WO2003076404A1 - Thioester d'acide oligolactique en chaine - Google Patents

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WO2003076404A1
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lactic acid
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Mikio Watanabe
Masahiro Murakami
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Amato Pharmaceutical Products, Ltd.
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    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a linear oligolactic acid thioester and a method for producing the same. More specifically, the present invention relates to a chain oligoester thioester having a thioester group at a terminal, and a method for producing the same.
  • Cyclic and / or chain poly-L-lactic acid mixtures having a degree of condensation of 3 to 19 can be used as antineoplastic agents (JP-A-9-227388 and JP-A-10-13015). 3) and as a QOL improver for cancer patients (Japanese Patent Application No. 11-39,894; Japanese Journal of Cancer Therapy Vol. 33, No. 3, page 493) Is reported.
  • the cyclic and / or chain polylactic acid mixture having a condensation degree of 3 to 19 has a hypoglycemic effect and is useful as a drug for preventing and / or treating diabetes or diabetic complications. (Japanese Patent Application No. 111-224883), which is also useful for suppressing excessive appetite, promoting basal metabolism, improving obesity and preventing or preventing Z or Z. I have.
  • cyclic and / or chain oligolactic acid mixtures having a condensation degree of 3 to 19 are being demonstrated to exhibit a wide variety of medicinal effects, and are expected to be developed as pharmaceuticals in the future .
  • polylactic acid having a specific chain length as a single compound For the purpose of isolating polylactic acid having a specific chain length as a single compound, attempts have been made to synthesize a chain oligolactic acid ester having a degree of condensation of 3 to 20 by esterifying a terminal carboxyl group.
  • the present inventors have conducted intensive studies in order to solve the above-mentioned problems, and as a result, using lactic acid as a starting material and reacting it with a disulfide compound, a linear oligolactic acid thioester having a thioester group at the terminal is obtained.
  • a linear oligolactic acid thioester having a thioester group at the terminal is obtained.
  • the present invention has been completed based on this finding.
  • X represents a hydrogen atom or a hydroxyl-protecting group
  • Y represents an aliphatic group, an aryl group, or a heterocyclic group
  • n represents an integer of 0 to 19
  • n represents an integer of 0 to 5, and particularly preferably, n is 0 or 2.
  • Y is a heterocyclic group, more preferably, Y is a 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group containing 1 or 2 heteroatoms, particularly preferably, Y is And a pyridyl group or a (4-tributyl-1 ⁇ -isopropyl) imidazolyl group.
  • a compound represented by the formula CH 3 CH (OX) COOH (where X represents a hydrogen atom or a protecting group for a hydroxyl group), and a compound represented by the formula Y—S—S—Y ( formula Wherein Y represents an aliphatic group, an aryl group or a heterocyclic group), and producing a compound represented by the formula CH 3 CH (OX) CO—S—Y
  • X represents a hydrogen atom or a protecting group for a hydroxyl group
  • Y—S—S—Y formula Wherein Y represents an aliphatic group, an aryl group or a heterocyclic group
  • X represents a hydrogen atom or a protecting group of hydroxyl group
  • CH 3 CH (OX) COOCH (CH 3) COO H with a compound represented by the formula CH 3
  • Y represents an aliphatic group, an aryl group or a heterocyclic group
  • CH 3 CH (OX) COOCH (CH 3 ) COOCH (CH 3 ) CO—S—Y wherein X represents a hydrogen atom or a hydroxyl-protecting group, and Y represents an aliphatic group, an aryl group or a heterocyclic group
  • the present invention relates to a compound represented by the following general formula (1) or a salt thereof.
  • X represents a hydrogen atom or a hydroxyl-protecting group
  • Y represents an aliphatic group, an aryl group or a heterocyclic group
  • n represents 0 or an integer of 19
  • the type of the protecting group for the hydroxyl group represented by X is not particularly limited, and can be appropriately selected by those skilled in the art.
  • Specific examples of the hydroxyl-protecting group include the following.
  • the type of the aliphatic group, aryl group or heterocyclic group represented by Y is not particularly limited.
  • aliphatic group in the present invention a lower alkyl group, a lower alkenyl group or And higher alkynyl groups.
  • carbon number of the aliphatic group is not particularly limited, it is generally 1 to 10, preferably 1 to 6, and more preferably 1 to 4.
  • the chain type of the aliphatic group is not particularly limited, and may be any of a linear chain, a branched chain, a cyclic chain, or a combination thereof.
  • a lower alkyl group is particularly preferred.
  • Specific examples of lower alkyl groups include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, cyclopropylmethyl, cyclobutyl , A pentyl group and a hexyl group.
  • the aryl group in the present invention is an aryl group having 6 to 24 carbon atoms, preferably 6 to 12 carbon atoms, and the aryl group may have one or more substituents.
  • Specific examples of aryl groups include, for example, phenyl, naphthyl, p-methoxyphenyl and the like.
  • the heterocyclic group in the present invention is a 5- to 10-membered saturated or unsaturated monocyclic or condensed ring containing at least one oxygen atom, nitrogen atom or sulfur atom.
  • Specific examples of the heterocyclic group include, for example, pyridyl, imidazolyl, quinolyl, isoquinolyl, pyrimidinyl, pyrazul, pyridazinyl, phthalazinyl, triazinyl, furyl, chenyl, pyrrolyl, thixazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, triazolyl Imidazolinole, pyrrolidino, morpholino and the like.
  • these hetero rings may have one or more substituents.
  • Examples of the substituent which the aryl group or heterocyclic group may have include a halogen atom (fluorine, chlorine, bromine, or iodine), an alkyl group, an aryl group, a carboxamide group, an alkylsulfonamide group, Arylsulfonamide, alkoxy, aryloxy, alkylthio, arylthio, carpamoyl, sulfamoyl, cyano, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, alkoxycarbonyl, aryloxycarbo- And a hydroxyl group.
  • a halogen atom fluorine, chlorine, bromine, or iodine
  • Y is preferably an aromatic group, and particularly preferably, Y is a 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group containing one or two hetero atoms. Most preferably, Y is a pyridyl group or a (4-4--butyl-N-isopropyl) imidazolyl group.
  • ⁇ represents an integer of 0 to 19. When ⁇ is 0, it becomes a monomer of lactic acid, when ⁇ is 1, it becomes a dimer of lactic acid, when ⁇ is 2, it becomes a trimer of lactic acid, and when ⁇ is 3, it becomes a trimer of lactic acid. When ⁇ is 19 in the same manner, it becomes a 20-mer of lactic acid.
  • ⁇ preferably represents an integer of 0 to 5, and in a particularly preferred embodiment, ⁇ is 0 or 2.
  • the compound of the present invention can also exist as a metal salt.
  • a metal salt include an alkali metal salt such as a sodium salt and a potassium salt, and magnesium. Salts, alkaline earth metal salts such as calcium salts, aluminum salts, zinc salts and the like.
  • the compounds of the present invention contain asymmetric carbon atoms, stereoisomers exist, and all possible isomers and mixtures containing two or more of these isomers in any ratio are within the scope of the present invention. Things. That is, the compound of the present invention includes a mixture of various optical isomers such as an optically active substance, a racemate and a diastereomer, and an isolated form thereof.
  • the configuration of the compound of the present invention depends on the configuration of a lactic acid unit in the compound used as a raw material. That is, the configuration of the compound of the present invention varies depending on whether the L-form, the D-form or a mixture thereof is used as the lactic acid unit in the compound used as a raw material. In the present invention, it is preferable to use the L-form as the configuration of the lactic acid unit.
  • the compound represented by CH 3 CH (OX) CO-S—Y corresponding to the compound in which ⁇ is 0 is CH.
  • CH (OX) COOH where X is a hydrogen source Reacting with a compound represented by the general formula Y—S—S—Y (wherein Y represents an aliphatic group, an aryl group or a heterocyclic group) Can be manufactured.
  • L-lactic acid As CH 3 CH (OX) COOH used as a starting material, L-lactic acid, D-lactic acid, or a mixture thereof can be used. The hydroxyl group in lactic acid may be protected.
  • the reaction temperature is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but is preferably from 1100 ° C to room temperature.
  • the reaction is preferably performed in the presence of a reaction solvent.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it is an inert solvent for the reaction, but is preferably an aromatic hydrocarbon solvent such as benzene, toluene, xylene, and ethylbenzene, tetrahydrofuran (THF), getyl ether, and dimethoxetane. Can be used.
  • reaction atmosphere an inert gas atmosphere such as nitrogen gas or argon gas can be used.
  • a toluene solution of triphenylphosphine is added to a toluene solution of L-lactic acid, and a compound represented by the formula Y—S—S—Y (for example, pyridyl disulfide or 2,2-bis- (4- --butyl-N-isopropyl) imidazo Toluene solution) and stirred for 15 hours. After concentration under reduced pressure, add water and extract several times with black-mouthed form.
  • Y—S—S—Y for example, pyridyl disulfide or 2,2-bis- (4- --butyl-N-isopropyl) imidazo Toluene solution
  • CH 3 CH (OX) CO OCH (CH 3 ) CO—S—Y which corresponds to the compound in which n is 1 in the general formula (1), is used as a starting material for CH 3 CH (OX) COOH
  • CH 3 CH (OX) COOCH (CH 3 ) CO OH By using CH 3 CH (OX) COOCH (CH 3 ) CO OH instead of using, as described above, by reacting with the compound represented by the formula Y—S—S—Y be able to.
  • the compound represented by the formula CH 3 CH (OX) COOCH (CH 3 ) COOH (wherein X represents a hydrogen atom or a hydroxyl-protecting group) is lactoyl lactic acid optionally protected with a hydroxyl group.
  • X represents a hydrogen atom or a hydroxyl-protecting group
  • the esterification reaction may be, for example, a solution containing the formula CH 3 CH (OX) COOCH ( CH 3) a compound represented by C OOH, after stirring added cyclohexyl Cal positive imide solution dicyclohexyl formula CH 3 CH ( OH) CO—S—Y can be carried out by adding a solution of the compound represented by S—Y and a dimethylaminopyridine solution and stirring for a certain period of time.
  • the reaction temperature is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but is preferably from 1100 ° C to room temperature.
  • the reaction is preferably carried out in the presence of a reaction solvent.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it is a solvent inert to the reaction, and preferably, toluene, benzene, xylene, alkylbenzene, tetrahydrofuran (THF), ethynoleatel, dimethoxetane, or the like can be used.
  • an inert gas atmosphere such as a nitrogen gas or an argon gas can be used.
  • a compound in which n is 0, 1 or 2 in the general formula (1) can be produced.
  • a thioester compound containing a desired number of lactic acid units is used as a starting material for the compound in which n is 3, and this is represented by the formula CH 3 CH (OX) COOCH (CH 3 ) COOH (wherein X represents a protecting group for a hydroxyl group).
  • Example Example 1 Synthesis of L-lactic acid pyridyl thiol ester
  • the obtained product was directly used for the next reaction.
  • the present invention it has become possible to provide a linear oligolactic acid thioester having a thioester group at a terminal as a single compound.
  • the oligolactic acid thioester It will be possible to develop Teru as pharmaceuticals, pharmaceutical ingredients, food additives, cosmetic ingredients, pharmaceutical ingredients, and pharmaceutical additives.

Description

明細書
鎖状ォリゴ乳酸チォェステル
技術分野
本発明は、 鎖状オリゴ乳酸チォエステル、 並びにその製造方法に関する。 より 詳細には、 本発明は、 末端にチォエステル基を有する鎖状オリゴ轧酸チォエステ ル、 並びにその製造方法に関する。
背景技術
縮合度 3〜1 9の環状及び/又は鎖状のポリ L一乳酸混合物は、 抗悪性腫瘍剤 として （特開平 9— 2 2 7 3 8 8号公報および特開平 1 0— 1 3 0 1 5 3号公 報）、 また癌患者の Q O L改善剤として （特願平 1 1一 3 9 8 9 4号明細書； 日 本癌治療学会誌第 3 3卷第 3号第 4 9 3頁） 有用であることが報告されている。 また、 縮合度 3〜1 9の環状及び/又は鎖状のポリ乳酸混合物が、 血糖低下作用 を有し、 糖尿病又は糖尿病の合併症の予防及び Z又は治療のための医薬として有 用であることも判明しており （特願平 1 1一 2 2 4 8 8 3号）、 さらに過剰な食 欲の抑制、 基礎代謝増進並びに肥満の改善及び Z又は予防のために有用であるこ とも判明している。
上記したように縮合度 3〜 1 9の環状及び //又は鎖状のォリゴ乳酸混合物は、 多種多様な薬効を示すことが実証されつつあり、 今後も医薬品として開発される ことが期待されている。 オリゴ乳酸を医薬品として開発していくためには、 異な る鎖長のポリ乳酸から成る混合物ではなく、 特定の鎖長を有するポリ乳酸を単一 の化合物として単離することが望ましい。 特定の鎖長を有するポリ乳酸を単一の 化合物として単離することを目的として、 末端のカルボキシル基をエステル化し た縮合度 3〜2 0の鎖状のオリゴ乳酸エステルを合成する試みがなされてきた
(特願 2 0 0 1— 6 9 7 6 6 )。 しかしながら、 オリゴ乳酸エステルの末端にチ ォエステル基を有する化合物の合成についてはこれまでの所、 報告がない。 発明の開示
本発明は、 末端にチォエステル基を有する鎖状オリゴ乳酸チォエステルを単一 の化合物として製造かつ単離することを解決すべき課題とした。 本発明はまた、 当該化合物の製造方法を提供することを解決すべき課題とした。
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討した結果、 乳酸を出発材料と して使用し、 これにジスルフィ ド化合物を反応させることにより、 末端にチォェ ステル基を有する鎖状オリゴ乳酸チォエステルを合成することに成功した。 本発 明はこの知見に基づいて完成したものである。
即ち、 本発明によれば、 一般式 （1 ) で表される化合物又はその塩が提供され る。
Figure imgf000004_0001
(式中、 Xは水素原子または水酸基の保護基を示し、 Yは脂肪族基、 ァリーノレ基 またはへテロ環基を示し、 nは 0から 1 9の整数を示す）
好ましくは、 nは 0から 5の整数を示し、 特に好ましくは、 nは 0又は 2であ る。
好ましくは、 Yはへテロ環基であり、 より好ましくは、 Yは、 1又は 2個のへ テロ原子を含む 5〜1 0員の芳香族へテロ環基であり、 特に好ましくは、 Yは、 ピリジル基、 または（4-卜ブチル-1^-ィソプロピル）ィミダゾリル基である。
本発明の別の側面によれば、 式 C H 3 C H (O X) C O O H (式中、 Xは水素 原子または水酸基の保護基を示す） で表される化合物と、 式 Y— S— S— Y (式 中、 Yは脂肪族基、 ァリール基またはへテロ環基を示す） で表される化合物とを 反応させることを含む、 式 CH3CH (OX) CO— S—Yで表される化合物の 製造方法が提供される。
本発明の別の側面によれば、 式 CH3CH (OX) COOCH (CH3) COO H (式中、 Xは水素原子または水酸基の保護基を示す） で表される化合物と、 式 CH3CH (OH) CO— S—Y (式中、 Yは脂肪族基、 ァリール基またはへテ 口環基を示す） で表される化合物とを反応させることを含む、 式 CH3CH (O X) COOCH (CH3) COOCH (CH3) CO— S—Y (式中、 Xは水素原 子または水酸基の保護基を示し、 Yは脂肪族基、 ァリール基またはへテロ環基を 示す）
で表される化合物の製造方法が提供される。 発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明の実施態様及び実施方法について詳細に説明する。
本発明は、 以下の一般式 （1) で表される化合物又はその塩に関する。
Figure imgf000005_0001
(式中、 Xは水素原子または水酸基の保護基を示し、 Yは脂肪族基、 ァリール基 またはへテロ環基を示し、 nは 0力、ら 19の整数を示す）
Xで表される水酸基の保護基の種類は特に限定されず、 当業者であれば適宜選 択することができる。 水酸基の保護基の具体例としては、 以下のものが挙げられ る。
(エーテル型） メチル基、メ トキシメチル基、メチルチオメチル基、ベンジルォキシメチル基、 t—ブトキシメチル基、 2—メ トキシエトキシメチル基、 2， 2， 2—トリクロ 口エトキシメチル基、 ビス （2—クロ口エトキシ） メチル基、 2— (トリメチル シリル） エトキシメチル基、 テトラヒドロビラニル基、 3—プロモテトラヒ ドロ ビラニル基、 テトラヒ ドロチォピラエル基、 4—メ トキシテトラヒ ドロビラ二/レ 基、 4ーメ トキシテトラヒドロチォピラニル基、 4—メ トキシテトラヒドロチォ ビラニル S， S—ジォキシド基、 テトラヒ ドロフラニル基、 テトラヒドロチオフ ラニル基；
1—エトキシェチル基、 1—メチル— 1—メ トキシェチル基、 1一 （イソプロ ポキシ） ェチル基、 2 , 2 , 2—トリクロ口ェチル基、 2 - (フエ二ルセレニル） ェチル基、 t一ブチル基、 ァリル基、 シンナミル基、 p—クロ口フエニル基、 ベ ンジズレ基、 p—メ トキシベンジ /レ基、 o一二ト口べンジノレ基、 —二ト口べンジ ル基、 ρ —ハ口べンジル基、 ρ _シァノベンジル基、 3—メチルー 2—ピコリノレ N—ォキシド基、 ジフエニルメチル基、 5—ジベンゾスべリル基、 トリフエニル メチル基、 α—ナフチルジフエニルメチル基、 ρ—メ トキシフエニルジフエニル メチル基、 - ( ρ ' 一ブロモフエナシルォキシ） フエニルジフエニルメチル基、 9—アントリル基、 9一 （9—フエニル） キサンテュル基、 9— ( 9一フエニル 一 1 0—ォキソ） アントリル基、ベンズイソチアゾリル S， S—ジォキシド基、 ； トリメチルシリル基、 トリェチルシリル基、 イソプロピルジメチルシリル基、 t—ブチノレジメチルシリノレ基 （T B DM S基）、 （トリフエニルメチル） ジメチノレ シリル基、 t—プチルジフエニルシリル基、 メチルジィソプロビルシリル基、 メ チルジー t一プチルシリル基、 トリベンジルシリル基、 トリ— p—キシリルシリ ル基、 トリイソプロビルシリル基、 トリフエ -ルシリル基；
(エステル型）
ホノレメート、 ベンゾイノレホノレメート、 アセテート、 クロ口アセテート、 ジクロ 口アセテート、 トリクロ口アセテート、 トリフルォロアセテート、 メ トキシァセ テート、 トリフエニルメ トキシアセテート、 フエノキシアセテート、 p—クロ口 フエノキシァセテ一ト、 2， 6—ジクロロー 4一メチルフエノキシアセテート、 2， 6—ジクロロー 4— ( 1， 1， 3 , 3—テトラメチルブチル） フエノキシァ セテート、 2， 4一ビス ( 1 , 1—ジメチルプロピル) フエノキシアセテート、 クロロジフエ二ノレアセテート、 p—P—フエ二ノレアセテート、 3—フエ二ノレプロ ピオネー ト、 3一ベンゾィルプロピオネート、 イソブチレー ト、 モノスクシノエ ート、 4—ォキソペンタノエート、 ピバロエート、 ァダマントエート、 クロトネ ート、 4ーメ トキシクロトネート、 （E ) —2—メチル一 2—ブテノエート、 ベ ンゾエート、 o— （ジブ口モメチノレ） ベンゾエート、 o— (メ トキシカ^ /ポニノレ） ベンゾェート、 p—フエ二ノレべンゾエート、 2 , 4 , 6—トリメチルベンゾエー ト、 p— P—べンゾエート、 a—ナフトエート ；
(カーボネート型）
メチノレカ一ボネート、 ェチルカ一ボネ一ト、 2， 2 , 2—トリクロロェチルカ 一ポネート、 イソブチノレ力一ボネ一ト、 ビニノレ力ーポネート、 ァリ カ一ボネ一 ト、 シンナミノレカーボネート、 p—二ト口フエ二ノレカーボネート、 ベンジノレカー ボネート、 p—メ トキシベンジノレカーボネート、 3 , 4ージメ トキシベンジルカ ーボネート、 o—二トロべンジノレカーボネート、 p—二トロべンジノレカーボネー ト、 S—べンジノレチォカーボネート ；
(その他）
N—フエ二ルカルバメート、 N—イミダゾリノレ力ルバメート、 ボレート、 ニト レート、 N, N, N，， N ' ーテトラメチルホスホロジアミダート、 2 , 4—ジ 二 ト口フエニノレスノレフエネー ト ：
なお、 上記したような保護基の導入法及び脱保護法は当業者に公知であり、 例 えは、 Teodora, W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John & Wiley & Sons Inc. (1981) などに記載されている。
本発明において、 Yで表される脂肪族基、 ァリール基またはへテロ環基の種類 は特に限定されない。
本発明における脂肪族基としては、 低級アルキル基、 低級アルケニル基又は低 級アルキニル基などが挙げられる。 脂肪族基の炭素数は特に限定されないが、 一 般的には 1〜 1 0であり、 好ましくは 1から 6であり、 より好ましくは 1から 4 である。 脂肪族基の鎖型は特に限定されず、 直鎖、 分岐鎖、 環状鎖又はこれらの 組み合わせの何れでもよい。
本発明における脂肪族基としては、 低級アルキル基が特に好ましい。 低級アル キル基の具体例としては、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 シクロプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 s e c—ブチル基、 t e r t—ブ チル基、 シクロプロピルメチル基、 シクロブチル基、 ペンチル基、 へキシル基な どを挙げることができる。
本発明におけるァリール基としては、 炭素数 6〜2 4、 好ましくは 6〜 1 2の ァリール基であり、 このァリール基は 1個以上の置換基を有していてもよい。 ァ リール基の具体例としては、 例えば、 フエニル、 ナフチル、 p—メ トキシフエ二 ルなどが挙げられる。
本発明におけるヘテロ環基としては、 酸素原子、 窒素原子もしくは硫黄原子を 1個以上含む 5〜1 0員環の飽和または不飽和の単環または縮合環である。 へテ 口環基の具体例としては、 例えば、 ピリジル、 イミダゾリル、 キノリル、 イソキ ノリル、 ピリミジニル、 ピラジュル、 ピリダジニル、 フタラジニル、 トリアジ二 ル、 フリル、チェニル、 ピロリル、 才キサゾリル、 チアゾリル、 チアジアゾリル、 トリァゾリル、ベンズィミダゾリノレ、ピロリジノ、モルホリノなどが挙げられる。 また、 これらのヘテロ環は 1個以上の置換基を有していてもよい。
ァリール基またはへテロ環基が有していてもよい置換基としては、 ハロゲン原 子 （フッ素、 塩素、 臭素、 またはヨウ素）、 アルキル基、 ァリール基、 カルボン アミ ド基、 アルキルスルホンアミ ド基、 ァリールスルホンアミ ド基、 アルコキシ 基、 ァリールォキシ基、 アルキルチオ基、 ァリールチオ基、 カルパモイル基、 ス ルファモイル基、 シァノ基、 アルキルスルホニル基、 ァリールスルホニル基、 ァ ルコキシカルボニル基、 ァリールォキシカルボ-ル基、 およぴァシル基などを挙 げることができる。 本発明において好ましくは、 Yは芳香族基であり、 特に好ましくは、 Yは 1又 は 2個のへテロ原子を含む 5〜1 0員の芳香族へテロ環基である。 最も好ましく は、 Yは、 ピリジル基、 または（4- ί-ブチル -N-イソプロピル）イミダゾリル基で ある。
ηは 0から 1 9の整数を示す。 ηが 0の場合は乳酸の 1量体になり、 ηが 1の 場合は乳酸の 2量体になり、 ηが 2の場合は乳酸の 3量体になり、 ηが 3の場合 は乳酸の 4量体になり、 以下同様に ηが 1 9の場合には乳酸の 2 0量体になる。 本発明において好ましくは、 ηは 0から 5の整数を示し、 特に好ましい態様で は、 ηは 0又は 2である。
一般式 （1 ) において Xが水素原子である場合、 本発明の化合物は金属塩とし ても存在することができ、 このような金属塩としては、 ナトリウム塩、 カリウム 塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、 アルミニウム塩、 又は亜鉛塩等が挙げられる。
さらに、 本発明の化合物の各種の水和物、 溶媒和物や結晶多形の物質も本発明 の範囲内のものである。
本発明の化合物には不斉炭素が含まれるため立体異性体が存在するが、 全ての 可能な異性体、 並びに 2種類以上の該異性体を任意の比率で含む混合物も本発明 の範囲内のものである。 即ち、 本発明の化合物は、 光学活性体、 ラセミ体、 ジァ ステレオマー等の各種光学異性体の混合物及びそれらの単離されたものを含む。 本発明の化合物の立体配置は、 原料として使用する化合物における乳酸単位の 立体配置に依存する。 即ち、 原料として使用する化合物における乳酸単位として L体、 D体またはその混合物を使用するかにより、 本発明の化合物の立体配置も 多様なものとなる。 本発明においては、 乳酸単位の立体配置としては L体を使用 することが好ましい。
次に、 本発明の化合物またはその塩の製造方法について説明する。
一般式 （1 ) において ηが 0である化合物に相当する C H 3 C H (O X) C O 一 S— Yで表される化合物は、 C H。C H (O X) C O O H (式中、 Xは水素原 子または水酸基の保護基を示す） と、 一般式 Y— S— S— Y (式中、 Yは脂肪族 基、 ァリール基またはへテロ環基を示す） で表される化合物とを反応させること により製造することができる。
出発物質として使用する CH3CH (OX) COOHとしては、 L -乳酸、 D-乳 酸、 またはそれらの混合物を使用することができる。 乳酸中の水酸基は保護され ていてもよい。
式 CH3CH (OX) COOHで表される化合物と式 Y—S— S— Yで表され る化合物とを反応させる場合、 先ず、 式 CH3CH (OX) COOHで表される 化合物を含む溶液に、 トリフユニルホスフィン溶液を加える。 得られた混合物に 式 Y— S— S— Yで表される化合物を含む溶液を添加し、 一定時間攪拌して反応 させることができる。
式 CH3CH (OX) COOHで表される化合物と式 Y— S— S— Yで表され る化合物の使用量は適宜選択できるが、 好ましくは、 CH3CH (OX) COO H： Y-S-S-Y= 1 : 0. 5〜1 : 2、 より好ましくは 1 ： 0. 7〜： 1 ： 1. 5である。
反応温度は、 反応が進行する限り特に限定されないが、 好ましくは一 100°C 〜室温である。
反応は、 好ましくは反応溶媒の存在下で実施される。 反応溶媒は反応に不活性 な溶媒であれば特に制限されないが、 好ましくは、 ベンゼン、 トルエン、 キシレ ン、ェチルベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒おょぴテトラヒドロフラン（THF)、 ジェチルエーテル、 ジメ トキシェタン等を用いることができる。
また、 反応雰囲気としては、 窒素ガスやアルゴンガス等の不活性ガス雰囲気を 使用することができる。
本発明の方法の好ましい実施態様の一例を以下に具体的に説明する。
アルゴン雰囲気下、室温において L-乳酸のトルエン溶液にトリフエニルホスフィ ンのトルエン溶液を加え、 さらに式 Y— S— S— Yで表される化合物 (例えば、 ピリジルジスルフィドまたは 2， 2-ビス-（4 - ί-ブチル -N-ィソプロピル）ィミダゾ リルジスルフィドなど) のトルエン溶液を加え 1 5時間撹拌する。 減圧濃縮後、 水を加え、 クロ口ホルムで数回抽出する。 塩祈後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減 圧濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒エーテル/ CHC13=1/1) を用いて単離精製を行うことにより、 L-乳酸ピリジルチオールエステルを得るこ とができる。
—般式 （1) において nが 1である化合物に相当する CH3CH (OX) CO OCH (CH3) CO— S— Yで表される化合物は、出発物質として CH3CH (O X) COOHを使用する代わりに、 CH3CH (OX) COOCH (CH3) CO OHを使用することにより、 上記と同様に、 式 Y—S— S— Yで表される化合物 と反応することにより製造することができる。
一般式 （1) において nが 2である化合物に相当する式 CH3CH (OX) C OOCH (CH3) COOCH (CH3) CO— S— Y (式中、 Xは水素原子また は水酸基の保護基を示し、 Yは脂肪族基、 ァリール基またはへテロ環基を示す） で表される化合物は、式 CH3CH (OX) COOCH (CH3) COOH (式中、 Xは水素原子または水酸基の保護基を示す） で表される化合物と、 式 CH3CH (OH) CO-S-Y (式中、 Yは脂肪族基、 ァリール基またはへテロ環基を示 す） で表される化合物とを反応させることにより製造することができる。
式 CH3CH (OH) CO— S_Yで表される化合物の製造方法は本明細書中 上記した通りである。
式 CH3CH (OX) COOCH (CH3) COOH (式中、 Xは水素原子また は水酸基の保護基を示す） で表される化合物は、 所望により水酸基を保護したラ クトイル乳酸である。 本発明においては、 水酸基を保護したラタトイル乳酸 （即 ち、 Xが水酸基の保護基である場合） を使用することが好ましい。
式 CH3CH (OX) COOCH (CH3) COOH (式中、 Xは水酸基の保護 基を示す） と、 式 CH3CH (OH) CO-S-Y (式中、 Yは脂肪族基、 ァリ ール基またはへテロ環基を示す） で表される化合物との反応は、 通常のエステル 反応である。 このエステル化反応は、 例えば、 式 CH3CH (OX) COOCH (CH3) C OOHで表される化合物を含む溶液に、 ジシクロへキシルカルポジイミ ド溶液を 加え撹拌後、 式 CH3CH (OH) CO— S— Yで表される化合物の溶液、 及び ジメチルァミノピリジン溶液を添加し、 一定時間攪拌することにより行うことが できる。
式 CH3CH (OX) COOCH (CH3) C O OHで表される化合物と式 C H 3CH (OH) CO— S— Yで表される化合物の使用量は適宜選択できるが、 好 ましくは、 式 CH3CH (OX) COOCH (CH3) COOH :式 CH3CH (O H) CO- S-Y= 1 : 0. 3〜1 : 2、 より好ましくは 1 : 0. 4〜： 1 ： 1.
5である。
反応温度は、 反応が進行する限り特に限定されないが、 好ましくは一 100°C 〜室温である。
また、 反応は、 好ましくは反応溶媒の存在下で実施される。 反応溶媒は反応に 不活性な溶媒であれば特に制限されないが、 好ましくは、 トルエン、 ベンゼン、 キシレン、 アルキルベンゼン、 テトラヒ ドロフラン （THF)、 ジェチノレエーテ ル、 ジメ トキシェタン等を用いることができる。
. また、 反応雰囲気としては、 窒素ガスやアルゴンガス等の不活性ガス雰囲気を 使用することができる。
上記の通り、 一般式 （1) において nが 0、 1又は 2である化合物を製造する ことができる。 nが 3である化合物についても、 上記と同様に、 乳酸単位を所望 の数だけ含むチォエステル化合物を出発物質として使用し、 これを式 CH3CH (OX) COOCH (CH3) COOH (式中、 Xは水酸基の保護基を示す） で 表される化合物と反応させることにより合成することができる。
以下の実施例により本発明をより具体的に説明するが、 本発明は実施例によつ て限定されることはない。 実施例 実施例 1 ： L-乳酸ピリジルチオールエステルの合成
11 J) THF-toluene(l:l) I
Figure imgf000013_0001
12 13 14 アルゴン雰囲気下、 室温において L-乳酸（化合物 1 2)0.0901g(lmmol)の 10ml トルエン溶液にトリフエニルホスフィン 0.289g(l. lmmol)の 5ml トルエン溶液を 加え、 さらにピリジルジスルフィ ド（化合物 1 3)0242g(l.1囊 ol)の 5ml トルエン 溶液を加え 15時間撹拌した。 減圧濃縮後、 水 30mlを加え、 クロ口ホルムで抽出 (15mlで 3回）した。 塩析をした後、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 シリ 力ゲル力ラムクロマトグラフィー（展開溶媒エーテル/ CHC13=1/1)を用いて単離精 製を行うことにより、 L -乳酸ピリジルチオールエステル (ィ匕合物 1 4)を 0.0556g、 30%([a]2。D=- 24.55° (C=0.11(CHC13))の収率で得た。
L-乳酸ピリジルチオールエステル（化合物 1 4)
IR(cm—り ： 1737 (C=0), 3438 (-OH)
¾- MR (300MHz, CDC13)
δ (ppm)=l.59 (3H, d, J=7.2Hz)
4.06 (1H, q, J=7.2Hz)
7.23(1H, ddd, J=0.9Hz, 5.1Hz, 7.2Hz)
7.41(1H, d, J=7.8Hz)
7.70 (1H, ddd, J=l.8Hz, 7.5Hz, 8.1Hz)
8.43(1H, d, J=5.7Hz) 実施例 2 ： L-乳酸（4- -ブチル - N-ィソプロピル）ィミダゾリルチオールエステル の合成
Figure imgf000014_0001
12 16 17
(実施例 2の 1 )
アルゴン雰囲気下、 室温において L-乳酸（化合物 1 2 )0.450g(5匪 ol)の 50mlTHF-トルエン（1： 1)混合溶液にトリフエュルホスフィン 1.44g(5.5醒 ol)の 25mlTHF-トルエン（1： 1)混合溶液を加え、 さらに 2， 2-ビス -（4 - ί -プチル- N-ィソ プロピル）ィミダゾリルジスルフィ ド（化合物 16)2.17g(5.5腿 ol)の 25mlTHF-ト ルェン（1： 1)混合溶液を加え 7時間撹拌した。 減圧濃縮後、 水 30ml を加え、 ク 口口ホルムで抽出（15ral で 3回）した。 塩析をした後、 硫酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧濃縮し、 シリ力ゲルカラムクロマ トグラフィー（展開溶媒エーテル /CHC13=1/1)を用いて単離精製を行うことにより、 L -乳酸 (4- ί -プチル -N -ィソプロ ピル）イミダゾリルチオールエステル（ィ匕合物 1 7)を 0.308g、 23%([o;]20 D = - 80.82° (C=2.0, CHC13))の収率で得た。
L-乳酸（4- ί-ブチル - N-ィソプロピル）ィミダゾリルチオールエステル（化合物 1 7)
IR(cm_1) ： 1718 (C=0), 3440 (-OH)
¾-NMR (300MHz, CDC13)
δ (ppm)=1.26(9H, s)
1.40(3H， d, J=7.2Hz)
1.45 (3H, d, J=6.6Hz)
1.55 (3H, d， J=7.2Hz)
3.93 (1H, q, J=7.2Hz)
4.34 (1H, sept, J=6.6Hz)
6.65 (1H, s) (実施例 2の 2 )
アルゴン雰囲気下、 0°Cにおいて L-乳酸（化合物 1 2 ) 0. 901g (10ramol)の lOOmlTHF-トルエン（1 ： 1)混合溶液にトリフエニルホスフィン 2. 89g (ll腿 ol)の 50mlTHF-トルェン（1 ： 1)混合溶液を加え、 さらに 2， 2 -ビス -（4 - -ブチル- N-ィソ プロピル）ィミダゾリルジスルフィ ド（化合物 1 6 ) 4. 34g (llmmol)の 50mlTHF -ト ルェン（1 ： 1)混合溶液を加え 5時間撹拌し、 さらに室温で 10時間撹拌した。 減 圧濃縮後、 水 30mlを加え、 クロ口ホルムで抽出（15mlで 3回）した。 塩析をした 後、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（展開溶媒エーテル/ CHC13=1/1)を用いて単離精製を行うことにより、 L- ¾酸 (4十ブチル- N -ィソプロピル）ィミダゾリルチオールエステル（ィヒ合物）を 0. 463g、 17%の収率で得た。 生成物の機器データは上記のものと一致した。 実施例 3 ： 0- (ί -: ラタトイル乳酸の合成
Figure imgf000015_0001
19
Figure imgf000015_0002
アルゴン雰囲気下、室温においてィミダゾール 2. 04g (30讓 ol)の 30ml塩化メチ レン溶液に t -ブチルジメチルシリルクロライド 2. 06 (15mmol)の 10ml塩化メチレ ン溶液を滴下し 30分撹拌後、ラタトイル乳酸 (化合物 1 9 ) 0. 486g (3mmol) の 10ml 塩化メチレン溶液を加え 18 時間撹拌した。 水 200ml を加え、 エーテルで抽出 (200ml で 3回）した。 塩析をした後、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮するこ とにより、 生成物を 1.15g得た。 得られた生成物はそのまま次の反応に用いた。 室温にて得られた生成物 1.15gの 30mlメタノール溶液に THFlOmlを加え、 さ らに炭酸力リゥム 1.00§(7.2讓01)の 10ml水溶液を加え 1時間撹拌した。 溶液の 容量を 4分の 1まで減圧濃縮後、飽和食塩水 30mlで希釈し溶液を 0°Cに冷却し 1 M硫酸水素力リゥム溶液 12.5ml で PH=4 5に調節した。 その後、 エーテルで抽 出（50mlで 3回）した。 塩析をした後、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮するこ とにより、0- (ί-プチルジメチルシリル) ラタトイル乳酸 (化合物 20)を 0.591g、 71% ([α] 2% =-36.91° (C=2.0, CHC13) )の収率で得た。
0- (ί-プチルジメチルシリル) ラタ トイル乳酸 (化合物 20 )
IR(cm_1) ： 1733 (C=0), 3185 (-OH)
¾-NMR (300MHz, CDC13)
δ (ppm)=0.10 (6H, d, J=7.5Hz)
0.91 (9H, s)
1.45 (3H, d, J=6.6Hz)
1.56 (3H, d, J=7.2Hz)
4.40 (1H, q, J=6.6Hz)
5.12 (1H, q, J=7.2Hz) 実施例 4 ： 3量体（4- -ブチル - N-ィソプロピル）ィミダゾリルチオールエステル の合成
Figure imgf000016_0001
17 20 21 アルゴン雰囲気下、 室温において 0-(ί -ブチルジメチルシリル） ラタトイル乳 酸（化合物 2 O)0.276g(lmmol)の 10ml トルエン溶液にジシクロへキシルカルボジ イミ ド 0. 206g (l脑 ol)の 5ml トルエン溶液を加え 15分撹拌後、 L-乳酸（4- ί-ブチ ル -Ν-ィ ソ プロ ピル） ィ ミ ダゾ リ ルチオールエス テル（化合物 1 7 ) 0. 135g (0. 5mmol)の 5ml トルエン溶液、 ジメ チルァ ミ ノ ピ リ ジン 0. 0661g (0. 5mmol)の 5ml トルエン溶液を加え 2時間撹拌した。 飽和塩化アンモニ ゥム溶液で処理し、 エーテルで抽出（30mlで 3回）した。 塩析をした後、 硫酸ナト リゥムで乾燥後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー（エーテル/へキサン =1/1)によりカラム濾過したところ、 3量体 (4- ί-ブチル - N-ィソプロピル）イミダ ゾリルチオールエステル TBDMS体（化合物 2 1 )を 0. 138g、 52%の粗収率で得た。
-丽 R (300MHz, CDC13)
δ (ppm) =0. 09 (6H, d, J-5. 1Hz)
0. 90 (9H, s)
1. 23 (9H, s)
1. 29 (3H， d， J=6. 6Hz)
1. 34 (3H, d, J=7. 2Hz)
1. 38 (3H, d, J=6. 6Hz)
1. 42 (3H, d, J=6. 9Hz)
1. 45 (3H, d, J=6. 96Hz)
4. 36 (1H, q, J=6. 6Hz)
4. 56 (1H, sept, J=6. 6Hz)
5. 25 (1H, q, J=6. 9Hz)
5. 39 (1H, q, J=6. 9Hz)
6. 67 (1H, s) 産業上の利用の可能性
本発明により、 末端にチォエステル基を有する鎖状オリゴ乳酸チォエステルを 単一の化合物として提供することが可能になった。 本発明により提供されるオリ ゴ乳酸チォエステルの単一化合物を利用することにより該オリゴ乳酸チォエス テルを医薬品、 医薬品原料、 食品添加物、 香粧料原料、 製剤原料、 製剤添加物と して開発していくことが可能になる。

Claims

請求の範囲
1. 一般式 （1) で表される化合物又はその塩。
Figure imgf000019_0001
(式中、 Xは水素原子または水酸基の保護基を示し、 Yは脂肪族基、 ァリール基 またはへテロ環基を示し、 nは 0から 1 9の整数を示す）
2. nが 0から 5の整数を示す、 請求項 1に記載の化合物またはその塩。
3. nが 0又は 2である、 請求項 1に記載の化合物またはその塩。
4. Yがへテロ環基である、 請求項 1から 3の何れかに記載の化合物または その塩。
5. Yが、 1又は 2個のへテロ原子を含む 5〜10員の芳香族へテロ環基で ある、 請求項 1〜 4の何れかに記載の化合物またはその塩。
6. Yが、 ピリジル基、 または（4- ί-ブチル - N-ィソプロピル）イミダゾリル 基である、 請求項 1〜 5の何れかに記載の化合物またはその塩。
7. 式 CH3CH (OX) COOH (式中、 Xは水素原子または水酸基の保 護基を示す） で表される化合物と、 式 Y— S— S— Y (式中、 Yは脂肪族基、 ァ リ一ル基またはへテ口環基を示す） で表される化合物とを反応させることを含む、 式 CH3CH (OX) CO— S— Yで表される化合物の製造方法。
8. 式 CH3CH (OX) COOCH (CH3) COOH (式中、 Xは水素原 子または水酸基の保護基を示す） で表される化合物と、 式 CH3CH (OH) C o-s-γ (式中、 Yは脂肪族基、 ァリール基またはへテロ環基を示す） で表さ れる化合物とを反応させることを含む、式 CH3CH (OX) COOCH (CH3) COOCH (CH3) CO-S-Y (式中、 Xは水素原子または水酸基の保護基 を示し、 Yは脂肪族基、 ァリール基またはへテロ環基を示す） で表される化合物 の製造方法。
PCT/JP2003/001696 2002-02-19 2003-02-18 Thioester d'acide oligolactique en chaine WO2003076404A1 (fr)

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