WO2004050658A1 - Neue substituierte imidazo-pyridinone und imidazo-pyridazinone, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents

Neue substituierte imidazo-pyridinone und imidazo-pyridazinone, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel Download PDF

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dihydro
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Norbert Hauel
Frank Himmelsbach
Elke Langkopf
Matthias Eckhardt
Roland Maier
Michael Mark
Mohammad Tadayyon
Iris Kauffmann-Hefner
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Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
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Definitions

  • Novel substituted imidazo-pyridinones and imidazo-pyridazinones their preparation and their use as pharmaceuticals
  • the present invention relates to novel substituted imidazopyridinones and imidazo-pyridazinones of the general formula
  • DPP-IV dipeptidyl peptidase-IV
  • the Manufacture their use for the prevention or treatment of diseases or conditions associated with increased DPP-IV activity or which can be prevented or alleviated by reduction of DPP-IV activity, in particular diabetes mellitus type I or type II , the medicament containing a compound of the general formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof and processes for their preparation.
  • the present invention thus relates to the above compounds of general formula I, which have valuable pharmacological properties, their tautomers, their enantiomers, their diastereomers, their mixtures and their salts, the medicaments containing the pharmacologically active compounds, their use and processes for their preparation ,
  • R 5 represents a hydrogen atom or a methyl group
  • R 1 is a 5- to 7-membered cycloalkyleneimino group which is substituted in the carbon skeleton by an amino group and may be substituted by a C 1-3 -alkyl group,
  • R 2 is a benzyl group in which the phenyl radical may be substituted by one or two fluorine, chlorine or bromine atoms or by a cyano group,
  • R 3 is a linear or branched C ⁇ - 6 alkyl group, an optionally substituted in the aryl moiety by a halogen atom, a cyano, a C1.3-AI- kyl or a methoxy phenyl-C ⁇ . 3- alkyl or naphthyl-C 1-3 -alkyl group,
  • phenyl group by a hydroxy, C ⁇ - 3 alkyloxy, aminocarbonyl C ⁇ . 3 -alkoxy-, (C ⁇ - 3 -alkylamino) -carbonyl-C ⁇ - 3 -alkoxy, [di- (C ⁇ - 3 -alkyl) - amino] -carbonyl-C ⁇ - 3 -alkoxy-, amino, -C- 3- alkyl-carbonylamino, C 3 - 6 -cycloalkyl-carbonylamino, -C. 3- alkoxy-carbonylamino, C 1-3 -alkylsulfonylamino or aminocarbonyl group may be substituted,
  • heteroaryl group is to be understood as meaning a monocyclic 5- or 6-membered heteroaryl group which is optionally substituted by one or two C 1-3 -alkyl groups or by a morpholin-4-yl, pyridyl or phenyl group,
  • the 6-membered heteroaryl group contains one, two or three nitrogen atoms and
  • the 5-membered heteroaryl group is an imino group optionally substituted by a C 1-3 -alkyl or phenyl-C 1-4 -alkyl group, an oxygen or
  • a phenyl ring which may optionally be substituted by a halogen atom, by one or two C ⁇ alkyl groups or by a trifluoromethyl or methoxy group, may be fused
  • the bond can be via one atom of the heterocyclic part or the fused phenyl ring,
  • R is in each case a hydrogen atom or a methyl group
  • R 4 is a hydrogen atom or a C 1-3 -alkyl group
  • alkyl and alkoxy groups which have more than two carbon atoms and are not mentioned otherwise in the definitions can be straight-chain or branched,
  • X is a nitrogen atom or a methine group
  • R 1 is a piperazin-1-yl, 3-amino-piperidin-1-yl, 3-amino-3-methyl-piperidin-1-yl, 3-amino-pyrrolidin-1-yl, 1, 4 Diazepan-1-yl, (2-amino-cyclohexyl) -amino or piperidin-3-yl-amino group
  • R 2 is a benzyl group in which the phenyl radical may be substituted by one or two fluorine atoms, by a chlorine or bromine atom or by a cyano group,
  • R 3 is a linear or branched C ⁇ - 6 alkyl group
  • a phenyl optionally substituted in the aryl part by a fluorine, chlorine or bromine atom or by a cyano, C ⁇ -Alky! - or methoxy group.
  • phenyl group by a hydroxy, C ⁇ - 3 alkyloxy, Aminocarbono- nyl -C ⁇ . 3 -alkoxy-, (C ⁇ - 3 -alkylamino) carbonyl -C ⁇ . 3 alkoxy, [di- (3 C ⁇ - alkyl) - aminoj-carbonyl-C ⁇ s-alkoxy, amino, C ⁇ -3-alkyl-carbonylamino, C 3 - 6 -cycloalkyl-carbonylamino , C 1 -C 3 -alkoxycarbonylamino, C 1-3 -alkylsulfonylamino or aminocarbonyl group may be substituted,
  • heteroaryl group is a pyridinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, imidazolyl optionally substituted by one or two methyl groups or by a pyridyl or phenyl group , Oxadiazolyl, thiadiazolyl or thienyl group,
  • a phenyl ring which may optionally be substituted by a chlorine atom, by one or two methyl groups or by a trifluoromethyl or methoxy group, may be condensed
  • the bond can be via one atom of the heterocyclic part or the fused phenyl ring,
  • R 6 is in each case a hydrogen atom or a methyl group
  • R 4 represents a hydrogen atom or a methyl group
  • alkyl and alkoxy groups which have more than two carbon atoms and are not mentioned otherwise in the definitions can be straight-chain or branched,
  • R 1 represents a 3-amino-piperidin-1-yl group, their tautomers, their enantiomers, their diastereomers, their mixtures and their salts.
  • a second subgroup of preferred compounds relates to those compounds of general formula I in which
  • R 1 , R 3 and R 4 are defined as mentioned above and
  • R 2 represents a 3-methylallyl, a 3,3-dimethylallyl or a but-2-yn-4-yl group
  • the compounds of general formula I are obtained by processes known per se, for example by the following processes:
  • Z 1 is a nucleofuge leaving group such as a chlorine or bromine atom or a -C. 3- alkylsulfanyl, C ⁇ - 3 -alkylsulfinyl- or C ⁇ - 3 -alkylsulfonyl group, with an amine of the general formula HR 1 (III),
  • the reaction is conveniently carried out in a solvent such as isopropanol, butanol, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ethylene glycol monomethyl ether, ethylene glycol diethyl ether or sulfolane optionally in the presence of an inorganic or tertiary organic base, eg sodium carbonate, potassium carbonate or potassium hydroxide, a tertiary organic base
  • an inorganic or tertiary organic base eg sodium carbonate, potassium carbonate or potassium hydroxide, a tertiary organic base
  • triethylamine or in the presence of N-ethyl-diisopropylamine (Hünig's base), which organic bases can also serve as a solvent, and optionally in the presence of a reaction accelerator such as an alkali halide or a palladium-based catalyst at temperatures between -20 and 180 ° C, but preferably at temperatures between
  • R 2 , R 3 and R 4 are defined as mentioned above and R is one of the groups mentioned in the introduction for R 1 , in which the imino, amino or alkylamino group is substituted by a protective group.
  • R is one of the groups mentioned in the introduction for R 1 , in which the imino, amino or alkylamino group is substituted by a protective group.
  • protective groups are a variety of groups in question. For a review of protecting group chemistry, see Theodora W. Greene and Peter GM Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition, 1991, John Wiley and Sons, and Philip J. Kocienski, Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, 1994 ,
  • protective groups include:
  • the tert-butyloxycarbonyl group which is obtained by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid or by treatment with bromotrimethylsilane or iodotrimethylsilane optionally with a solvent such as methylene chloride, ethyl acetate, dioxane, methanol, isopropanol or diethyl ether at temperatures between 0 and 80 ° C split off,
  • the carbobenzyloxycarbonyl group which can be removed, for example, by hydrogenolysis in the presence of a noble metal catalyst such as palladium-carbon and a solvent such as alcohols, ethyl acetate, dioxane, tetrahydrofuran or mixtures of these solvents at temperatures between 0 ° C and the boiling point of the solvent, by treatment with Boron tribromide in methylene chloride at temperatures between -20 ° C and room temperature, or by treatment with aluminum chloride / anisole at temperatures between 0 ° C and room temperature.
  • a noble metal catalyst such as palladium-carbon
  • a solvent such as alcohols, ethyl acetate, dioxane, tetrahydrofuran or mixtures of these solvents at temperatures between 0 ° C and the boiling point of the solvent
  • Boron tribromide in methylene chloride at temperatures between -20 ° C and room temperature
  • aluminum chloride / anisole at temperatures between 0 °
  • a protective moiety used during the reactions to protect reactive groups is subsequently split off and / or a compound of the general formula I thus obtained is separated into its stereoisomers and / or
  • optionally present reactive groups such as hydroxyl, carboxy, phosphono, O-alkyl phosphono, amino, alkylamino or imino groups can be protected during the reaction by conventional protecting groups, which after the reaction again be split off.
  • the protective radical for a hydroxy group is the trimethylsilyl, acetyl, benzoyl, methyl, ethyl, tert-butyl, trityl, benzyl or tetrahydropyranyl group,
  • protecting groups for a phosphono group an alkyl group such as the methyl, ethyl, isopropyl or n-butyl group, the phenyl or benzyl group and
  • protecting groups for an amino, alkylamino or imino group the formyl, acetyl, trifluoroacetyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl, methoxybenzyl or 2,4-dimethoxybenzyl group and for the amino group additionally the phthalyl group into consideration.
  • the optional subsequent cleavage of a protective moiety used is carried out, for example hydrolytically in an aqueous solvent, for example in water, isopropanol / water, acetic acid / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or Sulfuric acid or in the presence of an alkali metal base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide or aprotic, for example in the presence of iodotrimethylsilane, at temperatures between 0 and 120 ° C, preferably at temperatures between 10 and 100 ° C.
  • an aqueous solvent for example in water, isopropanol / water, acetic acid / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or Sulfuric acid or in the presence of
  • cleavage of a benzyl, methoxybenzyl or benzyloxycarbonyl radical is for example effected by hydrogenolysis, e.g. with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon in a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate or glacial acetic acid optionally with addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 100 ° C, but preferably at room temperatures between 20 and 60 ° C. , and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
  • the cleavage of a 2,4-dimethoxybenzyl radical is preferably carried out in trifluoroacetic acid in the presence of anisole.
  • tert-butyl or tert-Butyloxycarbonylrestes is preferably carried out by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid or by treatment with iodotrimethylsilane optionally with the use of a solvent such as methylene chloride, dioxane, methanol or diethyl ether.
  • an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid
  • iodotrimethylsilane optionally with the use of a solvent such as methylene chloride, dioxane, methanol or diethyl ether.
  • Trifluoracetylrestes preferably takes place by treatment with an acid such as hydrochloric acid optionally in the presence of a solvent such as acetic acid at temperatures between 50 and 120 ° C or by treatment with sodium hydroxide, optionally in the presence of a solvent such as tetrahydrofuran at temperatures between 0 and 50 ° C. ,
  • the cleavage of a Phthalylrestes preferably takes place in the presence of hydrazine or a primary amine such as methylamine, ethylamine or n-butylamine in a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, toluene / water or dioxane at temperatures between 20 and 50 ° C.
  • a primary amine such as methylamine, ethylamine or n-butylamine
  • a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, toluene / water or dioxane at temperatures between 20 and 50 ° C.
  • the cleavage of only one alkyl radical from an O.O'-dialkylphosphono group takes place, for example, with sodium iodide in a solvent such as acetone, ethyl methyl ketone, acetonitrile or dimethylformamide at temperatures between 40 and 150 ° C, but preferably at temperatures between 60 and 100 ° C.
  • a solvent such as acetone, ethyl methyl ketone, acetonitrile or dimethylformamide
  • the compounds of general formula I obtained can be separated into their enantiomers and / or diastereomers.
  • cis / trans mixtures can be separated into their cis and trans isomers, and compounds having at least one optically active carbon atom can be resolved into their enantiomers.
  • the cis- / trans mixtures obtained can be purified by chromatography into their cis and trans isomers, the compounds of general formula I which are obtained in racemates, by methods known per se (see Allinger NL and Eliel EL in " Topics in Stereochemistry ", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in their optical antipodes and compounds of general formula I having at least 2 asymmetric carbon atoms due to their physicochemical differences according to known methods, eg by chromatography and / or fractional crystallization, into their diastereomers, which, if they are obtained in racemic form, can then be separated into the enantiomers as mentioned above.
  • the enantiomer separation is preferably carried out by column separation on chiral phases or by recrystallization from an optically active solvent or by reacting with a, with the racemic compound salts or derivatives such as esters or amides forming optically active substance, in particular acids and their activated derivatives or alcohols, and separating the diastereomeric salt mixture or derivative thus obtained, for example due to different solubilities, wherein from the pure diastereomeric salts or derivatives, the free antipodes can be released by the action of suitable agents.
  • optically active acids are, for example, the D and L forms of tartaric acid or dibenzoyltartaric acid, di-Op-toluoyl-tartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid, glutamic acid, aspartic acid or quinic acid.
  • optically active alcohols are (+) - or (-) - menthol and, for example, (+) - or (-) - menthyloxycarbonyl as the optically active acyl radical in amides.
  • the compounds of the formula I obtained can be converted into their salts, in particular for pharmaceutical use, into their physiologically tolerated salts with inorganic or organic acids.
  • suitable acids are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid.
  • novel compounds of the formula I thus obtained can, if desired, subsequently be converted into their salts with inorganic or organic bases, in particular for the pharmaceutical application, into their physiologically tolerated salts.
  • Suitable bases are, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, arginine, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine.
  • the compounds of the general formula I according to the invention and their physiologically tolerated salts have valuable pharmacological properties, in particular an inhibiting action on the enzyme DPP-IV.
  • the ability of the substances and their corresponding salts to inhibit DPP-IV activity can be demonstrated in an experimental set-up using an extract of the human colon carcinoma cell line Caco-2 as a DPP IV source.
  • Differentiation of cells to induce DPP-IV expression was performed as described by Chandlerr et al. in an article entitled "Increased expression of intestinal cell line Caco-2", published in Proc. Natl. Acad. Be. Vol. 90, pages 5757-5761 (1993).
  • the cell extract was purified from in a buffer (10 mM Tris HCl, 0.15 M NaCl, 0.04 t.i.u. aprotinin, 0.5%.
  • Nonidet-P40, pH 8.0 solubilized cells by centrifugation at 35,000 g for 30 minutes at 4 ° C (to remove cell debris).
  • the DPP-IV assay was performed as follows:
  • 50 ⁇ l substrate solution (AFC, amido-4-trifluoromethylcoumarin AFC), final concentration 100 ⁇ M
  • 20 ⁇ l assay buffer (final concentrations 50 mM Tris HCl pH 7.8, 50 mM NaCl, 1% DMSO) was pipetted.
  • the reaction was started by adding 30 ⁇ l solubilized Caco-2 protein (final concentration 0.14 ⁇ g protein per well).
  • the test substances to be tested were typically added prediluted in 20 ⁇ l, with the assay buffer volume correspondingly reduced. The reaction was carried out at room temperature, the incubation time was 60 minutes.
  • the compounds prepared according to the invention are well tolerated, since, for example, no changes in the behavior of the animals could be observed after oral administration of 10 mg / kg of the compound of Example 2 to rats.
  • the compounds of general formula I according to the invention and their corresponding pharmaceutically acceptable salts are capable of affecting all those conditions or diseases which may be affected by inhibition of DPP-IV activity . It is therefore to be expected that the compounds according to the invention can be used for the prevention or treatment of diseases or conditions such as diabetes mellitus type I and type II, diabetic complications, metabolic acidosis or ketosis, insulin resistance, dyslipidaemias of various genesis, arthritis, atherosclerosis and related diseases, obesity, Allograft transplantation and by caicitonin-induced osteoporosis are suitable. In addition, these substances are suitable for preventing B cell degeneration such as apoptosis or necrosis of pancreatic B cells.
  • diseases or conditions such as diabetes mellitus type I and type II, diabetic complications, metabolic acidosis or ketosis, insulin resistance, dyslipidaemias of various genesis, arthritis, atherosclerosis and related diseases, obesity, Allograft transplantation and by caicitonin-induced osteoporosis are
  • the substances are still suitable net to improve or restore the functionality of pancreatic cells, in addition to increase the number and size of pancreatic B cells.
  • the compounds of this invention will be useful to provide, inter alia, a sedative or anxiolytic effect
  • catabolic states after surgery or hormonal stress responses can be favorably influenced or the mortality and morbidity after myocardial infarction can be reduced.
  • they are suitable for treating all conditions related to the above-mentioned effects mediated by GLP-1 or GLP-2.
  • the compounds according to the invention are likewise usable as diuretics or antihypertensives and are suitable for the prevention and treatment of acute renal failure. Likewise, they are suitable for the prevention and treatment of chronic inflammatory bowel disease. Moreover, it is expected that DPP-IV inhibitors, and thus also the compounds of the present invention, can be used to treat infertility or improve human or mammalian fertility, particularly if infertility is associated with insulin resistance or polycystic ovarian syndrome , Furthermore, the substances are capable of affecting growth hormone deficiency states associated with shortage growth.
  • Suitable therapeutics for such a combination include, for example, antidiabetics, such as metformin, sulfonylureas (eg glibenclamide, tolbutamide, glimepiride), nateglinides, repaglinide, thiazolidinediones (eg rosiglitazone, pioglitazone), PPAR-gamma agonists (eg Gl 262570) , alpha-glucosidase inhibitors (eg acarbose, voglibose), alpha2-antagonists, insulin and insulin analogs, GLP-1 and GLP-1 analogues (eg exendin-4) or amylin.
  • antidiabetics such as metformin, sulfonylureas (eg glibenclamide, tolbutamide, glimepiride), nateglinides, repaglinide, thiazolidinediones (e
  • inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1 substances that affect a deregulated glucose production in the liver, such as inhibitors of glucose-6-phosphatase, or the fructose-1, 6-bisphosphatase, glycogen phosphorylase, glucagon receptor antagonists and inhibitors of Phosphoenolpyruvate carboxykinase, glycogen synthase kinase or pyruvate dehydrokinase, lipid lowering agents such as HMG-CoA reductase inhibitors (eg simvastatin, atorvastatin), fibrates (eg bezafibrate, fenofibrate), nicotinic acid and its derivatives, cholesterol resorption inhibitors such as ezetimibe, bile acid binding substances such as co-styramine, HDL-increasing compounds such as inhibitors of CETP or regulators of ABC1 or drugs for the treatment of obesity, such as sibutramine or te
  • the dosage required to achieve a corresponding effect is expediently when intravenously administered 1 to 100 mg, preferably 1 to 30 mg, and when administered orally 1 to 1000 mg, preferably 1 to 100 mg, in each case 1 to 4 times daily.
  • the compounds of formula I according to the invention optionally in combination with other active substances, together with one or more inert conventional carriers and / or diluents, e.g.
  • lactose cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, water, water / ethanol, water / glycerol, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, cetylstearyl alcohol, carboxymethylcellulose or fatty substances such as hard fat or their suitable mixtures, in common pharmaceutical preparations such as tablets, dragees, capsules, powders, suspensions or suppositories incorporate.
  • Washed 1 N sodium hydroxide solution then dried over sodium sulfate and evaporated.
  • Example 139 2 ((R) -3-Amino-piperidin-1-vn-3- (but-2-ynyl) -5- (benzodiisoxazol-3-ylmethyl) -3,5-dihydro-imidazof4.5-d1pyridazine-4 -one
  • Example 196 2 ((?) - 3-Amino-piperidin-1-yl) -3- (but-2-ynyl) -5- (5-chlorobenzoxazol-2-ylmethyl) -3,5-dihydro-imidazof4, 5-d1pyridazin-4-one hydrochloride
  • Example 200 2 - ((. 3-Amino-piperidin-1-vn-3- (but-2-indn-5- (4-chloronaphth-1-ylmethyl-3,5-dihydro-imidazof4.5-d1pyridazine-4 -one
  • Example 201 2 ((r) -3-Amino-piperidin-1-yl) -3- (but-2-ynyl) -5- (4-bromonaphth-1-ylmethyl) -3,5-dihydroimidazorone, 4,5 -d1pyridazin-4-one hydrochloride
  • Example 204 2 (() -3-Amino-piperidin-1-yl) -3- (but-2-ynyl) -5- (benzori .2,5-thiadiazol-5-ylmethyl) -3,5-dihydro-imidazof4.5- dlpyridazin-on-4
  • Example 206 2 ((V3-Amino-piperidine-1-v ⁇ -3- (but-2-ind-5- (2-methyl-naphthalen-1-ylmethyl) -5,5-dihydro-imidazor4,5-d1pyridazine-4 -one
  • Example 208 2 ((r?) - 3-Amino-piperidin-1-vn-3- (but-2-indn-5- (isoquinolin-3-ylmethyl) -3,5-dihydroimidazor4,5-dlpyridazine-4 -one
  • Example 210 2 - ((R) -3-Amino-piperidin-1-vn-3- (but-2-ynyl) -5- (2-methyl-2 / - / - indazol-3-ylmethane-3,5-dihydrodro -imidazof4.5-d1pyridazin-4-one
  • Example 212 2 - ((R) -3-Amino-piperidin-1-yl) -3- ⁇ / but-2- ⁇ -7-methyl-5- (4-methyl-quinazolin-2-ylmethyl) -3.5- dihydro-imidazo [4,5-d1pyridazin-4-one
  • HPLC analysis was carried out under the following experimental conditions: column: Xterra MS18; 3.5 ⁇ m; 4.6 x 50 mm flow: 1 mL / min
  • Plasticizer A water / 0.1% trifluoroacetic acid
  • eluant B acetonitrile / 0.1% trifluoroacetic acid
  • Example 215 2 - ((R) -3-Amino-piperidin-1-vn-3- (but-2-ynyl) -5- (4-methyl-phthalazin-1-ylmethane-3,5-dihydroidazo r 4.5-dlpyridazin-on-4
  • Example 221 2 - (() -3-Amino-piperidin-1-yl) -3- (but-2-ynyl) -5- (4-morpholin-4-yl-quinazolin-2-ylmethyl) -3.5 -dihvdro-imidazor4,5-dlpyridazin-4-one
  • Example 223 2 - (() -3-Amino-piperidin-1-yl) -3- (but-2-ynyl) -7-methyl-5- (4-cyanopnaphthalen-1-ylmethyl) -3.5-dihydro-d -imidazof4.5-dlpyridazin-4-one
  • 1 drag core contains:
  • the active substance is mixed with calcium phosphate, corn starch, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethylcellulose and half of the stated amount of magnesium stearate.
  • a tableting machine compacts are produced with a diameter of about 13 mm, these are ground on a suitable machine through a sieve with 1, 5 mm mesh size and mixed with the remaining amount of magnesium stearate. This granulate is pressed on a tabletting machine into tablets of the desired shape. Core weight: 230 mg. Stamp: 9 mm, curved
  • the coated dragee cores are coated with a film consisting essentially of hydroxypropylmethylcellulose.
  • the finished film dragees are shined with beeswax. Dragee weight: 245 mg.
  • 1 tablet contains:
  • Production method Active ingredient, milk sugar and starch are mixed and uniformly moistened with an aqueous solution of polyvinylpyrrolidone. After sieving the moist mass (2.0 mm mesh size) and drying in a rack drying oven at 50 ° C is sieved again (1, 5 mm mesh size) and the lubricant mixed. The ready-to-use mixture is processed into tablets.
  • Diameter 10 mm, biplan with facet on both sides and one-sided part notch.
  • 1 tablet contains:
  • Production method The active substance mixed with milk sugar, corn starch and silicic acid is moistened with a 20% strength aqueous solution of polyvinylpyrrolidone and beaten through a sieve with a mesh size of 1.5 mm.
  • the granules dried at 45 ° C are again rubbed through the same sieve and mixed with the stated amount of magnesium stearate. From the mixture tablets are pressed.
  • 1 capsule contains: active ingredient 150.0 mg
  • Corn starch drink about 180.0 mg
  • the active ingredient is mixed with the excipients, passed through a sieve of 0.75 mm mesh size and mixed homogeneously in a suitable device.
  • the final mixture is filled into size 1 hard gelatin capsules.
  • Capsule shell hard gelatin capsule size 1.
  • Example 228 suppositories with 150 mq active substance
  • 1 suppository contains:
  • Polyethylene glycol 1500 550.0 mg
  • 100 ml suspension contain: active ingredient 1, 00 g
  • Carboxymethylcellulose Na salt 0.10 g of methyl p-hydroxybenzoate 0.05 g of propyl p-hydroxybenzoate 0.01 g
  • Dest. Water is heated to 70 ° C.
  • p-hydroxybenzoic acid methyl ester and propyl ester and also glycerol and carboxymethylcellulose sodium salt are dissolved with stirring. It is cooled to room temperature and added with stirring, the active ingredient and dispersed homogeneously. After addition and dissolution of the sugar, the sorbitol solution and the aroma, the suspension is evacuated to vent with stirring. 5 ml of suspension contain 50 mg of active ingredient.
  • Active ingredient 10.0 mg 0.01 N hydrochloric acid s.q.
  • the active substance is dissolved in the required amount of 0.01 N HCl, made isotonic with sodium chloride, sterile-filtered and filled into 2 ml ampoules.
  • Active ingredient 50.0 mg 0.01 N hydrochloric acid s.q.
  • the active ingredient is dissolved in the required amount of 0.01 N HCl, made isotonic with sodium chloride, sterile filtered and filled into 10 ml ampoules.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Imidazo-pyridinone und Imidazo-pyridazinone der allgemeinen Formel (I), in der R1 bis R4 wie in Anspruch 1 definiert sind, deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf die Aktivität des Enzyms Dipeptidylpeptidase-IV (DPP-IV).

Description

Neue substituierte Imidazo-pyridinone und Imidazo-pyridazinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue substituierte Imidazo- pyridinone und Imidazo-pyridazinone der allgemeinen Formel
Figure imgf000002_0001
R4
(I).
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesonders deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf die Aktivität des Enzyms Dipeptidylpeptidase-IV (DPP-IV), deren Herstellung, deren Verwendung zur Prävention oder Behandlung von Krankheiten oder Zuständen, die in Zusam- menhang mit einer erhöhten DPP-IV Aktivität stehen oder die durch Reduktion der DPP-IV Aktivität verhindert oder gemildert werden können, insbesondere von Diabetes mellitus Typ I oder Typ II, die eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein physiologisch verträgliches Salz davon enthaltenden Arzneimittel sowie Verfahren zu deren Herstellung.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit die obigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, die die pharmakologisch wirksamen Verbindungen enthaltenden Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeuten X ein Stickstoffatom oder eine Gruppe der Formel C-R5,
wobei R5 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
R1 eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, die im Kohlenstoffgerüst durch eine Aminogruppe substituiert ist und durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituiert sein kann,
eine 6- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der die Methylengruppe in 4- Position durch eine -NH- Gruppe ersetzt ist,
oder eine durch eine C5-7-Cycloalkylgruppe substituierte Aminogruppe,
wobei die C5- -Cycloalkylgruppe durch eine Aminogruppe substituiert ist oder ein Kohlenstoffatom in 3-Position der Cs-z-Cycloalkylgruppe durch eine
-NH- Gruppe ersetzt ist,
R2 eine Benzylgruppe, in der der Phenylrest durch ein oder zwei Fluor-, Chloroder Bromatome oder durch eine Cyanogruppe substituiert sein kann,
eine lineare oder verzweigte C3.8-Alkenylgruppe,
eine C3-5-Alkinylgruppe,
eine C3- -Cycloalkylmethylgruppe,
eine C5-7-Cycloalkenylmethylgruppe,
oder eine Furylmethyl-, Thienylmethyl-, Pyrrolylmethyl-, Thiazolylmethyl-, Imidazolylmethyl-, Pyridinylmethyl-, Pyrimidinylmethyl-, Pyridazinylmethyl- oder Pyrazinylmethylgruppe,
R3 eine lineare oder verzweigte Cι-6-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls im Arylteil durch ein Halogenatom, eine Cyano-, eine C1.3-AI- kyl- oder eine Methoxygruppe substituierte Phenyl-Cι.3-alkyl- oder Naphthyl-Cι-3- alkylgruppe,
eine 2-Phenyl-2-hydroxy-ethylgruppe,
eine Phenylcarbonylmethylgruppe,
in der die Phenylgruppe durch eine Hydroxy-, Cι-3-Alkyloxy-, Aminocar- bonyl-Cι.3-alkoxy-, (Cι-3-Alkylamino)-carbonyl-Cι-3-alkoxy-, [Di-(Cι-3-alkyl)- amino]-carbonyl-Cι-3-alkoxy-, Amino-, Cι-3-Alkyl-carbonylamino-, C3-6-Cyclo- alkyl-carbonylamino-, Cι.3-Alkoxy-carbonylamino-, Cι-3-Alkylsulfonylamino- oder Aminocarbonylgruppe substituiert sein kann,
eine (3-Methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazolyl)-carbonylmethylgruppe,
eine Thienylcarbonylmethylgruppe,
eine Heteroaryl-Cι-3-alkylgruppe,
wobei unter dem Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι-3-Alkylgruppen oder durch eine Morpholin-4-yl-, Pyridyl- oder Phenylgruppe substituierte monocyclische 5- oder 6-gliedrige Hetero- arylgruppe zu verstehen ist, wobei
die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und
die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl- oder Phenyl-C^-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder
Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkyl- oder Phenyl-Cι.3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Cι.3-Alkyl- oder Phenyl-C-ι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich zwei oder drei Stickstoffatome enthält,
und wobei zusätzlich an die vorstehend erwähnten monocyclischen Hetero- arylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring, der gegebenenfalls durch ein Halogenatom, durch eine oder zwei C^-Alkyl- gruppen oder durch eine Trifluormethyl- oder Methoxygruppe substituiert sein kann, ankondensiert sein kann
und die Bindung über ein Atom des heterocyclischen Teils oder des ankondensierten Phenylrings erfolgen kann,
eine bicyclische Heteroarylmethylgruppe gemäß einer der Formeln
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0002
oder
eine Gruppe der Formel
Figure imgf000006_0001
oder eine Gruppe der Formeln
Figure imgf000006_0002
in der R jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
und R4 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe,
wobei die in den Definitionen enthaltenen Alkyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, gerad- kettig oder verzweigt sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können.
Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
X ein Stickstoffatom oder eine Methingruppe,
R1 eine Piperazin-1-yl-, 3-Amino-piperidin-1-yl-, 3-Amino-3-methyl-piperidin-1-yl-, 3-Amino-pyrrolidin-1-yl-, 1 ,4-Diazepan-1-yl-, (2-Amino-cyclohexyl)-amino- oder Piperidin-3-yl-aminogruppe, R2 eine Benzylgruppe, in der der Phenylrest durch ein oder zwei Fluoratome, durch ein Chlor- oder Bromatom oder durch eine Cyanogruppe substituiert sein kann,
eine lineare oder verzweigte C3-8-Alkenylgruppe,
eine Propin-3-yl- oder But-2-in-4-ylgruppe,
eine Cyclopropylmethylgruppe,
eine C5-7-Cycloalkenylmethylgruppe,
oder eine Furylmethyl- oder Thienylmethylgruppe,
R3 eine lineare oder verzweigte Cι-6-Alkylgruppe,
eine gegebenenfalls im Arylteil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder durch eine Cyano-, C^-Alky!- oder Methoxygruppe substituierte Phenyl-Cι.2-alkyl- oder Naphthyl-Cι-2-alkylgruppe,
eine 2-Phenyl-2-hydroxy-ethylgruppe,
eine Phenylcarbonylmethylgruppe,
in der die Phenylgruppe durch eine Hydroxy-, Cι-3-Alkyloxy-, Aminocarbo- nyl-Cι.3-alkoxy-, (Cι-3-Alkylamino)-carbonyl-Cι.3-alkoxy-, [Di-(Cι-3-alkyl)- aminoj-carbonyl-C^s-alkoxy-, Amino-, Cι-3-Alkyl-carbonylamino-, C3-6-Cyclo- alkyl-carbonylamino-, C-ι-3-Alkoxy-carbonylamino-, Cι-3-Alkylsulfonylamino- oder Aminocarbonylgruppe substituiert sein kann,
eine (3-Methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazolyl)-carbonylmethylgruppe, eine Thienylcarbonylmethylgruppe,
eine Heteroaryl-methylgruppe,
wobei unter dem Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen oder durch eine Pyridyl- oder Phenylgruppe substituierte Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, Pyrazinyl-, Thiazolyl-, Oxazolyl-, Isothiazolyl-, Isoxazolyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxadiazolyl-, Thiadiazolyl- oder Thienylgruppe zu verstehen ist,
und wobei zusätzlich an die vorstehend erwähnten monocyclischen Hetero- arylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring, der gegebenenfalls durch ein Chloratom, durch eine oder zwei Methylgruppen oder durch eine Trifluormethyl- oder Methoxygruppe substituiert sein kann, ankondensiert sein kann
und die Bindung über ein Atom des heterocyclischen Teils oder des ankondensierten Phenylrings erfolgen kann,
eine lmidazo[1 ,2-a]pyridin-2-yl-methyl-gruppe der Formeln
Figure imgf000008_0001
eine 1 ,2,4-Triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl-gruppe der Formel
Figure imgf000009_0001
oder eine Gruppe der Formeln
Figure imgf000009_0002
in der R6 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
und R4 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten,
wobei die in den Definitionen enthaltenen Alkyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, gerad- kettig oder verzweigt sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze,
insbesondere jedoch diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
X, R2, R3 und R4wie oben erwähnt definiert sind und
R1 eine 3-Amino-piperidin-1-yl-gruppe bedeutet, deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Eine zweite Untergruppe der bevorzugten Verbindungen betrifft diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
X, R1, R3 und R4 wie oben erwähnt definiert sind und
R2 eine 3-Methylallyl-, eine 3,3-Dimethylallyl- oder eine But-2-in-4-ylgruppe bedeutet,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Besonders bevorzugt sind folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I:
(1 ) 2-(3-Amino-piperidin-1-yl)-3-(but-2-inyl)-5-(naphthalin-1-ylmethyl)-3,5- dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
Figure imgf000010_0001
(2) 2-(3-Amino-piperidin-1 -y!)-3-but2-inyl-5-(3-methyl-isochinolin-1 -ylmethyl)- 3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on,
Figure imgf000010_0002
(3) 2-(3-Amino-piperidin-1-yl)-3-(but-2-inyl)-5-(chinazolin-2-ylmethyl)-3,5- dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
Figure imgf000011_0001
(4) 2-((f?)-3-Amino-piperidin-1-yl)-3-(but-2-inyl)-5-(4-methyl-chinazolin-2-yl- methyl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
Figure imgf000011_0002
(5) 2-((f?)-3-Amino-piperidin-1 -yl)-3-(but-2-inyl)-5-(4-cyano-naphthalin-1 -yl- methyl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
Figure imgf000011_0003
(6) 2-((r?)-3-Amino-piperidin-1 -yl)-3-(but-2-inyl)-5-(4-bromnaphth-1 -ylmethyl)- 3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
Figure imgf000011_0004
(7) 2-((/?)-3-Amino-piperidin-1 -yl)-3-(but-2-inyl)-5-(benzo[1 ,2,5]thiadiazol-5-yl- methyl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
Figure imgf000012_0001
(8) 2-((r?)-3-Amino-piperidin-1 -yl)-3-(2-chlorbenzyl)-5-(3-methyl-isochinolin-1 ■ ylmethyl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
Figure imgf000012_0002
(9) 2-(3-Amino-piperidin-1-yl)-3-(but-2-inyl)-5-(chinoxalin-6-ylmethyl)-3,5- dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
Figure imgf000012_0003
(10) 2-((R)-3-Amino-piperidin-1-yl)-3-(but-2-inyl)-5-(2,3-dimethyl-chinoxalin-6-yl- methyl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
Figure imgf000013_0001
(11 ) 2-((R)-3-Amino-piperidin-1 -yl)-3-(but-2-inyl)-5-(5-methyl-imidazo[1 ,2- a]pyridin-2-ylmethyl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
Figure imgf000013_0002
(12) 2-((/?)-3-Amino-piperidin-1 -yl)-3-(but-2-inyl)-5-(1 -methyl-1 ry-chinolin-2-on-6- ylmethyl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
Figure imgf000013_0003
(13) 2-((r?)-3-Amino-piperidin-1-yl)-3-(but-2-inyl)-5-(4-methyl-phthalazin-1-yl- methyl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
Figure imgf000013_0004
(14) 2-((r?)-3-Amino-piperidin-1-yl)-3-(but-2-inyl)-5-([1 ,5]naphthyridin-2-ylmethyl)- 3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
Figure imgf000014_0001
(15) 2-((r?)-3-Amino-piperidin-1 -yl)-3-(but-2-inyl)-5-(2,3,8-trimethyl-chinoxalin-6- ylmethyl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
Figure imgf000014_0002
sowie deren Enantiomere und deren Salze.
Erfindungsgemäß erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise nach folgenden Verfahren:
a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000014_0003
R4
(II).
in der X, R2, R3 und R4 wie eingangs erwähnt definiert sind und Z1 eine nukleofuge Austrittsgruppe wie beispielsweise ein Chlor- oder Bromatom oder eine Cι.3-Alkyl- sulfanyl-, Cι-3-Alkylsulfinyl- oder Cι-3-Alkylsulfonylgruppe bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel H-R1 (III),
in der R1 wie eingangs definiert ist.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Isopropanol, Butanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Ethylen- glycolmonomethylether, Ethylenglycoldiethylether oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder tertiären organischen Base, z.B. Natriumcar- bonat, Kaliumcarbonat oder Kaliumhydroxid, einer tertiären organischen Base, z.B. Triethylamin, oder in Gegenwart von N-Ethyl-diisopropylamin (Hünig-Base), wobei diese organischen Basen gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie einem Alkalihalogenid oder einem Katalysator auf Palladiumbasis bei Temperaturen zwischen -20 und 180°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel oder in einem Überschuß des Amins der allgemeinen Formel R4'-H durchgeführt werden.
b) Entschützung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000015_0001
R4 (IV),
in der R2, R3 und R4 wie eingangs erwähnt definiert sind und R eine der eingangs für R1 erwähnten Gruppen bedeutet, in der die Imino-, Amino- bzw. Alkylaminogruppe durch eine Schutzgruppe substituiert ist. Die Freisetzung einer Aminogruppe aus einer geschützten Vorstufe ist eine Standardreaktion in der synthetischen organischen Chemie. Als Schutzgruppen kommen eine Vielzahl von Gruppen in Frage. Eine Übersicht über die Chemie der Schutzgruppen findet sich in Theodora W. Greene und Peter G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition, 1991 , Verlag John Wiley and Sons sowie in Philip J. Kocienski, Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, 1994.
Als Beispiele für Schutzgruppen seien genannt:
die tert.-Butyloxycarbonylgruppe, die sich durch Behandeln mit einer Säure wie beispielsweise Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Bromtrimethylsilan oder lodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Essigester, Dioxan, Methanol, Isopropanol oder Diethylether bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C abspalten lässt,
die 2.2.2-Trichlorethoxycarbonylgruppe, die sich abspalten lässt durch Behandeln mit Metallen wie beispielsweise Zink oder Cadmium in einem Lösungsmittel wie Essigsäure oder einem Gemisch aus Tetrahydrofuran und einer schwachen wässrigen Säure bei Temperaturen zwischen 0°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels und
die Carbobenzyloxycarbonylgruppe, die sich beispielsweise abspalten lässt durch Hydrogenolyse in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators wie beispielsweise Palladium-Kohle und einem Lösungsmittel wie beispielsweise Alkohole, Essigester, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Gemische dieser Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 0°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, durch Behandeln mit Bortribromid in Methylenchlorid bei Temperaturen zwischen -20°C und Raumtemperatur, oder durch Behandeln mit Aluminiumchlorid/Anisol bei Temperaturen zwischen 0°C und Raumtemperatur.
Gewünschtenfalls wird anschließend ein während den Umsetzungen zum Schütze von reaktiven Gruppen verwendeter Schutzrest abgespalten und/oder eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure, überführt.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhan- dene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Phosphono-, O-Alkyl-phosphono-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, Methyl-, Ethyl-, tert-Butyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydro- pyranylgruppe,
als Schutzreste für eine Carboxygruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert- Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,
als Schutzreste für eine Phosphonogruppe eine Alkylgruppe wie die Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- oder n-Butylgruppe, die Phenyl- oder Benzylgruppe und
als Schutzreste für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyloxy- carbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder aprotisch, z.B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zu- satz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressig- säure in Gegenwart von Anisol.
Die Abspaltung eines tert.-Butyl- oder tert.-Butyloxycarbonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Diethylether.
Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Temperaturen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natronlauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Tetra- hydrofuran bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.
Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.
Die Spaltung nur eines Alkylrestes von einer O.O'-Dialkyl-phosphonogruppe erfolgt beispielsweise mit Natriumiodid in einem Lösungsmittel wie Aceton, Ethyl- methylketon, Acetonitril oder Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen 40 und 150°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 60 und 100°C.
Die Abspaltung beider Alkylreste von einer 0,O'-Dialkyl-phosphonogruppe erfolgt beispielsweise mit Jodtrimethylsilan, Bromtrimethylsilan oder Chlortrimethyl- silan/Natriumiodid in einem Lösungsmittel wie Methylchlorid, Chloroform oder Acetonitril bei Temperaturen zwischen 0°C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können beispielsweise cis-/trans-Gemische in ihre eis- und trans-lsomere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Gemische durch Chromatographie in ihre eis- und trans-lsomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chira- len Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Deri- vate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-O-p-toluoyl-wein- säure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparagin- säure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)- oder (-)-Menthyloxycarbonyl in Betracht.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, ins- besondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünschtenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Arginin, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis IV sind entweder literaturbekannt oder man erhält diese nach an sich literatur- bekannten Verfahren, beispielsweise durch die in Schema 1 bis 5 dargestellten Synthesewege. Bevorzugt ist die in Schema 4 wiedergegebene Synthese. Schema 1: möglicher Syntheseweg zu den substituierten 3,5-Dihydro-imidazo[4,5-c]pyridin-4-onen
Figure imgf000021_0001
Schema 2: möglicher alternativer Syntheseweg zu den substituierten 3,5-Dihydro-imidazo[4,5-c]pyridin-4-onen
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0002
Schema 3: möglicher Syntheseweg zu den substituierten 3,5-Dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-onen
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000023_0002
Figure imgf000023_0003
Schema 4: möglicher alternativer Syntheseweg zu den substituierten 3,5-Dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-onen
Figure imgf000024_0001
Schema 5: weiterer möglicher Syntheseweg zu den substituierten 3,5-Dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-onen
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000025_0002
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Hemmwirkung auf das Enzym DPP-IV.
Die biologischen Eigenschaften der neuen Verbindungen wurden wie folgt geprüft:
Die Fähigkeit der Substanzen und ihrer entsprechenden Salze, die DPP-IV Aktivität zu hemmen, kann in einem Versuchsaufbau gezeigt werden, in dem ein Extrakt der humanen Koloncarcinomzelllinie Caco-2 als DPP IV Quelle benutzt wird. Die Differenzierung der Zellen, um die DPP-IV Expression zu induzieren, wurde nach der Beschreibung von Reiher et al. in einem Artikel mit dem Titel "Increased expression of intestinal cell line Caco-2" , erschienen in Proc. Natl. Acad. Sei. Vol. 90, Seiten 5757-5761 (1993), durchgeführt. Der Zellextrakt wurde von in einem Puffer (10mM Tris HCI, 0.15 M NaCI, 0.04 t.i.u. Aprotinin, 0.5%
Nonidet-P40, pH 8.0) solubilisierten Zellen durch Zentrifugation bei 35,000 g für 30 Minuten bei 4°C (zur Entfernung von Zelltrümmern) gewonnen.
Der DPP-IV Assay wurde wie folgt durchgeführt:
50 μl Substratlösung (AFC; AFC ist Amido-4-trifluormethylcoumarin), Endkonzentration 100 μM, wurden in schwarze Mikrotiterplatten vorgelegt. 20 μl Assay Puffer (Endkonzentrationen 50 mM Tris HCI pH 7.8, 50 mM NaCI, 1 % DMSO) wurde zupipettiert. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 30 μl solubilisiertem Caco-2 Protein (Endkonzentration 0.14 μg Protein pro Well) gestartet. Die zu überprüfenden Testsubstanzen wurden typischerweise in 20 μl vorverdünnt zugefügt, wobei das Assaypuffervolumen dann entsprechend reduziert wurde. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur durchgeführt, die Inkubationsdauer betrug 60 Minuten. Danach wurde die Fluoreszenz in einem Victor 1420 Multilabel Counter gemes- sen, wobei die Anregungswellenlänge bei 405 nm und die Emissionswellenlänge bei 535 nm lag. Leerwerte (entsprechend 0 % Aktivität) wurden in Ansätzen ohne Caco-2 Protein (Volumen ersetzt durch Assay Puffer), Kontrollwerte (entsprechend 100 % Aktivität) wurden in Ansätzen ohne Substanzzusatz erhalten. Die Wirkstärke der jeweiligen Testsubstanzen, ausgedrückt als IC50 Werte, wurden aus Dosis-Wirkungs Kurven berechnet, die aus jeweils 11 Meßpunkten bestanden. Hierbei wurden folgende Ergebnisse erhalten:
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind gut verträglich, da beispielsweise nach oraler Gabe von 10 mg/kg der Verbindung des Beispiels 2 an Ratten keine Änderungen im Verhalten der Tiere beobachtet werden konnten.
Im Hinblick auf die Fähigkeit, die DPP-IV Aktivität zu hemmen, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre entsprechenden pharmazeutisch akzeptablen Salze geeignet, alle diejenigen Zustände oder Krankheiten zu beeinflussen, die durch eine Hemmung der DPP-IV Aktivität beeinflusst werden können. Es ist daher zu erwarten, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prävention oder Behandlung von Krankheiten oder Zuständen wie Diabetes mellitus Typ I und Typ II, diabetische Komplikationen, metabolische Azidose oder Ketose, Insulinresistenz, Dyslipidämien unterschiedlichster Genese, Arthritis, Atherosklerose und verwandte Erkrankungen, Adipositas, Allograft Transplantation und durch Caicitonin verursachte Osteoporose geeignet sind. Darüberhinaus sind diese Substanzen geeignet, die B-Zelldegeneration wie z.B. Apoptose oder Nekro- se von pankreatischen B-Zellen zu verhindern. Die Substanzen sind weiter geeig- net, die Funktionalität von pankreatischen Zellen zu verbessern oder wiederherzustellen, daneben die Anzahl und Größe von pankreatischen B-Zellen zu erhöhen. Zusätzlich und begründet durch die Rolle der Glucagon-Like Peptide, wie z.B. GLP-1 und GLP-2 und deren Verknüpfung mit DPP-IV Inhibition, wird erwartet, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen geeignet sind, um unter anderem einen sedierenden oder angstlösenden Effekt zu erzielen, darüberhinaus katabole Zustände nach Operationen oder hormonelle Stressantworten günstig zu beeinflussen oder die Mortalität und Morbidität nach Myokardinfarkt reduzieren zu können. Darüberhinaus sind sie geeignet zur Behandlung von allen Zuständen, die im Zusammenhang mit oben genannten Effekten stehen und durch GLP-1 oder GLP- 2 vermittelt sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ebenfalls als Diureti- ka oder Antihypertensiva einsetzbar und zur Prävention und Behandlung des akuten Nierenversagens geeignet. Ebenso sind sie zur Prävention und Therapie von chronischen entzündlichen Darmerkrankungen geeignet. Darüberhinaus wird erwartet, daß DPP-IV Inhibitoren und somit auch die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung der Unfruchtbarkeit oder zur Verbesserung der Fruchtbarkeit beim Menschen oder im Säugetierorganismus verwendet werden können, insbesondere dann, wenn die Unfruchtbarkeit im Zusammenhang mit einer Insulinresistenz oder mit dem polyzystischen Ovarialsyndrom steht. Des weiteren sind die Substanzen geeignet, Mangelzustände von Wachstumshormon, die mit Minderwuchs einhergehen, zu beeinflussen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen verwendet werden. Zu den zu einer solchen Kombination geeigneten Therapeutika gehören z.B. Antidiabetika, wie etwa Metformin, Sulfonylharnstoffe (z.B. Glibenclamid, Tolbutamid, Glimepiride), Nateglinide, Repaglinide, Thiazoli- dindione (z.B. Rosiglitazone, Pioglitazone), PPAR-gamma-Agonisten (z.B. Gl 262570), alpha-Glucosidasehemmer (z.B. Acarbose, Voglibose), alpha2-Anta- gonisten, Insulin und Insulinanaloga, GLP-1 und GLP-1 Analoga (z.B. Exendin-4) oder Amylin. Daneben Inhibitoren der Proteintyrosinphosphatase 1 , Substanzen, die eine deregulierte Glucoseproduktion in der Leber beeinflussen, wie z.B. Inhibitoren der Glucose-6-phosphatase, oder der Fructose-1 ,6-bisphosphatase, der Glycogenphosphorylase, Glucagonrezeptor Antagonisten und Inhibitoren der Phosphoenolpyruvatcarboxykinase, der Glykogensynthasekinase oder der Pyruvatdehydrokinase, Lipidsenker, wie etwa HMG-CoA-Reduktasehemmer (z.B. Simvastatin, Atorvastatin), Fibrate (z.B. Bezafibrat, Fenofibrat), Nikotinsäure und deren Derivate, Cholesterolresorptionsinhibitoren wie zum Beispiel Ezetimibe, gallensäurebindende Substanzen wie zum Beispiel Coiestyramin, HDL-erhöhende Verbindungen wie zum Beispiel Inhibitoren von CETP oder Regulatoren von ABC1 oder Wirkstoffe zur Behandlung von Obesitas, wie etwa Sibutramin oder Tetra- hydrolipstatin oder ß3-Agonisten wie SB-418790 oder AD-9677. Daneben ist eine Kombination mit Medikamenten zur Beeinflussung des Bluthochdrucks wie z.B. All Antagonisten oder ACE Inhibitoren, Diuretika, ß-Blocker und andere oder Kombinationen daraus geeignet.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 1 bis 100 mg, vorzugsweise 1 bis 30 mg, und bei oraler Gabe 1 bis 1000 mg, vorzugsweise 1 bis 100 mg, jeweils 1 bis 4 x täglich. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellu- lose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpf- chen einarbeiten.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Für die Synthese der Verbindungen, die eine chirale 3-Amino-piperidin-1-ylgruppe enthalten, wurde das entsprechende chirale Reagenz, nämlich (R)-3-(tert.-Butyl- oxycarbonylamino)-piperidin als Ausgangsmaterial verwendet. ( )-3-(tert.-Butyl- oxycarbonylamino)-piperidin wurde ausgehend von (f?)-1-Benzyl-3-(tert.-butyloxy- carbonylamino)-piperidin, welches analog dem literaturbekannten (S)-Enantiomer hergestellt wurde (s. Moon, Sung-Hwan; Lee, Sujin; Synth. Commun.; 28; 21 ; 1998; 3919-3926), wie folgt hergestellt:
Ca. 2 g (r?)-1-Benzyl-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin in 20 ml Methanol werden 24 Stunden bei Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck von 3 bar in Gegenwart von 200 mg Palladium auf Aktivkohle (10% Pd) hydriert. Danach wird vom Katalysator abgesaugt und das Filtrat zur Trockene eingeengt. Schmelzpunkt: 119°C Massenspektrum (ESI+): m/z = 201 [M+H]+
Beispiel 1
2-(3-Amino-piperidin-1-yl)-3-benzyl-5-(naphthalin-1-ylmethyl)-3,5-dihvdro- imidazor4.5-d1pyridazin-4-on
Figure imgf000030_0001
1 a) 4,5-Dichlor-2-naphthalin-1-ylmethyl-2H-pyridazin-3-on
Figure imgf000030_0002
Zu einer Lösung von 10.0 g (60.61 mMol) 4,5-Dichlor-3-hydroxy-pyridazin in 50 ml Dimethylsulfoxid wurden 9.0 g (65 mMol) Kaliumcarbonat gegeben, dann 9.42 g (63 mMol) 1-(Chlormethyl)-naphthalin zugesetzt und 17 Stunden bei 50°C gerührt. Die dunkle Lösung wurde nach dem Abkühlen mit 300 ml dest. Wasser versetzt, dann 300 ml Dichlormethan eingerührt, über Celite abgesaugt, die wäßrige Phase abgetrennt und noch dreimal mit je 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde in 250 ml Dichlormethan gelöst, die Lösung über Kieselgel filtriert und dann eingeengt. Der Rückstand wurde mit Petrolether verrieben, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 67.6% der Theorie. Cι5H10CI2N2O (305.17) Rf-Wert: 0.71 (Kieselgel, Dichlormethan) Massenspektrum: (M+H)+ = 305/7 (Cl)
1 b) 4-Hvdroxy-2-naphthalin-1-ylmethyl-5-nitro-2H-pyridazin-3-on
Figure imgf000031_0001
Zu. einer Lösung von 12 g (39.3 mMol) 4,5-Dichlor-2-naphthalin-1 -ylmethyl-2H- pyridazin-3-on in 120 ml Dimethylformamid wurde eine Lösung von 11.04 g (160 mMol) Natriumnitrit in 40 ml Wasser gegeben und das Gemisch 24 Stunden bei 85°C gerührt. Dann wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit einer Mischung aus 30 ml halbkonzentrierter Salzsäure und 30 ml Ethanol verrührt, wobei das Produkt kristallisierte. Es wurde abgesaugt, mit Ethanol gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 81.7% der Theorie
Figure imgf000031_0002
Rf-Wert: 0.32 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol 19 : 1) 1 c) 4-Amino-2-naphthalin-1-ylmethyl-5-nitro-2H-pyridazin-3-on
Figure imgf000032_0001
9.4 g (31.6 mMol) 4-Hydroxy-2-naphthalin-1 -ylmethyl-5-nitro-2H-pyridazin-3-on wurden mit 150 ml gesättigter methanolischer Ammoniaklösung versetzt und in der Rothbombe 24 Stunden auf 130°C erhitzt. Das Gemisch wurde am Rotationsverdampfer auf ca. 40 ml Volumen eingengt, das ausgefallene Produkt abgesaugt und aus Tetrahydrofuran umkristallisiert. Ausbeute: 53.4% der Theorie C15H12N4O3 (296.29)
Rf-Wert: 0.68 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol 50 : 1 ) Massenspektrum: (M + H)+ = 297 (M - H)_ = 295
1 d) 4,5-Diamino-2-naphthalin-1-ylmethyl-2H-pyridazin-3-on
Figure imgf000032_0002
5 g (16.88 mMol) 4-Amino-2-naphthalin-1-ylmethyl-5-nitro-2H-pyridazin-3-on, gelöst in 150 ml Tetrahydrofuran, wurden unter Zusatz von 250 mg Platinoxid in einer Parr-Apparatur bei Raumtemperatur und 2 atm H2 reduziert. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Filtrat eingeengt und das so erhaltene Rohprodukt ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet.
Ausbeute: 99% der Theorie C15H14N4O (266.3)
Rf-Wert: 0.14 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol 19 : 1 ) 1 e) 2-Mercapto-5-(naphthalin-1-ylmethvπ-3.5-dihvdro-imidazor4.5-dlpyridazin-4- on
Figure imgf000033_0001
Zu einer Lösung von 4.4 g (16.5 mMol) 4,5-Diamino-2-naphthalin-1-ylmethyl-2H- pyridazin-3-on in 100 ml Tetrahydrofuran wurden 4.99 g (28.0 mMol) N,N'-Thio- carbonyldiimidazol gegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit ca. 30 ml Wasser versetzt, mit Salzsäure schwach angesäuert, das ausgefallene Produkt abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 98% der Theorie C16H12N4OS (308.36) Rf-Wert: 0.22 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol 19 : 1 ) Massenspektrum: (M - H)~ = 307
1 f) 2-Methylsulfanyl-5-(naphthalin-1-ylmethyl)-3,5-dihvdro-imidazo[4.5- dlpyridazin-4-on
Figure imgf000033_0002
Zu einer Suspension von 5.3 g (17.19 mMol) 2-Mercapto-5-(naphthalin-1- ylmethyl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on in 100 ml Dichlormethan und 100 ml Methanol wurden 2.38 g (17.2 mMol) Kaliumcarbonat und 1.07 ml (17.20 mMol) Jodmethan gegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. An- schließend wurde das Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand mit ca. 30 ml Wasser versetzt, mit 2N Salzsäure angesäuert, das so erhaltene Produkt abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen und getrocknet. Ausbeute: 54.1% der Theorie Cι7Hι4N4OS (322.39)
Rf-Wert: 0.70 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol 50 : 1) Massenspektrum: (M + H)+ = 323 1H-NMR-Spektrum (d6-DMSO): δ = 2.70 (s, 3H); 5.81 (s, 2H); 7.20 (dd, 1 H); 7.43 (t, 1 H); 7.57 (m, 2H); 7.86 (dd, 1 H); 7.95 (dd, 1H); 8.29 (dd, 1 H); 8.38 (s, 1 H), 13.85 (breites s, 1 H) ppm.
1 g) 3-Benzyl-2-methylsulfanyl-5-(naphthalin-1-ylmethyl)-3.5-dihvdro- imidazor4,5-d1pyridazin-4-on
Figure imgf000034_0001
Eine Lösung von 1.0 g (3.10mMol) 2-Methylsulfanyl-5-(naphthalin-1-ylmethyl)-3,5- dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on in 15 ml Dimethylformamid wurde mit 547 mg (3.20 mMol) Benzylbromid und dann mit 442 mg (3.20 mMol) Kaliumcarbonat versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde mit ca. 40 ml Wasser verdünnt und dreimal mit je 15 ml Essigester extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Kiesel- gel; Elutionsmittel: Petrolether mit 10 - 20% Essigester) gereinigt. Ausbeute: 54.7% der Theorie C2 H20N4OS (412.52)
Rf-Wert: 0.77 (Kieselgel, Petrolether/Essigester 1 : 1) Massenspektrum: (M + H)+ = 413
1 h) 3-Benzyl-2-methylsulfonyl-5-(naphthalin-1-ylmethyl)-3.5-dihvdro- imidazor4.5-dlpyridazin-4-on
Figure imgf000035_0001
Eine Lösung von 700 mg (1.70 mMol) 3-Benzyl-2-methylsulfanyl-5-(naphthalin-1- ylmethyl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on in 30 ml konzentrierter Essig- säure wurde unter Rühren bei Raumtemperatur tropfenweise mit einer Lösung von 395 mg (2.50 mMol) Kaliumpermanganat versetzt und weitere zwei Stunden gerührt. Da die Oxidation noch nicht vollständig war, wurden weitere 150 mg Kaliumpermanganat, gelöst in 5 ml Wasser, zugegeben und nochmals zwei Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde danach mit 0.5 g Natriumhydrogensulfit versetzt, dann mit ca. 40 ml Wasser verdünnt und dreimal mit je 20 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit 5%iger Natriumhydrogensulfit-Lösung, dann mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das nach dem Einengen gewonnene Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel; Elutionsmittel: Dichlormethan mit 1 % Ethanol) gereinigt. Ausbeute: 55.7% der Theorie C2 H2oN4O3S (444.52)
Rf-Wert: 0.41 (Kieselgel, Petrolether/Essigester 7 : 3) Massenspektrum: (M + H)+ = 445
1 i) M -(1 -Benzyl-6-naphthalin-1 -ylmethyl-7-oxo-6.7-dihvdro-1 H-imidazor4.5- dlpyridazin-2-yl)-piperidin-3-vn-carbaminsäure-tert.-butylester
Figure imgf000035_0002
200 mg (0.45 mMol) 3-Benzyl-2-methylsulfonyl-5-(naphthalin-1-ylmethyl)-3,5- dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on und 600 mg (3.0 mMol) Piperidin-3-yl- carbaminsäure-tert.-butylester wurden zusammen unter Stickstoff 16 Stunden bei 150°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in 30 ml Dichlormethan gelöst, die Lösung mit 1 N Natronlauge gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das nach dem Einengen erhaltene Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel; Elutionsmittel: Dichlormethan mit 1 - 2% Ethanol) gereinigt. Ausbeute: 26.6% der Theorie
Figure imgf000036_0001
Rf-Wert: 0.59 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol 19 : 1) Massenspektrum: (M + H)+ = 565
1 j) 2-(3-Amino-piperidin-1-yl)-3-benzyl-5-(naphthalin-1-ylmethyl)-3,5-dihvdro- imidazor4,5-dlpyridazin-4-on - Hvdrochlorid
Figure imgf000036_0002
Eine Lösung von 60 mg (0.106 mMol) [1-(1-Benzyl-6-naphthalin-1-ylmethyl-7-oxo- 6,7-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-2-yl)-piperidin-3-yl]-carbaminsäure-tert.- butylester in 5 ml Dichlormethan wurde mit 0.5 ml Trifluoressigsäure versetzt und zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 5 ml Dichlormethan gelöst und die Lösung mit 1 N Natronlauge und Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Es wurde erneut eingedampft, der Rückstand in einer Mischung aus je 3 ml Diethyl- ether und Aceton gelöst und durch Zutropfen von etherischer Salzsäure das Hydrochlorid des Produktes ausgefällt. Dieses wurde abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 37.7% der Theorie C28H28N6O x HCI (501.04)
Rf-Wert: 0.22 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol 19 : 1 ) Massenspektrum: (M + H)+ = 465 Beispiel 2
2-(3-Amino-piperidin-1-vπ-3-(but-2-invπ-5-(naphthalin-1-ylmethyl)-3.5-dihvdro- imidazof4.5-d1pyridazin-4-on
Figure imgf000037_0001
2 a) 3-(But-2-inyl)-2-methylsulfanyl-5-(naphthalin-1-ylmethyl)-3.5-dihvdro- imidazor415-dlpyridazin-4-on
Figure imgf000037_0002
Eine Lösung von 900 mg (2.79 mMol) 2-Methylsulfanyl-5-(naphthalin-1-ylmethyl)- 3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on (Beispiel 1f) in 15 ml Dimethylformamid wurde mit 415 mg (3.0 mMol) Kaliumcarbonat und 399 mg (3.0 mMol) 1-Brom-2- butin versetzt und acht Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Gemisch mit ca. 30 ml Wasser verdünnt und mit Natriumchlorid gesättigt, wobei das Reaktionsprodukt auskristallisierte. Es wurde abgesaugt und durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Elutionsmittel: Petrolether mit 10 - 50% Essigester) gereinigt.
Ausbeute: 71.7% der Theorie C2ιH18N4OS (374.47) Rf-Wert: 0.69 (Kieselgel, Petrolether/Essigester 1 : 1) Massenspektrum: (M + H)+ = 375
2 b) 3-(But-2-inyl)-2-methylsulfonyl-5-(naphthalin-1-ylmethyl)-3.5-dihvdro- imidazor4.5-d1pyridazin-4-on
Figure imgf000038_0001
Eine Lösung von 600 mg (1.60 mMol) 3-(But-2-inyl)-2-methylsulfanyl-5-(naphtha- lin-1-ylmethyl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on in 30 ml Eisessig wurde tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 500 mg Kaliumpermanganat in 20 ml Wasser versetzt. Nach drei Stunden bei Raumtemperatur wurde eine Natriumhydrogensulfitlösung zugetropft, bis das Reaktionsgemisch nahezu wieder entfärbt war. Dann wurde mit ca. 50 ml Wasser verdünnt und mit Natriumchlorid gesättigt. Das dabei ausgefallene Rohprodukt wurde abge- saugt und durch Säulenchromatographie (Aluminiumoxid; Elutionsmittel: Dichlormethan) gereinigt. Ausbeute: 43.0% der Theorie C2ιH18N4O3S (406.47) Rf-Wert: 0.70 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol 19 : 1 ) Massenspektrum: (M + H)+ = 407 H-NMR-Spektrum (d6-DMSO): δ = 1.80 (s, 3H); 3.60 (s, 3H); 5.61 (s, 2H); 5.85 (s, 2H); 7.30 (dd, 1 H); 7.45 (t, 1 H); 7.58 (m, 2H); 7.90 (dd, 1 H); 7.96 (dd, 1 H); 8.30 (dd, 1 H); 8.64 (s, 1 H) ppm.
2 c) ri-(1-(But-2-invn-6-naphthalin-1-ylmethyl-7-oxo-6.7-dihvdro-1 H-imidazor4.5- dlpyridazin-2-yl)-piperidin-3-yll-carbaminsäure-tert.-butylester
Figure imgf000038_0002
Eine Mischung aus 260 mg (0.64 mMol) 3-(But-2-inyl)-2-methylsulfonyl-5-(naph- thalin-1-ylmethyl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on und 800 mg (3.99 mMol) Piperidin-3-yl-carbaminsäure-tert.-butylester wurde unter Stickstoff zwei Stunden bei 150°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde in ca. 15 ml Dichlormethan gelöst, mit verdünnter Ammoniaklösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das nach dem Einengen erhaltene Rohprodukt wurde durch Säulen- Chromatographie (Kieselgel; Elutionsmittel: Dichlormethan mit 1 - 5% Ethanol) gereinigt
Ausbeute: 35.6% der Theorie
Figure imgf000039_0001
Rf-Wert: 0.53 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol 19 : 1 ) Massenspektrum: (M + H)+ = 527
2 d) 2-(3-Amino-piperidin-1-yl)-3-(but-2-invn-5-(naphthalin-1-ylmethyl)-3.5- dihvdro-imidazof4.5-dlpyridazin-4-on - Hvdrochlorid
Figure imgf000039_0002
Eine Lösung von 120 mg (0.23 mMol) [1-(1-(But-2-inyl)-6-naphthalin-1-ylmethyl-7- oxo-6,7-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-2-yl)-piperidin-3-yl]-carbaminsäure- tert.-butylester und 1.0 ml Trifluoressigsäure in 10 ml Dichlormethan wurde bei Raumtemperatur drei Stunden gerührt und anschließend zur Trockne einge- dampft. Der Rückstand wurde in 15 ml Dichlormethan gelöst, die Lösung mit 1 N Natronlauge gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel; Elutionsmittel: Dichlormethan mit 2 - 5% Ethanol) gereinigt. Das Produkt wurde in 8 ml Essigester gelöst, und durch Zutropfen von etherischer Salzsäure wurde das Hydrochlorid gefällt, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 66.3% der Theorie C25H26N6O x HCI (462.99)
Rf-Wert: 0.22 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol 9 : 1 ) Massenspektrum: (M + H)+ = 427 1H-NMR-Spektrum (d6-DMSO): δ = 1.69 (m, 2H); 1.80 (s, 3H); 1.93 (m, 1H); 2.07 (m, 1 H); 3.20 (m, 2H); 3.40 (m, 1H); 3.52 (m, 1H); 3.73 (m, 1H); 5.19 (m, 2H); 5.80 (s, 2H); 7.22 (d, 1H); 7.45 (t, 1H); 7.57 (m, 2H); 7.88 (dd, 1H); 7.96 (d, 1H); 8.29 (d, 1 H); 8.31 (s, 1H); 8.40 (breites s, 3H) ppm.
Beispiel 3
3.5-Dibenzyl-2-(piperazin-1-yl)-3.5-dihvdro-imidazof4.5-c1pyridin-4-on
Figure imgf000040_0001
3 a) 2.4-Dichlor-3-nitropyridin
Figure imgf000040_0002
Eine Lösung von 30.0 g (0.192 Mol) 2,4-Dihydroxy-3-nitropyridin in 300 ml Phos- phoroxychlorid wurde 50 Stunden zum Rückfluß erhitzt, dann ca. 200 ml Phos- phoroxychlorid abdestilliert und der Rückstand mit Eiswasser (ca. 300 ml) zersetzt. Die so erhaltene dunkle Lösung wurde zweimal mit je 150 ml Essigester extrahiert, die organischen Phasen mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, Elutionsmittel: Dichlormethan). Ausbeute: 75% der Theorie.
Rf-Wert: 0.88 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol = 9:1) Massenspektrum: M+ = 192/4/6
3 b) 4-Amino-2-chlor-3-nitropyridin
Figure imgf000041_0001
Eine Lösung von 28.0 g (0.193 Mol) 2,4-Dichlor-3-nitropyridin in 300 ml mit Ammoniak gesättigtem Ethanol wurde bei Raumtemperatur vier Tage lang gerührt, dann zur Trockne eingedampft und das so erhaltene Rohprodukt durch Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, Elutionsmittel: Dichlormethan mit 0 - 5 % Ethanol). Ausbeute: 71% der Theorie. C5H4CIN3O2 (173.56) Massenspektrum: (M + H)+ = 174/6
3 c) 4-Am i no-2-h yd roxy-3-n itropyrid i n
Figure imgf000041_0002
Eine Lösung von 18.0 g (104 mMol) 4-Amino-2-chlor-3-nitropyridin in 120 ml Di- methylsulfoxid und 30 ml Wasser wurde vier Stunden bei 130°C gerührt. Die Lösung wurde dann abgekühlt und über Nacht unter Eiskühlung stehengelassen. Das dabei auskristallisierte Produkt wurde abgesaugt, mit wenig Wasser gewaschen und bei 50°C getrocknet. Ausbeute: 69% der Theorie.
Figure imgf000041_0003
Massenspektrum: (M + H)+ = 156 (M-H)- = 154
3 d) 3.4-Diamino-2-hvdroχypyridin
Figure imgf000041_0004
11.0 g (71 mMol) 4-Amino-2-hydroxy-3-nitropyridin wurden in 150 ml Dimethylformamid gelöst und bei Raumtemperatur durch katalytische Hydrierung (Pd/C 10%) reduziert. Ausbeute: 83% der Theorie.
Figure imgf000042_0001
Massenspektrum: (M + H)+ = 126
3 e) 2-Mercapto-3.5-dihydro-imidazof4,5-clpyridin-4-on
Figure imgf000042_0002
Eine Suspension von 5.0 g (39.96 mMol) 3,4-Diamino-2-hydroxypyridin und 12.82 g (80.0 mMol) Kalium-ethylxanthogenat in 100 ml Ethanol wurde drei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit ca. 20 ml Diethylether versetzt. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert, mit ca. 10 ml Diethylether gewaschen, getrocknet, in ca. 30 ml Wasser gelöst und diese Lösung mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das dabei ausgefallene Produkt wurde abgesaugt, mit 15 ml Wasser gewaschen und bei 50°C getrocknet. Ausbeute: 82% der Theorie. C6H5N3OS (167.19)
Massenspektrum: (M + H)+ = 168 (M - H)" = 166
3 f) 2-Methylmercapto-3.5-dihvdro-imidazof4.5-clpyridin-4-on
Figure imgf000042_0003
Zu einer Suspension von 5.30 g (31.7 mMol) 2-Mercapto-3,5-dihydro-imidazo[4,5- c]pyridin-4-on in 100 ml Dichlormethan und 50 ml Methanol wurden 4.38 g (31.7 mMol) Kaliumcarbonat und 1.97 ml (31.7 mMol) Methyljodid gegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden weitere 15 ml Methanol zugegeben und ungelöste Bestandteile abfiltriert. Das Filtrat wurde eingedampft und das so erhaltene Rohprodukt durch Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, Elutionsmittel: Dichlormethan mit 5-25% Ethanol). Ausbeute: 96% der Theorie.
Figure imgf000043_0001
Rf-Wert: 0.53 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol 9 : 1) Massenspektrum: (M + H)+ = 182
1H-NMR-Spektrum (d6-DMSO): δ = 2.62 (s, 3H); 6.40 (breites s, 1 H); 7.03 (d, 1 H); 11.12 (breites s, 1 H); 12.95 (breites d, 1 H) ppm.
3 g) 3.5-Dibenzyl-2-methylmercapto-3,5-dihvdro-imidazor4,5-clpyridin-4-on
Figure imgf000043_0002
Zu einer Lösung von 362 mg (2.0 mMol) 2-Methylmercapto-3,5-dihydro-imidazo- [4,5-c]pyridin-4-on in 5.0 ml Dimethylformamid wurden 553 mg (4.0 mMol) Kalium- carbonat und 0.48 ml (4.0 mMol) Benzylbromid gegeben und diese Mischung drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde mit 10 ml Wasser verdünnt und dreimal mit je 10 ml Essigester extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet und eingeengt, das so erhaltene Rohprodukt durch Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, Elutionsmittel: Dichlormethan mit 0-3% Ethanol).
Ausbeute: 26% der Theorie.
C21H19N3OS (361.47)
Rf-Wert: 0.62 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol 19 : 1 ) Massenspektrum: (M + H)+ = 362
1H-NMR-Spektrum (d6-DMSO): δ = 2.67 (s, 3H); 5.21 (s, 2H); 5.62 (s, 2H); 6.63 (d,
1 H); 7.20 - 7.37 (m, 10 H); 7.56 (d, 1H) ppm.
3 h) 3.5-Dibenzyl-2-methansulfonyl-3.5-dihvdro-imidazor4.5-clpyridin-4-on
Figure imgf000044_0001
Zu einer Lösung von 181 mg (0.50 mMol) 3,5-Dibenzyl-2-methylmercapto-3,5- dihydro-imidazo[4,5-c]pyridin-4-on in 10 ml Dichlormethan wurde bei Raum- temperatur unter Rühren eine Lösung von 190 mg (1.10 mMol) 3-Chlor-peroxy- benzoesäure in 5 ml Dichlormethan tropfenweise zugegeben. Nach beendeter Zugabe wurde noch weitere 30 Minuten gerührt, dann das Reaktiongemisch mit ca. 25 ml 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt, die organische Phase abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das so erhal- tene Rohprodukt, in dem ca. 20% der Methansulfinyl-Verbindung enthalten war, wurde ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet. Ausbeute: ca. 75% der Theorie C21H19N3O3S (393.47) Rf-Wert: 0.66 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol 19 : 1 ) Massenspektrum: (M + H)+ = 394
3 i) 3.5-Dibenzyl-2-(piperazin-1-vπ-3.5-dihvdro-imidazof4,5-clpyridin-4-on
Figure imgf000044_0002
860 mg (10 mMol) Piperazin wurden unter Kühlung tropfenweise mit 660 mg (11 mMol) Eisessig versetzt, dann 180 mg 3,5-Dibenzyl-2-methansulfonyl-3,5-dihydro- imidazo[4,5-c]pyridin-4-on (Rohprodukt aus Beispiel 3 h) hinzugefügt und das Gemisch 24 Stunden bei 150°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurden ca. 10 ml Was- ser zugegeben, mit konzentrierter Ammoniaklösung alkalisch gestellt und das Gemisch dreimal mit je 5 ml Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel; Elutionsmittel: Petrolether mit 20 - 60% Essigester) gereinigt. Ausbeute: 5.5% der Theorie C24H25N5O (399.50)
Rf-Wert: 0.28 (Kieselgel, Petrolether/Essigester 7 : 3) Massenspektrum: (M + H)+ = 400
Beispiel 4
2-(3-Amino-piperidin-1-yl)-5-benzyl-3-(but-2-inyl)-3.5-dihvdro-imidazor4.5- yridin-4-on
Figure imgf000045_0001
4 a) 1-Benzyl-4-benzyloxy-3-nitro-pyridin-2-on
Figure imgf000045_0002
Eine Lösung von 4.68 g (30 mMol) 2,4-Dihydroxy-3-nitro-pyridin in 100 ml Dimethylformamid wurde bei Raumtemperatur portionsweise mit 2.88 g (60 mMol) einer 50%igen Suspension von Natriumhydrid in Paraffinöl versetzt und 15 Minuten gerührt. Dann wurden 8.91 ml (75 mMol) Benzylbromid hinzugefügt und 24 Stunden bei 80°C gerührt. Die Lösung wurde dann vorsichtig in ca. 250 ml Wasser eingerührt und dreimal mit je 70 ml Essigester extrahiert. Die Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben, abgesaugt und getrocknet. Das so erhaltene Produkt wurde ohne Reinigung weiterverarbeitet.
Ausbeute: 59% der Theorie. C19H16N2O4 (336.35) Massenspektrum: (M+H)+ = 337
4 b) 4-Amino-1-benzyl-3-nitro-pyridin-2-on
Figure imgf000046_0001
Zu einer Lösung von 5.5 g (16.3 mMol) 1-Benzyl-4-benzyloxy-3-nitro-pyridin-2-on in 50 ml Dichlormethan wurden 20 ml einer gesättigten ethanolischen Ammoniaklösung gegeben und im geschlossenen Kolben 3 Tage bei
Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit Diethylether verrieben, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 97% der Theorie.
Figure imgf000046_0002
Rf-Wert: 0.31 (Kieselgel; Dichlormethan / Ethanol 19 : 1 )
4 c) 1-Benzyl-3.4-diamino-pyridin-2-on
Figure imgf000046_0003
3.9 g (15.9 mMol) 4-Amino-1-benzyl-3-nitro-pyridin-2-on, gelöst in 250 ml Tetrahydrofuran, wurden über Platinoxid bei 50 psi H2-Druck und Raumtemperatur hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators wurde das Filtrat eingedampft und der Rückstand roh weiterverarbeitet. Ausbeute: 99% der Theorie. C12H13N3O (215.26)
4 d) 5-Benzyl-2-mercapto-3,5-dihvdro-imidazor4.5-clpyridin-4-on
Figure imgf000047_0001
Eine Lösung von 3.40 g (15.8 mMol) 1-Benzyl-3,4-diamino-pyridin-2-on und 4.99 g (28.0 mMol) N,N'-Thiocarbonyl-diimidazol in 200 ml Tetrahydrofuran wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann eingedampft, der Rückstand mit ca. 50 ml Wasser versetzt, mit 2N Salzsäure auf pH 7 eingestellt und diese Lösung ca. 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das dabei ausgefallene Produkt wurde abgesaugt, mit ca. 50 ml Wasser gewaschen und bei 50°C getrocknet. Ausbeute: 98% der Theorie. C13HnN3OS (257.32) Rf-Wert:: 0.45 (Kieselgel; Dichlormethan / Ethanol 9 : 1 )
4 e) 5-Benzyl-2-methylsulfanyl-3,5-dihvdro-imidazor4,5-clpyridin-4-on
Figure imgf000047_0002
4.0 g (15.55 mMol) 5-Benzyl-2-mercapto-3,5-dihydro-imidazo[4,5-c]pyridin-4-on wurden in einer Mischung aus 100 ml Dichlormethan und 50 ml Methanol suspendiert, dann 2.15 g (15.55 mMol) Kaliumcarbonat und 0.97 ml (15.55 mMol) Jodmethan zugegeben und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde filtriert, das Filtrat eingeengt und der Rückstand roh weiter umgesetzt. Ausbeute: 94% der Theorie. C14H13N3OS (271.34)
Rf-Wert:: 0.49 (Kieselgel; Dichlormethan / Ethanol 9 : 1) Massenspektrum: (M+H)+ = 272
4 f) 5-Benzyl-3-(but-2-inyl)-2-methylsulfanyl-3.5-dihvdro-imidazof4.5-clDyridin-4- on
Figure imgf000048_0001
Zu einer Lösung von 4.0 g (14.7 mMol) 5-Benzyl-2-methylsulfanyl-3,5-dihydro- imidazo[4,5-c]pyridin-4-on und 1.31 ml (15.0 mMol) 1-Brom-2-butin in 100 ml Dimethylformamid wurden 2.07 g (15.0 mMol) Kaliumcarbonat gegeben und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden dann ca. 200 ml gesättigte Natriumchlorid-Lösung hinzugegeben und dreimal mit je 50 ml Essigester extrahiert. Die Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eigedampft. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel; Elutionsmittel: Dichlormethan mit 0 - 2% Ethanol). Ausbeute: 48% der Theorie. Cι8H17N3OS (323.42) Rf-Wert:: 0.71 (Kieselgel; Dichlormethan / Ethanol 9 : 1 ) 1H-NMR-Spektrum (d6-DMSO): δ = 1.78 (s, 3H); 2.70 (s, 3H); 5.18 (s, 2H); 5.23 (s, 2H); 6.61 (d, 1 H); 7.23 - 7.38 (m, 5H); 7.53 (d, 1 H) ppm. Massenspektrum: (M+H)+ = 324 4 g) 5-Benzyl-3-(but-2-invπ-2-methylsulfonyl-3,5-dihvdro-imidazor4.5-c1pyridin-4- on
Figure imgf000049_0001
Zu einer Lösung von 400 mg (1.24 mMol) 5-Benzyl-3-(but-2-inyl)-2-methylsulfanyl- 3,5-dihydro-imidazo[4,5-c]pyridin-4-on in 10 ml konzentrierter Essigsäure wurde langsam unter Rühren eine Lösung von 316 mg (2.0 mMol) Kaliumpermanganat in 10 ml Wasser getropft. Nach drei Stunden bei Raumtemperatur wurden 4O0 mg Natriumbisulfit (Na2S2O ) hinzugefügt und mit ca. 30 ml Wasser verdünnt. Es wurde fünfmal mit je 30 ml Dichlormethan extrahiert, die Extrakte über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene Produkt wurde ohne Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 50% der Theorie. Cι8H17N3O3S (355.42) Rf-Wert:: 0.40 (Kieselgel; Dichlormethan / Ethanol 19 : 1 ) Massenspektrum: (M+H)+ = 356
4 h) π-(5-Benzyl-3-(but-2-inyl)-4-oxo-4.5-dihvdro-3H-imidazof4.5-clpyridin-2-vπ- piperidin-3-yll-carbaminsäure-tert-butylester
Figure imgf000049_0002
Ein Gemisch aus 220 mg (0.62 mMol) 5-Benzyl-3-(but-2-inyl)-2-methylsulfonyl-3,5- dihydro-imidazo[4,5-c]pyridin-4-on und 781.1 mg (3.90 mMol) Piperidin-3-yl- carbaminsäure-tert-butylester wurde unter Stickstoff 5 Stunden auf 170°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das so erhaltene Rohprodukt durch Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel; Elutionsmittel: Dichlormethan mit 0 - 3% Ethanol). Ausbeute: 23% der Theorie C27H33N5O3 (475.60) Rf-Wert:: 0.32 (Kieselgel; Dichlormethan / Ethanol 19 : 1) Massenspektrum: M+ = 475
(M + H)+ = 476
4 i) 2-(3-Amino-piperidin-1-yl)-5-benzyl-3-(but-2-inyl)-3,5-dihvdro-imidazor4.5- clpyridin-4-on
Figure imgf000050_0001
Eine Lösung von 70.0 mg (0.147 mMol) [1-(5-Benzyl-3-(but-2-inyl)-4-oxo-4,5- dihydro-3r-/-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-piperidin-3-yI]-carbaminsäure-tert-butylester und 0.5 ml Trifluoressigsäure in 3.0 ml Dichlormethan wurde eine Stunde bei
Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde dann im Vakuum eingedampft und der Rückstand in ca. 5 ml Dichlormethan gelöst. Diese Lösung wurde mit ca. 5 ml
1 N Natronlauge gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wurde in ca. 3 ml Essigester gelöst, und durch Zutropfen von etherischer Salzsäure wurde das Produkt als Hydrochlorid gefällt, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 41 % der Theorie.
C22H25N5O x HCI (411.94)
Rf-Wert: 0.22 (Kieselgel; Dichlormethan / Ethanol 9 : 1 ) Massenspektrum: M+ = 375
(M + H)+ = 376 Beispiel 6
2-((R)-3-Amino-piperidin-1-vπ-3-(but-2-invn-5-(ri .2.41triazolor4.3-a1pyridin-3- ylmethyl)-3.5-dihvdro-imidazof4,5-dlPyridazin-4-on-Hvdrochlorid
Figure imgf000051_0001
Hergestellt analog Beispiel Ij durch Abspaltung der Boc-Schutzgruppe mit Trifluoressigsäure in Dichlormethan. Ausbeute: 72% der Theorie.
Figure imgf000051_0002
Massenspektrum: (M + H)+ = 418
1H-NMR-Spektrum (d6-DMSO): δ = 1.70 (m, 2H); 1.80 (s, 3H); 1.93 (m, 1 H); 2.02 (m, 1 H); 3.20 (m, 2H); 3.38 (m, 1 H); 3.50 (m, 1 H); 3.74 (m, 1 H); 5.17 (m, 2H); 5.98 (s, 2H); 7.45 (t, 1 H); 7.90 (dd, 1 H); 8.02 (d, 1 H); 8.33 (s, 1 H); 8.50 (breites s, 3H); 8.98 (d, 1H) ppm.
Beispiel 7
2-(3-Amino-piperidin-1-vπ-3-(but-2-invπ-5-(3-methyl-isochinolin-1-ylmethvπ-3.5- dihvdro-imidazor4,5-d1pyridazin-4-on
Figure imgf000051_0003
Hergestellt analog Beispiel Ij aus {1-[1-(But-2-inyl)-6-(3-methyl-isochinolin-1-yl- methyl)-7-oxo-6,7-dihydro-1r-/-imidazo[4,5-d]pyridazin-2-yl]-piperidin-3-yl}-carba- minsäure-tert-butylester und Trifluoressigsäure in Dichlormethan. Ausbeute: 57% der Theorie. C25H27N7O x HCI (477.99) Rf-Wert: 0.13 (Kieselgel; Dichlormethan / Ethanol 9 : 1 ) Massenspektrum: (M + H)+ = 442
Beispiel 35 2-(3-Amino-piperidin-1-yl)-3-(but-2-inyl)-5-(naphthalin-1-ylmethyl)-3.5-dihvdro- imidazof4,5-c|pyridin-4-on
Figure imgf000052_0001
Hergestellt analog Beispiel Ij durch Abspaltung der Boc-Schutzgruppe mit Tifluor- essigsäure in Dichlormethan.
Ausbeute: 92% der Theorie.
C26H27N5O (425.54)
Massenspektrum: (M + H)+ = 426 Rf-Wert: 0.54 (Kieselgel; Dichlormethan / Methanol / konz. Ammoniak 8 : 2 : 0.1 )
Beispiel 86
2-(3-Amino-piperidin-1-yl)-3-(3-methyl-but-2-enyl)-5-(3-methyl-isochinolin-1- ylmethyl)-3,5-dihvdro-imidazor4.5-clpyridin-4-on
Figure imgf000052_0002
Hergestellt analog Beispiel Ij durch Abspaltung der Boc-Schutzgruppe mit Tifluor- essigsäure in Dichlormethan. Ausbeute: 84% der Theorie. C27H32N6O (456.59) Massenspektrum: (M + H)+ = 457
1H-NMR-Spektrum (d6-DMSO): δ = 1.11 - 1.25 (m, 1 H); 1.57 - 1.90 (m, 9H); 2.50 - 2.65 (m, 1 H); 2.75 - 2.88 (m, 2H); 3.25 - 3.45 (m, 2H); 4.81 (d, 2H); 5.33 (t, 1 H); 5.78 (s, 2H); 6,48 (d, 1 H); 7.40 (d, 1 H); 7.58 - 7.65 (m, 2H); 7.72 (t, 1 H); 7.89 (d, 1 H); 8.40 (d, 1H) ppm.
Beispiel 136
2-((R)-3-Amino-piperidin-1-vn-3-(but-2-invπ-5-(4-methyl-chinazolin-2-ylmethvn-3.5- dihvdro-imidazor4,5-dlpyridazin-4-on
Figure imgf000053_0001
136 a) 2-Brom-1-(but-2-invπ-1/-/-imidazol-4.5-dicarbonsäure-dimethylester
Figure imgf000053_0002
Eine Lösung von 15.0 g (57.0 mMol) 2-Brom-imidazol-4,5-dicarbonsäure-dimethyl- ester, 5.15 ml (57.0 mMol) 1-Brom-2-butin und 50 ml N,N-Diisopropylethylamin in 280 ml Tetrahydrofuran wurde eine Stunde zum Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde eingedampft, der Rückstand mit ca. 100 ml Wasser versetzt und dreimal mit je 70 ml Essigester extrahiert. Die Extrakte wurden mit 50 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel; Elutionsmittel: Dichlormethan mit 0 - 2% Ethanol). Ausbeute: 75% der Theorie. CnH11BrN2O4 (315.13)
Rf-Wert:: 0.82 (Kieselgel; Dichlormethan / Ethanol 9 : 1)
Massenspektrum: (M + H)+ = 315/317
136 b) 2-Brom-3-(but-2-invπ-5-formyl-3 -/-imidazol-4-carbonsäure-methylester
Figure imgf000054_0001
Zu einer Lösung von 13.5 g (42.84 mMol) 2-Brom-1-(but-2-inyl)-1/--imidazol-4,5- dicarbonsäure-dimethylester in 220 ml Tetrahydrofuran wurden unter Argon- Atmosphäre bei -70°C 43 ml (43 mMol) einer 1 -molaren Lösung von Diisobutyl- aluminiumhydrid in Tetrahydrofuran innerhalb 20 Minuten zugetropft. Es wurde weitere 4 Stunden bei -70°C gerührt, dann 20 ml einer Mischung aus 1M Salzsäure und Tetrahydrofuran zugetropft. Nach dem Erwärmen auf Raumtemperatur wurden ca. 200 ml Wasser hinzugegeben und dreimal mit je 70 ml Essigester extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet und eingeengt, und das so erhaltene Rohprodukt durch Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel; Elutionsmittel: Petrolether mit 20 - 50% Essigester). Ausbeute: 52% der Theorie. C10H9BrN2θ3 (285.10) Massenspektrum: (M+H)+ = 285/287
1H-NMR-Spektrum (d6-DMSO): δ = 1.80 (s, 3H); 3.93 (s, 3H); 5.11 (s, 2H); 10.12 (s, 1H) ppm.
136 c) 2-Brom-3-(but-2-invπ-3.5-dihvdro-imidazor4.5-dlpyridazin-4-on
Figure imgf000055_0001
Zu einer Lösung von 1.80 g (6.31 mMol) 2-Brom-3-(but-2-inyl)-5-formyl-3 - - imidazol-4-carbonsäure-methylester in 25 ml Ethanol wurden bei Raumtemperatur 0.31 ml Hydrazinhydrat (99%, 6.31 mMol) , gelöst in 1 ml Ethanol, zugetropft. Fünf Minuten später wurden 1.5 ml konzentrierte Essigsäure zugefügt und 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der ausgefallene Feststoff abgesaugt, mit 10 ml Ethanol und 20 ml Diethylether gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 74% der Theorie. C9H7BrN4O (267.09) Massenspektrum: (M+H)+ = 267/269
1H-NMR-Spektrum (d6-DMSO): δ = 1.80 (s, 3H); 5.28 (s, 2H); 8.38 (s, 1H); 12.99 (s, 1H) ppm.
136 d) 2-Brom-3-(but-2-invn-5-(4-methyl-chinazolin-2-ylmethyl)-3.5-dihvdro- imidazor4,5-d1pyridazin-4-on
Figure imgf000055_0002
Zu einer Lösung von 300 mg (1.12 mMol) 2-Brom-3-(but-2-inyl)-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on und 260.1 mg (1.35 mMol) 2-Chlormethyl-4-methyl- chinazolin in 4.0 ml Dimethylformamid wurden 489 mg (1.5 mMol) Cäsium- carbonat gegeben und dieses Gemisch 2 Stunden unter Argon-Atmosphäre bei 80°C gerührt. Dann wurde mit 10 ml Wasser verdünnt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das dabei ausgefallene Rohprodukt wurde abgesaugt und durch Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel; Elutionsmittel: Petrolether mit 20 - 50%o Essigester). Ausbeute: 51% der Theorie. Cι9H15BrN6O (423.28)
136 e) (1 -f 1 -(But-2-inyl)-6-(4-methyl-chinazolin-2-ylmethyl)-7-oxo-6.7-dihvdro-1 /- - imidazor4.5-dlpyridazin-2-yll-piperidin-3-yl)-carbaminsäure-tert-butylester
Figure imgf000056_0001
Eine Lösung von 240 mg (0.567 mMol) 2-Brom-3-(but-2-inyl)-5-(4-methyl- chinazolin-2-ylmethyl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on und 140.2 mg (0.70 mMol) (f?)-Piperidin-3-yl-carbaminsäure-tert-butylester in 4 ml Dimethyl- sulfoxid wurde mit 95 mg (0.9 mMol) Natriumcarbonat versetzt und 3 Stunden bei 80°C gerührt. Dann wurden nochmals 50 mg Piperidin-3-yl-carbaminsäure-tert- butylester hinzugefügt und weitere 2 Stunden bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde mit 10 ml Wasser versetzt und 30 Minuten gerührt. Das dabei ausgefallene Produkt wurde abgesaugt, mit 5 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 81 % der Theorie. C29H34N8θ3 (542.65)
136 f) 2-((r?)-3-Amino-piperidin-1-vπ-3-(but-2-inyl)-5-(4-methyl-chinazolin-2- ylmethyl)-3,5-dihvdro-imidazor4.5-dlpyridazin-4-on
Figure imgf000057_0001
Hergestellt analog Ij aus 240 mg (0.442 mMol) {1-[1-(But-2-inyl)-6-(4-methyl- chinazolin-2-ylmethyl)-7-oxo-6,7-dihydro-1r -imidazo[4,5-d]pyridazin-2-yl]- piperidin-3-yl}-carbaminsäure-tert-butylester mit Trifluoressigsäure in Dichlor- methan.
Ausbeute: 56%> der Theorie. C24H26N8O (442.53)
Rf-Wert:: 0.42 (Kieselgel; Dichlormethan / Ethanol 9 : 1 unter Zusatz von 1 Tropfen konz. Ammoniak-Lösung) Massenspektrum: (M+H)+ = 443
1 H-NMR-Spektrum (d6-DMSO): δ = 1.23 - 1.37 (m, 1H); 1.60 - 1.95 (m, 6H); 2.75 - 3.10 (m, 6H); 3.58 - 3.72 (m, 2H); 5.10 (s, 2H); 5.61 (s, 2H); 7.70 (t, 1 H); 7.82 (d, 1 H); 7.93 (t, 1 H); 8.28 (d, 1 H); 8.30 (s, 1H); ppm (austauschbare Protonen nicht sichtbar).
Beispiel 138
2-((R)-3-Amino-piperidin-1-vπ-3-(but-2-inyl)-5-(benzofd1isothiazol-3-ylmethvn-3.5- dihvdro-imidazo[4.5-d1pyridazin-4-on
Figure imgf000057_0002
Hergestellt analog Beispiel Ij durch Abspaltung der Boc-Schutzgruppe mit Trifluoressigsäure in Dichlormethan. Ausbeute: 83% der Theorie. C22H23N7OS (433.54) Massenspektrum: (M + H)+ = 434
Rf-Wert: 0.15 (Kieselgel; Dichlormethan / Methanol 9 : 1 )
Beispiel 139 2-((R)-3-Amino-piperidin-1-vn-3-(but-2-inyl)-5-(benzord1isoxazol-3-ylmethyl)-3.5- dihvdro-imidazof4.5-d1pyridazin-4-on
Figure imgf000058_0001
Hergestellt analog Beispiel Ij durch Abspaltung der Boc-Schutzgruppe mit
Trifluoressigsäure in Dichlormethan.
Ausbeute: 67% der Theorie.
C22H23N7O2 (417.47)
Massenspektrum: (M + H)+ = 418 Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel; Dichlormethan / Methanol / konz. Ammoniak 9 : 1 : 0.1 )
Beispiel 140
2-((ffl-3-Amino-piperidin-1-yl)-3-(but-2-inyl)-5-(1-methyl-1/-/-indazol-3-ylmethyl)- 3.5-dihvdro-imidazof4.5-dlpyridazin-4-on
Figure imgf000058_0002
Hergestellt analog Beispiel Ij durch Abspaltung der Boc-Schutzgruppe mit Trifluoressigsäure in Dichlormethan. Ausbeute: 90% der Theorie. C23H26N8O (430.52) Massenspektrum: (M + H)+ = 431 Rf-Wert: 0.15 (Kieselgel; Dichlormethan / Methanol 9 : 1 )
Beispiel 178
2-(3-Amino-piρeridin-1-vn-3-(but-2-invn-5-(2-oxo-2-phenyl-ethyl)-3.5-dihvdro- imidazor4,5-dlpyridazin-4-on
Figure imgf000059_0001
Hergestellt analog Beispiel Ij durch Abspalten der Boc-Schutzgruppe mit
Trifluoressigsäure in Dichlormethan. Ausbeute: 79% der Theorie.
C23H28N6O2 (420.51)
Massenspektrum: (M+H)+ = 421
1 H-NMR-Spektrum (d6-DMSO): δ = 1.16 - 1.27 (m, 1 H); 1.60 - 1.95 (m, 9H); 2.65
(dd, 1 H); 2.88 (m, 2H); 3.35 - 3.54 (m, 2H); 4.87 (d, 2H); 5.33 (t, 1 H); 5.70 (s, 2H); 7.60 (t, 2H); 7.72 (t, 1H); 8.07 (d, 2H); 8.30 (s, 1H) ppm.
Analog den vorstehend genannten Beispielen und anderen literaturbekannten Verfahren können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000076_0001
Beispiel 182
2-(3-Amino-piperidin-1-yl)-3-(but-2-invπ-5-(chinoxalin-6-ylmethvπ-3,5-dihvdro- imidazof4.5-d1pyridazin-4-on
Figure imgf000076_0002
,
Hergestellt analog Beispiel Ij durch Abspaltung der Boc-Schutzgruppe mit Trifluoressigsäure in Dichlormethan. Ausbeute: 69% der Theorie. C23H24N8O (428.50) Massenspektrum: (M + H)+ = 429
1H-NMR-Spektrum (d6-DMSO): δ = 1.22 - 1.33 (m, 1 H); 1.60 - 1.94 (m 5H); 2.75 - 3.08 (m, 3H); 3.53 - 3.70 (m, 2H); 5.10 (s, 2H); 5.60 (s, 2H); 7.79 (dd, 1 H); 7.90 (s, 1 H); 8.08 (d, 1H); 8.32 (s, 1H); 8.92 (s, 2H) ppm (austauschbare Protonen nicht sichtbar).
Beispiel 183
2-(3-Amino-piperidin-1-yl)-3-(but-2-inyl)-5-(4-methyl-pyridin-2-ylmethyl)-3.5- dihvdro-imidazor4,5-dlpyridazin-4-on
H,c ά q NH,
Hergestellt analog Beispiel Ij durch Abspaltung der Boc-Schutzgruppe mit
Trifluoressigsäure in Dichlormethan.
Ausbeute: 90% der Theorie. C2iH25N7O x 2 HCI (464.40)
Rf-Wert:: 0.43 (Kieselgel; Dichlormethan / Methanol 7 : 3)
Massenspektrum: (M + H)+ = 392
1 H-NMR-Spektrum (d6-DMSO): δ = 1.65 - 1.80 (m, 2H); 1.80 (s, 3H); 1.90 - 2.10
(m, 2H); 3.15 - 3.43 (m, 3H); 3.45 - 3.55 (m, 1 H); 3.72 - 3.82 (m, 1H); 5.18 (q, 2H); 5.70 (s, 2H); 7.58 (s, 1 H); 7.79 (d, 1 H); 8.39 (s, 1 H); 8.60 (breites s; 2H); 8.73
(d, 1 H) ppm.
Beispiel 184
2-((R)-3-Amino-piperidin-1-vπ-3-(but-2-invπ-5-(4-phenyl-chinazolin-2-ylmethyl)-3,5- dihydro-imidazor4,5-dlpyridazin-4-on
Figure imgf000078_0001
Hergestellt analog Beispiel Ij durch Abspaltung der Boc-Schutzgruppe mit Trifluoressigsäure in Dichlormethan. Ausbeute: 63% der Theorie. C29H28N8O (504.60) Massenspektrum: (M + H)+ = 505
1H-NMR-Spektrum (d6-DMSO): δ = 1.22 - 1.33 (m, 1H); 1.60 - 1.95 (m, 5H); 2.78 (dd, 1 H); 2.85 - 3.06 (m, 2H); 3.56 - 3.72 (m, 2H); 5.11 (s, 2H); 5.72 (s, 2H); 7.56 - 7.75 (m, 6H); 7.90 - 8.03 (m, 2H); 8.08 (d, 1H); 8.30 (s, 1H) ppm.
Beispiel 185
2-(( )-3-Amino-piperidin-1-vn-3-(but-2-inyl)-5-(chinoxalin-2-ylmethyl)-3.5-dihvdro- imidazof4.5-d1pyridazin-4-on
Figure imgf000078_0002
Hergestellt analog Beispiel Ij durch Abspaltung der Boc-Schutzgruppe mit
Trifluoressigsäure in Dichlormethan.
Ausbeute: 88% der Theorie. C23H24N8O x HCI (464.96)
Massenspektrum: (M + H)+ = 429
1 H-NMR-Spektrum (d6-DMSO): δ = 1.63 - 1.75 (m, 2H); 1.77 (s, 3H); 1.88 - 2.10
(m, 2H); 3.13 - 3.26 (m, 2H); 3.35 - 3.56 (m, 2H); 3.75 (dd, 1 H); 5.15 (q, 2H); 5.71
(s, 2H); 7.80 - 7.86 (m, 2H); 7.99 (m, 1H); 8.09 (m, 1H); 8.33 (s, 1H); 8.45 (breites s, 2H); 8.92 (s, 1H) ppm. Beispiel 186
2-((r?)-3-Amino-piperidin-1-yl)-3-(but-2-invπ-5-(2.3-dimethyl-chinoxalin-6-ylmethyl)- 3,5-dihvdro-imidazof4.5-d1pyridazin-4-on
Figure imgf000079_0001
Hergestellt analog Beispiel Ij durch Abspaltung der Boc-Schutzgruppe mit Trifluoressigsäure in Dichlormethan. Ausbeute: 52% der Theorie. C25H28N8O (456.56)
Massenspektrum: (M + H)+ = 457
1 H-NMR-Spektrum (d6-DMSO): δ = 1.18 - 1.31 (m, 1 H); 1.58 - 1.72 (m, 1 H); 1.73
- 1.93 (m, 5H); 2.66 (s, 3H); 2.68 (s, 3H); 2.75 (dd, 1 H); 2.83 - 3.05 (m, 1 H); 3.55
- 3.68 (m, 2H); 5.10 (s, 2H); 5.53 (s, 2H); 7.62 (dd, 1H); 7.70 (s, 1 H); 7.92 (d, 1H); 8.31 (s, 1 H) ppm.
Beispiel 187
2-((R)-3-Amino-piperidin-1-ylV3-(but-2-invπ-5-(4-cvano-naphthalin-1-ylmethyl.-3.5- dihvdro-imidazor4.5-dlpyridazin-4-on
Figure imgf000079_0002
Hergestellt analog Beispiel Ij durch Abspaltung der Boc-Schutzgruppe mit Trifluoressigsäure in Dichlormethan. Ausbeute: 62% der Theorie. C26H25N7O (451.53) Massenspektrum: (M + H)+ = 452
1H-NMR-Spektrum (d6-DMSO): δ = 1.22 - 1.32 (m, 1 H); 1.58 - 1.71 (m, 1 H); 1.75 - 1.93 (m, 5H); 2.77 (dd, 1 H); 2.83 - 3.05 (m, 2H); 3.55 - 3.70 (m, 2H); 5.60 (s, 2H); 5.88 (s, 2H); 7.28 (d, 1 H); 7.76 - 7.88 (m, 2H); 8.10 (d, 1 H); 8.17 (d, 1 H); 8.30 (s, 1H); 8.47 (d, 1H) ppm.
Beispiel 188
2-(3-Amino-piperidin-1-vπ-3-(3-methyl-but-2-enyl)-5-(2-oxo-2-phenyl-ethyl)-3.5- dihvdro-imidazof4,5-c1pyridin-4-on
Figure imgf000080_0001
Hergestellt analog Beispiel Ij durch Abspaltung der Boc-Schutzgruppe mit Trifluoressigsäure in Dichlormethan.
Ausbeute: 69% der Theorie.
C24H29NO2 (419.53)
Massenspektrum: (M + H)+ = 420
1 H-NMR-Spektrum (d6-DMSO): δ = 1.15 - 1.27 (m, 1H); 1.57 - 1.92 (m, 9H); 2.55 - 2.70 (m, 2H); 2.76 - 2.92 (m, 2H); 3.41 (dt, 1 H); 4.80 (d, 2H); 5.32 (t, 1 H); 5.04
(s, 2H); 6.51 (d, 1 H); 7.34 (d, 1 H); 7.60 (t, 2H); 7.70 (t, 1 H); 8.08 (d, 2H) ppm.
Beispiel 189
2-(3-Amino-piperidin-1-vn-3-(3-methyl-but-2-enyl)-5-(2-oxo-2-phenyl-ethyl)-3.5- dihvdro-imidazol"4,5-dlpyridazin-4-on
Figure imgf000081_0001
Hergestellt analog Beispiel Ij durch Abspaltung der Boc-Schutzgruppe mit
Trifluoressigsäure in Dichlormethan.
Ausbeute: 88% der Theorie.
C22H24N602 (404.47)
Massenspektrum: (M + H)+ = 405
1 H-NMR-Spektrum (d6-DMSO): δ = 1.55 (m, 1 H); 1.70 (m, 1 H); 1.88 (m, 1 H); 1.99
(m, 1 H); 3.05 - 3.22 (m, 3H); 3.57 (m, 1 H); 3.71 (dt, 1 H); 5.11 (s, 2H); 5.70 (s, 2H);
7.60 (t, 2H); 7.72 (t, 1 H); 8.08 (d, 2H); 8.32 (s, 1 H) ppm.
Beispiel 190
2-(3-Amino-piperidin-1-yl)-3-(3-methyl-but-2-enyl)-5-(naphthalin-1-ylmethyl)-3.5- dihvdro-imidazof4.5-c1pyridin-4-on
Figure imgf000081_0002
Hergestellt analog Beispiel Ij durch Abspaltung der Boc-Schutzgruppe mit
Trifluoressigsäure in Dichlormethan.
Ausbeute: 86% der Theorie.
C27H3ιN5O (441.58) Massenspektrum: (M + H)+ = 442
1 H-NMR-Spektrum (d6-DMSO): δ = 1.13 - 1.75 (m,1 H); 1.57 - 1.95 (m, 9H); 2.57
(dd, 1 H); 2.83 (m, 2H); 3.30 - 3.47 (m, 2H); 4.87 (d, 2H); 5.39 (t, 1 H); 5.68 (s, 2H);
6.50 (d, 1 H); 7.09 (d, 1 H); 7.32 (d,1 H); 7.42 (t, 1 H); 7.58 (m, 2H); 7.89 (d, 1 H);
7.98 (d, 1 H); 8.21 (d, 1 H) ppm. Beispiel 191
2-((r?)-3-Amino-piperidin-1-vπ-3-(but-2-inyl)-5-(4-fluomaphthalin-1-ylmethyl)-3.5- dihvdro-imidazof4.5-dlpyridazin-4-on - Hydrochlorid
Figure imgf000082_0001
Hergestellt analog Beispiel Ij durch Abspaltung der Boc-Schutzgruppe mit Trifluoressigsäure in Dichlormethan. Ausbeute: 88% der Theorie. C25H25FN6O (444.52) Massenspektrum: (M + H)+ = 445
1 H-NMR-Spektrum (d6-DMSO): δ = 1.70 (m, 2H); 1.81 (s, 3H); 1.94 (m, 1 H); 2.03 (m, 1 H); 3.19 (m, 2H); 3.40 (m, 1 H); 3.50 M, 1 H); 3.74 (m, 1 H); 5.19 (m, 2H); 5.77 (s, 2H); 7.28 (d, 2H); 7.76 (m, 2H); 8.10 (d, 1 H); 8.31 (s, 1 H); 8.38 (d, 1 H); 8.47 (breites s, 3H) ppm.
Beispiel 192
2-((R)-3-Amino-piperidin-1-vπ-3-(but-2-invn-5-(6-methylbenzoxazol-2-ylmethvπ- 3.5-dihvdro-imidazo[4,5-d1pyridazin-4-on - Hydrochlorid
Figure imgf000082_0002
Hergestellt analog Beispiel Ij durch Abspaltung der Boc-Schutzgruppe mit Trifluoressigsäure in Dichlormethan. Ausbeute: 81 % der Theorie. C23H25N7O2 (431.50) Massenspektrum: (M + H)+ = 432
1H-NMR-Spektrum (d6-DMSO): δ = 1.70 (m, 2H); 1.80 (s, 3H); 1.94 (m, 1 H); 2.04 (m, 1 H); 2.43 (s, 3H); 3.21 (m, 2H); 3.40 (m, 1 H); 3.51 (m, 1 H); 3.75 (m, 1 H); 5.15 (dd, 2H); 5.63 (s, 2H); 7.17 (d, 1 H); 7.50 (s, 1 H); 7.56 (d, 1 H); 8.35 (s, 1 H); 8.46 (breites s, 3H) ppm.
Beispiel 193
2-((ffl-3-Amino-piperidin-1-yl)-3-(but-2-inyl)-5-(1-phenylbenzimidazol-2-ylmethyl)- 3.5-dihvdro-imidazor4,5-d1pyridazin-4-on - Hydrochlorid
Figure imgf000083_0001
Hergestellt analog Beispiel Ij durch Abspaltung der Boc-Schutzgruppe mit
Trifluoressigsäure in Dichlormethan. Ausbeute: 62% der Theorie.
C28H28N8O (492.59)
Massenspektrum: (M + H)+ = 493
1 H-NMR-Spektrum (d6-DMSO): δ = 1.72 (m, 2H); 1.80 (s, 3H); 1.95 (m, 1 H); 2.03
(m, 1 H); 3.21 (m, 2H); 3.40 (m, 1 H); 3.49 (m, 1 H); 5.08 (dd, 2H); 5.75 (s, 2H); 7.31 (d, 1 H); 7.45 - 7.66 (m, 7H); 7.86 (d, 1 H); 8.22 (s, 1 H); 8.54 (breites s, 3H) ppm.
Beispiel 194
2-((R)-3-Amino-piperidin-1-yl)-3-(but-2-inyl.-5-(4-methylbenzoxazol-2-ylmethyl)- 3,5-dihvdro-imidazol"4,5-dlpyridazin-4-on - Hydrochlorid
Figure imgf000084_0001
Hergestellt analog Beispiel Ij durch Abspaltung der Boc-Schutzgruppe mit Trifluoressigsäure in Dichlormethan. Ausbeute: 83% der Theorie. C23H25N7O2 (431.50) Massenspektrum: (M + H)+ = 432
1H-NMR-Spektrum (d6-DMSO): δ = 1.71 (m, 2H); 1.80 (s, 3H); 1.93 (m, 1 H); 2.05 (m, 1 H); 3.22 (m, 2H); 3.41 (m, 1 H); 3.53 (m, 1 H); 3.75 (m, 1 H); 5.16 (dd, 2H); 5.66 (s, 2H); 7.20 (d, 1 H); 7.27 (t, 1 H); 7.48 (d, 1 H); 8.35 (s, 1 H); 8.44 (breites s, 3H) ppm.
Beispiel 195
2-((R)-3-Amino-piperidin-1-yl)-3-(but-2-inyl)-5-(5-trifluormethylbenzthiazol-2- ylmethyl)-3.5-dihvdro-imidazof4.5-d1pyridazin-4-on - Hydrochlorid
Figure imgf000084_0002
Hergestellt analog Beispiel Ij durch Abspaltung der Boc-Schutzgruppe mit Trifluoressigsäure in Dichlormethan.
Ausbeute: 98% der Theorie.
C23H22 F3N7OS (501.54)
Massenspektrum: (M + H)+ = 502
1H-NMR-Spektrum (d6-DMSO): δ = 1.70 (m, 2H); 1.80 (s, 3H); 1.95 (m, 1 H); 2.05 (m, 1 H); 3.22 (m, 2H); 3.40 (m, 1 H); 3.52 (m, 1 H); 3.77 (m, 1 H); 5.19 (dd, 2H); 5.82 (s, 2H); 7.77 (d, 1 H); 8.31 (d, 1 H); 8.35 (s, 1H); 8.41 (s, 1H); 8.50 (breites s, 3H) ppm.
Beispiel 196 2-(( ?)-3-Amino-piperidin-1-yl)-3-(but-2-inyl)-5-(5-chlorbenzoxazol-2-ylmethyl)-3,5- dihydro-imidazof4,5-d1pyridazin-4-on - Hydrochlorid
Figure imgf000085_0001
Hergestellt analog Beispiel Ij durch Abspaltung der Boc-Schutzgruppe mit
Trifluoressigsäure in Dichlormethan.
Ausbeute: 77% der Theorie.
C22H22CIN7O2 (451.92)
Massenspektrum: (M + H)+ = 452 1 H-NMR-Spektrum (d6-DMSO): δ = 1.71 (m, 2H); 1.80 (s, 3H); 1.94 (m, 1 H); 2.05
(m, 1H); 3.22 (m, 2H); 3.41 (m, 1 H); 3.53 (m, 1H); 3.75 (m, 1H); 5.16 (dd, 2H);
5.69 (s, 2H); 7.43 (d, 1H); 7.75 (d, 1 H); 7.83 (s, 1H); 8.39 (s, 1H); 8.97 (breites s,
3H) ppm.
Beispiel 197
2-(( )-3-Amino-piperidin-1-yl)-3-(but-2-inyl)-5-(5-methylbenzoxazol-2-ylmethvπ- 3.5-dihvdro-imidazo[4,5-dlpyridazin-4-on - Hydrochlorid
Figure imgf000085_0002
Hergestellt analog Beispiel Ij durch Abspaltung der Boc-Schutzgruppe mit
Trifluoressigsäure in Dichlormethan.
Ausbeute: 57% der Theorie.
Figure imgf000086_0001
Massenspektrum: (M + H)+ = 432
1 H-NMR-Spektrum (d6-DMSO): δ = 1.71 (m, 2H); 1.80 (s, 3H); 1.93 (m, 1 H); 2.04
(m, 1 H); 2.41 (s, 3H); 3.21 (m, 2H); 3.40 (m, 1 H); 3.53 (m, 1 H); 3.75 (m, 1 H); 5.16
(dd, 2H); 5.64 (s, 2H); 7.20 (d, 1H); 7.49 (s, 1 H); 7.57 (d, 1 H); 8.38 (s, 1 H); 8.92
(breites s, 3H) ppm.
Beispiel 198
2-((R)-3-Amino-piperidin-1-vπ-3-(but-2-invπ-5-ri-(pyridin-3-yl)-benzimidazol-2- ylmethyll-3.5-dihvdro-imidazor4.5-d1pyridazin-4-on - Hydrochlorid
Figure imgf000086_0002
Hergestellt analog Beispiel Ij durch Abspaltung der Boc-Schutzgruppe mit
Trifluoressigsäure in Dichlormethan.
Ausbeute: 37% der Theorie. C27H27N9O (493.58)
Massenspektrum: (M + H)+ = 494
1 H-NMR-Spektrum (d6-DMSO): δ = 1.71 (m, 2H); 1.81 (s, 3H); 1.95 (m, 1 H); 2.02
(m, 1 H); 3.22 (m, 2H); 3.40 (m, 1 H); 3.48 (m, 1 H); 3.73 (m, 1 H); 5.08 (dd, 2H);
5.67 (s, 2H); 7.28 (d, 1 H); 7.41 (m, 2H); 7.70 (dd, 1 H); 7.28 (d, 1 H); 8.17 (d, 1 H); 8.22 (s, 1 H); 8.43 (breites s, 3H); 8.78 (d, 1 H); 8.88 (s, 1 H) ppm.
Beispiel 199
2-((r?.-3-Amino-piperidin-1-yl)-3-(but-2-inyl .-5-(5.7-dimethylbenzoxazol-2- ylmethvD-3.5-dihvdro-imidazor4.5-d1pyridazin-4-on - Hydrochlorid
Figure imgf000087_0001
Hergestellt analog Beispiel Ij durch Abspaltung der Boc-Schutzgruppe mit Trifluoressigsäure in Dichlormethan. Ausbeute: 86% der Theorie.
Figure imgf000087_0002
Massenspektrum: (M + H)+ = 446
1 H-NMR-Spektrum (d6-DMSO): δ = 1.71 (m, 2H); 1.80 (s, 3H); 1.94 (m, 1 H); 2.05 (m, 1 H); 2.36 (s, 3H); 2.42 (s, 3H); 3.22 (m, 2H); 3.41 (m, 1 H); 3.54 (m, 1 H); 3.75 (m, 1 H); 5.16 (dd, 2H); 5.63 (s, 2H); 7.02 (s, 1 H); 7.28 (s, 1 H); 8.34 (s, 1 H); 8.41 (breites s, 3H) ppm.
Beispiel 200 2-(( .-3-Amino-piperidin-1-vn-3-(but-2-invn-5-(4-chlornaphth-1-ylmethyl.-3.5- dihvdro-imidazof4.5-d1pyridazin-4-on
Figure imgf000087_0003
Hergestellt analog Beispiel Ij durch Abspaltung der Boc-Schutzgruppe mit
Trifluoressigsäure in Dichlormethan.
Ausbeute: 54 % der Theorie.
C25H25CIN6O (460.97)
Massenspektrum: (M + H)+ = 461/3 1 H-NMR-Spektrum (d6-DMSO): δ = 1.22 (m, 1 H); 1.62 (m, 1 H); 1.73 (m, 1 H); 1.80
(s, 3H); 1.87 (m, 1 H); 2.73 (m, 1 H); 2.99 (m, 1 H); 3.60 (m, 2H); 5.12 (s, 2H); 5.80 (s, 2H); 7.22 (d, 1H); 7.65 (d, 1H) 7.72 (m, 2H); 8.23 (d, 1 H); 8.30 (s, 1H); 8.39 (d, 1 H) ppm.
Beispiel 201 2-((r?)-3-Amino-piperidin-1-yl)-3-(but-2-inyl)-5-(4-bromnaphth-1-ylmethyl)-3.5- dihvdro-imidazor4,5-d1pyridazin-4-on - Hydrochlorid
Figure imgf000088_0001
Hergestellt analog Beispiel Ij durch Abspaltung der Boc-Schutzgruppe mit
Trifluoressigsäure in Dichlormethan.
Ausbeute: 67% der Theorie.
C25H25BrN6O (505.42)
Massenspektrum: (M + H)+ = 505/7 1 H-NMR-Spektrum (d6-DMSO): δ = 1.70 (m, 2H); 1.80 (s, 3H); 1.93 (m, 1 H); 2.04
(m, 1 H); 3.20 (m, 2H); 3.40 (m, 1 H); 3.51 (m, 1H); 3.74 (m, 1H); 5.17 (dd, 2H);
5.78 (s, 2H); 7.16 (d, 1 H); 7.70 (m, 2H); 7.83 (d, 1 H); 8.20 (d, 1 H); 8.32 (s, 1 H);
8.37 (d, 1 H); 8.47 (breites s, 3H) ppm.
Beispiel 202
2-((r?)-3-Amino-piperidin-1-yl)-3-(but-2-inyl)-5-(benzoπ .2.5loxadiazol-5-ylmethyl)- 3,5-dihvdro-imidazor4,5-dlpyridazin-4-on
Figure imgf000088_0002
Hergestellt analog Beispiel Ij durch Abspaltung der Boc-Schutzgruppe mit Trifluoressigsäure in Dichlormethan. Ausbeute: 83% der Theorie.
Figure imgf000089_0001
Massenspektrum: (M + H)+ = 419
1H-NMR-Spektrum (d6-DMSO): δ = 1.41 (m, 1H); 1.67 (m, 1H); 1.80 (s, 3H); 1.82 (m, 1 H); 1.93 (m, 1 H); 2.42 (dd. 1 H); 3.10 (m, 2H); 3.57 (m, 1 H); 3.68 (dd, 1 H); 5.11 (s, 2H); 5.47 (s, 2H); 7.53 (d, 1H); 7.76 (s, 1 H); 8.04 (d, 1 H); 8.3 (s, 1 H); ppm.
Beispiel 203
2-((r?)-3-Amino-piperidin-1-yl)-3-(but-2-invn-5-(benzof1.2.5lthiadiazol-4-ylmethvn- 3,5-dihvdro-imidazof4.5-dlpyridazin-4-on
Figure imgf000089_0002
Hergestellt analog Beispiel Ij durch Abspaltung der Boc-Schutzgruppe mit Trifluoressigsäure in Dichlormethan.
Ausbeute: 73% der Theorie.
C2ιH22N8OS (434.53)
Massenspektrum: (M + H)+ = 435
1H-NMR-Spektrum (d6-DMSO): δ = 1.30 (m, 1 H); 1.65 (m, 1 H); 1.79 (s, 3H); 1.82 (m, 1 H); 1.90 (m, 1 H) 2.82 (dd, 1 H); 2.96 (m, 1 H); 3.04 (m, 1 H); 3.61 (m, 1 H); 3.66
(dd, 1H); 5.12 (s, 2H); 5.84 (s, 2H); 7.22 (d, 1H); 7.64 (t, 1H); 8.01 (d, 1 H); 8.30 (s,
1 H); ppm.
Beispiel 204 2-(( )-3-Amino-piperidin-1-yl)-3-(but-2-inyl)-5-(benzori .2.5lthiadiazol-5-ylmethyl)- 3.5-dihvdro-imidazof4.5-dlpyridazin-4-on
Figure imgf000090_0001
Hergestellt analog Beispiel Ij durch Abspaltung der Boc-Schutzgruppe mit Trifluoressigsäure in Dichlormethan. Ausbeute: 81 % der Theorie. C21H22N8OS (434.53) Massenspektrum: (M + H)+ = 435
1 H-NMR-Spektrum (d6-DMSO): δ = 1.30 (m, 1H); 1.65 (m, 1H); 1.79 (s, 3H); 1.81 (m, 1 H); 1.90 (m, 1 H); 2.32 (dd, 1 H); 2.95 (m, 1 H); 3.03 (m, 1 H); 3.57 (m, 1 H); 3.65 (dd, 1 H); 5.11 (s. 2H); 5.54 (s, 2H); 7.66 (d, 1 H); 7.85 (s, 1 H); 8.07 (d, 1 H); 8.31 (s, 1 H) ppm.
Beispiel 205
2-((R)-3-Amino-piperidin-1-yl)-3-(2-chlorbenzyl)-5-(3-methyl-isochinolin-1- ylmethyl)-3,5-dihvdro-imidazof4,5-d1pyridazin-4-on
Figure imgf000090_0002
Hergestellt analog Beispiel Ij durch Abspaltung der Boc-Schutzgruppe mit Trifluoressigsäure in Dichlormethan.
Ausbeute: 70% der Theorie.
C28H28CIN7O (514.03)
Massenspektrum: (M + H)+ = 514/6
1 H-NMR-Spektrum (d6-DMSO): δ = 1.14 (m, 1H), 1.46 (m, 1H); 1.64 (m, 1 H); 1.79 (m, 1 H); 2.44 (s, 3H); 2.62 (dd, 1 H); 2.70 )m, 1 H); 2.85 (m, 1 H); 3.20 - 3.44 (m, 2K); 5.63 (s, 2H); 5.88 (s, 2H); 6.70 (d, 1 H); 7.25 (t, 1 H); 7.32 (t, 1 H); 7.52 (m, 3H); 7.71 (t, 1 H); 7.85 (d, 1 H); 8.18 (d, 1 H); 8.30 (s, 1 H) ppm.
Beispiel 206 2-(( V3-Amino-piperidin-1-vπ-3-(but-2-invπ-5-(2-methyl-naphthalin-1-ylmethyl)- 3.5-dihvdro-imidazor4,5-d1pyridazin-4-on
Figure imgf000091_0001
Hergestellt analog Beispiel Ij durch Abspaltung der Boc-Schutzgruppe mit
Trifluoressigsäure in Dichlormethan.
Ausbeute: 56% der Theorie.
C26H28N6O (440.55)
Massenspektrum: (M + H)+ = 441 Rf-Wert: 0.29 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol 9 : 1 )
Beispiel 207
2-((R)-3-Amino-piperidin-1-vπ-3-(but-2-inyl)-5-(5-methyl-imidazori .2-a1pyridin-2- ylmethyl)-3.5-dihvdro-imidazor4.5-d1pyridazin-4-on
Figure imgf000091_0002
Hergestellt analog Beispiel Ij durch Abspaltung der Boc-Schutzgruppe mit Trifluoressigsäure in Dichlormethan. Ausbeute: 86% der Theorie. C23H2eN8O (430.52) Massenspektrum: (M + H)+ = 431
Rf-Wert: 0.37 (Kieselgel; Dichlormethan / Methanol / konz. Ammoniak 9 : 1 : 0.1 )
Beispiel 208 2-((r?)-3-Amino-piperidin-1-vn-3-(but-2-invn-5-(isochinolin-3-ylmethyl)-3.5-dihvdro- imidazor4,5-dlpyridazin-4-on
Figure imgf000092_0001
Hergestellt analog Beispiel Ij durch Abspaltung der Boc-Schutzgruppe mit
Trifluoressigsäure in Dichlormethan.
Ausbeute: 97% der Theorie.
Figure imgf000092_0002
Massenspektrum: (M + H)+ = 428 Rf-Wert: 0.15 (Kieselgel; Dichlormethan / Methanol 9 : 1)
Beispiel 209
2-((/=?)-3-Amino-piperidin-1-vn-3-(but-2-inyl)-5-(1-methyl-1/-/-chinolin-2-on-6- ylmethyl)-3,5-dihvdro-imidazof4.5-d1pyridazin-4-on
Figure imgf000092_0003
Hergestellt analog Beispiel jj durch Abspaltung der Boc-Schutzgruppe mit Trifluoressigsäure in Dichlormethan. Ausbeute: 32% der Theorie.
Figure imgf000092_0004
Massenspektrum: (M + H)+ = 458
Rf-Wert: 0.11 (Kieselgel; Dichlormethan / Methanol 9 : 1)
Beispiel 210 2-((R)-3-Amino-piperidin-1-vn-3-(but-2-inyl)-5-(2-methyl-2/-/-indazol-3-ylmethvn- 3.5-dihvdro-imidazof4.5-d1pyridazin-4-on
Figure imgf000093_0001
Hergestellt analog Beispiel Ij durch Abspaltung der Boc-Schutzgruppe mit
Trifluoressigsäure in Dichlormethan.
Ausbeute: 84% der Theorie.
C23H26N8O (430.52)
Massenspektrum: (M + H)+ = 431 Rf-Wert: 0.18 (Kieselgel; Dichlormethan / Methanol 9 : 1)
Beispiel 211
2-((R)-3-Amino-piperidin-1-yl)-3-(but-2-invπ-7-methyl-5-(4-phenyl-chinazolin-2- ylmethyl)-3,5-dihvdro-imidazo[4,5-dlpyridazin-4-on
Figure imgf000093_0002
Hergestellt analog Beispiel Ij durch Abspaltung der Boc-Schutzgruppe mit Trifluoressigsäure in Dichlormethan. Ausbeute: 29% der Theorie. C30H3oN8O (518.63) Massenspektrum: (M + H)+ = 519
Rf-Wert: 0.26 (Kieselgel; Dichlormethan / Methanol 8 : 2)
Beispiel 212 2-((R)-3-Amino-piperidin-1-yl)-3-ι/but-2-invπ-7-methyl-5-(4-methyl-chinazolin-2- ylmethyl)-3.5-dihvdro-imidazo[4.5-d1pyridazin-4-on
Figure imgf000094_0001
Hergestellt analog Beispiel Ij durch Abspaltung der Boc-Schutzgruppe mit
Trifluoressigsäure in Dichlormethan.
Ausbeute: 61% der Theorie.
C25H28N8O (456.55)
Massenspektrum: (M + H)+ = 457 Rf-Wert: 0.27 (Kieselgel; Dichlormethan / Methanol 9 : 1)
Beispiel 213
2-((R)-3-Amino-piperidin-1-yl)-3-(but-2-inyl)-7-methyl-5-(3-methyl-isochinolin-1- ylmethyl)-3.5-dihvdro-imidazor4.5-dlpyridazin-4-on
Figure imgf000094_0002
Hergestellt analog Beispiel Ij durch Abspaltung der Boc-Schutzgruppe mit Trifluoressigsäure in Dichlormethan. Ausbeute: 56% der Theorie. C26H29N7O (455.57) Massenspektrum: (M + H)+ = 456 Rf-Wert: 0.53
(Kieselgel RP-8; Wasser / Acetonitril / Trifluoressigsäure 50 : 50 : 0.1 )
Beispiel 214 2-((RV3-Amino-piperidin-1-vn-3-(but-2-inyl)-5-(1-methyl-1H-indazol-4-ylmethyl)- 3.5-dihvdro-imidazor4.5-dlpyridazin-4-on
Figure imgf000095_0001
Hergestellt analog Beispiel Ij durch Abspaltung der Boc-Schutzgruppe mit Trifluoressigsäure in Dichlormethan. Ausbeute: 45% der Theorie. C23H26N8O (430.52) Massenspektrum: (M + H)+ = 431 HPLC-Analytik:
Die HPLC-Analytik erfolgte unter folgenden experimentellen Bedingungen: Säule: Xterra MS18; 3.5μm; 4.6 x 50 mm Fluß: 1 mL/min
Fließmittel A: Wasser / 0.1 % Trifluoressigsäure Fließmittel B: Acetonitril / 0.1 % Trifluoressigsäure
Gradient: 5% B -=» 98% B innerhalb 5 min.; 98% B halten bis 7.5 min. Für diese Substanz wurde eine Retentionszeit von 3.13 min. beobachtet.
Beispiel 215 2-((R)-3-Amino-piperidin-1-vn-3-(but-2-inyl)-5-(4-methyl-phthalazin-1-ylmethvn- 3,5-dihvdro-imidazor4,5-dlpyridazin-4-on
Figure imgf000096_0001
Hergestellt analog Beispiel Ij durch Abspaltung der Boc-Schutzgruppe mit Trifluoressigsäure in Dichlormethan. Ausbeute: 48% der Theorie. C24H26N8O (442.53) Massenspektrum: (M + H)+ = 433 HPLC-Analytik (siehe Beispiel 214): Retentionszeit: 2.53 min.
Beispiel 216
2-((R)-3-Amino-piperidin-1-vn-3-(but-2-inyl)-5-f2-(3-methyl-2-oxo-2.3-dihvdro- benzoxazol-4-yl)-2-oxo-ethyll-3.5-dihvdro-imidazof4.5-d1pyridazin-4-on
Figure imgf000096_0002
Hergestellt analog Beispiel Ij durch Abspaltung der Boc-Schutzgruppe mit Trifluoressigsäure in Dichlormethan. Ausbeute: 36% der Theorie. C24H25N7O4 (475.51 )
Massenspektrum: (M + H)+ = 476 HPLC-Analytik (siehe Beispiel 214): Retentionszeit: 3.30 min. Beispiel 217
2-((R)-3-Amino-piperidin-1-ylV3-(but-2-invn-5-(2-methyl-2H-isochinolin-1-on-4- ylmethyl)-3.5-dihvdro-imidazor4.5-d1pyridazin-4-on
Figure imgf000097_0001
Hergestellt analog Beispiel Ij durch Abspaltung der Boc-Schutzgruppe mit Trifluoressigsäure in Dichlormethan. Ausbeute: 18% der Theorie.
Figure imgf000097_0002
Massenspektrum: (M + H)+ = 458 HPLC-Analytik (siehe Beispiel 214): Retentionszeit: 2.67 min.
Beispiel 218
2-((R)-3-Amino-piperidin-1-yl)-3-(but-2-inyl)-5-(8-methoxy-chinolin-5-ylmethyl)-3.5- dihvdro-imidazor4.5-dlpyridazin-4-on
Figure imgf000097_0003
Hergestellt analog Beispiel Ij durch Abspaltung der Boc-Schutzgruppe mit
Trifluoressigsäure in Dichlormethan.
Ausbeute: 33% der Theorie.
Figure imgf000097_0004
Massenspektrum: (M + H)+ = 458
HPLC-Analytik (siehe Beispiel 214): Retentionszeit: 3.18 min.
Beispiel 219
2-((r?)-3-Amino-piperidin-1-vn-3-(but-2-invn-5-(ri .5lnaρhthyridin-2-ylmethyl.-3.5- dihvdro-imidazor4,5-dlpyridazin-4-on
Figure imgf000098_0001
Hergestellt analog Beispiel Ij durch Abspaltung der Boc-Schutzgruppe mit Trifluoressigsäure in Dichlormethan.
Ausbeute: 25% der Theorie.
C23H24N8O (428.50)
Massenspektrum: (M + H)+ = 429
HPLC-Analytik (siehe Beispiel 214): Retentionszeit: 2.06 min.
Beispiel 220
2-((R)-3-Amino-piperidin-1-yl.-3-(but-2-inyl)-5-(2.3.8-trimethyl-chinoxalin-6- ylmethyl)-3,5-dihvdro-imidazo|4.5-dlpyridazin-4-on
Figure imgf000098_0002
Hergestellt analog Beispiel Ij durch Abspaltung der Boc-Schutzgruppe mit Trifluoressigsäure in Dichlormethan. Ausbeute: 76% der Theorie. C26H3oN8O (470.58) Massenspektrum: (M + H)+ = 471 HPLC-Analytik (siehe Beispiel 214): Retentionszeit: 3.44 min.
Beispiel 221 2-(( )-3-Amino-piperidin-1-yl)-3-(but-2-inyl)-5-(4-morpholin-4-yl-chinazolin-2- ylmethyl)-3,5-dihvdro-imidazor4,5-dlpyridazin-4-on
Figure imgf000099_0001
Hergestellt analog Beispiel Ij durch Abspaltung der Boc-Schutzgruppe mit
Trifluoressigsäure in Dichlormethan.
Ausbeute: 71% der Theorie.
Figure imgf000099_0002
Massenspektrum: (M + H)+ = 514 HPLC-Analytik (siehe Beispiel 214): Retentionszeit: 1.76 min.
Beispiel 222
2-(( )-3-Amino-ρiperidin-1-vn-3-(but-2-inyl)-5-(3-pentafluorphenyl-allyl)-3.5- dihvdro-imidazor4,5-d1pyridazin-4-on
Figure imgf000099_0003
Hergestellt analog Beispiel Ij durch Abspaltung der Boc-Schutzgruppe mit Trifluoressigsäure in Dichlormethan. Ausbeute: 89% der Theorie.
Figure imgf000099_0004
Massenspektrum: (M + H)+ = 493
Rf-Wert: 0.18 (Kieselgel; Dichlormethan / Ethanol 9 : 1 )
Beispiel 223 2-(( )-3-Amino-piperidin-1-yl)-3-(but-2-inyl)-7-methyl-5-(4-cvano-naphthalin-1- ylmethyl)-3.5-dihvdro-imidazof4.5-dlpyridazin-4-on
Figure imgf000100_0001
Hergestellt analog Beispiel Ij durch Abspaltung der Boc-Schutzgruppe mit
Trifluoressigsäure in Dichlormethan.
Ausbeute: 66% der Theorie.
C27H27N7O (465.56)
Massenspektrum: (M + H)+ = 466 Rf-Wert: 0.62
(Kieselgel RP-8; Wasser / Acetonitril / Trifluoressigsäure 50 : 50 : 0.1)
Beispiel 224 Draqees mit 75 mq Wirksubstanz
1 Drageekern enthält:
Wirksubstanz 75,0 mg
Calciumphosphat 93,0 mg Maisstärke 35,5 mg
Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg
Hydroxypropylmethylcellulose 15,0 mg
Magnesiumstearat 1 ,5 mα
230,0 mg Herstellung:
Die Wirksubstanz wird mit Calciumphosphat, Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose und der Hälfte der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Auf einer Tablettiermaschine werden Preßlinge mit einem Durchmesser von ca. 13 mm hergestellt, diese werden auf einer geeigneten Maschine durch ein Sieb mit 1 ,5 mm-Maschenweite gerieben und mit der restlichen Menge Magnesiumstearat vermischt. Dieses Granulat wird auf einer Tablettiermaschine zu Tabletten mit der gewünschten Form gepreßt. Kerngewicht: 230 mg Stempel: 9 mm, gewölbt
Die so hergestellten Drageekerne werden mit einem Film überzogen, der im wesentlichen aus Hydroxypropylmethylcellulose besteht. Die fertigen Filmdragees werden mit Bienenwachs geglänzt. Drageegewicht: 245 mg.
Beispiel 225
Tabletten mit 100 mα ^ Nirksubstanz
Zusammensetzung:
1 Tablette enthält:
Wirksubstanz 100,0 mg
Milchzucker 80,0 mg
Maisstärke 34,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 4,0 mg
Magnesiumstearat 2,0 mq
220,0 mg
Herstellunqverfahren: Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet. Nach Siebung der feuchten Masse (2,0 mm-Maschenweite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 50°C wird erneut gesiebt (1 ,5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zugemischt. Die preßfertige Mischung wird zu Tabletten verarbeitet.
Tablettengewicht: 220 mg
Durchmesser: 10 mm, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Beispiel 226
Tabletten mit 150 mq Wirksubstanz
Zusammensetzung:
1 Tablette enthält:
Wirksubstanz 150,0 mg
Milchzucker pulv. 89,0 mg
Maisstärke 40,0 mg
Kolloide Kieselgelsäure 10,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg
Magnesiumstearat 1.0 mq
300,0 mg
Herstellunq: Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen wäßrigen Polyvinylpyrrolidonlösung befeuchtet und durch ein Sieb mit 1 ,5 mm-Maschenweite geschlagen.
Das bei 45°C getrocknete Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb gerieben und mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Aus der Mischung werden Tabletten gepreßt.
Tablettengewicht: 300 mg
Stempel: 10 mm, flach Beispiel 227
Hartαelatine-Kapseln mit 150 mα Wirksubstanz
1 Kapsel enthält: Wirkstoff 150,0 mg
Maisstärke getr. ca. 180,0 mg
Milchzucker pulv. ca. 87,0 mg
Magnesiumstearat 3.0 mq ca. 420,0 mg
Herstellung:
Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von 0,75 mm-Maschenweite gegeben und in einem geeigneten Gerät homogen gemischt. Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 abgefüllt.
Kapselfüllung: ca. 320 mg
Kapselhülle: Hartgelatine-Kapsel Größe 1.
Beispiel 228 Suppositorien mit 150 mq Wirksubstanz
1 Zäpfchen enthält:
Wirkstoff 150,0 mg
Polyethylenglykol 1500 550,0 mg
Polyethylenglykol 6000 460,0 mg
Polyoxyethylensorbitanmonostearat 840,0 mq
2000,0 mg
Herstellunq: Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirkstoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen. Beispiel 229
Suspension mit 50 mq Wirksubstanz
100 ml Suspension enthalten: Wirkstoff 1 ,00 g
Carboxymethylcellulose-Na-Salz 0,10 g p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,05 g p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,01 g
Rohrzucker 10,00 g Glycerin 5,00 g
Sorbitlösung 70%ig 20,00 g
Aroma 0,30 g
Wasser dest. ad 100 ml
Herstellunq:
Dest. Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoe- säuremethylester und -propylester sowie Glycerin und Carboxymethylcellulose- Natriumsalz gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zugegeben und homogen dispergiert. Nach Zugabe und Lösen des Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird die Suspension zur Entlüftung unter Rühren evakuiert. 5 ml Suspension enthalten 50 mg Wirkstoff.
Beispiel 230
Ampullen mit 10 mq Wirksubstanz
Zusammensetzung:
Wirkstoff 10,0 mg 0,01 N Salzsäure s.q.
Aqua bidest ad 2,0 ml Herstellung:
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 N HCI gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 2 ml Ampullen abgefüllt.
Beispiel 231
Ampullen mit 50 mq Wirksubstanz
Zusammensetzung:
Wirkstoff 50,0 mg 0,01 N Salzsäure s.q.
Aqua bidest ad 10,0 ml
Herstellunq:
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 N HCI gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 10 ml Ampullen abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel
Figure imgf000106_0001
R4 ( .
in der
X ein Stickstoffatom oder eine Gruppe der Formel C-R5,
wobei R5 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
R1 eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, die im Kohlenstoffgerüst durch eine Aminogruppe substituiert ist und durch eine C-ι-3-Alkylgruppe substituiert sein kann,
eine 6- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der die Methylengruppe in 4- Position durch eine -NH- Gruppe ersetzt ist,
oder eine durch eine C5-7-Cycloalkylgruppe substituierte Aminogruppe,
wobei die C5-7-Cycloalkylgruppe durch eine Aminogruppe substituiert ist oder ein Kohlenstoffatom in 3-Position der C5-7-Cycloalkylgruppe durch eine -NH- Gruppe ersetzt ist,
R2 eine Benzylgruppe, in der der Phenylrest durch ein oder zwei Fluor-, Chloroder Bromatome oder durch eine Cyanogruppe substituiert sein kann, eine lineare oder verzweigte C3-8-Alkenylgruppe,
eine C3-5-Alkinylgruppe,
eine C3-7-Cycloalkylmethylgruppe,
eine C5-7-Cycloalkenylmethylgruppe,
oder eine Furylmethyl-, Thienylmethyl-, Pyrrolylmethyl-, Thiazolylmethyl-,
Imidazolylmethyl-, Pyridinylmethyl-, Pyrimidinylmethyl-, Pyridazinylmethyl- oder Pyrazinylmethylgruppe,
R >3 eine lineare oder verzweigte Cι-6-Alkylgruppe,
eine gegebenenfalls im Arylteil durch ein Halogenatom, eine Cyano-, eine C1-3-AI- kyl- oder eine Methoxygruppe substituierte Phenyl-Cι-3-alkyl- oder Naphthyl-Cι.3- alkylgruppe,
eine 2-Phenyl-2-hydroxy-ethylgruppe,
eine Phenylcarbonylmethylgruppe,
in der die Phenylgruppe durch eine Hydroxy-, Cι-3-Alkyloxy-, Amino- carbonyl-d-3-alkoxy-, (Cι-3-Alkylamino)-carbonyl-Cι-3-alkoxy-, [Di-(C-ι-3- alkyl)-amino]-carbonyl-Cι-3-alkoxy-, Amino-, Cι-3-Alkyl-carbonylamino-, C3-6- Cycloalkyl-carbonylamino-, Ci-3-Alkoxy-carbonylamino-, Cι-3-Alkylsulfonyl- amino- oder Aminocarbonylgruppe substituiert sein kann,
eine (3-Methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazolyl)-carbonylmethylgruppe,
eine Thienylcarbonylmethylgruppe, eine Heteroaryl-Cι-3-alkylgruppe,
wobei unter dem Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι-3-Alkylgruppen oder durch eine Morpholin-4-yl-, Pyridyl- oder Phenylgruppe substituierte monocyclische 5- oder 6-gliedrige
Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei
die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und
die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine Cι.3-Alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Cι.3-Alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe sub- stituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine C-ι-3-Alkyl- oder Phenyl-C-ι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich zwei oder drei Stickstoffatome enthält,
und wobei zusätzlich an die vorstehend erwähnten monocyclischen Hetero- arylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring, der gegebenenfalls durch ein Halogenatom, durch eine oder zwei Cι-3-Alkyl- gruppen oder durch eine Trifluormethyl- oder Methoxygruppe substituiert sein kann, ankondensiert sein kann
und die Bindung über ein Atom des heterocyclischen Teils oder des ankondensierten Phenylrings erfolgen kann,
eine bicyclische Heteroarylmethylgruppe gemäß einer der Formeln
Figure imgf000109_0001
Figure imgf000109_0002
eine Gruppe der Formel
Figure imgf000109_0003
oder eine Gruppe der Formeln
Figure imgf000109_0004
in der R6 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
und R4 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe bedeuten, wobei die in den Definitionen enthaltenen Alkyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, gerad- kettig oder verzweigt sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische, und deren Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in der
X ein Stickstoffatom oder eine Methingruppe,
R1 eine Piperazin-1-yl-, 3-Amino-piperidin-1-yl-, 3-Amino-3-methyl-piperidin-1-yl-, 3-Amino-pyrrolidin-l-yl-, 1 ,4-Diazepan-1-yl-, (2-Amino-cyclohexyl)-amino- oder Piperidin-3-yl-aminogruppe,
R2 eine Benzylgruppe, in der der Phenylrest durch ein oder zwei Fluoratome, durch ein Chlor- oder Bromatom oder durch eine Cyanogruppe substituiert sein kann,
eine lineare oder verzweigte C3.8-Alkenylgruppe,
eine Propin-3-yl- oder But-2-in-4-ylgruppe,
eine Cyclopropylmethylgruppe,
eine C5-7-Cycloalkenylmethylgruppe,
oder eine Furylmethyl- oder Thienylmethylgruppe, R3 eine lineare oder verzweigte Cι.6-Alkylgruppe,
eine gegebenenfalls im Arylteil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder durch eine Cyano-, Cι.3-Alkyl- oder Methoxygruppe substituierte Phenyl-C-ι.2-alkyl- oder Naphthyl-Cι.2-alkylgruppe,
eine 2-Phenyl-2-hydroxy-ethylgruppe,
eine Phenylcarbonylmethylgruppe,
in der die Phenylgruppe durch eine Hydroxy-, Cι-3-Alkyloxy-, Amino- carbonyl-Cι.3-alkoxy-, (Cι.3-Alkylamino)-carbonyl-Cι-3-alkoxy-, [Di-(Cι.3- alkyl)-amino]-carbonyl-Cι-3-alkoxy-, Amino-, Cι-3-Alkyl-carbonylamino-, C3-6- Cycloalkyl-carbonylamino-, Cι-3-Alkoxy-carbonylamino-, Cι-3-Alkylsulfonyl- amino- oder Aminocarbonylgruppe substituiert sein kann,
eine (3-Methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazolyl)-carbonylmethylgruppe,
eine Thienylcarbonylmethylgruppe,
eine Heteroaryl-methylgruppe,
wobei unter dem Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen oder durch eine Pyridyl- oder Phenylgruppe substituierte Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, Pyrazinyl-, Thiazolyl-,
Oxazolyl-, Isothiazolyl-, Isoxazolyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxadiazolyl-, Thiadiazolyl- oder Thienylgruppe zu verstehen ist,
und wobei zusätzlich an die vorstehend erwähnten monocyclischen Hetero- arylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring, der gegebenenfalls durch ein Chloratom, durch eine oder zwei Methylgruppen oder durch eine Trifluormethyl- oder Methoxygruppe substituiert sein kann, ankondensiert sein kann und die Bindung über ein Atom des heterocyclischen Teils oder des ankondensierten Phenylrings erfolgen kann,
eine lmidazo[1 ,2-a]pyridin-2-yl-methyl-gruppe der Formeln
Figure imgf000112_0001
Figure imgf000112_0002
eine 1 ,2,4-Triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl-gruppe der Formel
Figure imgf000112_0003
oder eine Gruppe der Formeln
Figure imgf000112_0004
in der R6 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, und R4 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten,
wobei die in den Definitionen enthaltenen Alkyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, gerad- kettig oder verzweigt sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in der
X, R2, R3 und R4wie in Anspruch 2 erwähnt definiert sind und
R1 eine 3-Amino-piperidin-1-yl-gruppe bedeutet,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in der
X, R1, R3 und R4 wie in Anspruch 2 oder 3 erwähnt definiert sind und
R2 eine 3-Methylallyl-, eine 3,3-Dimethylallyl- oder eine But-2-in-4-ylgruppe bedeutet,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
5. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1:
(1 ) 2-(3-Amino-piperidin-1-yl)-3-(but-2-inyl)-5-(naphthalin-1-ylmethyl)-3,5- dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
Figure imgf000114_0001
(2) 2-(3-Amino-piperidin-1 -yl)-3-(but2-inyl)-5-(3-methyl-isochinolin-1 -ylmethyl)- 3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
Figure imgf000114_0002
(3) 2-(3-Amino-piperidin-1-yl)-3-(but-2-inyl)-5-(chinazolin-2-ylmethyl)-3,5- dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
Figure imgf000114_0003
(4) 2-((R)-3-Amino-piperidin-1-yl)-3-(but-2-inyl)-5-(4-methyl-chinazolin-2-yl- methyl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
Figure imgf000114_0004
(5) 2-((R)-3-Amino-piperidin-1 -yl)-3-(but-2-inyl)-5-(4-cyano-naphthalin-1 -yl- methyl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
Figure imgf000115_0001
(6) 2-((R)-3-Amino-piperidin-1-yl)-3-(but-2-inyl)-5-(4-bromnaphth-1-ylmethyl)- 3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
Figure imgf000115_0002
(7) 2-((R)-3-Amino-piperidin-1 -yl)-3-(but-2-inyl)-5-(benzo[1 ,2,5]thiadiazol-5-yl- methyl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
Figure imgf000115_0003
(8) 2-((R)-3-Amino-piperidin-1 -yl)-3-(2-chlorbenzyl)-5-(3-methyl-isochinolin-1 • ylmethyl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
Figure imgf000116_0001
(9) 2-(3-Amino-piperidin-1-yl)-3-(but-2-inyl)-5-(chinoxalin-6-ylmethyl)-3,5- dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
Figure imgf000116_0002
(10) 2-((R)-3-Amino-piperidin-1 -yl)-3-(but-2-inyl)-5-(2,3-dimethyl-chinoxalin-6-yl- methyl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
Figure imgf000116_0003
(11 ) 2-((R)-3-Amino-piperidin-1-yl)-3-(but-2-inyl)-5-(5-methyl-imidazo[1 ,2- a]pyridin-2-ylmethyl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
Figure imgf000116_0004
(12) 2-((R)-3-Amino-piperidin-1-yl)-3-(but-2-inyl)-5-(1 -methyl-1 r/-chinolin-2-on-6- ylmethyl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
Figure imgf000117_0001
(13) 2-((R)-3-Amino-piperidin-1-yl)-3-(but-2-inyl)-5-(4-methyl-phthalazin-1-yl- methyl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
Figure imgf000117_0002
(14) 2-((R)-3-Amino-piperidin-1-yl)-3-(but-2-inyl)-5-([1 ,5]naphthyridin-2-ylmethyl)- 3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
Figure imgf000117_0003
(15) 2-((R)-3-Amino-piperidin-1 -yl)-3-(but-2-inyl)-5-(2,3,8-trimethyl-chinoxalin-6- ylmethyl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
Figure imgf000117_0004
sowie deren Enantiomere und deren Salze.
6. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 mit anorganischen oder organischen Säuren.
7. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 oder ein Salz gemäß Anspruch 6 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
8. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 oder eines Salzes gemäß Anspruch 6 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung von Diabetes mellitus Typ I und Typ II, Arthritis, Adipositas, Allograft Transplantation und durch Caicitonin verursachte Osteoporose geeignet ist.
9. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 oder ein Salz gemäß Anspruch 6 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000118_0001
R4
(II). in der X, R2, R3 und R4 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert sind und
Z1 eine nukleofuge Austrittsgruppe wie beispielsweise ein Chlor- oder Bromatom oder eine Cι-3-Alkylsulfanyl-, Cι.3-Alkylsulfinyl- oder Cι.3-Alkylsulfonylgruppe bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel
H-R1 (III),
in der R1 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert ist, umgesetzt wird oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000119_0001
R4
(IV).
in der R2, R3 und R4 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert sind und R1 eine der eingangs für R1 erwähnten Gruppen bedeutet, in der die Imino-, Amino- bzw. Alkylaminogruppe durch eine Schutzgruppe substituiert ist, entschützt wird und
gewünschtenfalls anschließend ein während den Umsetzungen zum Schütze von reaktiven Gruppen verwendeter Schutzrest abgespalten wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure, übergeführt wird.
PCT/EP2003/013648 2002-12-03 2003-12-03 Neue substituierte imidazo-pyridinone und imidazo-pyridazinone, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel WO2004050658A1 (de)

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