EA026810B1 - Лечение диабета у пациентов, у которых наблюдается недостаточный гликемический контроль, несмотря на лечение пероральным или непероральным противодиабетическим лекарственным средством - Google Patents

Лечение диабета у пациентов, у которых наблюдается недостаточный гликемический контроль, несмотря на лечение пероральным или непероральным противодиабетическим лекарственным средством Download PDF

Info

Publication number
EA026810B1
EA026810B1 EA201100621A EA201100621A EA026810B1 EA 026810 B1 EA026810 B1 EA 026810B1 EA 201100621 A EA201100621 A EA 201100621A EA 201100621 A EA201100621 A EA 201100621A EA 026810 B1 EA026810 B1 EA 026810B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
treatment
diabetes
sulfonylurea
dpp
metformin
Prior art date
Application number
EA201100621A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201100621A1 (ru
Inventor
Эва Ульрике Грэфе-Моди
Томас Клайн
Михаэль Марк
Ханс-Юрген Вёрле
Original Assignee
Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41426834&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA026810(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх filed Critical Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Publication of EA201100621A1 publication Critical patent/EA201100621A1/ru
Publication of EA026810B1 publication Critical patent/EA026810B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/64—Sulfonylureas, e.g. glibenclamide, tolbutamide, chlorpropamide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Abstract

В изобретении описан ингибитор ДПП-4, который прежде всего можно использовать для лечения и/или профилактики метаболических заболеваний, прежде всего диабета, у пациентов с недостаточным гликемическим контролем, несмотря на лечение пероральным и/или непероральным противодиабетическим лекарственным средством.

Description

В настоящем изобретении предлагается применение ингибитора ДПП-4 для лечения и/или профилактики метаболических заболеваний, прежде всего диабета (прежде всего сахарного диабета типа 2), и связанных с ним состояний у пациентов, у которых наблюдается недостаточный гликемический контроль, несмотря на лечение пероральным или непероральным противодиабетическим лекарственным средством (прежде всего средствами, повышающими секрецию инсулина, такими как сульфонилмочевина или глинид).
Сахарный диабет типа 2 является распространенным хроническим и прогрессирующим заболеванием, вызванным комплексной патофизиологией, включающей двойные эндокринные эффекты резистентности к инсулину и сниженной секреции инсулина. Лечение диабета типа 2 обычно начинается с диеты и физических упражнений с последующим пероральным противодиабетическим лечением в режиме монотерапии и, несмотря на то, что при стандартном лечении в режиме монотерапии у некоторых пациентов сначала контролируют содержание глюкозы в крови, такое лечение связано с высоким уровнем неэффективности вторичного курса лечения. Ограничения лечения одним лекарственным средством для обеспечения гликемического контроля можно исключить, по крайней мере, для некоторых пациентов и в течение ограниченного периода времени, при использовании нескольких лекарственных средств для снижения уровня глюкозы в крови, что нельзя обеспечить при длительном лечении одним лекарственным средством. Современные данные подтверждают заключение о том, что для большинства пациентов, страдающих от диабета типа 2, монотерапия является неэффективной и требуется лечение несколькими лекарственными средствами.
Но поскольку диабет типа 2 является прогрессирующим заболеванием, то даже пациенты с первичной положительной ответной реакцией на комбинированное лечение со временем нуждаются в повышении дозы или дополнительном лечении инсулином, поскольку в течение длительного периода времени очень трудно обеспечивать стабильность уровня глюкозы в крови. Таким образом, несмотря на то, что с использованием современных методов комбинированного лечения можно усилить гликемический контроль, такие методы лечения также ограничены (прежде всего по отношению к эффективности в течение длительного периода времени). Кроме того, многочисленные данные указывают на то, что риск развития гипогликемии может увеличиваться в результате традиционного комбинированного лечения, а необходимость использовать несколько лекарственных средств может также снизить согласие пациента с курсом лечения. Кроме того, применение нескольких гипогликемических лекарственных средств также увеличивает возможность фармакокинетических взаимодействий с другими лекарственными средствами, которые принимает пациент.
Таким образом, современные методы лечения приводят к прогрессирующему ухудшению гликемического контроля, несмотря на лечение, и недостаточному контролю гликемии, прежде всего в течение длительного периода времени и, следовательно, не обеспечивают и не поддерживают метаболический контроль на запущенной или поздней стадии диабета типа 2, включая диабет с недостаточным гликемическим контролем, несмотря на лечение стандартными пероральными или не пероральными противодиабетическими средствами, диабет со вторичной неэффективностью лекарственного средства и/или с показанием для использования инсулина.
Таким образом, несмотря на то, что при интенсивном лечении гипергликемии можно снизить уровень хронических повреждений, лечение многих пациентов, страдающих от диабета типа 2, остается неэффективным частично за счет ограничений, связанных со снижением эффективности лечения в течение длительного времени, переносимостью и дискомфортом после введения стандартных противогипергликемических лекарственных средств.
Указанный высокий уровень неэффективности лечения играет основную роль в большинстве случаев осложнений, связанных с длительной гипергликемией, или хронических повреждений (включая микро- и макрососудистые осложнения, такие как, например, диабетическая нефропатия, ретинопатия или нейропатия, или сердечно-сосудистые осложнения) у пациентов, страдающих от диабета типа 2.
Пероральные противодиабетические лекарственные средства, обычно применяемые при лечении (таком как, например, терапия первой или второй линии и/или моно- или (исходная или дополнительная) комбинированная терапия) включают, но не ограничиваясь только ими, метформин, сульфонилмочевины, тиазолидиндионы, глиниды и ингибиторы α-гликозидаз.
Непероральные противодиабетические лекарственные средства, обычно применяемые при лечении (таком как, например, терапия первой или второй линии и/или моно- или (исходная или дополнительная) комбинированная терапия) включают, но не ограничиваясь только ими, ГЛП-1 или аналоги ГЛП-1, и инсулин или аналоги инсулина.
Однако применение указанных стандартных противодиабетических или противогипергликемических агентов связано с различными отрицательными эффектами. Например, метформин связан с лактатацитозом или побочными эффектами в желудочно-кишечном тракте, сульфонилмочевины, глиниды и инсулин или аналоги инсулина связаны с гипогликемией и увеличением массы тела, тиазолидиндионы связаны с отеками, ломкостью костей, увеличением массы тела, сердечной недостаточностью и сердечными явлениями, и блокаторы α-глюкозидаз, ГЛП-1 или аналоги ГЛП-1 связаны с отрицательными яв- 1 026810 лениями в желудочно-кишечном тракте (например, диспепсия, метеоризм, диарея, тошнота или рвота).
Сульфонилмочевины (СМ) и глиниды стимулируют секрецию инсулина в β-клетках поджелудочной железы не зависящим от уровня глюкозы способом, и их часто используют при терапии первой или второй линии (моно- или комбинированной терапии) диабета типа 2 (прежде всего показанной для пациентов без ожирения и/или пациентов, не поддающихся терапии метфор мином).
Однако, как упоминалось выше, у некоторых пациентов не наблюдается положительной ответной реакции на стандартные пероральные противодиабетические агенты, прежде всего при длительном лечении, и наблюдается недостаточность или ухудшение гликемического контроля, несмотря на лечение лекарственным средством на основе сульфонилмочевины (вторичная неэффективность СМ). Кроме того, у пациентов, проходящих долгосрочный курс лечения сульфонилмочевиной, наблюдается снижение или ослабление функций β-клеток поджелудочной железы с течением времени.
Пациентам, которые поддаются монотерапии сульфонилмочевинами и у которых наблюдается неэффективный контроль уровней глюкозы в крови, назначают лечение другим пероральным средством (например, метформином/тиазолидиндионом) или комбинированную терапию СМ (включая дополнительную или исходную двойную и тройную комбинированную терапию СМ), прежде всего с использованием комбинации сульфонилмочевины с метформином и/или тиазолидиндионом в зависимости от стадии заболевания, и/или комбинации с инсулином или только инсулина (такое как, например, в зависимости от стадии заболевания, введение инсулина 1 раз в сутки, двухкратное введение инсулина в сутки или многократное введение инсулина в сутки). Однако даже при комбинированной терапии у некоторых пациентов наблюдается недостаточность или ухудшение гликемического контроля несмотря на лечение, прежде всего с течением времени.
Таким образом, непрерывное снижение эффективности с течением времени является основной причиной использования стимуляторов секреции инсулина, включая глиниды и сульфонилмочевины (вторичное снижение эффективности СМ). Кроме того, сульфонилмочевины повышают уровни инсулина в плазме и могут вызвать гипогликемию, которая, помимо увеличения массы тела, является одним из основных отрицательных эффектов, частично в комбинации с повреждением почек у пожилых пациентов. Таким образом, при лечении СМ с одной стороны, с точки зрения эффективности, иногда требуется повышать дозы сульфонилмочевины, в то время как с другой стороны, с точки зрения безопасности/переносимости, иногда требуется снижение доз сульфонилмочевины, что часто приводит к неудовлетворительному компромиссу при лечении СМ.
Следовательно, в данной области техники существует необходимость в разработке эффективных, безопасных и переносимых способов лечения пациентов в запущенной или поздней стадии сахарного диабета типа 2, включая пациентов с неудовлетворительным гликемическим контролем при лечении стандартными пероральными и/или непероральными противодиабетическими лекарственными средствами, такими как, например, метформин, сульфонилмочевины, тиазолидиндионы, глиниды и/или ингибиторы α-глюкозидаз и/или ГЛП-1 или аналоги ГЛП-1, и/или инсулин или аналоги инсулина.
Кроме того, в данной области техники существует необходимость в обеспечении удовлетворительного гликемического контроля пациентов, у которых выявлена вторичная неэффективность пероральных противодиабетических лекарственных средств.
Кроме того, в данной области техники существует необходимость в обеспечении профилактики (включая профилактику или замедление развития) вторичной неэффективности пероральных противодиабетических лекарственных средств.
Кроме того, в данной области техники существует необходимость в обеспечении профилактики или снижения риска развития отрицательных эффектов, связанных со (стандартной) противодиабетической терапией.
При контроле лечения сахарного диабета уровень гликозилированного гемоглобина (НЬА1е), продукта неферментативного гликозилирования В-цепи гемоглобина, имеет исключительное значение. В связи с тем, что образование НЬА1с в значительной степени зависит от уровня сахара в крови и периода жизни эритроцитов, уровень НЬА1с в качестве запоминающего устройства содержания сахара в крови отражает средний уровень сахара в крови в течение предшествующих 4-12 недель. Пациенты с диагнозом диабет, у которых уровень НЬА1с эффективно (т.е. <6,5% общего гемоглобина в образце) контролируют в течение длительного периода времени благодаря более интенсивному лечению диабета, в значительно более высокой степени защищены от диабетической микроангиопатии. Известные способы лечения диабета снижают в среднем уровень НЬА1с у диабетиков на величину порядка 1,0-1,5%. Указанное снижение уровня НЬА1с является недостаточным для всех диабетиков, чтобы обеспечить требуемый уровень <7,0%, предпочтительно <6,5% и более предпочтительно <6% НЬА1с.
При гликемическом контроле, кроме снижения уровня НЬА1с, другие рекомендуемые показатели лечения пациентов с диагнозом сахарный диабет типа 2 включают снижение уровня глюкозы в плазме натощак (ГПН) и уровня глюкозы в плазме после приема пищи (ГИЛ) до нормальных концентраций или по возможности ниже. Рекомендованные требуемые диапазоны ГПН составляют 90-130 мг/дл (или 70130 мг/дл) или <110 мг/дл, а рекомендованные требуемые ГПП через 2 ч после приема пищи составляют
- 2 026810 <180 мг/дл или <140 мг/дл.
Согласно настоящему изобретению пациенты с недостаточным гликемическим контролем, несмотря на лечение пероральным или непероральным антидиабетическим лекарственным средством, включают, но не ограничиваясь только ими, пациентов, уровень НЬА1с у которых составляет от 7,0 до 10% (или от 7,5 до 11 или от 7,5 до 10%), несмотря на лечение указанным лекарственным средством.
Пациенты, характеризующиеся вторичной неэффективностью пероральных противодиабетических лекарственных средств согласно настоящему изобретению, включают пациентов, которым противопоказано лечение метформином, например пациентов с одним или более противопоказаний к лечению метформином в соответствии с инструкцией по применению, указанной на этикетке, таких как, например, пациенты, для которых по крайней мере одно противопоказание выбирают из следующих симптомов:
заболевание почек, почечная недостаточность или дисфункция почек (например, как указано в инструкции по применению метформина, утвержденной местными органами здравоохранения), гипогидратация, нестабильная или острая застойная сердечная недостаточность, острый или хронический метаболический ацидоз и наследственная непереносимость галактозы; и пациентов, которые страдают от одного или более непереносимых побочных действий, связанных с метформином, прежде всего, побочных действий на желудочно-кишечный тракт, таких как, например, пациенты, страдающие по крайней мере от одного побочного действия на желудочно-кишечный тракт, выбранного из следующих симптомов:
тошнота, рвота, диарея, метеоризм и тяжелый дискомфорт в брюшной полости.
В одном варианте пациенты, нуждающиеся в таком лечении по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваясь только ими, пациентов, страдающих от диабета и курс лечения для которых метформином является неэффективным, таких как, например, пациенты, страдающие от диабета и которым требуются сниженные дозы метформина за счет сниженной переносимости, непереносимости и противопоказаний к применению метформина или за счет (средней степени) почечной недостаточности/сниженной функции почек (включая пожилых пациентов, например старше 60-65 лет).
Кроме того, из-за повышенной чувствительности к побочным действиям лечение пациентов пожилого возраста (например, >60-70 лет) в большинстве случаев следует проводить при строгом контроле функции почек. Метформин обычно не рекомендуют пациентам пожилого возраста, прежде всего в возрасте >80 лет, за исключением случаев, когда по данным анализа клиренса креатинина не снижается функция почек. Таким образом, пациенты, которым противопоказано лечение метформином, включают также, но не ограничиваясь только ими, пациентов пожилого возраста, например в возрасте >60-65 лет или, прежде всего, в возрасте >80 лет.
В другом варианте пациенты, страдающие от диабета и характеризующиеся вторичной неэффективностью пероральных противодиабетических лекарственных средств, по настоящему изобретению включают пациентов с заболеванием почек, почечной дисфункцией, или с недостаточной функцией почек или с почечной недостаточностью (включая нарушении функции почек легкой, средней и тяжелой степени тяжести), например, как следует из повышенных уровней креатинина в сыворотке крови (например, уровни креатинина в сыворотке крови превышают верхний предел диапазона нормальных значений для указанного возраста, например, >130-150 мкмоль/л или >1,5 мг/дл (>136 мкмоль/л) у мужчин и >1,4 мг/дл (>124 мкмоль/л) у женщин) или как следует из аномального клиренса креатинина (например, скорость клубочковой фильтрации (СКФ) составляет <30-60 мл/мин).
В данном контексте, в качестве более конкретного примера, почечную недостаточность легкой степени тяжести можно диагностировать, например, по клиренсу креатинина 50-80 мл/мин (приблизительно соответствует уровням креатинина в сыворотке крови <1,7 мг/дл у мужчин и <1,5 мг/дл у женщин), почечную недостаточность средней степени тяжести можно установить, например, по клиренсу креатинина 30-50 мл/мин (приблизительно соответствует уровням креатинина в сыворотке крови от >1,7 до <3,0 мг/дл у мужчин и от >1,5 до <2,5 мг/дл у женщин), а почечную недостаточность тяжелой степени тяжести можно диагностировать, например, по клиренсу креатинина <30 мл/мин (приблизительно соответствует уровням креатинина в сыворотке крови >3,0 мг/дл у мужчин и >2,5 мг/дл у женщин). Пациентам с заболеванием почек в терминальной стадии требуется диализ.
Фермент ДПП-4 (дипептидилпептидаза IV), известный также как СЭ26. является сериновой протеазой, которая, как известно, отщепляет дипептид от Ν-концевого фрагмента ряда белков, содержащих в Νконцевом фрагменте остаток пролина или аланина. За счет указанного свойства ингибиторы ДПП-4 влияют на уровни биологически активных пептидов в плазме, включая пептид ГЛП-1, и являются пер- 3 026810 спективными лекарственными средствами для лечения сахарного диабета.
Например, ингибиторы ДПП-4 и их применение, прежде всего, применение при метаболических заболеваниях (прежде всего, при диабете) описаны в заявках νΟ 2002/068420, νΟ 2004/018467, νΟ 2004/018468, νΟ 2004/018469, νΟ 2004/041820, νΟ 2004/046148, νΟ 2005/051950, νο 2005/082906, \Ο 2005/063750, \Ο 2005/085246, \Ο 2006/027204, \Ο 2006/029769 или \Ο 2007/014886, или в заявках νΟ 2004/050658, νΟ 2004/111051, νΟ 2005/058901 или νΟ 2005/097798, или в заявках νΟ 2006/068163, νΟ 2007/071738 или νΟ 2008/017670, или в заявке νΟ 2007/128721 или νΟ 2007/128761.
В качестве других ингибиторов ДПП-4 следует упомянуть следующие соединения.
Ситаглиптин (МК-0431), характеризующийся структурной формулой А, представленной ниже, представляет собой (3К)-3-амино-1-[3-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-5Н-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиразин-7-ил]-4-(2,4,5-трифторфенил)бутан-1-он, другое название (2К)-4-оксо-4-[3-(трифторметил)5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил]-1-(2,4,5-трифторфенил)бутан-2-амин
В одном варианте ситаглиптин представлен в форме дигидрофосфата, т.е. фосфата ситаглиптина. В другом варианте фосфат ситаглиптина представлен в форме кристаллического безводного соединения или моногидрата. Указанный вариант относится к моногидрату фосфата ситаглиптина. Свободное основание ситаглиптина и его фармацевтически приемлемые соли описаны в патенте И8 № 6699871 и в примере 7 заявки νΟ 03/004498. Кристаллический моногидрат фосфата ситаглиптина описан в заявке νΟ 2005/003135 и в заявке νΟ 2007/050485.
Более подробная информация, например, о способе получения, переработки в лекарственные формы или применении указанного соединения или его соли приведена в указанных документах, включенных в настоящее описание в качестве ссылок.
Коммерческая композиция таблетки ситаглиптина выпускается под торговым названием 1апиу1а®. Коммерческая композиция таблетки, включающей комбинацию ситаглиптин/метформин, выпускается под торговым названием 1апите1®.
Вилдаглиптин (ЬЛБ-237), характеризующийся структурной формулой В, представленной ниже, представляет собой (28)-{[(3-гидроксиадамантан-1-ил)амино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил, другое название (8)-1-[(3-гидрокси-1-адамантил)амино]ацетил-2-цианопирролидин
Вилдаглиптин, прежде всего, описан в патенте И8 № 6166063 и в примере 1 заявки νΟ 00/34241. Конкретные соли вилдаглиптина описаны в заявке νΟ 2007/019255. Кристаллическая форма вилдаглиптина, а также композиция таблетки вилдаглиптина описаны в заявке νΟ 2006/078593. Вилдаглиптин можно перерабатывать в лекарственные формы, как описано в заявке νΟ 00/34241 или в заявке νΟ 2005/067976. Композиция вилдаглиптина с модифицированным высвобождением описана в заявке νΟ 2006/135723.
Более подробная информация, например, о способе получения, переработки в лекарственные формы или применении указанного соединения или его соли приведена в указанных документах, включенных в настоящее описание в качестве ссылок.
Коммерческая композиция таблетки вилдаглиптина выпускается под торговым названием Оа1уиз®. Коммерческая композиция таблетки, включающей комбинацию вилдаглиптин/метформин, выпускается под торговым названием Еисгеаз®.
Саксаглиптин (ВМ8-477118), характеризующийся структурной формулой С, представленной ниже, представляет собой (18,38,58)-2-{(28)-2-амино-2-(3-гидроксиадамантан-1-ил)ацетил}-2азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбонитрил, другое название (8)-3-гидроксиадамантилглицин-Ь-цис-4,5метанопролиннитрил
- 4 026810
Саксаглиптин, прежде всего, описан в патенте И8 № 6395767 и в примере 60 заявки \УО 01/68603.
В одном варианте саксаглиптин представлен в форме гидрохлорида или в форме монобензоата, как описано в заявке \УО 2004/052850. В другом варианте саксаглиптин представлен в форме свободного основания. В еще одном варианте саксаглиптин представлен в форме моногидрата свободного основания, как описано в заявке \УО 2004/052850. Кристаллические формы гидрохлорида и свободного основания саксаглиптина описаны в заявке \УО 2008/131149. Способ получения саксаглиптина также описан в заявках \УО 2005/106011 и \УО 2005/115982. Саксаглиптин можно перерабатывать в таблетки, как описано в заявке \УО 2005/117841.
Более подробная информация, например, о способе получения, переработки в лекарственные формы или применении указанного соединения или его соли приведена в указанных документах, включенных в настоящее описание в качестве ссылок.
Алоглиптин (8ΎΚ-322), характеризующийся структурной формулой Е, представленной ниже, представляет собой 2-({6-[(3К)-3-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1ил}метил)бензонитрил
Алоглиптин, прежде всего, описан в патентах И8 2005/261271, ЕР 1586571 и в заявке \УО 2005/095381. В одном варианте алоглиптин представлен в форме бензоата, гидрохлорида или тозилата, каждая из которых описана в заявке \УО 2007/035629. Указанный вариант относится к бензоату алоглиптина. Полиморфные формы бензоата алоглиптина описаны в заявке \УО 2007/035372. Способ получения алоглиптина описан в заявке \УО 2007/112368, а также, прежде всего, в заявке \УО 2007/035629. Алоглиптин (а именно, его бензоат) можно перерабатывать в таблетки и вводить, как описано в заявке \УО 2007/033266. Композиции алоглиптина с метформином или пиоглитазоном описаны в заявке \УО 2008/093882 или в заявке \УО 2009/011451 соответственно.
Более подробная информация, например, о способе получения, переработки в лекарственные формы или применении указанного соединения или его соли приведена в указанных документах, включенных в настоящее описание в качестве ссылок.
(28)-1-{ [2-(5-Метил-2-фенилоксазол-4-ил)этиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил или его фармацевтически приемлемая соль, предпочтительно мезилат, или (28)-1-{[1,1 -диметил-3 -(4-пиридин-3 -илимидазол-1 -ил)пропиламино]ацетил}пирролидин-2карбонитрил или его фармацевтически приемлемая соль.
Указанные соединения и способы их получения описаны в заявке \УО 03/037327. Мезилат первого соединения, а также его кристаллические полиморфные формы описаны в заявке \УО 2006/100181. Фумарат последнего соединения, а также его кристаллические полиморфные формы описаны в заявке \УО 2007/071576. Указанные соединения можно перерабатывать в фармацевтическую композицию, как описано в заявке \УО 2007/017423.
Более подробная информация, например, о способе получения, переработки в лекарственные формы или применении указанных соединений или их солей приведена в указанных документах, включенных в настоящее описание в качестве ссылок.
- 5 026810 (8)-1-((28,38,11Ь8)-2-Лмино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин3-ил)-4-фторметилпирролидин-2-он или его фармацевтически приемлемая соль
Указанное соединение и способы его получения описаны в заявке νθ 2005/000848. Способ получения указанного соединения (прежде всего, дигидрохлорида указанного соединения) также описан в заявках νθ 2008/031749, νθ 2008/031750 и νθ 2008/055814. Указанное соединение можно перерабатывать в фармацевтическую композицию, как описано в заявке νθ 2007/017423.
Более подробная информация, например, о способе получения, переработки в лекарственные формы или применении указанного соединения или его соли приведена в указанных документах, включенных в настоящее описание в качестве ссылок.
(3,3-Дифторпирролидин-1 -ил)-((28,48)-4-(4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1 -ил)пирролидин-2ил)метанон (другое название госоглиптин) или его фармацевтически приемлемая соль.
Указанное соединение и способы его получения описаны в заявке νθ 2005/116014 и в патенте И8 7291618.
Более подробная информация, например, о способе получения, переработки в лекарственные формы или применении указанного соединения или его соли приведена в указанных документах, включенных в настоящее описание в качестве ссылок.
(1-(38,48)-4-Лмино-1-(4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)пирролидин-3-ил)-5,5дифторпиперидин-2-он или его фармацевтически приемлемая соль
Указанное соединение и способы его получения описаны в заявке νθ 2007/148185 и в патенте И8 20070299076. Более подробная информация, например, о способе получения, переработки в лекарственные формы или применении указанного соединения или его соли приведена в указанных документах, включенных в настоящее описание в качестве ссылок.
(28,48)-1-{2-[(38,1К)-3 -(1Н-1,2,4-Триазол-1-илметил)циклопентиламино]ацетил}-4фторпирролидин-2-карбонитрил (другое название мелоглиптин) или его фармацевтически приемлемая соль
Указанное соединение и способы его получения описаны в заявках νθ 2006/040625 и νθ 2008/001195. Прежде всего, заявленные соли включают метансульфонат и пара-толуолсульфонат. Более подробная информация, например, о способе получения, переработки в лекарственные формы или применении указанного соединения или его соли приведена в указанных документах, включенных в настоящее описание в качестве ссылок.
(К)-2-[6-(3 -Лминопиперидин-1-ил)-3 -метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1 -илметил] -4фторбензонитрил или его фармацевтически приемлемая соль
Указанное соединение и способы его получения, а также применение описаны в заявке νθ 2005/095381, в патенте И8 2007060530, в заявках νθ 2007/033350, νθ 2007/035629, νθ 2007/074884, νθ 2007/112368, νθ 2008/114807, νθ 2008/114800 и νθ 2008/033851. Прежде всего, заявленные соли включают сукцинат (νθ 2008/067465), бензоат, бензолсульфонат, пара-толуолсульфонат, (К)-манделат и
- 6 026810 гидрохлорид. Более подробная информация, например, о способе получения, переработки в лекарственные формы или применении указанного соединения или его соли приведена в указанных документах, включенных в настоящее описание в качестве ссылок.
бис-Диметиламид 5-{(§)-2-[2-((§)-2-цианопирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино]пропил}-5-(1Нтетразол-5-ил)-10,11-дигидро-5Н-дибензо[а,б]циклогептен-2,8-дикарбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемая соль
Указанное соединение и способы его получения описаны в заявке \УО 2006/116157 и в патенте И8 2006/270701. Более подробная информация, например, о способе получения, переработки в лекарственные формы или применении указанного соединения или его соли приведена в указанных документах, включенных в настоящее описание в качестве ссылок.
3-{(2§,4§)-4-[4-(3-Метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиперазин-1-ил]пирролидин-2илкарбонил}тиазолидин (другое название тенелиглиптин) или его фармацевтически приемлемая соль.
Указанное соединение и способы его получения описаны в заявке \УО 02/14271. Конкретные соли описаны в заявках \УО 2006/088129 и \УО 2006/118127 (включая гидрохлорид, гидробромид). Комбинированное лечение с использованием указанного соединения описано в заявке \УО 2006/129785. Более подробная информация, например, о способе получения, переработки в лекарственные формы или применении указанного соединения или его соли приведена в указанных документах, включенных в настоящее описание в качестве ссылок.
[(2К)-1-{[(3К)-Пирролидин-3-иламино]ацетил}пирролидин-2-ил]бороновая кислота (другое название дутоглиптин) или ее фармацевтически приемлемая соль.
Указанное соединение и способы его получения описаны в заявках \УО 2005/047297, \УО 2008/109681 и \УО 2009/009751. Конкретные соли описаны в заявке \УО 2008/027273 (включая цитрат, тартрат). Композиция указанного соединения описана в заявке \УО 2008/144730. Более подробная информация, например, о способе получения, переработки в лекарственные формы или применении указанного соединения или его соли приведена в указанных документах, включенных в настоящее описание в качестве ссылок.
(2§,4§)-1-[2-[(4-Этоксикарбонилбицикло[2.2.2]окт-1-ил)амино]ацетил]-4-фторпирролидин-2карбонитрил или его фармацевтически приемлемая соль.
Указанное соединение и способы его получения описаны в заявке \УО 2005/075421, в патенте И8 2008/146818 и в заявке \УО 2008/114857. Более подробная информация, например, о способе получения, переработки в лекарственные формы или применении указанного соединения или его соли приведена в указанных документах, включенных в настоящее описание в качестве ссылок.
2-({6-[(3К)-3-Амино-3-метилпиперидин-1-ил]-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Нпирроло[3,2-б]пиримидин-5-ил}метил)-4-фторбензонитрил или его фармацевтически приемлемая соль, или 6-[(3К)-3 -аминопиперидин-1 -ил] -5 -(2-хлор-5-фторбензил)-1,3-диметил- 1,5-дигидропирроло [3,2б]пиримидин-2,4-дион или его фармацевтически приемлемая соль.
Указанные соединения и способы их получения описаны в заявках \УО 2009/084497 и \УО 2006/068163 соответственно. Более подробная информация, например, о способе получения, переработки в лекарственные формы или применении указанных соединений или их солей приведена в указанных документах, включенных в настоящее описание в качестве ссылок.
Для исключения любой неопределенности, описание каждого из цитированных выше документов специально включено в полном объеме в настоящее описание в качестве ссылок.
В настоящем изобретении неожиданно было установлено, что ингибиторы ДПП-4, определенные в данном контексте, характеризуются неожиданными и, прежде всего, благоприятными свойствами, которые, прежде всего, позволяют использовать указанные ингибиторы для лечения и/или профилактики (включая профилактику или замедление прогрессирования) метаболических заболеваний, прежде всего, диабета (прежде всего, сахарного диабета типа 2) и родственных состояний (например, осложнений диабета), у пациентов, страдающих от диабета типа 2 в запущенной или терминальной стадии, включая пациентов с недостаточным гликемическим контролем, несмотря на лечение пероральным и/или непероральным противодиабетическим лекарственным средством или с показанием на применение инсулина.
Таким образом, в настоящем изобретении предлагается ингибитор ДПП-4, как определено в данном контексте, предназначенный для использования при лечении пациентов, у которых наблюдается недос- 7 026810 таточный гликемический контроль, несмотря на лечение (включая режим монотерапии и лечение двумя или тремя лекарственными средствами) одним или более стандартными пероральными противодиабетическими лекарственными средствами, выбранными из метформина, сульфонилмочевин, тиазолидиндионов, глинидов и ингибиторов α-глюкозидаз.
В другом варианте настоящего изобретения предлагается ингибитор ДПП-4, как определено в данном контексте, предназначенный для использования при лечении пациентов, у которых наблюдается недостаточный гликемический контроль, несмотря на лечение (включая режим монотерапии и лечение двумя или тремя лекарственными средствами) одним или более стандартными пероральными или непероральными противодиабетическими лекарственными средствами, выбранными из метформина, сульфонилмочевин, тиазолидиндионов, глинидов, блокаторов α-глюкозидаз, а также инсулина или аналогов инсулина (например, несмотря на лечение в режиме монотерапии метформином, сульфонилмочевиной, пиоглитазоном или инсулином (базальным), или несмотря на комбинированное лечение двойной комбинацией метформин/пиоглитазон, метформин/сульфонилмочевина, метформин/инсулин (базальный), сульфонилмочевина/пиоглитазон, сульфонилмочевина/инсулин (базальный) или пиоглитазон/инсулин (базальный)).
В настоящем изобретении предлагается ингибитор ДПП-4, как определено в данном контексте, предназначенный для использования при лечении пациентов с диагнозом диабет, у которых наблюдается недостаточный гликемический контроль, несмотря на лечение в режиме монотерапии сульфонилмочевиной или несмотря на комбинированное лечение двойной комбинацией метформин/сульфонилмочевина, сульфонилмочевина/пиоглитазон, сульфонилмочевина/инсулин (базальный).
Прежде всего, в настоящем изобретении предлагается ингибитор ДПП-4, как определено в данном контексте, предназначенный для использования при лечении пациентов, у которых наблюдается недостаточный гликемический контроль, несмотря на лечение сульфонилмочевиной.
В настоящем изобретении кроме того предлагается ингибитор ДПП-4, как определено в данном контексте, предназначенный для использования при лечении и/или профилактике метаболических заболеваний, прежде всего сахарного диабета типа 2, у пациентов, у которых наблюдается недостаточный гликемический контроль, несмотря на лечение сульфонилмочевиной.
В настоящем изобретении кроме того предлагается ингибитор ДПП-4, как определено в данном контексте, предназначенный для использования при лечении и/или профилактики диабета у пациентов, у которых наблюдается неэффективность при вторичном лечении сульфонилмочевиной.
В настоящем изобретении кроме того предлагается применение ингибитора ДПП-4, как определено в данном контексте, для получения фармацевтической композиции, предназначенной для лечения и/или профилактики метаболических заболеваний, прежде всего сахарного диабета типа 2, у пациентов, у которых наблюдается недостаточный гликемический контроль, несмотря на лечение сульфонилмочевиной.
Ингибитор ДПП-4 может использоваться в фармацевтической композиции, предназначенной для использования при лечении и/или профилактике метаболических заболеваний, прежде всего, сахарного диабета типа 2, у пациентов с недостаточным гликемическим контролем, несмотря на лечение сульфонилмочевиной, причем указанная композиция включает ингибитор ДПП-4, как определено в данном контексте, и необязательно один или более фармацевтически приемлемых носителей и/или разбавителей.
Кроме того, ингибитор ДПП-4 может использоваться в фиксированной или нефиксированной комбинации, включая набор компонентов, предназначенной для использования при лечении и/или профилактике метаболических заболеваний, прежде всего, сахарного диабета типа 2, у пациентов с недостаточным гликемическим контролем, несмотря на лечение сульфонилмочевиной, причем указанная комбинация включает ингибитор ДПП-4, как определено в данном контексте, и необязательно одно или более других активных соединений, например, любое из упомянутых в данном контексте соединений.
В настоящем изобретении, кроме того, предлагается применение ингибитора ДПП-4, как определено в данном контексте, в комбинации с одним или более других активных соединений, таких как, например, любое из упомянутых в данном контексте соединений, для получения фармацевтической композиции, предназначенной для лечения и/или профилактики метаболических заболеваний, прежде всего, сахарного диабета типа 2, у пациентов с недостаточным гликемическим контролем, несмотря на лечение сульфонилмочевиной.
Ингибитор ДПП-4 может использоваться в фармацевтической композиции, предназначенной для использования при лечении и/или профилактике метаболических заболеваний, прежде всего, сахарного диабета типа 2, у пациентов с недостаточным гликемическим контролем, несмотря на лечение сульфонилмочевиной, причем указанная фармацевтическая композиция включает ингибитор ДПП-4, как определено в данном контексте, и необязательно одно или более других активных соединений, таких как, например, любое из упомянутых в данном контексте соединений, а именно, например, для раздельного, последовательного, одновременного, совместного или поочередного применения активных ингредиентов.
Ингибитор ДПП-4 может использоваться в способе лечения и/или профилактики метаболических заболеваний, прежде всего, сахарного диабета типа 2 у пациентов с недостаточным гликемическим кон- 8 026810 тролем, несмотря на лечение сульфонилмочевиной, причем указанный способ заключается в том, что субъекту (прежде всего, человеку), нуждающемуся в указанном лечении, вводят эффективное количество ингибитора ДПП-4, как определено в данном контексте, необязательно в отдельности или в комбинации, а именно, например, раздельно, последовательно, одновременно, совместно или поочередно с введением эффективного количества одного, двух или более других активных соединений, таких как, например, любое из упомянутых в данном контексте соединений.
Кроме того, в настоящем изобретении предлагается ингибитор ДПП-4, как определено в данном контексте, необязательно в комбинации (дополнительной или исходной) с одним или двумя стандартными гипогликемическими агентами, выбранными из метформина, сульфонилмочевин, тиазолидиндионов (например, пиоглитазона), глинидов, блокаторов α-глюкозидаз, а также инсулина или аналогов инсулина, для лечения пациентов, у которых наблюдается недостаточный гликемический контроль несмотря на стандартное противодиабетическое лечение (например, если допускается, несмотря на лечение максимально переносимой пероральной дозой) одним, двумя или тремя стандартными гипогликемическими агентами, выбранными из метформина, сульфонилмочевин, тиазолидиндионов, глинидов, блокаторов αглюкозидаз, а также инсулина или аналогов инсулина (например, несмотря на лечение в режиме монотерапии метформином, сульфонилмочевиной, пиоглитазоном или инсулином (базальным), или несмотря на комбинированное лечение двойной комбинацией метформин/пиоглитазон, метформин/сульфонилмочевина, метформин/инсулин (базальный), сульфонилмочевина/пиоглитазон, сульфонилмочевина/инсулин (базальный) или пиоглитазон/инсулин (базальный)).
В другом варианте осуществления настоящего изобретения предлагается ингибитор ДПП-4, как определено в данном контексте, необязательно в комбинации с одним стандартным гипогликемическим агентом, выбранным из метформина, сульфонилмочевин, тиазолидиндионов (например, пиоглитазон), глинидов, блокаторов α-глюкозидаз, а также инсулина или аналогов инсулина, для использования при лечении (второй линии) пациентов с диагнозом диабет типа 2, у которых наблюдается недостаточный контроль одним указанным стандартным гипогликемическим агентом.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается ингибитор ДПП-4, как определено в данном контексте, необязательно в комбинации с двумя стандартными гипогликемическими агентами, выбранными из метформина, сульфонилмочевин, тиазолидиндионов (например, пиоглитазон), глинидов, блокаторов α-глюкозидаз, а также инсулина или аналогов инсулина, для использования при лечении (третьей линии) пациентов с диагнозом диабет типа 2, у которых наблюдается недостаточный контроль двойной комбинацией указанных стандартных гипогликемических агентов.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается ингибитор ДПП-4, как определено в данном контексте, в комбинации со стандартным гипогликемическим агентом, выбранным из метформина, пиоглитазона, сульфонилмочевины и инсулина, для использования при лечении пациентов с диагнозом диабет типа 2, у которых наблюдается недостаточный контроль одним стандартным гипогликемическим агентом.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения предлагается ингибитор ДПП-4, как определено в данном контексте, в комбинации с двумя стандартными гипогликемическими агентами, выбранными из группы, включающий следующие комбинации: метформин и пиоглитазон, метформин и сульфонилмочевина, метформин и инсулин, сульфонилмочевина и пиоглитазон, сульфонилмочевина и инсулин, и пиоглитазон и инсулин, для использования при лечении пациентов с диагнозом диабет типа 2, у которых наблюдается недостаточный гликемический контроль двумя указанными гипогликемическими агентами.
Прежде всего, в настоящем изобретении предлагается ингибитор ДПП-4, как определено в данном контексте, в комбинации с сульфонилмочевиной для использования при лечении пациентов с диагнозом диабет типа 2, у которых наблюдается недостаточный гликемический контроль, несмотря на лечение в режиме монотерапии максимально переносимой дозой сульфонилмочевины.
Кроме того, в настоящем изобретении предлагается ингибитор ДПП-4, как определено в данном контексте, в комбинации с сульфонилмочевиной и метформином для использования при лечении пациентов с диагнозом диабет типа 2, у которых наблюдается недостаточный гликемический контроль, несмотря на лечение в режиме двойной комбинированной терапии сульфонилмочевиной и метформином.
Кроме того, в настоящем изобретении предлагается ингибитор ДПП-4, как определено в данном контексте, в комбинации с сульфонилмочевиной и пиоглитазоном для использования при лечении пациентов с диагнозом диабет типа 2, у которых наблюдается недостаточный гликемический контроль, несмотря на лечение в режиме двойной комбинированной терапии сульфонилмочевиной и пиоглитазоном.
Кроме того, в настоящем изобретении предлагается ингибитор ДПП-4, как определено в данном контексте, в комбинации с сульфонилмочевиной и инсулином для использования при лечении пациентов с диагнозом диабет типа 2, у которых наблюдается недостаточный гликемический контроль, несмотря на лечение в режиме двойной комбинированной терапии сульфонилмочевиной и инсулином.
Кроме того, ингибиторы ДПП-4, как определено в данном контексте, можно использовать с одной или более следующими целями:
- 9 026810 для профилактики, замедления прогрессирования, замедления развития или лечения метаболического нарушения;
для улучшения гликемического контроля и/или для снижения уровня глюкозы в плазме натощак, уровня глюкозы в плазме после приема пищи и/или уровня гликозилированного гемоглобина НЬЛ1с;
для профилактики, замедления прогрессирования, замедления развития или лечения состояния или нарушения, выбранного из группы, включающей осложнения сахарного диабета;
для снижения массы тела или профилактики увеличения массы тела или ускорения снижения массы тела;
для профилактики или лечения дегенерации β-клеток поджелудочной железы и/или для улучшения и/или восстановления функции β-клеток поджелудочной железы и/или стимуляции и/или восстановления функции поджелудочной железы, связанной с секрецией инсулина, и/или для поддерживания и/или улучшения чувствительности к инсулину и/или для лечения или профилактики гиперинсулинемии и/или резистентности к инсулину, у пациентов с диагнозом диабет, у которых наблюдается недостаточный гликемический контроль, несмотря на лечение пероральным противодиабетическим лекарственным средством, прежде всего сульфонилмочевиной (неэффективное вторичное лечение сульфонилмочевиной).
Примеры указанных метаболических заболеваний или нарушений, поддающихся лечению по настоящему изобретению, у пациентов, у которых наблюдается вторичное неэффективное лечение пероральным противодиабетическим лекарственным средством, включают, но не ограничиваясь только ими, диабет типа 1, диабет типа 2, аномальную толерантность к глюкозе, резистентность к инсулину, гипергликемию, гиперлипидемию, гиперхолестеринемию, дислипедимию, метаболический синдром X, ожирение, гипертензию, хроническое системное воспаление, ретинопатию, невропатию, нефропатию, атеросклероз, эндотелиальную дисфункцию и остеопороз.
В настоящем изобретении, кроме того, предлагается применение ингибитора ДПП-4, как определено в данном контексте, необязательно в комбинации с одним или более другими активными веществами, такими как, например, любое из упомянутых в данном контексте, для получения лекарственного средства, предназначенного для одной или более следующих целей:
профилактика, замедление прогрессирования, замедление развития или лечение метаболического нарушения или заболевания, такого как, например, сахарный диабет типа 1, сахарный диабет типа 2, нарушенная толерантность к глюкозе (НТГ), нарушенное содержание глюкозы в плазме крови натощак (НГН), гипергликемия, гипергликемия после приема пищи, избыточная масса тела, ожирение, дислипидемия, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертензия, атеросклероз, эндотелиальная дисфункция, остеопороз, хроническое системное воспаление, неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), ретинопатия, невропатия, нефропатия и/или метаболический синдром;
повышение гликемического контроля и/или снижение содержания глюкозы в плазме крови натощак, уровня глюкозы в плазме крови после приема пищи и/или уровня гликозилированного гемоглобина НЬА1с;
профилактика, замедление развития или обращение прогрессирования нарушенной толерантности к глюкозе (НТГ), нарушенного содержания глюкозы в плазме крови натощак (НГН), резистентности к инсулину и/или метаболического синдрома, связанного с сахарным диабетом типа 2;
профилактика, снижение риска, замедление прогрессирования, замедление развития или лечение осложнений сахарного диабета, таких как микро- и макрососудистые заболевания, такие как нефропатия, микро- или макроальбуминурия, протеинурия, ретинопатия, катаракта, невропатия, нарушение способности к обучению или памяти, нейродегенеративные или когнитивные нарушения, сердечнососудистые или цереброваскулярные заболевания, ишемия ткани, диабетическая стопа или язва, атеросклероз, гипертензия, эндотелиальная дисфункция, инфаркт миокарда, острый коронарный синдром, нестабильная стенокардия, стабильная стенокардия, периферическое окклюзионное заболевание артерий, кардиомиопатия, сердечная недостаточность, нарушения сердечного ритма, сосудистый рестеноз и/или инсульт;
снижение массы тела или профилактика увеличения массы тела или ускорение снижения массы тела;
профилактика, замедление развития или лечение дегенерации β -клеток поджелудочной железы и/или снижения функции β-клеток поджелудочной железы и/или улучшение и/или восстановление функции β-клеток поджелудочной железы и/или стимуляция и/или восстановление функции поджелудочной железы, связанной с секрецией инсулина;
профилактика, замедление развития или лечение неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), включая жировой гепатоз, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) и/или фиброз печени;
профилактика, замедление прогрессирования, замедление развития или лечение сахарного диабета типа 2 после неэффективного первичного или вторичного стандартного (перорального) гипогликемического курса монотерапии или комбинированного лечения;
обеспечение снижения дозы стандартного гипогликемического лекарственного средства, необходимой для адекватного терапевтического действия;
- 10 026810 снижение риска отрицательных действий, связанных со стандартным гипогликемическим лекарственным средством, и/или поддержание и/или улучшение чувствительности к инсулину и/или лечение или профилактика гиперинсулинемии и/или резистентности к инсулину, прежде всего у пациента, у которого наблюдается недостаточный гликемический контроль несмотря на моно- или двойную или тройную комбинированную терапию стандартным пероральным или непероральным противодиабетическим лекарственным средством(ами), выбранным из метформина, сульфонилмочевин, тиазолидиндионов (например, пиоглитазона), глинидов, блокаторов α-глюкозидаз, ГЛП-1 или аналогов ГЛП-1, а также инсулина или аналогов инсулина.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается ингибитор ДПП-4, как определено в данном контексте, для использования при обеспечении и/или поддержании гликемического контроля у пациентов с диагнозом диабет типа 2, у которых наблюдается вторичная неэффективность лечения сульфонилмочевиной.
Кроме того, в еще одном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается ингибитор ДПП-4, как определено в данном контексте, для использования при профилактике (включая снижение риска развития или прогрессирования) диабета у пациентов, у которых наблюдается вторичная неэффективность лечения сульфонилмочевиной.
Кроме того, в еще одном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается ингибитор ДПП-4, как определено в данном контексте, для использования при профилактике или снижении риска отрицательных действий, связанных с противодиабетическим лечением сульфонилмочевиной, таких как, например, гипогликемия и/или повышение массы тела (или даже для использования при обеспечении снижения массы тела).
Один конкретный вариант осуществления настоящего изобретения относится к ингибитору ДПП-4, определенному в данном контексте, предназначенному для использования при лечении сахарного диабета у пациентов, у которых наблюдается вторичная неэффективность при лечении сульфонилмочевиной, причем указанный ингибитор ДПП-4 используют для лечения в режиме моно- или двойной дополнительной или исходной комбинированной терапии сульфонилмочевиной (например, в качестве дополнительного к лечению сульфонилмочевиной лечения метформином или без метформина) или для замены лечения сульфонилмочевиной, необязательно в комбинации в одним или более других лекарственных средств, таких как, например, метформин и/или тиазолидиндион (например, пиоглитазон).
Другой конкретный вариант осуществления настоящего изобретения относится к ингибитору ДПП4, как определено в данном контексте, предназначенному для использования при улучшении (например, среднем снижении по сравнению с исходным уровнем) уровня НЬА1с и/или ГПН, снижении степени изменения уровня глюкозы и/или улучшении секреции инсулина у пациентов, у которых наблюдается недостаточный гликемический контроль (например, у которых уровень НЬА1с составляет от 7,5 до 10% (или от 7,5 до 11%), несмотря на лечение сульфонилмочевиной (такой как, например, глибенкламид, глипизид или глимепирид, в комбинации или в отсутствии метформина).
Другие объекты настоящего изобретения представляются очевидными специалисту в данной области, исходя из приведенного выше описания и следующих примечаний.
Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к ингибитору ДПП-4, предназначенному для использования при лечении и/или профилактике метаболических заболеваний (прежде всего, сахарного диабета типа 2) у пациентов, у которых наблюдается неэффективность вторичного перорального лечения противодиабетическим лекарственным средством и которые, кроме того, страдают от заболевания почек, дисфункции почек или почечной недостаточности, причем указанное лечение прежде всего отличается тем, что указанный ингибитор ДПП-4 вводят указанному пациенту в тех же дозах, что и пациентам с нормальной функцией почек, таким образом, например, не требуется снижение дозы указанного ингибитора ДПП-4 при нарушенной функции почек.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к ингибитору ДПП-4, предназначенному для использования при лечении и/или профилактике метаболических заболеваний (прежде всего, сахарного диабета типа 2) у пациентов, у которых наблюдается неэффективность вторичного перорального лечения противодиабетическим лекарственным средством и для которых лечение метформином является неэффективным или неприемлемым или которые нуждаются в снижении дозы метформина вследствие непереносимости метформина или противопоказания к нему, таких как, например, любая указанная в данном контексте непереносимость или любое указанное в данном контексте противопоказание.
Ингибитором ДПП-4, который можно использовать согласно настоящему изобретению (прежде всего, для пациентов с почечной недостаточностью), является такой пероральный ингибитор ДПП-4, который сам по себе и активные метаболиты которого предпочтительно характеризуются относительно широким (например, приблизительно >100-кратным) терапевтическим окном и/или, прежде всего, которые выводятся в основном за счет печеночного метаболизма или экскреции с желчью.
Более конкретно, ингибитором ДПП-4, прежде всего, пригодным по настоящему изобретению (прежде всего, для пациентов с почечной недостаточностью), является такой перорально вводимый ин- 11 026810 гибитор ДПП-4, который характеризуются относительно широким (например, > 100-кратным) терапевтическим окном и/или который характеризуется одним или более следующих фармакокинетических свойств (предпочтительно на уровне его терапевтических пероральных доз):
ингибитор ДПП-4 в значительной степени или в основном выводится через печень (например, > 80% или даже >90% введенной пероральной дозы), и/или почечная экскреция указанного ингибитора представляет незначительный или минорный путь выведения (например, <10%, предпочтительно <7% введенной пероральной дозы, как определено, например, по данным анализа выведения меченного радиоактивным углеродом (14С) соединения (после введения пероральной дозы));
ингибитор ДПП-4 выводится в основном в неизмененном виде в виде исходного лекарственного средства (после перорального введения дозы соединения, меченного радиоактивным углеродом (14С), с мочой и калом выводится, например, в среднем >70%, или >80%, или предпочтительно 90% радиоактивности), и/или который в незначительной или в минорной степени выводится за счет метаболизма (например, <30%, или <20%, или предпочтительно 10%);
(основной(ые)) метаболит(ы) ингибитора ДПП-4 является/являются фармакологически неактивными. Л именно, например, основной метаболит не связывается с ферментом-мишенью ДПП-4 или не подавляет его активность и, необязательно, быстро выводится по сравнению с исходным соединением (например, конечный период полураспада составляет <20 ч или предпочтительно приблизительно <16 ч, а именно, например, 15,9 ч).
Другие свойства ингибитора ДПП-4, которые могут представлять интерес согласно настоящему изобретению, включают одно или более следующих свойств: быстрое достижение стабильного состояния (например, достижение концентраций в плазме, характерных для стабильного состояния (>90% концентрации в плазме в стабильном состоянии в период день 2-день 5 лечения терапевтическими пероральными дозами), низкий уровень накопления (например, среднее соотношение накопления КА>Аис<1,4 при терапевтических пероральных дозах), и/или сохранение продолжительного эффекта ингибирования ДПП-4, предпочтительно при применении один раз в сутки (например, при почти полном (>90%) ингибировании ДПП-4 при терапевтических пероральных дозах, >80% ингибировании в течение 24 ч после введения один раз в сутки терапевтической пероральной дозы лекарственного средства), значительное снижение (>80%) степени изменения уровня глюкозы в крови в течение 2 ч после приема пищи (уже в день 1 лечения) при терапевтических дозах, а также выведение общего количества неизмененного исходного соединения с мочой в день 1, которое составляет менее 1% введенной дозы, и повышение уровня глюкозы не более приблизительно на 3-6% в стабильном состоянии.
Таким образом, настоящее изобретение относится также к применению ингибитора ДПП-4, предназначенного для лечения и/или профилактики метаболических заболеваний (прежде всего, сахарного диабета типа 2 у пациентов, для которых лечение метформином является неприемлемым вследствие непереносимости метформина или противопоказания к нему, более конкретно, у пациентов с заболеванием почек, дисфункцией почек или почечной недостаточностью), причем указанное применение характеризуется тем, что указанный ингибитор ДПП-4 выводится через почки в незначительной или в минорной степени (например, <10%, предпочтительно <7% введенной пероральной дозы, как определено, например, по данным анализа выведения меченного радиоактивным углеродом (14С) соединения (после введения пероральной дозы)).
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению ингибитора ДПП-4 для лечения и/или профилактики метаболических заболеваний (прежде всего, сахарного диабета типа 2 у пациентов, для которых лечение метформином является неприемлемым вследствие непереносимости метформина или противопоказания к нему, более конкретно, у пациентов с заболеванием почек, дисфункцией почек или почечной недостаточностью), причем указанное применение характеризуется тем, что указанный ингибитор ДПП-4 выводится в значительной степени или в основном через печень (как определено, например, по данным анализа выведения меченного радиоактивным углеродом (14С) соединения (после введения пероральной дозы)).
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению ингибитора ДПП-4 для лечения и/или профилактики метаболических заболеваний (прежде всего, сахарного диабета типа 2 у пациентов, для которых лечение метформином является неприемлемым вследствие непереносимости метформина или противопоказания к нему, более конкретно, у пациентов с заболеванием почек, дисфункцией почек или почечной недостаточностью), причем указанное применение характеризуется тем, что указанный ингибитор ДПП-4 высвобождается в основном в неизмененном виде в виде исходного лекарственного средства (например, после перорального введения дозы соединения, меченного радиоактивным углеродом (14С), с мочой и калом выводится в среднем на уровне >70%, или >80%, или предпочтительно 90% радиоактивности), причем указанный ингибитор ДПП-4 выводится в незначительной или только в минорной степени за счет метаболизма, и/или основной метаболит указанного ингибитора ДПП-4 является фармакологически не-активным или характеризуется относительно широким терапевтическим окном.
В первом варианте (варианте Л) ингибитор ДПП-4 по настоящему изобретению представляет собой
- 12 026810
или его фармацевтически приемлемую соль.
Ингибиторы ДПП-4 обозначают соединения формулы (I) или формулы (II) или формулы (III)
или формулы (IV)
где К.1 обозначает ([1,5]нафтиридин-2-ил)метил, (хиназолин-2-ил)метил, (хиноксалин-б-ил)метил, (4-метилхиназолин-2-ил)метил, 2-цианобензил, (3-цианохинолин-2-ил)метил, (3-цианопиридин-2ил)метил, (4-метилпиримидин-2-ил)метил или (4,б-диметилпиримидин-2-ил)метил;
К2 обозначает 3-(К)-аминопиперидин-1-ил, (2-амино-2-метилпропил)метиламино или (2-(8)аминопропил)метиламино, или фармацевтически приемлемую соль указанных соединений.
Ингибиторы ДПП-4 обозначают соединения, выбранные из группы, включающей ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, алоглиптин, (28)-1-{[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-{[1,1 -диметил-3 -(4-пиридин-3 -илимидазол-1 -ил)пропиламино]ацетил}пирролидин-2карбонитрил, (8)-1-((2§,3§,11Ь8)-2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,б,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин3-ил)-4-фторметилпирролидин-2-он, (3,3-дифторпирролидин-1-ил)-((28,48)-4-(4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пирролидин-2ил)метанон, (1-((38,48)-4-амино-1-(4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)пирролидин-3-ил)-5,5дифторпиперидин-2-он, (28,48)-1-{2-[(38,1К)-3 -(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)циклопентиламино]ацетил}-4фторпирролидин-2-карбонитрил, (К)-2-[б-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-илметил]-4фторбензонитрил, бис-диметиламид 5-{(§)-2-[2-((§)-2-цианопирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино]пропил}-5-(1Нтетразол-5-ил)-10,11-дигидро-5Н-дибензо[а,й]циклогептен-2,8-дикарбоновой кислоты,
3-{(28,48)-4-[4-(3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиперазин-1-ил]пирролидин-2илкарбонил}тиазолидин, [(2К)-1-{[(3К)-пирролидин-3-иламино]ацетил}пирролидин-2-ил]бороновую кислоту, (2§,4§)-1-[2-[(4-этоксикарбонилбицикло[2.2.2]окт-1-ил)амино]ацетил]-4-фторпирролидин-2карбонитрил,
2-({б-[(3К)-3-амино-3-метилпиперидин-1-ил]-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Нпирроло[3,2-й]пиримидин-5-ил}метил)-4-фторбензонитрил и
- 13 026810
6-[(3К)-3-аминопиперидин-1-ил]-5-(2-хлор-5-фторбензил)-1,3-диметил-1,5-дигидропирроло[3,2Д]пиримидин-2,4-дион, или фармацевтически приемлемую соль указанных соединений.
В первом варианте осуществления настоящего изобретения (варианте А) предпочтительный ингибитор ДПП-4 включает следующее соединение и его фармацевтически приемлемые соли:
1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил] -3 -метил-7 -(2-бутин-1-ил)-8-(3 -(К)-аминопиперидин-1ил)ксантин (см. заявку АО 2004/018468, пример 2(142))
Ингибиторы ДПП-4 обозначают следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли: 1-[([1,5]нафтиридин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин (см. заявку АО 2004/018468, пример 2(252))
1-[(хиназолин-2-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-((К)-3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин (см.
АО 2004/018468, пример 2(80))
2-((К)-3-аминопиперидин-1-ил)-3-(бут-2-инил)-5-(4-метилхиназолин-2-илметил)-3,5дигидроимидазо[4,5-Д]пиридазин-4-он (см. заявку АО 2004/050658, пример 136)
1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(2-амино-2метилпропил)метиламино]ксантин (см. заявку АО 2006/029769, пример 2(1))
1-[(3 -цианохинолин-2-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-((К)-3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин (см. заявку АО 2005/085246, пример 1(30))
-(2-цианобензил)-3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-((К)-3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин (см. заявку АО 2005/085246, пример 1(39))
- 14 026810
1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(8)-(2-аминопропил)метиламино]ксантин (см. заявку \У0 2006/029769, пример 2(4))
1-[(3 -цианопиридин-2-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-((К)-3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин (см. заявку \У0 2005/085246, пример 1(52))
1-[(4-метилпиримидин-2-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-((К)-3 -аминопиперидин-1 ил)ксантин (см. заявку \У0 2005/085246, пример 1(81))
1-[(4,6-диметилпиримидин-2-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3 -аминопиперидин-1ил)ксантин (см. заявку \У0 2005/085246, пример 1(82))
1-[(хиноксалин-6-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин (см. заявку \У0 2005/085246, пример 1(83))
Указанные ингибиторы ДПП-4 отличаются от структурно сопоставимых ингибиторов ДПП-4 тем, что они характеризуются исключительно высокой эффективностью и продолжительным действием, а также благоприятными фармакологическими свойствами, селективностью в отношении рецепторов и благоприятным профилем побочных действий, или при их комбинировании с другими фармацевтически активными соединениями наблюдаются неожиданное повышение эффективности или терапевтические преимущества. Получение указанных соединений описано в упомянутых публикациях.
Более предпочтительным ингибитором ДПП-4 среди упомянутых выше ингибиторов ДПП-4 по варианту А настоящего изобретения является 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)8-(3-(К)-аминопиперидин-1-ил)ксантин, прежде всего, свободное основание указанного соединения (другое название ΒΙ 1356).
Если не указано иное, следует понимать, что определения упомянутых в данном контексте активных соединений (включая ингибиторы ДПП-4) также включают фармацевтически приемлемые соли указанных соединений, а также их гидраты, сольваты и полиморфные формы. Если указаны соли, гидраты и полиморфные формы указанных соединений, прежде всего, имеются в виду соединения, указанные в данном контексте.
- 15 026810
Способы получения ингибиторов ДПП-4 известны специалисту в данной области. Предпочтительно, ингибиторы ДПП-4 получают по описанным в литературе методикам синтеза. Так, например, пуриновые производные формулы (I) можно получить, как описано в заявках νθ 2002/068420, №0 2004/018468, νθ 2005/085246, νθ 2006/029769 или νθ 2006/048427, содержание которых включено в настоящее описание в качестве ссылок. Пуриновые производные формулы (II) можно получить, как описано, например, в заявке νθ 2004/050658 или νθ 2005/110999, содержание которых включено в настоящее описание в качестве ссылок. Пуриновые производные формулы (III) и (IV) можно получить, как описано, например, в заявках νθ 2006/068163, νθ 2007/071738 или νθ 2008/017670, содержание которых включено в настоящее описание в качестве ссылок. Получение ингибиторов ДПП-4, которые специально указаны выше, описано в упомянутых в их связи публикациях. Полиморфные кристаллические модификации и композиции конкретных ингибиторов ДПП-4 описаны в заявке νθ 2007/128721 и νθ 2007/128724, соответственно, содержание которых в полном объеме включено в настоящее описание в качестве ссылок. Композиции конкретных ингибиторов ДПП-4 с метформином или другими компонентами комбинаций описаны в патенте РСТ/ЕР2009053978, содержание которого в полном объеме включено в настоящее описание в качестве ссылки. Примеры типичных дозировок двойной комбинации Ы 1356/метформин составляют 2,5 мг/500 мг, 2,5 мг/850 мг и 2,5 мг/1000 мг.
Способы получения ингибиторов ДПП-4 описаны в научной литературе и/или в публикациях, прежде всего, в цитированных в данном контексте.
При фармацевтическом применении для теплокровных позвоночных, прежде всего, для человека, соединения по настоящему изобретению обычно вводят в дозе от 0,001 г до 100 мг/кг массы тела, предпочтительно в дозе 0,1-15 мг/кг, в каждом случае от 1 до 4 раз в сутки. Для указанной цели соединения, необязательно в комбинации с другими активными соединениями, можно включать наряду с одним или более инертных стандартных носителей и/или разбавителей, например, с кукурузным крахмалом, лактозой, глюкозой, микрокристаллической целлюлозой, стеаратом магния, поливинилпирролидоном, лимонной кислотой, винной кислотой, водой, смесью вода/этанол, смесью вода/глицерин, смесью вода/сорбит, смесью вода/полиэтиленгликоль, пропиленгликолем, цетилстеариловым спиртом, карбоксиметилцеллюлозой или жирными соединениями, такими как твердый жир или его пригодные смеси, в стандартные галеновые препараты, такие как плоские таблетки или таблетки с покрытием, капсулы, порошки, суспензии или суппозитории.
Таким образом, фармацевтические композиции по настоящему изобретению, включающие ингибитор ДПП-4, как определено в данном контексте, можно получить по известным специалисту в данной области методикам с использованием фармацевтически приемлемых эксципиентов для композиций. Примеры указанных эксципиентов включают, но не ограничиваясь только ими, разбавители, связующие, носители, наполнители, смазывающие вещества, агенты, повышающие текучесть, замедлители кристаллизации, дезинтегрирующие агенты, солюбилизаторы, красители, регулирующие рН агенты, ПАВ и эмульгаторы.
Примеры пригодных разбавителей для соединений согласно варианту А по настоящему изобретению включают порошкообразную целлюлозу, гидрофосфат кальция, эритрит, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения, маннит, предварительно желатинизированный крахмал или ксилит. Среди указанных разбавителей предпочтительными являются маннит, гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения и предварительно желатинизированный крахмал.
Примеры пригодных смазывающих веществ для соединения по варианту А включают тальк, полиэтиленгликоль, бегенат кальция, стеарат кальция, гидрированное касторовое масло или стеарат магния. Среди указанных смазывающих веществ предпочтительным является стеарат магния.
Примеры пригодных связующих для соединения по варианту А включают коповидон (сополимеры винилпирролидона с другими винилпроизводными), гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ), гидроксипропилцеллюлозу (ГПЦ), поливинилпирролидон (повидон), предварительно желатинизированный крахмал, или гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения (НС-ГПЦ). Среди указанных связующих предпочтительными являются коповидон и предварительно желатинизированный крахмал.
Примеры пригодных дезинтегрирующих агентов для соединения по варианту А включают кукурузный крахмал или кросповидон. Среди указанных дезинтегрирующих агентов предпочтительным является кукурузный крахмал.
Пригодные способы получения фармацевтических композиций ингибитора ДПП-4 по варианту А включают прямую переработку активного соединения в порошкообразные смеси с пригодными эксципиентами для таблетирования;
грануляцию в смеси с пригодными эксципиентами, последующее смешивание с пригодными эксципиентами и последующее таблетирование, а также нанесение пленочного покрытия, или упаковку порошкообразных смесей или гранул в капсулы.
Пригодные способы грануляции включают следующие методы:
влажная грануляция в смесителе с высокой скоростью перемешивания с последующим высушиванием в псевдоожиженном слое;
- 16 026810 грануляция в одной установке; грануляция в псевдоожиженном слое, или сухая грануляция (например, ротационное уплотнение) в смеси с пригодными эксципиентами и последующее таблетирование или упаковка в капсулы.
Пример композиции ингибитора ДПП-4 по варианту А включает первый разбавитель - маннит, предварительно желатинизированный крахмал в качестве второго разбавителя с дополнительными свойствами связующего, связующее - коповидон, дезинтегрирующий агент - кукурузный крахмал и стеарат магния в качестве смазывающего вещества, при этом коповидон и/или кукурузный крахмал являются необязательными.
Более подробное описание лекарственных форм, композиций и способов введения ингибитора ДПП-4 по настоящему изобретению приведено в научной литературе и/или в опубликованных патентных документах, прежде всего, цитированных в данном контексте.
В первом варианте осуществления настоящего изобретения (варианте А) дозировки, которые обычно требуются для ингибитора ДПП-4, упомянутого в данном контексте в варианте А, при внутривенном введении составляют от 0,1 до 10 мг, предпочтительно от 0,25 до 5 мг, а при пероральном введении составляют от 0,5 до 100 мг, предпочтительно от 2,5 до 50 мг или от 0,5 до 10 мг, более предпочтительно от
2,5 до 10 мг или от 1 до 5 мг, в каждом случае дозы вводят от 1 до 4 раз в сутки. Таким образом, например, доза 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-(3 -(К)-аминопиперидин-1 ил)ксантина при пероральном введении составляет от 0,5 до 10 мг одному пациенту в сутки, предпочтительно от 2,5 до 10 мг или от 1 до 5 мг одному пациенту в сутки.
Лекарственная форма, полученная из фармацевтической композиции, включающей ингибитор ДПП-4, упомянутый в данном контексте в варианте А настоящего изобретения, содержит активный ингредиент в диапазоне доз 0,1-100 мг. Таким образом, например, конкретные дозы 1-[(4-метилхиназолин2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(К)-аминопиперидин-1-ил)ксантина составляют 0,5 мг, 1 мг,
2,5 мг, 5 мг и 10 мг.
Дозы ингибитора ДПП-4, которые вводят млекопитающим, например, человеку с массой тела, например, приблизительно 70 кг, в основном составляют от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 350 мг, например от приблизительно 10 мг до приблизительно 250 мг, предпочтительно 20-200 мг, более предпочтительно 20-100 мг активного агента одному субъекту в сутки, или от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 20 мг, предпочтительно 2,5-10 мг одному субъекту в сутки, разделенные предпочтительно на 1-4 однократные дозы, которые, например, являются одинаковыми. Однократные дозы включают, например, 10 мг, 25 мг, 40 мг, 50 мг, 75 мг, 100 мг, 150 мг и 200 мг активного агента, ингибитора ДПП-4.
Доза ингибитора ДПП-4, ситаглиптина, обычно составляет от 25 до 200 мг активного агента. Рекомендованная доза ситаглиптина, рассчитанная на активный агент (безводное свободное основание), составляет 100 мг один раз в сутки. Стандартные дозы безводного свободного основания (активного агента) ситаглиптина составляют 25, 50, 75, 100, 150 и 200 мг. Конкретные стандартные дозы ситаглиптина (например, в одной таблетке) составляют 25, 50 и 100 мг. В фармацевтических композициях используют количество моногидрата фосфата ситаглиптина, эквивалентное безводному свободному основанию ситаглиптина, а именно 32,13; 64,25; 96,38; 128,5; 192,75 и 257 мг соответственно. Для пациентов с почечной недостаточностью используют оптимизированные дозы ситаглиптина, 25 и 50 мг. Типичные дозы двойной комбинации ситаглиптин/метформин составляют 50 мг/500 мг и 50 мг/1000 мг.
Диапазон доз ингибитора ДПП-4, вилдаглиптина, обычно составляет от 10 до 150 мг/сутки, прежде всего, от 25 до 150 мг, от 25 до 100 мг или от 25 до 50 мг или от 50 до 100 мг в день. Конкретные примеры суточных пероральных доз составляют 25, 30, 35, 45, 50, 55, 60, 80, 100 или 150 мг. В более конкретном объекте суточная доза вилдаглиптина составляет от 25 до 150 мг или от 50 до 100 мг. В другом более конкретном объекте суточная доза вилдаглиптина составляет 50 или 100 мг. Активный ингредиент можно вводить вплоть до трех раз в сутки, предпочтительно один или два раза в сутки. Конкретные дозы составляют 50 или 100 мг вилдаглиптина. Типичные дозы двойной комбинации вилдаглиптин/метформин составляют 50 мг/850 мг и 50 мг/1000 мг.
Алоглиптин можно вводить пациенту в суточной дозе от 5 до 250 мг/сутки, необязательно от 10 до 200 мг, необязательно от 10 до 150 мг, а также необязательно от 10 до 100 мг алоглиптина (в каждом случае в расчете на молекулярную массу алоглиптина в форме свободного основания). Таким образом, конкретные дозы, которые можно использовать, включают, но не ограничиваясь только ими, 10; 12,5; 20; 25; 50; 75 и 100 мг алоглиптина в сутки. Алоглиптин можно вводить в форме свободного основания или в виде фармацевтически приемлемой соли.
Саксаглиптин можно вводить пациенту в суточной дозе от 2,5 до 100 мг/сут, необязательно от 2,5 до 50 мг. Конкретные дозы, которые можно использовать, включают, но не ограничиваясь только ими, 2,5; 5; 10; 15; 20; 30; 40; 50 и 100 мг саксаглиптина в день. Типичные дозы двойной комбинации саксаглиптин/метформин составляют 2,5 мг/500 мг и 2,5 мг/1000 мг.
Конкретный вариант осуществления ингибиторов ДПП-4 по настоящему изобретению относится к таким перорально вводимым ингибиторам ДПП-4, которые являются терапевтически эффективными при
- 17 026810 низких уровнях доз, например, в дозе <100 мг или <70 мг одному пациенту в сутки, предпочтительно <50 мг, более предпочтительно <30 мг или <20 мг, еще более предпочтительно от 1 до 10 мг одному пациенту в сутки (при необходимости разделенные на 1-4 однократные дозы, прежде всего, 1 или 2 однократные дозы, которые являются одинаковыми), прежде всего, от 1 до 5 мг (более предпочтительно 5 мг), предпочтительно введенные перорально один раз в сутки, более предпочтительно в любое время суток, введенные во время приема пищи или после него.
Таким образом, например, суточную пероральную дозу 5 мг В1 1356 можно вводить 1 раз в сутки (т.е. 5 мг В1 1356 1 раз в сутки) или два раза в сутки (т.е. 2,5 мг В1 1356 2 раза в сутки) в любое время суток во время приема пищи или после него.
Прежде всего, предпочтительным ингибитором ДПП-4 по настоящему изобретению является 1-[(4метилхиназолин-2 -ил)метил] -3 -метил-7-(2 -бутин-1 -ил)-8 -(3 -(К) -аминопиперидин-1 -ил)ксантин (другое название ΒΙ 1356). ΒΙ 1356 характеризуется высокой эффективностью, продолжительностью действия в течение 24 ч и широким терапевтическим окном. У пациентов с диагнозом диабет типа 2, принимающих многократные пероральные дозы 1 мг, 2,5 мг, 5 мг или 10 мг соединения ΒΙ 1356 один раз в сутки в течение 12 суток, наблюдаются благоприятные фармакокинетический и фармакодинамический профили ΒΙ 1356 (см., например, таблицу далее) и быстрое достижение стабильного состояния (например, в период день 2-день 5 лечения во всех группах, которым вводили различные дозы, достигаются концентрации в плазме, характерные для стабильного состояния (в день 13 достигается >90% концентрации в плазме до приема лекарственного средства)), низким накоплением (например, при среднем соотношении накопления КА,Аис<1,4 при введении в дозе более 1 мг) и сохранением длительного ингибирующего эффекта в отношении ДПП-4 (например, при почти полном (>90%) ингибировании ДПП-4 при введении в дозе 5 мг и 10 мг, т.е. достигается ингибирование 92,3 и 97,3% в стабильном состоянии, соответственно, и ингибирование >80% в течение 24 ч после приема лекарственного средства), а также значительным снижением (>80%) степени изменения уровня глюкозы в крови через 2 ч после приема пищи (уже в день 1) при введении в дозе >2,5 мг, при этом общее количество неизмененного исходного соединения, выделенного с мочой, в день 1 составляет менее 1% введенной дозы и повышается на величину не более 3-6% в день 12 (почечный клиренс креатинина КЛ К,35 составляет от приблизительно 14 мл/мин до приблизительно 70 мл/мин для введенных пероральных доз, например, для дозы 5 мг почечный клиренс креатинина составляет приблизительно 70 мл/мин). У пациентов с диагнозом диабет типа 2 при введении соединения ΒΙ 1356 наблюдается безопасность и переносимость, аналогичные наблюдаемым при приеме плацебо. При низких дозах, приблизительно >5 мг, ΒΙ 1356 проявляет эффективность истинного перорального лекарственного средства, которое принимают один раз в сутки, и которое характеризуется ингибированием ДПП-4 в течение 24 ч. При терапевтических пероральных дозах ΒΙ 1356 в основном выводится через печень и только в незначительной степени (приблизительно <7% введенной пероральной дозы) через почки. В основном, ΒΙ 1356 выводится в неизмененном виде с желчью. Фракция ΒΙ 1356, которая выводится через почки, через некоторое время и при увеличении дозы повышается только чрезвычайно незначительно, в связи с этим, нет необходимости в изменении дозы ΒΙ 1356 в зависимости от почечной функции пациента. Непочечное выведение ΒΙ 1356 наряду с его низким уровнем накопления и широким диапазоном безопасных доз представляют значительное преимущество для популяции пациентов, характеризующейся высокой заболеваемостью почечной недостаточностью и диабетической нефропатией.
- 18 026810
Средняя геометрическая величина (ср. геом.) и геометрический коэффициент вариации (геом. КВ) фармакокинетических параметров В1 1356 в стабильном состоянии (день 12)
Параметр 1 мг ср геом. (геом. КВ) 2,5 мг ср геом. (геом КВ) 5 мг ср. геом (геом КВ) 10 мг ср. геом. (геом. КВ)
Аисо_24 (нмоль-ч/л) 40,2 (39,7) 85,3 (22,7) 118 (16,0) 161 (15,7)
Аисг„ (нмоль-ч/л) 81,7 (28,3) 117 (16,3) 158 (10,1) 190 (17,4)
Стах (нмоль/л) 3,13 (43.2) 5.25 (24,5) 8.32 (42.4) 9,69 (29.8)
Стах.55 (нмоль/л) 4,53 (29,0) 6,58 (23,0) 11,1 (21,7) 13,6 (29,6)
(тах* (Ч) 1,50 (1,00-3,00) 2,00 (1,00-3,00) 1,75 (0,92-6,02) 2,00 (1,50-6,00)
1щах.88* (ч) 1,48 (1,00-3,00) 1,42 (1,00-3,00) 1,53 (1,00-3,00) 1.34 (0,50-3,00)
Т./г,55 (ч) 121 (21,3) 113 (10,2) 131 (17,4) 130 (11,7)
Накопление (½. (ч) 23,9 (44,0) 12,5 (18,2) 114 (37,4) 8,59 (81,2)
К-А.Стах 1,44 (25,6) 1,25 (10,6) 1,33 (30,0) 1,40 (47,7)
Кулис 2,03 (30,7) 1,37 (8,2) 1,33 (15,0) 1,18 (23,4)
Ге0_24 (%) н/о 0,139 (51,2) 0,453 (125) 0,919 (115)
ί^τ,εε (.%) 3,34 (38,3) 3,06 (45,1) 6,27 (42,2) 3,22 (34,2)
14,0 (24,2) 23.1 (39.3) 70 (35.0) 59,5 (22,5)
(мл/мин) * среднее значение и диапазон значений (минимальное значение максимальное значение);
н/о - не определяли, так как большинство значений находится ниже нижнего предела количественного определения.
В связи с тем, что различные метаболические функциональные нарушения в большинстве случаев развиваются одновременно, в большинстве случаев рекомендуется комбинировать несколько активных агентов с различными механизмами действия. Таким образом, в зависимости от диагностированных функциональных нарушений можно использовать улучшенный способ лечения, если комбинировать ингибитор ДПП-4 с активными соединениями, которые обычно используются для лечения соответствующих нарушений, такими как, например, одно или более активных соединений, выбранных из других противодиабетических соединений, прежде всего, активных соединений, которые снижают уровень сахара в крови или уровень липидов в крови, повышают уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) в крови, снижают кровяное давление, или которые назначают для лечения атеросклероза или ожирения.
Ингибиторы ДПП-4, упомянутые выше, кроме их применения для лечения в режиме монотерапии, можно также использовать в комбинации с другими активными соединениями, что приводит к улучшению результатов лечения. Указанное комбинированное лечение можно использовать в виде свободной комбинации соединений или в форме фиксированной комбинации, например, таблетки или капсулы. Необходимые для этого фармацевтические составы комбинации компонентов являются коммерческими продуктами или их может получить специалист в данной области по стандартным методикам. Активные соединения, которые являются коммерческими фармацевтическими композициями, описаны в предшествующем уровне техники, например, в ежегодно издаваемом перечне лекарственных средств, в справочнике лекарственных средств Ко1е Ыз1е® федеральной ассоциации фармацевтической промышленности, или в ежегодно обновляемом справочнике информации фирм-производителей о рецептурных лекарственных средствах РЬузШапз1 Иезк КеГегепсе.
Примеры компонентов противодиабетической комбинации включают метформин, сульфонилмочевины, такие как глибенкламид, толбутамид, глимепирид, глипизид, гликвидон, глиборнурид и гликлазид, натеглинид, репаглинид, тиазолидиндионы, такие как розиглитазон и пиоглитазон, модуляторы РРАК-γ, такие как метаглидазы, агонисты РРАК-γ, такие как 01 262570, антагонисты РРАК-γ, модуляторы РРАКγ/α, такие как тезаглитазар, мураглитазар, алеглитазар, индеглитазар ККР297, модуляторы РРАК-γ/α/δ, активаторы АМРК, такие как А1САК, ингибиторы ацетил-СоА-карбоксилазы (АСС1 и АСС2), ингибиторы диацилглицеринацетилтрансферазы (Ό0ΛΤ), агонисты 0СКР β-клеток поджелудочной железы, такие как агонисты рецептора 8МТ3 и 0РК119, ингибиторы 11β-Η8Ό, агонисты или аналоги Р0Р19, блокато- 19 026810 ры α-глюкозидаз, такие как акарбоза, воглибоза и миглитол, а2-антагонисты, инсулин и аналоги инсулина, такие как человеческий инсулин, лизпро-инсулин, инсулин глузилин, рДНК-инсулинаспарт, инсулин ΝΡΗ, инсулин детемир, цинковая суспензия инсулина и инсулин гларгин, желудочный ингибиторный пептид, прамлинтид, давалинтид, амилин и аналоги амилина или ГЛП-1 и аналоги ГЛП-1, такие как экзендин-4, например экзенатид, экзенатид ЬАК, лираглютид, таспоглютид, АУЕ-0010. ЬУ-2428757, ЬУ2189265, семаглютид или албиглютид, ингибиторы 8ОЬТ2, такие как КОТ-1251, ингибиторы протеинтирозинфосфатазы, ингибиторы глюкозо-6-фосфатазы, модуляторы фруктозо-1,6-бис-фосфатазы, модуляторы гликогенфосфорилазы, антагонисты рецепторов глюкагона, ингибиторы фосфоенолпируваткарбоксикиназы (РЕРСК), ингибиторы пируватдегидрокиназы (РИК), ингибиторы тирозинкиназ (от 50 до 600 мг), такие как рецепторная киназа ΡΌΟΡ (см. патент ЕР-А-564409, заявку АО 98/35958, патент и8 5093330, заявки АО 2004/005281 и АО 2006/041976), модуляторы глюкокиназ/регуляторных белков, включая активаторы глюкокиназ, ингибиторы гликогенсинтазакиназы, ингибиторы инозит-5-фосфатазы типа 2, содержащей 8Н2-домен (8ΗΙΡ2), ингибиторы ΙΚΚ, такие как салицилат в высокой дозе, ингибиторы 1ΝΚ1, ингибиторы протеинкиназ С-θ, в3-агонисты, такие как ритобегрон, ΥΜ 178, солабегрон, талибегрон, N-5984, ОКС-1087, рафабегрон, ΡΜΡ825, ингибиторы альдозаредуктазы, такие как А8 3201, зенарестат, фидарестат, эпалрестат, ранирестат, ΝΖ-314, СР-744809, а также СТ-112, ингибиторы 8ОЬТ-1 или 8ОЬТ-2, такие как, например, дапаглифлозин, серглифлозин, атиглифлозин, ларнаглифлозин или канаглифлозин (или соединение формулы (Ι-8) или (Ι-К), описанные в заявке АО 2009/035969), ингибиторы каналов КУ 1.3, модуляторы ОРК40, ингибиторы 8СЭ-1, антагонисты ССК-2, агонисты рецепторов допамина (мезилат бромкриптина (циклосет)) и другие ингибиторы ДПП-4.
Метформин обычно вводят в дозах приблизительно от 500 до 2000 мг, вплоть до 2500 мг/сутки с использованием различных курсов лечения приблизительно от 100 до 500 мг или от 200 до 850 мг (1-3 раза в сутки), или приблизительно от 300 до 1000 мг 1 или 2 раза в сутки, или метформин с замедленным высвобождением в дозах приблизительно от 100 до 1000 мг или предпочтительно от 500 до 1000 мг 1 или 2 раза в сутки или приблизительно от 500 до 2000 мг 1 раз в сутки. Предпочтительные дозы гидрохлорида метформина составляют 250, 500, 625, 750, 850 и 1000 мг.
Доза пиоглитазона обычно составляет приблизительно 1-10 мг, 15 мг, 30 мг или 45 мг один раз в сутки.
Розиглитазон обычно назначают в дозе от 4 до 8 мг один раз (или разделяют на две дозы) в сутки (типичные дозы составляют 2, 4 и 8 мг).
Глибенкламид (глибурид) обычно назначают в дозе от 2,5-5 до 20 мг один раз (или разделяют на две дозы) в сутки (типичные дозы составляют 1,25; 2,5 и 5 мг), или вводят микронизированный глибенкламид в дозе от 0,75-3 до 12 мг один раз (или разделят на две дозы) в сутки (типичные дозы составляют 1,5; 3; 4,5 и 6 мг).
Глипизид обычно назначают в дозе от 2,5 до 10-20 мг один раз (вплоть до 40 мг, разделенных на две дозы) в сутки (типичные дозы составляют 5 мг и 10 мг) или глипизид вводят в форме с пролонгированным высвобождением в дозе от 5 до 10 мг (вплоть до 20 мг) один раз в сутки (типичные дозы составляют
2,5 мг, 5 мг и 10 мг).
Глимепирид обычно назначают в дозе от 1-2 до 4 мг (вплоть до 8 мг) один раз в сутки (типичные дозы составляют 1 мг, 2 мг и 4 мг).
Двойную комбинацию глибенкламид/метформин обычно назначают в дозе от 1,25 мг/250 мг один раз в сутки до 10 мг/1000 мг два раза в сутки (типичные дозы составляют 1,25 мг/250 мг, 2,5 мг/500 мг и 5 мг/500 мг).
Двойную комбинацию глипизид/метформин обычно назначают в дозе от 2,5 мг/250 мг до 10 мг/1000 мг два раза в сутки (типичные дозы составляют 2,5 мг/250 мг, 2,5 мг/500 мг и 5 мг/500 мг).
Двойную комбинацию глимепирид/метформин обычно назначают в дозе от 1 мг/250 мг до 4 мг/1000 мг два раза в сутки.
Двойную комбинацию розиглитазон/глимепирид обычно назначают в дозе от 4 мг/1 мг один или два раза в сутки до 4 мг/2 мг два раза в сутки (типичные дозы составляют 4 мг/1 мг, 4 мг/2 мг, 4 мг/4 мг, 8 мг/2 мг и 8 мг/4 мг).
Двойную комбинацию пиоглитазон/глимепирид обычно назначают в дозе от 30 мг/2 мг до 30 мг/4 мг один раз в сутки (типичные дозы составляют 30 мг/4 мг и 45 мг/4 мг).
Двойную комбинацию розиглитазон/метформин обычно назначают в дозе от 1 мг/500 мг до 4 мг/1000 мг два раза в сутки (типичные дозы составляют 1 мг/500 мг, 2 мг/500 мг, 4 мг/500 мг, 2 мг/1000 мг и 4 мг/1000 мг).
Двойную комбинацию пиоглитазон/метформин обычно назначают в дозе от 15 мг/500 мг 1 или 2 раза в сутки до 15 мг/850 мг 3 раза в сутки (типичные дозы составляют 15 мг/500 мг и 15 мг/850 мг).
Натеглинид, стимулятор секреции инсулина, в отличие от сульфонилмочевины, обычно назначают в дозе от 60 до 120 мг во время приема пищи (вплоть до 360 мг/сутки, типичные дозы составляют 60 и 120 мг), репаглинид обычно назначают в дозе от 0,5 до 4 мг во время приема пищи (вплоть до 16 мг/сутки, типичные дозы составляют 0,5, 1 и 2 мг). Двойную комбинацию репаглинид/метформин
- 20 026810 обычно назначают в дозе 1 мг/500 мг и 2 мг/850 мг.
Акарбозу обычно назначают в дозе от 25 до 100 мг во время приема пищи (вплоть до 300 мг/сутки, типичные дозы составляют 25, 50 и 100 мг). Миглитол обычно назначают в дозе от 25 до 100 мг во время приема пищи (вплоть до 300 мг/сутки, типичные дозы составляют 25, 50 и 100 мг). Стандартные противодиабетические и гипогликемические агенты, обычно применяемые для комбинированного лечения (дополнительного или исходного) в режиме монотерапии или двойной терапии или тройной терапии, могут включать, но не ограничиваясь только ими, метформин, сульфонилмочевины, тиазолидиндионы, глиниды, блокаторы α-глюкозидаз, ГЛП-1 и аналоги ГЛП-1, а также инсулин и аналоги инсулина, такие как, например, агенты, указанные в данном контексте в качестве примеров, включая их комбинации.
Примеры компонентов комбинаций, которые снижают уровень липидов в крови, включают ингибиторы гидроксиметилглутарил-кофермент А-редуктазы (НМО-КоА-редуктазы), такие как симвастатин, аторвастатин, ловастатин, флувастатин, правастатин, питавастатин и розувастатин, фибраты, такие как безафибрат, фенофибрат, клофибрат, гемфиброзил, этофибрат и этофиллинклофибрат, никотиновую кислоту и ее производные, такие как аципимокс, агонисты РРАК-α, агонисты РРАК-5, ингибиторы ацилкофермент А/холестеринацилтрансферазы (АСАТ, ЕС 2.3.1.26), такие как авазимиб, ингибиторы резорбции холестерина, такие как эзетимиб, соединения, которые связываются с желчной кислотой, такие как холестирамин, колестипол и колесевелам, ингибиторы транспорта желчных кислот, активные соединения, модулирующие ЛПВП, такие как Ό4Ρ, обратный Ό4Ρ, активные соединения, модулирующие ЬХК, а также активные соединения, модулирующие РХК, ингибиторы СЕТР, такие как торсетрапиб, ίΤΤ-705 (далцетрапиб) или соединение 12, описанное в заявке νθ 2007/005572 (анацетрапиб), модуляторы рецепторов ЛПНП и антисмысловая РНК АроВ 100.
Доза аторвастатина обычно составляет от 1 до 40 мг или от 10 до 80 мг один раз в сутки.
Примеры компонентов комбинаций, которые снижают кровяное давление, включают β-блокаторы, такие как атенолол, бизопролол, целипролол, метопролол и карведилол, диуретики, такие как гидрохлортиазид, хлорталидон, ксипамид, фуросемид, пиретанид, торасемид, спиронолактон, эплеренон, амилорид и триамтерен, блокаторы кальциевых каналов, такие как амлодипин, нифедипин, нитрендипин, низолдипин, никардипин, фелодипин, лацидипин, лерканипидин, манидипин, израдипин, нилвадипин, верапамил, галлопамил и дилтиазем, ингибиторы АКФ, такие как рамиприл, лизиноприл, цилазаприл, хинаприл, каптоприл, эналаприл, беназеприл, периндоприл, фозиноприл и трандолаприл, а также блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), такие как телмисартан, кандесартан, валсартан, лозартан, ирбесартан, олмесартан и эпросартан.
Доза телмисартана обычно составляет от 20 до 320 мг или от 40 до 160 мг/сутки.
Примеры компонентов комбинаций, которые повышают уровень ЛПВП в крови, включают ингибиторы белка-переносчика эфиров холестерина (СЕТР), ингибиторы эндотелиальной липазы, регуляторы АВС1, антагонисты ЬХКа, агонисты ΡΧΚβ, агонисты РРАК-5, регуляторы ЬХКа/β и соединения, которые повышают экспрессию и/или концентрацию в плазме аполипопротеина А-1.
Примеры компонентов комбинаций, предназначенных для лечения ожирения, включают сибутрамин, тетрагидролипстатин (орлистат), ализим, дексфенфлурамин, аксокин, антагонисты каннабиноидных рецепторов 1, такие как антагонист СВ1 - римонобант, антагонисты рецептора МСН-1, агонисты рецептора МС4, антагонисты ΝΓΥ5 и ΝΓΥ2, агонисты β3-ΑΚ, такие как 8В-418790 и АО-9677, агонисты рецептора 5НТ2с, такие как АРЭ 356 (лоркасерин), ингибиторы миостатина, Асгр30 и адипонектин, ингибиторы стероил-кофермент А-десатуразы (§СЭ1), ингибиторы синтазы жирных кислот, агонисты рецептора ССК, модуляторы рецепторов грелина, Руу 3-36, антагонисты орексиновых рецепторов и тезофензин, а также двойные комбинации бупропион/налтрексон, бупропион/зонизамид, топирамат/фентермин и прамлинтид/метрелептин.
Примеры компонентов комбинаций, предназначенных для лечения атеросклероза, включают ингибиторы фосфолипазы А2, ингибиторы тирозинкиназ (от 50 до 600 мг), такие как рецепторная киназа РЭОР (см. патент ЕР-А-564409, заявку νθ 98/35958, патент И8 5093330, заявки νθ 2004/005281 и νθ 2006/041976), антитела против охЬЭЬ и вакцины против охБОБ, ароА-1 МПапо, А8А, а также ингибиторы УСАМ-1.
Объем настоящего изобретения не ограничен конкретными вариантами его осуществления, описанными в данном контексте. На основании настоящего описания, специалистам в данной области техники представляются очевидными различные модификации настоящего изобретения, кроме модификаций, описанных в данном контексте. Указанные модификации включены в объем настоящего изобретения и в прилагаемые пункты формулы изобретения.
Все заявки на выдачу патентов, цитированные в данном контексте, в полном объеме включены в настоящее описание в качестве ссылок.
Другие варианты осуществления, признаки и преимущества настоящего изобретения представляются очевидными из следующих примеров. Следующие примеры предназначены для иллюстрации сущности настоящего изобретения и не ограничивают его объем.
- 21 026810
Примеры
Модель животных.
При лечении диабета одним из наиболее часто используемых лекарственных средств является сульфонилмочевина (СМ), такая как глибенкламид. Длительное лечение СМ приводит к повышению секреции базального инсулина и понижению секреции инсулина, стимулированной глюкозой. Указанные свойства могут играть важную роль в развитии гипогликемии и вторичной неэффективности лекарственного средства. Мышь 6Ь/6Ь является моделью животных диабета типа 2, которая характеризуется резистентностью к инсулину и высокими уровнями глюкозы в плазме. Кроме того, коррелируя с возрастом животных, β-клетки поджелудочной железы взрослой мыши 6Ь/6Ь не способны компенсировать степень изменения глюкозы за счет повышенной секреции инсулина. Таким образом, указанная модель является пригодной для изучения индуцированной глибенкламидом вторичной неэффективности лекарственного средства по сравнению с ингибитором ДПП-4 (например, ΒΙ 1356).
Методы.
Животные и условия их содержания.
Использовали самок мышей 6Ь/6Ь возрастом 5 недель фирмы СЬаг1е8 РАег (Германия). Животных разделяли на группы по 5-6 особей и содержали при световом цикле 12:12 (освещение включали в 04:00 утра и выключали в 04:00 вечера) в помещении с контролируемыми температурой и влажностью. Все животные имели свободный доступ к стандартному корму для грызунов (стандартный корм Абгошш № 1324, Дания) и воде.
Эксперимент ίη νίνο.
Растворы соединений вводили ежедневно в 08:00 утра в дни эксперимента 0-59 перорально через желудочный зонд, соединенный со шприцем объемом 3 мл (наконечник Люэра фирмы Вес1оп). Использовали группы по 12 животных: носитель, 0,5% натрозол, ΒΙ 1356 3 мг/кг, глибенкламид 3 мг/кг. Потребление корма и воды и массу тела регистрировали ежедневно в течение первых двух недель и 2 раза в неделю в течение остального периода. В день эксперимента 54 уровни глюкозы и НЬА1с в крови определяли в полуголодном состоянии, в день 59 проводили пероральный тест на толерантность к глюкозе (2 г/кг).
Мониторинг уровней НЬА1с, инсулина и глюкозы в крови.
Забор образцов крови для определения уровней глюкозы и НЬА1с в крови после приема корма осуществляли в 10:00 утра в день 54. За 2 ч перед забором крови животных помещали в чистые клетки без доступа к корму. В день 59 проводили пероральный тест на толерантность к глюкозе натощак (2 г/кг, животные не получали корма в течение ночи) и инсулин определяли через 15 мин.
Определение уровня глюкозы в крови.
Для получения каждого отдельного параметра отбирали 10 мкл крови из хвостовой вены, помещали в микропробирку и уровень глюкозы измеряли с использованием анализатора глюкозы Вюкеп 8.
Определение уровня инсулина в крови.
Для получения каждого отдельного параметра отбирали 100 мкл крови из хвостовой вены и помещали в пробирки с ЭДТУ. Инсулин определяли с использованием панели эндокринного иммуноанализа мышиной крови (ЫЫСОркхТМ, анализировали в системе Ьиш1пех100ТМ, Миссури, США).
Определение уровня НЬА1с в крови.
Уровень НЬА1с измеряли с использованием стандартного набора для ферментативного анализа в автоматизированном анализаторе (фирмы Вауег).
Результаты.
На фиг. 1 и 2 показаны величины уровней НЬА1с и глюкозы через 54 дня лечения самок мышей 6Ь/6Ь возраста 5 недель указанными соединениями. Ингибитор ДПП-4 ΒΙ 1356 улучшает уровни НЬА1с и глюкозы по сравнению с контролем. Напротив, сульфонилмочевина, глибенкламид, при концентрации 3 мг/кг ухудшает уровень глюкозы и НЬА1с по сравнению с контролем и ΒΙ 1356.
На фиг. 3 показано увеличение уровня инсулина в процессе проведения перорального теста на толерантность к глюкозе. Только у животных, которых лечили ΒΙ 1356, наблюдалась ответная реакция на увеличение уровней глюкозы и регуляция с повышением уровня инсулина.
Фиг. 1: левый столбец: носитель, средний столбец: ΒΙ 1356, правый столбец: глибенкламид.
Фиг. 2: левый столбец: носитель, средний столбец: ΒΙ 1356, правый столбец: глибенкламид.
Фиг. 3: левый столбец: носитель, средний столбец: ΒΙ 1356, правый столбец: глибенкламид.
Таким образом на модели животного, представляющую индуцированную β-клетками и вторичную неэффективность лекарственного средства СМ, показано, что эффективность ингибитора ДПП-4, ΒΙ 1356, выше по сравнению с глибенкламидом в отношении секреции инсулина и снижении уровней НЬА1с и глюкозы.
Клинические испытания.
Пригодность ингибитора ДПП-4 по настоящему изобретению можно оценивать в ходе клинических испытаний.
Например, в ходе рандомизированных испытаний двойным слепым методом в параллельных груп- 22 026810 пах безопасность и эффективность ингибитора ДПП-4 по настоящему изобретению (например, 5 мг соединения ΒΙ 1356, введенного перорально один раз в сутки) оценивали с участием пациентов с диагнозом диабет типа 2 и недостаточным гликемическим контролем (например, уровень НЬЛ1с составляет от 7 до 10% или от 7,5 до 10% или до 11%), несмотря на лечение одним или двумя стандартными гипогликемическими агентами, таким как, например, сульфонилмочевина.
В ходе указанных испытаний в комбинации с сульфонилмочевиной безопасность и эффективность ингибитора ДПП-4 по настоящему изобретению сравнивали с плацебо, которое вводили одновременно с фоновой терапией сульфонилмочевиной (введение плацебо в течение 2 недель, лечение двойным слепым методом в течение 18 недель, затем обследование пациентов после завершения курса лечения, фоновая терапия сульфонилмочевиной в течение всего периода испытаний, включая период введения плацебо, в постоянной дозе).
Эффективность указанного лечения оценивали по уровню НЬА1с при сравнении с исходным уровнем и/или с уровнем в группе плацебо. Значительное изменение уровня НЬА1с по сравнению с исходным уровнем и/или с уровнем в группе плацебо свидетельствует об эффективности ингибитора ДПП-4 при лечении. Эффективность лечения можно также оценивать по уровням глюкозы в плазме крови натощак при сравнении с исходными уровнями и/или с уровнями в группе плацебо. Значительное снижение концентраций глюкозы в плазме крови натощак свидетельствует об эффективности лечения. Кроме того, если в ходе лечения наблюдается требуемая ответная реакция (т.е. уровень НЬА1с в результате лечения составляет <7%), то это также свидетельствует об эффективности лечения.
Безопасность и переносимость лечения оценивали при обследовании пациента и по соответствующим изменениям исходного состояния, например, степень и интенсивность отрицательных явлений (таких как, например, эпизоды гипогликемии или т.п.) или увеличение массы тела.

Claims (26)

1. Применение ингибитора ДПП-4, который представляет собой или его фармацевтически приемлемой соли для лечения и/или профилактики сахарного диабета типа 2 и/или осложнений диабета у пациентов, страдающих от диабета типа 2, с недостаточным гликемическим контролем, несмотря на лечение одним или более стандартным пероральным или непероральным противодиабетическим лекарственным средством, выбранным из метформина, сульфонилмочевин (СМ), тиазолидиндионов, глинидов, блокаторов α-глюкозидаз и инсулина или аналогов инсулина, где ингибитор ДПП-4 вводят в комбинации с указанным стандартным противодиабетическим лекарственным средством(ами), где ингибитор ДПП-4 вводят в суточной пероральной дозе 5 мг.
2. Применение по п.1 для лечения и/или профилактики сахарного диабета типа 2 и/или осложнений диабета у пациентов, страдающих от диабета типа 2, с недостаточным гликемическим контролем, несмотря на лечение одним или более стандартным пероральным или непероральным противодиабетическим лекарственным средством, выбранным из метформина, сульфонилмочевин, тиазолидиндионов, глинидов, блокаторов α-глюкозидаз.
3. Применение по п.1 или 2 для лечения и/или профилактики сахарного диабета типа 2 и/или осложнений диабета у пациентов, страдающих от диабета типа 2, с недостаточным гликемическим контролем, несмотря на лечение сульфонилмочевиной.
4. Применение по п.1 или 2 для лечения и/или профилактики сахарного диабета типа 2 и/или осложнений диабета у пациентов, страдающих от диабета типа 2, с недостаточным гликемическим контролем, несмотря на лечение только сульфонилмочевиной.
5. Применение по п.1 или 2 для лечения и/или профилактики сахарного диабета типа 2 и/или осложнений диабета у пациентов, страдающих от диабета типа 2, с недостаточным гликемическим контролем, несмотря на комбинированное лечение сульфонилмочевиной и метформином.
6. Применение по любому из пп.1-5 для обеспечения и/или поддержания гликемического контроля у пациентов, страдающих от диабета типа 2 и у которых наблюдалась вторичная неэффективность при лечении сульфонилмочевиной.
7. Применение по любому из пп.1-6, где указанный ингибитор ДПП-4 используют в комбинации с указанной сульфонилмочевиной и необязательно в комбинации с одним или более другими лекарственными средствами, включая метформин и/или тиазолидиндион.
8. Применение по любому из пп.1-7, где указанную сульфонилмочевину выбирают из глибенкламида, глипизида и глимепирида.
9. Применение по любому из пп.1-8, где указанный ингибитор ДПП-4 используют при дополнительной комбинированной терапии указанной сульфонилмочевиной, предпочтительно выбранной из
- 23 026810 глибенкламида, глипизида и глимепирида, в комбинации с метформином или в его отсутствие.
10. Применение по любому из пп.1-9 для лечения и/или профилактики сахарного диабета типа 2 и/или осложнений диабета, выбранных из микро- и макрососудистых заболеваний, у указанных пациентов.
11. Применение по любому из пп.1-10 для лечения диабета типа 2, включая снижение уровня НЬА1с и улучшение секреции инсулина у пациентов, которым показано лечение сульфонилмочевиной первой или второй линии.
12. Применение по любому из пп.1-11 для лечения диабета типа 2 у пациентов, которым показано двойное комбинированное лечение сульфонилмочевиной, включая сульфонилмочевину и метформин, или сульфонилмочевину и тиазолидиндион, или сульфонилмочевину и инсулин.
13. Применение по любому из пп.1-12 для лечения диабета типа 2 у пациентов, которым показано тройное комбинированное лечение метформином, сульфонилмочевиной и тиазолидиндионом, или метформином, сульфонилмочевиной и инсулином, или сульфонилмочевиной, тиазолидиндионом и инсулином.
14. Применение по любому из пп.1-12 для лечения диабета типа 2 у пациентов, которым показано лечение инсулином.
15. Применение по любому из пп.1-14, где указанные пациенты страдают от аномальных уровней НЬА1с от 7,5 до 11%, или от 7,0 до 10%, или от 7,5 до 10%, несмотря на лечение сульфонилмочевиной.
16. Применение по любому из пп.1-15 для профилактики или снижения риска отрицательных эффектов, связанных противодиабетическим лечением СМ, включая гипогликемию и/или увеличение массы тела у указанных пациентов.
17. Применение по любому из пп.1-16 для профилактики или замедления прогрессирования диабета типа 2 у пациентов с вторичной неэффективностью лечения СМ.
18. Применение по любому из пп.1-17, где курс лечения метформином для пациентов является неэффективным или им требуются сниженные дозы метформина в связи с непереносимостью и противопоказаниями к применению метформина, включая пациентов с нарушением функции почек и/или пожилых пациентов.
19. Применение по любому из пп.1-18, где ингибитор ДПП-4 используют в комбинации с пиоглитазоном или метформином.
20. Применение по любому из пп.1-19, где указанным ингибитором является 1-[(4-метилхиназолин2-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-(3 -(К)-аминопиперидин-1 -ил)ксантин.
21. Применение ингибитора ДПП-4 по п.1, который представляет собой 1-[(4-метилхиназолин-2ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(К)-аминопиперидин-1-ил)ксантин для лечения и/или профилактики сахарного диабета типа 2 и/или осложнений диабета у пациентов, страдающих от диабета типа 2, с недостаточным гликемическим контролем, несмотря на лечение сульфонилмочевиной, где указанный ингибитор ДПП-4 используют в комбинации с сульфонилмочевиной, где ингибитор ДПП-4 вводят в суточной пероральной дозе 5 мг.
22. Применение ингибитора ДПП-4 по п.1, который представляет собой 1-[(4-метилхиназолин-2ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(К)-аминопиперидин-1-ил)ксантин для лечения диабета типа 2 у пациента с недостаточным гликемическим контролем, несмотря на лечение только сульфонилмочевиной, где указанный ингибитор ДПП-4 используют в комбинации с сульфонилмочевиной, где ингибитор ДПП4 вводят в суточной пероральной дозе 5 мг.
23. Применение ингибитора ДПП-4 по п.1, который представляет собой 1-[(4-метилхиназолин-2ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(К)-аминопиперидин-1-ил)ксантин для лечения диабета типа 2 у пациента с недостаточным гликемическим контролем, несмотря на комбинированное лечение сульфонилмочевиной и метформином, где указанный ингибитор ДПП-4 используют в комбинации с сульфонилмочевиной и метформином, где ингибитор ДПП-4 вводят в суточной пероральной дозе 5 мг.
24. Применение по п.1, где указанные пациенты являются пациентами, у которых наблюдается недостаточный гликемический контроль, несмотря на монотерапию метформином, сульфонилмочевиной, пиоглитазоном или инсулином (базальным), или несмотря на комбинированное лечение двойной комбинацией метформин/пиоглитазон, метформин/сульфонилмочевина, метформин/инсулин (базальный), сульфонилмочевина/пиоглитазон, сульфонилмочевина/инсулин (базальный) или пиоглитазон/инсулин (базальный).
25. Применение ингибитора ДПП-4 по п.1, который представляет собой 1-[(4-метилхиназолин-2ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(К)-аминопиперидин-1-ил)ксантин для лечения диабета типа 2 у пациента с недостаточным гликемическим контролем, несмотря на лечение с одним гипогликемическим агентом, выбранным из метформина, сульфонилмочевин, тиазолидиндионов, глинидов, блокаторов αглюкозидаз и инсулина и аналогов инсулина, причем вводят пациенту в суточной пероральной дозе 5 мг 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3 -(К)-аминопиперидин-1 -ил)ксантин в комбинации с указанным одним гипогликемическим агентом.
26. Применение ингибитора ДПП-4 по п.1, который представляет собой 1-[(4-метилхиназолин-2ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(К)-аминопиперидин-1-ил)ксантин для лечения диабета типа 2 у
- 24 026810 пациентов с недостаточным гликемическим контролем, несмотря на лечение с двумя гипогликемическими агентами, выбранными из метформина, сульфонилмочевин, тиазолидиндионов, глинидов, блокаторов α-глюкозидаз и инсулина и аналогов инсулина, причем вводят пациенту в суточной пероральной дозе 5 мг 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил] -3 -метил-7 -(2-бутин-1-ил)-8-(3 -(К)-аминопиперидин-1-ил)ксантин в комбинации с указанными двумя гипогликемическими агентами.
EA201100621A 2008-10-16 2009-10-15 Лечение диабета у пациентов, у которых наблюдается недостаточный гликемический контроль, несмотря на лечение пероральным или непероральным противодиабетическим лекарственным средством EA026810B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10591908P 2008-10-16 2008-10-16
EP08166829 2008-10-16
EP09167304 2009-08-05
PCT/EP2009/063511 WO2010043688A1 (en) 2008-10-16 2009-10-15 Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral or non-oral antidiabetic drug

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201100621A1 EA201100621A1 (ru) 2011-12-30
EA026810B1 true EA026810B1 (ru) 2017-05-31

Family

ID=41426834

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201100621A EA026810B1 (ru) 2008-10-16 2009-10-15 Лечение диабета у пациентов, у которых наблюдается недостаточный гликемический контроль, несмотря на лечение пероральным или непероральным противодиабетическим лекарственным средством

Country Status (20)

Country Link
US (3) US20110275561A1 (ru)
EP (2) EP3150204A3 (ru)
JP (5) JP2012505859A (ru)
KR (6) KR20170053742A (ru)
CN (3) CN102186466A (ru)
AR (1) AR073876A1 (ru)
AU (1) AU2009305419B2 (ru)
CA (1) CA2738367C (ru)
CO (1) CO6361917A2 (ru)
EA (1) EA026810B1 (ru)
EC (1) ECSP11010971A (ru)
IL (1) IL211370A0 (ru)
MA (1) MA32872B1 (ru)
MX (3) MX2011003774A (ru)
NZ (2) NZ591996A (ru)
PE (1) PE20110396A1 (ru)
TN (1) TN2011000176A1 (ru)
TW (1) TWI520738B (ru)
UY (1) UY32177A (ru)
WO (1) WO2010043688A1 (ru)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
NO347644B1 (no) 2006-05-04 2024-02-12 Boehringer Ingelheim Int Polymorfer
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
CL2008002427A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
BRPI0907077A2 (pt) 2008-03-26 2016-07-26 Oramed Ltd métodos e composições para administração oral de proteínas
AR071175A1 (es) 2008-04-03 2010-06-02 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (dpp4) y un farmaco acompanante
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
AU2009290911A1 (en) 2008-09-10 2010-03-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
CA2745037C (en) 2008-12-23 2020-06-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Salt forms of 1-[(4-methyl-quinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8(3-(r)-amino-piperidin-1-yl)-xanthine
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
GEP20135962B (en) 2009-02-13 2013-11-11 Boehringer Ingelheim Int Pharmaceutical composition comprising sglt2 inhibitor, dpp-iv inhibitor, and optionally further antidiabetic agent; and usage thereof
EP2427195B1 (en) 2009-05-07 2019-05-01 Intellikine, LLC Heterocyclic compounds and uses thereof
MX364651B (es) 2009-11-27 2019-05-03 Boehringer Ingelheim Int Gmbh Star Inhibidores de dpp-iv, tales como la linagliptina, y composiciones farmacéuticas o combinaciones que comprenden los mismos, para usarse en el tratamiento de pacientes diabéticos tipificados genéticamente.
KR101927068B1 (ko) 2010-05-05 2018-12-10 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 체중 감소 치료에 후속하는 dpp-4 억제제에 의한 순차적 병용 요법
JP5826830B2 (ja) * 2010-05-05 2015-12-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ピオグリタゾンとリナグリプチンを含む医薬製剤
MX2012014247A (es) * 2010-06-24 2013-01-18 Boehringer Ingelheim Int Terapia para la diabetes.
JP2013545749A (ja) 2010-11-10 2013-12-26 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 複素環化合物及びその使用
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
AU2016202261B2 (en) * 2010-11-15 2017-11-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
UY33937A (es) 2011-03-07 2012-09-28 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de dpp-4 y/o sglt-2 y metformina
EA030121B1 (ru) 2011-07-15 2018-06-29 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Замещенные хиназолины, их получение и их применение в фармацевтических композициях
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
JP6218811B2 (ja) * 2012-05-14 2017-10-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｓｉｒｓ及び／又は敗血症の治療に用いるｄｐｐ−４阻害薬としてのキサンチン誘導体
JP6224084B2 (ja) * 2012-05-14 2017-11-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糸球体上皮細胞関連障害及び／又はネフローゼ症候群の治療に用いるｄｐｐ−４阻害薬としてのキサンチン誘導体
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
JP6374862B2 (ja) * 2012-05-24 2018-08-15 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 自己免疫性糖尿病、特に、ｌａｄａの治療に使用するためのｄｐｐ−４阻害剤としてのキサンチン誘導体
CN104902921A (zh) 2013-01-03 2015-09-09 奥拉姆德有限公司 用于治疗nafld、肝性脂肪变性及其后遗症的方法和组合物
MX2015011466A (es) * 2013-03-15 2016-01-22 Boehringer Ingelheim Int Uso de linagliptina en terapia antidiabetica cardio-y renoprotectora.
WO2015128453A1 (en) 2014-02-28 2015-09-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of a dpp-4 inhibitor
CN106188058B (zh) * 2015-05-29 2020-11-06 江苏天士力帝益药业有限公司 黄嘌呤衍生物
US20200185063A1 (en) 2016-06-05 2020-06-11 Berg Llc Systems and methods for patient stratification and identification of potential biomarkers
EP4233840A3 (en) * 2016-06-10 2023-10-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Combinations of linagliptin and metformin
WO2018058109A1 (en) * 2016-09-26 2018-03-29 Nusirt Sciences, Inc. Compositions and methods for treating metabolic disorders

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004018468A2 (de) * 2002-08-21 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
WO2004050658A1 (de) * 2002-12-03 2004-06-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte imidazo-pyridinone und imidazo-pyridazinone, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
WO2005085246A1 (de) * 2004-02-18 2005-09-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren herstellung und deren verwendung als dpp-iv hemmer
WO2005117861A1 (en) * 2004-06-04 2005-12-15 Novartis Ag Use of organic compounds
DE102004044221A1 (de) * 2004-09-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2007071738A1 (en) * 2005-12-23 2007-06-28 Novartis Ag Condensed heterocyclic compounds useful as dpp-iv inhibitors
WO2008017670A1 (en) * 2006-08-08 2008-02-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrrolo [3, 2 -d] pyrimidines as dpp-iv inhibitors for the treatment of diabetes mellitus
WO2009022008A1 (en) * 2007-08-16 2009-02-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising a pyrazole-o-glucoside derivative
WO2009022007A1 (en) * 2007-08-16 2009-02-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising a glucopyranosyl-substituted benzene derivative

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060034922A1 (en) * 2000-11-03 2006-02-16 Andrx Labs, Llc Controlled release metformin compositions
US7610153B2 (en) * 2002-02-13 2009-10-27 Virginia Commonwealth University Multi-drug titration and evaluation
DE60331236D1 (de) * 2003-07-24 2010-03-25 Eswaran Krishnan Iyer Orale zusammensetzungen zur behandlung von diabetes
CA2540741A1 (en) * 2003-10-03 2005-04-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Agent for treating diabetes
US20070259927A1 (en) * 2004-08-26 2007-11-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Remedy for Diabetes
WO2009037719A1 (en) * 2007-09-21 2009-03-26 Lupin Limited Novel compounds as dipeptidyl peptidase iv (dpp iv) inhibitors
MX364651B (es) * 2009-11-27 2019-05-03 Boehringer Ingelheim Int Gmbh Star Inhibidores de dpp-iv, tales como la linagliptina, y composiciones farmacéuticas o combinaciones que comprenden los mismos, para usarse en el tratamiento de pacientes diabéticos tipificados genéticamente.

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004018468A2 (de) * 2002-08-21 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
WO2004050658A1 (de) * 2002-12-03 2004-06-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte imidazo-pyridinone und imidazo-pyridazinone, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
WO2005085246A1 (de) * 2004-02-18 2005-09-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren herstellung und deren verwendung als dpp-iv hemmer
WO2005117861A1 (en) * 2004-06-04 2005-12-15 Novartis Ag Use of organic compounds
DE102004044221A1 (de) * 2004-09-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2007071738A1 (en) * 2005-12-23 2007-06-28 Novartis Ag Condensed heterocyclic compounds useful as dpp-iv inhibitors
WO2008017670A1 (en) * 2006-08-08 2008-02-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrrolo [3, 2 -d] pyrimidines as dpp-iv inhibitors for the treatment of diabetes mellitus
WO2009022008A1 (en) * 2007-08-16 2009-02-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising a pyrazole-o-glucoside derivative
WO2009022007A1 (en) * 2007-08-16 2009-02-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising a glucopyranosyl-substituted benzene derivative

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ECKHARDT, M. ; HAUEL, N. ; HIMMELSBACH, F. ; LANGKOPF, E. ; NAR, H. ; MARK, M. ; TADAYYON, M. ; THOMAS, L. ; GUTH, B. ; LOTZ, R.: "3,5-Dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-ones: A class of potent DPP-4 inhibitors", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, PERGAMON, AMSTERDAM, NL, vol. 18, no. 11, 1 June 2008 (2008-06-01), AMSTERDAM, NL, pages 3158 - 3162, XP022711188, ISSN: 0960-894X, DOI: 10.1016/j.bmcl.2008.04.075 *
GRAEFE-MODY, ET AL.: "The novel DPP-4 inhibitor BI1356...", DIABETES, 1 January 2008 (2008-01-01), pages 1, XP002561421, Retrieved from the Internet <URL:http://professional.diabetes.org/Content/Posters/2008/p553-P.pdf> [retrieved on 20091221] *
PEI Z: "From the bench to the bedside: Dipeptidyl peptidase IV inhibitors, a new class of oral antihyperglycemic agents", CURRENT OPINION IN DRUG DISCOVERY AND DEVELOPMENT, CURRENT DRUGS, LONDON, GB, vol. 11, no. 4, 1 July 2008 (2008-07-01), GB, pages 512 - 532, XP009110228, ISSN: 1367-6733 *
WANG Y; SERRADELL N; ROSA E; CASTANER R: "BI-1356. Dipeptidyl-peptidase IV inhibitor, antidiabetic agent", DRUGS OF THE FUTURE, PROUS SCIENCE, ES, vol. 33, no. 6, 1 June 2008 (2008-06-01), ES, pages 473 - 477, XP009110227, ISSN: 0377-8282, DOI: 10.1358/dof.2008.033.06.1215244 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP2349240A1 (en) 2011-08-03
EP3150204A2 (en) 2017-04-05
KR20200013100A (ko) 2020-02-05
CN102186466A (zh) 2011-09-14
TWI520738B (zh) 2016-02-11
JP2014129393A (ja) 2014-07-10
JP2022125360A (ja) 2022-08-26
UY32177A (es) 2010-05-31
KR20180035948A (ko) 2018-04-06
KR20110066936A (ko) 2011-06-17
JP2012505859A (ja) 2012-03-08
AR073876A1 (es) 2010-12-09
MX2022001797A (es) 2022-03-22
US20160058769A1 (en) 2016-03-03
JP2018131450A (ja) 2018-08-23
MX2011003774A (es) 2011-05-23
WO2010043688A1 (en) 2010-04-22
KR20170053742A (ko) 2017-05-16
US20170368068A1 (en) 2017-12-28
MX2020009811A (es) 2020-10-14
KR102427380B1 (ko) 2022-08-01
CN109700814A (zh) 2019-05-03
MA32872B1 (fr) 2011-12-01
JP2016164161A (ja) 2016-09-08
PE20110396A1 (es) 2011-07-17
AU2009305419B2 (en) 2015-08-27
CA2738367C (en) 2017-04-04
EA201100621A1 (ru) 2011-12-30
AU2009305419A1 (en) 2010-04-22
JP6262023B2 (ja) 2018-01-17
NZ591996A (en) 2013-03-28
JP6811203B2 (ja) 2021-01-13
IL211370A0 (en) 2011-04-28
KR20240046643A (ko) 2024-04-09
US20110275561A1 (en) 2011-11-10
ECSP11010971A (es) 2011-05-31
CO6361917A2 (es) 2012-01-20
KR20220110860A (ko) 2022-08-09
EP3150204A3 (en) 2017-06-14
TW201021802A (en) 2010-06-16
CA2738367A1 (en) 2010-04-22
NZ605207A (en) 2014-07-25
CN108042543A (zh) 2018-05-18
TN2011000176A1 (en) 2012-12-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6811203B2 (ja) 経口又は非経口抗糖尿病薬による治療にもかかわらず不十分な血糖調節の患者の糖尿病の治療
JP6290627B2 (ja) メトホルミン治療に不適切な患者における糖尿病の治療
JP6189374B2 (ja) 糖尿病療法
JP5906086B2 (ja) Ｆａｂ関連疾患の治療に用いるためのプリン誘導体
JP2012505859A6 (ja) 経口又は非経口抗糖尿病薬による治療にもかかわらず不十分な血糖調節の患者の糖尿病の治療
JP2019055984A (ja) メトホルミン治療に不適切な患者における糖尿病の治療
JP7174020B2 (ja) 経口又は非経口抗糖尿病薬による治療にもかかわらず不十分な血糖調節の患者の糖尿病の治療
US11911388B2 (en) Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral or non-oral antidiabetic drug
US20240148737A1 (en) Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
JP6480887B2 (ja) メトホルミン治療に不適切な患者における糖尿病の治療
EA044961B1 (ru) Лечение диабета
EA041228B1 (ru) Лечение диабета

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM