WO2002094790A1

WO2002094790A1 - Compose heterocyclique condense et son utilisation medicale

Info

Publication number: WO2002094790A1
Application number: PCT/JP2002/004995
Authority: WO
Inventors: Masakazu Fujio; Hiroyuki Satoh; Atushi Numata; Shinichi Takanashi; Yasuhiro Egi; Ryou Tatsumi
Original assignee: Mitsubishi Pharma Corporation
Priority date: 2001-05-23
Filing date: 2002-05-23
Publication date: 2002-11-28
Also published as: EP1396488A1; US20040176361A1; JPWO2002094790A1

Description

明細書

縮合へテ口環化合物およぴその医薬用途

技術分野

本発明は上記式（I) により表されるポリ（ADP—リボース）合成酵素阻害剤、および上記式（I) により表される脳梗塞治療薬に関する。ポリ（ADP—リボース）合成酵素（P o l y (ADP - r i b o s e) p o l yme r a s e ;以下、「PARP」と略す）は、ニコチン酸アミドヌクレオチド（NAD) を基質として、ニコチン酸アミドとリポースの結合を切断し、 ADP—リボース残基を蛋白質に転移し、複数個の ADP—リボース残基を付加重合させる核内酵素である,- この酵素はアポトーシス関連酵素として注目を集めており、虚血時に疾患部位で産生される一酸化窒素や活性酸素等のフリーラジカルで傷害を受けた D N Aの切れ目を認識することで活性化し、 D N A修復を補佐することが主な役割ととされてきた。

近年、 PAR Pの活性化が細胞内 NADの減少を引き起こし、この減少を補うため AT Pを多量に消費する結果、細胞内エネルギーを枯渴させ、細胞を死に至らせると考えられている。 PARPノックァゥトマウスを用いた実験で、培養神経細胞が一酸化窒素や NMD A (N-me t y 1 -D-a s P a r t a t e) 等の興奮性アミノ酸による障害に対して抵抗性を示すこと、また脳虚血によって引き起こされる脳梗塞巣を 80%以上抑制する驚異的な保護効果を示すことが明らかとなった（E 1 i a s s o n MJ L. e t. a 1. , Na t u r e Me d., 3， 1089— 95 (1997))。

し力し、現在まで報告されている PARP阻害剤で脳梗塞治療薬として臨床試験に提供されたものはない。また、現在まで報告されている PARP阻害剤として、たとえば、 5—置換一 3， 4—ジヒドロ一 2H—イソキノリン誘導体（特開平 2— 124874号)、 1, 11 b—ジヒドロべンゾピラノ [4. 3. 2-d e] イソキノリンー 3—オン誘導体（WO 99 11645号）、 3， 4—ジヒドロ一 5— [4— (1—ピペリジニル）一プトキシ] —1 (2 H)ーィソキノリノン（WO 99/08680号、 WO 99/11649号）、ピリミジン誘導体（WO 00ノ42025号）、ベンズィミダゾ一ル誘導体（W O 00/64878号、 WO 00/68206号）、フタラジン誘導体（WO 00 67734号、 WO 0 QZ44726号）などが知られているが、これらの PARP阻害活性はそれほど強力なものではない。

また特公昭 46-12454号には鎮痛作用おょぴ血糖降下作用を有するィソキノリン誘導体が、米国特許第 1174272号及ぴ同 1062357 号には降圧作用を有するキナゾリン誘導体が、英国特許 GB 1, 174, 2 72号、 GB 1， 062, 357号おょぴドィッ囯特許 D E2121031 号には血圧降下作用を有するキナゾリン誘導体が、およぴ特開昭 64— 42 472号には脳機能障害改善作用を有するキナゾリン誘導体がそれぞれ開示されているが、これらは何れも PAR P阻害作用に着目したものではない。本発明は PAR P阻害作用を有し、脳梗塞治療薬、特に脳梗塞急性期治療薬として有用な化合物を提供することを目的としている。発明の開示本発明者らは鋭意検討を行った結果、下記一般式（I) により表される縮合へテロ環化合物、その光学活性体、その医薬上許容しうる塩、その水和物およびその水付加物が強力な P A R P阻害作用を有することを見出し、本発明を完成した。

したがって、本発明化合物は脳梗塞治療薬、特に脳梗塞急性期治療薬として有用となりうる。

すなわち、本発明は以下の通りである。

(I)

[式中、点線部分は単結合または二重結合を示す。

環 Aてはベンゼン環、ナフタレン環または芳香族複素環を示す。

Xはアルキル、置換基を有していてもよレ、芳香族複素環基または置換基を有してもよいフエニルで置換されていてもょレ、炭素原子か、あるいは窒素原子を示す。

Yは

一 (CH₂) _m -、

― (CH₂) _m-N (R⁴) -CO (CH₂) _n -、

一 (CH₂) _m - CO— N (R⁴) (CH₂) _n―、

一 (CH₂) _m - CO— O— (CH₂) _n—、

一 (CH₂) _m - O— CO— (CH₂) _n―、

一 (CH₂) _m - O— (CH₂) _n―、または

一 CH₂) _m - CO- (CH₂) _n—

(式中、 m及ぴ nは同一または異なって、それぞれ 0または 1〜10の整数を示す。 R ⁴は水素またはアルキルを示す。但し、一 (CH₂) _m—が母核と結合する。）を示す。

R¹および R ²は同一または異なって、それぞれ水素、ハロゲン、アルキル、ァノレコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ァミノ、ジァ /レキノレァミノ、ニト口、シァノ、ァシル、カルボキシ、エステル、カルパモイル、 .N—アルキルカルパモイル、 N, N—ジアルキルカルパモイル、ァシルァミノ、ジァシルァミノ、チオール、アルキルチオ、アルコキシカルボニルァミノ、スルファモイル、 N—ァノレキルスルファモイル、 N, N—ジァルキノレスルファモイノレまたはアルコキシアルキルォキシを示す。

Rはァミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルァミノ、モルホリノまたはチオモルホリノを示すか、あるいは下記式（a) 〜（e) を示す。 (b)

•w- —R。

(式中、点線部分は単結合または二重結合を示す。

Wは C Hまたは窒素原子を示す。

sは 1〜4の整数を示す。

tは 0〜 3の整数を示す。

uは 1〜 3の整数を示す。

R⁵及ぴ R⁵'は同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、ヒドロキシァルキル、ァノレコキシカノレポ二ノレ、ジァノレキルアミノアルキルまたはジアルキルカルパモイルを示すか、あるいは: ⁵と R^5>が一緒になってケトンを示す。 R⁶は水素、ァミノ、モノアルキルァミノ、ジアルキ /レアミノ、アルキル、ァルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、ァシル、ァシルァミノ、置換基を有していてもよいべンゾィルァミノ、ヒドロキシ、ァリールアルキル、スルファモイルまたはアルキルスルホニルァミノを示すか、あるいは下記式 (f ) 〜（ i) を示す。

(式中、 Y' は前記 Υと同義である。

Ζ，は CHまたは窒素原子を示す。

W は CH、窒素原子または酸素原子を示す。

t' は 1〜3の整数を示す。

u，は 1〜3の整数を示す。

但し、上記式（a) がピペラジンを示す場合、 R⁶はヒドロキシアルキルを示すことができる。

R⁷は水素、ァミノ、モノアルキルァミノ、ジアルキルァミノ、アルキル、アルコキシ力ルポニル、アルキルスルホニル、ァシル、ヒドロキシァ /レキル、ァシルァミノまたは置換基を有してもよいべンゾィルァミノを示す；但し、 W が酸素原子である場合には存在しない。

R⁸は水素、アルキルまたはヒドロキシアルキルを示す））

但し、（1) Xが無置換の炭素原子を示し、環 A rがベンゼン環を示し、 Y がー（CH₂) _m- (m=0) を示し、かつ Rがモノアルキルァミノ、ジアルキルァミノ、ピペリジニル、 3—メチルー 1—ピペリジノ、ピぺラジン一 1 —ィル、 4—メチルピペラジン一 1一ィル、 1—ピペリジノ、 4—モルホリノまたは 4一（2—ヒドロキシェチル）ピぺラジン一 1—ィルを示す場合、 R¹はハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ァミノ、ジァノレキノレアミノ、ニトロ、シァノ、ァシル、カノレポキシ、エステノレ、力ノレパモイル、 N—アルキルカルパモイル、 N， N—ジアルキルカルパモイル、ァシルァミノ、ジァシルァミノ、チオール、アルキルチオ、アルコキシカルボニルァミノ、スルファモイル、 N—アルキルスルファモイルまたは N， N ージアルキルスルファモイルを示し、（2 ) Xが窒素原子を示し、かつ Yがー ( C H ₂) _m— （m= 0 ) を示す場合、 Rは上記式 ( b ) 〜（d ) のいずれかを示す。]

により表される縮合へテロ環化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、それらの水和物またはそれらの水付加物。

2 . —般式（I ) において、

Xがアルキル、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有してもよいフエニルで置換されていてもよい炭素原子を示す

ことを特徴とする上記 1 . の縮合へテロ環化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、それらの水和物またはそれらの水付加物。

3 . —般式（I ) において、

R ¹がハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ジアルキルァミノ、ニトロ、シァノ、ァシル、力ルポキシ、エステル、力ルバモイル、 N—アルキルカルパモイル、 N， N—ジアルキルカルパモイル、ァシルァミノ、ジァシルァミノ、チオール、アルキルチオ、アルコキシ力ルポュルァミノ、スルファモイル、 N—アルキルスルファモイル、 N, N ージアルキルスルファモイルまたはアルコキシアルキルォキシを示し、 R ²が水素を示す

4 . 一般式（I ) において、

点線部分が単結合または二重結合を示し、

環 A rがベンゼン環、ナフタレン環または芳香族複素環を示し、

Xがアルキルまたは置換基を有してもよいフエニルで置換されていてもよい炭素原子か、あるいは窒素原子を示し、 Yが

- (CH₂) _m -、

― (CH₂) _m-N (R⁴) -CO- (CH₂) _n―、または

一 (CH₂) _ra-CO- (CH₂) _n—

(式中、 m及ぴ nが同一または異なって、それぞれ 0または 1〜10の整数を示す。 R ⁴が水素を示す。伹し、 ― (CH₂) _∞一が母核と結合する。）を示し、

R¹および R²が同一または異なって、それぞれ水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ァミノ、ジアルキルァミノ、ニト口、シァノ、カルボキシ、 N， N—ジアルキルカルパモイル、アルキルチオまたはアルコキシアルキルォキシを示し、

Rがジアルキルァミノ'またはモルホリノを示すか、あるいは下記式（a) 〜 (d) を示す

(式中、点線部分が単結合または二重結合を示す。

Wが C Hまたは窒素原子を示す。

s力 S 1〜 4の整数を示す。

t力 0〜 3の整数を示す。

u力 S 1〜 3の整数を示す。 R⁵及ぴ R⁵'が同一または異なって、それぞれ水素、アルキノレ、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、ジアルキルアミノアルキノレまたはジアルキルカルパモイルを示す力 \あるいは R⁵と R⁵'がー緖になってケトンを示す。

R ⁶が水素、ァミノ、ジアルキルァミノ、アルキル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、ァシルァミノ、ヒドロキシ、ァリールアルキル、スルファモイル、アルキルスルホニルァミノまたは下記式（ί) を示す。

(式中、 Υ，が前記 Υと同義である。

Ζ，が CHまたは窒素原子を示す。

W が CH、窒素原子または酸素原子を示す。

t，が 1〜3の整数を示す。

但し、上記式（a) がピペラジンを示す場合、 R⁶がヒドロキシアルキルを示すことができる。

R ⁷が水素またはアルキルを示す；但し、 W が酸素原子である場合には存在しない。

R ⁸が水素を示す。））

ことを特徴とする上記 1. の縮合へテロ環化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、それらの水和物またはそれらの水付加物。

5. —般式（I) において、

点線部分が単結合または二重結合を示し、

環 Arがベンゼン環、ナフタレン環、またはピリジン、ピラゾールおよびチオフヱンから選ばれる芳香族複素環を示し、

Xがアルキルまたはハロゲン、アルキルおよびアルコキシからなる群より選ばれる置換基を有してもよいフエ,ニルで置換されていてもょレ、炭素原子力 \ あるいは窒素原子を示し、

γが

- (CH₂) _m -、

一 (CH₂) _m-N (R⁴) —CO— (CH₂) _n—、または

一 (CH₂) _m - CO - (CH₂) _n - (式中、 m及ぴ 11が同一または異なって、それぞれ.0または 1~5の整数を示す。 R⁴が水素を示す。但し、一 (CH₂) _m—が母核と結合する。）を示し、 R¹および R ²が同一または異なって、それぞれ水素、ハロゲン、アルキル、ァノレコキシ、ハロアノレキノレ、ヒドロキシ、ァミノ、ジァノレキノレアミノ、ニト口、シァノ、力ルポキシ、 N, N—ジアルキルカノレパモイル、アルキルチオまたはアルコキシアルキルォキシを示し、

Rがジアルキルアミノまたはモルホリノを示すか、あるいは下記式（a) 〜 (d) を示す

(式中、点線部分が単結合または二重結合を示す。

Wが C Hまたは窒素原子を示す。

s力 S 1〜 4の整数を示す。

t力 S 0〜 3の整数を示す。

uカ 1〜 3の整数を示す。！^及ぴ ⁵'が同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、ジアルキルアミノアルキルまたはジアルキルカルパモイルを示す力、あるいは R⁵と R⁵'が一緒になつてケトンを示す。

R ⁶が水素、ァミノ、ジアルキルァミノ、アルキル、アルコキシカルボ-ル、アルキルスルホニル、ァシ /レアミノ、ヒドロキシ、ァリールアルキル、スルファモイル、アルキルスルホニルァミノまたは下記式（f) を示す。

(式中、 Y' が前記 Yと同義である。

z，が窒素原子を示す。

W が CH、窒素原子または酸素原子を示す。 '

t，力 S 1〜 3の整数を示す。

伹し、上記式（a) がピペラジンを示す場合、 R⁶がヒドロキシアルキルを示すことができる。

R ⁷が水素またはアルキルを示す；但し、 Wが酸素原子である場合には存在しない。

R⁸が水素を示す。））； ·

但し、 Xが窒素原子を示す場合、 Rは上記式（b) を示す

6. (1) 5—メチル一3— （4ーメチルビペラジン一 1—ィル） -2H f ソキノリン一 1—オン、

( 2 ) 3— ( 3—ジメチルァミノピロリジン一 1一ィル) — 2 H —ィソキノリンー 1一オン、

( 3 ) 3 - ( 4ージメチルアミノビペリジン一 1—ィル）一 2 H —イソキノリン一 1 一オン、 .

( 4 ) 3 — ( 3—ヒドロキシメチノレー 4ーメチノレビペラジン一 1 —ィル）一 2 H—イソキノリン一 1 —オン、

(5) 3— （4一アミノビペラジン一 1—ィル）一 2H—イソキノリン一 1 一オン、

(6) 3— （4ージメチルアミノビペラジン一 1—ィル）一 2H—イソキノリン一 1—才ン、

( 7 ) 3 — ( 4—プロピルピぺラジン一 1 —ィル）一 2 H—イソキノリン一 1 —オン、

( 8 ) 3 — （ 4一メタンスルホ二ルビペラジン一 1 一ィル）一 2 H—イソキノリン一 1 一オン、

( 9 ) 3 — ( 4—エトキシカルボニルピペラジン一 1—ィル）一 2 H—イソキノリンー 1 一オン、

( 1 0 ) 3 — （4 —メチ /レホモピぺラジン一 1 —ィ /レ）一 2 H— イソキノリン一 1 —オン、

(1 1) 5—メチルー 3— (4—メチルホモピぺラジン一 1—ィル）一2H 一イソキノリン一 1—オン、

( 1 2 ) 5 —メチル一 3 — ( 4—ジメチルアミノビペリジン一 1 一ィル）一 2 H—イソキノリン一 1 —オン、

( 1 3 ) 3 - ( 3—ジメチルァミノピロリジン一 1 —ィル）一 5 一メチル一 2 H—イソキノリン一 1 一オン、

( 1 4 ) 5 —メチルー 3 — ( 4—モルホリノ）一 2 H—イソキノリン一 1 一オン、

(1 5) 3— (4—アミノビペラジン一 1一ィル）一5—メチルー 2 H— f ソキノリン一 1一オン、

(1 6) 3— （4—ジメチルアミノビペラジン一 1一ィル）一5—メチル一 2 H—イソキノリン一 1一オン、

( 1 7 ) 3 — （4ーヒドロキシピペリジン一 1 —ィル）一 5—メチル一 2 H—イソキノリン一 1一オン、

( 1 8 ) 5—メトキシー 3— （4—メチルピペラジン一 1—ィル）一？ H—イソキノリン一 1一オン、

( 1 9 ) 5—ヒドロキシ一 3— (4—メチルビペラジン一 1—ィル）一 2 H—イソキノリン一 1—オン、

( 2 0 ) 5—フルオロー 3— (4ーメチルビペラジン一 1—ィル) — 2 H—イソキノリン一 1—オン、

( 2 1 ) 5—クロロー 3— (4—メチルビペラジン一 1一ィル） — 2 H—イソキノリン一 1一オン、

( 2 2 ) 5—プロモ一 3— (4—メチルビペラジン一 1—ィル) 一 2 H—イソキノリン一 1一オン、

( 2 3 ) 8—クロ口一 3— (4—メチルピペラジン一 1一ィル） — 2 H—イソキノリン一 1一オン、

(24) 7—メチル一3— (4—メチルピペラジン一 1一ィル）一2H—ィソキノリン一 1—オン、

( 2 5 ) 7—プロモ一 3— （4—メチルビペラジン一 1—ィル） — 2 H—イソキノリン一 1一オン、

(26) 3— （4ージメチルアミノビペリジン一 1—ィル）一 5—メトキシ一 2 H—イソキノリン一 1一オン、

(27) 5—ヒドロキシ一 3— （4—ジメチルアミノピペリジン一 1一ィル）

— 2 H—イソキノリン一 1一オン、

( 2 8 ) 5—フルオロー 3— (4ージメチルァミノピペリジン一

1 —ィル）一 2 H—イソキノリン一 1—オン、

( 2 9 ) 5—クロ口一 3— （4—ジメチルアミノビペリジン一 1 —ィル）一 2 H—イソキノリン一 1—オン、

( 3 0 ) 6—クロ口一 3— ( 4—メチルビペラジン一 1—ィル）一 2 H—イソキノリン一 1一オン、

( 3 1 ) 7—ブロモ一 3— ( 4—ジメチルアミノビペリジン一 1 —ィル）一 2 H—イソキノリン一 1—オン、

( 3 2) 5—プロモー 3— （ 4ージメチルアミノビペリジン一 1 —ィル）一 2 H—イソキノリン一 1—オン、

( 3 3 ) 5—フルオロー 3— (4— （ 2—ヒドロキシェチノレ）ピペラジン一 1一ィル）一 2 H—イソキノリン一 1一オン、

( 3 4) 6—メチル 3— ( 4—メチルピペラジン一 1—ィル） — 2 H—イソキノリン一 1一オン、

( 3 5 ) 3 - (4一（ 2—ヒドロキシェチル）ピぺラジン一 1一ィル）一 6—メチル一 2 H—イソキノリン一 1 —オン、

( 3 6 ) 8—メチル一 3— ( 4—メチルビペラジン一 1一ィル） — 2 H—イソキノリン一 1一オン、

(37) 7—プロモー 3— （4— (2—ヒドロキシェチル）ピぺラジン一 1 一ィル）一 2H—イソキノリン一 1—オン、

(38) 3— （4—メチルピペラジン一 1一ィル）一 5—二トロ一 2 H—ィソキノリン一 1一オン、

(39) 5—アミノー 3— （4—メチノレビペラジン一 1—ィノレ）一 2H—ィソキノリン一 1一オン 1水付加物、

(40) 5—シァノー 3— (4—メチルビペラジン一 1—ィル）一 2H—ィソキノリン一 1一オン、

(4 1 ) 3— [4— ( 2—ヒドロキシェチル）ピぺラジン一 1— ィル] 一 8—メチルー 2 H—イソキノリン一 1—オン、

(42) 3— （4—メチルピペラジン一 1—ィル）一 5—トリフルォロメチルー 2 H—イソキノリン一 1—オン、

(4 3 ) 3— [4— ( 2—ヒドロキシェチル）ピぺラジン一 1— ィル] 一 7—メチルー 1 H—イソキノリン一 1一オン、

(44) 3— （4—メチルビペラジン一 1—ィル）一5—メチルチオ一 2 H ーィソキノリン一 1一オン、

(45) 5—ジメチルァミノ一 3— (4—メチルビペラジン一 1一ィル) ― 2H f ソキノリン一 1—オン、

(46) 3— （4—ジメチルアミノビペリジン一 1—ィル）一 5—ニトロ一 2H—イソキノリン一 1——オン、

(47) 5—ァミノ一 3— (4—ジメチルアミノビペリジン一 1 fル） - 2H—イソキノリン一 1—オン、

(48) 3— （4ージメチルアミノビペリジン一 1一ィル）一 5—トリフルォロメチルー 2 H—イソキノリン一 1—オン、

(49) 3— （4ージメチルアミノピペリジン一 1—ィル）一 5—メチルチォー 2H Tソキノリン一 1一オン、

(50) 5—シァノー 3— (4—ジメチルアミノビペリジン一 1—ィル） - 2H—ィソキノリン一 1—オン、

(51) 5， 7—ジメチルー 3— (4—メチルビペラジン一 1 fル）一 2 H—ィソキノリン一 1—オン、

(52) 5, 7—ジクロ口一 3— （4—メチルビペラジン一 1—ィル）一 2 H—イソキノリン一 1—オン、

(53) 5， 7—ジプロモー 3— (4—メチルビペラジン一 1—ィル）一 2 H—イソキノリン一 1一オン、

(54) 5， 7—ジフルオロー 3— (4—メチルビペラジン一 1—ィル）一 2 H—イソキノリン一 1一オン、

(55) 5—クロ口一 7—フノレオロー 3— (4—メチルビペラジン一 1ーィル）一 2H—イソキノリン一 1—オン、

(56) 6, 7—ジヒドロキシ一 3— (4—メチノレビペラジン一 1—ィノレ） — 2H—ィソキノリン一 1一オン、

(57) 5, 7—ジクロロー 3— (4—ジメチルアミノビペリジン一 1ーィル）一 2H—イソキノリン一 1—オン、

(58) 5, 7—ジブ口モー 3— (4—ジメチルアミノピペリジン一 1ーィル）一 2H—イソキノリン一 1—オン、

(59) 5—ブロモー 7—クロ口一 3— （4ージメチルアミノビペリジン一 1—ィル）一 2 H—イソキノリン一 1—オン、

(60) 6， 7—ジヒドロキシ一 3— （4ージメチルアミノビペリジン一 1 —ィル）一 2H—イソキノリン一 1—オン、

(61) 3— [4— (4—モノレホリノ）ピぺリジン一 1—ィノレ] — 2H—ィソキノリン一 1—オン、

( 6 2) 3— { 4— [ 2— （ピペリジン一 1一ィル）ェチル] ピペラジン一 1—ィル } — 2 H—イソキノリン一 1一オン、

( 6 3 ) 3 - { 4 - [ 3 - (ピペリジン一 1—ィル）プロ 'ピル] ピぺラジン一 1—ィル } — 2 H—イソキノリン一 1 一オン、

(64) 3— {4- [4一（4一モルホリノ）プチル] ピぺラジン一 1ーィル} — 2H—イソキノリン一 1一オン、

( 6 5 ) 3— { 4— [4一（ピペリジン一 1一ィル）プチル] ピペラジン一 1—ィル } 一 2 H—イソキノリン一 1 一オン、

( 6 6 ) 3— { 4 - [ 5— (ピペリジン一 1—ィレ）ペンチレ] ピぺラジン一 1—ィル } — 2 H—イソキノリン一 1 —オン、

(67) 3— (4— （4一（4—メチルビペラジン一 1—ィル）プチル）ピペラジン一 1—ィル）一2H—イソキノリン一 1—オン、

(69) 5—メチノレ一 3— [4— (4—モノレホリノ）ピぺリジン一 1—ィル]

— 2H—ィソキノリン一 1—オン、

( 7 0) 5—メチル一 3— { 4— [ 2— （ピペリジン一 1—ィル）ェチル] ピぺラジン一 1—ィル } — 2 H—イソキノリン一 1ーォン、

( 7 1 ) 5—メチルー 3— { 4 - [ 3— （ピペリジン一 1一ィル）プロピル] ピぺラジン一 1ーィル } — 2 H—イソキノリン一 1一オン、

( 7 2) 5—メチル一 3— { 4一 [ 5— (ピぺリジン一 1一ィル) ペンチル] ピぺラジン一 1ーィル } - 2 H—ィソキノリンー 1一オン、

( 7 3 ) 5—メチル一 3— { 4— [ 4— (ピぺリジン一 1—ィル）プチル] ピぺラジン一 1ーィル } 一 2 H—イソキノリン一 1ーォン、

( 7 4) 5—メチル一 3— { 4— [4一（4一モルホリノ）プチル] ピぺラジン一 1—ィル } — 2 H—イソキノリン一 1一オン、

( 7 5 ) 5—メチル一 3— (4— （4一（4—メチルピペラジン — 1—ィノレ）プチノレ）ピぺラジン一 1一ィル）一 2 H—イソキノリン一 1—オン、

( 7 6 ) 7—プロモー 3— { 4 - [4— (ピペリジン一 1一ィル）ブチル] ピぺラジン一 1—ィル } 一 2 H—イソキノリン一 1ーォン、

( 7 7) 5—クロ口一 3— { 4 - [4— (ピペリジン一 1—ィル）ブチル] ピぺラジン一 1ーィル } 一 2 H—イソキノリン一 1ーォン、

( 7 8 ) 5—プロモ一 3— { 4 - [4一（ピペリジン一 1一ィル）プチル] ピぺラジン一 1—ィル } — 2 H—イツキノリン一 1ーォン、

( 8 0 ) 5—クロ口一 3— { 4 - [4— (4—モルホリノ）プチル] ピぺラジン一 1—ィル } — 2 H—イソキノリン一 1—オン、 (8 1 ) 3— （ピペリジン一 4—ィル）一 2 H—イソキノリン一 1—オン臭化水素酸塩、

(82) 3— (1—メチノレビペリジン一 4一ィル) —2H—イソキノリン一 1—オン 1 5水付加物、

(8 3 ) 3— ( ( 4—メチルピぺラジン一 1一ィル) カルボニル) 一 2 H—イソキノリン一 1一オン、

(84) 3 - (2- (ジメチノレアミノ）ェチル）一 2H f ソキノリン一 1 —オン、

(85) 3— （3— (ジメチルァミノ）プロピル）一2H—イソキノリン一 1一オン、

(86) 3— （1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3—ィル）一2 H—イソキノリン一 1—オン、

(87) 3— ( (1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3—ィル）メチル）一 2 H—イソキノリン一 1—オン、

(88) 3— (8—メチル一8—ァザビシクロ [3. 2. 1] オクタン一 3 一ィル）一 2H— ^ f ソキノリン一 1—オン、

(89) 5—メチル一3— (2— （ジメチルァミノ）ェチル）一 2H—イソキノリン一 1一オン、

( 9 0 ) 3 - ( 3— (ジメチルァミノ）プロピル）一 5—メチル一 2 H—イソキノリンー 1—オン、

(91) 3— (1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3—ィル） - 5 —メチルー 2 H—イソキノリン一 1—オン、

(92) 3- ( (1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3—^ f/レ）メチル）一 5—メチルー 2 H—イソキノリン一 1—オン、

( 9 3 ) 3— (ピペリジン一 4—ィル）一 5—メチルー 2 H—ィソキノリン一 1—オン塩酸塩、

(94) 5—メチル一3— （8—メチル一8—ァザビシクロ [3. 2. 1] オクタン一 3—ィル）一 2H—イソキノリン一 1—オン、

(95) 5—クロ口一 3— (1—メチルビペリジン一 4ーィノレ） -2H一^ f ソキノリン一 1—オン、

(96) 5—プロモー 3— (1—メチルピペリジン一 4—ィル） —2H— ^ ( ソキノリン一 1—オン、

( 9 7 ) 4—フエ二ルー 3— （ピペリジン一 4ーィノレ） - 2 H - イソキノリン一 1一オン臭化水素酸塩、 ( 9 8 ) 3— （ 1ーメチルビペリジン一 4一ィル）一 4一フエ二ルー 2 H—イソキノリン一 1—オン 1ノ 5水付加物、

( 9 9 ) 4— (4ーメトキシフエ二ノレ）一 3— ( 1—メチノレピぺリジン一 4—ィル）一 2 H—イソキノリン一 1一オン、

( 1 0 0) 4一（4一クロ口フエニル） - 3 - ( 1ーメチルピぺリジン一 4—ィル）一 2 H—イソキノリン一 1—オン、

(101) 5, 7—ジプロモ一 3— (ピペリジン一 4一ィル) — 2H—イソキノリン一 1一オン、

(102) 5—メトキシ一 3— (ピペリジン一 4一ィル) 一 2H—イソキノリン一 1—才ン、

(103) 5—ヒドロキシ一 3— （ピペリジン一 4一ィル）一 2H—イソキノリンー 1—オン、

(104) 5—フルオロー 3— (ピペリジン一 4一^ ル） — 2H—イソキノリン一 1一オン、

(105) 3— (1ーメチルビペリジン一 4—ィル）一 5—トリフルォロメチル一 2H—イソキノリン一 1—オン、

( 1 0 6 ) 5—フルオロー 3— （ 1—メチルピペリジン一 4—ィル）一 2 H—イソキノリン一 1—オン、

( 1 0 7) 5—メトキシ一 3— ( 1—メチルビペリジン一 4—ィル）一 2 H—イソキノリン一 1—オン、

( 1 0 8) 5—ヒドロキシー 3— （ 1ーメチノレビペリジン一 4一ィル）一 2 H—イソキノリン一 1一オン、

(109) 5—クロロー 3— (1—メチルビペリジン一 4一ィル）一 4—フェニル一 2 H—イソキノリン一 1—オン、

(110) 5 - (4ーメチルピペラジン一 1一ィル) — 6H—チエノ [2，

3— c] ピリジン一 7—オン、

(111) 5— (4—ジメチルアミノビペリジン一 1一ィル）一6H—チェノ [2, 3 - c] ピリジン一 7—オン、

(112) 6— (4—メチルビペラジン一 1—ィル）一 5 H—チエノ [3，

' 2— c] ピリジン一 4一オン、

(113) 6— （4—ジメチルアミノピペリジン一 1—ィル）一 5H—チェノ [3， 2— c] ピリジン一 4—オン、

(114) 3— (4—メチルビペラジン一 1—ィル）一 2H—ベンズ [f] ィソキノリン一 1—オン、

(115) 3— (4—ジメチルアミノピペリジン一 1—ィル）一 2H—ベンズ [f ] イソキノリン一 1—オン、

(116) 3 - (4—メチルビペラジン一 1—ィル）一 2H—べンズ [h] イソキノリン一 1—オン、

(117) 3 - (4—ジメチルアミノビペリジン一 1一ィル）一 2H—ベンズ [h] イソキノリン一 1一オン、

(118) 7- (4ーメチルビペラジン一 1一ィル) 一 6H— 1， 6—ナフチリジン一 5—オン、 ' ·

(119) 7- ( 4ージメチルァミノピペリジン一 1一ィル) -6H- 1, 6—ナフチリジン一 5—オン、

(120) 8—メチルー 2— (ピペリジン一 4—ィル）一 3H—キナゾリン ― 4一オン、

( 1 2 1 ) 2— ( 1—メチルビペリジン一 4—ィル） — 8—メチル一 3 H—キナゾリンー 4—オン、

( 1 2 3 ) 8—メトキシ一 2— ( 1—メチルビペリジン一 4ーィル）一 3 H—キナゾリン一 4—オン、

(124) 8—ヒドロキシ一 2— (1—メチルビペリジン一 4一ィル）一 3 H—キナゾリン一 4一オン、

(125) 8—フルオロー 2— (1—メチルピペリジン一 4 fル） - 3 H ーキナゾリン一 4一オン、 (126) 8—クロロー 2— (1—メチルビペリジン一 4一ィル） -3H- キナゾリンー 4—オン、

(127) 8—プロモ一2— (1—メチルビペリジン一 4—ィル）一 3H— キナゾリン一 4一オン、

(128) 8—メトキシ一 2— (4—ジメチルアミノシクロへキサン一 1一ィル）一 3 H—キナゾリン一 4—オン、

(129) 8—ヒドロキシ一 2— （4ージメチルアミノシクロへキサン一 1 一ィル）一 3 H—キナゾリン一 4一オン、

(130) 8—フルオロー 2— （4—ジメチルアミノシクロへキサン一 1一ィル）一 3 H—キナゾリン一 4一オン、

(131) 8—クロロー 2— （4—ジメチルアミノシクロへキサン一 1ーィル）一 3 H—キナゾリン一 4—オン、

(132) 8—プロモー 2— （4—ジメチルアミノシクロへキサン一 1—ィル）一 3 H—キナゾリン一 4一オン、

(133) 2- (1—ァザビシク口 [2. 2. 2] オクタン一 3—ィル） - 3 H—キナゾリン一 4—オン、

(134) 2— ( (1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3—ィル）メチル）一 3 H—キナゾリン一 4—オン、

(135) 2— （8—メチルー 8—ァザビシクロ [3. 2. 1] オクタン一 3—ィル）一 3 H—キナゾリン一 4—オン、

(136) 2— (4ージメチルアミノシクロへキサン一 1一ィル) -3H- キナゾリン一 4一オン、

( 1 3 7) 8—メチルー 2— （ 4—ジメチルァミノシク口へキサンー 1一ィル）一 3 H—キナゾリン一 4—オン、

( 1 3 8 ) 2— ( 1—ァザビシクロ [ 2. 2. 2] オクタン一 3

—ィル）一 8—メチルー 3 H—キナゾリン一 4—オン、

( 1 3 9 ) 2— ( ( 1—ァザビシクロ [ 2. 2. 2 ] オクタン一 3—ィル）メチル）一 8—メチル一 3 H—キナゾリンー 4—オン、

(140) 2— (2- (ジメチルァミノ）ェチル ) '一3 H—キナゾリン一 4 一オン、

(141) 2— (3— (ジメチノレアミノ ) プロピル）一 3 H—キナゾリン一 4一オン、

(142) 2— (5- (ジメチルァミノ）ペンチル）一3H—キナゾリン一 4一オン、

(143) 8—メチルー 2— (8—メチルー 8—ァザビシクロ [3. 2. 1] オクタン一 3—ィル）一 3H—キナゾリン一 4一オン、

( 1 4 4) 8—メチルー 2— （ 2— (ジメチルァミノ）ェチル）一 3 H—キナゾリン一 4一オン、

( 1 4 5 ) 8—メチルー 2— （ 3— （ジメチルァミノ）プロピル）一 3 H—キナゾリン一 4—オン、

( 1 4 6 ) 8—メチルー 2― ( 5一 (ジメチルァミノ ) ペンチル) — 3 H—キナゾリン一 4一オン、

( 1 4 7) 3 - (4— (ジメチルァミノ）シクロへキサン一 1— ィル）一 2 H—イソキノリン一 1—オンおょぴ

( 1 4 8) 3— (3— (4—メチルピぺラジン一 1一ィル）プロピル）一 2 H—イソキノリン一 1—オン

カら選ばれる上記 1. の縮合へテロ環ィ匕合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、それらの'水和物またはそれらの水付加物。

7. (151) (R) —3— （2—ヒドロキシメチルー 4—メチルビペラジンー 1一ィル）一 2H—イソキノリン一 1一オン、

(152) (S) -3- (2—ヒドロキシメチルー 4—メチルビペラジン一 1 —ィノレ）一 2H—イソキノリン一 1—オン、

(153) 3— （3—ヒドロキシメチルー 4—メチルピペラジン一 1—ィル） — 5—メチルー 2H—イソキノリン一 1一オン、

(154) 3— （3—エトキシカルボ二ルー 4ーメチルピペラジン一 1—ィル）一 2 H—イソキノリン一 1一オン、

(155) 3— (3—メチルビペラジン一 1—ィル）一 2H—イソキノリン一 1—オン、

(156) (S) 一 3— (3—ヒドロキシメチル一 4—メチルビペラジン一 1 —ィル）一 2H—イソキノリン一 1—オン、

(157) (R) — 3— （3—ヒドロキシメチルー 4ーメチルビペラジン一 1 一ィル）一 2H—イソキノリン一 1—オン、

(158) 3 - (1ーメチルビペリジン一 4—ィル）一3, 4—ジヒドロ一 2H—ィソキノリン一 1一オン、

(159) 8—メチル一2— [2— （ジェチルァミノ）ェチル] — 3H—キナゾリン一 4—オン、

(162) 3- (3, 5—ジメチルピペラジン一 1一ィル）一 2H—イソキノリンー 1—オン、

(163) 4— (4—メチノレフエ二ノレ）一 3— (1—メチノレピぺリジン一 4 一ィル）一 2H—イソキノリン一 1—オン、

(164) 4— (4—フルオロフェニル）一3— (1—メチルビペリジン一 4—ィル）一2H—イソキノリン一 1—オン、

(165) 8—メチルー 2— （2—ピベリジノエチル）一3H—キナゾリン —4—オン、

(166) 8—メチルー 2— [2— （モルホリン一 4—ィル）ェチル] —3 H—キナゾリン一 4一オン、

(167) 4一（2—メトキシフエニル）一 3— (1—メチルビペリジン一 4—ィノレ）一 2H—イソキノリン一 1—オン、

(168) 4 - (3—メチノレフエ二ノレ）一3— (1—メチノレビペリジン一 4 —ィル）一 2H—イソキノリン一 1—オン、

(169) 4— (2—メチルフエニル）一3— (1—メチルビペリジン一 4 一ィル）一 2H—イソキノリン一 1—オン、

(170) 4一（3—メトキシフエニル） -3- (1—メチルビペリジン一 4 fル）一 2H—イソキノリン一 1一オン、

(171) 5—メトキシメチルォキシー 3— （1—メチルビペリジン一 4— ィル）一2H—イソキノリン一 1—オン、

(173) 8—メチノレー 2— [5- (ジェチルァミノ）ペンチル] -3H- キナゾリン一 4一オン、

(174) 8—メチルー 2— [4- (ジェチルァミノ）プチル] — 3H—キナゾリン一 4一オン、

(175) 8—メチ 7レ一2— [4— (ジメチルァミノ）プチル] — 3H—キナゾリン一 4—オン、，

(176) 8—メチノレー 2— [3— （ピロリジン一 1—ィル）プロピル] - 3 H—キナゾリン一 4一オン、

(177) 7— （1ーメチルビペリジン一 4—ィル） -6H- 1, 6—ナフチリジン一 5—オン 1 10水付加物、

(178) 5—メチルー 3— （1—メチルビペリジン一 4—ィル）一 2H— イソキノリン一 1—オン、

(179) 4ーメチルー 3— (1—メチルビペリジン一 4 ル）一 2H— イソキノリン一 1一オン、

(180) 5- (ジメチルァミノ）一3— (1—メチルビペリジン一 4—ィル）一 2H—イソキノリン一 1—オン、

(181) 5—アミノー 3— (1—メチルビペリジン一 4—ィル） - 2H- ィソキノリン一 1一オン、

(182) 4一（2—フルオロフェニル）一3— (1—メチルビペリジン一 4—ィノレ）一 2H—イソキノリン一 1一オン、

(183) 7—クロ口一 3— (1—メチルピペリジン一 4—ィル）一 2H— イソキノリン一 1—オン、

(184) 5—ヒドロキシ一 3— ( 1—メチルビペリジン一 4一ィル) 一 3， 4ージヒドロ一 2 H—イソキノリン一 1一オン、

(185) 5—メトキシメチルォキシ一 3— （3—ジメチルァミノプロピル）一 2 H—イソキノリン一 1_オン、

(186) 5—ヒドロキシ一 3— （3—ジメチルァミノプロピル）一 2H— イソキノリン一 1—オン塩酸塩、

(187) 5—メトキシメチルォキシー 3— （4—ジメチルァミノプチル）一 2H—イソキノリン一 1—オン、

(188) 5—ヒドロキシー 3— (4—ジメチノレアミノプチノレ）一 2H—ィソキノリン一 1一オン塩酸塩、

(189) 5—ヒドロキシー 3— (2— (ピペリジン一 1—ィル）ェチル） — 2H—ィソキノリン一 1—オン、

(190) 3- (1—メチル一 1， 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン一 4 —ィル）一 2H—イソキノリン一 1—オン、

(191) 3— (1—ベンジルピペリジン一 3—ィル）一 2 H—イソキノリン一 1一オン、

(192) 3— （1—メチルビペリジン一 3—ィル）一 2 H—イソキノリン一 1—オン、

(193) 3— (1—メチルー 1， 2, 3， 6—テトラヒドロピリジン一 5 一ィル）一 2 H—イソキノリン一 1—オン、

(194) 3— （3—ヒドロキシメチルピペラジン一 1一ィル）一 2H—ィソキノリン一 1—オン、

(195) 3— (4—ェチル一3—ヒドロキシメチルピペラジン一 1一^ fル）一 2 H—イソキノリン一 1一オン、

(196) 3— (3—ヒドロキシメチノレー 4—プロピルピぺラジン一 1—ィル）一 2H—イソキノリン一 1—オン、

(197) 3— （4一ベンジル一 3—ヒドロキシメチルピペラジン一 1—ィル）一 2 H—イソキノリン一 1一オン、 -

(198) 5—ブロモー 3— （3—ヒドロキシメチルピペラジン一 1—ィル）一 2H—ィソキノリン一 1一オン、

(199) 5—プロモー 3— (3—ヒドロキシメチルー 4—メチルビペラジンー 1—ィ /レ）一 2 H—イソキノリン一 1一オン、

(200) 3— （4—ピペリジノピペリジン一 1—ィル）一 2H—イソキノリン一 1—オン、

(20 1) 3— （3—ヒドロキシメチルピペリジン一 1—ィル）一 2H—ィソキノリン一 1—オン、

(202) 3— （3— (ジメチルカルパモイル）ピぺリジン一 1一^ ル）一 2 H—イソキノリン一 1—オン、

(203) 3- (3—ヒドロキシメチルー 4—イソプチルビペラジン一 1— ィル）一 2 H—イソキノリン一 1一オン、

(204) 3— [4一（ジメチルァミノ）プチル] - 2H f ソキノリン一 1—オン、

(20 5) 5—フルオロー 3— （3—ヒドロキシメチルー 4ーメチルピペラジン一 1ーィノレ）一 2H—イソキノリン一 1—オン、

(20 6) 3— （3— (ジメチ /レアミノメチル）ピぺリジン一 1一ィル）一 2H—イソキノリン一 1一オン、

(20 7) 6—メチル一3— (1—メチルピペリジン一 4—ィル） -2H- イソキノリン一 1—オン、

(208) 7—メチル一3— （1—メチルビペリジン一 4—ィル） - 2H- イソキノリン一 1—オン、

(20 9) 8—メチル一 3— (1—メチルビペリジン一 4—ィル）一 2H— イソキノリン一 1一オン、

(2 1 0) 7—メトキシメチルォキシ一 3— (1—メチルビペリジン一 4一ィル）一 2H—イソキノリン一 1—オン、

(2 1 1) 7—ヒドロキシ一 3— （1—メチルビペリジン一 4—ィル）一 2 H—イソキノリン一 1—オン塩酸塩、

(2 1 2) (S) —3— (3—ヒドロキシメチル一 4—メチルビペラジン一 1 —ィル）一 5—メチルー 2H f ソキノリン一 1一オン、

(2 1 3) 3— (3— （ピロリジン一 1一ィル）プロピル）一 2H—イソキノリン一 1—オン、

(2 1 4) 5—クロ口一 3— (3—ヒドロキシメチノレー 4—メチルビぺラジンー 1ーィノレ）一 2 H—イソキノリン一 1—オン、

(2 1 6) 3— [3— (ピペリジン一 1—ィル）プロピル] -2H f ソキノリン一 1一才ン、

(2 1 7) 5—ヒドロキシー 3— (3- (ピロリジン一 1一ィル）プロピル） — 2H—イソキノリン一 1—オン、

(2 1 8) 5—メチル一3— [2- (ピペリジン一 1—ィル）ェチル] - 2 H—ィソキノリン一 1—オン、

(2 1 9) 3— [2— (ピペリジン一 1一ィル）ェチル] — 2H—イソキノリン一 1一オン、

(220) 3— [2— (ピロリジン一 1—ィノレ) ェチル] — 2H—イソキノリン一 1一オン、

(2 2 1) 5—メチル一3— [2— (ピロリジン一 1—ィル）ェチル] - 2 H—イソキノリン一 1—オン、

(222) 5—メチノレ一 3一 [3- (ピロリジン一 1—ィノレ) プロピル一 1 一ィル] — 2H—イソキノリン一 1—オン、

(223) 1， 5—ジヒドロ一 6— (1—メチル一 1， 2， 3, 6—テトラヒドロピリジン一 4—ィル）ピラゾ口 [4, 3— c] ピリジン一 4—オン、 (224) N, N—ジメチルー 3— ( 1—メチルビペリジン一 1一^ fル）一 2H— 1—ォキソインキノリン一 5—力ルポキサミド 1ノ 4水付加物、 (225) 5—メチル一3— (ォクタヒドロインドリジン一 7—ィル）一 2 H—イソキノリン一 1一オン 3ノ 4水付加物、

(226) 5—メチルー 3— (ォクタヒドロインドリジン一 7—ィル）一 2 H一^ f ソキノリン一 1一オン 1ノ 2水付加物、

(22 7) 3— （1ーメチルビペリジン一 1一^ Tル）一 2H— 1—ォキソィソキノリン一 5—カルボン酸塩酸塩、

(228) 5—メチルー 3— [3— (ピペリジン一 1—ィル）プロピル] ― 2 H—イソキノリン一 1—オン、

(229) 3— (ジメチルァミノ）メチル一2 H—ィソキノリン一 1一オン、 (230) 3- [(4ーメチルビペラジン一 1一ィル）メチル] 一 2H—イソキノリン一 1—オン、

(231) 3— （ピペリジノメチル）一 2H—イソキノリン一 1—オン、 (232) 3— [(モルホリン一 1—ィル）メチル] 一 2 H—イソキノリン一 1一オン、

(233) 3- [(ホモピぺリジン一 1一ィル）メチル] 一 2 H—イソキノリンー 1一オン、

(234) 3— [3— （ホモピぺリジン一 1—ィル）プロピル] — 2H—ィソキノリン一 1—オン、

(235) 3 - (1—スルファモイルビペリジン一 4一ィル) 一 5—メチル — 2H—イソキノリン一 1—オン 1ノ4水付加物、 ' (236) 3— （4ーメチルー 3—ォキソピペラジン一 1—ィル）一 5—メチルー 2 H—ィソキノリン一 1—オン lZl 0水付加物、

(237) 3— （1—アミノビペリジン一 4—ィル）一 5—メチル一 2H— ィソキノリン一 1—オン、

(238) 3― (1— (メタンスルホニルァミノ）ピぺリジン一 4—ィル） — 5—メチル一2 H—ィソキノリン一 1—オン、

(239) 3 - (1一トリフルォロアセトアミノビペリジン一 4—ィル）一 • 5—メチル一 2H—イソキノリン一 1一オン、

(240) 3— [2- (ホモピぺリジン一 1—ィル）ェチル] — 2H—イソキノリン一 1—オン、

(241) N- (5—メチル一2H—1—ォキソイソキノリン一 3—ィル） —2— (ジメチルァミノ）ァセタミド、

(243) N— (5—メチル一2H—1—ォキソイソキノリン一 3—ィル） -3- (ジメチルァミノ) プロパンアミド、

(244) 3— （1—ジメチルアミノピペリジン一 4一ィル）一5—メチル — 2 H—イソキノリン一 1一オン、

(245) N— (5—メチル一2H— 1—ォキソイソキノリン一 3—ィル） — 4— (ジメチルァミノ）ブタンアミド、

(24 6) N— (2H— 1—ォキソイソキノリン一 3—ィル）一4— (ジメチルァミノ）ブタンアミド、

(24 7) 3—· (4—メチルー 2—ォキソピペラジン一 1一ィル）一 2H— イソキノリン一 1一オン、

(248) 5—メチルー 3— (1—メチルピロリジン一 3—ィル）一 2H— ィソキノリン一 1一オン、および

(24 9) 3— （1—メチルピロリジン一 3—ィル）一 2 H—イソキノリン一 1一オン

から選ばれる上記 1. の縮合へテロ環化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、それらの水和物またはそれらの水付加物。

8. 一般式（I ) において、

' 点線部分は単結合または二重結合を示し、

環 A rはべンゼン環、ナフタレン環または芳香族複素環を示し、

Xはアルキルまたは置換基を有してもよいフエニルで置換されていてもよい炭素原子か、あるいは窒素原子を示し、

Yは

― (CH₂) _m―、

― (CH₂) _m-N (R⁴) -CO- (CH₂) _n—、または

一 (CH₂) _m - CO— (CH₂) _n - ' (式中、 m及ぴ nは同一または異なって、それぞれ 0または 1〜1 0の整数を示す。 R⁴は水素を示す。但し、 - (CH₂) _m—が母核と結合する。）を示し、

R¹および R ²は同一または異なって、それぞれ水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ァミノ、ジアルキルァミノ、ニトロ、カルボキシ、 N, N—ジアルキル力ルバモイノレまたはアルコキシァノレキルォキシを示し、 Rはジアルキルアミノまたはモルホリノを示す力、あるいは下記式（a) ' (c) を示す

(式中、点線部分は単結合または二重結合を示す。

Wは CHまたは窒素原子を示す。

sは 1〜 4の整数を示す。

tは 0〜 3の整数を示す。 .

uは 1〜 3の整数を示す。 ― R⁵及び R⁵'は同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、ジアルキルアミノアルキルまたはジアルキル力ルバモイルを示すか、あるいは R ⁵と R ^έ 'が一緒になってケトンを示す。

R ⁶は水素、ァミノ、ジアルキルァミノ、アルキル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、ァシルアミノ、ヒドロキシ、ァリールアルキル、スルファモイル、アルキルスルホニルァミノまたば下記式（f ) を示す。

(式中、 Υ' は前記 Υと同義である。

ζ' は窒素原子を示す。

W は CH、窒素原子または酸素原子を示す。

t，は 1〜 3の整数を示す。

伹し、上記式（a) がピペラジンを示す場合、 R⁶はヒドロキシアルキルを示すことができる。

R ⁷は水素またはアルキルを示す；但し、 W，が酸素原子である場合には存在しない。

R ⁸は水素を示す。））

ことを特徴とする上記 1. の縮合へテロ環化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、それらの永和物またはそれらの水付加物。

9. 一般式（I) において、

点線部分は単結合または二重結合を示し、

環 A rはベンゼン環またはナフタレン環を示すか、あるいはピリジン、ピラゾールおよびチォフエンからなる群より選ばれる芳香族複素環を示し、

Xはハロゲン、アルキルおょぴアルコキシからなる群より選ばれる置換基を有してもよいフエエルで置換されていてもよい炭素原子か、あるいは窒素原子を示し、

Yは

一（CH₂) _m―、

一 (CH₂) _m-N (R⁴) -CO- (CH₂) _n—、または

一 (CH₂) _m - CO - (CH₂) _n - (式中、 m及ぴ nは同一または異なって、それぞれ 0または 1〜5の整数を示す。 R⁴は水素を示す。但し、一 (CH₂) _m—が母核と結合する。）を示し、 R¹および R ²は同一または異なって、それぞれ水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ァミノ、ジアルキルァミノ、カルボキシ、 N, N ―ジアルキルカルパモイルまたはアルコキシアルキルォキシを示し、

Rはジアルキルァミノまたはモルホリノを示すか、あるいは下記式（ a ) 〜（c) を示す

(式中、点線部分は単結合または二重結合を示す。

Wは C Hまたは窒素原子を示す。

sは 1〜 4の整数を示す。

tは 0〜 3の整数を示す。

uは 1〜 3の整数を示す。

R ⁵及ぴ R ⁵'は同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、ジアルキルァミノアルキルまたはジアルキル力ルパモイルを示す力、、あるいは R ^sと R ⁵ 'がー緒になってケトンを示す。

R ⁶は水素、ジァノレキノレアミノ、ァノレキノレ、ァノレコキシカノレポ二ノレ、ァノレキルスルホニル、ァシルァミノ、ヒドロキシ、ァリールアルキル、アルキルスルホニルァミノまたは下記式（f ) を示す。

(式中、 Y ' は前記 Yと同義である。

Ζ ' は窒素原子を示す。

W は C H、窒素原子または酸素原子を示す。

t ' は 1〜 3の整数を示す。 '

但し、上記式（a ) がピペラジンを示す場合、 R ⁶はヒドロキシアルキルを示すことができる。

R ⁷は素またはアルキルを示す；但し、 W，が酸素原子である場合には存在しない。

R ⁸は水素を示す。））；

但し、 Xが窒素原子を示す場合、 Rは上記式（b ) を示す

1 0. ( 1 ) 5—メチル一 3— （ 4—メチルビペラジン一 1一ィル）一 2 H—イソキノリン一 1—オン、

( 2) 3 - (3—ジメチルァミノピロリジン一 1—ィル）一 2 H 一イソキノリン一 1一オン、

( 3) 3— （4—ジメチルアミノビペリジン一 1一ィル）一 2 H —イソキノリン一 1—オン、

(4) 3— ( 3—ヒドロキシメチルー 4—メチルビペラジン一 1 —ィル）一 2 H—イソキノリン一 1 —オン、

( 7) 3— (4—プロピルピぺラジン一 1—ィル）一 2 H—イソキノリン一 1—オン、

( 8) 3— ( 4—メタンスルホニルビペラジン一 1一ィル) ― 2 H—イソキノリン一 1—オン、

( 9 ) 3 - ( 4—エトキシカルボ二ルビペラジン一 1.一ィル）一 2 H—イソキノリン一 1一オン、

( 1 0 ) 3 - ( 4一メチルホモピぺラジン一 1—ィル） - 2 H - イソキノリン一 1—オン、

(11) 5—メチル一3— (4—メチルホモピぺラジン一 1一ィル) — 2H —イソキノリン一 1—オン、

( 1 2 ) 5—メチル一 3— (4—ジメチルアミノビペリジン一 1 —ィル）一 2 H—イソキノリン一 1—オン、

( 1 3 ) 3— （ 3—ジメチルァミノピロリジン一 1—ィル）一 5 —メチルー 2 H—イソキノリン一 1一オン、

( 1 4 ) 5—メチル一 3— (4—モルホリノ）一 2 H—イソキノリン一 1—才ン、

( 1 7 ) 3— （4—ヒドロキシピペリジン一 1—ィル）一 5—メチル一 2 H—イソキノリン一 1一オン、

( 1 8) 5—メトキシー 3— （4ーメチルビペラジン一 1—ィル）一 2 H—イソキノリン一 1 一オン、

( 1 9 ) 5—ヒドロキシ一 3 — ( 4ーメチルピぺラジン一 1 —ィル）一 2 H—イソキノリン一 1一オン、

( 2 0 ) 5—フルォロ一 3 — ( 4—メチルピペラジン一 1 一ィル） — 2 H—イソキノリン一 1 —オン、

( 2 1 ) 5 —クロロー 3 — ( 4—メチルビペラジン一 1 一ィル）一 2 H—イソキノリン一 1 —オン、

( 2 2 ) 5—ブロモー 3 — ( 4—メチルビペラジン一 1 —ィル）一 2 H—イソキノリン一 1 一オン、

( 2 3 ) 8—クロロー 3— （ 4ーメチルビペラジン一 1一ィル）一 2 H—イソキノリン一 1 —オン、

(24) 7—メチル一3— (4—メチルビペラジン一 1—ィル）一 2H—ィソキノリン一 1—オン、

( 2 5 ) 7 —プロモー 3 — ( 4 —メチルビペラジン一 1 —ィル） — 2 H—イソキノリン一 1 一オン、

( 2 8 ) 5 —フルオロー 3 — （ 4 —ジメチルアミノビペリジン一 1 一ィル）一 2 H—イソキノリン一 1 —オン、

( 2 9 ) 5 —クロ口一 3 — ( 4—ジメチルアミノビペリジン一 1 —ィル）一 2 H—イソキノリン一 1 一オン、

( 3 0 ) 6 —クロ口一 3 — ( 4—メチルピペラジン一 1 一ィル） — 2 H—イソキノリン一 1 一オン、 .

( 3 1 ) 7—プロモー 3 — （ 4ージメチルアミノビペリジン一 1 —ィル）一 2 H—イソキノリン一 1 一オン、

( 3 2 ) 5—プロモー 3 — （ 4ージメチルアミノビペリジン一 1 一ィル）一 2 H—イソキノリン一 1 一オン、

( 3 3 ) 5 —フルオロー 3 — ( 4 — （ 2—ヒドロキシェチル）ピペラジン一 1 —ィル）一 2 H—イソキノリン一 1 一オン、

( 3 4 ) 6—メチルー 3 — ( 4—メチルピペラジン一 1 —ィル） — 2 H—イソキノリン一 1一オン、

( 3 5 ) 3— （4— ( 2—ヒドロキシェチル）ピぺラジン一 1— ィル) 一 6—メチル一 2 H—イソキノリン一 1—オン、

( 3 6 ) 8—メチル一 3— .（ 4—メチルピペラジン一 1—ィル）一 2 H—イソキノリン一 1一オン、

(37) 7—プロモー 3— (4— (2—ヒドロキシェチノレ）ピぺラジン一 1 一ィル）一 2H—イソキノリン一 1一オン、

(38) 3— ( 4—メチルピペラジン一 1—ィル) 一 5—ニトロ一

'2 H—イソキノリン一 1—オン、 ' ( 39) 5—ァミノ一 3— (4—メチルビペラジン一 1一ィル）一2H—ィソキノリン一 1一オン 1水付加物、

(4 1 ) 3— [4— （ 2—ヒドロキシェチル）ピペラジン一 1— ィル] — 8—メチル一 2 H—イソキノリン一 1—オン、

(4 3 ) 3— [4— ( 2—ヒドロキシェチル）ピぺラジン一 1― ィル] — 7—メチル一 1 H—イソキノリン一 1一オン、

(62) 3— {4一 [2- (ピペリジン一 1—ィル）ェチル] ピぺラジン一 1—ィル } - 2H一^ ソキノリン一 1—オン、

( 6 3 ) 3 - { 4 - [3— （ピペリジン一 1—ィル）プロピル] ピぺラジン一 1—ィル } — 2 H—イソキノリン一 1 —オン、 ( 6 5 ) 3 - { 4— [ 4— (ピペリジン一 1一ィル）ブチル] ピペラジン一 1—ィル } 一 2 H—イソキノリン一 1—オン、

(6 6 ) 3— { 4 - [ 5— (ピぺリジン— 1—ィル) ペンチル] ピぺラジン一 1—ィル } 一 2 H—イソキノリン一 1 一オン、 (69) 5—メチル一3— [4— （4—モルホリノ）ピぺリジン一 1—ィル] 一 2H—イソキノリン一 1一オン、

( 7 0 ) 5—メチル一 3— { 4一 [ 2— （ピペリジン一 1—ィル）ェチル] ピぺラジン一 1—ィル } — 2 H—イソキノリン一 1—ォン、 ( 7 1 ) 5—メチル一 3— { 4— [ 3 · - (ピぺリジン一 1—ィル）プロピル] ピぺラジン一 1—ィル } ― 2 H—イソキノリン一 1― オン、

( 7 2 ) 5—メチルー 3— { 4— [ 5 · - （ピペリジン一 1一ィル）ペンチノレ] ピぺラジン一 1—ィノレ）一 2 H—イソキノリン一 1— オン、

( 7 3 ) 5—メチル 3 { 4— [ 4 · - (ピぺリジン一 1一ィル）プチル] ピぺラジン 1 ィル } 一 2 H—イソキノリン一 1—ォン、

( 74 ) 5—メチル 3— { 4一 [4 ― (4—モルホリノ）プチル] ピぺラジン一 1 ィル } - 2 H -イソキノリン一 1一オン、

( 7 5 ) 5—メチル 3— （ 4一（4一（ 4—メチルピペラジン — 1—ィル）プチル）ピぺラジン一 1—ィル）一 2 H—イソキノリン一 1—オン、

( 7 6 ) 7—ブロモ— 3— { 4— [ 4 - (ピぺリジン一 1ーィル）プチル] ピぺラジン一 1ーィル } - 2 H—イソキノリンー 1—ォ

( 7 7 ) 5—クロロー 3— { 4 - [ 4— (ピペリジン一 1—ィル）ブチル〕ピぺラジン一 1—ィル } — 2 H—イソキノリン一 1—ォン、

( 7 8 ) 5—プロモー 3— { 4 - [4— (ピペリジン一 1—ィ /レ）プチル] ピぺラジン一 1ーィル } — 2 H—イソキノリン一 1—ォン、

( 8 0 ) 5—クロロー 3— { 4 - [ 4 - (4—モルホリノ）プチル] ピぺラジン一 1—ィル } 一 2 H—イソキノリン一 1—オン、

( 8 1 ) 3— (ピペリジン一 4—ィル）一 2 H—イソキノリン一 1一オン臭化水素酸塩、

(82) 3— (1—メチルビペリジンー4一ィル）一2H—イソキノリン一：付加物、

( 8 3 ) 3— ( (4ーメチルピペラジン一 1—ィル）力ルポニル） — 2 H—イソキノリン一 1—オン、 '

( 9 0 ) 3 - ( 3— (ジメチルァミノ）プロピル）一 5—メチル — 2 H—イソキノリン一 1一オン、

( 9 3 ) 3— （ピペリジン一 4一ィル）一 5—メチル一 2 H—ィソキノリン一 1—オン塩酸塩、

(95) 5—クロ口一 3— （1—メチルビペリジン一 4—ィ.ル）一 2H—ィソキノリン一 1一オン、

( 9 7) 4—フエニル一 3— （ピペリジン一 4一ィル） - 2 H - イソキノリン一 1一オン臭化水素酸塩、

( 9 8 ) 3— （ 1—メチルビペリジン一 4—ィノレ）一 4—フエ二ルー 2 H—イソキノリン一 1—オン 175水付加物、

( 9 9 ) 4— (4—メトキシフエ二ル）一 3— ( 1—メチルピぺリジン一 4一ィル）一 2 H—イソキノリン一 1 一オン、

( 1 0 0 ) 4一（4一クロロフヱ -ノレ）一 3— ( 1—メチノレピぺリジン一 4—ィル）一 2 H—イソキノリン一 1—オン、

( 1 0 6 ) 5—フノレオロー 3— ( 1—メチルビペリジン一 4—ィル）一 2 H—イソキノリン一 1一オン、

( 1 0 7) 5—メトキシー 3— （ 1ーメチルビペリジン一 4—ィル）一 2 H—イソキノリン一 1—オン、

( 1 0 8) 5—ヒドロキシ一 3— ( 1—メチルビペリジン一 4一ィル）一 2 H—イソキノリン一 1一オン、

(110) 5— (4—メチルビペラジン一 1—ィル）一 6H—チエノ [2， 3— c] ピリジン一 7—オン、

(112) 6- (4ーメチルビペラジン一 1一ィル) — 5H—チエノ [3, 2— c] ピリジン一 4—オン、

(114) 3— （4—メチルビペラジン一 1—ィル）一 2H—べンズ [f] イソキノリン一 1一オン、

(115) 3- (4—ジメチルアミノビペリジン一 1一ィル）一 2H—ベンズ [ ί ] ィソキノリン一 1—オン、

(116) 3.— （4—メチルビペラジン一 1—ィル）一 2Η—べンズ [h] イソキノリン一 1—オン、

(117) 3— (4—ジメチルアミノビペリジン一 1—ィル）一 2H—ベンズ [h] ィソキノリン一 1—オン、

(120) 8—メチルー 2— (ピペリジン一 4一^ fル）一 3 H—キナゾリン —4—オン、

( 1 2 1 ) 2 - ( 1—メチルピぺリジン一 4—ィノレ） — 8—メチルー 3 H—キナゾリン一 4一オン、

( 1 2 3 ) 8—メトキシ一 2— ( 1—メチルビペリジン一 4—ィル'）一 3 H—キナゾリン一 4一オン、

( 1 3 7) 8—メチルー 2 - (4—ジメチルアミノシクロへキサン一 1—ィノレ）一 3 H—キナゾリン一 4—オン、

( 1 3 8 ) 2— ( 1—ァザビシクロ [ 2. 2. 2 ] 才クタン一 3 一ィル）一 8—メチル一 3 H—キナゾリン一 4一オン、

( 1 3 9 ) 2— ( ( 1—ァザビシクロ [ 2. 2. 2] オクタン一 3—ィル）メチル）一 8—メチル一 3 H—キナゾリンー 4—オン、 ( 1 4 4 ) 8—メチル一 2— （ 2— (ジメチルァミノ）ェチル） — 3 H—キナゾリン一 4—オン、

( 1 4 5 ) 8—メチル一 2一 ( 3一 (ジメチルァミノ）プロピル）一 3 H—キナゾリン一 4一オン、

( 1 4 6 ) 8—メチルー 2— （ 5— (ジメチルァミノ）ペンチル） — 3 H—キナゾリン一 4一オン、

( 1 4 7) 3— (4— (ジメチルァミノ）シクロへキサン一 1一ィル）一 2 H—イソキノリン一 1—オンおょぴ

( 1 4 8 ) 3— ( 3— (4—メチルビペラジン一 1—ィル）プロピル）一 2 H—イソキノリン一 1—オン

力 ^選ばれる上記 1. の縮合へテロ環化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、それらの水和物またはそれらの水付加物。

11. (151) (R) -3- (2—ヒドロキシメチル一 4—メチルビペラジン一 1一ィル）一 2H—イソキノリン一 1一オン、

(152) (S) —3— (2—ヒドロキシメチル一 4—メチルビペラジン一 1 一ィル）一 2H—イソキノリン一 1一オン、

(153) 3— （3—ヒドロキシメチル一 4—メチルビペラジン一 1一ィル） ― 5ーメチノレー 2 H—ィソキノリン一 1—オン、

(154) 3— (3—エトキシカルボニル一 4—メチノレピぺラジン一 1—ィル）一 2H—イソキノリン一 1—オン、

(155) 3— （3—メチルビペラジン一 1一ィル）一 2 H—イソキノリン ― 1一オン、

(156) (S) —3— (3—ヒドロキシメチルー 4ーメチルビペラジン一 1 —ィル）一 2H—イソキノリン一 1—オン、

(157) (R) —3— (3—ヒドロキシメチル一 4—メチルビペラジン一 1 —ィル）一 2H—イソキノリン一 1—オン、

(158) 3— (1—メチルビペリジン一 4—ィル） -3, 4—ジヒドロ一 2 H—イソキノリン一 1一オン、

(159) 8—メチノレー 2— [2— （ジェチノレアミノ）ェチル] 一 3H—キナゾリン一 4一オン、

(162) 3— （3， 5—ジメチルビペラジン一 1—ィル）一 2H—イソキノリンー 1—オン、

(163) 4— (4—メチルフエニル）一3— (1—メチルビペリジン一 4 —^ fル）一 2 H—イソキノリン一 1一オン、 .

(164) 4一（4—フルオロフェニル）一 3— (1—メチルビペリジン一 4一イスレ）一 2 H—イソキノリン一 1一オン、

(165) 8—メチル一2— （2—ピペリジノエチル）一3H—キナゾリン一 4一才 /、

(166) 8—メチルー 2— [2- (モルホリン一 4—ィル）ェチル] —3 H—キナゾリンー 4一オン、

(167) 4一（2—メトキシフエニル）一 3— （1—メチルビペリジン一 4—ィル) 一 2H—イソキノリン一 1—オン、

(168) 4— (3—メチルフエニル）一 3— （1ーメチルビペリジン一 4 —ィノレ） - 2H f ソキノリン一 1一オン、

(169) 4— (2—メチルフエニル）一3— (1—メチルビペリジン一 4 —ィル）一 2 H—イソキノリン一 1一オン、

(170) 4一（3—メトキシフエニル）一3— （1—メチルピペリジン一 4—ィル）一2H—イソキノリン一 1—オン、

(171) 5—メトキシメチルォキシー 3— （1—メチルビペリ.ジン一 4— ィル）一2H—イソキノリン一 1—オン、

(173) 8—メチノレ一 2— [5— （ジェチ /レアミノ）ペンチル] -3H- キナゾリン一 4—オン、

(175) 8—メチル一2— [4— (ジメチルァミノ）プチル] — 3H—キナゾリン一 4—オン、

(176) 8—メチルー 2— [3- (ピロリジン一 1—ィル）プロピル] ― 3 H—キナゾリンー 4—オン、

(177) 7- (1—メチノレビペリジン一 4ーィノレ） -6H- 1, 6—ナフチリジン一 5—オン lZl 0水付加物、

(178) 5—メチル一3— (1—メチルビペリジンー4一ィル）一 2H— イソキノリン一 1一オン、

(179) 4—メチルー 3— （1—メチルビペリジン一 4—ィル） - 2H-_t イソキノリン一 1—オン、

(180) 5- (ジメチルァミノ）一 3— (1—メチルビペリジン一 4—ィル）一 2 H—イソキノリン一 1一オン、

(181) 5—アミノー 3— （1—メチルビペリジン一 4一ィル） - 2H- イソキノリン一 1—オン、

(182) 4一（2—フルオロフェニノレ）一 3— （1ーメチルビペリジン一 4ーィノレ）一 2H—イソキノリン一 1—オン、

(184) 5—ヒドロキシー 3—（1—メチルビペリジン一 4—ィル）一 3， 4—ジヒドロー 2 H—イソキノリン一 1一オン、

(185) 5—メトキシメチルォキシ一 3— (3—ジメチルァミノプロピル） — 2H—ィソキノリン一 1—オン、

(186) 5—ヒドロキシ一 3— (3—ジメチルァミノプロピル）一 2H— イソキノリン一 1一オン塩酸塩、

(187) 5—メトキシメチルォキシ一 3— （ 4ージメチルァミノプチル） — 2H—ィソキノリン一 1一オン、

(188) 5—ヒドロキシ一 3— (4—ジメチルアミノブチル）一 2H—ィソキノリン一 1一オン塩酸塩、

(189) 5—ヒドロキシ一 3— (2— （ピペリジン一 1—ィル）ェチル） — 2H—ィソキノリン一 1一オン、

(190) 3— (1—メチル一 1， 2， 3， 6—テトラヒドロピリジン一 4 —ィル）一 2H—イソキノリン一 1—オン、

(191) 3 - (1一ペンジノレビペリジン一 3—ィル） - 2H ソキノリンー 1一オン、

(192) 3— （1ーメチルピペリジン一 3—ィル）一 2H— ^ f ソキノリン ― 1一オン、

(193) 3 - (1—メチルー 1， 2， 3， 6—テトラヒドロピリジン一 5 —ィル）一 2H—イソキノリン一 1—オン、

(194) 3— (3—ヒドロキシメチルピペラジン一 1一ィル）一 2H—ィソキノリン一 1一オン、

(195) 3— (4—ェチルー 3—ヒドロキシメチルピペラジン一 1一ィル） — 2H—イソキノリン一 1—オン、

(196) 3— （3—ヒドロキシメチルー 4—プロピルピぺラジン一 1—ィノレ）一 2H—イソキノリン一 1一オン、

(197) 3— (4—べンジルー 3—ヒドロキシメチルピペラジン一 1—ィル）一 2H—イソキノリン一 1—オン、

(198) 5—ブロモ一3— （3—ヒドロキシメチルピペラジン一 1—ィル） — 2H—イソキノリン一 1—オン、

(199) 5—プロモ一3— (3—ヒド όキシメチルー 4—メチルビペラジンー 1—ィノレ）一 2Η—イソキノリン一 1—オン、

(200) 3— （4ーピペリジノピペリジン一 1—ィル）一 2Η— ^ f ソキノリンー 1一才ン、

(201) 3 - (3—ヒドロキシメチルピペリジン一 1一ィル）一 2H—ィソキノリン一 1—オン、 - (202) 3— (3— （ジメチルカルパモイル）ピぺリジン一 1一ィル）一 2 H—イソキノリン一 1—オン、

(203) 3— （3—ヒドロキシメチル一 4—イソプチルビペラジン一 1— ィル）一 2 H—イソキノリン一 1—オン、

(204) 3— [4一（ジメチノレアミノ）プチル] —2H—イソキノリン一 ' 1一オン、

(205) 5—フルオロー 3— (3—ヒドロキシメチル一 4—メチルビペラジン一 1—ィル）一 2H—イソキノリン一 1—オン、

(206) 3— (3— (ジメチルアミノメチル）ピぺリジン一 1 Tル）一 2 H—イソキノリン一 1一オン、

(207) 6—メチルー 3— （1—メチルビペリジン一 4—ィル）一 2H— イソキノリン一 1—オン、

(208) 7—メチル一3— （1—メチルビペリジン一 4—ィル） - 2H- ィソキノリン一 1一オン、

(209) 8—メチルー 3— (1—メチルピペリジン一 4—ィル）一 2H— イソキノリン一 1一オン、

(210) 7—メトキシメチ^/ォキシ一 3— （1—メチルビペリジン一 4一ィル）一 2 H—イソキノリン一 1—オン、

(211) 7—ヒドロキシ一 3— (1—メチルビペリジン一 4一ィル）一 2 H—イソキノリン一 1一オン塩酸塩、

(212) (S) -3- (3—ヒドロキシメチル一 4ーメチルピペラジン一 1 —ィル）一5—メチル一2H—イソキノリン一 1一オン、

(213) 3- (3— （ピロリジン一 1—ィル）プロピル）一 2H—イソキノリン一 1—オン、

(214) 5—クロ口一 3— (3—ヒドロキシメチノレ一 4ーメチノレピペラジンー 1—ィル）一 2H—イソキノリン一 1一オン、

(216) 3— [3— (ピペリジン一 1—ィル）プロピル] — 2H—イソキノリン一 1—オン、

(217) 5—ヒドロキシ一 3— （3— （ピロリジン一 1一ィル）プロピル） — 2H— ^ f ソキノリン一 1—オン、

(218) 5—メチノレー 3— [2- (ピペリジン一 1—ィル）ェチル] 一 2 H—イソキノリン一 1一オン、

(219) 3— [2— (ピペリジン一 1—ィル）ェチル] 一 2 H—イソキノリン一 1—オン、

(220) 3- [2- (ピロリジン一 1—ィル）ェチル] — 2H—イソキノリン一 1—オン、

(221) 5—メチノレー 3— [2- (ピロリジン一 1一^ fル）ェチル] —2 H—イソキノリン一 1一オン、

(222) 5—メチルー 3— [3— (ピロリジン一 1—ィル）プロピル一 1 Tル] — 2H—イソキノリン一 1—オン、

(223) 1, 5—ジヒドロ一 6— (1—メチル一 1， 2， 3， 6—テトラヒドロピリジン一4—ィル）ピラゾ口 [4， 3— c] ピリジン一 4一オン、

(224) N, N—ジメチルー 3— (1—メチルビペリジン一 1—ィル）一 2H— 1—ォキソイソキノリン一 5—カノレポキサミド 1ノ 4水付加物、 (225) 5—メチル一3— （ォクタヒドロインドリジン一 7—ィル）一2

H—ィソキノリン一 1—オン 3ノ4水付加物、

(226) 5—メチノレー 3— （ォクタヒドロインドリジン一 7—ィル）一2 H—イソキノリン一 1—オン 1 2水付加物、

(227) 3— (1—メチルビペリジン一 1—ィル）一 2H— 1—ォキソィソキノリン一 5—力ルボン酸塩酸塩、

(228) 5—メチノレ一 3— [3— (ピペリジン一 1—ィル）プロピル] ― 2H—ィソキノリン一 1—オン、

(229) 3 - (ジメチルァミノ）メチル一 2H—ィソキノリン一 1—オン、 (230) 3— [(4—メチルビペラジン一 1—ィル）メチル] 一 2 H—イソキノリン一 1一オン、

(231) 3- (ピペリジノメチル) — 2 H—イソキノリン一 1一オン、 (232) 3— [(モ 7レホリン一 1一^ fル）メチル] 一 2 H—イソキノリン一 1一才ン、

(233) 3— [(ホモピぺリジン一 1—ィノレ）メチル] — 2 H—イソキノリン一 1—オン、

(234) 3— [3— (ホモピぺリジン一 1一ィル）プロピル] 一 2H— ^ { ソキノリン一 1—オン、

(235) 3— （1—スルファモイルピペリジン一 4—ィル）一5—メチル — 2H—イソキノ.リン一 1一オン 1ノ 4水付加物、

(236) 3- (4—メチル一3—ォキソピペラジン一 1—ィル) —5—メチルー 2H—イソキノリン一 1—オン 1ノ10水付加物、

(237) 3— (1—アミノビペリジン一 4一ィル）一 5—メチル一2 H— イソキノリン一 1一オン、

(238) 3— (1— (メタンスルホニルァミノ）ピぺリジン一 4一ィル）一 5ーメチルー 2H—ィソキノリン一 1—オン、

(239) 3— （1一トリフルォロアセトアミノピペリジン一 4一^ fル）一 5—メチルー 2H—ィソキノリン一 1—オン、

(240) 3— [2— (ホモピぺリジン一 1一ィル）ェチル] — 2H—イソキノリン一 1一オン、

(241) N- (5—メチル一2 H— 1—ォキソイソキノリン一 3—ィル） — 2— （ジメチルァミノ）ァセタミド、

(243) N— （5—メチルー 2H—1—ォキソイソキノリン一 3—ィル） —3— （ジメチルァミノ）プロパンアミド、

(244) 3― (1ージメチルアミノビペリジン一 4—ィル) 一 5—メチノレ — 2 H—イソキノリンー 1一オン、

(245) N— （5—メチルー 2H—1—ォキソイソキノリン一 3—ィル） —4— (ジメチルァミノ）プタンアミド、

(246) N- (2H— 1一ォキソイソキノリン一 3—ィル）一 4— (ジメチルァミノ）ブタンアミド、

(247) 3— (4—メチルー 2—ォキソピペラジン一 1一ィル） - 2H- イソキノリン一 1—オン、

(248) 5—メチル一3— （1一メチルピロリジン一 3—ィル） - 2H- イソキノリン一 1一オン、および

(249) 3— (1—メチルピロリジン一 3—ィル) 一 2 H—イソキノリン一 1—オン

カゝら選ばれる上記 1. の縮合へテロ環化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、それらの水和物またはそれらの水付加物。

12. 一般式（ I ) において、

点線部分が二重結合を示し、

環 A rがベンゼン環を示し、

Xが置換基を有してもよいフエニルで置換されていてもよい炭素原子あるいは窒素原子を示し、

Yがー（CH₂) _m— （式中、 mは 0または 1〜10の整数を示す）を示し、 R¹および R²が同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、ヒドロキシまたはアミノを示し、

Rがジアルキルアミノを示す力 \ あるいは下記式（a) または（b) を示す

(式中、点線部分が単結合を示す。

Wが CHまたは窒素原子を示す。

ΐ力 S 0〜 3の整数を示す。

R⁵及ぴ R⁵'が同一または異なって、それぞれヒドロキシアルキルを示す。 R⁶が水素、アルキルまたはジアルキルアミノを示す。）

13. —般式（I) において、

点線部分が二重結合を示し、

環 A rがベンゼン環を示し、

Xがハロゲン、アルキルおょぴアルコキシからなる群より選ばれる置換基を有してもよいフエニルで置換されていてもよい炭素原子か、あるいは窒素原子を示し、

Yがー（CH₂) _m— (式中、 mが 0または 1〜3の整数を示す）を示し、 R¹がアルキル、ヒドロキシま.たはアミノを示し、

R ²が水素を示し、

Rがジアルキルァミノ、下記式（a)、

(式中、 Wが CHまたは窒素原子を示す。

tが 1または 2の整数を示す。

R⁵がヒドロキシアルキルを示し、 R^5>は水素を示す。

R ⁶が水素、アルキルまたはジアルキルァミノを示す。）

または下記式（b) を示す

(式中、点線部分が単結合を示す。

Wが窒素原子を示す。

tが 2の整数を示す。

R ⁶がアルキルを示す。）

14. (1) 5 _メチル一3— (4—メチルビペラジン一 1—ィル）一2 H—イソキノリン一 1一オン、

( 3 ) 3— （ 4—ジメチルアミノビペリジン一 1—ィル）一 2 H —イソキノリン一 1—オン、

(4) 3— ( 3—ヒドロキシメチル一 4—メチルピペラジン一 1 —ィル）一 2 H—イソキノリン一 1 —オン、

( 1 2) 5—メチルー 3— ( 4—ジメチノレアミノピぺリジン一 1 —ィル）一 2 H—イソキノリン一 1—オン、

( 1 9 ) 5—ヒドロキシ一 3— （4ーメチルビペラジン一 1—ィル）一 2 H—イソキノリン一 1—オン、

(82) 3— （1—メチルビペリジン一 4一ィル）一 2H—イソキノリン一 1—オン 1ノ5水付加物、

ズ 9 0) 3— （ 3— （ジメチルァミノ）プロピル）一 5—メチル一 2 H—イソキノリン一 1 一オン、

( 9 8 ) 3 - ( 1ーメチルビペリジン一 4—ィル）一 4—フエ二ル一 2 H—ィソキノリンー 1一オン 1ノ 5水付加物、

( 1 0 8 ) 5—ヒドロキシ一 3— ( 1—メチルビペリジン一 4— ィル）一 2 H—イソキノリン一 1一オンおょぴ

( 1 2 1 ) 2— ( 1—メチノレビペリジン一 4—ィノレ）一 8—メチル一 3 H—キナゾリン一 4一オン

15. (156) (S) — 3— (3—ヒドロキシメチル一 4ーメチルピペラジン一 1—ィル）一 2H—イソキノリン一 1—オン、

(178) 5—メチル一3— (1—メチルピペリジン一 4一ィル） - 2H- ィソキノリン一 1—オン、

(181) 5—アミノー 3— (1—メチルビペリジン一 4一ィル）一2H— ィソキノリン一 1—オン、

(186) 5—ヒドロキシ一 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル) -2H- イソキノリン一 1—オン塩酸塩、 '

(189) 5—ヒドロキシ一 3— (2- (ピペリジン一 1ーィノレ）ェチノレ）一 2H— ^ f ソキノリン一 1—オン、および

(212) (S) -3- (3—ヒドロキシメチルー 4—メチルピペラジン一 1 —ィル）一 5—メチル一 2H—イソキノリン一 1—オン

16. (82) 3— （1—メチルビペリジン一 4—ィル）一 2H—イソキノリンー 1一オン 1 / 5水付加物、

( 9 0 ) 3 — ( 3 — (ジメチルァミノ）プロピル）一 5—メチル一 2 H—イソキノリンー 1 —オンおょぴ

( 1 0 8 ) 5 —ヒドロキシ一 3 — ( 1 —メチルビペリジン一 4 — ィル）一 2 H—イソキノリン一 1 —オン

から選ばれる上記 1. の縮合へテロ獰化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、それらの水和物またはそれらの水付加物。

1 7. —般式（I) において、

点線部分が二重結合を示し、

環 A rがベンゼン環を示し、

Xが置換基を有してもよいフエニルで置^:されていてもよい炭素原子か、あるいは窒素原子を示し、

Yがー（CH₂) _m— (式中、 mは 0または 1〜1 0の整数を示す）を示し、 R¹および R²が同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、ヒドロ'キシまたはアミノを示し、

Rがジアルキルアミノまたは下記式（b) を示す

(b) '

(式中、点線部分が単結合を示す。

Wが CHまたは窒素原子を示す。

t力 0〜 3の整数を示す。

R⁶が水素、ジアルキルァミノまたはアルキルを示す。）

1 8. 一般式（I ) において、点線部分が二重結合を示し、

環 A rがベンゼン環を示し、

Xが置換基を有してもよいフエニルで置換されていてもょ、炭素原子か、あるいは窒素原子を示し、

Yがー（CH₂) _m— （式中、 mは 0または 1〜10の整数を示す）を示し、

R¹および R²が同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、ヒドロキシまたはアミノを示し、

Rがジアルキルアミノまたは下記式（a) を示す

(式中、 Wが CHまたは窒素原子を示す。

tが 0〜 3の整数を示す。

！^及ぴ ⁵'が同一または異なって、それぞれヒドロキシアルキルを示す。 R⁶が水素、ジアルキルァミノまたはアルキルを示す。）

19. (82) 3- (1ーメチルピペリジン一 4ーィル）.一 2H—イソキノリン一 1—オン 1ノ 5水付加物、

( 1 0 8 ) 5—ヒドロキシ一 3— ( 1—メチルビペリジン一 4一ィル）一 2 H—イソキノリン一 1—オンおょぴ

( 1 2 1 ) 2— ( 1—メチルピぺリジン一 4ーィル）一 8—メチルー 3 H—キナゾリンー 4—オン

20. (156) (S) —3— (3—ヒドロキシメチル一 4ーメチルビペラジン一 1—ィル）一 2H—イソキノリン一 1—オン、および . (212) (S) 一 3— （3—ヒドロキシメチル一 4—メチノレビペラジン一 1 —ィル）一 5—メチル一 2 H—イソキノリン一 1一オン

から選ばれる上記 1. の縮合へテロ環化合物、その光学活' I"生体、それらの医薬上許容される塩、それらの水和物またはそれらの水付加物。

21. '一般式（I) において、

点線部分が二重結合を示し、

環 A rがベンゼン環を示し、

Xが置換基を有してもよいフエエルで置換されていてもよい炭素原子か、または窒素原子を示し、

Yがー（CH₂) _m— (式中、 mは 0または 1〜10の整数を示す）を示し、 R¹がアルキル、ヒドロキシまたはアミノを示し、

R ²が水素を示し、

Rがジアルキルァミノ、または下記式（a) を示す

(式中、 Wが CHまたは窒素原子を示す。

t力 0〜 3の整数を示す。

R ⁵及ぴ R⁵'が同一または異なって、それぞれヒドロキシアルキルを示す。 R⁶が水素、ジアルキルアミノまたはアルキルを示す。）

22. (1) 5—メチル一3— （4—メチルビペラジン一 1—ィル）一2 H—イソキノリン一 1一オンである上記 1. の縮合へテロ環化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、それらの水和物またはそれらの水付加物。

23. 上記 1. から 22. のいずれかに記載の縮合へテロ環化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、それらの水和物またはそれらの水付加物を含有する医薬。

(ェ〉

[式中、点線部分は単結合または二重結合を示す。

環 A rはベンゼン環、ナフタレン環または芳香族複素環を'示す。

Xはアルキル、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有してもよいフエニルで置換されていてもよい炭素原子か、あるいは窒素原子を示す。 '

γは ―

- (CH₂) _m―、

一 (CH₂) _m— N (R⁴) 一 CO— (CH₂) _n -、

一 (CH₂) _m - CO— N は⁴) - (CH₂) _n -、 .

― (CH₂) _m— CO— O— (CH₂) _n—、

一 (CH₂) _m— O— CO— (CH₂) _n -、

― (CH₂) _m-0- (CH₂) _n―、または

― (CH₂) _m— CO - (CH₂) _n- (式中、 m及ぴ nは同一または異なって、それぞれ 0または 1〜10の整数を示す。 R⁴は水素またはアルキルを示す。但し、 - (CH₂) _m—が母核と結合する。）を示す。

R¹および R ²は同一または異なって、それぞれ水素、ハロゲン、アルキル、ァノレコキシ、ハロアノレキノレ、ヒドロキシ、ァミノ、ジァノレキノレアミノ、ニト口、シァノ、ァシル、カルボキシ、エステル、カルパモイル、 N—アルキルカルパモィル、 N, N—ジアルキルカルパモイル、ァシルァミノ、ジァシルァミノ、チオール、アルキルチオ、アルコキシカルボニルァミノ、スルファモイル、 N—アルキルスルファモイル、 N, N—ジアルキルスルファモイルまたはアルコキシアルキルォキシを示す。

Rほァミノ、モノアルキルァミノ、ジアルキルァミノ、モルホリノまたはチオモルホリノを示すか、あるいは下記式（a ) 〜（e ) を示す。

(式中、点線部分は単結合または二重結合を示す。

Wは C Hまたは窒素原子を示す。

sは 1〜4の整数を示す。

tは 0〜 3の整数を示す。

uは 1〜 3の整数を示す。

R ⁵及ぴ R ⁵'は同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、 Tルコキシカルポニル、ジアルキルアミノアルキルまたはジアルキルカルパィルを示す力 \あるいは R ⁵と R ⁵'が一緒になつてケトンを示す。

R ⁶は水素、ァミノ、モノアルキルァミノ、ジアルキルァミノ、アルキル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホュル、ァシル、ァシルァミノ、置換基を有していてもよいべンゾィルァミノ、ヒドロキシ、ァリールアルキル、スルファモイルまたはアルキルスルホニルァミノを示すか、あるいは下記式 ( f ) 〜（ i ) を示す。

または

(式中、 Y ' は前記 Υと同義である。

Ζ，は C Hまたは窒素原子を示す。

W は C H、窒素原子または酸素原子を示す。

t，は 1〜3の整数を示す。

u，は 1〜3の整数を示す。

R ⁷は水素、ァミノ、モノアルキルァミノ、ジアルキルァミノ、アルキル、アルコキシ力ルポニル、アルキルズルホニル、ァシル、ヒドロキシアルキル、ァシルァミノまたは置換基を有していてもよいべンゾィルァミノを示す；但し、が酸素原子である場合には存在しない。

R ⁸は水素、アルキルまたはヒドロキシアルキルを示す。））]

により表される縮合へテロ環化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、それらの水和物またはそれらの水付加物を含有することを特徴とする、ポリ（AD P—リポース）合成酵素の機能亢進に起因する疾患の予防および/または治療薬。

2 5 . 一般式（ I )

[式中、点線部分は単結合または二重結合を示す。

環 A rはベンゼン環、ナフタレン環または芳香族複素環を示す。

Xはアルキル、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有してもよいフエニルで置換されていてもよい炭素原子力、、あるいは窒素原子を示す。

Yは

一 (CH₂) _m―、

― (CH₂) _m-N (R⁴) 一 CO - (CH₂) _n―、

― (CH₂) _m— CO— N (R⁴) ― (CH₂) _n -、 . .

― (CH₂) _m— CO— O— (CH₂) _n―、または

一 (CH₂) _m— O— (CH₂) _n—

(式中、 m及ぴ nは同一または異なって、それぞれ 0または 1〜10の整数を示す。 R ⁴は水素またはアルキル示す。伹し、一（CH₂) _m—が母核と結合する。）を示す。

R¹および R²は同一または異なって、それぞれ水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハ口アルキル、ヒドロキシ、ァミノ、ジアルキルァミノ、ニト口、シァノ、ァシル、力ルポキシ、エステル、カルパモイル、 N—アルキルカルパモイノレ、 N, N—ジアルキルカルパモイル、ァシルァミノ、ジアシノレァミノ、チォーノレ、アルキルチオ、アルコキシカルボニルァミノ、スルファモイル、 N—ァ /レキルスルファモイルまたは N, N—ジアルキルスルファモィルを示す。

Rはァミノ、モノアルキルァミノ、ジアルキルァミノ、モルホリノまたはチオモルホリノを示すか、あるいは下記式（a) 〜（e) を示す。

(式中、点線部分は単結合または二重結合を示す。

Wは C Hまたは窒素原子を示す。

sは 1〜 3の整数を示す。

tは 0〜 3の整数を示す。

uは 1〜 3の整数を示す。

R ⁵及ぴ R ⁵'は同一または異なって、それぞれ水素、ァノレキ/レ、ヒドロキシァルキル、アルコキシカルボニル、ジアルキルアミノアルキルまたはジアルキルカルバモイルを示すか、あるいは R ⁵と R ⁵'が一緒になつてケトンを示す。 R ⁶は水素、ァミノ、モノアルキルァミノ、ジァノレキルァミノ、アルキノレ、ァルコキシカルポニル、アルキルスルホニル、ァシル、ァシルァミノ、置換基を有していてもよいべンゾィルァミノ、ヒドロキシ、ァリールアルキル、ス /レファモイノレ、またはアルキルスルホニルァミノを示すか、あるいは下記式 ( f ) 〜（ i ) を示す。

(式中、 Y' は前記 Υと同義である。

Ζ，は CHまたは窒素原子を示す。

W は CHまたは窒素原子を示す。

t ' は 1〜 3の整数を示す。

u，は 1〜3の整数を示す。

R⁷は水素、ァミノ、モノアルキルァミノ、ジアルキルァミノ、アルキル、アルコキシ力ルポュル、アルキルスルホニル、ァシル、ヒドロキシアルキル、ァシルァミノまたは置換基を有していてもよいべンゾィルァミノを示す。

R⁸は水素、アルキルまたはヒドロキシアルキルを示す。））

但し、（1) Yが一（CH₂) _m- (m= 0) を示し、かつ Rが 4—メチルビペラジン一 1一ィル、 1ーピペリジノ、 4一モルホリノまたは 4— (2—ヒドロキシェチル）ピぺラジン— 1—ィルを示す場合、； iはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ァミノ、ジアルキルァミノ、ニトロ、シァノ、ァシ/レ、カノレボキシ、エステノレ、カノレバモイノレ、 N—ァノレキルカルパモイル、 N， N—ジアルキルカルパモイ.ル、ァシルァミノ、ジァシルァミノ、チオール、アルキルチオ、アルコキシ力ルポ-ノレァミノ、スルファモイル、 N—アルキ /レスルファモイノレまたは N， N—ジアルキノレスルファモイルを示し、（2) Xが窒素原子を示し、かつ Yが一（CH₂) _m— (m= 0) を示す場合、 Rは式（b) 〜（d) のいずれかを示し、 Zは CHを示す。] により表される縮合へテロ環化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、それらの水和物またはそれらの水付加物を含有することを特徴とする、ポリ（ADP—リボース）合成酵素の機能亢進に起因する疾患の予防および Zまたは治療薬。

26. 脳梗塞に用いられる上記 24. または 25. の予防および/または

27. 脳梗塞急性期に用いられる上記 24. から 26. のいずれかの予防および Zまたは治療薬。

[式中、点線部分は単結合または二重結合を示す。

Xはアルキル、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有してもよいフエニルで置換されていてもょ、炭素原子か、あるいは窒素原子を示す。

Yは

一 (CH₂) _m―、

一 (CH₂) _m~N (R⁴) 一 CO— ,(CH₂) _n -、

一 (CH₂) _m - CO— N (R⁴) ― (CH₂) _n—、

一 (CH₂) _m - CO— O— (CH₂) _n―、

一 (CH₂) _m-0-CO- (CH₂) _n -、

― (CH₂) _m~0- (CH₂) _n—、または

― (CH₂) _m— CO— (CH₂) _n—

(式中、 m及び nは同一または異なって、それぞれ 0または 1〜10の整数を示す。 R⁴は水素またはアルキルを示す。但し、 - (CH₂) _m—が母核と結合する。）を示す。 ■R ¹および R ²は同一または異なって、それぞれ水素、ハロゲン、アルキル、ァノレコキシ、ハロアノレキノレ、ヒドロキシ、ァミノ、ジァノレキノレアミノ、ニト口、シァノ、ァシル、カノレボキシ、エステノレ、カノレバモイノレ、 N—ァノレキノレカルパモイル、 N, N—ジアルキル力 7レパモイル、ァシルァミノ、ジァシルァミノ、チオール、アルキルチオ、アルコキシカルボニルァミノ、スルファモイル、 N—アルキルスルファモイル、 N， N—ジアルキルスルファモイルまたはアルコキシアルキルォキシを示す。

Rはァミノ、モノアルキルァミノ、ジアルキルァミノ、モルホリノまたは，チオモルホリノを示すか、あるいは下記式（a ) 〜（e ) を示す。

(式中、点線部分は単結合または二重結合を示す。

Wは C Hまたは窒素原子を示す。

sは 1〜 4の整数を示す。

tは 0 ~ 3の整数を示す。

uは 1 ~ 3の整数を示す。

R ⁵及び R ⁵'は同一または異なって、それぞれ水素、ァノレキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ力ルポニル、ジアルキルアミノアルキルまたはジアルキルカルパモイルを示す力、あるいは R ⁵と R ⁵'が一緒になってケトンを示す。

R ⁶は水素、ァミノ、モノアルキルァミノ、ジアルキルァミノ、アルキル、アルコキシ力ルポニル、アルキルスルホニル、ァシル、ァシルァミノ、置換基を有していてもよいべンゾィルァミノ、ヒドロキシ、ァリールアルキル、スルファモイルまたはアルキルスルホ -ルァミノを示すか、あるいは下記式 (f ) 〜（i) を示す。、

(式中、 Υ' は前記 Υと同義である。

Z' は CHまたは窒素原子を示す。

W は CH、窒素原子または酸素原子を示す。

t ' は 1〜 3の整数を示す。

u，は 1〜3の整数を示す。

但し記式（a) がピペラジンを示す場合、 R⁶はヒドロキシアルキルを示すことができる。

R⁷は水素、ァミノ、モノアルキルァミノ、ジアルキルァミノ、アルキル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、ァシル、ヒドロキシアルキル、ァシルァミノまたは置換基を有していてもよいべンゾィルァミノを示す；但し、 w，が酸素原子である場合には存在しない。

R⁸は水素、アルキルまたはヒドロキシアルキルを示す。））]

により表される縮合へテロ環化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、それらの水和物またはそれらの水付加物を含有するポリ（ADP —リボース）合成酵素阻害剤。

[式中、点線部分は単結合または二重結合を示す。 .

Xはアルキル、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有してもよいフエニルで置換されていてもょレ、炭素原子か、あるいは窒素原子を示す。

Yは

一 (CH₂) _m―、

一 (CH₂) _m-N (R⁴) 一 CO - (CH₂) _n -、

― (CH₂) _m— CO— N (R⁴) ― (CH₂) _n―、

一 (CH₂) _m-CO-0- (CH₂) _n―、または

- (CH₂) _m-0- (CH₂) _n- (式中、 πι及ぴ nは同一または異なって、それぞれ 0または 1〜10の整数を示す。 R⁴は水素またはアルキルを示す。但し、一 (CH₂) _m—が母核と結合する。）を示す。

R¹および R ²は同一または異なって、それぞれ水素、ハロゲン、アルキル、ァノレコキシ、ハロアレキル、ヒドロキシ、ァミノ、ジアルキルァミノ、ニト口、シァノ、ァシル、力ルポキシ、エステル、カルパモイル、 N—ァノレキノレカルパモイル、 N, N—ジアルキルカルパモイノレ、ァシルァミノ、ジアシノレァミノ、チオール、アルキルチオ、アルコキシカルボニルァミノ、スルファモイル、 N—アルキルスルファモイルまたは N， N—ジアルキルスルファモィルを示す。

(式中、点線部分は単結合または二重結合を示す。

Wは C Hまたは窒素原子を示す。

sは 1〜 3の整数を示す。

tは 0〜 3の整数を示す。

uは 1〜 3の整数を示す。

5及ぴ1 ⁵'は同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、ヒドロキシァノレキノレ、ァノレコキシカノレポ二ノレ、ジァノレキノレアミノァノレキノレまたはジァノレキルカルパモイルを示す力 \あるいは R ⁵と R ⁵'がー緖になってケトンを示す。

R ⁶は水素、ァミノ、モノアルキルァミノ、ジアルキルァミノ、アルキル、アルコキシ力ルポニル、アルキルスルホニル、ァシル、ァシルァミノ、置換基を有していてもよいべンゾィルァミノ、ヒドロキシ、ァリールァノレキノレ、スルファモイルまたはアルキルスルホニルァミノを示すか、あるいは下記式 ( f ) 〜（i ) を示す。

(式中、 Y' は前記 Υと同義である。

Ζ，は CHまたは窒素原子を示す。

W は CHまたは窒素原子を示す。

t ' は 1〜 3の整数を示す。

u，は 1〜3の整数を示す。

R⁷は水素、ァミノ、モノアルキルァミノ、ジアルキルァミノ、アルキル、アルコキシカルボュル、アルキルスルホ二/レ、ァシル、ヒドロキシアルキル、ァシルァミノまたは置換基を有していてもよいべンゾィルァミノを示す。

但し、（1) が一（CH₂). _m— (m=0) を示し、かつ Rが 4ーメチルビペラジン一 1—ィル、 1ーピぺリジノ、 4一モルホリノまたは 4— (2—ヒドロキシェチル）ピぺラジン一 1—ィルを示す場合、 R¹はハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ァミノ、ジアルキルァミノ、ニトロ、シァノ、ァシル、力ルポキシ、エステル、カルパモイル、 N—アルキル力ルバモイル、 N， N—ジアルキルカルパモイル、ァシルァミノ、ジァシルァミノ、チオール、アルキルチオ、アルコキシカルボニルァミノ、スルファモイル、 N—アルキルスルファモイルまたは N， N—ジアルキルスルファモイルを示し、（2) Xが窒素原子を示し、かつ Yが一（CH₂) _m— (m = 0) を示す場合、 Rは上記式（b) 〜 ) のいずれかを示し、 Zは CHを示す。] により表される縮合へテロ環化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、それらの水和物またはそれらの水付加物を含有するポリ（AD P —リボース）合成酵素阻害剤。本明細書における「母核」とは

で表される部分である。また、「点線部分」とは、で表される部分であり、すなわち点線で表された結合と実線で表された結合と力らなる。「点線部分が 2重結合」とは点線で表された結合が単結合であることを指し、「点線部分が単結合」とは点線で表された結合が存在しないことを指す。

また、本願明細書中、「チオール」とは一 S H基のことである。

一般式（I ) の化合物は下記式（I I ) のように互変異^ 4体の形態を取りうる。本発明では両互変異性体も含有する。

上記一般式 ( I ) における各基の具体例は次の通りである。

環 A rにおける芳香族複素環とはその環内に異原子として 1〜 2個の窒素、酸素、硫黄を有する 5員環または 6員環の芳香環を示し、ピリジン、フラン、チォフェン、ピリミジン、ォキサゾー <；レ、チアゾー^ イソキサゾ一 Λ\ ィソチアゾール、ピラゾールなどが挙げられ、中でもピリジン、チォフェン、ピラゾールが好ましい。

R ¹および R ²における置換基の具体例は次のとおりであり、環 A rの任意の炭素原子上に置換される。

(1) ハロゲン：フッ素、塩素、臭素、ヨウ素であり、中でもフッ素、塩素、臭素が好ましい。

(2) アルキル：炭素数 1〜4の直鎖状または分岐鎖状のアルキルであり、例えばメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、イソブチル、第 3級ブチルなどが挙げられ、中でもメチルが好ましい。

(3) アルコキシ：炭素数 1〜 4の直鎖状または分岐鎖状のアルキルと酸素原子とから構成されるアルコキシであり、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロボキシ、プトキシ、第 3級プトキシなどが挙げられ、中でもメトキシが好ましい。

(4) ハロアルキル： 1または 2以上のハロゲン原子で置換された炭素数 1 〜 4の直鎖状または分岐鎖状のアルキルであり、ハロゲン原子としては上記 ( 1 ) と同様なものが挙げられ、例えばフルォロメチル、ジフルォロメチル、トリフルォロメチル、 2—フルォロェチル、 2, 2—ジフルォロェチル、 2， 2， 2—トリフルォロェチルなどが挙げられ、中でもトリフルォロメチルが好ましい。

(5) ヒドロキシ。

(6) ァミノ。

(7) ジアルキルアミノ：アルキル部は同一または異なって、独立に炭素数 1〜 4の直鎖状または分岐鎖状のアルキルであるジアルキルァミノであり、アルキル部は環を形成しても良レヽ。例えばジメチルァミノ、ジェチルァミノ、 N—メチノレー N—ェチ zレアミノ、ピロリジン一 1ーィノレ、ピぺリジン一 1— ィノレ等が拳げられ、中でもジメチルァミノが好ましい。

(8) ニトロ。

(9) シァノ。

(10) ァシル：直鎖状または分岐鎖状のアルキルと力ルポニルから構成される、総炭素数が 1〜4であるァシルであり、例えばホルミル、ァセチル、プロピオニル、 2—メチルプロピオニル、プチリルなどが挙げられる。

(11) 力ルポキシ。

(12) エステル：炭素数 1〜4の直鎖状または分岐鎖状のアルコキシと力ルポニルから構成されるエステルであり、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルポ二ノレ、プロポキシカルボニル、イソプロポキシ力ルポニル、ブトキシカルポニル、第 3級ブトキシカルボニルなどが挙げられる。

(13) カノレパモイノレ。

(14-1) N—アルキルカルパモイル：炭素数 1〜4であるモノアルキルァミノとカルポニルから構成される N—アルキルカルパモイルであり、例え 'ば N—メチルカルパモイル、 N—ェチルカルバモイル、 N—プロピル力ルバモイル、 N—プチルカルパモイルなどが挙げられる。

(14-2) N, N—ジアルキルカルパモイル：ジアルキルァミノ（上記（7) と同義）とカルボニルから構成される N, N—ジアルキルカルパモイルであり、例えば N, N—ジメチルカルパモイル、 N， N—ジェチルカルバモイル、 N, N—ジプロピルカルパモイル、 N， N—ジブチルカルパモイルなどが挙げられる。

(15-1) ァシルァミノ：ァシル（上記（10) と同義）とァミノから構成されるァシルァミノであり、例えばホルミルァミノ、ァセチルァミノ、プ口ピオニルァミノ、プチリルァミノなどが挙げられる。

(15— 2) ジァシルァミノ： 2つのァシル（上記（10) と同義）とアミノから構成されるジァシルァミノであり、ァシル部は独立しており、同一でも異なっていてもよく、例えば N， N—ジァセチァミノ、 Ν， Ν—ジプロピオニルァミノ、 Ν， Ν—ジブチリルァミノなどが挙げられる。

(16) チオール。

(17) アルキルチオ：炭素数 1〜4の直鎖状または分岐鎖状のアルキルと硫黄原子とから構成されるアルキルチオであり、例えばメチルチオ、ェチルチォ、プロピルチオ、プチルチオなどが挙げられ、中でもメチルチオが好ましい。

(18) ァ Zレコキシカノレポ二/レアミノ：エステズレ（上記（12) と同義）とァミノから構成されるアルコキシカルボニルァミノであり、例えばメトキシカルボニルァミノ、エトキシカルボニルァミノ、プロポキシカルボニルァミノ、プトキシカルボニルァミノなどが挙げられる。

(19) スノレファモイノレ。

(20-1) N—アルキルスルファモイル：アルキル部が上記（2) と同義であるモノアルキルアミノとスルホンから構成される N—アルキルスルファモイルであり、例えば N—メチルスルファモイル、 N—ェチルスルファモイル、 N—プロピルスルファモイル、 N—プチルスルファモイルなどが挙げられる。

(20-2) N, N—ジアルキルスルファモイル：ジアルキルアミノ（上記 (7) と同義）とスルホンから構成される N， N—ジアルキルスルファモイルであり、例えば N, N—ジメチルスルファモイル、 N, N—ジェチルスルファモイル、 N, N—ジプロピルスルファモイ Λ\ Ν， Ν—ジプチルスルファモイルなどが挙げられる。

(21) アルコキシアルキルォキシ：アルコキシ、アルキルおょぴ酸素から構成されるアルコキシアルキルォキシであり、アルコキシおよびアルキルはそれぞれ、前記（.3) および（2) と同義であり、例えばメトキシメチルォキシ、エトキシメチルォキシなどが挙げられ、中でもメトキシメチルォキシが好ましい。

Xにおける置換基を説明する。アルキルとしては R¹におけるアルキルと同. 様のものを挙げることができ、中でもメチルが好ましい。芳香族複素環基としては環 Arにおける芳香族複素環と同様のものの一価の基を挙げることができる。フエニル及び芳香族複素環基に置換していてもよい置換基としては

R¹および R ²と同様のものを挙げることができ、中でもアルキル（好ましくはメチル）、ハロゲン（好ましくは塩素、フッ素）、アルコキシ（好ましくはメトキシ）が好ましい。 R ⁴におけるアルキルとしては R ¹におけるアルキルと同様のものを挙げることができる。

. Rにおけるモノアルキルァミノ、ジアルキルァミノとしては、それぞれ R ¹ におけるアルキルで置換されたァミノ、 R ¹におけるジアルキルァミノと同様のものを拳げることができ、ジアルキルァミノの具体例としては、ジメチルァミノ、ジェチルァミノが好ましい。

R ⁵および R ⁵'における種々の置換基または置換基の構成要素である、アルキルおょぴアルコキシとしては、前記と同様のもの（例えば R ¹のそれ）が拳げられ、ヒドロキシアルキルとしては、ヒドロキシメチルが好ましく、ジァルキルカルパモイルとしては、ジメチルカルパモイルが好ましく、ジアルキルァミノアルキルとしてはジメチルァミノメチルが好ましく、アルコキシ力ルポニルとしては、エトキシカルボニルが好ましレ、。

R ⁶における置換基を説明する。モノアノレキノレアミノ、ジァルキノレアミノ、アルキル、アルコキシカルボニル、ァシルとしては、前述のモノアルキルァミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシカルポニル（上記（1 2 ) と同義）、ァシルと同様のものを挙げることができ、アルキルとしては、メチル、ェチル、プロピル、ィソプチルが好ましく、ジアルキルァミノとしては、ジメチノレアミノが好ましく、ァノレコキシカノレポ二ノレとしては、エトキシカノレポニルが好ましレ、。ァシルァミノとしてはホルミルァミノ、ァセチルァミノ、プロピオニルァミノ、 2—メチルプロピオニルァミノ、プチリルァミノなどから選ばれる炭素数 1〜 4のァシルとァミノ基から構成される基を挙げることができる。ァシル部に置換基を有していてもよく、好ましくはハロゲン（特に、フッ素）が挙げられ、例えばトリフルォロアセチルァミノが挙げられる。アルキルスルホ-ルは、上記（2 ) と同義であるアルキルとスルホエルから構成されるアルキルスルホニルであり、例えばメタンスルホニルが好ましレ、。アルキルスルホニルァミノとしては、前記アルキルスルホ二ルとァミノから構成されるアルキルスルホニルァミノであり、例えば、メチルスルホニルァミノ、ェチルスルホュルァミノ等が挙げられ、中でもメチルスルホニルアミノが好ましい。置換基を有していてもよいべンゾィルァミノにおける置換基としては R ¹における置換基と同様のものを挙げることができる。ァリールァルキルとしては、例えばベンジル、フエネチル等が挙げられ、中でもべンジルが好ましい。式（a ) がピペラジンを示す場合の R ⁶は、ヒドロキシアルキルを示すことができ、ヒドロキシアルキルとしてはヒドロキシメチル、 2— ヒドロキシェチ^\ 3—ヒドロキシプロピレ、 2—ヒドロキシー 2—メチノレプロピル、 4—ヒドロキシブチルなどの炭素数 1〜 4の直鎖または分岐鎖状アルキルと水酸基から構成される基を挙げることができ、中でもヒドロキシェチルが好ましい。

R ⁷における種々の置換基または置換基の構成要素であるアルキルおょぴァシルとしては、前記と同義のものが挙げられ、中でも、アルキルとしては、メチルが好ましい。置換基を有していてもよいべンゾィルァミノにおける置換基としては R ¹における置換基と同様のものを挙げることができる。

R ⁸におけるアルキルとしては、前記と同義のものが挙げられる。

[式中、点線部分は単結合または二重結合を示す。

Yは

― (C H ₂) _m -、

一 (C H ₂) _m- N (R ⁴) 一 C O— (C H ₂) _n—、一 (CH₂) _m - CO - N (R⁴) 一 (CH₂) _n―、

一 (CH₂) _m— CO— O— (CH₂) _n—、

一 (CH₂) _m— O - CO - (CH₂) _n -、

一 (CH₂) _m— O— (CH₂) _n―、または ,

― (CH₂) _m— CO— (CH₂) _n- (式中、 m及ぴ riは同一または異なって、それぞれ 0または 1〜10の整数を示す。 R ⁴は水素またはアルキルを示す。但し、 - (CH₂) _m—が母核と結合する。）を示す。

R¹および R ²は同一または異なって、それぞれ水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハ口アルキル、ヒドロキシ、ァミノ、ジアルキルァミノ、ニト口、シァノ、ァシル、力ルポキシ、エステル、カルパモイル、 N—アルキノレカルパモイル、 N, N—ジアルキルカルパモイル、ァシルァミノ、ジァシルァミノ、チォーノレ、アルキノレチォ、アルコキシカルボニルァミノ、スノレファモイル、 N—アルキルスルファモイル、 N, N—ジアルキルスルファモイノレまたはアルコキシアルキルォキシを示す。

(式中、点線部分は単結合または二重結合を示す。 Wは C Hまたは窒素原子を示す。

sは 1〜 4の整数を示す。

tは0〜3の整数を示す。

uは 1〜 3の整数を示す。

1 ⁵及ぴ1 ⁵'は同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ力ルポニル、ジアルキルアミノアルキルまたはジアルキルカルパモイルを示す力 \あるいは R ⁵と R ⁵'が一緒になつてケトンを示す。

R⁶は水素、ァミノ、モノアルキルァミノ、ジアルキルァミノ、アルキル、アルコキシ力ルポ二ノレ、ァノレキ 7レスルホニル、ァシル、アシノレアミノ、置換基を有していてもよいべンゾィルァミノ、ヒドロキシ、ァリールアルキル、スルファモイルまたはアルキルスルホニルァミノを示すか、あるいは下記式 (f ) 〜（i) を示す。

(式中、 Y' は前記 Υと同義である。

Z' は CHまたは窒素原子を示す。

W は CH、窒素原子または酸素原子を示す。

t ' は 1〜3の整数を示す。

u，は 1〜3の整数を示す。

但し、上記式（a) がピペラジンを示す場合、 R⁶はヒドロキシアルキルを示すことができる。 R ⁷は水素、ァミノ、モノアルキルァミノ、ジアルキルァミノ、アルキル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、ァシル、ヒドロキシアルキル、ァシルァミノまたは置換基を有していてもよいべンゾィルァミノを示す；伹し、 W，が酸素原子である場合には存在しない。

R⁸は水素、アルキルまたは.ヒドロキシアルキルを示す。））]

により表される縮合へテロ環化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、それらの水和物おょぴそれらの水付加物（以下、これらを特に区別しない限り、まとめて縮合へテロ環化合物と略する）は、高い PAR P阻害作用を示し、ポリ（ADP—リボース）合成酵素の機能亢進に起因する疾患の予防および Zまたは治療薬として有用であり、中でも脳梗塞（急性期）に用いることができる。また、縮合へテロ環化合物はポリ（ADP—リボース）合成酵素阻害剤としても有用である。

縮合へテロ環化合物において、（1) Xが無置換の炭素原子を示し、環 Ar がベンゼン環を示し、 Yがー（CH₂) _m— (m=0) を示し、かつ Rがモノアルキルァミノ、ジアルキルァミノ、ピぺリジニル、 3—メチルー 1―ピぺリジノ、ピぺラジン一 1—ィル、 4ーメチルビペラジン一 1ーィル、. 1—ピペリジノ、 4—モノレホリノまたは 4— (2—ヒドロキシェチノレ）ピぺラジン - 1 Tルを示す場合、 R¹はハロゲン、アルキル、アルコキシ、 /、ロアルギ 'ル、ヒドロキシ、ァミノ、ジアルキルァミノ、ュトロ、シァノ、ァシル、力 /レポキシ、エステ/レ、カノレバモイ/レ、 N—ァ/レキノレカノレパモイノレ、 N, N— ジアルキルカルパモイル、ァシルァミノ、ジァシルァミノ、チオール、アルキルチオ、アルコキシカルボニルァミノ、スルファモイル、 N—アルキルスルファモイルまたは N, N—ジアルキルスルファモイルを示し、（2) Xが窒素原子を示し、かつ Yがー（CH₂) _m- (m=0) を示す場合、 Rは上記式 (b) 〜（d) のいずれかを示す化合物は新規化合物である。

縮合へテロ環化合物の態様として、例えば、一般式（I) 中、

[1] Yが

- (CH₂) _m―、 - (CH₂) _m-N (R⁴) 一 CO— (CH₂) _n—、 - (CH₂) _m— CO— N (R⁴) 一 (CH₂) _n -、

一 (CH₂) _m— CO— O— (CH₂) _n—、または

一 (CH₂) _m— O - (CH₂) _n - (式中、 m及ぴ nが同一または異なって、それぞれ 0または 1〜1 0の整数を示す。 R⁴が水素またはアルキルを示す。但し、一 (CH₂) _m—が母核と結合する。）を示し、

R¹および R ²が同一または異なって、それぞれ水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ァミノ、ジアルキルァミノ、ニト口、シァノ、ァシ /レ、カノレポキシ、エステノレ、カノレバモイノレ、 N—ァノレキノレカルパモイル、 N， N—ジアルキルカルパモイル、ァシルァミノ、ジァシルァミノ、チオール、アルキルチオ、アルコキシカルボニルァミノ、スルファモイル、 N—アルキルスルファモイルまたは N， N—ジアルキルスルファモィノレを示し、

sが 1〜4の整数を示し、

W が CHまたは窒素原子を示し、

かつ、（1) Yがー（CH₂) _m - (m= 0) を示し、力つ Rが 4ーメチルビペラジン一 1—ィル、 1—ピペリジノ、 4一モルホリノまたは 4— (2—ヒドロキシェチル）ピぺラジン— 1—ィルを示す場合、； iはハロゲン、アルキル、ァノレコキシ、ハロアルキノレ、ヒドロキシ、ァミノ、ジァルキノレアミノ、ニトロ、シァノ、ァシル、力ルポキシ、エステル、カノレパモイル、 N—アルキル力ルバモイル、 N， N—ジアルキルカルパモイル、ァシルァミノ、ジァシルァミノ、チオール、アルキルチオ、アルコキシカルボニルァミノ、スルファモイル、 N—アルキルスルファモイルまたは N， N—ジアルキルスルファモイルを示し、（2) Xが窒素原子を示し、かつ Yが一（CH₂) _m- (m = 0) を示す場合、 Rは式（b)〜（d) のいずれかを示し、 Zは CHを示し、 (3) 上記式（a) がピペラジンを示す場合、 R⁶はヒドロキシアルキルを示さない化合物； [2] Xがアルキル、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有してもよいフエニルで置換されていてもよい炭素原子を示す化合物；

[3] R¹がハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ァミノ、ジアルキルァミノ、ニトロ、シァノ、ァシル、カルボキシ、エステノレ、カノレパモイノレ、 N—アルキルカルパモイル、 N, N—ジァノレキノレ力/レバモイル、ァシルァミノ、ジァシルァミノ、チオール、アルキルチオ、アルコキシカルボニルァミノ、スルファモイル、 N—アルキルスルファモイル、 N， N—ジアルキルスルファモイルまたはアルコキシアルキルォキシを示し、 R ²が水素を示す化合物などが挙げられる。

好ましい縮合へテロ環化合物として、例えば、一般式（I) 中、

[A]. 点線部分が単結合または二重結合を示し、

Xがアルキルまたは置換基を有してもよいフエニルで置換されていてもよい炭素原子か、あるいは窒素原子を示し、

Yが

― (CH₂) _m -、

- (CH₂) _m-N (R⁴) —CO— (CH₂) _n―、または

- (CH₂) _m— CO - (CH₂) _n - (式中、 m及ぴ nが同一または異なって、それぞれ 0または 1〜10の整数を示す。 R⁴が水素を示す。但し、 ― (CH₂) _m—が母核と結合する。）を示し、

R¹および R ²が同一または異なって、それぞれ水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ァミノ、ジアルキルアミノ、ニト口、シァノ、力ルポキシ、 N, N—ジアルキルカルパモイノレ、アルキルチオまたはアルコキシアルキルォキシを示し、 '

Rがジアルキルアミノまたはモルホリノを示すか、あるいは上記式（a) 〜（d) (式中、点線部分が単結合または二重結合を示す。

Wが C Hまたは窒素原子を示す。

s力 S 1〜 4の整数を示す。

tが 0〜3の整数を示す。

uが 1〜 3の整数を示す。

5及ぴ1 ⁵ 'が同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、ジアルキルアミノアルキルまたはジアルキル力ルパモィルを示す力、あるいは R ⁵と R ⁵ 'がー緒になってケトンを示す。

R ⁶が水素、ァミノ、ジアルキルァミノ、アルキル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、ァシ/レアミノ、ヒドロキシ、ァリールアルキル、スルファモイル、アルキルスルホニルァミノまたは上記式（f )

(式中、 Y ' が前記 Yと同義である。

, Z，が C Hまたは窒素原子を示す。

W が C H、窒素原子または酸素原子を示す。

t，が 1〜 3の整数を示す。

但し、上記式 ) がピペラジンを示す場合、 R ⁶がヒドロキシアルキルを示すことができる。 -

R ⁷が水素またはアルキルを示す；但し、 W，が酸素原子である場合には存在しない。

R ⁸が水素を示す。））を示す化合物が挙げられ、

[ B ] 点線部分が単結合または二重結合を示し、

環 A rがベンゼン環、ナフタレン環、またほピリジン、ピラゾールぉょぴチオフヱンから選ばれる芳香族複素環を示し、

Xがアルキルまたはハロゲン、アルキルおょぴアルコキシからなる群より選ばれる置換基を有してもよいフエエルで置換されていてもよい炭素原子力 \ あるいは窒素原子を示し、

Yが

一 ( C H ₂) _m—、一 (CH₂) _m— N (R⁴) —CO— (CH₂) _n―、または

― (CH₂) _m- CO— (CH₂) _n—

(式中、 m及ぴ nが同一または異なって、それぞれ 0または 1〜5の整数を示す。 R⁴が水素を示す。但し、 - (CH₂) _m—が母核と結合する。）を示し、. R¹および R²が同一または異なって、それぞれ水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ァミノ、ジアルキルァミノ、ニト口、シァノ、カノレポキシ、 N， N—ジアルキ /レカルバモイル、アルキルチオまたはアルコキシアルキルォキシを示し、

Rがジアルキルアミノまたはモルホリノを示すか、あるいは上記式（a) 〜（d)

(式中、点線部分が単結合または二重結合を示す。

Wが CHまたは窒素原子を示す。 ^_

s力 S 1〜 4の整数を示す。

t力 0〜 3の整数を示す。

uが 1〜 3の整数を示す。

1 ⁵及び1 ⁵'が同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、ジアルキルアミノアルキルまたはジアルキル力ルバモイルを示す力あるいは R⁵と R⁵'が一緖になってケトンを示す。

R ⁶が水素、ァミノ、ジアルキルァミノ、アルキル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、ァシルァミノ、ヒドロキシ、ァリールアルキル、スルファモイル、アルキルスルホニルァミノまたは上記式（f )

(式中、 Y' が前記 Yと同義である。

Z' が窒素原子を示す。

W が CH、窒素原子または酸素原子を示す。

t，が 1〜 3の整数を示す。

但し、上記式（ a ) がピペラジンを示す場合、 R ⁶がヒドロキシアルキルを示すことができる。

R ⁷が水素またはアルキルを示す；但し、が酸素原子である場合には存在しない。

R ⁸が水素を示す。））を示す；

但し、 Xが窒素原子を示す場合、 Rは上記式（b) を示す化合物がより好ましく、

[C] 点線部分は単結合または二重結合を示し、

環 A rはベンゼン環、ナフタレン環または芳香族複素環を示し、

Yは

― (CH₂) _m―、

一 (CH₂) _m-N (R⁴) —CO— (CH₂) _n—、または

- (CH₂) _m— CO - (CH₂) _n—

(式中、 m及び nは同一または異なって、それぞれ 0または 1〜10の整数を示す。 R⁴は水素を示す。伹し、一 (CH₂) _m—が母核と結合する。）を示し、

R¹および R ²は同一または異なって、それぞれ水素、ハロゲン、アルキル、ァノレコキシ、ヒドロキシ、ァミノ、ジァノレキルァミノ、ニトロ、カルボキシ、 N, N—ジアルキルカルパモイルまたはアルコキシアルキルォキシを示し、 Rはジアルキルアミノまたはモルホリノを示すか、あるいは下記式（a) 〜 (c)

(式中、点線部分は単結合または二重結合を示す。

Wは C Hまたは窒素原子を示す。

sは 1〜 4の整数を示す。

tは 0〜 3の整数を示す。

uは 1〜 3の整数を示す。

5及ぴ1 ⁵'は同一または異なって、それぞれ水素、アルキ /レ、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、ジアルキルアミノアルキルまたはジアルキルカノレパモイルを示す力 \あるいは R⁵と R⁵'が一緒になつてケトンを示す。 R ⁶は水素、ァミノ、ジアルキルァミノ、アルキル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、ァシルァミノ、ヒドロキシ、ァリールアルキル、スルファモイル、アルキルスルホニルァミノまたは上記式（f)

(式中、 Y' は前記 Yと同義である。

Ζ' は窒素原子を示す。

W* は CH、窒素原子または酸素原子を示す。 '

t ' は 1〜 3の整数を^す。

R ⁷は水素またはアルキルを示す；但し、 Wが酸素原子である場合には存在しない。

R⁸は水素を示す。））を示す化合物がさらにより好ましく、中でも

[D] 点線部分は単結合または二重結合を示し、

環 A rはベンゼン環またはナフタレン環を示すか、あるいはピリジン、ピラゾールおよぴチォフェンからなる群より選ばれる芳香族複素環を示し、

Xはハロゲン、アルキルおょぴアルコキシからなる群より選ばれる置換基を有してもよいフエニルで置換されていてもよい炭素原子力 \ あるいは窒素原子を示し、 ·

Yは

一 (CH₂) _m―、

一 (CH₂) _m— N (R⁴) -CO- (CH₂) _n―、または

- (CH₂) _m - CO - (CH₂) _n- (式中、 m及ぴ nは同一または異なって、それぞれ 0または 1〜5の整数を示す。 R⁴は水素を示す。但し、 - (CH₂) _m—が母核と結合する。）を示し、 R¹および R ²は同一または異なって、それぞれ水素、ハロゲン、アルキル、ァコキシ、ヒドロキシ、ァミノ、ジァノレキノレアミノ、カノレポキシ、 Ν， Ν —ジアルキルカルパモイルまたはアルコキシアルキルォキシを示し、

Rはジアルキルアミノまたはモルホリノを示す力 \ あるいは下記式（a) 〜 ( C )

(式中、点線部分は単結合または二重結合を示す。

Wは C Hまたは窒素原子を示す。

sは 1〜 4の整数を示す。

tは 0〜 3の整数を示す。

uは 1〜 3の整数を示す。

R ⁵及び R ⁵'は同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、ジアルキルァミノアルキルまたはジアルキル力ルバモイルを示す力 \あるいは R ⁵と R ⁵'が一緒になつてケトンを示す。

R ⁶は水素、ジァ /レキルァミノ、アルキル、アルコキシカノレポニル、アルキルスルホニル、ァシルァミノ、ヒドロキシ、ァリールアルキル、アルキルスルホニルァミノまたは上記式（ f )

(式中、 Y ' は前記 Yと同義である。

ζ ' は窒素原子を示す。

W は C H、窒素原子または酸素原子を示す。

t ' は 1〜 3の整数を示す。

R ⁷は水素またはアルキルを示す；但し、 W' が酸素原子である場合には存在しない。

R ⁸は水素を示す。））を示す；

但し、 Xが窒素原子を示す場合、 Rは上記式 ( b ) を示すィ匕合物が好ましく、さらに

[E] 点線部分は二重結合を示し、

環 A rがベンゼン環を示し、

Xが置換基を有してもよいフエニルで置換されていてもよい炭素原子か、あるいは窒素原子を示し、

Yがー（C H ₂) _m— （式中、 mは 0または 1〜1 0の整数を示す）を示し、 R¹および R²が同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、ヒドロキシまたはアミノを示し、

Rがジアルキルアミノを示すか、あるいは上記式（a) または（b) (式中、点線部分が単結合を示す。

Wが CHまたは窒素原子を示す。

tカ 0〜 3の整数を示す。

1 ⁵及ぴ1 ⁵'が同一または異なって、それぞれヒドロキシアルキルを示す。 R⁶が水素、アルキルまたはジアルキルアミノを示す）を示す化合物が好ましく、特に

[F] 点線部分が二重結合を示し、

環 A rがベンゼン潭を示し、

Xがハロゲン、アルキルおょぴアルコキシからなる群より選ばれる置換基を有してもよいフエニルで置換されていてもよい炭素原子力 \ あるいは窒素原子を示し、

Yがー（CH₂) _m- (式中、 mが 0または 1〜3の整数を示す）を示し、 R¹がアルキル、ヒドロキシまたはアミノを示し、

R²が水素を示し、

Rがジアルキルァミノ、上記式（a)

(式中、 Wが CHまたは窒素原子を示す。

tが 1または 2の整数を示す。

R⁵がヒドロキシアルキルを示し、 R⁵'は水素を示す。

R⁶が水素、アルキルまたはジアルキルァミノを示す。）

または上記式（b)

(式中、点線部分が単結合を示す。

Wが窒素原子を示す。

tが 2の整数を示す。

R ⁶がアルキルを示す。）を示す化合物が好ましい。

縮合へテロ環ィ匕合物の具体例としては、本発明の実施例化合物が挙げられ、中でも、

(1) 5—メチノレ一 3— （4ーメチルビペラジン一 1—ィル）一2H—イソキノリン一 1一オン、

( 2) 3— （ 3—ジメチルァミノピロリジン一 1 —ィル）一 2 H—イソキノリン一 1 一オン、

( 3 ) 3— ( 4—ジメチルアミノビペリジン一 1一ィル）一 2 H —イソキノリン一 1—オン、

(4) 3— （ 3—ヒドロキシメチル一 4ーメチルビペラジン一 1 —ィル）一 2 H—イソキノリン一 1—オン、

( 7) 3— （ 4一プロピルピぺラジン一 1—ィル）一 2 H—イソキノリン一 1一オン、

(8) 3— ( 4—メタンスルホ二/レビペラジン一 1—ィル）一 2 H—イソキノリン一 1 —オン、

( 9 ) 3— （ 4一エトキシカルボニノレビペラジン一 1 -ィノレ） - 2 H—イソキノリン一 1 —オン、

( 1 0) 3 - (4—メチルホモピぺラジン一 1一ィル) - 2 H - イソキノリン一 1 —オン、

(11) 5—メチル一3— (4—メチルホモピぺラジン一 1一ィル）一 2H —ィソキノリン一 1一オン、

( 1 2 ) 5—メチル一 3— （ 4—ジメチルアミノピペリジン一 1 —ィル）一 2 H—イソキノリン一 1一オン、

( 1 3 ) 3— (3—ジメチルァミノピロリジン一 1—ィル） — 5 -メチルー 2 H—イソキノリン一 1一オン、

( 1 4) 5—メチルー 3— （4—モルホリノ）一 2 H—イソキノリン一 1 一才ン、

( 1 7) 3— （4—ヒドロキシピペリジン一 1—ィル）一 5—メチル一 2 H—イソキノリン一 1—オン、

( 1 8 ) 5—メトキシ一 3— （4—メチルピペラジン一 1—ィル） — 2 H—イソキノリンー 1—オン、

( 1 9 ) 5—ヒドロキシ一 3— （4—メチルビペラジン一 1—ィル）一 2 H—イソキノリン一 1一オン、

( 2 0) 5一フルォロ一 3— （4—メチルピペラジン一 1—ィル） — 2 H—イソキノリン一 1一オン、

( 2 1 ) 5—クロ口一 3— （4—メチルビペラジン一 1—ィル）一 2 H—イソキノリン一 1一オン、

( 2 2 ) 5—プロモー 3— （4ーメチルビペラジン一 1—ィル） — 2 H—イソキノリン一 1—オン、

( 2 3 ) 8—クロ口一 3— ( 4—メチルピペラジン一 1一ィル) — 2 H—イソキノリン一 1—オン、

(24) 7—メチル一3— (4—メチルピペラジン一 1一ィル）一 2H—ィソキノリン一 1—オン、

( 2 5 ) 7—プロモ一 3— ( 4—メチルピペラジン一 1—ィノレ） — 2 H—イソキノリン一 1一オン、

( 2 8 ) 5―フルォ口一 3— ( 4一ジメチノレアミノピぺリジン一 1—ィル）一 2 H—イソキノリン一 1 —オン、

( 2 9 ) 5—クロ口一 3— (4—ジメチルァミノピぺリジン一 1 —ィル）一 2 H—イソキノリン一 1一オン、

( 3 0 ) 6—クロ口一 3— (4—メチノレビペラジン一 1—ィ /レ）一 2 H—イソキノリン一 1一オン、

( 3 1 ) 7—プロモー 3— (4—ジメチルアミノピペリジン一 1 —ィル）一 2 H—イソキノリン一 1—オン、

( 3 2 ) 5—プロモー 3— （ 4—ジメチルアミノビペリジン一 1 —ィル）一 2 H—イソキノリン一 1—オン、

( 3 3 ) 5—フノレオ口一 3— (4— ( 2—ヒドロキシェチノレ) ピペラジン一 1 —ィル）一 2 H—イソキノリン一 1—オン、

( 3 4) 6—メチルー 3— ( 4—メチルビペラジン一 1—ィル）一 2 H—イソキノリン一 1 一オン、

( 3 5 ) 3— (4— （ 2—ヒドロキシェチル）ピぺラジン一 1— ィル）一 6—メチルー 2 H—イソキノリン一 1—オン、

( 3 6 ) 8—メチル一 3— ( 4—メチルビペラジン一 1一ィル） — 2 H—イソキノリン一 1—オン、

(37) 7—プロモー 3— (4— （2—ヒドロキシェチル）ピぺラジン一 1 一ィル）一 2H—イソキノリン一 1—オン、

(38) 3— ( 4—メチルビペラジン一 1—ィル）一 5—ニトロ一

2 H—イソキノリン一 1—オン、

( 39) 5—ァミノ一 3— （4ーメチノレピペラジン一 1—ィノレ）一 2H—ィソキノリン一 1一オン 1水付加物、

( 4 1 ) 3— [4— （ 2—ヒドロキシェチル）ピぺラジン一 1一ィル] 一 8—メチルー 2 H—イソキノリン一 1—オン、

(4 3 ) 3— [4— ( 2—ヒドロキシェチル）ピぺラジン一 1一ィル] 一 7—メチル一 1 H—イソキノリン一 1一オン、

(62) 3— {4- [2— (ピペリジン一 1一ィル）ェチル] ピぺラジン一 1—ィル } 一 2H—イソキノリン一 1—オン、

( 6 3 ) 3 - { 4 - [ 3— （ピペリジン一 1—ィル）プロピル] ピぺラジン一 1 —ィル } — 2 H—イソキノリン一 1 —オン、 ( 6 5 ) 3— { 4 - [4一（ピペリジン一 1一ィル）プチル] ピペラジン一 1ーィル } — 2 H—イソキノリン一 1—オン、

( 6 6 ) 3— { 4 - [ 5— （ピペリジン一 1—ィル）ペンチル] ピぺラジン一 1—ィル } — 2 H—イソキノリン一 1—オン、

(69) 5—メチル一3— [4— （4—モルホリノ）ピぺリジン一 1一ィル] 一 2H—イソキノリン一 1一オン、 -

( 7 0) 5—メチルー 3— { 4 - [ 2— （ピペリジン一 1—ィル）ェチル] ピぺラジン一 1ーィル } 一 2 H—イソキノリン一 1—ォン.、 ( 7 1 ) 5—メチル一 3— { 4— [ 3— (ピぺリジン一 1一ィル）プロピル] ピぺラジン一 1—ィル } — 2 H—イソキノリン一 1— オン、 -

( 7 2 ) 5—メチル一 3— { 4— [ 5— (ピぺリジン一 1一ィル）ペンチル] ピぺラジン一 1—ィル } — 2 H—イソキノリン一 1 — ォン、

( 7 3 ) 5—メチル一 3— { 4— [ 4— (ピぺリジン一 1一ィル）プチル] ピぺラジン一 1—ィル } — 2 H—イソキノリン一 1ーォン、 '

( 7 4) 5—メチル一 3— { 4 - [4一（4一モルホリノ）プチル] ピぺラジン一 1 ーィル } — 2 H—イソキノリン一 1—オン、

( 7 5 ) 5—メチル一 3— (4— （4— (4—メチルビペラジン一 1—ィル）プチル）ピぺラジン一 1一ィル）一 2 H—イソキノリン一 1一オン、

( 7 6 ) 7—プロモ 3— { 4 - [4— (ピペリジン一 1一ィル）プチル] ピぺラジン 1—ィル } — 2 H—イソキノリン一 1—ォン、

( 7 7) 5—クロ口 3 - { 4 - [4— (ピペリジン一 1—ィル）プチル] ピぺラジン 1—ィル } — 2 H—イソキノリン一 1—ォン、

( 7 8 ) 5—プロモ 3 - { 4一 [4— (ピペリジン一 1—ィノレ）プチ/レ] ピぺラジン 1—ィル } — 2 H—イソキノリン一 1ーォン、

( 8 0) 5—クロ口 3— { 4— [4— (4—モルホリノ）プチル] ピぺラジン一 1 ィル } — 2 H—イソキノリン一 1一オン、 ( 8 1 ) 3— (ピペリジン一 4一ィル) 一 2 H—イソキノリン一 1 一オン臭化水素酸塩、

(82) 3— (1—メチルピペリジン一 4—ィル）一 2H—イソキノリン一：付加物、

( 8 3 ) 3— ( ( 4—メチルピペラジン一 1—ィル）カルボニル） — 2 H—イソキノリン一 1—オン、

( 9 0) 3— ( 3— （ジメチルァミノ）プロピル）一 5—メチル — 2 H—イソキノリンー 1—オン、

( 9 3 ) 3— . (ピペリジン一 4—ィル）一 5—メチル— 2 H—ィソキノリン一 1一オン塩酸塩、

(95) 5—クロロー 3— (1—メチルビペリジン一 4一ィル）一 2H—ィソキノリン一 1—オン、 .

( 9 7) 4—フエニノレー 3— (ピぺリジン一 4—ィル) - 2 H - イソキノリン一 1—オン臭化水素酸塩、

( 9 8 ) 3— （ 1—メチ'ルピペリジン一 4一ィル）一 4一フエ- ルー 2 H—イソキノリン一 1—オン 1 / 5水付加物、

( 9 9 ) 4 - (4—メトキシフヱニル）一 3— ( 1—メチルピぺリジン一 4—ィル）一 2 H—イソキノリン一 1 —オン、

( 1 0 0) 4— (4一クロ口フエ二ノレ）一 3— （ 1ーメチノレピぺリジン一 4—ィル）一 2 H—イソキノリン一 1—オン、

( 1 0 6 ) 5—フノレオ口一 3— ( 1—メチノレビペリジン一 4—ィル）一 2 H—イソキノリン一 1—オン、

( 1 0 7) 5—メトキシ一 3— ( 1—メチルピペリジン一 4ーィル）一 2 H—イソキノリン一 1一オン、

( 1 0 8 ) 5—ヒドロキシ一 3— ( 1—メチルビペリジン一 4— ィル）一 2 H—イソキノリン一 1—オン、

(110) 5- (4—メチルピペラジン一 1一ィル）一 6 H—チエノ [2， 3— c] ピリジン一 7—オン、

(112) 6— （4—メチルピペラジン一 1—ィル）一5H—チエノ [3, 2— c] ピリジン一 4一オン、

(114) 3— （4—メチルピペラジン一 1—ィル）一 2H—ベンズ [f] ィソキノリン一 1一オン、

(1 15) 3 - (4ージメチルアミノピペリジン一 1一^ fル）一2H—ベンズ [ f ] イソキノリン一 1—オン、

(1 16) 3— (4—メチルビペラジン一 1—ィル）一 2H—べンズ [h] イソキノリン一 1一オン、

(1 17) 3- (4ージメチルアミノビペリジン一 1—ィル）一 2H—ベンズ [h] イソキノリン一 1—オン、

(120) 8—メチル一2— (ピペリジン一 4 fル）一 3H—キナゾリン ― 4—オン、

( 1 2 1 ) 2— （ 1 —メチルピペリジン一 4—ィル）一 8—メチルー 3 H—キナゾリン一 4—オン、

( 1 2 3 ) 8—メトキシー 2— ( 1 ーメチルビペリジン一 4ーィル）一 3 H—キナゾリン一 4—オン、

( 1 3 7 ) 8—メチルー 2— （ 4—ジメチルアミノシクロへキサンー 1 —ィル）一 3 H—キナゾリン一 4一オン、

( 1 3 8 ) 2— ( 1 —ァザビシクロ [ 2. 2. 2 ] オクタン一 3 —ィル）一 8—メチル一 3 H—キナゾリン一 4一オン、

( 1 3 9 ) 2— ( ( 1—ァザビシクロ [ 2. 2. 2 ] オクタン一 3—ィル）メチノレ）一 8—メチル一 3 H—キナゾリン一 4一オン、 ( 1 4 4 ) 8—メチルー 2— ( 2— (ジメチルァミノ）ェチル） ― 3 H—キナゾリンー 4—オン、

( 1 4 5 ) 8—メチル一 2— ( 3— (ジメチルァミノ）プロピル） - 3 H—キナゾリンー 4—オン、

( 1 4 6 ) 8—メチル一 2 - ( 5一 (ジメチルァミノ ) ペンチル）一 3 H—キナゾリン一 4—オン、

( 1 4 7) 3— ( 4 - (ジメチルァミノ）シクロへキサン一 1 — ィル）一 2 H—イソキノリン一 1 —オン、および

(148) 3— (3— （4ーメチルビペラジン一 1—ィル）プロピル）一 2 H—イソキノリン一 1—オン；並びに

(151) (R) — 3— （2—ヒドロキシメチル一 4—メチルビペラジン一 1 —ィル）一 2H—イソキノリン一 1—オン、

(152) (S) —3— (2—ヒドロキシメチルー 4ーメチルビペラジン一 1 —ィル）一 2H—イソキノリン一 1一オン、

(153) 3- (3—ヒドロキシメチル一 4—メチルビペラジン一 1—ィル） - 5—メチノレ一 2 H—ィソキノリン一 1—オン、

(154) 3- (3—エトキシカルボニル一 4ーメチルビペラジン一 1ーィル）一 2H—イソキノリン一 1—オン、

(155) 3— （3—メチルビペラジン一 1—ィル）一 2H—イソキノリン — 1一オン、

(156) (S) —3— （3—ヒドロキシメチルー 4—メチルビペラジン一 1 一ィル）一 2H f ソキノリン一 1—オン、

(157) (R) - 3- (3—ヒドロキシメチルー 4—メチルビペラジン一 1 —ィル）一 2 H—イソキノリン一 1一オン、

(158) 3 - (1—メチノレビペリジン一 4一ィル) —3, 4—ジヒドロ一 2H—ィソキノリン一 1一オン、

(15.9) 8—メチノレ一 2— [2— （ジェチノレアミノ）ェチル] 一 3H—キナゾリン一 4一オン、

(162) 3— (3， 5—ジメチルビペラジン一 1—ィル）一 2 H—イソキノリン一 1—オン、

(163) 4一（4一メチルフエニル） -3- (1ーメチルビペリジン一 4 一ィル）一2H—イソキノリン一 1一オン、

(164) 4一（4一フルオロフヱニル）一3— (1—メチルビペリジン一 4—ィノレ）一 2H—イソキノリン， 1一オン、

(165) 8一メチル一 2— (2—ピベリジノエチル) 一 3 H—キナゾリン —4—オン、

(166) 8—メチノレ一 2— [2- (モノレホリン一 4—ィノレ）ェチノレ Ί - 3 H—キナゾリン一 4—オン、

(167) 4一（2—メトキシフエニル）一3— (1—メチルビペリジン一 4一ィル）一 2H—イソキノリン一 1一オン、

(168) 4— (3—メチルフエニル）一 3— （1ーメチルビペリジン一 4 —ィル）一 2H—イソキノリン一 1—オン、

(169) 4— (2—メチルフエニル）一3— （1—メチルビペリジン一 4 一ィル）一 2H—イソキノリン一 1—オン、

(170) 4一（3—メトキシフヱニル）一 3— (1—メチルビペリジン一 4 fル）一 2H—イソキノリン一 1—オン、

(171) 5—メトキシメチルォキシ一 3— (1—メチルビペリジン一4— ィル）一 2H—イソキノリン一 1—オン、

(173) 8—メチル一2— [5 - (ジェチルァミノ）ペンチル] - 3H- キナゾリン一 4—オン、

(175) 8—メチルー 2— [4— (ジメチルァミノ）プチル] 一 3H—キナゾリン一 4一オン、

(176) 8—メチル一2— [3— （ピロリジン一 1—ィル）プロピル] ― 3 H—キナゾリンー 4—オン、

(177) 7- (1—メチルビペリジン一 4—ィル）一 6H— 1， 6—ナフチリジン一 5—オン 1/10水 g、物、

(178) 5—メチノレ一 3— (1—メチノレビペリジン一 4—ィル）一 2H— イソキノリン一 1一オン、

(179) 4—メチル一3— （1—メチルビペリジン一 4—ィル）一2H— イソキノリン一 1—オン、

(180) 5— (ジメチルァミノ) 一 3— （1—メチルピペリジン一 4—ィル）一 2 H—イソキノリン一 1—オン、

(181) 5—アミノー 3— (1—メチルビペリジン一 4—ィル） -2H- イソキノリン一 1一オン、

(182) 4— （2—フルオロフェニル）一3— （1—メチルビペリジン一 4—ィノレ）一 2H—イソキノリン一 1—オン、

(183) 7—クロロー 3— （1ーメチルビペリジン一 4—ィル）一 2H— イソキノリン一 1一オン、

(184) 5—ヒドロキシー 3— (1—メチルビペリジン一 4—ィル）一3， 4ージヒドロー 2H—イソキノリン一 1一オン、

" (185) 5—メトキシメチルォキシ一 3— (3—ジメチルァミノプロピル）一 2H—ィソキノリン一 1—オン、

(187) 5—メトキシメチルォキシ一 3— ( 4—ジメチルァミノプチル）一 2 H—イソキノリン一 1—オン、

(188) 5—ヒドロキシ一 3— （4—ジメチルァミノプチル）一 2H—ィソキノリン一 1—オン塩酸塩、

(189) 5—ヒドロキシ一 3— (2— （ピペリジン一 1—ィル）ェチル）一 2H—イソキノリン一 1—オン、

(190) 3 - (1一メチル一 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン一 4 —ィル）一 2H—イソキノリン一 1—オン、

(191) 3 - (1—ベンジルピペリジン一 3—ィル）一 2 H—イソキノリン一 1一オン、

(192) 3— （1ーメチルビペリジン一 3—ィル）一 2 H—イソ^ノリン一 1一オン、

(193) 3 - (1—メチル一 1, 2， 3， 6—テトラヒドロピリジン一 5 —ィル）一 2H—イソキノリン一 1—オン、

(195) 3— （4一ェチル一3—ヒドロキシメチルピペラジン一 1—ィル） — 2H—ィソキノリン一 1—オン、

(196) 3— (3—ヒドロキシメチル一 4—プロピルピぺラジン一 1—ィル）一 2H—イソキノリン一 1—オン、

(197) 3— (4—べンジルー 3—ヒドロキシメチルピペラジン一 1一^ f ル）一 2 H—イソキノリン一 1一オン、

(198) 5—プロモー 3— (3—ヒドロキシメチルピペラジン一 1一ィル） — 2H—イソキノリン一 1—オン、

(199) 5—プロモー 3— (3—ヒドロキシメチルー 4—メチルピペラジン一 1一ィル）一 2H—イソキノリン一 1—オン、

(200) 3 - (4—ピペリジノピペリジン一 1一ィル）一 2H—イソキノリン一 1一才ン、

(201) 3— (3—ヒドロキシメチルピペリジン一 1—ィル）一 2H—ィソキノリン一 1一オン、

(202) 3— （3— (ジメチルカルパモイル）ピぺリジン一 1—ィル） - 2 H—イソキノリン一 1一オン、

(203) 3— （3—ヒドロキシメチル一 4—イソプチルビペラジン一 1一ィル）一 2H—イソキノリン一 1—オン、一

(204) 3— [4— （ジメチノレアミノ）プチル] 一 2H—イソキノリン一 I一オン、

(205) 5—フルオロー 3— （3—ヒドロキシメチル一 4—メチルビペラジン一 1—ィル）一 2 H—イソキノリン一 1一オン、

(206) 3— （3— (ジメチルァミノメチル) ピぺリジン一 1—ィル）一 2 H—イソキノリン一 1一オン、

(207) 6—メチル一3— (1—メチルビペリジン一 4 fル）一 2H— ィソキノリン一 1—オン、

(208) 7—メチル一3— (1—メチルビペリジン一 4一ィル）一 2H— イソキノリン一 1—オン、

(209) 8—メチノレー 3— (1—メチルビペリジン一 4—ィル） -2H- ィソキノリン一 1一オン、

(210) 7—メトキシメチルォキシ一 3— (1—メチルビペリジン一 4一ィル）一 2 H—イソキノリン一 1一オン、

(211) 7—ヒドロキシー 3— （1ーメチルビペリジン一 4—ィル）一2 H—イソキノリン一 1一オン塩酸塩、

(212) (S) —3— （3—ヒドロキシメチルー 4—メチルビペラジン一 1 —ィル）一 5—メチルー 2 H—イソキノリン一 1一オン、

(213) 3— (3— (ピロリジン一 1—ィル）プロピル）一 2H—イソキノリンー 1一才ン、

(214) 5—クロロー 3— （3—ヒドロキシメチル一 4—メチルピペラジンー 1一ィノレ）一 2H—イソキノリン一 1一オン、

(216) 3— [3— (ピペリジン一 1 fル）プロピル] — 2H—イソキノリンー 1一オン、

(217) 5—ヒドロキシー 3— (3— (ピロリジン一 1一ィル）プロピル）一 2H—イソキノリン一 1一オン、

(218) 5—メチル一3— [2— (ピペリジン一 1—ィル）ェチル] - 2 H—イソキノリン一 1一オン、

(219) 3— [2- (ピペリジン一 1—ィル）ェチル] 一 2 H—イソキノリン一 1—オン、

(220) 3- [2— （ピロリジン一 1—ィル）ェチル] — 2H—イソキノリンー 1一オン、

(221) 5—メチノレ一 3— [2- (ピロリジン一 1—ィル）ェチル] 一 2 H—ィソキノリン一 1一オン、

(222) 5—メチルー 3— [3— （ピロリジン一 1一ィル）プロピル一 1 —ィル] — 2H—イソキノリン一 1—オン、

(223) 1， 5—ジヒドロ一 6— (1—メチル一 1， 2， 3， 6—テトラヒドロピリジン一 4一-^ Tル）ピラゾ口 [4， 3— c] ピリジン一 4—オン、 (224) N, N—ジメチル一 3— (1—メチルビペリジン一 1 ル）一 2 H— 1一ォキソイソキノリン一 5—カノレポキサミド 1 4水付加物、 (225) 5—メチノレー 3— （ォクタヒドロインドリジン一 7—ィル）一 2 H—イソキノリン一 1一オン 3 4水付加物、

(226) 5—メチノレ一 3— （ォクタヒドロインリジン一 7— fル） - 2 H—イソキノリン一 1一オン 1ノ 2水付加物、 ' ，

(227) 3- (1ーメチルビペリジン一 1一ィル）一 2H—1—ォキソィソキノリン一 5—力ルポン酸塩酸塩、

(228) 5—メチルー 3— [3 - (ピペリジン一 1—ィル）プロピル] - 2H—ィソキノリン一 1—オン、

(229) 3— (ジメチルァミノ）メチル一 2 H—ィソキノリン一 1—オン、 (230) 3— [(4—メチルビペラジン一 1—ィル）メチル〕一 2H—イソキノリン一 1—オン、

(231) 3— (ピペリジノメチル）一 2H—イソキノリン一 1—オン、 (232) 3— [(モル/ リン一 1一ィル）メチル] 一 2H—イソキノリン一 1—オン、

(233) 3— [(ホモピぺリジン一 1ーィノレ）メチ /レ] — 2 H—イソキノリンー 1一才ン、

(234) 3— [3— （ホモピぺリジン一 1—ィル）プロピル] — 2H—ィソキノリン一 1—オン、 .

(235) 3 - (1ースルファモイルビペリジンー4 fル）一5—メチル一 2 H—イソキノリン一 1一オン 1/4水付加物、 - ( 236 ) 3— (4—メチル一 3—ォキソピペラジン一 1—ィル）一5—メチルー 2 H—イソキノリン一 1—オン 1/10水付加物、

(237) 3— （1—アミノビペリジン一 4—ィル）一 5—メチル一 2H— イソキノリン一 1一オン、

(238) 3— (1— (メタンスルホニルァミノ）ピぺリジン一 4一ィル）一 5—メチルー 2H— ^ f ソキノリン一 1—オン、

(239) 3— （1—トリフルォロアセトアミノビペリジン一 4—ィル） - 5一メチル一 2H—ィソキノリン一 1一オン、

(240) 3— [2— （ホモピぺリジン一 1一^ fル）ェチル] — 2H—イソキノリン一 1—オン、

(241) N- (5—メチル一2H— 1—ォキソイソキノリン一 3—ィル）一 2— （ジメチルァミノ）ァセタミド、

(243) N— (5—メチル一2H—1—ォキソイソキノリン一 3—ィル） —3— （ジメチルァミノ）プロパンアミド、

(244) 3— (1—ジメチルアミノビペリジン一 4—ィル）一 5—メチ Zレ一 2H— ^ f ソキノリン一 1一オン、

(245) N— (5—メチル一2H— 1—ォキソイソキノリン一 3—ィル）一 4一（ジメチルァミノ）ブタンアミド、

(246) N- (2H—1—ォキソイソキノリン一 3—ィル）一4— (ジメチルァミノ）ブタンアミド、

(247) 3 - (4一メチル一2—ォキソピペラジン一 1一ィル）一 2H— ィソキノリン一 1一オン、

(248) 5—メチル一3— (1—メチルピロリジン一 3—ィル） -2H- イソキノリン一 1—オン、および

(249) 3— (1—メチルピロリジン一 3—ィル）一 2 H—イソキノリン一 1一オンが好ましい。括弧内の数字は実施例番号を表す。

より好ましい具体例としては、

(1) 5—メチル一3— (4—メチノレビペラジン一 1一ィノレ）一 2H—イソキノリン一 1—オン、

( 3 ) 3— （ 4—ジメチルアミノビペリジン一 1一ィル）一 2 H ーィソキノリンー 1—オン、

(4) 3― ( 3—ヒドロキシメチルー 4ーメチルピペラジン一 1 一ィル）一 2 H—イソキノリン一 1—オン、

( 1 2) 5—メチルー 3— (4—ジメチルアミノビペリジン一 1 —ィル）一 2 H—イノキノリン一 1 —オン、

( 1 9 ) 5—ヒドロキシ一 3— ( 4—メチルピペラジン一 1ーィル）一 2 H—イソキノリン一 1—オン、 (82) 3— （1ーメチルビペリジン一 4一ィル）一2H—イソキノリン一 1—オン 1/5水付加物、

( 9 0 ) 3 - ( 3— (ジメチルァミノ）プロピル）一 5—メチル — 2 H—イソキノリン一 1—オン、

( 9 8 ) 3— （ 1—メチルビペリジン一 4—ィル）一 4一フエ二ルー 2 H—イソキノリン一 1—オン 1 / 5水付加物、

( 1 0 8 ) 5—ヒドロキシー 3— ( 1—メチルビペリジン一 4— ィル）一 2 H—イソキノリン一 1 一オンおょぴ

(121) 2— （1—メチルビペリジン一 4一ィル）一 8—メチル一3 H— キナゾリン一 4一オン；並びに

(156) (S) — 3— （3—ヒドロキシメチル一 4—メチルビペラジン一 1 一ィル）一2H—イソキノリン一 1—オン、

(178) 5—メチルー 3— (1—メチルピペリジン一 4—ィル）一 2H— ィソキノリン一 1—オン、

(181) 5—ァミノ一 3— （1—メチルビペリジン一 4一ィル） - 2H- ィソキノリン一 1一オン、

(186) 5—ヒドロキシ一 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル) -2H- ィソキノリン一 1—オン塩酸塩、

(189) 5—ヒドロキシ一 3— （2— (ピペリジン一 1—ィル）ェチル） — 2H—イソキノリン一 1—オン、および

(212) (S) - 3 - (3—ヒドロキシメチル一 4—メチルビペラジン一 1 一ィル）一 5—メチル一2 H—イソキノリン一 1一オンが挙げられ、中でも

(82) 3— （1—メチルビペリジン一 4—ィル）一 2 H—イソキノリン一 1一オン 1/5水付加物、

( 9 0 ) 3— （3— (ジメチルァミノ）プロピル）一 5—メチル — 2 H—イソキノリン一 1一オンおょぴ

(108) 5—ヒドロキシー 3— (1—メチルビペリジン一 4一ィル）一2 H—ィソキノリン一 1一オン：並びに (156) (S) -3- (3—ヒドロキシメチル一 4—メチルビペラジン一 1 一ィル）一 2H f ソキノリン一 1—オン、

(178) 5—メチルー 3— (1—メチルビペリジン一 4一ィル）一 2H— ィソキノリン一 1一オン、

(181) 5—アミノー 3— （1ーメチルピペリジン一 4一ィル）一2H— イソキノリン一 1一オン、―

(186) 5—ヒドロキシー 3— （3—ジメチルァミノプロピル） - 2H- ィソキノリンー 1一オン塩酸塩、

(189) 5—ヒドロキシ一 3— (2— (ピペリジン一1—ィル）ェチル） — 2H—イソキノリン一 1一オン、および

(212) (S) — 3— （3—ヒドロキシメチル一 4ーメチルビペラジン一 1 —ィル）一 5—メチルー 2 H—ィソキノリン一 1—オンが好ま-しい。

本発明の縮合へテロ環化合物は水溶液中で安定であるが、中でも、一般式（I) において、

点線部分が二重結合を示し、

環 A rがベンゼン環を示し、

Xが置換基を有しても.よいフエエルで置換されていてもょレ、炭素原子か、あるいは窒素原子を示し、

Yがー（CH₂) _m- (式中、 mは 0または 1〜10の整数を示す）を示し、 R¹および R²が同一または異なって、それぞれ水素、ァ/レキル、ヒドロキシまたはアミノを示し、 ―

Rがジアルキルァミノまたは上記式（ b )

(式中、点線部分が単結合を示す。

Wが C Hまたは窒素原子を示す。

t力 0〜 3の整数を示す。

R ⁶が水素、ジアルキルァミノまたはアルキルを示す。）を示す化合物は安定性により優れており、これらの化合物中、

(82) 3— （1ーメチルビペリジン一 4一ィル）一2H—イソキノリン一：付加物、

( 1 0 8) 5—ヒドロキシー 3— ( 1—メチルピぺリジン一 4— ィル）一 2 H—イソキノリン一 1—オンおょぴ

(121) 2— (1—メチルビペリジン一 4—ィル）一 8—メチル一3 H— キナゾリン一 4—オンが好ましい。

また、本発明の縮合へテロ環化合物は、アドレナリン α 1受容体への親和 'I生が低く、中でも

一般式（I) において、

• 点線部分が二重結合を示し、 ·

環 A rがべンゼン環を示し、

Xが置換基を有してもよいフエエルで置換されていてもょ、炭素原子か、あるいは窒素原子を示し、

Yがー（CH₂) _m— (式中、 mは 0または 1〜10の整数を示す）を示し、

Rがジアルキルアミノまたは上記式（a)

(式中、 Wが CHまたは窒素原子を示す。

t力 S 0〜 3の整数を示す。

5及ぴ1 ⁵'が同一または異なって、それぞれヒドロキシァノレキ/レを示す。 R ⁶が水素、ジアルキルァミノまたはアルキルを示す。 ) を示す化合物はさらに低く、これらの化合物中、

(156) (S) —3— (3—ヒドロキシメチル一 4ーメチルビペラジン一 1 一ィル）一 2H—イソキノリン一 1—オン、および

(212) (S) 一 3— (3—ヒドロキシメチル一 4ーメチルビペラジン一 1 一ィル）一 5—メチルー 2H—イソキノリン一 1—オンが好ましい。

一般式（I) において、 ―

点線部分が二重結合を示し、

環 A rがベンゼン環を示し、 Xが置換基を有してもよいフエエルで置換されていてもよい炭素原子か、または窒素原子を示し、

Yが一（CH₂) _m—（式中、 mは 0または 1〜ί 0の整数を示す）を示し、 R¹がアルキル、ヒドロキシまたはアミノを示し、

R ²が水素を示し、

Rがジアルキルァミノ、または上記式（a)

(式中、 Wが CHまたは窒素原子を示す。

tが 0〜 3の整数を示す。

R ⁵及ぴ R ⁵ 'が同一または異なって、それぞれヒドロキシアルキノレを示す。 R ⁶が水素、ジアルキルァミノまたはアルキルを示す。 ) を示す化合物は P A RP阻害作用の点で従来の化合物よりも優れており、これらの化合物中、特

(1) 5—メチル一3— （4—メチルビペラジン一 1—ィル）一 2H—イソキノリン一 1—オンが好ましい。

R¹の置換位置としては、環 A rがベンゼン環である時、下記式（I I I)

の位置に置換されているのが好ましい。

一般式（I ) の化合物およびその医薬上許容しうる塩としては無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸）または有機酸との酸付加塩が挙げられる。また、化合物の結晶化を目的としてシュゥ酸塩とすることもできる。

一般式（I) の化合物おょぴその医薬上許容しうる塩は、水付加物、水和物および溶媒和物として存在することもあるので、これらの水付加物（ιΖ

2水付加物、 1/4水付加物、 1ノ5水付加物、 1/10水付加物、 3ノ 4 水付加物、 17_付加物など）、溶媒和物もまた本発明に包含される。また一般' 式（I) の化合物が不斉原子を有する場合には少なくとも 2種類の光学異性体が存在する。これらの光学異性体おょぴその混合物（ラセミ体を含む）は本発明に包含される。

一般式（I) に含まれる本発明ィ匕合物は次の方法によって合成することができる。後記反応式群において、各記号の定義は特に示さない限り、前記と同義である。

合成法 1

(1) (3)

ベリヒテ（Ch e m. Be r.) 第 102卷， 3656— 3665頁， 19 69年に記載の一般式（1) の化合物（式中、 Jは塩素原子、臭素原子、ョゥ素原子、メタンス/レホニルォキシ、 ρ一トルエンスルホニルォキシなどの有機合成化学上一般的に用いられる脱離基を示す）と一般式（2) の化合物を炭酸力リゥム、炭酸水素力リゥム、炭酸ナトリゥム、炭酸水素ナトリゥム、酢酸ナトリゥム、酢酸力リゥム、水酸化ナトリゥム、水酸化力リゥム、水素化ナトリゥムなどの有機合成化学上一般的に用いられる適当な塩基の存在下または非存在下、反応の進行を阻害しない適当な溶媒（メタノール、ェタノ一ノレなどのァノレコーノレ、ベンゼン、トノレェン、キシレン、ジメチ /レホノレムァミド、ジメチルスルホキシド、 N—メチル一 2—ピロリドン、またはこれらの混合溶媒など）中または無溶媒で、室温から溶媒の還流温度で 0. 1 (6 分）〜48時間反応させることによって一般式（3) の化合物を得ることができる。

合成法 2

(4) (6) (7)

一般式（4) の化合物（式中、環 Ar、 R¹および R²は前記と同義である）を反応の進行を阻害しない適当な溶媒（塩化メチル、クロ口ホルム、ベンゼン、トノレェン、キシレン、ジメチ^^ レムアミド、ジメチノレスルホキシド、 N—メチルー 2—ピロリドン、またはこれらの混合溶媒など）中、室温から溶媒の獰流温度で 0. 1 (6分）〜48時間酸クロライド（5) と反応させる事によって一般式（6) の化合物を得る。続いて一般式（6) の化合物をナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリゥムェトキシド、カリウム第三級ブトキシド、ナトリウム、カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素力リゥム、炭酸ナトリゥム、炭酸水素ナトリゥム、酢酸ナトリウム、酢酸力リウム、水酸化ナトリウム、水酸化力リウム、水素化ナトリウム、ブチルリチウムなどの有機合成化学上一般的に用いられる適当な塩基の存在下、反応の進行を阻害しない適当な溶媒.（ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、 N—メチルー 2 —ピロリドン、ピリジン、またはこれらの混合溶媒など）中、室温から溶媒の還流温度で 0. 1 (6分）〜48時間反応させて一般式（7) に示した化合物を得ることができる。

合成法 3

(8) (9) (10) 一般式（8 ) の化合物（式中、 A 1 kは炭素数 1〜 4のアルキルを示す）を反応の進行を阻害しない適当な溶媒（メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、プタノール、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテノレ、テトラヒドロフラン、 1、 4一ジォキサン、へキサン、シクロへキサン、ペンタンまたはこれらの任意の混合溶媒など）中、一 7 8 °C〜室温で塩酸ガスを吹き込むかまたは塩酸一メタノール、塩酸一エタノール、塩酸 —プロパノール、塩酸—イソプロパノール、塩酸ーブタノール、塩酸一ジェチルエーテル、塩酸一ジイソプロピルエーテル、塩酸ーテトラヒドロフラン、塩酸一 1、 4一ジォキサン溶液を加え、 0 . 1 ( 6分）〜4 8時間反応させることで一般式（9 ) の化合物を得ることができる。一般式（9 ) の化合物を反応の進行を阻害しない適当な溶媒（メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、プタノール、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテ^\ テトラヒドロフラン、 1、 4—ジォキサン、へキサン、シクロへキサン、ペンタンまたはこれらの任意の混合溶媒など）中、一 7 8 °C〜溶媒の還流温度で一般式（2 ) の化合物と 0 . 1 ( 6分）〜4 8時間反応させることで一般式（1 0 ) の化合物を得ることができる。

合成法 4

—般式（1 1 ) の化合物（式中、 R ³は水素、アルキル、置換基を有していてもよいフエニルまたは置換基を有していてもよい芳香族複素環基を示す；ァノレキルとしては R ¹におけるアルキルと同様のものを挙げることができ、中でもメチルが好ましい。芳香族複素環基としては環 A rにおける芳香族複素環と同様のものの一価の基を挙げることができる。フエ二ル及ぴ芳香族複素環基に置換していてもよい置換基としては R ¹および R ²と同様のものを挙げることができ、中でもァノレキ/レ（好ましくはメチル)、ハロゲン（好ましくは塩素、フッ素）、アルコキシ（好ましくはメトキシ）である。）と一般式（1 2 ) の化合物を n—プチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチゥムジェチルァミド、リチウムピストリメチルシリルァミドなどの有機合成化学上一般的に用いられる適当な塩基の存在下、反応の進行を阻害しない適当な溶媒（ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、 1， 4—ジォキサン、またはこれらの任意の混合溶媒など）中、一 7 8。C から溶媒の還流温度で 0 . 1 ( 6分）〜4 8時間反応させる事によって一般式（1 3 ) の化合物を得る事ができる。

合成法 5

一般式（1 1，）の化合物（式中、 J ²はヒドロキシ、ァミノ、モノアルキルァミノ（R ¹におけるアルキルで置換されたァミノと同義）またはジアルキルァミノ（R ²におけるジアルキルァミノと同義）を示す）と一般式（1 2 ) の化合物を n—プチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジェチルァミド、リチウムビストリメチルシリルァミドなどの有機合成化学上一般的に用いられる適当な塩基の存在下、反応の進行を阻害しない適当な溶媒（ジェチルエーテル、ジィソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、 1， 4—ジォキサン、またはこれらの任意の混合溶媒など）中、一 7 8 °Cから溶媒の還流温度で 0 . 1 ( 6分）〜 4 8時間反応させる事によって一般式 ( 1 3 ) の化合物を得る事ができる。

このようにして得られる本発明化合物は常法により単離精製することができる。上記方法にて得られる一般式（I ) の化合物、光学異性体またはその医薬上許容しうる塩は強力な P AR P阻害作用を有し、脳梗塞治療薬、特に脳梗塞急性期治療薬として有用である。

本発明の縮合へテロ環化合物、その光学異性体またはその医薬上許容しうる塩を医薬として用いる場合、本発明化合物を製剤上許容しうる担体（賦形剤、結合剤、崩壊剤、矯味剤、矯臭剤、乳化剤、希釈剤、溶解補助剤など）と混合して得られる医薬組成物あるいは製剤（錠剤、ピル剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、ェマルジヨン剤、エリキシル剤、懸濁剤、溶液剤、注射剤、点滴剤あるいは坐剤など）の形態で経口的または非経口的に投与することができる。医薬組成物は通常の方法にしたがって製剤化することができる。本明細書において、非経口とは、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射あるいは点滴法などを含むものである。注射用調剤は当該分野で知られた方法で調製することができる。直腸投与用の坐剤は、その薬物と適当な補形剤などと混合して製造することができる。経口投与用の固形投与剤型としては、粉剤、顆粒剤、錠剤、ピル剤、カプセル剤などの上記したものが挙げられる。経口投与用の液剤は、医薬として許容されるェマルジヨン剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、溶液剤などが挙げられる。投与量は年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、排泄速度、薬物の組合せ、患者のその時に治療を行っている病状の程度に応じ、それらあるいはその他の要因を考慮して決められる。本発明化合物、その光学異性体またはその医薬上許容しうる塩は、低毒性で安全に使用することができ、その 1日の投与量は、患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路などによって異なるが、たとえば非経口的には皮下、静脈内、筋肉内または直腸内に、約 0 . 0 1〜5 O m g /人/日、好ましくは 0 . 0 1〜2 0 m g Z人/日投与され、また経口的には約 0 . 0 1〜1 5 O m g /人/日、好ましくは 0 . 1〜1 0 O rn g Z人 Z日投与されることが望ましい。

実施例

以下、本発明を実施例、製剤処方例および実験例により詳細に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。ここで示す J値の単位は H zである。

実施例 1

3—クロロー 5—メチル一2H—イソキノリン一 1一オン 1. 0 gを 1ーメチルピペラジン 2 m 1に溶解し、 1 20 °Cで 4時間加熱撹拌した。反応終了後、反応液をクロ口ホルムに溶解し、炭酸カリウム水溶液で洗浄後、炭酸力リゥムで乾燥した。溶媒を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製した。クロ口ホルム：メタノール = 2 0： 1流出分を濃縮して得られた残渣にジィソプロピルエーテルを加えて析出した結晶を濾取し、 5—メチルー 3— （4—メチルピペラジン一 1一ィル）一 2H—イソキノリン一 1—オン 0. 3 7 3 gを得た。融点 1 8 6— 1 8 8°C/分解. ¹ H-NMR (4 00MH z, CDC 1 ₃) d： 2. 4 1 (3H， s) ， 2. 4 7 (3H, s ) ， 2. 6 0— 2. 6 5 (4H， m) ， 3. 30 - 3. 3 7 (4 H， m) ， 5. 78 (1 H， s) , 7. 1 8 (1 H， t , J = 8H z) , 7. 4 0 (1 H, d， J = 8H z) , 8. 1 3 (1 H, d, J = 8H z) , 1 1. 3 9 ( 1 H, b r S) .

実施例 2

3—クロ口一 2H—イソキノリン一 1—オン 1. 0 g、 3—ジメチルァミノピロリジン 2m lを用いて実施例 1と同様に反応を行い、 3— (3—ジメチルァミノピロリジン一 1—ィル）一 2 H—イソキノリン一 1—オン 1 9 5 m gを得た。融点 23 3— 2 34°C/分解. ^-NMR (400 MH z , CD C I 3) δ 2. 2 9 - 2. 3 3 (2H， m) ， 2. 40 (6H， s ) ， 2. 9 8 (1 H， b r S) , 3. 4 0 - 3. 5 0 (2H, m) ， 3. 5 7— 3. 7 0 (2H， m) ， 5. 3 8 ( 1 H， s ) , 7. 0 8 (1 H， t， J = 8H z) , 7. 2 6 - 7. 2 9 (1 H, m) , 7. 4 3 - 7. 47 (lH， m) ， 8. 1 4 ( 1 H， d, J = 8 H z) , 9. 9 5 ( 1 H， b r S) .

実施例 3 3—クロ口一 2H—イソキノリン一 1—オン 1. O g、 4ージメチノレアミノピぺリジン 2m 1を用いて実施例 1と同様に反応を行い、 3— （4一ジメチ + ルアミノビペリジン一 1—ィル）一 2 H—イソキノリン一 1一オン 3 83 m gを得た。融点 204— 205°C/分解. ¹H— NMR (400 MH z , CD C I ₃) δ ： 1. 7 1 - 1. 74 (4H， m) ， 1. 9 7- 2. 00 (2H， m) ， 2. 36 (6H， s) , 2. 76 -2. 82 (2H, m) , 3. 70 - 7. 73 (2H， m) ， 5. 76 (1 H， s) ， 7. 38 (1H， d， J = 8Hz) , 7. 54 (1 H, t, J = 8Hz) , 8. 25 ( 1 H, d, J = 8H z) ， 9. 98 (1H， b r S) .

実施例 4

3—クロロー 2H—イソキノリン一 1一オン 1. 0 g、 2—ヒドロキシメチルー 1ーメチルピペラジン 2. 0 gを用いて実施例 1と同様に反応させ、 3 - (3—ヒドロキシメチルー 4ーメチルビペラジン一 1一ィル）一 2H—ィソキノリン一 1—オン 59mgを得た。融点 1 93— 1 94°C/^.

NMR (400MHz, CDC 1₃) δ ： 2. 50 (3Η, s) ， 2. 64- 2. 70 (2H， m) , 2. 9 5— 3. 05 (2H, m) , 3. 30— 3. 3 5 (2Η, m) , 3. 43-3. 46 (2H， m) , 3. 73 (1Η, d， J = 1 2H z) ， 4. 07-4. 1 1 (1H, m) , 5. 85 ( 1 H, s) ， 7. 3 1 (1 H, t， J = 8H z) , 7. 42 (1H， d, J = 8H z) ， 7. 5 5- 7. 58 (lH， m) ， 8. 26 (1H， d， J = 8Hz) ， 1 1. 8 9 (1 H, b r S) .

実施例 5 ' 3—クロロー 2H—イソキノリンー1一オン 1. 0 g、 4一アミノピペラジン 2m 1を用いて実施例 1と同様に反応を行い、 3— （4一アミノビペラジン一 1—ィル）一 2H—イソキノリン一 1一オンを得る。

実施例 6 3—クロロー 2H—イソキノリン一 1一オン 1. 0 g、 4ージメチノレアミノピぺラジン 2 m 1を用いて実施例 1と同様に反応を行い、 3— (4—ジメチルァミノピぺラジン一 1一ィル）一 2H—イソキノリン一 1一オンを得る。実施例 7

3—クロ口一 2 H—イソキノリン一 1—オン 1. O g、 4一プロピルピペラジン 2 m 1を用いて実施例 1と同様に反応を行い、 3一（4一プロピルピぺラジン一 1一ィル）一 2H—イソキノリン一 1—オン 8 lmgを得た。融点

208-209°C/分解. ^-H-NMR (400MHz, CDC 1₃) δ ： 0. 97 (3H， t, J = 8H z), 1. 56- 1. 60 (4H， m), 2. 68 一 2. 69 (4H， m)， 3. 27-3. 29 (4H， m)， 5. 77 ( 1 H, s)， 7. 27-7. 31 (1H, m)， 7. 41 ( 1 H, d， J = 4H z), 7. 54-7. 58 (1H, m), 8. 25 ( 1 H, d， J = 4Hz), 10.

30 (1 H, b r S). 実施例 8

3 ^"クロ口一 2H—イソキノリン一 1—オン 1. 0 g、 4一メタンスノレホニルビペラジン 2 m 1を用いて実施例 1と同様に反応を行い、 3— (4一メタンスルホニルビペラジン一 1—ィル）一 2H—イソキノリン一 1—オン 49 mgを得た。融点 257— 259°Cノ分解. ^XH-NMR (40 OMH z, C DC 1₃) δ ： 2. 90 (3Η, s) , 3. 39 (4H, b r S) , 3. 51 (4H， b r S) , 5. 84 (1H， s) ， 7. 32-7. 36 (lH， m) ，

7. 44 (1H， d, J = 8Hz) ， 7. 60 ( 1 H, d, J = 8H z) ，

8. 20 (1H， d, J = 8Hz) ， 11. 6 , ( 1 H， b r S) .

実施例 9

3—クロ口一 2 H—イソキノリン一 1一オン 1. 0 g、 4—エトキシカルボ二ルビペラジン 2m 1を用いて実施例 1と同様に反応を行い、 3— （4—ェトキシカルボニルピペラジン一 1—ィル）一 2H—ィソキノリン一 1—オン 895mgを得た。融点 191— 192。C/分解. ^aH-NMR (40 OMH z, CDC 1₃) δ : 1. 30 (3H, t, J=4Hz) , 3. 26-3. 2 9 (4H, m) , 3. 56— 3. 5 7 (4H, m) , 4. 1 7— 4. 22 (2 H, m) , 5. 84 (1H， s) , 7. 33 (1H， t, J = 8Hz) , 7. 44 (1H, d, J =4Hz) , 7. 5 8-7. 8 7 ( 1 H, m) , 8. 2 4 (1H， d， J = 8H z) , 1 2. 0 5 ( 1 H, b r S) .

実施例 1 0

3—クロロー 2H—イソキノリン一 1一オン 1. O g、 4ーメチ 7レホモピぺラジン 2m 1を用いて実施例 1と同様に反応を行い、 3— (4—メチルホモピぺラジン一 1一ィル）一 2H—イソキノリン一 1一オン 6 23mgを得た。融点 1 71— 1 72°C/分解. ^XH-NMR (400MHz, CDC 1₃) δ ：

2. 47 (3Η, s) ， 2. 5 2-2. 54 (2H, m) ， 2. 7 1— 2.

74 (2H, m) ， 2. 8 9-2. 9 1 (2H, m) ， 3. 50-3. 5 9 (2H, m) ， 3. 7 1 (2H, m) , 5. 5 7 (1H， s) ， 7. 14 (1

H, d， J = 8Hz) ， 7. 29 (1H， t， J = 8Hz) ， 7. 48 (1 H， t, J = 8Hz) , 8. 14 (1H， d, J = 8Hz) , 1 0. 3 6 (1

H, b r S) .

実施例 1 1

3—クロ口一 5—メチルー 2H ソキノリン一 1—オン 1. 0 g、 4—メチルホモピぺラジン 2m lを用いて実施例 1と同様に反応を行い、 5—メチルー 3— （4—メチルホモピぺラジン一 1—ィル）一 2H—イソキノリン一

1—オン 0. 3 7 gを得た。 — NMR (CDC 1₃) d ： 2. 00-2.

09 (2H， m), 2. 4 1 (3H+ 3H, S)， 2. 58-2. 65 (2H， m)， 2. 75-2. 83 (2H, m), 3. 55— 3. 60 (2H， m)， 3.

6 1 - 3. 6 8 (2H， m), 5. 50 ( 1 H, s)， 7. 03 ( 1 H, t， J = 8Hz)， 7. 33 (1H， d， J = 7Hz)， 8. 06 (1H， d, J

=.8H z)， 1 0. 1 0 (1 H, b r S). 実施例 1 2 3—クロロー 5—メチルー 2H—イソキノリン一1—オン 1. 0 g、 4ージメチルアミノビペリジン 2 mlを用いて実施例 1と同様に反応を行い、 5— メチル一3— (4—ジメチルアミノピペリジン一 1—ィル）一 2 H—イソキノリン一 1一オン 1. 17 gを得た。融点 217— 218 °C融点 //分解. ¹ H-NMR (400MHz, DMSO— d₆) d： 1. 44— 1. 55 (2H， m) ， 1. 76- 1. 84 (2H， m) ， 2. 19 (6H， s) , 2. 15 —2. 22 (1H, m) , 2. 39 (3H, s) ， 2. 65-2. 72 (2 H, m) ， 3. 65-3. 72 (2H， m) ， 5. 65 (1H, s) , 7. 19 (1H， t, J=8Hz) ， 7. 39 ( 1 H, d, J = 7Hz) , 7. 88 (1H, d, J = 8Hz) , 11. 13 ( 1 H， b r S)

実施例 13 .

3—クロ口一 5—メチル一2 H—イソキノリン一 1一オン 1. 0 g、 3—ジメチルァミノピロリジン 2mlを用いて実施例 1と同様に反応を行い、 3— (3—ジメチルァミノピロリジン一 1一ィル）一 5—メチル一2H—ィソキノリン一 1—オン 0. 15 gを得た。 ¹ H— NMR (DMSO—d₆) d： 1.

72- 1. 83 (1H， m)， 2. 01— 2. 16 (1H, m)， 2. 1

8 (6H， s)， 2. 32 (3H， s)， 2. 70-2. 78 (lH， m)， 3. 14— 3. 19 (lH， m)， 3. 29— 3. 38 (1H, m)， 3.

46-3. 59 (2H, m), 5. 22 ( 1 H, s)， 6. 90 ( 1 H， t, J = 8Hz), 7. 28 (1H, d, J = 7Hz), 7. 80 ( 1 H, d, J = 8Hz)， 10. 64 (1H， b r S). 実施例 14

3—クロ口一 5—メチル一2H—イソキノリン一 1—オン 1. 0 g、モルホリン 2m 1を用いて実施例 1と同様に反応を行い、 5—メチル一3— (4- モルホリノ）一 2H—イソキノリン一 1—オン 0. 43 gを得た。丄！1一 NM R (CDC 1₃) d ： 1. 68- 1. 80 (2H, m), 1. 95-2.

05 (2H， m)， 2. 35-2. 43 ( 1 H, m), 2. 46 (3H, s), 2. 56-2. 63 (4H， m)， 2. 76— 2. 85 (2H， m)， 3. 70-3. 80 (6H， m), 5. 78 ( 1 H, s), 7. 16 (1 H， t, J = 8Hz), 7. 39 (1H， d， J = 7Hz), 8. 13 (1

H, d， J = 8H z), 1 1. 64 (1 H, b r S). 実施例 1 5 ' 3—クロロー 5—メチル一2H—イソキノリン一 1一オン 1 0 g、 4ーァミノピペラジン 2 m 1を用いて実施例 1と同様に反応を行い 3- (4ーァミノピぺラジン一 1—ィル）一 5—メチル一2 H—イソキノリン一 1—オンを得る。

実施例 16

3—クロロー 5—メチルー 2H—イソキノリン一 1—オン 1. 0 g、 4—ジメチルァミノピペラジン 2m lを用いて実施例 1と同様に反応を行い、 3— (4ージメチルァミノピぺラジン一 1—ィル）一 5—メチルー 2 H—ィソキノリンー 1—オンを得る。

実施例 1 7

3—クロ口一 5—メチル一2H—イソキノリン一 1—オン 1. 0 g、 4—ヒドロキシピペリジン 2 gを用いて実施例 1と同様に反応を行い、 3— (4— ヒドロキシピペリジン— 1—ィル） —₅ーメチルー ₂ H—イソキノリン一 1 一オン 0. 21 gを得た。 — NMR (DMSO— d₆) d ： 1. 40—

I. 55 (2H， m)， 1. 75— 1. 80 (2H， m)， 2. 37 (3 H， s), 2. 80-2. 90 (2H, m), 3. 40— 3. 55 (2 H, m), 3. 56-3. 65 ( 1 H, m), 4. 70 ( 1 H, d, J = 4H z)， 5. .64 (1H， s)， 7. 07 (1 H, t, J = 8Hz), 7. 37 (1H， d, J = 7Hz), 7. 86 ( 1 H， d， J = 8Hz)， 1 1. 10 (1 H， b r S).

実施例 18

2—シァノメチル一 3—メトキシ安息香酸ェチル 10. O gをクロ口ホルム 50mlおよびメタノール 50mlに溶解し、氷冷下で塩酸ガスを吹き込んだ。反応終了後、溶媒を濃縮して得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加えて析出した結晶を濾取し、 2—エトキシカルボ-ル一6—メトキシフエ二ルァセトイミド酸メチル塩酸塩 12 gを得た。 2—ェトキシカルボ二ルー 6—メトキシフエ二ルァセトイミド酸メチル塩酸塩 6 gをメタノール 5 Om 1に溶解し、氷冷下で 1—メチルビペラジン（4. 6ml) のメタノール溶液を滴下し、室温で一昼夜攪拌した。反応終了後、溶媒を濃縮してシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、 5—メトキシ一3— (4—メチルビペラジン一 1—ィノレ）一 2 H—イソキノリン一 1—オン 3. O gを得た。 — NM R (400MHz, CDC 1₃) δ ： 2. 44 (3H， s) , 2. 70-2. 80 (4Η, m) , 3. 30— 3. 40 (4Η, m) ， 3. 94 (3H， s) , 6. 12 (1 H, s) ， 6. 98 ( 1 H， d, J = 8Hz) , 7. 21 (1 H, t， J = 8Hz) , 7. 83 (1H， d, J = 8Hz) ， 11. 23 (1 H, b r S) .

実施例 19

実施例 18で得られた 5—メトキシー 3— （4—メチルビペラジン一 1—ィル）一 2H—イソキノリン一 1—オン 2. 0 gを塩ィ匕メチレン 4 Om 1に溶解し、一 78°Cで三臭化ホウ素（4. 2ml) を加えた。室温で 2日間攪拌し、炭酸カリウム水溶液に注ぎ込んだ。水層を濃縮し、シリカゲルカラムク口マトグラフィ一で精製し、クロ口ホルム：メタノール =10 ： 1流出分を濃縮した。さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、クロロホルム ··メタノール =10 ： 1流出分を濃縮した。最後にシリカゲルカラムク口マトグラフィ一で精製し、クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1流出分を濃縮した。得られた結晶を酢酸ェチルで濾取して 5—ヒドロキシー 3— （ 4 —メチルピペラジン一 1—ィル）一 2H—イソキノリン一 1—オン 0. l g を得た。ェ！！一 NMR (40 ΟΜΗζ, DMSO— d₆) d ： 2. 21 (3H， s)， 2. 39-2. 49 (4H， m), 3. 05-3. 12 (4H, m), 5. 84 (1H, s)， 6. 95 ( 1 H, d, J = 8Hz), 7. 04 (1H， t, J = 8Hz), 7. 48 (1H, d， J = 8Hz), 9. 8 7 ( 1 H， b r S), 1 1. 06 (1H, s).

実施例 20

3—クロ口一 5—フスレオロー 2H ソキノリン一 1—オン 1. 0 g、 4— メチルビペラジン 2 gを用いて実施例 1と同様に反応を行い、 5—フルォロ — 3— （4—メチルピペラジン一 1—ィル）一 2H—イソキノリン一 1ーォン 5 78mgを得た。融点 238— 23 9 °C ^ . 'H-NM (40 OM Hz, CDC 1₃) δ : 2. 4 1 (3H， s) ， 2. 65— 2. 67 (4H， m) , 3. 6 2— 3. 50 (4H, m) ， 5. 9 2 ( 1 H, s) ， 7. 1 7 - 7. 29 (3H, m) , 8. 02 (1 H, d, J = 8Hz) , 1 0. 8 7 (1H， b r S) .

実施例 2 1

3、 5—ジクロロ一 2H—イソキノリン一 1—オン 1. O g、 4—メチノレビペラジン 2 gを用いて実施例 1と同様に反応を行い、 5—クロ口一 3— (4 ーメチルビペラジン一 1—ィノレ) — 2H—イソキノリン一 1—オン 6 1 8m gを得た。融点 230— 23 1。C/分解. ^XH-NMR ( 400 MH z , CD

C I ₃) δ ： 2. 42 (3Η, s) , 2. 66— 2 6 8 (4H， m) ， 3

3 6-3. 50 (4H, m) ， 6. 07 ( 1 H, s) , 7. 1,8 (1H， t, J = 8Hz) , 7. 63 (1H， d, J = 8H z) 8. 1 6 (1H， d， J = 8H z) ， 1 1. 1 2 (1H, b r S) .

実施例 2 2

5—プロモ一 3—クロ口一 2 H—ィソキノリンー 1 オン 1. 0 g、 4—メチルピペラジン 2 gを用いて実施例 1と同様に反応を行い、 5—プロモー 3 一 (4—メチルビペラジン一 1—ィル）一 2 H—イソキノリン一 1—オンを得た。融点 240— 241。0 ^^. ^XH-NMR (400 MH z , CDC 1 3) 6 ： 2. 42 (3H， s) ， 2. 66-2. 80 (4H, m) ， 3. 3 7 —3. 3 9 (4H， m) , 6. 05 ( 1 H, s) , 7. 1 2 (1H， d d， J = 8， 4Hz) , 7. 82 (1 H, d, J = 8Hz) , 8. 20 (1H， d， J = 8Hz) , 11. 24 (1H， b r S)

実施例 23

3， 8—ジクロロ一 2H—イソキノリン一 1一オン 1. O g、 4—メチノレビペラジン 2 gを用いて実施例 1と同様に反応を行い、 8—クロ口一 3— （4 ーメチルビペラジン一 1—ィル）一 2H—イソキノリン一 1—オン 0. 56 gを得た。 — NMR (400MHz, CDC 1₃) δ ： 2. 40 (3Η， s) ， 2. 63-2. 66 (4H， m) ， 3. 35— 3. 42 (4H， m) , 5. 70 s) ， 7. 21 (1H, d d, J = 1 Hz, 7Hz) , 7. 26 (1H， d d， J = lHz, 8Hz) , 7. 36 (1 H, t, J = 8H z) , 11. 14 (1H, b r S)

実施例 24

3—クロロー 7—メチルー 2H—イソキノリン一1—オン 1. 0 g、 4—メチルピペラジン 2 gを用いて実施例 1と同様に反応を行い、 7—メチル一3 — (4—メチルビペラジン一 1一ィル）一 2H—イソキノリン一 1—オン 0. 23 gを得た。 — NMR (400MHz， CDC 1₃) δ ： 2. 45 (3 H， s)， 2. 49 (3H， s)， 2. 68— 2. 92 (4H, m), 3. 30 一 3. 45 (4H， m)， 5. 77 (1H, s)， 7. 32 (1H， d, J = 8Hz), 7. 40 (1 H, d, J = 8Hz)， 8. 02 ( 1 H, s), 10. 79 (1 H, b r S)

■ 実施例 25

7—プロモー 3—クロ口一 2H—イソキノリン一 1—オン 1. O g、 4—メチルピペラジン 2 gを用いて実施例 1と同様に反応を行い、 7—プロモ一3 ― (4ーメチルピペラジン一 1一ィル）一 2H f ソキノリン一 1—オン 0. 66 gを得た。 iH— NMR (40 OMH z, DMSO- d ₆) 6 ： 2. 21 (3H， s) , 2. 39— 2. 48 (4H， m) , 3. 06— 3. 15 (4 H, m) , 5. 80 (1H， s) ， 7. 41 (1H， d， J = 8Hz) , 7. 65 (1H, d, J = 9Hz) , 8. 06 (1H， s) ， 11. 29 ( 1 H, b r S) .

実施例 26

4—メチルビペラジンの代わりに 4—ジメチルァミノピペリジンを用いて実施例 Ί 8と同様の操作を行い 3— ( 4—ジメチルァミノピぺリジン一 1—ィル）一 5—メトキシー 2 H—イソキノリン一 1—オンを得る。

実施例 27

5—メトキシー 3— （4—メチルビペラジン一 1一ィル）一2H—イソキノリン一 1—オンの代わりに 5—メトキシ一 3— (4—ジメチルアミノビペリジン一 1—ィル）一 2H—イソキノリン一 1一オンを用いて実施例 19と同様の操作を行い 5—ヒドロキシー 3— （4ージメチルアミノビペリジン一 1 —ィル）一 2 H—イソキノリン一 1一オンを得る。

実施例 28

3—クロロー 5—フルオロー 2H—イソキノリン一 1—オン 1. 0 g、 4一ジメチルアミノビペリジ 2 gを用いて実施例 1と同様に反応を行い、 5— フルオロー 3— (4—ジメチルアミノビペリジン一 1—ィル）一 2H—イソキノリン一 1—オン 0. 24 gを得た。 ¹H— NMR (40 OMH z , CDC 1₃) δ : 1. 71-1. 80 (2H, m) , 2. 00-2. 05 (2H， m) , 2. 37 (6H, s) ， 2. 35-2. 40 (1H， m) ， 2. 80— 2. 90 (2H， m) ， 3. 80— 3. 86 (2H, m) , 5. 91 ( 1 H, s) , 7. 13-7. 26 (2H， m) ， 8. 02 ( 1 H, d, J=8Hz) , 1 0. 93 (1 H, b r S) .

実施例 29

3， 5—ジクロロー 2H—イソキノリン一 1一オン 1. 0 g、 4—ジメチルアミノビペリジン 2 gを用いて実施例 1と同様に反応を行い、 5—クロ口一 3— (4—ジメチルアミノビペリジン一 1—ィル）一 2 H—イソキノリン一 1一オン 249m gを得た。融点 210— 211で/ . ^XH-NMR (4 00MHz, CDC 1₃) δ ： 1. 74-1. 80 (2Η, m) , 2. 01— 2. 04 (2Η, m) , 2. 29-2. 31 (7Η, m) , 2. 85-2. 91 (2Η, m) , 3. 81— 3. 85 (2H， m) ， 6. 08 (1Η， s) , 7. 17 (1Η， d d, J = 8. 4H z) , 7. 62 (1H， d, J = 8H z) ， 8. 18 (1H， d, J = 8H z) ， 10. 63 ( 1 H， b r S) . 実施例 30

3， 6—ジクロロー 2H—イソキノリン一 1—オン 1. 0 g、 1ーメチルピペラジン 2 gを用いて実施例 1と同様に反応を行い、 6—クロロー 3— (4 —メチルビペラジン一 1一ィル）一 2H—イソキノリン一 1—オン 0. 25 gを得た。ェ！！ー NMR (400MHz, CDC 1₃) δ ： 2. 43 (3Η, s) , 2. 60-2. 65 (4Η, m) , 3. 30-3. 34 (4Η， m) ， 5. 68 (1Η， s) ， 7. 21 ( 1 H， d d, J = 2Hz, 9Hz) ， 7. 38 (1H， d, J = 2Hz) , 8. 15 (1H, d， J=9Hz) ， 11. 06 (1 H, b r S) .

実施例' 31

7—プロモー 3—クロ口一 2H—イソキノリン一 1—オン 1. 0 g、 4ージメチアミノビペリジン 2 gを用いて実施例 1と同様に反応を行い、 7—ブ口モー 3— （4ージメチルアミノビペリジン一 1一ィル）一 2 H—イソキノリン一 1一オン 145 m gを得た。融点 227— 228°CZ分解. ^XH-NM R (40 OMHz, CDC 1₃) δ ： 1. 76— 1. 78 (2H， m) ， 12. 04-2. 06 (2H， m) ， 2. 42-2. 44 (7H， m) 2. 80— 2. 85 (2H, m) , 3. 74— 3. 78 (2H， m) , 5. 70 (1H， s) , 7. 24 (1 H, s) , 7. 60 (1H， d d， J = 8， 4Hz) , 10. 4-10. 6 (1H, b r S) .

実施例 32 5—プロモー 3—クロ口一 2H—イソキノリン一 1一オン 1. 0 g、 4—ジメチルアミノビペリジン 2 gを用いて実施例 1と同様に反応を行い、 5—プ口モー 3— (4—ジメチルアミノビペリジン一 1—ィル）一 2 H—イソキノリン一 1—オン 373m gを得た。融点 214— 215°C/分解. 'Η-ΝΜ R (40 ΟΜΗ ζ, CDC 1₃) δ 1. 72— 1. 82 (2Η, m) ， 2. 01-2. 04 (2H, m) , 2. 31—2. 32 (7Η, m) , 2. 54 一 2. 91 (2H， m) ， 3. 96-3. 89 (2H， m) ， 6. 07 (1 H， s) ， 7. 08 (1H， t, J = 8Hz) ， 7. 89 (1H, d， J = 8Hz) ， 8. 22 (1H， d， J = 8Hz) ， 11. 31 (1H, b r S) . 実施例 33

3—クロ口一 5—フルオロー 2H—イソキノリン一 1一オン 1. 0 g、 4一 (2—ヒドロキシェチル）ピぺラジン 2 gを用いて実施例 1と同様に反応を行い、 5—フルオロー 3— (4— （2—ヒドロキシェチル）ピぺラジン一 1

—ィル）一 2 H—イソキノリン一 1—オン 16 lmgを得た。融点 207— 208。C/分解. 一 NMR (40 OMH z， CDC 1₃) δ ： 2. 64-

2. 66 (3Η, m) ， 2. 72— 2. 74 (4H, m) ， 3. 29— 3.

31 (4H, m) ， 3. 67-3. 69 (2H， m) , 5. 90 (1H， s) ，

7. 15-7. 27 (2H， m) ， 7. 98 (1H， d, J = 8Hz) ,

10. 54 (1 H, b r S) .

実施例 34

3—クロ口一 6—メチル一 2H—イソキノリン一—1一オン 1. 0 g、 1ーメチルピペラジン 2 gを用いて実施例 1と同様に反応を行い、 6—メチルー 3 一（4ーメチノレビペラジン一 1—ィノレ）一 2H—イソキノリン一 1—オン 1 24mgを得た。融点 242— 243。CZ分解. ^-NMR (400 MH ζ , CDC 1₃) δ ： 2. 37 (3Η, s) ， 2. 41 (3H， s) ， 2. 62— 2. 73 (4H, m) ， 2. 20-2. 24 (4H, m) ， 5. 67 ( 1 H, s) , 7. 08 (1H， d， J = 8Hz) ， 7. 16 (1H， s) , 8. 1 0 (1H, d, J = 8H z) ， 10. 30 ( 1 H, b r S) .

実施例 35

3—クロ口一 6—メチル一2 H—イソキノリン一 1—オン 1. 0 g、 1 - (2 ーヒドロキシェチル）ピぺラジン 2 gを用いて実施例 1と同様に反応を行い、 3— (4— （2—ヒドロキシェチル）ピぺラジン一 1一ィル）一 6—メチノレ一 2 H—イソキノリン一 1一オン 138mgを得た。融点 236 - 237 °C ノ分解. ^XH-NMR (400MHz, CDC 1₃) δ： 2. 43 (3Η, s)， 2. 66-2. 68 (3H, m) , 2. 75-2.- 77 (4H, m) , 3. 27-3. 29 (4H， m) , 3. 68— 3. 70 (2H, m) ， 5. 69 (1H, m) , 7. 10 (1H， d, J = 8Hz) , 7. 19 ( 1 H, s) ， 8. 11 (1 H, d, J = 8Hz) ， 11. 12 (1H， b r S) .

実施例 36

3—クロロー 8—メチルー 2H—イソキノリン一 1—オン 1. O g、 1ーメチルピペラジン 2 gを用いて実施例 1と同様に反応を行い、 8—メチルー 3 一（4—メチルピペラジン一 1—ィル）一2H—イソキノリン一 1—オン 2 92mgを得た。融点 224-225°CZ分解. ^-NMR (40 OMHz, CDC 1₃) δ ： 2. 35 (3Η, s) ， 2. 58— 2. 60 (4H， m) ， 2. 86 (3H, s) ， 3. 26-3. 27 (4H， m) ， 5. 67 ( 1 H, s) , 6. 97 (1 H, d, J = 4Hz) , 7. 18 (1H, d, J = 8H z) , 7. 33 (1H, d, J = 8H z) , 10. 78 (1 H, b r S) . 実施例 37

7—ブロモ一3—クロ口一 2H—イソキノリン一 1—オン 1. O g、 1一（2 ーヒドロキシェチル）ピぺラジン 2 gを用いて実施例 1と同様に反応を行い、 7—プロモー 3— （4— (2—ヒドロキシェチル）ピぺラジン一 1一ィル）一 2H—イソキノリン一 1—オン 0. 46 gを得た。 ¹ H— NMR (400 MHz, CDC 1₃) δ ： 2. 68 (2Η, t， J = 5Hz), 2. 6 8-2. 78 (4H, m), 3. 28— 3. 32 (4H, m), 3. 70 (2H, t, J = 5Hz)， 5. 71 (1H， s)， 7. 27 (1 H， d， J = 7 H z ) , 7. 61 (1H， d d, J = 2Hz， 9Hz)， 8. 33 (1H, d, J = 2Hz), 10. 75 ( 1 H， b r S). 実施例 38

3—クロロー 5—二トロ一 2H—イソキノリン一 1—オン 1. 0 g、 1—メチルピペラジン 2 mLを用いて実施例 1と同様に反応を行い、 3—，（4ーメチルピペラジン一 1一ィル）一 5—ニトロ一 2H—ィソキノリンー 1—オン

0. 78 gを得た。 ¹ H— NMR (DMSO— d₆) 5 ： 2. 21 (3H, s) ， 2. 35-2. 45 (4H, m) ， 3. 22— 3. 32 (4H, m) , 6. 37 (1H, s) , 7. 26 (1H, t, J = 8Hz) , 8.

34-8. 37 (2H, m)ヽ 1 1. 58 (1H， b r s) .

実施例 39

3 - (4—メチルビペラジン一 1—ィル）一 5—ニトロ一 2 H—イソキノリン一 1—オン 1. 0 gをメタノール 1 OmLに溶解し、活性炭 0. 3 gおよぴ塩化第二鉄 0. 05 gを加えて加熱還流下に抱水ヒドラジン 0. 5mLを滴下し、 2時間加熱還流した。反応終了後反応液を濾過して濾液を濃縮し、得られた残渣をクロロホルムに溶解して炭酸力リゥム水溶液で洗浄した。有機層を炭酸カリウムで乾燥して濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムク口マトグラフィ一にて精製した。クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1流出分を濃縮して得られた残渣にィソプロピルエーテルを加えて析出した結晶をろ取し、 5—アミノー 3— (4—メチルビペラジン一 1一ィル） -2H f ソキノリン一 1一オン 1水付加物 0. 4 gを得た。 — NMR (DMSO- d ₆) δ 2. 20 (3Η, s), 2. 35-2. 4.5 (4H, m), 3. 02— 3. 12 ( 4H, m)， 5. 40 (2H, s), 5. 80 ( 1 H， s)， 6. 74 (1H, d， J = 8Hz)， 6. 91 (1H， t， J = 8 Hz), 7. 26 (1 H, d, J = 8Hz)， 10. 97 ( 1 H, b r s). 実施例 40 5—アミノー 3— (4—メチルビペラジン一 1—ィル）一 2 H—イソキノリンー 1—オン 1. 0 gをザンドマイヤー反応を用いて， 5—シァノ一3—（4 —メチルビペラジン一 1—ィル）一 2 H—イソキノリン一 1—オンを得る。実施例 41

3—クロ口一 8—メチノレ一 2H—イソキノリン一 1一オン 1. 0 g、 4一（2 —ヒドロキシェチル）ピぺラジン 2 gを用いて実施例 1と同様に反応を行レ、、 3 - [4— (2—ヒドロキシェチル）ピぺラジン一 1—ィル] 一 8—メチノレ — 2H—イソキノリン一 1一オン 365mgを得た。融点 209— 210°C /分解. — NMR (40 OMH z， CDC 1₃) δ ： 2. 60— 2. 63 (3Η, m) ， 2. 68— 2. 71 (4H, m) , 2. 85 (3Η, s) , 3. 27-3. 28 (4Η， m) ， 3. 64-3. 66 (2Η， m) ， 5. 67 (1H, s) ， 6. 97 (1H， d， J = 8H z) ， 7. 19 ( 1 H, d, J = 8Hz) ， 7. 34 (1 H, d, J = 8Hz) ， 10. 89 ( 1 H, b r S) .

実施例 42

3—クロロー 5—フルォロメチルー 2H—イソキノリン一 1一オン 1. 0 g、 ' 1ーメチルビペラジン 2 gを用いて実施例 1と同様に反応を行い、 3— （4 ーメチルビペラジン一 1—ィル）一 5—トリフルォロメチルー 2 H— ^ f ソキノリン一 1一オンを得る。

実施例 43 ·

3—クロロー 7—メチルー 2 H—ィソキノリン一 1一オン 1 · 0 g、 1一（2 —ヒドロキシェチル）ピぺラジン 2 gを用いて実施例 1と同様に反応を行レ、、 3- [4- (2—ヒドロキシェチル）ピぺラジン一 1—ィノレ] —7—メチル — 1H—イソキノリン一 1—オン 235mgを得た。 iH— NMR (400M Hz, CDC 1₃) δ ： 2. 44 (3H， s) ， 2. 67 (2H, t， J = 5 Hz) , 2. 68-2. 78 (4H, m) , 3. 25— 3. 29 (4H, m) , 3. 60-3. 68 (2H, m) , 5. 75 (1H， s) ， 7. 31 ( 1 H, d, J =8H z) , 7. 38 (1H， d d， J = 2Hz， 8Hz) , 8. 0 3 (1 H, s) , 10. 86 (1H， b r S) .

実施例 44

3—クロ口一 5—メチルチオ一 2H—イソキノリン一 1一オン 1. O g、 1 ーメチルビペラジン 2 gを用いて実施例 1と同様に反応を行い、 3— (4— メチルビペラジン一 1一ィル）一 5—メチルチオ一 2 H—イソキノリン一 1 —オンを得る。

実施例 45

3—クロ口一 5—ジメチルァミノ一 2 H—イソキノリン一 1一オン 1. 0 g、 1—メチルピペラジン 2 gを用いて実施例 1と同様に反応を行い、 5—ジメチルァミノ一 3— （4—メチルビペラジン一 1一ィル）一 2 H—イソキノリンー 1一オンを得る。

実施例 46

3—クロ口一 5—二トロ一 2H—イソキノリン一 1—オン 1. 0 g、 4—ジメチルァミノピぺリジン 2 gを用いて実施例 1と同様に反応を行い、 3— (4 ージメチルアミノピペリジン一 1—ィル）一 5—二トロー 2 H—イソキノリ - ン一 1一才ンを得る。

実施例 47

3 - (4—ジメチルアミノピペリジン一 1一ィル）一5—二トロ一 2 H i ソキノリン一 1一オン 1. 0 gを F eを用いて還元し、 5—アミノー 3— （4 ージメチルァミノピペリジン一 1—ィル）一 2H—ィソキノリン一 1一オンを得る。

実施例 48

3—クロロー 5—トリフルォロメチル一 2 H—ィソキノリンー 1—オン 1. 0 g、 4ージメチルァミノピペリジン 2 gを用いて実施例 1と同様に反応を行い、 3— （4—ジメチルアミノピペリジン一 1—ィル）一 5—トリフルォロメチル一 2 H—ィソキノリン一 1一オンを得る。

実施例 49

3—クロ口一 5—メチルチオ一 2H—イソキノリン一 1—オン 1. 0 g、 4 —ジメチルァミノピペリジン 2 gを用いて実施例 1と同様に反応を行い、 3 一（4ージメチルアミノピペリジン一 1一ィル）一 5—メチルチオ一 2 H— ィソキノリン一 1—オンを得る。

実施例 50

実施例 47で得られる 5—ァミノ一 3— (4—ジメチルァミノピペリジン一 1一ィル）一 2H—イソキノリン一 1一オン 1. O gをザンドマイヤー反応を用いて， 5—シァノー 3— (4ージメチルァミノピぺリジン一 1一ィル) - 2H一^ ソキノリンー 1—オンを得る。

実施例 51

3—クロ口一 5、 7—ジメチルー 2H—イソキリン一 1—オン 1. 0 g、 1ーメチルビペラジン 2 gを用いて実施例 1と同様に反応を行い、 5， 7- ジメチル一 3— （4ーメチルビペラジン一 1—ィノレ）一 2 H—イソキノリン一 1—オンを得る。

実施例 52

3、 5, 7—トリクロロー 2H—イソキノリン一 1—オン 1. 0 g、 i—メチルピペラジン 2 gを用いて実施例 1と同様に反応を行い、 5， 7—ジクロ口一 3— （4—メチルビペラジン一 1一ィル）一 2H—イソキノリン一 1一オンを得る。

実施例 53

5， 7—ジブ口モー 3—クロロー 2H—イソキノリン一 1—オン 1. 0 g、 1ーメチルビペラジン 2 gを用いて実施例 1と同様に反応を行い、 5, 7— ジブ口モー 3— （4—メチルビペラジン一 1一ィル）一 2H—イソキノリン —1—オンを得る。 ―

実施例 54

3—クロ口一 5， 7—ジフルオロー 2 H— f ソキノリン一 1—オン 1. 0 g、 1—メチルビペラジン 2 gを用いて実施例 1と同様に反応を行い、 5， 7— ジフルオロー 3— (4—メチルビペラジン一 1一ィル）一 2 H—イソキノリン一 1—オンを得る。

実施例 55 '

3， 5—ジクロロ一 7—フルォロ一 2H—イソキノリン一 1—オン 1. 0 g、 1ーメチルビペラジン 2 gを用いて実施例 1と同様に反応を行い、 5—クロロー 7—フルオロー 3— (4—メチルビペラジン一 1一ィル）一 2H—イソキノリン一 1一オンを得る。

実施例 56

₃—クロロー 6, 7—ジヒドロキシ一 2H—イソキノリン一 1—オン 1. 0 g、 1—メチルビペラジン 2 gを用いて実施例 1と同様に反応を行い、 6， 7—ジヒドロキシ一 3— (4—メチルビペラジン一 1—ィル）一 2H—イソキノリン一 1一オンを得る。

実施例 57

3, 5， 7-トリクロ口一 2 H—イソキノリン一 1—オン 1. 0 g、 4—ジメチルァミノピペリジン 2 gを用いて実施例 1と同様に反応を行い、 5， 7 —ジクロロー 3，（4—ジメチルアミノビペリジン一 1—ィル）一 2H—ィソキノリン一 1一オンを得る。

実施例 58

5, 7—ジブロモ一 3—クロロー 2H—イソキノリン一 1—オン 1. O g、

4—ジメチルアミノビペリジン 2 gを用いて実施例 1と同様に反応を行い、 5, 7—ジブ口モー 3— (4—ジメチノレアミノピぺリジン一 1—ィル） - 2

H—イソキノリン一 1—オンを得る。実施例 59

5—プロモー 3， 7—ジクロロ一 2H—イソキノリン一 1—オン 1. 0 g、 4—ジメチレアミノピぺリジン 2 gを用いて実施例 1と同様に反応を行い、 5.—ブロモー 7—クロ口一 3— (4—ジメチルァミノピぺリジン一 1—ィノレ）一 2H—イソキノリン一 1—オンを得る。

実施例 60

3—クロロー 6, 7—ジヒドロキシー 2H—イソキノリン一 1—オン 1. 0 g、 4ージメチルアミノピペリジン 2 gを用いて実施例 1と同様に反応を行レヽ、 6， 7—ジヒドロキシ一 3— （4—ジメチルアミノビペリジン一 1—ィル）一 2H— ^ f ソキノリン一 1—オンを得る。

実施例 61

3—クロロー 2H—イソキノリンー1一オン 1. 0 g、 4— (4—モルホリノ）ーピペリジン 2 gを用いて実施例 1と同様に反応を行い、 3— [4一（4 ーモ Zレホリノ）ピぺリジン一 1—ィノレ] 一 2 H—イソキノリン一 1一オンを得る。

実施例 62

3—クロロー 2H—イソキノリン一 1—オン 1. O g、 4- [2- (ピペリジン一 1—ィル）ェチル] ピぺラジン 2 gを用いて実施例 1と同様に反応を行い、 3— {4— [2— （ピペリジン一 1—ィル）ェチル] ピぺラジン一 1 —ィル }— 2H—イソキノリン一 1—オン 0. 42 gを得た。 — NMR (C DC 1₃) δ ： 1. 45- 1. 60 (6Η, m) ， 2. 40— 2. 75 (12 H, m) ， 3. 26-3. 29 (4H, m) , 5. 74 ( 1 H， s) , 7. 25-7. 29 (lH， m) , 7. 38 ( 1 H, d, J = 8Hz) , 7. 5 2-7. 56 (1H, m) , 8. 22 (1H, d, J = 8Hz) , 11. 1 9 (1 H, b r S) .

実施例 63 3—クロロー 2H—イソキノリン一 1—オン 1. O g、 4— [3- (ピペリジン一 1—ィル）プロピル] ピぺラジン 2 gを用いて実施例 1と同様に反応を行い、 3— {4一 [3— （ピペリジン一 1一ィル）プロピル] ピぺラジン一 1—イノレ} 一 2 H—イソキノリン一 1一オン 0. 26 gを得た。 — NM R (CDC 1₃) δ ： 1. 39— 1. 95 (8H， m) ， 2. 41-2. 68 (12H， m) , 3. 25-3. 29 (4H， m) , 5. 75 (1H， s) ，

7. 27-7. 30 (lH， m) ， 7. 39 (1H， d, J = 8Hz) , 7. 55 (1H, d, J = 8Hz) , 8. 24 ( 1 H， d, J = 8Hz) ， 10. 05 (1H, b r S) .

実施例 64

3—クロ口一 2H—イソキノリン一 1—オン 1. 0 g、 4- [4— (4—モルホリノ）プチル] ピぺラジン 2 gを用いて実施例 1と同様に反応を行い、 3 - {4— [4- (4—モノレホリノ）プチノレ] ピぺラジン一 1—ィノレ〉一2 H—ィソキノリン一 1—オンを得る。

実施例 65

3—クロロー 2H—イソキノリン， 1—オン 1. 0 g、 4— [4— (ピペリジン一 1—ィル）プチル] ピぺラジン 2 gを用いて実施例 1と同様に反応を行い、 3— {4- [4— (ピペリジン一 1一^ fル）ブチル] ピぺラジン一 1 ーィル }— 2H—ィソキノリン一 1一オン 0. 2.8 gを得た。 iH-NMR (4 0 ΟΜΗζ, CD C I ₃) δ ： 1. 40-1. 68 ( 10 H, m) , 2. 28 一 2. 50 (8H， m) ， 2. 60-2. 68 (4H, m) ， 3. 26-3. 32 (4H， m) ， 5. 76 (1H， s) , 7. 28 (1H, t, J = 8H z) , 7. 40 (1H, d, J = 8Hz) ， 7. 53-7. 57 .( 1 H, m) ,

8. 24 (1H， d， J = 8Hz) , 10. 99 (1H, b r S) .

実施例 66

3—クロ口一 2H—イソキノリン一 1一オン 1. 0 g、 4— [5- (ピペリジン一 1—ィル）ペンチル] ピぺラジン 2 gを用いて実施例 1と同様に反応を行い、 3— {4一 [5- (ピペリジン一 1—ィル）ペンチル] ピぺラジン一 1—ィ /レ} — 2H—イソキノリン一 1—オン 0. 32 gを得た。！！一 NM R (400MHz, CDC 1₃) 6 : 1. 35— 1. 75 ( 12 H, m) , 2. 42— 2. 70 ( 1.2 H, m) , 3. 24-3. 29 (4H, m) , 5. 7 5 (1H, s) ， 7. 26-7. 30 ( 1 H, m) , 7. 39 (1H， d, J = 8H z) , 7. 53- 7. 57 (1H， m) , 8. 24 (1H， d， J = 8Hz) , 10. 51 (1H, b r S) .

実施例 67

3—クロ口一 2H—イソキノリン一 1一オン 1. 0 g、 4一 [4一（4—メチルピペラジン一 1—ィル）ブチル] ピペラジン 2 gを用いて実施例 1と同様に反応を行い、 3— (4— （4一（4—メチルビペラジン一 1—ィル）ブチル）ピぺラジン一 1—ィル）一 2 H—イソキノリン一 1—オンを得る。実施例 69

3—クロ口一 5—メチルー 2 H—イソキノリン一 1—オン 1. 0 g、 4— (4 一モルホリノ）一ピペリジン 2 gを用いて実施例 1と同様に反応を行い、 5 —メチルー 3— [4— (4—モルホリノ）ピぺリジン一 1—ィル] - 2H- イソキノリン一 1—オン 0. 15 gを得た。 — NMR (CDC 1₃) d ：

I. 68-1. 80 (2H, m)， 1. 95— 2. 05 (2H, m), 2. 35— 2. 43 (1H， m)， 2. 46 (3H， s)， 2. 56-2. 6

3 (4H, m), 2. 76-2. 85 (2H， m)， 3. 70-3. 80 (6H， m)， 5. 78 ( 1 H, s), 7. 16 ( 1 H, t， J = 8H z), 7. 39 (1H， d, · J = 7H z), 8. 13 (1H， d， J = 8Hz)，

I I. 64 (1H, b r S). 実施例 70

3—クロ口一 5—メチルー 2 H—イソキノリン一 1—オン 1. 0 g、 4— [2 - (ピペリジン一 1—ィル）ェチル] ピぺラジン 2 gを用いて実施例 1と同様に反応を行い、 5—メチル一3— {4- [2— （ピペリジンー1一ィル）ェチル] ピぺラジン一 1一イノレ} 一 2 H—イソキノリン一 1—オン 0. 1 2 gを得た。 11一 NMR (CDC 1₃) d ： 1. 45— 1. 65 (6H, m)

2. 46 (3H， s) ， 2. 46— 2. 72 ( 1 2 H, m) , 3. 24— 3. 30 (4H, m) , 5. 76 ( 1 H, s) ， 7. 1 8 (1H, t， J = 8H z) , 7. 40 (1H, d, J = 7Hz) , 8. 1 2 ( 1 H, d， J = 8H z) , 1 0. 5 5 - 1 0. 70 (1H, m) .

実施例 7 1

3—クロロー 5—メチル一2 H—イソキノリン一 1一オン 1. 0 g、 4- [3 ― (ピペリジン一 1—ィル）プロピル] ピぺラジン 2 gを用いて実施例 1と同様に反応を行い、 5—メチル一3— {4— [3— (ピペリジン一 1—ィル) プロピル] ピぺラジン一 1—ィル } — 2H—イソキノリン一 1—オン 0. 5 6 gを得た。 iH— NMR (CDC 1₃) d： 1. 42— 1. 85 ( 8 H， m)， 2. 38-2. 50 (8H, m) ， 2. 4 7 (3H， s) ， 2. 6 8— 2. 7 1 (4H， m) ， 3. 30— 3. 33 (4H, m) , 5. 77 ( 1 H, s)， 7. 1 9 (1H， t， J = 7H z) ， 7. 4 1 (1H， d， J = 7H z) , 8. 1 3 (1 H, d， J = 7H z) , 1 1. 1 3 (1 H， b r S) .

実施例 72

3—クロ口一 5—メチル一 2H—イソキノリン一 1—オン 1. 0 g、 4- [5 一（ピペリジン一 1—ィル）ペンチル] ピぺラジン 2 gを用いて実施例 1と同様に反応を行い、 5—メチル一3— {4— [5— （ピペリジン一 1 Tル）ペンチル] ピぺラジン一 1—ィル } — 2H—イソキノリン一 1一オン 0. 3 5 gを得た。 — NMR (CDC 1₃) d ： 1. 38— 1, 72 (1 2 H, m) , 2. 3 2-2. 5 1 (8H, m) , 2. 47 (3H， s) ， 2. 6 8 — 2. 7 1 (4Η， m) , 3. 30— 3. 33 (4Η， m) ， 5. 77 (1 Η, s) , 7. 1 8 (1Η, t, J = 7Hz) ， 7. 40 ( 1 H, d, J = 7Hz) ， 8. 13 (1H， d, J = 8H z) , 10. 97 (1H, b r S) . 実施例 73 ' '

3—クロ口一 5—メチル一2 H—イソキノリン一 1—オン 1. 0 g、 4— [4 一（ピペリジン一 1—ィル）プチル] ピぺラジン 2 gを用いて実施例 1と同様に反応を行い、 5—メチル一3— {4一 [4— (ピペリジン一 1一^ Tル）プチル] ピぺラジン一 1一^ ^レ} — 2H—イソキノリン一 1—オン 0. 67 gを得た。 — NMR (400MHz, CDC 1₃) δ ： 1. 40—1. 6 3 ( 10 Η, m) , 2. 26— 2. 50 (8H， m) , 2. 48 (3H, s) ， 2. 60— 2. 65 (4H， m) ， 3. 22— 3. 30 (4H， m) ， 5. 77 (1 H, s) ， 7. 19 (1H, t, J = 7Hz) , 7. 41 (1H， d， J = 7Hz) ， 8. 14 (1H, d, J = 8Hz) , 10. 60—10. 98 (1 H, m) .

実施例 74

3—クロロー 5—メチル一2 H—イソキノ'リン一 1一オン 1. 0 g、 4— [4 ― (4—モルホリノ）プチル] ピぺラジン 2 gを用いて実施例 1と同様に反応を行い、 5—メチ /レー 3— {4— [4— (4—モルホリノ）プチノレ] ピぺラジン一 1ーィル } — 2H—イソキノリン一 1—オン 625mgを得た。融点 177— 17 分解. 'H-NMR (400MHz, CDC 1₃) δ · ·

1. 76- 1. 78 (8H， b r S) ， 2. 46 (3H, s) ， 2. 48— 2. 50 ( 4H, b r S) , 2. 69-2. 71 (4H， b r S) , 3. 2

9-3. 31 (4H, b r S) , 3. 74-3. 76 (4H， b r S) ， 5.

77 (lH， s) ， 7. 18 (1H, t, J = 8Hz) , 7. 40 (1H, d, J = 8Hz) , 8. 12 (1H， d, J = 8H z)

実施例 75

3—クロロー 5—メチル一2H—イソキノリン一 1一オン 1. 0 g、 4— [4 一 (4—メチルピペラジン一 1一ィル）ブチル] ピぺラジン 2 gを用いて実施例 1と同様に反応を行い、 5—メチル一3— (4— (4— (4—メチルビペラジン一 1ーィノレ）プチノレ）ピぺラジン一 1—ィル）一 2 H—イソキノリン一 1一オン 59 mgを得た。融点 202-203。C /分解. ^H-NM (4 00MHz, CDC 1₃) δ ： 1. 60— 1. 62 (8Η, b r S) , 2. 1 8 (3H， s) , 2. 3 7-2. 39 (8H z, b r S) , 2. 47 (3H， s) ， 2. 64-2. 66 (4H, b r S) ， 3. 24— 3. 26 (4H. b r S) ， 5. 77 (1H, s) ， 7. 1 8 (1H, t, J = 8Hz) ， 7. 4 1 (1H, d, J = 8H z) , 8. 1 3 ( 1 H, d, J = 8H z) . 実施例 76

7—プロモ一 3—クロロー 2H—イソキノリン一 1—オン 1. 0 g、 4一 [4 一（ピペリジン一 1一ィル）プチノレ] ピぺラジン 2 gを用いて実施例 1と同様に反応を行い、 7—プロモー 3— {4一 [4— (ピペリジン一 1—ィル）プチル] ピぺラジン一 1—ィル } — 2 H—イソキノリン一 1—オン 1 75m gを得た。融点 2 1 1— 2 1 2。CZ分解. ^XH-NMR (40 OMH z, CD C 1₃) δ ： 1. 20- 1. 80 (1 2H, m) , 2. 3 5-2. 45 (6H， m) ， 2. 6 0— 2. 62 (4H, m) , 3. 2 1 -3. 3 1 (4H, m) ， 5. 66 (1 H, s) , 7. 2 1- 7. 24 ( 1 H, m) , 7. 58 ( 1 H, d d, J = 8, 4Hz) , 8. 32 ( 1 H, d， J = 4H z) ， 9. 85 (1 H， b r S) .

実施例 7 7

3， 5—ジクロ口一 2 H—イソキノリン一 1一オン 1. 0 g、 4一 [4— (ピペリジン一 1—ィル）プチル] ピぺラジン 2 gを用いて実施例 1と同様に反応を行い、 5—クロ口一 3— {4— [4— (ピペリジン一 1一ィル）プチル] ピぺラジン一 1—ィル }一 2 H—イソキノリン一 1—オン 1 66mgを得た。融点 1 72— 1 7ョノ分解. ^XH-NMR (40 OMHz, CDC 1₃) δ ：

1. 5 7- 1. 6 3 (12H， m) ， 2. 44— 2. 47 (6H， m) , 2. 62-2. 65 (4H， m) , 3. 28— 3. 2 9 (4H， m) 6. 04 (1 H, s) , 7. 1 7 (1H, t, J = 4H z) ， 7. 62 (1H, d, J = 8Hz) ， 8. 1 5 (1H， d， J = 8Hz) , 9. 66 ( 1 H， b r S) . 実施例 78

5—プロモ一 3—クロロー 2H—イソキノリン一 1一オン 1. 0 g、 4— [4 一（ピペリジン一 1—ィル）プチル] ピぺラジン 2 gを用いて実施例 1と同様に反応を行い、 5—ブロモ一3— {4— [4— ' (ピペリジン一 1—ィル）ブチル] ピぺラジン一 1—ィル } — 2H—イソキノリン一 1一オン 3 9mg を得た。融点 1 65— 1 66°CZ分解. iH— NMR (400MHz, CDC 1₃) δ： 1. 20- 1. 25 (8Hz， m) ， 2. 38— 2. 63 (1 2 H， m) , 3. 2 7-3. 29 (4H， m) ， 4. 02-4. 06 (2H, m) ， 6. 0 1 (1H, s) ， 7. 08 (1 H, t, J = 8Hz) ， '7. 78 (1 H， d， J = 8Hz) ， 8. 1 7 (1H， d, J = 8H z) ， 9. 98 (1 H， b r S) .

実施例 80

3， 5—ジクロロー 2H—イソキノリン一 1一オン 1. 0 g、 4— [4一（4 一モルホリノ）プチル] ピペラジン 2 gを用いて実施例 1と同様に反応を行い、 5—クロロー 3— {4— [4— （4一モノレホリノ）プチル] ピぺラジン — 1ーィル } — 2 H—イソキノリン一 1—オン 603mgを得た。融点 1 9 5- 1 9 6 °C ^ . ^-NM (40 OMH z, CDC 1₃) 6

5— 1. 73 (4H， m) , 2. 47— 2. 55 (8H, m) ， 2. 75- 2. 78 (4H, m) , 3. 43— 3. 45 (4H， m) , 3. 8 1— 3. 84 (4H， m) , 6. 14 (1H， s) ， 7. 26 (1H， t, J = 8H z) ， 7. 7 1 (1 H, d, J = 8Hz) ， 8. 24 ( 1 H， d, J = 8H z) , 1 0. 9 9 (1 H, b r S) .

実施例 8 1 ジェチルァミン 1. 4mlをテトラヒドロフラン 26mlに溶解し、一 78°C で n—ブチルリチウムのへキサン溶液（1. 59M, 42πι 1 ) を滴下した。 0 °Cで 30分撹拌し、一 78 °Cまで冷 ¾した。反応液に 2—メチル安息香酸 4. 1 gのテトラヒドロフラン溶液 26m 1を滴下し、 0°Cで 30分撹拌し、 - 78 °Cまで冷却した。反応液に 1—ベンジルォキシカルボニル一 4—シァノピぺリジン 7. 2 gのテトラヒドロフラン溶液 26mlを滴下し、一 78°C で 1昼夜撹拌した。反応終了後、反応液に水を加えて酢酸ェチルで抽出した。硫酸マグネシゥムで乾燥後、溶媒を濃縮して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーに付した。クロ口ホルム：メタノール =30 ： 1流出分を濃縮して析出した結晶をジイソプロピルエーテルを加えて濾取し、さらにィソプロパノールから再結晶を行うことで 3— (1—べンジルォキシカルボニルビペリジン一 4—ィル）一 2H—イソキノリン一 1—オン 1. 2 gを白色結晶として得た。融点 179— 181 °C. 3- (1一ベンジルォキシカルポ二ルビペリジン一 4—ィル）一 2H—イソキノリン一 1—オン 1. 2 g をクロ口ホルム 10mlに懸濁させ、臭化水素酸の酢酸溶液 5 m 1を滴下した。反応終了後、溶媒を濃縮して得られた残渣にアセトンを加えて析出した結晶を濾取し、 3— (ピペリジン一 4—ィル）一 2 H—イソキノリン一 1一オン臭化水素酸塩 1. 1 gを得た。融点 > 270 °C.

実施例 82

実施例 81で得られた 3— （ピペリジン一 4—ィル）一 2 H—イソキノリン — 1—オン臭化水素酸塩 1. 1 gをァセトニトリル 2 Om 1に懸濁し、 37% ホルムアルデヒド（ 2. 8ml) を加えて氷冷下で水素化シァノホゥ素ナトリウム（0. 66 g) を加えた。酢酸 0. 36m 1を滴下して終夜で反応させた。反応終了後、溶媒を濃縮し、得られた残渣に炭酸カリウム水溶液を加え、クロ口ホルムで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を濃縮して析出した結晶をィソプロピルアルコールーメタノ一ルで再結晶し、 3— (1 ーメチルビペリジン一 4—ィル）一 2H—ィソキノリン一 1—オン 1/5水付加物 0. 18 gを得た。 — NMR (40 OMH z, DMSO-d ₆) δ ： 1. 60- 1. 69 (2H， m), 1. 86— 1. 94 (4H， m), 2. 1 9 (3 H, s)， 2. 34-2. 41 (1H， m)， 2. 82-2. 91 (2 H， m), 6. 36 (1H， s)， 7. 41 ( 1 H, t， J = 7Hz), 7. 5 9 (1H， d, J = 7Hz), 7. 63-7. 67 ( 1 H, m), 8. 12 (1 H， d, J = 8H z), 11. 21 (1H, b r S).

別途合成法

2， 2， 6, 6—テトラメチルピリジン 9. OmLをテトラヒドロフラン 8 OmLに溶解し、氷冷下で n—ブチルリチウム（1. 6mo lノ L) 40m Lを滴下した。氷冷下で 30分間攪拌し、続いて一 78°Cまで冷却した。反応液に N， N—ジェチルー 2—メチルベンズアミド 10 gのテトラヒドロフラン溶液 8 OmLを滴下し、 0でで 1時間攪拌した。反応液を一 78 °Cまで冷却し、 4—シァノー 1—メチルビペリジン 5. O gのテトラヒドロフラン溶液 8 OmLを滴下した。そのまま反応液を室温まで上昇させた。反応終了後、反応液に炭酸力リゥム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄，続いて硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濃縮して析出した結晶をジィソプロピルエーテルで洗浄し、 3— ( 1—メチルビペリジン一 4—ィル）一 2 H—イソキノリン一 1—オンの粗結晶を得た。この粗結晶を lmo 1ZL塩酸水に溶解し、炭酸カリウム水溶液で中和して析出した結晶を濾取し、 3— (1—メチルビペリジン一 4—ィル）一 2 H—イソキノリン一 1—オン 5. 3 gを得た。融点 255— 257°C. ^XH-NMR (40 OMHz， DMSO-d₆) δ ： 1. 60— 1. 69 (2Η, m)， 1. 86 一 1. 94 (4H， m)， 2. 19 (3H, s)， 2. 34— 2. 41 (1H， m)， 2. 82— 2. 91 (2H， m)， 6. 36 ( 1 H, s), 7. 41 (1 H， t， J = 7Hz), 7. 59 (1H, d, J = 7Hz)， 7. 63-7. 67 (1H， m), 8. 12 (1H， d, J = 8Hz)， 11. 21 (1H， b r S). MS (E I) 242 (M+). 実施例 83 1—ォキソ一 2H—イソキノリン一 3—力ノレボン酸 0. , 56 g、 4ーメチノレピぺラジン 0. 33 g、およぴトリエチルァミン 0. 84mlをジメチルホルムァミド 10 m 1に溶解し、室温でベンゾトリァゾ一ル一 1—ィルォキシートリス（ジメチルァミノ）ホスホニゥムへキサフルォロホスフェート 1. 45 gを加えた。反応終了後、反応液に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、続いて炭酸力リゥム水溶液，飽和食塩水で洗浄し、炭酸力リゥムで乾燥した。溶媒を濃縮して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーに付した。クロ口ホルム：メタノール =10 ： 1流出分を濃縮して得られた残渣に酢酸ェチルおよぴジィソプロピルエーテルを加えて析出した結晶を濾取し、 3— ( (4—メチルビペラジン一 1一ィル）カルボニル）一 2H—イソキノリン一 1一オン 0. 29 gを得た。融点 170— 172°C

実施例 84

2—メチル安息香酸および 3—ジメチルァミノプロピオ二トリルを用いて実施例 81と同様の方法で反応を行い、 3— ( 2— (ジメチルァミノ）ェチル） — 2H—イソキノリン一 1一オンを得る。

実施例 85

2—メチル安息香酸および 4—ジメチルアミノブチロニトリルを用いて実施例 8' 1と同様の方法で反応を行い、 3— (3— (ジメチルァミノ）プロピル）一 2H—ィソキノリン一 1—オンを得る。

実施例 86

2—メチル安息香酸および 3—シァノ一 1ーァザビシクロ [2. 2. 2] ォクタンを用いて実施例 81と同様の方法で反応を行い、 3— (1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一3—ィル）一 2H—イソキノリン一 1一オンを得る。

実施例 87

2—メチル安息香酸おょぴ 3—シァノメチル一 1—ァザビシク口 [ 2. 2. 2] オクタンを用いて実施例 81と同様の方法で反応を行い、 3— ( (1一ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3—ィル）メチル）一2H—イソキノリンー 1一オンを得る。

実施例 88

2—メチル安息香酸および 3—シァノ一8—メチル一8—ァザビシクロ [3. 2. 1] オクタンを用いて実施例 81と同様の方法で反応を行い、 3— (8 一メチル一8—ァザビシクロ [3. 2. 1] オクタン一 3—ィル）一 2H— イソキノリン一 1—オンを得る。

実施例 89

2， 3—ジメチル安息香酸および 3—ジメチルァミノプロピオ二トリルを用いて実施例 81と同様の方法で反応を行い、 5—メチルー 3— (2- (ジメチルァミノ）ェチル）一 2 H—イソキノリン一 1—オンを得る。

実施例 90

4一 (ジメチルァミノ) プチロニトリル 4. 4 gをテトラヒドロフラン 40 mLに溶解し、氷冷下で 1 mo 1 /Lボラン/テトラヒドロフラン溶液 40 mLを滴下した。反応終了後反応液に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後硫酸マグネシゥムで乾燥した。溶媒を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、へキサン：酢酸ェチル =1 ： 1流出分を濃縮して（4一（ジメチルァミノ）プチロニトリル一 N1) トリヒドロボロン 2. 8 gを得た。

N, N—ジメチルー 2， 3—ジメチルベンズアミド 3. 9 gと（4一（ジメチルァミノ）プチロニトリル一 N1) トリヒドロボロンを用いて実施例 82 と同様に反応を行い（3— (3— （ジメチルァミノ）プロピル）一5—メチルー 2H—イソキノリン一 1—オン一 N 1) トリヒドロボロン 2. O gを得た。（3— (3— (ジメチルァミノ）プロピル）一 5—メチル一2H—イソキノリンー 1一オン一 N1) トリヒドロボロン 2. O gをアセトン 20mLに溶解し、室温で濃塩酸 ImLを加えた。反応終了後溶媒を濃縮して得られた残渣にトルエンを加えて水で抽出した。水層に炭酸力リゥムを加えて塩基性とし、クロ口ホルムで抽出後硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NHシリカゲル、富士シリシァ化学）にて精製し、クロ口ホルム流出分を濃縮して得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加えて析出した結晶を濾取し、 3— （3— (ジメチルァミノ）プロピル）一5—メチルー 2H—イソキノリン一 1一オン 1. 5 gを得た。融点 1 05— 1 06°C. — NMR (CDC 1₃) δ ： 1. 7 9一 1. 8 9 (2Η, m)， 2. 34 (6H， s)， 2. 3 9 (2H, t, J = 6Hz), 2. 49 (3H， s)， 2. 6 9 (2H, t， J = 6Hz), 6. 34 (1H, s), 7. 3 1 (1H， t, J = 8Hz), 7. 42 ( 1 H, d d, J == 1 H z, 7Hz), 8. 23 ( 1 H， d， J = 8Hz), 1 1. 3 7 (1H, b r s).

実施例 9 1

2， 3—ジメチル安息香酸および 3—シァノー 1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタンを用いて実施例 8 1と同様の方法で反応を行い、 3— (1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3—^ Tル）一 5—メチル一2 H—イソキノリン一 1一オンを得る。

実施例 9 2

2， 3—ジメチル安息香酸および 3—シァノメチル一 1—ァザビシクロ [2.

2. 2]オクタンを用いて実施例 8 1と同様の方法で反応を行い、 3— （（1 ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3—ィル）メチル）一 5—メチル一 2H f ソキノリン一 1一オンを得る。

実施例 9 3 ·

N, N—ジメチルー 2， 3—ジメチルベンズァミド 7. 6 gと 4—シァノ一 1一 t—プトキシカルボュルピぺリジン 9. 0 gを用いて実施例 82と同様に反応を行い 3— (1— t—ブトキシカルポ-ルビぺリジン一 4一ィル）一 5—メチル一2 H—^ ソキノリン一 1—オン 6. 4 gを得た。 ^H— NMR (C DC 1₃) δ ： 1. 50 (9H， s)， 1. 62- 1. 82 (2H, m)， 1. 96-2. 0 7 (2H, m), 2. 53 (3H, s), 2. 63-2. 95 (3 H， m)， 6. 42 (1H， s)， 7. 34 (1H, t， J = 8Hz), 7. 4 8 (1 H, d, J = 7Hz)， 8. 24 ( 1 H, d, J =8H z), 1 1. 3 0 (1 H, b r s).

3 - (1— t—ブトキシカルボニルピペリジン一 4—ィル）一5—メチルー 2 H—イソキノリン一 1—オン 9. 4 gをアセトン 1 0 OmLに懸濁し、室温で濃塩酸 1 OmLを加えた。反応終了後、溶媒を濃縮して得られた結晶をアセトンにて洗浄し、 3— (ピペリジン一 4一^ fル）一5—メチルー 2 H— イソキノリン一 1—オン塩酸塩 6. 5 gを得た。 — NMR (DMSO-d ₆) δ ： 1. 7 9- 1. 95 (2H， m) ， 2. 09 -2. 1 7 (2H, m) , 2. 48 (3Η, s) ， 2. 73-3. 1 7 (3Η， m) , 3. 3 3— 3. 43 (2Η， m) , 6. 29 (1Η, s) ， 7. 33 ( 1 H, t, J = 8H z) ， 7. 5 3 (1 H, d， J = 8Hz) , 8. 0 1 ( 1 H， d， J = 8H z) ， 9. 00 (1 H， b r s) , 9. 24 ( 1 H, b r s) ， 1 1. 3 6 (1H， b r s) . MS (E I ) : 242 (M+) .

実施例 94

2， 3—ジメチノレ安息香酸および 3—シァノー 8—メチル一 8—ァザビシク口 [3. 2. 1] オクタンを用いて実施例 8 1と同様の方法で反応を行い、 5—メチル一 3— (8—メチル一8—ァザビシクロ [3. 2. 1] オクタン — 3—ィル）一 2H—イソキノリン一 1一オンを得る。

実施例 9 5

N, N—ジェチノレ一 3—クロロー 2—メチノレベンズアミド 1. O gと 4—シァノ一 1—メチルピペリジン 0. 7 gを用いて実施例 82と同様に皮応を行い、 5—クロロー 3— （1—メチルビペリジン一 4—ィル）一 2H—イソキノリンー 1一オン 1. 2 gを得た。融点 227— 22 9°C. ^-NMR (4 00MHz, CDC 1₃) δ： 10. 36 (b r s, 1H)， 8. 2 7 (d, J = 7. 8Hz, 1 H), 7. 68 (d d, J = 6. 6Hz, 1. 1， 1 H), 7. 33 (t， J = 8. 1Hz， 1H), 6. 70 (s, 1H)， 3. 03 (d， J = 11. 5Hz, 2H)， 2. 59-2. 45 (m, 1H)， 2. 35 (s, 3H)， 2.

20- 1. 75 (m, 6H). MS (E I) : 276 (M+) 実施例 96

3—プロモ一 2—メチル安息香酸および 4—シァノ一 1—メチルピペリジンを用いて実施例 81と同様の方法で反応を行い、 5—プロモ一 3— (1—メチルピペリジン一 4一ィル) — 2H—イソキノリン一 1一オンを得る。実施例 97

ジイソプロピルアミン 6. 2m 1をテトラヒドロフラン 5 Om 1に溶解し、 — 78。Cで n—ブチルリチウムのへキサン溶液（1. 59M, 28ml) を滴下した。 0°Cで 30分撹拌し、一 78°Cまで冷却した。反応液に 2—ベンジル安息香酸 4. 2 gのテトラヒドロフラン溶液 2 Om 1を滴下し、 0°Cで

30分撹拌し、一 78 °Cまで冷却した。反応液に 1一ペンジノレオキシカノレボ二ルー 4一シァノピペリジン 5. 3 gのテトラヒドロフラン溶液 2 Omlを滴下し、一 78°Cで 1昼夜撹拌した。反応終了後、反応液に水を加えて酢酸ェチルで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。クロ口ホルム：メタノ —ル =40 ： 1流出分を濃縮して析出した結晶をジイソプロピルエーテルを加えて濾取し、 3— （1一べンジルォキシカルボ二ルビペリジン一 4一ィル） —4一フエ二ルー 2 H—イソキノリン一 1一オン 2. l gを白色結晶として得た（融点 276— 278。C) 。 3— (1—ベンジルォキシカルボ二ルピぺリジン一 4—ィル）一 4—フエ二ルー 2 H—イソキノリン一 1一オン 2. 0 gをクロ口ホルム 10 m 1に懸濁させ、臭化水素酸の酢酸溶液 5 m 1を滴下した。反応終了後、溶媒を濃縮して得られた残渣にアセトンを加えて析出した結晶を濾取し、 4—フエ二ルー 3— （ピペリジン一 4—ィル）一2H—ィソキノリン一 1一オン臭化水素酸塩 1. 5 gを得た。融点 > 270°C. ^XH-NMR (DMSO— d₆) d ： 1. 71— 1. 75 (2H， m) ， 2. 05-2. 1 5 (2H, m) , 2. 54-2. 68 (2H， m) ， 3. 23 一 3. 29 (2H, m) ， 6. 84 (1H， d, J = 8Hz) ， 7. 26 (2 H, d, J = 6Hz) ， 7. 42-7. 58 (5H， m) , 8. 20-8. 22 (lH， m) , 8. 6 9 ( 1 H, b r S) ， 1 1. 09 (1H， b r S) . 実施例 9 8

実施例 9 7で得られた 4—フエ二ルー 3— (ピペリジン一 4—ィル） - 2H f ソキノリン一 1—オン臭化水素酸塩 2. 2 gをァセトニトリル 4 Om l に懸濁し、 3 7%ホルムアルデヒド（2. 3m l ) を加えて氷冷下で水素化シァノホウ素ナトリウム（0. 0. 54 g) を加えた。酢酸 0. 28m lを滴下して終夜で反応させた。反応終了後、溶媒を濃縮し、得られた残渣に炭酸カリウム水溶液を加え、クロ口ホルムで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を濃縮して析出した結晶に酢酸ェチルを加えて濾取し、 3— (1

—メチノレビペリジン一 4—ィル）一4—フエ二ノレ一 2H {ソキノリンー 1

—オン 1 / 5水付加物 0. 1 8 gを得た。融点 258— 26 0。0 分解. ¹ H-NM (CDC l ₃) d : l. 65- 1. 8 2 (6H, m) , 2. 24 (3

H， s) ， 2. 3 9-2. 44 (1Η, m) , 2. 8 3-2. 89 (2H, m) , 7. 0 2 (1H， d, J = 8Hz) , 7. 23- 7. 26 (2H， m) ,

7. 4 1— 7. 5 3 (5H， m) , 8. 43 (1H， d， J = 7Hz) , 8.

45 (1 H， b r S) .

実施例 9 9

N， N—ジェチルー 2— （4—メトキシベンジノレ）ベンズアミド 1. O gと 4ーシァノー 1ーメチルビペリジン 0. 6 gを用いて実施例 82と同様に反応を行い、 4— (4ーメトキシフエニル）一 3— (1—メチノレビペリジン一 4—ィル）一 2H—イソキノリン一 1—オン 0. 4 gを得た。融点 209— 2 1 1 °C. ^XH-NMR (40 OMH z, CDC 1₃) S : 8. 8 2 (b r s , 1 H), 8. 4 1 (d， J = 7. 8Hz， 1H)， 7. 5 7- 7. 38 (m, 2H)， 7. 20— 6. 9 5 (m, 5H)， 3. 88 (s， 3H), 2. 87 (d, J = 9. 8Hz, 2H), 2. 50-2. 40 (m， 1H)， 2. 23 (s, 3H)， 1. 97- 1. 75 (m, 4H), 1. 66 (d, J =l 1. 4Hz, 2H).

実施例 100

N， N—ジェチルー 2— （4一クロ口ベンジル）ベンズアミド 1. 0 gと 4 —シァノー 1ーメチルビペリジン 0. 6 gを用いて実施例 82と同様に反応を行い、 4— (4一クロ口フエニル）一 3— (1—メチルビペリジン一 4一ィル）一 2H—イソキノリンー1一オン 0. 4 gを得た。融点 254— 25 6°C. ^-NMR (400MHz, CDC 1₃) 6 : 8. 56 (b r s, 1H)， 8. 41 (d, J = 8. 1Hz, 1H), 7. 5 7-7. 30 (m, 4H)， 7. 17 (d， J = 8. 3Hz, 2 H)， 6. 96 (d, J = 8. 0Hz, 1 H), 2. 87 (d， J = 6. 8Hz, 2H), 2. 43-2. 30 (m， 1H)， 2. 23 (s， 3H)， 1. 90- 1. 58 (m， 6H).

実施例 101

3， 5—ジプロモー 2—メチル安息香酸および 1一ベンジルォキシカルポ二ルー 4—シァノピぺリジンを用いて実施例 81と同様の方法で反応を行い、 5, 7—ジブ口モー 3— (ピペリジン一 4一ィル）一2H—イソキノリン一 1—オンを得る。

実施例 102

3—メトキシ一 2—メチル安息香酸および 1—ベンジルォキシカルポ二ルー 4—シァノビペリジンを用いて実施例 81と同様の方法で反応を行い、 5— メトキシ一 3— （ピペリジン一 4 ル）一 2 H—イソキノリン一 1一オンを得る。

実施例 103

実施例 102で得られた 5—メトキシ一 3 - (ピペリジン一 4—イノレ） - 2 H—ィソキノリンー 1—オンを用いて実施例 1 9と同様の方法で反応を行い、 5—ヒドロキシ一 3— (ピペリジン一 4—ィル）一 2 H—イソキノリン一 1 一才ンを得る。

実施例 1 0 4

3—フルオロー 2—メチル安息香酸および 1一べンジルォキシカルボニル一

4—シァノビペリジンを用いて実施例 8 1と同様の方法で反応を行い、 5— フノレオロー 3— （ピペリジン一 4—ィノレ）一 2 H—イソキノリン一 1—オンを得る。 ' 実施例 1 0 5

3—トリフルォロメチル一 2—メチル安息香酸および 4—シァノー 1ーメチルビペリジンを用いて実施例 8 1と同様の方法で反応を行い、 3— (1—メチルピペリジン一 4一ィル）一 5—トリフルォロメチル一 2 H—イソキノリンー 1—オンを得る。

実施例 1 0 6

N， N—ジェチルー 3—フルォロ一 2—メチルベンズアミド 1. 0 gと 4— シァノ一 1—メチルビペリジン 0. 7 gを用いて実施例 8 2と同様に反応を行い、 5—フルオロー 3— (1—メチルビペリジン一 4—ィル）一 2H—ィソキノリン一 1—オン 0, 5 gを得た。融点 22 0— 2 22°C. ^XH-NMR (40 OMH z, CDC 1₃) 6 ： 1 0. 24 (b r s, 1 H), 8. 1 2 (d， J = 7. 8H z, 1 H), 7. 40- 7. 25 (m， 2H)， 6. 5 3 ( s , 1 H)， 3. 0 2 (d， J = 1 1. 7H z， 2H)， 2. 5 7— 2. 4 1 (m， 1 H), 2. 34 ( s， 3 H)， 2. 1 1 (t, J ： 2. 0H z , 2H)， 2. 0 2 (d, J = 1 3. 4H z， 2H), ■ · 9 0 - 1. 75 (m， 2H). MS (E I ) ： 2 6 0 (M+)

実施例 1 0 7 '

N, N—ジェチル一 3—メトキシ一 2—メチルベンズアミド 1. 0 £と4ーシァノ一 1—メチルビペリジン 0. 6 gを用いて実施例 82と同様に反応を行い、 5—メトキシー 3— (1—メチルビペリジン一 4—ィル）一 2H—ィソキノリン一 1—オン 0. 2 gを得た。融点 239— 242°C， ^XH-NMR

(40 OMH z, DMSO— d₆) δ ： 11. 24 (b r s， 1 H)， 7. 68 (d， J = 8. lHz， 1 H), 7. 33 ( t , J = 8. 1Hz, 1H), 7. 18 (d， J = 7. 8Hz, 1H)， 6. 44 (s， 1H)， 3. 89 (s， 3H), 2. 85 (d， J =l 1. 5Hz 2H)， 2. 43-2. 28 (m, 1H)， 2. 17 (s, 3H), 1. 95- 1. 78 (m， 4H)， 1. 65 —1. 50 (m, 2H). MS (E I) ： 272 (M+) 実施例 108

5—メトキシ一 3— (1—メチノレビペリジン一 4—ィル) 一 2H—イソキノリン一 1—オン 1. 0 gを用いて実施例 19と同様に反応を行い、 5—ヒド口キシー 3— （1—メチルビペリジン一 4一ィル）一 2 H—イソキノリン一 1—オン 0. 1 gを得た。融点〉 280ノ d e c. ^-NMR (400 MHz, DMSO— d₆) δ ·· 11. 11, (s， 1H)， 1 0. 02 (s， 1H), 7. 56 (d, J = 8. 0Hz, 1H)， 7. 18 (t, J = 7. 8Hz, 1 H), 7. 03 (d, J = 6. 6Hz， 1H)， 6. 44 (s， 1H)， 2. 85 (d, J = 11. 4Hz, 2H)， 2. 45— 2. 25 (m, 1H), 2. 1 7 (s, 3H)， 1. 99- 1. 80 (m， 4H)， 1. 70- 1. 50 (m， 2H). MS (E I) : 258 (M+)

別途合成法

5—メトキシメチルォキシ一 3— (1ーメチルビペリジン一 4—ィル) ― 2 H—イソキノリン一 1—オン 3. 0 gをメタノール 3 OmLに溶解し、室温で 30%塩酸/メタノール 3mLを加えた。反応終了後、溶媒を濃縮して析出した結晶を濾取し、 5—ヒドロキシ一 3— （1—メチルビペリジン一 4— ィル） -2H一^ f ソキノリン一 1—オン塩酸塩 2. 9 gを得た。融点 269 - 271°C. ²H-NMR (400MHz, DMSO- d ₆) δ ： 1 1. 28 (b r s, 1H)， 10. 23 (b r s, 1H), 7. 57 (d， J = 8. 1Hz, 1H)， 7. 22 (t, J = 7. 8 Hz, 1 H), 7. 08 (d, J = 7. 6Hz， 1 H), 6. 4 2 (s， 1H)， 3. 49 (d, J = 11. 7H z, 2H), 3. 08-2. 91 (m, 2H), 2. 76 (s, 3H)， 2. 70 —2. 60 (m, 1H), 2. 16 (d, J = 13. 2Hz, 2 H)， 1. 93-1. 78 (m， 2H). MS (E I) : 258 (M + )

実施例 109 ：

3—クロロー 2—ベンジル安息香酸および 4—シァノ— 1—メチルビペリジンを用いて実施例 97と同様の方法で反応を行い、 5—クロロー 3— (1 - メチノレピぺリジン一 4—ィレ）ー4—フエ-ノレ一 2H—ィソキノリンー 1一オンを得る。

実施例 110

5—クロロー 6H—チエノ [2， 3— c] ピリジン一 7—オン l g、 1ーメチルピペラジン（2ml) を用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い 5— (4—メチルビペラジン一 1—ィル）一6 H—チエノ [2， 3— c] ピリジンー 7—オン 53mgを得た。 — NMR (40 OMH z, CDC 1₃) δ ： 2. 38 (3H， s), 2. 58-2. 63 (4H， m), 3. 23-3. 3 0 (4H， m), 5. 95 (1H， s)， 7. 08 (1H， d, J = 5Hz), 7. 62 (1H， d, J = 5 H z ) , 1 1. 35 ( 1 H， b r S). 実施例 1 1 1

5—クロ口一 6 H—チエノ [2， 3— c] ピリジン一 7—オン， 4—ジメチルァミノピぺリジン 2 m 1を用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い 5一 (4—ジメチルアミノビペリジン一 1一ィル）一 6 H—チエノ [2， 3— c] ピリジン一 7—オンを得る。実施例 1 1 2

6—クロ口一 5H—チエノ [3， 2— c] ピリジン一 4—オン l g、 1—メチルピペラジン（5m l) を用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い 6— (4—メチルビペラジン一 1—ィル）一 5 H—チエノ [3, 2— c] ピリジン一 4—オン 35mgを得た。 — NMR (40 OMHz, CDC 1₃) δ ： 2. 3 9 (3Η, s)， 2. 5 5-2. 70 (4H, m)， 3. 20-3. 3 0 (4H, m)， 6. 02 ( 1 H, s), 7. 03 ( 1 H， d， J = 5Hz), 7. 45 (1H, d, J = 5Hz), 1 1. 35 ( 1 H， b r S). 実施例 1 1 3

6—クロロー 5 H—チエノ [3， 2— c] ピリジン一 4一オン、 4一ジメチルアミノビペリジン（2m l ) を用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い 6- ( 4—ジメチルァミノピぺリジン一 1—ィル) 一 5 H—チエノ [3， 2 — c] ピリジン一 4—オンを得る。

実施例 1 1 4

3—クロ口一 2 H—ベンズ [f ] イソキノリン一 1一オン 1 g、 4ーメチノレピぺラジン（5m l ) を用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い 3— （4 —メチルピペラジン一 1ーィノレ）一 2H—ベンズ [f ] イソキノリン一 1一オン 0. 2 1 gを得た。融点 253— 254。CZ分解. ^-NMR (400 MHz, CDC 1₃) δ ： 2. 36 (3Η, s)， 2. 7 1— 2. 72 (4H， b r S), 3. 46-3. 4 7 (4H， b r S), 6. 55 ( 1 H, s)， 7. 5 8- 7. 66 (3H， m)， 7. 88 ( 1 H， d, J =8Hz), 8. 22 (1H， d, J = 8Hz), 8. 3 9 ( 1 H， d, J = 8Hz).

実施例 1 1 5

3—クロロー 2H—ベンズ [f ] イソキノリン一 1一オン 1 g、 4—ジメチルァミノピぺリジン（5m l ) を用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い 3- (4—ジメチルアミノビペリジン一 1—ィル）一 2H—べンズ [f ] ィソキノリン一 1—オン 77m gを得た。融点 23 2— 23 3°C ^M. ¹H- NMR (40 OMH z, CDC 1₃) 8 ： 1. 83— 1. 89 (2H， m), 2. 0 5 - 2. 0 8 (2H， m), 2. 3 9— 2. 4 1 ( 7 H, m), 2. 9 3— 2. 9 9 (2H, m), 3. 9 8-4. 0 0 (2H, m)， 6. 5 5 (1 H, s)， 7. 5 7- 7. 6 5 (3H, m)， 7. 8 7 (1 H， d, J = 8H z)， 8. 2 3 (1 H， d, J = 8H z)， 8. 3 8 ( 1 H， d， J = 8H z). 実施例 1 1 6

3—クロロ一 2H—べンズ [h] イソキノリン一 1一オン 1 g、 4—メチノレピぺラジン（5m l ) を用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い 3— (4 —メチルピペラジン一 1—ィル）一 2 H—ベンズ [h] イソキノリン一 1一オン 0. 3 5 gを得た。 — NMR (40 0MH z, CDC 1₃) δ.： 2. 44 (3Η, s)， 2. 7 0 - 2. 7 6 (4H， m)， 3. 44- 3. 5 0 (4 H, m), 5. 9 2 (1 H， s)， 7. 40 (1 H， d, J = 9Hz)， 7. 4 9 (1 H, t , J = 7H z), 7. 6 2 ( 1 H, t , J = 8H z)， 7. 8 1 (1 H， d, J = 8H z), 7. 8 7 ( 1 H, d, J = 9H z)， 1 0. 0 3 ( 1 H， d, J = 8H z), 1 2. 2 2 ( 1 H， b r S).

実施例 1 1 7

3—クロ口一 2 H—べンズ [h] イソキノリン一 1一オン 1 g、 4—ジメチルアミノビペリジン（2m l ) を用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い 3— （4—ジメチルアミノビペリジン一 1—ィル）一 2H—べンズ [h] ィソキノリン一 1—オン 0. 5 6 gを得た。 — NMR (40 OMH z, CD C I ₃) δ ： 1. 7 8- 1. 8 8 (2Η， m)， 2. 0 1— 2. 06 (2Η, m)， 2. 34 (6H， s)， 2. 34— 2. 4 2 (l H， m), 2. 3 8— 2. 4 5 (2H, m), 4. 0 2-4. 0 6 (2H， m), 5. 9 1 (1 H， s)， 7. 3 8 (1 H, d, J = 9H z), 7. 4 7 ( 1 H， t， J = 7Hz), 7. 6 4 (1 H， t , J = 7H z), 7. 7 9 (1 H, d, J = 7H z)， 7. 8 5 (1 H, d, J = 9 H z), 1 0. 0 6 ( 1 H, d， J = 8H z), 1 2. 0 4 ( 1 H, b r S). 実施例 1 1 8

7—クロロー 6H— 1， 6—ナフチリジン一 5—オン、 1—メチルビペラジンを用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い 7— （4—メチルピペラジン一 1一ィル） - 6H- 1, 6—ナフチリジン一 5—オンを得る。

実施例 1 1 9

7—クロ口一 6 H— 1， 6—ナフチリジン一 5—オン、 4ージメチノレアミノピペリジンを用いて実施例 1と ^様の方法で反応を行い 7— (4—ジメチルアミノビペリジン一 1ーィ 7レ） -6H- 1, 6—ナフチリジン一 5—オンを得る。 ' 実施例 1 20

2—アミノー 3—メチルベンズアミド 6. O g、トリェチルァミン 1 1. 2 m 1をジメチルホルムァミド 60 m 1に溶解し、氷冷下で 1― (ベンジルォキシカルボ二ノレ）ピぺリジン一 4—ィルカルボニルクロリド 1 6. 9 gを加えた。 2時間室温で攪拌し、水おょぴクロ口ホルムを加えて析出した結晶を濾取して化合物 2— ((1— (ベンジルォキシカルボニル）ピぺリジン一 4一ィル）力ルポニル）ァミノ一 3—メチルベンズァミドを 6. 8 g得た。濾液をクロ口ホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を濃縮して析出した結晶をクロ口ホルムで濾取し、さらに 2 · 2 gを得た。濾液を濃縮、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 2. O g、あわせて 1 1 gを得た。

この化合物をピリジン 28m lと水 28m lの混合溶媒に懸濁させ、 2 N水酸ィヒナトリウム水 2. 8m lを加えて室温で 4日間携拌した。反応終了後、析出した結晶を濾取し、水で洗浄して 2— (1— （ベンジルォキシカルボ二ル）ピペリジン一 4一ィル）一 8—メチル一3 H—キナゾリン一 4—オン 8. 7 gを得た。

この化合物 8. 7 gを臭化水素酸の酢酸溶液に溶解させ、終夜で攪拌した。反応終了後、析出した結晶を濾取し、臭化水素酸塩を得た。この結晶をアルカラィズし、エタノールで再結晶を行い、 8—メチルー 2— (ピペリジン一 4—ィル）一 3 H—キナゾリン一 4一オン 5 gを得た。 — NMR (400 MHz， DMSO— d₆) d ： 1. 62-1. 83 (4H， m), 2. 42— 2. 56 (4H, m)， 2. 51 (3H， S), 2. 60-2. 68 ( 1 H, m)， 2. 95— 3. 05 (2H， m)， 3. 32 ( 1 H， b r S)， 7. 31 (1H， t, J = 8Hz), 7. 62 ( 1 H, d, J = 8Hz), 7. 90 (1 H, d, J = 8H z).

実施例 121

実施例 120で得られた 2— (ピペリジン一 4—ィル）一 8—メチル一3 H 一キナゾリン一 4—オン 0. 9 gを用いて実施例 82と同様の方法で反応を行い、 2— (1— チルビペリジン一 4—ィル）一 8—メチル一3 H—キナゾリンー 4—オン 0. 42 gを得た。 — NMR (400 MH z , CDC 1 3) δ ： 2. 00— 2. 15 (6H， m) ， 2. 33 (3H, S) , 2. 55 —2. 64 (1H, m) ， 2. 58 (3H， s) ， 2. 96— 3. 04 (2 H， m) ， 7. 32 (1H， t， J = 8Hz) ， 7. 58 ( 1 H, d, J = 7Hz) ， 8. 09 (1H， d， J = 8H z) , 10. 81 (1H， b r S) . 実施例 123

2—アミノー 3—メトキシベンズァミド 2. 0 gと 1— (ベンジルォキシカルポニル）ピぺリジン一 4—ィ /レカノレポ二レクロリド 6. 2 gを用いて実施例 120および実施例 82と同様の方法で反応を行い、 8—メトキシ一 2— (1—メチルピペリジン一 4—ィル）一 3 H—キナゾリン一 4一オン 0. 2 2 gを得た。 ¹ H— NMR (40 OMH z， DMSO— d ₆) d ： 1. 78- 1. 92 (6H, m) , 2. 18 (3Η, s) ， 2. 47-2. 52 ( 1 H, m) ， 2. 80— 2. 88 (2H， m) , 3. 89 (3H， s) , 7. 31 (1H, t, J=8Hz) , 7. 38 (1H， d， J = 8Hz) , 7. 63 (1H， d， J = 7Hz) ， 12. 14 ( 1 H， b r S) .

実施例 124

実施例 123で得られた 8—メトキシー 2— ( 1—メチルビペリジン一 4一ィル）一 3 H—キナゾリン一 4—オンを用いて実施例 19と同様の方法で反応を行い、 8—ヒドロキシ一 2— （1—メチルピペリジン一 4—ィル）一3 H—キナゾリン一 4—オンを得る。

実施例 1 2 5

2—ァミノ一 3—フルォ口べンズァミドと 1一（ベンジルォキシカルポニル）ピペリジン一 4ーィルカルボニスレク口リドを用いて実施例 1 2 0および実施例 8 2と同様の方法で反応を行い、 8—フルオロー 2— ( 1—メチルビペリジン一 4一ィル）一 3 H—キナゾリン一 4—オンを得る。

実施例 1 2 6

2ーァミノ一 3—クロ口べンズァミドと 1— (ベンジルォキシカルボニル）ピペリジン一 4ーィノレカノレポニノレク口リドを用いて実施例 1 2 0および実施例 8 2と同様の方法で反応を行い、 8—クロロー 2— .( 1—メチルビペリジン一 4 fル）一 3 H—キナゾリン一 4，オンを得る。

,実施例 1 2 7

2—ァミノ一 3—プロモべンズァミドと 1— (ベンジルォキシカルポニル）ピペリジン一 4—ィルカルボニルク口リドを用いて実施例 1 2 0および実施例 8 2と同様の方法で反応を行い、 8—プロモ一 2— （1ーメチルビベリジン一 4一ィル）一 3 H—キナゾリン一 4—オンを得る。

実施例 1 2 8 '

2—アミノー 3—メトキシベンズアミドと 4ージメチルアミノシクロへキサンカルポニルク口リドを用いて実施例 1 2 0と同様の方法で反応を行い、 8 ーメトキシ一 2— ( 4—ジメチルアミノシクロへキサン一 1—ィル） - 3 H 一キナゾリン一 4—オンを得る。

実施例 1 2 9

実施例 1 2 8で得られた 8—メトキシ一 2— （4ージメチルアミノシクロへキサン一 1—ィル）一 3 H—キナゾリン一 4—オンを用いて実施例 1 9と同様の方法で反応を行い、 8—ヒドロキシー 2— （4—ジメチルアミノシクロへキサン一 1一ィル）一 3 H—キナゾリン一 4—オンを得る。

実施例 130

2—ァミノ一 3—フルォロベンズァミドと 4—ジメチルァミノシクロへキサンカルボユルク口リドを用いて実施例 120と同様の方法で反応を行い、 8 —フルオロー 2— （4—ジメチルアミノシクロへキサン一 1—ィル） - 3 H —キナゾリン一 4一オンを得る。

実施例 131

2—アミノー 3—クロ口べンズアミドと 4一ジメチアミノシクロへキサンカノレポユルク口リドを用いて実施例 120と同様の方法で反応を行い、 8— クロ口一 2— (4—ジメチルアミノシクロへキサン _1—ィノレ）一 3H—キナゾリンー 4—オンを得る。

実施例 132

2—アミノー 3—ブロモベンズアミドと 4—ジメチルァミノシク口へキサンカノレポユルク口リドを用いて実施例 120と同様の方法で反応を行い、 8― ブロモ一2— (4—ジメチルアミノシクロへキサン一 1一ィル）一 3H—キナゾリン一 4一オンを得る。

実施例 133

2—ァミノべンズアミドと（1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3 —ィル）カルボニルクロリドを用いて実施例 120と同様の方法で反応を行い、 2— (1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3一^ fル) 一 3H— キナゾリン一 4一オンを得る。

実施例 134

2—ァミノべンズアミドと（1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3 一ィル）ァセチルク口リドを用いて実施例 120と同様の方法で反応を行い、 2— （（1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3—ィル）メチル） -

3 H—キナゾリン一 4一オンを得る。実施例 1 3 5 ·

2—ァミノべンズアミドと（8—メチル一8—ァザビシクロ [3. 2. 1] オクタン一 3—ィル）力ルポユルク口リドを用いて実施例 1 20と同様の方法で反応を行い、 2— (8—メチル一8—ァザビシクロ [3. 2. 1] オタタン一 3—ィル）一3H—キナゾリン一 4一オンを得る。

実施例 1 3 6 '

2—ァミノべンズアミドと 4—ジメチルアミノシクロへキサンカルボエルク口リドを用いて実施例 1 20と同様の方法で反応を行い、 2— (4—ジメチルァミノシク口へキサン一 1—ィル） - 3 H—キナゾリン一 4一オンを得る。実施例 1 3 7

2—アミノー 3—メチルベンズアミドと 4ージメチルアミノシクロへキサンカルボユルク口リドを用いて実施例 1 20と同様の方法で反応を行い、 8一メチル一2— （4ージメチルアミノシクロへキサン一 1—ィル）一 3H—キナゾリン一 4—オン 4. 6mgを得た。融点 1 8 1— 1 8 分解. ¹H— NMR (40 OMH z, CDC 1₃) δ ： 1. 83— 1. 8 5 (6Η, m) ， 2. 05-2. 35 (10Hz， m) ， 2. 6 1 (3H, s) , 2. 94— 2. 9 6 (1H， m) ， 7. 34 (1H， t， J = 8Hz) , 7. 60 (1 H, d, J = 8Hz) ， 8. 1 1 (1 H， d， J = 8H z) .

実施例 1 3 8 '

2—ァミノ一 3—メチルベンズアミドと（1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3 Γル）カルボユルク口リドを用いて実施例 1 20と同様の方法で反応を行い、 2— (1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3—ィル）一 8—メチル一3H—キナゾリン一 4一オン 1 7. 7mgを得た。融点 230-23 1°C/ . ^XH-NMR (400MHz, CDC 1₃) δ ： 1. 1 2- 1. 14 (1 H, m) ， 1. 76— 1. 9 2 (4H, m) , 2. 29 一 2. 32 (1H， m) ， 2. 6 5 (3H， S) ， 2. 94— 2. 9 6 (1 H, m) , 3. 05-3. 09 (3H， m) , 3. 24-3. 26 (2H, m) ， 4. 02-4. 04 ( 1 H, m) , 7. 37 ( 1 H, t, J = 8Hz) , 7. 64 (1 H, d, J = 8Hz) , 8. 11 ( 1 H， d, J = 8H z) . 実施例 139

2—ァミノ一 3—メチ /レベンズアミドと（1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3—ィ/レ）ァセチルク口リドを用いて実施例 120と同様の方法で反応を行い、 2— ( (1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3—ィル）メチル）一 8—メチルー 3 H—キナゾリン一 4—オン 27 m gを得た。融点 187— 188。0 分解. ^XH-NMR (40 OMH z, CDC 1₃) δ ： 1. 65-2. 10 (5H， m) ， 2. 56— 2. 59 (5H, m) , 2. 80-2. 85 (1H, m) , 3. 00— 3. 14 (5H， m) ， 3. 35 —3. 41 (2H, m) ， 7. 29—7. 33 (1H， t， J = 8Hz) , 7. 57 ( 1 H, d, J = 8Hz) , 8. 03 ( 1 H, d， J = 8Hz) . 実施例 140

2—ァミノベンズァミドと 3—ジメチルァミノプロピオユルク口リドを用いて実施例 120と同様の方法で反応を行い、 2— (2— （ジメチルァミノ）ェチル）一 3 H—キナゾリン一 4—オンを得る。

実施例 1 1

2—ァミノべンズアミドと 4—ジメチノレアミノブチリノレクロリドを用いて実施例 120と同様の方法で反応を行い、 2— （3— (ジメチルァミノ）プロピル）一 3 H—キナゾリン一 4—オンを得る。

実施例 142

2—ァミノべンズアミドと 6—ジメチルァミノへキサン酸クロリドを用いて実施例 120と同様の方法で反応を行い、 2— (5— (ジメチルァミノ）ぺンチ/レ）一 3 H—キナゾリン一' 4—オンを得る。

実施例 143 2—アミノー 3—メチルベンズアミドと（8—メチル一8—ァザビシクロ [3.

2. 1 ] オクタン一 3—ィル）カルボエルク口リドを用いて実施例 120と同様の方法で反応を行い、 8—メチル一2— （8—メチル一8—ァザビシク口 [3. 2. 1] オクタン一 3—ィル）一3H—キナゾリン一 4一オンを得る。

実施例 144

2—アミノー 3—メチルベンズァミド 3. 24 gと 3— (ジメチルァミノ）プロパン酸塩酸塩 3 · 38 gを用いて実施例 120と同様の方法で反応を行い 8—メチル一2— [2— (ジメチルァミノ）ェチル] 一 3 H—キナゾリン — 4—オンを 936mg (50%) 得た。

'H-NMR (DMSO— d₆) d ： 2. 18 (6H, s)， 2. 69— 3. 2 0 (7H, m), 7. 32 ( 1 H， t, J = 7. 7H z), 7. 62 (1H， d, J = 7. 3Hz)， 7. 89 ( 1 H， d, J = 8. 1 Hz).

実施例 145

2—ァミノ一 3—メチルベンズアミド 3. 24 gと 4一（ジメチノレアミノ）プタン酸塩酸塩 3. 69 gを用いて実施例 120と同様の方法で反応を行い 8—メチルー 2— [3— （ジメチルァミノ）プロピル] — 3 H—キナゾリン一 4—オンを 177 m g ( 3 %) 得た。

^-NMR (DMSO— d₆) d ： 1. 91— 1. 97 (2H， m), 2. 4 0 (6H, s)， 2. 49-2. 53 (2H， m)， 2. 59 (3H， s)， 2. 88-2. 91 (2H，'m)， 7. 26-7. 73 ( 1 H, m), 7. 55 (1 H， d, J = 7. 3H z), 8. 10 ( 1 H, d, J = 8. 0Hz).

実施例 146

2—アミノー 3—メチルベンズアミド 3. 26 gと 6— (ジメチルァミノ）へキサン酸塩酸塩 2 · 49 gを用いて実施例 120と同様の方法で反応を行レヽ 8—メチルー 2— [5— (ジメチルァミノ）ペンチル] 一 3 H—キナゾリン一 4—オンを 622m g (14%) 得た。

^-NMR (DMSO— d₆) d ： 1. 44-1. 49 (4H, m), 1. 8 0—1. 88 (2H, m)， 2. 24 (6H， s)， 2. 31— 2. 34 (2

H， m), 2. 67 (3H, s)， 2. 66— 2. 71 (2H, m), 7. 26

—7. 29 (1H, m), 7. 54 ( 1 H, d, J = 7. 3Hz)， 8. 06 (1 H, d， J = 7. 3H z). 実施例 147

2—メチル安息香酸 1. 8 gおよび 1—シァノ一4一（ジメチルァミノ）シクロへキサン 2. 0 gを用いて実施例 81と同様の方法で反応を行い、 3— (4— (ジメチルァミノ）シクロへキサン一 1 fル）一 2 H—イソキノリンー 1一オン 0. 39 gを得た。融点 256— 258°C. 'H-NMR (CD C I ₃) δ ： 1. 40-1. 46 (2Η, m) , 1. 55— 1. 65 (2H, m) ， 2. 07-2. 14 (4H, m) , 2. 25— 2. 35 ( 1 H, m) , 2. 35 (6H, s) ， 2. 42-2. 51 (1H, m) , 6. 32 (1H， s) ， 7. 43 (1 H, t, J = 7H z) , 7. 49 (1H， d, J = 8H z) ， 7. 62 (1 H, t, J = 7Hz) , 8. 37 (1H， t, d， J = 8Hz) , 10. 31-10. 80 ( 1 H, m) .

実施例 148

2—メチル安息香酸 1. 8 gおよび 4— (4ーメチルビペラジン一 1一ィル) プチロニトリル 2. 2 gを用いて実施例 81と同様の方法で反応を行い、 3 — (3— （4—メチルビペラジン一 1—ィル）プロピル）一 2H—イソキノリン一 1—オン 0. 027 gを得た。融点 120— 122。C. ^XH-NMR (C DC 1₃) δ ： 1. 83-1. 88 (2H， m) ， 2. 37 (3H， s) , 2. 42-2. 66 (12 H， m) , 6. 22 (1H， s) , 7. 36-7. 4

3 (2H, m) , 7. 55-7. 59 ( 1 H, m) , 8. 33 (1H, d,

J = 8Hz) , 11. 35 (1H， b r S)

実施例 151

3—クロ口一 2H—イソキノリン一 1—オン 1. 0 g、（R) — 3—ヒドロキシメチルー 1ーメチルビペラジン 2. 0 gを用いて実施例 1と同様に反応させ、（R)— 3—（2— tドロキシメチルー 4—メチルピペラジン一 1一ィル）一 2 H—イソキノリン一 1—オン 0. 3 gを得た。融点 172— 174。C. ¹ H-NMR (40 OMH z, CDC 1₃) δ 11. 35 (b r s, 1H)， 8. 16 (d, J = 8. 0Hz, 1H), 7. 54 (t， J = 8. 0Hz, 1H)， 7. 37 (d, J = 8. OHz, 1H)， 7. 30- 7. 20 (m， 1H), 5. 89 (s, 1H)， 4. 10-3. 90 (m, 3H), 3. 70-3. 60 (m, 1H), 3. 49— 3. 40 (m， 1 H) , 3. 27— 3. 18 (m， 1 H)， 3. 14-2. 95 (m, 1H), 2. 75— 2. 20 (m, 6 H) 実施例 152

3—クロ口一 2H—イソキノリン一 1一オン 1. 0 g、（S) — 3—ヒドロキシメチル一 1—メチルピペラジン 2. 0 gを用いて実施例 1と同様に反応させ、（S)— 3— (2—ヒドロキシメチル一 4ーメチルビペラジン一 1一ィル）一 2H—イソキノリン一 1—オン 0. 3 gを得た。融点 169— 171°C. ¹ H-NMR (40 OMH z, CDC 1₃) δ ： 11. 41 (b r s , 1H)， 8. 15 (d, J=8. OHz, 1H)， 7. 54 (t, J = 8. OHz, 1H), 7. 37 (d, J = 8. OHz, 1H), 7. 30-7. 20 (m, 1H)， 5. 88 (s， 1H), 4. 15-3. 91 (m， 3H)， 3. 70-3. 60 (m, 1H), 3. 49 - 3. 40 (m， 1 H), 3. 27— 3. 18 (m， 1H), 3. 14-2. 95 (m， 1H), 2. 75— 2. 20 (m, 6 H) 実施例 153

3—クロ口一 5—メチルー 2 H—ィソキノリン一 1一オン 1. 0 gと 2—ヒドロキシメチルー 1ーメチルピペラジン 1. 4 gを用いて実施例 1と同様に反応を行い、 3— (3—ヒドロキシメチル一 4—メチルピペラジン一 1ーィル） - 5—メチルー 2 H—ィソキノリン一 1—オン 0. 3 gを得た。融点 2 32— 234。C， ^XH-NMR (40 OMHz, DMSO— d₆) 5 : 2. 1 3 (1 H, b r . s)， 2. 20-2. 35 (1H, m)， 2. 24 (3H， s)， 2. 3 8 (3H, s)， 2. 5 8 ( 1 H, t , J = 1 0H z), 2. 70 - 2. 8 5 (2H, m), 3. 30- 3. 70 (4H， m), 4. 6 3 ( 1 H, t， J = 5H z), 5. 64 (1 H， s)， 7. 0 9 ( 1 H, t， J = 8H z), 7. 3 9 (1 H， d, J = 8H z), 7. 8 7 (1 H, d, J =8H z)， 1 1. 1 7 (l H， s ). MS (E I ) : 2 8 7 (M⁺)

実施例 1 5 4

2—メトキシカルボユルフェ二ルァセトイミド酸メチル塩酸塩 1. 0 gと 2 —エトキシカルボ-ルー 1—メチルビペラジン 0. 7 gを用いて実施例 1 8 と同様に反応を行い、 3— (3—エトキシカルボニル一 4ーメチルビペラジンー 1—ィル）一 2 H—イソキノリン一 1—オン 0. 5 gを得た。融点 1 0 5 - 1 0 9 °C. ^XH-NMR (40 OMH z, DMSO— d ₆) 5 1 1. 1 5 (s， 1 H), 7. 9 9 (d， J = 8. l H z， 1 H), 7. 5 3 ( t， J = 8. 0Hz, 1 H)， 7. 4 3 (d， J = 7. 8H z， 1 H), 7. 2 0 (t， J = 7. 8H z， 1 H), 5. 8 0 ( s， 1 H), 3. 5 2 (d, J = 1 0. 5H z, 1 H), 4. 1 2 (q, J = 7. 1 H z, 2Η)，· 3. 1 6 (d, J = 5. l H z， 1 H), 3. 0 6 - 2. 9 0 (m， 4H)， 2. 3 5 - 2. 2 7 (m， 1 H), 2. 25 ( s， 3H), 1. 2 0 (t， J = 7. 1 H z, 3H).

実施例 155

2—メトキシカルポニルフェ二ルァセトイミド酸メチル塩酸塩 1. 0 gと 2 —メチルビペラジン 0. 6 gを用いて実施例 1 8と同様に反応を行い、 3—

(3— チルビペラジン一 1—ィル）一 2H—ィソキノリン一 1一オン 0.

3 gを得た。融点 1 6 4— 1 6 7。C. — NMR (4 0 0MH z, DM S O— d ₆) 6： 1 1. 0 3 (b r s， 1 H), 7. 9 8 (d,

J = 8. 0H z, 1 H)， 7. 5 1 ( t， J = 6. 8H z, 1 H)， 7. 4 1 (d, J = 7. 8H z, 1 H)， 7. 1 7 (t， J = 7. l H z， 1 H)， 5. 7 2 (s， 1 H)，， 3. 48 (d， J = 11. 5Hz, 2H), 2. 90 (d， J = 12. 0Hz, 1 H), 2. 80-2. 70 (m, 2H), 2. 60-2. 40 (m, 2H)， 2. 21 (t, J =l 1. OHz, 1 H), 0. 99 (d， J = 6. 4Hz, 3H).

実施例 156

2—メトキシカルボニルフエ二ルァセトイミド酸メチル塩酸塩 1. 0 gと (S) -2- (ヒドロキシメチル）一 1ーメチルビペラジン 0. 7 gを用いて実施例 18と同様に反応を行い、（S) — 3— （3—ヒドロキシメチル一 4 ーメチルビペラジン一 1一ィル）一 2H—イソキノリン一 1一オン 0. 3 g を得た。融点 173— 174°C. — NMR (40 OMH z, DMSO

-d₆) δ ： 11. 10 (s, 1H), 7. 99 (d， J = 7.

8Hz， 1H)， 7. 52 (t, J = 7. 1Hz, 1H)， 7.

42 (d， J = 7. 8Hz, 1H)， 7. 19 (t, J = 7. 3

H z , 1H)， 5. 74 (s， 1 H), 4. 57 ( b r s , 1 H)， 3. 67-3. 49 (m, 3H), 3. 45— 3. 28 (m，

2H), 2. 77-2. 15 (m, 2H), 2. 56 (t, J =

10. 5Hz, 1H)， 2. 24 (s， 3H)， 2. 12 (b r s， 1 H)

別途合成法

3—クロ口一 2H—イソキノリン一 1—オン 4. O gと（S) — 2—ヒドロ- キシメチルピペラジン 5. ' 5 gを用いて実施例 1と同様に反応を行い（S) —3— （3—ヒドロキシメチルピペラジン一 1—ィル）一 2 H—イソキノリンー 1—オン 4. 5 gを得た。（S) —3— (3—ヒドロキシメチルピペラジンー 1—ィル）一 2H—イソキノリン一 1一オン 4. 5 gをァセトニトリノレ 80mLおよび 37 %ホルマリン水溶液 8. 2mLに溶解し、氷冷下で水素化シァノホウ素ナトリウム 3. 4 gおよび酢酸 0. 85mLを加えた。反応終了後反応液を濃縮して得られた残渣に炭酸力リゥム水溶液を加えてク口口ホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。クロロホム：メタノーノレ =4 ： 1流出分を濃縮して析出した結晶をジィソプロピルエーテルにて洗浄し、 (S) —3— (3—ヒドロキシメチル一 4—メチルビペラジン一 1—ィル） — 2Η—イソキノリン一 1—オン 3. 3 gを得た。

実施例 157

2—メトキシカルボニルフエ二ルァセトイミド酸メチル塩酸塩 1. 0 gと (R) — 2— （ヒドロキシメチル）一 1—メチルビペラジン 0. 7 gを用いて実施例 18と同様に反応を行い、（R) —3— (3—ヒドロキシメチルー 4 ーメチルビペラジン一 1—ィノレ）一 2H—イソキノリン一 1—オン 0. 4 g を得た。融点 171— 173°C. — NMR (400 MH z , DMSO

— d₆) δ ： 11. 10 (s， 1H), 7. 99 (d, J = 7.

8Hz， 1H)， 7. 52 (t, J = 7. 5Hz, 1H)， 7.

43 (d， J = 7. 8Hz, 1H)， 7. 19 (t, J = 7. 8

Hz, 1 H), 5. 74 (s， 1H), 4. 57 (b r s, 1 H)， 3. 67-3. 49 (m， 3H), 3. 45— 3. 28 (m，

2 H), 2. 77— 2. 15 (m, 2H), 2. 56 (t, J =

10. 5Hz, 1H)， 2. 25 (s， 3H)， 2. 12 (b r s， 1H)

実施例 158

3 - (1—メチルピペリジン一 4—ィル）一 2 H—イソキノリン一 1—オン 2. 0 gをメタノール 2 OmLに溶解し、 10%パラジウム一炭素 1, 0 g の存在下 40気圧、 70°Cで水素添加を行った。反応終了後、反応液をろ過し、濾液を濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。クロロホルム：メタノール =10 ： 1流出分を濃縮して得られた残渣にイソプ口ピルエーテルを加えて析出した結晶をろ取し、 3— (1—メチルビベリジン一 4—ィル）一 3， 4ージヒドロ一 2H—イソキノリン一 1一オン 0. 1 gを得た。融点 139— 141。C. — NMR (400MHz, CDC 1₃) δ ·· 8. 08 (d, J = 7. 6Hz， 1H)， 7. 48 (t， J = 7. 3Hz， 1H)， 7. 38 (t, J = 7. 6 Hz, 1H)， 7. 23 (d, J = 7. 3Hz， 1H)， 6. 32 (b r s, 1H)， 3. 52 (b r s , 1H)， 3. 15-2. 90 (m， 4H)， 2. 30 (s， 3H)， 2. 16 (b r s, 1H)， 2. 00- 1. 70 (m， 4H), 1. 58— 1. 30 (m， 2H). 実施例 159

2—アミノー 3—メチルベンズアミド 3. 24 gと 3— （ジェチルァミノ）プロパン酸塩酸塩 4. 00 gを用いて実施例 120と同様の方法で反応を行い 8—メチルー 2— [2- (ジェチルァミノ）ェチル] — 3 H—キナゾリン一 4—オンを 82m g (8%) 得た。

一 NMR (DMSO-d₆) d ： 1. 13 (6H, m)， 2. 60 (3H， s), 2. 65— 2. 71 (4H, m), 2. 81-2. 87 (4H， m)， 7. 24-7. 29 (1H， m), 7. 53 (1H， d， J = 7. 3Hz), 8. 08 (1H, d， J = 8. OH z), 12. 58 (1H， m).

実施例 162

2—メトキシカルボニルフエ二ルァセトイミド酸メチル塩酸塩 1. 0 gと 2, 6—ジメチルビペラジン 0. 6 gを用いて実施例 18と同様に反応を行い、

3— (3， 5—ジメチルピペラジン一 1—ィル）一 2H—イソキノリン一 1 —オン 0. 3 gを得た。融点 208— 210°C. ¹H— NMR (40 OMH z， DMS O- d ₆) δ : 10. 98 (b r s， 1H), 7.

97 (d， J = 7. 8Hz, 1 H), 7. 50 (t， J = 7. 1 Hz, 1 H), 7. 41 (d, J = 8. 1Hz, 1 H), 7. 1 6 (t， 1 = 7. 1Hz, 1 H), 5. 72 (s, 1H)， 3. 51 (d， J = 10. 5Hz, 2H). 3. 40-3. 25 (m, 1H)， 2. 90-2. 78 (m, 2H)， 2. 15 (t , J = 1 1. OH z, 2H), 0. 99 (d， J = 6. 4Hz, 6H). 実施例 163

N， N—ジェチルー 2— (4—メチルベンジル) ベンズアミド 1. O gと 4 —シァノ一 1—メチルビペリジン 0. 6 gを用いて実施例 82と同様に反応を行い、 4— (4一メチルフエニル）一3— (1—メチルピペリジン一 4— ィル）一 2H—イソキノリン一 1—オン 0. 3 gを得た。融点 244— 24 6°C. ^-NMR (400MHz, CDC 1₃) δ ·· 8. 49 (b r s， 1 H), 8. 40 (d, J = 8. OHz, 1H)， 7. 4 7 (t, J = 6. 6Hz, 1H), 7. 40 (t, J = 8. 3H z， 1H)， 7. 26 (d， J = 7. 6Hz, 2H), 7. 09 (d, J = 8. OHz, 2H)， 7. 02 (d, J = 7. 6Hz， 1 H), 2. 86 (d，. J = 5. 6Hz, 2H)， 2. 50-2. 38 (m, 1 H), 2. 44 (s, 3H)， 2. 22 (s， 3 H), 1. 90- 1. 60 (m, 6 H) .

実施例 164

N， N—ジェチル一 2— (4—フルォロベンジル）ベンズアミド 1. O gと 4—シァノー 1—メチルビペリジン 0. 6 gを用いて実施例 82と同様に反応を行い、 4— (4ーフノレオロフェニノレ）一 3— （1ーメチノレビペリジン一 4—ィル）一 2H—イソキノリン一 1—オン 0. 4 gを得た。融点 269—

271°C. ^XH-NMR (400MH z, CDC 1 J 8 8. 5

3 (b r s 1H)， 8. 41 ， J = 6. 8Hz, 1H)， 7. 55-7 44 (m， 1H), 7. 43-7. 38 (m, 1H)， 7. 24-7 10 (m, 4H)， 6. 97 (d, J = 7. 6Hz, 1 H), 2. 87 (d, J = 8. 8Hz, 2H)_; 2. 44 2. 30 (m, 1H)， 2. 22 (s， 3H), 90-1 60 (m, 6H).

実施例 165

2—アミノー 3—メチルベンズアミド 3. 38 gと 3—ピペリ

酸塩酸塩 4. 26 gを用いて実施例 120と同様の方法で反応を行い 8—メチルー 2— (2—ピベリジノエチル）一 3 H—キナゾリン一 4一オンを 1. 04 g (55%) 得た。 ^XH-NMR (DMSO- d ₆) d ： 1. 51 (2H, m)， 1. 68-1. 7 4 (4H, m), 2. 56 (7H， m)， 2. 72-2. 77 (2H, m), 2. 81— 2. 86 (2H, m)， 7. 23— 7. 29 ( 1 H, m), 7. 52 (1 H, d, J = 7. 1Hz), 8. 89 (1H， d， J = 7. 8Hz).

実施例 166

2—ァミノ一 3—メチルベンズァミド 3. 24 gと 3— (モルホリン一 4— ィル）プロパン酸塩酸塩 3. 19 gを用いて実施例 120と同様の方法で反応を行い 8—メチルー 2— [2— （モルホリン一 4—ィル）ェチル] 一 3H 一キナゾリン一 4—オンを 518mg (22%) 得た。

^-NMR (DMSO— d ₆) d ： 2. 56— 2. 58 (4H， m)， 2. 6 4 (3H, s)， 2. 83— 2. 85 (2H， m)， 2. 89-2. 92 (2 H， m)， 3. 66-3. 85 (4H， m), 7. 31 ( 1 H, t, J = 7. 6H z), 7. 57 (1H， d， J = 7. 3Hz)， 8. 11 (1H, d， J =7. 8Hz)， 12. 02 (1 H, m).

実施例 167

N， N—ジェチルー 2— (2—メトキシベンジル）ベンズアミド 1. 0 gと 4—シァノ一 1ーメチルビペリジン 0. 6 gを用いて実施例 82と同様に反応を行い、 4— (2—メトキシフエ-ル）一 3— （1—メチルビペリジン一 4—ィル） -2H一 Tソキノリン一 1—オン 0. 2 gを得た。融点 153— 155°C. ^XH-NMR (400 MH z , CDC 1₃) δ ： 8. 4

4 (b r s， 1H)， 8. 39 (d， J = 7. 8Hz， 1H)， 7. 50-7. 32 (m, 3H), 7. 11 (d, J = 5. 6， 1 H)， 7. 09-6. 98 (m, 2H)， 6. 94 (d, J = 8. 0Hz, 1H), 3. 68 (s， 3H), 2. 92-2. 80 (m, 2H), 2. 40-2. 26 (m, 1H)， 2. 21 (s， 3H), 1. 82— 1. 50 (m, 6H).

実施例 168

N， N—ジェチルー 2— （ 3—メチルベンジル）ベンズァミド 0 gと 4 ーシァノー 1ーメチルビペリジン 0. 6 gを用いて実施例 8 2と同様に反応を行い、 4— (3—メチルフエニル）一3— （1ーメチルビペリジン一 4一ィル）一 2H—イソキノリン一 1—オン 0. 3 gを得た。融点 2 14— 2 1

6°C. ^-NMR (400MHz, CDC 1 J δ 8. 6 9 (b r s , 1 H), 8. 41 (d， J = 6. 6Hz, 1H), 7. 4 8 (t, J = 7. 1H z, 1H)， 7. 43-7. 28 (m, 2 H), 7. 27-7. 10 (m， 1 H), 7. 08- 6. 95 (m, 3H), 2. 9 5- 2. 80 (m, 2H), 2. 50-2. 38 (m， 1H)， 2. 40 (s, 3H), 2. 23 (s， 3H)， 2. 1 0- 1. 6 0 (m, 6H).

実施例 1 6 9

N， N—ジェチルー 2— ( 2—メチルベンジル）ベンズァミド 1. 0 gと 4 —シァノ一 1ーメチルビペリジン 0. 6 gを用いて実施例 8 2と同様に反応を行い、 4一（2—メチルフエニル）一3— (1—メチルビペリジン一 4一ィル）一2H—イソキノリン一 1—オン 0. 3 gを得た。融点 249— 25

1°C. ^XH-NMR (400 MH z , CDC 1₃) δ ： 8. 6 2 (b r s , 1H), 8. 42 (d, J = 7. lHz， 1H)， 7. 5 0- 7. 20 (m， 5H), 7. 09 (d, J = 7. 1Hz, 1 H)， 6. 83 (d, J = 7. 3Hz (1H)， 2. 90-2. 7 8 (m， 2H), 2. 3 7-2. 24 (m, 1H)， 2. 2 1 (s， 3H), 2. 0 1 (s, 3H)， 1. 90- 1. 5 9 (m, 6H). 実施例 1 70

N， N—ジェチルー 2— (3—メトキシベンジル）ベンズアミド 1. O gと 4一シァノ一 1ーメチルビペリジン 0. 6 gを用いて実施例 82と同様に反応を行い、 4— (3—メトキシフエニル） -3- (1ーメチルビペリジン一 4—ィル）一 2H—イソキノリン一 1—オン 0. 3 gを得た。融点 1 8 1—

1 83°C. ^XH-NMR (400MHz, CDC 1 J δ 8. 5

5 (b r s, 1H), 8. 40 (d， J = 7. 1Hz, 1 H)， 7. 53-7. 35 (m, 3H)， 7. 03 (d, J = 8. 0Hz,

1H)， 6. 97 (d d, J = 5. 9Hz, 2. 4， 1H), 6.

81 (d, J = 7. 0Hz, 1H)， 6. 76 (d, J = 2. 7 Hz, 1H), 3. 82 (s， 3H), 2. 93-2. 80 (m， 2H)， 2. 50-2. 39 (m, 1 H), 2. 23 (s, 3H)，

1. 90- 1. 60 (m, 6H).

実施例 171

N, N—ジェチノレー 3—メトキシメチノレオキシ一 2—メチノレべンズアミド 1.

5 gと 4—シァノ一 1—メチノレビペリジン 1. 2 gを用いて実施例 82と同様に反応を行い、 5—メトキシメチルォキシー 3— (1—メチルピペリジン

—4一ィル）一 2 H—イソキノリン一 1一オン 1. 2 gを得た。融点 194

-196°C. 'H-NM (40 OMH z, CDC 1₃) 6 ： 10.

14 (b r s , 1H)， 8. 00- 7. 95 (m， 1H)， 7.

38- 7. 25 (m, 1 H), 6. 71 (s， 1H)， 5. 29 (s， 2H)， 3. 50 (s， 3H)， 3. 00 (d， J = 1

1. 4H z, 2H), 2. 53— 2. 41 (m, 1H)， 2. 33 (s, 3H), 2. 17-1. 95 (m, 4H)， 1. 90-1.

75 (m， 2H). MS (E I) : 302 (M+)

実施例 173

2—アミノー 3—メチ /レベンズアミド 3. 38 gと 6— (ジェチルァミノ）へキサン酸塩酸塩 3. 24 gを用いて実施例 120と同様の方法で反応を行い 8—メチル一2— [5— （ジェチルァミノ）ペンチル] 一 3 H—キナゾリ，：/一 4一オンを 124mg (8%) 得た。

— NMR (DMSO-d₆) d ： 0. 90 (6H， m)， 1. 32—1. 4 2 ( 4H， m), 1. 70- 1. 78 (2H， m)， 2. 30— 2. 49 (6 H， m), 2. 58-2. 66 (2H， m)， 3. 29 (3H, s)， 7. 29 -7. 33 (1H， m)， 7. 62 ( 1 H, d, J = 7. 3Hz)， 7. 90 (1H, d, J = 7. 3H z), 12. 12 ( 1 H, m) . 実施例 174

2—ァミノ一 3—メチルベンズアミドと 5— (ジェチルァミノ）ペンタン酸塩酸塩を用いて実施例 120と同様の方法で反応を行い 8—メチル一 2—

[4— (ジェチルァミノ）プチル] 一 3 H—キナゾリン一 4—オンを得る。実施例 175

2—ァミノ一 3—メチルベンズァミド 2. 98 gと 5— (ジメチルァミノ）ペンタン酸塩酸塩 2. 45 gを用いて実施例 120と同様の方法で反応を行い 8—メチル一2— [4— (ジメチルァミノ）プチル] — 3 H—キナゾリン —4—オンを 2. 10 g (77%) 得た。 '

'H-NMR (DMSO- d ₆) d ： 1. 43— 1. 47 (2H, m), 1. 6 8- 1. 72 (2H, m)， 2. 10 (6H, s)， 2. 22-2. 25 (2 H， m)， 2. 57-2. 61 (2H, m)， 3. 40 (3H， s)， 7. 27 -7. 32 (1H, m)， 7. 60 (1H, d， J = 7. 6Hz)， 7. 88 (1 H, d, J = 7. 9Hz).

実施例 176

2—アミノー 3—メチルベンズアミド 1. 44 gと 4— (ピロリジン一 1一ィル）プタン酸塩酸塩 1. 56 gを用いて実施例 120と同様の方法で反応を行い 8—メチル一2— [3— (ピロリジン一 1一ィル）プロピル] -3H 一キナゾリン一 4—オンを 38m g得た。

一 NMR (CDC 1₃) d： 1. 91-2. 01 (6H, m), 2. 59 (3 H, s), 2. 70-2. 74 (6H, m)， 2. 92-2. 95 (2H， m)，

7. 27-7. 31 (1H， m), 7. 54 (1H， d, J = 7. lHz),

8. 08 (1 H, d， 1 = 7. 1 H z).

実施例 177

N， N—ジェチル一 2—メチルニコチンアミド 1. 0 _§と4—シァノー1ーメチルピペリジン 0. 7 gを用いて実施例 82と同様に反応を行い、 7— ( 1 ーメチルビペリジン一 4—ィル）一 6H— 1， 6—ナフチリジン一 5—オン 0水付加物 0. 4 gを得た。融点 > 240°Cノ分解， ^-NMR (4 00MHz, DMSO— d₆) δ ： 1. 60— 1. 70 (2H, m)， 1. 8 5— 1. 95 (4H, m), 2. 17 (3H, s), 2. 35— 2. 50 (1 H， m)， 2. 86 (1H， d, J = 8Hz), 6. 40 (1H， s), 7. 4 1 (1H， d d, J = 8, 5Hz), 8. 41 ( 1 H， d， J = 6Hz), 8. 84 (1H, d d， J = 5, 2Hz), 1 1. 49 ( 1 H， b r s). M S (E I ) : 243 (M+)

実施例 1 78

N, N—ジェチル一 2, 3—ジメチルベンズアミド 1. 0 gと 4—シァノー 1—メチルビペリジン 0. 6 gを用いて実施例 82と同様に反応を行い、 5 —メチル一 3— (1—メチルビペリジン一 4—ィル）一 2 H—イソキノリン — 1一オン 0. 3 gを得た。融点 196— 198°C. ³ — NMR (400 MHz, CDC 1₃) δ ·· 10. 24 (b r s , 1H)， 8. 22 (d， J = 8. lHz， 1H), 7. 45 (d, J = 6. 8 Hz, 1 H), 7. 31 (t， J = 8. 0Hz, 1H)， 6. 4 2 (s， 1H), 3. 04 (d, J = 1 1. 5Hz, 2H), 2. 58-2. 43 (m, 1 H), 2. 49 (s, 3H), 2. 37 (s， 3H)， 2. 21-2. 07 (m, 2H), 2. 07—1. 96 (m, 2H)， 1. 96— 1. 80 (m, 2H). MS (E I) ： 256 (M+)

実施例 179

N, N—ジェチノレ一 2—ェチルベンズァミド 1. 0 gと 4—シァノー 1ーメチルピペリジン 0. 8 gを用いて実施例 82と同様に反応を行い、 4—メチル一3— （1ーメチルピペリジン一 4—ィル）一 2H—イソキノリン一 1— オン 0. 9 gを得た。融点 202— 204°C. 'H-NMR (400MHz, CDC 1₃) δ 8. 40 (d, J = 7. 8Hz， 1H), 8. 38 (b r s, 1H)， 7. 70-7. 60 (m， 2H)， 7. 48-7. 41 (m, 1H), 3. 00 (d, J = 1 1. 7H z, 2H)， 2. 95-2. 83 (m, 1H)， 2. 32 (s， 3H), 2. 2 7 ( s , 3H), 2. 1 5 - 2. 0 1 (m, 2H), 1. 8 9 - 1. 7 0 (m, 4H). ' 実施例 1 8 0

N, N—ジェチルー 3— (ジメチルァミノ）一 2—メチルベンズァミド 1. 0 gと 4ーシァノー 1ーメチルビペリジン 0. 7 gを用いて実施例 8 2と同様に反応を行い、 5— （ジメチルァミノ）一 3— （1—メチルビペリジン一 4 fル）一 2H—イソキノリン一 1一オン 0. 6 gを得た。融点 2 1 6— 2 1 8。C. ^XH-NM (40 OMH z, CDC 1 ₃) δ ： 1 0. 5 1 (b r s， 1 H), 8. 04 (d, J = 7. 8H z， 1 H)，

7. 34 ( t, J = 7. 8H z , 1 H)， 7. 2 5 (d, J = 7. 8H z， 1 H)， 6. 6 8 ( s， 1 H), 2. 9 9 (d, J = 1 1. 5 H z, 2H)， 2. 7 8 ( s , 6H), 2. 5 7 - 2. 4

3 (m， 1 H)， 2. 3 3 (s, 3H), 2. 1 6- 1. 9 9 (m, 4H), , 8 8 - 1. 7 8 (m, 2H). MS (E I ) : 28 5 (M +)

実施例 1 8 1

3— （1ーメチルビペリジン一 4一ィル）一 2H— 1—ォキソイソキノリン — 5—カルボン酸塩酸塩 3. 7 gおよぴトリエチルァミン 4. 8mLをテトラヒドロフラン 6 OmLに懸濁し、ジフェニ^^リン酸アジド 2. 9mLをカロえて 4時間加熱還流した。反応液にメタノール 40 mLを加えてさらに 4時間加熱還流した。反応終了後溶媒を濃縮して得られた残渣に炭酸カリウム水溶液を加えて析出した結晶を濾取し、 1， 3—ジ（3— (1—メチルビペリ' ジン一 4一ィル）一 2 H— 1—ォキソイソキノリン一 5—ィル）ゥレア 1. 0 gを得た。融点 > 2 8 0°C. 1， 3—ジ（3— (1—メチルピペリジン一 4一ィル）一 2 H— 1—ォキソイソキノリン一 5—ィル）ゥレア 1. O gと 20 %水酸化力リゥム水溶液 1 OmLに溶解し、 1 0時間加熱還流した。反応終了後反応液をシリカゲノレに吸着させ、シリカゲル力ラムクロマトグラフィ一にて精製した。クロ口ホルム：メタノール：トリェチルァミン = 3 ： 1 ： 0. 08流出分を濃縮して析出した結晶を濾取しイソプロパノールで洗浄して 5—ァミノ一 3— (1—メチルビペリジン一 4—ィル）一 2H—イソキノリン一 1一オン 0. 6 gを得た。融点 222— 224°C. 'H-NMR (4 00MHz, DMSO— d₆) δ 10. 90 (b r s, 1H), 7. 35 (d, J = 7. 6Hz,. 1H), 7. 06 (t, J = 7. 8Hz, 1H)， 6. 80 (d， J = 7. 6Hz, 1H)， 6. 45 (s， 1H), 5. 48 (s, 2H)， 2. 85 (d， J = 11. 2H z, 2H)， 2. 39— 2. 28 (m， 1H)， 2. 17 (s， 3H)， 1. 95-1. 78 (m， 4H)， 1. 78 —1. 60 (m, 2 H) · MS (E I) : 257 (M+) 実施例 182

N, N—ジェチルー 2— （2—フルォロベンジル）ベンズアミド 1. 0 gと 4—シァノ一1—メチルビペリジン 0. 6 gを用いて実施例 82と同様に反応を行い、 4一（2—フルオロフェ -ル）一3— (1—メチルビペリジン一 4—ィル）一 2H—イソキノリン一 1—オン 0. 4 gを得た。融点 247— 249 °C. ^XH-NMR (40 OMH z, CDC 1₃) 6 ： 8. 7 9 (b r s , 1H), 8. 43 (d， J = 6. 6， 1H)， 7. 56- 7. 35 (m, 3H), 7. 30— 7. 12 (m， 3H)，

6. 96 (d, J = 8. 0， 1H)， 2. 95-2. 80 (m， 2 H), 2 40-2. 28 (m， 1 H) , 2. 23 (s_: 3 H), 1. 90- 1. 70 (m， 4H), 1. 65 (d， J = 13. 9, 2H).

実施例 183

N， N—ジェチル一 5—クロロー 2—メチルベンズアミド 1. O gと 4—シァノ一 1—メチルビペリジン 0. 7 gを用いて実施例 82と岡様に反応を行レヽ、 7—クロ口一 3— (1—メチルビペリジン一 4一ィル）一 2H—イソキノリン一 1一オン 0. 5 gを得た。融点 253-255°C. ^XH-NMR (4

00MHz, DMSO— d₆) δ 1. 39 (b r 1H), 8. 03 (s， 1 H), 7. 70-7. 60 (m， 2H)， 6. 40 (s, 1 H), 2. 85 (d， J = 1 1. 5， 2H)， 2.

4 1 -2. 25 (m, 1H)， 2. 1 7 (s, 3H), 1 88 (d d, J = l 1. 7, 1 0. 2， 4H), 1. 68- 1. 55 (m, 2H). MS (E I ) 2 76 (M+)

実施例 1 84

5—ヒドロキシ一3— (1—メチルピペリジン一 4—ィル）一 2H—イソキノリンー 1一オン塩酸塩 0. 8 gを用いて実施例 1 58と同様に反応を行い、 5—ヒドロキシー 3— （1ーメチルビペリジン一 4一ィル）一 3, 4—ジヒドロ一 2 H—イソキノリン一 1—オン 0. 1 gを得た。融点 21 6-2 1 8。C. 'H-NMR (40 OMH z, DMSO— d₆) δ ： 9. 66 (s , 1H), 7. 8 5 (s， 1H)， 7. 29 (d， J = 7. 6， 1 H)， 7. 10 (t, J = 7. 8, 1H)， 6. 94 (d， J = 7. 8, 1H)， 2. 80-2. 60 (m， 4H), 2. 09 . (s , 3H)， 1. 76- 1. 45 (m， 5H), 1. 40 - 1. 20 (m， 3H). MS (E I ) ： 260 (M+)

実施例 1 8 5

N， N—ジェチノレ一 3—メトキシメチノレオキシー 2—メチノレベンズァミド 1. 5 gと.4一（ジメチルァミノ）ブチロニトリル 1. O gを用いて実施例 82 と同様に反応を行い、 5—メトキシメチルォキシ一 3— (3—ジメチルアミノプロピル）一 2H—イソキノリン一 1—オン 0. 4 gを得た。融点 1 1 0

— 1 1 2。C. ^XH-NMR (400MHz, CDC 1 J δ 1

55 (b r s, 1H), 7. 99 (d d, J = 4. 9, 2. 2， 1 H), 7. 33-7. 24 (m， 2H)， 6. 6 1 (s， 1 H), 5. 28 (s， 2H), 3. 50 (s , 3H), 2. 67 (t， J = 6. 4， 2H), 2. 3 7 (t， J == 6. 1, 2H)， 2. 3 2 (s, 6H)， 1. 83— 1. 75 . (m, 2 H) . MS (E I) : 2 9 0 (M+) 実施例 186

5—メトキシメチルォキシ一 3— (3—ジメチルァミノプロピル）一 2H— イソキノリン一 1—オン 0. 3 gを用いて実施例 108と同様に反応を行レ、、 5—ヒドロキシー 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル) — 2 H—イソキノリン一 1—オン塩酸塩 0. 25 gを得た。 141— 143°C. — NMR (4 00MHz, DMSO— d₆) δ ： 11. 22 (b r s , 1H)， 10. 78-10. 40 (m, 2H)， 7. 57 (d, J = 8. 1, 1H), 7. 19 (t， J = 7. 8, 1H), 7. 15— 7. 05 (m， 1H)， 6. 51 (s, . 1H)， .3. 10— 2. 92 (m, 2H)， 2. 72 (s, 6H), 2. 60-2. 43 (m, 2H)， 2. 10-1. 90 (m, 2H). MS (E I) : 246 (M+) 実施例 187

N， N—ジェチル一 3—メトキシメチルォキシー 2—メチルベンズァミド 1.

5 gと 5— (ジメチルァミノ）ペンタン二トリル 1. O gを用いて実施例 8 2と同様に反応を行い、 5—メトキシメチルォキシー 3— (4ージメチルァミノブチル）一 2H—イソキノリン一1—オン 0. 4 gを得た。融点 109

— 1 11。C. — NMR (40 OMH z, CDC 1₃) δ ： 10.

71 (b r s， 1H), 7. 99 (d d， J = 3. 4, 2. 6，

1H)， 7. 35-7. 25 (m, 2H), 6. 65 (s， 1 H), 5. 29 (s， 2H)， 3. 51 (s，. 3H)， 2. 61 (t,

J = 7. 3, 2H)， 2. 35 (t, J = 6. 8， 2H)， 2.

25 (s， 6H)， 1. 83-1. 70 (m, 2H)， 1. 61

—1. 50 (m， 2H). MS (E I) : 304 (M+) 実施例 188

5—メトキシメチルォキシー 3— （ 4ージメチルァミノプチル） -2H f ソキノリン一 1—オン 0. 3 gを用いて実施例 108と同様に反応を行い、 5—ヒドロキシー 3— （4ージメチルァミノプチル）一 2H—^ f ソキノリン — 1—オン塩酸塩 0. 25 gを得た。融点 231 - 233 °C. ^XH-NMR (40 OMH z, DMSO-d₆) 6 ： 11. 14 (b r s , 1 H)， 10. 01 (b r s， 1H), 7. 56 (d, J = 8. 1'， 1H), 7. 17 (t, J = 8. 1, 1H), 7. 02 (d, J =6. 8, 1H), 6. 45 (s, 1H)， 2. 52-2. 35 (m， 22HH))，， 22.. 1199 (t， J = 7. 1, 2H)， 2. 08 (s， 6 H)， 1. 60 (t, J = 7. 6, 2H), 1. 40 (t, J =7. 3， 2H). MS (E I) ： 260 (M+)

実施例 189

N， N—ジェチ^/— 3—メトキシメチルォキシ一 2—メチノレベンズアミド 1. 5 gと 3— （ピペリジン一 1ーィレ）プロピオ二トリル 1. l gを用いて実施例 82と同様に反応を行い、 5—メトキシメチルォキシー 3— （2— （ピペリジン一 1—ィル）ェチル）一 2H—イソキノリン一 1—オン 0. 5 gを得た。 5—メトキシメチルォキシー 3— (2- (ピペリジン一 1—ィル）ェチル）一 2H—イソキノリン一 1—オン 0. 5 gを用いて実施例 108と同様に反応を行い、 5—ヒドロキシ一 3— （2— (ピペリジン一 1一ィル) ェチル）一 2 H—イソキノリン一 1—オン 0. 4 gを得た。融点 261-26 3°C. ^XH-NMR (400 MH z , DMSO— d₆) δ ： 11. 29 (s， 1H)， 10. 51 (b r s， 1H)， 10. 41— 10. 00 (b r s, 1H), 7. 57 (d, J = 7. 8, 1H)， 7. 22 (t， J = 7. 8, 1H)， 7. 10 (d, J = 7. 8, 1H)， 6. 58 (s， 1 H), 3. 44 (d, J = 11. 0, 2H), 3. 40-3. 23 (m, 2H), 3. 01 (t, J = 8. 8， 2H), 2. 95-2. 80 (m, 2H), 1. 85— 1. 60 (m， 5H)， 1. 48-1. 30 (m， 1 H). MS (E I) ： 272 (M+)

実施例 190

N， N—ジェチルー 2—メチルベンズァミド 5. 2 gと 4—シァノピリジン 3. 4 gを用いて実施例 82と同様に反応を行い、 3— (4—ピリジル）一 2 H—イソキノリン一 1—オン塩酸塩 0. 15水和物 2. O gを得た。融点 >270°C. ^aH-NM (DMSO-d₆) δ ·· 7. 52 (1Η, s)， 7. 61-7. 67 (1H, m), 7. 78-7. 83 (2H, m), 8. 25 (1H, d, J = 6Hz), 8. 36 (2H, d， J = 7Hz)， 8. 97 (2H, d， J = 7H z), 11. 90 ( 1 H, b r s).

3— （4—ピリジル）一 2 H—イソキノリン一 1—オン塩酸塩を遊離塩基に戻し、 1. 8 gを得た。この化合物をジメチルホルムアミド 40 m Lに溶解し、室温でヨウ化メチル 0. 48mLを加えた。反応終了後溶媒を濃縮して得られた残渣をメタノール 4 OmLに溶解し、氷冷下で水素化ホウ素ナトリゥム 0. 85 gを加えた。反応終了後溶媒を濃縮して残渣に炭酸力リゥム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。クロ口ホルム：メタノール =5： 1流出分を濃縮して析出した結晶を濾取し、 3— （1—メチノレー 1, 2， 3， 6—テトラヒドロピリジン一 4—ィル） - 2 H—イソキノリン一 1—オン 0. 96 gを得た。融点 222— 223°C. ¹ H-NMR (CDC 1₃) δ ： 2. 42 (3H， s)， 2. 55— 2. 59 (2H, m)， ' 2. 66— 2. 69 (2H, m)， 3. 16-3. 2 0 (2H， m)， 6. 30 (lH， s), 6. 46 ( 1 H, s), 7. 4 1-7. 45 (1H, m)， 7. 50 ( 1 H， d， J = 8Hz)， 7. 5 9 - 7. 63 (1 H, m), 8. 33 ( 1 H, d, J = 8Hz), 9. 3 7 (1H, b r s).

実施例 191

N, N—ジェチ /レー 2ーメチ /レベンズァミド 1. 9 gと 1一べンジノレ一 3一シァノビペリジン 1. 8 gを用いて実施例 82と同様に反応を行い、 3- (1 —ベンジルピペリジン一 3—^ fル）一 2H—イソキノリン一 1—オン 1. 6

4 gを得た。融点 176— 178°C

実施例 192

3— (1—ベンジルピペリジン一 3—ィル）一 2 H—イソキノリン一 1ーォン 1. 5 gを塩ィ匕メチレン 15 mLに溶解し、氷冷下でクロ口炭酸 1—クロ口ェチル 0 · 68 m Lを加えて 2時間室温で攪拌した。溶媒を濃縮して残渣をメタノールに溶解し、 10分間加熱還流した。溶媒を濃縮して残渣にへキサンを加えて希塩酸で抽出した。水層に炭酸カリウム水溶液を加えて塩基性とし、クロ口ホルムで抽出した。溶媒を濃縮して得られた残渣をァセトニトリル 2 OmLおよび 37%ホルマリン水溶液 1. 4mLに溶解し、氷冷下で水素化シァノホウ素ナトリウム 0. 33 gおよび酢酸 0. 18mLを加えた。反応終了後反応液を濃縮して得られた残渣に炭酸力リゥム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。クロ口ホルム：メタノール = 4： 1流出分を濃縮して析出した結晶をジイソプロピルエーテルにて洗浄し、 3— （1—メチルビペリジン一 3—ィル）一 2 H—イソキノリン一 1一オン 0. 18 gを得た。融点 155— 156°C. 'H-NMR (CDC 1₃) δ ： 1. 52—1. 78 (5Η, m), 2. 18-2. 25 (1H， m), 2. 31 (3H, s), 2. 45-2. 55 ( 1 H， s)， 2. 65-2. 8. 6 (2H， m), 6. 23 (1H, s)， 7. 36-7. 44 (2H， m), 7. 55-7. 60 (1H， m), 8. 35 ( 1 H, d， J = 8Hz)， 1 1. 40 (1 H, b r s ) . +

実施例 193

N, N—ジェチノレー 2—メチノレべンズアミド 1. 7 gと 1—メチノレー 5—シァノ一 1， 2， 3， 6—テトラヒドロピリジン 1. 8 gを用いて実施例 82 と同様に反応を行い、 3— (1—メチルー 1， 2， 3, 6—テトラヒドロピリジン一 5—ィル）一 2H—イソキノリン一 1—オン 0. l gを得た。融点 214— 216。C. ^-NMR (CDC 1₃) δ ： 2. 39— 2. 47 (2H， m), 2. 47 (3H, s)， 2. 57— 2. 64 ( 2 H， m)， 3. 27— 3. 29 (2H， m)， 6. 32-6. 34 (lH， m)， 6. 38 (1H, s)， 7. 40-7. 45 (1H， m)， 7. 49 (1H， d， J = 8Hz)， 7. 59-7. 63 ( 1 H, m)， 8. 33 (1H， d, J = 8H z), 9. 04 (1 H, b r s ).

実施例 1 9 4

3—クロロー 2H—イソキノリン一 1—オン 1. 0 gと 2—ヒドロキシメチルピペラジン 1. 5 gを用いて実施例 1と同様に反応を行い、 3— （3—ヒドロキシメチルピペラジン一 1—ィル）一 2H—イソキノリン一 1—オン 0. 8 gを得た。融点 > 1 2 0。C/分解， ^-NM (4 0 0 MH z, DMS O- d ₆) 5 : 2. 3 2 (1 H， t , J = 1 OH z), 2. 5 0- 2. 6 5 (1 H， m), 2. 7 0- 2. 8 0 (2H, m), 2. 9 3 ( 1 H, d, J = 1 2 H z), 3. 3 0— 3. 4 5 (4H, m)， 3. 4 9 ( 1 H， d, J = 1 1 H z)， 4. 6 5 (1H， t， J = 5H z), 5. 7 2 (1 H， s)， 7. 1 8 (1 H， t， J = 8H z)， 7. 4 2 (1 H, d, J = 8H z), 7. 5 1 (1 H， t , J = 8H z)， 7. 9 8 (1 H, d, J = 8H z)， 1 1. 1 0 (1 H, b r . s ). MS (E I ) : 2 5 9 (M⁺)

実施例 1 9 5 ,

3—クロ口一 2H—イソキノリン一 1一オン 1. 0 gと 1—ェチノレ一 2—ヒドロキシメチルピペラジン 1. 5 gを用いて実施例 1と同様に反応を行い、 3— (4—ェチル一3—ヒドロキシメチルピペラジン一 1—ィル）一 2H— イソキノリン一 1—オン 0. 6 gを得た。！！一 NMR (400MH z, DM S O- d ₆) δ ： 0. 9 6 (3Η， t, J = 7H z), 2. 3 0— 2. 5 0 (3 H, m)， 2. 6 5 - 2. 90 (2H， m), 3. 25 -3. 6 5 (6H， m)， 4. 5 5 (1 H, t , J = 5H z), 5. 7 3 ( 1 H， s)， 7. 1 6 (1 H， t , J = 8H z), 7. 40 (1 H， d, J = 8H z), 7. 4 9 (1 H， t， J = 8H z), 7. 9 7 (1 H, d， J = 8H z), 1 1. 0 5 ( 1 H， b r . s). MS (E I ) : 2 8 7 (M+)

実施例 1 9 6

3—クロロー 2H—ィソキノリン一 1一オン 1. 0 gと 2—ヒドロキシメチルー 1一プロピルピペラジン 1 · 5 gを用いて実施例 1と同様に反応を行い、 3— (3—ヒドロキシメチル一 4—プロピルピぺラジン一 1一ィル）一 2H 一イソキノリン一 1—オン 0. 6 gを得た。融点 152— 154。C, 'Η- NMR (400MHz, DMSO— d₆) 6 ： 0. 84 (3H, t, J = 7H z)， 1. 35-1. 50 (2H, m), 2. 25-2. 50 (2H, m), 2. 60-2. 90 (4H, m), 3. 30— 3. 40 (3H， m), 3. 40— 3. 50 (1H, m)， 3. 55-3. 65 (1H， m), 4. 57 (1H， t, J = 5Hz)， 5. 75 (1H， s)， 7. 19 ( 1 H, t, J = 8Hz), 7. 42 (1H， d， J = 8Hz), 7. 52 (1H, t， J = 8Hz), 7. 99 (1H, d, J = 8Hz), 11. 06 ( 1 H， s). MS (E I ) : 3 01 (M+)

実施例 197

3—クロ口一 2 H—イソキノリン一 1一オン 1. 0 gと 1—ベンジノレ一 2— ヒドロキシメチ^^ピぺラジン 1. 7 gを用いて実施例 1と同様に反応を行レ、、 3— （4—ベンジルー 3—ヒドロキシメチルピペラジン一 1一ィル）一 2H —イソキノリン一 1—オン 0. 7 gを得た。融点 176- 177°C, ²H- NMR (40 OMH z, DMSO— d₆) 8 ： 2. 27 ( 1 H, t, J = 8H z), 2. 54 (1 H, b r . s)， 2. 69 (1H， d， J = 14Hz)， 2. 84 (1 H, t， J = 12Hz), 3. 30-3. 40 (3H， m) 3. 50 一 3. 60 (lH， m)， 3. 70— 3. 80 (lH， m)， 4. 06 ( 1 H, d， J = 14Hz), 4. 69 ( 1 H, t, J = 5H z), 5. 76 ( 1 H, s), 7. 15-7. 40 (6H, m)， 7. 42 ( 1 H， d， J = 8Hz), 7. 50 (1H， t， J = 8H z), 7. 99 ( 1 H, d, J = 8Hz), 1 1. 07 (1 H, s). MS (E I) : 349 (M+)

実施例 198

5—プロモー 3—クロロー 2H—イソキノリン一 1一オン 1. 0 gと 2—ヒドロキシメチルピペラジン 1. 4 gを用いて実施例 1と同様に反応を行い、 5—プロモー 3— (3—ヒドロキシメチルピペラジン一 1一ィル） -2H- イソキノリン一 1—オン 0. 8 gを得た。融点 >230°CZ分解.

実施例 199 5—プロモ一 3— （3—ヒドロキシメチルピペラジン一 1一ィル） -2H- イソキノリン一 1一オン 0. 7 gをァセトニトリ 7レ 2 OmLおよび 3 7%ホルマリン水溶液 1. 4mLに溶解し、氷冷下で水素化シァノホウ素ナトリウム 0. 33 gおよび酢酸 0. 1 8 m Lを加えた。反応終了後反応液を濃縮して得られた残渣に炭酸力リゥム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。有禪層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製した。クロ口ホルム：メタノール =4 ： 1流出分を濃縮して析出した結晶をジイソプロピルエーテルにて洗浄し、 5—プロモー 3— （3— ヒドロキシメチルー 4—メチルピペラジン一 1—ィル）一 2H—ィソキノリン一 1—オン 0. 5 gを得た。融点 200— 202。C， ^-NMR (40 ΟΜΗ ζ, DMSO- d₆) δ ： 2. 1 2 ( 1 H, b r . s)， 2. 20-2. 30 (1 H, m), 2. 24 (3H， s)， 2. 63 ( 1 H， t, J = 1 1 H z)， 2. 75— 2. 85 (2H， m)， 3. 30— 3. 40 (lH， m)， 3. 5 5-3. 6 5 (3H， m), 4. 62 ( 1 H, t, J = 5Hz), 5. 7 7 (1 H, s)， 7. 09 (1H, t， J = 7 H z ) , 7. ₀85 (1 H, d, J = 7Hz), 8. 02 (1H， d， J = 7Hz)， 1 1. 3 8 (1H, s). MS (E I ) ： 3 5 1, 3 5 3 (M+)

実施例 200

3—クロロー 2 H—イソキノリン一 1—オン 1. O gと 4ーピペリジノピぺリジン 1 · 4 gを用いて実施例 1と同様に反応を行い、 3— (4—ピベリジノピぺリジン一 1—ィル）一 2 H—イソキノリン一 1—オン 0. 8 gを得た。融点 > 200。0 分解， ^XH-NMR (400MHz, DMSO— d₆) 6 ： 1. 30- 1. 60 (8Η, m), 1. 76 (2H, d， J = 1 1 H z ) , 2. 25 - 2. 5 5 (5H， m), 2. 60 (2H, t， J = 1 1Hz), 3. 6 8 (2H， d, J = 1 2Hz), 5. 76 (1H, s)， 7. 1 8 (1H, t, J = 8H z)， 7. 4 1 (1H， d， J = 8Hz), 7. 5 2 ( 1 H, t, J = 8H z), 7. 98 (1 H, d, J = 8Hz), 1 1. 0 7 ( 1 H, b r s). MS (E I) : 3 1 1 (M+) 実施例 2 0 1

2—メトキシカルボニルフエ二ルァセトイミド酸メチル塩酸塩 1. 0 gと 3 —ヒドロキシメチルピペリジン 0. 8 gを用いて実施例 1 8と同様に反応を行い、 3— (3—ヒドロキシメチルピペリジン一 1—ィル）一 2H—イソキノリンー 1一オン 0. 3 gを得た。融点 1 4 3— 1 44 .

実施例 2 0 2

2—メトキシカルボニルフエ二ルァセトイミド酸メチル塩酸塩 1. 0 gと 3 一 (ジメチルカルパモイル）ピぺリジン 0. 8 gを用いて実施例 1 8と同様に反応を行い、 3— （3— （ジメチルカルパモイル）ピぺリジン一 1一ィル） — 2H—イソキノリン一 1—オン 0. 3 gを得た。融点 1 8 7— 1 8 8。C. 実施例 2 0 3

3—クロ口一 2 H—イソキノリン一 1一オン 1. 0 gと 2—ヒドロキシメチルー 1—ィソプチルビペラジン 1. 4 gを用いて実施例 1と同様に反応を行い、 3— （3—ヒドロキシメチル一 4—イソプチルビペラジン一 1—ィル）一 2 H—イソキノリン一 1一オン 0. 8 gを得た。融点 1 3 0— 1 3 2°C， iH— NMR (4 0 0MH z, DMS O— d₆) δ ： 0. 84 (3Η, d， J = 6 H z), 1. 6 5 - 1. 7 5 ( 1 H, m)， 2, 0 5 (1 H, d d, J = 1 3, 6H z)， 2. 3 0 (1 H， t， J = 8H z)， 2. 40— 2. 5 5 (2 H, m), 2. 8 0- 3. 0 0 (3H, m), 3. 2 5- 3. 40 (2H， m) 3. 40 - 3. 5 0 (1H， m), 3. 5 0— 3. 6 0 (1 H， m), 4. 6 0 ( 1 H, t， J = 5H z), 5. 7 6 ( 1 H, s)， 7. 1 9 ( 1 H， t, J = 8H z), 7. 42 (1 H， d， J = 8H z)， 7. 5 2 ( 1 H, t , J = 8H z), 7. 9 9 (1 H, d, J = 8H z), 1 1. 1 0 (1 H, s). MS (E I ) : 3 1 5 (M+)

実施例 2 0 4

N， N—ジェチルー 2—メチルベンズアミド 3. 8 2 gおよび 5— （ジメチルァミノ）ペンタンニトリル 3. 03 gを用いて実施例 8 2と同様の方法で反応を行い、 3— [4— (ジメチルァミノ）ブチル] 一 2H—イソキノリン — 1一オンを 107mg (2%) を得た。

^XH-NMR (CDC 1₃) d ： 1. 53— 1. 60 (2H， m), 1. 72- 1. 79 (2H, m)， 2. 25 (6H, s)， 2. 12-2. 14 (2H, m)， 2. 58— 2. 60 (2H， m), 6. 26 ( 1 H, s), 7. 37-7. 44 (2H， m)， 7. 56-7. 61 ( 1 H, m)， 8. 33 (1H， d， J = 8. OH z).

実施例 205

3—クロロー 5—フノレオ口一 2 H—ィソキノリン一 1—オン 1. 0 gと 2— ヒドロキシメチル一 1—メチルビペラジン 1. 4 gを用いて実施例 1と同様に反応を行い、 5—フルオロー 3— （3—ヒドロキシメチルー 4ーメチルビペラジン一 1—ィル）一 2H—イソキノリン一 1一オン 0. 4 gを得た。融点 216— 21 7°C, — NMR (40 OMH z， DMSO-d ₆) δ 2. 10 (1H, b r . s), 2. 20— 2. 30 ( 1 H, m), 2. 23 (3 H, s), 2. 59 (1H， t, J =l 1Hz), 2. 70-2. 80 (2H， m), 3. 30-3. 40 ( 1 H, m), 3. 55-3. 65 (3H, m), 4. 62 (1H， t, J = 6Hz)， 5. 67 ( 1 H, s)， 7. 17 ( 1 H, d d, J = 8， 5Hz)， 7. 41 ( 1 H， t, J = 8H z), 7. 82 (1 H, d， J = 8Hz)， 11. 33 (1H， s). MS (E I ) : 29 1 (M ⁺)

実施例 206

2—メトキシカルボユルフェ二ルァセトイミド酸メチル塩酸塩 1. 0 gと 3 一（ジメチルアミノメチル）ピぺリジン 0. 7 gを用いて実施例 18と同様に反応を行い、 3— (3— （ジメチルアミノメチル）ピぺリジン一 1—ィル） — 2H—イソキノリン一 1—オン 0. 5 gを得た。融点 141— 143°C, ¹ H-NMR (400 MH z , DMSO— d₆) δ ： 1. 02 ( 1 H, q, J = 1 1 H z), 1. 75-2. 00 (4H, m)， 2. 00-2. 10 ( 1 H， m), 2. 13 (6H, s)， 2. 35 ( 1 H, t, J = l lHz), 2. 66 (1H， t, J= 1 1Hz), 3. 45-3. 60 (2H, m), 5. 72 (1 H, s ), 7. 1 6 (1 H, t , J = 8H z), 7. 4 1 ( 1 H, d， J = 8 H z)， 7. 5 0 (1 H, t, J = 8H z), 7. 9 7 ( 1 H, d, J = 8 H z), 1 1. 1 6 (1 H， s). MS (E I ) : 2 8 5 (M⁺) 実施例 2 0 7

N， N—ジェチルー 2， 4—ジメチルベンズアミド 1. 0 gと 4ーシァノ一 1ーメチルビペリジン 0. 8 gを用いて実施例 8 2と同様に反応を行い、 6 —メチルー 3— ( 1—メチルビペリジン一 4—ィル）一 2 H—イソキノリン — 1一オン 0. 8 gを得た。融点 23 6— 2 3 8°C. ^XH-NMR (400 MH z, CDC 1 ₃) δ ： 1 0. 2 3 (b r s , 1 H)， 8. 2 3 - 8. 1 9 (m， 1 H), 7. 2 5— 7. 2 0 (m， 2H), 6. 2 3 ( s , 1 H)， 3. 0 3 - 2. 9 0 (m， 2H), 2. 5 1 - 2. 4 0 (m, 2H)， 2. 44 ( s， 3H)， 2. 3 2 ( s， 3H), 2. 20— 1. 9 1 (m， 4H), 1. 9 0 - 1. 7 0 (m， 2H). MS (E I ) : 2 5 6 (M+)

実施例 2 0 8

N， N—ジェチノレー 2, 5—ジメチルベンズアミド 1. 0 gと 4—シァノー 1ーメチルビペリジン 0. 8 gを用いて実施例 8 2と同様に反応を行い、 7 ーメチルー 3— (1—メチルビペリジン一 4一^ fル）一 2 H—イソキノリン一 1一オン 0. 3 gを得た。融点 2 3 9— 24 1。C. ^-NMR (400 MH z , CDC 1 ₃) δ ： 1 0. 5 0 (b r s， 1 H)， 8. 1 3 ( s， 1 H), 7. 4 5 - 7. 3 5 (m, 2H), 6. 2 8 ( s， 1 H)， 3. 0 1 (d, J = l 1. 4, 2H)， 2. 5 7

- 2. 4 1 (m， 1 H), 2. 4 6 ( s， 3H), 2. 3 5 ( s， 3 H), 2. 1 4 ( t , J = l l . 7， 2H), 2. 0 2 (d, J = 1 3. 4, 2H)， 1. 8 8- 1. 7 5 (m, 2H). MS (E I ) ： 2 5 6 (M+)

実施例 20 9

N, N—ジェチノレ一 2, 6—ジメチ /レベンズァミド 0 gと 4ーシァノ一 1—メチルビペリジン 0. 8 gを用いて実施例 82と同様に反応を行い、 8 —メチルー 3— (1—メチルビペリジン一 4—ィル）一 2 H—イソキノリン — 1一オン 0. 2 gを得た。融点 200— 202°C. ^-NMR (400

MHz, CDC 1 J 1. 33 (b r s, 1H)， 7

42 (t， J = 7. 8, 1H)， 7. 29 (d， J = 7. 8_; 1

H)， 7. 1 3 (d, J = 7. 0， 1H)， 6. 23 (s， 1

H), 2. 98 (d， J = 1 2. 2， 2H)， 2. 9 2 (s , 3

H), 2. 5 6- 1. 92 (m， 1H), 2 3 1 (s, 3H),

2. 0 7 (t, J = 1 0. 7, 4H)， 1 83- 1. 72 (m, 2H). MS (E I ) : 2 5 6 (M+)

実施例 2 1 0

N, N—ジェチルー 5—メトキシメチルォキシー 2—メチルベンズアミド 1. 0 gと 4—シァノー 1—メチルビペリジン 0. 6 gを用いて実施例 8 2と同様に反応を行い、 7—メトキシメチルォキシー 3— (1—メチルビペリジン —4一ィル）一2H—イソキノリン一 1—オン 0. 6 gを得た。融点 200 - 202°C. ^-NMR (400MHz, CDC 1₃) δ ： 9. 86 (b r s, 1H), 7. 92 (d, J = 2. 7, 1H)， 7. 43 (d, J = 8. 8， 1H), 7. 3 2 (d d， J = 6. 1, 2. 4, 1H)， 6. 2 7 (s， 1H), 5. 26 (s， 2H)， 3. 48 (s, 3H)， 3. 02 (d， J = 1 1. 2, 2H)， 2. 50-2. 38 (m, 1H)， 2. 3 6 (s， 3H), 2. 2 1 - 2. 08 (m， 2H)， 2. 06— 1. 9 5 (m， 2H)， 1. 8 9— 1. 75 (m， 2H). MS (E I) : 302 (M+) 実施例 2 1 1 ' 7—メトキシメチルォキシ一 3— (1—メチルピペリジン一 4一ィル）一2 H—イソキノリン一 1一オン 0. 4 gを用いて実施例 1 08と同様に反応を行い 7—ヒドロキシー3— （1ーメチルビペリジン一 4—ィル）一2H—ィソキノリン一 1—オン塩酸塩 0. 3 gを得た。融点 284— 286°C. ¹ΐί- NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ : 11, 11 (b r s, 1H)， 10. 46 (b r s， 1H), 9. 87 (s， 1H)， 7. 50- 7. 44 (m， 2H), 7. 14 (d d， J = 5. 9, 2. 7， 1 H), 6. 23 (s， 1H), 3. 47 ( d , J = 11. 7, 2H), 3. 06-2. 91 (m， 2H), 2. 74 (s， 3H), 2. 62 (t， J = 12. 0, 1H)， 2. 14 (d, J = 13. 4, 2H), 1. 93— 1. 79 (m， 2H). MS (E I) : 2 58 (M+)

実施例 212

3—クロ口一 5—メチル一 2H ソキノリン一 1—オン 3. O gと（S) —2—ヒドロキシメチルピペラジン 5. 0 gを用いて実施例 1と同様に反応を行い、（S) —3— (3—ヒドロキシメチルピペラジン一 1一ィル）一 5— メチノレー 2H—^ Tソキノリン一 1一オン 3. 4 gを得た。（S) -3- (3— ヒドロキシメチノレピペラジン一 1ーィノレ）一 5—メチノレー 2 H—イソキノリン— 1—オン 3. 4 gをァセトニトリノレ 6 OmLおよび 37%ホルマリン水溶液 7. 4mLに溶解し、氷冷下で水素化シァノホウ素ナトリウム 2. 6 g および酢酸 0. 74mLを力!]えた。反応終了後反応液を癉縮して得られた残渣に炭酸力リゥム水溶液を加えてク口口ホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシゥムで乾燥し、濃縮後シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーにて精製した。クロ口ホルム：メタノール =4 ： 1流出分を濃縮して析出した結晶をジイソプロピルエ^"テルにて洗浄し、（S) —3— （3—ヒドロキシメチル一 4ーメチルビペラジン一 1一^ Tル）一 5—メチル一 2 H—ィソキノリン一 1 —オン 2. l gを得た。融点 184— 186°C, ^-NMR (40 OMH z， DMSO- d ₆) δ ： 2. 11 (1H， b r . s)， 2. 20-2. 30 (1H， m)， 2. 23 (3H, s)， 2. 38 (3H， s)， 2. 57 ( 1 H, t, J = 1 OH z), 2. 70-2. 85 (2H, m), 3. 30-3. 40 (1 H, m)， 3. 50— 3. 65 (3H, m)， 4. 61 ( 1 H， t, J = 5Hz)， 5. 62 (1H, s)， 7. 08 ( 1 H, t, J = 8Hz), 7. 38 (1H, d, J = 8Hz), 7. 86 (1H, d, J = 8Hz), 11. 17 (1H， s). MS (E I ) : 287 (M+)

実施例 213

N， N—ジェチルー 2—メチルベンズアミド 1. 5 gと 4一（ピロリジン一 1—ィル）プチロニトリル 1. 1 gを用いて実施例 82と同様に反応を行い、 3- (3- (ピロリジン一 1—ィル）プロピル） -2H一^ Γソキノリン一 1 一オン 0. 2 gを得た。融点 117— 119 °C.

実施例 214

3， 5—ジクロ口一 2 H—イソキノリン一 1—オン 1. O gと 1—メチルー 2—ヒドロキシメチルピペラジン 1. 4 gを用いて実施例 1と同様に反応を行い、 5—クロロー 3— （3—ヒドロキシメチル一 4ーメチルビペラジン一 1—ィル）一 2H—^ f ソキノリン一 1—オン 0. 5 gを得た。融点 212 -214。C， 'H-NMR (40 ΟΜΗζ, DMSO— d₆) δ ： 2. 11 (1 H, b r . s), 2. 20— 2. 30 (lH， m)， 2. 24 (3H, s)， 2. 62 (1H, t， J = 11Hz), 2. 75-2. 85 (2H, m), 3. 3 0— 3. 40 (1 H, m)， 3. 55-3. 70 (3H， m)， 4. 64 (1 H, t, J = 5Hz)， 5. 79 (1H， s), 7. 16 ( 1 H, t, J = 8 Hz), 7. 69 (1H, d, J = 8Hz)， 7. 98 (l.H， d， J = 8 Hz), 11. 40 (1H， s). MS (E I) ： 307, 309 (M+) 実施例 216

N， .N—ジェチルー 2—メチルベンズアミド 3. 82 gおよび 4— (ピペリジン一 1一ィル）ブチロニトリル 3. 65 gを用いて実施例 82と同様の方法で反応を行い、 3— [3— （ピペリジン一 1—ィル）プロピル] -2H- イソキノリン一 1—オン 326mg ( 6 %) を得た。

ー舰 R (CDC 1₃) d ： 1. 52 (2H, m), 1. 87 (6H, m)， 2. 51 (6H， m), 2. 69-2. 72 (2H, m), 6. 27 (1H， s)， 7. 39-7. 46 (2H， m)， 7. 58-7. 62 (lH， m), 8. 35 (1H， d， J = 8. OH z), 1 1. 98 (1H, m). 実施例 2 1 7

N, N—ジェチル一 3—メトキシメチルォキシ一 2—メチルベンズァミド 1. 5 gと 4— (ピロリジン一 1—ィル）プチロニトリル 1. O gを用いて実施例 1 8 9と同様-に反応を行い、 5—ヒドロキシ一 3— （3— （ピロリジン一 1一ィル）プロピル）一 2H—イソキノリン一 1—オン 0. 2 gを得た。融点 2 2 2— 2 2 5°C. . 実施例 2 1 8

N, N—ジェチルー 2， 3—ジメチルベンズアミド 8. 2 O gおよび 3— （ピペリジン一 1—ィル）プロピオ二トリル 6. 6 3 gを用いて実施例 8 2と同様の方法で反応を行い、 5—メチルー 3— [2— (ピペリジン— 1—ィル）ェチル] — 2H—イソキノリン一 1一オンを 4 1 Omg (4%) 得た。

XH-NMR (CDC 1 ₃) d ： 1. 5 2— 1. 5 7 (2H, m), 1. 6 9— 1. 7 7 (4H， m)， 2. 4 8 (3H， s)， 2. 5 0 - 2. 5 3 (4H， m), 2. 6 7- 2. 6 9 (4H， m)， 6. 3 0 (1 H， s)， 7. 28 - 7. 3 1 ( 1 H, m), 7. 4 1 - 7. 44 ( 1 H, m), 8. 2 3 (1 H, d， J = 8. l H z)， 1 1. 4 7 (1 H, m) .

実施例 2 1 9

N, N—ジェチルー 2—メチルベンズアミド 3. 8 2 gおよび 3— （ピペリジン一 1—ィル）プロピオ二トリル 3. 3 2 gを用いて実施例 8 2と同様の方法で反応を行い、 3— [2— (ピペリジン一 1一^ fル）ェチル] - 2H- イソキノリン一 1—オンを 1 5 l mg (3%) 得た。

^XH-NMR (CDC 1 ₃) d :.1. 5 1— 1. 5 6 (2H, m)， 1. 6 9— 1. 7 7 (4H， m), 2. 5 3 (4H, m), 2. 6 7— 2. 7 1 (4H, m), 6. 1 9 (1 H， s), 7. 3 6 - 7. 43 (2H， m)， 7. 5 5— 7. 6 1 ( 1 H， m)， 8. 34— 8. 3 7 ( 1 H， m), 1 1. 5 1 ( 1 H， m) . 実施例 2 2 0

N， N—ジェチル一 2—メチノレベンズアミド 3. 8 2 gおよび 3— （ピロリジン一 1—ィル）プロピオ二トリル 2. 9 8 gを用いて実施例 8 2と同様の方法で反応を行い、 3— [2— (ピロリジン一 1—ィル）ェチル] — 2H— イソキノリン一 1一オンを 1 8 6mg (4%) 得た。

'H-NMR (CDC 1 ₃) d： 1. 9 5 (4H， m)， 2. 8 5— 3. 0 1 (8 H， m)， 6. 2 9 (1 H， s), 7. 38— 7. 46 (2H, m)， 7. 5 7 一 7. 6 4 (1 H， m)， 8. 3 4 ( 1 H, d, J = 8. l H z)， 1 1. 4 4 (1 H, m).

実施例 2 2 1 -

N, N—ジェチル一 2， 3—ジメチルベンズアミド 4. 1 0 gおよび 3— (ピ口リジン一 1—ィル）プロピオ二トリル 2. 9 8 gを用いて実施例 8 2と同様の方法で反応を行い、 5—メチル一3— [2— （ピロリジン一 1 fル）ェチル] 一 2 H—イソキノリン一 1—オンを 5 2 m g (0. 4%) 得た。 ^XH-NMR (CDC 1 ₃) d ： 2. 1 9 (4H， m), 2. 52 (3H， s), 3. 29 (4H, m)， 3. 5 0 (4H， m), 6. 6 3 ( 1 H， s)， 7. 3 3 - 7. 3 9 (1 H， m), 7. 49 (1 H， d, J = 6. 8H z), 8. 1 7 (1 H， d， J = 7. 8H z).

実施例 2 2 2

N， N—ジェチル一 2， 3—ジメチルベンズアミド 5. 64 gおよび 4— (ピ口リジン一 1一ィル）プチ口-トリル 4. 6 2 gを用いて実施例 8 2と同様の方法で反応を行い、 5—メチルー 3— [3— (ピロリジン一 1—ィル）プ口ピル一 1—ィル] 一 2H—イソキノリン一 1—オンを 4 5 3mg (6%) 得た。 '

^-NMR (CDC 1 ₃) d： 1. 8 5— 1. 9 9 (6H, m)， 2. 5 0 (3 H， s)， 2. 6 0— 2. 7 6 (8H， m)， 6. 3 5 (1 H， s)， 7. 2 7 - 7. 3 2 (1 H, m)， 7. 4 3 ( 1 H， d， J = 6. 8H z)， 8. 2 2 (1 H, d, J = 7. 8 H z), 1 2. 0 6 (1 H, m) .

実施例 2 2 3

3—アミノー 1, 5—ジヒドロー 3— (4—ピリジル）ピラゾ口 [4， 3— c] ピリジン一 4一オン 2. 2 gおよびリン酸 3. 3 gを水 40mLに懸濁し、氷冷下で亜硝酸ナトリウム（0. 73 g) 7_溶液 2mLを滴下した。滴下終了後、室温で 3時間攪拌した。反応終了後反応液に炭酸カリウム水溶液を加えて液性をアルカリ性とし、シリカゲルに吸着させてシリカゲル力ラムクロマトグラフィーにて精製した。クロ口ホルム：メタノール =4 ： 1流出分を濃縮して 1， 5—ジヒドロ一 6— (4—ピリジル）ピラゾ口 [4, 3— c] ピリジン一 4—オン 0. 42 gを得た。 — NMR (DMSO— d₆) δ ： 6. 95 (1H， s)， 7. 78 (2H， d， J = 6Hz), 8. 16 (1 H， s)， 8. 67 (2H, d, J = 6Hz).

1， 5—ジヒドロ一 6— （4—ピリジル）ピラゾ口 [4, 3— c] ピリジン — 4—オン 0. 42 gを実施例 190と同様の方法で反応を行い、 1， 5— ジヒドロー 6— （1—メチルー 1， 2， 3， 6—テトラヒドロピリジン一 4 一ィル）ピラゾ口 [4, 3— c] ピリジン一 4—オン 0. 13 gを得た。 ¹ H-NMR (DMSO-d₆) 6 ： 2. 27 (3H， s), 2. 40-2. 5 4 (4H， m)， 6. 36 (1 H, s)， 6. 44-6. 49 ( 1 H， m), 8. 01 (1H， s)， 10. 48 (1H， b r s).

実施例 224

N， N， N， N—テトラメチルー 2—メチルイソフタルアミド 9. 6 gと 4 —シァノ一 1—メチルビペリジン 5. 1 gを用いて実施例 82と同様に反応を行い、 N， N—ジメチル一 3— (1—メチルビペリジン一 1—ィル）一2 H— 1—ォキソイソキノリン一 5—カルボキサミド 1Z4水付加物 7. 4 g を得た。 — NMR (CDC 1₃) δ ： 1. 70— 1. 92 (2H， m)， 1. 95-2. 12 (4H, m), 2. 35 (3H， s)、 2. 44— 2. 56 (1 H， m), 2. 83 (3H, s)， 2. 95— 3. 06 (2H， m)， 3. 22 (3H, s)， 6. 27 (1H, s), 7. 46 (1H, t, J = 8Hz)， 7. 57 (1H， d d, J = lHz, 7H z), 8. 41 (1H， d d d , J = 1 Hz, 2Hz， 8H z), 10. 37 (1H， r s). MS (E I ) : 313 (M+).

実施例 225 ォクタヒドロインドリジン一 7—オン 11. 5 g、； p—トルエンスルホニルメチルイソシァニド 15. 0 gをジメトキシェタン 20 OmLおよぴェタノール 5. 4mLに溶解し、氷冷下でカリウム t一ブトキシド 16. 6 gをカロえた。反応終了後溶媒を濃縮して得られた残渣に炭酸カリウム水溶液を加えてクロ口ホルムで抽出した硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を濃縮して 7— シァノォクタヒドロインドリジンをジァステレオ混合物として得た。この混合物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一にて精製した。酢酸ェチル：メタノール 5： 1および 4： 1流出分からそれぞれ低極性の異性体 (A) を 2. O g、高極性の異性体（B) を 4. l g油状物として得た。

低極性の異性体（A) ^XH-NMR (CDC 1₃) δ ： 1. 43— 2. 24 (1 3Η, m), 2. 40-2. 48 (1H， m), 3. 02— 3. 18 (2H， m).

高極性の異性体（B) ^- MR (CDC 1₃) 8 ： 1. 35— 1. 53 (2 H, m), 1. 68-2. 25 (8H, m), 2. 32— 2. 44 ( 1 H， m), 3. 03— 3. 14 (3H, m) .

N， N—ジメチル一 2， 3—ジメチルベンズアミド 1. 4 gと 7—シァノォクタヒドロインドリジンの低極性の異性体 (A) 0. 75 gを用いて実施例

82と同様に反応を行い、 5—メチル一3— （ォクタヒドロインドリジン一 7 fル）一 2 H—イソキノリン一 1一オン 3/4水付加物 0. 2 gを得た。 ^-NMR (DMSO— d₆) 6 ： 1. 32— 2. 25 (11 H， m), 2. 47 (3H, s), 2. 49-2. 61 (1H, m), 2. 97— 3. 25 (2 H, m), 6. 35 (1H, s)， 7. 28 ( 1 H， t, J = 8Hz)， 7. 4

9 (1H, d, J == 7Hz), 8. 00 ( 1 H, d, J = 8Hz), 11. 1 4 (1H， b r s). MS (E I ) : 282 (M+).

実施例 226

N, N—ジメチルー 2， 3—ジメチルベンズアミド 1. 4 gと 7—シァノォクタヒドロインドリジン CD高極'性の異体 (B) 0. 75 gを用いて実施例 82と同様に反応を行い、 5—メチルー 3— （ォクタヒドロインドリジン一 7—ィル）一2 H—イソキノリン一 1一オン 1/2水付加物 0· 3 gを得た。一 NMR (DMSO- d ₆) 6 ： 1. 3 0— 2. 2 5 ( 1 1 H, m), 2. 4 7 (3H， s)， 2. 4 9 - 2. 6 5 (1 H， m)， 2. 9 2-3. 2 1 (2 H, m)， 6. 3 5 (1 H, s), 7. 28 (1 H, t, J = 8H z), 7. 4 9 (1 H， d, J = 7H z), 8. 00 ( 1 H, d， J = 8H z), 1 1. 1 4 (1 H， b r s ). MS (E I ) : 2 8 2 (M+).

実施例 2 2 7

N, N—ジメチルー 3— (1—メチルビペリジン一 1—ィル）一 2H— 1— ォキソイソキノリン一 5—力ルポキサミド 5. 4 gを濃塩酸 1 0 OmLに溶解し、加熱還流した。反応終了後溶媒を濃縮して得られた残渣にアセトンを加えて析出した結晶を濾取し、 3— （1—メチルビペリジン一 1—ィル）一 2H- 1—ォキソイソキノリン一 5—カルボン酸塩酸塩を得た。 — NMR (DMSO- d ₆) δ 1. 8 0- 2. 0 1 (2H， m)， 2. 1 0- 2. 2 .4 ( 2 H， m)， 2. 7 6 (3H, s )， 2. 9 5— 3. 1 1 ( 2 H, m) , 3. 20- 3. 3 1 (1 H， m)， 3. 24- 3. 5 7 (2H， m)， 7. 3 6 (1 H， s )， 7. 5 2 (1 H， t , J = 8H z)， 8. 2 8 ( 1 H, d d, J = 2H z， 8H z)， 8_: 40 (1 H， d, J = 8H z)， 1 0. 5 1 (1 H， b r s ), 1 1. 5 8 (1 H， b r s ), 1 3. 2 5 (1 H， b r s ).

実施例 2 2 8

N， N—ジェチノレ一 2, 3—ジメチルベンズアミド 4. 1 0 gおよび 4一（ピペリジン一 1—ィル）プチロニトリノレ 3. 6 5 gを用いて実施例 8 2と同様の方法で反応を行い、 5—メチルー 3— [3— (ピペリジン一 1—ィル）プ口ピル] — 2H—イソキノリン一 1一オンを 1 9 6m g (4%) 得た。 ^-NMR (CDC 1 ₃) d ： 1. 5 5— 1. 5 6 (2H, m)， 1. 8 0— 1. 9 0 (6 H， m), 2. 3 9 - 2. 4 3 (6H, m)， 2. 4 9 (3H, s)， 2. 6 8 - 2. 73 (2H, m)， 6. 3 3 (1 H， s)， 7. 26— 7. 2 8 (1 H, m), 7. 4 2 ( 1 H, d, J = 7. 3H z), 8. 23 ( 1 H, d， J = 8. 4 H z ) . 実施例 229

N， N—ジェチル一 2—メチルベンズアミド 3. 82 gおよび 2—ジメチルアミノアセトニトリル 2. 02 gを用いて実施例 82と同様の方法で反応を行い、 3— (ジメチルァミノ）メチル一2 H—イソキノリン一 1—オンを 1. 20 g (32%) を得た。

一 NMR (CDC 1₃) d ： 2. 29 (6H, s), 3. 36 (2H, m)， 6. 32 (1H, s)， 7. 42— 7. 49 (2H， m), 7. 60— 7, 6 6 (1H, m)， 8. 38 (1H， d， J = 8. 4Hz), 9. 22 (1H， m).

実施例 230

N, N—ジェチル一 2—メチ /レベンズアミド 3. 82 gおよび（4—メチルピぺラジン一 1ーィノレ）ァセトニトリ 7レ 3. 34 gを用いて実施例 82と同様の方法で反応を行い、 3— [(4—メチルビペラジン一 1—ィル）メチル] 一 2 H—イソキノリン一 1一オンを 1. 83 g (36%) を得た。

XH-NMR (CDC 1₃) d： 2. 31 (3H, s)， 2. 51— 2. 54 (4 H, m), 3. 44 (2H， m)， 6. 35 (1H， s)， 7. 42—7. 49 (2H, m), 7. 60-7. 66 ( 1 H, m), 8. 37 ( 1 H, d， J = 8. 1Hz), 9. 13 (1 H, m).

実施例 231

N， N—ジェチルー 2—メチルベンズアミド 3. 82 gおよび N—シァノメチルピぺリジン 2. 98 gを用いて実施例 82と同様の方法で反応を行い、 3- (ピペリジノメチノレ) — 2H—イソキノリン一 1—オンを 2. 03 g (4 3%) を得た。

^-NMR (CDC 1₃) d ： 1. 46— 1. 64 (6H, m)， 2. 40— 2. 43 (4H， m)， 3. 37 (2H, s), 6. 31 ( 1 H, s), 7. 4 1-7. 48 (2H， m)， 7. 59— 7. 65 ( 1 H， m), 8. 37 (1 H， d， J = 7. 6H z), 9. 24 ( 1 H, m) .

実施例 232 N, N—ジェチルー 2—メチルベンズアミド 3. 82 gおよび N—モルホリノアセトニトリル 3. 03 gを用いて実施例 8 2と同様の方法で反応を行い、 3— [(モノレホリン一 1ーィノレ）メチル〕 -2H f ソキノリン一 1一オンを 1. 3 8 g (29%) を得た。

'H-NMR (CDC 1₃) d ： 2. 49— 2. 5 3 (4H, m)， 3. 43— 3. 4 7 (2H， m)， 3. 72-3. 76 (4H, m), 6. 35 ( 1 H, s)， 7. 43- 7. 49 (2H, m)， 7. 6 1- 7. 6 7 (lH， m)， 8. 3 6 (1H, d, J = 9. 9H z), 9. 1 2 (lH， m).

実施例 23 3

N, N—ジェチル一 2—メチルベンズアミド 3. 82 gおよび（ホモピペリジン一 1一ィル）ァセトニトリル 3. 3 2 gを用いて実施例 82と同様の方法で反応を行い、 3 - [(ホモピぺリジン一 1一ィル）メチル] — 2 H—イソキノリン一 1一オンを 2. 54 g (50%) を得た。

^XH-NMR (CDC 1₃) d ： 1. 62— 1. 6 5 (8H， m), 2. 63— 2. 65 (4H， m), 3. 52-3. 54 (2H， m), 7. 24 ( 1 H, s), 7. 41 -7. 47 (2H, m), 7. 5 9— 7. 65 (lH， m), 8. 3 8 (1H， d， J = 7. 9H z)， 9. 2 5 (1H， m).

実施例 234

N， N—ジェチルー 2—メチルベンズアミド 3. 82 gおよび 4— (ホモピペリジン一 1一ィル）プチロニトリル 3. 9 9 gを用いて実施例 82と同様の方法で反応を行い、 3— [3— （ホモピぺリジン一 1—ィル）プロピル] — 2H—イソキノリン一 1—オンを 2. 1 2 g (3 8%) 得た。

^-NMR (CDC 1₃) d ： 1. 56— 1. 84 (1 1 H, m), 2. 54 -2. 58 (2H， m)， 2. 65— 2. 76 (5H， m), 6. 23 ( 1 H, s)， 7. 36- 7. 44 (2H, m), 7. 5 5- 7. 6 1 (1H， m), 8. 3 5 (1 H, d， J = 7. 8Hz)， 1 1. 84 ( 1 H, m).

実施例 2 3 5

3— (ピペリジン一 4—ィル）一 5—メチル一 2 H—イソキノリン一 1—ォン 0. 73 gおよぴスルフアミド 0. 32 _§を1， 3—ジメチルイミダゾリンー 2—オン 1. 4mLに溶解し、 130。Cで 6時間加熱攪抨した。反応終了後反応液をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一にて精製した。クロロホルム：メタノール 10 ： 1流出分を濃縮して析出した結晶を酢酸ェチルで洗净し、 3— ( 1—スノレファモイノレピぺリジン一 4—ィ 7レ）一5—メチル一2 H—イソキノリン一 1—オン 1/4水付加物 0. 57 gを得た。 — NMR (DMSO- d ₆) 8 ： 1. 68- 1. 84 (2Η, m)， 1. 94— 2. 0 5 (2H, m), 2. 47 (3H， s), 2. 51— 2. 60 (3H， m), 3. 56-3. 65 (2H, m), 6. 38 (1H, s)， 6. 70 (2H， s)， 7. 29 (1 H, t, J = 8Hz), 7. 49 ( 1 H, d, J = 7 H z ) , 8, 00 (1H, d， J = 8H z). 1 1. 1 7 ( 1 H， b r s).

実施例 236

3—クロ口一 5—メチル一2 H—イソキノリン一 1—オン 1. 0 gと 1ーメチルピペラジン一 2—オン 2. 0 gを用いて実施例 1と同様に反応を行い、 3— （4—メチル一3—ォキソピペラジン一 1一ィル）一 5—メチル一 2H —ィソキノリン一 1一オン iZl 07付カロ物0. 7 gを得た。 ^-NMR (D MSO-d₆) δ ： 2. 41 (3H， s), 2. 90 (3H， s)， 3. 37— 3. 52 (4H， m), 3. 81 (2H, s)， 5. 68 ( 1 H, s)， 7. 1 2 (1H， t, J = 8Hz), 7. 40 ( 1 H, d， J = 6Hz), 7. 90 (1 H, d， J =8H z), 1 1. 21 (1H， b r s). MS (E I ) : 27 1 (M+).

実施例 237

3— (ピペリジン一 4—ィル）一5—メチルー 2 H—イソキノリン一 1ーォン 6. 3 g、シユウ酸 2水和物 6. 6 gおよび亜硝酸ナトリウム 3. 6 gをジメチルホルムアミドに懸濁させ、室温で 2時間攪拌した。反応終了後反応液に炭酸力リゥム水溶液を加えてク口口ホルムおょぴメタノールの混合溶媒で抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を濃縮して 3— (1—二トロソピぺリジン一 4一ィル）一 5—メチル一2 H—イソキノリン一 1—オン 7· 0 gを淡黄色結晶として得た。 3— (1—二トロソピペリジン一 4一ィル） ,一 5—メチル一 2H—イソキノリン一 1一オン 7. 0 gを酢酸 70mLに溶解し、氷冷下で亜鉛末 6. 7 §をカ[1ぇた。反応液を 100°Cで 3時間加熱攪拌し、冷却した。反応液をセライト濾過後濾液を濃縮して得られた残渣に 1 N水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、クロ口ホルム一メタノール混合溶媒で抽出した。硫酸マグネシゥムで乾燥後溶媒を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。クロ口ホルム：メタノール 2： 1流出分を濃縮して得られた結晶を酢酸ェチルで洗浄し、 3— （1—アミノビペリジン一 4—ィル）一5—メチル一2 H—イソキノリン一 1—オン 4. 6 gを得た。 — NMR (DMSO— d₆) 6： 1. 67 —1. 90 (4Η, m)， 2. 05-2. 16 (2H, m), 2. 34— 2. 43 (1H， m)， 2. 46 (3H, s)， 3. 02— 3. 10 (2H， m)， 3. 44 (2H, b r s), 6. 34 (1H， s), 7. 29 (1H， t, J = 8H z), 7. 49 (1 H, d， J = 7H z), 7. 99 (1H， d， J = 8Hz). 11. 23 (1H， b r s). MS (E I ) : 257 (M+).

実施例 238 ^!

3— （1—アミノビペリジン一 4 Tル）一 5—メチルー 2 H—イソキノリン一 1—オン 0. 77 gをピリジン 10 m Lに溶解し、氷冷下で塩化メタンスルホニル 0. 28mLを滴下した。反応終了後反応液に水を加えてクロ口ホルムーメタノール混合溶媒で抽出した。硫酸マグネシゥムで乾燥後溶媒を濃縮して得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィーにて精製した。クロ口ホルム：メタノール ₃0 ： 1流出分を濃縮して得られた結晶を酢酸ェチルで洗净し、 3— (1— (メタンスルホニルァミノ）ピぺリジン一 4—ィル）一 5—メチルー 2 H—^ f ソキノリン一 1—オン 0. 55 gを得た。 — NMR (DMSO— d ₆) δ ： 1. 79— 1. 91 (4H， m)， 2. 47 (3 H， s)， 2. 51— 2. 54 ( 1 H， m), 2. 55— 2. 69 (2H, m), 2. 93 (3H, s), 3. 15— 3. 23 (2H， m), 6. 37 ( 1 H, s)， 7. 29 (1H, t, J = 8Hz), 7. 49 ( 1 H, d， J = 7Hz)， 8. 00 (1H， d, J = 8Hz), 8. 21 (1H, s)， 11. 11 (1 H, b r s ). MS (E I) : 335 (M+).

実施例 239

3 - (1一アミノビペリジン一 4一ィル）一 5—メチルー 2 H—イソキノリンー 1—オン 0. 77 gと塩化トリフルォロアセチル 0. 51mLを用いて実施例 238と同様に反応を行い、 3— (1—トリフルォロアセトアミノビペリジン一 4—ィノレ）一 5—メチノレー 2 H—イソキノリン一 1—オン 0. 6 7 gを得た。 — NMR (DMSO-d₆) δ ： 1. 79-2. 00 (4Η， m)， 2. 48 (3H, s)， 2. 51-2. 58 (1H, m), 2. 71—2. 83 (2H, m), 3. 02-3. 12 (2H, m), 6. 39 (1 H, s), 7. 29 (1H， t, J = 8Hz), 7. 49 ( 1 H, d, J = 7Hz), 8. 00 (1H, d, J = 8Hz)， 10. 44 ( 1 H, s)， 11. 14 ( 1 H， b r s). MS (E I ) : 353 (M+).

実施例 240

N, N—ジェチルー 2—メチルベンズアミド 3. 82 gおよび 3— (ホモピペリジン一 1—ィル）プロピオ二トリル 3. 65 gを用いて実施例 82と同様の方法で反応を行い、 3— [2— (ホモピぺリジン一 1—ィル）ェチル] — 2H f ソキノリン一 1一オンを 353mg ( 7 %) 得た。

^-NMR (CDC 1₃) d ： 1. 60— 1. 61 (7H, m)， 2. 61— 2. 65 (2H， m)， 2. 74— 2. 86 (7H, m), 6. 18 (1H, s)， 7. 36-7. 40 (2H， m)， 7. 46-7. 58 (l.H, m), 8. 35 (1H， d, J = 7. 8Hz), 11. 78 ( 1 H, m) .

実施例 241

2—ヒドロキシイミノー 4—メチルー 1一インダノン 16. 3 gおよぴ塩ィ匕 p -トルエンスルホニル 19. 6 gを水酸ィ匕ナトリウム水溶液（8. 7 / 127mL) に懸濁させ、 50 °Cで 3時間攪拌した。反応液にクェン酸水溶液を加えて液性を酸性とし、酢酸ェチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシゥムで乾燥後溶媒を濃縮して得られた残渣にェチルエーテルを加えて析出した結晶を濾取し、 2—シァノメチル一 3—メチル安息香酸 11. 8 gを得た。 XH-NMR (DMSO- d₆) δ ： 2. 42 (3Η, s), 4. 20 ( 2 H， s)， 7. 37 (1H， t, J = 8Hz), 7. 50 (1H, d, J = 8Hz)， 7. 76 (1H， d, J=8Hz)， 13. 28 (1 H, b r s).

2—シァノメチルー 3—メチル安息香酸 15. 3 gを塩化メチレン 15 Om Lに懸濁させ、ジメチルホルムアミド 0. lmLを加えて氷冷下で塩化ォキザリル 9. 2mLを滴下した。反応液を 2時間室温で攪拌し、溶媒を濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン 10 OmLに溶解し、水例下で 28%アンモニァ水に滴下した。反応液を 30分間加熱還流して冷却後溶媒を濃縮して析出した結晶を濾取し、 3—アミノー 5—メチル一2H—イソキノリン一 1— オン 9. 4 gを得た。

^XH-NMR (DMSO- d ₆) δ ： 2. 28 (3H， s)， 5. 46 ( 1 H, s), 5. 60 (2H， s)， 6. 88 (1H, t， J = 8Hz), 7. 27 (1 H， d, J = 8H z), 7. 78 ( 1 H, d, J = 8Hz)， 10. 63 (1 H, b r s ).

3—ァミノ一 5—メチル一2H—イソキノリン一 1—オン 0. 87 g、 N， N—ジメチルァミノグリシン塩酸塩 0. 9 l gをピリジン 2. OmLおよび塩化メチレン 2 OmLに懸濁させ、氷冷下で 2—クロ口一 1， 3—ジメチル 'イミダゾリニゥムクロリド 1. l gを加えた。反応終了後、反応液をクロ口ホルム一メタノール混合溶媒に溶解し、炭酸力リゥム水溶液で洗浄した。硫酸マグネシゥムで乾燥後溶媒を濃縮して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムク口マトグラフィ一にて精製し、クロ口ホルム：メタノール =30 ： 1流出分を濃縮して析出した結晶を濾取し、 N— (5—メチル一2H— 1—ォキソィソキノリン一 3—ィル）一2— （ジメチルァミノ）ァセタミド 0. 5 gを得た。ー NMR (DMSO— d ₆) δ ： 2. 31 (6Η, s)， 2. 41 (3 H， s), 3. 12 (2H, s)， 7. 04 ( 1 H, s)， 7. 22 ( 1 H， t, J = 8Hz)， 7. 48 (1H， d, J = 8Hz), 7. 96. ( 1 H, d， J = 8Hz), 10. 11 (1H， b r s), 11. 40 (1H， b r s). MS (E I ) ： 259 (M+).

実施例 243

3—アミノー 5—メチル一2H—イソキノリン一 1—オン 0. 87 gと 3— (ジメチレアミノ）プロピオン酸塩酸塩 1. 0 gを用いて実施例 241と同様に反応を行い N— （5—メチル一2H—1—ォキソイソキノリン一 3—ィル）一3— （ジメチノレアミノ）プロパンアミド 0. 4 gを得た。 ¹ H— NMR (CDC 1₃) δ ： 2. 435 (6Η, s)， 2. 443 (3H， s)， 2. 5 0— 2. 55 (2H， m)， 2. 66-2. 71 (2H， m)， 5. 79 (1 H， s)， 7. 22 (1H, t, J = 8H z), 7. 38— 7. 41 ( 1 H， m)， 8. 20 (1H， d, J = 8Hz), 1 1. 62 (1 H, b r s), 12. 62 (1H， b r s ). MS (E I ) : 273 (M+).

実施例 244 ·

3— .（1—アミノビペリジン一 4一ィル）一 5—メチル一2 H—イソキノリン一1—オン 1. 0 gを実施例 82と同様に還元的メチル化を行い 3— (1 ージメチルァミノピペリジン一 4一ィル) 一 5—メチルー 2 H—ィソキノリン一 1—オン 0. 3 gを得た。 — NMR (DMSO- d ₆) δ ： 1. 61 - 1. 87 (2Η, m)， 1. 90— 2. 00 (2H， m), 2. 29 (6H, m)， 2. 30-2. 40 (3H， m)， 2. 46 (3H， s)， 2. 93— 3.

02 (2H, m)， 6. 34 ( 1 H， s)， 7. 28 ( 1 H， t, J = 8Hz), 7. 49 (1H， d， J = 7H z), 7. 99 ( 1 H, d， J = 8Hz). 1

1. 23 (1H， b r s). MS (E I ) : 285 (M+).

実施例 245

3—ァミノ一 5—メチルー 2 H—イソキノリン一 1一オン 0. 87 gと 4一 (ジメチルァミノ）プタン酸塩酸塩 1. 1 gを用いて実施例 241と同様に反応を行い N— (5—メチル一2 H—1—ォキソイソキノリン一 3—ィル) -4- (ジメチノレアミノ）ブタンアミド 0. 5 gを得た。 — NMR (CD C 1₃) δ ： 1. 83— 1. 92 (2H， m)， 2. 42 (3H， s)， 2. 4

3 (6H， s)， 2. 54-2. 63 (4H， m)， 5. 76 (1H， s), 7. 2 0 (1 H, t， J = 8H z)， 7. 3 9 ( 1 H, d, J = 7Hz), 8. 2 0 ( 1 H， d, J = 8H z)， 1 1. 8 1 (1H, b r s), 1 2. 7 9 (1

H, b r s ). MS (E I ) : 2 8 7 (M+).

実施例 24 6

3—アミノー 2H—イソキノリン一 1一オン 0. 8 gと 4一（ジメチルアミノ）ブタン酸塩酸塩 1. 1 gを用いて実施例 24 1と同様に反応を行い N— ( 2 H— 1—ォキソイソキノリン一 3—ィル）一4— (ジメチルァミノ）プタンアミド 0. 6 gを得た。 — NMR (CDC 1 ₃) δ ： 1. 8 2— 1. 9 0 (2Η, m), 2. 4 1 (6H, s)， 2. 5 3— 2. 6 6 (4H, m), 5. 6 8 (1 H， s), 7. 2 5 - 7. 3 7 (2H, m)， 7. 54 (1 H， t , J = 7H z), 8. 3 2 (1 H, d, J = 8H z), 1 1'· 86 ( 1Ή, r s), 1 2. 6 8 (1 H, b r s ). MS (E I ) : 2 7 3 (M+). 実施例 2 4 7

N— ( t—プトキシカノレポニルメチノレ）一 N—メチノレエチレンジァミン 1 4. 2 gと重曹 6. 3 gをメタノール 20 OmLに溶解し、氷冷下で 2—メトキシカルボニルフエ二ルァセトイミド酸メチル塩酸塩 1 6 gを加えた。反応終了後、溶媒を濃縮して得られた残渣をクロ口ホルムに溶解し、炭酸カリウム 7_溶液で洗浄した。有機層を炭酸カリウムで乾燥し、溶媒を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、クロ口ホルム：メタノール 40 ： 1流出分を濃縮して析出した結晶を濾取し、 3— （2— （Ν— ( t 一ブトキシカルボニルメチル）一N—メチルァミノ）ェチルァミノ）一 2H —イソキノリン一 1—オン 6. 6 gを得た。 — NMR (CDC 1 ₃) δ ：

I . 4 8 (9H， s), 2. 4 5 (3H, s)， 2. 7 7— 2. 86 (2H, m)， 3. 1 5 - 3. 2 3 (2H, m), 3. 2 7 (2H， s)， 5. 20 - 5. 2 8 (1 H, m), 5. 4 6 (1H， s)， 7. 1 1 (1 H， t , J = 8H z), 7. 28 (1 H， d， J = 8H z), 7. 46 ( 1 H, t， J =8H z)， 8. 2 1 (1 H， d d， J = l H z , 8H z).

3— (2— (N— （t—ブトキシカルボニルメチル）一N—メチルァミノ）ェチルァミノ）一 2H— f ソキノリン一 1一オン 2. O gをメタノール 20 m Lに溶解し、炭酸力リウム 1 · 0 gを加えて 4時間加熱還流した。反応終了後、溶媒を濃縮して得られた残渣をクロ口ホルムに溶解し、炭酸カリウム水溶液で洗浄した。有機層を炭酸カリウムで乾燥し、溶媒を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、クロ口ホルム：メタノール 20 ： 1流出分を濃縮して析出した結晶を濾取し、 3— (4—メヂル一 2—ォキソピペラジン一 1一ィル) 一 2 H—イソキノリン一 1一オン 0. 3 8 gを得た。！！一 NMR (DMSO-d₆) δ ： 2. 30 (3Η, s)， 2. 72 (2H, t， J = 5Hz)， 3. 11 (2H， s)， 3. 65 (2H， t， J = 5H z), 6. 51 (1H, s)， 7. 45— 7. 51 (lH， m)， 7. 61-7. 73 (2H, m)， 8. 15— 8. 18 (1H, m), 11. 5.1 (1 H, b r s).

実施例 248

N， N—ジメチル一 2, 3—ジメチルベンズアミド 2. 0 §と 1ー（t—プチルォキシカルボニル）一 3—シァノピロリジン 1. 0 gを用いて実施例 8 2と同様に反応を行い、 5—メチル一 3- [1— ( t一プチルォキシカルボエル) ピロリジン一 3—ィル] — 2H—イソキノリン一 1—オン 0. 2 gを得た。 5—メチル一 3— [ 1— （ t—プチルォキシカルボニル）ピロリジン —3—ィル] — 2H—イソキノリン一 1一オン 0. 2 gをクロ口ホルム 2m 1に溶解し、 4mo 1ZL塩酸ージォキサン lm 1を加えて撹拌した。反応終了後、溶媒を濃縮して析出した結晶を濾取し、 5—メチル一3— (ピロリジン一 3—ィル）一 2 H—イソキノリン一 1—オン塩酸塩 0. 2 gを得た。 5—メチルー 3— (ピロリジン一 3—ィル）一 2H—イソキノリン一 1—ォン塩酸塩 0. 2 gを実施例 82と同様に反応を行い、 5—メチル一3— (1 —メチルピロリジン一 3—ィル）一 2H—イソキノリン一 1—オン 0. l g を得た。《[— NMR (300MHz、 CDC 1₃) δ ： 1. 82—1. 95

(1 Η, m)， 2. 10-2. 22 ( 1 H, m)， 2. 30-2. 43 (2H, m), 2. 49 (3H, s)， 2. 99-3. 02 (1H, m), 3. 13— 3. 25 (2H, m), 6. 32 (1H， s), 7. 29 (1H， t， J = 7. 8 Hz),- 7. 44 (1H, d, J = 7. 8Hz)， 8. 23 ( 1 H, d， J = 7. 8H z), 10. 4 (1 H, b r s)

実施例 249

N， N—ジメチルー 2—メチルベンズアミド 2. 1 _§と 1ー（t—プチルォキシカレポ二ノレ）一3—シァノピロリジン 1. 0 gを用いて実施例 82と同様に反応を行い、 3— [1一（t—プチルォキシカルボニル）ピロリジン一 3—イスレ] — 2H—イソキノリン一 1—オン 0. 25 gを得た。 3— [1一 ( t一プチルォキシカルボニル）ピロリジン一 3—ィル] 一 2H—イソキノリン一 1—オン 0. 2 gをクロ口ホルム 2m 1に溶解し、 4mo l L塩酸一ジォキサン lmlを加えて撹拌した。反応終了後、溶媒を濃縮して析出した結晶を濾取し、 3— (ピロリジン一 3—ィル）一 2H—イソキノリン一 1 —オン塩酸塩 0. 23 gを得た。 3— (ピロリジン一 3—ィル）一 2H—ィソキノリン一 1—オン塩酸塩 0. 2 gを実施例 82と同様に反応を行い、 3 - (1—メチルピロリジン一 3—ィル）一 2 H—ィソキノリン一 1—オン 0. 11 gを得た。 — NMR (300MHz、 CDC 1₃) δ ： 1. 80— 1. 95 (1H， m), 2. 05-2. 22 (1H， m)， 2. 22— 2. 43 (2 H， m), 2. 43 (3H， s)， 2. 98-3. 02 ( 1 H, m)， 3. 13 -3. 19 (2H， m)， 6. 21 ( 1 H, s), 7. 38-7. 45 (2H， m), 7. 57-7. 62 ( 1 H, m), 8. 36 (1H， d, J = 7. 8H z)， 10. 4 (1 H, b r s)

MS (ES I) 229 (M++ 1)

以下に、各実施例化合物の構造式を示す。

CH

H₃C

35 36

t6l

S66爾 Odf/ェ:) d 06^60/ZO OAV S6I

85

L9

9S

S66爾 Odf/ェ:) d 06^60/ZO OAV 96T

89

L9

S66爾 Odf/ェ:) d 06^60/ZO OAV L61

8L LL

S66爾 Odf/ェ:) d 06^60/ZO OAV 861

88

Z.8

£8

Odf/ェ:) d 06^60/ZO OAV 66X

6 £6

16

06 60/ 0 OAV ooz

οττ

60T

80T

LOT

SOT

06^60/ZO OAV

LIT

06/^60/ 0 Ο

S66 /I0JT/I3d zoz

9ZI

ZI

暴

:) d 06^60/ZO OAV £0Z

sex

εετ

S66爾 Odf/ェ:) d 06^60/ZO OAV

146

148

149 150

欠番欠番

soz

S66爾 Odf/ェ:) d 06^60/ZO OAV S66さ/ sdT/lud

/ 0:

Ms

LOZ

08T 6LI

S66爾 Odf/ェ:) d 06^60/ZO OAV

06 60/ZO OJSX

S66f /Z JT/I3d

LOZ

SO

ZQZ

ZOZ Z Z

S66爾 Odf/ェ:) d 06^60/ZO OAV

ozz

61Z

QIZ LIZ

91Z

XZ

nz

S66爾 Odf/ェ:) d 06^60/ZO OAV

0£Z 6ZZ

8ZZ LZZ

ZZZ XZZ

06Z. 60/Z0 OAV

S661O/Z0df/I3d

ο 6ΖΖ

8£Ζ

ζζζ

ζζζ 1£Ζ

06 60/ΖΟ ΟΛ\

S66爾 Odf/IDd 241 242 欠番

247

249

製剤処方例 1 - 実施例 1の化合物 0. 5部、乳糖 25部、結晶セルロース 35部おょぴコ一ンスターチ 3部とをよく混和したのち、コーンスタ一チ 2部で製した結合剤とよく練合した。この練合物を 16メッシュで篩過し、オープン中 50 °C で乾燥後、 24メッシュで篩過する。ここに得た練合粉体とコーンスターチ -8部、結晶セルロース 11部おょぴタルク 9部とをよく混合したのち、圧搾打錠して 1錠当たり有効成分 0. 5 mg含有の錠剤を得る。

一般式（I) の化合物の優れた薬理活性は以下に示す一連の試験によって証明される。 "

実験例 1 ： PARP酵素活性阻害作用

酵素源として組換え体のヒト PAR P (4667— 02 X， Tr e v i g e n) を使用した。ポリ AD Pリポシルイヒ反応は、酵素反応緩衝液（10m M Tr i s/HC l (pH8. 0) , 1 mM Mg C 1₂, 28mM KC 1， 28mM Na C 1) に³ H— NAD (1. 85 kB q, NAD [アデ二ンー 2， 8— ³H] ，第一化学）および a c t i v a t e d DNA (0. 0 2mg/mL, 4667— 03 X， Tr e v i g e n) を加え、酵素源を添加することで開始させた。 25°Cで 15分間インキュベーションした後、 2 0%トリクロ口酢酸により反応を停止させ、生じた酸不溶性分画を GFZB フィルターに吸着させた。フィルターを 5%トリクロロ酢酸で数回洗浄した後、液体シンチレーシヨン ·カウンターでフィルター上の放射線量を測定した。 PARP活性は、酵素源非添加サンプルの放射線量をプランク値として差し引くことで測定し、各試験化合物の 50%酵素阻害値（I C₅₀値）は化合物非添加サンプルの放射線量を 100 %として算出した。 3回測定して得た平均値を表 1に示す。試験化合物 PARP阻害活性試験化合物 PARP阻害活' 14

IC₅₀ (nM) IC₅₀ (nM) 実施例 1 42^¾4a, 38*° 実、施例 1一76 44

3 70 178 23

4 42 181 22

12 34*^a, 3フ 183 44

18 56 184 26

19 25 186 14

20 フ5 188 57

21 82 189 1フ

22 96 190 39

28 63 205 54

29 65 212 - 23

82 34 213 5フ

85 4フ 214 45

86 61 21フ 28

90 26 218 26

93 44 219 63

98 87 220 77

106 40 221 42

107 45 ■ 222 36

108 12 225 26

121 37 226 31

138 58 228 フ 2

145 39 248 68

' 153 36 Pfizer*! 240

156 35 Y - 3011*2 50

161 39 Y - 3010*2 5100

165 52 Y - 3079*2 フ9

172 49 対照薬（DPG) *3 1000

* a ： 2回測定した時の平均値

* b ： 3回測定した時の平均値

* 1 .- P f i z e rは米国特許第 1 1 74272号公報または同 10623 57号公報に記載の方法に準じて製造した下記化合物を示す。

* 2 ： Y— 3011、 Υ— 3010およぴ Υ— 3079は、特公昭 46—1 2454号公報に記載の方法に準じて製造した下記化合物を示す。

* 3 : D P Q = 3 , 4,—ジヒドロ一 5— [4— (1—ピベリジニル）一ブトキシ] 一 1 (2H) —イソキノリノン（WO 99ノ08680号， WO 99 /11649号に記載の P AR P阻害剤）上記より、本発明の実施例で示された化合物は、いずれも公知化合物と比較して優れた P AR P阻害活性を有することがわかる。

尚、上記の結果より、 Y— 3011、 Y— 3010および Y— 3079のうち、 PARP阻害活性が最も優れているのは Y— 3011であることから、以下の実験例 3および 4では、特公昭 46— 12454号公報の代表化合物としては Y— 3011を使用する。実験例 2 ：過酸化水素（H₂0₂) 誘発細胞障害抑制作用

25 cm²フラスコにコンフルェントの状態まで培養した P 388D 1細胞を、 4X 10⁶ c e 1 1 s/we 1 1の密度で 96ゥェルプレートに播種した。試験化合物を添加して 15分間（37°C) インキュベーションし、その後， H₂0₂ (2mM) を添加し、 4時間インキュベーションした。インキュベーシヨン終了後、培養上清を採取し、細胞障害の指標である LDH活性を LDH—細胞毒性テストキット（和光純薬）で測定した。各試験化合物の 5 0%抑制値（I C₅。値）は、ィ匕合物非添加サンプルの LDH活性（吸光度）を 100 °/₀として算出した。結果を表 2に示す。表 2

実験例 3 ：安定性試験

各試験化合物 (5mg) を 0. lmo 1/Lクェン酸水溶液 (lml) に溶解し、遮光下または非遮光下、室温で 1日後おょぴ 8日後の各化合物の残存率を H PLCで測定した。残存率は各ィ匕合物を溶解直後の H PLCの a r e aと 1日後おょぴ 8日後の HP LCの a r e aとを比較して算出した。結果を表 3に示す。

カラム CAPCELPAK UG120 (C 18) (資生堂）

移動層 5 Ommo 1ZL過塩素酸ナトリウム水溶液（pH2. 5) ：ァセトニトリル= 80 : 20

検出波長 254nm 1. Oml /m n 表 3

-：測定していない上記より、本発明化合物は水溶液中でより安定であることが分かる。実験例 4 ：ァドレナリン _α 1受容体に対する親和性； 3Η—プラゾシン結合粗シナプス膜調製および結合実験は「ョ一口ビアン ·ジャーナル ·ォプ · ファーマコロジ一、第 55卷、 323頁（1979) 」に準じて行った。凍結保存したラット脳組織から粗シナプス膜を調製し、膜標本と 3 Η—プラゾシンを被験化合物存在下で 25 °C、 30分間ィンキュベ一トした。反応終了後、直ちにホワットマン GFZBフィルタ（商品名）で吸引濾過し、フィルター上の放射能活性は液体シンチレーシヨンカウンターで測定した、非特異的結合量は 1 μ Μブラゾシン存在下で求めた。試験化合物の 50 %抑制濃度 (I C₅₀) を非線形回帰より算出し、阻害定数（K i値）を求めた。結果を表 4に示す。 '

表 4

アドレナリン QJ 1受容体への親和性

試験化合物

Ki (/zM)

実施例 156 >100

212 >100

Y - 3011 4.0 上記から、脳梗塞患者に血圧低下作用は禁忌と考えられるため、ァドレナリン Q; 1受容体へ親和性を示さない本発明化合物は、脳梗塞治療薬として好ましレヽと言える。

産業上の利用可能性

一般式（I) の化合物、その光学異性体、それらの医薬上許容しうる塩、それらの水和物およぴそれらの水付加物は、強力な P A R P阻害作用を有し、脳梗塞治療薬（特に kとして有用である。本出願は日本で出願された特願 2001-154571を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含するものである。

Claims

請求の範囲

一般式（I)

[式中、点線部分は単結合または二重結合を示す。

Yは

一 (CH₂) _m -、

- (CH₂) _m-N (R⁴) -CO- (CH₂) _n -、

一 (CH₂) _m— CO - N (R⁴) 一 (CH₂) _n -、

一 (CH₂) _m-CO-0- (CH₂) _n―、

― (CH₂) _m— O - CO - (CH₂) _n―、

一 (CH₂) _m— O— (CH₂) _n—、または

一 (CH₂) _m—CO— (CH₂) _n—

(式中、 m及ぴ nは同一または異なって、それぞれ 0または 1〜10の整数を示す。 R⁴は水素またはアルキルを示す。但し、一（CH₂) _m—が母核と結合する。）を示す。

R¹および R ²は同一ま^は異なって、それぞれ水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ァミノ、ジアルキルァミノ、ニト口、シァノ、ァシル、カルボキシ、エステル、カルパモイル、 N—アルキルカノレパモイノレ、 . N， N—ジァノレキノレ力/レバモイノレ、アシノレアミノ、ジァシノレァミノ、チオール、アルキルチオ、アルコキシ力ルポニルァミノ、スルファモイノレ、 N—ァ/レキ /レス/レファモイ/レ、 N, N—ジァノレキノレスノレファモイノレまたはアルコキシアルキルォキシを示す。

Rはァミノ、モノアルキルァミノ、ジアルキルァミノ、モルホリノまたはチオモルホリノを示すか、あるいは下記式（a ) 〜（e ) を示す。

(式中、点線部分は単結合または二重結合を示す。

Wは C Hまたは窒素原子を示す。

sは 1〜 4の整数を示す。

tは 0〜 3の整数を示す。

uは 1〜 3の整数を示す。

R ⁵及ぴ R ⁵'は同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ力ルポニル、ジアルキルァミノアルキルまたはジアルキルカルパモイルを示すか、あるいは R ⁵と R ⁵'がー緖になってケトンを示す。 R ⁶は水素、ァミノ、モノアルキルァミノ、ジアルキルァミノ、アルキル、ァルコキシカノレポニル、アルキルスルホニル、ァシル、ァシルァミノ、置換基を有していてもよいべンゾィルァミノ、ヒドロキシ、ァリールアルキル、スルファモイルまたはアルキルスルホニルァミノを示すか、あるいは下記式 ( f ) 〜（i ) を示す。

(式中、 Y ' は前記 Υと同義である。

Ζ，は C Hまたは窒素原子を示す。

W' は C H、窒素原子または酸素原子を示す。

t , は 1〜3の整数を示す。

u，は 1〜3の整数を示す。

伹し、上記式（a ) がピペラジンを示す場合、' R ⁶はヒドロキシアルキルを示すことができる。

R ⁷は水素、ァミノ、モノアルキルァミノ、ジアルキルァミノ、アルキル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホ二ル、ァシル、ヒドロキシアルキル、ァシルァミノまたは置換基を有してもよいべンゾィルァミノを示す；但し、 W が酸素原子である場合には存在しない。

R ⁸は水素、アルキルまたはヒドロキシアルキルを示す））

但し、（1 ) Xが無置換の炭素原子を示し、環 A rがベンゼン環を示し、 Yが一（C H ₂) _m— (m= 0 ) を示し、かつ Rがモノアルキルァミノ、ジァルキルァミノ、ピベリジニル、 3—メチルー 1—ピペリジノ、ピぺラジン一 1—ィル、 4—メチルビペラジン一 1一ィル、 1—ピペリジノ、 4—モルホリノまたは 4ー（2—ヒドロキシェチル）ピぺラジン一 1一ィルを示す場合、 R ¹はハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ァミノ、ジアルキルァミノ、ニトロ、シァノ、ァシル、カルボキシ、エステル、カルパモイル、 N—アルキル力ルバモイル、 N， N—ジアルキルカルパモイル、ァシルァミノ、ジァシルァミノ、チオール、アルキルチオ、アルコキシカルボニノレアミノ、スルファモイル、 N—アルキルスルファモイノレまたは N, N ージアルキルスルファモイルを示し、（2 ) Xが窒素原子を示し、かつ Yが ― (C H₂) _m- (m= 0 ) を示す場合、 Rは上記式 ( b ) 〜（d ) のいずれかを示す。 ]

2 . 一般式（I ) において、

Xがアルキル、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有してもよいフエ-ルで置換されていてもよい炭素原子を示す

ことを特徴とする請求項 1記載の縮合へテロ環化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、それらの水和物またはそれらの.7付加物。 3 . 一般式（I ) において、

R ¹がハロゲン、ァノレキノレ、ァノレコキシ、ハロアノレキゾレ、ヒドロキシ、アミノ、ジアルキルァミノ、ニトロ、シァノ、ァシル、カルボキシ、エステル、カルパモイル、 Ν—アルキルカルパモイル、 Ν, Ν—ジアルキルカルパモイル、ァシルァミノ、ジァシルァミノ、チオール、アルキルチオ、アルコキシカノレポニルァミノ、スルファモイル、 Ν—アルキルスルファモイル、 Ν, Ν —ジアルキルスルファモイルまたはアルコキシアルキルォキシを示し、 R ²が水素を示す '

ことを特徴とする請求項 1記載の縮合へテロ環化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される'塩、それらの水和物またはそれらの水付加物。 4. 一般式（I) において、

点線部分が単結合または二重結合を示し、

環 A rがベンゼン環、ナ: タレン環または芳香族複素環を示し、

Yが

- (CH₂) _m―、

一 (CH₂) _m-N (R⁴) -CO- (CH₂) _n—、または

一 (CH₂) _m—CO - (CH₂) _n - (式中、 m及ぴ nが同一または異なって、それぞれ 0または 1〜10の整数を示す。 R⁴が水素を示す。但し、一 (CH₂) _m—が母核と結合する。）を示し、

R¹および R ²が同一または異なって、それぞれ水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ァミノ、ジアルキルァミノ、ニト口、シァノ、カルボキシ、 N, N—ジアルキルカルパモイル、アルキルチオまたはアルコキシアルキルォキシを示し、

Rがジアルキルアミノまたはモルホリノを示すか、あるいは下記式（a) 〜 d) を示す

(式中、点線部分が単結合または二重結合を示す。

Wが CHまたは窒素原子を示す。

' s力 S 1〜 4の整数を示す。

ΐ力。〜 3の整数を示す。

uが 1〜3の整数を示す。

R⁵及び R⁵'が同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、ジアルキルアミノアルキルまたはジァルキルカルパモイルを示すか、あるいは R⁵と R⁵'が一緒になつてケトンを示す。

(式中、 Y' が前記 Υと同義である。

Ζ，が CHまたは窒素原子を示す。

W が CH、窒素原子または酸素原子を示す。

t，カ 1〜 3の整数を示す。

R ⁸が水素を示す。））

ことを特徴とする請求項 1記載の縮合へテロ環化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、それらの水和物またはそれらの水付加物。

5. 一般式（I) において、

点線部分が単結合または二重結合を示し、

環 A rがベンゼン環、ナフタレン環、またはピリジン、ピラゾールおよびチォフェンから選ばれる芳香族複素環を示し、

Xがアルキルまたはハロゲン、アルキルおょぴアルコキシからなる群より選ばれる置換基を有してもよいフエエルで置換されていてもよい炭素原子か、あるいは窒素原子を示し、

Yが

- (CH₂) _m -、

- (CH₂) _m-N (R⁴) 一 CO— (CH₂) _n―、または

― (CH₂) _m - CO - (CH₂) _n—

(式中、 m及ぴ nが同一または異なって、それぞれ 0または 1〜5の整数を示す。 R⁴が水素を示す。但し、一（CH₂) _m—が母核と結合する。.）を示し、 R ¹および R ²が同一または異なって、それぞれ水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ァミノ、ジアルキルァミノ、ニト口、シァノ、力ルポキシ、 N， N—ジァノレキノレカルパモイル、アルキノレチォまたはアルコキシアルキルォキシを示し、

Rがジアルキルアミノまたはモルホリノを示すか、あるいは下記式（a ) 〜（d ) を示す

(式中、点線部分が単結合または二重結合を示す。

Wが C Hまたは窒素原子を示す。

sが 1〜 4の整数を示す。

tが 0〜 3の整数を示す。

uが 1〜 3の整数を示す。

R ⁵及ぴ R ⁵'が同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、ジアルキルァミノアルキルまたはジァルキルカルパモイルを示すか、あるいはと: ⁵'が一緒になつてケトンを示す。

R ⁶が水素、ァミノ、ジアルキルァミノ、ァノレキル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、ァシルァミノ、ヒドロキシ、ァリールアルキル、スルファモイル、アルキルスルホュルァミノまたは下記式（f) を示す。

(式中、 Y，が前記 Υと同義である。

ζ' が窒素原子を示す。

W が CH、窒素原子または酸素原子を示す。

t ' が 1〜 3の整数を示す。

R⁷が水素またはアルキルを示す；但し、 Wが酸素原子である場合には存在しない。

R ⁸が水素を示す。））；

但し、 Xが窒素原子を示す場合、 Rは上記式（b) を示す

ことを特徴とする請求項 1記載の縮合へテロ環化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、それらの水和物またはそれらの水付加物。 6. (1) 5 _メチル一3— (4—メチルビペラジン一 1—ィル）一 2H ーィソキノリン一 1—オン、

( 2 ) 3— ( 3—ジメチルァミノピロリジン一 1—ィル）一 2 H —イソキノリン一 1一オン、

( 3 ) 3— (4—ジメチルアミノビペリジン一 1一ィル）一 2 H —イソキノリン一 1—オン、

(4) 3 - ( 3—ヒドロキシメチルー 4—メチルビペラジン一 1 —ィル）一 2 H—イソキノリン一 1一オン、

(5) 3— (4—アミノビペラジン一 1—ィル）一 2H—イソキノリン一 1 —オン、

(6) 3— (4—ジメチルアミノビペラジン一 1—ィル）一 2H—イソキノリン一 1—才ン、

( 7) 3— （ 4—プロピルピぺラジン一 1一ィル）一 2 H—イソキノリン一 1一オン、

( 8 ) 3 - (4一メタンスルホ二ルビペラジン一 1 —ィル） - 2 H—イソキノリン一 1—オン、

( 9 ) 3— （ 4一エトキシカルボ二ルビペラジン一 1—ィル）一 2 H—イソキノリン一 1 —オン、 '

( 1 0) 3— （ 4—メチルホモピペラジン一 1—ィル）一 2 H— イソキノリン一 1—オン、

(11) 5—メチルー 3— (4—メチルホモピぺラジン一 1ーィル）一 2H 一イソキノリン一 1—オン、

( 1 2) 5—メチル一 3— （4ージメチルアミノビペリジン一 1 一ィル）一 2 H—イソキノリン一 1—オン、

ノ（ 1 3 ) 3— （ 3—ジメチルァミノピロリジン一 1—ィル）一 5 —メチル一 2 H—イソキノリン一 1—オン、

( 1 4) 5—メチル一 3— （4—モルホリノ）一 2 H—イソキノリン一 1—オン、

(15) 3— (4—アミノビペラジン一 1—ィル）一 5—メチル一2 H—ィソキノリン一 1—オン、

(16) 3— （4—ジメチルアミノビペラジン一 1 fル）一 5—メチルー 2H—イソキノリン一 1一オン、

( 1 7) 3 - (4—ヒドロキシピペリジン一 1—ィル）一 5—メチルー 2 H—イソキノリン一 1—オン、

( 1 8 ) 5—メトキシ一 3— (4—メチルピペラジン一 1—ィル） — 2 H—イソキノリン一 1—オン、

( 1 9 ) 5—ヒドロキシ一 3— （ 4—メチルビペラジン一 1ーィル）一 2 H—イソキノリン一 1—オン、

( 2 0 ) 5—フルォロ一 3— （ 4—メチルピぺラジン一 1—ィル） — 2 H—イソキノリン一 1—オン、

( 2 1 ) 5—クロ口一 3— ( 4—メチルピペラジン一 1一ィル） — 2 H—イソキノリン一 1 —オン、

( 2 2) 5—ブロモ一 3— ( 4—メチルビペラジン一 1一ィル） — 2 H—イソキノリン一 1一オン、

( 2 3 ) 8—クロ口一 3— ( 4—メチルビペラジン一 1一ィル）一 2 H—イソキノリン一 1 —オン、

(24) 7—メチルー 3— （4ーメチルビペラジン一 1—ィル）一2H—ィソキノリン一 1—オン、

( 2 5 ) 7—ブロモ一 3— ( 4—メチルビペラジン一 1一ィル）一 2 H—イソキノリン一 1—オン、

(26) 3- (4—ジメチルアミノビペリジン一 1—ィル）一5—メトキシ一 2H—ィソキノリン一 1—オン、

(27) 5—ヒドロキシ一 3— (4—ジメチルアミノビペリジン一 1一ィル） — 2H—ィソキノリン一 1一オン、

( 2 8 ) 5—フルオロー 3— (4—ジメチルアミノビペリジン一 1—ィル）一 2 H—イソキノリン一 1—オン、

( 2 9 ) 5—クロロー 3— (4—ジメチルアミノピペリジン一 1 —ィル）一 2 H—イソキノリン一 1—オン、

( 3 0 ) 6—クロ口一 3— (4—メチルビペラジン一 1—ィル） — 2 H—イソキノリン一 1一オン、

( 3 1 ) 7—プロモ一 3— ( 4—ジメチルアミノビペリジン一 1 —ィル）一 2 H—イソキノリン一 1—オン、 .

( 3 2 ) 5—プロモ一 3— (4—ジメチルアミノビペリジン一 1 一ィル）一 2 H—イソキノリン一 1一オン、

( 3 3) 5—フルオロー 3— (4— ( 2—ヒドロキシェチル）ピペラジン一 1—ィル）一 2 H—イソキノリン一 1—オン、

( 3 4) 6—メチル一 3— （4—メチルビペラジン一 1—ィル）一 2 H—イソキノリン一 1—オン、

( 3 5 ) 3— (4— （ 2—ヒドロキシェチル）ピぺラジン一 1一ィル）一 6—メチルー 2 H—イソキノリン一 1一オン、

( 3 6 ) 8—メチル一 3— (4—メチルビペラジン一 1—ィル）一 2 H—イソキノリン一 1—オン、

(37) 7—ブロモ一3— (4- (2—ヒドロキシェチル) ピぺラジン一 1 —ィル）一 2H—イソキノリン一 1—オン、

(38) 3— （4ーメチルピペラジン一 1—ィル）一5—二トロー 2H—ィソキノリン一 1—オン、

(39) 5—ァミノ一 3— （4ーメチルビペラジン一 1一ィル）一 2H—ィソキノリン一 1—オン 1水付加物、

( 40 ) 5—シァノ一3— （4—メチルビペラジン一 1—ィル）一 2H—ィソキノリン一 1一オン、

(4 1 ) 3 - [ 4— ( 2—ヒドロキシェチル）ピぺラジン一 1— ィル] 一 8—メチルー 2 H—イソキノリン一 1一オン、

(42) 3— (4—メチルビペラジン一 1—ィル）一5—トリフルォロメチル一 2H—イソキノリン一 1一オン、

(4 3 ) 3— [4— ( 2—ヒドロキシェチル）ピぺラジン一 1— ィル] — 7—メチル一 1 H—イソキノリン一 1 一オン、

(44) 3— (4—メチルピペラジン一 1—ィル）一 5—メチルチオ一 2H

—ィソキノリン一 1—オン、

(45) 5—ジメチルアミノー 3— （4ーメチルビペラジン一 1一ィル）一 2H—イソキノリン一 1一オン、

(46) 3 - (4—ジメチルアミノビペリジン一 1—ィル）一5—ニトロ一

2 H—イソキノリン一 1一オン、

(47) 5—ァミノ一 3— (4—ジメチルアミノピペリジン一 1—ィル） ― 2H—ィソキノリン一 1—オン、

(48) 3— (4ージメチルァミノピぺリジン一 1一ィル) —5—トリフルォロメチノレ一 2 H—イソキノリン一 1一オン、

(49) 3— （4—ジメチルアミノビペリジン一 1—ィル）一5—メチノレチォ一 2H—ィソキノリン一 1一オン、

(50) 5—シァノー 3— (4ージメチノレアミノピペリジン一 1ーィノレ）一 2 H—イソキノリン一 1一オン、

(51) 5， 7—ジメチルー 3— (4—メチルビペラジン一 1—ィル）一2 H—ィソキノリン一 1—オン、

(52) 5， 7—ジクロロー 3— (4—メチルビペラジン一 1一ィル) 一 2 H—イソキノリン一 1一オン、

(53) 5, 7—ジブロモ一 3— (4—メチルビペラジン一 1—ィル）一 2 H—イソキノリン一 1一オン、

(54) 5， 7—ジフルオロー 3— （4ーメチルビペラジン一 1—ィル） - 2H—ィソキノリン一 1—オン、

(55) 5—クロロー 7—フルオロー 3— (4—メチノレビペラジン一 1—ィル）一 2H—イソキノリン一 1—オン、

(56) 6， 7—ジヒドロキシー 3— (4ーメチルビペラジン一 1一ィル) 一 2H—ィソキノリン一 1一オン、

(57) 5, 7—ジクロロ一 3— （4ージメチルアミノビペリジン一 1ーィル）一 2H—イソキノリン一 1—オン、

(58) 5, 7—ジプロモ一 3— （4ージメチルアミノピペリジン一 1ーィル）一 2H—イソキノリン一 1—オン、

(59) 5—プロモー 7—クロ口一 3— (4—ジメチルアミノビペリジン一 1—ィル）一 2H—イソキノリン一 1一オン、

(60) 6， 7—ジヒドロキシ一 3— (4—ジメ.チルアミノビペリジン一 1 一ィル）一 2H—イソキノリン一 1—オン、

(61) 3— [4一（4—モノレホリノ）ピぺリジン一 1一ィル] — 2H—ィソキノリン一 1一オン、

( 6 2 ) 3 - { 4 - [ 2— (ピぺリジン一 1—ィル）ェチル] ピペラジン一 1 —ィル. } — 2 H—イソキノリン一 1一オン、

( 6 3 ) 3— { 4一 [ 3— （ピペリジン一 1—ィル）プロピル] ピぺラジン一 1ーィル } 一 2 H—イソキノリン一 1—オン、

(64) 3 - {4— [4— (4—モルホリノ）プチル] ピぺラジン一 1—ィ /レ} — 2H ソキノリン一 1—オン、

( 6 5 ) 3一 { 4一 [4一（ピぺリジン一 1—ィル) プチル] ピペラジン一 1—ィル } — 2 H—イソキノリン一 1—オン、

( 6 6 ) 3— { 4— [ 5 - (ピペリジン一 1—ィル) ペンチル] ピぺラジン一 1—ィル } 一 2 H—イソキノリン一 1—オン、

(67) 3- (4一 (4- (4ーメチルビペラジン一 1一ィル）ブチル）ピペラジン一 1—ィル）一 2H—イソキノリン一 1—オン、

(69) 5—メチルー 3— [4一（4—モルホリノ）ピぺリジン一 1—ィル] — 2H—イソキノリン一 1—オン、

( 7 0 ) 5—メチル一 3— { 4— [ 2— (ピぺリジン一 1一ィル）ェチル] ピぺラジン一 1—ィル } — 2 H—イソキノリン一 1ーォン、

( 7 1 ) 5—メチル一 3— { 4— [ 3— (ピぺリジン一 1一ィル）プロピル] ピぺラジン一 1—ィル } 一 2 H—イソキノリン一 1— オン、

( 7 2 ) 5—メチル一 3— { 4— [ 5 - (ピぺリジン一 1ーィル）ペンチル] ピぺラジン一 1 ーィル } — 2 H—イソキノリン一 1 — オン、

( 7 3 ) 5—メチルー 3— { 4一 [ 4— (ピぺリジン一 1—ィル）ブチル] ピぺラジン一 1—ィル } — 2 H—イソキノリン一 1—ォン、

( 7 4) 5—メチルー 3— { 4 - [4一（4一モルホリノ）プチル] ピぺラジン一 1ーィル } 一 2 H—イソキノリン一 1一オン、

( 7 5 ) 5—メチル一 3— (4— (4— （4ーメチルピペラジン一 1一ィル）プチル）ピぺラジン一 1一ィル）一 2 H—イソキノリン一 1 一オン、

( 7 6 ) 7—プロモー 3— { 4— [ 4— (ピペリジン— 1—ィル）ブチル] ピペラジン一 1—ィル } 一 2 H—イソキノリン一 1—ォン、

( 7 7 ) 5—クロロー 3— { 4— [ 4一（ピペリジン一 1—ィル）プチル] ピぺラジン一 1—ィル } 一 2 H—イソキノリン一 1—ォン、

( 7 8 ) 5—プロモー 3— { 4 - [ 4 - (ピペリジン— 1一ィル）プチル] ピぺラジン一 1—ィル } 一 2 H—イソキノリン一 1ーォン、

( 8 0 ) 5—クロロー 3— { 4 - [4— (4—モルホリノ）プチル] ピぺラジン一 1—ィル } 一 2 H—イソキノリン一 1—オン、 ( 8 1 ) 3— (ピペリジン一 4—ィル）一 2 H—イソキノリン一 1一オン臭化水素酸塩、

(82) 3— （1ーメチルピペリジン一 4一ィル）一 2 H—イソキノリン一 1—オン: LZ5水付加物、

( 8 3 ) 3— ( ( 4ーメチルビペラジン一 1一ィル）カルボニル） — 2 H—イソキノリン一 1一オン、

(84) 3— (2— (ジメチルァミノ）ェチル）一 2H—イソキノリン一 1 —オン、

(85) 3— (3— （ジメチノレアミノ）プロピル）一 2 H—イソキノリン一 1一オン、

(86) 3- (1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3—ィル）一2 H—イソキノリン一 1一オン、

(87) 3— ( (1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3 fル）メチル）一 2H— ^ ソキノリン一 1—オン、

(88) 3- (8—メチルー 8—ァザビシクロ [3. 2. 1] オクタン一 3 一^ fル）一 2 H—イソキノリン一 1—オン、

(89) 5—メチノレー 3— (2— (ジメチレアミノ）ェチル）一 2H—イソキノリン一 1一オン、

( 9 0 ) 3 - ( 3 - (ジメチルァミノ）プロピル）一 5—メチル — 2 H—イソキノリン一 1—オン、

(91) 3— （1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3-ィル）一5 —メチルー 2 H—イソキノリン一 1—オン、

(92) 3— ( (1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3—ィル）メチル）一5—メチル一2 H—イソキノリン一 1一オン、

( 9 3 ) 3— (ピペリジン一 4—ィル）一 5—メチノレー 2 H—ィソキノリン一 1 一オン塩酸塩、

(95) 5—クロロー 3— (1—メチルビペリジン一 4—ィル）一 2H—ィソキノリン一 1一オン、

(96) 5—ブロモ一3— (1—メチルピペリジン一 4—ィル）一 2H—ィソキノリン一 1—オン、

( 9 7) 4一フエュル一 3— （ピペリジン一 4—ィル）一 2 H— ィソキノリンー 1—オン臭化水素酸塩、

( 9 8 ) 3 - ( 1ーメチルビペリジン一 4—ィル）一 4—フエ二ル一 2 H—イソキノリン一 1一オン 1 Z 5水付加物、

( 9 9 ) 4一（4ーメトキシフエ二ル）一 3— ( 1—メチルピぺリジン一 4一ィル）一 2 H—イソキノリン一 1—オン、

( 1 0 0 ) 4一（4—クロ口フエニル）一 3— （ 1ーメチルピぺリジン一 4—ィル）一 2 H—イソキノリン一 1 —オン、

(101) 5， 7—ジブロモ一 3— (ピペリジン一 4一ィル） — 2H—イソキノリン一 1—オン、

(102) 5—メトキシ一 3— （ピペリジン一 4—ィル）一 2 H—イソキノリンー 1—オン、

(103) 5—ヒドロキシ一 3— （ピペリジン一 4—ィル）一 2H f ソキノリン一 1一オン、

(104) 5—フルオロー 3— (ピペリジン一 4—ィル）一 2H—イソキノリン一 1—オン、

(105) 3— (1—メチルビペリジン一 4—ィル）一5-トリフルォロメチル一 2 H—イソキノリン一 1—オン、

( 1 0 6 ) 5—フルオロー 3— ( 1—メチルビペリジン一 4ーィル）一 2 H—イソキノリン一 1—オン、

( 1 0 8 ) 5—ヒドロキシ一 3— ( 1—メチルビペリジン一 4— ィル）一 2 H—イソキノリン一 1一オン、

(109) 5—クロ口一 3— （1ーメチルビペリジン一 4—ィル）一4ーフェニル一 2H—ィソキノリンー 1一オン、

(110) 5- (4ーメチルピペラジン一 1—ィル）一 6H—チエノ [2, 3— c] ピリジン一 7—オン、

(111) 5— (4—ジメチルアミノビペリジン一 1—ィル）一 6H—チェノ [2, 3- c] ピリジン一 7—オン、

(1 12) 6— （4—メチルビペラジン一 1—ィル）一 5H—チエノ [3， 2— c] ピリジン一 4一オン、

(113) 6— (4—ジメチルアミノビペリジン一 1—ィル）一5H—チェノ [3， 2— c] ピリジン一 4—オン、

(114) 3— （4ーメチルビペラジン一 1—ィル）一 2H—ベンズ [f] ィソキノリン一 1一オン、

(115) 3— (4—ジメチルアミノビペリジン一 1 fル）一2H—ベンズ [f ] イソキノリン一 1一オン、

(116) 3- (4—メチルビペラジン一 1一ィル）一 2 H—べンズ [h] ィソキノリン一 1—オン、

(117) 3— (4—ジメチルアミノビペリジン一 1 Tル）一 2H—ベンズ [h] イソキノリン一 1一オン、

(118) 7- (4—メチルビペラジン一 1—ィル） -6H- 1, 6—ナフチリジン一 5—オン、

(119) 7— （4—ジメチルアミノビペリジン一 1—ィル） - 6 H- 1 , 6一ナフチリジン一 5—オン、

(120) 8—メチル一2— (ピペリジン一 4—ィル）一 3 H—キナゾリン ― 4一オン、

( 1 2 1 ) 2— （ 1—メチルピペリジン一 4一ィル）一 8—メチルー 3 H—キナゾリン一 4—オン、

( 1 2 3 ) 8—メトキシー 2— ( 1—メチノレビペリジン一 4ーィル）一 3 H—キナゾリン一 4—オン、

(124) 8—ヒドロキシ一 2— （1ーメチルビペリジン一 4一ィル）一 3 H—キナゾリン一 4一オン、

(125) 8—フルオロー 2— (1—メチルピペリジン一 4—ィル）一 3H —キナゾリン一 4一オン、

(126) 8—クロロー 2— (1—メチルビペリジン一 4—ィル）一 3H— キナゾリン一 4一オン、

(127) 8—プロモー 2— (1—メチルビペリジン一 4一^ I レ）一 3H— キナゾリン一 4一オン、

(128) 8—メトキシ一 2— （4—ジメチルアミノシクロへキサン一 1一ィル）一 3 H—キナゾリン一 4一オン、

(129) 8—ヒドロキシ一 2— (4—ジメチルアミノシクロへキサン一 1 —ィル）一 3 H—キナゾリン一 4—オン、

(130) 8—フルオロー 2— (4—ジメチルアミノシクロへキサン一 1一ィル）一 3 H—キナゾリン一 4—オン、

(131) 8—クロ口一 2— (4—ジメチルアミノシクロへキサン一 1—ィル）一 3 H—キナゾリン一 4—オン、

(132) 8—ブロモー 2— （4ージメチルアミノシクロへキサン一 1—ィル）一 3 H—キナゾリン一 4一オン、

(133) 2— （1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3—ィル） - 3 H—キナゾリン一 4—オン、

(134) 2— ( (1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3—ィル）メチル）一 3 H—キナゾリン一 4一オン、

(135) 2— （8—メチルー 8—ァザビシクロ [3. 2. 1] オクタン一 3—ィル）一 3 H—キナゾリン一 4一オン、

(136) 2— (4—ジメチルアミノシクロへキサン一 1—ィル）一 3H— キナゾリン一 4—オン、

( 1 3 7 ) 8—メチル一 2— ( 4—ジメチルアミノシクロへキサンー 1 一ィル）一 3 H—キナゾリン一 4—オン、

( 1 3 8 ) 2— （ 1 ーァザビシクロ [ 2. 2. 2 ] オクタン一 3

—ィル）一 8—メチル一 3 H—キナゾリン一 4—オン、

( 1 3 9 ) 2― ( ( 1 ーァザビシクロ [ 2. 2. 2 ] オクタン一

3—ィル）メチル）一 8—メチル一 3 H—キナゾリンー 4—オン、 (140) 2— (2— (ジメチルァミノ）ェチル）一 3 H—キナゾリン一 4 —オン、

(141) 2— (3— （ジメチノレアミノ）プロピル) — 3 H—キナゾリン一 4—オン、

(142) 2— (5— (ジメチルァミノ）ペンチル）一 3 H—キナゾリン一

4—オン、

(143 ) 8—メチノレ一 2— (8—メチルー 8—ァザビシクロ [3. 2. 1] オクタン一 3—ィル）一 3 H—キナゾリン一 4—オン、

( 1 4 4 ) 8—メチルー 2— （ 2— （ジメチルァミノ）ェチル）一 3 H—キナゾリン一 4一オン、

( 1 4 5 ) 8—メチル一 2— ( 3— （ジメチルァミノ）プロピル）一 3 H—キナゾリン一 4一オン、

( 1 4 6 ) 8—メチルー 2 - ( 5— (ジメチルァミノ ) ペンチル) 一 3 H—キナゾリン一 4一オン、

( 1 4 7 ) 3 - (4— (ジメチルァミノ）シクロへキサン一 1一ィル）一 2 H—イソキノリン一 1 一オンおょぴ

( 1 4 8 ) 3— （ 3— ( 4—メチルビペラジン一 1—ィル）プロピル）一 2 H—イソキノリン一 1 —オン

から選ばれる請求項 1記載の縮合へテロ環化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、それらの水和物またはそれらの水付加物。

7. (151) (R) -3- (2—ヒドロキシメチルー 4—メチルピぺラジン一 1—ィル）一 2H—イソキノリン一 1一オン、

(152) (S) —3— （2—ヒドロキシメチル一 4—メチルピペラジン一 1—ィノレ）一 2 H—イソキノリン一 1—オン、

(153) 3— （3—ヒドロキシメチル一 4ーメチルピペラジン一 1—ィル） - 5—メチルー 2 H—ィソキノリン一 1一オン、

(154) 3— (3—エトキシカルボ二ルー 4ーメチルビペラジン一 1—ィル）一 2 H—イソキノリン一 1—オン、

(155) 3— （3—メチルビペラジン一 1一ィル）一 2H—イソキノリン ― 1—オン、

(156) (S) 一 3— (3—ヒドロキシメチルー 4ーメチルビペラジン一 1—ィル）一 2H—イソキノリン一 1一オン、

(157) (R) -3- (3—ヒドロキシメチル一 4—メチルビペラジン一 1一ィル）一 2H—イソキノリン一 1—オン、

(158) 3— （1—メチルビペリジン一 4—ィル）一3, 4—ジヒドロ一 2 H—イソキノリン一 1一オン、

(159) 8—メチルー 2— [2- (ジェチルァミノ）ェチル] — 3H—キナゾリン一 4一オン、

(162) 3— （3, 5—ジメチルビペラジン一 1一ィル）一 2 H—イソキノリン一 1—才ン、

(163) 4— （4—メチノレフエニル）一3— （1—メチルビペリジン一 4 —ィル）一 2H—イソキノリン一 1—オン、

(164) 4一（4一フルオロフェニル）一3— （1ーメチルビペリジン一 4一イスレ）一 2H—イソキノリン一 1一オン、

(165) 8—メチルー 2— (2—ピペリジノエチル）一 3 H—キナゾリン一 4—オン、

(166) 8—メチル一2— [2- (モルホリン一 4—ィル）ェチル] -3 H—キナゾリン一 4一オン、

(167) 4- (2—メトキシフエニル）一 3— (1ーメチルビペリジン一 4一ィル）一 2 H—イソキノリン一 1.一オン、

(168) 4一（3—メチノレフェュ /レ）一3— （1ーメチルピペリジン一 4 一ィル）一 2H—イソキノリン一 1—オン、

(169) 4- (2—メチルフエニル） -3- (1—メチルピペリジン一 4 —ィル）一 2H—イソキノリン一 1—オン、

(170) 4一（3—メトキシフエ二ル）一 3— (1—メチノレビペリジン一 4ーィノレ）一 2H—イソキノリン一 1—オン、

(171) 5—メトキシメチルォキシー 3— （1—メチルビペリジン一 4— ィル）一 2H—イソキノリン一 1—オン、

(173) 8—メチ /レー 2— [5— （ジェチルァミノ）ペンチル] - 3H- キナゾリン一 4一オン、

(174) 8—メチノレ一 2— [4— (ジェチノレアミノ）プチル] 一 3H—キナゾリン一 4一オン、

(175) 8—メチルー 2— [4- (ジメチルァミノ）プチル] — 3H—キナゾリン一 4—オン、

(176) 8—メチルー 2— [3— （ピロリジン一 1—ィル）プロピル] 一 3 H—キナゾリン一 4一オン、

(177) 7- (1—メチルビペリジン一 4—ィノレ） -6H- 1, 6—ナフチリジン— 5—オン 1/10水付加物、

(178) 5—メチノレ一 3— (1—メチルビペリジン一 4—ィル） -2H- イソキノリン一 1—オン、

(179) 4—メチルー 3— （1ーメチルビペリジン一 4—ィル） -2H- ィソキノリン一 1一オン、

(180) 5— (ジメチルァミノ）一3— (1—メチルビペリジン一 4—ィル）一 2 H—イソキノリン一 1一オン、

(181) 5—ァミノ一 3— （ 1ーメチノレピペリジン一 4—ィル） - 2H- ィソキノリン一 1—オン、

(182) 4 - (2—フルオロフェニル）一 3— （1—メチルビペリジン一 4一^ fル）一 2H—イソキノリン一 1—オン、

(183) 7—クロ口一 3— （ 1ーメチルビペリジン一 4一ィル） - 2H- イソキノリン一 1—オン、

(184) 5—ヒドロキシー 3—（1—メチノレビペリジン一 4一ィル）一 3， 4—ジヒドロ一 2H—ィソキノリン一 1—オン、

(185) 5—メトキシメチルォキシー 3— （ 3—ジメチルァミノプロピル） — 2 H—イソキノリン一 1—オン、

(186) 5—ヒドロキシー 3— (3—ジメチルァミノプロピル）一 2H— イソキノリン一 1—オン塩酸塩、

( 187 ) 5—メトキシメチルォキシー 3— ( 4—ジメチルァミノプチル）一 2 H—イソキノリン一 1—オン、

(188) 5—ヒドロキシー 3— （4ージメチノレアミノブチノレ）一 2H—ィソキノリン一 1一オン塩酸塩、

(189) 5—ヒドロキシ一 3— (2- (ピペリジン一 1—ィル）ェチノレ） — 2H—イソキノリン一 1—オン、

(190) 3- (1—メチル一 1, 2， 3, 6—テトラヒドロピリジン一 4 —ィル）一 2H—イソキノリン一 1—オン、

(191) 3— （1一ベンジルピペリジン一 3—ィル）一 2 H—イソキノリン一 1一オン、

(192) 3— （1—メチルビべリジン一 3—ィル）一 2 H—イソキノリン ― 1—オン、

(193) 3— （1一メチル一 1， 2， 3, 6—テトラヒドロピリジン一 5 ーィノレ）一 2H—イソキノリン一 1—オン、

(194) 3— （3—ヒドロキシメチルピペラジン一 1—ィル）一 2H—ィソキノリン一 1一オン、

(195) 3— (4—ェチル一3—ヒドロキシメチルピペラジン一 1—ィル） — 2H—ィソキノリン一 1一オン、

(196) 3— （3—ヒドロキシメチル一 4—プロピルピぺラジン一 1一^ { ル）一 2H—イソキノリン一 1—オン、

(197) 3— (4—ベンジルー 3—ヒドロキシメチルピペラジン一 1—ィル）一 2 H—イソキノリン一 1—オン、

(198) 5—プロモー 3— (3—ヒドロキシメチルピペラジン一 1—ィル）一 2H—イソキノリンー1—オン、

(199) 5—プロモ一 3— (3—ヒドロキシメチルー 4ーメチルビペラジン一 1一ィル）一 2H—イソキノリン一 1—オン、

(200) 3 - (4—ピペリジノピペリジン一 1—ィル）一 2H— ^ f ソキノリン一 1一オン、

(201) 3— （3—ヒドロキシメチルピペリジン一 1—ィル）一 2H—ィソキノリン一 1一オン、

(202) 3— (3— (ジメチルカルパモイル）ピぺリジン一 1一ィル）一 2 H—イソキノリン一 1一オン、

(203) 3— （3—ヒドロキシメチル一 4一イソプチルビペラジン一 1— ィル）一 2H—イソキノリン一 1一オン、

(204) 3- [4- (ジメチルァミノ）プチル] —2H—イソキノリ.ン一 1一オン、

(205) 5—フルオロー 3— （3—ヒドロキシメチノレー 4—メチルビペラジン一 1—ィル）一 2 H—イソキノリン一 1一オン、

(206) 3— (3- (ジメチルアミノメチル）ピぺリジン一 1—ィル） - 2 H—イソキノリン一 1—オン、

(207) 6—メチル一3— (1—メチルビペリジン一 4一ィル）一 2H— イソキノリン一 1—オン、

(208) 7—メチル一3— (1—メチルピペリジン一 4—ィル）一 2H— ィソキノリン一 1—オン、

(209) 8—メチルー 3— (1—メチルビペリジン一 4—ィル）一 2H— イソキノリン一 1一オン、

(210) 7—メトキシメチルォキシ一 3— (1—メチルビペリジン一 4一ィル）一 2H—イソキノリン一 1一オン、

(211) 7—ヒドロキシ一 3— (1ーメチノレビペリジン一 4—ィノレ) —2 H—ィソキノリン一 1—オン塩酸塩、

(212) (S) 一 3— (3—ヒドロキシメチル一 4ーメチルビペラジン一 1 ル）一 5—メチノレ一 2 H—イソキノリン一 1一オン、

(213) 3 - (3— （ピロリジン一 1一ィル）プロピル）一 2H—イソキノリンー 1—オン、

(214) 5—クロロー 3— (3—ヒドロキシメチル一 4—メチルビペラジンー 1—ィル）一 2H—イソキノリン一 1一オン、。

(216) 3— [3- (ピペリジン一 1—ィル）プロピル] -2H f ソキノリン一 1—オン、

(2 1 7) 5—ヒドロキシ一 3— (3— (ピロリジン一 1一ィル）プロピル）一 2 H—イソキノリン一 1—オン、

(2 1 8) 5—メチルー 3— [2- (ピペリジン一 1—ィル）ェチル] - 2 H—イソキノリン一 1一オン、

(21 9) 3— [2— （ピペリジン一 1—ィル）ェチル] 一 2 H—イソキノリン一 1—オン、

(220) 3— [2- (ピロリジン一 1—ィル）ェチル] 一 2 H—イソキノリン一 1一オン、

(22 1) 5—メチル一3— [2- (ピロリジン一 1—ィル）ェチル] —2 H—イソキノリン一 1一オン、

(222) 5—メチル一3— [3— (ピロリジン一 1—ィル）プロピル一 1 一ィル] 一 2H—イソキノリン一 1—オン、

(223) 1， 5—ジヒドロー 6— （1一メチル一 1， 2， 3, 6—テトラヒドロピリジン一 4—ィル）ピラゾ口 [4， 3— c] ピリジン一 4—オン、 (224) N, N—ジメチル一 3— (1—メチルビペリジン一 1—ィル）一 2 H— 1—ォキソイソキノリン一 5—カルボキサミド 1/4水付加物、 (225) 5—メチル一 3— (ォクタヒドロインドリジン一 7—ィル）一2 H—イソキノリン一 1一オン 3/4水付加物、

(226) 5—メチル一3— (ォクタヒドロインドリジン一 7—ィル）一 2 H一^ f ソキノリン一 1一オン 1 2水付加物、

(22 7) 3 - (1—メチルピペリジン一 1—ィル）一 2H— 1—ォキソィソキノリン一 5—力ルボン酸塩酸塩、

(228) 5—メチル一3— [3— (ピペリジン一 1—ィル）プロピル] - 2H—イソキノリン一 1一オン、

(229) 3— （ジメチルァミノ）メチノレ一 2H—^ f ソキノリン一 1一オン、 (230) 3— [ (4—メチノレビペラジン一 1一ィル）メチル] — 2H—ィソキノリン一 1—オン、

(231) 3 - (ピペリジノメチル）一 2H—イソキノリン一 1—オン、 (232) 3— [ (モルホリン一 1一ィル）メチル] — 2 H—イソキノリン一 1一オン、

(233) 3— [ (ホモピぺリジン一 1一ィル）メチル] — 2H—イソキノリン一 1一オン、

(234) 3— [3- (ホモピぺリジン一 1一ィル）プロピル] — 2H—ィソキノリン一 1一オン、

(235) 3 - (1ースルファモイルピペリジン一 4—ィル）一5—メチル - 2H f ソキノリン一 1—オン 1ノ 4水付加物、

(236) 3— （4—メチル一 3—ォキソピペラジン一 1—ィル）一 5—メチル一 2H—ィソキノリンー 1—オン 1ノ 10水付加物、

(237) 3- (1—アミノビペリジン一 4一^ fル）一 5—メチル一2 H— イソキノリン一 1—オン、

(238) 3一 (1— (メタンスルホニルァミノ) ピペリジン一 4一ィル) ― 5—メチノレ一 2 H {ソキノリン一 1—オン、

(239) 3— （1—トリフルォロアセトアミノビペリジン一 4ーィル）一 5—メチノレ一 2H—ィソキノリン一 1—オン、

(240) 3— [2— （ホモピぺリジン一 1一ィル）ェチル ] — 2H—イソキノリン一 1—オン、

(241) N— (5—メチル一2H— 1—ォキソイソキノリン一 3—ィル） —2— (ジメチルァミノ）ァセタミド、

(243) N— (5—メチル一2H— 1—ォキソイソキノリン一 3—ィル） -3- (ジメチルァミノ）プロパンアミド、

(244) 3— （1—ジメチルアミノビペリジン一 4一ィル）一5—メチル — 2H—ィソキノリン一 1一オン、

(245) N— (5—メチル一2H—1—ォキソイソキノリン一 3—ィル） —4— (ジメチルァミノ）プタンアミド、

(246) N— （2H— 1—ォキソイソキノリン一 3—ィル）一4— (ジメチルァミノ）ブタンアミド、

(247) 3— （4—メチル一2—ォキソピペラジン一 1一ィル）一 2H— イソキノリン _ 1一オン、

(248) 5—メチルー 3— (1—メチルピロリジン一 3—ィル） - 2H- ィソキノリン一 1—オン、および

(249) 3— （1—メチルピロリジン一 3—ィル）一 2 H—イソキノリン ― 1—オン

カら選ばれる請求項 1記載の縮合へテロ環ィヒ合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、それらの水和物またはそれらの水付加物。

8. —般式（I) において、

点線部分は単結合または二重結合を示し、

' 環 Arはベンゼン環、ナフタレン環または芳香族複素環を示し、

Yは

一 (CH₂) _m -、

一 (CH₂) _m-N (R⁴) 一 CO— (CH₂) _n—、または

- (CH₂) _m— CO— (CH₂) _n- (式中、 m及び nは同一または異なって、それぞれ 0または 1〜10の整数を示す。 R⁴は水素を示す。伹し、一（CH₂) _m—が母核と結合する。）を示し、

R¹および R ²は同一または異なって、それぞれ水素、ハロゲン、アルキル、ァノレコキシ、ヒドロキシ、ァミノ、ジァノレキノレアミノ、ニトロ、カノレポキシ、

N， N—ジアルキルカルパモイルまたはアルコキシアルキルォキシを示し、 Rはジアルキルアミノまたはモルホリノを示すか、あるいは下記式（a ) 〜（c ) を示す

(式中、点線部分は単結合または二重結合を示す。

Wは C Hまたは窒素原子を示す。

sは 1〜 4の整数を示す。

tは 0〜 3の整数を示す。

uは 1〜 3の整数を示す。 . R ⁵及ぴ R ⁵'は同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、ジアルキルアミノアルキルまたはジァルキルカルパモイルを示すか、あるいは R ⁵と R ⁵'が一緖になってケトンを示す。 .

R ⁶は水素、ァミノ、ジアルキルァミノ、アルキル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、ァシルァミノ、ヒドロキシ、ァリールアルキル、スルファモイル、アルキルスルホニルァミノまたは下記式（f ) を示す。

(式中、 Y' は前記 Υと同義である。

ζ> は窒素原子を示す。

W は CH、窒素原子または酸素原子を示す。

t，は 1〜3の整数を示す。

但し、上記式（a) がピペラジンを示す場合、： ⁶はヒドロキシアルキルを示すことができる。

R ⁸は水素を示す。））

ことを特徴とする請求項 1記載の縮合へテロ環化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、それらの水和物またはそれらの水付加物。 9. —般式（I) において、

点線部分は単結合または二重結合を示し、

Xはハロゲン、アルキルおょぴアルコキシからなる群より選ばれる置換基を有してもよいフエニルで置換されていてもよい炭素原子か、あるいは窒素原子を示し、

Yは

一 (CH₂) _m―、

一 (CH₂) _m-N (R⁴) 一 CO— (CH₂) _n—、または， ― (CH₂) _m— CO— (CH₂) _n - (式中、 m及ぴ nは同一または異なって、それぞれ 0または 1〜5の整数を示す。 R⁴は水素を示す。但し、一（CH₂) _m—が母核と結合する。 ) を示し、

R¹および R ²は同一または異なって、それぞれ水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ァミノ、ジアルキルァミノ、カルボキシ、 N， N 一ジアルキル力ルパモイルまたはアルコキシアルキルォキシを示し、

Rはジアルキルアミノまたはモルホリノを示すか、あるいは下記式（a) 〜 (c) を示す

(式中、点線部分は単結合または二重結合を示す。

Wは CHまたは窒素原子を示す。

sは 1〜4の整数を示す。

tは 0〜3の整数を示す。 '

uは 1〜 3の整数を示す。

R^s及ぴ R⁵ 'は同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、ジアルキルアミノアルキルまたはジァルキルカルパモイルを示すか、あるいは R⁵と R⁵'がー緖になってケトンを示す。

R⁶は水素、ジァルキノレアミノ、ァノレキル、アルコキシカノレポニル、アルキルスルホニル、ァシルァミノ、ヒドロキシ、ァリールアルキル、アルキルスルホニルァミノまたは下記式（f) を示す。

(f)

(式中、 Y' は前記 Υと同義である。

Ζ, は窒素原子を示す。

W は CH、窒素原子または酸素原子を示す。

t，は 1〜 3の整数を示す。

R-⁷は水素またはアルキルを示す；但し、 Wが酸素原子である場合には存在しない。

R ⁸は水素を示す。））；

但し、 Xが窒素原子を示す場合、 Rは上記式（b) を示す

ことを特徴とする請求項 1記載の縮合へテロ環化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、それらの水和物またはそれらの水付加物。 1 0. ( 1 ) 5—メチルー 3— （4ーメチノレビペラジン一 1— ィル）一 2 H—イソキノリンー 1一オン、

( 2) 3— ( 3—ジメチルァミノピロリジン一 1—ィル）一 2 H —イソキノリン一 1一オン、

( 3) 3— ( 4—ジメチルアミノビペリジン一 1—ィル）一 2 H —イソキノリン一 1一オン、

( 7) 3— ( 4—プロピルピぺラジン一 1一ィル）一 2 H—イソキノリン一 1一オン、

( 8 ) 3— （4—メタンスルホニルピペラジン一 1—ィル）一 2 H—イソキノリン一 1 —オン、

( 9 ) 3— ( 4—エトキシカルボ二ルビペラジン一 1—ィル） ― 2 H—イソキノリン一 1 —オン、 ( 1 0 ) 3— ( 4—メチルホモピぺラジン一 1 —ィル）一 2 H— イソキノリンー 1 一オン、

(1 1) 5—メチルー 3— (4—メチルホモピぺラジン一 1—ィル）一 2H —ィソキノリン一 1—オン、

( 1 2 ) 5—メチルー 3— ( 4—ジメチルアミノビペリジン一 1 一ィル）一 2 H—イソキノリン一 1 一オン、

( 1 3 ) 3— ( 3—ジメチルァミノピロリジン一 1 一ィル） — 5 ーメチルー 2 H—イソキノリン一 1 —オン、

( 1 4) 5—メチルー 3— (4—モルホリノ）一 2 H—イソキノリン一 1 一オン、

( 1 7 ) 3— （4ーヒドロキシピペリジン一 1 —ィル）一 5—メチル一 2 H—イソキノリン一 1 —オン、.

( 1 8 ) 5—メトキシー 3— （ 4—メチルビペラジン一 1—ィル）一 2 H—イソキノリン一 1 —オン、

( 1 9 ) 5—ヒドロキシ一 3— ( 4—メチルビペラジン一 1 —ィル）一 2 H—イソキノリン一 1 一オン、

( 2 0 ) 5―フルォロ - 3 - ( 4—メチルピペラジン— 1一ィル) 一 2 H—イソキノリン一 1 —オン、

( 2 1 ) 5—クロ口一 3— ( 4—メチルビペラジン一 1 一ィル） — 2 H—イソキノリン一 1 —オン、

( 2 2 ) 5—プロモー 3 ( 4—メチルビペラジン一 1 一ィル） — 2 H—イソキノリン一 1 —オン、 -

( 2 3 ) 8—クロ口一 3— ( 4—メチルビペラジン一 1 一ィル）一 2 H—イソキノリン一 1 —オン、

(24) 7—メチルー 3— (4—メチルビペラジン一 1—ィル）一 2H—ィソキノリンー 1—オン、 ( 2 5 ) 7—ブロモ一 3— ( 4—メチルピぺラジン一 1一ィル) 一 2 H—ィソキノリンー 1一オン、

( 2 8) 5—フルオロー 3— （ 4ージメチルアミノビペリジン一 1—ィル）一 2 H—イソキノリン一 1—オン、

( 2 9 ) 5—クロロー 3— （ 4—ジメチルアミノビペリジン一 1 —ィル）一 2 H—イソキノリン一 1 一オン、

( 3 0) 6—クロ口一 3— ( 4—メチルビペラジン一 1—ィル）一 2 H—イソキノリン一 1—オン、

(3 1 ) 7—ブロモ一 3— （4—ジメチノレアミノピぺリジン一 1 —ィル）一 2 H—イソキノリン一 1 —オン、

( 3 2) 5—プロモー 3— (4—ジメチルアミノピペリジン一 i 一ィル）一 2 H—イソキノリン一 1 —オン、

( 3 3 ) 5—フルオロー 3— (4— ( 2—ヒドロキシェチノレ）ピペラジン一 1 一ィル）一 2 H—イソキノリン一 1—オン、

( 3 4) 6—メチルー 3— (4—メチルビペラジン一 1一ィル) 一 2 H—イソキノリン一 1 —オン、

( 3 5 ) 3— (4— ( 2—ヒドロキシェチル）ピぺラジン一 1— ィル）一 6—メチル一 2 H—イソキノリン一 1一オン、

( 3 6 ) 8—メチル一 3— _( 4—メチルピペラジン一 1一ィル）一 2 H—イソキノリン一 1一オン、

(37) 7—プロモー 3— (4— （2—ヒドロキシェチル）ピぺラジン一 1 —ィル）一 2 H—イソキノリン一 1一オン、

(38) 3 - (4―メチルピペラジン一 1—ィル）一 5—ニトロ一 2 H—ィソキノリン一 1—オン、

( 39) 5—アミノー 3— （4ーメチルビペラジン一 1—ィル）一 2H—ィソキノリン一 1一オン 1水付加物、 (4 1 ) 3— [4— ( 2—ヒドロキシェチル）ピペラジン一 1— ィノレ] — 8—メチル一 2 H—イソキノリン一 1 —オン、

(4 3 ) 3— [ 4一 .（ 2—ヒドロキシェチル）ピぺラジン一 1一ィル] 一 7—メチル一 1 H—イソキノリン一 1一オン、

(62) 3— {4— [2— (ピペリジン一 1一ィル）ェチル] ピぺラジン一 1—ィノレ） - 2H一^ f ソキノリン一 1一オン、

( 6 3 ) 3— { 4 - [ 3— (ピペリジン一 1—ィル）プロピル] ピぺラジン一 1ーィル } — 2 H—イソキノリン一 1—オン、

( 6 5 ) 3 - { 4一 [4— (ピペリジン一 1—ィル）プチル] ピペラジン一 1—ィル } — 2 H—イソキノリン一 1—オン、

( 6 6 ) 3— { 4 - [ 5 - (ピぺリジン一 1—ィル）ペンチル] ピぺラジン一 1ーィル } 一 2 H—イソキノリン一 1—オン、

(69) 5—メチノレー 3— [4— （4一モノレホリノ）ピぺリジン一 1—ィノレ] — 2 H—イソキノリン一 1—オン、

( 7 0 ) 5—メチル一 3— { 4一 [ 2— （ピペリジン一 1—ィル）ェチル] ピぺラジン一 1ーィル } — 2 H—イソキノリン一 1ーォン、

( 7 1 ) 5—メチル一 3— { 4一 [ 3— （ピペリジン一 1—ィル）プロピル] ピぺラジン一 1ーィル } — 2 H—イソキノリン一 1— オン、

( 7 2) 5—メチル一 3— { 4— [ 5 - (ピペリジン一 1—ィノレ）ペンチル] ピぺラジン一 1—ィル } — 2 H—イソキノリン一 1— ォン、

( 7 3 ) 5—メチルー 3— { 4 - [ 4一 (ピぺリジン一 1一ィル）プチル] ピぺラジン一 1—ィル } 一 2 H—イソキノリン一 1—ォン、 ( 74) 5—メチルー 3— { 4 - [4— (4一モルホリノ）プチル] ピぺラジン一 1—ィル } 一 2 H—イソキノリン一 1—オン、

( 7 5 ) 5—メチル一 3— （4— (4— (4ーメチノレピペラジン — 1—ィル）プチル）ピぺラジン一 1—ィル）一 2 H—イソキノリン一 1—才ン、

( 7 6 ) 7—プロモー 3— { 4 - [4一（ピペリジン一 1一ィル）プチル] ピぺラジン一 1 ーィル } 一 2 H—イソキノリン一 1—ォン、

( 7 7) 5—クロロー 3— { 4 - [4— (ピペリジン一 1一ィル）プチル] ピぺラジン一 1—ィル } 一 2 H—イソキノリン一 1ーォン、

( 7 8) 5—プロモ一 3— { 4一 [4— (ピペリジン一 1一ィル）プチル] ピぺラジン一 1—ィル } 一 2 H—イソキノリン一 1ーォン、

( 8 0 ) 5—クロ口一 3— { 4— [4一（4一モルホリノ）プチル] ピぺラジン一 1—ィル } — 2 H—イソキノリン一 1一オン、 ( 8 1 ) 3 - (ピペリジン一 4—ィル）一 2 H—イソキノリン一 1 一オン臭化水素酸塩、

(82) 3— （1—メチルビペリジン一 4—ィル）一 2 H—イソキノリン一 1—オン 1ノ 5水付加物、

( 8 3 ) 3— ( (4—メチルピペラジン一 1—ィ /レ）力ルポ二/レ） — 2 H—イソキノリン一 1一オン、

( 9 3 ) 3 - (ピペリジン一 4一ィル）一 5—メチノレ一 2 H—ィソキノリン一 1一オン塩酸塩、 (95) 5—クロロー 3— (1—メチルビペリジン一 4—ィノレ）一 2H—ィソキノリン一 1一オン、

( 9 7) 4—フエニル一 3— （ピペリジン一 4ーィノレ） - 2 H - イソキノリン一 1—オン臭化水素酸塩、

( 9 8 ) 3— （ 1ーメチルビペリジン一 4—ィル）一 4一フエ二ル一 2 H—イソキノリンー 1—オン 1 / 5水付加物、

( 9 9 ) 4— (4—メトキシフエ-ル）一 3— （ 1ーメチルピぺリジン一 4—ィル）一 2 H—イソキノリン一 1—オン、

( 1 0 0 ) 4一（4—クロロフヱニル）一 3— （ 1—メチルピぺリジン一 4一ィル）一 2 H—イソキノリン一 1 —オン、

( 1 0 6 ) 5—フノレオ口一 3— ( 1—メチルピペリジン一 4ーィル）一 2 H—イソキノリン一 1—オン、 '

( 1 0 7 ) 5—メトキシ一 3— （ 1ーメチルビペリジン一 4—ィル）一 2 H—イソキノリン一 1—オン、

( 1 0 8 ) 5—ヒドロキシ一 3— ( 1—メチルピペリジン一 4— ィル）一 2 H—イソキノリン一 1一オン、

(110) 5— （4—メチルビペラジン一 1一ィル）一 6H—チエノ [2, 3— c] ピリジン一 7—オン、

(112) 6— (4—メチルビペラジン一 1—ィル）一 5H—チエノ [3， 2— c] ピリジン一 4—オン、

(114) 3- (4—メチルピペラジン一 1一ィル）一 2H—ベンズ [f] イソキノリン一 1—オン、

(115) 3— （4—ジメチルアミノビペリジン一 1一ィル）一 2H—ベンズ [ί] イソキノリン一 1—オン、

(116) 3— (4—メチルビペラジン一 1—ィル）一 2Η—ベンズ [h] ィソキノリン一 1—オン、 (117) 3— （4—ジメチルアミノビペリジン一 1ーィル）.一 2H—ベンズ [h] イソキノリン一 1—オン、

(120) 8—メチルー 2— (ピペリジン一 4—ィル）一 3 H—キナゾリン一 4—オン、

( 1 2 1 ) 2— （ 1ーメチルビペリジン一 4—ィル）一 8—メチル一 3 H—キナゾリン一 4一オン、

( 1 2 3 ) 8—メトキシ一 2— ( 1—メチルビペリジン一 4—ィル）一 3 H—キナゾリン一 4—オン、 ' ( 1 3 7) 8—メチルー 2— （ 4ージメチルアミノシクロへキサンー 1一ィル）一 3 H—キナゾリン一 4一オン、

( 1 3 8 ) 2 - ( 1—ァザビシクロ [ 2. 2. 2 ] オクタン一 3 —ィル）一 8—メチル一 3 H—キナゾリン一 4—オン、

( 1 3 9 ) 2— ( ( 1ーァザビシクロ [ 2. 2. 2] オクタン一 3—ィル）メチル）一 8—メチルー 3 H—キナゾリンー 4一オン、 ( 1 4 4) 8—メチル一 2— ( 2— (ジメチルァミノ）ェチル）一 3 H—キナゾリン一 4一オン、

( 1 4 5 ) 8—メチルー 2一 ( 3一 (ジメチルァミノ）プロピル） - 3 H—キナゾリン一 4—オン、

( 1 4 6 ) 8—メチル一 2一 ( 5一 (ジメチルァミノ ) ペンチル) — 3 H—キナゾリン一 4一オン、

( 1 4 7) 3— （4一（ジメチルァミノ）シクロへキサン一 1一ィル）一 2 H—イソキノリン一 1—オンおょぴ

( 1 4 8) 3— ( 3— （ 4ーメチルビペラジン一 1一ィル）プロピル）一 2 H—イソキノリン一 1一オン

1 1. (151) (R) —3— （2—ヒドロキシメチルー 4—メチルピぺラジン一 1 ί ; ) -2H f ソキノリン一 1—オン、

(152) (S) — 3— (2—ヒドロキシメチルー 4—メチルビペラジン一 1一ィル）一 2 H—イソキノリン一 1一オン、

(153) 3— (3—ヒドロキシメチルー 4—メチルビペラジン一 1—ィル）一 5ーメチノレ一 2 H—ィソキノリン一 1一オン、

(154) 3 - (3—エトキシカルポニル一 4ーメチルビペラジン一 1—ィル）一 2 H—イソキノリン一 1一オン、

(155) 3— （3—メチルビペラジン一 1—ィル）一 2 H—イソキノリン — 1一オン、

(156) (S) —3— (3—ヒドロキシメチルー 4—メチルビペラジン一 1—ィル）一 2 H—イソキノリン一 1—オン、

(157) (R) - 3 - (3—ヒドロキシメチル一 4—メチルビペラジン一 1ーィル）一 2 H—イソキノリン一 1一オン、

(158) 3— (1—メチノレビペリジン一 4一ィル）一3， 4—ジヒドロ一 2 H—イソキノリン一 1—オン、

(159) 8—メチル一2— [2- (ジェチルァミノ）ェチル] 一 3H—キナゾリン一 4一オン、

(162) 3— （3, 5—ジメチルビペラジン一 1ーィル）一 2H—イソキノリン一 1—オン、

(163) 4— (4—メチルフエニル） - 3 - (1—メチノレビペリジン一 4 一ィル） - 2H一^ f ソキノリン一 1—オン、

(164) 4— (4—フルオロフヱニル）一 3— （1—メチルビペリジン一 4ーィノレ）一 2 H—イソキノリン一 1一オン、

(165) 8—メチル一2— （2—ピペリジノエチル）一 3 H—キナゾリン —4—オン、 (166) 8—メチル一2— [2— (モルホリン一 4—ィル）ェチノレ] - 3 H—キナゾリン一 4—オン、

(167) 4— (2—メトキシフエニル）一 3— （1ーメチルビペリジン一 4一ィル）一 2H—イソキノリン一 1—オン、

(168) 4一（3—メチルフエニル）一3— (1—メチルピペリジンー4 一ィル）一 2 H—イソキノリン一 1—オン、

(169) 4一（2—メチルフエニル）ー3 （1—メチルビペリジン一 4 —ィル）一 2 H—イソキノリン一 1一オン、

(170) 4— (3—メトキシフエ二ル）一3— （1—メチルピペリジン一 4—ィノレ）一 2H—イソキノリン一 1—オン、 .

(171) 5—メトキシメチルォキシー 3— (1—メチルビペリジン一 4一ィル）一 2H—イソキノリン一 1一オン、

(173) 8—メチルー 2— [5— (ジェチルァミノ）ペンチル] -3H- キナゾリンー 4—オン、

(175) 8—メチル一2— [4一 (ジメチルァミノ) プチル] 一 3H—キナゾリンー 4一オン、

(176) 8—メチルー 2— [3- (ピロリジン一 1—ィル）プロピル] - 3 H—キナゾリン一 4—オン、

(177) 7 - (1ーメチルビペリジン一 4 fル） - 6H- 1, 6—ナフチリジン一 5—オン lZl 0水付加物、

(178) 5—メチル一3— (1—メチルビペリジン一 4一ィル）一 2H— ィソキノリン一 1—オン、

(179) 4—メチルー 3— (1—メチルピペリジン一 4一ィル）一 2H— イソキノリン一 1—オン、

(180 ) 5— （ジメチルァミノ）一3— （1ーメチルビペリジン一 4—ィル）一 2H—イソキノリン一 1—オン、 (181) 5—ァミノ一 3— (1—メチルビペリジン一 4 ル）一 2H— ィソキノリン一 1—オン、

(182) 4- (2—フルオロフェニル）一3— (1—メチルビペリジン一 4—ィル）一 2H—イソキノリン一 1—オン、

(183) 7—クロ口一 3— (1—メチルビペリジン一 4一ィル）一2H— ィソキノリン一 1—オン、

(184) 5—ヒドロキシ一 3— (1ーメチノレビペリジン一 4ーィノレ) 一 3, 4—ジヒドロ一 2 H—ィソキノリン一 1—オン、

(185) 5—メトキシメチルォキシ一 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル） — 2H—イソキノリン一 1—オン、

(186) 5—ヒドロキシ一 3— (3—ジメチルァミノプロピル） - 2H- イソキノリン一 1—オン塩酸塩、

(187) 5—メトキシメチルォキシー 3― (4ージメチルァミノプチル） — 2H—イソキノリン一 1—オン、

(188) 5—ヒドロキシー 3— (4—ジメチルァミノプチル） -2H ( ソキノリン一 1—オン塩酸塩、

(189) 5—ヒドロキシ一 3— (2— (ピペリジン一 1—ィノレ）ェチル）一 2H—ィソキノリン一 1—オン、'

(190) 3— （1—メチル一 1， 2， 3， 6—テトラヒドロピリジン一 4 —ィル）一 2 H—イソキノリン一 1—オン、

(191) 3- (1一ベンジルピペリジン一 3—ィル）一 2 H—イソキノリン一 1一才ン、

(192) 3- (1ーメチルビペリジン一 3—ィル）一 2 H—イソキノリン — 1—オン、

(193) 3 - (1ーメチル一1, 2， 3， 6—テトラヒドロピリジン一 5 一^ fル）一 2H—イソキノリン一 1一オン、 (194) 3— (3—ヒドロキシメチルピペラジン一 1—ィル）一 2H—ィソキノリン一 1一オン、

(195) 3— （4—ェチルー 3—ヒドロキシメチルピペラジン一 1—ィル）一 2 H—イソキノリン一 1—オン、

(196) 3— （3—ヒドロキシメチル一 4—プロピルピぺラジン一 1—ィ 'ル）一 2H—イソキノリン一 1—オン、

(197) 3— (4—ベンジル一 3—ヒドロキシメチルピペラジン一 1—ィル）一 2 H—イソキノリン一 1一オン、

(198) 5—プロモー 3— (3—ヒドロキシメチルピペラジン， 1一ィル）一 2H—イソキノリン一 1一オン、

(199) 5—プロモ一 3— (3—ヒドロキシメチル一 4ーメチルピペラジン一 1—ィル）一 2H—イソキノリン一 1—オン、

(200) 3— （4—ピペリジノピペリジン一 1—ィル）一 2 H—イソキノリンー 1一オン、

(201) 3— (3—ヒドロキシメチノレビペリジン一 1—ィル）一 2H—ィソキノリン一 1一オン、

(202) 3— （3— (ジメチルカルパモイル）ピぺリジン一 1一ィル）一 2 H—イソキノリン一 1—オン、

(203) 3 - (3—ヒドロキシメチル一 4—イソプチルビペラジン一 1— ィル）一 2H—イソキノリン一 1—オン、

(204) 3— [4- (ジメチノレアミノ）プチル] 一 2 H—イソキノリン一 1一オン、

(205) 5—フルオロー 3— (3—ヒドロキシメチルー 4ーメチルビペラジン一 1一ィル）一 2H—イソキノリン一 1—オン、

(206) 3- (3 - (ジメチルアミノメチル）ピぺリジン一 1一ィル）一 2H—ィソキノリン一 1—オン、 (207) 6—メチル一3— （1ーメチルビペリジン一 4—ィル）一 2H— イソキノリン一 1—オン、

(208) 7—メチル一3— （1ーメチルビペリジンー4一ィル）一 2H— ィソキノリン一 1一オン、

(209) 8—メチルー 3— （1—メチルピペリジン一 4—ィル）一 2H— イソキノリン一 1一オン、

(210) 7—メトキシメチルォキシ一 3— (1—メチルビペリジン一 4— ィル）一 2H—イソキノリン一 1—オン、

(21 1) 7—ヒドロキシー 3— (1—メチルピペリジン一 4—ィル）一2 H—イソキノリン一 1一オン塩酸塩、

(212) (S) —3— (3—ヒドロキシメチル一 4—メチルビペラジン一 1—ィル）一 5—メチルー 2H—イソキノリン一 1—オン、

(213) 3- (3— （ピロリジン一 1一ィル）プロピル）一 2 H—イソキノリンー 1—オン、

(214) 5—クロ口一 3— （3—ヒドロキシメチル一 4ーメチルビペラジン一 1—ィル）一 2H—イソキノリン一 1一オン、

(216) 3— [3— （ピペリジン一 1—ィル）プロピル] 一 2H—イソキノリンー 1—オン、

(217) 5—ヒドロキシ一 3— (3— (ピロリジン一 1一ィノレ）プロピル）一 2H—イソキノリン一 1一オン、

(218) 5—メチル一3— [2— （ピペリジン一 1—ィル）ェチル] —2 H—ィソキノリン一 1—オン、

(219) 3— [2— （ピペリジン一 1一ィル）ェチル] — 2H—イソキノリン一 1—オン、

(220) 3— [2— （ピロリジン一 1—ィル）ェチル] 一 2 H—イソキノリン一 1—オン、 (221) 5—メチルー 3— [2— (ピロリジン一 1一ィル）ェチル] 一 2 H—ィソキノリン一 1一オン、

(222) 5—メチルー 3— [3— (ピロリジン一 1一ィル）プロピル一 1 —ィル ] —2 H—イソキノリン一 1一オン、

(223) 1， 5—ジヒドロ一 6— （1一メチル一 1， 2， 3， 6—テトラヒドロピリジン一 4—ィル）ピラゾ口 [4， 3— c] ピリジン一 4—オン、

(224) N, N—ジメチル一 3— (1—メチルビペリジン一 1一ィル）一 2H— 1—ォキソイソキノリン一 5—カルボキサミド 1 4水付加物、

(225) 5—メチル一3— (ォクタヒドロインドリジン一 7—ィル）一 2 H—イソキノリン一 1—オン 3 4水付加物、

(226) 5—メチル一3— (ォクタヒドロインドリジン一 7—ィル) - 2 H—ィソキノリン一 1一オン 1Z 2水付加物、

(227) 3— （1ーメチルビペリジン一 1—ィル）一 2H— 1—ォキソィソキノリン一 5—力ルボン酸塩酸塩、

(228) 5—メチルー 3— [3- (ピペリジン一 1一ィル）プロピル] 一 2H一^ {ソキノリン一 1—オン、

(229) 3— (ジメチルァミノ）メチル一2H—イソキノリン一 1一オン、 (230) 3— [ (4ーメチルビペラジン一 1—ィル）メチル] 一 2H—ィソキノリン一 1—才ン、

(231) 3- (ピペリジノメチル) 一 2H—ィソキノリン一 1—オン、

(232) 3— [ (モルホリン一 1—ィル）メチル] — 2 H—イソキノリン - 1—オン、

(233) 3- [ (ホモピぺリジン一 1—ィル）メチル] — 2H—イソキノリンー 1一才ン、

(234) 3— [3— （ホモピぺリジン一 1—ィル）プロピル] 一 2H—ィソキノリン一 1一才ン、 (235) 3— （1—スルファモイルビペリジン一 4—ィル）一 5—メチル一 2H—ィソキノリン一 1一オン 1/4水付加物、

(236) 3— (4—メチル一3—ォキソピペラジン一 1—ィル）一5—メチルー 2 H—イソキノリン一 1—オン 1/10水付加物、

(237) 3— （1—アミノピペリジン一 4一ィル）一5—メチル一2H— イソキノリン一 1—オン、

(238) 3 - (1— (メタンスルホニルァミノ）ピぺリジン一 4一ィル）一 5一メチル一 2 H—ィソキノリン一 1一オン、

(239) 3— （1一トリフルォロアセトアミノビペリジン一 4一ィル） ― 5—メチル一 2H—イソキノリン一 1—オン、

(240) 3— [2— (ホモピぺリジン一 1一ィル）ェチル] — 2H—イソキノリン一 1—オン、

(241) N- (5—メチルー 2H— 1—ォキソイソキノリン一 3—ィル）一 2— (ジメチルァミノ) ァセタミド、

(243) N- (5—メチル一2H—1—ォキソイソキノリン一 3—^ fル）一 3— (ジメチノレアミノ）プロパンアミド、

(244) 3— (1—ジメチルアミノピペリジン一 4 fル）一 5—メチル — 2H—ィソキノリン一 1一オン、

(245) N— (5—メチルー 2H—1—ォキソイソキノリン一 3—ィル） — 4— (ジメチルァミノ）プタンアミド、

(246) N— (2H— 1—ォキソイソキノリン一 3—ィル）一 4— (ジメチルァミノ）ブタンアミド、

(247) 3- (4ーメチルー 2—ォキソピペラジン一 1—ィル）一 2H— ィソキノリン一 1一オン、

(248) 5—メチノレー 3— ( 1—メチノレピロリジン一 3—ィル）一 2H— イソキノリン一 1一オン、および ( 2 4 9 ) 3— ( 1—メチルピロリジン一 3—ィル）一 2 H—イソキノリン一 1—オン

1 2 . 一般式（ I ) において、

点線部分が二重結合を示し、

環 A rがベンゼン環を示し、

Xが置換基を有してもよいフエ-ルで置換されていてもよい炭素原子あるいは窒素原子を示し、

Yがー（C H₂) _m— (式中、 mは 0または 1〜1 0の整数を示す）を示し、

R ¹および; R ²が同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、ヒドロキシまたはアミノを示し、

Rがジアルキルアミノを示すか、あるいは下記式（a ) または（b ) を示す

(式中、点線部分が単結合を示す。

Wが C Hまたは窒素原子を示す。

ΐが 0〜 3の整数を示す。

R ⁵及び R ⁵'が同一または異なって、それぞれヒドロキシアルキルを示す。 R ⁶が水素、アルキルまたはジアルキルァミノを示す。）

13. 一般式（I) において、

点線部分が二重結合を示し、

環 A rがベンゼン環を示し、

Yがー（CH₂) _m— （式中、 mが 0または 1〜3の整数を示す）を示し、 R¹がアルキル、ヒドロキシまたはアミノを示し、

R ²が水素を示し、

Rがジアルキルァミノ、下記式（a)、

(式中、 Wが CHまたは窆素原子を示す。

tが 1または 2の整数を示す。

R⁵がヒドロキシアルキルを示し、 R⁵'は水素を示す。

R⁶が水素、アルキルまたはジアルキルアミノを示す。 )

または下記式（b) を示す

(式中、点線部分が単結合を示す。

Wが窒素原子を示す。

tが 2の整数を示す。

R ⁶がアルキルを示す。 ) ことを特徴とする請求項 1記載の縮合へテロ環化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、それらの水和物またはそれらの水付加物。

14. (1) 5—メチル一3— (4—メチルビペラジン一 1—ィル）一2 H—イソキノリン一 1—オン、

( 3 ) 3— ( 4—ジメチルアミノビペリジン一 1一ィル）一 2 H 一イソノリン一 1—オン、

(4) 3— （ 3—ヒドロキシメチル一 4—メチルピペラジン一 1 —ィル）一 2 H—イソキノリン一 1 —オン、

( 1 2) 5—メチル一 3— （ 4ージメチルアミノビペリジン一 1 —ィル）一 2 H—イソキノリン一 1 一オン、

( 1 9) 5—ヒドロキシー 3— （4—メチノレビペラジン一 1—ィノレ）一 2 H—イソキノリン一 1—オン、

(82) 3 - (1—メチルビペリジン一 4—"- i レ）一 2 H—イソキノリン一 1一オン 1ノ5水付加物、

( 9 0) 3— （ 3— (ジメチルァミノ）プロピル）一 5—メチル — 2 H—イソキノリン一 1一オン、

( 9 8) 3 - ( 1ーメチルビペリジン一 4—ィル）一 4—フエ二ルー 2 H—イソキノリンー 1—オン 1ノ 5水付加物、

( 1 0 8 ) 5—ヒドロキシ一 3— （ 1ーメチルビペリジン一 4一ィル） — 2 H—イソキノリン一 1—オンおよび

( 1 2 1 ) 2— （ 1—メチノレビペリジン一 4—ィル）一 8—メチルー 3 H—キナゾリン一 4一オン

力ら選ばれる請求項 1記載の縮合へテロ環化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、それらの水和物またはそれらの水付加物。

15. (156) (S) — 3— (3—ヒドロキシメチル一 4—メチルピぺラジン一 1—ィル）一 2H—イソキノリン一 1—オン、 (178) 5—メチノレ一 3— (1—メチルビペリジン一 4—ィル） -2H- イソキノリン一 1—オン、

(181) 5—ァミノ一 3— （1ーメチレビペリジン一 4—ィル） -2H- イソキノリン一 1一オン、

(186) 5—ヒドロキシ一 3— (3—ジメチルァミノプロピル）一 2H— イソキノリン一 1—オン塩酸塩、

(189) 5—ヒドロキシー 3— (2— (ピペリジン一 1一ィル）ェチル） — 2H— ^ f ソキノリン一 1—オン、および

(212) (S) 一 3— (3—ヒドロキシメチルー 4ーメチルビペラジン一 1一ィル）一 5—メチル一 2H—イソキノリン一 1—オン

16. (82) 3- (1—メチルピペリジン一 4一ィル）一 2H—イソキノリンー 1一オン 1/5水付加物、

( 9 0 ) 3— （ 3— (ジメチルァミノ）プロピル) — 5—メチル — 2 H—イソキノリン一 1—オンおょぴ

( 1 0 8) 5—ヒドロキシ一 3— ( 1—メチノレピぺリジン一 4— ィル）一 2 H—イソキノリン一 1 一オン

17. 一般式（I) において、

点線部分が二重結合を示し、，

環 A rがベンゼン環を示し、

Xが置換基を有してもよいフエニルで置換されていてもょレ、炭素原子か、あるいは窒素原子を示し、

Yがー（CH₂) _m- (式中、 mは 0または 1〜10の整数を示す）を示し、 R¹および R²が同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、ヒドロキシまたはアミノを示し、

Rがジアルキルアミノまたは下記式（b) を示す

(b)

(式中、点線部分が単結合を示す。

Wが CHまたは窒素原子を示す。

t力 0〜 3の整数を示す。

R ⁶が水素、ジアルキルァミノまたはアルキルを示す。）

ことを特徴とする請求項 1記載の縮合へテロ環化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、それらの水和物またはそれらの水付加物。 18. 一般式（I) において、

点線部分が二重結合を示し、

環 A rがベンゼン環を示し、

Xが置換基を有してもよいフエュルで置換されていてもよい炭素原子か、あるいは窒素原子を示し、

Yが一（CH₂) _m - (式中、 mは 0または 1〜10の整数を示す）を示し、 R¹および R²が同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、ヒドロキシまたはアミノを示し、

Rがジアルキルアミノまたは下記式（a) を示す

(式中、 Wが CHまたは窒素原子を示す。

t力 S 0〜 3の整数を示す。

ことを特徴とする請求項 1記載の縮合へテロ環化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、それらの水和物またはそれらの水付加物。 19. (82) 3— (1—メチルビペリジン一 4—ィル）一 2H—イソキノリンー 1—オン 1/5水付加物、

( 1 0 8 ) 5—ヒドロキシ一 3—.（ 1—メチルビペリジン一 4一ィル）一 2 H—イソキノリン一 1—オンおょぴ

( 1 2 1 ) 2— （ 1ーメチルビペリジン一 4—ィル）一 8—メチルー 3 H—キナゾリンー 4—オン

から選ばれる請求項 1記載の縮合へテロ環化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、 .それらの水和物またはそれらの水付加物。

20. (156) (S) —3— (3—ヒドロキシメチル一 4—メチルピぺラジン一 1—ィル）一 2H—イソキノリン一 1—オン、および

(212) (S) —3— （3—ヒドロキシメチルー 4—メチルビペラジン一 1

—ィル）一 5—メチル一 2H—イソキノリン一 1—オン

21. —般式（I) において、

点線部分が二重結合を示し、環 A rがベンゼン環を示し、

Xが置換基を有してもよいフエニルで置換されていてもよい炭素原子力、、または窒素原子を示し、

Yがー（CH₂) _m— （式中、 mは 0または 1〜10の整数を示す）を示し、 R¹がアルキル、ヒドロキシまたはアミノを示し、

R²が水素を示し、

Rがジァノレキルァミノ、または下記式（a) を示す

(式中、 Wが CHまたは窒素原子を示す。

t力 S 0〜 3の整数を示す。

R^s及ぴ R⁵'が同一または異なって、それぞれヒドロキシアルキルを示す。

R⁶が水素、ジアルキルアミノまたはアルキルを示す。）

22. (1) 5—メチルー 3— （4ーメチルビペラジン一 1—ィル）一2 H—イソキノリン一 1—オンである請求項 1記載の縮合へテロ環化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、それらの水和物またはそれらの水付加物。 '

23. 請求項 1力ら 22のいずれかに記載の縮合へテロ環化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、それらの水和物またはそれらの水付加物を含有する医薬。

24. 一般式（ I )

[式中、点線部分は単結合または二重結合を示す。

Xはアルキル、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有してもよいフエニルで置換されていてもよい炭素原子か、あるいは窒素原子を示す。

Yは

一 (CH₂) _m -、

一 (CH₂) _m-N (R⁴) 一 CO - (CH₂) _n -、

― (CH₂) _m— CO— N (R⁴) 一 (CH₂) _n -、

一 (CH₂) _m— CO— O— (CH₂) _n—、

― (CH₂) _m—0— CO— (CH₂) _n—、

一 (CH₂) _m— O— (CH₂) _n—、または

― (CH₂) _m-CO- (CH₂) _n - (式中、 m及ぴ nは同一または異なって、それぞれ 0または 1~1 0の整数を示す。 R⁴は水素またはアルキルを示す。但し、一（CH₂) _m—が母核と結合する。）を示す。

R¹および R ²は同一または異なって、それぞれ水素、ハロゲン、アルキル、ァレコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ァミノ、ジァノレキノレアミノ、ニト口、シァノ、ァシル、力ルポキシ、エステル、カルパモイル、 N—アルキルカノレパモイル、 N, N—ジアルキル力ルバモイル、ァシルァミノ、ジァシルァミノ、チオール、アルキルチオ、アルコキシカルボ-ルァミノ、スルファモイル、 N—アルキルスルファモイル、 N, N—ジアルキルスルファモイルまたはアルコキシアルキルォキシを示す。

Rはァミノ、モノアノレキノレアミノ、ジァルキノレアミノ、モノレホリノまたはチオモルホリノを示すか、あるいは下記式（a ) 〜（e ) を示す。

(式中、点線部分は単結合または二重結合を示す。

Wは C Hまたは窒素原子を示す。

sは 1〜 4の整数を示す。

tは 0〜 3の整数を示す。

uは 1〜 3の整数を示す。

R ⁵及ぴ R ⁵'は同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ力ルポニル、ジアルキルァミノアルキルまたはジァルキルカルパモイルを示すか、あるいは R ⁵と R ⁵'がー緖になってケトンを示す。

R ⁶は水素、ァミノ、モノアルキルァミノ、ジアルキルァミノ、アルキル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、ァシル、ァシルァミノ、置換基を有していてもよいべンゾィルァミノ、ヒドロキシ、ァリールアルキル、スルファモイルまたはアルキルスルホニルァミノを示すか、あるいは下記式 ( f ) 〜（ i ) を示す。

(式中、 Υ ' は前記 Υと同義である。

Z ' は C Hまたは窒素原子を示す。

W は C H、窒素原子または酸素原子を示す。

t，は 1〜3の整数を示す。

u，は 1〜3の整数を示す。

但し、上記式（ a ) がピペラジンを示す場合、： R ⁶はヒドロキシアルキルを示すことができる。

R ⁷は水素、ァミノ、モノアルキルァミノ、ジアルキルァミノ、アルキル、ァレコキシ力/レポニル、アルキルスルホニル、ァシル、ヒドロキシアルキル、ァシルァミノまたは置換基を有していてもよいペンゾィルァミノを示す；但し、 W，が酸素原子である場合には存在しない。

により表される縮合へテロ環化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、それらの水和物またはそれらの水付加物を含有することを特徴とする、ポリ（AD P—リポース）合成酵素の機能亢進に起因する疾患の予防およぴノまたは治療薬。

25. —般式（ I )

[式中、点線部分は単結合または二重結合を示す。

環 A rはベンゼン環、ナフ.タレン環または芳香族複素環を示す。

Xはアルキル、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有してもよいフエエルで置換されていてもよ V、炭素原子か、あるいは窒素原子を示す。

Yは

一 (CH₂) _m -、

- (CH₂) _m-N (R⁴) —CO— (CH₂) _n -、

一 (CH₂) _m-CO-N (R⁴) 一 (CH₂) _n -、

一 (CH₂) _m— CO— O— (CH₂) _n—、または

一 (CH₂) _m— O— (CH₂) _n- (式中、 m及ぴ nは同一または異なって、それぞれ 0または 1〜10の整数を示す。 R⁴は水素またはアルキルを示す。但し、一（CH₂) _m—が母核と結合する。）を示す。

R¹および R²は同一または異なって、それぞれ水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ァミノ、ジアルキルァミノ、ニト口、シァノ、アシノレ、カノレポキシ、エステ/レ、カノレパモイノレ、 N—ァノレキノレカルパモイル、 N， N—ジアルキルカルパモイル、ァシルァミノ、ジァシルァミノ、チオール、アルキルチオ、アルコキシカルボニルァミノ、スルファィル、 Ν—アルキルスルファモイルまたは Ν, Ν—ジアルキルスルファモィルを示す。 Rはァミノ、モノアルキルァミノ、ジアルキルァミノ、モルホリノまたはチオモルホリノを示すか、あるいは下記式（a) 〜（e ) を示す。

(式中、点線部分は単結合または二重結合を示す。

Wは C Hまたは窒素原子を示す。

sは 1〜 3の整数を示す。

tは 0〜 3の整数を示す。

uは 1〜3の整数を示す。

R ⁵及び R ⁵'は同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、ジアルキルアミノアルキルまたはジァルキルカルバモイルを示すか、あるいは R ⁵と R ⁵'がー緖になってケトンを示す。

R ⁶は水素、ァミノ、モノアルキルァミノ、ジアルキルァミノ、アルキル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、ァシル、ァシルァミノ、置換基を有していてもよいべンゾィルァミノ、ヒドロキシ、ァリールアルキル、スルファモイル、またはアルキルスルホニルァミノを示すか、あるいは下記式（f ) 〜（i) を示す。

(式中、 Y' は前記 Υと同義である。

Ζ⁵ は CHまたは窒素原子を示す。

W は CHまたは窒素原子を示す。

t ' は 1〜3の整数を示す。

u' は 1〜3の整数を示す。

R⁷は水素、ァミノ、モノアルキルァミノ、ジアルキルァミノ、アルキル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、ァシル、ヒドロキシアルキル、ァシルァミノまたは置換基を有していてもよいべンゾィルァミノを示す。

但し、（1) Yが一 (CH₂) _m— (m=0) を示し、かつ Rが 4一メチルピぺラジン一 1—ィル、 1—ピペリジノ、 4一モルホリノまたは 4ー（2— ヒドロキシェチル）ピぺラジン一 1—ィルを示す場合、 R¹はハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ァミノ、ジアルキルァミノ、ニトロ、シァノ、ァシル、カルボキシ、エステル、力ルバモイル、 N—アルキル力ルバモイル、 N, N—ジアルキル力ルバモイル、ァシルァミノ、ジァシルァミノ、チオール、アルキルチオ、アルコキシカルボニルァミノ、スルファモイル、 N—アルキルスルファモイルまたは N, N—ジアルキルスルファモイルを示し、（2) Xが窒素原子を示し、かつ Yが— （CH₂) _m— (m =0) を示す場合、 Rは式（b) 〜（d) のいずれかを示し、 Zは CHを示す。 ]

により表される縮合へテロ環化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、それらの水和物またはそれらの水付加物を含有することを特徴とする、ポリ（ADP—リボース）合成酵素の機能亢進に起因する疾患の予防および Zまたは治療薬。

26. 脳梗塞に用いられる請求項 24または 25記載の予防および/または治療薬。

27. 脳梗塞急性期に用いられる請求項 24力ら 26のいずれかに記載の予防および Zまたは治療薬。

28. 一般式（ I )

[式中、点線部分は単結合または二重結合を示す。

Xはアルキル、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有してもよいフエニルで置換されていてもよい炭素原子力 \ あるいは窒素原子を示す。

TO

一 ( H₂) _m―、

— (CH₂) _m-N ( ⁴) -CO- (CH₂) _n—、

― (CH₂) _m - CO— N (R⁴) - (CH₂) _n -、

― (CH₂) _m-CO-0- (CH₂) _n -、

― (CH₂) _m— O— CO - (CH₂) _n—ゝ一 (CH₂) _m— O— (CH₂) _n—、または

一 (CH₂) _m - CO - (CH₂) _n—

(式中、 m及ぴ nは同一または異なって、それぞれ 0または 1〜1 0の整数を示す。 R⁴は水素またはアルキルを示す。但し、一（CH₂) _m—が母核と結合する。 ) を示す。

R¹および R²は同一または異なって、それぞれ水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ァミノ、ジアルキルァミノ、ニト口、シァノ、ァシル、カルボキシ、エステル、カルパモイル、 N—アルキルカルパモイル、 N， N—ジアルキル力ルバモイル、ァシルァミノ、ジァシルァミノ、チオール、アルキルチオ、アルコキシカルボ-/レアミノ、スルファモイル、 N—アルキルスルファモイル、 N， N—ジアルキルスルファモイルまたはアルコキシァルキルォキシを示す。

(式中、点線部分は単結合または二重結合を示す。

Wは C Hまたは窒素原子を示す。 sは 1〜 4の整数を示す。

tは 0〜 3の整数を示す。

uは〜 3の整数を示す。

R⁵及ぴ R⁵'は同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボュル、ジアルキルアミノアルキルまたはジァルキルカルパモイルを示すか、あるいは R⁵と R⁵'が一緒になつてケトンを示す。

R⁶は水素、ァミノ、モノアルキルァミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ァノレコキシ力ルポニル、ァノレキルスルホニル、ァシル、ァシルァミノ、置換基を有していてもよいべンゾィルァミノ、ヒドロキシ、ァリールアルキル、スルファモイルまたはアルキルスルホニルァミノを示すか、あるいは下記式 (f ) 〜（i) を示す。

(式中、 Y' は前記 Υと同義である。

Ζ，は CHまたは窒素原子を示す。

W は CH、窒素原子または酸素原子を示す。

t，は:！〜 3の整数を示す。

u，は 1〜3の整数を示す。但し、上記式（ a ) がピペラジンを示す場合、 R ⁶はヒドロキシアルキルを示すことができる。 '

R ⁷は水素、ァミノ、モノアルキルァミノ、ジアルキルァミノ、アルキル、アルコキシ力ルポニル、アルキルスルホニル、ァシル、ヒドロキシアルキル、ァシルァミノまたは置換基を有していてもよいべンゾィルァミノを示す；但し、 W，が酸素原子である場合には存在しない。

により表される縮合へテロ環化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、それらの水和物またはそれらの水付加物を含有するポリ（ADP —リポース）合成酵素阻害剤。

29. 一般式（ I )

(ェ）

[式中、点線部分は単結合または二重結合を示す。

Xはアルキル、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有してもよいフエエルで置換されていてもょレ、炭素原子か、あるいは窒素原子を示す。

Yは

一 (CH₂) _m -、

- (CH₂) _m-N (R⁴) -CO- (CH₂) _n -、

一 (CH₂) _m— CO— N (R⁴) — （CH₂) _n -、

一 (CH₂) _m— CO— O— (CH₂) _n—、または

一 (CH₂) _m— O— (CH₂) _n— (式中、 m及ぴ nは同一または異なって、それぞれ 0または 1〜1 0の整数を示す。 R ⁴は水素またはアルキルを示す。但し、 ― (C H₂) _m—が母核と結合する。）を示す。

R ¹および R ²は同一または異なって、それぞれ水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ァミノ、ジアルキルァミノ、ニト口、シァノ、ァシル、力ルポキシ、エステル、カノレバモイル、 N—ァノレキノレカルパモイル、 N, N—ジアルキル力ルバモイル、ァシルァミノ、ジァシルァミノ、チオール、アルキルチオ、アルコキシカルボニルァミノ、スルファモイノレ、 N—ァ /レキノレス/レファモイノレまたは N， N—ジァノレキノレスノレファモイノレを示す。

Rはァミノ、モノアノレキ/レアミノ、ジァ/レキ/レアミノ、モレホリノまたはチオモルホリノを示すか、あるいは下記式（a ) ~ ( e ) を示す。

(式中、点線部分は単結合または二重結合を示す。

Wは C Hまたは窒素原子を示す。

sは 1〜 3の整数を示す。

tは 0〜 3の整数を示す。 uは 1〜 3の整数を示す。

R⁵及び R⁵'は同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ力ルポニル、ジアルキルアミノアルキルまたはジァルキルカルパモイルを示すか、あるいは R⁵と R⁵'が一緒になつてケトンを示す。

R⁶は水素、ァミノ、モノアルキルァミノ、ジアルキルァミノ、アルキル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、ァシル、ァシルァミノ、置換基を有していてもよいべンゾィルァミノ、ヒドロキシ、ァリールアルキル、スルファモイルまたはアルキルスルホニルァミノを示すか、あるいは下記式 (f ) 〜（i ) を示す。

(式中、 Y' は前記 Υと同義である。

Ζ, は CHまたは窒素原子を示す。

W，は CHまたは窒素原子を示す。

t，は 1〜 3の整数を示す。

u，は 1〜3の整数を示す。

R⁸は水素、アルキルまたはヒドロキシアルキルを示す。）） A, 但し、（1) Yが一（CH₂) _m- (m=0) を示し、かつ Rが 4一メチルピぺラジン一 1一ィル、 1ーピペリジノ、 4一モルホリノまたは 4— (2- ヒドロキシェチル）ピぺラジン一 1—ィルを示す場合、 R¹はハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ァミノ、ジアルキルァミノ、ニトロ、シァノ、ァシル、カルボキシ、エステル、カルパモイル、 N—アルキル力ルバモイル、 N， N—ジアルキル力ルバモイル、ァシルァミノ、ジァシルァミノ、チオール、アルキルチオ、アルコキシ力ルポニルァミノ、スルファモイル、 N—アルキルスルファモイルまたは N, N—ジアルキルスルファモイルを示し、（2) Xが窒素原子を示し、かつ Yが一（CH₂) _m- (m =0) を示す場合、 Rは上記式 (b) 〜（d) のいずれかを示し、 Zは CH を示す。 ]