WO2006126385A1 - 不全角化抑制剤、毛穴縮小剤又は肌荒れ防止・改善剤及び皮膚外用組成物 - Google Patents

不全角化抑制剤、毛穴縮小剤又は肌荒れ防止・改善剤及び皮膚外用組成物 Download PDF

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WO2006126385A1
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serine
group
alanine
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methyl
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PCT/JP2006/309294
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Mikiko Kaminuma
Masaru Suetsugu
Maki Kaneko
Toshii Iida
Shinji Inomata
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Shiseido Company, Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a keratinization inhibitor that suppresses keratinization caused by sebum, suppresses keratinization due to a stimulating component in sebum around pores, keeps the skin around pores normal,
  • a pore-reducing agent that suppresses the conspicuousness of the mortar-like structure, prevents skin roughness caused by unsaturated fatty acids, improves the skin, prevents rough skin, and improves the function of preventing keratinization, reducing pores, and preventing skin roughness.
  • the present invention relates to a skin external composition.
  • horn plug removal is a method of physically removing horn plugs clogged in pores.
  • horn plug removal agent containing a polymer compound having a salt-forming group see, for example, Patent Document 1).
  • Cosmetics containing a water-insoluble cyclodextrin polymer for example, see Patent Document 2
  • cosmetics for removing horn plugs containing 50% by mass or more of an oil component having a viscosity of 5 to 80 mPa's Z25 ° C for example, patents It is known to remove by reference 3).
  • This method of removing horn plugs may cause physical damage to the skin, causing side effects on the skin. There was a thing. In addition, the effect was temporary, and the plug was immediately regenerated, and when the plug was removed, the pores were enlarged, and the effect was not always sufficient.
  • the present inventors have intensively studied a mechanism for conspicuous pores to develop an external composition for skin that improves pore conspicuity !
  • a mortar-shaped depression around the pore is recognized as a pore, and it is noticeable that this part is wide,
  • the excitatory cell receptor antagonist or the inhibitory cell receptor agonist has these functions.
  • the headline see Patent Document 4
  • D-glutamic acid and TNP-ATP are mentioned as the former antagonist.
  • the latter agonist include glycine, 13-alanine, GABA, serine and taurine.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Application Laid-Open No. 5-97627
  • Patent Document 2 JP-A-5-105619
  • Patent Document 3 Japanese Patent Laid-Open No. 2002-241260
  • Patent Document 4 Japanese Patent Application 2002-153457
  • Non-Patent Document 1 Yazawa et al., Fragrance Journal, 2002, 30 ⁇ , No. 2, p54-58
  • Non-Patent Document 2 Iida et al.
  • the present invention has been made in view of the above circumstances, and its purpose is to have functions such as suppression of keratinization, shrinkage of pores, prevention of rough skin, and improvement of safety problems such as sensory stimulation.
  • Another object of the present invention is to provide a safer keratinization inhibitor, pore-reducing agent or skin roughening preventive / improving agent, and to provide an external composition for skin containing a compound having the above function.
  • the present inventors have conducted a search for a compound having an inhibitory effect on keratinization by an unsaturated fatty acid based on the above findings, and as a result, the specific OC amino acid derivative and The present inventors have found that the above-mentioned problem that the salt has the above-mentioned action and has no sensory stimulation and high safety is solved, and the present invention has been completed.
  • the present invention relates to a keratinization inhibitor, pore shrinkage, or a compound selected from the group force consisting of a amino acid derivative represented by the following general formula (1) and a salt thereof.
  • Agent or rough skin prevention agent a compound selected from the group force consisting of a amino acid derivative represented by the following general formula (1) and a salt thereof.
  • R represents a hydrogen atom, a CH group or a CH OH group.
  • R and R are respectively
  • R and R is a group represented by the following general formula (2) or the following general formula (3).
  • X, X and X are each independently an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, carbon
  • n, m and p each independently represents an integer of 0 to 3
  • k and q each independently represents an integer of 0 to 2.
  • any one of R and R is preferably a hydrogen atom.
  • either one of R and R is an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms.
  • one of R and R (the other) is a hydrogen atom.
  • any one of R and R may be a carbobendioxy group.
  • R and R are preferably a hydrogen atom.
  • any one of R and R is preferably a cyclohexyl group.
  • one of R and R (the other) is preferably a hydrogen atom.
  • one of R and R is a benzenesulfonyl group
  • one of R and R (the other) is preferably a hydrogen atom.
  • ⁇ -Amino Acid Derivative Power Represented by Formula (1) ⁇ -Methyl-L-serine, ⁇ -methyl-DL serine, ⁇ -methyl-D-serine, ⁇ ethyl-L-serine, ⁇ -ethyl-DL-serine, ⁇ -ethyl D Serine, ⁇ -Methyl L-alanine, ⁇ -Methyl DL-alanine, ⁇ -Methinore D-alanine, ⁇ -Etenole L-alanin, ⁇ -Etenore DL-alanin, ⁇ Etyl-D-alanine, ⁇ Carbobenzyloxyl-L-serine, Serine, ⁇ Norevo Benzinore Xylose, Serine, ⁇ Nolevo Penzinoreoxy L-alanine, ⁇ Nolevo Penzinoreoxy DL-alanine, ⁇ Carbobenzyloxy-1
  • the keratinization inhibitor, pore reducing agent or rough skin preventing / ameliorating agent of the present invention can be prepared in a composition for external use on the skin.
  • a highly safe, keratinization inhibitor that suppresses keratinization caused by sebum, and suppresses keratinization due to a stimulating component in sebum around the pores
  • a pore-reducing agent that keeps the skin normal and suppresses the conspicuous appearance of the mortar-like structure of the pores, and an agent that prevents or improves rough skin caused by unsaturated fatty acids is obtained.
  • an external composition for skin having functions of suppressing keratinization, reducing pores, and preventing rough skin can be obtained.
  • R represents a hydrogen atom, a CH group, or a CH OH group.
  • R and R is a group represented by the following general formula (2) or the following general formula (3).
  • X, X and X are each independently an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, carbon
  • n, m and p each independently represents an integer of 0 to 3
  • k and q each independently represents an integer of 0 to 2.
  • R represents a hydrogen atom, a CH group or a CH OH group.
  • R is water.
  • any of D-form, L-form, and DL-form may be used, and the mixing ratio of DL-form (DL mixture) is not questioned. Since the effects of serine derivatives are all good, any of D-form, L-form, and DL-form (DL mixture) can be used, and the mixing ratio of DL-form (DL mixture) does not matter.
  • R and R are each independently a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, an aryl group, a carbon group,
  • R and R are not simultaneously hydrogen atoms.
  • R and R are R water
  • One of 2 and R is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, or an aryl group.
  • alkyl group having 1 to 3 carbon atoms include a methyl group, an ethyl group, and an n-propyl group. Mouth pill group, iS0-propyl group. In the 0L-amino acid derivative of the present invention, a methyl group or an ethyl group is preferred because the effect is good.
  • R and R are alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, as described above,
  • the other is the scope of the present invention (hydrogen atom, alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, aryl group, carbobendioxy group, group represented by the general formula (2), group represented by the general formula (3). ) Is preferable in any case because the effect is good. Further, it is most preferable that one (the other) is a hydrogen atom because the effect is most favorable. However, in this case, R is not a hydrogen atom (glycine derivative).
  • Preferable ⁇ -amino acid derivatives corresponding to this include, specifically, ⁇ -methyl-L
  • a-amino acid derivatives corresponding to this include, specifically, N valyl L-alanine, N valinole DL alanin, N valinole D valanine, N valinole L L-serine, N valyl-DL serine, N valyl-D Serine is mentioned.
  • one (the other) is preferably a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, or an aryl group. Since the effect is further good, the hydrogen atom is most preferably a hydrogen atom, a methyl group, or an ethyl group. As described above, in this case, R is not a hydrogen atom (glycine derivative).
  • a-amino acid derivatives corresponding to this include, specifically, N-carbobenenoreoxy L-alanine, N-strength pentopenenoreoxy-DL alanine, N-strength benzobenzolexixy D-alanin, N-strength levoboldinorexi L-serine, N-strength Bobenzinore xy DL serine, N-strength borbenzinole xy-D Serine, N-strength benzyloxy N-methyl L-alanine, N carbobenzyloxy N-methylinole DL alanine, N-strength pentopenenoreoxy N-methylol D-alanine, N-carbobendioxy N-methyl L-serine, N-carbobendioxy N-methylolene DL-serine, N-powered levopenzenoreoxy N-methinore D-s
  • N carbobenzyloxy L-alanine N carbobendioxy DL alanine, N-carbobendioxy D-alanine, N-carbobendioxy L-serine, N-carbobendioxy DL-serine, N- Carboben dinoleoxy D serine.
  • X, X and X are each independently an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms,
  • C1-C4 alkoxy group hydroxyl group, amino group, C1-C4 mono or dialkyl It represents one of an amino group, a fluorine atom, and a trifluoromethyl group.
  • alkyl group having 1 to 4 carbon atoms include a methyl group, an ethyl group, an n propyl group, an iso propyl group, an n-butyl group, an iso butyl group, a tert butyl group, and a 1 methyl propyl group.
  • alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms include a methoxy group, an ethoxy group, an n-propyloxy group, an isopropyloxy group, an n-butoxy group, an isobutoxy group, a tertbutoxy group, and 2-methyl.
  • a propyloxy group is mentioned.
  • Examples of the mono- or dialkylamino group having 1 to 4 carbon atoms include N-methylamino group, N-ethylamino group, N-n-propylamino group, N-isopropylamino group, N-n-butylamino group.
  • N-isobutyl-N-tert-butylamino group N-isobutyl-N- 1 methylpropylamino group, N-ter butyl-N-methylamino group, N-ter-butyl-N-ethylamino group, N-ter-butyl-N —N-propylamino group, N—ter-butyl-N—iso propylamino group, N, N di (ter butylamino) group, N—ter-butyl-N—is o butylamino group, N—n-butyl-N—tert— Butylamino group, N—terbutyl-N- (1-methylpropyl) amino group, N-methyl N— (1-methylpropyl) amino group, N-ethyl N— (1-methylpropyl) amino group, N— ( 1-methylpropyl) N—n —propylamino group, N— (1-methylpropyl) N—is
  • X to X are alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms
  • It is preferably a 1-4 alkoxy group or a hydroxyl group. Further, since it has good solubility, it is preferably any of a methyl group, an ethyl group, a methoxy group, an ethoxy group, and a hydroxyl group.
  • n, m and p each independently represent an integer of 0 to 3. These represent the number of substitutions of X to X, and the substitution positions are arbitrary. n, m and p are
  • k and q each independently represents an integer of 0 to 2.
  • the cyclic alkyl moiety of the general formula (2) is a cyclopent corresponding to X to X, n, m and p.
  • a chill moiety when q is 1, the corresponding cyclohexyl moiety, and when q is 2, the phase Corresponding cycloheptyl moiety.
  • k is a phase between X to X, n, m, and p.
  • one (the other) is preferably a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, or an aryl group because the effect is good.
  • the hydrogen atom is most preferably a hydrogen atom, a methyl group, or an ethyl group.
  • Preferable ⁇ -amino acid derivatives corresponding to these include, specifically, ⁇ cyclohexenole glycine, ⁇ ⁇ ⁇ cyclohexylure L-alanine, ⁇ ⁇ ⁇ cyclohexinole DL-alanine, ⁇ ⁇ ⁇ cyclohexyl D-alanine, ⁇ cyclohex Xyl L-serine, ⁇ Cyclohexylo DL serine, ⁇ ⁇ ⁇ Cyclohexylo D-serine, ⁇ Cyclohexenolemethyl-glycine, ⁇ Cyclohexylmethyl-L-alanine, ⁇ Cyclohexylmethyl — DL alanine, ⁇ ⁇ ⁇ cyclohexylmethyl D-alanine, ⁇ cyclo Hexylmethyl L-serine, ⁇ cyclohexylmethyl DL serine, ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
  • ⁇ cyclohexyl monoglycine ⁇ cyclohexyl L N, N cyclohexyl DL alanine, N cyclohexyl D alanine, N-cyclohexyl L serine, N cyclohexyl DL serine, N cyclohexyl — D serine.
  • the general formula (3) is a benzenesulfol group corresponding to X to X, n, m and p,
  • X to X are a hydroxyl group, a methyl group,
  • til group preferably any of a til group, a propyl group, a methoxy group, an ethoxy group, and a propyloxy group. Most preferred is a methoxy group.
  • n, m, and p have the effect of the present invention being good.
  • the force n + m + p is preferably 4, and the solubility is also good.
  • k is preferably 0 or 1 because of the ease of synthesis of the present invention, and most preferably k is 0 because of its good effect.
  • Specific examples of the group represented by the general formula (3) corresponding thereto include benzenesulfol group, 2-methoxybenzenesulfol group, 3-methoxybenzenesulfol group, 4-methoxybenzenesulfol group, 4 ethoxybenzenesulfol group, 3-ethoxybenzenesulfol group, 2 ethoxybenzenesulfol group, 4 propoxybenzenesulfol group, 3 propoxybenzenesulfol group, 2 Propoxybenzene sulfol group, 2, 4 Dimethoxybenzene sulfol group, 3, 4 Dimethoxybenzene sulfone group, 3, 4, 5 Trimethoxybenzene sulfol group, 2 Hydroxybenzene sulfone group, 3 —Hydroxybenzenesulfol group, 4-hydroxybenzenesulfol group, 2,4-d
  • benzylsulfol group 2-methoxybenzylsulfol group, 3-methoxybenzylsulfol group, 4-methoxybenzylsulfol group, 4-ethoxybenzylsulfol group, 3 ethoxybenzylsulfo group Group, 2-ethoxybenzylsulfol group, 4-propoxybenzylsulfol group, 3propoxybenzylsulfol group, 2propoxybenzylsulfol group, 2,4 dimethoxybenzylsulfol group, 3, 4 Dimethoxybenzylsulfol group, 3, 4, 5 Trimethoxybenzylsulfol group, 2 Hydroxybenzylsulfol group, 3-hydroxybenzylsulfol group, 4-hydroxybenzylsulfonyl group, 2, 4 Dihydroxybenzyl Sulfol group, 3, 4 Dihydroxybenzyl sulfol group,
  • Further preferable groups represented by the general formula (3) include a benzenesulfol group, a 4-methoxybenzenesulfol group, a 3-methoxybenzenesulfol group, and a 2-methoxybenzensulfonyl group. It is.
  • the most preferred group represented by the general formula (3) is a benzene sulfol group.
  • one (the other) is preferably a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, or an aryl group because the effect is good.
  • the hydrogen atom is most preferably a hydrogen atom, a methyl group, or an ethyl group.
  • Preferable ⁇ -amino acid derivatives corresponding to these include ⁇ -benzenesulfonyldaricin, N-4'-methoxybenzenesulfonylglycine, N-3'-methoxybenzenesulfonylglycine, ⁇ -2, -methoxybenzenesulfone.
  • More preferable ⁇ -amino acid derivatives include ⁇ -benzenesulfurglycine, ⁇ -4'-methoxybenzenesulfonylglycine, N-3'-methoxybenzenesulfonglycine, N-2'-methoxybenzenesulfurglycine.
  • ⁇ -amino acid derivatives are: ⁇ benzenesulGermanlycine, ⁇ - benzene senorephoninore D alanine, ⁇ benzene senorehoninore DL alanine, ⁇ - benzene senorehoninore L-alanin, ⁇ benzene senorehonore D Serine, ⁇ Benzenesulfol DL serine, ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ Benzenesulfol L serine.
  • any of the ex amino acid derivatives represented by the general formula (1) may be a salt, and any combination of salts may be used.
  • Combinations that form salts include, for example, alkali metal ions such as sodium, potassium, calcium, zinc, and magnesium, and alkaline earth metal ions, ammonium ions, methylamine, pyridine, trimethylamine, triethanolamine, and other amine ions, hydrochloric acid , Sulfuric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, alkyl sulfuric acid such as methyl sulfuric acid and ⁇ toluenesulfonic acid, acetic acid, lactic acid, maleic acid, fumaric acid, oxalic acid, succinic acid, tartaric acid, citrate acid, betaine, glycine , Powers including amino acids such as lannin, serine, taurine, etc. The present invention is not limited to this.
  • ⁇ -amino acid derivative strength ⁇ -methyl-L-serine, ⁇ -methyl-DL serine, ⁇ -methyl-D serine, ⁇ ethyl-L serine, ⁇ ethyl DL-serine, ⁇ ethyl D serine, ⁇ --Methyl L-alanine, ⁇ -Methyl DL-alanine, ⁇ -Methyl D-alanine, ⁇ -ethyl L-alanine, ⁇ -ethyl DL-alanine, ⁇ -ethinole D-alanine, ⁇ -powered levopenzinoreoxy L-serine, ⁇ -powered nova benzolenic DL Serine, ⁇ Novobenzinole xy-D-Serine, ⁇ Force rubobenzyloxy L-alanine, ⁇ -carbobenzyloxy DL alanine, ⁇ ⁇ carbobenzyloxy-D-a
  • the a amino acid derivative represented by the general formula (1) and the salt thereof according to the present invention have an action of inhibiting keratinization, reducing pores, preventing rough skin, and improving skin.
  • the a amino acid derivative represented by the general formula (1) according to the present invention has any one of an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, an aryl group, and a carbobendioxy group
  • the corresponding ⁇ —It can be easily obtained by introduction of an ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ alkyl group, ⁇ aryl group, or ⁇ -carbobenzyloxy group corresponding to an amino acid or a corresponding analog, respectively.
  • the ex amino acid derivative represented by the general formula (1) according to the present invention has a group represented by the general formula (2)
  • the general formula corresponding to the corresponding OC amino acid or analog respectively It can be easily obtained by introduction of the group represented by (2). It can also be easily obtained by deprotection after introduction of the protected general formula (2), or by introducing the group corresponding to general formula (2) into the general formula (2). It is.
  • any of the general amino acids corresponding to the corresponding OC amino acid or analog It can be easily obtained by introducing the formula (3).
  • the method described in JP-T-9-504300 can be mentioned.
  • general formula (3) such as deprotection after protected general formula (3), introduction of alkyl group into aromatic ring by Friedel Crafts etc. after introduction of corresponding general formula (3), etc. Can be obtained by an easy method such as
  • the ex amino acid derivative represented by the general formula (1) according to the present invention can also be easily obtained by the reaction of the corresponding examino acid analog with the corresponding amine.
  • the method described in JP-A-61-161247 can be mentioned.
  • R and R When one of these is a hydrogen atom, deprotection may be carried out after introducing a group corresponding to one (the other) into the corresponding ⁇ -amino acid analog in which one of the amino groups is protected.
  • one of the alkyl group having 1 to 3 carbon atoms or the group represented by the general formula (2) is a shift, it can be introduced using a corresponding aldehyde form.
  • deprotection is performed after introducing R and R or a corresponding group into the corresponding protected a-amino acid analog.
  • the a amino acid derivative represented by the general formula (1) according to the present invention is N-methyl-DL-alanine
  • the compound is a known substance and can be easily synthesized by a known method. Yes, it is also possible to easily obtain commercial products from Sigma.
  • the a amino acid derivative represented by the general formula (1) according to the present invention is N-methyl-L-alanine or N-methyl-L-serine
  • this compound is a known substance, and is obtained by a known method. It can be easily synthesized. For example, it is known to be obtained by the method of P. Quitt et al. (Helv. Chem. Acta, 327-333, 1963).
  • the a amino acid derivative represented by the general formula (1) according to the present invention is N-cyclohexyl glycine, N cyclopentyl glycine, N cycloheptyl glycine, N cyclohexyl L-alanine, N cyclopentyl-L-alanine.
  • N-cycloheptileu L-alanine are known substances and can be easily synthesized by known methods.
  • N-cyclohexylglycine can be obtained by the methods described in JP-A-57-26656 and JP-A-61-161247 described above.
  • N-cyclopentylglycine, N-cycloheptylglycine, N-cyclohexyl L-alanine, N-cyclopentyl-L-alanine and N-cycloheptyl-L-alanine are those described in JP-A-57-26656. It is known that it can be obtained from Hokkoko.
  • the a amino acid derivative represented by the general formula (1) according to the present invention includes N-carbobenzyloxy DL serine, N-carbobendiyloxy L-serine, N-carbobenzyloxy D-serine, N —Carbobendioxy DL alanine, N—carboben ginoleoxy L alanine, N canolebo pendinoreoxy D alanine!
  • these compounds are known substances, and can be easily synthesized by known methods, and commercial products such as Tokyo Chemical Industry Co., Ltd. can also be easily obtained. is there.
  • a amino acid derivative represented by the general formula (1) according to the present invention is N benzenesulfol L serine or N-benzenesulfol L alanine
  • these compounds are all known substances. It can be easily synthesized by a known method. For example, it is known that it can be obtained by the method described in JP-T-9-504300.
  • the target product was obtained by synthesizing benzenesulfuryl chloride of Synthesis Example (1) in place of 4-methoxybenzenesulfuryl chloride.
  • the target product was obtained by synthesizing benzenesulfuryl chloride of Synthesis Example (1) in place of 3-methoxybenzenesulfurylchloride.
  • the target product was obtained by synthesizing benzenesulfuryl chloride of Synthesis Example (1) in place of 2-methoxybenzenesulfuryl chloride.
  • N cyclohexyl lu N methyl glycine ethyl ester was added to a sodium hydroxide solution (sodium hydroxide 2.4 gZ purified water lOOmL), and THF was added until uniform. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours, neutralized with Amberlite IR120B [H +], and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized to obtain 5.lg of the desired product.
  • the a amino acid derivative represented by the general formula (1) and the salt thereof according to the present invention have an excellent function of suppressing keratinization, a function of reducing pores, and preventing rough skin. Has the ability to improve. Accordingly, the ⁇ -amino acid derivative represented by the general formula (1) and the salt thereof according to the present invention, and one or more compounds selected from the group consisting of the salt, are a keratinization inhibitor, pore shrinkage Agent, prevention of rough skin ⁇ Useful as an improving agent.
  • the oc amino acid derivative and salt thereof of the present invention are contained as an active ingredient and are useful as a keratinization inhibitor, a pore-reducing agent, and a rough skin prevention / improving agent.
  • the improving agent is preferably applied in a form that is applied externally to the skin, for example, improving the conspicuousness of pores such as the nose and wrinkles for facial use to prevent rough skin 'Improve, and improve the conspicuousness of pores after body hair removal treatment for the body and prevent rough skin.
  • the aberrant keratinization inhibitor, pore reducing agent, and rough skin prevention 'improving agent are the ⁇ Noic acid derivatives and salts thereof are new and useful applications based on the discovery of the novel functions.
  • the above-mentioned keratinization inhibitor, pore reducing agent, and rough skin preventing / ameliorating agent according to the present invention are highly safe and can be applied to various fields with a very wide application range.
  • Examples of the above-mentioned fields include cosmetics including quasi-drugs, pharmaceuticals, and foods, and these are suitable.
  • the oc amino acid derivative of the present invention which is a keratinization inhibitor, a pore reducing agent, or a rough skin preventing / ameliorating agent according to the present invention, and a salt thereof have no sensory irritation, and both are compositions for external use on the skin. And is prepared as an external composition for skin having functions such as a function of suppressing keratinization, a function of reducing pores, and a function of preventing and improving rough skin.
  • composition for external use containing the oc amino acid derivative of the present invention and its salt, which is a keratinization inhibitor, pore reducing agent or skin roughening prevention agent / improving agent according to the present invention is novel and has safety. It is useful as an external preparation composition for skin that exhibits an effect of suppressing keratinization, reducing pores, preventing and improving rough skin.
  • the external composition for skin according to the present invention includes a pore-reducing agent, a facial cosmetic that improves the conspicuousness of pores such as the nose and wrinkles, and prevents or improves rough skin, especially a facial cosmetic, foot, etc. It can be suitably used for a skin external preparation for body which improves the conspicuousness of pores after the hair removal treatment.
  • the oc amino acid derivative of the present invention and a salt thereof are contained in a composition such as a keratinization inhibitor, a pore-reducing agent, a rough skin prevention agent, an external skin composition, etc.
  • the (X-amino acid of the present invention are contained in an amount effective for exerting the function, and the content thereof is preferably 0.001 to 20% by mass in the total amount of the composition, more preferably 0. 01-10.
  • the upper limit of the content is preferably 20.0% by mass or less, more preferably 10.0% by mass or less, and particularly preferably 5.0% by mass or less.
  • compositions such as a keratinization inhibitor, a pore-reducing agent, a rough skin prevention / improving agent, and an external composition for skin according to the present invention include components that are usually used in external preparations for skin, such as cosmetics and pharmaceuticals. Oil, surfactant, powder, coloring material, water, alcohols, thickeners, chelating agents, silicones, antioxidants (antioxidants), UV absorbers, moisturizers, fragrances, various medicinal ingredients, Preservatives, neutralizers, pH adjusters, and the like can be added as necessary.
  • oil component examples include, for example, apogado oil, camellia oil, turtle oil, macadamia nut oil, corn oil, mink oil, olive oil, rapeseed oil, egg yolk oil, sesame oil , Persic oil, wheat germ oil, southern power oil, castor oil, flax oil, safflower oil, cottonseed oil, evening primrose oil, eno oil, soybean oil, peanut oil, tea seed oil, cocoa oil, rice bran oil, cinnagiri oil , Nippon Kiri Oil, Jojoba Oil, Germ Oil, Triglycerin, Triglycerin Dalyserine, Triisopalmitate Glycerin, etc.Liquid Oil, Cocoa Fat, Coconut Oil, Horse Fat, Hardened Coconut Oil, Palm Oil, Beef Tallow, Amallow, Hard beef tallow, palm kernel oil, pork tallow, owl kernel oil, solid oil such as hardened oil, ow
  • Branched higher alcohols silicone oils such as dimethylpolysiloxane and methylphenol polysiloxane, perfluorocarbons, perfluorocarbons such as tripperfluoro-n-butylamine, and perfluoropolyethers. .
  • surfactants include soap bases, fatty acid soaps such as sodium laurate and sodium palmitate, higher alkyl sulfates such as sodium lauryl sulfate and potassium lauryl sulfate, and POE lauryl sulfate triethanol.
  • Almin ether sulfates such as ammonium, POE lauryl sulfate, N-acyl sarcosine acid such as lauroyl sarcosine sodium, N myristoyl N-methyl taurine sodium, higher fatty acid amide sulfonic acid such as sodium coconut oil fatty acid methyl tauride sodium Phosphoric acid ester salts such as POE stearyl ether phosphate, monolauroyl monoethanolamide Sulfosuccinate such as sodium POE sulfosuccinate, sodium lauryl polypropylene glycol sulfosuccinate Sodium sill benzenesulfonic acid, alkylbenzene sulfonic acid salts such as a linear dodecyl benzenesulfonic acid triethanolamine ⁇ Min,
  • N-stearoyl glutamate disodium, N-stearoyl glutamate mononatrium N-acyl glutamate such as coconut oil, high-grade fatty acid ester sulfate such as sodium glyceryl sulfate, coconut oil such as funnel oil, POE alkyl ether carboxylic acid, POE alkyl allyl ether carboxylate, Higher fatty acid ester sulfonate, secondary alcohol sulfate ester salt, higher fatty acid alkylolamide sulfate ester salt, lauroyl monoethanolamide sodium succinate, casein sodium and other surfactants such as stearyl trimethyl ammonium Alkyl, trimethylammonium salts such as sodium lauryltrimethylammonium, dialkyldimethylammonium salts such as distearyldimethylammonium chloride, and alkylpyridines such as cetylpyridinum chloride.
  • coconut oil high-grade fatty acid ester sul
  • alkyl quaternary ammonium salt alkyl quaternary ammonium salt, a Kill dimethyl benzyl ammonium salt, alkylisoquinolium salt, dialkyl morpholine salt, POE alkylamine, alkylamine salt, polyamine fatty acid derivative, amyl alcohol fatty acid derivative, salt benzalcoum, etc.
  • Amphoteric surfactants such as imidazoline amphoteric surfactants such as carboxyethyloxy nitrium salt, and betaine surfactants such as amide betaine and sulfobetaine;
  • Sorbitan fatty acid esters such as sorbitan monooleate, sorbitan monoisostearate, sorbitan monolaurate, sorbitan monopalmitate, sorbitan trioleate, mono cottonseed oil fatty acid glycerin, glyceryl monostearate, glycerin sesquioleate, Glycerin polyglycerin fatty acids such as glyceryl monostearate malate, propylene glycol fatty acid esters such as propylene glycol monostearate, hardened castor oil derivatives, glycerin alkyl ether, ⁇ ⁇ methylpolysiloxane copolymer, etc.
  • Ionic surfactants such as sorbitan monooleate, sorbitan monoisostearate, sorbitan monolaurate, sorbitan monopalmitate, sorbitan trioleate, mono cottonseed oil fatty acid glycerin, glyceryl monostea
  • POE sorbitan fatty acid esters such as POE sorbitan monooleate and POE sorbitan monostearate
  • POE sorbite fatty acid esters such as POE sorbit monolaurate, POE sorbite monolaurate and POE sorbite monostearate
  • POE glycerin fatty acid esters such as POE glycerin monooleate and POE glycerin distearate
  • POE monooleate, POE distearate and POE fatty acid esters such as POE monodiolate, POE lauryl ether, POE oleyl ether, POE cholestanol POE alkyl ethers such as esters, POE alkyl ethers such as POE octyl ether, POE alcohol ether,
  • POE ⁇ polyoxypropylene (hereinafter referred to as POP!) Monobutinole ethereol, POE ⁇ POP cetyl ether, POE ⁇ POP alkyl ethers such as POP glycerin ether, POE castor oil, POE hardening Castor oil, POE hydrogenated castor oil monoisostearate, POE castor oil hydrogenated castor oil derivatives such as POE hydrogenated castor oil maleic acid, POE beeswax 'lanolin derivatives such as POE sorbit beryl, palm oil fatty acid diethanolamide, fatty acid isopropanol Examples thereof include hydrophilic nonionic surfactants such as alkanol amides such as amides, POE propylene glycol fatty acid esters, POE fatty acid amides, POE alkylamines, sucrose fatty acid esters, and alkyl ethoxydimethylamine oxides.
  • POP polyoxypropylene
  • Examples of the powder include my strength, talc, kaolin, sericite (sericite), and muscovite.
  • Phlogopite synthetic mica, saucite, biotite, lithia mica, synthetic mica, calcium carbonate, magnesium carbonate, anhydrous silicate (silica), aluminum silicate, barium silicate, potassium silicate, magnesium silicate, Strontium silicate, aluminum oxide, barium sulfate
  • Titanium mica (acid-titanium coated my power), fish phosphorus foil, oxysalt-bismuth, boron nitride, red 228, red 226, blue 404, polyethylene powder, polymethacrylic acid methyl powder, polyamide Examples thereof include cocoa powder (nylon powder), cellulose powder, organopolysiloxane elastomer, aluminum powder, and kappa powder.
  • alcohols examples include lower alcohols such as methanol, ethanol, propanol, and isopropanol; cholesterol, sitosterol, lanosterol, and the like.
  • thickeners examples include plant gums such as gum arabic, tragacanth cam, galactan, ginger gum, guar gum, carrageenan, pectin, agar, starch (corn, wheat, potato, rice).
  • Molecules microbial polymers such as dextran and pullulan, starch polymers such as carboxymethyl starch and methylhydroxypropyl starch, animal polymers such as collagen, casein and gelatin, methylcellulose, nitrocellulose Cellulose polymers such as ethinoresenololose, hydroxyethinoresenorelose, sodium senolerose sulfate, hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, and crystalline cellulose, alginic acids such as sodium alginate, propylene glycol alginate, etc.
  • Vinyl polymers such as polybulumethyl ether and carboxybule polymers
  • POE polymers POE polyoxypropylene copolymer polymers
  • acrylic polymers such as sodium polyacrylate and polyacrylate amide
  • Water-soluble polymers such as inorganic water-soluble polymers such as polyethyleneimine, cationic polymer, bentonite, aluminum magnesium kaylate, labnite, hectolite, and anhydrous carboxylic acid can be used.
  • Examples of the chelating agent include citramalic acid, agaric acid, glyceric acid, shikimic acid, hinokitiol, gallic acid, tannic acid, caffeic acid, ethylenediammine tetraacetic acid, ethylenglycoldiamintetraacetic acid, diethylenetriaminepentaacetic acid.
  • Examples thereof include acetic acid, phytic acid, polyphosphoric acid, metal phosphoric acid, analogs thereof, alkali metal salts thereof, and carboxylic acid esters.
  • Examples of the ultraviolet absorber include benzoic acid-based ultraviolet absorbers such as paraaminobenzoic acid; anthralic acid-based ultraviolet absorbers such as methyl anthranilate; and salicylic acid-based ultraviolet absorbers such as octyl salicylate; Examples thereof include quinocinic acid-based UV absorbers such as isopropyl paramethoxy key cinnamate and octyl noramethoxy cinnamate; and UV absorbers such as urocanic acid and urocarinate.
  • benzoic acid-based ultraviolet absorbers such as paraaminobenzoic acid
  • anthralic acid-based ultraviolet absorbers such as methyl anthranilate
  • salicylic acid-based ultraviolet absorbers such as octyl salicylate
  • examples thereof include quinocinic acid-based UV absorbers such as isopropyl paramethoxy key cinnamate and octyl noramethoxy cinnamate; and UV absorbers
  • the humectant includes, for example, polyethylene glycol (hereinafter referred to as PEG), propylene glycol, dipropylene glycol, 1,3-butylene glycol, glycerin, diglycerin, xylitol, maltitol, maltose. , D-mannitol, glucose, fructose, sodium chondroitin sulfate, sodium hyaluronate, sodium lactate, darcosamine, cyclodextrin and the like.
  • PEG polyethylene glycol
  • Examples of the medicinal component include vitamin A oil, retinol, retinoic palmitate, pyridoxine hydrochloride, benzyl nicotinate, nicotinamide, nicotinic acid dl- ⁇ -tocopherol, ascorbic acid magnesium phosphate, Vitamins such as vitamin D2, dl-a-tocopherol, pantothenic acid and piotin; anti-inflammatory agents such as azulene and glycyrrhizin; Whitening agents such as arbutin, hormones such as estradiol; astringents such as acid zinc and tannic acid; refreshing agents such as L-menthol and camphor; other lysozyme chloride, pyridoxine hydrochloride, io, etc.
  • antiseptics examples include benzoic acid, salicylic acid, paraoxybenzoic acid esters (methylparaben, ethylparaben, butylparaben, etc.), sorbic acid, non-rachlormethacresol, hexacloguchiphene, benzalkco chloride. And chlorohexidine chloride, trichlorocarbalide, photosensitizer and phenoxyethanol.
  • neutralizing agents such as 2-amino-2-methyl-1-propanol, 2-amino-2-methyl-1,3-propanediol, potassium hydroxide, potassium hydroxide, triethanolamine, sodium carbonate; lactic acid PH adjusters such as succinic acid, glycolic acid, succinic acid, tartaric acid, malic acid, sodium hydrogen carbonate ammonium bicarbonate; antioxidants such as ascorbic acid, ⁇ -tocopherol, carotenoids, etc. can do.
  • the composition of the present invention such as an inhibitor of keratinization, pore reducing agent, rough skin prevention, improving agent, and composition for external use of skin, includes pharmaceuticals, quasi-drugs (ointments, dentifrices, etc.) and cosmetics [face washing Basic cosmetics such as cosmetics, emulsions, creams, jewels, essences (essentials), knocks, masks, makeup cosmetics such as foundations and lipsticks, oral cosmetics, aromatic cosmetics, hair cosmetics, cosmetics Widely applicable to the form of D cosmetics, etc.].
  • these forms are not intended to limit forms that the composition of the present invention, such as an inkeratinization inhibitor, a pore-reducing agent, a rough skin prevention agent, and an external composition for skin, can take.
  • the dosage form includes a wide range of agents such as aqueous solutions, solubilization systems, emulsification systems, oil-liquid systems, gel systems, ointment systems, aerosol systems, water / oil two-layer systems, and oil / oil powder three-layer systems. Can take a mold.
  • Example 1 test for inhibiting keratinization
  • the stratum corneum at the back of the hairless mouse is peeled off with tape, the nucleus is stained with hematoxylin, the degree of keratinization is observed, and the range of 1.0 to 3.0 (in increments of 0.25) is not observed. Evaluation was based on the full keratinization value. The larger the value, the greater the number of nucleated stratum corneum cells, that is, the progress of parakeratosis. The results are shown in Table 1.
  • N-Methyl-DL-Serine 3 1. 2 1. 2
  • N-Ethyl DL-Serine 3 1. 5 1. 5
  • N-Cyclohexenole L-alanin 3 1. 4 1. 3
  • One benzene sulphonino reglycine 3 1. 2
  • N-Benzenozulphonyl L-serine 3 1. 2 1. 2
  • the keratinization value was reduced. From the above, the compound was found to have an inhibitory effect on keratinization. On the other hand, acetylacetalidin, hippuric acid and phosphonomethyldaricin, which are derivatives of the same ⁇ -amino acid not within the scope of the present invention, had no effect.
  • TEWL value the amount of water transpiration before and after application was measured, and the difference was compared with the control (control aqueous solution). The effect was investigated.
  • the sample preparation and application method followed Example 1.
  • TEWL was measured using TEWA meter TM210 (Courage + Khazaka).
  • hairless mice HR- 1, each group 4 animals back to 10 weight 0/0 Orein acid (solvent: ethanol) of a 100 mu 1 coating. Thereafter, a sample solution (a-amino acid derivative, etc.) was applied 100 ⁇ l at a time. This continued for 3 days. The next day, the TEWL value of the back was measured and the values of 4 animals were averaged. The results are shown in Table 3. The larger the ⁇ TEWL value, the worse the rough skin.
  • Hippuric acid (comparative example) 1 As shown in Table 3, ⁇ -methyl-L-serine, ⁇ -methyl-DL-serine, ⁇ -methyl-D-serine, ⁇ -ethyl-L-serine, ⁇ -ethyl-DL- Serine, ⁇ -ethyl — D-serine, N-methyl L-alanine, N-methyl DL-alanine, N-methyl-one D-alanine, N-ethyl-L-alanine, N-ethyl-DL alanine, N-ethyl--D-alanine, N-carbobendiyl-xy-L-serine, N —Carbobendioxy DL serine, N-strength norevobenzinole xy D serine, N-strength norevobenzinole xy —L-alanine, N-carbobendioxy DL-alanine, N-carbob
  • Stimulation such as tingling, burning, tingling, and power is very strong and cannot be continued.
  • a slight feeling of irritation such as tingling, burning, tingling, and power is acceptable.
  • an external composition for skin is shown as an example of the preparation according to the present invention. All the compositions had excellent effects such as suppression of keratinization, reduction of pores, prevention and improvement of rough skin.
  • Formulation Examples 2-31 were prepared in the same manner as Formulation Example 1, except that N benzenesulUNElycine in the ingredients of Formulation Example 1 was replaced by 3.0% by mass and the following blending amounts were added. . The blending amount of purified water was adjusted so that the total blending amount was 100% by mass in all preparation examples.
  • N- methyl-L-serine 3.0 mass 0/0 (Formulation Example 2), N- methyl-DL- Serine 3.0 wt% (Formulation Example 3), N- methyl-D-serine 3.0% by weight (Formulation Example 4) , N- Echiru L Serin 3.0 mass 0/0 (formulation example 5), N Echiru DL-serine 3.0 mass 0/0 (formulation example 6), N Echiru D-serine 3.0 mass 0/0 (formulation example 7), N-methyl-L ⁇ la - down 3.0 mass 0/0 (formulation example 8), N-methyl-DL- Aranin 3.0 mass 0/0 (formulation example 9), N-methyl-D Aranin 3.
  • An aqueous phase and an alcohol phase were prepared and mixed.
  • the skin lotions of Preparation Examples 34 to 65 were prepared in the same manner as Preparation Example 33 except that N cyclohexylglycine in the ingredients of Preparation Example 33 was replaced by 3.0% by mass and the following components were added. . It should be noted that the amount of ion-exchanged water was adjusted so that the total amount was 100% by mass in all of the preparation examples.
  • N- methyl-L-serine 3.0 mass 0/0 (Formulation Example 34), N- methyl-DL Serin 3.0 wt% (Formulation Example 35), N- methyl-D- serine 3.0% by weight (Formulation Example 36) , N- Echiru L-serine 3.0 mass 0/0 (formulation example 37), N Echiru DL-serine 3.0 mass 0/0 (formulation example 38), N Echiru D-serine 3.0 mass 0/0 (formulation example 39), N-methyl-L Aranin 3.0 mass 0/0 (formulation example 40), N-methyl-DL Aranin 3.0 mass 0/0 (formulation example 41), N-methyl-D- Aranin 3.0 mass 0/0 (formulation example 42), N Echiru L ⁇ la - down 3.0 mass 0/0 (formulation example 43), N Echiru DL Aranin 3.0 mass 0/0 (formulation example 44), N - Echiru D -
  • N- methyl-L-serine 3.0 mass 0/0 (Formulation Example 67), N- methyl - DL-serine 3.0 mass 0/0 (Formulation Example 68), N- methyl-D-serine 3.0 mass 0/0 ( formulation example 69), N Echiru -L-serine 3.0 mass 0/0 (formulation example 70), N Echiru DL-serine 3.0 mass 0/0 (formulation example 71), N Echiru D-serine 3.0 mass 0 /0 (formulation example 72), N-methyl -L Aranin 3.0 mass 0/0 (formulation example 73), N-methyl-DL Aranin 3.0 mass 0/0 (product agent example 74), N-methyl -D - Aranin 3.0 mass 0/0 (formulation example 75), N Echiru L ⁇ alanine 3.0 mass 0/0 (formulation example 76), N Echiru DL Aranin 3.0 mass 0
  • Phase B was then added and mixed.
  • Carboxyvinyl polymer was dissolved in a small amount of ion-exchanged water (A phase).
  • a phase ion-exchanged water
  • PEG 1500, N-benzenesulfol DL-serine and triethanolamine were added to the remainder of the ion-exchanged water, dissolved by heating and kept at 70 ° C (aqueous phase).
  • the other ingredients were mixed, heated and melted and kept at 70 ° C (oil phase).
  • the oil phase was added to the aqueous phase for pre-emulsification, and after the A phase was added, the mixture was uniformly emulsified with a homomixer, and then cooled to 30 ° C while stirring well.
  • Carboxybule polymer (“Carbopol 941”) 1.0
  • phase C A phase, B phase, and C phase were uniformly dissolved, and B phase was added to A phase to make it soluble. This was then added to Phase C and mixed.
  • the aqueous phase was prepared at 80 ° C and cooled to 50 ° C. Next, the alcohol phase prepared at room temperature was added, mixed uniformly, and allowed to cool.
  • the aqueous phase was uniformly prepared at room temperature. Next, the alcohol phase prepared at room temperature was added and mixed uniformly.
  • the components (9) to (15) were uniformly mixed and dissolved, and then mixed and ground (1) to (7) were added and dispersed. (8) was added to this dispersion and emulsified, and filled into a container to obtain a water-in-oil emulsified foundation.
  • the a amino acid derivative represented by the general formula (1) and the salt thereof according to the present invention have an excellent function of suppressing imperfect keratinization, a function of reducing pores, and a function of preventing and improving rough skin. It is applied to various fields such as cosmetics including quasi-drugs, pharmaceuticals, and foods as anti-oxidation agents, pore-reducing agents, and rough skin prevention / improving agents.
  • the a amino acid derivative represented by the general formula (1) and a salt thereof are particularly blended in a composition for external use on the skin and have functions such as a function of suppressing keratinization, a function of reducing pores, a function of preventing and improving rough skin.
  • an external composition it is applied in the fields of cosmetics, pharmaceutics including quasi-drugs.

Abstract

【課題】不全角化抑制、毛穴縮小、肌荒れ防止・改善等の機能を有し、感覚刺激等の安全性上の問題がない、安全性の高い不全角化抑制剤、毛穴縮小剤又は肌荒れ防止・改善剤を提供すること、さらに前記機能を有する化合物を配合した皮膚外用組成物を提供すること。 【解決手段】α－アミノ酸誘導体及びその塩からなる群から選ばれる化合物の１種又は２種以上からなる不全角化抑制剤、毛穴縮小剤又は肌荒れ防止・改善剤。さらに、前記不全角化抑制剤、毛穴縮小剤又は肌荒れ防止・改善剤であるα－アミノ酸誘導体及びその塩からなる群から選ばれる化合物の１種又は２種以上を含有する皮膚外用組成物。

Description

明 細 書
不全角化抑制剤、毛穴縮小剤又は肌荒れ防止 ·改善剤及び皮膚外用組 成物
技術分野
[0001] 本発明は、皮脂が原因の不全角化を抑制する不全角化抑制剤、毛穴周囲の皮脂 中の刺激成分による不全角化を抑制し、毛穴周囲の皮膚を正常に保ち、毛穴のすり 鉢状構造の目立ちを抑える毛穴縮小剤、不飽和脂肪酸により惹起される肌荒れを防 止'改善する、肌荒れ防止'改善剤、及び不全角化抑制、毛穴縮小、肌荒れ防止'改 善の機能を有する皮膚外用組成物に関する。
背景技術
[0002] 近年、特に若い女性を中心として、毛穴の目立ちに対する悩みは大きくなつており 、これを改善する皮膚外用組成物が必要とされてきた。しかし毛穴が目立つメカニズ ムは明らかではなぐ収斂ィ匕粧水や角栓の除去による対応が一般的である。あるいは ファンデーションで見た目の改善を図ることも多い。しかし、例えば収斂化粧水は、肌 を引き締めることを目的にしており、アルコールにより一時的に皮膚表面温度を下げ たり、有機酸等により、蛋白質を凝固させたりする作用による。従って一時的に肌を引 き締めるものであるため、皮膚への負荷が大きぐまた毛穴の目立ちの根本的な解決 となっておらず、その効果も充分ではな力つた。
[0003] 一方、グリコール酸ゃァスコルビン酸誘導体に毛孔縮小効果があるという報告もあ る（例えば、非特許文献 1参照。）ものの、その作用メカニズムや効果の程度等、不明 な点も多い。
[0004] また、角栓除去は毛穴につまった角栓を物理的に除去する方法であり、例えば、塩 生成基を有する高分子化合物を含有した角栓除去剤 (例えば、特許文献 1参照。）、 水不溶性シクロデキストリンポリマーを含有した化粧料 (例えば、特許文献 2参照。）、 粘度が 5〜80mPa' sZ25°Cの油分を 50質量％以上含有した角栓除去用化粧料（ 例えば、特許文献 3参照。）等による除去が知られている。このような角栓を除去する 方法では物理的な力が肌にダメージになることもあり、皮膚への副作用が問題となる ことがあった。またその効果も一時的で角栓がすぐに再生してしまうことや、角栓を除 去すると逆に毛穴が大きくなつてしまうこともあり、必ずしも効果は充分とはいえなかつ た。
[0005] 本発明者らは、毛穴の目立ちを改善する皮膚外用組成物を開発すベぐ毛穴の目 立つメカニズムにつ 、て鋭意検討を行!、、
(1)毛孔部周囲のすり鉢状に窪んだ部分が毛穴として認識され、この部分が広いと 目立つこと、
(2)さらにこのすり鉢状部分の角層が不全角化状態 (本来消失しているはずの核が 残存している）であること、
(3)毛穴の目立つ人は皮脂量、特に不飽和脂肪酸が多 、こと、
(4)この不飽和脂肪酸は不全角化の要因になること、
(5)毛穴の目立ちは皮脂中の不飽和脂肪酸が要因となっている可能性が高いこと 等を見出し、第 102回日本皮膚科学会総会で発表した (非特許文献 2参照。 )0
[0006] 以上から、毛穴の目立つメカニズムに関しては、皮脂が原因で起こる不全角化が一 因になっていることを明らかにした。さらに、不全角化を改善することにより、毛穴の目 立ち力 S改善されることも明らかにした。
[0007] さらに、上記不全角化抑制効果、毛穴縮小効果を有する薬剤の探索を行った結果 、興奮性細胞受容体のアンタゴニストまたは抑制性細胞受容体のァゴニストが、これ らの機能を有することを見出し (特許文献 4参照。）、これらの代表例として、前者アン タゴ-ストとしては D—グルタミン酸や TNP—ATPが挙げられている。また後者ァゴ 二ストとしてはグリシン、 13ーァラニン、 GABA、セリン、タウリンなどが挙げられている
[0008] し力しながら、従来の化合物は不全角化抑制効果、毛穴縮小効果、肌荒れ防止 · 改善効果等の効果が充分でない、また感覚刺激を有し、皮膚外用組成物への応用 に当たって配合が制限される等、いずれも不全角化抑制剤、毛穴縮小剤、肌荒れ防 止-改善剤として充分満足できるものではなぐさらに優れたィ匕合物の開発が望まれ ていた。
[0009] 特許文献 1 :特開平 5— 97627号公報 特許文献 2：特開平 5— 105619号公報
特許文献 3 :特開 2002— 241260号公報
特許文献 4:特願 2002— 153457
非特許文献 1 :矢沢等、フレグランスジャーナル、 2002年、 30卷、 2号、 p54〜58 非特許文献 2 :飯田等、第 102回日本皮膚科学会総会プログラム ·抄録、 2003年、 1 03、 p846
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0010] 本発明は上記事情に鑑みてなされたもので、その目的は、不全角化抑制、毛穴縮 小、肌荒れ防止'改善等の機能を有し、感覚刺激等の安全性上の問題がない、安全 性の高い不全角化抑制剤、毛穴縮小剤又は肌荒れ防止 ·改善剤を提供すること、さ らに前記機能を有する化合物を配合した皮膚外用組成物を提供することにある。 課題を解決するための手段
[0011] 本発明者らは、上記課題を解決するために、前記知見に基づき不飽和脂肪酸によ る不全角化抑制作用を持つ化合物の探索研究を行った結果、特定の OC アミノ酸 誘導体及びその塩が前記作用を有し、感覚刺激もなく安全性が高ぐ上記課題が解 決されることを見出し、本発明を完成するに至った。
[0012] すなわち、本発明は、下記一般式（1)で示される a アミノ酸誘導体及びその塩か らなる群力 選ばれる化合物の 1種又は 2種以上力 なる不全角化抑制剤、毛穴縮 小剤又は肌荒れ防止 ·改善剤である。
[0013] [化 4]
Figure imgf000004_0001
[0014] (一般式（1)中、 Rは水素原子、 CH基又は CH OH基を表す。 R及び Rはそれぞ
1 3 2 2 3 れ独立に水素原子、炭素数 1〜3のアルキル基、ァリル基、カルボベンジルォキシ基 、下記一般式 (2)で表される基、下記一般式 (3)で表される基のいずれ力を表す。た だし、 R及び Rが同時に水素原子であることはない。また、 Rが水素原子である場
2 3 1
合、 R及び Rの一方は下記一般式（2)又は下記一般式（3)で表される基である。 )
2 3
[0015] [化 5]
Figure imgf000005_0001
[0016] (一般式（2)中、 X、 X及び Xは、それぞれ独立に炭素数 1〜4のアルキル基、炭素
1 2 3
数 1〜4のアルコキシ基、水酸基、アミノ基、炭素数 1〜4のモノ又はジアルキルァミノ 基、フッ素原子、トリフルォロメチル基のいずれかを表す。 n、 m及び pはそれぞれ独 立に 0〜3の整数を表し、 k及び qはそれぞれ独立に 0〜 2の整数を表す。）
[0017] [化 6]
Figure imgf000005_0002
(3)
[0018] (一般式（3)中、 X、 X、 X、 k、 n、 m、 pは一般式（2)に同じ。 )
1 2 3
[0019] 前記一般式（1)中、 R及び Rのいずれか一方が水素原子であることが好ましい
2 3
[0020] 前記一般式（1)中、 R及び Rのいずれか一方が炭素数 1〜3のアルキル基である
2 3
ことが好ましぐ特に、 R及び Rの一方 (他方）が水素原子であることが好ましい。
2 3
[0021] 前記一般式（1)中、 R及び Rのいずれか一方がカルボべンジルォキシ基であるこ
2 3
と力 子ましく、特に、 R及び Rの一方 (他方）が水素原子であることが好ましい。 [0022] 前記一般式（1)中、 R及び Rのいずれか一方がシクロへキシル基であることが好ま
2 3
しぐ特に、 R及び Rの一方 (他方）が水素原子であることが好ましい。
2 3
[0023] 前記一般式（1)中、 R及び Rのいずれか一方がベンゼンスルホニル基であること
2 3
が好ましぐ特に、 R及び Rの一方 (他方）が水素原子であることが好ましい。
2 3
[0024] 前記一般式（1)で示される α—アミノ酸誘導体力 Ν—メチルー Lーセリン、 Ν—メ チルー DL セリン、 Ν—メチルー D セリン、 Ν ェチルー Lーセリン、 Ν ェチル — DL セリン、 Ν ェチル D セリン、 Ν—メチル L ァラニン、 Ν—メチル D Lーァラニン、 Ν—メチノレー D ァラニン、 Ν ェチノレー Lーァラニン、 Ν ェチノレー DL ァラニン、 Ν ェチル D ァラニン、 Ν カルボベンジルォキシ一 L セリン 、 Ν 力ノレボベンジノレ才キシ DL セリン、 Ν 力ノレボベンジノレ才キシ D セリン 、 Ν 力ノレボペンジノレオキシー Lーァラニン、 Ν 力ノレボペンジノレオキシー DL ァラ ニン、 Ν カルボベンジルォキシ一 D ァラニン、 Ν シクロへキシルグリシン、 Ν— シクロへキシル DL セリン、 Ν シクロへキシル L セリン、 Ν シクロへキシル — D セリン、 Ν シクロへキシル L ァラニン、 Ν シクロへキシル DL ァラ- ン、 Ν シクロへキシル D ァラニン、 Ν ベンゼンスルホ-ルグリシン、 Ν ベン ゼンスノレホニノレ Lーセリン、 Ν ベンゼンスノレホニノレ DL セリン、 Ν ベンゼン スノレホニノレ D セリン、 Ν—ベンゼンスノレホニノレ Lーァラニン、 Ν—ベンゼンスノレ ホ-ル DL—了ラニン、 Ν -ベンゼンスルホ-ル L ァラニンであることが好まし い。
[0025] 前記本発明の不全角化抑制剤、毛穴縮小剤又は肌荒れ防止 ·改善剤は、皮膚外 用組成物に調製されることができる。
発明の効果
[0026] 本発明によれば、安全性の高い、皮脂が原因の不全角化を抑制する不全角化抑 制剤、毛穴周囲の皮脂中の刺激成分による不全角化を抑制し、毛穴周囲の皮膚を 正常に保ち、毛穴のすり鉢状構造の目立ちを抑える毛穴縮小剤、不飽和脂肪酸によ り惹起される肌荒れを防止'改善する、肌荒れ防止'改善剤が得られる。また、不全 角化抑制、毛穴縮小、肌荒れ防止 '改善の機能を有する皮膚外用組成物が得られる 発明を実施するための最良の形態
[0027] 以下、本発明につ 、て詳述する。
[0028] 本発明においては、下記一般式（1)で示される ex アミノ酸誘導体及びその塩か らなる群力 選ばれる化合物の 1種又は 2種以上が用いられる。
[0029] [化 7]
Figure imgf000007_0001
(1)
[0030] (一般式（1)中、 Rは水素原子、 CH基又は CH OH基を表す。 R及び Rはそれ
1 3 2 2 3 ぞれ独立に水素原子、炭素数 1〜3のアルキル基、ァリル基、カルボべンジルォキシ 基、下記一般式 (2)で表される基、下記一般式 (3)で表される基のいずれ力を表す。 ただし、 R及び Rが同時に水素原子であることはない。また、 Rが水素原子である
2 3 1 場合、 R及び Rの一方は下記一般式（2)又は下記一般式（3)で表される基である。
2 3
)
[0031] [化 8]
Figure imgf000007_0002
[0032] (一般式（2)中、 X、 X及び Xは、それぞれ独立に炭素数 1〜4のアルキル基、炭素
1 2 3
数 1〜4のアルコキシ基、水酸基、アミノ基、炭素数 1〜4のモノ又はジアルキルァミノ 基、フッ素原子、トリフルォロメチル基のいずれかを表す。 n、 m及び pはそれぞれ独 立に 0〜3の整数を表し、 k及び qはそれぞれ独立に 0〜 2の整数を表す。） [0033] [化 9]
Figure imgf000008_0001
(3)
[0034] (一般式（3)中、 X、 X、 X、 k、 n、 m、 pは一般式（2)に同じ。 )
1 2 3
[0035] 以下、前記一般式（1)で示される a アミノ酸誘導体について説明する。
[0036] 一般式（1)中、 Rは水素原子、 CH基又は CH OH基を表す。本発明は、 Rが水
1 3 2 1 素原子である場合、相当するグリシン誘導体となり、 R力 SCH基である場合、相当す
1 3
るァラニン誘導体となり、 Rが CH OH基である場合、相当するセリン誘導体となる。
1 2
ァラニン誘導体については効果がいずれも良好であることから、 D体、 L体、 DL体 (D L混合物）いずれであってもよぐまた DL体 (DL混合物）についてその混合比も問わ ない。セリン誘導体についても効果がいずれも良好であることから、 D体、 L体、 DL体 (DL混合物）いずれであってもよぐまた DL体 (DL混合物）についてその混合比も 問わない。
[0037] R及び Rはそれぞれ独立に水素原子、炭素数 1〜3のアルキル基、ァリル基、カル
2 3
ボ ベンジルォキシ基、前記一般式（2)で表される基、前記一般式（3)で表される基 のいずれかを表す。
[0038] ただし、 R及び Rは同時に水素原子であることはない。また、 R及び Rは、 Rが水
2 3 2 3 1 素原子 (グリシン誘導体)の場合を除 、てこの範囲であれば 、ずれの組み合わせもと り得る。 R
1が水素原子 (グリシン誘導体)である場合、 R
2及び Rの
3 一方は前記一般式
(2)又は前記一般式（3)で表される基である。また、その場合、一方がこの基であれ ば、一方 (他方）は本発明の範囲であればいずれであっても構わない。
[0039] 本発明の a—アミノ酸誘導体においては、本発明の効果が良好であることから、 R
2 及び Rの一方が水素原子、炭素数 1〜3のアルキル基、ァリル基のいずれかであるこ
3
とが好ましい。さらに効果が良好であることから、水素原子であることが最も好ましい。
[0040] 前記炭素数 1〜3のアルキル基としては、具体的には、メチル基、ェチル基、 n—プ 口ピル基、 iS0—プロピル基が挙げられる。本発明の 0L—アミノ酸誘導体においては、 効果が良好であることから、メチル基又はェチル基であることが好まし 、。
[0041] R及び Rの一方が、炭素数 1〜3のアルキル基である場合、前述したように一方（
2 3
他方）は本発明の範囲（水素原子、炭素数 1〜3のアルキル基、ァリル基、カルボベン ジルォキシ基、前記一般式 (2)で表される基、前記一般式 (3)で表される基)であれ ば、効果が良好であることからいずれの場合も好ましい。さらに一方 (他方）が水素原 子であると最も効果が良好であることから最も好ましい。ただし、この場合、 Rが水素 原子 (グリシン誘導体)であることはな 、。
[0042] これに相当する好ましい α アミノ酸誘導体としては、具体的には、 Ν—メチルー L
—ァラニン、 Ν—メチル DL ァラニン、 Ν—メチル D ァラニン、 Ν ェチル L —ァラニン、 Ν ェチル DL ァラニン、 Ν ェチル D ァラニン、 Ν— η—プロ ピル一 L—ァラニン、 Ν— η—プロピル一 DL ァラニン、 Ν— η—プロピル一 D—ァラ ニン、 N— iso プロピル一 L ァラニン、 N— iso プロピル一 DL ァラニン、 N— is o プロピル一 D ァラニン、 N—メチル L セリン、 N—メチル DL セリン、 N —メチルー D セリン、 N ェチル—L セリン、 N ェチル DL セリン、 N ェ チル— D—セリン、 N— n—プロピル— L セリン、 N— n—プロピル— DL セリン、 N —n—プロピノレー D—セリン、 N—iso プロピノレー Lーセリン、 N—iso プロピノレー DL セリン、 N— iso プロピル - D—セリンが挙げられる。
[0043] さらに好ましいのは、 N—メチル L ァラニン、 N—メチル DL ァラニン、 N— メチル D ァラニン、 N ェチル L ァラニン、 N ェチル DL ァラニン、 N —ェチル一 D ァラニン、 N—メチル L セリン、 N—メチル DL セリン、 N—メ チル— D セリン、 N ェチル—L セリン、 N ェチル DL セリン、 N ェチル —D セリンである。
[0044] R及び Rの一方がァリル基である場合、一方 (他方）は前述したように本発明の範
2 3
囲（水素原子、炭素数 1〜3のアルキル基、ァリル基、カルボべンジルォキシ基、前記 一般式（2)で表される基、前記一般式（3)で表される基)であれば、効果が良好であ ることからいずれの場合も好ましい。一方 (他方）が水素原子であるとさらに効果が良 好であることから最も好ましい。ただし、この場合、 Rが水素原子 (グリシン誘導体)で あることはない。
[0045] これに相当する好ましい a アミノ酸誘導体としては、具体的には、 N ァリル L ーァラニン、 N ァリノレー DL ァラニン、 N ァリノレー D ァラニン、 N ァリノレー L —セリン、 N ァリル— DL セリン、 N ァリル— D セリンが挙げられる。
[0046] R及び Rの一方がカルボべンジルォキシ基である場合、前述したように本発明の
2 3
効果が良好であることから、一方 (他方）が水素原子、炭素数 1〜3のアルキル基、ァ リル基のいずれかであることが好ましい。さらに効果が良好であることから、水素原子 、メチル基、ェチル基のいずれかであることが好ましぐ水素原子であることが最も好 ましい。前述したようにこの場合、 Rが水素原子 (グリシン誘導体)であることはない。
[0047] これに相当する好ましい a アミノ酸誘導体としては、具体的には、 N カルボべ ンジノレオキシー Lーァラニン、 N 力ノレボペンジノレオキシー DL ァラニン、 N 力ノレ ボベンジノレ才キシ D ァラニン、 N 力ノレボベンジノレ才キシ Lーセリン、 N 力ノレ ボベンジノレ才キシ DL セリン、 N 力ノレボベンジノレ才キシ D セリン、 N 力ノレ ボベンジルォキシ N メチル Lーァラニン、 N カルボべンジルォキシ N—メ チノレー DL ァラニン、 N 力ノレボペンジノレオキシ N—メチノレー D ァラニン、 N- カルボべンジルォキシ N メチル Lーセリン、 N カルボべンジルォキシ N— メチノレー DL セリン、 N 力ノレボペンジノレオキシ N—メチノレー D セリン、 N 力 ルボベンジルォキシ N ェチル L ァラニン、 N カルボべンジルォキシ N— ェチル DL ァラニン、 N カルボべンジルォキシ N ェチル D ァラニン、 N カルボべンジルォキシ N ェチル Lーセリン、 N カルボべンジルォキシ N ェチル—DL セリン、 N カルボべンジルォキシ N ェチル D セリンが 挙げられる。
[0048] 最も好ましいのは、 N カルボベンジルォキシ一 L ァラニン、 N カルボべンジル ォキシ DL ァラニン、 N—カルボべンジルォキシ D ァラニン、 N—カルボベン ジルォキシ Lーセリン、 N—カルボべンジルォキシ DL セリン、 N—カルボベン ジノレォキシ D セリンである。
[0049] 前記一般式（2)中、 X、 X及び Xは、それぞれ独立に炭素数 1〜4のアルキル基、
1 2 3
炭素数 1〜4のアルコキシ基、水酸基、アミノ基、炭素数 1〜4のモノ又はジアルキル アミノ基、フッ素原子、トリフルォロメチル基のいずれかを表す。
[0050] 炭素数 1〜4のアルキル基としては、具体的には、メチル基、ェチル基、 n プロピ ル基、 iso プロピル基、 n—ブチル基、 iso ブチル基、 tert ブチル基、 1 メチル プロピル基が挙げられる。
[0051] 炭素数 1〜4のアルコキシ基としては、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、 n—プロ ピロキシ基、 iso プロピロキシ基、 n—ブトキシ基、 iso ブトキシ基、 tert ブトキシ 基、 2—メチルプロピロキシ基が挙げられる。
[0052] 炭素数 1〜4のモノ又はジアルキルアミノ基としては、 N—メチルァミノ基、 N ェチ ルァミノ基、 N— n—プロピルアミノ基、 N— iso プロピルアミノ基、 N— n—ブチルァ ミノ基、 N— iso ブチルァミノ基、 N— tert—ブチルァミノ基、 N— (1—メチルプロピ ル）アミノ基、 N、 N ジメチルァミノ基、 N ェチルー N—メチルァミノ基、 N—メチル — N— n—プロピルアミノ基、 N—メチル—N— iso プロピルアミノ基、 N— n—ブチ ルー N—メチルァミノ基、 N— iso ブチルー N—メチルァミノ基、 N— tert ブチル —N—メチルァミノ基、 N— (1—メチルプロピル） N—メチルァミノ基、 N ェチル —N—メチルァミノ基、 N, N ジェチルァミノ基、 N ェチルー N—n—プロピルアミ ノ基、 N—ェチルー N—iso プロピルアミノ基、 N—n—ブチルー N ェチルァミノ基 、 N— iso ブチルー N ェチルァミノ基、 N— tert ブチルー N ェチルァミノ基、 N ェチル N— (1—メチルプロピル）アミノ基、 N—メチル N—n—プロピルアミノ 基、 N—ェチル—N—n—プロピルアミノ基、 N, N ジ（n—プロピル）アミノ基、 N—n -プロピル—N—iso プロピルアミノ基、 N—n ブチル—N—n プロピルアミノ基 、 N—iso ブチル—N—n—プロピルアミノ基、 N— tert—ブチル—N—n—プロピ ルァミノ基、 N— (1—メチルプロピル） N—n—プロピルアミノ基、
[0053] N—メチル N— iso プロピルアミノ基、 N ェチル N— iso プロピルアミノ基 、 N—iso プロピル一 N—n—プロピルアミノ基、 N, N ジ（iso プロピル）アミノ基 、 N—n—ブチル—N—iso プロピルアミノ基、 N—iso ブチル—N—iso プロピ ルァミノ基、 N— tert ブチル N— iso プロピルアミノ基、 N— (1—メチルプロピ ル）—N—iso プロピルアミノ基、 N—n—ブチル—N—メチルァミノ基、 N—n—ブ チルー N ェチルァミノ基、 N—n—ブチルー N—n—プロピルアミノ基、 N—n—ブ チルー N—iso プロピルアミノ基、 N, N ジ（n—ブチルァミノ）基、 N—n—ブチル —N—iso ブチルァミノ基、 N—n—ブチルー N— tert ブチルァミノ基、 N—n— ブチルー N—（1 メチルプロピル）アミノ基、 N—iso ブチルー N—メチルァミノ基、 N—iso ブチル N ェチルァミノ基、 N—iso ブチル N— n プロピルアミノ基 、 N—n—ブチルー N—iso プロピルアミノ基、 N, N ジ（iso ブチルァミノ）基、 N iso ブチル N— ter ブチルァミノ基、
[0054] N— iso ブチルー N— tert ブチルァミノ基、 N— iso ブチルー N— 1 メチル プロピルアミノ基、 N— ter ブチルー N—メチルァミノ基、 N— ter—ブチルー N ェ チルァミノ基、 N— ter—ブチルー N—n—プロピルアミノ基、 N— ter—ブチルー N— iso プロピルアミノ基、 N, N ジ（ter ブチルァミノ）基、 N— ter—ブチルー N— is o ブチルァミノ基、 N— n—ブチルー N— tert—ブチルァミノ基、 N— ter ブチル -N- (1—メチルプロピル）アミノ基、 N—メチル N— (1—メチルプロピル）アミノ基 、 N—ェチル N— (1—メチルプロピル）アミノ基、 N— (1—メチルプロピル） N—n —プロピルアミノ基、 N— (1—メチルプロピル） N—iso プロピルアミノ基、 N—n —ブチル 1—メチルプロピルアミノ基、 N—iso ブチル—N— (1—メチルプロピル） アミノ基、 N— tert ブチル—N— (1—メチルプロピル）アミノ基、 N, N ジ（1—メチ ルプロピル)アミノ基等が挙げられる。
[0055] 本発明の効果が良好であることから、 X〜Xは炭素数 1〜4のアルキル基、炭素数
1 3
1〜4のアルコキシ基、水酸基であることが好ましい。さらに溶解性が良好であること から、メチル基、ェチル基、メトキシ基、エトキシ基、水酸基のいずれかであることが好 ましい。
[0056] 一般式（2)において、 n、 m及び pはそれぞれ独立に 0〜3の整数を表す。これらは 、 X〜Xの置換数を表し、置換位置はそれぞれ任意である。 n、 m及び pは本発明の
1 3
効果及び溶解性力 n+m+pく 4であることが好ましぐ最も好ましいのは、 n=m= ρ = 0である。
[0057] 一般式（2)にお 、て、 k及び qはそれぞれ独立に 0〜2の整数を表す。 qが 0である 場合、一般式（2)の環状アルキル部は、 X〜X、 n、 m及び pに相当するシクロペン
1 3
チル部となり、 qが 1である場合、相当するシクロへキシル部となり、 qが 2である場合相 当するシクロへプチル部となる。一般式（2)において、 kは X〜X、 n、 m及び pに相
1 3
当する環状アルキル部と結合部位までのメチレン基の数を表す。
[0058] 本発明の oc アミノ酸誘導体においては、効果が良好であることから一般式（2)は シクロへキシル部を有していること（q= l)が好ましい。即ち、 X〜X、 n、 m及び pに
1 3
相当するシクロへキシル基、これに相当するシクロへキシルメチル基、これに相当す る 2—シクロへキシルェチル基が好ましい。さらに溶解性が良好であり、効果が良好 であることから、シクロへキシル基（n=m=p=k=0、 q= 1)、シクロへキシルメチル 基（n=m=p = 0、 k= l、 q= l)、 2—シクロへキシルェチル基（n=m=p = 0、 k= 2 、 q= l)のいずれかであることが好ましぐ最も好ましいのはシクロへキシル基 (n=m =p=k=0、 q= l)である。
[0059] 一般式（1)において R及び Rの一方が一般式（2)で表される基である場合、前述
2 3
したように、一方 (他方）は水素原子、炭素数 1〜3のアルキル基、ァリル基のいずれ かであると効果が良好であることから好ましい。さらに効果が良好であることから、水 素原子、メチル基、ェチル基のいずれかであることが好ましぐ水素原子であることが 最も好ましい。
[0060] これらに相当する好ましい α アミノ酸誘導体としては、具体的には、 Ν シクロへ キシノレ グリシン、 Ν シクロへキシルー Lーァラニン、 Ν シクロへキシノレ DL ァ ラニン、 Ν シクロへキシル D ァラニン、 Ν シクロへキシル L セリン、 Ν シ クロへキシルー DL セリン、 Ν シクロへキシルー D セリン、 Ν シクロへキシノレメ チルーグリシン、 Ν シクロへキシルメチルー Lーァラニン、 Ν シクロへキシルメチル — DL ァラニン、 Ν シクロへキシルメチル D ァラニン、 Ν シクロへキシルメチ ルー L セリン、 Ν シクロへキシルメチル DL セリン、 Ν シクロへキシルメチル — D セリン、 Ν— 2—シクロへキシルェチル一グリシン、 Ν— 2—シクロへキシルェチ ルー L ァラニン、 Ν— 2—シクロへキシルェチル DL ァラニン、 Ν— 2—シクロへ キシルェチル D ァラニン、 Ν— 2—シクロへキシルェチル L セリン、 Ν— 2— シクロへキシルェチル—DL セリン、 Ν— 2—シクロへキシルェチル D セリン、 及びこれらのメチル化体、ェチル化体が挙げられる。
[0061] さらに好ましいのは、 Ν シクロへキシル一グリシン、 Ν シクロへキシル L ァラ ニン、 N シクロへキシル DL ァラニン、 N シクロへキシル D ァラニン、 N— シクロへキシル L セリン、 N シクロへキシル DL セリン、 N シクロへキシル —D セリンである。
[0062] 前記一般式（3)中、 X〜X、 k、 n、 m及び pは一般式（2)に同じである。 kが 0であ
1 3
る場合、一般式（3)は X〜X、 n、 m及び pに相当したベンゼンスルホ-ル基となり、
1 3
kが 1である場合これらに相当したべンジルスルホ -ル基となり、 kが 2である場合これ らに相当したフエ-ルェチルスルホ -ル基となる。
[0063] 本発明の効果及び溶解性が良好であることから、 X〜Xは水酸基、メチル基、ェ
1 3
チル基、プロピル基、メトキシ基、エトキシ基、プロピロキシ基のいずれかであることが 好ましい。最も好ましいのはメトキシ基である。
[0064] n、 m及び pは本発明の効果が良好であること力 n+m+pく 4であることが好まし ぐさらに溶解性が良好であることから、好ましいのは n+m+pく 2であり、最も効果 が良好であることから、最も好ましいのは、 n=m=p = 0である。 kは本発明の合成の し易さから、 0もしくは 1であることが好ましぐ最も好ましいのは効果が良好であること から kが 0である。
[0065] これに相当する好ましい一般式（3)で表される基として、具体的には、例えばベン ゼンスルホ-ル基、 2—メトキシベンゼンスルホ-ル基、 3—メトキシベンゼンスルホ- ル基、 4ーメトキシベンゼンスルホ-ル基、 4 エトキシベンゼンスルホ-ル基、 3—ェ トキシベンゼンスルホ-ル基、 2 エトキシベンゼンスルホ-ル基、 4 プロポキシベ ンゼンスルホ-ル基、 3 プロポキシベンゼンスルホ-ル基、 2 プロポキシベンゼン スルホ-ル基、 2, 4 ジメトキシベンゼンスルホ-ル基、 3, 4 ジメトキシベンゼンス ルホニル基、 3, 4, 5 トリメトキシベンゼンスルホ-ル基、 2 ヒドロキシベンゼンスル ホ-ル基、 3—ヒドロキシベンゼンスルホ-ル基、 4ーヒドロキシベンゼンスルホ -ル基 、 2, 4ージヒドロキシベンゼンスルホ-ル基、 3, 4 ジヒドロキシベンゼンスルホ-ル 基、 3, 4, 5 トリヒドロキシベンゼンスルホ-ル基、 2 ヒドロキシ一 4—メトキシベンゼ ンスルホ-ル基、 3—ヒドロキシ一 4—メトキシベンゼンスルホ-ル基、 4—ヒドロキシ一 3—メトキシベンゼンスルホ-ル基、 2 メチルベンゼンスルホ-ル基、 3 ベンゼンス ルホ-ル基、 4—メチルベンゼンスルホ-ル基、 2 ェチルベンゼンスルホ-ル基、 3 —ェチルベンゼンスルホ-ル基、 4 ェチルベンゼンスルホ-ル基、 2 プロピルべ ンゼンスルホ-ル基、 3—プロピルベンゼンスルホ-ル基、 4—プロピルベンゼンスル ホ-ル基、
[0066] ベンジルスルホ-ル基、 2—メトキシベンジルスルホ-ル基、 3—メトキシベンジルス ルホ-ル基、 4—メトキシベンジルスルホ-ル基、 4—エトキシベンジルスルホ -ル基 、 3 エトキシベンジルスルホ-ル基、 2 エトキシベンジルスルホ-ル基、 4—プロボ キシベンジルスルホ-ル基、 3 プロポキシベンジルスルホ-ル基、 2 プロポキシベ ンジルスルホ -ル基、 2, 4 ジメトキシベンジルスルホ-ル基、 3, 4 ジメトキシベン ジルスルホ-ル基、 3, 4, 5 トリメトキシベンジルスルホ-ル基、 2 ヒドロキシベンジ ルスルホ -ル基、 3—ヒドロキシベンジルスルホ-ル基、 4—ヒドロキシベンジルスルホ ニル基、 2, 4 ジヒドロキシベンジルスルホ-ル基、 3, 4 ジヒドロキシベンジルスル ホ-ル基、 3, 4, 5 トリヒドロキシベンジルスルホ-ル基、 2 ヒドロキシー4ーメトキ シベンジルスルホ-ル基、 3—ヒドロキシ一 4—メトキシベンジルスルホ-ル基、 4—ヒ ドロキシ 3—メトキシベンジルスルホ-ル基、 2 メチルベンジルスルホ-ル基、 3— メチルベンジルスルホ-ル基、 4 メチルベンジルスルホ-ル基、 2 ェチルベンジ ノレスノレホニノレ基、 3—ェチノレべンジノレスノレホニノレ基、 4—ェチノレべンジノレスノレホニノレ 基、 2 プロピルべンジルスルホ -ル基、 3 プロピルべンジルスルホ -ル基、 4ープ ロピノレべンジノレスノレホニノレ基、
[0067] フエ-ルェチルスルホ -ル基、 4ーメトキシフエ-ルェチルスルホ -ル基、 3—メトキ シフエ-ルェチルスルホ -ル基、 2—メトキシフエ-ルェチルスルホ -ル基、 4 ェトキ シフエニノレエチノレスノレホ二ノレ基、 3 エトキシフエニノレエチノレスノレホ二ノレ基、 2 エト キシフエニノレエチノレスノレホニノレ基、 4 プロポキシフエニノレエチノレスノレホニノレ基、 3— プロポキシフエニノレエチノレスノレホニノレ基、 2―プロポキシフエニノレエチノレスノレホニノレ 基、 2, 4 ジメトキシフヱ-ルェチルスルホ -ル基、 3, 4 ジメトキシフヱ-ルェチル スルホ-ル基、 3, 4, 5 トリメトキシフエ-ルェチルスルホ -ル基、 2 ヒドロキシフエ ニノレエチノレスノレホホニノレ基、 3—ヒドロキシフエニノレエチノレスノレホ二ノレ基、 4ーヒドロキ シフエ-ルェチルスルホ -ル基、 2, 4 ジヒドロキシフエ-ルェチルスルホ -ル基、 3 , 4ージヒドロキシフエ-ルェチスルホ-ル基、 3, 4, 5—トリヒドロキシフエ-ルェチル スルホ-ル基、 2 ヒドロキシ— 4—メトキシフエ-ルェチスルホ-ル基、 3 ヒドロキシ - 4—メトキシフエ-ルェチルスルホ -ル基、 4 -ヒドロキシ - 3—メトキシフエ-ルェ チルスルホ-ル基、 2 メチルフエ-ルェチルスルホ -ル基、 3 メチルフエ-ルェチ ノレスノレホニノレ基、 4ーメチノレフエニノレエチノレスノレホニノレ基、 2 ェチノレフエニノレエチ ノレスノレホニノレ基、 3—ェチノレフエニノレエチノレスノレホニノレ基、 4ーェチノレフエニノレエチ ノレスノレホニノレ基、 2 プロピノレフェニノレエチノレスノレホニノレ基、 3 プロピノレフェニノレエ チルスルホ-ル基、 4 プロピルフエ-ルェチルスルホ -ル基等が挙げられる。
[0068] さらに好ましい一般式（3)として表される基としては、ベンゼンスルホ-ル基、 4ーメ トキシベンゼンスルホ-ル基、 3—メトキシベンゼンスルホ-ル基、 2—メトキシベンゼ ンスルホニル基である。最も好ましい一般式（3)として表される基としては、ベンゼン スルホ-ル基である。
[0069] 一般式（1)において R及び Rの一方が一般式（3)で表される基である場合、前述
2 3
したように、一方 (他方）は水素原子、炭素数 1〜3のアルキル基、ァリル基のいずれ かであると効果が良好であることから好ましい。さらに効果が良好であることから、水 素原子、メチル基、ェチル基のいずれかであることが好ましぐ水素原子であることが 最も好ましい。
[0070] これに相当する好ましい α アミノ酸誘導体としては、 Ν—ベンゼンスルホニルダリ シン、 N— 4'—メトキシベンゼンスルホ-ルグリシン、 N— 3'—メトキシベンゼンスル ホニルグリシン、 Ν— 2，ーメトキシベンゼンスルホ-ルグリシン、 Ν べンジルスルホ -ルグリシン、 N— 4'—メトキシベンジルスルホ-ルグリシン、 N— 3'—メトキシベンジ ルスルホ -ルグリシン、 Ν— 2，—メトキシベンジルスルホ-ルグリシン、 Ν フエ-ル ェチルスルホ -ルグリシン、 N— 4'—メトキシフエ-ルェチルスルホ -ルグリシン、 Ν 3'—メトキシフエ二ルェチルスルホニルグリシン、 Ν— 2'—メトキシフエニルェチル スルホ-ルグリシン、
[0071] Ν ベンゼンスノレホニノレ D ァラニン、 Ν— 4，ーメトキシベンゼンスノレホニノレ D ーァラニン、 Ν— 3，ーメトキシベンゼンスルホ二ルー D ァラニン、 Ν— 2，ーメトキシ ベンゼンスノレホニノレ D ァラニン、 Ν べンジノレスノレホニノレ D ァラニン、 Ν— 4 ，ーメトキシベンジルスルホニルー D ァラニン、 N— 3'—メトキシベンジルスルホニ ルー D ァラニン、 N— 2，一メトキシベンジルスルホ-ルー D ァラニン、 N フエ- ノレェチノレスノレホニノレー D ァラニン、 N— 4，ーメトキシフエニノレエチノレスノレホニノレー D ァラニン、 N— 3，一メトキシフエ-ルェチルスルホ-ルー D ァラニン、 N— 2， - メトキシフエ-ルェチルスルホ -ル D—了ラニン、
[0072] N ベンゼンスルホ -ル一 DL ァラニン、 N— 4，一メトキシベンゼンスルホ -ル一 DL ァラニン、 N— 3，ーメトキシベンゼンスルホ二ルー DL ァラニン、 N— 2，ーメト キシベンゼンスルホ-ル DL ァラニン、 N ベンジルスルホ-ル DL ァラニン 、 N— 4'—メトキシベンジルスルホニルー DL ァラニン、 N— 3'—メトキシベンジル スルホ -ル一 DL ァラニン、 N— 2，一メトキシベンジルスルホ-ルー DL ァラニン 、 N フエ-ルェチルスルホ-ルー DL ァラニン、 N— 4'—メトキシフエ-ルェチル スルホ -ル— DL ァラニン、 N— 3，—メトキシフエ-ルェチルスルホ-ルー DL ァ ラニン、 N— 2'—メトキシフエ二ルェチルスルホニルー DL ァラニン、
[0073] N ベンゼンスルホ -ル一 L ァラニン、 N— 4，一メトキシベンゼンスルホ -ル一 L ーァラニン、 N— 3，ーメトキシベンゼンスルホ二ルー Lーァラニン、 N— 2，ーメトキシ ベンゼンスルホ -ル— L ァラニン、 N ベンジルスルホ-ルー L ァラニン、 N— 4， ーメトキシベンジルスルホニルー Lーァラニン、 N— 3 '—メトキシベンジルスルホニル — L ァラニン、 N— 2，一メトキシベンジルスルホ-ルー L ァラニン、 N フエ-ル ェチルスルホ-ルー L ァラニン、 N— 4'—メトキシフエ-ルェチルスルホ-ルー L— ァラニン、 N— 3'—メトキシフエ二ルェチルスルホニルー Lーァラニン、 N— 2'—メト キシフエ二ルェチルスルホニル L ァラニン、
[0074] N ベンゼンスルホ -ル一 D セリン、 N— 4'—メトキシベンゼンスルホ -ル一 D— セリン、 N— 3'—メトキシベンゼンスルホ二ルー D セリン、 N— 2'—メトキシベンゼン スルホ -ル一 D セリン、 N ベンジルスルホ-ルー D セリン、 N— 4'—メトキシべ ンジルスルホ-ルー D セリン、 N— 3'—メトキシベンジルスルホ-ルー D セリン、 N- 2'—メトキシベンジルスルホ-ルー D セリン、 N フエ-ルェチルスルホ -ル —D セリン、 N— 4，ーメトキシフエ二ルェチルスルホニルー D セリン、 N— 3，ーメ トキシフエ二ルェチルスルホニルー D セリン、 N— 2'—メトキシフエ二ルェチルスル ホニノレー D セリン、 [0075] N ベンゼンスルホ -ル— DL セリン、 N— 4'—メトキシベンゼンスルホ -ル— D Lーセリン、 N- 3'ーメトキシベンゼンスルホ二ルー DL セリン、 N— 2'—メトキシべ ンゼンスルホ -ル— DL セリン、 N ベンジルスルホニルー DL セリン、 N-4' - メトキシベンジルスルホ-ルー DL セリン、 N— 3'—メトキシベンジルスルホ-ルー DL セリン、 N— 2，—メトキシベンジルスルホ-ルー DL セリン、 N フエ-ルェチ ルスルホ-ルー DL セリン、 N— 4'—メトキシフエ-ルェチルスルホ-ルー DL セ リン、 N— 3'—メトキシフエ二ルェチルスルホニルー DL セリン、 N— 2'—メトキシフ ェ-ノレエチノレスノレホ-ノレ DL セリン、
[0076] N ベンゼンスルホ -ル一 L セリン、 N— 4，一メトキシベンゼンスルホ -ル一 L— セリン、 N— 3'—メトキシベンゼンスルホ二ルー Lーセリン、 N— 2'—メトキシベンゼン スルホ -ル一 L セリン、 N ベンジルスルホニルー L セリン、 N— 4'—メトキシべ ンジルスルホ-ルー L セリン、 N— 3'—メトキシベンジルスルホ-ルー L セリン、 N —2'—メトキシベンジルスルホ-ルー L セリン、 N フエ-ルェチルスルホ-ルー L ーセリン、 N— 4'—メトキシフエ二ルェチルスルホニルー Lーセリン、 N— 3'—メトキシ フエニノレエチノレスノレホニノレー Lーセリン、 N— 2'—メトキシフエニノレエチノレスノレホ二ノレ Lーセリン等に、さらにこれらの N メチル化体、 N ェチル化体等が挙げられる。
[0077] さらに好ましい α アミノ酸誘導体としては、 Ν—ベンゼンスルホ-ルグリシン、 Ν— 4'ーメトキシベンゼンスルホニルグリシン、 N— 3'—メトキシベンゼンスルホ二ルグリ シン、 N— 2'—メトキシベンゼンスルホ-ルグリシン、 Ν—ベンゼンスルホ二ルー D— ァラニン、 N— 4'—メトキシベンゼンスルホ二ルー D ァラニン、 N— 3'—メトキシべ ンゼンスルホ-ルー D ァラニン、 N- 2'ーメトキシベンゼンスルホ-ルー D ァラ- ン、 Ν—ベンゼンスノレホニノレ DL ァラニン、 N-4'ーメトキシベンゼンスノレホニノレ — DL ァラニン、 Ν— 3，一メトキシベンゼンスルホ -ル一 DL ァラニン、 Ν— 2， - メトキシベンゼンスルホ-ル DL ァラニン、 Ν ベンゼンスルホ-ル L ァラ- ン、 N— 4'—メトキシベンゼンスルホ二ルー Lーァラニン、 N— 3'—メトキシベンゼン スルホ -ル一 L ァラニン、 Ν— 2，一メトキシベンゼンスルホ -ル一 L ァラニン、 Ν ベンゼンスノレホニノレ D セリン、 N-4'ーメトキシベンゼンスノレホニノレ D セリ ン、 N- 3'ーメトキシベンゼンスノレホニノレ D セリン、 N- 2'ーメトキシベンゼンス ルホ-ルー D セリン、 N ベンゼンスルホ二ルー DL セリン、 N - 4 '—メトキシべ ンゼンスルホ -ル— DL セリン、 N— 3 '—メトキシベンゼンスルホ -ル— DL セリン 、 N— 2，一メトキシベンゼンスルホ -ル一 DL セリン、 N ベンゼンスルホ -ル一 L ーセリン、 N - 4 'ーメトキシベンゼンスルホ二ルー Lーセリン、 N— 3 '—メトキシベンゼ ンスルホ-ル—L セリン、 N— 2，—メトキシベンゼンスルホ -ル— L セリンが挙げ られる。
[0078] 最も好ましい α—アミノ酸誘導体としては、 Ν ベンゼンスルホ-ルグリシン、 Ν— ベンゼンスノレホニノレ D ァラニン、 Ν ベンゼンスノレホニノレ DL ァラニン、 Ν— ベンゼンスノレホニノレ Lーァラニン、 Ν ベンゼンスノレホニノレ D セリン、 Ν ベン ゼンスルホ-ル DL セリン、 Ν ベンゼンスルホ-ル L セリンである。
[0079] 本発明においては、前記一般式（1)で示される ex アミノ酸誘導体はいずれも塩 であっても構わず、塩となる組み合わせもいずれであっても構わない。塩となる組み 合わせは例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛、マグネシウム等のアルカリ金 属イオン及びアルカリ土類金属イオン、アンモ-ゥムイオン、メチルァミン、ピリジン、ト リメチルァミン、トリエタノールァミン等のアミンイオン、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素 酸、メチル硫酸や ρ トルエンスルホン酸等のアルキル硫酸、酢酸、乳酸、マレイン酸 、フマル酸、シユウ酸、コハク酸、酒石酸、クェン酸等の酸、ベタイン、グリシン、了ラニ ン、セリン、タウリン等のアミノ酸類等が挙げられる力 本発明はこれに限らない。
[0080] 本発明においては、 α—アミノ酸誘導体力 Ν—メチルー Lーセリン、 Ν—メチルー DL セリン、 Ν—メチル—D セリン、 Ν ェチル—L セリン、 Ν ェチル DL— セリン、 Ν ェチル D セリン、 Ν—メチル L ァラニン、 Ν—メチル DL ァラ ニン、 Ν—メチル D ァラニン、 Ν ェチル L ァラニン、 Ν ェチル DL ァ ラニン、 Ν ェチノレー D ァラニン、 Ν 力ノレボペンジノレオキシー Lーセリン、 Ν 力 ノレボベンジノレ才キシ DL セリン、 Ν 力ノレボベンジノレ才キシ D セリン、 Ν 力 ルボベンジルォキシ Lーァラニン、 Ν—カルボべンジルォキシ DL ァラニン、 Ν カルボべンジルォキシ D ァラニン、 Ν シクロへキシルグリシン、 Ν シクロへ キシル DL セリン、 Ν シクロへキシル L セリン、 Ν シクロへキシル D セ リン、 Ν シクロへキシル L ァラニン、 Ν シクロへキシル DL ァラニン、 Ν— シクロへキシル D ァラニン、 N ベンゼンスルホ-ルグリシン、 N ベンゼンスル ホニノレー Lーセリン、 N ベンゼンスノレホニノレ DL セリン、 N ベンゼンスノレホニ ノレ D セリン、 N—ベンゼンスノレホニノレ Lーァラニン、 N—ベンゼンスノレホニノレ DL ァラニン及び N ベンゼンスルホ-ル L ァラニン、並びにこれらの塩からな る群力 選ばれる化合物であった場合に、不全角化抑制、毛穴縮小、肌荒れ防止 · 改善効果が最も良好であり、製剤への溶解性も良好で、感覚刺激等の安全性の問 題もなぐ安全性が高ぐ本発明の目的を解決する点で最も優れている。
[0081] 本発明に係る一般式（1)で示される a アミノ酸誘導体及びその塩が、不全角化 抑制作用、毛穴縮小作用、肌荒れ防止，改善作用を有することは新規である。
[0082] 本発明に係る一般式（1)で示される a アミノ酸誘導体が、炭素数 1〜3のアルキ ル基、ァリル基、カルボべンジルォキシ基のいずれかを有する場合、いずれも相当す る α—アミノ酸もしくは相当する類縁体にそれぞれ相当する Ν アルキル基、 Ν ァ リル基、 Ν—カルボべンジルォキシ基の導入等により、容易に得ることが可能である。
[0083] また、本発明に係る一般式（1)で示される ex アミノ酸誘導体が、一般式 (2)で表 される基を有する場合、相当する OC アミノ酸もしくは類縁体にそれぞれ相当する一 般式 (2)で表される基の導入等により、容易に得ることが可能である。また、保護され た相当する一般式 (2)の導入後の脱保護化、一般式 (2)に相当する基の導入後に 一般式 (2)に導く等の方法により、容易に得ることが可能である。
[0084] また、本発明に係る一般式（1)で示される ex アミノ酸誘導体が、一般式 (3)で表 される基を有する場合、いずれも相当する OC アミノ酸もしくは類縁体に相当する一 般式（3)の導入等により、容易に得ることが可能である。例えば、特表平 9— 504300 号公報に記載の方法等が挙げられる。また、保護された相当する一般式 (3)後の脱 保護化、相当する一般式 (3)の導入後にフリーデルクラフツ等による芳香環へのアル キル基導入等のように一般式 (3)に導く方法等、容易な方法で得ることが可能である
[0085] また、本発明に係る一般式（1)で示される ex アミノ酸誘導体は、相当する exーァ ミノ酸類縁体と相当するァミンとの反応により、容易に得ることも可能である。例えば、 特開昭 61— 161247号公報に記載された方法などが挙げられる。さらに、 R及び R の一方が水素原子である場合、ァミノ基の一方が保護された相当する α アミノ酸類 縁体に一方 (他方）に相当する基を導入した後に脱保護を行っても良い。また、一方 が炭素数 1〜3のアルキル基又は一般式（2)で表される基の 、ずれかである場合、 相当するアルデヒド体を用いて導入することも可能である。また、保護された相当する a—アミノ酸類縁体に R及び Rもしくはこれに相当する基を導入した後、脱保護を
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行うことにより得ることも可能で、段階的に R及び Rもしくはこれに相当する基を導入
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して得ることも可能である。
[0086] 特に本発明に係る一般式（1)で示される a アミノ酸誘導体が、 N—メチルー DL ーァラニンである場合、本化合物は公知物質であり、公知の方法で容易に合成する ことが可能であり、シグマ社から容易に市販品を入手することも可能である。
[0087] 特に本発明に係る一般式（1)で示される a アミノ酸誘導体が、 N—メチルー L— ァラニン、 N—メチルー Lーセリンである場合、本化合物は公知物質であり、公知の方 法で容易に合成することが可能である。例えば、 P. Quittらの方法 (Helv. Chem. Acta, 327〜333、 1963)により得られることは公知である。
[0088] 特に本発明に係る一般式（1)で示される a アミノ酸誘導体が、 N—シクロへキシ ルグリシン、 N シクロペンチルグリシン、 N シクロへプチルグリシン、 N シクロへ キシルー Lーァラニン、 N シクロペンチルー Lーァラニン、 N シクロへプチルー L ーァラニンのいずれかである場合、これらは公知物質であり、公知の方法で容易に 合成することが可能である。例えば、 N—シクロへキシルグリシンは特開昭 57— 266 56号公報及び前述した特開昭 61— 161247号公報に記載された方法により得られ ることは公知である。また、 N シクロペンチルグリシン、 N シクロへプチルグリシン 、 N シクロへキシル L ァラニン、 N シクロペンチルー L ァラニン及び N シ クロへプチル— L—ァラニンは前述した特開昭 57— 26656号公報に記載された方 法〖こより得られることは公知である。
[0089] 特に本発明に係る一般式（1)で示される a アミノ酸誘導体が、 N—カルボべンジ ルォキシ DL セリン、 N—カルボべンジル才キシ Lーセリン、 N—カルボべンジ ルォキシ D セリン、 N—カルボべンジルォキシ DL ァラニン、 N—カルボベン ジノレォキシ L ァラニン、 N カノレボペンジノレオキシ D ァラニンの! ヽずれかで ある場合、これらの化合物はいずれも公知物質であり、公知の方法で容易に合成す ることが可能であり、東京化成工業株式会社等カゝら容易に市販品を入手することも可 能である。
[0090] 特に本発明に係る一般式（1)で示される a アミノ酸誘導体が、 N ベンゼンスル ホ-ル L セリン又は N -ベンゼンスルホ-ル L ァラニンである場合、これらの 化合物はいずれも公知物質であり、公知の方法で容易に合成することが可能である 。例えば、特表平 9— 504300号公報に記載された方法により得られることは公知で ある。
[0091] 以下に本発明に係る ex アミノ酸誘導体の代表的な合成例を挙げる力 これらに 本発明は限定されるものではな 、。
[0092] (合成例）
( 1) N ベンゼンスルホ-ルグリシン
グリシン 10g、 IN水酸化ナトリウム溶液 120mLに溶解し、氷冷下、ベンゼンスルホ ユルク口ライド 17. 4gを滴下した。 2N水酸ィ匕ナトリウム溶液をカ卩えて pH9. 2に調整 し、 6時間撹拌した。酢酸ェチル 50mLで洗浄した後、塩酸をカ卩え、 pH2以下に調整 した。酢酸ェチル 500mLで抽出した後、硫酸マグネシウムで乾燥'濾去した後、減 圧濃縮し、得られた残渣をエタノール水で再結晶し、目的物 15. Ogを得た。
[0093] (2) Ν -4 'ーメトキシベンゼンスルホ-ルグリシン
合成例（1)のベンゼンスルホ-ルクロライドを 4—メトキシベンゼンスルホユルクロラ イドに代えて合成することにより、目的物を得た。
[0094] (3) Ν - 3 'ーメトキシベンゼンスルホ-ルグリシン
合成例（1)のベンゼンスルホ-ルクロライドを 3—メトキシベンゼンスルホユルクロラ イドに代えて合成することにより、目的物を得た。
[0095] (4) Ν— 2，ーメトキシベンゼンスルホ-ルグリシン
合成例（1)のベンゼンスルホ-ルクロライドを 2—メトキシベンゼンスルホユルクロラ イドに代えて合成することにより、目的物を得た。
[0096] (5) Ν シクロへキシルー DL ァラニン
2 ブロモプロピオン酸ェチル 10g、シクロへキシルァミン 16gをエタノール 50mL に加え、加熱還流 2時間した。空冷後、減圧濃縮し、酢酸ェチル 200mLで抽出し、 精製水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を減圧蒸 留し、 9. 8gの N シクロへキシル DL ァラニンェチルエステルを得た。得られた N -シクロへキシル - DL -ァラニンェチルエステルを水酸化ナトリウム溶液（水酸化 ナトリウム 1. 68g/精製水 lOOmL)に加え、均一になるまで THFを加えた。室温で 3 時間攪拌した後、アンバーライト IR120B[H+]で中和し、減圧濃縮した。得られた残 渣を再結晶し、目的物 7. 2gを得た。
[0097] (6) N シクロへキシル - N メチルグリシン
2 -ブロモ酢酸ェチル 20g、 N -シクロへキシル - N メチルァミン 15gをエタノー ル 40mLに加え、加熱還流 2時間した。空冷後、減圧濃縮し、酢酸ェチル 200mLで 抽出し、精製水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣 を減圧蒸留し、 10. 5gの N シクロへキシル DL—ァラニンェチルエステルを得た 。得られた N シクロへキシルー N メチルグリシンェチルエステルを水酸化ナトリウ ム溶液 (水酸ィ匕ナトリウム 2. 4gZ精製水 lOOmL)に加え、均一になるまで THFを加 えた。室温で 3時間攪拌した後、アンバーライト IR120B[H+]で中和し、減圧濃縮し た。得られた残渣を再結晶し、目的物 5. lgを得た。
[0098] 本発明に係る一般式（1)で示される a アミノ酸誘導体及びその塩は、いずれも後 で証明するように、優れた不全角化を抑制する機能、毛穴縮小機能、肌荒れを防止' 改善する機能を有する。したがって、本発明に係る一般式（1)で示される α アミノ 酸誘導体及びその塩は及びその塩からなる群から選ばれる化合物の 1種又は 2種以 上は、不全角化抑制剤、毛穴縮小剤、肌荒れ防止 ·改善剤として有用である。
[0099] 本発明の oc アミノ酸誘導体及びその塩は、有効成分として含有され、不全角化 抑制剤、毛穴縮小剤、肌荒れ防止 ·改善剤として有用である。この不全角化抑制剤、 毛穴縮小剤、肌荒れ防止 ·改善剤は、好ましくは皮膚に外用される形態で応用され、 例えば、顔用として鼻、頰等の毛穴の目立ちを改善し、肌荒れを防止'改善し、また ボディー用として足等の脱毛処理後における毛穴の目立ちを改善し、肌荒れを防止 •改善する。
[0100] 前記不全角化抑制剤、毛穴縮小剤及び肌荒れ防止'改善剤は、本発明の α アミ ノ酸誘導体及びその塩は前記新規な機能の発見に基づく新規で有用な用途である
[0101] 本発明に係る前記不全角化抑制剤、毛穴縮小剤及び肌荒れ防止 ·改善剤は安全 性が高いことから、極めて応用範囲が広ぐ種々の分野に応用することができる。前 記分野としては、例えば、医薬部外品を含む化粧料、医薬品、食品等が挙げられ、こ れらが好適である。
[0102] また、本発明に係る不全角化抑制剤、毛穴縮小剤又は肌荒れ防止 ·改善剤である 本発明の oc アミノ酸誘導体及びその塩は感覚刺激を有さず、いずれも皮膚外用組 成物に配合され、不全角化抑制機能、毛穴縮小機能、肌荒れ防止'改善機能等の 機能を有する皮膚外用組成物に調製される。
[0103] この、本発明に係る不全角化抑制剤、毛穴縮小剤又は肌荒れ防止 ·改善剤である 本発明の oc アミノ酸誘導体及びその塩を含有する皮膚外用組成物は新規であり、 安全性が高ぐ不全角化抑制効果、毛穴縮小効果、肌荒れ防止 ·改善効果を発揮す る皮膚外用剤組成物として有用である。
[0104] 本発明に係る皮膚外用組成物は、毛穴縮小剤をはじめ、鼻、頰等の毛穴の目立ち を改善する顔用化粧料、肌荒れを防止'改善する、特に顔用化粧料、足等の脱毛処 理後における毛穴の目立ちを改善するボディー用皮膚外用剤等に好適に使用し得 るものである。
[0105] 本発明の oc アミノ酸誘導体及びその塩が不全角化抑制剤、毛穴縮小剤、肌荒れ 防止'改善剤、皮膚外用組成物等の組成物に含有される場合、本発明の (Xーァミノ 酸誘導体及びその塩は機能を発揮するに有効な量が含有されるが、その含有量は、 それぞれ前記組成物全量中、 0. 001-20. 0質量％が好ましぐさらに好ましくは、 0. 01-10. 0質量％であり、特に好ましくは 0. 2〜5. 0質量％である。なお、本発 明の OC—アミノ酸誘導体及びその塩が混合されて用いられる場合は、それらの総含 有量の上限を 20. 0質量％以下にすることが好ましぐさらに好ましくは 10. 0質量％ 以下であり、特に 5. 0質量％以下が好ましい。
[0106] 本発明に係る不全角化抑制剤、毛穴縮小剤、肌荒れ防止 ·改善剤、皮膚外用組成 物等の組成物には、通常化粧品や医薬品等の皮膚外用剤に用いられる成分、例え ば油分、界面活性剤、粉末、色材、水、アルコール類、増粘剤、キレート剤、シリコー ン類、酸化防止剤 (抗酸化剤)、紫外線吸収剤、保湿剤、香料、各種薬効成分、防腐 剤、中和剤、 pH調整剤等必要に応じて適宜配合することができる。
[0107] 上記任意配合成分のうち、油分の具体的な例としては、例えば、アポガド油、ツバ キ油、タートル油、マカデミアナッツ油、トウモロコシ油、ミンク油、ォリーブ油、ナタネ 油、卵黄油、ゴマ油、パーシック油、小麦胚芽油、サザン力油、ヒマシ油、アマ-油、 サフラワー油、綿実油、月見草油、エノ油、大豆油、落花生油、茶実油、カャ油、コメ ヌカ油、シナギリ油、 日本キリ油、ホホバ油、胚芽油、トリグリセリン、トリオクタン酸ダリ セリン、トリイソパルミチン酸グリセリン等の液体油脂、カカオ脂、ヤシ油、馬脂、硬化 ヤシ油、パーム油、牛脂、羊脂、硬化牛脂、パーム核油、豚脂、モクロウ核油、硬化 油、モクロウ、硬化ヒマシ油等の固型油脂、ミツロウ、カンデリラロウ、カルナパロウ、ラ ノリン、酢酸ラノリン、液状ラノリン、サトウキビロウ、ラノリン脂肪酸イソプロピル、ラウリ ン酸へキシル、還元ラノリン、ホホバロウ、硬質ラノリン、ポリオキシエチレン（以下、 P OEという。）ラノリンアルコールエーテル、 POEラノリンアルコールアセテート、ラノリン 脂肪酸ポリエチレングリコール、 POE水素添力卩ラノリンアルコールエーテル等のロウ 類、流動パラフィン、ォゾケライト、スクワレン、パラフィン、セレシン、スクヮラン、ヮセリ ン、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素、
[0108] ミリスチン酸イソプロピル、オクタン酸セチル、ミリスチン酸オタチルドデシル、パルミ チン酸イソプロピル、ステアリン酸プチル、ラウリン酸へキシル、ミリスチン酸ミリスチル 、ォレイン酸デシル、ジメチルオクタン酸へキシルデシル、乳酸セチル、乳酸ミリスチ ル、酢酸ラノリン、ステアリン酸イソセチル、イソステアレン酸イソセチル、 12—ヒドロキ システアリル酸コレステリル、ジ 2—ェチルへキシル酸エチレングリコール、ジペンタエ リスリトール脂肪酸エステル、モノイソステアリン酸 N—アルキルグリコール、ジカプリン 酸ネオペンチルグリコール、リンゴ酸ジイソステアリル、ジ 2—へプチルゥンデカン酸グ リセリン、トリ 2—ェチルへキシル酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチ ロールプロパン、テトラ 2—ェチルへキシル酸ペンタエリスリトール、トリ 2—ェチルへ キシル酸グリセリン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、セチルー 2—ェチル へキサノエート、 2—ェチルへキシルパルミテート、トリミリスチン酸グリセリン、トリ 2— へプチルゥンデカン酸グリセライド、ヒマシ油脂肪酸メチルエステル、ォレイン酸オイ ル、ァセトグリセライド、パルミチン酸 2—へプチルゥンデシル、
[0109] アジピン酸ジイソプロピル、 N ラウロイルー L—グルタミン酸一 2—オタチルドデシ ルエステル、アジピン酸ジ 2—へプチルゥンデシル、セバシン酸ジ 2—ェチルへキシ ル、ミリスチン酸 2—へキシルデシル、パルミチン酸 2—へキシルデシル、アジピ ン酸ー 2—へキシルデシル、セバシン酸ジイソプロピル、コハク酸 2—ェチルへキシ ル等のエステル油、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、 ォレイン酸、 12—ヒドロキシステアリン酸、ゥンデシレン酸、ラノリン脂肪酸、イソステア リン酸、リノール酸、リノレイン酸、エイコサペンタエン酸等の高級脂肪酸、ラウリルァ ノレコーノレ、セチノレアノレコーノレ、ステアリノレアノレコーノレ、ベへ-ノレァノレコーノレ、ミリスチ ノレアノレコーノレ、ォレイルアルコール、セトステアリルアルコール、モノステアリルグリセ リンエーテル（バチルアルコール）、 2—デシルテトラデシノール、ラノリンアルコール、 コレステロール、フィトステロール、へキシルドデカノール、イソステアリルアルコール、 オタチルドデカノール等の直鎖、分岐高級アルコール、ジメチルポリシロキサン、メチ ルフエ-ルポリシロキサン等のシリコーン油、パーフルォ口へキサン、トリパーフルォロ —n—ブチルァミン等のパーフルォロカーボンないしパーフルォロポリエーテル等を 挙げることができる。
[0110] また、界面活性剤としては、例えば、セッケン用素地、ラウリン酸ナトリウム、パルミチ ン酸ナトリウム等の脂肪酸セッケン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸カリウム等の 高級アルキル硫酸エステル塩、 POEラウリル硫酸トリエタノールァミン、 POEラウリル 硫酸ナトリウム等のアルキルエーテル硫酸エステル塩、ラウロイルサルコシンナトリウ ム等の N ァシルサルコシン酸、 N ミリストイル— N—メチルタウリンナトリウム、ヤシ 油脂肪酸メチルタウリツドナトリウム等の高級脂肪酸アミドスルホン酸、 POEステアリル エーテルリン酸等のリン酸エステル塩、モノラウロイルモノエタノールアミド POEスルホ コハク酸ナトリウム、ラウリルポリプロピレングリコールスルホコハク酸ナトリウム等のス ルホコハク酸塩、リニアドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、リニアドデシルベンゼ ンスルホン酸トリエタノールァミン等のアルキルベンゼンスルホン酸塩、
[0111] N—ステアロイルグルタミン酸ジナトリウム、 N—ステアロイルグルタミン酸モノナトリウ ム等の N ァシルグルタミン酸塩、硬化ヤシ油脂肪酸グリセリン硫酸ナトリウム等の高 級脂肪酸エステル硫酸エステル塩、ロート油等の硫酸ィ匕油、 POEアルキルエーテル カルボン酸、 POEアルキルァリルエーテルカルボン酸塩、高級脂肪酸エステルスル ホン酸塩、二級アルコール硫酸エステル塩、高級脂肪酸アルキロールアミド硫酸エス テル塩、ラウロイルモノエタノールアミドコハク酸ナトリウム、カゼインナトリウム等のァ ユオン系界面活性剤;塩化ステアリルトリメチルアンモ-ゥム、塩ィ匕ラウリルトリメチル アンモ-ゥム等のアルキルトリメチルアンモ -ゥム塩、塩化ジステアリルジメチルアン モ-ゥム塩等のジアルキルジメチルアンモ -ゥム塩、塩化セチルピリジ-ゥム等のァ ルキルピリジ-ゥム塩、アルキル四級アンモニゥム塩、アルキルジメチルベンジルアン モ -ゥム塩、アルキルイソキノリュウム塩、ジアルキルモリホ-ゥム塩、 POEアルキル ァミン、アルキルアミン塩、ポリアミン脂肪酸誘導体、ァミルアルコール脂肪酸誘導体 、塩ィ匕ベンザルコ -ゥム等のカチオン系界面活性剤；
[0112] 2 ココイル 2 イミダゾリ-ゥムヒドロキシドー 1 カルボキシェチロキシニナトリウ ム塩等のイミダゾリン系両性界面活性剤、アミドべタイン、スルホベタイン等のベタイン 系界面活性剤等の両性界面活性剤；
[0113] ソルビタンモノォレエート、ソルビタンモノイソステアレート、ソルビタンモノラウレート 、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタントリオレエート等のソルビタン脂肪酸エステル 類、モノ綿実油脂肪酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、セスキォレイン酸グリセ リン、モノステアリン酸グリセリンリンゴ酸塩等のグリセリンポリグリセリン脂肪酸類、モノ ステアリン酸プロピレングリコール等のプロピレングリコール脂肪酸エステル類、硬化 ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエーテル、 ΡΟΕ·メチルポリシロキサン共重合体 等の親油性非イオン性界面活性剤；
[0114] POEソルビタンモノォレエート、 POEソルビタンモノステアレート等の POEソルビタ ン脂肪酸エステル類、 POEソルビットモノラウレート、 POEソルビットモノォレエート、 POEソルビットモノステアレート等の POEソルビット脂肪酸エステル類、 POEグリセリ ンモノォレエート、 POEグリセリンジステアレート等の POEグリセリン脂肪酸エステル 類、 POEモノォレエート、 POEジステアレート、 POEモノジォレエート等の POE脂肪 酸エステル類、 POEラウリルエーテル、 POEォレイルエーテル、 POEコレスタノール エステル等の POEアルキルエーテル類、 POEォクチルフエ-ルエーテル、 POEノ- ルフヱ-ルエーテル等の POEアルキルフエ-ルエーテル類、
[0115] POE ·ポリオキシプロピレン（以下、 POPと!、う。 )モノブチノレエーテノレ、 POE · POP セチルエーテル、 POE · POPグリセリンエーテル等の POE · POPアルキルエーテル 類、 POEヒマシ油、 POE硬化ヒマシ油、 POE硬化ヒマシ油モノイソステアレート、 PO E硬化ヒマシ油マレイン酸等の POEヒマシ油硬化ヒマシ油誘導体、 POEソルビットミ ッロウ等の POEミツロウ'ラノリン誘導体、ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド、脂肪酸ィ ソプロパノールアミド等のアル力ノールアミド、 POEプロピレングリコール脂肪酸エス テル、 POE脂肪酸アミド、 POEアルキルァミン、ショ糖脂肪酸エステル、アルキルエト キシジメチルアミンォキシド等の親水性非イオン性界面活性剤等を挙げることができ る。
[0116] また、粉末としては、例えば、マイ力、タルク、カオリン、セリサイト (絹雲母)、白雲母
、金雲母、合成雲母、紅雲母、黒雲母、リチア雲母、合成雲母、炭酸カルシウム、炭 酸マグネシウム、無水ケィ酸 (シリカ）、ケィ酸アルミニウム、ケィ酸バリウム、ケィ酸力 ルシゥム、ケィ酸マグネシウム、ケィ酸ストロンチウム、酸化アルミニウム、硫酸バリウム
、ベンガラ、黄酸化鉄、黒酸化鉄、酸化コバルト、群青、紺青、酸化チタン、酸化亜鉛
、雲母チタン (酸ィ匕チタンコーテッドマイ力）、魚燐箔、ォキシ塩ィ匕ビスマス、窒化ホウ 素、赤色 228号、赤色 226号、青色 404号、ポリエチレン粉末、ポリメタクリル酸メチ ル粉末、ポリアミド榭脂粉末 (ナイロン粉末）、セルロース粉末、オルガノポリシロキサ ンエラストマ一、アルミニウムパウダー、カッパ一パウダー等を挙げることができる。
[0117] また、アルコール類としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプ ロパノール等の低級アルコール；コレステロール、シトステロール、ラノステロール等を 挙げることができる。
[0118] また、増粘剤としては、例えば、アラビアゴム、トラガントカム、ガラクタン、キヤ口ブガ ム、グァーガム、カラギーナン、ぺクチン、寒天、デンプン（トウモロコシ、コムギ、ジャ ガイモ、コメ)等の植物系高分子、デキストラン、プルラン等の微生物系高分子、カル ボキシメチルデンプン、メチルヒドロキシプロピルデンプン等のデンプン系高分子、コ ラーゲン、カゼイン、ゼラチン等の動物系高分子、メチルセルロース、ニトロセルロー ス、ェチノレセノレロース、ヒドロキシェチノレセノレロース、セノレロース硫酸ナトリウム、ヒドロ キシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、結晶セルロース等のセル口 ース系高分子、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル等の アルギン酸系高分子、ポリビュルメチルエーテル、カルボキシビュルポリマー等のビ ニル系高分子、 POE系高分子、 POEポリオキシプロピレン共重合体系高分子、ポリ アクリル酸ナトリウム、ポリアクリル酸アミド等のアクリル系高分子、ポリエチレンィミン、 カチオンポリマー、ベントナイト、ケィ酸アルミニウムマグネシウム、ラボナイト、へクトラ イト、無水ケィ酸等の無機系水溶性高分子等の水溶性高分子等を挙げることができ る。
[0119] また、キレート剤としては、例えば、シトラマル酸、ァガル酸、グリセリン酸、シキミ酸、 ヒノキチオール、没食子酸、タンニン酸、コーヒー酸、エチレンジァミン四酢酸、ェチレ ングリコールジァミン四酢酸、ジエチレントリアミン五酢酸、フィチン酸、ポリリン酸、メタ リン酸、ならびにこれらの類似体ならびにこれらのアルカリ金属塩及びカルボン酸ェ ステル等を挙げることができる。
[0120] また、紫外線吸収剤としては、例えば、パラアミノ安息香酸等の安息香酸系紫外線 吸収剤；アントラニル酸メチル等のアントラ-ル酸系紫外線吸収剤；サリチル酸ォクチ ル等のサリチル酸系紫外線吸収剤;パラメトキシケィ皮酸イソプロピル、ノラメトキシケ ィ皮酸ォクチル等のケィ皮酸系紫外線吸収剤；ゥロカニン酸、ゥロカ-ン酸ェチル等 の紫外線吸収剤を挙げることができる。
[0121] また、保湿剤としては、例えば、ポリエチレングリコーノレ（以下、 PEGという。 )、プロ ピレンダリコール、ジプロピレングリコール、 1, 3—ブチレングリコール、グリセリン、ジ グリセリン、キシリトール、マルチトール、マルトース、 D—マンニット、ブドウ糖、果糖、 コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、ダルコサミン、 シクロデキストリン等を挙げることができる。
[0122] また、薬効成分としては、例えば、ビタミン A油、レチノール、パルミチン酸レチノ一 ル、塩酸ピリドキシン、ニコチン酸ベンジル、ニコチン酸アミド、ニコチン酸 dl— α—ト コフエロール、ァスコルビン酸リン酸マグネシウム、ビタミン D2、 dl— a—トコフェロー ル、パントテン酸、ピオチン等のビタミン類;ァズレン、グリチルリチン等の抗炎症剤； アルブチン等の美白剤、エストラジオール等のホルモン類;酸ィ匕亜鉛、タン-ン酸等 の収斂剤; L—メントール、カンフル等の清涼剤；その他塩化リゾチーム、塩酸ピリドキ シン、ィォゥ等を配合することができる。さらに多様な薬効を示す各種抽出物を配合 することができる。すなわちドクダミエキス、ォゥバタエキス、カンゾゥエキス、シャタヤ クエキス、ボタンピエキス、へチマエキス、ユキノシタエキス、ユーカリエキス、チヨウジ エキス、マロニエエキス、ャグルマギクエキス、海藻エキス、タイムエキス等を挙げるこ とがでさる。
[0123] また、防腐剤としては、例えば、安息香酸、サリチル酸、パラォキシ安息香酸エステ ル（メチルパラベン、ェチルパラベン、ブチルパラベン等）、ソルビン酸、ノ《ラクロルメ タクレゾール、へキサクロ口フェン、塩化ベンザルコ-ゥム、塩化クロルへキシジン、トリ クロロカルバ-リド、感光素、フエノキシエタノール等を挙げることができる。
[0124] また、その他、 2 アミノー 2—メチル 1—プロパノール、 2 アミノー 2—メチルー 1, 3 プロパンジオール、水酸化カリウム、水酸化カリウム、トリエタノールァミン、炭 酸ナトリウム等の中和剤；乳酸、クェン酸、グリコール酸、コハク酸、酒石酸、リンゴ酸、 炭酸水素ナトリウム炭酸水素アンモ-ゥム等の pH調整剤;ァスコルビン酸、 α トコ フエロール、カロチノイド等の抗酸化剤を本発明の製剤に配合することができる。
[0125] 上記成分は例示であり、これらに限定されるものではない。またこれら成分は、所望 する形態に応じた処方に従 、、適宜組み合わせて配合することが可能である。
[0126] 本発明の不全角化抑制剤、毛穴縮小剤、肌荒れ防止，改善剤、皮膚外用組成物 等の組成物は、医薬品，医薬部外品 (軟膏剤，歯磨剤等)及び化粧品 [洗顔料、乳 液、クリーム、ジエル、エッセンス (美容液）、ノ ック 'マスク等の基礎ィ匕粧品；ファンデ ーシヨン、口紅等のメーキャップィ匕粧品；口腔ィ匕粧品、芳香化粧品、毛髪化粧品、ボ ディー化粧品等]の形態に広く適用可能である。なお、これらの形態に、本発明の不 全角化抑制剤、毛穴縮小剤、肌荒れ防止'改善剤、皮膚外用組成物等の組成物の 取り得る形態が限定されるものではな 、。
[0127] また、剤型としては、水溶液系，可溶化系、乳化系、油液系、ゲル系、軟膏系、エア ゾール系、水 油 2層系、水 油 粉末 3層系等、幅広い剤型を取り得る。
[0128] 本発明の不全角化抑制剤、毛穴縮小剤、肌荒れ防止，改善剤、皮膚外用組成物 等の組成物を使用することにより、不全角化を抑制して肌状態を良好な状態に維持 し、また改善し、さらに毛穴を縮小することで、毛穴の目立ちを抑えた若々しくみずみ ずし ヽ肌を提供することが可能である。
実施例
[0129] 以下実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。配合量は特に断りのない限り質 量％である。
[0130] 「実施例 1」不全角化抑制効果試験
a アミノ酸誘導体及びその塩の評価試料として、主に 3質量％水溶液（30質量
%エタノールを含む。）を調製した。なお PHは 7. 0〜7. 5になるように、塩酸又は水 酸ィ匕ナトリウムで調整した。また、試料の溶解度が低い場合はそれに応じて溶液を調 製した。
[0131] ヘアレスマウス (HR— 1；星野実験動物）の背部に 10質量％ォレイン酸 (溶媒：エタ ノール)を 100 μ 1塗布した。この後、試料溶液 ( a—アミノ酸誘導体等）を 100 μ 1ず つ塗布した。これを 3日間続けた。その翌日、背部の皮膚状態を CCDカメラで観察し 、肌荒れ状態 (角層剥離及び紅斑)を評価した。コントロール (対照水溶液)塗布の肌 状態を 2. 0、全く肌荒れのない状態を 0. 0とし、肌状態に応じて 0. 25点間隔で視感 判定した。また同時に、ヘアレスマウス背部の角層をテープで剥離し、へマトキシリン で核を染色して、不全角化の度合いを観察し、 1. 0〜3. 0の範囲（0. 25刻み）の不 全角化値で評価した。なお、値が大きいほど有核角層細胞数が多い、すなわち不全 角化が進んでいることを示す。結果を表 1に示す。
[0132] [表 1]
視感判定値 不全角化値 試料 (4匹の平均) (4匹の平均） 対照水溶液 一 2. 0 2. 0
N—メチル一D—セリン 3 1. 4 1. 5
N—メチル一Lーセリン 3 1. 3 1. 2
N—メチルー DL—セリン 3 1. 2 1. 2
N一メチノレ一 D—ァラニン 3 1. 2 1. 3
N—メチル一L—ァラニン 3 1. 4 1. 4
N—メチノレー DL—ァラニン 3 1 . 4 1. 4
N—ェチノレ一 D—セリン 3 1. 3 1. 3
N—ェチル一Lーセリン 3 1. 4 1. 4
N—ェチル一 DL—セリン 3 1 . 5 1. 5
N—ェチノレ一 D—ァラニン 3 1. 6 1. 7
N—ェチル一Lーァラニン 3 1. 5 1. 4
N—ェチノレー DL—ァラニン 1. 5
N— オキシー D—セリン 5蝶 3 1 . 6
力/レポベンジ/レ 3 1. 2 1. 2
N -カルボべンジルォキシ一 L—セリン 3 1. 2 1. 1
N一カルボべンジルォキシ _ DL—セリン 3 1. 2 1. 2
N—カルボベンジルォキシ一 DL—ァラニン 3 1. 3 1. 2
N—力ゾレボベンジノレォキシ一 Lーァラニン 3 1. 2 1. 3
N—力ルボベンジルォキシ一 D—ァラニン 3 1. 2 1. 1
N—シクロへキシルグリシン 3 1. 2 1. 1
N—シクロへキシル一 DL—セリン 3 1. 2 1. 2
N—シクロへキシノレ一 D—セリン 3 1. 3 1. 2
N—シクロへキシ/レ一 L—セリン 3 1. 3 1. 2
N―シクロへキシル一 DL—ァラニン 3 1. 3 1. 4
N -シクロへキシノレ一 D—ァラニン 3 1. 3 1. 4
N—シクロへキシノレ一Lーァラニン 3 1. 4 1. 3 一ベンゼンスルフォニノレグリシン 3 1. 2 1. 2
N—ベンゼンズノレフォニルー L—セリン 3 1. 2 1. 2
N一 ίンゼンズノレフォニル一 D—セリン 3 1. 3 1. 2
Ν—ベンゼンズノレフォ-ル一DL—セリン 3 1. 2 1. 2
Ν—ベンゼンスルフォニノレー D—ァラニン 1. 5 1. 3 1. 4
Ν -ベンゼンスノレフォニノレ一 L—ァラニン 1. 5 1. 2 1. 3
Ν一ベンゼンスノレフォニノレ一 DL—ァラニン 1. 5 1. 4 1. 5
Ν一ァセチルグリシン (比較例） 3 1. 9 2. 0 ホスホノメチルグリシン (比較例） 1 1. 9 2. 1 馬尿酸 (比較例） 1 1. 9 2. 0 表 1から明らかなように、 Ν—メチルー Lーセリン、 Ν—メチルー DL セリン、 Ν—メ チルー D セリン、 Ν ェチル—L セリン、 Ν ェチル DL セリン、 Ν ェチル — D セリン、 Ν—メチルー L ァラニン、 Ν—メチル DL ァラニン、 Ν—メチルー D ァラニン、 N ェチルー Lーァラニン、 N ェチルー DL ァラニン、 N ェチル —D ァラニン、 N—カルボべンジル才キシ Lーセリン、 N—カルボべンジルォキシ DL セリン、 N 力ノレボベンジノレ才キシ D セリン、 N 力ノレボベンジノレ才キシ —Lーァラニン、 N—カルボべンジルォキシ DL ァラニン、 N—カルボベンジルォ キシ D ァラニン、 N シクロへキシルグリシン、 N シクロへキシルー DL セリン 、 N シクロへキシル L セリン、 N シクロへキシル D セリン、 N シクロへキ シノレ一 L ァラニン、 N シクロへキシル DL ァラニン、 N シクロへキシル D —ァラニン、 N ベンゼンスルホ-ルグリシン、 N ベンゼンスルホ -ル一 L セリン、 N ベンゼンスノレホニノレ DL セリン、 N ベンゼンスノレホニノレ D セリン、 N— ベンゼンスノレホニノレ Lーァラニン、 N ベンゼンスノレホニノレ DL ァラニン、 N— ベンゼンスルホ-ルー Lーァラニンに角層剥離及び紅斑に基づく肌荒れを抑える効 果が見られた。また、不全角化値を低下させた。以上から、上記化合物には不全角 化の抑制効果が認められた。一方、同じ α アミノ酸の本発明の範囲ではない誘導 体である Ν ァセチルダリシン、馬尿酸及びホスホノメチルダリシンでは効果がなかつ た。
[0134] 「実施例 2」ヒト毛穴縮小効果
健常人男性の頰部を用い、 1ヶ月間 1日 2回試料を塗布する実験を各群 5人で行つ た。 ex アミノ酸誘導体及びその塩の各 3質量％水溶液 ( 15質量％エタノールを含 む）を主として調製した。なお ρΗは 7. 0〜7. 5になるように、塩酸又は水酸化ナトリウ ムで調整した。また、溶解度が低い場合はそれに応じて溶液を調製した。対照は 15 質量％エタノール水溶液を用い、前記試料水溶液と前記対照水溶液を半面ずつ塗 した。
[0135] 塗布連用前と連用後にレプリカを採取し、同一部位の毛穴の形状変化を、 3次元レ 一ザ一スキャン顕微鏡で観察した。毛穴の大きさは、視感判定により 1〜13の 13段 階 (数字が大きい程毛穴は大きい。）で評価し、塗布前後の評点の差 (塗布後-塗布 前)を算出して、これをレプリカ判定値として、各試料の有効性を検討した。結果を表 2に示す。
[0136] [表 2] 濃度 レプリカ判定値 試料
(質量％) (n= 5の平均)
対照水溶液 ― 0. 3
N—メチルー D—セリン 3 一 1. 5
N—メチル一Lーセリン 3 一 1. 2
N—メチル一 DL—セリン 3 - 0. 7
N—メチノレ一 D—ァラニン 3 一 0. 7
N—メチノレー L—ァラニン 3 一 0. 8
N—メチルー DL—ァラニン 3 - 0. 9
N—ェチノレ一 D—セリン 3 一 1. 2
N—ェチノレ一 Lーセリン 3 一 1. 2
N—ェチノレ一 DL—セリン 3 一 1. 3
N—ェチノレ一D—ァラニン 3 - 0. 5
N—ェチル一Lーァラニン 3 - 0. 4
N—ェチノレ一 DL—ァラニン 3 - 0. 5
N—カルボべンジルォキシ一D—セリン 3 - 1. 3
N -力ノレボベンジノレォキシ一 L—セリン 3 一 1. 2
N一カルボべンジルォキシ一 DL—セリン 3 - 1. 3
N -力ノレボベンジノレォキシ一 DL—ァラニン 3 一 1. 0
N—カルボベンジルォキシ一 L—ァラニン 3 一 0. 9
N一力ノレボベンジノレォキシ一 D—ァラニン 3 一 0. 8
N—シクロへキシノレグリシン 3 一 1. 5
N—シクロへキシ/レ一DL—セリン 3 - 1. 4
N—シクロへキシノレ一 D—セリン 3 一 1. 3
N—シクロへキシノレ一 Lーセリン 3 一 1. 4
N -シクロへキシル一 DL—ァラニン 3 一 1. 4
N—シクロへキシノレ一 D—ァラニン 3 一 1. 3
N—シクロへキシル一Lーァラニン 3 一 1. 2
一ベンゼンスノレフォニノレグリシン 3 - 1. 3
N—ベンゼンズルフォニル一L—セリン 3 一 1. 2
N—ベンゼンズルフ才ニル一D—セリン 3 一 1. 1
一ベンゼンズルフォニル一 DL—セリン 3 一 1. 3
N—ベンゼンスノレフォニノレ一 D—ァラニン 1. 5 一 1. 2
一ベンゼンスノレフォニノレ一 L一ァラニン 1. 5 一 0· 9
N一ベンゼンスルフォニル一 DL -ァラニン 1. 5 一 0. 8 表 2から明らかなように、 N—メチルー Lーセリン、 N—メチルー DL セリン、 N—メ チルー D セリン、 N ェチル—Lーセリン、 N ェチルー DL セリン、 N ェチル — D セリン、 N—メチルー L ァラニン、 N メチル DL ァラニン、 N—メチル一 D ァラニン、 N ェチルー Lーァラニン、 N ェチルー DL ァラニン、 N ェチル —D ァラニン、 N—カルボべンジル才キシ Lーセリン、 N—カルボべンジルォキシ DL セリン、 N 力ノレボベンジノレ才キシ D セリン、 N 力ノレボベンジノレ才キシ —Lーァラニン、 N—カルボべンジルォキシ DL ァラニン、 N—カルボベンジルォ キシ D ァラニン、 N シクロへキシルグリシン、 N シクロへキシルー DL セリン 、 N シクロへキシル L セリン、 N シクロへキシル D セリン、 N シクロへキ シノレ一 L ァラニン、 N シクロへキシル DL ァラニン、 N シクロへキシル D —ァラニン、 N ベンゼンスルホ-ルグリシン、 N ベンゼンスルホ -ル一 L セリン、 N ベンゼンスノレホニノレ DL セリン、 N ベンゼンスノレホニノレ D セリン、 N— ベンゼンスノレホニノレ Lーァラニン、 N ベンゼンスノレホニノレ - DL -ァラニン及び N ベンゼンスルホ-ル L ァラニンに毛穴縮小効果が認められた。
[0138] 「実施例 3」ォレイン酸塗布による肌荒れに対する抑制効果。
ォレイン酸塗布による肌荒れに対する アミノ酸誘導体及びその塩の抑制効果 を調べるため、塗布前と塗布後での水分蒸散量 (TEWL値)を測定し、その差の値を コントロール (対照水溶液)と比較し、効果を調べた。試料の調製及び塗布方法は実 施例 1に従った。なお、 TEWLは TEWA meter TM210 (Courage +Khazaka社） を用いて測定した。
[0139] ヘアレスマウス（HR— 1、各群 4匹）の背部に 10質量0 /0ォレイン酸 (溶媒：エタノー ル)を 100 μ 1塗布した。この後試料溶液 ( a—アミノ酸誘導体等）を 100 μ 1ずつ塗布 した。これを 3日間続けた。その翌日、背部の TEWL値を測定し、 4匹の値を平均し た。結果を表 3に示す。 Δ TEWL値が大きいほど肌荒れが悪ィ匕したことを示す。
[0140] [表 3]
試料 濃度 (質量％) A TEWL値
対照水溶液 ―
N—メチノレ一 D—セリン 3 8. 0
N—メチノレー Lーセリン 3 7. 9
N—メチノレ一 DL—セリン 3 8. 0
N一メチル一 D—ァラニン 3 8. 2
N—メチノレ -L-ァラニン 3 8. 3
N—メチノレー DL—ァラニン 3 8. 1
N—ェチノレー D—セリン 3 7. 9
N—ェチノレー Lーセリン 3 7. 7
N—ェチルー DL—セリン 3 7. 8
N—ェチノレ一 D—ァラニン 3 8. 3
Nーェチノレ一 L一ァラニン 3 8. 4
N—ェチノレ一 DL—ァラニン 3 8. 2
N一力/レポベンジノレ才キシ一 D—セリン 3 6. 8
N一カルボべンジルォキシ一 Lーセリン 3 6. 7
N—力ルボベンジルォキシ一 DL—セリン 3 6. 7
N—力ノレボベンジノレォキシ一 DL—ァラニン 3 6. 6
N—カルボペンジノレオキシー Lーァラニン 3 6. 9
N—カルボベンジルォキシー D—ァラニン 3 7. 1
〇
N—シクロへキシノレグリシン 3 6. 4 o
N—シクロへキシルー DL—セリン 3 6. 7
N—シクロへキシノレ一 D—セリン 3 6. 8
N—シクロへキシル一Lーセリン 3 7. 0
N -シクロへキシノレ一 DL—ァラニン 3 6. 5
N シクロへキシ /レー D—ァラニン 3 6. 9
N—シクロへキシル一L—ァラニン 3 7. 1
N -ベンゼンスルフォニルグリシン 3 6. 9
ンゼンズノレフォニノレ一 Lーセリン 3 6. 8
N—ベンゼンズルフォニルー D—セリン 3 6. 7
N—ベンゼンズノレフォニノレー DL—セリン 3 6. 9
N -ベンゼンスノレフォニノレ一 D—ァラニン 1. 5 7. 0
N—ベンゼンスルフォニルー L—ァラニン 1. 5 7. 2
一ベンゼンスノレフォニノレ一 DL—ァラニン 1. 5 7. 0
N—ァセチノレグリシン (比較例） 3 14. 7
ホスホノメチルダリシン (比較例） 1
馬尿酸 (比較例） 1 表 3から明らかなように、 Ν—メチルー Lーセリン、 Ν—メチルー DL—セリン、 Ν—メ チル— D—セリン、 Ν—ェチル—Lーセリン、 Ν—ェチル— DL—セリン、 Ν—ェチル — D セリン、 N—メチル L ァラニン、 N—メチル DL ァラニン、 N—メチル一 D ァラニン、 N ェチルー Lーァラニン、 N ェチルー DL ァラニン、 N ェチル —D ァラニン、 N—カルボべンジル才キシ Lーセリン、 N—カルボべンジルォキシ DL セリン、 N 力ノレボベンジノレ才キシ D セリン、 N 力ノレボベンジノレ才キシ —Lーァラニン、 N—カルボべンジルォキシ DL ァラニン、 N—カルボベンジルォ キシ D ァラニン、 N シクロへキシルグリシン、 N シクロへキシルー DL セリン 、 N シクロへキシル L セリン、 N シクロへキシル D セリン、 N シクロへキ シノレ一 L ァラニン、 N シクロへキシル DL ァラニン、 N シクロへキシル D —ァラニン、 N ベンゼンスルホ-ルグリシン、 N ベンゼンスルホ -ル一 L セリン、 N ベンゼンスノレホニノレ DL セリン、 N ベンゼンスノレホニノレ D セリン、 N— ベンゼンスノレホニノレ Lーァラニン、 N ベンゼンスノレホニノレ -DL-ァラニン及び N -ベンゼンスルホ-ル L ァラニンを塗布することにより、 Δ TEWL値が対照水溶 液に比べ有意に低ぐ肌荒れ防止 ·改善効果が認められた。一方、同じ α アミノ酸 の本発明の範囲ではな!、誘導体である Ν ァセチルダリシン、馬尿酸及びホスホノメ チルダリシンでは効果がな力つた。
[0142] 「実施例 4」感覚刺激試験。
女性パネル 20名にそれぞれ実施例 1で調製した対照水溶液と試料水溶液各 lmL をそれぞれ左右のいずれかの頰部に綿棒を用いて塗布し、塗布直後から 10分後ま で、 30秒毎に刺激感を評価し、最終的な評価を申告してもらった。刺激感の評価は 以下の 4段階の評価点基準に基づき評価を行い、評価点の平均を算出して以下の 基準に分類した。
[0143] (評価点基準）
3 :ピリピリ感、ホテリ感、チクチク感、力ユミ等の刺激が非常に強ぐ継続不可能。
2 :ピリピリ感、ホテリ感、チクチク感、力ユミ等の刺激が強い、許容不可。
1 :ピリピリ感、ホテリ感、チクチク感、力ユミ等の刺激をやや感じる力 許容可。
0 :特に刺激を感じない。
[0144] (評価基準）
A：評価点平均 0. 2未満 B:評価点平均 0.2〜1.0未満 じ:評価点平均1.0〜2.0未満 D:評価点平均 2.0以上
[0145] 結果を表 4に示した。
[0146] [表 4]
試料 評価 対照水溶液 ― A
N—メチノレー D—セリン 3 A
N—メチノレ一 L—セリン 3 A
N—メチノレー DL—セリン 3 A
N—メチル一D—ァラニン 3 A
N—メチノレ一 L—ァラニン 3 A
N—メチノレー DL—ァラニン 3 A
N—ェチノレ一 D—セリン 3 A
N—ェチノレー Lーセリン 3 A
N—ェチノレー DL—セリン 3 A
N—ェチノレー D—ァラニン 3 A
N—ェチノレ一 L—ァラニン 3 A
— -
N—ェチノレ一 DL—ァラニン s i 3 A
N—力ノレボベンジノレォキシ一 D—セリン 3 A
N -カルボべンジルォキシ一 L—セリン 3 A
N—カルボベンジルォキシー DL—セリン 3 A
一カルボべンジノレォキシ一 Dし一ァラニン 3 A
N—力ノレボベンジノレ才キシ一L—ァラニン 3 A
N—力ルボベンジルォキシ一 D—ァラニン 3 A
N—シクロへキシ /レグリシン 3 A
N—シクロへキシ/レ一DL—セリン 3 A
N—シクロへキシノレ一 D—セリン 3 A
N—シクロへキシノレ一 L—セリン 3 A
N -シクロへキシ /レ - DL-ァラニン 3 A
N—シクロへキシル一D—ァラニン 3 A
N—シクロへキシルー Lーァラニン 3 A
N一ベンゼンスルフォニルグリシン 3 A
N—ベンゼンズルフォニルー Lーセリン 3 A
N—ベンゼンズノレフォニノレー D—セリン 3 A
N -ベンゼンズノレフォニル _ DL—セリン 3 A
N—ベンゼンスルフォニルー D—ァラニン 1. 5 A
N—ベンゼンスルフォニル一 L—ァラニン 1. 5 A
N一ベンゼンスルフォニル一 DL—ァラニン 1. 5 A
0—ァラニン (比較例） 3. 0 D 表 4から明らかなように、 N—メチルー Lーセリン、 N—メチルー DL セリン、 N—メ チル— D セリン、 N ェチル—Lーセリン、 N ェチル DL セリン、 N ェチル — D セリン、 N—メチル L ァラニン、 N—メチル DL ァラニン、 N—メチル一 D ァラニン、 N ェチル L ァラニン、 N ェチル DL ァラニン、 N ェチル —D ァラニン、 N—カルボべンジル才キシ Lーセリン、 N—カルボべンジルォキシ DL セリン、 N 力ノレボベンジノレ才キシ D セリン、 N 力ノレボベンジノレ才キシ —Lーァラニン、 N—カルボべンジルォキシ DL ァラニン、 N—カルボベンジルォ キシ D ァラニン、 N シクロへキシルグリシン、 N シクロへキシルー DL セリン 、 N シクロへキシル L セリン、 N シクロへキシル D セリン、 N シクロへキ シノレ一 L ァラニン、 N シクロへキシル DL ァラニン、 N シクロへキシル D —ァラニン、 N ベンゼンスルホ-ルグリシン、 N ベンゼンスルホ -ル一 L セリン、 N ベンゼンスノレホニノレ DL セリン、 N ベンゼンスノレホニノレ D セリン、 N— ベンゼンスノレホニノレ Lーァラニン、 N ベンゼンスノレホニノレ -DL-ァラニン及び N —ベンゼンスルホ -ル— L ァラニンは、感覚刺激の問題がなぐ安全性が高いこと が確認された。一方、従来効果物質として開示されている j8—ァラニンは 3%では感 覚刺激が強ぐ刺激試験の継続が不可能な女性パネルも多数いた。
以下、本発明に係る製剤例として皮膚外用の組成物を示す。なお、いずれの組成 物も、不全角化抑制、毛穴縮小、肌荒れ防止 ·改善等の優れた効果を有していた。
[0149] 製剤例 1 化粧水
成分 配合量 (質量％)
(1) 1, 3 ブチレングリコーノレ 6. 0
(2)グリセリン 4. 0
(3)ォレイルアルコール 0. 1
(4) POE (20)ソルビタンモノラウリン酸エステル 0. 5
(5) POE (15)ラウリルアルコールエステル 0. 5
(6)エタノール 10. 0
(7) N ベンゼンスルホ-ルグリシン 3. 0
(8)精製水 残余
[0150] (製法）
(8)精製水に（1)及び (2)を室温にて溶解し水相とした。（6)エタノールに（3)、 （4) 及び（5)を溶解し、先の水相に混合可溶ィ匕した。次いで（7) N ベンゼンスルホ-ル グリシンを添加した。その後濾過、充填し化粧水を得た。 [0151] 製剤例 2〜31 化粧水
製剤例 2〜 31の化粧水を、製剤例 1の成分中の N ベンゼンスルホ-ルグリシン 3 . 0質量％に替えて、以下の配合量の成分を配合して製剤例 1と同様にして調製した 。なお、精製水の配合量を調整していずれの製剤例も合計配合量が 100質量％に なるようにした。 N—メチル L セリン 3. 0質量0 /0 (製剤例 2)、 N—メチル DL— セリン 3. 0質量％ (製剤例 3)、 N—メチルー D セリン 3. 0質量％ (製剤例 4)、N— ェチルー Lーセリン 3. 0質量0 /0 (製剤例 5)、 N ェチルー DL セリン 3. 0質量0 /0 ( 製剤例 6)、 N ェチル D セリン 3. 0質量0 /0 (製剤例 7)、 N—メチル L ァラ- ン 3. 0質量0 /0 (製剤例 8)、N—メチルー DL—ァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 9)、N— メチル D ァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 10)、 N ェチル L ァラニン 3. 0質量 % (製剤例 11 )、 N ェチル -DL-ァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 12)、 N ェチル —D ァラニン 3. 0質量％ (製剤例 13)、 N—カルボベンジルォキシ一 L セリン 3. 0質量％ (製剤例 14)、 N—カルボべンジルォキシ—DL セリン 3. 0質量％ (製剤例 15)、 N—カルボベンジルォキシ— D セリン 3. 0質量％ (製剤例 16)、 N—カルボ ベンジルォキシ一 L ァラニン 3. 0質量％ (製剤例 17)、 N—カルボべンジルォキシ — DL ァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 18)、 N カルボべンジルォキシ D ァラ- ン 3. 0質量％ (製剤例 19)、 N シクロへキシルグリシン 3. 0質量％ (製剤例 20)、 N —シクロへキシル DL セリン 3. 0質量0 /0 (製剤例 21)、 N シクロへキシル L— セリン 3. 0質量0 /0 (製剤例 22)、 N シクロへキシルー D セリン 3. 0質量0 /0 (製剤例 23)、 N シクロへキシル L—ァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 24)、 N—シクロへキシ ルー DL ァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 25)、 N シクロへキシル D ァラニン 3. 0 質量％ (製剤例 26)、 N ベンゼンスルホ二ルー Lーセリン 3. 0質量％ (製剤例 27)、 N ベンゼンスノレホニノレ— DL セリン 3. 0質量％ (製剤例 28)、 N ベンゼンスノレ ホ-ル—D セリン 3. 0質量0 /0 (製剤例 29)、 N ベンゼンスルホ -ル— L ァラ- ン 3. 0質量0 /0 (製剤例 30)、 N—ベンゼンスルホ-ルー DL ァラニン 3. 0質量0 /0 ( 製剤例 31)、 N ベンゼンスルホ -ル— L ァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 32)。
[0152] 製剤例 33 化粧水
成分 配合量 (質量％) (アルコール相）
(1)エタノール 10. 0
(2)ォレイルアルコール 0. 1
(3) POE (20)ソルビタンモノラウリン酸エステル 0. 5
(4) POE (15)ラウリルエーテル 0. 5
(5)防腐剤 適量
(6)香料 適量
(水相）
(7) N シクロへキシルグリシン 3. 0
(8)グリシノレグリシン 1. 0
(9) 1, 3 ブチレングリコーノレ 6. 0
(10)グリセリン 4. 0
(11)イオン交換水 残余
(製法）
水相、アルコール相をそれぞれ調製後、混合した。
製剤例 34〜65 化粧水
製剤例 34〜65の化粧水を、製剤例 33の成分中の N シクロへキシルグリシン 3. 0 質量％に替えて、以下の配合量の成分を配合して製剤例 33と同様にして調製した。 なお、イオン交換水の配合量を調整して ヽずれの製剤例も合計配合量が 100質量 %になるようにした。 N—メチル L セリン 3. 0質量0 /0 (製剤例 34)、 N—メチル D Lーセリン 3. 0質量％ (製剤例 35)、 N—メチルー D—セリン 3. 0質量％ (製剤例 36) 、 N—ェチルー L セリン 3. 0質量0 /0 (製剤例 37)、 N ェチル DL セリン 3. 0質 量0 /0 (製剤例 38)、 N ェチルー D セリン 3. 0質量0 /0 (製剤例 39)、 N—メチルー L ーァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 40)、N—メチルー DL ァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤 例 41)、 N—メチル D—ァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 42)、 N ェチル L ァラ- ン 3. 0質量0 /0 (製剤例 43)、N ェチルー DL ァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 44)、 N —ェチルー D—ァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 45)、 N—カルボベンジルォキシ— L— セリン 3. 0質量％ (製剤例 46)、 N—カルボべンジルォキシ—DL セリン 3. 0質量 % (製剤例 47)、 N—カルボべンジルォキシ—D セリン 3. 0質量％ (製剤例 48)、 N カルボべンジルォキシ—Lーァラニン 3. 0質量％ (製剤例 49)、 N—カルボべンジ ルォキシ— DL ァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 50)、 N カルボベンジルォキシ— D ーァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 51)、 N—シクロへキシルー DL セリン 3. 0質量0 /0 ( 製剤例 52)、 N シクロへキシル L—セリン 3. 0質量0 /0 (製剤例 53)、 N シクロへ キシル D セリン 3. 0質量0 /0 (製剤例 54)、 N シクロへキシル L ァラニン 3. 0 質量％ (製剤例 55)、 N シクロへキシルー DL ァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 56)、 N シクロへキシル D ァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 57)、 N ベンゼンスルホ- ルグリシン 3. 0質量％ (製剤例 58)、 N—ベンゼンスルホ-ルー Lーセリン 3. 0質量 % (製剤例 59)、 N—ベンゼンスルホ-ルー DL—セリン 3. 0質量0 /0 (製剤例 60)、 N —ベンゼンスルホ -ル— D セリン 3. 0質量0 /0 (製剤例 61)、 N ベンゼンスルホ- ルー L ァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 62)、 N ベンゼンスルホ -ル— DL ァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 63)、 N—ベンゼンスルホ-ルー Lーァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤 例 64)、 N シクロへキシルグリシン 1. 0質量％及びカルボべンジルォキシ—Lーセ リン 1. 0質量％ (製剤例 65)。
製剤例 66 クリーム
成分 配合量 (質量％)
(1)ステアリルアルコール 6. 0
(2)ステアリン酸 2. 0
(3)水添ラノリン 4. 0
(4)スクヮラン 9. 0
(5)オタチルドデカノール 10. 0
(6) 1, 3 ブチレングリコーノレ 6. 0
(7) PEG1500 4. 0
(8) POE (25)セチルアルコールエステル 3. 0
(9)モノステアリン酸グリセリン 2. 0
(10) N—シクロへキシル DL ァラニン 3. 0
(11) ACES 1. 0 (12)トコフエロール 0. 1
(13)精製水 残余
[0156] (製法）
(13)精製水に (6)、（7)を加え 70°Cに加熱調整した。（1)〜（5)を加熱溶解後、（8 ；)〜（9)、（12)をカ卩ぇ 70°Cに調整した。ここに（10)及び（11)を添カ卩した。これを先 の水相にカ卩えて、ホモミキサーにて乳化粒子を均一にし、脱気 ·濾過 ·冷却してダリー ムを得た。
[0157] 製剤例 67〜98 クリーム
製剤例 67〜98のクリームを、製剤例 66の成分中の N シクロへキシル—DL ァ ラニン 3. 0質量％に替えて、以下の配合量の成分を配合して製剤例 66と同様にして 調製した。なお、精製水の配合量を調整していずれの製剤例も合計配合量が 100質 量0 /0になるようにした。 N—メチル L セリン 3. 0質量0 /0 (製剤例 67)、 N—メチル — DL セリン 3. 0質量0 /0 (製剤例 68)、N—メチル D セリン 3. 0質量0 /0 (製剤例 69)、 N ェチル—L セリン 3. 0質量0 /0 (製剤例 70)、 N ェチル DL セリン 3. 0質量0 /0 (製剤例 71)、 N ェチルー D セリン 3. 0質量0 /0 (製剤例 72)、 N—メチル —L ァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 73)、N—メチル DL ァラニン 3. 0質量0 /0 (製 剤例 74)、 N—メチル—D—ァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 75)、 N ェチル L ァ ラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 76)、N ェチル DL ァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 77 )、 N—ェチルー D—ァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 78)、 N—カルボべンジルォキシ — L セリン 3. 0質量0 /0 (製剤例 79)、 N—カルボベンジルォキシ— DL セリン 3. 0 質量％ (製剤例 80)、 N—カルボべンジルォキシ—D セリン 3. 0質量％ (製剤例 81 )、 N—カルボべンジルォキシ—Lーァラニン 3. 0質量％ (製剤例 82)、 N—カルボべ ンジルォキシ DL ァラニン 3. 0質量％ (製剤例 83)、 N—カルボべンジルォキシ —D ァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 84)、 N シクロへキシル DL セリン 3. 0質量 % (製剤例 85)、 N シクロへキシルー Lーセリン 3. 0質量0 /0 (製剤例 86)、 N シク 口へキシル D セリン 3. 0質量0 /0 (製剤例 87)、 N—シクロへキシル L ァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 88)、 N シクロへキシルー D ァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 89 )、 N—シクロへキシルグリシン 3. 0質量％ (製剤例 90)、 N—ベンゼンスルホニルダリ シン 3. 0質量0 /0 (製剤例 91)、 N—ベンゼンスルホ-ルー Lーセリン 3. 0質量0 /0 (製 剤例 92)、 N—ベンゼンスルホ-ルー DL—セリン 3. 0質量％ (製剤例 93)、 N—ベン ゼンスルホ-ルー D—セリン 3. 0質量0 /0 (製剤例 94)、 N ベンゼンスルホ -ル— L —ァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 95)、 N—ベンゼンスルホ -ル一 DL ァラニン 3. 0 質量0 /0 (製剤例 96)、 N ベンゼンスルホ -ル— L ァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 97 )、 N—シクロへキシルグリシン 1. 0質量％及びベンゼンスルホ -ル— L セリン 1. 0 質量％ (製剤例 98)。
[0158] 製剤例 99 クリーム
成分 配合量 (質量％)
(1)ステアリン酸 5. 0
(2)ステアリルアルコール 4. 0
(3)イソプロピルミリステート 18. 0
(4)グリセリンモノステアリン酸エステル 3. 0
(5)プロピレングリコール 10. 0
(6) N ベンゾィルー 13—了ラニン 1. 0
(7) N シクロへキシル L セリン 2. 0
(8)グリシノレグリシン 1. 0
(9)水酸化カリウム 0. 2
(10)亜硫酸水素ナトリウム 0. 01
(11)防腐剤 適量
(12)香料 適量
(13)イオン交換水 残余
[0159] (製法）
イオン交換水にプロピレングリコール、 N ベンゾィルー β—ァラニン、 Ν シクロ へキシル—L セリン、グリシルグリシン及び水酸ィ匕カリウムをカ卩えて溶解し、加熱し て 70°Cに保った (水相）。他の成分を混合し、加熱融解して 70°Cに保った (油相）。 水相に油相を徐々にカ卩えて予備乳化し、ホモミキサーで均一に乳化後、よくかきまぜ ながら 30°Cまで冷却した。 [0160] 製剤例 100 美容液
成分 配合量 (質量％)
(A相）
(1)エチルアルコール（95%) 10. 0
(2) POE (20)オタチルドデカノール 1. 0
(3)パントテュルェチルエーテル 0. 1
(4) ASDA-4Na 1. 5
(5)メチルパラベン 0. 15
(6)エタノール 10. 0
(B相）
(7)水酸化カリウム 0. 1
(C相）
(8)グリセリン 5. 0
(9)ジプロピレングリコール 10. 0
(10) N—カルボベンジルォキシ一 L—セリン 2. 0
(11)カノレボキシビニノレポリマー 0. 2
(12)精製水 残余
[0161] (製法）
A相、 C相をそれぞれ均一に溶解し、 C相に A相をカ卩えて可溶ィ匕した。次いで B相 を加えて混合した。
製剤例 101 乳液
成分 配合量 (質
(1)ステアリン酸 2. 5
(2)セチノレアノレコーノレ 1. 5
(3)ワセリン 5. 0
(4)流動パラフィン 10. 0
(5) POE (IO)モノォレイン i ：エステル 2. 0
(6) PEG1500 3. 0 (7)卜!;エタノールァミン 1. 0
(8) N—ベンゼンスノレホニノレ DL セリン 0.
(9)亜硫酸水素ナトリウム 0. 01
(10)ェチルパラベン 0. 3
(11)カルボキシビュルポリマー 0. 05
(12)香料 適量
(13)イオン交換水 残余
(製法）
少量のイオン交換水にカルボキシビ二ルポリマーを溶解した (A相）。イオン交換水 の残部に PEG 1500、 N -ベンゼンスルホ-ル DL—セリン及びトリエタノールアミ ンを加え、加熱溶解して 70°Cに保った (水相）。他の成分を混合し、加熱融解して 70 °Cに保った (油相）。水相に油相を加えて予備乳化を行い、 A相をカ卩えてホモミキサ 一で均一に乳化した後、よくかきまぜながら 30°Cまで冷却した。
[0164] 製剤例 102 ジエル
成分 配合量 (質量％)
(1) 95%エタノール 10. 0
(2)ジプロピレングリコール 15. 0
(3) POE ( 15)ォレイルアルコールエール 2. 0
(4) N—メチル DL セリン 1. 0
(5)亜硫酸水素ナトリウム 0. 03
(6)カルボキシビュルポリマー（「カーボポール 941」） 1. 0
(7)苛性カリ 0. 15
(8) L ァノレギニン 0. 1
(9)香料 適量
(10)防腐剤 適量
(11)精製水 残余
[0165] (製法）
(11)精製水に (4)及び (6)を均一に溶解した (水相)。一方、 (1)に (2)、（3)、及 び（5)、（9)、（10)を溶解し、これを水相に添加した。次いで（7)、（8)で中和させ増 粘して、ジエルを得た。
[0166] 製剤例 103 パック
成分
(A相）
ジプロピレングリコール 5. 0
POE (60)硬化ヒマシ油 5. 0
(B相）
ォリーブ油 5. 0
酢酸トコフエロール 0. 2
ェチノレパラベン 0. 2
香料 0. 2
(C相）
N カノレボペンジノレオキシ Lーァラニン . 0
亜硫酸水素ナトリウム 0. 03
ポリビニルアルコール
(ケンィ匕度 90、重合度 2000) 13. 0
エタノーノレ 7. 0
イオン交換水 残余
[0167] (製法）
A相、 B相、 C相をそれぞれ均一に溶解し、 A相に B相をカ卩えて可溶ィ匕した。次いで これを C相に加えて混合した。
[0168] 製剤例 104 ピールオフ型パック
成分 配合量 (質量％)
(アルコール相）
95%エタノール 10. 0
POE ( 15)ォレイルアルコールエーテル 2. 0
防腐剤 適量 香料 適量
(水相）
N ェチノレー Lーセリン 3. 0
グルタチオン 3. 0
ァノレブチン 3. 0
ポジビ-ノレアノレコーノレ 12. 0
PEG1500 1. 0
イオン交換水 残余
[0169] (製法）
80°Cにて水相を調製し、 50°Cに冷却した。次いで、室温で調製したアルコール相 を添加後均一に混合し、放冷した。
[0170] 製剤例 105 粉末入りパック
成分
(アルコール相）
95%エタノール
防腐剤
香料
色剤
(水相）
N ベンゼンスノレホニノレ Lーァラ
プロピレングリコーノレ
亜鉛華
カオリン
イオン交換水
[0171] (製法）
室温にて水相を均一に調製した。次いで、室温にて調製したアルコール相を添加 し均一に混合した。
[0172] 製剤例 106 固形パウダリーファンデーション 成分 配合量 (質量％)
(1)タルク 15. 0
(2)セリサイト 10. 0
(3)球状ナイロン粉末 10. 0
(4)多孔性無水ケィ酸粉末 15. 0
(5)窒化ホウ素 5. 0
(6)二酸化チタン 5. 0
(7)酸化鉄 3. 0
(8)ステアリン酸亜鉛 5. 0
(9) N—シクロへキシル -DL-了ラニン 3. 0
(10)流動パラフィン 残余
(11)トリイソオクタン酸グリセリン 15. 0
( 12)セスキォレイン酸ソノレビタン 1. 5
(13)防腐剤 適直
(14)香料 適量
(製法）
(1)〜 (8)の各成分を混合粉砕したところへ、 (9)〜（14)の各成分を混合したもの を加えて撹拌混合し、容器に成型して固形パウダリーファンデーションを得た。 製剤例 107 油中水型乳化ファンデーション
成分 配合量 (質量％)
(1)球状ナイロン 10. 0
(2)多孔性無水ケィ酸粉末 8. 0
(3)雲母チタン 2. 0
(4)シリコーン処理セリサイト 2. 0
(5)シリコーン処理マイ力 12. 0
(6)シリコーン処理二酸化チタン 5. 0
(7)シリコーン処理酸化鉄 2. 0
(8)イオン交換水 残余 (9) N シクロへキシル N—メチルグリシン 3. 0
(10)デカメチルシクロペンタンシロキサン 18. 0
(11)ジメチルポリシロキサン 5. 0
(12)スクヮラン 1. 0
( 13) POE変性ジメチルポリシロキサン 2. 0
(14)防腐剤 適量
(15)香料 適量
[0175] (製法）
(9)〜（15)の各成分を均一に混合溶解したものに、混合粉砕した（1)〜（7)を加え て分散させた。この分散液に、（8)を加えて乳化し、容器に充填して油中水型乳化フ アンデーシヨンを得た。
産業上の利用可能性
[0176] 本発明に係る一般式（1)で示される a アミノ酸誘導体及びその塩は、優れた不 全角化を抑制する機能、毛穴縮小機能、肌荒れを防止'改善する機能を有するので 、不全角化抑制剤、毛穴縮小剤、肌荒れ防止 ·改善剤として、例えば、医薬部外品を 含む化粧品、医薬品、食品等の種々の分野に応用される。また、前記一般式（1)で 示される a アミノ酸誘導体及びその塩は、特に、皮膚外用組成物に配合され、不 全角化抑制機能、毛穴縮小機能、肌荒れ防止 ·改善機能等の機能を有する皮膚外 用組成物として、医薬部外品を含む化粧品、医薬品等の分野で応用される。

Claims

請求の範囲 下記一般式（1)で示される アミノ酸誘導体及びその塩力 なる群力 選ばれる 化合物の 1種又は 2種以上力 なる不全角化抑制剤、毛穴縮小剤又は肌荒れ防止 · 改善剤。 [化 1] (1)
(一般式（1)中、 Rは水素原子、 CH基又は CH OH基を表す。 R及び Rはそれぞ
1 3 2 2 3 れ独立に水素原子、炭素数 1〜3のアルキル基、ァリル基、カルボベンジルォキシ基 、下記一般式 (2)で表される基、下記一般式 (3)で表される基のいずれ力を表す。た だし、 R及び Rが同時に水素原子であることはない。また、 Rが水素原子である場
2 3 1
合、 R及び Rの一方は下記一般式（2)又は下記一般式（3)で表される基である。 )
2 3
[化 2]
Figure imgf000052_0002
(一般式 (2)中、 X、 X及び Xは、それぞれ独立に炭素数 1〜4のアルキル基、炭素
1 2 3
数 1〜4のアルコキシ基、水酸基、アミノ基、炭素数 1〜4のモノ又はジアルキルァミノ 基、フッ素原子、トリフルォロメチル基のいずれかを表す。 n、 m及び pはそれぞれ独 立に 0〜3の整数を表し、 k及び qはそれぞれ独立に 0〜 2の整数を表す。）
[化 3]
Figure imgf000053_0001
(一般式（3)中、 X 、 X 、 X 、 k、 n、 m、 pは一般式（2)に同じ。 )
1 2 3
[2] 請求項 1記載の一般式（1)中、 R及び Rのいずれか一方が水素原子である、請求
2 3
項 1記載の不全角化抑制剤、毛穴縮小剤又は肌荒れ防止 ·改善剤。
[3] 請求項 1記載の一般式（1)中、 R及び Rのいずれか一方が炭素数 1〜3のアルキ
2 3
ル基である、請求項 1又は 2記載の不全角化抑制剤、毛穴縮小剤又は肌荒れ防止 · 改善剤。
[4] 請求項 1記載の一般式（1)中、 R及び Rの 、ずれか一方がカルボべンジルォキシ
2 3
基である、請求項 1又は 2記載の不全角化抑制剤、毛穴縮小剤又は肌荒れ防止 '改 善剤。
[5] 請求項 1記載の一般式（1)中、 R及び Rのいずれか一方がシクロへキシル基であ
2 3
る、請求項 1又は 2記載の不全角化抑制剤、毛穴縮小剤又は肌荒れ防止 ·改善剤。
[6] 請求項 1記載の一般式（1)中、 R及び Rのいずれか一方がベンゼンスルホニル基
2 3
である、請求項 1又は 2記載の不全角化抑制剤、毛穴縮小剤又は肌荒れ防止 '改善 剤。
[7] 請求項 1記載の一般式（1)で示される a アミノ酸誘導体が、 N—メチルー Lーセリ ン、 N—メチル DL セリン、 N—メチル—D セリン、 N ェチル—L セリン、 N —ェチル一 DL セリン、 N ェチル D セリン、 N—メチル L ァラニン、 N—メ チル一 DL ァラニン、 N—メチル D ァラニン、 N ェチル L ァラニン、 N— ェチルー DL ァラニン、 N ェチルー D ァラニン、 N カルボベンジルォキシー L ーセリン、 N 力ノレボベンジノレ才キシ DL セリン、 N 力ノレボベンジノレ才キシ D ーセリン、 N—カルボべンジルォキシ Lーァラニン、 N—カルボべンジル才キシ D Lーァラニン、 N—カルボべンジルォキシ D ァラニン、 N シクロへキシルグリシ ン、 N シクロへキシル DL セリン、 N シクロへキシル L セリン、 N シクロ へキシル D セリン、 N シクロへキシル L ァラニン、 N シクロへキシル D L ァラニン、 N シクロへキシル D ァラニン、 N ベンゼンスルホ-ルグリシン、 N ベンゼンスノレホニノレ Lーセリン、 N ベンゼンスノレホニノレ DL セリン、 N— ベンゼンスノレホニノレ D セリン、 N ベンゼンスノレホニノレ Lーァラニン、 N ベン ゼンスルホ-ル DL ァラニン、 N ベンゼンスルホ-ル L ァラニンの 、ずれ かである請求項 1記載の不全角化抑制剤、毛穴縮小剤又は肌荒れ防止 ·改善剤。 請求項 1乃至 7のいずれか一項に記載の不全角化抑制剤、毛穴縮小剤又は肌荒 れ防止 ·改善剤を含有することを特徴とする皮膚外用組成物。
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