量％〜 3 0重量％、より好ましくは 5重量％〜 2 5重量％、特に好ましくは 5重量⁰/。〜 1 5重量％である。本発明の固形製剤においてセノレロース類の含量が 5重量％未満であると、目的とする崩壌特性および放出特性を達成することができないので好ましくない。一方、本発明の固形製剤においてセルロース類の含量が 3 0重量％を超えると、得られた固形製剤が膨れて扱いにくくなり、また、該固形製剤自体がもろくなるため、割れ、欠けなどの品質上の問題が起こる可能性がある。

また、本発明の固形製剤においては、 Z難溶性低融点物質と糖類との重量比は 1 ： 5 0〜5 0 ： 1、好ましくは 1 ： 1 5〜： L 0 ： 1、より好ましくは 1 ： 1 5 〜5 ： 1である。

本発明の固形製剤の剤形としては、例えば顆粒剤、丸剤、錠剤、カプセノレ剤などが挙げられ、なかでも錠剤が好ましい。ここで、錠剤の形状は特に限定されず、円形錠剤、オーバル型錠剤、ォプロング型錠剤などの錠剤の素錠およびその被覆錠剤などのいずれであってもよい。また、本宪明の固形製剤は、二種類以上の顆粒を混合して成錠した群分け錠；二層錠、三層錠などの多層錠；有核錠；プレスコーティング錠などであってもよい。

また、本発明の固形製剤は、上記水難溶性低融点物質、糖類、ならびに結晶セルロースおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選ばれるセルロース類に加えて、固形製剤の崩壌特性およぴ固形製剤からの水難溶性低融点物質の放出特性を損なわない範囲内で、薬学的に許容され得る担体、具体的には医薬製剤に通常用いられる賦形剤、崩壌剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、香料、遮光剤、可塑剤、安定化剤などの各種添加剤を含んでもよい。

賦形剤としては、例えば、軽質無水ケィ酸、炭酸マグネシウム、炭酸カルシゥム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、ケィ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミニゥムなどが挙げられる。崩壌剤としては、例えばカルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリゥム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスリンクドインソルプルポリビニノレピロリドンなどが挙げられる。

結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 a化デンプン、ゼラチン、アラビアゴム粉末、ポリビュルピロリドン、デキストリン、プルランなどが挙げられる。

滑沢剤としては、例えばステアリン酸、ステアリン酸カノレシゥム、ステアリン酸マグネシウム、タノレク、コロイドシリカなどが挙げられる。

着色剤としては、例えば黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄などが挙げられる。香料としては、合成物および天然物のいずれでもよく、例えばレモンフレーバ一、ライムフレーバー、オレンジフレーバー、ストロベリーフレーバー、メントールなどが挙げられる。

遮光剤としては、例えば酸化チタン、タノレク、炭酸カルシウム、炭酸マグネシゥムなどが挙げられる。

可塑剤としては、例えばポリエチレングリコール（マクロゴール）、プロピレングリコール、コポリビドンなどが挙げられる。

安定化剤としては、例えばァスコルビン酸、ァスコルビン酸ナトリウム、エリソルビン酸などが挙げられる。

なお、 τΚ難溶性低融点物質としてリパーゼ阻害剤を用いる場合、本発明の固形製剤は、必要に応じて、国際公開パンフレツト第 0 0 0 9 1 2 2号などに記載の油吸着剤（例、メチルセルロース、キサンタンガム）を含んでいてもよい。

[製造方法] '

本発明の固形製剤は、その剤形に応じて採用される公知の方法を組み合わせることによって、製造することができる。各工程の条件は、常法に従い決定すればよい。

好ましくは、本発明の固形製剤は、 7Κ難溶性低融点物質、糖類、ならびに結晶セルロースおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選ばれるセルロース類を含む混合物を造粒することを含む方法（以下、本発明の製造方法と略記することがある）により製造される。造粒は通常用いられる造粒機（例、流動層造粒機、ハイスピードミキサー、ニーダー）のいずれを用、ても行うことができるが、水難溶性低融点物質の変質防止という理由から、流動層造粒機を用いて造粒することが好ましい。

'上記造粒は、造粒工程中の品温が、用いられる水難溶性低融点物質の融点以下となる温度条件下で行うことが好ましい。なお、水難溶性低融点物質と賦形剤とが共存する場合に、水難溶性低融点物質の融点が通常の融点以下に低下することがあるが、その場合は低下した融点以下に品温を制御して造粒することが好ましい。用いられる水難溶性低融点物質、糖類おょぴセルロース類の量は、それぞれ上述したとおりである。

上記造粒によって得られる顆粒は、 5 0 μ π！〜 1 . 5 mmの粒子を 5 0 %以上

(好ましくは 1 5 0 μ πι〜1 . 0 mmの粒子を 5 0 %以上）含む。得られた顆粒は、必要に応じて、水分の除去の目的で、約 0 . 0 1時間〜 7 2時間、乾燥してもよい。また、得られた顆粒は必要に応じてさらに整粒してもよい。整粒には通常、パワーミルなどの市販の整粒機が用いられる。整粒後の顆粒は約 5 0 μ π！〜

1 . 5 111111の粒子を5 0 %以上（好ましくは1 5 0 111〜1 . O mmの粒子を 5

0 %以上）含む。これらに、さらにクロスカルメロースナトリウムなどの崩壌剤およびステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤を加えてもよい。これらの混合には通常、タンブラ一混合機などの市販の混合機が用いられる。用いられる崩壊剤および滑沢剤の含量は、それぞれ約 0 . 1重量％〜 2 5重量％および約 0 . 1重量％〜1 0重量％である。

得られた顆粒は、顆粒剤としてそのまま用いてもよいが、通常、丸剤、錠剤、力プセル剤などの剤形に仕立てられる。 ' 例えば錠剤の成形には、錠剤機などの市販の成形機が用いられる。錠剤に成形する際の打錠圧は、通常、約 1 k N〜2 5 k Nである。円形錠剤は、通常、直径約 5 mm〜 2 0 mm、厚さ約 1 mn！〜 1 0 mmである。オーバル型錠剤は、通常、長径約 7 mn！〜 2 0 mm、短径約 5 mm〜 1 5 mm、厚さ約 1 mn！〜 1 0 mmである。ォブロング型錠剤は、通常、長径約 7 mm〜 2 0 mm、短径約 5 mm〜 1 5 mm、 J ^さ糸 3 1 mm〜 1 0 mmで ¾)る。

上記で得られた錠剤は、さらにフィルムコーティングなどの被覆を施して、フイルムコーティング錠などの各種被覆製剤としてもよい。

―フィルムコーティング操作には通常、パンコーティング装置などが使用される。フィルムコーティング錠としては、円形錠剤をフィルムコーティングしたものやォーノル型錠剤をフィルムコーティングしたもの、ォブロング型錠剤をフィルムコーティングしたものが挙げられる。

上記フィルムコーティングに用いるフィルムコーティング液は、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのフィルムコーティング用高分子を、例えば水などの溶媒に溶解または懸濁することによつて調製することができる。該フィルムコーティング液には、さらに、着色剤、遮光剤などを配合することが好ましい。フィルムコーティング液を噴霧する時の製品（錠剤）温度は通常約 1 0 °C〜 1 0 0 °Cにコントロールするが、約 3 0 °C〜8 0 °Cにコントロールすることがより好ましく、約 3 5 °C〜6 0 °Cにコントローノレすることがさらに好ましい。

本発明の製造方法は、水難溶性低融点物質の融点以下となる温度条件下で行うことができるため、水難溶性低融点物質を加熱溶融する必要がない。したがって、本発明の製造方法は、水難溶性低融点物質を分解させることなく、固形製剤を製造するための簡便な製造方法として極めて有用である。

上記のように得られた本発明の固形製剤は、所望の崩壊特性を有する。具体的には、例えば、 3 7 °Cの水中での崩壌時間が通常 3 0分以内、好ましくは 2 0分以内、より好ましくは 1 0分以内である。

上記のように得られた本発明の固形製剤は、崩壌特性および経口投与後の水難溶性低融点物質の放出特性に優れている。

特に、化合物 Aのようなリパーゼ阻害剤は、抗肥満作用を有する一方で毒性が低く安全であるので、本発明の固形製剤が水難溶性低融点物質としてリパーゼ阻害剤を含む場合、このような固形製剤は、哺乳動物（例えば、ヒト、ラット、マウス、ネコ、ィヌ、ゥサギ、ゥシ、プタ、ハムスター、ヒッジ、サル）に対して、例えば、肥満症、高脂血症（例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低 HDL血症、食後高脂血症）、高血糖症（2型糖尿病、耐糖能不全（Impaired Glucose Tolerance) ) 、高血圧、心血管疾患、卒中、消化器疾患などの各種疾患あるいはこれら疾患の合併症（例、 2型糖尿病合併肥満症、高脂血症合併肥満症、メタボリックシンドローム）の安全な予防 ·治療剤として使用することがでさる。

本発明の固形製剤の投与量は、水難溶性低融点物質の種類、含量、剤形、薬物放出の持続時間、投与対象動物（例、ヒト、ラット、マウス、ネコ、ィヌ、ゥサギ、ゥシ、ブタ、ハムスター、ヒッジ、サルなどの哺乳動物）、投与目的、症状、患者の年令などによっても異なるが、例えば成人患者（体重： 60 k g) に経口的に投与する場合、通常、 1日当たり約 lmg〜50 Omgである。

また、例えば、 7_K難溶性低融点物質としてリパーゼ阻害剤 (好ましくは化合物 Α) を,む固形製剤を肥満症またはその合併症（例、 2型糖尿病合併肥満症、高脂血症合併肥満症）に罹患した成人患者（体重： 60 k g) に経口的に投与する場合、 1 当たり水難溶性低融点物質として約 lmg〜500mg、好ましくは約 5mg〜250mg、さらに好ましくは約 5mg〜： L O Omgを含む本明の固形製剤を.、 1〜3回に分割投与すればよい。

本発明の固形製剤は、必要に応じて、放出特性を損なわない範囲で、 R難溶性低融点物質以外の薬物を適量配合してもよいし、または他の薬物と併用して使用することもできる。

水難溶性低融点物質とともに本発明の固形製剤に配合し得るまたは本発明の固形製剤と併用し得る薬物（以下、併用薬物と略記する）としては、例えば、'以下のようなものが用いられる。

(1) 糖尿病治療剤インスリン製剤〔例、ゥシ、プタなどの勝臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、ィーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；ィンスリン亜口、；プロタミンインスリン亜口、；インスリンフラグメントまたは誘導体（例、 I N S— 1 ) ；経口インスリン製剤〕、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸塩）、口シグリタゾンまたはその塩（好ましくはマレイン酸塩）、レグリキサン (Reglixane)、ネトグリタゾン (Netoglitazone)ヽ F K—6 1 4、リボグリタゾン（Rivoglitazone)、 DRF_2593、ェダグリタゾン（Edaglitazone) (BM- 13. 1258)、 R- 119702、 WOO 1/38325に記載の化合物、テサグリタザール (Tesaglitazar) 、ラガグリタザール (Ragaglitazar)、ムラグリタザール (Muraglitazar) 、 0N0_5816、 LM- 4156、メタグリダセン

(Metaglidasen) (MBX-102) , ナベグリタザ一ノレ (Naveglitazar) (LY- 519818) 、 MX_6054、 LY- 510929、バラグリタゾン（Balaglitazone)、 T- 131またはその塩、 THR-0921) 、 α—ダルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、ァカルボース、ミダリトール、エミダリテート）、ビグアナイド剤（例、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩） )、インスリン分泌促進剤（スルホニルゥレア剤（例、トルプタミド、ダリベンクラミド、ダリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、ァセトへキサミド、ダリクロビラミド、グリメピリド、グリピザィド、グリブゾール）、レパグリ二ド、セナグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物）、 GPR40ァゴニスト、 GLP-1受容体ァゴニスト [例、 GLP_1、 GLP- 1MR剤、 NN- 2211、 AC-2993 (exendin - 4)、 BIM- 51077、 Aib (8, 35) hGLP- 1 (7， 37)NH₂、 CJC - 1131] 、ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害剤（例、 N V P _ D P P _ 2 7 8、 P T— 1 0 0、 P 3 2 / 9 8、ヴィルダグリプチン（Vildagliptin) (LAF- 237)、 P93/01、 TS - 021、シタグリプチンフォスフェート（Sitagliptin phosphate) (MK— 431)、サクサグリプチン（Saxagl iptin) (BMS-477118) 、 E-3024_N T-6666 (TA-6666)、 823093 825964,

815541) 、 β 3ァゴニスト（例、 A J— 9 6 7 7 ) 、ァミリンァゴニスト（例、プラムリンチド）、フォスフォチ口シンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、ダルコースー 6—ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤）、 S G L T (sodium-glucose co transporter)阻害剤（例、 T一 1095)、 11 ]3- HSD1阻害薬（例、 BVT-3498)、アジポネクチンまたはその作動薬、 IKK阻害薬（例、 AS- 2868) 、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬（例、 W001/25228, W003/42204, W098/4492U W098/45285, TO99/22735に記載の化合物）、ダルコキナーゼ活性化薬（例、 Ro-28-1675) など。

(2) 糖尿病性合併症治療剤

アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタツト、ェパルレスタツト、ゼナレスタツト、ゾポノレレスタツト、フィダレスタツト、ミナノレレスタツト、ラニレスタツト、 CT—l 12) 、神経栄養因子およびその増加薬（例、 NGF、 NT— 3、 BDNF、 W001/14372に記載のニューロトロフィン産生'分泌促進剤（例、 4— (4一クロ口フエェノレ） -2- (2—メチノレ一 1—イミダゾリノレ）一5— [3— (2—メチルフエノキシ）プロピル] ォキサゾール） ) 、神経再生促進薬（例、 Y— 128、 VX853、 prosaptide) 、 PKC阻害剤（例、ルポキシスタウリンメシレト（ruboxistaurin mesylate) ) 、 AGE阻害剤（例、 A L T— 94 5、ピマゲジン、 N—フエナシルチアゾリゥムプロミド（ALT— 766) 、 E XO—226、 ALT— 711、ピリドリン（Pyridorin) 、ピリドキサミン）、活性酸素消去薬（例、チォクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド）、ソマトスタチン受容体作動薬（例、 BIM23190) 、アポトーシスシグナルレギユレ一ティングキナーゼ一 1 (ASK- 1) 阻害薬など。

(3) 抗高脂血症剤

HMG— CoA還元酵素阻害剤（例、プラバスタチン、シンパスタチン、ロバスタチン、アトノレパスタチン、フノレパスタチン、ピタパスタチン、ロスバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩） ) 、スクアレン合成酵素阻害剤（例、 W097/10224に記載の化合物、例えば、 N_ [ [(3R, 5S)— 1 - (3—ァセトキシ- 2， 2 -ジメチルプロピル)- 7-ク口ロ- 5 -（2, 3-ジメトキシフエ二ル) -2 -ォキソ -1， 2, 3， 5 -テトラヒドロ- 4， 1-ベンゾォキサゼピン- 3 -ィル]ァセチル] ピぺリジン - 4-酢酸）、フイブラート系化合物（例、ベザフイブラート、クロフイブラート、シムフイブラート、クリノフイブラート）、 A C A T阻害剤（例、アバシマイブ

(Avasiraibe) 、エフルシマイブ（Eflucimibe) ) 、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコーノレ、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール (nicomol)、二せリトローノレ（niceritrol) ) 、ィコサペント酸ェチノレ、植物ステローノレ（例、ソイステロ一ノレ (_SOyst_erol)、ガンマオリザノーノレ ( γ— oryzanol) ) など。

( 4 ) 降圧剤

アンジォテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、ェナラプリル、デラプリル、リシノプリル）、アンジォテンシン I I拮抗剤（例、口サルタン、カンデサルタンシレキセチノレ、ェプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、ィルベサルタン、タソサノレタン、 1- [ [2' - (2， 5-ジヒドロ- 5 -ォキソ - 4H- 1， 2， 4-ォキサジァゾール -3-ィル）ビフェ二ル- 4-ィル]メチル] _2 -ェトキシ- 1H-ベンズィミダゾール -7-カルボン酸）、カノレシゥム拮抗剤（例、マニジピン、二フエジピン、アムロジピン、エホニジピン、二カルジピン）、カリウムチャンネル開口薬（例、レブクロマカリム、 L_27152、 AL 0671、 NIP- 121) 、 ο; 1遮断薬（例、塩酸プラゾシン、塩酸テラゾシン、塩酸プナゾシン）、 β遮断薬（例、塩酸プロプラノロ一ル、ピンドロール、ァテノロール、塩酸セリプロロール、酒石酸メトプロロール）、 a l β遮 Iff薬（例、塩酸ラベタロール、カルベジロール、塩酸ブニトロロール）クロ二ジンなど。

( 5 ) 抗肥満剤

中枢性抗肥満薬 . (例、デキスフェンフルァミン、フェンフルラミン、フエンテルミン、シブトラミン、アンフエプラモン、デキサンフエタミン、マジンドール、フエエルプロパノールァミン、クロべンゾレックス； MCH受容体拮抗薬（例、 SB- 568849； SNAP- 7941； W001/82925および W001/87834に記載の化合物）；ニュ一口ペプチド Y拮抗薬（例、 CP-422935) ；カンナビノィド受容体拮抗薬（例、

SR— 141716、 SR-147778) ；グレリン拮抗薬）、 3ァゴニスト（例、 A J— 9 6 77)、ぺプチド性食欲抑制薬（例、レブチン、 C N T F (毛様体神経栄養因子） )、コレシストキニンァゴニスト（例、リンチトリプト、 FPL— 15849) 、摂食抑制薬（例、 P-57) など。 .

(6) 利尿剤

キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリゥムテオプロミン、サリチル酸カルジゥムテオブロミン）、チアジド系製剤（例、ェチアジド、シクロペンチアジド、トリクロメチアジド、ヒドロクロ口チアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロ口チアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラタトン、トリアムテレン）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、ァセタゾラミド） _ν クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド）、ァゾセミド、イソソルビド、ェタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド、メチクランなど。

(7) 化学療法剤

アルキル化剤（例、サイクロフォスフアミド、ィフォスフアミド）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、 5—フルォロウラシルまたはその誘導体（例、フルッロン、ネオフルッロン））、抗癌性抗生物質（例、マイトマイシン、アドリアマイシン）、植物由来抗癌剤（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソーノレ）、シスプラチン、カルポプラチン、エトポシドなど。

(8) 免疫療法剤

微生物または細菌成分（例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール）、免疫増強活性のある多糖類（例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン）、遺伝子工学的手法で得られるサイト力イン（例、インターフェロン、インターロイキン（例、 I L— 1、 I L_2、 I L— 12) ) 、コロニー刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン）など。 ' (9) 抗血栓剤

へパリン（例、へパリンナトリゥム、へパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム（dalteparinsodium)) 、ヮルフアリン（例、ヮルフアリンカリウム）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン（aragatroban)) 、血栓溶解薬（例、ゥロキナーゼ (urokinase)、チソキナーで (tisoki應 e)、ァノレテプラーゼ (altepl )、ナテプラーゼ（nateplase)、モンテプラーゼ（raonteplase)、. ノミテプラーゼ

(pamiteplase)) 、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロビジン（ticlopidine hydrochloride)、シロスタゾーノレ（cilostazol)、ィコサペント酸ェチノレ、ベラプロストナトリゥム（beraprost sodiumノ、塩酸サノレグレラート (sarpogrelate hydrochloride) ) など。

(1 0) 悪液質改善剤

プロゲステロン誘導体（例、メグステロールアセテート）、メトクロブラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤、脂肪代謝改善剤（例、エイコサぺンタエン酸）、成長ホルモン、 I GF— 1、あるいは悪液質を誘導する因子である TNF_o;、 L I F、 I L— 6、オンコスタチン Mに対する抗体など。

(1 1) 消炎剤

ステロイド剤.（例、デキサメサゾン）、ヒアルロン酸ナトリウム、シクロォキシゲナーゼ阻害剤（例、インドメタシン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、メロキシカム、アムピロキシカム、セレコキシブ、口フエコキシブ）など。

(1 2) その他

糖化阻害剤（例、 ALT— 71 1) 、抗うつ薬（例、デシブラミン、アミトリプチリン、イミプラミン、フロキセチン、パロキセチン、ドキセピン）、抗てんかん薬（例、ラモトリジン、カルバマゼピン）、抗不整脈薬（例、メキシレチン）、アセチルコリン受容体リガンド（例、 ABT— 5 94) 、エンドセリン受容体拮抗薬（例、 ABT— 627) 、モノアミン取り込み阻害薬（例、トラマドル）、インドールァミン取り込み阻害薬（例、フロキセチン、パロキセチン）、麻薬性鎮痛薬（例、モルヒネ）、 GABA受容体作動薬（例、ギヤバペンチン）、' GA B A取り込み阻害薬（例、チアガビン）、 a 2受容体作動薬（例、クロ二ジン）、局所鎮痛薬（例、カブサイシン）、抗不安薬（例、ベンゾジゼピン類）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例、シルデナフィル）、ドーパミン受容体作動薬（例、アポモルフイン）、ドーパミン受容体拮抗薬 . (例、ハロペリドール）、セロト二ン受容体作動薬（例、クェン酸タンドスピロン、スマトリブタン）、セロトニン受容体拮抗薬（例、塩酸シプロヘプタジン、オンダンセ.トロン）、セロトニン取り込み阻害薬（例、マレイン酸フルボキサミン、フロキセチン、パロキセチン）、睡眠導入剤（例、トリァゾラム、ゾルピデム）、抗コリン剤、 a 1受容体遮断薬 ' (例、タムスロシン）、筋弛緩薬（例、バクロフェン）、アルツハイマー病予防' 治療薬（例、ドネぺジル、リバスチグミン、ガランタミン) 、パーキンソン病治療薬（例、 L—ドーパ）、多発性硬化症予防'治療薬（例、インターフェロンお - l a ) 、ヒスタミン H I受容体阻害薬（例、塩酸プロメタジン）、プロトンポンプ阻害薬（例、ランソプラゾール、オメブラゾール、ラベブラゾールまたはその塩（例、ナトリゥム塩））、 N K— 2受容体アンタゴエスト、 H I V感染症治療薬（例、サキナビル、ジドプジン、ラミブジン、ネビラビン）、慢性閉塞性肺疾患治療薬（例、サノレメテローノレ、チォトロピウムブロミド、 'シロミラスト）など。

抗コリン剤としては、例えば、アト口ピン、スコポラミン、ホマトロピン、トロピカミド、シクロペントラート、臭化ブチルスコポラミン、臭化プロパンテリン、臭化メチルべナクチジゥム、臭化メペンゾラート、フラボキサート、ピレンセビン、臭化ィプラトピウム、トリへキシフエニジノレ、ォキシプチニン、プロピベリン、ダリフエナシン、トルテロジン、テミベリン、塩化トロスピウムまたはその塩（例、硫酸ァト口ピン、臭化水素酸スコボラミン、臭化水素酸ホマトロピン、塩酸シグロベントラート、塩酸フラボキサート、塩酸ピレンセビン、塩酸トリへキシフエェジル、塩化ォキシプチニン、酒石酸トルテロジン）などが用いられ、なかでも、ォキシプチニン、プロピベリン、ダリフエナシン、トルテロジン、テミベリン、塩化トロスピウムまたはその塩（例、塩化ォキシプチニン、酒石酸トルテロジン）が好適である。また、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例、ジスチグミン）なども使用することができる。 NK— 2受容体アンタゴニストとしては、例えば、 GR159897、 GR 1 49861、 S R 48968 (saredutant) 、 SR 144190、 YM 3537 5、 YM38336、 ZD 7944, L-743986 MDL 105212A, Z D 6021、 MD L 105172A、 SCH205528、 SCH62373、 R— 1 13281などのピぺリジン誘導体； RPR— 106145などのペルヒド、ロイソィンドール誘導体； SB— 414240などのキノリン誘導体； ZM— 253270な^のピロ口ピリミジン誘導体； MEN 1 1420 (n e p a d u t a n t) 、 SCH217048_S L一 659877、 PD- 147714 (C AM- 2291) 、 MEN 10376、 S 16474などのプソィドぺプチド誘導体；その他、 GR100679、 DNK333、 GR94800、 UK- 22 4671、 MEN 10376、 MEN 10627、またはそれらの塩などが挙げられる。

水難溶性低融点物質がリパーゼ阻害剤（好ましくはィ匕合物 A) である場合、併用薬物としては、インスリン製剤、インスリン抵抗性改善剤（好ましくはピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸塩） ) 、 α—ダルコシダーゼ阻害剤（好ましくはポグリボース）、ビグアナィド剤（好ましくはメトフオルミン）、インスリン分泌促進剤（好ましくはスルホ -ルゥレア剤、ミチグリ二ドまたはその力ルシゥム塩水和物）、 HMG— CoA還元酵素阻害剤（好ましくはシンパスタチン、ァトルパスタチン）などが好ましい。

水難溶性低融点物質と併用薬物とを配合または併用する本発明の固形製剤には、

( 1 ) 7j難溶性低融点物質と併用薬物とを含有する医薬組成物として単一に製剤化されたもの、（ 2 ) 水難溶性低融点物質を含む医薬組成物と併用薬物とが別個に製剤化されたもののいずれも含まれる。以下、これらを総称して本発明の併用剤と略記する。 ' 本発明の併用剤は、水難溶性低融点物質および併用薬物の有効成分を、別々にあるいは同時に、そのまま若しくは薬学的に許容され得る担体などと混合し、上述した本発明の固形製剤と同様の方法により製剤化することができる。本発明の併用剤の一日投与量は、症状、人種、投与対象の年齢、性別、体重、投与形態、有効成分の種類などによって異なるが、副作用の問題とならない範囲であれば特に限定されない。本発明の併用剤の一日投与暈は、例えば経口投与の場合、 7難溶性低融点物質と併用薬物との合計投与量として、通常、哺乳動物 1 k g体重あたり約 0 . 0 0 5〜1 0 O m g、好ましくは約 0 . 0 5〜5 0 m gであり、更に好ましくは約 0 . 2〜3 0 m gであり、これを通常 1日 1〜3回に分けて投与する。

本発明の併用剤を投与するに際しては、本発明の固形製剤と併用薬物とを同時期に投与してもよいが、併用薬物を先に投与した後、本発明の固形製剤を投与してもよいし、本発明の固形製剤を先に投与し、その後で併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後 1分〜 3日以内、好ましくは 1 0分〜 1日以内、より好ましくは 1 5分〜 1時間以内に本発明の固形製剤を投与する方法が挙げられる。本発明の固形製剤を先に投与する場合、本発明の固形製剤を投与した後、 1分〜 1日以内、好ましくは 1 0分〜 6時間以内、より好ましくは 1 5分から 1時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。

本発明の併用剤において、併用剤全体に対する本発明の固形製剤の含有量は、併用剤の形態によって相違する力通常、 0 . 3重量％〜6 5重量％、好ましくは 0 . 1重量％〜 5 0重量％、さらに好ましくは 0 . 5重量％〜 2 0重量％程度である。

実施例

以下に実施例を挙げて本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。 ' なお、以下の実施例および比較例において、ステアリン酸マグネシウムなどの各種添加剤としては、日本薬局方第 1 4改正適合品あるいは医薬品添加物規格 2 0 0 3適合品を用いた。また、以下の実施例および比較例において記載する錠剤の硬度（破壌硬度）は、フアルマテスト（PHARMA TEST APPARATEBAU GMBH、 WHT 2ME) を用いて測定した。実施例 1

化合物 A 660. 0 g (平均粒子径： 20〜 50 μ m) 、マンニトーノレ 31 96 g (メルク）、結晶セルロース 591. 8 g (旭化成、商品名：セォラス、グレード PH101) および軽質無水ケィ酸 50. 6 g (日本ァエロジル）の混合粉体を流動層造粒機に投入し流動させながら、 6% (wt. /v) のヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達、 HPC、グレード L) 水溶液 2457 gを噴霧して造粒および乾燥し造粒末を得た。得られた造粒末を、 1. 5 mm φパンチングスクリーンを装着したパワーミルで解砕して整粒末とした。この整粒末 3 91 1 gに対し、クロスカノレメロースナトリウム（旭化成、商品名： Ac _D i -S o l) 210. 9 gおよびステアリン酸マグネシウム 40. 7 g (太平洋科学）を添加混合して打錠用顆粒とした。得られた顆粒を打錠機で直径 8 mmの円型 R面の杵を用いて打錠し錠剤重量 225mgの素錠を得た。得られた素錠をフイルムコーティング機に投入し、酸ィ匕チタン、マクロゴール 600.0 (三洋化成）、三二酸化鉄およびヒドロキシプロピルメチルセルロース 2910 (信越化学、商品名： TC一 5、グレード RW) を精製水に溶解または分散した液を嘖霧し、 1 錠当たり化合物 A 3 Omg、マンニトール 145. 5 m g、結晶セノレロース 26. 9mg、軽質無水ケィ酸 2. 3mg、ヒドロキシプロピルセルロース 6. 7mg、クロスカルメロースナトリウム 1 1. 4mg、ステアリン酸マグネシウム 2. 2 mg、ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2910 7. 2mg、マクロゴール 6000 1. 6mg、酸化チタン 1. 0 m gおよび三二酸化鉄 0. 2mgを含有するフィルムコーティング錠、約 13500錠を得た。

実施例 2

化合物 A 1 140. 0 g (平均粒子径： 20〜 50 /iin) 、マンニトール 2

187 g (メルク）、結晶セルロース 51 1. 1 g (旭化成、商品名：セォラス、グレード PH101) および軽質無水ケィ酸 43. 7 g (日本ァエロジル）の混合粉体を流動層造粒機に投入し流動させながら、 6% (wt. /v) のヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達、 HPC、グレード L) 7]溶液 2122 gを噴霧して造粒および乾燥し造粒末を得た。得られた造粒末を、 1. 5πιιηφパンチンダスクリーンを装着したパワーミルで解碎して整粒末とした。この整粒末 6 828 gに対し、クロスカルメロースナトリゥム（旭化成、商品名： Ac— D i -S o l) 368. 2 gおよぴステアリン酸マグネシウム 71. 06 g (太平洋科学）を添加混合して打錠用顆粒とした。得られた顆粒を打錠機で直径 8 mmの円型 R面の杵を用いて打錠し錠剤重量 225m gの素錠を得た。得られた素錠をフィルムコーティング機に投入し、酸化チタン、マクロゴール 6000 (三洋化成）、三二酸化鉄およびヒドロキシプロピルメチルセル口ス 2910 (信越化学、商品名： TC— 5、グレード RW) を精製水に溶解または分散した液を噴霧し、 1錠当たり化合物 A60mg、マンニトール 115. 5mg、結晶セルロース 26. 9mg、軽質無水ケィ酸 2. 3mg、ヒドロキシプロピルセルロース 6. 7m g、クロス力ノレメロースナトリウム 11. 4mg、ステアリン酸マグネシゥム 2. 2m g、ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2910 7. 2m g、マクロゴール 6000 1. 6mg、酸化チタン 1. 0 m gおよび三二酸化鉄 0. 2mgを含有するフィルムコーティング錠、約 22500錠を得た。

実施例 3

化合物 A 600. 0 g (平均粒子径： 20〜 50 /Z m) 、マンニトール 29 10 g (メノレク）、結晶セルロース 538 g (旭化成、商品名：セォラス、ダレード PH101) およぴ軽質無水ケィ酸 46 g (日本ァエロジル）の混合粉体を流動層造粒機に投入し流動させながら、 6% (w t. /v) のヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達、 HPC、グレード L) 水溶液 2234 gを噴霧して造粒およぴ乾燥し造粒末を得た。得られた造粒末を、 1. 5 mm φパンチンダスクリーンを装着したパワーミルで解砕して整粒末とした。この整粒末 3700 g に対し、クロスカルメロースナトリウム（旭化成、商品名： Ac—D i— S o 1 )

199. 5 gおよぴステアリン酸マグネシウム 38. 5 g (太平洋科学）を添加混合して打錠用顆粒とした。得られた顆粒を打錠機で直径 8 mmの円型 R面の杵を用いて打錠し錠剤重量 225 mgの素錠を得た。得られた素錠をフィルムコーティング機に投入し、酸化チタン、マクロゴール 600.0 (三洋化成）、三二酸化鉄おょぴヒドロキシプロピルメチルセルロース 2910 (信越化学、商品名： TC一 5、グレード RW) を精製水に溶解または分散した液を噴霧し、 1錠当たり化合物 A3 Omg、マンニトール 145. 5 m g、結晶セルロース 26. 9 m g、軽質無水ケィ酸 2. 3mg、ヒドロキシプロピルセルロース 6. 7mg、クロスカルメロースナトリウム 11. 4mg、ステアリン酸マグネシウム 2. 2m g、ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2910 7. 2 mg、マクロゴール 6000 1. 6mg、酸化チタン 1. 0 m gおよび三二酸化鉄 0. 2mgを含有するフィルムコーティング錠、約 15000錠を得た。

実施例 4

化合物 A 1200. 0 g (平均粒子径： 20〜50 zm) 、マンニトーノレ 2 310 g (メノレク）、結晶セルロース 538 g (旭化成、商品名：セォラス、グレード PH 101) および軽質無水ケィ酸 46 g (日本ァエロジル）の混合粉体を流動層造粒機に投入し流動させながら、 6% (w t. /v) のヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達、 HPC、グレード L) 水溶液 2234 gを噴霧して造粒および乾燥し造粒末を得た。得られた造粒末を、 1. 5 mm φパンチングスクリーンを装着したパヮーミルで解砕して整粒末とした。この整粒末 3700 gに対し、クロスカルメロースナトリウム（|i化成、商品名： Ac— D i— S o 1) 199. 5 gおよぴステアリン酸マグネシウム 38. 5 g (太平洋科学）を添加混合して打錠用顆粒とした。得られた顆粒を打錠機で直径 8mmの円型 R面の杵を用いて打錠し錠剤重量 225m gの素錠を得た。得られた素錠をフィルムコーティング機に投入し、酸化チタン、マクロゴール 6000 (三洋化成)' 、三二酸化鉄およびヒドロキシプロピルメチルセルロース²910 (信越化学、商品名： TC一 5、グレード RW) を精製水に溶解または分散した液を嘖霧し、 1錠当たり化合物 A 60m g、マンニトール 115. 5 m g、結晶セルロース 26. 9mg、軽質無水ケィ酸 2. 3m g、ヒドロキシプロピルセルロース 6. 7mg、クロスカルメロースナトリウム 11. 4mg、ステアリン酸マグネシウム 2. 2 mg、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース 2910 .7. 2m g、マクロゴーノレ 6000 1. 6mg、酸化チタン 1. 0 m gおよび三二酸化鉄 0. 2mgを含有するフィルムコーティング錠、約 15000錠を得た。

実施例 5

化合物 A 36. 0 g (平均粒子径： 20〜 50 μ m) 、乳糖 390. 5 g (メダレ）および結晶セルロース 64. 6 g (旭化成、商品名：セォラス、グレード PH101) の混合粉体を流動層造粒機に投入し流動させながら、 8 % (w t . Zv) のヒドロキシプロピルメチルセルロース 2910 (信越化学、商品名： T C _ 5、グレード R W) 7]溶液 209. 9 gを噴霧して造粒およぴ乾燥し造粒末を得た。得られた造粒末を 16メッシュの篩いでし過して整粒末とした。この整粒末 190. 3 gに対し、クロスカルメロースナトリウム（旭化成、商品名： Ac -D i - S o 1 ) 10. 3 gおよぴステアリン酸マグネシウム 2. 0 g (太平洋科を添加混合して打錠用顆粒とした。得られた顆粒を打錠機で直径 8m mの円型 R面の杵を用いて打錠し錠剤重量 225mgの素錠を得た。得られた素錠をフィルムコーティング機に投入し、酸化チタン、マクロゴール 6000 (三洋化成）、三二酸化鉄およびヒドロキシプロピルメチルセルロース 29 10 (信越化学、商品名： TC一 5、グレード RW) を精製水に溶解または分散した液を P賁霧し、 1錠当たり化合物 Al 5mg、乳糖 162. 8 m g、結晶セルロース 2 6. 9mg、ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2910 13. 9mg、クロスカルメロースナトリウム 11. 4mg、ステアリン酸マグネシウム 2. 2m g、マクロゴール 6000 1. 6mg、酸化チタン 1. Omgおよび三二酸化鉄 0. 2 m gを含有するフィルムコーティング錠、約 600錠を得た。 ' 実施例 6

化合物 A 33. 0 g (平均粒子径： 20〜50μπι) 、マンニトール 160.

1 g (メルク）、結晶セルロース 29. 6 g (旭化成、商品名：セォラス、グレード PHI 01) およぴ軽質無水ケィ酸 2. 5.g (日本ァエロジル）の混合粉体を流動層造粒機に投入し流動させながら、 6% (wt. /v) のヒドロキシプロピルセルロース（曰本曹達、 HPC、グレード L) 水溶液 1 15. 9 gを噴霧して造粒および乾燥し造粒末を得た。得られた造粒末を 16メッシュの篩いでし過して整粒末とした。この整粒末 200. 8 gに対し、クロスカルメロースナトリウム（旭化成、商品名： Ac— D i— S o 1 ) 10. 8 gおよびステアリン酸マグネシウム 2. 1 g (太平洋科学）を添加混合して打錠用顆粒とした。得られた顆粒を打錠機で直径 8 mmの円型 R面の杵を用いて打錠し錠剤重量 225mg の素錠を得た。得られた素錠をフィルムコーティング機に投入し、酸化チタン、マクロゴール 6000 (三洋化成）、三二酸化鉄おょぴヒドロキシプロピルメチルセルロース 2910 (信越化学、商品名： TC—5、グレード RW) を精製水に溶解または分散した液を嘖霧し、 1錠当たり化合物 A 30 m g、マンニトール 145. 5mg、結晶セルロース 26. 9mg、軽質無水ケィ酸 2. 3 m g、ヒドロキシプロピノレセノレロース 6. 7m g、クロスカノレメロースナトリウム 11. 4m g、ステアリン酸マグネシウム 2. 2mg、ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2910 7. 2m g、マクロゴーノレ 6000 1. 6mg、酸ィ匕チタン 1. Omgおよび三二酸化鉄 0. 2m gを含有するフィルムコーティング錠、約 600錠を得た。

実施例 7 .

化合物 A 85. 0 g (平均粒子径： 20〜50 μ m) 、乳糖 410. 8 g (メダレ）および結晶セルロース 85. 0 g (旭化成、商品名：セォラス、グレード PH101) の混合粉体を流動層造粒機に投入し流動させながら、 6% (wt. /v) のヒドロキシプロピルセルロース（S本曹達、 HPC、グレード L) 水溶液 549. 0 gを噴霧して造粒および乾燥し造粒末を得た。得られた造粒末を 16メッシュの篩いでし過して整粒末とした。この整粒末 450. 0 gに対し、クロスカルメロースナトリゥム（旭化成、商品名： Ac— D i— S o l) 25.

5 gおよびステアリン酸マグネシゥム 2. 55 g (太平洋科学）を添加混合して打錠用顆粒とした。得られた顆粒を打錠機で直径 8 mmの円型 R面の杵を用いて打錠し錠剤重量 225mgの素錠を得た。得られた素錠をフィルムコーティング機に投入し、酸化チタン、マクロゴール 6000 (三洋化成）、三二酸化鉄およぴヒドロキシプロピルメチルセルロース 2910 (信越化学、商品名： T C一 5、グレード RW) を精製水に溶解または分散した液を噴霧し、 1錠当たり化合物 A さ 01118、乳糖147. 8 mg、結晶セノレロース 26. 9m g、ヒドロキシプロピルセルロース 6. 7m g、クロスカルメロースナトリウム 11. 4mg、ステァリン酸マグネシゥム 2. 2mg、ヒドロキシプロピルメチルセルロース 291 0 7. 2mg、マクロゴーノレ 6000 1. 6mg、酸ィ匕チタン 1. 0 m gおよぴ三ニ酸化鉄 0. 2mgを含有するフィルムコーティング錠、約 1200錠を得た。

実施例 8

化合物 A 85. 0 g (平均粒子径： 20〜 50 μ m)、マンニトーノレ 410. 8 g (ロケット）および結晶セルロース 85. 0 g (旭化成、商品名：セォラス、グレード PH101) の混合粉体を流動層造粒機に投入し流動させながら、 6% (w t. Zv) のヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達、 HPC、グレード L) 7溶液 549. 0 gを噴霧して造粒および乾燥し造粒末を得た。得られた造粒末を 16メッシュの篩いでし過して整粒末とした。この整粒末 450. 0 g に対し、クロスカルメロースナトリウム (旭化成、商品名： Ac_D i— S o 1 ) 25. 5 gおよぴステアリン酸マグネシウム 2. 55 g (太平洋科学）を添加混合して打錠用顆粒とした。得られた顆粒を打錠機で直径 8 mmの円型 R面の杵を用いて打錠し錠剤重量 225m gの素錠を得た。得られた素錠をフィルムコーテイング機に投入し、酸化チタン、マクロゴール 6000 (三洋化成）、三二酸化鉄およびヒドロキシプロピルメチルセルロース 2910 (信越化学、商品名： T C— 5、グレード RW) を精製水に溶解または分散した液を嘖霧し、 1錠当たり化合物 A3 Omg、マンニトール 147. 8 m g、結晶セノレロース 26. 9m g、ヒドロキシプロピルセルロース 6.7mg、クロスカルメロースナトリゥム 1 1. 4m g、ステアリン酸マグネシウム 2. 2m g、ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2 9 1 0 7. 2mg、マクロゴーノレ 6 0 00 1. 6mg、酸ィ匕チタン 1. Omgおよび三二酸化鉄 0. 2mgを含有するフィルムコーティング錠、約 1 2 00錠を得た。

実施例 9

"化合物 A 8 5. 0 g (平均粒子径： 20〜5 0 μπι) 、マンニトール 4 1 0. 8 g (ロケット）および結晶セルロース 8 5. 0 g (旭化成、商品名：セォラス、グレード PH 1 0 1) の混合粉体を流動層造粒機に投入し流動させながら、 6% (w t . /v) のヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達、 HPC、グレード L) 水溶液 549. 0 gを噴霧して造粒および乾燥し造粒末を得た。得られた造粒末を 1 6メッシュの篩レ、でし過して整粒末とした。この整粒末 2 1. 1 8 g に対し、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学、商品名： L— HP C) 1. 2 gおよびステアリン酸マグネシウム 0. 1 2 g (太平洋科学）を添加混合して打錠用顆粒とした。得られた顆粒を打錠機で直径 8. 5mmの隅角平面の杵を用いて打錠し錠剤重量 2 25 m gの素錠を約 1 500錠得た。得られた素錠は、 1錠当たり化合物 A 3 Omg、マンニトール 1 4 7. 8mg、結晶セル口ース 2 6. 9mg、ヒドロキシプロピルセルロース 6. 7mg、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 1 1. 4mgおよびステアリン酸マグネシウム 2. 2m gを含有した。

実施例 10

化合物 A 8 5. 0 g (平均粒子径： 20〜 5 0 m) 、マンニトーノレ 4 1 0.

8 g (ロケット）および結晶セルロース 8 5. 0 g (旭化成、商品名：セォラス、グレード PH 1 0 1) の混合粉体を流動層造粒機に投入し流動させながら、 6%

(w t . /v) のヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達、 HPC、グレード L) 7K溶液 54 9. 0 gを噴霧して造粒および乾燥し造粒末を得た。得られた造粒末を 1 6メッシュの篩いでし過して整粒末とした。この整粒末 2 1. 1 8 g に対し、カルボキシメチルスターチナトリウム 1. 2 gおよびステアリン酸マグネシゥム 0. 12 g (太平洋科学）を添加混合して打錠用顆粒とした。得られた顆粒を打錠機で直径 8. 5 mmの隅角平面の杵を用いて打錠し錠剤重量 225m gの素錠を約 1200錠得た。得られた素錠は、 1錠当たり化合物 A 30 m g、マンニトール 147. 8mg、結晶セルロース 26. 9mg、ヒドロキシプロピノレセルロース 6. 7mg、カルボキシメチノレスターチナトリウム 11. 4mgおょぴステアリン酸マグネシウム 2. 2mgを含有した。

実施例 11

化合物 A 108. 0 g (平均粒子径： 20〜50/ m) 、マンニトール 20 7. 9 g (ロケット）、結晶セルロース 48. 4 g (旭化成、商品名：セォラス、グレード P H 101 ) および軽質無水ケィ酸（日本ァェ口ジル）の混合粉体を流動層造粒機に投入し流動させながら、 6% (w t. /v) のヒドロキシプロピノレセルロース（日本曹達、 HPC、グレード L) 水溶液 189. O gを噴霧して造粒おょぴ乾燥し造粒末を得た。得られた造粒末を 16メッシュの篩いでし過して整粒末とした。この整粒末 317. l gに対し、クロスカルメロースナトリウム（旭ィ匕成、商品名： Ac—D i—S o 1 ) 17. 1 gおよびステアリン酸マグネシゥム 3. 3 g (太平洋科学）を添加混合して打錠用顆粒とした。得られた顆粒を打錠機で直径 8 mmの丸型の杵を用いて打錠し錠剤重量 225 m gの素錠を得た。得られた素錠をフィルムコーティング機中に投入し、酸化チタン、マクロゴール 6000 (三洋化成）、三二酸化鉄おょぴヒドロキシプロピルメチルセルロース 2910 (信越化学、商品名： TC—5、グレード RW) を精製水に溶解または分散した液を噴霧し、 1錠当たり化合物 A 6 Omg、マンニトール 1 15. 5 mg、結晶セルロース 26. 9m g、軽質無水ケィ酸 2. 3mg、ヒドロキシプロピノレセルロース 6. 7mg、クロスカノレメロースナトリウム 11. 4mg、ステアリン酸マグネシウム 2. 2mg、ヒドロキシプロピルメチルセル口ス 2 910 7. 2mg、マクロゴーノレ 6000 1. 6mg、酸化チタン 1. Om gおよび三二酸化鉄 0. 2 m gを含有するフィルムコーティング錠、約 800錠を得た。実施例 1 2

化合物 A 1 08. 0 g (平均粒子径： 20〜 50 μ m) 、マンニトール 20 7. 9 g (ロケット）、結晶セルロース 48. 4 g (旭化成、商品名：セォラス、グレード PH 1 0 1) およぴ軽質無水ケィ酸（日本ァエロジル）の混合粉体を流動層造粒機に投入し流動させながら、 6% (w t. /v) のヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達、 HPC、グレード L) 水溶液 1 8 9. O gを噴霧して造粒および乾燥し造粒末を得た。得られた造粒末を 16メグシュの篩いでし過して整粒末とした。この整粒末 3 1 7. l gに対し、クロス力ノレメロースナトリウム（旭化成、商品名： Ac— D i— S o l ) 1 7. l gおよびステアリン酸マグネシゥム 3. 3 g (太平洋科学）を添加混合して打錠用顆粒とした。得られた顆粒を打錠機で直径 8. 5 mmの隅角平面の杵を用いて打錠し錠剤重量 225 m g の素錠を約 1 000錠得た。得られた素錠は、 1錠当たり化合物 A 60 m g、マンニトール 1 1 5. 5 mg、結晶セルロース 26. 9mg、軽質無水ケィ酸 2. 3m g、ヒドロキシプロピルセルロース 6. 7mg、クロスカルメロースナトリゥム 1 1. 4mgおよびステアリン酸マグネシウム 2. 2mgを含有した。実施例 1 3

化合物 A 1 20. O g (平均粒子径： 20〜50 μΐη) 、乳糖 234. 8 g (メグレ）および結晶セルロース 53. 8 g (旭化成、商品名：セォラス、ダレード PH10 1) の混合粉体を流動層造粒機に投入し流動させながら、 6% (w t . /v) のヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達、 HPC、グレード L) 水溶液 2 Γ0. 0 gを噴霧して造粒および乾燥し造粒末を得た。得られた造粒末を 1 6メッシュの篩いでし過して整粒末とした。この整粒末 370. 0 gに対し、クロスカルメロースナトリウム（旭化成、商品名： Ac _D i— S o 1) 2 0. 3 gおよびステアリン酸マグネシゥム 3. 9 g (太平洋科学）を添加混合して打錠用顆粒とした。得られた顆粒を打錠機で直径 8mmの丸型の杵を用いて打錠し錠剤零量 225mgの素錠を得た。得られた素錠をフィルムコーティング機に投入し、酸化チタン、マクロゴール 6000 (三洋化成）、三二酸化鉄およびヒドロキシプロピルメチルセルロース 291 Q (信越化学、商品名： TC— 5、グレード RW) を精製水に溶解または分散した液を嘖霧し、 1錠当たり化合物 A 60111 §、乳糖117. 8mg、結晶セルロース 26. 9mg_N ヒドロキシプロピルセルロース 6. 7mg、クロスカルメロースナトリウム 1 1. 4mg、ステァリン酸マグネシウム 2. 2 m g、ヒドロキシプロピルメチルセルロース 291 0 7. 2mg、マクロゴーノレ 6000 1. 6mg、酸化チタン 1. 0 m gおよび三二酸化鉄 0. 2 m gを含有するフィルムコーティング錠、約 600錠を得

/し

実施例 14

化合物 A 120. 0 g (平均粒子径： 20〜 50 /i m) 、乳糖 230. 2 g (メグレ）、結晶セルロース 53. 8 g (旭化成、商品名：セォラス、グレード PH101) およぴ軽質無水ケィ酸 4. 6 g (日本ァエロジル）の混合粉体を流動層造粒機に投入し流動させながら、 6% (wt. /v) のヒドロキシプロピルセルロース（本曹達、 HPC、グレード L) 水溶液 210. O gを噴霧して造粒および乾燥し造粒末を得た。得られた造粒末を 16メッシュの篩レ、でし過して整粒末とした。この整粒末 370. O gに対し、クロスカルメロースナトリウム（旭化成、商品名： Ac— D i— S o l) 20. O gおよびステアリン酸マグネシゥム 3. 9 g (太平洋科学）を添加混合して打錠用顆粒とした。得られた顆粒を打錠機で直径 8 mmの丸型の杵を用いて打錠し錠剤重量 225 m gの素錠を得た。得られた素錠をフィルムコーティング機に投入し、酸化チタン、マクロゴール 6000 (三洋化成）、三二酸化鉄およびヒドロキシプロピルメチルセル口ース 2910 (信越化学、商品名： TC—5、グレード RW) を精製水に溶解または分散した液を噴霧し、 1錠当たり化合物 A 60 m g、乳糖 115. 5 m g、結晶セルロース 26. 9m g、軽質無水ケィ酸 2. 3mg、ヒドロキシプロピルセノレロース 6. 7mg、クロスカノレメロースナトリウム 1 1. 4mg、ステアリン酸マグネシウム 2.2mg、ヒドロキシプロピノレメチノレセルロース 2910 7. 2mg、マクロゴーノレ 6000 1. 6mg、酸化チタン 1. Omgおよび三二酸化鉄 0. 2 m gを含有するフィルムコーティング錠、約 600錠を得た。

実施例 15 .

化合物 A 120. 0 g (平均粒子径： 20〜 50 m) 、乳糖 234. 8 g (メグレ）および結晶セルロース 53. 8 g (旭化成、商品名：セォラス、ダレード PH101) の混合粉体を流動層造粒機に投入し流動させながら、 8% (w t . /v) のヒドロキシプロピルメチルセルロース 2910 (信越化学、商品名： T C一 5、グレード R W) 7]溶液 154. 2 gを噴霧して造粒および乾燥し造粒末を得た。得られた造粒末を 16メッシュの篩いでし過して整粒末とした。この整粒末 370. 0 gに対し、クロスカルメロースナトリウム（旭化成、商品名： Ac— D i— S o l) 20. 0 gおよぴステアリン酸マグネシウム 3. 9 g (太平洋科学）を添加混合して打錠用顆粒とした。得られた顆粒を打錠機で直径 8m mの円型 R面の杵を用いて打錠し錠剤重量 225 mgの素錠を得た。得られた素錠をフィルムコーティング機に投入し、酸化チタン、マクロゴール 6000 (三洋化成）、三二酸化鉄およびヒドロキシプロピルメチルセルロース 2910 (信越化学、商品名： TC— 5、グレード RW) を精製水に溶解または分散した液を噴霧し、 1錠当たり化合物 A6 Omg、乳糖 117. 8mg、結晶セルロース 2 6. 9mg、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース 2910 13. 9mg、クロスカノレメロースナトリウム 1 1. 4mg、ステアリン酸マグネシウム 2. 2 m g、マクロゴール 6000 1. 6m g、酸化チタン 1. Omgおよぴ三ニ酸化鉄 0. 2 m gを含有するフィルムコーティング錠、約 600錠を得た。

実施例 16

化合物 A 120. 0 g (平均粒子径： 20〜 50 m) 、孚し糖 234. 8 g

(メダレ）および結晶セルロース 53. 8 g (旭化成、商品名：セォラス、'ダレード PH101) の混合粉体を流動層造粒機に投入し流動させながら、 8% (w t . /v) のヒドロキシプロピルメチルセルロース 2910 (信越化学、商品名：

T C一 5、グレード R W) 水溶液 154. 2 gを噴霧して造粒およぴ乾燥し造粒末を得た。得られた造粒末を 16メッシュの篩いでし過して整粒末とした。この整粒末 370. 0 gに対し、クロスカルメロースナトリゥム（旭化成、商品名： Ac— D i— S o l) 20. 0 gおよびステアリン酸マグネシウム 3. 9 g (太平洋科学）を添加混合して混合末とした。得られた混合末 1 1. 25 gにァスコルビン酸 0. 25 gを添加混合し打錠用顆粒とした。得られた顆粒を打錠機で直痉 8 mmの円型 R面の杵を用いて打錠し錠剤重量 23 Omgの素錠を約 1200 錠得た。得られた素錠は、 1錠当たり化合物 A 60mg、乳糖 1 17. 8mg、結晶セルロース 26.9mg、ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2910 6. 7mg、ァスコルビン酸 5mg、クロスカルメロースナトリウム 11. 4mgおよびステアリン酸マグネシウム 2. 2m gを含有した。

実施例 17

化合物 A 120. 0 g (平均粒子径が 20〜 50 μ m) 、乳糖 234. 8 g (メグレ）および結晶セルロース 53. 8 g (旭化成、商品名：セォラス、ダレード P H 101 ) の混合粉体を流動層造粒機に投入し流動させながら、 8 % (w t . / v) のヒドロキシプロピルメチルセルロース 2910 (信越化学、商品名： T C— 5、グレード R W) 水溶液 154. 2 gを噴霧して造粒および乾燥し造粒末を得た。得られた造粒末を 16メッシュの篩いでし過して整粒末とした。この整粒末 370. 0 gに対し、クロスカルメロースナトリウム（旭化成、商品名： Ac -D i -S o 1 ) 20. 0 gおよびステアリン酸マグネシウム 3. 9 g (太平洋科学）を添加混合して混合末とした。得られた混合末 1 1. 25 gにァスコルビン酸ナドリゥム 0. 25 gを添加混合し打錠用顆粒とした。得られた顆粒を打錠機で直径 8 mmの円型 R面の杵を用いて打錠し錠剤重量 23 Omgの素錠を約 1200鎞得た。得られた素錠は、 1錠当たり化合物 A 60 m g、乳糖 117. 8mg、結晶セルロース 26. 9mg、ヒドロキシプロピルメチルセル口ニス 2 910 6. 7mg、ァスコルビン酸ナトリウム 5mg、クロスカルメロースナトリウム 1 1. 4mgおよびステアリン酸マグネシウム 2. 2mgを含有した。実施例 18 化合物 A 120. 0 g (平均粒子径が 2ひ〜 50 m) 、乳糖 234. 8 g (メグレ）および結晶セルロース 53. 8 g (旭化成、商品名：セォラス、ダレード PH101) の混合粉体を流動層造粒機に投入し流動させながら、 8% (w t. Zv) のヒドロキシプロピルメチルセルロース 2910 (信越化学、商品名： T C一 5、グレード R W) 水溶液 154. 2 gを嘖霧して造粒およぴ乾燥し造粒末を得た。得られた造粒末を 16メッシュの篩いでし過して整粒末とした。この整粒末 370. 0 gに対し、クロスカルメロースナトリゥム（旭化成、商品名： Ac— D i—S o l) 20. 0 gおよびステアリン酸マグネシウム 3. 9 g (太平洋科学）を添加混合して混合末とした。得られた混合末 1 1. 25 gにエリソルビン酸 0. 25 gを添加混合し打錠用顆粒とした。得られた顆粒を打錠機で直径 8 mmの円型 R面の杵を用いて打錠し定剤重量 230111 _§の素錠を約1200 錠得た。得られた素錠は、 1錠当たり化合物 A6 Omg、乳糖 117. 8 m g、結晶セルロース 26.9mg、ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2910 6. 7mg、エリソルビン酸 5mg、クロスカルメロースナトリウム 11. 4mgおよびステアリン酸マグネシウム 2. 2mgを含有した。

実施例 19

化合物 A 120. 0 g (平均粒子径： 20〜 50 μ m) 、乳糖 234. 8 g (メグレ）および結晶セルロース 53. 8 g (旭化成、商品名：セォラス、ダレード PH101) の混合粉体を流動層造粒機に投入し流動させながら、 8% (w t . Zv) のヒドロキシプロピルメチルセルロース 2910 (信越化学、商品名： T C一 5、グレード RW) ΤΚ溶液 154. 2 gを噴霧して造粒および乾燥し造粒末を得た。得られた造粒末を 16メッシュの篩いでし過して整粒末とした。この整粒末 370. 0 gに対し、クロス力ノレメロースナトリゥム（旭化成、商品名： Ac— D i—S o l) 20. 0 gおよびステアリン酸マグネシウム 3. 9 (太平洋科学）を添加混合して混合末とした。得られた混合末 11. 25 gに 2, 6 ージ一 t一プチル一 4ーメチルフエノーノレ 0. 25 gを添加混合し打錠用顆粒とした。得られた顆粒を打錠機で直径 8 mmの円型 R面の杵を用いて打錠し錠剤重量 230 m gの素錠を約 1200錠得た。得られた素錠は、 1錠当たり化合物 A 6 Omg、乳糖 1 17. 8mg、結晶セノレロース 26. 9m g、ヒドロキシプロピルメチノレセルロース 2910 6. 7m g、 2， 6—ジ一 tーブチルー 4ーメチルフエノール 5mg、クロスカルメロースナトリウム 11. 4mgおよぴステアリン酸マグネシウム 2. 2m gを含有した。

実施例 20

化合物 A 45. 0 g (平均粒子径： 20〜50 //m) 、マンニトール 220. 5 g (メノレク）および結晶セルロース 40. 2 g (旭化成、商品名：セォラス、グレード P H 101 ) を混合し流動層造粒機に投入し流動させながら、 5 % ( w t . /v) のヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達、 HPC、グレード L) 7溶液 214. 2 gを噴霧して造粒および乾燥し造粒末を得た。得られた造粒末を 16メッシュの篩いでし過して整粒末とした。この整粒末 273. 8 gに対し、クロスカルメロースナトリウム（旭化成、商品名： Ac—D i— S o 1 ) 1 4. 6 gおよびステアリン酸マグネシゥム 2. 9 g (太平洋科学）を添加混合して混合末とした。得られた混合末を打錠機で直径 6. 5 mmの円型 R面の杵を用いて打錠し錠剤重量 112. Omgの素錠を約 2000錠得た。得られた素錠は、 1錠当たり化合物 A 15mg、マンニトール 73. 5m g、結晶セルロース 13. 4mg、ヒドロキシプロピノレセルロース 3. 4mg、クロスカルメロースナトリゥム 5. 6 m gおよぴステアリン酸マグネシウム 1. lmgを含有した。

実施例 21

化合物 A 75, 0 g (平均粒子径： 20〜50 / m) 、マンニトール 146. 3 g (メルク）および結晶セルロース 33. 5 g (旭化成、商品名：セォラス、グレード PH101) を混合し流動層造粒機に投入し流動させながら、 5% (w t . /v) のヒドロキシプロピルセノレロース（日本曹達、 HPC、グレード、 L) 7]溶液 161. 5 gを噴霧して造粒および乾燥し造粒末を得た。得られた造粒末を 16メッシュの篩いでし過して整粒末とした。この整粒末 226. 4 gに対し、クロスカルメロースナトリウム（旭化成、商品名： Ac— D i— S o 1 ) 1 2 gおよびステアリン酸マグネシウム 2. 4 g (太平洋科学）を添加混合して混合末とした。得られた混合末を打錠機で直径 8mmの隅角平面の杵を用いて打錠し錠剤重量 224. Omgの素錠を約 1 250錠得た。得られた素錠は、 1錠当たり化合物 A3ひ mg、マンニトール 58. 5 mg、結晶セルロース 1 3. 4 m g、ヒドロキシプロピノレセノレロース 3. 4mg、クロスカノレメロースナトリウム

5. 6mgおよぴステアリン酸マグネシウム 1. lmgを含有した。

実施例 22

化合物 A 6 60. 0 g (平均粒子径： 20〜50 μΐη) 、マンニトーノレ 32 26 g (メルク）および結晶セルロース 58 9. 6 g (旭化成、商品名：セオラス、グレード PH101) を混合し流動層造粒機に投入し流動させながら、 6% (w t . v) のヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達、 HPC、グレード L ) 7溶液に黄色三二酸化鉄 4. 4 gを懸濁した液 2490 gを噴霧して造粒および乾燥し造粒末を得た。得られた造粒末を、 1. 5 mm φ パンチンダスタリーンを装着したパワーミルで解碎して整粒末とした。この整粒末 38 96 gに対し、クロスカルメロースナトリウム（旭化成、商品名： Ac— D i—S o 1 ) 2 07. 2 gおよびステアリン酸マグネシウム 40. 7 g (太平洋科学）を添加混合して混合末とした。得られた混合末を打錠機で直径 6. 5 mmの隅角平面の杵を用いて打錠し錠剤重量 1 1 2. Omgの素錠を約 20000錠得た。得られた素錠は、 1錠当たり化合物 A 1 5m g、マンニトール 73. 4m g、結晶セル口 —ス 1 3. 4m g、黄色三二酸化鉄 0. 1 m g、ヒドロキシプロピルセルロース 3. 5mg、クロスカルメロースナトリウム 5. 6mgおよびステアリン酸マグネシゥム 1. lmgを含有した。

実施例 23

化合物 A 1 320 g (平均粒子径： 20〜 50 yu m) 、マンニトーノレ 256 3 g (メノレク）およぴ結晶セルロース 58 9. 6 g (旭化成、商品名：セォラス、グレード P H 10 1 ) を混合し流動層造粒機に投入し流動させながら、 6 % (w t . /v) のヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達、 HPC、グレード L) 7溶液に黄色三二酸化鉄 4. 4 gを懸濁した液 2490 gを噴霧して造粒および乾燥し造粒末を得た。得られた造粒末を、 1. 5 mm ψパンチングスクリーンを装着したパヮーミルで解碎して整粒末とした。この整粒末 3896 gに対し、クロスカルメロースナトリゥム（旭化成、商品名： Ac— D i— S o 1) 207. 2 gおよびステアリン酸マグネシゥム 40. 7 g (太平洋科学）を添加混合して混合末とした。得られた混合末を打錠機で直径 6. 5mmの隅角平面の杵を用いて打錠し錠剤重量 112. Omgの素錠を約 20000錠得た。得られた素錠は、 1錠当たり化合物 A3 Omg、マンニトール 58. 4mg、結晶セルロース 13. 4 m g、黄色三二酸化鉄 0. lmg、ヒドロキシプロピルセルロース 3. 5mg、クロスカルメロースナトリウム 5. 6mgおよびステアリン酸マグネシウム 1. 1 m gを含 ^した。

また、得られた素錠の硬度は、 7 ONであった。

実施例 24

化合物 A 1320 g (平均粒子径： 20〜50 μπι) 、マンニトーノレ 256 3 g (；^ルク）および結晶セルロース 589. 6 g (旭化成、商品名：セォラス、グレード PH101) を混合し流動層造粒機に投入し流動させながら、 6% (w t . /v) のヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達、 HPC、グレード L) 水溶液に黄色三二酸化鉄 4. 4 gを懸濁した液 2495 gを嘖霧して造粒および乾燥し造粒末を得た。得られた造粒末を、 1. 5 mm φパンチングスクリーンを装着したパヮーミルで解砕して整粒末とした。この整粒末 3896 gに対し、クロスカルメロースナトリゥム（旭化成、商品名： Ac— D i— S o 1) 207. 2 gおよぴステアリン酸マグネシウム 40. 7 g (太平洋科学）を添加混合して混合末とした。得られた混合末を打錠機で直径 8. 5 mmの隅角平面の杵を用いて打錠し錠剤重量 224. Omgの素錠を約 10000錠得た。得られた素錠は、 1錠当たり化合物 A6 Omg、マンニトール 1 16. 8mg、結晶セルロース 2 6. 8mg、黄色三二酸化鉄 0. 2m g、ヒドロキシプロピルセルロース 7. 0 mg、クロスカノレメロースナトリウム 1 1. 2m gおよびステアリン酸マグネシゥム 2. -2 mgを含有した。

実施例 2 5

化合物 A 1 3 20 g (平均粒芋径が 20〜5 0 m) 、マンニトール 2 5 6 3 g (メノレク）、および結晶セルロース 5 8 9. 6 g (旭化成、商品名：セォラス、グレード PH 1 0 1) を混合し流動層造粒機に投入し流動させながら、 6% (w t . /v) のヒドロキシプロピルセルロース（曰本曹達、 HPC、グレード L) 水溶液に黄色三二酸化鉄 4. 4 gを懸濁した液 249 5 gを噴霧して造粒およぴ乾燥し造粒末を得た。得られた造粒末を、 1. 5 mm ψパンチングスクリーンを装着したパヮーミルで解砕して整粒末 Aとした。一方、マン-トール 3 30 6 g (メノレク）、および結晶セルロース 50 1. 2 g (旭化成、商品名：セォラス、グレード P H 1 0 1 ) を混合し流動層造粒機に投入し流動させながら、 6 % (w t . /v) のヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達、 HP C、グレード L) 水溶液に黄色三二酸化鉄 4. 4 gを懸濁した液 2 1 1 7 gを噴霧して造粒およぴ乾燥し造粒末を得た。得られた造粒物を、 1. 5 mm φパンチングスクリーンを装着したパヮーミルで解碎して整粒末 Pとした。

整粒末 A 7 3 1. 8 gに対し、整粒末 P 2 1 9 6 gを均一に混合し、クロス力ルメロースナトリウム（旭化成、商品名： A c— D i _S o l ) 1 5 5. 7 gとステアリン酸マグネシウム 3 0. 6 g (太平洋科学）を添加混合して混合末とした。得られた混合末を打錠機で直径 6. 5 mmの隅角平面の杵を用いて打錠し錠剤重量 1 1 2. Omgの素錠を約 1 0 000錠得た。得られた素錠は、 1錠当たり化合物 A7. 5mg、マンニトーノレ 8 0. 9 m g、結晶セルロース 1 3. 4 m g、黄色三二酸化鉄 0. l mg、ヒドロキシプロピルセルロース 3. 4mg、クロスカルメロースナトリウム 5. 6 t gおよびステアリン酸マグネシウム 1'. 1 mgを含有した。

実施例 26 実施例 25の整粒末 A 1464 gに対し、整粒末 P 1464 gを均一に混合し、クロスカルメロースナトリウム（旭化成、商品名： Ac— D i— S o 1) 155. 7 gとステアリン酸マグネシウム 30. 6 g (太平洋科学）を添加混合して混合末とした。得られた混合末を打錠機で直径 6. 5 mmの隅角平面の杵を用いて打錠し錠剤重量 1 12. Omgの素錠を約 10000錠得た。得られた素錠は、 1 錠当たり化合物 A15. Omg、マンニトール 73. 4mg、結晶セルロース 1 3. 4m g、黄色三二酸化鉄 0. lmg、ヒドロキシプロピルセルロース 3. 4 mg、クロスカルメロースナトリウム 5. 6 mgおよびステアリン酸マグネシゥム 1. lmgを含有した。

実施例 27

化合物 A18000 g、マン-トーノレ 34980 g (ロケット）、および結晶セルロース 8040 g (旭化成、商品名：セォラス、グレード PH 101) を混合し流動層造粒機に投入し流動させながら、ヒドロキシプロピルセル口ース 204 0 g (日本曹達、 H P C、グレード L ) を精製水 24 Lに溶解した液に、黄色三二酸化鉄 60 gを精製水 7. 86 Lに懸濁した液を混合した液を、噴霧して造粒および乾燥し造粒末を得た。得られた造粒末を、 1. 5 mm φパンチングスタリーンを装着したパワーミルで解砕して整粒末 Aとした。

一方、マンニトール 52980 g、および結晶セルロース 8040 g (旭化成、商品名：セォラス、グレード PH 101) を混合し流動層造粒機に投入し流動させながら、ヒドロキシプロピノレセルロース 4080 g (日本曹達、 HPC、グレード L) を精製水 54. 4 Lに溶解した液に、黄色三二酸化鉄 120 gを精製水 9. 32 Lに懸濁した液を混合した液を、噴霧して造粒および乾燥し造粒末を得た。得られた造粒物を、 1. 5πιιηφパンチングスクリーンを装着したパワーミルで解砕して整粒末 Ρとした。 ' 整粒末 A 14990 gおよび整粒末 P 44970 gを均一に混合し、クロス力ルメロースナトリウム（商品名： Ac—D i— S o l) 3249 gとステアリン酸マグネシウム 627 g (太平洋科学）を添加混合して混合末とした。得られた混合末を打錠機で直径 6.5 mmの隅角平面の杵を用いて打錠し錠剤重量 112.

Omgの素錠を約 550000錠得た。得られた素錠は、 1錠当たり化合物 A 7.

5mg、マンニトール 80. 8mg、結晶セルロース 13. 4mg、黄色三二酸ィ匕鉄 0. lmg、ヒドロキシプロピノレセノレロース 3. 4m g、クロス力ノレメロースナトリゥム 5.7m gおよびステアリン酸マグネシウム 1. lmgを含有した。実施例 28

実施例 27で得た整粒末 A 29980 gおよぴ整粒末 P 29980 gを均一に混合し、クロスカルメロースナトリゥム（商品名： Ac— D i— So l) 324 9 gとステアリン酸マグネシウム 627 g (太平洋科学）を添加混合して混合末とした。得られた混合末を打錠機で直径 6. 5 mmの隅角平面の杵を用いて打錠し錠剤重量 112. Omgの素錠を約 550000錠得た。得られた素錠は、 1 錠当たり化合物 A15. Omg、マンニトール 73. 3mg、結晶セルロース 1 3. 4m g、黄色三二酸化鉄 0. lmg、ヒドロキシプロピノレセノレロース 3. 4 mg、クロスカルメロースナトリウム 5. 7mgおよびステアリン酸マグネシゥム 1. lmgを含有した。

実施例 29

化合物 A18000 g、マンニトーノレ 34980 g (ロケット）、および結晶セルロース 8040 g (旭化成、商品名：セォラス、グレード PH 101) を混合し流動層造粒機に投入し流動させながら、ヒドロキシプロピルセルロース 204 0 g (日本曹達、 H P C、グレード L ) を精製水 24 Lに溶解した液に、黄色三二酸化鉄 60 gを精製水 7. 86 L に懸濁した液を混合した液を、噴霧して造粒および乾燥し造粒末を得た。得られた造粒末を、 1. 5 mm φパンチングスクリーンを装着したパワーミルで解砕して整粒末とした。得られた整粒末 55760 gに、クロスカルメロースナトリウム（商品名： Ac— D i— S o l) 3021 gとステアリン酸マグネシウム 583 g (太平洋科学）を添加混合して混合末とした。得られた混合末を打錠機で直径 6. 5 mmの隅角平面の杵を用いて打錠し錠剤重量 112. Omgの素錠を約 510000錠得た。得られた素錠は、 1錠当たり化合物 A3 Omg、マンニトール 58. .3mg、結晶セルロース 13. 4 m g、黄色三二酸化鉄 0. 1 m g、ヒドロキシプロピルセルロース 3. 4 m g、クロスカノレメロースナトリゥム 5. 7mgおよぴステアリン酸マグネシウム 1. lmgを含有した。

実施例 30

-化合物 A 18000 g、マンェトーノレ 34980 g (ロケット）、および結晶セルロース 8040 g (旭化成、商品名：セォラス、グレード PH 101 ) を混合し流動層造粒機に投入し流動させながら、ヒドロキシプロピルセルロース 408 0 g (日本曹達、 HPC、グレード L) を精製水 54 Lに溶解した液に、黄色三二酸化鉄 120 gを精製水 9. 72 Lに懸濁した液を混合した液を、噴霧して造粒おょぴ乾燥し造粒末を得た。得られた造粒末を、 1. 5 mm ψパンチングスクリーンを装着したパヮーミルで解砕して整粒末とした。この操作を 2回繰り返した。得られた整粒末 11 1500 gに、クロスカルメロースナトリウム（商品名： Ac—D i— S o l) 6042 gとステアリン酸マグネシウム 1 166 g (太平洋科学）を添加混合して混合末とした。得られた混合末を打錠機で直径 8. 5m mの隅角平面の杵を用いて打錠し錠剤重量 224. Omgの素錠を約 51000 0錠得た。得られた素錠は、 1錠当たり化合物 A 6 Omg、マンニトール 1 16. 6mg、結晶セルロース 26. 8mg、黄色三二酸化鉄 0. 2mg、ヒドロキシプロピルセルロース 6. 8mg、クロスカルメロースナトリウム 11. 4mgおょぴステアリン酸マグネシウム 2. 2 mgを贪有した。

実施例 31

実施例 29で得られた整粒末 2. 104 gにステアリン酸マグネシゥム 0. 0

22 g (太平洋科学）を添加混合して混合末とした。得られた混合末を打錠機で直径 6. 5 mmの隅角平面の杵を用いて打錠し錠剤重量 106. 3mgの素錠を約 20錠得た。得られた素錠は、 1錠当たり化合物 A 30 m g、マンニトーノレ 5

8. 3mg、結晶セルロース 13. 4111_§、黄色三ニ酸化鉄0. lmg、ヒドロキシプロピルセルロース 3. 4mg、ステアリン酸マグネシウム 1. lmgを含有した。

また、得られた素錠の硬度は 52 Nであり、該素錠が十分な硬度を有することが確認された。

比較例 1

化合物 A 94. 9 g、マンニトール 184. 5 g、および結晶セルロース 9. 5 g (旭化成、商品名：セォラス、グレード PH 101) を混合し流動層造粒機に投入し流動させながら、ヒドロキシプロピルセルロース 10. 8 g (日本曹達、 HPC、グレード L) を精製水 204. 4mLに溶解した液に、黄色三二酸化鉄 0. 3 gを懸濁した液を噴霧して造粒および乾燥し造粒末を得た。得られた造粒末を 16メッシュの篩いでし過して整粒末とした。得られた整粒末 1. 896 g に、ステアリン酸マグネシウム 0. 018 g (太平洋科学）を添加混合して混合末とした。得られた混合末を打錠機で直径 6. 5 mmの隅角平面の杵を用いて打錠し錠剤重量 95. 7 m gの素錠を約 20錠得た。得られた素錠は、 1錠当たりィ匕合物 A 30m g、マンニトール 58. 3mg、結晶セルロース 3m g、ヒドロキシプロピルセルロース 3. 4m g、黄色三二酸化鉄 0. lmg、ステアリン酸マグネシウム 0. 9 mgを含有した。

また、得られた素錠の硬度は、 57 Nであった。

比較例 2

化合物 A 85. 5 g、マンニトール 102. 3 g、および結晶セルロース 10 2. 3 g (旭化成、商品名：セォラス、グレード PH 101) を混合し流動層造粒機に投入し流動させながら、ヒドロキシプロピルセルロース 9. 7 g (日本曹達、 HPC、グレード L) を精製水 184mLに溶解した液に、黄色三二酸化鉄

0. 3 gを懸濁した液を嘖霧して造粒および乾燥し造粒末を得た。得られた造粒末を 16メッシュの篩いでし過して整粒末とした。得られた整粒末 2. 106 g に、ステアリン酸マグネシウム 0. 03 g (太平洋科学）を添加混合して混合末とした。られた混合末を打錠機で直径 6. 5 mmの隅角平の杵を用いて打錠し錠剤重量 106. 8 m gの素錠を約 20錠得た。得られた素錠は、 1錠当たり化合物 A3 Omg、マンニトーノレ 35. 9 m g.、結晶セノレロース 35. 9mg、ヒドロキシプロピルセルロース 3. 4mg、黄色三二酸化鉄 0. lmg、ステアリン酸マグネシウム 1. lmgを含有した。 .

また、得られた素錠の硬度は、 60 Nであつた。

実験例 1

実施例および比較例で得られた錠剤について、第 14改正日本薬局方記載の崩壌試験を行い、崩壊時間を測定した。なお、試験液としては水を使用し、補助板は使用しなかった。結果を表 1に示す。表中の崩壌時間は、錠剤 6個の平均値である。

表 1

サンプノレ比較例 1 実施例 31

崩壊時間（分） 30以上 3. 0 表 1に示したように、糖類/セルロース類の重量比が 19. 4で、セルロース類の含旱が 3. 1重量％である比較例 1の錠剤の崩壊時間が 30分以上であるのに対し、糖類/セルロース類の重量比が 4.35で、セルロース類の含量が 12. 6重量％である実施例 31の錠剤の崩壌時間は 3. 0分であった。すなわち、本発明の固形製剤は、短時間に崩壌しており、優れた崩壌特性を有することが示された。 .

実験例 2

実施例 23で得られた錠剤について、一定期間保存後に、実験例 1と同様にして、崩壌時間を測定した。

その結果、「イニシャル（保存前）」、「6ヶ月間、 40°C乾燥剤入りガラス瓶密栓保存後」および「6ヶ月間、 40°Cで相対湿度（RH) 75%の環境に開栓保存後」の崩壌時間（各錠剤 5個の平均値）は、それぞれ 5. 6分、 4. 8分、 4. 6分であった。

すなわち、本発明の固形製剤は、保存前と長期保存後で同等の崩壊時間を有しており、優れた保存安定性を有することが示された。

実験例 3

実施例および比較例で得られた錠剤について、 4 0 °C/ 7 5 % R Hの環境に開栓条件で 3日間保存後の^ ϋ変化を評価した。 «変ィ匕の評価は、錠剤の厚みを厚みゲージで測定し、保存前の錠剤の厚みと比較することにより行った。結果を表 2に示す。表中の厚みは、錠剤 5個の平均値である。表 2

サンプノレ比較例 2 実施例 3 1 錠剤の厚み（イエシャル、 mm) 2 . 7 8 2 . 7 4

錠剤の厚み 2 . 8 6 2 . 7 6

( 4 0。じ/ 7 5 %R H保存後、 mm) 表 2に示したように、糖類/セルロース類の重量比が 1で、セルロース類の含量が 3 6重量％である比較例 2の錠剤では、厚みが 0 . 0 8 mm増加したのに対し、糖類/セルロース類の重量比が 4. 3. 5で、セルロース類の含量が 1 2. 6重量％である実施例 3 1の錠剤では、厚みが 0 . 0 2 mm増加するにとどまつた。また、比較例 2の錠剤および実施例 3 1の錠剤は、同等の硬度および厚みを有していた。

すなわち、本発明の固形製剤は、同等の硬度おょぴ厚みを有する対照製剤と比較して、優れた保存安定性（吸湿による製剤の膨れの抑制）を有することが示された。産業上の利用可能性 ' 本発明の固形製剤では、製造中および保存中に通常観察される、水難溶性低融点物質の驛集、溶融、 t着などが抑制されている。したがつ、本発明の固形製剤は、経口投与後の崩壊特性および水難溶性低融点物質の放出特性に優れている。また、本発明の固形製剤は、水難溶性低融点物質を多量に含んでいても、製造中および保存中の安定性に優れ、力つ経口投与後の崩壌特性および水難溶性低融点物質の放出特性に優れている。

本発明の製造方法は、水難溶性低融点物質の融点以下となる温度条件下で行うことができるため、 7離容性低融点物質を加熱溶融する必要がない。したがって、本発明の製造方法は、水難溶性低融点物質を分解させることなく、固形製剤を製造するための簡便な製造方法として極めて有用である。本出願は、 2005年 6月 9日に日本で出願された特願 2005-17017 2を基礎としており、その内容は本明細書中に援用される。

Claims

請求の範囲

1 . 以下の 1 ) 〜3 ) の特徴を有する固形製剤。

1 ) 水難溶性低融点物質、糖類、ならびに結晶セルロースおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選ばれるセルロース類を含む。

'2 ) 糖類 Zセルロース類の重量比が 2を超える。

3 ) セルロース類の含量が 5重量⁰ /₀以上である。

2. 難溶性低融点物質の 3 7 °Cでの水に対する溶解度が 1 0 m g / L以下である請求項 1記載の固形製剤。

3 .水難溶性低融点物質の融点が 1 0〜1 0 0 °Cである請求項 1記載の固形製剤。

4. 水難溶性低融点物質の平均粒子径が 1〜： L 0 0 μ mである請求項 1記載の固形製剤。

' 5 . 難溶性低融点物質がリパーゼ阻害剤である請求項 1記載の固形製剤。

6 . リパーゼ阻害剤が 2—へキサデシルォキシ一 6—メチル一 4 H— 3 , 1—ベンズォキサジン一 4一オンまたはその塩である請求項 5記載の固形製剤。

7. 糖類が糖アルコール類である請求項 1記載の固形製剤。

8 . 糖アルコール類がマンニトールである請求項 7記載の固形製剤。 '

9 . セルロース類が結晶セルロースである請求項 1記載の固形製剤。

1 0 . 7難溶性低融点物質の含量が 5 ~ 6 0重量％である請求項 1記載の固形製剤。

1 1 . 糖類の含量が 3 0〜 7 5重量％である請求項 1記載の固形製剤。

5

1 2 . セルロース類の含量が 5〜 1 5重量％である請求項 1記載の固形製剤。

1 3 . 糖類 Zセルロース類の重量比が 3〜 9である請求項 1記載の固形製剤。 10 1 4 . 錠剤である請求項 1記載の固形製剤。

1 5 . 3 7 °Cの水中での崩壌時間が 3 0分以内である請求項 1記載の固形製剤。

1 6 . 水難溶性低融点物質、糖類ならびに結晶セルロースおよび低置換度ヒド 15 ロキシプロピルセルロースから選ばれるセルロース類を含む混合物を造粒するこ • とを含む、請求項 1記載の固形製剤の製造方法。

1 7 . 前記造粒が流動層造粒機を用いて行われる、請求項 1 6記載の方法。