CN101180029B - 角化不全抑制剂、毛孔收缩剂或皮肤粗糙防止、改善剂和皮肤外用组合物 - Google Patents

角化不全抑制剂、毛孔收缩剂或皮肤粗糙防止、改善剂和皮肤外用组合物 Download PDF

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Abstract

本发明提供具有抑制角化不全、收缩毛孔、防止/改善皮肤粗糙等功能，在刺激感觉等安全性上没有问题，安全性高的角化不全抑制剂、毛孔收缩剂或皮肤粗糙防止/改善剂，本发明还提供配合具有上述功能的化合物的皮肤外用组合物。本发明提供的是含有选自α-氨基酸衍生物及其盐中的一种或两种以上化合物的角化不全抑制剂、毛孔收缩剂或皮肤粗糙防止/改善剂。本发明进一步提供含有作为上述角化不全抑制剂、毛孔收缩剂或皮肤粗糙防止/改善剂的选自α-氨基酸衍生物及其盐中的一种或两种以上化合物的皮肤外用组合物。

Description

角化不全抑制剂、毛孔收缩剂或皮肤粗糙防止、改善剂和皮肤外用组合物
技术领域
本发明涉及抑制皮脂导致的角化不全的角化不全抑制剂；抑制因毛孔周围的皮脂中的刺激成分导致的角化不全、保持毛孔周围的皮肤的正常、抑制毛孔研钵状结构粗大的毛孔收缩剂；防止/改善因不饱和脂肪酸引起的皮肤粗糙的皮肤粗糙防止/改善剂；以及具有抑制角化不全、收缩毛孔、防止/改善皮肤粗糙的功能的皮肤外用组合物。
背景技术
近年来，特别是以年轻女性为中心，毛孔粗大带来的烦恼越来越多，改善该问题的皮肤外用组合物成为必需。但是，毛孔粗大的机理尚不明确，通常的应对措施是采用收缩化妆水或去除角栓。或者大多通过粉底试图进行外观的改善。但是，例如收缩化妆水的目的是收紧皮肤，通过乙醇使皮肤表面温度暂时下降，或者通过有机酸等使蛋白质凝固等来发挥作用。这是暂时性地收紧皮肤，因此对皮肤的负荷增大，并未根本解决毛孔粗大的问题，其效果不充分。
另一方面，也有报告称乙醇酸或抗坏血酸衍生物具有收缩毛孔的效果(例如参照非专利文献1)，但其作用机理、效果的程度等还有很多不明确之处。
角栓的去除是将堵塞毛孔的角栓进行物理去除的方法，例如已知通过含有具盐生成基团的高分子化合物的角栓去除剂(例如参照专利文献1)、含有水不溶性环糊精聚合物的化妆品(例如参照专利文献2)、含有50质量％以上粘度为5～80mPa·s/25℃的油分的角栓去除用化妆品(例如参照专利文献3)等来除去。所述除去角栓的方法中，物理性的力可能对皮肤造成损伤，也可能有对皮肤产生副作用的问题。另外，其效果也是暂时性的，角栓很快会再生，或者是除去了角栓，相反地毛孔增大了，效果未必好。
本发明人为了开发用于改善毛孔粗大的皮肤外用组合物，对毛孔粗大的机理进行了深入研究，发现：
(1)毛孔部周围的研钵状凹陷部分被识别为毛孔，该部分大则毛孔粗大；
(2)并且该研钵状部分的角质层为角化不全状态(残存有原本应该消失的细胞核)；
(3)毛孔粗大的人的皮脂量、特别是不饱和脂肪酸多；
(4)该不饱和脂肪酸是角化不全的原因；
(5)皮脂中的不饱和脂肪酸成为毛孔粗大的原因的可能性高；
等，并在第102届日本皮肤科学会总会上作了发表(参照非专利文献2)。
由以上可知：毛孔粗大的机理之一是由于皮脂导致的角化不全。并且明确了：改善角化不全，则可以改善毛孔粗大。
在对具有上述角化不全抑制效果、毛孔收缩效果的药物进行探索的过程中，发现兴奋性细胞受体的拮抗剂或抑制性细胞受体的激动剂具有这些功能(参照专利文献4)，其代表例子有：前者的拮抗剂有D-谷氨酸或TNP-ATP。后者的激动剂有甘氨酸、β-氨基丙酸、GABA、丝氨酸、牛磺酸等。
但是，以往的化合物的角化不全抑制效果、毛孔收缩效果、防止并改善皮肤粗糙的效果等效果并不充分，并且还具有刺激感觉，在应用于皮肤外用组合物中时其配合受到限制等，作为角化不全抑制剂、毛孔收缩剂、皮肤粗糙防止/改善剂仍不能充分满足要求，人们希望进一步开发更为优异的化合物。
专利文献1：日本特开平5-97627号公报
专利文献2：日本特开平5-105619号公报
专利文献3：日本特开2002-241260号公报
专利文献4：日本特愿2002-153457
非专利文献1：矢泽等、フレグランスジヤ一ナル、2002年、30卷、2号、54-58页
非专利文献2：饭田等、第102回日本皮肤科学会总会プログラム·抄录、2003年、103、846页
发明内容
本发明是鉴于上述情况而完成的，其目的在于提供具有抑制角化不全、收缩毛孔、防止/改善皮肤粗糙等功能，没有感觉刺激等安全性方面的问题，安全性高的的角化不全抑制剂、毛孔收缩剂、皮肤干燥防止/改善剂，还提供配合了具有上述功能的化合物的皮肤外用组合物。
本发明人为了解决上述课题，基于上述认识，对于具有抑制不饱和脂肪酸导致的角化不全的作用的化合物进行了探索研究，结果发现α-氨基酸衍生物及其盐具有上述作用，没有刺激的感觉，安全性高，可解决上述课题，从而完成了本发明。
即，本发明是含有选自下述通式(1)所示α-氨基酸衍生物及其盐的一种或两种以上化合物的角化不全抑制剂、毛孔收缩剂或皮肤粗糙防止/改善剂。
Figure S2006800179335D00031
(通式(1)中，R1表示氢原子、CH3基或CH2OH基，R2和R3各自独立地表示氢原子、碳原子数1～3的烷基、烯丙基、苄氧羰基、下述通式(2)表示的基团、下述通式(3)所示的基团中的任意一种，但R2和R3不同时为氢原子，R1为氢原子时，R2和R3中的一方为下述通式(2)或下述通式(3)所示的基团)：
Figure S2006800179335D00032
(通式(2)中，X1、X2和X3各自独立地表示碳原子数为1～4的烷基、碳原子数为1～4的烷氧基、羟基、氨基、碳原子数为1～4的一或二烷基氨基、氟原子、三氟甲基中的任意一种，n、m和p各自独立地表示0～3的整数，k和q各自独立地表示0～2的整数)；
Figure S2006800179335D00041
(通式(3)中，X1、X2、X3、k、n、m、p与通式(2)相同)。
上述通式(1)中，优选R2和R3中的任意一方为氢原子。
上述通式(1)中，优选R2和R3中的任意一方为碳原子数1～3的烷基，特别优选R2和R3中的一方(另一方)为氢原子。
上述通式(1)中，优选R2和R3中的任意一方为苄氧羰基，特别优选R2和R3中的一方(另一方)为氢原子。
上述通式(1)中，优选R2和R3中的任意一方为环己基，特别优选R2和R3中的一方(另一方)为氢原子。
上述通式(1)中，优选R2和R3中的任意一方为苯磺酰基，特别优选R2和R3中的一方(另一方)为氢原子。
上述通式(1)所示的α-氨基酸衍生物优选N-甲基-L-丝氨酸、N-甲基-DL-丝氨酸、N-甲基-D-丝氨酸、N-乙基-L-丝氨酸、N-乙基-DL-丝氨酸、N-乙基-D-丝氨酸、N-甲基-L-丙氨酸、N-甲基-DL-丙氨酸、N-甲基-D-丙氨酸、N-乙基-L-丙氨酸、N-乙基-DL-丙氨酸、N-乙基-D-丙氨酸、N-苄氧羰基-L-丝氨酸、N-苄氧羰基-DL-丝氨酸、N-苄氧羰基-D-丝氨酸、N-苄氧羰基-L-丙氨酸、N-苄氧羰基-DL-丙氨酸、N-苄氧羰基-D-丙氨酸、N-环己基甘氨酸、N-环己基-DL-丝氨酸、N-环己基-L-丝氨酸、N-环己基-D-丝氨酸、N-环己基-L-丙氨酸、N-环己基-DL-丙氨酸、N-环己基-D-丙氨酸、N-苯磺酰基甘氨酸、N-苯磺酰基-L-丝氨酸、N-苯磺酰基-DL-丝氨酸、N-苯磺酰基-D-丝氨酸、N-苯磺酰基-L-丙氨酸、N-苯磺酰基-DL-丙氨酸、N-苯磺酰基-L-丙氨酸。
上述本发明的角化不全抑制剂、毛孔收缩剂或皮肤粗糙防止/改善剂可以制备成皮肤外用组合物。
根据本发明，可得到安全性高、抑制皮脂导致的角化不全的角化不全抑制剂；抑制因毛孔周围的皮脂中的刺激成分导致的角化不全、使毛孔周围的皮肤保持正常、抑制毛孔的研钵状结构粗大的毛孔收缩剂；防止/改善因不饱和脂肪酸而引起的皮肤粗糙的皮肤粗糙防止/改善剂。还可得到具有抑制角化不全、收缩毛孔、防止/改善皮肤粗糙的功能的皮肤外用组合物。
具体实施方式
下面详细说明本发明。
本发明中，使用选自下述通式(1)所示的α-氨基酸衍生物及其盐中的一种或两种以上化合物。
Figure S2006800179335D00051
(通式(1)中，R1表示氢原子、CH3基或CH2OH基，R2和R3各自独立地表示氢原子、碳原子数为1～3的烷基、烯丙基、苄氧羰基、下述通式(2)表示的基团、下述通式(3)所示的基团中的任意一种，但R2和R3不同时为氢原子，R1为氢原子时，R2和R3中的一方为下述通式(2)或下述通式(3)所示的基团)：
Figure S2006800179335D00052
(通式(2)中，X1、X2和X3各自独立地表示碳原子数为1～4的烷基、碳原子数为1～4的烷氧基、羟基、氨基、碳原子数为1～4的一或二烷基氨基、氟原子、三氟甲基中的任意一种，n、m和p各自独立地表示0～3的整数，k和q各自独立地表示0～2的整数)；
Figure S2006800179335D00061
(通式(3)中，X1、X2、X3、k、n、m、p与通式(2)相同)。
以下，对上述通式(1)所示的α-氨基酸衍生物进行说明。
通式(1)中，R1表示氢原子、CH3基或CH2OH基。本发明中，R1为氢原子时，形成对应的甘氨酸衍生物；R1为CH3基时，形成对应的丙氨酸衍生物；R1为CH2OH基时，形成对应的丝氨酸衍生物。丙氨酸衍生物的效果均良好，因此可以是D构型、L构型、DL构型(DL混合物)，对于DL构型(DL混合物)，其可以是任意混合比。丝氨酸衍生物也是效果均良好，因此可以是D构型、L构型、DL构型(DL混合物)的任何形式，DL构型(DL混合物)可以是任意的混合比。
R2和R3各自独立地表示氢原子、碳原子数为1～3的烷基、烯丙基、苄氧羰基、上述通式(2)所示的基团、上述通式(3)所示的基团中的任意一种。
R2和R3不同时为氢原子。除了R1为氢原子(甘氨酸衍生物)的情况之外，R2和R3只要在以上范围则可以是任意的组合。R1为氢原子(甘氨酸衍生物)时，R2和R3中的一方为上述通式(2)或上述通式(3)所示的基团。这种情况下，只要其中一方是该基团、一方(另一方)在本发明的范围内即可，可以是任意组合。
本发明的α-氨基酸衍生物中，从本发明的效果良好的角度考虑，优选R2和R3中的一方是氢原子、碳原子数为1～3的烷基、烯丙基中的任意一种。为了使效果更良好，最优选为氢原子。
上述碳原子数为1～3的烷基具体有甲基、乙基、正丙基、异丙基。本发明的α-氨基酸衍生物中，从效果良好的角度考虑，优选为甲基或乙基。
R2和R3中的一方是碳原子数为1～3的烷基时，如上所述，一方(另一方)只要在本发明的范围(氢原子、碳原子数为1～3的烷基、烯丙基、苄氧羰基、上述通式(2)所示的基团、上述通式(3)所示的基团)即可，其效果均良好，因此任何情况均优选。并且，一方(另一方)为氢原子时效果最佳，最为优选。这种情况下，R1不为氢原子(甘氨酸衍生物)。
与此对应的优选的α-氨基酸衍生物具体有：N-甲基-L-丙氨酸、N-甲基-DL-丙氨酸、N-甲基-D-丙氨酸、N-乙基-L-丙氨酸、N-乙基-DL-丙氨酸、N-乙基-D-丙氨酸、N-正丙基-L-丙氨酸、N-正丙基-DL-丙氨酸、N-正丙基-D-丙氨酸、N-异丙基-L-丙氨酸、N-异丙基-DL-丙氨酸、N-异丙基-D-丙氨酸、N-甲基-L-丝氨酸、N-甲基-DL-丝氨酸、N-甲基-D-丝氨酸、N-乙基-L-丝氨酸、N-乙基-DL-丝氨酸、N-乙基-D-丝氨酸、N-正丙基-L-丝氨酸、N-正丙基-DL-丝氨酸、N-正丙基-D-丝氨酸、N-异丙基-L-丝氨酸、N-异丙基-DL-丝氨酸、N-异丙基-D-丝氨酸。
进一步优选N-甲基-L-丙氨酸、N-甲基-DL-丙氨酸、N-甲基-D-丙氨酸、N-乙基-L-丙氨酸、N-乙基-DL-丙氨酸、N-乙基-D-丙氨酸、N-甲基-L-丝氨酸、N-甲基-DL-丝氨酸、N-甲基-D-丝氨酸、N-乙基-L-丝氨酸、N-乙基-DL-丝氨酸、N-乙基-D-丝氨酸。
R2和R3中的一方为烯丙基时，如上所述，只要一方(另一方)在本发明的范围(氢原子、碳原子数为1～3的烷基、烯丙基、苄氧羰基、上述通式(2)所示的基团、上述通式(3)所示的基团)其效果均良好，因此任何情况均优选。一方(另一方)为氢原子时效果更好，最优选。这种情况下，R1不为氢原子(甘氨酸衍生物)。
与此对应的优选的α-氨基酸衍生物具体有：N-烯丙基-L-丙氨酸、N-烯丙基-DL-丙氨酸、N-烯丙基-D-丙氨酸、N-烯丙基-L-丝氨酸、N-烯丙基-DL-丝氨酸、N-烯丙基-D-丝氨酸。
R2和R3中的一方为苄氧羰基时，如上所述，从本发明的效果良好的角度考虑，一方(另一方)优选为氢原子、碳原子数为1～3的烷基、烯丙基中的任意一种。从效果更为良好的角度考虑，优选为氢原子、甲基、乙基中的任意一种，最优选氢原子。如上所述，这种情况下，R1不为氢原子(甘氨酸衍生物)。
与此对应的优选的α-氨基酸衍生物具体有：N-苄氧羰基-L-丙氨酸、N-苄氧羰基-DL-丙氨酸、N-苄氧羰基-D-丙氨酸、N-苄氧羰基-L-丝氨酸、N-苄氧羰基-DL-丝氨酸、N-苄氧羰基-D-丝氨酸、N-苄氧羰基-N-甲基-L-丙氨酸、N-苄氧羰基-N-甲基-DL-丙氨酸、N-苄氧羰基-N-甲基-D-丙氨酸、N-苄氧羰基-N-甲基-L-丝氨酸、N-苄氧羰基-N-甲基-DL-丝氨酸、N-苄氧羰基-N-甲基-D-丝氨酸、N-苄氧羰基-N-乙基-L-丙氨酸、N-苄氧羰基-N-乙基-DL-丙氨酸、N-苄氧羰基-N-乙基-D-丙氨酸、N-苄氧羰基-N-乙基-L-丝氨酸、N-苄氧羰基-N-乙基-DL-丝氨酸、N-苄氧羰基-N-乙基-D-丝氨酸。
最优选N-苄氧羰基-L-丙氨酸、N-苄氧羰基-DL-丙氨酸、N-苄氧羰基-D-丙氨酸、N-苄氧羰基-L-丝氨酸、N-苄氧羰基-DL-丝氨酸、N-苄氧羰基-D-丝氨酸。
上述通式(2)中，X1、X2和X3各自独立地表示碳原子数为1～4的烷基、碳原子数为1～4的烷氧基、羟基、氨基、碳原子数为1～4的一或二烷基氨基、氟原子、三氟甲基中的任意一种。
碳原子数为1～4的烷基具体有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、1-甲基丙基。
碳原子数为1～4的烷氧基具体有甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、2-甲基丙氧基。
碳原子数为1～4的一或二烷基氨基有：N-甲基氨基、N-乙基氨基、N-正丙基氨基、N-异丙基氨基、N-正丁基氨基、N-异丁基氨基、N-叔丁基氨基、N-(1-甲基丙基)氨基、N，N-二甲基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-正丙基氨基、N-甲基-N-异丙基氨基、N-正丁基-N-甲基氨基、N-异丁基-N-甲基氨基、N-叔丁基-N-甲基氨基、N-(1-甲基丙基)-N-甲基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N-乙基-N-正丙基氨基、N-乙基-N-异丙基氨基、N-正丁基-N-乙基氨基、N-异丁基-N-乙基氨基、N-叔丁基-N-乙基氨基、N-乙基-N-(1-甲基丙基)氨基、N-甲基-N-正丙基氨基、N-乙基-N-正丙基氨基、N，N-二(正丙基)氨基、N-正丙基-N-异丙基氨基、N-正丁基-N-正丙基氨基、N-异丁基-N-正丙基氨基、N-叔丁基-N-正丙基氨基、N-(1-甲基丙基)-N-正丙基氨基、
N-甲基-N-异丙基氨基、N-乙基-N-异丙基氨基、N-异丙基-N-正丙基氨基、N，N-二(异丙基)氨基、N-正丁基-N-异丙基氨基、N-异丁基-N-异丙基氨基、N-叔丁基-N-异丙基氨基、N-(1-甲基丙基)-N-异丙基氨基、N-正丁基-N-甲基氨基、N-正丁基-N-乙基氨基、N-正丁基-N-正丙基氨基、N-正丁基-N-异丙基氨基、N，N-二(N-丁基氨基)、N-正丁基-N-异丁基氨基、N-正丁基-N-叔丁基氨基、N-正丁基-N-(1-甲基丙基)氨基、N-异丁基-N-甲基氨基、N-异丁基-N-乙基氨基、N-异丁基-N-正丙基氨基、N-正丁基-N-异丙基氨基、N，N-二(异丁基氨基)基、N-异丁基-N-叔丁基氨基、
N-异丁基-N-叔丁基氨基、N-异丁基-N-1-甲基丙基氨基、N-叔丁基-N-甲基氨基、N-叔丁基-N-乙基氨基、N-叔丁基-N-正丙基氨基、N-叔丁基-N-异丙基氨基、N，N-二(叔丁基氨基)、N-叔丁基-N-异丁基氨基、N-正丁基-N-叔丁基氨基、N-叔丁基-N-(1-甲基丙基)氨基、N-甲基-N-(1-甲基丙基)氨基、N-乙基-N-(1-甲基丙基)氨基、N-(1-甲基丙基)-N-正丙基氨基、N-(1-甲基丙基)-N-异丙基氨基、N-正丁基1-甲基丙基氨基、N-异丁基-N-(1-甲基丙基)氨基、N-叔丁基-N-(1-甲基丙基)氨基、N，N-二(1-甲基丙基)氨基等。
从本发明的效果良好的角度考虑，X1～X3优选为碳原子数为1～4的烷基、碳原子数为1～4的烷氧基、羟基。并且，从溶解性良好的角度考虑，进一步优选甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羟基中的任意一种。
通式(2)中，n、m和p各自独立表示0～3的整数。它们表示X1～X3的取代数，取代位置分别为任意。从本发明的效果和溶解性角度考虑，n、m和p优选n+m+p＜4，最优选n＝m＝p＝0。
通式(2)中，k和q各自独立地表示0～2的整数。q为0时，通式(2)的环状烷基部形成对应X1～X3、n、m和p的环戊基部；q为1时，形成对应的环己基部；q为2时，形成对应的环庚基部。通式(2)中，k表示对应X1～X3、n、m和p的环状烷基部至结合部位的亚甲基数。
本发明的α-氨基酸衍生物中，从效果良好的角度考虑，优选通式(2)具有环己基部(q＝1)。即，优选对应X1～X3、n、m和p的环己基、与其对应的环己基甲基、与其对应的2-环己基乙基。从溶解性良好、效果良好的角度考虑，进一步优选环己基(n＝m＝p＝k＝0、q＝1)、环己基甲基(n＝m＝p＝0、k＝1、q＝1)、2-环己基乙基(n＝m＝p＝0、k＝2、q＝1)中的一种，最优选的是环己基(n＝m＝p＝k＝0、q＝1)。
通式(1)中，R2和R3中的一方为通式(2)所示的基团时，如上所述，一方(另一方)为氢原子、碳原子数为1～3的烷基、烯丙基中的任意一种则效果良好，因此优选。从效果更为良好的角度考虑，更优选氢原子、甲基、乙基中的任意一种，最优选氢原子。
与此相应的优选的α-氨基酸衍生物具体有N-环己基-甘氨酸、N-环己基-L-丙氨酸、N-环己基-DL-丙氨酸、N-环己基-D-丙氨酸、N-环己基-L-丝氨酸、N-环己基-DL-丝氨酸、N-环己基-D-丝氨酸、N-环己基甲基-甘氨酸、N-环己基甲基-L-丙氨酸、N-环己基甲基-DL-丙氨酸、N-环己基甲基-D-丙氨酸、N-环己基甲基-L-丝氨酸、N-环己基甲基-DL-丝氨酸、N-环己基甲基-D-丝氨酸、N-2-环己基乙基-甘氨酸、N-2-环己基乙基-L-丙氨酸、N-2-环己基乙基-DL-丙氨酸、N-2-环己基乙基-D-丙氨酸、N-2-环己基乙基-L-丝氨酸、N-2-环己基乙基-DL-丝氨酸、N-2-环己基乙基-D-丝氨酸、以及它们的甲基化物、乙基化物。
进一步优选N-环己基-甘氨酸、N-环己基-L-丙氨酸、N-环己基-DL-丙氨酸、N-环己基-D-丙氨酸、N-环己基-L-丝氨酸、N-环己基-DL-丝氨酸、N-环己基-D-丝氨酸。
上述通式(3)中，X1～X3、k、n、m和p与通式(2)相同。k为0时，通式(3)形成对应X1～X3、n、m和p的苯磺酰基；k为1时，形成它们对应的苄磺酰基；k为2时，形成它们对应的苯乙基磺酰基。
从本发明的效果和溶解性良好的角度考虑，X1～X3优选为羟基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基中的任意一种，最优选的是甲氧基。
从本发明的效果良好的角度考虑，n、m和p优选为n+m+p＜4，从溶解性良好的角度考虑，优选n+m+p＜2，从效果最好的角度考虑，最优选n＝m＝p＝0。从本发明容易合成的角度考虑，k优选为0或1，从效果良好的角度考虑，最优选的是k为0。
与上述对应的优选的通式(3)所示基团具体有：苯磺酰基、2-甲氧基苯磺酰基、3-甲氧基苯磺酰基、4-甲氧基苯磺酰基、4-乙氧基苯磺酰基、3-乙氧基苯磺酰基、2-乙氧基苯磺酰基、4-丙氧基苯磺酰基、3-丙氧基苯磺酰基、2-丙氧基苯磺酰基、2，4-二甲氧基苯磺酰基、3，4-二甲氧基苯磺酰基、3，4，5-三甲氧基苯磺酰基、2-羟基苯磺酰基、3-羟基苯磺酰基、4-羟基苯磺酰基、2，4-二羟基苯磺酰基、3，4-二羟基苯磺酰基、3，4，5-三羟基苯磺酰基、2-羟基-4-甲氧基苯磺酰基、3-羟基-4-甲氧基苯磺酰基、4-羟基-3-甲氧基苯磺酰基、2-甲基苯磺酰基、3-苯磺酰基、4-甲基苯磺酰基、2-乙基苯磺酰基、3-乙基苯磺酰基、4-乙基苯磺酰基、2-丙基苯磺酰基、3-丙基苯磺酰基、4-丙基苯磺酰基、
苄磺酰基、2-甲氧基苄磺酰基、3-甲氧基苄磺酰基、4-甲氧基苄磺酰基、4-乙氧基苄磺酰基、3-乙氧基苄磺酰基、2-乙氧基苄磺酰基、4-丙氧基苄磺酰基、3-丙氧基苄磺酰基、2-丙氧基苄磺酰基、2，4-二甲氧基苄磺酰基、3，4-二甲氧基苄磺酰基、3，4，5-三甲氧基苄磺酰基、2-羟基苄磺酰基、3-羟基苄磺酰基、4-羟基苄磺酰基、2，4-二羟基苄磺酰基、3，4-二羟基苄磺酰基、3，4，5-三羟基苄磺酰基、2-羟基-4-甲氧基苄磺酰基、3-羟基-4-甲氧基苄磺酰基、4-羟基-3-甲氧基苄磺酰基、2-甲基苄磺酰基、3-甲基苄磺酰基、4-甲基苄磺酰基、2-乙基苄磺酰基、3-乙基苄磺酰基、4-乙基苄磺酰基、2-丙基苄磺酰基、3-丙基苄磺酰基、4-丙基苄磺酰基、
苯基乙基磺酰基、4-甲氧基苯基乙基磺酰基、3-甲氧基苯基乙基磺酰基、2-甲氧基苯基乙基磺酰基、4-乙氧基苯基乙基磺酰基、3-乙氧基苯基乙基磺酰基、2-乙氧基苯基乙基磺酰基、4-丙氧基苯基乙基磺酰基、3-丙氧基苯基乙基磺酰基、2-丙氧基苯基乙基磺酰基、2，4-二甲氧基苯基乙基磺酰基、3，4-二甲氧基苯基乙基磺酰基、3，4，5-三甲氧基苯基乙基磺酰基、2-羟基苯基乙基磺酰基、3-羟基苯基乙基磺酰基、4-羟基苯基乙基磺酰基、2，4-二羟基苯基乙基磺酰基、3，4-二羟基苯基乙基磺酰基、3，4，5-三羟基苯基乙基磺酰基、2-羟基-4-甲氧基苯基乙基磺酰基、3-羟基-4-甲氧基苯基乙基磺酰基、4-羟基-3-甲氧基苯基乙基磺酰基、2-甲基苯基乙基磺酰基、3-甲基苯基乙基磺酰基、4-甲基苯基乙基磺酰基、2-乙基苯基乙基磺酰基、3-乙基苯基乙基磺酰基、4-乙基苯基乙基磺酰基、2-丙基苯基乙基磺酰基、3-丙基苯基乙基磺酰基、4-丙基苯基乙基磺酰基等。
进一步优选的通式(3)所示的基团是苯磺酰基、4-甲氧基苯磺酰基、3-甲氧基苯磺酰基、2-甲氧基苯磺酰基。最优选的通式(3)所示的基团是苯磺酰基。
通式(1)中，R2和R3中的一方为通式(3)所示的基团时，如上所述，如果一方(另一方)为氢原子、碳原子数为1～3的烷基、烯丙基中的任意一种则效果良好，因此优选。从效果良好的角度考虑，进一步优选氢原子、甲基、乙基中的任意一种，最优选氢原子。
与上述对应的优选的α-氨基酸衍生物有：N-苯磺酰基甘氨酸、N-4’-甲氧基苯磺酰基甘氨酸、N-3’-甲氧基苯磺酰基甘氨酸、N-2’-甲氧基苯磺酰基甘氨酸、N-苄基磺酰基甘氨酸、N-4’-甲氧基苄基磺酰基甘氨酸、N-3’-甲氧基苄基磺酰基甘氨酸、N-2’-甲氧基苄基磺酰基甘氨酸、N-苯基乙基磺酰基甘氨酸、N-4’-甲氧基苯基乙基磺酰基甘氨酸、N-3’-甲氧基苯基乙基磺酰基甘氨酸、N-2’-甲氧基苯基乙基磺酰基甘氨酸、
N-苯磺酰基-D-丙氨酸、N-4’-甲氧基苯磺酰基-D-丙氨酸、N-3’-甲氧基苯磺酰基-D-丙氨酸、N-2’-甲氧基苯磺酰基-D-丙氨酸、N-苄基磺酰基-D-丙氨酸、N-4’-甲氧基苄基磺酰基-D-丙氨酸、N-3’-甲氧基苄基磺酰基-D-丙氨酸、N-2’-甲氧基苄基磺酰基-D-丙氨酸、N-苯基乙基磺酰基-D-丙氨酸、N-4’-甲氧基苯基乙基磺酰基-D-丙氨酸、N-3’-甲氧基苯基乙基磺酰基-D-丙氨酸、N-2’-甲氧基苯基乙基磺酰基-D-丙氨酸、
N-苯磺酰基-DL-丙氨酸、N-4’-甲氧基苯磺酰基-DL-丙氨酸、N-3’-甲氧基苯磺酰基-DL-丙氨酸、N-2’-甲氧基苯磺酰基-DL-丙氨酸、N-苄基磺酰基-DL-丙氨酸、N-4’-甲氧基苄基磺酰基-DL-丙氨酸、N-3’-甲氧基苄基磺酰基-DL-丙氨酸、N-2’-甲氧基苄基磺酰基-DL-丙氨酸、N-苯基乙基磺酰基-DL-丙氨酸、N-4’-甲氧基苯基乙基磺酰基-DL-丙氨酸、N-3’-甲氧基苯基乙基磺酰基-DL-丙氨酸、N-2’-甲氧基苯基乙基磺酰基-DL-丙氨酸、
N-苯磺酰基-L-丙氨酸、N-4’-甲氧基苯磺酰基-L-丙氨酸、N-3’-甲氧基苯磺酰基-L-丙氨酸、N-2’-甲氧基苯磺酰基-L-丙氨酸、N-苄基磺酰基-L-丙氨酸、N-4’-甲氧基苄基磺酰基-L-丙氨酸、N-3’-甲氧基苄基磺酰基-L-丙氨酸、N-2’-甲氧基苄基磺酰基-L-丙氨酸、N-苯基乙基磺酰基-L-丙氨酸、N-4’-甲氧基苯基乙基磺酰基-L-丙氨酸、N-3’-甲氧基苯基乙基磺酰基-L-丙氨酸、N-2’-甲氧基苯基乙基磺酰基-L-丙氨酸、
N-苯磺酰基-D-丝氨酸、N-4’-甲氧基苯磺酰基-D-丝氨酸、N-3’-甲氧基苯磺酰基-D-丝氨酸、N-2’-甲氧基苯磺酰基-D-丝氨酸、N-苄基磺酰基-D-丝氨酸、N-4’-甲氧基苄基磺酰基-D-丝氨酸、N-3’-甲氧基苄基磺酰基-D-丝氨酸、N-2’-甲氧基苄基磺酰基-D-丝氨酸、N-苯基乙基磺酰基-D-丝氨酸、N-4’-甲氧基苯基乙基磺酰基-D-丝氨酸、N-3’-甲氧基苯基乙基磺酰基-D-丝氨酸、N-2’-甲氧基苯基乙基磺酰基-D-丝氨酸、
N-苯磺酰基-DL-丝氨酸、N-4’-甲氧基苯磺酰基-DL-丝氨酸、N-3’-甲氧基苯磺酰基-DL-丝氨酸、N-2’-甲氧基苯磺酰基-DL-丝氨酸、N-苄基磺酰基-DL-丝氨酸、N-4’-甲氧基苄基磺酰基-DL-丝氨酸、N-3’-甲氧基苄基磺酰基-DL-丝氨酸、N-2’-甲氧基苄基磺酰基-DL-丝氨酸、N-苯基乙基磺酰基-DL-丝氨酸、N-4’-甲氧基苯基乙基磺酰基-DL-丝氨酸、N-3’-甲氧基苯基乙基磺酰基-DL-丝氨酸、N-2’-甲氧基苯基乙基磺酰基-DL-丝氨酸、
N-苯磺酰基-L-丝氨酸、N-4’-甲氧基苯磺酰基-L-丝氨酸、N-3’-甲氧基苯磺酰基-L-丝氨酸、N-2’-甲氧基苯磺酰基-L-丝氨酸、N-苄基磺酰基-L-丝氨酸、N-4’-甲氧基苄基磺酰基-L-丝氨酸、N-3’-甲氧基苄基磺酰基-L-丝氨酸、N-2’-甲氧基苄基磺酰基-L-丝氨酸、N-苯基乙基磺酰基-L-丝氨酸、N-4’-甲氧基苯基乙基磺酰基-L-丝氨酸、N-3’-甲氧基苯基乙基磺酰基-L-丝氨酸、N-2’-甲氧基苯基乙基磺酰基-L-丝氨酸等，以及它们的N-甲基化物、N-乙基化物等。
更优选的α-氨基酸衍生物有：N-苯磺酰基甘氨酸、N-4’-甲氧基苯磺酰基甘氨酸、N-3’-甲氧基苯磺酰基甘氨酸、N-2’-甲氧基苯磺酰基甘氨酸、N-苯磺酰基-D-丙氨酸、N-4’-甲氧基苯磺酰基-D-丙氨酸、N-3’-甲氧基苯磺酰基-D-丙氨酸、N-2’-甲氧基苯磺酰基-D-丙氨酸、N-苯磺酰基-DL-丙氨酸、N-4’-甲氧基苯磺酰基-DL-丙氨酸、N-3’-甲氧基苯磺酰基-DL-丙氨酸、N-2’-甲氧基苯磺酰基-DL-丙氨酸、N-苯磺酰基-L-丙氨酸、N-4’-甲氧基苯磺酰基-L-丙氨酸、N-3’-甲氧基苯磺酰基-L-丙氨酸、N-2’-甲氧基苯磺酰基-L-丙氨酸、N-苯磺酰基-D-丝氨酸、N-4’-甲氧基苯磺酰基-D-丝氨酸、N-3’-甲氧基苯磺酰基-D-丝氨酸、N-2’-甲氧基苯磺酰基-D-丝氨酸、N-苯磺酰基-DL-丝氨酸、N-4’-甲氧基苯磺酰基-DL-丝氨酸、N-3’-甲氧基苯磺酰基-DL-丝氨酸、N-2’-甲氧基苯磺酰基-DL-丝氨酸、N-苯磺酰基-L-丝氨酸、N-4’-甲氧基苯磺酰基-L-丝氨酸、N-3’-甲氧基苯磺酰基-L-丝氨酸、N-2’-甲氧基苯磺酰基-L-丝氨酸
最优选的α-氨基酸衍生物为N-苯磺酰基甘氨酸、N-苯磺酰基-D-丙氨酸、N-苯磺酰基-DL-丙氨酸、N-苯磺酰基-L-丙氨酸、N-苯磺酰基-D-丝氨酸、N-苯磺酰基-DL-丝氨酸、N-苯磺酰基-L-丝氨酸。
本发明中，上述通式(1)所示的α-氨基酸衍生物均可以是盐，也可以是形成盐的组合。形成盐的组合例如有钠、钾、钙、锌、镁等碱金属离子和碱土金属离子、铵离子、甲胺、吡啶、三甲胺、三乙醇胺等胺离子，盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、甲基硫酸和对甲苯磺酸等烷基硫酸，乙酸、乳酸、马来酸、富马酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸等酸，甜菜碱、甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、牛磺酸等氨基酸类等，但本发明并不限于此。
本发明中，α-氨基酸衍生物为选自N-甲基-L-丝氨酸、N-甲基-DL-丝氨酸、N-甲基-D-丝氨酸、N-乙基-L-丝氨酸、N-乙基-DL-丝氨酸、N-乙基-D-丝氨酸、N-甲基-L-丙氨酸、N-甲基-DL-丙氨酸、N-甲基-D-丙氨酸、N-乙基-L-丙氨酸、N-乙基-DL-丙氨酸、N-乙基-D-丙氨酸、N-苄氧羰基-L-丝氨酸、N-苄氧羰基-DL-丝氨酸、N-苄氧羰基-D-丝氨酸、N-苄氧羰基-L-丙氨酸、N-苄氧羰基-DL-丙氨酸、N-苄氧羰基-D-丙氨酸、N-环己基甘氨酸、N-环己基-DL-丝氨酸、N-环己基-L-丝氨酸、N-环己基-D-丝氨酸、N-环己基-L-丙氨酸、N-环己基-DL-丙氨酸、N-环己基-D-丙氨酸、N-苯磺酰基甘氨酸、N-苯磺酰基-L-丝氨酸、N-苯磺酰基-DL-丝氨酸、N-苯磺酰基-D-丝氨酸、N-苯磺酰基-L-丙氨酸、N-苯磺酰基-DL-丙氨酸和N-苯磺酰基-L-丙氨酸、以及它们的盐的化合物时，抑制角化不全、收缩毛孔、防止/改善皮肤粗糙的效果最为良好，与制剂的溶解性也良好，刺激感觉等安全性方面没有问题，安全性高，在解决本发明的目的方面最为优异。
本发明的通式(1)所示的α-氨基酸衍生物及其盐具有角化不全抑制作用、毛孔收缩作用、皮肤粗糙防止/改善作用，这是新的发现。
本发明的通式(1)所示的α-氨基酸衍生物具有碳原子数为1～3的烷基、烯丙基、苄氧羰基中的任意一种时，均可通过向相应的α-氨基酸或相应的类似物中导入分别对应的N-烷基、N-烯丙基、N-苄氧羰基等容易地获得。
本发明的通式(1)所示的α-氨基酸衍生物具有通式(2)所示的基团时，可通过向对应的α-氨基酸或类似物中分别导入对应的通式(2)所示的基团容易地获得。还可通过导入被保护的对应的通式(2)之后进行脱保护，或者导入相当于通式(2)的基团后再导入到通式(2)中等方法容易地获得。
本发明的通式(1)所示的α-氨基酸衍生物具有通式(3)所示的基团时，均可通过向对应的α-氨基酸或类似物中分别导入对应的通式(3)所示的基团容易地获得。例如有日本特表平9-504300号公报记载的方法等。还可通过被保护的对应的通式(3)的脱保护、以及在导入对应的通式(3)之后如同弗里德尔-克拉夫茨等向芳环导入烷基等的导入到通式(3)的方法等容易地获得。
本发明的通式(1)所示的α-氨基酸衍生物可通过使对应的α-氨基酸类似物与对应的胺反应而容易地获得。例如有日本特开昭61-161247号公报所记载的方法等。并且，R2和R3中的一方为氢原子时，可以向氨基的一方被保护的对应的α-氨基酸类似物中导入相当于一方(另一方)的基团，然后进行脱保护。另外，一方是碳原子数为1～3的烷基或通式(2)所示基团中的任意一种时，可以使用对应的醛化合物进行导入。还可以向被保护的对应的α-氨基酸类似物中导入R2和R3或相当于它们的基团，然后进行脱保护获得，也可以分阶段地导入R2和R3或者相当于它们的基团。
本发明的通式(1)所示的α-氨基酸衍生物为N-甲基-DL-丙氨酸时，本化合物为公知物质，可通过公知方法容易地合成，也可以容易地由シグマ公司获得市售商品。
本发明的通式(1)所示的α-氨基酸衍生物为N-甲基-L-丙氨酸、N-甲基-L-丝氨酸时，本化合物是公知物质，可通过公知的方法容易地合成。例如通过P.Quitt等人的方法(Helv Chem.Acta、327-333、1963)获得，这是公知的。
本发明的通式(1)所示的α-氨基酸衍生物为N-环己基甘氨酸、N-环戊基甘氨酸、N-环庚基甘氨酸、N-环己基-L-丙氨酸、N-环戊基-L-丙氨酸、N-环庚基-L-丙氨酸中的任意一种时，它们是公知物质，可通过公知方法容易地合成。例如N-环己基甘氨酸可通过日本特开昭57-26656号公报和上述日本特开昭61-161247号公报所述方法获得，这是公知的。另外，N-环戊基甘氨酸、N-环庚基甘氨酸、N-环己基-L-丙氨酸、N-环戊基-L-丙氨酸和N-环庚基-L-丙氨酸通过上述日本特开昭57-26656号公报记载的方法获得，这也是公知的。
本发明的通式(1)所示的α-氨基酸衍生物为N-苄氧羰基-DL-丝氨酸、N-苄氧羰基-L-丝氨酸、N-苄氧羰基-D-丝氨酸、N-苄氧羰基-DL-丙氨酸、N-苄氧羰基-L-丙氨酸、N-苄氧羰基-D-丙氨酸中的任意一种时，这些化合物均为公知物质，可通过公知方法容易地合成，也可容易地由东京化成工业株式会社等获得市售商品。
本发明的通式(1)所示的α-氨基酸衍生物为N-苯磺酰基-L-丝氨酸或N-苯磺酰基-L-丙氨酸时，这些化合物均为公知物质，可通过公知的方法容易地合成。例如通过日本特表平9-504300号公报记载的方法获得，这是公知的。
以下给出本发明的α-氨基酸衍生物的代表性合成例子，但本发明并不限于这些例子。
(合成例)
(1)N-苯磺酰基甘氨酸
将10g甘氨酸溶解在1 N氢氧化钠溶液120ml中，冰冷却下滴加17.4g苯磺酰氯。加入2N氢氧化钠溶液调节至pH＝9.2，搅拌6小时。用500ml乙酸乙酯洗涤，然后加入盐酸调节至pH为2以下。用500ml乙酸乙酯萃取，然后用硫酸镁干燥、过滤，减压浓缩，将所得残余物用乙醇水重结晶，得到15.0g目标物。
(2)N-4’-甲氧基苯磺酰基甘氨酸
将合成例(1)的苯磺酰氯替换为4-甲氧基苯磺酰氯进行合成，得到目标物。
(3)N-3’-甲氧基苯磺酰基甘氨酸
将合成例(1)的苯磺酰氯替换为3-甲氧基苯磺酰氯进行合成，得到目标物。
(4)N-2’-甲氧基苯磺酰基甘氨酸
将合成例(1)的苯磺酰氯替换为2-甲氧基苯磺酰氯进行合成，得到目标物。
(5)N-环己基-DL-丙氨酸
将10g 2-溴丙酸乙酯、16g环己胺加入到50ml乙醇中，加热回流2小时。空气冷却后，减压浓缩。用200ml乙酸乙酯萃取，用纯净水洗涤，然后用硫酸镁干燥，浓缩。将所得残余物减压蒸馏，得到9.8g的N-环己基-DL-丙氨酸乙酯。将所得N-环己基-DL-丙氨酸乙酯加入到氢氧化钠溶液(1.68g氢氧化钠/100ml纯净水)中，加入THF至均匀。在室温下搅拌3小时，然后用Amberlite IR120B[H+]中和，减压浓缩，将所得残余物重结晶，得到7.2g目标物。
(6)N-环己基-N-甲基甘氨酸
将20g 2-溴乙酸乙酯、15g环己基-N-甲基胺加入到40ml乙醇中，加热回流2小时。空气冷却后，减压浓缩。用200ml乙酸乙酯萃取，用纯净水洗涤，然后用硫酸镁干燥，浓缩。将所得残余物减压蒸馏，得到10.5gN-环己基-DL-丙氨酸乙酯。将所得N-环己基-N-甲基甘氨酸乙酯加入到氢氧化钠溶液(2.4g氢氧化钠/100ml纯净水)中，加入THF至均匀。在室温下搅拌3小时，然后用Amberlite IR120B[H+]中和，减压浓缩，将所得残余物重结晶，得到5.1g目标物。
本发明的通式(1)所示的α-氨基酸衍生物及其盐均如在后面所证明的，具有优异的抑制角化不全的功能、收缩毛孔的功能、防止/改善皮肤粗糙的功能。因此，选自本发明的上述通式(1)所示的α-氨基酸衍生物及其盐的一种或两种以上化合物可用作角化不全抑制剂、毛孔收缩剂、皮肤粗糙防止/改善剂。
上述α-氨基酸衍生物类可作为有效成分含有，可用作角化不全抑制剂、毛孔收缩剂、皮肤粗糙防止/改善剂。该角化不全抑制剂、毛孔收缩剂、皮肤粗糙防止/改善剂优选以外用于皮肤的形式使用，例如用于面部时，可以改善鼻、脸颊等的毛孔粗大，防止/改善皮肤粗糙；用于身体时，可以改善足部等脱毛处理后毛孔的粗大，防止/改善皮肤粗糙。
上述角化不全抑制剂、毛孔收缩剂和皮肤粗糙防止/改善剂是本发明的α-氨基酸衍生物及其盐基于上述新功能的发现而产生的新用途。
本发明的上述角化不全抑制剂、毛孔收缩剂和皮肤粗糙防止/改善剂安全性高，因此应用范围极广，可在各种领域中应用。上述领域例如有包括准药品的化妆品、药物、食品等，适合用于这些领域。
本发明的角化不全抑制剂、毛孔收缩剂或皮肤粗糙防止/改善剂α-氨基酸衍生物及其盐没有刺激感觉，均可配合在皮肤外用组合物中，可制备成具有角化不全抑制功能、毛孔收缩功能、皮肤粗糙防止/改善功能等功能的皮肤外用组合物。
该作为本发明的角化不全抑制剂、毛孔收缩剂或皮肤粗糙防止/改善剂、含有本发明的α-氨基酸衍生物及其盐的皮肤外用组合物是新型的，安全性高。可用作发挥角化不全抑制效果、毛孔收缩效果、皮肤粗糙防止/改善效果的皮肤外用剂组合物。
本发明的皮肤外用组合物以毛孔收缩剂为代表，适合用作改善鼻、脸颊等的毛孔粗大的面部用化妆品；特别是防止/改善皮肤粗糙的面部用化妆品、改善足部等脱毛处理后毛孔粗大的身体用皮肤外用剂等。
本发明的α-氨基酸衍生物及其盐含在角化不全抑制剂、毛孔收缩剂和皮肤粗糙防止/改善剂、皮肤外用组合物等组合物中时，本发明的α-氨基酸衍生物及其盐的含量为可发挥功能的有效量，其含量在上述组合物总量中分别优选为0.001～20.0质量％，进一步优选0.01～10.0质量％，特别优选0.2～5.0质量％。本发明的α-氨基酸衍生物及其盐混合使用时，优选它们的总含量的上限为20.0质量％以下，进一步优选10.0质量％以下，特别优选5.0质量％以下。
可根据需要在本发明的角化不全抑制剂、毛孔收缩剂、皮肤粗糙防止/改善剂、皮肤外用组合物等组合物中适当配合通常化妆品或药物等皮肤外用剂所使用的成分，例如油分、表面活性剂、粉末、色材、水、醇类、增稠剂、螯合剂、有机硅类、抗氧化剂、紫外线吸收剂、保湿剂、香料、各种药效成分、防腐剂、中和剂、pH调节剂等。
上述任意配合成分中，油分的具体例子例如有：鳄梨油、山茶籽油、龟油、澳洲坚果油、玉米油、貂油、橄榄油、菜籽油、蛋黄油、芝麻油、桃仁油、小麦胚芽油、山茶花油、蓖麻籽油、亚麻籽油、红花油、棉籽油、月见草油、紫苏子油、大豆油、花生油、茶籽油、椰子油、米糠油、桐油、日本泡桐油、霍霍巴油、胚芽油、三甘油、三辛酸甘油酯、三异棕榈酸甘油酯等液体油脂，可可脂、椰油、马油、氢化椰油、棕榈油、牛油、羊油、氢化牛油、棕榈核油、猪油、木蜡核油、氢化油、木蜡、氢化蓖麻籽油等固态油脂，蜜蜡、小烛树蜡、巴西棕榈蜡、羊毛脂、乙酸羊毛脂、液态羊毛脂、甘蔗蜡、羊毛脂脂肪酸异丙酯、月桂酸己酯、还原羊毛脂、霍霍巴蜡、硬质羊毛脂、聚氧乙烯(以下称为POE)羊毛脂醇醚、POE羊毛脂醇乙酸酯、羊毛脂脂肪酸聚乙二醇酯、POE氢化羊毛脂醇醚等蜡类，液体石蜡、天然地蜡、角鲨烯、石蜡、纯地蜡、角鲨烷、凡士林、微晶蜡等烃，
肉豆蔻酸异丙酯、辛酸鲸蜡酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、月桂酸己酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、油酸癸酯、二甲基辛酸己基癸酯、乳酸鲸蜡酯、乳酸肉豆蔻酯、乙酸羊毛脂、硬脂酸异鲸蜡酯、异硬脂酸异鲸蜡酯、12-羟基硬脂酸胆甾酯、二-2-乙基己酸乙二醇酯、脂肪酸二季戊四醇酯、单异硬脂酸N-烷基二醇酯、二癸酸新戊二醇酯、苹果酸二异硬脂基酯、二-2-庚基十一烷酸甘油酯、三-2-乙基己酸三羟甲基丙烷、三异硬脂酸三羟甲基丙烷、四-2-乙基己酸季戊四醇酯、三-2-乙基己酸甘油酯、三异硬脂酸三羟甲基丙烷、2-乙基己酸鲸蜡酯、棕榈酸2-乙基己酯、三肉豆蔻酸甘油酯、三-2-庚基十一烷酸甘油酯、蓖麻籽油脂肪酸甲酯、油酸油酯、乙酰甘油、棕榈酸-2-庚基十一烷基酯、
己二酸二异丙酯、N-月桂酰基-L-谷氨酸-2-辛基十二烷基酯、己二酸二-2-庚基十一烷基酯、癸二酸二-2-乙基己酯、肉豆蔻酸-2-己基癸酯、棕榈酸-2-己基癸酯、己二酸-2-己基癸酯、癸二酸二异丙酯、琥珀酸-2-乙基己基酯等酯油，月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、山萮酸、油酸、12-羟基硬脂酸、十一碳烯酸、羊毛脂脂肪酸、异硬脂酸、亚油酸、亚麻酸、二十碳五烯酸等高级脂肪酸，月桂醇、鲸蜡醇、硬脂醇、山萮醇、肉豆蔻醇、油醇、十六醇十八醇混合物、单硬脂基甘油醚(鲨肝醇)、2-癸基十四烷基醇、羊毛脂醇、胆甾醇、植物甾醇、己基十二烷基醇、异硬脂醇、辛基十二烷基醇等直链、支链高级醇，聚二甲基硅氧烷、甲基苯基聚硅氧烷等有机硅油，全氟己烷、三全氟正丁胺等全氟化碳以及全氟聚醚等。
表面活性剂例如有：皂用原料、月桂酸钠、棕榈酸钠等脂肪酸皂，月桂基硫酸钠、月桂基硫酸钾等高级烷基硫酸酯盐，POE月桂基硫酸三乙醇胺、POE月桂基硫酸钠等烷基醚硫酸酯盐，月桂酰基肌氨酸钠等N-酰基肌氨酸，N-肉豆蔻酰基-N-甲基牛磺酸钠、椰油脂肪酸甲酯氨基乙磺酸钠等高级脂肪酰氨基磺酸，POE硬脂基醚磷酸等磷酸酯盐，单月桂酰基单乙醇酰胺POE磺基琥珀酸钠、月桂基聚丙二醇磺基琥珀酸钠等磺基琥珀酸盐，直链十二烷基苯磺酸钠、直链十二烷基苯磺酸三乙醇胺等烷基苯磺酸盐，
N-硬脂酰基谷氨酸二钠、N-硬脂酰基谷氨酸一钠等N-酰基谷氨酸盐，氢化椰油脂肪酸甘油酯硫酸钠等高级脂肪酸酯硫酸酯盐，土耳其红油等硫酸化油，POE烷基醚羧酸、POE烷基烯丙基醚羧酸盐、高级脂肪酸酯磺酸盐、仲醇硫酸酯盐、高级脂肪酸烷基醇酰胺硫酸酯盐、月桂酰基单乙醇酰胺琥珀酸钠、酪蛋白钠等阴离子系表面活性剂；硬脂基三甲基氯化铵、月桂基三甲基氯化铵等烷基三甲基铵盐，二硬脂基二甲基氯化铵等二烷基二甲基铵盐，氯化鲸蜡基吡啶
Figure 2006800179335_0
等烷基吡啶
Figure 2006800179335_1
盐，烷基季铵盐、烷基二甲基苄基铵盐、烷基异喹啉
Figure 2006800179335_2
盐、二烷基吗啉
Figure 2006800179335_3
盐、POE烷基胺、烷基胺盐、多胺脂肪酸衍生物、脂肪酸戊醇酯衍生物、苯扎氯铵等阳离子系表面活性剂；
2-椰油基-2-氢氧化咪唑啉
Figure 2006800179335_4
-1-羧基乙氧基二钠盐等咪唑啉系两性表面活性剂，酰氨基甜菜碱、磺基甜菜碱等甜菜碱系表面活性剂等两性表面活性剂；
脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单异硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、脱水山梨糖醇三油酸酯等脱水山梨糖醇脂肪酸酯类，单棉籽油脂肪酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、倍半油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯苹果酸盐等多甘油脂肪酸甘油酯类，单硬脂酸丙二醇酯等脂肪酸丙二醇酯类，氢化蓖麻籽油衍生物、甘油烷基醚、POE·聚甲基硅氧烷共聚物等亲油性非离子性表面活性剂；
POE脱水山梨糖醇单油酸酯、POE脱水山梨糖醇单硬脂酸酯等POE脱水山梨糖醇脂肪酸酯类，POE山梨糖醇单月桂酸酯、POE山梨糖醇单油酸酯、POE山梨糖醇单硬脂酸酯等POE山梨糖醇脂肪酸酯类，POE甘油单油酸酯、POE甘油二硬脂酸酯等POE甘油脂肪酸酯类，POE单油酸酯、POE二硬脂酸酯、POE单二油酸酯等POE脂肪酸酯类，POE月桂基醚、POE油基醚、POE胆甾烷醇酯等POE烷基醚类，POE辛基苯基醚、POE壬基苯基醚等POE烷基苯基醚类，
POE·聚氧丙烯(以下称为“POP”)一丁基醚、POE·POP鲸蜡基醚、POE·POP甘油醚等POE·POP烷基醚类，POE蓖麻籽油、POE氢化蓖麻籽油、POE氢化蓖麻籽油单异硬脂酸酯、POE氢化蓖麻籽油马来酸酯等POE蓖麻籽油氢化蓖麻籽油衍生物，POE山梨糖醇蜜蜡等POE蜜蜡·羊毛脂衍生物，椰油脂肪酸二乙醇酰胺、脂肪酸异丙醇酰胺等烷醇酰胺，POE丙二醇脂肪酸酯、POE脂肪酰胺、POE烷基胺、蔗糖脂肪酸酯、烷基乙氧基二甲基氧化胺等亲水性非离子性表面活性剂等。
粉末例如有：云母、滑石粉、高岭土、绢云母、白云母、金云母、合成云母、红云母、黑云母、锂云母、合成云母、碳酸钙、碳酸镁、硅酸酐(二氧化硅)、硅酸铝、硅酸钡、硅酸钙、硅酸镁、硅酸锶、氧化铝、硫酸钡、氧化铁红、氧化铁黄、氧化铁黑、氧化钴、群青、藏青、氧化钛、氧化锌、云母钛(氧化钛包覆云母)、鱼鳞箔、氧氯化铋、氮化硼、红色228号、红色226号、蓝色404号、聚乙烯粉末、聚甲基丙烯酸甲酯粉末、聚酰胺树脂粉末(尼龙粉末)、纤维素粉末、聚有机硅氧烷弹性体、铝粉、铜粉等。
醇类例如有甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等低级醇；胆甾醇、谷甾醇、羊毛甾醇等。
增稠剂例如有：阿拉伯树胶、西黄蓍胶、半乳聚糖、角豆胶、瓜耳胶、角叉菜胶、果胶、琼脂、淀粉(玉米、小麦、马铃薯、稻米)等植物系高分子，葡聚糖、普鲁兰等微生物系高分子，羧甲基淀粉、甲基羟基丙基淀粉等淀粉系高分子，胶原、酪蛋白、明胶等动物系高分子，甲基纤维素、硝基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、硫酸纤维素钠、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、结晶纤维素等纤维素系高分子，海藻酸钠、海藻酸丙二醇酯等海藻酸系高分子，聚乙烯基甲基醚、羧基乙烯基聚合物等乙烯基系高分子，POE系高分子，POE聚氧丙烯共聚物系高分子，聚丙烯酸钠、聚丙烯酰胺等丙烯酸系高分子，聚乙烯亚胺，阳离子聚合物，膨润土、硅酸铝镁、锂皂石(laponite)、锂蒙脱石、硅酸酐等无机系水溶性高分子等水溶性高分子等。
螯合剂例如有：柠苹酸、松蕈酸、甘油酸、莽草酸、日扁柏醇、没食子酸、鞣酸、咖啡酸、乙二胺四乙酸、乙二醇二胺四乙酸、二亚乙基三胺五乙酸、植酸、多磷酸、偏磷酸、以及它们的类似物、它们的碱金属盐和羧酸酯等。
紫外线吸收剂例如有：对氨基苯甲酸等苯甲酸系紫外线吸收剂；氨茴酸甲酯等氨茴酸系紫外线吸收剂；水杨酸辛基酯等水杨酸系紫外线吸收剂；对甲氧基肉桂酸异丙酯、对甲氧基肉桂酸辛基酯等肉桂酸系紫外线吸收剂；尿刊酸、尿刊酸乙酯等紫外线吸收剂。
保湿剂例如有：聚乙二醇(以下称为PEG)、丙二醇、双丙甘醇、1，3-丁二醇、甘油、双甘油、木糖醇、甘露醇、甘露糖、D-甘露糖醇、葡萄糖、果糖、软骨素硫酸钠、透明质酸钠、乳酸钠、葡糖胺、环糊精等。
药效成分例如可以配合：维生素A油、松香油、棕榈酸松香油、盐酸吡哆素、烟酸苄基酯、烟酰胺、烟酸dl-α-生育酚、抗坏血酸磷酸镁、维生素D2、dl-α-生育酚、泛酸、生物素等维生素类；薁、甘草亭等抗炎剂；熊果苷等美白剂；雌二醇等激素类；氧化锌、鞣酸等收敛剂；L-薄荷醇、樟脑等清凉剂；其它氯化溶菌酶、盐酸吡哆素、硫等。还可以配合显示各种药效的各种提取物。即，可以混合鱼腥草提取物、黄柏提取物、甘草提取物、芍药提取物、牡丹皮提取物、丝瓜提取物、虎耳草提取物、桉树提取物、丁香提取物、七叶树提取物、矢车菊提取物、海藻提取物、百里香提取物等。
防腐剂例如有：苯甲酸、水杨酸、对羟基苯甲酸酯(对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丁酯等)、山梨酸、对氯间甲酚、六氯代二酚基甲烷、苯扎氯铵、氯化洗比泰、三氯均二苯脲、光敏剂、苯氧基乙醇等。
除此之外，还可以在本发明的制剂中配合2-氨基-2-甲基-1-丙醇、2-氨基-2-甲基-1，3-丙二醇、氢氧化钾、氢氧化钾、三乙醇胺、碳酸钠等中和剂；乳酸、柠檬酸、乙醇酸、琥珀酸、酒石酸、苹果酸、碳酸氢钠碳酸氢铵等pH调节剂；抗坏血酸、α-生育酚、类胡萝卜素等抗氧剂。
上述成分只是举例，并不限定于此。这些成分可以根据适合所需形态的配方来适当组合进行配合。
本发明的角化不全抑制剂、毛孔收缩剂、皮肤粗糙防止/改善剂、皮肤外用组合物等组合物可以广泛应用于药品、准药品(软膏剂、牙膏等)以及化妆品[洗面奶、乳液、雪花膏、凝胶、精华液(美容液)、面膜·面罩等基础化妆品；粉底、口红等彩妆化妆品；口腔化妆品、芳香化妆品、毛发化妆品、体用化妆品等]的形态。本发明的角化不全抑制剂、毛孔收缩剂、皮肤粗糙防止/改善剂、皮肤外用组合物等组合物可取的形态并不限定于这些形态。
剂型可采用水溶液系、可溶系、乳化系、油液系、凝胶系、软膏系、气溶胶系、水-油双层系、水-油-粉末三层系等广泛的剂型。
通过使用本发明的角化不全抑制剂、毛孔收缩剂、皮肤粗糙防止/改善剂、皮肤外用组合物等组合物，可以抑制角化不全、使皮肤状态保持良好并改善，并且通过收缩毛孔，可抑制毛孔粗大，可提供柔嫩光滑的皮肤。
实施例
以下给出实施例，具体说明本发明。如无特别说明，配合量为质量％。
[实施例1]角化不全抑制效果试验
作为α-氨基酸衍生物及其盐的评价试样，主要制备3质量％水溶液(含有30质量％乙醇)。用盐酸或氢氧化钠调节至pH为7.0～7.5。试样的溶解度低时，相应地制备溶液。
在裸小鼠(HR-1，星野实验动物)的背部涂抹10质量％油酸(溶剂：乙醇)100μl。然后，分别涂抹试样溶液(α-氨基酸衍生物等)100μl。持续3天。次日，通过CCD照相机观察背部皮肤的状态，评价皮肤粗糙状态(角质层剥离和红斑)。以涂抹对照(对照水溶液)的皮肤状态为2.0，完全没有皮肤粗糙的状态为0.0，根据皮肤状态，以0.25分的间隔进行观感评价。同时，用胶带将裸小鼠背部的角质层剥离，用苏木精对细胞核进行染色，观察角化不全的程度，以1.0～3.0(0.25刻度)范围的角化不全值进行评价。评分越大则有核角质层细胞数越多，即表示角化不全严重。结果如表1所示。
[表1]
试样     浓度(质量％)     观感判定值(4只平均)     角化不全值(4只平均)
对照水溶液     -     2.0     2.0
N-甲基-D-丝氨酸     3     1.4     1.5
N-甲基-L-丝氨酸     3     1.3     1.2
N-甲基-DL-丝氨酸     3     1.2     1.2
N-甲基-D-丙氨酸     3     1.2     1.3
N-甲基-L-丙氨酸     3     1.4     1.4
N-甲基-DL-丙氨酸     3     1.4     1.4
N-乙基-D-丝氨酸     3     1.3     1.3
N-乙基-L-丝氨酸     3     1.4     1.4
N-乙基-DL-丝氨酸     3     1.5     1.5
N-乙基-D-丙氨酸     3     1.6     1.7
N-乙基-L-丙氨酸     3     1.5     1.4
N-乙基-DL-丙氨酸     3     1.6     1.5
N-苄氧羰基-D-丝氨酸     3     1.2     1.2
N-苄氧羰基-L-丝氨酸     3     1.2     1.1
N-苄氧羰基-DL-丝氨酸     3     1.2     1.2
N-苄氧羰基-DL-丙氨酸     3     1.3     1.2
N-苄氧羰基-L-丙氨酸     3     1.2     1.3
N-苄氧羰基-D-丙氨酸     3     1.2     1.1
N-环己基甘氨酸     3     1.2     1.1
N-环己基-DL-丝氨酸     3     1.2     1.2
N-环己基-D-丝氨酸     3     1.3     1.2
N-环己基-L-丝氨酸     3     1.3     1.2
N-环己基-DL-丙氨酸     3     1.3     1.4
N-环己基-D-丙氨酸     3     1.3     1.4
N-环己基-L-丙氨酸     3     1.4     1.3
N-苯磺酰基甘氨酸     3     1.2     1.2
N-苯磺酰基-L-丝氨酸     3     1.2     1.2
N-苯磺酰基-D-丝氨酸     3     1.3     1.2
N-苯磺酰基-DL-丝氨酸     3     1.2     1.2
N-苯磺酰基-D-丙氨酸     1.5     1.3     1.4
N-苯磺酰基-L-丙氨酸     1.5     1.2     1.3
N-苯磺酰基-DL-丙氨酸     1.5     1.4     1.5
N-乙酰基甘氨酸(比较例)     3     1.9     2.0
膦酰甲基甘氨酸(比较例)     1     1.9     2.1
马尿酸(比较例)     1     1.9     2.0
由表1可知，N-甲基-L-丝氨酸、N-甲基-DL-丝氨酸、N-甲基-D-丝氨酸、N-乙基-L-丝氨酸、N-乙基-DL-丝氨酸、N-乙基-D-丝氨酸、N-甲基-L-丙氨酸、N-甲基-DL-丙氨酸、N-甲基-D-丙氨酸、N-乙基-L-丙氨酸、N-乙基-DL-丙氨酸、N-乙基-D-丙氨酸、N-苄氧羰基-L-丝氨酸、N-苄氧羰基-DL-丝氨酸、N-苄氧羰基-D-丝氨酸、N-苄氧羰基-L-丙氨酸、N-苄氧羰基-DL-丙氨酸、N-苄氧羰基-D-丙氨酸、N-环己基甘氨酸、N-环己基-DL-丝氨酸、N-环己基-L-丝氨酸、N-环己基-D-丝氨酸、N-环己基-L-丙氨酸、N-环己基-DL-丙氨酸、N-环己基-D-丙氨酸、N-苯磺酰基甘氨酸、N-苯磺酰基-L-丝氨酸、N-苯磺酰基-DL-丝氨酸、N-苯磺酰基-D-丝氨酸、N-苯磺酰基-L-丙氨酸、N-苯磺酰基-DL-丙氨酸、N-苯磺酰基-L-丙氨酸中可见抑制角质层剥离和红斑的皮肤粗糙的效果，还可使角化不全值降低。由以上可知，上述化合物具有抑制角化不全的效果。而同样是α-氨基酸但不在本发明的范围内的衍生物N-乙酰基甘氨酸、马尿酸、膦酰甲基甘氨酸没有效果。
[实施例2]人毛孔收缩效果
利用健康男性面颊部，每组5人，在一个月之内每天涂抹试样2次。以α-氨基酸衍生物及其盐的各3质量％的水溶液(含有15质量％乙醇)为主制备。用盐酸或氢氧化钠调节至pH为7.0～7.5。溶解度低时，相应地制备溶液。对照使用15质量％乙醇水溶液，将上述试样水溶液和上述对照水溶液在面颊部各涂抹半面。
连续涂抹前和连续涂抹后采集影印物(replica)，通过立体激光扫描显微镜观察同一部位的毛孔形状变化。通过观感判定，将毛孔的大小以1～13的13个等级(数字越大则毛孔越大)来评价，计算涂抹前后的评分差(涂抹后-涂抹前)，以此作为影印物判定值，研究各试样的有效性。结果如表2所示。
[表2]
试样     浓度(质量％)     影印物判定值(n＝5的平均)
对照水溶液     -     0.3
N-甲基-D-丝氨酸     3     -1.5
N-甲基-L-丝氨酸     3     -1.2
N-甲基-DL-丝氨酸     3     -0.7
N-甲基-D-丙氨酸     3     -0.7
N-甲基-L-丙氨酸     3     -0.8
N-甲基-DL-丙氨酸     3     -0.9
N-乙基-D-丝氨酸     3     -1.2
N-乙基-L-丝氨酸     3     -1.2
N-乙基-DL-丝氨酸     3     -1.3
N-乙基-D-丙氨酸     3     -0.5
N-乙基-L-丙氨酸     3     -0.4
N-乙基-DL-丙氨酸     3     -0.5
N-苄氧羰基-D-丝氨酸     3     -1-3
N-苄氧羰基-L-丝氨酸     3     -1.2
N-苄氧羰基-DL-丝氨酸     3     -1.3
N-苄氧羰基-DL-丙氨酸     3     -1.0
N-苄氧羰基-L-丙氨酸     3     -0.9
N-苄氧羰基-D-丙氨酸     3     -0.8
N-环己基甘氨酸     3     -1.5
N-环己基-DL-丝氨酸     3     -1.4
N-环己基-D-丝氨酸     3     -1.3
N-环己基-L-丝氨酸     3     -1.4
N-环己基-DL-丙氨酸     3     -1.4
N-环己基-D-丙氨酸     3     -1.3
N-环己基-L-丙氨酸     3     -1.2
N-苯磺酰基甘氨酸     3     -1.3
N-苯磺酰基-L-丝氨酸     3     -1.2
N-苯磺酰基-D-丝氨酸     3     -1.1
N-苯磺酰基-DL-丝氨酸     3     -1.3
N-苯磺酰基-D-丙氨酸     1.5     -1.2
N-苯磺酰基-L-丙氨酸     1.5     -0.9
N-苯磺酰基-DL-丙氨酸     1.5     -0.8
由表2可知，N-甲基-L-丝氨酸、N-甲基-DL-丝氨酸、N-甲基-D-丝氨酸、N-乙基-L-丝氨酸、N-乙基-DL-丝氨酸、N-乙基-D-丝氨酸、N-甲基-L-丙氨酸、N-甲基-DL-丙氨酸、N-甲基-D-丙氨酸、N-乙基-L-丙氨酸、N-乙基-DL-丙氨酸、N-乙基-D-丙氨酸、N-苄氧羰基-L-丝氨酸、N-苄氧羰基-DL-丝氨酸、N-苄氧羰基-D-丝氨酸、N-苄氧羰基-L-丙氨酸、N-苄氧羰基-DL-丙氨酸、N-苄氧羰基-D-丙氨酸、N-环己基甘氨酸、N-环己基-DL-丝氨酸、N-环己基-L-丝氨酸、N-环己基-D-丝氨酸、N-环己基-L-丙氨酸、N-环己基-DL-丙氨酸、N-环己基-D-丙氨酸、N-苯磺酰基甘氨酸、N-苯磺酰基-L-丝氨酸、N-苯磺酰基-DL-丝氨酸、N-苯磺酰基-D-丝氨酸、N-苯磺酰基-L-丙氨酸、N-苯磺酰基-DL-丙氨酸和N-苯磺酰基-L-丙氨酸中可见毛孔收缩效果。
[实施例3]对涂抹油酸导致的皮肤粗糙的抑制效果
为了研究本发明的的α-氨基酸衍生物及其盐对涂抹油酸导致的皮肤粗糙的抑制效果，测定涂抹前后的水分蒸发量(TEWL值)，将其差值与对照(对照水溶液)进行比较，研究效果。样品的制备和涂抹方法按照实施例1进行。TEWL使用TEWA meter TM210(Courage+Khazake公司)测定。
在裸小鼠(HR-1、每组4只)的背部涂抹10质量％油酸(溶剂：乙醇)100μl。然后，分别涂抹试样溶液(α-氨基酸衍生物等)100μl。持续3天。次日，测定背部的TEWL值，将4只的值平均。结果如表3所示。ΔTEWL值越大则表示皮肤粗糙严重。
[表3]
试样     浓度(质量％)     ΔTEWL值
对照水溶液     12.0
N-甲基-D-丝氨酸     3     8.0
N-甲基-L-丝氨酸     3     7.9
N-甲基-DL-丝氨酸     3     8.0
N-甲基-D-丙氨酸     3     8.2
N-甲基-L-丙氨酸     3     8.3
N-甲基-DL-丙氨酸     3     8.1
N-乙基-D-丝氨酸     3     7.9
N-乙基-L-丝氨酸     3     7.7
N-乙基-DL-丝氨酸     3     7.8
N-乙基-D-丙氨酸     3     8.3
N-乙基-L-丙氨酸     3     8.4
N-乙基-DL-丙氨酸     3     8.2
N-苄氧羰基-D-丝氨酸     3     6.8
N-苄氧羰基-L-丝氨酸     3     6.7
N-苄氧羰基-DL-丝氨酸     3     6.7
N-苄氧羰基-DL-丙氨酸     3     6.6
N-苄氧羰基-L-丙氨酸     3     6.9
N-苄氧羰基-D-丙氨酸     3     7.1
N-环己基甘氨酸     3     6.4
N-环己基-DL-丝氨酸     3     6.7
N-环己基-D-丝氨酸     3     6.8
N-环己基-L-丝氨酸     3     7.0
N-环己基-DL-丙氨酸     3     6.5
N-环己基-D-丙氨酸     3     6.9
N-环己基-L-丙氨酸     3     7.1
N-苯磺酰基甘氨酸     3     6.9
N-苯磺酰基-L-丝氨酸     3     6.8
N-苯磺酰基-D-丝氨酸     3     6.7
N-苯磺酰基-DL-丝氨酸     3     6.9
N-苯磺酰基-D-丙氨酸     1.5     7.0
N-苯磺酰基-L-丙氨酸     1.5     7.2
N-苯磺酰基-DL-丙氨酸     1.5     7.0
N-乙酰基甘氨酸(比较例)     3     14.7
膦酰甲基甘氨酸(比较例)     1     11.4
马尿酸(比较例)     1     10.5
由表3可知，通过涂布N-甲基-L-丝氨酸、N-甲基-DL-丝氨酸、N-甲基-D-丝氨酸、N-乙基-L-丝氨酸、N-乙基-DL-丝氨酸、N-乙基-D-丝氨酸、N-甲基-L-丙氨酸、N-甲基-DL-丙氨酸、N-甲基-D-丙氨酸、N-乙基-L-丙氨酸、N-乙基-DL-丙氨酸、N-乙基-D-丙氨酸、N-苄氧羰基-L-丝氨酸、N-苄氧羰基-DL-丝氨酸、N-苄氧羰基-D-丝氨酸、N-苄氧羰基-L-丙氨酸、N-苄氧羰基-DL-丙氨酸、N-苄氧羰基-D-丙氨酸、N-环己基甘氨酸、N-环己基-DL-丝氨酸、N-环己基-L-丝氨酸、N-环己基-D-丝氨酸、N-环己基-L-丙氨酸、N-环己基-DL-丙氨酸、N-环己基-D-丙氨酸、N-苯磺酰基甘氨酸、N-苯磺酰基-L-丝氨酸、N-苯磺酰基-DL-丝氨酸、N-苯磺酰基-D-丝氨酸、N-苯磺酰基-L-丙氨酸、N-苯磺酰基-DL-丙氨酸和N-苯磺酰基-L-丙氨酸，ΔTEWL值与对照水溶液相比显著降低，可见皮肤粗糙的防止/改善效果。而同样是α-氨基酸但不在本发明的范围内的衍生物N-乙酰基甘氨酸、马尿酸、膦酰甲基甘氨酸没有效果。
[实施例4]刺激感觉的试验
由20名女性专业评价人员分别将实施例1中制备的对照水溶液和试样水溶液各1ml用棉棒涂抹在左或右脸颊部，涂抹后至10分钟时，每隔30秒评价刺激感，请她们报告最终评价。刺激感的评价按照以下四个阶段的评价分基准进行评价，计算评价分的平均值，按以下基准分类。
(评价分基准)
3：刺痛感、发热感、针扎感、痒等刺激非常强，无法继续
2：刺痛感、发热感、针扎感、痒等刺激强，不可接受。
1：稍微感觉到刺痛感、发热感、针扎感、痒等刺激，可接受。
0：没有特别的刺激感觉。
(评价基准)
A：评价分平均低于0.2
B：评价分平均为0.2～低于1.0
C：评价分平均为1.0～低于2.0
D：评价分平均为2.0以上
结果如表4所示。
[表4]
试样     浓度(质量％)     评价
对照水溶液     -     A
N-甲基-D-丝氨酸     3     A
N-甲基-L-丝氨酸     3     A
N-甲基-DL-丝氨酸     3     A
N-甲基-D-丙氨酸     3     A
N-甲基-L-丙氨酸     3     A
N-甲基-DL-丙氨酸     3     A
N-乙基-D-丝氨酸     3     A
N-乙基-L-丝氨酸     3     A
N-乙基-DL-丝氨酸     3     A
N-乙基-D-丙氨酸     3     A
N-乙基-L-丙氨酸     3     A
N-乙基-DL-丙氨酸     3     A
N-苄氧羰基-D-丝氨酸     3     A
N-苄氧羰基-L-丝氨酸     3     A
N-苄氧羰基-DL-丝氨酸     3     A
N-苄氧羰基-DL-丙氨酸     3     A
N-苄氧羰基-L-丙氨酸     3     A
N-苄氧羰基-D-丙氨酸     3     A
N-环己基甘氨酸     3     A
N-环己基-DL-丝氨酸     3     A
N-环己基-D-丝氨酸     3     A
N-环己基-L-丝氨酸     3     A
N-环己基-DL-丙氨酸     3     A
N-环己基-D-丙氨酸     3     A
N-环己基-L-丙氨酸     3     A
N-苯磺酰基甘氨酸     3     A
N-苯磺酰基-L-丝氨酸     3     A
N-苯磺酰基-D-丝氨酸     3     A
N-苯磺酰基-DL-丝氨酸     3     A
N-苯磺酰基-D-丙氨酸     1.5     A
N-苯磺酰基-L-丙氨酸     1.5     A
N-苯磺酰基-DL-丙氨酸     1.5     A
β-氨基丙酸(比较例)     3.0     D
由表4可知，N-甲基-L-丝氨酸、N-甲基-DL-丝氨酸、N-甲基-D-丝氨酸、N-乙基-L-丝氨酸、N-乙基-DL-丝氨酸、N-乙基-D-丝氨酸、N-甲基-L-丙氨酸、N-甲基-DL-丙氨酸、N-甲基-D-丙氨酸、N-乙基-L-丙氨酸、N-乙基-DL-丙氨酸、N-乙基-D-丙氨酸、N-苄氧羰基-L-丝氨酸、N-苄氧羰基-DL-丝氨酸、N-苄氧羰基-D-丝氨酸、N-苄氧羰基-L-丙氨酸、N-苄氧羰基-DL-丙氨酸、N-苄氧羰基-D-丙氨酸、N-环己基甘氨酸、N-环己基-DL-丝氨酸、N-环己基-L-丝氨酸、N-环己基-D-丝氨酸、N-环己基-L-丙氨酸、N-环己基-DL-丙氨酸、N-环己基-D-丙氨酸、N-苯磺酰基甘氨酸、N-苯磺酰基-L-丝氨酸、N-苯磺酰基-DL-丝氨酸、N-苯磺酰基-D-丝氨酸、N-苯磺酰基-L-丙氨酸、N-苯磺酰基-DL-丙氨酸和N-苯磺酰基-L-丙氨酸在刺激感觉方面没有问题，安全性高。而以往公开的有效物质β-氨基丙酸在3％含量时刺激感强，认为无法继续进行刺激试验的女性评价人员较多。
以下给出本发明的制剂例的皮肤外用组合物。这些组合物均具有优异的角化不全抑制、毛孔收缩、皮肤粗糙防止/改善等效果。
制剂例1化妆水
成分                                配合量(质量％)
(1)1，3-丁二醇                      6.0
(2)甘油                             4.0
(3)油醇                             0.1
(4)POE(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯    0.5
(5)POE(15)月桂醇酯                  0.5
(6)乙醇                             10.0
(7)N-苯磺酰基甘氨酸                 3.0
(8)纯净水                           余量
(制备方法)
在室温下将(1)和(2)溶解于(8)纯净水中，制成水相。将(3)、(4)、(5)溶解于(6)乙醇中，与之前的水相混合，溶解。接着添加(7)N-苯磺酰基甘氨酸。然后过滤、填充，得到化妆水。
制剂例2～31化妆水
配合以下配合量的成分以取代制剂例1成分中的3.0质量％N-苯磺酰基甘氨酸，与制剂例1同样地制备制剂例2～31的化妆水。调节纯净水的配合量，使所有制剂例的总配合量为100质量％。3.0质量％N-甲基-L-丝氨酸(制剂例2)、3.0质量％N-甲基-DL-丝氨酸(制剂例3)、3.0质量％N-甲基-D-丝氨酸(制剂例4)、3.0质量％N-乙基-L-丝氨酸(制剂例5)、3.0质量％N-乙基-DL-丝氨酸(制剂例6)、3.0质量％N-乙基-D-丝氨酸(制剂例7)、3.0质量％N-甲基-L-丙氨酸(制剂例8)、3.0质量％N-甲基-DL-丙氨酸(制剂例9)、3.0质量％N-甲基-D-丙氨酸(制剂例10)、3.0质量％N-乙基-L-丙氨酸(制剂例11)、3.0质量％N-乙基-DL-丙氨酸(制剂例12)、3.0质量％N-乙基-D-丙氨酸(制剂例13)、3.0质量％N-苄氧羰基-L-丝氨酸(制剂例14)、3.0质量％N-苄氧羰基-DL-丝氨酸(制剂例15)、3.0质量％N-苄氧羰基-D-丝氨酸(制剂例16)、3.0质量％N-苄氧羰基-L-丙氨酸(制剂例17)、3.0质量％N-苄氧羰基-DL-丙氨酸(制剂例18)、3.0质量％N-苄氧羰基-D-丙氨酸(制剂例19)、3.0质量％N-环己基甘氨酸(制剂例20)、3.0质量％N-环己基-DL-丝氨酸(制剂例21)、3.0质量％N-环己基-L-丝氨酸(制剂例22)、3.0质量％N-环己基-D-丝氨酸(制剂例23)、3.0质量％N-环己基-L-丙氨酸(制剂例24)、3.0质量％N-环己基-DL-丙氨酸(制剂例25)、3.0质量％N-环己基-D-丙氨酸(制剂例26)、3.0质量％N-苯磺酰基-L-丝氨酸(制剂例27)、3.0质量％N-苯磺酰基-DL-丝氨酸(制剂例28)、3.0质量％N-苯磺酰基-D-丝氨酸(制剂例29)、3.0质量％N-苯磺酰基-L-丙氨酸(制剂例30)、3.0质量％N-苯磺酰基-DL-丙氨酸(制剂例31)、3.0质量％N-苯磺酰基-L-丙氨酸(制剂例32)。
制剂例33化妆水
成分                                配合量(质量％)
(醇相)
(1)乙醇                             10.0
(2)油醇                             0.1
(3)POE(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯    0.5
(4)POE(15)月桂基醚                  0.5
(5)防腐剂              适量
(6)香料                适量
(水相)
(7)N-环己基甘氨酸      3.0
(8)甘氨酰甘氨酸        1.0
(9)1，3-丁二醇         6.0
(10)甘油               4.0
(11)离子交换水         余量
(制备方法)
分别制备水相、醇相，然后混合。
制剂例34～65化妆水
配合以下配合量的成分以取代制剂例33成分中的3.0质量％N-环己基甘氨酸，与制剂例33同样地制备制剂例34～65的化妆水。调节离子交换水的配合量，使所有制剂例的总配合量为100质量％。3.0质量％N-甲基-L-丝氨酸(制剂例34)、3.0质量％N-甲基-DL-丝氨酸(制剂例35)、3.0质量％N-甲基-D-丝氨酸(制剂例36)、3.0质量％N-乙基-L-丝氨酸(制剂例37)、3.0质量％N-乙基-DL-丝氨酸(制剂例38)、3.0质量％N-乙基-D-丝氨酸(制剂例39)、3.0质量％N-甲基-L-丙氨酸(制剂例40)、3.0质量％N-甲基-DL-丙氨酸(制剂例41)、3.0质量％N-甲基-D-丙氨酸(制剂例42)、3.0质量％N-乙基-L-丙氨酸(制剂例43)、3.0质量％N-乙基-DL-丙氨酸(制剂例44)、3.0质量％N-乙基-D-丙氨酸(制剂例45)、3.0质量％N-苄氧羰基-L-丝氨酸(制剂例46)、3.0质量％N-苄氧羰基-DL-丝氨酸(制剂例47)、3.0质量％N-苄氧羰基-D-丝氨酸(制剂例48)、3.0质量％N-苄氧羰基-L-丙氨酸(制剂例49)、3.0质量％N-苄氧羰基-DL-丙氨酸(制剂例50)、3.0质量％N-苄氧羰基-D-丙氨酸(制剂例51)、3.0质量％N-环己基-DL-丝氨酸(制剂例52)、3.0质量％N-环己基-L-丝氨酸(制剂例53)、3.0质量％N-环己基-D-丝氨酸(制剂例54)、3.0质量％N-环己基-L-丙氨酸(制剂例55)、3.0质量％N-环己基-DL-丙氨酸(制剂例56)、3.0质量％N-环己基-D-丙氨酸(制剂例57)、3.0质量％N-苯磺酰基甘氨酸(制剂例58)、3.0质量％N-苯磺酰基-L-丝氨酸(制剂例59)、3.0质量％N-苯磺酰基-DL-丝氨酸(制剂例60)、3.0质量％N-苯磺酰基-D-丝氨酸(制剂例61)、3.0质量％N-苯磺酰基-L-丙氨酸(制剂例62)、3.0质量％N-苯磺酰基-DL-丙氨酸(制剂例63)、3.0质量％N-苯磺酰基-L-丙氨酸(制剂例64)、1.0质量％N-环己基甘氨酸和1.0质量％苄氧羰基-L-丝氨酸(制剂例65)
制剂例66雪花膏(cream)
成分                     配合量(质量％)
(1)硬脂醇                 6.0
(2)硬脂酸                 2.0
(3)氢化羊毛脂             4.0
(4)角鲨烷                 9.0
(5)辛基十二烷基醇         10.0
(6)1，3-丁二醇            6.0
(7)PEG1500                4.0
(8)POE(25)鲸蜡基醇醚      3.0
(9)单硬脂酸甘油酯         2.0
(10)N-环己基-DL-丙氨酸    3.0
(11)ACES                  1.0
(12)生育酚                0.1
(13)纯净水                余量
(制备方法)
向(13)纯净水中加入(6)、(7)，并加热调节至70℃。将(1)～(5)加热熔化后加入(8)～(9)、(12)，调节至70℃。向其中添加(10)和(11)。将其加入到之前的水相中，用匀浆器使乳化颗粒均匀，脱气、过滤、冷却，得到雪花膏。
制剂例67～98雪花膏
配合以下配合量的成分以取代制剂例66成分中的3.0质量％N-环己基-DL-丙氨酸，与制剂例66同样地制备制剂例67～98的雪花膏。调节纯净水的配合量，使所有制剂例的总配合量为100质量％。3.0质量％N-甲基-L-丝氨酸(制剂例67)、3.0质量％N-甲基-DL-丝氨酸(制剂例68)、3.0质量％N-甲基-D-丝氨酸(制剂例69)、3.0质量％N-乙基-L-丝氨酸(制剂例70)、3.0质量％N-乙基-DL-丝氨酸(制剂例71)、3.0质量％N-乙基-D-丝氨酸(制剂例72)、3.0质量％N-甲基-L-丙氨酸(制剂例73)、3.0质量％N-甲基-DL-丙氨酸(制剂例74)、3.0质量％N-甲基-D-丙氨酸(制剂例75)、3.0质量％N-乙基-L-丙氨酸(制剂例76)、3.0质量％N-乙基-DL-丙氨酸(制剂例77)、3.0质量％N-乙基-D-丙氨酸(制剂例78)、3.0质量％N-苄氧羰基-L-丝氨酸(制剂例79)、3.0质量％N-苄氧羰基-DL-丝氨酸(制剂例80)、3.0质量％N-苄氧羰基-D-丝氨酸(制剂例81)、3.0质量％N-苄氧羰基-L-丙氨酸(制剂例82)、3.0质量％N-苄氧羰基-DL-丙氨酸(制剂例83)、3.0质量％N-苄氧羰基-D-丙氨酸(制剂例84)、3.0质量％N-环己基-DL-丝氨酸(制剂例85)、3.0质量％N-环己基-L-丝氨酸(制剂例86)、3.0质量％N-环己基-D-丝氨酸(制剂例87)、3.0质量％N-环己基-L-丙氨酸(制剂例88)、3.0质量％N-环己基-D-丙氨酸(制剂例89)、3.0质量％N-环己基甘氨酸(制剂例90)、3.0质量％N-苯磺酰基甘氨酸(制剂例91)、3.0质量％N-苯磺酰基-L-丝氨酸(制剂例92)、3.0质量％N-苯磺酰基-DL-丝氨酸(制剂例93)、3.0质量％N-苯磺酰基-D-丝氨酸(制剂例94)、3.0质量％N-苯磺酰基-L-丙氨酸(制剂例95)、3.0质量％N-苯磺酰基-DL-丙氨酸(制剂例96)、3.0质量％N-苯磺酰基-L-丙氨酸(制剂例97)、1.0质量％N-环己基甘氨酸和1.0质量％苯磺酰基-L-丝氨酸(制剂例98)。
制剂例99雪花膏
成分                         配合量(质量％)
(1)硬脂酸                    5.0
(2)硬脂醇                    4.0
(3)肉豆蔻酸异丙酯            18.0
(4)单硬脂酸甘油酯            3.0
(5)丙二醇                    10.0
(6)N-苯甲酰基-β-氨基丙酸    1.0
(7)N-环己基-L-丝氨酸         2.0
(8)甘氨酰甘氨酸              1.0
(9)氢氧化钾       0.2
(10)亚硫酸氢钠    0.01
(11)防腐剂        适量
(12)香料          适量
(13)离子交换水    余量
(制备方法)
向离子交换水中加入丙二醇、N-苯甲酰基-β-氨基丙酸、N-环己基-L-丝氨酸、甘氨酰甘氨酸和氢氧化钾并溶解，加热，保持70℃(水相)。混合其它成分，加热熔化，保持70℃(油相)。向水相中缓慢加入油相，进行预备乳化，用匀浆器进行均匀乳化，然后一边充分搅拌一边冷却至30℃。
制剂例100美容液
成分                        配合量(质量％)
(A相)
(1)乙醇(95％)               10.0
(2)POE(20)辛基十二烷基醇    1.0
(3)泛酰乙基醚               0.1
(4)ASDA·4Na                1.5
(5)对羟基苯甲酸甲酯         0.15
(6)乙醇                     10.0
(B相)
(7)氢氧化钾                 0.1
(C相)
(8)甘油                     5.0
(9)双丙甘醇                 10.0
(10)N-苄氧羰基-L-丝氨酸     2.0
(11)羧基乙烯基聚合物        0.2
(12)纯净水                  余量
(制备方法)
将A相、C相分别均匀溶解，向C相中加入A相，溶解。接着加入B相，混合。
制剂例101乳液
成分                       配合量(质量％)
(1)硬脂酸                  2.5
(2)鲸蜡醇                  1.5
(3)凡士林                  5.0
(4)液体石蜡                10.0
(5)POE(10)单油酸酯         2.0
(6)PEG1500                 3.0
(7)三乙醇胺                1.0
(8)N-苯磺酰基-DL-丝氨酸    0.5
(9)亚硫酸氢钠              0.01
(10)对羟基苯甲酸乙酯       0.3
(11)羧基乙烯基聚合物       0.05
(12)香料                   适量
(13)离子交换水             余量
(制备方法)
将羧基乙烯基聚合物溶解于少量的离子交换水中(A相)。向其余的离子交换水中加入PEG1500、N-苯磺酰基-DL-丝氨酸和三乙醇胺，加热溶解，保持70℃(水相)。混合其它成分，加热熔化，保持70℃(油相)。向水相中加入油相进行预备乳化，加入A相，用匀浆器进行均匀乳化，然后一边充分搅拌一边冷却至30℃。
制剂例102凝胶
成分           配合量(质量％)
(1)95％乙醇    10.0
(2)双丙甘醇                                 15.0
(3)POE(15)油醇醚                            2.0
(4)N-甲基-DL-丝氨酸                         1.0
(5)亚硫酸氢钠                               0.03
(6)羧基乙烯基聚合物(“カ一ボポ一ル941”)    1.0
(7)苛性钾                                   0.15
(8)L-精氨酸                                 0.1
(9)香料                                     适量
(10)防腐剂                                  适量
(11)纯净水                                  余量
(制备方法)
将(4)和(6)均匀溶解于(11)纯净水中(水相)。另一方面，将(2)、(3)和(5)、(9)、(10)溶解于(1)中，将其添加到水相中。接着，用(7)、(8)中和并增稠，得到凝胶。
制剂例103面膜
成分                   混合量(质量％)
(A相)
双丙甘醇                5.0
 POE(60)氢化蓖麻籽油    5.0
(B相)
橄榄油                  5.0
乙酸生育酚              0.2
对羟基苯甲酸乙酯        0.2
香料0.2
(C相)
N-苄氧羰基-L-丙氨酸     1.0
亚硫酸氢钠              0.03
聚乙烯醇                13.0
(皂化度90、聚合度2000)
乙醇          7.0
离子交换水    余量
(制备方法)
将A相、B相、C相分别均匀溶解，向A相中加入B相，溶解。接着将它们加入到C相中，混合。
制剂例104剥离式面膜
成分               混合量(质量％)
(醇相)
95％乙醇           10.0
POE(15)油醇醚      2.0
防腐剂             适量
香料               适量
(水相)
N-乙基-L-丝氨酸    3.0
谷胱甘肽           3.0
熊果苷             3.0
聚乙烯醇           12.0
PEG1500            1.0
离子交换水         余量
(制备方法)
在80℃制备水相，冷却至50℃。接着在室温下添加所制备的醇相，然后均匀混合，放置冷却。
制剂例105含粉末面膜
成分        配合量(质量％)
(醇相)
95％乙醇    2.0
防腐剂                 适量
香料                   适量
色料                   适量
(水相)
N-苯磺酰基-L-丙氨酸    3.0
丙二醇                 7.0
锌白                   25.0
高岭土                 20.0
离子交换水             余量
(制备方法)
室温下均匀制备水相。接着在室温下添加所制备的醇相，均匀混合。
制剂例106固态粉状粉底
成分                          配合量(质量％)
(1)滑石粉                     15.0
(2)绢云母                     10.0
(3)球状尼龙粉末               10.0
(4)多孔性硅酸酐粉末           15.0
(5)氮化硼                     5.0
(6)二氧化钛                   5.0
(7)氧化铁                     3.0
(8)硬脂酸锌                   5.0
(9)N-环己基-DL-丙氨酸         3.0
(10)液体石蜡                  余量
(11)三异辛酸甘油酯            15.0
(12)脱水山梨糖醇倍半油酸酯    1.5
(13)防腐剂                    适量
(14)香料                      适量
(制备方法)
在将(1)～(8)的各成分混合粉碎，将混合了(9)～(14)各成分的混合物加入其中，搅拌混合，在容器中成型，得到固态粉状粉底。
制剂例107油包水型乳化粉底
成分                        混合量(质量％)
(1)球状尼龙                 10.0
(2)多孔性硅酸酐粉末         8.0
(3)云母钛                   2.0
(4)有机硅处理的绢云母       2.0
(5)有机硅处理的云母         12.0
(6)有机硅处理的二氧化钛     5.0
(7)有机硅处理的氧化铁       2.0
(8)离子交换水               余量
(9)N-环己基-N-甲基甘氨酸    3.0
(10)十甲基环五硅氧烷        18.0
(11)聚二甲基硅氧烷          5.0
(12)角鲨烷                  1.0
(13)POE改性聚二甲基硅氧烷   2.0
(14)防腐剂                  适量
(15)香料                    适量
(制备方法)
将(9)～(15)的各成分均匀混合溶解，向其中加入混合粉碎的(1)～(7)并分散。向该分散液中加入(8)，乳化，填充到容器中，得到油包水型乳化粉底。
工业实用性
本发明的通式(1)所示的α-氨基酸衍生物及其盐具有优异的抑制角化不全的功能、收缩毛孔的功能、防止/改善皮肤粗糙的功能，因此，作为角化不全抑制剂、毛孔收缩剂、皮肤粗糙防止/改善剂，例如可在包括准医药品的化妆品、药品、食品等各种领域应用。另外，上述通式(1)所示的α-氨基酸衍生物及其盐可特别配合在皮肤外用组合物中，作为具有角化不全抑制功能、毛孔收缩功能、皮肤粗糙防止/改善功能等功能的皮肤外用组合物，在包括准医药品的化妆品、药品等领域应用。

Claims (2)

1.选自N-乙基-L-丝氨酸、N-乙基-DL-丝氨酸、N-乙基-D-丝氨酸、N-甲基-L-丙氨酸、N-甲基-DL-丙氨酸、N-甲基-D-丙氨酸、N-乙基-L-丙氨酸、N-乙基-DL-丙氨酸、N-乙基-D-丙氨酸、N-苄氧羰基-L-丝氨酸、N-苄氧羰基-DL-丝氨酸、N-苄氧羰基-D-丝氨酸、N-苄氧羰基-L-丙氨酸、N-苄氧羰基-DL-丙氨酸、N-苄氧羰基-D-丙氨酸、N-环己基甘氨酸、N-环己基-DL-丝氨酸、N-环己基-L-丝氨酸、N-环己基-D-丝氨酸、N-环己基-L-丙氨酸、N-环己基-DL-丙氨酸、N-环己基-D-丙氨酸、N-苯磺酰基甘氨酸、N-苯磺酰基-L-丝氨酸、N-苯磺酰基-DL-丝氨酸、N-苯磺酰基-D-丝氨酸、N-苯磺酰基-L-丙氨酸、N-苯磺酰基-DL-丙氨酸、N-苯磺酰基-D-丙氨酸以及它们的盐中的一种或两种以上化合物用于制备角化不全抑制剂或毛孔收缩剂的用途。
2.选自N-苄氧羰基-L-丝氨酸、N-苄氧羰基-DL-丝氨酸、N-苄氧羰基-D-丝氨酸、N-环己基甘氨酸、N-苯磺酰基甘氨酸以及它们的盐中的一种或两种以上化合物的权利要求1所述的用途。
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