WO2006104280A1 - 糖尿病の予防・治療剤 - Google Patents

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Nobuo Cho
Shizuo Kasai
Toshiro Yamashita
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Takeda Pharmaceutical Company Limited
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    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Definitions

  • the present invention relates to a 1 1 3-hydroxysteride dehydrogenase 1 inhibitor useful as a medicament for the prevention of diabetes, insulin resistance, obesity, dyslipidemia, hypertension, etc. »J.
  • I de dehydrogenase 1 (ll jS- hy droxysteroidde hy drogenasetye 1, herein, 1 1 also abbreviated HSD 1 and) is inactive Darco corticoid (co r ⁇ isone or other Is an enzyme that transforms 1 1- ketosteroid) into active gnoreco-conreticoid (cortiso 1 or other 1 1 / 3-: hydroxysteroid), and is responsible for the regeneration of darcocorticoide in tissues (En docrinol 142: 137 1-1 376, 200 1).
  • mice with high expression of 11 1 HSD 1 have been found to have diabetes, impaired glucose tolerance, insulin resistance, obesity, abnormal lipid metabolism (increased serum tridalycelide and free fatty acid), hypertension, etc.
  • 1 1 / 3 the excess produced by HSD 1
  • the active form of darcocorticoid causes the pathological condition described above.
  • darcocorticoids enhance gluconeogenesis and suppress glycolysis in the liver; suppress sugar uptake in fat, promote fat ⁇ and increase free fatty acid; suppress sugar uptake in muscle Have been reported (N ippon Rinsho 60: 280-285, 2002).
  • mice lacking 1 1 / 3- HSD 1 showed a decrease in glucose neoplasia and darikogen ⁇ in the fasted moon, and resistance to increased blood sugar when fed a high-fat diet '14 (Proc Na tl Ac ad Sci USA 94: 149 24-14929, 1997), and a decrease in plasma triglyceride, along with an increase in HDL cholesterol (JB iol Ch em 276 : 41293- 41300, 2001) 11
  • One inhibitor of HSD 1 is at least one of hyperglycemia, obesity, dyslipidemia, hypertension, metapolytic syndrome (type 2 diabetes, glucose intolerance or insulin resistance) It is expected to improve obesity. Abnormal lipid metabolism, hypertension or microalbuminuria, etc. in combination with at least two.
  • R 2 R is R 5 — S0 2 — N (R 4 ) — L— (R 4 : H, hydrocarbon group; R 5 : hydrocarbon group; L: substituted A good linker), or both form a ring substituted with R 5 — S0 2 — N (R 4 ) —L—; R 3 : H, substituent (oxo group, etc.); X: S, O , NR 6 , C (R 7 ) (R 8 ) (R 6 , R 7 , R 8 : H hydrocarbon group)] (for example, see WO 2004/0372 51 pamphlet).
  • ring B C 3 _ 8 cycloalkyl, saturated or partially saturated, heterocyclic ring 3-7 membered saturated or partially saturated (either 0 two R 5 (R 5: H, O, C: 6 alkyl, etc.)): X: O, S; Z: Bond, (CR 1S R 15 )! (R 15: H, C 1 one 4 alkyl, OH and the like; 1: 1- 3); R 2: 0- 5 amino R 7: is substituted with (R 7 8 alkyl Le, C 1, OH, etc.) Good Ce—.
  • COX cycloxygenase
  • R 9 H, - ( C (R 10) (R 10)) nR 11 (R 10: H or the like; R 11: H, optionally substituted C 6 - 10 Ariru like; n: Q: — CH (OH) — CH 2 —, —CH (NHR 13 ) — CH 2 —; Z: O, S, NH; J: R 14 (R 14 : H, substituted 6 alkyl etc.), 1 (C (R 14 )
  • the object of the present invention is to provide 11 ⁇ -hydroxysteride dehydrogenase 1 inhibitors useful as pharmaceuticals such as diabetes, insulin resistance ', obesity, abnormal lipid metabolism, hypertension, etc. This effort is
  • R 1 represents an optionally substituted cyclic group
  • R 2 represents a hydrogen atom or an optionally substituted cyclic group
  • X represents ⁇ or CR 3 (R 3 represents a 7-element atom or a substituent);
  • L 1 and L 2 may be the same or different and each represents a bond, an optionally substituted divalent aliphatic hydrocarbon group, or one of the formulas: (a kn 1 ) m — Y— (a kn 2 ) n — (a kn 1 and a kn 2 are the same or different and each may be an optionally substituted Ci- 6 alkylene group; m and n are the same or different and each represents 0 or 1; Y 1 O—, 1 S—, 1 SO—, 1 S0 2 —, 1 NR 4 —, 1 S0 2 NR 4 — or 1 NR 4 S0 2 — (R 4 may be a hydrogen atom or substituted A group represented by the following:
  • Ring A represents an optionally substituted nitrogen-containing 4- to 7-membered non-aromatic heterocyclic ring, and the non-aromatic heterocyclic ring may be condensed with an optionally substituted ring.
  • a salt thereof (hereinafter abbreviated as compound (1)) or a prodrug thereof, 11 3 -hydroxysteride dehydrogenase 1 inhibitor;
  • a cyclic group represented by R 1 is C 3 - a 6 cycloalkyl group, agent of [1] Symbol placement;
  • a method for inhibiting 11-hydroxysteride dehydrogenase 1 in a mammal comprising administering the compound (1) or a prodrug thereof to the mammal;
  • R la ' is an optionally substituted non-aromatic cyclic group
  • non-aromatic cyclic group may be condensed with a benzene ring C.
  • the non-aromatic cyclic group has, as a substituent, R ′ -E- (E is one S (O) t one CHR e —, — CHR e NR e —, — C (O) — NR e —, 1 NR e — C (O) NR e —, 1 S0 2 — NR e — or 1 NR e — S0 2 NR e — (t represents an integer of 0— 2; R e represents a hydrogen atom or an alkyl group) the; R, is optionally substituted C 6 even if - 10 Ariru groups or having no) a group represented by a 5- optionally substituted showing a 10-membered aromatic heterocyclic group);
  • R 2a ′ represents an optionally substituted cyclic group (provided that the cyclic group is not a non-aromatic heterocyclic group);
  • L 2a ′ is a 6 alkylene group
  • R 3a represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydroxy group, an optionally substituted les, a mercapto group, an optionally substituted amino group or an acyl group
  • R 4a and R 5a are the same or different and each represents a hydrogen atom or a substituent. Or a salt thereof (hereinafter abbreviated as compound (2a));
  • a non-aromatic silicon ring group (10) a carboxyl group and an alkoxy one carbonyl which may be substituted with 1 a stone 3 substituents selected from the group C 2 - 6 alkenyl group;
  • la 'aromatic cyclic group represented by is a C 7 _ 10 bridges over hydrocarbon group, and R 2a' is a phenyl group having a substituent at the para position, the compound (2 a);
  • a carboxyl group Contact Yopi C ⁇ 1 a stone 3 may be substituted with a substituent C 2 _ 6 alkenyl group selected from alkoxy Ichiriki Ruponiru group;
  • a substituent is, which may be C _ 6 alkyl group
  • a force / levamoyl group optionally mono- or di-substituted with a substituent selected from (ix) (a) 6 alkyl groups which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from hydroxy group
  • An aromatic heterocyclic group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from: (X) substituted with a d- 6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms; An aromatic heterocyclic monooxy group,
  • a non-aromatic heterocyclic group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
  • omega 1 to 3 substituents substituted by C i _ 6 optionally alkyl sulfonyl Le group selected from Okiso group optionally substituted non-aromatic heterocyclic group Oyopi halogen atom,
  • R 6 and R 7 are the same or different and are each selected from the following (a) to (f):
  • (C-1) a C-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a hydroxy group and a halogen atom, (c-2) carboxyl group,
  • Non-aromatic heterocyclic group optionally substituted with 1 to 3 selected substituents
  • R 3a is a hydrogen atom, compound (2 a);
  • R 4a is a hydrogen atom, compound (2 a);
  • R 5a is a hydrogen atom, Compound (2a);
  • the 1 1 / 3-hydroxysteroide dehydrogenase 1 inhibitor of the present invention has excellent activity and is useful as a pharmaceutical for prophylactic / therapeutic agents such as diabetes, insulin resistance, obesity, dyslipidemia, and hypertension. It is. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
  • halogen atom in the present specification means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom unless otherwise specified.
  • the “0 to 3 alkylenedioxy group” in the present specification means methylenedioxy, ethylenedioxy and the like, unless otherwise specified.
  • 6 alkyl group in the present specification means methyl, ethyl, propi / re, isopropinole, buty / re, isoptyl, sec-petite / re, tert-peptinole, pentinore, isopentinore, neopentinore 1-ethyl / lepropyl, hexenole, isohexyl, 1,1-dimethino reptinole, 2,2-dimethylino reptinole, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl and the like.
  • rc ⁇ 6 alkoxy group in the present specification means methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, ptoxy, isoptoxy, sec-butoxy, tert-ptoxy and the like.
  • 0 ⁇ 6 alkoxy monocarbonyl group in the present specification includes methoxy power / repo-nore, ethoxycanolevolunore, propoxy force / repinole, tert-butoxynoleponore and the like. means.
  • 0 ⁇ 6 alkyl monocarbonyl group in the present specification includes acetyl, propanol, butanol, 2-methylpropanoyl, pentanoinole,
  • 0 ⁇ 6 alkylsulfonyl group in this specification refers to methinolesnorephoni / les, ethinoresnorephonyl, propinolesnorefunole, isopropyl / resnorephonyl, butinoles / lehoninore, etc. means.
  • the definition of each symbol in Formula (1) will be described in detail.
  • X is preferably CR 3 (R 3 represents a hydrogen atom or a substituent).
  • Examples of the substituent represented by R 3 include “optionally substituted hydrocarbon group”, “optionally substituted heterocyclic group”, “optionally substituted hydroxy group”, “substituted”. And an optionally substituted mercapto group ”,“ optionally substituted amino group ”,“ cyano group ”,“ nitro group ”,“ acyl group ”,“ halogen atom ”and the like.
  • Examples of the “hydrocarbon group” of the “optionally substituted hydrocarbon group” include: Alkyl group, C 2 - 1 0 alkenyl group, ⁇ 2 -1 0 Aruki - le group, C. ⁇ 1 0 Mouth alkyl group, c 3 - 1 0 cycloalkenyl group.
  • alkyl group examples include methyl, ethyl, propyl, isopropinole, petitnore, isobutinole, sec-petitinole, tert-butinole, pentinore, isopenchi / re, neopenti 11eti / repropi / re, hex / Les, isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl and the like.
  • C 2 1 10 alkenyl groups include, for example, ethenyl, 1-propenyl, 2-propenore, 2-methinore 1 1 probe, 1-butenol, 2-peptenol, 3 —Butul, 3-Methyl-2-Putur, 1-Pentel, 2-Pentul, 3-Pentenore, 4-Pentenore, 4-Methinore 3-Pentenore, 1-Hexenore, 3-Hexenyl , 5-hexyl, 1-heptul, 1-octatur and the like.
  • C 2 _ 1 0 alkynyl group includes, for example, etul, 1-propynyl, 2-propylinole, 1-butininole, 2-petitinole, 3-butynole, 1-pentulyl, 2-pentynino, 3-pentyninore 4 1-pentinole, 1-hexinole, 2-hexinole, 3-hexinole, 4-1-hexinole, 51-hexininore, 1-1-heptunole, 1-octynyl.
  • Examples of the C 3 — 10 cycloalkyl group include cyclopropyl, cycloptyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like.
  • C 3 - 1 0 cycloalkenyl group such as 2-cyclopentene one 1-I le, 3-cyclopentene one 1 Inore, 1-cyclopropyl hexene one 1 Inore, hexene one 1-I le to 2 consequent opening, Examples include 3-cyclohexene 1-yl.
  • the C 4 _ 10 cycloalkadienyl group for example, 2, 4 Shikuropentaji E down one 1- I / Les, 2, to 4-cyclopropyl Kisajen 1 Inore, 2, key Sajen 1 I le to 5-cyclopropyl Etc.
  • Additional c 3 - 10 cycloalkyl group, c 3 _ 10 cycloalkenyl group, c 4 - 10 cycloalkyl alkadienyl group may be condensed with a benzene ring, respectively, as such condensed ring group, for example, Indanyl, dihydronaphthyl, tetrahydronaphthyl, fluorenyl and the like can be mentioned.
  • a bridged hydrocarbon group or the like is also fisted as the hydrocarbon group.
  • the 14 Ariru group for example, Hue - - C 6 Honoré, naphthyl, anthryl, full phenanthryl, Asenafuchireniru, Bifue two Lil and the like. Of these, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like are preferable.
  • the C 7 _ 13 Ararukiru group e.g., benzyl, phenethyl, Nafuchirume chill, Bifue two Rirumechiru, and the fist down.
  • Ariruaruke - The group, for example, styryl and the like.
  • Alkyl group Exemplified as the “hydrocarbon group”;
  • Alkyle group C 2 — 10 Alkynyl group may have 1 to 3 substituents at substitutable positions.
  • C 3 — i 0 cycloalkyl group eg, cyclopropyl, cyclohexyl
  • substituted with 1 to 3 substituents selected from (i) to (xi) below C 6 — 14 aryl group eg, Huehnole, Naphthyl
  • a hydroxy group an alkyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom
  • Aromatic and heterocyclic groups which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the following (i) to (ix) (eg, Cheninole, Furyl, Pyridi / Le, Oxazolyl, Thia) Zolyl, tetrazolyl, oxadiazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, quinolyl, indolyl)
  • Ci-e alkyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and a hydroxy group;
  • substituents selected from the following (i) to (vii) (eg, tetrahydrofuryl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperidyl, Pyrrolidinyl, piperazinyl, dioxolyl, dioxolael, 1,3-dihydro-1,2-benzofuranyl, thiazoliduryl, oxazolidinyl, imi
  • a C- 6 alkyl alkyl sulfonyloxy group eg, acetyloxy, tert-butylcarbonyloxy
  • C 6 i i 4- amino group may be mono- or di-substituted with a substituent selected from aryl sulfo group
  • aromatic heterocyclic group eg, pyridyl
  • alkyl group optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups, C 3 — i 0 cycloalkyl monocarbonyl group (eg, cyclopropylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl) which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from
  • (X) a non-aromatic heterocyclic group optionally substituted with an oxo group (eg, 1,3-dihydro-2H-isoindole1-2-yl group) and one or three selected from halogen atoms Optionally substituted by a substituent — 6 alkylsulfonyl group,
  • an oxo group eg, 1,3-dihydro-2H-isoindole1-2-yl group
  • halogen atoms Optionally substituted by a substituent — 6 alkylsulfonyl group
  • R 6 and R 7 are the same or different and are each selected from the following (a) to (f):
  • (c-1) a hydroxy group optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from halogen atoms — 6 alkyl groups,
  • R 6 and R 7 together with the adjacent nitrogen atom form an optionally substituted nitrogen-containing heterocycle (eg, pyrrolidine)),
  • a non-aromatic heterocyclic group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from (for example, piperagelcar);
  • Ci-6 alkoxy-canolevue / re-group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms; (9) C 7 — 1 3 aralkyloxycarbonyl group (eg, benzyloxycarbonyl);
  • (10) 1 to 3 C _ 6 may be substituted with a halogen atom alkylsulfenyl Honiru group
  • an aromatic heterocycle d- 6 alkyl group eg, furfuryl
  • Ci- 6 alkoxy group optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from the following (i) to (xiv)
  • (c) may be substituted with 1 to 3 halogen atoms.
  • aromatic heterocyclic groups eg, pyridyl, furyl
  • a C 6 _ i 4 aryl group (eg, phenyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
  • a carpamoyl group which may be mono- or di-substituted with a substituent selected from: (xi) (a) a hydroxy group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from halogen atoms C _ 6 alkyl groups,
  • An aromatic heterocyclic group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from (eg, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, benzothiazolyl, oxadiazolyl),
  • a non-aromatic heterocyclic group e.g., pyrrolidinyl, morpholinyl, dihydroisoindolyl
  • 1 to 3 substituents selected from
  • 1 to 3 halogen may be substituted by atoms C 2 - 6 Arukeniruo alkoxy group;
  • Aromatic heterocyclic-oxy group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from the following (i) to (ii) (eg, pyridyloxy)
  • a halogen atom (ii) a halogen atom; (23) an alkyl monocarbonyloxy group (eg, acetyloxy, tert-petitenorecanoxy / reoxy);
  • Tree 6 alkyl monosilyloxy groups eg, trimethylsilyloxy, triethylsilyloxy, tert-butyl / redimethylsilyloxy
  • a 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring containing at least one nitrogen atom in addition to the element atom, and further containing 1 to 2 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom can be mentioned.
  • Preferable examples of the nitrogen-containing heterocycle include pyrrolidine. Imidazolidine, virazolidine, piperidine, piperazine, monoreforin, timomorpholine and the like.
  • the nitrogen-containing heterocycle may have 1 to 3 (preferably 1 or 2) substituents at substitutable positions.
  • substituents include:
  • Cycloalkyl group C 3 - 10 cycloalkenyl group, C 4 _ 10 cycloalkadienyl group, C 6 - 14 Ariru group. 7-2 13 Ararukiru group, C 8 one 13 ⁇ reel alkenyl group, C 3 - 10 cycloalkyl one
  • the bridging hydrogen group may have 1 to 5 substituents, preferably 1 to 3 substituents at substitutable positions.
  • Ci- 6 alkyl monocarbamoyloxy group eg, ethylca / rebamoyloxy
  • X an aromatic heterocyclic group (eg, oxaziazolyl) optionally substituted with C 64 4 aryl group (eg, fur) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms,
  • a non-aromatic heterocyclic monocarbonyl group eg, pyrrolidinylcarbonyl, piperazinylcarbonyl
  • a non-aromatic heterocyclic monocarbonyl group eg, pyrrolidinylcarbonyl, piperazinylcarbonyl
  • heterocyclic group J in the “optionally substituted heterocyclic group” include an aromatic heterocyclic group and a non-aromatic heterocyclic group.
  • examples of the aromatic heterocyclic group include 4 to 7 members (preferably containing 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring constituent atom). And 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic groups and aromatic aromatic heterocyclic groups.
  • examples of the condensed aromatic heterocyclic group include a ring constituting these 4 to 7-membered monocyclic aromatic heterocyclic groups, a 5- or 6-membered ring containing 1 to 2 nitrogen atoms, and 1 And a group derived from a ring in which one or two 5-membered rings or benzene rings containing a sulfur atom are condensed.
  • aromatic heterocyclic group As preferable examples of the aromatic heterocyclic group,
  • Furyl eg, 2-furyl, 3-furyl
  • Cenyl eg, 2-Ciel, 3-phenyl
  • Pyridyl eg, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl
  • Pyrimidinyl eg, 2 —Pyrimidinyl, 4-1-pyrimidinyl, 5--pyrimidinyl, 6-1-pyrimidininole
  • pyridazin 2 / re eg, 3 ⁇ ”pyridazinyl, 4-1-pyridazinyl
  • Pyrazinole eg, 2-pyrazinole
  • pyrrolinole eg, 1-pyrrolinole, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl
  • imidazolyl eg, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl.
  • Quinolyl eg, 2-quinolyl, 3-quinolyl, 4-quinolyl, 6-quinolyl
  • isoquinolyl eg, 3-isoquinolyl
  • quinazolyl eg, 2-quinazolyl, 4-quinazolyl
  • quinoxalyl eg, 2-quinoxalyl
  • benzofurinole eg, 2-benzofurinole, 3-benzofuryl / le
  • benzocenylole eg, 2-benzocenyl, 31-benzozenyl
  • benzoxazolyl eg, 2-benzoxanol) Zolyl
  • benzisoxazoli / res eg, 7-benzisoxazolyl
  • benzothiazolyl eg, 2-benzothiazolyl
  • benzimidazolyl eg, benzimidazole 1-yl, benzimidazole 1 2-yl, benzimidazole 5-y
  • Non-aromatic heterocyclic groups include, for example, 4 to 7 members (preferably 5 to 5) containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atom, sulfur atom and nitrogen atom in addition to carbon atoms as ring constituent atoms. Or a 6-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group and a condensed non-aromatic heterocyclic group.
  • fused non-aromatic heterocyclic group examples include, for example, a ring constituting these 4- to 7-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group, and a 5- or 6-membered ring containing 1 to 2 nitrogen atoms, And a group derived from a ring condensed with one or two 5-membered rings or benzene rings containing one sulfur atom.
  • non-aromatic heterocyclic group examples include pyrrolidinyl (eg, 1-pyrrolidinyl), piperidinyl (eg, piperidino, 2-piperidinyl, 3-piperidinyl, 4-piperidinyl), morpholyl (eg, morpholino), Thiomorpholinyl (eg, thiomorpholino), piperazinyl (eg, 1-piperazinyl, 2-piperaduryl, 3-piperadul), hexamethyleneiminyl (eg, hexamethyleneimine-1-yl), oxazolidinyl (eg, Oxazolidin-1-yl), oxazolinyl (eg, oxazoline-1-yl), thiazolidinyl (eg, thiazolidin-3-yl), thiazolinyl (eg, thiazoline-3-yl), imidazolidinyl (eg, Imidazolidine 3-yl
  • heterocyclic group in the “optionally substituted heterocyclic group” may have 1 to 3 substituents at substitutable positions.
  • substituents include the “hydrocarbon group” in the “optionally substituted hydrocarbon group”. Examples thereof include those exemplified as the substituent that the cycloalkyl group or the like may have.
  • hydroxy group which may be substituted for example, it may be substituted respectively, d-io alkyl group, c 2 - 10 Aruke - le group, c 3 _ 10 Shikuroa alkyl group, C 3 - 10 cycloalkenyl group, c 6 — 14 aryl group, c 7 — 13 aralkyl group, C 8 — 13 aryl alkenyl group, C — 6 alkyl monocarbonyl group, 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group, condensed aromatic Examples thereof include a hydroxy group which may be substituted with a substituent selected from a ring group and the like.
  • the 8 one 13 ⁇ reel alkenyl group those exemplified as the "hydrocarbon group”, respectively, in the "substituted optionally be charcoal hydrocarbon group optionally”.
  • the 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group is a 5- or 6-membered cyclic group among the “aromatic heterocyclic groups” exemplified as the “heterocyclic group” in the “optionally substituted heterocyclic group”. Things.
  • fused aromatic silicon ring group examples include those which are condensed ring groups among the “aromatic heterocyclic groups” exemplified as the “heterocyclic group” in the “optionally substituted heterocyclic group”. .
  • 3- aryl alkenyl group, 6-alkyl monocarbonyl group, 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group and condensed aromatic heterocyclic group may have 1 to 3 substituents at substitutable positions. Good.
  • 10 alkyl group, c 2 - The 10 substituent of alkenyl and alkyl Ichiriki Ruponiru group, exemplified as the "coal hydrocarbon group” of the "optionally substituted hydrocarbon group". Examples thereof include those exemplified as the substituent that the alkyl group and the like may have.
  • the "optionally substituted mercapto group” may be substituted respectively, C - 10 alkyl group, C 2 _ 10 alkenyl, C 3 - 10 Shikuroa alkyl group, c 3 - 10 Shikuroarukeyuru group, c 6 - 14 Ariru group, c 7 one 13 Ararukiru group, C 8 - 13 Ariruaruke - le group, CI- 6 alkyl one carbonyl group, 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group, fused aromatic heterocyclic group such as A mercapto group which may be substituted with a substituent selected from:
  • substituents examples include those exemplified as the substituent in the “optionally substituted hydroxy group”.
  • optionally substituted amino group may be substituted respectively, c - 10 alkyl group, c 2 - 10 Aruke - group, c 3 - 10 cycloalkyl group, 3 -10 Cycloalkenyl group, c 6 — 14 aryl group, c 7 — 13 aralkyl group, and 8 _ i 3 arylalkyl group; mono- or di-substituted with a substituent selected from an acyl group, etc.
  • a good amino group can be mentioned.
  • Examples of the 3 arylalkyl group include those exemplified as the “hydrocarbon group” in the “optionally substituted hydrocarbon group”.
  • Each arylalkyl group may have 1 to 3 substituents at substitutable positions.
  • the C 3 —i 0 cycloalkyl group exemplified as the “hydrocarbon group” of the “optionally substituted hydrocarbon group” may have one exemplified as a substituent.
  • acyl group exemplified as the substituent of the “optionally substituted amino group” include those similar to the “acyl group” exemplified as the “substituent” represented by the following R 3 .
  • Examples of the “acyl group” exemplified as the “substituent” represented by R 3 include, for example, the formula: one COR a , —CO—OR ⁇ —S0 2 ⁇ — SOR a , one CO—NR a , R b ′, 1 CS—NR a , R b , wherein R a represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group.
  • R 3 ′ and R are the same or different and each represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group or an optionally substituted hydroxy group, , R 3 ′ and R b ′ together with the adjacent nitrogen atom may form a nitrogen-containing complex ring or the like.
  • the “optionally substituted hydrocarbon group” and the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R a , R a ′ or R b ′ the “substituent” represented by R 3 respectively.
  • examples thereof include the same as the “optionally substituted hydrocarbon group” and the “optionally substituted heterocyclic group”.
  • the “optionally substituted hydroxy group” represented by R a ′ or R b ′ is the “optionally substituted hydroxy group” exemplified as the “substituent” represented by R 3. The same thing is mentioned.
  • nitrogen-containing heterocycle in the “optionally substituted nitrogen-containing heterocycle” formed by R a> and R b ′ together with the adjacent nitrogen atom, for example, at least one other than a carbon atom as a ring atom And a 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocycle which may further contain 1 to 2 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom.
  • the nitrogen-containing heterocycle include pyrrolidi Imidazolidine, virazolidine, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, oxopiperazine and the like.
  • the nitrogen-containing heterocycle may have 1 to 3 (preferably 1 or 2) substituents at substitutable positions.
  • C 3 ⁇ exemplified as the “hydrocarbon group” of the “optionally substituted hydrocarbon group”. Examples of the substituent which may be possessed by the cycloalkyl group and the like may be mentioned.
  • Halogen atom, cyano group, C i- 6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, — 6 alkoxy group, carboxyl group, C — 6 alkoxycarbonyl group, aromatic Selected from aromatic heterocyclic groups (eg, tetrazolyl, oxadiazolyl), non-aromatic heterocyclic groups (eg, oxoxadiazolyl) and force rubermoyl groups Optionally substituted with 1 to 3 substituents C 6 — 1 4 alkyl radicals (eg, benzoyl, 1 naphthoyl, 2-naphthoyl);
  • a carboxyl group, C 6 alkoxy one carbo - Le group and Karupamoiru group or al 1 to 3 is substituted with a substituent which _ i 4 ⁇ Li one optionally C 6 Ruoki sheet Ichiriki Ruponiru group selected ( Eg, phenylcarbonyl, naphthylcarbonyl);
  • Halogen atom optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from alkoxy groups — 6 alkyl groups, 0 7 _ 1 3 aralkyl groups.
  • 2 6- Alkenyloxy substituted mono- or di-substituted rubamoyl group
  • Ci-ealkylsulfonino group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from 6 alkoxy monocarbo yl groups (eg, methinoresnorephoni / re, force / repoxime) Chinores / Rehoninore);
  • alkyl group C 6 one 14 Ariru group, C 7 - 13 Ararukiru group, alkoxy group, forces Rupokishiru group, to 1 selected from C 6 alkoxy one carbonyl group
  • Rupokishiru group to 1 selected from C 6 alkoxy one carbonyl group
  • Aromatic heterocycles optionally substituted by (e.g.
  • R 3 is preferably
  • Halogen atom, C i-6 alkyl group Contact Yopi C 6 to 1 selected from alkoxy groups optionally substituted with 1-3 substituents C 7 - 13 7 aralkyl group;
  • X is preferably CH.
  • R 1 represents an optionally substituted cyclic group
  • R 2 represents a hydrogen atom or an optionally substituted! / ⁇ cyclic group.
  • Examples of the “cyclic group” in the “optionally substituted cyclic group” represented by R 1 or R 2 include an aromatic group and a non-aromatic cyclic group.
  • aromatic group examples include an aromatic hydrocarbon group and an aromatic heterocyclic group.
  • the aromatic Sumyi ⁇ containing group for example, c 6 - 14 Ariru group.
  • the 14 Ariru group include those exemplified as the "substituent” represented by R 3.
  • the aromatic heterocyclic group those exemplified as the “substituent” for R 3 can be mentioned.
  • non-aromatic cyclic groups include non-aromatic cyclic hydrocarbon groups and non-aromatic heterocyclic groups.
  • non-aromatic cyclic hydrocarbon group for example, each may be condensed with a benzene ring, 0 3 -10 Shikuroarukiru group, C 3 one 10 cycloalkenyl group, C 4 _ 10 cyclo alkadienyl group, c 7 _ 10 bridges over hydrocarbon group and the like. Examples of these include those exemplified as the “substituent” represented by R 3 .
  • non-aromatic heterocyclic group examples include those exemplified as the “substituent” represented by R 3 .
  • 6 cycloalkyl groups preferably cyclopropyl, cyclohexenole, indanole, tetrahydronaphthyl
  • 6-membered aromatic heterocyclic groups preferably pyridyl, oxaziazolyl
  • 6-membered non-aromatic heterocyclic groups preferably piperidinyl
  • Tetrahydropyrael, tetrahydrothiobiranyl 1-oxidetetrahydrothiopyranyl, 1,1-dioxidetetrahydrothiopyranyl, morpholyl
  • 5- or 6-membered non-aromatic heterocyclic group condensed with benzene ring Preferably dihydroin drill
  • C yi Preferably dihydroin drill
  • Bridged hydrocarbon group preferably norbornanyl, Adamanchinore
  • C 3 _ 6 cycloalkyl group preferably cyclopropyl, cyclohexyl
  • C 7 1 0 bridges over hydrocarbon group Preferred are norponanyl, adamantyl and the like.
  • R 2 is a phenyl group having a substituent at the para position. It is preferably a dialkyl group.
  • a phenyl group having a substituent at the para-position The phenyl group in this case may further have 1 to 3 substituents in addition to the para-position substituent.
  • the “cyclic group” in the “optionally substituted cyclic group” represented by R 1 or R 2 may have 1 to 5, preferably 1 to 3 substituents at substitutable positions. Good. Such a substituent is exemplified as the “substituent” represented by R 3 . Examples thereof include those exemplified as the substituent that the cycloalkyl group or the like may have.
  • C 6 — 14 aryl group eg, phenol
  • C 7 1 3 aralkyl group eg, benzyl
  • a group (vi) an amino group which may be mono- or di-substituted with a Ci-ealkyl monocarbol group, (vii) an aromatic heterocyclic group which may be substituted with a C 6 _ 14 aryl group (eg, phenyl) optionally substituted with 1 to 3 atoms E.g., oxazazole),
  • a non-aromatic heterocyclic monocarbonyl group eg, pyrrolidinylcarbonyl, piperazinylcarbonyl
  • a non-aromatic heterocyclic monocarbonyl group eg, pyrrolidinylcarbonyl, piperazinylcarbonyl
  • (ix) an amino group which may be mono- or di-substituted with a substituent selected from a C 6 alkyl monocarbonyl group and a 6 alkylsulfonyl group;
  • C 7 — 1 3 aralkyl group eg, benzyl
  • An aromatic heterocyclic group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the following (i) to (v) (eg, furyl, chenyl, oxadiazolyl, pyridyl, pyrimidinole)
  • a non-aromatic heterocyclic group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from the following (i) to (iii) (eg piperazinol, oxazolidinyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl)
  • aromatic heterocyclic group eg, pyridyl
  • alkyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from:
  • a 3- aralkyloxy group eg, benzyloxy
  • a 3- aralkyloxy group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms
  • (X) (a) (a-1) 1 to 3 substitutions selected from 0 to 6 alkyl groups, halogen atoms and 6 alkoxy groups optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms
  • An optionally substituted C 6 — 1 4 aryl group eg phenyl
  • aromatic heterocyclic groups eg, pyridyl, furyl
  • alkyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from: (W C ⁇ . Cycloalkyl 3 ⁇ 4 (eg, cyclopropyl),
  • C 6 _ 1 be substituted at an alkyl group substituted by a halogen atom 4 ⁇ reel sulfonyl group (e.g., Fuenirusuruhoni Le),
  • a rubamoyl group optionally mono- or di-substituted with a substituent selected from
  • Aromatic aromatic ring group eg, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, benzothiazolyl, oxadiazolyl
  • Aromatic aromatic ring group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from
  • xii an aromatic heterocyclic monooxy group (eg, pyridyloxy), which may be substituted with 1 to 3 divalent atoms, which may be substituted with an alkyl group, (xiii) (a) C 3 _ 10 cycloalkyl groups (eg, cyclopropyl), and
  • a non-aromatic heterocyclic group e.g., pyrrolidinyl, morpholinyl, dihydroisoindolyl
  • 1 to 3 substituents selected from ;
  • C 2 _ 6 Arukiniruokishi group eg, Echiniruokishi, 2-propylidene two / Reoki sheet
  • Ci-6 Arukiruokishi group e.g., cyclopropyl Mechinore old alkoxy
  • C 6 — 14 arele group (eg, Hueninore),
  • alkyl monocarbonyloxy groups eg, acetyloxy, tert-butylcarboxoxy
  • aromatic heterocyclic group eg, pyridyl
  • C 3 — i optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from Cycloalkyl monocarbonyl groups (eg, cyclopropyl group sulfonyl, cyclohexyl carbonyl),
  • (X) a non-aromatic heterocyclic group optionally substituted with an oxo group (eg, 1,3-dihydro-2H-isoindole-2-yl group) and one or three selected from halogen atoms optionally substituted with a substituent C i _ 6 alkylsulfonyl group,
  • an oxo group eg, 1,3-dihydro-2H-isoindole-2-yl group
  • halogen atoms optionally substituted with a substituent C i _ 6 alkylsulfonyl group
  • halogen atoms optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from 6 alkyl groups and halogen atoms C 6 — 14 aryl Sulfonyl groups (eg, benzenes / lefonyl, toluenesulfonyl, 1 naphthalene norehoninole, 2 naphthalene norehoninole),
  • an aromatic heterocyclic monosulfonyl group eg, isoxazolylsulfonyl
  • optionally substituted with 1 to 3 C- 6 alkyl groups eg, isoxazolylsulfonyl
  • R 6 and R 7 are the same or different and are each selected from the following (a) to (f):
  • (b-3) a six- alkoxy one-strand sulfonyl group
  • (b-4) a carpamoyl group (eg, methinorecanolepamoyl) optionally mono- or di-substituted with a C 6 alkyl group
  • (c) the following (C-1) to (C-5) may be substituted 1 to 3 substituents selected from C 6 - 14 Ariru group (e.g., phenylene Honoré, 1 one Nafuchinore, 2-naphthyl) (c-1) hydroxy group C- 6 alkyl group optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from halogen atoms,
  • Ariru group e.g., phenylene Honoré, 1 one Nafuchinore, 2-naphthyl
  • c-1 hydroxy group C- 6 alkyl group optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from halogen atoms
  • R 6 and R 7 together with the adjacent nitrogen atom form an optionally substituted nitrogen-containing heterocycle (eg, pyrrolidine)),
  • (xvi) 1 to 3 of C 3 - 10 cycloalkyl may be substituted with a group CI- 6 ⁇ alkyl mono- or di-optionally substituted sulfamoyl group with a group, and
  • (c) 1 to 3 optionally substituted with halogen atoms which may be substituted with may be Ci-e alkyl group C 7 - 13 Ararukiru group,
  • a non-aromatic heterocyclic group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from: (eg, piperazinyl carbonyl);
  • Alkyl group optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups, carboxyl group, or optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from alkoxy monocarbonyl group C 7 _ 1 3 7 aralkyloxy groups (eg, benzyloxy);
  • Ci-e alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms and aromatic heterocycle optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from halogen atoms Monooxy group (eg, pyridyloxy);
  • Tri-6-alkyl-silyloxy groups eg, trimethylsilyloxy, triethylsilyloxy, tert-petite / redimethylsilyloxy
  • Ci-e alkylsulfonyl / reoxy group optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms;
  • C 2 one 6 alkenyl group e.g., Eteeru, 1-propenyl Interview le
  • C i-6 alkyl group or ci-e alkylsulfonyl group which may be substituted with 1 or 3 substituents C 6 — 1 4 7 reel group (eg phenyl, na Futile);
  • aromatic heterocyclic groups eg, furyl, pyridyl, pyrimidinyl
  • Alkyl group optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups, oxo group, non-aromatic optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from alkyl monocarbonyl groups
  • a heterocyclic group eg, piperazinyl, oxazolidinyl
  • Carpamoyl groups that may be mono- or di-substituted with C 6 alkyl groups (eg, methylcarpamoyl, dimethylcarpamoyl, jetylcarpamoyl), and ⁇ non-aromatic heterocyclic groups (eg, pyrrolidi) -Le);
  • C 2 - 6 Arukiniruokishi group eg, E Ji - Ruokishi, 2 Puropieruoki sheet
  • Ci-e Arukiruokishi group e.g., cyclopropylmethyl old alkoxy
  • Ji 1 may be replacement by 3 substituents selected from Preparative 6 alkyl one carbonitrile Dil group,
  • Ci-6 alkylsulfol group optionally substituted with 1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindole-2-yl group,
  • R 6 and R 7 are the same or different and are each selected from the following (a) to (f):
  • Carpamoyl group (eg, methylca / levamoyl) which may be mono- or di-substituted with C i-6 alkyl group,
  • R 6 and R 7 together with the adjacent nitrogen atom form an optionally substituted nitrogen-containing heterocycle (eg, pyrrolidine);
  • Ariru group e.g., Hue - Le
  • C 7 - 13 Araru Kill group e.g., benzyl
  • an aromatic heterocyclic primary alkyl group e.g., Furufuri Le
  • Trie-6 alkyl monosilyloxy group eg, trimethylsilyloxy, triethylsilyl / reoxy, tert-butyldimethylsilyloxy
  • halogen atom a hydroxy group, and a non-aromatic heterocyclic group (eg, piperidino) an alkyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from force;
  • C 6 14 aryl group optionally substituted by 1 to 3 6 alkyl groups (eg, phenyl / re, naphthyl);
  • C 34 0 cycloalkyl- 16 alkyloxy group eg, cyclopropyl methyloxy
  • C 6 alkylthio group eg, methylthio, ethylthio
  • C- 6 alkylsulfinyl group eg, methylsulfinyl
  • R 1 is preferably
  • C 6 _ 1 be substituted with a halogen atom 4 Ariru group (e.g., phenyl) an aromatic substituted with Hajime Tamaki (e.g., Okisajiazori Le),
  • Ariru group e.g., phenyl
  • Hajime Tamaki e.g., Okisajiazori Le
  • (ix) 1 to 3 is substituted with C _ 6 alkoxy
  • Ichiriki carbonyl group is non-aromatic may be heterocyclic one carbonyl group (e.g., pyrrolidine - ylcarbonyl, piperidines Rajurukaru Poniru);
  • (ix) an amino group which may be mono- or di-substituted with a substituent selected from C i-6 alkyl-carbonyl group and C 6 alkylsulfonyl group;
  • a non-aromatic heterocyclic group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the following (i) to (iii) (eg piperazil, oxazolidinyl, pyrrolidinyl, imidazolidyl) )
  • halogen atoms substituted by c 6 _ 14 may be substituted with may be 6 alkyl group optionally Ariru Ichiriki Rupoeru group, and
  • (X) (a) (a-1) Alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, halogen atom, substituted with 1 to 3 substituents selected from 6 alkoxy groups C 6 _ 1 4 aryl group (eg phenyl),
  • aromatic heterocyclic groups eg, pyridyl, furyl
  • Alkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from (b) C 3 ⁇ o cycloalkyl group (eg, cyclopropyl),
  • C 6 _ 1 4 be substituted or a good C i 6 alkyl group optionally substituted by a halogen atom ⁇ reel sulfonyl group (e.g., Fuenirusuruhoni Le),
  • a carpamoyl group which may be mono- or di-substituted with a substituent selected from
  • An aromatic silicon ring group eg, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, benzothiazolyl, oxadiazolyl
  • 1 to 3 substituents selected from the group consisting of
  • a non-aromatic heterocyclic group eg, pyrrolidinyl, morpholinyl, dihydroisoindolyl
  • 1 to 3 substituents selected from the group consisting of force
  • C 34 A cycloalkyl mono-C 6 alkyloxy group (eg, cyclopropyl methyloxy);
  • Alkyl monocarbonyloxy groups eg, acetyloxy, tert-butylcarboxoxy
  • aromatic heterocyclic group eg, pyridyl
  • a C- 6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of
  • a C 6 _ 14 aryl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from: (eg, benzoyl),
  • a C 3 _ i 0 cycloalkyl alkyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from: (eg, cyclopropyl group sulfonyl, cyclohexylcarbonyl),
  • Non-aromatic heterocyclic group which may be substituted by ⁇ oxo group (eg, 1,3-dihydro
  • halogen atoms — 6 optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from an alkyl group and a halogen atom C 6 - 14 ⁇ reel sulfonyl group (e.g., benzenesulfonyl - le, toluenesulfonate - le, 1 one naphthalenesulfonyl, 2-naphthalenesulfonyl Interview le),
  • reel sulfonyl group e.g., benzenesulfonyl - le, toluenesulfonate - le, 1 one naphthalenesulfonyl, 2-naphthalenesulfonyl Interview le
  • R 6 and R 7 are the same or different and are each selected from the following (a) to (f):
  • R 6 and R 7 together with the nitrogen atom to be substituted form a nitrogen-containing heterocyclic ring (eg, pyrrolidine),
  • (c) may be substituted with 1 to 3 halogen atoms.
  • a non-aromatic heterocyclic group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from (eg, piperazinyl carbonyl);
  • Trie C j- 6 alkyl monosilyloxy group eg, trimethylsilyloxy, triethylsilyloxy, tert-butyldimethylsilyloxy;
  • Each of which may be substituted with 1 to 5 (preferably 1 to 3) substituents selected from the group consisting of c 6 — 14 aryleno group (preferably phenol) and a benzene ring.
  • substituents selected from the group consisting of c 6 — 14 aryleno group (preferably phenol) and a benzene ring.
  • which may be C 3 - 6 cycloalkyl group (preferably cyclopropyl, cyclohexyl cyclo, indanyl, tetrahydronaphthyl), 6-membered aromatic Hajime Tamaki (favorable Mashiku pyridyl, old Kisajiazoriru), 6-membered non-aromatic Heterocyclic group (preferably piperidinyl, tetrahydrobiranyl, tetrahydrothiopyrael, 1-oxide tetrahydrothiobiranyl, 1,1-dioxide te
  • C 6 alkyl group Contact Yopi C i one 6 alkylsulfonyl to 1 selected from alkenyl groups 3 substituents may be substituted 0 6 - 1 4 Ariru group (e.g., phenyl, naphthyl) ;
  • aromatic heterocyclic groups eg, furyl, pyridyl, pyrimigel
  • C 6 alkoxy monocarbonyl group (viii) C 6 alkoxy monocarbonyl group, (ix) a carpamoyl group which may be mono- or di-substituted with a C alkyl group (eg methylcarpamoyl, dimethylcarpamoyl, jetylcarbamoyl), and
  • (X) non-aromatic heterocyclic group eg, pyrrolidyl
  • C 2 - 6 alkylene - Ruokishi group (e.g., E Ji two / Reokishi, 2 Purobyuruoki sheet);
  • a cycloalkyl- 16- alkyloxy group (eg, cyclopropylmethyloxy);
  • a C- 6 alkyl group optionally substituted by three substituents,
  • Ci- 6 alkylsulfonyl group which may be substituted with a 1,3-dioxo-1,3-dihydro-1 2 H-isoindole-2-yl group;
  • (ix) C 6 — 14 arylsulfonyl group (eg, benzenesulfonyl, toluenesulfonyl, 1-naphthalenesulfonyl, 2-naphthalenesulfonyl),
  • arylsulfonyl group eg, benzenesulfonyl, toluenesulfonyl, 1-naphthalenesulfonyl, 2-naphthalenesulfonyl
  • (b-4) a carpamoyl group (eg, methylcarpamoyl) which may be mono- or di-substituted with a C i — 6 alkyl group,
  • R 6 and R 7 together with the adjacent nitrogen atom form an optionally substituted nitrogen-containing heterocycle (eg, pyrrolidine);
  • Alkyl group optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups, carboxyl group or d_ 6 alkoxy 1-strand sulfonyl group 1 to 3 Optionally substituted with 7 substituents c 7 1 13 aralkyloxy group (eg, benzyloxy);
  • R 1 is particularly preferably
  • O 3 alkylenedioxy group (8) an alkyl group optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a non-aromatic heterocyclic group (eg, piperidino);
  • Ci- 6 alkoxy group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms
  • C 3 _ 10 cycloalkyl one CI- 6 Arukiruokishi group e.g., cyclopropylmethyl old alkoxy
  • One to three may be each substituted with a substituent, C 6 _ 1 4 Ariru group (preferably phenyl), fused to a benzene ring which may be C 3 _ 6 cycloalkyl group selected from such ( Preferably cyclohexyl, cyclopropyl, indanyl, tetrahydronaphthinole), 6-membered aromatic heterocyclic group (preferably pyridyl), 6-membered non-aromatic male ring group (preferably piperidinyl, tetrahydrobiral, tetrahydrotilanil, 1-oxide tetrahydrothiobilanyl, 1,1-dioxide tetrahydrothiobilyl), norbornal, adamantyl and the like.
  • R 2 represents a hydrogen atom or an optionally substituted cyclic group, preferably an optionally substituted cyclic group, more preferably
  • an aromatic heterocyclic group eg, oxaziazolyl
  • a C 6 — i 4 aryl group eg, phenyl
  • (ix) 1 to 3 C i _ 6 substituted with an alkoxy one carbonyl group is, or may be non-aromatic heterocyclic one carbonyl group (e.g., pyrrolidinylcarbonyl Luca Lupo sulfonyl, Piperajinirukaru Boniru);
  • Aromatic heterocyclic group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from the following (i) to (V) (eg, furyl, chenyl, oxadiazolyl, pyridyl, pyrimidyl)
  • Non-aromatic silicon ring group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the following (i) to (iii) (eg, piperazur, oxazolidur, pyrrolidyl, imidazo V Dinyl)
  • aromatic heterocyclic group eg, pyridyl
  • a C- 6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
  • aromatic heterocyclic groups eg, pyridyl, furyl
  • a C ⁇ 6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
  • a C 6 — i 4 aryl group (eg, phenyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
  • halogen atoms may be substituted d_ 6 alkyl C 6 - 1 4 7 Rirusuruho - Le group (e.g., Hue - Rusuruhoni le),

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Abstract

本発明は、式（１）：　［式中の各記号は、明細書記載と同意義である。］で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１阻害剤に関する。本発明の11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1阻害剤は、優れた活性を有し、糖尿病、インスリン抵抗性、肥満、脂質代謝異常、高血圧などの予防・治療剤等の医薬として有用である。

Description

明細書
糖尿病の予防 ·治療剤 技術分野
本発明は、 糖尿病、 インスリン抵抗性、 肥満、 脂質代謝異常、 高血圧などの予 防'治 »J等の医薬として有用な 1 1 3—ヒドロキシステロィドデヒドロゲナー ゼ 1阻害剤に関する。
背景技術
1 1 i8—ヒドロキシステロィドデヒドロゲナーゼ 1 (l l jS— hy d r o x y s t e r o i d d e hy d r o g e n a s e t y e 1、 本明細書中、 1 1 HSD 1と略記することがある） は、 不活性型ダルココルチコイド （c o r ΐ i s o n eあるいは他の 1 1— k e t o s t e r o i d) を活'性型グノレコ コノレチコィド （c o r t i s o 1あるいは他の 1 1 /3— : hy d r o x y s t e r o i d) へ変換する酵素であり、 組織においてダルココルチコィドの再生を担つ ている （En d o c r i n o l 142 ： 137 1- 1 376, 200 1) 。 近 年、 この 1 1 一 HSD 1を脂肪特異的に高発現したマウスが、 糖尿病、 耐糖能 不全、 インスリン抵抗性、 肥満、 脂質代謝異常 （血清トリダリセライドと遊離脂 肪酸の増加） 、 高血圧等を呈することが報告され （S c i e n c e 294 : 2 1 66-2 1 70, 200 1 ; 】 C l i n I nv e s t 1 12 : 83— 9 0 , 2003) 、 1 1 /3— HSD 1により産生された過剰の活性型ダルココルチ コィドが前述の病態発症の原因となることが示唆されている。
また、 ダルココルチコイドが、 肝臓において糖新生を亢進させると共に解糖を 抑制すること；脂肪において糖の取り込み抑制し、 脂肪^^を促進して遊離脂肪 酸を増加させること；筋肉において糖の取り込み抑制すること；等が報告されて いる （N i p p o n R i n s h o 60 ： 280-285, 2002) 。 さらに、 1 1 /3— HSD 1を欠損したマウスでは、 絶食時の月干臓において糖新 生やダリコ一ゲン^^の低下が認められ、 また高脂肪食飼育時の血糖増加に抵抗 '14を示すこと （Pr o c Na t l Ac a d Sc i USA 94 : 149 24-14929, 1997) 、 さらに血漿中トリグリセライドの低下ならぴに HDLコレステロールの増加が認められていること （J B i o l Ch em 276 : 41293— 41300, 2001) から、 11 一 HSD 1の阻害薬 は、 高血糖、 肥満、 脂質代謝異常、 高血圧、 メタポリックシンドローム （2型糖 尿病、 耐糖能不全あるいはインスリン抵抗性の内、 少なくとも一つを有し、 肥満. 脂質代謝異常、 高血圧あるいは微量アルブミン尿の内、 少なくとも 2つ以上を併 せ持つ状態） 等を改善することが期待される。
11 /3—ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ 1阻^ Jとしては、 以下の化 合物が報告されている。
(1) 式：
Figure imgf000004_0001
[式中、 Rい R2：—方が R5— S02— N (R4) — L— (R4 : H, 炭化水素 基； R5：炭化水素基； L：置換されていてもよいリンカ一基） 、 あるいは両者 で R5— S02— N (R4) —L—で置換された環を形成する； R3： H， 置換基 (ォキソ基等） ； X： S, O, NR6， C (R7) (R8) (R6， R7, R8 : H 炭化水素基） ] で表される化合物 （例えば、 国際公開第 WO 2004/0372 51号パンフレツト参照） 。
また、 ピロリジノン環を有する化合物としては、 以下の化合物が報告されてい る。
(2) ケモカイン, (Ch emo k i ne) 受容編節剤として有用な、 式：
Figure imgf000004_0002
[式中、 環 B：飽和または部分飽和の C3_8シクロアルキル， 飽和または部分飽 和の 3— 7員へテロ環 （いずれも 0— 2個の R5 (R5： H, O, C — 6アルキル 等） で置換可） ； X： O, S ; Z :結合手， (CR1SR15) ！ (R15： H, C1 一 4アルキル， OH等； 1 ： 1— 3) ； R2： 0— 5個の R7 (R7： 8アルキ ル， C 1 , OH等） で置換されてよい Ce— 。ァリール等； s ： 0, 1 ； n： 0 一 3 ； R10： H等； R11： H等； R12： H等； R1： 0— 5個の R6で置換され た C6一 10ァリール、 0— 5個の R6で置換された 5〜10員芳香族複素環基 (R 6 : 。 — 8アルキル等） ； E： -S (O) p— CHRe—， — CHReNRe―， — C (O) -NR e -, -NR e-C (O) NR e―， 一 S02— NRe—， 一 NR e-S02NR e— (p : 0— 2 ; Re : H, C —gアルキル） ] で表され るィ匕合物 （例えば、 米国特許出願公開第 2004/0186140号公報参照） 。
(3) 頻尿もしくは尿失禁の治療 .予防剤として有用な、 式：
Figure imgf000005_0001
で表される化合物 （例えば、 国際公開^ WO 2004/033457号パンフレ ット参照） 。
(4) シクロォキシゲナーゼ （COX) 阻害剤として有用な、 式：
Figure imgf000005_0002
[式中、 A : CH2等； B : CH2等； D : N— R，， （R，， ： H， C3一 7シクロア ルキル等） 等； X2： H等] で表されるィ匕合物 （例えば、 米国特許第 60 04994号明細書参照） 。
(5) HI Vプロテア一ゼ阻害剤として有用な、 式：
Figure imgf000006_0001
で表される化合物 （例えば、 米国特許第 5811462号明細書参照） 。
(6) HI Vプロテアーゼ阻害剤として有用な、 式：
Figure imgf000006_0002
[式中、 R9： H, - (C (R10) (R10) ) n-R11 (R10： H等； R11： H, 置換されていてもよい C6— 10ァリール等； n ： 0-5) 等； Q：— CH (OH) — CH2—， -CH (NHR13) — CH2—； Z： O, S, NH； J ： R14 (R14： H, 置換されていてもよい。 6アルキル等） ， 一 (C (R14)
(R17) ) n-R17 (R17 : H， 置換されていてもよいァリール， 置換されて いてもよい複素環， 置換されていてもよい飽和または不飽和 5— 7員炭素環 等） ] で表される化合物 （例えば、 欧州特許出願公開第 550924号公報参 照） 。
(7) 神経伝達物質放出増強剤として有用な、 式：
Figure imgf000006_0003
[式中、 Z ： 0， S， OH, C — 10アルキルチオ， （H， H) 等； X : CH2C H2， NR1, CHR1 (R1： H, C i— eアルキルフエニル等） 等； R2 :ナフチ ル， フエ-ル， 6アルキルフエニル， 1—ァダマンチル， C3— 10シクロア ルキル等； R3, ： 4 :ベンジル， H, Ph, CN置換 C — 6アルキル， He t— CH2等] で表される化合物 （例えば、 国際公開第 WO 95/29909号パン フレツト参照） 。
(8) 以下の化合物 （例えば、 S y n t h e s i s (1996) ， (8) , 9 41-948頁参照） 。
Figure imgf000007_0001
(9) シグマ受容体リガンドであり、 精神病、 虚血' (4®疾患等の治療 ·予防に 有用な、 式：
Figure imgf000007_0002
[式中、 R1 ： — 12アルキル， 縮合多環式 C 5炭化水素の水素化体， 置換 されていてもよいフエエルの水素化体； R2 ： H, 12アルキル； k： 1一 3 ； E1〜E10： H, OH等； F1, F 2： H, OH等； i ： 4, 6— 9] で表さ れる化合物 （例えば、 欧州特許出願公開第 0668275号公報参照） 0 しかし、 上記のいずれの先行文献にも本発明化合物については何ら報告されて いない。
発明の開示 本発明の目的は、 糖尿病、 インスリン抵抗' 、 肥満、 脂質代謝異常、 高血圧な どの予防'治 ¾(J等の医薬として有用な 11 β—ヒドロキシステロィドデヒドロ ゲナ一ゼ 1阻害剤を提供することである。 本努明は
[1] 式 （1) ：
Figure imgf000008_0001
[式中、
R1は、 置換されていてもよい環状基を；
R2は、 水素原子または置換されていてもよい環状基を；
Xは、 Νまたは CR3 (R3は、 7素原子または置換基を示す） を；
L1および L2は、 同一または異なって、 それぞれ結合手、 置換されていてもよ い 2価の脂肪族炭化水素基、 または式：一 （a kn1) m— Y— (a kn2) n— (a kn1および a kn2は、 同一または異なって、 それぞれ置換されていても よい Ci— 6アルキレン基を； mおよび nは、 同一または異なって、 それぞれ 0ま たは 1を； Yは、 一 O—、 一 S―、 一SO—、 一 S02—、 一 NR4—、 一 S02 NR4—または一 NR4S02— (R4は、 水素原子または置換されていてもよい アルキル基を示す） を示す） で表される基を；
環 Aは、 置換されていてもよい含窒素 4ないし 7員非芳香族複素環を示し、 当該 非芳香族複素環は置換されていてもよい環と縮合してもよい。 ]
で表される化合物もしくはその塩 （以下、 化合物 (1) と略称する） またはその プロドラッグを含有してなる、 11 3—ヒドロキシステロィドデヒドロゲナーゼ 1阻害剤； [2] R1で示される環状基が C3— 6シクロアルキル基である、 上記 [1] 記 載の剤；
[3] 11 —ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ 1阻害剤の製造のため の、 化合物 （1) またはそのプロドラッグの使用；
[4] ィ匕合物 (1) またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを包含 する、 該哺孚し動物における 11 ーヒドロキシステロィドデヒドロゲナーゼ 1の 阻害方法；
[5] 式 （2 a) ：
Figure imgf000009_0001
[式中、
Rla'は、 置換されていてもよい非芳香族環状基
(但し、 当該非芳香族環状基は、 ベンゼン環と縮合していてもよい C。_6シクロ アルキル基、 6員非芳香族複素環基、 ベンゼン環と縮合した 5または 6員非芳香 族複素環基、 および c7_10橋力ゝけ式炭化水素基から選択され；
かつ当該非芳香族環状基は、 置換基として、 R' -E- (Eは、 一 S (O) t一 CHRe―、 — CHReNRe―、 — C (O) — NRe—、 一 NRe— C (O) NR e―、 一 S02— NRe—または一 NRe— S02NRe— (tは 0— 2の整数を； Reは水素原子または アルキル基を示す） を； R， は、 置換されていても よい C 6— 10ァリール基または置換されていてもよい 5ないし 10員芳香族複素 環基を示す） で表される基を有しない） を；
R2a'は、 置換されていてもよい環状基 （但し、 当該環状基は非芳香族複素環基 でない） を；
L2a 'は、 6アルキレン基を； R3aは、 水素原子、 置換されていてもよいヒドロキシ基、 置換されていてもよ レ、メルカプト基、 置換されていてもよいアミノ基またはァシル基を；
R4aおよび R5aは、 同一または異なって、 それぞれ水素原子または置換基を示 す。 ] で表される化合物またはその塩 （以下、 化合物 (2 a) と略称する） ；
[6] Rla'で示される非芳香族環状基が C3_6シクロアルキル基である、 化 合物 （2 a) ；
[7] Rla'力
(1) ハロゲン原子；
(2) ヒドロキシ基；
(3) シァノ基；
(4) ニトロ基；
(5) カルボキシル基；
(6) カルパモイル基；
(7) ォキソ基；
(8) Ci-sアルキレンジォキシ基；
(9) 以下の（i)ないし (vii)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されてい てもよい C 6アルキル基
(i)ハロゲン原子、
(ii)カノレポキシノレ基、
(iii)ヒドロキシ基、
(iv) C 6アルコキシ一カルボニル基、
(v) C 6_14ァリール基おょぴ C 7 13ァラルキル基から選ばれる置換基でモノま たはジ置換されていてもよいカノレバモイル基、
(vi) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C 6 4ァリール基で 置換されていてもよい芳香,素環基、 および
(vii)非芳香纖素環一力ルポ-ル基； (10) カルボキシル基および アルコキシ一カルボニル基から選ばれる 1な いし 3個の置換基で置換されていてもよい C2— 6アルケニル基；
(11) C 2— 6アルキニル基；
(12) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C 6— i 4ァリール 基；
(13) C7— 13ァラルキル基；
(14) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい 6アルコキシ 基；
(15) アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
(16) じ 6アルキル一カルボニル基；
(17) じ 6アルコキシ一カルボ-ル基；
(18) C 7— 13ァラルキルォキシ一カルポニル基；
(19) — 6アルキルスルフィ-ル基；
(20) 。 .6アルキルスルホニル基；
(21) 非芳香族複素環基；および
(22) ホルミル基；
から選ばれる 1ないし 5個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、 ベンゼン 環と縮合していてもよい C3_6シクロアルキル基、 6員非芳香族複素環基、 ベン ゼン環と縮合した 5または 6員非芳香族複素環基、 または C 7 _ェ。橋かけ式炭化 水素基である、 ィ匕合物 （2 a) ；
[8] R2a'で示される環状基が C6一 14ァリール基である、 ィ匕合物 （2 a) ；
[9] la'で示される非芳香族環状基が C7_10橋かけ式炭化水素基であり、 かつ R2a'がパラ位に置換基を有するフエニル基である、 化合物 （2 a) ；
[10] フエニル基がパラ位に有する置換基が、
(1) ニトロ基；
(2) カルボキシル基； (3) C i— 3アルキレンジォキシ基；
(4) 以下の（i)ないし (viii)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換された C ^アルキル基
(i)力ルポキシル基、
(ii)ヒドロキシ基、
(iii) — 6アルコキシ一カルボニル基、
(iv) C 6— 1 4ァリール基および C 7一 1 3ァラルキル基から選ばれる置換基でモノま たはジ置換されていてもよいカルパモイル基、
(V) C i— 6アルキル一カルボ-ル基でモノまたはジ置換されて 、てもよぃァミノ 基、
(vi) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい 0 6—1 4ァリール基で 置換されていてもょレヽ芳香族複素環基、
(vii)非芳香族複素環基、 および
(viii) 1ないし 3個の — 6アルコキシ一カルボ-ル基で置換されていてもよい 非芳香族複素環一カルボ二ル基；
(5) カルボキシル基おょぴ C丄 アルコキシ一力ルポニル基から選ばれる 1な いし 3個の置換基で置換されていてもよい C 2_6アルケニル基；
(6) 1ないし 3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい C 2_6アルキニル 基；
(7) 以下の（i)ないし（ix)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていて もよい C 6一 ァリール基
(i) ヒドロキシ基おょぴハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換 されていてもよい C i— 6アルキル基、
(ii)ホルミル基、
(iii)シァノ基、
(iv〉カルポキシル基、
(V)カルパモイル基、 (vi)ハロゲン原子、
(vii) C 6ァノレキル一カルポニル基、
(viii) C 6アルキルスルホニル基、 および
(ix) Cト6アルキル—カルボ-ル基および C アルキルスルホ-ル基から選ば れる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
(8) C 7— 1 3ァラルキル基；
(9) 以下の（i)ないし (V)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていて もよい芳香族複素環基
(i) 1ないし 3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい C — 6アルキル基、 (ii)力ルポキシル基、'
(iii) C 3一 i 0シクロアルキル基、
(iv)ハロゲン原子、 および
(V)ホルミル基；
(10) 以下の（i)ないし（iii)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されてい てもよい非芳香族複素環基
(i) (a)ヒドロキシ基、
(b) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C i— 6アルキル基お よぴハ口ゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 6一 1 4ァリール基、 および
(c)芳香族複素環基、
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C _ 6アルキル基、
(ii)ォキソ基、 および
(iii) C i— 6アルキル—カルボ-ル基；
(11) 以下の（i)ないし (xii)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換された C 6アルコキシ基
(i)シァノ基、
(ii)力ルポキシル基、 (iii) (a) ^一 6アルキル基、
(b) Cト 6アルコキシ一カルポニル基、
(c) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C _ 6アルキル基 で置換されていてもよい C 6— 4ァリ一ルーカルボニル基、 およぴ
(d〉 C 6— i 4ァリ一ルスルホニル基、
力 ら選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(iv) C 6— 1 4ァリールォキシ基、
(V) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されて 、てもよい C 7- 3ァラルキルォキ シ基、
(vi) C 6アルキル—力ルポ-ル基、
(vii) C 3 _ 6アルコキシ一カルボニル基、
(viii) (a) (a-1) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C i _ 6アル キル基、 ハロゲン原子およぴ^ アルコキシ基から選ばれる 1ないし 3個の置 換基で置換されていてもよい C 6— 4ァリール基、
(a- 2)芳香族複素環基、 および
(a-3) C 3— 0シクロアルキル基、
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されてレ、てもよい C _ 6アルキル基、
(b) C 3 _ i 0シクロアルキル基、
(c) (c- 1)ハロゲン原子、 および
(c-2) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい d— 6アル キル基、
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 6_1 4ァリール基 および
(d) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい アルキル 基で置換されていてもよい C 6_1 4ァリ一ルスルホニル基、
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよい力/レバモイル基、 (ix) (a)ヒドロキシ基おょぴノヽロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で 置換されていてもよいじ 6アルキル基、
(b) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい 06—14ァリール基.
(c)力ルポキシル基、 および
(d) C — 6アルコキシ一力ルポエル基、
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基、 (X) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい d— 6アルキル基で置 換されていてもよい芳香族複素環一ォキシ基、
(xi) (a) C 3— 0シクロアルキル基、 および
(b)ォキソ基
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基、 および
(xi C i— 6アルコキシ基；
(12) C 2— 6アルキニルォキシ基；
(13) C g-i。シクロアルキル一 C — 6アルキルォキシ基；
(14) 6アルキルチオ基；
(15) 以下の（i)ないし (xvii)から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されてい てもよぃァミノ基
(i)ヒドロキシ基およぴ01—6アルコキシ一カルボニル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい アルキル基、
(ii) C 6一 1 4ァリール基、
(iii) C 7—1 3ァラルキル基、
(iv) (a)ヒドロキシ基、
(b)カルボキシル基、
(c) C 6— 1 4ァリール基、
(d) C 6アルコキシーカルボニル基、
(e) C 6アルキル一カルボ-ルォキシ基、 (f ) C 6— 4ァリ一ルスルホニル基、
(g)。 6アルコキシ一カルボニル基、 C 6— 14ァリール一カルボ-ル基およ ぴ c 6ー1 4ァリ一ルスルホ -ル基から選ばれる置換基でモノまたは、 ¾換されて いてもよいアミノ基、
(h)ハロゲン原子、 および
ω芳香族複素環基、
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい アルキル一力 ルポニル基、
(V) C i _ 6アルコキシ一力ルポ二ル基、
(vi) (a) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい 0ト6アルキル基 および
(b)スルファモイル基、
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 6 _ i 4ァリール一 カルポュル基、
(vii) C 7— 1 3ァラルキル一カルボニル基、
(viii) (a)ヒドロキシ基、
(b)カルボキシル基、
(c C — 6アルコキシ一カルボニル基、
(d) C _ 6アルコキシ一カルボニル基、 C 6— i 4ァリール一カルボニル基お ょぴ C 6_14ァリ一ルスルホュル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換され ていてもよいアミノ基、
(e)ォキソ基、 および
(f) 1ないし 3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい アルキル 基、
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 3 _ i 0シクロアル キル一カルボニル基、 (ix) 1ないし 3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい アルキル基で置 換されていてもょレ、芳香族複素環一力ルポ二ル基、
ωォキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基およぴハロゲン原子から 選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C i _ 6アルキルスルホ二 ル基、
(xi) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C — 6アルキル基およ ぴハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 6 —丄 4ァリ一ルスルホニル基、
(xii) C 7一 1 3ァラルキルスルホニル基、
(xiii) C 34 0シクロアルキルスルホニル基、
(xiv) 1ないし 3個の アルキル基で置換されていてもょレ、芳香族複素環一 スノレホニル基、
(xv) - C ONR 6 R 7
(式中、 R 6および R 7は、 同一または異なって、 それぞれ以下の (a)ないし (f) から選ばれる力 \
(a)水素原子、
(b)以下の (b-1)ないし (b- 4)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されて いてもよい。ト6アルキル基
(b - 1)ヒドロキシ基、
(b-2)力ルポキシル基、
(b-3) C 1→アルコキシ一力ルボニル基、 および
(b-4) C x_6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもょレヽカルバモイル 基） 、
(c)以下の (c - 1)ないし (c- 5)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されて いてもよい C 6— 1 4ァリール基
(C- 1)ヒドロキシ基おょぴハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基 で置換されていてもよい C —6アルキル基、 (c - 2)カルボキシル基、
(c-3) Ci— 6アルコキシ一力ルポニル基、
(c- 4)カルパモイル基、 および
(C- 5) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい — 6アルコキ シ基、
(d)C7— 13ァラルキル基、
WCi— 6アルコキシ基、 および
(f)C7_13ァラルキルォキシ基、 あるいは
R6および R7は、 隣接する窒素原子と共に、 置換されていてもよい含窒素複素 環を形成する） 、
(xvi) 1ないし 3個の C3— 10シクロアルキル基で置換されていてもよい 6ァ ルキル基でモノまたはジ置換されていてもよぃスルファモイル基、 および
(xvii) (a)力ルポキシル基、
(W ^— 6アルコキシ一カルボニル基、 および
(c) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい d—6アルキル 基で置換されていてもよい C 7— 13ァラルキル基、
力 ^選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環一力 ルポニル基；
(16) C 6アルキル—力ルポ-ル基；
(17) C 6ァノレコキシ一カノレポ-ノレ基；
(18) C i 3ァラルキルォキシ一力ルポニル基；
(19) C 6ァノレキノレス/レフィニノレ基；
(20) C 6アルキルスルホニル基；
(21) C 6アルキル基、 C6— 14ァリール基、 C7_137ラルキル基および芳香 族複素環一 アルキル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていて もよいカノレパモイノレ基；
(22) Cfi— アリールォキシ基； (23) 1ないし 3個のヒドロキシ基で置換された C 6アルキル基、 カノレボキシ ル基およぴ0 6アルコキシ一カルポニル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基 で置換された C 7— 13ァラルキルォキシ基；
(24) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい d— 6アルキル基お ょぴハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい芳 香族複素環一ォキシ基；
(25) トリ一 C — 6アルキノレーシリルォキシ基；
(26) ホルミル基；および
(27) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C i _ 6アルキルスル ホニノレ才キシ基；
から選択される、 上記 [9] 記載の化合物 （2 a) ；
[11] R3aが水素原子である、 ィ匕合物 (2 a) ；
[12] R4aが水素原子である、 ィ匕合物 （2 a) ；
[13] R5aが水素原子である、 化合物 （2 a) ；
[ 14] 3- (2， 4 -ジクロ口ベンジル) -1- (4-ヒドロキシー 4-メチノレシク口へキシ ル）ピロリジン- 2-オン；
N-(3-ク口ロ- 4一 {[1-(5 -ヒドロキシ- 2 -ァダマンチル) -2—ォキソピロリジン- 3-ィ ル]メチル }フエニル) - N' -[4 -（ヒドロキシメチル）フエニル]ゥレア；
Ν-(3' -ク口ロ- 4， -{[：!- (5-ヒドロキシ- 2 -ァダマンチル) - 2-ォキソピロリジン- 3 - ィノレ]メチル }ビフエニノレ- 3 -ィル）メタンスルホンアミド；
1 - (3-ク口口- 4-{[1-(5 -ヒドロキシ- 2 -ァダマンチル) -2 -ォキソピロリジン- 3-ィ ル]メチル }フェニル) -3- [4- (トリフルォロメチル)ベンジル]ィミダゾリジン- 2 - オン；
2- (3 -クロロ - 4- { [1- (4-ヒドロキシ- 4 -メチルシク口へキシル) - 2-ォキソピロリジ ン -3-ィル]メチル }フエノキシ) -Ν-[4-(トリフルォロメチル)ベンジル]ァセトァ ミド、； 3- (2 -ク口口- 4 - { [3 - (4 -フルォロフエニル) - 1， 2， 4-ォキサジァゾール- 5-ィル]メ トキシ }ベンジル) -1 - (4-ヒドロキシ -4 -メチルシク口へキシル）ピロリジン - 2 -ォ ン；
3- { [3 -クロロ- 3， -（ヒドロキシメチル）ビフエ二ノ 4 -ィル]メチル }-1 - (4-ヒドロ キシ -4 -メチルシク口へキシル）ピロリジン - 2-オン；
またはその塩である、 ィ匕合物 ( 2 a ) ；
[ 1 5 ] 化合物 （2 a ) を含有してなる医薬；
[ 1 6 ] 糖尿病、 肥満または動脈硬ィ匕の予防'治療剤である、 上記 [ 1 5 ] 記 載の医薬；
等に関する。 本発明の 1 1 /3—ヒドロキシステロィドデヒドロゲナーゼ 1阻害剤は、 優れた 活性を有し、 糖尿病、 インスリン抵抗性、 肥満、 脂質代謝異常、 高血圧などの予 防 ·治療剤等の医薬として有用である。 発明を実施するための最良の形態
本明細書中の 「ハロゲン原子」 は、 特に断りのない限り、 フッ素原子、 塩素原 子、 臭素原子、 ヨウ素原子を意味する。
本明細書中の 「0ト3アルキレンジォキシ基」 は、 特に断りのない限り、 メチ レンジォキシ、 エチレンジォキシなどを意味する。
本明細書中の 「 6アルキル基」 は、 特に断りのない限り、 メチル、 ェチル、 プロピ/レ、 イソプロピノレ、 ブチ/レ、 イソプチル、 sec—プチ/レ、 tert—プチノレ、 ペンチノレ、 ィソペンチノレ、 ネオペンチノレ、 1—ェチ /レプロピル、 へキシノレ、 ィソ へキシル、 1 , 1一ジメチノレプチノレ、 2 , 2—ジメチノレプチノレ、 3， 3—ジメチ ルブチル、 2—ェチルブチルなどを意味する。 本明細書中の rc ^ 6アルコキシ基」 は、 特に断りのない限り、 メトキシ、 ェ トキシ、 プロポキシ、 イソプロボキシ、 プトキシ、 イソプトキシ、 sec—ブトキ シ、 tert—プトキシなどを意味する。
本明細書中の 「C 2— 6アルケ-ルォキシ基」 は、 特に断りのない限り、 エテュ ルォキシ、 1一プロぺ ルォキシ、 2—プロぺニルォキシ、 1—ブテュルォキシ、
2—プテニノレオキシ、 3—プテ二/レオキシ、 1一ペンテニノレオキシ、 2—ペンテ エノレオキシ、 3—ペンテニノレオキシ、 4一ペンテ二/レオキシ、 1一へキセニノレオ キシ、 3—へキセ -ルォキシ、 5—へキセニルォキシなどを意味する。
本明細書中の 「0 ^6アルコキシ一カルポニル基」 は、 特に断りのない限り、 メトキシ力/レポ-ノレ、 エトキシカノレボュノレ、 プロポキシ力/レポ二ノレ、 tert—ブト キシカノレポ二ノレなどを意味する。
本明細書中の 「0 ^6アルキル一カルボニル基」 は、 特に断りのない限り、 ァ セチル、 プロパノィル、 ブタノィル、 2—メチルプロパノィル、 ペンタノィノレ、
3—メチルプタノィルなどを意味する。
本明細書中の 「0 ^6アルキルスルホニル基」 は、 特に断りのない限り、 メチ ノレスノレホニ/レ、 ェチノレスノレホニル、 プロピノレスノレホュノレ、 イソプロピ /レスノレホニ ル、 ブチノレス/レホニノレなどを意味する。 以下、 式 （1 ) 中の各記号の定義について詳述する。
は、 Nまたは C R 3 (R 3は、 水素原子または置換基を示す） を示す。 Xは、 好ましくは、 C R3 (R 3は、 水素原子または置換基を示す） である。
R 3で示される置換基としては、 「置換されていてもよい炭化水素基」 、 「置 換されていてもよい複素環基」 、 「置換されていてもよいヒドロキシ基」 、 「置 換されていてもよいメルカプト基」 、 「置換されていてもよいアミノ基」 、 「シ ァノ基」 、 「ニトロ基」 、 「ァシル基」 、 「ハロゲン原子」 等が挙げられる。 前記 「置換されていてもよい炭化水素基」 の 「炭化水素基」 としては、 例えば、 。アルキル基、 C 2— 1 0アルケニル基、 〇2ー1 0ァルキ-ル基、 C。― 1 0シク 口アルキル基、 c 3— 1 0シクロアルケニル基、 。シクロアルカジエ-ル基、
C 6_1 47リール基、 じ7-1 3ァラルキル基、 。8ー1 3ァリールアルケニル基、 C 3 - i。シクロアルキル一 C i— 6アルキル基等が挙げられる。
ここで、 i。アルキル基としては、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピノレ、 プチノレ、 イソブチノレ、 sec—プチノレ、 tert—ブチノレ、 ペンチノレ、 ィソぺンチ/レ、 ネオペンチ 1一ェチ/レプロピ /レ、 へキシ/レ、 ィソへキシレ、 1 , 1—ジメチルプチル、 2 , 2—ジメチルブチル、 3， 3—ジメチルプチル、 2—ェチルブチル、 ヘプチル、 ォクチル、 ノニル、 デシル等が挙げられる。
C 2一 1 0アルケニル基としては、 例えば、 ェテニル、 1—プロぺニル、 2—プ ロぺニノレ、 2—メチノレ一 1一プロべ-ノレ、 1—ブテ-ノレ、 2—プテニノレ、 3—ブ テュル、 3—メチルー 2—プテュル、 1—ペンテ-ル、 2—ペンテュル、 3ーぺ ンテニノレ、 4—ペンテ二ノレ、 4—メチノレー 3—ペンテ二ノレ、 1—へキセニノレ、 3 —へキセニル、 5—へキセ -ル、 1—ヘプテュル、 1—オタテュル等が挙げられ る。
C 2_1 0アルキニル基としては、 例えば、 ェチュル、 1一プロピニル、 2—プ ロビニノレ、 1一ブチニノレ、 2—プチ二ノレ、 3—ブチ-ノレ、 1—ペンチュル、 2— ペンチニノレ、 3—ペンチニノレ、 4一ペンチ二ノレ、 1—へキシニノレ、 2—へキシュ ノレ、 3—へキシュノレ、 4一へキシュノレ、 5一へキシニノレ、 1一へプチュノレ、 1― ォクチニル等が挙げられる。
C 3_1 0シクロアルキル基としては、 例えば、 シクロプロピル、 シクロプチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチル、 シクロォクチル等が挙げら れる。
C 3— 1 0シクロアルケニル基としては、 例えば、 2—シクロペンテン一 1—ィ ル、 3—シクロペンテン一 1ーィノレ、 1—シクロへキセン一 1ーィノレ、 2—シク 口へキセン一 1—ィル、 3—シクロへキセン一 1—ィル等が挙げられる。 C4_10シクロアルカジエニル基としては、 例えば、 2, 4ーシクロペンタジ ェン一 1—ィ /レ、 2, 4—シクロへキサジェンー 1—ィノレ、 2， 5—シクロへキ サジェンー 1—ィル等が挙げられる。
上記の c3— 10シクロアルキル基、 c3_10シクロアルケニル基、 c4— 10シクロ アルカジエニル基は、 それぞれベンゼン環と縮合していてもよく、 このような縮 合環基としては、 例えば、 インダニル、 ジヒドロナフチル、 テトラヒドロナフチ ル、 フルォレニル等が挙げられる。 また、 ビシクロ [2. 2. 1] ヘプチル （ノ ルポルナニル） 、 ビシクロ [2. 2. 2] ォクチル、 ビシクロ [3. 2. 1] ォ クチノレ、 ビシクロ [3. 2. 2] ノ-ノレ、 ビシクロ [3. 3. 1] ノニノレ、 ビシ クロ [4. 2. 1] ノニル、 ビシクロ [4. 3. 1] デシル、 ァダマンチル等の
C 7_i。橋かけ式炭化水素基等も前記炭化水素基として拳げられる。
C 6— 14ァリール基としては、 例えば、 フエ-ノレ、 ナフチル、 アントリル、 フ ェナントリル、 ァセナフチレニル、 ビフエ二リル等が挙げられる。 なかでもフエ ニル、 1—ナフチル、 2—ナフチル等が好ましい。
C7_13ァラルキル基としては、 例えば、 ベンジル、 フエネチル、 ナフチルメ チル、 ビフエ二リルメチル等が拳げられる。
c8_13ァリールァルケ-ル基としては、 例えば、 スチリル等が挙げられる。
C3— 10シクロアルキル一 — 6アルキル基としては、 例えば、 シクロへキシ ルメチル等が挙げられる。
前記 「炭化水素基」 として例示した、 丄。アルキル基、 。アルケュル 基おょぴ C2— 10アルキニル基は、 置換可能な位置に 1ないし 3個の置換基を有 していてもよい。
このような置換基としては、 例えば、
(1) C 3— i 0シクロアルキル基 （例、 シク口プロピル、 シク口へキシル） ； (2) 以下の（i)ないし (xi〉から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていて もよい C6— 14ァリール基 （例、 フエ-ノレ、 ナフチル） (i)ヒドロキシ基おょぴハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換 されていてもよい アルキル基、
(ii)ヒドロキシ基、
(iii)ホルミル基、
(iv)シァノ基、
(V)カルポキシル基、
(vi)カルパモイル基、
(vii)ハロゲン原子、
(viiiO C 6アルコキシ基、
乂〉。 — 6アルキル一力ルポ-ル基、
(x) C 1_6アルキルスルホニル基、 および
(xi) C アルキル一カルボュル基おょぴ C アルキルスルホニル基から選ば れる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
(3) 以下の（i)ないし（ix)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていて もよい芳香,素環基 （例、 チェ二ノレ、 フリル、 ピリジ /レ、 ォキサゾリル、 チア ゾリル、 テトラゾリル、 ォキサジァゾリル、 ピラジニル、 ピリミジニル、 キノリ ル、 インドリル）
(i)ハロゲン原子およびヒドロキシ基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換 されていてもよい C i— eアルキル基、
(ii)ヒドロキシ基、
(iii)カルポキシノレ基、
( ）。^ 6アルコキシ基、
(V) C 3 0シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） 、
(vi)ハロゲン原子、
(vii) Cト 6アルキルスルホニル基、
(vii^ C i— 6アルキル一力ルポニル基、 および
(ix)ホルミル基； (4) 以下の（i)ないし (vii)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されてい てもよい非芳香,素環基 （例、 テトラヒドロフリル、 モルホリニル、 チオモル ホリニル、 ピベリジ-ル、 ピロリジニル、 ピペラジニル、 ジォキソリル、 ジォキ ソラエル、 1 , 3—ジヒドロ一 2—ベンゾフラニル、 チアゾリジュル、 ォキサゾ リジニル、 イミダゾリジニル）
(i) (a)ハロゲン原子、
(b)ヒ ドロキシ基、
(c) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい 6アルキル基 およびハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい c 6— 1 4ァリ一ル基、 および
(d)芳香族複素環基 （例、 ピリジル） 、
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい — 6アルキル基、
(ii)ヒドロキシ基、
(ii^ C ^ 6アルコキシ基、
(iv)ォキソ基、
(V)ハロゲン原子、
(vi) C — 6アルキルスルホニル基、 およぴ
(vii) C 6アルキル一カルボニル基；
(5) 以下の（i)ないし (xvii)から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていて もよぃァミノ基
(i)ヒドロキシ基および 一 6アルコキシ一カルボニル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C _ 6アルキル基、
(ii) C 6— 1 4ァリール基 （例、 フエ二ノレ） 、
(iii) C 7— 1 3ァラルキル基 （例、 ベンジル） 、
(iv) (a)ヒドロキシ基、
(b)力ルポキシル基、
(c) C 6— 14ァリール基 （例、 フエニル） 、 (d) Cト6アルコキシ一カルポュル基、
(e) C — 6アルキル一力ルポニルォキシ基 （例、 ァセチルォキシ、 tert—プチ ルカルポニルォキシ） 、
(f) C 6— 1 4ァリールスルホニル基 （例、 フエニルス/レホニル） 、
Figure imgf000026_0001
キシ—カルボ-ル基、 C 6_1 47リール一カルボ-ル基および
C 6一 i 4ァリ一ルスルホュル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されてい てもよぃァミノ基
(h)ハロゲン原子、 および
(i)芳香族複素環基 （例、 ピリジル） 、
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C t— 6アルキル一力 ルボニル基、
(V) C i—6アルコキシ一カルボ二ル基、
(vi) (a) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C i _ 6アルキル基 および ·
(b)スルファモイル基、
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されて 、てもよい C 6_1 4ァリール一 カルボニル基 （例、 ベンゾィノレ） 、
(vii) C 7— 1 3ァラルキル一カルボニル基 （例、 ベンジルカルボニル、 フエネチル カノレポ二ノレ） 、
(vii i) (a)ヒドロキシ基、
(b)カルボキシル基、
(C) C丄- 6アルコキシ一カルポニル基、
(d)。 6アルコキシ一カルボ-ル基、 C 6—1 47リ一ルーカルボニル基おょぴ C 6一 i 4ァリ一ルスルホニル基でモノまたはジ置換されていてもよぃァミノ基、 (e)ォキソ基、 および
(f) 1ないし 3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい アルキル基、 から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 3— i 0シクロアル キル一カルボュル基 （例、 シクロプロピルカルボニル、 シクロへキシルカルポ二 ル） 、
(ix) 1ないし 3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい アルキル基で置 換されていてもよい芳香族複素環一カルボニル基 （例、 フロイル） 、
(X)ォキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基 （例、 1， 3—ジヒドロ 一 2 H—ィソィンドール一 2—ィル基） およびハロゲン原子から選ばれる 1ない し 3個の置換基で置換されていてもよい — 6アルキルスルホニル基、
(xi) 1ないし 3個のハ口ゲン原子で置換されていてもよい C _ 6アルキル基およ ぴハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 6 一 1 4ァリ一ルスルホニル基 （例、 ベンゼンスルホニル、 トルエンスルホニル、 1 一ナフタレンス/レホニノレ、 2—ナフタレンスノレホニノレ) 、
(xii) C 7_1 3ァラルキルスルホニル基 (例、 ベンジルスルホニル) 、
(xiii) C 3一 1 0シクロアルキルスルホニル基 （例、 シクロプロピルスルホ -ル） . (xiv) 1ないし 3個の アルキル基で置換されていてもよい芳香族複素環一 スルホニル基 （例、 イソキサゾリルス/レホニル） 、
(XV)— C ONR 6 R 7
(式中、 R 6および R 7は、 同一または異なって、 それぞれ以下の (a)ないし (f) から選ばれるか、
(a)水素原子、
(b〉以下の (b-1)ないし (b-4)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されて いてもよい。 6アルキル基
(b-1)ヒドロキシ基、
(b - 2)カルボキシル基、
(b- 3) 0 ^ 6アルコキシ一カルボニル基、 および
(b-4) C i _ 6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルパモイル 基 （例、 メチルカルパモイル） 、 (c)以下の（c - 1)ないし (c- 5)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されて いてもよい C 6— 1 4ァリール基 （例、 フエ-ル、 1—ナフチル、 2—ナフチノレ）
(c-1)ヒドロキシ基おょぴハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基 で置換されていてもよい — 6アルキル基、
(c-2)カルボキシル基、
(c - 3) C — 6アルコキシ一力ルポ二ル基、
(c-4)力ルバモイル基、 および
(c - 5) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい アルコキ シ基、
(d) C 7— 1 3ァラルキル基 （例、 ベンジル） 、
Figure imgf000028_0001
キシ基、 および
(：) C 7— 1 3ァラルキルォキシ基 （例、 ベンジルォキシ） 、 あるいは
R 6および R 7は、 隣接する窒素原子と共に、 置換されていてもよい含窒素複素 環 （例、 ピロリジン） を形成する） 、
(xvi) 1ないし 3個の C 3_1 0シクロアルキル基で置換されていてもよい C i— 6ァ ルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基、 およぴ (xvii) (a)カルポキシル基、
(b) C 6アルコキシ一カルボニル基、 および
(c) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい — 6アルキル基で 置換されていてもよい C 7_1 3ァラルキレ基、
カ ら選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環一力 ルポ-ル基 （例、 ピぺラジュルカルポ-ル） ；
(6) アミジノ基；
(7) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい — 6アルキル一力 ルポニル基；
(8) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C i— 6アルコキシー カノレボュ /レ基； (9) C 7— 1 3ァラルキルォキシ一カルボ-ル基 （例、 ベンジルォキシカルポ二 ル） ；
(10) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C _ 6アルキルスル ホニル基；
(11) 以下の（i)ないし（iv)から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていて もよいカルパモイル基
(i) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい アルキル基、
(ii) C 6— 1 4ァリール基 （例、 フエニル） 、
(iii) C 7— 1 3ァラルキル基 （例、 ベンジル） 、 および
(iv)芳香族複素環一 d— 6アルキル基 （例、 フルフリル） ；
(12) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい — 6アルキル基で モノまたはジ置換されていてもよいチォカルパモイル基；
(13) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい アルキル基で モノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基；
(14) 力ルポキシ/レ基；
(15) ヒドロキシ基；
(16) 以下の（i)ないし (xiv)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されてい てもよい C i— 6アルコキシ基
(i)ハロゲン原子、
(ii)ヒドロキシ基、
(iii)シァノ基、
(iv)力/レポキシ/レ基、
(V) (a) C i— 6アルキル基、
(b) C i _ 6アルコキシ一力ルポュル基、
(c) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。 6アルキル基で 置換されていてもよい C 6— 1 4ァリール一カルボニル基、 および
(d) C 6— ァリ一ルスルホニノレ基、 から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(vi〉C 6-1 47リールォキシ基 （例、 フヱノキシ） 、
(vii) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい 0 7—1 3ァラルキルォ キシ基 （例、 ベンジル才キシ） 、
(viii) Cト6アルキル一力ルポニル基、
(ix) C卜 6アルコキシ一カルポニル基、
(X) (a) (a-1) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C i 6アルキ ル基、 ハロゲン原子および アルコキシ基から選ばれる 1ないし 3個の置換 基で置換されていてもよい C 6 1 4ァリール基 （例、 フエニル） 、
(a- 2)芳香族複素環基 （例、 ピリジル、 フリル） 、 および
(a - 3)
Figure imgf000030_0001
0シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） 、
力 ら選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよいじ アルキル基、
(b) C 3 1 0シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） 、
(c) (c - 1)ハ口ゲン原子、 および
(C- 2) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい d— 6アルキ ル基、
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 6 _ i 4ァリール基 (例、 フエニル） 、 および
(d) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい — 6アルキル基で 置換されていてもよい C 6—1 47リールスルホニル基 （例、 フエニルス/レホニ ル） 、
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルパモイル基、 (xi) (a)ヒドロキシ基おょぴハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で 置換されていてもよい C _ 6アルキル基、
(b) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい〇6—14ァリール基 (例、 フエ二ノレ） 、
(c)カルボキシル基、 および (d) アルコキシ一カルポニル基、
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基 （例、 ォキサゾリル、 チアゾリル、 イミダゾリル、 ベンゾチアゾリル、 ォキサジァゾリ ル） 、
(xii) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい アルキル基で 置換されていてもよい芳香族複素環一ォキシ基 （例、 ピリジルォキシ） 、
(xiii) (a) C 3 1 0シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） 、 および
(b)ォキソ基
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基 (例、 ピロリジニル、 モルホリニル、 ジヒドロイソインドリル） 、 および
(xiv) — 6アルコキシ基；
(17) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C 2— 6アルケニルォ キシ基；
(18) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C 2_6アルキニルォ キシ基 （例、 ェチニノレオキシ、 2—プロピニルォキシ） ；
(19) C 3 1 0シクロアルキルォキシ基 （例、 シクロへキシルォキシ） ；
(20) 以下の（i)ないし（iii)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されてい てもよい C 7 1 3ァラルキルォキシ基 （例、 ベンジルォキシ）
(i) 1ないし 3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい — 6アルキル基、 (ii)カルボキシル基、 および
(iii) C — 6アルコキシ一カルボニル基；
(21) C 6— 1 4ァリールォキシ基 （例、 フエ-ルォキシ、 ナフチルォキシ） ；
(22) 以下の（i)ないし（ii)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されてい てもよい芳香族複素環—ォキシ基 （例、 ピリジルォキシ）
(i) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい d 6アルキル基、 お ょぴ
(ii)ハロゲン原子； (23) アルキル一カルボニルォキシ基 （例、 ァセチルォキシ、 tert—プチ ノレカノレポ二/レオキシ） ；
(24) メルカプト基；
(25) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C i _ 6アルキルチオ 基 （例、 メチルチオ、 ェチルチオ） ；
(26) C 7— 1 3ァラルキルチォ基 （例、 ベンジルチオ） ；
(27) C 6— 1 4ァリールチオ基 （例、 フエ二ルチオ、 ナフチノレチォ） ；
(28) スルホ基；
(29) シァノ基；
(30) アジド基；
(31) ニトロ基；
(32) ニトロソ基；
(33) ハロゲン原子；
(34) 一 6アルキルスルフィニル基 （例、 メチルスルフィエル） ；
(35) ォキソ基；
(36) C 3一 1 0シクロアルキル一 C 6アルキルォキシ基 （例、 シクロプロピル メチル才キシ） ；
(37) アルキレンジォキシ基；
(38) アルキル基で置換されていてもよいヒドロキシィミノ基；
(39) トリーじ 6アルキル一シリルォキシ基 （例、 トリメチルシリルォキシ、 トリェチルシリルォキシ、 tert―プチ/レジメチルシリルォキシ） ；
(40) ホルミル基；
(41) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C i-eアルキルスル ホニル才キシ基；
等が挙げられる。
R 6および R 7が隣接する窒素原子と共に形成する 「置換されていてもよい含 窒素複素環」 における 「含窒素複素環」 としては、 例えば、 環構成原子として炭 素原子以外に少なくとも 1個の窒素原子を含み、 さらに酸素原子、 硫黄原子およ ぴ窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 2個含有していてもよい 5〜 7員 の含窒素複素環が挙げられる。 該含窒素複素環の好適な例としては、 ピロリジン. イミダゾリジン、 ビラゾリジン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 モノレホリン、 チォモ ルホリン等が挙げられる。
該含窒素複素環は、 置換可能な位置に 1ないし 3個 （好ましくは 1または 2 個） の置換基を有していてもよい。 このような置換基としては、
(i〉 lないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよいじ 6アルキル基、 (ii)ヒドロキシ基、
(ii Ci— 6アルコキシ基、
(iv)ォキソ基、
(V)ハロゲン原子
等が挙げられる。
また、 前記 「炭化水素基」 として例示した、 。シクロアルキル基、 C3- 10シクロアルケニル基、 C4_10シクロアルカジエニル基、 C6— 14ァリール基、 。7ー13ァラルキル基、 C8一 13ァリールアルケニル基、 C3— 10シクロアルキル一
6アルキル基および C7— i。橋かけ 化水素基は、 置換可能な位置に 1な いし 5個、 好ましくは 1ないし 3個の置換基を有していてもよい。
このような置換基としては、 例えば、
(1) 前記したじ アルキル基等における置換基として例示した基；
(2) 以下の（i)ないし (xii)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されてい てもよいじ 6アルキル基
(i)ハロゲン原子、
(ii)カルボキシル基、
(iii)ヒドロキシ基、
(iv) C i— 6アルコキシ一力ルポニル基、 W C i— 6アルキル—カルボニルォキシ基 （例、 ァセチルォキシ、 teirt—プチル カノレポニノレオキシ） 、
(vi〉C 6-1 47リールォキシ基 （例、 フエノキシ） 、
(vii) C i— 6アルキル一カルパモイルォキシ基 （例、 ェチルカ/レバモイルォキ シ） 、
(viii) C 6— 1 4ァリール基 （例、 フエ-ル） および C 7— 1 3ァラルキル基 （例、 ベ ンジル） から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよい力ルバモイル 基、
(ix) 6アルキル一カルボニル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ 基、
(X) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C 64 4ァリール基 （例, フエュル） で置換されていてもよい芳香族複素環基 （例、 ォキサジァゾリル） 、
(xi)非芳香族複素環基 （例、 ピペリジノ） 、 および
(xii) lないし 3個の アルコキシ一力ルポニル基で置換されてレ、てもよい 非芳香族複素環一カルボ-ル基 （例、 ピロリジニルカルポニル、 ピペラジニルカ ルポニル） ；
(3) 以下の（i)ないし (V)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていて もよい C 2— 6アルケニル基 （例、 ェテュル、 1—プロぺニル）
(i)ハロゲン原子、
(ii)カルボキシル基、
(iii)ヒドロキシ基、
(ivi C — 6アルコキシ一カルボ-ル基、 および
(V)カルパモイル基；
(4) 以下の（i)ないし (V)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていて もよい C 2— 6ァノレキエ 7レ基 （例、 ェチュル、 1一プロビュル）
(i)ハロゲン原子、
(ii)カルボキシル基、 (iii)ヒドロキシ基、
(iv) 6アルコキシ一力ルポニル基、 およぴ
(V)カルパモイル基；
(5) 以下の（i)ないし (vi)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていて もよい C 7一 1 3ァラルキル基 （例、 べンジル）
(i)ハロゲン原子おょぴヒドロキシ基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換 されていてもよいじ 6アルキル基、
(ii)ヒドロキシ基、
(iii) 一 6アルコキシ基、
(iv)ハロゲン原子、
W C ^eアルキルスルホニル基、 および
(vi) C — 6アルキル一力ルポ-ル基；
等が挙げられる。
前記 「置換されていてもよい複素環基」 における 「複素環基 J としては、 芳香 族複素環基および非芳香族複素環基が挙げられる。
ここで、 芳香族複素環基としては、 例えば、 環構成原子として炭素原子以外に 酸素原子、 硫黄原子おょぴ窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含有 する 4〜7員 （好ましくは 5または 6員） の単環式芳香族複素環基およ Ό彌合芳 香族複素環基が挙げられる。 該縮合芳香族複素環基としては、 例えば、 これら 4 〜 7員の単環式芳香族複素環基を構成する環と、 1ないし 2個の窒素原子を含む 5または 6員環、 1個の硫黄原子を含む 5員環またはベンゼン環等とが 1ないし 2個縮合した環から由来する基等が挙げられる。
芳香族複素環基の好適な例としては、
フリル （例、 2—フリル、 3—フリル） 、 チェニル （例、 2—チェエル、 3—チ ェニル） 、 ピリジル （例、 2—ピリジル、 3—ピリジル、 4—ピリジル） 、 ピリ ミジニル （例、 2—ピリミジニル、 4一ピリミジニル、 5—ピリミジニル、 6一 ピリミジニノレ） 、 ピリダジ二/レ （例、 3 ^"ピリダジニル、 4一ピリダジニル） 、 ピラジ二ノレ （例、 2—ピラジ二ノレ） 、 ピロリノレ （例、 1一ピロリノレ、 2—ピロリ ル、 3—ピロリル） 、 イミダゾリル （例、 1—イミダゾリル、 2—イミダゾリル. 4—イミダゾリル、 5—イミダゾリル） 、 ピラゾリル （例、 1一ピラゾリル、 3 一ピラゾリル、 4一ピラゾリル） 、チアゾリル （例、 2—チアゾリル、 4一チア ゾリル、 5—チアゾリル） 、 イソチアゾリル （例、 4一イソチアゾリル) 、 ォキ サゾリル （例、 2—ォキサゾリル、 4ーォキサゾリル、 5—ォキサゾリル） 、 ィ ソォキサゾリル、 ォキサジァゾリル （例、 1， 2， 4—ォキサジァゾール一 5— ィル、 1， 3 , 4—ォキサジァゾール一 2—ィノレ） 、 チアジアゾリル （例、 1， 3， 4—チアジアゾール一2—ィル） 、 トリァゾリル （例、 1， 2， 4ートリア ゾールー 1一ィル、 1， 2， 4—トリァゾーノレ一 3—ィル、 1， 2 , 3—トリア ゾールー 1一ィル、 1， 2， 3—トリァゾーノレ一 2—ィル、 1， 2 , 3—トリア ゾール一4—ィル） 、 テトラゾリル （例、 テトラゾールー 1—ィル、 テトラゾー ルー 5—ィル） 、 トリアジニル （例、 1， 2， 4—トリアジン一 3—ィル、 1， 2 , 4—トリアジン一 5—ィル、 1， 2 , 4—トリアジン— 6—ィル） 等の単環 式芳香族複素環基；
キノリル （例、 2—キノリル、 3—キノリル、 4—キノリル、 6—キノリル） 、 イソキノリル （例、 3—イソキノリル） 、 キナゾリル （例、 2—キナゾリル、 4 —キナゾリル） 、 キノキサリル （例、 2—キノキサリル、 6—キノキサリル） 、 ベンゾフリノレ （例、 2—ベンゾフリノレ、 3—ベンゾフリ /レ） 、 ベンゾチェ二ノレ (例、 2—ベンゾチェニル、 3一べンゾチェニル) 、 ベンゾォキサゾリル （例、 2—ベンゾォキサゾリル） 、 ベンズイソォキサゾリ/レ （例、 7—ベンズイソォキ サゾリル） 、 ベンゾチアゾリル （例、 2—ベンゾチアゾリル） 、 ベンズイミダゾ リル （例、 ベンズィミダゾール一 1—ィル、 ベンズィミダゾール一 2—ィル、 ベ ンズイミダゾール一 5—ィル） 、 ベンゾトリァゾリル （例、 1 H— 1， 2， 3— ベンゾトリァゾーノレ一 5—ィル） 、 インドリノレ （例、 インドール一 1—ィノレ、 ィ ンドール一 2—ィル、 インドール一 3—ィル、 インドール一 5—ィル） 、 インダ ゾリル （例、 1 H—インダゾールー 3—ィル） 、 ピロロビラジニル （例、 1 H— ピロ口 [2， 3-b] ピラジン一 2—ィル、 1H—ピロ口 [2， 3-b] ピラジ ンー 6—ィル） 、 イミダゾピリジニル （例、 1H—イミダゾ [4， 5-b] ピリ ジンー2—^ fル、 1H—イミダゾ [4， 5— c] ピリジン一 2—ィル、 2H—ィ ミダゾ [ 1 , 2— a ] ピリジン一 3—ィル） 、 ィミダゾビラジニル （例、 1 H— イミダゾ [ 4 , 5-b] ピラジン一 2—ィル） 、 ビラゾロピリジュル （例、 1 H 一ピラゾ口 [4， 3— c] ピリジン一 3—ィル） 、 ピラゾ口チェニル （例、 2H —ビラゾロ [3, 4-b] チォフェン一 2—ィル） 、 ピラゾロトリアジニル （例. ピラゾ口 [5， 1一 c] [1, 2， 4] トリアジン一 3—ィル） 等の縮合芳香族 複素環基；
等が挙げられる。
非芳香族複素環基としては、 例えば、 環構成原子として炭素原子以外に酸素原 子、 硫黄原子おょぴ窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 4 〜7員 （好ましくは 5または 6員） の単環式非芳香族複素環基および縮合非芳香 族複素環基が挙げられる。 該縮合非芳香族複素環基としては、 例えば、 これら 4 〜 7員の単環式非芳香族複素環基を構成する環と、 1ないし 2個の窒素原子を含 む 5または 6員環、 1個の硫黄原子を含む 5員環またはベンゼン環等とが 1ない し 2個縮合した環から由来する基等が挙げられる。
非芳香族複素環基の好適な例としては、 ピロリジニル （例、 1—ピロリジニ ル） 、 ピペリジニル （例、 ピペリジノ、 2—ピベリジニル、 3—ピペリジニル、 4ーピペリジニル） 、 モルホリ -ル （例、 モルホリノ） 、 チオモルホリニル （例、 チオモルホリノ） 、 ピペラジニル （例、 1ーピペラジニル、 2—ピぺラジュル、 3—ピぺラジュル） 、 へキサメチレンイミニル （例、 へキサメチレンイミンー 1 —ィル） 、 ォキサゾリジニル （例、 ォキサゾリジン一 3—ィル） 、 ォキサゾリ二 ル （例、 ォキサゾリン一 3—ィル） 、 チアゾリジニル （例、 チアゾリジン一 3— ィル） 、 チアゾリニル （例、 チアゾリン一 3—ィル） 、 イミダゾリジニル （例、 イミダゾリジン一 3—ィル） 、 イミダゾリニル （例、 イミダゾリン—3一ィル） 、 ジヒドロインドリル （例、 2, 3—ジヒドロー 1H—インドールー 1一ィル） 、 ジヒドロイソインドリル （例、 1 , 3—ジヒドロー 2 H—イソインドール一 2— ィル） 、 ジォキソリル （例、 1， 3—ジォキソール一4一ィル） 、 ジォキソラュ ル （例、 1， 3—ジォキソラン一 4一ィル） 、 ジヒドロォキサジァゾリル （例、 4， 5—ジヒドロ _ 1， 2 , 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） 、 2—チォキソ —1， 3—ォキサゾリジン一 5—ィノレ、 テトラヒ ドロビラニル （例、 4—テトラ ヒドロビラニル） 、 テトラヒドロチォピラニル （例、 4—テトラヒドロチォビラ ニル） 、 1一ォキシドテトラヒドロチォピラニル （例、 1一ォキシドテトラヒド ロチォピラン一 4—ィル） 、 1， 1一ジォキシドテトラヒドロチォビラ-ル （例. 1， 1—ジォキシドテトラヒドロチォピラン一 4—ィ/レ） 、 ジヒドロベンゾフラ ニル （例、 2， 3—ジヒドロー 1—ベンゾフラン一 5—ィル） 、 ジヒドロべンゾ ジォキシン （例、 2， 3—ジヒドロ一 1， 4—ベンゾジォキシン） 、 ジヒドロべ ンゾジォキセピン （例、 3， 4ージヒドロー 2 H— 1， 5—ベンゾジォキセピ ン） 、 4， 5 , 6 , 7—テトラヒドロ一 1—ベンゾフラニル （例、 4， 5， 6， 7—テトラヒドロー 1一べンゾフラン一 3—ィル） 、 クロメニノレ （例、 4 H—ク ロメンー2—ィル、 2 H—クロメン一 3—ィル） 、 ジヒドロキノリ ル （例、 1 , 2—ジヒドロキノリン一 4—ィル） 、 テトラヒドロキノリニル （例、 1， 2， 3 , 4—テトラヒドロキノリン一 4一ィル） 、 ジヒドロイソキノリニル （例、 1， 2 —ジヒドロイソキノリン一 4—ィル） 、 テトラヒドロイソキノリニル （例、 1， 2， 3， 4—テトラヒドロイソキノリン一 4—ィノレ） 、 ジヒドロフタラジニノレ (例、 1， 4—ジヒドロフタラジン一 4一ィル） 、 ビラゾリジニノレ （例、 ピラゾ リジン一 1—ィル） 、 テトラヒドロピリミジ-ル等が挙げられる。
前記 「置換されていてもよい複素環基」 における 「複素環基」 は、 置換可能な 位置に 1ないし 3個の置換基を有していてもよい。 このような置換基としては、 例えば、 前記 「置換されていてもよい炭化水素基」 の 「炭化水素基」 として例示 した 。シクロアルキル基等が有していてもよい置換基として例示したもの が挙げられる。 前記 「置換されていてもよいヒドロキシ基」 としては、 例えば、 それぞれ置換 されていてもよい、 d—ioアルキル基、 c2— 10ァルケ-ル基、 c3_10シクロア ルキル基、 C 3— 10シクロアルケ-ル基、 c6— 14ァリール基、 c7— 13ァラルキル 基、 C8— 13ァリールアルケニル基、 C — 6アルキル一カルボニル基、 5または 6員芳香族複素環基、 縮合芳香 素環基等から選ばれる置換基で置換されてい てもよぃヒドロキシ基が挙げられる。
ここで、 0ト 10アルキル基、 c2— 10アルケュル基、 c3— 10シクロアルキル基、 C 3— 10シクロアルケ-ル基、 C6一 14ァリール基、 C7— 13ァラルキル基おょぴ C
8一 13ァリールアルケニル基としては、 それぞれ前記 「置換されていてもよい炭 化水素基」 における 「炭化水素基」 として例示したものが挙げられる。
5または 6員芳香族複素環基としては、 前記 「置換されていてもよい複素環 基」 における 「複素環基」 として例示した 「芳香族複素環基」 のうち 5または 6 員環基であるものが挙げられる。
縮合芳香纖素環基としては、 前記 「置換されていてもよい複素環基」 におけ る 「複素環基」 として例示した 「芳香族複素環基」 のうち縮合環基であるものが 挙げられる。
前記した C i _ 0アルキル基、 C2_10アルケニル基、 C 3 _ i 0シクロアルキル基、
C 3— 10シクロアルケ-ル基、 c6— 14ァリール基、 c7一 13ァラルキル基、 c8_1
3ァリールアルケニル基、 — 6アルキル一カルボニル基、 5または 6員芳香族 複素環基および縮合芳香族複素環基は、 それぞれ置換可能な位置に 1ないし 3個 の置換基を有していてもよい。
ここで、 10アルキル基、 c2— 10アルケニル基および 6アルキル一力 ルポニル基の置換基としては、 前記 「置換されていてもよい炭化水素基」 の 「炭 化水素基」 として例示した 。アルキル基等が有していてもよい置換基とし て例示したものが挙げられる。
また、 c3— 10シクロアルキル基、 c3— 10シクロアルケニル基、 c6_14ァリー ル基、 C7— 13ァラルキル基、 C 843ァリールアルケニル基、 5または 6員芳香 族複素環基およひ 合芳香^ s素環基の置換基としては、 前記 「置換されていて もよい炭化水素基」 の 「炭化水素基」 として例示した Cg— i。シクロアルキル基 等が有していてもよい置換基として例示したものが挙げられる。
前記 「置換されていてもよいメルカプト基」 としては、 例えば、 それぞれ置換 されていてもよい、 C — 10アルキル基、 C2_10アルケニル基、 C3— 10シクロア ルキル基、 c3— 10シクロアルケュル基、 c6— 14ァリール基、 c7一 13ァラルキル 基、 C8— 13ァリールァルケ-ル基、 Ci— 6アルキル一カルボニル基、 5または 6員芳香族複素環基、 縮合芳香族複素環基等から選ばれる置換基で置換されてい てもよいメルカプト基が挙げられる。
該置換基としては、 前記 「置換されていてもよいヒドロキシ基」 における置換 基として例示したものが挙げられる。
前記 「置換されていてもよいアミノ基」 としては、 例えば、 それぞれ置換され ていてもよい、 c — 10アルキル基、 c2— 10ァルケ-ル基、 c3— 10シクロアルキ ル基、 3ー10シクロァルケ-ル基、 c6— 14ァリール基、 c7— 13ァラルキル基お よぴじ 8 _ i 3ァリールァルケニル基；ァシル基等から選ばれる置換基でモノまた はジ置換されていてもよいアミノ基が挙げられる。
ここで、 10アルキル基、 c2_10アルケニル基、 c3— 10シクロアルキル基、
C3— 10シクロアルケニル基、 C6— 14ァリール基、 C7— 13ァラルキル基おょぴ C
3ァリールァルケ-ル基としては、 それぞれ前記 「置換されていてもよい炭 ィ匕水素基」 における 「炭化水素基」 として例示したものが挙げられる。
これら c — 10アルキル基、 c2— 10アルケニル基、 c3— 10シクロアルキル基、 c3— 10シクロアルケニル基、 06ー14ァリール基、 C7— 13ァラルキル基おょぴ C 8— 13ァリールアルケュル基は、 それぞれ置換可能な位置に 1ないし 3個の置換 基を有していてもよい。
ここで、 C i。アルキル基および C2-107ルケ-ル基の置換基としては、 前 記 「置換されていてもよい炭化水素基」 の 「炭化水素基」 として例示した。 ェ 。アルキル基等が有していてもよい置換基として例示したものが挙げられる。 また、 c3— 10シクロアルキル基、 c3— 10シクロアルケニル基、 c6— 14ァリー ル基、 C7-137ラルキル基おょぴ C8一 13ァリールアルケニル基の置換基として は、 前記 「置換されていてもよい炭化水素基」 の 「炭化水素基」 として例示した C 3— i 0シクロアルキル基等が有していてもよ 、置換基として例示したものが挙 げられる。
「置換されていてもよいアミノ基」 の置換基として例示した 「ァシル基」 は、 次に示す R3で示される 「置換基」 として例示する 「ァシル基」 と同様のものが 挙げられる。
R3で示される 「置換基」 として例示する 「ァシル基」 としては、 例えば、 式：一 CORa、 -CO-OR\ -S02 \ — SORa、 一 CO— NRa， R b' 、 一 CS— NRa， Rb， [式中、 Raは、 水素原子、 置換されていてもよい炭 化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す。 R3' および R は、 同 —または異なって、 それぞれ水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基、 置換 されていてもよレヽ複素環基または置換されていてもよぃヒドロキシ基を示すか、 R3' および Rb' は、 隣接する窒素原子と共に、 置捧されていてもょレ、含窒素複 素環を形成する]で表される基等が挙げられる。
Ra、 Ra' または Rb' で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 、 「置換されていてもよレヽ複素環基」 としては、 それぞれ R3で示される 「置換 基」 として例示した 「置換されていてもよい炭化水素基」 、 「置換されていても よい複素環基」 と同様のものが挙げられる。 また、 Ra' または Rb' で示される 「置換されていてもよいヒドロキシ基」 としては、 R3で示される 「置換基」 と して例示した 「置換されていてもよいヒドロキシ基」 と同様のものが挙げられる。
Ra> および Rb' が隣接する窒素原子と共に形成する 「置換されていてもよい 含窒素複素環」 における 「含窒素複素環」 としては、 例えば、 環構成原子として 炭素原子以外に少なくとも 1個の窒素原子を含み、 さらに酸素原子、 硫黄原子お ょぴ窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 2個含有していてもよい 5〜 7 員の含窒素複素環が挙げられる。 該含窒素複素環の好適な例としては、 ピロリジ ン、 イミダゾリジン、 ビラゾリジン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 モルホリン、 チ オモルホリン、 ォキソピペラジン等が挙げられる。
該含窒素複素環は、 置換可能な位置に 1ないし 3個 （好ましくは 1または 2 個） の置換基を有していてもよい。 このような置換基としては、 前記 「置換され ていてもよい炭化水素基」 の 「炭化水素基」 として例示した C 3^。シクロアル キル基等が有してレ、てもよい置換基として例示したものが挙げられる。
「ァシル基」 の好適な例としては、
(1)ホルミル基；
(2)力ルポキシル基；
(3)カルパモイル基；
(4) C 6アルキル一カルボュル基；
(5)カルボキシル基、 カルパモイル基、 チォカルパモイル基、 C 6アルコキシ 一カルボニル基おょぴ アルキル一カルボニルォキシ基から選ばれる 1ない し 3個の置換基で置換されていてもよい C i— 6アルコキシ一カルボニル基 （例、 メトキシ力/レポ二ノレ、 エトキシ力/レポ二/レ、 プロポキシカノレポ二ノレ、 tert—ブト キシカルポニル；カルボキシメトキシ力/レポ二ノレ、 力ルポキシェトキシカノレポ二 ル、 カルボキシブトキシカルボ-ル；カルパモイルメ トキシカルポニル；チォカ ルパモイルメトキシカルポ-ル；エトキシカルポ-ルメトキシカルポ-ル、 ェト キシカノレボニ /レエトキシカ /レポ二ノレ、 メトキシカノレボ二/レブトキシカ /レポ二ノレ、 ェトキシカノレボニノレブトキシカルポ二/レ； tert—プチノレ力 /レポュノレォキシメ トキ シ力/レポ二ノレ） ；
(6) C 3— 1 0シクロアルキル一力ルポ-ル基 （例、 シクロペンチルカルポニル、 シ クロへキシノレ力ノレボニノレ） ；
(7)ハロゲン原子、 シァノ基、 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていても よい C i— 6アルキル基、 — 6アルコキシ基、 カルボキシル基、 C — 6アルコキ シ一カルボ二ル基、 芳香族複素環基 （例、 テトラゾリル、 ォキサジァゾリル） 、 非芳香族複素環基 （例、 ォキソォキサジァゾリル） および力ルバモイル基から選 ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 6—1 4ァリ一ルーカルボ ュル基 （例、 ベンゾィル、 1一ナフトイル、 2—ナフトイル） ；
(8)カルボキシル基、 C 6アルコキシ一カルボ-ル基およびカルパモイル基か ら選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 6 _ i 4ァリ一ルォキ シ一力ルポニル基 （例、 フエニルォキシカルポニル、 ナフチルォキシカルボ- ル） ；
(9)カルボキシル基、 カルパモイル基、 チォカルパモイル基、 アルコキシ —カルボ-ル基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 6アルコキシ基、 C 1― 6アルキルスルホ-ル基おょぴ C _ 6アルキル基から選ばれる 1ないし 3個の 置換基で置換されていてもよい 3ァラルキルォキシ一カルボ-ル基 （例、 ベンジルォキシカルボエル、 フエネチルォキシカルボニル；カルボキシベンジル ォキシカノレボニノレ；メトキシカノレポ二ノレべンジノレォキシカノレポニノレ； ビフエユリ ノレメトキシカルボニル) ；
(10)ハロゲン原子おょぴ アルコキシ基から選ばれる 1ないし 3個の置換基 で置換されていてもよい — 6アルキル基、 07_1 3ァラルキル基ぉょぴ。2—6ァ ルケニルォキシ基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換された力ルバモイル基
(例、 メチルカルパモイル、 ェチルカルパモイル、 ジメチルカルパモイル、 ジェ チルカルパモイル、 ェチルメチルカルパモイル、 プロピルカルパモイル、 イソプ 口ピルカルパモイル、 プチルカルパモイル、 イソプチルカルパモイル、 トリフル ォロェチルカルパモイル、 N—メトキシェチル一 N—メチルカルパモイル、 ベン ジルカルパモイル、 2—プロぺニルォキシ力ルバモイル） ；
(11)力ルポキシル基、 力ルパモイル基およぴ。^ 6アルコキシ一カルボ-ル基か ら選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C i— eアルキルスルホ 二ノレ基 （例、 メチノレスノレホニ/レ、 力/レポキシメチノレス/レホニノレ） ；
(12) 一 6アルキルスルフィエル基 （例、 メチルスルフィニル） ；
(13)チォカルパモイル基； (14) C 7— 13ァラルキル一カルボ-ル基 （例、 ベンジルカルポニル、 フエネチル カルボニル) ；
(15) アルキル基、 C6一 14ァリール基、 C7— 13ァラルキル基、 アル コキシ基、 力ルポキシル基、 C 6アルコキシ一カルボニル基おょぴカルパモイ ル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環 (例、 フリル、 チェエル、 ォキサゾリル、 チアゾリル、 イソォキサゾリル、 イソ チアゾリル、 ピラゾリル、 ピリジル、 ピラジ二ノレ、 ベンゾフリル、 ベンゾチェュ ル、 キノキサリニル） 一カルボニル基 （例、 フリルカルボュル、 チェニルカルボ ニル、 チアゾリルカルポニル、 ビラゾリルカルポニル、 ピリジルカルボニル、 ピ ラジ二/レ力/レポ二ノレ、 ベンゾフリルカルボ二ノレ、 ベンゾチェ二ノレ力/レポ二ノレ、 キ ノキサリ二ルカルポニル） ；
等が挙げられる。
R3は、 好ましくは、
水素原子；
C eアルキル基；
C6一 14ァリール基；
ハロゲン原子、 C i— 6アルキル基おょぴ C 6アルコキシ基から選ばれる 1ない し 3個の置換基で置換されていてもよい C7—137ラルキル基；
力/レポキシノレ基；
カノレパモイ/レ基；
6アルコキシ一カルボニル基；または
Cx_6アルキル基、 C 7 3ァラルキル基おょぴ C 2 _ 6アルケニルォキシ基から選 ばれる置換基でモノまたはジ置換されたカルパモイル基
であり、 より好ましくは、
水素原子；
アルキル基；
C6— 14ァリール基；または ハロゲン原子、 — 6アルキル基および。 — 6アルコキシ基から選ばれる 1ない し 3個の置換基で置換されていてもよい。7-13ァラルキル基
であり、 特に好ましくは、 水素原子である。 Xは、 好ましくは、 CHである。
R1は、 置換されていてもよい環状基を示し、 R2は、 水素原子または置換さ れていてもよ!/ヽ環状基を示す。
R1または R2で示される 「置換されていてもよい環状基」 における 「環状 基」 としては、 例えば、 芳香族基、 非芳香族環状基等が挙げられる。
芳香族基としては、 例えば、 芳香族炭化水素基、 芳香族複素環基等が挙げられ る。 .
該芳香族炭ィ匕水素基としては、 例えば、 c6— 14ァリール基等が挙げられる。
C6— 14ァリール基としては、 前記 R3で示される 「置換基」 として例示したもの が挙げられる。 芳香族複素環基としては、 前記 R3で示される 「置換基」 として 例示したものが挙げられる。
非芳香族環状基としては、 例えば、 非芳香族環状炭化水素基、 非芳香族複素環 基等が挙げられる。
該非芳香族環状炭化水素基としては、 例えば、 それぞれベンゼン環と縮合して いてもよい、 03ー10シクロァルキル基、 C3一 10シクロアルケニル基、 C4_10シ クロアルカジエニル基、 c7_10橋かけ式炭化水素基等が挙げられる。 これらは、 それぞれ前記 R3で示される 「置換基」 として例示したものが挙げられる。
非芳香族複素環基としては、 前記 R3で示される 「置換基」 として例示したも のが挙げられる。
R1または R 2で示される 「置換されていてもよい環状基」 における 「環状 基」 は、 それぞれ、 好ましくは、 C6— 14ァリール基、 ベンゼン環と縮合してい てもよい c 3— 1 0シクロァ レキル基、 芳香族複素環基、 非芳香族複素環基、 c 7— i。橋かけ式炭化水素基 （好ましくはノルボルナニル、 ァダマンチル） 等である。 より好ましくは、 R 1で示される 「置換されていてもよい環状基」 における 「環状基」 は、 C 6 1 4ァリール基 （好ましくはフエニル） 、 ベンゼン環と縮合 していてもよい C 3_6シクロアルキル基 （好ましくはシクロプロピル、 シクロへ キシノレ、 インダニノレ、 テトラヒドロナフチル） 、 6員芳香族複素環基 （好ましく はピリジル、 ォキサジァゾリル） 、 6員非芳香族複素環基 （好ましくはピぺリジ ニル、 テトラヒドロピラエル、 テトラヒドロチォビラニル、 1—ォキシドテトラ ヒドロチォピラニル、 1 , 1—ジォキシドテトラヒドロチォピラニル、 モルホリ -ル） 、 ベンゼン環と縮合した 5または 6員非芳香族複素環基 （好ましくはジヒ ドロインドリル） 、 C y-i。橋かけ式炭化水素基 （好ましくはノルボルナニル、 ァダマンチノレ) 等であり、 特に好ましくは、 C 3_6シクロアルキル基 （好ましく はシクロプロピル、 シクロへキシル） 、 C 7 1 0橋かけ式炭化水素基 （好ましく はノルポルナニル、 ァダマンチル） 等である。
R 2で示される 「置換されていてもよい環状基」 における 「環状基」 は、 より 好ましくは、 C 6_1 4ァリール基 （好ましくはフエニル、 ナフチル） 、 C 3 6シ クロアルキル基 （好ましくはシクロプロピル、 シクロへキシル） 、 C 3_6シクロ アルケニル基 （好ましくはシクロへキセニル） 、 5または 6員芳香族複素環基 (好ましくはピリジル、 イミダゾリル、 ピラゾリル） 、 6員非芳香族複素環基 (好ましくはピぺリジニノレ） 、 ベンゼン環と縮合した 5または 6員非芳香族複素 環基 （好ましくはテトラヒドロキノリニル、 テトラヒドロイソキノリニル） 等で あり、 さらに好ましくは、 C 6— 1 4ァリール基 （好ましくはフエニル、 ナフチ ル） であり、 特に好ましくは、 フエニル基である。
なお、 R 1で示される 「置換されていてもよい環状基」 における 「環状基」 が C 7— 1 0橋かけ式炭化水素基であるとき、 R 2は、 パラ位に置換基を有するフエ二 ル基であることが好ましい。 ここで、 「パラ位に置換基を有するフエ-ル基」 に おけるフエニル基は、 パラ位置換基以外にさらに 1ないし 3個の置換基を有して いてもよい。
R 1または R 2で示される 「置換されていてもよい環状基」 における 「環状 基」 は、 置換可能な位置に 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個の置換基を有 していてもよい。 このような置換基としては、 前記 R 3で示される 「置換基」 と して例示した 。シクロアルキル基等が有していてもよい置換基として例示 したものが挙げられる。
好ましい置換基としては、
(1) ハロゲン原子；
(2) ヒドロキシ基；
(3) シァノ基；
(4) ニトロ基；
(5) 力ルポキシル基；
(6) ォキソ基；
(7) じ 3アルキレンジォキシ基；
(8) 以下の（i)ないし（ix)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていて もよい。ト 6アルキル基
(i)ハロゲン原子、
(ii)カノレボキシル基、
(iii)ヒドロキシ基、
(iv) C卜 6アルコキシ一カルポニル基、
(v) C 6— 1 4ァリール基 （例、 フエ-ル） および C 7一 1 3ァラルキル基 （例、 ベン ジル） カゝら選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよい力ルバモイル基、 (vi) C i— eアルキル一カルボ-ル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ 基、 (vii) 1ないし 3個のハ口ゲン原子で置換されていてもよい C 6_ 1 4ァリ一ル基 (例、 フエ二レ） で雷換されていてもよい芳香族複素環基 （例、 ォキサジァゾリ ル） 、
(viii)非芳香族複素環基 （例、 ピペリジノ） 、 および
(ix) 1ないし 3個のじ 6アルコキシ一カルボニル基で置換されていてもよい非 芳香族複素環一カルボニル基 （例、 ピロリジニルカルポニル、 ピペラジニルカル ポニル） ；
(9) カルボキシル基および アルコキシ一カルボ-ル基から選ばれる 1な いし 3個の置換基で置換されていてもよい C 2_6アルケ-ル基 （例、 ェテニル、 1—プロぺニル） ；
(10) 1ないし 3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい C 2_6アルキニル基 (例、.ェチュル、 1一プロピエル） ；
(11) 以下の（i)ないし (ix)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されてい てもよい C 6_ 1 4ァリール基 （例、 フエ二ノレ、 ナフチル）
(i)ヒドロキシ基およびハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換 されていてもよい C _ 6アルキル基、
(ii)ホルミル基、
(iii)シァノ基、
(iv)カルポキシノレ基、
(V)カルパモイル基、
(vi)ハロゲン原子、
(vii) C 6アルキル一カルボニル基、
(viii) C i— 6アルキルスルホニル基、 およぴ
(ix) C 6アルキル一カルボニル基およぴ 6アルキルスルホニル基から選ば れる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
(12) C 7— 1 3ァラルキル基 （例、 ベンジル） ； (13) 以下の（i)ないし (v)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていて もよい芳香族複素環基 （例、 フリル、 チェニル、 ォキサジァゾリル、 ピリジル、 ピリミジニノレ）
(i) 1ないし 3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい アルキル基、 (ii)力ルポキシル基、
(iii) C 3_ 1 0シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） 、
(iv)ハロゲン原子、 および
(V)ホルミル基；
(14) 以下の（i)ないし（iii)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されてい てもよい非芳香族複素環基 （例、 ピペラジニノレ、 ォキサゾリジニル、 ピロリジニ ル、 イミダゾリジニル）
(i) (a)ヒドロキシ基、
(b) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい — 6アルキル基お よぴハ口ゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 6 14ァリール基、 および
(c)芳香族複 環基 （例、 ピリジル） 、
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい アルキル基、
(ii)ォキソ基、 および
(iii) C 6アルキル一カルボニル基；
(15) 以下の（i)ないし (xiv)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されてい てもよい C 6アルコキシ基
(i)ハロゲン原子、
(ii)ヒドロキシ基、
(iii)シァノ基、
(iv)カルボキシル基、
(V) アルキル基、
(b) C， 6アルコキシ一力ルポニル基、 (c) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C — 6アルキル基で 置換されていてもよい C 6— i 4ァリール一カルボ二ル基、 および
(d) C 6— i 4ァリ一ルスルホニル基、
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよぃァミノ基、
(vi) C 6— 1 4ァリールォキシ基 （例、 フエノキシ） 、
(vii) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい 3ァラルキルォ キシ基 （例、 ベンジルォキシ） 、
(viii) C i— eアルキル—カルポニル基、
(ix) C i _6アルコキシ一力ルポ-ル基、
(X) (a) (a-1) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい 0ト6アルキ ル基、 ハロゲン原子およぴじ 6アルコキシ基から選ばれる 1ないし 3個の置換 基で置換されていてもよい C 6— 1 4ァリール基 （例、 フエニル） 、
(a— 2)芳香族複素環基 （例、 ピリジル、 フリル） 、 および
(&-3)じ3_1 0シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） 、.
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい アルキル基、 (W C ^。シクロアルキル ¾ (例、 シクロプロピル） 、
(c) (C- 1)ハロゲン原子、 および
(c-2) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C 6アルキ ル基、
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい 0 6—1 4ァリール基 (例、 フエニル） 、 および
(d) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい アルキル基で 置換されていてもよい C 6_ 1 4ァリールスルホニル基 （例、 フエニルスルホニ ル） 、
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよい力ルバモイル基、
(xi) (a)ヒドロキシ基おょぴハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で 置換されていてもよい 一 6アルキル基、 (b) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C 6— 14ァリール基 (例、 フエニル） 、
(c)カルボキシル基、 および
(d) C i— 6ァノレコキシ一力ルポニル基、
力 選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい芳香纖素環基 （例 ォキサゾリル、 チアゾリル、 イミダゾリル、 ベンゾチアゾリル、 ォキサジァゾリ ル） 、
(xii) 1ないし 3個のハ口ゲン原子で置換されていてもよい アルキル基で 置換されていてもよい芳香族複素環一ォキシ基 （例、 ピリジルォキシ） 、 (xiii) (a)C3_10シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） 、 および
(b)ォキソ基
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基 (例、 ピロリジニル、 モルホリニル、 ジヒドロイソインドリル） 、 および
Figure imgf000051_0001
；
(16) C2_6アルキニルォキシ基 （例、 ェチニルォキシ、 2—プロピ二/レオキ シ） ；
(17) C3— 10シクロアルキル一 Ci-6アルキルォキシ基 （例、 シクロプロピル メチノレ才キシ） ；
(18) 一 6アルキルチオ基 （例、 メチルチオ、 ェチルチオ） ；
(19) 以下の（i)ないし (xvii)から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されてい てもよぃァミノ基
(i)ヒドロキシ基および アルコキシ一カルボニル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C eアルキル基、
(ii) C6— 14ァリール基 （例、 フエ二ノレ） 、
(iii)C7— 13ァラルキル基 （例、 ベンジル） 、
(iv)(a)ヒドロキシ基、
(b)カルボキシル基、 (c)C6— 14ァリール基 （例、 フエ-ノレ） 、
(d〉 C — 6アルコキシ一力ルポニル基、
(e)。 6アルキル一カルボニルォキシ基 （例、 ァセチルォキシ、 tert—プ チルカルボ-ルォキシ） 、
(f)C6— 14ァリールスルホニル基 （例、 フエニルス/レホニル） 、
(g) 6アルコキシ一カルボニル基、 C 6— 14ァリール一カルボニル基およ ぴ C 6_14ァリ一ルスルホニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されて いてもよいアミノ基、
(h)ハロゲン原子、 および
(i)芳香族複素環基 （例、 ピリジル） 、
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい アルキル一力 ルポエル基、
(V) C i— 6アルコキシ一力ルポニル基、
(vi) (a) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい — 6アルキル基 および
(b)スルファモイル基、
力 ^選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 6_i 4ァリール一 力ノレボニル基 （例、 ベンゾィル） 、
(vii) C7_13ァラルキル一力ルポニル基 （例、 ベンジルカルポニル、 フエネチル カルボニル） 、
(viii) (a)ヒドロキシ基、
(b)カルボキシル基、
(c) C 6アルコキシ一カルボ二ル基、
(d) C アルコキシ一カルボニル基、 C6— 14ァリール—カルボニル基お ょぴ C 6— 14ァリ一ルスルホュル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換され ていてもよいアミノ基、
(e〉ォキソ基、 および (f) 1ないし 3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい C i-eアルキル 基、
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 3— i。シクロアル キル一カルポニル基 （例、 シクロプロピル力ルポニル、 シクロへキシルカルボ二 ル） 、
(ix) 1ないし 3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい — 6アルキル基で置 換されていてもよい芳香族複素環一カルボ-ル基 （例、 フロイル） 、
(X)ォキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基 （例、 1 , 3—ジヒドロ ― 2 H—ィソィンドール一 2—ィル基） およびハロゲン原子から選ばれる 1ない し 3個の置換基で置換されていてもよい C i _ 6アルキルスルホニル基、
(xi) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい — 6アルキル基およ ぴハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 6 ― 1 4ァリールスルホニル基 （例、 ベンゼンス /レホニル、 トルエンスルホニル、 1 一ナフタレンスノレホニノレ、 2一ナフタレンスノレホニノレ) 、
(xii) C 3ァラルキルスルホニル基 （例、 ベンジルスルホニル） 、
(xiii) C 3— 1 0シクロアルキルスルホ -ル基 （例、 シクロプロピルスルホエル） .
(xiv) 1ないし 3個の C — 6アルキル基で置換されていてもよい芳香族複素環一 スルホニル基 （例、 イソキサゾリルスルホニル） 、
(xv) - C ONR 6 R 7
(式中、 R 6および R 7は、 同一または異なって、 それぞれ以下の（a)ないし (f) から選ばれるか、
(a)水素原子、
(b)以下の (b-1)ないし (b- 4)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されて いてもよい Cェ— 6アルキル基
(b— 1)ヒドロキシ基、
(b-2)カルボキシル基、
(b-3) 6アルコキシ一力ルポニル基、 および (b - 4) C 6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルパモイル 基 （例、 メチノレカノレパモイル） 、
(c)以下の（C- 1)ないし（C- 5)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されて いてもよい C6— 14ァリール基 （例、 フエ二ノレ、 1一ナフチノレ、 2—ナフチル） (c-1)ヒドロキシ基おょぴハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基 で置換されていてもよい C — 6アルキル基、
(c - 2)力ルポキシル基、
(C- 3) C 6アルコキシ—カルボニル基、
(c - 4)力ルバモイル基、 および
(c-5) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい — 6アルコキ シ基、
(d) .C7_137ラルキル基 （例、 ベンジル） 、
WCi— 6アルコキシ基、 および
(f)C7— 13ァラルキルォキシ基 (例、 ベンジルォキシ） 、 あるいは
R6および R7は、 隣接する窒素原子と共に、 置換されていてもよい含窒素複素 環 （例、 ピロリジン） を形成する） 、
(xvi) 1ないし 3個の C3— 10シクロアルキル基で置換されていてもよい Ci— 6ァ ルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基、 および
(xvii) (a)カルボキシル基、
(b)C 6アルコキシ—カルボニル基、 および
(c) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい Ci-eアルキル 基で置換されていてもよい C 7— 13ァラルキル基、
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環一力 ルポニル基 （例、 ピペラジニルカルポニル） ；
(20) — 6アルキル—カルボ-ル基；
(21) C ,—6アルコキシ一カルボ-ル基； (22) C 1 3ァラルキルォキシ一力ルポニル基 （例、 ベンジルォキシカルポ二 ル） ；
(23) C 6アルキルスルフィエル基 （例、 メチルスルフィニル） ；
(24) C 6アルキルスルホニル基；
(25) C 6アルキル基、 C 6— 1 4ァリール基 . (例、 フエニル） 、 C 7一 1 3ァラル キル基 （例、 ベンジル） および芳香族複素環一 6アルキル基 （例、 フルフリ ル） カゝら選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよい力ルバモイル基；
(26) C 6_ 1 4ァリールォキシ基 （例、 フヱノキシ） ；
(27) 1ないし 3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい アルキル基、 カルボキシル基おょぴ アルコキシ一カルボニル基から選ばれる 1ないし 3 個の置換基で置換されていてもよい C 7_ 1 37ラルキルォキシ基 （例、 ベンジル ォキシ） ；
(28) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C i—eアルキル基お ょぴハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい芳 香族複素環一ォキシ基 （例、 ピリジルォキシ） ；
(29) トリ一 — 6アルキルーシリルォキシ基 (例、 トリメチルシリルォキシ、 トリェチルシリルォキシ、 tert—プチ/レジメチルシリルォキシ） ；
(30) ホルミル基；
(31) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C i-eアルキルスル ホ二/レオキシ基；
等が挙げられる。 該置換基として、 より好ましくは、
(1) ハロゲン原子；
(2) ヒドロキシ基；
(3) シァノ基；
(4) ニトロ基； (5) カルボキシル基；
(6) ォキソ基；
(7) C — 3アルキレンジォキシ基；
(8) ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 アミノ基、 C i— 6アルキル一カルボニルァ ミノ基 （例、 ァセチルァミノ） および非芳香賺素環基 （例、 ピペリジノ） 力 ら 選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい 0 ^ 6アルキル基；
(9) 1ないし 3個の C _ 6アルコキシ一力ルポニル基で置換されてレ、てもよい
C 2一 6アルケニル基 （例、 ェテエル、 1—プロぺュル） ；
(10) 1ないし 3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい C 2—6アルキ-ル基 (例、 ェチュル、 1一プロビュル） ；
(11) C i— 6アルキル基おょぴ c i— eアルキルスルホニル基から選ばれる 1ない し 3個の置換基で置換されていてもよい C 6— 1 47リール基 （例、 フエニル、 ナ フチル） ；
(12) C 7— 1 3ァラルキル基 （例、 ベンジル） ；
(13) 芳香族複素環基 （例、 フリル、 ピリジル、 ピリミジニル） ；
(14) 1ないし 3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい アルキル基、 ォキソ基おょぴじ アルキル一カルボニル基から選ばれる 1ないし 3個の置換 基で置換されていてもよい非芳香族複素環基 （例、 ピペラジニル、 ォキサゾリジ ニル） ；
(15) 以下の（i)ないし (X)力ら選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていて もよい — 6アルコキシ基
(i)ハロゲン原子、
(ii)ヒドロキシ基、
(iii)シァノ基、
(iv)力ルポキシル基、
W C i— 6アルコキシ基、
(vi) C 7— 1 3ァラルキルォキシ基 （例、 ベンジルォキシ） 、 (vi i) C — 6アルキル一力ルポニル基、
(viii) C 6アルコキシ一カルポュル基、
(ix) C 6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルパモイル基 （例、 メチルカルパモイル、 ジメチルカルパモイル、 ジェチルカルパモイル） 、 およぴ ω非芳香族複素環基 （例、 ピロリジ -ル） ；
(16) C 2— 6アルキニルォキシ基 （例、 ェチ-ルォキシ、 2—プロピエルォキ シ） ；
(17) C3— 10シクロアルキル一Ci-eアルキルォキシ基 （例、 シクロプロピル メチル才キシ） ；
(18) C 6アルキルチオ基 （例、 メチルチオ、 ェチルチオ） ；
(19) 以下の（i)ないし (xi)から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていて もよぃァミノ基
(i)ヒドロキシ基およぴ アルコキシ一カルボニル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C — 6アルキル基、
(ii)C6— 14ァリール基 （例、 フエュル） 、
(iii)C7— 13ァラルキル基 (例、 ベンジル) 、
(iv〉ヒドロキシ基おょぴ アルキル一力ルポニルォキシ基 （例、 ァセチルォ キシ、 tert—ブチルカルポニルォキシ） から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置 換されていてもよいじト 6アルキル一カルボ二ル基、
(V) C i _ 6アルコキシ一力ルポニル基、
(vi) C6— 14ァリール一カルボニル基 （例、 ベンゾィル） 、
(vii) C7_13ァラルキル一カルボニル基 （例、 ベンジルカルポニル、 フエネチル カルポニル ) 、
(viii) 1 , 3—ジォキソ一 1, 3—ジヒドロー 2 H—イソインドール一 2—ィル 基で置換されていてもよい Ci—6アルキルスルホ -ル基、
(ix) C6— 14ァリールスルホニル基 （例、 ベンゼンス /レホニル、 トルエンスルホ 二ノレ、 1—ナフタレンス/レホニノレ、 2—ナフタレンスノレホ-ノレ） 、 (x) C7_137ラルキルスルホニル基 （例、 ベンジルスルホ -ル） 、 および
(xi) -CON 6R7
(式中、 R6および R7は、 同一または異なって、 それぞれ以下の (a)ないし (f) から選ばれるか、
(a)水素原子、
(b)以下の (b- 1)ないし (b- 4)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されて いてもよいじ 6アルキル基
(b - 1)ヒドロキシ基、
(b - 2)カルボキシル基、
Figure imgf000058_0001
アルコキシ一カルポニル基、 および
(b - 4) C i— 6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルパモイル 基 （例、 メチルカ/レバモイル） 、
(c) C6— 14ァリール基 （例、 フエニル、 1一ナフチル、 2—ナフチル） 、
(d) C7— 13ァラルキル基 （例、 ベンジル） 、
(e)Ci— 6アルコキシ基、 および
(f)C7— 13ァラルキルォキシ基 (例、 ベンジルォキシ) 、 あるいは
R6および R7は、 隣接する窒素原子と共に、 置換されていてもよい含窒素複素 環 （例、 ピロリジン） を形成する） ；
(20) C i— 6アルキル—力ルポ-ル基；
(21) Ci-eアルコキシ一カルボニル基；
(22) C7— 13ァラルキルォキシ一力ルポニル基 （例、 ベンジルォキシカルポ二 ル） ；
(23) 〇 — 6アルキルスルフィエル基 （例、 メチノレスノレフィニノレ） ；
(24) Cx_6アルキルスルホニル基；
(25) 。ト 6アルキル基、 06ー14ァリール基 （例、 フエ-ル） 、 C7— 13ァラル キル基 （例、 ベンジル） および芳香族複素環一 アルキル基 （例、 フルフリ ル） カゝら選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルパモイル基； (26) 1ないし 3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい アルキル基、 力ルポキシル基およぴじ 6アルコキシ一カルボニル基から選ばれる 1ないし 3 個の置換基で置換されていてもよい C 7_ 1 37ラルキルォキシ基 （例、 ベンジル ォキシ） ；
(27) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい アルキル基お ょぴハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい芳 香族複素環一ォキシ基 （例、 ピリジル才キシ） ；
(28) トリー — 6アルキル一シリルォキシ基 （例、 トリメチルシリルォキシ、 トリェチルシリ /レオキシ、 tert―プチルジメチルシリルォキシ） ；
等が挙げられる。 該置換基として、 特に好ましくは、
(1) ハロゲン原子；
(2) ヒドロキシ基；
(3) シァノ基；
(4) ニトロ基；
(5) 力ルポキシル基；
(6) ォキソ基；
(7) アルキレンジォキシ基；
(8) ハロゲン原子、 ヒドロキシ基および非芳香族複素環基 （例、 ピペリジノ） 力 ら選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい アルキル基；
(9) 1ないし 3個の 6アルキル基で置換されていてもよい C 6 1 4ァリール 基 （例、 フエ二/レ、 ナフチル） ；
(10) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい アルコキシ 基；
(11) C 34 0シクロアルキル一 6アルキルォキシ基 （例、 シクロプロピル メチル才キシ） ； (12) C 6アルキルチオ基 （例、 メチルチオ、 ェチルチオ） ；
(13) じ 6アルキル基、 6アルキル一カルボニル基、 6アルコキシ一 カルボエル基、 C 6— 1 4ァリール一カルボニル基 （例、 ベンゾィル） 、 C 7— 1 3ァ ラノレキル一カルボ-ル基 （例、 ベンジルカ/レポ-ル、 フエネチルカルポ-ル） 、 — 6アルキルーァミノカルボニル基 （例、 メチルァミノカルボニル、 ェチルァ ミノカルボニル） 、 C 6_1 4ァリール一ァミノカルボニル基 （例、 フエニルアミ ノ力ルポニル、 1—ナフチルァミノ力ルボニル、 2—ナフチルァミノ力ルポ二 ル） 、 C 7一 1 3ァラルキルーァミノ力ルポ-ル基 （例、 ベンジルァミノ力ルポ二 ル） 、 C アルキルスルホュル基、 C 6— 1 4ァリールスルホ -ル基 （例、 ベン ゼンス /レホニル、 トルエンスルホニル、 1—ナフタレンスルホエル、 2—ナフタ レンスノレホニノレ) および C 7 3ァラルキルスルホニル基 (例、 ベンジルスルホ ニル） から選ばれる 1または 2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基；
(14) 6アルキル—カルボニル基；
(15) じ 6アルコキシ—カルポニル基；
(16) C ー6アルキルスルフィニル基 (例、 メチルスルフィニル) ；
(17) -6アルキルスルホニル基；
(18) 一 6アルキル基、 C 6— 1 4ァリール基 （例、 フエニル） 、 C 7— 1 3ァラル キル基 （例、 ベンジル） および芳香族複素環一 アルキル基 （例、 フルフリ ル） カゝら選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよい力ルバモイル基； (19) C 7— 1 3ァラルキルォキシ基 （例、 ベンジルォキシ） ；
等が挙げられる。
R 1は、 好ましくは、
(1) ハロゲン原子；
(2) ヒドロキシ基；
(3) シァノ基；
(4) ニトロ基； (5) 力ルポキシル基；
(6) ォキソ基；
(7) C 3アルキレンジォキシ基；
(8) 以下の（i)ないし（ix)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていて もよい Cト 6アルキル基
(i)ハロゲン原子、
(ii)カルボキシル基、
(iii)ヒドロキシ基、
(iv) C 6アルコキシ一カルポニル基、
(v) C 6— 1 4ァリール基 （例、 フエニル） および C 7— 1 3ァラルキル基 （例、 ベン ジル） カゝら選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルパモイル基.
(vi) C アルキル一カルボニル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ 基、
(vii) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C 6_ 1 4ァリール基 (例、 フエニル） で置換されていてもよい芳香族複素環基 （例、 ォキサジァゾリ ル） 、
(viii)非芳香族複素環基 （例、 ピペリジノ） 、 および
(ix) 1ないし 3個の C _ 6アルコキシ一力ルボニル基で置換されてレ、てもよい非 芳香族複素環一カルボニル基 （例、 ピロリジ-ルカルボニル、 ピぺラジュルカル ポニル) ；
(9) カルボキシル基おょぴ C アルコキシ一カルボニル基から選ばれる 1な いし 3個の置換基で置換されていてもよい C 2_6アルケニル基 （例、 ェテュル、 1—プロぺニル) ；
(10) 1ないし 3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい C 2_6アルキニル基 (例、 ェチェル、 1—プロビュル） ；
(11) 以下の（i)な!/ヽし（ix)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されてい てもよい C fi— 1 4ァリール基 （例、 フエ二ノレ、 ナフチル） (i)ヒドロキシ基おょぴハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換 されていてもよい Cェ _ 6アルキル基、
(ii)ホノレミノレ基、
(iii)シァノ基、
(iv)カルボキシル基、
(V)カルパモイル基、
(vi)ハロゲン原子、
(vii) C 6アルキル—カルボニル基、
(viii) C i— 6アルキルスルホニル基、 および
(ix) C i— 6アルキル—カルボニル基および C 6アルキルスルホニル基から選ば れる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
(12) C y-i 3ァラルキル基 （例、 ベンジル） ；
(13) 以下の（i)ないし (V)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていて もよレ、芳香族複素環基 （例、 フリル、 チェュル、 ォキサジァゾリル、 ピリジル、 ピリミジ-ノレ）
(i) 1ないし 3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい アルキル基、
(ii)カルボキシル基、
(iii) C 3_1 0シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） 、
(iv)ハロゲン原子、 および
(V)ホルミル基；
(14) 以下の（i)ないし（iii)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されてい てもよい非芳香族複素環基 （例、 ピぺラジュル、 ォキサゾリジニル、 ピロリジニ ル、 イミダゾリジ -ル）
(i) (a)ヒドロキシ基、
(b) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい — 6アルキル基お ょぴハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 6— 1 4ァリール基、 および (C)芳香纖素環基 （例、 ピリジル） 、
カ ら選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C i _ 6アルキル基、 (ii〉ォキソ基、 および
(iii) C i— 6アルキル一カルポニル基；
(15) 以下の（i)ないし (xiv)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されてい てもよい 6アルコキシ基
(i)ハロゲン原子、
(ii)ヒドロキシ基、
(iii)シァノ基、
(iv)力ルポキシル基、
(V) (3) 0 ^ 6アルキル基、
(b) C i— 6アルコキシ一力ルポニル基、
(c) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい 6アルキル基で 置換されていてもよい c 6_14ァリール一力ルポエル基、 および
(d) C 6— 4ァリ一ルスルホニル基、
カ ら選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(vi) C 6— 1 4ァリールォキシ基 （例、 フエノキシ） 、
(vii) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C 7_ 1 37ラルキルォ キシ基 （例、 ベンジルォキシ） 、
(viii) Cト 6アルキル一カルボニル基、
(ix) C 6アルコキシ一カルボ-ル基、
(X) (a) (a-1) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい アルキ ル基、 ハロゲン原子おょぴ — 6アルコキシ基から選ばれる 1ないし 3個の置換 基で置換されていてもよい C 6_1 4ァリール基 （例、 フエニル） 、
(a- 2)芳香族複素環基 （例、 ピリジル、 フリル） 、 および
(a- 3) 03 ^ 0シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） 、
力 ら選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよいじ ^アルキル基、 (b) C 3^ oシクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） 、
(c) (c- 1)ハロゲン原子、 および
(c-2) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C 6アルキ ル基、
力 ら選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 6— 1 47リール基 (例、 フエニル） 、 および
(d) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C i 6アルキル基で 置換されていてもよい C 6_1 4ァリールスルホニル基 （例、 フエニルスルホニ ル） 、
カゝら選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルパモイル基、
(xi) (a)ヒドロキシ基おょぴハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で 置換されていてもよい アルキル基、
(b) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C 6_1 4ァリール基 (例、 フエニル） 、
(c)カルボキシル基、 および
(d) C アルコキシ一力ルポニル基、
力 ら選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい芳香纖素環基 （例. ォキサゾリル、 チアゾリル、 イミダゾリル、 ベンゾチアゾリル、 ォキサジァゾリ ル） 、
(xii) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよいじ 6アルキル基で 置換されていてもよい芳香,素環一ォキシ基 （例、 ピリジルォキシ） 、
(xii^ W C ^。シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） 、 および
(b)ォキソ基
力 ら選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基 (例、 ピロリジニル、 モルホリニル、 ジヒドロイソインドリル） 、 および
(X! C i 6アルコキシ基； (16) C2_6アルキニルォキシ基 （例、 ェチニルォキシ、 2—プロピ二/レオキ シ） ；
(17) C 34。シクロアルキル一 C 6アルキルォキシ基 （例、 シクロプロピル メチルォキシ） ；
(18) 6アルキルチオ基 （例、 メチルチオ、 ェチルチオ） ；
(19) 以下の（i)ないし (xvii)から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されてい てもよぃァミノ基
(i)ヒドロキシ基おょぴ Ci-eアルコキシ一カルボニル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C i _ 6アルキル基、
(ii)C6— 14ァリール基 （例、 フエニル） 、
(iii) C7— 13ァラルキル基 （例、 ベンジル） 、
(iv) (a)ヒドロキシ基、
(b)カルボキシル基、
(c) C6— 14ァリール基 （例、 フエニル） 、
((DCi— 6アルコキシ一力ルポニル基、
Figure imgf000065_0001
アルキル一カルボニルォキシ基 （例、 ァセチルォキシ、 tert—ブ チルカルボ-ルォキシ） 、
(f) C6— 14ァリールスルホ -ル基 （例、 フエニルスルホニル） 、
(g) C 6アルコキシ—カルボニル基、 C 6— 14ァリール一カルボ-ル基およ ぴ C 6-14ァリ一ルスルホニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されて いてもよいアミノ基、
(h)ハロゲン原子、 および
(i)芳香族複素環基 （例、 ピリジル） 、
力 ら選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C — 6アルキル一力 ルポ二ル基、
(V) C i _ 6アルコキシ一力ルポ-ル基、 (vi) (a) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい アルキル基、 および
(b)スルファモイル基、
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 6_1 4ァリ一ルー 力ルポニル基 （例、 ベンゾィル） 、
(vii) C 7— 1 3ァラルキル一カルボニル基 （例、 ベンジルカルボニル、 フエネチル カルボニル） 、
(viii) (a)ヒドロキシ基、
(b)カルポキシ /レ基、
(c) C _ 6アルコキシ一力ルポニル基、
(d) C卜 6アルコキシ一カルボニル基、 C 6— 1 4ァリ一ルーカルボニル基お ょぴ C 6— 4ァリ一ルスルホ二ル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換され ていてもよいアミノ基、
(e)ォキソ基、 および
(f) 1ないし 3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい 6アルキル 基、
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 3 _ i 0シクロアル キル一力ルポニル基 （例、 シクロプロピル力ルポニル、 シクロへキシルカルポ二 ノレ） 、
(ix) 1ないし 3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい C i— eアルキル基で置 換されていてもよい芳香族複素環—カルボニル基 （例、 フロイル） 、
ωォキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基 （例、 1 , 3—ジヒドロ
— 2 Η—ィソィンドール一 2—ィル基） およぴノヽロゲン原子から選ばれる 1ない し 3個の置換基で置換されていてもよい Cト 6アルキルスルホニル基、
(xi) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい — 6アルキル基およ ぴハ口ゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 6 ― 14ァリールスルホニル基 （例、 ベンゼンスルホ -ル、 トルエンスルホ -ル、 1 一ナフタレンスルホニル、 2—ナフタレンスルホュル） 、
(xii) C7— 13ァラルキルスルホニル基 （例、 ベンジルスルホニル） 、
(xiii) C3— 10シクロアルキルスルホニル基 （例、 シクロプロピルスルホニル） (xiv) 1ないし 3個の C i _ 6アルキル基で置換されていてもょ ヽ芳香族複素環一 スルホ -ル基 （例、 イソキサゾリルスルホニル） 、
(xv)-CONR6 7
(式中、 R6および R7は、 同一または異なって、 それぞれ以下の (a)ないし (f) から選ばれるか、
(a〉水素原子、
(b)以下の (b - 1)ないし (b - 4)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されて いてもよい C — 6アルキル基
(b - 1)ヒドロキシ基、
(b-2)力ルポキシル基、
Figure imgf000067_0001
カルポニル基、 および
(b-4) C 6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルパモイル 基 （例、 メチルカルパモイル） 、
(c)以下の (c - 1)ないし (c - 5)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されて いてもよい C6— 14ァリール基 （例、 フエ-ノレ、 1一ナフチル、 2—ナフチル） (c - 1)ヒドロキシ基おょぴハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基 で置換されていてもよい — 6アルキル基、
(c - 2)カルボキシル基、
(c-3) Cト 6アルコキシ一カルボ二ル基、
(C- 4)カルパモイル基、 および
(c - 5) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい Ci— 6アルコキ シ基、
(d〉C7— 13ァラルキル基 （例、 ベンジル） 、 — 6アルコキシ基、 および
(f)C7— 13ァラルキルォキシ基 （例、 ベンジルォキシ） 、 あるいは
R6および R7は、 赚する窒素原子と共に、 置換されていてもょレ、含窒素複素 環 （例、 ピロリジン） を形成する） 、
(xvi) 1ないし 3個の C3— 10シクロアルキル基で置換されていてもよい Ci-eァ ルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基、 および
(xvii) (a)力ルポキシル基、
O Ci— 6アルコキシ一力ルポニル基、 および
(c) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。 アルキル 基で置換されていてもよい C 7— 13ァラルキル基、
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環一力 ルポ-ル基 （例、 ピペラジニルカルポュル） ；
(20) じ 6アルキル—カルポニル基；
(21) Ci— eアルコキシ一カルボニル基；
(22) C卜 3ァラルキルォキシ一カルボ二ル基 (例、 ベンジルォキシカルポ二 ル） ；
(23) Cェ _ 6アル'キルスルフィニル基 (例、 メチルスルフィニル） ；
(24) C — 6アルキルスルホニル基；
(25) 0ト 6アルキル基、 C6— 14ァリール基 （例、 フエニル） 、 C7— 13ァラル キル基 （例、 ベンジル） および芳香族複素環一 6アルキル基 （例、 フルフリ ル） から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルパモイル基；
(26) C6_14ァリールォキシ基 （例、 フエノキシ） ；
(27) 1ないし 3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい C — 6アルキル基、 カルボキシル基および。 — 6アルコキシ一カルボニル基から選ばれる 1ないし 3 個の置換基で置換されていてもよい C？ 3ァラルキルォキシ基 （例、 ベンジル ォキシ） ； (28) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい アルキル基お ょぴハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい芳 香族複素環—ォキシ基 （例、 ピリジルォキシ） ；
(29) トリー C j— 6アルキル一シリルォキシ基 （例、 トリメチルシリルォキシ、 トリェチルシリルォキシ、 tert—ブチルジメチルシリルォキシ） ；
(30) ホルミル基；
(31) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい アルキルスル ホニル才キシ基；
等から選ばれる 1ないし 5個 （好ましくは 1ないし 3個） の置換基でそれぞれ置 換されていてもよい、 c 6— 1 4ァリーノレ基 （好ましくはフエ二ノレ） 、 ベンゼン環 と縮合していてもよい C 3— 6シクロアルキル基 （好ましくはシクロプロピル、 シ クロへキシル、 インダニル、 テトラヒドロナフチル） 、 6員芳香族複素環基 （好 ましくはピリジル、 才キサジァゾリル) 、 6員非芳香族複素環基 （好ましくはピ ペリジニル、 テトラヒドロビラニル、 テトラヒドロチォピラエル、 1一ォキシド テトラヒドロチォビラニル、 1 , 1一ジォキシドテトラヒドロチォピラニル、 モ ルホリニル） 、 ベンゼン環と縮合した 5または 6員非芳香族複素環基 （好ましく はジヒドロインドリル） 、 C 7_! 0橋かけ式炭化水素基 （好ましくはノルポルナ ュル、 ァダマンチノレ） 等である。 R 1は、 より好ましくは、
(1) ハロゲン原子；
(2) ヒドロキシ基；
(3) シァノ基；
(4) -トロ基；
(5) カルボキシル基；
(6) ォキソ基；
(7) じ 3アルキレンジォキシ基； (8) ハ口ゲン原子、 ヒドロキシ基、 アミノ基、 C x_6アルキル一力ルポ-ルァ ミノ基 （例、 ァセチルァミノ） および非芳香族複素環基 （例、 ピペリジノ） 力 ら 選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい — 6アルキル基；
(9) 1ないし 3個の。 6アルコキシ一力ルポ-ル基で置換されていてもよい C 2— 6アルケニル基 （例、 ェテュル、 1—プロぺニル） ；
(10) 1ないし 3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい C 2_6アルキニル基 (例、 ェチェル、 1一プロピニル） ；
(11) C 6アルキル基おょぴ C i一 6アルキルスルホニル基から選ばれる 1ない し 3個の置換基で置換されていてもよい 06—1 4ァリール基 （例、 フエニル、 ナ フチル） ；
(12) 。7ー1 3ァラルキル基 （例、 ベンジル） ；
(13)芳香族複素環基 （例、 フリル、 ピリジル、 ピリミジェル） ；
(14) 1ないし 3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい — 6アルキル基、 ォキソ基おょぴ アルキル一カルボ-ル基から選ばれる 1ないし 3個の置換 基で置換されていてもよい非芳香族複素環基 （例、 ピペラジニル、 ォキサゾリジ ニル） ；
(15) 以下の（i)ないし (X)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていて もよい 6アルコキシ基
(i)ハロゲン原子、
(ii)ヒドロキシ基、
(iii)シァノ基、
(iv)カルボキシル基、
W C i— eアルコキシ基、
(vi) C 7— 1 3ァラルキルォキシ基 （例、 ベンジルォキシ） 、
(vii) 6アルキル一カルボ-ル基、
(viii) Cト 6アルコキシ一カルポニル基、 (ix) C アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルパモイル基 （例. メチルカルパモイル、 ジメチルカルパモイル、 ジェチルカルバモイル） 、 および
(X)非芳香族複素環基 （例、 ピロリジ -ル） ；
(16) C 2—6アルキ-ルォキシ基 （例、 ェチ二/レオキシ、 2—プロビュルォキ シ） ；
(17) C 。シクロアルキル一 6アルキルォキシ基 （例、 シクロプロピル メチルォキシ） ；
(18) 一 6アルキルチオ基 （例、 メチルチオ、 ェチルチオ） ；
(19) 以下の（i)な ヽし (xi)から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていて もよぃァミノ基
(i)ヒドロキシ基およぴ 卜 6アルコキシ一カルボ-ル基から選ばれる 1ないし
3個の置換基で置換されていてもよい C — 6アルキル基、
(ii) C 6— 1 4ァリール基 （例、 フエニル） 、
(iii) C 7— 1 3ァラルキル基 （例、 ベンジル） 、
(iv)ヒドロキシ基おょぴ — 6アルキル一カルボニルォキシ基 （例、 ァセチルォ キシ、 tert -ブチルカルボニルォキシ) から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置 換されていてもよい アルキル一カルポニル基、
(V) C 6アルコキシ一カルボニル基、
(vi) C 6_1 4ァリール一カルボニル基 （例、 ベンゾィル） 、
(vii) C 7— 1 3ァラルキル一カルボニル基 （例、 ベンジルカルボニル、 フエネチル 力ルポ二ノレ） 、
(viii) 1 , 3—ジォキソ一 1 ， 3—ジヒドロ一 2 H—イソインドール一 2—ィル 基で置換されていてもよい C i— 6アルキルスルホニル基、
(ix) C 6— 1 4ァリールスルホ -ル基 （例、 ベンゼンスルホニル、 トルエンスルホ ニル、 1一ナフタレンスルホニル、 2—ナフタレンスルホニル） 、
(X) Cァ^ 3ァラルキルスルホニル基 （例、 ベンジルスルホ -ル） 、 およぴ
(xi) - C ONR 6 7 (式中、 R 6および R 7は、 同一または異なって、 それぞれ以下の（a)ないし (f) カ ら選ばれるか、
(a)水素原子、
(b)以下の (b - 1)ないし (b- 4)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されて いてもよい 6アルキル基
(b - 1)ヒドロキシ基、
(b- 2)力ルポキシル基、
(b - 3) C — 6アルコキシ一力ルポ二ノレ基、 および
(b-4) C i_6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルパモイル 基 （例、 メチルカルパモイル） 、
(c) C 6— 1 4ァリール基 （例、 フエ二ノレ、 1 一ナフチル、 2—ナフチル） 、
(d) C 7— i 3ァラルキル基 （例、 ベンジル) 、
W C i— 6アルコキシ基、 および
(：) Cア 3ァラルキルォキシ基 （例、 ベンジルォキシ） 、 あるいは
R 6および R 7は、 隣接する窒素原子と共に、 置換されていてもよい含窒素複素 環 （例、 ピロリジン） を形成する） ；
(20) 6アルキル一カルボ-ル基；
(21) — 6アルコキシ一力ルポニル基；
(22) C 7_1 3ァラルキルォキシ一カルボニル基 （例、 ベンジルォキシカルポ二 ル） ；
(23) — 6アルキルスルフィニル基 （例、 メチルス/レフィニル） ；
(24) C — 6アルキルスルホニル基；
(25) 6アルキル基、 C 6— 1 4ァリール基 （例、 フエニル） 、 C 7— 1 3ァラル キル基 （例、 ベンジル） および芳香族複素環一。丄 アルキル基 （例、 フルフリ ル） から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルパモイル基；
(26) 1ないし 3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい アルキル基、 カルボキシル基おょぴ d_6アルコキシ一力ルポニル基から選ばれる 1ないし 3 個の置換基で置換されていてもよい c 7一 1 3ァラルキルォキシ基 （例、 ベンジル ォキシ） ；
(27) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい アルキル基お ょぴハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい芳 香族複素環—ォキシ基 （例、 ピリジルォキシ） ；
(28) トリー C 6アルキルーシリルォキシ基 （例、 トリメチルシリルォキシ、 トリェチルシリルォキシ、 tert一プチルジメチルシリルォキシ） ；
等から選ばれる 1ないし 5個 （好ましくは 1ないし 3個） の置換基でそれぞれ置 換されていてもよい、 C 6— 1 4ァリール基 （好ましくはフエニル） 、 ベンゼン環 と縮合していてもよい c 3— 6シクロアルキル基 （好ましくはシクロへキシル、 シ クロプロピル、 インダニル、 テトラヒドロナフチル） 、 6員芳香 β素環基 (好 ましくはピリジル） 、 6員非芳香族複素環基 （好ましくはピペリジニル、 テトラ ヒドロビラニル、 テトラヒドロチォビラニル、 1ーォキシドテトラヒドロチォピ ラニル、 1， 1—ジォキシドテトラヒドロチォピラエル、 モルホリニル） 、 ベン ゼン環と縮合した 5または 6員非芳香族複素環基 （好ましくはジヒドロインドリ ル） 、 C 7 。橋かけ式炭化水素基 （好ましくはノルボルナニル、 ァダマンチ ル） 等である。
R 1は、 特に好ましくは、
(1) ハロゲン原子；
(2) ヒドロキシ基；
(3) シァノ基；
(4) ニトロ基；
(5) カルボキシル基；
(6) ォキソ基；
(7) 〇 3アルキレンジォキシ基； (8) ハロゲン原子、 ヒドロキシ基おょぴ非芳香族複素環基 （例、 ピペリジノ） から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい アルキル基；
(9) 1ないし 3個の — 6アルキル基で置換されていてもよい C6— 14ァリール 基 （例、 フエニル、 ナフチル） ；
(10) 1ないし 3個のハロゲン原子で暈換されていてもよい Ci— 6アルコキシ 基；
(11) C3_10シクロアルキル一 Ci— 6アルキルォキシ基 （例、 シクロプロピル メチル才キシ） ；
(12) 6アルキルチオ基 （例、 メチルチオ、 ェチルチオ） ；
(13) じ 6アルキル基、 C 6アルキル一カルボニル基、 6アルコキシ一 力ルポニル基、 c6_14ァリール一カルボニル基 （例、 ベンゾィル） 、 c7— 13ァ ラルキル一カルボニル基 （例、 ベンジルカルポニル、 フエネチルカルポニル） 、 c3_6アルキル一ァミノカルボニル基 (例、 メチルァミノカルボニル、 ェチルァ ミノカルボ-ル） 、 c6— 14ァリール一ァミノカルボニル基 （例、 フエニルアミ ノカルボニル、 1—ナフチルァミノカルボニル、 2—ナフチルァミノカルボ二 ル） 、 3ァラルキルーァミノカルボ-ル基 （例、 ベンジルァミノカルボ二 ル） 、 Ci-eアルキルスルホニル基、 C6_14ァリ一ルスルホニル基 （例、 ベン ゼンスルホニル、 トルエンスルホ-ル、 1—ナフタレンスルホニル、 2—ナフタ レンス/レホニル） およぴ C7— 13ァラルキルスルホニル基 （例、 ベンジルスルホ ニル） から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
(14) — 6アルキル一カルボニル基；
(15) じト 6アルコキシ一カルボニル基；
(16) 一 6アルキルスルブイニル基 （例、 メチルスルフィニル） ；
(17) じ 6アルキルスルホニル基；
(18) 。ト 6アルキル基、 C6— 14ァリール基 （例、 フエニル） 、 C7— 13ァラル キル基 （例、 ベンジル） および芳香族複素環一 — 6アルキル基 （例、 フルフリ ル） カゝら選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルパモイル基； (19) C 7 1 3ァラルキルォキシ基 （例、 ベンジルォキシ） ；
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、 C 6_1 4ァリール基 （好ましくはフエニル） 、 ベンゼン環と縮合していてもよい C 3_6 シクロアルキル基 （好ましくはシクロへキシル、 シクロプロピル、 インダニル、 テトラヒドロナフチノレ) 、 6員芳香族複素環基 （好ましくはピリジル） 、 6員非 芳香雄素環基 （好ましくはピペリジニル、 テトラヒドロビラ-ル、 テトラヒド ロチォビラニル、 1—ォキシドテトラヒドロチォビラニル、 1， 1ージォキシド テトラヒドロチォビラ-ル） 、 ノルボルナ-ル、 ァダマンチル等である。 R 2は水素原子または置換されていてもよい環状基を示すが、 好ましくは置換 されていてもよい環状基であり、 より好ましくは、
(1) ハロゲン原子；
(2) ヒドロキシ基；
(3) シァノ基；
(4) ニトロ基；
(5) カルボキシル基；
(6) ォキソ基；
(7) アルキレンジォキシ基；
(8) 以下の（i)ないし（ix)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で像換されていて もよい 6アルキル基
(i)ハロゲン原子、
(ii)カルボキシル基、
(iii)ヒドロキシ基、
(iv) C i _ 6アルコキシ一力ルポ二ル基、
(v) C 6 1 4ァリール基 （例、 フエニル） および C 7 1 3ァラルキル基 （例、 ベン ジル） 力 選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよい力ルバモイル基、 (v^ C i^アルキル一力ルポニル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ 基、
(vii) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C 6 _ i 4ァリール基 (例、 フエニル） で置換されていてもよい芳香族複素環基 （例、 ォキサジァゾリ ル） 、
(viii)非芳香族複素環基 （例、 ピペリジノ） 、 および
(ix) 1ないし 3個の C i _6アルコキシ一カルボニル基で置換されてレ、てもよい非 芳香族複素環一カルボニル基 （例、 ピロリジニルカルポニル、 ピペラジニルカル ボニル） ；
(9) カルボキシル基おょぴ C i_6アルコキシ一カルボ-ル基から選ばれる 1な いし 3個の置換基で置換されていてもよい C 2一 6アルケエル基 （例、 ェテュル、 1一プロべニル) ；
(10) 1ないし 3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい C 2—6アルキニル基 (例、 ェチェル、 1一プロピ-ル） ；
(11) 以下の（i)ないし（ix)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されてい てもよい C 6— 14ァリール基 （例、 フエニル、 ナフチル）
(i)ヒドロキシ基おょぴハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換 されていてもよい アルキル基、
(ii)ホルミル基、
(iii)シァノ基、
(iv)力/レポキシ/レ基、
(V)カルパモイノレ基、
(vi)ハロゲン原子、
(vii) C 6アルキル一カルボニル基、
(viii) 6アルキルスルホニル基、 およぴ
(ix) C 6アルキル一力ルポニル基おょぴ C 6アルキルスルホュル基から選ば れる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいァミノ基； (12) 3ァラルキル基 （例、 ベンジル） ；
(13) 以下の（i)ないし (V)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていて もよい芳香族複素環基 （例、 フリル、 チェニル、 ォキサジァゾリル、 ピリジル、 ピリミジェル）
(i) 1ないし 3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい アルキル基、 (ii)力/レポキシノレ基、
( 。3-1 0シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） 、
(iv)ハロゲン原子、 および
(V)ホルミル基；
(14) 以下の（i)ないし（iii)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されてい てもよい非芳香纖素環基 （例、 ピぺラジュル、 ォキサゾリジュル、 ピロリジ- ル、 イミダゾ Vジニル)
(i) (a)ヒドロキシ基、
(b) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい アルキル基お ょぴハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C
6— 1 4ァリール基、 および
(c)芳香族複素環基 （例、 ピリジル） 、
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C — 6アルキル基、
(ii)ォキソ基、 および
(iii) C 6アルキル—カルボュル基；
(15) 以下の（i)ないし (xiv)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されてい てもよい。 エ アルコキシ基
(i)ハロゲン原子、
(ii)ヒドロキシ基、
(iii)シァノ基、
(iv)力ルポキシル基、
(V) ( 一 6アルキル基、 (b) C丄— 6アルコキシ一力ルポ二ル基、
(c) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい — 6アルキル基で 置換されていてもよい C 6—1 47リール一カルポニル基、 および
(d) C 6— 4ァリ一ルスルホニル基、
力 ら選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(vi) C 6— 1 4ァリールォキシ基 （例、 フエノキシ） 、
(vii) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C 7_ 1 3ァラルキルォ キシ基 （例、 べンジル才キシ） 、
(viii) Cト 6アルキル一カルボニル基、
）。 — 6アルコキシ一カルボ二ル基、
(x) (a) (a-1) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい d_6アルキ ル基、 ハロゲン原子おょぴ アルコキシ基から選ばれる 1ないし 3個の置換 基で置換されていてもよい C 64 4ァリ一ル基 （例、 フエ-ル） 、
(a - 2)芳香族複素環基 （例、 ピリジル、 フリル） 、 および
(a - 3) C 3_ 1 0シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） 、
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C ^ 6アルキル基、
(b) C 3— 1 0シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） 、
(c) (c- 1)ハロゲン原子、 および
(c- 2) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよいじ 6アルキ ル基、
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 6— i 4ァリール基 (例、 フエニル） 、 および
(d) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい d_6アルキル基で 置換されていてもよい C 6—1 47リールスルホ -ル基 （例、 フエ-ルスルホニ ル） 、
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもょレ、力ルバモイル基、 (xi) (a)ヒドロキシ基おょぴハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で 置換されていてもよい ^-eアルキル基、
(b) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C6_147リール基 (例、 フエエル） 、
(c)カルボキシル基、 および
(d) Ci 6アルコキシ一カルポニル基、
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基 （例 ォキサゾリル、 チアゾリル、 イミダゾリル、 ベンゾチアゾリル、 ォキサジァゾリ ル） 、
(xii) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。^6アルキル基で 置換されていてもよい芳香族複素環一ォキシ基 （例、 ピリジルォキシ） 、
(xiii) (a)C3 10シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） 、 および
(b)ォキソ基
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基 (例、 ピロリジ -ル、 モルホリニル、 ジヒドロイソインドリル） 、 および
(xiv) C1— 6アルコキシ基；
(16) C2_6アルキ-ルォキシ基 （例、 ェチニルォキシ、 2—プロピ-ルォキ シ） ；
(17) 。3_10シクロアルキル一 Ci 6アルキルォキシ基 （例、 シクロプロピル メチノレオキシ） ；
(18) 6アルキルチオ基 （例、 メチルチオ、 ェチルチオ） ；
(19) 以下の (i)ないし (xvii)から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されてい てもよぃァミノ基
(i)ヒドロキシ基および アルコキシ一カルボ-ル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 6アルキル基、
(ii) C6 14ァリール基 （例、 フエニル） 、
(iii) C7— 13ァラルキル基 （例、 ベンジル） 、 (iv)(a〉ヒドロキシ基、
(b)カルボキシル基、
(c) C6— 14ァリール基 （例、 フエ-ル） 、
(d) C 6アルコキシ一カノレポニル基、
Figure imgf000080_0001
（例、 ァセチルォキシ、 tert—プ チノレ力/レポ二ルォキシ） 、
(f) C6— 14ァリールスルホ -ル基 （例、 フエエルスルホ-ル） 、
(g) C — 6アルコキシ一カルボ二ル基、 C 6— 14ァリール一カルボニル基およ ぴ C 6— 14ァリ一ルスルホニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されて いてもよいアミノ基、
(h)ハロゲン原子、 および
(i)芳香族複素環基 （例、 ピリジル） 、
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で貴換されていてもよい C _ 6アルキル一力 ルポ二ル基、
WC — 6アルコキシ一カルボニル基、
(vi) (a) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい 6アルキル基、 および
(b)スルファモイル基、
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C6_14ァリール一 カノレポ二ノレ基 （例、 ベンゾィノレ） 、
(vii) C7_13ァラルキル一力ルポニル基 （例、 ベンジルカルポニル、 フエネチル カノレポ二ノレ) 、
(viii) (a)ヒドロキシ基、
(b)カルボキシル基、
(c) Cト 6アルコキシ一カルポニル基、 (d) C 6アルコキシ一カルボ二ル基、 C6_14ァリ一ルーカルボニル基お ょぴ C 6一 14ァリ一ルスルホニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換され ていてもよいアミノ基、
(e)ォキソ基、 および
(f) 1ないし 3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい アルキル 基、
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい。3_10シクロアル キル一カルボニル基 （例、 シクロプロピル力ルポニル、 シクロへキシルカルボ二 ル） 、
(ix) 1ないし 3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい アルキル基で置 換されていてもよい芳香族複素環一カルボ二/レ基 （例、 フロイル） 、
(X)ォキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基 （例、 1， 3—ジヒドロ 一 2 H—イソインドール一 2—ィル基） およびハロゲン原子から選ばれる 1ない し 3個の置換基で置換されていてもよい C丄— 6アルキルスルホニル基、
(xi) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。 アルキル基およ ぴハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C6 — 14ァリ一ルスルホニル基 (例、 ベンゼンスノレホニノレ、 トルエンスルホニル、 1 一ナフタレンス/レホニノレ、 2—ナフタレンス/レホニ/レ） 、
(xii) C7_137ラルキルスルホニル基 （例、 べンジルス/レホニル） 、
(xiii)C3— 10シクロアルキルスルホ-ル基 （例、 シクロプロピルスルホニル） ，
(xiv) 1ないし 3個の — 6アルキル基で置換されていてもよい芳香族複素環一 スルホニル基 （例、 イソキサゾリルスルホエル） 、
(xv) -CON 6R7
(式中、 R6および R7は、 同一または異なって、 それぞれ以下の (a)ないし (f) から選ばれるか、
(a)水素原子、 (b)以下の (b - 1)ないし (b - 4)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されて いてもよい C 6アルキル基
(b - 1)ヒドロキシ基、
(b- 2)カルボキシル基、
(!)-3)。^ 6アルコキシ一カルボ二ル基、 および
(b-4) C i— 6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルパモイル 基 （例、 メチノレカノレパモイノレ） 、
(c)以下の（c - 1)ないし (c - 5)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されて いてもよい C6_147リール基 （例、 フエ二ノレ、 1—ナフチノレ、 2—ナフチノレ） (c - 1)ヒドロキシ基およびハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基 で置換されていてもよい Ci— eアルキル基、
(c - 2)カルボキシル基、
(c-3) 6アルコキシ一力ルポニル基、
(c - 4)力ルバモイル基、 および
(c-5) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい Ci-eアルコキ シ基、
( 〇7ー13ァラルキル基 （例、 ベンジル） 、
(eliC^ 6アルコキシ基、 および
(f)C7 13ァラルキルォキシ基 （例、 ベンジルォキシ） 、 あるいは
R6および R7は、 隣接する窒素原子と共に、 置換されていてもよい含窒素複素 環 （例、 ピロリジン） を形成する） 、
(xvi) 1ないし 3個の Cg— i。シクロアルキル基で置換されていてもよい Ci 6ァ ルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基、 および
(xvii) (a)カルボキシル基、
(l Ci 6ァ/レコキシ一カルボ-ル基、 および
(c) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい Ci—eアルキル 基で置換されていてもよい C7— 13ァラルキル基、 力 ^選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環一力 ルポニル基 （例、 ピペラジニルカルボュル） ；
(20) C i— 6アルキル一カルボニル基；
(21) C i— 6アルコキシ一カルボニル基；
(22) C 7— 1 3ァラルキルォキシ一カルボニル基 （例、 ベンジルォキシカルボ二 ル） ；
(23) — 6アルキルスルフィニル基 （例、 メチルスルフィエル） ；
(24) C — 6アルキルスルホ -ル基；
(25) C i— 6アルキル基、 C 6— 1 4ァリール基 （例、 フエ-ル） 、 C 7— 1 3ァラル キル基 （例、 ベンジル） および芳香族複素環— アルキル基 （例、 フルフリ ル） から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルパモイル基；
(26) . C 6一 1 4ァリールォキシ基 （例、 フエノキシ） ；
(27) 1ないし 3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい — 6アルキル基、 カルボキシル基およぴ〇1— 6アルコキシ一カルボニル基から選ばれる 1ないし 3 個の置換基で置換されていてもよい C 7_ 1 3ァラルキルォキシ基 （例、 ベンジル ォキシ） ；
(28) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい アルキル基お ょぴハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい芳 香族複素環—ォキシ基 （例、 ピリジル才キシ) ；
(29) トリー C i— 6アルキルーシリルォキシ基 （例、 トリメチルシリルォキシ、 トリェチルシリルォキシ、 tert—プチルジメチルシリルォキシ） ；
(30) ホルミル基；
(31) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい アルキルスル ホニル才キシ基；
等から選ばれる 1ないし 5個 （好ましくは 1ないし 3個） の置換基でそれぞれ置 換されていてもよい、 C 6— 1 4ァリール基 （好ましくはフエニル、 ナフチル） 、
C 3— 6シクロアルキル基 （好ましくはシクロプロピル、 シクロへキシル） 、 C a_ 6シクロアノレケュノレ基 （好ましくはシクロへキセニル） 、 5または 6員芳香族複 素環基 （好ましくはピリジル、 イミダゾリル、 ピラゾリル） 、 6員非芳香族複素 環基 （好ましくはピベリジニル） 、 ベンゼン環と縮合した 5または 6員非芳香族 複素環基 （好ましくはテトラヒドロキノリニル、 テトラヒドロイソキノリニル） 等である。
R 2は、 さらに好ましくは、
(1) ハロゲン原子；
(2) ヒドロキシ基；
(3) シァノ基；
(4) ニトロ基；
(5) カルボキシル基；
(6) ォキソ基；
(7) C i—sアルキレンジォキシ基；
(8) ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 アミノ基、 — 6アルキル一カルボニルァ ミノ基 （例、 ァセチルァミノ） および非芳香族複素環基 （例、 ピペリジノ） から 選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい アルキル基；
(9) 1ないし 3個の。 6アルコキシ一力ルポニル基で置換されていてもよい C 2一 6アルケニル基 （例、 ェテュル、 1一プロぺニル） ；
(10) 1ないし 3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい C 2_6アルキニル基 (例、 ェチニノレ、 1—プロピニノレ） ；
(11) C 6アルキル基おょぴ C i— eアルキルスルホニル基から選ばれる 1ない し 3個の置換基で置換されていてもよい C 6— 1 47リール基 （例、 フエニル、 ナ フチル） ；
(12) C 7— 1 3ァラルキル基 （例、 ベンジル） ；
(13) 芳香纖素環基 (例、 フリル、 ピリジル、 ピリミジェル） ； (14) 1ないし 3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい C eアルキル基、 ォキソ基おょぴ アルキル一カルボ-ル基から選ばれる 1ないし 3個の置換 基で置換されていてもよい非芳香族複素環基 （例、 ピペラジニル、 ォキサゾリジ ニル） ；
(15) 以下の（i)ないし (X)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていて もよい C — 6アルコキシ基
(i)ハロゲン原子、
(ii)ヒドロキシ基、
(iii)シァノ基、
(iv)カルボキシル基、
WC — 6アルコキシ基、
(vi) C7_13ァラルキルォキシ基 （例、 ベンジルォキシ） 、
(vii) C i_6ァノレキノレ一カノレポ二/レ基、
(viii) — 6アルコキシ一力ルポニル基、
(i^ Ci-sアルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルパモイル基 （例、 メチルカルパモイル、 ジメチルカルバモイル、 ジェチルカルパモイル） 、 および ω非芳香族複素環基 （例、 ピロリジ -ル) ；
(16) C 2— 6アルキ二/レオキシ基 （例、 ェチュルォキシ、 2—プロピニルォキ シ） ；
(17) C3_10シクロアルキル アルキルォキシ基 （例、 シクロプロピル メチノレ才キシ） ；
(18) Ci— 6アルキルチオ基 （例、 メチルチオ、 ェチルチオ） ；
(19) 以下の（i)ないし (xi)から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていて もよぃァミノ基
(i)ヒドロキシ基およぴ< 1—6アルコキシ一カルボ-ル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C _ 6アルキル基、
(ii) C6_147リール基 （例、 フエ-ル） 、 (iii) C7— 13ァラルキル基 （例、 ベンジル） 、
(iv)ヒドロキシ基おょぴ。 アルキル一カルボュルォキシ基 （例、 ァセチルォ キシ、 tert—プチルカルポニルォキシ） から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置 換されていてもよい C i— 6アルキル一カルポニル基、
(V) C i— 6アルコキシ一力ルポュル基、
(vi) C6— 14ァリール一カルボニル基 （例、 ベンゾィル） 、
(vii)〇7_13ァラルキル一カルボニル基 （例、 ベンジルカルポニル、 フエネチル カルボ-ル) 、
(viii) 1 , 3—ジォキソー 1， 3—ジヒドロ一 2 H—イソインドール一 2—ィル 基で置換されていてもよい C丄一 6アルキルスルホ -ル基、
(ix) C6— 14ァリールスルホ-ル基 （例、 ベンゼンスルホニル、 トルエンスルホ 二ノレ、 1—ナフタレンスルホニル、 2—ナフタレンスレホニノレ) 、
(x) C7— 13ァラルキルスルホュル基 （例、 ベンジルスルホニル） 、 およぴ
(xi) -CONR6R7
(式中、 R 6および R 7は、 同一または異なって、 それぞれ以下の (a)ないし (f) から選ばれるか、
(a)水素原子、
(b)以下の (b - 1)ないし (b - 4)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されて いてもよい アルキル基
(b— 1)ヒドロキシ基、
(b- 2)カルボキシル基、
Figure imgf000086_0001
および
(b-4) Cx_6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよ ヽカルパモイル 基 （例、 メチルカルパモイル） 、
(c)C6— 14ァリール基 （例、 フエ-ノレ、 1—ナフチノレ、 2—ナフチル） 、 (d)C7—137ラルキル基 （例、 ベンジル） 、
WCi— 6アルコキシ基、 および (f) C 7— 1 3ァラルキルォキシ基 （例、 ベンジルォキシ） 、 あるいは
R 6および R 7は、 隣接する窒素原子と共に、 置換されていてもよい含窒素複素 環 （例、 ピロリジン） を形成する） ；
(20) C — 6アルキル一カルボニル基；
(21) — 6アルコキシ一カルポニル基；
(22) C 7— 1 3ァラルキルォキシ一カルボニル基 （例、 ベンジルォキシカルポ二 ル） ；
(23) — 6アルキルスルフィニル基 (例、 メチルスルフィニル） ；
(24) C x_6アルキルスルホニル基；
(25) 。ト 6アルキル基、 C 6— 14ァリール基 （例、 フエニル） 、 C 7— 1 3ァラル キル基 （例、 ベンジル） および芳香族複素環一 C i— 6アルキル基 （例、 フルフリ ル） から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルパモイル基；
(26) 1ないし 3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい アルキル基、 カルボキシル基おょぴ アルコキシ一カルボニル基から選ばれる 1ないし 3 個の置換基で置換されていてもよい C 7—1 37ラルキルォキシ基 （例、 ベンジル ォキシ） ；
(27) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい アルキル基お ょぴハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい芳 香族複素環一ォキシ基 （例、 ピリジルォキシ） ；
(28) トリー — 6アルキルーシリルォキシ基 （例、 トリメチルシリルォキシ、 トリェチルシリルォキシ、 tert—プチルジメチルシリ レオキシ） ；
等から選ばれる 1ないし 5個 （好ましくは 1ないし 3個） の置換基でそれぞれ置 換されていてもよい、 C 6_ 1 4ァリール基 （好ましくはフエニル、 ナフチル） 、 C 3— 6シクロアルキル基 （好ましくはシクロプロピル、 シクロへキシル） 、 C 3_ 6シクロアノレケニノレ基 （好ましくはシクロへキセュル） 、 5または 6員芳香族複 素環基 （好ましくはピリジル、 イミダゾリル、 ピラゾリル） 、 6員非芳香族複素 環基 （好ましくはピベリジ-ル） 等である。 R 2は、 特に好ましくは、
(1) ハロゲン原子；
(2) ヒドロキシ基；
(3) シァノ基；
(4) ニトロ基；
(5) カルボキシル基；
(6) ォキソ基；
(7) 0ト 3アルキレンジォキシ基；
(8) ハロゲン原子、 ヒドロキシ基おょぴ非芳香族複素環基 （例、 ピペリジノ） から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい アルキル基；
(9) 1ないし 3個の 6アルキル基で置換されていてもよい。6_1 4ァリール 基 （例、 フエュノレ、 ナフチル） ；
(10) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C i- eアルコキシ 基；
(11) 。シクロアルキル一 — 6アルキルォキシ基 （例、 シクロプロピル メチルォキシ） ；
(12) — 6アルキルチオ基 （例、 メチルチオ、 ェチルチオ） ；
(13) C — 6アルキル基、 C i— 6アルキル—カルボ二ル基、 C — 6アルコキシ一 カルボ-ル基、 C 6— 1 4ァリール一力ルポ-ル基 （例、 ベンゾィル） 、 C 7— 1 3ァ ラルキル一カルボニル基 （例、 ベンジルカルポニル、 フエネチルカルボニル） 、
— 6アルキル一ァミノカルボニル基 （例、 メチルァミノカルボニル、 ェチルァ ミノカルボニル） 、 0 6_1 4ァリールーァミノカルボニル基 （例、 フエニルアミ ノ力ルポニル、 1一ナフチルァミノカルボュル、 2—ナフチルァミノ力ルポ二 ル） 、 C 7— 1 3ァラルキル一アミノカルポニル基 （例、 ベンジルァミノカルボ- ル） 、 C — 6アルキルスルホニル基 （例、 メチルスルホ -ル、 ェチルスルホニル. イソプロピルスルホ二ル） 、 C 64 4ァリールスルホニル基 （例、 ベンゼンスル ホニ/レ、 トノレエンスノレホニノレ、 1-ナフタレンス/レホニ/レ、 2-ナフタレンス/レホニ ル） およぴ C 7— 13ァラルキルスルホニル基 （例、 ベンジルスルホニル） から選 ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
(14) Ci— 6ァ /レキノレ一カルボュノレ基；
(15) — 6アルコキシ—カルボ-ル基；
(16) C 6アルキルスルフィエル基 （例、 メチルスルフィニル） ；
(17) C — 6アルキルスルホ-ル基；
(18) 一 6アルキル基、 06ー14ァリール基 （例、 フエ-ル） 、 C7— 13ァラル キル基 （例、 ベンジル） および芳香族複素環一。 6アルキル基 （例、 フルフリ ル） から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されてレヽてもよい力ルバモイル基；
(19) C7_13ァラルキルォキシ基 （例、 ベンジルォキシ） ；
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、 C6_i 4ァリール基 （好ましくはフエニル、 ナフチル） 、 C3— 6シクロアルキル基 （好 ましくはシクロプロピル、 シクロへキシル） 、 5または 6員芳香 素環基 （好 ましくはピリジル、 イミダゾリル） 、 6員非芳香 素環基 （好ましくはピペリ ジニル） 等である。
L1および L2は、 同一または異なって、 それぞれ (1) 結合手、 （2) 置換 されていてもよい 2価の脂肪族炭化水素基、 または （3) 式：一 （a kn1) m -Y- (a kn2) n— (a k n 1および a k n 2は、 同一または異なって、 それ ぞれ置換されていてもよい C — 6アルキレン基を； mおよび nは、 同一または異 なって、 それぞれ 0または 1を； Yは、 一O—、 一 S―、 一 SO—、 一 so2—、 — NR4—、 一 S02NR4—または一 NR4S02— (R4は、 水素原子または置 換されていてもよい Ci— 6アルキル基を示す） を示す） で示される基を示す。
L1または L2で示される 「貴換されていてもよい 2価の脂肪族炭化水素基」 における 「2価の脂肪族炭化水素基」 としては、 例えば、 炭素数 1〜： 10の 2価 の炭ィ匕水素基が挙げられ、 具体的には、 (1) C — t。アルキレン基 （例、 一 CH2—、 ― (CH2) 2—、 - (CH2) a ―、 ― (CH2) 4—、 一 (CH2) 5 -、 ― (CH2) 6—、 -CH (CH3) 一、 — C (CH3) 2—、 -CH (C2H5) ―、 ― (CH (CH3) ) 2—、 ― (CH 2) 2C (CH3) 2 -、 一 (CH2) 3C (CH3) 2—、 ― C (C2H5) 2—、 ― CH2 - C (CH3) (C2HS) -) ；
(2) C2— 10ァルケ二レン基 （例、 一 CH-CH—、 一 CH2— CH=CH―、 ― CH=CH— CH2—、 一 CH = CH— CH2— CH2—、 ― C (CH3) 2— C H = CH—、 一 CH2— CH=CH— CH2—、 一 CH2— CH2— CH = CH—、 一 CH=CH— CH = CH—、 -CH = CH-CH2-CH2-CH2-) ；
(3) — 。アルキ-レン基 （例、 一 C≡C一、 一 CH2— C≡C—、 一 CH2 ― C≡C— CH2— CH2—） ；
等が挙げられる。
2価の脂肪族炭化水素基は、 好ましくは、 。アルキレン基等であり、 よ り好ましくは、 Ci— 6アルキレン基等であり、 特に好ましくは、 一 CH2—、 一 CH (CH3) ―、 一 C (CH3) 2—、 ― (CH2) 2C (CH3) 2—等である。
L 1または L 2で示される 「置換されていてもよい 2価の脂肪族炭化水素基」 における 「2価の脂肪族炭化水素基」 は、 置換可能な位置に 1ないし 3個の置換 基を有していてもよい。 このような置換基としては、 前記 R3で示される 「置換 基」 として例示した 。アルキル基等が有していてもよい置換基として例示 したものが挙げられる。 好ましい置換基としては、 ォキソ基、 ヒドロキシ基、 C
3— 10シクロアルキル基 （好ましくはシクロプロピル） 、 アルキル基で置 換されていてもよいヒドロキシィミノ基 （好ましくはヒドロキシィミノ、 メトキ シィミノ） 等が挙げられる。
a kn1および a kn2で示される 「置換されていてもよい Cト6アルキレン 基」 における 「。^6アルキレン基」 としては、 前記 「置換されていてもよい 2 価の脂肪族炭化水素基」 の 「2価の脂肪族炭化水素基」 として例示した。 エ。 アルキレン基のうち、 炭素数 1〜6のものが挙げられる。 3 1£ 111ぉょぴ3 1111 2は、 好ましくは — 3アルキレン基である。
a kn1および a kn2で示される 「置換されていてもよい C アルキレン 基」 における 「。 6アルキレン基」 は、 置換可能な位置に 1ないし 3個の置換 基を有していてもよい。 このような置換基としては、 前記 R3で示される 「置換 基」 として例示した 。アルキル基等が有していてもよい置換基として例示 したものが挙げられる。 好ましい置換基としては、 ォキソ基等が挙げられる。
R4で示される 「置換されていてもよいじ 6アルキル基」 における rC -e アルキル基」 は、 好ましくは、 メチルである。
R4で示される 「置換されていてもよい 一 6アルキル基」 における 「。ト 6 アルキル基」 は、 置換可能な位置に 1ないし 3個の置換基を有していてもよい。 このような置換基としては、 前記 R3で示される 「置換基」 として例示した Cト i。アルキル基等が有していてもよい置換基として例示したものが挙げられる。
R4は、 好ましくは、 水素原子、 またはォキソ基、 アルコキシ基等から 選ばれる 1または 2個の置換基で置換されていてもよい アルキル基であり、 さらに好ましくは、 水素原子または C ^6アルキル基である。
Yは、 好ましくは、 一 O—、 一 NR4— (R4は、 好ましくは、 水素原子また は アルキル基である） 、 一 S—、 一SO—、 一 so2—等である。 L1および L 2は、 好ましくは、 同一または異なって、 それぞれ
結合手；
ォキソ基、 ヒドロキシ基、 。シクロアルキル基 （好ましくはシクロプロピ ル） 、 6アルキル基で置換されていてもよいヒドロキシィミノ基 （好ましく はヒドロキシィミノ、 メトキシィミノ） 等から選ばれる置換基で置換されていて もよい ェ— 6アルキレン基； 一 (a kn1) m— O— (a kn2) n— (a k n 1および a k n 2は、 オキソ基等 で置換されていてもよい アルキレン基であり、 mおよび nは同一または異 なって、 それぞれ 0または 1である） ；
一 (a kn1) m-NR4- (a kn2) n— （R4は、 水素原子または Cト6アル キル基であり、 a kn1および a kn 2は、 ォキソ基等で置換されていてもよい アルキレン基であり、 mおよび nは同一または異なって、 それぞれ 0また は 1である） ；
一 （a k n1) m-S- (a kn2) n— ( a k n 1および a k n 2は、 ォキソ基等 で置換されていてもよい アルキレン基であり、 mおよび nは同一または異 なって、 それぞれ 0または 1である） ；
- (a kn1) m-SO- (a kn2) n- ( a k n 1および a k n 2は、 ォキソ基 等で置換されていてもよい アルキレン基であり、 mおよび nは同一または 異なって、 それぞれ 0または 1である） ；
- (a kn1) m-S02- (a kn2) n— （ a k n 1および a k n 2は、 ォキソ 基等で置換されていてもよい アルキレン基であり、 mおよび nは同一また は異なって、 それぞれ 0または 1である） ；
等である。
1^ぉょぴ1^2は、 より好ましくは、 同一または異なって、 それぞれ
結合手；
ォキソ基、 ヒドロキシ基、 C3— 10シクロアルキル基 （好ましくはシクロプロピ ル） 、 アルキル基で置換されていてもよいヒドロキシィミノ基 （好ましく はヒドロキシィミノ、 メトキシィミノ） 等から選ばれる置換基で置換されていて もよい アルキレン基；
― (a kn1) m-0- (a kn2) n— ( a k n 1および a k n 2は、 ォキソ基等 で置換されていてもよい アルキレン基であり、 mおよび nは同一または異 なって、 それぞれ 0または 1である） ； 一 (a kn1) m— NR4— (a kn2) n— (R4は、 水素原子または C 6アル キル基であり、 a kn1および a kn2は、 ォキソ基等で置換されていてもよい 。 3アルキレン基であり、 mおよび nは同一または異なって、 それぞれ 0また は 1である） ；
等である。
L1は、 より好ましくは、
結合手；
C3一 10シクロアルキル基 （好ましくはシクロプロピル） で置換されていてもよ い アルキレン基 （好ましくは一 CH2—、 -CH (CH3) ―、 一 C (CH 3) 2 -、 - (CH2) 2C (CH3) 2— ) ；
― (a kn1) m— NR4— (a kn2) n— (R4は、 水素原子または Cト6アル キル基であり、 a k n1および a kn2は、 ォキソ基等で置換されていてもよい じェ一 3アルキレン基であり、 mおよび nは同一または異なって、 それぞれ 0また は 1である） ；
等であり、 さらに好ましくは、
結合手；
6アルキレン基 （好ましくは一 CH2—、 -CH (CH3) 一、 一 C (CH 3) 2—、 一 (CH2) 2C (CH3) 2—) ；
等である。
L 1は、 特に好ましくは、 結合手である。
L2は、 より好ましくは、
結合手；
ォキソ基、 ヒドロキシ基、 。 6アルキル基で置換されていてもよいヒドロキシ イミノ基 （好ましくはヒドロキシィミノ、 メトキシィミノ） 等から選ばれる置換 基で置換されていてもよい アルキレン基； - (a kn1) m-0- (a kn2) n— (a k n 1および a k n 2は、 ォキソ基等 で置換されていてもよい C アルキレン基であり、 mおよび nは同一または異 なって、 それぞれ 0または 1である） ；
― (a kn1) m— NR4— (a kn2) n— (R4は、 水素原子または Cト6アル キノレ基であり、 a k II1および a kn 2は、 ォキソ基等で置換されていてもよい C — 3アルキレン基であり、 mおよび nは同一または異なって、 それぞれ 0また は 1である） ；
- (a kn1) m— S— (a kn2) n— ( a k n 1および a k n 2は、 ォキソ基等 で置換されていてもよい C 3アルキレン基であり、 mおよび nは同一または異 なって、 それぞれ 0または 1である） ；
一 (a kn1) m— SO— (a kn2) n— ( a k n 1および a k n 2は、 ォキソ基 等で置換されていてもよい アルキレン基であり、 mおよび nは同一または 異なって、 それぞれ 0または 1である） ；
一 (a kn1) m— S02— (a k n 2) n— （ a k n 1および a k n 2は、 ォキソ 基等で置換されていてもよい Ci-sアルキレン基であり、 mおよび riは同一また は異なって、 それぞれ 0または 1である） ；
等である。
L2は、 さらに好ましくは、
結合手；
ォキソ基、 ヒドロキシ基、 。 6アルキル基で置換されていてもよいヒドロキシ イミノ基 （好ましくはヒドロキシィミノ、 メトキシィミノ） 等から選ばれる置換 基で置換されていてもよい Ci— 6アルキレン基；
- (a kn1) m— O— (a k n2) n— (a k n 1および a k n 2は、 ォキソ基等 で置換されていてもよい C 3アルキレン基であり、 mおよび nは同一または異 なって、 それぞれ 0または 1である） ；
- (akn1) m-NR4- (a kn2) n— （R4は、 水素原子または C アル キル基であり、 a kn1および a kn2は、 ォキソ基等で置換されていてもよい C i-sア^/キレン基であり、 mおよび nは同一または異なって、 それぞれ 0また は 1である） ；
等である。
L 2は、 特に好ましくは、 。 アルキレン基である。 環 Aは、 置換されていてもよい含窒素 4ないし 7員非芳香族複素環を示し、 当 該非芳香族複素環は置換されていてもよい環と縮合してもよい。
環 Aで示される 「置換されていてもよい含窒素 4ないし 7員非芳香族複素環」 における 「含窒素 4ないし 7員非芳香族複素環」 としては、 例えば、 環構成原子 として炭素原子以外に少なくとも 1個の窒素原子を含み、 .さらに酸素原子、 硫黄 原子おょぴ窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 2個含有してもよい含窒 素 4ないし 7員 （好ましくは 5または 6員） の非芳香族複素環が挙げられる。 当 該非芳香族複素環としては、 前記 R 3で示される 「置換基」 として例示した 「非 芳香族複素環基」 における環であって、 少なくとも 1個の窒素原子を含む環が拳 げられる。
該含窒素 4ないし 7員非芳香族複素環の好適な例としては、 ピロリジン、 ビラ ゾリジン、 ピぺリジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ピぺラジン、 ォキサゾリ ジン、 チアゾリジン、 イミダゾリジン、 ォキサジァゾリジン、 チアジアゾリジン, テトラヒドロピリミジン、 へキサヒドロピリミジン、 へキサメチレンィミン等が 挙げられる。 これらの中でも、 ピロリジン、 イミダゾリジン、 ピぺリジン、 へキ サヒドロピリミジン等が好ましく、 とりわけピロリジンが好ましい。
該含窒素 4ないし 7員非芳香族複素環は、 置換されて！/、てもよい環と縮合して もよく、 当該環としては、 ベンゼン、 C 3_1 0シクロアルカン、 5ないし 7員芳 香族複素環、 5ないし 7員非芳香族複素環が挙げられる。
「C 3_1 0シクロアノレカン」 としては、 例えば、 シクロペンタン、 シクロへキ サン、 シクロヘプタンなどが挙げられる。 「5ないし 7員芳香族複素環」 としては、 例えば、 環構成原子として炭素原子 以外に酸素原子、 硫黄原子おょぴ窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4 個含有する 5ないし 7員芳香族複素環が挙げられる。
具体的には、 例えば、 フラン、 チォフェン、 ピリジン、 ピリミジン、 ピリダジ ン、 ピラジン、 ピロール、 イミダゾール、 ピラゾール、 チアゾール、 イソチアゾ ール、 ォキサゾール、 イソォキサゾール、 ォキサジァゾール （例、 1， 2， 4— ォキサジァゾール、 1 , 3 , 4—ォキサジァゾール） 、 チアジアゾール （例、 1 , 2， 4ーチアジアゾール、 1 , 3， 4ーチアジアゾーノレ） 、 トリァゾーノレ （例、 1， 2， 4一トリァゾール、 1 , 2 , 3—トリァゾ一ル） 、 テトラゾール、 トリ ァジン （例、 1 , 2 , 4—トリアジン） などが挙げられる。
「5ないし 7員非芳香族複素環」 としては、 例えば、 環構成原子として炭素原 子以外に酸素原子、 硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 7員非芳香族複素環などが挙げられる。
具体的には、 例えば、 ピロリジン、 イミダゾリン、 ビラゾリジン、 ピラゾリン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 へキサメチレンィミン、 イミダゾリジン、 ジォキソー ル、 ジォキソラン、 ジヒドロォキサジァゾール （例、 4， 5—ジヒドロ一 1 , 2， 4—ォキサジァゾ一ノレ） 、 ォキサゾリジン （例、 1 , 3—ォキサゾリジン） 、 テ トラヒドロピラン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ジォキサゾール、 ォキサゾリ ジン、 ォキサジァゾリン、 チアゾリジン、 チアジアゾリン、 トリァゾリン、 ジチ ァゾールなどが挙げられる。
このような縮^としては、 例えば、 ジヒドロインドール、 ジヒドロイソィン ドーノレ、 ジヒドロキノリン、 テトラヒドロキノリン、 ジヒドロイソキノリン、 テ トラヒドロイソキノリン等が挙げられる。
環 Aにおける含窒素 4ないし 7員非芳香族複素環は、 環を構成する窒素原子と X (Xは Nまたは C R 3) の間に位置する炭素原子がォキソ基で置換されている。 該含窒素 4ないし 7員非芳香族複素環は、 当該ォキソ基、 一L 1— R 1および一 L 2 - 2 (式中の記号は前記と同意義を示す） 以外に、 置換可能な位置にさら に 1ないし 3個の置換基を有していてもよい。 このような置換基としては、 前記 R 3で示される 「置換基」 として例示したものおょぴォキソ基が挙げられる。 該含窒素 4ないし 7員非芳香 素環と縮合してもよい 「置換されていてもよ い環」 が有してもよい置換基としては、 前記 R 3で示される 「置換基」 として例 示した C 3 1 0シクロアルキル基等が有していてもよ ヽ置換基として例示したも のが挙げられる。
環 Aは、 好ましくは、
ヒドロキシ基、 0 6_1 4ァリールォキシ基およぴ。^ 6アルキル一カルパモイル ォキシ基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 一 6アル キ/レ基；
ヒドロキシ基；
ォキソ基；
カノレポキシノレ基；
C i _ 6アルコキシ一カルボエル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ 基；
C — 6アルコキシ—力ルポニル基
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい 5または 6員非芳 香族複素環 （好ましくはピロリジン、 ィミダゾリジン、 ピぺリジン、 へキサヒド 口ピリミジン、 へキサメチレンィミン） であり、
より好ましくは、 C ^6アルキル基、 ヒドロキシ基、 ォキソ基等から選ばれる 1 ないし 3個の置換基で置換されてレ、てもよい 5または 6員非芳香;^ ¾素環 （好ま しくはピロリジン、 ィミダゾリジン、 ピぺリジン、 へキサヒドロピリミジン） で あり、
特に好ましくは、 無置換の 5または 6員非芳香族複素環 （好ましくはピロリジン、 イミダゾリジン、 ピペリジン、 へキサヒドロピリミジン；さらに好ましくはピロ リジン） である。 化合物 ( 1 ) の好適な具体例としては、 以下の化合物が挙げられる。
[化合物 A]
(1) ハロゲン原子；
(2) ヒドロキシ基；
(3) シァノ基；
(4) 二トロ基；
(5) カルボキシル基；
(6) ォキソ基；
(7) 。 3アルキレンジォキシ基；
(8) 以下の（i)ないし（ix)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていて もよい C — 6アルキル基
(i)ハロゲン原子、
(ii)カノレポキシル基、
(iii)ヒドロキシ基、
(iv) Cト 6アルコキシ一力ルポ-ル基、
(v) C 6— 1 4ァリール基 （例、 フエニル） および C 7_1 3ァラルキル基 （例、 ベン ジル） から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルパモイル基.
(vi) C 6アルキル一カルボニル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ 基、
(vi i) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C 6_1 4ァリール基 (例、 フエ-ル） で置換されていてもよい芳香族複素環基 （例、 ォキサジァゾリ ル） 、
(viii)非芳香族複素環基 （例、 ピペリジノ） 、 および
(ix) 1ないし 3個の 6アルコキシ一カルボニル基で置換されていてもよい非 芳香族複素環一カルボ-ル基 （例、 ピロリジニルカルポニル、 ピペラジニルカル ボニル） ； . (9) カルボキシル基おょぴ C i—eアルコキシ一力ルポニル基から選ばれる 1な いし 3個の置換基で置換されていてもよい C 2一 6アルケニル基 （例、 ェテニル、
1—プロぺニノレ) ；
(10) 1ないし 3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい C 2—6アルキニル基 (例、 ェチニル、 1—プロビュル） ；
(11) 以下の（i)ないし（ix)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されてい てもよい C 6— 1 4ァリール基 （例、 フエ二/レ、 ナフチル）
(i)ヒドロキシ基おょぴハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換 されていてもよい C 丄— 6アルキル基、
(ii)ホルミノレ基、
(iii)シァノ基、
(iv)力ルポキシル基、
(V)カルパモイル基、
(vi)ハロゲン原子、
(vii) アルキル一カルポニル基、
(viii) C 6ァノレキノレス/レホニル基、 および
(ix) C 6アルキル—カルボニル基およぴ0 6アルキルスルホ-ル基から選ば れる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
(12) C 7— 1 3ァラルキル基 （例、 ベンジル） ；
(13) 以下の（i)ないし (V)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていて もよレヽ芳香纖素環基 （例、 フリル、 チェニル、 ォキサジァゾリル、 ピリジル、 ピリミジニノレ）
(i) 1 'ないし 3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいじ 6アルキル基、
(ii)カルボキシ/レ基、
(iii) C 3一 1 0シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） 、
(iv)ハロゲン原子、 および
(V)ホルミル基； (14) 以下の（i)ないし（iii)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されてい てもよい非芳香繊素環基 （例、 ピぺラジュル、 ォキサゾリジニル、 ピロリジニ ル、 イミダゾリジュル）
(i) (a〉ヒドロキシ基、
(b) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい d— 6アルキル基お よびハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 6一 1 4ァリール基、 および
(c)芳香族複素環基 （例、 ピリジル） 、
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい d— eアルキル基、 (ii)ォキソ基、 および
(iii) C 6アルキル—カルボニル基；
(15) 以下の（i)ないし (xiv)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されてい てもよい。ト 6アルコキシ基
(i)ハロゲン原子、
(ii)ヒドロキシ基、
(iii)シァノ基、
(iv)カルボキシル基、
(v ^ C i— 6アルキル基、
(b) C — 6アルコキシ一力ルポニル基、
(c) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい d— eアルキル基で 置換されていてもよい C 6— i 4ァリール一カルポニル基、 および
(d) C 6— i 4ァリ一ルスルホニル基、
力 ら選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(vi) C 6— 1 4ァリールォキシ基 （例、 フエノキシ） 、
(vii) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C 7_1 3ァラルキルォ キシ基 （例、 ベンジルォキシ） 、
(viii) アルキル一カルボニル基、 (ix) C アルコキシ一力ルポニル基、
(X) (a) (a-1) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい アルキ ル基、 ハロゲン原子おょぴ — 6アルコキシ基から選ばれる 1ないし 3個の置換 基で置換されていてもよい C 6_ 1 4ァリール基 （例、 フエ-ル） 、
(a- 2)芳香族複素環基 （例、 ピリジル、 フリル） 、 および
(a- 3) 0 3^ 0シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） 、
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C i _ 6アルキル基、
(b) C 3_ 1 0シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） 、
(c) (C- 1)ハロゲン原子、 および
(C- 2) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい 0ト6アルキ ル基、
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 6一 1 4ァリール基 (例、 フエ二ノレ） 、 および
(d) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C i-eアルキル基で 置換されていてもよい C 4ァリールスルホニル基 (例、 フエニルスルホニ ル） 、
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよい力/レバモイル基、 (xi) (a)ヒドロキシ基およびハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で 置換されていてもよい C i—eアルキル基、
(b) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C 6_ 1 47リール基
(例、 フエ二ノレ） 、
(c)力ルポキシル基、 および
(d) — 6アルコキシ一カルボニル基、
力 ^選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基 （例. ォキサゾリル、 チアゾリル、 イミダゾリル、 ベンゾチアゾリル、 ォキサジァゾリ ル） 、 (xi i) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい Ci_6アルキル基で 置換されていてもよい芳香族複素環一ォキシ基 （例、 ピリジルォキシ） 、 (xiii)(a)C3— 10シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） 、 および
(b)ォキソ基 ' 力 ら選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基 (例、 ピロリジ -ル、 モルホリエル、 ジヒドロイソインドリル） 、 および ^)。 — 6アルコキシ基；
(16) C 2— 6ァルキニルォキシ基 （例、 ェチニルォキシ、 2—プロピエルォキ シ） ；
(17) C3_10シクロアルキル一 — 6アルキルォキシ基 （例、 シクロプロピル メチルォキシ） ；
(18) 6アルキルチォ基 (例、 メチルチオ、 ェチルチオ） ；
(19) 以下の（i)ないし (xvii)から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されてい てもよぃァミノ基
(i)ヒドロキシ基おょぴ — 6アルコキシ一カルボ二ノレ基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C i— 6アルキル基、
(ii) C6一 14ァリール基 （例、 フエ二ノレ） 、
(iii) C7— 13ァラルキル基 （例、 ベンジル） 、
(iv) (a)ヒドロキシ基、
(b)力ルポキシル基、
(c) C6一 14ァリール基 （例、 フエニル） 、
(d) C — 6アルコキシーカルボ-ル基、
WCi— 6アルキル一カルボニルォキシ基 （例、 ァセチルォキシ、 tert—ブ チノレカノレボ二/レオキシ） 、
(f) C6— 14ァリールスルホュル基 （例、 フエニルスルホ -ル） 、 (g) 6アルコキシ—カルボニル基、 C 6 14ァリール一カルボニル基およ ぴ C 6-1 4ァリ一ルスルホニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されて いてもよいアミノ基、
(h)ハロゲン原子、 および
(i)芳香族複素環基 （例、 ピリジル） 、
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C — 6アルキル一力 ルボュル基、
(V) C 6アルコキシ—力ルポ-ル基、
(vi) (a) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい アルキル基 および
(b)スルファモイ/レ基、
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 6 _ i 4ァリール一 カノレボニ /レ基 （例、 ベンゾィ/レ） 、
(vii) C 7_1 3ァラルキル一力ルポニル基 （例、 ベンジルカルポニル、 フエネチル カノレボニノレ） 、
(viii) (a)ヒドロキシ基、
(b)カルボキシル基、
(c) C 6ァノレコキシ一カルボニル基、
(d) 0 ^ 6アルコキシ一カルボニル基、 C 6 1 4ァリール一カルボニル基お ょぴ C 6 _ i 4ァリ一ルスルホ二ル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換され ていてもよいアミノ基、
(e)ォキソ基、 および
(f) 1ないし 3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい C i— 6アルキル 基、
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 3—1 0シクロアル キル一カルボュル基 （例、 シクロプロピル力ルポニル、 シクロへキシルカルポ- ル） 、 (ix) 1ないし 3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい アルキノレ基で置 換されていてもよい芳香族複素環一カルボニル基 （例、 フロイル） 、
(X)ォキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基 （例、 1， 3—ジヒドロ - 2 Η—ィソィンドール一 2—ィル基） およびハロゲン原子から選ばれる 1ない し 3個の置換基で置換されて！/、てもよい C — 6アルキルスルホ-ル基、
(xi) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C i-eアルキル基およ ぴハ口ゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 6 - 1 4ァリ—ルスルホ -ル基 （例、 ベンゼンスルホ -ル、 トルエンスルホニル、 1 —ナフタレンス/レホニノレ、 2—ナフタレンス/レホニ/レ） 、
(xii) C 7— 1 3ァラルキルスルホニル基 （例、 ベンジルスルホニル） 、
(xiii) C 3_ 1 0シクロアルキルスルホ -ル基 （例、 シクロプロピルスルホ -ル） .
(xiv) .1ないし 3個の アルキル基で置換されて 、てもよレ、芳香族複素環一 スルホニル基 (例、 ィソキサゾリルスルホニル) 、
(XV) — C O NR 6 R 7
(式中、 R 6および R 7は、 同一または異なって、 それぞれ以下の (a)ないし (f) 力 選ばれるか、
(a)水素原子、
(b)以下の (b- 1)ないし (b- 4)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されて いてもよい C — 6アルキル基
(b-1)ヒドロキシ基、
(b-2)カルボキシル基、
(b-3) C — 6アルコキシ一力ルポニル基、 および
(b-4) C x_6アルキル基でモノまたはジ置換されてレ、てもよいカルパモイル 基 （例、 メチルカルバモイル） 、
(c)以下の（c- 1)ないし (c- 5)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されて いてもよい C 6—いァリール基 （例、 フエュノレ、 1—ナフチル、 2—ナフチル） (c- 1)ヒドロキシ基おょぴハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基 で置換されていてもよい アルキル基、
(c - 2)カルボキシル基、
(c-3) C — 6アルコキシ一力ルポニル基、
(C- 4)カルパモイル基、 および
(c - 5) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい アルコキ シ基、
(d) C 7— 1 3ァラルキル基 （例、 ベンジル） 、
— 6アルコキシ基、 および
(f) C 7_ 1 37ラルキルォキシ基 （例、 ベンジルォキシ） 、 あるいは
R 6および R 7は、 隣接する窒素原子と共に、 置換されていてもよい含窒素複素 環 （例、 ピロリジン） を形成する） 、
(xvi) 1ないし 3個の C g- i。シクロアルキル基で置換されていてもよい d— 6ァ ルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基、 および (xvii) (a)力ルボキシノレ基、
(b) C 6アルコキシ一カルボニル基、 および
(c) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい — 6アルキル 基で貴換されていてもよい Cァ^ 3ァラルキル基、
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環一力 ルボニル基 （例、 ピペラジニルカルボニル） ；
(20) C 6アルキル一カルボニル基；
(21) 6アルコキシ一カルボニル基；
(22) C 7_ 1 3ァラルキルォキシ一カルボニル基 （例、 ベンジルォキシカルボ二 ル） ；
(23) アルキルスルフィニル基 （例、 メチルスルフィニル） ；
(24) C，— 6アルキルスルホニル基； (25) C 6アルキル基、 C 6一 14ァリール基 （例、 フエニル） 、 C 7— 1 3ァラル キル基 （例、 ベンジル） および芳香族複素環 — 6アルキル基 （例、 フルフリ ル） カゝら選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよい力ルバモイル基；
(26) C 6_ 1 4ァリ一ルォキシ基 （例、 フエノキシ） ；
(27) 1ないし 3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい アルキル基、 力ルポキシル基おょぴ C i _ 6アルコキシ一カルボ-ル基から選ばれる 1ないし 3 個の置換基で置換されていてもよい C 7 3ァラルキルォキシ基 （例、 ベンジル ォキシ） ；
(28) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい — 6アルキル基お ょぴハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい芳 香族複素環一ォキシ基 （例、 ピリジルォキシ） ；
(29) トリ一 アルキル一シリルォキシ基 （例、 トリメチルシリルォキシ、 トリェチルシリルォキシ、 tert -ブチルジメチルシリルォキシ） ；
(30) ホルミル基；および
(31) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい — 6アルキルスル ホニルォキシ基；
カゝら選ばれる 1ないし 5個 （好ましくは 1ないし 3個） の置換基でそれぞれ置換 されていてもよい、 C 6_ 1 4ァリ一ル基 （好ましぐはフエニル） 、 ベンゼン環と 縮合していてもよい C 3— 6シクロアルキル基 （好ましくはシクロプロピル、 シク 口へキシル、 ィンダニノレ、 テトラヒドロナフチル） 、 6員芳香族複素環基 （好ま しくはピリジル、 ォキサジァゾリル） 、 6員非芳香纏素環基 （好ましくはピぺ リジニル、 テトラヒドロビラニル、 テトラヒドロチォピラエル、 1一ォキシドテ トラヒドロチォピラニル、 1， 1—ジォキシドテトラヒドロチォピラニル、 モル ホリニル） 、 ベンゼン環と縮合した 5または 6員非芳香族複素環基 （好ましくは ジヒドロインドリル） 、 または C 7_ 1 0橋かけ式炭化水素基 （好ましくはノルボ ルナニル、 ァダマンチル） であり ；
R 2が、 水素原子；あるいは (1) ハロゲン原子；
(2) ヒドロキシ基；
(3) シァノ基；
(4) ニトロ基；
(5) 力ルポキシル基；
(6) ォキソ基；
(7) 3アルキレンジォキシ基；
(8) 以下の（i)ないし（ix)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていて もよい C i 6アルキル基
(i)ハロゲン原子、
(ii)力ノレボキシ /レ基、
(iii)ヒドロキシ基、
(iv) Cト6アルコキシ一カルボニル基、
(v) C 6 1 4ァリール基 （例、 フエニル） および C 7— 1 3ァラルキル基 （例、 ベン ジル） カゝら選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルパモイル基、
(vi) C 6アルキル一カルボニル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ 基、
(vii) 1ないし 3個のハ口ゲン原子で置換されていてもよい C 6— i 4ァリール基 (例、 フエニル） で置換されていてもよい芳香族複素環基 （例、 ォキサジァゾリ ル） 、
(viii)非芳香纏素環基 （例、 ピペリジノ） 、 および
(ix) 1ないし 3個の アルコキシ一力ルポュル基で置換されてレ、てもよい非 芳香族複素環一カルボ-ル基 （例、 ピロリジニルカルボニル、 ピペラジニルカル ボニル） ；
(9) カルボキシル基おょぴ C 1― 6アルコキシーカルボエル基から選ばれる 1な いし 3個の置換基で置換されていてもよい C 2_6アルケニル基 （例、 ェテュル、 1—プロぺニル） ； (10) 1ないし 3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい C 2—6アルキュル基 (例、 ェチニル、 1—プロビュル） ；
(11) 以下の（i)ないし (ix)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されてい てもよい C 6— 1 4ァリール基 （例、 フエ二ノレ、 ナフチル）
(i)ヒドロキシ基おょぴハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換 されていてもよいじ 6アルキル基、
(i i)ホルミル基、
(iii)シァノ基、
(iv)カルボキシル基、
(V)カノレバモイ/レ基、
(vi)ハロゲン原子、
(vii) Cト6アルキル一カルボエル基、
(viii) C i— 6アルキルスルホニル基、 およぴ
(ix) C アルキル一力ルポ-ル基および C アルキルスルホ-ル基から選ば れる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
(12) C 7— 1 3ァラルキル基 （例、 ベンジル） ；
(13) 以下の（i)ないし (V)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていて もよい芳香族複素環基 （例、 フリル、 チェニル、 ォキサジァゾリル、 ピリジル、 ピリミジ-ノレ）
(i) 1ないし 3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい 6アルキル基、
(i i)力/レポキシ/レ基、
(iii) C 3_1 0シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） 、
(iv)ハロゲン原子、 および
(V)ホルミル基；
(14) 以下の（i)ないし（iii)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されてい てもよい非芳香族複素環基 （例、 ピぺラジュル、 ォキサゾリジニル、 ピロリジ- ル、 イミダゾリジニル） (i) (a)ヒドロキシ基、
(b) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい 6アルキル基お ょぴハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 6一 1 4ァリール基、 および
(c)芳香族複素環基 （例、 ピリジル） 、
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい アルキル基、
(ii)ォキソ基、 および
(iii) C i— 6アルキル一力ルポニル基；
(15) 以下の（i)ないし (xiv)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されてい てもよい 6アルコキシ基
(i)ハロゲン原子、
(ii)ヒドロキシ基、
(iii)シァノ基、
(iv)カルボキシル基、
(V) (3) 0 ^ 6アルキル基、
(b) C — 6アルコキシ—力ルポ-ル基、
(c) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい d_6アルキル基で 置換されていてもよい C 6_1 4ァリール一力ルポニル基、 および
(d) C 6— 4ァリ一ルスルホ -ル基、
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(vi) C 6— 1 4ァリールォキシ基 （例、 フエノキシ） 、
(vii) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C 7_ 1 37ラルキルォ キシ基 （例、 ベンジルォキシ） 、
(viii) C — 6アルキル一カルボニル基、
(ix) C i— 6アルコキシ一カノレポニル基、 (x) (a) (a-1) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい Cト 6アルキ ル基、 ハロゲン原子および C — 6アルコキシ基から選ばれる 1ないし 3個の置換 基で置換されていてもよい C 6— 1 4ァリール基 （例、 フエニル） 、
(a— 2)芳香族複素環基 （例、 ピリジノレ、 フリル） 、 および
(a-3) C 3— 1 0シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） 、
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい アルキル基、
(b) C 3_1 0シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） 、
(c) (c- 1)ハ口ゲン原子、 およぴ
(C- 2) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい — 6アルキ ル基、
力 ら選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 6_1 4ァリール基 (例、 フエ二ノレ） 、 および
(d) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい アルキル基で 置換されていてもよい C 4ァリールスルホニル基 （例、 フエニルスルホニ . ル） 、
力、ら選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルパモイル基、
(xi) (a)ヒドロキシ基おょぴハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で 置換されていてもよい アルキル基、
(b) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C 6_ ァリール基 (例、 フエ二 7レ） 、
(c)カルボキシル基、 および
(d) C — 6アルコキシ一カルボュル基、
力 ^選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい芳香纖素環基 （例、 ォキサゾリル、 チアゾリル、 イミダゾリル、 ベンゾチアゾリル、 ォキサジァゾリ ル） 、
(xii) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C — 6アルキル基で 置換されていてもよい芳香族複素環一ォキシ基 （例、 ピリジルォキシ） 、 (xiii) (a) C 3— 1 0シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） 、 および
(b)ォキソ基
力 ら選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基 (例、 ピロリジ -ル、 モルホリュル、 ジヒドロイソインドリル） 、 および ( ）。^ 6アルコキシ基；
(16) C 2_6アルキ-ルォキシ基 （例、 ェチ ルォキシ、 2—プロピニルォキ シ） ；
(17) C 3— i。シクロアルキル一 C 6アルキルォキシ基 （例、 シク口プロピル メチルォキシ） ； '
(18) 6アルキルチォ基 （例、 メチルチオ、 ェチルチオ） ；
(19) 以下の（i)ないし (xvi i)から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されてい てもよぃァミノ基
(i)ヒドロキシ基おょぴ アルコキシ一力ルポニル基から選ばれる 1ないし
3個の置換基で置換されていてもよい C iー6アルキル基、
(ii) C 6— 1 4ァリール基 （例、 フエニル） 、
(iii) C 7— 1 3ァラルキル基 （例、 ベンジル） 、
(iv) (a)ヒドロキシ基、
(b)カノレポキシノレ基、
( 。6ー1 4ァリール基 （例、 フエ-ル） 、
( じ 6アルコキシ一カルポニル基、
Figure imgf000111_0001
（例、 ァセチルォキシ、 tert—プ チルカルボニルォキシ） 、
(f) C 6— 1 4ァリールスルホュル基 （例、 フエ-ルスルホニル） 、
(g) C 1_6アルコキシ一力ルポニル基、 C 6— i 4ァリール一力ルポニル基およ ぴ C 6— 1 4ァリ一ルスルホ -ル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されて いてもよいアミノ基、
(h)ハロゲン原子、 および (i)芳香族複素環基 （例、 ピリジル） 、
力 ^選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい d_6アルキル一力 ルポ-ル基、
(V) C 6アルコキシ一カルポニル基、
(vi) (a) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよいじェ アルキル基 および
(b)スノレファモイル基、
力 ら選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 6 1 4ァリ一ルー 力ルポニル基 （例、 ベンゾィル） 、
(vii) C 7— 1 3ァラルキル一カルボニル基 （例、 ベンジルカルボニル、 フエネチル カルボ-ル) 、
(viii) (a)ヒドロキシ基、
(b)力ルポキシル基、
((2) 0 ^ 6アルコキシ一カルボニル基、
(cD C i— eアルコキシ一力ルポニル基、 C 6_1 4ァリール一カルボ-ル基お ょぴ C 6 1 4ァリ一ルスルホニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換され ていてもよいアミノ基、
(e)ォキソ基、 および
(f) 1ないし 3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい C アルキル 基、
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 3 _ i。シクロアル キル一カルボ-ル基 （例、 シクロプロピルカルボニル、 シクロへキシルカルボ二 ル） 、
(ix) 1ないし 3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい — 6アルキル基で置 換されていてもよい芳香族複素環—カルボニル基 （例、 フロイル） 、 ωォキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基 （例、 1， 3—ジヒドロ
- 2 Η—ィソィンドール一 2—ィル基） およびハロゲン原子から選ばれる 1ない し 3個の置換基で置換されていてもよい C -6アルキルスルホニル基、
(xi) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい 6アルキル基およ ぴハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C6
― 14ァリールスルホ -ル基 （例、 ベンゼンスルホ-ル、 トルエンス/レホニル、 1 一ナフタレンス/レホニノレ、 2—ナフタレンスノレホ-/レ） 、
(xii) C7一 13ァラルキルスルホニル基 （例、 ベンジルスルホニル） 、
(xiii) C3_10シクロアルキルスルホニル基 （例、 シクロプロピルスルホニル） . (xiv) 1ないし 3個の — 6アルキル基で置換されていてもよい芳香族複素環一 スルホニル基 （例、 イソキサゾリルスルホニル） 、
(xv)-CONR6 7
(式中、 R6および R7は、 同一または異なって、 それぞれ以下の（a)ないし (f) から選ばれるか、
(a)水素原子、
(b)以下の (b - 1)ないし (b- 4)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されて いてもよい。ェ— 6アルキル基
(b - 1)ヒドロキシ基、
(b - 2)力ルポキシル基、
Figure imgf000113_0001
および
(b-4) C!_6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもょレヽカルパモイル 基 （例、 メチノレカルバモイル） 、 ,
(c)以下の（C- 1)ないし（C- 5)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されて いてもよい C6— 14ァリール基 （例、 フエ二ノレ、 1一ナフチル、 2—ナフチノレ） (c-1)ヒドロキシ基およぴハ口ゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基 で置換されていてもよい C — 6アルキル基、
(c- 2)カルボキシル基、 (c-3) C 6アルコキシ一カルボニル基、
(c- 4)力ルバモイル基、 および
(c - 5) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよいじ 6アルコキ シ基、
(d)C7— 13ァラルキル基 （例、 ベンジル） 、
(eliCi— 6アルコキシ基、 および
(f)C7— 13ァラルキルォキシ基 （例、 ベンジルォキシ） 、 あるいは
R6および R7は、 隣接する窒素原子と共に、 置換されていてもよい含窒素複素 環 （例、 ピロリジン） を形成する） 、
(xvi) 1ないし 3個の C3— 10シクロアルキル基で置換されていてもよい 6ァ ルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基、 および
(xvii) (a)カルポキシル基、
(b) C 6アルコキシ—力ルポ-ル基、 および
(c) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい 一 6アルキル 基で置換されていてもよい C7_13ァラルキル基、
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環一力 ルポニル基 （例、 ピペラジニルカルポニル） ；
(20) アルキル一カルポュル基；
(21) — 6アルコキシ一カルボニル基；
(22) C7— 13ァラルキルォキシ一カルボニル基 （例、 ベンジルォキシカルポ二 ル） ；
(23) — 6アルキルスルフィエル基 （例、 メチルスルフィエル） ；
(24) C — 6アルキルスルホニル基；
(25) C — 6アルキル基、 C6一 14ァリール基 （例、 フエニル） 、 C7— 13ァラル キル基 （例、 ベンジル） および芳香族複素環一 — 6アルキル基 （例、 フルフリ ル） カゝら選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルパモイル基；
(26) C6— 14ァリールォキシ基 （例、 フエノキシ） ； (27) 1ないし 3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい C i-eアルキル基、 カルボキシル基おょぴ アルコキシ一力ルポニル基から選ばれる 1ないし 3 個の置換基で置換されていてもよい C 7一 1 3ァラルキルォキシ基 （例、 ベンジル ォキシ） ；
(28) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C i—eアルキル基お ょぴハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい芳 香族複素環一ォキシ基 （例、 ピリジルォキシ） ；
(29) トリ一 C i-eアルキルーシリルォキシ基 (例、 トリメチルシリルォキシ、 トリェチルシリルォキシ、 tert—プチルジメチルシリルォキシ） ；
(30) ホルミル基；および
(31) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C i— 6アルキルスル ホニル才キシ基；
力 ^選ばれる 1ないし 5個 （好ましくは 1ないし 3個） の置換基でそれぞれ置換 されていてもよい、 C 6一 14ァリール基 （好ましくはフエニル、 ナフチル） 、 C 3 —6シクロアルキル基 （好ましくはシクロプロピル、 シクロへキシル） 、 C 3_6シ クロアルケ-ル基 （好ましくはシクロへキセ -ル） 、 5または 6員芳香族複素環 基 （好ましくはピリジル、 イミダゾリル、 ピラゾリル） 、 6員非芳香族複素環基 (好ましくはピペリジニル） 、 またはベンゼン環と縮合した 5または 6員非芳香 族複素環基 （好ましくはテトラヒドロキノリニル、 テトラヒドロイソキノリニ ル） であり ；
Xが、 Nまたは C R 3 (R 3は、
水素原子；
— 6アルキル基；
C 6一"ァリール基；
ハロゲン原子、 一 6アルキル基おょぴ C i— sアルコキシ基から選ばれる 1ない し 3個の置換基で置換されていてもよい C 7— 1 3ァラルキル基；
カルボキシ/レ基； カノレパモイノレ基；
d— 6アルコキシ一カルボニル基；または
C — 6アルキル基、 C7_13ァラルキル基おょぴ C 2— 6アルケュルォキシ基から選 ばれる置換基でモノまたはジ置換されたカルパモイル基である）
であり ；
L1が、'
結合手；
C3— 10シクロアルキル基 （好ましくはシクロプロピル） で置換されていてもよ い Ci— 6アルキレン基 （好ましくは一 CH2—、 一 CH (CH3) ―、 一 C (CH 3) 2—、 - (CH2) 2C (CH3) 2—） ；または
- (a kn1) m-NR4- (a kn2) n— (R4は、 水素原子または Cト6アル キル基であり、 a kn1および a kn2は、 ォキソ基で置換されていてもよい C _3アルキレン基であり、 mおよび nは同一または異なって、 それぞれ 0または 1である） ；
であり ；
L2が、
結合手；
ォキソ基、 ヒドロキシ基およぴじ 6アルキル基で置換されていてもよいヒドロ キシィミノ基 （好ましくはヒドロキシィミノ、 メトキシィミノ） から選ばれる置 換基で置換されていてもよいじ 6アルキレン基；
- (a kn1) m-0- (a kn2) n— (a k n 1および a k n 2は、 ォキソ基で 置換されていてもよい Ci— 3アルキレン基であり、 mおよび nは同一または異な つて、 それぞれ 0または 1である） ；
- (a kn1) m— NR4— (a kn2) n— (R4は、 水素原子または C — 6アル キノレ基であり、 a kn1および a kn2は、 ォキソ基で置換されていてもよい _3アルキレン基であり、 mおよび nは同一または異なって、 それぞれ 0または 1である） ； - (a kn1) m— S— (a kn2) n— ( a k n 1および a k n 2は、 ォキソ基で 置換されていてもよい アルキレン基であり、 mおよび nは同一または異な つて、 それぞれ 0または 1である） ；
- (a kn1) m-SO- (a kn2) n— （ a k n 1ぉょぴ a k n 2は、 ォキソ基 で置換されていてもよい C — 3アルキレン基であり、 mおよび nは同一または異 なって、 それぞれ 0または 1である） ；または
- (a kn1) m— S02— (a kn2) n— ( a k n 1および a k n 2は、 ォキソ 基で置換されていてもよい Ci—sアルキレン基であり、 mおよび nは同一または 異なって、 それぞれ 0または 1である） ；
であり ； つ
環 Aが、
ヒドロキシ基、 C6 14ァリールォキシ基およぴ。^ 6アルキル一カルパモイル ォキシ基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C丄 6アル キル基；
ヒドロキシ基；
ォキソ基；
カノレポキシノレ基；
アルコキシ一力ルポニル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ 基；および
アルコキシ—力ルポ-ル基
力 ら選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい 5または 6員非芳香 族複素環 （好ましくはピロリジン、 ィミダゾリジン、 ピペリジン、 へキサヒドロ ピリミジン、 へキサメチレンィミン） である；
化合物。
[化合物 B] (1) ハロゲン原子；
(2) ヒドロキシ基；
(3) シァノ基；
(4) ニトロ基；
(5) カルボキシル基；
(6) ォキソ基；
(7) じ 3アルキレンジォキシ基；
(8) ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 アミノ基、 アルキル一カルボ-ルァ ミノ基 （例、 ァセチルァミノ） および非芳香族複素環基 （例、 ピペリジノ） 力 ら 選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい アルキル基；
(9) 1ないし 3個の アルコキシ—カルボニル基で置換されていてもよい C 2— όアルケニル基 （例、 ェテュル、 1—プロぺ-ル） ；
(10) 1ないし 3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい C 2_6アルキニル基 (例、 ェチ レ、 1—プロピュノレ） ；
(11) 6アルキル基おょぴ アルキルスルホ-ル基から選ばれる 1ない し 3個の置換基で置換されていてもよい C 6— 1 47リール基 （例、 フエニル、 ナ フチル） ；
(12) C 7— 1 3ァラルキル基 (例、 ベンジル) ；
(13) 芳香族複素環基 （例、 フリル、 ピリジル、 ピリミジニル） ；
(14) 1ないし 3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい アルキル基、 ォキソ基おょぴ アルキル一力ルポニル基から選ばれる 1ないし 3個の置換 基で置換されていてもよい非芳香族複素環基 （例、 ピペラジニル、 ォキサゾリジ ニル） ；
(15) 以下の（i)ないし (X)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていて もよい アルコキシ基
(i)ハロゲン原子、
(ii)ヒドロキシ基、 (iii)シァノ基、
(iv)力ルポキシル基、
W C — 6アルコキシ基、
(vi) C 7— 1 3ァラルキルォキシ基 （例、 べンジルォキシ） 、
(vii) Cェ アルキル一カルボュル基、
(viii) C i— 6アルコキシ一カルボニル基、
(ix) C 6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルパモイル基 （例、 メチルカルパモイル、 ジメチルカルパモイル、 ジェチルカルバモイル） 、 および ω非芳香族複素環基 （例、 ピロリジニル） ；
(16) C 2_6アルキニルォキシ基 （例、 ェチ二/レオキシ、 2—プロピ二/レオキ シ） ；
(17) . C 3一 1 0シクロアルキル一 6アルキルォキシ基 （例、 シクロプロピル メチルォキシ) ；
(18) アルキルチオ基 （例、 メチルチオ、 ェチルチオ） ；
(19) 以下の (i)ないし (xi)から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていて もよぃァミノ基
(i)ヒドロキシ基おょぴじ アルコキシ一カルボ-ル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい アルキノレ基、
(ii) C 6— 1 4ァリール基 （例、 フエ-ノレ） 、
(iii) C 7— 1 3ァラルキル基 （例、 ベンジル） 、
(iv)ヒドロキシ基および C -eアルキル一カルボ二/レオキシ基 （例、 ァセチルォ キシ、 tert -プチルカルポニルォキシ） から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置 換されていてもよい C i _ 6アルキル一力ルポニル基、
(V) C i— 6ァ /レコキシ一カノレボ-ノレ基、
(vi) C 6_1 4ァリール一カルボュル基 （例、 ベンゾィル） 、
(vii) C 7— 1 3ァラルキル一カルボニル基 （例、 ベンジルカルボニル、 フエネチル カルボニル） 、 (viii) 1 , 3—ジォキソー 1, 3—ジヒドロ一 2 H—イソインドールー 2—ィル 基で置換されていてもよい 一 6アルキルスルホニル基、
(ix) C6— 14ァリールスルホニル基 （例、 ベンゼンスルホニル、 トルエンスルホ 二ノレ、 1—ナフタレンス/レホニノレ、 2—ナフタレンス/レホニノレ） 、
(x)C7_13ァラルキルスルホニル基 （例、 ベンジルスルホニル） 、 および
(xi)-CONR6R7
(式中、 R6および R7は、 同一または異なって、 それぞれ以下の (a)ないし (f) 力 ら選ばれるか、
(a)水素原子、
(b)以下の (b-1)ないし (b- 4)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されて いてもよい。ト6アルキル基
(b - 1)ヒドロキシ基、
(b - 2)カルボキシル基、
(!)-3)0^ 6アルコキシ—カルボ-ル基、 および
(b-4) アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルパモイル 基 （例、 メチルカルパモイル） 、
(c) C6— 14ァリール基 （例、 フエ二ノレ、 1一ナフチノレ、 2—ナフチノレ） 、
(d) C7— 13ァラルキル基 （例、 ベンジル） 、
We — 6アルコキシ基、 および
(f)C7— 13ァラルキルォキシ基 （例、 ベンジルォキシ） 、 あるいは
R6および R7は、 隱する窒素原子と共に、 置換されていてもよい含窒素複素 環 （例、 ピロリジン） を形成する） ；
(20) 6アルキル一カルボニル基；
(21) Ci— 6アルコキシ一カルボ二ル基；
(22) 。卜 3ァラルキルォキシ一カルボニル基 （例、 ベンジルォキシカルボ- ル） ；
(23) 一 6アルキルスルフィニル基 （例、 メチルスルフィ二ル） ； (24) C x_6アルキルスルホュル基；
(25) じ 6アルキル基、 C 6一 1 4ァリール基 （例、 フエニル） 、 C 7— 1 3ァラル キル基 （例、 ベンジル） および芳香族複素環一 アルキル基 （例、 フルフリ ル） カゝら選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルパモイル基； (26) 1ないし 3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい d_6アルキル基、 カルボキシル基おょぴ アルコキシ一カルボニル基から選ばれる 1ないし 3 個の置換基で置換されていてもよい C 7_1 3ァラルキルォキシ基 （例、 ベンジル ォキシ） ；
(27) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい — 6アルキル基お よびハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい芳 香族複素環—ォキシ基 （例、 ピリジルォキシ） ；および
(28) トリー C i— 6アルキルーシリルォキシ基 （例、 トリメチルシリルォキシ、 トリェチルシリルォキシ、 ert -プチルジメチルシリルォキシ） ；.
力 ら選ばれる 1ないし 5個 （好ましくは 1ないし 3個） の置換基でそれぞれ置換 されていてもよい、 C 6_14ァリール基 （好ましくはフエニル） 、 ベンゼン環と 縮合していてもよい C 3— 6シクロアルキル基 （好ましくはシクロへキシル、 シク 口プロピル、 インダニノレ、 テトラヒドロナフチル） 、 6員芳香族複素環基 （好ま しくはピリジル） 、 6員非芳香雌素環基 （好ましくはピペリジニル、 テトラヒ ドロビラ二ノレ、 テトラヒドロチォビラ二ノレ、 1ーォキシドテトラヒドロチォビラ ニル、 1， 1—ジォキシドテトラヒドロチォビラニル、 モルホリニル） 、 ベンゼ ン環と縮合した 5または 6員非芳香族複素環基 （好ましくはジヒドロインドリ ル） 、 または C 7_i。橋かけ式炭化水素基 （好ましくはノルボルナニル、 ァダマ ンチル） であり ；
R 2が、 水素原子；あるいは
(1) ハロゲン原子；
(2) ヒドロキシ基；
(3) シァノ基； (4) ニトロ基；
(5) カルボキシル基；
(6) ォキソ基；
(7) C i— 3アルキレンジォキシ基；
(8) ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 アミノ基、 アルキル一力ルポニルァ ミノ基 （例、 ァセチルァミノ） および非芳香纖素環基 （例、 ピペリジノ） 力 ら 選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C i- eアルキル基； (9) 1ないし 3個の 6アルコキシ一カルボニル基で置換されていてもよい
C 2— 6アルケニル基 （例、 ェテニル、 1—プロぺニル） ；
(10) 1ないし 3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい C 2_6アルキ-ル基 (例、 ェチニノレ、 1—プロピエル） ；
(11) C 6アルキル基おょぴ C i_6アルキルスルホニル基から選ばれる 1ない し 3個の置換基で置換されていてもよい C 6_ 1 4ァリール基 （例、 フエ二ノレ、 ナ フチル） ；
(12) C 7_ 1 3ァラルキル基 (例、 ベンジル) ；
(13) 芳香族複素環基 （例、 フリル、 ピリジル、 ピリミジ -ル） ；
(14) 1ないし 3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい アルキル基、 ォキソ基おょぴ アルキル一カルボニル基から選ばれる 1ないし 3個の置換 基で置換されていてもよい非芳香族複素環基 （例、 ピぺラジュル、 ォキサゾリジ ニル） ；
(15) 以下の（i)ないし (X)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていて もよい Cト 6アルコキシ基
(i)ハロゲン原子、
(ii)ヒドロキシ基、
(iii)シァノ基、
(iv)カルボキシル基、
W C i— fiアルコキシ基、 (vi) C 7— 1 3ァラルキルォキシ基 （例、 ベンジルォキシ） 、
(vii) C 6アルキル—カルボニル基、
(viii) C 6アルコキシ一カルポニル基、
(ix) アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよ！/、力ルバモイル基 （例. メチルカルパモイル、 ジメチルカルパモイル、 ジェチルカルパモイル） 、 および
(X)非芳香族複素環基 （例、 ピロリジニル） ；
(16) C 2一 6アルキニルォキシ基 （例、 ェチュルォキシ、 2—プロピエルォキ シ） ；
(17) 0 3ー1 0シクロァルキル一0 1_6ァルキルォキシ基 （例、 シクロプロピル メチルォキシ） ；
(18) C 6アルキルチオ基 （例、 メチルチオ、 ェチルチオ） ；
(19) 以下の (i)ないし (xi)から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていて もよぃァミノ基
(i)ヒドロキシ基および 一 6アルコキシ一カルボ-ル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C — 6アルキル基、
(ii) C 6— 1 4ァリール基 （例、 フエュノレ） 、
(iii) C 7— 1 3ァラルキル基 （例、 ベンジル） 、
(iv)ヒドロキシ基および アルキル一カルボニルォキシ基 （例、 ァセチルォ キシ、 tert—プチルカルポニルォキシ） から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置 換されていてもよい アルキル一力ルポニル基、
(V) C 6アルコキシ一カルボニル基、
(vi) C 6— 1 4ァリール一力ルポニル基 （例、 ベンゾィル） 、
(vii) C 7— 1 3ァラルキル一カルボニル基 （例、 ベンジルカルボニル、 フエネチル カルボニル) 、
(viii) 1 , 3—ジォキソ一 1 ， 3—ジヒドロ一 2 H—イソインドール一 2—ィル 基で置換されていてもよい 6アルキルスルホニル基、 (ix) C6— 14ァリールスルホニル基 （例、 ベンゼンスルホニル、 トルエンスルホ 二ノレ、 1一ナフタレンス/レホニノレ、 2—ナフタレンス レホニ/レ） 、
(x) C7— 13ァラルキルスルホニル基 （例、 ベンジルスルホニル） 、 および
(xi) -CONR6R7
(式中、 R6および R7は、 同一または異なって、 それぞれ以下の (a)ないし (f) から選ばれる力 \
ω水素原子、
(b)以下の (b-l)ないし (b-4)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されて いてもよい C — 6アルキル基
(b— 1)ヒドロキシ基、
(b - 2)カルボキシル基、
(b-3) C i— 6アルコキシ—カルボニル基、 および
(b-4) C 6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルパモイル 基 （例、 メチルカルバモイル） 、
(c)C6— 14ァリール基 （例、 フエニル、 1—ナフチル、 2—ナフチル） 、 (d)C7— 13ァラルキル基 （例、 ベンジル） 、
WC — 6アルコキシ基、 および
(f)C7_13ァラルキルォキシ基 （例、 ベンジルォキシ） 、 あるいは
R6および R7は、 隣接する窒素原子と共に、 置換されていてもよい含窒素複素 環 （例、 ピロリジン） を形成する） ；
(20) C — 6アルキル一力ルポニル基；
(21) Cx_6アルコキシ一力ルポニル基；
(22) 3ァラルキルォキシ一カルボ-ル基 （例、 ベンジルォキシカルボ二 ル） ；
(23) — 6アルキルスルフィエル基 （例、 メチルスルフィ -ル） ；
(24) アルキルスルホエル基； (25) C i— 6アルキル基、 C 6— 14ァリール基 （例、 フエニル） 、 C 7— 1 3ァラル キル基 （例、 ベンジル） および芳香族複素環一。 6アルキル基 （例、 フルフリ ル） 力 選ばれる置換基でモノまたはジ置舉されていてもよいカルパモイル基；
(26) 1ないし 3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい アルキル基、 力ルポキシル基おょぴ C アルコキシ一カルボニル基から選ばれる 1ないし 3 個の置換基で置換されていてもよい C 7一 1 3ァラルキルォキシ基 （例、 ベンジル ォキシ） ；
(27) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C i—eアルキル基お ょぴハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい芳 香族複素環一ォキシ基 （例、 ピリジルォキシ） ；および
(28) トリ一 — 6アルキル一シリルォキシ基 （例、 トリメチルシリルォキシ、 トリェチルシリルォキシ、 tert—プチルジメチルシリルォキシ） ；
から選ばれる 1ないし 5個 （好ましくは 1ないし 3個） の置換基でそれぞれ置換 されていてもよい、 C 6— 14ァリール基 （好ましくはフエニル、 ナフチル） 、 C 3 — 6シクロアルキル基 （好ましくはシクロプロピル、 シクロへキシル） 、 C 3— 6シ クロアルケ-ル基 （好ましくはシクロへキセ-ル） 、 5または 6員芳香族複素環 基 （好ましくはピリジル、 イミダゾリル、 ピラゾリル） または 6員非芳香族複素 環基 （好ましくはピペリジニル） であり ；
Xが、 Nまたは C R 3 (R 3は、
水素原子；
C i— 6アルキル基；
c 6— 1 4ァリール基；
ハ口ゲン原子、 C x _6アルキル基およぴ〇 i一 6アルコキシ基から選ばれる 1ない し 3個の置換基で置換されていてもよい C 7— 1 3ァラルキル基；
カルボキシル基；
カルパモイル基；
— 6アルコキシ一力ルポニル基；または C^eアルキル基、 C 7 _ i 3ァラルキル基およぴ02一 6アルケニルォキシ基から選 ばれる置換基でモノまたはジ置換されたカルパモイル基である）
であり ；
L1が、
結合手；
C3一 10シクロアルキル基 （好ましくはシクロプロピル） で置換されていてもよ い。ト 6アルキレン基 （好ましくは一 CH2—、 -CH (CH3) ―、 -C (CH 3) 2—） ；または
- (akn1) m-NR4- (a kn2) n— (R4は、 水素原子または CMアルキ ル基であり、 a kn1および a kn2は、 ォキソ基で置換されていてもよい Ci— 3 アルキレン基であり、 mおよび nは同一または異なって、 それぞれ 0または 1で ある) ；.
であり ；
L2が、
結合手；
ォキソ基、 ヒドロキシ基、 アルキル基で置換されていてもよいヒドロキシ イミノ基 （好ましくはヒドロキシィミノ、 メトキシィミノ） 等から選ばれる置換 基で置換されていてもよい アルキレン基；
一 (akn1) m-0- (a kn2) n— ( a k n 1および a k n 2は、 ォキソ基で 置換されていてもよい アルキレン基であり、 mおよび nは同一または異な つて、 それぞれ 0または 1である） ；または
一 (a kn1) m— NR4— (a kn2) n— （R4は、 水素原子または CMアルキ ル基であり、 a kn1および a kn2は、 ォキソ基で置換されていてもよい Cト3 アルキレン基であり、 mおよび nは同一または異なって、 それぞれ 0または 1で ある） ；
であり ；かつ
環 Aが、 ヒドロキシ基、 C 6 1 4ァリールォキシ基おょぴ アルキル一力ルバモイル ォキシ基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C i 6アル キル基；
ヒドロキシ基；
ォキソ基；
力ノレボキシノレ基；
アルコキシ一力ルボニル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ 基；および
アルコキシ一カルボニル基
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい 5または 6員非芳香 族複素環 （好ましくはピロリジン、 ィミダゾリジン、 ピペリジン、 へキサヒドロ ピリミジン、 へキサメチレンィミン) である；
化合物。 [化合物 C]
R 1が、
(1) ハロゲン原子；
(2) ヒドロキシ基；
(3) シァノ基；
(4) ニトロ基；
(5) 力ルポキシル基；
(6) ォキソ基；
(7) アルキレンジォキシ基；
(8) ハロゲン原子、 ヒドロキシ基および非芳香族複素環基 （例、 ピペリジノ） から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい アルキル基；
(9) 1ないし 3個の C 丄 6アルキル基で置換されていてもよい C 6 _ 4ァリール 基 （例、 フエ二ノレ、 ナフチル） ； (10) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい アルコキシ 基；
(11) C3一 10シクロアルキル一 — 6アルキルォキシ基 （例、 シクロプロピル メチルォキシ） ；
(12) アルキルチオ基 （例、 メチルチオ、 ェチルチオ） ；
(13) Ci— 6アルキル基、 -6アルキル一カルボニル基 （例、 ァセチル、 2 -メ チルプロパノィル、 3 -メチルブタノィル） 、 （ 6アルコキシ一カルボニル基、 C6— 14ァリール一力ルポニル基 （例、 ベンゾィル） 、 〇7_13ァラルキル一カル ボニル基 （例、 ベンジルカルボュル、 フエネチルカルボニル） 、 アルキル —ァミノカルボニル基 （例、 メチルァミノカルボエル、 ェチルァミノカルボ二 ル） 、 c6_14ァリールーァミノカルボニル基 （例、 フエニルァミノカルボニル. 1一ナフチルァミノカルボニル、 2—ナフチルァミノカルボニル） 、 C7_13ァ ラルキル一アミノカルポニル基 （例、 ベンジルァミノカルボニル） 、 アル キルスルホ二ノレ基 (例、 メチノレスルホュル、 ェチルスルホニル、 イソプロピルス ルホニル） 、 C6— 14ァリールスルホニル基 （例、 ベンゼンスルホニル、 トルェ ンス /レホニ/レ、 1—ナフタレンス/レホニル、 2—ナフタレンスルホニル） およぴ C7— 13ァラルキルスルホニル基 （例、 ベンジルスルホニル） から選ばれる置換 基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
(14) 一 6アルキル一カルボ-ル基 （例、 ァセチル、 2 -メチルプロパノィル、 3—メチルプタノィル） ；
(15) アルコキシ一カノレポ二ノレ基；
(16) 一 6アルキルスルフィニル基 （例、 メチルスルフィエル） ；
(17) 一 6アルキルスルホニル基 （例、 メチルスルホニル） ；
(18) 6アルキル基、 C6— 14ァリール基 （例、 フエニル） 、 C7— 13ァラル キル基 （例、 ベンジル） および芳香族複素環一 Ci— 6アルキル基 （例、 フルフリ ル） カゝら選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルパモィル基； および (19) C 7_1 37ラルキルォキシ基 （例、 ベンジルォキシ） ； から選ばれる 1ないし 3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、 C 6— 1 4 ァリール基 （好ましくはフエ-ル) 、 ベンゼン環と縮合していてもよい。3—6シ クロアルキル基 （好ましくはシクロへキシル、 シクロプロピル、 インダニル、 テ トラヒドロナフチル） 、 6員芳香族複素環基 （好ましくはピリジル） 、 6員非芳 香族複素環基 （好ましくはピペリジニル、 テトラヒドロビラニル、 テトラヒドロ チォビラニル、 1—ォキシドテトラヒドロチォビラニル、 1 , 1ージォキシドテ トラヒドロチォビラュル） 、 ノルポルナニルまたはァダマンチルであり ；
R 2が、 水素原子；あるいは
(1) ハロゲン原子
(2) ヒドロキシ基
(3) シァノ基;
(4) ニトロ基；
(5) カルボキシル基；
(6) ォキソ基；
(7) じト 3アルキレンジォキシ基；
(8) ハロゲン原子、 ヒドロキシ基おょぴ非芳香族複素環基 （例、 ピペリジノ） から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい アルキル基；
(9) 1ないし 3個の C — 6アルキル基で置換されていてもよい C 6— 1 4ァリール 基 （例、 フエ二ノレ、 ナフチル） ；
(10) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい 6アルコキシ 基；
(11) c 3— 1 0シクロアルキル一 6アルキルォキシ基 （例、 シクロプロピル メチル才キシ） ；
(12) アルキルチオ基 （例、 メチルチオ、 ェチルチオ） ；
(13) 一 6アルキル基、 アルキル一カルボ-ル基 （例、 ァセチル、 2— メチルプロパノィル、 3—メチルプタノィル） 、 アルコキシ一カルボニル 基、 c6— 14ァリール一カルボニル基 （例、 ベンゾィノレ） 、 c7— 13ァラルキル一 カルボニル基 （例、 ベンジルカルボニル、 フエネチルカルポニル） 、 アル キル一アミノカルポ-ル基 （例、 メチルァミノ力ルポニル、 ェチルアミノカルポ
-ル） 、 C 6— 14ァリール一アミノカルポニル基 （例、 フエニルァミノ力ルポ二 ル、 1一ナフチルァミノ力ルポニル、 2—ナフチルァミノカルボ-ル） 、 C7_!
3ァラルキル一ァミノカルボニル基 （例、 ベンジルァミノ力ルポ-ル） 、 C1→ アルキルスルホ-ル基 （例、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニル、 イソプロピ ルスルホニル） 、 c6— 14ァリールスノレホニル基 （例、 ベンゼンスルホニル、 ト ルエンスルホニル、 1一ナフタレンスノレホニノレ、 2一ナフタレンス/レホニノレ) お よび 3ァラルキノレスルホニル基 （例、 ベンジルスルホニル） から選ばれる 置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
(14) — 6アルキル一カルボ-ル基 （例、 ァセチル、 2—メチルプロパノィル. 3—メチルブタノィル） ；
(15) Ci— 6ァノレコキシ一力レポ二/レ基；
(16) 。 6アルキルスルフィニル基 （例、 メチルスルフィニル） ；
(17) Cx_6アルキルスルホニル基 (例、 メチルスルホニル） ；
(18) 6アルキル基、 C6— 14ァリール基 （例、 フエュル） 、 C7_137ラル キル基 （例、 ベンジル） および芳香族複素環一 一 6アルキル基 （例、 フルフリ ル） カゝら選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルパモイル基； および
(19) C7— 13ァラルキルォキシ基 （例、 ベンジルォキシ） ；
から選ばれる 1ないし 3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、 C6— 14 ァリール基 （好ましくはフエ-ル、 ナフチル） 、 C 3ー6シクロアルキル基 （好ま しくはシクロプロピル、 シクロへキシル） 、 5または 6員芳香族複素環基 （好ま しくはピリジル、 イミダゾリル） または 6員非芳香族複素環基 （好ましくはピぺ リジニル） であり ；
Xが、 Nまたは CR3 (R3は、 水素原子；
C 6アルキル基；
c 6— 14ァリール基；または
ハロゲン原子、 6アルキル基およぴじ ^アルコキシ基から選ばれる 1ない し 3個の置換基で置換されていてもよい C7_13ァラルキル基である）
であり ；
L1が、
結合手；
C 340シクロアルキル基 （好ましくはシクロプロピル） で置換されていてもよ い。ト 6アルキレン基 （好ましくは一 CH2—、 -CH (CH3) 一、 -C (CH
3) 2— ) ；または
一 (a kn1) m—NR4— (a kn2) n— (R4は、 水素原子または アルキ ル基であり、 a kn1および a kn2は、 ォキソ基で置換されていてもよい C ^ アルキレン基であり、 mおよび nは同一または異なって、 それぞれ 0または 1で ある） ；
であり ；
L2が、
結合手 ί
ォキソ基、 ヒドロキシ基、 アルキル基で置換されていてもよいヒドロキシ イミノ基 （好ましくはヒドロキシィミノ、 メトキシィミノ） 等から選ばれる置換 基で置換されていてもよい — 6アルキレン基；
一 (a kn1) m— O— (a kn2) n— (a k n 1および a k n 2は、 ォキソ基で 置換されていてもよい C — 3アルキレン基であり、 mおよび nは同一または異な つて、 それぞれ 0または 1である） ；または
- (a kn1) m—NR4— (a kn2) n— (R4は、 水素原子または アルキ ル基であり、 a kn1ぉょぴ a kn2は、 ォキソ基で置換されていてもよい Cト3 アルキレン基であり、 mおよび nは同一または異なって、 それぞれ Όまたは 1で ある） ；
であり ；力つ
環 Aが、 6アルキル基、 ヒドロキシ基おょぴォキソ基から選ばれる 1ない し 3個の置換基で置換されていてもよい 5または 6員非芳香族複素環 （好ましく はピロリジン、 ィミダゾリジン、 ピペリジン、 へキサヒドロピリミジン） であ る；
化合物。 化合物 (1) のうち、 以下の式 （2) ：
Figure imgf000132_0001
[式中、
Rlaは、 置換されていてもよい非芳香族環状基
(但し、 当該非芳香族環状基は、 4， 5 エポキシモルヒナニル基でなく、 か つ当該非芳香族環状基は、 置換基として、 R， -E- (Eは、 一 S (O) t-C HRe―、 — CHReNRe—、 -C (O) 一 NRe—、 一 NRe— C (O) NRe 一、 — S02— NRe—または一 NRe— S02NRe— (tは 0— 2の整数を； R ま水素原子または アルキル基を示す） を； R， は、 置換されていてもよ い C 0ァリール基または置換されていてもよい 5ないし 10員芳香族複素環 基を示す） で表される基を有しない） を；
R2aは、 置換されていてもよい環状基を；
L2aは、 置換されていてもよい 2価の脂肪族炭化水素基 （但し、 当該 2価の脂 肪族炭化水素基は、 置換基として、 ヒドロキシ基を有しない） 、 または一 （a k n1) m— Y— (a kn2) n— （ a k n 1および a k n 2は、 同一または異なって、 それぞれ置換されていてもよい アルキレン基を； mおよび nは、 同一また は異なって、 それぞれ 0または 1を； Yは、 一O—、 一 S—、 一 SO—、 一 SO 2—、 一NR4—、 一 S02NR4—または一 NR4S02— (R4は、 水素原子ま たは置換されていてもよい アルキル基を示す） を示す） で表される基を； R3aは、 水素原子、 置換されていてもよいヒドロキシ基、 置換されていてもよ いメルカプト基、 貴換されていてもよいアミノ基またはァシル基を；
R4aおよび R5aは、 同一または異なって、 それぞれ水素原子または置換基を示 す。 ]
で表される化合物もしくはその塩 （以下、 化合物 （2) と略称する:^がある） は、 本発明における好ましい態様の 1つである。 以下、 式 （2) 中の各記号の定義について詳述する。
R"で示される 「置換されていてもよい非芳香族環状基」 における 「非芳香 族環状基」 としては、 前記 R1で示される 「置換されていてもよい環状基」 にお ける 「環状基」 として例示した 「非芳香族環状基」 と同様のものが挙げられる。 但し、 当該非芳香族環状基は、 4, 5 a—エポキシモルヒナ-ル基を含まない。
Rlaで示される 「置換されていてもよい非芳香族環状基」 における 「非芳香 族環状基」 は、 好ましくは、 ベンゼン環と縮合し!:いてもよい 。シクロア ルキル基、 非芳香族複素環基、 C7_10橋かけ式炭化水素基 （好ましくはノルボ ルナニル、 ァダマンチル） 等であり、 より好ましくは、 ベンゼン環と縮合してい てもよい C3— 6シクロアルキル基 （好ましくはシクロプロピル、 シクロへキシル、 インダニル、 テトラヒドロナフチル） 、 6員非芳香族複素環基 （好ましくはピぺ リジニル、 テトラヒドロビラニル、 テトラヒドロチォピラエル、 1一ォキシドテ トラヒドロチォビラニル、 1， 1—ジォキシドテトラヒドロチォピラニル、 モル ホリニル） 、 ベンゼン環と縮合した 5または 6員非芳香族複素環基 （好ましくは ジヒドロインドリル） 、 Cy-i。橋かけ^化水素基 （好ましくはノルボルナニ ル、 ァダマンチル） 等であり、 特に好ましくは、 C 3— 6シクロアルキル基 （好ま しくはシクロへキシル） 、 C 0橋かけ式炭化水素基 （好ましくはァダマンチ ル） 等である。
R2aで示される 「置換されていてもよい環状基」 における 「環状基」 として は、 前記 R2で示される 「置換されていてもよい環状基」 における 「環状基」 と 同様のものが挙げられる。
R2aで示される 「置換されていてもよい環状基」 における 「環状基」 は、 好 ましくは、 C6— 14ァリール基 （好ましくはフエュル、 ナフチル） 、 C3— 6シク 口アルキル基 （好ましくはシクロプロピル、 シクロへキシル） 、 C3_6シクロア ルケ-ル基 （好ましくはシクロへキセ -ル） 、 5または 6員芳香族複素環基 （好 ましくはピリジル、 イミダゾリル、 ピラゾリル） 、 6員非芳香族複素環基 （好ま しくはピベリジ-ル） 、 ベンゼン環と縮合した 5または 6員非芳香族複素環基 (好ましくはテトラヒドロキノリニル、 テトラヒドロイソキノリニル） 等であり、 より好ましくは、 C6— 14ァリール基 （好ましくはフエニル、 ナフチル） であり、 特に好ましくは、 フエニル基である。
Rlaで示される 「置換されていてもよい非芳香族環状基」 における 「非芳香 族環状基」 、 および R2aで示される 「置換されていてもよい環状基」 における 「環状基」 は、 置換可能な位置に 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個の置換 基を有していてもよい。 このような置換基としては、 前記 R1および R2で示さ れる 「置換されていてもよい環状基」 の 「環状基」 における好ましい置換基とし て例示したものが挙げられる。
該置換基として、 より好ましくは、
(1) ハロゲン原子；
(2) ヒドロキシ基；
(3) シァノ基；
(4) ニトロ基； (5) カルボキシル基；
(6) ォキソ基；
(7) 3アルキレンジォキシ基；
(8) ハ口ゲン原子、 ヒドロキシ基、 アミノ基、 C i一 6アルキル一力ルポニルァ ミノ基 （例、 ァセチルァミノ） およぴ非芳香族複素環基 （例、 ピペリジノ） 力、ら 選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C — 6アルキル基；
(9) 1ないし 3個の — 6アルコキシ一カルボニル基で置換されていてもよい C 2一 6アルケニル基 （例、 ェテュル、 1—プロべエル） ；
(10) 1ないし 3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい C 2— 6アルキニル基 (例、 ェチニノレ、 1—プロビュル） ；
(11) C 6アルキル基おょぴ C 6アルキルスルホニル基から選ばれる 1ない し 3個の置換基で置換されていてもよい C 6_ 1 47リール基 （例、 フエニル、 ナ フチル） ；
(12) 〇7-1 3ァラルキル基 （例、 ベンジル） ；
(13) 芳香族複素環基 （例、 フリル、 ピリジル、 ピリミジニル） ；
(14) 1ないし 3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい C i_6アルキル基、 ォキソ基および C i— 6アルキル一カルボ-ル基から選ばれる 1ないし 3個の置換 基で置換されていてもよい非芳香族複素環基 （例、 ピぺラジュル、 ォキサゾリジ ニル） ；
(15) 以下の（i)ないし (X)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていて もよい。ェ— 6アルコキシ基
(i)ハロゲン原子、
(ii)ヒドロキシ基、
(iii)シァノ基、
(iv)カルボキシル基、
W C i— 6アルコキシ基、
(vi) C 7— 1 3ァラルキルォキシ基 （例、 ベンジルォキシ） 、 (vii) C 6アルキル一カルボニル基、
(viii) C 6アルコキシ一力/レポ二ル基、
(ix) C — 6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルパモイル基 （例. メチルカルパモイル、 ジメチルカルパモイル、 ジェチノレカルパモイル） 、 および ω非芳香族複素環基 （例、 ピロリジュル） ；
(16) C 2— 6アルキニルォキシ基 （例、 ェチニルォキシ、 2—プロピニルォキ シ） ；
(17) C 3— 1 0シクロアルキル — 6アルキルォキシ基 （例、 シクロプロピル メチル才キシ） ；
(18) アルキルチオ基 （例、 メチルチオ、 ェチルチオ） ；
(19) 以下の (i)ないし (xi)から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていて もよぃァミノ基
(i)ヒドロキシ基おょぴ アルコキシ一カルボニル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい Cュ _ 6アルキル基、
(ii〉C 6— 1 4ァリール基 （例、 フエニル） 、
(iii) C 7— 1 3ァラルキル基 （例、 ベンジル） 、
(iv)ヒドロキシ基および アルキル一カルボニルォキシ基 （例、 ァセチルォ キシ、 tert—プチルカルポニルォキシ） から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置 換されていてもよい — 6アルキル一カルボニル基、
(V) C i— 6アルコキシ一力ルポニル基、
(vi) C 6— 1 4ァリール一力ルポニル基 （例、 ベンゾィル） 、
(vii) C 7— 1 3ァラルキル一力ルポニル基 （例、 ベンジルカルボニル、 フエネチル 力ルポニル） 、
(viii) 1 , 3—ジォキソー 1 , 3—ジヒドロー 2 H—イソインドールー 2—ィノレ 基で置換されていてもよい C — 6アルキルスルホ -ル基、
(ix) C 6— 1 4ァリールスルホニル基 （例、 ベンゼンスルホニル、 トルエンスルホ 二ノレ、 1—ナフタレンス/レホニノレ、 2—ナフタレンスノレホニノレ） 、 (x) C7— 13ァラルキルスルホ-ル基 （例、 ベンジルスルホニル） 、 および
(xi) -CONR6R7
(式中、 R6および R7は、 同一または異なって、 それぞれ以下の (a)ないし (f) から選ばれるか、
(a)水素原子、
(b)以下の (b - 1)ないし (b- 4)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されて いてもよい C — 6アルキル基
(b - 1)ヒドロキシ基、
(b - 2)カルボキシル基、
(b-3) ァ/レコキシ一力ルポニル基、 および
(b-4) C丄 _ 6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもょ ヽカルバモイル 基 （例、 メチノレカノレバモイノレ） 、
(c) C6— 14ァリール基 (例、 フエニル、 1一ナフチル、 2—ナフチル） 、
(d) C7— 13ァラルキル基 （例、 ベンジル） 、
WC — eアルコキシ基、 および
(）07ー13ァラルキルォキシ基 （例、 ベンジルォキシ） 、 あるいは
R6および R7は、 隣接する窒素原子と共に、 置換されていてもよい含窒素複素 環 （例、 ピロリジン） を形成する） ；
(20) じ 6アルキル一カルボニル基；
(21) 。 6アルコキシ一力ルポニル基；
(22) C 7— 13ァラルキルォキシ一カルボニル基 （例、 べンジルォキシカルポ- ル） ；
(23) アルキルスルフィエル基 （例、 メチルスルフィエル） ；
(24) C i— 6アルキルスルホニル基；
(25) じ 6アルキル基、 C6— 14ァリール基 （例、 フエニル） 、 C7— 13ァラル キル基 （例、 ベンジル） および芳香族複素環一 アルキル基 （例、 フルフリ ル） カゝら選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルパモイル基； (26) 1ないし 3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい アルキル基、 カルボキシル基およぴ〇 6アルコキシ一力ルポニル基から選ばれる 1ないし 3 個の置換基で置換されていてもよい C 7一 1 3ァラルキルォキシ基 （例、 ベンジル ォキシ） ；
(27) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい アルキル基お ょぴハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい芳 香族複素環—ォキシ基 （例、 ピリジルォキシ） ；
(28) トリ一 C — 6アルキル一シリルォキシ基 （例、 トリメチルシリルォキシ、 トリェチルシリルォキシ、 tert—プチルジメチノレシリノレオキシ） ；
等が挙げられる。 該置換基として、 特に好ましくは、
(1) ハロゲン原子；
(2) ヒドロキシ基；
(3) シァノ基；
(4) ニトロ基；
(5) カルボキシル基；
(6) ォキソ基；
(7) C — 3アルキレンジォキシ基；
(8) ハロゲン原子、 ヒドロキシ基および非芳香族複素環基 （例、 ピペリジノ） 力^選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい 6アルキル基；
(9) 1ないし 3個の — 6アルキル基で置換されていてもよい C 6— 1 4ァリール 基 （例、 フエニル、 ナフチル） ；
(10) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい 6アルコキシ 基；
(11) C 3_ 1 0シクロアルキル一 — 6アルキルォキシ基 （例、 シクロプロピル メチル才キシ） ； (12) 6アルキルチォ基 （例、 メチルチオ、 ェチルチオ） ；
(13) 6アルキル基、 Ci— 6アルキル一力ルポ-ル基、 C 6アルコキシ一 カルボニル基、 c6— 14ァリール一力ルポニル基 （例、 ベンゾィル） 、 c7— 13ァ ラルキル一カルボニル基 （例、 ベンジルカルポニル、 フエネチルカルボニル） 、 Ci— eアルキルーァミノ力ルポ-ル基 （例、 メチルァミノ力ルポ-ル、 ェチルァ ミノカルボニル） 、 c6_14ァリ一ルーアミノカルボニル基 （例、 フエニルアミ ノ力ルポニル、 1一ナフチルァミノ力ルポニル、 2—ナフチルァミノ力ルポ二 ル） 、 C7一 13ァラルキル一アミノカルポニル基 (例、 ベンジルァミノカルポュ ル） 、 — 6アルキルスルホニル基、 C 6— 14ァリ—ルスルホ -ル基 （例、 ベン ゼンス /レホニ/レ、 トノレエンスノレホニノレ、 1一ナフタレンス/レホニノレ、 2—ナフタ レンスノレホニノレ) および C 7— 13ァラルキルスルホ -ル基 (例、 ペンジノレス/レホ ニル） から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
(14) C — 6アルキル一力ルポニル基；
(15) Ci— eアルコキシ一力ルポニル基；
(16) 一 6アルキルスルフィニル基 （例、 メチルスルフィエル） ；
(17) 6アルキルスルホニル基；
(18) 6アルキル基、 C6— 14ァリール基 （例、 フエニル） 、 C7— 13ァラル キル基 （例、 ベンジル） および芳香族複素環一 Ci-eアルキル基 （例、 フルフリ ル） カゝら選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルパモイル基； (19) C7— 13ァラルキルォキシ基 （例、 ベンジルォキシ） ；
等が挙げられる。
但し、 Rlaで示される 「置換されていてもよい非芳香族環状基」 における 「非芳香族環状基」 は、 置換基として、 ' -E- (Eは、 一 S (O) t一 CH Re—、 一 CHReNRe—、 一 C (O) 一 NRe―、 — NRe— C (O) NRe - 一 S02— NRe—または一 NRe— S02NRe— （ tは 0— 2の整数を； R eは 水素原子または 。アルキル基を示す） を； R， は、 置換されていてもよい C 6 _ i。ァリ一ル基または置換されていてもよい 5ないし 1 0員芳香族複素環基を 示す） で表される基を有しない。
R l aは、 好ましくは、
(1) ハロゲン原子；
(2) ヒドロキシ基；
(3) シァノ基；
(4) ニトロ基；
(5) カルボキシル基；
(6) カルパモイル基；
(7) ォキソ基；
(8) 3アルキレンジォキシ基；
(9) 以下の（i)ないし (vii)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されてい てもよい。 6アルキル基
(i)ハロゲン原子、
(ii)力ルポキシル基、
(iii)ヒドロキシ基、
(iv) C 一 6アルコキシ一力ルポ二ル基、
(v) C 6— 1 4ァリール基 （例、 フエ-ル） および C 7— 1 3ァラルキル基 （例、 ベン ジル） カゝら選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよい力ルバモイル基.
(vi) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C 6— 1 4ァリール基 (例、 フエ-ル） で置換されていてもよい芳香族複素環基 （例、 ォキサジァゾリ ル） 、および
(vii)非芳香族複素環一カルボニル基 （例、 ピロリジニルカルポニル） ；
(10) 力ルポキシル基および C丄— 6アルコキシ一力ルポニル基から選ばれる 1な いし 3個の置換基で置換されていてもよい C 2一 6アルケニル基 （例、 ェテエル、
1一プロぺニノレ) ； (11) C 2_6アルキ-ル基 （例、 ェチュル、 1一プロピニル） ；
(12) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C 6— 1 47リール基 (例、 フエニル） ；
(13) C 7_ 1 3ァラルキル基 （例、 ベンジル） ；
(14) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい アルコキシ ；
(15) アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
(16) 6アルキル一カルポニル基；
(17) — 6アルコキシ一カルポニル基；
(18) C 7_ 1 37ラルキルォキシ一カルボニル基 （例、 ベンジルォキシカルボ二 ル） ；
(19) C — 6アルキルスルフィニル基 (例、 メチルスルフィニル） ；
(20) C i— 6アルキルスルホニル基；
(21) 非芳香族複素環基 （例、 ピペリジニル） ； .
(22) ホノレミル基；
等から選ばれる 1ないし 5個 （好ましくは 1ないし 3個） の置換基でそれぞれ置 換されていてもよい、 ベンゼン環と縮合していてもよい C 3— 6シクロアルキル基 (好ましくはシク口プロピル、 シク口へキシル、 ィンダニ/レ、 テトラヒドロナフ チル） 、 6員非芳香族複素環基 （好ましくはピぺリジニル、 テトラヒドロビラ二 ル、 テトラヒドロチォピラエル、 1ーォキシドテトラヒドロチォビラニル、 1 , 1—ジォキシドテトラヒドロチォビラニル、 モルホリニ/レ） 、 ベンゼン環と縮合 した 5または 6員非芳香族複素環基 （好ましくはジヒドロインドリル） 、 C 7_ x 0橋かけ式炭化水素基 （好ましくはノルボルナニル、 ァダマンチノレ) 等である。 R "は、 より好ましくは、
(1) ハロゲン原子；
(2) ヒ ドロキシ基； (3) シァノ基；
(4) ニトロ基；
(5) 力ルポキシル基；
(6) ォキソ基;
(7) — 3アルキレンジォキシ基；
(8) ハロゲン原子おょぴヒドロキシ基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置 換されていてもよい — 6アルキル基；
(9) C 2一 6アルキ-ル基 （例、 ェチニル、 1—プロピエル） ；
(10) C 7— 1 3ァラルキル基 （例、 ベンジル） ；
(11) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C — 6アルコキシ 基；
(12) · アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
(13) 。 6アルキル—カルポニル基；
(14) — 6アルコキシ一カルボニル基；
(15) C 7_1 3ァラルキルォキシ一力ルポニル基 （例、 ベンジルォキシカルポ二 ル） ；
(16) じュ一 6アルキルスルフィニル基 （例、 メチルスルフィエル） ；
(17) — 6アルキルスルホニル基；
等から選ばれる 1ないし 5個 （好ましくは 1ないし 3個） の置換基でそれぞれ置 換されていてもよい、 ベンゼン環と縮合していてもよい C 3— 6シクロアルキル基 (好ましくはシク口プロピル、 シク口へキシル、 ィンダニノレ、 テトラヒドロナフ チル） 、 6員非芳香族複素環基 （好ましくはピベリジニル、 テトラヒドロビラ二 ル、 テトラヒドロチォビラニル、 1—ォキシドテトラヒドロチォピラニル、 1 , 1ージォキシドテトラヒドロチォピラエル、 モルホリニル） 、 ベンゼン環と縮合 した 5または 6員非芳香族複素環基 （好ましくはジヒドロインドリル） 、 C 7_x 。橋かけ式炭化水素基 （好ましくはノルポルナニル、 ァダマンチル） 等である。 R l aは、 特に好ましくは、
(1) ヒドロキシ基；
(2) ォキソ基；
(3) 3アルキレンジォキシ基；
(4)ノヽロゲン原子おょぴヒドロキシ基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置 換されていてもよい C 6アルキル基；
(5) C 2 6アルキニル基 （例、 ェチェル、 1—プロピ ル） ；
(6) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C i 6アルコキシ 基；
(7) アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基； 等から選ばれる 1ないし 5個 （好ましくは 1ないし 3個） の置換基でそれぞれ置 換されていてもよい、 C 3_ 6シクロアルキル基 （好ましくはシクロへキシル） お ょぴ C 7^ 0橋かけ^化水素基 （好ましくはァダマンチル） である。 R 2 aは、 好ましくは、
(1) ハロゲン原子；
(2) ヒドロキシ基；
(3) シァノ基；
(4) ニトロ基；
(5) 力ルポキシル基；
(6) ォキソ基；
(7) アルキレンジォキシ基；
(8) 以下の（i)ないし（ix)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていて もよい 6アルキル基
(i)ハロゲン原子、
(ii)カルボキシル基、
(iii)ヒドロキシ基、 (iv) C — 6アルコキシ一力ルポニル基、
(v) C 6— 14ァリール基 （例、 フエュル） および C 7— 1 3ァラルキル基 （例、 ベン ジル） 力 選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルパモイル基.
(vi) アルキル一カルボニル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ 基、
(vii) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C 6— 1 47リール基 (例、 フエ-ル） で置換されていてもよい芳香族複素環基 （例、 ォキサジァゾリ ル） 、
(viii)非芳香族複素環基 （例、 ピペリジノ） 、 および
(ix) 1ないし 3個の アルコキシ一カルボニル基で置換されていてもよい非 芳香族複素環一カルボニル基 （例、 ピロリジニルカルポニル、 ピペラジニルカル ポニノレ) ；
(9) 力ルポキシル基おょぴ C アルコキシ一カルボ-ル基から選ばれる 1な いし 3個の置換基で置換されていてもよい C 2_6アルケニル基 （例、 ェテニル、 1一プロぺニル） ；
(10) 1ないし 3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい C 2_6アルキ-ル基 (例、 ェチュル、 1—プロピニル） ；
(11) 以下の（i)ないし（ix)から選ばれる 1ないし 3個の眞換基で置換されてい てもよい C 6_ 1 4ァリール基 （例、 フエ二ノレ、 ナフチル）
(i)ヒドロキシ基おょぴハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換 されていてもよい — 6アルキル基、
(ii)ホルミル基、
(iii)シァノ基、
(iv)カルボキシル基、
(V)カルパモイル基、
(vi)ハロゲン原子、
(vi i) C丄 _ 6アルキル一力ルポ-ル基、 (viiO C — 6アルキルスルホュル基、 および
(ix) C アルキル一カルボ-ル基およぴ。 6アルキルスルホニル基から選ば れる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
(12) C 7 1 3ァラルキル基 （例、 ベンジル） ；
(13) 以下の（i)ないし (V)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていて もよい芳香纖素環基 （例、 フリル、 チェニル、 ォキサジァゾリル、 ピリジル、 ピリミジニノレ）
(i) 1ないし 3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい C eアルキル基、
(ii)カルボキシル基、
(iii) C 3— 1 0シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） 、
(iv)ハロゲン原子、 および
(V)ホルミル基；
(14) 以下の（i)ないし（ii i)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されてい てもよい非芳香族複素環基 （例、 ピぺラジュノレ、 ォキサゾリジニル、 ピロリジニ ル、 イミダゾリジニル）
(i) (a)ヒドロキシ基、
(b) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい d 6アルキル基お ょぴハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 6— 1 4ァリール基、 および
(c)芳香纖素環基 （例、 ピリジル） 、
力 ^選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい d— 6アルキル基、
(i i)ォキソ基、 および
(iii) C 6アルキル一カルボ-ル基；
(15) 以下の（i)ないし (xiv)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されてい てもよい C 6アルコキシ基
(i)ハロゲン原子、
(i i)ヒドロキシ基、 (iii)シァノ基、
(iv)力ルポキシル基、
(V) (a) C 6アルキル基、
(b) C i_6アルコキシ一カルボニル基、
(c) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい アルキル基で 置換されていてもよいじ6—1 4ァリール一カルボニル基、 および
(d) C 6一 i 4ァリ一ルスルホニル基、
カ ら選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(vi) C 6— 1 4ァリールォキシ基 （例、 フエノキシ） 、
(vii) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C 7_ 1 3ァラルキルォ キシ基 （例、 ベンジルォキシ） 、
(viii) C — 6アルキル一カルボニル基、
(ix) C 6アルコキシ一カルボニル基、
(x) (a) (a- 1) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい — 6アルキ ル基、 ハロゲン原子おょぴ — 6アルコキシ基から選ばれる 1ないし 3個の置換 基で置換されていてもよい C 6— 14ァリール基 （例、 フエニル） 、
(a- 2)芳香族複素環基 （例、 ピリジル、 フリル） 、 および
Figure imgf000146_0001
0シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） 、
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C i— 6アルキル基、 (b) C 3— 1 0シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） 、
(c) (c- 1)ハロゲン原子、 および
(c-2) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C 6アルキ ル基、
力 選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよいじ6—1 4ァリール基 (例、 フエ二ノレ） 、および (d) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい — 6アルキル基で 置換されていてもよい C 6一 1 4ァリールスルホニル基 （例、 フエニルスルホニ ル） 、
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよレ、カルパモイル基、
(xi) (a)ヒドロキシ基およびハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で 置換されていてもよい C i— 6アルキル基、
(b) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい 0 6—1 4ァリール基 (例、 フエニル） 、
(c)カルボキシル基、 および
((D C i—sアルコキシ一カルボ-ル基、
力、ら選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基 （例 ォキサゾリル、 チアゾリル、 イミダゾリル、 ベンゾチアゾ.リル、 ォキサジァゾリ ル） 、
(xii) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C i _ 6アルキル基で 置換されていてもよい芳香^ it素環一ォキシ基 （例、 ピリジルォキシ） 、
(xiii) (a) C 3_1 0シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） 、 および
(b)ォキソ基
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基 (例、 ピロリジニル、 モルホリニル、 ジヒドロイソインドリル） 、 および
(xiv!J C i— 6アルコキシ基；
(16) C 2— 6アルキニルォキシ基 （例、 ェチュルォキシ、 2—プロピ二/レオキ ' シ） ；
(17) C 0シクロアルキル一じ 6アルキルォキシ基 （例、 シクロプロピル メチルォキシ） ；
(18) C i—6アルキルチオ基 （例、 メチルチオ、 ェチルチオ） ；
(19) 以下の（i)ないし (xvii)から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されてい てもよぃァミノ基 (i)ヒドロキシ基および 一 6アルコキシ一カルポニル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい 一 6アルキル基、
(ii) C 6— 1 4ァリール基 （例、 フエニル） 、
( ^ 07ー1 3ァラルキル基 （例、 ベンジル） 、
(iv) (a)ヒドロキシ基、
(b)力ルポキシル基、
(c) C 6— 1 4ァリール基 （例、 フエ-ノレ） 、
(d)じ 6アルコキシ一力ルポニル基、
W e — 6アルキル一力ルポニルォキシ基 （例、 ァセチルォキシ、 tert—ブ チルカノレポニノレオキシ） 、
(f) c6— 1 4ァリールスルホュル基 （例、 フエニルスルホニル） 、
(g) C — 6アルコキシ—カルポニル基、 C 6— 1 4ァリール一カルボニル基およ ぴ C 6一 i 4ァリ一ルスルホニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されて いてもよいアミノ基、
(h)ハロゲン原子、 および
(i)芳香族複素環基 （例、 ピリジル） 、
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C eアルキル一力 ルポニル基、
(V) C — 6アルコキシ一カルボ二ル基、
(vi) (a) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい — 6アルキル基. および
(b)スルファモイル基、
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 6— 4ァリール一 力ルポニル基 （例、 ベンゾィル） 、
(vii) C 7— 1 3ァラルキル一力ルポニル基 （例、 ベンジルカルボニル、 フエネチル カノレポニル） 、
(viii) (a)ヒドロキシ基、 (b)カルボキシル基、
(c)じ 6アルコキシ一カルポニル基、
(d) C 6アルコキシ一カルボニル基、 C 6— 1 4ァリ一ルーカルボニル基お ょぴ C 6一 1 4ァリ一ルスルホニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換され ていてもよいアミノ基、
(e)ォキソ基、 および
(f) 1ないし 3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい アルキル 基、
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C g— i。シクロアル キル一力ルポニル基 （例、 シクロプロピルカルボニル、 シクロへキシルカルポ二 ル） 、
(ix) 1ないし 3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい アルキル基で置 換されていてもよい芳香族複素環一カルボニル基 （例、 フロイル） 、
(X)ォキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基 （例、 1， 3—ジヒドロ — 2 H—イソインドール一 2—ィノレ基） およびハロゲン原子から選ばれる 1ない し 3個の置換基で置換されていてもよい C i_6アルキルスルホニル基、
(xi) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C _ 6アルキル基およ ぴハ口ゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 6
- 1 4ァリールスルホニル基 （例、 ベンゼンスルホエル、 トルエンスルホニル、 1 一ナフタレンスノレホニノレ、 2—ナフタレンス/レホニノレ） 、
(xii) C 7一 1 3ァラルキルスルホニル基 （例、 ベンジルスルホニル） 、
(xiii) C 3— 1 0シクロアルキルスルホニル基 （例、 シクロプロピルスルホニル） '
(xiv) 1ないし 3個の — 6アルキル基で置換されていてもよい芳香族複素環一 スルホ二ノレ基 （例、 イソキサゾリルスルホニル） 、
(xv) - C ONR 6 R 7
(式中、 R 6および R 7は、 同一または異なって、 それぞれ以下の（a)ないし (f) から選ばれるか、 (a)水素原子、
(b)以下の (b- 1)ないし (b-4)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されて いてもよい〇ト 6アルキル基
(b-1)ヒドロキシ基、
(b- 2)カルボキシル基、
(b - 3) C i— 6アルコキシ—カルポニル基、 および
(b-4) C アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルパモイル 基 （例、 メチノレカノレバモイノレ） 、
(c)以下の（c- 1)ないし (c-5)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されて いてもよい C 6— 1 4ァリール基 （例、 フエ二ノレ、 1—ナフチル、 2—ナフチノレ）
(c - 1)ヒドロキシ基おょぴハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基 で置換されていてもよい C 一 6アルキノレ基、
(c - 2)カルボキシル基、
(C- 3) C 6ァノレコキシ一カノレボニノレ基、
(c-4)カルパモイル基、 および
(c-5) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい アルコキ シ基、
(d) C 7— 1 3ァラルキル基 （例、 ベンジル） 、
W C — 6アルコキシ基、 および
(f) C 7一 13ァラルキルォキシ基 （例、 ベンジルォキシ） 、 あるいは
R 6および R 7は、 瞧する窒素原子と共に、 置換されていてもよい含窒素複素 環 （例、 ピロリジン） を形成する） 、
(xvi) 1ないし 3個の C 3一 1 0シクロアルキル基で置換されていてもよい d— eァ ルキル基でモノまたはジ置換されていてもよぃスノレファモイル基、 および (xvii) (a)カルボキシル基、
(b) C i— 6アルコキシ一力ルポニル基、 および (c) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C i—eアルキル 基で置換されていてもよい〇7_1 3ァラルキル基、
力、ら選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環一力 ルポニル基 （例、 ピペラジ-ルカルボ-ル） ；
(20) C 6アルキル一力ルポニル基；
(21) — 6アルコキシ一カルポニル基；
(22) C 7— 1 3ァラルキルォキシ一力ルポニル基 （例、 ベンジルォキシカルボ二 ル） ；
(23) — 6アルキルスルフィニル基 （例、 メチルスルフィ二ル） ；
(24) C i— 6アルキルスルホニル基；
(25) — 6アルキル基、 C 6— 1 4ァリール基 （例、 フエニル） 、 C 7一 1 3ァラル キル基 （例、 ベンジル） および芳香族複素環一 アルキル基 （例、 フルフリ ル） カゝら選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルパモイル基；
(26) C 6一 1 4ァリールォキシ基 （例、 フヱノキシ） ；
(27) 1ないし 3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい アルキル基、 カルボキシル基およぴ〇 6アルコキシ一カルボ-ル基から選ばれる 1ないし 3 個の置換基で置換されていてもよい 3ァラルキルォキシ基 （例、 ベンジル ォキシ） ；
(28) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい 6アルキル基お ょぴハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもょレ、芳 香^ i素環一ォキシ基 （例、 ピリジルォキシ） ；
(29) トリー C i— 6アルキル一シリルォキシ基 （例、 トリメチルシリルォキシ、 トリェチルシリルォキシ、 tert—プチルジメチルシリルォキシ） ；
(30) ホルミノレ基；
(31) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。 6アルキルスル ホニノレ才キシ基； 等から選ばれる 1ないし 5個 （好ましくは 1ないし 3個） の置換基でそれぞれ置 換されていてもよい、 C 6— 14ァリール基 （好ましくはフエニル、 ナフチル） 、 C 3一 6シクロアルキル基 （好ましくはシクロプロピル、 シクロへキシル） 、 C 3_ 6シクロア/レケニノレ基 （好ましくはシクロへキセ レ） 、 5または 6員芳香族複 素環基 （好ましくはピリジル、 ィミダゾリル、 ビラゾリル） 、 6員非芳香族複素 環基 （好ましくはピベリジ-ル） 、 ベンゼン環と縮合した 5または 6員非芳香族 複素環基 （好ましくはテトラヒドロキノリニル、 テトラヒドロイソキノリニ/レ) 等である。 R l aで示される 「置換されていてもよい非芳香族環状基」 における 「非芳香 族環状基」 が Cァ^ 0橋かけ式炭化水素基 （好ましくはノルボルナニル、 ァダマ ンチル） であるとき、 R 2 aは、 パラ位に置換基を有するフエニル基であること が好ましい。 ここで、 「パラ位に置換基を有するフエニル基」 におけるフエニル 基は、 パラ位置換基以外にさらに 1ないし 3個の置換基を有していてもよい。 パ ラ位置換基以外の置換基としては、 前記 R 1および R 2で示される 「置換されて いてもよい環状基」 の 「環状基」 における好ましい置換基として例示したものが 挙げられる。 また、 パラ位置換基としては以下から選ばれる。
(1) ニトロ基；
(2) 力ルポキシル基；
(3) — 3アルキレンジォキシ基；
(4) 以下の（i)ないし (viii)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換された C 一 6アルキル基
(i)カルボキシル基、
(ii)ヒドロキシ基、
(iii) 6アルコキシ一カルボ-ル基、
( ）0 6ー1 4ァリール基 （例、 フエニル） および C 7— 1 3ァラルキル基 （例、 ベン ジル） カゝら選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルパモイル基、 (V) C i-eアルキル一カルボニル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ 基、
(vi) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C 6— 4ァリール基 (例、 フエニル） で置換されていてもよい芳香族複素環基 （例、 ォキサジァゾリ ル） 、
(vii)非芳香族複素環基 （例、 ピペリジノ） 、 および
(viii) 1ないし 3個の 6アルコキシ一カルポニル基で置換されていてもよい 非芳香族複素環一カルボニル基 （例、 ピロリジ-ルカルポニル、 ピぺラジュルカ ルポニル） ；
(5) カルボキシル基および アルコキシ一カルボニル基から選ばれる 1な いし 3個の置換基で置換されていてもよい C 2_6アルケニル基 （例、 エテュル、 1—プロぺニル) ；
(6) 1ないし 3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい C 2—6アルキニル基 (例、 ェチュル、 1—プロピエル） ；
(7) 以下の（i)ないし（ix)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていて もよい C 6— 1 4ァリール基 （例、 フエ-ノレ、 ナフチル）
(i) ヒドロキシ基おょぴハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換 されていてもよい アルキル基、
(ii)ホノレミノレ基、
(iii)シァノ基、
(iv)力ルポキシ/レ基、
(V)力ルバモイル基、
(vi)ハロゲン原子、
(vii) C — 6アルキル—カルポニル基、
(viii) C i— 6アルキルスルホニル基、 およぴ
(ix) Cト6アルキル一カルボニル基および C 6アルキルスルホ-ル基から選ば れる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基； (8) C 7— 1 3ァラルキル基 （例、 ベンジル） ；
(9) 以下の（i)ないし (V)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていて もよい芳香族複素環基 （例、 フリル、 チェニル、 ォキサジァゾリル、 ピリジル、 ピリミジニル）
(i) 1ないし 3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい 6アルキル基、
(ii)カルボキシル基、
(iii) C 3_1 0シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） 、
(iv)ハロゲン原子、 および
(V)ホルミル基；
(10) 以下の（i)ないし（iii)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されてい てもよい非芳香族複素環基 （例、 ピペラジエル、 才キサゾリジニノレ、 ピロリジ- ル、 イミダゾリジュル）
(i) (a)ヒドロキシ基、
(b) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C eアルキル基お ょぴハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C
6一 1 4ァリール基、 および '
(C)芳香族複素環基 （例、 ピリジル） 、
力 ^選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C i_6アルキル基、 (ii〉ォキソ基、 および
(iii) C 6アルキル一カルボ-ル基；
(11) 以下の (i)ないし (xii)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換された C ェー6アルコキシ基
(i)シァノ基、
(ii)カルボキシル基、
(iii) (a) Cト 6アルキル基、
(b) C 6アルコキシ一カノレポ-/レ基、 (c) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C _6アルキル基 で置換されていてもよい C 6 1 4ァリール一カルボ-ル基、 および
(d) C 6 4ァリ一ルスルホニル基、
力^選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(iv) C 6— 1 4ァリールォキシ基 （例、 フエノキシ） 、
(v) lないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C 7_ 1 3ァラルキルォキ シ基 （例、 べンジ /レオキシ） 、
(vi) C 6アルキル—カルポニル基、
(vii) C 6アルコキシ一力ルポ-ル基、
(viii) (a) (a-1) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C アル キル基、 ハロゲン原子おょぴ アルコキシ基から選ばれる 1ないし 3個の置 換基で置換されていてもよい C 丄 4ァリール基 （例、 フエニル） 、
(a- 2)芳香族複素環基 （例、 ピリジル、 フリル） 、 および
(a- 3) 0 3 ^ 0シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） 、 から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい アルキル基、 (b) C 3_ 1 0シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） 、
(c〉（c- 1)ハロゲン原子、 および
(c-2) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C i 6アル キル基、
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 6 1 4ァリール基 (例、 フエ二 7レ） 、 および
(d) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されてレ、てもよい C i _ 6アルキル 基で置換されていてもよい。6—14ァリールスルホニル基 （例、 フエニルスルホ ニル） ヽ
カゝら選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルパモイル基、
(ix) (a)ヒドロキシ基おょぴハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で 置換されていてもよい C 6アルキル基、 (b) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい 06 14ァリール基 (例、 フエニル） 、
(c)カルボキシル基、 および
(d)。 6アルコキシ一カルポニル基、
力 ら選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい芳香鐘素環基 （例 ォキサゾリル、 チアゾリル、 イミダゾリル、 ベンゾチアゾリル、 ォキサジァゾリ ル） 、
(X) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C i 6アルキル基で置 換されていてもよい芳香族複素環一ォキシ基 （例、 ピリジルォキシ) 、
(xi)(a)C3_10シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） 、 および
(b)ォキソ基
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基 (例、 ピロリジニル、 モルホリニル、 ジヒドロイソインドリル） 、 および (xii)。 6アルコキシ基；
(12) C2_6アルキニルォキシ基 （例、 ェチニルォキシ、 2—プロピニルォキ シ） ；
(13) C3— 10シクロアルキル一 0ト6アルキルォキシ基 （例、 シクロプロピル メチルォキシ） ；
(14) じト 6アルキルチオ基 (例、 メチルチオ、 ェチルチオ) ；
(15) 以下の（i)ないし (xvii)力ら選ばれる置換基でモノまたはジ置換されてい てもよぃァミノ基
(i)ヒドロキシ基および アルコキシ一力ルポニル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい 0ト6アルキル基、
(ii) C6_147リール基 （例、 フエニル） 、
( ： 07ー13ァラルキル基 （例、 ベンジル） 、
(iv) (a)ヒドロキシ基、
(b)カルボキシノレ基、 (c) C 6 1 4ァリール基 （例、 フエ-ノレ） 、
(d) C丄 6アルコキシ一カルポニル基、
(e) 丄 アルキル一力ルポ-ルォキシ基 （例、 ァセチルォキシ、 tert—プ チルカノレポニルォキシ） 、
(f) C 6 1 4ァリールスルホニル基 （例、 フエ-ルスルホニル） 、
(g) C 6アルコキシ一力ルポニル基、 C 6 1 4ァリ一ルーカルボ-ル基およ ぴ C 6 4ァリ一ルスルホニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されて いてもよいアミノ基、
(h)ハロゲン原子、 および
(i)芳香族複素環基 （例、 ピリジル） 、
力 ^選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C i _ 6アルキル一力 ルポ二ル基ヽ
(V) C 6アルコキシ一カルポニル基、
(vi) (a) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい 6アルキル基、 および
(b)スルファモイル基、
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 6— 1 4ァリ一ルー カノレポ二ノレ基 （例、 ベンゾイメレ） 、
(vii) C 7_1 3ァラルキル一力ルポ-ル基 （例、 ベンジルカルボニル、 フエネチル カノレポ二ノレ） 、
(viii) (a)ヒドロキシ基、
(b)カルボキシル基、
(c) C 6アルコキシ一カルボニル基、
(d) C 6アルコキシ一カルボニル基、 C 6 1 4ァリ一ルーカルボ-ル基お よび C 6-1 4ァリ一ルスルホニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換され ていてもよいアミノ基、
(e)ォキソ基、 および (f) 1ないし 3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい アルキル 基、
力 ら選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい。3—1 0シクロアル キル一力ルポ-ル基 （例、 シクロプロピル力ルポニル、 シクロへキシルカルボ二 ル） 、
(ix) 1ないし 3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい 6アルキル基で置 換されていてもよい芳香族複素環一カルボニル基 （例、 フロイル） 、
(X)ォキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基 （例、 1， 3—ジヒドロ 一 2 Η—ィソィンドール一 2—ィル基） およびハロゲン原子から選ばれる 1ない し 3個の置換基で置換されていてもよい C 6アルキルスルホ-ル基、
(xi) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C — 6アルキル基およ ぴハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 6 一 1 4ァリールスルホニル基 （例、 ベンゼンスルホニル、 トルエンスルホ -ル、 1 —ナフタレンスルホ -ル、 2—ナフタレンスルホニル） 、
(xii) C 7— 1 3ァラルキルスルホニル基 （例、 ベンジルスルホニル） 、
(xiii) C 3_ 1 0シクロアルキルスルホニル基 （例、 シクロプロピルス /レホニル） 、
(xiv) 1ないし 3個の 6アルキル基で置換されていてもよい芳香族複素環一 スルホニル基 （例、 イソキサゾリルスルホ -ル） 、
(xv) - C O N R 6 R 7
(式中、 R 6および R 7は、 同一または異なって、 それぞれ以下の（a)ないし (f) から選ばれるか、
(a)水素原子、
(b)以下の (b- 1)ないし (b-4)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されて いてもよい 6アルキル基
(b - 1)ヒドロキシ基、
(b-2)カルボキシル基、
(b - 3) 6アルコキシ一力ルボニル基、 および (b - 4) Cx_6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもょレヽカルパモイル 基 （例、 メチルカルバモイル） 、
(c)以下の（C- 1)ないし (C- 5)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されて いてもよい C6— 14ァリール基 （例、 フエニル、 1—ナフチル、 2—ナフチル） (c-1)ヒドロキシ基およびハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基 で置換されていてもよい — 6アルキル基、
(C- 2)カルボキシル基、
(c-3) C — 6アルコキシ一力ルポュル基、
(C- 4)カルパモイル基、 および
(C- 5) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい アルコキ シ基、
(d) C7— 13ァラルキル基 （例、 ベンジル） 、
6アルコキシ基、 および
(f)C7— 13ァラルキルォキシ基 (例、 ベンジルォキシ） 、 あるいは
R6および R7は、 隣接する窒素原子と共に、 置換されていてもよい含窒素複素 環 (例、 ピロリジン） を形成する） 、
(xvi) 1ないし 3個の 03_10シクロアルキル基で置換されていてもよい d— 6ァ ルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基、 および
(xvii) (a)力ルポキシル基、
O Ci— 6アルコキシ—カルボ二ル基、 および
(c) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されて ヽてもよい C — 6アルキル 基で置換されていてもよい C 7一 13ァラルキル基、
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環一力 ルポニル基 （例、 ピぺラジュルカルポ-ル） ；
(16) — 6アルキル—カルボニル基；
(17) C,—6アルコキシ一力ルポニル基； (18) C 7— 13ァラルキルォキシ一カルボニル基 （例、 ペンジノレオキシカルボ- ル） ；
(19) 一 6アルキルスルフィエル基 （例、 メチルスルフィ二ノレ） ；
(20) C — 6アルキルスルホニル基；
(21) 。 一 6アルキル基、 C6— 14ァリール基 （例、 フエ-ル） 、 じ7ー13ァラル キル基 （例、 ベンジル） および芳香族複素環一 C 6アルキル基 （例、 フルフリ ル） から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルパモイル基；
(22) C6— 14ァリールォキシ基 （例、 フエノキシ） ；
(23) 1ないし 3個のヒドロキシ基で置換された C _ 6アルキル基、 力ルポキシ ル基およぴじ アルコキシ一カルボ二ル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基 で置換されたじ？ 3ァラルキルォキシ基 （例、 ベンジルォキシ） ；
(24) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい — 6アルキル基お ょぴハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい芳 香族複素環一ォキシ基 （例、 ピリジルォキシ） ；
(25) トリー C — 6アルキル一シリルォキシ基 （例、 トリメチルシリルォキシ、 トリェチルシリルォキシ、 tert—プチルジメチルシリルォキシ） ；
(26) 'ホルミル基；
(27) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい 0^ 6アルキルスル ホニル才キシ基；等。
L2aで示される 「置換されていてもよい 2価の脂肪族炭化水素基」 および 「一 （a kn1) m-Y- (a kn2) n—」 としては、 L1および L 2で示される 「置換されていてもよい 2価の脂肪族炭ィ匕水素基」 および 「一 （a kn1) m— Y— (a kn2) n―」 と同様のものが挙げられる。 但し、 L2aが 2価の脂肪族 炭化水素基であるとき、 当該 2価の脂肪族炭化水素基は、 置換基としてヒドロキ シ基を有しない。
L2aは、 好ましくは、 ォキソ基、 一 6アルキル基で置換されていてもよいヒドロキシィミノ基 （好ま しくはヒドロキシィミノ、 メトキシィミノ） 等から選ばれる置換基で置換されて いてもよい 6アルキレン基；
一 (a kn1) m-0- (a k n 2) n— （ a k n 1および a k n 2は、 ォキソ基等 で置換されていてもよい Ci—sアルキレン基であり、 mおよび nは同一または異 なって、 それぞれ 0または 1である） ；
― (a kn1) m-N 4- (a kn2) n— （R4は、 水素原子または Cト6アル キル基であり、 a kn1および a kn2は、 ォキソ基等で置換されていてもよい アルキレン基であり、 mおよび nは同一または異なって、 それぞれ 0また は 1である） ；
― (a kn1) m— S— (a kn2) n— （ a k n 1および a k n 2は、 ォキソ基等 で置換されていてもよい C 3アルキレン基であり、 mおよび nは同一または異 なって、 それぞれ 0または 1である） ；
― (a kn1) m— SO— (a kn2) n— （ a k n 1および a k ϊι 2は、 ォキソ基 等で置換されていてもよい アルキレン基であり、 mおよび nは同一または 異なって、 それぞれ 0または 1である） ；
一 (a kn1) m-S02- (a kn2) n— ( a k n 1および a k n 2は、 ォキソ 基等で置換されていてもよい d— 3アルキレン基であり、 mおよび nは同一また は異なって、 それぞれ 0または 1である） ；
等である。
L2aは、 より好ましくは、
ォキソ基、 -6アルキル基で置換されていてもよいヒドロキシィミノ基 （好ま しくはヒドロキシィミノ、 メトキシィミノ） 等から選ばれる置換基で置換されて いてもよい。ト 6アルキレン基；
一 (a kn1) m— O— (a kn2) n— ( a k n 1および a k n 2は、 ォキソ基等 で置換されていてもよい C 3アルキレン基であり、 mおよび nは同一または異 なって、 それぞれ 0または 1である） ； 一 (a kn1) m— NR4— (a kn2) n— (R4は、 水素原子またば C丄 アル キル基であり、 a kn1および a kn2は、 ォキソ基等で置換されていてもよい
3アルキレン基であり、 mおよび nは同一または異なって、 それぞれ 0また は 1である） ；
等である。
L2aは、 特に好ましくは、 アルキレン基である。
R3aで示される 「置換されていてもよいヒドロキシ基」 、 「置換されていて もよいメルカプト基」 、 「置換されていてもよいアミノ基」 および 「ァシル基」 としては、 それぞれ、 前記 R3で示される 「置換基」 として例示した 「置換され ていてもよいヒドロキシ基」 、 「置換されていてもよいメルカプト基」 、 「置換 されていてもよいアミノ基」 および 「ァシル基」 と同様のものが拳げられる。
R3aは、 好ましくは、
水素原子； ·
力ルポキシル基；
カノレバモイノレ基；
じ 6アルコキシ一カルボニル基；
C丄— 6アルキル基、 C 7— i 3ァラルキル基おょぴ C 2 _ 6アルケ二ルォキシ基から選 ばれる置換基でモノまたはジ置換されたカルパモイル基
等であり、 より好ましくは、 水素原子である。
R4aおよび R5aで示される 「置換基」 としては、 前記 R3で示される 「置換 基」 と同様のものが挙げられる。
R 4 aおよび R 5 aは、 好ましくは、 同一または異なって、 それぞれ
水素原子； ヒドロキシ基、 C6一 14ァリールォキシ基 （例、 フエノキシ） および d— 6アル キル一カルパモイルォキシ基 （例、 ェチルカ/レバモイルォキシ） から選ばれる 1 ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C _ 6アルキル基；
ヒドロキシ基；
カノレポキシノレ基；
C 一 6アルコキシ一力ルポニル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ 基；
Οχ_6ァノレコキシ一力 /レポ二ノレ基
等である。
R4aは、 より好ましくは、
水素原子；
ヒドロキシ基、 C6一 14ァリールォキシ基 （例、 フエノキシ） および d— 6アル キル一カルパモイルォキシ基 （例、 ェチルカルバモイルォキシ） から選ばれる 1 ないし 3個の置換基で置換されていてもよい d_6アルキル基 -;
ヒドロキシ基；
力ノレボキシノレ基；
ァノレコキシ一力ルポ二ノレ基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ 基；
Cx_6ァノレコキシ一力 /レポ二ノレ基
等であり、 特に好ましくは、 水素原子である。
R5aは、 より好ましくは、
水素原子；
力ノレボキシノレ基；
d— 6アルコキシ—力ルポニル基
等であり、 特に好ましくは、 水素原子である。
化合物 （2) の中でも、 ィ匕合物 (2 a) が好ましい, 以下、 式 （2 a) 中の各記号を説明する。
Rla'で示される 「置換されていてもよい非芳香族環状基」 における 「非芳香 族環状基」 は、 ベンゼン環と縮合していてもよい C3_6シクロアルキル基、 6員 非芳香族複素環基、 ベンゼン環と縮合した 5または 6員非芳香族複素環基、 およ ぴ C 7 。橋かけ式炭化水素基から選択され、 これらは、 それぞれ前記 R1で示さ れる 「置換されていてもよい環状基」 における 「環状基」 の例である 「非芳香族 環状基」 として例示したものと同様のものが挙げられる。
ここで、 ベンゼン環と縮合していてもよい C3_6シクロアルキル基としては、 好ましくは、 シクロプロピル、 シクロへキシル、 インダニル、 テトラヒドロナフ チル等であり、 6員非芳香族複素環基としては、 好ましくは、 ピベリジ-ル、 テ トラヒドロビラニル、 テトラヒドロチォビラニル、 1ーォキシドテトラヒドロチ ォピラニル、 1 , 1—ジォキシドテトラヒドロチォピラニル、 モルホリニル等で あり、 ベンゼン環と縮合した 5または 6員非芳香族複素環基としては、 好ましく は、 ジヒドロインドリル等であり、 C7— 10橋かけ式炭化水素基としては、 好ま しくは、 ノルボルナニル、 ァダマンチル等である。
Rla'で示される 「置換されていてもよい非芳香族環状基」 における 「非芳香 族環状基」 は、 特に好ましくは、 C3一 6シクロアルキル基 （好ましくはシクロへ キシル） 、 C7_10橋かけ式炭化水素基 （好ましくはァダマンチル） 等である。
Rla 'で示される 「置換されていてもよい非芳香族環状基」 における 「非芳香 族環状基」 は、 置換可能な位置に 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個の置換 基を有していてもよい。 このような置換基としては、 前記 R1および R2で示さ れる 「置換されていてもよい環状基」 における置換基として例示したものが拳げ られる。 但し、 Rla'で示される 「置換されていてもよい非芳香族環状基」 にお ける 「非芳香族環状基」 は、 置換基として、 R， 一 E— （Eは、 一S (O) t一 CHRe—、 — CHReNRe—、 一 C (O) — NRe―、 — NRe— C (O) NR e―、 一S02— NRe—または一 NRe— S02NRe— （tは 0— 2の整数を； Reは水素原子または アルキル基を示す） を； R， は、 置換されていても よい C 6_ i oァリ一ル基または置換されていてもよい 5ないし 1 0員芳香族複素 環基を示す） で表される基を有しない。
好ましい置換基としては、
(I) ハロゲン原子；
(2) ヒドロキシ基；
(3) 'シァノ基；
(4) ニトロ基；
(5) カルボキシル基；
(6) カルパモイル基；
(7) ォキソ基；
(8) アルキレンジォキシ基；
(9) 以下の（i)ないし (vii)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されてい てもよい。ェ— 6アルキル基
(i)ハロゲン原子、
(ii)カルボキシル基、
(iii)ヒドロキシ基、
(iv) Cト 6アルコキシ—カルボニル基、
(v) C 6一 1 4ァリール基 （例、 フエ-ル） および C 7_ 1 3ァラルキル基 （例、 ベン ジル） カゝら選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルパモイル基. (vi) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C 6_1 4ァリール基
(例、 フエニル） で置換されていてもよい芳香擬复素環基 （例、 ォキサジァゾリ ル） 、 および
(vii)非芳香繊素環—カルボ-ル基 （例、 ピロリジュルカルポニル） ；
(10) カルボキシル基おょぴ アルコキシ一カルボ二ル基から選ばれる 1な いし 3個の置換基で置換されていてもよい C 2_6アルケニル基 （例、 ェテュル、
1一プロぺニル) ；
(II) C 2— 6アルキニル基 （例、 ェチュル、 1—プロピニル） ； (12) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C 6— 1 4ァリール基 (例、 フエニル） ；
(13) C 7— 1 3ァラルキル基 （例、 ベンジル） ；
(14) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。 6アルコキシ 基；
(15) C i_6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
(16) — 6アルキル—カルポニル基；
(17) 6アルコキシ一カルボニル基；
(18) Cア 3ァラルキルォキシ一カルボニル基 （例、 ベンジルォキシカルボ二 ル） ；
(19) 一 6アルキルスルフィニル基 （例、 メチルスルフィニル） ；
(20) — 6アルキルスルホ -ル基；
(21) 非芳香族複素環基 （例、 ピベリジニル） ；
(22) ホルミル基；
等が挙げられる。
R l a 'は、 好ましくは、
(1) ハロゲン原子；
(2) ヒドロキシ基；
(3) シァノ基；
(4) ニトロ基；
(5) カノレボキシル基；
(6) 力/レバモイノレ基；
(7) ォキソ基；
(8) C i— 3アルキレンジォキシ基；
(9) 以下の（i)ないし (vii)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されてい てもよい C i— 6アルキル基 (i)ハロゲン原子、
(ii)カノレポキシノレ基、
(iii)ヒドロキシ基、
(iv) C 6アルコキシ一力ルポニル基、
(v) C 6一 1 4ァリール基 （例、 フエュル） および C 7— 1 3ァラルキル基 （例、 ベン ジル） から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルパモイル基. (vi) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C 6— 1 4ァリール基 (例、 フエ-ル） で置換されていてもよい芳香族複素環基 （例、 ォキサジァゾリ ル） 、 および
(vii)非芳香族複素環一カルボ二ル基 （例、 ピロリジニルカルポニル） ；
(10) カルボキシル基おょぴ — 6アルコキシ一力ルポエル基から選ばれる 1な いし 3個の置換基で置換されていてもよい C 2— 6アルケニル基 （例、 ェテュル、 1—プロぺ-ノレ) ；
(11) C 2— 6アルキニル基 （例、 ェチュル、 1一プロピニル） - (12) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C 6— 1 47リール基 (例、 フエニル） ；
(13) C 7— 1 3ァラルキル基 (例、 ベンジル) ；
(14) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C i _ 6アルコキシ 基；
(15) c x. - 6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよぃァミノ基；
(16) c x. _6アルキル一力ルポニル基；
(17) c x. _6アルコキシ一カルボ-ル基；
(18) c 7. - 1 3ァラルキルォキシ一力ルポニル基 （例、 ベンジルォキシカルボ ル） ；
(19) 一 6アルキルスルフィニル基 （例、 メチノレスルブイニル） ；
(20) —6アルキルスルホニル基；
(21) 非芳 ^族複素環基 （例、 ピベリジニル） ； (22) ホルミル基；
等から選ばれる 1ないし 5個 （好ましくは 1ないし 3個） の置換基でそれぞれ置 換されていてもよい、 ベンゼン環と縮合していてもよい C 3— 6シクロアルキル基 (好ましくはシク口プロピル、 シク口へキシル、 ィンダニル、 テトラヒドロナフ チル） 、 6員非芳香族複素環基 （好ましくはピぺリジニノレ、 テトラヒドロビラ二 ル、 テトラヒドロチォピラニル、 1—ォキシドテトラヒドロチォピラニル、 1， 1一ジォキシドテトラヒドロチォピラニル、 モルホリニル） 、 ベンゼン環と縮合 した 5または 6員非芳香族複素環基 （好ましくはジヒドロインドリル） 、 C 7_! 。橋かけ式炭化水素基 （好ましくはノルポルナニル、 ァダマンチル） 等である。
R l a'は、 特に好ましくは、
(1) ヒドロキシ基；
(2) ヒドロキシ基で置換されていてもよい — 6アルキル基 （好ましくはメチ ノレ、 ヒドロキシメチル） ；
等から選ばれる 1ないし 2個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、 C 3_6 シクロアルキノレ基 （好ましくはシクロへキシル） 、 C 7— 1 0橋かけ 化水素基 (好ましくはァダマンチル） 等である。
R 1 a'の特に好適な具体例としては、
(1) ヒドロキシ基、 および Zまたは
(2) ヒドロキシ基で置換されていてもよい アルキル基 （好ましくはメチ ル、 ヒドロキシメチル） 、
を 4位に有するシク口へキシル；
(1) ヒドロキシ基、 および/または
(2) ヒドロキシ基で置換されていてもよい — 6アルキル基 （好ましくはメチ ノレ、 ヒドロキシメチル） 、
を 5位に有する 2—ァダマンチル；および (1) ヒドロキシ基、 および Zまたは
(2) ヒドロキシ基で置換されていてもよい — 6アルキル基 （好ましくはメチ ノレ、 ヒ ドロキシメチノレ） 、
を 3位に有する 1ーァダマンチル；
が挙げられる。
R2a'で示される 「置換されていてもよい環状基 （但し、 当該環状基は非芳香 族複素環基でない） 」 としては、 前記 R2aで示される 「置換されていてもよい 環状基」 として例示したもののうち、 「環状基」 が非芳香族複素環基でないもの が挙げられる。
R2a'は、 好ましくは、
(1) ハロゲン原子；
(2) ヒドロキシ基；
(3) シァノ基；
(4) ニトロ基；
(5) 力ルポキシル基；
(6) ォキソ基；
(7) Ci— 3アルキレンジォキシ基；
(8) 以下の（i)ないし (ix)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていて もよい。卜 6アルキル基
(i)ハロゲン原子、
(ii)カルボキシル基、
(iii)ヒドロキシ基、
(iv) C 6アルコキシ一カルボ-ル基、
(v)C6— 14ァリール基 （例、 フエニル） および C7— 13ァラルキル基 （例、 ベン ジル） から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルパモイル基、 (Vi) アルキル一カルポニル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ 基、
(vii) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C 6_ 1 4ァリール基 (例、 フエニル） で置換されていてもよい芳香族複素環基 （例、 ォキサジァゾリ ル） 、
(viii)非芳香族複素環基 （例、 ピペリジノ） 、 および
(ix) 1ないし 3個の アルコキシ一力ルポ-ル基で置換されていてもよい非 芳香; ¾素環一カルボニル基 （例、 ピロリジニルカルポ-ル、 ピぺラジュルカル ボニル） ；
(9) カルボキシル基およぴ 一 6アルコキシ一カルボニル基から選ばれる 1な いし 3個の置換基で置換されていてもよい C 2_6アルケニル基 （例、 ェテニル、 1—プロぺニノレ) ；
(10) 1ないし 3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい C 2—6アルキニル基 (例、 ェチュル、 1—プロピエル） ；
(11) 以下の（i〉ないし（ix)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されてい てもよい C 6— 1 4ァリール基 （例、 フエ二ノレ、 ナフチル）
(i)ヒドロキシ基おょぴハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換 されていてもよい — 6アルキル基、
(ii)ホルミル基、
(iii)シァノ基、
(iv)カルボキシル基、
(V)カルパモイル基、
(vi)ハロゲン原子、
(vii) C 6アルキル一カルボニル基、
(viii) 6アルキルスルホ二ノレ基、 および
(ix) C アルキル一カルボュル基おょぴ C — 6アルキルスルホニル基から選ば れる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基； (12) C 7— 1 3ァラルキル基 （例、 ベンジル) ；
(13) 以下の (i)ないし (V)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていて もよい芳香族複素環基 （例、 フリル、 チェニル、 ォキサジァゾリル、 ピリジル、 ピリミジニノレ）
(i) 1ないし 3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい アルキル基、
(ii)カルボキシル基、
(iii) C 3_1 0シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） 、
(iv)ハロゲン原子、 および
(V)ホルミル基；
(14) 以下の（i)ないし（iii)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されてい てもよい非芳香纖素環基 （例、 ピペラジニル、 ォキサゾリジニル、 ピロリジニ ル、 イミダゾリジニル）
(i) (a)ヒドロキシ基、
(b) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい d— sアルキル基お ょぴハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C
6一 1 4ァリール基、 および
(C)芳香族複素環基 （例、 ピリジル） 、
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい アルキル基、
(ii)ォキソ基、 および
(iii) 一 6アルキル一力ルポニル基；
(15) 以下の（i)ないし (xiv)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されてい てもよい C — 6アルコキシ基
(i)ハロゲン原子、
(ii)ヒドロキシ基、
(iii)シァノ基、
(iv)力ルポキシル基、
(v) ) ^— 6アルキル基、 (b) C _ 6アルコキシ一力ルポニル基、
(c) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい 6アルキル基で 置換されていてもよい C 6一 1 4ァリール一力ルポニル基、 および
(d) C 6— 1 4ァリ一ルスルホニル基、
力 選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(vi) C 6_1 4ァリールォキシ基 （例、 フエノキシ） 、
(vii) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C 7—1 37ラルキルォ キシ基 （例、 ベンジルォキシ） 、
(viii) Cト 6アルキル—カルボニル基、
(ix) C 6アルコキシ一カルポニル基、
(X) (a) (a- 1) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい アルキ ル基、 ハロゲン原子およぴ。 6アルコキシ基から選ばれる 1ないし 3個の置換 基で置換されていてもよい C 6— 1 4ァリール基 （例、 フエニル） 、
(a - 2)芳香族複素環基 （例、 ピリジル、 フリル） 、 および
(a- 3) 034 0シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） 、
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい d— 6アルキル基、
(b) C 3— 1 0シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） 、
(c) (C- 1)ハロゲン原子、 および
(c-2) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい d_6アルキ ル基、
力ら選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 6_1 47リール基 (例、 フエ-ル） 、 および
(d) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい d— 6アルキル基で 置換されていてもよい C 6一 1 4ァリ一ルスルホニル基 （例、 フエニルスルホニ ル） 、
力 ^選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルパモイル基、 (xi) (a)ヒドロキシ基おょぴハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で 置換されていてもよいじ丄一 6アルキル基、
(b) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C 6— i 4ァリール基 (例、 フエニル） 、
(c)力/レポキシル基、 および
(d) C 6アルコキシ一力ルポニル基、
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい芳香游复素環基 （例, ォキサゾリル、 チアゾリル、 イミダゾリル、 ベンゾチアゾリル、 ォキサジァゾリ ル） 、
(xii) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい — 6アルキル基で 置換されていてもよい芳香族複素環一ォキシ基 （例、 ピリジルォキシ） 、
(xiii) (a) C 3_ 1 0シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） 、 および
(b)ォキソ基
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基 (例、 ピロリジニル、 モルホリニル、 ジヒドロイソインドリル） 、 および
(xi ^ C i— 6アルコキシ基；
(16) C 2— 6アルキニルォキシ基 （例、 ェチニルォキシ、 2—プロピ-ルォキ シ） ；
(17) C 3— 1 0シクロアルキル一 アルキルォキシ基 （例、 シクロプロピル メチレオキシ) ；
(18) — 6アルキルチオ基 （例、 メチルチオ、 ェチルチオ） ；
(19) 以下の (i)ないし (xvii)から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されてい てもよぃァミノ基
(i)ヒドロキシ基おょぴ — 6アルコキシ一カルボニル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよいじ 6アルキル基、
(ii) C 6— 1 4ァリール基 （例、 フエ-ル） 、
(iii) C 7一 1 3ァラルキル基 （例、 ベンジル） 、 (iv) (a)ヒドロキシ基、
(b)カルボキシル基、
(c) C6一 14ァリール基 （例、 フエニル） 、
(d) C — 6アルコキシ一力ルポニル基、
(e)じ 6アルキル一カルボニルォキシ基 （例、 ァセチルォキシ、 tert—プ チルカルポニルォキシ） 、
(f) C6— 14ァリールスルホ -ル基 （例、 フエニルスルホ -ル） 、
(g)じ 6アルコキシ一カルボ二ル基、 C6_14ァリール—カルボュル基およ ぴ C 6_14ァリ一ルスルホニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されて いてもよいアミノ基、
(h)ハロゲン原子、 および
(i)芳香繊素環基 （例、 ピリジル） 、
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C i— 6アルキル一力 ルポ二ル基、
WC -eアルコキシ一カルポニル基、
(vi) (a) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい Ci— eアルキル基. および
(b)ス/レファモイル基、
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 6 _ i 4ァリール一 カルボニル基 （例、 ベンゾィル） 、
(vii) C7_137ラルキル一力ルポ-ル基 （例、 ベンジルカルボニル、 フエネチル カノレボニノレ) 、
(viii) (a)ヒドロキシ基、
(b)カルボキシル基、
(c) C fiアルコキシ一カルボニル基、 (d) C — 6アルコキシ一カルボ二ル基、 C 6— 1 4ァリール一カルボニル基お よび C 6_1 4ァリ一ルスルホニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換され ていてもよいアミノ基、
(e)ォキソ基、 および
(f) 1ないし 3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい アルキル 基、
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 3— i。シク口アル キル一力ルポニル基 （例、 シクロプロピルカルボニル、 シクロへキシルカルボ- ル） 、
(ix) 1ないし 3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい アルキル基で置 換されていてもよい芳香族複素環一カルボ-ル基 （例、 フロイル） 、
ωォキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基 （例、 ι， 3—ジヒドロ
― 2 Η—ィソィンドール一 2—ィル基） およびハロゲン原子から選ばれる 1ない し 3個の置換基で置換されていてもよい C i— eアルキルスルホ-ル基、
(xi) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい — 6アルキル基およ ぴハ口ゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 6 ― 1 4ァリールスルホニル基 （例、 ベンゼンスルホニル、 トルエンスルホニル、 1 —ナフタレンスノレホニ/レ、 2—ナフタレンス/レホニ/レ) 、
(xii) C 7— 1 3ァラルキルスルホニル基 （例、 ベンジルスルホニル） 、
(xiii) C 3— 1 0シクロアルキルスルホニル基 （例、 シクロプロピルスルホエル） 、
(xiv) 1ないし 3個の C —eアルキル基で置換されていてもよい芳香族複素環一 スルホニル基 （例、 イソキサゾリ/レスノレホニル） 、
(xv) - C O NR 6 7
(式中、 R 6および R 7は、 同一または異なって、 それぞれ以下の (a)ないし (f) から選ばれるか、
(a)水素原子、 (b)以下の (b-l)ないし (b- 4)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されて いてもよい 6アルキル基
(b - 1)ヒドロキシ基、
(b - 2)カルボキシル基、
Figure imgf000176_0001
アルコキシ一カルボニル基、 および
(b-4) C x_6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルパモイル 基 （例、 メチルカルパモイル） 、
(c)以下の（C- 1)ないし (c - 5)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されて いてもよい C 6— 1 4ァリール基 （例、 フエ二ノレ、 1 一ナフチル、 2—ナフチノレ） (c-1)ヒドロキシ基おょぴハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基 で置換されていてもよい C — 6アルキル基、
(c - 2)カルボキシル基、
Figure imgf000176_0002
アルコキシ一カルボニル基、
(C- 4)カルパモイル基、 および
(C- 5) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい — 6アルコキ シ基、
(d) C 7_1 37ラルキル基 （例、 ベンジル） 、
(e!J C i— 6アルコキシ基、 および
(f) C 7— 1 3ァラルキルォキシ基 （例、 ベンジルォキシ） 、 あるいは
R 6および R 7は、 隣接する窒素原子と共に、 置換されていてもよい含窒素複素 環 （例、 ピロリジン） を形成する) 、
(xvi) 1ないし 3個の C 3_1 0シクロアルキル基で置換されていてもよい ァ ルキル基でモノまたはジ置換されていてもよぃスルファモイル基、 および
(xvii) (a)力ルポキシル基、
。 ^アルコキシ一力ルポエル基、 および '
(c) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい アルキル 基で置換されていてもよい C 7— 1 3ァラルキル基、 から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環一力 ルポニル基 （例、 ピペラジニルカルポニル） ；
(20) C — 6アルキル一力ルポニル基；
(21) 6ァノレコキシ一カルボ-ル基；
(22) C 7— 1 3ァラルキルォキシ一カルボ-ル基 （例、 ベンジルォキシカルボ二 ル） ；
(23) C 6アルキルスルブイニル基 （例、 メチルスルフィ-ル） ；
(24) C — 6アルキルスルホニル基；
(25) 6アルキル基、 C 6— 14ァリール基 （例、 フエニル） 、 C 7— 1 3ァラル キル基 （例、 ベンジル） および芳香族複素環一 0ト 6アルキル基 （例、 フルフリ ル） 力 選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよレヽカルパモイル基；
(26) C 6_1 4ァリールォキシ基 （例、 フエノキシ） ；
(27) 1ないし 3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい C i—6アルキル基、 カルボキシル基おょぴ C i- eアルコキシ一カルボニル基から選ばれる 1ないし 3 個の置換基で置換されていてもよい C 7—1 37ラルキルォキシ基 （例、 ベンジル ォキシ） ；
(28) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい アルキル基お よびハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい芳 香族複素環—ォキシ基 （例、 ピリジルォキシ） ；
(29) トリ一 C — 6アルキル一シリルォキシ基 （例、 トリメチルシリルォキシ、 トリェチノレシリノレオキシ、 tart—ブチノレジメチノレシリルォキシ） ；
(30) ホルミル基；
(31) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい 6アルキルスル ホニル才キシ基；
等から選ばれる 1ないし 5個 （好ましくは 1ないし 3個） の置換基でそれぞれ置 換されていてもよい、 C 6— 1 4ァリール基 （好ましくはフエ-ル、 ナフチル） 、
C 3— 6シクロアルキル基 （好ましくはシクロプロピル、 シクロへキシル） 、 C a_ 6シクロアルケニル基 （好ましくはシクロへキセニル） 、 5または 6員芳香族複 素環基 （好ましくはピリジル、 イミダゾリル、 ピラゾリル） 等である。 なお、 R l a'で示される 「置換されていてもよい非芳香族環状基」 における 「非芳香族環状基」 が C 7_ 1 0橋かけ式炭化水素基 （好ましくはノルポルナ-ル. ァダマンチル） であるとき、 R 2 a'は、 パラ位に置換基を有するフエニル基であ ることが好ましい。 当該置換基としては以下から選ばれる。
(1) ニトロ基；
(2) カルボキシル基；
(3) C i— 3アルキレンジォキシ基；
(4) 以下の（i)ないし (viii)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換された C ー6アルキル基
(i)カルボキシレ基、
(ii)ヒドロキシ基、
(iii) 6アルコキシ一カルボ-ル基、
( ）じ6ー1 4ァリール基 （例、 フエ-ル） および C 7— 1 3ァラルキル基 （例、 ベン ジル） カゝら選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルパモイル基、 (V) C i _ 6アルキル一カルボニル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ 基、
(vi) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C 6— 1 47リール基
(例、 フエニル） で置換されていてもよい芳香纏素環基 （例、 ォキサジァゾリ ル） 、
(vii)非芳香族複素環基 （例、 ピペリジノ） 、 および
(viii) 1ないし 3個の アルコキシ一カルポニル基で置換されていてもよい 非芳香族複素環一カルボ-ル基 （例、 ピロリジ-ルカルポ-ル、 ピぺラジュルカ ルポ二ル) ； (5) カルボキシル基およぴ。 一 6アルコキシ一カルボニル基から選ばれる 1な いし 3個の置換基で置換されていてもよい C 2— 6アルケニル基 （例、 ェテニル、 1一プロべニル） ；
(6) 1ないし 3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい C 2—6アルキニル基 (例、 ェチュル、 1一プロピエル） ；
(7) 以下の（i)ないし（ix)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていて もよい C 6— 1 4ァリール基 （例、 フエ二ノレ、 ナフチル）
(i) ヒドロキシ基およびハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換 されていてもよい C丄— 6アルキル基、
(i i)ホルミル基、
(iii)シァノ基、
(iv)カルボキシル基、
(V)カルパモイル基、
(vi)ハロゲン原子、
(vii) C 6アルキル一力ルポエル基、
(vii C i— sアルキルスルホニル基、 および
(ix) C 6アルキル一カルボ-ル基および C 6アルキルスルホニル基から選ば れる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
(8) C 7— 1 3ァラルキル基 （例、 ベンジル） ；
(9) 以下の（i)ないし (V)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていて もよい芳香纏素環基 （例、 フリル、 チェニル、 ォキサジァゾリル、 ピリジル、 ピリミジニノレ）
(i) 1ないし 3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい — 6アルキル基、
(ii)カルボキシル基、
(iii) C 3_1 0シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） 、
(iv)ハロゲン原子、 および
(V)ホルミル基； (10) 以下の（i)ないし（iii)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されてい てもよい非芳香雄素環基 （例、 ピペラジエル、 ォキサゾリジニル、 ピロリジニ ル、 イミダゾリジニル）
(i) (a)ヒドロキシ基、
(b) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい アルキル基お ょぴハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 6— 1 4ァリール基、 および
(c)芳香族複素環基 （例、 ピリジル） 、
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい アルキル基、 (ii)ォキソ基、 および
(iii) C i— 6アルキル一カルボニル基；
(11) .以下の (i)ないし (xii)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換された C 6アルコキシ基
(i)シァノ基、
(ii)カルボキシノレ基、
(iii ^ C i— eアルキル基、
O C i— 6アルコキシ一カルボニル基、
(c) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい — 6アルキル基 で置換されていてもよい C 6 _ i 4ァリール一カルボニル基、 および
(d) C 6— 4ァリ一ルスルホニル基、
力 ら選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(iv) C 6_1 47リールォキシ基 （例、 フエノキシ） 、
(V) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C 7_1 3ァラルキルォキ シ基 （例、 ペンジノレ才キシ） 、
(vi) C 6アルキル一カルボニル基、
(vii) C，—6アルコキシ一カルボ-ル基、 (viii) (a) (a-1) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい d— 6アル キル基、 ハロゲン原子およぴ。1一 6アルコキシ基から選ばれる 1ないし 3個の置 換基で置換されていてもよい C 6— 1 4ァリール基 （例、 フエ-ル） 、
(a- 2)芳香族複素環基 （例、 ピリジル、 フリル） 、 および
(a- 3) C 3— 1 0シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） 、 から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい アルキル基、
(b) C 3— 1 0シクロアノレキノレ基 （例、 シクロプロピル） 、
(c) (c- 1)ハロゲン原子、 および
(c-2) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C丄 _ 6アル キル基、
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 6 _ i 4ァリール基 (例、 フエュノレ） 、 および
(d) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい アルキル 基で置換されていてもよい C 6_ 1 4ァリ一ルスルホ -ル基 （例、 フエニルスルホ ニル） 、
力^選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよレ、カルパモイル基、
(ix) (a)ヒドロキシ基おょぴハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で 置換されて 、てもよい C i— 6アルキル基、
(b) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C 6— ァ リール基 (例、 フエ二ノレ） 、
(c)カルボキシル基、 および
(d) C ^ 6アルコキシ一カルポニル基、
力 選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基 （例 ォキサゾリル、 チアゾリル、 イミダゾリル、 ベンゾチアゾリル、 ォキサジァゾリ ル） 、
ω 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい 6アルキル基で置 換されていてもよい芳香族複素環—ォキシ基 （例、 ピリジルォキシ） 、 (xi) (a)C3— 10シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） 、 および
(b)ォキソ基
力 ら選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基 (例、 ピロリジ -ル、 モルホリニル、 ジヒドロイソインドリル） 、 および (xi^C — 6アルコキシ基；
(12) C2_6アルキニルォキシ基 （例、 ェチ-ルォキシ、 2—プロピニルォキ シ） ；
(13) C 3 。シクロアルキル一 アルキルォキシ基 （例、 シクロプロピル メチルォキシ） ；
(14) 一 6アルキルチオ基 （例、 メチルチオ、 ェチルチオ） ；
(15) 以下の（i)ないし (xvii)から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されてい てもよぃァミノ基
(i)ヒドロキシ基およぴ01—6アルコキシ一カルボニル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい — 6アルキル基、 .
(ii)C6— 14ァリール基 （例、 フエ二/レ） 、
(iii) C7— 13ァラルキル基 （例、 ベンジル） 、
(iv) (a)ヒドロキシ基、
(b)力ノレボキシノレ基、
(c) C6— 14ァリール基 （例、 フエ-ル） 、
(d) C 6アルコキシーカルボニル基、
(e)。 6アルキル一カルボニルォキシ基 （例、 ァセチルォキシ、 tert—プ チルカルポニルォキシ） 、
(f) C6— 147リールスルホニル基 （例、 フエニルス/レホニル） 、
(g) Ci— 6アルコキシ一カルボ-ル基、 C 6— 14ァリール一カルボニル基およ ぴ C 6— 14ァリ一ルスルホニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置 されて いてもよいアミノ基、
(h)ハロゲン原子、 および (i)芳香纖素環基 （例、 ピリジル） 、
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい アルキル一力 ルポニノレ基、
(V) C — 6アルコキシ一力ルポ-ル基、
(vi) (a) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C i— eアルキル基 および
(b)スルファモイル基、
力 ら選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 4ァリール一 カルボニル基 （例、 ベンゾィル） 、
(vii) C 7_1 3ァラルキル一力ルポニル基 （例、 ベンジ^ "力ルポニル、 フエネチル カルボニル） 、
(viii) (a)ヒドロキシ基、
(b)カルボキシル基、
(c) C i _6アルコキシ一力ルボニル基、
(d) C — 6アルコキシ一カルボ二ル基、 C 6_1 4ァリ一ルーカルボニル基お ょぴ C 6一 i 4ァリ一ルスルホニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換され ていてもよいアミノ基、
(e)ォキソ基、 および
(f) 1ないし 3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい。エ アルキル 基、
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 3 _ 。シクロアル キル一力ルポニル基 （例、 シクロプロピルカルボニル、 シクロへキシルカルポ二 ル） 、
(ix) 1ないし 3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい アルキル基で置 換されていてもよい芳香族複素環一カルボニル基 （例、 フロイル） 、 (x)ォキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基 （例、 1， 3—ジヒドロ 一 2 H—ィソィンドール一 2—ィル基） およびハロゲン原子から選ばれる 1ない し 3個の置換基で置換されて！/、てもよい C _6アルキルスルホニル基、
(xi) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C _ 6アルキル基およ ぴハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C6
-14ァリールスルホ -ル基 （例、 ベンゼンスルホ -ル、 トルエンスルホ -ル、 1
—ナフタレンス/レホニノレ、 2—ナフタレンスノレホ-ノレ） 、
(xii) C7— 13ァラルキルスルホ -ル基 （例、 ベンジルスルホニル） 、
(xiii) C3— 10シクロアルキルスルホ -ル基 （例、 シクロプロピルスルホ -ル） (xiv) 1ないし 3個の 一 6アルキル基で置換されていてもよい芳香族複素環一 スルホニル基 （例、 イソキサゾリルスルホニル） 、
(xv)-CONR6R7
(式中、 R6および R7は、 同一または異なって、 それぞれ以下の（a)ないし (f) から選ばれるか、
(a)水素原子、
(b)以下の (b-1)ないし (b-4)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されて いてもよいじト 6アルキル基
(b - 1)ヒドロキシ基、
(b- 2)カルボキシル基、
(b- 3) C 6アルコキシ—カルボニル基、 および
(b-4) Cx_6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもょ ヽカルパモイル 基 （例、 メチルカルバモイル） 、
(c)以下の (c - 1)ないし (c - 5)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されて いてもよい C6— 14ァリール基 （例、 フエ-ル、 1—ナフチル、 2—ナフチル） (c- 1)ヒドロキシ基およびハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基 で置換されていてもよい アルキル基、
(c - 2)カルボキシル基、 (c- 3) C — 6アルコキシ一力ルポニル基、
(c- 4)カルパモイル基、 および
(c-5) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい アルコキ シ基、
(d) C 7— 1 3ァラルキル基 （例、 ベンジル） 、
一 6アルコキシ基、 および
(f) C 7— 1 3ァラルキルォキシ基 （例、 ベンジルォキシ） 、 あるいは
R 6および R 7は、 隣接する窒素原子と共に、 置換されていてもよい含窒素複素 環 （例、 ピロリジン） を形成する） 、
(xvi) 1ないし 3個の C g-i。シクロアルキル基で置換されていてもよい 6ァ ルキノレ基でモノまたはジ置換されていてもよいスノレファモイ /レ基、 および
(xvii) (a)カルポキシル基、
(W C — 6アルコキシ一カルポニル基、 および
(c) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C — 6アルキル 基で置換されていてもよい C 7_1 3ァラルキル基、
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環一力 ルポニル基 （例、 ピペラジ-ルカルボ-ル） ；
(16) C — 6アルキル一力ルポ-ル基；
(17) 6アルコキシ一力ルポ-ル基；
(18) Cァ 3ァラルキルォキシ一カルボニル基 （例、 ベンジルォキシカルボ二 ル） ；
(19) 6アルキルスルフィエル基 （例、 メチルスルフィエル） ；
(20) 。 6アルキルスルホ-ル基；
(21) 6アルキル基、 C 6— 1 4ァリール基 （例、 フエ-ル） 、 C 7— 1 3ァラル キル基 （例、 ベンジル） および芳香族複素環一 — 6アルキル基 （例、 フルフリ ル） カゝら選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルパモイル基；
(22) C 6一 14ァリールォキシ基 （例、 フエノキシ） ； (23) 1ないし 3個のヒドロキシ基で置換された アルキル基、 カルボキシ ル基および。 — 6アルコキシ一カルポニル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基 で置換された c 7— 1 3ァラルキルォキシ基 （例、 ベンジルォキシ） ；
(24) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい — 6アルキル基お ょぴハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい芳 香族複素環一ォキシ基 （例、 ピリジルォキシ） ；
(25) トリ一 C — 6アルキルーシリルォキシ基 （例、 トリメチルシリルォキシ、 トリェチルシリルォキシ、 tert―ブチルジメチルシリルォキシ） ；
(26) ホルミル基；
(27) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C i—eアルキルスル ホニルォキシ基；等。
前記したパラ位置換基としては、 とりわけ以下の置換基が好ましい。
(1) 以下の（i)ないし（ix)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていて もよい C 6— 1 4ァリール基 （例、 フエ二ノレ、 ナフチル）
(i) ヒドロキシ基およびハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換 されていてもよいじ丄 アルキル基、
(ii)ホレミル基、
(iii)シァノ基、
(iv)カルボキシル基、
(V)カノレパモイル基、
(vi)ハロゲン原子、
(vii) C i— 6アルキル一カルポニル基、
(viii) C 6アルキルスルホニル基、 およぴ
(ix) Cト6アルキル一カルボ-ル基および C 6アルキルスルホニル基から選ば れる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいァミノ基； (2) 以下の（i)ないし（iii)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されてい てもよい非芳香族複素環基 （例、 ピペラジニル、 ォキサゾリジニル、 ピロリジニ ル、 イミダゾリジニル）
(i) (a)ヒドロキシ基、
(b) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい 6アルキル基お ょぴハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 6— 1 4ァリール基、 および
(c)芳香纖素環基 （例、 ピリジル） 、
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい アルキル基、 (ii)ォキソ基、 および
(iii) C 6アルキル一力ルポニル基；
(3) 以下の（i)ないし (xii)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換された C 丄ー6アルコキシ基
(i)シァノ基、
(ii)カルボキシル基、
(iii) (a)。 6アルキル基、
じ 6アルコキシ一カルボニル基、
(c) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C丄 _ 6アルキル基 で置換されていてもよい C 6— 14ァリール一力ルポニル基、 および
(d) C 6— i 4ァリ一ルスルホニル基、
力 ら選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(iv) C 6— 1 4ァリールォキシ基 （例、 フエノキシ） 、
(V) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C 7— 1 3ァラルキルォキ シ基 （例、 ベンジル才キシ） 、
(vi) — 6アルキル一カルボニル基、
(vii) C i— 6アルコキシ一カルボニル基、 (viii) (a) (a- 1) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい d— 6アル キル基、 ハロゲン原子およぴ 丄 アルコキシ基から選ばれる 1ないし 3個の置 換基で置換されていてもよい C 6— 1 4ァリール基 （例、 フエニル） 、
(a- 2)芳香族複素環基 （例、 ピリジル、 フリル） 、 および
(a - 3) 0 3 ^ 0シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） 、 力^選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい 6アルキル基、
(b) C 3— 1 0シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） 、
(c) (c- 1)ハロゲン原子、 および
(c-2) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C i— 6アル キル基、
力 ら選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 6— 1 4ァリール基 (例、 フエニル） 、 および
(d) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C — 6アルキル 基で置換されていてもよい C 6— 1 4ァリールスルホニル基 （例、 フエニルスルホ ニル） 、
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよ 、力ルバモイル基、
(ix) (a)ヒドロキシ基おょぴハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で 置換されていてもよい — 6アルキル基、
(b) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C 6 _ i 4ァリール基 (例、 フエニル） 、
(c)カルボキシル基、 および
(d) — 6アルコキシ一カルボニル基、
力 選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基 （例 ォキサゾリル、 チアゾリル、 イミダゾリル、 ベンゾチアゾリル、 ォキサジァゾリ ル） 、
(X) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい d— eアルキル基で置 換されていてもよい芳香族複素環—ォキシ基 （例、 ピリジルォキシ） 、 (xi) (a)C3_10シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） 、 および'
(b)ォキソ基
力 ら選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基 (例、 ピロリジニル、 モルホリエル、 ジヒドロイソインドリル） 、 および (xi Ci— 6アルコキシ基；および
(4) 以下の（i)ないし (xvii)から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていて もよぃァミノ基
(i)ヒドロキシ基おょぴ — 6アルコキシ一カルボニル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C — 6アルキル基、
(ii)C6— 14ァリール基 （例、 フエ二/レ） 、
(iii) C7— 13ァラルキル基 （例、 ベンジル） 、
(iv) (a)ヒドロキシ基、
(b)カノレポキシ/レ基、
(c) C6_147リール基 （例、 フエニル） 、
(d)C 6アルコキシ一力ルポ-ル基、
(e) 6アルキル一カルボニルォキシ基 （例、 ァセチルォキシ、 tert—プ チルカルボニルォキシ） 、
(f) C6— 14ァリールスルホ-ル基 （例、 フエニルスルホニル） 、
(g) Ci— 6アルコキシ一カルボニル基、 C6_14ァリール一カルボニル基およ ぴ C6_14ァリ一ルスルホニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されて いてもよいアミノ基、
(h)ハロゲン原子、 および
ω芳香族複素環基 （例、 ピリジル） 、
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい アルキル一力 ルボニル基、
(V) C 6アルコキシ一カルボニル基、 (vi) (a) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい アルキル基. および
(b)スルファモイル基、
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 6 _ i 4ァリ一ルー カルボ-ル基 （例、 ベンゾィル） 、
(vii) C 7— 1 3ァラルキル一力ルポニル基 （例、 ベンジルカルボニル、 フエネチル カノレボニノレ) 、
(viii) (a)ヒドロキシ基、
(b)カルボキシル基、
(c) C丄— 6アルコキシ一力ルポ二ル基、
(d) C 6アルコキシ一力ルポニル基、 C 6— 1 4ァリ一ルーカルボニル基お ょぴ C 6— 1 4ァリ一ルスルホニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換され ていてもよいアミノ基、
(e)ォキソ基、 および
(f) 1ないし 3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい アルキル 基、
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 3_1 0シクロアル キル一カルボニル基 （例、 シクロプロピル力ルポニル、 シクロへキシルカルボ二 ル） 、
(ix) 1ないし 3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい C i— eアルキル基で置 換されていてもよい芳香纏素環一カルボニル基 （例、 フロイル） 、
ωォキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基 （例、 1， 3—ジヒドロ
- 2 Η—ィソィンドール一 2—ィル基） およびハロゲン原子から選ばれる 1ない し 3個の置換基で置換されてレ、てもよい C _ 6アルキルスルホ -ル基、
(xi) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい 一 6アルキル基およ ぴハ口ゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 6 一 14ァリールスルホ -ル基 （例、 ベンゼンスルホ -ル、 トルエンスルホュル、 1 一ナフタレンスノレホュノレ、 2—ナフタレンス/レホニ/レ） 、
(xii) C7_13ァラルキルスルホ -ル基 （例、 ベンジルスルホニル） 、
(xiii) C3_10シクロアルキルスルホニル基 （例、 シクロプロピルスルホニル) (xiv) 1ないし 3個の アルキル基で置換されていてもよい芳香族複素環一 スルホニル基 （例、 イソキサゾリルスルホニル） 、
(XV)— CONR6R7
(式中、 R6および R7は、 同一または異なって、 それぞれ以下の (a)ないし (f) から選ばれる力、
(a)水素原子、
(b)以下の (b- 1)ないし (b - 4)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されて いてもよい — 6アルキル基
(b - 1)ヒドロキシ基、
(b- 2)カルボキシル基、
Figure imgf000191_0001
アルコキシ—カルボ二ル基、 および
(b-4) C — 6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルパモイル 基 （例、 メチルカルパモイル） 、
(c)以下の（C- 1)ないし (c-5)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されて いてもよい C6— 14ァリール基 （例、 フエ二 7レ、 1一ナフチル、 2—ナフチル） (c - 1)ヒドロキシ基およびハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基 で置換されていてもよい C _ 6アルキル基、
(c - 2)力ルポキシル基、
(c-3) C 6アルコキシ一カルボ二ル基、
(c - 4)カルパモイル基、 および
(c-5) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい アルコキ シ基、
(d) C7— 13ァラルキル基 （例、 ベンジル） 、
Figure imgf000192_0001
アルコキシ基、 および
(f)C7— 13ァラルキルォキシ基 （例、 ベンジルォキシ） 、 あるいは
R6および R7は、 隣接する窒素原子と共に、 置換されていてもよい含窒素複素 環 （例、 ピロリジン） を形成する） 、
(xvi) 1ないし 3個の C3一 10シクロアルキル基で置換されていてもよい 6ァ ルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基、 および (xvii) (a)カルボキシル基、
O Ci-eアルコキシ一カルボ二ル基、 および
(c) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい アルキル 基で置換されていてもよい C 7— 13ァラルキル基、
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環一力 ルポエル基 （例、 ピぺラジュルカルポニル） 。 なお、 「パラ位に置換基を有するフエニル基」 におけるフエ-ル基は、 パラ位 置換基以外にさらに 1ないし 3個の置換基を有していてもよい。 パラ位置換基以 外の置換基としては、 前記 R1および R2で示される 「置換されていてもよい環 状基」 の 「環状基」 における好ましい置換基として例示したものが挙げられる。 「パラ位置換基以外の置換基」 としては、
(1) ハロゲン原子；
(2) ヒドロキシ基；および
(3) 。 6アルコキシ基；
力 ^選ばれる 1ないし 3個の置換基が好ましい。
L2a 'で示される アルキレン基」 としては、 L1および L2で示される 「置換されていてもよい 2価の脂肪族炭ィ匕水素基」 における 「脂肪族炭化水素 基」 として例示したものと同様のものが挙げられる。 L2a 'は、 好ましくは、 一 CH2—、 一 CH (CH3) ―、 -C (CH3) 2— 一 (CH2) 2C (CH3) 2—等であり、 さらに好ましくは、 一 CH2—である。 化合物 （2 a) の好適な具体例としては、 以下の化合物が挙げられる。
[化合物 D]
Rla>が、
(1) ハロゲン原子；
(2) ヒドロキシ基；
(3) シァノ基；
(4) ニトロ基；
(5) カノレポキシル基；
(6) カノレパモイル基；
(7) ォキソ基；
(8) — 3アルキレンジォキシ基；
(9) 以下の（i)ないし (vii)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されてい てもよい C — 6アルキル基
(i)ハロゲン原子、
(ii〉力ルポキシル基、
(iii)ヒドロキシ基、
(iv) Cト6アルコキシ一カルポニル基、
(v) C6— 14ァリール基 （例、 フエ二ノレ） および C7— 13ァラルキル基 （例、 ベン ジル） から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルパモイル基.
(vi) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C6_14ァリール基 (例、 フエニル） で置換されていてもよい芳香族複素環基 （例、 ォキサジァゾリ ル） 、 および
(vii)非芳香族複素環—カルボニル基 （例、 ピロリジニルカルボニル） ； (10) カルボキシル基およぴ0 i— 6アルコキシ一カルボ-ル基から選ばれる 1な いし 3個の置換基で置換されていてもよい C 2— 6アルケニル基 （例、 ェテニル、
1 一プロぺ-ノレ) ；
(11) C 2— 6アルキニル基 （例、 ェチュル、 1 一プロピニル） ；
(12) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよいじ6—1 4ァリール基 (例、 フエニル） ；
(13) C 7_1 3ァラルキル基 （例、 ベンジル） ；
(14) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい アルコキシ 基；
(15) C eアルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
(16) C — 6ァノレキノレ一カノレポ二ノレ基；
(17) C 6ァノレコキシ一力/レポ二ノレ基；
(18) C 7_1 3ァラルキルォキシ一カルボニル基 （例、 ベンジルォキシカルボ- ル） ；
(19) — 6アルキルスルフィエル基 （例、 メチルスルフィエル） ；
(20) C — 6アルキルスルホニル基；
(21) 非芳香族複素環基 （例、 ピベリジニル) ；および
(22) ホルミル基；
から選ばれる 1ないし 5個 （好ましくは 1ないし 3個） の置換基で置換されてい てもよい、 ベンゼン環と縮合していてもよい C 3— 6シクロアルキル基 （特に好ま しくはシクロへキシル） であり ；
R 2 a'が、
(1) ハロゲン原子；
(2) ヒドロキシ基；
(3) シァノ基；
(4) ニトロ基；
(5) カルボキシル基； (6) ォキソ基；
(7) C i— 3アルキレンジォキシ基；
(8) 以下の（i)ないし（ix)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていて もよいじ 6アルキル基
(i)ハロゲン原子、
(ii)カルボキシル基、
(iii)ヒドロキシ基、
(iv) C x_6アルコキシ一力ルポ-ル基、
(v) C 6— 1 4ァリール基 （例、 フエュル） および C 7— 1 3ァラルキル基 （例、 ベン ジル） から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルパモイル基、
(vi) アルキル一カルボニル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ 基、 ·
(vii) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C 6_1 4ァリール基 (例、 フエニル） で置換されていてもよい芳香族複素環基 （例、 ォキサジァゾリ ル） 、
(viii)非芳香族複素環基 （例、 ピペリジノ） 、 および
(ix) 1ないし 3個の C — 6アルコキシ一力ルボニル基で置換されていてもよい非 芳香族複素環一力ルポニル基 （例、 ピロリジ-ルカルポニル、 ピペラジニルカル ポニル） ；
(9) カルボキシル基おょぴ アルコキシ一カルボニル基から選ばれる 1な いし 3個の置換基で置換されていてもよい C 2— 6アルケニル基 （例、 ェテニル、
1一プロぺニル ) ；
(10) 1ないし 3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい C 2— 6アルキニル基 (例、 ェチ-ル、 1—プロビュル） ；
(11) 以下の（i)ないし（ix)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されてい てもよい C 6—； ^ァリール基 （例、 フエニル、 ナフチル） (i)ヒドロキシ基おょぴハ口'ゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換 されていてもよい C i— 6アルキル基、
(ii)ホルミル基、
(iii)シァノ基、
(iv)カノレポキシル基、
(V)カルパモイル基、
(vi)ハロゲン原子、
(vii) C 6アルキル一カルボニル基、
(vii C i— 6アルキルスルホニル基、 および
(ix) C 6アルキル一力ルポニル基おょぴ Cト 6アルキルスルホ-ル基から選ば れる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
(12) C 7— 1 3ァラルキル基 (例、 ベンジル) ；
(13) 以下の（i)ないし (V)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていて もよい芳香族複素環基 （例、 フリル、 チェニル、 ォキサジァゾリル、 ピリジノレ、 ピリミジニノレ）
(i) 1ないし 3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい アルキル基、
(ii)力ノレボキシノレ基、
(iii) C 3_1 0シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） 、
(iv)ハロゲン原子、 および
(V)ホルミル基；
(14) 以下の（i)ないし（iii)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されてい てもよい非芳香纖素環基 （例、 ピペラジニル、 ォキサゾリジニル、 ピロリジニ ル、 イミダゾリジ -ル）
(i) (a)ヒドロキシ基、
(b) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい — 6アルキル基お ょぴハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 6一 14ァリール基、 および ( 芳香族複素環基 （例、 ピリジル） 、
力 ら選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい アルキル基、
(ii)ォキソ基、 および
(iii) アルキル一カルボ二ル基；
(15) 以下の（i)ないし (xiv)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されてい てもよい Ci— 6アルコキシ基
(i)ハロゲン原子、
(ii)ヒドロキシ基、
(iii)シァノ基、
(iv)カルポキシノレ基、
(v) (a) C 6アルキル基、
(b) Cx_6アルコキシーカルボニル基、
(c) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい Ci— 6アルキル基で 置換されていてもよい C6— 14ァリ一ルー力ルポ二ル基、 および
(d)C6一 14ァリールスルホニル基、
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよぃァミノ基、
(vi〉C6— 14ァリールォキシ基 （例、 フエノキシ） 、
(vii) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C7—137ラルキルォ キシ基 （例、 ベンジルォキシ） 、
(vii C^eアルキル一カルボ-ル基、
(b C — 6アルコキシ一カルボニル基、
(X) (a) (a-1) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい アルキ ル基、 ハロゲン原子およぴじ アルコキシ基から選ばれる 1ないし 3個の置換 基で置換されていてもよい C 6— 14ァリール基 （例、 フエニル） 、
(a- 2)芳香族複素環基 （例、 ピリジル、 フリル） 、 および
(a-3)C3— 10シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） 、
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい d— 6アルキル基、 (b) C 3_ 1 0シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） 、
(c) (C- 1)ハロゲン原子、 および
(c-2) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C 6アルキ ル基、
力 ^選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい 0 6_ 1 4ァリール基 (例、 フエニル） 、 および
(d) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい d— eアルキル基で 置換されていてもよい C 6—1 47リールスルホニル基 （例、 フエニルスルホ- ル) 、
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよい力/レバモイル基、
(xi) (a)ヒドロキシ基おょぴハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で 置換されていてもよい C 6アルキル基、
(b〉 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C 6 1 4ァリール基 (例、 フエニル） 、
(c)力ルポキシル基、 および
(d) C i 6アルコキシ一カルボニル基、
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい芳香 ¾素環基 （例, ォキサゾリル、 チアゾリル、 イミダゾリル、 ベンゾチアゾリル、 ォキサジァゾリ ル） 、
(xii) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい — 6アルキル基で 置換されていてもよい芳香纏素環一ォキシ基 （例、 ピリジルォキシ） 、
(xiii) (a) C 3 _ 1 0シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） 、 および
(b〉ォキソ基
力 ら選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基 (例、 ピロリジニル、 モルホリニル、 ジヒドロイソィンドリル） 、 および
(xiv)じ アルコキシ基； (16) C2_6アルキ-ルォキシ基 （例、 ェチュルォキシ、 2—プロピ-ルォキ シ） ；
(17) C3— i。シクロアルキル一 一 6アルキルォキシ基 （例、 シクロプロピル メチノレオキシ） ；
(18) じ 6アルキルチォ基 （例、 メチルチオ、 ェチルチオ） ；
(19) 以下の（i)ないし (xvii)から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されてい てもよぃァミノ基
(i)ヒドロキシ基おょぴ アルコキシ一カルボニル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C — 6アルキル基、
(ii)C6— 14ァリール基 （例、 フエ-ル） 、
(iii) C7— 13ァラルキル基 （例、 ベンジル） 、
(iv) (a)ヒドロキシ基、
(b)カルボキシル基、
(c) C6— 14ァリール基 （例、 フエニル） 、
((DC — 6アルコキシ一力ルポエル基、
Figure imgf000199_0001
（例、 ァセチルォキシ、 tert—プ チルカルボ-ルォキシ） 、
(f) C6_147リールスルホニル基 （例、 フエュルスルホニル） 、
(g) C _ 6アルコキシ一力ルポニル基、 C 6 _ i 4ァリール一力ルポ二ル基およ ぴ C 6_14ァリ一ルスルホ -ル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されて いてもよいアミノ基、
(h)ハロゲン原子、 および
ω芳香族複素環基 （例、 ピリジル） 、
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい 6アルキル一力 ルポニル基、
(v) Cx_6アルコキシ一力ルポ二ル基、 (vi) (a) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい アルキル基, および
(b)スルファモイ/レ基、
力 選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 6— 1 4ァリール一 カルボ二/レ基 （例、 ベンゾィノレ） 、
(vii) C 7— 1 3ァラルキル一カルボ-ル基 （例、 ベンジルカルボニル、 フエネチル カルボニル) 、
(viii) (a)ヒドロキシ基、
(b)力ルポキシル基、
(c) C — 6アルコキシ一力ルボニル基、
(d)じ 6アルコキシ一カルボニル基、 C 6— 1 4ァリール一力ルポ-ル基お ょぴ C 6— i 4ァリ一ルスルホ二ル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換され ていてもよいアミノ基、
(e)ォキソ基、 および
(f) 1ないし 3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい アルキル 基、
力ら選ばれる 1ないし 3個の置換基で貴換されていてもよい 。シクロアル キル一カルボニル基 （例、 シクロプロピルカルボニル、 シクロへキシルカルボ二 ル） 、
(ix) 1ないし 3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい アルキル基で置 換されていてもよい芳香族複素環—カルボニル基 （例、 フロイル） 、
ωォキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基 （例、 1， 3—ジヒドロ
— 2 Η—ィソィンドール一 2—ィル基） およびハロゲン原子から選ばれる 1ない し 3個の置換基で置換されていてもよい C — 6アルキルスルホニル基、
(xi) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい — 6アルキル基およ ぴハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 6 -14ァリールスルホニル基 （例、 ベンゼンスルホニル、 トルエンスルホ -ル、 1 一ナフタレンス/レホニノレ、 2—ナフタレンスノレホニ/レ） 、
(xii) C7_13ァラルキルスルホ -ル基 （例、 ベンジルスルホニル） 、
(xiii) C3— 10シクロアルキルスルホニル基 （例、 シクロプロピルスルホニル) (xiv) 1ないし 3個の Cr—eアルキル基で置換されていてもよい芳香族複素環一 スルホニル基 （例、 イソキサゾリルスルホ -ル） 、
(XV)— CONR6R7
(式中、 R 6および R 7は、 同一または異なって、 それぞれ以下の (a)ないし (f) から選ばれるか、
(a)水素原子、
(b)以下の (b - 1)ないし (b-4)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されて いてもよい。ト6アルキル基
(b - 1)ヒドロキシ基、
(b - 2)力ルポキシル基、
Figure imgf000201_0001
アルコキシ—カルポニル基、 および .
(b-4) C ^6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルパモイル 基 （例、 メチルカルパモイル） 、
(c)以下の (c - 1)ないし (c - 5)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されて いてもよい Ce— 14ァリール基 （例、 フエ-ル、 1一ナフチル、 2—ナフチル） (c - 1)ヒドロキシ基おょぴハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基 で置換されていてもよい — 6アルキル基、
(c - 2)カルボキシル基、
(c-3) C 6アルコキシ—カルポニル基、
(c - 4)カルパモイノレ基、 および
(c- 5) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい 6アルコキ シ基、
(d) C7一 13ァラルキル基 （例、 ベンジル） 、 ）。 — 6アルコキシ基、 および
(f)C7— 13ァラルキルォキシ基 （例、 ベンジルォキシ） 、 あるいは
R6および R7は、 隣接する窒素原子と共に、 置換されていてもよい含窒素複素 環 （例、 ピロリジン） を形成する） 、
(xvi) 1ないし 3個の C3— 10シクロアルキル基で置換されていてもよい ァ ルキル基でモノまたはジ置換されていてもよ ヽスルファモイル基、 および
(xvii) (a)カノレポキシノレ基、
(b) C 6アルコキシ一カルポニル基、 および
(c) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい アルキル 基で置換されていてもよい c 7_13ァラルキル基、
力 ら選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環一力 ルポ-ル基 （例、 ピペラジニルカルボニル） ；
(20) C — 6アルキル一カルボニル基；
(21) Ci-eアルコキシ—カルボニル基；
(22) C 7— 13ァラルキルォキシ一カルボニル基 （例、 ベンジルォキシカルボ二 ル） ；
(23) Ci— 6アルキルスルフィニル基 (例、 メチルスルフィ二ル） ；
(24) — 6アルキルスルホニル基；
(25) . 6アルキル基、 C6— 14ァリール基 （例、 フエニル） 、 C7_137ラル キル基 （例、 ベンジル） および芳香族複素環一 6アルキル基 （例、 フルフリ ル） 力^選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルパモイル基；
(26) C6— 14ァリールォキシ基 （例、 フエノキシ） ；
(27) 1ないし 3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい 6アルキル基、 カルボキシル基おょぴ Cト6アルコキシ一カルボニル基から選ばれる 1ないし 3 個の置換基で置換されていてもよい C7_13ァラルキルォキシ基 （例、 ベンジル ォキシ） ； (28) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい アルキル基お ょぴハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい芳 香族複素環—ォキシ基 （例、 ピリジルォキシ） ；
(29) トリー — 6アルキル一シリルォキシ基 （例、 トリメチルシリルォキシ、 トリェチノレシリノレォキシ、 tert—プチレジメチルシリノレォキシ） ；
(30) ホルミル基；および
(31) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C i 6アルキルスル ホニノレ才キシ基；
力 選ばれる 1ないし 5個 （好ましくは 1ないし 3個） の置換基でそれぞれ置換 されていてもよい、
環状基 [ただし、 該環状基は、 c 6— 14ァリール基 （好ましくはフエ二ノレ、 ナフ チル) 、 C 3 6シクロァノレキ/レ基 （好ましくはシクロプロピル、 シクロへキシ ル） 、 C 3 6シクロアルケニル基 （好ましくはシクロへキセニル） および 5また は 6員芳香族複素環基 （好ましくはピリジル、 イミダゾリル、 ピラゾリル） から 選ばれ、 好ましくは C 6_14ァリール基 （好ましくはフエニル） である] であ り ；力つ
R 3 a、 ： 4 aおよび R 5 aが水素原子である；
化合物 （2 a ) 。 [化合物 E]
R l a'が、
(1) ハロゲン原子；
(2) ヒドロキシ基；
(3) シァノ基；
(4) ニトロ基；
(5) カルボキシル基；
(6) 力/レバモイル基； (7) ォキソ基；
(8) C — 3アルキレンジォキシ基；
(9) 以下の（i)ないし (vi i)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されてい てもよい C i— 6アルキル基
(i)ハロゲン原子、
(ii)力ルポキシル基、
(iii)ヒドロキシ基、
(iv) Cト 6アルコキシ一カルボニル基、
(v) C 6— 1 4ァリール基 （例、 フエ-ル） および C 7— 1 3ァラルキル基 （例、 ベン ジル） から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルパモイル基、
(vi) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C 6— 4ァリール基 (例、. フエニル） で置換されていてもよい芳香族複素環基 （例、 ォキサジァゾリ ル） 、 および
(vii)非芳香纏素環—カルボニル基 （例、 ピロリジニルカルボ -ル） ；
(10) カルボキシル基およぴじ 6アルコキシ一力ルポ-ル基から選ばれる 1な いし 3個の置換基で置換されていてもよい C 2— 6アルケニル基 （例、 ェテニル、 1—プロぺニル） ；
(11) C 2— 6アルキニル基 （例、 ェチュル、 1—プロピニル） ；
(12) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C 6一 1 4ァリール基 (例、 フエ二 7レ)， ；
(13) C 7— 1 3ァラルキル基 （例、 ベンジル） ；
(14) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい アルコキシ 基；
(15) 6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
(16) C i— 6アルキル一力ルポ-ル基；
(17) C i— 6アルコキシ一カルボ二ル基； (18) C 7— 1 3ァラルキルォキシ一カルボニル基 （例、 ベンジルォキシカルポ二 ル） ；
(19) C j _6アルキルスルフィニル基 （例、 メチルスルフィニル） ；
(20) C x_6アルキルスルホニル基；
(21) 非芳香族複素環基 （例、 ピペリジニル） ；および
(22) ホルミル基；
力 ら選ばれる 1ないし 5個 （好ましくは 1ないし 3個） の置換基で置換されてい てもよい、 C 7_1 0橋かけ式炭化水素基 （特に好ましくはァダマンチル） であ り
R 2 a'力
(1) ハロゲン原子；
(2) ヒドロキシ基；
(3) シァノ基；
(4) ニトロ基；
(5) カノレポキシノレ基；
(6) ォキソ基；
(7) C — 3アルキレンジォキシ基；
(8) 以下の（i)ないし（ix)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていて もよい C — 6アルキル基
(i)ハロゲン原子、
(ii)カノレポキシノレ基、
(iii)ヒドロキシ基、
(iv) Cト 6アルコキシ一力ルポニル基、
(v) C 6— 1 4ァリール基 （例、 フエニル） および C 7— 1 3ァラルキル基 （例、 ベン ジル） から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルパモイル基、
(Vi) C J一 6アルキル一カルボニル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ 基、 (vii) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C 6_1 4ァリール基 (例、 フエュル） で置換されていてもよい芳香族複素環基 （例、 ォキサジァゾリ ル） 、
(viii)非芳香族複素環基 （例、 ピペリジノ） 、 および
(ix) 1ないし 3個の C i_6アルコキシ一力ルポ-ル基で置換されていてもよい非 芳香族複素環一カルボニル基 （例、 ピロリジ-ルカルポニル、 ピぺラジュルカル ボニル） ；
(9) 力ルポキシル基およぴ 6アルコキシ一カルボ二ル基から選ばれる 1な いし 3個の置換基で置換されていてもよい C 2一 6アルケニル基 （例、 ェテニル、 1一プロぺニノレ） ；
(10) 1ないし 3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい C 2— 6アルキニル基 (例、.ェチニル、 1—プロビュル） ；
(11) 以下の（i)ないし（ix)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されてい てもよい C 6一 14ァリール基 （例、 フエ-ノレ、 ナフチル）
(i)ヒドロキシ基おょぴハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換 されていてもよいじ 6アルキル基、
(ii)ホルミル基、
(iii)シァノ基、
(iv)カルボキシル基、
(V)カルパモイル基、
(vi)ハロゲン原子、
(vii) C — 6アルキル一カルボニル基、
(viii)。 6アルキルスルホニル基、 および
(ix) C 6アルキル一カルボ-ル基および C 6アルキルスルホニル基から選ば れる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
(12) C 7— 1 3ァラルキル基 （例、 ベンジル） ； (13) 以下の（i)ないし (v)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていて もよい芳香族複素環基 （例、 フリル、 チェニル、 ォキサジァゾリル、 ピリジル、 ピリミジニル）
(i) 1ないし 3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい 6アルキル基、 (ii)力/レポキシノレ基、
(iii) C 3— 1 0シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） 、
(iv)ハロゲン原子、 および
(V)ホルミル基；
(14) 以下の（i)ないし（iii)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されてい てもよい非芳香族複素環基 （例、 ピぺラジュル、 ォキサゾリジニル、 ピロリジニ ル、 イミダゾリジニル）
(i) (a)ヒドロキシ基、
(b) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよいじ 6アルキル基お ょぴハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 6— 1 4ァリール基、 および
(c)芳香族複素環基 （例、 ピリジル） 、
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい アルキル基、
(ii)ォキソ基、 および
(iii) C卜 6アルキル一カルボニル基；
(15) 以下の（i)ないし (xiv)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されてい てもよい C — 6アルコキシ基
(i)ハロゲン原子、
(ii)ヒドロキシ基、 >
(iii)シァノ基、
(iv)力ルポキシル基、
(V) ( 一 6アルキル基、
(b) C 6アルコキシ—力ルポニル基、 (c) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されて 、てもよい C丄 _ 6アルキル基で 置換されていてもよい C 6— 1 4ァリール一カルボニル基、 および
(d) C 6—ェ 4ァリ一ルスルホ -ル基、
力 選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(vi) C 6一 1 4ァリールォキシ基 （例、 フエノキシ） 、
(vii) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい〇7—1 3ァラルキルォ キシ基 （例、 ベンジル才キシ） 、
(viii) C 6アルキル一カルボニル基、
(ix) — 6アルコキシ一カルボニル基、
(x) (a) (a-1) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C i _ 6アルキ ル基、 ハロゲン原子おょぴ アルコキシ基から選ばれる 1ないし 3個の置換 基で置換されていてもよい C 6— 1 4ァリール基 （例、 フエニル） 、
(a- 2)芳香族複素環基 （例、 ピリジル、 フリル） 、 および
(a - 3) C 3一 1 0シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） 、
力 ら選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい アルキル基、 (b〉C 3_1 0シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） 、
(c) (C- 1〉ハロゲン原子、 および
(c-2) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい 0ト6アルキ ル基、
力、ら選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい 0 6_1 4ァリール基 (例、 フエ二ノレ） 、 および
(d) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい アルキル基で 置換されていてもよい C 6一 1 4ァリールスルホニル基 （例、 フエニルスルホニ ル） 、
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよい力ルパモイル基、
(xi) (a)ヒドロキシ基おょぴハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で 置換されていてもよい 6アルキル基、 (b) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C 6—1 4ァリール基 (例、 フエニル） 、
(c)カノレポキシ/レ基、 および
(d) C 6アルコキシ一カルボニル基、
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基 （例 ォキサゾリル、 チアゾリル、 イミダゾリル、 ベンゾチアゾリル、 ォキサジァゾリ ル） 、
(xii) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい — 6アルキル基で 置換されていてもよい芳香族複素環一ォキシ基 （例、 ピリジルォキシ） 、 (xii W C s— i。シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） 、 および
(b)ォキソ基
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基 (例、 ピロリジニル、 モルホリニル、 ジヒドロイソインドリル） 、 および ( ）。^ 6アルコキシ基；
(16) C 2—6アルキ二/レオキシ基 （例、 ェチュルォキシ、 2—プロピニルォキ シ） ；
(17) C g-i。シクロアルキル一 アルキルォキシ基 （例、 シクロプロピル メチル才キシ） ；
(18) アルキルチオ基 （例、 メチルチオ、 ェチルチオ） ；
(19) 以下の（i)ないし (xvii)から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されてい てもよぃァミノ基
(i)ヒドロキシ基おょぴ (^ アルコキシ一カルボ-ル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C — 6アルキル基、
(ii) C 6— 1 4ァリール基 （例、 フエ二ノレ） 、
）。7ー1 3ァラルキル基 （例、 ベンジル） 、
(iv) (a)ヒドロキシ基、
(b)カルボキシル基、 (c) C 6一 1 4ァリール基 （例、 フエニル） 、
(d) C i— 6アルコキシ一力ルポニル基、
^ C i— 6アルキル一カルボニルォキシ基 （例、 ァセチルォキシ、 tert—プ チルカルポニルォキシ） 、
(f) 06_1 4ァリールスルホニル基 （例、 フエニルスルホ -ル） 、
(g) 6アルコキシ一カルボ-ル基、 C 6— 1 4ァリール一カルボニル基およ ぴ C 6_1 4ァリ一ルスルホニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されて いてもよいアミノ基、
(h)ハロゲン原子、 および
ω芳香雄素環基 （例、 ピリジル） 、
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい アルキル一力 ルポュル基、
(V) C 1― 6アルコキシ一力ルポ二ル基、
(vi) (a) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。ト6アルキル基 および
0 スルファモイル基、
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 6_1 4ァリール一 カノレボニゾレ基 （例、 ベンゾィ/レ） 、
(vii) C 7_1 3ァラルキル一カルボ-ル基 （例、 ベンジルカルポュル、 フエネチル カノレポニル） 、
(viii) (a)ヒドロキシ基、
(b)力ルポキシル基、
(c) Cト6アルコキシ一カルボ二ル基、
(d) C — 6アルコキシ一カルボニル基、 C 6 _ 4ァリール一力ルポ-ル基お よび C 6_ 1 4ァリ一ルスルホニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換され ていてもよいアミノ基、.
(e)ォキソ基、 および (f) 1ないし 3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい。 ― 6アルキル 基、
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 3 _ i 0シクロアル キル一カルボニル基 （例、 シクロプロピルカルボニル、 シクロへキシルカルボ二 ル） 、
(ix) 1ないし 3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい アルキル基で置 換されていてもよい芳香族複素環一カルボニル基 （例、 フロイル） 、
(X)ォキソ基 置換されていてもよい非芳香族複素環基 （例、 1 , 3—ジヒドロ ― 2 H—ィソィンドール一 2—ィル基） およびハロゲン原子から選ばれる 1ない し 3個の置換基で置換されていてもよい C — 6アルキルスルホニル基、
(xi) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい 6アルキル基およ ぴハロ +ゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 6 - 1 4ァリ—ルスルホ -ル基 (例、 ベンゼンスノレホニノレ、 トルエンスルホニル、 1 一ナフタレンス レホニ/レ、 2一ナフタレンスノレホニノレ) 、
(xii) C 7_1 3ァラルキルスルホニル基 (例、 ペンジノレスノレホニノレ) 、
(xiii) C 3— 1 0シクロアルキルスルホ -ル基 （例、 シクロプロピルスルホニル） 、
(xiv) 1ないし 3個の — 6アルキル基で置換されていてもよい芳香族複素環一 スルホ -ル基 (例、 イソキサゾリルスルホニル） 、
(xv) - C O N 6 R 7
(式中、 R 6および R 7は、 同一または異なって、 それぞれ以下の (a)ないし (f) から選ばれるカゝ、
(a)水素原子、
(b)以下の (b-1)ないし (b - 4)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されて いてもよい。 6アルキル基
(b— 1)ヒドロキシ基、
(b - 2)カルボキシル基、
(b-3) C x _ 6アルコキシ一力ルポ二ル基、 および (b - 4) C ^ 6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルパモイル 基 （例、 メチルカルパモイル） 、
(c)以下の（C- 1)ないし（c - 5)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されて いてもよい C 6— 14ァリール基 （例、 フエニル、 1—ナフチル、 2—ナフチル） (c-1)ヒドロキシ基およぴハ口ゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基 で置換されていてもよい C — 6アルキル基、
(c-2)力ルポキシル基、
(c-3) C 6アルコキシ一カルボ二ル基、
(C- 4)カルパモイル基、 および
. (c-5) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい アルコキ シ基、
(d) C 7— 1 3ァラルキル基 (例、 ベンジル) 、
— 6アルコキシ基、 および
(f) C 7— 1 3ァラルキルォキシ基 （例、 ベンジルォキシ) 、 あるいは
R 6および R 7は、 隣接する窒素原子と共に、 置換されていてもょレ、含窒素複素 環 （例、 ピロリジン） を形成する） 、
(xvi) 1ないし 3個の C s— i。シクロアルキル基で置換されていてもよい ァ ルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基、 および
(xvii) (a)カルボキシル基、
(W C i— 6アルコキシ—カルポニル基、 および
(c) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されてレ、てもよい C丄 _ 6アルキル 基で置換されていてもよい C 7— 1 3ァラルキル基、
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環一力 ルポニル基 （例、 ピぺラジュルカルポニル） ；
(20) 。 6アルキル—カルポニル基；
(21) — 6アルコキシ一カルボニル基； (22) C7_137ラルキルォキシ一カルボニル基 （例、 ベンジルォキシカルポ二 ル） ；
(23) アルキルスルフィニル基 （例、 メチノレスノレフィニノレ） ；
(24) C i— 6アルキルスルホニル基；
(25) 丄— 6アルキル基、 C6一 14ァリール基 （例、 フエニル） 、 C7— 13ァラル キル基 （例、 ベンジル） および芳香族複素環一。 6アルキル基 （例、 フルフリ ル） から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよい力ルバモイル基；
(26) C6_14ァリールォキシ基 （例、 フエノキシ） ；
(27) 1ないし 3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい C 6アルキル基、 カルボキシル基おょぴ C 6アルコキシ一カルボニル基から選ばれる 1ないし 3 個の置換基で置換されていてもよい C 7— 13ァラルキルォキシ基 （例、 ベンジル ォキシ） ；
(28) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい 6アルキル基お ょぴハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい芳 香族複素環—ォキシ基 （例、 ピリジルォキシ） ；
(29) トリ一 C i _ 6アルキルーシリルォキシ基 （例、 トリメチルシリルォキシ、 トリェチルシリ /レオキシ、 tert―プチノレジメチルシリルォキシ） ；
(30) ホルミル基；および
(31) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい Ci_6アルキルスル ホニルォキシ基；
力 ら選ばれる 1ないし 5個 （好ましくは 1ないし 3個） の置換基で置換されてい てもよい、 C6— 14ァリール基 （好ましくはフエニル） であり ；カつ
R3a、 R 4 aおよび R 5 aが水素原子である；
ィ匕合物 (2 a) 。
[化合物 F]
R2a'が、 (1) ニトロ基；
(2) 力ノレボキシノレ基；
(3) — 3アルキレンジォキシ基；
(4) 以下の（i)ないし (viii)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換された C 6アルキル基
(i)カルボキシル基、
(ii)ヒドロキシ基、
(iii) C i— 6アルコキシ一カルボニル基、
(iv) C 6_1 4ァリール基 （例、 フエエル） および C 7— 1 3ァラルキル基 （例、 ベン ジル） から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルパモイル基、
(V) C アルキル一カルボニル基でモノまたはジ置換されていてもよいァミノ 基、 ·
(vi) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C 6_1 47リール基 (例、 フエニル） で置換されていてもよい芳香族複素環基 （例、 才キサジァゾリ ル） 、
(vii)非芳香族複素環基 （例、 ピペリジノ） 、 および
(vi ii) 1ないし 3個の C i一 6アルコキシ一力ルポニル基で置換されていてもよい 非芳香族複素環一カルボ-ル基 （例、 ピロリジニルカルポ-ル、 ピぺラジュルカ ルポュル） ；
(5) 力ルポキシル基および 6アルコキシ一カルボ二ル基から選ばれる 1な いし 3個の置換基で置換されていてもよい C 2-6アルケニル基 （例、 ェテニル、 1—プロぺ-ル ) ；
(6) 1ないし 3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい C 2-6アルキニル基 (例、 ェチュル、 1一プロビュル） ；
(7) 以下の（i)ないし（ix)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていて もよい C 6— 1 4ァリール基 （例、 フエ二ノレ、 ナフチル） (i) ヒドロキシ基およびハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換 されていてもよい アルキル基、
(ii)ホルミル基、
(iii)シァノ基、
(iv)カルボキシル基、
(V)カルパモイル基、
(vi)ハロゲン原子、
(vii) C 6アルキル一カルボニル基、
(viii) C i— 6アルキルスルホ-ル基、 および
(ix) C i _ 6アルキル一力ルポニル基およぴ。 6アルキルスルホニル基から選ば れる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
(8) C 7— 1 3ァラルキル基 （例、 ベンジル） ；
(9) 以下の（i)ないし (V)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていて もよい芳香族複素環基 （例、 フリル、 チェニル、 ォキサジァゾリル、 ピリジル、 ピリミジニル）
(i) 1ないし 3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい アルキル基、
(ii)カルボキシル基、
(iii) C 3— 1 0シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） 、
(iv)ハロゲン原子、 および
(V)ホルミル基；
(10) 以下の（i)ないし（iii)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されてい てもよい非芳香族複素環基 （例、 ピペラジニル、 ォキサゾリジニル、 ピロリジニ ル、 イミダゾリジニル）
(i) (a)ヒドロキシ基、
(b) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい アルキル基お よぴノヽ口ゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 6一 1 4ァリール基、 および (C)芳香族複素環基 （例、 ピリジル） 、
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい d_6アルキル基、
(ii)ォキソ基、 および
(iii) C — 6アルキル—カルボニル基；
(11) 以下の（i)ないし (xii)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換された C 1 6アルコキシ基
(i)シァノ基、
(ii)カルボキシル基、
(iii) 6アルキル基、
(W C i-eアルコキシ—カルボニル基、
(c) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されて 、てもよい C 丄 _ 6アルキル基 で置換されていてもよい C 6_1 47リール一カルボ二ル基、 および
(d) C 6— i 4ァリ一ルスルホニル基、
力 選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(iv) C 6— 1 4ァリールォキシ基 （例、 フエノキシ） 、
(V) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C 7_ 1 3ァラルキルォキ シ基 （例、 ベンジル才キシ） 、
(vi) Cト6アルキル一カルボニル基、
(vii) C i— 6アルコキシ一カルボ二ノレ基、
(viii) (a) (a-1) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C 丄_6アル キル基、 ハロゲン原子おょぴ アルコキシ基から選ばれる 1ないし 3個の置 換基で置換されていてもよい C 6_1 4ァリール基 （例、 フエ-ル） 、
(a - 2)芳香族複素環基 （例、 ピリジル、 フリル） 、 および
(a - 3) 03— 0シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） 、
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい — 6アルキル基、
(b) C 0シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） 、
(c) (c- 1)ハロゲン原子、 および (c-2) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい アル キル基、
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 6_1 4ァリール基 (例、 フエニル） 、 および
(d) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい アルキル 基で置換されていてもよい C 6一 1 4ァリ一ルスルホュル基 （例、 フエニルスルホ ニル） ゝ
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよい力ルバモイル基、
(ix) (a)ヒドロキシ基おょぴハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で 置換されていてもよい 6アルキル基、
(b) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C 6 _1 4ァリール基 (例、 フエニル） 、
(c)力/レポキシル基、 および
(c C i— eアルコキシ一カルボニル基、
力 ら選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基 （例 ォキサゾリル、 チアゾリル、 イミダゾリル、 ベンゾチアゾリル、 ォキサジァゾリ ル） 、
(X) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されて!/、てもよい C _ 6アルキル基で置 換されていてもよい芳香族複素環一ォキシ基 （例、 ピリジルォキシ） 、
(xi) (a) C 3_ 1 0シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） 、 および
(b)ォキソ基
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基 (例、 ピロリジニル、 モルホリニル、 ジヒドロイソインドリル） 、 および (xi C i— 6アルコキシ基；
(12) C 2—6アルキニルォキシ基 （例、 ェチュルォキシ、 2—プロピ-ノレォキ シ） ； (13) C3— 10シクロアルキル一 一 6アルキルォキシ基 （例、 シク プロピル メチル才キシ） ；
(14) 。^6アルキルチオ基 （例、 メチルチオ、 ェチルチオ） ；
(15) 以下の（i)ないし (xvii)から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されてい てもよぃァミノ基
(i)ヒドロキシ基おょぴ アルコキシ一カルボ-ル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい 6アルキル基、
(ii) C6— 14ァリール基 （例、 フエニル） 、
(iii) C7— 13ァラルキル基 （例、 ベンジル） 、
(iv) (a)ヒドロキシ基、
(b)カルボキシル基、
(c) C6— 14ァリール基 （例、 フエニル） 、
(d) C — 6アルコキシ一力ルポニル基、
(e) C卜 6アルキル一カルボニルォキシ基 (例、 ァセチルォキシ、 tert—プ チルカルポ二/レオキシ) 、
(：)C6_14ァリールスルホニル基 （例、 フエニルスルホュル） 、
(g) C i— 6アルコキシ一力ルポニル基、 C 6_14ァリール一カルボ-ル基およ ぴ C 6一 14ァリ一ルスルホエル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されて いてもよいアミノ基、
(h)ハロゲン原子、 および
(i)芳香纖素環基 （例、 ピリジル） 、
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されてレ、てもよい C i _6アルキル一力 ルボニル基、
(V) C 6アルコキシ一カルボ-ル基、
(vi) (a) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい Ci-eアルキル基、 および
(b)スルファモイル基、 から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 6— 1 47リール一 カルボニル基 （例、 ベンゾィル） 、
(vii) C 7— 1 3ァラルキル一カルボニル基 （例、 ベンジルカルポュル、 フエネチル 力ルポニル） 、
(viii) (a)ヒドロキシ基、
(b)力ルポキシル基、
(C) C i— 6アルコキシ一カルボ二ル基、
( C — 6アルコキシ一力ルポ-ル基、 C 6— 4ァリール一カルボニル基お よび C 6一 1 4ァリ一ルスルホニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換され ていてもよいアミノ基、
(e)ォキソ基、 および
(f) 1ないし 3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい アルキル 基、 '
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C s _ i 0シクロアル キル一力ルポニル基 （例、 シクロプロピル力ルポニル、 シクロへキシルカルボ- ル） 、
(ix) 1ないし 3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい — 6アルキル基で置 換されていてもよい芳香族複素環一力ルポニル基 （例、 フロイル） 、
(X)ォキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基 （例、 1， 3—ジヒドロ 一 2 H f ソィンドール一 2—ィル基） およびハロゲン原子から選ばれる 1ない し 3個の置換基で置換されていてもよい 6アルキルスルホニル基、
(xi) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C _ 6アルキル基およ ぴハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 6 ― 1 4ァリールスルホニル基 （例、 ベンゼンスルホ -ル、 トルエンスルホニノレ、 1 —ナフタレンス/レホニ/レ、 2—ナフタレンスルホニル） 、
(xii) C 7— 1 3ァラルキルスルホニル基 （例、 ベンジルスルホニル） 、
(xii C ^。シクロアルキルスルホニル基 （例、 シクロプロピルスルホニル） 、 (xiv) 1ないし 3個の アルキル基で置換されていてもよい芳香族複素環一 スルホニル基 （例、 イソキサゾリルスルホニル） 、
(XV)— CONR6R7
(式中、 R6および R7は、 同一または異なって、 それぞれ以下の (a)ないし (f) から選ばれるか、
(a)水素原子、
(b)以下の (b-l)ないし (b - 4)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されて いてもよい Ci— 6アルキル基
(b-l)ヒドロキシ基、
(b-2)力ノレポキシノレ基、
(b-3) アルコキシ一力ルポニル基、 および
(b-4) C i _ 6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルパモイル 基 （例、 メチルカノレパモイル） 、
(c)以下の (c-1)ないし (C- 5)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されて いてもよい C6— 14ァリール基 （例、 フエニル、 1—ナフチル、 2—ナフチル）
(c-1)ヒドロキシ基おょぴハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基 で置換されていてもよい C 一 6アルキル基、
(c - 2)カルボキシル基、
(c-3) C i— 6アルコキシ一カルポニル基、
(c- 4)カルパモイル基、 および
(c-5) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい アルコキ シ基、
(d) C7— 13ァラルキル基 （例、 ベンジル） 、
）。 — 6アルコキシ基、 および
(f)C7_13ァラルキルォキシ基 （例、 ベンジルォキシ） 、 あるいは
R6および R7は、 隣接する窒素原子と共に、 置換されていてもよい含窒素複素 環 （例、 ピロリジン） を形成する） 、 (xvi) 1ないし 3個の C 3一 1 0シクロアルキル基で置換されていてもよい C i— 6ァ ルキル基でモノまたはジ置換されて!/、てもよ 、スルフ了モイル基、 および
(xvii) (a)カルボキシル基、
(b) C i— 6アルコキシ一力ルポニル基、 および
(c) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい アルキル 基で置換されていてもよい C 7— 1 3ァラルキル基、
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環一力 ルポニル基 （例、 ピペラジニルカルポニル） ；
(16) C 6アルキル一カルポニル基；
(17) C — 6アルコキシ一カルボニル基；
(18) C 7_ 1 3ァラルキルォキシ一カルボニル基 （例、 ベンジルォキシカルボ二 ル） ；
(19) C _ 6アルキルスルフィニル基 (例、 メチルスルフィエル） ；
(20) アルキルスルホニル基；
(21) 。卜 6アルキル基、 C 6— 14ァリール基 （例、 フエ-ル） 、 C 7— 1 3ァラル キル基 （例、 ベンジル） および芳香族複素環一 6アルキル基 （例、 フルフリ ル） カゝら選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルパモイル基；
(22) C 6一 1 4ァリールォキシ基 （例、 フエノキシ） ；
(23) 1ないし 3個のヒドロキシ基で置換された C i -eアルキル基、 カルボキシ ル基およぴじ丄 アルコキシ一カルボ-ル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基 で置換された 7_ 1 3ァラルキルォキシ基 （例、 ベンジルォキシ） ；
(24) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C i— 6アルキル基お ょぴハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい芳 香族複素環—ォキシ基 （例、 ピリジルォキシ） ；
(25) トリ一 — 6アルキルーシリルォキシ基 （例、 トリメチルシリルォキシ、 トリェチスレシリノレォキシ、 tert—プキクレ ヰ7レ、ン II
(26) ホルミル基；および (27) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい d_6アルキルスル ホニ /レ才キシ基；
カゝら選ばれる置換基をパラ位に有し、
さらに、 パラ位置換基以外に、 さらに
(1) ハロゲン原子；
(2) ヒドロキシ基；
(3) シァノ基；
(4) ニトロ基；
(5) 力ルポキシル基；
(6) ォキソ基；
(7) 3アルキレンジォキシ基；
(8) 以下の（i)ないし（ix)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていて もよい C i— 6アルキル基
(i)ハロゲン原子、
(ii)カルボキシル基、
(iii)ヒドロキシ基、
( ）。 — 6アルコキシ一カルボニル基、
(V) C 6一 1 4ァリール基 （例、 フエニル） および C 7一 1 3ァラルキル基 （例、 ベン ジル） カゝら選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルパモイル基. (vi) 6アルキル一カルポニル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ 基、
(vii) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C 64 4ァリール基 (例、 フエニル） で置換されていてもよい芳香族複素環基 （例、 ォキサジァゾリ ル） 、
(viii)非芳香族複素環基 （例、 ピペリジノ） 、 および (ix) 1ないし 3個の アルコキシ一カルポニル基で置換されていてもよい非 芳香族複素環一力ルポ-ル基 （例、 ピロリジニルカルポニル、 ピペラジニルカル ボニル） ；
(9) カルボキシル基および C — 6アルコキシ一カルボニル基から選ばれる 1な いし 3個の置換基で置換されていてもよい C 2— 6アルケニル基 （例、 ェテニル、
1—プ πぺニル ) ；
(10) 1ないし 3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい C 2_6アルキニル基 (例、 ェチュル、 1一プロピニル） ；
(11) 以下の（i)ないし（ix)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されてい てもよい C 6— 1 4ァリール基 （例、 フエ二ノレ、 ナフチル）
(i)ヒドロキシ基おょぴハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換 されていてもよい 一 6アルキル基、
(ii)ホルミ/レ基、
(iii)シァノ基、
(iv)カルボキシ/レ基、
(V)カルパモイル基、
(vi)ハロゲン原子、
(vii) C 6アルキル一カルボニル基、
(vii C ^eアルキルスルホ-ル基、 および
(ix) C i _ 6アルキル一カルボニル基おょぴ C アルキルスルホニル基から選ば れる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
(12) 3ァラルキル基 （例、 ベンジル） ；
(13) 以下の（i)ないし (V)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていて もよい芳香族複素環基 （例、 フリル、 チェ二ノレ、 ォキサジァゾリル、 ピリジル、 ピリミジニル）
(i) 1ないし 3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい — 6アルキル基、
(ii)カルボキシル基、 (iii) C 3— 1 0シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） 、
(iv)ハロゲン原子、 および
(V)ホルミル基；
(14) 以下の（i)ないし（iii)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されてい てもよい非芳香族複素環基 （例、 ピぺラジュル、 ォキサゾリジニル、 ピロリジ- ル、 イミダゾリジニル）
(i) (a)ヒドロキシ基、
(b) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい 0ト 6アルキル基お ょぴハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 6— 1 4ァリール基、 および
(c)芳香族複素環基 （例、 ピリジル） 、
カ ら選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C i_6アルキル基、
(ii)ォキソ基、 および
(iii) C 6アルキル一力ルポニル基；
(15) 以下の（i)ないし (xiv)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されてい てもよい C 6アルコキシ基
(i)ハロゲン原子、
(ii)ヒドロキシ基、
(iii)シァノ基、
(iv)カルボキシル基、
）（&) 0ト 6アルキル基、
(b) C i 6アルコキシ一力ルポニル基、
(c) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい アルキル基で 置換されていてもよい C 6— 1 4ァリ一ノレ一力ノレボュノレ基、 および
(d) C 6 4ァリ一ルスルホニル基、
力 選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(vi) C 6-1 47リールォキシ基 （例、 フエノキシ） 、 (vii) 1ないし 3個のハ口ゲン原子で置換されていてもよい C 7 _ 3ァラルキ/レオ キシ基 （例、 ベンジルォキシ） 、
(viii) C 6アルキル一カルボ-ル基、
(ix) Cト 6アルコキシ一カルボニル基、
(X) (a) (a-l) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。ト 6アルキ ル基、 ハロゲン原子および アルコキシ基から選ばれる 1ないし 3個の置換 基で置換されていてもよい 0 6_1 4ァリール基 （例、 フエ-ル） 、
(a— 2)芳香族複素環基 （例、 ピリジル、 フリル） 、 および
(a- 3) 034 0シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） 、
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C i—eアルキル基、
(b) C 3_1 0シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） 、
(c) (c- 1)ハロゲン原子、 および
(c-2) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい アルキ ル基、
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 6_1 4ァリール基 (例、 フエニル） 、 および
(d) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい 6アルキル基で 置換されていてもよい C 6_1 4ァリールスルホ-ル基 （例、 フエ-ルスルホェ ル） 、
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルパモイル基、
(xi) (a)ヒドロキシ基おょぴハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で 置換されていてもよい アルキル基、
(b) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C 6_1 4ァリール基 (例、 フエニル） 、
(c)力ルポキシル基、 およぴ
(d) C i—sアルコキシ一カルボ-ル基、 力 ら選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい芳香纏素環基 （例, ォキサゾリル、 チアゾリル、 イミダゾリル、 ベンゾチアゾリル、 ォキサジァゾリ ル） 、
(xii) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C — 6アルキル基で 置換されていてもよい芳香族複素環一ォキシ基 （例、 ピリジルォキシ） 、
(xiii) (a) C 3— 1 0シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） 、 および
(b)ォキソ基
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基 (例、 ピロリジ -ル、 モルホリニル、 ジヒドロイソインドリル） 、 および
(xivi C i— 6アルコキシ基；
(16) C 2—6アルキニルォキシ基 （例、 ェチュルォキシ、 2—プロピ-ルォキ シ） ；
(17) C g - i。シクロアルキル一 アルキルォキシ基 （例、 シクロプロピル メチルォキシ） ；
(18) じ 6アルキルチオ基 （例、 メチルチオ、 ェチルチオ） ；
(19) 以下の (i)ないし (xvi i)から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されてい てもよぃァミノ基
(i)ヒドロキシ基およぴじ丄 アルコキシ一カルボニル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい アルキル基、
(ii) C 6— 1 4ァリール基 （例、 フエニル） 、
(iii) C 7— 1 3ァラルキル基 （例、 ベンジル） 、
(iv) (a)ヒドロキシ基、
(b)カルボキシル基、
(c) C 6一 1 4ァリール基 （例、 フエニル） 、
(d) C 一 6アルコキシ一力ルポ二ル基、
6アルキル一カルボュルォキシ基 （例、 ァセチルォキシ、 tert—ブ チルカルボニルォキシ） 、 (f) C6— 14ァリールスルホ -ル基 （例、 フエニルスルホニル） 、
(g) Ci— 6アルコキシ一力ルポニル基、 C6— 14ァリ一ルーカルボ二ル基およ ぴ C 6_14ァリ一ルスルホニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されて いてもよいアミノ基、
(h)ハロゲン原子、 および
(i)芳香族複素環基 （例、 ピリジル） 、
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい Ci— 6アルキル一力 ノレポニル基、
(V) C 6アルコキシ一カルボニル基、
(vi) (a) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい アルキル基 および
(b)スルファモイル基、
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C6— 14ァリール一 カルボニル基 （例、 ベンゾィル) 、
(vii) C 7— 13ァラルキル—カルボニル基 (例、 ベンジルカルポニル、 フエネチル カルボニル) 、
(viii) (a)ヒドロキシ基、
(b)カルボキシル基、
(c) C 6アルコキシ一力ルポニル基、
((DC 一 6アルコキシ一力ルポニル基、 C6— 14ァリール一カルボニル基お ょぴ C6_147リールスルホニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換され ていてもよいアミノ基、
(e)ォキソ基、 および
(f) 1ないし 3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい C — 6アルキル 基、 から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C3_10シクロアル キル一力ルポニル基 （例、 シクロプロピルカルボ-ル、 シクロへキシルカルボ- ル） 、
(ix) 1ないし 3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい Ci_6アルキル基で置 換されていてもよい芳香族複素環一力ルポニル基 （例、 フロ'ィル） 、
(X)ォキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基 （例、 1， 3—ジヒドロ — 2 H—イソインドールー 2—ィル基） およびハロゲン原子から選ばれる 1ない し 3個の置換基で置換されていてもよい C i— 6アルキルスルホニル基、
(xi) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C — 6アルキル基およ ぴハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C6 一 14ァリールスルホ -ル基 （例、 ベンゼンスルホニル、 トルエンスルホニル、 1 一ナフタレンスルホニル、 2—ナフタレンス/レホニル) 、
(xii) C7— 13ァラルキルスルホニル基 (例、 ベンジルスルホニル) 、
(xiii) C3— 10シクロアルキルスルホ -ル基 （例、 シクロプロピルスルホニル） . (xiv) 1ないし 3個の 6アルキル基で置換されていてもよい芳香族複素環一 スルホニル基 (例、 イソキサゾリルスルホニル） 、
(xv)-CONR6R7
(式中、 R6および R7は、 同一または異なって、 それぞれ以下の（a)ないし (f) から選ばれるか、
(a)水素原子、
(b)以下の (b-1)ないし (b - 4)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されて いてもよい C i— 6アルキル基
(b-1)ヒ ドロキシ基、
(b- 2)カルボキシル基、
Figure imgf000228_0001
アルコキシ—カルポュル基、 および
(b-4) Cx_6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもょ ヽカルパモイル 基 （例、 メチルカルパモイル） 、 (c)以下の (c-1)ないし (c-5)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されて いてもよい C6— 14ァリール基 （例、 フエ二ノレ、 1一ナフチル、 2—ナフチル）
(c - 1)ヒドロキシ基おょぴハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基 で置換されていてもよい アルキル基、
(c- 2)カルボキシル基、
(c-3)。 6アルコキシ一力ルポ二ル基、
(c - 4)カルパモイル基、 および
(c-5) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい アルコキ シ基、 ^
(d)C7— 13ァラルキル基 （例、 ベンジル） 、
(e!iCi— 6アルコキシ基、 および
(f)C7— 13ァラルキルォキシ基 （例、 ベンジルォキシ） 、 あるいは
R6および R7は、 隣接する窒素原子と共に、 置換されていてもよい含窒素複素 環 （例、 ピロリジン） を形成する） 、
(xvi) 1ないし 3個の C3一 10シクロアルキル基で置換されていてもよい 6ァ ルキル基でモノまたはジ置換されていてもよぃスルファモイル基、 および (xvii) (a)力ルポキシル基、
(l Ci-eアルコキシ一カルボニル基、 および
(c) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい アルキル 基で置換されていてもよい C7_13ァラルキル基、
力、ら選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい非芳香纏素環一力 ルポニル基 （例、 ピペラジニルカルボニル） ；
(20) C丄 _ 6ァノレキノレーカルポニル基；
(21) 6アルコキシ一力ルポニル基；
(22) 07-13ァラルキルォキシ一カルボニル基 （例、 ベンジルォキシカルボ二 ル） ；
(23) 一 6アルキルスルフィエル基 （例、 メチルスルフィエル） ； (24) C i— 6アルキルスルホニル基；
(25) 。 6アルキル基、 C 6— 1 4ァリール基 （例、 フエニル） 、 C 7一 1 3ァラル キル基 （例、 ベンジル) および芳香族複素環—。 6アルキル基 （例、 フルフリ ル） 力、ら選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルパモイル基； (26) C 6_ 1 4ァリールォキシ基 （例、 フエノキシ） ；
(27) 1ないし 3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい C i— 6アルキル基、 カルボキシル基おょぴ C i-eアルコキシ一カルボニル基から選ばれる 1ないし 3 個の置換基で置換されていてもよい C 7_ i 3ァラルキルォキシ基 （例、 ベンジル ォキシ） ；
(28) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい アルキル基お ょぴハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい芳 香族複素環一ォキシ基 （例、 ピリジルォキシ） ；
(29) トリ一 — 6アルキルーシリルォキシ基 (例、 トリメチルシリルォキシ、 トリェチノレシリノレォキシ、 tert—ブチノレジメチルシ Vルォキシ》 ；
(30) ホルミル基；および
(31) 1ないし 3個のハ口ゲン原子で置換されてレ、てもよい C i _ 6アルキルスル ホニノレオキシ基；
から選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよいフエニル基である； 前記 [化合物 E] 。
[化合物 G]
R 2 a >が、
(1) 以下の（i)ないし（ix)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていて もよい C 6— 14ァリール基 （例、 フエ-ル、 ナフチル)
(i) ヒドロキシ基およびハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換 されていてもよい C — 6アルキル基、
(ii)ホルミル基、 (iii)シァノ基、
(iv)カルボキシル基、
(V)カルパモイル基、
(vi)ハロゲン原子、
(vii) C 6アルキル一カルボニル基、
(viii) C 6アルキルスルホニル基、 およぴ
(ix) Cエ アルキル一カルボニル基および C 6アルキルスルホニル基から選ば れる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
(2) 以下の（i)ないし（iii)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されてい てもよい非芳香族複素環基 （例、 ピぺラジュル、 ォキサゾリジニル、 ピロリジニ ル、 イミダゾリジニル）
(i) (a)ヒドロキシ基、
(b) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい 6アルキル基お ょぴハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 6 1 4ァリール基、 および
(C)芳香腿素環基 （例、 ピリジル） 、
力 ^選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい アルキル基、
(ii)ォキソ基、 および
(iii) C eアルキル—カルボニル基；
(3) 以下の（i)ないし (xii)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換された C 6アルコキシ基
(i)シァノ基、
(ii)カルボキシル基、
(iii) (a) C 6アルキル基、
(b) C i— 6アルコキシ一カルボ二ル基、
(c) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C i— 6アルキル基 で置換されていてもよい C 6 1 4ァリ一ルー力ルポニル基、 および (d) C 6— 4ァリ一ルスルホニル基、
力 選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(iv) C 6_1 4ァリールォキシ基 （例、 フエノキシ） 、
(V) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C 7—1 37ラルキルォキ シ基 （例、 ペンジノレ才キシ） 、
(vi) C 6アルキル—力ルポエル基、
(vii) C 6アルコキシ一力ルポ-ル基、
(viii) (a) (a-1) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C アル キル基、 ハロゲン原子およぴじ アルコキシ基から選ばれる 1ないし 3個の置 換基で置換されていてもよい c6一 1 4ァリール基 （例、 フエニル） 、
(a— 2)芳香族複素環基 （例、 ピリジル、 フリル） 、 および
(a-3) C 3—1 0シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） 、 から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい — 6アルキル基、 (1>)。3ー1 0シクロァルキル基 （例、 シクロプロピル） 、 - (c) (C- 1)ハロゲン原子、 および
(c-2) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C i— 6アル キル基、
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 6— 1 47リール基 (例、 フエュル） 、および
(d) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。 アルキル 基で置換されていてもよい C 6— J 4ァリールスルホニル基 （例、 フエニルスルホ ニル） ゝ
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよレヽカルパモイル基、
(ix) (a)ヒドロキシ基おょぴハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で 置換されていてもよい 0 ^ 6アルキル基、
(b) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C 6 _ i 4ァリール基 (例、 フエニル） 、 (C)カノレポキシル基、 および
(d) C i— 6アルコキシ一カルボニル基、
力 選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基 （例、 ォキサゾリル、 チアゾリル、 イミダゾリル、 ベンゾチアゾリル、 ォキサジァゾリ ル） 、
(X) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい アルキル基で置 換されていてもよい芳香族複素環一ォキシ基 （例、 ピリジルォキシ） 、
(xi) (a) C 3— 1 0シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） 、 および
(b)ォキソ基
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基 (例、 ピロリジニル、 モルホリニル、 ジヒドロイソインドリル） 、 および
(xi C ^eアルコキシ基；および
(4) 以下の（i)ないし (xvii)から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていて もよぃァミノ基
(i)ヒドロキシ基おょぴ C 6アルコキシ一カルボニル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい ァルキル基、
(ii) C 6— 1 4ァリール基 （例、 フエ二ノレ） 、
(iii) C 7— 1 3ァラルキル基 （例、 ベンジル） 、
(iv) (a)ヒドロキシ基、
(b)カルボキシノレ基、
(c) C 6— 14ァリール基 （例、 フエニル） 、
(d) Cェ— 6ァノレコキシ一カルボ二/レ基、
(6) 0 ^ 6アルキル一カルボ-ルォキシ基 （例、 ァセチルォキシ、 tert—ブ チルカルボ-ルォキシ） 、
(f) C 6— 147リールスルホュル基 （例、 フエニルスルホニル） 、 (g) C i— 6アルコキシ一カルボニル基、 C 6 1 4ァリール一力ルポエル基およ ぴ C 6_14ァリ一ルスルホニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されて いてもよいアミノ基、
(h)ハロゲン原子、 および
(i)芳香族複素環基 （例、 ピリジル） 、
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C _ 6アルキル一力 ルポ二ル基、
(V) C i— 6アルコキシ一カルボ-ル基、
(vi) (a) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい アルキル基 および
(b)ス/レファモイル基、
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 6 _ i 4ァリ一ルー 力ルポニル基 （例、 ベンゾィル） 、
(vii) C 7— 1 3ァラルキル一カルボニル基 (例、 ベンジルカルボニル、 フエネチル 力/レポニル） 、
(viii) (a)ヒドロキシ基、
(b)カルボキシル基、
(c) C 6アルコキシ一カルボニル基、
(d)じ 6アルコキシ一カルボニル基、 C 6 1 4ァリール一カルボニル基お ょぴ C 6 4ァリ一ルスルホ-ル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換され ていてもよいアミノ基、
(e)ォキソ基、 および
(f) 1ないし 3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい アルキル 基、
力 選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 3— i。シクロアル キル一力ルポ-ル基 （例、 シクロプロピルカルボニル、 シクロへキシルカルボ二 ル） 、 (ix) 1ないし 3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい 一 6アルキル基で置 換されていてもよい芳香族複素環一カルボニル基 （例、 フロイル） 、
0 ォキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基 （例、 1， 3—ジヒドロ ― 2 Η—ィソィンドール一 2—ィル基） およびハロゲン原子から選ばれる 1ない し 3個の置換基で置換されていてもよい C t一 6アルキルスルホ -ル基、
(xi) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C _ 6アルキル基およ ぴハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 6 —1 4ァリ一ルスルホ -ル基 （例、 ベンゼンスルホニル、 トルエンスルホニル、 1 —ナフタレンスノレホニノレ、 2—ナフタレンス/レホニ/レ） 、
(xii) C 7— 1 3ァラルキルスルホニル基 （例、 べンジルスルホニル） 、
Figure imgf000235_0001
。シクロアルキルスルホ -ル基 （例、 シクロプロピルスルホニル） ，
(xiv) 1ないし 3個の アルキル基で置換されていてもよい芳香族複素環一 スルホニル基 （例、 イソキサゾリルスルホニル） 、
(xv) - C O NR 6 R 7
(式中、 R 6および R 7は、 同一または異なって、 それぞれ以下の (a)ないし (f) から選ばれるか、
(a)水素原子、
(b)以下の (b- 1)ないし (b-4)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されて いてもよい。 6アルキル基
(b - 1)ヒ ドロキシ基、
(b-2)力ルポキシル基、
(b-3) C i— 6ァノレコキシ一力 /レポ二ノレ基、 および
(b-4) C丄 _ 6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもょ 、カルパモイル 基 （例、 メチルカルパモイル） 、
(c)以下の（C- 1)ないし (c-5)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されて いてもよい C 6— 1 4ァリール基 （例、 フエ二ノレ、 1—ナフチル、 2—ナフチル） (c-1)ヒドロキシ基おょぴハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3·個の置換基 で置換されていてもよい C i 6アルキル基、
(c-2)カルボキシル基、
(c-3) C 6アルコキシ一力ルポニル基、
(C- 4)カルパモイル基、 および
(c-5) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C — 6アルコキ シ基、
(d)C7— 13ア^ルキル基 （例、 ベンジル） 、
WCi アルコキシ基、 および
(f)C7_13ァラルキルォキシ基 （例、 ベンジルォキシ） 、 あるいは
R6および R7は、 隣接する窒素原子と共に、 置換されていてもよい含窒素複素 環 （例、 ピロリジン） を形成する） 、
(xvi) 1ないし 3個の Cs— i。シクロアルキル基で置換されていてもよい 6ァ ルキル基でモノまたはジ置換されていてもよぃスルファモイル基、 および (xvi i) (a)カルボキシル基、
(b) C 6アルコキシ—力ルポ二ル基、 およぴ
(c) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい d_6アルキル 基で置換されていてもよい C7_13ァラルキル基、
力 ら選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環一力 ルポニル基 （例、 ピペラジニルカルボニル） ；
力 ら選ばれる置換基をパラ位に有し、
パラ位置換基以外に、 さらに
(1) ハロゲン原子；
(2) ヒドロキシ基；および
(3) Ci アルコキシ基；
から選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよいフエ-ル基である； 前記 [化合物 F] 。 [化合物 H]
3- (2， 4 -ジクロロベンジル) -1- (4-ヒドロキシ- 4 -メチルシク口へキシル）ピロリジ ン- 2-オン （実施例 4 1 2A、 実施例 4 1 3 A) ；
N- (3 -クロ口 - 4- { [1- (5-ヒドロキシ- 2 -ァダマンチル) - 2 -ォキソピロリジン- 3 -ィ ル]メチル }フェ -ル) - N， - [4- (ヒドロキシメチル）フェ -ル]ゥレア （実施例 4 6 8 A) ；
Ν-(3' -ク口ロ- 4， -{ [1 - (5-ヒドロキシ- 2-ァダマンチル) - 2-ォキソピロリジン -3- ィル]メチル }ビフェニル- 3-ィル）メタンスルホンァミド （実施例 4 7 0 Α)； 1-(3 -ク口口— 4- { [1-(5-ヒドロキシ -2-ァダマンチル)一 2-ォキソピロリジン -3 -ィ ル]メチル }フエ-ル) - 3 - [4 - (トリフルォロメチル)ベンジル]ィミダゾリジン - 2- オン （実施例 5 1 O A) ；
2 - (3-ク口ロ- 4- { [1-(4-ヒドロキシ- 4 -メチルシク口へキシル ) -2 -ォキソピロリジ ン- 3-ィル]メチル }フエノキシ) - N-[4- (トリフルォロメチル)ベンジル]ァセトァ ミド （実施例 6 0 2A、 実施例 6 0 3 A) ；
3- (2-ク口口- 4- { [3- (4 -フルォロフエ-ル ) -1， 2， 4 -ォキサジァゾ一ル- 5 -ィル]メ トキシ }ベンジル) - 1- (4 -ヒドロキシ -4-メチノレシク口へキシル）ピロリジン - 2-ォ ン （実施例 6 1 9 A) ；
3- { [3-クロロ- 3，-（ヒドロキシメチル）ビフエ二ル- 4 -ィル]メチル } - 1 - (4 -ヒドロ キシ- 4-メチルシク口へキシル）ピロリジン- 2-オン （実施例 6 5 4A) ； またはその;^ 化合物 ( 1 ) 、 化合物 ( 2 ) および化合物 （2 a ) (以下、 これらをまとめて 本発明化合物と略称する がある） における塩としては、 薬理学的に許容され る塩が好ましく、 このような塩としては、 例えば、 無機塩基との塩、 有機基と の塩、 無機酸との塩、 棚酸との塩、 塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げ られる。 無 基との塩の好適な例としては、 ナトリウム塩、 カリウム塩等のアルカリ 金属塩；カルシウム塩、 マグネシウム塩等のアル力リ土類金属塩；アルミニウム 塩；アンモニゥム塩等が挙げられる。
有 基との塩の好適な例としては、 トリメチルァミン、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 エタノールァミン、 ジエタノールァミン、 トリエタノール ァミン、 ジシクロへキシノレァミン、 N， N—ジペンジノレエチレンジァミン等との 塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、 塩酸、 臭化水素酸、 硝酸、 硫酸、 リン酸等 との塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、 ギ酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 フマル酸、 シユウ酸、 酒石酸、 マレイン酸、 クェン酸、 コハク酸、 リンゴ酸、 メタンスルホ ン酸、 ベンゼンスルホン酸、 ρ—トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。 塩基' [4アミノ酸との塩の好適な例としては、 ァノレギニン、 リジン、 オノレニチン 等との塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸等と の塩が挙げられる。
本発明化合物のプロドラッグは、 生体内における生理条件下で酵素や胃酸等に よる反応により本発明化合物に変換する化合物、 すなわち酵素的に酸化、 還元、 加水 率等を起こして本発明化合物に変化する化合物、 胃酸等により加水分解等 を起こして本発明化合物に変化する化合物である。 本発明化合物のプロドラッグ としては、 本発明化合物のァミノ基がァシル化、 アルキル化、 リン酸ィ匕された化 合物 （例、 本発明化合物のァミノ基がエイコサノィル化、 ァラニル化、 ペンチル ァミノカルポニル化、 （5—メチルー 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4— ィル） メ トキシカノレポニル化、 テトラヒドロフラニル化、 ピロリジルメチル化、 ビバロイルォキシメチル化、 tert—ブチル化された化合物等） ；本発明化合物の ヒドロキシ基がァシル化、 アルキル化、 リン酸化、 ホウ酸化された化合物 （例、 本発明化合物のヒドロキシ基がァセチル化、 パルミトイル化、 プロパノィル化、 ピパロイル化、 サクシ-ル化、 フマリル化、 ァラニノレ化、 ジメチノレアミノメチ 7レ カルボ二ル化された化合物等） ；本発明化合物のカルボキシル基がエステル化、 アミド化された化合物 （例、 本発明ィ匕合物のカルボキシル基がェチルエステル化、 フエニルエステル化、 力ルポキシメチルエステル化、 ジメチルァミノメチルエス テル化、 ピパロィルォキシメチルエステル化、 エトキシカルボニルォキシェチル エステル化、 フタリジ/レエステル化、 （5—メチルー 2—ォキソ一 1， 3—ジォ キソレン一 4一ィル） メチルエステル化、 シク口へキシルォキシカルボ-ルェチ ルエステル化、 メチルアミドィ匕された化合物等） 等が挙げられる。 これらの化合 物は自体公知の方法によって本発明ィ匕合物から製造することができる。
また、 本発明化合物のプロドラッグは、 広川書店 1 9 9 0年刊 「医薬品の開 発」 第 7卷分子設計 1 6 3頁から 1 9 8頁に記載されているような、 生理的条件 で本発明化合物に変化するものであってもよい。
また、 本発明化合物は、 同位元素 （例、 ¾、 14C、 35S、 125 1等） 等で標識さ れていてもよい。
さらに、 本発明ィ匕合物は、 無水物であっても、 7和物であってもよい。
本発明化合物またはそのプロドラッグ （以下、 単に本発明化合物と略記するこ とがある） は、 毒性が低く、 そのまま、 または薬理学的に許容し得る担体等と混 合して医薬組成物とすることにより、 哺乳動物 （例、 ヒト、 マウス、 ラット、 ゥ サギ、 ィヌ、 ネコ、 ゥシ、 ゥマ、 プタ、 サル等） に対して、 後述する各種疾患の 予防または治療剤として用いることができる。
ここにおいて、 薬理学的に許容される担体としては、 製剤素材として慣用の各 種有機あるいは無機担体物質が用いられ、 固形製剤における賦形剤、 、滑沢剤、 結 合剤、 崩壌剤；液状製剤における溶剤、 溶解補助剤、 懸濁化剤、 等張化剤、 緩衝 剤、 無痛化剤等として配合される。 また必要に応じて、 防腐剤、 抗酸化剤、 着色 剤、 甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。
賦形剤の好適な例としては、 乳糖、 白糖、 D—マン-トール、 D—ソルビトー ル、 デンプン、 α化デンプン、 デキストリン、 結晶セルロース、 低置換度ヒドロ キシプロピルセルロース、 カルポキシメチルセルロースナトリゥム、 アラビアゴ ム、 プルラン、 軽質無水ケィ酸、 合成ケィ酸アルミニウム、 メタケイ酸アルミン 酸マグネシウム等が挙げられる。
滑沢剤の好適な例としては、 ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸力/レシ ゥム、 タルク、 コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤の好適な例としては、 α化デンプン、 ショ糖、 ゼラチン、 アラビアゴム、 メチノレセノレロース、 力 /レポキシメチノレセノレロース、 カノレボキシメチノレセノレロース ナトリウム、 結晶セルロース、 白糖、 D—マン-トール、 トレハロース、 デキス トリン、 プノレラン、 ヒ ドロキシプロピルセノレロース、 ヒ ドロキシプロピ /レメチノレ セルロース、 ポリビュルピロリ ドン等が挙げられる。
崩壊剤の好適な例としては、 乳糖、 白糖、 デンプン、 カルボキシメチルセル口 ース、 力ルポキシメチルセル口ース力ルシゥム、 クロス力ノレメロースナトリウム、 カルボキシメチルスターチナトリウム、 軽質無水ケィ酸、 低置換度ヒドロキシプ 口ピルセルロース等が挙げられる。
溶剤の好適な例としては、 ¾ 用水、 生理的食 ¾7 、 リンゲル液、 アルコール、 プロピレングリコーノレ、 ポリエチレングリコーノレ、 ゴマ油、 トウモロコシ油、 ォ リーブ油、 綿実油等が挙げられる。
、溶解補助剤の好適な例としては、 ポリエチレンダリコール、 プロピレンダリコ 一ノレ、 D—マンニトーノレ、 トレ ζヽロース、 安息香酸ベンジノレ、 エタノーノレ、 トリ スァミノメタン、 コレステロ一ノレ、 トリエタノーノレアミン、 炭酸ナトリウム、 ク ェン酸ナトリウム、 サリチル酸ナトリウム、 酢酸ナトリウム等が挙げられる。 懸濁化剤の好適な例としては、 ステアリルトリエタノールァミン、 ラウリル硫 酸ナトリウム、 ラウリルアミノプロピオン酸、 レシチン、 塩化ベンザルコニゥム、 塩化べンゼトニゥム、 モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えば、 ポ リビニルアルコール、 ポリビニルピロリ ドン、 カルポキシメチルセルロースナト リウム- メチルセノレロース、 ヒ ドロキシメチノレセ/レロース、 ヒドロキシェチノレセ ルロース、 ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子；ポリソルベート類、 ポリオキシエチレン硬ィ匕ヒマシ油等が挙げられる。
等張化剤の好適な例としては、 塩化ナトリウム、 グリセリン、 D—マンニトー ル、 D—ソルビトール、 プドウ糖等が挙げられる。
緩衝剤の好適な例としては、 リン酸塩、 酢酸塩、 炭酸塩、 クェン酸塩等の緩衝 液等が挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、 ベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤の好適な例としては、 パラォキシ安息香酸エステル類、 クロロブタノ一 ル、 ベンジルアルコール、 フエネチルアルコール、 デヒドロ酢酸、 ソルビン酸等 が挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、 亜硫酸塩、 ァスコルビン酸塩等が挙げられる。 着色剤の好適な例としては、 7溶性食用タール色素 （例、 食用赤色 2号おょぴ 3号、 食用黄色 4号および 5号、 食用青色 1号おょぴ 2号等の食用色素） 、 水不 溶性レーキ色素 （例、 前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩） 、 天然色素 (例、 3—カロチン、 クロロフィル、 ベンガラ） 等が挙げられる。
甘味剤の好適な例としては、 サッカリンナトリウム、 グリチルリチン酸二カリ ゥム、 アスパルテーム、 ステビア等が挙げられる。
前記医薬組成物の剤形としては、 例えば、 錠剤 （舌下錠、 口腔内崩壌錠を含 む） 、 カプセル剤 （ソフトカプセル、 マイクロカプセルを含む） 、 顆粒剤、 散剤、 トローチ剤、 シロップ剤、 乳剤、 懸濁剤等の経口剤；および龍剤 （例、 皮下注 射剤、 静脈内麵剤、 筋肉内麵剤、 内龍剤、 点滴剤） 、 外用剤 （例、 経 皮製剤、 軟膏剤） 、 坐剤 （例、 直腸坐剤、 膣坐剤） 、 ペレット、 経鼻剤、 経肺剤 (吸入剤） 、 点眼剤等の非経口剤が挙げられ、 これらはそれぞれ経口的あるいは 非経口的に安全に投与できる。
これらの製剤は、 速放性製剤または徐放'隨剤等の放出制御製剤 （例、 徐放性 マイクロカプセル） であってもよい。 医薬組成物は、 製剤技術分野において慣用の方法、 例えば、 日本薬局方に記載 の方法等により製造することができる。
なお、 医難成物中の本発明化合物の含量は、 剤形、 本発明化合物の投与量等 により異なるが、 例えば、 約 0. 1〜： L O O重量％である。
本発明化合物は、 優れた 11/3- HSD1阻害作用を有し、 哺乳動物 （例えば、 ヒト、 ゥシ、 ゥマ、 ィヌ、 ネコ、 サル、 マウス、 ラット等、 特にヒト） に対し、 各種疾 患の予防または治療剤として用いることができる。 また、 本発明化合物は、 選択 的な 113 - HSM阻害作用を有するため、 毒性 （例、 急性毒性、 慢性毒性、 心毒性、 癌原性、 遺伝毒性） が低く、 副作用も少ない。
本発明化合物は、 糖尿病 （例、 1型糖尿病、 2型糖尿病、 妊娠糖尿病） の予 防 ·治療剤；高脂血症 （例、 高トリグリセリド血症、 高コレステロール血症、 低 HD L血症、 食後高脂血症） の予防 ·治療剤；動脈硬化の予防 ·治療剤；耐糖能 不全 [I GT (Impaired Glucose Tolerance) ] の予防'治療剤；およぴ耐糖 能不全から糖尿病への 抑制剤として用いることができる。 - 糖尿病の判定基準については、 1999年に日本糖尿病学会から新たな判定基 準が報告されている。
この報告によれば、 糖尿病とは、 空腹時血糖値 （静脈血漿におけるグルコース 濃度） が 126mg/d 1以上、 75 g経ロブドウ糖負荷試験 (75 gOGT T) 2時間値 （静脈血漿におけるグルコース濃度） が S OOmgZd 1以上、 随 時血糖値 （静脈血漿におけるグルコース濃度） が SO OmgZd 1以上のいずれ かを示す状態である。 また、 上記糖尿病に該当せず、 つ、 「空腹時血糖値 （静 脈血漿におけるグルコース濃度） が 11 OmgZd 1未満または 75 g経口プド ゥ糖負荷試験 (75 gOGTT) 2時間値 （静脈血漿におけるグルコース濃度） が 140 m g d 1未満を示す状態」 （正常型） でない状態を、 「境界型」 と呼 ぶ。
また、 糖尿病の判定基準については、 1997年に ADA (米国糖尿病学会） から、 1998年に WHOから、 新たな判定基準が報告されている。 これらの報告によれば、 糖尿病とは、 空腹時血糖値 （静脈血漿におけるダルコ ース濃度) が 1 2 emgZd 1以上であり、 つ、 75 g経ロブドウ糖負荷試験 2時間値 （静脈血漿におけるグルコース濃度） が 20 Omg/d 1以上を示す状 態である。
また、 上記報告によれば、 耐糖能不全とは、 空腹時血糖値 （静 »漿における グルコース濃度） が 1 26 m g / d 1未満であり、 かつ、 75 g経ロブドウ糖負 荷試験 2時間値 （静脈血漿におけるグルコース濃度） が 1401118ノ(1 1以上 2 0 OmgZd 1未満を示す状態である。 さらに、 ADAの報告によれば、 空腹時 血糖値 （静 Ml漿におけるグルコース濃度） が l l OmgZd l以上 1 26mg ノ d l未満の状態を I FG (Impaired Fasting Glucose) と呼ぶ。 一方、 WH Oの報告によれば、 該 I FG (Impaired Fasting Glucose) のうち、 75 g経 ロブドウ糖負荷試験 2時間値 （静脈血漿におけるグルコース濃度） が 140mg ノ d 1未満である状態を I FG (Impaired Fasting Glycemia) と呼ぶ。
本発明化合物は、 上記した新たな判定基準により決定される糖尿病、 境界型、 耐糠能不全、 I FG (Impaired Fasting Glucose) およぴ I FG (Impaired Fasting Glycemia) の予防'治 としても用いられる。 さらに、 本発明化合 物は、 境界型、 耐糖能不全、 I FG (Impaired Fasting Glucose) または I F G (Impaired Fasting Glycemia) から糖尿病への進展を防止することもでき る。
本発明化合物は、 例えば、 糖尿病性合併症 [例、 神経障害、 腎症、 網膜症、 白 内障、 大血管障害、 骨減少症、 糖尿病性高浸雜昏睡、 感染症 （例、 呼吸器感染 症、 尿路感染症、 消化器感染症、 皮膚軟部組織感染症、 下肢感染症） 、 糖尿病性 壊疽、 口腔乾燥症、 聴髯の低下、 脳血管障害、 末梢血行障害] 、 肥満、 骨粗鬆症、 悪液質 （例、 癌性悪液質、 結核性悪液質、 糖尿病性悪液質、 血液疾患性赚質、 内分泌疾患性悪液質、 感染症性悪液質または後天 疫不全症候群による悪液 質） 、 脂肪肝、 高血圧、 多嚢胞性卵巣症候群、 腎臓疾患 （例、 糖尿病性ネフロパ シー、 糸球体腎炎、 糸球体硬化症、 ネフローゼ症候群、 高血圧'性腎硬化症、 末期 腎臓疾患） 、 筋ジストロフィー、 心筋梗塞、 狭心症、 脳血管障害 （例、 脳梗塞、 脳卒中） 、 糖代謝異常、 脂質代謝異常、 インスリン抵抗性症候群、 シンドローム
X、 メタボリックシンドローム （2型糖尿病、 耐糖能不全あるいはインスリン抵 抗'性の内、 少なくとも一つを有し、 肥満、 脂質代謝異常、 高血圧あるいは微量ァ ルブミン尿の内、 少なくとも 2つ以上を併せ持つ状態） 、 クッシング症候群、 高 インスリン血症、 高インスリン血症における知覚障害、 腫瘍 （例、 白血病、 乳癌、 前立腺癌、 皮膚癌） 、 過敏性腸症候群、 急性または慢性下痢、 炎症性疾患 （例、 慢性関節リウマチ、 変形性脊椎炎、 変形性関節炎、 腰痛、 痛風、 手術または外傷 後の炎症、 翻長、 神経痛、 咽喉頭炎、 膀胱炎、 肝炎 （非アルコール性脂肪性肝炎 を含む） 、 肺炎、 膝炎、 炎症性大腸疾患、 潰 大腸炎、 胃粘膜損傷 （ァスピリ ンにより引き起こされた胃粘膜損傷を含む） ) 、 内臓肥満症候群等の予防 ·治療 剤としても用いることができる。
本発明化合物は、 インスリン抵抗性の改善、 内臓脂肪の減少、 内臓脂肪蓄積の 抑制、 糖代謝改善、 脂質代謝改善、 酸化 L D L産生抑制、 リポタンパク代謝改善、 冠動脈代謝改善、 心血管合併症の予防または治療、 心不全合併症の予防または治 療、 血中レムナント低下、 無排卵症の予防または治療、 多毛症の予防または治療、 高アンドロゲン血症の予防または治療、 膝 （ 細胞） 機能改善、 腌 （/3細胞） 再 生、 脖 （]3細胞） 再生促進等にも用いられる。
本発明化合物は、 上記した各種疾患 （例、 心筋梗塞等の心血管イベント） の 2 次予防および進展抑制にも用いられる。
本発明化合物の投与量は、 投与対象、 投与ルート、 対象疾患、 症状等によって も異なる力 例えば、 成人の糖尿病患者に経口投与する 、 通常 1回量として 約 0. 0 1〜； L 0 O m gZk g体重、 好ましくは 0. 0 5〜 3 0 m g / k g体重、 さらに好ましくは 0. 1〜1 O m gノ k g体重であり、 この量を 1 B 1回〜 3回 投与するのが望ましい。
本発明化合物は、 糖尿病治療剤、 糖尿病性合併症治療剤、 高脂血症治戲 lj、 降 圧剤、 抗肥満剤、 利尿剤、 化学療法剤、 免疫療法剤、 抗血栓剤、 骨粗鬆症治療剤、 抗痴呆剤、 勃起不全改善剤、 尿失禁 ·頻尿治讓、 排尿困難治療剤等の薬剤 （以 下、 併用薬剤と略記する） と組み合わせて用いることができる。 この際、 本発明 ィ匕合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、 これらを投与対象に対し、 同時に投 与してもよいし、 時間差をおいて投与してもよい。 さらに、 本発明化合物と併用 薬剤とは、 それぞれの活性成分を含む 2種類の製剤として投与されてもよいし、 両方の活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。
併用薬剤の投与量は、 臨床上用いられている用量を基準として適宜選択するこ とができる。 また、 本発明化合物と併用薬剤の配合比は、 投与対象、 投与ルート、 対象疾患、 症状、 組み合わせ等により適宜選択することができる。 例えば、 投与 対象がヒ トである場合、 本発明化合物 1重量部に対し、 併用薬剤を 0 . 0 1〜1 0 0重量部用いればよい。
なお、 糖尿病治麵としては、 例えばインスリン製剤 （例、 ゥシ、 プタの膝臓 から抽出された動物ィンスリン製剤；大腸菌またはィーストを用い、 遺伝子工学 的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鈴；プロタミンィンスリン亜 鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体 （例、 I N S— 1 ) 、 経口インスリ ン製剤） 、 インスリン抵抗性改善剤 （例、 ピオグリタゾンまたはその塩 （好まし くは塩酸塩） 、 ロシグリタゾンまたはその塩 （好ましくはマレイン酸塩） 、 レグ リキサン (Reglixane) (JTT- 501)、 ネトグリタゾン (Netoglitazone) (MCC- 555)、 DR F - 2593、 KRP- 297、 R- 119702、 リポグリタゾン（Rivoglitazone) (CS- 011)、 FK- 614、 W099ノ 58510に記載の化合物 （例えば、 （E)- 4 - [4 - (5-メチル- 2-フエ二/レ- 4-ォキ サゾリルメトキシ)ベンジルォキシィミノ] -4 -フエ-ル酪酸） 、 W001/38325に記 载の化合物、 テサグリタザ一ル (Tesaglitazar) (AZ - 242)、 ラガグリタザール (Rag aglitazar) (丽- 622)、 ムラグリタザ一ル (Muraglitazar) (BMS- 298585)、 0N0- 5816、 ェダグリタゾン (Edaglitazone) (BM- 13- 1258)、 メタグリダセン (Metaglidasen) (M BX- 102)、 ナベグリタザール (Naveglitazar) (LY - 519818)、 MX- 6054、 LY-510929, パラグリタゾン (Balaglitazone) (丽 -2344)、 T - 131またはその塩、 THR- 0921) 、 P PARyァゴ-スト、 ΡΡ γアンタゴニスト、 ΡΡΜγ / αデュアルァゴニスト、 α— ダルコシダーゼ阻害剤 （例、 ボグリポース、 ァカルボース、 ミグリトール、 エミ ダリテート） 、 ビグアナイド剤 （例、 フェンホノレミン、 メトホ /レミン、 プホノレミ ンまたはそれらの塩 （例、 塩酸塩、 フマー/レ酸塩、 コノヽク酸塩） ) 、インスリン 分泌促進剤 [スルホニルゥレア剤 （例、 トルプタミド、 ダリベンクラミド、 ダリ クラジド、 クロルプロパミド、 トラザミド、 ァセトへキサミド、 グリクロビラミ ド、 グリメピリ ド、 ダリピザイド、 ダリブゾーノレ） 、 レパグリニド、 セナグリュ ド、 ナテグリニド、 ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物] 、 GPR40ァゴ 二スト、 GLP- 1受容体ァゴニスト [例、 GLP- 1、 GLP- 1MR剤、 篇- 2211、 AC- 2993 (e xendin— 4)、 BIM— 51077、 Aib (8， 35) hGLP— 1 (7， 37) N¾、 CJC—1131] 、 アミリンァゴ 二スト （例、 プラムリンチド） 、 フォスフォチ口シンフォスファターゼ阻害剤 (例、 パナジン酸ナトリウム） 、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害剤 （例、 N VP— DPP— 278、 PT— 100、 P 32/98, ヴィルダグリプチン (Vil dagliptin) (LAF-237)、 P 93 Z 01、 TS-021、 シタグリプチン フォスフエ一 ト（Sitagliptin phosphate) (MK - 431)、 サクサグリプチン（Saxagliptin) (BMS-477 118)、 E— 3024、 T— 6666 (TA-6666)、 823093、 825964、 815541) 、 3ァゴニスト (例、 A J— 9677) 、 糖新生阻害剤 （例、 グリコーゲンホスホリラーゼ阻害 剤、 グルコース一 6—ホスファターゼ阻害剤、 ダルカゴン拮抗剤） 、 SGLT
(sodium-glucose cotransporter) 阻害剤 （例、 T— 109 5) 、 11 — HSD1阻 害薬 （例、 BVT-3498) 、 アジポネクチンまたはその作動薬、 IKK阻害薬 （例、 A S-2868) 、 レブチン抵抗性改善薬、 ソマトスタチン受容体作動薬 （例、 W001/252 28、 W003/42204, W098/44921, W098/45285, W0"/22735に記載の化合物） 、 グル コキナーゼ活性化薬 （例、 Ro- 28-1675) 等が挙げられる。
糖尿病性合併症治療剤としては、 例えば、 アルドース還元酵素阻害剤 （例、 ト ルレスタツト、 ェパルレスタツト、 ゼナレスタツト、 ゾポルレスタツト、 ミナル レスタツト、 フィダレスタツト （SNK—860) 、 ラニレスタツト （AS— 3 20 1) 、 CT- 1 1 2) 、 神経栄養因子およびその増加薬 （例、 N'GF、 NT 一 3、 BDNF、 WOO 1/143 72に記載のニューロトロフィン産生'分泌 促進剤 （例、 4— ( 4—クロ口フエニル） 一2— （2—メチルー 1一イミダゾリ ル） 一 5— [ 3— （2—メチルフエノキシ） プロピル] ォキサゾ一ル） ) 、神経 再生促進薬 （例、 Y— 1 2 8 ) 、 P K C阻害剤 （例、 ルポキシスタウリン メシ レート（ruboxistaurin mesylate； L Y— 3 3 3 5 3 1 ) ) 、 AG E阻害剤 （例、 ALT946、 ピマゲジン、 N-フエナシノレチアゾリゥム ブロマイド （ALT766) 、 ALT- 711、 EX0-226, ピリドリン （Pyridorin) 、 ピリドキサミン） 、活性酸素消去薬 (例、 チォクト酸） 、 脳血管拡翻 （例、 チアプリ ド、 メキシレチン） 、 ソマト スタチン受容体作動薬 （例、 BIM23190) 、 アポトーシスシグナルレギユレ一ティ ングキナーゼ- 1 (ASK - 1) 阻害薬が挙げられる。
高脂血症治療剤としては、 例えば、 HMG— CoA還元酵素阻害剤 （例、 プラパス タチン、 シンパスタチン、 口パスタチン、 ァトルパスタチン、 フノレパスタチン、 ピタパスタチン、 ロスパスタチンまたはそれらの塩 （例、 ナトリウム塩、 カルシ ゥム塩） ) 、 スクアレン合成酵素阻害剤 （例、 W0 9 7ノ 1 0 2 2 4に記載の化 合物、 例えば、 N— [ [ (3R, 5S) - 1 - (3-ァセトキシ- 2， 2-ジメチルプロピル) - 7-ク 口ロ- 5 - (2， 3-ジメトキシフエエル)— 2-ォキソ -1， 2, 3, 5-テトラヒドロー 4， 1 -べンゾ ォキサゼピン - 3-ィル] ァセチル] ピぺリジン- 4-酢酸） 、 フイブラート系化合物 (例、 ベザフイブラート、 クロフイブラート、 シムフイブラート、 クリノフイブ ラート） 、 A C AT阻害剤 （例、 ァパシマイブ （Avasimibe) 、 エフルシマイプ (Eflucimibe) ) 、 陰イオン交換樹脂 （例、 コレスチラミン） 、 プロブコール、 ニコチン酸系薬剤 （例、 ニコモール（nicomol)、 ニセリ トロール（nicer itrol) ) ヽ ィコサペント酸ェチル、 植物ステロール （例、 ソイステロール (SOysterol)、 ガ ンマオリザノール（γ— oryzanol) ) 等が挙げられる。
降圧剤としては、 例えば、 アンジォテンシン変換酵素阻害剤 （例、 カプトプリ ル、 ェナラプリル、 デラプリル） 、 アンジォテンシン II受容体拮抗剤 （例、 力 ンデサルタン シレキセチル、 口サルタン、 ェプロサルタン、 パルサルタン、 テ ルミサルタン、 ィルベサルタン、 タソサルタン、 1-[ [2，- (2， 5-ジヒドロ- 5-ォキ ソ - H-1, 2, 4-ォキサジァゾ一ル- 3-ィル）ビフエ二ル- 4-ィル]メチル ] -2-ェトキ シ -1H-ベンズイミダゾール- 7-カルボン酸） 、 カルシウム拮抗剤 （例、 マ-ジピ ン、 二フエジピン、 アムロジピン、 エホニジピン、 ユカレジピン） 、 カリウムチ ヤンネル開口薬 （例、 レプクロマカリム、 L- 27152、 AL 0671、 NIP- 121) 、 クロ 二ジン等が挙げられる。
抗肥満剤としては、 例えば、 中枢性抗肥満薬 （例、 デキスフェンフルラミン、 フェン: /レラミン、 フェンテルミン、 シプトラミン、 アンフエプラモン、 デキサ ンフエタミン、 マジンド一ノレ、 フエ二/レブ口/ ノ一ノレアミン、 クロべンゾレック ス； MCH受容体拮抗薬 （例、 SB- 568849 ； SNAP- 7941； W001/82925および W001/878 34に記載の化合物） ；ニューロぺプチド Y拮抗薬 （例、 CP- 422935) ；カンナビ ノイド受容体拮抗薬 （例、 SR- 141716、 SR-147778) ；グレリン拮抗薬） 、 膊リノく ーゼ阻害薬 （例、 オルリスタツト、 ATL- 962) 、 /3 3ァゴニスト （例、 AJ-9677) - ペプチド性食欲抑制薬 （例、 レブチン、 CNTF (毛様体神経栄養因子） ） 、 コレシ ストキュンァゴ-スト （例、 リンチトリブト、 FPL- 15849) 、 摂食抑制薬 （例、 P-57) 等が挙げられる。
利尿剤としては、 例えば、 キサンチン誘導体 （例、 サリチル酸ナトリウムテオ プロミン、 サリチル酸カルシウムテオプロミン） 、 チアジド系製剤 （例、 ェチア ジド、 シクロペンチアジド、 トリクロ^ "メチアジド、 ヒドロクロ口チアジド、 ヒ ド口フルメチアジド、 ベンチルヒドロクロ口チアジド、 ペンフルチジド、 ポリチ アジド、 メチクロチアジド） 、 抗アルドステロン製剤 (例、 スピロノラタトン、 トリアムテレン） 、炭酸脱水酵素阻害剤 （例、 ァセタゾラミド） 、 クロルべンゼ ンスノレホンアミド系製剤 （例、 クロノレタリドン、 メフノレシド、 インダパミド） 、 ァゾセミド、 イソソルビド、 エタクリン酸、 ピレタニド、 ブメタニド、 フロセミ ド等が挙げられる。
化学療法剤としては、 例えば、 アルキル化剤 （例、 サイクロフォスフアミド、 ィフォスフアミド） 、 代謝^:剤 （例、 メソトレキセ一ト、 5—フルォロゥラシ ルまたはその誘導体） 、 抗癌性抗生物質 （例、 マイトマイシン、 アドリアマイシ ン） 、植物由来抗癌剤 （例、 ビンクリスチン、 ビンデシン、 タキソール） 、 シス ブラチン、 カルポプラチン、 エトポシド等が挙げられる。 なかでも' 5—フルォロ ゥラシル誘導体であるフルツ口ンぁるいはネオフルツ口ン等が好ましい。
免疫療法剤としては、 例えば、 微生物または細菌成分 （例、 ムラミルジぺプチ ド誘導体、 ピシパニーノレ） 、免疫増強活性のある多糖類 （例、 レンチナン、 シゾ フイラン、 クレスチン） 、 遺伝子工学的手法で得られるサイト力イン （例、 イン ターフェロン、 インターロイキン （I L) ) 、 コロニー刺激因子 （例、 顆粒球コ ロニー刺激因子、 エリスロポエチン） 等が挙げられ、 なかでも I L— 1、 I L - 2、 I L— 1 2等のインタ一ロイキンが好ましい。
抗血栓剤としては、 例えば、 へパリン （例、 へパリンナトリウム、 へパリン力 ルシゥム、 ダルテパリンナトリウム（dalteparin sodium) ) 、 ヮルフアリン （例、 ヮルフアリンカリウム） 、抗トロンビン薬 （例、 アルガトロパン（argatroban) ) 、 血栓溶解薬 （例、 ゥロキナーゼ（urokinase)、 チソキナーゼ（tisokinase)、 アル テプラーゼ (alteplase)、 ナテプラーゼ (nateplase)、 モンテプラ一ゼ (monteplas e)、 パミテプラーゼ (pamiteplase) ) 、 血小板聽抑制薬 （例、 塩酸チクロビジ ン (ticlopidine hydrochloride)、 シロスタゾーノレ (cilostazol)、 ィコサペント 酸ェチノレ、 ベラプロス卜ナトリウム (beraprost sodium)、 塩酸サノレポグレラート (sarpogrelate hydrochloride) ) 等力挙げられる。
骨 症治療剤としては、 例えば、 ァ /レファカノレシドーノレ (alfacalcidol) 、 カノレシトリオ一ノレ (calcitriol) 、 ェノレカ トニン （elcatonin) 、 サケカノレシト ニン （calcitonin salmon) 、 エストリオ一ノレ (estriol) 、 ィプリフラボン （i priflavone) 、 ノ ミドロン酸ニナトリウム (pamidronate disodium) 、 アレンド 口ン酸ナトリゥム水和物 (alendronate sodium hydrate) 、 ィンカドロン酸ニナ トリウム （incadronate disodium) 、 リセドロン酸ニナトリウム （risedronate disodium) 等が挙げられる。
抗痴呆剤としては、 例えば、 タクリン （tacrine) 、 ドネぺジル (donepezil) 、 リバスチグミン （rivastigmine) 、 ガランタミン （galanthamine) 等が挙げられ る。 勃起不全改善剤としては、 例えば、 アポモノレフイン （apomorphine) 、 タエン 酸シルデナフィル （sildenafil citrate) 等が挙げられる。
尿失禁 ·頻尿治療剤としては、 例えば、 塩酸フラボキサート （flavoxate hydr ochloride) 、 塩酸ォキシプチニン （oxybutynin hydrochloride) 、 塩酸プロピ ベリン (propiverine hydrochloride) 等が挙 ifられる。
排尿困難治療剤としては、 例えば、 アセチルコリンエステラーゼ阻害薬 （例、 ジスチグミン) 等が挙げられる。
さらに、 動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤、 すなわち、 シクロォキシゲナーゼ阻害剤 （例、 インドメタシン） 、 プロゲステロン誘導体 (例、 メゲステロールアセテート） 、 糖質ステロイド （例、 デキサメサゾン） 、 メトク口プラミド系薬剤、 テトラヒドロカンナビノール系薬剤、 脂肪代謝改善剤 (例、 エイコサペンタエン酸） 、 成長ホルモン、 I G F— 1、 あるいは悪液質を 誘導する因子である TN F— c¾、 L I F、 I L—6、 オンコスタチン Mに対する 抗体等も本発明化合物と併用することができる。
併用薬剤は、 好ましくはインスリン製剤、 インスリン抵抗' |4改善剤、 a—ダル コシダーゼ阻害剤、 ビグアナイド剤、 インスリン分泌促進剤 （好ましくはスルホ ニノレゥレア剤） 等である。
上記併用薬剤は、 2種以上を適宜の割合で組み合せて用いてもよい。
本発明化合物が併用薬剤と組み合せて使用される場合には、 お互いの剤の量は、 それらの剤の反対効果を考えて安全な範囲内で低減できる。 特に、 インスリン抵 抗性改善剤、 インスリン分泌促進剤 （好ましくはスルホニルゥレア剤） およぴビ グアナイド剤は通常の投与量よりも低減できる。 したがって、 これらの剤により 引き起こされるであろう反対効果は安全に防止できる。 それに加えて、 糖尿病性 合併症治 «lj、 高脂血症治 、 降圧剤の投与量は低減でき、 その結果、 これら の剤により引き起こされるであろう反対効果は効果的に防止できる。 以下に、 本発明化合物の製造法を説明する。 本発明化合物は、 自体公知の方法、 例えば、 以下に詳述する製造法 1〜5、 あ るいはこれらに準ずる方法に従って、 製造することができる。
反応式中における略図中の化合物の記号は、 特に記載のな 、限り前記と同意義 を示す。 また、 Z 1 Z 2、 Z 3、 M、 RA1、 RA2は以下の意味を有する。
Z 1は脱離基を示し、 具体的には、 ハロゲン原子 （好ましくは、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 ヒドロキシ基、 ハロゲン化されていてもよい 6アルキルスルホ二 /レオキシ基 （例、 メタンスルホニルォキシ、 エタンスルホ-ルォキシ、 トリフル ォロメタンスルホニルォキシ） 、 一 6アルキルチォ基 （例、 メチルチオ、 ェチ ルチオ） 等が挙げられる。
Z 2は脱離基を示し、 具体的には、 ハロゲン原子 （好ましくは、 塩素、 臭素） 、 ヒドロキシ基；あるいは、 電子求引性基 （例、 ハロゲン、 ニトロ基） をそれぞれ 有していてもよいフエ-ルォキシ基 （例、 フエニルォキシ、 2， 3， 4 , 5 , 6 —ペンタクロロフエニノレオキシ、 4一二トロフエエノレオキシ） 、 （コ /ヽク酸イミ ド一 1—ィル） ォキシ基または （ベンゾチアゾール一 2—ィル） チォ基等の活性 エステル基を形成する基等が挙げられる。
Z 3は脱離基を示し、 具体的には、 ハロゲン原子 （好ましくは、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 ヒドロキシ基、 ハロゲン化されていてもよい C i— 6アルキルスルホ二 ルォキシ基 （例、 メタンスルホニルォキシ、 エタンスルホニルォキシ、 トリフル ォロメタンスルホ二ルォキシ） 、 。 6アルキルチオ基 （例、 メチルチオ、 ェチ ルチオ） 等が挙げられる。 また L 2がカルボニル基の場合、 Z 3としては、 水素 原子、 6アルキル基 （この^^、 R 2と環を形成していてもよい） 、 C x_6 アルコキシ基等が挙げられる。
Mは金属を示し、 具体的には、 マグネシウム、 リチヴム、 亜鉛等が挙げられる。 RA 1および RA2は、 水素原子または置換基を示す。 当該置換基としては、 前 述した、 R 3で示される 「置換基」 や、 環 Aで示される 「置換されていてもよい 含窒素 4ないし 7員非芳香族複素環」 における 「含窒素 4ないし 7員非芳香族複 素環」 が有していてもよい置換基が挙げられる。 Rcは前記 Raとして例示した置換されていてもよい炭化水素基を示す。
pは 1ないし 4の整数を示す。
qは 0ないし 3の整数を示す。
rは 0ないし 2の整数を示す。
sは 1ないし 3の整数を示す。
[製造法 1 a ]
本発明化合物のうち、 化合物 (V) は、 例えば、 以下に示す方法により製造す ることができる。
Figure imgf000252_0001
(III)
_ RA1
0. ノ |_2-R2
N-(CH2)p
Figure imgf000252_0002
(IV) (V) 本製造法では、 化合物 (I) と化合物 （I I) を反応させて、 化合物 (I I I) を製造し、 ィ匕合物 （I I I) を塩基を用いて環ィ匕して、 化合物 (IV) を製 造した後、 ィ匕合物 (I V) と R2— L2— Z3で示されるィ匕合物を塩基の存在下で 反応させて、 ィ匕合物 (V) を製造することができる。
化合物 (I) は、 一級ァミン、 置換ヒドラジン等であり、 市販品を用いること ができる。 また、 ィ匕合物 (I) は、 還元的ァミノ化反応等の自体公知の方法 （例 えば、 テトラへドロン レターズ， 42， 4257 (200 1) ；ジヤーナル ォプ オーガニック ケミストリ一， 46， 4376 (1 98 1) ；第四版実験 化学講座， 第 20卷， 279頁 （1 9 92) 丸善；等に記載の方法） により製造 することもできる。
ィヒ合物 （I I) は、 例えば、 カルボン酸、 カルボン酸ハロゲン化物等の市販品 を用いることができる。 また、 化合物 （I I) は、 カルボン酸の活性化等の自体 公知の方法 （第四版実験化学講座， 第 22卷， 1頁， 1 15頁 （19 92) 丸 善；等に記載の方法） により製造することもできる。
化合物 (I I I) の製造において、 Z 2がハロゲン原子の場合、 塩基の存在下 で反応を行うことができる。 該塩基としては、 例えば、 アミン類 （例、 トリェチ ルァミン、 N, N—ジィソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 4—ジメチルアミ ノビリジン） 、炭酸アルカリ金属塩 （例、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸 セシウム） 等が挙げられる。 中でも、 トリェチルァミン、 N, N—ジイソプロピ ルェチルァミン、 ピリジン、 4 -ジメチルァミノピリジン等が好ましい。
該塩基の使用量は、 ィ匕合物 （I) 1当量に対して、 通常、 0. 1ないし 100 当量、 好ましくは 1ないし 10当量である。
本反応は、 例えば、 エーテル系溶媒、 ハロゲン化炭化水素系溶媒、 二トリル系 溶媒、 ピリジン、 芳香族系溶媒、 エステル系溶媒、 アミド系溶媒等の溶媒中で行 われる。 これらの溶媒は、 二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。 中で も、 テトラヒドロフラン、 ジクロロメタン、 ピリジン等が好ましい。
反応温度は、 通常、 0 °Cないし 1 00 °C、 好ましくは 0ないし 40。(：程度であ る。
反応時間は、 例えば、 0. 5時間ないし 1日である。
ィ匕合物 (I I I) の製造において、 Z2がヒドロキシ基の場合、 縮合剤 （例、 1ーェチルー 3— ( 3， 一ジメチルァミノプロピル） 力ノレポジィミド （E D C I) 、 1， 3—ジシクロへキシノレ力ノレポジイミ ド （DCC) 、 ビス （2—ォキソ —3—ォキサゾリジニル） ホスフィン酸クロリド （BOP— C 1) 、 （ベンゾト リァゾールー 1—ィルォキシ） トリピロリジノホスホニゥムへキサフルォロホス フェート （PyBOP) ) を用いて反応を行うことができる。 中でも、 EDC I、 BOP— C l、 PyBOP等が好ましい。
該縮合剤の使用量は、 化合物 （1) 1当量に対して、 通常、 1ないし 10当量、 好ましくは 1ないし 3当量である。
本反応において、 反応促進を目的として、 N—ヒドロキシコハク酸イミド （H OS u) 、 N—ヒドロキシベンゾトリアゾール （HOB t) 、 ァミン類 （例、 ト リエチルァミン、 N， N—ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 4一ジメチ ルァミノピリジン） 等の添加剤を、 縮合剤と組み合わせて用いてもよい。
該添加剤の使用量は、 化合物 (I) 1当量に対して、 通常、 0. 1ないし 10 0当量、 好ましくは 0. 1ないし 10当量である。
本反応は、 通常、 不活性溶媒 （例、 エーテル系溶媒、 ハロゲン化炭ィ匕水素系溶 媒、 ュトリル系溶媒、 アミド系溶媒） 中で行われる。 これらの溶媒は、 二種以上 を適宜の割合で混合して用いてもよい。 中でも、 テトラヒドロフラン、 ジクロロ メタン、 ァセトニトリル等が好ましい。
反応温度は、 通常、 0 °Cないし 100。C、 好ましくは 0 °Cないし 40 °c程度で める。
反応時間は、 例えば、 0. 5時間ないし 3日である。
ィ匕合物 （I I I) の製造において、 Z 2がフエ-ルォキシ基、 （コハク酸イミ ドー 1—ィル） ォキシ基、 （ベンゾチアゾール一2—ィル） チォ基等の活性エス テル基を形成する基の 塩基の存在下で反応を行うことができる。 該塩基と しては、 例えば、 アミン類 （例、 トリェチノレアミン、 N, N—ジィソプロピルェ チルァミン、 ピリジン、 4—ジメチルァミノピリジン） 、 炭酸アル力リ金属塩 (例、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸セシウム） 等が挙げられる。 中でも、 トリェチルァミン、 N， N—ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 4—ジメ チルァミノピリジン等が好ましい。 該驢の使用量は、 化合物 (I) 1当量に対して、 通常、 0. 1ないし 100 当量、 好ましくは 1ないし 10当量である。
本反応は、 例えば、 エーテル系溶媒、 ハロゲン化炭化水素系溶媒、 二トリル系 溶媒、 ピリジン、 芳香族系溶媒、 エステル系溶媒、 アミド系溶媒等の溶媒中で行 われる。 これらの溶媒は、 二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。 中で も、 テトラヒドロフラン、 ジクロロメタン、 ピリジン等が好ましい。
反応温度は、 通常、 0 °Cないし 100 °C、 好ましくは 0ないし 40 °C程度であ る。
反応時間は、 例えば、 .0. 5時間ないし 1日である。
化合物 (IV) の製造において、 ィ匕合物 (I I I) の Z1がハロゲン原子また はハロゲン化されていてもよい C i _ 6アルキルスルホニルォキシ基の場合、 塩基 を用いて反応を行うことができる。
該塩基としては、 例えば、 水素化アルカリ金属 （例、 水素化ナトリウム、 水素 ィ匕カリウム） 、 有機リチウムアミド （例、 リチウムジイソプロピルアミド、 リチ ゥムジシクロへキシルアミド、 リチウムビス （トリメチルシリノレ） アミド） 、 ァ ミン類 （例、 トリェチノレァミン、 ピリジン、 4—ジメチルァミノピリジン、 N， N—ジイソプロピルェチルァミン、 1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥン デカー 7—ェン （DBU) ) 、 7]酸化アルカリ金属 （例、 水酸化ナトリウム、 水 酸化力リウム） 、 炭酸アル力リ金属塩 （例、 炭酸力リウム、 炭酸ナトリウム） 、 アルカリ金属 アルコキシド （例、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウムェ小 キシド、 カリウム tert—プトキシド） 等が挙げられる。 中でも、 水素化ナトリ ゥム等の水素化アルカリ金属やリチウムビス （トリメチルシリル） アミド等の有 機リチウムアミドが好ましい。
該塩基の使用量は、 ィ匕合物 (I I I) 1当量に対して、 通常、 1ないし 10当 量、 好ましくは 1ないし 3当量である。 また、 塩基以外に、 ョゥ化ナトリウム、 ョゥ化カリゥム等の添加剤を共存させ てもよい。 該添加剤の使用量は、 ィ匕合物 (I I I) 1当量に対して、 通常、 0. 1ないし 3当量、 好ましくは 0. 1ないし 1当量である。
本反応は、 例えば、 アミド系溶媒、 エーテノレ系溶媒、 ハロゲン化炭化水素系溶 媒、 二トリル系溶媒、 芳香族系溶媒等の溶媒中で行われる。 これらの溶媒は、 二 種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。 中でも、 N， N—ジメチルホルム アミド、 テトラヒドロフラン、 キシレン等が好ましい。
反応温度は、 通常、 一 78。Cないし 100°C、 好ましくは 0°Cないし 80°Cで あ 。
反応時間は、 例えば、 0. 5時間ないし 3日間である。
化合物 (I V) の製造において、 ィ匕合物 （I I I) の Z1がヒドロキシ基の場 合、 ハロゲン化試薬を用いて該ヒドロキシ基をハロゲン原子に変換した後、 前述 の方法に従い、 ィ匕合物 (I V) を製造することもできる。
該ハロゲン化試薬としては、 例えば、 塩ィ匕チォニル、 臭化チォニル、 三塩化リ ン、 五塩化リン、 ォキシ塩化リン、 四臭ィ匕炭素等が挙げられる。
該ハロゲン化試薬の使用量は、 化合物 (I I I) 1当量に対して、 通常、 1な いし 100当量、 好ましくは 1ないし 10当量である。
本反応は、 通常、 不活性灘 （例、 エーテル系溶媒、 ハロゲン化炭化水素系溶 媒、 芳香族系溶媒等） 中もしくは無溶媒下で行われる。 これらの溶媒は、 二種以 上を適宜の割合で混合して用いてもよい。 中でも、 テトラヒドロフラン、 トルェ ン、 四塩化炭素等が好ましい。
反応温度は、 通常、 一 20 °Cないし 200 °C、 好ましくは 0 °Cないし 100 °C である。
反応時間は、 例えば、 0. 5時間ないし 1 6時間である。
また、 化合物 （I I I) の Z1がヒドロキシ基の^ 8\ ハロゲン化されていて もよい アルキルスルホニルクロリ ド （例、 メタンスルホニルクロリド、 ェ タンスルホユルク口リ ド、 トリフルォロメタンスルホニルク口リ ド） 等を用いて 該ヒドロキシ基をハ口ゲン化されていてもよい C _ 6アルキルスルホ二ルォキシ 基等に変換した後、 前述の方法に従い、 該化合物 (I V) を製造することもでき る。
該ハロゲン化されていてもよい d— 6アルキルスルホニルクロリドの使用量は、 化合物 (I I I) 1当量に対して、 通常、 1ないし 100当量、 好ましくは 1な いし 10当量である。
本反応は、 通常、 不活性溶媒 （例、 エーテル系溶媒、 ハロゲン化炭ィ匕水素系溶 媒、 芳香族系溶媒等） 中もしくは無溶媒下で行われる。 これらの溶媒は、 二種以 上を適宜の割合で混合して用いてもよい。 中でも、 テトラヒドロフラン、 トルェ ン、 四塩化炭素等が好ましい。
ハロゲン化されていてもよい d— 6アルキルスルホニルクロリドと化合物 (I
I I) の反応において、 必要に応じて塩基を使用してもよい。
該塩基としては、 例えば、 アミン類 （例、 トリェチノレアミン、 N， N—ジイソ プロピルェチルァミン、 ピリジン、 4ージメチルァミノピリジン） 、炭酸アル力 リ金属塩 （例、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸セシウム） 等が挙げられる。 中でも、 トリェチルァミン、 N, N—ジィソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 4—ジメチルァミノピリジン等が好ましい。
反応温度は、 通常、 ー20°Cないし 200。C、 好ましくは 0°Cないし 100°C である。
反応時間は、 例えば、 0. 5時間ないし 16時間である。
また、 ィ匕合物 (I I I) の Z1がヒドロキシ基の^ \ 光延反応 （例えば、 テ トラへドロン レターズ， 34， 1639 (1993) 、 テトラへドロン レタ —ズ， 35， 5081 (1994) 、 テトラへドロン レターズ， 36, 253 1 (1995) 、 テトラへドロン レターズ， 37， 2549 (1996) 、 ジ ヤーナル ォブ メディシナノレ ケミストリー， 44， 2933 (2001) ； 等に記載の方法） によって、 化合物 (IV) を製造することもできる。 化合物 (I I I) の z1が 6アルキルチオ基の場合、 自体公知の方法 （例 えば、 ジャーナノレ ォプ メディシナノレ ケミストリー， 44, 2933 (20 01) ；等に記載の方法） により、 ヨウ化メチル等のアルキル化剤を用いて、 ス ルホニゥム塩へと変換した後に、 塩基を用いて閉環して、 ィ匕合物 (I V) を製造 することができる。
該塩基としては、 例えば、 有機リチウムアミド （例、 リチウムジイソプロピル アミド、 リチウムジシクロへキシ アミド、 リチウムビス （トリメチノレシリ /レ） アミド） 、 水素化アルカリ金属 （例、 7素化ナトリウム、 水素ィ匕カリウム） 、 ァ ミン類 （例、 ピリジン、 4ージメチルァミノピリジン、 Ν， Ν—ジイソプロピル ェチルァミン、 1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデ力一 7—ェン （D BU) ) 、 水酸化アルカリ金属 （例、 水酸化ナトリウム、 7酸化カリウム） 、 炭 酸アルカリ金属塩 （例、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム） 、 アルカリ金属 6 ァノレコキシド (例、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシド、 カリウム t ert—ブトキシド） 等が挙げられる。 中でも、 リチウムビス (トリメチルシリ ル） アミド等の有機リチウムアミドゃ水素化ナトリクム等の水素化アルカリ金属 が好ましい。
該塩基の使用量は、'化合物 (I I I) 1当量に対して、 通常、 1ないし 10当 量、 好ましくは 1ないし 3当量である。
本反応は、 例えば、 アミド系溶媒、 エーテル系溶媒、 ハロゲン化炭化水素系溶 媒、 二トリル系溶媒、 ピリジン、 へキサメチルリン酸トリアミド等の溶媒中で行 われる。 これらの溶媒は、 二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよレ、。 中で も、 N， N—ジメチノレホ/レムアミド、 テトラヒドロフラン、 へキサメチルリン酸 トリアミド等が好ましい。 反応温度は、 通常、 一 78 °Cないし 150 °C、 好ましくは 0 °Cないし 80 で ある。
反応時間は、 例えば、 0. 5時間ないし 3日間である。 化合物 (V) は、 化合物 (IV) と R 2— L 2— Z 3で示される化合物を塩基の 存在下で反応させることにより、 製造することができる。
R2—L2— Z^¾、 例えば、 ハロゲン化アルキル、 アルデヒド、 ケトン、 エス テル、 酸ハロゲン化物、 酸無水物等の求電子試薬である。 これらは市販品を用い ることができる。 また、 自体公知の方法 （例えば、 第四版実験化学講座， 第 19 卷， 416頁， 460頁 （1992) 丸善；第四版実験化学講座， 第 21卷， 1 頁、 149頁， (1992) 丸善；第四版実験化学講座， 第 22卷， 43頁、 1 15頁、 127頁， （1992) 丸善；等に記載の方法） により製造することも できる。
該化合物 R2— L2— Zの使用量は、 化合物 (IV) 1当量に対して、 通常、 1ないし 10当量、 好ましくは 1ないし 3当量である。
該:^ ¾としては、 例えば、 有機リチウムアミド （例、 リチウムジイソプロピル アミド、 リチウムジシクロへキシ^ "アミド、 リチウムビス （トリメチノレシリノレ） アミド） 、 水素化アルカリ金属 （例、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム） 、 水 酸化アルカリ金属 （例、 水酸化ナトリゥム、 7酸化 リゥム） 、 アルカリ金属 C 6アルコキシド （例、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシド、 力リウ ム tert—ブトキシド） 等が挙げられる。 中でも、 リチウムジイソプロピルアミ ド、 リチウムビス （トリメチルシリル） アミド等の有機リチウムアミドが好まし い。
該塩基の使用量は、 化合物 (IV) 1当量に対して、 通常、 1ないし 10当量、 好ましくは 1ないし 3当量である。
本反応は、 通常、 不活性溶媒 （例、 エーテル系溶媒、 芳香族系溶媒、 へキサメ チルリン酸トリアミド等） 中で行われる。 これらの溶媒は、 二種以上を適宜の割 合で混合して用いてもよい。 中でも、 テトラヒドロフラン、 トノレェン、 へキサメ チルリン酸トリアミド等が好ましい。
反応温度は、 通常、 ― 78°Cないし 100°C、 好ましくは一 78°Cないし 3 0°Cである。 反応時間は、 例えば、 0. 5時間ないし 16時間である
[製造法 1 b]
本発明化合物のうち、 化合物 (VI I I) は、 例えば、 以下に示す方法により 製造することができる。
Figure imgf000260_0001
Figure imgf000260_0002
本製造法では、 化合物 (I) と化合物 (VI) とを反応させて、 化合物 (VI I) を製造し、 化合物 (VI I) を塩基により閉環して、 化合物 （VI I I) を 製造することができる。
化合物 (VI I) は、 例えば、 前記製造法 1 aにおける化合物 (I I I) の製 造 （Z 2がヒドロキシ基の ^の製造） と同様にして製造することができる。 化合物 (VI I I) の製造において、 ィ匕合物 (VI I) の Z1がヒドロキシ基 の^、 前記製造法 1 aにおける化合物 (I V) の製造と同様にして、 該ヒドロ キシ基をハ口ゲン原子またはハ口ゲンィ匕されて 、てもよい C i _ 6アルキルスルホ ニルォキシ基へと変換し、 次いで、 塩基を用いて閉環することにより、 ィ匕合物
(VI I I) を製造することができる。 また、 化合物 (VI I) を前述の光延反 応に付して化合物 (VI I I) を製造することもできる。 ィ匕合物 (VI I) の Z1が C — 6アルキルチォ基の場合、 前記製造法 l aにお ける化合物 (IV) の製造 （Z1が 6アルキルチオ基の の製造） と同様 にして化合物 (VI I I) を製造することができる。 [製造法 2]
また、 化合物 (VI I I) は、 例えば、 以下に示す方法によって製造すること もできる。
Figure imgf000261_0001
Figure imgf000261_0002
本製造法では、 化合物 (I X) と R1— 一 3で示される化合物を塩基の存 在下で反応させて、 化合物 （X) を製造した後、 得られた化合物 (X) と R2— L2— Z3で示される化合物を;^ Sの存在下で反応させて、 ィ匕合物 (VI I I) を製造することができる。
ィ匕合物 （X) は、 ィ匕合物 (I X) と R1— L1— Z3で示される化合物を塩基の 存在下で反応させることにより、 製造することができる。
ィ匕合物 (IX) としては、 例えば、 市販品を用いることができる。 あるいは、 自体公知の方法 （例えば、 第四版実験化学講座， 第 22卷， 182頁 （199 2) 丸善；等に記載の方法） により製造することもできる。 Ι^— Ι^-Ζ^ 例えば、 ハロゲン化アルキル等であり、 市販品を用いるこ とができる。 あるいは、 自体公知の方法 （例えば、 第四版実験化学講座， 第 1 9 卷， 41 6頁， 460頁 （1 992) 丸善；等に記載の方法） により製造するこ ともできる。
該化合物 Ri— L1— Ζ·3の使用量は、 化合物 （I X) 1当量に対して、 通常、 1ないし 10当量、 好ましくは 1ないし 3当量である。
該塩基としては、 例えば、 水素ィ匕アルカリ金属 （例、 7素化ナトリウム、 水素 ィ匕カリウム） 、 ァミン類 （例、 ピリジン、 4—ジメチルァミノピリジン、 N， N —ジイソプロピルェチルァミン、 1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデ 力一 7—ェン （DBU) ) 、 水酸化アルカリ金属 （例、 水酸ィ匕ナトリウム、 水酸 ィ匕カリウム） 、炭酸アルカリ金属塩 （例、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム） 、 ァ ルカリ金属 — 6アルコキシド （例、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウムェトキ シド、 カリウム tert—ブトキシド） 等が挙げられる。 中でも、 水素化ナトリウ ム等の水素化アル力リ金属、 炭酸力リゥム等の炭酸アル力リ金属塩が好ましい。 該塩基の使用量は、 化合物 (I X) 1当量に対して、 通常、 1ないし 10当量、 好ましくは 1ないし 3当量である。
本反応は、 例えば、 アミド系溶媒、 エーテル系溶媒、 ハロゲン化炭化水素系溶 媒、 二トリル系溶媒、 ピリジン、 芳香族系溶媒、 含水アセトン等の溶媒中で行わ れる。 これらの溶媒は、 二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。 中でも、 N, N—ジメチルホルムアミド、 テトラヒドロフラン等が好ましい。
反応温度は、 通常、 0°Cないし 1 50°C、 好ましくは 0°Cないし 100°Cであ る。
反応時間は、 例えば、 0. 5時間ないし 3日間である。
R1— L1— Z3が三級アルキルハロゲン化物、 例えば、 1一プロモアダマンタ ン等の^ iま、 銀塩 （例、 硫酸銀） を用いた三級アルキルハロゲン化物の活性ィ匕 によるアルキル化反応等の自体^！の方法 （例えば、 ジャーナル ォプ メディ シナル ケミストリー， 14， 535 (1971) ；等に記載の方法） により、 化合物 （X) を製造することもできる。
化合物 (VI I I) は、 化合物 （X) を用いて、 前記製造法 1 aにおける化合 物 （V) の製造と同様にして製造することができる。
[製造法 3 ]
また、 ィ匕合物 (VI I I) は、 例えば、 以下に示す方法によって製造すること もできる。
Figure imgf000263_0001
^■^-NH, (I)
Figure imgf000263_0002
本製造法では、 ィ匕合物 (XI) と R2— L2— Z3で示される化合物を塩基の存 在下で反応させて、 ィ匕合物 (XI I) を製造し、 ィ匕合物 (XI I) を化合物
(I) と反応させて、 ィ匕合物 (VI I I) を製造することができる。 あるいは、 化合物 (X I I) をアンモニアと反応させて、 化合物 (XI I I) を製造し、 得 られた化合物 (XI I I) と R1— L1— Z3で示される化合物を塩基の存在下で 反応させて、 化合物 (VI I I) を製造することができる。 ィ匕合物 (XI) は、 市販品を用いることができる。 あるいは、 自体公知の方法 (例えば、 第四版実験化学講座， 第 22卷， 83頁 （1992) 丸善；等に記載 の方法） により製造することもできる。
化合物 （XI I) は、 市販品を用いることもできる。 あるいは、 化合物 (X I) を用いて、 前記製造法 1 aにおける化合物 (V) の製造と同様の方法で製造 することができる。 また、 ィ匕合物 (X I I) は、 自体公知の方法 （例えば、 ジャ ーナル ォプ メディシナル ケミストリー， 35， 285 (1992) ；第四 版実験化学講座， 第 22卷， 83頁， （1992) 丸善；等に記載の方法） によ り製造することもできる。
ィ匕合物 (VI I I) は、 化合物 (XI I) を、 ィ匕合物 (I) を用いた開環一再 閉環反応等の自体公知の方法 （例えば、 テトラへドロン アシンメトリー， 10， 3877 (1999) ；等に記載の方法） に付することより製造することができ る。
あるいは、 ィ匕合物 (VI I I) は、 ィ匕合物 (X I I I) を用いて、 前記製造法 2における化合物 (X) の製造と同様の方法で製造することもできる。 ここで、 化合物 (XI I I) は、 化合物 (XI I) を、 アンモニアを用いた開環一再閉環 反応等の自体公知の方法 （例えば、 ジャーナル ォプ メデイシナル ケミスト リー， 35， 285 (1992) ；等に記載の方法） に付することより製造する ことができる。
[製造法 4 a]
本発明化合物のうち、 ィ匕合物 (XVI I) は、 例えば、 以下に示す方法によつ て製造することができる。 脱炭酸
Figure imgf000265_0001
(XIV) (XV)
R1-L1-Z3
Figure imgf000265_0002
(XVI) (XVII) 【RA4 = H, COOEt] 本製造法では、 化合物 (XIV) と R2— L2— Z3で示される化合物を塩基の 存在下で反応させて、 化合物 (XV) を製造し、 化合物 (XV) を脱炭酸により 化合物 (XVI) に変換し、 ィ匕合物 (XVI) と R1— L1— Z3で示されるィ匕合 物を塩基の存在下で反応させる力、、 あるいは、 化合物 (XV) を直接 Ri— L1 一 Z 3で示される化合物と塩基の存在下で反応させて、 化合物 (XVI I) を製 造することができる。
化合物 (XIV) は、 市販品を用いることができる。 あるいは、 自体^ Pの方 法 （例えば、 第四版実験化学講座， 第 22卷， 182頁 （1992) 丸善；等に 記載の方法） により製造することができる。
ィ匕合物 (XV) は、 ィ匕合物 (XIV) と R 2— L 2— Z 3で示される化合物を塩 基の存在下で反応させることにより、 製造することができる。
R2— L2— Z3は、 例えば、 ハロゲン化アルキル等の求電子試薬であり、 市販 品を用いることができる。 あるいは、 自体公知の方法 （例えば、 第四版実験化学 講座， 第 19卷， 416頁、 460頁 （1992) 丸善；等に記載の方法） によ り製造することができる。 該塩基としては、 例えば、 有機リチウムアミド （例、 リチウムジイソプロピル アミド、 リチウムジシクロへキシルアミド、 リチウムビス （トリメチノレシリノレ） アミド） 、 水素化アルカリ金属 （例、 水素化ナトリウム、 水素ィ匕カリウム） 、 水 酸化アルカリ金属 （例、 7_K酸化ナトリウム、 水酸ィ匕カリウム） 、 アルカリ金属 C 6アルコキシド （例、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシド、 力リウ ム tert—プトキシド） 等が挙げられる。 中でも、 ナトリウムメトキシド等のァ ルカリ金属 アルコキシドが好ましい。
塩基の使用量は、 ィ匕合物 (X I V) 1当量に対して、 通常、 1ないし 10当量、 好ましくは 1ないし 3当量である。
本反応は、 通常、 不活性溶媒 （例、 エーテル系溶媒、 芳香族系溶媒等） 中で行 われる。 これらの溶媒は、 二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。 中で も、 テトラヒドロフラン、 1， 2—ジメトキシェタン等が好ましい。
R2— L2— Z3の使用量は、 化合物 (X I V) 1当量に対して、 通常、 1ない し 1 0当量、 好ましくは 1ないし 3当量である。
反応温度は、 通常、 0 °Cないし 100 °C、 好ましくは 30 °Cないし 80 °Cであ る。
反応時間は、 例えば、 0. 5時間ないし 1 6時間である。
化合物 （XV I) は、 化合物 (XV) を自体公知の方法 （例えば、 テトラへド ロン， 48, 2 76 1 (1 992) ；等に記載の方法） にて酸性あるいは塩基性 条件下で脱炭酸することにより製造することができる。
化合物 (XV I I) は、 ィ匕合物 (XV) または化合物 (XV I) を用いて、 前 記製造法 2における化合物 （X) の製造と同様の方法により製造することができ る。 [製造法 4 b]
本発明化合物のうち、 ィ匕合物 (XX) または化合物 (XX I) は、 例えば、 以 下に示す方法によって製造することができる。 加熱
Figure imgf000267_0001
(XVIII)
Rc]
Figure imgf000267_0002
本製造法では、 化合物 (I) と化合物 (XVI 1 1) 、 即ち、 6, 6—ジメチ ル一5, 7—ジォキサスピロ [2. 5] オクタン一 4， 8—ジオンを反応させて. 化合物 (XI X) を製造し、 化合物 (XI X) をァミンと脱水縮合することによ り、 ィ匕合物 (XX) を製造することができる。 また、 化合物 （X I X) をエステ ルイ匕した後、 R 2— L 2— Z 3で示される化合物と塩基の存在下で反応させるか、 あるいは、 ィ匕合物 (XI X) を脱炭酸した後に R2— L2— Z3で示される化合物 と塩基の存在下で反応させて、 ィ匕合物 (XXI) を製造することができる。
ィ匕合物 （XI X) は、 化合物 (I) と化合物 (XV I I I) を用いて自体公知 の方法 （例えば、 ジャーナル ォブ メデイシナルケミストリー， 47， 530 (2004) ；等に記載の方法） により製造することができる。 化合物 (XX) は、 化合物 （X I X) と一級または二級アミンを用いて、 前記 製造法 l aにおける化合物 (I I I) の製造と同様の方法で製造することができ る （L2は一 CONH— (a kn2) n—） 。
例えば、 RA3が COORcである化合物 (XX I) は、 化合物 （X I X) を自 体公知の方法 （例えば、 第四版実験化学講座 第 22卷， 43頁 （1992) 丸 善；等に記載の方法） でエステノレ化した後、 前記製造法 4 aにおける化合物 （X V) の製造と同様の方法で製造することができる。
また、 RA3が水素原子である化合物 (XXI) は、 ィ匕合物 (X IX) を自体 公知の方法 （例えば、 テトラへドロン， 48， 2761 (1992) ；等に記載 の方法） により酸性あるいは塩基性条件下で脱炭酸した後、 前記製造法 l aにお ける化合物 (V) の製造と同様の方法により、 製造することもできる。
[製造法 5 a]
本発明化合物のうち、 化合物 (XXIV) は、 例えば、 以下に示す方法によつ て製造することができる。
L2-R2
R2-L2-? 0 N
,； 、(CH2)s
Figure imgf000268_0001
R1-L1 '、
(XXII) (XXIII) (XXIV) 本製造法では、 ィ匕合物 (XX I I) と R1— L1— Z3で示される化合物を塩基 の存在下で反応させて、 化合物 (XX I I I) を製造レた後、 化合物 (XX I I I) と R2— L2—Z3で示されるィ匕合物を塩基の存在下で反応させて、 化合物 (XXIV) を製造することができる。 ィ匕合物 (XX I I) は、 市販品を用いることができる。 あるいは、 自体公知の 方法 （例えば、 ジャーナル ォブ メディシナル ケミストリー， 42, 287 0 (1999) ；等に記載の方法） により製造することもできる。
化合物 (XX I I I) は、 ィ匕合物 (XX I I) を用いて、 前記製造法 2におけ る化合物 (X) の製造と同様の方法で製造することができる。 また、 化合物 (X XI I I) は市販品を用いることもでき、 あるいは、 自体公知の方法 （例えば、 ジャーナノレ ォブ オーガニック ケミストリー， 64， 2941 (199 9) ；等に記載の方法） により製造することができる。
ィ匕合物 (XXIV) は、 ィヒ合物 (XX I I I) を用いて、 前記製造法 2におけ る化合物 （X) の製造と同様の方法で製造することができる。
[製造法 5 b]
本発明化合物のうち、 ィ匕合物 (XXV I I I) は、 例えば、 以下に示す方法に よって製造することができる。
Figure imgf000269_0001
(XXVI)
Figure imgf000269_0002
(XXVII)
(XXVIII) 本製造法では、 化合物 (XXV) と R1— ]^1— Z3で示される化合物を塩基の 存在下で反応させて、 ィ匕合物 (XXVI) を製造した後、 化合物 (XXVI) と R2— L2— Z3で示される化合物を塩基の存在下で反応させて、 化合物 (XXV I I) を製造し、 化合物 (XXVI I) を RA2_ Mで示される有機金属試薬と 反応させる力、、 あるいは還元反応に付して、 ィ匕合物 (XXV I I I) を製造する ことができる。
化合物 (XXV) としては、 市販品を用いることができる。 あるいは、 ィ匕合物 (XXV) は、 自体公知の方法 （例えば、 ジャーナノレ ォブ オーガニック ケ ミストリー， 30， 3414 (1965) ；等に記載の方法） により製造するこ ともできる。
化合物 (XXV I) は、 ィ匕合物 (XXV) を用いて、 前記製造法 2における化 合物 （X) の製造と同様の方法で製造することができる。 また、 ィ匕合物 (XXV I) は市販品を用いることもできる。 さらに、 自体公知の方法 （例えば、 ジャー ナル ォブ オーガニック ケミストリー， 30, 3414 (1965) ；等に 記載の方法） により製造することもできる。
化合物 (XXVI I) は、 化合物 (XXV I) を用いて、 前記製造法 2におけ る化合物 (X) の製造と同様の方法で製造することができる。
化合物 (XXV I I I) は、 化合物 (XXV I I) を RA2— Mで示される有 機金属試薬と反応させるカゝ、 あるいは還元反応に付することにより製造すること ができる。
例えば、 RA2がアルキル基である化合物 (XXV I I I) は、 ィ匕合物 (XX VI I) を有機金属試薬 ( A2-M) と反応させることにより製造することが できる。
該有機金属試薬としては、 例えば、 グリニャール試薬 （例、 メチルマグネシゥ ムブロミド、 ェチ/レマグネシウムプロミド、 イソプロピノレマグネシウムプロミ ド） 、有機リチウム試薬 （例、 メチノレリチウム、 プチノレリチウム） 、有機亜ロゝ試 薬 （例、 ジメチル亜鉛、 ジェチル亜鉛） 等が用いられ、 好ましくはメチルマグネ シゥムブロミド等のグリニャール試薬ゃメチルリチウム等の有機リチウム試薬で あな。
該有機金属試薬の使用量は、 ィ匕合物 (XXV I I) 1当量に対して、 通常、 1 〜1 0当量、 好ましくは 1〜 5当量である。
本反応は、 例えば、 エーテル系溶媒、 芳香族系 «等の溶媒中で行われる。 こ れらの溶媒は、 二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。 中でも、 テトラ ヒドロフラン、 トルエン等が好ましい。
反応温度は、 通常、 一 78°Cないし 100 C、 好ましくは 0°Cないし 50°Cで ある。
反応時間は、 例えば、 0. 5時間ないし 1日である。
RA2が水素原子である化合物 (XXV I I I) は、 化合物 (XXV I I) を 還元反応に付することにより製造することができる。
該還元反応は、 通常、 還元剤を用いて行われる。 該還元剤としては、 例えば、 金属水素錯化合物 （例、 水素ィ匕ホウ素ナトリウム、 水素化ホウ素リチウム、 水素 化リチウムアルミユウム） 、 金属水素化物 （例、 水寧化ジイソプチルアルミユウ ム、 水素化トリー —プチルスズ） 等が挙げられる。 好ましくは水素化リチウム アルミニウムである。
該還元剤の使用量は、 化合物 (XXV I I) 1当量に対して、 通常、 1〜： L O 当量、 好ましくは 1〜 5当量である。
本反応は、 例えば、 エーテル系溶媒、 芳香族系溶媒、 アルコール系溶媒等の溶 媒中で行われる。 これらの■は、 二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよ い。 好ましくはテトラヒドロフラン等である。
反応温度は、 通常、 一 78 °Cないし 1 00 °C、 好ましくは 0 °Cないし 50 °Cで ある
反応時間は、 例えば、 0. 5時間ないし 7日である。 上記製造法において、 「エーテル系溶媒」 、 「ハロゲン化炭化水素系溶媒」 、 「芳香族系溶媒」 、 「二トリル系溶媒」 、 「エステル系溶媒」 、 「アミド系溶 媒」 、 「ケトン系溶媒」 、 「スルホキシド系溶媒」 、 「アルコール系溶媒」 は、 以下の意味を有する。
前記 「エーテル系溶媒」 としては、 例えば、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロ フラン （THF) 、 1， 4—ジォキサン、 1， 2—ジメトキシェタン等が挙げら れる。
前記 「ハロゲン化炭化水素系溶媒」 としては、 例えば、 ジクロロメタン、 クロ 口ホルム、 1， 2—ジクロロェタン、 四塩化炭素等が挙げられる。
前記 「芳香族系溶媒」 としては、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ピ リジン等が挙げられる。
前記 「二トリル系溶媒」 としては、 例えば、 ァセトニトリル、 プロピオ二トリ ル等が挙げられる。
前記 「エステル系溶媒」 としては、 例えば、 酢酸ェチル、 酢酸メチル等が挙げ られる。
前記 「アミド系溶媒」 としては、 例えば、 N, N—ジメチルホルムアミド （D MF) 、 N， N—ジメチルァセトアミド、 N—メチルピロリドン等が挙げられる < 前記 「ケトン系溶媒」 としては、 例えば、 アセトン、 メチルェチルケトン等が 挙げられる。
前記 「スルホキシド系溶媒」 としては、 例えば、 ジメチルスルホキシド （DM S O) 等が挙げられる。
前記 「アルコール系溶媒」 としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 イソ プロパノール、 tert—プタノール等が挙げられる。 本発明化合物を製造する際、 原料化合物が置換基としてアミノ基、 カルボキシ ル基、 ヒドロキシ基またはカルボ二ル基を有する β\ これらの基にペプチド化 学等で一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、 '反応後に必要 に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
ァミノ基の保護基としては、 例えば、 ホルミル基、 。 アルキル一カルボェ ル基、 6アルコキシ一カルボニル基、 ベンゾィル基、 C 7— 1 3ァラルキル一 カルボニル基 （例、 ベンジルカルポニル） 、 C 7— 1 3ァラルキルォキシ一力ルポ 二ノレ基 （例、 ベンジノレオキシカルポニル、 9—フノレオレニノレメ トキシ力/レポ二 ル） 、 トリチル基、 フタロイル基、 N, N—ジメチルアミノメチレン基、 トリ置 換シリル基 （例、 トリメチルシリル、 トリェチルシリル、 ジメチルフエ-ルシリ ノレ、 tert—ブチノレジメチノレシリノレ、 tert—ブチルジェチルシリル) 、 C 2一 6ァノレ ケニル基 （例、 1ーァリル） 等が挙げられる。 これらの基は、 ハロゲン原子、 C ェ アルコキシ基、 ニトロ基等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されて いてもよい。
カルボキシル基の保護基としては、 例えば、 6アルキル基、 C 7_2 0ァラ ルキル基 （例、 ベンジル、 トリチル） 、 フエニル基、 トリ置換シリル基 （例、 ト リメチルシリル、 トリェチルシリル、 ジメチルフエニルシリル、 tert—ブチルジ メチルシリル、 tert—プチルジェチルシリル） 、 C 2— 6ァルケ-ル基 （例、 1— ァリル) 等が挙げられる。 これらの基は、 ハロゲン原子、 6アルコキシ基、 ニトロ基等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい。
ヒドロキシ基の保護基としては、 例えば、 。 6アルキル基、 フエ-ル基、 ト リチル基、 C 7— 1 3ァラルキル基 （例、 ベンジル） 、 ホルミル基、 — 6アルキ ル一カルボニル基、 ベンゾィル基、 c 7— 1 3ァラルキル一力ルポニル基 （例、 ベ ンジルカルボニル） 、 2—テトラヒドロビラ二ル基、 2—テトラヒドロフラニル 基、 トリ置換シリル基 （例、 トリメチルシリル、 トリェチルシリル、 ジメチルフ ェニルシリル、 tert—プチルジメチルシリル、 tert—プチルジェチルシリル） 、 C 2— 6ァルケ-ル基 （例、 1ーァリル） 等が挙げられる。 これらの基は、 ハロゲ ン原子、 6アルキル基、 — 6アルコキシ基、 ニトロ基等から選ばれる 1な いし 3個の置換基で置換されていてもよい。 カルボニル基の保護基としては、 例えば、 環状ァセタール （例、 1 , 3—ジォ キサン） 、 非環状ァセタール （例、 ジ一 6アルキルァセタール） 等が挙げら れる。
また、 これらの保護基の導入あるいは除去は、 自体公知の方法、 例えば、 プロ テクティブ グループス イン オーガエック シンセシス （Protective Group s in Organic Synthesis) ， John Wiley and Sons干 lj . ( 1 9 8 0 ) に記載の方法 等に準じて行えばよい。 例えば、 酸、 塩基、 紫外光、 ヒドラジン、 フエニルヒド ラジン、 N—メチルジチォカルパミン酸ナトリウム、 テトラプチルァンモェゥム フルォリド、 酢酸パラジウム、 トリアルキルシリルハライド （例、 トリメチルシ リルョージド、 トリメチルシリルプロミド等） 等を使用する方法、 還元法等が挙 げられる。
また、 上記の各製造法により得られる本発明化合物は、 公知の手段、 例えば、 溶媒抽出、 液性変換、 転溶、 晶出、 再結晶、 クロマトグラフィー等によって単離 精製することができる。 また、 上記の各製造法において用いられる各 mig料化合 物は、 前記と同様の公知の手段等によって単離精製することができる。 一方、 こ れら原料化合物を単離することなく、 そのまま反応混合物として、 次の工程の原 料として用いてもよい。
本発明化合物の製造に際し、 原料化合物が塩を形成し得る^こは、 該化合物 を塩として用いてもよい。 このような塩としては、 例えば、 本発明化合物の塩と して例示したものが挙げられる。 本発明化合物が、 光学異性体、 立体異性体、 位置異性体、 回転異性体を含有す る場合には、 これらも本発明化合物として含有されるとともに、 自体公知の合成 手法、 分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。 例えば、 本発明 化合物に光学異性体が存在する齢には、 該化合物から分割された光学異性体も 本発明化合物に包含される。 本発明化合物は、 結晶であってもよい。
本発明化合物の結晶 （以下、 本発明の結晶と略記することがある） は、 本発明 ィ匕合物に自体公知の結晶化法を適用して、 結晶化することによつて製造すること ができる。
本明細書中、 融点は、 例えば、 微量融点測定器 （ャナコ、 MP— 5 0 O D型ま たは B u c h i、 B— 5 4 5型） または D S C (示差走査熱量分析） 装置 (S E I KO、 E X S TAR 6 0 0 0 ) 等を用いて測定される融点を意味する。
一般に、 融点は、 測¾«、 測定条件等によって変動する がある。 本明細 書中の結晶は、 通常の誤差範囲内であれば、 本明細書に記載の融点と異なる値を 示す結晶であってもよい。
本発明の結晶は、 物理化学的性質 （例、 融点、 溶解度、 安定性） および生物学 的性質 （例、 体内動態 （吸収性、 分布、 代謝、 排泄） 、 薬効発現） に優れ、 医薬 として極めて有用である。 実施例
本発明は、 以下の参考例、 実施例、 実験例および製剤例によって、 さらに詳し く説明されるが、 これらは本発明を限定するものではなく、 また本発明の範囲を 逸脱しない範囲で変化させてもよい。
なお、 参考例おょぴ実施例中の略号は次の意味を有する。
s ：シングレット、 d ：ダブレット、 t ： トリプレット、 q ：クヮノレテツト、 m：マルチプレツト、 b r s ：幅広いシングレツト、 J ：カツプリング定数 また、 参考例おょぴ実施例中、 室温とは 1〜3 0°Cを意味し、 °/0は特記しない 限り重量％を示す。
以下の実施例において、 「低極性生成物」 および 「高極性生成物」 とは、 次の 意味を有する。 すなわち、 反応生成物として 4種の立体異性体が存在する 、 シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一による反応混合物精製の際、 相対的に極性 の低い溶媒系で初めに溶出される 2種の異性体混合物を 「低極性生成物」 、 相対 的に極性の高い溶媒系で後から溶出される 2種の異性体混合物を 「高極性生成 物」 と呼ぶ。
さらに、 以下の参考例に記載の遺伝子操作法は、 成書 （Maniatisら、 モレキ ユラ—クローニング、 Cold Spring Harbor Laboratory, 1989年） に記載され ている方法もしくは試薬の^ プロトコールに記載されている方法に従った。 本明細書の配列表の配列番号は、 以下の配列を示す。
配列番号： 1
以下の参考例 1 aにおける P C R反応で使用したプライマーの塩基配列を示す ( 配列番号： 2
以下の参考例 1 aにおける P C R反応で使用したプライマーの塩基配列を示す < 参考例 1 a
' ヒ ト 11 i3 HSDl遺伝子のクローニングと組換えパキュロウィルスの調製
ヒト 11 /3 HSD1遺伝子のク口ーェングは、 ヒト肝臓 cDNA (クロンテック， QUICK - Clone cDNA)を讓とし、 Tannin, G. M.らが報告 (J. Biol. Chem.， 266 (25) , 16653-1 6658, (1991) ) しているヒト 11 jS HSDl遺伝子の塩基配列を参考に作製した以下 のプライマーセットを用いた PCR反応により行った。
hhsdl-EcoS：
5, -AAAGMTTCGCCATGGCTTTTATGAAAAAATATCTCCTCCC-3> (配列番号： 1 ) hhsdl-PstA：
5 ' -AAAACTGCAGCTACTTGTTTATGAATCTGTCCAT-3 ' (配列番号： 2 )
PCR反応は Pyrobestポリメラーゼ (宝酒造) «のプロトコールに従つて行つ た。 得られた PCR産物をァガロースゲル (1%)電気泳動し、 11 HSD1遺伝子を含 む 0. 9 kbの DNA断片をゲルから回収した後、 制限酵素 EcoRI, Pstlで消化した。 制限酵素処理した DNAをァガロースゲル (1%)で電気泳動し、 得られた 2断片を回 収し、 制限酵素 EcoRI, Pstlで消ィ匕したプラスミド pFASTBACl (インビトロジェ ン)へライゲーシヨンし、 発現プラスミド pFB- hHSDlを作製した。 挿入断片の塩 基配列を確認し、 目的の配列と一致して ヽることを確認した。 さらに、 BAC- T0-B AC Baculovirus Expression System (インビトロジェン）を用いて組換えパキュ ロウィルスのウィルスストック BAC- HHSD1を調製した。
参考例 2 a
ヒト 11 /3 HSD1酵素の調製
Sf-21細胞 (インビトロジェン）を lxlO6 cells/mlとなるように 10%牛胎児血 清を含む Sf- 900 II SFM培地 (インビトロジェン） （150ml) に播種した後、 27°C で 24時間培養した。 培養物に参考例 1 aで得られた組換えパキュロウィルス BA C-HHSD1を 1. 0ml添加した後、 さらに 72時間培養した。 培養液から遠心分離 (2 OOOrpm, lOmin) により細胞を分離した後、 PBSで細胞を 2回洗浄した。 細胞を 緩衝液 (lOOmMスクロース、 50mM塩化カリウム、 40mM燐酸二水素カリゥム、 30 mk Ethylenediamine Tetraacetic acid (EDTA) 、 IX Protease inhibitor compl ete EDTA Free (ロシュ） pH7. 2) (15ml) に懸濁した後、 ホモジナイザー （P0LY TR0N) 処理 （20000rpm、 30秒間） を 3回行って細胞を破碎した。 遠心分離 (350 00rPm、 60分間） して得られたミクロソーム画分を 10mLの緩衝夜 （5%グリセ口 ールを含む PBS) に懸濁した。 得られる懸濁液をホモジナイザー （P0LYTR0N) 処 理 （10000rpm、 10秒間） し、 一80°Cで保存して得られたミクロソーム画分を後 述する実験例においてヒト 11 3 HSD1酵素として用いた。
参考例 1 A 1- (2-メチルべンジル）ピロリジン - 2-オン
Figure imgf000277_0001
2-ピロリ ドン （5. 0 g) 、 α -プロモ- o -キシレン （9. 9 g) 、 N，N -ジメチルホル ムアミド （100 mL) の混合物に 60%水素化ナトリウム （2. 35 g) を加え、 室温で 1時間かき混ぜた。 反応物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出物を水、 飽 和食; feKで順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル 4：：！〜 1： 1) に付し、 表題化合物 （6. 90 g， 68 %) を無色固体として得た。 1H腿 (300 MHz, CDClg) δ ppm 1.80 - 2.13 (m， 2 H), 2.30 (s， 3 H)
(t， J = 8.1 Hz, 2 H), 3.09― 3.35 (m， 2 H)， 447 (s， 2 H)， 7.05
4 H).
参考例 2 A 1 - (2, 6 -ジク口口ベンジル）ピロリジン - 2-オン
Figure imgf000278_0001
2-ピロリドンと α， 2,6-トリクロ口トルエンから、 参考例 1A と同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) 6 ppm 1.86 - 2.02 (m, 2 H)， 2.41 (t, J = 8.1 Hz, 2 H), 3.02 - 3.23 (m， 2 H)， 4.81 (s, 2 H), 7.15 - 7.25 (m, 1 H)， 7.29 - 7. 41 (m, 2 H).
参考例 3 A 1- (1—メチル- 1-フエニルェチル）ピロリジン— 2—オン
Figure imgf000278_0002
クミルァミン （5.0 g) 、 トリェチルァミン （5.6 mL) 、 テトラヒドロフラン (200 mL) の混合物に、 4 -クロロブチリルクロリ ド （5.74 g) のテトラヒ ドロフ ラン （50 mL) 溶液を 0°Cで加え、 室温で 3時間かき混ぜた。 析出物をろ過によ り除去し、 ろ液を減圧下濃縮して、 得られた残渣を酢酸ェチルと水で分配した。 酢酸ェチル層を 10%重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥後、 減圧下溶媒を留去して無色固体 （6.68 g) を得た。 この固体 （4.89 g) と Ν,Ν-ジメチノレホ 7レムアミド （50 mL) の混合物に 60° /。水素化ナトリウム （1. 6 g) を加え、 室温で 1時間かき混ぜた。 反応溶液に水を加え、 酢酸ェチノレで抽 出した。 抽出物を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し た。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサ ン一酢酸ェチル 4： 1〜1： 1) に付し、 表題化合物 （3.0 g， 74%) を無色油状物 として得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.75 (s， 6 H), 1.89 - 2.03 (m， 2 H)， 2.38 (t， J = 8.1 Hz, 2 H), 3.35 - 3. 6 (m, 2 H)， 7.16一 7.28 (m， 1 H), 7.32 (d J = 4.5 Hz, 4 H).
参考例 4 A 1 -（1-フェ二ルシク口プロピル）ピロリジン- 2-オン
Figure imgf000279_0001
卜フエニルシクロプロパンァミンと 4 -クロ口プチリルクロリ ドカ ら、 参考例 3 Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) S ppm 1.38 - 1.49 (m, 4 H), 1.62 - 2.06 (m, 2 H); 2.41 (t， J = 8.1 Hz, 2 H)， 3.40 - 3.44 (m, 2 H)， 7.19一 7.33 (m， 5 H). 参考例 5 A 1- (2, 3-ジヒドロ - 1H -ィンデン - 1 -ィル）ピロリジン - 2 -オン
Figure imgf000279_0002
卜ァミノインダンと 4 -クロ口プチリルクロリ ドカ ら、 参考例 3Aと同様の方法 で、 表題化合物を得た。
1H腿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.81 - 2.12 (m, 3 H)， 2.27 - 2.64 (m, 3 H), 2.74 -3.14 (m, 3 H), 3.11一 3.32 (m, 1 H), 5.80 (t, J = 7.7 Hz, 1 H)， 7. 02 - 7.43 (m, 4Ή).
参考例 6 A 1- (1, 2， 3， 4 -テトラヒドロナフタレン- 1 -ィル）ピロリジン - 2 -オン
Figure imgf000279_0003
1, 2， 3， 4-テトラヒドロ- 1 -ナフチルァミンと 4 -クロ口プチリルクロリ ドから 参考例 3 Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.71 - 2.11 (m， 6 H), 2.43 - 2.56 (m, 2 H)， 2.69 -2.86 (m， 2 H), 2.96 - 3.12 (m, 1 H)， 3.18 - 3.34 (m， 1 H), 5.34 - 5.53 (m, 1 H)， 6.95 - 7.06 (m, 1 H), 7.06 - 7.22 (m， 3 H).
参考例 7 A ェチル 4- (2 -ォキソピロリジン- 1-ィル)ピぺリジン- 1-カルボキシレ —ト
Figure imgf000280_0001
ェチル 4-ァミノピペリジン- 1-力ノレボキシレートと 4-ク口口プチリルク口リ ドカ、ら、 参考例 3Aと同様の方法で、 表題ィヒ合物を得た。
1H賺 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.26 (t， J = 7.1 Hz, 3 H)， 1.48― 1.76 (m, 4 H)， 1.92 - 2.11 (m， 2 H)， 2.35 - 2.47 (m, 2 H), 2.73 - 2.93 (m, 2 H), 3. 27 - 3.37 (m， 2H), 4.02 - 4.37 (m， 5 H).
参考例 8 A 1- (テトラヒドロ— 2H—ビラン— 4—ィル)ピロリジン一 2 オン
Figure imgf000280_0002
テトラヒドロ- 2H -ビラン- 4-ァミンと 4 -クロロプチリルク口リ ド;^ら、 参考例 3 Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H腿 (300 MHz, CDCI3) S ppm 1.54― 1.66 (m, 2 H)， 1.67 - 1.85 (m, 2 H), 1.93—2.10 (m， 2 H)， 2.33 - 2.47 (m， 2 H), 3.30― 3.42 (m, 2 H), 3.43一 3.56 (m, 2 H), 4.02 (dd， J = 11.6， 4.6 Hz, 2 H), 4.15 - 4.30 (m， 1 H). 参考例 9A 1—(テ ラヒドロ一 2H -チォピラン -4-ィル）ピロリジン -2 -ォン
Figure imgf000280_0003
テトラヒドロ- 2H-チォビラン -4-ァミンと 4 -クロ口プチリルク口リドカ ら、 参 考例 3Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H腿 (300 fflz, CDC13) δ ppm 1.71 - 1.89 (m， 2 H)， 1.90 - 2.09 (m， 4 H)， 2.29 -2.47 (m， 2 H), 2.59 - 2.73 (m， 2 H)， 2.73 - 2.92 (m, 2 H), 3.28 - 3. 1 (m， 2 H), 3.86 - 4,05 (m， 1 H).
参考例 1 OA 1 -シク口へキシノ 2-ォキソピロリジン - 3 -力ルポン酸
Figure imgf000281_0001
シクロへキシルァミン （9.52 g) 、 6， 6-ジメチル- 5， 7-ジォキサスピロ [2.5]ォ クタン- 4， 8-ジオン （10, 0 g) 、 ァセトニトリル （150 mL) の混合物を、 窒素雰 囲気下、 65°Cで 2時間かき混ぜた。 この溶液にシク口へキシルァミン （0.5 mL) を加え、 65°Cで 3時間かき混ぜた後、 さらに室温で 48時間かき混ぜた。 析出物 をろ取し、 7 に溶解した。 この激夜を塩酸で PH 2に調整し、 酢酸ェチルで抽出 した。 抽出物を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶 媒を留去し、 表題化合物 （9.36 g, 75%) を無色固体として得た。
1H賺 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.09-1.18 (m， 1 H), 1.31 - 1.49 (m， 4 H), 1. 70一 1.85 (m， 4 H), 2.21 - 2.35 (m, 1 H)， 2. 0 - 2.51 (m， 1 H), 3.32 - 3. 89 (m, 4 H), 3.92—3.93 (m, 1 H).
参考例 1 1 A tert-プチル （1-シク口へキシ/ 2-ォキソピロリジン- 3-ィル）力 ーパメート
Figure imgf000281_0002
シクロへキシルァミン （4.3 g) 、 Boc- DL -メチォニン （12.0 g) 、 1ーェチノレー 3 - (3， -ジメチルァミノプロピル)カルポジイミド （9.2 g) 、 N -ヒドロキシベン ゾトリアゾール (6.5 g) 、 ァセトニトリル (200 mL) の混合物を室温で 16時間 かき混ぜた。 反応溶液に水をカロえ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で順次洗净し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去し た。 得られた残澄をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチ ル 1 : 1) に付し、 無色固体 （13. 2 g) を得た。 この固体とよう化メチル (100 m L) の混合物を、 窒素雰囲気下、 室温で 48時間かき混ぜた。 反応溶液を減圧下濃 縮し、 得られた固体をテトラヒドロフラン （500 mL) に溶解した。 この激夜に窒 素雰囲気下、 0。Cでリチウムビス （トリメチルシリル） アミド （l. l mol/L,テト ラヒドロフラン灘、 36. 2 mL) を加え、 3時間かき混ぜた。 反応灘に飽和塩 化アンモニゥム水溶液 (30 mL) を加え、 減圧下濃縮した。 残留物を酢酸ェチル と水で分配し、 酢酸ェチル層を飽和食 で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へ キサン一酢酸ェチノレ 9 ： 1〜1 ： 1) に付し、 表題化合物 (2. 79 g, 25%) を無色 固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1. 00 - 1. 52 (m， 5 H)， 1. 45 (s, 9 H)， 1. 61 - 1. 88 (m， 6 H)， 2. 53 - 2. 73 (m, 1 H) , 3. 14一 3. 41 (m， 2 H) , 3. 84 - 4. 03 (m, 1 H) , 4. 06 - 4. 29 (m， 1 H)， 4. 97一 5. 25 (m, 1 H) .
参考例 1 2 A tert -プチル [4- (プロモメチル）フエニル] (メチル)カーバメート
Figure imgf000282_0001
p -トルイジン （10. 7 g) 、 二炭 ^"ジ -tert-ブチル (24. 0 g) 、 テトラヒドロ フラン （300 mL) の混合物を 2時間加熱還流した。 反応溶液を減圧下濃縮し、 残 渣を酢酸ェチルに溶解した。 この溶液を 1Mクェン„ 、 飽和食塩水で順次 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 へキサン一酢酸ェチル （4 : 1) 溶出部よ り無色固体を得た。 このものと、 よう化メチル (21. 3 g) 、 N，N-ジメチルホルム アミド （300 mL) の混合物に 60%水素ィ匕ナトリウム （6. 0 g) を加え、 室温で 2 時間かき混ぜた。 反応溶液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を 水、 飽和食: fe で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を 留去し、 黄色油状物を得た。 この油状物 (5. 0 g) 、 N -プロモこはく酸イミド （4. 42 g) 、 ァゾビスイソプチ口-トリル （0. 4 g) 、 四塩化炭素 （90 mL) の混合物 を 20分間加熱還流した。 反応溶液をろ過し、 ろ液を減圧下濃縮して得られた残 渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル 95：：!〜 7： 3) に付し、 表題化合物 （4. 71 g, 71%) を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1. 46 (s, 9 H)， 3. 26 (s， 3 H) , 4. 49 (s, 2 H)， 7. 18― 7. 25 (m, 2 H)， 7. 31 - 7. 37 (m， 2 H) .
参考例 1 3 A メチル 1 -シク口へキシル- 2-ォキソピロ Vジン- 3-力ルポキシレ ート
Figure imgf000283_0001
シクロへキシルァミン (31 g)、 6， 6-ジメチル- 5, 7 -ジォキサスピ口 [2. 5]オタタ ン- 4， 8-ジオン (31. 3 g)、 およぴァセトニトリ'ノレ (450 mL)の混合物を 65°Cで 2時 間かき混ぜた。 シク口へキシ^ /ァミン (5. 5 g)を追加し、 65°Cで 1時間半かき混 ぜた後、 さらに室温で 14時間かき混ぜた。 反応液中の白色析出物をろ取し、 ァ セトニトリル一ジイソプロピルエーテルで洗浄した。 得られた白色物質を、 1規 定塩酸 (250 mL)を含 ¾ ^塩水に懸濁させ、 酢酸ェチルーテトラヒドロフラン (3： l，v八)で抽出した。 水層を酢酸ェチルで再抽出し、 有機層を合わせて飽和食塩水 で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をジィ ソプロピルエーテルで洗净し、 ：!-シク口へキシル -2-ォキソピロリジン- 3-力ルポ ン酸 (25. 6 g， 66%) を白色結晶として得た。 得られたカルボン酸 （15 g) 、 濃 硫酸 (0. 7 mL)およびメタノール (500 mL)の混合物を 18時間加熱還流した。 冷後、 反応液を減圧下濃縮し、 残渣に飽和炭^ K素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を飽和食 ¾7 で離し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をジィソプロピルエーテル一へキサンから結晶化させ て、 表題化合物 (13.4 g, 84%) を無色結晶として得た。
1H匿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.06 - 1.16 (m, 1H)， 1.29 - 1.44 (m, H), 1. 64 - 1.80 (m， 5H), 2.16一 2.28 (m, 1H)， 2.31一 2.42 (m, 1H), 3.28 - 3.35 (m， 1 H), 3.42 - 3.52 (m， 2H)， 3.77 (s， 3H)， 3.89 - 3.96 (m， 1H).
参考例 i 4'A メチル 1-シク口へキシル- 5-ォキソピロリジン- 3 -力ルポキシレ ート
Figure imgf000284_0001
シクロへキシ^ァミン（12 g)、 ィタコン酸ジメチル (21.1 g)、 およびメタノー ル （80 mL) の混合物を 16時間加熱還流した。 冷後、 反応液を減圧下濃縮し、 残 渣に希塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食； で洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル 2： 3〜1： 4) に付し、 表題化合物 （2 2.3 g, 82%) を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.05 - 1.15 (m, 1H), 1.29 - 1.46 (m， 4H)， 1. 64 - 1.72 (m， 3H), 1.78 - 1.82 (m， 2H)， 2.60一 2.76 (m， 2H〉， 3.14― 3.25 (m， 1H), 3.49- 3.59 (m， 2H)， 3.74 (s， 3H)， 3.89 — 4.00 (m, 1H).
参考例 1 5 A 1一 (1-ァダマンチル) .-5—ォキソプロリンェチルエステル
Figure imgf000284_0002
1-プロモアダマンタン（7.50 g)、 ェチル 2-ォキソピロリジン- 5-力ルポキシレ ート（16.4 g)、 硫隨 （10.9 g) 、 および N-メチルピロリ ドン (5 mL)の混合物 を 60°Cで 1時間半、 さらに 95°Cで 6時間かき混ぜた。 冷後、 反応液に酢酸ェチ ルを加え、 淡緑色不溶物をセライトろ過した後、 不溶物を酢酸ェチルで洗净した。 ろ液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル 3： 2〜2 : 3) に付し、 表題化合物 ( 1 4 g， 41%) を淡黄色油状物として得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) 6 ppm 1.31 (t， J = 7.2 Hz, 3H), 1.63 - 1.72 (m, 6 H), 1.88 - 1.97 (m, 1H)， 2.05 - 2.08 (m, 6H), 2.13 ― 2.31 (m, 5H)， 2.48 一 2.62 (m， 1H)， 4.24 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.35 ― 4.39 (m, 1H).
参考例 1 6 A (4S)- 1 - (1-ァダマンチル) - 4 -ヒドロキシピロリジン - 2 -オン
Figure imgf000285_0001
1 -プロモアダマンタンと（4S) - 4 -ヒドロキシピロリジン - 2-オンから、 参考例 1 5 Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.57 - 1.64 (m， 6 H), 1.68 - 1.76 (m, 6 H)， 2.16 (m， 3 H), 2.27 - 2.35 (dd, J = 17.1, 6.0 Hz, 1 H)， 2.49 — 2.58 (dd， J = 17.1， 9.0 Hz, 1 H)， 3.22一 3.26 (dd, J = 9.6, 4.8 Hz, 1 H)， 3.54 - 3. 60 (dd, J = 9.9， 7.2 Hz, 1 H)， 4.57 (quint, J = 6.0 Hz, 1 H), 5.72 (br, 1 H).
参考例 1 7A 1 -シク口へキシル- 4 -（ヒドロキシメチル)ピロリジン- 2 -オン
Figure imgf000285_0002
参考例 14Aで得られたメチル 1 -シク口へキシル- 5 -ォキソピロリジン - 3-力 ルボキシレート （1.58 g) およびエタノール （30 mL) の混合物を、 0。Cで水素化 ほう素ナトリウム （2.66 g) に 2時間かけて加え、 室温で 14時間かき混ぜた。 反応溶液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄 後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をへキサン一 酢酸ェチルより結晶化させることにより、 表題化合物 (1.30 g, 94%) を無色固 体として得た。
1H腿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.10 (m, 1 H), 1.29 - 1.39 (m， 4 H)， 1.68 - 1.76 (m, 4 H), 2.03 (m, 1 H)， 2.18― 2.24 (t， J = 9.0 Hz, 1 H), 2.47 - 2. 53 (m, 2 H), 2.74 (m, 1 H)， 3,18一 3.22 (m， 1 H), 3.43― 3.48 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 3.52 - 3.61 (m， 2 H), 3.91 (m, 1 H).
参考例 1 8 A メチル 3 - (2 -ォキソピロリジン -1-ィル)ァダマンタン -1-力ルポキ シレート
Figure imgf000286_0001
メチル 3-プロモアダマンタン- 1 -カルボキシレートと 2-ピロリジノンから、 参考例 1 5Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) ppm 1.64 - 1.68 (m, 2 H), 1.80 - 1.96 (m, 6 H) 2.07一 2.37 (m, 10 H)， 3.39一 3. 8 (m, 2 H), 3.65 (s， 3 H).
参考例 1 9 A 1- [3 -（ヒドロキシメチル) - 1-ァダマンチル]ピロリジン - 2 -オン
Figure imgf000286_0002
参考例 1 8 Aで得られたメチル 3-(2-ォキソピロリジン - 1-ィル)ァダマンタ ン -1 -力/レポキシレート （2.7 g) およびテトラヒドロフラン （40 mL) の混合物 に 0。Cで水素化ほう素リチウム （1.63 g) を加え、 室 で 3時間かき混ぜた。 反 応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩冰で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をへキサン—酢酸 ェチルより結晶化させることにより、 表題化合物 （2.2 g， 91%) を無色固体と して得た。 1H賺 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.43一 1.60 (m， 6 H), 1.67 - 1.75 (m, 2 H)， 1.84 -.1.94 (m, 3 H), 2.09 (m, 4 H)， 2.18 (m, 2 H), 2.30— 2.36 (m， 2 H) 3.26 - 3.28 (m， 2 H), 3.43 - 3.48 (m， 2 H).
参考例 2 OA 1 - (2， 3-ジヒドロ - 1H -ィンドール- 1-ィル）ピロリジン -2-ォン
Figure imgf000287_0001
インドリン- 1 -ァミンと 4-クロロブチリルク口リドカ、ら、 参考例 3 Aと同様の 方法で、 表題化合物を得た。
1H賺 (300 MHz, CDC13) δ ppm 2.09 - 2.16 (m， 2 H), 2.43— 2.51 (m， 2 H)， 3.05 - 3.07 (m, 2 H)， 3.39 ― 3.46 (m, 2 H), 3.57 (m, 2 H)， 6.48 - 6.52 (m, 1 H), 6.80 - 6.87 (m, 2 H), 7.06 ― 7.12 (m, 2 H).
参考例 2 1A 1 - (6 -メトキシ- 2， 3 -ジヒドロ- 1H-ィンデン -トイル)ピロリジン- 2- オン
Figure imgf000287_0002
6-メトキシィンダン - 1-ァミンと 4 -クロ口ブチリルク口リドカ ら、 参考例 3 A と同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H腿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.87 - 2.05 (m， 3 H), 2.31 - 2.51 (m, 3 H)， 2.82一 2.94 (m， 2 H)， 2.98 - 3.10 (m, 1 H)， 3.17 - 3.29 (m， 1 H)， 3.78 (s, 3 H), 5.72 - 5.80 (t, J = 7.8 Hz, 1 H)， 6.56 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 6. 77 - 6.83 (dd， J = 8.8， 2.2 Hz, 1 H), 7.12 - 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 1 H). 参考例 22A 1- (ピペリジン- 1-ィル）ピロリジン- 2-オン
Figure imgf000288_0001
ピぺリジン - 1-ァミンと 4 -クロロブチリルク口リドから、 参考例 3 Aと同様の 方法で、 表題化合物を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) 8 ppm 1.37 - 1.44 (m, 2 H)， 1.67 - 1.75 (m, 4 H), 1.96 - 2.09 (m, 2 H)， 2.30 - 2.36 (m, 2 H), 2.88 - 2.92 (m, 4 H), 3.42一
3.47 (m， 2 H).
参考例 23 A 卜（モノレホリン- 4-ィル）ピロリジン- 2-ォン
Figure imgf000288_0002
モルホリン- 4-ァミンと 4 -クロロブチリルクロリドから、 参考例 3 Aと同様の 方法で、 表題化合物を得た。 - 1H NMR (300 fflz, CDC13) δ ppm 1.98 - 2.07 (m, 2 H), 2.33 - 2.38 (m, 2 H), 2.96 - 2.99 (m, 4 H)， 3.44 - 3.49 (m， 2 H)， 3.81 - 3.84 (m, 4 H).
参考例 24 A 2 -クロ口- 4 -(メトキシメトキシ)ベンジルブ口ミド
Figure imgf000288_0003
3 -クロ口 -4-メチルフェノール (25 g)のテトラヒドロフラン (200 mL) l夜に、 氷冷下、 水素化ナトリゥム (60%油状物； 10.5 g)を少量ずつ加えた。 この混合物 を 0°Cで 2時間半かき混ぜた後、 クロロメチルメチルエーテル (20 mL)を徐々に 滴下した。 反応液を 0°Cで 30分かき混ぜた後、 さらに室温で 1時間半かき混ぜ た。 氷冷下、 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下、 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェ チル 95： 5〜9： 1) に付し、 2-クロロ- 4-メトキシメトキシトルエン （30.2 g, 9 3%) を無色油状物として得た。 得られた 2 -クロロ- 4 -メトキシメトキシトルェ ン （30. 2 g) 、 N -プロモこはく酸イミド (30. 2 g)、 a , -ァゾビスイソプチ口 二トリル (2. 65 g)、 およぴ四塩化炭素（120 mL)の混合物を 100°Cで 1時間半かき 混ぜた。 冷後、 白色不^ をろ去し、 不溶物を少量のジクロロメタンで洗浄した。 ろ液を減圧下濃縮後、 残渣を酢酸ェチルに溶解させ、 飽和炭^ 素ナトリウム水 溶液で洗浄した。 7層を酢酸ェチルで再抽出し、 有機層を合わせて飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカ ゲル力ラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル 98： 2〜9： 1) に付し、 表題化合物 (11. 3 g, 26%) を淡褐色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) 6 ppm 3. 47 (s， 3H) , 4. 58 (s, 2H) , 5. 16 (s， 2H)， 6. 92 (dd, J = 8. 4， 2. 4 Hz, 1H)， 7. 10 (d， J = 2. 4 Hz, 1H)， 7. 34 (d， J = 8. 4 Hz, 腺
参考例 2 5 A 1 - [ (IS) - 2, 3 -ジヒドロ - 1H-ィンデン - 1-ィル]ピロリジン一 2—オン
Figure imgf000289_0001
(1S) -ィンダン-; I -ァミンと 4-クロロブチリルクロリドから、 参考例 3 Aと同様 の方法で、 表題化合物を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1. 84 - 2. 07 (m, 3 H) , 2. 31 - 2. 54 (m， 3 H) , 2. 82一 3. 10 (m, 3 H) , 3. 14 - 3. 28 (m, 1 H) , 5. 80 (t, J = 7. 6 Hz, 1 H) , 7. 05 ― 7. 33 (m， 4 H) .
参考例 2 6 A 1-[ (1R) - 2， 3-ジヒドロ- 1H-ィンデン -卜ィル]ピロリジン - 2 -オン
Figure imgf000289_0002
(1R) -ィンダン - 1-ァミンと 4 -クロロブチリルク口リドから、 参考例 3 Aと同様 の方法で、 表題化合物を得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 ppm 1.86 ― 2.07 (m， 3 H), 2.32 - 2.53 (m, 3 H)， 2.83 ― 3.09 (m, 3 H)， 3.15 - 3.27 (m， 1 H), 5.80 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7. 04 - 7.35 (m, 4 H).
参考例 27 A 1- [ (IS, 2R) -2-ヒドロキシ -2， 3-ジヒドロ - 1H-ィンデン - 1-ィル]ピ ロリジン- 2-オン
Figure imgf000290_0001
(1S， 2R) -卜ァミノィンダン - 2 -オールと 4 -クロ口プチリルクロリドから、参考 例 3 Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H MR (300 fflz， CDC13) δ ppm 1.80 - 2.11 (m， 2 H), 2.39 - 2.60 (m, 2 H)， 2.84— 3.12 (m, 2 H)， 3.14― 3.41 (m, 3 H), 4.73 - 4.88 (m, 1 H), 5.48 (d, J = 6.8 Hz， 1 H)， 7.16 - 7.35 (m, 4 H).
参考例 28 A 1- ( (IS, 2R) -2- { [tert -ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ } - 2, 3-ジヒ ドロ- 1H-ィンデン -1-ィル）ピロリジン- 2-オン
Figure imgf000290_0002
参考例 27 Aで得られた 1- [ (IS, 2R) -2-ヒドロキシ -2， 3-ジヒドロ - 1H -ィンデ ン- 1-ィル]ピロリジン- 2-オン （724 mg) とイミダゾ一ル (295 mg) の Ν,Ν -ジメ チルホルムアミド （1 mL) 激夜に tert -ブチルジメチノレクロロシラン （603 mg) を加え、 50°Cで 1時間かき混ぜた。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食^ 7 で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を 留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチノレ 9 5 : 5〜85 : 15) に付し、 表題化合物 (1.03 g, 93%) を無色油状物として得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 ppm 0.00 (s， 3 H), 0.04 (s， 3 H), 0.80 (s, 9 H), 1.65 - 1.99 (m， 2 H), 2.28 - 2.41 (m, 1 H), 2.73 - 2.96 (m, 2 H), 3.11 (dd, J = 16.2, 7.5 Hz, 1 H)， 3.25 - 3.41 (m， 1 H)， 4.56 - 4.69 (m， 1H)， 5. 49 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.07 - 7.23 (m, 4 H).
参考例 29 A tert -ブチル [3-クロ口- 4- (クロロメチル）フェ -ル] (メチル）力一 パメート
Figure imgf000291_0001
tert -プチノレ [3—クロロ- 4- (ヒドロキシメチル）フェニル]力ーパメ一ト （0.79 g) 、 ァセチルクロリ ド （0.26 g) 、 トリェチルァミン （0.48 mL) 、 およぴテト ラヒドロフラン （10 oL) の混合物を、 室温で 1時間かき混ぜた。 反応液を酢酸 ェチル （40 mL) と水 （40 mL) で分配し、 酢酸ェチル層を飽和食：^ Kで洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣を N，N - ジメチルホルムアミド （10 mL) に溶解し、 よう化メチル (0.42 g) 、 水素化ナ トリウム （0.12 g) を、.氷冷下、 順次添加し、 室温で 30分間かき混ぜた。 反応 液を水 （40 mL) にあけ、 酢酸ェチル (40 mL) で抽出した。 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をエタノール (10 mL) に溶解し、 これに 2規定水酸ィ匕ナトリウム (2 mL) を加え、 室温で 24時間かき混ぜた。 反応液を減圧下濃縮後、 得られた 残渣を酢酸ェチノレ (30 mL) と水 （30 mL) で分配し、 酢酸ェチノレ層を飽和食塩水 で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残 渣をテトラヒドロフラン （5 mL) に溶解した。 この激夜に氷冷下でチォユルク口 リド （0.49 g) を滴下し、 0°Cで 10分間、 室温で 30分間かき混ぜた。 反応液を 減圧下留去し、 表題化合物 (0.54 g, 61%) を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.47 (s, 9 H), 3.26 (s, 3 H), 4.68 (s， 2 H)3 7.18 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 2.3 Hz， 1 H)， 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 1 H). 参考例 3 OA 1- (トランス- 4 -ヒドロキシシク口へキシル）ピロリジン - 2 -オン
Figure imgf000292_0001
トランス - 4-アミノシクロへキサノ一 ^と 4-クロ口プチリ^^クロリドカ ら、 参 考例 3Αと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.45 - 1.60 (m， 2 H)， 1.70 - 1.86 (m， 2 H)， 1.90 一 2.20 (m， 7 H)， 2.39 (t, J = 8.1 Hz, 2 H)， 3.25 ― 3.40 (m, 2 H)， 3. 88 ― 4.15 (m， 1 H), 4.54 - 4.80 (m, 1 H).
参考例 3 1A 1 - (4 -メ トキシシク口へキシル）ピロリジン- 2 -オン （シス、 トラン ス混合物）
Figure imgf000292_0002
4 -メトキシシクロへキサンァミンと 4 -クロ口プチリルクロリ ドカ ら、 参考例 3Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.25 - 1.58 (m， 4 H), 1.63 - 1.83 (m， 2 H)， 1.89 — 2.19 (m, 4 H) , 2.32 - 2.44 (m, 2 H)， 3.31 and 3.34 (s， 3 H), 3.32 - 3.40 (m, 2 H)， 3.41 - 3.47 (m， 1 H), 3.88 - 4.09 (m， 1 H).
参考例 3 2A ベンジル 3- (2-ォキソピロリジン- 1 -ィル）ピぺリジン- 1 -力ルポキ シレート
Figure imgf000292_0003
ベンジル 3-ァミノピペリジン - 1-カノレポキシレートと 4-クロ口プチリノレクロリ ドカ ら、 参考例 3Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.43一 1.92 (m, 5 H), 1.92 - 2.12 (m， 2 H), 2.29一 2.47 (m, 2 H), 2.54一 2.96 (m, 2 H), 3.22 - 3.50 (m, 2 H)， 3.87一 4.23 (m, 2 H), 4.98 - 5.34 (m， 2 H)， 7.28 - 7.46 (m， 5 H).
参考例 3 3 A 1- [ (1R， 2R， 4S)-ビシク口 [2.2.1]ヘプタ -2 -ィル]ピロリジン- 2-ォ ン
Figure imgf000293_0001
(1R， 2R， 4S) -ビシク口 [2.2.1]ヘプタン- 2-ァミンと 4-クロ口ブチリルクロリ ド から、 ·参考例 3 Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H腿 (300 MHz, CDC13) 6 ppm 1.04 - 1.61 (m， 7 H)， 1.66 - 1.82 (m, 1 H)， 1.84 - 2.09 (m, 2 H)， 2.18 (s, 1 H), 2.23 - 2.45 (m， 3 H), 3.24 - 3.53 (m, 2 H), 4.05 (dd, J = 8.4， 5.2 Hz, 1 H).
参考例 34A ト [4- (ヒドロキシメチル)シク口へキシル]ピロリジン - 2 -オン (シ ス、 トランス混合物）
Figure imgf000293_0002
(4-ァミノシク口へキシル）メタノールと 4-ク口口プチリルク口リドカ ら、 参 考例 3 Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
LC-MS (ESI+) ； ni/z 198 (M+H) +
参考例 3 5 A 2 -クロロ- 4-メトキシ- 3 -（メトキシメトキシ)ベンズアルデヒド
Figure imgf000293_0003
2 -クロ口- 3 -ヒドロキシ— 4—メトキシベンズァノレデヒド （8.5 g) 、 クロロメチ ルメチルエーテル (4.0 g) 、 水素化ナトリウム （60%油状物； 2.0 g) 、 および N，N -ジメチノレホ/レムアミド （200 mL) の混合物を、 0°Cで 1時間かき混ぜた。 反 応液を水 （500 mL) にあけ、 酢酸ェチル (500 mL) で抽出した。 酢酸ェチノレ層を 水、 1規定水酸化ナトリウム、 飽和食;^ で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へ キサン一酢酸ェチル 4 : 1) で精製して、 無色固体として表題化合物 （10.4 g、 9 9%) を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 3.67 (s， 3 H)， 3.95 (s， 3 H)， 5.19 (s， 2 H), 6.93 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 10.36 (s， 1 H). 参考例 36A 2,6-ジクロロ- 4 -メトキシ- 3- (メトキシメトキシ)ベンズアルデヒ
Figure imgf000294_0001
2， 6 -ジクロ口- 3-ヒドロキシ -4 -メトキシベンズアルデヒドカら、 参考例 35 A と同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H腿 (300 fflz, CDC13) δ ppm 3.65 (s， 3 H), 3.94 (s， 3 H)， 5.17 (s， 2 H) 6.92 (s， 1 H)， 10.41 (s， 1 H).
参考例 37A 1- (5-メ トキシ- 1，2，3，4-テトラヒドロナフタレン - 1-ィル）ピロリ ジン- 2-才ン
Figure imgf000294_0002
5-メトキシ -1,2， 3， 4-テトラヒドロナフタレン - 1-ァミンから、 参考例 3Aと同 様の方法で、 表題化合物を得た。
IH MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.73 · 1.80 (m, 2 H)， 1.91 . 2.08 (m， 4 H), 2.47 · 2.56 (m， 3 H)， 2.75 · 2.82 (m， 1 H)， 3.02 · 3.09 (m, 1 H), 3.20 · 3.29 (m, 1 H)， 3.82 (s, 3 H), 5.37 · 5.41 (m, 1 H), 6.63 · 6.66 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.70 · 6.73 (d， J = 8.1 Hz, 1 H)， 7.09 · 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 1 H).
参考例 38 A 1- (5-ヒドロキシ -2-ァダマンチル）ピロリジン - 2 -オン
Figure imgf000295_0001
4 -アミノアダマンタン- 1 -オール塩酸塩から、 参考例 3 Aと同様の方法で、 表 題化合物を得た。
1H赚 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.46 . 1.59 (m, 2 H)， 1.59 - 2.12 (m， 11 H) 2.18 (d， J = 3.0 Hz, 1 H)， 2.32 · 2.51 (m, 4 H), 3.64 (t， J = 6.9 Hz, 2 H)， 3.92 (s， 1 H).
LC/MS (ESI+)； m/z 236 (M+H)+
参考例 39 A (2， 6-ジク口口- 4-メトキシフエエル）メタノールおよび
Figure imgf000295_0002
参考例 4 OA (2, 4 -ジク口ロ- 6-メトキシフエ-ル）メタノール
Figure imgf000295_0003
3， 5—ジクロロア二ソ一ル （5. 0 g) 、 パラホルムアルデヒド （1. 1 g) 、 濃塩 酸 （50 mL) および濃硫酸 (0. 5 mL) の混合物を 60°Cで 16時間かき混ぜた。 反 応液を氷にあけ、 ジェチルェ一テ/レ (100 mL) で抽出した。 抽出液を水、 飽和 炭酸水素ナトリゥム赚および飽和食 で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた淡黄色油状物 （6. 57 g) を 1規定水 酸ィ匕ナトリウム （56 mL) 、 ジォキサン （28 mL) と 3時間加熱還流した。 反応液 をジクロロメタン （50 mL) で抽出し、 抽出液を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン-酢酸ェチル 9 ： 1) に付し、 （2, 6-ジク口 ロ- 4 -メ トキシフエ二ル）メタノールぉょぴ (2， 4 -ジクロ口- 6 -メトキシフエ二/レ) メタノールの 3： 1混合物を得た。
参考例 3 9 A
1H匿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1. 95 (t, J = 6. 8 Hz, 1 H) , 3. 80 (s， 3H) , 4. 89 (d, J = 6. 8 Hz, 2 H) , 6. 88 (s， 2 H) .
参考例 4 OA
1H NMR (300 IHz, CDC13) δ ppm 2. 20 (t, J = 6. 8 Hz, 1 H)， 3. 88 (s， 3H)，
4. 81 (d, J = 6. 8 Hz, 2 H)， 6. 81 (s， 1 H) , 7. 04 (s， 1 H) .
参考例 4 1 A 1, 3 -ジクロロ - 2- (クロロメチル) - 5-メトキシベンゼンおよび
Figure imgf000296_0001
参考例 4 2 A 1, 5 -ジクロ口- 2 -（クロロメチル) -3-メトキシべンゼン
Figure imgf000296_0002
参考例 3 9 Aで得られた (2， 6-ジク口口 - 4-メトキシフエニル）メタノールぉよ ぴ参考例 4 OAで得られた (2, 4 -ジクロ口- 6-メトキシフエ二ル）メタノールの 3: 1 混合物 (1.50 g) のテトラヒドロフラン （30 mL) 溶液に氷冷下、 塩化チォニル (1.06 g) を加え室温で 1時間かき混ぜた。 反応赚を飽和炭酸水素ナトリウム 溶液 (60 mL) にあけ、 酢酸ェチル (50 mL) で抽出した。 抽出液を飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去し、 無色固体 （1.57 g, 96%) として 1， 3-ジクロロ- 2 -（クロロメチル) -5-メ トキシベンゼンぉよぴ 1， 5-ジクロロ - 2 -（クロロメチル) -3 -メトキシベンゼンの 3:1混合物を得た。
参考例 41A
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 3.80 (s, 3 H)， 4.82 (s, 2 H)， 489 (d， J = 6.8 Hz, 2 H), 6.90 (s, 2 H).
参考例 42 A
1H NMR (300 Hz, CDC13) δ ppm 3.89 (s， 3 H), 4.75 (s, 2 H), 4.89 (d, J = 6.8 Hz, 2 H)， 6.81 (s， 1 H), 7.04 (s， 1 H).
参考例 43 A 3 - (2， 6 -ジクロロベンジル) -1 - (2 -ヒドロキシ- 1, 1 -ジメチルェチ ル）ピロリジン- 2-オン
Figure imgf000297_0001
1-(2 -ヒドロキシ— 1,卜ジメチノレエチノレ）ピロリジン一 2 -オンと a, 2, 6—トリクロ 口トルエンから、 実施例 255Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.27 (s， 3 H)， 1.30 (s， 3 H), 1.77 - 2.08 (m， 2 H)， 2.84 - 3.16 (m， 2 H)， 3.23 - 3.39 (m, 1 H), 3.40 - 3.57 (m, 2 H), 3,71一 3.84 (m， 2 H)， 5.16 (t, J = 7.0 Hz, 1 H)， 7.00 - 7.20 (m， 1 H) 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 2 H).
参考例 44A 2 - [3 - (2, 6 -ジク口口べンジル )-2 -ォキソピロリジン - 1-ィル] - 2 -メ チルプロパナール
Figure imgf000298_0001
ォキサリルクロリド （1.96 mL) およぴジクロロメタン （100 mL) の混合物に ジメチルスルホキシド （1.54 mL) を一 78°Cで加え、 5分間かき混ぜた。 この混 合物に、 参考例 43 Aで得られた 3- (2， 6 -ジクロロベンジル) -1- (2 -ヒドロキシ - 1,：! -ジメチルェチル）ピロリジン - 2-オン （6.20 g) のジクロロメタン （20 mL) 溶液を滴下し、 一78°Cでさらに 20分間かき混ぜた。 反応 にトリェチルアミ ン a3.8 mL) を力 Πえ、 室温に昇温した後、 水および飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー (へキサン一酢酸ェチル 4 ： 1) に付して、 表題化合物 （5.40 g) を無色板状晶として得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.31 (s， 3 H)， 1.33 (s， 3 H), 1.94 - 2.14 (m， 2 H)， 2.87一 3.16 (m， 2 H), 3.24― 3.37 (m, 1 H), 3.39一 3.51 (m， 2 H)， 7.04 - 7.17 (¾ 1 H), 7.28一 7.35 (m， 2 H)， 9.55 (s， 1 H).
参考例 45 A ェチル (2E)-4-[3-(2, 6-ジク口口ベンジル) -2-ォキソピロリジン- 1 -ィル] - 4-メチルペンタ- 2-エノエート
Figure imgf000298_0002
参考例 44Aで得られた 2- L3- (2, 6-ジク口口ベンジル) -2-ォキソピロリジン - 1-ィル] - 2 -メチルプロパナールと、 （カーボェトキシメチル） トリフエュルホス フィンプロミドカら、 実施例 5 1 6Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H賺 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3 H)， 1.53 (d, J = 2.1 Hz, 6 H), 1.77 - 1.99 (m， 2 H)， 2.78一 2.97 (m, 1 H), 2.97 - 3.12 (m， 1 H)， 3.21 - 3.35 (m, 1 H)， 3.36一 3.54 (m， 2 H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2 H) 5.83 (d， J = 15.8 Hz, 1 H)， 7.02 - 7.16 (m, 2 H)， 7.29 (d， J = 7.9 Hz, 2 H).
参考例 46A ェチル 4-[3- (2， 6-ジクロロベンジル) -2 -ォキソピロリジン- 1 -ィ ル] - 4 -メチルペンタノエート
Figure imgf000299_0001
参考例 45 Aで得られたェチノレ (2E) -4- [3- (2， 6 -ジク口口ベンジル) -2-ォキソ ピロリジン一丄一ィル]一 4 -メチルペンタ- 2 -エノエートから、 実施例 527Aと同様 の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.36一 1.41 (m， 6 H)， 1.75 — 1.95 (m, 2 H), 2.15 - 2.38 (m， 4 H), 2.77 - 2.93 (m， 1 H), 2.95 - 3.08 (m， 1 H)， 3.17一 3.32 (m, 1 H), 3.36― 3.51 (m, 2 H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2 H)， 6.97 - 7.15 (m, 1 H), 7.27一 7.33 (m， 2 H).
参考例 47 A 4一 [3- (2, 6-ジク口口ベンジル) -2-ォキソピロリジン- 1 -ィル] -4—メ チノレぺンタン酸
Figure imgf000299_0002
参考例 46 Aで得られたェチル 4 - [3 - (2， 6-ジク口口ベンジル) -2-ォキソピロ リジン - 1 -ィル] -4-メチルペンタノエートから、 実施例 1 55 A と同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.38 (s， 6 H)， 1.77 - 1.97 (m, 2 H)， 2.20 - 2.44 (m， 4 H), 2.81 - 2.96 (m， 1 H)， 2.97 - 3.10 (m, 1 H)， 3.20 ― 3.35 (m， 1 H)， 3.38 - 3.52 (m， 2 H), 7.04一 7.15 (m, 1 H)， 7.27 - 7.32 (m, 2 H). 参考例 48 A 3- (4-ブロモメチル- 3-クロロフエニル〉 - 5-シクロプロピノ 1， 2， 4- ォキサジァゾール .
Figure imgf000300_0001
シクロプロパンカルボン酸 (1. 17 g)のジクロロメタン (60 mL)溶液に、 1, 1， - カノレポ-ルジィミダゾ一/レ (2. 24 g)を加え、 室温で 5時間かき混ぜた。 この混合 物に 3-クロ口- 4-メチルベンズアミドォキシム（2. 51 g)を加え、 反応混合物を室 温で 18時間かき混ぜた。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣をトルエン (100 mL)に懸 濁させ、 この懸濁液を 21時間加熱還流した。 冷後、 反応液に水を加え、 酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し た。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサ ン一酢酸ェチル 95： 5〜9： 1) に付した後、 へキサンから再結晶して、 3 - (3-ク ロロ -4-メチルフェニル) - 5-シク口プロピル- 1， 2， 4 -ォキサジァゾール （2. 12 g， 66%) を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1. 22 · 1. 34 (m， 4 H) , 2. 21 · 2. 29 (m, 1 H) , 2. 42 (s， 3 H) , 7. 31 (d， J = 7. 8 Hz, 1 H)， 7. 81 (dd, J = 7. 8， 1. 8 Hz, 1 H)， 8. 02 (d, J = 1. 8 Hz, 1 H) .
得られた 3- (3-ク口ロ- 4 -メチルフエ二ル)- 5-シクロプロピノ 1， 2, 4-ォキサジ ァゾール （1. 50 g) 、 N -プロモこはく酸イミド（1. 15 g)、 a , -ァゾビスイソ プチロニトリル (0. 12 g)、 およぴ四塩化炭素（10 mL)の混合物を加熱還流した。 1 時間半後、 ， a;， -ァゾビスイソプチ口-トリル (0. 12 g)を ϋ¾Πし、 さらに 1時 間半加熱還流した。 冷後、 液を減圧下濃縮し、 残渣に酢酸ェチルと水を加え 分配した。 水層を酢酸ェチルで再抽出し、 有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル 97： 3〜9： 1) に付し、 表題化合 物 （1. 34 g, 66%) を白色固体として得た。 1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.23 · 1.35 (m， 4 H), 2.21 · 2.30 (m, 1 H), 4.61 (s， 2 H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1 H)， 7.92 (dd， J = 7.8， 1.5 Hz, 1 H) 8.08 (d, J = 1.5 Hz, 1 H).
参考例 IB 1 - (2-メチルベンジル)ィミダゾリジン - 2-オン
Figure imgf000301_0001
エチレンゥレア （10 g) 、 α-プロモ- 0-キシレン （10.7g) 、 N，N-ジメチノレホ ルムアミド （150 mL) の混合物に 60°/冰素化ナトリウム （4.65 g) を加え、 室温 で 1時間かき混ぜた。 反応溶液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル 層を水、 飽和食； feKで順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒 を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 'こ付し、 酢酸ェチル溶 出部から表題化合物 (3.43 g, 32 %) を無色固体として得た。
1H腿 (300 Mz, CDC13) δ ppm 2.34 (s， 3 H)， 3.17 - 3.33 (m, 2 H)， 3.35 - 3.49 (m, 2 H)， 4.38 (s, 2 H), 4.81 (s, 1 H), 7.09― 7.24 (m, 4 H).
参考例 2B 3- (2-メチルベンジル)ィミダゾリジン - 2, 4-ジオン
Figure imgf000301_0002
ヒダントイン （5.0g) 、 oi -ブロモ -o -キシレン （9.25 g) 、 炭酸カリウム （6. 91 g) 、 アセトン一 7 (5 : 2) の混合物を 5時間加熱還流した。 反応溶液を減 圧下濃縮し、 残留物を酢酸ェチルー水で分配した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で 洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた無色 固体を酢酸ェチルーへキサンより再結晶して、 表題化合物 （6.95g， 68%) を無 色固体として得た。
LC/MS (ESI+)； m/z 205 (M+H)+
参考例 3B 1- (モルホリン- 4-ィル)ィミダゾリジン- 2-オン
Figure imgf000302_0001
モルホリン - 4 -ァミン （6.12 g) のテトラヒドロフラン激夜 (240 mL) に、 1- クロ口- 2-イソシアナトェタン （6.65 g) を室温で滴下し、 室温で 30分間かき混 ぜた。 次いで、 反応液にカリウム tert-ブトキシド （8.75 g) を加え、 室温下で 30分間かき混ぜた。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層 を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒を 留去した。 残渣を酢酸ェチノ t ^-^ >キサン溶媒より再結晶することにより表題化合 物 （3.2 g, 31 %) を無色固体として得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 2.29 - 2.95 (m, 4 H), 3.37 - 3.42 (m, 2 H)， 3.47 - 3.52 (m, 2 H), 3.81 -3.84 (m， 4 H), 5.53 (m， 1 H).
参考例 4B 1-(2， 3 -ジヒドロ- 1H -ィンデン - 1-ィル)ィミダゾリジン- 2 -オン
Figure imgf000302_0002
インダン - 1 -ァミンと 1 -クロロ- 2 -イソシアナトェタンから、 参考例 3Bと同様 の方法で、 表題化合物を得た。
1H腿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.94一 2.03 (m, 1 H), 2.33 - 2.44 (m, 1 H), 2.86一 3.02 (m, 2 H), 3.06 - 3.14 (m, 1 H)， 3.24 - 3.32 (m, 1 H)， 3.41 - 3.44 (m, 2 H)， 4.79 (m, 1 H)， 5.57― 5.62 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.21 一 7. 26 (m, 4 H).
参考例 5B 1-[(1R, 2R, 4R)-ビシク口 [2.2.1]ヘプタ -2 -ィル]ィミダゾリジン- 2- オン
Figure imgf000303_0001
[(1R, 2R, 4R)-ビシク口 [2.2.1]ヘプタン- 2-ァミンと 1-クロ口- 2-ィソシアナト ェタンから、 参考例 3Bと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H賺 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.12 - 1.21 (m， 3 H)， 1.32 - 1.49 (m, 5 H)，
2.22 (m, 1 H), 2.30 (m， 1 H), 3.33 - 3.49 (m, 4 H), 3.81 - 3.86 (m, 1 H)
4.34 (m， 1 H).
参考例 6 B 1 - (2, 3 -ジヒドロ -1H-ィンドール - 1 -ィル)ィミダゾリジン -2-オン
Figure imgf000303_0002
インドリン -1-ァミンと 1 -ク口ロ- 2 -ィソシアナトエタンから、 参考例 3Bと同 様の方法で、 表題化合物を得た。
1H賺 (300 MHz, CDC13) δ ppm 3.02 ― 3.08 (t， J = 8.1 Hz, 2 H) , 3.50 (m, 4 H), 3.57 (m， 2 H), 5.57 (br, 1 H), 6.63 - 6.66 (m， 1 H)， 6.80—6.86 (m, 1 H)， 7.09 ― 7.14 (m， 2 H).
参考例 7B 1- [1- (1-ァダマンチル)ェチル]ィミダゾ Vジン- 2-オン
Figure imgf000303_0003
ァダマンチル)エタンァミンと 1-クロ口- 2-イソシアナトェタンから、 参 考例 3 Bと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H賺 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.06 · 1.09 (d， J = 7.5 Hz, 3 H), 1.54 · 1. 72 (m, 12 H)， 1.98 (m, 3 H), 3.33 -3.53 (m， 4 H), 3.57 · 3.62 (m， 1 H)， 4. 41 (br, 1 H). 参考例 1 C ェチル 3- (2, 6-ジクロロベンジル) -2-ォキソピペリジン- 3-カルボキ シレート
Figure imgf000304_0001
ェチル 2 -ォキソ -3-ピぺリジンカルボキシレート （3.42 g， 0.02 mol)、 20%ナ トリウムェチラートのエタノール溶液 (6.81 mL, 0.02 mol) およびエタノール (20 mL) の混合物を、 室温で 5分間かき混ぜた後、 2， 6 -ジクロロべンジルプロミ ド （4.80 g， 0.02 mol)を加え、 70°Cで 2時間かき混ぜた。 反応混合物を水にあ け、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残留物にイソプロピルエーテル一へ キサン溶液を加えた。 晶出物をろ取し、 へキサンで洗浄し、 表題化合物 (4.60 g, 70%) を白色粉末として得た。
1H證 (300 MHz, CDC13) 8 ppm 1.24 (t, J = .7.2Hz， 3 H)， 1.60 - 1.75 (m， 2 H)， 1.85― 1.94 ( 1 H), 2.16一 2.24 (m, 1 H), 3.25 - 3.33 (m, 2 H), 3. 60 (d， J = 14.8 Hz, 1 H), 4.21 (d, J = 14.8 Hz, 1 H)， 4.15 - 4.28 (m, 2 H), 5.91 (brs, 1 H), 7.11 (t， J = 8.0 Hz, 1 H), 7.29 (d， J = 8.0 Hz, 2 H). 参考例 2C 3 - (2, 6-ジクロロベンジル）ピぺリジン- 2-オン
Figure imgf000304_0002
参考例 1 Cで得られたェチル 3- (2, 6-ジク口口ベンジル) - 2-ォキソピペリジ ン- 3 -カルボキシレート （4· 50 g， 0.014 mol)、 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 (20 mL) およびエタノール （20 mL) の混合物を、 室温で 10時間かき混ぜた。 反 応混合物を濃縮し、 残渣に 1規定塩酸 (22 mL) を加え、 晶出物をろ取し、 水、 次いでへキサンで洗净後、 乾燥した。 得られた白色粉末を 130°Cで 30分間加熱 した後、 イソプロピルエーテル一へキサン溶液を加え、 晶出物をろ取し、 へキサ ンで洗浄後、 乾燥し、 表題化合物 （1.52 g, 76%) を白色粉末として得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.55 - 1.70 (m, 3 H), 1.85 - 1:95 (m， 1 H) 2.75 - 2.85 (m, 1 H), 3.10 (dd, J = 13.8, 11.6 Hz, 1 H)， 3.25 一 3.35 (m, 2 H)， 3.71 (dd, J = 13.8， 4.4 Hz, 1 H), 5.75 (brs， 1 H)， 7.10 (t， J = 8. 0 Hz, 1 H)， 7.30 (d， J = 8.0 Hz, 2 H).
参考例 ID 1- (2-メチルべンジル)テトラヒドロピリミジン - 2 (1H) -ォン
Figure imgf000305_0001
テトラヒドロ- 2 -ピリミジノン （11.6g) 、 a-ブロモ - 0 -キシレン （10.7g) 、 N， N-ジメチルホルムアミド （150 mL) の混合物に水素化ナトリウム （465 g) を加 え、 室温で 1時間かき混ぜた。 反応溶液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢 酸ェチル層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減 圧下溶媒を留去した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル
〜酢酸ェチルーメタノール 20： 1) に付し、 表題化合物 （1.58g， 13 %) を無色 固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.84 - 1.97 (m, 2 H), 2.31 (s， 3 H), 3.05 - 3.18 (m, 2 H)， 3.25 - 3.47 (m， 2 H), 4.58 (s， 2 H)， 5.12 (s， 1 H)， 7.09 - 7.22 (m， 4 H).
実施例 1 A 3- (2， 6-ジク口口ベンジノレ) -1- (2-メチルベンジル）ピロリジン - 2 -ォ ン
Figure imgf000305_0002
参考例 1 Aで得られた 1-(2 -メチルベンジル）ピロリジン - 2-オン （0.50 g) 、 テトラヒドロフラン （10 mL) の混合物に窒素雰囲気下一 78°Cでリチウムジイソ プロピルアミド （テトラヒドロフラン激夜、 2 M、 1.32 mL) を加え、 10分間か き混ぜた。 得られる溶液に α， 2, 6—トリクロ口トルエン （0.52 g) のテトラヒド 口フラン （5 mL) 潜夜を加え、 一 78°Cでさらに 10分間かき混ぜた後、 室温まで 昇温した。 反応激夜に 10%塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出 した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減 圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン一 酢酸ェチル 9： 1〜4： 1) に付し、 表題化合物 （0.74 g, 80%) を無色固体とし て得た。
1H腿 (300 MHz, CDC13) δρριη 1.83 - 1.98 (m， 2 H)， 2.33 (s， 3 H), 2.91 - 3.12 (m, 3 H), 3.13 - 3.30 (m， 1 H)， 3.43 - 3.63 (m, 1 H)， 4.51 (s， 2 H)， 7.04 - 7.14 (m， 1 H)， 7.14 - 7.23 (m， 4 H), 7.27 - 7.35 (m， 2 H).
実施例 2 A 1 -べンジル -3- (2， 6-ジク口口ベンジル)ピロリジン— 2 -オン
Figure imgf000306_0001
1 -べンジノレピロリジン -2-オンと α， 2, 6—トリクロ口トノレェンから、 実施例 1 A と同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) 6ppm 1.83 - 2.03 (m, 2 H)， 2.91 - 3.33 (m, 4 H)， 3.54 (dd, J = 13.0， 1 Hz, 1 H)， 4.38 - 4.60 (m, 2 H), 7.02― 7.18 (m， 1 H)， 7.20― 7.46 (m, 7 H).
実施例 3 A 3, 3-ビス（2, 6-ジク口口ベンジル) -1 - [ (1R) - 1-フエニルェチル]ピ口 リジン- 2-才ン
Figure imgf000306_0002
1一 [(1R) - 1一フエニルェチル]ピロリジン- 2 -オンと α， 2， 6 -トリクロ口トルエン から、 実施例 1 Αと同様の方法で、 表題化合物を得た。 LC- MS (ESI+) ;m/z 508 (M+H)+
実施例 4 A 3- (2-メチルべンジル) -1- (1-メチノレ- 1-フェニノレエチル）ピロリジン- 2 -オン
Figure imgf000307_0001
参考例 3 Aで得られた卜 (1-メチル -1 -フエ-ルェチル）ピロリジン- 2 -オンと a -プ口モ-。-キシレンから、 実施例 1 Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。 1H MR . (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.60 - 1.72 (m， 1 H), 1.75 (s, 3 H)， 1.78 (s, 3 H)， 1.91一 2.04 (m, 1 H), 2.32 (s, 3 H), 2.47― 2.60 (m, 1 H)， 2.61 一 2.75 (m, 1 H)， 3.23 - 3.37 (m， 3 H)， 7.06一 7.17 (m， 4 H), 7.19 - 7.27
(m, 1 H)， 7.28 - 7. 1 (m, 4 H) .
実施例 5 A 3- (2, 6 -ジク口口ベンジル) -1- (トメチル -1 -フェニルェチル）ピロリ ジン- 2 -オン
Figure imgf000307_0002
参考例 3 Aで得られた 1-(1-メチル- 1 -フエニルェチル）ピロリジン- 2 -オンと a 2， 6-トリクロ口トルエンから、 実施例 1 Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.77 (s, 3 H), 1.80 (s， 3 H), 1.82 - 1.93 (m, 2 H), 2.82 - 2.97 (m, 1 H)， 2.99 - 3.12 (m, 1 H)， 3.18 - 3.29 (m, 1 H), 3.30 - 3.40 (m， 1 H), 3.45 (dd， J = 13.4， 4.1 Hz, 1 H)， 7.03 - 7.14 (m， 1 H)， 7.19 - 7.28 (m， 2 H), 7.28一 7.41 (m， 5 H).
実施例 6 A 1- (シク口へキシ/レメチル )-3- (2-メチルべンジル）ピロリジン - 2-ォ
Figure imgf000308_0001
1 -（シク口へキシルメチル）ピロリジン - 2 -オンと α-プロモ- o -キシレンから、 実施例 1 Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 fflz, CDC13) δ ppm 0.76― 1.08 (m， 2 H), 1.07 - 1.29 (m， 2 H), 1.54 - 1.82 (m, 4 H), 1.79一 2.03 (m, 2 H), 2.25 - 2.32 (m, 3 H), 2.39一
2.70 (m， 2 H)， 2.99― 3.37 (m, 3 H), 3.59― 3.84 (m, 2 H), 4.57 (d like,
2 H), 6.91 - 7.09 (m, 2 H), 7.09― 7.25 (m, 3 H).
実施例 7 A 1 -（シク口へキシルメチル) -3- (2， 6 -ジク口口ベンジル)ピロリジン - 2—オン
Figure imgf000308_0002
1- (シク口へキシルメチル)ピロリジン - 2-オンと α，2，6 -トリクロ口トルエンか ら、 実施例 1 Αと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.73 - 0.99 (m， 2 H), 1.03 - 1.31 (m， 2 H)， 1.43 - 1.82 (m， 6 H〉， 1.86 - 2.04 (m, 2 H), 2.44 - 2.82 (m, 2 H)， 2.90 - 3.09 (m, 2 H), 3.70 (s， 2 H), 4.74 - 5.07 (m, 2 H), 7.11一 7.24 (m， 1 H): 7.29一 7.43 (m, 2 H).
実施例 8 A 卜シク口へキシル -3 - (2 -メチルベンジル）ピロリジン- 2-オン
Figure imgf000308_0003
W
1 -シク口へキシルピロリジン - 2 -オンと α-プロモ- o -キシレンから、 実施例 1 A と同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H職 (300 MHz, CDC13) 8 ppm 0.97 - 1.19 (m， 1 H), 1.28 - 1.52 (m, 4 H), 1.56一 1.89 (m, 6 H)， 1.90一 2.12 (m， 1 H)， 2.34 (s， 3 H), 2.44一 2.60 (m, 1 H), 2.62 ― 2.82 (m, 1 H), 3.09 - 3.29 (m， 2 H), 3.27一 3.43 (m, 1 H)， 3.86 - 4.05 (m, 1 H)， 7.02一 7.21 (m, 4 H).
実施例 9 A 1-シク口へキシル -3- (2， 6-ジク口口ベンジル）ピロリジン - 2-オン
Figure imgf000309_0001
卜シク口へキシルピロリジン - 2-オンと 2, 6-トリクロ口トルエンから、 実施 例 1Α·と同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.92一 1.23 (m, 1 H), 1.24— 1.52 (m, 4 H)， 1.61 - 2.01 (m, 7 H), 2.84 - 2.98 (m, 1 H), 2.98 - 3.11 (m, 1 H), 3.11一 3.27 (m, 1 H)， 3.26 - 3.40 (m， 1 H), 3.49 (dd, J = 13.2, 4.3 Hz, 1 H), 3. 80 - 4.13 (m, 1 H)， 7.00 ― 7.19 (m, 1 H), 7.27 - 7.36 (m, 2 H).
実施例 1 0 A 1- (2, 6 -ジク口口べンジノレ) -3 - (2-メチルベンジル）ピロリジン- 2 - オン
Figure imgf000309_0002
参考例 2 Aで得られた 1-(2， 6-ジク口口ベンジル）ピロリジン- 2 -オンと α -プロ モー 0ーキシレンから、 実施例 1Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.55 - 1.76 (m， 1 H), 1.89 - 2.03 (m, 1 H), 2.34 (s, 3 H), 2.49 - 2.66 (m， 1 H), 2.67 - 2.81 (m, 1 H)， 2.96一 3.11 (m， 2 H)， 3.38 (dd， J = 14.1, 3.8 Hz, 1 H)， 4.73 - 4.97 (m, 2 H), 7.05一 7.24 (m, 5 H), 7.30 - 7.39 (m, 2 H).
実施例 11A 3 - (2 -メチルべンジル) - 1- [(1R)_:1 -フエニルェチル]ピロリジン- 2 - オン （低極性生成物）
Figure imgf000310_0001
1 - [(1R) - 1-フエニノレエチル]ピロリジン - 2-オンと α -プロモ- 0 -キシレンから、 実施例 1 Αと同様の方法で、 表題化合物を得た。
IH MR (300 MHz, CDC13) 6 ppm 1.53 (d, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.59一 1.80 (m, 1 H), 1.85 - 2.05 (m， 1 H), 2.35 (s， 3 H), 2.51 - 2.65 (m, 1 H)， 2.65一 2. 76 (m, 1 H)， 2.76 - 2.90 (m, 1 H)， 3.10一 3.28 (m， 1 H), 3.37 (dd, J = 13. 9， 3.6 Hz, 1 H), 5.54 (q, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.03 - 7.20 (m， 4 H)， 7.21 - 7.44 (m, 5 H).
実施例 12 A 3- (2-メチルベンジル) -1- [ (1R)一 1-フエニルェチル]ピロリジン一 2- オン （高極性生成物）
Figure imgf000310_0002
1 - [(1R) - 1 -フエニルェチル]ピロリジン - 2-オンと α-プロモ- 0-キシレンから、 実施例 1 Αと同様の方法で、 表題化合物を得た。
IH NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.53 (d， J = 7.2 Hz, 3 H), 1.55 - 1.62 (m, 1 H)， 1.90― 2.11 (m, 1 H)， 2.33 (s, 3 H〉， 2.54 (dd, J = 14.1, 10.4 Hz, ] H)， 2.66 - 2.82 (m, 1 H)， 2.86一 2.98 (m, 1 H), 3.11 - 3.27 (m, 1 H)， 3. 38 (dd， J = 14.1, 3.8 Hz, 1 H)， 5.52 (q, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.05 - 7.20 (m， 4 H), 7.22 - 7.42 (m， 5 H).
実施例 1 3 A 3- (2， 6 -ジク口口ベンジル) - 1- [ (1S) - 1 -フエニノレエチル]ピロリジ ン- 2 -オン (低極性生成物）
Figure imgf000311_0001
1 - [(IS)- 1 -フエエルェチル]ピロリジン- 2-オンと ct， 2， 6 -トリクロ口トルエン から、 実施例 1Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H證 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.57 (d， J = 7.2 Hz, 3 H), 1.81 - 1.94 (m， 2 H), 2.78 ― 2.90 (m, 1 H), 2.89 - 3.01 (m， 1 H), 3.02 - 3.15 (m， 1 H)， 3, 25一 3.38 (m, 1 H), 3.51 (dd， J = 13.4, 4.7 Hz, 1 H)， 5.54 (q, J = 7.2 Hz: 1 H)， 6.98 ― 7.16 (m, 1 H), 7.19 ― 7. 1 (m， 7 H).
実施例 14A 3- (2, 6-ジクロロベンジル) (IS)- 1 -フエ-ルェチル]ピロリジ ン- 2-オン (高極性生成物）
Figure imgf000311_0002
1一 [(IS)— 1 -フエニルェチル]ピロリジン— 2-オンと α, 2, 6-トリクロ口トルエン から、 実施例 1 Αと同様の方法で、 表題化合物を得た。
IH MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.52 (d， J = 7.2 Hz, 3 H)， 1.70 - 2.00 (m, 2 H), 2.90 - 3.11 (m， 3 H), 3.12 - 3.24 (m, 1 H), 3.50 - 3.59 (m, 1 H), 5. 51 (q, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.05 - 7.13 (m, 1 H), 7.22 - 7.41 (m, 7 H).
実施例 1 5 A 3- [(2, 6 -ジクロロフヱニル）（ヒドロキシ)メチル ]ー1 - [ (1R) - 1 -フェ ニノレエチル]ピロリジン- 2-オン
Figure imgf000312_0001
1-[(1R)- 1-フエ-ルェチル]ピロリジン- 2-オンと 2， 6-ジク口口べンズアルデ ヒド力、ら、 実施例 1 Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H腿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.52 - 1.63 (m, 3 H), 1.62 - 1.87 (m, 2 H), 2.79 - 3.08 (m， 1 H), 3.19 - 3.41 (m, 1 H)， 3.56― 3.78 (m, 1 H)， 5.28 - 5.45 (m, 1 H), 5.46 - 5.61 (m， 1 H), 5.60一 5.78 (m， 1 H)， 7.09 - 7.20 (m， 1 H)， 7.27 - 7.44 (m， 7 H).
実施例 16 A 3- (2, 6-ジク口口ベンジル) - 1-[ (1R) - 1-フェエルェチル]ピロリジ ン+オン (低極性生成物）
Figure imgf000312_0002
卜 [(1R)- 1-フエニルェチル]ピロリジン - 2-オンと a, 2, 6-トリクロ口トルエン から、 実施例 1Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H赚 (300 MHz, CDCI3) δ ppm 1.57 (d， J = 7.2 Hz, 3 H)， 1.80 - 1.93 (m， 2 H)， 2.76― 2.89 (m, 1 H), 2.89― 3.01 (m, 1 H), 3.03― 3.16 (m， 1 H)， 3. 27 - 3.37 (m, 1 H)， 3.51 (dd, J = 13.4, 4.7 Hz, 1 H)， 5.54 (q, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.05 - 7.15 (m， 1 H), 7.21 - 7.39 (m， 7 H).
実施例 17A 3- (2, 6-ジク口口ベンジル) - 1- [(1R〉- 1-フエニルェチル]ピロリジ ン -2-オン (高極性生成物）
Figure imgf000313_0001
1 - [(1R)- 1 -フエュノレエチノレ]ピロリジン - 2-オンと α， 2, 6-トリクロ口トルエン から、 実施例 1 Αと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.52 (d， J = 7.2 Hz, 3 H), 1.73 - 1.86 (m， 1 H), 1.85一 1.99 (m， 1 H)， 2.89 - 3.11 (m, 3 H)， 3.11 - 3.26 (m, 1 H)， 3. 48 - 3.60 (m, 1 H)， 5.52 (q, J = 7.2 Hz, 1 H)， 7.04 - 7.14 (m, 1 H), 7.23 - 7.44 (m， 7 H) .
実施例 18 A tert-ブチル （メチル） [4- ( {2 -ォキソ- 1- [ (1R) -トフェニルェチル] ピロリジン— 3—ィル }メチル）フエ二ノレ]力一パメ一ト（低極性生成物）
Figure imgf000313_0002
1- [(1R)- 1 -フエニルェチル]ピロリジン - 2 -オンと参考例 12Aで得られた ter t -ブチル [4- (プロモメチル）フェニル] (メチル)カーバメートから、 実施例 1 A と同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.44 (s, 9 H)， 1.43― 1.49 (m, 3 H), 1.70 (d, J = 7.9 Hz， 1 H)， 1.83一 2.02 (m, 1 H), 2.63― 2.87 (m, 3 H)， 2.97 - 3.13 (m, 1 H), 3.13 - 3.24 (m, 1 H), 3.24 (s， 3 H)， 5.51 (q, J = 6.8 Hz, 1 H)， 7.08一 7.23 (m， 4 H)， 7.21 - 7. 0 (m， 5 H).
実施例 19 A tert-プチル （メチル） [4一 ( {2-ォキソ— 1- [ (1R)— 1ーフェ二ルェチノレ] ピロリジン— 3—ィル }メチル）フエニル]カーパメ一ト（高極性生成物）
Figure imgf000314_0001
1-[(1R)- 1-フエニルェチル]ピロリジン - 2 -オンと参考例 1 2Aで得られた ter t -ブチル [4 - (ブロモメチル）フエニル] (メチル)カーバメートから、 実施例 1A と同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.44 (s， 9 H)， 1.47 - 1.69 (m, 6 H), 1.89 - 2.11 (m， 1 H), 2.55 ― 2.89 (m， 2 H)， 3.08 - 3.27 (m, 1 H), 3.23 (s， 3 H) 5.50 (q, J = 6.7 Hz, 1 H)， 7.01 一 7.20 (m, 3 H), 7.17 ― 7.43 (m, 6 H). 実施例 2 OA 3- [4- (メチルァミノ）ベンジル] - [(1R)- 1 -フエニルェチル]ピロ リジン- 2-オン (低極性生成物）
Figure imgf000314_0002
実施例 1 8Aで得られた tert-ブチル （メチル） [4 -（{2 -ォキソ 1-フエ ニルェチル]ピ口リジン- 3 -ィル}メチル）フェニル]カーバメート （0.47 g) 、 4 規定塩化水素一酢酸ェチル (2 mL) 、 酢酸ェチル (3 mL) の混合物を室温で 3時 間かき混ぜた。 反応溶液に飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を 無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、 減圧下濃縮後、 シリカゲル力ラムクロマトダラ フィー （へキサン一酢酸ェチル 9：：！〜 2： 3) に付し、 表題化合物 (0.28 g, 7 9%) を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.45 (d, J = 7.2 Hz, 3 H)， 1.64 - 1.77 (m， 1 H)， 1.84 - 2.02 (m， 1 H), 2.60 - 2.71 (m, 2 H)， 2.72 - 2.80 (m, 1 H), 2. 82 (s， 3 H), 2.97― 3.14 (m， 2 H), 3.63 (s， 1 H)， 5.51 (q, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.49 - 6.60 (m, 2 H), 6,99一 7.10 (m， 2 H), 7.21一 7.39 (m， 5 H). 実施例 2 1 A 3- [4- (メチルァミノ）ベンジル] - 1— [ (1R)—トフヱニルェチル]ピ口 リジン- 2-オン (高極性生成物）
Figure imgf000315_0001
実施例 1 9 Aで得られた tert -プチル （メチル） [4- ( {2-ォキソ- 1 - [ (1R) - 1 -フェ -ルェチル]ピロリジン一 3 -ィル}メチル）フェニル]カーバメートから、 実施例 2 OAと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.50 (d, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.54 - 1.72 (m， 1 H), 1.89 ― 2.10 (m， 1 H)， 2.52一 2.65 (m, 1 H), 2.65 - 2.87 (m， 2 H)， 2, 82 (s， 3 H), 3.04― 3.21 (m, 2 H)， 3.61 (s， 1 H)， 5.49 (q, J = 7.2 Hz, 1 H), 6. 6一 6.58 (m， 2 H), 6.97 - 7.05 (m, 2 H), 7.18 - 7.37 (m, 5 H).
実施例 22 A N -メチル- N- [4 - ( {2 -ォキソ- 1- [ (1R) - 1 -フェニルェチル]ピロリジ ンー 3—ィル}メチル）フェニル]ァセトアミド （低極性生成物）
Figure imgf000315_0002
実施例 2 OAで得られた 3-[4- (メチルァミノ）ベンジル] - 1-[(1R)- 1-フエニル ェチル]ピロリジン - 2-オン （0.25 g) 、 ァセチルクロリ ド （0.07 g) 、 トリェチ ルァミン （0.12 mL) 、 テトラヒドロフラン （8 mL) の混合物を室温で 1時間か き混ぜた。 反応赚に飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層 を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル 1： 1〜酢 酸ェチル） に付し、 表題化合物 (0.20 g, 70%) を淡黄色アモルファスとして得 た。 1H腿 (300 MHz, CDCI3) 8 ppm 1.47 (d， J = 7.2 Hz, 3 H)， 1.60— 1.75 (m， 1 H)， 1.86 (s， 3 H), 1.93 - 2.13 (m， 1 H)， 2.65 - 2.90 (m, 3 H), 2.96一 3, 16 (m， 1 H), 3.16一 3.32 (m， 1 H)， 3.24 (s， 3 H), 5.51 (q, J = 7.2 Hz, 1 H)， 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 2H)， 7.20一 7.43 (m， 7 H).
実施例 23 A N -メチルー N- [4- ( {2-ォキソ- 1— [ (1R)—：!ーフェ二 zレエチノレ]ピロリジ ン- 3-ィル}メチル）フェ -ル]ァセトアミド (高極 生成物）
Figure imgf000316_0001
実施例 21 Aで得られた 3- [4- (メチルァミノ）ベンジル] - 1 - [(1R)~L-フエニル ェチル]ピロリジン - 2 -オンから、 実施例 22Aと同様の方法で、 表題化合物を得 た。
1H墮 (300 MHz, CDCI3) δ ppm 1.52 (d, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.53 - 1.66 (m， 1 H)， 1.83 (s， 3 H)， 1.96 - 2.12 (m， 1 H)， 2.69 - 2.87 (m, 3 H)， 3.12 - 3, 29 (m， 2 H)， 3.23 (s, 3 H)， 5.50 (q, J = 7.2 Hz, 1 H)， 7.05 (d, J = 8.1 H z， 2 H)， 7.18 - 7.37 (m, 7 H).
実施例 24A 3- (2，6-ジクロロベンジル) - 3 -メチル - 1 - [(1R)-1 -フエニルェチル] ピロリジン- 2-才ン
Figure imgf000316_0002
実施例 16 Aで得られた 3- (2, 6-ジク口口ベンジル) -1 - [ (1R)-1-フエ二ルェチ ル]ピロリジン- 2 -オンとよう化メチルから、 実施例 1Aと同様の方法で、 表題化 合物を得た。
LC-MS (ESI+)； m/z 362 (M+H)+ 実施例 25A 1- (4 -メ トキシフエ二ル)- 3 - (2-メチルベンジル）ピロリジン - 2-ォ ン
Figure imgf000317_0001
1 - (4-メトキシフエ二ル）ピロリジン - 2 -オンと α -プロモ- o -キシレンから、 実 施例 1Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H證 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.77 - 1.94 (m， 1 H)， 2.09 - 2.27 (m, 1 H)， 2.37 (s, 3 H), 2.67 (dd, J = 14.1, 10.4 Hz, 1 H)， 2.83 - 2.99 (m, 1 H)， 3.43 (dd, J = 14.1, 3.8 Hz, 1 H), 3.66一 3.75 (m， 2 H)， 3.81 (s, 3 H)， 6. 87 一 6.96 (m, 2 H), 7.11 - 7.22 (m， 4 H)， 7.49 - 7.59 (m, 2 H).
実施例 26 A 3-(2， 6 -ジク口口べンジル) -卜 (4 -メ トキシフエ二ノレ）ピロリジン- 2-オン
Figure imgf000317_0002
卜 (4-メトキシフエ二ル〉ピロリジン - 2-オンと a, 2,6 -トリクロ口トルエンから、 実施例 1 Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H腿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.93一 2.19 (m, 2 H), 3.00 - 3.28 (m， 2 H), 3.50 - 3.64 (m， 1 H), 3.64 - 3.93 (m, 2 H), 3.81 (s， 3 H)， 6.84 - 6.99 (m， 2 H), 7.04 - 7.18 (m, 1 H), 7.32 (d， J = 7.9 Hz, 2 H)， 7.49 - 7.74 (m, 2 H).
実施例 27 A 3- (2, 6-ジク口口ベンジル) - 1 - (1, 4-ジォキサスピ口 [4.5]デカ- 8- ィル）ピロリジン -2-ォン
Figure imgf000318_0001
1-(1, 4 -ジォキサスピロ [4· 5]デカ- 8-ィル）ピロリジン - 2-オンと 2, 6 -トリク ロロトルエンから、 実施例 1 Αと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) S ppm 1.64 - 2.02 (m, 10 H), 2.84 - 2.98 (m， 1 H) 2.98 - 3.10 (m, 1 H), 3.12 - 3.25 (m, 1 H), 3.27 - 3.42 (m, 1 H)， 3.49 (dd, J = 13.2, 4.3 Hz, 1 H)， 3.95 (s, 4 H)， 4.00 - 4.18 (m, 1 H), 7.04一 7.16 (m, 1 H)， 7.27 - 7.33 (m, 2 H).
実施例 28A 3- (2， 6 -ジクロロベンジル) -1 - (4-ォキソシク口へキシル）ピロリジ ン- 2-才ン
Figure imgf000318_0002
実施例 2 7Aで得られた 3 - (2， 6-ジク口口ベンジル) - 1- (1, 4 -ジォキサスピロ [4 5]デカ- 8-ィル）ピロリジン- 2-オン （0.67 g) 、 2規定塩酸 (1.74 mL) 、 テトラ ヒドロフラン （15 mL) の混合物を 60°Cで 3時間かき混ぜた。 反応溶液に飽和重 曹水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をへキサン一酢酸ェチ ノレで破碑し、 表題化合物 (0.53 g, 90%) を無色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.77 - 2.19 (m, 6 H)， 2.37 - 2.66 (m， 4 H), 2.88 ― 3.12 (m, 2 H), 3.12 - 3.26 (m, 1 H)， 3,28 - 3.41 (m, 1 H)， 3.50 (dd, J = 13.0, 4.3 Hz, 1 H), 4.37 - 4.59 (m, 1 H), 7.05 - 7.16 (m, 1 H), 7.31 (d， J = 7.9 Hz, 2 H). 実施例 2 9 A 3- (2, 6 -ジク口口ベンジル) - 1-(4-ヒドロキシシク口べキシル）ピロ リジン- 2-才ン
Figure imgf000319_0001
実施例 2 8 Aで得られた 3- (2, 6-ジク口口ベンジル) - 1- (4-ォキソシク口へキシ ル）ピロリジン -2 -オン （0. 18 g) 、 水素化ほう素ナトリウム （0. 04 g) 、 メタノ ール （5 mL) の混合物を室温で 1時間かき混ぜた。 反応灘を減圧下濃縮し、 残 渣を水一酢酸ェチルで分配した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （酢酸ェチル） に付し、 表題化合物 (0. 14 g, 77%) を無色粉末と して得た。
LC-MS (ESI+)； m/z 342 (M)+
実施例 3 OA 3 - (2， 6-ジク口口ベンジル) -ト (4-ヒドロキシ -4-メチルシクロへキ シル）ピロリジン- 2-ォン
Figure imgf000319_0002
実施例 2 8 Aで得られた 3 - (2， 6-ジクロロベンジル) -1- (4 -ォキソシク口へキシ ル）ピロリジン - 2 -オン （0. 17 g) 、 メチルマグネシウムプロミド （3 Mテトラヒ ドロフラン、激夜、 0. 33 mL) およぴテトラヒドロフラン （10 mL) の混合物を室温 で 1時間かき混ぜた。 反応溶液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチ ルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢 酸ェチル） に付し、 表題化合物 （0. 17 g, 95%) を無色粉末として得た。 LC - MS (ESI+); m/z 356 (M) +
実施例 3 1 A 3- (2, 6-ジク口口ベンジル) - 1 - (4 -ヒドロキシシク口へキシル）ピロ リジン- 2-オン （保持時間 21分）
Figure imgf000320_0001
実施例 29 Aで得られた 3- (2, 6-ジク口口ベンジル) - 1 - (4-ヒドロキシシク口へ キシル）ピロリジン - 2 -オンを順相キラル HPLC (ダイセルィ匕学ェ讓キラルパッ ク AD (商品名） 、 50 rnmlD X 500 mmL、 へキサン一エタノール85： 15) にて分 割し、 表題化合物を得た。
1H賺 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.22 ― 1.27 (m, 2 H)， 1.52 - 1.97 (m， 8 H)， 2.91- 3.09 (m, 2 H), 3.18 ― 3.26 (m, 1 H), 3.35 - 3.52 (m， 2 H), 3.98 - 4.08 (m, 2 H), 7.07 ― 7.12 (m， 1 H), 7.29 (d, J = 7.8 Hz, 2 H).
実施例 32 A 3- (2, 6-ジク口口ベンジル) -1- (4-ヒドロキシシク口へキシル）ピ口 リジン- 2-オン （保持時間 27分）
Figure imgf000320_0002
実施例 29Aで得られた 3 - (2, 6-ジクロロベンジル) - 1 - (4 -ヒドロキシシク口へ キシル）ピロリジン - 2 -オンを順相キラル HPLC (ダイセル化学工^ キラルパッ ク AD (商品名） 、 50 mmID X 500 mmL、 へキサン一エタノール 85： 15) にて分 割し、 表題化合物を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.22 - 1.27 (m, 2 H)， 1.37 - 2.07 (m, 8 H), 2.86 - 3.07 (m， 2 H)， 3.13 - 3.21 (m, 1 H), 3.28一 3.35 (m， 1 H)， 3.45 - W 200
3. 60 (m， 2 H) , 3. 95一 4. 02 (m, 1 H) , 7. 07一 7. 12 (m, 1 H)， 7； 29 (d, J = 7. 8 Hz, 2 H) .
実施例 3 3 A 3- (2, 6 -ジクロロベンジル〉 - 1- (4-ヒドロキシシク口へキシル）ピロ リジン- 2-オン （保持時間 38分）
Figure imgf000321_0001
実施例 2 9 Aで得られた 3- (2， 6-ジク口口ベンジル) -1 - (4 -ヒドロキシシク口へ キシル）ピロリジン- 2 -オンを順相キラル HPLC (ダイセル化学工^ キラルパッ ク AD (商品名） 、 50 mmID X 500 mmL、 へキサン一エタノール 85 ： 15) にて分 割し、 表題化合物を得た。
1H賺 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1. 22 - 1. 30 (m, 2 H) , 1. 40 - 2. 07 (m, 8 H)， 2. 90 - 3. 08 (m， 2 H)， 3. 13― 3. 21 (m， 1 H) , 3. 28 - 3. 35 (m, 1 H)， 3. 45一 3. 59 (m, 2 H) , 3. 95 ― 4 03 (m, 1 H)， 7. 07 - 7. 13 (m, 1 H) , 7. 30 (d， J = 8. 1 Hz, 2 H) .
実施例 3 4 A 3- (2, 6 -ジク口口べンジノレ) - 1- (4-ヒドロキシシク口へキシル）ピロ リジン- 2-オン （保持時間 45分）
Figure imgf000321_0002
実施例 2 9 Aで得られた 3- (2， 6 -ジクロロベンジル) -卜 (4 -ヒドロキシシク口へ キシル）ピロリジン- 2 -オンを順相キラル HPLC (ダイセル化学工^ Sキラルパッ ク AD (商品名） 、 50 mmID X 500 mmL、 へキサン一エタノール 85 ： 15) にて分 割し、 表題化合物を得た。 1H MIR (300 MHz, CDC13) 6ppm 1.22 - 1.25 (m， 2 H)， 1.43 - 1.97 (m， 8 H), 2.91 - 3.08 (m， 2 H), 3.18 - 3.26 (m, 1 H), 3.35 - 3.52 (m, 2 H)， 3.97 - 4.08 (m, 2 H), 7.07一 7.12 (m， 1 H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 2 H).
実施例 35 A 3- (2, 6-ジクロロベンジル) -1 - (4-ヒドロキシ- 4-メチルシク口へキ シル）ピロリジン- 2-オン （保持時間 18分）
Figure imgf000322_0001
実施例 3 OAで得られた 3 - (2， 6 -ジク口口ベンジル) - 1- (4-ヒドロキシ- 4 -メチ ルシク口へキシル）ピロリジン- 2 -オンを順相キラル HPLC (ダイセル化学工業製 キラルパック AD (商品名） 、 50醒 ID X 500 mmL、 へキサン一エタノール 85： 1 5) にて分割し、 表題化合物を得た。
1H腿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.03 (s, 1 H), 1.25 (s， 3 H), 1.44 - 1.64 (m, 4 H)， 1.64 - 2.11 (m, 6 H), 2.78 - 3.14 (m， 2 H)， 3.13— 3.29 (m, 1 H)， 3.32 - 3.44 (m， 1 H), 3.49 (dd， J = 13.2， 4.1 Hz, 1 H)， 3.90 - 4.05 (m, 1 H), 7.00 - 7.18 (m， 1 H), 7.23 - 7.37 (m， 2 H).
実施例 36 A 3- (2, 6 -ジクロロベンジル) -1 - (4-ヒドロキシ- 4 -メチルシクロへキ シル）ピロリジン- 2-オン （保持時間 31分）
Figure imgf000322_0002
実施例 3 OAで得られた 3 - (2， 6 -ジク口口ベンジル) -1- (4 -ヒドロキシ- 4 -メチ ルシク口へキシル）ピロリジン- 2 -オンを順相キラル HPLC (ダイセル化学工業製 キラルパック AD (商品名） 、 50 mmID X 500 mmL、 へキサン一エタノール 85： 1
5) にて分割し、 表題ィ匕合物を得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.29 (s, 3 H), 1.44 (s, 1 H), 1/49 - 2.09 (m， 10 H), 2.80 - 3.12 (m, 2 H), 3.13 - 3.27 (m， 1 H), 3.28― 3.41 (m， 1 H), 3.49 (dd， J = 13.2, 4.3 Hz, 1 H), 3.86 - 4.10 (m, 1 H), 7.02― 7.16 (m, 1 H), 7.30 (d， J = 8.3 Hz, 2 H).
実施例 37A 3- (2, 6 -ジクロ口べンジル )- 1— (4-ヒドロキシ- 4—メチルシクロへキ シル）ピロリジン- 2-オン （保持時間 35分）
Figure imgf000323_0001
実施例 3 OAで得られた 3-(2， 6 -ジクロ口ベンジル) -1 - (4 -ヒドロキシ- 4 -メチ ルシク口へキシル）ピロリジン - 2-オンを順相キラル HPLC (ダイセル化学ェ キラルパック AD (商品名） 、 50 mmID X 500 mmL、 へキサ 一エタノール 85： 1 5) にて分割し、 表題化合物を得た。
1H赚 (300 MHz, CDC13) 6 ppm 1.06 (s， 1 H), 1.21— 1.28 (m， 1 H), 1.25 (s， 3 H)， 1.46 - 2.03 (m, 9 H)， 2.85 - 2.99 (m， 1 H), 2.99― 3.11 (m, 1 H), 3.15― 3.29 (m, 1 H), 3.31 - 3.44 (m， 1 H), 3.49 (dd, J = 13.2， 4.3 H z， 1 H〉， 3.89― 4.05 (m, 1 H)， 7.04一 7.15 (m, 1 H)， 7.27 - 7.34 (m, 2 H). 実施例 38 A 3- (2, 6-ジク口口べンジル )- 1-(4 -ヒドロキシ -4ーメチルシク口へキ シル）ピロリジン- 2-オン （保持時間 53分）
Figure imgf000323_0002
実施例 3 OAで得られた 3- (2， 6 -ジクロロベンジル) -1- (4-ヒドロキシ- 4-メチ ルシクロへキシル）ピロリジン - 2-オンを順相キラル HPLC (ダイセル化学工業製 キラルパック AD (商品名） 、 50脆 ID X 500 mmL、 へキサン一エタノール 85： 1 5) にて分割し、 表題化合物を得た。
1H IR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.29 (s， 3 H)， 1.38 (s, 1 H)， 1.45 - 2.03 (m, 10 H)， 2.84 - 3.09 (m, 2 H), 3.14 - 3.27 (m, 1 H)， 3.29 ― 3.41 (m， 1 H), 3.49 (dd, J = 13.2, 4.3 Hz, 1 H), 3.83 - 4.08 (m, 1 H), 7.04 - 7.17 (m, 1 H)， 7.27― 7.33 (m, 2 H).
実施例 3 9 A ェチル 4- [3- (2, 6-ジク口口ベンジル) - 2-ォキソピロリジン- 1 -ィ ル]ピぺリジン- 1-カルポキシレ一ト
Figure imgf000324_0001
参考例 7 Aで得られたェチル 4- (2-ォキソピロリジン- 1-ィル）ピペリジン- 1- カルボキシレートと α， 2, 6-トリクロ口トルエンから、 実施例 1Aと同様の方法 で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3 H)， 1.43 - 1.79 (m， 4 H), 1.79 - 2.13 (m, 2 H), 2.74 - 3.10 (m, 4 H), 3.10 - 3.23 (m， 1 H), 3, 24 - 3.38 (m， 1 H), 3. 9 (dd, J = 13.2， 4.3 Hz, 1 H)， 4.07 - 4.40 (m， 5 H), 7.03 - 7.16 (m， 1 H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 2 H).
実施例 4 OA 3- (2， 6 -ジク口口ベンジル) - 1 - (ピぺリジン- 4 -ィル）ピ口リジン- 2 - オン
Figure imgf000324_0002
実施例 39Aで得られたェチル - [3- (2, 6-ジク口口ベンジル) - 2-ォキソピロ リジン- 1-ィル]ピペリジン- 1-カルボキシレート （2.0 g) 、 トリメチルシリルョ ージド （5.0 g) 、 クロ口ホルム （ mL) の混合物を 60°Cで 16時間かき混ぜた < 反応激夜にメタノール (2 mL) 、 10%チォ硫酸ナトリウム溶液 (20 mL) 、 1規 定水酸化ナトリウム渐夜 (10 mL) を順^ J口え、 酢酸ェチノレで抽出した。 酢酸ェ チノレ層を飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 表題化合物 （1.1 g， 67%) を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.77 - 2.09 (m， 6 H), 2.82 - 3.12 (m, 4 H)，
3.17 - 3.29 (m, 1 H), 3.33 - 3.56 (m， 4 H), 4.09 - 4.29 (m, 2 H)， 7.05一
7.15 (m， 1 H)， 7.30 (d， J = 8.1 Hz, 2 H).
実施例 41 A 1- (1-ァセチルビペリジン - 4 -ィル) -3- (2， 6-ジク口口ベンジル）ピ ロリジン- 2-オン
Figure imgf000325_0001
実施例 4 OAで得られた 3- (2， 6 -ジクロロベンジル) -1- (ピペリジン- 4-ィル〉ピ 口リジン一 2—オンとァセチルク口リドカ ら、 実施例 22Aと同様の方法で、 表題 化合物を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) 6 ppm 1.48 - 1.68 (m， 2 H)， 1.68 - 2.03 (m， 4 H), 2.11 (d like, 3 H), 2.51 - 2.69 (m， 1 H)， 2.87 - 3.24 (m， 4 H), 3.25一 3.
38 (m, 1 H), 3. 9 (dd, J = 13.2, 4.3 Hz, 1 H), 3.82 ― 3.96 (m, 1 H), 4.12 ― 4.32 (m， 1 H), 4.67 - 4.86 (m, 1 H)， 7.05― 7.15 (m， 1 H)， 7.30 (d, J=
8.1 Hz, 2 H).
実施例 42 A 3- (2, 6-ジクロロベンジル) -1 - [1- (メチルスルホニル）ピぺリジン- 4 -ィル]ピロリジン- 2-オン
Figure imgf000326_0001
実施例 4 OAで得られた 3- (2， 6-ジク口口ベンジル) -1- (ピペリジン- 4 -ィル）ピ 口リジン- 2-オンとメタンスルホニルク口リドカら、 実施例 22 Aと同様の方法 で、 表題化合物を得た。
1H腿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.72一 2.09 (m, 6 H), 2.68 - 2.86 (m, 2 H), 2.80 (s, 3 H)， 2.87一 3.12 (m, 2 H), 3.12 - 3.27 (m, 1 H), 3.26 - 3.41 (m， 1 H)， 3.48 (dd， J = 13.0, 4.3 Hz, 1 H), 3.81 - 4.02 (m， 2 H)， 4.03 ― 4.24 (m, 1 H), 7.04 - 7.16 (m， 1 H)， 7.30 (d, J = 7.9 Hz, 2 H).
実施例 43 A 1- (2，3-ジヒドロ- 1H-インデン- 1-ィル) -3 - (2-メチルベンジル）ピ ロリジン- 2-オン
Figure imgf000326_0002
参考例 5 Aで得られた 1 - (2， 3-ジヒドロ- 1H -ィンデン -1 -ィル）ピロリジン - 2-ォ ンと α -プロモ -0 -キシレンから、 実施例 1A と同様の方法で、 表題化合物を得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.59 - 1.77 (m, 1 H), 1.86 - 2.09 (m, 2 H), 2.30 - 2.50 (m, 1 H)， 2.37 (s， 3 H), 2.52一 2.69 (m, 1 H), 2.70― 3.19 (m， 5 H), 3.31 ― 3.54 (m， 1 H)， 5.75 ― 5.92 (m, 1 H)， 6.98 - 7.32 (m, 8 H).
実施例 44 A 3- (2， 6-ジク口口ベンジル) - 1- (2, 3 -ジヒドロ - 1H-ィンデン - 1-ィ ノレ）ピロリジン- 2-オン
Figure imgf000327_0001
参考例 5 Aで得られた 1 - (2， 3-ジヒドロ- 1H -ィンデン -1 -ィル）ピロリジン- 2-ォ ンと α， 2, 6-トリクロ口トルエンから、 実施例 1 Aと同様の方法で、 表題化合物 を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.75 - 2.11 (m, 3 H), 2.30 - 2.58 (m， 1 H)， 2.83 ― 3.27 (m， 6 H), 3.47 - 3.70 (m, 1 H)， 5.76 - 5.91 (m， 1 H), 7.06 - 7.15 (m, 1 H)， 7.14― 7.28 (m, 4 H), 7.28 ― 7.37 (m, 2 H). '
実施例 45 A 3- (2-メチルベンジル) - 1-(1， 2， 3, 4-テトラヒドロナフタレン- 1 -ィ ル）ピロリジン- 2-オン
Figure imgf000327_0002
参考例 6 Aで得られた 1 -（1， 2, 3, 4-テトラヒドロナフタレン - 1-ィル）ピロリジ ン- 2-オンと a-プロモ- 0-キシレンから、 実施例 1 Aと同様の方法で、 表題化合 物を得た。
1H NMR (300 fflz, CDC13) δ ppm 1.61 ― 2.15 (m, 6 H)， 2.38 (s, 3 H), 2.53 - 2.71 (m， 1 H), 2,72— 3.01 (m, 4 H), 3.02 - 3.19 (m, 1 H), 3.39 (dd， J = 14.1, 3.8 Hz, 1 H), 5.35一 5.57 (m, 1 H), 6.91一 7.03 (m, 1 H), 7.03 - 7.
23 (m, 7 H).
実施例 46A 3 - (2， 6 -ジクロ口ベンジル) -1 - (1， 2， 3, 4-テトラヒドロナフタレン- 1 -ィル）ピロリジン- 2-オン
Figure imgf000328_0001
参考例 6Aで得られた卜 (1， 2， 3, 4-テトラヒドロナフタレン- 1 -ィル）ピロリジ ン- 2-オンと α，2, 6-トリクロ口トルエンから、 実施例 1Aと同様の方法で、 表題 化合物を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.75 - 2.20 (m, 6 H), 2.72 - 2.87 (m, 2 H),
2.86 - 3.02 (m, 1 H), 2.99 - 3.16 (m， 2 H)， 3.18 - 3.33 (m, 1 H), 3.45一
3.69 (m, 1 H), 5.36 - 5.55 (m, 1 H), 6.93 - 7.03 (m, 1 H), 7.05 - 7.20 (m, 4 H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 2 H).
実施例 47 A l-(2, 6 -ジク口口ベンジル) - 3-(2-メチルベンゾィル)ピロリジン- 2 -オン
Figure imgf000328_0002
参考例 2 Aで得られた 1 - (2， 6-ジク口口ベンジル）ピロリジン- 2 -オンと 2-メチ ル安息香酸メチルから、 実施例 1Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H腿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 2.07 - 2.26 (m, 1 H)， 2.44— 2.59 (m, 1 H)， 2.51 (s, 3 H), 3.10 - 3.24 (m, 1 H), 3.32 - 3.46 (m, 1 H), 4.42 (dd, J = 9.2, 5.3 Hz, 1 H), 475 - 4.94 (m, 2 H), 7.14一 7.29 (m, 2 H), 7.28― 7. 49 (m， 4 H), 8.02 (dd, J = 7.5， 0.9 Hz, 1 H).
実施例 48A l-(2, 6 -ジクロ口ベンジル)一 3— [(ヒドロキシィミノ）（2 -メチルフエ -ル）メチル]ピロリジン- 2—ォン
Figure imgf000329_0001
実施例 4 7Aで得られた 1 - (2， 6 -ジク口口ベンジル) -3 - (2-メチルベンゾィル） ピロリジン- 2-オン （0. 38 g) 、 塩酸ヒドロキシルァミン （0. 24 g) 、 酢酸ナト リウム （0. 26 g) 、 エタノール一水 （4 ： 1、 15 mL) の混合物を窒素雰囲気下 8 0°Cで 16時間かき混ぜた。 反応激夜を減圧下濃縮し、 残渣を酢酸ェチル—水で分 酉己した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残渔をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン 一酢酸ェチル 95 : 5〜2 ： 3) に付し、 表題化合物 (0. 33g, 83%) を無色固体と して得た。
LC-MS (ESI+) ； m/z 377 (M)+
実施例 4 9 A 1- (2, 6-ジク口口ベンジル) - 3- [ (メトキシィミノ）+(2 -メチルフェ二 ル）メチル]ピロリジン- 2 -オン
Figure imgf000329_0002
実施例 4 7 Aで得られた 1 - (2， 6 -ジク口口ベンジル) - 3- (2 -メチルベンゾィノレ） ピロリジン- 2-オンと塩酸 0"メチルヒドロキシルァミンから、 実施例 4 8 Aと 同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NM (300 MHz, CDC13) δ ppm 2. 07 - 2. 32 (m， 2 H)， 2. 40 (s, 3 H) , 3. 15 (dd, J = 8. 1， 6. 0 Hz, 2 H) , 3. 93 - 4. 07 (m, 1 H)， 3. 95 (s， 3 H)， 4. 67 - 4. 75 (d like, 1 H)， 4. 85 - 4. 94 (d like, 1 H)， 7. 11 - 7. 40 (m， 7 H) .
実施例 5 O A 3- (2, 6-ジク口口ベンゾィル ) -1 - (2-メチノレべンジノレ）ピロリジン - 2—オン
Figure imgf000330_0001
参考例 1 Aで得られた 1 - (2-メチルベンジル）ピロリジン- 2-オンと 2， 6-ジク口 口安息香酸メチルから、 実施例 1Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
LC-MS (ESI+)； m/z 362 (M)+
実施例 5 1 A 1- (1-ァダマンチル) -3- (2, 6-ジク口口ベンジル）ピ口リジン -2-ォ
Figure imgf000330_0002
1-(1-ァダマンチノレ)ピロリジン- 2-オンと a， 2, 6 -トリクロ口トルエンから、 実 施例 1 Aと同様の方法で、 表題化合物を合成した。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.62 - 1.95 (m， 8 H), 2.04 - 2.24 (m, 9 H)， 2.75 - 2.90 (m， 1 H)， 2.95 - 3.07 (m， 1 H), 3.18 - 3.33 (m, 1 H)， 3. 0 - 3.53 (m， 2 H)， 7.03 - 7.13 (m, 1 H)， 7.26 - 7.32 (m, 2 H).
実施例 52A 1-ひ-ァダマンチル) -3- (2-メチルベンジル）ピロリジン -2 -オン
Figure imgf000330_0003
1-(1-ァダマンチノレ）ピロリジン - 2-オンと a-プロモ- 0-キシレンから、 実施例 1Aと同様の方法で、 表題化合物を合成した。 1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 ppm 1.49 - 1.79 (m, 7 H), 1.85 - 2.04 (m, 1 H), 2.04 - 2.26 (m， 9 H)， 2.33 (s， 3 H), 2.42 - 2.79 (m， 2 H), 3.19一 3. 7 (m, 3 H), 7.03一 7.20 (m， 4 H).
実施例 53 A 1-(1 -ァダマンチル) -3, 3-ビス（2-メチルベンジル）ピロリジン -2 - オン
Figure imgf000331_0001
1 - (1 -ァダマンチル）ピロリジン- 2 -オンと a-ブロモ -0-キシレンから、 実施例 1 Aと同様の方法で、 表題化合物を合成した。
1H謹 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.61 - 1.74 (m, 8 H), 1.92 - 2.07 (m, 9 H)， 2.28 (s， 6 H)， 2.58 (t， J=7.0 Hz, 2 H), 2.80 (d， J = 13.6 Hz, 2 H), 3.10 (d, J = 13.6 Hz, 2 H), 7.03 - 7.18 (m， 6 H), 7.25 - 7.34. (m, 2 H).
実施例 54 A 3 - (2—メトキシベンジノレ) -1— (テトラヒドロ - 2H-ピラン -4—ィル）ピ 口リジン- 2-才ン
Figure imgf000331_0002
参考例 8 Aで得られた 1 - (テトラヒドロ- 2H-ビラン- 4 -ィル）ピロリジン - 2 -オン と 2-メトキシベンジルプロミドカら、 実施例 1Aと同様の方法で、 表題化合物を 得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.51 - 1.81 (m， 5 H), 1.89 - 2.03 (m, 1 H), 2.58 (dd, J = 13.4, 10.0 Hz, 1 H)， 2.74 - 2.87 (m， 1 H), 3.12 - 3.21 (m, 2 H)， 3.31 (dd, J = 13.4, 4.1 Hz, 1 H), 3.44 - 3.55 (m, 2 H)， 3.82 (s, 3 H)， 3.98 - 4.03 (m, 2 H), 4.16― 4.30 (m, 1 H), 6.82 - 6.92 (m, 2 H), 7. 12 - 7.24 (m， 2 H).
実施例 55 A 3- (2, 6—ジクロロベンジル) - 1— (テトラヒドロ— 2H—ビランー 4—ィル） ピロリジン- 2-才ン
Figure imgf000332_0001
参考例 8 Aで得られた：! - (テトラヒドロ- 2H -ビラン -4 -ィル）ピロリジン- 2 -オン と a, 2, 6 -トリクロ口トルエンから、 実施例 1 Aと同様の方法で、 表題化合物を 得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.59 - 2.11 (m, 6 H), 2.84 - 3.13 (m， 2 H)， 3.12 - 3.29 (m， 1 H), 3.30 - 3.41 (m， 1 H), 3.42 - 3.60 (m， 3 H), 3.94 - 4.11 (m， 2 H), 4.15 ― 4.36 (m， 1 H)， 7.08 - 7.16 (m， 1 H>， 7.28 - 7.36
(m， 2 H).
実施例 56A 1 -（シク口プロピルメチル) -3 -フエ-ルビ口リジン - 2-オン
Figure imgf000332_0002
3-フエニルピロリジン- 2-オン （0.25 g) 、 シクロプロピルメチルプロミド （0. 23 g) および Ν,Ν-ジメチルホルムアミド （8 mL) の混合物に 60%水素化ナトリウ ム （74 mg) を加え、 室温で 1時間かき混ぜた。 反応溶液に水を加え、 酢酸ェチ ルで抽出した。 抽出物を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン一酢酸ェチル 9：：!〜 3： 7) に付し、 表題化合物 (0.10g, 30%) を淡 黄色油状物として得た。 1H醒 (300 MHz, CDCI3) δ ppm 0.22 - 0.30 (m, 2 H), 0.50 - 0.60 (m, 2 H)，
0.90一 1.06 (m, 1 H)， 2.02― 2.22 (m, 1 H), 2.46― 2.62 (m, 1 H)， 3.19一 3.28 (m， 2 H)， 3.45 - 3.74 (m， 3 H), 7.20一 7.39 (m, 5 H).
実施例 57A 1- (2-メチルベンジル) -3-フエニルピロリジン - 2-オン
Figure imgf000333_0001
3 -フエ-ルビ口リジン - 2 -オンと α -プロモ- o-キシレンから、 参考例 1 Αと同 様の方法で、 表題化合物を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 2.00― 2.20 (m, 1 H), 2.33 (s， 3 H)， 2.41 - 2.57 (m, 1 H)， 3.18 - 3.38 (m, 2 H), 3.73 (t， J = 8.9 Hz, 1 H), 4.44 (d, J = 14.7 Hz, 1 H), 4.63 - 4.73 (m, 1 H), 7.16― 7.39 (m, 9 H).
実施例 58 A 1 - (2， 6-ジク口口ベンジル) -3-フエニルピロリジン- 2-オン
Figure imgf000333_0002
3-フエニルピロリジン- 2-オンと α，2， 6-トリクロ口トルエンから、 参考例 1 A と同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H腿 (300 MHz, CDCI3) δ ppm 2.22― 2.50 (m， 2 H), 2.98 - 3.18 (m, 2 H), 3.25 - 3.40 (m, 1 H)， 4.80― 4.95 (m， 1 H), 4.96一 5.16 (m, 1 H)， 7.19 - 7.56 (m, 8 H),
実施例 59 A 1,3-ビス（2-メチルベンジル) -3-フェ -ルピロリジン- 2 -オン
Figure imgf000334_0001
3-フエニルピロリジン- 2-オンと（¾-ブロモ -0 -キシレンから、 参考例 1Aと同 様の方法で、 表題化合物を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 2.03― 2.14 (m, 1 H)， 2.17 (s， 3 H x2), 2.2 9 - 2.45 (m， 1 H), 2.71一 2.82 (m, 1 H), 2.86一 3.00 (m, 1 H), 3.20 (d， J =13.9 Hz, 1 H), 3.36 - 3.52 (m, 1 H)， 4.31 - .45 (m, 1 H), 4.48一 4.63 (m， 1 H)， 6.90 (d, J = 7.5 Hz, 1 H)， 6.99一 7.21 (m， 6 H), 7.20 - 7. 1 (m， 4 H), 7.45一 7.57 (m, 2 H).
実施例 6 OA 1, 3-ビス（2， 6-ジク口口ベンジル) -3-フエニルピロリジン- 2 -オン
Figure imgf000334_0002
3-フエ-ルピロリジン- 2 -オンと α， 2, 6 -トリクロ口トルエンから、 参考例 1 A と同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H腿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 2.27 - 2.53 (m, 2 H)， 2.72 - 3.01 (m， 2 H), 3.63 - 3.78 (m, 2 H)， 4.78一 4.94 (m, 2 H), 6.98 - 7.35 (m， 9 H)， 7,37一 7.51 (m， 2 H).
実施例 61 A 3- (2, 6—ジクロロベンジル) -1- (テトラヒドロ - 2H-チォピラン- 4ーィ ル〉ピロリジン- 2-オン
Figure imgf000334_0003
参考例 9 Aで得られた 1- (テトラヒドロ- 2H-チォビラン- 4 -ィル）ピロリジン- 2 - オンと α， 2， 6 -トリクロ口トルエンから、 実施例 1 Αと同様の方法で、 表題化合 物を得た。
1H腿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.68 - 2.14 (m， 6 H)， 2.57 - 2.75 (m， 2 H)， 2.76 — 3.11 (m， 4 H)， 3.14一 3.26 (m, 1 H)， 3.28 - 3.42 (m, 1 H), 3.48 (dd， J = 13.2, 4.3 Hz, 1 H)， 3.91 ― 4.07 (m， 1 H), 7.04一 7.18 (m， 1 H)， 7.27 - 7.35 (m， 2 H).
実施例 62 A 3- (2, 6 -ジク口口ベンジル)—1— (1一ォキシドテトラヒドロ - 2H-チォ ピラン- 4-ィノレ）ピロリジン - 2 -オン
Figure imgf000335_0001
実施例 6 1 Aで得られた 3- (2， 6-ジクロロベンジル) -1- (テトラヒドロ- 2H-チォ ピラン - 4一ィル）ピロリジン一 2-オン （0.30 g) 、 m -クロ口過安息香酸 （含水物、 0. 28 g) 、 ジクロロメタン （15 mL) を 0。Cで 30分間かき混ぜた。 反応溶液に 10% チォ硫酸ナトリウムを加え 20分間かき混ぜた後、 ジクロロメタンで抽出した。 ジクロロ タン層を 10%重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （酢酸ェチル一メタノール 10： 1) に付し、 表題化合物 (0.13 g, 42%) を 無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) 6 ppm 1.65 - 1.83 (m， 1 H), 1.85 - 2.22 (m, 3 H)， 2.45一 2.72 (m， 3 H)， 2.75 - 3.60 (m, 8 H)， 4.04 - 4.34 (m, 1 H)， 7.03一 7.16 (m, 1 H), 7.30 (d， J = 7.9 Hz, 2 H).
実施例 63 A 3- (2, 6—ジクロロベンジル) -1— (1, 1-ジォキシドテトラヒドロー 2H— チォビラン- 4-ィル）ピロリジン- 2-ォン
Figure imgf000336_0001
実施例 6 1 Aで得られた 3-(2， 6-ジク口口ベンジル) -1 - (テトラヒドロー 2H—チォ ピラン- 4 -ィル〉ピロリジン - 2 -オン （0.30 g) と m -ク口口過安息香酸 （含水物、 0.56 g) 力ら、 実施例 62Aと同様の方法で、 表題化合物 （0.27 g, 82%) を無 色固体として得た。
1H腿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.80 - 2.20 (m, 4 H), 2.22 - 2.52 (m, 2 H)， 2.85 - 3.30 (m, 7 H), 3.32一 3.53 (m， 2 H)， 4.17一 4.40 ( , 1 H), 7.06 - 7.18 (m, 1 H), 7.28 - 7.37 (m, 2 H).
実施例 64A 3- (2, 6 -ジク口口ベンジル) -1 -（1-ェチルピペリジン- 4 -ィル）ピロ Vジン— 2-オン
Figure imgf000336_0002
実施例 4 OAで得られた 3- (2， 6 -ジク口口ベンジル) - 1 - (ピぺリジン - 4-ィル）ピ 口リジン- 2-オン （0.25 g) 、 よう化工チル （0.12 g) 、 トリェチルァミン （0.1 1 mL) 、 N，N -ジメチノレホ/レムアミド （3 mL) の混合物を室温で 1日かき混ぜた。 反応賺に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出物を水、 飽和食塩水で順次洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下灘を留去し、 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル 1： 1) に付し、 表題化合 物 （0.11 g, 41%) を淡褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.65 - 2.12 (m， 8 H)， 2.42 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.85 - 3.08 (m， 4 H), 3.12一 3.26 (m, 1 H)， 3.29一 3.42 (m， 1 H), 3.49 (dd, J = 13.2, 4.3 Hz, 1 H), 3.96 - 4.12 (m, 1 H)， 7.05 - 7.13 (m， 1 H), 7.27 - 7.35 (m， 2 H). 実施例 65 A 1- (2, 3 -ジヒドロ - 1H -ィンデン- 1 -ィル) -3 - (2 -メトキシべンジル) ピロリジン- 2-オン （低極性生成物）
Figure imgf000337_0001
参考例 5Aで得られた 1- (2, 3-ジヒドロ- 1H -ィンデン - 1-ィル）ピロリジン - 2-ォ ンと 2-メトキシベンジルクロリドカ ら、 実施例 1Aと同様の方法で、 表題化合物 を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) 8 ppm 1.62 - 1.79 (m, 1 H)， 1.82 - 2.01 (m, 2 H), 2.30 - 2.48 (m, 1 H), 2.64 (dd, J = 13.4, 10.0 Hz, 1 H)， 2.79 - 3.08 (m, 5 H) , 3.37 (dd, J = 13.4, 4.1 Hz, 1 H)， 3.82 (s， 3 H), 5.83 (t, J = 7.6
Hz, 1 H), 6.82 - 6.92 (m, 2 H), 7.08 - 7.25 (m， 6 H).
実施例 66 A 1 - (2， 3-ジヒドロ- 1H-ィンデン - 1-ィル) -3 - (2-メトキシベンジル） ピロリジン- 2-オン （高極性生成物）
Figure imgf000337_0002
参考例 5 Aで得られた 1-(2， 3 -ジヒドロ- 1H -ィンデン -1 -ィル〉ピロリジン- 2 -ォ ンと 2 -メトキシベンジルク口リドカ ら、 実施例 1 Aと同様の方法で、 表題化合物 を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.57 - 1.74 (m, 1 H)， 1.85 - 2.02 (m， 2 H)， 2.30 一 2. 6 (m， 1 H)， 2.64 (dd, J = 13.6， 10.2 Hz, 1 H), 2.81 - 3.12 (m, 5 H)， 3.42 (dd, J = 13.6， 4.1 Hz, 1 H), 3.82 (s， 3 H), 5.81 (t, J = 7.8 Hz, 1 H)， 6.81 - 6.94 (m, 2 H), 7.05 (d, J = 7.2 Hz, 1 H)， 7.14 - 7.25 (m, 5 H). 実施例 67 A 3 - (2-メトキシベンジル) - 1- (1， 2, 3， 4 -テトラヒドロナフタレン - 1 - ィル）ピロリジン- 2-オン
Figure imgf000338_0001
参考例 6 Aで得られた卜 (1， 2, 3, 4-テトラヒドロナフタレン- 1-ィル）ピロリジ ン- 2-オンと 2 -メトキシベンジルクロリドカ ら、 実施例 1Aと同様の方法で、 表 題化合物を得た。
1H腿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.61 - 2.03 (m, 6 H), 2.59 - 3.16 (m， 6 H)， 3.37 (dd， J = 13.5, 4.2 Hz, 1 H)， 3.83 (s， 3 H)， 5.45 (dd, J = 9.1, 5.4 Hz, 1 H)， 6.81 - 7.03 (m, 3 H)， 7.04 - 7.25 (m, 5 H).
実施例 68 A N-(2-ク口口フエ二ル)-：!-シク口へキシル -2 -ォキソピロリジン -3 - 力ルポキサミド
Figure imgf000338_0002
参考例 1 OAで得られた 1-シク口へキシ ォキソピロリジン- 3 -力ルボン酸 (0.70 g) 、 2-クロロア二リン （0.47 g) 、 ビス（2-ォキソ—3-ォキサゾリジニ ル）ホスフィン酸クロリ ド （0.93 g) 、 トリェチルァミン （1.0 mL) 、 ジクロロ メタン （20 nL) の混合物を室温で 16時間かき混ぜた。 反応灘を濃縮し、 残渣 を酢酸ェチル—水で分配した。 酢酸ェチル層を 2規定塩酸、 飽和食塩水で順次洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去し、 表題化合物 (0.94 g, 89%) を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.00一 1.23 (m， 1 H), 1.27— 1.50 (m, 4 H), 1.61 - 1.96 (m, 5 H), 2.33 - 2.58 (m, 2 H), 3.28 - 3.45 (m, 2 H)， 3.52 (t， J = 9.6 Hz, 1 H), 3.92 - 4.12 (m, 1 H), 6.95一 7.07 (m, 1 H), 7.18 -
7.32 (m， 1 H), 7.38 (dd, J = 8.3， 1.5 Hz, 1 H), 8. 1 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz: 1 H), 10.40 (s, 1 H).
実施例 69 A 1 -シク口へキシノレ - N - (2 -メトキシフエ二ノレ) - N-メチル- 2-ォキソピ ロリジン- 3-カルボキサミド
Figure imgf000339_0001
参考例 1 OAで得られた 1-シク口へキシ / 2 -ォキソピロリジン- 3 -力ルボン酸 と 2 -メトキシ- N-メチルァ-リンから、 実施例 68Aと同様の方法で、 表題化合 物を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.08 (t, J = 11.7 Hz, 1 H)， 1.20 - 1.45 (m, 5 H)， 1.53一 1.83 (m， 4 H), 1.83 - 2.00 (m， 1 H)， 2.32 - .2.51 (m， 1 H), 3.08 - 3.27 (m, 1 H), 3.22 (s, 3 H), 3.32 (dd, J = 9.2， 6.6 Hz, 1 H), 3.4 2 - 3.53 (m, 1 H)， 3.76― 3.96 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H)， 6.87一 7.12 (m, 2 H), 7.28 - 7.41 (m， 1 H)， 7.61 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1 H).
実施例 70 A 1-シク口へキシル -N- (2, 6-ジク口口ベンジル) - 2-ォキソピロリジ ン- 3 -カルボキサミド
Figure imgf000339_0002
参考例 1 OAで得られた 1-シク口へキシノ 2-ォキソピロリジン- 3-カルボン酸 (0.70 g) 、 2,6-ジクロロベンジルァミン （0.64 g) 、 1 -ェチル -3- (3， -ジメチ ルァミノプロピル)カルポジィミド （0.70 g) 、 N -ヒドロキシベンゾトリァゾー ル （0.49 g) 、 ァセトニトリル (20 mL) の混合物を室温で 16時間かき混ぜた。 反応観夜に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を 2規定塩酸、 10% 重曹水、 飽和食:^ で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒 を留去し、 表題化合物 (1.09 g, 89%) を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.99 - 1.21 (m, 1 H), 1.25 - 1.46 (m， 4 H)， 1.61 - 1,89 (m, 5 H), 2.22 - 2.53 (m, 2 H)， 3.20 - 3.44 (m, 3 H)， 3.81 - 4.00 (m， 1 H)， 4.64 (dd, J = 13.9， 4.9 Hz, 1 H)， 4.93 (dd， J = 13.9, 6.4 Hz, 1 H)， 7.10 - 7.22 (m, 1 H), 7.28 - 7.38 (m， 2 H), 8.05一 8.18 (m， 1 H).
実施例 71 A N-ベンジル- 1 -シク口へキシル- N -メチル- 2-ォキソピロリジン - 3 - カルボキサミド
Figure imgf000340_0001
参考例 1 OAで得られた 1-シク口へキシル- 2-ォキソピロリジン- 3 -力ルボン酸 と N-メチルベンジルァミンから、 実施例 68Aと同様の方法で、 表題化合物を得 た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.95 - 1.24 (m， 1 H), 1.23 - 1.48 (m, 4 H)， 1.60 ― 1.91 (m， 5 H)， 1.94 - 2.24 (m, 1 H)， 2.53 - 2.74 (m, 1 H)， 2.99 (s， 1 H), 3.18 (s， 2 H)， 3.21 - 3.41 (m, 1 H), 3.46― 3.62 (m, 1 H〉， 3.64 一 4.04 (m, 2 H)， 4.44 and 5.41 (d, J = 17.3 Hz, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 7.1 4 - 7.47 (m, 5 H).
実施例 72A N- [2- (2-クロ口フエ-ル)ェチル ]-1-シクロへキシル -2-ォキソピ 口リジン- 3-力ルポキサミ ド
Figure imgf000341_0001
参考例 1 OAで得られた 1 -シクロへキシル- 2-ォキソピロリジン - 3 -力ルボン酸 と 2- (2-ク口口フエニル)ェチルァミン力 ら、 実施例 7 OAと同様の方法で、 表題 化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) S ppm 0.98 - 1.21 (m, 1 H), 1.28 - 1.50 (m, 4 H), 1.56一 1.95 (m， 5 H), 2.19一 2.50 (m, 2 H), 2.98 (t， J = 7.3 Hz, 2 H)， 3. 17 - 3.30 (m， 2 H)， 3.30一 3.42 (m， 1 H)， 3.42 - 3.69 (m， 2 H), 3.77一 3. 96 (m， 1 H)， 7.10 - 7.29 (m， 3 H), 7.29 - 7.40 (m, 1 H)， 7.73 (s， 1 H). 実施例 73 A 1-シク口へキシ/レ- N-メチル- 2-ォキソ- N - (2-フェニノレエチ/レ）ピ口 リジン- 3-カルボキサミド
Figure imgf000341_0002
参考例 1 OAで得られた 1-シク口へキシノ 2-ォキソピロリジン -3 -力ルボン酸 と N-メチルフエネチルァミンから、 実施例 68Aと同様の方法で、 表題化合物を 得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.97 - 1.20 (m， 1 H)， 1.20― 1.47 (m, 4 H), 1.57 ― 1.89 (m， 5 H)， 1.98 - 2.40 (m， 1 H), 2.45 - 2.65 (m, 1 H), 2.76 一 2.96 (m, 2 H)， 2.99 (s， 1 H)， 3.10 - 3.23 (m， 2 H)， 3.23― 3.37 (m， 1 H): 3.36 - 3.97 (m, 4 H)， 4.06 ― 4.30 (m, 1 H), 7.10 - 7.38 (m， 5 H).
実施例 74 A 1 -シク口へキシル -3- { [4- (2 -メチノレフェニル）ピぺリジン- 1 -ィル] 力ルポ二ル}ピロリジン- 2-オン W
Figure imgf000342_0001
参考例 1 OAで得られた 1-シク口へキシル -2 -ォキソピロリジン - 3-カルボン酸 と 4- (2 -メチルフエニル）ピぺリジンから、 実施例 6 8 Aと同様の方法で、 表題化 合物を得た。
1H MR (300 fflz, CDC13) δ ppm 1. 00 - 1. 23 (m， 1 H) , 1. 37 (t like, 4 H) , 1, 59一 1. 97 (m, 8 H), 2. 00一 2.22 (m, 2 H)， 2.36 (d， J = 1. 3 Hz, 3 H)， 2. 57 - 2. 84 (m, 2 H) , 2. 88 - 3. 08 (m， 1 H), 3. 08― 3.43 (m， 2 H), 3.47 - 3. 62 (m， 1 H)， 3. 74 - 3. 98 (m， 2 H), 4. 38 - 4.57 (m， 1 H), 4. 73― 4. 94 (m， 1 H), 7. 05一 7.21 (m， 3 H)， 7.22一 7. 30 (m, 1 H).
実施例 7 5 A 1- (2, 3—ジヒドロ - 1H-ィンデン一; l—ィル) -3- [ (1-メチノ 1H -ィミダ ゾール -2—ィル)カルボニル]ピロリジン— 2—オン
Figure imgf000342_0002
参考例 5 Aで得られた 1-(2， 3-ジヒドロ- 1H -ィンデン -1 -ィル）ピロリジン- 2-ォ ンと卜メチル- 1H -ィミダゾール- 2 -力ルポン酸メチルから、 実施例 1 Aと同様の 方法で、 表題化合物を得た。
LC-MS (ESI+)； m/z 310 (M+H)+
実施例 7 6A 1-(2, 3 -ジヒドロ— 1H—ィンデン—1一ィル)一 3 - [(1 -メチル- 4—フエェ ル- 1H-ィミダゾール -2-ィル）カルボニル]ピロリジン- 2-オン
Figure imgf000342_0003
参考例 5 Aで得られた 1 - (2， 3-ジヒドロ - 1H -ィンデン - 1-ィル）ピロリジン - 2 -ォ ンと 1-メチル- 4-フエ-ル- 1H -イミダゾ一ノ 2-カルボン酸メチルから、 実施例 1 Aと同様の方法で、 表題化合物を合成した。
1H腿 (300 MHz, CDC13) δ pm 1.94― 2.14 (m， 1 H), 2.29 - 2.55 (m， 3 H), 2.83 - 3.11 (m, 2 H)， 3.17一 3.37 (m， 2 H), 4.09 (s， 3 H), 5.17 (dd, J = 9.2, 7.9 Hz, 1 H), 5.82 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.11 - 7.35 (m， 5 H), 7.34 - 7.50 (m, 3 H), 7.75 - 7.87 (m, 2 H).
実施例 77 A 1- (1 -ァダマンチル) -3- [ (1 -メチル- 1H-ィミダゾール- 2-ィル）力ル ポニノレ]ピロリジン- 2-オン
Figure imgf000343_0001
1 -（1-ァダマンチル)ピロリジン- 2-オンとトメチル -1H -ィミダゾール -2 -カル ボン酸メチルから、 実施例 1 Aと同様の方法で、 表題ィ匕合物を得た。
1H MR (300 fflz, CDC13) δ ppm 1.60 - 1.82 (m, 8 H), 2.01 - 2.27 (m, 10 H) 2.28 - 2.48 (m， 1 H)， 3.39 - 3.54 (m, 1 H)， 3.56 - 3.69 (m, 1 H), 4.00 (s, 1 H), 4.99 (dd, J = 9.3, 8.0 Hz, 1 H)， 7.04 (s， 1 H), 7.20 (s， 1 H). 実施例 78 A 1- (1 -ァダマンチル) - 3 - [ (1-メチル -4-フェ二ル- 1H-ィミダゾーノレ - 2-ィノレ)カノレポ二ノレ]ピロリジン- 2-オン
Figure imgf000343_0002
1 -（1 -ァダマンチル）ピロリジン- 2-オンと 1 -メチル- 4-フエ二ル- 1H -ィミダゾ ル- 2 -力ルボン酸メチルから、 実施例 1A と同様の方法で、 表題化合物を得た。 1H MR (300 MHz, CDC13) 6 ppm 1.60 - 1.82 (m， 7 H), 2.04 - 2.47 (m, 10 H) 3.44 - 3.59 (m, 1 H), 3.62 - 3.75 (m, 1 H)， 4.04 (s, 3 H)， 5.07 (dd, J = 9.4, 7.7 Hz, 1 H), 7.23 - 7. 5 (m, 4 H), 7.73一 7.87 (m, 2 H).
実施例 79 A 3- (2-ク口ロ- 4-フルォロベンジル) -1- (2, 3-ジヒドロ- 1H-ィンデ ン- 1-ィノレ〉ピロリジン- 2-オン (低極性生成物）
Figure imgf000344_0001
参考例 5 Aで得られた 1-(2, 3-ジヒドロ- 1H-ィンデン - 1-ィル)ピロリジン- 2-ォ ンと 2-クロ口- 4-フルォロベンジルプロミドカら、 実施例 1Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.62 - 1.79 (m， 1 H)， 1.81 - 2.14 (m, 2 H), 2.28 - 2.54 (m， 1 H)， 2.72 - 3.10 (m， 6 H)， 3.28 - 3.55 <m, 1 H)， 5.82 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.87― 6.98 (m, 1 H), 7.05 - 7.36 (m, 6 H).
実施例 8 OA 3- (2 -ク口口- 4-フルォロベンジル) -1 - (2, 3 -ジヒドロ- 1H -ィンデ ン-トイノレ）ピロリジン- 2-オン (高極性生成物）
Figure imgf000344_0002
参考例 5 Aで得られた 1-(2， 3-ジヒドロ- 1H-ィンデン -1 -ィル）ピロリジン- 2-ォ ンと 2 -クロ口- 4 -フルォ口べンジルブロミドカら、 実施例 1 Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H匿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.57 - 1.78 (m, 1 H), 1.84— 2.10 (m, 2 H), 2.29一 2.51 (m, 1 H), 2.76 - 3.03 (m, 5 H), 3.03 - 3.19 (m, 1 H), 3.32一 3.51 (m, 1 H)， 5.80 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 6.87 - 6.99 (m, 1 H), 7.03 (d， J = 7.2 Hz, 1 H), 7.07 - 7.28 (m, 4 H), 7.31 (dd, J = 8.6, 6.1 Hz, 1 H). 実施例 8 1 A 1 -（1-ァダマンチル) - 3 - (2-メ トキシべンジノレ）ピロリジン- 2-オン
Figure imgf000345_0001
1- (卜ァダマンチル）ピロリジン - 2 -オンと 2 -メ トキシベンジルブ口ミドカ、ら、 実施例 1 Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H腿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.52 ― 1.98 (m， 8 H), 2.14 (s, 9 H)， 2.44 - 2.60 (m, 1 H), 2.60 - 2.80 (m， 1 H), 3.12 - 3.42 (m, 3 H)， 3.81 (s, 3 H) 6.79 - 6.95 (m, 2 H), 7.07 - 7.25 (m， 2 H).
実施例 82A 1- (1 -ァダマンチル) -3- (2-ク口ロ- 4-フルォロベンジル）ピロリジ ン— 2 -オン
Figure imgf000345_0002
1 -（1 -ァダマンチル）ピロリジン- 2 -オンと 2 -ク口口- 4一フルォ口べンジルプロ ミドカ 、 実施例 1Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H腿 (300 MHz, CDCI3) δ ppm 1.50 - 1.77 (m， 7 H), 1.84 - 2.01 (m， 1 H), 2.03 - 2.26 (m, 8 H), 2.59 ― 2.83 (m, 2 H), 3.19 - 3.44 (m, 3 H), 6.82 - 6.99 (m, 1 H), 7.10 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1 H), 7.18 - 7.31 (m， 2 H). 実施例 83 A 3 - (2 -ク口口- 4 -フルォロベンジル) - 1- (1， 4 -ジォキサスピロ [4.5] デカ- 8-ィル）ピロリジン- 2-オン く0
1 -（1， 4 -ジォキサスピロ [4.5]デカ- 8 -ィル）ピロリジン- 2-オンと 2 -ク口ロ- 4 - フルォロベンジルブロミドから、 実施例 1A と同様の方法で、 表題化合物を得た, 1H NMR (300 MHz, CDC13) Sppm 1.60 - 1.90 (m， 9 H), 1.93 - 2.12 (m， 1 H), 2.69 - 2.86 (m， 2 H), 3.12 - 3.40 (m， 3 H)， 3.94 (s, 4 H), 4.05 (dd, J = 10.8， 3.1 Hz, 1 H), 6.84 - 6.97 (m， 1 H)， 7.10 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1 H); 7.19― 7.32 (m, 1 H).
実施例 84A 3- (2-ク口口- 4 -フルォロベンジル) -1 - (4-ォキソシク口へキシル） ピロリジン- 2-オン
Figure imgf000346_0001
実施例 83 Aで得た 3- (2-ク口口- 4-フルォロベンジル) - 1- (1, 4 -ジォキサスピ 口 [4.5]デカ- 8-ィル）ピロリジン- 2-オンから、 実施例 28 Aと同様の方法で、 表 題化合物を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.63 - 2.19 (m, 6 H)， 2.36 - 2.63 (m， 4 H)， 2.70 - 2.91 (m, 2 H)， 3.15 - 3.28 (m, 2 H), 3.27 - 3.43 (m， 1 H)， 4.39一 4.61 (m, 1 H), 6.85 - 7.00 (m, 1 H)， 7.12 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1 H)， 7. 20 - 7.36 (m, 1 H).
実施例 85 A 3 - (2-ク口ロ- 4 -フルォロベンジル) -1- (4-ヒドロキシシク口へキシ ル）ピロリジン- 2-オン
Figure imgf000347_0001
実施例 8 4Aで得た 3- (2-ク口ロ- 4 -フルォロベンジル) -1- (4 -ォキソシク口へ キシル〉ピロリジン - 2-オンから、 実施例 2 9 Aと同様の方法で、 表題化合物を得 た。
LC-MS (ESI+)； m/z 326 (M+H) +
実施例 8 6 A 3- (2-ク口口- 4 -フルォロベンジル) -1 - (4-ヒドロキシ- 4 -メチルシ ク口へキシル）ピロリジン- 2-オン （低極性生成物）
Figure imgf000347_0002
実施例 8 4Aで得た 3 - (2-ク口口- 4 -フルォロベンジル) -卜 (4 -ォキソシク口へ キシル）ピロリジン -2-オンから、 実施例 3 OAと同様の方法で、 表題化合物を得
LC-MS (ESI+)； m/z 340 (M+H)+
実施例 8 7 A 3-（2-クロ口 - 4 -フルォ口ベンジル) -1- (4-ヒドロキシ- 4 -メチルシ ク口へキシル）ピロリジン - 2-オン (高極性生成物）
Figure imgf000347_0003
実施例 8 4Aで得た 3-(2-ク口口- 4-フルォロベンジル) -1- (4-ォキソシク口へ キシル）ピロリジン - 2-オンから、 実施例 3 O Aと同様の方法で、 表題化合物を得 た。 LC-MS (ESI+); m/z 340 (M+H) +
実施例 88 A tert -プチ/レ （ベンジル）ひ-シク口へキシ 2-ォキソピロリジン- 3 -ィル）カーパメ一ト
Figure imgf000348_0001
参考例 11 Aで得た tert-ブチル （1-シクロへキシル -2-ォキソピロリジン- 3- ィル)カーバメートとベンジルプロミドから、 実施例 56Aと同様の方法で、 表 題化合物を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.96― 1.19 (m， 1 H), 1.18— 1.56 (m, 13 H) 1.56 - 2.27 (m， 7 H), 2.96 - 3.36 (m, 2 H)， 3.82 - 4.06 (m， 1 H), 4.34 (s， 1 H)， 4.42 - 4.83 (m, 2 H)， 7.16 - 7.40 (m， 5 H).
実施例 89 A 3- (ベンジルァミノ）一 1-シク口へキシルピロリジン一 2-オン塩酸塩
Figure imgf000348_0002
実施例 88 Aで得た tert-ブチル （ベンジノレ）ひ -シク口へキシル -2-ォキソピロ リジン- 3 -ィル)カーバメートから、 実施例 2 OAと同様の方法で、 表題化合物を 得た o
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.92 - 1.21 (m， 1 H)， 1.21— 1.56 (m， 4 H)
1.64 (s， 2 H), 1.81 (d like, 3 H), 2.27 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 2.44 (d， J = 7.5 Hz, 1 H), 3.10一 3.29 (m， 1 H)， 3. 6 - 3.73 (m， 2 H)， 3.79 - 4.00
(m， 1 H)， 4.30 - 454 (m, 2 H), 7.29― 7.50 (m, 3 H)， 7.67 - 7.80 (m, 2
H)， 10.22 (s， 1 H). 実施例 9 OA tert-プチル （1 -シク口へキシル- 2 -ォキソピロリジン- 3-ィル） (2, 6 -ジク口口ベンジル）カーパメ一ト
Figure imgf000349_0001
参考例 1 1 Aで得た tert-プチル （1-シク口へキシル -2 -ォキソピロリジン- 3 - ィノレ)カーバメートと α，2，6 -トリクロ口トルエンから、 実施例 56Αと同様の方 法で、 表題化合物を得た。
1H腿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.29 - 1.53 (m， 12 H)， 1.54 - 1.90 (m， 7 H)， 2.06 - 2.28 (m, 1 H), 3.02 (q, J = 8.6 Hz, 1 H)， 3.14 - 3.42 (m， 1 H), 3. 43 - 3.73 (m, 1 H), 3.91 (t， J = 10.5 Hz, 1 H), 4.79 - 4.94 (m, 2 H)， 5.1 3 (d, J = 13.9 Hz, 1 H)， 7.12 - 7.23 (m， 1 H)， 7.30― 7.40 (m, 2 H).
実施例 9 1 A 1 -シク口へキシル- 3- [ (2, 6 -ジク口口ベンジル)アミノ]ピロリジ ンー 2—オン塩酸塩
Figure imgf000349_0002
実施例 9 OAで得た tert -プチ/レ （1-シク口へキシル -2-ォキソピロリジン - 3- ィル）（2, 6-ジクロロベンジル)力一パメートから、 実施例 2 OA と同様の方法で 表題化合物を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.21一 1.53 (m， 4 H), 1.58 - 1.97 (m， 6 H)， 2.32一 2.56 (m， 1 H), 2.76 ― 3.03 (m, 1 H)， 3.19 - 3.38 (m, 1 H)， 3.62 (t， J = 8.6 Hz, 2 H)， 3.77 - 3.97 (m, 1 H), 4.59 - 4.72 (m, 1 H)， 4.76 - 4.90 (m， 1 H), 7.30 - 7.39 (m, 1 H), 7.39 - 7.47 (m, 2 H). 実施例 9 2A tert -プチル （1-シク口へキシル -2 -ォキソピロリジン- 3-ィル）（メ チル)カーバメート
Figure imgf000350_0001
参考例 1 1 Aで得た tert -ブチル （卜シクロへキシル -2-ォキソピロリジン - 3 - ィル)カーバメートとよう化メチルから、 実施例 5 6Aと同様の方法で、 表題化 合物を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.96― 1, 22 (m， 1 H), 1.30 - 1.53 (m, 4 H), 1.44 - 1. 50 (m, 9 H) , 1. 59一 1. 86 (m， 6 H)， 2.27 (d, J = 7. 2 Hz, 1 H), 2.
78 (d like, 3 H)， 3. 12― 3.42 (m， 2 H) , 3. 85 - 4.05 (m, 1 H) , 4.45 - 5.01 (m, 1 H).
実施例 9 3 A トシクロへキシノ 3 -（メチルァミノ）ピロリジン， 2 -オン塩酸塩
Figure imgf000350_0002
実施例 9 2Aで得た tert-ブチル （1-シク口へキシル- 2 -ォキソピロリジン - 3 - ィル）（メチル)カーバメートから、 実施例 2 OAと同様の方法で、 表題化合物を 得た。
1H賺 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.01 - 1. 56 (m， 5 H), 1.59— 1. 92 (m， 5 H), 2. 50 (d， J = 6.4 Hz, 2 H)， 2. 87 (s, 3 H)， 3.25 - 3.40 (m, 1 H) , 3. 53 - 3 66 (m, 1 H)， 3. 79 - 3.98 (m, 1 H), 4. 10 (t， J = 8. 0 Hz, 1 H)， 9. 78 (s， 1 H).
実施例 9 4 A 1 -シク口へキシ / 3- [N- (2, 6-ジク口口べンジル) -N-メチルァミ ノ]ピロリジン- 2-オン た
Figure imgf000351_0001
実施例 93 Aで得た 1 -シク口へキシル- 3 -（メチルァミノ）ピロリジン - 2 -オン塩 酸塩 (0.23 g) 、 α，2,6-トリクロ口トルエン （0.22 g) 、 炭酸カリウム （0.29 g) 、 よう化カリウム （0.18 g) 、 N，N-ジメチルホルムアミド （10,mL) の混合物 を室温で 16時間かき混ぜた。 反応溶液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢 酸ェチル層を水、 飽和食 で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下 溶媒を留去した。 残渣を NH—シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン 一酢酸ェチル 9： 1) に付し、 表題化合物 (0.32 g， 90%) を無色固体として得 た。
1H N R (300 MHz, CDC13) δρρηι 0.97 - 1.21 (m， 1 H)， 1.25 - 1.51 (m， 4 H), 1.62一 1.88 (m， 5 H), 1.98 - 2.28 (m, 2 H), 2.33 (s， 3 H), 3.18 - 3.41 (m， 2 H), 3.70 (dd, J = 9.0， 7.9 Hz, 1 H), 3.90 - 4.05 (m， 1 H), 4.05一 4.13 (m, 1 H), 4.17 - 4.25 (m， 1 H), 7.08― 7.18 (m, 1 H), 7.27 - 7.33 (m, 2 H).
実施例 95 A 2, 6 -ジク口口- N -（1 -シク口へキシノレ - 2 -ォキソピロリジン- 3-ィ ル) - N-メチ/レベンズアミド
Figure imgf000351_0002
実施例 93Aで得た卜シク口へキシノ 3 -（メチルァミノ）ピロリジン - 2 -オン塩 酸塩と 2, 6-ジクロロ安息香酸から、 実施例 68Aと同様の方法で、 表題化合物を
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.00 - 1.25 (m, 1 H), 1.28— 1.52 (m, 4 H) 1.62 - 1.89 (m, 5 H), 1.96一 2.14 (m， 1 H), 2. 1 - 2.55 (m， 1 H)， 2.80 (s, 3 H)， 3.27 - 3.50 (m， 2 H)， 3.90 - 4.05 (m， 1 H)， 5.34 (t， J = 9.4 Hz: 1 H)， 7.20 - 7.29 (m， 1 H), 7.29 - 7.39 (m, 2 H).
実施例 96 A 3 - (2—メチルベンジル) -1— [メチル（フエ-ル)ァミノ]ピロリジン一 2-オン
Figure imgf000352_0001
1 - [メチル（フエ-ル）ァミノ]ピロリジン- 2 -オンと プロモ- 0-キシレンから 実施例 1 Αと同様の方法で、 表題化合物を合成した。
1H賺 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.72一 1.94 (m, 1 H)， 2.08 - 2.25 (m, 1 H), 2.37 (s， 3 H), 2.64― 2.87 (m， 2 H), 3.15 (s， 3 H), 3.26 - 3.51 (m， 3 H) 6.63— 6.76 (m， 2 H)， 6.87 (t， J = 7.3 Hz, 1 H)， 7.06 - 7.33 (m, 6 H). 実施例 97 A 3 - (2，6-ジクロロベンジル〉 - 1- [メチル（フエニル）ァミノ]ピロリジ ンー 2—オン
Figure imgf000352_0002
1一 [メチル（フエニル)ァミノ]ピロリジン一 2—オンと o;，2，6—トリクロ口トルエン 力 ら、 実施例 1Aと同様の方法で、 表題ィ匕合物を合成した。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.93 - 2.14 (m， 2 H)， 2.92— 3.11 (m, 1 H), 3.11 - 3.28 (m, 1 H), 3.17 (s， 3 H), 3.31 - 3.49 (m, 2 H)， 3.56 (dd, J = 13.6, 4.7 Hz, 1 H), 6.70― 6.80 (m, 2 H〉， 6.88 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.0 6 - 7.19 (m， 1 H)， 7.20一 7.38 (m, 4 H).
実施例 98 A 3-ベンジル- 1- [(1R)- 1-フエニルェチル]ピロリジン- 2-オン （低極 性生成物)
Figure imgf000352_0003
1 - [(1R) - 1-フエニルェチル]ピロリジン - 2-オンとベンジルブ口ミドカ、ら、 実施 例 1 Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H賺 (300 MHz, CDC13) 0ppm 1. 5 (d, J = 7.2 Hz, 3 H)， 1.61 - 1.77 (m， 1 H), 1.86一 2.03 (m, 1 H)， 2.63 - 2.86 (m， 3 H)， 2.97 - 3.11 (m， 1 H)， 3. 15 — 3.30 (m， 1 H)， 5.51 (q, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.02 - 7.55 (m，. 10 H).
実施例 99 A 3-ベンジル- 1- [(1R)- 1-フエニルェチル]ピロリジン- 2-オン （高極 性生成物）
Figure imgf000353_0001
1 - [(1R)-1-フエ-ルェチル]ピロリジン - 2-オンとベンジルプロミドカ ら、 実施 例 1 Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) 6 ppm 1.51 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.55 ― 1.70 (m， 1 H), 1.91 ― 2.04 (m, 1 H), 2.58一 2.94 (m， 3 H), 3.07 ― 3.38 (m, 2 H), 5. 50 (q, J = 7.1 Hz, 1 H)， 6.87 - 7.54 (m， 10 H).
実施例 1 0 OA 3-(2 -メトキシベンジル) - 1 - [(1R)- 1-フエ二/レエチル]ピロリジ ン- 2-オン （低極性生成物）
Figure imgf000353_0002
1-[(1R) - 1-フエニル工チル]ピロリジン - 2-オンと 2-メ トキシベンジルク口リ ドカ ら、 実施例 1 Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.50 (d, J = 7.1 Hz, 3 H)， 1.59 - 1.75 (m, 1 H), 1.76 ― 1.96 (m, 1 H)， 2.51 ― 2.69 (m， 1 H), 2.68 - 2.92 (m， 2 H), 3, 02一 3.21 (m， 1 H)， 3.26― 3.43 (m， 1 H), 3.81 (s， 3 H), 5.53 (q, J = 7.1 Hz, 1 H)， 6.77一 6.98 (m, 2 H)， 7.11 - 7.41 (m, 7 H).
実施例 10 1 A 3— (2 -メトキシベンジル)— 1一 [(1R)— 1-フエニルェチル]ピロリジ ン -2-オン （高極性生成物）
Figure imgf000354_0001
1 - [(1R)- 1 -フエニルェチル]ピロリジン- 2 -オンと 2 -メ トキシベンジルク口リ ドカ ら、 実施例 1 Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H腿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.51 (d， J = 7.0 Hz, 3 H), 1.56 - 1.70 (m, 1 H)， 1.77 - 2.06 (m， 1 H)， 2.57 (m, 1 H)， 2.74― 2.98 (m， 2 H)， 3.05 - 3. 23 (m, 1 H)， 3.29一 3. 8 (m, 1 H)， 3.80 (s, 3 H)， 5.51 (q, J = 7.0 Hz, 1 H), 6.68 - 6.95 (m， 2 H), 7.03 - 7.50 (m， 7 H).
実施例 102 A 3- (2, 6 -ジフルォロベンジル) (1R)-1-フエ二/レエチル]ピロ リジン- 2-オン （低極' 14生成物）
Figure imgf000354_0002
1- [(1R)- 1-フエュルェチル]ピロリジン- 2 -オンと 2, 6 -ジフルォロベンジルク ロリドカ、ら、 実施例 1Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
IH NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.53 (d, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.66 - 1.83 (m， 1 H)， 1.83 ― 2.01 (m， 1 H), 2.63 ― 2.90 (m, 3 H), 3.16 - 3.39 (m, 2 H), 5, 53 (q, J = 7.3 Hz, 1 H)， 6.75一 6.96 (m, 2 H), 7.09 - 7.23 (m， 1 H), 7.22 一 7.39 (m, 5 H).
実施例 1 03A 3- (2， 6-ジフルォロベンジル) - 1- [(1R)-1-フエニルェチル]ピロ リジン- 2-オン （高極性生成物）
Figure imgf000354_0003
1 - [(1R) - 1-フエ-ルェチル]ピロリジン- 2 -オンと 2， 6 -ジフルォロベンジルク ロリドカ ら、 実施例 1Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
IH NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.52 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.56一 1.73 (m, 1 H)， 1.85 ― 2.06 (m， 1 H)， 2.59 - 2.86 (m， 2 H), 2.86 ― 3.00 (m, 1 H), 3. 08 ― 3.25 (m， 1 H), 3.27 ― 3. 1 (m， 1 H)， 5.50 (q, J = 7.1 Hz, 1 H)， 6.73 - 6.95 (m， 2 H), 7.07 ― 7.21 (m， 1 H), 7.22 - 7.43 (m, 5 H).
実施例 104 A 1-[(1R) -1 -フエニルェチル] - 3- [2 -（トリフルォロメチル)ベンジ ル]ピロリジン- 2-オン （低極 ' 生成物）
Figure imgf000355_0001
1-[(1R)-卜フエニルェチル]ピロリジン - 2 -オンと 2-トリフルォロメチルベン ジルクロリドカら、 実施例 1 Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) 6 ppm 1.47 - 1.70 (m, 4 H), 1.85 - 2.02 (m， 1 H)，
2.69 - 2.98 (m， 3 H), 3.14― 3.28 (m， 1 H)， 3.39 ― 3.54 (m, 1 H)， 5.54 (q, J = 7.1 Hz, 1 H)， 7.20 一 7.38 (m, 6 H)， 7. 0 - 7.55 (m, 2 H)， 7.63 (d
J = 7.7 Hz, 1 H).
実施例 105A 1- [ (1R)—1—フェニルェチル] -3— [2- (トリフルォロメチル)ベンジ ル]ピロリジン- 2-オン （高極性生成物）
Figure imgf000355_0002
1-[ (1R)-1 -フエニノレエチル]ピロリジン - 2-オンと 2-トリフルォロメチルベン ジルクロリ ドカ ら、 実施例 1 Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H賺 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.42 - 1.57 (m， 5 H), 1.91 - 2.04 (m, 1 H), 2.76一 2.99 (m, 3 H)， 3.09 - 3.26 (m， 1 H), 3.41 - 3.56 (m， 1 H), 7.20 - 7.39 (m， 6 H)， 7.40 - 7.48 (m， 2 H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1 H).
実施例 106 A 3- (2， 6 -ジフルォロベンジル) -1-(1-メチル -1 -フエニルェチル） ピロリジン- 2-オン
Figure imgf000355_0003
参考例 3 Aで得られた 1 - (卜メチル-卜フエニルェチル）ピロリジン - 2 -オンと 2: 6 -ジフルォロベンジルクロリドカ ら、 実施例 1Aと同様の方法で、 表題化合物を 得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.60一 1.83 (m, 7 H), 1.87 - 2.03 (m， 1 H)， 2.58 - 2.81 (m, 2 H), 3.15 - 3.40 (m, 3 H), 6.76 - 6.95 (m， 2 H), 7.05 - 7.38 (m, 6 H).
実施例 107A 1 -（1ーメチ / 1—フエニルェチル) - 3 - [2- (トリフノレオ口メチル)ベ ンジル]ピロリジン- 2-オン
Figure imgf000356_0001
参考例 3 Aで得られた 1- (1 -メチル- 1-フエ-ルェチル）ピロリジン - 2 -オンと 2 -トリフルォロメチルベンジルクロリ ドカ ら、 実施例 1Aと同様の方法で、 表題 化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.49 - 1.69 (m, 1 H), 1.74 (s, 3 H), 1.78 (s， 3 H)， 1.87 - 2.04 (m, 1 H)， 2.68― 2.82 (m， 1 H), 2.82一 2.97 (m, 1 H)， 3.22一 3.32 (m， 2 H), 3.32 - 3.44 (m, 1 H), 7.18 - 7.28 (m， 2 H), 7.2 8― 7.35 (m, 4 H), 7.36一 7.50 (m, 2 H)， 7.57 - 7.67 (m, 1 H).
実施例 108 A 1 -シク口へキシル- 3 - (2, 6-ジフルォ口ベンジル）ピロリジン -2- オン
Figure imgf000356_0002
1 -シク口へキシルピロリジン - 2-オンと 2， 6-ジフルォロベンジルク口リ ドから 実施例 1 Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 fflz, CDC13) δ ppm 0.97 - 1.18 (m， 1 H), 1.23— 1.51 (m, 4 H)， 1.60 - 1.86 (m, 6 H)， 1.90 - 2.08 (m, 1 H), 2.59 - 2.84 (m， 2 H), 3.07― 3.35 (m, 3 H)， 3.85 - 4.07 (m, 1 H), 6.77 - 6.96 (m， 2 H)， 7.07一 7.23 (m, 1 H).
実施例 109 A 卜シク口へキシノ 3- [2 -（トリフノレオロメチル)ベンジル]ピロリ ジン- 2-才ン
Figure imgf000357_0001
1-シク口へキシルピロリジン- 2-オンと 2-トリフルォロメチルベンジルク口リ ドカ ら、 実施例 1Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H腿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.95 - 1.19 (m, 1 H), 1.23 - 1.47 (ra, 4 H), 1.56 - 1.86 (m, 6 H)， 1.92 - 2,08 (m, 1 H), 2.69 ― 2.94 (m, 2 H), 3.10 - 3.28 (m, 2 H), 3.36― 3.48 (m， 1 H)， 3.88 ― 4.04 (m, 1 H), 7.28― 7.35
(m, 1 H), 7.40 - 7.51 (m， 2 H), 7.59一 7.66 (m， 1 H).
実施例 1 1 0 A 3 - [4- (クロロメチル)ベンゾィル] - 1-シク口へキシルピロリジ ン- 2-オン
Figure imgf000357_0002
1-シクロへキシルピロリジン -2 -ォンと 4- (クロロメチル)安息香酸メチルから 実施例 1 Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.04 - 1.47 (m, 6 H), 1.62 - 1.87 (m, 6 H), 2.13 - 2.30 (m, 1 H)， 2.54一 2.68 (m， 1 H), 3.33 - 3.44 (m, 1 H)， 3.50一 3.62 (m， 1 H), 3.80一 3.94 (m， 1 H)， 4.45 (dd, J = 9.2, 4.9 Hz, 1 H), 4 62 (s， 2 H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.14 (d, J = 8.5 Hz, 1 H).
実施例 1 1 1 A 1-シク口へキシル- 3-(2-メトキシべンジル〉ピロリジン - 2 -オン
Figure imgf000357_0003
1 -シク口へキシルピロリジン - 2 -オンと 2 -メトキシペンジノレク口リドカ ら、 実 施例 1Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.97 - 1.17 (m， 1 H)， 1.27 - 1.49 (m， 4 H), 1.58 ― 1.84 (m， 6 H), 1.86 - 2.00 (m， 1 H)， 2.57 (dd， J = 13.6, 10.1 Hz, 1 H)， 2.70一 2.86 (m， 1 H)， 3.11 - 3.21 (m, 2 H), 3.31 (dd， J = 13.6， 4. 1 Hz, 1 H)， 3.81 (s, 3 H)， 3.87一 4.04 (m， 1 H), 6.77 - 6.93 (m， 2 H)， 7. 11 - 7.23 (m， 2 H).
実施例 1 1 2A 1-シク口へキシル- 3 - (3-メトキシベンジル）ピロリジン- 2 -オン
Figure imgf000358_0001
卜シク口へキシルピロリジン - 2-オンと 3 -メトキシベンジルク口リドカ ら、 実 施例 1 Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H纖 (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.96 - 1.20 (m， 1 H), 1.21 - 1.50 (m， 4 H)， 1.59 - 1.87 (m， 6 H), 1.93 - 2.13 (m， 1 H), 2.53 - 2.84 (m， 2 H)， 3.04 - 3.27 (m， 3 H)， 3.79 (s， 3 H), 3.88 ― 4.05 (m， 1 H), 6.68一 6.84 (m, 3 H): 7.12 - 7.25 (m, 1 H).
実施例 1 1 3A 1-シク口へキシル- 3 - (4-メ トキシベンジノレ）ピロリジン - 2 -オン
Figure imgf000358_0002
卜シク口へキシルピロリジン - 2 -オンと 4-メ トキシベンジルク口リドカ ら、 実 施例 1Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H腿 (300 MHz, CDCI3) δ ppm 0.96 ― 1.49 (m, 5 H)， 1.54 - 1.86 (m, 6 H), 1.89一 2.13 (m， 1 H), 2.58― 2.78 (m， 2 H), 3.00 - 3.22 (m， 3 H), 3.78 (s, 3 H)， 3.85一 4.04 (m, 1 H)， 6.82 (d， J = 8.7 Hz, 2 H), 7.12 (d， J = 8 7 Hz, 2 H). 実施例 114A 3-(4 -ブロモベンジル) - 1 -シク口へキシルピロリジン - 2 -オン
Figure imgf000359_0001
1 -シク口へキシルピロリジン- 2 -オンと 4 -プロモべンジルプロミドカ ら、 実施 例 1 Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.99一 1.18 (m， 1 H), 1.18 - 1.50 (m, 4 H)， 1.50 - 1.87 (m, 6 H)， 1.89一 2.20 (m, 1 H)， 2.53 - 2.83 (m， 2 H), 2.99 - 3.36 (m, 3 H), 3.75 - 4.10 (m, 1 H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 2 H).
実施例 1 15 A 4 - [ (1 -シク口へキシル- 2-ォキソピロリジン - 3-ィル)メチル]安 息香酸メチル
Figure imgf000359_0002
実施例 1 14Aで得られた 3- (4 -プロモベンジル) -1-シク口へキシルピロリジ ン- 2-オン （1.37 g) 、 酢酸パラジウム （45 mg) 、 1，1， -ビス （ジフエ-ノレホス フイノ） フエ口セン （0.11 g) 、 トリェチルァミン （0.62 mL) 、 メタノール (3 2 rnL) 、 テトラヒドロフラン （32 mL) の混合物を、 一酸化炭素雰囲気下 （0.2 M pa) 、 100°Cで 8時間かき混ぜた。 不溶物を除去し、 ろ液に水を加えて酢酸ェチ ルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和责 で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(へキサン一酢酸ェチル 9：；！〜 3： 2) に付し、 表題化合物 （0.03 g， 2%) を褐 色油状物として得た。
1H腿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.91 - 1.51 (m， 5 H)， 1.53 - 1.87 (m, 6 H)， 1.88― 2.19 (m, 1 H), 2.63 - 2.89 (m， 2 H), 2.98 - 3.39 (m, 3 H), 3.74 - 4.10 (m, 4 H), 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 2 H)， 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 2 H). 実施例 1 1 6 A 1-シク口へキシル- 3 - [4 - (ピぺリジン - 1-ィルメチル)ベンゾィ ル]ピロリジン- 2-オン
Figure imgf000360_0001
実施例 1 1 OAで得られた 3 - [4- (ク口ロメチル)ベンゾィノレ] -1-シク口へキシ ルピロリジン- 2-オン （0.17 g) 、 ピぺリジン （0.18 mL) 、 よう化カリウム （88 mg) 、 酢酸ェチル (7 mL) の混合物を、 室温で 16時間かき混ぜた。 反応混合物 に水、 酢酸ェチルを加えて抽出し、 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残留物を NH—シリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル 9： 1〜3： 2) に付し、 表題化 合物 (0.14 g, 72%) を橙色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 pm 1.03 - 1.50 (m, 8 H), 1.50 - 1.89 (m, 8 H), 2.12一 2.28 (m, 1 H), 2.30 ― 2.43 (m, 4 H), 2.50― 2.69 (m, 1 H), 3.29一 3.46 (m， 1 H), 3. 7 ― 3.63 (m, 3 H)， 3.81 - 3.96 (m， 1 H), 4.46 (dd, J = 9.1, 4.8 Hz, 1 H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 8.07 (d, J = 8.3 Hz, 2 H). 実施例 1 1 7A 1- (2， 6-ジク口口ベンジル) - 3- (2 -メトキシベンジル）ピロリジ ン- 2-オン
Figure imgf000360_0002
参考例 2Aで得られた 1 - (2， 6-ジク口口ベンジル）ピロリジン- 2 -オンと 2-メト キシベンジルクロリドカ、ら、 実施例 1Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。 1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.55 - 1.75 (m, 1 H), 1.79 - 1.95 (m, 1 H), 2.53 - 2.66 (m, 1 H), 2.74 - 2.90 (m, 1 H), 2.92一 3.07 (m， 2 H), 3.30一 3.42 (m, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 4.75 - 4.90 (m， 2 H), 6.80 - 6.93 (m, 2 H) 7.09一 7. 0 (m, 5 H). 実施例 1 1 8A 1 - (2, 6 -ジク口口ベンジル) - 3 -（1 -ヒドロキシシク口へキシル）ピ 口リジン一 2—オン
Figure imgf000361_0001
参考例 2 Aで得られた 1- (2， 6-ジク口口ベンジル）ピロリジン- 2-オン （0.72 g) 、 テトラヒドロフラン （20 mL) の混合物に、 窒素雰囲気下、 一 78°Cで、 リチ ゥムビス （トリメチ 7レシリノレ） アミド （1.1 Mテトラヒドロフラン溶液、 2.95 m L) を力 Pえ、 一 78°Cで 1時間かき混ぜた。 反応混合物に一 78°Cで、 三ふつ 匕ほう 素エーテル錯体 (0.37 mL) 、 シクロへキサノン （0.40 mL) を加え一 78°Cで 3 時間かき混ぜた。 反応混合物に飽和塩化アンモ ゥム水、潜夜、 水をカロえ、 酢酸ェ チルで抽出した。 酢酸ェチノレ層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(へキサン一酢酸ェチル 85： 15) に付し、 表題化合物 （0.36 g， 35 %) を無色 粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) 6 ppm 0.96 - 1.21 (m， 1 H), 1.23 - 1.42 (m, 2 H), 1.42 - 1.88 (m, 8 H)， 1.92一 2.10 (m, 1 H)， 2.59 (t, J = 9.8 Hz, 1 H), 2. 97 - 3.19 (m， 2 H), 4.41 ― .51 (m, 1 H)， 4.66 (d, J = 14.0 Hz, 1 H)， 4.9 4 (d, J = 14.0 Hz, 1 H), 7.14― 7.40 (m， 3 H).
実施例 1 1 9 A 1-シク口へキシノレ - 3- (2 -ナフチルメチル）ピロリジン- 2 -オン
Figure imgf000361_0002
1 -シク口へキシルピロリジン - 2-オンと 2-クロロメチ/レナフタレンから、 実施 例 1 Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.93 - 1.49 (m, 5 H), 1.56 - 1.88 (m, 8 H), 1.92 - 2.13 (m， 1 H)， 2.73 - 2.91 (m， 2 H)， 3.30 - 3.47 (m, 1 H), 3.87一 4.07 (m, 1 H)， 7.32― 7.53 (m， 3 H)， 7.64 (brs, 1 H), 7.71 - 7.88 (m, 3 H).
実施例 12 OA 1-シク口へキシル -3 -（1-ナフチルメチル）ピロリジン- 2 -オン
Figure imgf000362_0001
シク口へキシルピロリジン - 2-オンと 1 -クロロメチ/レナフタレンから、 実施 例 1 Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.19― 1.52 (m, 5 H), 1.62 - 2.02 (m, 7 H), 2.76― 2.97 (m， 2 H)， 3.04 - 3.29 (m, 2 H), 3.84 - 4.06 (m， 2 H), 7.30一 7.43 (m, 2 H)， 7. 3一 7.59 (m， 2 H), 7.74 (d, J = 7.9 Hz, 1 H)， 7.81一 7.
90 (m, 1 H), 8.15 (d, J = 8.3 Hz, 1 H).
実施例 121A 3— (2 -ク口口べンジノレ)- 1-シク口へキシノレピロリジン- 2 -オン
Figure imgf000362_0002
卜シク口へキシルピロリジン - 2 -オンと 2 -ク口口ベンジルブ口ミドカ ら、 実施 例 1 Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H腿 (300 fflz， CDC13) δ ppm 0.97 - 1.50 (m, 5 H)， 1.54— 1.86 (m, 6 H)， 1.88一 2.09 (m， 1 H), 2.68 - 2.92 (m, 2 H), 3.07― 3.27 (m， 2 H), 3.29 - 3.49 (m， 1 H), 3.84 - 4.04 (m, 1 H), 7.07 - 7.43 (m, 4 H).
実施例 122A 3 - (3 -ク口口ベンジル) -1-シク口へキシルピロリジン- 2 -オン
Figure imgf000362_0003
-シク口へキシルピロリジン - 2-オンと 3 -ク口口べンジルプロミドカ ら、 実施 例 1Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。 1H MIR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.20 - 1.49 (m， 4 H), 1.53 - 1.86 (m, 6 H)， 1.95 - 2.11 (m, 1 H), 2.57 - 2.79 (m， 2 H)， 3.02 - 3.24 (m, 3 H), 3.86一 4.03 (m， 1 H), 7.05一 7.13 (m, 1 H), 7.16一 7.24 (m, 3 H)， 7.26 (s， 1 H). 実施例 1 23A 3- (4 -ク口口ベンジル) -1 -シク口へキシルピロリジン- 2-オン
Figure imgf000363_0001
1 -シク口へキシルピロリジン - 2 -オンと 4 -ク口口べンジルプロミドカ ら、 実施 例 1 Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) S ppm 0.83 - 1.18 (m, 1 H)， 1.19 - 1.49 (m, 5 H)， 1.53一 1.86 (m, 5 H)， 1.90 - 2.11 (m， 1 H)， 2.59一 2.75 (m, 2 H), 3.01 - 3.27 (m, 3 H), 3.81 - 4.03 (m， 1 H), 7.09 - 7.18 (m， 2 H)， 7.20 - 7.28
(m, 2 H).
実施例 1 24 A 1-シク口へキシル- 3-(3-メチルベンジル）ピロリジン - 2 -オン
Figure imgf000363_0002
1 -シク口へキシルピロリジン- 2 -オンと 3-メチルベンジルプロミドカ ら、 実施 例 1 Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 fflz, CDC13) δ ppm 1.21 - 1.50 (m, 5 H)， 1.52 - 1.85 (m, 6 H), 1.91 - 2.11 (m， 1 H), 2.32 (s， 3 H), 2.54一 2.79 (m, 2 H)， 2.99 - 3.24 (m， 3 H)， 3.85 - 4.03 (m， 1 H)， 6.92 ― 7.07 (m， 3 H)， 7.09 - 7.22 (m, 1 H). "
実施例 1 25 A 卜シク口へキシル- 3 - (4 -メチノレべンジ/レ）ピロリジン- 2-オン
Figure imgf000363_0003
1-シク口へキシルピロリジン - 2-オンと 4 -メチルベンジルブ口ミドカ ら、 実施 例 1Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.15 - 1.50 (m， 4 H), 1.53 - 1.85 (m， 7 H)， 1.88 ― 2.11 (m， 1 H), 2.31 (s, 3 H), 2.43一 2.82 (m, 2 H), 2.98一 3.28 (m， 3 H), 3.82 - 4.03 (m， 1 H), 7.01 - 7.16 (m， 4 H).
実施例 1 26 A トシク口へキシル- 3-[4 -（メチルチオ)ベンジル]ピロリジン -2- オン
Figure imgf000364_0001
卜シク口へキシルピロリジン - 2-オンと 4 -（メチルチオ)ベンジルク口リ ドから、 実施例 1 Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) 6 ppm 1.23一 1.46 (m, 6 H)， 1.56 - 1.83 (m, 6 H), 1.92 - 2.10 (m, 1 H)， 2.46 (s， 3 H), 2.57一 2.75 (m, 2 H)， 3.03 - 3.23 (m, 3 H), 7.08 - 7.23 (m, 4 H).
実施例 1 27 A 1 -シク口へキシル - 3-[4- (メチルスルフィ二ノレ)ベンジノレ]ピロリ ジン一 2—オン
Figure imgf000364_0002
実施例 1 26 Aで得られたトシク口へキシル- 3 - [4 - (メチルチオ)ベンジル]ピ 口リジン- 2 -オン （0.31 g) 、 テトラヒドロフラン （5 niL) の混合物に、 氷冷下 ォキソン （商品名） 一過硫酸塩化合物 （0.34 g) 、 水 （5 mL) の混合物を加え、 氷冷下で 30分、 室温で 1時間携拌した。 反応混合物に亜硫酸水素ナトリウム水 激夜、 水を力 [Iえ、 酢酸ェチノレで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残留物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル〜酢酸ェチルーメタノール 85·： 15) に付 し、 表題化合物 （0.22 g， 68 %) を無色固体として得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.98 - 1. 8 (m, 5 H), 1.54 - 1.86 (m, 6 H), 1.95 ― 2.13 (m, 1 H), 2.72 (s， 3 H), 2.74一 2.86 (m, 2 H), 3.02 ― 3.33 (m, 3 H)， 3.78一 4.04 (m, 1 H)， 7.39 (d， J = 8.2 Hz, 2 H)， 7.58 (d， J = 8. 2 Hz, 2 H).
実施例 1 28 A 1-シク口へキシル- 3 - [4 -（メチノレスルホニル)ベンジル]ピロリジ ン- 2-オン
Figure imgf000365_0001
実施例 1 27Aで得られた 1-シク口へキシル -3- [4- (メチルスルフィエル)ベン ジル]ピロリジン - 2-オンから、 実施例 127Aと同様の方法で、 表題化合物を得 た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.01一 1.49 (m, 5 H), 1.54 - 1.84 (m, 6 H)， 1.92 - 2.14 (m, 1 H), 2.64一 2.89 (m， 2 H)， 3.05 (s, 3 H)， 3.10一 3.37 (m, 3 H)， 3.81 - .02 (m, 1 H), 7.42 (d， J = 8.3 Hz, 2 H), 7.80 - 7.92 (m, 2 H) .
実施例 1 29 A 4 - [ (1-シク口へキシル -2-ォキソピロリジン- 3-ィル）メチル]安 息香酸
Figure imgf000365_0002
実施例 1 1 5 Aで得られた シク口へキシル- 2-ォキソピロリジン - 3-ィ ル）メチル]安息香酸メチル (1.30 g) 、 エタノール （30 mL) 、 1規定水酸化ナ トリウム水灘 (6.2 mL) の混合物を 2時間加熱還流した。 反応混合物を濃縮し、 酢酸ェチル一水で分配した。 水層を酢酸ェチルで洗浄し、 1規定塩酸 (6.5 mL) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食：^ 7 で洗浄後、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して表題化合物 (1.30 g, 100 %) を 無色粉末として得た。
1H賺 (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.95 - 1.51 (m, 5 H), 1.50 - 1.89 (m, 7 H), 1.91 — 2.15 (m, 1 H), 2.65 - 2.92 (m， 2 H), 3.02 - 3.41 (m， 3 H)， 3.82一 4.10 (m, 1 H)， 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 2 H)， 8.02 (d， J = 8.2 Hz, 2 H). 実施例 130 A 1 - (2， 6-ジクロ口ベンジル) -3- (4-メトキシべンジル）ピ口リジ ンー 2 -オン
Figure imgf000366_0001
参考例 2 Aで得られた 1 - (2, 6-ジク口口ベンジル）ピロリジン- 2 -オンと 4-メト キシベンジルクロリドカ ら、 実施例 1 Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。 1H 1R (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.50― 1.76 (m, 1 H), 1.85— 2.03 (m, 1 H)， 2.52 - 2.80 (m, 2 H), 2.84― 3.09 (m， 2 H), 3.10 - 3.30 (m， 1 H), 3.78 (s, 3 H)， 4.69 - 4.94 (m, 2 H)， 6.72 - 6.93 (m, 2 H), 7.02 — 7.44 (m， 5 H).
実施例 13 1 A l-(2， 6 -ジク口口ベンジル) - 3, 3 -ビス（4-メトキシベンジノレ）ピロ リジン- 2-オン
Figure imgf000366_0002
参考例 2 Aで得られた 1- (2， 6 -ジク口口ベンジル）ピロリジン - 2-オンと 4-メト キシベンジルクロリドカゝら、 実施例 1Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。 1H MR (300 MHz, CDC13) 6ppm 1.76 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 2.12 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 2.57 (d, J = 13.5 Hz, 2 H)， 3.14 (d, J = 13.5 Hz, 2 H)， 3.65 - 3.88 (m， 6 H), 4.55 (s， 2 H), 6.71 - 6.87 (m， 4 H), 6.99 - 7.25 (m， 7 H). 実施例 132A 3-ベンジノレ- 1 -シク口へキシノレピロリジン- 2-オン
Figure imgf000367_0001
1 -シク口へキシルピロリジン一 2-オンとベンジルプロミドカ ら、 実施例 1Aと 同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H腿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.00 - 1.50 (m， 5 H), 1.54 - 1.84 (m, 6 H), 1.89 - 2.10 (m, 1 H), 2.51 ― 2.81 (m， 2 H), 2.94 - 3.39 (m， 3 H)， 3.80 - 4.11 (m, 1 H), 6.95― 7.57 (m， 5 H).
実施例 133 A 4- [(1 -シク口へキシル -2-ォキソピロリジン- 3-ィノレ）メチル] -N- メチルベンズァミド
Figure imgf000367_0002
実施例 129 Aで得られた 4-[(1-シク口へキシル -2-ォキソピロリジン - 3 -ィ ル）メチル]安息香酸とメチルァミン （2.0 Mテトラヒドロフラン^!夜） から、 実 施例 7 OAと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H腿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.95 - 1.48 (m， 5 H)， 1.53 - 1.84 (m, 6 H), 1.93一 2.07 (m， 1 H)， 2.64一 2.84 (m， 2 H), 3,01 (d, J = 4.9 Hz, 3 H), 3. 05 - 3.31 (m， 3 H), 3.81一 .06 (m, 1 H)， 6.18 (s， 1 H)， 7.10 - 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 2 H)， 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 2 H).
実施例 134A 4 - [ (卜シク口へキシル- 2-ォキソピロリジン - 3 -ィル）メチル] - N， N-ジメチルベンズアミド
Figure imgf000368_0001
実施例 129 Aで得られた 4-[(卜シク口へキシル -2 -ォキソピロリジン - 3-ィ ル）メチル]安息香酸とジメチルァミン （2.0 Μテトラヒドロフラン溶液） 力 ら、 実施例 7 OAと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.99 - 1.48 (m, 5 H)， 1.54 - 1.84 (m， 6 H)， 1.93一 2.08 (m, 1 H)， 2.64 - 2.80 (m， 2 H)， 2.93 - 3.27 (m， 9 H), 3.84 - 4.01 (m， 1 H), 7.17 - 7.28 (m, 2 H), 7.28一 7.41 (m, 2 H).
実施例 135 A 4-[ (1-シク口へキシル -2 -ォキソピロリジン- 3 -ィル）メチル] - N - フエニノレベンズアミ ド
Figure imgf000368_0002
実施例 129 Aで得られた 4 -[ひ -シク口へキシル- 2-ォキソピロリジン - 3-ィ ル)メチル]安息香酸とァ-リンから、 実施例 70 Aと同様の方法で、 表題化合物 を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.03 - 1.42 (m, 5 H), 1.60 - 1.85 (m, 6 H), 1.95一 2.10 (m， 1 H), 2.67 - 2.84 (m， 2 H), 3.06 - 3.30 (m， 3 H), 3.84 - 4.01 (m， 1 H), 7.11 - 7.19 (m, 1 H)， 7.30 - 7.43 (m， 4 H), 7.61 - 7.68
(m， 2 H), 7.80 (d， J = 8.3 Hz, 2 H), 7.85 (s, 1 H).
実施例 136 A N-ベンジル- 4- [ (1-シク口へキシル- 2-ォキソピロリジン - 3 -ィ ル）メチル]ベンズアミド
Figure imgf000368_0003
実施例 1 29 Aで得られた 4-[(1 -シク口へキシル -2-ォキソピロリジン- 3 -ィ ル)メチル]安息香酸とベンジルァミンから、 実施例 7 OAと同様の方法で、 表題 化合物を得た。
1H MR (300 fflz， CDC13) δ ppm 0.98 - 1.47 (m, 5 H)， 1.48 - 1.84 (m， 6 H), 1.90 - 2.10 (m, 1 H), 2.58― 2.82 (m, 2 H), 2.96 ― 3.34 (m， 3 H), 3.81 - 4.05 (m， 1 H), 4.65 (d, J = 5.7 Hz, 2 H), 6.30一 6. 7 (m， 1 H), 7.14 - 7. 44 (m, 7 H)， 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 2 H).
実施例 1 3 7A 3- (2, 6-ジク口口べンジル )-1-(1 -フエニルシクロプロピル）ピロ リジン- 2-才ン
Figure imgf000369_0001
参考例 4 Aで得られた 1 - -フエニルシクロプロピル）ピロリジン - 2 -オンと α， 2， 6 -トリクロ口トルエンから、 実施例 1 Αと同様の方法で、 表題化合物を得た。 1H腿 (300 MHz, CDC13) 6 ppm 1.10 - 1.54 (m， 4 H)， 1.78 - 1.99 (m, 2 H),
2.81 - 3.15 (m, 2 H), 3.18— 3.60 (m, 3 H), 7.02 - 7.15 (m， 1 H), 7.16 -
7.40 (m， 7 H).
実施例 1 38A 3-(2-メトキシベンジル) フエ-ルシクロプロピル）ピロリ ジン- 2-才ン
Figure imgf000369_0002
参考例 4 Aで得られた 1 - (1-フエニルシクロプロピル）ピロリジン - 2-オンと 2 - メトキシベンジルクロリドカ ら、 実施例 1A と同様の方法で、 表題化合物を得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.15一 1.49 (m, 4 H)， 1.62 - 1.83 (m, 1 H), 1.84 - 2.02 (m, 1 H)， 2.51 ― 2.72 (m, 1 H)， 2.71一 2.93 (m, 1 H)， 3.12一 3.44 (m， 3 H)， 3.81 (s， 3 H), 6.78 - 6.94 (m, 2 H)， 7.09 - 7.45 (m, 7 H). 実施例 1 3 9 A 3 - (2 -メトキシべンジル )-1-(1-メチル— 1一フエニルェチル）ピロ リジン- 2-オン
Figure imgf000370_0001
参考例 3 Aで得られた卜ひ-メチル-卜フエ二ルェチル）ピロリジン- 2 -オンと 2-メトキシベンジノレクロリドカ ら、 実施例 1Aと同様の方法で、 表題化合物を得 た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.59 - 1.70 (m， 1 H)， 1.74 (s， 3 H), 1.75 (s， 3 H), 1.78 - 2.02 (m， 1 H), 2.49 - 2.64 (m， 1 H)， 2.67 - 2.89 (m, 1 H)， 3.14― 3.38 (m, 3 H)， 3.80 (s， 3 H)， 6.77 ― 6.97 ( , 2 H)， 7.09 - 7.2 7 (m, 3 H)， 7.26一 7.38 (m, 4 H).
実施例 14 OA 1 -シク口へキシル -3- (2 -ヒドロキシベンジノレ）ピロリジン- 2 -ォ ン
Figure imgf000370_0002
実施例 1 1 1 Aで得られた卜シク口へキシル -3 - (2 -メトキシベンジノレ）ピロリ ジン- 2-オン （40 mg) 、 ジクロロメタン （5 mL) の混合物を一 78°Cに冷却し、 三 臭化ホウ素 （1.0 Mジクロロメタン溶液、 0.42 mL) を加え、 一78°Cで 1 5分、 0°Cで 1時間かき混ぜた。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水 ^¾を加え、 0.1規 定水酸化ナトリゥム水 で pH 6に調整し、 ジクロロメタンで抽出した。 ジク ロロメタン層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下 溶媒を留去し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸 ェチル 7 : 3) に付し、 表題化合物 (0.04 g, 100%) を無色粉末として得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.97一 1.44 (m, 6 H), 1.49 - 1.96 (m, 5 H)， 2.14 - 2.36 (m, 1 H), 2.72 - 2.92 (m， 2 H), 2.96 - 3.11 (m， 1 H)， 3.15一 3.35 (m， 2 H)， 3.78一 4.00 (m, 1 H), 6.73 - 6.85 (m， 1 H), 6.89 - 7.06 (m， 2 H), 7.06― 7.20 (m, 1 H)， 9.21 (s， 1 H).
実施例 141 A 1 -シク口へキシル -3 - [2- (トリフルォロメトキシ)ベンジル]ピロ リジン- 2-才ン
Figure imgf000371_0001
卜シク口へキシルピロリジン- 2-オンと 2-トリフルォロメトキシべンジルブロ ミドカ、ら、 実施例 1Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H腿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.98― 1.50 (m， 5 H)， 1.54 - 1.73 (m, 4 H), 1.73 - 1.85 (m, 2 H), 1.92 - 2.09 (m, 1 H), 2.64 - 2.82 (m， 2 H)， 3.09一 3.21 (m, 2 H)， 3.21 - 3.35 (m, 1 H), 3.87 - 4.03 (m， 1 H)， 7.17一 7.25 (m, 3 H)， 7.29 - 7.40 (m， 1 H).
実施例 142 A 1-シク口へキシル- 3- (2 -ェトキシベンジル）ピロリジン- 2 -オン
Figure imgf000371_0002
実施例 14 OAで得られた 1 -シク口へキシノ 3 - (2 -ヒドロキシベンジノレ）ピロ リジン -2-オン （0.25 g) 、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド （5 mL) の混合物に 60% 水素化ナトリウム （27 mg) を加え、 室温で 5分間かき混ぜた。 反応溶液によう 化工チル (69 μ1) を加え、 室温で 2 S間かき混ぜた。 反応溶液に水を加え、 酢 酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食; で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （へキサン一酢酸ェチル 3： 1) に付し、 表題化合物 (0.11 g, 39%) を無色 固体として得た。
1H腿 (300 MHz, CDCI3) δ ppm 1.01 - 1.21 (m， 1 H), 1.20 - 1.50 (m, 7 H), 1.54一 1.84 (m， 6 H), 1.84 - 2.05 (m, 1 H)， 2.52 - 2.69 (m, 1 H), 2.68一 2.89 (m, 1 H), 3.07― 3.21 (m, 2 H), 3.21 - 3.38 (m, 1 H), 3.79一 4.15 (m, 3 H)， 6.69 - 6.95 (m， 2 H), 7.08 - 7.22 (m， 2 H).
実施例 143 A 1 -シク口へキシル- 3-[2- (シク口プロピルメトキシ)ベンジル]ピ 口リジン— 2 -オン
Figure imgf000372_0001
実施例 14 OAで得られた 1 -シク口へキシル- 3- (2-ヒドロキシベンジル）ピロ リジン- 2 -オンとシク口プロピルメチルプロミドカ ら、 実施例 142 Aと同様の 方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.18― 0.42 (m， 2 H), 0.53 - 0.73 (m， 2 H), 0.85一 1.19 (m， 1 H)， 1.19 - 1.49 (m， 5 H), 1.55一 1.84 (m, 6 H)， 1.87一 2.06 (m, 1 H)， 2.52一 2.93 (m, 2 H), 2.97一 3.40 (m, 3 H)， 3.81 (d, J =
6.8 Hz, 2 H), 3.88 - 4.13 (m， 1 H)， 6.70 - 7.00 (m, 2 H), 7.00 - 7.24 (m， 2 H).
実施例 144A 3- (2-ブロモベンジル) - 1-シク口へキシルピ口リジン- 2 -オン
Figure imgf000372_0002
卜シク口へキシルピロリジン - 2 -オンと 2 -プロモべンジルブロミドカ ら、 実施 例 1 Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.02 - 1.18 (m， 1 H), 1.20 - 1.54 (m, 4 H)， 1.61 - 1.88 (m, 6 H), 1.90 - 2.09 (m， 1 H), 2.70 - 2.97 (m, 2 H), 3.05 - 3.30 (m, 2 H), 3.33 - 3.51 (m， 1 H)， 3.86一 4.09 (m， 1 H), 6.97― 7.15
(m, 1 H), 7.19 - 7.36 (m, 2 H), 7. 5 - 7.66 (m, 1 H).
実施例 145A N-ベンジノレ- 4- [(1-シク口へキシル -2-ォキソピロリジン -3-ィ ル）メチノレ] -N -メチレベンズアミ ド
Figure imgf000373_0001
実施例 1 29 Aで得られた 4-[(1 -シク口へキシル- 2-ォキソピロリジン- 3 -ィ ル)メチル]安息香酸と N-メチルベンジルァミン力 ら、 実施例 70 Aと同様の方法 で、 表題化合物を得た。
1H M1R (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.15 - 1.47 (m, 5 H), 1.63 (s， 6 H), 1.89 - 2.17 (m, 1 H), 2.62 - 3.36 (m, 8 H), 3.78一 4.06 (m, 1 H), 4.41 ― 4.85 (m, 2 H)， 7.13 - 7.41 (m, 9 H).
実施例 146 A 4- [ひ-シク口へキシノレ - 2-ォキソピロリジン- 3 -ィル）メチル] - lite-フリルメチル)ベンズァミド
Figure imgf000373_0002
実施例 1 29 Aで得られた 4- [(1-シク口へキシノ 2-ォキソピロリジン - 3-ィ ル)メチル]安息香酸とフルフリルァミン力 、 実施例 7 OAと同様の方法で、 表 題化合物を得た。
1H腿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.29 ― 1.47 (m， 5 H)， 1.51 - 1.83 (m， 7 H), 1.90 ― 2.03 (m, 1 H), 2.66 - 2.81 (m, 2 H), 3.01 ― 3.28 (m, 3 H)， 3.82 - 4.04 (m, 1 H)， 4.64 (d, J = 5.5 Hz, 2 H)， 6.26 — 6.43 (m， 3 H), 7.29 (s， 1 H)， 7.27― 7.31 (m, 1 H), 7.34 - 7.42 (m, 1 H)， 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 1 H).
実施例 147 A 卜シク口へキシノ 3- (2, 6-ジメトキシベンゾィル）ピロリジン - 2—オン
Figure imgf000373_0003
1-シク口へキシルピロリジン- 2-オンと 2， 6-ジメトキシ安息香酸メチルから、 実施例 1Λと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.21 - 1.45 (m， 4 H)， 1.58 - 1.83 (m, 6 H)， 2.06 - 2.20 (m, 1 H)， 2.52一 2.66 (m, 1 H)， 3.22 - 3.50 (m, 2 H), 3.73 - 3.94 (m, 7 H)， 4.05 (dd， J = 9.3, 4.6 Hz, 1 H), 6.51 - 6.61 (m, 2 H), 7. 24一 7.32 (m, 1 H) ·
実施例 148 A 卜シクロへキシノ 3- (2, 6-ジメトキシベンジノレ）ピロリジン - 2 - オン
Figure imgf000374_0001
実施例 147 Aで得られた 1-シク口へキシル- 3-(2, 6-ジメトキシベンゾィル） ピロリジン - 2 -オン （76 mg) 、 ジクロロメタン （5 mL) の混合物に、 氷冷下、 ト リフルォロメタンスルホン酸 （81 μ1) を滴下し、 続いてトリェチルシラン （0. 10 mL) を滴下した。 反応混合物を室温で 2時間かき混ぜ、 飽和炭酸水素ナトリ ゥムを加え、 ジクロロメタンで抽出した。 ジクロロメタン層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィ.一（へキサン一酉乍酸ェチル 9： 1〜3： 2) に付し、 表 題化合物 (0.04 g, 61%) を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.96 - 1.52 (m, 5 H)， 1.59 - 1.92 (m, 7 H)， 2.71 - 2.86 (m， 2 H), 3.05 - 3.20 (m， 2 H), 3.21 - 3.40 (¾ 1 H), 3.75一 3.84 (m, 6 H), 3.87 - 4.08 (m, 1 H)， 6.53 (d， J = 8.5 Hz, 2 H), 7.14 (t， J = 8.3 Hz, 1 H).
実施例 149A 3- [2 - (ベンジルォキシ)ベンジル] -1-シク口へキシノレピロリジ ンー 2—オン
Figure imgf000374_0002
実施例 14 OAで得られた 1-シク口へキシノ 3 - (2-ヒドロキシベンジ 7レ）ピロ リジン- 2 -オンとベンジルプロミド；^ら、 実施例 142 Aと同様の方法で、 表題 化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.00 - 1.15 (m, 1 H), 1.18— 1.48 (m, 4 H), 1.55 - 1.83 (m, 6 H)， 1.83一 2.00 (m， 1 H), 2.60 - 2.90 (m， 2 H), 3.02一 3.22 (m， 2 H), 3.24 - 3.43 (m, 1 H)， 3.81 - 4.10 (m, 1 H), 5.02― 5.15
(m, 2 H), 6.81一 6.96 (m, 2 H)， 7.09 - 7.24 (m， 2 H), 7.27 - 7.50 (m， 5
H).
実施例 15 OA 2- [ -シク口へキシル -2-ォキソピロリジン- 3 -ィル)メチル]安 息香酸メチル
Figure imgf000375_0001
実施例 144Aで得られた 3- (2-プロモベンジル) -1ーシク口へキシルピロリジ ン -2 -オンから、 実施例 1 15Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.98 - 1.49 (m， 5 H), 1.62 - 1.84 (m, 6 H)，
1.91 ― 2.03 (m， 1 H)， 2.66― 2.85 (m, 1 H), 3.01 (m, 1 H)， 3.08一 3.25 (m, 2 H), 3.52一 3.63 (m， 1 H), 3.88一 4.04 (m， 1H)， 3.90 (s， 3H), 7.21 -
7.37 (m, 2 H)， 7.38 - 7.46 (m, 1 H), 7.87 (m， 1 H).
実施例 151 A 3- (2-ク口ロ- 4-フルォロベンジル) - 1-シクロへキシルピロリジ ン— 2—オン
Figure imgf000375_0002
1-シク口へキシノレピロリジン- 2 -オンと 2-ク口ロ- 4 -フルォロベンジルブ口ミ ドカ 、 実施例 1Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.97 - 1.51 (m， 5 H), 1.55 - 1.88 (m， 6 H), 1.90― 2.11 (m, 1 H)， 2.65― 2.88 (m, 2 H), 3.09 - 3.24 (m， 2 H), 3.24 - 3.41 (m, 1 H), 3.83 - 4.05 (m, 1 H)， 6.83 - 6.99 (m， 1 H), 7.05 - 7.14
(m, 1 H), 7.20 - 7.32 (m， 1 H).
実施例 152A 1-シク口へキシ 3 - (4 -フルォロ- 2-メトキシベンジル）ピロリ ジン- 2-オン
Figure imgf000376_0001
トシク口へキシルピロリジン- 2-オンと 4 -フルオロ- 2-メトキシベンジルク口 リドカ、ら、 実施例 1Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.00 - 1.46 (m, 5 H), 1.57 - 1.73 (m， 4 H), 1.72一 1.85 (m， 2 H)， 1.85 - 2.05 (m, 1 H)， 2. 9 - 2.62 (m, 1 H)， 2.69 - 2.85 (m, 1 H)， 3.11 ― 3.19 (m, 2 H), 3.19― 3.28 (m， 1 H)， 3.79 (s， 3 H); 3.86― 4.07 (m， 1 H), 6. 7 - 6.64 (m， 2 H), 7.01 - 7.15 (m， 1 H).
実施例 153 A 1-シク口へキシル- 3- (ピリジン - 2-ィルメチル）ピロリジン- 2 -ォ ン
Figure imgf000376_0002
1-シク口へキシノレピロリジン - 2 -オンと 2- (ブロモメチル）ピリジンから、 実施 例 1 Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.97 - 1.47 (m， 6 H)， 1.53 - 1.90 (m， 6 H), 1.97 - 2.22 (m, 1 H), 2.71 - 3.06 (m， 2 H), 3.07 - 3.26 (m, 2 H), 3.28 - 3.42 (m， 1 H), 3.80 - 4.04 (m, 1 H), 7.05一 7.26 (m， 2 H)， 7.50 - 7.69
(m, 1 H). 実施例 1 54 A メチル卜シク口へキシル- 3 - (2, 6 -ジク口口ベンジル) - 2 -ォキソ ピロリジン- 3-カルボキシレート
Figure imgf000377_0001
参考例 1 3 Aで得られたメチル 卜シクロへキシル- 2-ォキソピロリジン- 3 -力 ルポキシレート（3.0 g)のテトラヒドロフラン (40 mL)激夜に、 氷冷下、 水素化ナ トリゥム（60%油状物； 0, 56 g)を少量ずつ加えた。 この混合物を 0°Cで 1時間か き混ぜた後、 ， 2， 6 -トリクロ口トルエン (3.12 g)を加え、 反応液をさらに室温 で 4時間かき混ぜた。 氷冷下、 反応液に飽和塩化アンモユウム水激夜を加え、 酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へ キサン一酢酸ェチル 4：：！〜 7： 3) に付し、 表題化合物 (2.83 g, 55%) を白色 固体として得た。 酢酸ェチルーエーテルから再結晶し、 無色結晶 (1.36 g)を得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.00 - 1.12 (m, 1 H)， 1.20 - 1.45 (m, 4 H)， 1.64 - 1.87 (m, 6 H), 2.36 - 2.44 (m, 1 H), 2.90 - 2.97 (m, 1 H), 3.20 - 3.28 (m, 1 H)， 3.72一 3.99 (m, 3 H), 3.77 (s, 3 H), 7.12 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.29 (d， J = 7.8 Hz， 2 H).
実施例 1 55 A 1-シク口へキシル -3- (2， 6 -ジク口口べンジル) - 2-ォキソピロリ ジン- 3-カルポン酸
Figure imgf000377_0002
実施例 154Aで得られたメチル 1 -シク口へキシル -3 - (2， 6 -ジクロロべンジ ル〉- 2-ォキソピロリジン- 3 -カルボキシレート（1.35 g)のメタノール (20 mL)観夜 に 2規定水酸化ナトリウム (9 mL)を加え、 室温で 4時間かき混ぜた。 氷冷下、 反 応液に 6規定塩酸 (3.5 mL)を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣を酢酸 ェチルから再結晶して、 表題化合物 (0.84 g, 64%) を白色結晶として得た。 1H賺 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.05 - 1.14 (m, 1 H), 1.24 - 1,45 (m, 4 H)，
1.67 ― 1.84 (m, 5 H)， 2.36 - 2.41 (m， 2 H)， 3.10 - 3.19 (m， 1 H)， 3.26一 3.33 (m， 1 H)， 3.54, 3.59 (ABq, J = 14.1 Hz, 2 H), 3.87 - 3.96 (m， 1 H),
7.16 (t， J = 7. Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 2 H).
実施例 1 56 A 1 -シク口へキシ/ 3 - (2， 6 -ジク口口ベンジル) - N-メチル- 2 -ォキ ソピロリジン- 3-カルボキサミド
Figure imgf000378_0001
実施例 1 55 Aで得られた 1 -シク口へキシル- 3- (2, 6 -ジク口口ベンジル) - 2-ォ キソピロリジン- 3-カルボン酸 (0.20 g) のテトラヒドロフラン (5 mL〉溶液に、 ォ キサリルクロリ ド (50 ； u L)と N, N-ジメチルホルムアミド（1滴）を順 えた。 反 応液を室温で 2時間かき混ぜた後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣にトルエンを加 え、 減圧下?雄を留去するという操作を 2度行った。 得られた残渣のテトラヒド 口フラン溶液 (5 mL)に、 氷冷下、 2Mメチルアミンーテトラヒドロフラン激夜 (3 mL)を加えた。 室温で 4時間かき混ぜた後、 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧 下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸 ェチル 3： 2〜1： 1) に付し、 表題化合物 (85 mg, 41%) を無色油状物として得 た。
1H腿 (300 MHz, CDCI3) δ ppm 1.05 - 1.15 (m， 1 H), 1.24 - 1.44 (m, 4 H), 1.65 ― 1.83 (m， 5 H), 2.17 - 2.25 (m， 1 H)， 2.46 - 2.56 (m, 1 H), 2.76
(d， J = 5.1 Hz, 3 H)， 3.12 - 3.27 (m， 2 H)， 3.49 (s, 2 H)， 3.84― 3.93 (m， 1 H)， 7.11 (t, J = 7.4 Hz, 1 H)， 7.28 (d, J = 7.8Hz, 2 H), 7.81 (d, J = 5.1 Hz, 1 H) . 実施例 1 5 7A 1-シク口へキシル- 3-(2， 6-ジク口口ベンジル) - N-ベンジル -2 -ォ キソピロリジン- 3-力ルポキサミド
Figure imgf000379_0001
実施例 1 55 Aで得られた 1-シク口へキシノ 3 - (2， 6 -ジクロロベンジル) - 2 -ォ キソピロリジン- 3-カルポン酸とベンジルァミンから、 実施例 156 Aと同様の 方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.02 - 1.14 (m, 1 H), 1.24 - 1. 3 (m， 4 H), 1.64― 1.81 (m, 5 H)， 2.16 - 2.24 (m, 1 H), 2.50 - 2.60 (m， 1 H)， 3.09 - 3.27 (m， 2 H)， 3.51, 3.56 (ABq, J = 14.9 Hz, 2 H), 3.83 - 3.92 (m, 1 H)， 4.37， 4.46 (dABq, J = 15.0, 5.4 Hz， 2 H)， 7.09 (t， J = 7.9 Hz, 1 H), 7.2
0 — 7.31 (m, 7 H), 8.22 (t, J = 5.1 Hz, 1 H). '
実施例 1 58 A 1-シクロへキシ - (2， 6 -ジクロ口ベンジル) - Ν -ァリルォキシ- 2-ォキソピロリジン- 3-力ルポキサミド
Figure imgf000379_0002
実施例 1 55 Αで得られた 1-シク口へキシル -3 - (2, 6-ジク口口ベンジル) -2 -ォ キソピロリジン - 3-カルボン酸と 0"ァリルヒドロキシルァミン塩酸塩から、 実施 例 1 56Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H腿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.05 - 1.14 (m, 1 H), 1.20— 1.43 (m， 4 H)， 1.61一 1.79 (m， 5 H), 2.16― 2.24 (m, 1 H)， 2.45 - 2.56 (m, 1 H)， 3.02一 3.10 (m， 1 H)， 3.19 - 3.26 (m， 1 H)， 3.51， 3.57 (ABq, J = 14.1 Hz, 2 H)， 3.82一 3.91 (m， 1 H)， 4.33 - 4.45 (m, 2 H), 5.26 - 5.32 (m， 2 H)， 5.89一 6.03 (m, 1 H)， 7.13 (t, J = 7.2 Hz, 1 H)， 7.29 (d, J = 7.5 Hz, 2 H). 実施例 1 59 A l-[ (1R， 2R， 4S) -ビシク口 [2.2.1]ヘプタ- 2-ィル] - 3 - (2, 6-ジク口 口ベンジル）ピロリジン- 2-オン
Figure imgf000380_0001
参考例 33 Aで得られたト [(1R， 2R， 4S)-ビシク口 [2.2.1]ヘプタ- 2-ィノレ]ピロ リジン - 2 -オンと α， 2， 6 -トリクロ口トルエンから、 実施例 1 Αと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) 6 ppm 1.12 ― 1.55 (m， 7 H)， 1.64 - 1.98 (m, 3 H)， 2.12一 2.38 (m， 2 H), 2.81 - 3.11 (m, 2 H), 3.12 ― 3.30 (m, 1 H)， 3.31 - 3.56 (m， 2 H), 4.01 - 4.16 (m, 1 H), 7.03 - 7.14 (m, 1 H), 7.29 (d， J =
7.9 Hz, 2 H).
実施例 1 6 OA 3- (2—ァセチルべンジル) -1-シクロへキシルピロリジン- 2-ォン
Figure imgf000380_0002
実施例 1 5 OAで得られた 2- [(1-シク口へキシル -2-ォキソピロリジン- 3-ィ ル)メチル]安息香酸メチル (0. 22 g) およぴテトラヒドラフラン （10m L) の混合物を 0°Cに冷却し、 メチノレリチウム （1. 2 M ジェチルエーテル溶液. 1. 8mL) をカロえ、 この温度で 1時間かき混ぜた。 反応液に飽和塩化アンモニ ゥム水激夜を加え、 酢酸ェチルを用いて抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られた残留物を酢 酸ェチル一へキサンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 表題 ィ匕合物 (0. 021 g、 10%) を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.97 - 1.19 (m, 1 H)， 1.21 - 1.49 (m, 4 H)， 1.58 - 1.84 (m， 6 H), 1.90 - 2.08 (m, 1 H), 2.59 (s， 3 H)， 2.68 - 2.84 (m， 1 H)， 2.99 (dd, J = 13.4, 8.5 Hz, 1 H), 3.08一 3.27 (m， 2 H), 3.37 (d d， J = 13.4, 5.5 Hz, 1 H), 3.82― 4.03 (m, 1 H)， 7.22 - 7.33 (m, 1 H), 7. 34一 7.45 (m, 2 H), 7.60― 7.69 (m, 1 H).
実施例 161 A 2 - [(1 -シク口へキシル -2-ォキソピロリジン- 3-ィル)メチル]安 息香酸
Figure imgf000381_0001
実施例 15 OAで得られた 2- [(1 -シク口へキシル -2 -ォキソピロリジン - 3 -ィ ル)メチル]安息香酸メチルから、 実施例 129Aと同様の方法で、 表題化合物を 得た。
1H賺 (300 MHz, DMS0-d6) 6 ppm 0.95一 1.15 (m, 1 H)， 1.18 - 1.45 (m， 4 H), 1.46 - 1.65 (m， 4 H), 1.66 - 1.87 (m， 3 H), 2.58― 2.72 (m, 1 H), 2.7 1— 2.85 (m， 1 H), 3.02 - 3.23 (m， 2 H)， 3.44 - 3.56 (m, 1 H), 3.63 - 3.7 9 (m, 1 H), 7.22 - 7.37 (m, 2 H)， 7.38 - 7.53 (m, 1 H)， 7.50― 8.04 (m, 1 H), 12.91 (s， 1 H).
実施例 162A 2-[(l -シク口へキシル -2-ォキソピロリジン- 3-ィノレ)メチル] - N- メチノレベンズアミド
Figure imgf000381_0002
実施例 161Aで得られた 2- [(1-シク口へキシル -2-ォキソピロリジン -3 -ィ ル)メチル]安息香酸とメチルァミンから、 実施例 156 Aと同様の方法で、 表題 化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.00 - 1.15 (m, 1 H)， 1.24 - 1.44 (m, 4 H), 1.56― 1.70 (m， 3 H)， 1.73― 1.88 (m， 3 H), 2.05 - 2.16 (m， 1 H), 2.78 - 2.90 (m, 2 H), 2.97 (d， J = 4.9 Hz, 3 H), 3.13一 3.29 (m, 3 H), 3.83一 3.
97 (m, 1 H)， 6.61 (brs, 1 H), 7.18 - 7.40 (m, 4 H). 実施例 1 63 A メチル 3 -ベンジル-卜シク口へキシノ 2-ォキソピ リジン - 3 - 力 _ /レポキシレート
Figure imgf000382_0001
参考例 1 3 Aで得られたメチル卜シクロへキシル -2-ォキソピロリジン - 3 -力 ルボキシレート （0. 20 g) のテトラヒドロフラン （l OmL) 窗夜にナトリ ゥムメトキシド （ 50 m g ) を加え、 室温で 5分間かき混ぜた後、 ベンジルプロ ミド （0. 16mL) を加え、 室温で終夜かき混ぜた。 反応液を減圧下濃縮し、 酢酸ェチル、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 得られた残留物を酢酸ェチル 一へキサン (1 ： 3〜1 ： 2) を用いてシリカゲノレカラムクロマトグラフィーに 付し、 表題化合物 （0. 32 g) を燈色油状物として定量的に得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.93 - 1.86 (m， 8 H)， 2.35 - 2.49 (m, 1 H), 2.90 - 2.99 (m, 1 H), 3.12 ― 3.42 (m, 2 H)， 3.51 - 3.59 (m, 1 H)， 3.70 - 3.79 (m， 2 H), 3.75― 3.76 (m, 3 H)， 3.84 - 4.01 (m， 1 H)， 7.17 - 7.54 (m, 5 H), 7.83 - 7.88 m， 1 H).
実施例 164A 2- [(1-シク口へキシノ 2-ォキソピロリジン- 3-ィル）メチル]ベ ンゾニトリノレ
Figure imgf000382_0002
卜シク口へキシルピロリジン- 2 -オンと 2-シァノベンジルブ口ミドカ ら、 実施 例 1Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.94 - 1.19 (m, 1 H), 1.21 - 1.50 (m， 4 H), 1.58一 1.89 (m, 6 H)， 1.99 - 2.14 (m， 1 H), 2.68一 2.88 (m, 1 H), 2.93 - 3.08 (dd, J = 14.0, 8.7 Hz, 1 H), 3.12 - 3.25 (m， 2 H), 3.37 (dd, J = 14. 0, 5.0 Hz, 1 H), 3.84 - 4.02 (m, 1 H), 7.28 - 7.37 (m， 1 H)， 7.41 - 7.47 (m, 1 H), 7.49 - 7.58 (m, 1 H)， 7.57 - 7.68 (m， 1 H).
実施例 165 A 3-[2 -（ァミノメチル)ベンジル] -卜シク口へキシルピロリジン - 2 -オン
Figure imgf000383_0001
実施例 1 64Aで得られた 2-[(1-シク口へキシル -2-ォキソピロリジン- 3 -ィ ル）メチル]ベンゾニトリル （ 1. 02 g ) および無水塩化コパルト （II) ( 0. 94 g) のメタノール （25mL) 溶液に水素化ほう素ナトリウム （1. 52 g) を加え、 室温で 8時間かき混ぜた。 反応液に水を加え、 セライトろ過した後、 酢酸ェチルを用いて抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食: ^τで洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 ¾ϊ下濃縮した。 得られた残留物をメタノール一酢酸ェチ ル （0： 100〜5： 95) を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付 し、 表題化合物 （0. 32 g、 31%) を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.04 - 1.17 (m, 1 H), 1.29 - 1.47 (m， 4 H)， 1.61 ― 1.85 (m, 6 H)， 1.99 - 2.10 (m, 1 H〉， 2.54 - 2.65 (m， 1 H)， 2.67 - 2.79 (m, 1 H), 3.13一 3.29 (m, 2 H)， 3.38 (dd， J = 13.9, 3.6 Hz, 1 H)， 3. 89 - 4.02 (m， 3 H), 7.17 - 7.25 (m, 3 H〉， 7.33 - 7.39 (m, 1 H).
実施例 1 66A メチル 1 -シク口へキシル -3-(2 -二トロべンジル) - 2-ォキソピロ リジン- 3-カルボキシレート
Figure imgf000383_0002
参考例 1 3 Aで得られたメチル 1-シク口へキシル- 2 -ォキソピロリジン - 3 -力 ルポキシレートと 2-二ト口べンジルプロミドカ ら、 実施例 1 63 Aと同様の方法 で、 表題化合物を得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.98 - 1.85 (m, 13 H)， 3.52 - 3； 59 (m， 1 H) 3.71 - 3.78 (m, 1 H), 3.75 (s， 3 H)， 3.85 - 3.97 (m， 1 H), 7.34一 7.41 (m, 1 H)， 7.44 - 7.54 (m, 2 H), 7.78一 7.93 (m， 1 H).
実施例 1 67 A 卜シク口へキシル -3- (2-二ト口ベンジル) -2-ォキソピロリジン - 3-カルボン酸
Figure imgf000384_0001
実施例 1 66 Aで得られたメチル卜シクロへキシル- 3- (2 -二トロベンジル) - 2 -ォキソピロリジン - 3 -カルボキシレートから、 実施例 1 29A と同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.01 - 1.18 (m， 1 H), 1.24 - 1.47 (m, 4 H), 1.63 - 1.75 (m, 2 H)， 1.76 - 1.88 (m, 3 H)， 2.11 - 2.21 (m, 1 H), 2.35 - 2.47 (m, 1 H)， 3.22一 3.39 (m， 3 H), 3.78 - 3.92 (m, 2 H), 7.36 - 7.41 (m, 1 H), 7.42 - 7.49 (m, 1 H), 7.52 - 7.63 (m， 1 H), 7.94 - 8.03 (m, 1 H)， 11.04 (brs, 1 H).
実施例 1 68A 1-シク口へキシル -3- (2-二トロベンジル）ピロリジン- 2-オン
Figure imgf000384_0002
実施例 167Aで得られだ 1 -シク口へキシル -3- (2 -二トロベンジル) -2-ォキソ ピロリジン- 3-カルボン酸 （0. 26 g) のジォキサン （10mL) 溶液を、 終夜 加熱還流した。 冷後、 反応液を減圧下濃縮し、 ジイソプロピルエーテルを加え、 不溶物をろ去した。 ろ液を濃縮した後、 残留物をへキサン一ジイソプロピルエー テルより再結晶して、 表題化合物 （92mg、 4 1%) を黄色固体として得た。 1H腿 (300 MHz, CDCI3) δ ppm 0.98 - 1.18 (m， 1 H), 1.23 - 1.49 (m, 4 H)， 1.57 - 1.87 (m, 6 H), 2.02一 2.16 (m, 1 H)， 2.69 - 2.89 (m, 1 H), 3.04 (dd， J = 13.8, 7.8 Hz, 1 H), 3.12 - 3.31 (m, 2 H), 3.43 (dd, J = 13.8, 5. 7 Hz, 1 H)， 3.81 - 4.02 (m, 1 H)， 7.31 - 7.41 (m, 1 H)， 7.44 - 7.58 (m, 2 H)， 7.88 (d, J = 7.9 Hz, 1 H) .
実施例 169A メチル {2 - [(1ーシク口へキシル -2 -ォキソピロリジン - 3 -ィル）メ チノレ]フエノキシ }ァセテ一ト
Figure imgf000385_0001
実施例 14 OAで得られた 1 -シク口へキシル - 3-(2-ヒ ドロキシベンジノレ）ピロ リジン -2-オンとブロモ酢酸メチルから、 実施例 142 Aと同様の方法で、 表題 化合物を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.01 - 1.14 (m, 1 H), 1.25 - 1.46 (m, 5 H)， 1.63― 1.80 (m, 5 H)， 1.91 ― 2.02 (m, 1 H), 2.64 - 2.72 (m, 1 H)， 2.79 - 2.89 (m， 1 H), 3.10― 3.23 (m, 2 H)， 3.30一 3.36 (m, 1 H)， 3.79 (s， 3 H)， 3.90 - 4.00 (m， 1 H), 4.65 - 4.67 (m, 2 H), 6.70 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.
89 - 6.95 (m, 1 H)， 7.11 - 7.24 (m, 2 H).
実施例 1 7 OA 卜シク口へキシル- 3_ [2- (2-ヒドロキシェトキシ)ベンジル]ピロ リジン- 2-オン
Figure imgf000385_0002
実施例 1 69 Aで得られたメチル {2- [ひ-シク口へキシル -2 -ォキソピロリジ ン -3 -ィル）メチル]フエノキシ }アセテート （0. 25 g) をテトラヒドロフラン (8mL) とエタノール （2mL) の混合溶媒に溶解させ、 水素化ほう素リチウ ム （19mg) を加え、 室温で終夜かき混ぜた。 反応液にアセトン、 水、 酢酸ェ チルを順 卩え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食^ Kで洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られた残留物を酢酸ェチル 一へキサン （30： 70〜100： 0) を用いてシリカゲ カラムクロマトグラ フィ一に付し、 表題ィヒ合物 （0, l l g、 42%) を白色固体として得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.00 - 1.47 (m， 5 H), 1.51— 1.83 (m， 6 H)， 1.99一 2.13 (m, 1 H), 2.66 - 2.86 (m, 2 H), 2.91― 3.01 (m， 1 H)， 3.08 - 3.19 (m, 2 H)， 3.86 - 4.08 (m, 5 H), 4.34一 4.42 (m, 1 H), 6.79 - 6.91 (m, 2 H), 7.12 - 7.24 (m, 2 H).
実施例 171A {2- [ (1-シク口へキシル- 2-ォキソピロリジン - 3-ィル）メチル]フ エノキシ }酢酸
Figure imgf000386_0001
実施例 169 Aで得られたメチル {2-[(1-シク口へキシル -2-才キソピロリジ ン- 3 -ィル)メチル]フエノキシ }ァセテ一トから、 実施例 129 A と同様の方法で 表題化合物を得た。
1H MR (300 MHz, DMSO- d6) δ ppm 0.99 - 1.45 (m, 5 H)， 1.48 - 1.66 (m, 4 H)， 1.69一 1.92 (m， 3 H)， 2.37 - 2.48 (m, 1 H), 2.63 - 2.76 (m, 1 H)， 3.0 6 - 3.24 (m， 3 H)， 3.67一 3.79 (m， 1 H)， 4.69 (s， 2 H), 6.81 - 6.90 (m， 2 H)， 7.08 - 7.21 (m， 2 H), 12.94 (brs, 1 H).
実施例 172 A 2-{2- [(1-シク口へキシル- 2-ォキソピロリジン- 3 -ィ/レ）メチル] フエノキシ } - N-メチノレアセトアミド
Figure imgf000386_0002
実施例 171 Aで得られた {2-[ひ-シク口へキシル -2-ォキソピロリジン- 3 -ィ ル）メチル]フエノキシ }酢酸とメチルァミン力ゝら、 実施例 70 A と同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.00 - 1.16 (m， 1 H)， 1.24 - 1.44 (m, 4 H), 1.60 - 1.85 (m, 6 H)， 2.04 - 2.19 (m, 1 H)， 2.52 - 2.61 (m, 1 H)， 2.63 - 2.72 (m, 1 H)， 2.96 (d， J = 4.9 Hz, 3 H), 3.12 - 3.26 (m, 2 H), 3.36 (m， 1 H)， 3.83 - 3.96 (m, 1 H)， 4.42 - 4.54 (m， 2 H)， 6.77 - 6.82 (m, 1 H)，
6.90一 6.97 (m, 1 H)， 7.14 - 7.26 (m， 2 H), 7.94 (brs， 1 H).
実施例 173 A 2-{2-[ (1 -シク口へキシル- 2 -ォキソピロリジン- 3-ィル）メチル] フエノキシ } - N, N -ジメチルァセトアミド
Figure imgf000387_0001
実施例 171 Aで得られた {2- [(1-シクロへキシル -2-ォキソピロリジン - 3-ィ ル)メチル]フエノキシ }酢酸とジメチルァミンから、 実施例 7 OAと同様の方法 で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.02一 1.17 (m, 1 H), 1.28— 1.47 (m， 4 H), 1.60― 1.84 (m, 6 H), 1.88 - 2.03 (m, 1 H), 2.54 - 2.64 (m, 1 H), 2.74一 2.89 (m， 1 H), 2.99 (s， 3 H)， 3.12 (s， 3 H)， 3.13 - 3.24 (m, 2 H)， 3.32 一 3.39 (m, 1 H)， 3.87一 4.01 (m， 1 H), 4.71 (s, 2 H)， 6.81一 6.85 (m, 1 H), 6.88― 6.94 (m, 1 H), 7.13 - 7.21 (m, 2 H).
実施例 174 A {2-[ (1-シク口へキシル -2-ォキソピロリジン- 3-ィル）メチル]フ エノキシ }ァセトニトリル
Figure imgf000387_0002
実施例 14 OAで得られた 1-シク口へキシノ 3- (2-ヒドロキシベンジル）ピロ リジン- 2-オンとプロモアセトニトリル力、ら、 実施例 142Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H腿 (300 MHz, CDC13) S ppm 1.03一 1.15 (m， 1 H)， 1.23— 1.43 (m, 5 H), 1.58― 1.83 (m, 6 H), 1.92一 2.03 (m, 1 H)， 2.57一 2.65 (m， 1 H), 2.69 - 2.80 (m, 1 H), 3.14 - 3.20 (m, 1 H)， 3.27 - 3.35 (m, 1 H)， 3.89 - 4.00
(m， 1 H)， 4.75 - 4.87 (m， 2 H)， 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.99一 7.04 (m， 1 H)， 7.22 - 7.28 (m, 2 H).
実施例 175 A 3- (2 -クロロ- 6 -メトキシべンジル) - 1-シク口へキシルピロリジ ン— 2—オン
Figure imgf000388_0001
1 -シク口へキシルピロリジン - 2 -オンと 2 -ク口ロ- 6-メトキシベンジルブ口ミ ドカ ら、 実施例 1Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H腿 (300 MHz, CDCI3) δ ppm 1.01 - 1.18 (m, 1 H)， 1.22 - 1.49 (m, 5 H), 1.66― 1.91 (m, 6 H)， 2.78一 2.94 (m, 2 H), 3.08 - 3.21 (m, 1 H), 3.23一 3.38 (m， 2 H), 3.82 (s， 3 H)， 3.90 - 4.03 (m， 1 H), 6.76 (m， 1 H)， 6.97
(m， 1 H), 7.11 (t, J = 8.1 Hz, 1 H).
実施例 176 A 3 - (2 -ク口口- 4 -メトキシベンジル) - 1 -シク口へキシルピロリジ ン—2—オン
Figure imgf000388_0002
1 -シク口へキシノレピロリジン - 2-オンと 2-ク口口- 4 -メトキシべンジルプロミ ドカ ら、 実施例 1Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.01 - 1.17 (m, 1 H)， 1.24 - 1.48 (m, 4 H), 1.62 - 1.85 (m, 6 H)， 1.91一 2.06 (m， 1 H), 2.67 - 2.84 (m, 2 H), 3.13 - 3.22 (m, 2 H)， 3.23一 3.36 (m, 1 H)， 3.78 (s， 3 H)， 3.83一 4.05 (m, 1 H) 6.74 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1 H)， 6.90 (d， J = 2.6 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 8.6 Hz, 1 H).
実施例 1 77A 3-(2 -ク口ロ- 6-ヒドロキシベンジル) -1 -シク口へキシルピロリ ジン- 2-才ン
Figure imgf000389_0001
実施例 1 75 Aで得られた 3-(2 -ク口ロ- 6-メトキシベンジル) -1 -シク口へキシ ルピロリジン- 2 -オンから、 実施例 14 OA と同様の方法で、 表題化合物を得た。 1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.97 - 1.18 (m, 1 H), 1.21 - 1.48 (m, 4 H), 1.62 - 1.72 (m, 3 H)， 1.72 - 1.91 (m, 3 H), 2.33 ― 2.46 (m, 1 H), 2.66 - 2.81. (m， 1 H)， 2.97 - 3.16 (m, 2 H)， 3.18一 3.39 (m, 2 H)， 3.84一 4.00 (m, 1 H), 6.80 - 6.95 (m, 2 H), 7.04 (t， J = 8.0 Hz, 1 H)， 9.92 (s, 1 H). 実施例 1 78 A 3 - (2 -クロ口 -6-ェトキシべンジル) -1-シクロへキシルピロリジ ン— 2—オン
Figure imgf000389_0002
実施例 1 77 Aで得られた 3 - (2 -ク口ロ- 6 -ヒドロキシベンジル) -1-シク口へキ シルピロリジン - 2-オンとよう化工チノレから、 実施例 142Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H腿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.81 - 0.93 (m, 1 H)， 1.01 — 1.48 (m， 6 H)， 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.65 - 1.94 (m, 5 H)， 2.78 - 2.94 (m, 2 H), 3. 10 - 3.19 (m, 1 H), 3.26 - 3.36 (m, 2 H), 3.91 - 4.01 (m, 1 H)， 4.03 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 6.74 (d， J = 8.0 Hz, 1 H)， 6.90 - 7.00 (d， J = 8.0 Hz, 1 H), 7.08 (t， J = 8.0 Hz, 1 H).
実施例 1 79 A {3-ク口口- 2 - [(1-シク口へキシル -2-ォキソピロリジン- 3-ィル） メチル]フエノキシ }ァセトニトリル
Figure imgf000390_0001
実施例 1 77Aで得られた 3 - (2-ク口口- 6-ヒドロキシべンジル) -卜シク口へキ シノレピロリジン- 2-オンとプロモアセトニトリノレ;^ら、 実施例 142Aと同様の 方法で、 表題化合物を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.02一 1.18 (m, 1 H)， 1.26 - 1.49 (m, 4 H)， 1.64 - 1.84 (m， 6 H)， 1.87 - 1.99 (m， 1 H), 2.73 - 2.92 (m， 2 H), 3.12一 3.22 (m, 1 H)， 3.27一 3.39 (m, 2 H), 3.86 - 4.01 (m, 1 H), 4.81 - .85
(m， 2 H), 6.84 - 6.90 (m， 1 H), 7.10 - 7.23 (m, 2 H).
実施例 1 8 OA 3- [2-ク口口- 6- (2-メトキシェトキシ)ベンジル] -1-シク口へキ シルピロリジン- 2-オン
Figure imgf000390_0002
実施例 1 77Aで得られた 3 - (2 -ク口ロ- 6-ヒドロキシベンジル) - 1-シク口へキ シノレピロリジン - 2 -オンとブロモェチルメチルエーテルから、 実施例 142Aと 同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H賺 (300 fflz, CDC13) δ ppm 1.00 - 1.17 (m, 1 H)， 1.29 - 1.48 (m， 4 H)， 1.62一 1.91 (m, 7 H)， 2.82 - 2.97 (m, 2 H), 3.10一 3.20 (m, 1 H)， 3.27一 3.36 (m， 2 H)， 3.44 (s， 3 H), 3.73 - 3.79 (m， 2 H), 3.91 - 4.02 (m, 1 H); 4.08 ― 4.14 (m, 2 H)， 6.72 - 6.79 (m， 1 H)， 6.96 - 7.02 (m, 1 H), 7.05 - 7.13 (m， 1 H).
実施例 1 8 1 A 3 - [2 -ク口口- 6-(2-ォキソプロポキシ)ベンジル] - 1-シク口へキ シルピロリジン- 2-オン
Figure imgf000390_0003
実施例 1 77Aで得られた 3 - (2-ク口口- 6 -ヒドロキシベンジル) -1 -シク口へキ シルピロリジン- 2-オンとプロモアセトンから、 実施例 142A と同様の方法で 表題化合物を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.04― 1.17 (m, 1 H), 1.29 - 1.47 (m, 4 H), 1.62 - 1.99 (m, 7 H), 2.35 (s， 3 H), 2.79 - 2.99 (m, 2 H), 3.11 - 3.23 (m, 1 H), 3.28一 3.38 (m, 1 H)， 3.39 - 3.48 (m， 1 H), 3.88一 4.03 (m, 1 H)， 4.54 (s, 2 H)， 6.54 - 6.64 (m, 1 H)， 7.01 ― 7.15 (m， 2 H).
実施例 1 82A 3 - [2 -ク口口- 4- (メ トキシメトキシ)ベンジル] -卜シク口へキシ ルピロリジン- 2-オン
Figure imgf000391_0001
1 -シク口へキシルピロリジン - 2 -オンと参考例 24 Aで得られた 2 -ク口ロ- 4- (メトキシメトキシ)ベンジルプロミドカ ら、 実施例 1Aと同様の方法で、 表題化 合物を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.02 ― 1.16 (m, 1 H), 1.28 - 1.44 (m, 4 H), 1.60 - 1.84 (m, 6 H)， 1.93― 2.03 (m, 1 H), 2.68 - 2.82 (m, 2 H), 3.14 - 3.24 (m, 2 H)， 3.27 - 3.34 (m, 1 H), 3.47 (s， 3 H)， 3.87 - 4.01 (m， 1 H): 5.13 (s, 2 H)， 6.87 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1 H)， 7.07 (d, J = 2.6 Hz, 1
H)， 7.18 (d， J = 8.5 Hz, 1 H).
実施例 183A 3 - (2-ク口口- 4-ヒドロキシベンジル) -1-シク口へキシノレピロリ ジン- 2-オン
Figure imgf000391_0002
実施例 1 82Aで得られた 3- [2 -クロ口- 4- (メトキシメトキシ)ベンジル] -トシ クロへキ、^レピロリジン- 2—オン （0. 30 g) のテトラヒドロフラン （5m L) 謹に、 濃塩酸 (lmL) を加え、 室温で 2時間かき混ぜた。 反応液に酢酸 ェチノレ、 水を加え、 酢酸ェチルを用いて抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で 洗浄し、'無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られた残留物をへ キサン一酢酸ェチルより再結晶して、 表題化合物 （0. 17 g、 65%) を白色 固体として得た。
1H腿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.99 - 1.17 (m, 1 H)， 1.23 - 1.46 (m, 4 H), 1.62— 1.83 (m， 6 H), 1.96 - 2.09 (¾ 1 H)， 2.69 - 2.86 (m, 2 H), 3.16 - 3.28 (m， 3 H)， 3.87一 4.01 (m, 1 H), 6.67 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1 H)， 6. 75 (s， 1 H), 6.88 (d， J = 2.5 Hz, 1 H)， 7.08 (d， J = 8.3 Hz, 1 H).
実施例 184A {3 -ク口ロ- 4- [(1 -シク口へキシル -2 -ォキソピロリジン- 3-ィル） メチル]フエノキシ }ァセトニトリノレ
Figure imgf000392_0001
実施例 183 Aで得られた 3 - (2 -ク口ロ- 4 -ヒドロキシベンジル) -1-シク口へキ シルピロリジン - 2-オンとプロモアセトニトリル力 ら、 実施例 142Aと同様の 方法で、 表題化合物を得た。
1H腿 (300 MHz, CDCI3) δ ppm 0.99 - 1.19 (m, 1 H), 1.24 - 1.49 (m, 4 H)， 1.60 - 1.85 (m, 6 H), 1.93 - 2.09 (m, 1 H), 2.70 - 2.83 (m， 2 H), 3.13 - 3.23 (m， 2 H)， 3.25一 3.37 (m, 1 H)， 3.89 - 4.01 (m, 1 H)， 4.75 (s， 2 H): 6.81 一 6.86 (m， 1 H)， 6.99 - 7.03 (m， 1 H)， 7.24 - 7.27 (m, 1 H).
実施例 185 A 3- [2 -ク口口- 4- (シク口プロピルメトキシ)べンジル]- 1-シク口 へキシルピロリジン— 2-オン
Figure imgf000392_0002
実施例 183Aで得られた 3- (2-ク口口- 4-ヒドロキシべンジル) -: I -シク口へキ シルピロリジン— 2-オンとシクロプロピルメチルプロミドカ、ら、 実施例 142A と同様の方法で、 表題化合物を得た。 1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.29 - 0.38 (m, 2 H), 0.59 - 0.69 (m， 2 H), 0.98 - 1.17 (m， 1 H)， 1.18 - 1.49 (m， 5 H), 1.60 ― 1.84 (m， 6 H), 1.90 - 2.07 (m, 1 H)， 2.68 - 2.82 (m, 2 H), 3.11 - 3.22 (m, 2 H), 3.23一 3.35
(m， 1 H)， 3.76 (d, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.88 - 4.04 (m， 1 H)， 6.74 (dd, J = 8.6， 2.5 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.16 (d， J = 8.6 Hz, 1 H). 実施例 1 86 A 3- [4- (ベンジルォキシ) -2-ク口口ベンジル] -1-シク口へキシル ピロリジン- 2-オン
Figure imgf000393_0001
実施例 1 83 Aで得られた 3- (2-クロロ - 4 -ヒドロキシベンジル) -：! -シク口へキ シルピロリジン- 2 -オンとベンジルブ口ミドから、 実施例 142 Aと同様の方法 で、 表題ィ匕合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.00 - 1.16 (m, 1 H), 1.24 - 1.48 (m， 4 H)， 1.61 - 1.84 (m， 6 H), 1.93 - 2.06 (m， 1 H)， 2.68一 2.82 (m, 2 H)， 3.12 一 3.23 (m, 2 H)， 3.23 - 3.35 (m， 1 H), 3.87 - 4.02 (m, 1 H)， 5.02 (s， 2 H); 6.81 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1 H)， 6.99 (d， J = 2.6 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1 H)， 7.30 - 7.44 (m, 5 H).
実施例 1 8 7A 3- [2 -ク口ロ- 4- (プロパ- 2-ィン- 1-ィルォキシ)ベンジル] -1 -シ クロへキシルピロリジン - 2-オン
Figure imgf000393_0002
実施例 1 83 Aで得られた 3 - (2 -クロロ- 4 -ヒドロキシベンジル) - 1 -シク口へキ シルピロリジン - 2-オンとプロパルギルブ口ミドカ ら、 実施例 142Aと同様の 方法で、 表題化合物を得た。
1H腿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.00 ― 1.16 (m, 1 H)， 1.24 - 1.47 (m， 4 H)， 1.62 - 1.84 (m, 6 H), 1.93一 2.06 (m， 1 H), 2.52 - 2.55 (t, J = 2.4 Hz, 1 H), 2.69 - 2.83 (m， 2 H), 3.12 - 3.23 (m, 2 H), 3.24 - 3.36 (m, 1 H), 3, 88 - 4.01 (m, 1 H), 466 (d, J = 2.4 Hz, 2 H)， 6.82 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz,
1 H)， 6.99 (d, J = 2.6 Hz, 1 H)， 7.20 (d， J = 8.5 Hz, 1 H).
実施例 188 A l-[ (1R， 2R, 4S)-ビシク口 [2.2.1]ヘプタ- 2-ィル] -3- (2， 4-ジク口 口ベンジル）ピロリジン- 2-オン
Figure imgf000394_0001
参考例 33 Aで得られた 1 - [(1R， 2R, 4S)-ビシク口 [2.2.1]ヘプタ- 2-ィル]ピロ リジン - 2-オンと 2， 4-ジク口口ベンジルク口リ ドカ ら、 実施例 1 Aと同様の方法 で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.08 - 1.27 (m, 2 H), 1.28 - 1.55 (m, 5 H)， 1.61一 1.81 (m, 2 H)， 1.88 ― 2.09 (m, 1 H), 2.16 (s, 1 H) , 2.31 (s， 1 H): 2.65 - 2.85 (m, 2 H), 3.12 - 3.40 (m, 3 H), 3.96 - 4.12 (m， 1 H)， 7.10 - 7.26 (m, 2 H), 7.37 (d, J = 1.7 Hz, 1 H).
実施例 1 89 A tert-プチル 4 - [ (1-シク口へキシル -2-ォキソピロリジン -3-ィ ル）メチル ]-3 -メ トキシベンゾエート
Figure imgf000394_0002
1 -シク口へキシルピロリジン- 2-オンと 4-tert -プトキシカノレポ二ル- 2-メ トキ シベンジルプロミドから、 実施例 1Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 fflz, CDC13) δ ppm 1.20 - 1.49 (m， 5 H), 1.52 - 1.81 (m, 15 H) 1.84 - 1.98 (m, 1 H)， 2.57 - 2.68 (m， 1 H)， 2.72 - 2.85 (m， 1 H), 3.06一 3.24 (m, 2 H)， 3.28一 3.37 (m， 1 H)， 3.86 (s， 3 H), 3.88 - 4.01 (m, 1 H) 7.19 (d, J = 7.7 Hz, 1 H); 7.47 (d, J = 1.6 Hz, 1 H)， 7.48一' 7.54 (dd, J = 7.7， 1.6 Hz, 1 H).
実施例 19 OA 1-シク口へキシル -3- (ピリジン - 3 -ィルメチル）ピロリジン- 2-ォ ン
Figure imgf000395_0001
卜シク口へキシルピロリジン- 2 -オンと 3- (ク口ロメチル）ピリジン塩酸塩から、 実施例 1 Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.02 - 1.49 (m, 6 H), 1.60 - 1.86 (m, 6 H)， 1.96 - 2.14 (m, 1 H), 2.65一 2.83 (m， 2 H), 3.01一 3.27 (m， 3 H), 3.86 - 4.03 (m， 1 H)， 7.17 - 7.24 (m， 1 H)， 7.48 - 7.65 (m， 1 H)， 8.46 (s, 1 H)， 実施例 191A 1 -シク口へキシル- 3 - (ピリジン -4 -ィルメチル)ピロリジン- 2-ォ ン
Figure imgf000395_0002
卜シクロへキシルピロリジン -2 -ォンと 4- (クロロメチル）ピリジン塩酸塩から 実施例 1 Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.95 - 1.55 (m， 5 H), 1.55 - 1.88 (m， 6 H)， 1.96 - 2.17 (m, 1 H)， 2.59一 2.87 (m, 2 H), 3.00 - 3.32 (m， 3 H), 3.75 - 4.10 (m, 1 H)， 7.07― 7.22 (m, 2 H), 8.43― 8.58 (m, 2 H).
実施例 192A 1-シク口へキシル -3 - (2-フルォロベンジル）ピロリジン- 2-オン
Figure imgf000395_0003
1 -シク口へキシルピロリジン - 2-オンと 2 -フルォロべンジルク口リドカ ら、 実 施例 1 Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。 1H MR (300 MHz, CDC13) 8 ppm 1.01 - 1.16 (m， 1 H)， 1.24 - 1.47 (m, 4 H)， 1.58 - 1.73 (m， 4 H)， 1.73一 1.84 (m, 2 H)， 1.95― 2.08 (m, 1 H), 2.66一 2.80 (m， 2 H), 3.13 - 3.19 (m， 2 H), 3.20一 3.32 (m， 1 H)， 3.87 - 4.03
(m, 1 H)， 6.96一 7.10 (m, 2 H), 7.13 - 7.29 (m， 2 H).
実施例 193 A 3- (4 -プロモ- 2-ク口口ベンジル) -1-シク口へキシルピロリジン-
2—オン
Figure imgf000396_0001
1 -シク口へキシルピロリジン - 2-オンと 4-プロモ- 2-ク口口べンジルプロミド 力^、 実施例 1 Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.03 - 1.16 (m, 1 H)， 1.23 - 1.48 (m， 4 H)， 1.59 - 1.73 (m， 4 H)， 1.74 - 1.84 (m， 2 H), 1.94 - 2.08 (m, 1 H)， 2.70 - 2.84 (m， 2 H), 3.12一 3.25 (m， 2 H)， 3.25 - 3.37 (m, 1 H)， 3.87― 4.00 (m, 1 H)， 7.17 (d， J = 8.3 Hz, 1 H)， 7.31 (dd, J = 8.3, 2:1 Hz, 1 H)， 7.5 2 (d， J = 2.1 Hz, 1 H).
実施例 194A 1-シク口へキシル -3- (2-フエエルェチル）ピロリジン - 2-オン
Figure imgf000396_0002
トシク口へキシルピロリジン - 2-オンと 2 -フエ二ルェチルブロミドから、 実施 例 1 Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.99― 1.18 (m， 1 H), 1.25— 1.48 (¾ 4 H), 1.56 - 1.83 (m, 7 H), 2.10一 2.29 (m， 2 H), 2.31一 2.46 (m， 1 H)， 2.61一 2.81 (m, 2 H)， 3.15一 3.35 (m， 2 H), 3.86一 4.02 (m, 1 H)， 7.13一 7.32
(m， 5 H).
実施例 195 A 3- [2 - (2 -クロ口フエニル)ェチル] - 1-シク口へキシルピロリジ ン— 2 -オン
Figure imgf000397_0001
1 -シク口へキシルピロリジン— 2-オンと 2— (2-ク口口フエ二ノレ）ェチルプロミ ド から、 実施例 1 Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.00 - 1.18 (m， 1 H)， 1.26 - 1.47 (m， 4 H)， 1.59 — 1.84 (m， 7 H), 2.10一 2.28 (m， 2 H), 2.38 - 2.50 (m, 1 H), 2.74― 2.91 (m， 2 H)， 3.19 - 3.36 (m, 2 H)， 3.88 - 3.99 (m, 1 H), 7.09 - 7.21 (m， 2 H), 7.25 - 7.35 (m, 2 H).
実施例 196 A tert -プチル {3 -ク口口- 4 - [(1 -シク口へキシノ 2 -ォキソピロリ ジン- 3-ィル)メチル]フエ二ル} (メチル)カーパメ一ト
Figure imgf000397_0002
トシク口へキシルピロリジン - 2 -オンと参考例 29 Aで得られた tert -プチノレ
[3-クロロ— 4- (クロロメチル）フエ-ル] (メチル)力一パメートから、 実施例 1 A と同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H腿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.01 - 1.16 (m, 1 H)， 1.24 - 1.43 (m， 4 H)， 1.46 (s， 9 H), 1.62一 1.84 (m，， 6 H)， 1.93 - 2.07 (m， 1 H), 2.70— 2.85
(m, 2 H)， 3.12 - 3.27 (m, 2 H), 3.23 (s， 3 H), 3.28 - 3.40 (m， 1 H), 3.87 - 4.02 (m, 1 H)， 7.08 (dd， J = 8.3， 2.1 Hz, 1 H), 7.20 - 7.29 (m, 2 H). 実施例 1 97A 1-シク口へキシル- 3-[2- (メチルチオ)ベンジル]ピロリジン - 2- オン
Figure imgf000397_0003
1 -シク口へキシルピロリジン - 2-オンと 2 -メチルチオベンジルク口リ ドから 実施例 1 Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。 1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.00— 1.17 (m, 1 H)， 1.23 - 1.47 (m， 4 H), 1.63 - 1.83 (m, 6 H)， 1.91 - 2.03 (m， 1 H)， 2.45 (s, 3 H), 2.69 - 2.78 (m， 1 H)， 2.78 - 2.90 (m， 1 H)， 3.11 ― 3.26 (m， 2 H), 3.34一 3. 1 (m, 1 H), 3.90 - 4.02 (m， 1 H), 7.05一 7.14 (m， 1 H)， 7.17 - 7.22 (m, 3 H). 実施例 1 98A 1-シク口へキシル- 3 - [2 -（メチノレスノレフィニノレ)ベンジノレ]ピロリ ジン- 2-オン (低極' [4生成物）
Figure imgf000398_0001
実施例 1 97 Aで得られた 1 -シク口へキシル -3 - [2- (メチルチオ)ベンジル]ピ 口リジン- 2-オンから、 実施例 1 27 Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.03 - 1.18 (m, 1 H), 1.23 - 1.49 (m, 4 H), 1.63 - 1.85 (m， 6 H), 1.98 - 2.14 (m， 1 H)， 2.62 - 2.83 (m， 2 H)， 2.70 (s, 3H)， 3.18 - 3.37 (m， 3 H), 3.89一 4.01 (m, 1 H)， 7.29 — 7.35 (m， 1 H) 7.42 - 7.52 (m, 2 H) , 7.94 - 8.05 (m, 1 H) .
実施例 1 99A 1-シク口へキシル -3- [2- (メチルスルフィエル)ベンジル]ピロリ ジン- 2-オン (高極性生成物）
Figure imgf000398_0002
実施例 1 97Aで得られた卜シク口へキシル -3- [2- (メチルチオ)ベンジル]ピ 口リジン - 2-オンから、 実施例 127Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。 1H腿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.03 - 1.15 (m, 1 H)， 1.23 - 1.46 (m， 4 H)， 1.57 - 1.83 (m， 6 H)， 1.96一 2.07 (m, 1 H)， 2.74 (s， 3 H)， 2.76一 2.96 (m， 2 H), 3.10 - 3.19 (m， 2 H)， 3.24 - 3.31 (m, 1 H), 3.89 ― 3.99 (m, 1 H)， 7.23一 7.27 (m, 1 H), 7.37― 7.44 (m, 1 H), 7.46 - 7.52 (m, 1 H), 8.0 0 - 8.04 (m, 1 H). 実施例 20 OA 1-シク口へキシノ 3 - [2 -（メチルスルホニル)ベンジル]ピロリジ ン- 2-才ン
Figure imgf000399_0001
実施例 197 Aで得られた 1-シク口へキシノ 3-[2- (メチルチォ)ベンジル]ピ 口リジン- 2-オンから、 実施例 127 Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H賺 (300 MHz, CDC13) 5 ppm 1.00一 1.17 (m， 1 H), 1.29 - 1.47 (m， 4 H)， 1.63 - 1.84 (m, 6 H)， 1.96 - 2.08 (m, 2 H)， 2.85 - 2.97 (m， 1 H), 3.10 (s, 3 H)， 3.13 - 3.31 (m, 3 H)， 3.53 (dd， J = 13.9， 5.3 Hz, 1 H), 3.88一 4.00 (m， 1 H)， 7,37 - 7.44 (m， 1 H), 7.49 - 7.60 (m, 1 H)， 8.07 (m, 1 H). 実施例 201 A 3 - [2 -クロロ- 4- (トリフルォロメチル)ベンジル] -卜シク口へキ シルピロリジン一 2 -オン
Figure imgf000399_0002
1 -シク口へキシノレピロリジン- 2 -オンと 2 -ク口口- 4-トリフルォロメチノレベン ジルクロリドカ、ら、 実施例 1Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H MR (300 fflz, CDC13) δ ppm 1.03一 1.17 (m, 1 H), 1.26— 1.47 (m, 4 H): 1.61 - 1.74 (m, 4 H), 1.74― 1.85 (m， 2 H), 1.97 - 2.11 (m， 1 H)， 2.75 - 2.91 (m， 2 H), 3.14 - 3.29 (m， 2 H), 3.34一 3.46 (m, 1 H)， 3.89 - 4.03 (m， 1 H)， 7.40 - 7.47 (m， 2 H)， 7.62 (brs, 1 H).
実施例 202 A 1 -シク口へキシル -3- (2， 4-ジク口口ベンジル）ピロリジン - 2-ォ
Figure imgf000399_0003
1 -シク口へキシルピロリジン- 2 -オンと 2, 4-ジク口口べンジルク Uリ ドカ ら、 実施例 1 Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H腿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.98 - 1.18 (m, 1 H), 1.22 - 1.48 (m, 4 H)， 1.57一 1.85 (m, 6 H)， 1.93一 2.09 (m， 1 H)， 2.69 - 2.85 (m， 2 H), 3.13 - 3.26 (m， 2 H)， 3.27 - 3.38 (m, 1 H), 3.88 - 4.00 (m, 1 H)， 7.14 - 7.19 (dd, J = 8.3， 2.1 Hz, 1 H), 7.20 - 7.25 (d， J = 8.3 Hz, 1 H), 7.37 (d， J = 2.1 Hz, 1 H).
実施例 203A 3- (4 -プロモ- 2 -ク口口ベンジル) - 1- (1， 4-ジォキサスピロ [4.5] デカ- 8-ィル）ピロリジン- 2-オン
Figure imgf000400_0001
1-(1， 4-ジォキサスピロ [4.5]デカ- 8-ィル）ピロリジン- 2-オンと 4-プロモ- 2 - ク口口ベンジルブ口ミドカ ら、 実施例 1 Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。 1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.59 - 1.84 (m, 9 H)， 1.96 - 2.09 (m， 1 H): 2.71― 2.84 (m, 2 H)， 3.14 - 3.36 (m, 3 H)， 3.90― 3.96 (m， 4 H), 3.99 - 4.11 (m, 1,H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 1 H)， 7.31 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1 H)， 7.51 (d， J = 2.0 Hz, 1 H).
実施例 204A 3- (2 -ァミノベンジル)—1-シクロへキシルピロリジン- 2-オン
Figure imgf000400_0002
実施例 168 Aで得られた卜シク口へキシル -3- (2-二トロベンジル）ピロリジ ン— 2—オン （0. 17 g) 、 10%パラジウム—炭素 （0. 02 g) 、 水 （0. 02 g) 、 およびエタノール (5mL) の混合物を、 水素雰囲気下、 室温で 5時間か き混ぜた。 反応系内を窒素で置換した後、 反応液をセライトろ過した。 ろ液を減 圧下濃縮し、 残渣に酢酸ェチル、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル 層を飽和食; ¾κで洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 得 られた残留物をへキサン一ジィソプロピルエーテルより再結晶して、 表題化合物
( 90 m g、 60%) を白色固体として得た。
1H腿 (300 MHz, CDC13) 8 ppm 1.00 - 1.16 (m， 1 H), 1.24 - 1.47 (m， 4 H)， 1.57一 1.85 (m， 7 H)， 2.03 - 2.18 (m, 1 H)， 2.62一 2.72 (m, 1 H)， 2.72一 2.84 (m, 1 H), 3.05 (dd， J = 14.1， 3.8 Hz, 1 H), 3.13 - 3.23 (m, 2 H), 3. 84 - 3.97 (m， 1 H)， 4.06 (s， 2 H)， 6.63 - 6.71 (m, 2 H)， 6.96一 7.08 (m, 2 H).
実施例 205 A N-{2- [(卜シク口へキシル -2 -ォキソピロリジン- 3-ィル）メチル] フエ二ル}ァセトアミド
Figure imgf000401_0001
実施例 204Aで得られた 3- (2 -ァミノベンジル) -1 -シク口へキシルピロリジ ン— 2 -オンとァセチルクロリドカら、 実施例 22Aと同様の方法で、 表題化合物 を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.96 - 1.13 (m， 1 H)， 1.19 - 1.54 (m, 5 H), 1.66 (s， 1 H)， 1.71 - 1.92 (m, 4 H), 2.15一 2.24 (m, 1 H〉， 2.26 (s， 3 H): 2.71 - 2.91 (m, 2 H)， 3.03 - 3.26 (m， 3 H)， 3.79 — 3.93 (m， 1 H), 6.99 - 7.13 (m， 2 H), 7.18 - 7.26 (m, 1 H), 7.89 (d， J = 7.9 Hz, 1 H), 9.72 (s， 1 H).
実施例 206 A N-{2-[ (1ーシク口へキシル- 2-ォキソピロリジン— 3-ィル）メチル] フエ二ル}ベンズァミ ド
Figure imgf000401_0002
実施例 204Aで得られた 3 - (2-ァミノベンジル) -：! -シク口へキシルピロリジ ン- 2 -オンとベンゾイルクロリドカ ら、 実施例 22Aと同様の方法で、 表題化合 物を得た。
1H腿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.93 - 1.45 (m, 6 H), 1.62 - 1.83 (m， 3 H), 1.86 - 2.04 (m， 1 H)， 2.14一 2.30 (m， 1 H)， 2.75一 2.96. (m, 2 H)， 3.06一 3.28 (m, 3 H), 3.78 - 3.94 (m, 1 H)， 7.06 - 7.21 (m， 2 H)， 7.24 - 7.33
(m, 2 H), 7. 6 - 7.57 (m, 3 H), 7.77 - 7.86 (m, 1 H)， 8.17 - 8.26 (m， 2
H)， 10.31 (s， 1 H).
実施例 20 7A N-{2-[ (1-シク口へキシル- 2-ォキソピロリジン- 3 -ィル）メチル] フエ二ル}— 2—フエニノレアセトアミ ド
Figure imgf000402_0001
実施例 204 Aで得られた 3 - (2 -ァミノベンジル) -1 -シク口へキシルピロリジ ン- 2-オンとフエ二ルァセチルク口リドから、 実施例 22 Aと同様の方法で、 表 題化合物を得た。
1H匿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.96 - 1.16 (m， 1 H)， 1.17 - 1.55 (m, 5 H), 1.60 - 1.84 (m, 5 H)， 2.08 - 2.22 (m, 1 H), 2.64 - 2.84 (m, 2 H), 2.90一 3.01 (m， 1 H), 3.06一 3.25 (m, 2 H), 3.79 (s， 2 H)， 3.82 - 3.97 (m, 1 H): 6.96 - 7.13 (m， 2 H), 7.15一 7.28 (m, 2 H), 7.29一 7.40 (m, 2 H), 7.49 (d， J = 7.2 Hz, 2 H), 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 9.62 (s， 1 H).
実施例 208 A N - {2 - [(卜シク口へキシル- 2 -ォキソピロリジン - 3 -ィノレ）メチル] フエ二/レ}メタンスノレホンアミド
Figure imgf000402_0002
実施例 204 Aで得られた 3- (2-ァミノベンジル) -1-シク口へキシルピロリジ ン -2-オンとメタンスルホユルク口リドカら、 実施例 22 Aと同様の方法で、 表 題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.98― 1.14 (m， 1 H)， 1.19 - 1.42 (m， 4 H)， 1.44― 1.90 (m， 6 H), 2.17 - 2.30 (m, 1 H), 2.71 - 2.82 (m， 1 H)， 2.89一 2.97 (m, 1 H), 3.02 (s, 3 H)， 3.03一 3.11 (m， 1 H), 3.16一 3.24 (m， 2 H): 3.84一 3.99 (m, 1 H)， 7.07 - 7.17 (m， 2 H), 7.20一 7.29 (m， 1 H), 7.50 - 7.55 (m, 1 H)， 9.74 (s， 1 H).
実施例 209A 卜シク口へキシル- 3- [2 -（ヒドロキシメチノレ)ベンジノレ]ピロリジ ン- 2-才ン
Figure imgf000403_0001
実施例 15 OAで得られた 2 - [(1 -シク口へキシル -2 -ォキソピロリジン- 3 -ィ ル）メチル]安息香酸メチル (0. 11 g) のジクロロメタン （5mL) 赚を一 20°Cに冷却し、 水素化ジイソプチルアルミニウム （1. 0Mへキサン溶液、 1. 23mL) を徐々に滴下した。 反応液を室温で 4時間かき混ぜた後、 飽和 （+) 酒石酸ナトリウムカリゥム水 を加え、 さらに室温で終夜かき混ぜた。 反応液 をジクロロメタンで抽出し、 ジクロロメタン層を飽和食 で洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られた残留物をメタノール一酢酸ェ チル (3 : 97) を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 表題ィ匕 合物 （ 31 m g、 31 %) を油状物として得た。
1H墮 (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.98 - 1.15 (m, 1 H), 1.23 - 1.46 (m， 4 H), 1.60 - 1.71 (m, 2 H)， 1.72 - 1.84 (m, 3 H), 1.90 (brs， 1 H)， 2.09 - 2.22 (m, 1 H), 2.65一 2.84 (m， 2 H)， 3.14 - 3.38 (m， 4 H)， 3.85 - 3.97 (m, 1 H), 4.63 - 4.81 (m, 2 H), 7.17一 7.26 (m, 3 H)， 7.33 - 7.43 (m, 1 H).
実施例 21 OA N-{2-[ひ—シク口へキシルー 2 -ォキソピロリジン一 3 -ィル）メチル] フェ二ル} -N' -ェチルゥレア
Figure imgf000404_0001
実施例 204Aで得られた 3-(2 -ァミノベンジル)—1-シク口へキシルピロリジ ン -2 -オン （0. 1 9 g) のトルエン （5mL) 溶液に、 窒素雰囲気下、 イソシ アン酸ェチル (6 1 L) を加え、 室温で 3時間、 次いで 50°Cで 3時間、 さら に 100°Cで 3時間かき混ぜた。 冷後、 反応液に酢酸ェチル、 7 を力 [Iえ、 酢酸ェチ ルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食;^ で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾 燥後、 減圧下濃縮した。 得られた残留物を酢酸ェチル一へキサンを用いて NH-シ リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 表題化合物 （0. 1 6 g、 65%) をァモノレファスとして得た。
1H腿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.01 - 1.14 (m, 1 H), 1.18 (t， J = 7.2 Hz,
3 H)， 1.24 - 1.45 (m， 4 H), 1.53― 1.86 (m, 6 H)， 2.13 - 2.25 (m， 1 H)， 2.
65 - 2.76 (m， 1 H), 2.86― 3.03 (m， 2 H), 3.16 - 3.24 (m, .2 H)， 3.26 - 3.
37 (m， 2 H)， 3.82 - 3.95 (m, 1 H)， 5.11 - 5.18 (m， 1 H), 6.87 - 6.94 (m,
1 H)， 7.01 - 7.06 (m， 1 H), 7.16 - 7.24 (m, 1 H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1 H)， 8.26 (s， 1 H).
実施例 2 1 1 A N- {2 - [ (1ーシク口へキシルー 2 -ォキソピロリジン -3 -ィノレ）メチル] フェエル } - N -メチルァセトアミド
Figure imgf000404_0002
実施例 205 Aで得られた N - {2- [(1-シク口へキシル -2-ォキソピロリジン - 3- ィル）メチル]フェ二ル}ァセトアミド （0. 26 g) の N， N -ジメチルホルムアル デヒド （5ml ) 赚に、 60%水素化ナトリウム （40mg) 、 続いてよう化 メチル （0. 1 5mL) を加え、 室温で 10時間かき混ぜた。 反応液を減圧下濃 縮し、 残渣に酢酸ェチル、 7 を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽 和食：^ 7 で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られた 残留物を酢酸ェチル一へキサン （25： 75〜75： 25) を用いて H-シリカ ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 表題化合物 (0. 20 g、 75%) を油 状物として得た。
1H NMR (300 fflz， CDC13) δ ppm 1.03 - 1.18 (m, 1 H), 1.21 - 1.46 (m, 4 H): 1.60 - 1.87 (m， 9 H), 1.98 - 2.18 (m, 1 H)， 2.46 - 2.68 (m, 1 H), 2.72 - 2.89 (m， 1 H), 3.13 - 3.35 (m, 6 H)， 3.90一 4.02 (m, 1 H), 7.08一 7.15
(m, 1 H), 7.22 - 7.44 (m, 3 H).
実施例 212 A N-{2-[ (卜シク口へキシル -2 -ォキソピロリジン - 3 -ィル）メチル] ベンジル }ァセトアミド
Figure imgf000405_0001
実施例 165 Aで得られた 3-[2 -（ァミノメチル)ベンジル] -1 -シク口へキシル ピロリジン - 2 -オンとァセチルクロリドカら、 実施例 22Aと同様の方法で、 表 題化合物を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.03 - 1.15 (m， 1 H), 1.28 - 1.48 (m， 4 H), 1.60一 1.85 , (m, 6 H)， 1.97 (s, 3 H)， 2.14― 2.27 (m, 1 H)， 2.65一 2.79 (m, 2 H), 3.14― 3.33 (m, 3 H), 3.84 - 3.97 (m， 1 H)， 4.36 - 4.53 (m, 2 H), 6.85 (brs, 1 H)， 7.14一 7.24 (m, 3 H), 7.29 - 7.38 (m， 1 H).
実施例 21 3 A 3-[2-ク口口- 4 -（メチルァミノ）ベンジル] -1-シク口へキシルビ ロリジン- 2-才ン
Figure imgf000405_0002
実施例 196 で得られた1：61~1:-プチル -クロ口- 4- [(1 -シクロべキシル -2 - ォキソピロリジン- 3-ィル)メチル]フェュル } (メチル)カーバメートから、 実施例 2 OAと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H賺 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.04-1.14 (m, 1 H), 1.26-1.44 (m, 4 H), 1.6 4-1.80 (m, 6 H)， 1.92—2.05 (m， 1 H), 2.63-2.78 (m, 1 H), 2.80 (s， 3 H), 3. 06-3.27 (m， 4 H), 3.71 (brs, 1 H), 3.91-3.98 (m, 1 H), 6.51 (dd， J = 8.1, 2.4 Hz, 1 H), 6.59 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1 H).
実施例 214A N- {3 -ク口ロ- 4-[(卜シク口へキシル -2 -ォキソピロリジン - 3-ィ ル）メチル]フェュル } -Ν -メチルァセトアミド
Figure imgf000406_0001
実施例 213 Αで得られた 3- [2 -ク口ロ- 4 -（メチルァミノ）ベンジル] -1-シク口 へキシルピロリジン - 2-オンとァセチルク口 Vドから、 実施例 22 Aと同様の方 法で、 表題化合物を得た。
1H腿 (300 MHz, CDC13) 8 ppm 1.01 - 1.18 (m, 1 H)， 1.25 - 1.49 (m, 4 H), 1.63 - 1.83 (m， 6 H), 1.89 (s, 3 H)， 1.98 - 2.16 (m, 1 H)， 2.73 - 2.90 (m， 2 H), 3.12一 3.28 (m, 5 H)， 3.30 - 3.44 (m， 1 H)， 3.87 - 403 (m, 1 H)， 7.03 (dd， J = 8.0， 2.0 Hz, 1 H), 7.22 (d， J = 1.9 Hz, 1 H)， 7.35 (d， J = 8.1 Hz, 1 H).
実施例 215 A 3- (4-ァミノ -2-ク口口ベンジル) - 1-シク口へキシルピロリジン- 2-才ン
Figure imgf000406_0002
実施例 193 Aで得られた 3- (4 -プロモ- 2-クロロベンジル) -1 -シクロへキシル ピロリジン -2-オン （0. 26 g) 、 トリス （ジベンジリデンアセトン） 二パラ ジゥム （37mg) 、 2 - （ジシクロへキシルホスフイノ） -2' ,4' ，6' -トリイ ソプロピレ- 1,1， -ビフエ-ル (38mg) 、 およびカリウム tert-ブトキシド
(0. 10 g) の tert-ブチルアルコール （5mL) 溶液に、 アルゴン雰囲気下. ベンゾフエノンィミン （0. 1 5mL) を加え、 終 口熱還流した。 冷後、 反応 液に飽和塩化ァンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層 を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 得ら れた残留物を酢酸ェチルーへキサン （10 : 90〜40 : 60) を用いてシリカ ゲル力ラムクロマトグラフィーに付し、 3- {2 -クロ口- 4- [(ジフエニルメチレン） ァミノ]ベンジル }ー1-シク口へキシルピロリジン- 2—オン （ 0. 27 g、 8 1%) を油状物として得た。 得られた化合物 (0. 25 g) をメタノ ル （5mL) に 溶解し、 酢酸ナトリウム （0. 10 g) 、 塩酸ヒドロキシノレァミン （65mg) をカロえ、 室温で 1時間かき混ぜた。 反応液に 1規定水酸ィ匕ナトリウム、 酢酸ェチ ル、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無 z硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られた残留物を酢酸ェチル一 へキサン (30 ： 70〜80 ： 20) を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一に付した後、 へキサン一酢酸ェチルを用いて再結晶を行い、 表題化合物 (6
4m g、 40%) を白色固体として得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.99 - 1.15 (m， 1 H)， 1.23 - 1.46 (m, 4 H)， 1.60 - 1.85 (m, 6 H)， 1.90 - 2.04 (m， 1 H), 2.62 - 2.81 (m, 2 H)， 3.10一 3.29 (m, 3 H), 3.63 (brs, 2 H), 3.87 - 4.01 (m, 1 H), 6.51 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1 H), 6.69 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.04 (d， J = 8.2 Hz, 1 H).
実施例 21 6 A 3- [2 -クロ口- 6- (2-ヒドロキシ- 2 -メチルプロポキシ)ベンジル] - 卜シク口へキシルピロリジン- 2-オン
Figure imgf000407_0001
実施例 1 8 1 Aで得られた 3-[2-ク口ロ- 6 - (2-ォキソプロポキシ)ベンジル] -卜 シクロへキ、 7レピロリジン - 2 -オン （0. 10 g) のテトラヒドロフラン （5 m L) 溶液を 0°Cに冷却し、 メチルマグネシウムプロミド （3. 0Mエーテル激夜. 0. 27mL) を加え、 0。Cで 1時間、 続いて室温で 4時間半かき混ぜた。 反応 液に酢酸ェチル、 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルを用いて抽出 した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減 圧下濃縮した。 得られた残留物を 2-プタノン一へキサン （1 ： 3) を用いてシ リ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一に付した後、 順相高速液体ク口マトグラフィ 一を用いて精製し、 表題化合物 （25mg、 24%) を油状物として得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.97 - 1.17 (m, 1 H)， 1.23 - 1.39 (m， 5 H), 1.33 (s, 3 H), 1.43 (s， 3 H), 1.60 - 1.82 (m, 5 H)， 1.85 — 2.00 (m， 1 H)， 2.05 - 2.22 (m, 1 H), 2.56 - 2.71 (m， 1 H)， 2.91 (m， 1 H)， 3.12一 3.31 (m， 2 H), 3.47 (m, 1 H), 3.69一 3.84 (m， 2 H), 3.91 - 04 (m, 1 H)， 6.68 一 6.75 (m， 1 H), 6.94一 7.00 (m, 1 H)， 7.10 (t, J = 8.2 Hz, 1 H).
実施例 21 7A 3- [2 -ク口ロー 4 -（ジメチルァミノ）ベンジル] -トシク口へキシル ピロリジン- 2-才ン
Figure imgf000408_0001
実施例 2 13 Aで得られた 3— [2-ク口ロ- 4— (メチルァミノ）ベンジル] - 1 -シク口 へキシルピロリジン- 2-オン （0. 1 3 g) 、 濃硫酸 （28 μ L) 、 3 7%ぎ酸 7溶液 (92mL) 、 および水 (1. 5mL) の混合物を 0。Cに冷却し、 水素化 ほう素ナトリウムのテトラヒドロフラン （5mL) を加え、 室温で終夜かき 混ぜた。 反応液に 1規定水酸ィ匕ナトリウム水、職をカロえ、 酢酸ェチル、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸工チル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残留物を酢酸ェチル一へキサンより再結晶して、 表題化合物 （77mg、 56%) を薄茶色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.01 - 1.15 (m, 1 H)， 1.25 - 1.47 (m， 4 H), 1.61 - 1.84 (m, 6 H), 1.91 - 2.04 (m, 1 H)， 2.64― 2.81 (m， 2 H), 2.91 (s， 6 H)， 3.11 ― 3.21 (m, 2 H)， 3.22 - 3.29 (m, 1 H)， 3.89 ― 4.01 (m， 1 H), 6.56 (dd, J = 8.6， 2.6 Hz, 1 H), 6.69 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.10 (d， J = 8.6 Hz, 1 H).
実施例 2 1 8A 3-[(3 -ク口口ビフエ-/レ- 4 -ィノレ）メチノレ] -1ーシク口へキシ /レビ ロリジン- 2-オン
Figure imgf000409_0001
実施例 1 93 Aで得られた 3- (4-ブ口モ- 2-ク口口ベンジノレ) -トシク口へキシル ピロリジン一 2—オン （0. 30 g) 、 フエ二ルポロン酸 (0. 1 5 g) 、 2M炭 酸水素ナトリウム水溶液 (0. 8 lmL) 、 テトラキス （トリフエ二ノレホスフィ ン） パラジウム (1 9mg) および 1,2-ジメトキシェタン (5mL) の混合物 を、 窒素雰囲気下、 90°Cで終夜かき混ぜた。 反応混合物に酢酸ェチル、 水をカロ え、 酢酸ェチルを用いて抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残留物を酢酸ェチル一へキサン （1 0 ： 90〜40 ： 60) を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 得られた固体を酢酸ェチル一へキサンより再結晶して、 表題化合物 （0. 14 g、 48 %) を白色固体として得た。
1H腿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.00 - 1.18 (m， 1 H)， 1.25 - 1.49 (m, 4 H), 1.62 - 1.86 (m, 6 H)， 1.97一 2.12 (m， 1 H)， 2.78 - 2.91 (m， 2 H), 3.14 - 3.30 (m， 2 H), 3.35 - 3.47 (m, 1 H), 3.91 - 4.03 (m, 1 H), 7.32 一 7.47 (m， 5 H)， 7.53 - 7.60 (m, 3 H).
実施例 21 9 A 3- (2-ク口ロ- 4-ピリジン - 4-ィルベンジル) -1-シク口へキシルビ 口リジン- 2-オン
Figure imgf000409_0002
実施例 193 Aで得られた 3- (4 -プロモ- 2-ク口口ベンジル) -卜シク口へキシル ピロリジン- 2 -オンと 4 -ピリジルボロン酸から、 実施例 218A と同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H腿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.99 - 1.19 (m, 1 H)， 1.24 - 1.49 (m, 4 H)， 1.63 - 1.87 (m， 6 H), 1.99 - 2.13 (m, 1 H), 2.78― 2.92 (m, 2 H)， 3.15 - 3.30 (m, 2 H), 3.35 - 3.47 (m, 1 H), 3.90 - 4.03 (m， 1 H), 7.39一 7.50 (m, 4 H)， 7.62 - 7.66 (m， 1 H), 8.65 - 8.69 (ra, 2 H).
実施例 220 A 3- { [3 -クロロ - 4， -（メチルスルホニル）ビフエニル- 4-ィル]メチ ル}- 1-シク口へキシノレピロリジン- 2-オン
Figure imgf000410_0001
実施例 193 Aで得られた 3- (4-プロモ- 2-クロロべンジノレ) - 1-シク口へキシル ピロリジン- 2-オンと 4-メチルスルホニルフエニルボロン酸から、 実施例 218 Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.99 - 1.18 (m, 1 H), 1.25 - 1.51 (m, 4 H), 1.63 - 1.87 (m, 6 H), 2.00 - 2.16 (m， 1 H)， 2.79 - 2.93 (m, 2 H), 3.10 (s, 3 H), 3.17 - 3.33 (m， 2 H)， 3.34一 3.48 (m， 1 H), 3.88 - 405 (m, 1 H)， 7.38一 7. 7 (m， 2 H), 7.58 - 7.64 (m， 1 H), 7.70 - 7.78 (m， 2 H), 7.9 7 - 8.05 (m， 2 H).
実施例 221 A 3- {4 - [ベンジル（メチル）ァミノ] -2 -ク口口べンジル }— 1ーシク口 へキシノレピロリジン- 2-ォン
Figure imgf000410_0002
実施例 193 Aで得られた 3 - (4-プロモ- 2 -ク口口ベンジル) -1-シクロへキシル ピロリジン- 2-オン （0. 25 g) 、 トリス （ジベンジリデンアセトン） 二パラ ジゥム （30mg) 、 2— (ジシクロへキシノレホスフイノ） 一 2，，4，，6， —トリイ ソプロピル- 1,1， -ビフエ-ル (32mg) 、 およぴカリウム tert -プトキド
(98mg) の tert-プチルアルコール （5mL) 溶液に、 アルゴン雰囲気下、 N -メチルベンジルァミン （0. 1 lmL) を加え、 終 ¾¾卩熱還流した。 冷後、 反 応液に飽和塩化アンモ-ゥム水激夜を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル 層を飽和食： feで洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残 留物を酢酸ェチル一へキサン （10 ： 90〜40 ： 60) を用いてシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーに付し、 表題化合物 (0. 20 g、 73%) を茶色油状 物として得た。
1H NMR (300 fflz, CDC13) δ ppm 1.03 - 1.16 (m, 1 H), 1.28 - 1.43 (m, 4 H)， 1.62 - 1.84 (m, 6 H)， 1.91 - 2.04 (m, 1 H)， 2.62一 2.81 (m, 2 H)， 2.96 - 3.00 (m， 3 H), 3.11 - 3.31 (m， 3 H), 3.88 - 4.01 (m, 1 H), 4.49 (s, 2 H), 6.56 (dd， J = 8.6, 2.7 Hz, 1 H), 6.72 (d， J = 2.7 Hz， 1 H), 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.17 - 7.37 (m, 5 H).
実施例 222A 3 - {3-クロロ- 4- [ (1 -シク口へキシルー 2-ォキソピロリジン一 3-ィ ル）メチル]フェ二ル} -1, 3 -ォキサゾリジン- 2 -オン
Figure imgf000411_0001
実施例 1 93 Aで得られた 3-(4-プロモ- 2 -ク口口ベンジル) -1-シク口へキシル ピロリジン- 2-オン （0. 25 g) 、 トリス （ジベンジリデンアセトン） 二パラ ジゥム （25mg) 、 2- (ジシクロへキシルホスフイノ） -2， ,4' ,6' -トリイ ソプロピル- 1，1， —ビフエニル (26mg) 、 および炭酸セシウム （0. 3 1 g) のトルエン （5mL) 溶液に 2-ォキサゾリドン （58mg) をカ卩え、 終夜 加熱還流した。 冷後、 反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水赚を加え、 酢酸ェチル を用いて抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られた残留物をシリカゲルろ過した後、 へキサン —酢酸ェチルより再結晶して、 表題化合物 (0. 1 1 g、 45%) を淡黄色固体 として得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.02 - 1.17 (m, 1 H)， 1.23 - 1.44 (m, 4 H), 1.61一 1.84 (m, 6 H), 1.94 - 2.05 (m, 1 H)， 2.72 - 2.85 (m， 2 H)， 3.13 - 3.27 (m, 2 H), 3.28 - 3.39 (m, 1 H)， 3.88 - 3.99 (m, 1 H)， 3.99 - 4.07 (m, 2 H), 4.45― 453 (m， 2 H), 7.27 - 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 1 H)， 7.35一 7.41 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 2.4 Hz, 1 H).
実施例 223 A 3- (4-ァニリノ - 2 -ク口口ベンジル) -1-シク口へキシルピ口リジ ン- 2-才ン
Figure imgf000412_0001
実施例 1 93 Aで得られた 3 - (4-ブロモ -2-クロロベンジル) -1-シク口へキシル ピロリジン- 2 -オンとァニリンから、 実施例 221Aと同様の方法で、 表題化合 物を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.02― 1.16 (m， 1 H)， 1.24 - 1.46 (m, 5 H); 1.61 - 1.83 (m， 6 H), 1.90 - 2.03 (m， 1 H), 2.61 - 2.80 (m， 2 H)， 3.12 - 3.29 (m， 3 H)， 4.22 ― 4.33 (m， 2 H), 6.64 (m， 1 H)， 6.98 - 7.07 (m， 1 H): 7.27一 7.37 (m, 5 H).
実施例 224A 3- [4- (ベンジルァミノ）— 2—ク口口べ；/ジル]—1-シク口へキシル ピロリジン- 2-才ン
Figure imgf000412_0002
実施例 1 93 Aで得られた 3- (4 -プロモ- 2-ク口口ベンジル) -1-シク口へキシル ピロリジン - 2 -オンとベンジルァミンから、 実施例 221 Aと同様の方法で、 表 題化合物を得た。 1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.02一 1.16 (m， 1 H), 1.24 - 1.46 (m, 5 H) 1.61 一 1.83 (m， 6 H)， 1.90一 2.03 (m， 1 H), 2.61 ― 2.80 (m, 2 H), 3.12 - 3.29 (m, 3 H)， 3.87 - 4.07 (m, 2 H)， 4.22 - 4.33 (m, 2 H), 6.64 (m, 1 H) 6.98 - 7.07 (m， 1 H), 7.27 - 7.37 (m, 5 H).
実施例 225 A 3— {2—ク口ロー 4— [ (2 -ヒドロキシェチル）（メチル)ァミノ]ベンジ ノレ } _1 -シク口へキシルピロリジン - 2 -オン
Figure imgf000413_0001
実施例 1 93 Aで得られた 3- (4-ブロモ -2-ク口口ベンジル) -1-シク口へキシノレ ピロリジン一 2 -オンと 2 - (N -メチルァミノ）ェタノ一ノレから、 実施例 22 1Aと同 様の方法で、 表題化合物を得た。
1H MR (300 fflz, CDC13) δ ppm 1.01 - 1.18 (m， 1 H)， 1.23 - 1.49 (m, 4 H)， 1.58 - 1.85 (m, 7 H)， 1.89 - 2.07 (m， 1 H)， 2.62 - 2.82 (m, 2 H), 2.94
(s, 3 H), 3.14 - 3.30 (m, 3 H)， 3.44 (t， J = 5.7 Hz, 2 H)， 3.81 (t， J = 5.
7 Hz, 2 H), 3.88 - 4.02 (m, 1 H), 6.62 (dd， J = 8.6, 2.7 Hz, 1 H), 6.75 (d, J = 2.7 Hz, 1 H)， 7.10 (d， J = 8.6 Hz, 1 H) .
実施例 226A 3- [4- (4 -ァセチルビペラジン - 1-ィル) - 2-ク口口ベンジル] -1 -シ クロへキシルピロリジン - 2 -オン
Figure imgf000413_0002
実施例 1 93 Aで得られた 3- (4-プロモ- 2-クロロベンジル) -1 -シクロへキシル ピロリジン- 2-オンと N-ァセチルピペラジンから、 実施例 22 1 Aと同様の方法 で、 表題化合物を得た。
1H腿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.03 - 1.16 (m, 1 H), 1.24 - 1.46 (m, 4 H) 1.61一 1.84 (m, 6 H), 1.92一 2.04 (m， 1 H), 2.14 (s， 3 H)， 2.66一 2.80 (m, 2 H), 3.08 - 3.33 (m, 7 H), 3.56 - 3.64 (m， 2 H), 3.71一 3.80 (m， 2 H), 3.87 - 4.03 (m, 1 H), 6.75 (dd， J = 8.5, 2.5 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 2. 5 Hz, 1 H)， 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1 H).
実施例 2 2 7A 3— {2 -ク口ロー 4-[4一 (2-ヒドロキシェチノレ）ピペラジン一 1一ィル]ベ ンジノレ }-1-シク口へキシルピロリジン- 2 -オン
Figure imgf000414_0001
実施例 1 9 3 Aで得られた 3- (4 -プロモ- 2-ク口口ベンジル) -1-シク口へキシル ピロリジン- 2-オンと N- (2-ヒドロキシェチノレ） ピぺラジンから、 実施例 2 2 1 Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H腿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.03 - 1.17 (m， 1 H)， 1.22 - 1.47 (m, 5 H) 1.61一 2.06 (m， 7 H)， 2.57一 2.80 (m, 8 H)， 3.13 - 3.22 (m, 6 H)， 3.23 - 3.31 (m, 1 H)， 3.62 - 3.71 (m, 2 H), 3.87 ― 4.01 (m, 1 H)， 6.75 (dd, J = 8.7， 2.6 Hz, 1 H), 6.88 (d， J = 2.6 Hz, 1 H), 7.14 (d， J = 8.7 Hz, 1 H). 実施例 22 8 A 1-シク口へキシル -3-[ (2， 4 -ジメトキシフエニル）（ヒドロキシ） メチル]ピロリジン - 2 -オン
Figure imgf000414_0002
1 -シクロへキシルピロリジン - 2-オンと 2, 4-ジメ トキシベンズアルデヒドから 実施例 1 1 8Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.97 ― 1.16 (m, 1 H), 1.19 - 1.46 (m， 4 H) 1.63一 1.83 (m, 4 H), 1.84 - 1.99 (m， 1 H)， 2.99一 3.08 (m, 1 H), 3.15
(m， 2 H)， 3.27 - 3.32 (m, 1 H)， 3.79 (s， 3 H), 3.80 (s, 3 H)， 3.86 - 4.05 (m, 1 H)， 5.50 - 5.54 (m, 1 H), 6.43 (d， J = 2.4 Hz, 1 H)， 6. 8 (dd, J = 8.5， 2.4 Hz, 1 H)， 7.34 (d， J = 8.5 Hz, 1 H). 実施例 229 A N-{3-ク口ロ- 4-[(lーシク口へキシル -2-ォキソピロリジン—3-ィ ル）メチル]フエュ/レ}- -ェチノレゥレア
Figure imgf000415_0001
実施例 2 1 5 Aで得られた 3- (4-ァミノ- 2-ク口口ベンジル)—1 -シクロへキシル ピロリジン- 2-ォンとイソシァン酸ェチルから、 実施例 2 10 A と同様の方法で 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.02 - 1.19 (m， 1 H)， 1.15 (t， J = 7.3 Hz, 3 H)， 1.23 — 1.46 (m， 4 H), 1.60 - 1.87 (m, 6 H)， 1.93 - 2.09 (m, 1 H), 2.67 - 2.86 (m， 2 H)， 3.14 - 3.34 (m， 5 H), 3.82一 4.01 (m, 1 H), 5.22 - 5.25 (m， 1 H), 7.01 - 7.16 (m, 3 H), 7.43 (d, J = 1.9 Hz, 1 H).
実施例 23 OA N - {3 -ク口口- 4- [(1-シク口へキシ/ 1^2-ォキソピロリジン- 3 -ィ ノレ）メチル]フェ二ル}メタンスルホンァミド
Figure imgf000415_0002
実施例 2 1 5Aで得られた 3 - (4 -ァミノ -2-ク口口ベンジル) - 1 -シク口へキシル ピロリジン - 2-オンとメタンスルホユルク口リ ドカ ら、 実施例 22Aと同様の方 法で、 表題化合物を得た。
1H腿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.00 ― 1.19 (m, 1 H), 1.23 - 1.47 (m, 4 H); 1.56 - 1.87 (m, 6 H), 1.96 - 2.12 (m, 1 H)， 2.71 - 2.86 (m， 2 H)， 3.02 (s, 3 H)， 3.14 - 3.36 (m, 3 H)， 3.86― 4.02 (m, 1 H), 6.86 (s， 1 H)， 7.01 - 7.08 (m, 1 H)， 7.23 - 7.31 (m， 3 H).
実施例 23 1 A N-{3 -ク口口- 4 - [(1-シク口へキシノ 2-ォキソピロリジン - 3 -ィ ル）メチル]フエ二ル} - N -（メチルスルホニル）メタンスルホンァミド
Figure imgf000416_0001
実施例 2 15Aで得られた 3 - (4 -ァミノ - 2-ク口口ベンジル) -1-シク口へキシル ピロリジン- 2-オンとメタンスルホユルク口リ ドカ >ら、 実施例 22Aと同様の方 法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.02 - 1.17 (m， 1 H), 1.28 - 1.47 (m, 4 H): 1.61一 1.87 (m， 6 H)， 2.01 - 2.13 (m， 1 H)， 2.73 - 2.87 (m, 2 H), 3.14 - 3.27 (m， 2 H)， 3.34 - 3.47 (m, 1 H), 3.40 - 3.41 (m， 6 H)， 3.85 - 4.01
(m, 1 H), 7.20 (dd， J = 8.3, 2.3 Hz, .1 H), 7.37 - 7.43 (m， 2 H).
実施例 232 A N- -クロロ -4一 [ -シク口へキシル -2 -ォキソピロリジン - 3 -ィ ノレ）メチノレ]フェ二ル}ベンゼンスルホンアミ ド
Figure imgf000416_0002
実施例 2 1 5 Aで得られた 3 - (4-ァミノ- 2 -ク口口ベンジル) -1-シク口へキシル ピロリジン - 2 -オンとベンゼンスルホニルクロリドカ ら、 実施例 22Aと同様の 方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.00 - 1.17 (m， 1 H)， 1.23 - 1.46 (m, 4 H): 1.56 - 1.84 (m， 6 H), 1.90 - 2.04 (m, 1 H)， 2.66― 2.85 (m, 2 H)， 3.14一 3.29 (m， 3 H)， 3.86一 4.00 (m， 1 H), 6.88 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1 H), 7. 09一 7.16 (m， 3 H)， 7.40一 7. 9 (m， 2 H), 7.51 - 7.60 (m， 1 H), 7.74一 7. 84 (m， 2 H).
実施例 233 A N- {3 -ク口ロ- 4- [(1-シクロへキシル -2-ォキソピロリジン - 3-ィ ル）メチル]フエ二 (フエニルスルホニル)ベンゼンスルホンァミ ド
Figure imgf000417_0001
実施例 2 1 5Aで得られた 3- (4-ァミノ - 2-ク口口ベンジル) - 1-シク口へキシル ピロリジン - 2-オンとベンゼンスルホユルクロリドカ ら、 実施例 22Aと同様の 方法で、 表題化合物を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.02 - 1.17 (m, 1 H)， 1.29 - 1.47 (m, 4 H); 1.61 - 1.87 (m, 6 H), 1.99― 2.14 (m， 1 H)， 2.73 - 2.89 (m, 2 H)， 3.15 - 3.27 (m， 2 H), 3.34― 3. 7 (m, 1 H)， 3.88 - 4.03 (m, 1 H), 6.85 (dd, J = 8.2， 2.2 Hz, 1 H), 7.03 (d, J = 2.3 Hz, 1 H)， 7.26 - 7.31 (m, 1 H), 7.52 一 7.62 (m， 4 H), 7.65 - 7.75 (m, 2 H)， 7.89 - 7.99 (m, 4 H).
実施例 234A N- {3-ク口口- 4- [(1-シクロへキシルー 2—ォキソピロリジン- 3-ィ ル）メチル]フエ二ル}ベンズアミド
Figure imgf000417_0002
実施例 2 1 5 Aで得られた 3 - (4-ァミノ - 2-ク口口ベンジル)一 1ーシク口へキシル ピロリジン- 2-オンとベンゾイルク口リ ドカ ら、 実施例 22Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.00一 1.17 (m， 1 H)， 1.24 - 1.45 (m, 4 H) 1.61 ― 1.85 (m， 6 H), 1.93 - 2.07 (m， 1 H), 2.71一 2.86 (m, 2 H), 3.12 ― 3.26 (m, 2 H), 3.27― 3.40 (m, 1 H), 3.87 ― 4.01 (m， 1 H)， 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.39 - 7.60 (m, 4 H)， 7.81 (d， J = 2.3 Hz， 1 H), 7.85 - 7.9 0 (m, 2 H), 8.05 (s, 1 H). 実施例 235 A N- {3 -ク口ロー 4-[(1 -シク口へキシノ ォキソピロリジン— 3-ィ ル）メチル]フエ-ル} - 2- (1， 3 -ジォキソ- 1， 3-ジヒドロ- 2H-ィソインドール- 2-ィ ル)エタンスルホンアミド
Figure imgf000418_0001
実施例 21 5Aで得られた 3- (4-ァミノ -2-ク口口べンジル) - 1 -シク口へキシル ピロリジン - 2 -オンと 2 - (N-フタロイルァミノ）ェチルスルホユルク口リ ドから、 実施例 22 Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。.
1H NMR (300 fflz, CDC13) δ ppm 1.03一 1.16 (m， 1 H), 1.28 - 1.47 (m, 4 H): 1.60 ― 1.84 (m， 6 H)， 1.95 ― 2.08 (m, 1 H), 2.67 - 2.83 (m, 2 H), 3.14 - 3.32 (m, 3 H), 3. 4 - 3.51 (m， 2 H)， 3.89 - 4.01 (m， 1 H)， 4.07一 4.14
(m, 2 H)， 7.12一 7.17 (dd， J = 8.3, 2.2 Hz, 1 H)， 7.21 - 7.25 (d， J = 8.3: 1 H)， 7.32 (d, J = 2.2 Hz， 1 H)， 7.50 (s， 1 H)， 7.70 - 7.79 (m, 2 H)， 7.
82 - 7.88 (m, 2 H).
実施例 236 A 2 -（ -ク口口- 4- [(1 -シク口へキシル -2-ォキソピロリジン- 3 -ィ ル）メチル]フェ二ル}ァミノ） - 2-ォキソェチルァセテ一ト
Figure imgf000418_0002
実施例 2 1 5 Aで得られた 3- (4-ァミノ -2-ク口口ベンジル) - 1-シク口へキシル ピロリジン - 2 -オンと 2 -ァセトキシァセチノレクロリ ドカ ら、 実施例 22Aと同様 の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 fflz, CDC13) S ppm 1.03 - 1.17 (m, 1 H)， 1.26 - 1.45 (m, 4 H) 1.61 - 1.86 (m， 6 H)， 1.94 - 2.07 (m， 1 H)， 2.24 (s, 3 H)， 2.72 - 2.85 (m, 2 H)， 3.13 - 3.26 (m, 2 H), 3.26 - 3.40 (m, 1 H), 3.85 - 4.02 (m, 1 H), 4.68 (s, 2 H), 7.21一 7.26 (d, J = 8.3 Hz, 1 H)， 7.30一 7； 37 (dd, J =
8.3， 2.2 Hz, 1 H)， 7.67 (d, J = 2.2 Hz, 1 H)， 7.94 (brs， 1 H).
実施例 23 7A N- {3-ク口ロ- 4 - [(1 -シク口へキシル -2-ォキソピロリジン- 3 -ィ ル）メチル]フエ二ル}-2-ヒドロキシァセトアミド
Figure imgf000419_0001
実施例 236 Aで得られた 2 -（{3-ク口口- 4 - [(1 -シク口へキシレ -2 -ォキソピロ リジン - 3-ィル〉メチル]フエ二ル}ァミノ） -2-ォキソェチルアセテート （0. 2 0 g) のテトラヒドロフラン （5mL) 溶液に、 2規定水酸ィ匕カリウム水溶液 (0. 98mL) を加え、 室温で終夜かき混ぜた。 反応液に 1規定塩酸を加え、 酢酸ェチルを用いて抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 減圧下濃縮して、 表題化合物 （0. 1 7 g、 95%) を白 色固体として得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.02 - 1.18 (m, 1 H)， 1.29 - 1. 6 (m， 4 H), 1.60 ― 1.85 (m, 6 H), 1.95一 2.09 (m, 1 H), 2.66 - 2.85 (m， 2 H)， 3.15 - 3.32 (m， 3 H), 3.85 - 3.98 (m, 1 H), 3.98 ― 4.05 (m， 1 H), 4.16一 4.25 (m， 2 H), 7.15 (d， J = 8.4 Hz, 1 H), 7.27 - 7.31 (dd, J = 8.4， 2.2 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.53 (s， 1 H).
実施例 238 A ェチル N - [ ( {3-クロ口 -4- [ -シク口へキシル- 2 -ォキソピロリ ジン -3-ィル）メチル]フェ二ル}ァミノ）力ルポニル]グリシナート
Figure imgf000419_0002
実施例 2 1 5 Aで得られた 3- (4 -ァミノ - 2-ク口口ベンジル) -1-シク口へキシル ピロリジン- 2-オン （ 0. 60 g ) のピリジン （ 3 mL) 溶液に、 ィソシアナト酢 酸工チル (0. 33mL) を加え、 50。Cで 3時間かき混ぜた。 冷後、 反応液を 濃縮した後、 1規定塩酸、 酢酸ェチルを加え酢酸ェチルを用いて抽出した。 酢酸 ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮し た。 得られた残留物をへキサン一テトラヒドロフランより再結晶して、 表題化合 物 （0. 76 g、 89%) を白色固体として得た。
1H MR (300 MHz, DMS0 -も） δ ppm 0.99一 1.15 (m， 1 H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)， 1.18 - 1.46 (m, 5 H)， 1.24 - 1.46 (m， 4 H), 1.68 - 1.79 (m, 2 H),
1.83 - 1.96 (m， 1 H), 2.56 - 2.70 (m， 1 H), 3.08 - 3.26 (m, 3 H), 3.66 -
3.79 (m, 1 H), 3.85 (d， J = 5.8 Hz, 2 H), 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 6.52 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.09 - 7.24 (m， 2 H)， 7.65 (d， J = 2.1 Hz, 1 H), 8.
96 (s, 1 H).
実施例 239 A N- [ ( {3-クロロ- 4-[ (1 -シク口へキシル- 2 -ォキソピロリジン - 3 - ィル)メチル]フェ -ル }ァミノ）カルボニル]グリシン
Figure imgf000420_0001
実施例 238 Aで得られたェチル N- [ ( {3-クロ口 - 4一 [ (1—シクロへキシル -2—ォ キソピロリジン -3-ィル）メチル]フェ二ル}ァミノ）力ルポニル]グリシナートから 実施例 1 29 Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H腿 (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 0.97 - 1.17 (m, 1 H), 1.19 ― 1.46 (m, 4 H), 1.48一 1.65 (m, 4 H), 1.68一 1.80 (m， 2 H), 1.81一 1.96 (m, 1 H)， 2.5 5 - 2.70 (m, 1 H)， 3.07 - 3.27 (m， 4 H), 3.34 (brs, 1 H), 3.66 - 3.79 (m, 3 H), 6.48 (t, J = 5.4 Hz, 1 H)， 7.07一 7.25 (m， 2 H), 7.66 (s, 1 H), 9. 00 (s, 1 H).
実施例 240 A 2- [( {3 -クロロ- 4 - [ (1 -シクロへキシル- 2 -ォキソピロリジン- 3- ィル)メチル]フェ二ル}ァミノ）カノレポニノレアミノ ]一 N—メチノレアセトアミド
Figure imgf000421_0001
実施例 239 Aで得られた N- [({3 -ク口口- 4- [(1 -シク口へキシ/ 2-ォキソピ 口リジン- 3 -ィル）メチル]フェ二ル}ァミノ）カルボュル]グリシンとメチルァミン から、 実施例 7 OAと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 fflz, DMSO- d6) 6 ppm 1.00 - 1.16 (m, 1 H), 1.21 - 1.43 (m， 4 H), 1.46一 1.64 (m, 4 H), 1.68 - 1.79 (m， 2 H)， 1.81 - 1.95 (m, 1 H)， 2.4 6 — 2.55 (m， 1 H), 2.56 - 2.69 (m, 1 H), 2.60 (d， J = 4.7 Hz, 3 H), 3.07 一 3.25 (m， 3 H), 3.68 (d， J = 5.4 Hz, 2 H)， 3.70 - 3.78 (m, 1 H), 6.38 (t, J = 5.4 Hz, 1 H)， 7.11 (dd， J = 8.4, 2.1 Hz, 1 H)， 7.19 (d， J = 8. H z, 1 H), 7.65 (d， J = 2.1 Hz, 1 H)， 7.81 - 7.91 (m, 1 H), 8.90 (s, 1 H). 実施例 241A N- {3 -ク口口- 4- [(1 -シク口へキシル- 2-ォキソピロリジン - 3 -ィ ル）メチル]フエ二ル}- Ν'-メトキシゥレア
Figure imgf000421_0002
実施例 215Αで得られた 3 - (4 -ァミノ - 2-ク口口ベンジル) -1-シク口へキシル ピロリジン - 2-オン ( 0. 20 g ) の N, N -ジメチルホルムアミド （ 3 mL) 溶液 に、 N，N， -カルボニルジイミダゾール （0. 21 g) を加え、 室温で終夜かき混 ぜた。 次いで、 0"メチルヒドロキシアンモニゥムクロリ ド （0. 27 g) 、 ジィ ソプロピルェチルァミン （0. 57mL) を加え、 室温で 2日間かき混ぜた。 反 応液を減圧下濃縮した後、 酢酸ェチル、 水を加え酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェ チル層を飽和食； ¾で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られた残留物を酢酸ェチル一へキサン （50 ： 50〜100 ： 0) を用いてシ リカゲルカラムクロマトグラフィーに付した後、 へキサン一酢酸ェチルより再結 晶して、 表題化合物 (0. 12 g、 49%) を白色固体として得た。 1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.00 - 1.19 (m， 1 H)， 1.24 - 1.48 (m, 4 H)， 1.60 - 1.85 (m, 6 H), 1.92 - 2.06 (m， 1 H)， 2.71 ― 2.84 (m， 2 H)， 3.12一 3.25 (m, 2 H), 3.26 - 3.39 (m, 1 H)， 3.79 (s， 3 H)， 3.88 - 4.01 (m, 1 H): 7.19一 7.30 (m, 2 H), 7.35 (brs, 1 H)， 7.54 (brs, 1 H)， 7.60 (d， J = 2.1 Hz, 1 H).
実施例 242 A N- -クロ口- 4 - [ (1-シク口へキシル- 2-ォキソピロリジン- 3 -ィ ル）メチル]フエ二ノレ }ピロリジン- 1-カノレポキサミド
Figure imgf000422_0001
実施例 2 1 5 Aで得られた 3- (4-ァミノ -2-ク口口ベンジル) - 1 -シク口へキシル ピロリジン- 2-オンとピロリジンから、 実施例 24 1 Aと同様の方法で、 表題ィ匕 合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.02 - 1.15 (m, 1 H), 1.23 - 1.45 (m, 4 H)， 1.60 - 1.83 (m, 6 H)， 1.91 - 2.03 (m, 5 H)， 2.68 - 2.82 (m， 2 H)， 3.11 - 3.23 (m， 2 H)， 3.25 - 3.36 (m, 1 H)， 3.41一 3.49 (m， 4 H)， 3.88 - 4.00 (m, 1 H), 6.21 (brs, 1 H)， 7.12一 7.22 (m, 2 H), 7.55 (d, J = 1.9 Hz, 1 H).
実施例 243A N-{3-ク口ロ- 4- [(1—シク口へキシノ 2—ォキソピロリジン一 3 -ィ ル）メチル]フエ二ル}- N， -(2-ヒドロキシェチル)ゥレア
Figure imgf000422_0002
実施例 2 1 5Aで得られた 3- (4-ァミノ- 2-ク口口ベンジル) -卜シク口へキシル ピロリジン- 2-オンと 2-アミノエタノールから、 実施例 241 A と同様の方法で 表題化合物を得た。 1H NMR (300 Mh, CDC13) S ppm 1.00 - 1.16 (m, 1 H), 1.25 - 1.44 (m， 5 H), 1.59 - 1.84 (m， 6 H)， 1.93 - 2.04 (m, 1 H), 2.62 ― 2.83 (m， 2 H)， 3.11 - 3.29 (m， 3 H), 3.29 - 3.39 (m, 2 H), 3.63 - 3.71 (n¾ 2 H〉， 3.80 - 3.95
(m, 1 H)， 6.14 (t, J = 5.4 Hz, 1 H), 6.98 - 7.12 (m, 2 H)， 7.35 (d， J = 1. 9 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H).
実施例 244 A N- -ク口ロ- 4 - [ -シク口へキシル -2-ォキソピロリジン- 3-ィ ル）メチル]フエ二ノレ }-N， -べンジルォキシゥレア
Figure imgf000423_0001
実施例 2 1 5 Aで得られた 3- (4-ァミノ- 2-クロロベンジル) -1-シク口へキシル ピロリジン- 2 -オンと 0-ベンジルヒドロキシルアンモニゥムクロリドから、 実施 例 241Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.99 — 1.16 (m, 1 H), 1.23 - 1.48 (m, 4 H): 1.60― 1.85 (m, 6 H)， 1,90 - 2.04 (m, 1 H)， 2.68 - 2.82 (m, 2 H), 3.12 - 3.24 (m， 2 H)， 3.25 - 3.36 (m, ,1 H)， 3.88 - 4.00 (m， 1 H)， 4.88 (s， 2 H); 7.06 — 7.12 (m， 1 H)， 7.15 - 7.20 (m, 1 H), 7.22 (s， 1 H)， 7.32 - 7.37 (m， 1 H)， 7.39 - 7.47 (m， 6 H).
実施例 245 A 3- [2 -ク口口- 4 -（ピリジン- 2-ィル)べンジル]- 1-シク口へキシノレ ピロリジン- 2-オン
Figure imgf000423_0002
実施例 1 93 Aで得られた 3- (4-プロモ- 2 -クロロベンジル) - 1 -シク口へキシル ピロリジン- 2-オン （0. 20 g) 、 2- (トリプチノレスタニノレ）ピリジン （ 0. 2 4 g) 、 およぴテトラキス （トリフエ二ノレホスフィン） パラジウム （3 1mg) のトルエン （5mL) 赚を、 窒素雰囲気下、 終御卩熱還流した。 冷後、 反応液 に水、 酢酸ェチルを加え、 酢酸ェチルを用いて抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 下濃縮した。 得られた残留 物を酢酸ェチルーへキサン （25 ： 75〜75 ： 25) を用いてシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーに付し、 表題化合物 （0. l l g、 77%) を油状物とし て得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.96一 1.17 (m， 1 H)， 1.20 - 1.49 (m, 4 H)， 1.57一 1.85 (m, 6 H)， 1.87― 2.11 (m， 1 H)， 2.78 - 2.91 (m， 2 H)， 3.13 - 3.28 (m, 2 H), 3.36 - 3.50 (m， 1 H), 3.88 ― 4.03 (m， 1 H)， 7.19 - 7.30
(m, 1 H)， 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.66 - 7.84 (m， 3 H)， 8.03 (d, J = 1.
9 Hz, 1 H), 8.63 - 8.71 (m, 1 H).
実施例 246A 3- [2 -ク口ロ- 4 -（ピリジン- 3-ィル)ベンジル] -1-シク口へキシル ピロリジン- 2-オン
Figure imgf000424_0001
実施例 1 93 Aで得られた 3 - (4-ブロモ -2-ク口口ベンジル) -1 -シク口へキシル ピロリジン - 2-オンと 3 -（トリプチルスタニル）ピリジンから、 実施例 245 Aと 同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz， CDC13) 8 ppm 1.01 - 1.17 (m， 1 H)， 1.25 - 1.48 (m， 4 H); 1.61 - 1.86 (m， 6 H)， 1.99 - 2.12 (m， 1 H〉， 2.79一 2.91 (m， 2 H), 3.16一 3.30 (m， 2 H), 3.36 - 3. 7 (m, 1 H)， 3.90 - 4.03 (m, 1 H), 7.34 - 7.42 (m， 3 H), 7.58 (brs, 1 H), 7.81 ― 7.88 (m, 1 H)， 8.57 ― 8.64 (m, 1 H)， 8. 79 - 8.84 (m, 1 H).
実施例 247A 3 - [2 -ク口ロー 4 - (2-フリル)ベンジル] -1ーシク口へキシルピロリ ジン- 2-オン
Figure imgf000425_0001
実施例 1 93Aで得られた 3- (4 -プロモ- 2-ク口口べンジノレ) - 1-シク口へキシル ピロリジン- 2 -オンと 2- (トリブチノレスタ-ノレ）フランから、 実施例 245 Aと同 様の方法で、 表題化合物を得た。 '
1H NMR (300 fflz, CDC13) δ ppm 1.00 - 1.16 (m， 1 H), 1.25 - 1.48 (m, 4 H); 1.61 ― 1.84 (m， 6 H)， 1.93 - 2.08 (m， 1 H), 2.75一 2,88 (m， 2 H)， 3.12一 3.26 (m， 2 H)， 3.32― 3.43 (m， 1 H)， 3.85 - 4.02 (m, 1 H), 6. 7 (dd， J = 3.4, 1.9 Hz, 1 H), 6.62 - 6.65 (m, 1 H)， 7.28 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.45 - 7.47 (m， 1 H), 7. 5 - 7.50 (m， 1 H)， 7.66 (d, J = 1.7 Hz, 1 H).
実施例 248A 3- [2 -ク口ロ- 4- (ピリミジン- 2-ィル)ベンジル シク口へキシ ノレピロリジン— 2—オン
Figure imgf000425_0002
実施例 1 93 Aで得られた 3- (4-プロモ -2-ク口口ベンジル) - 1 -シク口へキシル ピロリジン- 2 -オンと 2-(トリプチノレスタニノレ）ピリミジンから、 実施例 245A と同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.99一 1.19 (m， 1 H), 1.22 - 1.51 (m， 4 H) 1.59 - 1.86 (m, 6 H), 1.93 - 2.09 (m, 1 H)， 2.80 - 2.93 (m, 2 H), 3.12 - 3.30 (m， 2 H), 3.40一 3.52 (m, 1 H)， 3.88一 4.05 (m, 1 H), 7.21 (t, J = 4.9 Hz, 1 H), 7.40 (d， J = 8.1 Hz, 1 H), 8.25 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1 H)， 8.46 (d， J = 1.8 Hz, 1 H)， 8.80 (d， J = 4.9 Hz, 2 H).
実施例 249 A 3-クロロ- 4 - [ひ-シク口へキシル -2 -ォキソピロリジン- 3 -ィル） メチル]ベンゾニトリル
Figure imgf000426_0001
実施例 193 Aで得られた 3-(4 -ブロモ -2-クロ口ベンジル) -1 -シクロへキシル ピロリジン- 2 -オン （0. 30 g) 、 シアン化亜鉛 (II) (52mg) 、 および テトラキス （トリフエ二レホスフィン） パラジウム （0. 99 g) を N，N -ジメ チルホルムアミド （5mL) に溶解させ、 窒素雰囲気下、 終 口熱還流した。 冷 後、 反応液をろ過し、 ろ液に酢酸ェチル、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢 酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮 した。 得られた残留物を酢酸ェチルーへキサン （50 : 50〜： 100 : 0) を用 いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 表題化合物 （80mg、 3 1%) を白色固体として得た。
1H腿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.98一 1.18 (m， 1 H)， 1.24 - 1.48 (m, 4 H), 1.57 - 1.94 (m, 6 H), 2.00 - 2.13 (m, 1 H)， 2.74― 2.93 (m， 2 H)， 3.15― 3.30 (m， 2 H)， 3.32 - 3.45 (m， 1 H), 3.86 - 4.00 (m, 1 H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J = 8.0， 1.5 Hz, 1 H)， 7.65 (d, J = 1.5 Hz, 1 H). 実施例 25 OA 3 - [2-ク口口- 4 - (2， 2， 2-トリフルォロェトキシ)ベンジル] -卜シ クロへキシルピロリジン- 2-ォン
Figure imgf000426_0002
実施例 183 Aで得られた 3 - (2-ク口ロー 4—ヒドロキシベンジル) - 1-シク口へキ シルピロリジン -2 -オン （ 0. 20 g ) の N， N -ジメチルホルムアミド （ 5 m L ) 溶液に、 炭酸セシウム （0· 42 g) および 2 -ブロモ- 1,1, 1-トリフルォロエタ ン （0. 12mL) を加え、 室温で 2時間かき混ぜた。 その後、 さらに 2-プロ モ -1, 1, 1-トリフルォロエタン （0. 60 mL) を加え、 60°Cで終夜かき混ぜた。 冷後、 反応液を減圧下濃縮し、 酢酸ェチノレ、 水を加え、 酢酸ェチルを用いて抽出 した。 酢酸ェチル層を飽和食 で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減 圧下濃縮した。 得られた残留物を酢酸ェチル一へキサン （10 ： 90〜40 ： 6 0) を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 表題化合物 （64m g、 25%) を白色固体として得た。
1H賺 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.03 - 1.16 (m， 1 H)， 1.23 - 1.47 (m, 4 H)， 1.62 - 1.74 (m, 4 H)， 1.74 - 1.85 (m, 2 H), 1.93 - 2.07 (m, 1 H), 2.70一 2.83 (m， 2 H)， 3.13 - 3.24 (m, 2 H), 3.24 - 3.36 (m， 1 H), 3.88 - 4.01
(m, 1 H), 4.32 (q, J = 8.1 Hz, 2 H)， 6.79 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1 H)， 6.9
7 (d, J = 2.6 Hz, 1 H)， 7.23 (d， J = 8.7 Hz, 1 H).
実施例 25 1A 3 -（1-ヒドロキシ- 4 -ォキソシクロへキシル) -1- (4 -メトキシベン ジル）ピロリジン- 2-オン
Figure imgf000427_0001
1-(4-メトキシベンジル)ピロリジン- 2 -オンとシク口へキサン- 1, 4-ジオンモノ エチレンケタールから、 実施例 1 18Aと同様の方法で得られた化合物を、 実施 例 28Aと同様の方法で加水 ^早し、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.58 - 1.98 (m, 4 H), 1.95― 2.16 (m， 2 H)， 2.16 - 2.34 (m， 2 H), 2.67 - 3.05 (m, 3 H), 3.09 - 3.29 (m, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 4.26 - 4.56 (m, 2 H), 5.17 (d, J = 2.1 Hz, 1 H)， 6.79一 6.94 (m, 2 H)， 7.07 - 7.22 (m, 2 H).
実施例 252 A 3- [2-クロロ- 4 - (3-ヒドロキシプ口パ- 1-ィン- 1-ィル)ベンジ ル] - 1-シク口へキシルピロリジン- 2 -オン
Figure imgf000427_0002
実施例 1 93Aで得られた 3 - (4-プロモ- 2-ク口口ベンジル) -1 -シクロへキシル ピロリジン - 2—オン （0. 20 g) 、 テトラキス （トリフエ-ノレホスフィン） パ ラジウム （58mg) 、 プロパルギルアルコール （63 z L) のピペリジン （5 mL) 溶液を、 アルゴン雰囲気下、 80。Cで 2時間かき混ぜた。 冷後、 反応液に 飽和塩化アンモニゥム水激夜、 水、 酢酸ェチルを加え、 酢酸ェチルを用いて抽出 した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減 圧下濃縮した。 得られた残留物を酢酸ェチルーへキサン （25 ： 75〜75 ： 2 5) を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 表題化合物 (0. 1 4 g、 77%) を茶色油状物として得た。
1H NMR (300 fflz, CDC13) δ ppm 1.00 - 1.15 (m， 1 H)， 1.31 - 1.47 (m， 4 H)， 1.58 - 1.73 (m, 4 H), 1.74 - 1.89 ( 3 H), 1.93 ― 2.04 (m, 1 H)， 2.73一 2.86 (m， 2 H), 3.15 - 3.24 (m， 2 H), 3.31 - 3.42 (m, 1 H), 3.85 - 4.02
(m， 1 H), 4.49 (d, J = 6.0 Hz, 2 H)， 7.23 (brs, 2 H), 7.43 (brs, 1 H). 実施例 253A ェチル （2E)—3 - {3-ク口口- 4- [(1-シク口へキシル -2-ォキソピロ リジン- 3-ィル）メチル]フエ二ル}アタリレート
Figure imgf000428_0001
実施例 1 93 Aで得られた 3 - (4-ブ口モ- 2-ク口口ベンジル) -1-シク口へキシル ピロリジン- 2—オン （0. 20 g) 、 アクリル酸ェチル （0. 07 lmL) 、 酢 酸パラジウム （6. lmg) 、 トリ （0—トリノレ） ホスフィン （1 6mg) 、 およ ぴ N， N-ジィソプロピルェチルァミン （0. 7 OmL) の N, N-ジメチルホルムァ ミド （3mL) 灘を、 アルゴン雰囲気下、 1 1 5。Cで繊かき混ぜた。 冷後、 1規定塩酸、 酢酸ェチルを加え、 酢酸ェチルを用いて抽出した。 酢酸ェチル層を 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られ た残留物を酢酸ェチル一へキサン （20 ： 80〜70 ： 30) を用いてシリカゲ ノレカラムクロマトグラフィーに付し、 表題化合物 （0. 15 g、 71%) を黄色 結晶として得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) ppm 1.02 - 1.15 (m， 1 H)， 1.24 - 1.43 (m, 4 H)， 1.34 (t， J=7.2 Hz, 3 H)， 1.62 - 1.84 (m, 6 H), 1.96― 2.09 (m， 1 H), 2.7 4一 2.87 (m， 2 H), 3.13 - 3.27 (m, 2 H)， 3.31一 3.43 (m, 1 H), 3.87 - 4.0 3 (m， 1 H)， 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 6.40 (d， J = 16.0 Hz, 1 H)， 7,28 - 7.38 (m， 2 H), 7.51 (s， 1 H)， 7.58 (d， J = 16.0 Hz, 1 H).
実施例 254 A 3- (4 -プロモ- 2-ク口口ベンジル) -1- (4-ォキソシク口へキシル） ピロリジン- 2-オン
Figure imgf000429_0001
実施例 203Aで得られた 3-(4 -プロモ- 2 -クロロベンジル) - 1- (1， 4 -ジォキサ スピロ [4.5]デカ -8-ィル）ピロリジン- 2-オンから、 実施例 28 A と同様の方法で. 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.65 ― 1.78 (m, 1 H), 1.79 - 1.94 (m, 2 H)， 1.95 ― 2.13 (m, 3 H), 2.38 - 2.62 (m, 4 H), 2.73 - 2.88 (m， 2 H), 3.14 - 3.26 (m, 2 H), 3.27 - 3.39 (m, 1 H), 4.41 ― .55 (m, 1 H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.33 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1 H)， 7.53 (d, J = 2.1 Hz, 1 H). 実施例 255 A (3S， 4S)— 1 -（1-ァダマンチノレ)— 3 - (2， 6-ジク口口ベンジル) - 4 -ヒ ドロキシピロリジン- 2-オン
Figure imgf000429_0002
参考例 1 6 Aで得られた (4S) -1- (1-ァダマンチル) -4-ヒドロキシピロリジン - 2 -オン （0.235 g) 、 テトラヒドロフラン （5 mL) の混合物に窒素雰囲気下一 7 8。Cでリチウムジイソプロピルアミド （1.8 Mテトラヒドロフラン渐夜、 1.2 m L) を力 [1え、 1時間かき混ぜた後、 N， N,N',N',N",N" -へキサメチルリン酸 トリ アミド （1 mL) を加え、 30分間かき混ぜた。 得られた溶液に ， 2, 6-トリクロ口 トルエン （0.46 g) のテトラヒドロフラン （2 mL) 溶液を加え、 一 78。Cでさらに 1時間かき混ぜた後、 次いで一 40°Cで 16時間かき混ぜた。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥し、 減圧下 «を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （へキサン一酢酸ェチル 9： 1~1： 1) に付し、 表題化合物 (0.133 g, 3 4%) を無色固体として得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.53 - 1.69 (m， 12 H)， 2.12 ― 2.17 (m， 3 H), 2.36 - 2.44 (dd， J = 16.8， 6.0 Hz, 1 H)， 2.59 - 2.67 (dd, J = 16.8， 7.8 Hz, 1 H), 2.97一 3.03 (dd, J = 10.2， 5.4 Hz, 1 H)， 3.32 ― 3.29 (m, 1 H)， 4.41 (quint, J = 6.6 Hz, 1 H), 4.73 - 4.89 (q, J = 13.8 Hz, 2 H)， 7.18 - 7.23 (m, 1 H), 7.28一 7.35 (m, 2 H).
実施例 256 A (3S, 4S)- 1- (1-ァダマンチル) - 3 - (2-ク口ロ- 4 -フルォロベンジ ル) - 4 -ヒドロキシピロリジン - 2 -オン
Figure imgf000430_0001
参考例 1 6Aで得られた (4S) -卜 (1-ァダマンチル) -4-ヒドロキシピロリジン- 2-オンと 2-クロ口- 1 -（クロロメチル) -4-フルォロベンゼンから、 実施例 255A と同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) 6 ppm 1.53 - 1.61 (m， 6 H), 1.69 - 1.70 (m， 6 H), 2.14 (m, 3 H)， 2.36 ― 2.48 (m, 1 H), 2.61 一 2.73 (m， 1 H)， 3.14一 3.21 (dd, J = 10.2, 4.4 Hz, 1 H), 3.44一 3.52 (dd, J = 10.0， 6.6 Hz, 1 H), 4.4 3 — 4.49 (m, 1 H), 4.50 - 4.65 (q, J = 15.4 Hz, 2 H)， 6,92 - 7.01 (m， 1 H), 7.09 ― 7.14 (dd， J = 8.4, 2.6 Hz, 1 H), 7.29一 7.35 (dd, J = 8.4, 5.8 Hz, 1 H).
実施例 257A (3S， 43)-1-（1-ァダマンチル)-3-(2-ク口ロ- 4 -メ トキシベンジ ル) - 4 -ヒドロキシピロリジン- 2-オン
Figure imgf000431_0001
参考例 1 6 Αで得られた (4S) -1- (1-ァダマンチル) - 4-ヒドロキシピロリジン - 2 -オンと 1- (プロモメチル)- 2-クロロ- 4-メトキシベンゼンから、 実施例 255 A と同様の方、法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.55 - 1.62 (m, 6 H), 1.68 - 1.69 (m， 6 H), 2.13 (m, 3 H), 2.37 - 2. 5 (dd, J = 16.8， 5.1 Hz, 1 H), 2.60 ― 2.69 (dd, J = 16.8, 7.8 Hz, 1 H)， 3.12 ― 3.17 (dd, J = 10.2, 4.8 Hz, 1 H), 3, 41 ― 3.47 (m, 1 H), 3.79 (s， 3 H), 4.42 - 4.46 (m， 1 H)， 4.53 (s， 2 H), 6.76 - 6.80 (dd, J = 8.4， 2.4 Hz, 1 H), 6.91 (d， J = 2.4 Hz, 1 H), 7.22 - 7.25 (d， J = 8.4 Hz, 1 H).
実施例 258 A 1 -シク口へキシル -3- (2, 6 -ジク口口べンジノレ) -4 -（ヒドロキシメ チル）ピロリジン- 2-オン
Figure imgf000431_0002
参考例 1 7Aで得られたトシク口へキシノ 4- (ヒドロキシメチル）ピロリジン - 2-オンと α , 2, 6-トリクロ口トルエンから、 実施例 255 Αと同様の方法で、 表 題化合物を得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) 6 ppm 1.11 (m， 1 H), 1.26 - 1.44 (m, 5 H), 1.66 - 1.78 (m, 5 H), 2.35 - 2.41 (m, 1 H)， 2.75 - 2.83 (m, 1 H)， 3.10 - 3.20 (m， 2 H)， 3.22一 3.26 (m, 1 H)， 3.29 - 3.36 (m, 1 H)， 3.46 - 3.52 (m， 2 H), 3.96 (m, 1 H), 7.08 - 7.14 (m, 1 H)， 7.26 - 7.31 (m, 2 H).
実施例 259A メチル 1-シク口へキシル- 4- (2, 6-ジク口口ベンジル) -5-ォキソ ピロリジン- 3-カルボキシレート
Figure imgf000432_0001
実施例 258Aで得られた 1 -シク口へキシル -3- (2, 6 -ジク口口ベンジル) -4- (ヒドロキシメチル）ピロリジン一 2-オン （1.07 g) 、 トリェチルァミン （1.25 m L) 、 ジメチルスルホキシド (0.70 mL) 、 およぴジクロロメタン (15 mL) の混 合物に、 0°Cで三酸化硫黄ピリジン錯体 (1.43 g) を加え、 室温で 4時間かき混 ぜた。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で 洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣 に N -ョードこはく酸イミド （1.69 g) 、 炭酸カリウム （1.04 g) 、 およびメタ ノール （30 mL) を加え、 遮光下、 室温で 16時間かき混ぜた。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマ トグラフィー （へキサン一酢酸ェチル 19： 1〜4： 1) に付し、 表題化合物 (0.22 g, 19%) を淡黄色固体として得た。
1H匿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.11 (m， 1 H), 1.31 - 1.49 (m, 4 H), 1.66 - 1.78 (m, 5 H)， 3.04 - 3.22 (m， 2 H)， 3.41 (s， 3 H), 3.43 - 3.65 (m, 4 H)， 3.97 (m， 1 H), 7.06一 7.31 (m， 3 H).
実施例 260 A 卜シク口へキシル- 4 - (2, 6-ジクロ口ベンジル) - 5-ォキソピロリ ジン- 3-カルボン酸
Figure imgf000433_0001
実施例 259 Aで得られたメチル 1-シク口へキシル- 4- (2， 6 -ジクロロべンジ ル) - 5-ォキソピロリジン- 3-カルボキシレートカ ら、 実施例 1 55Aと同様の方 法で、 表題化合物を得た。
1H讓 (300 MHz, CDC13) 6 ppm 1.10 (m, 1 H)， 1.26— 1.38 (m, 4 H), 1.65 - 1.80 (m, 5 H), 3.02 - 3.15 (m， 2 H)， 3.33 - 3. 1 (m， 2 H)， 3.43一 3.61
(m， 2 H)， 3.95 (m, 1 H)， 7.04 - 7.09 (t， J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 - 7.27 (m， 2 H).
実施例 26 1A [1-シク口へキシル -4- (2, 6-ジク口口ベンジル) - 5 -ォキソピロリ ジン一 3 -ィル]メチルェチルカーパメ一ト
Figure imgf000433_0002
実施例 258 Aで得られた 1-シク口へキシル -3- (2, 6 -ジクロロベンジル) - 4 - (ヒドロキシメチル）ピロリジン - 2 -オン （0.200 g) 、 ィソシアン酸ェチレ （0.07 1 g) 、 およぴピリジン （3 mL) の混合物を、 60°Cで 16時間かき混ぜた。 反応液 を減圧下濃縮して得られた残渣を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキ サン一酢酸ェチル 19： 1〜4： 1) に付し、 表題化合物 (0.180 g， 75%) を無色 液体として得た。
1H NMR (300 fflz, CDC13) δ ppm 1.04 - 1.15 (m， 1 H)， 1.09 (t， J = 7.2 Hz, 3 H), 1.28 - 1.47 (m， 4 H)， 1.66 - 1.78 (m, 5 H)， 2.46 - 2.50 (m， 1 H)， 2. 91 - 3.00 (m, 1 H)， 3.06 - 3.18 (m， 4 H), 3.42 - 3.56 (m, 2 H)， 3.67一 3. 80 (m, 2 H)， 3.95 (m, 1 H)， 4.68 (m， 1H), 7.09一 7.18 (m， 1 H), 7.22 一 7. 31 (m, 2 H).
実施例 262A tert-プチル [1 -シク口へキシル- 4- (2, 6-ジク口口ベンジル) -5 - ォキソピロリジン- 3 -ィル]力ーパメ一ト
Figure imgf000434_0001
実施例 26 OAで得られた 1-シク口へキシノ 4 - (2, 6-ジク口口ベンジル) -5-ォ キソピロリジン- 3-カルボン酸 （0.290 g) 、 アジ化ジフエ-ルホスホリル （0.22 0 g) 、 トリェチルァミン （0.112 mL) 、 および tert -プタノール （20 nL) の混 合物を、 90°Cで 16時間かき混ぜた。 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル 19： 1〜3： 1) に付 し、 表題化合物 (0.330 g， 96%) を無色固体として得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.09 ― 1.13 (m， 1 H)， 1.23 - 1.40 (m， 4 H), 1.35 (s， 9 H), 1.64 - 1.79 (m, 5 H), 2.81 一 2.89 (m, 1 H)， 2.99 - 3.05 (m， 1 H)， 3.11 - 3.19 (m, 1 H)， 3. 6 - 3.53 (dd, J = 14.1, 5.4 Hz, 1 H), 3.66 - 3.72 (m, 1 H), 3.97 - 4.01 (m, 1 H), 4.06 - 4.11 (m, 1H)， 427 (m， 1H)， 7.08 - 7.13 (m, 1 H)， 7.28一 7.33 (m， 2 H).
実施例 263 A 1-シク口へキシノ - (2, 6-ジク口口べンジノレ) -4 - (1-ヒドロキ シ-トメチルェチノレ）ピロリジン -2 -オン
Figure imgf000434_0002
実施例 259 Aで得られたメチル 1 -シク口へキシル- 4- (2, 6-ジクロ口べンジ ル) - 5-ォキソピロリジン- 3-力ルポキシレート （0.24 g) のテトラヒドロフラン (15 mL)激夜を 0°Cに冷却し、 これにメチルリチウム （1.0Mエーテル溶液、 1.9 m L) を滴下した。 反応液を室温で 2時間かき混ぜた後、 水を加え、 酢酸ェチルで 抽出した。 雄層を飽和食; feで洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶 媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン
—酢酸ェチル 9： 1〜： I： 1) に付し、 表題化合物 (0.216 g, 90%) を無色固体と して得た。
1H腿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.87 (s， 3 H), 0.98 (s， 3 H), 1.03 - 1.16 (m, 1 H)， 1.35 - 1.51 (m， 4 H)， 1.65 - 1.86 (m, 6 H)， 1.92 - 2.02 (m, 1 H), 2.76一 2.82 (m, 2 H), 3.02 - 3.11 (m, 1 H), 3.35一 3.53 (m, 3 H), 3.9 0— 3.97 (m， 1 H), 7.08― 7.13 (m， 1 H)， 7.28一 7.30 (m， 2 H).
実施例 264A 4-ァミノ- 1-シク口へキシノ 3 - (2, 6 -ジク口口ベンジル）ピロリ ジン- 2 -オン塩酸塩
Figure imgf000435_0001
実施例 262Aで得られた tert-プチル [1-シク口へキシル -4- (2， 6 -ジク口口 ベンジル) -5 -ォキソピロリジン- 3 -ィル]カーバメートから、 実施例 20 Aと同様 の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 fflz， DMSO- d6) δ ppm 1.03 - 1.15 (m， 1 H), 1.22 - 1.41 (m, 4 H)， 1.58一 1.78 (m, 5 H), 2.81 - 2.86 (m， 1 H), 3.01一 3.18 (m, 2 H)， 3.4 3— 3.47 (m, 2 H), 3.62 - 3.81 (m, 3 H), 7.27 - 7.33 (t, J = 8.4 Hz, 1 H); 7.44 - 7.47 (m， 2 H), 8.55 (br, 3 H). 実施例 265 A 3 -（2-ク口ロ- 6-メトキシべンジル) - 1-シク口へキシル -4- (ヒド 口キシメチノレ）ピロリジン - 2 -オン
Figure imgf000436_0001
参考例 17 Aで得られた 1 -シク口へキシル -4- (ヒドロキシメチル）ピロリジン - 2 -オンと 2 -クロ口- 6-メトキシべンジルプロミドカ ら、 実施例 255 Aと同様の 方法で、 表題化合物を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ pm 1.07一 1.11 (m, 1 H), 1.34 - 1.44 (m, 5 H)， 1.66 - 1.76 (m, 5 H), 2.26― 2.32 (m， 1 H)， 2.64 - 2.71 (m， 1 H), 2.91 - 2.99 (m, 1 H)， 3.07— 3.12 (m, 1 H)， 3.17 - 3.24 (m, 2 H), 3.30― 3.36
(dd, J = 13.5, 4.8 Hz, 1 H), 3.42一 3.48 (m, 1 H)， 3.82 (s, 3H), 3.96 (m：
1H)， 6.75 - 6.78 (d， J = 8.1 Hz, 1H)， 6.96一 6.99 (d， J = 8.1 Hz, 1 H)， 7,
09 - 7.15 (t， J = 8.1 Hz, 1 H).
実施例 266 A 3— (2-クロロ- 6-ヒドロキシベンジル) - 1 -シク口へキシル—4- (ヒ ド口キシメチル)ピロリジン- 2-オン
Figure imgf000436_0002
実施例 265 Aで得られた 3- (2 -ク口ロ- 6 -メ トキシベンジル) - 1 -シク口へキシ ル- 4- (ヒドロキシメチル）ピロリジン- 2-オンから、 実施例 14 OAと同様の方法 で、 表題化合物を得た。
LC/MS (ESI+)； m/z 338 (M+H)+
実施例 267A 1 -シク口へキシル -3 - (2, 6-ジク口口ベンジル) - 4 -（フエノキシメ チル）ピロリジン- 2-オン
Figure imgf000437_0001
実施例 258 Aで得られた 1-シク口へキシル -3 - (2， 6 -ジクロロベンジル) -4- (ヒドロキシメチル）ピロリジン - 2 -オン （0.748 g) 、 フエノー 7レ (0.237 g) 、 トリフエエルホスフィン （0.661. g) 、 およぴテトラヒドロフラン （5 mL) の混 合物に、 ァゾジカルボン酸ジェチル （40%トルエン溶液、 1.08 g) を加え、 室温 で 16時間かき混ぜた。 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン一酢酸ェチル 9： 1~1： 1) に付し、 表題化合物 (0.617 g, 68%) を無色液体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.07— 1.11 (m, 1 H), 1.33 - 1.44 (m, 4 H), 1.65 - 1.83 (m, 5 H), 2.60一 2.66 (m, 1 H), 3.06 - 3.30 (m, 3 H), 3.46一 3.65 (m， 4 H)， 3.99 (m， 1 H), 6.65 - 6.68 (m, 2H), 7.04― 7.10 (m, 1 H), 7.17 - 7.27 (m， 4 H).
実施例 268A 3-(4-ブロモ - 2-フルォロベンジル) - 1-シク口へキシルピロリジ ンー 2—オン
Figure imgf000437_0002
1-シク口へキシルピロリジン - 2 -オンと 4-プロモ- 2-フルォロベンジルブ口ミ ドカ ら、 実施例 1Aと同様の方法で、 表題ィ匕合物を得た。 1H腿 (300 MHz, CDCI3) δ ppm 0.97 - 1.18 (m, 1 H)， 1.21 — 1.49 (m, 4 H)， 1.53 - 1.92 (m, 6 H), 1.93 - 2.12 (m， 1 H)， 2.61 ― 2.78 (m, 2 H)， 3.10 - 3.26 (m， 3 H)， 3.82 - 4.02 (m， 1 H), 7.08 - 7.25 (m, 3 H).
実施例 269A 1 -シク口へキシル -3- [(3 -フルォロビフエ-ル- 4 -ィル）メチル] ピロリジン- 2-オン
Figure imgf000438_0001
実施例 268 Aで得られた 3 - (4-プロモ- 2-フルォロベンジル) -1-シク口へキシ ルピロリジン - 2-オンとフエ二ルポロン酸から、 実施例 2 18A と同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H腿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.05 ― 1.09 (m， 1 H), 1.23 - 1.41 (m, 4 H)， 1.64 - 1.76 (m, 6 H)， 2.02 - 2.09 (m, 1H), 2.71 - 2.80 (m， 2H)， 3.16一 3. 22 (m， 2H)， 3.26 - 3.29 (m, 1 H)， 3.91 - 3.95 (m, 1 H)， 7.23 - 7.40 (m, 4 H), 7.43 - 7.45 (m， 2 H)， 7.54 - 7.56 (m， 2 H).
実施例 27 OA 3 - (2, 6 -ジク口口ベンジル) -ト [3 -（ヒドロキシメチル) - 1 -ァダマ ンチノレ]ピロリジン- 2-オン
Figure imgf000438_0002
参考例 1 9 Aで得られた 1-[3- (ヒドロキシメチル) -1-ァダマンチル]ピロリジ ン- 2-オンと α， 2， 6 -トリクロ口トルエンから、 実施例 255 Αと同様の方法で、 表題化合物を得た。 1H腿 (300 MHz, CDCI3) δ ppm 1. 43 - 2. 21 (m, 17 H)， 2. 81 一 2： 88 (m， 1 H) 2. 96 - 3. 04 (m， 1 H)， 3. 23 - 3. 31 (m， 3 H) , 3. 42 - 3. 50 (m， 2 H)， 7. 05一 7. 11 (t， J = 7. 8 Hz, 1 H)， 7. 27一 7. 30 (d, J = 8. 1 Hz, 2 H) .
実施例 2 7 1 A メチル 3- [3- (2, 6 -ジク口口べンジル )-2-ォキソピロリジン- 1 - ィル]ァダマンタン- 1-カルボキシレート
Figure imgf000439_0001
実施例 2 7 OAで得られた 3 - (2， 6 -ジク口口ベンジル) - 1 - [3- (ヒドロキシメチ ル) -1-ァダマンチル]ピロリジン - 2-オンから、 実施例 2 5 9 Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H匿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1. 53一 1. 73 (m, 4 H)， 1. 77 - 1. 91 (m， 3 H)， 1. 99 (m， 1 H)， 2. 05 - 2. 23 (m， 6 H)， 2. 81 - 2. 88 (m, 1 H)， 2. 96 - 3. 05 (m, 1 H) , 3. 23 - 3. 29 (m， 2 H) , 3. 32 (s， 3H) , 3. 66 (s, 1H)， 3. 70 (s, 1 H) 7. 06― 7. 11 (m， 1 H)， 7. 27 - 7. 30 (m, 2 H) .
実施例 2 7 2A 3- [3 - (2, 6-ジク口口ベンジル) - 2-ォキソピロリジン - 1-ィル]ァ ダマンタン- 1-力ルポン酸
Figure imgf000439_0002
実施例 2 7 1 Aで得られたメチル 3 - [3 - (2， 6-ジク口口ベンジル) -2-ォキソピ 口リジン- 1-ィル]ァダマンタン - 1-カルボキシレートカ ら、 実施例 1 5 5Aと同 様の方法で、 表題化合物を得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.62 - 1.79 (m, 6 H), 1.80 - 1. 7 (m， 2 H), 2.11 - 2.23 (m， 6 H), 2.23 - 2.31 (m， 2 H)， 2.87 - 2.99 (m， 1 H), 3.02
(m， 1 H), 3.29 - 3.35 (m, 1 H)， 3.37一 3.45 (m， 1H)， 3.48 - 3.55 (m, 1H) 7.07一 7.12 (m, 1 H), 7.27一 7.30 (m, 2 H), 9.36 (s， 1 H).
実施例 273 A 3- (2, 6-ジク口口ベンジル) -1- [3 -（1-ヒドロキシ- 1—メチルェチ ル)- 1-ァダマンチル]ピロリジン- 2-オン
Figure imgf000440_0001
実施例 271 Aで得られたメチル 3 - [3 - (2， 6-ジクロロベンジル) - 2-ォキソピ 口リジン- 1 -ィル]ァダマンタン- 1 -カルボキシレートカ ら、 実施例 263Aと同 様の方法で、 表題化合物を得た。
1H丽 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.18 (s, 6 H)， 1.43 - 1.74 (m, 6 H)， 1.77 - 1.92 (m, 2 H)， 2.00 - 2.31 (m, 8 H)， 2.90 - 3.07 (m， 2 H), 3.29 ― 3.55 (m， 3 H〉， 4.56 (br， 1 H), 7.07一 7.12 (m， 1 H)， 7.27 - 7.30 (m， 2 H). 実施例 274 A 3 - (2， 6-ジクロロベンジル) -1- (ピぺリジン- 1 -ィル）ピロリジン- 2-才ン
Figure imgf000440_0002
参考例 22 Aで得られた 1 -（ピペリジン- 1-ィル）ピロリジン -2 -オンと 2, 6 - トリクロ口トルエンから、 実施例 1Aと同様の方法で、 表題ィ匕合物を得た。
1H腿 (300 fflz, CDCI3) δ ppm 1.39一 1.45 (m， 2 H), 1.66 - 1.74 (m, 4 H), 1.81 ― 1.94 (m， 2 H), 2.82 - 2.88 (ra, 1 H), 2.91 ― 3.04 (m, 4 H), 3.27一 3.35 (m， 1 H)， 3.41 - 3.49 (m， 2 H), 7.07― 7.12 (m， 1 H), 7； 27― 7.30 (m, 2 H).
実施例 275 A 3-(2-ク口口- 4-メトキシベンジル) - 1 -（ピぺリジン- 1 -ィル）ピロ リジン- 2-才ン
Figure imgf000441_0001
参考例 22Aで得られた 1- (ピペリジン- 1-ィル）ピロリジン- 2 -オンと 2 -ク口 口- 4-メトキシベンジルプロミドカ ら、 実施例 1Aと同様の方法で、 表題化合物 を得た。
1H腿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.40― 1.43 (m， 2 H), 1.65 - 1.75 (m， 5 H), 1.94一 2.01 (m, 1 H)， 2.66― 2.79 (m, 2 H)， 2.85一 2.97 (m， 4 H), 3.23 - 3.32 (m, 3 H), 3.77 (s， 3 H)， 6.72 - 6.76 (dd, J = 8.7， 2.4 Hz, 1 H), 6.
89 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.17― 7.20 (d， J = 8.7 Hz, 1 H).
実施例 276A 3- [2 -ク口口- 4- (トリフルォロメチル)ベンジル] -1- (ピベリジ ン- 1-ィル）ピロリジン- 2-ォン
Figure imgf000441_0002
参考例 22Aで得られた 1- (ピペリジン- 1-ィル）ピロリジン- 2-オンと 2-ク口 ロ- 4- (トリフルォロメチル)ベンジルクロリ ドカ ら、 実施例 1A と同様の方法で 表題化合物を得た。 1H丽 (300 MHz, CDCI3) δ ppm 1.35 - 1.46 (m, 2 H), 1.58 - 1.77 (m， 5 H)， 1.96 - 2.12 (m, 1 H)， 2.67一 2.84 (m, 2 H)， 2.89一 2.94 (m, 4 H), 3.30 - 3.42 (m, 3 H), 7.44 (m， 2 H), 7.62 (s， 1 H).
実施例 277 A 3- (2, 6-ジクロロベンジル) -1- (モルホリン- 4 -ィル）ピロリジン- 2 -オン
Figure imgf000442_0001
参考例 23Aで得られた 1- (モルホリン - 4-ィル）ピロリジン- 2-オンと α, 2， 6 - トリクロ口トルエンから、 実施例 1Aと同様の方法で、 表題ィヒ合物を得た。
1H賺 (300 MHz, CDCI3) δ ppm 1.82 - 1.97 (m， 3 H), 2.85— 2.94 (m, 1 H), 3.01 - 3.09 (m, 4 H), 3.29 - 3.37 (m， 1 H), 3.43 - 3.50 (m, 2 H), 3.80一 3.83 (m， 4 H), 7.08一 7.13 (m, 1 H), 7.28 - 7.31 (m， 2 H).
実施例 278 A 3- (2, 4 -ジク口口べンジル) -1- (ピぺリジン- 1-ィル）ピロリジン-
2—オン
Figure imgf000442_0002
参考例 22Aで得られた卜（ピペリジン - 1 -ィル）ピロリジン - 2-オンと α, 2， 4- トリクロ口トルエンから、 実施例 1 Αと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.36 - 1.44 (m， 2 H), 1.60 - 1.73 (m， 5 H), 1.96 - 2.06 (m, 1 H)， 2.65 - 2.76 (m, 2 H), 2.79 - 2.96 (m， 4 H), 3.25一 3.34 (m, 3 H), 7.14 - 7.18 (m， 4 H), 7.23 - 7.26 (m, 1 H)， 7.35 (m， 1 H). 実施例 279 A 3- (2, 6 -ジク口口ベンジル) - 1— (2, 3 -ジヒドロ - 1H -ィンドール -1- ィル）ピロリジン- 2-オン
Figure imgf000443_0001
参考例 2 OAで得られた 1- (2, 3-ジヒドロ- 1H-ィンドー 1 -ィル）ピロリジン - 2-オンと a, 2, 6-トリクロ口トノレェンから、 実施例 1 Aと同様の方法で、 表題化 合物を得た。
1H MR (300 fflz, CDC13) δ ppm 1.97 - 2.06 (m, 2 H), 3.04 - 3.21 (m, 4 H), 3.30— 3.46 (m, 2 H), 3.52 - 3.63 (m, 3 H), 6.52 - 6.55 (m， 1 H), 6.81 - 6.86 (m， 1 H), 7.09 - 7.14 (m, 3 H), 7.26一 7.32 (m, 2 H).
実施例 28 OA 3- (2, 4 -ジク口口ベンジル) - 1 - (2， 3-ジヒドロ - 1Ή-ィンドール - 1- ィル）ピロリジン- 2-オン (低極性生成物)
Figure imgf000443_0002
参考例 2 OAで得られた卜 (2, 3 -ジヒドロ- 1H -ィンドール -1-ィル）ピロリジン- 2-オンと CK, 2, 4-トリクロ口トルエンから、 実施例 1 Aと同様の方法で、 表題化 合物を得た。
1H薩 (300 MHz, CDC13) δ ppm 2.18一 2.28 (m, 1 H), 2.56 - 2.62 (dd， J = 13.5, 5.7 Hz, 1 H)， 3.00 - 3.07 (m, 2 H)， 3.15 - 3.29 (m， 2 H), 3.50 - 3. 54 (d, J = 12.3 Hz, 2 H), 3.45 - 3.66 (m, 2 H)， 5.92 (br, 1H), 6.02 (br， 1H), 6.58― 6.32 (t, J = 7.2 Hz, 1 H)， 6.85 - 6.91 (m, 2 H)， 6.98 - 7.01 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1 H), 7.06 - 7.09 (dd, J = 7.2， 0.9 Hz， 1 H), 7.34 (d, J = 2.1 Hz, 1 H).
実施例 28 1A 3- (2, 4-ジク口口ベンジル) -1- (2, 3—ジヒドロ— 1H—ィンドール— 1- ィル）ピロリジン- 2-オン （高極性生成物）
Figure imgf000444_0001
参考例 2 OAで得られた 1- (2, 3-ジヒドロ - 1H -ィンドール - 1-ィル）ピロリジン- 2-オンと α， 2， 4-トリクロ口トルエンから、 実施例 1 Αと同様の方法で、 表題化 合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.74 - 1.87 (m， 1 H)， 2.07 - 2.18 (m, 1 H)， 2.81 - 2.94 (m, 2 H), 3.02 - 3.08 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 3.25 - 3.43 (m， 3 H)， 3.56 (br, 2 H)， 6.38 - 6.41 (d， J = 7.8 Hz, 1H)， 6.81 - 6.86 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.05 - 7.13 (m， 2 H)， 7.17 - 7.20 (m， 1 H)， 7.26 - 7.28 (m， 1 H), 7.38 (d， J = 2.1 Hz, 1 H).
実施例 282A 3- [2 -ク口ロー 4 - (トリフルォロメチル) ベンジル] - 1- (2， 3-ジヒ ドロ - 1H-ィンドール- 1-ィル）ピロリジン- 2-ォン
Figure imgf000444_0002
参考例 2 OAで得られた 1-(2, 3 -ジヒドロ- 1H-ィンドーノ！^ 1 -ィル）ピロリジン- 2—オンと 2—クロロー 4- (トリフルォロメチル)ベンジルク口リ ドから、実施例 1 A と同様の方法で、 表題化合物を得た。 1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.79 - 1.90 (m, 1 H), 2.12 - 2.21 (m， 1 H), 2.88一 3.09 (m, 4 H), 3.27 - 3.60 (m， 5 H), 6.38 - 6.41 (d, J = 7.5 Hz, 1 H)， 6.82 - 6.87 (m, 1H)， 7.05― 7.14 (m, 2 H), 7.48 (s， 2 H)， 7.65 (s， 1 H).
実施例 283 A 3- (2, 4-ジク口口ベンジル) -1 - (6-メトキシ- 2， 3 -ジヒドロ- 1H -ィ ンデン -1-ィノレ）ピロリジン- 2-オン
Figure imgf000445_0001
参考例 21 Aで得られた 1 - (6 -メトキシ- 2, 3 -ジヒドロ- 1H -ィンデン-トイル)ピ 口リジン- 2-オンと a, 2， 4-トリクロ口トルエンから、 実施例 1 A と同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.60 - 1.75 (m， 2 H)， 1.87 - 2.01 (m， 1 H)， 2.33 - 2. 7 (m， 1 H), 2.75 - 2.90 (m, 5 H)， 2.93 - 3.44 (m, 1 H)， 3.76 (s， 3 H), 5.72一 5.81 (m, 1 H)， 6.53 - 6.64 (dd, J = 20.0, 2.2 Hz, 1 H), 6.76 - 6.82 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1 H)， 7.11 - 7.32 (m， 3 H)， 7.38 (d, J = 1.2 Hz, 1 H).
実施例 284A 3- (2, 4-ジク口口ベンジル)一 1一 (6 -ヒドロキシ—2, 3—ジヒドロ— 1H- ィンデン - 1-ィル）ピロリジン- 2-オン
Figure imgf000446_0001
実施例 283 Aで得られた 3- (2, 4-ジク口口ベンジル) -1- (6 -メトキシ- 2, 3 -ジ ヒドロ- 1H -ィンデン -1 -ィル）ピロリジン- 2-オンから、 実施例 14 OAと同様の 方法で、 表題化合物を得た。
1H賺 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.60― 1.76 (m， 1 H)， 1.83 - 2.00 (m, 2 H), 2.33 - 2.42 (m， 1 H)， 2.65 -2.90 (m， 5 H)， 2.94 - 3.18 (m, 1 H), 3.35 -
3. 5 (m, 1 H)， 5.69 - 5.81 (m, 1 H)， 6.66 (m, 1 H)， 6.78 - 6.92 (m, 2 H), 7.04 - 7.20 (m， 3 H)， 7.32 (m, 1 H).
実施例 285 A 3 - (2， 6-ジク口口ベンジル) -1 -（1 -ェチュルシクロへキシル）ピロ リジン- 2-オン
Figure imgf000446_0002
1-ェチニルシクロへキサンアミン （5.0 g) 、 トリェチルァミン （5.85 mL) 、 およぴテトラヒドロフラン （200 mL) の混合物に、 4-クロ口プチリルクロリド (5.78 g) のテトラヒドロフラン （50 mL) 激夜を 0°Cで加え、 室温で 3時間か き混ぜた。 析出物をろ過により除去し、 ろ液を減圧下濃縮して、 得られた残渣を 酢酸ェチルと水で分配した。 酢酸ェチル層を 10%重曹水、 飽和食 で順次洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去して無色固体 （8.6 g) を得た。 この固体 （6.0 g) と Ν,Ν -ジメチルホルムアミド （50 mL) の混合物 に、 水素化ナトリウム （601油状物、 1.2 g) を加え、 室温で 1時間かき混ぜた。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出物を水、 飽和食塩水で順次洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して無色油状物 (4.0 g) を得た。 この油状物 （0.5 g) とテトラヒドロフラン （10 mL) の混合物に、 窒素雰囲気下、 一 78°Cでリチウムジイソプロピルァミド （1.8 Mテトラヒドロフ ラン激夜、 1. 5 mL) を加え、 10分間かき混ぜた。 得られる撤夜に α， 2， 6-トリ クロ口トルエン （0.508 g) のテトラヒドロフラン （5 mL) 観夜を加え、 一 78。C でさらに 10分間かき混ぜた後、 室温まで昇温した。 反応激夜に 10%塩化アンモ 二ゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄 後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル 9：；！〜 4： 1) に付し、 表題 ィ匕合物 (0.078 g, 7%) を無色固体として得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.24 - 1.28 (m， 1 H)， 1.59 - 1.68 (m, 5 H), 1.82 一 1.95 (m， 2 H)， 2.01 —2.09 (m， 2 H), 2.22 - 2.38 (m， 2 H), 2.48 (s， 1H), 2.84 - 2.95 (m， 1 H), 3.03 - 3.09 (m, 1 H)， 3.36 - 3.49 (m， 2 H), 3. 55 - 3.67 (m， 1 H)， 7.06 - 7.13 (m, 1 H)， 7.27 ― 7.35 (m, 2 H).
実施例 286A 1-((1S， 2R)- 2 - {[tert-プチノレ (ジメチル)シリル]ォキシ } - 2， 3-ジ ヒドロ- 1H-ィンデン -1 -ィル) - 3- (2， 6-ジクロロベンジル）ピロリジン- 2 -オン
Figure imgf000447_0001
参考例 28 Aで得られた 1- ( (1S， 2R) - 2- { [tert-ブチル（ジメチル)シリル]ォキ シ} - 2， 3 -ジヒドロ- 1H-ィンデン -1 -ィル）ピロリジン - 2 -オンと 2， 6 -ジク口口ベン ジルクロリドカ ら、 実施例 1 Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.09 (s, 3 H), 0.13 (s， 3 H), 0.88 (s, 9 H) 1.66 - 1.95 (m, 2 H), 2.79 - 3.32 (m, 6 H), 3.59 (dd, J=13.3, 3.9 Hz, 1 H), 4.64一 4.76 (m, 1H), 5.60 (d， J = 7.2 Hz, 1 H)， 7.03 - 7.14 (m, 1 H) 7.17 - 7.34 (m, 6 H).
実施例 287A 3- (2, 6-ジク口口ベンジル) - 1—[ (IS) -2， 3-ジヒドロ— 1H-ィンデ ン- 1-ィ/レ]ピロリジン- 2-才ン (低極性生成物）
Figure imgf000448_0001
参考例 25Aで得られた 1- [(1S) - 2， 3-ジヒドロ- 1H -ィンデン -1 -ィル]ピロリジ ン- 2-オンと 2， 6 -ジクロロベンジルク口リドカ ら、 実施例 1 Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H腿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.81— 2.09 (m, 3 H), 2.37 - 2.53 (m， 1 H)， 2.85 - 3.24 (m， 6 H), 3.45一 3.60 (m, 1 H), 5.84 (t， J = 7.6 Hz, 1 H), 7. 04 - 7.35 (m， 7 H).
実施例 288A 3- (2， 6 -ジク口口べンジル (IS) - 2， 3 -ジヒドロ- 1H-ィンデ ン -1-ィノレ]ピロリジン- 2-才ン (高極性生成物）
Figure imgf000448_0002
参考例 25 Aで得られた 1- [ (1S) -2， 3 -ジヒドロ -1H-ィンデン -1-ィル]ピロリジ ン- 2-オンと 2， 6 -ジクロロベンジルク口リ ドカ ら、 実施例 1 Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.76- 2.03 (m, 3 H), 2.32 - 2.48 (m, 1 H)， 2.82一 3.20 (m， 6 H), 3.54 - 3.66 (m， 1 H)， 5.83 (t， J = 7.8 Hz, 1 H), 7. 01 - 7.40 (m， 7 H). 実施例 2 8 9 A 3 - (2, 6 -ジク口口ベンゾィル )-1 - (2, 3-ジヒドロ- 1Hニインデン - 1- ィル）ピロリジン- 2-オン
Figure imgf000449_0001
参考例 5 Aで得られた 1- (2, 3-ジヒドロ- 1H-ィンデン -1 -ィル）ピロリジン- 2 -ォ ンと 2, 6-ジクロロ安息香酸メチルから、 実施例 1 Aと同様の方法で、 表題化合物 を得た。
LC-MS (ESI+)； m/z 374 (M) +
実施例 2 9 OA 3- (2, 6-ジク口口ベンジル) - 1 - [ (1R)- 2， 3-ジヒドロ- 1H -ィンデ ン -1ーィル]ピロリジン- 2-オン (低極性生成物） ·
Figure imgf000449_0002
参考例 2 6Aで得られた 1- [ (1R)- 2， 3 -ジヒドロ- 1H-ィンデン -1-ィル]ピロリジ ン- 2 -オンと 2, 6-ジクロロベンジルク口リ ドカ ら、 実施例 1 Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 fflz, CDC13) δ ρπι 1. 79 - 2. 08 (m, 3 H) , 2. 37 - 2. 54 (m， 1 H)， 2. 83 - 3. 26 (m， 6 H), 3. 45 - 3. 62 (m， 1 H), 5. 84 (t， J = 7. 6 Hz, 1 H)， 7. 04 - 7. 35 (m, 7 H) .
実施例 2 9 1 A 3- (2, 6 -ジクロ口ベンジル) -1- [ (1R) -2, 3 -ジヒドロ - 1H-ィンデ ン -1-ィ/レ]ピロリジン- 2-オン (高極 '性生成物）
Figure imgf000450_0001
参考例 26 Aで得られた 1 - [(1R)- 2, 3 -ジヒドロ- 1H-ィンデン -1-ィル]ピロリジ ン- 2-オンと 2， 6 -ジク口口ベンジルク口リ ドカ ら、 実施例 1 Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ρηι 1.75 - 2.04 (m, 3 H)， 2.32 - 2.48 (m, 1 H)， 2.83 - 3.20 (m， 6 H)， 3.60 (dd， J = 13.2， 4.1 Hz, 1 H)， 5.83 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.06 - 7.35 (m, 7 H).
実施例 292A 1- (2, 3-ジヒドロ- 1H-ィンデン - 1-ィル) - 3- (2, 6-ジメチルベンジ ル）ピ +口リジン- 2-オン (低極性生成物)
Figure imgf000450_0002
参考例 5 Aで得られた 1- (2， 3-ジヒドロ- 1H-ィンデン - 1-ィル）ピロリジン- 2-ォ ンと 2， 6-ジメチルベンジルク口リドカ ら、 実施例 1 Aと同様の方法で、 表題化合 物を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.63 - 1.80 (m, 1 H)， 1.89 - 2.07 (m， 2 H), 2.38 (s， 6 H), 2.39 - 2.54 (m, 1 H)， 2.67 - 2.83 (m, 2 H), 2.84 - 3.20
(m， 4 H)， 3.28 - 3.44 (m， 1 H)， 5.85 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.99 - 7.05 (m， 3 H), 7.08 - 7.28 (m， 4 H).
実施例 293 A l-(2， 3-ジヒドロ- 1H -ィンデン -1-ィル) - 3 - (2， 6-ジメチルベンジ ル）ピロリジン- 2-オン (高極性生成物）
Figure imgf000451_0001
参考例 5 Aで得られた 1- (2, 3-ジヒドロ- 1H-ィンデン -1-ィル）ピロリジン -2 -ォ ンと 2， 6-ジメチルベンジルク口リドカら、 実施例 1 Aと同様の方法で、 表題化合 物を得た。
1H腿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.62 - 1.76 (m, 1 H)， 1.87 - 2.07 (m, 2 H)， 2.38 (s， 6 H), 2.31 - 2.48 (m, 1 H)， 2.62 - 2.83 (m, 2 H)， 2.85 - 3.13
(m, 4 H), 3.35一 3.48 (m, 1 H), 5.83 (t, J = 7.7 Hz, 1 H)， 7.00 - 7.05 (m， 3 H), 7.13一 7.29 (m， 4 H).
実施例 294 A 3 - (4-ク口ロ- 2 -ィソプロポキシベンジル) -1- (2， 3 -ジヒドロー 1H- ィンデン - 1-ィル）ピロリジン- 2-オン (低極性生成物）
Figure imgf000451_0002
参考例 5 Aで得られた 1 - (2, 3-ジヒドロ- 1H -ィンデン -1 -ィル）ピロリジン - 2 -ォ ンと 4 -クロ口- 2-ィソプロポキシベンジルク口リドカゝら、 実施例 1 Aと同様の方 法で、 表題化合物を得た。
1H腿 (300 MHz, CDCI3) δ ppm 1.35 (d, J = 5.8 Hz, 6 H), 1.61― 1.76 (m， 1 H), 1.81一 1.98 (m， 2 H), 2.31 - 2.47. (m， 1 H), 2.64 (dd, J = 13.4， 9.
4 Hz, 1 H), 2.78 - 3.06 (m, 5 H)， 3.25 (dd, J = 13.4, 4.3 Hz, 1 H), 4. 5 - 4.60 (m, 1 H〉， 5.81 (t， J = 7.6 Hz, 1 H), 6.79 - 6.87 (m, 2 H), 7.07― 7.28 (m, 5 H). 実施例 295 A 3- (4 -ク口口 -2 -ィソプロポキシベンジル) - 1 - (2， 3-ジヒドロ - 1H- ィンデン -1-ィル）ピロリジン- 2-オン (高極性生成物)
Figure imgf000452_0001
参考例 5 Aで得られた 1 - (2， 3-ジヒドロ- 1H-ィンデン -1 -ィル）ピロリジン- 2-ォ ンと 4 -クロロ- 2-ィソプロポキシペンジノレク口リ ドカ ら、 実施例 1Aと同様の方 法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.33 (d， J = 5.8 Hz, 6 H), 1.58一 1.70 (m, 1 H)， 1.85一 2.01 (m, 2 H), 2.31 - 2.46 (m, 1 H), 2.59 - 2.71 (m, 1 H),
2.76― 3.12 (m, 5 H)， 3.30 (dd, J = 13.5， 4.2 Hz, 1 H)， 4.45 - 4.59 (m, 1 H), 5.80 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.80 - 6.89 (m， 2 H), 6.96一 7.04 (m， 1
H)， 7.10 - 7.29 (m， 4 H).
実施例 296A 3- (4-クロ口 -2-メチルベンジル) -1- (2, 3-ジヒドロ - 1H-ィンデ ン -1-ィル)ピロリジン- 2-オン (低極性生成物)
Figure imgf000452_0002
参考例 5 Aで得られた 1 - (2， 3-ジヒドロ- 1H -ィンデン - 1 -ィル）ピロリジン -2 -ォ ンと 4 -クロ口- 2-メチルベンジルク口リドカ ら、 実施例 1 Aと同様の方法で、 表 題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.60 - 1.72 (m， 1 H)， 1.85 - 2.07 (m， 2 H) 2.34 (s, 3 H)， 2.35 - 2.50 (m, 1 H), 2.53 - 2.66 (m, 1 H), 2.70 - 3.11 (m, 5 H)， 3.32 (dd, J = 14.2， 1 Hz, 1 H), 5.83 (t， J = 7.5 Hz, 1 H)， 7. 06 - 7.29 (m， 7 H).
実施例 297A 3- (4 -ク口口- 2-メチルベンジル) -1 - (2， 3 -ジヒドロ- 1H -ィンデ ン- 1-ィノレ）ピロリジン- 2-オン (高極性生成物）
Figure imgf000453_0001
参考例 5 Aで得られた 1- (2， 3-ジヒドロ- 1H -ィンデン -1-ィル）ピロリジン -2 -ォ ンと 4-クロ口- 2-メチルベンジルク口リドカ ら、 実施例 1 Aと同様の方法で、 表 題化合物を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.51― 1.69 (m, 1 H), 1.85— 2.11 (m， 2 H) 2.33 (s, 3 H), 2.35一 2.46 (m, 1 H)， 2.55― 2.81 (m, 2 H)， 2.83 - 3.17 (m， 4 H), 3.37 (dd, J = 14.0, 3.7 Hz, 1 H), 5.81 (t， J = -7.7 Hz， 1 H), 7. 01 - 7.30 (m， 7 H).
実施例 298 A 3 - (2-ク口口- 4-メトキシベンジル) -1- (2， 3 -ジヒドロ- 1H-ィンデ ン- 1-ィル）ピロリジン- 2-オン (低極性生成物）
Figure imgf000453_0002
参考例 5 Aで得られた 1 - (2, 3 -ジヒドロ- 1H-ィンデン - 1 -ィル）ピロリジン- 2 -ォ ンと 2 -クロ口- 4 -メ トキシベンジルクロリ ドカ、ら、 実施例 1 Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.64一 1.81 (m, 1 H)， 1.82 - 2.04 (m, 2 H) 2.31 - 2.49 (m, 1 H)， 2.71 - 3.10 (m， 6 H), 3.35 (dd, J = 13.2, 4.0 Hz, 1 H), 3.78 (s, 3H)， 5.82 (t, J = 7.6 Hz， 1 H)， 6.76 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1 H), 6.87一 6.94 (m， 1 H), 7.07一 7.29 (m， 5 H).
実施例 299 A 3- (2-ク口口- 4 -メトキシベンジル) -1 - (2， 3-ジヒドロ- 1H-ィンデ ン -1-ィル）ピロリジン- 2-オン (高極性生成物）
Figure imgf000454_0001
参考例 5 Aで得られた 1 - (2， 3-ジヒドロ- 1H-ィンデン -1-ィル）ピロリジン- 2 -ォ ンと 2-クロ口- 4-メ トキシベンジルク口リ ドカ ら、 実施例 1 Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.61 - 1.75 (m, 1 H), 1.86― 2.06 (m， 2 H) 2.30 - 2.47 (m， 1 H)， 2.74一 3.15 (m, 6 H), 3.32 - 3.48 (m, 1 H)， 3.79
(s， 3H), 5.80 (t， J = 7.7 Hz， 1 H), 6.77 (dd, J = 8.5， 2.6 Hz, 1 H), 6.92 (d， J = 2.6 Hz, 1 H), 7.00― 7.08 (m, 1 H), 7.14 - 7.28 (m， 4 H).
実施例 30 OA 3- [2-クロ口- 4- (メトキシメ トキシ)ベンジル] -1- (2, 3 -ジヒド 口 -1H-ィンデン - 1-ィル）ピロリジン- 2-オン (低極性生成物）
Figure imgf000454_0002
参考例 5 Aで得られた 1-(2， 3 -ジヒドロ- 1H-ィンデン -1-ィル）ピロリジン- 2-ォ ンと参考例 24 Aで得られた 2-ク口ロ- 4 -（メトキシメトキシ)ベンジルブ口ミド から、 実施例 1 Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) S ppm 1.65 - 1.80 (m， 1 H), 1.84 - 2.04 (m, 2 H) 2.33 - 2.48 (m， 1 H), 2.73一 3.09 (m, 6 H), 3.36 (dd, J = 13.4, 4.0 Hz, 1 H)， 3. 7 (s， 3 H)， 5.14 (s， 2 H)， 5.82 (t， J = 7.6 Hz, 1 H)， 6.89 (dd J = 8.5, 2.6 Hz, 1 H)， 7.05一 7.29 (m， 6 H).
実施例 301A 3 - [2-クロ口- 4 -（メトキシメトキシ)ベンジル] -] - (2， 3 -ジヒド ロ- 1H-ィンデン -1-ィノレ）ピロリジン- 2-オン (高極性生成物）
Figure imgf000455_0001
参考例 5 Aで得られた 1 - (2， 3 -ジヒドロ- 1H-ィンデン -1 -ィル）ピロリジン - 2-ォ ンと参考例 24 Aで得られた 2-クロロ- 4 -(メ トキシメトキシ)ベンジルブロミド から、 実施例 1 Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H腿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.60 - 1.74 (m， 1 H)， 1.86— 2.07 (m， 2 H) 2.31 - 2.46 (m, 1 H), 2.74 - 3.14 (m, 6 H), 3.35 - 3.45 (m， 1 H)， 3,48
(s， 3H), 5.15 (s， 2 H), 5.81 (t， J = 7.8 Hz, 1 H), 6.90 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1 H)， 7.02一 7.10 (m， 2 H), 7.14 - 7.28 (m, 4 H).
実施例 302A 3- [2-ク口ロー 4 -（トリフルォロメチル)ベンジル] -1 - (2， 3 -ジヒド 口- 1H-ィンデン -1-ィノレ）ピロリジン- 2-オン (低極性生成物）
Figure imgf000455_0002
参考例 5 Aで得られた 1-(2， 3 -ジヒドロ- 1H -ィンデン -1 -ィル）ピロリジン- 2-ォ ンと 2 -クロロ- 4 -（トリフルォロメチル)ベンジルク口リ ドカ ら、 実施例 1 Aと同 様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.62 - 1,80 (m, 1 H)， 1.84 - 2.10 (m， 2 H) 2.33一 2.51 (m， 1 H), 2.82 - 3.13 (m， 6 H)， 3.38 - 3.55 (m， 1 H), 5.82 (t， J = 7.5 Hz, 1 H)， 7.07 - 7.29 (m, 4 H), 7.43 ― 7.48 (m, 2 H), 7.64 (b rs， 1 H).
実施例 303 A 3- (2, 4-ジク口口べンジル )-1- (2， 3 -ジヒドロ- 1H-ィンデン - 1-ィ ル）ピロリジン- 2-オン (低極性生成物）
Figure imgf000456_0001
参考例 5 Aで得られた 1-(2， 3-ジヒドロ- 1H -ィンデン -1-ィル）ピロリジン- 2 -ォ ンと 2, 4-ジク口口ベンジルク口リドカ ら、 実施例 1 Aと同様の方法で、 表題化合 物を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.61 - 1.77 (m， 1 H)， 1.82 - 2.08 (m, 2 H) 2.32 - 2.50 (m, 1 H)， 2.76― 3.11 (m， 6 H)， 3.29 - 3.47 (m, 1 H)， 5.82 (t， J = 7.5 Hz, 1 H)， 7.05一 7.32 (m, 6 H), 7.38 (d, J = 2.1 Hz, 1 H). 実施例 304A 3- (2-ク口ロ- 6 -メトキシベンジル) -1 - (2， 3-ジヒドロ- 1H -ィンデ ン- 1-ィル）ピロリジン— 2—オン (低極性生成物）
Figure imgf000456_0002
参考例 5 Aで得られた 1 - (2， 3 -ジヒドロ- 1H-ィンデン - 1-ィル）ピロリジン _2 -ォ ンと 2 -クロ口- 6 -メ トキシベンジルク口リ ドカ ら、 実施例 1 Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) 6 ppm 1.73 - 2.08 (m, 3 H)， 2.37 - 2.52 (m, 1 H), 2.83 ― 3.21 (m， 6 H), 3.31 - 3.45 (m, 1 H), 3.84 (s， 3H), 5.84 (t, J = 7. 7 Hz, 1 H), 6.72 - 6.81 (m, 1 H), 6.98 (dd， J = 8.1, 1.1 Hz, 1 H)， 7.06 - 7.30 (m, 5 H). 実施例 305 A 3 - (2 -ク口口- 6-メトキシべンジル) - 1 - (2, 3-ジヒドロ- 1H -ィンデ ン -1-ィノレ）ピロリジン- 2-オン (高極性生成物）
Figure imgf000457_0001
参考例 5 Aで得られた 1 - (2， 3 -ジヒドロ- 1H-ィンデン -1-ィル）ピロリジン- 2 -才 ンと 2-クロ口- 6 -メトキシベンジルク口リ ドカ ら、 実施例 1 Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.65 - 2.12 (m, 3 H)， 2.29 - 2.51 (m, 1 H)， 2.81 - 3.14 (m, 6 H), 3.40 - 3. 9 (m, 1 H)， 3.82 (s， 3H)， 5.83 (t, J = 7. 8 Hz, 1 H)， 6.77 (d， J = 8.1 Hz, 1 H), 6.94 - 7.02 (m， 1 H), 7.06 - 7.28 (m, 5 H).
実施例 306A 3- (4-ブロモ -2-ク口口ベンジル) -1 - (2， 3 -ジヒドロ- 1H-ィンデ ン- 1-ィル）ピロリジン- 2-オン (低極性生成物）
Figure imgf000457_0002
参考例 5 Aで得られた 1-(2, 3-ジヒドロ- 1H-ィンデン -1 -ィル）ピロリジン - 2 -ォ ンと 4 -プロモ- 2-ク口口べンジルプロミドカ ら、 実施例 1Aと同様の方法で、 表 題化合物を得た。
1H賺 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.63 - 1.78 (m, 1 H)， 1.82 - 2.08 (m， 2 H) 2.31 - 2.50 (m， 1 H), 2.74一 3.11 (m, 6 H), 3.28 ― 3.46 (m， 1 H)， 5.82 (t， J = 7.6 Hz, 1 H)， 7.04 - 7.38 (m, 6 H), 7.53 (d, J = 1.9 Hz, 1 H). 実施例 307A 3-(4-プロモ- 2-ク口口ベンジル) -1 - (2， 3 -ジヒドロ- 1H-ィンデ ン- 1-ィノレ）ピロリジン- 2-オン (高極性生成物）
Figure imgf000458_0001
参考例 5 Aで得られた 1- (2， 3 -ジヒドロ- 1H -ィンデン - 1 -ィル）ピロリジン- 2 -ォ ンと 4 -プロモ -2 -ク口口べンジルプロミドカ ら、 実施例 1Aと同様の方法で、 表 題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.58一 1.70 (m, 1 H)， 1.82— 2.11 (m， 2 H) 2.29 - 2.48 (m, 1 H), 2.74 - 3.17 (m, 6 H)， 3.32 - 3.50 (m， 1 H), 5.79 (t， J = 7.7 Hz, 1 H)， 6.98 - 7.06 (m, 1 H), 7.14 - 7.29 (m, 4 H), 7.31 - 7.39 (m, 1 H), 7.53 (d， J = 2.1 Hz, 1 H).
実施例 308 A 1- [ (IS) -2， 3-ジヒドロ -1H -ィンデン- 1 -ィル] -3- (2， 6 -ジメチル ベンジル）ピロリジン- 2-オン (低極性生成物）
Figure imgf000458_0002
参考例 25Aで得られた 1- [(1S)- 2， 3-ジヒドロ- 1H -ィンデン -1-ィル]ピロリジ ン- 2-オンと 2， 6-ジメチルベンジルク口リ ドから、 実施例 1Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H腿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.63- 1.79 (m, 1 H), 1.89 - 2.06 (m， 2 H)， 2.38 (s， 6 H), 2. 0一 2.53 (m， 1 H)， 2.68 - 2.82 (m， 2 H), 2.84 - 3.18 (m， 4 H)， 3.29― 3.42 (m， 1 H)， 5.85 (t， J = 7.6 Hz, 1 H)， 6.98 - 7.06 (m， 3 H)， 7.08一 7.29 (m, 4 H).
実施例 309 A 1- [ (IS) - 2, 3 -ジヒドロ - 1H-ィンデン- 1-ィル] -3 - (2, 6-ジメチル ベンジル）ピロリジン- 2-オン (高極性生成物）
Figure imgf000459_0001
参考例 25 Aで得られた 1 - [(IS) - 2， 3 -ジヒドロ- 1H-ィンデン - 1-ィル]ピロリジ ン- 2 -オンと 2， 6 -ジメチルベンジルク口リドカ ら、 実施例 1 Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H賺 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.60- 1.76 (m, 1 H), 1.85 - 2.07 (m, 2 H)， 2.30 - 2.47 (m， 7 H), 2.63 - 3.13 (m， 6 H), 3.36 - 3.48 (m, 1 H), 5.83 (t， J = 7.7 Hz, 1 H), 6.98 - 7.07 (m， 3 H)， 7.13一 7.28 (m, 4 H).
実施例 3 1 OA 3— (2—ク口口— 4—メトキシベンジル)一 1一 [ (IS)— 2, 3—ジヒドロ— 1H— ィンデン - 1-ィル]ピロリジン— 2—オン (擁性生成物)
Figure imgf000459_0002
参考例 25Aで得られた 1一 [(1S) - 2, 3 -ジヒドロ- 1H-インデン- 1-ィル]ピロリジ ン- 2-オンと 2-ク口口- 4-メトキシベンジルク口リ ドカ、ら、 実施例 1 Aと同様の方 法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.64 - 2.05 (m, 3 H), 2.32 - 2.49 (m, 1 H)
2.72 - 3.08 (m， 6 H), 3.35 (dd， J = 13.3, 4.1 Hz, 1 H), 3.78 (s, 3H), 5.
82 (t, J = 7.6 Hz, 1 H)， 6.76 (dd， J = 8.6, 2.6 Hz, 1 H)， 6.92 (d, J = 2. 6 Hz, 1 H), 7.06 - 7.29 (m, 5 H).
実施例 3 1 1 A 3— (2—クロ口—4—メトキシベンジル) -1- [ (1S)一 2， 3 -ジヒドロ— 1H- ィンデン -1-ィル]ピロリジン- 2-オン (高極性生成物）
Figure imgf000460_0001
参考例 25 Aで得られた卜 [(IS)- 2， 3-ジヒドロ- 1H-ィンデン -1-ィル]ピロリジ ン- 2 -オンと 2 -ク口ロ- 4 -メ トキシべンジルク口リ ドカ ら、 実施例 1Aと同様の方 法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.56 - 1.75 (m, 1 H)， 1.85 - 2.07 (m, 2 H) 2.30 - 2. 6 (m, 1 H)， 2.74一 3.15 (m, 6 H)， 3.33 - 3.47 (ro, 1 H), 3.79
(s， 3H), 5.80 (t, J = 7.7 Hz, 1 H)， 6.77 (dd, J = 8.5， 2.6 Hz, 1 H)， 6.92 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.00 - 7.08 (m, 1 H), 7.14 - 7.29 (m, 4 H).
実施例 3 1 2A 3 - (2 -ク口口 -6 -メトキシベンジル) -1- [ (1S) -2， 3-ジヒドロ— 1H - ィンデン -1 -ィル]ピロリジン- 2-オン (低極性生成物)
Figure imgf000460_0002
参考例 25 Aで得られた 1 - [(1S)- 2， 3 -ジヒドロ- 1H-ィンデン -1-ィル]ピロリジ ン- 2-オンと 2-ク口ロ- 6-メ トキシベンジルク口リ ドカ ら、 実施例 1 Aと同様の方 法で、 表題化合物を得た。
1H腿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.72 - 2.08 (m, 3 H), 2.36 - 2.52 (m, 1 H), 2.81 一 3.21 (m, 6 H)， 3.30一 3.45 (m, 1 H), 3.84 (s, 3H), 5.84 (t， J = 7. 7 Hz, 1 H), 6.77 (d, J = 8.3 Hz, 1 H)， 6.94 - 7.03 (m, 1 H), 7.06 - 7.29 (m, 5 H).
実施例 3 1 3 A 3- (2-クロ口— 6 -メトキシべンジル)-1-[(13)-2，3-ジヒドロ- 1H- ィンデン -1-ィル]ピロリジン- 2-オン (高極性生成物）
Figure imgf000461_0001
参考例 25Aで得られた 1 - [(IS) - 2， 3-ジヒドロ- 1H -ィンデン -1-ィル]ピロリジ ン- 2-オンと 2-ク口ロ- 6-メ トキシベンジルク口リ ドカ ら、 実施例 1 Aと同様の方 法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.67― 2.03 (m, 3 H) , 2.30 - 2.47 (m, 1 H)， 2.81 - 3.12 (m， 6 H)， 3.35 - 3.53 (m, 1 H), 3.83 (s， 3H), 5.83 (t, J = 7. 9 Hz, 1 H)， 6.77 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.93 - 7.03 (m， 1 H), 7.06 - 7.31 (m, 5 H).
実施例 314 A 3 - (2—クロロ一 6 -ヒドロキシベンジル)—1— [ (1S)一 2， 3 -ジヒドロー 1 H-ィンデン - 1-ィル]ピロリジン- 2-オン (低極性生成物）
Figure imgf000461_0002
実施例 312Aで得られた 3 - (2 -ク口口- 6 -メ トキシベンジル) - 1- [(1S)- 2， 3-ジ ヒドロ- 1H-インデン -1-ィル]ピロリジン- 2 -オンから、 実施例 14 OAと同様の 方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.76 - 2.05 (m, 3 H), 2.29 - 2.53 (m, 2 H) 2.75 - 3.24 (m, 7 H)， 5.68 - 5.85 (m, 1 H), 6.80 - 7.36 (m, 7 H)， 9.83 (s, 1 H).
実施例 315 A 3- (2 -ク口口- 6 -ヒドロキシベンジル) -1- [ (1S)— 2, 3 -ジヒドロ- 1 H -ィンデン -1-ィル]ピロリジン- 2-オン (高極性生成物）
Figure imgf000462_0001
実施例 313 Aで得られた 3- (2-クロロ- 6 -メトキシべンジル)-1-[(13)-2,3-ジ ヒドロ- 1H -ィンデン -1 -ィノレ]ピロリジン - 2-オンから、 実施例 14 OAと同様の 方法で、 表題化合物を得た。
IH NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.70 - 2.01 (m, 3 H), 2.21 - 2.52 (m, 2 H), 2.70 - 3.34 (m, 7 H), 5.76 (t， J = 7.7 Hz, 1 H), 6.75 - 7.36 (m, 7 H)， 9. 82 (brs, 1 H).
実施例 316 A 3 - (2—クロロ- 4ーヒドロキシベンジル)一 1-[ (IS) -2, 3—ジヒドロ- 1 H-ィンデン -1-ィル]ピロリジン- 2-オン (低極'性生成物）
Figure imgf000462_0002
実施例 31 OAで得られた 3- (2-クロ口- 4-メトキシベンジル )-1 - [(IS)- 2, 3-ジ ヒドロ- 1H-ィンデン - 1 -ィル]ピロリジン - 2-オンから、 実施例 14 OAと同様の 方法で、 表題化合物を得た。
IH MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.66一 2.09 (m， 3 H)， 2.30 - 2.50 (m， 1 H): 2.66一 2.50 (m, 1 H)， 2.66 - 3.14 (m, 6 H), 3.29 (dd, J = 13.8， 4,9 Hz,
1 H), 5.80 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.72 (dd, J = 8.3， 2.5 Hz, 1 H)， 6.92 (d: J = 2.5 Hz, 1 H), 7.03一 7.30 (m, 5 H).
実施例 317A 3 - (2-クロロ- 4-ヒドロキシベンジル )ー1— [(lS)-2,3-ジヒドロ- 1 H -ィンデン -1-ィル]ピロリジン -2-オン (高極'性生成物）
Figure imgf000463_0001
実施例 311 Aで得られた 3 - (2-クロ口— 4-メトキシべンジル)-1ー[(13)-2，3- ジヒドロ- 1H-ィンデン - 1-ィル]ピロリジン - 2 -オンから、 実施例 14 OAと同様 の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.58 - 1.80 (m， 1 H), 1.85 - 2.11 (m， 2 H): 2.30一 2.49 (m, 1 H), 2.70 - 3.19 (m, 6 H), 3.33 (dd, J = 13.6, 4.5 Hz,
1 H)， 5.79 (t， J = 7.6 Hz, 1 H), 6.73 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1 H)， 6.93 (d J = 2.5 Hz, 1 H)， 6.99 - 7.30 (m, 5 H).
実施例 318A 3- [2-ク口口- 6- (プロパ- 2-ィン- 1-ィルォキシ)ベンジル] -1 - [(1 S)- 2， 3—ジヒドロー 1H -ィンデン -1-ィル]ピロリジン一 2 -オン
Figure imgf000463_0002
実施例 314 Aで得られた 3- (2-クロロ- 6 -ヒドロキシベンジル) - 1 - [(1S) -2， 3- ジヒドロ- 1H -インデン -1 -ィル]ピロリジン- 2-オン （342 mg) の N，N-ジメチルホ ルムアミド （7 mL) 激夜に、 プロパルギルプロミド （227 ^L) および炭酸カリ ゥム （207 mg) を加えて、 50°Cで 2時間かき混ぜた。 反応液に水を加え、 酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し た。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサ ン一酢酸ェチノレ 95： 5〜85： 15) に付し、 表題化合物 (297 mg, 78%) を無色油 状物として得た。 1H賺 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.71 - 2.10 (m, 3 H), 2.36 - 2； 54 (m, 2 H)， 2.80一 3.24 (m， 6 H), 3.30 - 3.47 (m， 1 H)， 4.75 (d, J = 2.3 Hz, 2 H), 5.
84 (t， J = 7.7 Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 8.1 Hz， 1 H), 7.00 - 7.07 (m, 1 H)， 7.08 - 7.30 (m, 5 H).
実施例 3 1 9 A 3 - [2-ク口ロ- 6- (シク口プロピルメトキシ)ベンジル] - 1-[(1S) - 2, 3 -ジヒドロ - 1H -ィンデン- 1-ィル]ピロリジン- 2-ォン
Figure imgf000464_0001
実施例 3 14 Aで得られた 3— (2-クロ口- 6-ヒドロキシベンジル) - 1—[(1S)- 2，3— ジヒドロ- 1H-ィンデン - 1-ィル]ピロリジン -2 -オンと（ブロモメチル）シク口プロ パンから、 実施例 3 1 8 Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。'
1H腿 (300 MHz, CDC13) 6 ppm 0.24一 0.44 (m， 2 H), 0.52 - 0.70 (m， 2 H) 1.16 - 1.39 (m, 1 H)， 1.72 - 2.11 (m, 3 H), 2.35 - 2.55 (m, 1 H)， 2.78 - 3.48 (m， 7 H)， 3.72一 3.90 (m， 2 H)， 5.85 (t， J = 7.6 Hz, 1 H)， 6.72 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.92 - 7.31 (m, 6 H).
実施例 32 OA 2 - [3-ク口 n—2-({l-[(lS)-2, 3-ジヒドロ- 1H-ィンデン -1 -ィル] - 2 -ォキソピロリジン- 3-イ レ}メチル）フエノキシ] -N, N-ジェチルァセトアミド
Figure imgf000464_0002
実施例 3 14 Aで得られた 3— (2—クロ口— 6 -ヒドロキシベンジル)— 1— [(1S) - 2，3- ジヒドロ- 1H -ィンデン - 1 -ィノレ]ピロリジン - 2-オンと 2-ク口口- N，N -ジェチルァ セトアミドから、 実施例 3 18Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
IH MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.15 (t， J = 7.1 Hz, 3 H)， 1.23 (t, J = 7. 1 Hz, 3 H)， 1.75 - 2.08 (m， 3 H)， 2.35 - 2.51 (m， 1 H〉， 2.81 - 3.09 (m, 5 H)， 3.10― 3.21 (m, 1 H)， 3.33 ― 3.49 (m, 5 H)， 4.73 (s, 2 H), 5.83 (t， J = 7.7 Hz, 1 H), 6.70 - 6.78 (m, 1 H)， 6.97 - 7.29 (m, 6 H).
実施例 32 1 A 2— [3—ク口口— 4一（{；1一 [(IS)—2， 3—ジヒドロ— 1H-ィンデン—1—ィル]一 2 -ォキソピロリジン - 3 -ィル}メチル）フエノキシ] - N， N-ジェチルァセトアミド
Figure imgf000465_0001
実施例 3 1 6 Aで得られた 3— (2-クロ口— 4—ヒドロキシベンジル) (IS)— 2,3— ジヒドロ- 1H-ィンデン - 1 -ィル]ピロリジン - 2 -オンと 2-ク口口- N， N-ジェチルァ セトアミドカ ら、 実施例 3 18Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
IH MR (300 fflz, CDC13) δ ppm 1.15 (t, J = 7.1 Hz, 3 H)， 1.23 (t， J = 7. 1 Hz, 3 H), 1.64 - 1.79 (m, 1 H), 1.83 - 2.04 (m， 2 H), 2.31一 2.48 (m, 1 H), 2.71 ― 3.08 (m， 6 H), 3.29 - 3.47 (m， 5 H)， 4.64 (s, 2 H), 5.82 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.82 (dd， J = 8.5， 2.6 Hz, 1 H)， 6.96 (d, J = 2.6 Hz, 1 H)， 7.06 - 7.29 (m, 5 H).
実施例 322 A 3- (2， 6-ジク口口ベンジル) - 1- [(1S， 2R) - 2-ヒドロキシ- 2， 3 -ジヒ ドロ- 1H-ィンデン -1-ィル]ピロリジン- 2-オン
Figure imgf000466_0001
実施例 2 8 6 Aで得た 1- ( (IS, 2R) - 2- { [tert-ブチル（ジメチル）シリル]ォキ シ}- 2， 3-ジヒドロ- 1H-ィンデン -1 -ィル ) -3 - (2， 6-ジク口口ベンジル）ピロリジン - 2-オン （240 mg) のテトラヒドロフラン （10 mL) 溶液にテトラ- n-プチルアンモ ニゥムフルオリ ド （1. 0Mテトラヒドロフラン 、 1. 0 mL) を室温でカ卩ぇ 2時 間かき混ぜた。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （へキサン一酢酸ェチ/レ 9： 1〜： I： 1) に付し、 表題化合物 (164 mg, 89%) を淡黄色油状物として得た。
1H腿 (300 MHz, CDC13) 6 ppm 1. 67 - 2. 01 (m, 2 H) , 2. 76 - 3. 34 (m， 7 H)， 3. 46一 3. 61 (m， 1 H) , 4. 74 - 4. 88 (m， 1 H)， 5. 51 (d, J = 6. 6 Hz, 1 H)， 7. 04 - 7. 14 (m, 1 H) , 7. 22 - 7. 35 (m， 6 H) .
実施例 3 2 3 A 1一 (2， 3-ジヒドロ - 1H-ィンデン— 1—ィル) -3 - [ (3 -メ トキシ— 1一メチ ル -1H-ピラゾール- 5-ィル)カルボニル]ピロリジン - 2-オン
Figure imgf000466_0002
参考例 5 Aで得られた 1 - (2, 3-ジヒドロ- 1H-インデン- 1 -ィル）ピロリジン -2 -ォ ンと 3 -メトキシ- 1 -メチル- 1H-ピラゾ一/レ- 5 -力/レポン酸メチルから、 実施例 1 A と同様の方法で、 表題化合物を得た。
LC-MS (ESI+)； m/z 340 (M+H) +
実施例 3 2 4A 3 - { [3 - (ベンジルォキシ) -1 -メチル- 1H-ピラゾール -5-ィル]カル ボニノレ } - 1 - (2， 3-ジヒドロ- 1H -ィンデン -1-ィル）ピロリジン - 2-オン
Figure imgf000467_0001
参考例 5 Aで得られた 1 - (2， 3 -ジヒドロ- 1H-ィンデン -卜ィル）ピロリジン- 2 -ォ ンと 3-ベンジルォキシ - 1-メチル- 1H -ビラゾ一ル- 5-カルボン酸メチルから、 実 施例 1 Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
LC-MS (ESI+)； m/z 416 (M+H) +
実施例 3 2 5 A 1 - (2， 3 -ジヒドロ - 1H-ィンデン - 1—ィル)—3— [ヒドロキシ (3 -メト キシ -1 -メチル- 1H -ビラゾール- 5 -ィル）メチル]ピロリジンー2 -オン
Figure imgf000467_0002
実施例 3 2 3 Aで得られた 1- (2， 3-ジヒドロ- 1H -インデン- 1-ィル) -3- [ (3-メト キシ- 1-メチル- 1H-ピラゾ一/ 5 -ィル）カルボニル]ピロリジン- 2 -オン （479 m g) のメタノーノレ (10 mL) 激夜に、 水素化ほう素ナトリウム （53 mg) を加え、 室温で 15分間かき混ぜた。 減圧下溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食 ¾ΖΚで洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を 留去し、 残渣をへキサン一酢酸ェチルから再結晶して表題ィ匕合物 (162 mg, 3 4%) を無色プリズム晶として得た。
LC-MS (ESI+)； m/z 342 (M+H) +
実施例 3 2 6 A 2 - -ク口口- 2- [ (1 -シク口へキシル -2-ォキソピロリジン- 3-ィ ノレ）メチノレ]フエノキシ } - N， N-ジェチノレアセトアミド
Figure imgf000468_0001
実施例 177 Aで得られた 3- (2 -クロロ- 6-ヒドロキシベンジル) - 1-シク口へキ シノレピロリジン一 2-オンと 2-ク口ロ- N, N -ジェチノレアセトアミドから、 実施例 3 18Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 3 H〉， 1.21 (t， J = 7. 1 Hz, 3 H), 1.27 - 1.48 (m, 4 H)， 1.58 - 1.98 (m, 8 H), 2.82 - 2.99 (m, 2 H)， 3.08― 3.22 (m, 1 H)， 3.24 - 3. 8 (m, 6 H), 3.87 - 4.02 (m, 1 H), 4. 71 (s， 2 H), 6.70 - 6.78 (m, 1 H)， 6.96― 7.14 (m, 6 H).
実施例 327A トシク口へキシル -3- [ (2, 4-ジク口口- 6-メトキシフエニル）（ヒ ドロキシ)メチル]ピロリジン - 2 -オン (低極性生成物）
Figure imgf000468_0002
1 -シク口へキシルピロリジン- 2-オンと 2, 4-ジク口ロ- 6 -メ トキシベンズアル デヒドカ、ら、 実施例 1Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H匿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.00 - 1.20 (m， 1 H), 1.29— 1.57 (m, 5 H) 1.62一 1.90 (m, 6 H)， 3.16 - 3.39 (m， 2 H), 3.42 - 3.56 (m, 1 H)， 3.86 (s， 3 H)， 3.89 - 4.04 (m， 1 H)， 5.17 (d， J = 2.1 Hz, 1 H)， 5.40 (dd， J = 10.0， 2.1 Hz, 1 H)， 6.81 (d， J = 1.9 Hz， 1 H)， 7.02 (d, J = 1.9 Hz, 1 H). 実施例 328 A 1 -シク口へキシノ 3 - [ (2， 4 -ジク口口- 6-メトキシフエニル）（ヒ ドロキシ)メチル]ピロリジン -2 -オン （高極性生成物）
Figure imgf000469_0001
1 -シク口へキシルピロリジン- 2-オンと 2， 4 -ジク口口- 6-メトキシべンズアル デヒドから、 実施例 1Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ pm 0.97 - 1.17 (m, 1 H), 1.22 — 1.46 (m, 4 H) 1.60 - 1.85. (m, 5 H)， 2.03 ― 2.28 (m, 2 H)， 2.92 — 3.04 (m, 1 H), 3.18 - 3.42 (m， 2 H), 3.80 ― 3.94 (m, 2 H), 3.89 (s, 3 H)， 5.34 (dd， J = 11.1， 7.9 Hz, 1 H)， 6.82 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.03 (d, J = 1.9 Hz, 1 H).
実施例 3 2 9 A 1 -シク口へキシノ 3- (2， 4 -ジク口口- 6 -メ トキシベンジル）ピロ リジン- 2-才ン
Figure imgf000469_0002
実施例 3 2 7 Aで得られた 1-シク口へキシル- 3-[ (2, 4 -ジク口口- 6 -メトキシフ ェ -ル）（ヒドロキシ）メチル]ピロリジン - 2 -オン （168 mg) のトリフルォロ酢酸 (2 mL) 激夜に、 トリェチルシラン （216 μΐ) を室温で加え、 24時間かき混ぜ た。 減圧下溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 下灘を留去し、 残渣をへキサ ン一酢酸ェチルから再結晶し、 表題化合物 (113 mg, 70%) を無色プリズム晶と して得た。
1H MR (300 fflz, CDC13) δ ppm 0.99 - 1.18 (m， 1 H), 1.23 - 1.50 (m, 5 H), 1.60 - 1.94 (m, 6 H)， 2.71 - 2.89 (m, 2 H)， 3.09 - 3.36 (m, 3 H), 3.82 (s， 3 H)， 3.88 - 4.03 (m， 1 H), 6.75 (d， J = 1.9 Hz, 1 H)， 7.00 (d， J = 1. 9 Hz, 1 H). 実施例 33 OA 3 - {[2 -ク口口- 4 -メトキシ- 3 -（メ トキシメトキシ）フエ二 ドロキシ)メチル }_[ーシク口へキシノレピロリジン- 2-オン (低極性生成物）
Figure imgf000470_0001
1 -シクロへキシルピロリジン- 2-オンと参考例 35 Aで得られた 2 -ク口口- 4-メ トキシ- 3- (メトキシメトキシ)ベンズアルデヒドカ ら、 実施例 1Aと同様の方法 で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.99 - 1.21 (m， 1 H)， 1.26 - 1.51 (m, 4 H) 1.62一 1.89 (m， 7 H)， 2.62 - 2.78 (m, 1 H), 3.11 ― 3.25 (m, 1 H)， 3.26 - 3.37 (m, 1 H)， 3.64 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 3.89 - 4.03 (m， 1 H), 5.10 - 5.19 (m， 2 H)， 5.25 (d， J = 9.8 Hz, 1 H)， 5.70 (s, 1 H)， 6.91 (d， J =
8.9 Hz, 1 H), 7.34 (d， J = 8.9 Hz, 1 H) .
実施例 33 1A 3- {[2-クロロ- 4 -メトキシ- 3- (メトキシメトキシ）フエニル] (ヒ ドロキシ）メチル } - 1-シク口へキシルピロリジン- 2-ォン（高極性生成物)
Figure imgf000470_0002
1 -シク口へキシルピロリジン -2 -オンと参考例 35 Aで得られた 2 -ク口口- 4-メ トキシ- 3 -（メトキシメトキシ)ベンズアルデヒドカ ら、 実施例 1Aと同様の方法 で、 表題化合物を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.97 - 1.19 (m， 1 H), 1.22 - 1.48 (m, 4 H), 1.63 - 1.97 (m， 7 H)， 3.03 ― 3.25 (m, 3 H)， 3.58 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 3. 64 (s， 3 H), 3.85 (s， 3 H), 3.89 - 4.02 (m, 1 H), 5.16 (s， 2 H), 5.62 (dd， J = 5.5, 3.8 Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 1 H)， 7.31 (d， J - 8.7 Hz, 1 H).
実施例 332A 3 - (2 -ク口口— 3-ヒドロキシ -4 -メトキシベンジノレ) -1-シク口へキ シノレピロリジン- 2-オン
Figure imgf000471_0001
実施例 331 Aで得られた 3- {[2-ク口口- 4-メトキシ- 3- (メトキシメ トキシ）フ ェニ/レ] (ヒドロキシ）メチノレ}-1-シク口へキシルピロリジン -2-オンから、 実施例 329Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.98― 1.18 (m, 1 H)， 1.22 - 1.49 (m, 4 H); 1.58 - 1.87 (m， 6 H)， 1.90― 2.04 (m, 1 H), 2.65 - 2.85 (m, 2 H)， 3.10 - 3.26 (m， 2 H), 3.37 - 3.38 (m， 1 H)， 3.89 (s, 3 H), 3.90— 4.02 (m， 1 H); 5.92 (s, 1 H)， 6.69 - 6.75 (m， 1 H)， 6.76 - 6.82 (m, 1 H).
実施例 333A 卜シク口へキシル -3 - [(2, 6-ジク口ロ- 4-メトキシフエュノレ）（ヒ ド口キシ）メチル]ピロリジン- 2 -オン
Figure imgf000471_0002
1 -シク口へキシルピロリジン - 2 -オンと 2, 6-ジク口口- 4 -メトキシベンズアル デヒドカ ら、 実施例 1 Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.99 - 1.21 (m， 1 H), 1.26— 1.50 (m， 4 H)
1.51一 1.90 (m, 7 H), 3.15一 3.39 (m， 2 H)， 3.53 - 3.69 (m， 1 H), 3.79 (s， 3 H), 3.88 - 4.05 (m， 1 H)， 5.38 (s, 1 H)， 5.52 (d, J = 10.4 Hz, 1 H)
6.87 (s, 2 H). 1 -シク口へキシルー 3 - { [2， 6 -ジクロ口- 4 -メ トキシ -3- (メトキシ ル] (ヒドロキシ)メチル }ピロリジン- 2 -オン (低極性生成物）
Figure imgf000472_0001
1 -シク口へキシルピロリジン- 2-オンと参考例 36 Aで得られた 2, 6 -ジク口 ロ- 4 -メ トキシ- 3- (メトキシメトキシ)ベンズアルデヒドカ ら、 実施例 1Aと同様 の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 fflz, CDC13) δ ppm 1.00 - 1.21 (m， 1 H)， 1.23 - 1.51 (m， 4 H) 1.54 - 1.90 (m， 7 H)， 3.16 - 3.38 (m, 2 H)， 3.54 - 3.73 (m, 4 H), 3.65
(s, 3 H)， 3.90 - 4.04 (m， 1 H), 5.13 (s， 2 H), 5.34 - 5.44 (m， 1 H), 5.54 (d， J = 10.4 Hz, 1 H)， 6.87 (s， 1 H).
実施例 335 A 卜シク口へキシル -3 - {[2, 6 -ジク口口- 4-メ トキシ- 3- (メトキシ メトキシ〉フエニル] (ヒドロキシ）メチル }ピロリジン- 2-オン (高極性生成物）
Figure imgf000472_0002
;1 -シク口へキシルピロリジン - 2-オンと参考例 36Aで得られた 2, 6 -ジク口口- 4-メトキシ- 3- (メトキシメトキシ)ベンズアルデヒドカ ら、 実施例 1Aと同様の 方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.01 - 1.21 (m， 1 H), 1.27 - 1.49 (m, 4 H); 1.59 - 1.89 (m， 7 H), 3.16一 3. 0 (m， 2 H)， 3.55 - 3.71 (m， 4 H), 3.85 (s, 3 H), 3.89 ― 4.04 (m， i H), 5.13 (s， 2 H), 5.38 (brs, 1 H), 5.54 (d, J = 10.7 Hz, 1 H), 6.87 (s， 1 H). 実施例 336 A 1-シク口へキシル- 3- (2, 6 -ジク口ロ- 3 -ヒドロキシニ 4-メトキシ ベンジル）ピロリジン- 2-オン
Figure imgf000473_0001
実施例 335 Aで得られた卜シク口へキシル- 3-{[2， 6-ジク口口- 4 -メトキシ - 3- (メ トキシメトキシ）フエニル] (ヒドロキシ）メチル }ピロリジン -2-オンから、 実施例 329Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H腿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.98 - 1.18 (m, 1 H), 1.23 - 1.50 (m, 4 H) 1.62一 1.99 (m, 7 H), 2.79 - 3.02 (m, 2 H)， 3.10 - 3.24 (m， 1 H), 3.27 - 3.47 (m, 2 H)， 3.84 - 4.03 (m, 4 H)， 5.84 (s, 1 H)， 6.84 (s， 1 H).
実施例 337A 2 - {3 -ク口ロ- 4- [ひ-シク口へキシル -2-ォキソピロリジン- 3-ィ ル）メチル]フエノキシ } - N, N -ジェチルァセトアミド
Figure imgf000473_0002
実施例 183Aで得られた 3 - (2-ク口口- 4-ヒドロキシベンジル シク口へキ シノレピロリジン— 2 -オンと 2 -ク口ロー N， N-ジェチルァセトアミドから、 実施例 3 18Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H MR (300 fflz， CDC13) 8 ppm 0.98 - 1.48 (m, 11 H)， 1.58 - 1.85 (m， 6 H), 1.92 - 2.06 (m, 1 H)， 2.66 - 2.84 (m, 2 H)， 3.11 - 3.47 (m, 7 H)， 3.8 6— 4.02 (m, 1 H)， 4.63 (s， 2 H)， 6.80 (dd, J = 8.5， 2.6 Hz, 1 H)， 6.94 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1 H).
実施例 338 A 3- [2-ク口口- 4-(2 -メトキシェトキシ)ベンジノレ] - 1 -シク口へキ シルピロリジン- 2-オン
Figure imgf000474_0001
実施例 1 83 Aで得られた 3-(2 -ク口ロ- 4 -ヒドロキシベンジル) - 1 -シク口へキ シルピロリジン- 2-オン （308 mg) 、 2-メトキシエタノール （118 μΐ) 、 η -トリ プチノレホスフィン （500 μΐ) のテトラヒドロフラン （5 mL) 激夜に 1， 1， -ァゾ ジカルボ二ルジピペリジン （505 mg) を 50°Cで加え、 1.5時間かき混ぜた。 減圧 下溶媒を留去し、 残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄してろ過した後、 ろ液を 濃縮した。 残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル 95： 5〜75： 25) に付し、 表題化合物 (261 mg, 71%) を無色油状物として得た。 1H腿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.98 - 1.17 (m， 1 H), 1.22 - 1.49 (m, 4 H), 1.54一 1.86 (m， 6 H), 1.90 - 2.07 (m, 1 H)， 2.66 - 2.84 (m, 2 H), 3.12一 3.36 (m, 3 H)， 3.45 (s, 3 H)， 3.69一 3.77 (m， 2 H)， 3.87 - 4.01 (m， 1 H)， 4.03 - 4.13 (m, 2 H)， 6.77 (dd, J = 8.5， 2.6 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.17 (d， J = 8.5 Hz, 1 H).
実施例 339A 3- {4-[2 - (ベンジルォキシ)エトキシ] -2-ク口口べンジル }- 1-シ クロへキシルピロリジン- 2-オン
Figure imgf000474_0002
実施例 1 83 Aで得られた 3-(2-ク口ロ- 4-ヒドロキシべンジノレ) - 1-シク口へキ シルピロリジン- 2 -オンと 2-ベンジルォキシエタノールから、 実施例 338Aと 同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 fflz, CDC13) δ ppm 0.96 - 1.18 (m， 1 H), 1.22 — 1.49 (m, 4 H) 1.49 ― 1.86 (m， 6 H)， 1.89 - 2.05 (m, 1 H), 2.66 - 2.84 (m， 2 H), 3.10 - 3.38 (m， 3 H), 3.75― 3.85 (m， 2 H)， 3.87 - 4.01 (m， 1 H)， 4.06 - 4.16 (m, 2 H)， 4.63 (s, 2 H)， 6.77 (dd， J = 8.5, 2.6 Hz, 1 H)， 6.93 (d, J = 2. 6 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 1 H)， 7.24 - 7.39 (m， 5 H).
実施例 34 OA 4 -（ {3 -ク口ロ- 4- [ (1-シク口へキシル -2-ォキソピロリジン- 3-ィ ル)メチル]フエノキシ }メチル)安息香酸メチル
Figure imgf000475_0001
実施例 1 83 Aで得られた 3 - (2-ク口ロ- 4 -ヒドロキシベンジル) - 1 -シク口へキ シルピロリジン- 2-オンと 4- (プロモメチル〉安息香酸メチルから、 実施例 3 1 8 Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.96 ― 1.16 (m, 1 H)， 1.22 - 1.49 (m, 4 H), 1.56 - 1.85 (m, 6 H), 1.92 - 2.07 (m, 1 H)， 2.67 - 2.83 (m， 2 H), 3.31 - 3.36 (m, 3 H)， 3.87 - 4.03 (m, 4 H), 5.09 (s, 2 H), 6.80 (dd, J = 8.5， 2. 6 Hz, 1 H)， 6.98 (d， J = 2.6 Hz, 1 H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 1 H)， 7.48 (d， J = 8.2 Hz, 2 H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 2 H).
実施例 34 1 A {3-クロ口- 4 - [ (トシク口へキシル- 2-ォキソピロリジン- 3-ィル） メチノレ]フエノキシ }酢酸メチノレ
Figure imgf000475_0002
実施例 183 Aで得られた 3- (2-ク口ロ- 4-ヒドロキシベンジル) 4" "シク口へキ シルピロリジン- 2-オンとプロモ酢酸メチルから、 実施例 318Aと同様の方法 で、 表題化合物を得た。 1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.99 - 1.19 (m， 1 H), 1.21 - 1.49 (m, 4 H) 1.56一 1.87 (m， 6 H), 1.92 ― 2.08 (m, 1 H), 2.67 - 2.83 (m, 2 H)， 3.11 - 3.36 (m， 3 H), 3.81 (s， 3 H)， 3.87一 4.03 (m， 1 H), 4.60 (s， 2 H), 6.75
(dd， J = 8.5， 2.7 Hz, 1 H), 6.92 (d， J = 2.7 Hz, 1 H), 7.20 (d， J = 8.5 H z, 1 H).
実施例 342 A 4- ({3-ク口ロ- 4 -[(卜シク口へキシ/ 2 -ォキソピロリジン- 3 -ィ ル)メチル]フエノキシ }メチル)安息香酸
Figure imgf000476_0001
実施例 340 Aで得られた 4- ( {3-クロ口 -4- [ (卜シク口へキシル -2-ォキソピロ リジン -3 -ィル）メチル]フエノキシ }メチル)安息香酸メチルから、 実施例 1 29 A と同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H腿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.96― 1.96 (m, 12 H)， 2.54 - 2.70 (m, 1 H), 3.03 ― 3.80 (m， 5 H), 5.20 (s， 2 H), 6.94 (dd， J = 8.5, 2.5 Hz, 1 H)， 7.11 (d, J = 2.5 Hz, 1 H)， 7.27 (d， J = 8.5 Hz, 1 H), 7.54 (d， J = 8.3 H z， 2 H)， 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 2 H).
実施例 343 A {3-ク口ロ- 4- [ (1-シク口へキシル -2 -ォキソピロリジン- 3-ィル） メチノレ]フエノキシ }酢酸
Figure imgf000476_0002
実施例 341 Aで得られた {3-ク口口- 4-[ (1-シク口へキシル- 2-ォキソピロリ ジン- 3 -ィル）メチル]フエノキシ }酢酸メチルから、 実施例 1 29 Aと同様の方法 で、 表題化合物を得た。 1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.99 - 1.17 (m， 1 H)， 1.18 - 1.66 (m， 8 H), 1.67 - 1.80 (m, 2 H), 1.81 - 1.97 (¾ 1 H)， 2.53 - 2.71 (m， 1 H)， 3.04 - 3.27 (m， 3 H), 3.54 - 3.82 (m， 2 H)， 4.69 (s， 2 H)， 6.85 (dd， J = 8.5， 2. 7 Hz, 1 H), 6.99 (d， J = 2.7 Hz, 1 H)， 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 1 H)， 13.07 (brs, 1 H).
実施例 344A 3 - [2-クロロー 4- (2-ヒドロキシェトキシ)ベンジル] -1 -シクロへ キシノレピロリジン- 2-才ン
Figure imgf000477_0001
実施例 339Aで得られた 3- {4-[2 - (ベンジルォキシ)エトキシ] - 2-クロ口ベン ジル }-1-シク口へキシルピロリジン - 2 -オンから、 実施例 14 OAと同様の方法 で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 fflz, CDC13) δ ppm 0.96 - 1.19 (m, 1 H), 1.22— 1.49 (m, 4 H) 1.55 - 1.87 (m， 5 H)， 1.89 - 2.13 (m， 2 H)， 2.67 - 2.83 (m， 2 H)， 3.11 - 3.36 (m， 3 H), 3.86一 4.10 (m， 5 H)， 6.76 (dd， J = 8.5， 2.5 Hz, 1 H), 6. 93 (d, J = 2.5 Hz, 1 H)， 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1 H).
実施例 345 A 3- (2 -クロロー 4- { [3 -クロロ- 5- (トリフルォロメチル）ピリジン - 2 -ィル]ォキシ }ベンジル) -1-シク口へキシルピロリジン- 2-オン
Figure imgf000477_0002
実施例 1 83Aで得られた 3- (2 -ク口口- 4-ヒドロキシベンジル) - 1-シク口へキ シルピロリジン - 2-オンと 2, 3 -ジク口口- 5-(トリフルォロメチル）ピリジンから 実施例 142Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H腿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.96 - 1.18 (m， 1 H)， 1.23 - 1.50 (m， 4 H); 1.57 - 1.88 (m， 6 H), 1.98 - 2.14 (m， 1 H), 2.74一 2.90 (m, 2 H)， 3.13 一 3.29 (m， 2 H), 3.32 - 3.46 (m， 1 H), 3.88 - 4.04 (m， 1 H), 7.03 (dd， J = 8.5, 2.5 Hz, 1 H)， 7.22 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.36 (d， J = 8.5 Hz, 1 H)， 7.95 ― 8.01 (m, 1 H)， 8.25 - 8.31 (m, 1 H).
実施例 346A 3— ({3 -ク口ロ- 4- [(1-シク口へキシル -2-ォキソピロリジン - 3-ィ ル)メチル]フエノキシ }メチル)安息香酸メチル
Figure imgf000478_0001
実施例 1 83 Aで得られた 3- (2-ク口ロ- 4—ヒドロキシベンジル) -1 -シク口へキ シルピロリジン -2 -オンと 3 - (プロモメチル)安息香酸メチルから、 実施例 3 1 8 Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H腿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.98 - 1.17 (m， 1 H)， 1.22 - 1.48 (m, 4 H)， 1.57 - 1.85 (m, 6 H), 1,91一 2.07 (m, 1 H), 2.67 ― 2.84 (m， 2 H), 3.12 一 3.37 (m， 3 H)， 3.86 - 4.03 (m, 4 H)， 5.06 (s， 2 H)， 6.81 (dd, J = 8.5， 2. 6 Hz, 1 H), 7.00 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.42 - 7.53 (m， 1 H)， 7.57 - 7.67 (m, 1H)， 7.97― 8.14 (m, 2 H).
実施例 347A 3 - (2 -ク口口- 5-メトキシベンジル) - 1 -シク口へキシノレピロリジ ン— 2—オン
Figure imgf000478_0002
卜シク口へキシノレピロリジン - 2-オンと 2 -ク口口- 5 -メ トキシべンジノレプロミ ドカ ら、 実施例 1 Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.00一 1.17 (m, 1 H)， 1.24 - 1.49 (m, 4 H)， 1.57 ― 1.85 (m, 6 H), 1.93 - 2.07 (m, 1 H), 2.68 - 2.86 (m， 2 H)， 3.12 - 3.39 (m, 3 H)， 3.77 (s, 3 H)， 3.88 - 4.02 (m, 1 H)， 6.70 (dd, J = 8.8, 3. 1 Hz, 1 H)， 6.83 (d， J = 3.1 Hz, 1 H)， 7.24 (d， J = 8.8 Hz， 1 H).
実施例 348 A 3 -（{3 -ク口口- 4- [(1-シク口へキシル -2-ォキソピロリジン— 3 -ィ ル)メチル]フエノキシ }メチル)安息香酸
Figure imgf000479_0001
実施例 346 Aで得られた 3 -（{3-ク口口- 4 - [(1 -シク口へキシル -2-ォキソピロ リジン- 3-ィル)メチル]フエノキシ }メチル)安息香酸メチルから、 実施例 129 A と同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.97 - 1.18 (m, 1 H), 1.22 - 1.50 (m, 4 H)， 1.57 ― 1.86 (m， 6 H)， 1.91 - 2.09 (m, 1 H)， 2.67 ― 2.88 (¾ 2 H)， 3.11 - 3.37 (m, 3 H), 3.88一 4.04 (m， 1 H)， 5.08 (s， 2 H), 6.82 (dd, J = 8.5， 2. 6 Hz, 1 H), 7.00 (d, J = 2.6 Hz， 1 H), 7.20 (d， J = 8.5 Hz, 1 H), 7.44 - 7.56 (m， 1 H)， 7.61 - 7.70 (m， 1H), 8.02 - 8.20 (m， 2 H).
実施例 349 A 3 - (2—ク口口- 5—ヒドロキシべンジノレ)—1-シク口へキシルピロリ ジン- 2-才ン
Figure imgf000479_0002
実施例 347Aで得られた 3 - (2-ク口ロ- 5 -メ トキシベンジル) -1-シク口へキシ ルピロリジン - 2-オンから、 実施例 14 OA と同様の方法で、 表題化合物を得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.96 - 1.17 (m, 1 H), 1.20 - 1.44 (m, 4 H)， 1.58 - 1.90 (m， 6 H), 1.97 - 2.14 (m, 1 H), 2.79 - 2.95 (m, 2 H)， 3.06一 3.28 (m, 3 H), 3.87 ― 4.02 (m, 1 H), 6.69 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1 H)， 6. 96 (d， J = 3.0 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 1 H).
実施例 35 OA 3 - [2-ク口口- 5 - (2-メトキシェトキシ)ベンジル] -1 -シク口へキ シルピロリジン- 2-オン
Figure imgf000480_0001
実施例 349 Aで得られた 3-(2 -ク口口- 5-ヒドロキシベンジル) - 1-シク口へキ シルピロリジン- 2 -オンと 2-メトキシエタノールから、 実施例 338Aと同様の 方法で、 表題化合物を得た。
1H腿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.97 - 1.18 (m, 1 H), 1.22 - 1.50 (m, 4 H) 1.52 - 1.86 (m， 6 H)， 1.91 - 2.07 (m, 1 H)， 2.65一 2.86 (m, 2 H), 3.10― 3.27 (m， 2 H), 3.28 ― 3.39 (m, 1 H)， 3.45 (s， 3 H), 3.68 - 3.77 (m, 2 H): 3.88 - 4.01 (m, 1 H), 4.02 - 4.10 (m, 2 H), 6.73 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1 H)， 6.86 (d， J = 3.0 Hz， 1 H)， 7.23 (d， J = 8.9 Hz, 1 H).
実施例 35 1 A {4-ク口ロ- 3 - [ (1-シク口へキシル -2 -ォキソピロリジン -3-ィル） メチノレ]フエノキシ }酢酸メチル
Figure imgf000480_0002
実施例 349 Aで得られた 3- (2-ク口口- 5 -ヒドロキシベンジル) -1 -シク口へキ シルピロリジン - 2-オンと 2 -プロモ酢酸メチルから、 実施例 318Aと同様の方 法で、 表題化合物を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.97 - 1.19 (m, 1 H)， 1.22 - 1.50 (m, 4 H) 1.55一 1.87 (m, 6 H)， 1.92一 2.08 (m, 1 H), 2.65 - 2.86 (m, 2 H)， 3.11 - 3.41 (m， 3 H), 3.81 (s， 3 H), 3.88― 4.02 (m, 1 H), 4.60 (s, 2 H)， 6.71
(dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 1 H), 6.85 (d， J = 3.0 Hz, 1 H), 7.20一 7.29 (m， 1
H).
実施例 352 A {4 -ク口口- 3 - [ (1 -シク口へキシル -2-ォキソピロリジン - 3 -ィノレ） メチル]フエノキシ }酢酸
Figure imgf000481_0001
実施例 351 Aで得られた {4 -ク口ロ- 3 - [(1-シク口へキシル- 2 -ォキソピロリ ジン - 3 -ィル)メチル]フエノキシ }酢酸メチルから、 実施例 129Aと同様の方法 で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.96 - 1.19 (m, 1 H)， 1.20 - 1.50 (m， 4 H)， 1.54 - 1.93 (m， 6 H)， 1.95 - 2.14 (m, 1 H), 2.77 - 2.96 (m, 2 H), 3.11 - 3.33 (m, 3 H)， 3.85 - 4.03 (m, 1 H)， 4.62 (s， 2 H)， 6.77 (dd, J = 8.7, 3. 1 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 7.23 (d， J = 8.7 Hz, 1 H).
実施例 353 A 3- {4- [3 - (ベンジルォキシ）プロポキシ ]-2-ク口口べンジル }-1- シク口へキシルピロリジン - 2 -オン
Figure imgf000481_0002
実施例 183 Aで得られた 3- (2-ク口口- 4-ヒドロキシべンジル) -：!-シク口へキ シルピロリジン - 2 -オンと 3 - （ペンジノレオキシ） プロパノールから、 実施例 33 8Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.95 - 1.20 (m， 1 H)， 1.22 - 1.50 (m, 4 H); 1.53― 1.87 (m, 6 H)， 1.91 ― 2.15 (m, 3 H), 2.66 - 2.84 (m, 2 H)， 3.10一 3.36 (m， 3 H), 3.64 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 3.87 - 4.01 (m, 1 H)， 4.04 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 4.52 (s, 2 H)， 6.73 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1 H)， 6.90
(d， J = 2.6 Hz, 1 H)， 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 1 H)， 7.24― 7.37 (m, 5 H). 実施例 354A 3 - (2-ク口口- 4-{[4 -（ヒドロキシメチル)ベンジル]ォキシ }ベン ジル) - 1-シク口へキシルピロリジン- 2-オン
Figure imgf000482_0001
実施例 34 OAで得られた 4- ({3 -ク口ロ- 4 - [(1 -シク口へキシル- 2-ォキソピロ リジン - 3-ィル)メチル]フエノキシ }メチル)安息香酸メチルから、 参考例 19A と同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.97一 1.17 (m， 1 H)， 1.22 - 1.51 (m, 4 H) 1.54 - 1.87 (m， 7 H), 1.91 ― 2.06 (m, 1 H)， 2.65 ― 2.83 (m, 2 H), 3.09.一 3.36 (m, 3 H), 3.86― 4.01 (m, 1 H)， 4.72 (d, J = 5.3 Hz, 2 H), 5.02 (s， 2 H)， 6.80 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1 H)， 6.98 (d， J = 2.6 Hz, 1 H)， 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1 H)， 7.36 - 7.45 (m， 4 H).
実施例 355 A 3-[2 -ク口口- 5- (2 -ヒドロキシェトキシ)べンジル]- 1 -シク口へ キシノレピロリジン- 2-才ン
Figure imgf000482_0002
実施例 35 1 Aで得られた {4 -ク口口- 3- [(1-シク口へキシル -2-ォキソピロリ ジン -3-ィル)メチル]フエノキシ }酢酸メチルから、 実施例 354 Aと同様の方法 で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.98 ― 1.19 (m, 1 H), 1.21 — 1.52 (m， 4 H); 1.54 - 1.86 (m, 6 H)， 1.94 - 2.18 (m， 2 H), 2.68 - 2.87 (m, 2 H), 3.10 - 3.41 (m, 3 H)， 3.84 - 4.10 (m， 5 H), 6.72 (dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 1 H), 6. 87 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.24 (d, J = 8.7 Hz, 1 H).
実施例 356 A 3-[2-ク口ロ- 4-(2-ィソプロポキシェトキシ)ベンジル] -1-シク 口へキシルピロリジン- 2-ォン
Figure imgf000483_0001
実施例 1 83 Aで得られた 3 - (2-ク口口- 4 -ヒドロキシベンジル) -1-シク口へキ シルピロリジン- 2 -オンと 2 -ィソプロポキシエタノールから、 実施例 338Aと 同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.94― 1.18 (m, 1 H)， 1.20 (d， J = 6.2 Hz, 6 H), 1.24 - 1.49 (m, 4 H)， 1.58一 1.86 (m, 6 H), 1.90 - 2.05 (m, 1 H)， 2.66一 2.83 (m, 2 H), 3.12 - 3.35 (m, 3 H), 3.60― 3.79 (m, 3 H), 3.87一 4.01 (m， 1 H), 4.02 - 4.11 (m， 2 H)， 6.76 (dd, J = 8.5， 2.6 Hz, 1 H)， 6.9 3 (d, J = 2.6 Hz, 1 H)， 7.16 (d， J = 8.5 Hz, 1 H).
実施例 35 7A 3-[2 -ク口ロ- 4-(3-ヒドロキシプロポキシ)ベンジノレ] - 1 -シク口 へキシルピロリジン- 2-ォン
Figure imgf000483_0002
実施例 353 Aで得られた 3- {4 - [3 - (ベンジルォキシ）プロポキシ ]-2-クロロべ ンジル } - 1-シク口へキシノレピロリジン - 2-オンから、 実施例 14 OAと同様の方 法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.98 - 1.18 (m， 1 H)， 1.22 - 1.49 (m, 4 H): 1.54― 1.88 (m， 6 H)， 1.91 ― 2.13 (m, 3 H), 2.66 - 2.84 (m， 2 H), 3.11 - 3.36 (m， 3 H)， 3.80 一 4.03 (m, 3 H)， 4.09 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 6.75 (dd J = 8.5， 2.6 Hz, 1 H)， 6.92 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1 H).
実施例 358A 3— {2—クロロー 4— [2- (ピロリジン一 1—ィル） エトキシ]ベンジル }― 1-シク口へキシノレピ口リジン - 2 -オン
Figure imgf000484_0001
実施例 183 Aで得られた 3 - (2 -クロロ- 4-ヒドロキシベンジル) - 1 -シク口へキ シルピロリジン - 2 -オンと 2- (ピロリジン - 1 -ィル） エタノールから、 実施例 3 38Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H證 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.02一 1.17 (m， 1 H)， 1.22 - 1.89 (m, 14 H), 1.90 - 2.05 (m, 1 H), 2.55 ― 2.82 (m, 6 H), 2.88 (t， J = 5.9 Hz, 2 H)， 3.12 ― 3.35 (m, 3 H), 3.86 - 4.01 (m， 1 H), 4.06 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 6. 76 (dd, J = 8.5， 2.6 Hz, 1 H), 6.92 (d， J = 2.6 Hz, 1 H)， 7.16 (d， J = 8. 5 Hz, 1 H).
実施例 359 A 3-[2-ク口ロ- 4- (メトキシメトキシ)ベンジル] - 1- (1， 4-ジォキサ スピロ [4.5]デカ- 8-ィノレ）ピロリジン- 2-オン
Figure imgf000485_0001
1-(1, 4-ジォキサスピロ [4.5]デカ- 8 -ィル）ピロリジン - 2 -オンと参考例 24 A で得られた 2 -クロロ- 4- (メトキシメトキシ)ベンジルブロミドカ ら、 実施例 1A と同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.57 - 1.88 (m， 9 H), 1.93 - 2.09 (m, 1 H) 2.66一 2.84 (m， 2 H), 3.12 - 3.36 (m, 3 H)， 3.47 (s， 3 H), 3.94 (s, 4 H) 3.99 - 4.12 (m， 1 H), 5.13 (s， 2 H)， 6.87 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1 H), 7.
07 (d, J = 2.5 Hz, 1 H)， 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1 H).
実施例 36 OA 3- (2 -ク口ロ- 4-ヒドロキシベンジル) -1 - (4-ォキソシク口へキシ ノレ）ピロリジン- 2-オン
Figure imgf000485_0002
実施例 359Aで得られた 3- [2-クロ口- 4- (メトキシメ トキシ)ベンジル] -;!- (1: 4 -ジォキサスピロ [4.5]デ力- 8 -ィル）ピロリジン- 2 -オンから、 実施例 28Aと同 様の方法で、 表題化合物を得た。
1H N R (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.72—2.15 (m, 6 H), 2.36 - 2.60 (m, 4 H), 2.68 - 2.90 (m, 2 H), 3.14 - 3.31 (m， 3 H), 4.47 (tt, J = 12.0, 3.8 Hz, 1 H)， 6.68 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1 H), 6.81 (brs, 1 H)， 6.89 (d, J = 2.5 Hz, 1 H)， 7.09 (d， J = 8.3 Hz, 1 H).
実施例 36 1 A 1-(1-ァダマンチル) - 4 - (2， 6-ジク口口べンジル) - 5-ォキソプロ リンェチノレエステノレ
Figure imgf000486_0001
参考例 1 5Aで得られた 1-(1-ァダマンチル )-5-ォキソプロリンェチルエステ ル （291 mg) のテトラヒドロフラン （10 mL) 激夜に、 リチウムビス （トリメチ ルシリル） アミド （1.1Mテトラヒドロフラン激夜、 2.0 mL) を、 アルゴン気流 下、 一 78°Cで加え 20分間かき混ぜた。 反応液に 2, 6-ジク口口ベンジルクロリド (215 mg) のテトラヒドロフラン （5 mL) 溶液を加え、 さらに 1時間かき混ぜた。 反応液に飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液をカロえ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル 95： 5〜7 5 : 25) に付し、 油状物を得た。 へキサン一酢酸ェチルから再結晶して表題化合 物 （124 mg， 28%) を無色プリズム晶として得た。
1H腿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.26 (t， J = 7.2 Hz, 3 H), 1.60 -1.76 (m， 6 H)， 1.84― 1.95 (m， 1 H), 2.03 - 2.28 (m， 10 H), 2.90一 3.10 (m, 2 H), 3.49 - 3.60 (m， 1 H), 4.10 - 4.24 (m, 2 H)， 4.30 (d， J = 9.2 Hz, 1 H)， 7. 03 - 7.14 (m, 1 H)， 7.23― 7.32 (m, 2 H).
実施例 362A 1-(1-ァダマンチル)-4-(2-ク口ロ- 4-フルォロベンジル) - 5-ォキ ソプロリンェチルエステル
Figure imgf000486_0002
参考例 1 5Aで得られた卜 (1-ァダマンチル) - 5-ォキソプロリンェチルエステ ルと 2 -クロロ- 4 -フルォロべンジルプロミドカ ら、 実施例 36 1 Aと同様の方法 で、 表題化合物を得た。 1H匿 (300 MHz, CDCI3) δ ppm 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.59 -1.75 (m， 6 H), 1.80 - 2.25 (m, 11 H), 2.68 - 2.81 (m， 1 H)， 2.83― 2.99 (m， 1 H)， 3.30 (dd, J = 13.9， 4.5 Hz, 1 H)， 4.12 - 4.29 (m, 3 H), 6.91 (td, J = 8.3; 2.6 Hz, 1 H)， 7.09 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1 H), 7.20 - 7.31 (m, 1 H).
実施例 363 A 1— (1-ァダマンチル) -4一 (2—ク口口 -6-メトキシベンジル)一 5-ォキ ソプロリンェチノレエステ/レ
Figure imgf000487_0001
参考例 1 5 Aで得られた卜 (1-ァダマンチル) -5-ォキソプロリンェチルエステ ルと 2 -クロロー 6 -メ トキシベンジルプロミドカ ら、 実施例 36 1 Aと同様の方法 で、 表題化合物を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) 6 ppm 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), .1.59 -1.89 (m， 7 H), 2.01一 2.29 (m, 10 H), 2.72 - 2.85 (m, 1 H)， 2.87一 3.02 (m， 1 H)， 3.39 (dd, J = 13.0, 3.6 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 4.08 - 4.22 (m， 2 H), 4. 28 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.70一 6.77 (m, 1 H), 6.91 - 7.00 (m, 1 H)， 7.05 - 7.14 (m， 1 H).
実施例 364 A tert-プチル （3-クロロ- 4- { [1- (2， 3-ジヒドロ - 1H -ィンデン - 1 - ィル) - 2 -ォキソピロリジン - 3 -ィル]メチル }フェニル）（メチル)力ーパメ一ト
Figure imgf000487_0002
参考例 5 Aで得られた 1- (2, 3-ジヒドロ- 1H-ィンデン - 1 -ィル）ピロリジン- 2 -ォ ンと参考例 29 Aで得られた tert-プチル [3-ク口ロ- 4- (ク口ロメチル）フエ二 ル] (メチル)カーバメートから、 実施例 1A と同様の方法で、 表題化合物を得た。 1H NMR (300 Mz， CDC13) δ ppm 1.46 (s， 9 H)， 1.59 - 2.03 (m, 3 H)， 2.30 - 2.52 (m， 1 H)， 2.72一 3.17 (m, 6 H), 3.20 ― 3.29 (m, 3 H), 3.33一 3.53 (m， 1 H), 5.73― 5.90 (m， 1 H), 7.01 ― 7.15 (m, 2 H)， 7.14 - 7.33 (m， 5 H).
実施例 365A 3 - [2 -ク口ロー 4— (メチルァミノ）ベンジル]—1一 (2， 3 -ジヒドロー 1H— ィンデン -1-ィル）ピロリジン- 2-オン
Figure imgf000488_0001
実施例 364 Aで得られた tert-ブチル （3-ク口ロー 4- (2, 3 -ジヒドロ- 1H - ィンデン - 1-ィル) -2-ォキソピロリジン- 3-ィル]メチル }フェニル）（メチル）力一 パメートから、 実施例 2 OAと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.60 (dd, J = 12.7, 8.5 Hz, 1 H), 1.82 — 2. 05 (m， 2 H), 2.25 (dd, J = 8.5, 4.3 Hz, 1 H), 2.47 - 2.64 (overlapping, 3 H)， 2.63 - 3.02 (m， 6 H)， 3.02一 3.24 (m, 2 H), 5.60 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.68 (d， J = 7.7 Hz, 1 H), 6.79 (s， 1 H), 7.08 (d, J = 7.0 Hz, 1 H)， 7.12 - 7.33 (m， 4 H).
実施例 366 A 1-(1 -ァダマンチル) - 3- (4-フルォロ- 2-メトキシベンジル）ピロ リジン- 2-オン
Figure imgf000488_0002
1 -（1 -ァダマンチル）ピロリジン- 2 -オンと 4-フ /レオ口- 2-メトキシベンジノレク ロリ ドカ ら、 実施例 1 Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.46 - 1.77 (m, 6 H), 1.77 - 1.95 (m， 1 H), 2.02 - 2.21 (m, 10 H)， 2.43 - 2.57 (m， 1 H), 2.56 - 2.74 (m， 1 H)， 3.14 - 3.41 (m, 3 H), 3.79 (s， 3 H), 6.52 - 6.61 (m， 2 H), 7.08 (dd, J = 8.9， 6.9 Hz, 1 H).
実施例 367 A tert-プチノレ （4- { [1- (1-ァダマンチル) -2-ォキソピロリジン- 3- ィル]メチル }一 3 -クロロフエ -ル）（メチル）力ーパメ一ト
Figure imgf000489_0001
1- (1-ァダマンチル）ピロリジン- 2-ォンと参考例 29Aで得られた tert -プチル [3 -クロロ- 4— (クロロメチル)フエニル] (メチル)カーパメ一トから、 実施例 1 A と同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.46 (s， 9 H), 1.58 - 1.76 (m, 8 H)， 1.83 - 2.00 (m, 1 H)， 2.04 - 2.23 (m, 8 H), 2.66 - 2.78 (m, 2 H)， 3.20 - 3.44 (m, 3 H), 3.23 (s, 3 H), 7.08 (dd, J = 8.3， 2.3 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 8. 3 Hz, 1 H)， 7.26 (m， 1 H).
実施例 368 A 1- (トァダマンチル)一 3— [2—ク口口一 4— (メチルァミノ）ベンジル] ピロリジン- 2-才ン
Figure imgf000489_0002
実施例 367 Aで得られた tert -プチル （4 - { [1- (1-ァダマンチル )- 2 -ォキソピ 口リジン- 3 -ィル]メチル } -3-クロロフエニル）（メチル)力ーパメートから、 実施 例 2 OAと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H腿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.39 - 1.71 (m, 8 H)， 1.72 - 1.89 (m, 1 H), 1.95— 2.19 (m， 8 H)， 2.39 - 2.63 (m, 2 H), 2.74 (s， 3 H)， 2.97一 3.15 (m, 1 H)， 3.15 - 3.47 (m， 2 H)， 6.82 (d like, 1 H)， 6.94 (s， 1 H), 7.21 (d like, 1 H).
実施例 369A 1一 (1-ァダマンチル )—3- [2 -ク口ロー 4- (ジメチルァミノ）ベンジ ル]ピロリジン- 2-オン
Figure imgf000490_0001
実施例 368 Aで得られたト (1-ァダマンチル) -3- [2 -クロ口 -4 -（メチルァミ ノ）ベンジル]ピロリジン -2 -オンとよう化メチルから、 参考例 1 Aと同様の方法 で、 表題化合物を得た。
1H腿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.51一 1.82 (m, 8 H), 1.82 - 1.99 (m, 1 H), 2.02 - 2.21 (m， 8 H), 2.54— 2.71 (m， 2 H)， 2.91 (s， 6 H), 3.17 - 3.44 (m, 3 H), 6.56 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1 H)， 6.69 (d， J = 2.6 Hz, 1 H)， 7.1 0 (d， J = 8.5 Hz, 1 H).
実施例 37 OA 3- (2, 6-ジク口口べンジノレ) -1一（トランス- 4-ヒ ドロキシシク口へ キシル）ピロリジン- 2-オン
Figure imgf000490_0002
参考例 3 OAで得られた 1- (トランス -4 -ヒドロキシシク口へキシル）ピロリジ ン- 2 -オンと α， 2， 6-トリクロ口トルエンから、 実施例 2 5 5 Αと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H腿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.3 一 1.63 (m, 5 H)， 1.67 - 2.18 (m, 6 H), 2.84 - 3.10 (m， 2 H)， 3.10 - 3.24 (m， 1 H), 3.25一 3.39 (m, 1 H), 3.48 (dd, J = 13.2, 4.3 Hz, 1 H)， 3.53 - 3.68 (m, 1 H)， 3.89 ― 4.06 (m， 1 H)， 7.01一 7.17 (m, 1 H)， 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 2 H).
実施例 3 7 1 A 3- (2, 6 -ジク口口ベンジル) -1 - [4 -（メチルァミノ）シク口へキシ ル]ピロリジン- 2-オン
Figure imgf000491_0001
実施例 28Aで得られた 3- (2， 6 -ジク口口ベンジル) -1- (4 -ォキソシク口へキシ ル）ピロリジン—2—オン、 メチルァミン （40%メタノール? 夜、 0.16 g) 、 トリア セトキシ水素化ほう素ナトリウム （0.75 g) 、 酢酸 （0.13 g) 、 およぴジクロ口 メタン （20 mL) の混合物を室温で 16時間かき混ぜた。 反応職を濃縮後、 残渣 を酢酸ェチルと 10%重曹水で分配し、 酢酸ェチル層を無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチルより再結晶化して表題化合物
(0.04 g、 6%) を得た。
LC-MS (ESI+) ； m/z 355 (M)+
実施例 3 7 2A 3- (2, 6-ジク口口ベンジル) -1- [4 -（メチルァミノ）シク口へキシ ル]ピロリジン- 2 -オン塩酸塩
Figure imgf000491_0002
実施例 3 71 Aで得られた 3 - (2, 6 -ジク口口ベンジル) -1- [4- (メチルァミノ）シ ク口へキシル]ピロリジン - 2-オンを、 4規定塩化水素一酢酸ェチルを用いて塩酸 塩に変換し、 表題化合物を得た。
LC-MS (ESI+) ； m/z 355 (M)+
実施例 3 73 A 3- (2-クロ口ベンジル) - 1- (1， 4-ジォキサスピロ [45]デカ- 8-ィ ル）ピロリジン- 2-オン
Figure imgf000492_0001
1-(1， 4-ジォキサスピロ [4· 5]デ力- 8-ィル）ピロリジン- 2 -オンと 2 -ク口口ベン ジルプロミドカ ら、 実施例 1Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.61一 1.87 (m, 9 H〉， 1.91 - 2.10 (m， 1 H), 2.75 - 2.89 (m, 2 H〉， 3.08 - 3.30 (m， 2 H), 3.39 (d like, 1 H)， 3.87 - 3, 98 (m， 4 H), 3.99 - 4.18 (m, 1 H)， 7.08 - 7.23 (m, 2 H), 7.23 - 7.31 (m, 1 H), 7.31 - 7.39 (m, 1 H).
実施例 374A 3-(2 -ク口口ベンジル) -1- (4 -ォキソシク口へキシル）ピロリジ ン- 2-才ン
Figure imgf000492_0002
実施例 3 73 Aで得られた 3 - (2-ク口口ベンジル) - 1- (1, 4-ジォキサスピロ [4. 5]デカ- 8 -ィル）ピロリジン - 2-オンから、 実施例 28 Aと同様の方法で、 表題化 合物を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.66 - 2.15 (m, 6 H)， 2.37 - 2.61 (m, 4 H〉， 2.73 - 2.96 (m， 2 H), 3.13― 3.27 (m, 2 H), 3.34 - 3.51 (m, 1 H)， 4.38 - 4.59 (m， 1 H), 7.10 - 7.24 (m， 2 H)， 7.26 - 7.31 (m， 1 H), 7： 33 - 7.41 (m, 1 H).
実施例 3 75 A 3- (2-ク口口ベンジル) -卜 (4-ヒドロキシ- 4 -メチルシク口へキシ ル）ピロリジン- 2-オン （低極' 14生成物） および
実施例 3 76A 3 - (2-ク口口べンジル) - 1- (4-ヒドロキシ -4 -メチノレシク口へキシ ル）ピロリジン- 2-オン （高極性生成物）
Figure imgf000493_0001
実施例 3 74Aで得られた 3- (2 -ク口口べンジル )-1 - (4-ォキソシク口へキシ ル）ピロリジン- 2 -オンから、 実施例 3 OAと同様の方法により得られる反応生成 物 （4種類の立体異性体混合物） を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へ キサン一酢酸ェチル 2： 3〜酢酸ェチル 100%) に付して、 最初に溶出される 2種 類の立体異生体の混合物である表題化合物 （実施例 3 75A :低極性生成物） を 得、 次に溶出される 2種類の立体異性体の混合物である表題化合物 （実施例 3 7 6A :高極性生成物） を得た。
実施例 375A 議性生成物）
1H NMR (300 MHz, CDC13) 6 ppm 1.03 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 1.25 (s, 3 H)， 1 41一 1.91 (m， 9 H), 1.91 — 2.10 (m, 1 H), 2.69 ― 2.92 (m， 2 H), 3.11 - 3. 31 (m, 2 H)， 3.32一 3.50 (m, 1 H), 3.87 ― 4.05 (m, 1 H), 7.09一 7.23 (m,
2 H), 7.22 ― 7.31 (m， 1 H), 7.31 - 7.41 (m, 1 H).
実施例 3 76A (高極性生成物）
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.27 (s, 3 H)， 1.40 (s, 1 H)， 1.42 - 1.86 (m， 9 H), 1.90 - 2.12 (m, 1 H), 2.70 - 2.93 (m, 2 H), 3.10 - 3.29 (m, 2 H), 3.28一 3.51 (m， 1 H), 3.83一 4.13 (m, 1 H), 7.08 - 7.23 (m, 2 H)， 7.2
3 - 7.31 (m, 1 H), 7.31 - 7.42 (m， 1 H). 実施例 3 77A 3 - (2-ク口口- 4-メトキシベンジル) - 1 -（1， 4-ジォキサスピロ [4. 5]デカ- 8-ィル）ピロリジン- 2-オン
Figure imgf000494_0001
1-(1， 4 -ジォキサスピロ [4.5]デカ- 8 -ィル）ピロリジン- 2 -オンと 2-ク口ロ- 4 - メトキシベンジルプロミドカ ら、 実施例 1A と同様の方法で、 表題化合物を得た, 1H MR (300 fflz, CDC13) δ ppm 1.59 - 1.87 (m, 9 H), 1.92 - 2.09 (m， 1 H)， 2.63 - 2.88 (m， 2 H), 3.13 - 3.39 (m, 3 H), 3.78 (s， 3 H), 3.94 (s， 4 H): 4.05 (s， 1 H)， 6.74 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1 H)， 6.90 (d, J = 2.5 Hz, 1 H)， 7.17 (d， J = 8.6 Hz, 1 H).
実施例 3 78A 3- (2 -ク口ロ- 4-メトキシべンジル) -1- (4-ォキソシク口へキシ ル）ピロリジン- 2-オン
Figure imgf000494_0002
実施例 3 77 Aで得られた 3- (2-クロロ- 4 -メ トキシベンジル) - 1 - (1, 4-ジォキ サスピロ [4.5]デカ- 8-ィル）ピロリジン- 2-オンから、 実施例 28 Aと同様の方法 で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 fflz, CDC13) δ ppm 1.65 - 2.15 (m, 6 H), 2.36 - 2.64 (m, 4 H), 2.67 ― 2.91 (m, 2 H)， 3.12 - 3.23 (m, 2 H)， 3.26 ― 3.38 (m， 1 H), 3.78 (s， 3 H), 438一 4.60 (m, 1 H)， 6.75 (dd, J = 8.7， 2.6 Hz, 1 H)， 6.91 (d， J = 2.6 Hz, 1 H)， 7.17 (d， J = 8.7 Hz, 1 H).
実施例 379A 3- (2-クロロ- 4-メトキシべンジル )-l-(4-ヒドロキシ -4 -メチル シク口へキシル）ピロリジン -2-オン
Figure imgf000495_0001
実施例 378 Aで得られた 3 - (2 -ク口口- 4 -メ トキシベンジル) - 1- (4 -ォキソシ クロへキシル）ピロリジン - 2-オンから、 実施例 3 OAと同様の方法で、 表題化合 物を得た。
LC-MS (ESI+) ； m/z 352 (M+H) +
実施例 38 OA 1 -べンジル -3 -（1-ヒドロキシシク口へキシル）ピロリジン - 2-ォ ン
Figure imgf000495_0002
1 -べンジルピロリジノンとシクロへキサノンから、 実施例 1 1 8Aと同様の方 法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.97 ― 1.22 (m, 1 H)， 1.21 - 1.45 (m, 2 H), 1.43 ― 1.93 (ra, 8 H), 1.96 - 2.23 (m, 1 H), 2.62 (m, 1 H)， 3.18 (m, 2 H) 4.26 - 4.66 (m， 3 H), 7.12 - 7.43 (m, 5 H).
実施例 38 1 A 1-ベンジル- 3 -（シク口へキサ -1 -ェン -1-ィル）ピロリジン - 2 -ォ ン
Figure imgf000495_0003
実施例 38 OAで得られた 1 -ベンジル- 3-(1 -ヒドロキシシクロへキシノレ）ピロ リジン -2-オン （5.0 g) 、 p-トルエンスルホン酸一水和物 （0.70 g) 、 およぴト ルェン （100 mL) の混合物を、 ディ一ンスターク装置により脱水しながら加熱還 流した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣を酢酸ェチル (50 mL) と 10%重曹水 (50 mL) で分酉己した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウム で乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン一酢酸ェチル 7： 3) に付し、 表題化合物 （3.34 g、 71%) を得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.42一 1.79 (m, 4H), 1.80 - 2.30 (m， 6 H)， 3.09 (t， J = 8.6 Hz, 1 H), 3.14 - 3.31 (m, 2 H), 4.36 - 4.45 (m, 1 H)， 4. 50 - 4.60 (m， 1 H)， 5.61 (s, 1 H), 7.15 - 7.43 (m， 5 H).
実施例 382 A 1 -べンジノ 3 -シク口へキシルピロリジン - 2-オン
Figure imgf000496_0001
実施例 381 Aで得られた 1-ベンジル- 3- (シク口へキサ- 1 -ェン -1-ィル）ピロ リジン - 2 -オン (0.5 g) 、 10%パラジウム-炭素 (0.1 g) 、 メタノール (15 m L) の混合物を、 水素雰囲気下、 室温で 16時間かき混ぜた。 反応溶液をセライト でろ過し、 ろ液を減圧下濃縮した。 残澄をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (へキサン一酢酸ェチル 1： 1) に付し、 表題化合物 (0.44 g、 87%) を得た。 1H NMR (300 fflz， CDC13) δ ppm 0.96― 1.43 (m， 5 H), 1.56 (s， 1 H)， 1.62 - 2.19 (m， 7 H)， 2.34― 2.53 (m， 1 H), 3.14 (dd, J = 7.8, 6.3 Hz, 2 H)， 4. 32 - 4.43 (m, 1 H), 4.47 - 4.56 (m, 1 H)， 7.14一 7.39 (m, 5 H).
実施例 383 A 3 -（1 -ヒドロキシシク口へキシル) - 1-(4 -メトキシべンジル）ピロ リジン- 2-オン
Figure imgf000497_0001
卜(4 -メトキシベンジノレ）ピロリジン - 2-オンとシク口へキサノンから、 実施例 1 1 8 Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.02 - 1.19 (m, 1 H)， 1.26— 1.43 (m, 2 H), 1.51 (m， 3 H)， 1.59 一 1.87 (m, 5 H)， 1.97 - 2.13 (m， 1 H)， 2.60 (m, 1 H) 3.16 (m， 2 H)， 3.80 (s， 3 H)， 4.26 ― 4.36 (m, 1 H), 4.40 - 4.50 (m， 1 H) 4.52 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 6.81 - 6.91 (m, 2 H)， 7.10 - 7.19 (m, 2 H). 実施例 384A 3- (シクロへキサ- 1 -ェン- 1-ィル) -1 - (4-メトキシペンジノレ）ピロ リジン— 2—オン
Figure imgf000497_0002
実施例 383 Aで得られた 3 - (1-ヒドロキシシクロへキシル (4-メ トキシべ ンジル）ピロリジン- 2 -オンから、 実施例 38 1Aと同様の方法で、 表題化合物を 得た。
1H腿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.48 - 1.75 (m, 4 H)， 1.79 - 2.25 (m, 6 H)， 3.00一 3.11 (m, 1 H), 3.10 - 3.28 (m, 2 H), 3.80 (s， 3 H), 4.29 - 4.37
(m， 1 H)， 4.41 ― 4.52 (m, 1 H), 5.60 (s， 1 H), 6.80― 6.90 (m, 2 H)， 7.12 - 7.21 (m, 2 H).
実施例 385A 3-シク口へキシノ l- (4-メトキシベンジル）ピロリジン- 2 -オン
Figure imgf000498_0001
実施例 384Aで得られた 3- (シク口へキサ- 1—ェン- 1-ィル) -1- (4-メトキシべ ンジル）ピロリジン - 2 -オンから、 実施例 382Aと同様の方法で、 表題化合物を 得た。
1H賺 (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.97一 1.41 (m， 5 H), 1.46 - 1.59 (m， 1 H)， 1.62一 2.05 (m， 7 H)， 2.34 - 2.49 (m， 1 H), 3.12 (m, 2 H)， 3.79 (s， 3 H) 4.25 - 4.36 (m， 1 H), 4.39 - 4.53 (m, 1 H)， 6.80 - 6.89 (m， 2 H), 7.08 - 7.20 (m, 2 H).
実施例 386 A 3- (2, 6-ジク口口ベンジル) -1- (4-メトキシベンジル）ピロリジ ン- 2-オン
Figure imgf000498_0002
卜 (4 -メトキシベンジル）ピロリジン- 2-オンと α, 2， 6-トリクロ口トルエンから 実施例 1Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H MR (300 fflz, CDC13) δ ppm 1.80 - 1.99 (m, 2 H〉， 2.86 - 3.33 (m， 4 H)， 3.53 (dd， J = 13.1， .2 Hz, 1 H)， 3.80 (s, 3 H), 4.31 - 4.54 (m， 2 H)， 6. 79 - 6.94 (m, 2 H), 7.04 - 7.16 (m， 1 H), 7.15 - 7.23 (m, 2 H), 7.26― 7. 33 (m， 2 H).
実施例 387A 3 -シク口へキシノレ - 1 - (2, 6 -ジク口口べンジノレ）ピロリジン - 2-ォ ン
Figure imgf000499_0001
実施例 385 Aで得られた 3 -シク口へキシル -1 - (4-メ トキシベンジル）ピロリ ジン- 2-オン （3.80 g) 、 硝酸二アンモニゥムセリウム （IV) (21.7 g) 、 ァセ トニトリノレ (80 mL) 、 および水 (20 mL) の混合物を、 氷冷下 2時間かき混ぜた c 反応液に酢酸ェチノレ (300 mL) と飽和食塩水 (80 mL) を加えて分配し、 酢酸ェ チル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して、 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン一酢酸ェチル 9 : 1—3: 2) に付し、 3-シクロへキシルピロリジン -2-オンとして無色固体 （1.28 g、 58%) を得た。 このものと α，2，6 -トリクロ口トルエンから、 実施例 56Αと同様の方法で、 表 題化合物を得た。
1H纖 (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.95一 1.20 (m， 3 H), 1.19 - 1.42 (m, 2 H), 1.47 - 1.82 (m, 6 H)， 1.81 - 2.00 (m, 2 H), 2.31 - 2.47 (m, 1 H), 2.95一 3.13 (m, 2 H)， 4.68 (d， J = 13.9 Hz, 1 H)， 4.92 (d， J = 13.9 Hz, 1 H), 7.
13一 7.24 (m， 1 H), 7.29 - 7.38 (m， 2 H).
実施例 388 A 3- (2, 6 -ジク口口ベンジル) -1 - (4-メ トキシシク口へキシル）ピロ リジン - 2 -オン (低極性生成物) および
実施例 389 A 3- (2， 6-ジク口口ベンジル) - 1 - (4 -メ トキシシク口へキシル）ピロ リジン- 2-オン （高極性生成物）
Figure imgf000499_0002
参考例 31 Aで得られた 1-(4-メトキシシク口へキシル）ピロリジン- 2-オン (シス、 トランス混合物） と a, 2，6-トリクロ口トルエンから、 実施例 1Aと同 様の方法で得られる反応生成物 （4種類の立体異性体の混合物） を、 シリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル 4：；！〜 3： 7) に付して、 最 初に溶出される 2種類の立体異性体の混合物である表題化合物 （実施例 388 A：低極性生成物） を得、 次に溶出される 2種類の立体異性体の混合物である表 題化合物 （実施例 389A：高極性生成物） を得た。
実施例 388A (低極性生成物）
1H腿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.38一 1.61 (m， 4 H)， 1.63 - 2.12 (m， 6 H), 2.83 ― 3.10 (m， 2 H)， 3.14 - 3.26 (m, 1 H), 3.31 (s， 3 H)， 3.32 ― 3.41 (m, 1 H), 3.41 - 3.54 (m， 2 H)， 3.94 - 4.10 (m， 1 H), 7.03 - 7.14 (m, 1 H)， 7.23一 7.32 (m， 2 H).
実施例 389A (高極 [4生成物）
1H腿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.26 - 1.59 (m， 4 H), 1.71 - 2.03 (m， 4 H), 2.04一 2.21 (m， 2 H)， 2.82 - 3.24 (m, 4 H)， 3.30 (m, 1 H), 3.35 (s, 3 H)， 3.48 (m， 1 H), 3.90 - 4.05 (m, 1 H), 7.05 - 7.14 (m， 1 H)， 7.29 (m, 2 H). 実施例 39 OA ベンジル 3- [3- (2, 6 -ジク口口べンジル) - 2-才キソピロリジン- 1 -ィル]ピぺリジン- 1-カルポキシレート (低極性生成物) および
実施例 39 1A ベンジル 3- [3- (2， 6-ジク口口ベンジル) -2-ォキソピロリジン一 1 -ィル]ピぺリジン- 1-カルボキシレート (高極性生成物)
Figure imgf000500_0001
参考例 3 2 Aで得られたベンジル 3 - (2 -ォキソピロリジン -1-ィル）ピペリジ ン- 1 -カルボキシレートと ο!，2，6-トリクロ口トルエンから、 実施例 1Aと同様の 方法で得られる反応生成物 （4種類のジァステレオマー混合物） を、 シリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル 9： 1〜： 1： 1) に付して、 最 初に溶出される 2種類のジァステレオマー混合物である表題化合物 （実施例 3 9 O A :低極性生成物） を得、 次に溶出される 2種類のジァステレオマー混合物で ある表題化合物 （実施例 3 9 1 A :高極性生成物） を得た。
実施例 3 9 OA (低極性生成物）
LC-MS (ESI+) ； m/z 461 (M) +
実施例 3 9 1 A (高極性生成物）
LC-MS (ESI+) ； m/z 461 (M) +
実施例 3 9 2 A 3 - (2， 6-ジク口口ベンジル) -1- (ピぺリジン- 3-ィル） ピロリジ ン— 2-オン'
Figure imgf000501_0001
実施例 3 9 O Aおよび 3 9 1 Aで得られたベンジル 3 - [3 - (2， 6-ジクロロべンジ ル ) -2-ォキソピロリジン- 1-ィル]ピペリジン- 1 -カルボキシレート （4種類のジ ァステレオマー混合物、 2. 86 g) を、 酢酸 (5 mL) および臭化水素酸 （48%、 20 mL) に溶角早させ、 室温で 24時間かき混ぜた。 反応液を氷水 (50 mL) にあけ、 ジェチルエーテル (100 mL) で洗浄した。 水層を 8規定水酸化ナトリウムで pH 10に調節し、 酢酸ェチル (100 mL) で抽出した。 酢酸ェチル層を 10%重曹水と 飽和食 で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下灘を留去し、 得られた無色固体をへキサン一酢酸ェチルより再結晶して、 表題化合物 （1. 00 g、 49%) を得た。
LC-MS (ESI+) ； m/z 327 (M)+
実施例 3 9 3 A 3— (2， 6-ジク口口べンジル)—1- (1—メチルピぺリジン一 3 -ィル）ピ 口リジン- 2-オン 塩酸塩
Figure imgf000502_0001
実施例 3 9 2 Aで得られた 3 - (2, 6-ジク口口ベンジル) -1- (ピぺリジン- 3 -ィル） ピロリジン— 2 -オン （0. 15 g) 、 ホルムアルデヒド （36%、 57 mg) 、 酢酸 (55 m g) 、 およぴジクロロメタン （5 IDL) の混合物に、 トリァセトキシ水素化ほう素 ナトリウム （0. 19 g) を加え、 室温で 3時間かき混ぜた。 反応液を酢酸ェチノレと 10%重曹水で分配し、 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣を H-シリカゲルカラムクロマトダラ フィー （酢酸ェチル） で精製して、 無色アモルファスを得た。 これを 4規定塩化 水素一酢酸ェチルで処理し、 得られた無色固体をジェチルエーテルで破砕して、 無色粉末として表題化合物 （0. 13g、 75%) を得た。
LC-MS (ESI+) ； m/z 341 (M)+
実施例 3 9 4 A 1- (1-ベンジルピぺリジン- 3-ィル) -3- (2， 6-ジク口口ベンジル） ピロリジン- 2-オン 塩酸塩
Figure imgf000502_0002
実施例 3 9 2 Aで得られた 3- (2, 6 -ジク口口ベンジル) -1- (ピぺリジン - 3-ィル) ピロリジン- 2 -オンとベンジルプロミドから、 実施例 9 4Aと同様の方法で、 表 題化合物を得た。
LC-MS (ESI+) ； m/z 417 (M)+
実施例 3 9 5 A 1- (1-ァセチルビペリジン- 3 -ィノレ)- 3- (2, 6-ジクロロべンジノレ） ピロリジン- 2-オン
Figure imgf000503_0001
実施例 3 9 2 Aで得られた 3- (2, 6-ジク口口ベンジル) -1- (ピぺリジン- 3-ィル) ピロリジン一 2 -オンとァセチルク口リ ドカ、ら、 実施例 2 2 Aと同様の方法で、 表 題化合物を得た。
LC-MS (ESI+) ； m/z 369 (M)+
実施例 3 9 6 A 3- (2， 6-ジク口口べンジル )-1 - [1- (メチルスルホニル〉ピぺリジ ン- 3-ィル]ピロリジン- 2-オン
Figure imgf000503_0002
実施例 3 9 2 Aで得られた 3- (2, 6 -ジク口口べンジル )-1- (ピペリジン - 3-ィル) ピロリジン - 2-オンとメタンスルホユルク口リ ドカ、ら、 実施例 2 2 Aと同様の方 法で、 表題化合物を得た。
LC-MS (ESI+) ； m/z 405 (M)+
実施例 3 9 7A 3 - [2 -ク口口- 4- (トリフルォロメチル)ベンジル] -1 -（1， 4-ジォキ サスピロ [4. 5]デカ- 8-ィノレ）ピロリジン- 2-オン
Figure imgf000503_0003
1- (1， 4-ジォキサスピロ [4, 5]デカ- 8-ィル）ピロリジン - 2-オンと 2-ク口口- 4- (トリフルォロメチル） ベンジルクロリドカ 、 実施例 1 Aと同様の方法で、 表 題化合物を得た。 1H腿 (300 MHz, CDCI3) δ ppm 1.60 - 1.87 (m， 9 H), 1.94 - 2.19 (m， 1 H), 2.77 - 2.94 (m， 2 H)， 3.13 - 3.31 (m, 2 H)， 3.41 (d， J = 9.0 Hz, 1 H), 3. 92 - 3.98 (m， 4 H)， 4.05 (s， 1 H), 7.44 (d, J = 1.7 Hz, 2 H)， 7.62 (s， 1 H).
実施例 3 98 A 3- (2, 4-ジク口口ベンジル) -1- (1, 4-ジォキサスピ口 [4.5]デカ- 8 -ィル）ピロリジン- 2-オン
Figure imgf000504_0001
1 - (1， 4-ジォキサスピロ [4.5]デカ- 8-ィル）ピロリジン- 2-オンと 2， 4-ジク口口 ベンジルクロリドカら、 実施例 1Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.59 - 1.88 (m， 9 H)， 1.94 - 2.13 (m, 1 H),
2.66 - 2.91 (m, 2 H), 3.10 - 3.44 (m, 3 H)， 3.94 (s， 4 H), 4.04 (s， 1 H)
7.07 - 7.25 (m， 2 H)， 7.37 (d, J = 2.1 Hz, 1 H).
実施例 399 A 3-[2-ク口口- 4 -（トリフルォロメチル)ベンジル] - 1- (4-ォキソシ クロへキシル）ピロリジン- 2-才ン
Figure imgf000504_0002
実施例 39 7 Aで得られた 3— [2 -ク口口- 4一（トリフルォロメチル)ベンジル]—卜 (1， 4-ジォキサスピロ [4.5]デカ- 8-ィル）ピロリジン- 2-オンから、 実施例 28 A と同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.63 - 2.20 (m, 6 H)， 2.34 - 2.64 (m, 4 H), 2.77一 2.97 (m, 2 H), 3.15 - 3.33 (m, 2 H)， 3.35 - 3.53 (m， 1 H), 4.38 - 4.59 (m, 1 H)， 7.37 - 7.52 (m, 2 H)， 7.64 (s, 1 H). 実施例 4 0 0 A 3 - (2， 4 -ジク口口べンジル) - 1 - (4 -ォキソシク口へキシル）ピロリ ジン- 2-才ン
Figure imgf000505_0001
実施例 3 9 8 Aで得られた 3- (2, 4-ジク口口ベンジル) - 4 -ジォキサスピロ [4. 5]デカ- 8-ィル）ピロリジン- 2-オンから、 実施例 2 8 Aと同様の方法で、 表題 化合物を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1. 63 - 2. 18 (m, 6 H)， 2. 33 - 2. 64 (m， 4 H)， 2. 71― 2. 92 (m， 2 H)， 3. 12 - 3. 28 (m， 2 H)， 3. 27 - 3. 42 (m， 1 H) , 4. 37 - 4. 58- (m, 1 H) , 7. 12 - 7. 25 (m， 2 H)， 7. 38 (d， J = 2. 1 Hz, 1 H) .
実施例 4 0 1 A 3-[2 -ク口口- 4- (トリフルォロメチル)ベンジル] -1- (4 -ヒドロキ シ- 4-メチルシク口へキシル）ピロリジン- 2-ォン
Figure imgf000505_0002
実施例 3 9 9 Aで得られた 3- [2-ク口ロ- 4 -（トリフルォロメチル)ベンジル] -1— (4 -ォキソシク口へキシル）ピロリジン - 2-オンから、 実施例 3 OAと同様の方法 で、 表題化合物を得た。
LC-MS (ESI+) ； m/z 390 (M)+
実施例 4 0 2 A 3- (2, 4 -ジク口口ベンジル) "1 - (4-ヒドロキシ- 4 -メチルシク口へ キシル）ピロリジン- 2-オン
Figure imgf000506_0001
実施例 400 Aで得られた 3- (2, 4 -ジク口口ベンジル) -1- (4-ォキソシク口へキ シル）ピロリジン - 2-オンから、 実施例 263Aと同様の方法で、 表題化合物を得 た。
LC-MS (ESI+) ； m/z 356 (M)+
実施例 403 A tert-ブチル （3-クロロ - 4 - { [1- (1, 4-ジォキサスピ口 [4.5]デカ- 8 -ィル) - 2-ォキソピロリジン - 3 -ィル]メチル }フエ二ル）（メチル）力一パメート
Figure imgf000506_0002
1-(1, 4-ジォキサスピロ [4.5]デカ- 8 -ィル）ピロリジン - 2 -オンと参考例 29 A で得られた tert-プチル [3 -クロロ- 4 -（クロロメチル)フェ二ノレ] (メチノレ)力ーパ メートから、 実施例 1Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.46 (s， 9 H), 1.61 — 1.87 (m， 9 H)， 1.93 - 2.10 (m， 1 H), 2.68 ― 2.86 (m, 2 H), 3.10一 3.30 (m， 2 H), 3.23 (s, 3H), 3.34 (d， J = 9.6 Hz, 1 H), 3.94 (s， 4 H)， 4.06 (s, 1 H)， 7.02一 7.12 (m, 1 H)， 7.22 (d， J = 8.3 Hz, 1 H), 7.24 - 7.30 (m， 1 H).
実施例 404A メチル N- (3-クロロ- 4-{[2-ォキソ - 1 - (4 -ォキソシクロへキシ ル）ピロリジン - 3-ィル]メチル }フエニル) - N -メチルダリシナート
Figure imgf000506_0003
実施例 403 Aで得られた tert-ブチル （3-クロ口 -4- { [1- (1， 4 -ジォキサスピ 口 [4.5]デカ- 8-ィル) - 2-ォキソピロリジン -3-ィル]メチル }フェニル）（メチル)力 ーパメート （1.29 g) 力ら、 実施例 28Aと同様の方法で、 無色アモルファスを 得た。 これを実施例 2 OAと同様の方法で得られた無色固体をジェチルエーテル 中で破碎して、 無色粉末 （0.90 g) を得た。 得られた生成物とプロモ酢酸メチル から、 実施例 94Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H腿 (300 fflz, CDC13) δ ppm 1.59 - 2.14 (m， 6 H)， 2.33 - 2.61 (m， 4 H)， 2.62一 2.88 (m, 2 H)， 3.03 (s, 3 H), 3.10 - 3.39 (m， 3 H), 3.73 (s， 3 H): 4.04 (s, 2 H)， 4.36 - 4.60 (m， 1 H), 6.50 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1 H), 6.
67 (d， J = 2.6 Hz, 1 H), 7.09 (d, J = 8.7 Hz, 1 H).
実施例 405A 3- {2—ク口ロー 4— [(2—ヒドロキシー 2-メチルプロピル）（メチル)ァ ミノ]ベンジル }-1-(4 -ヒドロキシ -4-メチルシク口へキシル）ピロリジン- 2 -オン
Figure imgf000507_0001
実施例 404 Aで得られたメチル N- (3-クロロ- 4 - {[2-ォキソ - 1- (4-ォキソシ ク口へキシル）ピロリジン- 3 -ィル]メチル }フエ二ル)- N-メチルダリシナ一トから 実施例 263 Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
LC-MS (ESI+) ； m/z 423 (M)+
実施例 406 A 3-シク口へキシノ 1- (2， 4-ジク口口ベンジル）ピロリジン- 2-ォ ン
Figure imgf000507_0002
実施例 385Aで得られた 3-シク口へキシル-卜 (4-メトキシベンジル）ピロリ ジン - 2 -オンと 2， 4 -ジク口口ベンジルク口リ ドカ ら、 実施例 387Aと同様の方 法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.95 - 1.22 (m， 3 H), 1.20 - 1. 3 (m, 2 H), 1.42 - 1.59 (m， 1 H), 1.60 - 2.13 (m， 6 H), 2.34― 2.53 (m， 1 H), 3.11一 3.26 (m， 2 H)， 4.41 一 4.54 (m, 1 H)， 4.55 - 4.69 (m, 2 H), 7.16 - 7.25 (m, 2 H)， 7.38 (s， 1 H).
実施例 407 A 3- (2, 6-ジク口口べンジル) - 1- [4- (ヒドロキシメチル）シク口へ キシル]ピロリジン一 2 -オン
Figure imgf000508_0001
参考例 34Aで得られた 1- [4 -（ヒドロキシメチル）シク口へキシル]ピロリジ ン- 2 -オンと ひ， 2, 6-トリクロ口トルエンから、 実施例 255 Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
LC-MS (ESI+) ； m/z 356 (M)+
実施例 408 A 1 -シク口へキシノ (2-メ トキシベンジノレ）ピロリジン- 2 -オン (光^ g性体、 保持時間 9分) および
実施例 409A 1-シク口へキシル- 3- (2-メトキシベンジル）ピロリジン- 2 -オン . (光 性体、 腊時間 12分）
Figure imgf000508_0002
実施例 1 1 1 Aで得られた卜シクロへキシル -3- (2-メトキシベンジル）ピロリ ジン- 2-オン （ラセミ体） を、 順相キラル高速液体クロマトグラフィー （ダイセ ル化学工業製キラルパック AD (商品名） 、 50腿 ID X 500 nimL, へキサン一エタ ノール 90 : 10) にて各光学活性体を光学分割し、 保持時間 9分の溶出部として 表題化合物 （実施例 408A) を、 保持時間 12分の溶出部として表題化合物 （実 施例 409A) をそれぞれ得た。
実施例 408 A (保持時間 9分）
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ pm 0.97 - 1.17 (m, 1 H), 1.27— 1.49 (m, 4 H), 1.58 - 1.84 (m, 6 H), 1.86一 2.00 (m， 1 H), 2.57 (dd, J = 13.6, 10.1 Hz, 1 H)， 2.70 - 2.86 (m, 1 H), 3.11 - 3.21 (m， 2 H)， 3.31 (dd, J = 13.6， 4.
1 Hz, 1 H), 3.81 (s， 3 H), 3.87 - 4.04 (m, ϊ H), 6.77一 6.93 (m, 2 H)， 7. 11 - 7.23 (m， 2 H).
実施例 409Λ (保持時間 12分）
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.97 - 1.17 (m， 1 H), 1.27— 1.49 (m, 4 H)， 1.58 - 1.84 (m, 6 H), 1.86 - 2.00 (m， 1 H)， 2.57 (dd, J = 13.6， 10.1 Hz, 1 H)， 2.70 - 2.86 (m, 1 H), 3.11 - 3.21 (m， 2 H), 3.31 (dd, J = 13.6, 4. 1 Hz, 1 H), 3.81 (s， 3 H), 3.87一 404 (m, 1 H)， 6.77 - 6.93 (m, 2 H), 7.
11 - 7.23 (m, 2 H).
実施例 41 OA 3- (2-クロロ- 4-メトキシべンジル) - 1- (4-ヒドロキシ- 4-メチル シクロへキシル）ピロリジン- 2-オン （光学活性体、 保持時間 22分）
Figure imgf000509_0001
実施例 379 Aで得られた 3 - (2-ク口ロ- 4-メ トキシベンジル) -1 - (4 -ヒドロキ シ- 4 -メチルシク口へキシル）ピロリジン -2-オン （ 4種の立体異性体混合物） を 順相キラル高速液体クロマトグラフィー （ダイセル化学工業製キラルセル 0J (商品名） 、 50 mmID X 500 mmL、 へキサン一エタノール 85： 15) にて光学分割 (保持時間22分） し、 さらに （ダイセル化学： Cキラルパック AD (商品名） 50鹏 ID X 500 mmL、 へキサン一エタノール 85： 15) にて精製 （保持時間 150 分） し、 表題化合物を得た。
1H腿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.27 (s， 3 H)， 1.39 - 1.84 (m, 10 H), 1.90 ― 2.11 (m, 1 H), 2.64 - 2.85 (m, 2 H)， 3.13 - 3.24 (m， 2 H), 3.24― 3.35 (m, 1 H), 3.78 (s， 3 H), 3.89 - 4.06 (m， 1 H), 6.75 (dd， J = 8.5， 2.6 Hz: 1 H)， 6,91 (d， J = 2.6 Hz, 1 H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1 H).
実施例 41 1 A 3- (2 -ク口ロ- 4 -メトキシベンジル) -1- (4 -ヒドロキシ -4 -メチル シクロへキシル）ピロリジン- 2-オン （光学活性体、 保持時間 35分）
Figure imgf000510_0001
実施例 379 Aで得られた 3- (2-ク口口 - 4-メ トキシベンジル) -1- (4-ヒドロキ シ- 4-メチルシク口へキシル）ピロリジン - 2 -オン （ 4種の立体異性体混合物） を 順相キラル高速液体ク口マトグラフィー （ダイセル化学工讓キラルセル 0J (商品名） 、 50廳 ID X 500 mmL、 へキサン一エタノール 85： 15) にて光学分割 (保持時間 35分） し、 表題化合物を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.27 (s, 3 H), 1.39 - 1.86 (m， 10 H), 1.90 - 2.12 (m, 1 H)， 2.62― 2.86 (m, 2 H)， 3.13一 3.24 (m， 2 H)， 3.24 - 3.36 (m， 1 H), 3.78 (s， 3 H), 3.91 - 4.07 (m， 1 H)， 6.75 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz: 1 H), 6.91 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1 H).
実施例 412A 3 - (2， 4 -ジク口口べンジノレ)- 1 - (4 -ヒ ドロキシ- 4-メチルシク口へ キシル）ピロリジン- 2-オン （光学活'性体、 保持時間 18分、 主生成物）
Figure imgf000510_0002
実施例 402 Aで得られた 3 - (2， 4 -ジクロ口ベンジル) -1- (4-ヒドロキシ- 4-メ チルシクロへキシル）ピロリジン -2-オン （4種の立体異性体混合物） を、 順相キ ラル高速液体クロマトグラフィー （ダイセル化学工業製キラルセル 0J (商品 名） 、 50蘭 ID X 500 mmL、 へキサン一エタノール 85： 15) にて光学分割 （保持 時間 18分） し、 得られた化合物をさらに順相キラル高速液体クロマトグラフィ 一 （住化分析センター製スミキラル OA (商品名） 、 20 mmlD X 250 mmL、 へキ サン一エタノール 85： 15) にて精製 （保持時間 4.16分） し、 表題化合物を得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ pm 1.27 (s， 3 H), 1.38 - 1.86 (m, 10 H), 1.94 一 2.12 (m， 1 H)， 2.69 - 2.89 (m, 2 H), 3.11一 3.41 (m, 3 H)， 3.88 - 4.06 (m, 1 H)， 7.11 ― 7.25 (m， 2 H)， 7.37 (d， J = 2.1 Hz, 1 H).
実施例 41 3 A 3- (2, 4-ジク口口ベンジル) - 1 - (4 -ヒドロキシ- 4-メチルシク口へ キシル）ピロリジン- 2-オン （光学活'性体、 保持時間 27分、 主生成物）
Figure imgf000511_0001
実施例 402 Aで得られた 3- (2, 4 -ジク口口べンジル )-1 - (4 -ヒドロキシ -4-メ チルシクロへキシル）ピロリジン- 2-オン （4種の立体異性体混合物） を、 順相キ ラル高速液体クロマトグラフィー （ダイセル化学工 キラルセル 0J (商品 名） 、 50 mmlD X 500 mmL、 へキサン一エタノール 85： 15) にて光学分割 (保持 時間 27分） し、 表題化合物を得た。
1H腿 (300 MHz, CDC13) S ppm 1.27 (s, 3 H)， 1.41 - 1.85 (m, 10 H), 1.95 - 2.10 (m, 1 H)， 2.71 - 2.87 (m, 2 H)， 3.13 - 3.26 (m, 2 H), 3.26一 3.41 (m, 1 H), 3.87 - 4.06 (m， 1 H)， 7.12 - 7.25 (m， 2 H), 7.37 (d， J = 1.9 H z， 1 H).
実施例 414A 3 - (2， 4 -ジク口口べンジル )-1- (4-ヒドロキシ- 4-メチルシク口へ キシル）ピロリジン- 2-オン （光^ S性体、 保持時間 18分、 副生成物）
Figure imgf000512_0001
実施例 4 0 2 Aで得られた 3 - (2， 4 -ジク口口ベンジル) - 1 - (4 -ヒドロキシ -4-メ チルシクロへキシル）ピロリジン- 2 -オン （4種の立体異性体混合物） を、 順相キ ラル高速液体クロマトグラフィー （ダイセル化学ェ キラルセル 0J (商品 名） 、 50 聽 ID X 500 mmL、 へキサン一エタノール 85： 15) にて光学分割 （保持 時間 18分） し、 さらに順相キラル高速液体クロマトグラフィー （住化分析セン ター製スミキラル OA (商品名） 、 20 腿 ID X 250 mmL、 へキサン一エタノール 85： 15) にて精製 （保持時間 4. 09分） し、 表題化合物を得た。
1H證 (300 MHz, CDC13) S ppm 1. 01 (s, 1 H)， 1. 25 (s， 3 H) , 1. 41 - 1. 90 (m， 9 H)， 1. 92― 2. 10 (m, 1 H) , 2. 68 - 2. 86 (m， 2 H) , 3. 14 - 3. 40 (m， 3 H)， 3. 82一 4. 04 (m, 1 H)， 7. 12― 7. 25 (m， 2 H) , 7. 37 (d, J = 1. 9 Hz, 1 H) . 実施例 4 1 5A 3-(2，4 -ジク口口べンジル )-1- (4-ヒドロキシ -4 -メチルシク口へ キシル）ピロリジン- 2-オン （光 性体、 保持時間 23分、 副生成物）
Figure imgf000512_0002
実施例 4 0 2 Aで得られた 3- (2， 4-ジクロロべンジル )-1 - (4-ヒドロキシ- 4-メ チルシクロへキシル）ピロリジン- 2-オン （4種の立体異'性体混合物） を、 順相キ ラル高速液体クロマトグラフィー （ダイセル化学工業製キラルセル 0J (商品 名） 、 50 雇 ID X 500 mmL、 へキサン一エタノール 85： 15) にて光学分割 （保持 時間 23分） し、 表題化合物を得た。 . 1H脈 (300 MHz, CDCI3) δ ppm 1.01 (s， 1 H), 1.25 (s， 3 H), 1.37 - 1.92 (m, 9 H)， 1.93 - 2.15 (m， 1 H), 2.68 - 2.88 (m, 2 H), 3.14 - 3.41 (m, 3 H)， 3.83 - 4.07 (m， 1 H)， 7.12 - 7.25 (m， 2 H), 7.37 (d， J = 1.9 Hz, 1 H). 実施例 41 6A 3- (2-クロ口ベンジル) -1 - (4-ヒドロキシ- 4 -メチルシクロへキシ ル)ピロリジン- 2-オン （光学活性体、 保持時間 24分） および
実施例 4 1 7A 3 - (2 -ク口口べンジル )—1一 (4ーヒドロキシ- 4ーメチルシク口へキシ ル）ピロリジン- 2-オン （光学活性体、 保持時間 66分）
Figure imgf000513_0001
実施例 3 75 Aで得られた 3 - (2-クロ口ベンジル) -1- (4-ヒドロキシ- 4 -メチル シクロへキシル）ピロリジン - 2-オン （低極性生成物） を、 j噴相キラル高速液体ク 口マトグラフィー （ダイセル化学工業製キラルパック AD (商品名） 、 50 mmID X 500 mmL、 へキサン一エタノール 1： 1) にて各光^ ¾性体を分割し、 保持時間 2 4分の溶出部として表題化合物 （実施例 41 6 A) を、 保持時間 66分の溶出部と して表題化合物 （実施例 41 7A) をそれぞれ得た。
実施例 4 1 6A (保持時間 24分）
1H賺 (300 MHz, CDCI3) δ ppm 1.05 (s, 1 H), 1.25 (s， 3 H), 1.41 - 1.91 (m， 9 H), 1.92 一 2.13 (a, 1 H)， 2.68 - 2.96 (m, 2 H)， 3.12 - 3.32 (m, 2 H), 3.34 - 3.47 (m, 1 H), 3.86 - 4.07 (m， 1 H)， 7.06 - 7.23 (m, 2 H)， 7.2 3 - 7.30 (m, 1 H), 7.35 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1 H).
実施例 4 1 7A (保持時間 66分）
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.04 (s， 1 H), 1.25 (s, 3 H), 1.39 - 1.90 (m, 9 H), 1.91 - 2.10 (m, 1 H), 2.69 - 2.95 (m， 2 H)， 3.14 - 3.32 (m， 2 H)， 3.35 - 3.46 (m, 1 H), 3.82 - 4.09 (m, 1 H), 7.10 - 7.24 (m， 2 H), 7.2 3 - 7.31 (m， 1 H)， 7.35 (dd, J = 7.3, 2.0 Hz, 1 H). 実施例 41 8 A 3 - (2 -ク口口ベンジル) - 1-(4-ヒドロキシ- 4 -メチルシク口へキシ ル）ピロリジン- 2-オン （光学活' 14体、 保持時間 90分） および
実施例 41 9A 3 - (2-クロ口ベンジル) -卜 (4 -ヒドロキシ -4-メチルシクロへキシ ル）ピロリジン- 2-オン （光雜性体、 保持時間 114分）
Figure imgf000514_0001
実施例 3 76 Aで得られた 3 - (2 -ク口口ベンジル) -1- (4 -ヒドロキシ- 4-メチル シクロへキシル）ピロリジン- 2-オン （高極性生成物） を、 順相キラル高速液体ク 口マトグラフィー （ダイセル化学工業製キラルパック AD (商品名） 、 50靈 ID X 500 nraiL、 へキサン一イソプロパノール 9： 1) にて各光学活性体を分割し、 保 持時間 90分の溶出部として表題化合物 （実施例 4 18A) を、 保持時間 114分の 溶出部として表題化合物 （実施例 41 9 A) をそれぞれ得た。 ·
実施例 41 8 A (保持時間 90分）
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.26 - 1.30 (m， 3 H), 1.41 - 1.86 (m， 10 H): 1.92 ― 2.12 (m, 1 H), 2.70― 2.91 (m, 2 H), 3.09 - 3.27 (m， 2 H), 3.31 - 3.49 (m, 1 H), 3.90 - 4.09 (m， 1 H)， 7.08 一 7.23 (m, 2 H), 7.23 - 7.31 (m, 1 H)， 7.30 - 7.40 (m， 1 H).
実施例 41 9 A (保持時間 114分）
1H丽 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.27 (s， 3 H), 1.42 - 1.85 (m, 10 H), 1.91 一 2.10 (m, 1 H), 2.67 - 2.93 (m， 2 H)， 3.14 - 3.27 (m， 2 H)， 3.32 - 3.49 (m， 1 H)， 3.90 - 4.09 (m, 1 H)， 7.09 ― 7.23 (m, 2 H), 7.23 - 7.31 (m, 1 H), 7.35 (dd, J = 7.0, 2.1 Hz, 1 H).
実施例 42 OA 3 - (2 -ク口ロ- 4-フルォロベンジル) -1 - (4 -ヒドロキシ- 4 -メチル シクロへキシル）ピロリジン- 2 -オン （光学活性体、 保持時間 14分） および 実施例 421A 3-(2 -ク口口- 4-フルォロべンジル)- 1-(4-ヒドロキシ- 4-メチル シクロへキシル）ピロリジン- 2 -オン （光学活性体、 保持時間 24分）
Figure imgf000515_0001
実施例 86Aで得られた 3— (2-クロ口- 4—フルォ口べンジル )ー1— (4—ヒドロキシ― 4 -メチルシクロへキシル）ピロリジン- 2 -オン （低極性生成物） を、 順相キラル高 速液体クロマトグラフィー （ダイセル化学ェ纖キラルパック AD (商品名） 、 5 0逢 ID X 500 mmL、 へキサン一 2 -プロパノール 4： 1) にて各光学活性体を分割 し、 保持時間 14分の溶出部として表題化合物 （実施例 42 OA) を、 保持時間 2 4分の溶出部として表題化合物 （実施例 42 1 A) をそれぞれ得た。
実施例 42 OA (保持時間 14分）
1H腿 (300 MHz, CDC13) 6 ppm 1.25 (s, 3 H)， 1.40— 1.89 (m, 9 H)， 1.94 - 2.11 (m, 1 H)， 2.68 - 2.87 (m, 2 H), 3.13 ― 3.43 (m, 3 H), 3.86 - 4.03 (m, 1 H)， 6.83 - 6.99 (m, 1 H), 7.10 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1 H)， 7.18 - 7. 32 (m， 1 H).
実施例 42 1 A (保持時間 24分）
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.25 (s， 3 H), 1.40 - 1.91 (m， 9 H)， 1.93 - 2.17 (m, 1 H)， 2.67一 2.88 (m, 2 H)， 3.11 - 3.44 (m， 3 H), 3.83 - 4.03 (m， 1 H)， 6.83 - 6.98 (m, 1 H)， 7.10 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1 H)， 7.21一 7. 29 (m， 1 H).
実施例 422A 3 - (2-クロロ- 4 -フルォロベンジル) -卜 (4-ヒドロキシ -4-メチル シクロへキシル）ピロリジン - 2 -オン （光学活性体、 保持時間 18分）
実施例 423 A 3-(2-ク口口- 4-フルォロベンジル) -1- (4 -ヒドロキシ- 4 -メチル シクロへキシル）ピロリジン - 2-オン （光学活性体、 保持時間 26分）
Figure imgf000516_0001
実施例 8 7Aで得られた 3- (2 -クロ口- 4-フルォロベンジル) - 1 - (4-ヒドロキシ - 4 -メチルシクロへキシル）ピロリジン -2 -オン （高極性生成物） を、 順相キラル高 速液体クロマトグラフィー （ダイセル化学工^ ¾キラルパック AD (商品名） 、 5 0腿 ID X 500 raoL、 へキサン一 2 -プロパノール 4： 1) にて各光学活性体を分割 し、 保持時間 18分の溶出部として表題化合物 （実施例 422 A) を、 保持時間 2 6分の溶出部として表題化合物 （実施例 423A) をそれぞれ得た。
実施例 422A (保持時間 18分）
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.25 (s， 3 H), 1.36 - 1.91 (m, 9 H), 1.93 - 2.11 (m， 1 H)， 2.68 - 2.89 (m， 2 H)， 3.10一 3.42 (m， 3 H), 3.82一 4.08 (m, 1H)， 6.84 - 6.99 (m, 1 H), 7.10 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, .1 H), 7.19一 7. 35 (m, 1 H).
実施例 423A (保持時間 26分）
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.27 (s， 3 H), 1.41 - 1.87 (m, 9 H), 1.92一 2.16 (m， 1 H), 2.65 - 2.91 (m, 2 H)， 3.14一 3.25 (m， 2 H), 3.25 - 3.43 (m， 1 H), 3.82 - 4.08 (m, 1 H)， 6.81 一 7.01 (m, 1 H)， 7.11 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1 H), 7.17一 7.34 (m, 1 H).
実施例 424A 3— (2， 6—ジク口口ベンジル)一 l-(5 -メトキシ— 1, 2， 3， 4—テトラヒド 口ナフタレン- 1-ィル）ピロリジン- 2-ォン
Figure imgf000516_0002
参考例 37Aで得られた 1 - (5 -メトキシ- 1, 2, 3， 4 -テトラヒドロナフタレン- 1- ィル）ピロリジン— 2 -オンと α, 2， 6—トリクロ口 トノレェンから、 実施例 1 Αと同様 の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.66 · 2.09 (m, 6 H), 2.45 - 2.62 (m， 1 H)， 2.72 - 2.86 (m, 1 H), 2.88 · 3.14 (m, 3 H), 3.14 · 3.28 (m, 1 H), 3.46 · 3.69 (m, 1 H), 3.77 · 3.87 (s, 3 H)， 5.33 · 5.51 (m， 1 H), 6.57 · 6.77 (m, 2 H〉， 7.05 - 7.20 (m, 2 H)， 7.25 - 7.33 (m， 2 H).
実施例 425 A 3- (2， 6 -ジクロ口ベンジル) - 1 - (5-ヒドロキシ- 1， 2， 3, 4-テトラヒ ドロナフタレン-; I-ィル）ピロリジン- 2-オン
Figure imgf000517_0001
実施例 424 Aで得られた 3 - (2, 6-ジク口口べンジル) - 1- (5 -メトキシ- 1， 2， 3, 4-テトラヒドロナフタレン - 1-ィル）ピロリジン- 2-オンから、 実施例 14 OAと 同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 fflz, CDC13) δ ppm 1.67 · 2.12 (m, 6 H), 2.33 - 2.85 (m, 2 H), 2.86 · 3.41 (m， 4 H〉， 3.42 · 3.68 (m， 1 H)， 5.33 · 5.56 (m, 1 H), 5.92 - 5.56 (m, 1 H)， 5.92 · 6.23 (m, 1 H), 6.44 - 7.17 (m， 4 H), 7.21一 7.38
(m, 2 H).
実施例 426A 3- (2, 4-ジク口口べンジル (5 -メ トキシ- 1， 2, 3， 4-テトラヒド ロナフタレン-]"ィ/レ）ピロリジン- 2-オン
Figure imgf000518_0001
参考例 37Aで得られた 1-(5-メトキシ- 1， 2, 3, 4-テトラヒドロナフタレン - 1- ィル）ピロリジン- 2-オンと ， 2， 4—トリクロ口トルエンから、 実施例 1 Αと同様 の方法で、 表題化合物を得た。
1H腿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.67 · 1.82 (m， 2 H), 1.91 · 2.04 (m, 2 H)， 2.52 · 2.55 (m, 1 H), 2.75 · 2.98 (m, 4 H), 3.03 · 3.11 (m, 1 H), 3.35 · 3. 1 (dd， J = 12.9, 3.9 Hz, 1 H)， 3.81 (s， 3 H)， 5.39 · 5.44 (m， 1 H), 6. 58 · 6.60 (d, J = 7.5 Hz, 1 H)， 6.69 · 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.08― 7.13 (m, 1 H), 7.17 - 7.25 (m， 1 H), 7.26 - 7.31 (m, 1 H), 7.37 - 7.39 (m, 1 H).
実施例 427A 3 - (2, 4 -ジク口口べンジル) - 1 - (5-ヒドロキシ- 1， 2， 3, 4 -テトラヒ ドロナフタレン- 1-ィル）ピロリジン- 2-オン
Figure imgf000518_0002
実施例 426 Aで得られた 3-(2， 4-ジク口口ベンジル) -1- (5 -メトキシ- 1， 2, 3, 4 -テトラヒドロナフタレン- 1 -ィル）ピロリジン - 2 -オンから、 実施例 14 OAと 同様の方法で、 表題化合物を得た。
LC/MS (ESI+)； m/z 390 (M+H)+
実施例 428 A 3-(2， 6-ジク口口ベンジル) -1- (5-ヒドロキシ- 2 -ァダマンチル) ピロリジン- 2-オン （高極'性生成物）
Figure imgf000519_0001
参考例 38Aで得られた 1- (5-ヒドロキシ- 2-ァダマンチル）ピロリジン -2-オン と o;，2，6—トリクロ口トルエンから、 実施例 255 Aと同様の方法で、 表題化合 物を得た。
1H MR (300 MHz, CD30D) δ ppm 1.61 · 2.03 (m， 12 H), 2.11 (m, 1 H)， 2.45 • 2.52 (m, 2 H), 2.91 · 3.09 (m, 2 H), 3.37 · 3.43 (m, 1 H), 3.54 · 3.62 (m， 1 H)， 3.72 · 3.81 (m, 1 H), 4.87 (m， 1 H)， 7.17 - 7.23 (m, 1 H), 7.3
3 - 7.38 (m， 2 H).
実施例 429 A 3 - (2， 6-ジクロ口ベンジル) -1- (5-ヒドロキシ- 2-ァダマンチル） ピロリジン- 2-オン （低極性生成物）
Figure imgf000519_0002
参考例 38 Aで得られた 1 - (5 -ヒドロキシ- 2-ァダマンチル）ピロリジン - 2 -オン と ， 2, 6—トリクロ口トルエンから、 実施例 255 Aと同様の方法で、 表題化合 物を得た。
1H賺 (300 MHz, CDC13) 8 ppm 1.57 (m, 2H), 1.78 · 2.04 (m, 10 H), 2.19 - 2.30 (m， 2 H), 2.46 ■ 2.50 (m， 2 H), 2.89 · 2.95 (m, 1 H), 2.99 · 3.07 (t, J = 11.1 Hz, 1 H), 3.44 · 3.50 (m， 2 H), 3.62 . 3.69 (m， 1 H)， 3.95 (m， 1 H)， 7.07一 7.12 (m， 1 H), 7.23― 7.31 (m， 2 H). 実施例 43 OA 3- [2-クロ口- 4- (メトキシメトキシ)ベンジル] -1- (5-ヒドロキ シ- 2-ァダマンチノレ）ピロリジン- 2-オン
Figure imgf000520_0001
参考例 38 Aで得られた 1- (5-ヒドロキシ- 2 -ァダマンチル）ピロリジン - 2-オン と参考例 24Aで得られた 2-クロ口- 4- (メトキシメトキシ)ベンジルプロミドか ら、 実施例 255Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.50 · 1.54 (m， 2 H)， 1.70 - 1.79 (m, 9 H), 1.90 ■ 1.94 (m， 2 H)， 2.18 (m, 1H), 2.43 · 2.47 (m， 2 H)， 2.72 - 2.78 (m, 2 H)， 3.28 , 3.31 (m, 1 H), 3.42 · 3.53 (m, 2 H), 3. 7 (s, 3 H)， 3.92 (s, 1 H)， 5.14 (s， 2 H), 6.86 · 6.89 (dd， J = 8.4， 2.4 Hz, l.H)， 7.07一 7.08 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.16— 7.19 (d， J = 8.4 Hz, 1 H).
実施例 431 A 3- (2 -ク口ロー 4ーヒドロキシべンジル) -1-(5-ヒドロキシ- 2-ァダ マンチル）ピロリジン- 2-オン
Figure imgf000520_0002
実施例 43 OAで得られた 3-[2 -クロロ- 4 -（メトキシメトキシ)ベンジル] - (5 -ヒドロキシ- 2 -ァダマンチル）ピロリジン - 2 -オンから、 実施例 183Aと同様 の方法で、 表題化合物を得た。
1H腿 (300 MHz, DMS0-d6) 8 ppm 1.37 · 1.41 (m, 2 H)， 1.52 - 1.76 (m， 9 H)， 1.84 · 1.94 (m, 2 H)， 2.03 (br, 1H), 2.27 · 2.34 (m, 2 H), 2.43 · 2.6 4 (m， 2 H), 3.05 · 3.11 (dd, J = 13.2， 3.9 Hz, 1 H), 3.35 · 3.51 (m, 2 H), 3.69 (s， 1 H), 10 (br， 1 H)， 6.64 · 6.67 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1 H)， 6. 78 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 7.11 - 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 9.67 (br, 1 H). 実施例 432A 3-[2 -クロロー 4一（メトキシメトキシ)ベンジル]一 1一 (5 -メ トキシ -1, 2, 3， 4 -テトラヒドロナフタレン - 1-ィル）ピロリジン- 2 -オン
Figure imgf000521_0001
参考例 3 7Aで得られた 1 - (5 -メトキシ- 1， 2， 3, 4 -テトラヒドロナフタレン- 1- ィル)ピロリジン- 2 -ォンと参考例 24 Aで得られた 2 -クロ口- 4- (メ トキシメ トキ シ)ベンジルプロミドから、 実施例 1Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H腿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.65 . 1.81 (m， 3 H), 1.89 ,. 2.02 (m, 3 H), 2.48 · 2.54 (m， 1 H), 2.79 · 2.96 (m, 4 H)， 3.02 · 3.10 (m, 1 H)， 3.32 - 3.38 (dd, J = 13.5, 4.2 Hz, 1 H), 3.47 (d, J = 3.0 Hz, 3 H), 3.81 (s, 3 H)， 5.14 (d， J = 3.0 Hz, 2 H), 5.40 · 5.43 (m, 1 H), 6.54 · 6.61 (m, 1 H) 6.68 · 6.70 (d, J = 8.1 Hz, 1 H)， 6.86 · 6.92 (m， 1 H), 7.05 ― 7.12 (m， 2 H), 7.19 一 7.25 (m， 1 H).
実施例 433 A 3-(2-ク口口- 4-ヒドロキシベンジル) -1 - (5 -メトキシ- 1， 2, 3, 4- テトラヒドロナフタレン- 1-ィル）ピロリジン- 2 -オン
Figure imgf000521_0002
実施例 432 Aで得られた 3- [2-クロ口- 4- (メトキシメ トキシ)ベンジル] -1 - (5 -メ トキシ- 1, 2, 3, 4-テトラヒドロナフタレン - 1 -ィル）ピロリジン - 2 -オンから 実施例 1 83 Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.73 · 1.86 (m, 3 H), 1.92 - 1.95 (m, 3 H),
2.47 · 2.52 (m， 1 H)， 2.73 · 2.84 (m， 2 H), 2.90 2.97 (m, 2 H)， 3.03 -
3.11 (m， 1 H), 3.27 · 3.32 (dd， J = 13.8， 4.5 Hz, 1 H)， 3.79 (s, 3 H), 5. 39 (m, 1 H)， 6.50 . 6.59 (m, 1 H)， 6.65 · 6.77 (m, 2 H)， 6.92 (m， 1 H), 7. 04 · 7.12 (m， 2 H), 7.81 (m, 1 H).
実施例 434 A 3-[2 -ク口ロ- 4- (メトキシメトキシ)ベンジル] -1- (ピぺリジン- 1 -ィノレ）ピロリジン- 2-オン
Figure imgf000522_0001
参考例 22Aで得られた卜 (ピぺリジン - 1-ィル）ピロリジン- 2-オンと参考例 2 4Aで得られた 2 -クロ口- 4- (メトキシメトキシ)ベンジルブロミドから、 実施例 1 Aと同様の方法で、 表題ィ匕合物を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.36 · 1.44 (m, 2 H), 1.63 · 1.75 (m， 5 H), 1.93 · 2.04 (m， 1 H), 2.64 · 2.79 (m, 2 H), 2.86 - 2.98 (m, 4 H)， 3.22 - 3.33 (m, 3 H)， 3.46 (m， 3 H), 5.31 (m, 2 H)， 6.48 · 6.88 (dd, J = 8.7, 2. 4 Hz, 1 H), 7.05 · 7.06 (d， J = 2.4 Hz, 1 H), 7.17一 7.20 (d, J = 8.7 Hz, 1 H).
実施例 435 A 3 - [2-ク口口- 4- (メトキシメトキシ)ベンジル] - 1-(2， 3 -ジヒド 口- 1H-ィンドーノ 卜ィル）ピロリジン— 2-オン ぐ NTN
参考例 2 OAで得られた 1- (2， 3-ジヒドロ- 1H -ィンドール - 1-ィル）ピロリジン- 2-オンと参考例 24Aで得られた 2 -ク口ロ- 4 -（メトキシメトキシ)ベンジルプロ ミドカら、 実施例 1Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H證 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.81 · 1.88 (m， 1 H), 2.04 - 2.14 (m, 1 H), 2.82 ■ 2.91 (m, 2 H)， 3.03 ■ 3.08 (t, J = 7.8 Hz, 1 H)， 3.23 · 3. 2 (m，
4 H), 3.50 (s, 3 H)， 3.52 · 3.54 (m, 1 H)， 5.13 (d, J = 3.3 Hz, 2 H)， 6.4 0 - 6.43 (d， J = 7.5 Hz, 1 H)， 6.88 · 6.91 (dd， J = 8.4, 2.7 Hz, 1 H)， 7.
05一 7.09 (m， 3 H)， 7.21 - 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1 H).
実施例 436A 3 - (2 -ク口口- 4-ヒドロキシベンジル) -1 -(ピペリジン- 1-ィル）ピ 口リジン一 2 -オン
Figure imgf000523_0001
実施例 434Aで得られた 3-[2-クロ口 _4 -(メトキシメトキシ)ベンジル] - 1- (ピペリジン -卜ィル）ピロリジン- 2 -オンから、 実施例 183Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.36 (m， 2 H), 1.66 - 1.73 (m， 3 H)， 1.74 - 1.92 (m， 2 H), 1.96 · 2.05 (m, 1 H)， 2.68 . 2.77 (m, 1 H)， 2.82 (m, 2 H) 3.21 · 3.27 (q, J = 9.3 Hz, 1 H)， 3.30 ■ 3.35 (m, 1 H)， 3.54 · 3.59 (t，
J = 6.6 Hz, 2 H), 3.67 · 3.71 (t， J = 6.3 Hz, 2 H), 5.80 (br, 1 H), 6.69 • 6.73 (dd， J = 8.4， 2.7 Hz, 1 H)， 6.92 (d， J = 2.7 Hz, 1 H), 7.02— 7.0 5 (d, J = 8.4 Hz, 1 H).
実施例 437 A 3 - (2-クロロ—4—ヒドロキシベンジル)一 1一 (5—ヒドロキシ— 1, 2, 3， 4 -テトラヒドロナフタレン- 1 -ィノレ）ピロリジン - 2 -オン
Figure imgf000524_0001
実施例 433 Aで得られた 3- (2—クロロ- 4-ヒドロキシベンジル )—卜 (5 -メトキ シ -1， 2， 3, 4 -テトラヒドロナフタレン-卜ィル）ピロリジン- 2 -オンから、 実施例 1 40 A.と同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H腿 (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 1.49 · 1.78 (m， 4 H), 1.84 . 1.99 (m, 2 H)， 2.38 · 2.85 (m， 5 H)， 3.03 · 3.23 (m， 2 H), 5.12 · 5.14 (m, 1 H), 6.3 1 - 6.37 (m, 1 H)， 6.64 · 6.71 (m, 2 H), 6.81 · 6.82 (m, 1 H)， 6.89 . 6.9 6 (m, 1 H), 7.11 · 7.28 (m， 1 H), 9.31 (br, 1 H), 9.71 (br, 1 H).
実施例 438 A 3 - (2, 4 -ジク口口べンジル) - 1- (5 -ヒドロキシ- 2-ァダマンチル） ピロリジン- 2-オン
Figure imgf000524_0002
参考例 38 Aで得られた 1-(5 -ヒドロキシ- 2-ァダマンチル）ピロリジン- 2-オン と α， 2， 4—トリクロ口トルエンから、 実施例 255 Αと同様の方法で、 表題化合 物を得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.50 · 1.54 (m， 2 H)， 1.66 - 1.78 (m， 7 H), 1.91 .1.95 (m, 2 H), 2.00 · 2.10 (m， 1 H), 2.17 (m, 2 H), 2.42 · 2.44 (m， 2 H), 2.72 ■ 2.81 (m, 2 H)， 3.27 · 3.35 (m, 1 H), 3.41 · 3.58 (m， 2 H)，
3.92 (s, 1 H)， 7.14― 7.23 (m, 2 H)， 7.35 (d, J = 2.1 Hz, 1 H).
実施例 439 A 1- (5—ヒドロキシ— 2—ァダマンチル)—3— (1-フェ -ルェチノレ）ピ口 リジン- 2-才ン
Figure imgf000525_0001
参考例 38 Aで得られた 1-(5 -ヒドロキシ -2-ァダマンチル)ピロリジン - 2 -オン と（1 -プロモェチル)ベンゼンから、 実施例 255Aと同様の方法で、 表題化合物 を得た。
LC/MS (ESI+)； ffl/z 340 (M+H)+
実施例 440 A 3- (2-ク口口 -4-フルォロベンジル)— 1 - (5—ヒドロキシ- 2 -ァダマ ンチノレ）ピロリジン- 2-オン
Figure imgf000525_0002
参考例 38 Aで得られた 1-(5-ヒドロキシ -2 -ァダマンチル）ピロリジン - 2-オン と 1 - (プロモメチル) - 2-クロ口- 4 -フルォロベンゼンから、 実施例 255Aと同様 の方法で、 表題化合物を得た。
1H腿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.47 · 1.54 (m， 2 H), 1.60 - 1.76 (m， 7 H), 1.82 -1.99 (m， 3 H)， 2.04 · 2.10 (ra， 2 H)， 2.42 · 2.46 (m， 2 H)， 2.74 · 2.81 (m, 2 H)， 3.26 · 3.35 (q, J = 9.0 Hz, 1 H), 3.40 · 3.57 (m， 2 H)， 3. 91 (s， 1 H)， 6. 88 · 6. 94 (m, 1 H) , 7. 08 · 7. 12 (m, 1 H)， 7. 25 · 7. 27 (m， 1 H) .
実施例 4 4 1 A 3 - (4-プロモ- 2-クロ口ベンジル) -1- (5-ヒドロキシ- 2-ァダマン チル）ピロリジン- 2-オン
Figure imgf000526_0001
参考例 3 8 Aで得られた卜 (5-ヒドロキシ- 2 -ァダマンチル）ピロリジン - 2 -オン と 4 -プロモ- 1 -(プロモメチル ) -2-クロ口ベンゼンから、 実施例 2 5 5 Aと同様の 方法で、 表題化合物を得た。
LC/MS (ESI+)； m/z 438， 440 (M+H)+
実施例 4 4 2 A 3— (4 -ァミノ- 2—クロ口ベンジル) -1— (5-ヒドロキシ— 2-ァダマン チル）ピロリジン- 2-オン
Figure imgf000526_0002
実施例 4 4 1 Aで得られた 3 - (4-プロモ- 2—クロ口ベンジル)—1— (5 -ヒドロキシ - 2 -ァダマンチル）ピロリジン- 2 -オンから、 実施例 2 1 5 Aと同様の方法で、 表題 化合物を得た。
LC/MS (ESI+)； m/z 375, 377 (M+H)+
実施例 4 4 3 A N— (3—クロロ- 4 - {[卜 (5 -ヒドロキシ- 2-ァダマンチル) - 2—ォキソ ピロリジン - 3 -ィル]メチル }フエ二ノレ）メタンス/レホンァミド
Figure imgf000527_0001
実施例 442 Aで得られた 3— (4—ァミノ一 2—ク口口ベンジル)— 1一 (5 -ヒドロキシ— 2 -ァダマンチ/レ）ピロリジン - 2-オンとメタンスノレホニノレク口リドカ ら、 実施例 2 2Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H腿 (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 1.38 . 1.42 (m, 2 H), 1.61 · 1.72 (m, 9 H)， 1.90 (m, 1 H), 2.04 (m， 1 H)， 2.28 . 2.34 (m, 2 H)， 2.54 · 2.62 (m， 2 H), 3.01 (s, 3 H)， 3.12 · 3.15 (m, 1 H), 3.34 · 3.42 (m, 1 H)， 3.48 · 3. 51 (m, 1 H), 3.70 (s， 1 H), 4.45 (s, 1 H)， 7.08 . 7.11 (d， J = 7.5 Hz, 1 H), 7.23 (s， 1 H)， 7.31 · 7.33 (d， J = 8.1 Hz, 1 H), 9.89 (s， 1 H).
実施例 444A l-(3 -ク口口- 4-{[l— (5 -ヒドロキシ -2-ァダマンチル)一 2-ォキソ ピロリジン- 3 -ィル]メチル }フエニル)ィミダゾリジン- 2-オン
Figure imgf000527_0002
実施例 442 Aで得られた 3— (4 -ァミノ— 2—ク口口べンジル )-1一 (5—ヒドロキシ— 2ーァダマンチノレ）ピロリジン一 2一オン （0. 13 g) のテトラヒドロフラン （3m
L) 謹に、 イソシアン酸 2-クロ口ェチル （42. 2mg) を加え、 室温で 3時 間かき混ぜた。 反応終了後、 反応液に酢酸ェチル、 7 を加え、 酢酸ェチルで抽出 した。 酢酸ェチル層を飽和食 feKで洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減 圧下濃縮した。 得られた残留物を N，N -ジメチルホルムアミド（3mL)に溶かし. 反応液に 0°Cにて水素化ナトリウムを加え、 室温で 3時間かき混ぜた。 反応終了 後、 反応液に酢酸ェチル、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチノレ層を飽 和食； ¾で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られた 残留物を酢酸ェチルに溶かし、 再結晶後、 表題化合物 (0. 083 g、 54%) を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ ppm 1.38 · 1.42 (m, 2 H), 1.53 - 1.72 (m, 9 H), 1.85 · 1.92 (m， 1 H)， 2.04 (m, 1 H), 2.28 · 2.34 (m， 2 H)， 2.54 . 2.6 5 (m, 2 H), 3.11 · 3.16 (dd, J = 12.9， 3.6 Hz, 1 H), 3.37 . 3.44 (m, 3 H)， 3.46 ' 3.54 (m， 1 H), 3.70 (s， 1 H), 3.79 · 3.85 (m, 2 H), 4.45 (s， 1 H), 7.08 (s, 1 H)， 7.31 · 7.34 (m, 2 H), 7.75 (d, J = 2.4 Hz, 1 H).
実施例 445 A N— { [ (3 -クロ口— 4一 { [卜 (5 -ヒドロキシー 2 -ァダマンチル)一 2—ォキ ソピロリジン- 3-ィル]メチル }フエニル)ァミノ]カノレポ二ノレ }グリシン
Figure imgf000528_0001
実施例 442 Aで得られた 3 - (4 -ァミノ- 2-ク口口べンジル) - 1 -（5 -ヒドロキシ- 2 -ァダマンチル）ピロリジン- 2-オン (0. 1 3 g) のテトラヒドロフラン (3m L) 溶液に、 イソシアナート酢酸ェチル （5 1. 6mg) をカロえ、 室温で 3時間か き混ぜた。 反応終了後、 反応液に酢酸ェチル、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗净し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃 縮した。 得られた残留物をメタノール (3 mL) 、 テトラヒドロフラン （3 mL) 、 4規定水酸化ナトリウム水灘 (1 mL) の混合物を室温で 1時間かき混ぜた。 反 応混合物を濃縮し、 酢酸ェチルー水で分配した。 水層を酢酸ェチルで洗浄し、 6 規定塩酸 (1.5 mL) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水 で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して表題化合物
(92 mg, 55 %) を無色結晶として得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.38 · 1.41 (m, 2 H), 1.60 . 1.76 (m, 9 H)，
1.89 (m， 1 H), 2.04 (m， 1 H)， 2.28 · 2.34 (m, 2 H), 2.50 · 2.55 (m， 1 H) 2.60 - 2.61 (m， 1 H), 3.08 ■ 3.14 (dd, J = 13.5, 3.6 Hz, 1 H), 3.39 · 3. 54 (m， 2 H)， 3.70 (s, 1 H), 3.77 (s， 2 H), 6.42 (m, 2 H), 7.11 . 7.20 (m,
3 H), 7.64 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.92 (s， 1 H).
実施例 446A 3，-クロロ- 4，- {[1-(5-ヒドロキシ- 2 -ァダマンチル) -2-ォキソピ 口リジン- 3-ィル]メチル }ビフエュノレ - 4-力ノレボン酸
Figure imgf000529_0001
実施例 441 Aで得られた 3-(4-プロモ- 2-クロ口ベンジル) - 1- (5-ヒドロキシ- 2-ァダマンチル）ピロリジン - 2 -オンと 4 -力ルポキシフエ-ルポ口ン酸力 ら、 実 施例 218 Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 fflz， DMSO- d6) δ ppm 1.39 · 1.43. (m, 2 H), 1.61 · 1.76 (m, 9 H)， 1.94 .1.99 (m， 1 H)， 2.04 (m， 1 H), 2.30 · 2.35 (m, 2 H)， 2.62 ' 2.69 (m, 2 H)， 3.23 · 3.26 (m, 1 H), 3.38 · 3.44 (m， 1 H)， 3.46 · 3.57 (m, 1 H)， 3.72 (s, 1 H)， 4.45 (s, 1 H), 7.47 · 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.65 • 7.67 (d， J = 7.8 Hz, 1 H)， 7.81 · 7.84 (d， J = 9.0 Hz, 3 H), 7.99 · 8. 02 (d, J = 8. Hz, 3 H)， 13.03 (br, 1 H).
実施例 447A 3- {2-クロ口- 4- [5- (ヒドロキシメチル) - 2-フリル]ベンジル } - 1- (5-ヒドロキシ- 2 -ァダマンチノレ）ピロリジン - 2-オン
Figure imgf000530_0001
実施例 441 Aで得られた 3 - (4 -プロモ- 2-クロ口ベンジル) - 1 - (5-ヒドロキシ- 2-ァダマンチル）ピロリジン- 2-オン （ 0 · 38 g ) 、 （5-ホルミル -2-フリル）ボ ロン酸 （0, 1 75 g) 、 2M炭酸水素ナトリウム水溶液 (0. 8 lmL) 、 テ トラキス （トリフエ二ノレホスフィン） パラジウム （1 9mg) および 1,2-ジメ トキシェタン （5mL) の混合物を、 窒素雰囲気下、 90°Cで終夜かき混ぜた。 反応混合物に酢酸ェチル、 水を加え、 酢酸ェチルを用いて抽出した。 酢酸ェチノレ 層を飽和食；^ 7 で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残 留物を酢酸ェチルーへキサン （10 ： 90〜 100 ： 0) を用いてシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーに付し、 得られた固体を酢酸ェチルーへキサンより再結 晶して、 無色固体 （0. 18 g) を得た。 得られた無色固体 （0. 1 8 g) 、 7 素化ほう素ナトリウム （0.019 g) 、 テトラヒドロフラン （2 mL) 、 メタノール (2 mL) の混合物を室温で 1時間かき混ぜた。 反応溶液を減圧下濃縮し、 残渣を 水一酢酸ェチルで分配した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （酢酸ェチル） に付し、 表題化合物 (0.071 g, 37%) を無色粉末とし て得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1. 8 - 1.53 (m, 2 H), 1.69 - 1.76 (m， 8 H)， 1.90 -1.94 (m, 2 H), 1.98 · 2.02 (m， 1 H), 2.16 (m, 1 H)， 2.41 · 2.44 (m, 3 H)， 2.72 · 2.82 (m, 2 H), 3.31 · 3.34 (m， 1 H), 3.39 · 3.53 (m, 2 H), 3.92 (s， 1 H)， 4.66 (s， 2 H), 6.36 · 6.37 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 6.55 · 6. 58 (m, 1 H)， 7.22 ■ 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1 H)， 7.42 · 7.45 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1 H)， 7.64 (d, J = 1.8 Hz， 1 H). 実施例 448 A 5- (3 -クロ口- 4一 { [卜 (5 -ヒドロキシ— 2-ァダマンチル)一 2—ォキソ ピロリジン - 3-ィル]メチル }フェ -ル) - 2-フ口ィン酸
Figure imgf000531_0001
実施例 441 Aで得られた 3- (4-ブロモ- 2-クロロべンジル )-1 -（5 -ヒドロキシ - 2-ァダマンチル）ピロリジン- 2-オン （ 0. 38 g ) 、 （5-ホルミノ 2-フリル）ボ ロン酸 （0. 175 g) 、 2M炭酸水素ナトリゥム水溶液 (0. 8 lmL) 、 テ トラキス （トリフエ二ノレホスフィン) パラジウム (19mg) および 1,2-ジメ トキシェタン （5mL) の混合物を、 窒素雰囲気下、 90°Cで終夜かき混ぜた。 反応混合物に酢酸ェチル、 水を加え、 酢酸ェチルを用いて抽出した。 酢酸ェチノレ 層を飽和食;^ で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残 留物を酢酸ェチルーへキサン （10 ： 90〜： L 00 ： 0) を用いてシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーに付し、 得られた固体を酢酸エチ^^—へキサンより再結 晶して、 無色固体 （0. 18 g) を得た。 得られた無色固体 （0. 18 g) 、 N- ョードこはく酸イミド （0. 304 g) 、 炭酸カリウム （0. 187 g) 、 メタ ノール （10 mL) を加え、 遮光下室温で 16時間かき混ぜた。 反応、激夜に水をカロえ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥し、 減圧下灘を留去した。 残留物を酢酸ェチルーへキサン （10 : 90〜100 ： 0) を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 無色 固体 （0. 13 g) を得た。 得られた無色固体 （0. 13 g) をメタノール (3 mL) 、 テトラヒドロフラン （3 mL) 、 8規定水酸化ナトリウム水激夜 (1 mL) の 混合物を室温で 1時間かき混ぜた。 反応混合物を濃縮し、 酢酸ェチル一水で分配 した。 水層を酢酸ェチルで洗浄し、 6規定塩酸 （2 mL) を力 Πえ、 酢酸ェチルで抽 出した。 酢酸ェチル層を飽和食;^ で洗浄後、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して表題化合物 (109 mg, 44 %) を無色結晶として得た。
1H腿 (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 1.39 · 1.43 (m， 2 H), 1.62 - 1.74 (m， 9 H), 1.94 -2.05 (m， 2 H)， 2.30 · 2.36 (m, 2 H)， 2.51 (m, 1 H)， 2.65 · 2.69 (m， 2 H), 3.21 · 3.25 (d， J = 11.4 Hz, 1 H)， 3.41 · 3.44 (m， 1 H), 3.51 • 3.54 (m， 1 H)， 3.72 (s， 1 H), 7.24 (d, J = 3.0 Hz, 1 H)， 7.33 (d, J = 3.0 Hz, 1 H)， 7.48 · 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1 H)， 7.70 · 7.72 (d， J = 8.1 H z, 1 H), 7.87 (s， 1 H).
実施例 449 A 3- [2-ク口口 -4- (5 -シク口プロピル - 1, 2， 4-ォキサジァゾール - 3- ィル)ベンジル] -1 - (5 -ヒドロキシ- 2-ァダマンチル）ピロリジン- 2 -オン
Figure imgf000532_0001
参考例 38Aで得られた 1- (5-ヒドロキシ- 2 -ァダマンチル）ピロリジン - 2 -オン と参考例 48 Aで得られた 3 - (4-ブロモメチル -3-クロロフエニル) -5-シクロプロ ピル - 1， 2, 4-ォキサジァゾールから、 実施例 255Aと同様の方法で、 表題化合 物を得た。
LC/MS (ESI+); m/z 468， 470 (M+H) +
実施例 45 OA N-(3，-クロロ- 4，- { L- (5—ヒドロキシ— 2-ァダマンチル) -2-ォキ ソピロリジン - 3-ィノレ]メチル }ビフエ二/レ- 4-ィ/レ）メタンスノレホンァミド
Figure imgf000532_0002
実施例 441 Aで得られた 3- (4-ブロモ -2-ク口口ベンジル) -卜（5-ヒドロキシ- 2-ァダマンチル）ピロリジン- 2-オンと {4 - [ (メチルスルホニル）ァミノ]フエ二ル} ボロン酸から、 実施例 218Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
LC/MS (ESI+)； m/z 529, 531 (M+H)+
実施例 451 A 3- [ (3—クロ口— 4'—フルォロビフエュル— 4—ィル）メチル]— 1一 (5 -ヒ ドロキシ- 2-ァダマンチル）ピロリジン- 2-オン
Figure imgf000533_0001
実施例 441Aで得られた 3-(4 -プロモ- 2-クロ口べンジル (5 -ヒドロキシ- 2-ァダマンチル）ピロリジン - 2 -オンと（4 -フルオロフェニル）ポロン酸から、 実施 例 218Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 fflz, CDC13) δ ppm 1.50 · 1.55 (m， 2 H), 1.73 . 1.83 (m， 8 H)， 1.92 -1.96 (m, 2 H)， 2.12 · 2.17 (m， 2 H), 2.43 · 2.47 (m, 2 H), 2.77 · 2.86 (m， 2 H), 3.34 · 3.59 (m， 3 H), 3.95 (s， 1 H), 7.08 · 7.15 (m, 2 H)， 7.31 · 7.37 (m, 2 H), 7.47 · 7.53 (m， 3 H).
実施例 452A 3- [2—ク口口- 4— (5 -ク口ロ- 2-チェニル)ベンジル] -1 -（5-ヒドロ キシ- 2-ァダマンチル）ピロリジン -2-ォン
Figure imgf000533_0002
実施例 441Aで得られた 3 - (4 -プロモ- 2-クロ口ベンジル) -1- (5-ヒドロキシ - 2 -ァダマンチル）ピロリジン- 2-オンと（5-ク口口 -2 -チェニル）ポ口ン酸から、 実 施例 21 8 Aと同様の方法で、 表題ィ匕合物を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.50 · 1.54 (m, 2 H), 1.67 . 1.79 (m， 8 H), 1.91 -2.12 (m, 3 H), 2.17 (m, 1 H), 2.42 · 2.46 (m, 2 H), 2.73 . 2.84 (m， 2 H)， 3.30 · 3.58 (m， 3 H)， 3.92 (s， 1 H)， 6.87 . 6.88 (d, J = 3.9 Hz, 1 H)， 7.03 · 7.04 (d， J = 3.9 Hz, 1 H)， 7.25 · 7.32 (m, 2 H), 7.48 (d, J = 1.2 Hz, 1 H).
実施例 453A N-(3 -ク口ロ- 4- {[ト(5 -ヒドロキシ -2-ァダマンチル) -2 -ォキソ ピロリジン- 3-ィル]メチル }フエ二ル）シクロプロパンスルホンァミド
Figure imgf000534_0001
実施例 442 Aで得られた 3— (4 -ァミノ— 2—ク口口ベンジル)一 1-(5-ヒドロキシ— 2 -ァダマンチル）ピロリジン- 2-オンとシクロプロパンスルホニルク口リ ドカ ら、 実施例 22 Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.92 · 0.99 (m， 2 H), 1.14 - 1.19 (m, 2 H)， 1.50 · 1.54 (m， 2 H), 1.67 · 1.76 (m, 8 H), 2.17 (m， 2 H), 2.40 · 2.54 (m, 3 H)， 2.71 ■ 2.82 (m, 2 H), 3.28 . 3.31 (m, 1 H)， 3.43 . 3.60 (m, 2 H)， 3.93 (s， 1 H)， 7.11 · 7.15 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1 H), 7.20 ■ 7.23 (m, 1 H)， 7.34 (d， J = 1.8 Hz, 1 H)， 7.86 (br, 1 H).
実施例 454 A N- (3 -クロ口- 4- { [1- (5-ヒドロキシ- 2 -ァダマンチル) - 2 -ォキソ ピロリジン- 3 -ィノレ]メチル }フエ二ル)- 3， 5 -ジメチルィソォキサゾール -4-スルホ ンアミド
Figure imgf000535_0001
実施例 442 Aで得られた 3— (4—ァミノー 2-クロロベンジル)—卜 (5 -ヒドロキシ— 2 -ァダマンチル）ピロリジン- 2-オンと 3， 5-ジメチルイソォキサゾール- 4 -スルホ エルクロリドカ、ら、 実施例 22Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.51 · 1.55 (m， 2 H), 1.76 (m， 8 H), 1.87 - 1.91 (m, 2 H)， 2.18 (m, 1 H)， 2.31 (s, 3 H), 2.47 (m， 2 H)， 2.52 (s, 3 H); 2.76 · 2.87 (m， 2 H), 3.21 · 3.26 (m, 2 H)， 3.50 · 3.59 (m, 2 H), 3.92 (s， 1 H)， 6.90 · 6.93 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1 H), 7.16 · 7.20 (m， 2 H), 8, 16 (s, 1 H).
実施例 455 A N- (3—クロロー 4— { [1— (5—ヒドロキシ— 2—ァダマンチル)—2 -ォキソ ピロリジン- 3-ィル]メチル }フエ-ル)— N，一（シク口プロピルメチル)チ才ゥレア
Figure imgf000535_0002
実施例 442 Aで得られた 3-(4ーァミノー 2^ク口口ベンジル)—卜(5 -ヒドロキシ— 2-ァダマンチ/レ）ピロリジン - 2-オンと（ィソチオシアナトメチル）シク口プロパン から、 実施例 21 OAと同様の方法で、 表題化合物を得た。
LC/MS (ESI+)； m/z 488, 490 (M+H) +
実施例 456A N-(3 -ク口ロ- 4一 { [卜 (5—ヒドロキシ -2-ァダマンチル) -2 -ォキソ ピロリジン- 3 -ィノレ]メチル }フエニル)ベンズァミド
Figure imgf000536_0001
実施例 442 Aで得られた 3- (4 -ァミノ- 2—クロ口ベンジル) -1- (5 -ヒドロキシ— 2-ァダマンチル）ピロリジン -2-オンとベンゾイルク口リ ド; ^ら、 実施例 22Aと 同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H腿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.42 · 1.51 (m， 2 H)， 1.65 · 1.88 (m, 9 H), 1.96 -2.00 (m, 1 H), 2.15 (m, 1 H)， 2.23 (m， 1 H), 2.37 · 2. 1 (m, 2 H)， 2.66 · 2.75 (m, 2 H), 3.22 . 3.31 (q, J = 9.0 Hz, 1 H), 3.39 · 3.56 (m, 2 H)， 3.88 (s, 1 H), 7.13 · 7.16 (d， J = 8.4 Hz, 1 H), 7.38 · 7.53 (m, 4 H)， 7.81 (d, J = 2.1 Hz, 1 H)， 7.86 . 7.88 (m， 2 H)， 8.79 (s, 1 H).
実施例 457 A ェチル 1 - {[(3-クロ口- 4 - {[1 - (5-ヒドロキシ— 2-ァダマンチル) - 2-ォキソピロリジン - 3-ィル]メチル }フェニル）ァミノ ]力ルポ二ル}シクロプロパ ンカノレボキシレート
Figure imgf000536_0002
実施例 442Aで得られた 3— (4 -ァミノー 2—クロロベンジル)一 1- (5—ヒドロキシ— 2-ァダマンチル）ピロリジン -2 -オンと 1- (ェトキシカノレポ-ノレ）シクロプロパン カルボン酸から、 実施例 68Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.26 · 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.45 · 1. 53 (m, 3 H)， 1.63 · 1.81 (m， 11 H), 1.93 ·1·96 (m, 2 H), 1.98 ·2.05 (m, 1 H)， 2,17 (br, 1 H)， 2.43 ■ 2.47 (m， 2 H)， 2.71 · 2.88 (m, 2 H)， 3.28 · 3. 55 (m, 3 H), 3.91 (s， 1 H), 4.16 · 4.23 (q, J = 7.2 Hz, 2 H)， 7.18 · 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1 H)， 7.30 · 7.33 (dd， J = 8.1, 2.1 Hz, 1 H)， 7.74 (d， J = 2.1 Hz, 1 H), 10.92 (s， 1 H).
実施例 458 A N-(3-ク口口- 4- {[卜(5-ヒドロキシ—2-ァダマンチル) -2 -ォキソ ピロリジン- 3 -ィル]メチル }フエニル) - 1- (ヒドロキシメチル）シクロプロパン力 ルポキサミド
Figure imgf000537_0001
実施例 457 Aで得られたェチル 1- { [ (3—クロロ— 4— { [1- (5 -ヒドロキシー 2-ァ ダマンチル) -2 -ォキソピロリジン- 3-ィル]メチル }フエニル）ァミノ]カルボ二ル} シクロプロパンカルボキシレートから、 参考例 1 9 Aと同様の方法で、 表題化合 物を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.72 · 0.76 (m, 2 H)， 1.28 · 1.31 (m, 2 H)， 1.48 , 1.53 (m， 2 H)， 1.66 · 1.75 (m, 8 H)， 1.88 -1.92 (m， 2 H), 1.96 -1 99 (m， 1 H)， 2.16 (br, 1 H)， 2.40 (m， 2 H)， 2.69 . 2.75 (m, 2 H)， 3.24 . 3.29 (m, 1 H)， 3.43 · 3.53 (m, 2 H), 3.74 (s, 2 H)， 3.90 (s, 1 H), 4.21 (br, 1 H), 7.09 · 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.20 · 7.24 (dd， J = 8.1, 2. 1 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 9.44 (s, 1 H).
実施例 459 A N - (3-クロロ- 4 - { [1- (5-ヒドロキシ—2—ァダマンチル) - 2 -ォキソ ピロリジン- 3 -ィル]メチル }フエニル) - 4-フルォロベンゼンスルホンァミド
Figure imgf000538_0001
実施例 442 Aで得られた 3 - (4 -ァミノ- 2-ク口口ベンジル) - 1- (5 -ヒドロキシ- 2-ァダマンチル）ピロリジン - 2-オンと 4-フルォロベンゼンスルホニルクロリド から、 実施例 22Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H赚 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.49 · 1.53 (m， 2 H), 1.72 - 1.80 (m, 8 H), 1.88 · 1.92 (m， 2 H)， 1.98 ■ 2.09 (m， 1 H), 2.17 (br, 1 H), 2.41 (m， 2 H)， 2.67 · 2.82 (m, 2 H), 3.20 · 3.26 (dd, J = 12.6, 3.9 Hz, 1 H)， 3.39 ■ 3.57 (m, 2 H)， 3.92 (s, 1 H)， 6.90 · 6.97 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1 H)， 7. 04 · 7.22 (m， 4 H)， 7.74 · 7.83 (m， 2 H)， 7.93 . 7.97 (m， 1 H).
実施例 46 OA 3 - [2-ク口口- 4- (2-ォキソピロリジン- 1一ィル)ベンジル] - 1- (5- ヒドロキシ- 2-ァダマンチル)ピロリジン - 2 -オン
Figure imgf000538_0002
実施例 442 Aで得られた 3- (4 -ァミノ -2-ク口口ベンジル) -1- (5-ヒドロキシ - 2 -ァダマンチル）ピロリジン- 2-オンから、 参考例 3 Aと同様の方法で、 表題化合 物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 ppm 1.50 · 1.54 (m, 2 H), 1.68 · 1.84 (m, 8 H)， 1.90 · 1.94 (m, 2 H), 1.98 · 2.08 (m, 1 H), 2.12 . 2.22 (m, 3 H), 2.43 - 2.47 (m, 2 H), 2.58 · 2.64 (t， J = 7.8 Hz, 2 H), 2.75 · 2.80 (m, 2 H)， 3.
29 · 3.40 (q, J = 9.0 Hz, 1 H), 3.43 · 3.56 (m, 2 H)， 3.81 ■ 3.85 (t， J = 6.9 Hz, 2 H), 3.92 (s， 1 H), 7.24 · 7.28 (d， J = 8.1 Hz, 1 H)， 7.44 ■ 7. 48 (dd, J = 8.1， 2.1 Hz, 1 H), 7.68 (d， J = 2.1 Hz, 1 H).
実施例 46 1A tert-プチル （1- {[(3-クロ口- 4- {[1 - (5-ヒドロキシ- 2 -ァダマン チル) -2-ォキソピロリジン- 3 -ィル]メチル }フエ二ル）ァミノ]カルボ二ル}シク口 プロピル）カーパメート
Figure imgf000539_0001
実施例 442 Aで得られた 3-(4—ァミノー 2—クロロベンジル)—1— (5 -ヒドロキシ一 2-ァダマンチル〉ピ口リジン - 2-オンと 1-[ (tert-ブトキシカノレポ二/レ)ァミノ]シ クロプロパンカルボン酸から、 実施例 68A と同様の方法で、 表題化合物を得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.08 , 1.12 (m, 2 H), 1.49 (s， 9 H), 1.53 (m, 2 H)， 1.63 · 1.67 (m， 2 H), 1.70 ■ 1.78 (m, 8 H)， 1.89 · 1.93 (m， 2 H), 1.96 · 2.02 (m， 1 H), 2.17 (br, 1 H), 2.43 · 2.47 (m, 2 H)， 2.71 · 2, 80 (m, 2 H), 3.27 · 3.35 (m, 1 H〉， 3.39 · 3.55 (m, 2 H), 3.91 (s， 1 H)， 5. 23 (br, 1 H)， 7.16 · 7.24 (m, 2 H), 7.66 (s， 1 H), 8.47 (br, 1 H).
実施例 462 A 1-アミノー N— (3 -クロロー 4一 { [1— (5 -ヒ ドロキシー 2—ァダマンチノレ) - 2-ォキソピロリジン- 3-ィル]メチル }フエニル）シク口プロパンカルボキサミド塩 酸塩
Figure imgf000539_0002
実施例 46 1Aで得られた tert-プチル （1- { [ (3-クロロ- 4 - { [1- (5-ヒドロキ シ -2-ァダマンチル) - 2-ォキソピロリジン- 3-ィル]メチル }フェニル〉ァミノ]力/レ ポ-ル }シク口プロピル)カーバメートから、 実施例 20 Aと同様の方法で、 表題 化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1.38 · 1.40 (m， 5 H)， 1.59 · 1.72 (m, 10 H)， 1.89 (m， 1 H)， 2.04 (br, 1 H), 2.28 · 2.34 (m， 2 H)， 2.50 · 2.64 (m， 2 H)， 3.12 · 3.17 (dd, J = 13.2, 3.6 Hz, 1 H)， 3.39 · 3.44 (m， 1 H)， 3.49 ■ 3.54 (m, 1 H)， 3.70 (s， 1 H), 3.76 (br, 1 H), 7.30 · 7.33 (d， J = 8.4 Hz, 1 H), 7.51 ' 7.54 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1 H)， 7.77 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.80 (br, 3 H), 9.69 (s, 1 H).
実施例 463 A N- (3 -クロ口- 4- {[卜 (5-ヒドロキシ- 2-ァダマンチル) - 2-ォキソ ピロリジン- 3 -ィル]メチル }フエニル) - 4 -ォキソシク口へキサン力ルポキサミド
Figure imgf000540_0001
実施例 442 Aで得られた 3— (4-ァミノ—2 -ク口口ベンジル) -1一 (5—ヒドロキシ— 2 -ァダマンチル）ピロリジン- 2 -オンと 4 -ォキソシク口へキサンカルボン酸から、 実施例 68 Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.50 · 1.55 (m， 2 H), 1.77 - 1.92 (m, 10 H), 2.05 · 2.22 (m， 6 H), 2.31 · 2.42 (m, 4 H), 2.55 · 2.60 (m, 2 H), 2.69 - 2.80 (m, 3 H)， 3.26 ■ 3.29 (q, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.44 ■ 3.58 (m, 2 H)， 3. 92 (s， 1 H), 7.17 · 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.27 · 7.31 (m， 1 H)， 7.70 (d, J = 1.8 Hz, 1 H)， 8.06 (s， 1 H).
実施例 464 A N - (3-クロロ -4 - { [1— (5-ヒドロキシ -2 -ァダマンチル) - 2-ォキソ ピロリジン- 3 -ィル]メチル }フェニル) -2- (フエニルスルホニル)ァセトアミド
Figure imgf000541_0001
実施例 442 Aで得られた 3- (4ーァミノ—2—ク口口ベンジノレ)—1— (5—ヒドロキシー 2-ァダマンチル）ピロリジン - 2-オンと（フエニルスルホ -ル)酢酸から、 実施例 6 8 Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H腿 (300 MHz, CDCI3) δ ppm 1.49 · 1.54 (m， 2 H), 1.64 - 1.93 (m, 10 H) 2.01 -2.08 (m, 1 H), 2.18 (br, 1 H)， 2.42 · 2.45 (m, 2 H), 2.72 · 2.81
(q, J = 9.3 Hz, 2 H), 3.28 · 3.31 (q, J = 9.0 Hz, 1 H)， 3.42 · 3.56 (m, 2 H), 3.93 (s， 1 H), 4.20 (s, 2 H), 6.98 (s， 1 H)， 7.18 - 7.20 (d， J = 6.9 Hz, 1 H), 7.27 · 7.30 (m, 1 H), 7.58 , 7.68 (m, 2 H), 7.70 · 7.73 (m， 1
H)， 7.91 · 7.94 (m, 2 H), 8.94 (s， 1 H).
実施例 465 A ェチル 4- ( { [ (3-クロロ- 4 - { [1 - (5-ヒドロキシ- 2-ァダマンチ ル) - 2 -ォキソピロリジン- 3 -ィル]メチノレ}フェニル)ァミノ]カノレポ二ノレ }ァミノ） ベンゾエート
Figure imgf000541_0002
実施例 442 Aで得られた 3- (4 -ァミノー 2—クロ口ベンジル) -1- (5 -ヒドロキシ- 2 -ァダマンチル）ピロリジン - 2 -オンとェチル 4-ィソシアナトベンゾェ一トから 実施例 21 OAと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H賺 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.36 · 1.39 (t， J = 6.9 Hz, 3 H), 1.49 · 1. 53 (m, 2 H)， 1.75 · 1.86 (m， 10 H)， 2.08 · 2.12 (m, 1 H)， 2.17 (br， 1 H), 2.36 · 2.40 (m, 2 H), 2.70 · 2.82 (m, 2 H), 3.15 · 3.17 (m, 2 H)， 3.49 - 3.60 (m, 2 H), 3.92 (s， 1 H)， 4.28 · 4.36 (q， J = 6.9 Hz, 2 H)， 7.03 (s, 1 H)， 7.40 · 7.44 (m, 3 H), 7.90 · 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 2 H)， 8.08 (s, 1 H), 8.29 (s， 1 H).
実施例 466A N— (3—クロロー 4— {[1— (5—ヒドロキシー 2—ァダマンチル) -2 -ォキソ ピロリジン - 3-ィノレ]メチル }フエ二/レ) - 5- (ヒドロキシメチル) - 2-フルァミド
Figure imgf000542_0001
実施例 442 Aで得られた 3- (4 -ァミノ- 2—クロロベンジル) -卜 (5-ヒドロキシ- 2 -ァダマンチル）ピロリジン- 2-オンズ 0.133 g) 、 5 -ホルミル - 2-フランカルボン 酸 （0.076 g) 、 ビス（2-ォキソ - 3-ォキサゾリジ -ル）ホスフィン酸クロリ ド （0. 183 g) 、 トリェチノレアミン （0.139 nL) およぴジクロロメタン （2 mL) の混合 物を室温で 16時間かき混ぜた。 反応溶液を濃縮し、 残渣を酢酸ェチル一水で分 配した。 酢酸ェチル層を 2規定塩酸、 飽和食;^ Kで順次洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去し、 無色固体を得た。 得られた無色固体、 水 素化ほう素ナトリウム （0.038 g) 、 テトラヒドロフラン （3 mL) 、 メタノール (1 mL) の混合物を室温で 1時間かき混ぜた。 反応溶液を減圧下濃縮し、 残渣を 水一酢酸ェチルで分配した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （酢酸ェチノレ） に付し、 表題化合物 (0.048 g, 26%) を無色粉末とし て得た。
1H NMR (300 MHz, CD30D) δ ppm 1.14 · 1.20 (m， 2 H)， 1.51 -1.55 (m， 2 H)， 1.74 (m, 5 H)， 1.85 -1.89 (m, 4 H)， 2.01 · 2.06 (m， 1 H), 2.13 (br, 1 H)， 2.37 · 2.42 (m， 2 H)， 2.68 · 2.82 (m, 2 H), 3.30 (m， 1 H), 3.45 · 3.62 (m, 3 H), 3.89 (s， 1 H)， 4.62 (s， 2 H), 6.50 (s， 1 H), 7.20 (m, 1 H), 7.2 7 - 7.30 (d， J = 8.7 Hz， 1 H)， 7.51 · 7.55 (dd， J = 8.4, 1.2 Hz, 1 H)， 7. 67 (d, J = 1.2 Hz, 1 H).
実施例 46 7 A N- (3 -クロロ- 4- {[1- (5 -ヒドロキシ -2-ァダマンチル) - 2 -ォキソ ピロリジン- 3-ィル]メチル }フエ二ル)- 4-ヒドロキシシク口へキサンカルボキサ ミド
Figure imgf000543_0001
実施例 463Aで得られた N - (3-クロ口- 4 - {[1-(5-ヒドロキシ- 2 -ァダマンチ ル) -2-ォキソピロリジン - 3 -ィル]メチル }フェ -ル) - 4-ォキソシクロへキサン力 ルポキサミドカ ら、 実施例 29Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H MR (300 MHz, CD30D) 6 ppm 1.26 · 1.36 (m, 2 H), 1.50 . 1.65 (m, 7 H)， 1.74 · 1.79 (m, 6 H)， 1.85 · 1.93 (m, 7 H), 1.96 · 2.03 (m, 1 H)， 2.13 (br, 1 H), 2.29 · 2. 0 (m, 3 H), 2.65 · 2.73 (m， 1 H)， 2.79 · 2.83 (m, 1 H), 3.25 ■ 3.30 (m, 1 H)， 3.47 ■ 3.61 (m， 3 H)， 3.88 (s， 1 H)， 7.21 · 7.2 4 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.32 , 7.36 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 2.1 Hz, 1 H). 実施例 468 A N-(3-ク口ロ- 4 - {[1- (5 -ヒドロキシ- 2-ァダマンチル) - 2-ォキソ ピロリジン - 3 -ィノレ]メチル }フエ-ル) - N' -[4-（ヒドロキシメチル）フエ-ノレ]ゥレ ァ
Figure imgf000544_0001
実施例 465 Aで得られたェチル 4一（ { [ (3 -クロロー 4— { [1— (5—ヒドロキシー 2—ァ ダマンチル) -2 -ォキソピロリジン- 3-ィル]メチル }フェニル）ァミノ]力ルポ二ル} ァミノ）ベンゾエートから、 参考例 1 9Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。 1H MR (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 1.38 · 1.42 (m， 2 H), 1.61 · 1.72 (m， 10 H)， 1.90 · 1.93 (m, 1 H)， 2.04 (m, 1 H)， 2.28 · 2.35 (m, 2 H)， 2.49 (m， 1 H)， 2.61 · 2.63 (m, 1 H)， 3.10 · 3.17 (dd， J = 13.5, 3.6 Hz, 1 H), 3.39 • 3.42 (q, J = 8.4 Hz, 1 H)， 3. 8 · 3.51 (m, 1 H), 3.70 (s， 1 H), 4.40 · 4.42 (d, J = 5.7 Hz, 2 H)， 5.04 · 5.08 (t, J = 5.7 Hz, 1 H)， 7.17 · 7.25 (m， 4 H), 7.37 · 7.40 (d， J = 8.7 Hz, 2 H), 7.69 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8. 76 (s， 1 H), 8.86 (s, 1 H).
実施例 469A 4 -（{[(3-ク口ロ- 4 - {[1 - (5-ヒドロキシ- 2-ァダマンチル) - 2-ォキ ソピロリジン- 3 -ィル]メチル }フエニル)ァミノ]カルボ二ル}ァミノ）安息香酸
Figure imgf000545_0001
実施例 465 Aで得られたェチル 4一（ { [ (3—クロロー 4一 { [1— (5-ヒドロキシー 2—ァ ダマンチル) -2 -ォキソピロリジン- 3-ィル]メチル }フェ -ル)ァミノ]カルボ二ル} ァミノ）ベンゾエートから、 実施例 155A と同様の方法で、 表題化合物を得た。 1H NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ ppm 1.38 · 1.42 (m, 2 H), 1.60 - 1.72 (m， 10 H), 2.04 (m， 1 H)， 2.28 -2.34 (m, 2 H), 2.51 (m， 1 H〉， 2.54 . 2.66 (m, 1 H), 3.11 · 3.17 (dd， J = 13.2， 3.9 Hz, 1 H)， 3.34 · 3.56 (m, 2 H), 3.71 (s, 1 H)， 6.05 (br, 1 H)， 7.20 · 7.28 (m， 2 H), 7.54 · 7.57 (d， J = 8.7 H z， 2 H), 7.70 (d， J = 1.5 Hz, 1 H), 7.84 · 7.87 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 8.9 5 (s， 1 H)， 9.14 (s， 1 H).
実施例 470 A N -（3， -クロ口- 4， - { [1- (5-ヒドロキシ- 2 -ァダマンチル) -2 -ォキ ソピロリジン - 3-ィル]メチル }ビフエ二ノ 3-ィノレ）メタンスノレホンァミド
Figure imgf000545_0002
実施例 441 Aで得られた 3 - (4-プロモ- 2-クロ口ベンジル) -1- (5 -ヒドロキシ - 2 -ァダマンチル）ピロリジン -2 -ォンと N - [3- (4, 4, 5， 5-テトラメチル- 1, 3, 2-ジォ キサポロラン- 2-ィル）フェ -ル]メタンスルホンアミドから、 実施例 218 Aと 同様の方法で、 表題化合物を得た。 1H MR (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 1.38 · 1.43 (m, 2 H)， 1.61 · 1.73 (m， 10 H), 1.94 ■ 1.99 (m， 1 H), 2.04 (br， 1 H), 2.29 -2.36 (m, 2 H), 2.61 · 2.7 3 (m, 2 H), 3.04 (s, 3 H)， 3.21 · 3.26 (dd， J = 12.3, 3.0 Hz, 1 H), 3.37 • 3.46 (m， 1 H)， 3.50 ■ 3.54 (m, 1 H)， 4.45 (s， 1 H), 7.20 · 7.24 (m， 1 H), 7. 1 · 7.53 (m, 5 H), 7.64 (d, J = 0.9 Hz, 1 H)， 9.84 (s， 1 H).
実施例 47 1 A 3， -クロ口- 4，— { [1- (5-ヒドロキシ- 2—ァダマンチル) - 2 -ォキソピ 口リジン -3 -ィル]メチル }ビフエニル- 4-カルボキサミド
Figure imgf000546_0001
実施例 441 Aで得られた 3- (4-プロモ- 2-クロ口ベンジル) -1- (5-ヒドロキシ - 2 -ァダマンチル）ピロリジン - 2 -オンと [4 -（ァミノ力ルポ二ノレ)フ.ェニル]ポロン酸 力 ら、 実施例 218Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1.39 · 1.43 (m, 2 H)， 1.62 - 1.73 (m, 10.
H), 1.94 · 1.99 (m, 1 H), 2.04 (br, 1 H)， 2.30 .2.36 (m, 2 H), 2.61 · 2.7
4 (m, 2 H)， 3.04 (s， 3 H), 3.23 · 3.26 (m， 1 H), 3.41 . 3.52 (m， 1 H), 3. 54 · 3.56 (m， 1 H), 3.72 (s， 1 H), 4.45 (s， 1H)， 7.42 (s, 1 H)， 7.46 · 7.
49 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.64 · 7.67 (d， J = 7.8 Hz, 1 H)， 7.77 · 7.80 (m， 2 H)， 7.94 - 7.97 (d， J = 8.1 Hz, 2 H)， 8.05 (s， 1 H).
実施例 472 A 3- (4 -ァミノ - 2-ク口口ベンジル) -1- (1， 4-ジォキサスピ口 [4.5] デカ -8-ィル）ピロリジン- 2-ォン
Figure imgf000547_0001
実施例 203 Αで得られた 3 - (4 -ブロモ- 2-ク口口ベンジル) - 1-(1, 4 -ジォキサ スピロ [4.5]デ力- 8-ィル）ピロリジン - 2-オンから、 実施例 215 Aと同様の方法 で、 表題化合物を得た。
1H腿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.64 · 1.78 (m， 9 H), 1.95 - 2.04 (m， 1 H)， 2.63 ■ 2.76 (m, 2 H)， 3.15 · 3.27 (m, 3 H)， 3.66 (br, 2 H)， 3.94 (s, 4
H), 4.04 (m， 1 H)， 6.48 · 6.52 (dd， J = 8.4, 2.4 Hz, 1 H), 6.68 · 6,69 (d J = 2.4 Hz, 1 H)， 7.00 ■ 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1 H).
実施例 473A 3- (4 -ァミノー 2-ク口口べンジル) -ト (4 -ォキソシク口へキシル) ピロリジン- 2-オン
Figure imgf000547_0002
実施例 472 Aで得られた 3- (4-ァミノ- 2-ク口口ベンジル) - 1 - (1， 4-ジォキサ スピロ [4.5]デカ- 8-ィル）ピロリジン - 2-オンから、 実施例 28A と同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H腿 (300 MHz, CDCI3) δ ppm 1.67 · 1.91 (m， 4 H), 1.97 · 2.01 (m， 2 H), 2. 1 · 2.58 (m, 4 H), 2.65 · 2.80 (m， 2 H), 3.15 · 3.20 (m, 2 H)， 3.23 · 3.29 (dd， J = 13.5， 3.9 Hz, 1 H)， 3.66 (br, 1 H)， 4.43 · 4.51 (m, 1 H)，
6.49 · 6.52 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1 H)， 6.69 · 6.70 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.01 · 7.03 (d， J = 8.1 Hz, 1 H). 実施例 4 7 4A N- (3 -ク口口- 4- {[2-ォキソ -卜 (4 -ォキソシク口へキシル）ピロリ ジン- 3-ィル]メチル }フエュノレ）メタンスノレホンァミド
Figure imgf000548_0001
実施例 4 7 3 Aで得られた 3 - (4-ァミノ - 2-ク口口べンジル) - 1 - (4 -ォキソシク 口へキシル)ピロリジン- 2-オンとメタンスルホニルク口リドから、 実施例 2 2 A と同様の方法で、 表題化合物を得た。
LC/MS (ESI+) m/z 399， 401 (M+H)+
実施例 4 7 5A N— (3—ク口口— 4— {U - (4—ヒドロキシ— 4ーメチルシク口へキシル)一 2 -ォキソピロリジン- 3-ィル]メチル }フェニル）メタンスルホンァミド
Figure imgf000548_0002
実施例 4 7 4Aでで得られた N- (3-クロ口 -4- { [2-ォキソ- 1 - (4-ォキソシクロへ キシル）ピロリジン- 3 -ィル]メチ /レ}フエ二ノレ）メタンスノレホンァミドとメチルリ チウムから、 実施例 2 6 3 Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H腿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1. 24， 1. 27 (each s， 3 H) , 1. 50 · 1. 74 (m, 9
H)， 2. 05 · 2. 09 (m， 2 H)， 2. 69 · 2. 85 (m, 2 H)， 3. 00 (s， 3 H) , 3. 22 - 3. 31 (m, 3 H)， 3. 93 · 3. 98 (m, 1 H), 7. 10 ■ 7. 13 (dd, J = 8. 1, 2. 1 Hz, 1 H)
7. 21 · 7. 23 (d， J = 8. 1 Hz, 1 H)， 7. 33 (d, J = 2. 1 Hz, 1 H)， 8. 37 (br, 1
H) . 実施例 4 7 6A N- (3 -ク口ロ- 4 - {[2 -ォキソ - 1-(4 -ォキソシク口へキシル）ピロリ ジン- 3—ィル]メチル }フエニル) -2, 2, 2 -トリフルォロァセトアミド
Figure imgf000549_0001
実施例 4 7 3Aで得られた 3 - (4-ァミノ - 2-ク口口ベンジル) -1- (4-ォキソシク 口へキシル）ピロリジン- 2-オン （0. 50 g) 、 無水トリフルォロ酢酸 （0. 357 g) ジクロロメタン （20 niL) の混合物を室温で 16時間かき混ぜた。 反応溶液に水を 加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食 feKで洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去し、 表題化合物 (0. 58 g， 89%) を無色 固体として得た。
LC/MS (ESI+) ; m/z 417, 419 (M+H) +
実施例 4 7 7 A 3 - (2， 6-ジク口口ベンジル) -1- (5-ヒドロキシ- 2-ァダマンチル） ピロリジン— 2-オン （光学活性体、 保持時間 29分）
Figure imgf000549_0002
実施例 4 2 9 Aで得られた 3 - (2， 6-ジクロロベンジル) -1 - (5-ヒドロキシ- 2 -ァ ダマンチル）ピロリジン- 2-オン （2種の立体異性体混合物） を、 順相キラル高速 液体クロマトグラフィー （ダイセル化学工業製キラルパック AS (商品名） 、 50 腿 ID X 500 mmL、 へキサン一 2-プロパノール 85： 15) にて光学分割 （保持時間 29分） し、 表題化合物を得た。
LC/MS (ESI+)； m/z 394, 396 (M+H)+ 実施例 4 7 8 A 3- (2, 6-ジク口口ベンジル) - 1-(5-ヒドロキシ- 2-ァダマンチノレ) ピロリジン- 2-オン （光学活性体、 保持時間 40分）
Figure imgf000550_0001
実施例 4 2 9 Aで得られた 3- (2， 6 -ジクロ口ベンジル) -1— (5 -ヒドロキシ— 2—ァ ダマンチル）ピロリジン- 2-オン （2種の立体異性体混合物） を、 順相キラル高速 液体クロマトグラフィー （ダイセル化学エ^キラルパック AS (商品名） 、 50 讓 ID X 500 mmL、 へキサン一 2-プロパノール 85： 15) にて光学分割 （保持時間 40分） し、 表題化合物を得た。
LC/MS (ESI+)； m/z 394, 396 (M+H) +
実施例 4 7 9 A 3 - (2-ク口口- 4 -ヒドロキシベンジル) -1- (5-ヒ .ドロキシ -2—ァダ マンチル）ピロリジン- 2-オン （光学活性体、 保持時間 20分）
Figure imgf000550_0002
実施例 4 3 1 Aで得られた 3 - (2-クロ口 -4-ヒドロキシべンジル) -1- (5-ヒドロ キシ- 2-ァダマンチル）ピロリジン- 2-オン （2種の立体異性体混合物） を、 順相 キラル高速液体クロマトグラフィー （ダイセル化学工業製キラルパック AS (商 品名） 、 50 匪 ID X 500 mmL、 へキサン一 2 -プロパノール 75： 25) にて光学分 割 （保持時間 20分） し、 表題化合物を得た。
LC/MS (ESI+) ; m/z 376， 378 (M+H) + 実施例 4 8 O A 3- (2 -ク口口— 4-ヒドロキシベンジル)—1一 (5-ヒドロキシー 2 -ァダ マンチル）ピロリジン- 2-オン （光学活性体、 保持時間 45分）
Figure imgf000551_0001
実施例 4 3 1 Aで得られた 3- (2-クロ口— 4 -ヒドロキシベンジル) -1 - (5—ヒドロ キシ- 2-ァダマンチル）ピロリジン- 2-オン （2種の立体異性体混合物） を、 順相 キラル高速液体クロマトグラフィー （ダイセル化学工業製キラルパック AS (商 品名） 、 50 腿 ID X 500 mmL、 へキサン一 2 -プロパノ一ル 75： 25) にて光学分 割 （保持時間 45分） し、 表題化合物を得た。
LC/MS (ESI+)； m/z 376, 378 (M+H) +
実施例 4 8 1 A N - (3-ク口口- 4-{ [1- (5-ヒドロキシ- 2-ァダマンチル) - 2 -ォキソ ピロリジン -3-ィル]メチル }フエニル）メタンスルホンアミド (光^性体、 保持 時間 32分）
Figure imgf000551_0002
実施例 4 4 3 Aで得られた N- (3 -クロロ - 4- { [1- (5-ヒドロキシ -2-ァダマンチ ル) -2-ォキソピロリジン- 3-ィル]メチル }フェニル）メタンスルホンァミド （2種 の立体異性体混合物） を、 順相キラル高速液体クロマトグラフィー （ダイセル化 学ェ難キラルパック AD (商品名） 、 50 謹 ID X 500 mmL、 へキサン一エタノー ル 50 : 50) にて光学分割 （保持時間 32分） し、 表題化合物を得た。
LC/MS (ESI+)； m/z 453, 455 (M+H) + 実施例 4 8 2A N- (3 -クロ口- 4- { [：1-(5-ヒドロキシ- 2—ァダマンチル)—2-ォキソ ピロリジン- 3 -ィル]メチル }フエ二ノレ）メタンス/レホンァミド （光 性体、 保持 時間 39分）
Figure imgf000552_0001
実施例 4 4 3 Aで得られた N-(3-クロロ- 4-{[1 - (5-ヒドロキシ -2-ァダマンチ ル) - 2-ォキソピロリジン- 3-ィル]メチル }フェ -ル）メタンスルホンァミド （2種 の立体異性体混合物） を、 順相キラル高速液体クロマトグラフィー (ダイセノレ化 学ェ キラルパック AD (商品名） 、 50 mmID X 500 mmL、 へキサン一エタノー ル 50 : 50) にて光学分割 （保持時間 39分） し、 表題化合物を得た。
LC/MS (ESI+) ; m/z 453, 455 (M+H) +
実施例 4 8 3A 4-({ [ (3-クロロ- 4- {[1- (5-ヒドロキシ -2-ァダマンチル) - 2-ォキ ソピロリジン - 3 -ィル]メチル }フエニル)ァミノ ]カルボュル }ァミノ）ベンズアミ
Figure imgf000552_0002
実施例 4 6 9八で得られた4-({ [ (3-クロロ-4-{ -(5-ヒドロキシ- 2 -ァダマン チル) -2 -ォキソピロリジン - 3-ィル]メチル }フェニル)ァミノ]カルボ二ル}ァミ ノ）安息香酸とアンモ-ゥム 1H-1， 2, 3 -べンゾトリアゾーノレ - 1-オールから、 実施 例 7 OAと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CD30D) δ ppm 1.51 · 1.55 (m， 2 H)， 1.75 - 1.86 (m, 10 H)， 1.96 - 2.04 (m, 1 H)， 2.13 (br, 1 H)， 2.36 · 2.41 (m, 2 H)， 2.64 · 2.69 (dd, J = 9.6, 3.9 Hz, 1 H), 2.79 · 2.83 (m， 1 H)， 3.25 ■ 3.31 (m, 1 H), 3. 52 . 3.61 (m， 2 H), 3.88 (s, 1 H)， 4.89 (m, 4 H), 7.22 (m, 2 H)， 7.52 . 7. 55 (d, J = 8.7 Hz, 2 H)， 7.64 (s， 1 H)， 7.81 · 7.83 (d， J = 9.0 Hz， 2 H). 実施例 484A N— (1— {[(3-ク口ロ- 4ー{[1-(5—ヒドロキシ- 2-ァダマンチル) -2—ォ キソピロリジン - 3-ィ ]メチル }フェニル）ァミノ]力/レポ二ノレ }シクロプロピル） ベンズアミド
Figure imgf000553_0001
実施例 46 2 Aで得られた 1一アミノー N - (3 -ク口口— 4— {[1— (5—ヒドロキシ— 2—ァ ダマンチル) -2-ォキソピロリジン - 3-ィル]メチル }フエエル）シクロプロパンカル ボキサミド塩酸塩とベンゾイルクロリドカ、ら、 実施例 22 Aと同様の方法で、 表 題化合物を得た。
1H腿 (300 MHz, CDC13) 8 ppm 1.16 · 1.19 (m, 2 H)， 1.47 . 1.51 (m, 4 H)， 1.59 · 1.89 (m， 10 H)， 1.93 · 2.01 (m， 1 H)， 2.15 (m， 1 H), 2.38 · 2.41 (m, 2 H), 2.59 ■ 2.72 (m, 2 H), 3.21 · 3.26 (dd, J = 12,9， 3.3 Hz, 1 H), 3.38 · 3.46 (q, J = 8.7 Hz, 1 H)， 3.47 · 3.54 (m, 1 H), 3.87 (s, 1 H)， 7. 03 · 7.06 (d， J = 8.4 Hz, 1 H), 7.18 · 7.21 (m, 1 H)， 7.39 · 7.44 (m， 1 H)， 7.50 · 7.54 (m, 2 H), 7.86 · 7.92 (m， 3 H), 8.98 (s， 1 H). 実施例 485 A N - (3 -ク口口- (5-ヒドロキシ -2-ァダマンチル) - 2-ォキソ ピロリジン- 3 -ィル]メチノレ}フエニル) -1- [(フエ-ノレスノレホニノレ）ァミノ]シクロ プロパンカルボキサミド
Figure imgf000554_0001
実施例 462Aで得られた卜ァミノ- N- (3—ク口ロー 4一 {[1— (5 -ヒドロキシ -2—ァ ダマンチル) -2 -ォキソピロリジン- 3 -ィル]メチル }フェニル）シクロプロパンカル ポキサミド塩酸塩とフエニノレスノレホニノレクロリドカ ら、 実施例 22Aと同様の方 法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.94 · 0.98 (m, 2 H), 1.44 ·· 1.54 (m, 4 H), 1.62 ■ 1.76 (m, 8 H)， 1.89 · 1.92 (m， 2 H), 1.98 · 2.01 (m， 1 H)， 2.17 (br, 1 H)， 2.43 (m， 2 H), 2.67 · 2.82 (m， 2 H)， 3.27 · 3.32 (dd, J = 12.9： 3.6 Hz, 1 H)， 3.44 · 3.56 (m, 2 H), 3.93 (s， 1 H)， 7.09 · 7.21 (m, 3 H), 7.46 · 7.55 (m, 4 H), 7.86 · 7.89 (d， J = 7.2 Hz, 2 H)， 8.83 (s， 1 H). 実施例 486 A 3- (2 -ク口ロ- 4-ヒドロキシベンジル) - 1 - [3- (ヒドロキシメチ ル) - 1-ァダマンチル]ピロリジン- 2-オン
Figure imgf000554_0002
参考例 1 9 Aで得られた 1- [3- (ヒドロキシメチル) -1-ァダマンチル]ピロリジ ン -2-オン （4.0 g) 、 テトラヒドロフラン （40 mL) の混合物に窒素雰囲気下一 7 8°Cでリチウムジイソプロピルァミド （1.8 Mテトラヒドロフラン激夜、 19.6 m L) を加え、 1時間かき混ぜた後、 N， Ν,Ν',Ν',Ν",Ν" -へキサメチルリン酸トリ アミド （15 fflL) を加え、 30分間かき混ぜた。 得られた激夜に参考例 24Aで得 られた 2-クロ口- 4- (メトキシメトキシ)べンジルブロミド （4.25 g) のテトラヒ ドロフラン （3 mL) 溶液を加え、 一 78°Cでさらに 1時間かき混ぜた後、 次いで一 40°Cで 16時間かき混ぜた。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェ チル層を飽和食； で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留 去した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチノレ 9： 1〜1 ： 1) に付し、 無色油状物 (1.9 g) を得た。 次に、 無色油状物 (1.9 g) 、 6規定塩酸 (10 mL) 、 テトラヒドロフラン （20 mL) 、 メタノール (20 mL) の 混合物を 60°Cで 3時間かき混ぜた。 反応溶液を酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェ チル層を飽和食:^ で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留 去した。 残渣をへキサン一酢酸ェチルで破碎し、 表題化合物 （1.1 g， 18%) を 無色粉末として得た。
1H腿賺 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.42 - 1.71 (m， 10 H)， 1.88 · 2.05 (m， 7 H), 2.19 (m, 2 H)， 2.66 - 2.76 (m， 2 H), 3.18 · 3.21 (m, 1 H)， 3.27 (s, 2 H), 3.29一 3.35 (m, 1 H), 6.67 · 6.70 (dd, J = 8.7， 2.4 Hz, 1 H), 6.88 (d， J = 2.4 Hz, 1 H)， 7.04 - 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 1 H).
実施例 48 7 A N - (3 -クロ口- 4— { [1 - (5 -ヒドロキシ- 2-ァダマンチル) - 2-ォキソ ピロリジン— 3 -ィル]メチル }フエニル)一 1， 1， 1 -トリフルォロメタンスルホンァミ
Figure imgf000555_0001
実施例 442 Aで得られた 3— (4—ァミノ— 2—ク口口ベンジル)—1一 (5—ヒドロキシ— 2-ァダマンチノレ)ピロリジン - 2-オンとトリフルォロメタンスルホニルク口リ ドか ら、 実施例 22Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H腿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.51 · 1.55 (m, 2 H)， 1.76 - 1.86 (m, 10 H): 2.02 - 2.07 (m, 1 H)， 2.13 (m， 1 H)， 2.37 · 2.41 (m， 2 H), 2.73 · 2.84 (m, 2 H), 3.30 · 3.32 (m, 1 H), 3.57 · 3.60 (m, 2 H), 3.89 (s, 1 H)， 7.14 • 7.21 (m, 2 H)， 7.32 · 7.36 (m， 2 H).
実施例 488 A N- (3 -ク口ロ- 4- {[1- (5-ヒドロキシ- 2 -ァダマンチル ) -2-ォキソ ピロリジン- 3 -ィル]メチル }フエエル) -4 -（トリフルォロメチル)ベンズァミド
Figure imgf000556_0001
実施例 442 Aで得られた 3— (4-ァミノ- 2-ク口口べンジル )—1- (5-ヒドロキシ - 2-ァダマンチノレ)ピロリジン- 2-オンと 4- (トリフルォロメチル)ベンゾイルク口 リドから、 実施例 22 Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.47 · 1.51 (m, 2 H), 1.69 · 1.86 (m, 9 H), 1.97 · 2.09 (m， 1 H), 2.15 (br, 1 H), 2.35 · 2.40 (m， 2.H), 2.48 (m, 1 H)， 2.65 · 2.74 (m, 2 H)， 3.18 · 3.27 (q, J = 9.6 Hz, 1 H), 3.42 · 3.50 (m, 1 H)， 3.53 . 3.60 (m, 1 H)， 3.87 (s， 1 H)， 7.12 . 7.15 (d, J = 9.0 Hz: 1 H), 7.50 · 7.53 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1 H), 7.63 · 7.66 (d， J = 8.4 Hz: 2 H), 7.81 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.00 · 8.02 (d, J = 8. Hz, 2 H)， 9.43 (s, 1 H).
実施例 489 A N-(3 -ク口ロ- 4 - {[1-(5-ヒドロキシ- 2 -ァダマンチル) -2-ォキソ ピロリジン- 3 -ィル]メチル }フエ-ル) -4- (トリフノレオ口メチノレ)ベンゼンス/レホ ンアミド
Figure imgf000557_0001
実施例 442 Aで得られた 3 - (4—ァミノー 2 -クロ口ベンジル)—1— (5-ヒドロキシ— 2-ァダマンチル）ピロリジン- 2-オンと 4 -（トリフルォロメチル)ベンゼンスルホ ユルクロリドカ ら、 実施例 22Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.49 · 1.53 (m， 2 H), 1.66 - 1.76 (m， 8 H)， 1.88 · 1.96 (m, 3 H), 2.17 (br, 1 H)， 2.39 · 2.42 (m, 2 H)， 2.66 · 2.81 (m， 2 H), 3.19 · 3.25 (dd， J = 12.9， 4.5 Hz, 1 H), 3.44 · 3.59 (m, 2 H), 3.93 (s， 1 H)， 6.93 · 6.96 (dd， J = 8.1, 2.1 Hz, 1 H), 7.10 · 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.17 · 7.18 (d, J = 2.1 Hz, 1 H)， 7.66 · 7.00 (m, 2 H), 7. 90 · 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 2 H)， 8.53 (br, 1 H)..
実施例 49 OA 4- (ァミノスルホ -ル〉 - N - (3—ク口口— 4一 {[1— (5 -ヒドロキシ- 2—ァ ダマンチル) - 2 -ォキソピロリジン - 3-ィル]メチ /レ}フエ-ノレ)ベンズァミド
Figure imgf000557_0002
実施例 442 Aで得られた 3- (4—ァミノー 2-ク口口べンジル )—卜 (5—ヒドロキシ— 2 -ァダマンチル）ピロリジン - 2 -オンと 4 - (アミノスルホニル)安息香酸から、 実 施例 68Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
LC/MS (ESI+); m/z 558, 560 (M+H) + 実施例 4 9 1 A tert -プチル 4- { [ (3—クロ口 - 4- { [1— (5 -ヒドロキシ 2 -ァダマン チル) -2 -ォキソピロリジン - 3 -ィル]メチル }フェニル）ァミノ]カノレポ二ノレ }ピぺリ ジン- 1-カノレポキシレート
Figure imgf000558_0001
実施例 4 4 2Aで得られた 3-(4 -ァミノ- 2 -クロロベンジル) -1- (5-ヒドロキシ- 2 -ァダマンチル）ピロリジン- 2-オンと 1- (tert-ブトキシカルポニル）ピベリジ ンー 4一力ルボン酸から、 実施例 6 8Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
LC/MS- (ESI+)； m/z 530, 532 (M—55) +
実施例 4 9 2A N- (3 -ク口口— 4一 {[1- (5—ヒドロキシー 2-ァダマンチル)—2—ォキソ ピロリジン - 3-ィル]メチル }フエニル）ピペリジン- 4 -カルボキサミド塩酸塩
Figure imgf000558_0002
実施例 4 9 1 Aで得られた tert-ブチル 4- {[(3-クロロ- 4 - {[1- (5-ヒドロキシ- 2 -ァダマンチル) -2-ォキソピロリジン -3-ィル]メチル }フェニル）ァミノ]カルボ 二ル}ピペリジン- 1-カルボキシレートカ ら、 実施例 2 OAと同様の方法で、 表題 化合物を得た。
LC/MS (ESI+)； m/z 486， 488 (M+H) +
実施例 4 9 3A N- (3 -クロ口- 4— {[1 - (5 -ヒドロキシ -2 -ァダマンチル) -2 -ォキソ ピロリジン- 3-ィル]メチル }フエニル) - 1-[4 -（トリフルォロメチル)ベンジル]ピ ペリジン- 4-力ルポキサミド
Figure imgf000559_0001
実施例 492 Aで得られた N- (3-クロ口 -4- { [1- (5-ヒドロキシ -2-ァダマンチ ル) - 2 -ォキソピロリジン- 3 -ィル]メチル }フェニル）ピぺリジン- 4 -カルボキサミ ド塩酸塩と 1 - (プロモメチノレ) - 4-(トリフルォロメチル)ベンゼンから、 実施例 6 4Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H賺 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.49 · 1.53 (m， 2 H), 1.64 (m, 8 H)， 1.75 (m, 4 H)， 1.89 · 1.92 (m， 5 H), 2.05 (m, 1 H), 2.17 (br， 1 H), 2.45 (m, 2
H)， 2.73 · 2.77 (m， 2 H), 2.88 · 2.96 (m, 2 H), 3.29 (m， 1 H)， 3.41 ■ 3. 54 (m， 2 H), 3.56 (s， 2 H)， 3.90 (s， 1 H), 7.14 (m， 1 H)， 7.19 . 7.25 (m,
2 H), 7.43 · 7.46 (d， J = 8.1 Hz, 2 H), 7.55 - 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2 H)
7.68 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) .
実施例 494A N - (3-ク口口— 4-{[卜 (5—ヒドロキシ— 2 -ァダマンチル)—2-ォキソ ピロリジン - 3 -ィル]メチル }フエニル) -N-メチル- 4 -（トリフルォロメチル)ベンズ アミド
Figure imgf000559_0002
実施例 488 Aで得られた N - (3-ク口ロ- 4- {[ト (5-ヒドロキシ -2 -ァダマンチ ル) -2 -ォキソピロリジン -3 -ィル]メチル }フ工ニル) -4- (トリフルォ口メチル)ベ ンズアミドとよう化メチ 7レから、 参考例 1A と同様の方法で、 表題化合物を得た, 1H NMR (300 fflz, CDC13) δ ppm 1.50 · 1.57 (m, 2 H)， 1.76 - 1.82 (m, 8 H)，
1.89 · 1.93 (m, 3 H)， 2.18 (br, 1 H), 2.43 (m， 2 H), 2.70 . 2.75 (m, 2 H)， 3.27 · 3.42 (q, J = 8.7 Hz， 1 H), 3.42 · 3.53 (m， 2 H)， 3.47 (s， 3 H):
3.90 (s, 1 H), 6.81 · 6.83 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.11 · 7.15 (m， 2 H), 7. 39 · 7.48 (m, 4 H).
実施例 495A N - (3—クロ口- 4一 { [卜 (5-ヒドロキシ- 2—ァダマンチル) -2-ォキソ ピロリジン一 3 -ィル]メチル }フエニル) - N， -[4-(トリフルォロメチル）フエニル]ゥ
Figure imgf000560_0001
実施例 442 Aで得られた 3— (4—ァミノー 2—クロロベンジル) -卜 (5 -ヒドロキシ— 2-ァダマンチル〉ピロリジン- 2 -オンとェチル 1-ィソシアナト- 4-(トリフルォロ メチル)ベンゼンから、 実施例 21 OAと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H賺 (300 fflz, CDC13) δ ppm 1.47 . 1.51 (m, 2 H), 1.68 - 1.76 (m， 8 H), 1.80 (m, 1 H), 1.85 , 1.87 (m, 2 H)， 2.15 (br, 1 H), 2.38 (m， 2 H), 2.71 • 2.81 (m, 2 H)， 3.19 · 3.21 (m， 1 H), 3.46 · 3.56 (m, 2 H), 3.91 (s， 1 H)， 7.05 · 7.16 (m, 3 H)， 7.45 · 7.55 (m, 4 H), 7.97 · 8.00 (d， J = 8. H z, 1 H)， 8.57 (s, 1 H). 実施例 496A N- (3 -ク口口- 4- {[1- (5-ヒドロキシ- 2 -ァダマンチル) - 2-ォキソ ピロリジンー 3-ィル]メチル }フェニル) -N'一 [3 -（トリフルォ口メチル）フェニル]ゥ レア
Figure imgf000561_0001
実施例 442Aで得られた 3-(4—ァミノ— 2—クロロベンジル) -1— (5 -ヒドロキシ - 2-ァダマンチル）ピロリジン - 2 -オンとェチル 1-ィソシアナト -3-(トリフルォロ メチル)ベンゼンから、 実施例 21 OAと同様の方法で、 表題化合物を得た。 1H NMR (300 MHz, CD30D) δ ppm 1.51 · 1.55 (m, 2 H)， 1.74 - 1.86 (m, 10 H)
1.99 · 2.06 (m, 1 H)， 2.13 (br, 1 H), 2.36 · 2.41 (m， 2 H), 2.64 · 2.72 (m, 1 H), 2.79 · 2.83 (m， 1 H)， 3.25 · 3.32 (m， 1 H), 3.51 · 3.61 (m, 2 H)， 3.89 (s， 1 H), 7.15 · 7.33 (m, 5 H), 7.42 · 7.47 (t， J = 7.5 Hz, 1 H)
7.57 · 7.60 (d, J = 7.5 Hz, 1 H)， 7.63 (s， 1 H), 7.86 (s， 1 H).
実施例 497 A N - (3 -クロロ- 4 - {[1 - (5-ヒドロキシ- 2 -ァダマンチル) - 2-ォキソ ピロリジン - 3 -ィノレ]メチル }フエ二ル)- 2- (ピリジン -3 -ィル）ァセトアミド
Figure imgf000561_0002
実施例 442Aで得られた 3— (4 -ァミノー 2—ク口口べンジル )—1— (5 -ヒドロキシ一 2-ァダマンチノレ）ピロリジン- 2-オンと（ピリジン - 3-ィル)酢酸から、 実施例 68A と同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 fflz, CD30D) 8 ppm 1.49 · 1.54 (m, 2 H), 1.69 - 1.88 (m, 10 H) 1.97 · 2.07 (m， 1 H)， 2.13 (m, 1 H), 2.35 · 2.39 (m， 2 H), 2.65 ■ 2.83
(m， 2 H)， 3.25 · 3.34 (m, 1 H)， 3.48 · 3.63 (m， 2 H), 3.74 (s， 2 H)， 3.87 (s， 1 H)， 7.23 · 7.25 (d， J = 8.1 Hz, 1 H), 7.34 · 7.45 (m， 2 H), 7.74
(d, J = 2.1 Hz, 1 H)， 7.82 · 7.84 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.43 (m, 1 H)， 8.
50 (s, 1 H).
実施例 498 A 3- { [3-クロ口- 3， -（トリフルォ口メチル）ビフェニル- 4 -ィル]メ チル } - 1 - (5 -ヒド口キシ- 2-ァダマンチル)ピロリジン- 2-オン
Figure imgf000562_0001
実施例 441 Aで得られた 3- (4 -プロモ- 2-ク口口ベンジル) -1- (5-ヒド口キシ - 2 -ァダマンチノレ）ピロリジン- 2-オンと [3 -（トリフルォロメチル）フエ-ノレ]ボロン 酸から、 実施例 218Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H腿 (300 fflz, CDC13) δ ppm 1.51 · 1.55 (m， 2 H)， 1.71 · 1.80 (m， 8 H), 1.92 · 1.96 (m, 2 H)， 2.07 · 2.15 (m, 1 H), 2.18 (br, 2 H)， 2.44 · 2.48 (m, 2 H), 2.82 · 2.89 (m， 2 H), 3.36 . 3.51 (m， 2 H)， 3.54 . 3.60 (m, 1 H)， 3.95 (s， 1 H), 7.36 · 7.43 (m, 2 H), 7.49 . 7.63 (m, 3 H)， 7.71 . 7.7 3 (d, J = 7.5 Hz, 1 H)， 7.78 (s， 1 H).
実施例 499 A N- (3-ク口ロ- 4ー{[1一 (5-ヒ ドロキシ- 2 -ァダマンチノレ)- 2-ォキソ ピロリジン一 3 -ィル]メチル }フエニル)— N， -[4-(トリフルォロメトキシ）フエ-ル] ゥレア
実施例 442 Aで得られた 3- (4ァミノ- 2-クロ口べンジル )-1- (5 -ヒドロキシ - 2-ァダマンチル）ピロリジン- 2-オンと 1-イソシアナト- 4- (トリフルォロメトキ シ)ベンゼンから、 実施例 21 OAと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1.38 · 1.42 (m, 2 H), 1.60 · 1.73 (m， 9 H), 1.90 · 1.93 (m， 1 H), 2.04 (br， 1 H), 2.28 · 2.34 (m， 2 H)， 2.49 · 2. 53 (m, 1 H)， 2.58 · 2.66 (m， 1 H)， 3.11 · 3.16 (dd, J = 13.5， 3.6 Hz, 1 H)， 3.37 · 3.45 (q, J = 7.2 Hz, 1 H)， 3.48 · 3.50 (m， 2 H)， 3.71 (s, 1 H): 4.44 (d, J = 1.5 Hz, 1 H)， 7.19 · 7.33 (m, 4 H), 7.53 · 7.56 (m, 2 H)， 7. 69 (d,_ J = 1.8 Hz, 1 H), 8.87 (s， 1 H)， 8.95 (s, 1 H).
実施例 500 A tert-プチノレ {2- [ (3-クロ口 - 4- { [1- (5-ヒドロキシ- 2-ァダマン チル) -2 -ォキソピロリジン- 3-ィル]メチル }フェニル）ァミノ] - 2-ォキソェチル} 力一パメート
Figure imgf000563_0001
実施例 4 4 2 Aで得られた 3 - (4ーァミノー 2 -クロロベンジル) -卜 (5」ヒドロキシ- 2 -ァダマンチル）ピロリジン- 2-オンと N- (tert-ブトキシカルボュル）グリシンか ら、 実施例 6 8Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ pm 1.42 · 1. 53 (m， 2 H)， 1.47 (s， 9 H), 1. 68 - 1. 93 (m, 10 H)， 1. 99 -2. 05 (m， 1 H) , 2. 17 (br， 1 H), 2.41 · 2. 45 (m, 2
H)， 2. 71 · 2. 79 (m， 2 H), 3. 28 · 3. 31 (q, J = 9.0 Hz, 1 H)， 3.41 · 3. 56
(m， 2 H), 3. 91 ■ 3. 93 (m， 3 H), 5.41 (m， 1 H)， 7. 17 · 7.20 (m, 1 H)， 7. 26 • 7. 30 (m， 1 H), 7.64 · 7. 65 (d, J = 2. 1 Hz, 1 H), 8. 56 (br, 1 H) .
実施例 5 0 1 A N - (3-ク口ロ- 4一 { [卜 (5-ヒドロキシ- 2-ァダマンチル )ー2 -ォキソ ピロリジン -3-ィル]メチル }フエニル）グリシンアミド塩酸塩
Figure imgf000564_0001
実施例 5 0 OAで得られた tert-ブチル {2 - [ (3 -クロロ- 4- { [1- (5-ヒドロキシ - 2 -ァダマンチル) -2-ォキソピロリジン- 3 -ィル]メチル }フェニル）ァミノ] -2-ォキ ソェチル}カーバメートから、 実施例 2 OA と同様の方法で、 表題化合物を得た。 LC/MS (ESI+) ; m/z 432, 434 (M+H)+ .
実施例 5 0 2A 1 - (3 -ク口ロ- 4一 {[1一 (5-ヒドロキシ— 2 -ァダマンチノレ) - 2—ォキソ ピロリジン- 3 -ィル]メチル }フェニル) -3- [ (ピリジン -2 -ィル）メチル]ィミダゾリ ジン- 2-才ン
Figure imgf000564_0002
実施例 444Aで得られた 1 - (3 -ク口ロ- 4 - {[1-(5-ヒドロキシ- 2-ァダマンチ ル) - 2—ォキソピロリジン- 3 -ィル]メチル }フェニル)ィミダゾリジン- 2-ォンと 2- (プロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩から、 参考例 1Aと同様の方法で、 表題ィ匕 合物を得た。
1H賺 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.45 ■ 1.53 (m， 2 H)， 1.68 . 1.82 (m， 8 H), 1.90 · 1.93 (m， 2 H)， 1.96 · 2.06 (m, 1 H)， 2.17 (br, 1 H)， 2.42 . 2.47
(m， 2 H)， 2.70 · 2.79 (m， 2 H), 3.30 · 3.33 (q, J = 9.3 Hz, 1 H), 3.42 -
3.45 (m， 1 H)， 3.48 · 3.56 (m， 3 H)， 3.78 . 3.83 (m， 2 H), 3.91 (s， 1 H), 4.60 (s， 2 H), 7.15 · 7.22 (m, 2 H), 7.34 · 7.47 (m, 2 H)， 7.64 · 7.71
(m， 2 H)， 8.54 · 8.56 (m, 1 H).
実施例 503 A N- {2-[(3-ク口ロ- 4 - {[1 - (5-ヒドロキシ- 2-ァダマンチル) -2-ォ キソピロリジン- 3-ィル]メチル }フエニル)ァミノ ] - 2-ォキソェチル}ベンズァミ
Figure imgf000565_0001
実施例 501 Aで得られた N - (3 -ク口口- 4- {[1- (5 -ヒドロキシ- 2-ァダマンチ ル) -2-ォキソピロリジン - 3 -ィル]メチル }フェニル）グリシンァミド塩酸塩とベン ゾイルクロリドカ ら、 実施例 22Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 fflz, CD30D) δ ppm 1.51 ■ 1.55 (m, 2 H), 1.74 - 1.89 (m， 10 H) 2.01 · 2.08 (m， 1 H), 2.13 (br, 1 H), 2.36 . 2.41 (m， 2 H), 2.66 · 2.74 (m, 1 H), 2.80 · 2.84 (m, 1 H), 3.19 ■ 3.30 (m, 1 H)， 3.47 · 3.61 (m， 2 H)， 3.88 (s， 1 H)， 4.18 (s, 1 H)， 7.18 · 7.26 (m, 1 H)， 7.36 · 7.40 (dd, J =8.1， 2.1 Hz, 1 H), 7.44 · 7.58 (m, 4 H), 7.76 (d, J = 2.1 Hz, 1 H)， 7. 87 · 7.90 (m, 2 H).
実施例 504A N - (3 -ク口口— 4-{[l一 (5 -ヒドロキシ -2-ァダマンチル)—2 -ォキソ ピロリジン - 3-ィル]メチル }フェニル) -2-フェ二ルァセトアミド
Figure imgf000566_0001
実施例 442 Aで得られた 3- (4 -ァミノ- 2 -クロ口ベンジル) -1— (5-ヒドロキシ- 2 -ァダマンチル）ピロリジン - 2-オンとフエュルァセチルクロリドから、 実施例 2 2 Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H MR (300 fflz, CD30D) δ ppm 1.49 · 1.54 (m, 2 H)， 1.72 - 1.89 (m, 10 H)， 1.94 · 2.05 (m， 1 H)， 2.14 (m, 1 H)， 2.35 · 2.39 (m， 2 H), 2.65 . 2.82
(m， 2 H), 3.25 · 3.32 (m， 1 H)， 3.50 · 3.60 (m, 2 H), 3.64 (s, 2 H), 3.87 (s， 1 H), 4.85 (m, 1 H)， 7.20 · 7.37 (m, 7 H)， 7.74 (d， J = 2.1 Hz, 1 H). 実施例 505 A N - (3 -ク口ロー 4 - {[1 - (5 -ヒドロキシ- 2 -ァダマンチル ) -2-ォキソ ピロリジン- 3 -ィル]メチル }フェニル）ァセトアミド
Figure imgf000566_0002
実施例 442Aで得られた 3— (4—ァミノ— 2—ク口口ベンジル)一 1一 (5—ヒドロキシ— 2-ァダマンチノレ）ピロリジン - 2 -オンとァセチルク口リ ドカ ら、 実施例 22Aと同 様の方法で、 表題化合物を得た。 1H MR (300 fflz, CD30D) δ ppm 1.51 · 1.55 (m， 2 H), 1.72 - 1.79 (m, 6 H)， 1.86 · 1.89 (m, 4 H), 1.98 · 2.05 (m， 1 H), 2.16 (s, 3 H), 2.36 (br, 1 H)， 2.36 · 2.40 (m， 2 H)， 2.65 · 2.72 (m, 1 H)， 2.79 . 2.83 (m， 1 H), 3.2 5 - 3.30 (m, 1 H)， 3.51 · 3.61 (m， 2 H)， 3.88 (s, 1 H), 4.87 (s， 1 H), 7. 21 · 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1 H)， 7.31 · 7.35 (dd, J = 8.4， 2.1 Hz, 1 H), 7. 73 (d, J = 2.1 Hz, 1 H).
実施例 506A 3- (4 -プロモ- 2-ク口口ベンジル) - 1 - [3- (ヒドロキシメチノレ)- 1- ァダマンチル]ピロリジン- 2-オン
Figure imgf000567_0001
参考例 19 Aで得られた 1-[3 -（ヒドロキシメチル） - 1 -ァダマンチル]ピロリ ジン- 2-オンと 4 -プロモ- 1 -（プロモメチル) - 2 -ク口口べンゼンから、 実施例 25 5Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
LC/MS (ESI+)； m/z 454, 456 (M+H)+
実施例 507 A N- [3， -クロ口- 4， -（ {1- [3 -（ヒドロキシメチル) -：! -ァダマンチ ル] - 2 -ォキソピロリジン- 3 -ィル }メチル）ビフエ二 / 3-ィル]メタンスルホンァ ミド、
Figure imgf000567_0002
実施例 506 Aで得られた 3 - (4-プロモ- 2-クロ口ベンジル) - 1 - [3- (ヒドロキシ メチノレ) - 1-ァダマンチ /レ]ピロリジン- 2 -オンと N- [3-(4, 4, 5， 5 -テトラメチノレ- 1， 3, 2 -ジォキサボ口ラン- 2-ィル）フエ二ノレ]メタンスノレホンァミドから、 実施例 2 1 8Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H賺賺 (300 fflz, CDC13) δ ppm 1. 1 - 1.69 (m， 8 H)， 1.89 - 2.09 (m, 8 H), 2.18 (m, 2 H)， 2.73 - 2.79 (m， 2 H), 3.02 (s， 3 H), 3.26 (s， 2 H), 3, 29 — 3.39 (m, 2 H), 7.25 . 7.38 (m, 4 H), 7. 1 · 7.48 (m， 1 H), 7.51 - 7. 54 (m， 1 H)， 7.62 · 7.69 (m, 1 H), 7.98 (br， 1 H).
実施例 508A N- (3 -ク口口- 4- {[卜 (5 -ヒドロキシ -2 -ァダマンチル) -2-ォキソ ピロリジン- 3-ィル]メチル }フェニル) - 1-フェニルメタンスルホンァミド
Figure imgf000568_0001
実施例 442Aで得られた 3 - (4ーァミノー 2-ク口口ベンジル)一 1-(5 -ヒドロキシ - 2 -ァダマンチル)ピロリジン - 2-オンとフエニルメタンスルホニルク口リ ドから、 実施例 22Aと同様の方法で、 表題ィ匕合物を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.49 · 1.53 (m, 2 H)， 1.69 · 1.78 (m, 8 H), 1.88 · 1.91 (m, 2 H), 2.02 · 2.08 (m, 1 H), 2.17 (br, 1 H)， 2. 0 · 2.45 (m， 2 H)， 2.70 · 2.78 (m, 2 H)， 3.23 · 3.29 (q, J = 8.7 Hz, 1 H)， 3.41 · 3.57 (m, 2 H)， 3.90 (s， 1 H), 4.32 (s， 2 H), 6.95 . 6.99 (dd， J = 8； 4, 2. 1 Hz, 1 H), 7.15 · 7.48 (m， 8 H).
実施例 509 A 1 -べンジル -3 - (3-ク口口- 4一 {[1一 (5-ヒドロキシー 2-ァダマンチ ル) - 2-ォキソピロリジン - 3-ィル]メチル }フエニル)イミダゾリジン - 2 -オン
Figure imgf000569_0001
実施例 444 Aで得られた卜 (3-クロ口 - 4 - { [1- (5 -ヒドロキシ- 2-ァダマンチ ル〉 - 2-ォキソピロリジン - 3 -ィル]メチル }フエ二ル)ィミダゾリジン- 2 -オンとベ ンジルプロミドカ 、 参考例 1 Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.45 · 1.53 (m， 2 H)， 1.68 - 1.94 (m， 10 H);
1.97 · 2.04 (m, 1 H), 2.17 (br, 1 H), 2.42 · 2.46 (m， 2 H), 2.70 · 2.79 (m, 2 H) , 3.30 ■ 3.55 (m， 5 H), 3.72 · 3.77 (t, J = 7.2 Hz， 2 H)， 3.92 (s:
1 H), 4.66 (s, 2 H), 7.19 · 7.41 (m, 7 H)， 7.64 (d, J = 2.1 Hz, 1 H). 実施例 51 OA 卜 (3—クロ口—4— { [1- (5 -ヒドロキシ— 2—ァダマンチル)一 2—ォキソ ピロリジン- 3-ィル]メチル }フエ-ル) -3- [4- (トリフルォロメチル)ベンジル]ィ ミダゾリジン- 2-オン
Figure imgf000569_0002
実施例 444Aで得られた 1-(3 -ク口ロ- 4 - {[1 - (5-ヒドロキシ- 2-ァダマンチ ル) - 2-ォキソピロリジン- 3 -ィル]メチル }フェニル)ィミダゾリジン- 2 -ォンと卜 (プロモメチル) -4- (トリフルォロメチル)ベンゼンから、 参考例 1Aと同様の方 法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.50 · 1.54 (m, 2 H)， 1.76 - 2.04 (m, 10 H) 2.17 (br, 1 H), 2.43 · 2. 6 (m, 2 H), 2.74 · 2.79 (m， 2 H)， 3.30 · 3.54 (m, 6 H)， 3.76 · 3.82 (t， J = 8.7 Hz, 2 H), 3.92 (s， 1 H)， 4.52 (s, 2 H)， 7.21 · 7.24 (d, J = 8.7 Hz, 1 H)， 7.37 · 7.44 (m, 3 H)， 7.59 ·· 7.65 (m， 3 H).
実施例 5 1 1A 1 - (3 -クロ口- 4- { - (5-ヒドロキシ- 2-ァダマンチル)一 2-ォキソ ピロリジン- 3-ィル]メチル }フエ二ル)- 3- [(ピリジン- 3-ィル）メチル]イミダゾリ ジン一 2—オン
Figure imgf000570_0001
実施例 444Aで得られた 1一 (3-クロロ- 4— {[1一 (5-ヒドロキシ- 2-ァダマンチ ル) - 2 ォキソピロリジン- 3-ィル]メチル }フエ二ノレ)ィミダゾリジン - 2-オンと 3 - (クロロメチル）ピリジン塩酸塩から、 参考例 1Aと同様の方法で、 表題化合物を 得た。
1H NMR (300 fflz， CDC13) δ ppm 1.49 · 1.53 (m， 2 H), 1.68 - 1.76 (m, 8 H), 1.90 · 1.94 (m， 2 H), 1.98 · 2.07 (m， 1 H), 2.16 (br, 1 H), 2.42 · 2.45
(m, 2 H)， 2.70 · 2.79 (m， 2 H)， 3.30 . 3.53 (m， 6 H)， 3.77 · 3.81 (m, .2
H)， 3.91 (s， 1 H)， 4.48 (s， 2 H), 7.19 ■ 7.23 (m， 1 H)， 7.28 · 7.30 (m, 1 H), 7.32 · 7.45 (m， 1 H), 7.63 (d， J = 2.1 Hz, 1 H), 7.67 . 7.70 (m, 1
H), 8.55 (s， 2 H).
実施例 5 1 2A 3- (2， 6 -ジク口口ベンジル) -1- [4- (ピロリジン - 1-ィル）シク口へ キシル]ピロリジン- 2-才ン
Figure imgf000570_0002
実施例 28Aで得られた 3-(2， 6-ジク口口ベンジル) - 1 -(4-ォキソシク口へキ シル〉ピロリジン- 2 -オンとピロリジンから、 実施例 3 71Aと同様の方法で、 表 題化合物を得た。
1H賺 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.34 - 1.62 (m， 4 H), 1.68 - 2.18 (m， 11 H) 2.33 - 2.65 (m， 4 H), 2.82 - 3.10 (m, 2 H)， 3.11 ― 3.57 (m, 3 H), 3.90 - 4.08 (m, 1 H), 7.09 (t， J = 8.1 Hz, 1 H)， 7.24 - 7.33 (m， 2 H).
実施例 5 1 3 A 3- (2, 6-ジク口口ベンジル)—1一 (4ーェチノ 4ーヒドロキシシク口へ キシル）ピロリジン- 2-オン （低極性生成物） および
実施例 5 14A 3- (2， 6 -ジク口口ベンジル) -1 - (4-ェチル- 4-ヒドロキシシク口へ キシル）ピロリジン- 2-オン （高極 !■生生成物）
Figure imgf000571_0001
実施例 28 Aで得られた 3- (2， 6-ジク口口ベンジル) - 1 - (4-ォキソシク口へキ シル）ピロリジン - 2-オンとェチルマグネシウムブロミドカ >ら、 実施例 3 OAと同 様の方法により得られる反応生成 ¾ (4種類の立体異性体混合物） を、 シリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （へキサン-酢酸ェチル 4:1、 酢酸ェチル） に付し て、 最初に溶出される 2種類の立体異性体の混合物である表題化合物 （実施例 5 1 3A :低極性生成物） を得、 次に溶出される 2種類の立体異性体の混合物であ る表題化合物 （実施例 5 14A :高極性生成物） を得た。
実施例 5 13A (低極性生成物） 1H讓 (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.92 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.37 - 1.63 (m， 6 H), 1.62一 2.02 (m, 6 H), 2.83 - 3.14 (m,
2 H), 3.16 - 3.29 (m, 1 H)， 3.32一 3.44 (m， 1 H), 3.49 (dd, J = 13.2, 4. 3 Hz, 1 H), 3.89 - 4.05 (m, 1 H)， 7.04 - 7.13 (m, 1 H)， 7.27 ― 7.33 (m, 2
H).
実施例 5 14A (高極性生成物） 1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).， 1.38一 1.75 (m, 7 H)， 1.76一 2.03 (m, 5 H), 2.84 - 3.11 (m, 2 H), 3.12一 3.26 (m, 1 H), 3.28 - 3.40 (m, 1 H)， 3. 8 (dd， J = 13.1， 4. 2 Hz, 1 H〉， 3.91 - 4.08 (m, 1 H)， 6.99 - 7.18 (m, 1 H), 7.25一 7.32 (m, 2
H) .
実施例 515 A 3- (2, 6-ジク口口ベンジル)一 1 - (4-ヒドロキシ- 4-フエ二ルシク口 へキシル）ピロリジン- 2 -オン
CI
HO J 丁 Cl
実施例 28 Aで得られた 3- (2， 6 -ジク口口ベンジル) - 1 - (4-ォキソシクロへキ シル）ピロリジン一 2 -オンとフエニルマグネシウムプロミドから、 実施例 3 OAと 同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.33― 2.13 (m, 8 H)， 2.44 - 2.66 (m, 2 H), 2.80 - 2.95 (m, 1 H)， 2.94 - 3.07 (m， 2 H), 3.08 - 3.19 (m， 1 H)， 3.39一 3.53 (m， 1 H), 4.08 - 4.25 (m， 1 H)， 7.00一 7.13 (m， 1 H), 7.26 (s， 1 H), 7.28 - 7.35 (m, 2 H)， 7.36 - 7.45 (m， 2 H), 7.52 - 7.61 (m, 2 H).
実施例 516 A ェチル {4- [3- (2, 6-ジク口口ベンジル) - 2-ォキソピロリジン- 1 - ィル]シクロへキシリデン }アセテート
Figure imgf000572_0001
実施例 28Aで得られた 3- (2, 6-ジクロロベンジル) - 1- (4-ォキソシク口へキ シル）ピロリジン - 2 -オン （1.50 g) 、 （カノレポェトキシメチル） トリフエニノレホ スフインプロミド （5.68 g) 、 ナトリウムエトキシド （4.94 g) およびエタノー ル （40 mL) の混合物を 90°Cで 16時間かき混ぜた。 反応液を減圧下濃縮し、 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル 95 ： 5〜1 ：
I) に付し、 表題化合物 （1.60 g、 88%) を黄色油状物として得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.23 - 1.30 (m, 3 H)， 1.51 - 2.09 (m, 5 H)， 2.09 - 2.42 (m， 3 H)， 2.86― 3.55 (m, 7 H), 4.08 - 4.19 (m， 2 H), 4.20一 4.34 (m， 1 H)， 5.45 - 5.69 (m, 1 H)， 7.03― 7.15 (m, 1 H)， 7.29 (d， J：
7.9 Hz, 2 H).
実施例 517 A {4- [3- (2， 6-ジク口口ベンジル) - 2-ォキソピロリジン -卜ィル]シ クロへキシリデン }酢酸
Figure imgf000573_0001
実施例 516 Aで得られたェチル {4- [3- (2， 6-ジク口口ベンジル) - 2-ォキソピ 口リ
Figure imgf000573_0002
トカ ら、 実施例 155Aと同様 の方法で、 表題化合物を得た。
1H臓 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.67一 2.08 (m, 5 H), 2.09— 2.45 (m, 3 H), 2.83 - 3.13 (m, 3 H)， 3.13 - 3.25 (m， 1 H)， 3.25 - 3.43 (m, 1 H)， 3.49
(dd, J = 13.0， 4.0 Hz, 1 H), 3.68一 3.82 (m, 1 H)， 4.18一 4.35 (m, 1 H),
5.58 (d， J = 2.8 Hz, 1 H)， 7.01 - 7.16 (m, 1 H)， 7.28 - 7.31 (m, 2 H). 実施例 518 A ェチル {4 - [3- (2, 6 -ジク口口ベンジル) - 2-ォキソピロリジン - 1- ィル]シク口へキシル }ァセテ一ト
Figure imgf000573_0003
実施例 516 Aで得られたェチノレ {4- [3- (2, 6 -ジク口口ベンジル) - 2-ォキソピ 口リジン - 1-ィル]シクロへキシリデン }アセテートから、 実施例 527Aと同様 の方法で、 表題化合物を得た。
LC-MS (ESI+) ； m/z 412 (M+H)+
実施例 519 A {4- [3- (2, 6-ジク口口ベンジル) - 2-ォキソピロリジン- 1-ィル]シ クロへキシル }酢酸
Figure imgf000574_0001
実施例 5 18 Aで得られたェチル {4- [3- (2, 6-ジク口口ベンジル) - 2 -ォキソピ 口リジン- 1 -ィル]シク口へキシル }ァセテ一トカ ら、 実施例 1 55Aと同様の方 法で、 表題化合物を得た。
1H腿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.07一 1.33 (m, 2 H), 1.39 - 2.05 (m, 8 H)， 2.27 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 2.40 - 2.48 (m, 1 H), 2.85一 3.11 (m， 2 H), 3. 12 - 3.53 (m， 4 H)， 3.87一 4.05 (m, 1 H)， 7.00 - 7.17 (m, 1 H)， 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 2 H).
実施例 52 OA 3- (2, 6-ジク口口ベンジル) - 1- [4- (2-ヒドロキシ- 2 -メチルプロ ピル）シク口へキシル]ピロリジン一 2 -オン
Figure imgf000574_0002
実施例 5 18Aで得られたェチル {4-[3 - (2， 6-ジクロロベンジル) - 2-ォキソピ 口 リジン- 1 -ィル]シク口へキシル }アセテートとメチノレリチウムから、 実施例 2 63Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.08 - 1.34 (m， 8 H)， 1.36 - 2.01 (m, 12 H) 2.84一 3.10 (m, 2 H)， 3.12 - 3.42 (m, 2 H), 3.49 (dd, J = 13.1, 4.2 Hz, 1 H), 3.86 - 4.04 (m, 1 H)， 7.03一 7.16 (m, 1 H)， 7.29 (d， J = 7.9 Hz, 2 H).
実施例 52 1 A 3- (2, 6-ジク口口ベンジル) -1- [4- (2-ォキソ- 2- (ピロリジン- 1 - ィル）ェチノレ）シク口へキシル]ピロリジン- 2-オン
Figure imgf000575_0001
実施例 5 1 9 Aで得られた {4- [3 - (2， 6-ジク口口ベンジル) - 2 -ォキソピロリジ ン -卜ィル]シクロへキシル }酢酸とピロリジンから、 実施例 70 Aと同様の方法 で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.98 - 1.32 (m， 1 H)， 1.39 - 2.02 (m， 13 H), 2.16 (d, J = 6.4 Hz, 1 H)， 2.34 (s， 2 H), 2.80 - 3.10 (m， 2 H)， 3.11 - 3.
57 (m, 7 H)， 3.81 - 4.05 (m9 1 H), 7.02 - 7.16 (m, 1 H), 7.29 (d， J = 8.1 Hz, 2 H).
実施例 522A 2- {4- [3- (2, 6-ジク口口べンジル) - 2-ォキソピロリジン - 1-ィル] シク口へキシル } - N-フエニルァセトアミド
Figure imgf000575_0002
実施例 5 1 9 Aで得られた {4- [3- (2， 6-ジク口口ベンジル) -2-ォキソピロリジ ン- 1-ィル]シクロへキシル }酢酸とァ-リンから、 実施例 7 OA と同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.07 - 1.28 (m， 1 H), 1.41 - 2.03 (m， 10 H), 2.26 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 2.31 ― 2.52 (m， 2 H), 2.80 - 3.13 (m, 2 H)， 3. 10 - 3.56 (m， 3 H)， 3.72 - 4.08 (m, 1 H), 7.00 - 7.16 (m， 2 H), 7.27 - 7. 43 (m, 4 H〉， 7.54 (t, J = 8.1 Hz, 2 H).
実施例 523 A N -べンジル -2- {4- [3- (2, 6-ジク口口ベンジル) - 2-ォキソピロリ ジン -1 -ィル]シクロへキシル }ァセトアミド
Figure imgf000576_0001
実施例 5 19 Aで得られた {4-[3- (2, 6-ジク口口ベンジル) -2 -ォキソピロリジ ン- 1-ィル]シク口へキシル }酢酸とベンジルァミンから、 実施例 7 OAと同様の 方法で、 表題化合物を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.99 - 1.25 (m, 1 H), 1.36 - 2.01 (m, 10 H)， 2.11 (d， J = 6.6 Hz, 1 H), 2.30 (s， 2 H), 2.80一 3.09 (m, 2 H)， 3.10一 3.
27 (m， 1 H), 3.27一 3.55 (m, 2 H), 3.80 - 4.04 (m， 1 H)， 4.44 (d， J = 5.7 Hz, 1 H), 5.76 - 6.18 (m， 1 H)， 7.03― 7.14 (m, 1 H), 7.19一 7.38 (m， 7
H).
実施例 524A 2- {4- [3- (2, 6-ジク口口ベンジル) -2-ォキソピロリジン - 1 -ィル] シク口へキシル }ァセトアミ ド
Figure imgf000576_0002
実施例 5 1 9 Aで得られた {4- [3- (2, 6 -ジク口口ベンジル) - 2 -ォキソピロリジ ン- 1-ィル]シク口へキシル }酢酸とアンモニア （25%溶液） から、 実施例 70 Aと 同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H醒 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.03 - 1.32 (m， 1 H)， 1.37 - 1.79 (m, 8 H), 1.79 - 2.03 (m, 3 H)， 2.16 - 2.38 (m, 2 H)， 2.82 - 3.10 (m, 2 H)， 3.13 - 3.43 (m, 2 H)， 3.48 (dd， J = 13.1， 4.4 Hz, 1 H)， 3.81 - 4.04 (m， 1 H)， 5, 38 (br d like, 1 H), 7.04 - 7.15 (m， 1 H), 7.29 (d， J = 8.0 Hz, 2 H).
実施例 525A 3— (2， 6-ジク口口ベンジル)—1- (4一 { [3- (4-フルオロフェニル )-1, 2, 4 -ォキサジァゾ一ノ 5 -ィル]メチル }シク口へキシノレ）ピロリジン- 2-オン
Figure imgf000577_0001
実施例 519 Aで得られた {4- [3- (2, 6-ジク口口ベンジル) -2-ォキソピロリジ ン- 1 -ィノレ]シクロへキシル }酢酸 （0.5 g) 、 1,1' —カルボニルビス一 1H—イミ ダゾール (0.32 g) およぴジクロロメタン （10 mL) の混合物を室温で 1時間か き混ぜた。 反応激夜に 4一フルォロベンズアミドォキシム （0.60 g) をカ卩え、 さ らに室温で 16時間かき混ぜ、 反応液を減圧下濃縮した。 残渣をトルエン （15 m L) 中で 16時間加熱還流し、 反応液を減 下濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル 95 ： 5〜1 ： 1) に付し、 題記化合物
(0.45 g、 69 %) を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.21一 2.08 (m, 10 H), 2.37 - 2.54 (m, 1 H) 2.82 - 3.11 (m， 4 H), 3.12 - 3.57 (m, 3 H)， 3.88一 4.11 (m， 1 H), 7.02 - 7.23 (m， 3 H), 7.27 - 7.34 (m, 2 H), 8.07 (dd， J = 8.3， 5.3 Hz, 2 H). 実施例 526 A 3- (2, 6-ジク口口ベンジル)—卜 {3- [3 - (4-フルォロフエ二ル)- 1, 2; 4 -ォキサジァゾール- 5 -ィル] -1， 1 -ジメチルプロピル }ピロリジン- 2 -オン
Figure imgf000577_0002
参考例 47Aで得られた 4- [3 - (2, 6-ジク口口ベンジル) - 2 -ォキソピロリジン- 1-ィル] - 4-メチルペンタン酸と 4—フルォロベンズアミドキシムから、 実施例 5 25Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.44 (s， 6 H)， 1.71— 1.97 (m， 2 H)， 2.33 - 2.69 (m, 2 H)， 2.75 - 3.10 (m， 4 H)， 3.19 - 3.37 (m, 1 H), 3.37 - 3.52 (m， 2 H), 7.00一 7.21 (m， 3 H), 7.22 - 7.33 (m， 2 H), 7.98 - 8.13 (m, 2 H). 実施例 527 A 3-{3-ク口ロ- 4 - [ (1-シク口へキシル- 2-ォキソピロリジン - 3 -ィ ル）メチル]フェ -ル }プロパン酸ェチル
Figure imgf000578_0001
実施例 253 Aで得られた（2E) -3- {3 -クロロ - 4- [ (卜シク口へキシル -2 -ォキソ ピロリジン - 3-ィル）メチル]フェ -ル }アタリル酸ェチル (1.92 g)の酢酸ェチル (8 0 mL)溶液に酸化白金 (0.057 g)を加え、 水素雰囲気下、 室温で 12時間かき混ぜ た。 反応混合物をろ過し、 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー (へキサン一酢酸ェチル 9： 1〜3： 2)に付し、 表題化合物 (1.67 g、 87%) を無色油状物として得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.97 - 1.16 (m， 1 H), 1.24 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.28― 1.50 (m, 4 H)， 1.51 · 1.85 (m, 6 H)， 1.90 ' 2.06 (m, 1 H)， 2. 52 · 2.65 (m， 2 H)， 2.67 - 2.82 (m, 2 H)， 2.83 · 2.95 (m，.2 H)， 3.08 - 3. 26 (m， 2 H)， 3.26 - 3.39 (m, 1 H)， 3.85 - 4.02 (m， 1 H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.02 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1 H), 7.16 . 7.22 (m, 2 H).
実施例 528 A 3 - {3 -ク口口- 4 - [(1-シクロへキシル- 2-ォキソピロリジン - 3 -ィ ル）メチル]フェ -ル }プロパン酸
Figure imgf000578_0002
実施例 527 Aで得られた 3- {3 -ク口口- 4- [ (1 -シク口へキシル -2 -ォキソピロ リジン - 3 -ィノレ）メチル]フエ二ル}プロパン酸ェチルから、 実施例 155 Aと同様 の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.96 - 1.19 (m, 1 H)， 1.19 - 1.49 (m, 5 H), 1.51 - 1.88 (m, 6 H), 1,88 - 2.09 (m， 1 H), 2.57― 2.86 (m， 4 H), 2.91 (t， J = 7.5 Hz, 2 H), 3.07 - 3.37 (m， 3 H), 3.82― 4.07 (m, J = 4.0 Hz, 1 H), 7.03 (dd， J = 7.8， 1.8 Hz, 1 H)， 7.16 (d, J = 7.9 Hz, 1 Ή), 7.21 (d J = 1.7 Hz, 1 H).
実施例 529 A 3- [2 -ク口口- 4 - (3-ヒドロキシプロピル)べンジル] - 1 -シク口へ キシルピロリジン- 2-ォン
Figure imgf000579_0001
実施例 528 Aで得られた 3-{3 -ク口ロ- 4-[ (トシク口へキシル -2-ォキソピロ リジン - 3 -ィル）メチル]フエ二ル}プロパン酸 (0.21 g)のテトラヒドロフラン (5 m L)溶液に塩ィ匕チォニル (0.21 g)を加え、 3時間加熱還流した。 反応混合物を減圧 下濃縮して得られた残渣に、 テトラヒドロフラン (5 mL)を加え、 0。Cでテトラヒ ドロほう素リチウム（0.11 g)7溶液 (5 mL)を滴下し、 室温まで昇温しながら 3時 間かき混ぜた。 反応物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出物を無水硫酸マ グネシゥムで乾燥し、 jE下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー (へキサン -酢酸ェチル 1： 1、 酢酸ェチル）に付し、 得られた固体を酢酸 ェチルより再結晶して表題化合物 (0.062 g、 31%) を白色粉末として得た。 1H賺 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.13 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 1.22 - 2.10 (m, 14 H), 2.58 ― 2.98 (m, 5 H), 3.08 - 3.40 (m, 3 H), 3.67 (t， J = 6.4 Hz, 1 H)， 3.95 (s， 1 H), 6.98一 7.07 (m, 1 H)， 7.14 - 7.23 (m， 2 H).
実施例 53 OA 3- {3-ク口口- 4 - [(1ーシク口へキシル- 2-ォキソピロリジン- 3 -ィ ル）メチル]フエ二ル}プロパンアミド
Figure imgf000579_0002
実施例 528 Aで得られた 3 - {3-ク口口- 4- [ (1 -シク口へキシル -2 -ォキソピロ リジン- 3 -ィル)メチル]フエ二ル}プロパン酸と飽和アンモニア水から、 実施例 7 OAと同様の方法で、 表題化合物を得た。 1H MR (300 MHz, DMS0-d6) 5 ppm 1.09 (s， 1 H)， 1.18 - 1.47 (m，. 4 H), 1.47 - 1.65 (m, 4 H), 1.74 (d, J = 11.7 Hz, 2 H), 1.81 ― 1.96 (m， 1 H), 2.34 (t, J = 7.6 Hz, 2 H)， 2.55 - 2.70 (m， 2 H), 2.77 (t, J = 7.5 Hz, 2 H)， 3. 06 - 3.28 (m， 3 H)， 3.73 (s， 1 H)， 6.77 (s， 1 H), 7.10 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1 H), 7.19一 7.35 (m, 3 H).
実施例 53 1 A 3- [2-クロロ- 4- (3 -オ^ソ- 3 -（ピロリジン - 1-ィル）プロピル)ベ ンジル ]-1-シク口へキシルピロリジン - 2-オン
Figure imgf000580_0001
実施例 528 Aで得られた 3 - {3-ク口口- 4 - [(卜シク口へキシル—2 -ォキソピロ リジン- 3 -ィル）メチル]フエ-ル}プロパン酸とピロリジンから、 実施例 7 OAと 同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.95 - 1.19 (m, J = 3.4 Hz, .1 H), 1.20 - 1. 49 (m， 4 H), 1.60一 2.11 (m, 11 H), 2.53 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 2.66 - 2.8 5 (m, 2 H)， 2.86 - 3.01 (m, 2 H), 3.09 - 3.26 (m， 2 H)， 3.26 - 3.39 (m， 3 H)， 3.47 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.85 ― 4.04 (m， 1 H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz; 1 H)， 7.14一 7.23 (m, 2 H).
実施例 532A 3- (2, 4 -ジク口口べンジル [4- (ヒドロキシメチル）シク口へ キシル]ピロリジン- 2-オン
Figure imgf000580_0002
参考例 34 Aで得られた卜 [4- (ヒドロキシメチル） シク口へキシル]ピロリジ ン- 2 -オンと 2, 4-ジク口口べンジノレク口リドから、 実施例 255 Aと同様の方法 で、 表題化合物を得た。
LC-MS (ESI+) ； m/z 456 (M)+ 実施例 533 A 4- [3- (2, 4-ジク口口ベンジル) -2-ォキソピロリジン -1-ィル]シ ク口へキサンカルバアルデヒド
Figure imgf000581_0001
実施例 532 Aで得られた 3- (2， 4-ジクロロベンジル) - 1- [4 -（ヒドロキシメチ ル）シク口へキシル]ピロリジン - 2 -オンから、 参考例 44 Aと同様の方法で、 表 題化合物を得た。
1H腿 (300 MHz, CDC13) 6ppm 1.28 - 1.91 (m, 6 H), 1.92 - 2.21 (m， 2 H), 2.22 ― 2.38 (m， 2 H), 2.48 (t， J = 5.6 Hz, 1 H), 2.65 - 2.87 (m, 2 H)， 3, 04 - 3.42 (m， 3 H)， 3.88 - 4.05 (m, 1 H), 7.10 - 7.25 (m, 2 H), 7.37 (t, J = 2.1 Hz, 1 H)， 9.62 and 9.70 (s, 1 H).
実施例 534A メチル 4- [3- (2， 4-ジク口口ベンジル) -2-ォキソピロリジン - 1 - ィノレ]シク口へキサン力ノレボキシレート
Figure imgf000581_0002
実施例 533 Aで得られた 4 - [3- (2， 4-ジク口口ベンジル) -2-ォキソピロリジ ン- 1-ィル]シク口へキサンカルパアルデヒドから、 N -ョードこはく酸イミド、 炭 酸カリウムおよびメタノールを用いて、 実施例 259 Aの第 2工程と同様の方法 で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δρρπι 1.29一 1.88 (m， 8 H)， 1.95 - 2.15 (m， 2 H), 2.14一 2.30 (m， 1 H), 2.66 - 2.85 (m, 2 H), 3.11 - 3.24 (m, 2 H), 3.25一 3.38 (m， 1 H), 3.67 (s， 3 H), 3.87一 4.06 (m, 1 H), 7.13 - 7.25 (m, 2 H): 7.37 (d， J = 2.1 Hz, 1 H) .
実施例 535A 4 - [3 - (2, 4-ジクロロベンジル) - 2-ォキソピロリジン - 1-ィル]シ クロへキサンカルボン酸 ·
Figure imgf000582_0001
実施例 534Aで得られたメチル 4- [3 - (2， 4-ジク口口ベンジル) - 2 -ォキソピ 口リジン - 1 -ィル]シク口へキサンカルボキシレートから、 実施例 1 55Aと同様 の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1.26一 1.68 (m, 7 H), 1.83 - 2.02 (m, 3 H), 2.04 - 2.20 (m, 1 H), 2.55 ― 2.79 (m， 2 H), 3.02 - 3.46 (m， 3 H)， 3.6 0 — 3.79 (m， 1 H), 7.31 - 7.46 (m， 2 H), 7.58 (d， J = 1.9 Hz, 1 H)， 12.17 (s， 1 H).
実施例 536 A 3- (2, 4 -ジク口口ベンジル) - 1 - [4 -（l· "ヒドロキシェチノレ）シク口 へキシル]ピロリジン- 2-オン
Figure imgf000582_0002
実施例 533 Aで得られた 4- [3- (2， 4 -ジク口口べンジル) - 2 -ォキソピロリジ ン -1 -ィル]シクロへキサンカルパアルデヒドとメチルマグネシゥムブロミドから 実施例 3 OAと同様の方法で、 表題化合物を得た。
LC-MS (ESI+) ； m/z 370 (M+H) +
実施例 537A 4- [3- (2, 4-ジクロロベンジル) - 2-ォキソピロリジン- 1 -ィル]シ クロへキサン力ルポキサミド
Figure imgf000582_0003
実施例 535 Aで得られた 4 - [3- (2， 4 -ジク口口ベンジル) - 2 -ォキソピロリジ ン- 1-ィル]シクロへキサンカルボン酸とアンモユア （25%溶液） から、 実施例 7 OAと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) Sppm 1.36 - 1.91 (m, 8 H), 1.94 - 2.18 (m, 3 H)， 2.70 - 2.85 (m, 2 H), 3.14一 3.26 (m, 2 H), 3.26 - 3.40 (m, 1 H), 3.86 - 4.05 (m, 1 H), 5.30― 5.42 (m， 2 H), 7.12― 7.25 (m, 2 H)， 7.37 (d， J = 1.9 Hz, 1 H) ·
実施例 538 A 3- [2-ク口ロ- 4- (メトキシメトキシ)ベンジル] - :1- (1, 4 -ジォキサ スピロ [4.5]デ力- 8-ィノレ）ピロリジン- 2-オン
Figure imgf000583_0001
1-(1, 4 -ジォキサスピロ [4.5]デカ- 8 -ィル）ピロリジン- 2 -オンと参考例 24A で得られた 2 -クロ口- 4- (メトキシメトキシ)ベンジルプロミドカ ら、 実施例 1A と同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H蘭 R (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.57 · 1.88 (m， 9 H)， 1.93 - 2.09 (m， 1 H)， 2.66 · 2.84 (m, 2 H)， 3.12 · 3.36 (m， 3 H)， 3.47 (s， 3 H), 3.94 (s， 4 H) 3.99 · 4.12 (m, 1 H)， 5.13 (s, 2 H)， 6.87 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1 H), 7.
07 (d， J = 2.5 Hz, 1 H), 7.17 (d， J = 8.5Hz, 1 H).
実施例 539A 3-(2 -ク口ロ- 4 -ヒドロキシベンジル)—1 - (4 -ォキソシク口へキシ ル）ピロリジン- 2-オン
Figure imgf000583_0002
実施例 5 3 8Aで得られた 3- [2 -クロ口- 4 - (メトキシメトキシ〉ベンジル: H- (1 4 -ジォキサスピロ [4.5]デカ- 8-ィル）ピロリジン - 2 -オンから、 実施例 28Aと同 様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 ppm 1.72 · 2.15 (m, 6 H)， 2.36 · 2.60 (m, 4 H), 2.68 · 2.90 (m, 2 H), 3.14 · 3.31 (m, 3 H), 4.47 (tt, J = 12.0, 3.8 Hz, 1 H)， 6.68 (dd, J = 8.3， 2.5 Hz, 1 H), 6.81 (brs, 1 H)， 6.89 (d， J = 2.5 Hz, 1 H)， 7.09 (d， J = 8.3 Hz， 1 H).
実施例 540 A 3-(4-{ [tert -ブチル（ジフエ -ル）シリル]ォキシ } -2-クロ口ベン ジル)一 1— (4 -ォキソシク口へキシル)ピロリジン— 2 -オン
Figure imgf000584_0001
実施例 5 3 9 Aで得られた 3- (2-クロロ- 4-ヒドロキシベンジル) - 1-(4 -ォキソ シクロへキシル）ピロリジン -2 -オン （643 mg) の N， N—ジメチルホノレムアミ ド
(1 mL) 溶液に tert-プチル（クロ口）ジフエ二ルシラン (572 μΐ) 、 イミダゾ —ル (150 mg) を加え 60。Cで 1時間かき混ぜた。 反応液に水を加え、 酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン一 酢酸ェチル 95： 5〜75： 25) に付し、 表題化合物 (673 mg, 60%) を無色油状物 として得た。
1H腿 (300 MHz, CDC13) 5 ppm 1.09 (s, 9 H)， 1.62 - 2.06 (m, 6 H)， 2.32 · 2.59 (m， 4 H), 2.59 · 2.81 (m, 2 H), 3.01 · 3.31 (m， 3 H)， 4.43 (tt, J = 12.0， 3.9 Hz, 1 H), 6.49 (dd, J = 8.4， 2.5 Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.32 · 7. 8 (m, 6 H), 7.64 . 7.72 (m, 4 H). 実施例 541 A 3- (4- {[tert -ブチル（ジフエニル）シリル]ォキシ } - 2-ク口口ベン ジル) -1- (4-ヒドロキシ -4-メチルシク口へキシル）ピロリジン- 2 -オン
Figure imgf000585_0001
2， 6—ジ— tert—プチノ 4-メチノレフエノール (608 mg) のトメレエン （5 mL) 溶液 にトリメチルアルミニゥム （2.0Mへキサン激夜、 0.7 mL) を室温で加え、 1時 間かき混ぜた。 この反応液を- 78°Cに冷却し、 実施例 54 OAで得られた 3- (4 - {[tert-プチル（ジブェ-ル）シリル]ォキシ }- 2-ク口口べンジル )-1 - (4-ォキソシ ク口へキシル）ピロリジン一 2 -オン （260 mg) のテトラヒドロフラン （3 mL) 溶液 を力 Πえた。 この反応混合物にメチルリチウム （1.5Mテトラヒドロフラン溶液、 0. 7 mL) を滴下し、 3時間かき混ぜた。 反応液に 1規定塩酸を加え、 酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を飽和食 ¾7jで洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減 圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン一酢 酸ェチル 95： 5〜1： 4) に付し、 表題化合物 (188 mg, 70%) を無色油状物と して得た。 へキサンージェチルエーテルから再結晶して無色結晶を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.09 (s， 9 H), 1.26 (s， 3 H), 1.36 (s, 1 H), 1.42 · 1.79 (m, 9 H)， 1.86 · 2.01 (m, 1 H)， 2.57 . 2.79 (m, 2 H), 3.0 4 · 3.29 (m, 3 H)， 3.86 · 4.01 (m, 1 H), 6.50 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1 H),
6.84 (d， J = 2.5 Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 8.3Hz, 1 H), 7.32 . 7.48 (m， 6 H), 7.63 . 7,74 (m, 4 H).
実施例 542 A 3- (2-ク口口- 4ーヒドロキシベンジル)一 1 - (4ーヒドロキシ- 4ーメチ ルシク口へキシル）ピロリジン - 2-オン
Figure imgf000586_0001
実施例 5 4 1 Aで得られた 3- (4- { [tert -プチル（ジフエニル)シリル]ォキシ} - 2 -ク口口ベンジル) -1 - (4 -ヒドロキシ -4-メチルシク口へキシル）ピロリジン - 2 -ォ ンから、 実施例 1 5 5 Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H舰 (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 1. 12 (s， 3 H)， 1. 36 - 1. 63 (m, 9 H) , 1. 80 • 1. 94 (m， 1 H)， 2. 40 · 2. 67 (m， 2 H)， 3. 02 · 3. 27 (m, 3 H) , 3. 63 . 3. 78 (m， 1 H)， 4. 35 (s, 1 H) , 6. 66 (dd， J = 8. 5, 2. 5 Hz, 1 H)， 6. 79 (d， J = 2. 5 Hz, 1 H) , 7. 13 (d, J = 8. 5 Hz, 1 H) , 9. 70 (brs, 1 H) .
実施例 5 4 3 A 3- (2 -ク口口- 4 -ヒドロキシベンジル) - 1- (4-ヒドロキシ- 4 -メチ ルシクロへキシル）ピロリジン- 2-オン （光学活性体、 保持時間 15分） および 実施例 5 4 4 A 3 -（2—ク口口— 4ーヒドロキシべンジル)— 1一（4-ヒドロキシ— 4ーメチ ルシクロへキシル）ピロリジン- 2-オン （光学活性体、 保持時間 18分）
Figure imgf000586_0002
実施例 5 4 2 Aで得られた 3 - (2 -クロ口- 4 -ヒドロキシベンジル〉 - 1-(4-ヒドロ キシ- 4 -メチルシク口へキシル）ピロリジン- 2 -オン （2種の立体異' (4体混合物） を、 順相キラル高速液体クロマトグラフィー （ダイセルィ匕学工業製キラルセル O J (商品名） 、 50 腿 ID X 500 mmL、 へキサン一エタノール 85 ： 15) にて光学 分割し、 保持時間 15分の溶出部として表題化合物 （実施例 5 4 3 A) を、 保持時 間 18分の溶出部として表題化合物 （実施例 5 4 4A) をそれぞれ得た。
実施例 5 4 3 A (保持時間 15分） W
1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 1.12 (s, 3 H)， 1.36 - 1.64 (m, 9 H)， 1.79 • 1.94 (m, 1 H), 2.39 . 2.67 (m， 2 H), 3.02 . 3.28 (m， 3 H), 3.62 ■ 3.77 (m, 1 H)， 4.36 (s, 1 H), 6.66 (dd, J = 8. , 2.5 Hz, 1 H)， 6.79 (d， J = 2.
5 Hz, 1 H), 7.13 (d, J = 8. Hz, 1 H)， 9.70 (brs, 1 H).
実施例 544 A (保持時間 18分）
1H匿 (300 MHz, DMSO— d6) δ ppm 1.12 (s， 3 H), 1.37 - 1.64 (m, 9 H), 1.79 • 1.94 (m, 1 H), 2.40 · 2.67 (m， 2 H)， 3.01 · 3.28 (m， 3 H), 3.62 · 3.77 (m， 1 H)， 4.36 (s， 1 H), 6.66 (dd, J = 8.3， 2.5 Hz, 1 H), 6.79 (d, J = 2.
5 Hz, 1 H)， 7.13 (d， J = 8.3 Hz, 1 H), 9.70 (brs, 1 H).
実施例 545 A 3- [2-ク口ロ- 4- (2 - (モルホリン- 4-ィル)ェトキシ)ベンジル] -1- シク口へキシノレピロリジン- 2 -オン
Figure imgf000587_0001
実施例 183 Aで得られた 3- (2 -ク口ロ- 4-ヒドロキシベンジル) -1-シク口へキ シルピロリジン - 2-オンと 2 -モルホリノエタノールから、 実施例 338Aと同様 の方法で、 表題化合物を得た。
1H賺 (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.99 · 1.17 (m， 1 H), 1.26 - 1. 8 (m， 4 H)， 1.57 · 1.86 (m, 6 H), 1.93 · 2.07 (m, 1 H)， 2.67 · 2.83 (m， 2 H), 3.11 · 3.35 (m, 5 H)， 3.37 · 3.49 (m, 4 H)， 3.86 · 4.13 (m, 5 H), 4.37 · 4.48
(m, 2 H)， 6.73 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.2
1 (d, J = 8.5 Hz, 1 H).
実施例 546A 3 - {4- [2- (ベンジルォキシ)ェトキシ] - 2-ク口口べンジル }- 1-(4- ヒドロキシー 4 -メチルシク口へキシル）ピロリジン -2-オン W
Figure imgf000588_0001
実施例 542 Aで得られた 3- (2-クロ口- 4-ヒドロキシベンジル) - 1-(4 -ヒドロ キシ- 4 -メチルシク口へキシル）ピロリジン- 2 -オンと 2 -べンジルォキシエタノ一 ルから、 実施例 338Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.27 (s， 3 H), 1.30 . 1.84 (m, 10 H), 1.90 ■ 2.09 (m， 1 H), 2.66 . 2.84 (m, 2 H), 3.10 ■ 3.37 (m， 3 H), 3.76 · 3.85 (m, 2 H), 3.89 · 4.15 (m， 3 H)， 4.62 (s, 2 H), 6.77 (dd， J = 8.5, 2.5 Hz: 1 H)， 6.94 (d, J = 2.5 Hz, 1 H)， 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 1 H)， 7.22 · 7.41 (m, 5 H).
実施例 547A 3 - [2 -ク口ロ- 4 - (2 -フエノキシェトキシ)ベンジノレ] - 1 -シク口へ キシルピロリジン- 2-ォン
Figure imgf000588_0002
実施例 344Aで得られた 3-[2-ク口ロ- 4 - (2-ヒドロキシェトキシ)ベンジル] - 1-シク口へキシルピロリジン - 2-オンとフエノ一ルから、 実施例 338 Aと同様 の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.96 · 1.17 (m, 1 H)， 1.20 ■ 1.50 (m, 4 H)， 1.57 · 1.86 (m， 6 H), 1.90 · 2.08 (m, 1 H), 2.64 · 2.87 (m， 2 H), 3.09 - 3.39 (m, 3 H)， 3.88 · 4.01 (m, 1 H), 4.25 · 4.34 (m, 4 H)， 6.80 (dd， J = 8.5, 2.5 Hz, 1 H), 6.90 · 7.02 (m, 4 H)， 7.19 (d， J = 8.5 Hz, 1 H)， 7.24 · 7.35 (m, 2 H) . 実施例 548A メチル 4 - [(3-ク口口- 4-{[1- (4ーヒドロキシ- 4-メチルシク口へ キシル )-2-ォキソピロリジン- 3-ィル]メチル }フエノキシ）メチル]ベンゾエート
Figure imgf000589_0001
実施例 542 Aで得られた 3- (2 -クロロ- 4-ヒドロキシベンジル) -1- (4-ヒドロ キシ- 4 -メチルシク口へキシル）ピロリジン - 2 -オンとメチル 4- (プロモメチノレ)ベ ンゾエートから、 実施例 3 18Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.27 (s， 3 H), 1.34 - 1.82 (m， 10 H), 1.93 • 2.09 (m, 1 H), 2.67 ■ 3.00 (m, 2 H)， 3.12 · 3.36 (m， 3 H)， 3.86 · 4.05 (m, 4 H), 5.09 (s， 2 H)， 6.80 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1 H)， 6.98 (d， J = 2. 6 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1 H)， 7.48 (d， J = 8.2 Hz, 2 H)， 8.06 (d， J = 8.2 Hz, 2 H).
実施例 549 A 3 - [2 -ク口口- 4-(2-シク口プロピルェトキシ)ベンジル] - 1 -シク 口へキシルピロリジン- 2-オン
Figure imgf000589_0002
実施例 183 Aで得られた 3 - (2 -ク口ロ- 4 -ヒドロキシベンジル) -1-シク口へキ シルピロリジン - 2 -オンと 2 -シクロプロピルエタノールから、 実施例 338Aと 同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H賺 (300 MHz, CDC13) β ppm 0.06 · 0.17 (m, 2 H), 0.41 · 0.54 (m, 2 H), 0.76 · 0.91 (m, 1 H), 0.99 ■ 1.18 (m, 1 H)， 1.22 · 1.50 (m, 4 H), 1.57 · 1.86 (m， 8 H), 1.90 · 2.07 (m， 1 H), 2.66 ■ 2.83 (m, 2 H), 3.10 · 3.36 (m， 3 H), 3.85 · 405 (m, 3 H)， 6.74 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1 H)， 6.91 (d, J = 2.6 Hz, 1 H)， 7.16 (d， J = 8.5 Hz, 1 H).
実施例 55 OA 3— (2-ク口ロ- 4-{[4 -（ヒドロキシメチル)べンジル]ォキシ }ベン ジル) - 1-(4-ヒドロキシ- 4-メチルシク口へキシル）ピロリジン -2 -オン
Figure imgf000590_0001
実施例 548 Aで得られたメチル 4- [ (3 -クロ口 -4 - { [卜 (4-ヒドロキシ- 4 -メチ ルシク口へキシル) - 2 -才キソピロリジン- 3 -ィノレ]メチル }フエノキシ）メチル]ベ ンゾエートから、 参考例 1 9Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.25 (s, 3 H)， 1.51 · 1.81 (m, 9 H), 1.91 . 2.06 (m， 1 H), 2.58 · 2.71 (m, 2 H), 2.73 · 2.87 (m, 1 H), 3.19 . 3.36 (m， 3 H), 3.77 , 3.93 (m， 1 H), 4.60 (s， 2 H), 5.06 (s， 2 H), 6.88 (dd, J = 8.5， 2.6 Hz, 1 H)， 7.02 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.32 · 7.44 (m, 4 H).
実施例 55 1 A メチル （3 -ク口口- 4- {[1-(4 -ヒドロキシ- 4 -メチルシク口へキシ ル) - 2 -ォキソピロリジン - 3-ィル]メチル }フエノキシ）ァセテ一ト
Figure imgf000590_0002
実施例 542Aで得られた 3 -（2 -クロ口- 4 -ヒドロキシベンジル) -1 - (4-ヒドロ キシ- 4 -メチルシク口へキシル〉ピロリジン- 2-オンとプロモ酢酸メチルから、 実 施例 3 18Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.27 (s， 3 H)， 1.41 · 1.81 (m， 10 H), 1.94 ■ 2.08 (m， 1 H)， 2.67 · 2.82 (m, 2 H)， 3.15 · 3.36 (m， 3 H), 3.81 (s， 3 W
H), 3.91 · 4.04 (ra, 1 H), 4.60 (s， 2 H), 6.75 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1 H), 6.92 (d， J = 2.6 Hz, 1 H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 1 H).
実施例 552A 3 - [2 -ク口ロー 4一 (2—ヒドロキシェトキシ)ベンジル]—1一 (4ーヒドロ ジン- 2-オン
Figure imgf000591_0001
実施例 551 Aで得られたメチル （3 -クロ口 -4- {[卜 (4 -ヒドロキシ- 4-メチル シク口へキシル )-2 -ォキソピロリジン - 3-ィル]メチル }フエノキシ）ァセテ一トか ら、 参考例 19 Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H腿 (300 fflz, CDC13) δ ppm 1.27 (s， 3 H)， 1.41 · 1.82 (m, 10 H), 1.93 • 2.12 (m, 2 H)， 2.67 ■ 2.82 (m, 2 H)， 3.13 · 3.36 (m, 3 H)， 3.90 · 4.10 (m， 5 H), 6.77 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 2.6 Hz, 1 H)， 7.
18 (d, J = 8.5 Hz, 1 H).
実施例 553 A 3-[2—ク口口- 4一 (2— {[5— (トリフルォロメチル）ピリジン- 2—ィル] ォキシ }ェトキシ)ベンジル] -1 -シク口へキシルピロリジン - 2-オン
Figure imgf000591_0002
実施例 344Aで得られた 3 - [2 -ク口ロ- 4 - (2 -ヒドロキシェトキシ)ベンジノレ] - 卜シク口へキシルピロリジン - 2 -オンと 2 -ク口口- 5- (トリフルォロメチル）ピリ ジンから、 実施例 142Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.98 ■ 1.17 (m， 1 H), 1.22 ■ 1.49 (m, 4 H)， 1.57 · 1.86 (m, 6 H)， 1.91 · 2.06 (m, 1 H), 2.67 · 2.83 (m, 2 H)， 3.10 · 3.36 (m, 3 H)， 3.87 · 4.01 (m， 1 H), 4.24 · 4.35 (m, 2 H), 4.72 · 4.77 (m, 2 H), 6.79 (dd， J = 8.5, 2.6 Hz, 1 H), 6.88 (d， J = 8.8 Hz， 1 H), 6.9 7 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.19 (d， J = 8.5 Hz, 1 H)， 7.79 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1 H), 8.39 · 8.47 (m, 1 H).
実施例 554A 3-[2 -ク口口- 4 - (2 -ィソプロボキシェトキシ)ベンジル] - 1 - (4 -ヒ ドロキシ -4-メチノレシク口へキシノレ）ピロリジン- 2-オン
Figure imgf000592_0001
実施例 542 Aで得られた 3 - (2 -クロ口- 4—ヒドロキシベンジル) -卜 (4ーヒドロ キシ- 4 -メチノレシク口へキシル）ピロリジン - 2-オンと 2-ィソプロポキシエタ 一 ルから、 実施例 338Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H腿 (300 MHz, CDC13) 6 ppm 1.20 (d， J = 6.2 Hz, 6 H), 1.27 (s, 3 H), 1. 34 · 1.85 (m, 11 H)， 1.91 · 2.08 (m, 1 H)， 2.66 · 2.84 (m, 2 H)， 3.11 · 3. 37 (m, 2 H)， 3.56 · 3.82 (m, 3 H), 3.89 · 4.16 (m, 3 H), 6.76 (dd, J = 8. 5， 2.6 Hz, 1 H)， 6.94 (d， J = 2.6 Hz, 1 H)， 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 1 H). 実施例 555 A 2- (2- {3 -クロ口- 4- [(1-シク口へキシノ 2-ォキソピロリジン - 3 - ィル)メチル]フエノキシ }ェチル)— 1H -ィソィンドール - 1， 3(2H)—ジオン
Figure imgf000592_0002
実施例 183 で得られた3-(2-クロロ-4-ヒドロキシベンジル) - 1 -シクロへキ シルピロリジン- 2 -オンと 2- (2 -ヒドロキシェチル) -1H-ィソインドール- 1, 3(2 H)-ジオンから、 実施例 338Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.97 · 1.16 (m， 1 H), 1.22 ■ 1.48 (m， 4 H), 1.53 · 1.65 (m, 6 H)， 1.87 · 2.01 (m, 1 H), 2.62 · 2.80 (m， 2 H)， 3.08 . 3.33 (m, 3 H), 3.86 · 4.01 (m， 1 H)， 4.03 · 4.25 (m, 4 H)， 6.71 (dd, J = 8.5， 2.6 Hz, 1 H), 6.89 (d， J = 2.6 Hz, 1 H)， 7.13 (d， J = 8.5 Hz, 1 H)， 7.68 - 7.78 (m, 2 H), 7.82 · 7.91 (m， 2 H).
実施例 556A 3 - {2-ク口口- 4- [2- (1H-ィミダゾール- 1-ィル)エトキシ]ベンジ ル}-1 -シク口へキシ/レピロリジン- 2-オン
Figure imgf000593_0001
実施例 1 83Aで得られた 3- (2-ク口口- 4-ヒドロキシベンジル) -1-シク口へキ シルピ口リジン - 2-オンと 2 -（1H -ィミダゾール- 1 -ィル)ェタノールから、実施例 338Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H腿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.02 · 1.17 (m, 1 H)， 1.28 - 1.49 (m, 4 H), 1.53 · 1.86 (m， 7 H), 1.91 · 2.04 (m， 1 H), 2.66 · 2.83 (m, 2 H), 3.10 · 3.35 (m， 3 H)， 3.87 ■ 4.00 (m, 1 H)， 4.14 · 4.22 (m， 2 H), 4.32 (t， J = 5.0 Hz, 2 H), 6.70 (dd, J = 8.5， 2.5 Hz, 1 H)， 6.88 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.05 (d, J = 13.6 Hz, 2 H)， 7.18 (d， J = 8.5 Hz, 1 H), 7.58 (brs, 1 H). 実施例 557A 3 - (2 -ク口口- 4-ィソプロポキシベンジル) -1- (4-ヒドロキシ- 4- メチルシク口へキシレ〉ピロリジン- 2 -オン
Figure imgf000593_0002
実施例 542 Aで得られた 3 - (2—クロ口- 4-ヒドロキシべンジル)一 1一 (4—ヒドロ キシ- 4 -メチルシク口へキシル）ピロリジン- 2-オンと 2-ョードプロパンから、 実 施例 318Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H腿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.27 (s， 3 H)， 1.32 (d， J = 6.0 Hz, 6 H), 1. 42 · 1.82 (m， 10 H), 1.93 - 2.09 (m， 1 H)'， 2.64 · 2.85 (m， 2 H), 3.13 · 3. 35 (m, 3 H), 3.91 · 4.05 (m, 1 H)， 4.41 ■ 4.56 (m, 1 H)， 6.72 (dd, J = 8. 5， 2.5 Hz, 1 H)， 6.89 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 1 H). 実施例 558 A 3 - [4 - (2 -ァミノエトキシ) -2 -ク口口ベンジル] - 1-シク口へキシ ノレピロリジン- 2-才ン塩酸塩
Figure imgf000594_0001
実施例 555Aで得られた 2 - (2 - {3 -ク口口- 4- [(1—シク口へキシル -2—ォキソピ 口リジン- 3 -ィノレ）メチノレ]フエノキシ }ェチル) - 1H-ィソィンドール - 1, 3(2H)-ジォ ン （240 mg) のエタノール （5 mL) 溶液にヒドラジン Ιτ和物 （28 mg) を加え、 1.5時間加熱還流した。 反応混合物をろ過し、 ろ液を濃縮した。 残渣の酢酸ェチ ル （1 mL) 激夜に 4規定塩化水素一酢酸ェチル (125 ^L) を加えてかき混ぜた 後、 析出した結晶をろ過して採取し、 表題化合物 (82 mg, 42%) を淡黄色結晶と して得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.97 · 1.16 (m, 1 H)， 1.17 · 1.80 (m, 10 H)， 1.81 · 1.96 (m, 1 H), 2.52 · 2.72 (m, 2 H), 3.07 · 3.27 (m, 5 H)， 3.64 · 3.80 (m， 1 H)， 4.18 (t， J = 5.1 Hz, 2 H)， 6.92 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1 H), 7.06 (d， J = 2.6 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.16 (brs, 1 H). 実施例 559A 3- (2-ク口口- 4 - {2 - [(2 -ク口口- 4 -フルォロベンジル)ォキシ]ェ トキシ}べンジル) - 1 -シク口へキシルピロリジン - 2 -オン
Figure imgf000595_0001
実施例 344Aで得られた 3 - [2-ク口口- 4- (2-ヒドロキシェトキシ)ベンジル] - 1-シクロへキシルピロリジン- 2 -オンと 1 -(プロモメチノレ)- 2-ク口口- 4-フルォロ ベンゼンから、 実施例 142Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H腿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.00 · 1.18 (m, 1 H), 1.22 . 1.49 (m， 4 H)， 1.52 · 1.85 (m, 6 H), 1.90 · 2.06 (m， 1 H), 2.66 · 2.83 (m, 2 H), 3.10 · 3.36 (m, 3 H)， 3.83 , 4.02 (m， 3 H)， 4.10 · 4.18 (m, 2 H)， 4.67 (s， 2 H), 6.77- (dd， J = 8.6， 2.5 Hz, 1 H), 6.90 · 7.03 (m, 2 H), 7.11 (d, J = 8.5, 2.6 Hz, 1 H), 7.17 (d， J = 8.5 Hz, 1 H), 7.48 (dd, J = 8.5， 6.2 Hz, 1 H). 実施例 56 OA 3- [2 -ク口ロ- 4- (シク口プロピルメトキシ)ベンジル] -1 - (4-ヒド 口キシ -4 -メチルシク口へキシル）ピロリジン - 2-オン
Figure imgf000595_0002
実施例 542 Aで得られた 3- (2 -クロ口- 4 -ヒドロキシベンジル) -1 - (4 -ヒドロ キシ- 4 -メチルシク口へキシル）ピロリジン- 2-オンと（プロモメチル）シクロプロ パンから、 実施例 3 1 8 Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.28 · 0.38 (m, 2 H), 0.59 · 0.70 (m, 2 H)， 1.17 · 1.33 (m， 4 H)， 1.41 · 1.82 (m， 10 H)， 1.93 ■ 2.07 (m, 1 H)， 2.66 • 2.84 (m， 2 H)， 3.12 · 3.35 (m, 3 H), 3.76 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 3.91 . 4.06 (m， 1 H), 6.74 (dd, J = 8.5， 2.6 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 1 H). 実施例 561 A 3— (2 -クロロー 4— { [5 -（トリフルォ口メチル）ピリジン— 2—ィル]ォ キシ }ベンジル) - 1 - (4-ヒドロキシ -4-メチルシクロへキシル）ピロリジン- 2-オン
Figure imgf000596_0001
実施例 542 Aで得られた 3— (2—クロ口- 4—ヒドロキシベンジル)—ト (4—ヒドロ キシ -4 -メチルシク口へキシノレ）ピロリジン -2 -オンと 2-ク口口- 5-(トリフルォロ メチル）ピリジンから、 実施例 142Aと同様の方法で、 表題ィ匕合物を得た。 1H腿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.28 (s, 3 H), 1.42 · 1.85 (m， 10 H)， 2.01 - 2.16 (m， 1 H)， 2.72 · 2.92 (m, 2 H), 3.14 · 3.48 (m， 3 H), 3.90 . 4.08 (m, 1 H), 6.97 · 7.08 (m， 2 H), 7.20 (d, J = 2.3 Hz, 1 H)， 7.34 (d， J = 8.5 Hz, 1 H)， 7.92 (dd， J = 8.5, 2.5 Hz, 1 H)， 8.39 · 8.48 (m, 1 H).
実施例 562A 4-[(3-ク口口- 4- {[1-(4-ヒドロキシ- 4 -メチルシク口へキシル) - 2 -ォキソピロリジン- 3 -ィル]メチル }フエノキシ〉メチル]安息香酸
Figure imgf000596_0002
実施例 548 Aで得られたメチル 4 - [ (3-クロ口 -4- { [1- (4-ヒドロキシ- 4—メチ ルシク口へキシル) - 2-ォキソピロリジン- 3 -ィル]メチル }フエノキシ）メチル]ベ ンゾエートから、 実施例 155Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H M1R (300 MHz, DMS0— ） 8 ppm 1.13 (s， 3 H)， 1.35 · 1.65 (m， 9 H)， 1.81 • 1.95 (m, 1 H)， 2.53 · 2.68 (m， 1 H), 3.04 · 3.28 (m， 4 H), 3.63 · 3.79 (m， 1 H), 4.35 (brs, 1 H)， 5.20 (s， 2 H)， 6.95 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1 W
H), 7.11 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.27 (d， J = 8.5 Hz, 1 H)， 7.55 (d, J = 8. 3 Hz, 2 H), 7.96 (d， J = 8.3 Hz, 2 H).
実施例 563 A 2-(3 -ク口ロー 4— {[1— (4-ヒドロキシ- 4 -メチノレシク口へキシル)― 2 -ォキソピロリジン- 3-ィル]メチル }フエノキシ) N -ジェチ/レアセトアミド
Figure imgf000597_0001
実施例 542 Aで得られた 3- (2-クロ口- 4 -ヒドロキシベンジル) -1- (4 -ヒドロ キシ- 4 -メチノレシク口へキシル)ピロリジン - 2-オンと 2 -ク口ロ- N, N -ジェチルァ セトアミドから、 実施例 3 1 8Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H腿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.15 (t， J = 7.1 Hz, 3 H), 1.24 (t， J = 7.2 Hz, 3 H), 1.27 (s, 3 H), 1.46 · 1.82 (m， 7 H), 1.94 · 2.09 (m, 1 H)， 2.66 • 3.01 (m， 5 H)， 3.16 · 3.48 (m， 7 H), 3.90 · 4.05 (m, 1 H)， 4.62 (s, 2 H)， 6.79 (dd, J = 8.5， 2.6 Hz, 1 H)， 6.94 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1 H).
実施例 564 A 3 - [2-ク口ロ- 4- (シク口プロピルメトキシ)ベンジル] - 1一 (4—ヒド ロキシ- 4 -メチルシクロへキシル）ピロリジン -2-ォン （光学活性体 1 )
Figure imgf000597_0002
実施例 543 Αで得られた 3- (2-クロロ- 4-ヒドロキシベンジル) -卜 (4 -ヒドロ キシ- 4-メチルシク口へキシル）ピロリジン -2 -オンと（プロモメチル）シク口プロ パンから、 実施例 3 1 8Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。 IH NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.29 · 0.38 (m， 2 H)， 0.60 - 0.69 (m， 2 H), 1.17 · 1.32 (m， 4 H), 1.42 ■ 1.82 (m， 10 H), 1.93 . 2.07 (m， 1 H)， 2.66 ■ 2.84 (m， 2 H), 3.14 · 3.35 (m, 3 H)， 3.76 (d, J = 7.0 Hz， 1 H), 3.91 · 4.05 (m, 1 H)， 6.74 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 1 H).
実施例 5 6 5 A 3 - [2 -ク口ロ- 4 -（シク口プロ,ピルメトキシ)ベンジル] -1- (4-ヒド 口キシ -4 -メチルシクロへキシル）ピロリジン- 2 -ォン （光学活性体 2 )
Figure imgf000598_0001
実施例 544 Aで得られた 3- (2-クロロー 4—ヒドロキシべンジル)— 1- (4—ヒドロ キシ -4 -メチルシク口へキシル)ピロリジン - 2 -オンと（プロモメチル）シクロプロ パンから、 実施例 3 1 8Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.29 · 0.38 (m, 2 H), 0.58 - 0.69 (m, 2 H), 1.17 · 1.33 (m, 4 H)， 1.43 · 1.82 (m, 10 H), 1.93 . 2.07 (m, 1 H), 2.65 • 2.83 (m, 2 H), 3.13 · 3.34 (m， 3 H), 3.76 (d， J = 7.0 Hz, 1 H), 3.90 · 406 (m, 1 H), 6,74 (dd, J = 8.5， 2.6 Hz, 1 H)， 6.90 (d， J = 2.6 Hz, 1 H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 1 H).
実施例 5 6 6 A 3- {2-ク口口- 4- [ -シク口へキシノレ- 5-ォキソピロリジン- 3 -ィ ル〉メ トキシ]べンジル}- 1 - (4—ヒドロキシ- 4 -メチルシク口へキシル）ピロリジン- 2 -オン
Figure imgf000598_0002
実施例 542Aで得られた 3 - (2-ク口口- 4 -ヒドロキシベンジル)—卜 (4—ヒドロ キシ -4 -メチルシク口へキシル）ピロリジン - 2 -オンと参考例 17Aで得られた 1 -シ クロへキシノ 4- (ヒドロキシメチル）ピロリジン - 2 -オンから、 実施例 338Aと 同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.01 · 1.18 (m, 1 H), 1.20 · 1.87 (m， 22 H) 1.94 · 2,10 (m， 1 H)， 2.29 (dd， J = 16.8, 5.8 Hz, 1 H), 2.54 · 2.87 (m，
4 H), 3.12 ■ 3.34 (m, 4 H), 3.55 (dd， J = 10.0, 7.9 Hz, 1 H)， 3.78 ' 4.05 (m, 4 H)， 6.72 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1 H)， 6.89 (d， J = 2.5 Hz, 1 H)， 7,
18 (d, J = 8.5 Hz, 1 H).
実施例 567A メチル 4 - [(3-ク口ロ- 4 - {[1-(4 -ヒドロキシ- 4-メチルシク口へ キシル) -2 -ォキソピロリジン- 3-ィル]メチル }フエノキシ）メチル]ベンゾエート (光学活性体 1)
Figure imgf000599_0001
実施例 543 Aで得られた 3— (2 -クロロ- 4 -ヒドロキシベンジル) -卜 (4—ヒドロ キシ- 4-メチルシク口へキシル）ピロリジン- 2-オンとメチル 4 -（ブロモメチル)ベ ンゾエートから、 実施例 318Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 fflz, CDC13) δ ppm 1.27 (s, 3 H), 1.39 - 1.82 (m, 10 H), 1.93 • 2.09 (m, 1 H), 2.68 · 3.83 (m, 2 H), 3.13 · 3.35 (m, 3 H)， 3.88 · 4.05 (m, 4 H), 5.09 (s， 2 H), 6.80 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 2. 6 Hz, 1 H)， 7.18 (d， J = 8.5 Hz, 1 H)， 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.99 · 8.10 (m, 2 H).
実施例 568A 3 - (2 -ク口口- 4-{[4- (ヒドロキシメチル)ベンジル]ォキシ }ベン ジル) - 1 - (4 -ヒドロキシ- 4 -メチルシク口へキシル）ピロリジン- 2 -オン （光学活性 体 1)
Figure imgf000600_0001
実施例 567Aで得られたメチル 4 - [(3-クロ口- 4 - { [卜 (4-ヒドロキシ -4 -メチ ルシク口へキシル) - 2-ォキソピロリジン- 3-ィル]メチル }フエノキシ）メチル]ベ ンゾエートから、 参考例 19Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.27 (s， 3 H), 1.37 - 1.85 (m, 11 H), 1.94 • 2.08 (m, 1 H), 2.65 ' 2.84 (m， 2 H), 3.13 · 3.35 (m， 3 H), 3.93 . 4.04 (m, 1 H), 4.71 (d, J = 5.7 Hz, 2 H)， 5.02 (s, 2 H), 6.80 (dd, J = 8.6, 2 5 Hz, 1 H), 6.99 (d， J = 2.5 Hz, 1 H)， 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 1 H〉， 7.35 · 7.44 (m, 4 H).
実施例 569 A 3- [2-ク口口- 4- [ (2-モルホリン- 4-ィル）エトキシ)ベンジル ]- :L - (4-ヒドロキシ- 4-メチノレシクロへキシ/レ）ピロリジン - 2 -オン -
Figure imgf000600_0002
実施例 542 Αで得られた 3 - (2 -クロ口- 4-ヒドロキシベンジル)—1- (4 -ヒドロ キシ- 4 -メチルシク口へキシル）ピロリジン- 2-オンと 2 -モルホリノェタノールか ら、 実施例 338Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
LC-MS(ESI+); m/z 451 (M+)
実施例 570 A 2 - (3-クロロ- 4 - { [1 - (4-ヒドロキシ -4 -メチルシク口へキシル)一 2-ォキソピロリジン- 3 -ィル]メチル }フエノキシ) - N- [4-(トリフルォロメチル)ベ ンジル]ァセトアミド
Figure imgf000601_0001
実施例 551 Aで得られたメチル （3 -クロロ- 4 - { [卜 (4-ヒドロキシ- 4 -メチル シク口へキシル )-2-ォキソピロリジン - 3-ィル]メチル }フエノキシ)ァセテ一ト（1 12 mg)と 1 - [4 -（トリフルォロメチル）フエニル]メタンァミン（58 を 175°Cで 13時間かき混ぜた。 反応混合物をへキサン一酢酸ェチルから再結晶して、 表題 化合物 (67 mg， 44%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.27 (s, 3 H), 1.33 . 1.83 (m, 10 H), 1.94 • 2.08 (m， 1 H)， 2.68 · 2.83 (m, 2 H)， 3.12 · 3.36 (m， 3 H)， 3.90 · 4.04 (m， 1 H)， 4.53 (s, 2 H), 4.60 (d, J = 6.2 Hz, 2 H), 6.76. (dd, J = 8.5, 2.
7 Hz, 1 H)， 6.86 · 6.97 (m, 2 H), 7.22 (d， J = 8.5 Hz, 1 H), 7.40 (d， J = 8.0 Hz, 2 H), 7.60 (d， J = 8.0 Hz, 2 H).
実施例 571 A メチル 3— [(3—ク口ロー 4一 {[1一 (4—ヒドロキシ— 4ーメチルシク口へ キシル) -2 -ォキソピロリジン- 3-ィル]メチル }フエノキシ）メチル]ベンゾエート
Figure imgf000601_0002
実施例 542 Aで得られた 3- (2-クロ口- 4-ヒドロキシベンジル) -1 - (4 -ヒドロ キシ- 4-メチルシク口へキシル）ピロリジン- 2 -オンとメチル 3 -（プロモメチル)ベ ンゾエートから、 実施例 318Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) S ppm 1.27 (s, 3 H), 1.36 - 1.83 (m， 10 H), 1.93 • 2.09 (m， 1 H)， 2.67 · 2.84 (m, 2 H), 3.14 · 3.37 (m， 3 H)， 3.88 ■ 4.06 (m, 4 H), 5.06 (s, 2 H), 6.81 (dd， J = 8.7, 2.6 Hz, 1 H)， 7.00 (d， J = 2. 6 Hz, 1 H)， 7.18 (d， J = 8.7 Hz, 1 H)， 7.42 · 7.52 (m， 1 H)， 7.62 (d， J = 8.1 Hz, 1 H)， 7.96 · 8.05 (m， 1 H)， 8.07 · 8.12 (m, 1 H).
実施例 5 72 A 3-(2-ク口ロ- 4 -ィソプロポキシベンジル) -1 - (4 -ヒドロキシ -4- メチルシク口へキシル）ピロリジン - 2-オン (光学活性体 1 )
Figure imgf000602_0001
実施例 543 で得られた3-(2-クロロ-4-ヒドロキシベンジル) -1- (4-ヒドロ キシ- 4-メチルシク口へキシル)ピロリジン- 2-オンと 2 -ョードプロパンから、 実 施例 3 1 8Aと同様の方法で、 表題ィヒ合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) 6 ppm 1.27 (s， 3 H), 1.32 (d， J = 6.2 Hz, 6 H), 1.
41 · 1.82 (m， 10 H), 1.93 · 2.08 (m, 1 H), 2.64 · 2.84 (m，. 2 H)， 3.13 · 3.
36 (m， 3 H), 3.90 · 405 (m, 1 H), 4.41 · 4.56 (m, 1 H)， 6.72 (dd， J = 8.
5， 2.6 Hz, 1 H)， 6.89 (d， J = 2.6 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 1 H). 実施例 5 73A 3- (2-クロ口- 4 - {[3- (ヒド口キシメチル)ベンジル]ォキシ }ベン ジル) - 1 - (4-ヒドロキシ- 4 -メチルシク口へキシル）ピロリジン - 2 -オン
Figure imgf000602_0002
実施例 5 71 Aで得られたメチル 3- [(3-クロ口- 4- {[1 - (4 -ヒドロキシ- 4-メチ ルシク口へキシノレ) - 2-ォキソピロリジン - 3 -ィル]メチル }フエノキシ）メチル]ベ ンゾエートから、 参考例 1 9Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) 6 ppm 1.27 (s， 3 H), 1.40 ■ 1.83 (m, 12 H), 1.94 • 2.09 (m, 1 H), 2.67 ' 2.83 (m, 2 H), 3.13 ■ 3.35 (m， 3 H)， 3.91 · 4.05 (m, 1 H)， 4.73 (s， 1 H), 5.02 (s， 2 H)， 6.81 (dd, J = 8.5, 2:5 Hz, 1 H): 6.99 (d, J = 2.5 Hz， 1 H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.31 · 7.46 (m, 4 H).
実施例 574 A 3- (2 -ク口口- 4-ィソプロポキシベンジル) - 1 - (4-ヒドロキシ -4- メチルシク口へキシル）ピロリジン - 2 -オン (光^!性体 2 )
Figure imgf000603_0001
実施例 544Αで得られた 3 - (2—ク口ロー 4-ヒドロキシべンジル)—：! - (4ーヒドロ キシ -4 -メチルシク口へキシル）ピロリジン -2-オンと 2 -ョードプロパンから、 実 施例 318 Αと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H MR (300 Hz, CDC13) δ ppm 1.27 (s, 3 H)， 1.32 (d, J = 6.2 Hz, 6 H), 1.
41 ·. 1.82 (m, 10 H), 1.93 · 2.08 (m， 1 H), 2.65 · 2.85 (m; 2 H), 3.11 · 3.
35 (m， 3 H), 3.89 · 4.06 (m， 1 H)， 4.40 · 4.58 (m， 1 H)， 6.72 (dd, J = 8.
5， 2.5 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 2.5 Hz, 1 H)， 7.14 (d， J = 8.5 Hz, 1 H). 実施例 575 A メチル （3-クロ口 -4- { [1- (5-ヒドロキシ -2-ァダマンチル) -2-ォ キソピロリジン - 3-ィル]メチル }フエノキシ）ァセテ一ト
Figure imgf000603_0002
実施例 43 1 Aで得られた 3- (2-クロ口- 4 -ヒドロキシベンジル) - 1 - [5 -ヒドロ キシ- 2 -ァダマンチル]ピロリジン -2-オンとブロモ酢酸メチルから、 実施例 3 1 8Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.41 (brs, 1 H), 1.46 - 1.57 (m， 2 H), 1.64 • 2.23 (m, 11 H), 2.38 · 2.52 (m, 2 H)， 2.66 ■ 2.82 (m， 2 H)， 3.19 · 3.5 9 (m, 3 H)， 3.81 (s， 3 H)， 3.87 ■ 3.94 (m, 1 H), 4.60 (s, 2 H)， 6.75 (dd， J = 8.5, 2.6 Hz, 1 H), 6.93 (d， J = 2.6 Hz, 1 H), 7.20 (d， J = 8.5 Hz, 1 H).
実施例 576 A メチル 4 - [ (3-クロ口 -4 - { [1- (5-ヒドロキシ- 2-ァダマンチル) - 2 -ォキソピロリジン- 3 -ィル]メチル }フエノキシ）メチル]ベンゾエート
Figure imgf000604_0001
実施例 43 1Aで得られた 3-(2 -クロロ- 4 -ヒドロキシベンジル) - 1 - [5-ヒドロ キシ- 2-ァダマンチル]ピロリジン- 2-ォンとメチル 4- (プロモメチル)ベンゾエー トカ ら、 実施例 3 1 8Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H腿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.39 (brs, 1 H), 1.45 · 1.56 (m, 2 H), 1.63 • 2.21 (m, 11 H)， 2.38 · 2.52 (m, 2 H), 2.68 · 2.81 (¾ 2 H)， 3.22 · 3.5 6 (m, 3 H), 3.86 · 3.97 (m, 4 H), 5.09 (s, 2 H), 6.80 (dd, J = 8.5, 2.5 H z, 1 H)， 6.99 (d， J = 2.5 Hz, 1 H)， 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.48 (d， J = 8.5 Hz, 2 H), 8.01 · 8.11 (m， 2 H).
実施例 5 77 A 3 - [2 -ク口口 ~ - (シク口プロピルメトキシ)ベンジル] - 1- (5-ヒド 口キシ- 2-ァダマンチル)ピロリジン— 2—オン
Figure imgf000604_0002
実施例 43 1 Aで得られた 3- (2 -クロロ- 4-ヒドロキシベンジル) - 1- [5 -ヒドロ キシ- 2 -ァダマンチル]ピロリジン - 2-オンと（プロモメチル）シクロプロパンから 実施例 3 1 8Λと同様の方法で、 表題化合物を得た。 1H腿 (300 MHz, CDClg) δ ppm 0.26 · 0.42 (m， 2 H), 0.56 - 0.72 (m， 2 H)， 1.14 · 1.36 (m， 1 H)， 1.42 ■ 2.11 (m, 13 H), 2.13 · 2.22 (m, 1 H)， 2.38 - 2.51 (m， 2 H)， 2.66 · 2.82 (m, 2 H)， 3.21 · 3.57 (m， 3 H), 3.76 (d, J
= 7.0 Hz, 2 H), 3.87 · 3.96 (m, 1 H), 6.75 (dd， J = 8.5, 2.6 Hz, 1 H)， 6. 90 (d, J = 2.6 Hz, 1 H)， 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 1 H).
実施例 5 78A 2- (3-クロロ- 4 - {[1- (5-ヒドロキシ- 2—ァダマンチル) - 2-ォキソピ 口リジン - 3 -ィル]メチル }フエノキシ) -N, N-ジェチノレアセトアミド
Figure imgf000605_0001
実施例 43 1 Aで得られた 3- (2-クロ口- 4 -ヒドロキシベンジル) -1 - [5 -ヒドロ キシ- 2-ァダマンチル]ピロリジン- 2-オンと 2 -ク口口- N, N -ジェチノレアセトアミ ドカ ら、 実施例 31 8Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H臓 (300 MHz, CDCI3) 8 ppm 1.15 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1. 5 · 1.58 (m, 2 H), 1.62 - 2.11 (m, 11 H), 2.12 · 2.22 (m, 1 H), 2.39 · 2.52 (m， 2 H)， 2.66 · 2.82 (m, 2 H), 3.21 · 3.58 (m, 7 H)， 3. 87 · 3.95 (m, 1 H)， 4.64 (s， 2 H)， 6.80 (dd, J = 8.5， 2.6 Hz, 1 H)， 6.95 (d， J = 2.6 Hz, 1 H)， 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1 H).
実施例 579 A 3 - (2 -ク口ロ- 4 -ィソプロポキシベンジル) - 1-(5-ヒドロキシ- 2 - ァダマンチノレ）ピロリジン- 2-才ン
Figure imgf000605_0002
実施例 43 1 Aで得られた 3- (2-クロ口- 4 -ヒドロキシベンジル) - 1-[5-ヒドロ キシ- 2 -ァダマンチル]ピロリジン -2 -ォンと 2 -ョ一ドプロパンから、 実施例 3 1 8Aと同様の方法で、 表題ィ匕合物を得た。
1H腿 (300 MHz, CDC13) 6 ppm 1,32 (d, J = 6.0 Hz, 6 H), 1.35 · 1.42 (m， 1 H), 1.45 · 1.56 (m, 2 H)， 1.65一 2.22 (m， 11 H), 2.39 . 2.52 (m, 2 H)， 2.66 · 2.79 (m, 2 H), 3.21 · 3.57 (m, 3 H), 3.87 · 3.94 (m, 1 H), 4.42 ― 4.56 (m, 1 H), 6.72 (dd， J = 8.5, 2.5 Hz, 1 H)， 6.89 (d， J = 2.5 Hz, 1 H) 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 1 H).
実施例 580 A 3- (2 -クロロ- 4 - { [4 -（ヒドロキシメチル)ベンジル]ォキシ}ベン ジル) - 1-(5 -ヒドロキシ -2-ァダマンチノレ〉ピロリジン- 2-オン
Figure imgf000606_0001
実施例 576 Aで得られたメチル 4 - [(3-クロロ- 4- {[1- (5-ヒドロキシ- 2 -ァダ マンチル) -2-ォキソピロリジン- 3-ィル]メチル }フエノキシ）メチル]ベンゾエー トカら、 参考例 1 9Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H赚 (300 MHz, CDC13) δ 1.14 - 1.58 (m, 2 H), 1.68 , 1.96 (m， 6 H), 1.9 7 - 2.23 (m， 2 H), 2.43 (brs, 1 H)， 2.56 · 2.89 (m, 7 H)， 3.27 (dd, J = 1 3.2， 3.8 Hz, 1 H), 3.41 · 3.58 (m, 2H), 3.87 · 3.95 (m, 1 H)， 4.72 (s， 2 H), 5.03 (s， 2 H), 6.80 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1 H)， 6.99 (d， J = 2.5 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.36 · 7. 6 (m， 4 H).
実施例 58 1 A 3 - [2—ク口口— 4一 (2 -ヒドロキシェトキシ)ベンジル]—1 - (5-ヒドロ キシ- 2-ァダマンチル）ピロリジン- 2-ォン W
Figure imgf000607_0001
実施例 5 7 5 Aで得られたメチル （3 -クロロ- 4- { [卜 (5-ヒドロキシ -2-ァダマ ンチル ) -2 -ォキソピロリジン - 3 -ィル]メチル }フエノキシ）アセテートから、 参考 例 1 9 Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) S ppm 1. 35 · 2. 24 (m， 15 H)， 2. 37 ■ 2. 52 (m, 2 H) : 2. 68 ■ 2. 83 (m, 2 H)， 3. 21 · 3. 59 (m, 3 H) , 3. 86 . 4. 11 (m， 5 H) , 6. 77 (dd， J = 8. 5, 2. 5 Hz, 1 H) , 6. 94 (d, J = 2. 5 Hz, 1 H) , 7. 19 (d, J = 8. 5 H z, 1 H) .
実施例 5 8 2A 3 - [2 -ク口ロ- 4-(2-ヒドロキシェトキシ)べンジル]- 1- (5-ヒドロ キシ- 2-ァダマンチル）ピロリジン- 2-オン （光学活性体、 保持時間 14分） および 実施例 5 8 3 A 3- [2-ク口口- 4一 (2—ヒドロキシェトキシ）ベンジル] -1- (5-ヒドロ キシ- 2-ァダマンチル）ピロリジン- 2-オン （光学活性体、 保持時間 20分）
Figure imgf000607_0002
実施例 5 8 1 Aで得られた 3 - [2-クロ口- 4- (2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル] - 1- (5-ヒドロキシ- 2 -ァダマンチル）ピロリジン - 2 -オン （2種の立体異性体混合 物） を、 順相キラル高速液体クロマトグラフィー （ダイセル化学工業製キラルパ ック AD (商品名） 、 50應 ID X 500 mmL、 へキサン一エタノール 1 ： 1 ) にて 光学分割し、 保持時間 14分の溶出部として表題化合物 （実施例 5 8 2 A) を、 保 持時間 20分の溶出部として表題化合物 （実施例 5 8 3 A) をそれぞれ得た。
実施例 5 8 2 A (保持時間 14分） 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.42 (s, 1 H)， 1.46 - 1.57 (m, 2 H), 1.58 - 1.86 (m, 7 H), 1.86 · 2.10 (m, 4 H), 2.13 · 2.22 (m, 1 H), 2.39 · 2.51
(m， 2 H)， 2.68 ■ 2.81 (m， 2 H), 3.22 · 3.35 (m， 1 H), 3.38 . 3.57 (m， 2
H), 3.87 · 4.00 (m， 3 H), 4.01 · 4.09 (m, 2 H)， 6.77 (dd， J = 8.5， 2.6 Hz: 1 H)， 6.94 (d， J = 2.6 Hz, 1 H), 7.19 (d， J = 8.5 Hz, 1 H).
実施例 583A (保持時間 20分）
1H醒 (300 Mz, CDC13) δ ppm 1.45 (s， 1 H), 1.47 · 1.56 (m, 2 H)， 1.61 · 1.85 (m， 7 H), 1.86 ■ 2.10 (m， 4 H), 2.13 · 2.21 (m, 1 H), 2.39 · 2.52
(m， 2 H)， 2.67 . 2.81 (m, 2 H), 3.22 · 3.35 (ra, 1 H), 3.38 - 3.57 (m, 2
H), 3.87 · 4.00 (m, 3 H), 4.01 · 4.09 (m, 2 H)， 6.77 (dd, J = 8.5， 2.6 Hz: 1 H)， 6.94 (d， J = 2.6 Hz, 1 H), 7.18 (d， J = 8.5 Hz, 1 H).
実施例 584 A 4- [ (3 -クロロ- 4- { [1 - (5-ヒドロキシ- 2-ァダマンチル) - 2-ォキソ ピロリジン- 3 -ィル]メチル }フエノキシ)メチル]安息香酸
Figure imgf000608_0001
実施例 576Aで得られたメチル 4- [(3-ク口口- 4 - {[1- (5-ヒドロキシ- 2 -ァダ マンチル) - 2-ォキソピロリジン - 3 -ィル]メチル }フエノキシ）メチル]ベンゾエー トカ ら、 実施例 1 55Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H腿 (300 MHz, DMS0-d6) δ 1.31 · 1.46 (m, 2 H), 1.50 · 1.81 (m， 9 H), 1. 82 · 1.97 (m， 1 H), 2.03 (brs, 1 H)， 2.20 , 2.39 (m， 2 H)， 2.45 · 2.70 (m, 2 H), 3.12 (dd, J = 12.9, 3.5 Hz, 1 H), 3.24 - 3.65 (m， 3H)， 4.43 (brs, 1 H), 5.20 (s， 2 H), 6.94 (dd, J = 8.5， 2.5 Hz, 1 H)， 7.12 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.27 (d， J = 8.5 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 2 H)， 7.96 (d， J = 8.3 Hz, 2 H)， 12.98 (brs, 1 H). 実施例 585 A (3-クロロ- 4- { [1- (5-ヒドロキシ- 2-ァダマンチル)」2-ォキソピ 口リジン- 3 -ィル]メチル }フエノキシ)酢酸
Figure imgf000609_0001
実施例 575 Aで得られたメチル （3-クロ口 -4- { [卜 (5—ヒドロキシ— 2 -ァダマ ンチル) -2 -ォキソピロリジン - 3 -ィル]メチル }フエノキシ）ァセテ一トカ ら、 実施 例 1 55Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H MR (300 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1.33 . 1.46 (m, 2 H), 1.53 . 1.82 (m， 9 H), 1.83 · 1.97 (m, 1 H)， 2.04 (brs, 1 H), 2.23 . 2.38 (m， 2 H), 2.55 · 2. 70 (mi 1 H〉， 3.12 (dd, J = 13.1, 3.7 Hz, 1 H)， 3.23 · 3.57 (m， 3 H)， 3.70 (brs, 1 H), 4.43 (brs, 1 H)， 4.69 (s, 2 H), 6.85 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1 H), 6.99 (d， J = 2.6 Hz, 1 H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 1 H)， 13.05 (brs, 1 H).
実施例 586 A 3- {2 -ク口ロー 4一 [(5-メチル -2-フエュル -1， 3 -ォキサゾール -4-ィ ル）メトキシ]ベンジル }-1 - (4 -ヒドロキシ- 4-メチルシク口へキシル）ピロリジン - 2-才ン
Figure imgf000609_0002
実施例 542 Aで得られた 3- (2-クロ口- 4-ヒドロキシベンジル) -1 - (4 -ヒドロ キシ- 4-メチルシク口へキシル）ピロリジン- 2 -オンと 4- (クロロメチル) -5 -メチ ル- 2 -フエ-ル- 1,3 -ォキサゾールから、 実施例 3 18Aと同様の方法で、 表題ィ匕 合物を得た。 W
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.27 (s, 3 H), 1.38 - 1.83 (m, 10 H), 1.93 • 2.09 (m， 1 H)， 2.44 (s， 3 H), 2.68 · 2.86 (m, 2 H), 3.12 ■ 3.38 (m, 3 H), 3.89 · 4.06 (m, 4 H)， 4.95 (s, 2 H)， 6.86 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1 H)， 7.05 (d, J = 2.5 Hz， 1 H), 7.18 (d, J = 8.6 Hz, 1 H)， 7.39 · 7.49 (m， 3 H), 7.96 · 8.06 (m, 1 H).
実施例 587A 3 - (2-ク口ロ- 4 - {[5- (トリフルォロメチル) - 1, 3-ベンゾチアゾー ル- 2-ィル]メトキシ}ベンジル) - 1 - (4 -ヒドロキシ- 4-メチルシクロへキシル）ピロ Vジン一 2—オン
Figure imgf000610_0001
実施例 542Aで得られた 3-(2 -ク口口- 4—ヒドロキシべンジル ) -卜 (4-ヒドロ キシ- 4 -メチルシク口へキシル）ピロリジン - 2-オンと 2- (クロロメチル) - 5 -（トリ フルォロメチル) -1,3 -べンゾチアゾールから、 実施例 3 18Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.27 (s， 3 H), 1.36 - 1.81 ( 10 H), 1.95 · 2.10 (m, 1 H)， 2.68 · 2.85 (m, 2 H)， 3.12 · 3.36 (m, 3 H)， 3.90 · 4.05 (m, 1 H), 5.47 (s, 2 H), 6.88 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1 H)， 7.07 (d， J = 2. 6 Hz, 1 H), 7.22 (d， J = 8.5 Hz, 1 H)， 7.65 (dd, J = 8.5， 1.3 Hz, 1 H)， 8. 02 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.30 (brs, 1 H).
実施例 588 A 3 - {2 -ク口口- 4一 [(5—メチル— 2—フエ二ルー 1, 3—ォキサゾール—4—ィ ル）メトキシ]ベンジル }-1一 (5-ヒドロキシ- 2-ァダマンチル）ピロリジン - 2 -オン
Figure imgf000611_0001
実施例 43 1Aで得られた 3-(2-クロロ- 4-ヒドロキシベンジル) -卜 [5 -ヒドロ キシ- 2-ァダマンチル]ピロリジン- 2 -オンと 4- (ク口ロメチル) -5-メチル- 2 -フエ ニル -1， 3 -ォキサゾールから、 実施例 3 18Aと同様の方法で、 表題化合物を得 た。
1H薩 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.38 ■ 1.57 (m， 3 H), 1.67 - 2.10 (m， 10 H): 2.12 一 2.22 (m， 1 H)， 2.38 · 2.53 (m, 5 H)， 2.67 · 2.83 (m， 2 H)， 3.23 · 3.56 (m， 3 H)， 3.88 · 3.94 (m， 1 H), 4.95 (s， 2 H)， 6.86 (dd, J = 8.5， 2,
5 Hz, 1 H)， 7.05 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.39 ·
7.48 (m， 3 H)， 7.96 · 8.06 (m, 1 H).
実施例 589 A メチル 3- [ (3-クロ口 -4 - { [1- (5 -ヒドロキシ -2-ァダマンチル) - 2 -ォキソピロリジン- 3-ィル]メチル }フエノキシ）メチル]ベンゾエート
Figure imgf000611_0002
実施例 431 Aで得られた 3- (2-クロ口- 4 -ヒドロキシべンジル) - 1- [5-ヒドロ キシ -2 -ァダマンチノレ]ピロリジン- 2 -オンとメチル 3- (プロモメチル)ベンゾエー トカら、 実施例 3 1 8 Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H靈 (300 fflz, CDCI3) δ ppm 1.44 · 1.59 (m, 3 H), 1.62 - 1.85 (m, 7 H), 1.86 · 1.95 (m， 2 H), 1.98 · 2.10 (m, 1 H)， 2.13 · 2.21 (m， 1 H), 2.38 · 2.51 (m， 2 H)， 2.67 · 2.80 (m， 2 H)， 3.21 ■ 3.59 (m， 3 H)， 3.87 · 3.97 (m， 4 H), 5.06 (s, 2 H)， 6.81 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1 H)， 7.00 (d， J = 2. 6 Hz, 1 H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 1 H)， 7.41 · 7.52 (m, 1 H), 7.58 · 7.66 (m， 1 H), 7.97 · 8.13 (m， 2 H).
実施例 59 OA 2- [2 - (3-ク口口- 4- {[1- (5 -ヒドロキシ- 2-ァダマンチル) - 2 -ォキ ソピロリジン - 3 -ィル]メチル }フエノキシ)ェチノレ] -1H -ィソィンドール- 1, 3(2H)- ジ才ン
Figure imgf000612_0001
実施例 431 Aで得られた 3 - (2-クロ口 -4-ヒドロキシベンジル) -1- [5-ヒドロ キシ- 2-ァダマンチル]ピロリジン- 2 -才ンと 2— (2—ヒドロキシェチル) - 1H -ィソィ ンドール -1， 3 (2H)-ジオンから、 実施例 338Aと同様の方法で、 表題化合物を 得た。
1H腿 (300 fflz, CDC13) δ ppm 1.44 · 1.57 (m, 2 H)， 1.65 - 1.83 (m， 5 H), 1.85 · 2.07 (m， 3 H)， 2.11 · 2.20 (m， 1 H)， 2.36 , 2.49 (m， 2 H)， 2.65 · 2.85 (m, 2 H), 2.87 · 3.08 (m， 3 H)， 3.17 · 3.31 (m, 1 H), 3.38 · 3.55 (m， 2 H), 3.87 · 3.94 (m, 1 H)， 4.05 ■ 4.13 (m, 2 H)， 4.15 · 424 (m, 2 H)， 6.72 (dd， J = 8.6， 2.5 Hz, 1 H)， 6.89 (d, J = 2.5 Hz, 1 H)， 7.12 (d， J = 8.6 Hz, 1 H)， 7.69 · 7.78 (m, 2 H), 7.82 . 7.91 (m, 2 H).
実施例 591 A 3 - [ (3 -クロロー 4- {[ 1- (5-ヒドロキシー 2—ァダマンチル)一 2-ォキソ ピロリジン- 3 -ィル]メチル }フエノキシ）メチル]安息香酸
Figure imgf000612_0002
実施例 589Aで得られたメチル 3- [(3 -クロ口- 4— {[1— (5 -ヒド キシ—2 -ァダ マンチル) -2 -ォキソピロリジン - 3 -ィル]メチル }フエノキシ）メチル]ベンゾエー トカ ら、 実施例 155Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMS0 - ） 5 ppm 1.32 · 1.45 (m， 2 H)， 1.52 · 1.80 (m, 9 H)， 1.83 · 1.97 (m, 1 H)， 2.00 ■ 2.07 (m, 1 H), 2.23 · 2.38 (m， 2 H), 2.5 2 - 2.68 (m， 2 H)， 3.12 (dd, J = 13.1, 3.5 Hz, 1 H)， 3.66 · 3.74 (m, 3 H), 3.70 (brs, 1 H)， 4.43 (brs, 1 H), 5.19 (s， 2 H)， 6.95 (dd, J = 8.5， 2.5 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 2.5 Hz, 1 H)， 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.66 ■ 7. 72 (m, 1 H)， 7.88 · 7.93 (m， 1 H)， 7.98 · 8.05 (m, 1 H), 13.06 (brs, 1 H). 実施例 592A 3- (2 -クロ口- 4- {[3- (ヒドロキシメチル)ベンジル]ォキシ }ベン ジル) - 1-(5-ヒドロキシ- 2-ァダマンチノレ）ピロリジン - 2-オン
Figure imgf000613_0001
実施例 589Aで得られたメチル 3- [(3 -クロロ- 4 - {[1- (5 -ヒドロキシ -2-ァダ マンチル) -2-ォキソピロリジン -3-ィル]メチル }フエノキシ）メチル]ベンゾエー トカ ら、 参考例 19Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.35 · 1.43 (m， 1 H)， 1.46 · 1.56 (m， 2 H), 1.66 · 2.10 (m, 11 H), 2.13 · 2.21 (m, 1 H), 2.38 · 2.50 (m， 2 H)， 2.67 • 2.81 (m， 2 H), 3.22 , 3.34 (m， 1 H)， 3.38 · 3.57 (m， 2 H)， 3.88 · 3.93 (m, 1 H), 4.69 · 4.77 (m, 2 H)， 5.03 (s， 2 H)， 6.81 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz: 1 H)， 7.00 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.18 (d， J = 8.5 Hz, 1 H), 7.31 . 7.46 (m， 4 H).
実施例 593A 2-(3 -ク口ロ- 4 - {[1 - (5-ヒドロキシ- 2 -ァダマンチル) -2-ォキソ ピロリジン- 3-ィル]メチル }フエノキシ) - N-[4 -（トリフルォロメチル)ベンジル] ァセトアミド
Figure imgf000614_0001
実施例 575 Aで得られたメチル （3 -クロ口- 4- {[卜 (5-ヒドロキシ- 2-ァダマ ンチル) -2 -ォキソピロリジン - 3 -ィル]メチル }フエノキシ）ァセテ一トと 1 - [4 - (トリフルォロメチル）フエニル]メタンァミンから、 実施例 57 OAと同様の方 法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.46 · 1.85 (m， 11 H), 1.86 · 2.11 (m, 2 H) 2.13 · 2.22 (m， 1 H)， 2.38 · 2.51 (m, 2 H), 2.67 · 2.82 (m, 2 H)， 3.21 · 3.59 (m， 3 H)， 3.85 · 3.94 (m, 1 H), 4.54 (s， 2 H), 4.60 (d， J = 6.2 Hz, 2 H)， 6.76 (dd, J = 8.5， 2.7 Hz, 1 H), 6.87 · 6.99 (m, 2 H), 7.23 (d, J
= 8.5 Hz, 1 H)， 7.40 (d， J = 8.1 Hz, 1 H)， 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 2 H). 実施例 594 A 2- (3 -クロロ - 4- { [1- (5-ヒドロキシ- 2 -ァダマンチル) - 2 -ォキソ ピロリジン - 3 -ィル]メチル }フエノキシ) - N- (シク口プロピルメチル)ァセトアミ
Figure imgf000614_0002
実施例 575 Aで得られたメチル （3-クロ口 -4- { [1 - (5 -ヒドロキシ -2-ァダマ ンチル )-2-ォキソピロリジン- 3-ィル]メチル }フエノキシ）ァセテ一トと 1-シク 口プロピルメタンァミンから、 実施例 57 OAと同様の方法で、 表題化合物を得 た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.18 · 0.28 (m， 2 H), 0.48 - 0.59 (m， 2 H), 0.90 · 1.07 (m, 1 H), 1.40 · 1.97 (m， 12 H)， 1.98 ■ 2.11 (m， 1 H)， 2.13 • 2.22 (m, 1 H)， 2.39 · 2.53 (m, 2 H)， 2.68 · 2.83 (m, 2 H), 3.16 . 3.37 (m， 3 H), 3.38 · 3.60 (m, 2 H)， 3.87 · 3.96 (m， 1 H)， 4.46 (s， 2 H)， 6.5 6 · 6.67 (m， 1 H)， 6.79 (dd， J = 8.5, 2.6 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 2.6 Hz,
1 H)， 7.23 (d， J = 8.5 Hz, 1 H).
実施例 595 A 2— (3—クロロ— 4— { [1— (4-ヒドロキシ— 4—メチルシク口へキシル)一 2 -ォキソピロリジン - 3-ィル]メチル }フエノキシ) -N-(4-メ トキシベンジル）ァセ トアミド
Figure imgf000615_0001
実施例 55 1 Aで得られたメチル （3 -クロロ- 4- {[1- (4 -ヒドロキシ -4-メチル シク口へキシル )-2 -ォキソピロリジン- 3-ィル]メチル }フエノキシ）ァセテ一トと 4-メトキシベンジルァミンから、 実施例 57 OAと同檫の方法で、 表題化合物を 得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.27 (s， 3 H), 1.34 - 1.82 (m, 11 H), 1.94 - 2.08 (m, 1 H)， 2.68 · 2.81 (m， 2 H), 3.14 . 3.35 (m, 3 H), 3.80 (s， 3 H), 3.91 · 4.04 (m, 1 H), 4.42 · 4.54 (m， 3 H), 6.71 · 6.81 (m, 2 H)， 6.8 3 - 6.96 (m, 3 H)， 7.16 · 7.25 (m， 3 H).
実施例 596 A 2- (3—クロロ一 4- { [1— (4-ヒドロキシー 4ーメチルシク口へキシル)一 2 -ォキソピロリジン - 3-ィル]メチル }フエノキシ) - N -（シクロプロピルメチル）ァ セトアミド W
Figure imgf000616_0001
実施例 5 5 1 Aで得られたメチル （3 -クロ口—4— { [1- (4 -ヒドロキシ- 4 -メチル シク口へキシノレ) - 2-ォキソピロリジン - 3-ィル]メチル }フエノキシ）ァセテ一トと 1 -シク口プロピルメタンァミンから、 実施例 5 7 OAと同様の方法で、 表題化合 物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.18 · 0.28 (m, 2 H), 0.48 - 0.59 (m， 2 H)， 0.91 · 1.07 (m, 1 H), 1.27 (s, 3 H)， 1.42 · 1.82 (m， 10 H)， 1.95 · 2.10 (m， 1 H)， 2.70 · 2.84 (m， 2 H), 3.14 · 3.36 (m， 5 H)， 3.91 · 4.05 (m， 1 H)， 4. 6 (s， 2 H)， 6.65 ■ 6.66 (m， 1 H)， 6.79 (dd, J = 8.5， 2.6 Hz, 1 H)，
6.97 (d， J = 2.6 Hz, 1 H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 1 H).
実施例 5 9 7 A メチル （3 -クロ口 -4 - { [1- (4 -ヒドロキシ- 4-メチルシク口へキシ ル) -2-ォキソピロリジン - 3-ィル]メチル }フエノキシ)アセテート (光学活性体 1)
Figure imgf000616_0002
実施例 543 Aで得られた 3 - (2-クロロ- 4-ヒドロキシベンジル) -1 - (4 -ヒドロ キシ -4-メチルシク口へキシル）ピロリジン- 2 -オンとブロモ酢酸メチルから、 実 施例 3 1 8 Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.27 (s, 3 H), 1.41 - 1.81 (m， 10 H)， 1.94 • 2.08 (m, 1 H)， 2.67 · 2.83 (m， 2 H)， 3.14 · 3.36 (m, 3 H), 3.81 (s， 3 H), 3.91 · 4.05 (m， 1 H)， 4.61 (s， 2 H)， 6.75 (del, J = 8.5, 2:6 Hz, 1 H)， 6.92 (d， J = 2.6 Hz, 1 H), 7.19 (d， J = 8.5 Hz, 1 H).
実施例 598A メチル （3-ク口口- 4- {[1-(4 -ヒドロキシ- 4-メチルシク口へキシ ル) - 2 -ォキソピロリジン - 3-ィル]メチル }フエノキシ）ァセテ一ト （光学活性体 2)
Figure imgf000617_0001
実施例 544Aで得られた 3 - (2-クロロ- 4 -ヒドロキシベンジル) -1 - (4-ヒドロ キシ- 4-メチルシク口へキシル）ピロリジン -2-オンとブロモ酢酸メチルから、 実 施例 318Aと同様の方法で、 表題ィ匕合物を得た。
1H NMR (300 fflz, CDC13) δ ppm 1.27 (s, 3 H), 1.41 . 1.82 (m, 10 H), 1.94 - 2.09 (m, 1 H)， 2.67 · 2.81 (m， 2 H), 3.14 · 3.36 (m， 3. H), 3.81 (s， 3 H), 3.90 · 4.05 (m， 1 H), 4.60 (s, 2 H), 6.75 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1 H), 6.92 (d， J = 2.6 Hz, 1 H)， 7.19 (d， J = 8.5 Hz, 1 H).
実施例 599 A 3- (2 -クロロ- 4- { [5- (トリフルォロメチル) -1， 3-ベンゾチアゾー ル- 2 -ィル]メトキシ}ベンジル) -1- (5 -ヒドロキシ -2 -ァダマンチノレ）ピロリジン-
2—オン
Figure imgf000617_0002
実施例 431 Aで得られた 3- (2-クロ口- 4 -ヒドロキシベンジル) - 1-(5 -ヒドロ キシ- 2-ァダマンチル）ピロリジン- 2-オンと 2- (クロロメチル) - 5 -（トリフルォロ メチル )-1,3-ベンゾチアゾールから、 実施例 318Aと同様の方法で、 表題化合 物を得た。
1H賺 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.37 · 1.84 (m， 10 H)， 1.85 · 2.11 (m， 4 H), 2.37 · 2.51 (m, 2 H), 2.68 · 2.82 (m, 2 H), 3.22 . 3.36 (m, 1 H), 3.37 ■ 3.58 (m, 2 H), 3.87 ·· 3.94 (m， 1 H), 5.47 (s， 2 H)， 6.88 (dd， J = 8.5， 2. 6 Hz, 1 H), 7.07 (d， J = 2.6 Hz, 1 H)， 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 1 H)， 7.62 · 7.69 (m, 1 H)， 8.02 (d， J = 8.5 Hz, 1 H), 8.30 (s， 1 H).
実施例 60 OA 2— (3-クロ口- 4- { [1- (5-ヒドロキシ- 2—ァダマンチル)—2 -ォキソ ピロリジン- 3 -ィル]メチル }フエノキシ) - N- (4 -メトキシベンジ /レ）ァセトアミド
Figure imgf000618_0001
実施例 5 75 Aで得られたメチル （3 -クロロ- 4- { [卜 (5-ヒドロキシ- 2 -ァダマ ンチル) - 2 -ォキソピロリジン - 3-ィル]メチル }フエノキシ）アセテートと 4 -メ ト キシベンジルァミンから、 実施例 5 7 OAと同様の方法で、 表題化合物を得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.43 · 2.09 (m， 13 H), 2.13 · 2.22 (m, 1 H) 2.38 · 2.51 (m， 2 H), 2.67 · 2.81 (m， 2 H)， 3.20 . 3.35 (m, 1 H), 3.37 - 3.59 (m, 2 H)， 3.80 (s， 3 H)， 3.87 · 3.94 (m， 1 H), 4.42 · 4.54 (m， 4 H) 6.71 · 6.81 (m, 2 H), 6.84 · 6.95 (m， 3 H)， 7.16 · 7.26 (m, 3 H).
実施例 60 1 A 2- (3 -クロ口- 4 - { [1 - (5-ヒドロキシ -2-ァダマンチル) - 2-ォキソ ピロリジン- 3-ィル]メチノレ}フエノキシ) -N- (2， 4-ジフルォロベンジル〉ァセトァ
Figure imgf000619_0001
実施例 575 Aで得られたメチル （3 -ク口口- 4- {[1-(5-ヒドロキシ— 2-ァダマ ンチル) -2 -ォキソピロリジン - 3 -ィル]メチル }フエノキシ〉ァセテ一トと 2, 4-ジ フルォロベンジルァミンから、 実施例 57 OAと同様の方法で、 表題化合物を得 た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.34 · 1.41 (m, 1 H)， 1.45一 2.10 (m， 12 H) 2.13 · 2.22 (m, 1 H), 2. 0 · 2.51 (m， 2 H)， 2.68 · 2.81 (m， 2 H), 3.22 - 3.33 (m， 1 H), 3.39 · 3.58 (m， 2 H), 3.88 · 3.94 (m, 1 H)， 4.48 (s, 2 H) 4.54 (d， J = 6.2 Hz, 2 H)， 6.71 · 6.97 (m, 5 H), 7.17 · 7.40 (m， 2 H). 実施例 602 A 2- (3—クロ口— 4一 { [1- (4—ヒドロキシ— 4—メチノレシク口へキシル) - 2 -ォキソピロリジン - 3-ィル]メチル }フエノキシ) - N - [4 - (トリフルォロメチル)ベ ンジル]ァセトアミド （光学活性体 1)
Figure imgf000619_0002
実施例 5 97 Αで得られたメチル （3 -クロロ - 4- { [1- (4-ヒドロキシ- 4ーメチル シク口へキシル )-2 -ォキソピロリジン - 3 -ィル]メチル }フエノキシ）ァセテ一トと 卜 [4 -（トリフルォロメチル）フエニル]メタンァミンから、 実施例 57 OAと同様 の方法で、 表題化合物を得た。 1H腿 (300 MHz, CDCI3) 8 ppm 1.27 (s， 3 H), 1,41 · 1.83 (m, 10 H), 1.94 • 2.09 (m, 1 H), 2.67 · 2.85 (m， 2 H)， 3.13 · 3.35 (m, 3 H), 3.91 · 4.04 (m， 1 H), 4.54 (s, 2 H)， 4.60 (d, J = 6.2 Hz, 2 H), 6.76 (dd, J = 8.5, 2.
7 Hz, 1 H), 6.86 ■ 6.98 (m, 2 H), 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 2 H)， 7.60 (d， J = 8.1 Hz, 2 H).
実施例 603 A 2- (3-ク口口- 4- {[1 - (4 -ヒドロキシ- 4 -メチルシク口へキシル) -
2-ォキソピロリジン - 3-ィル]メチル }フエノキシ) -N - [4 -（トリフルォロメチル)ベ ンジル]ァセトアミド （光学活性体 2)
Figure imgf000620_0001
実施例 5 98Aで得られたメチル （3 -ク口ロ- 4- {[1- (4 -ヒドロキシ- 4-メチル シク口へキシル) - 2-ォキソピロリジン- 3-ィル]メチル }フエノキシ)ァセテ一トと 1-[4 -（トリフルォロメチル）フエニル]メタンァミンから、 実施例 57 OAと同様 の方法で、 表題化合物を得た。
1H MR (300 fflz, CDC13) δ ppm 1.27 (s， 3 H), 1.36 - 1.82 (m, 10 H)， 1.94 - 2.09 (m, 1 H)， 2.68 · 2.82 (m, 2 H), 3.13 · 3.35 (m， 3 H), 3.91 · 4.04 (m, 1 H), 4.54 (s， 2 H)， 4.60 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 6.76 (dd, J = 8.5， 2. 7 Hz, 1 H), 6.87 · 6.98 (m， 2 H)， 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 2 H)， 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 2 H).
実施例 604 A 3-{2 -ク口ロー 4 - [ (1， 3-チアゾーノ 4ーィノレ）メ トキシ]べンジル}― 1- (4 -ヒドロキシ- 4-メチルシク口へキシル）ピロリジン - 2-オン
Figure imgf000621_0001
実施例 542Aで得られた 3-(2-ク口ロ- 4 -ヒドロキシベンジノレ) -:！ - (4-ヒドロ キシ -4 -メチルシク口へキシノレ）ピロリジン -2-オンと 4- (クロロメチ/レ) - 1, 3 -チ ァゾールから、 実施例 3 1 8 Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H證 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.27 (s， 3 H)， 1.37 - 1.86 (m， 10 H)， 1.92 • 2.11 (m, 1 H)， 2.67 · 2.86 (m， 2 H), 3.11 · 3.39 (m, 3 H), 3.90 · 4.06 (m, 1 H)， 5.23 (s, 2 H)， 6.84 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1 H)， 7.03 (d, J = 2. 5 Hz, 1 H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.34 · 7.46 (m, 1 H), 8.84 (d, J = 1.9 Hz, 1 H).
実施例 605 A 3— {2—ク口ロー 4-[(l， 3—チアゾール—4-ィル）メ トキシ]ベンジル }― 1- (5-ヒドロキシ- 2-ァダマンチル）ピロリジン- 2-ォン
Figure imgf000621_0002
実施例 43 1 Aで得られた 3 - (2 -クロ口- 4-ヒドロキシベンジル) -1- [5-ヒドロ キシ- 2-ァダマンチル]ピロリジン- 2 -オンと 4- (ク口ロメチル) - 1, 3-チアゾール 力 ら、 実施例 318Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H賺 (300 fflz, CDCI3) δ ppm 1.46 ■ 1.60 (m, 3 H), 1.62 - 2.26 (m， 11 H) 2.37 · 2.55 (m， 2 H)， 2.65 · 2.85 (m， 2 H)， 3.22 · 3.59 (m, 3 H), 3.86 - 3.99 (m， 1 H), 5.23 (s, 2 H), 6.84 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1 H), 7.03 (d， J = 2.5 Hz, 1 H)， 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.33 ■ 7.49 (m， 1 H),' 8.84 (d, J = 2.1 Hz, 1 H). 実施例 606 A 3- {2—クロロ— 4-[ (2—メチル— 1， 3 -チアゾール—4—ィル）メ トキシ] べンジノレ } - 1- (4 -ヒドロキシ- 4 -メチノレシク口へキシル）ピロリジン - 2-オン
Figure imgf000622_0001
実施例 542 Αで得られた 3- (2—クロロー 4—ヒドロキシベンジル)—：1一 (4ーヒドロ キシ -4 -メチルシク口へキシル）ピロリジン - 2-オンと 4 -（ク口ロメチル) - 2-メチ ル -1,3 -チアゾールから、 実施例 31 8 Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.27 (s， 3 H), 1.39 - 1.82 (m, 10 H)， 1.94 • 2.09 (m, 1 H), 2.68 · 2.83 (m, 5 H), 3.13 . 3.37 (m， 3 H), 3.90 , 4.06 (m, 1 H), 5.10 (s, 2 H)， 6.83 (dd, J = 8.3， 2.7 Hz, 1 H), 7.01 (d， J = 2 7 Hz, 1 H), 7.12 · 7.22 (m, 2 H).
実施例 607 A 3- {2-クロ口- 4 - [ (2-メチル- 1， 3 -チアゾー 7レ- 4-ィル）メ トキシ] ベンジル }- 1 - (5-ヒドロキシ- 2-ァダマンチル）ピロリジン - 2-オン
Figure imgf000622_0002
実施例 43 1 Aで得られた 3 - (2 -クロ口 -4-ヒドロキシベンジル) -1- [5-ヒドロ キシ- 2-ァダマンチル]ピロリジン- 2 -オンと 4- (クロロメチル) - 2 -メチル- 1， 3-チ ァゾールから、 実施例 3 18Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.46 · 1.58 (m, 3 H), 1.65 - 1.86 (m, 7 H), 1.87 · 2.11 (m, 1 H), 2.12 · 2.22 (m， 1 H)， 2.37 · 2.53 (m， 2 H), 2.67 - 2.83 (m, 5 H)， 3.21 ■ 3.58 (m, 3 H)， 3.87 · 3.96 (m， 1 H)， 5.11 (s， 2 H) 6.83 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1 H), 7.01 (d， J = 2.7 Hz, 1 H), 7.12 · 7.24 (m， 2 H). 実施例 6 08 A ェチル 4- [ (3 -クロ口 -4 - { [1- (4-ヒドロキシ— 4—メチルシク口へ キシル) - 2 -ォキソピロリジン- 3 -ィル]メチル }フエノキシ）メチル ]-1， 3-チアゾ一 ル- 2-力ルポキシレート
Figure imgf000623_0001
実施例 54 2 Aで得られた 3— (2 -クロロ— 4—ヒドロキシベンジル)—1— (4ーヒドロ キシ- 4 -メチルシクロへキシル)ピロリジン- 2-オンとェチル 4- (ク口ロメチル) - 1, 3 -チアゾール- 2 -カルボキシレートから、 実施例 3 1 8Aと同様の方法で、 表題 化合物を得た。
1H賺 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.27 (s, 3 H), 1.35 - 1.84 (m, 13 H), 1.95 · 2.10 (m, 1 H), 2.67 · 2.85 (m， 2 H), 3.13 · 3.37 (m, 3 H), 3.91 . 4， 06 (m， 1 H)， 4.51 (q, J = 7.2 Hz, 2 H)， 5.26 (s， 2 H), 6.81 - (dd, J = 8.3, 2. 7 Hz, 1 H), 6.99 (d， J = 2.7 Hz, 1 H)， 7.19 (d， J = 8.3 Hz, 1 H)， 7.62 (s, 1 H).
実施例 6 0 9 A ェチル 4 - [ (3 -クロ口—4一 { [1- (5-ヒドロキシ- 2-ァダマンチル) - 2-ォキソピロリジン - 3 -ィル]メチル }フエノキシ）メチル] - 1, 3 -チアゾール -2 -力 ルポキシレート
Figure imgf000623_0002
実施例 43 1Aで得られた 3-(2 -クロ口- 4 -ヒドロキシベンジル) -1- [5-ヒドロ キシ -2-ァダマンチル]ピロリジン - 2-オンとェチル 4 -（ク口ロメチル) - 1， 3 -チア ゾール -2 -力ルポキシレートから、 実施例 3 1 8Aと同様の方法で、 表題化合物 を得た。 1H MR (300 MHz, CDC13) 5 ppm 1.39 · 2.12 (m, 16 H), 2.12 · 2； 24 (m, 1 H)， 2.36 · 2.54 (m, 2 H), 2.67 ■ 2.84 (m, 2 H)， 3.20 . 3.59 (m, 3 H)， 3.86 · 3.96 (m， 1 H), 4.51 (q, J = 7.2 Hz, 2 H)， 5.26 (s， 2 H)， 6.81 (dd, J = 8. 7, 2.7 Hz, 1 H)， 7.00 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 7.20 (d， J = 8.7 Hz, 1 H), 7. 63 (s, 1 H).
実施例 6 1 OA 2-(3 -ク口口- 4 - {[1- (4-ヒドロキシ- 4 -メチルシク口へキシル) - 2-ォキソピロリジン - 3-ィル]メチル }フエノキシ) - N- (4 -フルォロフエニル）ァセ トアミド
Figure imgf000624_0001
実施例 55 1 Aで得られたメチル （3 -ク口ロ- 4- {[1- (4 -ヒドロキシ- 4 -メチル シク口へキシル) -2-ォキソピロリジン- 3 -ィル]メチル }フエノキシ）ァセテ一トと 4-フルォロア-リンから、 実施例 5 7 OAと同様の方法で、 表題化合物を得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.27 (s， 3 H), 1.33 - 1.82 (m, 10 H)， 1.97 • 2.11 (m, 1 H), 2.71 · 2.85 (m， 2 H), 3.14 · 3.38 (m， 3 H)， 3.91 · 4.06 (m， 1 H), 4.58 (s， 2 H)， 6.84 (dd, J = 8.3, 2.7 Hz, 1 H), 6.99 · 7.12 (m, 3 H), 7, 22 · 7.30 (m， 1 H)， 7.50 · 7.62 (m, 2 H), 8.19 (brs, 1 H).
実施例 6 1 1 A 3- (2-クロ口- 4- { [2- (ヒドロキシメチル) -1， 3 -チアゾーノ 4-ィ ル]メ トキシ}ベンジル) - 1-(4-ヒドロキシ- 4-メチレシク口へキシ /レ）ピロリジン- 2 -オン
Figure imgf000624_0002
実施例 608 Aで得られたェチル 4- [ (3-クロロ- 4 - {[1- (4 -ヒドロキシ -4-メチ ルシク口へキシル) -2 -ォキソピロリジン - 3 -ィル]メチル }フエノキシ）メチル] - 1， 3-チアゾール- 2-カルボキシレートから、 参考例 1 9Aと同様の方法で、 表題化 合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.27 (s， 3 H)， 1.41 · 1.62 (m， 10 H)， 1.93 • 2.08 (m， 1 H)， 2.67 · 2.84 (m， 2 H)， 3.01 (t， J = 6.1 Hz, 2 H)， 3.11 · 3.34 (m， 3 H)， 3.89 · 4.05 (m， 1 H), 4.97 (d, J = 6.1 Hz, 2 H)， 5.12 (s， 2 H)， 6.82 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1 H), 7.01 (d, J = 2.7 Hz, 1 H)， 7.18
(d， J = 8.7 Hz, 1 H)， 7.30 (s， 1 H).
実施例 6 1 2 A 3- (2-クロロ- 4— { [2— (ヒドロキシメチル) -1, 3 -チアゾーノレ - 4-ィ ル]メ トキシ}ベンジル) - 1 - (5 -ヒドロキシ- 2-ァダマンチル）ピロリジン - 2-オン
Figure imgf000625_0001
実施例 609 Aで得られたェチル 4- [(3-クロロ- 4- {[1- (5-ヒドロキシ- 2 -ァダ マンチル) - 2 -ォキソピロリジン - 3-ィル]メチル }フエノキシ）メチル ]_1， 3-チアゾ 一ル- 2-カルボキシレートから、 参考例 19Aと同様の方法で、 表題化合物を得 た。
1H MR (300 fflz， CDC13) δ ppm 1.39 · 2.11 (m, 13 H), 2.13 · 2.22 (m, 1 H)， 2.39 · 2. 9 (m, 2 H), 2.68 · 2.95 (m， 3 H)， 3.21 ■ 3.55 (m， 3 H)， 3.86 · 3.94 (m, 1 H)， 4.97 (s， 2 H), 5.13 (s， 2 H), 6.83 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1 H), 7.01 (d， J = 2.7 Hz, 1 H)， 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.30 (s， 1 H). 実施例 6 1 3 A N-ベンジル- 2- (3-ク口口- 4-{ [卜 (4-ヒドロキシ- 4 -メチノレシク口 へキシル) - 2-ォキソピロリジン - 3-ィル]メチル }フエノキシ）ァセトアミド
Figure imgf000626_0001
実施例 551 Αで得られたメチル （3-クロ口- 4 - { - (4 -ヒドロキシ- 4 -メチル シク口へキシル )-2-ォキソピロリジン- 3 -ィル]メチノレ}フエノキシ)ァセテ一トと ベンジルァミンから、 実施例 57 OAと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.27 (s， 3 H), 1.38 - 1.82 (m, 10 H), 1.95
- 2.08 (m， 1 H)， 2.69 · 2.83 (m, 2 H), 3.13 · 3.37 (m， 3 H)， 3.90 · 4.05
(m， 1 H), 4.52 (s， 2 H), 4.55 (d， J = 5.8 Hz, 2 H), 6.75 (dd， J = 8.5, 2. 6 Hz, 1 H), 6.79 ' 6.88 (m， 1 H)， 6.94 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.21 (d, J =
8.5 Hz, 1 H), 7.25 · 7.40 (m, 5 H).
実施例 614 A N -べンジル- 2- (3 -クロ口- 4- {[1-(5-ヒドロキシ- 2-ァダマンチ ル) -2 -ォキソピロリジン - 3 -ィル]メチル }フエノキシ)ァセトアミド
Figure imgf000626_0002
実施例 575 Aで得られたメチル （3—ク口口— 4— {[1— (5-ヒドロキシー 2—ァダマ ンチル) - 2 -ォキソピロリジン - 3-ィル]メチル }フヱノキシ）ァセテ一トとべンジル アミンカ ら、 実施例 57 OAと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H腿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.35 ■ 1.57 (m， 3 H), 1.62 - 2.10 (m, 10 H): 2.13 · 2.22 (m， 1 H)， 2.38 · 2.51 (m, 2 H)， 2.67 · 2.82 (m, 2 H), 3.21 - 3.57 (m， 3 H), 3.88 · 3.93 (m, 1 H)， 4.52 (s， 2 H), 4.55 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 6.75 (dd， J = 8.5, 2.6 Hz, 1 H), 6.78 · 6.87 (m， 1 H), 6.94 (d, J = 2.6 Hz, 1 H)， 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 1 H)， 7.24 . 7.39 (m， 5 H).
実施例 6 1 5A 3- (2-ク口口- 4-{ [3 - (4-フルオロフェ-ル )-1， 2， 4 -ォキサジァゾ ーノ 5-ィル]メトキシ}ベンジル) -1- (5 -ヒドロキシ- 2-ァダマンチル）ピロリジ ン— 2 -オン
Figure imgf000627_0001
実施例 585 Aで得られた（3 -クロ口 -4- { [卜 (5 -ヒドロキシ- 2-ァダマンチル) - 2-ォキソピロリジン - 3-ィル]メチル }フエノキシ)酢酸と 4-フノレオ口べンズァミ ドォキシムから、 実施例 525 Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H賺 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.39 (s， 1 H)， 1.45 - 1.96 (m, 11 H), 1.97 • 2.11 (m, 1 H), 2.13 · 2.21 (m, 1 H), 2.39 · 2.51 (m， 2 H), 2.69 · 2.83 (m， 2 H), 3.23 · 3.36 (m， 1 H), 3.38 · 3.57 (m, 2 H)， 3.87 ■ 3.95 (m, 1 H), 5.31 (s， 2 H)， 6.87 (dd， J = 8.5, 2.7 Hz, 1 H), 7.07 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 7.14 -7.28 (m， 3 H), 8.04 · 8.16 (m, 2 H).
実施例 6 1 6A 2-(3 -ク口ロー 4一 {[1一 (5 -ヒドロキシ -2 -ァダマンチル)—2—ォキソ ピロリジン - 3-ィル]メチル }フエノキシ)ァセトアミド
Figure imgf000627_0002
実施例 585 Aで得られた（3-クロロ- 4- {[1- (5-ヒドロキシ- 2 -ァダマンチル) -
2 -ォキソピロリジン - 3-ィル]メチル }フエノキシ)酢酸とァンモニゥム 1H-1, 2,
3 -べンゾトリァゾ一ノレ- 1 -ォーノレから、 実施例 7 OAと同様の方法で、 表題化合 物を得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.33 · 1.46 (m， 2 H), 1.51 - 1.96 (m， 10 H) 2.00 . 2.08 (m， 1 H)， 2.23 · 2.38 (m, 1 H), 2.53 · 2.70 (m, 2 H)， 3.12 (dd， J = 13.2, 3.6 Hz, 1 H)， 3.28 · 3.57 (m， 3 H), 3.66 · 3.74 (m， 1 H), 4.40 . 4.47 (m, 3 H), 6.88 (dd, J = 8.5， 2.6 Hz, 1 H), 7.03 (d, J = 2.6 H z， 1 H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 1 H)， 7.41 (brs， 1 H), 7.56 (brs， 1 H). 実施例 617 A (3-クロロ- 4- { [1 - (4 -ヒドロキシ- 4-メチルシク口へキシル) -2 - ォキソピロリジン- 3-ィル]メチル }フエノキシ)酢酸
Figure imgf000628_0001
実施例 551 Aで得られたメチル （3—ク口口— 4— {[1一 (4ーヒドロキシ— 4—メチル シク口へキシル )-2 -ォキソピロリジン- 3 -ィル]メチル }フエノキシ〉アセテートか ら、 実施例 155 Aと同様の方法で、 表題ィ匕合物を得た。
1H賺 (300 MHz, DMSO— d6) δ ppm 1.13 (s， 3 H), 1.37 · 1.65 (m, 9 H)， 1.81 • 1.95 (m, 1 H), 2.44 · 2.72 (m， 2 H)， 3.05 · 3.43 (m, 3 H), 3.64 · 3.78 (m， 1 H), 4.37 (brs， 1 H)， 4.69 (s， 2 H), 6.85 (dd, J = 8.5， 2.6 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 13.07 (brs, 1 実施例 618A 2 - (3-クロ口- 4 - {[1- (4 -ヒドロキシ- 4-メチルシクロへキシル)- 2-ォキソピロリジン - 3 -ィル]メチル }フエノキシ）ァセトアミド
Figure imgf000628_0002
実施例 617 Αで得られた（3 -ク口口- 4 - {[：! - (4-ヒドロキシ- 4-メチルシク口へ キシル) -2 -ォキソピロリジン -3-ィル]メチ 7レ}フエノキシ)酢酸とアンモニゥム 1H-1, 2， 3 -べンゾトリァゾール- 1-オールから、 実施例 7 OAと同様の方法で、 表 題化合物を得た。
1H臓 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.27 (s， 3 H), 1.41 · 1.82 (m, 10 H), 1.96 • 2. 10 (m， 1 H)， 2. 69 · 2. 84 (m， 2 H), 3. 13 · 3. 35 (m， 3 H), 3.90 · 4. 05 (m， 1 H), 4.47 (s， 2 H), 5. 71 (brs, 1 H), 6.49 (brs, 1 H), 6. 78 (dd， J = 8.5, 2. 7 Hz, 1 H)， 6. (d， J = 2. 7 Hz, 1 H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz， 1 H). 実施例 6 1 9A 3- (2-ク口口- 4-{ [3- (4 -フルオロフェ-ル )-1， 2， 4 -ォキサジァゾ —ル -5-ィル]メトキシ}べンジル)- 1- (4 -ヒドロキシ- 4 -メチルシクロへキシル）ピ 口リジン- 2-オン
Figure imgf000629_0001
実施例 6 1 7Aで得られた（3-クロ口- 4-{[1- (4 -ヒドロキシ- 4-メチルシクロへ キシル )-2-ォキソピロリジン - 3-ィル]メチル }フエノキシ)酢酸と 4-フルォ口べ ンズアミドォキシムから、 実施例 5 2 5 Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。 1H腿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.27 (s， 3 H), 1.41 · 1.82 (m, 10 H), 1. 95 • 2. 10 (m, 1 H) , 2. 69 · 2.85 (m, 2 H), 3. 13 ■ 3. 37 (m, 3 H)， 3. 91 · 4. 04 (m， 1 H), 5. 31 (s, 2 H)， 6.87 (dd, J = 8.5， 2. 6 Hz, 1 H)， 7.06 (d， J = 2 6 Hz, 1 H), 7. 14 · 7.25 (m, 3 H)， 8. 04 - 8. 16 (m, 2 H) .
実施例 6 2 OA 2 - (3 -ク口ロ- 4- {[1- (4-ヒドロキシー 4ーメチルシク口へキシル)一 2 -ォキソピロリジン - 3 -ィル]メチル }フエノキシ) -N -シク口プロピルァセトアミ
Figure imgf000629_0002
実施例 6 1 7Aで得られた（3 -クロ口- 4- {[卜 (4-ヒドロキシ- 4 -メチルシクロへ キシ /レ) - 2-ォキソピロリジン- 3-ィル]メチル }フエノキシ)酢酸とシクロプロピル ァミンから、 実施例 7 OAと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H讓 (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.53 · 0.63 (m, 2 H), 0.79 - 0.90 (m， 2 H),
1.27 (s, 3 H), 1.41 (s， 1 H)， 1.45 ■ 1.83 (m, 9 H)， 1.95 ■ 2.10 (m, 1 H);
2.68 ■ 2.84 (m, 3 H), 3.13 · 3.36 (m, 3 H)， 3.90 · 4.05 (m， 1 H)， 4. 3 (s, 2 H)， 6.57 (brs， 1 H), 6.74 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 1 H).
実施例 62 1 A 2-(3 -ク口口— 4一 {[1- (5-ヒドロキシ- 2—ァダマンチル ) -2—ォキソ ピロリジン - 3 -ィル]メチル }フエノキシ) - N -シク口プロピルァセトアミド
Figure imgf000630_0001
実施例 585Aで得られた (3 -クロ口 - 4- { [1- (5-ヒドロキシ- 2-ァダマンチル) - 2 -ォキソピロリジン - 3-ィル]メチル }フエノキシ)酢酸とシクロプロピルァミンか ら、 実施例 7 OAと同様の方法で、 表題化合物を得た。
IH NMR (300 fflz, CDC13) δ ppm 0.53 ■ 0.62 (m， 2 H)， 0.78 - 0.89 (m, 2 H)， 1.45 · 1.58 (m, 2 H), 1.63 - 1.96 (m, 10 H)， 1.98 · 2.12 (m, 1 H)， 2.13 • 2.22 (m， 1 H)， 2.38 · 2.51 (m， 2 H)， 2.68 · 2.83 (m, 3 H), 3.21 . 3.36 (m， 1 H), 3.38 · 3.59 (m, 2 H), 3.88 · 3.94 (m, 1 H), 4.43 (s， 2 H), 6.5 8 (brs, 1 H)， 6.74 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 8,5 Hz， 1 H).
実施例 622A 2 - (3-ク口ロ- 4-{[1- (5-ヒドロキシ- 2-ァダマンチル) - 2 -ォキソ ピロリジン- 3-ィル]メチル }フエノキシ) -N - [(ピリジン- 3-ィル）メチル]ァセトァ ミ た
Figure imgf000631_0001
実施例 575Aで得られたメチル （3—クロ口—4- { [1- (5 -ヒドロキシ- 2—ァダマ ンチル〉-2 -ォキソピロリジン- 3-ィル]メチル }フエノキシ）ァセテ一トと 1 -（ピリ ジン- 3 -ィル)メタンァミンから、 実施例 57 OAと同様の方法で、 表題化合物を
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.35 · 2.22 (m, 14 H), 2.38 . 2.51 (m， 2 H); 2.67 ■ 2.82 (m, 2 H)， 3.21 · 3.35 (m， 1 H)， 3.38 · 3.59 (¾ 2 H), 3.88 ■ 3.93 (m, 1 H)， 4.52 (s， 2 H)， 4.57 (d， J = 6.2 Hz, 2 H)， 6.75 (dd, J = 8,
6, 2.7 Hz, 1 H)， 6.84 · 6.97 (m, 2 H), 7.18 · 7.33 (m, 3 H), 7.59 · 7.70
(m, 1 H)， 8.49 · 8.62 (m, 2 H).
実施例 623 A 2- (3-ク口口- 4-{[l— (4 -ヒドロキシ- 4-メチルシク口へキシル)― 2-ォキソピロリジン - 3 -ィル]メチル }フエノキシ) -N- (2-フリルメチル'）ァセトァ
Figure imgf000631_0002
実施例 617 Aで得られた（3-クロ口 -4一 { [1— (4-ヒドロキシ—4ーメチルシク口へ キシル) - 2-ォキソピロリジン- 3 -ィル]メチル }フエノキシ)酢酸と 1 - (2 -フリル） メタンァミンから、 実施例 7 OAと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H腿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.27 (s， 3 H), 1.44 - 1.82 (m， 10 H)， 1.95 • 2.09 (m， 1 H), 2.68 ■ 2.84 (m， 2 H), 3.12 · 3.35 (m, 3 H), 3.91 ■ 4.04 (m, 1 H)， 4.48 (s， 2 H), 4.54 (d, J = 5.7 Hz, 2 H)， 6.23 . 6.29 (m, 1 H) 6.34 (dd, J = 3.1, 1.8 Hz, 1 H), 6.76 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1 H), 6.80 - 6.89 (m， 1 H), 6.94 (d, J = 2.6 Hz, 1 H)， 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 1 H)， 7.3 7 (dd, J = 1.8， 0.9 Hz, 1 H).
実施例 624A 2 - (3-ク口ロ- 4 - {[1-(5-ヒドロキシ- 2-ァダマンチル) -2-ォキソ ピロリジン - 3 -ィル]メチル }フエノキシ) -N - (2-フリルメチル）ァセトアミド
Figure imgf000632_0001
実施例 585Aで得られた (3-クロ口- 4- { [卜 (5-ヒドロキシ- 2 -ァダマンチル) - 2 -ォキソピロリジン - 3-ィル]メチル }フエノキシ)酢酸と 1- (2 -フリル)メタンァ ミンから、 実施例 7 OAと同様の方法で、 表題化合物を得た。 ·
1H賺 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.45 . 1.57 (m， 2 H)， 1.62 · 1.84 (m， 7 H), 1.85 · 2.11 (m, 4 H), 2.13 · 2.22 (m, 1 H)， 2.37 . 2.51 (m， 2 H), 2.68 - 2.82 (m， 2 H), 3.21 · 3.35 (m, 1 H), 3.38 · 3.58 (m, 2 H)， 3.88 · 3.93 (m, 1 H), 4.48 (s， 2 H)， 4.54 (d, J = 5.8 Hz, 2 H)， 6.26 (dd, J = 3.2， 0. 8 Hz, 1 H), 6.33 (dd, J = 3.2， 1.9 Hz, 1 H), 6.75 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1 H), 6.80 · 6.88 (m， 1 H), 6.94 (d， J = 2.7 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz: 1 H), 7.37 (dd, J = 1.9， 0.8 Hz, 1 H).
実施例 625 A 2-(3—ク口口- 4一 {[1— (4ーヒドロキシー 4—メチルシク口へキシル)一 2 -ォキソピロリジン- 3-ィル]メチル }フエノキシ) - N - [(ピリジン- 3-ィル）メチル] ァセトアミド
Figure imgf000633_0001
実施例 617 Aで得られた（3-クロロ- 4- {[：!- (4 -ヒドロキシ- 4 -メチルシクロへ キシル )-2 -ォキソピロリジン - 3-ィル]メチル }フエノキシ)酢酸と 1- (ピリジン - 3 -ィル)メタンァミンから、 実施例 7 OAと同様の方法で、 表題化合物を得た。 1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.27 (s， 3 H), 1.42 · 1.81 (m， 10 H)， 1.95 • 2.10 (m, 1 H), 2.68 · 2.83 (m, 2 H), 3.13 · 3.35 (m, 3 H)， 3.91 · 4.04 (m, 1 H), 4.52 (s， 2 H), 4.57 (d， J = 6.0 Hz, 2 H)， 6.75 (dd, J = 8.5, 2. 6 Hz, .1 H)， 6.88 · 6.98 (m， 2 H), 7.21 (d， J = 8.5 Hz, 1 H)， 7.25 · 7.31 (m, 1 H), 7.60 · 7.68 (m, 1 H), 8.50 · 8.60 (m, 2 H).
実施例 626 A 3- [2 -ク口ロ- 4— (2 -ヒドロキシ- 2-メチノレプロポキシ)ベンジル] - 1- (5-ヒドロキシ- 2-ァダマンチル）ピロリジン- 2-ォン
Figure imgf000633_0002
実施例 575 Aで得られたメチル （3 -クロロー 4— { [卜 (5-ヒドロキシ- 2 -ァダマ ンチル) -2-ォキソピロリジン - 3-ィル]メチル }フエノキシ）アセテートから、 実施 例 263Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.31 . 1.38 (m， 9 H)， 1.39 · 2.22 (m， 12 H) 2.39 · 2.51 (m， 2 H), 2.67 ■ 2.82 (m， 2 H), 3.21 · 3.58 (m， 3 H)， 3.76 (s, 2 H), 3.88 ■ 3.95 (m, 1 H)， 6.77 (dd, J = 8.5， 2.6 Hz, 1 H)， 6.94 (d， J = 2.6 Hz, 1 H), 7.18 (d， J = 8.5 Hz, 1 H). 実施例 627A 2 - (3-ク口口- 4-{[1- (4 -ヒドロキシ- 4-メチルシク口へキシル) - 2 -ォキソピロリジン - 3-ィル]メチル }フエノキシ) -N - [(ピリジン - 2-ィル）メチル] ァセトアミド
Figure imgf000634_0001
実施例 61 7 Aで得られた（3-クロロ - 4 - { [1- (4-ヒドロキシ- 4-メチルシク口へ キシル) -2 -ォキソピロリジン -3-ィル]メチル }フエノキシ)酢酸と 1- (ピリジン- 2 -ィル)メタンァミンから、 実施例 7 OAと同様の方法で、 表題化合物を得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.27 (s， 3 H), 1.43 - 1.81 (m， 10 H)， 1.94 • 2.10 (m, 1 H), 2.68 · 2.84 (m, 2 H), 3.12 · 3.36 (m, 3 H)， 3.90 · 4.05 (m, 1 H〉， 4.53 (s， 2 H), 4.65 (d， J = 5.3 Hz, 2 H), 6.81. (dd, J = 8.6， 2, 6 Hz, 1 H)， 6.99 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.17 · 7.32 (m， 3 H)， 7.63 · 7.76 (¾ 2 H), 8.53 · 8.60 (m， 1 H).
実施例 628 A 2 - (3 -クロロ一 4— { [1— (5—ヒドロキシー 2 -ァダマンチル)—2—ォキソ ピロリジン -3 -ィル]メチル }フエノキシ) -N- [(ピリジン- 2-ィル)メチル]ァセトァ
Figure imgf000634_0002
実施例 575 Aで得られたメチル （3 -クロ口— 4— {[卜 (5 -ヒドロキシ- 2-ァダマ ンチル) - 2-ォキソピロリジン- 3 -ィル]メチル }フエノキシ）ァセテ一トと 1- (ピリ ジン - 2 -ィル)メタンァミンから、 実施例 57 OAと同様の方法で、 表題化合物を 得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.45 · 1.57 (m, 3 H)， 1.62 - 2.22 (m, 11 H) 2.39 · 2.50 (m， 2 H)， 2.67 · 2.82 (m, 2 H), 3.22 -3.58 (m, 3 H)， 3.88 · 3.94 (m, 1 H)， 4.53 (s， 2 H)， 4.65 (d， J = 5.3 Hz, 2 H)， 6.81 (dd, J = 8. 5, 2.6 Hz, 1 H), 7.00 (d， J = 2.6 Hz, 1 H), 7.17 ■ 7.32 (m, 3 H), 7.62 - 7.75 (m， 2 H)， 8.54 · 8.60 (m, 1 H).
実施例 629 A 3 - [2-ク口口- 4- (2-ヒドロキシ -2-メチルプロポキシ)ベンジル] - 1 - (4 -ヒドロキシ- 4-メチノレシク口へキシル）ピロリジン - 2 -オン
Figure imgf000635_0001
実施例 551 Αで得られたメチル （3 -ク口口- 4- {[1 - (4 -ヒドロキシ- 4 -メチル シクロへキシル) -2 -ォキソピロリジン- 3 -ィル]メチル }フエノキシ）アセテートか ら、 実施例 263Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H腿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.27 (s， 3 H), 1.36 (s， 6 H)， 1.41 · 1.81 (m， 10 H), 1.94 · 2.09 (m, 1 H), 2.20 (s， 1 H), 2.67 · 2.84 (m， 2 H)， 3.1 3 - 3.36 (m， 3 H)， 3.76 (s， 2 H)， 3.92 · 4.05 (m, 1 H〉， 6.77 (dd, J = 8.5; 2.6 Hz, 1 H)， 6.94 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.18 (d， J = 8.5 Hz, 1 H).
実施例 63 OA 2-(3—ク口口- 4-{[l-(5-ヒドロキシー 2 -ァダマンチル)一 2 -ォキソ ピロリジン -3-ィル]メチル }フエノキシ) - N -メチル- N- [(ピリジン -2 -ィル）メチ ル]ァセトアミド
Figure imgf000636_0001
実施例 628Aで得られた 2-(3 -ク口ロ- 4-{[1 - (5-ヒドロキシ- 2 -ァダマンチ ル) - 2-ォキソピロリジン - 3-ィル]メチル }フエノキシ) - N - [(ピリジン- 2 -ィル）メ チル]ァセトアミドとよう化メチルから、 参考例 1Aと同様の方法で、 表題化合 物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1. 1 (s, 1 H), 1.45 · 2.10 (m， 13 H)， 2.12 - 2.24 (m, 1 H), 2.37 · 2.53 (m, 2 H)， 2.64 . 2.81 (m， 2 H), 3.00 (s， 3
HX0.5), 3.13 (s, 3 HXO.5), 3.21 · 3.58 (m， 3 H), 3.85 · 3.96 (m， 1 H)，
4.64 (s， 2 HXO.5), 4.74 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 4.86 (s， 2 HXO.5), 6.72 , 6.88 (m, 1 H), 6.96 (dd， J = 6.2, 2.6 Hz, 1 H), 7.09 · 7,31 (m, 3 H)， 7.
57 · 7.76 (m, 1 H), 8. 8 · 8.70 (m， 1 H).
実施例 631 A N -ベンジノレ- 2 - (3 -ク口ロ- 4 - {[1-(5 -ヒドロキシ- 2-ァダマンチ ル) - 2-ォキソピロリジン - 3—ィル]メチル }フエノキシ) - N -メチルァセトアミド
Figure imgf000636_0002
実施例 614Aで得られた N -ベンジル- 2-(3 -クロロ- 4-{[卜(5-ヒドロキシ- 2- ァダマンチル) - 2-ォキソピロリジン- 3-ィル]メチル }フエノキシ）ァセトアミドと よう化メチルから、 参考例 1Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H證 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.34 · 2.22 (m， 14 H), 2.39 · 2.51 (m, 2 H) 2.65 · 2.80 (m， 2 H), 2.97 (s， 3 H)， 3.21 ■ 3.57 (m, 3 H)， 3.87 · 3.94 (m， 1 H), 4.61 (s， 2 H), 4.68 · 4.75 (m, 2 H)， 6.67 · 7.01 (m, 2 H), 7.10 - 7.43 (m， 6 H) .
実施例 63 2 A N-(2—ク口口べンジル)一 2_(3—ク口ロー 4一 {[1— (5—ヒドロキシー 2 -ァ ダマンチル) -2 -ォキソピロリジン- 3 -ィル]メチル }フエノキシ）ァセトアミド
Figure imgf000637_0001
実施例 585 Aで得られた（3 -クロロ- 4- {[1 - (5-ヒドロキシ- 2-ァダマンチル) - 2 -ォキソピロリジン—3-ィル]メチル }フエノキシ)酢酸と卜 (2-クロロフエエル） メタンアミンカ、ら、 実施例 7 OAと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 fflz, CDC13) δ ppm 1.44 · 1.58 (m, 3 H), 1.61 . 1.96 (m， 9 H), 1.97 · 2.10 ( 1 H)， 2.13 · 2.21 (m， 1 H)， 2.38 · 2.51 (m, 2 H), 2.68 - 2.82 (m， 2 H), 3.22 · 3.34 (m， 1 H), 3.37 · 3.58 (m, 2 H)， 3.87 · 3.94 (m, 1 H), 4.49 (s， 2 H)， 4.63 (d， J = 6.2 Hz, 2 H), 6.75 (dd, J = 8.5, 2. 6 Hz, 1 H), 6.94 (d， J = 2.6 Hz, 1 H)， 6.96 · 7.04 (m， 1 H), 7.17 · 7.29 (m, 3 H)， 7.33 . 7.42 (m, 2 H).
実施例 633A N - (3—ク口口ベンジル) -2- (3 -ク口ロ- 4一 {[1一 (5-ヒドロキシー 2 -ァ ダマンチル〉 - 2 -ォキソピロリジン- 3 -ィル]メチル }フエノキシ）ァセトアミド
Figure imgf000637_0002
実施例 585 Aで得られた（3-クロ口- 4 - {[卜 (5-ヒドロキシ -2 -ァダマンチル)― 2-ォキソピロリジン— 3 -ィル]メチル }フエノキシ)酢酸と卜 (3-クロ口フエニル） メタンァミンから、 実施例 7 OAと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.45 · 1.58 (m, 2 H)， 1.62 . 1.85 (m, 8 H), 1.86 · 1.96 (m， 2 H)， 1.97 ■ 2.10 (m, 1 H), 2.13 · 2.22 (m, 1 H)， 2.38 · 2.51 (m， 2 H), 2.68 · 2.82 (m， 2 H), 3.21 · 3.35 (m， 1 H), 3.38 ■ 3.59 (m, 2 H), 3.87 ■ 3.95 (m, 1 H)， 4.46 · 4.57 (m, 4 H)， 6.76 (dd, J = 8.5， 2.6 Hz, 1 H), 6.83一 6.93 (m, 1 H)， 6.95 (d, J = 2.6 Hz, 1 H)， 7.12 . 7.3 0 (m， 5 H).
実施例 634 A N - (4—ク口口べンジル )—2 - (3 -ク口口— 4— {[1— (5—ヒドロキシー 2 -ァ ダマンチル) -2 -ォキソピロリジン- 3 -ィノレ]メチル }フ キシ）ァセトアミド
Figure imgf000638_0001
実施例 585 Aで得られた（3-クロ口- 4 - { L - (5-ヒドロキシ- 2-ァダマンチル) - 2 -ォキソピロリジン - 3 -ィル]メチル }フエノキシ)酢酸と 1-(4 -ク口口フエュノレ） メタンァミンから、 実施例 7 OAと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H賺 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.42 · 1.58 (m, 3 H), 1.60 . 2.10 (m, 10 H) 2.13 · 2.21 (m, 1 H), 2.38 · 2.51 (m, 2 H), 2.67 . 2.81 (m， 2 H)， 3.21 - 3.35 (m， 1 H), 3.37 ■ 3.58 (m， 2 H)， 3.86 · 3.95 (m, 1 H), 4.46 . 4.55 (m， 4 H), 6.75 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1 H)， 6.80 - 6.88 (m, 1 H), 6.94 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.18 · 7.24 (m, 3 H〉， 7.28 - 7.33 (m, 2 H). 実施例 635 A 2 - (3-ク口ロ- 4 - {[1-(5-ヒドロキシ- 2-ァダマンチル) - 2-ォキソ ピロリジン -3 -ィル]メチル }フエノキシ) -N-(2, 4 -ジクロ口ベンジル）ァセトアミ ド、
Figure imgf000639_0001
実施例 585 Aで得られた（3 -ク口口- 4 - {[1- (5-ヒドロキシ- 2 -ァダマンチル) - 2 -ォキソピロリジン -3 -ィル]メチル }フエノキシ)酢酸と卜 (2， 4 -ジクロ口フエ二 ル)メタンアミンから、 実施例 7 OAと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H腿 (300 MHz, CDC13) 6 ppm 1.46 · 1.58 (m, 3 H), 1.62 - 2.11 (m, 10 H), 2.13 . 2.22 (m, 1 H), 2.39 · 2.51 (m, 2 H), 2.67 · 2.81 (m, 2 H), 3.20、 3.35 (m, 1 H)'， 3.38 · 3.59 (m， 2 H)， 3.87 . 3.94 (m， 1 H), 4.49 (s, 2 H), 4.58 (d, 】 = 6.2 Hz, 2 H)， 6.75 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1 H)， 6.93 (d, J = 2.6 Hz, 1 H)， 6.94 ■ 7.03 (m， 1 H), 7.17 · 7.35 (m, 3 H), 7.38 (d, J = 2. 1 Hz, 2 H) .
実施例 636 A 2- (3 -ク口口- 4一 {[1一 (5-ヒドロキシ- 2-ァダマンチノレ)- 2 -ォキソ ピロリジン- 3-ィル]メチル }フエノキシ) - N- [4-ク口口- 3 -（トリフルォロメチル） べンジル]ァセトアミド
Figure imgf000639_0002
実施例 585 Aで得られた (3—クロ口- 4— {[1— (5 -ヒドロキシ- 2 -ァダマンチル) - 2 -ォキソピロリジン- 3-ィル]メチル }フエノキシ)酢酸と 1一 [4-クロロ- 3 -（トリフ ルォ口メチル）フェニル]メタンァミンから、 実施例 70 Aと同様の方法で、 表題 化合物を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.44 · 1.58 (m, 2 H), 1.61 · 1.96 (m， 10 H) 1.97 - 2.11 (m， 1 H)， 2.13 · 2.22 (m, 1 H), 2.38 · 2.51 (m， 2 H), 2.67 ■ 2.82 (m, 2 H), 3.21 · 3.33 (m, 1 H), 3.39 · 3.59 (m， 2 H)， 3.87 · 3.93
(m, 1 H)， 4.53 (s, 2 H), 4.56 (d, J = 6.2 Hz, 2 H)， 6.76 (dd, J = 8.5, 2.
6 Hz, 1 H), 6.90 · 7.00 (m, 2 H)， 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.37 . 7.51
(m， 2 H), 7.56 · 7.62 (m， 1 H).
実施例 63 7 A メチル 2 - [ (3—クロ口 -4— { [1- (5-ヒドロキシー 2—ァダマンチル) - 2 -ォキソピロリジン - 3 -ィル]メチル }フエノキシ）メチル]ベンゾェ一ト
Figure imgf000640_0001
実施例 43 1 Aで得られた 3 - (2-クロ口— 4 -ヒドロキシべンジル)- 1一 (5-ヒドロ キシ -2 -ァダマンチル）ピロリジン- 2 -オンとメチル 2- (クロロメチル)ベンゾエー トカ ら、 実施例 3 18Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.39 ·2.10 (m, 13 H)， 2.13 · 2.21 (m, 1 H)， 2.39 · 2.51 (m， 1 H), 2.67 · 2.82 (m， 2 H〉， 3.24 ■ 3.56 (m, 3 H)， 3.87 . 3.96 (m， 4 H), 5.47 (s， 2 H), 6.83 (dd, J = 8.5， 2.6 Hz, 1 H)， 7.02 (d， J = 2.6 Hz, 1 H)， 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.35 · 7.43 (m， 1 H)， 7.52 ■ 7.60 (m, 1 H), 7.68 · 7.75 (m, 1 H), 8.04 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1 H). 実施例 638 A メチル [3 -クロ口- 4- ({1- [3 -（ヒドロキシメチル) -1-ァダマンチ ル] - 2-ォキソピロリジン - 3-ィル}メチル）フエノキシ]ァセテ一ト
Figure imgf000641_0001
実施例 486 Aで得られた 3- (2-クロ口- 4-ヒドロキシベンジル) - 1 - [3 -（ヒドロ キシメチノレ) - 1 -ァダマンチノレ]ピロリジン- 2-オンとプロモ酢酸メチルから、 実施 例 318Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.32 (t, J = 6.1 Hz, 1 H)， 1.40 · 1.75 (m, 6 H)， 1.85 · 2.24 (m, 10 H)， 2.59 · 2.75 (m， 2 H), 3.18 · 3.41 (m， 5 H), 3.81 (s, 3 H)， 4.60 (s， 2 H)， 6.75 (dd， J = 8.6, 2.7 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 8.7 Hz, 1 H).
実施例 639A [3-ク口ロ- 4一（{1ー[3— (ヒドロキシメチノレ)一 1ーァダマンチノレ]— 2- ォキソピロリジン -3 -ィル }メチル）フエノキシ]酢酸
Figure imgf000641_0002
実施例 638 Aで得られたメチル [3-クロロ- 4 -（{1 - [3 -（ヒドロキシメチル) - 1-ァダマンチル] - 2-ォキソピロリジン - 3 -ィル }メチル）フエノキシ]アセテートか ら、 実施例 155Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ ppm 1.27 · 1.66 (m, 7 H)， 1.70 - 1.88 (m， 3 H), 1.89― 2.16 (m， 6 H), 2.41 ■ 2.61 (m, 1 H), 2.96 · 3.13 (m, 3 H)， 3.1 7 · 3.43 (m, 3 H), 4.68 (s， 2 H), 6.84 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz,.1 H)， 6.98 (d， J = 2.6 Hz, 1 H), 7.25 (d, J = 8.7 Hz, 1 H). 実施例 64 OA 2— [3-ク口ロー 4— ({1一 [3 -（ヒドロキシメチノレ)— 1—ァダマンチノレ]一 2-ォキソピロリジン- 3 -ィル }メチル）フエノキシ] - N-[4-(トリフルォロメチル)ベ ンジル]ァセトアミド
Figure imgf000642_0001
実施例 6 3 9Aで得られた [3 -クロロ - 4 -（ - [3 -（ヒドロキシメチル )-1 -ァダマ ンチル] - 2 -ォキソピロリジン - 3-ィル }メチル）フエノキシ]酢酸と 1-[4- (トリフ ルォロメチル）フエニル]メタンァミンから、 実施例 7 OAと同様の方法で、 表題 化合物を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.40 · 1.74 (m， 8 H)， 1.85 - 2.24 (m, 9 H), 2.61 · 2.75 (m， 2 H)， 3.19 · 3.42 (m, 5 H), 4.53 (s, 2 H), 4.60 (d， J = 6.2 Hz, 2 H)， 6.76 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1 H), 6.87 · 6.97 (m， 2 H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 1 H)， 7. 0 (d, J = 8.1 Hz, 2 H)， 7.60 (d， J = 8.1 Hz, 2 H).
実施例 64 1 A 3- [2-ク口口- 4 - (2-ヒドロキシェトキシ)ベンジル] -卜 [3- (ヒド 口キシメチル) -1 -ァダマンチル]ピロリジン- 2 -オン
Figure imgf000642_0002
実施例 638Aで得られたメチル [3 -ク口口— 4— ({1- [3- (ヒドロキシメチル)一 卜ァダマンチル] - 2-ォキソピロリジン -3 -ィル }メチル）フエノキシ]アセテートか ら、 参考例 1 9Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.31 · 1.75 (m, 8 H), 1.84 - 2.24 (m, 10 H) 2.61 · 2.75 (m, 2 H)， 3.20 · 3.40 (m， 5 H)， 3.91 · 3.99 (m， 2 H)， 4.01 · 4.08 (m, 2 H)， 6.77 (dd， . J = 8.5, 2.5 Hz, 1 H)， 6.93 (d， J = 2.5 Hz, 1 H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1 H).
実施例 642A 3- (2, 6-ジク口ロ- 4-メトキシベンジル) -1 - (1， 4 -ジォキサスピロ [4.5]デカ- 8-ィル）ピロリジン- 2-オン およぴ
Figure imgf000643_0001
実施例 643 A 3- (2, 4-ジク口口- 6-メトキシベンジル) - 1 - (1， 4 -ジォキサスピロ [4.5]デカ- 8 -ィル）ピロリジン- 2-オン
Figure imgf000643_0002
1-(1, 4-ジォキサスピロ [4.5]デカ- 8-ィル）ピロリジン- 2-オンおよび参考例 4 1 Aで得られた 1， 3-ジク口口- 2- (ク口ロメチル) -5-メトキシベンゼンと参考例 4 2 Aで得られた 1, 5-ジクロロ - 2- (クロロメチル) -3-メトキシベンゼンの混合物か ら、 実施例 1Aと同様の方法により得られる反応生成物を、 シリカゲルカラムク 口マトグラフィー （へキサン-酢酸ェチル ： 1〜9： 1) に付して、 最初に溶出 される表題化合物 （実施例 642A) を得、 次に溶出される表題化合物 （実施例 643A) を得た。
実施例 642A 1H NMR (300 fflz, CDC13) δ ppm 1.64一 2.04 (m， 10 H), 2.78一 3.01 (m, 2 H) 3.10 - 3.25 (m， 1 H), 3.28 - 3.46 (m， 2 H), 3.77 (s， 3 H), 3.95 (s, 4 H) 4.06 (d， J = 8.1 Hz, 1 H), 6.87 (s， 2 H).
実施例 643A
1H NMR (300 MHz, CDC13) S ppm 1.65 - 1.98 (m, 10 H)， 2.66― 2.90 (m, 2 H) 3.05 - 3. 5 (m， 3 H), 3.82 (s， 3 H), 3.95 (s， 4 H), 3.99 - 4.12 (m, 1 H) 6.75 (d， J = 2.0 Hz, 1 H), 7.00 (d, J = 2.0 Hz, 1 H).
実施例 644A 3- (2, 6 -ジク口口- 4 -メトキシベンジル) -1- (4 -ォキソシク口へキ シル）ピロリジン- 2-オン
Figure imgf000644_0001
実施例 642Aで得られた 3 - (2， 6-ジク口口- 4 -メトキシベンジル) -1 -（1， 4 -ジ ォキサスピロ [4.5]デカ- 8 -ィル）ピロリジン- 2-オンから、 実施例 28Aと同様の 方法で、 表題化合物を得た。
1H腿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.74 - 2.19 (m， 6 H), 2.32— 2.69 (m, 4 H)， 2.82 - 3.05 (m， 2 H)， 3.11 - 3.26 (m， 1 H)， 3.28 - 3.47 (m, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 4.37 - 4.58 (m, 1 H), 6.88 (s， 2 H).
実施例 645 A 3— (2， 6 -ジク口ロー 4-メトキシベンジル)一 1-(4-ヒドロキシ- 4ーメ チルシク口へキシル）ピロリジン- 2-オン
Figure imgf000644_0002
実施例 644Aで得られた 3-(2， 6-ジク口口- 4-メトキシベンジル) - 1- (4 -ォキ ソシクロへキシル）ピロリジン - 2 -オンとメチルリチウムから、 実施例 541Aと 同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.28 (s， 3 H)， 1.37 (s， 1 H), 1.46 - 2.05 (m， 10 H)， 2.73 - 3.03 (m, 2 H), 3.10 - 3.26 (m, 1 H), 3.27 - 3.46 (m, 2 H)， 3.78 (s， 3 H)， 3.87 - 4.09 (m， 1 H)， 6.87 (s， 2 H).
実施例 646 A 3-クロ口- 4一 {[1一 (4-ヒドロキシ -4—メチノレシク口へキシル )-2-ォ キソピロリジン - 3-ィノレ]メチル }フエニゾレ トリフルォロメタンスノレホナ一ト
Figure imgf000645_0001
実施例 542Aで得られた 3— (2-ク口口— 4ーヒドロキシべンジノレ) -1— (4ーヒドロ キシ- 4 -メチルシクロへキシル）ピロリジン - 2-オン （0.50 g) のピリジン （10 m L) 溶液に無水トリフルォロメタンスルホン酸 （0.63 g) を加え、 0°Cで 30分、 次いで室温で 30分かき混ぜた。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣を酢酸ェチルと 2 規定塩酸で分配した。 酢酸ェチル層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、 飽和食塩水 で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン -酢酸ェチル 1 ： 1〜1 ： 4、 酢 酸ェチル-メタノール 20 ： 1) に付し、 表題化合物 （0.60 g、 86%) を淡黄色固 体として得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) 8 ppm 1.27 (s， 3 H), 1.40 (s， 1 H), 1.46 - 1.89 (m, 9 H)， 1.95 - 2.16 (m， 1 H)， 2.69 - 2.94 (m, 2 H)， 3.14― 3.28 (m， 2 H)， 3.29一 3.46 (m, 1 H), 3.84一 4.07 (m, 1 H), 7.13 (dd, J = 8.6， 2.6 Hz, 1 H)， 7.32 (d, J = 2.6 Hz, 1 H)， 7.40 (d， J = 8.6 Hz, 1 H).
実施例 647A 3 - (4 -プロモ- 2-ク口口ベンジル) -1 - (4 -ヒドロキシ- 4 -メチルシ クロへキシル）ピロリジン- 2 -オン （低極性生成物） および 実施例 648 A 3- (4-プロモ- 2-ク口口ベンジル) -1 - (4-ヒドロキシ 4 -メチルシ ク口へキシル）ピロリジン- 2 -オン （高極性生成物）
Figure imgf000646_0001
実施例 254Aで得られた 3- (4 -プロモ -2 -クロ口ベンジル) -1 - (4-ォキソシク 口へキシル） ピロリジン- 2 -オンとメチルマグネシゥムブロミドから、 実施例 3 OAと同様の方法により得られる反応生成物 （4種類の立体異性体混合物） を、 シリカゲノレ力ラムクロマトグラフィー (へキサン-酢酸ェチル 1 ： 1、 酢酸ェチ ル、 酢酸ェチル -メタノール 20： 1) に付して、 最初に溶出される 2種類の立体 異性体の混合物である表題化合物 （実施例 647A :低極性生成物） を得、 次に 溶出される 2種類の立体異性体の混合物である表題化合物 （実施例 648A：高 極性生成物） を得た。
実施例 647A (低極性生成物）
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.00 (s， 1 H), 1.25 (s， 3 H)， 1.37 - 1.92 (m， 10 H), 1.94 - 2.12 (m, 1 H)， 2.65 ― 2.86 (m， 2 H), 3.10 - 3.38 (m, 3 H)， 3.81一 4.02 (m, 1 H), 7.16 (d， J = 8.3 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J = 8.3， 1 9 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 1.9 Hz, 1 H).
実施例 648A (高極 [·生生成物）
1H腿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.27 (s， 3 H), 1.35 (s， 1 H), 1.43 - 1.86 (m, 9 H), 1.90 - 2.14 (m， 1 H)， 2.65 - 2.86 (m, 2 H)， 3.09 - 3.40 (ra, 3 H), 3.83 ― 4.06 (m， 1 H)， 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 1 H)， 7.32 (dd, J = 8.1, 2, 1 Hz, 1 H), 7.52 (d， J = 2.3 Hz, 1 H).
実施例 649 A N - (3， -ク口口- 4， - {[卜 (4 -ヒドロキシ- 4 -メチルシク口へキシ ル) - 2-ォキソピロリジン- 3-ィル]メチル }ビフェニノ 2 -ィル）ァセトアミ ド
Figure imgf000647_0001
実施例 648 Aで得られた 3- (4 -プロモ- 2-クロ口ベンジル) -1 - (4-ヒドロキシ - 4 -メチルシク口へキシル）ピロリジン- 2 -オン （高極性生成物） と。-ァセトアミ ドフエ-ルポロン酸から、 実施例 21 8Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。 1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.28 (s, 3 H), 1.39 (s， 1 H), 1.52 - 1.87 (¾ 9 H)， 2.06 (s, 3 H), 2.05一 2.20 (m, 1 H), 2.77 - 2.96 (m， 2 H), 3.16 一 3.34 (m, 2 H), 3.40 (t， J = 8.9 Hz, 1 H), 3.91 - 4.11 (m, 1 H), 7.06 (s， 1 H)， 7.13 - 7.25 (m, 3 H), 7.34 - 7.42 (m， 3 H)， 8.20 (d, J = 8.1 Hz:
1 H).
実施例 65 OA N-(3， -クロロ- 4， - { - (4-ヒドロキシ- 4 -メチルシク口へキシ ル) - 2-ォキソピロリジン - 3-ィル]メチル }ビフェュル- 3-ィル）ァセトアミド
Figure imgf000647_0002
実施例 648Aで得られた 3- (4-ブロモ- 2-ク口口べンジル )-1- (4 -ヒドロキシ - 4-メチルシク口へキシル）ピロリジン- 2-オン （高極性生成物） と m-ァセトアミ ドフエ二ルポ口ン酸から、 実施例 218 Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.28 (s， 3 H), 1.35 (s， 1 H)， 1.57 - 1.85 (m, 9 H), 1.97 - 2.15 (m, 1 H), 2.21 (s， 3 H), 2.75 - 2.91 (m, 2 H), 3.15 - 3.28 (m, 2 H), 3.31一 3.48 (m， 2 H)， 3.99 (dd, J = 10.9， 4.5 Hz, 1 H), 7.27 - 7.50 (m， 5 H)， 7.58 (d， J = 1.9 Hz, 1 H)， 7.76 (s, 1 H).
実施例 65 1 A N - (3，—クロロー 4， - {[1-(4 -ヒドロキシ- 4ーメチノレシク口へキシ ル) - 2 -ォキソピロリジン - 3-ィル]メチル }ビフエニノレ- 4 -ィ/レ）ァセトアミド
Figure imgf000648_0001
実施例 648Aで得られた 3-(4-プロモ- 2-クロ口べンジル )- 1 - (4 -ヒドロキシ- 4-メチルシク口へキシル）ピロリジン - 2 -オン （高極性生成物） と P-ァセトアミ ドフエ二ルポロン酸から、 実施例 21 8Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。 1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.28 (s， 3 H), 1.36 (s， 1 H)， 1.47 - 1.85 (m, 9 H), 1.95 - 2.13 (m, 1 H), 2.21 (s， 3 H), 2.73 - 2.91 (m, 2 H)， 3.14
― 3.30 (m, 2 H), 3.31一 3.46 (m， 1 H), 3.89 ― 4.07 (m， 1 H)， 7.20 - 7.26
(m， 1 H)， 7.28 - 7.43 (m, 2 H)， 7. 5一 7.64 (m， 5 H).
実施例 652 A 3， -クロ口- 4， - {[1- (4-ヒドロキシ- 4 -メチルシク口へキシル )-2 - ォキソピロリジン - 3-ィル]メチル }ビフエ二ル- 3-カルパルデヒド
Figure imgf000648_0002
実施例 646 Aで得られた 3 -ク口ロ- 4- {[1- (4-ヒドロキシ -4-メチルシク口へ キシル) -2 -ォキソピロリジン _3 -ィル]メチル }フェニル トリフルォロメタンスル ホナートと 3 -ホルミルベンゼンボロン酸から、 実施例 2 18Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.28 (s, 3 H), 1.36 (s， 1 H), 1.43 - 1.87 (m， 9 H)， 1.99 - 2.18 (m, 1 H)， 2.77 - 2.94 (m, 2 H), 3.15 - 3.31 (m， 2 H)， 3.34一 3.51 (m, 1 H)， 3.89 - 4.09 (m， 1 H), 7.34 - 7.42 (m， 1 H)， 7.4 2 — 7.49 (m， 1 H)， 7.57 ― 7.68 (m, 2 H)， 7.85 (dd, J = 14.2, 7.8 Hz, 2 H); 8.07 (s, 1 H), 10.09 (s, 1 H). 実施例 653 A 3，—クロロー 4， -{[1一 (4ーヒドロキシー 4-メチルシク口へキシノレ) -2 - ォキソピロリジン- 3 -ィル]メチル }ビフエュル- 4-カルパアルデヒド
Figure imgf000649_0001
実施例 646 Aで得られた 3-ク口ロ- 4 - {[1 - (4-ヒドロキシ- 4-メチルシク口へ キシル) - 2-ォキソピロリジン -3-ィル]メチル }フェニル トリフルォロメタンスル ホナートと 4-ホルミルベンゼンボロン酸から、 実施例 2 18Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.28 (s， 3 H), 1.35 (s， 1 H)， 1.43 - 1.84 (m, 9 H), 1.95― 2.17 (m， 1 H)， 2.72 - 2.96 (m， 2 H), 3.11 ― 3.31 (m， 2 H), 3.34 - 3. 8 (m， 1 H), 3.83 - 4.11 (m, 1 H), 7.32 - 7.43 (m, 1 H), 7.4 4— 7.50 (m， 1 H), 7.64 (d, J = 1.9 Hz, 1 H)， 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.96 (d, J = 8.2 Hz， 2 H), 10.06 (s, 1 H).
実施例 654A 3-{[3 -ク口口- 3， -（ヒドロキシメチル）ビフエニル -4 -ィル]メチ ル} - 1 - (4-ヒドロキシ- 4-メチ /レシク口へキシル）ピロリジン - 2 -オン
Figure imgf000649_0002
実施例 6 52Aで得られた 3， -ク口口- 4' - {[卜 (4-ヒドロキシ -4-メチルシク口 へキシル )-2-ォキソピロリジン - 3-ィル]メチル }ビフエニル- 3-力ルバアルデヒド から、 実施例 29Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H腿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.28 (s， 3 H), 1.35 (s， 1 H), 1.50 - 1.86 (m， 9 H)， 1.99 - 2.14 (m, 1 H), 2.75 - 2.92 (m， 2 H), 3.17 - 3.30 (m， 2 H)， 3.39 (t， J = 9.0 Hz, 1 H)， 3.90 - 4.11 (m, 1 H), 4.77 (d, J = 5.8 Hz: 2 H), 7.30 - 7.54 (m， 5 H), 7.54 - 7.63 (m， 2 H).
実施例 655 A 3-{[3-ク口口- 4' -（ヒドロキシメチル）ビフエュノレ - 4-ィノレ]メチ ル} - 1-(4-ヒドロキシ -4 -メチルシク口へキシル）ピロリジン - 2-オン
Figure imgf000650_0001
実施例 653 Aで得られた 3， -ク口ロ- 4， -{[卜 (4 -ヒドロキシ- 4 -メチルシク口 へキシル) - 2-ォキソピロリジン- 3—ィル]メチル }ビフエ二ル- 4-カルパアルデヒド から、 実施例 29Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.28 (s, 3 H)， 1.38 (s， 1 H), 1.46 — 1.86 (m, 9 H)， 1.96 一 2.14 (m, 1 H), 2.75 - 2.92 (m， 2 H), 3.16一 3.30 (m， 2 H), 3.34一 3.47 (m, 1 H)， 3.90 - 4.08 (m, 1 H), 4.75 (d, J = 5.7 Hz, 2 H) 7.30 - 7.37 (m， 1 H)， 7.37 - 7.47 (m, 3 H), 7.51 ― 7.62 (m, 3 H).
実施例 656 A 3 - [ (3， -ァセチノ 3-クロロビフエ二ノレ- 4 -ィル）メチル] -1- (4 -ヒ ドロキシ- 4-メチノレシク口へキシル）ピロリジン - 2 -オン
Figure imgf000650_0002
実施例 646 Aで得られた 3-ク口ロ- 4- {[1 - (4-ヒドロキシ- 4 -メチルシク口へ キシル) - 2-ォキソピロリジン - 3-ィル]メチル }フエ-ル トリフルォロメタンスル ホナートと 3 -ァセチルフエニルボロン酸から、 実施例 2 18 Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H腿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.28 (s， 3 H)， 1.37 (s， 1 H), 1.46 - 1.87 (m, 9 H), 1.95 - 2.18 (m, 1 H)， 2.66 (s， 3 H), 2.78 一 2.95 (m, 2 H), 3.15 一 3.32 (m, 2 H)， 3.32 - 3.53 (m， 1 H), 3.88 - 4.10 (m， 1 H), 7.33一 7.40 (m， 1 H), 7.41 ― 7.48 (m, 1 H), 7.54 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.62 (d， J =
1.9 Hz, 1 H)， 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 1 H)， 7.94 (d， J = 8.0 Hz, 1 H), 8.14
(s， 1 H).
実施例 657A 3-[ (4，ーァセチル -3—ク口口ビフエニノレー 4—ィノレ）メチル] -1— (4-ヒ ドロキシ -4 -メチルシク口へキシル）ピロリジン- 2 -オン
Figure imgf000651_0001
実施例 646 Aで得られた 3 -ク口ロ- 4- {[1 - (4-ヒドロキシ- 4-メチルシク口へ キシル) -2-ォキソピロリジン- 3-ィル]メチル }フェニル トリフルォロメタンスル ホナートと 4-ァセチルフエ二ルポ口ン酸カ ら、 実施例 2 18Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 fflz, CDC13) 6 ppm 1.28 (s， 3 H)， 1.37 (s， 1 H), 1.47 - 1.88 (m， 9 H), 1.98 - 2.16 (m, 1 H), 2.64 (s， 3 H)， 2.76 - 2.94 (m, 2 H), 3.15
- 3.32 (m， 2 H), 3.33 - 3.49 (m, 1 H)， 3.90一 4.11 (m, 1 H), 7.34 - 7.41 (m， 1 H), 7.41 - 7.51 (m, 1 H), 7.63 (d, J = 3.0 Hz, 2 H)， 7.67 (s, 1 H);
8.03 (d， J = 8.7 Hz, 2 H).
実施例 658 A 3， -クロ口- 4' - {[1- (4-ヒドロキシ -4 -メチルシク口へキシル )-2 - ォキソピロリジン -3-ィル]メチル }ビフエ二/レ- 3 -力ルポキサミド
Figure imgf000651_0002
実施例 646 Aで得られた 3-ク口口- 4 - {[1-(4-ヒドロキシ- 4 -メチルシク口へ キシル) - 2 -ォキソピロリジン -3-ィル]メチル }フェニル トリフルォロメタンスル ホナートと（3 -ァミノカノレポ二ノレフエ-ノレ)ポロン酸から、 実施例 21 8 Aと同様 の方法で、 表題化合物を得た。
1H腿 (300 MHz, DMSO— d6) δ ppm 1.13 (s， 3 H), 1.38 - 1.75 (m， 8 H)， 1.85 一 2.02 (m， 1 H)， 2.58 - 2.79 (m， 2 H)， 3.12 - 3.35 (m, 4 H), 3.65 - 3.82 (m, 1 H)， 4.36 (s, 1 H), 7.38 - 7.73 (m, 4 H)， 7.80 - 7.91 (m, 3 H)， 8.0 7 - 8.21 (m, 2 H).
実施例 659 A 3， -クロロ- 4， -{[1 - (4 -ヒドロキシ- 4-メチルシク口へキシル )-2- ォキソピロリジン - 3 -ィル]メチル }ビフエニノレ- 4 -力ノレボキサミド
Figure imgf000652_0001
実施例 646 Aで得られた 3 -ク口ロ- 4- {[1- (4 -ヒドロキシ -4 -メチルシク口へ キシル) - 2 -ォキソピロリジン- 3 -ィル]メチル }フェニル トリフルォロメタンスノレ ホナートと（4-ァミノカルボユルフェニル)ポロン酸から、 実施例 218 Aと同様 の方法で、 表題化合物を得た。
1H腿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.28 (s, 3 H)， 1.46 - 1.88 (m， 12 H)， 2.05 (s, 1 H), 2.86 (d, J = 3.0 Hz, 2 H), 3.24 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 3.32一 3. 52 (m， 1 H)， 3.84 - 4.19 (m, 1 H), 7.33 ― 7.53 (m, 2 H), 7.55 — 7.74 (m, 3 H), 7.89 (d， J = 8.3 Hz, 2 H).
実施例 66 OA 3- [(3, 3， -ジク口口ビフエニ 4—ィル）メチル] - 1- (4 -ヒドロキ シ- 4 -メチルシク口へキシル）ピロリジン - 2-オン
Figure imgf000652_0002
実施例 646 Aで得られた 3-ク口口- 4- {[1- (4-ヒドロキシ- 4-メチルシク口へ キシル) -2 -ォキソピロリジン- 3 -ィル]メチル }フェニル トリフルォロメタンスル ホナートと 3 -クロ口フエ二/レポ口ン酸から、 実施例 218 Aと同様の方法で、 表 題化合物を得た。
1H腿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.28 (s， 3 H)， 1.36 (s， 1 H), 1.46 - 1.85 (m, 9 H), 1.95― 2.17 (m， 1 H), 2.76― 2.94 (m， 2 H), 3.14― 3.29 (m, 2 H)， 3.34― 3.48 (m, 1 H), 3.89一 4.08 (m, 1 H), 7.28 - 7. 8 (m, 5 H), 7.5 0 - 7.60 (m， 2 H).
実施例 661 A 3-[ (3, 4， -ジク口口ビフエ二ル- 4 -ィル）メチル] -1-(4-ヒドロキ シー 4—メチルシク口へキシル)ピロリジン— 2 -才ン
Figure imgf000653_0001
実施例 646 Aで得られた 3-ク口口- 4- {[1- (4-ヒドロキシ- 4-メチルシク口へ キシル) - 2 -ォキソピロリジン -3-ィル]メチル }フェニル ト Vフルォロメタンスノレ ホナートと 4-クロ口フエ-ルポ口ン酸力 ら、 実施例 218 Aと同様の方法で、 表 題化合物を得た。
1H腿 (300 MHz, CDCI3) δ ppm 1.28 (s， 3 H), 1.36 (s, 1 H), 1.46 - 1.84 (m, 9 H)， 1.96 - 2.16 (m, 1 H), 2.71 - 2.91 (m， 2 H)， 3.11 - 3.30 (m， 2 H), 3. 0 (q, J = 9.2 Hz, 1 H), 3.88 - 4.11 (m， 1 H), 7.30一 7.60 (m， 7 H). 実施例 662A 3' クロ口- 4' {[卜(4ーヒドロキシー 4ーメチルシク口へキシノレ)— 2 - ォキソピロリジン- 3-ィル]メチル }ビフエニノ 1^"3-力ルポ二トリル
Figure imgf000653_0002
実施例 646 Aで得られた 3 -ク口口- 4- {[卜 (4-ヒドロキシ- 4 -メチルシク口へ キシル) - 2-ォキソピロリジン- 3-ィル]メチル }フェニル トリフルォロメタンスル ホナートと 3 -シァノフエニルボロン酸から、 実施例 2 1 8Aと同様の方法で、 表 題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.28 (s, 3 H)， 1.36 (s， 1 H), 1.48 - 1.85 (m, 9 H), 2.00 - 2.16 (m， 1 H)， 2.76 - 2.95 (m, 2 H)， 3.14一 3.33 (m, 2 H), 3.34― 3.50 (m, 1 H)， 3.88 - 4.08 (m， 1 H)， 7.39 (s, 2 H), 7.49 — 7.5 9 (m, 2 H), 7.61 - 7.69 (m, 1 H), 7.78 (d， J = 8.0 Hz, 1 H), 7.83 (s， 1 H).
実施例 663 A 5- (3 -ク口口- 4 - {[1 - (4-ヒドロキシ- 4 -メチルシク口へキシル) - 2-ォキソピロリジン -3-ィル]メチル }フェエル) - 2 -フルアルデヒド
Figure imgf000654_0001
実施例 646 Aで得られた 3-ク口口- 4- {|_1-(4-ヒドロキシ- 4-メチルシク口へ キシル) - 2 -ォキソピロリジン- 3-ィル]メチル }フェニル トリフルォロメタンスル ホナートと 5-ホルミル- 2-フランポ口ン酸から、 実施例 2 1 8 A と同様の方法で. 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 ppm 1.28 (s, 3 H)， 1.33 (s， 1 H), 1.56 - 1.84 (m, 9 H), 2.00 - 2.13 (m， 1 H)， 2.75 - 2.92 (m, 2 H)， 3.22 (t， J = 7.3 Hz, 2 H)， 3.40 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 3.86 - 4.11 (m, 1 H), 6.83 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 7.32 (d， J = 3.8 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.63 (dd， J = 8.0, 1.6 Hz, 1 H), 7.83 (d， J = 1.9 Hz, 1 H), 9.66 (s， 1 H). 実施例 664 A 3 - {2 -クロ口- 4 - [5- (ヒドロキシメチル) - 2-フリル]ベンジル } - 1 - (4 -ヒドロキシ -4-メチルシク口へキシル）ピロリジン- 2 -オン
Figure imgf000655_0001
実施例 663Aで得られた 5-(3 -クロロ- 4-{[1- (4 -ヒドロキシ- 4 -メチルシクロ へキシル) -2-ォキソピロリジン - 3 -ィル]メチル }フェニル) -2 -フルアルデヒドか ら、 実施例 29Aと同様の方、法で、 表題化合物を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.27 (s， 3 H)， 1.34 (s， 1 H), 1.47 - 1.83 (m, 12 H), 2.74 - 2.88 (m, 2 H), 3.12 - 3.28 (m, 2 H), 3.22 - 3.30 (m， 1 H), 4.67 (d, J = 6.1 Hz, 2 H), 6.38 (d， J = 3.4 Hz, 1 H), 6.59 (d, J = 3. 4 Hz, 1 H)， 7.29 (s, 1 H), 7.47 (dd, J = 8.1， 1.8 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 1.8 Hz, 1 H).
実施例 665 A N - (3 -ク口ロー 4— {[1-(4ーヒドロキシ— 4-メチノレシク口へキシル)一 2 -ォキソピロリジン - 3—ィル]メチル }フェニル)—2， 2， 2—トリフルォロアセトアミ
Figure imgf000655_0002
実施例 476Aで得られた N- (3-クロロ- 4- { [2-ォキソ- 1 - (4 -ォキソシク口へキ シル）ピロリジン - 3-ィル]メチル }フェ -ル) -2， 2， 2-トリフルォロァセトアミドと メチノレリチウムから、 実施例 541Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.27 (s, 3 H), 1.40 (s, 1 H), 1.46一 1.86 (m， 9 H), 1.96 - 2.17 (m, 1 H), 2.69 - 2.93 (m， 2 H)， 3.13 - 3.41 (m, 3 H)， 3.87 - 4.09 (m, 1 H), 7.27 - 7.33 (m， 1 H), 7.33一 7.42 (m, 1 H), 7.7 1 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.16 (s， 1 H). 実施例 666 A 3- (4 -ァミノ- 2-ク口口ベンジル)—1 - (4—ヒドロキシ- 4-メチルシ ク口へキシノレ）ピロリジン- 2 -オン
Figure imgf000656_0001
実施例 665 Aで得られた N- (3 -クロ口 - 4 - { [1 - (4 -ヒドロキシ- 4 -メチルシク口 へキシル ) -2-ォキソピロリジン- 3-ィル]メチル }フエ二ノレ) - 2， 2， 2 -トリフルォロ ァセトアミドカ ら、 実施例 155Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.27 (s， 3 H)， 1.35 (s， 1 H), 1.44— 1.84 (m， 9 H), 1.89 - 2.06 (m, 1 H)， 2.61 - 2.82 (m, 2 H), 3.09 - 3.31 (m, 3 H), 3.64 (s， 2 H)， 3.89 - 4.06 (m, 1 H), 6.51 (dd， J = 8.1, 2.5 Hz, 1 H), 6.70 (d， J = 2.3 Hz, 1 H)， 7.03 (d， J = 8.0 Hz, 1 H).
実施例 667A N— (3-ク口口- 4一 {[卜(4ーヒドロキシー 4-メチルシク口へキシル)一 2-ォキソピロリジン -3-ィル]メチル }フェニル）ァセトアミド
Figure imgf000656_0002
実施例 666 Aで得られた 3-(4-ァミノ- 2-ク口口ベンジル) -1- (4 -ヒドロキシ- 4-メチルシク口へキシル）ピロリジン- 2 -オンとァセチルク口リ ドカ、ら、 実施例 2 2Aと同様の方法で、 表題ィヒ合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.27 (s, 3 H), 1.37 (s， 1 H), 1.45 - 1.85 (m, 9 H), 1.91一 2.11 (m， 1 H)， 2.17 (s， 3 H), 2.65 - 2.85 (m， 2 H)， 3.12 - 3.26 (m, 2 H), 3.32 (d， J = 9.1 Hz, 1 H), 3.86 - 4.04 (m， 1 H)， 7.14 - 7.26 (m, 3 H)， 7.65 (d, J = 1.5 Hz, 1 H). 実施例 668 A N - (3-クロ口- 4 - { [1 - (4-ヒドロキシ- 4-メチルシク口へキシル) - 2 -ォキソピロリジン- 3-ィル]メチル }フエエル）シク口プロパンカルボキサミド
Figure imgf000657_0001
実施例 666 Aで得られた 3 - (4 -アミノ- 2 -クロ口ベンジル) -1 - (4 -ヒドロキシ - 4 -メチルシク口へキシル）ピロリジン - 2-オンとシク口プロパン力ルポニノレク口リ ドカ ら、 実施例 22Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.81一 0.92 (m， 2 H)， 1.04 - 1,13 (m, 2 H),
1.27 (s, 3 H)， 1.36 (s, 1 H)， 1.42 ― 1.83 (m， 10 H)， 1.92 - 2.12 (m， 1 H), 2.70― 2.85 (m, 2 H)， 3.14一 3.25 (m， 2 H)， 3.30 (t， J = 9.1 Hz, 1 H)，
3.89 ― 4.05 (m, 1 H)， 7.15 ― 7.26 (m， 2 H), 7.37 (s， 1 H), 7.68 (s, 1 H). 実施例 669 A N- (3-ク口口- 4 - {[1- (4 -ヒドロキシ- 4-メチルシク口へキシル) - 2-ォキソピロリジン- 3-ィル]メチル }フェニル)ベンズアミド
Figure imgf000657_0002
実施例 666 Aで得られた 3- (4 -ァミノ- 2-クロ口ベンジル) -1- (4 -ヒドロキシ- 4 -メチルシク口へキシル）ピロリジン- 2-オンとベンゾイルク口リドカ ら、 実施例 22Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.27 (s， 3 H)， 1.39 (s， 1 H)， 1.47 - 1.82 (m， 9 H), 1.95 - 2.13 (m， 1 H)， 2.73 - 2.88 (m， 2 H), 3.15 - 3.25 (m， 2 H), 3.27 - 3.41 ( 1 H)， 3.85一 406 (m， 1 H)， 7.22 - 7.31 (m， 1 H)， 7.4 1 (dd, J = 8.3， 2.3 Hz, 1 H), 7.45 - 7.68 (m, 3 H), 7.82 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.83 - 7.91 (ro, 3 H). 実施例 6 7 OA N - (3 -ク口ロー 4— {[1-(4 -ヒドロキシ— 4ーメチルシク口へキシル)一 2—ォキソピロリジン- 3-ィル]メチル }フェュル)一 2-フェ二ルァセトアミド
Figure imgf000658_0001
実施例 666 Aで得られた 3 - (4-アミノー 2-クロ口ベンジル) -1 - (4—ヒドロキシ- 4 -メチルシク口へキシル）ピロリジン - 2 -オンとフエニルァセチルク口リ ドカ、ら、 実施例 22Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.27 (s， 3 H)， 1.34 (s, 1 H), 1.46 - 1.80 (m， 9 H)， 1.89 - 2.06 (m, 1 H), 2.66 - 2.85 (m, 2 H), 3.11 - 3.25 (m, 2 H)， 3.29 (d， J = 9.1 Hz, 1 H)， 3.73 (s， 2 H), 3.88 - 4.03 (m, 1 H), 7.02 (s, 1 H)， 7.17 (s， 2 H), 7.29一 7.47 (m, 5 H)， 7.54 (s， 1 H).
実施例 6 71 A N— (3 -クロロ— 4- { [1- (4一ヒドロキシー 4—メチノレシク口へキシル)一 2 -ォキソピロリジン- 3 -ィル]メチル }フェニル) -3-フェニルプ口パンァミド
Figure imgf000658_0002
実施例 666 Aで得られた 3-(4 -ァミノ -2 -ク口口ベンジル) -1 - (4-ヒドロキシ - 4-メチルシク口へキシル）ピロリジン- 2 -オンと 3 -フエニルプロピオニルク口リ ドカ ら、 実施例 22Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.27 (s, 3 H), 1.39 (s， 1 H), 1.46 - 1.84 (m, 9 H), 1.90 - 2.09 (m, 1 H)， 2.59一 2.71 (m, 2 H), 2.71 - 2.83 (m， 2 H)， 3.05 (t， J = 7.6 Hz, 2 H)， 3.13― 3.24 (m, 2 H), 3.24 - 3.38 (m， 1 H)， 3.87 - 4.05 (m， 1 H), 7.09 (s， 1 H)， 7.14 - 7.38 (m, 7 H)， 7.60 (s, 1 H). 実施例 672 A N - (3-ク口ロ- 4- {[1- (4-ヒドロキシ- 4 -メチルシク口へキシル)一 2-ォキソピロリジン - 3-ィル]メチル }フェニル) - N -メチルベンズァミド
Figure imgf000659_0001
実施例 669 Aで得られた N - (3 -クロ口- 4- {[卜 (4 -ヒドロキシ- 4 -メチノレシクロ へキシル) -2-ォキソピロリジン - 3-ィル]メチル }フェニル)ベンズァミドとようィ匕 メチルから、 参考例 1 Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 fflz, CDC13) δ ppm 1.27 (s, 3 H), 1.43 - 1.80 (m, 9 H)， 1.88 - 2.02 (m, 1 H), 2.64一 2.82 (m, 2 H), 3.11 - 3.22 (m， 2 H), 3.25 - 3.32 (m， 1 H), 3.46 (s， 3 H), 3.86 - 4.04 (m, 1 H)， 6.82 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1 H)， 7.07 - 7.14 (m, 2 H)， 7.15 - 7.24 (m， 2 H)， 7.24 - 7.36 (m, 3 H). 実施例 673 A N-(3—ク口ロー 4-{[l-(4ーヒドロキシ—4—メチルシク口へキシル)― 2 -ォキソピロリジン - 3-ィル]メチル }フェニル) - N-メチ/レ- 3-フエニルプロパンァ ミド、
Figure imgf000659_0002
実施例 6 71Aで得られた N- (3 -ク口口- 4- {[卜(4-ヒドロキシ- 4 -メチルシク口 へキシル )-2-ォキソピロリジン - 3 -ィル]メチル }フエニル) -3-フエニルプロパン アミドとよう化メチルから、 参考例 1Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.27 (s， 3 H), 1.42 - 1.85 (m, 9 H), 1.98 - 2.17 (m， 1 H)， 2.38 (d, J = 6.8 Hz, 2 H)， 2.70一 2.85 (m, 2 H)， 2.87 - 3. 00 (m, 2 H), 3.14 - 3.29 (m, 5 H), 3.35 (q, J = 9.2 Hz, 1 H)， 3.89 - 4.07 (m, 1 H), 6.84 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.98 (s， 1 H), 7.08 (d， J = 6.8 Hz:
2 H), 7.13 - 7.34 (m， 4 H).
実施例 674 A 3-[2 -ク口口- 4 - (4-メチルピペラジン- 1-ィル)ベンジル] - 1- (4 - ォキソシク口へキシノレ）ピロリジン- 2-オン
Figure imgf000660_0001
実施例 203 Aで得られた 3 - (4 -プロモ- 2 -ク口口べンジル )-1 -（1， 4-ジォキサ スピロ [4.5]デカ- 8 -ィル）ピロリジン- 2 -オンと N-メチルピペラジンから、 実施 例 221 Aと同様の方法で、 3 - [2 -ク口口- 4 - (4-メチルピペラジン - 1 -ィル)ベン ジル] -1- (1， 4-ジォキサスピロ [4.5]デ力- 8-ィル）ピロリジン- 2 -オンを合成し、 さらに実施例 28Aと同様の方法で処理することにより、 表題化合物を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.63 - 2.16 (m, 6 H), 2.35 (s， 3 H), 2.38 - 2.62 (m， 8 H), 2.64 - 2.89 (m, 2 H), 3.09 - 3.23 (m， 6 H)， 3.29 (dd, J = 13.3, 3.8 Hz, 1 H), 4. 1 - 4.58 (m， 1 H)， 6.75 (dd, J = 8.5， 2.7 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 1 H).
実施例 6 75A 3- [2-クロロ- 4- (4-メチルビペラジン- 1 -ィル)ベンジル] -1- (4- ヒドロキシー 4 -メチルシク口へキシル）ピロリジン -2-オン
Figure imgf000660_0002
実施例 6 74Aで得られた 3- [2-ク口口- 4-(4 -メチノレビペラジン- 1-ィル)ベン ジル] -1- (4 -ォキソシク口へキシル）ピロリジン - 2 -オンとメチルリチウムから、 実施例 541Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H臓 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.27 (s， 3 H), 1.36 (s, 1 H), 1.45 - 1.83 (m, 9 H)， 1.90 - 2.10 (m， 1 H), 2.35 (s， 3 H), 2.51 - 2.60 (m, 4 H)， 2.65 ― 2.85 (m， 2 H)， 3.10 - 3.23 (m, 6 H), 3.22― 3.31 (m, 1 Η)，· 3.84 - 4.08 (m， 1 H)， 6.75 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 2.7 Hz, 1 H)， 7. 13 (d， J = 8.7 Hz， 1 H).
実施例 676A N -べンジノ 3-ク口ロ- 4 - {[2-ォキソ -1- (4-ォキソシク口へキシ ル）ピロリジン- 3-ィル]メチル }ベンズァミ ド
Figure imgf000661_0001
実施例 203 Aで得られた 3- (4 -プロモ- 2-ク口口ベンジル) - 1 -（1， 4-ジォキサ スピロ [4.5]デカ- 8-ィル）ピロリジン- 2-オン （3.10 g) のテトラヒドロフラン (50 mL) 溶液に n -プチルリチウム （1.6 Mへキサン溶液） を- 78°Cで滴下した, この、激夜を- 78。Cで 30分間かき混ぜた後、 過剰量のドライアイスを添加し- 78°C で 1時間かき混ぜた。 反応溶液を室温に戻し、 2N塩酸を 5 mL加えて酢酸ェチル と水で分配した。 酢酸ェチル層を飽和食: feで洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた無色アモルファスを、 実施例 28Aと 同様の方法で、 淡褐色アモルファス （1.41 g) を得た。 得られたアモルファス (0. 92 g) とべンジノレァミンから、 実施例 7 OAと同様の方法で、 表題化合物 (0.13 g、 12%) を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.62 - 2.18 (m, 6 H), 2.33 - 2.62 (m， 4 H), 2.75一 2.95 (m, 2 H)， 3.13 - 3.28 (m, 2 H)， 3.33 - 3.51 (m, 1 H), 4.34― 4.54 (m, 1 H)， 4.63 (d， J = 5.5 Hz, 2 H)， 6. 7 (t， J = 5.5 Hz, 1 H), 7.3 0 - 7.43 (m， 6 H)， 7.60 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1 H)， 7.81 (d, J = 1.7 Hz, 1 H).
実施例 677A 3-ク口ロー 4 - {[2-ォキソ -1 - (4 -ォキソシク口へキシル）ピロリジ ン- 3-ィル]メチル } - N - (2-フェニルェチル)ベンズァミド
Figure imgf000662_0001
実施例 203 Aで得られた 3- (4-プロモ- 2-ク口口べンジル) - 1 -（1, 4-ジォキサ スピロ [4.5]デ力- 8 -ィル）ピロリジン - 2-オンとフエネチルァミンカ ら、 実施例 6 76Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H腿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.65一 2.14 (m， 6 H), 2.35— 2.64 (m, 4 H)， 2.75一 2.88 (m, 2 H)， 2.89― 2.98 (m， 2 H)， 3.15― 3.28 (m， 2 H), 3.33 - 3.48 (m， 1 H)， 3.71 (q like, 2 H), 4.37 - 4.57 (m, 1 H), 6.07 (t， J = 5.
7 Hz, 1 H), 7.16 - 7.30 (m, 3 H)， 7.34 (t like, 3 H), 7.47 (dd， J = 8.0，
1.7 Hz, 1 H), 7.71 (d， J = 1.7 Hz, 1 H).
実施例 678A N -べンジノ 3-ク口口- 4- {[1- (4-ヒドロキシ- 4-メチルシク口へ キシル )—2—ォキソピロリジン— 3 -ィル]メチル }ベンズァミド
Figure imgf000662_0002
実施例 676Aで得られた N-ベンジル- 3-ク口口- 4- {[2-ォキソ -1 - (4 -ォキソシ ク口へキシル）ピロリジン - 3-ィル]メチル }ベンズァミドとメチルリチウムから、 実施例 541 Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.27 (s， 3 H), 1.38 - 1.84 (m, 9 H), 1.90 - 2.12 (m， 2 H), 2.75― 2.90 (m， 2 H), 3.16 - 3,26 (m, 2 H)， 3.31 - 3.47 (m, 1 H), 3.86 - 4.05 (m， 1 H), 4.63 (d， J = 5.7 Hz, 2 H), 6.44 (t, J = 5. 5 Hz, 1 H)， 7.29一 7.42 (m, 6 H), 7.59 (dd， J = 8.0, 1.5 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 1.5 Hz, 1 H).
実施例 679 A 3 -クロロ- 4 - {[1一 (4ーヒドロキシ- 4 -メチノレシク口へキシル )-2—ォ キソピロリジン - 3 -ィル]メチル } - N- (2-フエニルェチル)ベンズァミド
Figure imgf000663_0001
実施例 6 77Aで得られた 3 -クロ口- 4-{[2 -ォキソ -1- (4 -ォキソシクロへキシ ル）ピ口リジン - 3 -ィル]メチル } -N- (2-フェニル工チル)ベンズァミドとメチルリ チウムから、 実施例 541Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.27 (s， 3 H), 1.39 - 1.84 (m, 9 H), 1.90 -
2.13 (m, 2 H), 2.72 - 2.86 (m, 2 H), 2.93 (t, J = 7.0 Hz, 2 H)， 3.14 - 3. 26 (m， 2 H)， 3.29 - 3.43 (m, 1 H), 3.71 (q like, 2 H), 3.86 - 4.04 (m, 1 H)， 6.12 (t， J = 5.7 Hz, 1 H)， 7.17 - 7.29 (m, 3 H)， 7.29 一 7.40 (m, 3 H),
7.46 (dd， J = 8.0， 1.9 Hz, 1 H), 7.71 (d， J = 1.9 Hz, 1 H).
実施例 680 A tert-ブチル [2 - (3-クロロ- 4- { [1- (4 -ヒド口キシ- 4-メチルシク 口へキシル) - 2 -ォキソピロリジン- 3 -ィル]メチル }フエノキシ）ェチル]カーバメ
Figure imgf000663_0002
実施例 542 Aで得られた 3- (2-ク口口- 4-ヒドロキシベンジル ) -卜 (4 -ヒドロ キシ -4-メチルシク口へキシノレ）ピロリジン- 2 -オンと N - Boc-2-ブロモェチ/レアミ ンから、 実施例 3 18Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H MR (300 fflz， CDC13) δ ppm 1.27 (s， 3 H〉， 1.37 (s， 1 H)， 1.45 (s， 9 H); 1.47 - 1.83 (m， 8 H), 1.89 - 2.09 (m， 2 H), 2.63一 2.85 (m, 2 H), 3.14 - 3.24 (m， 2 H), 3.23 - 3.35 (m， 1 H)， 3.51 (q, J = 5.2 Hz, 2 H)， 3.98 (t, J = 5.2 Hz, 3 H)， 4.86 - 5.03 (m， 1 H)， 6.73 (dd, J = 8.5， 2.7 Hz, 1 H), 6.90 (d， J = 2.7 Hz， 1 H), 7.17 (d， J = 8.5 Hz, 1 H). 実施例 68 1 A 3 - [4- (2-ァミノエトキシ) -2 -ク口口ベンジル] - 1— (4-ヒドロキ シ -4-メチルシク口へキシル）ピロリジン- 2-オン塩酸塩
Figure imgf000664_0001
実施例 68 OAで得られた tert -ブチル [2 - (3-クロ口- 4 - {[1- (4-ヒドロキシ - 4 -メチルシク口へキシル) - 2-ォキソピロリジン- 3 -ィル]メチル }フエノキシ)ェチ ル]力一パメートから、 実施例 2 OAと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMS0 - d6) δ ppm 1.13 (s， 3 H)， 1.38 - 1.68 (m， 9 H), 1.76 一 1.99 (m, 1 H), 2.54一 2.69 (m， 2 H)， 3.05 - 3.29 (m, 5 H)， 3.62一 3.79 (m, 1 H)， 4.19 (t, J = 5.1 Hz, 2 H)， 6.92 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1 H), 7. 06 (d， J = 2.6 Hz, 1 H)， 7.30 (d， J = 8.5 Hz, 1 H)， 8.23 (s， 2 H).
実施例 682A N - [2-(3 -ク口ロー 4- {[1 - (4-ヒドロキシ- 4 -メチルシクロへキシ ル) -2 -ォキソピロリジン— 3—ィル]メチル }フエノキシ)ェチル]ベンズァミド
Figure imgf000664_0002
実施例 68 1 Aで得られた 3— [4— (2—ァミノエトキシ)一 2—ク口口ベンジル]一 1— (4 -ヒドロキシ -4-メチルシク口へキシル)ピロリジン- 2 -オン塩酸塩とベンゾィル クロリドカ ら、 実施例 22 Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.27 (s， 3 H), 1.34 (s， 1 H)， 1.48 - 1.84 (m, 9 H), 2.00 (m, 1 H), 2.67 - 2.83 (m， 2 H), 3.11 - 3.24 (m， 2 H), 3.30 (t like, 1 H)， 3.87 (q, J = 5.7 Hz, 2 H), 3.93 - 4.05 (m， 1 H)， 4.08 - 4. 18 (m, 2 H), 6.50 - 6.60 (m, 1 H), 6.76 (dd, J = 8.5， 2.5 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 2.5 Hz, 1 H)， 7.18 (d， J = 8.5 Hz, 1 H)， 7.39 - 7.54 (m， 3 H), 7. 74 - 7.81 (m, 2 H).
実施例 683 A N - [2-(3 -ク口口- 4- {[1- (4 -ヒドロキシ- 4 -メチルシク口へキシ ル)- 2 -ォキソピロリジン- 3-ィル]メチル }フエノキシ）ェチル] - N-メチルベンズァ
Figure imgf000665_0001
実施例 682 Aで得られた N - [2- (3 -クロ口 -4- { [1 - (4-ヒドロキシ -4 -メチルシ ク口へキシル )-2-ォキソピロリジン- 3 -ィル]メチル }フエノキシ）ェチル]ベンズ アミ .ドとよう化メチルから、 参考例 1Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。 1H賺 (300 fflz, CDC13) δ ppm 1.27 (s， 3 H), 1.41 - 1.90 (m, 9 H), 1.90 - 2.16 (m， 2 H), 2.60 - 2.89 (m， 2 H), 3.04 - 3.39 (m, 6 H)， 3.68 (s， 1 H) 3.82 ― 4.06 (m, 3 H)， 4.26 (s， 1 H)， 6.57 ― 7.06 (m， 2 H), 7.18 (d, J = 8.7 Hz, 1 H)， 7.40 (s， 5 H).
実施例 684A N-[2 - (3 -ク口口- 4-{[l-(4-ヒドロキシ- 4-メチルシク口へキシ ル) - 2 -才キソピロリジン - 3 -ィノレ]メチ/レ}フエノキシ)ェチル ]-4 -（トリフルォロ メチル)ベンズアミド
Figure imgf000665_0002
実施例 68 1 Aで得られた 3— [4- (2 -ァミノエトキシ)—2-ク口口ベンジル] -卜 (4-ヒドロキシ- 4-メチルシクロへキシル）ピロリジン - 2-オン塩酸塩と P-トリフ /レオ口メチルベンゾイルク口リドカ ら、 実施例 22Aと同様の方法で、 表題化合 物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.27 (s， 3 H)， 1.43 (s， 1 H), 1.45 - 1.81 (m， 9 H), 1.92 - 2.04 (m, 1 H), 2.66 - 2.82 (m， 2 H), 3.12 - 3.37 (m, 3 H), 3.80 - 4.03 (m， 3 H)， 4.06― 4.18 (m， 2 H), 6.66 (t, J = 5.1 Hz, 1 H) 6.76 (dd, J = 8.5， 2.5 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1 H)， 7.71 (d， J = 8.3 Hz, 2 H)， 7.90 (d, J = 8.3 Hz, 2 H).
実施例 685 A N-[2-(3 -ク口口- 4 - {[1 - (4 -ヒドロキシ- 4 -メチノレシク口へキシ ル)- 2-ォキソピロリジン- 3-ィル]メチル }フエノキシ）ェチル]ベンゼンスルホン アミド
Figure imgf000666_0001
実施例 681 Aで得られた 3 - [4-(2-ァミノエトキシ) -2-ク口口ベンジル] - 1- (4 -ヒドロキシ -4-メチルシク口へキシル）ピロリジン- 2-オン塩酸塩とベンゼンス ルホニルクロリドカ ら、 実施例 22Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H腿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.27 (s， 3 H)， 1.34 (s， 1 H)， 1.43一 1.85 (m, 9 H), 1.92 - 2.13 (m， 1 H), 2.68 - 2.84 (m， 2 H), 3.12 - 3.31 (m, 3 H), 3.33 - 3.43 (m, 2 H), 3.90 - 4.03 (m, 3 H), 4.80 - 4.98 (m， 1 H), 6.6 5 (dd, J = 8.5， 2.7 Hz, 1 H), 6.80 (d， J = 2.7 Hz, 1 H), 7.16 (d， J = 8.5 Hz, 1 H), 7.47 - 7.65 (m, 3 H), 7.89 (d， J = 6.8 Hz, 2 H).
実施例 686A 3 - (4 -プロモ- 2-クロ口ベンジル) -1- (4 -ヒドロキシ- 4 -メチルシ クロへキシル）ピロリジン - 2 -オン （光学活性体、 保持時間 9分） および 実施例 687A 3-(4 -プロモ- 2-ク口口ベンジル) -1- (4 -ヒドロキシ- 4 -メチルシ ク口へキシル）ピロリジン— 2 -オン （光学活性体、 保持時間 14分）
Figure imgf000667_0001
実施例 647 Aで得られた 3- (4 -プ口モ- 2-クロロベンジル) -1- (4 -ヒドロキシ- 4 -メチルシクロへキシル）ピロリジン- 2 -オン （2種の立体異性体混合物） を、 順 相キラル高速液体クロマトグラフィー （ダイセル化学: Cキラルセル 0J (商 品名） 、 50腿 ID X 500 mmL、 へキサン-エタノール 75 ： 25) にて光学分割し、 保持時間 9分の溶出部として表題化合物 （実施例 686A) を、 保持時間 14分の 溶出部として表題化合物 （実施例 687A) をそれぞれ得た。
実施例 686A (保持時間 9分）
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.00 (s， 1 H), 1.25 (s， 3 H), 1.37 - 1.92 (m, 10 H)， 1.94一 2.12 (m, 1 H), 2.65 - 2.86 (m, 2 H), 3.10 - 3.38 (m， 3 H)， 3.81 - 4.02 (m， 1 H)， 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J = 8.3, 1. 9 Hz, 1 H), 7.52 (d， J = 1.9 Hz, 1 H).
実施例 687A (保持時間 14分）
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.00 (s， 1 H)， 1.25 (s， 3 H), 1.37 - 1.92 (m， 10 H)， 1.94 - 2.12 (m, 1 H), 2.65 - 2.86 (m， 2 H), 3.10 - 3.38 (m, 3 H)， 3.81 ― 4.02 (m, 1 H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 1 H)， 7.31 (dd, J = 8.3， 1. 9 Hz, 1 H)， 7.52 (d， J = 1.9 Hz, 1 H).
実施例 688A 3 - (4-プロモ- 2 -ク口口ベンジル) - 1-(4 -ヒドロキシ- 4-メチルシ クロへキシル）ピロリジン - 2 -オン （光^ g性体、 保持時間 10分） および 実施例 689 A 3-(4 -プロモ- 2 -ク口口ベンジル) -1 - (4-ヒドロキシ- 4-メチルシ ク口へキシル）ピロリジン- 2-オン （光 性体、 保持時間 1 5分）
Figure imgf000667_0002
実施例 648Aで得られた 3 - (4 -プロモ- 2-ク口口べンジル) - 1 - (4 -ヒドロキシ - 4 -メチルシクロへキシル）ピロリジン - 2 -オン （2種の立体異性体混合物） を、 順 相キラル高速液体クロマトグラフィー （ダイセル化学ェ讓キラルセル 0J (商 品名） 、 50 mmID X 500删 L、 へキサン-エタノール 75 ： 25) にて光学分割し、 保持時間 10分の溶出部として表題化合物 （実施例 688 A) を、 保持時間 1 5分 の溶出部として表題化合物 （実施例 689A) をそれぞれ得た。
実施例 688 A (保持時間 10分）
1H腿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.27 (s， 3 H)， 1.35 (s， 1 H)， 1.43 - 1.86 (m， 9 H)， 1.90 - 2.14 (m， 1 H), 2.65 - 2.86 (m， 2 H), 3.09 一 3.40 (m， 3 H), 3.83 - 4.06 (m, 1 H)， 7.16 (d， J = 8.1 Hz, 1 H), 7.32 (dd, J = 8.1, 2. 1 Hz, 1 H), 7.52 (d， J = 2.1 Hz, 1 H).
実施例 689A (保持時間 15分）
1H MR (300 MHz, CDC13) 6 ppm 1.27 (s， 3 H)， 1.35 (s， 1 H), 1.43 - 1.86 (m, 9 H)， 1.90 - 2.14 (m， 1 H)， 2.65 - 2.86 (m, 2 H), 3.09 - 3.40 (m, 3 H)， 3.83一 406 (m, 1 H)， 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.32 (dd, J = 8.1, 2. 1 Hz, 1 H)， 7.52 (d, J = 2.1 Hz, 1 H).
実施例 69 OA 3 - {3-ク口ロ- 4 - [(1 -シク口へキシル- 2 -ォキソピロリジン - 3-ィ ル）メチル]フエ二/ フエ二ノレプロパンァミド
Figure imgf000668_0001
実施例 528Aで得られた 3- {3 -ク口ロ- 4-[ (1 -シク口へキシル -2-ォキソピロ リジン -3-ィル）メチル]フエ二ル}プロパン酸とァニリンと 4-(N， N -ジメチルァ ミノ）ピリジンから、 実施例 7 OAと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H腿 (300 fflz, DMS0-d6) δ ppm 0.94一 1.17 (m, 1 H) 1.18一 1.46 (m, 4 H) 1.46 - 1.66 (m, 4 H) 1.66 - 1.79 (m, 2 H) 1.80 - 1.97 (m， 1 H) 2.55 - 2. 74 (m, 4 H) 2.88 (t, J = 7.5 Hz, 2 H) 3.04 - 3.25 (m, 3 H) 3.62 - 3.82 (m, 1 H) 7.02 (t， J = 7.4 Hz, 1 H) 7.15 (dd， J = 7.8, 1.6 Hz, 1 H) 7.19 - 7. 39 (m， 4 H) 7.47 - 7.65 (m， 2 H) 9.89 (s， 1 H).
実施例 6 9 1 A tert-プチル 4 - (3- {3-ク口口- 4-[(1 -シク口へキシル -2 -ォキソ ピロリジン- 3-ィル）メチル]フエ二ル}プロパノィル）ピぺラジン- 1 -カルボキシレ
Figure imgf000669_0001
実施例 528Aで得られた 3- -ク口口- 4 - [(1-シク口へキシル -2-ォキソピロ リジン- 3-ィル）メチル]フエ二ル}プロパン酸と tert -プチル ピぺラジン- 1-カル ボキシレートから、 実施例 7 OAと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H赚 (300 fflz, CDC13) 6 ppm 0.93 - 1.18 (m, 1 H)， 1.18 — 1.43 (m， 4 H), 1.46 (s, 9 H), 1.60 · 1.87 (m， 6 H)， 1.89-2.09 (m， 1 H)， 2.60 (t, J = 7, 8 Hz, 2 H), 2.67 - 2.85 (m, 2 H), 2.93 (t, J = 7.8 Hz, 2 H)， 3.07一 3.46 (m, 9 H)， 3.52 ― 3.68 (m, 2 H)， 3.84 - 4.07 (m， 1 H), 7.03 (dd， J = 8.0, 1.7 Hz, 1 H)， 7.14 - 7.23 (m, 2 H).
実施例 6 92A 3-[2-クロ口- 4- (3 -ォキソ一 3 -（ピペラジン- 1-ィル)プロピル)ベ ンジル ]-1 -シクロへキシルピロリジン - 2-オン塩酸塩
Figure imgf000669_0002
実施例 6 9 1 Aで得られた tert -プチル 4-(3 - {3-クロ口- 4 - [(1-シクロへキシ ル- 2 -ォキソピロリジン - 3 -ィル）メチ /レ]フエ二ノレ }プロパノィル）ピぺラジン- 1 - カルボキシレートから、 実施例 2 OAと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H赚 (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 0.96 - 1.17 (m, 1 H), 1.18 - 1.66 (m, 8 H), 1.74 (d， J = 10.6 Hz, 2 H), 1.81 - 1.96 (m, 1 H), 2.55 - 2.86 (m， 5 H)， 2.94 - 3.28 (m， 7 H), 3.56 - 3.82 (m， 5 H), 7.14 (d， J = 8.0 Hz, 2 H) 7.23― 7.29 (m, 1 H), 7.32 (s， 1 H), 9.02 (br s， 2 H).
実施例 693 A 4 -（{3 -ク口ロ- 4 - [(1-シク口へキシノ 2-ォキソピロリジン - 3-ィ ル）メチル]フェ二ル}ァミノ） - 4 -ォキソブタン酸ェチル
Figure imgf000670_0001
実施例 215 Aで得られた 3 - (4 -ァミノ- 2-ク口口ベンジル) -1 -シク口へキシル ピロリジン - 2-オンとこはく酸モノェチルから、 実施例 70 Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H賺 (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.9 一 1.18 (m， 1 H)， 1.19— 1.48 (m, 7 H)， 1.59 - 1.87 (m， 6 H)， 1.89 - 2.07 (m, 1 H), 2.58 - 2.69 (m, 2 H), 2.69 - 2.84 (m, 4 H)， 3.09 - 3.40 (m， 3 H), 3.83 - 404 (m, 1 H)， 4.17 (q, J =
7.2 Hz, 2 H)， 7.16 - 7.25 (m， 2 H)， 7.55― 7.73 (m, 2 H). - 実施例 694A 4- ({3 -ク口ロ- 4- [(1 -シク口へキシル -2-ォキソピロリジン- 3-ィ ル)メチル]フェ二ル}ァミノ） -4-ォキソプタン酸
Figure imgf000670_0002
実施例 693 Aで得られた 4 -（{3-ク口ロ- 4-[ (1-シク口へキシル- 2-ォキソピロ リジン- 3 -ィノレ)メチル]フエ-ル}ァミノ）- 4-ォキソプタン酸ェチルと水酸化リチ ゥム水溶液から、 実施例 155Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。 '
1H證 (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 0.93一 1.18 (m， 1 H)， 1.18 - 1.66 (m, 8 H)， 1.66 - 1.80 (m， 2 H)， 1.81 - 1.97 (m， 1 H)， 2.36— 2.78 (m， 6 H), 3.0 6 - 3.26 (m, 3 H), 3.61 - 3.86 (m, 1 H)， 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.34 (m, 1 H)， 7.80 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 10.14 - 10.37 (m, 1 H), 12.16 (br s, 1 H). 実施例 69 5 A tert -プチル [4 - ( {3-クロロ - 4- [ (1-シク口へキシル- 2 -ォキソピ 口リジン - 3-ィル）メチル]フェ -ル }ァミノ） -4-ォキソプチル]力ーバメ一ト
Figure imgf000671_0001
実施例 2 1 5 Aで得られた 3— (4 -ァミノ -2 -ク口口ベンジル) -1—シク口へキシル ピロリジン - 2-オンと 4 - (tert -プトキシカルボニルァミノ）ブタン酸から、 実施 例 7 OAと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.91 - 1.19 (m, 1 H)， 1.19 - 1.52 (m， 12 H); 1.59 - 2.10 (m, 9 H)， 2.27 - 2.45 (m, 2 H), 2.64 - 2.88 (m, 2 H)， 3.08 - 3. 1 (m， 5 H), 3.81一 4.07 (m， 1 H), 4.66 - 4.88 (m, 1 H), 7.14 - 7.32
(m， 2 H), 7.32一 7.47 (m, 1 H), 7.78 (s, 1 H)， 9.00 (s， 1 H).
実施例 69 6 A 4-ァミノ - N- {3 -クロ口 - 4 - [ (1 -シク口へキシル- 2-ォキソピロリ ジン - 3-ィル）メチル]フェ二ル}ブタンァミド塩酸塩
Figure imgf000671_0002
実施例 6 95 Aで得られた tert-プチル [4 -（{3 -クロ口- 4- [(1-シクロへキシ ル- 2 -ォキソピロリジン -3 -ィル）メチル]フェ -ル }ァミノ） - 4 -ォキソプチル]力一 バメートから、 実施例 2 OAと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H MR (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 0.92 ― 1.67 (m, 9 H)， 1.66 - 1.97 (m, 5 H), 2.23一 2.70 (m， 3 H), 2.82 (s， 2 H), 3.04一 3.28 (m， 3 H), 3.35 - 3.6 4 (m， 2 H)， 3.62 - 3.82 (m, 1 H), 7.20 - 7.32 (m， 1 H), 7.32 - 7.43 (m, 1 H), 7.58― 7.98 (m, 3 H), 10.05 - 10.25 (m， 1 H).
実施例 69 7A 3— {2 -クロ口— 4-[(2-ヒドロキシェチル）ァミノ]ベンジル }— 1ーシ ク口へキシノレピロリジン - 2-オン塩酸塩
Figure imgf000672_0001
実施例 2 1 5 Aで得られた 3- (4-ァミノ -2-ク口口ベンジル) - 1 -シク口へキシル ピロリジン- 2-オン （0.50 g)に、 酢酸 2-プロモェチル (0.21 g)を加え、 120°Cで 30分間かき混ぜた。 反応混合物を室温まで冷却した後、 飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 (へキサン-酢酸ェチル 1： 1〜酢酸ェチル）に付し、 酢酸 2- ( {3 -クロ口 -4- [ (1 - シク口へキシル -2-ォキソピロリジン - 3-ィル）メチル]フエ-ル}ァミノ）ェチルを 主成分とする混合物を得た。 この混合物のテトラヒドロフラン (3 mL)激夜に 2規 定水酸化ナトリゥム水赚 (6 mL)を加え、 室温で 4時間かき混ぜた。 反応混合物 に酢酸ェチルを加えて抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過し、 減圧下濃縮した。 残渣をへキサン-酢酸ェチルを用いてシリカゲル力ラムクロマ トグラフィ一（へキサン-酢酸ェチル 1:1〜酢酸ェチル）に付し、 3- -クロロ- 4 - [ (2 -ヒ ドロキシェチノレ）ァミノ]ベンジル } - 1 -シク口へキシノレピロリジン - 2 -オン (0.11 g， 25%)を無色油状物として得た。 得られた油状物を酢酸ェチル (2 mL)に 溶解させ、 これに 4規定塩化水素一酢酸ェチル (0.5 mL)を加えてかき混ぜた後、 析出した結晶をろ過して採取し、 表題化合物 (0.096 g, 15%)を白色粉末として得 た。
1H腿 (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 0.90 - 1.18 (m, 1 H)， 1.47 - 1.67 (m, 8 H)， 1.67一 1.80 (m, 2 H), 1.81 - 1.97 (m， 1 H), 2.33 - 2.69 (m， 4 H)， 2.9 8 - 3.30 (m， 5 H)， 3.63 - 3.84 (m, 1 H)， 5.88 - 7.54 (m, 6 H).
実施例 69 8A 3 - (2-ク口ロ- 4 -フエノキシベンジル )-1 - (4 -ォキソシク口へキシ ル）ピロリジン- 2-オン
Figure imgf000672_0002
実施例 203 Aで得られた 3- (4-プロモ- 2-クロロベンジル) -1 -（1,· 4-ジォキサ スピロ [4.5]デカ- 8 -ィル）ピロリジン - 2-オン (0.80 g)、 フエノール (0.19 g)、 よ う化銅（I) (0.036 g)、 8-キノリノール (0.028 g)、 炭酸カリウム（0.13 g)および 1， 3-ジメチゾ 2 -ィミダゾリジノン (5 mL)の混合物を、 170°Cで 20時間かき混ぜ た後、 ろ過し、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過し、 減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリ 力ゲル力ラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル 1： 1〜酢酸ェチル） に 付し、 3- (2-ク口口- 4-フエノキシベンジル) - 1-(1, 4 -ジォキサスピロ [4.5]デカ- 8 -ィル）ピロリジン - 2 -オンを主成分とする混合物を得た。 この混合物から、.実施 例 28 Aと同様の方法で、 表題化合物 (0.30 g， 68%)を白色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.62 - 2.20 (m， 6 H), 2.37-2.62 (m, 4 H), 2. 70 - 2.91 (m, 2 H), 3.13― 3.27 (m, 2 H)， 3.28 - 3.44 (m, 1 H), 4.33 - 4. 61 (m, 1 H), 6.85 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1 H)， 6.96 - 7.04 (m, 3 H)， 7.10 - 7.18 (m， 1 H)， 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.30 - 7.41 (m, 2 H).
実施例 699 A 3- (2-クロロー 4-フエノキシベンジレ)—1- (4-ヒドロキシー 4ーメチ ルシク口へキシル）ピロリジン - 2-オン (低極性生成物)および
実施例 700 A 3 - (2 -クロ口 -4-フェノキシベンジノレ) - 1 - (4-ヒドロキシ- 4-メチ ルシク口へキシル）ピロリジン- 2 -オン (高極性生成物）
Figure imgf000673_0001
実施例 698 Aで得られた 3 - (2 -ク口ロ- 4-フエノキシベンジル )-：! - (4 -ォキソ シク口へキシル）ピロリジン - 2-オンから、 実施例 263 Aと同様の方法で、 表題 化合物を得た。
実施例 699 A (低極性生成物）
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.99 (s, 1 H), 1.25 (s， 3 H), 1.38 - 1.63 (m, 4 H)， 1.63一 1.91 (m, 5 H), 1.92 - 2.14 (m， 1 H)， 2.67 - 2.89 (m， 2 H)， 3.13 - 3.44 (m, 3 H)， 3.85 - 406 (m， 1 H)， 6.84 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz:
1 H)， 6.97 - 7.05 (m, 3 H)， 7.14 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.31一 7.40 (m, 2 H).
実施例 70 OA (高極性生成物）
1H MR (300 MHz, CDC13) 6 ppm 1.28 (s， 3 H), 1.33 (s， 1 H)， 1.38 - 1.84 (m， 12 H), 1.95 - 2.13 (m， 1 H), 2.67 - 2.87 (m, 2 H), 3.13 - 3.26 (m， 2 H), 3.26一 3.43 (m， 1 H)， 3.90 - 4.07 (m, 1 H)， 6.84 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz:
1 H)， 6.97 - 7.04 (m, 3 H)， 7.14 (t， J = 7.4 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 1 H)， 7.30 - 7.39 (m, 2 H).
実施例 701 A N- (3 -クロロ- 4- { [2 -ォキソ -1- (4 -ォキソシクロへキシル）ピロリ ジン - 3 -ィル]メチル }フエ-ル) - 1-ヒドロキシシク口プロパンカルボキサミド
Figure imgf000674_0001
実施例 473 Aで得られた 3- (4-ァミノ -2 -ク口口ベンジル) -1- (4 -ォキソシク 口へキシル）ピロリジン - 2-オンと 1 -ヒドロキシ -1 -シクロプロパンカルボン酸か ら、 実施例 70 Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.04 - 1.22 (m， 2 H)， 1.43 - 1.54 (m， 2 H), 1.59一 2.15 (m, 6 H)， 2.33 - 2.62 (m, 4 H), 2.66 - 2.92 (m, 3 H), 3.19 (dd, J = 8.0， 6.1 Hz, 2 H), 3.27 ― 3.44 (m， 1 H)， 4.36― 4.57 (m, 1 H)， 7, 18 - 7.24 (m， 1 H)， 7.29 - 7.35 (m， 1 H)， 7,72 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 8.68 (s， 1 H).
実施例 702A N-(3 -ク口口— 4一 {[1-(4ーヒドロキシ -4—メチルシク口へキシル)一 2-ォキソピロリジン- 3 -ィル]メチル }フェ -ル) -1-ヒドロキシシク口プロパン力 ルポキサミド (低極性生成物)および 実施例 703A N-(3—ク口口— 4一 {[1— (4ーヒドロキシ— 4ーメチノレシク口へキシル)― 2-ォキソピロリジン- 3-ィル]メチル }フエニル) -1 -ヒドロキシシクロプロパン力 ルポキサミド (高極性生成物）
Figure imgf000675_0001
実施例 70 1 Aで得られた N- (3 -ク口口- 4 - {[2 -ォキソ - 1 - (4 -ォキソシク口へキ シル）ピロリジン- 3-ィル]メチル }フエ-ル)-；! -ヒドロキシシクロプロパンカルボ キサミドカ ら、 実施例 263Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
実施例 702A 麵性生成物）
1H腿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.11 - 1.20 (m, 2 H〉， 1.27 (s， 3 H), 1.33 (s， 1 H), 1.40一 1.86 (m， 11 H)， 1.89 - 2.15 (m, 1 H), 2.62 - 2.89 (m, 2 H), 2.95 (s, 1 H), 3.11 - 3.25 (m, 2 H), 3.26一 3.41 (m, 1 H), 3.88 ― 4.0 8 (m， 1 H), 7.12 - 7.40 (m， 2 H)， 7.74 (d， J = 2.1 Hz, 1 H), 8.66 (s， 1 H).
実施例 703 A (高極 生成物）
1H MR (300 MHz， CDC13) δ ppm 1.10― 1.19 (m, 2 H)， 1.27 (s， 3 H), 1.35 (s, 1 H)， 1.39 - 1.86 (m, 11 H), 1.91 - 2.14 (m， 1 H)， 2.62 - 2.90 (m， 2 H), 2.95 (s, 1 H), 3.03 - 3.25 (m, 2 H), 3.25 - 3.41 (m, 1 H), 3.86 — 4.0 6 (m, 1 H), 7.12 - 7.35 (m, 2 H), 7.73 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.68 (s， 1 H).
実施例 704A ェチル 4-（{[(3-ク口ロ- 4 - {[1- (4 -ヒドロキシ -4-メチルシク口 へキシル )-2 -ォキソピロリジン - 3-ィル]メチル }フエ二ル)ァミノ]カルボ二ル}ァ ミノ）ベンゾエート
Figure imgf000676_0001
実施例 666 Aで得られた 3- (4 -ァミノ -2-ク口口ベンジル) - 1 - (4-ヒドロキシ- 4-メチルシクロへキシル）ピロリジン - 2 -オンとェチル 4-ィソシアナトベンゾェ ートから、 実施例 21 OAと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H腿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.13 (s， 3 H)， 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1 38 - 1.71 (m, 9 H)， 1.79 - 1.97 (m， 1 H)， 2.55 - 2.73 (m, 2 H), 3.06 - 3. 30 (m, 3 H)， 3.61 ― 3.80 (m, 1 H), 4.28 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.36 (s, 1 H), 7.16― 7.32 (ffl, 2 H)， 7.52 - 7.63 (m， 2 H), 7.71 (d, J = 1.9 Hz, 1 H); 7.80 - 7.94 (m, 2 H), 8.94 (s, 1 H), 9.17 (s, 1 H).
実施例 705 A 4-({[(3 -ク口口- 4 - {[1-(4-ヒドロキシ -4 -メチルシク口へキシ ル) -2 -ォキソピロリジン - 3 -ィル]メチル }フェニル）ァミノ]カノレポ二ノレ }ァミノ） 安息香酸
Figure imgf000676_0002
実施例 704Aで得られたェチル 4-({[(3-ク口口—4- {[1— (4ーヒドロキシー 4-メ チルシク口へキシル) -2-ォキソピロリジン- 3-ィル]メチル }フェニル)ァミノ]力 ルポ-ル}ァミノ）ベンゾエートから、 実施例 155Aと同様の方法で、 表題化合 物を得た。
LC/MS(ESI+); m/z 500 (lif) 実施例 706 A N - (3， -クロロ- 4， - {[1- (4 -ヒドロキシ -4-メチルシクロへキシ ル) - 2-ォキソピロリジン- 3 -ィル]メチル }ビフエニル -4-ィル）メタンス /レホンァ ミド、
Figure imgf000677_0001
実施例 646Aで得られた 3 -ク口口- 4- {[1 - (4ーヒドロキシ- 4-メチルシク口へ キシル) - 2 -ォキソピロリジン- 3 -ィル]メチル }フエ二ル トリフルォロメタンスル ホナートと 4- (メタンスルホニルァミノ）フエ二ルポロン酸から、 実施例 218A と同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H匿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.28 (s， 3 H)， 1.35 (s, 1 H)， 1.47— 1.88 (m, 9 H), 1.96― 2.18 (m, 1 H), 2.73 - 2.92 (m, 2 H), 3.05 (s, 3 H)， 3.16 一 3.30 (m， 2 H), 3.39 (d, J = 8.9 Hz, 1 H)， 3.87 - 4.12 (m, 1 H), 6.54 (s， 1 H), 7.27― 7.40 (m, 4 H), 7.47 - 7.62 (m, 3 H).
実施例 707 A メチル （2E)- 3- (3-クロ口— 4一 {[1- (4—ヒドロキシ- 4-メチノレシク 口へキシル) - 2 -ォキソピロリジン- 3 -ィル]メチル }フェニル）アタリレート
Figure imgf000677_0002
実施例 646 Aで得られた 3 -ク口口- 4 - {[1- (4—ヒドロキシ- 4-メチルシク口へ キシル) -2-ォキソピロリジン- 3 -ィル]メチル }フェュル トリフルォロメタンスル ホナ一トとアクリル酸メチルから、 実施例 253Aと同様の方法で、 表題化合物 を得た。
1H腿 (300 MHz, CDCI3) δ ppm 1.27 (s, 3 H), 1.35 (s， 1 H), 1.47 - 1.85 (m, 9 H), 1.98 - 2.13 (m， 1 H), 2.72 - 2.91 (m， 2 H)， 3.13 - 3.28 (m, 2 H), 3.36 (t, J = 9.7 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3 H)， 3.91一 4.06 (m，. 1 H), 6.41 (d， J = 16.0 Hz, 1 H), 7.30 ― 7.37 (m， 2 H), 7.51 (d, J = 1.3 Hz, 1 H)， 7. 60 (d, J = 16.0 Hz, 1 H).
実施例 708 A メチル 3— (3—ク口口— 4— {[1— (4—ヒドロキシ— 4—メチルシク口へキ シル) - 2-ォキソピロリジン -3 -ィル]メチル }フェニル）プロパノエート
Figure imgf000678_0001
実施例 707Aで得られたメチル （2E)- 3 - (3-クロ口- 4 - {[卜(4 -ヒドロキシ- 4 - メチルシク口へキシル) - 2-ォキソピロリジン- 3-ィル]メチル }フエニル）ァクリレ 一トカ ら、 実施例 527Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.27 (s， 3 H), 1.38 — 1.85 (m， 10 H)， 1.93 一 2.18 (m, 1 H), 2.61 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 2.67 - 2.84 (m, 2 H), 2.90 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 3.11 - 3.27 (m, 2 H), 3.28 - 3.38 (m, 1 H), 3.68 (s: 3 H)， 3.89― 4.05 (m, 1 H), 7.02 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1 H)， 7.15 - 7.23 (m, 2 H).
実施例 709A 2 - [(3-ク口ロ- 4-{[1-(5-ヒドロキシ -2-ァダマンチル ) -2-ォキソ ピロリジン- 3 -ィル]メチル }フエノキシ）メチル]安息香酸
Figure imgf000678_0002
実施例 6 37 Aで得られたメチル 2 - [(3-クロ口- 4- {[1— (5 -ヒドロキシ- 2 -ァダ マンチル) -2 -ォキソピロリジン- 3-ィル]メチル }フエノキシ）メチル]ベンゾエー トカ ら、 実施例 1 55Aと同様の方法で、 表題化合物を得た。 1H MR (300 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1.34 · 1.45 (m， 2 H), 1.52 - 1.81 (m， 9 H), 1.84一 2.07 (m, 2 H), 2.24 ■ 2.38 (m, 2 H), 2.46 . 2.70 (m, 2 H)， 3.13 (dd, J = 13.1, 3.5 Hz, 1 H)， 3.22 · 3.56 (m， 3 H), 4.43 (brs， 1 H), 5. 3 (s， 2 H)， 6.90 (dd, J = 8.5， 2.6 Hz, 1 H), 7.06 (d, J = 2.6 Hz, 1 H) 7.27 (d， J = 8.5 Hz， 1 H)， 7.40 · 7.51 (m， 1 H)， 7.54 · 7.66 (m, 2 H)， 7.89 · 7.96 (m, 1 H)， 13.09 (brs， 1 H).
実施例 71 OA 2- (3 -クロ口- 4一 { [1- (5-ヒドロキシー 2 -ァダマンチル)一 2 -ォキソ ピロリジン- 3-ィル]メチル }フエノキシ) -N- { [4 -（トリフルォ口メチル）フェニル] スルホ二ル}ァセトアミド
Figure imgf000679_0001
実施例 585 Aで得られた（3 -クロロ一 4一 { [1- (5 -ヒドロキシ- 2 -ァダマンチル) - 2 -ォキソピロリジン - 3 -ィル]メチル }フエノキシ)酢酸 (217 mg) 、， 4- (トリフノレ ォロメチル)ベンゼンスノレホンァミド （118 mg) 、 4 -ジメチルァミノピリジン (92 mg) 、 N - [3- (ジメチルァミノ）プロピル] -N，-ェチルカルボジイミド塩酸塩 (144 mg) のァセトニトリル (3 mL) 溶液を室温で 1 5時間かき混ぜた。 反応液 に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で ¾ ^し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （酢酸ェチル一メタノール 100 : 0〜95 : 5) に付し、 油状物を得た, 酢酸ェチルージェチルエーテルから再結晶して表題化合物 (110 mg, 34%) を無 色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 1.34 ■ 1.46 (m， 2 H), 1.49 · 1.95 (m， 10 H), 2.00 - 2.07 (m， 1 H〉， 2.24 · 2.39 (m， 2 H)， 2.41 · 2.65 (m, 2 H)， 3.09 (dd, J = 13.3, 3.7 Hz, 1 H)， 3.24 · 3.56 (m, 2 H)， 3.67 ； 3.73 (m， 1 H)， 4.28 ― 4. 8 (m, 3 H), 6.68 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1 H), 6.76 (d， J = 2.6 Hz, 1 H)， 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.80 (d， J = 8.1 Hz, 2 H)， 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 2 H).
実施例 71 1 A 2 -（3 -ク口ロー 4— {[1-(4 -ヒドロキシー 4—メチルシク口へキシル) - 2 -ォキソピロリジン - 3-ィル]メチル }フエノキシ) - N - (2， 4 -ジク口口ベンジル）ァ セトアミド
Figure imgf000680_0001
実施例 6 1 7Aで得られた（3-クロロ- 4- {[卜(4 -ヒドロキシ- 4 -メチ /レシクロへ キシル )-2-ォキソピロリジン -3-ィル]メチル }フエノキシ)酢酸と 1-(2，4 -ジク口 口フエ-ル)メタンァミンから、 実施例 7 OAと同様の方法で、 表題化合物を得 た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.27 (s， 3 H), 1.42 - 1.82 (m, 10 H), 1.95 • 2.08 (m， 1 H), 2.68 ■ 2.82 (m， 2 H), 3.13 · 3.34 (m， 3 H)， 3,90 . 4.04 (m, 1 H), 4.49 (s， 2 H), 4.58 (d, J = 6.4 Hz, 2 H)， 6.75 (dd, J = 8.5， 2.6 Hz, 1 H)， 6.92 (d， J = 2.6 Hz, 1 H), 6.94 · 7.02 (m, 1 H), 7.18 . 7.25 (m, 2 H), 7.29 · 7.34 (m, 1 H), 7.38 (d, J = 2.1 Hz, 1 H).
実施例 71 2 A 2 - (3-ク口ロ- 4 - {[卜 (4 -ヒドロキシ -4-メチルシク口へキシル) - 2-ォキソピロリジン - 3-ィル]メチル }フエノキシ) -N- [4 -（トリフルォロメチル）フ ェニル]ァセトアミド
Figure imgf000681_0001
実施例 617Aで得られた（3-クロロ- 4-{[l-(4 -ヒドロキシ- 4 -メチルシクロへ キシル) - 2-ォキソピロリジン - 3-ィル]メチル }フエノキシ)醉酸と 4 -（トリフルォ 口メチル)ァニリンから、 実施例 7 OAと同様の方法で、 表題ィ匕合物を得た。 1H匿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.27 (s， 3 H), 1.41 · 2.14 (m， 11 H)， 2.70 • 2.84 (m， 2 H)， 3.15 · 3.36 (m, 3 H)， 3.90 · 4.04 (m， 1 H), 4.60 (s， 2 H), 6.84 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1 H)， 7.03 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.22 - 7.30 (m, 1 H)， 7.57 · 7.66 (m， 2 H), 7.70 · 7.79 (m， 2 H)， 8.37 (brs, 1 H),
実施例 713A 2- (3 -ク口口- 4 - {[卜(4-ヒドロキシ- 4-メチルシク口へキシル) - 2 -才キソピロリジン- 3 -ィル]メチル }フエノキシ) - N- {[4 - (トリフルォロメチル） フェニル]スルホ二ル}ァセトアミド
Figure imgf000681_0002
実施例 617Aで得られた（3 -クロ口- 4 - {[1- (4-ヒドロキシ- 4 -メチルシクロへ キシル) -2-ォキソピロリジン- 3 -ィル]メチル }フエノキシ)酢酸と、 4 -（トリフノレ ォロメチル)ベンゼンスルホンアミドカ ら、 実施例 71 OAと同様の方法で、 表 題化合物を得た。
1H腿 (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 1.13 (s, 3 H), 1.37 · 1.64 (m， 10 H), 1.78 · 1,92 (m, 1 H)， 2.38 · 2.66 (m， 2 H), 3.02 · 3.39 (m, 3 H)， 3.64 · 3.77 (m, 1 H)， 4.26 (s, 2 H)， 435 (brs, 1 H), 6.67 (dd， J = 8.5, 2.5 Hz: 1 H)， 6.73 (d, J = 2.5 Hz, 1 H)， 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 2 H)， 7.91 (d， J = 8.1 Hz, 2 H).
実施例 IB 1,3-ビス（2, 6-ジク口口ベンジル)ィミダゾリジン - 2-オン
Figure imgf000682_0001
エチレンゥレアと α，2， 6-トリクロ口トルエンから、 参考例 1Bと同様の方法 で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 3.10 (s, 4 H), 4.76 (s， 4 H)， 7.08 - 7.24
(m, 2 H), 7.28 - 7.45 (m， 4 H).
実施例 2B 1 -ベンジル- 3- (2， 6 -ジク口口ベンジル)ィミダゾリジン— 2—オン
Figure imgf000682_0002
1 - (2, 6-ジク口口ベンジル)ィミダゾリジン- 2 -ォンとベンジルブ口ミドから、 参考例 1 Bと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H腿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 3.01 - 3.22 (m, 4 H), 4.41 (s， 2 H)， 4.77 (s, 2 H)， 7.12― 7.42 (m， 8 H).
実施例 3 B 1- (2, 6-ジク口口ベンジル) - 3 - (2 -メチルベンジル)ィミダゾリジン - 2—オン
Figure imgf000682_0003
1 - (2， 6-ジク口口ベンジル)ィミダゾリジン - 2-オンと プロモ- 0 -キシレンか ら、 参考例 1Bと同様の方法で、 表題化合物を得た。 1H N R (300 MHz, CDC13) δ ppm 2.34 (s， 3H)， 2.98 - 3.28 (m， 4 Ή), 4.42 (s， 2 H), 4.77 (s， 2 H)， 7.07 - 7.24 (m， 5 H)， 7.29 - 7.38 (m, 2 H).
実施例 4 B 1- (2， 6-ジク口口ベンジル) -3- (2， 6-ジメチルベンジル)ィミダゾリジ ン- 2-才ン
Figure imgf000683_0001
1 - (2， 6-ジク口口ベンジノレ)ィミダゾ Vジン- 2 -オンと 2, 6 -ジメチルベンジルク ロリドから、 参考例 1Bと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 2.36 (s， 6 H)， 2.85 - 3.18 (m, 4 H), 4.50 (s， 2 H), 4.75 (s， 2 H), 6.97 - 7.05 (m， 2 H)， 7.05一 7.13 (m, 1 H)， 7.13 一 7.22 (m， 1 H)， 7.28 - 7.39 (m, 2 H).
実施例 5 B 1- (2, 6-ジク口口ベンジル) -3- (1-フエ -ルェチル)ィミダゾリジン - 2—オン
Figure imgf000683_0002
1 - (2, 6-ジク口口べンジノレ)ィミダゾリジン- 2 -オンと（1 -プロモェチノレ)ベンゼ ンカ ら、 参考例 1Bと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.53 (d, J = 7.2 Hz, 3 H)， 2.79 - 2.92 (m， 1 H), 3.00 - 3.27 (m, 3 H), 4.75 (s, 2 H)， 5.33 (q, J=7.2 Hz, 1 H)， 7.05 一 7.46 (m, 8 H).
実施例 6 B 1- (2-メチルベンジル) - 3-フエ二ルイミダゾリジン- 2-オン
Figure imgf000684_0001
1 -フエ二ルイミダゾリジン -2 -オンと α-ブロモ -0-キシレンから、 参考例 1 Β と同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H腿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 2.36 (s， 3 H), 3.24 - 3.38 (m， 2 H)， 3.72 - 3.86 (m, 2 H), 4.50 (s， 2 H), 6.96 - 7.10 (m， 1 H), 7.12 - 7.28 (m， 4 H) 7.29 - 7.43 (m, 2 H)， 7.52 - 7.65 (m, 2 H).
実施例 7 B 1-フエニル- 3- (1-フェ二 < /レエチノレ)ィミダゾリジン- 2-オン
Figure imgf000684_0002
1 -フエ二ルイミダゾリジン- 2-オンと（1 -プロモェチル)ベンゼンから、 参考例 1 Bと同様の方法で、 表題化合物を得た。
IH NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.59 (d, J = 7.2 Hz, 3 H)， 3.02 - 3.17 (m, 1 H), 3.37 - 3.52 (m， 1 H), 3.64 - 3.86 (m， 2 H)， 5.41 (q, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.96 - 7.10 (m， 1 H), 7.23 - 7.44 (m, 7 H)， 7.50一 7.64 (m， 2 H).
実施例 8B 1- (シク口プロピルメチル) - 3- (2-メチルベンジル)ィミダゾリジン - 2-才ン
Figure imgf000684_0003
参考例 1 Bで得られた 1-(2-メチルベンジル)ィミダゾリジン- 2-オンとシク口 プロピルメチルプロミドから、 参考例 1Bと同様の方法で、 表題化合物を得た。 1H置 (300 MHz, CDCI3) δ ppm 0.16 - 0.24 (m， 2 H), 0.46 - 0.57 (m, 2 H), 2.34 (s, 3 H), 3.10 (d， J = 7.2 Hz, 2 H), 3.12 - 3.23 (m, 2 H)， 3.34一 3. 45 (m， 2 H)， 4.38 (s, 2 H), 7.11 ― 7.24 (m, 4 H). 実施例 9B 1， 3-ビス（2-メチルベンジル)ィミダゾリジン - 2-オン
Figure imgf000685_0001
エチレンゥレアと ブロモ -0-キシレンから、 参考例 1 Βと同様の方法で、 表 題化合物を得た。
1H腿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 2.35 (s， 6 H), 3.12 (s， 4 H), 4.43 (s， 4 H) 7.09 - 7.24 (m, 8 H).
実施例 10 B 1-ベンジル- 3- (2-メチルベンジル)ィミダゾリジン - 2 -オン
Figure imgf000685_0002
参考例 1 Bで得られた 1- (2-メチルベンジル)イミダゾリジン- 2 -オンとベンジ ルプロミドカ ら、 参考例 1Bと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H腿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 2.35 (s, 3 H), 3.06 - 3.25 (m, 4 H), 4.41 (s, 2 H)， 4.43 (s， 2 H)， 7.06 - 7.45 (m, 9 H).
実施例 11 B 1- (2-クロ口ベンジル) - 3- (2-メチルベンジル)ィミダゾリジン- 2- オン
Figure imgf000685_0003
参考例 1 Bで得られた卜 (2-メチルベンジル)ィミダゾリジン- 2 -オンと 2—ク ロロべンジルブロミドカら、 参考例 1Bと同様の方法で、 表題化合物を得た。 1H賺 (300 MHz, CDC13) 8 ppm 2.35 (s, 3 H), 3.06 - 3.36 (m, 4 H), 4.43 (s， 2 H), 4.57 (s, 2 H)， 7.06 - 7.31 (m, 6 H), 7.32― 7.44 (m, 2 H).
実施例 12 B 1- (2 -メチルベンジル) -3- (4 -ェト口ベンジル)ィミダゾリジン - 2- オン
Figure imgf000686_0001
参考例 1 Bで得られた 1 - (2-メチルベンジル)ィミダゾリジン -2 -オンと 4-ニト 口ベンジルブロミドから.、 参考例 1Bと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 fflz, CDC13) 6 ppm 2.36 (s， 3 H)， 3.19 (s， 4 H), 4.45 (s， 2 H) 4.51 (s, 2 H)， 7.19 (s， 4 H), 7.46 (d， J = 8.9 Hz, 2 H)， 8.16― 8.23 (m, 2 H).
実施例 13 B 1- (2, 6-ジク口口ベンジル) -3- (4-二ト口ベンジル)ィミダゾリジ ンー 2—オン
Figure imgf000686_0002
1- (2， 6-ジク口口ベンジル）ィミダゾリジン - 2-オンと 4-ニトロベンジルブ口ミ ドカ ら、 参考例 1Bと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 3.13一 3.23 (m, 4 H), 4.50 (s， 2 H)， 4.78 (s, 2 H)， 7.17 - 7.22 (m， 1 H)， 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.44 (d, J = 8. 1Hz, 2 H), 8.17 - 8.20 (m, 2 H).
実施例 14B 1- (4-ァミノベンジル)一 3 - (2-メチ /レベンジ 7レ)ィミダゾリジン - 2 - オン
Figure imgf000686_0003
実施例 1 2Bで得られた卜 (2-メチルベンジル) - 3- (4-二トロベンジル)ィミダ ゾリジン- 2 -オン （0.60 g) 、 亜鉛末 (1.0 g) 、 酢酸一テトラヒドロフラン (1： 1、 20 mL) の混合物を、 室温で 2時間かき混ぜた。 反応溶液をろ過し、 ろ 液を減圧下濃縮した。 残渣を酢酸ェチルと 10%重曹水で分配し、 酢酸ェチル層 を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル 4：；!〜 3：
7) に付し、 表題化合物 （0.78 g， 69%) を淡黄色固体として得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 2.34 (s， 3 H), 3.11 (s， 4 H)， 3.64 (brs, 2
H), 4.29 (s, 2 H), 441 (s, 2 H), 6.64 (d， J = 12.6 Hz, 2 H), 7.33 (d，
J = 12.6 Hz, 2 H)， 7.17 (s， 4 H).
実施例 1 5B l-(4 -ァミノベンジル) - 3 - (2， 6-ジクロロベンジル)イミダゾリジ ン- 2-才ン
Figure imgf000687_0001
実施例 1 3Bで得られた 1 - (2, 6-ジクロロベンジル) -3 - (4-二ト口ベンジル）ィ ミダゾリジン- 2 -オンから、 実施例 14Bと同様の方法で、 表題化合物を得た。 1H腿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 3.07― 3.12 (m， 4 H), 4.28 (s， 2 H), 4.74 (s, 2 H)， 6.63 (d， J = 8.7 Hz, 2 H)， 7.04 - 7.07 (m, 2 H), 7.14 - 7.17 (m， 1 H)， 7.31 (d， J = 8.7 Hz, 2 H).
実施例 1 6B N- (4— {[3 - (2-メチルベンジル)—2-ォキソィミダゾリジン- 1 -ィノレ] メチル }フエニル)ァセトアミド
Figure imgf000687_0002
実施例 14Bで得られた 1 - (4-ァミノベンジル) - 3-(2 -メチルベンジル)イミダ ゾリジン- 2-オン （0.15 g) 、 ァセチノレクロリ ド （44 mg) 、 トリェチノレアミン (76 ^L) 、 テトラヒドロフラン （6 mL) の混合物を室温で 1時間かき混ぜた。 反応溶液に 10%重曹水を加え、 酢酸ェチ/レで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食 塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣を NH—シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル 1： 1) に付 し、 表題化合物 (0.15 g, 82%) を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 2.17 (s, 3 H), 2.34 (s, 3 H), 3.03 - 3.22 (m， 4 H)， 4.37 (s, 2 H)， 4.42 (s, 2 H), 7.08一 7.25 (m, 6 H), 7.37 (s， 1 H), 7. 6 (d， J = 8.3. Hz, 2 H).
実施例 17 B N-(4-{ [3- (2-メチルベンジノレ〉 - 2 -ォキソイミダゾリジン -1-ィル] メチゾレ}フエニノレ)ベンズアミ ド
Figure imgf000688_0001
実施例 14 Bで得られた 1- (4 -ァミノベンジル) -3- (2 -メチルベンジル)イミダ ゾリジン - 2-オンとベンゾイルク口リ ドカ ら、 実施例 16Bと同様の方法で、 表 題化合物を得た。
1H讓 (300 fflz, CDC13) δ ppm 2.34 (s, 3 H)， 3.07 - 3.22 (m, 4 H)， 4.40 (s, 2 H)， 4.42 (s， 2 H)， 7.12一 7.23 (m, 4 H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 2 H)， 7.43― 7.57 (m, 3 H)， 7.62 (d， J = 8.5 Hz, 2 H), 7.82 - 7.96 (m, 3 H). 実施例 18B N-(4-{[3-(2, 6-ジクロロベンジル) - 2 -ォキソィミダゾリジン- 1 -ィ ル]メチル }フェニル)ベンズァミド
Figure imgf000689_0001
実施例 15Bで得られた 1 - (4-ァミノベンジル) - 3- (2， 6 -ジク口口ベンジル)ィ ミダゾリジン - 2 -オンとベンゾイルクロリ ドカ ら、 実施例 16B と同様の方法で 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 2.93― 3.31 (m, 4 H), 4.39 (s， 2 H), 4.76 (s， 2 H)， 7.14 - 7.23 (m， 1 H)， 7.28一 7.38 (m， 3 H)， 7.44一 7.67 (m， 5 H)， 7.84― 7.91 (m, 2 H), 7.96 (s， 1 H).
実施例 19B N - (4- {[3- (2-メチルベンジル) -2-ォキソィミダゾリジン- 1 -ィル] メチル }フェニル) -2-フェ二ルァセトアミド
Figure imgf000689_0002
実施例' 14Bで得られた 1- (4-アミノベンジル) -3- (2-メチルべンジル)イミダ ゾリジン - 2 -オンとフエ-ルァセチルク口リドカ、ら、 実施例 16Bと同様の方法 で、 表題化合物を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 2.33 (s， 3 H), 3.10 (s， 4 H)， 3.74 (s, 2 H) 435 (s， 2 H〉， 4. 0 (s, 2 H), 7.11 (s， 1 H)， 7.13一 7.24 (m， 6 H), 7.30 - 7.50 (m， 7 H).
寒施例 2 OB N-(4-{[3-(236-ジク口口ベンジル) - 2-ォキソィミダゾリジン- 1 -ィ ル]メチル }フェニル)ァセトアミド
Figure imgf000690_0001
実施例 15Bで得られた 1- (4 -ァミノベンジル) -3 - (2, 6 -ジク口口ベンジル)ィ ミダゾリジン- 2-オンとァセチルク口リドカ ら、 実施例 16Bと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 2.18 (s， 3 H), 3.01 - 3.25 (m， 4 H)， 4.36 (s, 2 H), 4.76 (s, 2 H), 7.11 - 7.25 (m， 3 H), 7.29― 7.37 (m， 2 H), 7.39 - 7.54 (m, 3 H) .
実施例 2 IB 1- (3, 3 -ジメチル- 2 -ォキソプチル) -3- (2-メチルベンジル)ィミダ ゾリジン- 2-オン
Figure imgf000690_0002
参考例 1 Bで得られた 1- (2 -メチノレべンジノレ)ィミダゾリジン - 2-オンと 1-ク口 口ピナコロンから、 参考例 1 Bと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.20 (s, 9 H)， 2.34 (s, 3 H), 3.17 - 3.25 (m， 2 H), 3.32 - 3.40 (m, 2 H)， 4.20 (s， 2 H)， 4.40 (s， 2 H), 7.14 - 7.24
(m, 4 H).
実施例 22 B 2- {[3- (2 -メチルべンジル) - 2-ォキソイミダゾリジン- 1-ィル]メチ ル}ベンゾニトリル
Figure imgf000690_0003
参考例 1 Bで得られた 1 - (2-メチルベンジル)ィミダゾリジン - 2 -オンと 2- (プ ロモメチル)ベンゾニトリルから、 参考例 1Bと同様の方法で、 表題化合物を得 た。
1H腿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 2.34 (s， 3 H), 3.11 - 3.23 (m, 2 H), 3.25 - 3.37 (m, 2 H)， 4.43 (s， 2 H)， 4.64 (s， 2 H), 7.09一 7.24 (m， 4 H), 7.31 - 7.45 (m， 1 H)， 7.51 - 7.73 (m, 3 H).
実施例 23B 3 - {[3 - (2 -メチルベンジル) -2-ォキソィミダゾリジン -トイル]メチ ノレ }ベンゾニトリル
Figure imgf000691_0001
参考例 1 Bで得られた 1- (2 -メチルベンジル)ィミダゾリジン- 2-オンと 3- (プ ロモメチル)ベンゾニトリルから、 参考例 1Bと同様の方法で、 表題化合物を得 た。 ·
1H NMR (300 MHz, CDCL) 6 ppm 2.36 (s， 3 H)， 3.18 (s, 4 H), 4.44 (s, 4 H), 7.11 - 7.25 (m， 4 H), 7.45 (t， J = 7.9 Hz, 1 H)， 7.51 - 7.66 (m, 3 H). 実施例 24B 4- {[3- (2-メチルベンジル) -2-ォキソイミダゾリジン-トイル]メチ ル}ベンゾニトリル
Figure imgf000691_0002
参考例 1 Bで得られた卜 (2-メチルベンジル)ィミダゾリジン - 2-オンと 4- (プ ロモメチル)ベンゾニトリルから、 参考例 1Bと同様の方法で、 表題化合物を得 た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 2.35 (s, 3 H)， 3.18 (s， 4 H)， 4:44 (s, 2 H), 4.46 (s, 2 H)， 7.10 - 7.24 (m， 4 H)， 7.40 (d， J = 8.5 Hz, 2 H)， 7.58 - 7. 68 (m, 2 H).
実施例 25B l-(2-メチルベンジル) - 3- (ピリジン - 2-ィルメチル)ィミダゾリジ ン- 2-オン
Figure imgf000692_0001
参考例 1 Bで得られた卜 (2-メチルベンジル)ィミダゾリジン - 2 -オンと 2 -(ク 口ロメチル）ピリジンから、 参考例 ^と同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 2.36 (s, 3 H), 3.11 - 3.23 (m， 2 H), 3.24 - 3.42 (m, 2 H), 4.43 (s, 2 H), 4.55 (s， 2 H)， 7.10 - 7.25 (m， 5 H), 7.35 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.60 - 7.76 (m, 1 H)， 8.50 - 8.57 (m， 1 H).
実施例 26B 1- (2-メチルベンジル) -3 -（ピリジン - 3 -ィルメチル)ィミダゾ Vジ ン- 2-才ン
Figure imgf000692_0002
参考例 1 Bで得られた 1 - (2-メチルベンジル)ィミダゾリジン- 2 -オンと 3 -（ク 口ロメチル）ピリジンから、 参考例 1Bと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 fflz, CDC13) δ ppm 2.35 (s, 3 H), 3.05 - 3.22 (m, 4 H)， 4.43 (s， 4 H), 7.12 - 7.24 (m, 4 H), 7.25一 7.36 (m， 1 H)， 7.56 - 7.79 (m, 1 H), 8.44一 8.60 (m， 2 H).
実施例 27B 1 - (2 -メチルベンジル) -3- (ピリジン- 4 -ィルメチル)ィミダゾリジ ン—2 -オン
Figure imgf000693_0001
参考例 1 Bで得られた 1 - (2 -メチルベンジル)ィミダゾリジン- 2-オンと 4 - (ク 口ロメチル）ピリジンから、 参考例 1Bと同様の方法で、 表題化合物を得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 2.36 (s, 3 H), 3.19 (s, 4 H), 4.42 (s， 2 H) 4.45 (s， 2 H)， 7.09 - 7.25 (m, 6 H), 8.47一 8.63 (m, 2 H).
実施例 28B 4- {[3- (2-メチルベンジル) -2-ォキソイミダゾリジン- 1 -ィル]メチ ル}安息香酸メチル
Figure imgf000693_0002
参考例 1 Bで得られた 1 - (2 -メチルベンジル)ィミダゾリジン- 2-オンと 4-プロ モメチル安息香酸メチルから、 参考例 1Bと同様の方法で、 表題化合物を得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 2.35 (s, 3 H), 3.16 (s， 4 H)， 3.91 (s， 3 H) 4.44 (s， 2 H), 4.47 (s， 2 H), 7.08 - 7.25 (m, 4 H)， 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 2 H).
実施例 29B 4-{[3 - (2-メチルベンジル) -2-ォキソィミダゾリジン- 1-ィル]メチ ル}安息香酸
Figure imgf000693_0003
実施例 28Bで得られた 4- {[3-(2-メチルベンジル) -2-ォキソィミダゾリジン - 1一ィル]メチル }安息香酸メチル (1.36 g) 、 2規定水酸化ナトリウム （4.8虬） およびメタノール （20 mL) の混合物を、 45°Cで 1時間かき混ぜた。 反応、麟夜を 減圧下濃縮し、 残渣を水で希釈して、 6規定塩酸で pH 2に調節した。 この赚 を酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 表題化合物 (1.20 g, 92%) を無色粉末 として得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 2.36 (s， 3 H)， 3.18 (s， 4 H)， 4.45 (s， 2 H), 4.49 (s， 2 H)， 7.09一 7.24 (m， 4 H)， 7.40 (d， J = 8.3 Hz, 2 H), 8.07 (d， J = 8.3 Hz, 2 H).
実施例 3 OB 1- [4- (ヒドロキシメチル)ベンジル] - 3 - (2 -メチルベンジル)イミダ ゾリジン- 2-オン
Figure imgf000694_0001
実施例 28 Bで得られたメチル 4一 {[3— (2 -メチルベンジル ) -2-ォキソィミダゾ リジン- 1-ィル]メチル }安息香酸メチル (0.20 g) 、 テトラヒドロフラン （15 m L) の混合物に水素化リチウムアルミニウム （0.03 g) を 0°Cで加え、 1時間かき 混ぜた。 反応液に硫酸ナトリウム十水和物を加え、 セライトを用いてろ過した。 ろ液を濃縮し、 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） に付 して表題化合物 （0.19 100%) を無色油状物として得た。
1H賺 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.79 (t, J = 5.8 Hz, 1 H)， 2.35 (s， 3 H), 3. 06一 3.20 (m, 4 H)， 4.40 (s, 2 H)， 4.42 (s, 2 H), 4.69 (d, J = 5.8 Hz, 2 H)， 7.08― 7.25 (m， 4 H), 7.27 - 7. 5 (m, 4 H).
実施例 3 1 B 1- (2， 6 -ジク口口ベンジル) -3- (2-メチルベンジル)ィミダゾリジ ン- 2, 4-ジオン
Figure imgf000694_0002
参考例 2 Bで得られた 3 - (2 -メチルベンジル)ィミダゾリジン - 2, 4 -ジオンと α， 2， 6-トリクロ口トルエンから、 参考例 1Bと同様の方法で、 表題化合物を得た。 1H NMR (300 fflz, CDC13) δ ppm 2.45 (s， 3 H)， 3.70 (s, 2 H), 4.71 (s, 2 H) 4.95 (s, 2 H), 7.06 - 7.20 (m, 3 H), 7.22 ― 7.32 (m, 2 H), 7.33 - 7.43 (m, 2 H).
実施例 32B l-(2, 6 -ジクロロべンジル )-4 -ヒドロキシ- 4 -メチル- 3- (2 -メチル ベンジル)ィミダゾリジン- 2-オン
Figure imgf000695_0001
実施例 3 1Bで得られた 1- (2， 6 -ジクロ口ベンジル) -3- (2-メチルベンジル)ィ ミダゾリジン- 2， 4-ジオン （0.20 g) 、 テトラヒドロフラン （10 mL) の混合物に メチルマグネシウムプロミド （3Mテトラヒドロフラン謹、 1.65 mL) を加え、 室温で 1時間かき混ぜた。 反応溶液に 10%塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢 酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食 で洙浄後、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 表題ィ匕合物 (0.18 g, 86%) を無色固体と して得た。
1H MR (300 fflz, CDC13) δ ppm 1.30 (s, 3 H), 2.37 (s， 3 H), 3.13 (d, J = 9.9 Hz, 1 H), 3.21 (d， J = 9.9 Hz， 1 H), 4.45 (d， J = 16.2 Hz, 1 H)， 4.57 (d, J = 16.2 Hz, 1 H)， 4.73 (d, J = 14.1 Hz, 1 H), 4.98 (d， J = 14.1 Hz, 1 H), 7.06 - 7.42 (m, 7 H).
実施例 33 B tert-プチル （メチル）（2- { [3- (2-メチルべンジル) -2-ォキソイミ ダゾリジン- 1-ィル]メチル }フェニル)力ーパメ一ト
Figure imgf000696_0001
参考例 1 Bで得られた 1-(2 -メチルベンジル)ィミダゾリジン- 2 -オンと tert - プチル [2- (ブロモメチル）フエニル] (メチル)カーパメートから、 参考例 1 Bと 同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.34 and 1.51 (s， 9 H) , 2.36 (s， 3 H), 3. 16 (brs, 7 H), 4.26 - 4.51 (m, 4 H)， 7. 04 - 7.30 (m， 7 H)， 7. 31 - 7.41 (m, 1 H) .
実施例 3 4B tert -プチノレ （メチル) (3 - {[3— (2 -メチルベンジル) -2 -ォキソィミ ダゾリジン -1 -ィル]メチル }フエ二ノレ)力一パメ一ト
Figure imgf000696_0002
参考例 1 Bで得られた卜 (2 -メチルベンジル)ィミダゾリジン - 2 -オンと tert- プチル [3 - (プロモメチル）フエュル] (メチル)カーバメートから、 参考例 1 Bと 同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H腿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.44 (s， 9 H)， 2.35 (s， 3 H)， 3. 10 - 3.22 (m, 4 H)， 3. 25 (s, 3 H)， 4.38 - 4. 6 (m, 4 H) , 7. 08 (d， J = 7. 5 Hz, 2 H) 7. 12 - 7.24 (m, 5 H), 7.26― 7. 35 (m, 1 H) .
実施例 3 5B tert-ブチノレ （メチル）（4-{[3- (2—メチノレべンジ/レ ) -2-ォキソィミ ダゾリジン - 1 -ィル]メチル }フエ-ノレ)力ーパメ一ト
Figure imgf000697_0001
参考例 1 Bで得られた 1-(2 -メチルベンジル)ィミダゾリジン - 2 -オンと参考例 1 2Aで得られた tert -プチノレ [4 -（プロモメチル）フエニル] (メチル)カーパメー トカ ら、 参考例 1Bと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.45 (s， 9 H), 2.35 (s, 3 H)， 3.05 - 3.19 (m, 4 H)， 3.25 (s， 3 H)， 4.39 (s， 2 H), 4.42 (s， 2 H), 7.04一 7.34 (m, 8 H).
実施例 36 B 1 -（シクロプロピルメチル) -3- (2, 6-ジク口口ベンジル)ィミダゾリ ジン- 2-才ン
Figure imgf000697_0002
3 - (2， 6-ジク口口ベンジル）ィミダゾリジン- 2 -オンとシク口プロピルメチルプ ロミドカ ら、 参考例 1Bと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H謹 (300 fflz， CDC13) δ ppm 0.15 - 0.24 (m, 2 H), 0.45 - 0.55 (m， 2 H)， 0.81 - 0.98 (m, 1 H), 3.09 (d, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.13 - 3.24 (m, 2 H)， 3. 30― 3.42 (m， 2 H), 4.72 (s， 2 H)， 7.12一 7.23 (m, 1 H), 7.28 ― 7.42 (m, 2 H).
実施例 3 7B 2 - { [3 - (2, 6-ジク口口べンジノレ) -2-ォキソイミダゾリジン - 1-ィル] メチル }安息香酸メチル
Figure imgf000698_0001
1-(2， 6 -ジク口口ベンジル)ィミダゾリジン- 2-オンと 2-プロモメチル安息香酸 メチルから、 実施例 1Bと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H讀 (300 MHz, CDC13) δ ppm 3.08 一 3.30 (m， 4 H), 3.90 (s, 3 H), 4.78 (s， 2 H), 4.80 (s， 2 H), 7.12― 7.24 (m, 1 H)， 7.28 - 7.38 (m， 3 H), 7. 3 一 7.54 (m， 2 H), 7.82 - 8.00 (m, 1 H).
実施例 38B 1-(2， 6 -ジク口口ベンジル) -3- [2- (ヒドロキシメチル)ベンジル]ィ ミダゾリジン- 2-オン
Figure imgf000698_0002
実施例 37Bで得られた 2 - { [3 - (2， 6-ジク口口ベンジル) -2 -ォキソィミダゾリ ジン-: I -ィル]メチル }安息香酸メチルから、 実施例 3 OBと同様の方法で、 表題 化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 3.11 - 3.27 (m, 4 H), 3.72 (t， J = 6.6 Hz, 1 H), 4.54 (s, 2 H)， 4.75 (t like, 4 H)， 7.13― 7.43 (m， 7 H).
実施例 39 B [3- (2, 6 -ジク口口ベンジル) -2-ォキソィミダゾリジン- 1-ィル]酢 酸メチル
Figure imgf000698_0003
1 - (26-ジク口口ベンジル)ィミダゾリジン- 2 -オンとプロモ酢酸メチルから、 実施例 1 Bと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 3.17 - 3.28 (m, 2 H), 3.32 - 3.45 (m, 2 H)， 3.73 (s, 3 H)， 402 (s 2 H)， 4.75 (s 2 H)， 7.11 - 7.24 (m, 1 H), 7.30 7. 1 (m, 2 H).
実施例 40 B [3- (2, 6-ジク口口ベンジル) -2-ォキソイミダゾリジン - 1 -ィル]酢
Figure imgf000699_0001
実施例 39 Bで得られた [3 - (26-ジク口口ベンジル) -2-ォキソィミダゾリジ ン -1-ィル]酢酸メチルから、 実施例 29Bと同様の方法で、 表題化合物を得た。 1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 3.23 - 3.32 (m, 2 H), 3.38 - 3.50 (m, 2 H), 4.02 (s 2 H), 4.76 (s 2 H), 7.16 - 7.24 (m, 1 H), 7.31 7.38 (m, 2 H) 実施例 4 IB 2 - [3 - (26-ジク口口ベンジル) -2 -ォキソィミダゾリジン - 1-ィル] - N—メチノレ— N—フエ -ルァセトアミ ド
Figure imgf000699_0002
実施例 4 OBで得られた [3 - (2, 6-ジク口口ベンジル) - 2 -ォキソィミダゾリジ ン— 1 ィル]酢酸 （0.18 g) N -メチルァニリン （0.07 g) 1—ェチル—3 - (3， ージ メチルァミノプロピル)力ノレポジィミド （0.12 g) N -ヒドロキシベンゾトリア ゾール （0.10 g) 、 ァセトニトリル (10 mL) の混合物を室温で 16時間かき混ぜ た。 反応溶液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を 1規定塩酸、 10%重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸 ェチル 4： 1〜酢酸ェチル） に付し、 表題化合物 (0.12 g, 52%) を無色固体と して得た。
1H 1R (300 MHz, CDC13) δ ppm 3.14 - 3.25 (m, 2 H)， 3.26 (s， 3 H)， 3.40 (t， J = 7.8 Hz， 2 H), 3.74 (s， 2 H)， 4.70 (s， 2 H), 7.10 - 7.22 (m, 1 H), 7.21 - 7.52 (m， 7 H).
実施例 42 B 1,3-ビス（2-メチルベンジル) -1， 3-ジヒドロ - 2H-ベンゾィミダゾー ルー 2—オン
Figure imgf000700_0001
1, 3 -ジヒドロ- 2H-ベンゾィミダゾーノレ- 2-オンと α -ブロモ -0-キシレンから、 参考例 1Bと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 2. 1 (s, 6 H), 5.14 (s, 4 H), 6.71 - 6.86 (m， 2 H)， 6.90 - 7.01 (m, 2 H), 7.02一 7.23 (m, 8 H).
実施例 43B 1 - (2, 6-ジク口口べンジル (2-メチルベンジル) -1， 3-ジヒドロ- 2H-ベンゾィミダゾ一ル- 2-オン
Figure imgf000700_0002
1-(2 -メチルベンジル) -1， 3 -ジヒドロ- 2H~^ンゾィミダゾール- 2-オンと α， 2， 6 -トリクロ口トルエンから、 参考例 1 Βと同様の方法で、 表題化合物を得た。 1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 2.39 (s， 3 H), 5.11 (s， 2 H)， 5.45 (s， 2 H): 6.69 - 6.82 (m, 2 H), 6.85一 6.95 (m, 2 H), 6.97 ― 7.05 (m, 1 H), 7.05一 7.15 (m, 1 H), 7.15 - 7.21 (m， 2 H), 7.21 - 7.28 (m, 1 H), 7.35 (s， 1 H): 7.38 (s, 1 H). 実施例 44 B 1 -シク口へキシノ 3- (2， 6 -ジク口口ベンジル)ィミダゾリジン - 2-
Figure imgf000701_0001
1- (2， 6-ジク口口べンジル)ィミダゾリジン - 2 -オンとョードシク口へキサンか ら、 参考例 1Bと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H腿 (300 MHz, CDC13) 6 ppm 1.04― 1.08 (m， 1 H)， 1.28 - 1.39 (m， 4 H)， 1.63― 1.98 (m， 5 H)， 3.12一 3.26 (m， 4 H), 3.73 (m, 1 H)， 4.70 (s, 2 H) 7.15 - 7.20 (t， J = 6.9 Hz， 1 H)， 7.31一 7.33 (m, 2 H).
実施例 45B l-[2 -ク口ロ- 4- (トリフレオ口メチノレ)ベンジノレ] -3—シク口へキシ ルイミダゾリジン- 2-オン .
Figure imgf000701_0002
1 -シク口へキシルイミダゾリジン- 2-オンと 2-ク口ロ- 4- (トリフルォロメチ ル)ベンジルクロリ ドカ ら、 参考例 1Bと同様の方法で、 表題化合物を得た。 1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.05 - 1.10 (m， 1 H), 1.32 - 1.47 (m， 4 H) 1.65一 1.79 (m， 5 H), 3.23一 3.36 (m, 4 H)， 3.71 - 3.79 (m, 1 H)， 4.53 (s, 2 H)， 7.50 (m, 2 H), 7.63 (m， 1 H).
実施例 46 B 1- (2-ク口口- 4 -メトキシべンジル) -3-シク口へキシルイミダゾリ ジン- 2-オン
Figure imgf000702_0001
1 -シク口へキシノレイミダゾリジン- 2 -オンと 2-ク口口- 4 -メトキシべンジノレブ ロミドカ ら、 参考例 1Bと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 fflz, CDC13) δ ppm 1.04 - 1.07 (m, 1 H)， 1.25 - 1.40 (m, 4 H)， 1.63 - 1.79 (m， 5 H)， 3.16 - 3.28 (m， 3 H)， 3.70一 3.78 (m， 2 H), 3.78 (s, 3 H), 4.44 (s， 2 H), 6.76 - 6.82 (m， 1 H), 6.89一 6.92 (m， 1 H), 7.27 - 7.30 (m, 1 H).
実施例 47B 1一 (2， 6-ジクロロベンジル) -3- (2， 3-ジヒドロ -II-トインデン - 1—ィ ル)ィミダゾリジン- 2-オン
Figure imgf000702_0002
参考例 4Bで得られた 1 - (2， 3 -ジヒドロ- 1H-ィンデン -:！ -ィル)ィミダゾリジン- 2 -オンと a, 2, 6 -トリクロ口トルエンから、 参考例 1Bと同様の方法で、 表題ィ匕 合物を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.89 - 2.01 (m, 1 H), 2.33 - 2.44 (m， 1 H)， 2.82 - 3.00 (m, 3 H), 3.05 - 3.18 (m， 3 H), 4.78 (s， 2 H), 5.65 (t， J = 7.8 Hz, 1 H)， 7.15 - 7.26 (m， 5 H), 7.32 - 7.34 (m， 2 H).
実施例 48B 1 - [2 -ク口ロ- 4 -（トリフルォロメチル)ベンジル] -3 - (2， 3 -ジヒド ロ- 1H-ィンデン -1-ィル)ィミダゾリジン- 2-オン
Figure imgf000703_0001
参考例 4Bで得られた 1 - (2， 3-ジヒドロ- 1H-ィンデン -1 -ィル)ィミダゾリジン - 2 -オンと 2—ク口ロー 4-(トリフルォロメチル)ベンジルク口リドカ、ら、 参考例 1 B と同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) S ppm 1.93一 2.01 (m, 1 H), 2.31 — 2.50 (m， 1 H), 2.93 - 3.07 (m， 3 H)， 3.15 - 3.33 (m， 3 H), 4.61 (s, 2 H)， 5.61 ― 5.69 (t， J = 7.6 Hz, 1 H)， 7.20 - 7,27 (m, 5 H), 7.53 (m, 1 H), 7.65 (m， 1 H). 実施例 49 B 1 - [ (1R, 2R, 4R) -ビシク口 [2.2.1]ヘプタ- 2 -ィル] -3 - (2， 4-ジク口口 ベンジル)ィミダゾリジン- 2-オン
Figure imgf000703_0002
参考例 5 Bで得られたト [ (1R, 2R, 4R) -ビシク口 [2.2.1]ヘプタ -2-ィル]イミダ ゾリジン- 2-オンと a, 2， 4-トリクロ口トルエンから、 参考例 1B と同様の方法で 表題化合物を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.16 - 1.21 (m, 2 H), 1.29 — 1.53 (m， 4 H), 1.65 - 1.73 (m, 1 H), 2.23 (m, 1 H)， 2.28一 2.30 (m, 2 H)， 3.17 - 3.38 (m, 4 H), 3.84 - 3.88 (m, 1 H)， 4.38 ― 4.51 (m, 2 H), 7.20 - 7.23 (m, 1 H), 7.29 - 7.37 (m， 2 H).
実施例 50 B 1- (2, 6 -ジク口口ベンジル) -3- (ピぺリジン - 1-ィル)ィミダゾリジ ン- 2-才ン
Figure imgf000704_0001
1一（ピペリジン一 1 -ィノレ)ィミダゾリジン— 2-オンと a, 2， 6 -トリクロ口トルエン 力 ら、 参考例 1Bと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.37 - 1.43 (m, 2 H), 1.64 - 1.71 (m， 4 H〉， 2.93 - 2.97 (m, 4 H), 3.07 - 3.12 (m, 2 H), 3.29 - 3.34 (m, 2 H), 4.68 (s, 2 H), 7.17 - 7.22 (m, 1 H), 7.31 - 7.34 (m, 2 H).
実施例 5 IB 1 - [2 -クロ口- 4- (トリフルォロメチル)ベンジル] -3- (ピペリジン - 1 -ィル)ィミダゾリジン- 2-オン
Figure imgf000704_0002
1 -（ピペリジン- 1 -ィル)ィミダゾリジン - 2 -オンと 2-クロ口- 4 -（トリフルォロ メチル)ベンジルクロリドカ ら、 参考例 1B と同様の方法で、 表題化合物を得た。 1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.39 ― 1.44 (m， 2 H), 1.67 - 1.74 (m, 4 H), 2.91 ― 2.96 (m， 4 H)， 3.21 - 3,27 (m, 2 H)， 3.40 - 3.47 (m， 2 H), 4.52 (d， J = 4.5 Hz, 2 H), 7.46 - 7.54 (m, 1 H)， 7.61 - 7.63 (m, 2 H).
実施例 52 B 1- (2， 6 -ジク口口ベンジル〉 -3- (モルホリン- 4-ィル)ィミダゾリジ ンー 2 -オン
Figure imgf000705_0001
参考例 3 Bで得られた 1 - (モルホリン- 4-ィル)ィミダゾリジン- 2-オンと α , 2， 6-トリクロ口トルエンから、 参考例 1 Βと同様の方法で、 表題化合物を得た。 1H腿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 2.99 - 3.02 (t, J = 4.8 Hz, 2 H)， 3.12 一 3. 14 (m, 2 H)， 3.31 - 3.36 (m， 2 H), 3.77 - 3.81 (t， J = 4.8 Hz, 2 H)， 4.70 (s， 2 H), 7.18 - 7.23 (m， 1 H), 7.32一 7.34 (m, 2 H).
実施例 53 B 1- [2-クロロ- 4 -（トリフルォロメチル)ベンジル] -3- (モルホリン- 4 -ィル)ィミダゾ Vジン一 2—オン
Figure imgf000705_0002
参考例 3Bで得られた 1 - (モルホリン- 4 -ィル)ィミダゾリジン - 2-オンと 2-ク ロロ- 4- (トリフルォロメチル)ベンジルク口リ ドカ ら、 参考例 1 Bと同様の方法 で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 3.00一 3.03 (m， 4 H), 3.24 - 3.29 (m, 2 H), 3.41 - 3.46 (m， 2 H)， 3.80 ― 3.83 (m, 4 H), 4.54 (m, 2 H), 7.50 (m， 2 H) 7.64 (s， 1 H).
実施例 54 B 1 - (2, 6-ジクロロベンジル) -3 - (2, 3 -ジヒドロ - 1H -ィンドール- 1-ィ ル)ィミダゾリジン- 2-オン
Figure imgf000706_0001
参考例 6Bで得られた卜 (2， 3-ジヒドロ- 1H-ィンドーノ 1-ィル)ィミダゾリジ ン -2 -オンと α， 2, 6-トリクロ口トルエンから、 参考例 1 Βと同様の方法で、 表題 化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 2.97 - 3.02 (t, J = 8.1 Hz, 2 H), 3.15 - 3. 21 (m， 2 H), 3.30一 3.35 (m， 2 H)， 3.55 (m, 2 H)， 4.74 (s， 2 H)， 6.58— 6 61 (m， 1 H)， 6.74一 6.79 (m， 1 H)， 7.03 - 7.07 (m， 2 H), 7.16 - 7.22 (m, 1 H)， 7.31 - 7.34 (m, 2 H).
実施例 55 B 1- [2-クロロ - 4- (トリフルォ口メチル)ベンジル] -3- (2, 3 -ジヒド 口 -1H-ィンドーノレ- 1-ィル)イミダゾリジン- 2-オン
Figure imgf000706_0002
参考例 6 Bで得られた 1 - (2, 3-ジヒドロ- 1H-ィンド一ル- 1-ィル)ィミダゾリジ ン -2—オンと 2-ク口口- 4ー（トリフルォロメチル)ベンジルク口リ ドカ ら、 参考例 1Bと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) 6 ppm 1.79 - 1.90 (m, 1 H), 2.12 - 2.21 (m, 1 H), 2.88 - 3.09 (m， 4 H), 3.27 - 3.60 (m, 5 H), 6.38 - 6.41 (d， J = 7.5 Hz,
1 H), 6.82 - 6.87 (m， 1 H), 7.05一 7.14 (m, 2 H)， 7.48 (s， 2 H)， 7.65 (s: 1 H). 実施例 56B 1- (2， 4-ジク口口ベンジル) -3- (1， 4-ジォキサスピ口 [4.5]デカ- 8- ィ/レ)イミダゾリジン- 2-オン
Figure imgf000707_0001
1， 4-ジォキサスピロ [4.5]デカン- 8 -ァミン （7.22 g) とトリェチルァミン （5. 16 mL) のテトラヒドロフラン （150 mL) 溶液に、 1 -ク口口- 2-ィソシアナトエタ ン （4.00 g) を室温で滴下し、 室温で 30分間かき混ぜた。 次いで、 反応液に力 リウム tert -ブトキシド （8.75 g) を加え、 室温下で 30分間かき混ぜた。 反応 液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で順次洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣、 a,2A~ トリクロ口トルエン （2.93 g) 、 N，N -ジメチルホルムアミド （50 mL) の混合物 に 60°/冰素ィ匕ナトリウム （0.72 g) をカロえ、 室温で 1時間かき混ぜた。 反応溶液 に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で順次洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル溶出部から表題化合物 （1.1 g, 2 0 %) を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.66 · 1.82 (m， 8 H)， 3.20 - 3.35 (m， 4 H)， 3.84 (m， 1 H), 3.94 (s, 2 H)， 3.94 (s， 2 H), 4. 6 (s， 2 H), 7.19 . 7.24 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1 H)， 7.29 (m， 1 H), 7.36 (m, 1 H).
実施例 5 7B 1 - (2， 4-ジク口口ベンジル) - 3- (4-ォキソシク口へキシル)ィミダゾ リジン- 2-オン
Figure imgf000708_0001
1- (2， 4-ジク口口べンジル )-3- (1， 4-ジォキサスピロ [4.5]デカ- 8-ィル)ィミダ ゾリジン- 2 -オン （1.0 g) 、 2規定塩酸 (2.6 mL) 、 テトラヒドロフラン （70 m L) の混合物を 60°Cで 3時間かき混ぜた。 反応溶液に飽和重曹水を加え、 酢酸ェ チルで抽出した。，酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシゥムで 乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をへキサン一酢酸ェチルで破碎し、 表題化 合物 (0.46 g, 52%) を無色粉末として得た。
1H靈 (300 MHz, CDC13) 8 ppm 1.81 · 1.94 (m， 2 H), 2.07 · 2.10 (m， 2 H)， 2.42 · 2.59 (m， 4 H)， 3.28 · 3.29 (m， 4 H)， 4.24 · 4.32 (m, 1 H), 4.49
(s, 2 H), 7.21 · 7.25 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1 H), 7.30 · 7.33 (d， J = 8.4 Hz, 1 H), 7.38 · 7.39 (d， J = 1.8 Hz, 1 H).
実施例 58B 1 - (2， 4 -ジクロロベンジル) - 3- (4 -ヒドロキシ -4-メチルシク口へキ シル）イミダゾリジン- 2 -オン
Figure imgf000708_0002
実施例 57Bで得られた 1 - (2, 4 -ジク口口べンジル )-3 - (4 -ォキソシク口へキシ ル)ィミダゾリジン - 2 -オン （0.41 g) のテトラヒドロフラン （10 mL) 灘を 0°Cに冷却し、 これにメチルリチウム （1.0Mジェチルエーテル溶液、 2.3 mL) を 滴下した。 反応液を室温で 2時間かき混ぜた後、 7 を力 [3え、 酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留 去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸 ェチル 9： 1〜： I： 2) に付し、 表題化合物 （0.026 g, 6%) を無色固体として得 た。
1H腿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.27 (s， 3 H), 1.47 . 1.79 (m, 8 H), 2.44 (br, 1 H), 3.21 · 3.33 (m， 4 H)， 3.74 · 3.81 (m, 1 H), 4.46 (s, 2 H)， 7.2 0 - 7.24 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1 H), 7.27 · 7.32 (m, 1 H), 7.37 · 7.38 (d, J = 2.4 Hz, 1 H).
実施例 59B 卜 [1- (卜ァダマンチル)ェチル ]-3- (2, 4-ジク口口ベンジル)ィミダ ゾリジン- 2-オン
Figure imgf000709_0001
1一 [1 -（1—ァダマンチル)ェチル]ィミダゾリジン - 2 -オンと a, 2, 4—トリクロ口 トルエンから、 参考例 1Bと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H證 (300 MHz, CDCI3) δ ppm 1.06 · 1.09 (d, J = 7.2 Hz, 3 H)， 1.57 · 1.
72 (m， 13 H)， 1.98 (m, 3 H)， 3.19 · 3.24 (m， 2 H)， 3.37 · 3. 3 (m, 2 H),
3.62 · 3.69 (q, J = 7.5 Hz, 1 H), 4.39 · 4.55 (q, J = 15.6 Hz, 2 H) , 7.20 • 7.23 (m， 1 H), 7.31 · 7.37 (m, 2 H).
実施例 60 B 1- (2, 6-ジク口口ベンジル) -3- (1， 4-ジォキサスピ口 [4.5]デ力- 8- ィル)イミダゾリジン- 2-オン
Figure imgf000709_0002
1， 4-ジォキサスピロ [4.5]デカン- 8 -ァミン、 1-ク口口- 2 -ィソシアナトェタン および ， 2， 6—トリクロ口トルエンから、 実施例 56Βと同様の方法で、 表題化 合物を得た。
1H麵 (300 MHz, CDC13) S ppm 1.68 . 1.80 (m， 8 H), 3.12 - 3.18 (m， 2 H)， 3.20 · 3.26 (m, 2 H), 3.88 · 3.91 (m， 1 H), 3.94 (s, 4 H), 4.70 (s, 2 H); 7.15 · 7.20 (m, 1 H)， 7.29 - 7.33 (m, 2 H).
実施例 6 IB l-(2, 6 -ジク口口ベンジル) -3- (4-ォキソシク口へキシル)ィミダゾ リジン- 2-才ン
Figure imgf000710_0001
実施例 60 Bで得られた 1- (2, 6-ジク口口ベンジル) -3- (1， 4-ジォキサスピ口 [4. 5]デカ- 8 -ィル)イミダゾリジン- 2 -オンから、 実施例 57Bと同様の方法で、 表 題化合物を得た。
1H MR (300 fflz, CDC13) δ ppm 1.80 · 1.95 (m， 4 H), 2.40 · 2.62 (m, 4 H)， 3.15 · 3.20 (m, 4 H), 4.23 , 4.34 (m， 1 H), 4.73 (s, 2 H)， 7.15 · 7.35 (m， 3 H).
実施例 62B 1— (2， 6 -ジク口口べンジル )ー3-(4 -ヒドロキシー 4-メチルシク口へキ シル)ィミダゾリジン- 2-オン
Figure imgf000710_0002
実施例 6 IBで得られた 1- (2， 6-ジクロロベンジル) -3- (4 -ォキソシク口へキシ ル)イミダゾリジン - 2 -オンから、 実施例 58Bと同様の方法で、 表題化合物を得 た。
1H醒 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.26 (s, 3 H)， 1.43 · 1.78 (m， 8 H)， 2.20 (br， 1 H)， 3.10 · 3.29 (m, 4 H), 3.72 · 3.84 (m, 1 H), 4.70 (s， 2 H)， 7.1 4 - 7.22 (m, 1 H), 7.31 · 7.35 (m, 2 H).
実施例 1 C 1 -べンジノレ -3- (2, 6-ジク口口べンジル）ピぺリジン - 2-オン
Figure imgf000711_0001
参考例 2 Cで得られた 3- (2， 6-ジク口口ベンジル）ピペリジン - 2-オン （258 m g) 、 60%水素化ナトリゥム （80 mg) および N，N -ジメチルホルムアミド （5 mL) の混合物を、 室温で 30分間かき混ぜた後、 ベンジルプロミド （257 mg) を加え、 さらに室温で 16時間かき混ぜた。 反応混合物を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出し た。 酢酸ェチル層を飽和食 ¾ で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶 媒を 下留去し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン一 酢酸ェチル 9： 1) に付し、 表題化合物 (270 mg, 78%) を無色粉末として得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.60― 1.70 (m, 3 H),1.85 - 1.92 (m, 1 H)， 2.85 一 2.95 (m， 1 H)， 3.12 (dd, J = 13.4， 11.2 Hz, 1 H), 3.20 - 3.28 (m, 2 H), 3.79 (dd, J = 13.4, 4.4 Hz, 1 H)， 4.51 (d, J = 14.8 Hz, 1 H), 4.74 (d， J = 14.8 Hz, 1 H), 7.05 ― 7.12 (m， 1 H), 7.25 - 7.36 (m, 7 H).
実施例 2C l-(2 -クロ口ベンジル) -3 - (2， 6-ジクロロベンジル）ピぺリジン - 2-ォ
Figure imgf000711_0002
参考例 2 Cで得られた 3 - (2, 6 -ジク口口ベンジル）ピぺリジン- 2-オンと 2 -ク口 口べンジルプロミドカ ら、 実施例 1 Cと同様の方法で、 表題化合物を得た。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.59一 1.80 (m, 3 H), 1.84 - 2.00 (m, 1 H)， 2.84― 3.02 (m, 1 H), 3.13 (dd, J = 13.6, 11.3 Hz, 1 H)， 3.20一 3.39 (m, 2 H)， 3.78 (dd, J = 13.6， 4.5 Hz, 1 H)， 4.61 - 4.77 (m, 1 H), 4.77 - 4.9
4 (m， 1 H)， 7.05一 7.15 (m， 1 H)， 7.16 - 7.42 (m， 6 H).
実施例 3 C 3- (2, 6 -ジク口口ベンジル) -1- (4 -メチルベンジル）ピぺリジン- 2 -ォ ン
Figure imgf000712_0001
参考例 2 Cで得られた 3 -. (2, 6 -ジク口口ベンジル）ピペリジン- 2 -オンと（¾-プロ モ -P -キシレンから、 実施例 1Cと同様の方法で、 表題ィ匕合物を得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.52 - 1.74 (m, 3 H), 1.77 - 1.94 (m, 1 H)， 2.34 (s, 3 H), 2.77― 2.99 (m， 1 H), 3.03 - 3.18 (m， 1 H), 3.17 ― 3.37 (m， 2 H), 3.78 (dd, J = 13.6， 4.3 Hz, 1 H)， 4.46 (d， J = 14.5 Hz, 1 H), 4. 70 (d, J = 14.5 Hz, 1 H)， 7.03 - 7.23 (m， 5 H), 7.24 - 7.38 (m, 2 H).
実施例 4C 3- (2, 6-ジク口口ベンジル) -1- (3-メチルベンジル）ピペリジン- 2 -ォ ン
Figure imgf000712_0002
参考例 2 Cで得られた 3 - (2, 6-ジク口口ベンジル）ピぺリジン- 2 -オンと a-プロ モ- m -キシレンから、 実施例 1Cと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H腿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.49 - 1.76 (m， 3 H), 1.79 - 1.98 (m, 1 H)， 2.35 (s， 3 H), 2.78一 3.01 (m， 1 H), 3.12 (dd, J = 13.6， 11.3 Hz, 1 H〉， 3.18一 3.32 (m， 2 H)， 3.79 (dd, J = 13.6， 4.5 Hz, 1 H)， 4.46 (d, J = 14.5 Hz, 1 H), 4.72 (d， J = 14.5 Hz, 1 H)， 7.01 - 7.16 (m, 4 H)， 7.16 - 7.38 (m， 3 H) .
実施例 5 C 3- (2, 6-ジク口口ベンジル) -1- (2-メチルベンジル）ピペリジン- 2-ォ ン
Figure imgf000713_0001
参考例 2 Cで得られた 3- (2， 6 -ジク口口ベンジル）ピぺリジン - 2-オンと α -プロ モ -0-キシレンから、 実施例 1 Cと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.74一 0.98 (m， 1 H), 1,60 - 1.76 (m， 3 H), 1.79 - 1.97 (m， 1 H)， 2.31 (s, 3 H), 2.83 - 3.00 (m, 1 H)， 3.11 - 3.23 (m， 2 H), 3.79 (dd， J = 13.6, 4.3 Hz, 1 H), 4.59 (d， J = 15.0 Hz, 1 H), 4. 59 (d， J = 15.0 Hz, 1 H)， 7.02 - 7.23 (m, 5 H), 7.27 - 7.38 (m, 2 H).
実施例 6 C 1- (1-ァダマンチル) - 3 - (2， 6-ジク口口ベンジル）ピぺリジン- 2-オン
Figure imgf000713_0002
1- (1-ァダマンチル)ピぺリジン- 2-オン (0.55 g) のテトラヒドロフラン (10 mL) 溶液に、 窒素雰囲気下、 一78°Cでリチウムジイソプロピルアミド （1.8 Mテ トラヒドロフラン溶液、 1.31 mL) を加え、 10分間かき混ぜた。 得られた激夜に 同温度で α,2，6-トリクロ口トルエン （0.46 g) のテトラヒドロフラン （2 mL) 溶液を加え、 一 78°Cでさらに 10分間かき混ぜた後、 室温まで徐々に昇温した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食: で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下灘を留去した。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル 19： 1〜4： 1) に付し、 表題化合 物 （0.14 g, 15%) を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.48― 1.63 (m， 2 H), 1.67 - 1.85 (m, 8 H), 2.10 (br， 3 H)， 2.24 (br, 6 H), 2.27一 2.78 (m， 1 H)， 3.06 (t， J = 13.5 Hz, 1 H), 3.10 - 3.39 (m, 2 H)， 3.58 - 3.64 (dd， J = 13.5, 3.9 Hz, 1 H)， 7.04 - 7.09 (m， 1 H)， 7.25 ― 7.28 (m, 2 H). 実施例 7 C 1- (1-ァダマンチル) -3- (2， 6-ジク口口ベンジル)ァゼパン - 2 -オン
Figure imgf000714_0001
1一 (1-ァダマンチル〉ァゼパン- 2-オンと a,2，6 -トリクロ口トルエンから、 実施 例 6Cと同様の方法で、 表題化合物を得た。
1H NMR (300 fflz, CDC13) δ ppm 1.32 — 1.42 (m， 2 H), 1.49 - 1.54 (m, 2 H)， 1.65 - 1.76 (m, 8 H), 2.12 (br, 3 H)， 2.24 (br, 6 H), 3.11 - 3.33 (m, 4 H), 3.62 —3.69 (m, 1 H), 7.08 (t, J = 7.8 Hz, 1 H)， 7.27 - 7.33 (m， 2 H). 実施例 ID 1， 3-ビス（2-メチルベンジル)テトラヒドロピリミジン - 2(1Η)-オン
Figure imgf000714_0002
テトラヒドロ- 2-ピリミジノンと α-プロモ- 0 -キシレンから、 参考例 1Dと同 様の方法で、 表題化合物を得た。
1H腿 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.81 - 1.98 (m， 2 H), 2.33 (s， 6 H), 3.04 - 3.25 (m, 4 H), 4.66 (s， 4 H)， 7.08 - 7.24 (m, 8 H).
実施例 2D 1- (2, 6 -ジク口口ベンジル) -3- (2-メチルベンジル)テトラヒドロピリ ミジン- 2 (1H)-才ン
Figure imgf000714_0003
参考例 1 Dで得られた 1- (2-メチルベンジル〉テトラヒドロピリミジン- 2 (1H) - オンと α， 2, 6-トリクロ口トルエンから、 参考例 と同様の方法で、 表題化合 物を得た。 1H腿 (300 MHz, CDCI3) δ ppm 1. 77 - 1. 92 (m, 2 H)， 2. 32 (s， 3 H) , 2. 99一 3. 15 (m, 4 H) , 4. 65 (s， 2 H) , 5. 03 (s, 2 H)， 7. 12 ― 7. 22 (m, 5 H)， 7. 30 - 7. 36 (m, 2 H) .
実験例 1
11 /3 HSD1阻害活性の測定
酵素反応はポリプロピレン製の 96 ゥエルプレート （コーユング） 中で行った, 参考例 2 aで得られたミクロソーム画分を、 100 ^ g/mlの濃度になるように、 緩 衝液 (30mM Tris-HCl, ImM EDTA, 0. 1% BSA, pH7. 2) で希釈した。 得られる希釈 液 22. 5 1に、 試験化合物のジメチルスルホキシド溶液 2. 5 〃 1を添加した後、 室温で 5分間インキュベートした。 得られる懸濁液に基質溶液 (500nMコルチゾ ン、 400 /z M NADPH) 25 /i lを添加し、 室温で 60分間反応させた後、 2mM 18- /3 - g lycyrrhetinic acid (シグマ） 5 を添加して反応を停止した。 生成され たコルチゾールを以下の競合 ELISAで定量した。
lOOmM燐酸ナトリウム緩衝液 (pH9. 0) で抗マゥス IgG抗体 （ケミコン） を 5 μ g/mlの濃度に懸濁した。 得られる懸濁液 100 β 1を 96ゥエルブラック プレ ート（マキシソープ、 ヌンク）に添加し、 4°Cでー晚インキュベートすることによ り 1次抗体を固定ィヒした。 プレートを 0. 05% Tween20 (パイォラッド）を含む PB Sで洗浄した後、 PBSで希釈した 30%プロックエース （雪印） 300 μ 1を添加し、 室温で 1時間以上プロッキングを行った後、 0. 05% Tween20を含む PBSで洗浄 した。 緩衝液 (30mM Tris-HCl, ImM EDTA, pH7. 2) で 4倍希釈した抗コルチゾー ル抗体 （ァッセィデザィン） 100 μ 1をプレートに添加し、 室温で 90分間ィンキ ュベートした。 プレートを 0. 05% Tween20を含む PBSで 4回洗浄した後、 酵素 反応液 25 μ 1とアル力リホスファタ一ゼ結合コルチゾール （ァッセィデザィン) 2 5 1を添加し、 室温で 120分間ィンキュベートした。 プレートを 0. 05% Tween2 0を含む PBSで 4回洗浄した後、 アル力リホスファターゼ用発光基質 Inmun star (Enhancer plus, パイオラッド） 50 1を添加した。 プレートを室温で 10分間 インキュベートした後、 Arvoマルチラベルカウンター （ヮラック） で発光量を 測定した。 11 jSHSDl活性を 50%阻害するのに必要な試験化合物の濃度 (ICS。値)を PRISM2.01 (ダラフパッド ソフトゥェァ社）にて算出した。 結果を表 1に示す。
[表 1] 試験化合物 I c50値
(実施例番号） ( M)
9 A 7. 9
38 A 2 6
66 A 5 6
94A 8 5
4 1 2 A 430
4 1 3 A 2 9
468 A 1 9
4 7 OA 3 7
5 1 OA 9. 9
602 A 2 6
603 A 9 8
6 1 9 A 4 6
6 54 A 1 50
3 2 B 5 3
5 C 1 1 0
2D 1 3 0
製剤例 1 (カプセルの製造)
1 ) 実施例 1 Aの化合物 30 mg
2) 微粉末セルロース 1 0 mg
3) 乳糖 1 9 mg
4) ステアリン酸マグネシウム ― 1 mg 計 60 mg
1) 、 2) 、 3) および 4) を混合して、 ゼラチンカプセルに充填する。 製剤例 2 (錠剤の製造）
1) 実施例 1 Aの化合物 30 g
2) 乳糖 50 g
3) トウモロコシデンプン 15 g
4) カノレポキシメチノレセノレロースカノレシゥム 44 g
5) ステアリ 酸マグネシウム 一 1 g
1000錠 計 140 g
1) 、 2) 、 3) の全量および 3 Ogの 4) を水で練合し、 真空乾燥後、 整粒 を行う。 この整粒末に 14gの 4) および lgの 5) を混合し、 打錠機により打 錠する。 このようにして、 1錠あたり実施例 1 Aの化合物 3 Omgを含有する錠 剤 1000錠を得る。
産業上の利用可能 ' ·
本発明の 11 ]3 -ヒドロキシステロィドデヒドロゲナーゼ 1阻害剤は、 優れた活 个生を有し、 糖尿病、 インスリン抵抗'性、 肥満、 脂質代謝異常、 高血圧などの予 防 ·治療剤等の医薬として有用である。 本出願は、 日本で出願された特願 2005-102913およぴ特願 2005 -306397を基礎としており、 その内容は本明細書にすべて包含されるもの である。

Claims

請求の範囲 式 （1) [式中、 R1は、 置換されていてもよい環状基を； R2は、 水素原子または置換されていてもよい環状基を； Xは、 Nまたは CR3 (R3は、 水素原子または置換基を示す） を； 1^ぉょぴ 2は、 同一または異なって、 それぞれ結合手、 置換されていてもよ い 2価の脂肪族炭化水素基、 または式：一 (a kn1) m— Y— (a kn2) n— (a kn1ぉょぴ a k n2は、 同一または異なって、 それぞれ置換されていても よい。卜 6アルキレン基を； mおよび nは、 同一または異なって、 それぞれ 0ま たは 1を； Yは、 一 O—、 一 S—、 一 SO—、 一 S02—、 一 NR4—、 一 S02 NR4—または一 NR4S02— (R4は、 水素原子または置換されていてもよい 6アルキル基を示す） を示す） で表される基を； 環 Aは、 置換されていてもよい含窒素 4ないし 7員非芳香族複素環を示し、 当該 非芳香族複素環は置換されていてもよい環と縮合してもよい。 ] で表されるィ匕合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる、 1 1 β—ヒドロキシステロィドデヒドロゲナーゼ 1阻害剤。 2. R1で示される環状基が C 3— 6シクロアルキル基である、 請求項 1記載の 剤。 3. 1 1 /3—ヒドロキシステロィドデヒドロゲナーゼ 1阻害剤の製造のための, 式 （1) ： [式中の記号は請求項 1記載と同意義を示す] で表される化合物もしくはその塩 またはそのプロドラッグの使用。 4. 式 （1) [式中の記号は請求項 1記載と同意義を示す] で表される化合物もしくはその塩 またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを包含する、 該哺乳動物にお ける 11 一ヒドロキシステロィドデヒドロゲナーゼ 1の阻害方法。 5. 式 （2 a) [式中、 Rla 'は、 置換されていてもよい非芳香族環状基 (但し、 当該非芳香族環状基は、 ベンゼン環と縮合していてもよい。3— 6シクロ アルキル基、 6員非芳香族複素環基、 ベンゼン環と縮合した 5または 6員非芳香 族複素環基、 および C7-10橋かけ式炭化水素基から選択され； 力つ当該非芳香族環状基は、 置換基として、 R， 一 E— (Eは、 一 S (O) t一 CHRe―、 —CHReNRe―、 — C (O) — NRe—、 — NRe— C (O) NR e—、 一 S02— NRe—または一 NRe— S02NRe— （tは 0— 2の整数を； Reは水素原子または アルキル基を示す） を； R' は、 置換されていても よい C6_10ァリール基または置換されていてもよい 5ないし 10員芳香族複素 環基を示す） で表される基を有しない） を； R2a'は、 置換されていてもよい環状基 （但し、 当該環状基は非芳香族複素環基 でない） を； L2a'は、 じ 6アルキレン基を； R3aは、 水素原子、 置換されていてもよいヒドロキシ基、 置換され Tいてもよ いメルカプト基、 置換されていてもよいアミノ基またはァシル基を； R4aおよび R5aは、 同一または異なって、 それぞれ水素原子または置換基を示 す。 ] で表される化合物またはその塩。 6. Rla'で示される非芳香族環状基が C3— 6シクロアルキル基である、 請求 項 5記載の化合物。 7. n ヽ
(1) ハロゲン原子；
(2) ヒドロキシ基；
(3) シァノ基；
(4) ニトロ基；
(5) 力ルポキシル基；
(6) カルパモイル基；
(7) ォキソ基；
(8) Cx_ 3アルキレンジォキシ基； (9) 以下の（i)ないし (vii)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されてい てもよい 6アルキル基
(i)ハロゲン原子、
(ii)カルボキシル基、
(iii)ヒドロキシ基、
(iv) C 1→アルコキシ一カルボュル基、
(V) C 6 4ァリール基おょぴ C 7一 1 3ァラルキル基から選ばれる置換基でモノま たはジ置換されていてもよいカルパモイル基、
(vi) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C 6 _ i 4ァリール基で 置換されていてもよい芳香謹素環基、 および
(vii)非芳香族複素環一力ルポ-ル基；
(10) カルボキシル基およぴ0 6アルコキシ一カルボニル基から選ばれる 1な いし 3個の置換基で置換されていてもよい C 2一 6アルケニル基；
(11) C 2— 6アルキニル基；
(12) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C e— i 4ァリール 基；
(13) C 7— 1 3ァラルキル基；
(14) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい アルコキシ 基；
(15) アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
(16) 6アルキル一力ルポニル基；
(17) C i— 6アルコキシ一カルボ二ル基；
(18) 。 3ァラルキルォキシ一カルボニル基；
(19) C 6アルキルスルフィ-ル基；
(20) C — 6アルキルスルホニル基；
(21) 非芳香族複素環基；および
(22) ホルミル基； から選ばれる 1ないし 5個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、 ベンゼン 環と縮合していてもよい C3_6シクロアルキル基、 6員非芳香族複素環基、 ベン ゼン環と縮合した 5または 6員非芳香族複素環基、 または C 7_i 0橋かけ 化 水素基である、 請求項 5記載の化合物。
8. R2a'で示される環状基が C6一 14ァリール基である、 請求項 5記載の化 合物。
9. la'で示される非芳香族環状基が 。橋かけ 化水素基であり、 力つ R2a'がパラ位に置換基を有するフエニル基である、 請求項 5記載の化合物。
10. フエュル基がパラ位に有する置換基が、
(1) ニトロ基；
(2) 力ルポキシル基；
(3) 。ト 3アルキレンジォキシ基；
(4) 以下の（i)ないし (viii)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換された C i— 6アルキル基
(i)カルボキシル基、
(ii)ヒドロキシ基、
(iii) C アルコキシ一カルボ-ル基、
(iv) C 6_ 4ァリール基および C 7— 3ァラルキル基から選ばれる置換基でモノま たはジ置換されて 、てもよいカルパモイル基、
(V) C i— eアルキル一カルボニル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ 基、
(vi) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C6_14ァリール基で 置換されていてもよい芳香族複素環基、
(νϋ)非芳香^ i素環基、 および ， (vi ii) 1ないし 3個の C i _ 6アルコキシ一力ルボニノレ基で置換されてレ、てもよい 非芳香族複素環一カルボニル基；
(5) カルボキシル基およぴじ アルコキシ一カルボニル基から選ばれる 1な いし 3個の置換基で置換されていてもよい C 2— 6ァノレケ-ル基；
(6) 1ないし 3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい C 2— 6アルキニル 基；
(7) 以下の（i)ないし (ix)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていて もよい C 6— 1 4ァリール基
(i) ヒドロキシ基おょぴハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換 されていてもよい — 6アルキル基、
(ii)ホルミル基、
(iii)シァノ基、
(iv)カルボキシル基、
(V)カルパモイ/レ基、
(vi)ハロゲン原子、
(vii) C アルキル一カルボニル基、
(viiiO C eアルキルスルホニル基、 および
(ix) C アルキル—カルボ-ル基および C i— 6アルキルスルホニル基から選ば れる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
(8) C 7— 13ァラルキル基；
(9) 以下の（i)ないし (V)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていて もよい芳香族複素環基
(i) '1ないし 3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい Cト 6アルキル基、
(ii)カルボキシル基、
(iii) C 3一 1 0シクロアルキル基、
(iv)ハロゲン原子、 および
(V)ホルミル基； (10) 以下の (i)ないし (iii)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されてい てもよい非芳香族複素環基
(i) (a)ヒドロキシ基、
(b) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C — 6アルキル基お ょぴハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C
6— 1 4ァリール基、 および
(C)芳香族複素環基、
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C — 6アルキル基、
(ii)ォキソ基、 および
(iii) C 6ァノレキノレ一カノレポ二ノレ基；
(11) 以下の (i)ないし (xii)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換された C ェ—6アルコキシ基
(i)シァノ基、
(ii)カルボキシル基、
(iii) (a) C ^ 6アルキル基、
(b) C 6ァノレコキシ一カノレポ二ノレ基、
(c) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい d—6アルキル基 で置換されていてもよい C 6 _ 1 4ァリール一力ルポ二ル基、 および
(d) C 6— i 4ァリ一ルスルホニル基、
力 選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(iv) C 6— i 4ァリールォキシ基、
(V) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C 7— 1 3ァラルキルォキ シ基、
(vi) C 6アルキル一力ルポニル基、
(vii)じ 6アルコキシ一カルボニル基、 (viii) (a) (a-1) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい d— 6アル キル基、 ハロゲン原子および d— 6アルコキシ基から選ばれる 1ないし 3個の置 換基で置換されていてもよい C 6—丄 4アリ^ "ル基、
(a - 2)芳香族複素環基、 および
(a - 3) C 3一 0シクロアルキル基、
力 選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい 6アルキル基、
(b) C 3—丄 0シクロアルキル基、
(c) (c- 1)ハロゲン原子、 および
(c-2) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C 6アル キル基、
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 6— 1 47リール基, および
(d) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C _ 6アルキル 基で置換されていてもよい C 6— 1 4ァリールスルホニル基、
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルパモイ/レ基、
(ix) (a)ヒドロキシ基おょぴハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で 置換されていてもよい 6アルキル基、
(b) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C 6 _ i 4ァリール基、
(c)カルボキシル基、 および
(cO C i— 6アルコキシ一カルボ-ル基、
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい芳香,素環基、
(x) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい アルキル基で置 換されていてもょレ、芳香族複素環一ォキシ基、
(xi) (a) C 3— 1 0シクロアルキル基、 および
(b)ォキソ基
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基、 および (xi C i— 6アルコキシ基；
(12) C 2— 6アルキュルォキシ基；
(13) C 3— 1 0シクロアルキル一じ 6アルキルォキシ基；
(14) 6アルキルチオ基；
(15) 以下の (i)ないし (xvii)から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されてい てもよぃァミノ基
(i)ヒドロキシ基おょぴ アルコキシ一カルポニル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C i一 6アルキル基、
(ii) C 6— 1 4ァリール基、
(iii) C 7— 1 3ァラルキル基、
(iv) (a)ヒドロキシ基、
(b)カルボキシル基、
(c) C 6— 1 4ァリール基、
(d) C — 6アルコキシ一カルポニル基、
Figure imgf000726_0001
アルキル一カルボニルォキシ基、
(f ) C 6— 4ァリ一ルスルホニル基、
(g) C アルコキシ一カルボ-ル基、 C 6— 1 4ァリール一カルボニル基およ ぴ C 6_14ァリ一ルスルホニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されて いてもよいアミノ基、
(h)ハロゲン原子、 および
ω芳香繊素環基、
力 ^選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい アルキル一力 ルポニル基、
(V) Cト6アルコキシ一カルボニル基、
(vi) (a) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C — 6アルキル基. および
(b)ス/レファモイル基、 から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C6— 147リール一 カルボニル基、
(vii) C7— 13ァラルキル—カルボュル基、
(viii) (a)ヒドロキシ基、
(b)力ルポキシル基、
(C) Cト 6アルコキシ一カルボ-ル基、
(d) C 6アルコキシ一カルボニル基、 C6— 14ァリ一ルーカルボ-ル基お ょぴ C 6_14ァリ一ルスルホニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換され ていてもよいアミノ基、
(e)ォキソ基、 および
(f) 1ないし 3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい アルキル 基、 ·
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 3 _ i。シクロアル キノレーカノレボニノレ基、
(ix) 1ないし 3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい Ci_6アルキル基で置 換されていてもよい芳香族複素環一カルボュル基、
ωォキソ基で置換されていてもよ！/ヽ非芳香族複素環基およぴハ口ゲン原子から 選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい — 6アルキルスルホ二 ノレ基、
(xi) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい アルキル基およ ぴハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C6 - 14ァリ一ルスルホュル基、
(xii) C7— 13ァラルキルスルホニル基、
(xiii) C 3— i 0シクロァノレキノレスルホ-ノレ基、
(xiv) 1ないし 3個の アルキル基で置換されていてもよい芳香族複素環一 スノレホニノレ基、
(XV)— CONR6R7 (式中、 R6および R7は、 同一または異なって、 それぞれ以下の (a)ないし (f) 力 選ばれるか、
(a)水素原子、
(b)以下の (b - 1)ないし (b - 4)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されて いてもよい。 6アルキル基
(b-1)ヒドロキシ基、
(b - 2)カルボキシル基、
Figure imgf000728_0001
および
(b-4) 0,_6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルパモイル 基） 、
(c)以下の（c - 1)ないし (c-5)から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されて いてもよい C6一 14ァリール基
(c - 1)ヒドロキシ基おょぴハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基 で置換されていてもよい アルキル基、
(c- 2)カルボキシル基、
(c- 3) Ci— 6ァノレコキシ一力 /レポ-ノレ基、
(c-4)力/レバモイル基、 および
(c-5) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい — 6アルコキ シ基、
(d)C7— 13ァラルキル基、
Figure imgf000728_0002
キシ基、 および
(f)C7— 13ァラルキルォキシ基、 あるいは
R6および R7は、 隣接する窒素原子と共に、 置換されていてもよい含窒素複素 環を形成する） 、
(xvi) 1ないし 3個の C3一 10シクロアルキル基で置換されていてもよい — 6ァ ルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基、 および (xvii) (a)力ルポキシル基、 (t e — 6アルコキシ一カルボニル基、 および
(c) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C i— 6アルキル 基で置換されていてもよい C 7— 1 3ァラルキル基、
力 ら選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環一力 ルボニル基；
(16) — 6アルキル一カルボ-ル基；
(17) C i— 6アルコキシ一カルボ二ル基；
(18) 3ァラルキルォキシ一カルボエル基；
(19) じ 6アルキルスルブイ-ル基；
(20) C i— 6アルキルスルホニル基；
(21) C — 6アルキル基、 C 6— 14ァリール基、 C 7— 1 3ァラルキル基および芳香 族複素環一 アルキル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていて もよいカルパモイル基；
(22) C 6— ァリールォキシ基；
(23) 1ないし 3個のヒドロキシ基で置換された アルキル基、 カルボキシ ル基および アルコキシ一カルボ-ル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基 で置換された C 7— 1 3ァラルキルォキシ基；
(24) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい 一 6アルキル基お ょぴハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい芳 香族複素環一ォキシ基；
(25) トリ一 C i— 6アルキルーシリルォキシ基；
(26) ホノレミル基；および
(27) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C — 6アルキルスル ホニノレ才キシ基；
カゝら選択される、 請求項 9記載の化合物。
1 1 . R 3 aが水素原子である、 請求項 5記載の化合物。
1 2 . R 4 aが水素原子である、 請求項 5記載の化合物。
1 3 . R 5 aが水素原子である、 請求項 5記載の化合物。
1 4 . 3- (2， 4 -ジクロ口ベンジル) -1- (4-ヒドロキシ- 4-メチルシク口へキシル) ピロリジン- 2-オン；
N - (3-ク口口- 4 - { [1— (5-ヒドロキシ- 2-ァダマンチル) - 2-ォキソピロリジン- 3-ィ ル]メチル }フェ -ル) - N， - [4- (ヒドロキシメチル）フェニル]ゥレア；
N - (3， -クロロ- 4， - { [1- (5-ヒドロキシ -2-ァダマンチル) -2-ォキソピロリジン- 3- ィル]メチル }ビフエニノ 3 -ィル）メタンスルホンアミド；
1 - (3 -ク口ロ- 4 - { [1-(5-ヒドロキシ- 2 -ァダマンチノレ) -2 -ォキソピロリジン - 3 -ィ ル]メチル }フエニル) -3- [4- (トリフルォロメチル)ベンジル]ィミダゾリジン- 2- オン.；
2 - (3-ク口ロ- 4- { [1-(4 -ヒドロキシ- 4 -メチルシク口へキシル) - 2-ォキソピロリジ ン- 3 -ィル]メチル }フエノキシ) - N - [4 -（トリフルォロメチル)ベンジル]ァセトァ ミド；
3- (2-クロロ- 4 - { [3- (4-フルォロフェニル) -1， 2, 4-ォキサジァゾール -5-ィル]メ トキシ}ベンジル) - 1 - (4-ヒドロキシ- 4 -メチルシク口へキシル）ピロリジン - 2-ォ ン；
3- { [3-クロ口- 3， -（ヒドロキシメチル）ビフエ二ノ 4-ィル]メチル } -1- (4-ヒドロ キシ -4 -メチルシク口へキシル）ピロリジン - 2 -オン；
またはその塩である、 請求項 5記載の化合物。 1 5 . 請求項 5記載の化合物を含有してなる医
1 6 . 糖尿病、 肥満または動脈硬化の予防 ·治療剤である、 請求項 1 5記載の 医薬。
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