WO2002053534A1 - Inhibiteurs de vla-4 - Google Patents

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Nobuo Machinaga
Yoshiyuki Yoneda
Yuichi Sugimoto
Jun Chiba
Toshiyuki Watanabe
Shin Iimura
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    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a novel compound having a VLA-4 (Very Late Antigen-4) inhibitory activity, or a salt thereof, and a medicament containing the same as an active ingredient.
  • VLA-4 Very Late Antigen-4
  • a key pathological feature of inflammatory and autoimmune diseases is the accumulation of activated leukocytes in damaged (inflamed) tissues.
  • the process of infiltration of leukocytes from the circulatory system into inflammatory sites is a cascade of four steps that interact:
  • Integrins are a large family of heterodimers of glycoproteins associated with two unequal 0! And / 3-subunits (Heynes, R., Cell, 69:11 (1992)). . There are at least 16 different ⁇ ; —subunits (a1 to a9, h, aM, c3 ⁇ 4D, ⁇ , QiE, AIIb, aV) and at least 9 different j3 (j31 to ⁇ 9) subunits. Integrins are divided into subfamilies based on
  • VLA-4 very late antigen-4
  • CD49 d / CD 29 is expressed on monocytes, lymphocytes, eosinophils, and basophils All of which are key modifiers in various inflammatory disorders (Helmer, M. Ann. Rev. Immunol., 8: 365 (1990)).
  • ⁇ 4 / 31 integrin acts as a receptor for vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1) and also for the extracellular protein fibronectin (FN). It acts as a receptor (Elices, et al., Cell, 60: 577 (1990)).
  • anti-inflammatory effect and delayed progression of the disease were demonstrated by in vivo experiments using monoclonal antibodies that block the 4
  • Antibodies to a4 or VCAM-1 Inhibition of eosinophil infiltration into the mouse respiratory tract by the model (Naka] 'ima et al., J. Exp. Med., 179: 1145 (1994)), ⁇ 4 or V CAM-1 monoclonal Antibody treatment delayed or suppressed the onset of delayed cutaneous hypersensitivity reaction in mice and monkeys (Chisolm et al., Eur. J. Immunol., 179: 1145 (1994); Silber et a. l., J. Clin., Invest., 93: 1554 (1993); A model of rejection of heart transplantation (associated with) due to specific immunosuppressive effects (Isobe et al., J.
  • VCAM-1 peptide CQ I DSPC was found to adhere to purified VCAM-1 by cells expressing VLA-4.
  • Yet another strategy is to prevent ⁇ 4 / 31 from binding to its corresponding receptor, either one of the fibronectin junctions, including the connecting segment-1 (CS-1) portion.
  • Synthetic CS-1 tetrapeptide (phenylacetic acid_Leu_Asp—Phe—d—Pro—amide) was obtained in vitro.
  • Inhibition of VLA-4 mediated leukocyte adhesion and reduction of coronary artery disease promotion in egret heart transplantation (Molossi et al., J. Clin. Invest., 95; 2601 (1995)). Have been.
  • An object of the present invention is to provide a selective inhibitor for VLA-4, which shows efficacy by oral administration and can be administered for a long period of time. Disclosure of the invention
  • the present inventors have studied low-molecular-weight and non-peptidic compounds, and found that a compound represented by the following general formula (I) shows that a cell adhesion molecule binds to VL A14.
  • the present inventors have found that the present invention is useful for the prevention and / or treatment of various diseases mediated by leukocyte drift and adhesion and selectively completed the present invention. That is, the present invention provides the following general formula (I) , R,
  • W A represents an aryl group which may have a substituent or a monovalent heterocyclic group which may have a substituent
  • R represents a single bond, —NH—, — ⁇ CH 2 —, an alkenylene group or one (CH 2 ) n- (where n represents 1 or 2),
  • X represents one C (O) one, one CH 2 — or one S (0) 2 —
  • M is the following equation (i i i), (iv) or (v): R10
  • R ll , R 12 and R 13 may each independently have a hydrogen atom, a hydroxyl group, an amino group, a halogen atom, a cyano group, a carbonyl group, an alkoxycarbonyl group, a carbamoyl group, or a substituent Mono- or dialkylaminocarbonyl group, an alkyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, a heteroaryl group which may have a substituent, An alkoxy group, a mono- or dialkylamino group which may have a substituent, a cycloalkylamino group which may have a substituent, an alkylsulfonylamino group which may
  • a monovalent aliphatic hydrocarbon group wherein the aliphatic hydrocarbon group may have a spiro ring composed of 3 to 6 carbon atoms, and one or more carbon atoms may have 1 to 10 carbon atoms.
  • Is a divalent 4-, 5-, 6- or 7-membered heterocyclic group (wherein a nitrogen atom is bonded to X, and Q 1 is a carbon atom, a sulfur atom, an oxygen atom or a nitrogen atom
  • R 15 and R 16 each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, an alkyl group or an alkoxy group which may have a substituent
  • R 16a represents a hydrogen atom or a substituted
  • Y 3 represents — 0—, —S—, one S (0) 2 _,-(CH 2 ) f O— or —NY 4 — (where f is Represents 1, 2 or 3, Y 4 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group), and Z 1 represents an arylene group which may have a substituent, and a heteroarylene which may have a substituent.
  • R 18 is one NR 2 ° —
  • R 2Q is a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent, An aryl group which may be substituted, a benzyl group which may have a substituent, a lower alkenyl group which may have a substituent or an alkynyl group which may have a substituent.
  • Z 2 is a linear or branched divalent aliphatic hydrocarbon group formed from 1 to 12 carbon atoms, and the aliphatic hydrocarbon group has 3 to 6 carbon atoms.
  • One or more carbon atoms may be replaced by a divalent cycloalkylene group consisting of 3 to 8 carbon atoms, and one or more one 0-carbon atoms, - S-, one S ( ⁇ ) 2 -, - C (O ) - or single NR 21 - (wherein, R 21 is also a hydrogen atom or a substituent
  • Q 2 represents a single bond, an arylene group optionally having a substituent, a heteroaryl group optionally having a substituent, or a group having a substituent.
  • L represents a single bond, a lower alkylene group which may have a substituent or a lower alkenyl group which may have a substituent
  • R 19 represents a hydroxyl group or a lower alkoxy group. Is shown).
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition containing a pharmaceutically acceptable carrier and the compound or a salt thereof.
  • the present invention also provides use of the compound or a salt thereof for producing a medicament.
  • the present invention also provides a method for treating a disease caused by cell adhesion, which comprises administering the compound or a salt thereof.
  • the compound of the present invention is represented by the above formula (I), wherein the alkyl group is a straight- or branched-chain saturated carbon having 1 to 12 carbon atoms, preferably 1 to 8 carbon atoms. It represents a hydrogen group, and includes, for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a normal butyl group, an isobutyl group, a tert-butyl group, a pentyl group, a heptyl group and an octyl group.
  • a lower alkyl group refers to a linear or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 8, preferably 1 to 6 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, Examples include a normal butyl group, an isobutyl group, a tertiary butyl group, and a pentyl group.
  • the alkylene group is a divalent group formed from the above-mentioned alkyl group, for example, a methylene group, an ethylene group, a propylene group, an isopropylene group, a normal butylene group, an isobutylene group, a pentylylene group, a hexylene group, Heptylene group and octylene group.
  • the alkenyl group refers to a linear or branched C 2 to C 12, preferably C 2 to C 8 unsaturated hydrocarbon group containing at least one double bond, such as vinyl.
  • the alkenylene group is a divalent group formed from the above alkenyl group, for example, a vinylene group, a propenylene group, an isopropylidene group, an 11-butenylene group, a 2-vinylene group, a 1-isobutenylene group, Examples include a 1-pentenylene group, an 11-heptenylene group and an 11-octenylene group.
  • the alkynyl group is a straight or branched chain having 2 to 12 carbon atoms, preferably 2 to 8 carbon atoms, and is a group consisting of an unsaturated hydrocarbon containing one triple bond, such as an ethynyl group, a propynyl group, 1 butyl, 2-butynyl, 1 pentynyl, 1 And a heptynyl group and an 11-year-old butynyl group.
  • the alkynylene group is a divalent group formed from the alkynyl group, and includes, for example, an ethynylene group, a propynylene group, a 1-pentinylene group, a 2-butynylene group, a 1-pentinylene group, and an 1-heptinylene group. And an 11-year-old cutinylene group.
  • the cycloalkyl group is a cyclic alkyl group having 3 to 10 carbon atoms, preferably 3 to 6 carbon atoms, and includes, for example, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group.
  • the cycloalkylene group is a divalent group formed from the above cycloalkyl group.
  • the cycloalkyl group is as described above.
  • a cyclopropylene group, a cyclobutylene group, a cyclopentylene group, and a cycloalkyl group Xylene groups and the like can be mentioned.
  • the aliphatic hydrocarbon group is a linear, branched or cyclic hydrocarbon group having 1 to 18 carbon atoms, preferably 1 to 12 carbon atoms, and includes an alkyl group, a cycloalkyl group, and an alkenyl group. And alkynyl groups or groups formed by combining these groups, and include an ethyl group, a propyl group, a propynyl group, a 2,4-hephenyl group and the like. ,
  • the aryl group is a monocyclic or condensed-ring aromatic hydrocarbon group having 6 to 18 carbon atoms, preferably 6 to 10 carbon atoms, and examples thereof include a phenyl group and a naphthyl group.
  • the arylene group is a divalent group formed from the above aryl group, and examples thereof include a phenylene group and a naphthylene group.
  • the cyclic hydrocarbon group is a saturated or unsaturated (including aromatic) monocyclic group composed of 3 to 7 carbon atoms, and examples thereof include cyclopropane, cyclobutane, silicon, and benzene.
  • cyclopropane cyclobutane
  • silicon silicon
  • benzene cyclopropane
  • a heteroaryl group is a monocyclic or condensed ring aromatic heterocycle in which the ring has 5 to 18 atoms and at least one oxygen, nitrogen, or sulfur atom is a ring atom.
  • a monovalent group to be formed preferably an aromatic heterocyclic group having 5 to 14 atoms, and as a monocyclic aromatic heterocyclic ring, for example, pyrrole, 2H-pyrrole, Offen, furan, imidazole, pyrazole, isoxazole, isothiazole, thiazole, oxazol, oxaziazole, 1,3,4-thiadiazol, triazole, tetrazole, pyrimidine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, 2H-pyran , 4H-pyran, etc., and among the condensed-ring aromatic heterocycles, bicyclic aromatic heterocycles include, for example, indole, indolizine, isoindole
  • the heteroarylene group is a divalent group formed from the heteroaryl group.
  • a heterocyclic group is a monocyclic or condensed ring in which the ring comprises 5 to 18, preferably 5 to 14, and at least one oxygen, nitrogen or sulfur atom is a ring constituent atom.
  • examples of the aliphatic hetero ring group include pyrrolidine and pyrroline; , Imidazolidine, imidazoline, indoline, tetrahydrofuran, dihydrofuran, tetrahydrothiophene, dihydrothiophene, thiazolidin, thiazoline, oxazoline, oxazolidine, isoxazolidin, isoxazoline, piperidine, morpholin, thiamorpholin, perazine Tetra tetrahydrobenzothiophene, tetrahydrobenzothiazole, tetrahydro Nzokisazoru, tetrahydroquinoline, tetrahydroisoquinoline, include groups formed from tetrahydroquinazoline like.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • alkoxy group examples include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a normal butoxy group, an isobutyloxy group, a tertiary butoxy group, a pentyloxy group, a hexyloxy group, a heptyloxy group and an octyloxy group.
  • the lower alkoxy group refers to a linear or branched alkoxy group having 1 to 8, preferably 1 to 6 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, normal butoxy, Examples include an isobutyloxy group, a tertiary butoxy group, a pentyloxy group, and a hexyloxy group.
  • aryloxy group examples include a phenoxy group and a naphthyloxy group.
  • heteroaryloxy group examples include a pyridyloxy group and an indoleoxy group.
  • alkylthio group include a methylthio group, an ethylthio group, a propylthio group, an isopropylthio group, a normal butylthio group, an isobutylthio group, a tertiary butylthio group, a pentylthio group, a hexylthio group, a heptylthio group, and an octylthio group.
  • cycloalkylthio group examples include a cyclopropylthio group, a cyclobutylthio group, a cyclopentylthio group, a cyclohexylthio group, and a cyclooctylthio group.
  • arylthio group examples include a phenylthio group and a naphthylthio group.
  • alkylsulfonyl group examples include methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, normal butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, tertiary butylsulfonyl, pentylsulfonyl, hexylsulfonyl, and And a butylsulfonyl group and an octylsulfonyl group.
  • cycloalkylsulfonyl group examples include a cyclopropylsulfonyl group, a cyclobutylsulfonyl group, a cyclopentylsulfonyl group, a cyclohexylsulfonyl group, and a cyclooctylsulfonyl group.
  • arylsulfonyl group examples include a phenylsulfonyl group and a naphthylsulfonyl group.
  • W represents the formula W A —ALW 8 —.
  • W A represents an aryl group which may have a substituent or a monovalent heterocyclic group which may have a substituent, wherein the aryl group is as described above, Particularly preferred is a phenyl group, and examples of the heterocyclic group include pyridine, thiazole, pyrimidin, pyrrole, indole, isoquinoline, quinoline, indoline, tetrahydrin quinoline, indazole, benzoisothiazol, benzoisoxazole, benzothiazole, and benzo. Monovalent groups formed from xazole and the like are preferred.
  • Examples of the group which can be substituted on the aryl group and the heterocyclic group include a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom, an amino group, a hydroxyl group, and the like. Is also good.
  • W B is the said street as show heterocyclic group of bivalent may have even better Ariren groups or substituents have a substituent, ⁇ Li one alkylene group herein Yes, a phenylene group is particularly preferred, and the heterocyclic group is preferably pyridine, thiazole, pyrimidine, pyrrole, indole, isoquinoline, quinoline, indoline, tetrahydroquinoline, benzothiazol, benzoxazole, etc.
  • the divalent groups formed are preferred.
  • Examples of the group that can be substituted on the arylene group and the hetero ring include a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom, an amino group, and a 7J acid group, and one or more of these may be substituted. .
  • formula W A —ALW 8 — is preferably the following formula (i) or (ii).
  • W 1 represents a heterocyclic group of which may have a even better Ariru groups or substituents substituted monovalent, said W A are preferred, but are particularly substituted with phenyl, pyridyl, indolyl, isoquinolinyl, indolinyl, tetrahydroquinolinyl, benzoxazolyl or lower alkyl, lower alkoxy, halogen, etc.
  • W 2 represents a divalent bicyclic heterocyclic group which may have a substituent, and particularly, those represented by the following formulas (i-1a), (i-1b) or (i-c) preferable.
  • X 1 represents an oxygen atom or a sulfur atom, particularly preferably an oxygen atom.
  • R 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a hydroxyl group, a lower alkoxy group or an amino group, of which a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group is preferable.
  • W 3 represents a monovalent bicyclic heterocyclic group which may have a substituent, and is preferably a group represented by the following formulas (ii-1a) to (ii-1j) .
  • X 2 represents an oxygen atom or a sulfur atom, particularly preferably an oxygen atom.
  • R 4 , R 5 , R 8 , R 9 , R 8a , and R 9a each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a hydroxyl group, a lower alkoxy group or an amino group, and among these, a hydrogen atom And a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group.
  • —I) is particularly preferred.
  • W 4 represents an arylene group which may have a substituent or a divalent monocyclic heterocyclic group which may have a substituent, and is preferably a phenylene group, a pyridylene group or a lower group; Examples include an alkyl group, a lower alkoxy group, a phenylene group or a pyridylene group substituted with a halogen atom and the like.
  • R 1 and R 1 bonded to the phenylene group and the pyridylene group are preferably para-coordinated.
  • R is a single bond, one NH—, one CH 2 —, an alkenylene group or one (CH 2 )
  • n 1 or 2
  • n 1 or 2
  • 19 X represents one C (O) one, _CH 2 — or one S ( ⁇ ) 2 —, particularly preferably _C ( ⁇ ) one.
  • M represents the following formula (ii), (iv) or (v).
  • the absolute configuration at the 2-position to which one Y—Z—A 2 —C ( ⁇ ) —R lfl group binds is similar to that of natural L-proline. The same configuration is most preferred.
  • R ll , R 12 and R 13 each independently have a hydrogen atom, a hydroxyl group, an amino group, a halogen atom, a cyano group, a lipoxyl group, an alkoxycarbonyl group, a lipamoyl group, or a substituent.
  • the alkyl group, the aryl group, the heteroaryl group and the alkoxy group are as described above, and the mono- or dialkylamino group is, for example, a monomethylamino group, a monoethylamino group, an isopropylamino group, a dimethylamino group, a getylamino group.
  • the cycloalkylamino group include a cyclopropylamino group, a cyclobutylamino group, a cyclopentylamino group, and the like.
  • the alkylsulfonylamino group include a methanesulfonylamino group and trifluoromethylamine.
  • Examples include a sulfonylamino group and an ethanesulfonylamino group.
  • Examples of the arylsulfonylamino group include a benzenesulfonylamino group and a naphthylsulfonylamino group.
  • Examples of the group that can be substituted with such a group include a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a hydroxyl group, an amino group, an acylamino group, and an alkylamino group.
  • R 11 and R 12 or R 12 and R 13 are taken together to form a 3- to 7-membered cyclic hydrocarbon or a heterocyclic ring together with the atoms constituting the heterocyclic group to which R ll to R 13 are bonded.
  • Examples of a case where a terrorist ring is formed include a case where a dihydroindole ring, a tetrahydroindole ring, a disindrin ring, a tetrahydroisoquinoline ring, and the like are formed.
  • R 12 and R 13 an optionally substituted alkoxy group, optionally having a substituent which is also an alkyl group or a halogen atom.
  • a substituent which is also an alkyl group or a halogen atom.
  • methoxy A methoxymethyl group and a fluorine atom are preferred.
  • R 14 represents a hydrogen atom or an alkyl group which may have a substituent. Among them, a hydrogen atom or a methyl group is preferable, and a hydrogen atom is particularly preferable.
  • Y in the formula (iii) is a single bond, one C ( ⁇ ) one, — C ( ⁇ ) ⁇ — or a straight-chain or branched two-chain formed from 1 to 12 carbon atoms.
  • Y 1 is hydrogen Which represents an atom or a lower alkyl group
  • Y 1 is hydrogen Which represents an atom or a lower alkyl group
  • the group include a methylene group, an ethylene group, a propylene group, an isopropylene group, a 2,2-dimethylbutylene group, a 3,3-dimethylpentyl group, and the like.
  • examples of the ring include cyclopropane, cyclobutane, cyclohexane, etc.
  • Z represents an arylene group which may have a substituent, a heteroarylene group which may have a substituent or a cycloalkylene group which may have a substituent, wherein an arylene group,
  • the heteroarylene group and the cycloalkylene group are as described above, and the groups that can be substituted for these include, for example, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, and an alkylamino group.
  • a phenylene group, a pyridylene group and a cyclohexylene group are preferred, and a cyclohexylene group is particularly preferred.
  • Z is a cyclohexylene group
  • the relative coordination between the group —Y— and the group —A 2 — substituted on the strong cyclohexane ring is 1,4-monotrans configuration. Most preferred.
  • a 2 is a single bond, an alkenylene group, an alkynylene group, — (CH 2 ) t — or — 0 (CH 2 ) v — (where t represents 1, 2, or 3, and V represents 0, 1, 2, or 3), of which a single bond is particularly preferred.
  • Q 1 is a carbon atom, an oxygen atom or a nitrogen atom.
  • Preferred is a divalent group formed from a pyrrolidine ring.
  • R 15 and R 16 each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, an octogen atom, an alkyl group or an alkoxy group which may have a substituent, among which a halogen atom and a substituent
  • An alkyl group or an alkoxy group which may be substituted is preferable, and a fluorine atom, a methoxy group and a methoxymethyl group are particularly preferable.
  • Y 3 is one, one S—, one S ( ⁇ ) 2 —, one (CH 2 ) f O— or one NY 4 — (where ⁇ represents 1, 2 or 3; or a lower alkyl group) to indicate, but in particular -O- or one CH 2 0- are preferred.
  • Z 1 represents an arylene group which may have a substituent, a heteroalkylene group which may have a substituent or a cycloalkylene group which may have a substituent. Similar ones are preferred.
  • a 3 represents a single bond, an alkenylene group, an alkynylene group or one (CH 2 ) e — (where e represents 1, 2, or 3), and a single bond is particularly preferable.
  • R 18 an NR M - indicates, R 2 ° is a hydrogen atom, an optionally substituted aralkyl kill group, an optionally substituted cycloalkyl
  • R 2 ° is a hydrogen atom, an optionally substituted aralkyl kill group, an optionally substituted cycloalkyl
  • the alkyl group, cycloalkyl group, aryl group, lower alkenyl group, and alkynyl group are as described above. Examples of the groups that can be substituted for these groups include an alkoxy group, an alkyl group, a halogen atom, and a hydroxyl group. Is mentioned.
  • an alkyl group which may have a substituent an alkenyl group which may have a substituent, and an alkynyl group which may have a substituent are preferable.
  • a methyl group, a 2-fluoromethyl group, An aryl group and a propargyl group are preferred.
  • Z 2 is a linear or branched divalent aliphatic hydrocarbon group formed from 1 to 12 carbon atoms, and the aliphatic hydrocarbon group has 3 to 6 carbon atoms.
  • One or more carbon atoms may be replaced by a divalent cycloalkylene group consisting of 3 to 8 carbon atoms, and one or more carbon atoms may be substituted.
  • the atom is —O—, one S—, —S (0) 2 _, one C (0) one or —NR 21 — (where R 21 is a hydrogen atom or a lower alkyl group which may have a substituent; ), But the same as those represented by Y in the formula (iii) is preferable.
  • Q 2 represents a single bond, an arylene group which may have a substituent, a heteroarylene group which may have a substituent or a cycloalkylene group which may have a substituent. The same ones as shown in are preferred.
  • L represents a single bond, a lower alkylene group which may have a substituent or a lower alkenylene group which may have a substituent, and the lower alkylene group or the lower alkenylene group is as described above.
  • the group that can be substituted for this include a lower alkyl group and a halogen atom. Of these, a single bond and a lower alkenylene group are preferred.
  • ⁇ is preferably the formula (iii) or (iv).
  • the compound (I) of the present invention can be converted into a physiologically acceptable salt by converting it with an inorganic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid or an organic acid such as formic acid, acetic acid or methanesulfonic acid, if desired. .
  • an inorganic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid or an organic acid such as formic acid, acetic acid or methanesulfonic acid, if desired.
  • an inorganic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid or an organic acid such as formic acid, acetic acid or methanesulfonic acid, if desired.
  • an acidic group such as a carboxyl group
  • the physiologically acceptable salt may be either an organic salt or an inorganic salt. Preferred examples thereof include, for example, an alkali metal salt such as a lithium salt, a sodium salt or a potassium salt, and an alkaline earth salt such as a
  • Examples thereof include a liethylamine salt, an N-methyldalcamine salt and a tris (hydroxymethyl) aminomethane salt.
  • a free form or a salt of the compound of the present invention may exist as a solvate.
  • the solvate is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, but specific examples include hydrates and ethanol solvates.
  • the compound (I) of the present invention or a salt thereof may be, depending on the type or combination of the substituents, a geometric isomer such as a cis-form or a trans-form, or an optical isomer such as a d-form or a 1-form. Although there may be various isomers, the present invention includes all such stereoisomers and mixtures of these stereoisomers in all ratios.
  • the compound of the present invention can be synthesized, for example, according to the following [Scheme 1] to [Scheme 18].
  • (I) shown in [Scheme 1] can be produced by a known method.
  • the carboxylic acids (1) and the cyclic amines (2), (3) or the chain amines (4) are reacted with an inert halogenated hydrocarbon solvent such as methylene chloride, toluene or the like according to a known condensation method.
  • an inert ether solvent such as tetrahydrofuran
  • an inert polar solvent such as N, N-dimethylformamide, 1-ethyl-13- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride
  • a condensing agent that is N, N-dicyclohexylcarbodiimide, N, N-carboerdiimidazole, or the like
  • a temperature in the range of 120 ° C. to the boiling point of the solvent preferably 0 °
  • the compound of the formula (I) can be produced by reacting at a temperature in the range of C to room temperature. This reaction can also be carried out in the presence of an organic amine base such as triethylamine or 4-dimethylaminopyridine, or an organic amine base and 1-hydroxybenzotriazole.
  • R 22 represents a lower alkyl group or a benzyl group
  • R M represents a lower alkyl group. means).
  • the compounds represented by the formulas (1A-5) and (1B-5) can be produced by a known method.
  • a compound represented by the formula (1A-1) which is commercially available or can be easily prepared by a known method, preferably, compound (1A-1) is prepared by converting an inactive halogenated hydrocarbon solvent such as dimethylene salt, toluene or the like.
  • an inert hydrocarbon solvent or an inert ether solvent such as tetrahydrofuran at a temperature in the range of from 20 ° C to the boiling point of the solvent, salt of oxalil, thionyl chloride, phosphorus trichloride, or pentasalt (1A-2) and Formula (1A-3) prepared by reacting an acid halide such as phosphorus, preferably oxalyl chloride or thionyl chloride, and a catalytic amount of N, N-dimethylformamide.
  • the compound shown by the formula (1A-4) can be obtained by heating and refluxing the compound shown in an inert hydrocarbon solvent such as xylene in the presence of an acid such as boric acid.
  • the carboxyl group in the formula (1A-1) is a formyl group
  • the formula (1A-4) can be obtained by a cyclization reaction using Ph-I (Iac) 2 (MHJimg et al., J. Med. Chem., 9, 56 (1999)).
  • the carboxylic acid (1A-5) can be produced by subjecting the ester moiety to alkali hydrolysis according to a known method.
  • a benzyl ester it can be produced by performing debenzylation by catalytic hydrogenation in addition to the above-mentioned alkaline hydrolysis.
  • a compound represented by the formula (1B-1) or the formula (1B-2) (where one is bound to a nitrogen atom of a heterocyclic ring containing a nitrogen atom) is converted to an inert carbon such as xylene.
  • the compound represented by the formula (IB-4) can be produced by performing a nucleophilic substitution reaction with the compound represented by the formula (1B-3) in a hydrogen solvent at a temperature ranging from room temperature to the boiling point of the solvent.
  • reaction can be carried out in the presence of an organic base such as triethylamine or an inorganic base such as potassium carbonate, and can also be produced by reacting at room temperature to 200 ° C. without a solvent.
  • organic base such as triethylamine or an inorganic base such as potassium carbonate
  • the compound represented by the formula (1B-5) can be obtained from the compound represented by the formula (1B-4) by the hydrolysis or catalytic hydrogenation method shown in [Scheme 1A].
  • the compound represented by the formula (1C-3) can be produced by a known method.
  • the compound UA-2) shown in the above [Scheme 1A] and the compound shown in the formula (1C-1) can be combined with an inert octane-genated hydrocarbon solvent such as methylene chloride or an inert solvent such as toluene.
  • an inert ether solvent such as a hydrocarbon solvent or tetrahydrofuran
  • a compound of the formula (1C-12) by reacting in the presence of an organic base such as triethylamine at a temperature in the range of o ° c to the boiling point of the solvent, preferably in the range of room temperature to the boiling point of the solvent.
  • an organic base such as triethylamine
  • the compound (1A-1) shown in the above [Scheme 1A] and the compound shown in the formula (1C-11) are combined with an inert halogenated hydrocarbon solvent such as methylene chloride and an inert hydrocarbon such as toluene.
  • an inert ether-based solvent such as tetrahydrofuran, or an inert polar solvent such as N, N-dimethylformamide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride
  • N, N-dicyclohexylcarposimide, N, N-capillon diimidazole, or a condensing agent such as the same, at a temperature in the range of 120 ° C to the boiling point of the solvent.
  • This reaction can also be carried out in the presence of an organic amine base such as triethylamine or 4-dimethylaminopyridine, or an inorganic base and 1-hydroxybenzotriazole.
  • an organic amine base such as triethylamine or 4-dimethylaminopyridine
  • an inorganic base and 1-hydroxybenzotriazole or an inorganic base and 1-hydroxybenzotriazole.
  • the compound represented by the formula (1C-13) can be obtained from the compound represented by the formula (1C-2) by the hydrolysis or catalytic hydrogenation method shown in [Scheme 1A].
  • the compound represented by the formula (1D-4) can be produced according to a known method.
  • the compound (1B-2) shown in [Scheme 1B] is converted to an inert halogenated hydrocarbon solvent such as methylene chloride, an inert hydrocarbon solvent such as toluene, or an inert ether solvent such as tetrahydrofuran.
  • phosgene or a phosgene equivalent such as triphosgene is allowed to act at a temperature in the range of from 20 ° C to the boiling point of the solvent, preferably in the range of from 20 ° C to room temperature. ), And then reacted with a compound represented by the formula (1D-2) to obtain a compound represented by the formula (ID-3).
  • the compound represented by the formula (ID-6) is prepared from the compound represented by the formula (1D-5) using the same method, and reacted with the compound represented by the formula (1D-7) to obtain the compound represented by the formula (1D-7).
  • the compound represented by 1D-3) can be obtained.
  • the compound represented by the formula (1B-2) or (1D-5) is treated with N, N at a temperature in the range of -20 ° C to the boiling point of the solvent.
  • N, N-dimethylformamide an inert polar solvent such as N, N-dimethylformamide
  • Compound (1D-3) can also be obtained by adding and reacting the compound. Furthermore, the compound represented by the formula (1D-4) can be obtained from the compound represented by the formula (1D-3) by the hydrolysis or catalytic hydrogenation method shown in [Scheme 1A].
  • the compound represented by the formula (1E-4) in [Scheme 1E] can be produced using a Wittig-Horner reaction.
  • a trialkyl phosphite is commercially available or can be easily prepared by a known method, and is mixed with a trialkyl phosphite at a temperature in the range of room temperature to 200 ° C. without a solvent.
  • an inert alcohol solvent such as ethanol, an inert hydrocarbon solvent such as toluene, an inert ether solvent such as tetrahydrofuran, or In an inert polar solvent such as dimethyl sulfoxide, sodium hydride, lithium hexamethyldisilazane, or sodium, at a temperature in the range of 1 to 78 ° C to the boiling point of the solvent, preferably in the range of 1 to 20 ° C to room temperature.
  • an inert alcohol solvent such as ethanol, an inert hydrocarbon solvent such as toluene, an inert ether solvent such as tetrahydrofuran, or In an inert polar solvent such as dimethyl sulfoxide, sodium hydride, lithium hexamethyldisilazane, or sodium, at a temperature in the range of 1 to 78 ° C to the boiling point of the solvent, preferably in the range of 1 to 20 ° C to room temperature.
  • a base such as methoxide is allowed to act to generate carporeanion, and then a compound represented by the formula (1E-3) which is commercially available or can be easily adjusted by a known method is allowed to act. Makes it possible to produce a compound represented by formula (1 E- 4). Further, the compound represented by the formula (1E-4) can be subjected to alkali hydrolysis to obtain a compound represented by the formula (IE-5).
  • the compound represented by the formula (1F-4) can be produced by a known method.
  • the formula (IF-1) is converted to a dihalogenoolefin, and the compound is treated with an organic lithium such as butyllithium to obtain the formula (1).
  • the compound represented by F-2) can be obtained.
  • compound (1F-1) is reacted with trimethylsilyldiazomethane and a carbanion which can be easily prepared from organolithiums, followed by a rearrangement reaction.
  • (1 F-2) can be prepared (Y.I to et al., Synlett, 1163 (1997)). Then, a compound represented by the formula (1F-4) can be obtained by a Heck-type carbon-carbon bond reaction method with a compound represented by the formula (IF-3) (T. Eckert ei al., Synth. Comnum ., 28, 327 (1998)). Further, the compound represented by the formula (1F-5) can be obtained from the compound represented by the formula (IF-4) by alkali hydrolysis.
  • the compound represented by the formula (la) in the following [Scheme 2] can be produced by a known method.
  • an aniline compound (6) which is known per se or can be produced by a known method, and a commercially available product, or a thioisocyanate compound (7), which can be prepared by a known method, or prepared by a known method
  • a possible xanthate compound (8) is combined with an inert solvent such as methylene chloride, an inert hydrocarbon solvent such as toluene, an inert hydrocarbon solvent such as toluene, an inert ether solvent such as tetrahydrofuran, or an ethanol solvent.
  • the thioperia compound (9) can be prepared by treating at a temperature ranging from ⁇ 20 ° C. to the boiling point of the solvent, preferably from 0 ° C. to room temperature.
  • an inert hydrocarbon solvent such as toluene, an inert ether solvent such as tetrahydrofuran, or an inert solvent such as N, N-dimethylformamide
  • sexual solvent - 20 to the boiling point of ° Celsius to solvents good Mashiku commercial available K0 2 or at a temperature of the boiling point of the solvent at room temperature N i 2 0 3, preferably mercuric oxide (Yellow) to give the closed-ring form (10) (A.
  • the urea form (13) is prepared by combining the aniline form (6) with a commercially available or isocyanate (12) which can be prepared by a known method, using an inert hydrocarbon solvent such as dimethylene salt or an inert hydrocarbon such as toluene. It can be obtained by reacting in an inert ether solvent such as a hydrogen solvent or tetrahydrofuran at a temperature in the range of ⁇ 20 ° C. to the boiling point of the solvent, preferably 0 ° C. to the boiling point of the solvent. .
  • a 2-chloroaniline benzozol derivative (16) and an ammine derivative (17) are mixed in an inert polar solvent such as N, N-dimethylformamide or in xylene.
  • an inert carbon solvent in the range of room temperature to the boiling point of the solvent, preferably at a temperature of 100 ° C to the boiling point of the solvent, or at room temperature to 200 ° C, preferably 100 ° C to 200 ° C with no solvent.
  • an organic amine base such as triethylamine or an inorganic base such as carbonated lime can coexist.
  • the carboxylic acid (lb) can be obtained by hydrolyzing the ester portion by the hydrolysis or the catalytic hydrogenation method shown in [Scheme 1A].
  • E means a protecting group for a primary or secondary amine (protecting groups mean those shown in the following literature. Protective Groups in Organic Synthesis, eds. By TWGreene and PG uts,) ohn Wiley 3 ⁇ 4 Sons, Inc., New York, 1991), n 1 is 0, 1, or means 2. ).
  • Ester (20) which is commercially available or can be produced by a known method, can be converted to alcohol (22) by a known reduction reaction.
  • an alcohol (22) is prepared by subjecting an ester (20) to an acid or alcohol hydrolysis to prepare a corresponding carboxylic acid (21), and then reacting with an inert octacyclic hydrogenated hydrocarbon such as methylene chloride.
  • an inert hydrocarbon solvent such as toluene
  • an inert ether solvent such as tetrahydrofuran
  • a reducing agent such as polan or the like.
  • a protecting group suitable as E in the ester (20) should be introduced, and for example, a tertiary butyloxyl propyl group is preferable.
  • the alcohol (22) without using the ester (20) via the carboxylic acid (21).
  • a reducing agent such as hydrogenated diisobutylaluminum, an inert ether solvent such as tetrahydrofuran, preferably an inert hydrocarbon solvent such as toluene, or an inert halogenated hydrocarbon such as methylene chloride.
  • a protective group suitable as E in the ester form (20) should be introduced in the same manner as described above, and for example, a tertiary butyloxycarbonyl group is preferable.
  • the protective group E is deprotected after forming an ether bond with a phenol such as methyl 4-hydroxybenzoate by a Mitsunobu reaction and simultaneously introducing an aryl group or a heteroaryl group.
  • E is a tertiary butyloxycarbonyl group, no solvent or salted methylene
  • the compound represented by the formula (2a) can be produced by performing deprotection by treating with trifluoroacetic acid in any inert halogenated hydrocarbon solvent.
  • the formation of an ether bond between compound (22) and compound (23) can be achieved by converting the primary hydroxyl group of compound (22) into a leaving group such as a mesyloxy group, in addition to the above-mentioned Mitsunobu reaction.
  • the protecting group E is preferably, for example, a benzyloxycarbonyl group.
  • the cyclohexane compound (24) can be obtained by subjecting a benzene ring to nuclear reduction by a known method.
  • compound (23) is treated with a catalyst, for example, palladium, platinum oxide, preferably rhodium in an inert alcohol-based solvent such as methanol using a hydrogen atmosphere of 1 to 1000 atm, preferably 1 to 100 atm.
  • the reduced form (24) can be produced by catalytic hydrogenation below (RA Finnegan et al., J. Org. Chem., 30, 4145 (1965); AIMeyers et al., Org. Synth., 51, 103). (1971)).
  • acetic acid or trifluoroacetic acid coexist in the above-mentioned reduction reaction.
  • the protecting group E is deprotected.
  • E is a tertiary butyloxycarbonyl group
  • trifluoroacetic acid is used without solvent or in an inert octogenated carbon atom-based solvent such as methylene chloride.
  • the compound represented by the formula (2b) can be produced by deprotection.
  • Compound (2b) can also be produced by deprotecting E of compound (23) and then performing the above reduction reaction.
  • an inert ether solvent such as tetrahydrofuran, an inert halogenated hydrocarbon solvent such as methylene chloride, preferably N
  • an inert polar solvent such as N, N-dimethylformamide
  • a base such as potassium carbonate or sodium hydride at a temperature in the range of 20 ° C to the boiling point of the solvent, preferably room temperature to the boiling point of the solvent.
  • the compound represented by the formula (25) can be produced by treating with a thiol which is commercially available or can be produced by a known method in the presence of the compound. Further, by subjecting the obtained compound to a known oxidation reaction, a sulfide site can be converted into a sulfoxide group or a sulfon group.
  • the compound (25) is prepared by heating the compound (25) in an inert halogenated hydrocarbon solvent such as salt dimethylene at a temperature ranging from ⁇ 78 ° C. to the boiling point of the solvent, preferably from 120 ° C. to room temperature. Then, it can be converted to a sulfoxide or sulfone form by treating with commercially available peroxides such as 3-chloroperbenzoic acid or hydrogen peroxide. Subsequently, compound (2m) can be produced by deprotecting E of the compound represented by the formula (25) or its sulfoxide or sulfone form.
  • an inert halogenated hydrocarbon solvent such as salt dimethylene
  • the amide (27) or (29) can be produced by reacting at a temperature in the range of from about to room temperature. This reaction can also be performed in the presence of an organic amine base such as triethylamine or N, N-dimethylaminopyridine, or an organic amine base and 1-hydroxybenzotriazole. Then, the compound represented by the formula (2c) or (2d) can be produced by deprotection of E.
  • an organic amine base such as triethylamine or N, N-dimethylaminopyridine
  • [Scheme 8] shows a method for producing the compounds represented by formulas (2e) and (2f) including an N-alkylation step.
  • the alcohol (22) in [Scheme 5] can be converted to the aldehyde (3,1) according to a known method of oxidizing a primary hydroxyl group to an aldehyde. For example, they can be converted by oxidation using chromic acids or oxidation using dimethyl sulfoxide, for example, Swern oxidation.
  • a reductive N-alkylation reaction between the aldehyde compound (31) and the amine compound (26) or (28) can be performed by a known method.
  • This reduction reaction can be carried out in an inert alcohol solvent such as methanol or an inert ether solvent such as tetrahydrofuran using a reducing agent such as sodium borohydride or sodium triacetoxyborohydride.
  • a reducing agent such as sodium borohydride or sodium triacetoxyborohydride.
  • sodium borohydride it is preferable to carry out the reaction under acidic conditions in which acetic acid and the like coexist.
  • the N-alkylation reaction can also be carried out by catalytic hydrogenation using a commercially available catalyst such as palladium on carbon.
  • the compound represented by the formula (2e) or (2f) can be produced by deprotecting the protecting group E of the reduced form (32) or (34).
  • the acetylene compound (35) can be obtained from the compound (31) according to a known triple bond formation reaction.
  • an inert ethereal solvent such as tetrahydrofuran
  • trimethylsilyldia at a temperature in the range of 78 ° C to the boiling point of the solvent, trimethylsilyldia, '
  • An acetylene compound (35) can be produced by reacting with a base such as lithium diisopropylamide and then treating with an aldehyde compound (31) (Y. Ito et al., Synlett, 1163). (1997)). Then, according to known methods, for example, in an inert polar solvent such as N, N-dimethylformamide, at a temperature ranging from 120 ° C. to the boiling point of the solvent, preferably from 0 ° C.
  • an inert polar solvent such as N, N-dimethylformamide
  • tetrakistr for Commercially available or can be prepared by known methods in the presence of palladium catalysts such as enylphosphine palladium or palladium acetate and organic bases such as diisopropylamine or indefinite bases such as carbonated lime.
  • the ethynyl compound (36) can be obtained by treating with a halogenated aryl compound or a trifluoromethylsulfonyloxyaryl compound (T. Eckert et al., Synth. Commun., 28). , 327 (1998)), followed by deprotection of E to produce the compound represented by the formula (2 g).
  • a suitable protecting group E includes, for example, a tert-butoxycarbonyl group.
  • a vinyl compound (38) can be produced according to a known method. For example, in an inert ether solvent such as tetrahydrofuran, at a temperature in the range of 178 ° C to the boiling point of the solvent, preferably in the range of 178 ° C to room temperature, by a commercially available or known method. After treating the manufacturable Wit tig-horner reagent with a base such as lithium hexamethyldisilazane, the compound represented by the formula (38) can be obtained by treating with the aldehyde compound (31). Then, the compound represented by the formula (2h) can be produced by deprotection of E.
  • an inert ether solvent such as tetrahydrofuran
  • a vinyl compound (38) can be produced by a known reduction method using the above-mentioned enyl compound (36) as a raw material.
  • catalytic hydrogenation of an ethynyl compound (36) in an inert alcohol-based solvent such as ethanol in the presence of a Linda catalyst and an organic amine-based salt group such as quinoline as a catalyst poison gives a biel compound (38).
  • a suitable protecting group E should be used.
  • a tert-butoxycarbonyl group is preferable.
  • the ethynyl form (39) can be obtained by catalytic hydrogenation using the ethynyl form (36) or the vinyl form (38) as a raw material.
  • the compound represented by (2i) can be produced. Further, the compound represented by the formula (2i) can also be produced by catalytic hydrogenation using an ethynyl form (2 g) or a vinyl form (2h) as a raw material.
  • ⁇ Li one group, to which may have a substituent indicates the heteroaryl group
  • X 5 is Shiano group, ⁇ amino group, an azide group, a halogen atom, monoalkyl amino optionally having substituent Group, dialkylamino group optionally having substituent (s), cycloalkylamino group optionally having substituent (s), alkylsulfonylamino group optionally having substituent (s), having substituent (s)
  • Aryloxy group which may be substituted, alkylthio group which may have a substituent Which may have a substituent alkyl sulfoxide group, substituted means also an alkyl sulfonate group, E is as defined above).
  • An ester (41) can be produced by treating commercially available 4-hydroxy-L-proline (40) with, for example, methanolic hydrochloric acid at a temperature in the range of room temperature to the boiling point of the solvent. Then, in a mixture of water and an inert polar solvent such as acetonitrile, acid anhydrides such as di-tert-butyl dicarbonate, or acyl-halides such as benzyloxycarbonyl chloride and organic compounds such as triethylamine.
  • an inert polar solvent such as acetonitrile
  • acid anhydrides such as di-tert-butyl dicarbonate
  • acyl-halides such as benzyloxycarbonyl chloride and organic compounds such as triethylamine.
  • the compound represented by the formula (20a) can be produced by treating in the presence of an amine base or an inorganic base such as carbonated lime. Further, the secondary hydroxyl group of the alcohol compound (20a) can be converted to a secondary hydroxyl group having the opposite configuration by Mitsunobu reaction.
  • the compound represented by the formula (I) having a hydroxyl group at the 4-position of the pyrrolidine ring can be used, for example, as a starting material after protecting the 4-pyrrolidine hydroxyl group of the compound (20a) or (20b) with a tertiary butyldimethylsilyl group or the like. It can be manufactured by using.
  • the secondary hydroxyl groups of the compounds (20a) and (20b) can be converted into the compounds (20e) and (20 ⁇ ) according to a known S N 2 type nucleophilic substitution reaction.
  • (20a) is reacted in an inert octalogenated hydrocarbon solvent such as methylene chloride in a temperature range from -78 ° C to the boiling point of the solvent, preferably from 0 ° C to room temperature.
  • a fluorine atom can be introduced by treating with a fluorinating agent such as acetylaminosulfur trifluoride (L. Demange et al., Tetrahedron Lett., 39, 1169 (1998)).
  • a compound such as N, N-dimethylformamide is converted. It is possible to introduce fluorine atoms when treating with alkali metal fluorides such as potassium fluoride or alkaline earth metal fluorides such as cesium fluoride in an active polar solvent or ethylene glycol. (G. Giardina et al., Synlett, 1, 57 (1995)).
  • alkali metal fluorides such as potassium fluoride or alkaline earth metal fluorides such as cesium fluoride in an active polar solvent or ethylene glycol.
  • a cyano group can be introduced by reacting a cyanating agent such as potassium cyanide on the mesyloxy compound.
  • Compounds (20a) and (20b) are treated with triphenylphosphine in a carbon tetrachloride solvent at a temperature ranging from -20 ° C to the boiling point of the solvent, preferably from room temperature to the boiling point of the solvent.
  • a secondary hydroxyl group can be converted to a chlorine atom (TRWebb et al., J. Org. Chem., 56, 3009 (1991)).
  • it can be converted to a phenoxy group or a phthaloyl group by the Mitsunobu reaction.
  • This phthaloyl group can be converted to an amino group by treating with a commercially available hydrazine hydrate in an inert alcohol solvent such as ethanol according to a known method.
  • the amino group can be obtained by the above-described reductive amination reaction or by treating with an acetylene carbonate such as methane in the presence of an organic amine base such as triethylamine or an inorganic base such as potassium carbonate. It can be converted to a monoalkylamino group or a dialkylamino group.
  • the above conversion to an amino group can be prepared according to an alternative method.
  • the secondary hydroxyl groups of compounds (20a) and (20b) are converted to leaving groups such as mesyloxy groups.
  • an azide compound can be obtained by treating with lithium halide or sodium azide.
  • triphenylphosphine is added in an inert ether solvent such as tetrahydrofuran at a temperature in the range of 120 ° C. to the boiling point of the solvent, preferably at a temperature in the range of room temperature to the boiling point of the solvent.
  • the following [Scheme 11] shows a method for producing dehydropyrrolidine (20 g) according to a known method.
  • a leaving group such as a mesyloxy group or a bromine atom, preferably an iodine atom, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] —7—
  • an organic amine base such as pendene
  • the compound is treated with phenylselenyl sodium prepared from diphenyldiselenide and sodium borohydride in methanol to obtain phenylselenyl.
  • the 3,4 dihydropyrrolidine derivative (20 g) can be produced by introducing a group and then treating it with a peroxide such as hydrogen peroxide in the presence of pyridine in methylene chloride (H. Rueger et al., Can. J. Chem., 60, 2918 (1982)).
  • Compound (20 g) is mixed with an inert polar solvent such as acetone or an inert ether solvent such as tetrahydrofuran and a mixed solvent of water at a temperature ranging from ⁇ 20 ° C. to the boiling point of the solvent, preferably 0 ° C. It can be converted to the 3,4-dihydroxy form (2 Oh) by treatment with commercially available oxidizing agents such as 4-methylmorpholine-l-oxide and osmium tetroxide at temperatures ranging from ° C to room temperature.
  • an inert polar solvent such as acetone or an inert ether solvent such as tetrahydrofuran
  • a mixed solvent of water at a temperature ranging from ⁇ 20 ° C. to the boiling point of the solvent, preferably 0 ° C. It can be converted to the 3,4-dihydroxy form (2 Oh) by treatment with commercially available oxidizing agents such as 4-methylmorpholine-l-oxide and osmium tetro
  • an alkyl halide such as methyl iodide or an alkyl halide such as benzyl bromide in an inert polar solvent such as N, N-dimethylformamide in the presence of an inorganic base such as sodium hydride.
  • the body (20i) can be obtained.
  • an inert polar solvent such as N, N-dimethylformamide or an inert halogenated hydrocarbon solvent such as methylene chloride, commercially available 2,2-
  • the compound (20i) into which a cyclic acetal or a cyclic ketal is introduced can be produced by treating with a quenching or acetalizing agent such as dimethoxypropane (JEBaldwin et al.
  • ketal or acetal can also be used as a protecting group for the secondary hydroxyl group at the 3- and 4-positions, and 3,4-dihydroxypiperidine can be obtained by using a ketone or isocyanate as a raw material. It can be used for the production of the compound represented by the formula (I).
  • the tert-butoxyl propyl group can then be removed under acidic conditions, preferably by treatment with trifluoroacetic acid, to convert it to the cyclic imine form (44), followed by catalytic hydrogenation to give 2 ,
  • a pyrrolidine derivative (20 j) having a 5-cis configuration can be produced (JV Betsbrugge et al., Tetrahedron, 54, 1753 (1998)). Further, in addition to catalytic hydrogenation, it can be produced by reducing imine using a reducing agent such as sodium borohydride.
  • a pyrrolidine derivative having a 2,5-trans configuration can be produced, for example, by using a commercially available benzyl glycidyl ether as a raw material according to the method of Takano et al. (S. Takano et al., Tet rahedron Lett., 30). , 3805 (1989)) 0
  • the compound can be converted to the compound represented by the formula (4k) by treating with an aldehyde compound (49) that can be produced by a known method.
  • the thus-obtained compound of the present invention or a salt thereof selectively inhibits cell adhesion molecules from binding to VLA-4 and has high oral absorbability, as shown in Test Examples described later. Therefore, the compounds of the present invention can be used for diseases caused by cell adhesion involving VLA-4, ie, various diseases mediated by leukocyte drift and adhesion, such as inflammatory diseases, autoimmune diseases, cancer metastasis, bronchial asthma, It is useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for nasal congestion, diabetes, arthritis, psoriasis, multiple sclerosis, inflammatory bowel disease and transplant rejection.
  • diseases caused by cell adhesion involving VLA-4 ie, various diseases mediated by leukocyte drift and adhesion, such as inflammatory diseases, autoimmune diseases, cancer metastasis, bronchial asthma, It is useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for nasal congestion, diabetes, arthritis, psoriasis, multiple sclerosis, inflammatory bowel disease and transplant rejection
  • the medicament of the present invention can be administered by various methods including oral administration.
  • injection it can be administered by any method such as intravenous injection, intramuscular injection and subcutaneous injection.
  • an appropriate preparation can be selected according to the administration method, and the preparation can be prepared by a commonly used preparation method of various preparations.
  • oral preparations examples include tablets, powders, granules, capsules, solutions, syrups, elixirs, and oily or aqueous suspensions.
  • Injectables may use stabilizers, preservatives, and solubilizing agents in the preparation.After containing a solution that may contain these adjuvants in a container, freeze-dry as required. It may be prepared as a solid preparation at the time of use.
  • Liquid preparations include solutions, suspensions, and emulsions. When preparing these preparations, they may be used as additives.
  • a suspending agent an emulsifier and the like can be used.
  • the medicament containing the compound of the present invention is desirably administered once a day per adult as a conjugate and repeated at appropriate intervals. Dosages range from 0.01 mg to 2000 nig, preferably from 0.1 mg to 100 mg.
  • the medicine of the present invention may contain, if necessary, an anti-inflammatory agent, an anti-arthritic agent, a corticosteroid (corticosteroid), an immunosuppressant, an anti-psoriatic agent, a bronchial tube, as long as the effects of the present invention are not impaired. It can be used in combination with a dilator, an anti-bronchial asthma drug or an anti-diabetic drug.
  • 2-Phenylaminobenzoxazole-6-acetic acid methyl ester (460 mg, 1.63 alcohol) was dissolved in tetrahydrofuran (hereinafter abbreviated as THF) (2 ml) and methanol (2 ml). Add IN NaOH (3.3 ml) under room temperature stirring. The reaction mixture is further stirred at room temperature overnight. The reaction mixture is concentrated to a small volume and acidified with acetic acid. The obtained crystals were collected by filtration, washed with water, and dried to give 2-phenylaminobenzoxazole-6-acetic acid (348 mg, 80%) as a pale yellow solid.
  • THF tetrahydrofuran
  • EDC'HCl (331 mg, 1.73 bandol), trihydroxybenzotriazole (hereinafter abbreviated as HOBt), and 4-dimethylaminopyridine (hereinafter abbreviated as DMAP).
  • HOBt trihydroxybenzotriazole
  • DMAP 4-dimethylaminopyridine
  • DMS0 Dimethyl sulfoxide
  • 10 N NaOH (12 ml, 120 mmo 1
  • room temperature was added. And stir for 15 hours.
  • Water (100 ml) and ether (200 ml) are added to the reaction solution, and the aqueous layer is separated. The aqueous layer was acidified by adding 1N HC1 and then ether
  • the extract was washed with saturated saline solution (200 ml), dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by column chromatography using silica gel, and the title compound (6.56 g, 62%) was obtained as a yellow oil from a hexane-ethyl acetate (10: 1) stream.
  • the extract is washed with saturated saline (2 X 200 ml), dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by column chromatography using silica gel to give the title compound (312 mg, 89%) as a yellow viscous oil from a stream of form-methanol (20: 1).
  • the extract is washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent is distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by column chromatography using silica gel [silica gel 50 g], and the title compound (360 mg, 67%) was obtained as a colorless amorphous from a stream of chloroform / acetone (10/1).
  • the reaction mixture is acidified by adding 1 N HCl to the residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure, and this is extracted with a mixed solution of chloroform / methanol (10/1).
  • the extract is washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by chromatography using thin-layer silica gel, and separated by [form: form / methanol (20/1)] to give the title compound (273 mg, 78%) as a colorless amorphous.
  • reaction solution is added malonic acid di-tert-butyl ester (7.04 ml, 31. marl ol) and sodium hydride (60%; 2.52 g, 52.8 solid ol), and the mixture is stirred at 80 ° C for 2 days.
  • the reaction solution is cooled to room temperature, poured into ice water (100 ml), and extracted with ethyl acetate. The extract is washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue is purified by column chromatography using silica gel [silica gel 200 g], and the title compound [5.22 g, 100% (2 steps)] is obtained from a hexane / ethyl acetate (4/1) stream as a brown solid. Obtained as a product.
  • the obtained residue was purified by column chromatography using silica gel [silica gel 50 g], and the title compound (1.29 g, 44%) was obtained as a brown oil from the hexane / ethyl acetate (2/1) stream. Obtained.
  • Methylester 7-fluoro-2- (2-methylphenylamino) -6-benzoxazolylacetate (1.31 g, 4.17 mmol) was dissolved in THF (30 ml), and 0.25 N NaOH (30 ml) was added. And stir for 20 hours.
  • the residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure is acidified by adding 1 N HCI, and extracted with a mixed solution of chloroform / methanol (10/1). The extract was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (1.08 g, 86%) as a pale brown solid.
  • the extract is washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by column chromatography using silica gel [silica gel 50 g], and the title compound (490 mg, 923 ⁇ 4) was obtained as a colorless amorphous from a stream of chloroform / acetone (10/1).
  • the extract is washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by column chromatography using silica gel [silica gel 40 g], and the title compound (610 mg, 97%) was obtained as a colorless amorphous substance from a stream of chloroform / acetone (20/1).
  • Tribendi ⁇ ) reoxycarbonyl- (3R, 4S) -isopropylidenedioxy- (2S) -pyrrolidinylcarboxylic acid (9.87 g, 30.7 t ol) in THF (200 ml) solution at 0 ° C
  • borane dimethyl sulfide solution (6.14 ml, 61.4 ol) by using.
  • the reaction mixture is heated under reflux at room temperature for 2 hours and further for 2 hours under stirring.
  • the reaction solution is cooled to room temperature, concentrated under reduced pressure, added with water (10 ml), and extracted with ethyl acetate.
  • the extract is washed with water and brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue and residue are purified by column chromatography using silica gel [silica gel 200 g], and the title compound (10.lg, 1003 ⁇ 4) is obtained as a colorless oil from the stream of chloroform / methanol (20/1). As obtained.
  • the obtained residue was purified by column chromatography using silica gel [silica gel 100 g:], and the title compound (750 mg, 1003 ⁇ 4) was obtained as a black oil from the hexane / ethyl acetate (2/1) stream. .
  • the extract is washed with ice water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was separated and purified using a thin-layer silica gel column chromatography with [form / acetone (5/1)] to give the title compound (312 mg, 97%) as a colorless amorphous.
  • 3-Amino_4-hydroxyphenylacetic acid methyl ester (1.72 g, 9.49 t 01) was dissolved in methanol (100 ml), and 0-tolyl thioisocyanate (1.91 ml, 14.3 t 01) was added with stirring at room temperature. Stir at room temperature for hours.
  • Mercuric oxide (yellow) (3.49 g, 16.1 mmol) is added to the reaction mixture, and the reaction mixture is further stirred at room temperature for 2.5 hours. The reaction is cooled to room temperature and the solvent is distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by column chromatography using silica gel [silica gel 100 g], and the title compound [2.33 g, 83% (2 steps)] was obtained from the hexane / ethyl acetate (2/1) stream. Obtained as a yellow oil.
  • the extract is washed with ice water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure.
  • the resulting residue was purified by column chromatography using silica gel [silica gel 50 g], and the title compound (405 rag, 78%) was purified from pale stream / acetone (10/1) by light brown agarose chromatography.
  • the obtained residue is purified by silica gel column chromatography, and 4- (2-benzoxazolylamino) phenyl acetate ethyl ester (2.08 g, 993 ⁇ 4) is obtained from hexane-ethyl acetate (3: 1, v / v) stream. ) Was obtained as a yellow solid.
  • the extract is washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue is purified by column chromatography using silica gel, and from a hexane-ethyl acetate (1: 1, v / v) stream, 3-chloro-4- (3-indolylpropionylamino) phenylacetic acid ethyl ester ( 1.25 g, 56
  • 3,5-Difluoro-2-ditrodisole (8.29 g, 43.8 t) was added to 50 N in 10 N NaOH (13.1 ml, 131 marl) and DMSO (25 ml). And stir for 5 hours. After cooling, pour the reaction mixture into 1 N HCl (200 ml) and extract with ethyl acetate (300 ml). The extract is washed with saturated saline solution (2 x 100 ml), dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The resulting residue was purified by column chromatography using silica gel, and the title compound (4.14 g, 513 ⁇ 4) was obtained as a yellow oil from a hexane-ethyl acetate (4: 1) stream.
  • the resulting residue is purified by column chromatography using silica gel, and a stream of form-methanol (20: 1, v / v) is collected, and further purified by thin-layer silica gel column chromatography (TLC). Purify with methanol (20: 1, v / v) and purify 4-[(4S) -fluoro-1- [4-methoxy-2- (2-methylphenylamino) -6-benzoxazolyl] oxyacetyl- (2S) -pyrrolidini [Methoxy] benzoic acid methyl ester (228 mg, 83%) was obtained as a light brown solid.
  • the obtained residue is purified by column chromatography using silica gel, and hexane-ethyl acetate (20: to 10: 1) stream is obtained from (3-fluoro-4--4-nitrophenyl) malonic acid di-tert-butyl ester. (5.17 g, 133 ⁇ 4) was obtained as a pale yellow oil.
  • the obtained residue is purified by column chromatography using a silica gel, and hexane-ethyl acetate (3: 1) stream is used to obtain 2- (2-methylphenylamino) _6-benzothiazolyl acetic acid ethyl ester. (922 mg, 83%) as a pale yellow oil.
  • the mixture of the two diastereoisomers can be separated by HPLC (Shi immediately ACK PRC-ODS / 30 mm X 250 marauder, acetonitrile: 0.02N-sodium acetate buffer-1: 1, 20 ml / min), Isomer A and Isomer B were each obtained as colorless amorphous.
  • Methyl 4- [1- (tert-butoxycarbyl)-(4S) -methoxy- (2S) -pyrrolidinylmethoxy] cyclohexanecarboxylate (819 mg, 2.20 t) was added to methylene chloride (9 ml). ), Add trifluoroacetic acid (4 ml) at 0 ° C, and stir at room temperature for 1.5 hours. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure is treated with IN NaOH to make it alkaline, and then extracted with chloroform.

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Description

明 細 書
VLA— 4阻害薬 技術分野
本発明は、 VLA— 4 (Very Late Antigen-4) 阻害作用を有する新規化合物 又はその塩及びこれを有効成分とする医薬に関する。 背景技術
炎症性及び自己免疫疾患の病理学的な主たる特徴は、 損傷組織 （炎症におかさ れた組織） への、 活性ィ匕された白血球の集積である。 白血球の循環系から炎症部 位への浸潤による過程は、 相互に作用し合う次の 4つの段階のカスケ一ド反応：
(1) 付着と回転 （ローリング） 、 （2) 活性化、 （3) 堅固な接着、 （4) 浸 潤 (Springer, T. , Ann. Rev. Physiol., 57: 827 (1995)) に分けられる。 最初に、 白血球は軽度に血管内皮に付着し、 そしてその表面を回転する。 弓 続いて、 可溶性の化学遊走刺激によって媒介された細胞の活性化が引き起り、 そ してそれは、 個々の白血球と血管内皮細胞との間のより堅固な結合への進展が開 始される。 堅固な結合により、 順次白血球の血管内皮細胞の間隙を通した接着と 浸潤が引き起こされる。 それらの段階は連続して起り、 そしてそれぞれの段階は 白血球浸潤が引き起るために必須である。 このことはまた、 白血球浸潤はそれぞ れの段階において調節されていることを示し、 従って製薬学的に多くの興味深い 標的を提供している。
生体内における受容体は多く知られているが、 白血球浸潤に関与する受容体 は、 特に細胞接着分子ファミリーに属するものとして特徵づけられている （Car los and Harlan, Blood, 82: 2068 (1994)) 。 最初の付着と回転 (ローリング) は、 セレクチンと呼ばれている接着受容体によって媒介されている。 堅固な接着 は、 白血球表面のインテグリンと、 血管内皮の表面に発現している免疫グロプリ ンスーパーファミリー分子との相互作用によって媒介される。 インテグリン及び 免疫グロプリン型の接着分子の双方はまた主として白血球の浸潤に関与する。 浸 潤の後、 白血球が細胞外マトリックスを通過するのと炎症部位へ止まるのはィン テグリンに依存する。
インテグリンは、 二つの非等価な 0!及び /3—サブュニットが会合している糖蛋 白のへテロ二量体からなる大きなファミリーである （Heynes, R. , Cell, 69: 11 (1992)) 。 少なくとも 16個の異なる ο;—サブユニット （a l〜a 9、 h, a M、 c¾D、 αΧ、 QiE、 AIIb、 aV) 及び少なくとも 9個の異なる j3 (j31〜 β 9) のサブュニットが存在する。 ィンテグリンは |3—サブュニットに基づき、 サブファミリーに分けられる。 白血球は α 4/31、 α 5 ]31, α 6 j81 , a 4 j8 7、 aLj32、 aXi32及び aViS 3を含む、 多くの異なるインテグリンを発現 している。
4；31は、 また超遅延型抗体 （very late antigen-4； VLA-4) 又は C D49 d/CD 29として知られており、 単球、 リンパ球、 好酸球、 及び好塩基 球に発現しており、 これら全ては様々な炎症性の不全における鍵となる修飾因子 である （Helmer, M. Ann. Rev. Immunol., 8: 365 (1990)) 。 α4/31インテグ リンは、 血管細胞接着分子一 1 (vascular cell adhesion molecular- 1； VCA M— 1) に対する受容体として働いており、 また細胞外蛋白質のフイブロネクチ ン （FN) に対しても同様に受容体として働いている （Elices, et al ., Cell, 6 0: 577 (1990)) 。
近年、 α4 /31ZVCAM— 1によって介在される接着の選択的な阻害が、 自 己免疫及びァレルギ一性炎症疾患治療の解決手段となり得ることが、 以下に示す ような研究により証明されている。
すなわち、 抗炎症効果及び疾患の進展の遅発が、 ひ 4|31/VCAM— 1の経 路を封鎖するモノクロナール抗体を用いた in vivo実験で証明されたこと （Lobb et al., J. Clin., Invest., 94: 1722-28 (1994)) 、 モルモットを用いた肺の 炎症モデルにおいて、 抗— α 4抗体は抗原惹起された気道の過敏性及び気道内肺 胞分泌液中への白血球の集積の双方を抑制したこと （Pretolani, et al., J. Ex p. Med., 180: 795 (1994)) 、 a 4あるいは V CAM— 1抗体は、 抗原惹起モデ ルでマウス気道への好酸球浸潤を抑制したこと （Naka]'ima et al., J. Exp. Me d.， 179: 1145 (1994)) 、 《 4あるいは V CAM— 1モノクロナ一ル抗体処理に より、 マウス、 サルでの遅発型皮膚過敏性反応の発症の遅延あるいは抑制された こと (Chis olm et al., Eur. J. Immunol. , 179: 1145 (1994)； Silber et a l.， J. Clin., Invest., 93: 1554 (1993) ；特異的な免疫抑制作用に起因した (付随した） 心臓移植の拒絶反応モデル （Isobe et al., J. Immunol., 153: 58 10 (1994) ；マウスにおける骨髄移植後の移植片対宿主疾患 （Yang et al., Pro c. Natl. Acad. Sci. USA, 90; 10494 (1993)) ；及びラットあるいはマウスに おける実験自己免疫性脳脊髄炎 (Yednock, et al., Nature., 356: 63 (1992)； Baron, et al., J. Exp. Med., 177: 57 (1993)) 等が報告されている。
また、 合理的薬物設計 （Rational Drug Design) で、 ヒ卜の 2つの N—末端領 域をヒト I g G 1の共通部分に融合した可溶性 VC AM—免疫グロプリン （Ig) を製造し、 非肥満性糖尿病マウスを用いたイン ピポ （i n v i vo) モデルに この融合蛋白質を投与したところ、 糖尿病の発症が大きく遅延したこと （signif icantly delays the onset of adoptively transferred autoimmune diabetes i n匪 obese mice (Jakubo ski et al. , J. Immunol. , 155: 938 (1995)、 さらに 外のァプロ一チとレて、 VC AM— 1フラグメントの三次元結晶構造を用い、 V CAM— 1のドメイン一 1にある a 4インテグリンの結合ループ部分をミミック して環状ペプチド拮抗剤を合成したところ、 合成 V CAM— 1ペプチドの CQ I DS P Cは、 V L A— 4を発現している細胞が精製した V CAM— 1に接着する のを阻害できたこと （Wang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92; 5714 (1 995)) 等の報告もある。 さらに他の戦略として、 α4/31がその対応する受容体、 すなわち接合切片一 1 (connecting segment- 1； C S— 1 ) 部分を含むフイブロネクチンの接合領 域のどちらか一方に結合するのを妨げること （E. A. Wayner, J. Cell. Biol., 116; 489 (1992)) 、 合成 C S— 1テトラペプチド （フエニル酢酸 _ L e u _ A s p— Ph e— d— P r o— am i d e) は、 i n v i t r oで VLA—4媒 介の白血球接着を阻害しゥサギの心臓移植における冠状動脈疾患の促進を減少さ せること (Molossi et al.， J. Clin. Invest., 95; 2601 (1995)) 等が報告さ れている。
他方、 i n V i t r oで VLA—4阻害活性を示す化合物についても幾つか 報告されている （米国特許第 5， 82 1, 231号明細書、 W〇 96/229 66号公報、 W〇 97/03094号公報、 WO 98/04247号公報及び WO 98/04913号公報） 。
しかしながら、 経口投与で十分な有効性を示し臨床上の有用性が高い薬剤は未 だ見出されていない。
本発明は、 VL A— 4に対する選択的阻害剤であって、 経口投与で有効性を示 し、 長期投与可能な医薬を提供することを目的とする。 発明の開示
本発明者らは、 斯かる実状に鑑み、 低分子且つ非ペプチド性の化合物について 検討したところ、 下記一般式 （I) で表される化合物が、 細胞接着分子が VL A 一 4に結合するのを選択的に阻害し、 白血球の漂流及び接着により媒介される各 種疾患の予防及び/又は治療に有用であることを見出し、 本発明を完成した。 すなわち本発明は、 下記の一般式 （I) ,R、
(I)
w
[式中、 Wは WA— A1— WB—
(ここで、 WAは置換基を有してもよいァリール基又は置換基を有してもよい一 価のへテロ環基を示し、 A1は一 NR1—、 単結合、 _C (O) ―、 -C (0) N R1—、 置換基を有してもよいビニレン基、 ェチニレン基、 一 CRlaRlb—〇—、 -CRla=CRlb-C (O) NR1—又は一 CRla=CRlb— C (〇） - (ここで、 R1は水素原子又は低級アルキル基を示し、 Rla及び Rlbはそれぞれ独立して水素 原子又は低級アルキル基を示す） を示し、 WBは置換基を有してもよいァリ一レ ン基又は置換基を有してもよい二価のへテロ環基を示す） を示し、
Rは単結合、 — NH―、 —〇CH2—、 アルケニレン基又は一 （CH2) n- (こ こで、 nは 1又は 2を示す） を示し、
Xは一 C (O) 一、 一 CH2—又は一 S (0) 2—を示し、
Mは次式 （i i i) 、 （i v) 又は （v) ： R10
Figure imgf000007_0001
(i i i)
(ここで、
Figure imgf000007_0002
( i i i -a)
は、 二価の 4一、 5—、 6 _又は 7 _員環のへテロ環基 （窒素原子は Xに結合す ることを示し、 Qは炭素原子、 硫黄原子、 酸素原子又は窒素原子を示す） を示 し、 Rll、 R12及び R13はそれぞれ独立して水素原子、 水酸基、 アミノ基、 ハロゲ ン原子、 シァノ基、 力ルポキシル基、 アルコキシカルボニル基、 力ルバモイル 基、 置換基を有してもよいモノ若しくはジアルキルァミノカルポニル基、 置換基 を有してもよいアルキル基、 置換基を有してもよいァリール基、 置換基を有して もよいへテロァリ一ル基、 置換基を有してもよいアルコキシ基、 置換基を有して もよいモノ若しくはジアルキルアミノ基、 置換基を有してもよいシクロアルキル アミノ基、 置換基を有してもよいアルキルスルフォニルァミノ基、 置換基を有し てもよいァリ一ルスルフォニルァミノ基、 置換基を有してもよいァリールォキシ 基、 置換基を有してもよいへテロァリ一ルォキシ基、 置換基を有してもよいベン ジルォキシ基、 置換基を有してもよいアルキルチオ基、 置換基を有してもよいシ クロアルキルチオ基、 置換基を有してもよいァリールチオ基、 置換基を有しても よいアルキルスルフォニル基、 置換基を有してもよいシクロアルキルスルフォ二 ル基、 置換基を有してもよいァリールスルフォ二ル基を示すか、 或いは R11と R1 2又は R12と R13が一緒になつて R"〜R13が結合しているへテロ環基を構成してい る原子と共に、 3〜 7員環の環状炭化水素又はへテロ環 （該環上には水酸基、 ハ ロゲン原子、 アミノ基、 アルキル基、 アルコキシ基、 ァリール基、 ァリ一ルォキ シ基、 アルキルアミノ基、 ベンジルォキシ基及びへテロアリール基から選ばれる 置換基を 1〜 3個有してもよい） を形成してもよく、 R14は水素原子又は置換基 を有してもよい低級アルキル基を示し、 Yは単結合、 — C (O) —、 _ C (O) NH—又は 1〜 1 2個の炭素原子から形成される直鎖状若しくは分枝鎖状の二価 の脂肪族炭ィ匕水素基であつて、 該脂肪族炭化水素基は 3〜 6個の炭素原子からな るスピロ環を有してもよく、 1個又はそれ以上の炭素原子が一 0—、 _ S―、 - S (O) 2_、 — C (0) —又は— NY1— （ここで、 Y1は水素原子又は低級アル キル基を示す） に置き換わっていてもよく、 Zは置換基を有してもよいァリーレ ン基、 置換基を有してもよいへテロァリ一レン基又は置換基を有してもよいシク 口アルキレン基を示し、 A2は単結合、 アルケニレン基、 アルキニレン基、 一 (CH2) 广又は一 O (CH2) v- (ここで、 tは 1、 2又は 3を示し、 vは 0、 1、 2又は 3を示す） を示し、 R1Dは水酸基又は低級アルコキシ基を示 す） 、
Figure imgf000009_0001
(i v)
(ここで、
Figure imgf000009_0002
(i v-a)
は二価の 4—、 5—、 6—又は 7—員環のへテロ環基 （ここで、 窒素原子は Xと 結合することを示し、 Q1は炭素原子、 硫黄原子、 酸素原子又は窒素原子を示 す） を示し、 R15及び R16はそれぞれ独立して水素原子、 水酸基、 ハロゲン原 子、 置換基を有してもよいアルキル基又はアルコキシ基を示し、 R16aは水素原子 又は置換基を有してもよいアルキル基を示し、 Y3は— 0—、 —S—、 一 S (0) 2_、 - (CH2) fO—又は— NY4— (ここで、 f は 1， 2又は 3を示 し、 Y4は水素原子又は低級アルキル基を示す） を示し、 Z1は置換基を有しても よいァリーレン基、 置換基を有してもよいへテロァリ一レン基又は置換基を有し てもよぃシクロアルキレン基を示し、 A3は単結合、 アルケニレン基、 アルキニ レン基又は一 （CH2) e- (ここで、 eは 1、 2又は 3を示す） を示し、 R17は 水酸基又は低級アルコキシ基を示す） 、
0
—— Z2—— Q2——し人 ( V )
\—— R18 R R 19
(ここで、 R18は一 N R2°— （ここで、 R2Qは水素原子、 置換基を有してもよいァ ルキル基、 置換基を有してもよいシクロアルキル基、 置換基を有してもよいァリ ール基、 置換基を有してもよいべンジル基、 置換基を有してもよい低級アルケニ ル基又は置換基を有してもよいアルキニル基を示す） を示し、 Z 2は 1〜1 2個 の炭素原子から形成される直鎖状若しくは分枝鎖状の二価の脂肪族炭ィ匕水素基で あって、 該脂肪族炭化水素基は 3〜 6個の炭素原子からなるスピロ環を有しても よく、 1個又はそれ以上の炭素原子が 3〜 8個の炭素原子からなる二価のシクロ アルキレン基に置き換わってもよく、 1個又はそれ以上の炭素原子が一 0—、 ― S—、 一 S (〇） 2—、 — C (O) —又は一 N R21— (ここで、 R21は水素原子又 は置換基を有してもよい低級アルキル基を示す） に置き換わってもよく、 Q2は 単結合、 置換基を有してもよいァリーレン基、 置換基を有してもよいへテロァリ 一レン基又は置換基を有してもよいシクロアルキレン基を示し、 Lは単結合、 置 換基を有してもよい低級アルキレン基又は置換基を有してもよい低級アルケニレ ン基を示し、 R19は水酸基又は低級アルコキシ基を示す） を示す。 ]
で表される化合物又はその塩及びこれを含有する医薬を提供するものである。 また、 本発明は、 製薬学的に許容される担体と当該化合物又はその塩を含有す る医薬、 組成物を提供するものである。
また、 本発明は、 医薬を製造するための当該化合物又はその塩の使用を提供す るものである。
また、 本発明は、 当該化合物又はその塩を投与することを特徴とする細胞接着 に起因する疾患の処置方法を提供するものである。 発明を実施するための最良の形態
本発明の化合物は上記式 ( I ) で表されるが、 式中のアルキル基とは、 炭素数 1 - 1 2 , 好ましくは 1〜 8の直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭ィヒ水素基を示し、 例 えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ノルマルブチル基、 ィ ソプチル基、 第三ブチル基、 ペンチル基、 ヘプチル基及びォクチル基等が挙げら れる。
低級アルキル基とは、 炭素数 1〜8、 好ましくは 1〜6の直鎖状又は分枝鎖状 の飽和炭ィ匕水素基を示し、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピ ル基、 ノルマルブチル基、 イソブチル基、 第三級ブチル基及びペンチル基等が挙 げられる。
アルキレン基とは、 前記のアルキル基から形成される二価の基で、 例えばメチ レン基、 エチレン基、 プロピレン基、 イソプロピレン基、 ノルマルプチレン基、 イソブチルレン基、 ペンチルレン基、 へキシレン基、 ヘプチレン基及びォクチレ ン基等が挙げられる。
アルケニル基とは、 炭素数 2〜1 2、 好ましくは 2〜 8の直鎖状又は分枝鎖状 で、 少なくとも 1つの二重結合を含む不飽和炭ィヒ水素からなる基を示し、 例えば ビニル基、 プロぺニル基、 イソプロぺニル基、 1ーブテニル基、 2—ブテニル 基、 1， 3 _ブ夕ジェニル基、 1—イソブテニル基、 1一ペンテニル基、 1一へ プテニル基及び 1一ォクテニル基等が挙げられる。
アルケニレン基とは、 前記のアルケニル基から形成される二価の基で、 例えば ビニレン基、 プロぺニレン基、 イソプロぺニレン基、 1一ブテニレン基、 2—ビ 二レン基、 1—イソブテニレン基、 1 _ペンテ二レン基、 1一へプテニレン基及 び 1一ォクテ二レン基等が挙げられる。
アルキニル基とは、 炭素数 2〜1 2好ましくは 2〜 8の直鎖状又は分枝鎖状 で、 1つの三重結合を含む不飽和炭化水素からなる基を示し、 例えばェチニル 基、 プロピニル基、 1ーブチェル基、 2—プチニル基、 1一ペンチニル基、 1一 へプチニル基及び 1一才クチニル基等が挙げられる。
アルキニレン基とは、 前記のアルキニル基から形成される二価の基で、 例えば ェチニレン基、 プロピニレン基、 1一プチ二レン基、 2—ブチニレン基、 1ーぺ ンチニレン基、 1一へプチ二レン基及び 1一才クチ二レン基等が挙げられる。 シクロアルキル基とは、 炭素数 3〜1 0、 好ましくは 3〜 6の環状アルキル基 を示し、 例えばシクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基及びシク 口へキシル基等が挙げられる。
シクロアルキレン基とは、 前記のシクロアルキル基から形成される二価の基 で、 その場合のシクロアルキル基は前記の通りであり、 例えばシクロプロピレン 基、 シクロブチレン基、 シクロペンチレン基及びシクロへキシレン基等が挙げら れる。
脂肪族炭化水素基とは炭素数 1〜 1 8、 好ましくは 1〜 1 2で構成される直鎖 状、 分枝状若しくは環状の炭化水素基であって、 アルキル基、 シクロアルキル 基、 アルケニル基、 アルキニル基又はこれらの基が組み合わさって形成される基 を示し、 ェチル基、 プロピル基、 プロピニル基、 2 , 4一ヘプ夕ジェニル基等が 挙げられる。 ，
ァリール基とは、 炭素数 6〜 1 8、 好ましくは 6〜1 0の単環又は縮合環の芳 香族炭化水素基を示し、 例えばフエニル基及びナフチル基等が挙げられる。 ァリーレン基とは、 前記のァリール基から形成される二価の基で、 例えばフエ 二レン基及びナフチレン基等が挙げられる。
環状炭化水素基とは、 3〜7の炭素原子で構成される飽和若しくは不飽和 （芳 香族を含む） の単環性の基を示し、 例えばシクロプロパン、 シクロブタン、 シク ン、 ベンゼン等が挙げられる。
ヘテロァリール基とは、 環を構成する原子が 5〜1 8で少なくとも 1個の酸 素、 窒素、 硫黄原子が環の構成原子である単環又は縮合環の芳香族へテロ環から 形成される一価の基を示し、 好ましくは原子数 5から 14の芳香族へテロ環の基 であり、 単環性の芳香族へテロ環として、 例えばピロ一ル、 2 H—ピロール、 チ ォフェン、 フラン、 イミダゾール、 ピラゾール、 イソキサゾ一ル、 イソチアゾー ル、 チアゾール、 ォキサゾ一ル、 ォキサジァゾール、 1, 3， 4—チアジアゾー ル、 トリァゾ一ル、 テトラゾール、 ピリミジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダ ジン、 2H—ピラン、 4H—ピラン等が挙げられ、 縮合環の芳香族へテロ環のう ち二環性の芳香族へテロ環として例えばインドール、 インドリジン、 イソインド ール、 1H—インダゾール、 2 H—インダゾール、 プリン、 4 H—キノリジン、 イソキノリン、 キノリン、 フタラジン、 ナフチリジン、 キノキサリン、 キナゾリ ン、 シンノリン、 ベンゾピラン、 ベンゾ [b]チォフェン、 2, 3—ベンゾフラ ン、 3, 4—ベンゾフラン、 ベンゾキサゾール、 ベンゾチアゾール、 ベンゾイソ キサゾール、 ベンゾイソチアゾール、 ベンズイミダゾ一ル、 ベンゾトリアゾ一 ル、 1H—ピロ口〔2, 3— b]ピリジン、 1H—ピロ口 [2， 3— c]ピリジン、 1H—ピロ口 [3， 2— c]ピリジン、 1H—ピロ口 [3， 2— b]ピリジン、 3H 一ピロ口 [2， 3— b]ピリジン、 3H—ピロ口 [2， 3— c]ピリジン、 3H—ピ ロロ [3， 2_c]ピリジン、 3H—ピロ口 [3, 2— b]ピリジン、 ジヒドロピロ 口 [2, 3— b]ピリジン、 ジヒドロピロ口 [2， 3— c]ピリジン、 ジヒドロピロ 口 [3， 2— c]ピリジン、 ジヒドロピロ口 [3, 2— b]ピリジン、 ォキサゾロ [4, 5— b]ピリジン、 ォキサゾロ [4, 5— c]ピリジン、 ォキサゾロ [5， 4 一 c]ピリジン、 ォキサゾロ [5, 4— b]ピリジン、 チアゾロ [4， 5— b]ピリ ジン、 チアゾロ [4, 5— c]ピリジン、 チアゾロ [5, 4一 c]ピリジン、 チアゾ 口 [5, 4— b]ピリジン、 ピリド [1, 2— a]ピリミジン等が挙げられ、 三環性 の芳香族へテロ環として例えばカルバゾール、 カルボリン、 フエノキサジン、 キ サンテン、 キサントン、 ジベンゾフラン、 ジべンゾチォフエン等が挙げられる。 ヘテロァリーレン基とは、 前記のへテロアリ一ル基から形成される二価の基で ある。 ヘテロ環基とは、 環を構成する原子が 5〜1 8、 好ましくは 5〜1 4で、 少な くとも 1個の酸素、 窒素、 硫黄原子が環の構成原子である単環又は縮合環の脂肪 族又は芳香族へテロ環から形成される基を示し、 芳香族へテロ環基は前記のへテ ロアリール基で示した通りであり、 脂肪族へテロ環基としては、 例えばピロリジ ン、 ピロリン、 イミダゾリジン、 イミダゾリン、 インドリン、 テトラヒドロフラ ン、 ジヒドロフラン、 テトラヒドロチォフェン、 ジヒドロチォフェン、 チアゾリ ジン、 チアゾリン、 ォキサゾリン、 ォキサゾリジン、 イソキサゾリジン、 イソキ サゾリン、 ピぺリジン、 モルフオリン、 チアモルフオリン、 ピぺラジン、 テトラ テトラヒドロベンゾチォフェン、 テトラヒドロべンゾチアゾ一ル、 テトラヒドロ ベンゾキサゾール、 テトラヒドロキノリン、 テトラヒドロイソキノリン、 テトラ ヒドロキナゾリン等から形成される基が挙げられる。
ハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子及びヨウ素原子が挙 げられる。
アルコキシ基としては、 例えばメトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソ プロポキシ基、 ノルマルブトキシ基、 イソブチルォキシ基、 第三級ブトキシ基、 ペンチルォキシ基、 へキシルォキシ基、 ヘプチルォキシ基及びォクチルォキシ基 等が挙げられる。
低級アルコキシ基とは、 炭素数 1〜8、 好ましくは 1〜6の直鎖状又は分枝鎖 状のアルコキシ基を示し、 例えばメトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソ プロポキシ基、 ノルマルブトキシ基、 イソブチルォキシ基、 第三級ブトキシ基、 ペンチルォキシ基及びへキシルォキシ基等が挙げられる。
ァリールォキシ基としては、 例えばフエノキシ基及びナフチルォキシ基等が挙 げられる。
ヘテロァリールォキシ基としては、 例えばピリジルォキシ基、 インドールォキ シ基等が挙げられる。 アルキルチオ基としては、 例えばメチルチオ基、 ェチルチオ基、 プロピルチオ 基、 イソプロルチオ基、 ノルマルプチルチオ基、 イソプチルチオ基、 第三級プチ ルチオ基、 ペンチルチオ基、 へキシルチオ基、 へプチルチオ基及びォクチルチオ 基等が挙げられる。
シクロアルキルチオ基としては、 例えばシクロプロピルチオ基、 シクロブチル チォ基、 シクロペンチルチオ基、 シクロへキシルチオ基及びシクロォクチルチオ 基等が挙げられる。
ァリ一ルチオ基としては、 例えばフエ二ルチオ基及びナフチルチオ基等が挙げ られる。
アルキルスルフォニル基としては、 例えばメチルスルフォニル基、 ェチルスル フォニル基、 プロピルスルフォニル基、 イソプロピルスルフォニル基、 ノルマル プチルスルフォニル基、 イソプチルスルフォニル基、 第三級プチルスルフォニル 基、 ペンチルスルフォニル基、 へキシルスルフォニル基、 へプチルスルフォニル 基及びォクチルスルフォニル基等が挙げられる。
シクロアルキルスルフォニル基としては、 例えばシクロプロピルスルフォニル 基、 シクロプチルスルフォニル基、 シクロペンチルスルフォニル基、 シクロへキ シルスルフォニル基及びシクロォクチルスルフォニル基等が挙げられる。
ァリ一ルスルフォニル基としては、 例えばフエニルスルフォニル基及びナフチ ルスルフォニル基等が挙げられる。
式 （I ) 中の 「W— R— X—」 の具体例を以下に示す。
Figure imgf000016_0001
u
差替え用紙 （規則 26)
Figure imgf000017_0001
羞替え用紙（規則 26〉
Figure imgf000018_0001
15 差替え用紙 （規則 26)
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000019_0002
15, 差替え用紙 （規則 26)
Figure imgf000020_0001
'16 差'替え用紙（規則 26)
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000021_0002
差替え用紙（線則 26) 式 （I ) で表される化合物中、 Wは式 WA— ALW8-を示す。
ここで WAは、 置換基を有してもよいァリール基又は置換基を有してもよい一 価のへテロ環基を示すが、 ここでいぅァリール基としては前記の通りであり、 特 にフエニル基が好ましく、 ヘテロ環基としてはピリジン、 チアゾール、 ピリミジ ン、 ピロ一ル、 インドール、 イソキノリン、 キノリン、 インドリン、 テトラヒド 口キノリン、 インダゾール、 ベンゾイソチアゾ一ル、 ベンゾイソキサゾール、 ベ ンゾチアゾール、 ベンゾキサゾール等から形成される一価の基が好ましい。 ま た、 該ァリール基及びへテロ環基に置換し得る基としては、 低級アルキル基、 低 級アルコキシ基、 ハロゲン原子、 アミノ基、 水酸基等が挙げられ、 これらは 1又 は複数が置換してもよい。
また、 WBは、 置換基を有してもよいァリーレン基又は置換基を有してもよい 二価のへテロ環基を示すが、 ここでいうァリ一レン基としては前記の通りであ り、 特にフエ二レン基が好ましく、 ヘテロ環基としてはピリジン、 チアゾール、 ピリミジン、 ピロ一ル、 インド一ル、 イソキノリン、 キノリン、 インドリン、 テ トラヒドロキノリン、 ベンゾチアゾ一ル、 ベンゾキサゾール等から形成される二 価の基が好ましい。 また、 該ァリーレン基及びへテロ環に置換し得る基として は、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子、 アミノ基、 7J酸基等が 挙げられ、 これらは 1又は複数が置換してもよい。
また、 A1は一 N R1—、 単結合、 _ C (O) 一、 一 C (O) N R1—、 置換基を 有してもよいビニレン基、 ェチニレン基、 一 C RlaR lb— 0—、 - C Rla= C R lb 一 C (O) N R 1—又は— C Rla= C Rlb— C (〇） 一 （ここで、 R1は水素原子又 は低級アルキル基を示し、 Rla及び R lbはそれぞれ独立して水素原子又は低級ァ ルキル基を示す） を示すが、 このうち単結合、 _ NH—及び一 C (0) NH—が 好ましい。
更に式 WA— ALW8—は、 次式 （i ) 又は （i i ) である場合が好ましい。
17 W1—— A1—— W2—— \ ( i )
W3 A1 w4 I ( i i ) 式 （ i) において、 W1は置換基を有してもよいァリール基又は置換基を有して もよい一価のへテロ環基を示し、 前記 WAで示したものが好ましいが、 特にフエ ニル基、 ピリジル基、 インドリル基、 イソキノリニル基、 インドリニル基、 テト ラヒドロキノリニル基、 ベンゾキサゾリル基又は低級アルキル基、 低級アルコキ シ基、 ハロゲン原子等で置換されたフエニル基、 ピリジル基、 インドリル基、 ィ ソキノリニル基、 インドリニル基、 テトラヒドロキノリニル基、 インダゾリル、 ベンゾィソチアゾリル、 ベンゾィソキサゾリル、 ベンゾチアゾリル若しくはベン ゾォキサゾリル基等が好ましい。
W2は置換基を有してもよい二価の二環性のへテロ環基を示し、 特に次式 （ i 一 a) ， （i一 b) 又は （i— c) で示されるものが好ましい。
Figure imgf000023_0001
式中、 X1は酸素原子又は硫黄原子を示し、 特に酸素原子が好ましい。
また、 R2及び R3はそれぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル 基、 水酸基、 低級アルコキシ基又はアミノ基を示し、 このうち水素原子、 ハロゲ ン原子、 低級アルキル基又は低級アルコキシ基が好ましい。
斯かる式 （ i— a) ， （ i一 b) 及び （ i一 c) における右側の結合は Rと結 合するのが好ましく、 該結合は、 式 （i一 a) ， （i一 b) 及び （i _c) にお
18 ける窒素原子に対してベンゼン環上のパラ位で Rと結合する場合が好ましい。 式 （ i i ) において、 W3は置換基を有してもよい一価の二環性のへテロ環基 を示し、 次式 （ i i一 a ) 〜 （ i i一 j ) で示されるものが好ましい。
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000024_0002
式中、 X2としては酸素原子又は硫黄原子を示し、 特に酸素原子が好ましい。 また、 R4、 R5、 R8、 R9、 R8a、 R9aはそれぞれ独立して水素原子、 ハロゲン 原子、 低級アルキル基、 水酸基、 低級アルコキシ基又はアミノ基を示し、 このう ち水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基又は低級アルコキシ基が好ましい。 これらのなかでは、 式 （i i— a) 、 （i i一 b ) 、 （i i一 h) 又は （i i
― i ) が特に好ましい。
W4は置換基を有してもよいァリ一レン基又は置換基を有してもよい二価の単 環性のへテロ環基を示し、 好ましくはフエ二レン基、 ピリジレン基又は低級アル キル基、 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子等で置換されたフエ二レン基若しくは ピリジレン基等が挙げられる。
該フエ二レン基、 ピリジレン基に結合する A1と R1はパラ配位が好ましい。 また、 Rは単結合、 一 NH―、 一〇C H2—、 アルケニレン基又は一 （C H2) „
- (ここで、 nは 1又は 2を示す） を示すが、 特に一 C H2—が好ましい。
19 Xは一 C (O) 一、 _CH2—又は一 S (〇） 2—を示すが、 特に _C (〇） 一 が好ましい。
式 （I) で表される化合物中、 Mは次式 （i i i) 、 （i v) 又は （v) を示 す。
式 （i i i) ：
Figure imgf000025_0001
( i i i)
式 （i i i) 中の式 （i i i一 b) 部分
Figure imgf000025_0002
(i i 卜 b)
の具体例を以下に示す。
20
Figure imgf000026_0001
、
Figure imgf000026_0002
21
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000027_0002
-で、
22
Figure imgf000028_0001
( i i i - a )
は、 二価の 4一、 5—、 6—又は 7—員環のへテロ環基を示すが、 Qが炭素原 子、 酸素原子又は窒素原子である 5又は 6員のへテロ環基が好ましく、 特にピロ リジン環から形成される二価の基が好ましい。
ここで、 ピロリジン環から形成される二価の基の場合の一 Y— Z— A2— C (〇） —R lfl基が結合する 2位の絶対配位は、 天然型の L一プロリンと同一の配 位が最も好ましい。
また、 Rll、 R12及び R13はそれぞれ独立して水素原子、 水酸基、 アミノ基、 ハ ロゲン原子、 シァノ基、 力ルポキシル基、 アルコキシカルボニル基、 力ルバモイ ル基、 置換基を有してもよいモノ若しくはジアルキルァミノカルポニル基、 置換 基を有してもよいアルキル基、 置換基を有してもよいァリール基、 置換基を有し てもよいへテロァリール基、 置換基を有してもよいアルコキシ基、 置換基を有し てもよいモノ若しくはジアルキルアミノ基、 置換基を有してもよいシクロアルキ ルァミノ基、 置換基を有してもよいアルキルスルフォニルァミノ基、 置換基を有 してもよいァリ一ルスルフォニルァミノ基、 置換基を有してもよいァリ一ルォキ シ基、 置換基を有してもよいへテロアリールォキシ基、 置換基を有してもよいべ ンジルォキシ基、 置換基を有してもよいアルキルチオ基、 置換基を有してもよい シクロアルキルチオ基、 置換基を有してもよいァリールチオ基、 置換基を有して もよいアルキルスルフォニル基、 置換基を有してもよいシクロアルキルスルフォ ニル基、 置換基を有してもよいァリールスルフォ二ル基を示すか、 或いは R11と R12又は R12と R13がー緒になって R"〜R13が結合しているへテロ環基を構成して いる原子と共に 3〜 7員環の環状炭化水素又はへテロ環 （該環上には水酸基、 ハ ロゲン原子、 アミノ基、 アルキル基、 アルコキシ基、 ァリール基、 ァリールォキ
23 シ基、 アルキルアミノ基、 ベンジルォキシ基及びへテロアリール基から選ばれる 置換基を 1〜 3個有してもよい） を形成してもよいことを示す。
ここで、 アルキル基、 ァリ一ル基、 ヘテロァリール基及びアルコキシ基として は前記した通りであり、 モノ若しくはジアルキルアミノ基としては、 例えばモノ メチルァミノ基、 モノェチルアミノ基、 イソプロピルアミノ基、 ジメチルァミノ 基、 ジェチルァミノ基等が挙げられ、 シクロアルキルアミノ基としては、 例えば シクロプロピルアミノ基、 シクロブチルァミノ基、 シクロペンチルァミノ基等が 挙げられ、 アルキルスルフォニルァミノ基としては、 例えばメタンスルフォニル アミノ基、 トリフルォロメ夕ンスルフォニルァミノ基、 エタンスルフォニルアミ ノ基等が挙げられ、 ァリ一ルスルフォニルァミノ基としては、 例えばベンゼンス ルフォニルァミノ基、 ナフチルスルフォニルァミノ基等が挙げられる。 また、 斯 かる基に置換し得る基としては、 例えば、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級 アルコキシ基、 水酸基、 アミノ基、 ァシルァミノ基、 アルキルアミノ基等が挙げ られる。
また、 R11と R12又は R12と R13が一緒になつて Rll〜R13が結合しているへテロ 環基を構成している原子と共に 3〜 7員環の環状炭化水素又はへテロ環を形成す る場合としては、 例えばジヒドロインドール環、 テトラヒドロインドール環、 ィ ソィンドリン環、 テトラヒドロイソキノリン環等を形成する場合が挙げられる。 斯かる R "、 R 12及び R13としては、 いずれかが水酸基、 置換基を有してもよい アルコキシ基、 置換基を有してもよいアルキル基又はハロゲン原子である場合が 好ましい。 特にメトキシ基、 メトキシメチル基、 フッ素原子が好ましい。
R 14は水素原子又は置換基を有してもよいアルキル基を示すが、 これらの中で は、 水素原子又はメチル基が好ましく、.特に水素原子が好ましい。
また、 式 （i i i ) 中の Yは単結合、 一 C (〇） 一、 — C (〇） ΝΗ—又は 1 〜 1 2個の炭素原子から形成される直鎖状若しくは分枝鎖状の二価の脂肪族炭化 水素基であって、 該脂肪族炭化水素基は 3〜 6個の炭素原子からなるスピロ環を
24 有してもよく、 1個又はそれ以上の炭素原子が一 O—、 — S—、 一 S (〇） 2 一、 — C (O) 一又は一 NY1— （ここで、 Y1は水素原子又は低級アルキル基を 示す） に置き換わっていてもよいことを示すが、 ここで、 1〜1 2個の炭素原子 から形成される直鎖状若しくは分枝の二価の脂肪族炭ィ匕水素基としては、 例えば メチレン基、 エチレン基、 プロピレン基、 イソプロピレン基、 2 , 2—ジメチル ブチレン基、 3， 3—ジメチルペンチル基等が挙げられ、 該脂肪族炭化水素基が 3〜 6個の炭素原子からなるスピロ環を形成する場合の環としてはシクロプロパ ン、 シクロブタン、 シクロへキサン等が挙げられる
このうち、 Yとしては、 一 C H20—、 一 C H2 S—、 一 C H2 S (0) 2—、 一 ( C H2) 2—、 一 C H= C H―、 一 C≡C一又は一 C HzN Y1—が好ましく、 特 に一 C H20—が好ましい。
Zは置換基を有してもよいァリーレン基、 置換基を有してもよいへテロアリー レン基又は置換基を有してもよいシクロアルキレン基を示すが、 ここで、 ァリ一 レン基、 ヘテロァリーレン基及びシクロアルキレン基としては、 前記した通りで あり、 これらに置換し得る基としては、 例えば低級アルキル基、 低級アルコキシ 基、 ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基又はアルキルアミノ基等が挙げられる。 斯 かる Zとしては、 フエ二レン基、 ピリジレン基、 シクロへキシレン基が好まし く、 特にシクロへキシレン基が好ましい。 ここで、 Zがシクロへキシレン基であ る場合、 力 るシクロへキサン環に置換する基 —Y—と基— A2—との相対配位 が 1， 4一トランス配位であるのが最も好ましい。
A2は単結合、 アルケニレン基、 アルキニレン基、 ― （CH2) t—又は— 0 ( C H2) v— (ここで、 tは 1、 2又は 3を示し、 Vは 0、 1、 2又は 3を示す） を 示すが、 このうち単結合が特に好ましい。
式 （i V ) ：
25 ,/Υ3" - A3
Figure imgf000031_0001
R16a
( i V)
式 （i v) 中の式 （i v— b) 部分
Figure imgf000031_0002
(i v-b)
の具体例を以下に示す。
26 1641
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000032_0002
27
Figure imgf000033_0001
—で、
Figure imgf000033_0002
( i v - a)
28 は、 二価の 4—、 5—、 6—又は 7—員環のへテロ環基を示し、 Q 1が炭素原 子、 酸素原子又は窒素原子である 5又は 6員のへテロ環基が好ましく、 特にピロ リジン環から形成される二価の基が好ましい。
また、 R15及び R16はそれぞれ独立して水素原子、 水酸基、 八ロゲン原子、 置 換基を有してもよいアルキル基又はアルコキシ基を示すが、 このうち、 ハロゲン 原子、 置換基を有してもよいアルキル基又はアルコキシ基が好ましく、 特にフッ 素原子、 メトキシ基、 メトキシメチル基が好ましい。
Y3は一〇一、 一S—、 一 S (〇） 2—、 一 ( C H2) f O—又は一 NY4— （ここ で、 ίは 1， 2又は 3を示し、 Υ ま水素原子又は低級アルキル基を示す） を示 すが、 特に—0—又は一 C H20—が好ましい。
Z 1は置換基を有してもよいァリーレン基、 置換基を有してもよいへテロァリ 一レン基又は置換基を有してもよいシクロアルキレン基を示すが、 Zで示したも のと同様のものが好ましい。
A3は単結合、 アルケニレン基、 アルキニレン基又は一 （C H2) e— （ここで、 eは 1、 2又は 3を示す） を示すが、 特に単結合が好ましい。
式 （V ) ：
0
人 ( v )
-R18- Z2- Q2 ここで、 R18は一 N RM—を示し、 R2°は水素原子、 置換基を有してもよいアル キル基、 置換基を有してもよいシクロアルキル基、 置換基を有してもよいァリー ル基、 置換基を有してもよいべンジル基、 置換基を有してもよい低級アルケニル 基又は置換基を有してもよいアルキニル基を示す。 ここでアルキル基、 シクロア ルキル基、 ァリール基、 低級アルケニル基、 アルキニル基は、 前記で示した通り であり、 これらに置換し得る基としては、 例えばアルコキシ基、 アルキル基、 ハ ロゲン原子、 水酸基等が挙げられる。
29 R2Qとしては置換基を有してもよいアルキル基、 置換基を有してもよいアルケ ニル基、 置換基を有してもよいアルキニル基が好ましく、 特にメチル基、 2—つ ルォロメチル基、 ァリル基、 プロパルギル基が好ましい。
Z 2は 1〜 1 2個の炭素原子から形成される直鎖状若しくは分枝鎖状の二価の 脂肪族炭化水素基であつて、 該脂肪族炭化水素基は 3〜 6個の炭素原子からなる スピロ環を有してもよく、 1個又はそれ以上の炭素原子が 3〜 8個の炭素原子か らなる二価のシクロアルキレン基に置き換わってもよく、 1個又はそれ以上の炭 素原子が— O—、 一 S—、 — S (0) 2_、 一 C (0) 一又は— N R21— (ここ で、 R21は水素原子又は置換基を有してもよい低級アルキル基を示す） に置き換 わってもよいが、 式 （i i i ) の Yで示したものと同様のものが好ましい。
Q2は単結合、 置換基を有してもよいァリ一レン基、 置換基を有してもよいへ テロァリ一レン基又は置換基を有してもよいシクロアルキレン基を示すが、 Ζで 示したものと同様のものが好ましい。
Lは単結合、 置換基を有してもよい低級アルキレン基又は置換基を有してもよ い低級アルケニレン基を示すが、 低級アルキレン基又は低級アルケニレン基とし ては前記で示した通りであり、 これに置換し得る基としては低級アルキル基、 ハ ロゲン原子等が挙げられる。 このうち単結合、 低級アルケニレン基が好ましい。
Μとしては、 式 （i i i ) または （i v ) が好ましい。
式 （i i i ) の Zがシクロへキシレン基、 A2が単結合の場合、 次の式 （i i i — c ) が好ましい。
Figure imgf000035_0001
( i i i 一 C)
30 d) が好ましい:
Figure imgf000036_0001
(i i i -d)
式 （ i v) の Z1がシクロへキシレン基、 A3が単結合の場合、 次の式 （ i V c) が好ましい。
Figure imgf000036_0002
(i v-c)
特に式 （i v— d) が好ましい c
Figure imgf000036_0003
( i v - d)
Mとしては、 式 （i i i) が特に好ましい。
本発明化合物 （I) は、 所望により、 塩酸、 硫酸、 燐酸等の無機酸又はギ酸、 酢酸、 メタンスルホン酸等の有機酸を用いて変換し、 生理学的に許容される塩と することができる。 また、 本発明化合物 (I) が、 カルボキシル基等の酸性基を 有する場合、 一般的に塩基付加塩を形成することが可能である。 生理学的に許容 される塩としては有機塩類又は無機塩類の何れでもよく、 その好適な例として、 例えばリチウム塩、 ナトリウム塩若しくはカリウム塩等のアルカリ金属塩、 マグ ネシゥム塩若しくはカルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、 アンモニゥム塩、 ト
31 リエチルァミン塩、 N—メチルダルカミン塩又はトリス （ヒドロキシメチル） ァ ミノメタン塩等を挙げることができる。
また、 本発明化合物の遊離体や塩は溶媒和物として存在することもある。 溶媒和物としては、 医薬的に許容し得るものであれば特に限定されないが、 具 体的には、 水和物、 エタノール和物等を挙げることができる。 また本発明化合物
(I) 中に窒素原子が存在する場合には N—ォキシド体となってもよい。 これら 溶媒和物及び N—才キシド体も本発明の範囲に含まれる。
また、 本発明化合物 （I) 又はその塩には、 置換基の種類や組み合わせによつ て、 シス体、 トランス体等の幾何異性体や d体—、 1体—等の光学異性体等、 各 種異性体が存在し得るが、 本発明はそれら全ての立体異性体及び全ての比率のこ れら立体異性体の混合物を包含するものである。
本発明の化合物は、 例えば、 以下の [スキーム 1]から [スキーム 18]に従って 合成することができる。
式 （I) で表される化合物中で、 前記 Xがー C (0) 一の場合は、 [スキーム 1]に示すように、 カルボン酸類 （1) と環状アミン類 （2) 、 (3) もしくは その塩又は鎖状アミン類 （4) もしくはその塩とのカップリング反応によって製 造することができる （スキーム中、
Figure imgf000037_0001
は 4一、 5—、 6—、 又は 7—員環の環状アミンを意味し、 W、 R、 11、 R1 2、 R13、 R14、 R15、 R16、 R16a、 Y、 Y Z、 ZK A A3、 R1Q、 R17、 R20、 ZK Q L、 及び R19は前記と同義である） 。
式 （2) 、 (3) 又は式 （4) で示される化合物において、 R1()、 R17もしく は R19が低級アルコキシ基の場合には、 上記のカップリング反応を行った後、 ァ
32 ルカリ加水分解により対応の遊離カルボン酸型化合物に変換することができる。
[ スキーム 1 ]
W (I)
Figure imgf000038_0001
(3)
[スキーム 1] に示す （I) は公知の方法で製造可能である。 カルボン酸類 (1) と環状アミン類 （2) 、 (3) 又は鎖状アミン類 （4) とを、 公知の縮合 方法に従って、 塩化メチレンなどの不活性ハロゲン化炭化水素系溶媒、 トルエン などの不活性炭化水素系溶媒、 テトラヒドロフランなどの不活性エーテル系溶 媒、 又は N， N—ジメチルホルムアミドなどの不活性極性溶媒中で、 1—ェチル 一 3— (3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド塩酸塩、 N, N—ジシク 口へキシルカルポジイミド、 N, N—カルボエルジイミダゾ一ル、 又はそれらの 同類物である縮合剤を用いて、 一 20°C〜溶媒の沸点の範囲、 好ましくは 0°C〜 室温の範囲の温度下に反応させることにより、 式 （I) の化合物を製造すること ができる。 また、 この反応は、 トリェチルァミン又は 4—ジメチルァミノピリジ ンなどの有機アミン系塩基、 又は有機アミン系塩基及び 1一ヒドロキシベンゾト リァゾ一ル共存下に行うこともできる。
以下の [スキーム 1A] から [スキーム 4] には、 上記反応に原料として用い られるカルボン酸類 （1) の合成法を示した （スキーム中、 X1, R、 R4、 R5、 W 、 Ws、 及び、 W4は前記と同義であり、 R23は、 それぞれ独立して、 水素
33 原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 水酸基、 置換基を有してもよい低級アル コキシ基又はアミノ基を意味し、 R22は低級アルキル基又はベンジル基を意味 し、 RMは低級アルキル基を意味する）。
以下の [スキーム 1A] と [スキーム 1B] には、 式 （I) で示される化合物 中で前記 Aが単結合である化合物の製造法を示した。
式 （1A— 5) 及び式 (1B-5) で示す化合物は公知の方法により製造可能 である。 例えば、 市販の、 又は公知方法により容易に調製可能な式 （1A— 1) で示す化合物、 好ましくは、 化合物 （1A—1) を塩ィヒメチレンなどの不活性ハ ロゲン化炭化水素溶媒、 トルエンなどの不活性炭化水素溶媒、 又は、 テトラヒド 口フランなどの不活性エーテル系溶媒中、 一 20 °C〜溶媒の沸点の範囲の温度下 に塩ィ匕ォキザリル、 塩化チォニル、 三塩化リン、 又は、 五塩ィ匕リンなどの酸ハロ ゲン化物、 好ましくは、 塩化ォキザリル、 又は、 塩化チォニル、 及び触媒量の N, N—ジメチルホルムアミドを作用させて調製した （1A— 2) と式 （1A— 3 ) で示す化合物をキシレンなどの不活性炭化水素溶媒中でホウ酸などの酸類共 存下に加熱還流することにより式 （1A— 4) で示す化合物を得ることができ る。 （M.Terashima et al., Synthesis, 484 (1982))。 また、 式 （1A—1) の カルボキシル基がホルミル基の場合には Ph— I (〇a c) 2を用いた環化反応 で式 （1A— 4) を得ることができる （M.H.Jimg et al., J.Med. Chem. , 9, 56 (1999))。 さらに、 エステル部分を公知の方法に従って、 アルカリ加水分解を行 つてカルボン酸 （1A— 5) を製造することができる。 また、 ベンジルエステル の場合には、 上記アルカリ加水分解の他に、 接触水素化による脱ベンジル化を行 つて製造することができる。
また、 式 （1B—1) 又は式 （1B— 2) (式中、 一 Ηは窒素原子を含むへテ 口環の窒素原子に結合している。 ） で示す化合物をキシレンなどの不活性炭化水 素溶媒中で室温〜溶媒の沸点の範囲の温度下で式 （1 B— 3) で示す化合物と求 核置換反応を行わせることにより式 （IB— 4) で示す化合物を製造することが
34 できる。 また、 トリェチルァミンなどの有機塩基類、 又は、 炭酸カリウムなどの 無機塩基類を共存下に行うこともでき、 無溶媒で室温〜 200 Cの範囲の温度下 で反応させることにより製造することもできる。 さらに、 式 （1B— 4) で示す 化合物から [スキーム 1A] 中で示した加水分解又は接触水素化方法により式 (1 B-5) で示す化合物を得ることができる。
[ スキーム 1A ]
[W'又 22
[w1又
Figure imgf000040_0001
[ スキーム IB ]
Figure imgf000040_0002
以下の [スキーム 1 C] には、 式 （I) で示される化合物中で、 前記 A1がー C (O) NR1—である化合物の製造法を示した。
式 （1C— 3) で示す化合物は公知の方法により製造可能である。 例えば、 上 記 [スキーム 1A] で示した化合物 UA— 2) と式 （1 C—1) で示す化合物 とを塩化メチレンなどの不活性八口ゲン化炭化水素系溶媒、 トルエンなどの不活 性炭化水素系溶媒、 テトラヒドロフランなどの不活性ェ一テル系溶媒中で、 一 2
35 o°c〜溶媒の沸点の範囲、 好ましくは、 室温〜溶媒の沸点の範囲の温度下でトリ ェチルァミンなどの有機塩基類共存下に反応させることにより式 （1C一 2) の 化合物を製造することができる。 また、 上記 [スキーム 1A] で示した化合物 (1A-1) と式 （1C一 1) で示す化合物とを塩ィ匕メチレンなどの不活性ハロ ゲン化炭化水素系溶媒、 トルエンなどの不活性炭化水素系溶媒、 テトラヒドロフ ランなどの不活性エーテル系溶媒中で、 又は N, N—ジメチルホルムアミドなど の不活性極性溶媒中で、 1ーェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル） カル ポジイミド塩酸塩、 N, N—ジシクロへキシルカルポジイミド、 N， N—力ルポ ニルジイミダゾ一ル、 又はそれらの同類物である縮合剤を用いて、 一 20°C〜溶 媒の沸点の範囲の温度下に反応させることにより、 式 （1 C一 2) の化合物を製 造することもできる。 また、 この反応は、 トリェチルァミン又は 4ージメチルァ ミノピリジンなどの有機ァミン系塩基、 又は無機塩基類及び 1ーヒドロキシベン ゾトリアゾール共存下に行うこともできる。 さらに、 式 （1 C— 2) で示す化合 物から [スキーム 1A] 中で示した加水分解又は接触水素化方法により式 （1 C 一 3) で示す化合物を得ることができる。
[ スキーム 1C ]
[ W 又は ]——C02H 又は [ W '又は ]——COCI + 一 [W2又は # ]__R一 co R 22
(1A-2) H 2
(1A-1) (1C-1)
[W
Ψ ] 一 R— C02H
Figure imgf000041_0001
以下の [スキーム ID] には、 式 （I) で示される化合物中で、 前記 A1が- C (O) —である化合物の製造法を示す。 （スキーム中、 化合物 （1D— 2) 、
36 (ID— 5) 及び （ID— 7) の一 Hは窒素原子を含むヘテロ環の窒素原子に結 合している）
式 （1D— 4) で示す化合物は公知の方法に従って製造可能である。 例えば、 [スキーム 1B] 中で示した化合物 （1B— 2) を、 塩化メチレンなどの不活性 ハロゲン化炭化水素系溶媒、 トルエンなど不活性炭化水素系溶媒、 又は、 テトラ ヒドロフランなどの不活性エーテル系溶媒中で、 — 20 °C〜溶媒の沸点の範囲、 好ましくは、 一 20°C〜室温の範囲の温度下で、 ホスゲン、 又は、 トリホスゲン などのホスゲン等価体を作用させて式 （ID— 1) で示す化合物とし、 次いで、 式 （1D— 2) で示す化合物と反応させることにより式 （ID— 3) で示す化 合物を得ることができる。 また、 同方法を用いて、 式 （1D— 5) で示す化合物 から式 （ID— 6) で示す化合物を調製し、 式 （1D— 7) で示す化合物と反応 させることによつても式 （1D— 3) で示す化合物を得ることができる。 また、 N, N—ジメチルホルムアミドなどの不活性極性溶媒中で式 （1 B— 2) 又は (1D— 5) で示す化合物に— 20°C〜溶媒の沸点の範囲の温度下で N， N—力 ルポニルジイミダゾ一ルを作用させ、 さらに、 同反応溶液中に化合物 （1 B_ 2) の場合は化合物 （1D—2) 、 化合物 （1D— 5) の場合は化合物 （1D— 7) を加えて反応させることによつても 化合物 （1D—3) を得ることができ る。 さらに、 式 （1D— 3) で示す化合物から [スキーム 1A] 中で示した加水 分解又は接触水素化方法により式 （1D— 4) で示す化合物を得ることができ る。
37 [ スキーム ID ] (
Figure imgf000043_0001
以下の [スキーム IE] には、 式 （I) で示す化合物中で、 前記 A1がビニレ ンである化合物の製造法を示した。
[スキーム 1 E]中の式 （1E— 4) で示す化合物は Wittig-Horner反応を用い て製造することができる。 例えば、 市販の、 又は公知の方法で容易に調製可能な 式 （1E—1) で示すィ匕合物に溶媒なしで室温〜 200°Cの範囲の温度下に亜り ん酸 トリアルキル エステルを作用させてアルキル亜りん酸ジエステル （1 E 一 2) を調製し、 エタノールなどの不活性アルコール系溶媒、 トルエンなどの不 活性炭化水素系溶媒、 テトラヒドロフランなどの不活性ェ一テル系溶媒、 又は、 ジメチルスルホキシドなどの不活性極性溶媒中、 一 78°C〜溶媒の沸点の範囲、 好ましくは、 一 20 C〜室温の範囲の温度下で、 水素化ナトリウム、 リチウムへ キサメチルジシラザン、 又は、 ナトリウムメトキサイドなどの塩基類を作用させ てカルポア二オンを発生させ、 次いで、 市販の、 又は公知の方法で容易に調整可 能な式 （1 E— 3) で示す化合物を作用させることにより式 （1 E— 4) で示す 化合物を製造することができる。 さらに、 式 （1E— 4) で示す化合物からアル カリ加水分解し、 式 （I E— 5) で示す化合物を得ることができる。
38 [ スキーム IE ]
[CI、Br又は I]
-[
Figure imgf000044_0001
塩基
[W1又は W3]— CHO
(1E-3)
[ W 1又は W3 ] - C02H 22
[W '又は 02R
： W2又は w*] ~ R - [W2又は W']-
(1E-5) (1E-4) 下記の [スキーム I F] には、 式 （I) で示した化合物中で前記 Aがェチニレ ンを示す化合物の製造法を示した。
式 （1 F— 4) で示す化合物は公知の方法により製造可能である。 例えば、 Co rey法に従って、 市販の、 又は公知の方法により容易に調製可能な式 （I F— 1) をジハロゲノォレフインに導いた後、 ブチルリチウムなどの有機リチウムを 作用させて式 （1 F— 2) で示す化合物を得ることができる。 また、 化合物 （1 F-1) と卜リメチルシリルジァゾメ夕ンと有機リチウム類から容易に調製でき るカルバニオンとを作用させた後、 転位反応を行わせることによつても化合物
(1 F- 2) を調製することができる（Y.I to et al.， Synlett, 1163 (1997))。 次いで、 式 （I F— 3) で示す化合物との Heck型の炭素-炭素結合反応法により 式 （1 F— 4) で示す化合物を得ることができる（T.Eckert ei al., Synth. Com num., 28, 327 (1998))。 さらに、 式 （I F— 4) で示す化合物からアルカリ加 水分解により式 （1 F— 5) で示す化合物を得ることができる。
39 [ スキーム IF ]
22
,C02R
[W又は —— CHO [W1又は [ Br又は I]—— 又は W4] "— R
(1F-1) (1F-2) (1F-3)
,22
/
[W，又は [W2又は — R
(1F-4)
C02H
[W又は W3] ~" ^≡ ~ [\^2又は —— R
(1F-5) 下記の [スキーム 2] から [スキーム 4] には、 式 （I) で示す化合物中で前 記 A1がー NR1—である化合物の製造法を示した。
下記 [スキーム 2] 中に式 （l a) で示す化合物は、 公知の方法により製造す ることができる。 例えば、 それ自体公知であるか、 又は公知の方法により製造可 能なァニリン体 （6) と市販品の入手可能、 又は公知の方法で調製可能なチオイ ソシァネート体 （7) 又は公知の方法で調製可能なキサンテート体 (8) とを塩 化メチレンなどの不活性ハ口ゲン化炭化水素系溶媒、 トルェンなどの不活性炭化 水素系溶媒、 テトラヒドロフランなどの不活性エーテル系溶媒、 又はエタノ一ル などの不活性アルコール系溶媒中で、 — 20 °C〜溶媒の沸点の範囲、 好ましくは 0°C〜室温の範囲の温度下に処理することによりチォゥレア体 （9) を調製する ことができ、 次いで、 公知の方法に従って、 例えば、 トルエンなどの不活性炭化 水素系溶媒、 テトラヒドロフランなどの不活性エーテル系溶媒、 又は N, N—ジ メチルホルムアミドなどの不活性極性溶媒中で— 20°C〜溶媒の沸点の範囲、 好 ましくは室温から溶媒の沸点の範囲の温度下で市販の入手可能な K02又は N i 2 03、 好ましくは酸化第二水銀 （黄色） で処理することにより閉環体 （10) が 得られ (A. Koshiro et al.， Chem. Pharm. Bull., 7, 725 (1959)； H. Ogura et a 1., ibid., 29, 1518 (1981)； H.S.Chan et al., Chem. Let t. , 1291 (1986))、 さらに、 [スキーム 1 ]中で示した加水分解又は接触水素化方法によりカルボン酸
40 (l a) を得ることができる。
[ スキーム 2 ]
Figure imgf000046_0001
以下の [スキーム 3] には、 式 （10) で示した化合物を製造する別法を示し た。 ウレァ体 （13) はァニリン体 (6) と市販の、 又は公知の方法で調製可能 なイソシァネート （12) とを塩ィヒメチレンなどの不活性ハ口ゲン化炭化水素系 溶媒、 トルエンなどの不活性炭化水素系溶媒、 テトラヒドロフランなどの不活性 エーテル系溶媒中で、 — 20 °C〜溶媒の沸点の範囲、 好ましくは 0 °C〜溶媒の沸 点の範囲の温度下に反応させることにより得ることができる。 次いで （13) を 例えば、 塩ィヒメチレンなどの不活性ハロゲン化炭素溶媒中でパラ—トルエンスル ホン酸ピリジニゥム塩などの有機酸類を室温〜溶媒の沸点の温度条件下で作用さ せることにより閉環体 （10) を得ることができる（M. J.Suto et al.， Tetrahed ron Lett., 36, 7213 (1995))。
[ スキーム 3 ]
Figure imgf000046_0002
以下の [スキーム 4] 中、 式 （l b) で示す化合物は、 次の様にして製造可能
41 である。 市販の、 又は公知の方法に従って容易に調製可能な 2—塩ィ匕ベンゾァゾ ール体 （16) とァミン体 （17) とを、 N, N—ジメチルホルムアミドなどの 不活性極性溶媒中又はキシレンなどの不活性炭ィ匕水素溶媒中、 室温〜溶媒の沸点 の範囲、 好ましくは 100°C〜溶媒の沸点の温度下で処理する力 又は無溶媒で 室温〜 200°C、 好ましくは 100°C〜200°Cで処理することにより式 （1 8) で示される化合物を得ることができる。 この反応はトリエチルァミンなどの 有機アミン塩基又は炭酸力リゥムなどの無機塩基を共存させることができる。 次 いで、 [スキーム 1 A]中で示した加水分解又は接触水素化方法によりエステル部 分の加水分解を行って、 カルボン酸 （l b) を得ることができる。
[ スキーム 4 ]
Figure imgf000047_0001
下記 [スキーム 5] から [スキーム 9] には、 上記反応で原料として用いられ る式 （2) 又は （3) で表す化合物の製造法を示す （スキーム中、 R"、 R12、 R13、 R14、 R15、 R16、 A2、 A3、 Z、 Z R1Q及び R17は前記と同義を意味し、 X4は炭素原子又は窒素原子を示し、 Z 3は置換基を有していてもよいァリ一レン 基、 又は置換基を有していてもよいへテロァリ一レン基を示し、 Z4は置換基を 有していてもよいシクロアルキレン基、 又は置換基を有していてもよいへテロシ クロアルキレンを示し、 Z5は置換基を有していてもよいァリ一レン基又は置換 一レン基を意味し、 R3Qは低級アルキル基を示
42 し、 Eは一級又は二級アミンの保護基を意味し (保護基とは以下の文献に示され ているものを意味する。 Protective Groups in Organic Synthesis, eds. by T. W.Greene and P.G. uts, 】ohn Wiley ¾ Sons, Inc., New York, 1991)、 n1は 0、 1、 又は 2を意味する。 ）。
下記 [スキーム 5] にはエーテル結合部分の形成工程を含む式 （2 a) 及び (2b) で示す化合物の製造方法を示す。 市販の、 又は公知の方法で製造可能な エステル体 （20) を公知の還元反応でアルコール体 （22) へ変換することが できる。 例えば、 アルコール体 (22) は、 エステル体 （20) を酸又はアル力 リ加水分解を行って対応するカルボン酸 （21) を調製した後、 塩化メチレンな どの不活性八口ゲン化炭化水素系溶媒、 トルエンなどの不活性炭化水素系溶媒、 及びテトラヒドロフランなどの不活性エーテル系溶媒中で、 —20 °C〜溶媒の沸 点の範囲、 好ましくは 0°C〜溶媒の沸点の範囲の温度下で、 ポラン又はその類の 還元剤を用いて製造することができる。 この還元反応では、 エステル体 （20) の Eとして好適な保護基を導入すべきであり、 例えば、 三級ブチルォキシ力ルポ ニル基が好ましい。 また、 エステル体 （20) をカルボン酸 （21) を経由せず にアルコール体 （22) を製造することも可能である。 例えば、 水素化ジイソブ チルアルミ二ゥムなどの還元剤を用い、 テトラヒドロフランなどの不活性ェ一テ ル系溶媒、 好ましくはトルエンなどの不活性炭化水素系溶媒又は塩化メチレンな どの不活性ハロゲン化炭化水素系溶媒中で、 一 78°C〜溶媒の沸点の範囲、 好ま しくは 0°C〜室温の範囲の温度下でエステル体 （20) を処理することによりァ ルコール体 （22) を製造することができる。 この場合にも上記と同様にエステ ル体 （20) の Eとして好適な保護基を導入すべきであり、 例えば、 三級プチル ォキシカルポニル基が好ましい。 続いて、 4—ヒドロキシ安息香酸メチルエス テルなどのフエノール類と光延反応によりェ一テル結合を形成させると同時にァ リール基又はへテロアリール基を導入した後に、 保護基 Eの脱保護を行う。 例え ば、 Eが三級ブチルォキシカルボニル基の場合には、 無溶媒又は塩ィ匕メチレンな
43 どの不活性ハロゲン化炭化水素系溶媒中、 卜リフルォロ酢酸で処理することによ り脱保護を行って式 （2 a) で示す化合物を製造できる。 また、 化合物 （22) から化合物 （23) のエーテル結合形成は、 上記、 光延反応の他に、 化合物 （2 2) の一級水酸基をメシルォキシ基などの脱離基に変換後、 N，N-ジメチルホルム アミドなどの不活性極性溶媒中で 0 〜 9 (TCの温度条件下で水素化ナトリウ ム、 又は炭酸カリウムなどの無機塩基類共存下で、 例えば、 4—ヒドロキシ安息 香酸 メチル エステルなどのフエノール類を作用させることにより行うことも できる。 この反応の場合、 保護基 Eは、 例えば、 ベンジルォキシカルボニル基が 好ましい。
式 （23) で示す化合物の Z3がフエ二レン基の場合、 公知の方法でベンゼン環 ンの核還元を行って、 シクロへキサン体 （24) を得ることができる。 例えば、 化合物 （23) を、 メタノールなどの不活性アルコール系溶媒中で、 触媒、 例え ば、 パラジウム、 酸化白金、 好ましくはロジウムを用いて、 1〜1000気圧、 好ましくは 1〜 100気圧の水素雰囲気下で接触水素化を行つて還元体 (24) を製造できる（R.A.Finnegan et al., J. Org. Chem. , 30, 4145 (1965); A. I.Meye rs et al., Org. Synth. , 51, 103 (1971))。 また、 上記の還元反応には酢酸又は トリフルォロ酢酸を共存させることが好ましい。 次いで、 保護基 Eの脱保護を行 レ、 例えば、 Eが三級ブチルォキシカルポニル基の場合には、 無溶媒又は塩化メ チレンなどの不活性八ロゲン化炭素原子系溶媒中、 トリフルォロ酢酸と処理する ことにより脱保護を行って式 （2 b) で示す化合物を製造できる。 また、 化合物 (2b) は化合物 （23) の Eを脱保護した後に、 上記還元反応を行っても製造 可能である。
44 [ スキーム 5 ]
Figure imgf000050_0001
(20) (21) (22)
Figure imgf000050_0002
Figure imgf000050_0003
下記 [スキーム 5 a] には、 市販の、 又は公知の方法で製造可能な式 （22 a) で示す化合物を原料として用いることにより、 前記 [スキーム 5] に示した 製造法に従って化合物 （3 a) 及び （3 b) を製造することができる。 また、 公 知の方法に従い、 例えば、 化合物 （3a) の二級水酸基をメシルォキシ基など脱離 基に変換後、 シアン化カリウムなどのシァノ化剤を作用させてシァノ基とし、 次 いで、 水素化ジイソプロピルアルミニウムによるホルミル基への変換、 水素化ホ ゥ素ナトリゥムによる還元を経て、 一級アルコール体を製造することができる。 この一級アルコール体を原料として、 例えば、 上記エーテル結合形成方法を用い て、 化合物 （3 b) で環と酸素原子の間を一炭素伸長した化合物を製造すること ができる (A. Tarnowsky et al.， Bioorg. Med. Chem. Lett. , 7, 573 (1997))。
45 [ スキーム 5a ]
Figure imgf000051_0001
(22a) (3a) (3b) 下記 [スキーム 6 ] には、 アルコール体 （2 2 ) を出発原料とし、 公知の方法 に従って、 スルフイド、 スルフォキシド、 及びスルフォン体 ( 2 m) を製造する 方法を示す。
例えば、 アルコール体 （2 2 ) の一級水酸基をメシルォキシ基などの脱離基に 変換後、 テトラヒドロフランなどの不活性ェ一テル系溶媒、 塩化メチレンなどの 不活性ハロゲン化炭化水素系溶媒、 好ましくは N， N—ジメチルホルムアミドな どの不活性極性溶媒中で、 — 2 0 °C〜溶媒の沸点の範囲、 好ましくは室温〜溶媒 の沸点の範囲の温度下で、 炭酸カリウム、 又は水素化ナトリウムなどの塩基類共 存下に、 市販の、 又は公知の方法により製造可能なチオール類と処理することに より式 （2 5 ) で示す化合物を製造することができる。 また、 得られる化合物を 公知の酸化反応に付すことによりスルフィド部位をスルホキシド基、 又はスルホ ン基に変換することができる。
例えば、 化合物 （2 5 ) を塩ィヒメチレンなどの不活性ハロゲン化炭化水素系溶 媒中で、 _ 7 8 °C〜溶媒の沸点の範囲、 好ましくは一 2 0 °C〜室温の範囲の温度 下で、 市販の 3—クロ口過安息香酸、 又は過酸化水素などの過酸化物類と処理す ることによりスルホキシド体又はスルホン体に変換することができる。 続いて、 式 （2 5 ) で示す化合物又はそのスルホキシド体若しくはスルホン体の Eを脱保 護することにより、 化合物 （2 m) を製造することができる。
[ スキーム 6 ]
46
Figure imgf000052_0001
下記 [スキーム 7] には、 アミド結合の形成工程を含む式 （2 c) 及び式 (2 d) で表す化合物の製造法を示す。 カルボン酸体 （21) と、 市販、 の又は公知 の方法で製造可能な鎖状アミン （26) 又は環状アミン （28) とを、 塩化メチ レンなどの不活性ハ口ゲン化炭化水素系溶媒、 トルエンなどの不活性炭化水素系 溶媒、 テトラヒドロフランなどの不活性エーテル系溶媒、 又は N, N—ジメチル ホルムアミドなどの不活性極性溶媒中で、 1ーェチルー 3— （ 3—ジメチルアミ ノプロピル） カルポジイミド塩酸塩、 N, N—ジシクロへキシルカルポジイミ ド、 N, N—力ルポニルジイミダゾール、 又はそれらの同類物である縮合剤を用 いて、 一 20°C〜溶媒の沸点の範囲、 好ましくは 0°C〜室温の範囲の温度下に反 応させることにより、 アミド体 （27) 又は （29) を製造することができる。 また、 この反応は、 トリェチルァミン又は N, N—ジメチルァミノピリジンなど の有機アミン系塩基、 又は有機アミン系塩基及び 1-ヒドロキシベンゾトリァゾー ル共存下に行うこともできる。 次いで、 Eの脱保護により式 （2 c) 又は （2 d) で示す化合物を製造することができる。
47 [ スキームつ ]
Figure imgf000053_0001
(28) (29) (2d) 下記 [スキーム 8] には、 N一アルキル化工程を含む式 (2 e) 及び （2 f ) で表す化合物の製造法を示す。 [スキーム 5] 中のアルコール体 （22) は一級 水酸基をアルデヒドに酸化する公知の方法に従ってアルデヒド体 （ 3, 1 ) に変換 できる。 例えば、 クロム酸類を用いた酸ィ匕又はジメチルスルホキシドを用いた酸 化、 例えば、 スヮ一ン（Swern) 酸化により変換可能である。 続いて、 公知の方法 によりアルデヒド体 （31) と上記アミン体 （26) 又は （28) との還元的 N —アルキル化反応を行うことができる。 この還元反応は、 例えばメタノールなど の不活性アルコール系溶媒又はテトラヒドロフランなどの不活性エーテル系溶媒 中で、 シアン化水素化ホウ素ナトリゥム又はトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリ ゥムなどの還元剤を用いて行うことができる。 シアン化水素化ホウ素ナトリウム を用いる場合には、 酢酸などを共存させる酸性条件下で行うことが好ましい。 ま た、 N—アルキル化反応は、 市販の入手可能な触媒、 例えばパラジウム一炭素を 用いる接触水素化によっても行うことができる。 次いで、 還元体 （32) 又は (34) の保護基 Eを脱保護することにより式 （2 e) 又は （2 f) で表す化合 物を製造することができる。
48 [ スキーム 8 ]
Figure imgf000054_0001
下記 [スキーム 9] は、 式 （2) の Yが炭素-炭素三重結合 （ェチニル基） 、 炭素-炭素二重結合 （ビニル基）、 又は炭素-炭素単結合 （ェチル基） である式 (2 g) 、 （2h) 、 及び （2 i) で示す化合物の製造法を示す。
[ スキーム 9 ]
Figure imgf000054_0002
アセチレン体 （35) は公知の三重結合形成反応に従って化合物 （31) から 得ることができる。 例えば、 テトラヒドロフランなどの不活性エーテル系溶媒中 で、 — 78 °C〜溶媒の沸点の範囲の温度下で、 トリメチルシリルジァ、 '
49 リチウムジイソプロピルアミドなどの塩基類とを反応させた後、 上記のアルデヒ ド体 （31) と処理することによりアセチレン体 （35) を製造することができ る（Y.Ito et al.， Synlett, 1163 (1997))。 続いて、 公知の方法に従って、 例え ば N, N—ジメチルホルムアミドなどの不活性極性溶媒中で一 20°C〜溶媒の沸 点の範囲、 好ましくは 0°C〜沸点の温度下で、 テトラキストリフエニルホスフィ ンパラジウム又は酢酸パラジウムなどのパラジウム触媒類及びジイソプロピルァ ミンなどの有機塩基類又は炭酸力リゥムなどの無期塩基類共存下に、 市販の入手 可能であるか、 又は公知の方法により製造可能なハロゲン化ァリ一ル体類又はト リフルォロメチルスルホニルォキシァリール体と処理することによりェチニル体 (36) を得ることができ（T. Eckert et al., Synth. Commun. , 28, 327 (199 8))、 続いて Eの脱保護を行って式 （2 g) で示す化合物を製造することができ る。 また、 好適な保護基 Eとしては、 例えば第三ブトキシカルボニル基が挙げら れる。
上記アルデヒド体 （31) を原料に、 公知の方法に従ってビニル体 （38) を 製造することができる。 例えば、 テトラヒドロフランなどの不活性ェ一テル系溶 媒中で、 一 78°C〜溶媒の沸点の範囲、 好ましくは一 78 °C〜室温の範囲の温度 下で、 市販の、 又は公知の方法で製造可能な Wit tig- Horner試薬とリチウム へキ サメチルジシラザンなどの塩基類とを処理した後で、 アルデヒド体 （31) と処 理することにより式 （38) で示す化合物を得ることができ、 次いで Eの脱保護 により式 （2h) で示す化合物を製造することができる。 別法として、 上記エヂ ニル体 （36) を原料に、 公知の還元方法によりビニル体 （38) を製造するこ とができる。 例えば、 ェチニル体 (36) を、 エタノールなどの不活性アルコー ル系溶媒中で、 リンドラ一触媒及び触媒毒としてキノリンなどの有機アミン系塩 基共存下に接触水素化を行うことによりビエル体 （38) を製造することができ る。 また、 ビニル体の製造においても好適な保護基 Eを用いるべきであり、 例え ば第三ブトキシカルボニル基が好ましい。
50 上記ェチニル体 （3 6 ) 又はビニル体 （3 8 ) を原料に、 接触水素化を行うこ とにより、 ェチル体 （3 9 ) を得ることができ、 次いで、 Eを脱保護することに より式 （2 i ) で示す化合物を製造することができる。 また、 ェチニル体 （2 g ) 又はビニル体 ( 2 h ) を原料に接触水素化を行って式 （2 i ) で示す化合物 を製造することもできる。
下記 [スキーム 1 0 ] から [スキ一ム 1 3 ] には、 [スキーム 5 ] 中で原料と して用いた式 （2 0 ) で示す化合物の製造法の具体的例示としてピロリジン類の 製造法を示す （スキ一ム中、 R3Qは低級アルキル基を示し、 R31、 R33、 R36及び R34は置換基を有していてもよいアルキル基、 置換基を有していてもよいァリ一 ル基、 置換基を有していてもよいへテロアリール基を示し、 X5はシァノ基、 ァ ミノ基、 アジド基、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもよいモノアルキルアミ ノ基、 置換基を有していてもよいジアルキルアミノ基、 置換基を有していてもよ ぃシクロアルキルアミノ基、 置換基を有していてもよいアルキルスルフォニルァ ミノ基、 置換基を有していてもよいァリルォキシ基、 置換基を有していてもよい アルキルチオ基、 置換基を有していてもよいアルキルスルホキシド基、 置換基を 有していてもよいアルキルスルホン基を意味し、 Eは前記と同義)。
下記 [スキーム 1 0 ] には、 ピロリジン 4位に置換基を導入した化合物類の製 造法を示した。 市販の入手可能である 4ーヒドロキシ— L一プロリン （4 0 ) を、 例えば、 室温〜溶媒の沸点の範囲温度下で、 塩酸メタノールと処理すること によりエステル体 （4 1 ) を製造することができ、 次いで水とァセトニトリルな どの不活性極性溶媒の混合液中で、 ジー三級ブチル ジカーボネートなどの酸無 水物類、 又は塩化べンジルォキシカルポニルなどのァシル-ハロゲン化物類及び トリェチルアミンなどの有機アミン系塩基類、 又は炭酸力リゥムなどの無機塩基 類の共存下に処理することにより式 （2 0 a ) で示す化合物を製造することがで きる。 さらに、 アルコール体 （2 0 a ) の二級水酸基は光延反応により逆の立体 配置を有する二級水酸基へ変換することができる。 例えば、 アルコール体 （2 0
51 a) と蟻酸とを光延反応に付して二級水酸基部分をホルミルォキシ化後、 炭酸力 リウムなどの無機塩基類、 好ましくは重曹を用いてアルカリ加水分解を行うこと により化合物 （20 b) を製造することができる。
[ スキーム 10 ]
Figure imgf000057_0001
アルコール体 （20 a) 及び （20b) の二級水酸基部分を、 それ自体公知で あるか、 又は公知の方法で立体を保持したままアルコキシ体 (20 c) 及び (2 0 d) を製造することができる。 例えば、 テトラヒドロフランなどの不活性エー テル系溶媒中、 又は N, N—ジメチルホルムアミドなどの不活性極性溶媒中で一 20°C〜溶媒の沸点の範囲、 好ましくは _ 20°C〜室温の範囲の温度下で、 ヨウ 化メチル、 又は臭化べンジルなどのアルキルハ口ゲン化物、 及び水素化ナトリウ ムなどの無機塩基類存在下に処理することにより製造することができる。 また、 上記アルキル化反応によりベンジルォキシ体を製造する場合には、 — 20°C〜室 温の範囲の温度下で、 最後に無機塩基を反応液中に加えることが好ましい。 ま た、 ピロリジン環 4位に水酸基を有する式（I)で示す化合物は、 例えば、 化合物 (20 a) 又は （20b) のピロリジン 4位水酸基を三級プチルジメチルシリル 基などで保護した後に原料として用いることにより製造することができる。
52 化合物 （20 a) 及び （20 b) の二級水酸基を、 公知の SN2型の求核置換 反応に従って、 化合物 （20 e) 及び （20 ί) に変換することができる。 例え ば、 （20 a) を塩ィ匕メチレンなどの不活性八ロゲン化炭化水素系溶媒中、 -7 8 °C〜溶媒の沸点の範囲、 好ましくは 0°C〜室温の範囲の温度下で、 ジェチルァ ミノ硫黄トリフルォリドなどのフッ素化剤類と処理することによりフッ素原子を 導入することができる（L.Demange et al., Tetrahedron Lett., 39, 1169 (199 8))。 また、 化合物 （20 a) 及び （20 b) の二級水酸基をメシル基などのァ ルキル又はァリールスルフォニルォキシ基類の脱離基に変換した後、 N, N—ジ メチルホルムアミドなどの不活性極性溶媒中又はエチレングリコール中で、 フッ 化カリウムなどのアルカリ金属のフッ化物類、 又はフッ化セシウムなどのアル力 リ土類金属のフッ化物類と処理することにフッ素原子を導入することができ (G. G iardina et al., Synlett, 1， 57 (1995))、 また、 上記メシルォキシ体にシアン 化カリウムなどのシァノ化剤を作用させることによりシァノ基を導入することも できる。 化合物 （20 a) 及び （20 b) を、 四塩化炭素溶媒中で、 _20°C〜 溶媒の沸点の範囲、 好ましくは室温〜溶媒の沸点の範囲の温度下で、 トリフエ二 ルホスフィンと処理することにより二級水酸基を塩素原子に変換することができ る（T.R.Webb et al., J. Org. Chem. , 56， 3009 (1991))。 また、 光延反応により フエノキシ基、 又はフタロイル基に変換することができる。 このフタロイル基は 公知の方法に従って、 エタノールなどの不活性アルコール系溶媒中で市販のヒド ラジン水和物と処理することにより、 ァミノ基へ変換することができる。 さら に、 アミノ基は上記の還元的ァミノ化反応、 又は、 トリェチルァミンなどの有機 アミン系塩基、 又は炭酸カリウムなどの無機塩基共存下に、 ョ一ドメタンなどの ハ口ゲン化炭素と処理することによりモノアルキルァミノ基又はジアルキルァミ ノ基へ変換することができる。
上記アミノ基への変換を、 別法に従って製造することができる。 例えば、 化合 物 （20 a) 及び （20 b) の二級水酸基をメシルォキシ基などの脱離基に変換
53 後、 公知の方法に従って、 例えば、 N， N—ジメチルホルムアミドなどの不活性 極性溶媒又はテトラヒドロフランなどの不活性エーテル系溶媒中で一 2 0 °C〜溶 媒の沸点の範囲の温度下で、 アジ化リチウム又はアジ化ナトリゥムと処理するこ とによりアジド体を得ることができる。 次いで、 公知の還元法に従って、 例えば テトラヒドロフランなどの不活性エーテル系溶媒中で一 2 0 °C〜溶媒の沸点の範 囲の温度下、 好ましくは室温〜溶媒の沸点の範囲の温度下で、 トリフエニルホス フィン及び水と処理するか、 公知の方法に従って、 接触水素化、 又は水素化ホウ 素ナ卜リゥムなどの還元剤類による還元によりァミノ基へ変換することができ る。 また、 ピロリジン環 3位への置換基導入は、 例えば、 市販のトランス一 3— ヒドロキシー L—プロリンを原料として用い、 上記、 [スキーム 1 0 ]で説明した 方法により行うことが可能である。
下記 [スキーム 1 1 ] には、 デヒドロピロリジン （2 0 g ) を、 公知の方法に 従って製造する方法を示す。 例えば、 化合物 （2 0 a ) の二級水酸基をメシルォ キシ基、 又は臭素原子などの脱離基、 好ましくは沃素原子に変換した後、 1 , 8 —ジァザビシクロ [ 5， 4 , 0 ] —7—ゥンデセンなどの有機アミン系塩基で処 理することにより 3 , 4—ジヒドロピロリジン体 （2 0 g ) を製造することがで きる。 また、 化合物 （2 0 a ) の二級水酸基を上記の脱離基に変換後、 メタノー ル中でジフエ二ルジセレニド及び水素化ホウ素ナトリウムから調製するフエニル セレニルナトリゥムと処理することによりフエ二ルセレニル基を導入し、 続いて 塩化メチレン中でピリジン共存下に過酸化水素などの過酸化物と処理することに より 3， 4ージヒドロピロリジン体 （2 0 g) を製造することができる（H. Ruege r et al .， Can. J . Chem. , 60, 2918 (1982) )。
54 [ スキーム 11 ]
Figure imgf000060_0001
下記 [スキーム 12] には、 [スキーム 11] 中に示すィ匕合物 （20 g) を原 料として用いて、 公知の方法に従って、 3， 4—ジヒドロキシ体 （2 Oh) 及び 3, 4ージアルコキシ体 （20 i) の製造方法を具体的に例示する。
化合物 （20g) を、 例えば、 アセトンなどの不活性極性溶媒、 又はテトラヒ ドロフランなどの不活性エーテル系溶媒、 及び水の混合溶媒中で、 — 20 °C〜溶 媒の沸点の範囲、 好ましくは 0°C〜室温の範囲の温度下で、 市販の 4—メチルモ ルホリンー 4一ォキシド及び四酸化オスミウムなどの酸化剤と処理することによ り 3, 4—ジヒドロキシ体 （2 Oh) へ変換することができ、 次いで N， N—ジ メチルホルムアミドなどの不活性極性溶媒中で水素化ナトリゥムなどの無機塩基 共存下にヨウ化メチル、 又は臭ィ匕べンジルなどのハロゲン化アルキルと処理する ことによりジアルコキシ体（20 i)を得ることができる。 又、 N, N—ジメチル ホルムアミドなどの不活性極性溶媒又は塩化メチレンなどの不活性ハロゲン系炭 化水素系溶媒中で、 卜シル酸などの有機酸類共存下に市販の入手可能な 2 , 2— ジメトキシプロパンなどのケ夕一ル化剤又はァセタール化剤と処理することによ り、 環状のァセタール又は環状のケタールを導入した化合物 （20 i) を製造す ることができる（J.E.Baldwin et al., Tetrahedron Lett., 35, 4649 (1994)； D.M.Goli et al., Carbohydr. Res. , 259, 219 (1994))。 また、 上記のケタール 又はァセタールは 3， 4位の二級水酸基の保護基として用いることもでき、 ケ夕 —ル体又はァセ夕一ル体を原料として用いることにより 3， 4ージヒドロキシピ 口リジンを有する式 （I) で示す化合物の製造に用いることができる。
55 [ スキーム 12 ]
(20g) _►
Figure imgf000061_0001
下記 [スキーム 13] には、 公知の方法に従ってピロリジンの 5位への置換基 導入した化合物 （20 j) の製造法を例示する。 例えば、 市販の N_ (三級プチ ルォキシカルボニル) 一 L一ピログルタミン酸エステル体 (42) を、 テトラ ヒドロフランなどの不活性エーテル系溶媒中で、 一 20 °C〜溶媒の沸点の範囲、 好ましくは— 2 O 〜室温の温度下で、 フエニルリチウムなどの有機リチウム試 薬又はメチルマグネシウムブロミドなどのグリニヤー試薬と処理することにより 開環体 （43) へ変換できる。
次いで、 酸性条件下、 好ましくはトリフルォロ酢酸で処理しての第三ブトキシ 力ルポ二ル基を除去して環状イミン体 （44) へ変換することができ、 続いて接 触水素化を行つて 2 , 5—シス配置を有するピロリジン体 （ 20 j ) を製造する ことができる（J.V.Betsbrugge et al., Tetrahedron, 54, 1753 (1998))。 ま た、 接触水素化の他に、 シアン化水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を用いて イミンを還元することによって製造することもできる。 また、 2, 5—トランス 配置を有するピロリジン体は、 例えば、 高野らの方法により市販のベンジル グ リシジル エーテルを原料にして製造することができる （S.Takano et al., Tet rahedron Lett., 30, 3805 (1989))0
56 [ スキーム 13 ]
Figure imgf000062_0001
30
N' *C°2R へ 02R30
E (44)
(20j) 以下の [スキーム 14] から [スキーム 18] には、 市販のアミノ酸、 例えば グリシンから [スキーム 1] 中の原料である式（4)で示す化合物の製造法を示し た （スキ一ム中、 E、 R2。、 R1D、 R28、 R2°、 Z、 Z Z4、 A X4、 n 及び R19は前記と同義を意味する）。
下記 [スキーム 14] には、 公知の方法で製造可能なグリシン誘導体 （45) を出発原料とし、 上記の [スキーム 5] 及び [スキーム 6] に示した製造法に従 つて、 式 （4a) 、 (4b), 及び （4c) で示す化合物を合成することができる ことを示した。
[ スキーム 14 ]
Figure imgf000062_0002
(4c) (4b)
57 下記 [スキーム 15] には、 上記グリシン誘導体 （45) を原料とし、 [スキ ーム 7] に示した製造法に従って、 式 （4d) 及び (4e) で示す化合物を製造 できることを示した。
[ スキーム 15 ]
(45)
Figure imgf000063_0001
下記 [スキーム 16] には、 上記アルコール体 （46) を原料として、 [スキ ーム 8]で示した製造法に従って、 式 （4 f) 及び （4g) で示した化合物を製 造できることを示した。
C スキーム 16 ]
(46) または
Figure imgf000063_0002
(4f) (49) 下記 [スキーム 17] には、 上記アルコール体 （46) を原料として、 [スキ ーム 9]で示した製造法に従って、 式 （4h) （4 i) 、 及び （4 j) で示し た化合物を製造できることを示した。
[ スキーム 17 ] R1
(47)
Figure imgf000063_0003
下記 [スキーム 18] には、 市販の、 又は公知の方法で製造可能な一級アミン (48) を、 [スキーム 8]で示した還元的 N-アルキル化反応に従って、 市販の、
58 又は公知の方法により製造可能なアルデヒド体 （4 9 ) と処理することにより式 ( 4 k ) で示す化合物に変換することができることを示した。
[ スキーム 18 ]
H
Figure imgf000064_0001
かくして得られた本発明化合物又はその塩は、 後記試験例に示すように、 細胞 接着分子が V L A— 4に結合するのを選択的に阻害すると共に高い経口吸収性を 有する。 従って、 本発明化合物は、 V L A— 4が関与する細胞接着に起因する疾 患、 すなわち白血球の漂流及び接着により媒介される各種疾患、 例えば炎症性疾 患、 自己免疫疾患、 癌転移、 気管支喘息、 鼻閉、 糖尿病、 関節炎、 乾癬、 多発性 硬化症、 炎症性腸疾患及び移植時拒絶反応等の予防及び/又は治療薬として有用 である。
本発明の医薬は、 経口投与を始めとして種々の方法によって投与することがで さる。
また、 注射剤とする場合には静脈内注射、 筋肉内注射、 皮下注射等の何れの方 法によっても投与できる。
斯かる製剤の調製方法については、 投与法に応じ適当な製剤を選択し、 通常用 いられている各種製剤の調製法にて調製できる。
経口製剤としては、 例えば錠剤、 散剤、 顆粒剤、 カプセル剤や、 溶液剤、 シロ ップ剤、 エリキシル剤、 油性ないし水性の懸濁液等を例示できる。 注射剤として は製剤中に安定剤、 防腐剤、 溶解補助剤を使用することもあり、 これらの補助剤 等を含むこともある溶液を容器に収納後、 所望によつて凍結乾燥等によつて固形 製剤として用時調製の製剤としてもよい。 また、 液体製剤としては溶液、 懸濁 液、 乳液剤等を挙げることができるが、 これらの製剤を調製する際、 添加剤とし
59 て懸濁化剤、 乳化剤等を使用することもできる。
本発明化合物を含有する医薬は、 ィ匕合物として成人 1人 1日当り一回投与し、 適当な間隔で繰り返すのが望ましい。 投与量は 0 . 0 l mg〜2 0 0 0 nigの範囲、 好ましくは 0 . l mg〜 1 0 0 O mgの範囲である。
さらに、 本発明の医薬には、 本発明の効果を損なわない範囲において、 必要に 応じ、 抗炎症剤、 抗関節炎薬、 副腎皮質ステロイド （コルチコステロイド） 、 免 疫抑制薬、 抗乾癬薬、 気管支拡張薬、 抗気管支喘息薬又は抗糖尿病薬を併用して 用いることができる。 実施例
以下、 実施例により本発明を具体的に説明する。
尚、 実施例中の [ I R] 、 [NMR] 、 [M S ] の記号は、 各々 [赤外吸収スぺ クトル] 、 [核磁気共鳴スペクトル] 、 [質量分析] を意味する。 クロマトダラ フィ一による分離精製の個所に記載の溶出溶媒の割合は体積比を意味する。 [ I R] は KB r打錠法、 また AT R法による測定を意味する。 [NMR] の括弧内 は測定溶媒を意味し、 全て内部標準物質として TM S (テトラメチルシラン） を 用いた。 また、 [Anal. Calcd for 示性式] は元素分析の計算値を示し、 [Foun d] 以下に測定値を記した。 [H P L C] は High Performance Liquid C romatog raphyの略で、 括弧内は用いたカラム、 溶出溶媒を意味する。
実施例 1
4 - [ (4S) -フルォ口-卜（2-フエニルァミノ -6-ベンゾキサゾリルァセチル) - (2S) -ピ 口リジニルメ卜キシ] 安息香酸 ：
[工程 1 ] 2-フエニルァミノベンゾキサゾール -6-酢酸 メチルエステルの合成
Figure imgf000065_0001
60 3 -ヒドロキシ- 4-ニトロフエニル酢酸 メチルエステル （592 mg, 2.81 丽 ol) を エタノール （10 ml) に溶解し、 5%パラジウム/炭素 （194 mg) を加え、 常圧 室温攪拌下で、 一晩接触水素化を行う。 反応液の触媒をセライトを用いて減圧下 に濾別した後、 エタノール （30 ml)にて洗浄する。 濾液を室温で攪拌し、 イソ チォシアン酸 フエニル （370 zl, 3.09匪 ol) を加えてい室温で 1時間攪拌後、 酸化第二水銀 （黄色） （1.1 g, 5.07 mmol) を加える。 反応混合液をさらに 3時 間加熱還流する。 反応液を冷却し、 減圧下に不溶物を濾別後、 濾液を減圧下に 留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精 製しクロ口ホルム-酢酸ェチル （10:1, v/v) 流分より 2-フエニルァミノべンゾキ サゾ一ル -6-酢酸 メチル エステル （480 mg, 61%) を白色固形物として得た。
-匪 R (CDC13) δ ： 3.69 (s， 2H), 3.70 (s， 3H), 7.11 (m, 2H), 7.24 (m, 1 H), 7.30 (s， 1H), 7.50-7.38 (m, 3H), 7.59 (d, J = 1.2 Hz, 2H).
[工程 2] 2-フエニルァミノベンゾキサゾール -6-酢酸の合成
Figure imgf000066_0001
2 -フエニルァミノベンゾキサゾ一ル -6_酢酸 メチルエステル （460 mg, 1.63 讓 ol) をテトラヒドロフラン （以下、 THFと略する。 ） （2 ml) 及びメタノール (2 ml) に溶解し、 室温攪挣下に IN NaOH (3.3 ml)を加える。 反応混合液をさら に室温で一晩攪拌する。 反応液を少量まで濃縮し、 酢酸を加えて酸性にする。 得 られた結晶を濾取、 水洗後、 乾燥して 2-フエニルァミノべンゾキサゾ一ル- 6 -酢 酸 （348 mg, 80%)を淡黄色固形物として得た。
'H-NMR (DMS0-d6) δ ： 3.64 (s, 2H), 7.03 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.35-7.40 (m, 4H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 10.60 (brs, 1H)， 12.4 (br, 1H).
[工程 3] 4- [(4S)-フルォ口-卜（2-フエニルアミノ- 6一
61 ル)-（2S)-ピロリジニルメトキシ] 安息香酸 メチルエステルの合成
Figure imgf000067_0001
2-フエニルァミノベンゾキサゾール -6-酢酸 (309 rag, 1.15匪 ol) 及び 4_[(4 S)-フルォロ- (2S)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチルエステル （292 rag, 1.15 ramol) を N， N-ジメチルホルムアミド （以下、 DMFと略する。 ) (12 ml) に溶 解し、 室温攪枠下に 1-ェチル -3_(3-ジメチルァミノプロピル)カルポジイミド塩 酸塩 （以下、 EDC'HClと略する。 ) (331 mg, 1.73匪 ol)、 卜ヒドロキシベンゾ トリァゾ一ル （以下、 HOBtと略する。 ）、 及び 4-ジメチルァミノピリジン （以 下、 DMAPと略する。 ）を加えた後、 反応液をさらに室温で一晩攪拌する。 反応液 を酢酸ェチルで希釈し、 これを飽和食塩水洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロ マトグラフィ一にて精製しクロ口ホルム -メタノール （10:1， v/v) 流分より 4_ [ (4S) -フルォロ _1 - (2-フエニルァミノ -6-ベンゾキサゾリルァセチル)一 (2S) -ピロ リジニルメトキシ] 安息香酸 メチルエステル （560 mg, 96%) を淡褐色粉末と して得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.20-1.25 (m, 1H)， 2.02-2.22 (m, 1H), 2.32-2.56 (ser ies of dd, J = 15.0, 19.6 Hz, total 1H), 3.63-4.13 (m， total 4H), 3.85 (s, 3H), 4.51 (dd, J = 4. , 8.8 Hz, 1H)， 4.62 (dt, J = 4.4, 8.8 Hz, 1H),
5.29 (ABq, 1H), 6.84 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.0 8(t, J = 6.3 Hz, 2H)， 7.31-7.42 (m, 3H), 7.60 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 7.90- 8.00 (m, 2H).
[工程 4] 4- [ (4S) _フルオロ-卜（2-フエニルァミノ- 6-'
ル)-（2S)-ピロリジニルメトキシ] 安息香酸 の合成
62
Figure imgf000068_0001
4- [ (4S) -フルォ口-卜（2-フエニルァミノ -6-ベンゾキサゾリルァセチル)― (2S) - ピロリジニルメトキシ] 安息香酸 メチルエステル （383 mg, 0.76腿 ol)を THF (8 ml)及びメタノール（2 ml) に溶解し、 0.25N NaOH (2eq)を加えて、 室温で一 晚攪拌する。 反応液をクロ口ホルム-メタノール （5:1, v/v)で希釈し、 これを 1N HC1洗浄、 無水硫酸マグネシウム乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる残 渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しクロ口ホルム -メ 夕ノール （5:1， v/v) 流分より 4- [(4S)-フルォロ-卜（2 -フエニルァミノ- 6_ベン ゾキサゾリルァセチル) -(2S)-ピロリジニルメトキシ] 安息香酸 (210 mg, 56%) を淡褐色粉末として得た。
IR (KBr)2977, 1683, 1643, 1604 cm"1 ；
Ή-NMR (DMS0-d6) δ ： 1.09 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 2.24-2.31 (m, 2H), 3.75- 4.42 (m, total 7H)， 5.44 On, total 1H), 7.00-7.12 (m, 4H), 7.37 (m, 4H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.87 (d， J = 8.4 Hz, 2H).
MS (FAB) m/z 490 (M++1) ;
Anal. Calcd for C27H24FN305 · 2.75 H20: C, 60.16; H, 5.52; N, 7.80.
Found: C, 60.46; H, 5.19; N, 7.24.
実施例 2
4 - [ (4S) -フルォ口-卜 [2- (2-メチルフエニルァミノ ) -6—
ル]- (2S)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 ：
[工程 1] ベンジル 5-フルォロ- 2-ニトロフエニル エーテルの合成
63
Figure imgf000069_0001
5—フルォロ— 2 -二トロフエノール （10.0 g, 63.7 mmol)、 臭ィ匕ベンジル （10.9 g， 63.7腿 ol) 及び炭酸カリウム （13.2 g, 95.6 mraol)を DMF (300 ml) 中、 8 0 °Cで 4時間攪拌する。 冷却後、 反応液を水 （200 ml) に注ぎ、 エーテル （2 X
200 ml)で抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄 （200 ml), 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 減圧で溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラム クロマトグラフィーにて精製しへキサン-酢酸ェチル （4:1) 流分より標題物 （1 4.3g, 91%) を淡黄色アモルファスとして得た。
lH -醒 R (CDC13) δ ： 5.22 (s, 2 H), 6.71-6.75 (m, 1 H), 6.83 (dd, J = 1 0.3, 2.5 Hz, 1 H), 7.33-7.47 (m, 5 H), 7.96 (dd, 9.1， 5.4 Hz, 1 H).
[工程 2] 3-ベンジルォキシ- 4-ニトロフエニルマロン酸 ジェチルエステルの 合成
Figure imgf000069_0002
水素化ナトリウム （4.63 g, 115.7 mmol)を DMF (100 ml)に懸濁し、 0 °Cで冷 却攪拌下にマロン酸 ジェチル （18.5 g, 115.7腿 ol) を滴下する。 激しい水素 ガスの発生が終了後、 0 °Cで反応液にベンジル 5-フルォロ- 2-ニトロフエニル エーテル （14.3 g, 57.8 mmol)の DMF (100 ml) 溶液を加える。 反応混合液を 室温で 15時間攪拌後、 反応液を水 （500 ml)に注ぎ、 酢酸ェチル （300 ml)で抽 出する。 抽出夜を飽和食塩水洗浄 (200 ml), 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧で溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグ
64 ラフィ一にて精製し へキサン-酢酸ェチル （3:1) 流分より標題物 （22.0 g， 10 0¾) を黄色油状物として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.24-1.28 (in, 6 H), 4.18-4.29 (m, 4 H) , 4.62 (s, 1 H)， 5.25 (s, 2 H)， 7.05 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1 H), 7.29-7.48 (m, 6 H), 7.85 (d, J - 8.3 Hz, 1 H).
[工程 3] 3-ヒドロキシ- 4-ニトロフエニル酢酸の合成
Figure imgf000070_0001
3 -ベンジルォキシ- 4-ニトロフエニルマロン酸 ジェチルエステル （22.0 g, 5 7.8 mmol)、 酢酸 （200 ml)及び濃塩酸 (100 ml) の混合物を攪拌下に 15時間加 熱還流する。 反応液を室温まで冷却後、 減圧で反応液の溶媒を留去する。 得られ る固形物を減圧下に濾取、 減圧乾燥して標題物 （5.45 g， 48%) を淡黄色ァモル ファスとして得た。
Ή-NMR (DMS0— d6) δ ： 3.64 (s, 2 H), 6.88 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz), 7.05 (s, 1 H)， 7.85 (d， J = 8.3 Hz, 1 H)， 10.90 (s， 1 H), 12.55 (br s, 1 H).
[工程 4] 3-ヒドロキシ -4-ニトロフエニル酢酸 メチルエステルの合成
Figure imgf000070_0002
3 -ヒドロキシ- 4-ニトロフエニル酢酸 （5.45 g, 27.6謹 ol) 及びメタノール (100 ml) 中に、 濃硫酸 (0.5 ml) を加える。 混合液を攪拌下に 4時間加熱還流 する。 反応液を室温に冷却、 反応液の溶媒を減圧下に留去する。 残渣に水 （10 0 ml) を加え、 エーテル （300 ml)で抽出する。 抽出液を飽和炭酸水素ナトリウ
65 ム水 （100 ml)、 次いで飽和食塩水洗浄 (100 ml), 無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、 減圧で溶媒を留去して標題物 （4.90 g, 84%) を黄色結晶性粉末として得 た。
Ή—匪 R (CDC13) δ ： 3.67 (s, 2 H), 3.73 (s， 3 H), 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.08 (s， 1 H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 10.59 (s， 1 H) .
[工程 5] 2- (2 -メチルフエニルァミノ）-6_ベンゾキサゾリル酢酸メチルエス テルの合成
Figure imgf000071_0001
3 -ヒドロキシ- 4-ニトロフエニル酢酸 メチルエステル （1.00 g, 4.74 mmol) をエタノール （20 ml) に溶解し、 5%パラジウム/炭素 （500 mg) を加え、 室温 攪拌下に 15時間接触水素化を行う。 反応液をセライトを用いて不溶物を濾別 後、 濾液を室温で攪拌しながら 2 -トリルイソチォシアン酸 （765 /^1， 5.69 mmo 1)を加え、 反応混合液を 15時間攪拌する。 さらに反応液に酸化第二水銀 （黄色）
(1.72 g， 7.94 mmol) を加えた後、 反応混合液を攪拌下に 5時間加熱還流する。 反応液を室温に冷却後、 反応液を減圧下にセラィト濾過後、 濾液の溶媒を減圧 下に留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー にて精製しクロ口ホルム-酢酸ェチル （10:1) 流分より標題物 （1.18 g, 84 を 黄色油状物として得た。
Ήー丽 R (CDC13) δ ： 2.35 (s, 3 H), 3.69 (s, 2 H), 3.70 (s， 3 H), 7.07 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1 H), 7.22-7.33 (m, 3 H), 7.40 (d， J = 8.1 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1 H).
[工程 6] 2- (2-メチルフエニルァミノ） -6-ベンゾキサゾリル酢酸の合成
66
Figure imgf000072_0001
2-(2-メチルフエニルァミノ）_6-ベンゾキサゾリル酢酸 メチルエステル （1.1 8 g， 3.98匪 oD に THF (30 ml) 及び 0.25 N NaOH (32 ml, 8.00画 ol) を加 え、 室温で 5時間攪拌する。 反応液を 1 N HC1 (50 ml)に注ぎ、 クロ口ホルム- メタノール （5:1， 2 X 200 ml)混合液で抽出する。 抽出液を無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、 減圧で溶媒を留去して標題物 （867 mg, 77%) を淡黄色ァモルフ ァスとして得た。
'H-NMR (DMS0 - d6) δ ： 2.31 (s， 3 H), 3.64 (s， 2 H), 7.09-7.13 (m， 2 H), 7.24-7.30 (m, 3 H)， 7.39 (d， J = 1.0 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J = 7.3, 1.5 H z, 1 H).
MS (ESI) m/z 283 (M++l).
[工程 7] 4- [(4S)_フルォ口-卜 [2- (2-メチルフエニルァミノ） - 6-ベンゾキサゾ リルァセチル]- (2S)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000072_0002
2 -（2-メチルフエニルァミノ）_6 -べンゾキサゾリル酢酸 （300 mg, 1.06腿 ol) 及び 4- [(4S)-フルォロ -（2S)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチルエステル (269 mg, 1.06腿 ol) を DMF (10 ml) に溶解し、 室温攪拌下に EDC · HC1 (305 m g， 1.59龍 ol)、 HOBt (cat.)及ぴ ΪΜΑΡ (cat.) を加えた後、 室温で 15時間攪拌す る。 反応液に水 （200 ml)を加え、 酢酸ェチル （200 ml) で抽出する。 抽出液を 飽和食塩水洗浄 （2 X 200 ml), 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧で溶媒 を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーに
67 て精製しクロ口ホルム-酢酸ェチル （9:1) 流分より標題物 （573 mg， 100%) を淡 黄色泡状物として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 2.06-2.59 (series of m, 5 H)， 3.68-4.15 (series of m, 8 H), 4.52-4.65 (m， 2 H), 5.24 and 5.37 (m, each, total 1 H), 6.86-7. 42 (series of m, 9 H), 7.94-8.07 On, 3 H).
MS (ESI) m/z 518 (M++1).
[工程 8] 4-[(4S)-フルォ口-卜 [2- (2-メチルフエニルァミノ）- 6-ベンゾキサゾ リルァセチル] (2S)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 の合成
Figure imgf000073_0001
4- [ (4S) -フルォロ- 1- [2- (2-メチルフエニルァミノ） _6_ベンゾキサゾリルァセ チル] -(2S)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチルエステル （573 mg, 1.11 m mol) を THF (10 ml) に溶解し、 室温攪拌下に 0· 25 N NaOH (8.8 ml, 2. 腿 ol) を加えた後、 室温で 15時間攪拌する。 反応液を 1 N HC1 (50 ml)に注ぎ、 クロ口 ホルム-メタノール (5:1， 2 X 200 ml)混合液出抽出する。 抽出液を無水硫酸 マグネシウムで洗诤後、 減圧で溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを 用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しクロ口ホルム -メタノール（20:1〜 10:1) 流分より標題物 （365 mg, 65%) を無色結晶性固体として得た。
Ή-蘭 R (DMS0 - d6) δ ： 2.25-2.51 (series of m, total 5 H, including s, 3 H, at d 2.30), 3.70-4.67 (series of m， 7 H), 5.30-5.50 On, total 1 H), 7.03-7.09 (m, 4 H), 7.24-7.34 (m, 4 H), 7.81-7.91 (m, 3 H), 9.61 (br s, 1H).
MS (ESI) m/z 504 (M++1) ;
Anal. Calcd for C28H26FN305 · 0.5 H20: C, 65.62; H, 5.31; , 8.20.
Found: C, 65.97; H, 5.61; , 7.73.
68 実施例 3
4- [ (4S) -フルォロ _1 - [4-メトキシ- 2- (2_メチルフエニルァミノ） -6-ベンゾキサゾ リルァセチル]- (2S)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 ：
[工程 1] 3， 5-ジフルォロ- 2-ニトロフエノールの合成
Figure imgf000074_0001
1,3,5-トリフルォロ- 2-ニトロベンゼン （10.0 g, 56.5腿01) にジメチルスル フォキシド （以下、 DMS0と略す。 ） （50 ml) 及び 10 N NaOH (12 ml, 120 mmo 1) を加え、 室温で 15時間攪拌する。 反応液に水 （100 ml) 及びエーテル （200 ml) を加え、 水層を分離する。 水層に 1 N HC1を加えて酸性にした後、 エーテル
(2 X 200 ml)で抽出する。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧で 溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィ 一にて精製しクロ口ホルム-酢酸ェチル （10:1) 流分より標題物 （7.97 g, 81%) を黄色結晶性粉末として得た。
Ή-N R (CDC13) δ ： 6.53-6.59 (m, 1 H)， 6.66-6.70 (m, 1 H), 10.87 (d, J = 1.2 Hz, 1 H).
[工程 2] 3, 5-ジフルォロ- 2-二トロア二ソ一ルの合成
Figure imgf000074_0002
3,5-ジフルォロ- 2-ニトロフエノールを DMF (50 ml) に溶解し、 炭酸カリウム (10.4 g， 75.5醒 ol) 及び沃化 メチル （6.3 ml, 100.6腿 ol) を加え、 室温で 15時間攪拌する。 反応液に水 （300 ml)を加え、 エーテル （500 ml)で抽出す る。 抽出液を飽和食塩水洗浄 （2 X 200 ml), 無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、 減圧で溶媒を留去して標題物 （8.29 g, 87%) を黄色結晶性粉末として得
69 た。
'Η -画 R (DMSO— d6) δ 3.97 (s， 3 H), 7.21-7.27 (m, 2 H).
[工程 3] 3-フルォロ- 5-メトキシ- 4-ニトロフエニルマロン酸 ジ -tert-ブチル エステルの合成
Figure imgf000075_0001
水素化ナトリウム （2.75 g， 68.7 mmol)を DMF (60 ml)に懸濁し、 0 °Cで攪拌 下にマロン酸ジ- tert-ブチルエステル （14.9 g, 68.7匪 ol) を滴下する。 激 しい水素ガスの発生が終了後、 反応液に 3, 5 -ジフルォ口- 2-二トロア二ソ一ル (5.20 g, 27.5腿 ol) の DMF (40 ml) 溶液を加える。 反応混合液を 80 °Cで 4 時間攪拌する。 反応液を室温に冷却後、 水 （200 ml)を加えて反応を停止し、 ェ 一テル （300 ml)で抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄 (200 ml), 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 減圧で溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用 いるカラムクロマトグラフィーにて精製しへキサン-酢酸ェチル （10:1) 流分よ り標題物 （6.56 g， 62%) を黄色油状物として得た。
Ή一 NMR (CDC13) δ ： 1.48 (s, 18 H), 3.94 (s, 3 H)， 4.41 (s, 1 H), 6.92 (m, 2 H).
[工程 4] 3-フルォロ- 5-メトキシ- 4-ニトロフエニル酢酸の合成
Figure imgf000075_0002
3-フルォロ- 5-メトキシ -4-ニトロフエニルマロン酸 ジ- tert-ブチルエステル (4.88 g， 12.7腿 ol)に酢酸 (7 ml)及び濃塩酸 (7 ml) を加え攪拌下に 15時間加 熱還流する。 反応液を冷却後、 減圧で溶媒を留去する。 残渣に 1 N NaOH (200
70 ml) 及びエーテル （200 ml)を加え、 水層を分離する。 水層に 1 N HC1を加え て酸性にした後、 エーテル （200 ml)で抽出する。 抽出液を無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、 減圧で溶媒を留去して標題物 （2.83 g， 97%) を淡褐色固形物と して得た。
Ή一 NMR (CDC13) δ ： 3.68 (s， 2 H)， 3.93 (s, 3 H), 6.78 (m, 2 H), 9.31 (br s, 1 H).
[工程 5] 3-ベンジルォキシ- 5-メトキシ -4-ニトロフエニル酢酸 メチル エス テルの合成
Figure imgf000076_0001
ベンジルアルコール（30 ml)に水素化ナトリウム (918 mg, 23.0 mmol) を徐々 に加える。 激しい水素ガスの発生が終了後、 反応液に 3-フルォ口- 5-メトキシ- 4 -二トロフエニル酢酸 (2.63 g, 11.5匪 ol) のべンジルアルコール （20 ml) 溶 液を加える。 反応混合液を 50 で 15時間攪拌後、 冷却下し 1 N NaOH (100 ml) に注いだ後、 エーテル （200 ml) で抽出する。 水層に 1 N HC1を加えた後、 エー テル （2 X 200 ml)にて抽出する。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧で溶媒を留去し、 淡黄色油状物を得る。 これにメタノール （50 ml)及び濃 硫酸 （0.5 ml) を加え、 攪拌下に 4時間加熱還流する。 反応液を室温に冷却後、 飽和炭酸水素ナトリウム水を加えて中和した後、 クロ口ホルム （2 X 250 ml) で抽出する。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧で溶媒を留去す る。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し クロ口ホルム流分より標題物 （2.77 g, 61%) を黄色油状物として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ 3.58 (s, 2 H) , 3.69 (s, 3 Η), 3.88 (s, 3 Η) , 5.15 (s, 2 Η), 6.55 (s, 1 Η), 6.60 (d， J = 1.2 Hz, 1 Η), 7.36 (ηι, 5 Η) .
71 [工程 6] 4-メトキシ -2-(2-メチルフエニルァミノ）- 6-ベンゾキサゾリル酢酸 メチルエステルの合成
Figure imgf000077_0001
3 -ベンジルォキシ- 5 メトキシ- 4-ニトロフエニル酢酸 メチルエステル （2.77 g， 8.36 mmol) をエタノール （100 ml) に溶解し、 5%パラジウム/炭素 （1 g) を加え、 室温攪拌下に、 15時間接触還元を行う。 反応液をセライトを用いた減 圧濾取で不溶物を濾別する。 濾液を室温攪拌下に 2-トリルチォイソシアン酸 (1.35 ml, 10.0 腿 ol) を加え、 室温で 15時間攪拌する。 反応液に酸化第二水 銀 (黄色） （3.08 g， 14.2 mmol) を加え、 さらに攪拌下に 4時間加熱還流する。 反応液を室温に冷却後、 セライトを用いて不溶物を濾別する。 濾液を減圧で溶 媒を留去して得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて 精製しクロ口ホルム-酢酸ェチル （4:1) 流分より標題物 （1.30 g， 48%) を褐色 油状物として得た。
LH-NMR (CDC13) δ ： 2.33 (s, 3 H), 3.66 (s, 2 H), 3.71 (d, J - 0.49 Hz, 3 H), 3.96 (s, 3 H)， 6.67 (s, 1 H), 6.93 (d， J = 0.49 Hz, 1 H)， 7.05 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.20 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.28 (m, 1 H), 8.06 (d, J= 8.1 Hz, 1 H).
[工程 7] 4-メトキシ -2- (2-メチルフエニルァミノ）- 6-ベンゾキサゾリル酢酸 の合成
Figure imgf000077_0002
72 4-メトキシ -2 -（2-メチルフエニルァミノ） -6-ベンゾキサゾリル酢酸 メチルェ ステル （1.30 g, 3.98腿 ol) を THF (30 ml) に溶解し、 0.25 N NaOH (32 ml, 8.00匪 ol) を加えて室温で 15時間攪拌する。 反応液を 1 N HC1 (100 ml) に注 ぎ、 クロ口ホルム-メタノール （4:1, 2 X 200 ml)混合液で抽出する。 抽出液 を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧で溶媒を留去して標題物 （1.24 g, 10 0%) を褐色アモルファスとして得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 2.30 (s, 3 H), 3.75 (m, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 6.70 (s， 1 H), 6.93 (s， 1 H), 7.05 (s, 1 H), 7.17-7.21 (m, 2 H), 7.74 (d， J = 7.1 Hz, 1 H).
[工程 8] 4 - [(4S)-フルォ口-卜 [4 -メトキシ- 2-(2-メチルフエニルァミノ） - 6- ベンゾキサゾリルァセチル ]_(2S) -ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチルエス テルの合成
Figure imgf000078_0001
4 -メトキシ- メチルフエニルァミノ） -6-ベンゾキサゾリル酢酸 (200 mg, 0.640匪 ol) 及び 4- [(4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチ ルエステル （162 mg, 0.640 mmol) を DMF (10 ml) に溶解し、 室温攪拌下に ED C - HC1 (184 mg, 0.960 mmol), HOBt (cat.)及び DMAP (cat.) を加え、 15時間 攪拌する。 反応液に水 （200 ml)を加え、 酢酸ェチル （300 ml) で抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄 (2 X 200 ml)、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減 圧で溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラ フィ一にて精製しクロ口ホルム -メタノール （20:1) 流分より標題物 （312 mg, 8 9%) を黄色粘調性油状物として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 2.04-2.57 (series of m, 5 H), 3.61-4.14 (series of
73 m, 11 H), 4.48-4.65 (m, 2 H), 5.22 and 5.36 (m, each, total 1 H)， 6.66 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.03-7.08 (m, 1 H), 7.20-7.29 (m, 2H), 7.51 (br s, 1 H), 7.95 (m, 2 H).
[工程 9] 4- [(4S)-フルォ口-卜 [4-メトキシ- 2- (2-メチルフエニルァミノ） -6- ベンゾキサゾリルァセチル] -(2S)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 の合成
Figure imgf000079_0001
4 - [ (4S) -フルォ口-卜 [4-メトキシ- 2- (2-メチルフエニルァミノ） -6ベンゾキサ ゾリルァセチル] -(2S)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチルエステル （312m g, 0.570腿 ol) を THF (5 ml) に溶解し、 0.25 N NaOH (4.6 ml, 1.15腿 ol)を 加え、 攪拌下に 4時間加熱還流する。 反応液を室温に冷却し、 1 N HC1 (100ml) に注ぐ。 得られる結晶を減圧下に濾取、 水洗後、 減圧下に乾燥し標題物 （100 m g， 33%) を淡黄色アモルファスとして得た。
'H- MR (DMS0-d6) δ： 2.17-2.51 (series of m, total 5 H, including s, 3 H, at d 2.30), 3.35-4.66 (series of m, total 10 H, including s, 3 H, at d 3.89), 5.32-5.51 (m, 1 H), 6.68 and 6.99 (s， each, total 1 H), 7.03-7.0 9 (m, 3 H), 7.23-7.27 (m, 2 H), 7.85-7.92 (m, 3 H).
MS (FAB) m/z 534 (M++1) ;
Anal.Calcd for C29H28FN306 - 0.25 H20: C, 64.74; H, 5.34; N, 7.81.
Found: C， 64.68; H, 5.49; N, 7.67.
実施例 4
4 - [4, 4-ジフルオロ- 1- [2_ (2-メチルフエニルァミノ） -6 -ベンゾキサゾリルァセチ ル]- 2-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 ：
[工程 1] 4- [4,4-ジフルォロ-卜 [2- (2-メチルフエニルァミノ） - 6-ベンゾキサゾ
74 リルァセチル]- (2S)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチルエステル
Figure imgf000080_0001
4-[4, 4-ジフルォ口- (2S)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチルエステル (160.2 rag, 0.591 腿 ol)、 2-(2-メチルフエニルァミノ）- 6-ベンゾキサゾリル酢 酸 （166.7 mg, 0.591 mmol)及び HOBT (16.0 mg, 0.118匪 ol) を DMF (6.6 ml) 中、 室温で EDC'HCl (169.8 mg, 0.886匪 ol) を加える。 反応混合液を室温で 一晩攪拌する。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 これを飽和食塩水洗浄、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲル を用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しへキサン-酢酸ェチル （1:1, v/v) 流分より標題物 （324.3 mg， 100%) を明橙色アモルファスとして得た。
一 NMR (CDC13) δ ： 2.37 (3Η, s), 2.47-2.70 (2H, m), 3.67 (1H, d, J =1 5.2 Hz), 3.72 (1H， d, J - 15.2 Hz), 3.74-4.02 (total 5H, m, including 3 H, s at 3.84), 4.19 (1H, m), 4.38 (1H, m), 4.70 (1H, m), 6.80-7.43 (9H, series of m), 7.95 (2H, m), 8.08 (1H， d, J = 8.0 Hz).
[工程 2] 4- [4，4-ジフルォ口-卜 [2-(2-メチルフエニルァミノ） -6-ベンゾキサ ゾリルァセチル]- 2-ピロリジニルメ卜キシ]安息香酸の合成
Figure imgf000080_0002
4-[4， 4-ジフルォロ- 1- [2- (2-メチルフエニルァミノ） -6-ベンゾキサゾリルァセ チル] -(2S)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチルエステル （324.3 mg, 0.60 6匪 ol) を THF (6.5 ml) に溶解し、 0 °Cで 0.25N NaOH (6.5 ml) を加える。
75 反応混合液を室温で一日免攪拌後、 さらに 50 °Cで一晩攪拌する。 反応液を濃縮 し、 IN HC1で中和する。 得られる結晶を濾取、 水洗後、 50 °Cで乾燥して標題 物 （271.9 mg, 88% for 2 steps) を淡褐色固形物として得た。
IR (KBr) 3440, 1685, 1641, 1604， 1577 cm—1;
一 NMR (DMSO— d6) δ : 2.28 (3Η, s)， 2.38-2.86 (2H, m) , 3.65-4.27 (6H, m), 4.54 (1H, m), 6.95-7.38 (8H, series of m), 7,79 (1H, d， J = 8.0 Hz), 7.82-7.93 (3H， m), 9.62 (1H, broad s).
MS (ESI) m/z 522 (M++l)；
Anal. Calcd for C28H25F2N305 - 0.75H2O: C, 62.86; H, 4.99; N, 7.85; F， 7.10.
Found: C, 63.09; H, 5.04; N, 7.66; F, 6.83.
実施例 5
4 - [ (2S, 4S) -1- [2- (2 -ク口口フエニルァミノ ) -6-ベンゾキサゾリルァセチル] -4- フルォロ- 2-ピロリジニルメトキシ]安息香酸：
[工程 1] 2- (2-クロ口フエニルァミノ）- 6-ベンゾキサゾリル酢酸 メチルエス テルの合成
Figure imgf000081_0001
4 -ァミノ- 3 -ヒドロキシフエニル酢酸 メチルエステル （2.30 g, 12.7 mmol) を メタノール （50 ml) に溶解し、 室温でチォイソシアン酸 2-メチルフエニル (1.99 ml, 15.2醒 ol)を加えた後、 室温で 3時間攪拌する。 反応液に酸化第二水 銀 （黄色） （2.75 g， 15.2腿 ol) を加えた後、 反応混合液を 50 °Cで 50分間攪拌 する。 反応液を室温に冷却後、 反応液を減圧下に濃縮する。 得られる残'渣をシ リカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し [シリカゲル 100 g]、
76 クロ口ホルム/酢酸ェチル （10/1) 流分より標題物 （3.35 g, 83% ) を淡黄色固 形物として得た。
¾-醒 R (CDC13) δ ： 3.71 (s, 5H), 7.03 (dt, J = 7.6， 1.5 Hz, 1H), 7.16 (dd， J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.36-7.43 (m, 3H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H)， 7.52 (br， 1H), 8.55 (dd， J = 8.3, 1.7 Hz, 1H).
[工程 2] 2-(2-クロ口フエニルァミノ）- 6-ベンゾキサゾリル酢酸の合成
Figure imgf000082_0001
2 -（2-クロ口フエニルァミノ）- 6-ベンゾキサゾリル酢酸 メチルエステル （3.3
5 g， 10.6 mmol) を THF (200 ml) に溶解し、 0.25 N瞧 (200 ml)を加え、 室温で 16時間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残澄に 1 HC1 を加えて酸性とした後、 クロ口ホルム/メタノール （10/1) 混合液で抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒留去して 標題物 （2.94 g, 92%) を淡褐色固形物として得た。
Ή— NMR (DMS0-d6) δ 3.62 (s， 2H), 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H)， 7.39 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.
6 Hz, 1H), 7.52 (d, J - 7.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.8 Hz, 1H)， 9.99 (br, 1H).
[工程 3] 4- [(2S，4S)_卜 [2- (2-クロ口フエニルァミノ） -6-ベンゾキサゾリルァ セチル ]-4-フルォロ -2-ピロリジニルメトキシ]安息香酸メチルエステルの合成
Figure imgf000082_0002
77 2- (2 -クロ口フエニルァミノ）- 6_ベンゾキサゾリル酢酸 （303 mg， 1.0讓 ol)、 4-[(2S,4S)-4-フルォ口- 2-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチルエステル （2 53 mg, 1.0垂1)、 EDC'HCl (288 mg, 1.5腿 ol)， HOBt (203 mg, 1.5 mmol) 及びトリェチルァミン （0.70 ml, 5.0腿 ol) を DMF (5 ml) 中、 室温で 14時間攪 拌する。 反応液を氷水 （30 ml)に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出する。 抽出液を飽和 食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られ る残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し [シリカゲル 50 g]、 クロ口ホルム/アセトン （10/1) 流分より標題物 （360 mg, 67%) を無色 アモルファスとして得た。
'H-NMR (CDC13) δ 2.05-2.30 (m， 1H), 2.35-2.60 (m, 1H), 3.75 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 3.868 and 3.870 (each s, total 3H， amide isomers), 3.88-4.0 9 (m, 3H), 4.54-4.63 (m, 2H), 5.32 (dt, J = 52.8, 3.9 Hz, 1H), 6.87 and 6.99 (each d, J = 8.8 and 9.0 Hz respectively, total 2H, amide isomers) , 7.04 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H)， 7.33 (s， 1H), 7.36- 7.53 (m, 4H), 7.96 and 7.99 (each d， each J = 9.0 Hz, total 2H, amide is omers), 8.54 (dd， J = 8.3, 1.2 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 538 (M++l)， 540 (M++3).
[工程 ] 4 - [(2S，4S)-1- [2-(2-クロ口フエニルァミノ） - 6 -ベンゾキサゾリルァ セチル ]-4-フルォロ- 2-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 の合成
Figure imgf000083_0001
4- [ (2S, 4S) -1- [2- (2-ク口口フエニルァミノ ) - 6 -べンゾキサゾィルァセチル]― 4 -フルォロ- 2-ピロリジニルメトキシ]安息香酸メチルエステル（360 mg, 0.669 m raol) を THF (20 ml) に溶解し、 0· 25 N NaOH (20 ml)を加え、 室温で 18時間攪
78 拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣に 1 N HC1を加えて酸性に し、 これをクロ口ホルム/メタノール （10/1) 混合液で抽出する。 抽出液を飽和 食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウム乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる 残渣を薄層シリカゲルを用いるクロマトグラフィーにて精製し、 [クロ口ホルム /メタノール （20/1)] で分離して標題物 （273 mg， 78%) を無色アモルファスと して得た。
IR (KBr) 3396, 2978, 2941, 1701, 1637, 1603, 1572 cm"1;
Ή-NMR (DMS0-d6) δ ： 2.23-2.37 (m, 2H), 3.32 (br, 2H), 3.76-4.72 (m, 7 H), 5.31-5.57 (m, 1H), 7.02-7.11 (m， 3H), 7.18 (t, J = 6.1 Hz, 1H)， 7.2 8-7.35 (m, 1H), 7.37 (s, 1H)， 7.41 (dt, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J= 8.0， 1.2 Hz, lH), 7.86 and 7.8¾ (each d, J - 8.8 and 10.9 Hz respect i vely, total 2H, amide isomers), 8.09 (d， J = 7.3 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H).
MS (ESI) m/z 524 (M++l)， 526 (M++3) .
実施例 6
4- [ (2S, 4S) -1- [7-フルォロ _2 - (2 -メチルフエニルァミノ ) - 6 -べンゾキサゾリルァ セチル ]-4-フルォロ -2-ピロリジニルメトキシ]安息香酸：
[工程 1] 1-ベンジルォキシ- 2， 3-ジフルォ口- 6-ニトロベンゼンの合成
Figure imgf000084_0001
2，3-ジフルォロ- 6-ニトロフエノール （10.0 g， 57.1 mmol) を THF (200 ml) に溶解し、 室温で炭酸カリウム （15.8 g， 114.2讓01) 及びベンジル ブロマ イド （7.47 ml, 62.8 mmol) を加えた後、 反応混合液を 60 °Cで 6時間攪拌する。 反応液に DMF (100 ml) を加え、 さらに 60 °C で 24時間攪拌する。 反応液を室温 に冷却後、 減圧下に溶媒を留去する。 残渣をェ一テル （100 ml)で希釈し、 これ
79 を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し [シリ 力ゲル 100 g，]、 へキサン/酢酸ェチル （4/1) 流分より標題物 （4.17 g, 28 )を 黄色固形物として得た。
'H-NMR (CDC13) 6 ： 5.29 (s， 2H), 7.00 (m, 1H), 7.38 (m, 3H)， 7.46 (m, 2H), 7.66 (m, 1H) .
[工程 2] (3-ベンジルォキシ- 2-フルォロ -4-ニトロフエニル）マロン酸 ジ- ier t -ブチルエステルの合成
Figure imgf000085_0001
卜ベンジルォキシ- 2, 3-ジフルオロ- 6 -二トロベンゼン (4.17 g, 15.7 mmol) 及びマロン酸 ジ- tert-ブチルエステル （3.52 ml, 15.7 mmol) を THF (100 m 1) に溶解し、 0 °Cで攪拌下に水素化ナトリウム （60%油性； 1.26 g, 31.4 mmo 1)を徐々に加える。 反応液を 0 °Cで 30分、 80 °Cで 9時間攪拌する。 さらに 反 応液にマロン酸 ジ- tert-ブチルエステル （7.04 ml, 31. 匪 ol) 及び水素化 ナトリウム （60% ; 2.52 g， 52.8固 ol) 加え、 80 °Cで 2日間攪拌する。 反応 液を室温に冷却後、 氷水 （100 ml)に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出する。 抽出液を飽 和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得ら れる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し [シリカゲ ル 200 g]、 へキサン/酢酸ェチル （8/1)流分より標題物 （6.87 g, 95¾) を橙色固 形物として得た。
Ή-NMR (CDC13) 6 ： 1.47 (s, 9H), 1.49 (s, 9H)， 4.83 (s, 1H)， 5.28 (s, 2H), 7.33-7.41 (m, 4H), 7.61 (d, 8.5 Hz, 1H).
[工程 3] 2-フルォロ- 3-ヒドロキシ- 4-ニトロフエニル酢酸の合成
80
Figure imgf000086_0001
(3 -ベンジルォキシ- 2-フルォロ- 4-ニトロフエニル）マロン酸ジ- tert-ブチル エステル （6,87 g, 14.9 mmol) 酢酸 （200 ml) 及び濃塩酸 (35 ml) を 120°C で 6時間攪拌する。 反応液を室温に冷却後、 減圧下に濃縮して、 標題物を褐色油 状物として得た。 （本化合物はこれ以後の精製は行わず次の反応に用いた。 ）
[工程 4] 2-フルォロ- 3-ヒドロキシ- 4 -二トロフエニル酢酸 メチルエステル の合成
Figure imgf000086_0002
前記の卜ベンジルォキシ- 2-フルォロ- 6-ニトロフエニル酢酸 （14.9 imnol) 及 び濃硫酸 (2 ml) を メタノール （300 ml) 中、 70 °Cで 4時間攪拌する。 反応 液を室温に冷却後、 減圧下に濃縮する。 残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水を加 えて中和後、 クロ口ホルムで抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用 いるカラムクロマトグラフィーにて精製し [シリカゲル 200 g]、 へキサン/酢酸 ェチル （4/1) 流分より標題物 [5.22 g, 100% (2 steps)] を褐色固形物として 得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 3.74 (s， 3H), 3.76 (d， J = 1.2 Hz, 2H), 6.90 (dd, J = 9.0, 6.3 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 10.51 (s， 1H).
[工程 5] 4-ァミノ- 3-ヒドロキシ- 2-フルオロフェニル酢酸 メチルエステル の合成
81
Figure imgf000087_0001
2_フルォロ- 3 -ヒドロキシ -4-ニトロフエニレ酢酸 メチルエステル （5.22 g, 14.9 mmol)、 還元鉄粉末 （2.66 g, 47.7麵 ol)、 酢酸ナトリウム . 3水和物 (2.03 g, 14.9 mmol) 及び酢酸 （5.54 ml) を メタノ一ル：水 （1 : 4、 300 ml) 中、 110 °Cで 4時間加熱還流する。 反応液を室温に冷却後、 セライトを用いて不 溶物を減圧下に濾別する。 濾液を濃縮後、 酢酸ェチルで抽出する。 抽出液を飽 和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得ら れる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し [シリカゲ ル 50 g]、 へキサン/酢酸ェチル （2/1) 流分より標題物 （1.29 g, 44%) を褐色油 状物として得た。
Ή一 NMR (CDC13) δ ： 3.54 (s， 2H), 3.68 (s, 3H), 4.99 (s， 2H), 6.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 7.1 Hz, 1H) .
[工程 6] 7-フルォロ- 2- (2-メチルフエニルァミノ）-6-ベンゾキサゾリル酢酸 メチルエステルの合成
Figure imgf000087_0002
4 -ァミノ- 3-ヒドロキシ- 2-フルオロフェニル酢酸 メチルエステル （1.29 g, 6.48腿 ol) を メタノール （20 ml)に溶解し、 室温でチォイソシアン酸 o-トリ ル （1.05 ml, 7.78 mmol) を加え、 5時間攪拌する。 反応液に酸化第二水銀 （黄 色） （1.68 g， 7.77腿 ol) を加え、 反応混合液を 80 °Cでさらに 3時間攪拌す る。 反応液を室温に冷却後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカ
82 ゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し [シリカゲル 100 g]、 クロ口 ホルム/酢酸ェチル （10/1) 流分より標題物 [1.31 g, 64% (2 steps)] を淡褐色 固形物として得た。
'H-NMR (CDC13) δ ： 2.34 (s， 3H), 3.72 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 7.05-7.10 (m, 2H), 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H)， 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.29 (t， J= 7.8 Hz, 1H), 7.32 (br， 1H), 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
[工程 7] 7-フルォロ- 2- (2 -メチルフエニルァミノ）- 6-ベンゾキサゾリル酢酸 の合成
Figure imgf000088_0001
7 -フルオロ- 2-(2-メチルフエニルァミノ） -6-ベンゾキサゾリル酢酸 メチルェ ステル （1.31 g， 4.17 mmol) を THF (30 ml) に溶解し、 0.25 N NaOH (30 ml) を加え、 室温で 20時間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣 に 1 N HCIを加えて酸性にした後、 クロ口ホルム/メタノール （10/1) 混合液で抽 出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒 を留去して標題物 （1.08 g, 86%) を淡褐色固形物として得た。
Ή -腿 (DMS0-d6) δ ： 2.30 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 7.09-7.18 (m, 3H), 7. 25 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.80 (d， J = 8.1 Hz, 1H), 8.30 (s， 1H), 12.46 (b r, 1H).
Figure imgf000088_0002
[工程 8] 4 - [(2S,4S) -卜 [7-フルオロ- 2 -（2-メチルフエニルァミノ）- 6-ベンゾ キサゾリルァセチル ]-4_フルォロ- 2-ピロリジニルメトキシ]安息香酸メチル ェ ステルの合成
83
Figure imgf000089_0001
7-フルォロ -2-(2-メチルフエニルァミノ）- 6-ベンゾキサゾリル酢酸 (300 mg, 1.0腿 ol)、 4-[(2S,4S)- 4 -フルオロ- 2-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチル エステル （253 mg, 1.0 mmol)、 EDC · HC1 (288 mg, 1.5腿 ol), HOBt (203 mg, 1.5 mmol) 及びトリェチルァミン （0.70 ml， 5.0腿 ol) を DMF (5 ml) 中、 室温 で 14時間攪拌する。 反応液を氷水 （20 ml)に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出する。 抽 出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去す る。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィ一にて精製し [シリカゲル 50 g]、 クロ口ホルム/アセトン （10/1) 流分より標題物 （490 mg, 9 2¾) を無色アモルファスとして得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 2.10-2.30 (i, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.58 (dd, J = 19. 8, 15.2 Hz, 1H), 3.74 (s， 2H), 3.86 (s, 3H), 3.87-4.22 (in, 3H), 4.54-4.6 3(m, 2H), 5.30-5.43 (m, 1H), 6.90 and 6.98 (each d, each J = 9.1 Hz, tot al 2H, amide isomers), 7.04-7.13 (m, 3H), 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.30 (t， J = 8.1 Hz, 1H), 7.94 (d, I = 9.1 Hz, 2H), 8.05 (d, I = 8.3 Hz, 1H) .
MS (ESI) m/z 536 (M++l).
[工程 9] 4 - [(2S，4S)- 1- [7-フルオロ- 2-(2 -メチルフエニルァミノ）- 6-ベンゾ キサゾリルァセチル]- 4-フルォロ -2-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 の合成
Figure imgf000089_0002
4- [ (2S, 4S) -卜 [7-フルオロ- 2 - (2 -メチルフエニルァミノ） - 6-ベンゾキサゾリル
84 ァセチル]- 4-フルォ口- 2-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチルエステル （49 0 mg, 0.915腿 ol) を THF (40 ml) に溶解し、 0.25 N NaOH (40 ml)を加え、 室 温で 14時間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣に 1 N HCIを 加えて酸性にした後、 クロ口ホルム/メタノール （10/1) 混合液で抽出する。 抽 出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去す る。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し [シリカゲル 50 g]、 クロ口ホルム/メタノール (20/1) 流分より標題物 (394mg, 83¾) を無色アモルファスとして得た。
IR (KBr) 3249, 3051, 2978, 1685, 1641, 1579, 1510 cm"1;
Ή—NMR (DMS0 - d6) δ ： 2. 0-2.26 (m, 2H)， 2.31 (s, 3H), 3.74-4.80 (m, 7 H), 5.35-5.55 (m, 1H), 7.03-7.14 (m， 5H), 7.25 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 7.80 (d， J = 8.0 Hz, 1H)， 7.86 and 7.90 (each d, J = 8.8 and 9.0 Hz respecti vely, total 2H, amide isomers), 9.89 (br, 1H), 12.62 (br, 1H).
MS (ESI) m/z 522 (M++l) .
実施例 7
4 - [ (4S) -ジメチルァミノ- 1 - [2- (2-メチルフエニルァミノ） -6-ベンゾキサゾリル ァセチル]- (2S)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸：
[工程 1] 4- [(4S)-ジメチルアミノ- 1- [2- (2-メチルフエニルァミノ） - 6-ベンゾ キサゾリルァセチル]- (2S) -ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチルエステルの 合成
Figure imgf000090_0001
4-[(4S)-ジメチルァミノ-（2S)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチル エス
85 テル (140 mg, 0.5題 ol)、 2- (2-メチルフエニルァミノ） - 6-ベンゾキサゾリル酢 酸 （141 mg, 0.5 匪 ol)、 HOBt (68 rag, 0.5匪 ol)及び トリェチルァミン （208 Hi, 1.5廳 ol) を塩化メチレン （15 ml) 中、 0 °Cで攪拌下に EDC(HC1 (144 mg, 0.5匪 ol) を加える。 反応混合液を室温で 16時間攪拌後、 減圧下に溶媒留去す る。 残渣に水 （30 ml)を加え、 酢酸ェチルで抽出する。 抽出液を飽和炭酸水素 ナトリウム洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得ら れる残渣を薄層シリカゲルを用いるクロマトグラフィーでメタノール-塩ィヒメチ レン （5:95, v/v) 流分から精製し、 標題物 （230 mg, 85¾) を無色油状物として 得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 2.24-2.61 (m, 11H), 3.17-3.22 (m, 1H) , 3.71-3.87 (m， 5H), 4.11-4.21 (m, 1H), 4.42-4.52 (m, 1H), 6.86-7.37 (m, 9H), 7.94 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
[工程 2] 4- [(4S)-ジメチルァミノ- 1 - [2-(2-メチルフエニルァミノ） - 6-ベンゾ キサゾリルァセチル]- (2S)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸の合成
Figure imgf000091_0001
4-[(4S)-ジメチルァミノ- 1-[2-(2-メチルフエニルァミノ）- 6-ベンゾキサゾリ ルァセチル] -(2S)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチルエステル （230 mg, 0.42腿 ol) を THF (6.0 ml) 及び メタノール （3.0 ml) に溶解し、 IN NaOH (1.5 ml, 1.5 mmol)を加え、 70 °Cで 4時間攪拌する。 反応液を減圧下に濃縮 し、 ここに水及び IN HC1を加えて酸性とする。 得られる結晶を減圧下濾取、 水 洗後、 減圧下に乾燥して標題物 （130 mg, 59%) を白色結晶性物質として得た。
IR (KBr) 2950, 1639, 1573, 1438, 1245, 1166;
86 Ή -匪 R (DMS0-d6) δ ： 1.80-2.50 (m, 11H), 3.50-4.30 (m, 8H), 6.98-7.35 (m, 8H), 7.80-7.87 (m, 3H).
MS (FAB) m/z 529 (M+H) + ;
Anal, calcd for C30H32N405 · 1.3 ¾0: C, 65.27; H, 6.32; N, 10.15.
Found: C， 65.48; H, 6.21; N, 9.88.
実施例 8
4-[(2S, 4S) -4-ヒドロキシ- 1 - [2- (2-メチルフエニルァミノ）- 6-ベンゾキサゾリル ァセチル]- 2-ピロリジニルメトキシ]安息香酸：
[工程 1] 4- [(2S,4S)- 4-ァセトキシ-卜 [2- (2-メチルフエニルァミノ）- 6-ベン ゾキサゾリルァセチル] -2-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチルエステルの 合成
Figure imgf000092_0001
2 -（2-メチルフエニルァミノ） - 6 -べンゾキサゾリル酢酸 （318 mg, 1.13 mmo 1)、 4- [(2S,4S)- 4-ァセトキシ- 2-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチル エス テル （330 mg, 1.13 mmol)、 EDC - HC1 (325 mg, 1.70 mmol)、 HOBt (230 mg, 1. 70匪 ol) 及びト リェチルァミン （1.18 ml, 8.50匪 ol) の混合物を MF (10 ml) 中、 室温で 21 h時間攪拌する。 反応液を氷水 （30 ml)に注ぎ、 酢酸ェチルで抽 出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒 を留去する。 得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーに て精製し [シリカゲル 40 g]、 クロ口ホルム/アセトン （20/1) 流分より標題物 (610 mg, 97%) を無色アモルファスとして得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 2.03 (s, 3H), 2.30 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 2.36 (s, 3 H), 3.56 and 3.59 (each s, total 1H, amide isomers), 3.70 (s, 2H), 3.86
87 (s, 3H)， 3.88 (m, 1H)， 3.99-4.13 (m, 1H), 4.46-4.60 (m, 2H)， 5.29-5.40 (m, 1H), 6.68 and 6.97 (each dd, each J = 8.8 and 2.2 Hz respectively, t otal 2H， amide isomers), 7.08 (t, J = 7.1 Hz, 2H)， 7.22 and 7.24 (each s, total 2H, amide isomers), 7.27 and 7.30 (each s, total 2H, amide isom ers), 7.36 (dd, J = 7.8, 2.7 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 2H), 8. 01 nd 8.04 (each s, total 1H, amide isomers) .
MS (ESI) m/z 558 (M++1).
[工程 2] 4 - [(2S，4S)- 4-ヒドロキシ -1- [2-(2-メチルフエニルァミノ） - 6-ベン ゾキサゾリルァセチル] -2-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 の合成
Figure imgf000093_0001
4 - [ (2S, 4S) -4-ァセトキシ- 1- [2- (2 メチルフエニルァミノ） -6-ベンゾキサゾリ ルァセチル ]_2 -ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチルエステル （610 mg, 1.0 9腿 ol) の THF (40 ml) 溶液に 0.25 N NaOH (40 ml)を加え、 室温で 18時間攪拌 する。 反応液を減圧下に濃縮する。 残渣に 1 N HC1を加えて酸性とした後、 ク ロロホルム-メタノール (10/1)混合液で抽出する。 抽出液を水洗及び飽和食塩水 洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去して標題物 （500 mg, 92¾) を淡桃色アモルファスとして得た。
IR (ATR) 3211, 2941, 2877, 1682, 1639, 1604, 1576, 1439 cm1;
lH-匪 R (DMS0— d6) δ 1.91-2.20 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 3.21 (d， J = 13. 2 Hz, 1H), 3.42 (d， J - 11.3 Hz, 1H), 3.71 and 3.73 (each d, J = 4.7 and 6.1 Hz respectively, total 1H, amide isomers), 4.18-4.59 (m， 4H), 5.16 a nd 5.18 (each d， each J = 2.9 Hz, total 1H, amide isomers), 7.01 nd 7.0 8 (each d, J = 9.1 and 8.3 Hz, total 1H, amide isomers), 7.05 (d， J - 9.
88 1 Hz, 2H), 7.20-7.32 (m, 4H)， 7.81 (d， J = 7.8 Hz, 1H), 7.86 and 7.89 (e ac d, J = 8.8 and 9.1 Hz, total 2H, amide isomers), 9.61 (br, 1H), 12.5 6 (br, 1H).
MS (ESI) ra/z 502 (M++l).
実施例 9
4- [ (3R, 4S) -ィソプロピリデンジォキシ -卜 [2- (2-メチルフエニルァミノ） -6-ベン ゾキサゾリルァセチル] -(2R)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 ：
[工程 1] 1-ベンジルォキシカルボニル-（3R，4S).
(2S)-ピロリジニルカルボン酸の合成
C02H
卜ベンジルォキシカルポニル- (3R, 4S) -ィソプロピリデンジォキシ- (2S) -ピ口 リジニルカルボン酸 メチルエステルの THF (250 ml)溶液に 0.25 N NaOH (255 ml) を加え室温で一晩攪拌する。 反応液に 1 N HC1を加えて酸性とした後、 酢酸 ェチルで抽出する。 抽出液を無水硫酸ナトリウム乾燥後、 減圧下に溶媒を留去し て標題物
(9.87 g, 96%) を無色油状物として得た。
'H-N R (CDC13) δ ： 1.32 (s, 3H), 1.46 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 3.61(m, 1 H)， 3.82 and 3.92 (each d， each J = 12.7 Hz, total 1H, amide isomers), 4.58 and 4.64 (each s， total 1H, amide isomers) , 4.77 (t， J = 5.1 Hz, 1 H), 4.83 and 4.89 (each d, each J = 5.9 Hz, total 1H, amide isomers), 5. 15 and 5.19 (d and s, J - 2.4 Hz, total 2H, amide isomers), 7.31-7.37 (m, 5H).
[工程 2] 1-ベンジルォキシカルポニル-（3R,4S)-イソプロピリデンジォキシ -
89 (2R) -ピロリジニルメ夕ノールの合成
Figure imgf000095_0001
卜ベンジ^)レオキシカルポニル- (3R, 4S) -ィソプロピリデンジォキシ-（2S) -ピロ リジニルカルボン酸 （9.87 g, 30.7腿 ol) の THF (200 ml) 溶液に 0 °Cでボラ ンジメチルスルフィド溶液 （6.14 ml, 61.4匪 ol)を加える。 反応混合液を攪拌 下に室温で 2時間、 さらに 2時間加熱還流する。 反応液を室温に冷却し、 減圧 下に濃縮した後、 水 （10 ml) を加え、 酢酸ェチル抽出する。 抽出液を水洗及び 飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得 られる残、渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し [シリカ ゲル 200g] 、 クロ口ホルム/メタノール （20/1)) 流分より標題物 （10. lg, 10 0¾) を無色油状物として得た。
—丽 R (CDC13) δ ： 1.31 (s, 3H), 1.45 (s， 3H)， 3.56-4.74 (m, 7H), 5.14 (s, 2H), 7.34 (m, 5H).
[工程 3] 4- [1-ベンジルォキシカルポニル-（3R,4S)-イソプロピリデンジォキ シ-（2R)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000095_0002
卜ベンジルォキシカルポニル-（3R, 4S) -ィソプロピリデンジォキシ- (2R) -ピロ リジニルメタノール （312 mg, 0.64讓 ol)， 4 -ヒドロキシ安息香酸 メチルエス テル （67ml， 0.70 mmol)及びトリフエニルフォスフィン （184 mg, 0.70讓 ol) の THF (7 ml) 溶液に窒素気流下、 0 °Cで攪拌下に DIAD (138 ml, 0.70 mmol)
90 を滴下する。 反応液を室温で 3時間攪拌する。 反応液を減圧下に濃縮して得ら れる残渣をシリカゲルを用いる力ラムクロマトグラフィ一にて精製し [シリカゲ ル 10 g], へキサン/酢酸ェチル （4/1) 流分より標題物 （321 mg, 83¾) を無色 油状物として得た。
-丽 R (CDC13) δ ： 1.01 (s, 6Η), 1.03 (s， 3H), 2.23 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 3.61 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.80-4.27 (m, 4H), 4.84 (br, 1H), 5.01 a nd 5.08 (ABq, each J = 12.2 Hz, total 1H, amide isomers), 6.75-6.87 (m, 3H), 7.19-7.63 (m, 15H).
[工程 4] 4- [(3R,4S)_イソプロピリデンジォキシ -(2R)-ピロリジニルメトキ シ]安息香酸 メチルエステルの合成
Figure imgf000096_0001
4- [1-ベンジルォキシカルボニル- (3R, 4S) -ィソプロピリデンジォキシ - (2R) -ピ ロリジニルメトキシ]安息香酸 メチルエステル （2.37 g， 5.76匪 ol) 及び 10% パラジウム/炭素 （240 mg ) を エタノール （170 ml) に懸濁し、 室温常圧攪拌 下で 1日間接触水素化を行う。 触媒を濾別し、 濾液を減圧下に濃縮する。 得られ る残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し [シリカゲル 100 g]、 クロ口ホルム/アセトン （20/1)] 流分より標題物 （930 mg, 53¾) を褐 色油状物として得た。
¾-NMR (CDC13) δ 1.35 (s, 3H)， 1.50 (s, 3H), 3.02 (dd， J = 13.7, 4.1 Hz, m), 3.13(d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.58 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.88 (s, 3 H), 3.90 (dd, J = 9.3, 6.6 Hz, 1H), 4.02 (dd， J = 9.5, 3.9 Hz, 1H)， 4.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.79 (m, 1H), 6.90 (d, J = 9.0 Hz, 2H)， 7.98 (d, J=
9.0 Hz, 2H).
91 [工程 5] 4- [(3R，4S)_イソプロピリデンジォキシ -卜 [2-(2-メチルフエニルァ ミノ）- 6-ベンゾキサゾリルァセチル] (2R)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メ チルエステルの合成
Figure imgf000097_0001
2- (2-メチルフエニルァミノ） -6-ベンゾキサゾリル酢酸 （184 mg， 0.651 醒 o 1)、 4- [(3R,4S)-イソプロピリデンジォキシ -（2R)-ピロリジニルメトキシ]安息香 酸 メチルエステル (200 mg, 0.651 mmol), EDC - HC1 (187 mg, 0.977皿 ol)、 卜ヒドロキシベンゾトリアゾール （132 mg， 0,977腿 ol) 及びトリェチルァミン
(0.45 ml, 3.26 mmol) の混合物を DMF (10 ml) 中、 室温で 22時間攪拌する。 反応液を氷水 （30 ml)に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出する。 抽出液を水洗及び飽和 食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られ た残渣を薄層シリカゲルを用いたクロマトグラフィーで [クロ口ホルム/ァセト ン （5/1)]にて分離精製し標題物 （389 mg, 100%) を無色アモルファスとして得 た。
Ή-N R (CDC13) δ ： 1.32 (s， 3H)， 1.40 (s， 3H), 2.35 (s， 3H)， 3.67-3.78 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 4.13 (dd, J = 9.8, 1.9 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 9. 8， 3.4 Hz, 1H)， 4.68 (s, 1H), 4.80 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.89 (t， J = 5.4 Hz, 1H), 6.76 (d， J = 8.8 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.13 (s, 2H), 7.21 (d， J = 7.3 Hz, 1H), 7.29-7.38 (m, 2 H), 7.93 (dd, I = 7.1, 1.7 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 572 (M++1).
[工程 6] 4 - [ (3R， 4S) 3， 4-ィソプロピリデンジォキシ -卜 [2- (2-メチルフエニル ァミノ）- 6-ベンゾキサゾリルァセチル] -(2R)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸
92 の合成
Figure imgf000098_0001
4 - [ (3R, 4S) -ィソプロピリデンジォキシ -1 - [2- (2 -メチルフエニルァミノ） -6-ベ ンゾキサゾリルァセチル] -(2R)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチルエステ ル （188 mg, 0.329醒 ol) の THF (15 ml) 溶液に 0.25 N NaOH (15 ml)を加え、 室温で 17時間攪拌する。 反応液を減圧下に濃縮する。 得られる残渣に 1 N HC1 を加え酸性とする。 析出結晶を減圧下に濾取、 水洗後、 減圧下に乾燥して標題 物 （149' mg, 81%) を無色固形物として得た。
IR (ATR) 2989, 2939, 1685, 1639, 1604, 1576, 1510 ci 1；
'H-NM (DMS0-d6) δ : 1.18, 1.23, 1.25 and 1.30 (each s, total 6H, amid e isomers), 2.39 (s, 3H), 3.65 and 3.69 (each d， J = 6.1 and 5.4 Hz resp ectively, total 1H， amide isomers), 3.74 and 3.78 (each s， totallH, amid e isomers), 3.82 and 3.85 (each s， totallH, amide isomers), 3.92 and 3.9 5 (each d， J = 7.8 and 6.1 Hz respectively, total 1H, amide isomers), 4. 11-4.20 (m, 2H), 4.43 and 4.54 On and t， J = 4.4 Hz, total 1H, amide iso mers), 4.74 (dd， J = 6.1, 2.4 Hz, 1H), 4.84 and 4.92 (each t, J = 4.4 an d 3.9 Hz respectively, total 1H, amide isomers), 7.00 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.02 (s， 1H), 7.04 (s, 1H)， 7.08 (d， J = 7.1 Hz, 1H), 7.19-7.25 (m, 3H), 7.31 and 7.33 (each s, totallH, amide isomers), 7.79 (d, J = 7.8 H z, 1H), 7.86 and 7.89 (each dd, each J = 9.1, 2.2 Hz, total 2H, amide is omers), 9.61 (br, 1H)；
MS (ESI) m/z 558 (M++1) ;
Anal. Calcd for C31H31N307 - 0.7H20: C， 65.30; H, 5.73; N, 7.37.
93 Found: C， 65.46; H, 5.67; N， 7.04.
実施例 10
4 - [ (3R, 4S) -ジヒド口キシ- 1- [2- (2-メチルフエニルァミノ） -6-ベンゾキサゾリル ァセチル]- (2R)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 ：
[工程 1] 4_[(3R，4S)-ジヒドロキシ-卜 [2 -（2-メチルフエニルァミノ）- 6-ベン ゾキサゾリルァセチル ]-( )-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチルエステル の合成
Figure imgf000099_0001
4 - [ (3R, 4S) -ィソプ口ピリデンジォキシ-卜 [2- (2-メチルフエニルァミノ） -6 -べ ンゾキサゾリルァセチル]- (2R)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチルエステ ル （201 mg, 0.352 mmol) 及び HC1ガスを導入した-メタノール （20 ml) の混合 物を室温で 16時間攪拌する。 反応液を減圧下に濃縮する。 得られる残渣に水 (30m 1 )を加え酢酸ェチルで抽出する。 抽出液を飽和炭酸水素ナトリゥム水及 び飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去して標題 物 （144 mg, ΊΊ%) をアモルファスとして得た。 （本化合物はこれ以後の精製は 行わず次の反応に用いた。 ）
[工程 2] 4- [(3R,4S)-ジヒドロキシ-卜 [2 (2-メチルフエニルァミノ） - 6-ベン ゾキサゾリルァセチル] -(2R)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 の合成
Figure imgf000099_0002
4- [ (3R， 4S) -ジヒド口キシ- 1 - [2- (2-メチルフエニルアミノ ) -6-ベンゾキサゾ i J
94 ルァセチル] -(2R)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸メチルエステル （144 mg, 0.271 腿 ol)の THF (4 ml) 溶液に 0.25 N NaOH (4 ml)を加え室温で 21時間攪拌 する。 反応液を減圧下に濃縮する。 残渣に 1 N HC1を加えて酸性にし、 クロ口 ホルム/メタノール （10/1)の混合液で抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣を薄層シ リカゲルカラムクロマトグラフィ一で [クロ口ホルム/メタノール （10/1)] で精 製し標題物 （24 mg， 17¾) を無色アモルファスとして得た。
IR (ATR) 3205, 3060, 2937, 1687, 1639, 1604, 1576, 1512, 1487, 1439 c m一1;
Ή一匪 R (DMS0-d6) δ ： 2.30 (s, 3H)， 3.39 (m, 1H), 3.65-3.80 (m, 3H), 4. 00 (d， J = 2.9 Hz, 1H), 4.04 (s, 1H), 4.15-4.23 (m, 2H), 4.30 (d, J = 3. 9 Hz, 1H)， 5.08 (br, 2H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 7.07 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 7.30 (s, 2H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.86 (d， 8.8 Hz, 2H), 9.60 (br, 1H).
MS (ESI) in/z 518 (M++1).
実施例 11
4-[(2S,4S)-l- [2- (2 -メチルフエニルァミノ） - 6 -べンゾキサゾリルァセチル] - 4 - (2 -ナフチルォキシ )-2_ピロリジニルメトキシ]安息香酸：
[工程 1] (2S，4S)-卜 tert-ブトキシカルボニル -4- (2-ナフチルォキシ )_2-ピロ リジニルカルボン酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000100_0001
(2S,4S)- 1- tert-ブトキシカルポニル- 4-ヒドロキシ- 2-ピロリジニルカルボン 酸 メチルエステル （4.22 g, 17.2腿 ol)、 2 -ナフ] ル（2.73 g, 18.9 mmol)
95 及びトリフエニルフォスフィン （4.96 g, 18.9腿 ol) の THF (80 ml) 溶液に、 窒素気流下、 室温で攪拌下に DIAD (3.72 ml, 18.9腿 ol) を加え、 室温でー晚 攪拌する。 反応液を減圧下に濃縮して得られる残渣をシリカゲルを用いるカラ ムクロマトグラフィーにて精製し [シリカゲル 600 g]、 クロ口ホルム/酢酸ェチ ル （10/1) 流分より標題物 （5.37 g) をアモルファスとして得た。 (本化合物 はこれ以後の精製は行わず次の反応に用いた。 )
[工程 2] (2S,4S) -卜 tert-ブトキシカルポニル- 4- (2-ナフチルォキシ) - 2-ピロ リジニルカルボン酸の合成
C02H
boc
(2S,4S)_1- tert-ブトキシカルボニル -4-(2-ナフチルォキシ )_2-ピロリジニル カルボン酸 メチルエステル （5.37 g) の THF (116 ml) 溶液に 0.25 N NaOH (1 16 ml, 29.0 mmol) を加え室温で一晩攪拌する。 反応液を減圧下に濃縮して得 られる残渣に 1 N HC1を加えて酸性とした後、 クロ口ホルムで抽出する。 抽出液 を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得 られる残渣をへキサン-クロ口ホルムから再結晶し標題物 [4.44 g， 85¾ (2 step s)] を白色結晶性粉末として得た。
Ή- MR (DMS0 - d6) δ ： 1.37 and 1.41 (each s, total 9H, amide isomers), 2.26 (d， J = 13.9 Hz, 1H), 2.65 (m, 1H), 3.47 (d， J = 11.5 Hz, 1H), 3.81 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 5.14 (m, 1H), 7.02-7.86 (m, 7H).
[工程 3] (2S，4S) -卜 tert-ブトキシカルボニル- 4- (2-ナフチルォキシ) - 2-ピロ リジニルメタノール
96
Figure imgf000102_0001
(2S,4S)- 1- tert-ブトキシカルポニル -4- (2-ナフチルォキシ） - 2-ピロリジニル カルボン酸 （1.12 g, 3.13 mmol) の THF (30 ml) 溶液に 0 °C攪拌下にポラン- ジメチルスルフイド （0.63 ml， 6.3醒01) を加え、 反応混合液を 50 °Cで 1.5時 間攪拌する。 反応液を室温に 0 °C冷却し、 水 （20 ml)を加えて酢酸ェチルで抽 出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶 媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー にて精製し [シリカゲル 50 g]、 クロ口ホルム/メタノール （50/1) 流分より標 題物 （1.10 g， 100%) を淡黄色油状物として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.48 (s, 9H), 2.45 (m, 1H), 3.58-4.80 (m, 4H), 5.01 (br, 1H), 7.04-7.99 (m, 7H).
[工程 4] 4-[(2S,4S)-l- tert-ブトキシカルポニル- 4-(2_ナフチルォキシ )- 2_ ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチルエステルの合成
Figure imgf000102_0002
(2S, 4S)-1 - tert-ブトキシカルボニル- 4- (2-ナフチルォキシ） - 2-ピロリジニル メタノール （640 mg, 1.86 匪 ol)、 4 -ヒドロキシ安息香酸 メチルエステル （28 3 mg, 1.86 醒 ol) 及びトリフエニルフォスフィン （488 mg, 1.86腿 ol) の THF (18 ml) 溶液に、 窒素気流下、 室温で攪拌しながら DIAD (0.37 ml, 1.86腿 ol) を加え、 反応液を室温で一晩攪拌する。 反応液を減圧下に濃縮して得られる残 渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し [シリカゲル 100
97 g]、 へキサン/酢酸ェチル （2/1) 流分より標題物 （830 mg， 93%) を無色油状物 として得た。
Ή- NMR (CDC13) δ : 1.49 and 1.51 (each s, total 9H, amide isomers), 2. 34 (m, 1H), 2.53 (d， J = 14.2 Hz, 1H), 3.72-3.85 (m, 1H)， 3.86 and 3.87 (each s， total 3H, amide isomers), 4.17 (m, 1H), 4.26-4.52 (m, 2H), 5.06 (br， 1H)， 6.87 (d， J - 8.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.04 (br, 2 H), 7.33 (t, J = 7.3 Hz, 1H)， 7.42 (t, J = 7.3 Hz, 1H)， 7.64-8.02 (m, 5 H).
[工程 5] 4- [(2S,4S)_4- (2-ナフチルォキシ) - 2-ピロリジニルメトキシ]安息香 酸 メチルエステルの合成
Figure imgf000103_0001
4 - [ (2S, 4S) - 1 - 1 er t -ブトキシカルポニル- 4- (2-ナフチルォキシ） -2-ピ口リジニ ルメトキシ]安息香酸 メチルエステル （870 mg, 1.74匪 ol) の塩化メチレン (24 ml) 溶液にトリフルォロ酢酸 （6 ml) を加え、 反応液を室温で一晩攪拌す る。 反応液を減圧下に濃縮して得られる残渣に、 氷冷下で 1 N NaOHを加えてァ ルカリ性にした後、 塩化メチレンで抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲ ルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し [シリカゲル 100 g：]、 へキサン /酢酸ェチル （2/1) 流分より標題物 （750 mg， 100¾) を黒色油状物として得た。
Ή- R (CDC13) δ ： 1.99 (dd, J = 14.2, 5.6 Hz, 1H), 2.48 (m, 1H), 3.22 (dd, J = 12.2, 4.6 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.8 6 and 3.87 (each s， total 3H， amide isomers), 4.11 (m, 2H), 5.04 (m, 1 H), 6.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 2.0
98 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.33 (dt， J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.44 (dt, J = 6.8, 1.2 Hz, 1H), 7.70 (d, い 8.1 Hz, 1H), 7.75 (dd， J = 9.0, 5.1 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H)， 7.96 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 2H). [工程 6] 4- [(2S，4S)-卜 [2- (2-メチルフエニルァミノ）- 6-ベンゾキサゾリルァ セチル ]-4_(2-ナフチルォキシ) -2-ピロリジニルメトキシ]安息香酸メチルエス テルの合成
Figure imgf000104_0001
2 -（2-メチルフエニルァミノ）- 6-ベンゾキサゾリル酢酸 （141 mg, 0.50 mmo 1)、 4- [(2S，4S) - 4_(2-ナフチルォキシ) - 2 -ピロリジニルメトキシ]安息香酸メチ ルエステル （189 mg, 0.50匪 ol)、 EDC · HCl (144 mg, 0.75 mmol)、 HOBT (101 mg, 0.75讓 ol)及びトリェチルァミン （0.35 ml， 2.50 mmo 1)の混合物を DMF (10 ml) 中、 室温で 16時間攪拌する。 反応液を氷水 （30 ml)に注ぎ、 酢酸ェチルで 抽出する。 抽出液を氷水及び飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトダラ フィ一を用い [クロ口ホルム/アセトン （5/1)] で分離精製し標題物 （312 mg,9 7%)を無色アモルファスとして得た。
Ή- MR (CDC13) δ ： 2.35 and 2.36 (each s, total 3H, amide isomers), 2. 38 and 2.57 (m and d, J = 14.5 Hz, total 1H, amide isomers), 3.74 (s, 2 H), 3.86 (s， 3H), 3.88 and 3.94 (m and dd, J = 12.7, 5.2 Hz, total 1H, a mide isomers), 4.17-4.31 (m, 2H), 4.56 (dd, J = 9.3, 3.7 Hz, 1H), 4.65 (m, 1H), 5.12 (br, 1H), 6.83 and 6.86 (br and d, J = 8.8 Hz respectivel y， total 1H, amide isomers), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.04-7.13 (m, 4 H), 7.22 (d， J = 7.3 Hz, 1H), 7.26-7.33 (m, 2H), 7.35 (d， J = 8.0 Hz, 1
99 H), 8.39 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 6· 9 Hz, 1H)， 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H)， 7.74 (t， J = 10.3 Hz, 2H), 7.94 and 7.98 (each d, each J = 8.6 Hz, total 2H, amide isomers), 8.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 642 (M++1).
[工程 7] 4 - [(2S,4S) -卜 [2-(2-メチルフヱニルァミノ） -6-ベンゾキサゾリルァ セチル] -4- (2-ナフチルォキシ) -2-ピ口リジニルメトキシ]安息香酸の合成
Figure imgf000105_0001
4- [ (2S, 4S)-l-[2- (2 -メチルフエニルァミノ ) -6一
4-(2-ナフチルォキシ) -2-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチルエステル （31 2mg, 0.486腿 ol) の THF (20 ml) 溶液に 0.25 N NaOH (20 ml)を加え、 室温で 1 5時間攪拌する。 反応液を減圧下に濃縮する。 得られる残渣に 1 N HC1を加えて 酸性にする。 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥して標題物 （253 mg，83%) を淡桃色固形物として得た。
IR (ATR) 3060, 2941, 2879, 1682, 1639, 1603, 1576, 1510, 1439 cm"1;
Ή-NMR (DMS0-d6) δ ： 2.30 (s， 3H), 2.31-2.44 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.8 6 and 3.89 (each s, totallH, amide isomers), 3.99-4.78 (m, 5H), 5.25 and 5.32 (each m, total 1H, amide isomers), 7.02-7.10 (m, 4H), 7.16 (dd, J = 9.2, 2.2 Hz, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.33-7.38 (m, 3H)， 7,46 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.77-7.89 (m, 7H), 9.62 (br, 1H).
MS (ESI) m/z 470 (M++1)；
Anal. Calcd for C38H33N306 · 1 · 0¾0 : C， 70.68; H， 5.46; N, 6.51.
Found: C， 70.51; H， 5.41; N, 6.27.
実施例 12
100 4 - [ (2S, 4S) - 1 - [2 - (2 -メチルフエニルアミノ ) - 6 -べンゾキサゾリルァセチル] -4 - フエノキシ - 2-ピロリジニルメトキシ]安息香酸：
[工程 1] (2S，4S)-卜 tert-ブトキシカルポニル- 4-フエノキシ _2_ピロリジニル カルボン酸 メチルエステルの合成
Figure imgf000106_0001
(2S,4S)- 1- tert-ブトキシカルポニル- 4-ヒドロキシ -2-ピロリジニルカルボン 酸 メチル エステル （4.69 g, 19.1 醒 ol)、 フエノール （1.98 g, 21.0 腿 ol) 及びトリフエニルフォスフィン （5.51 g, 21.0 腿 ol)の THF (80 ml) 溶液に、 窒素気流下、 室温で攪拌下に DIAD (4.13 ml, 21.0 mmol) を加え、 反応液を室 温で一晩攪拌する。 反応液を減圧下に濃縮して得られる残渣をシリカゲルを用 いるカラムクロマトグラフィーにて精製し [シリカゲル 700 g]、 クロ口ホルム/ 酢酸ェチル （10/1) 流分より標題物 （5.31 g, 86%) を無色油状物として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.43 and 1.48 (each br， total 9H, amide isomers), 2.48 (m, 1H)， 3.75 (br, 3H)， 4.42-4.96 (m, 2H), 6.88-7.35 (m, 5H).
[工程 2] (2S，4S)-卜 tert-ブトキシカルボニル -4-フエノキシ - 2-ピロリジニル カルボン酸の合成
Ν C02H
boc
(2S, 4S) - 1- 1 er t-ブトキシカルポニル- 4-フエノキシ -2-ピ口リジニルカルポン 酸 メチルエステル （5.31 g， 16.5 腿 ol) の THF (132 ml) 溶液に 0·25 N NaOH (132 ml, 33.0 mmol) を加え、 反応液を室温でー晚攪拌する。 反応液を減圧下
101 に濃縮して得られる残渣に 1 N HC1を加えて酸性にした後、 クロ口ホルムで抽出 する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒 を留去する。 得られる粗結晶をへキサン-クロ口ホルムから再結晶して標題物 (2.96 g, 58%) を白色結晶性粉末として得た。
'H-NMR (DMS0-d6) 6 ： 1.36 (s, 9H), 2.16 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.56 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.71 (dt, J = 12.0, 5.4 Hz, 1H), 4.26 (dt, J = 9.5, 7.1 Hz, 1H), 4.99 (m, 1H), 6.85 (m, 2H), 6.94 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.3 Hz, 1H).
[工程 3] (2S,4S)- 1- tert-ブトキシカルポニル- 4-フエノキシ - 2-ピロリジニル メタノールの合成
Figure imgf000107_0001
(2S, 4S)- 1- tert-ブトキシカルボニル- 4_フエノキシ -2-ピロリジニルカルボン 酸 （2.39 g， 7.76讓 ol)の THF (50 ml) 溶液に、 0 °Cで攪拌下にポラン-ジメチ ルスルフイド （1.55 ml, 15.5龍01) を加え、 反応混合液を同温度で 10分、 さ らに 50 °Cで 2時間攪拌する。 反応液を 0 °Cに冷却し、 水 （30 ml)を加えて酢酸 ェチルで抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗、净、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減 圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグ ラフィ一にて精製し [シリカゲル 60 g ]、 クロ口ホルム/メタノール （50/1) 流 分より標題物 （2.83 g, 100%) を無色油状物として得た。
'H-NMR (CDC13) δ ： 1.47 (s, 9H), 1.95 (br, 1H), 2.36 On, 1H), 3.56-3.7 4 (m, 3H), 3.89-4.52 On, 3H), 4.85 (br, 1H), 6.84 (dd, J = 8.8, 1.2 Hz, 2H), 6.97 (t， J = 7.2 Hz, 1H)， 7.29 (t, 2H, J = 7.8 Hz).
[工程 4] 4-[(2S,4S)-l-tert -ブトキシカルボニル- 4-フエノキシ -2-ピロリジ
102 ニルメトキシ]安息香酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000108_0001
(2S，4S)-1- tert -ブトキシカルポニル- 4-フエノキシ -2-ピロリジニルメタノー ル （1.16 g,3.25腿 ol)、 4-ヒドロキシ安息香酸 メチルエステル （494 mg, 3.2 5讓 ol) 及び トリフエニルホスフィン （852 mg, 3.25雇 ol) の混合物を THF (3 0 ml) 中、 窒素気流下室温で攪拌しながら DIAD (0.64 ml, 3.25腿 ol) を滴下 する。 滴下終了後、 反応混合物を室温で 20分、 80 °Cで 8時間攪拌する。 反応 液を冷却後、 減圧下に濃縮する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムク 口マトグラフィ一にて精製し [シリカゲル 200 g]、 クロ口ホルム/アセトン （20/ 1) 流分より標題物 （2.07 g, 100 ) を無色油状物として得た。
Ή— NMR (CDC13) δ ： 1.56 (s， 9H), 2.30 (m, 1H), 2.47 and 2.49 (each br, total 1H, amide isomers), 3.69-3.80 (m, 3H), 3.88 (s， 3H), 4.08-4.49 (m, 2H), 4.94 (t, J = 4.9 Hz, 1H)， 6.82 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.96 (m, 3H),7. 27 (m, 2H)， 7.96 (d， J = 8.1 Hz, 2H).
[工程 5] 4- [(2S，4S)- 4-フエノキシ -2-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチ ルエステルの合成
Figure imgf000108_0002
4 - [(2S,4S)-1 - tert -ブトキシカルポニル -4-フエノキシ -2 -ピロリジニルメトキ シ]安息香酸 メチルエステル （2.02 g, 3.25讓 ol) の塩ィ匕メチレン （100 ml)
103 溶液にトリフルォロ酢酸 (20 ml) を加え、 室温で 5時間攪拌する。 反応液を減 圧下に濃縮する。 残渣を塩化メチレン （50 ml)で希釈し、 1 N NaOHで洗浄す る。 有機層を分配し、 これを飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマト グラフィ一にて精製し [シリカゲル 70 g]、 クロ口ホルム/アセトン（10/1)〜クロ 口ホルム/メタノール （10/1) 流分から標題物 （970 mg, 91 ) を褐色油状物とし て得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.88 (dd, J = 12.9, 4.3 Hz, 1H), 2.39 (qq, J = 6.8, 6.8 Hz, 1H), 2.83 (br, 1H)， 3.19 (dd, J = 12.0, 5.1 Hz, 1H), 3.33 (d, J- 12.0 Hz, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.07 On, 2H), 4.88 (m, 1H)，6.8 6 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.90 (d， J = 7.1 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.26 (d， J = 7.3 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 9.0 Hz, 2H).
[工程 6] 4- [(2S，4S)- 1- [2-(2 -メチルフエニルァミノ）- 6-ベンゾキサゾリルァ セチル ]-4-フエノキシ -2-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチルエステルの合 成
Figure imgf000109_0001
2 -（2-メチルフエニルァミノ）- 6-ベンゾキサゾリル酢酸 （351 mg, 1.07 mmo 1)、 4- [(2S,4S)- 4-フエノキシ -2-ピロリジニルメトキシ]安息香酸メチルエステ ル （303 mg, 1.07 mmol)、 EDC - HCl (308 mg, 1.61 腿 ol)、 HOBt (218 mg, 1.61 腿 ol) 及びトリェチルァミン （0.74 ml, 5.35 mmol) の混合物を DMF (10 ml) 中、 室温で 21時間攪拌する。 反応液を氷水 （30 ml)に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出 する。 抽出液を氷水及び飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧 下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを J
104 フィ一にて精製し [シリカゲル 40 g]、 クロ口ホルム/アセトン （10/1) 流分より 標題物 （640 mg， 100%) を黄色油状物として得た。
Ήー醒 R (CDC13) δ ： 2.17-2.52 (m, 5H), 3.68-3.80 (m, 3H), 3.86 (s， 3H), 3.88 (m, 1H), 4.12-4.29 (m, 1H), 4.53 (dd, J = 13.0, 3.9 Hz, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.97 (ra, 1H), 6.80 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 6.95-6.99 (m, 2H), 7.07 (t, 8.1 Hz, 2H), 7.21-7.33 (m, 5H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.94-7.99 (m, 2H), 8.01 (s， 1H)， 8.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H).
MS (ESI) ra/z 592 (M++1).
[工程 7] 4 - [(2S,4S)-卜 [2-(2-メチルフエニルァミノ） -6-ベンゾキサゾリルァ セチル ]-4-フエノキシ -2-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 の合成
Figure imgf000110_0001
4- [ (2S, 4S) -l-[2- (2-メチルフエニルァミノ） -6-ベンゾキサゾリルァセチル] -
4 -フエノキシ -2-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチルエステル （640 mg, 1. 07 mmol) の THF (30 ml) 溶液に 0.25 N NaOH (30 ml)を加え、 室温で U時間攪拌 する。 反応液を減圧下に濃縮する。 残渣に 1 N HC1を加えて析出結晶を減圧濾 取、 水洗後、 減圧で乾燥して標題物 （366 mg, 60%) を淡桃色固形物として得 た。
IR (ATR) 3060, 2985, 2941, 1687, 1639, 1603, 1576, 1489, 1439 cm—1; Ή-NMR (DMS0-d6) 6 ： 2.17-2.25 (m, 2H), 2.30 (s， 3H)， 3.39-4.27 (ni, 7 H), 5.09-5.20 (m, 1H), 6.93 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.01-7.10 (m, 5H), 7.2
5- 7.33 (m, 7H)， 7.80—7.89 (m, 3H)， 9.64 (br, 1H).
MS (ESI) m/z 470 (M++l)；
105 Anal. Calcd for C34H31N306 · 1.0¾0: C, 68.56; H, 5.58; N， 7.05.
Found: C， 68.77; H, 5.61; , 7.00.
実施例 13
4- [ (2S, 4S) - 4 -フルォロ- 1- [2- (2 -メチルフエニルァミノ ) -5-ベンゾキサゾリルァ セチル ]-2-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 ：
[工程 1] 4 -ヒドロキシ -3-ニトロフエニル酢酸 メチルエステルの合成
02N、 、C02Me
HO'
4 -ヒドロキシ- 3-ニトロフエニル酢酸 （2.0 g, 10.1 匪 ol) を メタノール/ト ルェン （1:10、 55 ml) に溶解し、 トリメチルシリルジァゾメタン （2.0 Mへキサ ン溶液、 5.0 ml)を滴下する。 反応液を室温で 50分攪拌後、 減圧下に溶媒を留去 する。 残渣を酢酸ェチルで希釈し、 これを飽和炭酸水素ナトリウム水及び飽和 食塩水洗浄する。 酢酸ェチル抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に 溶媒を留去して標題物 （2.15 g, 100%) を黄色固形物として得た。 （本化合物は これ以後の精製は行わず次の反応に用いた。 ）
Ή-NMR (CDC13) 6 ： 3.63 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 1 H),7.52 (dd， J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 10.53 (s, 1H).
[工程 2] 3-ァミノ- 4-ヒドロキシフエニル酢酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000111_0001
4-ヒドロキシ- 3-ニトロフエニル酢酸 メチルエステル （2.15 g, 10.1 mmol) 及び 5% パラジウム /炭素 （2.15 g) を メタノール （100 ml) に懸濁し、 室 温、 常圧で攪拌下に 20時間接触水素化を行う。 反応液の触媒を濾別し、 濾液を 減圧下に溶媒を留去して標題物 （1.72 g, 93%) を褐色固形物として得た。 （本化
106 合物はこれ以後の精製は行わず次の反応に用いた。 ）
[工程 3] 2-(2-メチルフエニルァミノ）- 5-ベンゾキサゾリル酢酸 メチルエス テルの合成
Figure imgf000112_0001
3 -ァミノ _4 -ヒドロキシフエニル酢酸 メチルエステル （1.72 g, 9.49腿01) を メタノール （100 ml) に溶解し、 室温攪拌下にチォイソシアン酸 0-トリル (1.91 ml, 14.3腿01) を加え、 24時間室温で攪拌する。 反応液に酸化第二水銀 (黄色） （3.49 g， 16.1 mmol) を加え、 さらに反応混合物を 2.5時間室温で撹拌 する。 反応液を室温に冷却し、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリ 力ゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し [シリカゲル 100 g]、 へキ サン/酢酸ェチル （2/1) 流分より標題物 [2.33 g, 83% (2 steps)] を黄色油状物 として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 2.35 (s, 3H), 3.686 (s, 2H), 3.692 (s, 3H), 6.93 (b r， 1H)， 7.02 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H)， 7.07 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J - 3.2 Hz, 1H), 7.30 (dt, J = 8.6, 0.5 H z, 1H), 7.38 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.05 (d， J = 8.1 Hz, 1H).
[工程 4] 2- (2-メチルフエニルァミノ）- 5-ベンゾキサゾリル酢酸の合成
Figure imgf000112_0002
2- (2 -メチルフェニルァミノ） - 5-ベンゾキサゾリル酢酸メチルエステル (2.3 2 g, 7.86腿 ol) を THF (40 ml) に溶解し、 室温攪拌下に 0.25 N NaOH (40 ml)
107 を加え、 15時間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣に 1 N HC1を加えて酸性にする。 得られる結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧下に乾燥して 標題物 （894 mg) を淡黒色結晶性粉末として得た。 さらに、 水層をクロ口ホル ム /メタノール （10/1)混合液で抽出し、 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナト リウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去し標題物 （1.03 g) を無色固形物 （総収率 88%)として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 2.29 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 6.96 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (m, 3H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 9.46 (br， 1H), 12.28 (br, 1H).
[工程 5] 4-[(2S,4S)- 4-フルオロ- 1- [2- (2 -メチルフエニルァミノ）- 5-ベンゾ キサゾリルァセチル] -2-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチルエステルの合 成
Figure imgf000113_0001
2 -（2 -メチルフエニルァミノ）- 5_ベンゾキサゾリル酢酸 (282 mg, 1.0腿 ol)、 4-[(2S，4S)-4-フルォロ- 2-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチルエステル （2 53 mg, 1.0腿 ol)、 EDC'HCl (288 mg, 1.5 mmol)、 HOBT (203 mg, 1.5腿 ol) 及びトリェチルァミン （0.70 ml， 5.0醒 ol) を DMF (5 ml) 中、 室温で 18時間攪 拌する。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出する。 抽出液を氷水、 飽和食 塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウム乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる残 渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し [シリ力ゲル 50 g]、 クロ口ホルム/アセトン （10/1) 流分より標題物 （405 rag, 78%) を淡褐色ァ
Ή-NMR (CDC13) 6 ： 2.03-2.26 (m, 1H), 2.49 (s, 3H)， 2.53 (dd, J = 19.
108 5, 15.1 Hz, 1H)， 3.63-3.82 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.92 (d， J = 9.5 Hz, 1 H)， 4.02-4.15 (m, 1H), 4.50-4.64 (m, 2H), 5.29 (d, J = 52.7 Hz, 1H), 6.8 6 and 7.03 (each d， J = 8.8 and 8.3 Hz respectively, total 1H, amide isom ers)， 7.99 (d， J = 8.8 Hz, 2H), 7.08 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21-7.34 (m, 5H), 7.96 (d， J = 9.0 Hz, 2H), 8.01 (t, J = 8.1 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 518 (M++l).
[工程 6] 4-[(2S，4S)- 4 -フルオロ- 1- [2-(2 -メチルフエニルァミノ） -5-ベンゾ キサゾリルァセチル]- 2-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 の合成
Figure imgf000114_0001
4- [ (2S, 4S) -4-フルォロ-卜 [2 - (2-メチルフエニルァミノ ) -5-ベンゾキサゾリル ァセチル] -2-ピロリジニルメトキシ]安息香酸メチルエステル （405 mg, 0.783 mmol)を THF (20 ml) に溶解し、 0.25 N NaOH (20 ml)を加え、 室温で 18時間攪 拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣に 1 N HC1を加えて酸性に する。 得られる結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥し標題物 （200 mg, 81%) を 無色結晶性粉末として得た。
IR (KBr) 3423, 3251, 2973, 2941, 1685, 1643, 1579 cm"1;
'H-NMR (DMS0-d6) δ ： 2.18-2.24 (m, 2H), 2.30 (s, 3H) , 3.58-4.72 (m, 7 H), 5.38 and 5.44 (each m, total 1H, amide isomers), 6.98 (d, J = 8.3 H z, 1H), 7.02-7.13 (m, 4H), 7.19-7.28 (m, 3H), 7.37 (m, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H)， 9.72 (br, 1H).
MS (ESI) m/z 470 (M++1);
Anal. Calcd for C2S 6FN305 · 1.1¾0: C， 64.26; H, 5.43; F， 3.63; N, 8.03 Found: C, 64.07; H, 5.34; F， 3.66; N, 8.01.
109 実施例 14
4- [ (2S, 4S) + [4 (2 -ベンゾキサゾリルァミノ）フエ二ルァセチル] - 4-フルォ口- 2 -ピロリジニルメトキシ]安息香酸 ：
[工程 1] 4-(2-ベンゾキサゾリルァミノ）フエニル酢酸ェチルエステルの合 成
Figure imgf000115_0001
2-クロ口ベンゾキサゾール （1.00 g, 6.51 ramol) 及び 4 -ァミノフエニル酢酸 ェチルエステル （1.67 g, 6.51 腿 ol) をキシレン αθ mL) 中 1Q時間加熱還流す る。 冷却後、 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出する。 抽出液を飽和食塩 水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 へキサン -酢酸ェチル (3 ： 1, v/v) 流分より 4- (2-ベンゾキサゾリルァミノ）フエニル酢酸ェチルェ ステル （2.08 g， 99 ¾) を黄色固形物として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.61 (2H， s)， 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.13 (td, 1H, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.24 (id, J = 7.8, 1. 2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.34 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.4 9 (dd, J - 7.8, 1.2 Hz, 1H)， 7.57 (d, J = 8.5Hz, 2H), 7.67 (1H, broad s).
MS (ESI) m/z 297 (M++l).
[工程 2] 4-(2-ベンゾキサゾリルァミノ）フエニル酢酸の合成
110
Figure imgf000116_0001
4-(2-ベンゾキサゾリルァミノ）フエニル酢酸ェチルエステル （2.08 g, 7.02 丽 ol) を THF (70 mL) に溶解し、 0.25N NaOH (42.0 mL, 10.5 mmol) を室温で 加える。 反応液を 24時間攪拌後、 反応混合物を 0 °Cにて IN HC1 (50ml) に注 ぎ、 析出する結晶を濾取し、 4- (2-ベンゾキサゾリルァミノ）フエニル酢酸 (1.85 g, 98 %) を固形物として得た。
¾-NMR (DMS0-d6) δ ： 3.53 (2H， s), 7.12 (t, 1H， J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 (t， J = 7.8 Hz, 1H)， 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 10.56 (1H, s)， 12.27 (1H， broad s).
MS (ESI) m/z 269 (M+H).
[工程 3] 4-[(2S, 4S)_卜 [4- (2-ベンゾキサゾリルァミノ）フエ二ルァセチル] - 4 -フルォロ- 2-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチルエステルの合成
Figure imgf000116_0002
4- (2-ベンゾキサゾリルァミノ）フエニル酢酸 (235 mg, 0.88 mmol), 4-[(4S)- フルォロ-（2S)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチルエステル （222 mg, 0.8 8 mmol)、 HOBt (24.0 mg, 0.18腿 ol) 及び トリェチルァミン （0.18虬， 1.31 mmol) を DMF (8.8 mL) に溶解し、 EDC · HC1 (252 mg, 1.31 mmol)を加える。 反応液を 3時間攪拌後、 反応混合液に水 （30 ml)を加え、 酢酸ェチルにて抽出す る。 抽出液を飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を
111 留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーで精 製しへキサン -酢酸ェチル （1 ： 1, v/v) 流分より 4- [(2S， 4S)-卜 [4- (2 -ベン ゾキサゾリルァミノ）フエ二ルァセチル] -4-フルォロ- 2-ピロリジニルメトキシ] 安息香酸メチルエステル （440 mg， 99 %) を淡黄色アモルファスとして得た。
¾ -醒 R (CDC13) δ ： 2.14 (1H, m), 2.56 (1H， m), 3.63 (d, J = 15.1 Hz, 1 H), 3.80 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.87 (3H, s), 3.76-4.07 (3H, m), 4.55 (1 H, m), 4.64 (1H, m), 5.31 (1H, m), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.12 (t, J =7.6 Hz, 1H)， 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H) .
MS (ESI) m/z 504 (M++1).
[工程 4] 4-[(2S, 4S)-卜 [4- (2-ベンゾキサゾリルァミノ）フエ二ルァセチル] - 4 -フルォ口- 2-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 の合成
Figure imgf000117_0001
4-[(2S, 4S)-1- [4- (2-ベンゾキサゾリルァミノ）フエ二ルァセチル] -4-フルォ ロ- 2-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチルエステル （440 mg, 0.87 mmol) を THF (10 mL) に溶解し、 室温で 0.25N NaOH (5.24 mL, 1.31 腿 ol) を加え る。 反応液を室温で 24時間攪拌した後、 反応混合物を 0 :で、 IN HC1 (30 ml) に注ぎ、 得られる結晶を濾取する。 得られた結晶をクロ口ホルムに溶解し、 飽 和食塩水洗浄後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られた粗結晶をクロ口ホルム-へ キサンより再結晶し、 標題物 （388 mg， 91 %) を無色アモルファスとして得た。
IR (KBr) 3417, 3278, 3058, 2958, 1681, 1644, 1604, 1573, 1513, 1459, 1 423 cnf1;
112 'H-NM (DMSO - d6) δ ： 2.24-2.31 (2H, m), 3.63 (d, J - 15.6 Hz, 1H), 3.6 8 (d, J = 15.6 Hz, 1H)， 3.77-3.92 (3H, m), 4.38-4.43 (2H, m), 5.44 (1H， m), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.12 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48 (d， J= 8.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 2H)， 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 10.57 (1H, broad s), 12.63 (1H， s; broad s).
MS (ESI) m/z 504 (M++1) ;
Anal. Calcd for C27H24FN305 · H20 : C, 63.90; H， 5.16; N， 8.28.
Found C， 63.96; H， 5.48; 7.86.
実施例 15
4- [1- [3- クロ口- 4_ (3 -ィンドリルカルポニルァミノ）フエ二ルァセチル] - (4S) - フルォロ-（2S)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸：
[工程 1] 3-クロ口- 4- (3-インドリル力ルポニルァミノ）フエニル酢酸ェチル エステルの合成
Figure imgf000118_0001
インド一ル- 3-カルボン酸 （1,00 g， 6.21 匪 ol)、 4-アミノ- 3-クロ口フエニル 酢酸ェチルエステル （1.33 g, 6.22讓 ol)及び トリェチルァミン （1.80 mL, 12.9匪 ol) の DMF (24 mL) 溶液に EDC · HC1 (1.78 g, 9. 8 mmol)を加え、 反 応液を 70 °Cで 24時間攪拌する。 反応液を室温に冷却後、 水 （30 ml)加え、 酢酸 ェチルで抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマト グラフィ一にて精製しへキサン -酢酸ェチル（1 ： 1， v/v) 流分より 3-クロロ- 4 - (3-インドリル力ルポニルァミノ）フエニル酢酸 ェチル エステル (1.25 g, 56
113 %) を淡黄色固形物として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H)， 3.59 (s, 2H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H)， 7.23 (m, 1H), 7.30― 7.34 (m, 2H), 7.37 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.47 (m， 1H), 7.91 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.16 (m， 1H), 8.32 (broad s, 1H), 8.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.82 (broad s, 1H).
[工程 2] 3-クロ口 _4- (3-インドリル力ルポニルァミノ）フエニル酢酸の合成
Figure imgf000119_0001
3-クロ口 -4- (3-インドリル力ルポニルァミノ）フエニル酢酸ェチルエステル (1.25 g, 3.50 mmol) の THF (35 mL) 溶液に、 攪拌下に 0.25N NaOH (21 mL, 5.23 mmol)を加え、 反応液を室温で 24時間攪拌する。 反応液を 0 °Cで攪拌下に 1 HC1 (30 ml) に注ぎ、 析出する結晶を濾取して 3_クロ口- 4- [N- (3-インドリル力 ルポニル）ァミノ]フエニル酢酸 （1.05 g， 91 %) を無色固形物として得た。
Ή-NMR (DMS0- d6) δ ： 3.61 (s, 2H), 7.12 - 7.20 (m， 2H), 7.24 (d， J = 8.3 Hz, 1H), 7.44 (s， 1H), 7.47 (d, J = 7.3 Hz, 1H)， 7.67 (d, J = 8.3 H z,lH)， 8.14 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 11.75 (broa ds, 1H).
[工程 3] 4-[l-[3- クロ口- 4- (3-インドリル力ルポニルァミノ）フエ二ルァセ チル] -(4S) -フルォ口- (2S)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチルエステルの 合成
114
Figure imgf000120_0001
3 -クロロ- 4-(3-インドリル力ルポニルァミノ）フエニル酢酸 (1.05 g， 3.19 mm ol)、 4- [(4S)-フルォロ _(2S)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチルエステル
(0.81 g, 3.19 mmol)、 HOBt (86.3 mg, 0.64聊 ol) 及びトリェチルァミン (0. 68mL, 4.79讓 ol) の DMF (30 mL) 溶液に、 EDC -HC1 (0.92 g， 4.79腿 ol)を加 えた後、 反応混合液を 60 °Cで 10時間攪拌する。 反応液を室温に冷却後、 水 （30 ml)に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 析出する結晶を濾取、 水洗後、 減圧 下に乾燥し 4- [1- [3- ク口口- 4- (3-ィンドリル力ルポニルァミノ）フエニルァセチ ル] - (4S) -フルォロ- (2S)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチルエステル （0. 73g, 40 %) を褐色固形物として得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ ： 2.22 - 2.36 (m, 2H), 3.70 (d， J = 16.1 Hz, 1H), 3.76 (d， J = 16.1 Hz, 1H),3.80 (s， 3H), 3.82 - 3.97 (m, 3H), 4.39 - 4.44
(m, 2H), 5.47 (m, 1H), 7.10 (d， J = 8.8 Hz, 2H)， 7.14 - 7.25 (m, 2H), 7.42 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J - 7.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J - 8.1 Hz,
1H), 7.90 (d， J = 8.8 Hz, 2H), 8.14 (d， J - 7.8 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 11.76 (broad s, 1H).
[工程 4] 4- [1 - [3- クロ口- 4 -（3 -インドリルカルボニルァミノ）フエ二ルァセ チル] - (4S) -フルォ口 - (2S) -ピロリジニルメトキシ]安息香酸の合成
115
Figure imgf000121_0001
4 - [l-[3- クロ口- 4- (3-ィンドリルカルポニルァミノ）フエ二ルァセチル]― (4 S) -フルォロ-（2S) -ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチルエステル （725 mg, 1.32mmol) の THF - メタノール （60 mL, 5 ： 1, v/v) 溶液に 0.25N NaOH (15.0 mL, 3.75 mmol) を加え、 反応混合液を室温で 18時間攪拌する。 反応液を 0 °C で 1NHC1 (20 ml) に注ぎ、 析出する結晶を濾取、 水洗後 m減圧下に乾燥して 4 - [1-〔3- クロロ- 4- [ (3 -ィンドリルカルポニルァミノ )フエ二ルァセチル] -4-フル ォロ- 2-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 (399 mg, 55 %) を無色固形物として得 た。
IR (KBr) 3220, 2975, 1637, 1604， 1513, 14245, 1403 cm"';
¾—NMR (DMS0-d6) δ ： 2.27 - 2.33 (m, 2H), 3.60 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.76 (d， J = 15.9 Hz, 1H), 3.81 - 4.05 (m, 3H)， 4.40 - 4.49 (m, 2H), 5.4 7(m, 1H)， 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.15 - 7.21 (m, 2H)， 7.24 (d, J = 8. 2Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.90 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H)， 8.30 (s， 1H)， 9. 35 (s, 1H)， 11.81 (broad s， 1H).
FAB-MS m/z 550 (M++1)；
Anal. Calcd for CM¾5C1FN305 - 3.25¾0: C, 57.24; H, 5.22; N, 6.91.
Found: C, 57.29; H， 5.55; N, 6.50.
実施例 16
4. - [(4S)-フルォ口-卜 [4--メトキシ- 2- (2-メチルフエニルァミノ）- 6-ベンゾキサゾ リル]ォキシァセチル- (2S)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 ：
116 [工程 1] 5-フルォロ- 3-メトキシ- 2-ニトロフエノールの合成
Figure imgf000122_0001
3， 5-ジフルオロ- 2 -二トロア二ソール (8.29 g， 43.8腿 ol)を 10 N NaOH (13.1 ml, 131 匪 ol)及び DMSO (25 ml) 中、 50 。 で 5時間攪拌する。 冷却後、 反応 液を 1 N HC1 (200 ml) に注ぎ、 酢酸ェチル （300 ml)で抽出する。 抽出液を飽 和食塩水洗浄 （2 X 100 ml)、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒 を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーに て精製しへキサン-酢酸ェチル （4:1) 流分より標題物 （4.14 g， 51¾) を黄色油 状物として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 3.94 (s， 3 H), 6.28 ,(dd， J = 10.5, 2.7 Hz, 1 H), 6. 41 (dd, J = 9.8, 2.7 Hz, 1 H)， 10.92 (s, 1 H).
[工程 2] ベンジル 5-フルォロ- 3-メトキシ- 2-ニトロフエニル ェ一テルの合 成
Figure imgf000122_0002
5-フルオロ- 3 -メトキシ- 2 -二トロフエノール （4.14 g, 22.1 匪 ol)、 臭ィ匕ベ ンジル （3.2 ml, 26.5腿 ol)及び炭酸カリウム （4.58 g， 33.2麵 ol)を DMF (20 0 ml) 中、 70 °Cで 5時間攪拌する。 反応液を、 水 （200 ml) に注ぎ、 酢酸ェチ ル （300 ml)で抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄 (200 ml)、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用い るカラムクロマトグラフィーにて精製しへキサン-酢酸ェチル （4:1) 流分より標
117 題物 （6.13 g, 100%) を黄色油状物として得た。
Ή-NMR (CDC13) 6 ： 3.86 (s， 3 H), 5.13 (s, 2 H), 6.35 (dd, J = 10.3, 2.2 Hz, 1 H)， 6.38 (dd, J = 10.3, 2.2 Hz, 1 H), 7.33-7.38 On, 5 H).
[工程 3] 3-ベンジルォキシ -5_メトキシ- 4-ニトロフエノールの合成
Figure imgf000123_0001
ベンジル 5-フルォ口- 3-メトキシ- 2-ニトロフエニルエーテル （5.35 g， 19.3 mmol)を 10 N NaOH (5.8 ml, 58.0 薩 ol)及び DMS0 (20 ml) 中、 15時間攪拌す る。 反応液を 1 N HC1 (100 ml)に注ぎ、 エーテル （300 ml)にて抽出する。 抽出 液を飽和食塩水洗浄 （2 X 100 ml), 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下 に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフ ィ一にて精製しクロ口ホルム-酢酸ェチル （4:1) 流分より標題物 （1.43 g, 27%) を褐色油状物として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 3.81 (s, 3 H), 5.08 (s, 2 H), 6.10 (dd, J = 10.8, 2.2 Hz, 2 H)， 6.37 (s， 1 H), 7.34 (m, 5 H).
[工程 4] 3-ベンジルォキシ- 5-メトキシ- 4-ニトロフエノキシ酢酸，メチルェ ステルの合成
Figure imgf000123_0002
3 -ベンジルォキシ- 5-メトキシ -4-ニトロフエノール (1.43 g, 5.20画 1)、 炭 酸カリウム .08 g, 7.79匪 ol)及びブロモ酢酸 メチルエステル （591 ϊ, 6.2 醒 ol)を DMF (10 ml) 中、 室温で 2日間攪枠する。 反応液を水 （200 ml)に
118 注ぎ、 エーテル（200 ml)で抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄 （200 ml), 無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカ ゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しクロ口ホルム-酢酸ェチル （2 0:1) 流分より標題物 （1.53 g, 85%) を黄色結晶性固体として得た。
Ή—醒 R (CDC13) δ ： 3.79 (s， 3 H), 3.84 (s, 3 H), 4.59 (s， 2 H)， 5.12 (s,2 H), 6.15 (s, 2 H), 7.35 (m, 5 H).
[工程 5] 3-ベンジルォキシ- 5-メトキシ- 4-ニトロフエノキシ酢酸の合成
Figure imgf000124_0001
3 -ベンジルォキシ- 5-メトキシ- 4-ニトロフエノキシ酢酸 メチルエステル α.
53 g, 4.41 腿 ol) を エタノール （50 ml) に溶解し、 5%パラジウム //炭素 （1 g)を加え、 室温常圧で 15時間接触水素化を行う。 反応混合物をセライトを用 レ 、 減圧下に不溶物を濾別する。 濾液を室温攪拌し、 ここに 2-トリルイソチォ シアン酸 （711^1， 5.29匪 ol) を加える。 反応液を室温で 15時間攪拌後、 酸化 第二水銀 （黄色） （1.62 g, 7.50匪 ol) を加え、 さらに 4時間加熱還流する。 室温まで冷却後、 反応液をセライトを用いて減圧下に濾取して不溶物を濾別後、 濾液を減圧で溶媒留去する。 得られる油状の残渣を THF (35 ml) に溶解し、 0. 25N NaOH (35 ml, 8.75腿 ol) を加えて室温で 15時間攪拌する。 反応液を 1 Ν Η C1 (100 ml)に注ぎ、 クロ口ホルム -メタノール （4:1, X 200 ml)混合液で抽 出する。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧で溶媒を留去する。 残 渣にクロ口ホルム-へキサンを加えて晶析し、 標題物 （487 mg， 34¾) を淡黄色ァ モルファスとして得た。
Ή一腿 R (DMS0-d6) δ 2.29 (s, 3 H), 3.89 (s, 3 H), 4.70 (s， 2 H), 6.48 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 6.78 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.06 (t, J = 7.3 Hz, 1
119 H), 7.22-7.24 (m, 2 H), 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 1 H).
[工程 6] 4 - [(4S)-フルォロ-卜 [4-メトキシ- 2-(2-メチルフエニルァミノ）-6- ベンゾキサゾリル]ォキシァセチル _(2S)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチ ル エステルの合成
Figure imgf000125_0001
[4-メトキシ- 2- (2-メチルフエニルァミノ） -6_ベンゾキサゾリル]ォキシ酢酸 (160 mg, 0.49画 1) 及び 4- [(4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニルメトキシ]安息 香酸 メチルエステル （125 mg, 0.49誦 ol) を DMF (4 ml)に溶解し、 EDC · HC 1 (144 mg, 0.75 ιωηο1)、 H0Bt、 及 を加え、 室温で一 Β免攪拌する。 反応液 を酢酸ェチルで希釈し、 これを飽和食塩水洗浄、 無水硫酸マグネシウム乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマト グラフィ一にて精製しクロ口ホルム -メタノール （20:1, v/v)流分を集め、 さら に薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー （TLC)で クロ口ホルム-メタノール (20:1, v/v) で精製し 4- [(4S)-フルォロ- 1- [4-メトキシ- 2- (2-メチルフエニル ァミノ） -6-ベンゾキサゾリル]ォキシァセチル- (2S) -ピロリジニルメトキシ]安息 香酸 メチル エステル （228 mg, 83%) を淡褐色固形物として得た。
IR (KBr) 2950, 1714, 1645, 1591 cm"1 ；
Ή-NMR (CDC13) δ ： 2.06 (m, 2H), 2.23 (s， 3H), 2.42 (dd， J = 15.1, 19. 6 Hz, 1H)， 3.74 (s， 3H)， 3.80 (s， 3H), 3.86 (m， 1H), 3.94 (m, 1H), 4.39 (dd， J - 4.0, 9.2 Hz, 1H), 4.51 (br, 1H), 4.55 (m, 1H), 5.13-5.30 (serie s of m, total 1H), 6.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H)， 6.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz' 2H), 6.94 (m, 1H), 7.08 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.35 (br, 1H), 7.87 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
120 MS (ESI) m/z 564 (M+H) +;
Anal. Calced for C30H30FN307 - H20: C, 61.96; H, 5.55; N, 7.22.
Found: C, 61.77; H, 5.55; N, 6.97.
[工程 7] 4- [(4S)-フルォロ- 1- [4-メトキシ- 2- (2-メチルフエニルァミノ） - 6- ベンゾキサゾリル]ォキシァセチル-（2S)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 の合 成
Figure imgf000126_0001
4- [ (4S) -フルォロ-卜 [4-メトキシ- 2- (2-メチルフエニルァミノ） -6-ベンゾキサ ゾリル]ォキシァセチル- (2S)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチル エステル ,(225 mg, 0.40讓 ol) を THF 4 ml)及びメタノール a ml) に溶解し、 0, 25N N aOH (2等量）を加え、 室温で一晩攪拌する。 反応液をクロ口ホルム -メタノール (5:1, v/v)で希釈し、 これを IN HC1で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した 後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロ マトグラフィ一にて精製しクロ口ホルム -メタノール （20:1， v/v) 流分を集め、 さらに薄層シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （TLC)でクロ口ホルム-メ夕ノ ール (20:1, v/v) 精製し 4-[(4S)-フルオロ- 1- [4-メトキシ- 2 -（2-メチルフエ二 ルァミノ） -6 -べンゾキサゾリル]ォキシァセチル- (2S) -ピロリジニルメトキシ]安 息香酸 （161 mg, 73%) を白色粉末として得た。
IR (KBr) 2951, 1645, 1593 cm"1 ；
'H-NMR (DMS0 - d6) δ ： 2.29 (s, 3H), 2.31 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 3.57 (d d, J = 13.6, 31.9 Hz, 1H), 3.84 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.06-4.25 (series of m, total 1H), 4.48 (m, 1H), 5.49 (series of d, J = 52.7 Hz, total 1 H)， 6.49 (series of d, J = 2.4 Hz, total 1H), 6.79 (series of d， J = 2.4
121 Hz, total 1H), 7.01 (m, 1H), 7.04 (d, J - 8.8 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J - 8.8 Hz, 2H), 9.41 (br, 1H).
MS (ESI) m/z 550 (M+H) +;
Anal. Calced for C29H28FN30 2¾0: C, 59.48; H, 5.51; N, 7.18.
Found: C, 59.61; H, 5.13; N, 6.89.
実施例 17
4- [l-[2- (2-メチルフエニルァミノ） -6-ベンゾチアゾリルァセチル] - (4S) -フルォ 口-（2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 Isomer A、 及び Iso mer B：
[工程 1] (3-フルォロ -4-ニトロフエニル）マロン酸 ジ- tert-ブチルエステル の合成
Figure imgf000127_0001
2,4-ジフルォロニトロベンゼン （17.4 g, 109腿 ol) 及びマロン酸ジ- tert- ブチルエステル （27.0 ml, 120 mmol)を THF (400 ml) に溶解し、 0 °Cで攪拌 下に水素化ナトリウム （60 油性； 4.82 g， 120匪 ol) を徐々に加えた後、 反 応混合液を室温でー晚攪拌する。 反応液を 1.0N-HC1 (300 ml) に注ぎ、 酢酸ェ チルで抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマト グラフィ一にて精製しへキサン-酢酸ェチル （20 ： 〜 10 ： 1) 流分より （3 -フ ルォ口- 4-ニトロフエニル）マロン酸 ジ- tert-ブチル エステル （5.17 g, 13¾) を淡黄色油状物として得た。
【H -醒 R (CDC13) δ ： 1.49 (s, 18 H)， 4.51 (s， 1 H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz,
122 2 H), 7.42 (dd， J = 11.6, 2.0 Hz, 1 H)， 8.05 (t, J = 8.4 Hz, 1 H).
[工程 2] 3-フルォロ- 4-ニトロフエニル酢酸 ェチルエステルの合成
Figure imgf000128_0001
(3 -フルォロ- 4 -二トロフエニル）マロン酸 ジ- tert-ブチルエステル （5.11 g, 14. 誦 ol) の 塩化メチレン （50 ml) 溶液にトリフルォロ酢酸 （25 ml) を加 え、 室温で 2時間攪拌する。 反応液を減圧下に濃縮して無色の固形物が得られ た。 これに 濃硫酸 a ml) 及びエタノール （50 ml) を加え、 2時間加熱還流す る。 反応液を室温に冷却後、 減圧下に濃縮する。 得られる残渣に氷水（100 ml) を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出する。 抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去して 3_フルォ口- 4-ニトロフ ェニル酢酸 ェチル エステル （3.15 g, 96%) を黄色油状物として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 3.69 (s, 2 H), 4.18 (q, J = 14.4, 7.2 Hz, 2 H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1 H)， 7.25 (d, J = 10.0 Hz, 2 H), 8.03 (t, J = 8.0 Hz, 1 H).
[工程 3] 3- (4-メトキシベンジルチオ )-4_ニトロフエニル酢酸ェチルエステ ルの合成
Figure imgf000128_0002
3-フルォロ- 4 -二トロフエニル酢酸ェチルエステル （2.09 g, 9.20脑 ol) 及 び 4-メトキシフエエルベンジルチオール （3.85 ml, 27.6匪 ol) の N-メチルビ 口リドン （30 ml) 溶液に 0 °Cで攪拌下に水素化ナトリウム （60 油性， 440 mg,
123 11.0 mmol) を徐々に加える。 添加終了後、 反応混合液を室温で 5時間攪拌す る。 反応液を 1.0N-HC1 (30 ml)に注ぎ、 エーテルで抽出する。 抽出液を水洗
(2回） 、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる残 渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しへキサン-酢酸ェ チル （3 ： 1) 流分より 3- (4-メトキシベンジルチオ)- 4-ニトロフエニル酢酸ェ チル エステル （3.37 g， quant.) を黄色油状物として得た。
'H-NMR (CDC13) 6 : 1.27 (t, J = 6.8 Hz, 3 H), 3.65 (s， 2 H), 3.80 (s, 3 H), 4.16 (s, 2 H), 4.17 (q, J = 14.4, 7.2 Hz, 2 H), 6.87 (d， J = 8.4 H z,2 H), 7.15 (dd， J = 8.4, 1.6 Hz, 1 H), 7.33 (d， J = 8.4 Hz, 2 H), 8.17
(d， J - 8.8 Hz, 1 H).
[工程 4] 3_(4 -メトキシベンジルチオ) -4 -ァミノフエニル酢酸ェチルエステ ルの合成
Figure imgf000129_0001
3 -（4-メトキシベンジルチオ)- 4-ニトロフエニル酢酸ェチルエステル （3.33 g， 9.22 匪 ol)、 塩化アンモニゥム （542 mg, 10.1 mmol) 及び還元鉄粉末 （2.57 g, 46.1 mmol) のエタノール/ THF/水 (2 ： 2 ： 1, 75 ml) 溶液を攪拌下に 1.5時 間加熱還流する。 反応液を冷却後、 不溶物を濾別する。 濾液を減圧下に溶媒を 留去する。 得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水に注いで中和後、 クロ口 ホルム -メタノール混合液で抽出する。 抽出液を無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマト グラフィ一にて精製しクロ口ホルム-酢酸ェチル （20 ： 1) 流分より 3- (4-メトキ シベンジルチオ) -4-ァミノフエ二ル酢酸ェチルエステル （2.64 g, 86%)を黄色 油状物として得た。
124 Ή-NMR (CDClg) δ ： 1.27 (t， J = 6.8 Hz, 3 H), 3.45 (s， 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.90 (s, 2 H), 4.16 (q, J = 14.0, 7.2 Hz, 2 H), 4.24 (brs, 2 H), 6.69 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.80 (d， J = 8. Hz, 2 H), 7.06 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1 H), 17 (s, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 7.29 (s, 1 H) .
MS (ESI) m/z 332 (M++H).
[工程 5] 4-[Ν'- (2-メチルフエニル)チォウレイド ]_3- (4-メトキシベンジルチ ォ）フエニル酢酸ェチル エステルの合成
Figure imgf000130_0001
3 - (4-メトキシベンジルチオ)- 4-ァミノフエ二ル酢酸ェチルエステル （2.55 g, 7.69腿 ol) 及ぴイソシアン酸 0_トリル （1.74 ml, 8.46龍 ol) の ァセト 二トリル (20 ml) 溶液を 60 °Cで一晩攪拌する。 反応液を冷却後、 減圧下に溶 媒留去する。 得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーに て精製しへキサン-酢酸ェチル （3 ： 1) 流分より 4- [Ν'- (2-メチルフエニル）チ ォゥレイド ]-3_(4-メトキシベンジルチオ）フエニル酢酸ェチルエステル （1.66 g, 45¾) を黄色油状物として得た。
Ή-NMR (CDC13) 6 ： 1.24 (t, J = 7. Hz, 3 H), 3.51 (s, 2 H)， 3.73 (s, 2 H), 3.77 (s， 3 H)， 4.13 (q, J = 14.4, 7.2 Hz, 2 H)， 6.69 (d， J = 8.8 H z, 1 H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.21-7.34 (series of m, 6 H), 7.60 (brs, 1 H), 8.10 (brs, 1 H), 8.32 (d, J = 8.0 Hz, 2 H).
MS (ESI) m/z 481 (M++H).
[工程 6] 2- (2-メチルフエニルァミノ） -6-ベンゾチアゾリル酢酸ェチルエス テルの合成
125
Figure imgf000131_0001
4 - [Ν'- (2-メチルフエニル)チォゥレイド]- 3-(4 -メトキシベンジルチオ）フエ二 ル酢酸ェチルエステル （1.63 g, 3.40 nimol)及び酸化第二水銀 （黄色） （1.10 g， 16.4 mmol) をエタノール （50 ml)中、 70 °Cで 1時間攪拌する。 反応液に水 (50 ml)を加え、 酢酸ェチルで抽出する。 抽出液を水洗及び飽和炭酸水素ナ卜リ ゥム水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られ る残渣をシリ力ゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しへキサン-酢 酸ェチル （3 ： 1) 流分より 2-(2-メチルフエニルァミノ）_6-ベンゾチアゾリ レ酢 酸 ェチル エステル （922 mg, 83%) を淡黄色油状物として得た。
'H-NMR (CDC13) δ : 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 2.78 (s, 3 H), 3.64 (s, 2 H), 4.14 (q, J = 14.4, 7.6 Hz, 2 H)， 7.17-7.22 (m, 2 H), 7.29 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.51 (brs, 1 H), 7.65 (d, J = 8.0Hz, 1 H), 8.00 (brs, 1 H).
MS (ESI) m/z 327 (M++H).
[工程 7] 2-(2-メチルフエニルァミノ）- 6-ベンゾチアゾリル酢酸の合成
Figure imgf000131_0002
2-(2-メチルフエニルァミノ）- 6-ベンゾチアゾリル酢酸ェチルエステル （907 mg, 2.78 mmol) を THF-メタノール （1 ： 1， 20 ml)に溶解し、 1.0M - NaOH (8.3 4 ml, 8.34腿01) を加え、 室温で一晚攪拌する。 反応液を減圧下に濃縮する。 得られる残渣に 1.0N-HC1を加えて酸性にする。 得られる結晶を減圧濾取、 水洗
126 後、 減圧下に 60°Cで乾燥して 2- (2-メチルフエニルァミノ）- 6-ベンゾチアゾリル 酢酸 （675 mg, 81%) を白色結晶性粉末として得た。
Ή-NMR (DMSO— d6) <5 ： 2.59 (s， 3 H)， 3.88 (s， 2 H), 7.37 (t, J = 7.2 H z, 1 H), 7. 4-7. 6 (m, 1 H), 7.52 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 1 H).
MS (ESI) m/z 299 (M++H).
[工程 8] 4_[l-[2_(2-メチルフエニルァミノ）_6-ベンゾチアゾリルァセチル]- (4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニルメトキシ〕シク口へキサンカルボン酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000132_0001
4 - [ (4S) -フルォロ _ (2S) -ピロリジニルメトキシ]シクロへキサン力ルポン酸 メ チルエステル （259 mg, 1.00 mmol), 2 -（2-メチルフエニルァミノ）-6_ベンゾ チアゾリル酢酸 （328 mg， 1.10匪 ol) 及び EDC · HC1 (288 mg, 1.50匪 ol) の DM F (10 ml) 溶液に HOBt (14.0 mg, 0.10匪 ol) を加え室温でー晚攪拌する。 反 応液を水 （30 ml) に注ぎ酢酸ェチルで抽出する。 抽出液を水洗、 無水硫酸ナト リウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用い るカラムクロマトグラフィーにて精製しへキサン-酢酸ェチル （1 ： 4) 流分より 2種のジァステレオ異性体の混合物の 4 - [1-[2- (2-メチルフエニルァミノ） -6 -べン ゾチアゾリルァセチル] - (4S)-フルォロ- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキ サンカルボン酸 メチルエステル （409 mg, 76%) を無色アモルファスとして得 た。
-匪 R (CDC13),' mixture of rotamars, δ ： 1.20-1.30 (m, 1 H), 1.39-1.55 (m, 2 H), 1.56-1.72 (m, 2 H), 1.77-1.92 (m, 3 H), 1.99-2.15 (m, 3 H), 2.
127 20-2.55 (m, 2 H), 2.34 (s, 3 H), 3.20-3.40 (series of m, 6 H), 3,66,3.70 and 3.72 (s， total 3 H), 5.15-5.30 (m, 1 H)， 7.16-7.20 (m, 2 H), 7.26-7. 28 (m, 3 H)， 7.45 (dd, J = 8.4, 3.6 Hz, 1 H), 7.50-7.53 (m， 1 H)， 7.64- 7.67 On, 1 H).
MS (ESI) m/z 540 (M++H).
[工程 9] 4-[l-[2- (2-メチルフエニルァミノ）- 6-ベンゾチアゾリルァセチル] - (4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 Isomer A、 及び Isomer B の合成
Figure imgf000133_0001
2種のジァステレオ異性体の混合物の 4- [1-[2- (2-メチルフェニルァミノ） -6-ベ ンゾチアゾリルァセチル] - (4S) -フルォロ-（2S) -ピロリジニルメトキシ]シク口へ キサンカルボン酸 メチル エステル （397 mg, 0.74 mmol) のメタノール- THF (1: 1， 10 ml) 溶液に 0.25M- NaOH (8.83 ml, 2.21 mmol)を加え、 室温でー晚攪 拌する。 反応液を IN- HCi (20 ml)に注ぎ、 クロ口ホルム-メタノールの混合液で 抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に 溶媒を留去して 2種のジァステレオ異性体の混合物の 4_ [卜 [2- (2-メチルフエ二 ルァミノ） -6-ベンゾチアゾリルァセチル] - (4S) -フルォロ-（2S) -ピロリジニルメ トキシ]シクロへキサンカルボン酸 （468 mg, 89¾) を無色アモルファスとして得 た。 2種のジァステレオ異性体の混合物は、 HPLC (Shi即 ack PRC-ODS/30 mm X 250匪， ァセトニトリル ： 0.02N -酢酸ナトリウム緩衝液 - 1 ： 1, 20 ml/min) で分離可能であり、 Isomer A及び Isomer B をそれぞれ無色アモルファスとして 得た。
Isomer A ；
128 'H-NMR (CDCI3), mixture of rotamars, δ ： 1.18-1.31 (m, 2 H), 1.43-1.55 (m, 2 H), 2.05-2.15 (in, 6 H), 2.21-2.48 (m, 3 H), 2.41 (s， 3 H)， 3.23-4. 24 (series of m, 6 H), 5.16-5.30 (m， 1 H), 7.17-7.29 (m, 4 H), 7.44-7.52 (m, 3 H), 7.58 (s, 1 H).
MS (ESI) m/z 526 (M++H) .
Isomer B ；
'H-NMR (CDCI3), mixture of rotamars, δ ： 1.22-1.30 (m, 2 H)， 1.43-1.52 (m, 2 H), 1.68-2.02 (m, 6 H), 2.10-2.18 (m, 1 H), 2.30 (s, 3 H), 2.22-2. 50 (m, 2 H), 3.33-4.48 (series of in, 6 H), 5.14-5.29 (m, 1 H), 7.17-7.27 (m, 5 H), 7.43-7.50 (m, 3 H)；
MS (ESI) m/z 526 (M++H).
実施例 18
6- [ (4S) -フルォロ- 1- [2_ (2 -メチルフエニルァミノ ) - 6 -べンゾキサゾリルァセチ ル]- (2S)-ピロリジニルメトキシ]ニコチン酸：
[工程 1] 6 - [(4S)-フルォロ _1-[2_(2-メチルフエニルァミノ）- 6-ベンゾキサゾ リルァセチル]- (2S)-ピロリジニルメトキシ]ニコチン酸メチルエステルの合成
Figure imgf000134_0001
6-[(4S)-フルォ口- (2S)-ピロリジニルメトキシ]ニコチン酸 メチルエステル (202.0 mg, 0.794讓 ol)、 2-(2-メチルフエニルァミノ）- 6-ベンゾキサゾリル酢 酸 (224.2 mg, 0.794 mmol), 画 (21.5 mg, 0.159籠 ol) を DMF (8.5 ml) に 溶解し、 室温攪拌下に EDC · HC1 (228.4 mg, 1.192 mmol) を加える。 反応液を さらに室温でー晚攪拌する。 反応液に水 （30 ml)を加え、 酢酸ェチルで抽出す る。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を
129 留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて 精製しクロ口ホルム-酢酸ェチル （5:1, v/v) 流分より標題物 （370.1 mg, 90%) を無色アモルファスとして得た。
Ή-NMR (CDC13) (5 ： 2.02-2.30 (1H, m, CH2) , 2.34, 2.35 (total 3H, s， ArM e), 2.38-2.53 (1H, m， CH2)， 3.65-4.83 (total 10H, series of m, including
3H, s at ( 3.88, 3.90)， 5.28 (1H, br d, J = 53.9), 6.71-8.88 (total 11 H, series of m, ArH, NH) .
[工程 2] 6- [(4S)-フルォロ _1- [2- (2-メチルフエニルァミノ）- 6-ベンゾキサゾ リルァセチル] -(2S)-ピロリジニルメトキシ]ニコチン酸 の合成
Figure imgf000135_0001
6- [ (4S) -フルォ口-卜 [2- (2-メチルフエニルァミノ） -6-ベンゾキサゾリルァセ チル] -(2S)-ピロリジニルメトキシ]ニコチン酸 メチルエステル （370.1 mg, 0. 714丽 ol) を THF (7.5 ml) に溶解し、 室温で 0.25N NaOH (7.5 ml) を加える。 反応液を 50 °Cでー晚攪拌する。 反応液を減圧で濃縮し、 ここに 1N HC1を加えて 酸性とする。 得られる結晶を減圧下に濾取、 水洗後、 50 °Cで減圧乾燥し標題物 (214.8 mg, 60%) を淡褐色アモルファスとして得た。
IR (KBr) 1683, 1637, 1600, 1573, 1244 cm"1;
Ή-NMR (DMS0— d6) δ ： 2.13-2.41 (5Η, m, including 3H, s at ( 2.31), 3.3 0-4.72 (total 7H, series of m), 5.43 (1H， br d, J = 52.8 Hz), 6.86-7.42 (total 9H, series of m), 7.79 (1H, m), 8.10-8.22 (1H, m), 8.71 (1H, m).
MS (ESI) m/z 505 (M+ +1)；
Anal. Calcd for C27H25FN405 · 0.25H20: C, 59.01; H, 5.50; N， 10.19; F, 3.46.
130 Found: C, 59.38; H, 5.31; , 9.73; F, 3.30.
実施例 19
6- [ (4S) -フルオロ-卜 [2 -（2 -メチルフエニルァミノ） -6- ル]- (2S)-ピロリジニルメトキシ]ニコチン酸 メチルエステル
Figure imgf000136_0001
6-[(4S)-フルォ口-卜 [2- (2-メチルフエニルァミノ） -6-ベンゾキサゾリルァセ チル] -(2S)-ピロリジニルメトキシ]ニコチン酸 (51.6 mg, 0.1023匪 ol)をメタノ ール /ベンゼン （1/1， v/v) (1.5 ml) に溶解し、 0 °Cで攪拌下に トリメチルシ リルジァゾメタン （2, 0 Mへキサン溶液， 0.08 ml, 0.1534mmol) を滴下する。 滴下終了後、 反応液を室温で 3時間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去し、 得 られる残、渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しクロロホ ルム-メタノール αθ:1, v/v) 流分より標題物 （44.4 rag, 84%) を無色ァモルフ ァスとして得た。
Ή—NMR (CDC13) δ ： 2.02-2.30 (1H, m), 2.34, 2.35 (total 3H, s)， 2.38- 2.53 (1H, m), 3.65-4.83 (total 10H, series of m, including total 3H, s a t 33.88, 3.90), 5.28 (1H, br d, J = 53.9), 6.71-8.88 (total 11H, series of m) .
MS (ESI) m/z 519 (M+ +1).
実施例 20
4- [ (4S) -メトキシ- 1- [2- (2_メチルフエニルァミノ） -6-ベンゾキサゾリルァセチ ル] -(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 Isomer A、 及び Iso mer B：
[工程 1] 4 - [卜（tert-ブトキシカルポ二ル)-（4S)-メトキシ-（2S)-ピロリジニ
131 ルメトキシ]安息香酸 メチルエステルの合成
Figure imgf000137_0001
4 - [卜（tert-ブトキシカルポニル 1)- (4S)-ヒドロキシ-（2S)- ピロリジニルメト キシ]安息香酸 メチルエステル （1.03 g, 2.92腿 ol) .及び ヨウ化メチル （300 H \, 5.91 腿 ol)を DMF (20 ml) に溶解し、 0 °Cで攪拌下に水素化ナトリウム（6 0% 油性； 145 g， 3.62匪 ol) を徐々に加える。 水素化ナトリウムを全量加えた 後、 反応混合液をさらに室温で一晩攪拌する。 反応液を 水に注ぎ、 酢酸ェチル で抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧 で溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフ ィ一にて精製しへキサン-酢酸ェチル （4:1， v/v) 流分より 4- [1- (ter卜ブトキシ カルボニル) -(4S)-メトキシ- (2S)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸メチルエス テル （943 mg, 88 ) を淡黄色油状物として得た。
ΐ-NMR (CDC13) δ ： 1.46 (s, 9H), 2.03 (br, 1H), 2.27 (dd, J = 1.6, 14. 0 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.50 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.91-4.00 (br. m, 2 H)， 4.12-4.36 (br. m, 2H), 6.94 (br, 2H), 7.95 (d , J = 8.8 Hz, 2H).
[工程 2] 4- [(4S)-メトキシ-（2S) -ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカル ボン酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000137_0002
4 - [1- ( t er t-ブトキシカルポニル） - (4S) -メトキシ - (2S) -ピロリジニルメトキ シ]安息香酸 メチルエステル （943 mg, 2.56腿 ol) を エタノール （10 ml) 及
132 び酢酸 （1 ml) に溶解し、 ロジウム-アルミナ （500 mg)を加え、 室温、 5気圧で 一晩接触水素化を行う。 反応液の触媒を濾別し、 濾液を減圧で溶媒留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しへキサ ン-酢酸ェチル (3:1, v/v) 流分より 4- [1- (ter卜ブトキシカルポ二ル)- (4S) -メ トキシ -(2S) -ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メチルエステ ル （819 mg, 86%) を淡黄色油状物として得た。 4-[1- (tert-ブトキシカルボ二 ル)-（4S)-メトキシ-（2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メ チルエステル （819 mg, 2.20腿 ol) を 塩化メチレン （9 ml) に溶解し、 0 °C でトリフルォロ酢酸 （4 ml) を加えた後、 室温で 1.5時間攪拌する。 反応液を減 圧下に溶媒留去して得られる残渣を IN NaOHと処理してアルカリ性とした後、 ク ロロホルムにて抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、 減圧下に溶媒を留去して 4_[(4S)-メトキシ -(2S)-ピロリジニルメトキ シ]シクロへキサンカルボン酸 メチルエステル （2.53 g, 81%) を淡黄色油状物 として得た。 （2種のジァステレオ異性体の混合物）
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.47 (m, 3H), 1.61 (m, 2H)， 1.81 (m, 4H), 2.03 (m, 2H), 2.32 (m, 1H), 2.84 (dd, J = 5.1， 11.5 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 11.5 H z， 1H), 3.21 (br, 1H), 3.24 (s， 3H), 3.35-3.44 (m, 3H), 3.63 (s, 3H), 3. 68 (br, 1H).
[工程 3] 4-[(4S)-メトキシ-卜 0(2 -メチルフエニルァミノ） -6-ベンゾキサゾ リルァセチル] - (2S) -ピロリジニルメトキシ]シク口へキサンカルボン酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000138_0001
2- (2-メチルフエニルァミノ）- 6-ベンゾキサゾリル酢酸 (218 mg, 0.77 mmol)
133 及び 4-[(4S)-メトキシ-（2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メチルエステル （210 mg, 0.77匪 ol) を DMF (7 ml) に溶解し、 EDC · HC1 (2 35 mg, 1.22 mmol)、 HOBt (5.0 mg, 0.0 腿 ol) 及び DMAP (5.0 mg, 0.04匪 ol) を加え、 室温で一晩攪拌する。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 これを飽和食塩 水洗浄、 無水硫酸マグネシウム乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣 をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しクロ口ホルム-メタ ノール (10:1, v/v) 流分より 4- [(4S)-メトキシ-卜 [2- (2-メチルフエニルアミ ノ） -6-ベンゾキサゾリルァセチル] - (2S) -ピロリジニルメトキシ]シクロへキサン カルボン酸 メチルエステル （385 mg, 93%) を淡褐色油状物として得た。 （2種 のジァステレオ異性体の混合物）
IR (KBr) 2937, 1732, 1641, 1574 cm-1 ；
'H-NMR (CDC13) <5 ： 1.47 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.76-1.88 (m, 4H), 1.9 1-2.05 (m, 2H), 2.23 (m, 1H), 2.33 (d, 3H), 2.35 (m, 1H)， 3.27 (d, 3H), 3.40-3.54 (m, 3H), 3.65 (d, 3H), 3.67 (m, 2H), 3.78-4.02 (series of m, t otal 2H), 4.12-4.26 (series of m, total 1H), 6.86 (br, 1H), 7.05 (q, J = 7.6 Hz, 2H)， 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H)， 7.28 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 2.6, 8.0 Hz, 1H)， 8.07 (d， J = 8.0 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 536 (M+H) +;
Anal. Calced for C30H37N306 · 0.5 H20: C, 66.16; H, 7.03; N, 7.72.
Found: C， 66.06; H, 6.96; N, 7.57.
[工程 4] 4-[(4S)-メトキシ- 1_[2-(2-メチルフエニルァミノ）- 6-ベンゾキサゾ リルァセチル] - (2S) -ピロリジニルメトキシ]シク口へキサンカルボン酸 Isomer A、 及び Isomer Bの合成
134
Figure imgf000140_0001
4 - [ (4S) -メトキシ- 1- [2- (2-メチルフエニルァミノ） -6-ベンゾキサゾリルァセ チル] -(2S)-ピロリジニルメトキシ]シク口へキサンカルボン酸 メチルエステル (940 mg, 1.79匪 ol) を THF (15 ml) 及びメタノール（1 ml) に溶解し、 0.25N NaOH (2eq)を加え、 室温でー晚攪拌する。 反応液をク口口ホルム-メ夕ノ一ル (5:1, v/v)で希釈し、 これを 1N HC1洗浄、 無水硫酸マグネシウム乾燥後、 減圧下 に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフ ィ一にて精製しクロ口ホルム -メタノール （20:1, v/v) 流分より 4- [(4S)-メトキ シ- 1- [2- (2 -メチルフエニルァミノ ) -6-ベンゾキサゾリルァセチル]一 (2S) -ピロリ ジニルメトキシ]シクロへキサンカルポン酸 （568 mg, 64%) を 2種のジァステレ ォ異性体の混合物として得た。 2種のジァステレオ異性体の混合物は HPLC (Shi mpack PRC-ODS-30 mm X 250匪， ァセトニトリル： 0.02N-酢酸ナトリウム緩衝 液 = 1 ： 1， 20 ml/min) で分離可能であり、 Isomer A (39 mg, 11¾) 及び Iso mer B (246 mg, 67%) をそれぞれ淡黄色結晶性粉末として得た。
Isomer A；
IR (KBr) 2933, 1697, 1641, 1574 cm"1 ；
Ή-NMR (CDC13) δ : 1.18 (m, 4Η), 1.40 (m, 2H), 1.96 (m, 4H)， 2.19 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 3.15 (m, 1H), 3.21 (d， J = 4.4 Hz, 3H), 3.40 (m, 2H), 3.60 (m, 3H), 3.64-3.90 (series of m, total 3H), 4.04-4.19 (m, 1H), 5.17 (br, 1H), 7.02 (t， J = 7.4 Hz, 2H), 7.16 (m, 1H), 7.23 (in, 2H), 7.66 (d, J - 8.0 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 522 (MIH) +;
Anal. Calcd for C29H35N306 - 1.75 H20: C， 62.97; H, 7.02; N， 7.60.
135 Found: C, 63.39; H， 7.04; N, 6.90.
Isomer B；
IR (KBr) 2931, 1697, 1641, 1574 cm"1 ；
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.48 (m, 2H), 1.64-1.98 (series of m, total 8H), 2. 23 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.38 (m, 1H), 3.27 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.39- 3.47 (m, 3H), 3.54 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 3.66 (m, 2H)， 3.88 (m， 2H), 4.20
On, 1H), 7.05 (i, J = 7.0 Hz, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.30 (m, 2H)， 7.81 (d d, J = 8.0, 44.4 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 522 (M+H) +;
Anal. Calcd for C29H35N306 - H20: C, 64.55; H, 6.91; , 7.79.
Found: C, 64.81; H, 7.17; N, 7.00.
実施例 21
4 - [1- [2- (2-メチルフエニルァミノ） -6-ベンゾキサゾリルァセチル]一 (4S) -フルォ 口- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 Isomer G、 及び Isom er H：
[工程 1] 4- [N-力ルポベンゾキシ -(4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニルメトキ シ]シクロへキサンカルボン酸 メチルエステル Isomer A、 及び Isomer Bの合成
Figure imgf000141_0001
4 - [(4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メ チルエステル （529 mg, 2.04腿 ol) 及び力ルポベンゾキシ クロリド （30-35% in toluene, 1.21 ml, 2.04腿 ol) を塩化メチレン （20 ml) に溶解し、 攪拌下 に飽和炭酸水素ナトリウム水 （5 ml) を室温で加える。 反応混合液をさらに室 温で 5.5時間攪拌する。 反応液を水 （20 ml)に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出する。
136 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 残渣をシリ 力ゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しへキサン-酢酸ェチル （2 ： 1) 流分より 4- [N -力ルポベンゾキシ -（4S) -フルォ口- (2S)-ピロリジニルメトキ シ]シクロへキサンカルボン酸 メチルエステル （684 mg， 85%)を 2種のジァステ レオ異性体の混合物として無色油状物として得た。 両ジァステレオ異性体は、 シリカゲルを用いた中圧力ラムクロマトグラフィーにて分離可能であり、 へキサ ン-酢酸ェチル （3 ： 1) 流分より両異性体を分離した。
Isomer A：
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.48 (brs, 2 H), 1.64 (brs, 2 H), 1.84 (brs, 4 H)， 2.01-2.18 (m， 1 H), 2.41-2.51 (m, 1 H)， 3.33-3.51 (m, 2 H)， 4.60-3.75 (m, 3 H), 3.67 (s， 3 H), 4.11-4.15 (m, 1 H), 5.10-5.29 (series of m, 3 H), 7.30-7.37 (m, 5 H).
MS (ESI) m/z 394 (M++H).；
Isomer B：
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.26 (brs, 2 H), 1.44 (brs, 2 H)， 1.99-2.13 (m, 5 H), 2.39 (brs, 1 H), 2.39-2.48 (m, 1 H), 3.18-3.36 (m， 2 H), 3.61-3.86 On, 3 H), 3.67 (s, 3 H), 4.14 (brs, 1 H), 5.10-5.29 (series of m, 3 H), 7.31-7.37 (m, 5 H).
MS (ESI) m/z, 394 (M++H) .
[工程 2] 4 - [ (4S) -フルォ口 -（2S) -ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカル ポン酸 メチル エステル （Isomer C)の合成
Figure imgf000142_0001
4 - [N-カルボベンゾキシ -(4S)-フルォロ-（2 S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへ
137 キサンカルボン酸 メチルエステル （上記 Isomer A, 451 mg, 1.15廳 ol) 及び 20% 水酸化パラジウムノ炭素 （42mg)をメタノ一ル（10 ml)中、 室温、 1気圧で 一晩接触水素化を行う.。 反応混合物の触媒を濾別し、 濾液を減圧下に溶媒を留 去し 4- [(4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （311 mg, 100%)を無色固形物として得た （Isomer C)。
本化合物の誘導体の X線構造解析結果から、 シク口へキサン環上の 1位及び 4位 の置換基がシスの相対配位を有する、 シス一 4- [ (4S) -フルォ口 - (2S) -ピ口リジニ ルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メチルエステルであることが支持され た。
Ή-NMR (CDC13)， mixture of rotamars, δ 1.50 (brt, J = 14.0 Hz, 2 H), 1.61-1.66 (m, 2 H)， 1.80-2.01 (series of m, 5 H), 2.17-2.37 (m, 2 H), 3. 05-3.18 (m, 1 H)， 3.40-3.61 (series of m, 5 H)， 3.64 (s, 3 H), 5.01 (br s, 1 H), 5.14-5.30 (m, 1 H).
MS (ESI) m/z 360 (M++H) .
[工程 3] 4-[(4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニルメ
ボン酸 メチルエステル （Isomer D)の合成
Figure imgf000143_0001
4- [N-力ルポべンゾキシ- (4S) -フルォロ-（2S) -ピロリジニルメトキシ]シクロへ キサンカルポン酸 メチルエステル （Isomer B, 121 mg, 0.31誦 ol) 及び 20% 水酸化パラジウム I炭素 （19mg)をメタノール （5 ml) 中、 室温、 1気圧で一晩 接触水素化を行う。 反応混合物の触媒を濾別し、 濾液を減圧下に溶媒を留去し 4- [ (4S) -フルォロ-（2S) -ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メチ ル エステル （311 mg, quant.) 無色固形物として得た （Isomer D)。
138 本化合物の誘導体の X線構造解析結果から、 シク口へキサン環上の 1位及び 4位 の置換基がトランスの相対配位を有する、 トランス一 4- [(4S)-フルォロ-（2S)-ピ ロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メチルエステルであることが 支持された。
'H-NMR (CDC13)， mixture of rotamars, 6 ： 1.21-1.31 (m, 2 H), 1.41-1.51 (m, 2 H), 1.74-1.87 ( , 1 H), 1.98-2.09 (m, 5 H), 2.11-2.30 (in, 2 H), 2. 48 (brs, 1 H), 2.85-2.98 On, 1 H), 3.22-3.59 (series of m, 5 H), 5.12-5. 26 (m, 1 H).
MS (ESI) m/z 360 (M++H) .
[工程 4] 4- [卜 [2-(2-メチルフエニルァミノ）- 6-ベンゾキサゾリルァセチル] - (4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （Isomer E)の合成
Figure imgf000144_0001
4-[(4S)-フルオロ- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メ チルエステル (Isomer C, 50 nig, 0.19 画 ol)、 2-(2 -メチルフエニルァミノ） - 6-ベンゾキサゾリル酢酸 (59.9 mg, 0.21 腿 ol) 及び EDC · HC1 (55.5 mg, 0.29 mmol) を DMF (10 ml) 中、 室温攪拌下に H0BT (5.2 mg, 0.04薩 ol) を加える。 反応混合液をさらに室温で一晩攪拌する。 反応液を水 （10 ml)に注ぎ、 酢酸ェ チルにて抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマト グラフィ一にて精製しへキサン-酢酸ェチル （1 ： 5) 流分より 4- [卜 [2- (2-メチ ルフエニルァミノ）- 6 -ベンゾキサゾリルァセチル] -（4S)-フルォロ-（2S)-ピロリ ジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メチルエステル （92.0 mg, 91%)
139 を無色アモルファスとして得た （Isomer E)。
'H-NMR (CDCI3), mixture of rotamars, <5 ： 1.46-2.48 (series of m, 11 H), 2.35 (s, 3 H), 3.38-4.41 (series of m， 8 H), 3.64-3.68 (m, 3 H), 5.1 5-5.30 (m， 1 H)， 7.07 (dd, J = 16.0, 7.6 Hz, 2 H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.30 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 7.32-7.40 (m, 1 H), 8.07 (d, J - 8.4 H z, 1 H).
[工程 5] 4 - [卜 [2- (2-メチルフ ニルァミノ） -6-ベンゾキサゾリルァセチル] - (4S)-フルォ口- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （Isomer F)の合成
Figure imgf000145_0001
4- [(4S)-フルォロ- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メ チルエステル （Isomer D, 77 mg, 0.30画 ol)、 2- (2-メチルフエニルァミノ）- 6 -べンゾキサゾリル酢酸 (92.2 mg, 0.33匪 ol) 及び EDC · HCI (85.4 mg, 0.45 腿 ol) を DMF (10 ml) 中、 室温攪拌下に HOBT (8.0 mg, 0.0 删 ol) を加える。 反応混合液をさらに室温で一晩攪拌する。 反応液を水 （10 ml)に注ぎ、 酢酸ェ チルで抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウム乾燥後、 減圧 下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトダラ フィ一にて精製しへキサン-酢酸ェチル （1 ： 5) 流分より 4-[1-[2- (2-メチルフ ェニルァミノ ) -6-ベンゾキサゾリルァセチル]一 (4S) -フルォロ _ (2S) -ピロリジニ ルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メチルエステル （142 mg, 91¾) を無色 アモルファスとして得た （Isomer F)。
Ή-NMR (CDCI3), mixture of rotamars, δ ： 1.16-1.32 (m, 2 H), 1.40-1.54 (m, 2 H), 196-2.50 (series of m, 7 H), 2.36 (s， 3 H), 3.21-3.29 (m， 1
140 H), 3.32-3.52 (m, 1 H), 3.50-4.39 (series of m, 6 H), 3.62-3.69 (m, 3 H), 5.15-5.31 On, 1 H)， 7.05-7.10 (m, 2 H), 7.22 (d， J = 7.2 Hz, 1 H)， 7. 29-7.31 (m, 3 H), 7.39-7.43 (m, 1 H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1 H).
[工程 6] 4- [1- [2- (2_メチルフエニルァミノ）-6_ベンゾキサゾリルァセチル] - (4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニルメトキシ]シク口へキサンカルボン酸 (Isomer G)の合成
Figure imgf000146_0001
4 - [1-[2- (2 -メチルフエニルァミノ ) - 6-ベンゾキサゾリルァセチル]― (4S) -フル ォロ-（2S) -ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メチルエステル (Isomer E, 92.0 mg， 0.18匪 ol) を メタノ一ル- THF (1 ： 1, 10 ml) に溶解 し、 室温攪拌下に 0.25M-NaOH (0.53 ml, 2.11 匪 ol) を加えた後、 室温で 15 時 間攪拌する。 さらに反応液に 1.0M-Na0H (0.35 ml, 0.35 ml) を加えた後、 反応 混合液を 50 °Cで 2.5時間攪拌する。 反応液を 1N-HC1 (20 ml)に注ぎ、 クロロホ ルム -メタノール混液で抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウ ム乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラ ムクロマトグラフィーにて精製しクロ口ホルム-メタノール （10 ： 1) 流分より 4- [1-[2- (2-メチルフエニルァミノ ) -6 -ベンゾキサゾリルァセチル] - (4S) -フルォ ロ-（2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 （78.0 rag, 87%) を 無色アモルファスとして得た （Isomer G；)。
IR (KBr) 2933, 1693, 1641, 1575 cm"1 ；
¾-NMR (CDC13) δ ： 1.45-1.58 (m, 2H), 1.63-2.01 (series of m, total 6 H), 2.10-2.25 (m, 1 H), 2.40-2.62 (m, 1 H), 2.34 and 2.35 (s, total 3H), 3.30-4.48 (series of m, 9 H), 5.14-5.29 (m, 1 H), 7.05-7.12 (series of
141 m, 2 H), 7.20-7.33 (series of m, 5 H), 7.70 and 7.75 (d, J = 8.0 Hz, tot al 1 H).
MS (FAB) m/z 510 (M++H) ·
[工程 7] 4- [卜 [2-(2-メチルフエニルァミノ）- 6-ベンゾキサゾリルァセチル] - (4S)-フルォ口- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 （Isomer H)の合成
Figure imgf000147_0001
4 - [1- [2- (2 メチルフェニルァミノ ) -6-ベンゾキサゾリルァセチル] - (4S) -フル ォロ-（2S)-ピロリジニルメトキシ]シク口へキサンカルボン酸 メチルエステル (Isomer F， 130 mg, 0.25 腿 ol) を メタノール - THF (1 ： 1, 10 ml) に溶解 し、 室温で 0.25M-NaOH (1.99 ml, 0.50 mmol) を加えた後、 反応混合液を室温で 1時間攪拌する。 さらに反応液に 1.0M_NaOH (0.74 mi, 0.74 ml) を加え 5(T で 3時間攪拌する。 反応液を IN- HC1 (20 ml) に注ぎ、 クロ口ホルム-メタノール混 合液で抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減 圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグ ラフィ一にて精製しクロ口ホルム -メタノール αθ： 1) 流分より 4- [卜 [2- (2 -メ チルフエニルァミノ ) -6-ベンゾキサゾリルァセチル] - (4S) -フルォロ-（2S) -ピロ リジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 （120 mg, 95%) を無色ァモルファ スとして得た （Isomer H)。
IR (KBr) 2937, 1699, 1641, 1574 cm—1 ；
'H-NMR (CDC13) δ ： 1.20-1.31 (m, 2H), 1.43-1.56 (m, 2H), 2.10 (brs, 5 H)， 2.21-2.50 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 3.24-4. 8 (series of m, 9 H), 7.01 (brs, 1 H), 7.11 (brs, 1 H)， 7.22-7.36 (series of m, 5 H), 7.81 (brd, J
142 =5.6 Hz, 1H).
MS (FAB) m/z 510 (M++H) ；
Anal. Calced for C28H32FN305 : C, 66.00; H， 6.33; N, 8.25.
Found: C， 65.71; H， 6.42; N, 8.08.
実施例 22
4 - [l-[2- (2-メチルフエニルァミノ ) -6 -べンゾキサゾリルァセチル] - (2S) -ピ口リ ジニルメトキシ]シクロへキサンカルポン酸 Isomer A、 及び Isomer B：
[工程 1] 4- [卜 [2-(2-メチルフエニルァミノ） -6-ベンゾキサゾリルァセチル] - (2S) -ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （シ ス及び トランス） の合成
Figure imgf000148_0001
4 - [卜（tert-ブトキシカルポ二ル)-（2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサ ンカルボン酸 メチルエステル （580 mg, 2.4匪 ol)、 2- (2-メチルフエニルァ ミノ） -6-ベンゾキサゾリル酢酸 (678 mg, 2.4 mmol) HOBt (324 mg, 2.4 mmol) 及び トリェチルァミン （1.0 ml, 7.2 丽 ol) を 塩化メチレン （20 ml) 中、 0 °Cで EDC(HC1 (691 mg, 3.6 mmol) を加えた後、 反応混合物を室温で 16時間攪 拌する。 反応液に氷水 （10 ml)を加え、 酢酸ェチルで抽出する。 抽出液を飽和 炭酸水素ナトリウム水、 1 M クェン酸水及び飽和炭酸水素ナトリウム水洗浄、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカ ゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しへキサン-酢酸ェチル （1:2， v/v) 流分より標題物 （500 mg, 48%) を無色油状物として得た。
Ήー醒 R (CDC13) δ ： 1.30-2.10 (m, 12H), 2.36 (s, 3H), 3.30-3.90 (m, 7 H), 4.10-4.25 (m, 2H), 7.00-7.40 (m, 7H), 8.04-8.06 (m, 1H).
143 [工程 2] 4- [卜 [2- (2-メチルフエニルァミノ）- 6-ベンゾキサゾリルァセチル] - (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 Isomer A、 及び Isomer Bの合成
Figure imgf000149_0001
2種のジァステレオ異性体（シス 及び トランス） の混合物の 4- [1- [2- (2-メチ ルフエニルァミノ） -6-ベンゾキサゾリルァセチル] - (2S) -ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチルエステル （580 mg, 1.1 腿 ol) を THF (10 m 1) 及びメタノール （5 ml) に溶解し、 IN NaOH (1.5 ml, 1.5 匪 ol)を加えた 後、 70 DC 24時間攪拌する。 反 液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣に 1N HC1を加えて弱酸性とした後、 析出する結晶を減圧下に濾取する。 得られた結晶 を水洗、 減圧乾燥して 2種のジァステレオ異性体の 4- [卜 [2- (2-メチルフエニル ァミノ） -6-ベンゾキサゾリルァセチル] - (2S) -ピ口リジニルメトキシ]シクロへキ サンカルボン酸 を得た。 両異性体を HPLC (C18 column, eluting with 0.02 N 酢酸緩衝液 -ァセトニトリル （1:1， v/v)) で分離し、 Isomer A (150 mg, 27¾) を白色結晶性固形物として得た。
IR (KBr) 2937, 2867, 1641, 1573, 1440, 1243 cm一1;
'H- MR (DMS0 - d6) δ ： 1.39-1.85 (m， 10H), 2.23-2.28 (m, 2H), 2.29 (s, 3 H)， 3.41-4.03 (m, 9H), 7.01-7.08 (m， 2H), 7.21-7.28 (m, 4H), 7.80-7.82 On, 1H).
MS (FAB) m/z 492 (M+H) + ;
Anal, calcd for C28H33N305 · 0.2 ¾0: C, 67.91; H, 6.80; N, 8.49.
Found: C， 67.79; H， 6.77; N, 8.25.
さらに、 HPLC (C18 col醒 n, eluting with 0.02 酢酸緩衝液 -ァセトニト
144 リル (1:1, v/v)) 流分より Isomer B (10 mg, 1.7%) を白色結晶性固形物とし て得た。
¾-NMR (DMS0 - d6) δ : 1.1卜 1.30 (m, 5H), 1.80-2.11 (m, 7H)， 2.29 (s, 3 H)， 3.44-4.00 (m, 9H), 7.02-7.08 (m, 2H), 7.21-7.29 (m, 4H)， 7.79-7.81 (m, 1H).
実施例 23
4 - [l-[2- (2-メチルフエニルァミノ） - 6 -べンゾキサゾリルァセチル] - (4S) -フルォ 口- (2S)-ピロリジニルメトキシ] -3-メチルシク口へキサンカルボン酸 ：
[工程 1] 4-ヒドロキシ- 3-メチル安息香酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000150_0001
4-ヒドロキシ- 3-メチルョードベンゼン （3.13 g， 13.4腿 ol)、 トリェチルァ ミン （4.11 ml, 29.5讓 ol)、 酢酸パラジウム （150 mg, 0.67腿 ol) 及び 1,3- ビス（ジフエニルフォスフイノ）プロパン （276 mg, 0.67腿 ol)を DMS0 (10 ml)及 びメタノール （5 ml)に溶解し、 室温攪拌下に一酸化炭素ガスを 10分間導入す る。 反応混合液をさらに一酸化炭素ガス気流下で、 70°Cにて 2日間攪拌する。 反応液を室温に冷却後、 反応液を濃縮した後、 水 （20 ml)に注ぎ、 酢酸ェチルで 抽出する。 抽出液を順次水洗 （X2回） 及び飽和食塩水洗浄 （X2回） 、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲル を用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しへキサン-酢酸ェチル （5: 1) 流 分より 4 -ヒドロキシ- 3-メチル安息香酸 メチルエステル （2.00 g, 90¾) を白色 結晶性固形物として得た。
一画 R (CDC13) δ 2.28 (s, 3 H), 3.90 (s， 3 H), 6.20 (brs, 1 H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 8. Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H).
145 [工程 2] 4- [(4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニルメトキシ]- 3 -メチル安息香酸 メチルエステルの合成
Figure imgf000151_0001
4 -ヒドロキシ- 3-メチル安息香酸 メチルエステル （1.98 g, 11.9 mmol)、 N-t ert-ブトキシカルボニル -(4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニルメタノール (2.87 g, 13.1 腿 ol) 及び トリフエニルホスフィン （3.43 g, 13.1 腿 ol) を THF (50 ml) に溶解し、 室温攪挣下にァゾジカルボン酸 ジイソプロピルエステル （2.5 7ml, 13.1 醒 ol)を加えた後、 反応混合液を 60 °Cでー晚攪拌する。 反応液を室 温に冷却し、 減圧下に濃縮する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムク 口マトグラフィ一にて精製しへキサン-酢酸ェチル （4 ： 1) 流分より 4-[(4S)_フ ルォ口- (2S)-ピロリジニルメトキシ] -3-メチル安息香酸 メチル エステルを得 た。 本化合物はこれ以後の精製は行わず塩化メチレン （50 ml)及び トリフル ォロ酢酸 （25 ml) を加え、 室温で 20分攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去し て得られる残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水を加えてアルカリ性にした後、 ク ロロホルムで抽出する。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒 留去して 4- [(4S)-フルォ口- (2S) -ピロリジニルメトキシ] -3-メチル安息香酸 メ チルエステル （551 mg， 17%) を無色固形物として得た。 （本化合物はこれ以 後の精製は行わず次の反応に用いた。 ）
¾一顧 R (CDC13) 6 1.53 (brs, 1 H), 1.63-1.76 (in, 1 H), 1.86-2.01 (m, 1 H), 1.92 (s, 3 H)， 2.58-2.71 (m, 1 H), 3.01-3.10 (m, 1 H), 3.26 (brs, 1 H), 3.55 (s, 3 H), 3.72-3.82 On, 2 H), 4.84-5.00 (m, 1 H), 6.49 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.51 (s， 1 H), 7.53 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1 H).
MS (ESI) m/z 309 (M++CH3CN).
146 [工程 3] 4- [N-tert_ブトキシカルポニル-（4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニル メトキシ]- 3-メチル安息香酸 メチルエステル
Figure imgf000152_0001
4 - [(4S)-フルォ口- (2S)-ピロリジニルメトキシ] -3-メチル安息香酸 メチルェ ステル （2.04 g, 7.63匪 ol) 及びジ- tert-ブチルジカーボネート （2.00 g, 9. 16腿 ol) を ァセトニトリル （50 ml) に溶解し、 室温で 1.0M- NaOH (9.16 ml, 9. I6 1M0I)を加え、 30分攪拌する。 反応液を 1.0N-HC1 (20 ml)に注ぎ、 酢酸ェチ ルで抽出する。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去す る。 得られる粗結晶を酢酸ェチル-へキサンから再結晶し 4-[N-tert -ブトキシカ ルポニル -(4S)-フルォ口- (2S) -ピロリジニルメトキシ]- 3-メチル安息香酸 メチ ルエステル （2.43 g, 86%) を無色結晶性粉末として得た。
MS (ESI) m/z 368 (MHH) .
[工程 4] 4 - [ (4S) -フルォ口- (2S) -ピロリジニルメトキシ] -3-メチルシク口へ キサンカルボン酸 メチルエステルの合成
Figure imgf000152_0002
4-[N-tert-ブトキシカルポニル -(4S)-フルォ口- (2S)-ピロリジニルメトキシ] - 3 -メチル安息香酸 メチルエステル （2.26 g, 6.17腿 ol) 及び 5 -ロジウム -ァ ルミナを エタノール -酢酸 （10 ： 1, 16.5 ml) 中、 室温攪拌下に、 5気圧の水素 気流中で接触水素化を行う。 反応液の触媒を濾別し、 濾液を減圧下に溶媒留去 して得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しへ
147 キサン-酢酸ェチル (4 ： 1) 流分より 4-[N- tert-ブトキシカルボニル- (4S)-フル ォ口- (2S)-ピロリジニルメトキシ] -3-メチルシクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （2.22 g, 96%) を無色油状物として得た。 得られた 4-[N- tert-ブトキ シカルポニル- (4S) -フルオロ-（2S) -ピ口リジニルメトキシ] -3-メチルシク口へキ サンカルボン酸 メチルエステル （2.22 g, 5.94讓 ol)を 塩化メチレン （30 m 1) に溶解し、 トリフルォロ酢酸 （10 ml) を加え、 室温で 30分攪拌する。 反応 液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣に飽和炭酸水素ナトリゥム水を加えて中 和後、 クロ口ホルム -メタノール （約 10 ： 1)混合液で抽出する。 抽出液を無水 硫酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧下に溶媒留去してジァステレオ異性体の混合物の 4 - [(4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニルメトキシ] -3-メチルシクロへキサン力ルポ ン酸 メチルエステル （1.58 g, 98%) を無色油状物として得た。 （本化合物は これ以後の精製は行わず次の反応に用いた。 ）
Ή-NMR (CDC13)， mixture of diastereomers, δ ： 0.97-1.00 (m, 3 H), 1.2 3-1.33 (m, 1 H), 1.54-1.69 (m， 5 H), 1.80-1.94 (m, 1 H), 2.05-2.22 (m, 3
H), 2.28-2.35 (m, 1 H)， 2.78-2.91 (m, 1 H), 3.24-3.37 (m, 4 H), 3.59-3. 69 (m, 1 H)， 3.65 and 3.66 (s, total 3 H)， 5.10—5.26 (m, 1 H).
[工程 5] 4- [1- [2- (2-メチルフエニルァミノ） -6-ベンゾキサゾリルァセチル] - (4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニルメトキシ] -3-メチルシクロへキサンカルボン 酸メチル エステルの合成
Figure imgf000153_0001
4 [ (4S) -フルォロ- (2S) -ピロリジニルメトキシ] - 3-メチルシクロへキサンカル ボン酸 メチル エステル （219 mg, 0.59 mmol)、 2- (2-メチルフエニルァミノ） - 6-ベンゾキサゾリル酢酸 （182 mg, 0.65 mmol)、 HOBt (8.0 nig, 0.06 mmol)及び
148 DMAP (7.2 mg, 0.06 mmol) に 室温で DMF (10 ml) 及び EDC · HC1 (169 mg, 0.88 顧 ol) を加え、 反応混合液を室温でー晚攪拌する。 反応液を水 （30 ml)に注 ぎ、 酢酸ェチルで抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄 （X3回）、 無水硫酸ナト リウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用い るカラムクロマトグラフィーにて精製しへキサン-酢酸ェチル （1 ： 5) 流分より ジァステレオ異性体の混合物の 4- [1 - [2- (2 -メチルフエニルァミノ） -6-ベンゾキ サゾリルァセチル]一 (4S) -フルォロ -（2S) -ピロリジニルメトキシ]- 3-メチルシク 口へキサンカルポン酸 メチルエステル （344 mg, quant.) を無色アモルファス として得た。
Ή-NMR (CDC13) , mixture of diastereomers and rotamers, δ ： 0.94-1.03 (m, 3 H), 1.18-2.55 (series of m, 12 H), 2.36 (s， 3 H), 3.18-4.52 (serie sof m, 7 H), 3.54-3.68 (m, 3 H), 5.15-5.31 (m, 1 H), 7.05-7.40 (series o fm, 7 H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1 H).
MS (ESI) ni/z 538 (M++H) ·
[工程 6] 4- [1- [2- (2-メチルフエニルァミノ） 6-ベンゾキサゾリルァセチル] - (4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニルメトキシ]- 3-メチルシクロへキサンカルボン 酸の合成
Figure imgf000154_0001
4- [1- [2 -（2-メチルフエニルァミノ） -6-ベンゾキサゾリルァセチル]一 (4S) -フル ォロ-（2S) -ピロリジニルメトキシ]- 3-メチルシクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （329 mg, 0.61 腿 ol) をメタノール - THF (15 ： 2, 17 ml) に溶解し、 0.25M-Na0H (4.90 ml, 1.22麵 ol) を加え、 室温で一晩攪拌する。 反応液を 1N- HC1 (10 ml)に注ぎ、 クロ口ホルム -メタノール （10:1, v/v) 混合液で抽出す
149 る。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を 留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて 精製しへキサン-酢酸ェチル α： ) 流分より ジァステレオ異性体の混合物の
4 - [卜[2- (2-メチルフエニルァミノ）- 6-ベンゾキサゾリルァセチル] -(4S)-フルォ ロ- (2S)-ピロリジニルメトキシ] -3-メチルシクロへキサンカルボン酸 （259 mg, 81¾) を無色油状物として得た。
lH -画 R (CDC13) , mixture of diastereomers and rotamers, δ 0.95-1.03 (m, 3 H)， 1.24-2.55 (series of m, 12 H), 2.34, 2.35 and 2.36 (s, total 3
H), 3.16-4.40 (series of m, 7 H), 5.10-5.30 (m, 1 H), 7.06-7.85 (series of m, 8 H).
MS (ESI) m/z 524 (M++H).
実施例 24
4- [l-[2- (2-ク口口フエニルァミノ ) - 6-ベンゾキサゾリルァセチル]一 (4S) -フルォ ロ-（2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 Isomer A、 及び Isom er B：
[工程 1] 4-[1_[2-(2-クロ口フエニルァミノ）- 6-ベンゾキサゾリルァセチル] - (4S) -フルォロ-（2S) -ピロリジニルメトキシ]シクロへキサン力ルポン酸 メチル エステルの合成
U P、
、0 >-C02Me
2-(2-クロ口フエニルァミノ） - 6 -べンゾキサゾリル酢酸 （605 mg, 2.0雇 ol) 、 - [ (4S) -フルォ口 -（2S) -ピロリジニルメトキシ]シクロへキサン力ルポン酸 メチルエステル（519 mg, 2.0腿 ol, シス 及び トランスの混合物）、 EDC - HC1 (575 mg, 3.0謹 ol)、 HOBt (405 mg, 3.0應01) 及びトリェチルァミン （1.39
150 ml , 10. 0 腿 ol) の混合物を DMF (10 ml) 中、 室温で 16時間攪拌する。 反応液を 氷水 （30 ml)に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲ ルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し [シリカゲル 50 g]、 クロロホ ルム /アセトン （10/1) 流分よりジァステレオ異性体の混合物の 標題物 （770 m g， 71%) を褐色油状物として得た。 （本化合物はこれ以後の精製は行わず次の 反応に用いた。 ）
[工程 2 ] 4 - [1- [2- (2-クロ口フエニルァミノ）- 6-ベンゾキサゾリルァセチル] - (4S) -フルォロ-（2S) -ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 Isomer A 、 及び Isomer Bの合成
Figure imgf000156_0001
ジァステレオ異性体の混合物の 4- [1- [2- (2-ク口口フエニルアミノ） -6-ベンゾ キサゾリルァセチル] - (4S) -フルォロ- (2S) -ピ口リジニルメトキシ]シクロへキサ ンカルボン酸 メチル エステル （770 ig, 1. 42 廳 ol) を THF (20 ml) に溶解 し、 0. 25 N NaOH (20 mUを加え、 室温で 18時間攪拌する。 反応液を減圧下に濃 縮し、 ここに 1 N HC1を加えて酸性とした後、 クロ口ホルム/メタノール （10/1) 混合液で抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣を HPLC [C18, 30 X 300 mm, 0. 02 M酢 酸ナトリウム緩 ί厨液/ァセトニトリル （1/1) , 20 ml/min. ]を用い、 2種のジァス テレオ異性体を分離精製した。 それぞれのフラクションを減圧下に溶媒留去し た後、 1 N HC1を加えて酸性にした後、 クロ口ホルム/メタノール （10/1) 混合液 で抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下 に溶媒留去し、 それぞれ Isomer A (161 rag, 21%) を淡褐色アモルファス、 及び I
151 somer B(631 mg， 71%)を淡褐色アモルファスとして得た。
Isomer A ：
IR ( Br) 3406, 2937, 2862, 1724, 1703, 1637, 1587, 1572, 1533 cm—1;
Ή-NMR (DMS0-d6) δ ： 0.82-1.41 (m, 4H), 1.83-2.20 (m, 6H), 3.16-4.32 (m, 9H), 5.22-5.43 (m, 1H), 706 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.0 H z, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.67 (m， 1H).
MS (ESI), m/z 530 ( ++l), 532 (M++3) .
Isomer B ：
IR (KBr) 3404, 2939, 1868, 1720, 1701, 1637, 1597 cm"1;
'H-NMR (DMS0-d6) <5 ： 1.44-1.72 (m， 7H), 2.12-2.36 (m, 3H)， 3.14 (t， J = 9.3 Hz, 1H), 3.37-4.42 (m, 8H)， 5.24-5.44 (m, 1H), 7.06 (t, J = 9.3 H z, 1H), 7.18 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.29 and 7.31 (each s, total 1H, amide isomers), 7.32 and 7.33 (each s， total 1H, amide isomers), 7.41 (t， J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
MS (ESI), m/z 530 (M++l), 532 (MH3) .
実施例 25
4- [1- [2- (2 -ブロモフエニルァミノ） -6-ベンゾキサゾリルァセチル] - (4S) -フルォ ロ-（2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 Isomer A、 及び Iso mer B：
[工程 1] 2-(2-ブロモフエニルァミノ）- 6-ベンゾキサゾリル酢酸ェチルエス テルの合成
Figure imgf000157_0001
3-ヒドロキシ- 4 -ァミノフエニル酢酸 メチルエステル （2.97 g， 16.4 mmol)
152 を メタノール （30 ml) に溶解し、 室温攪拌下にイソチォシアン酸 2 -プロモフ ェニル （2.65 ml, 19.7廳01) を加えた後、 反応混合物を室温で 1.5時間攪拌す る。 反応液に酸化第二水銀 （黄色） （3.55 g, 16.4腿 ol)を加えた後、 反応液 を 50分間加熱還流する。 反応液を室温に冷却後、 セライトを用いて不溶物を減 圧下濾別し、 濾液を減圧下に溶媒留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用い るカラムクロマトグラフィーにて精製しへキサン-酢酸ェチル （4 ： 1) 流分より 2 -（2-ブロモフエニルァミノ） -6-ベンゾキサゾリル酢酸ェチルエステル （3.87 g， 66¾) を無色固形物として得た。
Ή一 NMR (CDC13) δ : 3.71 (s, 3 H), 3.73 (d， J = 16.8 Hz, 2 H), 6.94-6.9 8 (m, 1 H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.38-7.43 (m, 1 H)， 7.46 (d, J - 8.4 Hz, 1 H), 7.53 (brs, 1 H), 7.55-7.58 (m, 1 H), 8.52 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1 H).
MS (ESI) m/z 361 (M+), 363 (M++2).
[工程 2] 2- (2-ブロモフエニルァミノ）_6-ベンゾキサゾリル酢酸の合成
Figure imgf000158_0001
2 -（2-ブロモフエニルァミノ） -6-ベンゾキサゾリル酢酸ェチルエステル （3.8 2 g, 10.6 腿 ol) を THF -メタノール （1 ： 1, 40 ml) に溶解し、 1.0M - NaOH (5 2.0 ml, 52.0 腿 ol) を加え、 室温で 1.5時間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒 留去して得られる残渣に 1.0N - HC1 を加えて酸性にする。 得られる結晶を減圧濾 取、 水洗、 60 °Cでー晚減圧乾燥して 2-(2-ブロモフエニルァミノ）- 6-ベンゾキサ ゾリル酢酸 （3.40 g, 93%) を白色結晶性粉末として得た。
'Η-匪 R (DMS0-d6) δ ： 3.71 (s， 2 H)， 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 2 H) , 7.21 (t， J = 8.0 Hz, 1 H)， 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1 H)， 7.50 (s, 1 H), 7.52 (t,
153 J= 7.6 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.01 (d， J = 7.6 Hz, 1 H) . MS (ESI) m/z 347 (M+), 349 (M++2).
[工程 3] 4- [卜 [2- (2-ブロモフエニルァミノ）- 6-ベンゾキサゾリルァセチル] - (4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニルメ卜キシ]シク口へキサンカルボン酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000159_0001
4-[(4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メ チルエステル （267 mg， 1.03 mmol)、 2- (2-ブロモフエニルァミノ） -6-ベンゾ キサゾリル酢酸 （357 mg， 1.03匪 ol) 及び HOB t (14.0 mg, 0.10腿 ol) を DMF (10 ml) に溶解し、 EDOHC1 (217 mg, 1.13 腿 ol)を加え室温でー晚攪拌す る。 反応液を水 （20 ml)に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出する。 抽出液を飽和食塩水 洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣 をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しへキサン-酢酸ェチ ル （1 ： 5) 流分より 2種のジァステレオ異性体の混合物の 4- [1- [2- (2 -プロモフ ェニルァミノ ) -6 -べンゾキサゾリルァセチル]一 (4S) -フルォ口- (2S) -ピ口リジニ ルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メチルエステル （580 mg， 96%) を無色 アモルファスとして得た。
Ή-NMR (CDC1 ， mixture of diasteromers and rotamars, δ ： 1.24-2.54 (s eries of m, 11 H)， 3.20-4.42 (series of m, 8 H)， 3.64-3.69 (m, 3 H)， 5.1 5-5.35 (m, 1 H), 6.95 (t, J = 7.8 Hz, 1 H)， 7.12 (t, J = 8.1 Hz， 1 H), 7.31-7.57 (m, 3 H), 7.95 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 8.52 (d, J = 8.3 Hz, 2 H).
154 MS (ESI) m/z 588 (M+), 590 (M++2)
[工程 4] 4 - [卜 [2- (2-ブロモフエニルァミノ） -6-
(4S)-フルォ口- (2S) -ピロリジニルメ ' ン酸 Isomer 及び Isomer Bの合成
Figure imgf000160_0001
2種のジァステレオ異性体の混合物の 4-[1-[2- (2-ブロモフエニルァミノ） -6 -べ ンゾキサゾリルァセチル]一 (4S) -フルォ口 - (2S) -ピ口リジニルメトキシ]シクロへ キサンカルボン酸 メチル エステル （562 mg, 0.96 mmol) をメタノール- THF (1 5 ： 2, 17 ml) に溶解し、 0.25M- NaOH (7.64 ml, 1.91 mmol) を加え室温でー晚 攪捽する。 反応液を 1N-HC1 (10 ml)に注ぎ、 これをクロ口ホルム-メタノール混 合液で抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減 圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグ ラフィ一にて精製し酢酸ェチル流分より 2種のジァステレオ異性体の混合物の 4 - [1-[2- (2-ブロモフエニルァミノ） -6-ベンゾキサゾリルァセチル] - (4S) -フルォ ロ- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルポン酸 (345 mg, 63%) を無 色アモルファスとして得た。 2種のジァステレオ異性体の混合物は HPLC (Shi即 ack PRC-ODS-30匪 X 250 mm, ァセトニトリル ： 0.02N-酢酸ナトリウム 緩衝 液 = 1 ： 1， 20 ml/min) で分離可能であり、 Isomer A (polar fraction) 及び Isomer B (less polar fraction) をそれぞれ無色アモルファスとして得た。 Is. omer A ；
¾-NMR (CDC13), mixture of rotamars, δ ： 1.23-1.35 (m, 2 H), 1.43-1.53 (m, 2 H)， 2.01-2.48 (series of m， 6 H), 3.28-3.53 (series of m, 2 H), 3.
155 63-3.92 (series of m, 6 H), 4.01 (d, J = 15.2 Hz, 1 H)， 4.22-4.42 (m, 1 H), 5.17-5.33 (m, 1 H)， 6.98 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.12-7.14 (m, 1 H), 7.27 (s， 1 H), 7.34 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.40-7.47 (in, 2 H), 7.58 (d， J = 8.0 Hz, 1 H)， 8.47 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) .
MS (ESI) m/z 574 (M+), 576 (M++2) ·
Isomer B；
-腿 R (CDC13), mixture of rotamars, δ ： 1.26-1.55 (m, 2 H), 1.67-1.75 d, 2 H)， 1.81-1.93 (m, 4 H)， 2.00-2.53 (series of m, 3 H), 3.34-4.09 (s eries of m， 7 H), 4.22-4.43 (series of m, 1 H), 5.17-5.32 (m, 1 H), 6.9 5-6.99 (m, 1 H), 7.13 (t, J - 8.0 Hz, 1 H), 7.26 (s， 1 H), 7.34 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 7.39-7.46 (m, 2 H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.47 (t, J =6.8 Hz, 1 H).
MS (ESI) m/z 574 (M+), 576 (M++2).
実施例 26
4- [1- [7_フルオロ- 2- (2-メチルフエニルァミノ ) -6-ベンゾキサゾリルァセチル] - (4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルポン酸 Isomer A、 及び Isomer B：
[工程 1] 4- [卜 [7-フルォロ- 2- (2-メチルフエニルァミノ） -6-ベンゾキサゾリ ルァセチル] - (4S) -フルォロ-（2S) -ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルポ ン酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000161_0001
7 -フルォロ- 2- (2 -メチルフエニルァミノ）- 6 -べ 酢酸 (240 mg, 0.8 mmol)、 4 - [(4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニルメ
156 ボン酸 メチルエステル （207 fflg, 0. 8 腿 ol， シス 及び トランスの混合物）、 E DC - HC1 (230 mg, 1. 2 腿 ol)、 HOBt (162 mg, 1. 2 醒 ol) 及びトリェチルァミン (0. 56 ml , . 0 匪 ol) の混合物を DMF (5 ml) 中、 室温で 22時間攪拌する。 反応 液を氷水 （30 ml)に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出する。 抽出液を氷水及び飽和食塩 水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる残 渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し [シリカゲル 40 g]、 クロ口ホルム/アセトン （10/1) 流分より 2種のジァステレオ異性体の混合物 の標題物 （710 mg, 100%) を無色アモルファスとして得た。 （本化合物はこれ 以後の精製は行わず次の反応に用いた。 ）
[工程 2 ] 4- [1- [7-フルォ口- 2- (2-メチルフエニルァミノ）- 6-ベンゾキサゾリ ルァセチル] - (4S) -フルォロ- (2S) -ピロリジニルメ
ン酸 I somer A、 及び Isomer Bの合成
Figure imgf000162_0001
4- [1- [7-フルォロ -2- (2-メチルフェニルァミノ） -6-ベンゾキサゾリルァセチ ル] - (4S) -フルォロ-（2S) -ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メ チルエステル （710 mg, 0. 80 議 ol) の THF (40 ml) 溶液に 0. 25 N NaOH (40m 1)を加え、 室温で 16時間攪拌する。 反応液を減圧下に濃縮する。 得られる残渣 に 1 N HC1を加えて酸性ににた後、 クロ口ホルム/メタノール （10/1) 混合液で抽 出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶 媒を留去する。 得られる残渣を HPLC [C18, 30 X 300 ram, 0. 02 M酢酸ナトリウ ム緩衝液/ァセトニトリル （1/1) , 20 ml/min. ] を用い、 2種のジァステレオ異性 体を分離精製した。 それぞれのフラクションを減圧下に溶媒留去した後、 1 NHC
157 1を加えて酸性にした後、 クロ口ホルム/メタノール （10/1) 混合液で抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒留去 し、 それぞれ標題物（Isomer A) [68 mg, 16% (2 steps)] を無色固形物、 及び標 題物（Isomer B) [206 mg, 49% (2 steps), 5% の Isomer Aを含む] を無色固形物 として得た。.
Isomer A ：
IR (ATR) 2937, 2864, 2330, 1637, 1579 cm'1;
Ή-NMR (DMS0— d6) 6 ： 0.86 (t， J = 5.4 Hz, 1H), 1.17-1.40 (m， 5H)， 1.8 5-2.22 (m, 6H)， 2.30 (s， 3H), 3.19 (t, J - 8.3 Hz, 1H), 3.38-4.37 (m, 6 H), 5.25-5.47 (m, 1H), 6.99-7.13 (m, 3H)， 7.25 (d， J = 6.8 Hz, 2H), 7.80
(d， 8.6 Hz, 1H), 9.87 (br, 1H), 12.05 (br, 1H).
MS (ESI), m/z 528 (M++1).
Isomer B ：
IR (ATR) 2939, 2870, 1722, 1699, 1639, 1579, 1454 of1;
Ή-NMR (DMS0 - d6) δ ： 0.86 (s， 1H)， 1.18 (s, 1H), 1.24 (s， 1H), 1.40-1. 82 (m， 6H), 1.91 and 1.99 (each s， total 1H, amide isomers), 2.10-2.29 (m, 2H), 2.37 (s， 3H), 3.17 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.44-4.50 (m, 6H), 5.33 and 5. 1 (each d, J = 54.8 and 53.6 Hz respectively, total 1H, amide is omers), 7.04 (m，lH)， 7.11 (s, 2H), 7.25 (s， 3H)， 7.80 (d, J = 7.3 Hz, 1 H)， 9.88 (br, 1H)， 12.01 (br, 1H).
MS (ESI), m/z 528 (MHl) .
実施例 27
4- [ (2S， 4S) - 4 -フルオロ- 1- [2- (2-メチルフエニルァミノ ) -6-ベンゾキサゾリルァ セチル ピロリジニルメトキシ]- n-酪酸 ：
[工程 1] 4 - [ (2S, 4S) -4 -フルォロ-卜 [2- (2 -メチルフエニルァミノ） -6-ベンゾ キサゾリルァセチル]- 2-ピロリジニルメトキシ]- n-酪酸メチルエステルの合成
158
Figure imgf000164_0001
2_(2-メチルフエニルァミノ）- 6-ベンゾキサゾリル -n-酢酸 (282 mg, 1.0匪 o 1)、 4 - [(4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニルメトキシ] -n-酪酸 メチル エステル (219 mg, 1.0讓 ol)、 EDC - HC1 (288 mg, 1.5 mmol), HOBT (203 mg, 1.5廳 1) 及びトリェチルァミン （5.0 ml, 0.70腿 ol) を DMF (4 ml) 中、 室温で 23時間 攪拌する。 反応液を氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出する。 抽出液を氷水、 飽和 食塩水で洗浄する。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留 去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精 製し [シリカゲル 50 g, クロ口ホルム/アセトン （10/1)] 、 さらに薄層シリカゲ ルカラムクロマトグラフィー (TLC) [クロ口ホルム/アセトン (10/1)] で分離精 製し標題物（378 mg, 78%) を黄色油状物として得た。
'H-NMR (CDC13) δ： 1.22 (t， I = 6.9 Hz, 2H) , 1.88-2.30 (m, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.37-2.45 (m， 3H), 3.28-4.00 (m， 9H), 4.12-4.48 (m， 1H), 7.07 (m, 2H), 7.22 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.29-7.32 (m, 3H), 7.38 (dd， J = 8.1, 4.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
MS (ESI ) ffl/z 484 (M++l).
[工程 2] 4 - [(2S，4S)-4-フルォ口- 1- [2-(2-メチルフエニルァミノ）- 6-ベンゾ キサゾリルァセチル]- 2-ピロリジニルメトキシ] -n-酪酸 の合成
Figure imgf000164_0002
4 - [ (2S， 4S) - 4-フルォ口- 1 - [2- (2-メチルフェニルァミノ） -6 -べンゾキサゾリル
159 ァセチル]- 2-ピロリジニルメトキシ] - n-酪酸 メチルエステル （378 mg， 0.782 mmol) を THF (20 ml) に溶解し、 0.25 N NaOH (20 ml)を加え、 50 X：で 18時間 攪拌する。 反応液を減圧下に濃縮し、 1 N HC1を加えて酸性にした後、 クロロホ ルム /メタノール （10/1)混合液で抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣を薄層シリカ ゲルカラムクロマトグラフィ一 （TLC)にて精製し [クロ口ホルム/メタノール （10 /1)] 流分より 4- [ (2S, 4S) -4-フルォロ-卜 [2- (2-メチルフエニルァミノ ) -6-ベン ゾキサゾリルァセチル] -2-ピロリジニルメトキシ]- n-酪酸 （99 mg, 27%) を黄色 油状物として得た。 得られた 4- [(2S，4S)- 4-フルォ口-卜 [2 -（2-メチルフエニル ァミノ） -6-ベンゾキサゾリルァセチル] -2-ピロリジニルメトキシ ]-n-酪酸 （99 m g, 0.211 腿 ol)にエタノール （3 ml) 及び 1 N NaOH (211 \, 0.211 醒 ol) を攪 拌下に加えて溶解した後、 濃縮乾固する。 エーテルを加えて結晶化し 4-[(2S，4 S) - 4 -フルォロ- 1- [2- (2-メチルフエニルァミノ）- 6-ベンゾキサゾリルァセチル] - 2-ピロリジニルメトキシ]- n-酪酸ナトリウム塩 (81 mg)を固形物として得た。 ナトリウム塩 IR (KBr) 3410, 3251, 2964, 2870, 1641, 1574, 1439 cm"1;
Ή— NMR (DMS0— d6) δ ： 1.68-2.30 (m, 5H), 2.24 (s, 3H), 2.42 (m, 2H), 3. 30-4.00 (m, 7H), 4.26 and 4.40 (q and m, J = 6.8 Hz respectively, total 1H， amide isomers), 5.21 (dd, J = 53.6, 3.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 6.6 H z, 2H), 7.14-7.26 (in, 4H), 7.30 (d， J = 7.6 Hz, 1H), 7.72 (m, 1H).
MS (ESI) m/z 470 ( ++l)；
Anal. Calcd for C25H27FN305 - Na - 3¾0: C, 55.04; H， 6.10; N, 7.70.
Found: C, 55.26; H, 5.95; N, 7.38.
実施例 28
5- [ (2S, 4S) - 4 -フルォ口-卜 [2- (2-メチルフエニルァミノ ) -6-ベンゾキサゾリルァ セチル ]-2-ピロリジニル]メトキシペンタン酸：
[工程 1] 3 - [1- tert-ブトキシカルボニル -(4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニル
160 メ卜キシ]プロピオン酸 メチルエステルの合成
Figure imgf000166_0001
3- D- 1 er t-ブトキシカルポ二ル- (4S) -フルォ口- (2S) -ピロリジニルメトキシ] プロピオン酸 メチル エステル （670 mg, 2. 19 醒 ol)を塩化メチレン （20 ml)
161 中、 トリフルォロ酢酸 （10 ml) を加え、 室温で 7時間攪拌する。 反応液を減圧 下に濃縮して得られる残澄に、 氷冷下 1 N NaOHを加えてアルカリ性とした後、 塩 化メチレンで抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、 減圧下に溶媒を留去して標題物 （480 mg, 100 を黄色油状物として得た。
(本化合物はこれ以後の精製は行わず次の反応に用いた。 ）
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.79 (m, 1H), 2.02 (br, 1H), 2.04-2.21 (m, 1H), 2.6 0 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.90 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.49 (dd, J = 9.5, 6. 6 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 9.5, 4.6 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.75 (dt, J = 6.6， 2.2 Hz, 2H), 5.18 (dt, J = 54.8, 3.7 Hz, 1H).
[工程 3] 3- [(2S,4S)-l_(tert-ブトキシカルポ二ル)- 4-フルォ口- 2-ピロリジ ニルメトキシ]プロピオン酸の合成
γ ， C°2H
boc
3-[(2S,4S)-卜（tert-ブトキシカルポニル) -4-フルォ口- 2_ピロリジニルメトキ シ]プロピオン酸 メチルエステル （2.84 g， 9.30匪 ol) を THF (40 ml) に溶 解し、 0.25 N NaOH (40 ml)を加え室温で 19時間攪拌する。 反応液を減圧下に溶 媒留去し、 得られる残渣に 1 N HC1を加え酸性にした後、 酢酸ェチルで抽出す る。 抽出液を氷水、 飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に 溶媒を留去して標題物 （2.48 g， 92%) を無色油状物として得た。 （本化合物は これ以後の精製は行わず次の反応に用いた。 ）
[工程 4] 3_[(2S,4S)_1- (tert-ブトキシカルポニル) - 4_フルォロ- 2-ピロリジ ニルメトキシ]プロパノールの合成
162
Figure imgf000168_0001
3 - [(2S，4S) - 1 -（tert-ブトキシカルポ二ル)- 4-フルォロ -2-ピロリジニルメトキ シ]プロピオン酸 （2.48 g， 8.51腿 ol) を THF (100 ml) に溶解し、 室温で 10.0 Mポラン-ジメチルスルフィド溶液 （2.79 ml, 27.9腿 ol) を加え、 室温で 3.5時 間、 60 。(：で 30分攪拌する。 反応液を室温に冷却後、 氷水 （100 ml) に注ぎ酢酸 ェチルで抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマト グラフィ一にて精製し [シリカゲル 50 g] 、 クロ口ホルム/メタノール （20/1)流 分より標題物 （2.84 g, 100%) を無色油状物として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.47 (s, 9H)， 1.64-1.73 (m, 1H), 1.83 (br, 2H), 2.0 0-2.41 (m, 2H), 3.37 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.50-4.23 (m, 7H), 5.11 (d, J = 53.1 Hz, 1H).
MS (ESI), m/z 278 (M+H).
[工程 5] 3- [(2S,4S)_1- (tert-ブトキシカルポ二ル)- 4-フルォロ- 2-ピロリジ ニルメトキシ]プロピオンアルデヒドの合成
Figure imgf000168_0002
boc
3-[(2S, 4S) - l_(tert-ブトキシカルポニル )_4-フルオロ- 2-ピロリジニルメトキ シ]プロパノール （2.84 g, 9.30雇 ol)、 トリェチルァミン （7.78 ml, 55.8腿0 1)、 DMS0 (6.61 ml, 93.7腿01) を塩化メチレン （43 ml) に溶解し、 0 °Cで攪 拌下にピリジン三酸化硫黄錯体 （4.44 g， 27.9 丽 ol)を滴下する。 滴下終了
163. 後、 反応混合液を室温で 2時間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去して得られ る残渣に水 （50 ml)を加え、 酢酸ェチルで抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗 浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣を シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し [シリカゲル 50 g]、 へキサン/酢酸ェチル （4/1) 流分より標題物 （1.35 g， 53%) を無色油状物とし て得た。
Ή-匪 R (CDC13) δ ： 1.47 (s, 9H)， 1.95-2.16 (m, 1H), 2.34 (t, J = 17.1 Hz, 1H), 2.65 (br， 2H), 3.36 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 3.46-4.19 (m, 6H), 5.2 0 (d, J = 53.7 Hz, 1H), 9.79 (s, 1H).
MS (ESI), m/z 278 (M++l).
[工程 6] (E)- 5- [(2S,4S) -卜（tert-ブトキシカルポ二ル) - 4 -フルォロ- 2-ピロ リジニルメトキシ]- 2-ペンテン酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000169_0001
ホスホノ酢酸 トリメチノレエステル （0.95 ml, 5.88 mmol) を THF (40 ml) に 溶解し、 窒素気流下、 0 °Cで攪拌しながら 水素化ナトリウム （60 油性； 235 mg， 5.88 mmol) を徐々に加える。 反応液を同温度で 10分攪拌後、 反応液に 3 - [(2S，4S)_卜（tert-ブトキシカルポ二ル)- 4-フルオロ- 2_ピロリジニルメトキシ] プロピオンアルデヒド （1.35 g, 4.90腿 ol) の THF (40 ml) 溶液を 0 °Cで滴下 する。 反応混合液を 0 °Cでさらに 2時間攪拌後、 氷水 （50 ml)に注ぎ、 酢酸ェチ ルで抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧 下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトダラ フィ一にて精製し [シリカゲル 50 g] 、 クロ口ホルム/アセトン （10/1)] 流分 より標題物 （1.40 g, 86¾) を無色油状物として得た。
164 Ή-NMR (CDCI3) (5 ： 1.47 (s， 9H), 2.02-2.221 (m, 1H), 2.30-2.58 (m, 3 H), 3.34 (t, J = 10.0 Hz, 1H)， 3.45-3.71 (m, 7H), 3.73 (s, 3H), 5.21 (d, J= 55.3 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 15.9 Hz, 1H)， 6.95 (dt, J = 15.9, 7.1 Hz, 1H).
[工程 7] 5_[(2S,4S)-1- (tert-ブトキシカルボニル )-4_フルォロ- 2-ピロリジ ニルメトキシ]ペンタン酸 メチルエステルの合成
Figure imgf000170_0001
5 - [ (2S, 4S) -l-(ter t-ブトキシカルポニル) -4 -フルォロ- 2-ピ口リジニルメトキ シ]- 2-ペンテン酸 メチルエステル （1.40 g, 4.22腿 ol) 及び 5%パラジウム/ 炭素 （wet.) (700 mg) をメタノール （50 ml) に懸濁し、 室温攪拌下に、 20時間 常圧で接触水素化を行う。 反応液の触媒を濾別し、 濾液を減圧下に溶媒留去す る。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し [シリカゲル 20 g] 、 へキサン/酢酸ェチル （4/1) 流分より標題物 （1.09 g, 7 8%) を無色油状物として得た。
lH—NMR (CDCI3) δ ： 1.47 (s, 9H), 1.61-1.74 (m, 3H), 1.98-2.18 (m, 2H), 2.31-2.42 On, 3H), 3.31 (dt, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H)， 3.40-3.66 (m, 4H), 3. 67 (s, 3H), 3.73 (m, 1H)， 4.09 (br， 1H), 5.20 (d, J = 52.7 Hz, 1H).
[工程 8] 5- [(2S,4S)- 4-フルォロ- 2-ピロリジニルメトキシ]ペンタン酸 メチ ルエステルの合成
Figure imgf000170_0002
165 5- [ (2S, 4S) - 1 -（ t er t -ブトキシカルポニル) -4 -フルオロ- 2-ピ口リジニルメトキ シ]ペンタン酸 メチルエステル （1.09 g, 3.27讓 ol) を 塩化メチレン （50 m 1) に溶解し、 室温でトリフルォロ酢酸 (10 ml) を加え、 同温度で 3.5時間攪拌 する。 反応液を減圧で溶媒留去して得られる残澄を塩化メチレン （50 ml) で希 釈し、 1 N NaOHを加えてアルカリ性にした後、 塩化メチレンにて抽出する。 抽 出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧で溶媒を留去して標 題物 （590 mg, 77%) を黄色油状物として得た。 （本化合物はこれ以後の精製は 行わず次の反応に用いた。 ）
'H-NMR (CDC13) δ ： 1.59-1.96 (m, 5H), 2.15 (m, 1H)， 2.34 (t, J = 7.1 H z, 2H), 2.86 (ddd, J = 35.7， 13.2, 3.9 Hz, 1H), 3.27-3.35 (m, 2H), 3.42- 3.53 (m， 4H), 3.67 (s, 3H), 5.18 (m, 1H).
MS (ESI), m/z 234 (M++1).
[工程 9] 5- [(2S，4S)- 4-フルォ口-卜 [2_(2_メチルフエニルァミノ）- 6-ベンゾ キサゾリルァセチル] -2-ピロリジニルメトキシ]ペンタン酸 メチルエステルの 合成
Figure imgf000171_0001
2- (2-メチルフエニルァミノ） -6-ベンゾキサゾリル酢酸 （357 mg, 1.26 mmo 1)、 5 - [(2S，4S)-4-フルォロ- 2-ピロリジニルメトキシ]ペンタン酸 メチル エス テル （295 mg, 1.26 腿 oI)、 EDC · HC1 (362 mg, 1.89 薩 ol)、 HOBt (255 mg, 1.89匪 ol) 及び トリェチルァミン （0.88 ml, 6.30 醒 ol)の混合物を DMF (5 m 1) 中、 室温で 1時間攪拌する。 反応液を氷水 （50 ml)に注ぎ、 酢酸ェチルで抽 出する。 抽出液を氷水、 飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧 で溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフ
166 ィ一にて精製し [シリカゲル 70 g]、 クロ口ホルム/アセトン （10/1) 流分より標 題物（1.05 g, 100 ) を無色油状物として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ 1.55-1.72 (m， 4H), 1.98-2.34 (m, 2H), 2.36 (s， 3H)， 2.37-2.51 On, 1H), 3.29-3.59 (m, 3H), 3.65 (s, 3H)， 3.66-4.01 (m, 6H), 4.23-4.46 (m, 1H), 5.13-5.33 (m， 1H), 7.06 (t， J = 7.1 Hz, 2H), 7.21 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.24-7.35 (m, 4H), 7.96 (m, 3H).
MS (ESI), /z 497 (M++1).
[工程 10] 5- [(2S，4S)- 4_フルオロ- 1 - [[2- (2_メチルフエニルァミノ）- 6-ベン ゾキサゾリルァセチル] -2-ピロリジニルメトキシ]ペンタン酸 の合成
Figure imgf000172_0001
5- [(2S, 4S)- 4 -フルォ口-卜 [[2 -（2-メチルフエニルァミノ） -6-ベンゾキサゾリ ルァセチル] -2-ピロリジニルメトキシ]ペンタン酸 メチル エステル （1.26 mmo 1) を THF (40 ml) に溶解し、 0.25 N NaOH (40 ml)を加え、 室温で 14時間攪拌 する。 反応液を減圧で溶媒留去して得られる残渣に 1 N HC1を加えて酸性にした 後、 クロ口ホルム/メタノール （10/1)混合液で抽出する。 抽出液を飽和食塩水 洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧で溶媒を留去して 5- [(2S，4S)- 4_フル ォロ -1- [ [2- (2-メチルフエニルァミノ） -6-ベンゾキサゾリルァセチル] -2-ピ口リ ジニルメトキシ]ペンタン酸 （390 mg， 60%) を褐色油状物として得た。 5 - [(2S, 4S) -4-フルォロ- 1 - [ [2- (2-メチルフエニルァミノ）- 6-ベンゾキサゾリルァセチ ル]- 2-ピロリジニルメトキシ]ペンタン酸 （390 mg, 0.750讓 ol) に エタノール (10ml) 及び 1 N NaOH (0.750 ml, 0.750讓 ol) を加え、 15分攪拌後、 減圧で 溶媒を留去して得られる残渣にエーテルを加えて固化させ 5- [(2S,4S)- 4-フルォ 口 -1- [[2-(2-メチルフエニルアミノ ) -6-ベンゾキサゾリルァセチル] -2-ピ口リジ
167 ニルメトキシ]ペンタン酸 ナトリウム 塩 （283 mg) を得た。
IR (KBr) 3425, 3251, 2939, 2868, 1643, 1574, 1439 cm"1;
Ή-NMR (DMS0-d6) δ ： 1.01-1.30 (m, 3H), 1.45 (m, 4H), 1.86 (m, 2H), 2.
03-2.23 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 3.15-4.43 (m, 6H), 5.23-5.41 (m， 1H), 6.9
9 (m, 2H), 7.19 (m, 5H), 7.85 (m, 1H).
MS (ESI), m/z 484 (M++1).
実施例 29
6 - [ (2S, 4S) -4 -フルォロ- 1- [2 -（2-メチルフエニルァミノ） - 6 -べンゾキサゾリルァ セチル ]-2-ピロリジニルメトキシ]へキサン酸ナトリウム塩 ：
[工程 1] (Z)- 4-ベンジルォキシ- 1-ブロモ -2-ブテンの合成
Br. /=\ ,ΟΒη
(Ζ) -4-ベンジルォキシ- 2-ブテン- 1-オール （2.0 g， 11.2 mmol) の塩化メチレ ン （40 ml) 溶液に、 窒素気流下、 0 °Cで攪拌下に四臭化炭素 （4.46 g, 13. 腿 ol) 及びトリフエニルフォスフィン （3.51 g， 13.4 mmol) を加える。 反応液を 室温で 1.5時間攪拌後、 反応液を減圧下に濃縮する。 得られる残渣をシリカゲル を用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し [シリカゲル 50 g]、 へキサン/ 酢酸ェチル （4/1) 流分より標題物 （2.76 g, 100%) を無色油状物として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 3.98 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.15 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 5.77 (m, 1H), 5.90 (m, 1H), 7.28-7.36 (m, 5H).
[工程 2] (Z)- (2S,4S)- 2-(4-ベンジルォキシ- 2-ブテニルォキシメチル)- l_(te rt-ブトキシカルボニル) -4-フルォロピロリジンの合成
Figure imgf000173_0001
boc
168 (2S, 4S)- 1- (tert -ブトキシカルポニル 1)- 4 -フルォロ- 2-ピロリジニルメタノー ル （2.46 g, 11. 腿 ol) の THF (100 ml) 溶液に、 0 °Cで窒素気流攪拌下に水 素化ナトリウム （60%油性； 896 mg, 22.4醒01) を徐々に加える。 反応液を同 温度で 20分攪拌後、 （Z)- 4-ベンジルォキシ -1-ブロモ -2 -ブテン （2.76 g, 11.2 匪 ol) の THF (100 ml) 溶液を加える。 反応液を 5分攪拌後、 テトラ- n_ブチル アンモニゥム ィォジド （100 mg, 0.27 mmol) を 0 °Cで加え、 15分攪拌する。 さ らに反応液を室温で 19時間攪拌する。 反応液を氷冷攪拌下に、 水 （50 ml)を加 え、 酢酸ェチルで抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラム クロマトグラフィーにて精製し [シリカゲル 120 g]、 へキサン/酢酸ェチル （4/ 1) 流分より標題物 （3.30 g, 78¾) を無色油状物として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ 1.47 (s， 9H), 1.98-2.25 (m, 1H), 2.39 (dd, J = 20. 6, 14.9 Hz, 1H), 3.31 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 3.48-3.81 (m, 3H), 3.95-4.18 (ni, 5H), 4.51 (s， 2H), 5.20 (m, 1H)， 5.70-5.84 (m, 2H), 7.27-7.53 (m, 5 H).
MS (ESI) m/z 380 (M++1).
[工程 3] 4 - [(2S，4S)-1 -（tert-ブトキシカルボ二ル)- 4-フルォロ- 2-ピロリジ ニルメトキシ]- 1-ブ夕ノールの合成
Figure imgf000174_0001
(Z) - (2S, 4S) -2- (4-ベンジルォキシ -2-ブテニルォキシメチル) -1- (t er t-ブトキ シカルポ二ル）- 4-フルォロピロリジン （4.58 g, 12.1 腿 ol) 及び 20%水酸化パ ラジウム （4.0 g) を エタノール （200 ml) に懸濁し、 室温、 常圧で 14時間接触 水素化を行う。 反応液の触媒を濾別し、 濾液を減圧で溶媒留去する。 得られる
169 残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し [シリカゲル 1 00 g]、 クロ口ホルム/アセトン αθ/l) 流分より標題物 （2.42 g, 67%) を無色 油状物として得た。
Ή-匪 R (CDC13) 6 1.47 (s, 9H), 1.6 (s， 2H), 1.98-2.23 (m, 2H), 2.38 (m, 1H), 3.36 (dt, J = 10.5, 1.7 Hz, 1H), 3.52-3.82 (m, 8H), 4.01 and 4. 13 (each br, total 1H, amide isomers), 5.21 (d, J = 53.3 Hz, 1H).
[工程 4] 4 - [(2S，4S)-卜（tert-ブトキシカルポ二ル)- 4-フルォロ- 2-ピロリジ ニルメトキシ]ブチルアルデヒドの合成
Figure imgf000175_0001
4- [ (2S, 4S) - 1 -（t er t-ブトキシカルポニル) - 4-フルオロ- 2-ピ口リジニルメトキ シ]-卜ブ夕ノール （2.42 g， 8.31 腿 ol)、 トリェチルァミン （6.95 ml, 49.9 m mol)及び DMSO (5.90 ml, 83.1 醒 ol) を塩化メチレン （40 ml) に溶解し、 0°C で攪拌下にピリジン三酸化硫黄錯体 （3.97 g, 24.9删 ol)を加え、 4時間攪拌す る。 反応液を減圧で溶媒留去して得られる残渣に水 （50 ml)を加え、 酢酸ェチ ルで抽出する。 抽出液を 1 N HC1及び飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムク 口マトグラフィ一にて精製し [シリカゲル 30 g]、 へキサン/酢酸ェチル （2/1)流 分より標題物 （1.72 g, 72%) を無色油状物として得た。
Ή-丽 R (CDC13) δ ： 1.47 (s, 9H), 1.91 (t， J = 6.6 Hz, 2H) , 1.96-2.17 (m， 111), 2.36 (t, J - 15.4 Hz, 1H), 2.52 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.32 (t， J = 9.8 Hz, 1H), 3.49-4.14 (m, 5H), 5.20 (d, J = 53.5 Hz, 1H)， 9.77 (s， 1 H).
[工程 5] (E)-6_[(2S，4S) -卜（tert-ブトキシカルボニル) -4-フルォロ- 2-ピロ
170 リジニルメトキシ] -2-へキセン酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000176_0001
ホスホノ酢酸 トリメチルエステル （1.15 ml, 7.13讓 ol) を THF (50 ml) に溶角爭し、 窒素気流下、 0 °Cで攪拌下に 水素化ナトリウム （60 油性； 285 m g, 7.13匪 ol) を徐々に加える。 反応液を同温度で 20分攪拌後、 -[(2S,4S)~ 卜（tert-ブトキシカルポ二ル)- 4-フルォロ- 2-ピロリジニルメトキシ]ブチルアル デヒド （1.72 g, 5.94龍 ol) の THF (20 ml) 溶液を滴下する。 滴下終了後、 反応混合液を同温度でさらに 2.5時間攪拌する。 反応液を氷水 （50 ml)に注 ぎ、 酢酸ェチルで抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラム クロマトグラフィーにて精製し [シリカゲル 100 g]、 へキサン/酢酸ェチル （4/ 1) 流分より標題物 （1.90 g, 931) を無色油状物として得た。
'H- MR (CDC13) <5 ： 1.47 (s， 9H), 1.73 (br, 1H), 1.99-2.51 (m， 4H), 3.3 2 (dt， J = 10.0, 1.7 Hz, 1H), 3.41-3.71 (m, 6H), 3,73 (s， 3H), 3.97-4.20 (m, 1H)， 5.21 (d, J = 53.1 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 6.97 (dt, J = 15.4, 6.8 Hz, 1H).
[工程 6] 6- [(2S,4S)-卜（tert-ブトキシカルポニル) - 4-フルォロ- 2-ピロリジ ニルメトキシ]へキサン酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000176_0002
(E) - 6 - [(2S，4S)-卜（tert -ブトキシカルポ二ル)- 4-フルォロ- 2-ピロリジニルメ
171 トキシ]- 2-へキセン酸 メチルエステル （1.90 g, 5.50 mmol) 及び 5%パラジ ゥム /炭素 （1.0 g) を メタノール （80 ml) に懸濁し、 室温攪拌下に、 常圧で 19 時間接触水素化を行う。 反応液の触媒を濾別し、 濾液を減圧下に溶媒留去して 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し [シリ 力ゲル 3 g]、 酢酸ェチル流分より標題物 （1.92 g, 100%) を無色油状物として 得た。 ，
'H-NMR (CDC13) δ ： 1.38 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.57-1.70 (m, 4H), 1.98-2.18 (m, 1H), 2.31 (t， J = 7.3 Hz, 3H), 2.39 (dd, J = 20. 7,15.1 Hz, 1H), 3.31 (t, J - 8.8 Hz, 1H), 3.41-3.60 (m, 3H)， 3.67 (s, 3 H), 3.68-4.18 (m, 2H), 5.20 (d, J = 53.0 Hz, 1H).
[工程 7] 6_[(2S,4S)- 4-フルォロ _2-ピロリジニルメトキシ]へキサン酸 メチ ルエステルの合成
Figure imgf000177_0001
6 - [ (2S, 4S)-l-(ter t-ブトキシカルポニル) - 4 -フルォロ- 2 -ピ口リジニルメトキ シ]へキサン酸 メチルエステル （1.92 g, 5.50腿 ol) を塩化メチレン （100 m 1) に溶解し、 室温でトリフルォロ酢酸 (10 ml) を加え 1時間攪拌する。 反応液 を減圧下に溶媒留去して得られる残渣に 1 N NaOHを加えてアルカリ性とした後、 塩化メチレンで抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥後、 減圧下に溶媒留去して標題物 （1.15 mg， 85%) を淡黄色油状物として得 た。 （本化合物はこれ以後の精製は行わず次の反応に用いた。 ）
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.38-1.70 (m, 6H), 2.21-2.30 (in, 1H), 2.34 (t, J = 6.8, Hz, 2H), 2.46-2.61 (m, 1H), 3.50-3.74 (m， 9H)， 4.15 (m, 1H), 5.30- 5.45 (m， 1H).
172 MS (ESI), m/z 248 (M++1).
[工程 8] 6 - [(2S 4S)- 4-フルォロ- 1- [2 -（2_メチルフエニルァミノ） - 6 -べンゾ キサゾリルァセチル]- 2-ピロリジニルメトキシ]へキサン酸 メチルエステルの 合成
Figure imgf000178_0001
2 -（2-メチルフエニルァミノ）-6_ベンゾキサゾリル酢酸 （282 mg, 1.00 mmo 1)、 6- [(2S,4S)-4-フルォロ- 2-ピロリジニルメトキシ]へキサン酸 メチル エス テル (247 mg, 1.00 mmol)、 EDC · HC1 (288 mg, 1.50 mmol)、 HOBT (203 mg, 1. 50腿 ol) 及びトリェチルァミン （0.70 ml, 5.00腿 ol) を DMF (10 ml) 中、 室温 で 22時間攪拌する。 反応液を氷水 （50 ml)に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出する。 抽 出液を氷水及び飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒留 去して得られる残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、 [クロロホ ルム /アセトン （10/1)] で分離して標題物 （330 mg, 65%) を黄色油状物として 得た。
'H-NMR (CDC13) δ ： 1.35-1.47 (m, 2H), 1.53-1.74 (m 4H)， 1.90-2.32 (m, 4H), 2.35 (s 3H), 3.29-3.50 (m 3H), 3.57-4.48 (m, 9H), 5.12-5.29 (m, 1 H), 7.07 (dt, J - 8.3, 1.2 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.36 (dd, J = 7.8, 3.4 Hz, 2H), 8.01 (t, J = 7.1 Hz 1H).
MS (ESI), m/z 512 (M++1).
[工程 9] 6- [(2S 4S)- 4-フルォ口-卜 [2-(2-メチルフエニルァミノ） - 6-ベンゾ キサゾリルァセチル]- 2-ピロリジニルメトキシ]へキサン酸ナ卜リゥム塩の合成
173
Figure imgf000179_0001
6- [ (2S, 4S) -4-フルォ口-卜 [2_ (2-メチルフエニルァミノ） -6-ベンゾキサゾリル ァセチル]- 2-ピロリジニルメトキシ]へキサン酸 メチルエステル (330 mg, 0.6 45龍 ol) を THF (30 ml) に溶解し、 室温で 0.25 N NaOH (30 ml)を加えて 24時 間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣に 1 N HC1を加えて酸 性にした後、 クロ口ホルム/メタノール （10/1)混合液で抽出する。 抽出液を飽 和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウム乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られ る残渣を薄層シリカゲルを用いるクロマトグラフィーにて精製し、 [クロ口ホル ム /メタノール （20/1)] で分離して標題物 （238 mg, 74¾) を黄色油状物として 得た。 本力ルポン酸体 (238 mg, 0.478腿 ol) にエタノール （10 ml) 及び 1 N NaOH (0.478 ml, 0.478匪 ol) を加え、 10分攪拌した後、 減圧下に溶媒留去して 得られる残渣にエーテルを加えて結晶化させ 6- [(2S，4S)- 4-フルォロ-卜 [2- (2-メ チルフエニルァミノ ) -6-ベンゾキサゾリルァセチル] -2-ピ口リジニルメトキシ] へキサン酸ナトリウム塩 （199 mg)を調製した。
IR (KBr) 3423, 3211, 2937, 2864, 1643, 1574, 1485, 1574 cnf1;
Ή-NMR (DMS0 - d6) δ 1.36-1.72 (m, 6H), 1.92-2.28 (m， 4H), 2.34 (s, 3 H)， 3.26-4.00 (m, 8H), 4.20-4.43 (m, 1H), 5.21 (dt， J = 54.0, 4.6 Hz, 1 H), 7.04-7.11 (m, 2H), 7.21-7.34 (m, 5H)， 7.76 (t, J = 7.3 Hz, 1H).
MS (ESI), m/z 498 (M++1)；
Anal. Calcd for C27H32FN305 - Na - 1.0H20: C, 60.21; H, 6.36; F, 3.53; N, 7.80.
Found: C, 60.11; H, 6.19; F, 3.28; N, 7.41.
実施例 30
174 4- [ (4S) -フルォロ- 1- [2- (2-メチルフエニルァミノ） -6-ベンゾキサゾリルァセチ ル]- (2S)-ピロリジニルカルポ二ル]- 1 -ピペラジニル酢酸 ：
[工程 1] 4- [(4S)-フルォロ- 1- [2- (2-メチルフエニルァミノ）_6-ベンゾキサゾ リルァセチル]- (2S) -ピロリジニルカルポ二ル]-卜ピペラジニル酢酸ェチル ェ ステルの合成
Figure imgf000180_0001
4- [ (4S) -フルォ口 - (2S) -ピロリジニルカルポニル] -1 -ピペラジニル酢酸 ェチ ルエステル (300 mg, 1.04 mmol) を DMF (10 ml) に溶解し、.室温で順次 2 -（2- メチルフエニルァミノ） - 6-ベンゾキサゾリル酢酸 (29 ig, 1.04 mmol), EDC · H CI (299 mg, 1.56 mmol), DMAP (cat.)及び ¾0Bt (cat.) を加え、 15時間攪拌す る。 反応液に飽和食塩水 （100 ml)を加え、 酢酸ェチルで抽出する。 抽出液を 飽和食塩水洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得 られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しクロロホ ルム-メタノール (20:1) 流分より標題物 （107 mg, 19%) を黄色油状物として得 た。
[工程 2] 4 - [(4S)-フルォロ- 1- [2- (2-メチルフエニルァミノ） -6-ベンゾキサゾ リルァセチル] -(2S)-ピロリジニルカルポ二ル]-卜ピペラジニル酢酸 の合成
Figure imgf000180_0002
175 4- [ (4S)-フルオロ- 1 - [2- (2-メチルフ工ニルァミノ ) - 6 -べンゾキサゾリルァセ チル] -(2S)-ピロリジニルカルポ二ル]-卜ピペラジニル酢酸 ェチルエステル （1 07 mg, 0.194 mmol) を THF (4 ml) に溶解し、 0.25 N NaOH (1.6 ml, 0.388麵 ol) を加えた後、 室温で 15時間攪拌する。 反応液に 1 N HC1を加えて中和後、 減 圧下に濃縮する。 残渣をイオン交換樹脂 （HP20) を用いて精製し水及び メ夕ノ ールを用いて溶出して標題物 （61 mg, 60¾) を黄色アモルファスとして得た。
醒 R (DMS0-d6) (5 ： 1.75-2.61 (series of m, 9 H， s, including 3 H at δ 2.30), 2.80-4.00 (series of m， 10 H)， 4.82-6.02 (series of m, 2 H)， 6.98-7.46 (series of m, 6 H), 7.82-7.94 (m, 1 H).
MS (FAB) m/z 524 (MHl).
実施例 31
l-[ (4S) -フルォ口- 1_ [2- (2-メチルフエニルァミノ）- 6-ベンゾキサゾリルァセチ ル]- (2S)-ピロリジニルカルポ二ル]- 4 -ピペリジニル酢酸 ：
[工程 1] 4-ピペリジニル酢酸ェチルエステルの合成
Figure imgf000181_0001
4- [卜（ter卜ブトキシカルポ二ル)]ピペリジニル酢酸ェチルエステル （2.93 g， 10.8 mmol) を 塩化メチレン （20 ml) に溶解し、 0 °Cでトリフルォロ酢酸 (8 ml) を加えた後、 室温で 3時間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去して得 られ瑠残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水を加えて中和後、 クロ口ホルム-メタノ —ル （5:1， v/v) 混合液で抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去して 4-ピペリジニル酢酸ェチル エス テル （1.48 g, 80%) を黄色固形物として得た。
'H-NMR (CDC13) 6 : 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.30 (m, 2H) , 1.76 (d, J
176 = 13.2 Hz, 2H), 1.90 (m， 1H), 2.24 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.63 (dt， J = 1. 6, 13.1 Hz, 1H), 2.85 (br, 1H)， 3.16 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 4.13 (q, J = 7.5 Hz, 2H).
[工程 2] 1 - [卜（tert-ブトキシカルポニル) -(4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニ ルカルポ二ル]- 4-ピペリジニル酢酸ェチルエステルの合成
Figure imgf000182_0001
4 -ピペリジニル酢酸ェチルエステル （1.48 g, 8.64 mmol) 及び卜（tert-ブ トキシカルポニル) -(4S)-フルォ口- (2S)-ピロリジンカルボン酸 (2.02 mg, 8.66 匪 ol) を DMF (30 ml)に溶解し、 EDC · HC1 (2.49 g， 2.61 mmol), HOBt及び MA Pを加え、 室温で一晩攪拌する。 反応液に水 （50 ml)を加え、 酢酸ェチルで抽出 する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶 媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー にて精製しクロ口ホルム -メタノール （15:1, v/v) 流分より 1- [卜（tert -ブトキ シカルポニル) -（4S) -フルォ口 -（2S) -ピロリジニルカルポニル] -4-ピぺリジニル 酢酸ェチルエステル （1.05 g, 32%) を褐色油状物として得た。
'H-NMR (CDC13) δ ： 1.17 (dt, J = 4.0, 12.0 Hz, 1H), 1.26 (t, J = 7.2 H z, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.70 (s, 2H), 1.75 (m， 2H), 2.03 (m, 1H), 2.20 (b r, 1H), 2.24 (dd, い 4.4, 7.2 Hz, 2H), 2.43 (m, 1H)， 2.57 (m, 1H), 3.02
(m, 1H), 3.77 (m, 2H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.60 (d， J = 9.6 Hz, 1 H), 5.20 (d, J = 53.9 Hz, 1H).
[工程 3] 1-[(4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニルカルポ二ル]- 4-ピペリジニル 酢酸 ェチル エステルの合成
177
Figure imgf000183_0001
1 - [卜（tert-ブトキシカルポ二ル)- (4S)-フルォロ-（2S)_ピロリジニルカルポ二 ル] -4-ピペリジニル酢酸ェチル エステル （1.05 g， 2.74 mmol) を塩化メチレ ン （10 ml) に溶解し、 0 で トリフルォロ酢酸 （4 ml) を加えた後、 反応液を 50 °Cで 3時間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去し、 得られる残渣に飽和炭 酸水素ナトリウム水を加えて中和後、 クロ口ホルム -メタノール （5:1, v/v) 混 合液で抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去して 1- [(4S)-フルォロ-（2S) -ピロリジニルカルポニル] -4- ピペリジニル酢酸ェチルエステル （786 mg, 100%) を黄色油状物として得た。
Ή -腿 (CDC13) δ ： 1.17 (dt, J = 4.0, 12.0 Hz, 1H), 1.26 (t, J - 7.2 H z， 3H), 1.79 (m, 2H), 2.02 (m， 3H)， 2.24 (m, 2H)， 2.38 (m, 1H), 2.66 (se ries of m, total 1H)， 2.78 (ddd, J = 2.8, 13.6, 37.5 Hz, 1H), 3.03 (ddd, J = 2.4, 13.6, 18.8 Hz, 1H), 3.77 (m, 1H)， 3.90 (m, 1H), 4.14 (q， J = 7. 2 Hz, 2H), 4.61 (br, 1H), 5.17 (d, J = 53.9 Hz, 1H).
[工程 4] 1-[(4S)-フルォロ _l-[2- (2-メチルフエニルァミノ）- 6-ベンゾキサゾ リルァセチル]- (2S)-ピロリジニルカルポ二ル]- 4-ピペリジニル酢酸 ェチルェ ステルの合成
Figure imgf000183_0002
2- (2-メチルフエニルァミノ） -6 -べンゾキサゾリル酢酸 (350 mg, 1.24 mmol)
178 及び卜 [(4S) -フルォロ-（2S)-ピロリジニルカルポ二ル]- 4-ピペリジニル酢酸 ェ チルエステル （357 mg, 1.2 腿 ol) を DMF (9 ml) に溶解し、 EDC · HC1 (356 mg, 1.86讓 ol)、 HOBt及び DMAPを加え、 室温でー晚攪拌する。 反応液に水 （30 ml)を加え、 酢酸ェチルで抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用い るカラムクロマトグラフィーにて精製しクロ口ホルム -メタノール （10:1， v/v) 流分より卜 [(4S)-フルォロ-卜 [2-(2-メチルフエニルァミノ）- 6-ベンゾキサゾリ ルァセチル] -(2S)-ピロリジニルカルポニル ] -4-ピペリジニル酢酸ェチルエス テル （525 mg, 77¾) を褐色油状物として得た。
IR (ATR) 1726, 1637, 1573, 1440 c '1,
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.15 (dt, J = 4.0, 12.0 Hz, 1H), 1.26 (m, 3H), 1.78 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 2.29 (m, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.44 (br, 1H), 2.56 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 3.79 (series of m, total 3H), 3.95 (m, 1H), 4.14 On, 2H), 4.60 (m, 1), 5.01 (m, 1H), 5.25 (series of d, J = 53.5 Hz, tota 11H) ， 6.88 (br, 1H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d， J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (t， J = 8.0 Hz, 2H)， 7.39 (m, 2H), 8.08 (d， J = 8.0 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 551 (M+H)+.
[工程 5] 1- [(4S)-フルォロ- 1- [2- (2_メチルフエニルァミノ）- 6-ベンゾキサゾ リルァセチル]- (2S)-ピロリジニルカルポ二ル]- 4-ピペリジニル酢酸 の合成
Figure imgf000184_0001
1-[ (4S) -フルォ口- 1- [2- (2 -メチルフエニルアミノ ) -6-ベンゾキサゾリルァセ チル] -(2S)-ピロリジニルカルポ二ル]- 4-ピベリジ二ル齚酸ェチルエステル （5
179 50 mg， 0.95匪 ol) を THF (6 ml) に溶解し、 0.25N NaOH (2eq)を加え、 室温で ー晚攪拌する。 反応液に水 （30 ml)を加えた後、 クロ口ホルム -メタノール （5: 1， v/v) 混合液で抽出する。 抽出液を IN HC1洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムク 口マトグラフィ一にて精製しクロ口ホルム -メタノール （20:1， v/v) 流分より卜 [(4S)-フルォロ- 1- [2- (2-メチルフエニルァミノ）- 6-ベンゾキサゾリルァセチ ル]- (2S)-ピロリジニルカルボ二ル]- 4-ピペリジニル酢酸 (258 mg, 52%) を白色 結晶性粉末として得た。
IR (ATR) 1712, 1639, 1573 cm—1 ；
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.26 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 2.04 (m, 1H), 2.29 (m, 3H), 2.35 (s， 3H), 2.44 (br, 1H), 2.61 (m, 1H)， 3.06 (m, 1H), 3.77 (m, t otal 3H), 3.92 (m， 1H), 4.59 (br, 1H), 5.02 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.24 (m, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.88 (d， J = 8.8 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 523 (M+H)+.
実施例 32
シス- 4- [ (4S) -フルォロ- 1- [2- (2-メチルフエニルァミノ）- 6-ベンゾキサゾリルァ セチル ]- (2S)-ピロリジニルカルポニルァミノ]シクロへキサンカルボン酸 ：
[工程 1] シス- 4- [卜（tert-ブトキシカルポ二ル)- (4S)-フルォロ- (2S)-ピロリ ジニルカルポニルァミノ]シクロへキサンカルボン酸 メチルエステルの合成
Figure imgf000185_0001
シス- 4-アミノシクロへキサンカルボン酸 （1.32 g, 9.22匪 ol) を ァセトニ トリル -水 （1:1, v/v, 60 ml) に溶解し、 ジ- tert -プチル ジカーボネート
180 (2.05 g, 9.39 mrnol) 及びトリェチルァミン （2.39 ml, 9.07 mmol)を加え、 室 温で 4時間攪拌する。 反応液を減圧下に濃縮し、 残渣に IN HC1を加えて酸性にし た後、 クロ口ホルム-メタノール （5:1， v/v) 混合液で抽出する。 抽出液を無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去して シス- 4-[(tert-ブトキシ 力ルポニル）ァミノ]シクロへキサンカルボン酸 （2.30 g, 97%) を白色結晶性粉 末として得た。 シス- 4- [(tert-ブトキシカルポニル）ァミノ]シクロへキサンカル ボン酸 （2.30 g, 8.94醒 ol) をメタノール-ベンゼン （5:1, v/v, 100 ml) に溶 解し、 室温攪挣下に トリメチルシリルジァゾメタン （2Mへキサン溶液； 9 ml)を 滴下する。 滴下終了後、 反応液を室温で 1時間攪拌する。 反応液を減圧下に溶 媒留去して得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精 製しへキサン-酢酸ェチル （3:1, v/v) 流分よりシス- 4- [(tert-ブトキシカルポ ニル）ァミノ]シクロへキサンカルボン酸 メチルエステル （2.30 g, 100%) を無 色油状物として得た。 シス- 4- [(tert-ブトキシカルポニル）ァミノ]シクロへキ サンカルボン酸 メチルエステル （2.30 g, 8.93匪 ol)を 塩化メチレン （18 m 1) に溶解し、 0 で トリフルォロ酢酸 (7 ml) を加えた後、 反応液を室温で 1.5時間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣に飽和炭酸水素 ナトリウム水を加えて中和後、 クロ口ホルム-メタノール （5:1， v/v) 混合液で 抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下 に溶媒を留去して cis- 4-アミノシクロへキサンカルボン酸 メチルエステル （1. 39g, 99¾) を無色油状物として得た。 シス- 4-アミノシクロへキサンカルボン酸 メチルエステル （1,39 g, 8.87腿 ol) 及び卜（tert-ブトキシカルポ二ル)-（4 S) -フルォ口- (2S)-ピロリジンカルポン酸 (2.07 g, 8.87 mmol) を DMF (40ml) に溶解し、 EDC'HCl (2.56 g, 13.3匪01)、 HOBt (5.0 mg, 0.04 mmol) 及び D MAP (5.0 mg, 0.04腿 ol)を加え、 室温でー晚攪拌する。 反応液に飽和食塩水を 注ぎ、 酢酸ェチルで抽出する。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧 下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトダラ
181 フィ一にて精製しクロ口ホルム -メタノール （20:1, v/v) 流分よりシス- 4- [1 -（t er t -ブトキシカルポニル)一 (4S) -フルォロ-（2S) -ピロリジニルカルポニルァミノ ] シクロへキサンカルボン酸 メチルエステル （2.96 g， 90%) を淡黄色固形物と して得た。
一 NMR (CDC13) δ ： 1.47 (s, 9H), 1.56 (br, 2H), 1.72 (br, 4H), 1.88 (b r, 2H), 2.27 (br, 1H)， 2.49 (br, 2H), 2.56 (m, 1H), 3.68 (s， 3H), 3.78 (br, 1H), 3.95 (br, 1H), 5.13 (d, J = 51.6 Hz, 1H), 7.72 (br, 1H).
. [工程 2] シス- 4- [(4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニルカルポニルァミノ]シク 口へキサンカルボン酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000187_0001
シス- 4- [1— (t er t -ブトキシカルボニル)一 (4S) -フルォロ _ (2S) -ピ口リジニルカ ルポニルァミノ]シクロへキサンカルボン酸 メチルエステル （440 mg, 1.18 腿 ol) を 塩化メチレン (Ί ml)に溶解し、 0 °Cでトリフルォロ酢酸 （3 ml) を加 えた後、 反応液を室温で 2時間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去して得られ る残渣に飽和炭酸水素ナトリゥム水を加えて中和後、 クロ口ホルム-メタノール (5:1, v/v) 混合液で抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 減圧下に溶媒留去してシス _4-[(4S)_フルォロ- (2S)-ピロリジニル 力ルポニルァミノ]シクロへキサンカルボン酸 メチルエステル （270 mg, 84¾) を無色油状物として得た。
'Η - NMR (CDC13) δ ： 1.58 (m, 2H), 1.71 (πι, 4Η), 1.86 (ηι, 2H), 2.28 (in, 2H)， 2.47 (m, 2H), 2.63 (series of dd, J = 3.6, 35.5 Hz, total 1H), 3.31 (series of d, J = 35.5 Hz, total 1H), 3.69 (s, 3H), 3.81 (dd, J = 2.8, 1 0.4 Hz, 1H), 3.90 (br, 1H), 5.16 (d， J = 53.1 Hz, 1H), 7.72 (br, 1H).
182 [工程 3] シス - 4- [(4S)-フルォロ- 1- [2- (2-メチルフエニルァミノ） -6-ベンゾ キサゾリルァセチル]- (2S)-ピロリジニルカルポニルァミノ]シク口へキサンカル ボン酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000188_0001
2 -（2 -メチルフエニルァミノ）- 6-ベンゾキサゾリル酢酸 （147 mg, 0.52匪 ol) 及び シス- 4-[(4S)-フルォ口- (2S)-ピロリジニルカルポニルァミノ]シク口へキ サンカルボン酸 メチル エステル （142 mg, 0.52 皿 ol)を DMF (5 ml) に溶解 し、 EDC'HCl (151 mg, 0.78 mmol)、 HOBt (5.0 mg, 0.04 mmol) 及ぴ MAP (5.0 mg, 0.04 mmol)を加え、 室温でー晚攪拌する。 反応液を酢酸ェチル （50 ml)で 希釈し、 これを飽和食塩水洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒 を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーに て精製しクロ口ホルム-メタノール （10:1, v/v) 流分よりシス- 4 - [(4S)-フルォ ロ- 1_ [2- (2 -メチルフエニルァミノ） - 6-ベンゾキサゾリルァセチル] - (2S) -ピロリ ジニルカルポニルァミノ]シクロへキサンカルボン酸 メチルエステル （299mg, 100%) を褐色油状物として得た。
IR (ATR) 1726, 1637, 1531, 1437 era一1;
'H-NMR (CDC13) δ 1.46 (m, 2H), 1.63 (m, 3H), 1.78 (m, 3H), 1.78 (m, 1H)， 1.90 (m, 2H)， 2.39 (s， 3H), 2.49 (m, 1H), 2.9 (series of m, total 2 H), 3.70 (s, 3H), 3.76 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 7.08 (m， 2 H), 7.22 On, 1H)， 7.28 (m, 1H)， 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.01 (s， 2H)， 8.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 537 (M+H) + ;
183 Anal. Calcd for C29H33FN405 - 1.5H20: C, 61.80; H, 6.44; N, 9.94.
Found: C， 62.21; H， 6.30; N, 9.02.
[工程 4] シス- 4- [(4S)-フルォロ- 1- [2-(2-メチルフエニルァミノ） -6-ベンゾ キサゾリルァセチル] - (2S) -ピロリジニルカルポニルァミノ]シクロへキサンカル ボン酸 の合成
Figure imgf000189_0001
シス -4- [ (4S) -フルォ口-卜 [2- (2-メチルフエニルァミノ）- 6-ベンゾキサゾリル ァセチル] - (2S) -ピロリジニルカルポニルァミノ]シクロへキサン力ルポン酸 メ チルエステル （299 mg, 0.55腿 ol) を THF (5 ml) に溶解し、 0.25N NaOH (2e Q)を加えて室温で一晩攪拌する。 反応液をクロ口ホルム -メタノール （5:1, v/ V； 50 ml)で希釈し、 これを 1N HC1洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧 下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトダラ フィ一にて精製しクロ口ホルム-メタノール （10:1， v/v) 流分よりシス- 4- [(4 S) -フルォロ -1- [2- (2-メチルフエニルァミノ） -6-ベンゾキサゾリルァセチル] - (2 S) -ピロリジニルカルポニルァミノ]シクロへキサンカルボン酸 （248 mg， 86%) を白色結晶性固体として得た。
IR (ATR) 1639, 1573, 1428 cm"1 ；
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.24 (br, 2H), 1.54 (br, 1H), 1.66 (br, 4H), 1.76 (br, 2H), 1.99 (br, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.31 (s， 3H)， 2.44 (br, 1H), 2.83
(series of t, J = 16.0 Hz, total 1H), 3.61-3.82 (series of m, total H),3.86 (br, 2H), 5.24 (d， J = 52.4 Hz, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.20 (m, 1H),
7.25 (m，2H)， 7.32 (m, 2H), 7.80 (m, 1H).
184 MS (ESI) m/z 523 (M+H) + ;
Anal. Calcd for C28H31FN405 · H20 : C， 62.21; H, 6.15; N, 10.36.
Found: C, 63.06; H, 6.23; N, 9.07.
実施例 33
4 - [l-[2- (2-メチルフエニルァミノ） -6 -べンゾキサゾリルァセチル] - (4S) -フルォ 口- (2S)-ピロリジニルメチルァミノ]安息香酸：
[工程 1] N- 1 er卜ブトキシカルポニル- (4.S) -フルォロ-（2S) -プロリナ一ルの合 成
Figure imgf000190_0001
N- tert-ブトキシカルポニル-（4S)-フルォ口- (2S)-ピロリジニルメタノール (1.22 g, 5.57讓 ol) を 塩化メチレン （50 ml)に溶解し、 室温攪拌下に 1,1，卜 トリァセトキシ- 1 ,卜ジヒドロ- 1， 2 -べンズィォドキソール -3 (1 H) -オン （Des s -Ma rtin Periodinate, 2.84g, 6.69腿 ol) を徐々に加える。 加えおわった後、 反 応混合液をさらに室温で 2時間攪拌する。 反応液を減圧下に濾取し、 不溶物を 濾別後、 減圧下に溶媒を留去する。 残渣にェ一テルを加え、 不溶物を濾別後、 濾液を減圧下に留去する。 さらに同様の操作を 3回繰り返し、 不溶物を減圧下に 濾別し、 N - tert-ブトキシカルポニル- (4S)-フルォロ-（2S)-プロリナ一ル (1.20 g， 99%) を褐色固形物として得た。
'H-NMR (CDC13) δ 1.63 and 1.68 (s, total 9 H), 2.38-2.69 (m, 1 H)， 3.68-3.84 (m, 1 H), 3.95-4.14 (m， 1 H), 4.36-4.51 (m, 1 H), 5.40 (brd, J = 51.2 Hz, 1 ED, 9.78 (d , J = 18.4 Hz, 1 H) .
MS (ESI) m/z, 218 (M++H) .
[工程 2] 4-[(4S)_フルォ口- (2S)-ピロリジニルメチルァミノ]安息香酸 メチ
185 ルエステルの合成
Figure imgf000191_0001
4-ァミノ安息香酸 メチルエステル （728 mg, 4.82 mmol)、 酢酸 (290 ml, 4.82 mmol) 及び N-tert-ブトキシカルボニル- (4S)-フルォ口- (2S)-プロリナ一 ル（697 mg, 3.21 薩 ol) を メタノール （15 ml) に溶解し、 0°Cで攪拌下に シ ァノ水素化ホウ素ナトリウム （95%, 320 mg, 4.82 mmol) を加えた後、 反応混合 液を室温で一晩攪拌する。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出する。 抽出液 を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られ瑠残渣を塩 化メチレン （10 ml)に溶解し、 トリフルォロ酢酸 （7 ml) を加え、 室温で 30 分 攪拌する。 反応溶媒を減圧下に留去し、 残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水を加 えた後、 クロ口ホルムで抽出する。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減 圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグ ラフィ一にて精製しクロ口ホルム -メタノール （10 ： 1) 流分より 4- [(4S)-フル ォロ-（2S)-ピロリジニルメチルァミノ]安息香酸 メチル エステル （458 mg, 5 7%) を無色固形物として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.80-1.92 (m, 1 H), 2.15-2.31 (in, 1 H), 2.90-3.03 (m, 1 H), 3.18-3.23 (m, 1 H), 3.28-3.37 (m, 2 H), 3.45-3.51 (m, 1 H), 3. 84 (s, 3 H), 4.63 (br s, 1 H), 5.14-5.30 (m, 1 H)， 6.57 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 7.2 Hz, 2 H).
[工程 3] 4- [卜 [2- (2-メチルフエニルァミノ）- 6-ベンゾキサゾリルァセチル] - (4S)-フルォロ-（2S) -ピロリジニルメチルァミノ]安息香酸 メチルエステルの合 成
186
Figure imgf000192_0001
4-[(4S)-フルォロ-（2S)_ピロリジニルメチルァミノ]安息香酸 メチルエステ ル （277 mg， 1.10匪 ol)、 2- (2-メチルフエニルァミノ）-6_ベンゾキサゾリル酢 酸 （310 mg, 1.10 mmol) 及び DMAP (148 mg, 1.21 腿 ol) を DMF (10 ml) 中、 室温で EDC'HCl (232 mg, 1.21 匪 ol) を加え、 室温でー晚攪拌する。 反応液に 水を加え酢酸ェチルで抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄 （3回）、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用 いるカラムクロマトグラフィーにて精製しへキサン-酢酸ェチル （1 ： 4) 流分よ り 4-[1-[2- (2-メチルフエニルァミノ） -6-ベンゾキサゾリルァセチル] -(4S)-フル ォロ-（2S)-ピロリジニルメチルァミノ]安息香酸 メチル エステル （580 mg, 10 0¾) を無色アモルファスとして得た。
-匪 R (CDC13) δ : 1.70 (br s, 1 H), 2.07-2.23 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H)， 3.24-3.28 (m, 1 H), 3.57-3.75 On, 1 H), 3.61-3.85 (m, 2 H), 3.83 (s， 3H), 4.54 (br d, J - 6.8 Hz, 1 H), 5.22-5.40 (m, 2 H), 6.61 (d， J = 8.8 Hz, 2 H), 7.03-7.09 (m, 2 H), 7.14 (s, 1 H), 7.22 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.30 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 2 H)， 8.05 (d， J = 8.0 Hz, 1 H) .
MS (ESI) m/z 517 (M++H).
[工程 4] 4- [卜 [2_(2-メチルフエニルァミノ） -6-ベンゾキサゾリルァセチル] - (4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニルメチルァミノ]安息香酸の合成
187
Figure imgf000193_0001
4- [1 - [2- (2-メチルフエニルァミノ） -6-ベンゾキサゾリルァセチル] - (4S) -フル ォロ-（2S)-ピロリジニルメチルァミノ]安息香酸 メチルエステル （568 mg, 1.1 0腿 ol) をメタノール- THF (1 ： 1, 10 ml) に溶解し、 l.OM-NaOH (5.50 ml, 5. 50匿 ol) を室温で加えた後、 60°Cで 3時間攪拌する。 反応液を 1N-HC1 (10 ml) に注ぎ、 クロ口ホルム -メタノール混合液で抽出する。 抽出液を無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いる カラムクロマトグラフィーにて精製しクロ口ホルム-メタノール （10 ： 1) 流分 より 4 - [1- [2- (2-メチルフエニルァミノ） -6 -ベンゾキサゾリルァセチル] - (4S) -フ ルォ口-（2S)-ピロリジニルメチルァミノ]安息香酸 （409 mg, 74%) を無色ァモル ファスとして得た。
Ή- MR (DMS0- d6)， mixture of rotamars, δ ： 2.02-2.26 (m, 2 H), 2.29 an d 2.30 (s, total 3 H), 2.93-2.99 (m, 1 H)， 3.58-4.33 (series of m, 6 H)， 5.38-5.47 (m, 1 H), 6.64-7.83 (series of m, 12 H).
MS (ESI) m/z 503 (M++H).
実施例 34
4- [l-[2- (2-メチルフエニルァミノ） -6-ベンゾキサゾリルァセチル] - (3R) -ピロリ ジニルォキシ]安息香酸 ：
[工程 1] 4- [卜 [2- (2-メチルフエニルァミノ） -6 -べ：
(3R)-ピロリジニルォキシ]安息香酸 メチル エステルの合成
188
Figure imgf000194_0001
4 -（3R-ピロリジニル)ォキシ安息香酸 メチルエステル （221 mg, 1.0腿 ol)、 2- (2 -メチルフエニルァミノ）- 6-ベンゾキサゾリル酢酸 (282 mg, 1.0腿 ol)、 HO Bt (135 mg, 1.0蘭 ol)及び トリェチルァミン （417 3.0腿 ol) を塩化メ チレン （15 ml) に溶解し、 0 °Cで EDC HC1 (288 mg, 1.5讓 ol) を加え、 室温で 16時間攪拌する。 反応液に氷水 （20 ml)を加え、 酢酸ェチルで抽出する。 抽出 液を飽和炭酸水素ナトリウム水、 1 M クェン酸水及び飽和炭酸水素ナトリウム水 洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣 をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しへキサン-酢酸ェチ ル （1:5， v/v) 流分より標題物 （320 mg， 66%) を無色油状物として得た。
'H-NMR (CDC13) δ： 2.20-2.40 (m, 5H), 3.60-4.00 (m, 6H), 4.95-5.05 (m, 1H), 6.80-7.41 (m， 9H)， 7.94-8.09 (m, 3H).
[工程 2] 4- [1 - [2- (2 -メチルフエニルァミノ） - 6- (3R)-ピロリジニルォキシ]安息香酸 の合成
Figure imgf000194_0002
4 - [1- [2- (2 -メチルフェニルァミノ ) - 6-ベンゾキサゾリルァセチル]一 (3R) -ピロ リジニルォキシ]安息香酸 メチルエステル （320 mg, 0.65 mmol) を THF (5.0 ml) 及び メタノール （3.0 ml) に溶解し、 室温で IN NaOH (1.0 ml, 1.0腿 ol)
189 を加えた後、 反応液を 70 °Cで 18時間攪挣する。 反応液を減圧下に溶媒留去して 得られる残渣に水 （5 ml)及び IN HCIを加えて弱酸性としする。 得られる結晶を 減圧濾取、 水洗後、 減圧下に乾燥して標題物 （240 mg, 77%) を白色結晶性固形 物として得た。
Ή -醒 R (DMS0-d6) δ ： 2.01-2.20 (m， 2H), 2.30 (s, 3H), 3.55-3.90 On, 6 H), 5.11-5.20 (m, 1H), 7.01-7.09 (m, 4H), 7.23-7.32 (m, 4H), 7.81-7.89 (m, 3H).
MS (FAB) m/z 472 则 + ;
Anal, calcd for C27H25N305 · 0.5 H20: C, 67.49; H, 5.45; N, 8.74.
Found: C, 67.33; H, 5.35; N, 8.57.
実施例 35
4 - [ - (3-プロピニル) - [2- (2 -メチルフエニルァミノ ) - 6-ベンゾキサゾリルァセ夕 ミド]メチル]桂皮酸 ：
[工程 1] 4- [N- (3-プロピニル )_[2-(2-メチルフエニルァミノ）- 6-ベンゾキサ ゾリルァセタミド]メチル]桂皮酸 メチルエステルの合成
Figure imgf000195_0001
2 -（2 -メチルフエニルァミノ）-6_ベンゾキサゾリル酢酸 （180 mg, 0.64 mmo 1)、 4- [N- (3-プロピニル）アミノメチル]桂皮酸 メチルエステル（146 mg, 0.64 画 ol)、 HOBt (17.0 rag, 0.13腿 ol)及び トリェチルァミン （0.13 mL, 0.96丽 o 1)の DMF (6 mL) 溶液に EDC · HC1 (183 mg, 0.96 mmol)を加え、 室温でー晚攪拌 する。 反応液に水 （20 ml)を加え、 酢酸ェチルで抽出する。 抽出液を飽和食塩 水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる残 渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し酢酸ェチル流分よ
190 り標題物 （313 mg, 99 %) を赤色アモルファスとして得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 2.23, 2.33 (each s, total 1H), 2.38 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.83, 3.96 (each s, total 2H), 4.27 (s， 2H), 4.72, 4.74 (each s, total 2H), 6.44 (in, 1H), 6.95 - 7.56 (ra, 10H)， 7.68 (m, 1H)， 8.08 (m, 1H).
[工程 2] 4-[N- (3-プロピニル )-[2- (2-メチルフヱニルァミノ）- 6-ベンゾキサ ゾリルァセタミド]メチル]桂皮酸 の合成
Figure imgf000196_0001
4 - [N- (3-プロピニル)一 [2- (2-メチルフエニルァミノ） -6-ベンゾキサゾリルァセ タミド]メチル]桂皮酸 メチルエステル （313 mg, 0.63 mmol) の THF (8 mL)溶 液に室温攪拌下に 0.25N NaOH (4.70 mL, 1.17匪 ol) を加えた後、 反応混合物 を 70 °Cで 2時間攪拌する。 反応液を 0 °Cで攪拌下に IN HC1 (5 ml)に注ぎ、 得ら れる結晶を濾取、 水洗後、 減圧下に乾燥して標題物 （609 mg, 82 %) を淡黄色固 形物として得た。
IR (KBr) 3353, 3288, 2960, 2127, 2119, 1687, 1629, 1600, 1533, 1454, 1 417 cm—1;
'Η -醒 R (DMS0-d6) δ : 2.17 (s, 1H), 2.30 (s， 3H), 3.80, 3.92 (each s, t otal 2H), 4.12, 4.23 (each s, total 2H), 4.61, 4.76 (each s， total 2H), 6.50 (m, 1H), 7.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.23― 7.29 (m, 6H), 7.52 - 7.67 (m, 3H), 7.81 (m, 1H)， 9.64 (broad s， 1H).
ESI-MS 512 (M++l)；
Anal. Calcd for C30H29N305 · 0.75 0: C, 68.62; H, 5.85; N, 8.00.
191 Found: C, 68.76; H, 6.18; N, 7.16.
実施例 36
4- [1_ [3-ク口ロ- 4 - (トインドリ二ルカルポニルァミノ )フエ二ルァセチル]― (4S) - フルォロ-（2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸：
[工程 1] 3-クロ口- 4- (卜インドリニルカルポニルァミノ）フエニル酢酸ェ チルエステルの合成
Figure imgf000197_0001
4 -ァミノ- 3-クロ口フエニル酢酸ェチルエステル （2.00 g, 9.36腿 ol) を 塩化メチレン （50 ml) 中、 0°Cで攪拌下に、 トリフォスゲン （926 mg, 3.12 ram ol)、 次いでピリジン （5 ml)を加える。 同温度で 15分間攪拌後、 インドリン (1.05 ml, 9.36 mmol) を加える。 反応混合液をさらに室温で 15分間攪拌する。 反応液に水 （50 ml) を加え酢酸ェチル （300 ml)で抽出する。 抽出液を飽和食 塩水洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去して 3_クロ口- 4 -（1-インドリニルカルポニルァミノ）フエニル酢酸ェチルエステル （3.07 g, 91¾) を淡桃色結晶性粉末として得た。
'H-NMR (CDC13) δ 1.25 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 3.20-3.26 (m， 2 H), 3.54 (d, J = 2.7 Hz, 2 H), 4.08-4.18 (m， 4 H), 6.93-6.98 (m, 1 H), 7.09-7.31 (in, 5 H), 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.28 (d， J = 8.1 Hz, 1 H)；
MS (ESI) m/z 359 (M++l) .
[工程 2] 3-クロ口- 4- (1-インドリニルカルポニルァミノ）フエニル酢酸の合成
192
Figure imgf000198_0001
3-クロロ- 4-a-インドリニルカルポニルァミノ）フエニル酢酸 ェチル エステ ル (3.07 g, 8.56 mmol)に 0.25 N NaOH (68.4 ml, 17.1腿 ol)及び THF (70 ml) を加え、 4時間加熱還流する。 冷却後、 反応液を 1 N塩酸 (50 ml)に注ぐ。 析 出結晶を濾取し、 減圧下に 12時間乾燥して 3-クロ口- 4- (卜ィンドリニルカルポ二 ルァミノ）フエニル酢酸 （1.71 g, 60%) を無色結晶性粉末として得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ： 3.19 (t， J = 8.8 Hz, 2 H), 3.61 (s, 2 H), 4.13 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.90 (t, J - 7.3 Hz, 1 H), 7.11 (t, J = 7.8 Hz, 1 H)， 7.19-7.23 (m， 2 H), 7.41 (d, J = 2.0 Hz, 1 H)， 7.54-7.58 (m, 1 H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.21 (s, 1 H)；
MS (ESI) m/z 331 (MHl).
[工程 3] 4- [卜 [3-クロ口- 4- (卜インドリニルカルポニルァミノ）フエ二ルァセ チル] -(4S)-フルォ口-（2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メチルエステルの合成
Figure imgf000198_0002
[(4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニルメ 'ボン酸 メチ
193 ル エステル （実施例 21の [工程 3]で合成した化合物） （143 mg, 0.55讓 o 1)、 3-クロ口- 4- (卜インドリニルカルポニルァミノ）フエニル酢酸 (182 mg, 0.5 5醒 ol) 、 EDC - HCl (116 mg, 0.61 mmol) 及び HOBT (15 mg, 0.11 mmol) を DMF (10 ml) 中、 室温で一晩攪拌する。 反応液に水 （20ml) を注ぎ、 酢酸ェチル で抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 得られる残渣をシリカゲルを用いる薄 層カラムクロマトグラフィーにて精製し、 [へキサン/酢酸ェチル （1/10) で展 開] 4- [卜 [3 -ク口口- 4 - (トインドリ二ルカルポニルァミノ）]フエ二ルァセチル]― (4S)-フルォ口- (2S)-ピロリジニルメトキシ）シクロへサンカルボン酸 メチルェ ステル （259 mg, 82%) を無色アモルファスとして得た。
Ή-NMR (CDC13), mixture of amide isomers, δ ： 1.21-1.32 (m, 2 H), 1.4 0-1.53 (m, 2 H), 1.98-2.51 (series of m, 8 H), 3.27 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 3.22-3.34 (m, 2 H), 3.50-4.01 (series of m, 4 H), 3.66 and 3.67 (s, total 3 H), 4.14 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 4.10-4.38 (m, 1 H), 5.16-5.33 (m, 1 H), 6.98 (t， J = 7.6 Hz, 1 H), 7.12-7.24 (series of m, 4 H), 7.34 (br s， 1 H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.27 (t， J = 8.4 Hz, 1 H)；
MS (ESI) m/z 572 (M++l).
[工程 4] 4- [卜 [3-クロ口- 4- (1-インドリニルカルポニルァミノ）フエ二ルァセ チル] - (4S) -フルォロ-（2S) -ピロリジニルメトキシ]シク口へキサンカルボン酸の 合成
Figure imgf000199_0001
4一 [卜 [3-クロ口- 4— α -ィンドリ二ルカルポニルアミノ）フエ二ルァセチル] -（4
194 S)-フルォロ _(2S) -ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メチルェ ステル （224 mg, 0.39匪 ol)に 0.5 N NaOH (4.7 ml)、 メタノ一ル （5 ml)及び THF (5 ml) を加え室温で一晩攪拌する。 反応液を 1 N塩酸 （ΙΟιηΙ) に注ぎ、 ク ロロホルム/メタノール （10/1)で抽出する。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾 燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムク 口マトグラフィ一にて精製しクロ口ホルムノメタノール （10/1) 流分より標題物 (221 mg, 100%) を無色アモルファスとして得た。
Ή-NMR (CDC13), mixture of amide isomers, <5 ： 1.21-1.33 (m, 2 H), 1.4 2-1.54 (m, 2 H), 2.00-2.50 (series of m, 8 H), 3.26 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 3.24-3.36 On, 2 H), 3.48-4.00 (series of m, 4 H), 4.14 (t, J = 8.8 H z， 2 H), 4.16-4.37 (m, 1 H), 5.17-5.32 (m, 1 H), 6.97 (t， J = 7.6 Hz, 1 H), 7.11-7.24 (series of m, 4 H), 7.33 (s, 1 H)， 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8,25 (t， J = 9.2 Hz, 1 H)；
MS (ESI) m/z 558 (M++1).
実施例 37
4 - [l-[2- (2-クロロフエニル）ァミノ -7-フルォロ- 6-ベンゾキサゾリルァセチル] - (4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 ： [工程 1] 2- (2-クロ口フエ二リレ）ァミノ- 7 -フルォ口- 6-ベンゾキサゾリル酢酸 メチルエステルの合成
Figure imgf000200_0001
4 -ァミノ- 2-フルォロ- 3-ヒドロキシフエニル酢酸 （2.52 g, 12.7讓01) を メ
195 タノール （50 ml) に溶解し、 室温で 2-クロ口フエニルイソチォシアン酸 （1.99 ml, 12.7 mmol)を加える。 反応液を室温で 2.5時間攪拌後、 酸化第二水銀 （黄 色） （3.29 g, 15. 匪 ol) を加え、 さらに 70 °Cで 14時間攪拌する。 反応液を 室温に放冷後、 反応液をセライトを用いて減圧下に不溶物を濾別、 メタノール洗 浄する。 濾液を減圧下に溶媒留去して得れれる残渣をシリ力ゲルを用いるカラ ムクロマトグラフィ一にて精製し [シリカゲル 100 g、 クロ口ホルム Z酢酸ェ チル （30/1)] 流分より 2- (2-クロ口フエニル）ァミノ- 7-フルオロ- 6-ベンゾキサ ゾリル酢酸 メチルエステル （2.12 g, 50% ) を淡桃色固形物として得た。
'H-NMR (CDC13) δ ： 3.73 (s, 3H), 3.77 (s, 2H)， 7.05 (it, J = 7.3, 1.0 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.28 (s， 1H), 7.38 (dt， J = 7.3, 0.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J - 8.0 Hz, 1H), 7.60 (br, 1H), 8.53 (d, J = 8.3 Hz, 1 H);
MS (ESI) m/z 335 (M 1)， 337 (M++3).
[工程 2] 2- (2 -クロ口フエニル）ァミノ- 7 -フルォロ- 6-ベンゾキサゾリル酢酸 の合成
Figure imgf000201_0001
2- (2-クロ口フエニル）ァミノ- 7-フルォロ- 6-ベンゾキサゾリル酢酸 メチルェ ステル （2.12 g, 6.33 mmol) を THF/メタノール （2 ： 1、 90 ml) に溶解し、 1 N NaOH (30 ml)を加えて室温で 3.5時間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去 し、 残渣に 1 N塩酸を加えて酸性にする。 析出結晶を濾取、 水洗後、 減圧下に乾 燥して 2 （2-クロ口フエニル）ァミノ- 7 -フルォ口- 6-ベンゾキサゾリル酢酸 （1.8
196 3 g, 90¾) を無色固形物として得た。
Ή -匪 R (DMS0 - d6) d ： 3.71 (s, 2H), 7.12-7.19 (m, 3H), 7.23 (dt, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H)， 7.43 (dt, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.1， 1.5
Hz, 1H)， 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 12.27 (br， 1H).
[工程 3] 4- [1- [2- (2-クロ口フエニル）アミノ- 7-フルォ口- 6 -ベンゾキサゾリ ルァセチル] - (4S) -フルォ口- (2S) -ピロリジニルメトキシ]シク口へキサンカルボ ン酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000202_0001
4-[(4S)-フルォ口- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メ チル エステル （実施例 21の工程 3で合成した化合物） （210 mg, 0.81 mo 1) 、 2-(2-クロ口フエニル）ァミノ- 7-フルォロ- 6-ベンゾキサゾリル酢酸 （260 m g, 0.81 mmol)、 EDC - HCl (233 mg, 1.22翻 ol)、 HOBT (165 mg, 1.22删 ol) 及 びトリエチルァミン （0.56 ml, 4.05匪 ol) を DMF (4 ml) 中、 室温で 15時間攪 拌する。 反応液を氷水 （30ml)に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出する。 抽出液を飽 和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得ら れる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し [シリカゲ ル 50 g、 クロ口ホルム/アセトン （20/1)] 流分より 4- [卜 [2- (2-クロ口フエ二 ル）ァミノ _7 -フルォ口- 6-ベンゾキサゾリルァセチル] - (4S) -フルォロ-（2S) -ピロ リジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （420 mg, 92%) を、 無色アモルファスとして得た。
'Η—麵 R (CDC13) δ ： 1.17-1.54 (m, 5H), 1.92-2.53 On, 7H), 3.28 (m, 1
' 197 H), 3.35 and 3.54 (each m， total 1H, amide isomers), 3.64 and 3.67 (each s, total 3H, amide isomers), 3.70 (s, 1H), 3.72-4.04 (m, 3H), 4.31 and
4.38 (each m, total 1H, amide isomers), 5.26 and 5.30 (each Hi, total 1H， amide isomers), 7.04 (t， J = 7.8 Hz, 1H)， 7.13 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 7.2
6 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 1
H),7.62 (s, 1H), 8.52 (d， J = 8.3 Hz, 1H)；
MS (ESI) m/z 562 (M++l)， 564 (M++3).
[工程 4] 4 - [卜 クロ口フエニル）ァミノ- 7-フルォ口- 6-ベンゾキサゾリ ルァセチル] -(4S)-フルォ口- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シク口へキサン力ルポ ン酸の合成
Figure imgf000203_0001
4 - [卜 [2 -（2-クロ口フエニル）ァミノ- 7_フルォロ -6—
ル]- (4S)-フルォ口- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メ チルエステル （420 nig, 0.747 mmol) を THFZメタノール （2 ： 1、 15 ml) 及 び 1 N NaOH (5 ml)中、 室温で 17時間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去 し、 得られる残渣に 1 N塩酸を加えて酸性にする。 得られる結晶を減圧下に濾 取、 水洗後、 減圧下に乾燥して標題物 （336 mg, 82%) を淡褐色固形物として得 た。
IR (ATR) 3199, 2935, 2863, 1703, 1636, 1593, 1574, 1448 cm"1;
Ή-NMR (DMS0-d6) δ ： 1.13-1.43 (m, 5H), 1.76-2.24 (m, 7H), 3.20 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.59-4.41 (m， 5H), 5.24-5.49 (m, 1H), 7.02-7.10 (m, 1H),
198 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.6 Hz, 1H)， 7.43 (t， J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H)， 8.04 (d， J = 8.1 Hz, 1H)；
MS (ESI) m/z 548 (M++l), 550 (M++3)；
Anal. Calcd for C27¾8C1F2N305 - 0.5H2O: C, 58.22; H， 5.25; N, 7.57; CI, 6.37; F, 6.82.
Found: C, 58.44; H， 5.17; N, 7.45; CI, 6.55; F， 6.64.
実施例 38
4- [1- Oク口 Π-4- (3 -ィンドリルカルポニルァミノ )フエ二ルァセチル] - (4S) -フ ルォ口- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸：
[工程 1] 4- [1-[3_クロ口- 4_(3-インドリル力ルポニルァミノ）フエニルァセチ ル] - (4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メ チル エステルの合成
Figure imgf000204_0001
3_クロ口- 4- (3-インドリル力ルポニルァミノ）フエニル酢酸 （240 mg, 0.67匪 01 )、 4- [ (4S) -フルォロ- (2 S) -ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メチルエステル （実施例 21の [工程 3 ]で合成した化合物） （174 mg, 0.67 mmol)、 HOBt (18.0 mg, 0.13應01) 及び DMAP (16.0 mg, 0.13匪 ol) の DMF (5.0 mL) 溶液に、 EDC'HCl (168 mg, 0.87画 ol) を加えた後、 反応混合液を室 温で 4時間攪拌する。 反応液に水 （10 mL) を加え、 析出物を濾取、 Et20で洗浄 後減圧下に乾燥し 4- [1- [3-クロロ- 4- (3-ィンドリルカルボニルァミノ）フエニル
199 ァセチル] -(4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニルメトキシ]シク口へキサンカルボン 酸 メチル エステル （320 mg, 84 ¾) を無色固形物として得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ ： 1.15 - 1.28 (m, 2H), 1.32 一 1.44 (m， 2H), 1.87 - 2.07 (m, 4H), 2.10 - 2.33 (m， 3H), 3.21 (m， 1H), 3.30 and 3.45 (each m, total 1H), 3.57 (s, 3H), 3.60 - 3.93 (m, 5H), 4.15 and 4.33 (each m, tot al 1H)， 5.31 and 5.38 (each m, total 1H), 7.12 一 7.21 (m, 3H)， 7.37 and 7.39 (each d, J = 1.4 Hz, total 1H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 and 7.66 (each d, J = 8.3 Hz, total 1H), 8.13 (d， J - 7.8 Hz, 1H)， 8.28 (s， 1H), 9.28 (s, 1H), 11.73 (broad s, 1H)；
MS (ESI) m/z 570 (M++l), 572 (M++3).
[工程 2] 4- [卜 [3_クロ口- 4- (3-インドリルカルボニルァミノ）フエニルァセチ ル] - (4S) -フルォロ-（2S) -ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸の合 成
Figure imgf000205_0001
4 - [1- [3-ク口口 -4- (3-ィンドリルカルポニルァミノ）フエ二ルァセチル] - (4S) - フルォロ-（2S) -ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メチル X ステル （320 mg， 0.56 腿 ol) の THF (14 mL) 懸濁液に 0.25N NaOH (8.20 mL, 2.05 讓 ol) を加え、 反応液を室温で 5 時間攪拌する。 反応液を氷冷下 IN HC1 (10 mL) に注ぎ、 析出する結晶を濾取、 水洗後、 減圧下に乾燥して標題物 （295 mg， 88 I) を無色固形物として得た。
200 IR (ATR) v 3423, 3210, 2940, 2863, 1697, 1627, 1513, 1432 cm-1 ;
Ή-腿 R (DMS0-d5) δ : 1.15 - 1.28 (m, 2H), 1.32一 1.44 (m, 2H), 1.87 - 2.07 (m, 4H), 2.10 ― 2.33 (m, 3H), 3.21 (m, 1H), 3.30 and 3.45 (each m， total 1H)， 3.57 (s, 3H), 3.60 一 3.93 (ηι, 5H), 4.15 and 4.33 (each m, tot al 1H), 5.31 and 5.38 (each m, total 1H), 7.12 ― 7.21 (m, 3H)， 7.37 and 7.39 (each d, J = 1.4 Hz, total 1H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 and 7.66 (each d, J = 8.3 Hz, total 1H), 8.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 9.28 (s， 1H)， 11.73 (broad s， 1H)；
MS (ESI) m/z 556 (M+ )， 558 (M++3) ;
Anal. Calcd for C29H31C1FN305 · H20: C, 60.68; H, 5.79; N, 7.32.
Found: C, 60.90; H， 5.29; N, 7.32.
実施例 39
4- [1- [3-クロ口- 4- (卜メチル -3-ィンドリルカルボニルァミノ）フエニルァセチ ル]- (4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニルメトキシ]シク口へキサンカルボン酸：
[工程 1] 3-ク口ロ- 4- (卜メチル -3-ィンドリルカルポニルアミノ）フエニル酢 酸 ェチル エステルの合成
Figure imgf000206_0001
卜メチルインドール- 3 -力ルボン酸 （1.01 g, 5.71 mmol)、 4-ァミノ- 3-クロ口 フエニル酢酸 ェチル エステル （1.22 g, 5.71 IMO1)、 HOBt (0.86 g, 6.34 m mol) 及び DMAP (0.14 g， 1.15 匪 ol) の DMF (20 mL) 溶液に、 EDC · HC1 (1.44 g， 7.49 醒 ol) を加えた後、 反応混合液を 70 °Cで 18時間攪拌する。 反応液を室
201 温に冷却後、 水 （30 mL) を加え、 酢酸ェチルで抽出する。 抽出液を飽和食塩水 で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣 をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しへキサン—酢酸ェチ ル （1 ： 1， v/v) 流分より 3-クロ口- 4- (1-メチル -3-インドリルカルポニルアミ ノ）フエニル酢酸 ェチル エステル （639 mg, 30 %) を黄色固形物として得 た。
ー丽 R (CDC13) δ ： 1.27 (t， J = 7.1 Hz, 3H), 3.58 (s, 2H)， 3.89 (s， 3 H)， 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.24 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H)， 7.32― 7.4 3 (m, 4H), 7.81 (s, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.28 (broad s, 1H), 8.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H)；
MS (ESI) m/z 371 (M++1), 373 (M++3) .
[工程 2] 3-クロ口- 4 -（1-メチル -3-インドリルカルボニルァミノ）フエニル酢 酸の合成
Figure imgf000207_0001
3-ク口口- 4- (卜メチル -3-ィンドリル力ルポニルァミノ）フエニル酢酸 ェチル エステル （639 mg, 1.72 mmol) の THF (17.5 mL) 溶液に 0.25N NaOH (10.3 m L, 2.58 mmol) を加え、 室温で 4時間攪拌する。 反応液を氷冷下 IN HCI (15 m L) に注ぎ、 析出する結晶を濾取、 水洗浄後、 減圧下乾燥し 3-クロ口- 4- (卜メチ ル -3-インドリル力ルポニルァミノ）フエニル酢酸 （549 mg， 93 %) を無色固形物 として得た。
'H-NMR (DMS0-d6) δ ： 3.61 (s, 2H), 3.89 (s， 3H)， 7.17 - 7.28 (m, 3H),
202 7.43 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 1H)， 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 9.26 (s, 1H).
[工程 3 ] 4- [卜 [3-ク口口- 4- (卜メチル -3-ィンドリルカルポニルァミノ）フ ェニルァセチル] - (4S) -フルオロ- (2S) -ピ口リジニルメ
ルボン酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000208_0001
3-クロ口- 4- α-メチル -3-インドリル力ルポニルァミノ）フエニル酢酸 (82.0 m g, 0.2 匪 ol)、 [(4S)-フルォ口- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサン力 ルボン酸 メチル エステル (実施例 21の [工程 3 ]で合成した化合物) (62.0 mg， 0.24蘭 ol)、 HOBt (6.0 mg, 0.05龍 ol) 及び DMAP (6.0 mg, 0.05 讓 ol) の DMF (2.0 mL) 溶液に、 EDC · HC1 (60.0 mg, 0.31 醒 ol) を加えた後、 反応混 合液を室温で 6時間攪拌する。 反応液を水 （10 mL) に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出す る。 抽出液を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を 留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精 製し、 酢酸ェチル流分より 4 - [1- [3-ク口 Π-4- (1-メチル -3-ィンドリルカルポ二 ルァミノ）フエ二ルァセチル] -(4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニルメトキシ]シク 口へキサンカルポン酸 メチル エステル （115 mg, 82 %) を淡黄色ァモルファ スとして得た。
Ή-NMR (CDC13) δ 1.21 - 1.32 (m, 2H), 1.40 - 1.53 (m, 2H), 1.97一 2.50 (m, 7H), 3.26 (m， 1H), 3.33 and 3.50 (each m, total 1H), 3.57 - 4.0 Km, 11H [3.64 and 3.66 (each s, total 3H), 3.88 (s， 3H)], 4.21 and 4.38
203 (each m, total 1H), 5.24 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.31 ― 7.42 (m, 4H), 7. 79 (s， 1H), 8.14 (m， 1H)， 8.26 (broad s， 1H), 8.57 (d， J = 8.3 Hz, 1H)； MS (ESI) m/z 584 (M++l)， 586 (M++3) .
[工程 4 ] 4- [卜 [3-ク口口- 4- (1-メチル -3-ィンドリルカルポニルァミノ）: ェ二ルァセチル] - (4S) -フルォ口- (2S) -ピロリジニルメ
ルボン酸の合成
Figure imgf000209_0001
4-[1 - [3-ク口口- 4- (卜メチル -3-ィンドリル力ルポニルァミノ）フエニルァセチ ル] - (4S) -フルォ口- (2S) -ピロリジニルメ卜キシ]シクロへキサンカルボン酸 メ チル エステル （115 mg, 0.20 醒 ol) の THF (2.5 mL) 溶液に 0.25N NaOH (1. 50 mL, 0.38 mmol) を加え、 反応液を室温で 5時間攪拌する。 反応液を氷冷下 1N HC1 (3.0 mL) に注ぎ、 析出する結晶を濾取、 水洗後減圧下に乾燥して標題物 (94 mg, 88 ¾) を無色固形物として得た。
IR (ATR) 2938, 2863, 1724, 1646, 1577, 1511, 1465 cm"1;
lH-NM (DMS0-d6) δ ： 1.19 — 1.39 (m, 4H), 1.90 - 2.11 (m， 4H), 2.14一 2.27 (m， 3H), 3.20 On, 1H), 3.43 - 3.87 (m, 6H), 3.89 (s， 3H), 4.16 and 4.34 (each m, total 1H), 5.31 and 5.38 (each m, total 1H), 7.18 - 7.28 (m， 3H)， 7.37 and 7.39 (each s, total 1H), 7.52 (d， J - 8.1 Hz, 1H), 7.7 0 and 7.71 (each d, J = 8.1 Hz, total 1H), 8.15 (d， J = 7.8 Hz, 1H), 8.2 7 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 9.23 (s, 1H), 11.95 (broad s, 1H) ;
204 MS (ESI) m/z 570 (M++1), 572 (M++3)；
Anal. Calcd for C3。H33C1FN305 · 0.75 ¾0: C, 61.75; H， 5.96; N, 7.20. Found: C, 61.85; H, 5.92; N, 6.83.
実施例 40
4_ [ (4S) -フルォロ-卜 [2- (卜メチル -3 -インドリル)- 6-ベンゾォキサゾリルァセチ ル]- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸：
[工程 1] 2- (卜メチル -3-インドリル) - 6-ベンゾォキサゾリル酢酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000210_0001
1-メチル -3-インド一ルカルボン酸 （1.00 g, 5.71 mmol)、 4 -ァミノ- 3-ヒドロ キシフエニル酢酸 メチル エステル （1.03 g, 5.71 讓 ol) 及ぴホウ酸 （1.05 g, 17.1 讓 ol) の混合物をキシレン （20 mL) 中、 Dean- Stark脱水管を用いて 24 時間加熱還流する。 反応混合液を室温まで冷却後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、 クロ 口ホルム—酢酸ェチル （4 ： 1， v/v) 流分より 2_(1-メチル -3-インドリル) - 6- ベンゾォキサゾリル酢酸 メチル エステル （0.20 g, 11 %) を黄色油状物とし て得た。
Ή-NMR (CDC13) 6 ： 3.72 (s, 3H), 3.76 (s， 2H), 3.88 (s, 3H)， 7.21 (d d, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.32 一 7.40 On, 3H), 7.49 (s, 1H)， 7.65 (d， J = 8.1 Hz, 1H), 7.91 (s， 1H), 8.45 (m, 1H)；
MS (ESI) m/z 321 (MHl).
[工程 2] 2- (卜メチル -3-インドリル)- 6-ベンゾォキサゾリル酢酸の合成
205
Figure imgf000211_0001
2- (1-メチル -3-インドリル) -6-ベンゾォキサゾリル酢酸 メチル エステル (200 mg, 0.62籠 ol) の THF (6.5 mL) 溶液に 0.25N NaOH (3.75 mL, 0.93麵 o 1) を加え、 室温で 1 時間攪拌する。 反応液を氷冷下 IN HC1 (10 mL) に注ぎ、 析出する結晶を濾取、 水洗後、 減圧下乾燥し 2- (1-メチル -3-インドリル) -6-ベ ンゾォキサゾリル酢酸 （189 mg, 99 %) を無色固形物として得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ ： 3.73 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 7.24 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.31 (id, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H)， 7.35 (td, J = 7.8， 1.5 Hz, 1H), 7.60一 7.64 (m, 3H)， 8.32 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 8.34 (s， 1H), 12.37 (broad s, 1H)；
MS (ESI) m/z 307 (M+H).
[工程 3] 4- [(4S)-フルォロ-卜 [2- (卜メチル -3-インドリル) -6-ベンゾォキ サゾリルァセチル] -(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メ チル エステルの合成
Figure imgf000211_0002
2- (卜メチル -3-ィンドリル)- 6-ベ 齚酸 （251 mg, 0.82 mmo 1)、 [(4S)-フルォロ- (2S)-ピロリジニルメ カルボン酸 メ
206 チルエステル （実施例 21の [工程 3 ]で合成した化合物） （212 mg, 0.82腿 ol)、 HOBt (22.0 mg, 0.16腿 ol) 及び DMAP (20.0 mg, 0.16匪 ol) の DMF (5.0 mL) 溶液に、 EDC 'HCl (204 mg, 1.07 imol) を加えた後、 反応混合液を室温で 4時間攪拌する。 反応液を水 （10 mL) に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出する。 抽出液 を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、 酢酸 ェチル流分より 4- [ (4S) -フルォロ- 1_ [2- (卜メチル -3-ィンドリル) -6-ベンゾォキ サゾリルァセチル]- (2S) -ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メ チル エステル （431 mg， 96 ¾) を黄色アモルファスとして得た。
'H-NMR (CDC13) 6 ： 1.21 — 1.34 (m, 2H) , 1.40 - 1.53 (m， 2H), 1.96 ― 2.15 (m, 4H), 2.19 - 2.50 (m, 3H), 3.26 (m, 1H), 3.35 and 3.50 (each m, total 1H), 3.64 and 3.66 (each s, total 3H), 3.69 - 3.87 (m, 3H), 3.90 (s， 3H), 3.94 - 4.06 (m, 2H), 4.25 and 4.39 (each m, total 1H), 5.23 (m, 1H), 7.19 (m, 1H)， 7.34 - 7.41 (m, 3H), 7.49 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.9 3 (s， 1H), 8.44 (m, 1H)；
MS (ESI) m/z 548 (M++l).
[工程 4] 4- [(4S)-フルォロ-卜 [2- (1-メチル -3-インドリル)- 6-ベンゾォキ サゾリルァセチル]- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸の合 成
Figure imgf000212_0001
4 - [(4S)-フルォロ- 1- [2- (1-メチル -3-インドリル)- 6-ベンゾォキサゾリルァセ
207 チル ]_(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メチル エステ ル (431 mg, 0.79 mmol) の THF (8.0 mL) 溶液に 0.25N NaOH (5.00 mL, 1.25 腿 ol) を加え、 反応液を室温で 5 時間攪拌する。 反応液を氷冷下 IN HC1 (10 mL) に注ぎ、 析出する結晶を濾取、 水洗後、 減圧下に乾燥して標題物 （396 mg, 94 %) を無色固形物として得た。
IR (ATR) 2938, 2861, 1718, 1644, 1627, 1575, 1523, 1423 cm"1;
Ή-NMR (DMS0-d6) δ ： 1.15 - 1.27 (m， 2H)， 1.32― 1.45 (m, 2H)， 1.89一 2.11 (m, 4H), 2.14 - 2.29 (m, 3H), 3.23 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.75 - 3. 95 (in, 6H), 3.97 (s, 3H), 4.11 nd 4.38 (each m, total 1H), 5.35 and 5.4 0 (each m, total 1H), 7.22 (m, 1H), 7.31 - 7.39 (m, 2H), 7.55 - 7.67 (m, 3H), 8.35 (s, 1H)， 12.03 (broad s, 1H)；
MS (ESI) m/z 534 (M++1) ;
Anal. Calcd for C30H32FN305 : C， 67.53; H, 6.04; N, 7.87.
Found: C， 67.33; H, 6.06; N, 7.70.
実施例 41
トランス一 4一 [1一 [[2— （5—フルオロー 2—メチルフエニルァミノ） 一 6—べンゾキサゾリル] ァセチル] 一 （4S) —フルオロー （2S) —ピロリジ ニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸：
[工程 1] [2 - (5—フルオロー 2—メチルフエニルァミノ） 一 6—べンゾ キサゾリル]酢酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000213_0001
4 -ァミノ- 3-ヒドロキシフエニル酢酸 メチル エステル （2.17 g， 12.0醒 0
208 1) をメタノール (50 ml) 中、 5-フルォロ- 2-メチルフエニル イソチォシアン 酸 （2.00 g， 12.0腿 ol) を室温で加える。 反応液を 27時間攪拌後、 酸化第二水 銀 （黄色） （3.12 g， 14. 腿 ol) を加え、 反応液を 70 °Cで 4時間攪拌。 室温に 冷却後、 反応液をセライトろ過、 メタノール洗浄。 ろ液を減圧で溶媒を留去。 得 られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しクロロホ ルム /酢酸ェチル （10/1)流分より [2— （5—フルオロー 2—メチルフエニルァ ミノ） — 6—べンゾキサゾリル]酢酸 メチルエステル （1.73 g、 46%) を淡 褐色油状物として得た。
¾-NMR (CDC13) δ ： 2.13 (s, 3Η), 3.705 (s, 2H)， 3.711 (s, 3H), 6.74 (d t, J = 8.3, 2.7 Hz, 1H)， 6.81 (br, 1H), 7.15 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.44 (d， J = 8.1 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 11.0, 2.7 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 315 (M++1).
[工程 2] [2- (5—フルオロー 2—メチルフエニルァミノ） —6—ベン ゾキサゾリル] 酢酸
0. W H
[2― (5—フルオロー 2—メチルフエニルァミノ) 一 6—べンゾキサゾリル] 酢酸 メチルエステル （1.73 g, 5.50薩 ol) を THF /メタノール （2:1、 30 ml) に溶解し、 1 N NaOH (20 ml)を加え、 室温で 3.5時間攪拌する。 反応液を減圧で 溶媒を留去して得られる残渣に 1 N HC1を加えて酸性にする。 析出結晶を減圧濾 取、 水洗後、 減圧乾燥して [2— (5—フルオロー 2—メチルフエニルァミノ） 一 6—べンゾキサゾリル] 酢酸 （1.60 g, 97%) を無色結晶性粉末として得た。 Ή—NMR (DMS0-d6) <5 ： 2.49 (s, 3H), 3.64 (d， J = 1.7 Hz, 2H), 6.87 (dt,
209 J - 8.3, 1.5 Hz, 1H)， 7.11 (d， J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.3 Hz, 1 H)， 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.95 and 7.98 (each s, total 1H, amide isomers), 9.80 (br, 1H).
MS (ESI) m/z 301 (M++1).
[工程 3] トランス— 4— [1— [[2- (5—フルオロー 2—メチルフエ二 ルァミノ） 一 6—ベンゾキサゾリル] ァセチル] ― (4 S) —フルオロー (2 S) 一ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステルの 合成
Figure imgf000215_0001
[2— (5—フルオロー 2—メチルフエニルァミノ） 一 6- ル] 酢酸 、 トランス- 4- [(4S)-フルォロ- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへ キサンカルボン酸 メチル エステル 実施例 21の [工程 3]で合成した化合物） (259 mg， 1.0 mmol)、 EDC HC1 (288 mg, 1.5 mol), HOBt (203 mg, 1.5 mmol) およびトリェチルァミン （0.70 ml, 5.0 mmol) を DMF (5 ml) 中、 室温で 18時 間攪拌する。 反応液を氷水に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出。 抽出液を飽和食塩水洗 浄、 無水硫酸ナトリウム乾燥後、'減圧で溶媒を留去。 得られる残渣をシリカゲル を用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し n-へキサン/酢酸ェチル （1/4)流 分より、 トランス一 4一 [1― [[2 - (5—フルオロー 2—メチルフエニルァ ミノ) 一 6一べンゾキサゾリル] ァセチル] 一 (4 S) —フルオロー (2 S) 一 ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （540 m g, 100%) を無色アモルファスとして得た。
一顧 R (CDC13) δ ： 1.20-1.83 (m, 6H), 1.96-2.12 (m， 4H), 2.20-2.51 (m,
210 5H), 3.24 (m, 1H)， 3.34 and 3.50 (t and dd， J = 8.8 and 9.0, 6.8 Hz resp ectively, total 1H, amide isomers), 3.65 and 3.67 (each s, total 3H, ami de isomers), 3.72-4.42 (m, 4H), 5.16-5.35 (m, 1H), 6.74 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.97 (br， 1H), 7.06-7.17 (m, 2H), 7.32 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 8.07 and 8.09 (each s, total 1H， amide isomers). MS (ESI) m/z 542 (M++l) .
[工程 ] トランス— 4— [1一 [[2- (5—フルオロー 2_メチルフエ ニルァミノ） _ 6—べンゾキサゾリル] ァセチル] 一 （4S) —フルオロー （2 S) 一ピロリジニルメトキシ] シク口へキサンカルボン酸の合成
Figure imgf000216_0001
トランス一 4— [1一 [[2— (5—フルオロー 2_メチルフエニルァミノ） 一 6—べンゾキサゾリル] ァセチル] ― (4S) —フルオロー （2S) —ピロリ ジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （540 mg, 1.0 腿 ol) を THF/メタノール （20/10 ml) に溶解し、 1 N NaOH (20 ml)を加えて室 温で 14時間攪拌する。 反応液を減圧で溶媒を留去して得られる残渣に 1 N HC1を カロえて酸性にする。 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧下に乾燥して標題物 (477 mg, 90%) を無色結晶性粉末として得た。
IR (ATR) V 2939, 2864, 1701, 1639, 1610, 1576, 1437 cm一1;
Ή— NMR (DMS0-d6) 6 1.10-1.41 (ra， 4H), 1.82-2.01 (m， 4H), 2.10-2.21 (m, 3H)， 2.29 (s, 3H), 3.14-3.57 (m, 3H)， 3.62-3.95 (m, 4H), 4.14 and 4. 32 (m and q, J = 7.3 Hz, total 1H, amide isomers), 5.31 and 5.37 (each d, J = 53.4 and 53.4 Hz respectively, total 1H, amide isomers) , 6.87 (d t， J = 8. , 2.7 Hz, 1H), 7.05 and 7.08 (each d, each J = 8.3 Hz, total 1
211 H, amide isomers), 7.24 (t, J = 6.8 Hz, 1H)， 7.35 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 7.95 (d， J = 11.5 Hz, 1H), 9.77 (br, 1H), 12.03 (br， 1H).
MS (ESI) m/z 528 +1) ;
Anal. Calcd for C28H31F2N3050.2H2O: C， 63.31; H, 5.96; N, 7.91; F, 7.1 5.
Found: C, 63.13; H， 5.89; N, 7.71; F, 7.15.
実施例 42
トランスー4一 [1— [[2 - (2—クロ口一 6—メチルフエニルァミノ） 一 7 一フルオロー 6—ベンゾキサゾリル] ァセチル] ― (4 S) 一フルオロー (2 S) 一ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸：
[工程 1] [2— （2—クロ口— 6—メチルフエニルァミノ） —7—フルォロ —6—ベンゾキサゾリル] 酢酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000217_0001
(4 -ァミノ -2-フルォロ- 3-ヒドロキシフエニル） 酢酸 メチル エステル （1. 0 g， 5.02匪 ol) をメタノール （30 ml) に溶解し、 2_クロ口- 6-メチルフエニル イソチォシアン酸 （841 nig, 4.58 mmol) を室温で加える。 反応液を 5日間攪拌 後、 酸化第二水銀 （黄色） （1.14 g, 4.36腿 ol) を加え、 70°Cで 23時間攪拌。 冷却後、 反応液をセライトろ過、 メタノール洗浄。 濾液を減圧で溶媒を留去。 得 られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィ一にて精製してク口口 ホルム/酉乍酸ェチル （30/1)流分より、 [2— （2—クロロー 6—メチルフエ二 ルァミノ） —7—フルオロー 6—ベンゾキサゾリル] 酢酸 メチル エステル
(1.45 g、 95%) を赤色アモルファスとして得た。
¾ -匪 R (CDC13) δ ： 2.38 (s， 3H), 3.71 (s， 2H), 3.74 (s, 3H), 7.05 (t， J
212 8.0 Hz, 1H)， 7.14 (d， J = 8.3 Hz, 1H), 7.20 (dd， J = 7.6, 2.2 Hz, 1 H), 7.23 (s, 1H), 7.34 (d, J = 7.3 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 349 (M++1), 351 (M++3) .
[工程 2] [2— （2—クロロー 6—メチルフエニルァミノ） 一 7 _フルォロ 一 6—べンゾキサゾリル] 酢酸の合成
Figure imgf000218_0001
[2- (2—クロロー 6—メチルフエニルァミノ） 一 7_フルォロ—6—ベン ゾキサゾリル] 酢酸 メチル エステル （1.45 g, 4.16 mmol) の THF /メタノー ル （4 ： 1、 v/v、 100 ml) 溶液に、 1 N NaOH (40 ml)を加え、 室温で 17時 間攪拌する。 反応液を減圧で溶媒を留去して得られる残渣に 1 N HC1を加えて酸 性にする。 得られる結晶を濾取、 水洗後、 減圧乾燥して [2— （2—クロ口— 6 一メチルフエニルァミノ） _ 7—フルォロ— 6—べンゾキサゾリル] 酢酸（1.30 g， 93%) を無色結晶性粉末として得た。
Ή-MR (DMS0-d6) δ 2.28 (s， 3H), 3.36 (s, 2H)， 7.01 and 7.03 (each s, total 1H, amide isomers), 7.07 (t， J = 8.1 Hz, 1H)， 7.29 (d, J = 7.6 H z, 1H), 7.32 (d， J = 6.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 335 (M++1), 337 (M++3).
[工程 3] トランス一 4一 [1 - [[2— (2—クロ口一 6_メチルフエニル ァミノ） _ 7—フルオロー 6 _ベンゾキサゾリル] ァセチル] 一 （4S) —フル オロー （2 S) —ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステルの合成
213
Figure imgf000219_0001
[2 - (2—クロロー 6—メチルフエニルァミノ） _7—フルオロー 6—ベン ゾキサゾリル] 酢酸 メチル エステル（167 mg, 0.50腿 ol)、 トランス- 4-[(4 S)-フルォ口- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シク口へキサンカルボン酸 メチル エステル実施例 21の [工程 3]で合成した化合物） （130 mg, 0.50醒 ol)、 EDC HC 1 (144 mg, 0.75 mmoI)、 HOBt (101 mg, 0.75匪 ol) および トリェチルァミン (0.35 ml, 2.50 mmol) を DMF (4 ml) 中、 室温で 20時間攪拌する。 反応液を氷 水に注ぎ酢酸ェチル抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、 減圧で溶媒を留去。 得られる残澄を薄層クロマトグラフィ一にて精製し クロ口ホルム/アセトン （5/1) 流分よりでトランス一 4一 [1一 [[2— （2— クロ口 _6—メチルフエニルァミノ） — 7—フルオロー 6—ベンゾキサゾリル] ァセチル] 一 (4 S) —フルオロー (2 S) 一ピロリジニルメトキシ] シクロへ キサンカルボン酸 メチル エステル （238 mg, 83%) を無色アモルファスとし て得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.21-1.53 (m, 4H), 1.95-2.31 (m, 7H), 2.43 (s, 3H), 2.49 (m, 1H)， 3.27 (m, 1H), 3.33 and 3.54 (t and dd, J = 10.0 and 8.8, 6.4 Hz respectively, total 1H, amide isomers) , 3.65 (s， 1H) , 3.67 (s, 3 H)， 3.68-4.04 (m, 3H), 4.30 and 4.36 (q and m, J = 6.8 Hz, total 1H, 5.2 5 and 5.30 (each dt, J = 54.2, 3.8 and 53.2, 2.7 Hz respectively, total 1H, amide isomers), 7.00-7.22 (m, 3H), 7.32 (d， J = 7.3 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 576 (M++1), 578 (M++3) .
[工程 4] トランス一 4一 [1- [[2- (2—クロロー 6—メチルフエニル ァミノ） 一 7 _フルオロー 6—ベンゾキサゾリル] ァセチル] 一 （4S) —フル
214 オロー （2 S) —ピロリジニルメトキシ] シ 酸の合成
Figure imgf000220_0001
トランス一 4一 [1— [[2— (2—クロロー 6—メチルフエニルァミノ） 一 7 _フルオロー 6—べンゾキサゾリル] ァセチル] 一 (4 S) 一フルオロー (2 S) 一ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル (238 mg, 0.413腿 ol) を THF /メタノール (8/4、 12 ml)に溶解し、 1 N NaOH (4 ml)を加え、 室温で 14時間攪拌する。 反応液を減圧で溶媒を留去して得られる残 渣に 1 N HC1を加えて酸性とする。 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥して 標題物 （191 mg, 82%) を無色結晶性粉末として得た。
IR (ATR) V 3743, 3674, 2939, 1704, 1635, 1583, 1504, 1452 cm一1; ¾-NMR (DMS0) δ ： 1.10-1.42 (m, 5H), 1.81-2.22 (m, 6H)， 2.28 (s, 3H), 3.18 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 3.42-4.02 (m, 6H), 4.11 and 4.35 (m and q, J = 7.1 Hz, total 1H, amide isomers), 5.31 and 5.39 (each d, J = 55.2 and 5 4.7 Hz respectively, total 1H, amide isomers), 6.96-7.03 (m, 2H), 7. 8 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.3 Hz, 1H)， 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 562 (M++l)， 564 (M++3) ;
Anal. Calcd for C28H30C1F2N3050.5H20: C， 58.90; H, 5.47; N， 7.36; CI, 6.21; F， 6.65.
Found: C, 58.85; H, 5.44; N， 7.19; CI, 6.18; F, 6.47.
実施例 43
トランス一 4一 [1一 [[2— （5—クロ口一 2—メチルフエニルァミノ） 一 7 一フルオロー 6—べンゾキサゾリル] ァセチル] 一 (4 S) —フルオロー (2
215 S) 一ピロリジニルメトキシ]
[工程 1] [2— (5—クロロー 2—メチルフエニルァミノ） 7—フルォロ 一 6—べンゾキサゾリル] 酢酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000221_0001
(4-ァミノ- 2-フルォロ- 3-ヒドロキシフエニル)酢酸 メチル エステル （1.0 g, 5.02 mmol) をメタノール （30 ml) に溶解し、 5_クロ口- 2 -メチルフエニル イソチォシアン酸 （0.674 ml, 4.58讓 ol) を加えた後、 室温で 5日間攪拌す る。 反応液に酸化第二水銀 （黄色） （1.14 g, 4.36 mmol)を加え、 70°Cで 6時間 攪拌。 反応液を室温に冷却し、 セライトろ過、 メタノール洗浄。 ろ液を減圧で溶 媒を留去。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精 製しクロ口ホルム/酢酸ェチル（30/1、 v/v)流分より、 [2— （5—クロロー 2— メチルフエニルァミノ） _ 7—フルオロー 6—べンゾキサゾリル] 酢酸 メチル エステル （1.67 g、 100%) を褐色固形物として得た。
'H-NMR (CDC13) δ ： 2.32 (s， 3H), 3.73 (s, 3H)， 3.76 (s, 2H), 7.04 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 7.8, 2.2 Hz, 1H)， 7.13 (t, J = 8.1 H z, 2H), 8.30 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 349 (M++l)， 351 (M++3).
[工程 2] [2- (5—クロロー 2—メチルフエニルァミノ） 一 7—フルォロ 一 6—べンゾキサゾリル] 酢酸の合成
Figure imgf000221_0002
[2 - (5—クロ口— 2—メチルフエニルァミノ） 一 7—フルオロー 6—ベン
216 ゾキサゾリル] 酢酸 メチル エステル （1.67 g， 4.79醒 ol) を THF /メタノー ル （4:l，v/v、 100 ml) に溶解し、 1 NaOH (40 ml)を加え、 室温で 12時間攪拌 する。 反応液を 減圧で溶媒を留去して得られる残渣に 1 N HC1を加え酸性にす る。 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥して [2— （5—クロロー 2—メ チルフエニルァミノ） 一 7—フルオロー 6—ベンゾキサゾリル] 酢酸 （1.39 g, 87%) を無色結晶性粉末として得た。
Ή-NMR (DMSO- d6) δ ： 2.30 (s, 3H), 3.71 (s， 2H)， 7.12 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 10.06 (s， 1H), 12.46 (br， 1H).
MS (ESI) m/z 335 (M++l), 337 (M++3) .
[工程 3] トランス一 4一 [1— [[2— (5—クロ口 _ 2—メチルフエニル ァミノ） _ 7 _フルオロー 6—べンゾキサゾリル] ァセチル] - (4S) 一フル オロー （2S) —ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000222_0001
[2— (5—クロロー 2—メチルフエニルァミノ） _7_フルオロー 6—ベン ゾキサゾリル] 酢酸 (167 mg, 0.50腿 ol)、 トランス- 4- [(4S)-フルォロ-（2S)- ピロリジニルメトキシ]シク口へキサンカルボン酸 メチル エステル 実施例 2 1の [工程 3]で合成した化合物） （130 mg， 0.50醒 ol)、 EDC HC1 (144 mg, 0.7 5 IMO1)、 HOBt (101 mg, 0.75腿 ol) およびトリェチルァミン （0.35 ml, 2.50 匪 ol) を DMF (4 ml) 中、 室温で 19時間攪拌する。 反応液を氷水に注ぎ酢酸ェチ ル抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウム乾燥後、 減圧下に溶
217 媒を留去する。 得られた残渣を薄層板を用いるクロマトグラフィーにて精製し、 クロ口ホルム/アセトン （5/1、 v/v)流分よりトランス一 4一 [1- [[2- (5 一クロロー 2—メチルフエニルァミノ） 一 7—フルオロー 6—ベンゾキサゾリ ル] ァセチル] 一 （4S) —フルオロー （2 S) —ピロリジニルメトキシ] シク 口へキサンカルポン酸 メチル エステル （261 mg， 91%) を無色アモルファス として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 1.22-1.56 (m, 5H), 1.95-2.29 (m， 7H), 2.30 (s， 3H), 2.50 (m, 1H), 3.21-3.60 (m, 2H) , 3.65 and 3.67 (each s， total 3H, amide isomers), 3.70 (s, 1H), 3.17-4.05 (m, 3H), 4.31-4.43 (m, 1H), 5.27 and 5.31 (each dt， J = 53.7, 4.4 and 52.7, 3.8 Hz respectively, total 1H, ami de isomers), 7.02-7.14 (m, 4H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H).
MS (ESI) m/z 576 (M++l), 578 (M++3).
[工程 4] トランス— 4_ [1 - [[2- (5—クロロー 2—メチルフエニル ァミノ） —7—フルオロー 6—べンゾキサゾリル] ァセチル] 一 （4S) —フル オロー （2 S) —ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸の合成
Figure imgf000223_0001
トランス一 4一 [1 - [[2- (5—クロロー 2 _メチルフエニルァミノ) 一 7—フルオロー 6—べンゾキサゾリル] ァセチル] 一 （4S) —フルオロー （2 S) —ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル (202 mg, 0.359 腿 ol) を THF/メタノ一ル （4:し v/v， 12 ml) に溶解し、 1 N Na 0H (4 ml)を加え、 室温で 14時間か攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒を留去して 得られる残渣に 1 N HC1を加えて酸性にする。 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減
218 圧乾燥して標題物 （202 mg， 79%) を無色結晶性粉末として得た。
IR (ATR) リ 3168， 2937, 1702, 1639, 1577, 1450 cm"1;
-匪 R .(DMS0-d6) δ ： 1.09-1.41 (m, 5H), 1.83-2.22 (m, 6H), 2.30 (s, 3 H)， 3.19 (t， J = 9.8 Hz, 1H), 3. 4-4. 1 (m, 7H), 5.32 and 5.43 (each d, each J = 54.4 Hz, total 1H, amide isomers), 7.05-7.10 (m， 1H)， 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.1 0 (s, 1H), 10.04 (br, 1H).
MS (ESI) m/z 562 (M++l), 564 (M++3) ;
Anal. Calcd for C28H30C1F2N3050.5¾0: C, 58.90; H, 5.47; N, 7.36; CI, 6.21; F, 6.65.
Found: C， 59.13; H, 5.40; N, 7.15; CI, 6.21; F， 6.48.
実施例 44
トランス一 4— [1— [[2— （5_フルォロ一 2—メチルフエニルァミノ） 一 7—フルオロー 6 _ベンゾキサゾリル] ァセチル] 一 (4S) 一フルオロー (2 S) —ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸：
[工程 1] [2 - (5—フルオロー 2—メチルフエニルァミノ） 一 7—フルォ ロー 6 _ベンゾキサゾリル] 酢酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000224_0001
(4 -ァミノ- 2-フルォロ- 3-ヒドロキシフエニル)酢酸 メチル エステル （1.0 g, 5.02腿01) を メタノール （30 ml) に溶解し、 5_フルォロ- 2 -メチルフエ二 ルイソチォシアン酸 （1.0 g, 5.98腿 ol)を加え、 室温で 5日間攪拌する。 反応 液に酸化第二水銀 （黄色） (1.14 g, 4.36腿 ol) を加え、 70°Cで 6時間攪拌。 反
219 応液を室温に冷却後、 反応混合液をセライトろ過、 メタノール洗浄。 濾液を減圧 下に溶媒を留去する。 得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフ ィ一にて精製し、 クロ口ホルム/酢酸ェチル （30/1、 Vv)流分より、 [2— (5 一フルオロー 2—メチルフエニルァミノ） - 7一フルオロー 6一ベンゾキサゾリ ル] 酢酸 メチル エステル （810 mg、 56%) を桃色固形物として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 2.32 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 6.75 (dt, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 6.87 (br, 1H), 7.11 (t, J = 6.6 Hz, 1H)， 7.15 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 11.0, 6.7 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 333 (M++l).
[工程 2] [2- (5—フルオロー 2—メチルフエニルァミノ） —7—フルォ ロー 6—べンゾキサゾリル] 酢酸の合成
Figure imgf000225_0001
[2 - (5—フルオロー 2—メチルフエニルァミノ） 一 7—フルオロー 6—べ ンゾキサゾリル] 酢酸 メチル エステル （810 mg, 2.44 mmol) を THF/メタノ ール （2:1、 v/v、 90 ml) に溶解し、 1 N NaOH (30 ml)を加え、 室温で 12時間攪 拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣に 1 N HC1を加えて酸性に する。 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥して [2— （5—フルオロー 2 一メチルフエニルァミノ） 一 7—フルオロー 6—べンゾキサゾリル] 酢酸 （700 mg, 90¾) を淡褐色固形物として得た。
'H-NMR (DMS0 - d6) <5 ： 2.29 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 6.89 (dt, J = 7.0, 1.7 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.20 and 7.22 (each s, total 1H, ami de isomers), 7.25 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 10.06 (br, 1H).
220 MS (ESI) m/z 319 (M++l).
[工程 3] トランス一 4— [1— [[2 - (5—フルオロー 2—メチルフエ二 ルァミノ） 一 7 _フルオロー 6—べンゾキサゾリル] ァセチル] 一 （4S) —フ ルオロー (2 S) 一ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステルの合成
C02Me
Figure imgf000226_0001
[2 - (5—フルオロー 2—メチルフエニルァミノ） 一 7_フルオロー 6—べ ンゾキサゾリル] 酢酸 (159 mg, 0.50 mmol), トランス- 4- [(4S)-フルォロ-（2 S) -ピロリジニルメトキシ]シク口へキサンカルボン酸 メチル エステル 実施 例 21の [工程 3]で合成した化合物） （130 mg, 0.50腿 ol)、 EDC HC1 (144 mg, 0. 75應 ol)、 HOBt (101 mg, 0.75腦 ol) およびトリェチルァミン （0.35 ml, 2.5 0讓 ol) を DMF (4 ml) に溶解し、 室温で 19時間攪拌する。 反応混合液を氷水に 注ぎ酢酸ェチル抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウム乾燥 後、 減圧下に溶媒留去。 得られる残渣を薄層板を用いるクロマトグラフィーにて 精製し、 クロ口ホルム/アセトン（5/1)流分より、 トランス— 4— [1一 [[2- (5—フルオロー 2—メチルフエニルァミノ） 一 7—フルオロー 6—ベンゾキサ ゾリル] ァセチル] 一 （4S) —フルオロー （2S) —ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （243 mg, 87%) を無色ァモルフ
Ή— NMR (CDC13) 6 ： 1.21-1.62 (m， 4H), 1.97-2.29 (m, 6H), 2.31 (s, 3H), 2.51 On, 1H), 3.22-3.61 (m, 2H), 3.65 (s, 1H)， 3.67 (s， 3H)， 3.70 (s, 1 H), 3.71-4.09 (m, 3H), 4.31-4.44 (m， 1H), 5.18-5.41 (m, 1H), 6.75 (t, J
221 二 6.3 Hz, 1H), 7.09-7.18 (m， 3H), 7.21 (d， J = 9.5 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 10.7, 2.2 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 560 (M++l).
[工程 4] トランス一 4一 [1— [[2— （5—フルオロー 2—メチルフエ二 ルァミノ） —7—フルオロー 6—ベンゾキサゾリル] ァセチル] 一 （4S) —フ ルォ口— （2 S) —ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸の合成
Figure imgf000227_0001
トランス一 4一 [1— [[2— (5—フルオロー 2—メチルフエニルァミノ） 一 7—フルオロー 6—べンゾキサゾリル] ァセチル] - (4 S) 一フルオロー
(2 S) —ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステ ル （243 mg, 0.43 腿 ol) を THF/メタノール （8/4 ml) に溶解し、 1 N NaOH (4 ml)を加え、 室温で 14時間攪拌する。 反応混合液を減圧下に溶媒留去して得られ る残渣に 1 N HC1を加えて酸性にする。 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥 して標題物 （184 mg, 78%) を無色固形物として得た。
IR (ATR) リ 3224， 2937, 1720, 1703, 1639, 1610, 1579, 1452 cm"1;
'Η—匪 R (DMS0-d6) δ ： 1.12-1.43 (m， 4H)， 1.82-2.22 On, 7H), 2.30 (s， 3 H), 3.20 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 3.40-4.08 (m， 6H), 4.13 and 4.36 (m and q, J = 7.1 Hz, total 1H, amide isomers), 5.32 and 5.40 (dt and d, J = 5 4.4， 4.4 and 53.5 Hz respectively, total 1H, amide isomers), 6.89 (dt, J
= 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.05 and 7.08 (each t, J = 7.1 and 7.3 Hz respect iv ely， total 1H, amide isomers), 7.21 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.8 Hz, 1H)， 7.92 (d, J - 11.5 Hz, 1H), 10.04 (br， 1H) .
222 MS (ESI) m/z 546 (M++1) ;
Anal. Calcd for C28H30F3N3050.4H20: C, 60.84; H, 5.62; N, 7.60; F, 10.3 1.
Found: C, 60.91; H, 5.49; N, 7.41; F, 10.32.
実施例 45
トランス一 4— [1— [[2- (4_フルオロー 2—メチルフエニルァミノ） ― 7 _フルオロー 6—べンゾキサゾリル] ァセチル] ― (4 S) —フルオロー (2 S) 一ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸：
[工程 1] [2— （4一フルオロー 2_メチルフエニルァミノ） 一 7—フルォ ロー 6—べンゾキサゾリル] 酢酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000228_0001
(4 -ァミノ- 2_フルォ口- 3-ヒドロキシフエニル)酢酸 メチル エステル （1.0 g, 5.02 mmol) をメタノール （30 ml) に溶解し、 4-フルォロ- 2-メチルフエ二 ル イソチォシアン酸 （0.74 ml, 5.23腿01) を加え、 室温で 5日間攪拌。 反応 液に酸化第二水銀 （黄色） （1.14 g, 4.36匪 ol) を加え、 反応混合液を 70°Cで 6 時間攪拌する。 反応液を室温に冷却し、 セライト濾取、 メタノール洗浄。 濾液を 減圧下に溶媒留去して得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフ ィ一にて精製しクロ口ホルム/酢酸ェチル （30/1)流分より [2— （4_フルォロ —2—メチルフエニルァミノ） 一 7 _フルオロー 6—ベンゾキサゾリル] 酢酸 メチル エステル （1.32 g、 91%) を無色固形物として得た。
-NMR (CDC13) δ ： 2.34 (s， 3H), 3.72 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 6.71 (br, 1H), 6.92-7.01 (m, 2H), 7.09 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.18 (d， J = 8.1 Hz, 1· H), 7.93 (dd, J = 8.8, 5.4 Hz, 1H).
223 MS (ESI) m/z 333 (M++1).
[工程 2] [2- (4一フルオロー 2—メチルフエニルァミノ） 一 7—フルォ ロー 6—べンゾキサゾリル] 酢酸 の合成
Figure imgf000229_0001
[2— （4一フルオロー 2—メチルフエニルァミノ） 一 7—フルオロー 6—べ ンゾキサゾリル] 酢酸 メチル エステル （1.32 g, 3.97 mmol) を THF/メタノ ール （2:1、 120 ml) に溶解し、 1 N NaOH (40 ml)を加え、 室温で 12時間攪拌す る。 反応混合液を減圧下に溶媒留去した後、 IN HC1を加えて酸性にする。 析出結 晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥して [2— （4一フルオロー 2—メチルフエ二 ルァミノ） 一7—フルオロー 6—ベンゾキサゾリル] 酢酸 （1.38 g, 100 ) を無 色固形物として得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ ： 2.26 (s， 3H)， 3.68 (s, 2H), 7.06-7.14 (m, 4H), 7.7 5 (m, 1H), 9.91 (s, 1H).
MS (ESI) m/z 319 (M++1).
[工程 3] トランス一 4一 [1— [[2 - (4一フルオロー 2—メチルフエ二 ルァミノ） 一 7—フルオロー 6—べンゾキサゾリル] ァセチル] 一 (4 S) ーフ ルオロー （2 S) —ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000229_0002
224 [2- (4一フルオロー 2—メチルフエニルァミノ） 一 7—フルオロー 6—べ ンゾキサゾリル] 酢酸 メチル エステル （159 mg, 0.50 腿 ol)、 トランス- 4- [(4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メチ ル エステル 実施例 21の [工程 3]で合成した化合物） （130 mg, 0.50匪 ol)、 E DC HC1 (144 mg, 0.75 醒 ol)、 HOBt (101 mg, 0.75 腿 ol) およびトリェチルァ ミン （0.35 ml, 2.50 mmol) の混合物に DMF (4 ml) を加え、 室温で 19時間攪拌 する。 反応混合液を氷水に注ぎ酢酸ェチルにて抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗 浄、 無水硫酸ナトリウム乾燥後、 減圧下に溶媒留去。 得られる残渣をシリカゲル 薄層板 （TLC) を用いるクロマトグラフィーにて精製し、 クロ口ホルム/アセトン
(5/1)流分よりトランス—4— [1一 [[2 - (4—フルオロー 2—メチルフエ ニルァミノ） —7—フルオロー 6—べンゾキサゾリル] ァセチル] 一 （4S) — フルオロー （2 S) —ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチ ル エステル （245 mg， 88¾) を無色アモルファスとして得た。
'H-NMR (CDC13) δ 1.27-1.57 (ηι, 5H), 1.96-2.28 (m, 7H), 2.32 (s, 3H), 2.45 and 2.51 (each d, J = 15.7 and 14.9 Hz respectively, total 1H, amid e isomers), 3.24-3.41 (m, 1H), 3.55 On, 1H), 3.65 and 3.67 (each s， tota 1 3H, amide isomers), 3.72-4.06 (m, 3H)， 4.31-4.43 (m, 1H), 5.27 and 5.3 1 (each di, J = 54.0, 4.7 and 53. , 4.3 Hz respectively, total 1H, amide isomers), 6.92-7.08 (m, 3H), 7.13 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.80 (m, 1H). MS (ESI) m/z 560 (M+H).
[工程 4] トランス一 4一 [1— [[2 - (4一フルォロ一 2—メチルフエ二 ルァミノ） 一 7 _フルオロー 6—ベンゾキサゾリル] ァセチル] 一 (4 S) ーフ ルオロー （2 S) —ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸の合成
225
Figure imgf000231_0001
トランス— 4— [1— [[2- (4—フルオロー' 2—メチルフエニルァミノ） 一 7—フルオロー 6—ベンゾキサゾリル] ァセチル] 一 （4S) —フルオロー
(2 S) 一ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステ ル （245 mg, 0.438 mmol) を THF/メタノール （2:1、 12ml) に溶解し、 1 N NaO H (4 ml)を加え、 室温で 14時間攪拌する。 反応混合液を減圧下に溶媒留去した 後、 1 N HCIを加えて酸性にする。 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥して 標題物 （199 mg， 83¾) aを無色固形物として得た。
IR (ATR) V 3165, 2941, 1699, 1635, 1581, 1496, 1454 cm1;
Ή-NMR (DMS0-d6) δ ： 1.10-1.27 (m, 2H), 1.34 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 1.8 2-2.22 (m, 7H), 2.30 (s， 3H), 3.19 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.40-4.03 (m, 6 H), 4.13 and 4.35 (m and q， J = 7.1 Hz, total 1H, amide isomers), 5.32 a nd 5.40 (d and dt, J = 54.9， 4.6 and 53.7 Hz respectively, total 1H, ami de isomers), 6.99-7.16 (m, 4H), 7.76 (dd, J = 8.8, 5.6 Hz, 1H), 9.89 (b r, 1H)， 12.04 (br, 1H).
MS (ESI) in/z 546 (M++l)；
Anal. Calcd for C28H3。F3N3050.4H20: C, 60.84; H, 5.62; N, 7.60; F, 10.3 1.
Found: C， 61.15; H, 5.71; N, 7.15; F, 9.97.
実施例 46
トランス一 4_ [1— [[2 - (3—フルオロー 2—メチルフエニルァミノ） 一 7 _フルオロー 6—ベンゾキサゾリル] ァセチル] 一 (4 S) —フルオロー (2 S) —ピロリジニルメトキシ]
226 [工程 1] [2- (3—フルオロー 2—メチルフエニルァミノ） —7—フルォ ロー 6 _ベンゾキサゾリル] 酢酸 メチル エステル の合成
Figure imgf000232_0001
3-フルォロ- 2-メチルァニリン （0.57 ml, 5.0匪 ol) を THF (20 ml) に溶解 し、 チォフォスゲン (990 mg， 5.0 mmol) を室温攪拌下に加える。 反応混合液を 室温で 4時間攪拌後、 （4-ァミノ- 2-フルォロ- 3-ヒドロキシフエニル） 酢酸 メチ ル エステル （996 mg， 5.0匪 ol) を加え、 さらに反応混合液を室温で 2日間攪 拌。 反応混合液に酸化第二水銀 （黄色） （1.08 g， 5.0 mmol) を加え、 70°Cで 4. 5時間攪拌。 反応液を室温に冷却し、 セライトろ過、 メタノール洗浄する。 濾液 を減圧下に溶媒留去。 得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフ ィ一にて精製し、 n-へキサン/酢酸ェチル （4/1)流分より [2— （3—フルォロ —2—メチルフエニルァミノ） 一 7—フルオロー 6—べンゾキサゾリル] 酢酸 メチル エステル （1.21 g、 73¾) を無色固形物として得た。
Ή-醒 R (CDC13) δ ： 2.27 (s， 3H), 3.72 (s， 3H), 3.76 (s, 2H), 6.87 (t， J = 8.8 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 333 (M++1).
[工程 2] [2- (3 _フルオロー 2—メチルフエニルァミノ) 一 7—フルォ ロー 6—ベンゾキサゾリル] 酢酸の合成
Figure imgf000232_0002
227 [2— （3—フルオロー 2_メチルフエニルァミノ） 一7—フルオロー 6—ベン ゾキサゾリル] 酢酸 メチル エステル （1.21 g, 3.64腿01) を THF /メタノー ル （2 ： 1、 60 ml) に溶解し、 1 N NaOH (20 ml)を加え、 室温で 17時間攪拌す る。 反応混合液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣に 1 N HC1を加えて酸性に する。 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥 [2— （3—フルォロ— 2—メチ ルフエニルァミノ） —7—フルオロー 6—ベンゾキサゾリル] 酢酸 (1.10 g, 15%) を無色固形物として得た。
Ήー丽 R (DMS0-d6) δ ： 2.21 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 3.66 (s, 2H), 7.00 (t， J = 8.8 Hz, 1H), 7.10-7.16 (m, 2H), 7.26 and 7.30 (each d, J - 7.8 and 8. 1 Hz respectively, total 1H, amide isomers), 7.72 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 1 0.10 (br， 1H).
MS (ESI) m/z 319 ( ++l).
[工程 3] トランス一 4一 [1一 [[2 - (3—フルオロー 2_メチルフエ二 ルァミノ） 一 7—フルオロー 6—ベンゾキサゾリル] ァセチル] - (4S) —フ ルォ口— (2 S) 一ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000233_0001
[2 - (3—フルオロー 2—メチルフエニルァミノ） —7—フルオロー 6—べ ンゾキサゾリル] 酢酸 （159 mg, 0.50 mmol), トランス- 4- [(4S)-フルォロ-（2 S) -ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル 実施 例 21の [工程 3]で合成した化合物） (130 mg, 0.50 醒 ol)、 EDC HC1 (144 mg, 0. 75腿 ol)、 ΗΟΒί (101 mg, 0.75 mmol) およびトリェチルァミン （0.35 ml, 2.50
228 匪 ol) の混合物に DMF (4 ml) を加え、 室温で 18時間攪拌する。 反応混合液を 氷水に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナト リウム乾燥後、 減圧下に溶媒留去。 得られる残渣を薄層板を用いるクロマトダラ フィ一にて精製 、 クロ口ホルム/アセトン （5/1)流分より、 トランス一 4一
[1— [[2- (3—フルオロー 2—メチルフエニルァミノ） 一7—フルオロー 6—べンゾキサゾリル] ァセチル] ― (4S) —フルオロー （2 S) —ピロリジ ニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （264 mg, 94¾) を無色アモルファスとして得た。
'Η -匪 R (CDC13) δ ： 1.91-1.58 (m, 4H) , 1.96-2.21 (m, 5H)， 2.25 (d， J = 1.7 Hz, 3H), 2.27 and 2.48 (each m, total 1H, amide isomers), 3.22-3.33 (m, 1H), 3.35 and 3.56 (t and tt, J = 8.5 and 9.3, 6.1 Hz respectively, total 1H, amide isomers), 3.65 and 3.67 (each s， total 3H, amide isomer s), 3.69 (s, 1H), 3.70-4.02 (m, 5H)， 4.33 and 4.39 (q and dt, J = 7.6 an d 7.8, 4.4 Hz, total 1H, amide isomers), 5.27 and 5.31 (each dt, = 54.0,
4.1 and 53.0, 3.9 Hz, total 1H, amide isomers), 6.86 (t, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.06 and 7.08 (each t, J = 7.8 and 11.7 Hz respectively, total 1H, a mide isomers), 7.16-7.29 On, 2H), 7.88 (dd, J = 8.1， 2.6 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 560 (M++1).
[工程 4] トランス一 4— [1- [[2- (3—フルオロー 2—メチルフエ二 ルァミノ） —7—フルオロー 6—ベンゾキサゾリル] ァセチル] 一 (4 S) —フ ルォ口— （2 S) —ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸の合成
Figure imgf000234_0001
229 トランス一 4一 [1— [[2— （3—フルオロー 2 _メチルフエニルァミノ） 一 7—フルオロー 6—べンゾキサゾリル] ァセチル] ― (4S) —フルオロー
(2 S) 一ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステ ル （264 mg, 0.472醒 ol) を THF/メタノール （2 ： 1、 30 ml) に溶解し、 1 N NaOH (10 ml)を加え、 室温で 17時間攪拌する。 反応混合液を減圧下に溶媒留去し て得られる残渣に 1 N HC1を加えて酸性とする。 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥標題物 （199 mg, 83%) を無色固形物として得た。
IR (ATR) V 3167, 2939, 1701, 1641, 1581, 1452 cm-1;
Έ-醒 R (DMS0-d6) 6 ： 1.09-1.39 (m, 5H), 1.83-2.03 (m, 5H), 2.08-2.17 (m， 2H), 2.50 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 3.19 (t, J = 8.8 Hz, 2H)， 3.41-4.06 On, 4H) , 4.12 and 4.36 On and q, J = 6.8 Hz, total 1H, amide isomers), 5.32 and 5.40 (dt and d, J = 54.5, 5.4 and 54.8 Hz respectively, total 1 H, amide isomers), 7.00 (t, J = 8.8 Hz, 1H)， 7.05 (m, 1H), 7.13 and 7.15
(each d, J = 2.7 and 2.9 Hz respectively, total 1H, amide isomers) , 7/2 8 (dd, J = 14.9, 8.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 546 (M++1) ;
Anal. Calcd for C28H30F3N3050.1HC1 1.4H20: C, 58.55; H, 5.77; N, 7.32; F, 9.92.
Found: C, 58.24; H, 5.38; N, 7.09; F, 9.63.
実施例 47
トランス一 4_ [1— [[2— （5—フルオロー 2—メチルフエニルァミノ） 一 4一フルオロー 6—べンゾキサゾリル] ァセチル] 一 （4S) —フルオロー （2 S) —ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸：
[工程 1] 4, 6—ジフルオロー 2—ヒドロキシニトロベンゼンの合成
230
Figure imgf000236_0001
2， 4， 6-トリフルォロニトロベンゼン （15.0 g， 84.7腿 ol) の DMS0 (75 ml) 溶液に、 室温攪拌下に ION NaOH (18 ml, 180顧 ol) を滴下する。 滴下終了後、 反応混合液を室温で 18時間攪拌する。 反応混合液を IN HC1 に注いで中和後、 ェ —テルにて抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧で溶媒を留去する。 得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトダラ フィ一にて精製し、 酢酸ェチル /クロ口ホルム /ιο)流分より 4， 6—ジフル オロー 2—ヒドロキニトロシベンゼン （12.5 g， 84¾) を黄色固形物として得 た。
'H-NMR (CDC13) δ ： 6.55-6.60 (m, 1 H)， 6.68-6.71 (m, 1 H), 10.90 (s, 1 H).
[工程 2] 2—ベンジルォキシ— 4， 6—ジフルォロベンゼン の合成
Figure imgf000236_0002
4, 6—ジフルォロ— 2—ヒドロキシニトロベンゼン（12.5 g, 71.1廳 ol) の DM F (150 ml) 溶液に、 0°Cで攪拌下に水素化ナトリウム （60%油性、 3.70 g, 92. 4腿 ol) を加え、 15分攪拌する。 反応混合液に (TCで臭ィヒベンジル （11.0 ml, 9 2.4腿01) を滴下する滴下する。 滴下終了後、 反応混合液を 80°Cで 18時間攪拌す る。 反応液を室温に冷却し、 氷一 IN HC1 に注いで中和後、 エーテルにて抽出す る。 抽出液を飽和食塩水洗诤、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧で溶媒を留去 する。 得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製 し、 酢酸ェチル /へキサン (1/5) 流分より 2—ベンジルォキシー 4， 6—ジフル
231 ォロベンゼン（13.7 g， 73%) を黄色固形物として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 5.18 (s, 2 H)， 6.55-6.63 (m, 2 H), 7.32-7.46 (m， 5 H).
[工程 3] 5—ベンジルォキシー 3—フルオロー 4 _ニトロフエニルマロン酸 tert—ブチル ェチル エステルの合成
Figure imgf000237_0001
マロン酸 tert-ブチル ェチル エステル ao.O g， 51.0 mmol) の DMF (20 0 ml) 溶液に、 0。Cで攪拌下に水素化ナトリウム （60%油性， 2.04 g, 51.0丽 o 1) を加え、 同温度で 30分攪拌する。 反応液に 0°Cで 2—ベンジルォキシ— 4, 6 —ジフルォロベンゼン （9.02 g, 34.0蘭 ol) の DMF (60 ml) 溶液を滴下する。 反応混合液を 80°Cで 18時間攪拌する。 反応液を室温に冷却し、 氷一 1N HC1に注い で中和後、 エーテルにて抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウ ムにて乾燥後、 減圧で溶媒を留去する。 得られた残渣をシリカゲルを用いるカラ ムクロマトグラフィーにて精製し、 酢酸ェチル /へキサン （1/5) 流分より 5—べ ンジルォキシ一 3—フルオロー 4一二トロフエニルマロン酸 tert—ブチル ェ チル エステル （2.91 g, 17%) を黄色油状物として得た。
¾-NMR (CDC13) δ ： 1.24-1.30 (m, 3 H), 1.47 (s, 9 H), 4.11-4.28 (m, 2 H), 4. 7 (s， 1 H), 5.20 (s， 2 H), 6.91 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 7.00 (s, 1 H)， 7.32-7.39 (in, 5 H).
[工程 4] 5—ベンジルォキシー 3—フルオロー 4一二トロフエニル酢酸 ェ チル エステルの合成
232
Figure imgf000238_0001
5—ベンジルォキシ— 3—フルオロー 4—ニトロフエニルマロン酸 tert—ブ チル ェチル エステル （2.89 g, 6.67腿01) を塩化メチレン （30 ml) に溶 解し、 トリフルォロ酢酸 (30 ml) を加え、 室温で 3.5時間攪拌する。 反応混合液 を減圧下に溶媒留去して得られる残渣に飽和重曹水溶液を加えて中和後、 酢酸ェ チルにて抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 減圧で溶媒を留去する。 得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトダラ フィ一にて精製し、 酢酸ェチル /へキサン （1/5) 流分より 5—ベンジルォキシー 3—フルオロー 4一二トロフエニル酢酸 ェチル エステル （1.57 g, 70%) を 黄色油状物として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 3.60 (s, 2 H), 4.17 (q, J = 7.2, 14.4 Hz, 2 H), 5.20 (s, 2 H), 6.80 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 7.27-7.40 (m, 5 H).
[工程 5] 4 _アミノー 3—フルオロー 5—ヒドロキシフエニル酢酸 ェチル エステルの合成
Figure imgf000238_0002
3—フルオロー 4—ニトロ— 5—ベンジルォキシフエニル酢酸 ェチル エス テル （1.54 g， 4.62腿 ol) および 10%パラジウム—炭素 （122 mg) を EtOH (2 0 ml) 中、 室温攪拌下に、 20時間常圧接触水素化を行う。 反応混合液をろ過して
233 触媒を濾別後、 濾液を減圧で溶媒を留去する。 得られた残澄をシリカゲルを用い るカラムクロマトグラフィーにて精製し、 酢酸ェチル /へキサン （1/2) 流分より
4—アミノー 3—フルオロー 5—ヒドロキシフエニル酢酸 ェチル エステル（6
39 mg, 65%) を褐色油状物として得た。
'H-NMR (CDC13) δ : 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 3.43 (s, 2 H), 4.15 (q, J = 7.2, 14.4 Hz, 2 H)， 6.48 (s, 1 H), 6.54 (d， J = 10.4 Hz, 1 H).
[工程 6] イソチォシアン酸 5—フルオロー 2—メチルフエニル エステル の合成
Figure imgf000239_0001
炭酸カルシウム （2.46 g, 24.6匪 ol) およびチォフォスゲン （750 β\, 9.84 匪 ol) の塩化メチレン/水 （1/1, 40 ml) 混合物に、 （TCで攪拌下に 5-フルォ口- 2 -メチルァニリン （1.23 g, 9.84匪01) の塩化メチレン （10 ml) 溶液を滴下す る。 滴下終了後、 反応混合液 をさらに 0°Cで 35分攪拌する。 反応混合液を氷 - 1 N HC1 に注ぎ、 クロ口ホルムにて抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸 ナトリウムにて乾燥後、 減圧下に溶媒留去してイソチォシアン酸 5—フルォロ 一 2—メチルフエニル エステル（1.45 g， 88¾) を褐色油状物として得た。
MS (ESI) m/z 167 (M+).
[工程 7] [2- (5—フルオロー 2—メチルフエニルァミノ） 一 4—フルォ ロー 6—べンゾキサゾリル]酢酸 ェチル エステルの合成
Figure imgf000239_0002
234 イソチォシアン酸 5—フルオロー 2—メチルフエニル エステル （184 mg, 1.10 mmol) のメタノール（20 ml) 溶液に、 室温攪拌下に 4ーァミノ— 3—フル オロー 5—ヒドロキシフエニル酢酸 ェチル エステル （233 mg, 1.10腿 ol) を加えた後、 反応混合液を 70°Cで 1時間攪拌する。 反応液に酸化第二水銀 （黄 色） （262 mg, 1.21 讓 ol)を加え、 さらに 30分攪拌する。 反応液を室温に冷却 後、 セライトろ過、 メタノール洗浄。 濾液を減圧で溶媒を留去する。 得られた残 渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、 クロ口ホルム/ メタノール （10/1) 流分より [2— (5 _フルオロー 2—メチルフエニルアミ ノ） —4—フルオロー 6—ベンゾキサゾリル]酢酸 ェチル エステル （216 m g, 57%) を淡黄色固形物として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 3.67 (s， 2 H)， 4.18 (q, J 二 6.8, 14.4 Hz, 2 H)， 6.74-6.79 (m, 1 H), 6.92-6.97 (m， 2 H), 7.14-7.17 (m, 2 H)， 8.05-8.09 (m, 1 H).
MS (ESI) m/z 347 (M+H).
[工程 8] [2— (5—フルオロー 2_メチルフエニルァミノ） —4—フルォ ロー 6—ベンゾキサゾリル]酢酸の合成
Figure imgf000240_0001
[2 - (5 _フルオロー 2—メチルフエニルァミノ) —4- -フルオロー 6—ベ ンゾキサゾリル]酢酸 ェチル エステル （215 mg， 0.62匪 ol) を THF/メ夕ノ ール （1/1, 20 ml) に溶解し、 0.25N NaOH (12.4 ml, 3.10腿 ol) を加え、 室温 で 1時間攪拌する。 反応液を IN HC1 に注いで酸性とした後、 クロ口ホルム/メタ
235 ノール （10/1) にて抽出する。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下 に溶媒留去して [2— (5—フルオロー 2—メチルフエニルァミノ） 一 4—フル オロー 6—べンゾキサゾリル]酢酸 （165 mg, 83%) を淡褐色固形物として得た。 Ή-NMR (CDC13) δ ： 2.28 (s, 3 H)， 3.66 (s, 2 H)， 6.87-6.91 (m， 1 H)， 7. 03 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 7.23-7.29 (m, 3 H)， 7.84-7.87 (m, 1 H), 9.98 (brs, 1 H) ; MS (ESI) m/z 319 (M++l).
[工程 9] トランス一 4— [1 - [[2 - (5 _フルオロー 2—メチルフエ二 ルァミノ） 一4—フルオロー 6—べンゾキサゾリル] ァセチル] ― (4S) —フ ルオロー (2 S) 一ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル の合成
Figure imgf000241_0001
[2 - ( 5 _フルオロー 2—メチルフエニルァミノ) 一 4一フルオロー 6—べ ンゾキサゾリル]酢酸 (165 mg, 0.52 mmol), トランス - 4- [(4S)-フルォロ-（2S) - ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル (実施例 21 の [工程 3]で合成した化合物） （134 mg, 0.52 mmol) および EDC-HCl (119 mg, 0.62 mmol) の匿 (10 ml) 溶液に、 室温攪拌下に HOBt (14.0 mg, 0.10 mmol) を加え、 室温で 18時間攪拌する。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルにて抽出す る。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 減圧で溶媒を留 去する。 得られた残渣をシリカゲル薄層板 （TLC) を用いるクロマトグラフィー にて精製し、 へキサン/酢酸ェチル （1/5) 流分より トランス— 4— [1一 [[2 - (5—フリレオロー 2—メチルフエニルァミノ) 一 4 _フルオロー 6—ベンゾキ サゾリル] ァセチル] ― (4 S) 一フルオロー (2 S) 一ピロリジニルメトキ
236 シ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （251 mg, 87%) を無色ァモ ルファスとして得た。
-匪 R (CDC13)， mixture of amide- isomers, δ ： 1.24-1.32 (m, 2 H), 1.40- 1.53 (in, 2 H), 1.96-2.52 (series of m, 7 H), 2.31 (s, 3 H)， 3.22-4.41 (s eries of m, 8 H), 3.65 and 3.67 (s, total 3H), 4.28-4.42 (m, 1 H), 5.17- 5.36 (m, 1 H), 6.73-6.77 (m, 1 H), 6.89-6.92 (m, 1 H), 7.12-7.16 (m， 3 H), 8.01-8.05 (m， 1 H).
MS (ESI) m/z 561 (M++2) .
[工程 10] トランス一 4一 [1一 [[2— （5—フルオロー 2—メチルフエ ニルァミノ） —4—フルオロー 6—べンゾキサゾリル] ァセチル] 一 （4S) — フルオロー （2 S) —ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸の合成
C02H
Figure imgf000242_0001
トランスー4一 [1一 [[2— （5 _フルオロー 2—メチルフエニルァミノ） 一 4—フルオロー 6—べンゾキサゾリル] ァセチル] 一 （4S) —フルオロー (2 S) —ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステ ル （239 mg, 0.43腿 ol) を THF /メタノール （1/1， 20 ml) に溶解し、 0.25 N N aOH (8.50 ml, 2.1 廳 ol) を加え、 室温で 2時間攪拌する。 反応液に 1 N HC1 を加えて酸性にした後、 クロ口ホルム/メタノール (10/1)にて抽出する。 抽出液 を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 減圧で溶媒を留去する。 得られた残渣をシリ 力ゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、 クロ口ホルム/メタノー ル （15/1) 流分より標題物 （233 mg， 100 %) を無色アモルファスとして得た。 Ή-NMR (CDC13), mixture of amide— isomers, δ ： 1.22-1.33 (m, 2 H)， 1.42—
237 1.52 (m, 2 H), 2.02-2.62 (series of m, 7 H), 2.31 (s, 3 H), 3.23-4.42 (s eries of m, 8 H), 4.28-4.42 (m, 1 H), 5.17-5.36 (m, 1 H), 6.74-6.78 (m, 1 H), 6.89-6.92 (m, 1 H)， 7.11-7.15 (m, 3 H), 7.75 (d, J = 10.5 Hz, 1 H).
MS (ESI) m/z 547 (M++2) .
実施例 48
トランス一 4一 [1一 [[2 - (1—ナフチルァミノ） 一 7—フルオロー 6_ベ ンゾキサゾリル] ァセチル] ― (4S) —フルオロー (2 S) —ピロリジニルメ
[工程 1] [2— (1—ナフチルァミノ) —7—フルオロー 6—ベンゾキサゾ リル] 酢酸 メチル エステル の合成
Figure imgf000243_0001
(4 -ァミノ -2-フルォロ- 3-ヒドロキシフエニル） 酢酸 メチル エステル （996 mg, 5.00 mmol) をメタノール （50 ml) に溶解し、 卜ナフチル イソチオシァ ン酸 （926 mg, 5.00腿 ol) を加え、 室温で 2日間攪拌する。 反応混合液に酸化第 二水銀 （黄色） （1.08 g, 5.00腿 ol) を加え、 70°Cで 3.5時間攪拌。 反応液を室 温に冷却し、 セライトろ過、 メタノール洗浄。 濾液を減圧下に溶媒留去して得ら れる粗結晶をクロ口ホルム/ n-へキサンから再結晶して [2— （1一ナフチルァ ミノ） 一 7—フルオロー 6—べンゾキサゾリル] 酢酸 メチル エステル （1. 41 g、 81¾) を淡灰色結晶性粉末として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ : 3.717 and 3.723 (each s, total 3H, amide isomers), 3.75 (d， J = 1.2 Hz, 2H), 7.05 and 7.07 (each d, J = 6.6 and 6.3 Hz resp ectively, total 1H, amide isomers), 7.53-7.59 (m, 3H), 7.73 (d， J = 8.3
238 Hz, 1H), 7.92 (dd, J - 7.1, 2.4 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 351 (M++1).
[工程 2] [2— （1—ナフチルァミノ） 一 7 _フルオロー 6—ベンゾキサゾ リル] 酢酸の合成
Figure imgf000244_0001
[2 - (1一ナフチルァミノ） _ 7—フルオロー 6—べンゾキサゾリル] 酢酸 メチル エステル （1.41 g， 4.02匪 ol) を THF /メタノール （2 1、 30 ml) に溶解し、 1 N NaOH (10 ml)を加え、 室温で 12時間攪拌する。 反応混合液を減 圧下に溶媒留去して得られる残渣に 1 N HC1を加えて酸性にする。 析出結晶を減 圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥して [2— (1—ナフチルァミノ） — 7—フルォロ — 6—べンゾキサゾリル] 酢酸 （1.44 g, 100%) を褐色固形物として得た。 Ή-NMR (DMS0-d6) δ ： 3.70 (s, 2H), 7.15 (q， J = 6.3 Hz, 1H), 7.16 (s, 1 H), 7.55-7.61 (m, 3H), 7.78 (d, J - 7.8 Hz, 1H), 7.97 and 7.98 (d and m, J = 5.9 Hz, total 1H, amide isomers), 8.10 (d， J = 7.6 Hz, 1H), 8.25-8. 30 (m, 1H), 10.64 (br, 1H).
MS (ESI) m/z 337 (M++1).
[工程 3] トランス一 4— [1 - [[2- (1—ナフチルァミノ） 一 7—フル オロー 6—べンゾキサゾリル] ァセチル] 一 （4S) —フルオロー （2 S) —ピ ロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000244_0002
239 [2— （1一ナフチルァミノ） _ 7—フルオロー 6—べンゾキサゾリル] 酢酸 メチル エステル （168 nig, 0.50議 ol)、 トランス- 4- [(4S)-フルォロ-（2S) - ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル (実施例 21 の [工程 3]で合成した化合物） （130 mg, 0.50腿 ol)、 EDC HC1 (144 mg, 0.75 匪 ol)、 HOBt (101 mg, 0.75 腿 ol) およびトリェチルァミン （0.35 ml, 2.50 mmol) の混合物に DMF (5 ml) を加え、 室温で 3日間攪拌する。 反応混合液を氷 水に注ぎ、 酢酸ェチル抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウム にて乾燥後減圧で溶媒を留去する。 得られた残渣を薄層板を用いるクロマトダラ フィ一にて精製し、 クロ口ホルム/アセトン（10/1)流分よりトランス一 4一 [1 - [[2- (1一ナフチルァミノ） _ 7—フルオロー 6—ベンゾキサゾリル] ァ セチル] 一 （4S) —フルオロー （2 S) —ピロリジニルメトキシ] シクロへキ サンカルボン酸 メチル エステル （280 mg, 97%) を淡褐色油状物として得 た。
Ή一 NMR (CDC13) 6 ： 1.15-1.57 On, 5H), 1.95-2.53 (m, 8H)， 3.19-3.58 (m， 2H), 3.64 and 3.66 (each s, total 3H, amide isomers), 3.71-4.06 (m, 3H),
4.29-.45 (m, 1H), 5.17-5.39 (m, 1H), 6.95-7.11 (m, 2H), 7.51-7.56 (m, 3 H)， 7.69 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.89 (m, 1H), 8.07-8.13 (m, 2H), 8.56 (br,
1H).
MS (ESI) m/z 578 (M++1).
[工程 4] トランス一 4— [1— [[2- (1一ナフチルァミノ） 一 7—フル オロー 6—べンゾキサゾリル] ァセチル] — (4S) —フルオロー （2 S) —ピ ロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸の合成
240
Figure imgf000246_0001
トランス一 4一 [1— [[2- (1一ナフチルァミノ） _7—フルオロー 6— ベンゾキサゾリル] ァセチル] 一 （4S) —フルオロー （2S) —ピロリジニル メトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （280 mg， 0.485 腿 0 1) を THF /メタノール （2 : 1、 v/v、 15 ml) に溶解し、 1 N NaOH (5 ml)を加 えて、 室温で 3日間攪拌する。 反応混合液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣 に 1 N HC1を加えて酸性にする。 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥標題物 (204 mg, 74.6%)を淡桃色固形物として得た。
IR (ATR) V 3278, 2935, 2864, 1701, 1637, 1572, 1452 cm—1;
-麵 R (DMS0-d6) δ ： 1.09-1.41 (m, 4H), 1.82-2.36 (m, 7H)， 3.19 (ni, 2 H)， 3.36-4.39 (m, 6H), 5.25-5.50 (m, 1H)， 7.01-7.09 (m， 1H)， 7.15 and 7. 16 (each d， J = 2.9 and 3.2 Hz respectively, total 1H, amide isomers), 7.55-7.60 On, 3H), 7.77 (d， J = 8.3 Hz, 1H), 7.97 and 7.98 (each d， J = 3.2 and 2.2 Hz respectively, total 1H, amide isomers), 8.11 (d， J = 7.8 Hz, 1H)， 8.28 and 8.29 (each d， J = 5.1 nd 4.2 Hz respectively, total 1 H, amide isomers), 10.64 (br， 1H), 12.04 (br, 1H).
MS (ESI) m/z 564 (M++l).
実施例 49
トランス- 4- [1- [4- (2-ベンゾキサゾリル）ァミノ -3 -ク口口フエ二ルァセチル] - (4 S) -フルォロ _(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸：
[工程 1] [4- (2-ベンゾキサゾリル）ァミノ- 3-クロ口フエニル]酢酸 ェチル エステルの合成
241
Figure imgf000247_0001
2-クロ口ベンゾキサゾール （743 il l, 6.51 腿 ol) および 4-ァミノ- 3-クロ 口フエニル酢酸 ェチル エステル （1.30 g, 6.51 腿 ol) をキシレン （10 ml) 中、 2時間加熱還流する。 反応液を室温まで冷却後、 クロ口ホルム （50ml) で希 釈。 これを水洗、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下に留去する。 得ら れた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し n-へキサン /酢酸ェチル （9:1, v/v) 流分より [4 -（2-ベンゾキサゾリル）ァミノ- 3 -クロロフ ェニル]酢酸 ェチル エステル（1.70 g, 79 を淡黄色油状物として得た。
Ή一画 R (CDC13) δ ： 1.25-1.28 (m, 3 H), 3.58 (s， 2 H), 4.14-4.19 (m, 2 H)， 7.15-7.19 (ra, 1 H), 7.24-7.30 (m, 3 H), 7.36-7.38 (m, 2 H), 7.52-7.5 4 (m, 1 H), 8.51-8.53 (m， 1 H).
MS (ESI) m/z 331 (M++1).
[工程 2] [4-(2- -3 -クロ口フエニル]酢酸の合成
Figure imgf000247_0002
[4 - (2-ベンゾキサゾリル）アミノ- 3_クロ口フエニル]酢酸 ェチル エステル (1.70 g, 5.14腿 ol) を THF (30 ml) に溶解し、 攪拌下に 0.5 N NaOH (30 ml, 15.0 mmol)を加え、 室温で 20時間攪拌する。 反応液を濃縮後、 氷- 1 N HC1を加え て酸性にする。 析出結晶を減圧下に濾取、 水洗後、 減圧下に乾燥して [4- (2-ベン ゾキサゾリル)ァミノ- 3-クロ口フエニル]酢酸 （1.24 g， 80%) を淡黄色結晶性粉 末として得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ : 3.62 (s， 2 H), 7.10-7.19 (m, 1 H), 7.21-7.28 (m, 1
242 H), 7.30-7.31 (m, 1 H)， 7.38-7.40 (m, 1 H), 7.45-7.49 (m, 3 H), 7.94-7. 96 (m, 1 H).
[工程 3] トランス- 4- [卜 [4-(2-ベンゾキサゾリル）ァミノ- 3 -クロ口フエニル ァセチル]- (4S)-フルォロ- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン 酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000248_0001
[4- (2 -べンゾキサゾリル）ァミノ- 3-クロ口フエニル]酢酸 (247 mg, 0.82 mmo 1)、 トランス- 4-[(4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサン力 ルボン酸 メチル エステル実施例 21の [工程 3]で合成した化合物） （225 mg， 0.87画 ol)、 EDC-HC1 (235 mg, 1.23 mmol), HOBt (166 rag, 1.23 mmol)およ び トリェチルァミン （171 \, 1.23 mmol) を DMF (5 ml) 中、 室温で 5時間攪 拌する。 反応液に水 （20 ml) を加え酢酸ェチルにて抽出する。 抽出液を飽和食 塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧で溶媒を留去。 得られた残渣を シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、 クロ口ホルム/メタ ノール （60:1, v/v) 流分よりトランス- 4 - [1-[4-(2-ベンゾキサゾリル）アミノ- 3 -クロ口フエ二ルァセチル] -(4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロ へキサンカルボン酸 メチル エステル （454 mg， 100 %) を淡黄色ァモルファ スとして得た。
¾-NMR (CDC13) d ： 1.18-1.53 (m, 4 H), 1.97-2.51 (111, 7 H), 3.23-3.36 an d 3.49-3.59 (each m, total 2 H), 3.63-4.01 (m, 8 H), 4.19-4.24 and 4.35- 4.41 (each m, total 1 H)， 5.17-5.20 and 5.30-5.33 (each m, total 1 H), 7.15-7.19 (m, 1 H), 7.24-7.27 (m, 2 H), 7.36-7.38 (m, 2 H), 7.52-7.54
243 (m, 1 H), 8.47-8.53 (m, 1 H).
MS (ESI) m/z 544 (M++1).
[工程 4] トランス- 4- [1- [4 -（2-ベンゾキサゾリル）ァミノ- 3-クロ口フエニル ァセチル]- (4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニルメトキシ]シク口へキサンカルボン 酸の合成
Figure imgf000249_0001
トランス- 4- [1-[4- (2-ベンゾキサゾリル）ァミノ -3-ク口口フエ二ルァセチル] - (4S) -フルォロ-（2S)-ピロリジニルメトキシ]シク口へキサンカルボン酸 メチル エステル （454 mg, 0.83腿 ol) に THF (5 ml) および 0.5 N NaOH (5.0 ml, 2.50 mmol)を加え、 室温で 15時間攪拌する。 反応液を氷- 1 N HC1に注いで酸性に した後、 酢酸ェチルにて抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、 減圧で溶媒を留去。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロ マトグラフィ一にて精製し、 クロ口ホルム/メタノール （50:1, v/v) 流分より標 題物 （359 mg, 81¾) を無色アモルファスとして得た。
'Η -丽 R (CDC13) δ ： 1.21-1.34 (m, 2 H) , 1.43-1.55 (m， 2 Η), 2.02-2.51 (m, 7 Η)， 3.24-3.37 and 3.47-3.52 (each m, total 2 H), 3.58-4.01 (m, 5 H)， 4.19-4.25 and 4.35-4.41 (each m, total 1 H), 5.16-5.19 and 5.30-5.32 (each m, total 1 H), 7.12-7.16 (m， 1 H), 7.22-7.25 (m, 2 H), 7.33-7.36 (m, 2 H), 7.47-7.49 (m, 1 H), 8.27-8.32 (m, 1 H).
MS (ESI) m/z 530 (M++1) ;
Anal. Calcd for C27H29ClFN305-5/4H20: C, 58.69; H, 5.75; N, 7.61.
Found: C， 58.74; H, 5.17; N, 7.38.
244 実施例 50
トランス -4- [1- [4- (2-ベンゾキサゾリル）ァミノ -3-メチルフエ二ルァセチル] - (4 S) -フルォロ-（2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸：
[工程 1] [4- (2-ベンゾキサゾリル）ァミノ- 3-メチルフエニル]酢酸 tert-ブ チル エステルの合成
Figure imgf000250_0001
2 -クロ口ベンゾキサゾ一ル （845 il, 7.40醒 ol) および 4 -ァミノ- 3-メチル フエニル酢酸 tert -ブチルエステル （1.26 g， 5.69匪 ol) をキシレン（20 ml) 中、 攪拌下に 2時間加熱還流する。 反応液を室温まで冷却し、 減圧で溶媒を留去 する。 得られた残渣をクロ口ホルム/メタノール （9:1, v/v、 100ml)に溶解し、 水洗、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧で溶媒を留去する。 得られた残渣をシ リ力ゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し n-へキサン/酢酸ェチル (4:1, v/v) 流分より [4- (2-ベンゾキサゾリル）ァミノ- 3 -メチルフエニル]酢酸 tert-ブチル エステル（1.17 g, 61%) を黄色アモルファスとして得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.46 (s, 9 H), 2.30 (s, 3 H), 3.49 (s, 2 H)， 7.05-7. 24 (m, 4 H), 7.27-7.29 (m, 1 H)， 7.38-7.40 (m, 1 H), 7.86-7.88 (m, 2 H). [工程 2] [4- (2-ベンゾキサゾリル）ァミノ- 3-メチルフエニル]酢酸の^成
Figure imgf000250_0002
[4 -（2-ベンゾキサゾリル）ァミノ _3_メチルフエニル]酢酸 tert-ブチル エス テル （1.17 g， 3.46腿01) を塩化メチレン （10 ml) に溶解し、 トリフルォロ
245 酢酸 （10 ml)を加え、 室温で 20時間攪拌する。 反応混合液を氷水に注ぎ、 酢酸ェ チルにて抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減 圧で溶媒を留去する。 得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフ ィ一にて精製しクロ口ホルム/メタノール （60:1 〜50:1， v/v) 流分より [4 - (2-ベンゾキサゾリル）ァミノ- 3-メチルフエニル]酢酸 （924 mg, 95¾) を淡黄色 固形物として得た。
Ή-匪 R (CDC13) δ ： 2.38 (s， 3 H), 3.68 (s, 2 H), 7.22-7.29 (m, 4 H), 7. 36-7.42 (m, 3 H)， 7.48-7.52 (m, 1 H).
MS (ESI) m/z 283 (M++l).
[工程 3] トランス- 4-[l- [4- (2-ベンゾキサゾリル）ァミノ- 3-メチルフエニル ァセチル]一 (4S) -フルォ口 - (2S) -ピロリジニルメ
酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000251_0001
[4- (2-ベンゾキサゾリル）ァミノ- 3 -メチルフエニル]酢酸 （220 mg, 0.78匪 o 1)、 トランス- 4- [(4S)-フルォ口- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサン力 ルボン酸 メチル エステル 実施例 21の [工程 3]で合成した化合物） （210 mg, 0.80 mmol), EDC'HCl (224 mg, 1.17 mmol), HOBt (158 mg, 1.17匪 ol)およ びトリエチルァミン（163 \, 1.17 mmol) の混合物に DMF (5 ml) を加え、 室温 で 15時間攪拌する。 反応混合液に水を加え、 酢酸ェチルにて抽出する。 抽出液を 飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 減圧で溶媒を留去する。 得ら れた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、 クロロホ ルム /メタノール （60:1, v/v) 流分よりトランス - 4 - [卜 [4- (2-ベンゾキサゾリ
246 ル）ァミノ - 3. -メチルフエ二ルァセチル]一 (4S) -フルォ口- (2S) -ピロリジニルメ卜 キシ]シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （380 mg， 93%) を無色ァ モルファスとして得た。
'Η—匪 R (CDC13) δ ： 1.26-1.46 (m， 4 H), 1.99-2.46 (m, 10 H), 3.25-3.89 (m, 10 H), 4.23-4.25 and 4.38 (each m, total 1 H)， 5.19 and 5.32 (each m, total 1 H), 7.08-7.21 (m, 4 H), 7.28-7.29 (m, 1 H), 7.41-7.43 (m, 1 H), 7.67 (broad s， 1 H), 7.87-7.93 (m, 1 H).
MS (ESI) m/z 524 (M++1).
[工程 4] トランス- 4_[l-[4-(2-ベンゾキサゾリル）ァミノ- 3-メチルフエニル ァセチル]- (4S)-フルォ口- (2S)-ピロリジニルメ
酸の合成
Figure imgf000252_0001
トランス -4- [1-[4- (2-ベンゾキサゾリル）ァミノ -3-メチルフエ二ルァセチル] - (4S)-フルォロ- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シク口へキサンカルボン酸 メチル エステル （380 mg, 0.73 mmol) を THF (5 ml) に溶解し、 0.5 N NaOH (5.0 m 1, 2.50腿 ol)を加え、 室温で 3時間攪拌する。 反応混合液を氷 1 N HC1に注いで 酸性にした後、 酢酸ェチルにて抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナ トリウムにて乾燥後、 減圧で溶媒を留去する。 得られた残渣をシリカゲルを用い るカラムクロマトグラフィーにて精製しクロ口ホルム/メタノール （60:1 〜 50: 1， v/v) 流分より標題物 （155 mg, 42%) を無色アモルファスとして得た。
'Η -匪 R (CDC13) δ ： 1.24-1.35 (m, 2 H), 1.43-1.54 (m, 2 H), 1.99-2.15 (m, 4 H), 2.24-2.52 (m, total 6 H), 3.25-4.02 (m， 7 H), 4.21-4.27 and 4.
247 37-4.43 (each m, total 1 H), 5.17-5.21 and 5.30-5.34 (each m, total 1 H), 7.07-7.23 (m, 4 H), 7.30-7.40 (m, 2 H), 7.69-7.74 (m, 1 H).
MS (ESI) m/z 510 (M++1) ;
Anal. Calcd for C28H32FN305-1/2H20: C, 64.85; H, 6.41; N， 8.10.
Found: C， 64.75; H, 6.56; N, 7.65.
実施例 51
トランス- 4_ [1-[3- (2-ベンゾキサゾリル）ァミノ - -り口口- 6-ピリジルァセチ ル] -(4S)-フルォロ _(2S)-ピロリジニルメトキシ]シク口へキサンカルボン酸：
[工程 1] [3 -（2-ベンゾキサゾリル）ァミノ- 2-クロロ- 6-ピリジル]酢酸 ェ チル エステルの合成
Figure imgf000253_0001
2-クロ口ベンゾキサゾール （326 1， 2.86 醒01) および （3 -ァミノ- 2-クロ 口- 6-ピリジル） 酢酸ェチル エステル （557 mg, 2.59 mmol) をキシレン （10 ml) 中、 攪拌下に、 4時間加熱還流する。 反応液を室温に冷却し、 減圧で溶媒を 留去する。 得られた残澄をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精 製し、 n-へキサン/酢酸ェチル （3:1, v/v) 流分より [3- (2-ベンゾキサゾリル） ァミノ- 2-クロ口 -6-ピリジル]酢酸 ェチル エステル (460 mg, 53%)を無色ガム 状物として得た。
Ή-NMR (CDC13) (5 ： 1.25-1.28 (m， 3 H), 3.79 (s， 2 H), 4.16-4.21 (m, 2 H), 7.14-7.18 (m, 1 H), 7.22-7.26 (m, 1 H), 7.31-7.36 (m, 3 H) 7.49-7.51
(m, 1 H), 8.86-8.89 (m, 1 H).
MS (ESI) m/z 332 (M++1).
[工程 2] [3- (2-ベンゾキサゾリル）アミノ- 2-クロ口- 6 -ピリジル]酢酸の合成
248
Figure imgf000254_0001
[3 -（2-ベンゾキサゾリル）ァミノ- 2-クロ口- 6-ピリジル]酢酸 ェチル エステ ル （460 mg, 1.39 mmol) を THF (8 ml) に溶解し、 0.5 N NaOH (8.0 ml, 4.00 mmol)を加え、 室温で 1時間攪拌する。 反応液を氷- 1 N HC1に注ぎ、 酸性にす る。 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥して [3-(2-ベンゾキサゾリル）アミ ノ- 2-クロ口- 6-ピリジル]酢酸 （332 mg, 79%) を白色固形物として得た。
Ή一 NMR (DMS0-d6) δ 3.30 (s, 2 H), 6.68-6.72 (m, 1 H), 6.76-6.80 (m, 1
H)， 6.96-7.06 (m, 3 H), 8.00-8.02 On, 1 H).
[工程 3] トランス- 4- [卜 [3 -（2-ベンゾキサゾリル）ァミノ- 2 -クロ口- 6-ピリ ジルァセチル] - (4S) -フルォロ-（2S) -ピロリジニルメ
ボン酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000254_0002
[3- (2-ベンゾキサゾリル）ァミノ- 2-クロロ- 6-ピリジル]酢酸 (153 mg, 0.50 mmo 1)、 トランス- 4- [(4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサン力 ルボン酸 メチル エステル 実施例 21の [工程 3]で合成した化合物） （131 mg, 0.51 腿 ol)、 EDCHC1 (145 mg, 0.76匪 ol)、 HOBt (102 mg, 0.75 mmol) およ びトリエチルァミン（105 l, 0.75 mmol) の混合物に DMF (5 ml) を加え、 室温 で 2日間攪拌する。 反応混合液に水を加え酢酸ェチルにて抽出する。 抽出液を飽 和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 減圧で溶媒を留去する。 得られ
249 た残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し
酢酸ェチル （1:2, v/v) 流分よりトランス- 4 -[卜 [3- (2-ベンゾキサゾリル）アミ ノ - 1 -り口 Π-6-ピリジルァセチル]一 (4S) -フルォロ- (2S) -ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （270 nig, 98%) を無色飴状物と して得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.24-1.29 (m, 2 H), 1.39-1.53 (m, 2 H), 1.96-2.52 (m, 7 H), 3.22-3.36 and 3.50-3.54 (each m, total 2 H), 3.64-4.14 (m, 8 H), 4.38 and 4.45-4.47 (each m, total 1 H), 5.20-5.23 and 5.34 (each m， total 1 H), 7.15-7.27 (m, 2 H), 7.35-7.39 (m, 2 H), 7.50-7.52 (m, 1 H), 7.72 (broad s, 1 H), 8.83-8.89 (in, 1 H).
MS (ESI) m/z 545 (M++l).
[工程 4] トランス - 4 - [卜 [3 -（2 -べンゾキサゾリル）ァミノ- 2_クロ口- 6-ピリ ジルァセチル ]-(4S)-フルォ口- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカル ボン酸の合成
Figure imgf000255_0001
トランス- 4- [1- [3- (2-ベンゾキサゾリル）ァミノ- 2-クロ口- 6-ピリジルァセチ ル]- (4S) -フルオロ- (2S) -ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メ チル エステル （270 mg, 0.50 mmol) を THF (3.0 ml) に溶解し、 0.5 N NaOH (3.0 ml, 1.50腿 ol)を加えて、 1時間攪拌する。 反応混合液を氷- 1 HC1に注 ぎ、 酸性にする。 析出結晶を減圧濾取、 水洗、 n-へキサン洗浄後、 減圧乾燥して 標題物 （192 mg, 73%)を淡黄色固形物として得た。
¾-NMR (DMS0— d6) δ ： 1.21-1.36 (m, 4 H), 1.83-2.23 (m, 7 H), 3.18-4.07
250 (m， 7 H)， 4.12 and 4.38 (each m, total 1 H), 5.25-5.31 and 5.39-5.45 (ea ch m, total 1 H), 7.11-7.15 (m, 1 H), 7.19-7.23 (m, 1 H), 7.36-7.40 (m, 2 H), 7.47-7.49 (m， 1 H), 8.42 (m, 1 H).
MS (ESI) m/z 531 (M++1) ;
Anal. Calcd for C26H28C1FN405- 1/2H20: C, 57.83; H, 5.41; N, 10.38.
Found: C， 58.03; H, 5.70; N, 9.62.
実施例 52
トランス _4- [卜 [3 -ク口口- 4- [2- (4-メチルベンゾキサゾリル)]ァミノフエニルァ セチル ]- (4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン
[工程 1] 2-ァミノ- 3_メチルフエノールの合成
Figure imgf000256_0001
3_メチル -2-ニトロフエノ一ル （1.50 g, 9.80腿01) をメタノール （20 ml) 中、 10% パラジウム一炭素 （0.30 g, 20 t%) を加え、 4日間接触水素化を行 う。 反応混合液をセライトを用いて不要物を濾別。 濾液を減圧で溶媒を留去して 2 -ァミノ- 3_メチルフエノール α.19 g, 99%) を褐色油状物として得た。
lH -醒 R (CDC13) δ : 2.19 (s， 3 H), 6.60-6.62 (m, 2 H), 6.68-6.71 (m, 1 H).
[工程 2] 3-クロ口- 4-イソチオシアナ一トフェニル酢酸 メチル エステル の合成
Figure imgf000256_0002
251 炭酸カルシウム （626 mg, 6.25 mmol) およびチォフォスゲン （191 1， 2.51 mmol) を塩化メチレン-水 （10 ml, 1:1, v/v) に懸濁し、 0°Cで攪拌下に 4 -アミ ノ- 3 -クロ口フエニル酢酸 メチル エステル （500 mg， 2.50 mmol) の塩化メチ レン （5 ml) 溶液を加える。 反応混合液をさらに 0°Cから室温に 1.5時間かけて 昇温し、 1 N HC1 を加えて酸性にする。 反応混合液を塩化メチレンで抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒留去して 3 -クロ口- 4-イソチオシアナ一トフェニル酢酸 メチル エステル （652 mg、 10 0¾) を黄色油状物として得た。
MS (ESI) m/z 241 (M+).
[工程 3 ] [3-クロ口 -4- [2- (4-メチルべンゾキサゾリル)]アミノフェニル]酢 酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000257_0001
3-クロ口 -4-イソチオシアナ一トフェニル酢酸 メチル エステル (652 mg, 2. 50匪 ol) および 2 -ァミノ- 3 -メチルフエノ一ル （307 mg， 2.50删01) の混合物 にトルエン （15 ml) を加え、 2時間加熱還流する。 さらに、 反応混合液に酸化第 二水銀 （黄色） (541 rag, 2.50腿 ol) を加え、 さらに 5時間加熱還流する。 反応 液を室温に冷却し、 セライトろ過、 メタノール洗浄。 濾液を減圧下に溶媒留去し て得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、 n- へキサン/酢酸ェチル （7:1， v/v) 流分より [3-クロ口- 4- [2- (4-メチルベンゾキ サゾリル)]ァミノフエ二ル]酢酸 メチル エステル （359 mg, 43%) を黒色油状 物として得た。 . Ή-NM (CDC13) δ 2.55 (s, 3 H), 3.58 (s, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 7.02-7.06
252 (m， 2 H), 7.11-7.19 (m, 1 H), 7.25-7.28 (m, 1 H), 7.33-7.34 (m, 1 H)， 7.50 (broad s, 1 H), 8.54-8.56 (m, 1 H).
MS (ESI) m/z 331 (M++1).
[工程 4 ] [3-クロ口 - 4_ [2- (4-メチルベンゾキサゾリル)]ァミノフエ二ル]酢 酸の合成
Figure imgf000258_0001
[3 -ク口口- 4 - [2- (4-メチルベンゾキサゾリル)]ァミノフエニル]酢酸 メチル エステル （359 mg, 1.08讓 ol) を THF (6 ml) に溶解し、 0.5 N NaOH (6.5 ml, 3.25 丽 ol)を加え、 室温で 4時間攪拌する。 反応混合液を氷- 1 N HCIに注い で酸性とした後、 酢酸ェチルにて抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸 ナトリゥムで乾燥後、 減圧下に溶媒留去して [4- [3-ク口口- 2- (4-メチルベンゾキ サゾリル)]ァミノフエ二ルァセチル]酢酸 (281 mg, 82%) を褐色固形物として得 た。
Ή-NMR (CDC13) 6 : 2.55 (s, 3 H), 3.57 (s, 2 H), 6.72-6.74 (i, 1 H), 7. 04-7.06 (i, 2 H), 7.18-7.20 (m, 2 H), 8.46-8.48 (m, 1 H).
MS (ESI) m/z 317 (M++1).
[工程 5 ] トランス- 4- [卜 [3 -ク口口- 4- [2- (4-メチルベンゾキサゾリル)]アミ ノフエ二ルァセチル]― (4S)-フルオロ- (2S) -ピロリジニメ
ンカルボン酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000258_0002
253 [4- [2- (4-メチルべンゾキサゾリル)]ァミノ- 3-クロ口フエニル]酢酸 メチル エステル （281 mg, 0.89麗 ol)、 トランス- 4-[(4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジ ニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル 実施例 21の [工 程 3]で合成した化合物） (230 mg, 0.89讓 ol)、 EDC'HCl (255 mg, 1.33丽 o 1)、 HOBt (180 ig, L 33腿 ol)およびトリェチルァミン （185 β\, :1.33醒 ol) の混合物に DMF (8 ml) を加え、 室温で 15時間攪拌する。 反応混合液に水を加 え、 酢酸ェチルにて抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、 減圧下に溶媒留去。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマト グラフィ一にて精製し、 トルエン/アセトン (6:1, v/v) 流分よりトランス - 4 - [1- [3 -ク口ロ- 4 - [2- (4-メチルベンゾキサゾリル)]ァミノフエ二ルァセチル]― (4 S) -フルォ口 - (2S) -ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （368 mg， 74¾) を白色アモルファスとして得た。
'H-NMR (CDC13) δ ： 1.20-1.53 (m, 4 H), 1.97-2.32 (m, 7 H), 2.56 (s, 3 H), 3.23-3.36 and 3.49-3.52 (each m, total 2 H), 3.57-4.11 (m, 8 H), 4.1 9-4.23 and 4.37 (each m， total 1 H), 5.17-5.19 and 5.31-5.32 (each ra, to tal 1 H), 7.05-7.06 On, 2 H)， 7.16-7.24 (m, 2 H), 7.34-7.36 (m, 1 H), 7. 50 (broad s, 1 H), 8.52-8.57 (m， 1 H).
MS (ESI) m/z 558 (M++l) .
[工程 6] トランス- 4- [1- [3-クロ口- 4- [2- (4-メチルベンゾキサゾリル)]アミ ノフエ二ルァセチル] -(4S)-フルォロ- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シク口へキサ ンカルボン酸の合成
Figure imgf000259_0001
254 トランス -4- [ί - [3 -ク口口- 4 - [2- (4 -メチルベンゾキサゾリル)〕ァミノフエニル ァセチル]- (4S)-フルォロ- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン 酸 メチル エステル （368 mg, 0.66歷 ol) を THF (4 ml) に溶解し、 0.5 N NaOH (4.0 ml, 2.00讓 ol)を加え、 室温で 15時間攪拌する。 反応混合液を氷- 1 N HC1に注いで酸性とする。 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥標題物 （139 mg, 39%) を褐色固形物として得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ ： 1.15-1.36 (m, 4 H), 1.87-2.20 (m, 7 H), 2.39 (s, 3 H), 3.15-3.87 (m, 7 H)， 4.13 and 4.32-4.34 (each m, total 1 H)， 5.24-5. 31 and 5.37-5.44 (each m, total 1 H), 6.97-7.02 (m， 2 H), 7.21-7.26 (m, 2 H), 7.37-7.38 (m, 1 H)， 7.89-7.93 (m, 1 H).
MS (ESI) m/z 544 (M++1) ;
Anal. Calcd for C28H3IC1FN305-1/4H20: C, 61.31; H, 5.79; N, 7.66.
Found: C, 61.14; H, 6.06; N， 6.97.
実施例 53
トランス- 4_[1- [3-クロ口- 4- [2_(7-フルォロベンゾキサゾリル)]ァミノフエニル ァセチル] - (4S) -フルォロ- (2S) -ピロリジニルメ
[工程 1] [3-クロ口- 4- [2- (7-フルォロベンゾキサゾリル)]ァミノフエニル] 酢酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000260_0001
3 -クロ口- 4-イソチオシアナ一トフェニル酢酸 メチル エステル （672 mg，
255 2.78匪01) および 2-ァミノ- 6 -フルオロフエノ一ル （353 mg， 2.78 inmol) の混 合物にトルエン （15 ml) を加え、 1.5時間加熱還流する。 反応混合液に酸化第二 水銀 (黄色） （1.03 g, 4.75腿 ol) を加え、 さらに 10時間加熱還流する。 反応液 を室温に冷却後、 反応混合液をセライトろ過、 メタノール洗诤。 濾液を減圧下に 溶媒留去。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精 製し、 n -へキサン/酢酸ェチル （7:1， v/v) 流分より [3-クロ口 -4- [2- (7-フルォ 口べンゾキサゾリル)]ァミノフエ二ル]酢酸 メチル エステル （109 mg, 12%) を黄色固形物として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 3.60 (s， 2 H), 3.71 (s, 3 H), 6.91-6.96 (m, 1 H), 7. 15-7.21 (m, 1 H), 7.27-7.32 (m, 2 H), 7.37-7.38 (m, 1 H), 7.59 (broad s,
1 H), 8.49 (d, J = 8.3 Hz, 1 H) .
MS (ESI) m/z 335 (M++1).
[工程 2] [3 -クロ口 _4- [2 - (7-フルォロベンゾキサゾリル)]ァミノフエニル] 酢酸の合成
Figure imgf000261_0001
[3-クロ口 -4- [2- (7-フルォロベンゾキサゾリル)]ァミノフエニル]酢酸 メチ ル エステル （109 mg, 0.33匪 ol) を THF (4 ml) に溶解し、 0.25 N NaOH (4. 0 ml, 1.00 mmol)を加え、 室温で 1時間攪拌する。 反応混合液を- 1 N HC1に注い で酸性にする。 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥して [3-クロ口- 4- [2- (7-フルォ口べンゾキサゾリル)]ァミノフエニル]酢酸 (95 mg, 91%) を褐色固形 物として得た。
MS (ESI) m/z 321 (M++l).
256 [工程 3] トランス- 4- [卜 [3-ク口口- 4- [2- (7-フルォロベンゾキサゾリル)]ァ ミノフエ二ルァセチル] - (4S) -フルォロ- (2S) -ピ口リジニルメトキシ]シクロへキ サンカルボン酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000262_0001
[3-クロ口- 4- [2 -（7 -フルォロベンゾキサゾリル)]ァミノフエニル]酢酸 （95 m g, 0.30 imol) トランス- 4 - [(4S)-フルォ口- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シク 口へキサンカルボン酸 メチル エステル (実施例 21の [工程 3]で合成した化合 物）（77 mg, 0.30腿 ol)、 EDC.HC1 (85 mg, 0.44腿 ol)、 HOBt (60 mg, 0.44 m mol)およびトリェチルァミン （62 l, 0.44匪 ol) の混合物に DMF (4 ml) を 加え、 室温で 7時間攪拌する。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルにて抽出する。 抽 出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧で溶媒を留去する。 得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、 トル ェン /アセトン （6:1, v/v) 流分よりトランス- 4_[1 - [3-クロ口- 4- [2- (7-フルォ 口ベンゾキサゾリル)]ァミノフエ二ルァセチル] -(4S)-フルォ口- (2S)-ピロリジ ニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （166 mg、 100 % )を淡黄色飴状物として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.18-1.32 (m, 2 H), 1.39-1.53 (m, 2 H), 1.97-2.08 (m, 4 H), 2.19-2.52 (m, 3 H), 3.23-3.29 and 3.32-3.54 (each m, total 2 H), 3.58-4.01 (m, 8 H), 4.19-4.25 and 4.35-4.41 (each m， total 1 H), 5.1 7-5.20 and 5.30-5.34 (each m, total 1 H), 6.91-6.96 (m， 1 H), 7.15-7.31 (m, 3 H), 7.36-7.38 (m, 1 H)， 7.62 (broad s, 1 H), 8.44-8.49 (m, 1 H). MS (ESI) m/z 562 (M++1).
257 [工程 4] トランス- 4 - [卜 [3-クロ口- 4- [2_(7-フルォロベンゾキサゾリル)]ァ ミノフエ二ルァセチル] -(4S)-フルォ口- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキ サンカルボン酸の合成
Figure imgf000263_0001
トランス- 4 - [卜 [3-クロロ- 4- [2- (7-フルォロベンゾキサゾリル)]ァミノフエ二 ルァセチル] - (4S) -フルォロ- (2S) -ピロリジニルメトキシ]シクロへキサン力ルポ ン酸 メチル エステル Q66 mg， 0.30腿 ol) を THF (3.6 ml) に溶解し、 0.2 5 N NaOH (3.6 ml, 0.90腿 ol)を加えて、 室温で 12時間攪拌する。 反応混合液 を- 1 N HC1に注いで酸性とする。 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥して標 題物 （101 mg, 62%) を褐色固形物として得た。
'H-NM (DMS0-d6) δ 1.15-1.39 (m, 4 H), 1.84-2.28 (m, 7 H), 3.14-3.88 (m, 7 H)， 4.12 and 4.30-4.34 (each m, total 1 H), 5.23-5.30 and 5.37-5.4 4 (each m, total 1 H), 7.00-7.05 (m, 1 H)， 7.18-7.25 (in, 3 H), 7.37-7.39
(m, 1 H), 7.87-7.90 (m, 1 H).
MS (FAB) m/z 548 ( ++l)；
Anal. Calcd for C27H28C1F2N305.1/4H20: C， 58.70; H, 5.20; N, 7.61.
Found: C, 58.90; H, 5.59; N, 6.77.
実施例 54
トランス- 4 - [1 - [3 -ク口口- 4- [2- (5 -フルォロベンゾキサゾリル)]ァミノフエニル ァセチル]- (4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン 酸：
[工程 1] 2 -ァミノ- 4-フルオロフェノールの合成
258 ,ΟΗ
、NH。
4 -フルォロ- 2-ニトロフエノール （1.00 g， 6.37腿 ol) をメタノール （20 ml) に溶解し、 10%パラジウム—炭素 （0.20 g， 20 wt%) を加え、 2日間攪拌下に接 触水素化を行う。 反応混合液をセライトろ過して触媒を除き、 濾液を減圧で溶媒 を留去して 2-ァミノ- 4-フルオロフェノール （850 mg、 100%) を赤褐色固形物と して得た。
-丽 R (CDC13) δ 3.93 (broad s, 2 H), 6.30-6.35 (m， 1 H), 6.44-6.48 (m, 1 H), 6.62-6.65 (m, 1 H).
MS (ESI) m/z 169 (M++l+MeCN).
[工程 2] [3_クロロ- 4- [2- (5 -フルォ口べンゾキサゾリル)]ァミノフエ二ル] 酢酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000264_0001
3 -クロ口- 4-イソチオシアナ一トフェニル酢酸 メチル エステル （950 mg， 3.93匪 ol) および 2-ァミノ- 4-フルオロフエノ一ル （500 mg， 3.93 mmol) の混 合物にトルエン （15 ml) を加え、 2時間加熱還流する。 反応液に酸化第二水銀 (黄色） （1.03 g, 4.75 mmol) を加え、 反応混合液をさらに 2.5時間加熱還流す る。 反応液を室温に冷却し、 セライトろ過、 メタノール洗浄。 濾液を減圧下に溶 媒留去して得られる残渣をシリ力ゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精 製し n-へキサン/酢酸ェチル （7:1， v/v) 流分より [3-クロ口- 4- [2-(5-フルォロ ベンゾキサゾリル）]ァミノフエ二ル]酢酸 メチル エステル （107 mg, 8%) を
259 褐色固形物として得た。
'H-NMR (CDC13) δ ： 3.60 (s， 2 H), 3.71 (s, 3 H), 6.85-6.90 (m, 1 H), 7. 20-7.23 (in, 1 H), 7.25-7.30 On, 2 H), 7.37-7.38 (m, 1 H), 7.52 (broad s,
1 H), 8.45-8.47 (m, 1 H).
MS (ESI) m/z 335 (M+ll).
[工程 3] [3-クロロ- 4- [2 -（5 -フルォ口べンゾキサゾリル)]ァミノフエ二ル] 酢酸の合成
Figure imgf000265_0001
[3-クロ口 -4- [2- (5-フルォ口ベンゾキサゾリル)]アミノフェニル]酢酸 メチ ル エステル （148 mg, 0.44醒 ol) を THF (3 ml) に溶解し、 0.5 N NaOH (3.0 ml, 1.50 mmol)を加え、 室温で 7時間攪拌する。 反応液を氷 - 1 N HC1に注いで酸 性とする。 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥して [3-クロ口 4- [2- (5-フ ルォ口べンゾキサゾリル)]ァミノフエニル]酢酸 （129 mg, 91%) を褐色固形物と して得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) ά ： 3.62 (s， 2 H)， 6.89-6.94 (m, 1 H), 7.21-7.30 (m, 2 H), 7.45-7.49 (m, 2 H)， 7.85-7.87 (m, 1 H), 10.16 (broad s, 1 H), 12.44 (broad s， 1 H).
MS (ESI) m/z 321 (M++1).
[工程 4] トランス- 4- [1- [3-クロ口- 4- [2 -（5 -フルォ口べンゾキサゾリル)]ァ ミノフエ二ルァセチル] -(4S)-フルォロ-（2S) -ピロリジニルメトキシ]シクロへキ サンカルボン酸 メチル エステルの合成
260
Figure imgf000266_0001
[3-クロ口 -4- [2- (5_フルォ口ベンゾキサゾリル)]ァミノフエニル]酢酸 メチ ル エステル （129 mg, 0.40 匪 ol)、 トランス- 4- [(4S)-フルォ口- (2S) -ピロリ ジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル実施例 21の [ェ 程 3]で合成した化合物 (104 mg, 0.40 腿 ol)、 EDC'HCl (116 mg, 0.61 匪 ol)、
HOBt (82 mg, 0.61 mmol)およびトリェチルァミン （84 \, 0.60 mmol) の混 合物を DMF (5 ml) 中、 室温で 20時間攪拌する。 反応混合液を水に注ぎ、 析出結 晶を減圧濾取。 得られた粗結晶を酢酸ェチルに溶解し、 これを飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧で溶媒を留去する。 得られた残渣をシリカゲ ルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しトルエン/アセトン （6:1， v/v) 流分よりトランス- 4- [卜 [3-クロ口- 4- [2- (5-フルォ口べンゾキサゾリル)]アミ ノフエ二ルァセチル] - (4S) -フルォロ-（2S) -ピロリジニルメトキシ]シクロへキサ ンカルボン酸 メチル エステル （222 mg, 98%) を淡黄色飴状物として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.14-1.32 (m, 2 H), 1.39-1.53 (m, 2 H)， 1.96-2.51 (in, 7 H), 3.21-3.37 and 3.49-3.54 (each m, total H), 3.58-4.01 (m, 8 H), 4.19-4.25 and 4.35-4.40 (each m, total 1 H), 5.17-5.20 and 5.30-5.33
(each m, total 1 H), 6.83-6.89 (m, 1 H), 7.13-7.28 On, 3 H), 7.36-7.37 (m, 1 H)， 7.52 (broad s, 1 H), 8.40-8.46 (m, 1 H).
MS (ESI) m/z 562 (M++1).
[工程 5] トランス- 4- [卜 [3-クロ口- 4- [2- (5-フルォ口べンゾキサゾリル)]ァ ミノフエ二ルァセチル] (4S) -フルォロ-（2S) -ピロリジニルメトキシ]シクロへキ サンカルボン酸の合成
261 CO。H
トランス- 4- [1- [3 -クロ口- 4- [2- (5-フルォ口べンゾキサゾリル)]ァミノフエ二 ルァセチル] -(4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボ ン酸 メチル エステル （222 mg, 0.40 mmol) を THF (4.5 ml) に溶解し、 0.2 5 N NaOH (4.5 ml, 1.13 mmol)を加え、 室温で 13時間攪拌する。 反応液を- 1 H C1に注ぎ酸性とする。 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥して標題物 （149 mg, 69%) を淡黄色固形物として得た。
'H-NMR (DMS0- d6) δ ： 1.16-1.38 (m， 4 H), 1.88-1.95 (m, 4 H), 2.15-2.21 (m, 3 H), 3.16-3.88 (m, 7 H), 4.13 and 4.33-4.35 (each m, total 1 H)， 5. 25-5.33 and 5.39-5.46 (each m, total 1 H), 6.89-6.93 (m, 1 H), 7.21-7.25
(m, 2 H), 7.39-7.40 (m, 1 H), 7.46-7.49 (m, 1 H), 7.83-7.86 (m, 1 H).
MS (FAB) m/z 548 (M++l)；
Anal. Calcd for C27H28C1F2N305.1/2H20: C, 58.22; H， 5.25; N, 7.54.
Found: C, 58.57; H, 5.49; N, 6.97.
実施例 55
トランス- 4- [卜 [4- (2_ベンゾキサゾリル）アミノ- 5-ク口口 -2-フルオロフェニル ァセチル]- (4S)-フルォ口- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シク口へキサンカルボン 酸：
[工程 1] [4- (2-ベンゾキサゾリル）ァミノ- 5-クロ口- 2 -フルオロフェニル]酢 酸 ェチル エステルの合成
Figure imgf000267_0001
262 2 -クロ口ベンゾキサゾール （278 l, 2.43 mmol) および [4-ァミノ- 5 -クロ 口 -2-フルオロフェニル] 酢酸 ェチル エステル （512 mg, 2.21 mmol) をキシ レン （4 ml) 中、 2時間加熱還流する。 反応液を室温に冷却し、 減圧で溶媒を留 去する。 残渣を酢酸ェチルに溶解し、 飽和重曹水溶液洗浄、 無水硫酸ナトリウム にて乾燥後、 減圧で溶媒を留去する。 得られた残渣をシリカゲルを用いるカラム クロマトグラフィーにて精製し、 n-へキサン/酢酸ェチル （7:1, v/v) 流分より [4- (2-ベンゾキサゾリル）ァミノ -5-ク口口 -2-フルォ口フエニル]酢酸 ェチル エステル （570 mg, 74¾) を淡黄色固形物として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 3.62 (s, 2 H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 7.16-7.38 (m, 3 H), 7.53-7.56 (m, 2 H), 8.47-8.50 (m, 1 H).
MS (ESI) m/z 349 (M++l).
[工程 2] [4- (2-ベンゾキサゾリル）ァミノ- 5-クロ口- 2-フルオロフェニル]酢 酸の合成
Figure imgf000268_0001
[4-(2 -べンゾキサゾリル）ァミノ- 5-クロ口- 2-フルオロフェニル]酢酸 ェチル エステル （570 mg, 1.63匪 ol) を THF (5 ml) に溶解し、 1 N NaOH (5.0 m 1， 5.00 mmol)を加え、 室温で 20時間攪拌する。 反応液を氷 - 1 N HC1に注ぎ、 酸 性とする。 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥して [4- (2-ベンゾキサゾリ ル）ァミノ- 5-クロ口- 2-フルオロフェニル]酢酸 （497 mg, 95¾) を褐色固形物と して得た。
-匪 R (DMSO— d6) (5 ： 3.64 (s, 2 H), 7.14-7.17 (m, 1 H), 7.21-7.26 On, 1
263 H)， 7.45-7.55 (m, 3 H), 8.07-8.10 (m, 1 H).
MS (ESI) m/z 321 (M++1).
[工程 3] トランス- 4- [卜 [4- (2-ベンゾキサゾリル）ァミノ- 5-クロ口 _2-フル オロフェニルァセチル] - (4S) -フルォロ- (2S)-ピ口リジニルメトキシ]シク口へキ サンカルボン酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000269_0001
[4_(2-ベンゾキサゾリル）ァミノ- 5-クロ口- 2_フルオロフェニル]酢酸 （140 m g, 0.44 腿 ol)、 トランス- 4-[(4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニルメトキシ]シク 口へキサンカルボン酸 メチル エステル 実施例 21の [工程 3]で合成した化合 物） （104 mg, 0.40 腿 ol)、 EDC.HC1 (115 mg, 0.60 謹 ol)、 HOBt (81 mg, 0.6 0 腿 ol)およびトリェチルァミン （84 \, 0.60 匪 ol) の混合物に DMF (5 ml) を加え、 室温で 18時間攪拌する。 反応混合液に水を加える。 析出結晶を減圧濾 取、 水洗後、 減圧乾燥してトランス- 4 - [卜 [4 -（2 -べンゾキサゾリル)ァミノ- 5 -ク 口口- 2-フルオロフェニルァセチル] - (4S) -フルォロ _ (2S) -ピ口リジニルメトキ シ]シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （223 mg, 99%) を褐色固形 物として得た。
Ή -丽 R (CDC13) 6 ： 1.23-1.46 (m, 4 H), 1.97-2.32 (m, 7 H), 3.24-3.58 (m, 2 H), 3.65-3.98 (m, 8 H), 4.30-4.37 (m, 1 H), 5.20-5.24 and 5.33-5.3 7 (each m, total 1 H), 7.17-7.21 (m, 1 H), 7.25-7.29 (m, 1 H), 7.37-7.41
(m, 2 H), 7.54-7.56 (m, 1 H), 8.44-8.50 (m, 1 H).
MS (ESI) m/z 562 (M++1).
[工程 4] トランス- 4- [卜 [4- (2-ベンゾキサゾリル）ァミノ- 5-クロ口- 2-フル
264 オロフェニルァセチル]- (4S)-フルォロ- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキ サンカルボン酸の合成
Figure imgf000270_0001
トランス- 4 - [卜 [4-(2-ベンゾキサゾリル）ァミノ- 5-クロ口- 2-フルオロフェニ ルァセチル] - (4S) -フルォロ- (2S) -ピロリジニルメトキシ]シクロへキサン力ルポ ン酸 メチル エステル （223 mg, 0.40 mmol) を THF (3.0 ml) に溶解し、 0. 5 N NaOH (2.5 ml, 1.25 mmol)を加え、 室温で 1.5時間攪拌する。 反応混合液を 氷- 1 N HC1に注いで酸性とする。 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥して 標題物（173 mg, 80¾) を褐色固形物として得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ ： 1.17-1.37 (m, 4 H), 1.73-2.20 (m, 7 H)， 3.16-3.97 (m， 7 H)， 4.12 and 4.33 (each m, total 1 H), 5.25-5.33 and 5.38-5.47 (e ch m, total 1 H), 7.12-7.24 (m， 2 H), 7.40-7.51 (m, 3 H)， 8.03 (m, 1 H). MS (ESI) m/z 548 (M++l)；
Anal. Calcd for C30H30FN3O5-l/2H2O: C, 58.22; H， 5.25; N, 7.54.
Found: C, 58.55; H， 5.41; , 7.08.
実施例 56
トランス- 4- [1 [4- (2-ベンゾチアゾリル）ァミノ -3-クロロフェニルァセチル] - (4 S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸：
[工程 1] [4- (2-ベンゾチアゾリル）ァミノ- 3_クロ口フエニル]酢酸 メチル エステルの合成
265
Figure imgf000271_0001
2 -クロ口ベンゾキサゾール （489 mg, 2.88 mmol) 、 4-ァミノ- 3-クロ口フエ ニル酢酸 メチル エステル （567 mg， 2.84 mmol) および ピリジニゥム · P- トルエンスルフォネート （； PPTS ) (214 mg, 0.85腿 ol) の混合物をキシレン (10 ml) 中、 3時間加熱還流する。 反応混合液を室温に冷却し、 減圧で溶媒を留 去する。 得られる残澄をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製 し、 n -へキサン/酢酸ェチル （7:1, v/v) 流分より [4- (2-ベンゾチアゾリル）ァ ミノ -3-クロ口フエニル]酢酸 メチル エステル （296 mg， 32%)を白色油状物 として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 3.58 (s, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 7.16-7.24 (m, 2 H), 7. 33-7.38 (m， 2 H), 7.63-7.69 (m, 2 H), 8.33-8.35 (m, 1 H).
MS (ESI) m/z 333 (M++l).
[工程 2] [4- (2-ベンゾチアゾリル）ァミノ- 3-クロ口フエニル]酢酸の合成
Figure imgf000271_0002
[4 -（2-ベンゾチアゾリル）ァミノ- 3-クロ口フエニル]酢酸 メチル エステル (296 rag, 0.89讓 ol) を THF (5 ml) に溶解し、 0.5 N NaOH (5.0 ml, 2.50腿 o 1)を加え、 室温で 15時間攪拌する。 反応液を氷- 1 N HC1に注いで酸性とする。 析 出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥して [4- (2-ベンゾチアゾリル）ァミノ- 3- クロ口フエニル]酢酸 （263 mg， 93%) を白色固形物として得た。
'H-NMR (DMS0-d6) ά ： 3.59 (s, 2 H)， 7.11-7.15 (m， 1 H), 7.25-7.31 (m, 2 H), 7.42 (d, J - 2.0 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.77 (d, J -
266 8.1 Hz, 1 H)， 8.11-8.13 (m, 1 H).
MS (ESI) m/z 319 (M++1).
[工程 3] トランス- 4_[1_[4_(2-ベンゾチアゾリル）ァミノ- 3_クロ口フエニル ァセチル]- (4S)-フルォ口- (2S)-ピロリジニルメ
酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000272_0001
[4-(2-ベンゾチアゾリル）ァミノ- 3-クロ口フエニル]酢酸 (263 mg, 0.83 mmo 1)、 トランス- 4- [(4S)-フルォロ _(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサン力 ルボン酸 メチル エステル (実施例 21の [工程 3]で合成した化合物） （214 m g, 0.83腿 ol)、 EDC-HC1 (237 mg, 1.24 nimol), HOBt (167 mg, 1.24匪 ol)お よびトリェチルァミン （173 ιι\, 1.24 mmol) の混合物を DMF (7 ml) 中、 室温 で 3日間攪拌する。 反応混合液を水に注ぐ。 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧 乾燥。 得られた粗結晶をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製 し、 クロ口ホルム/メタノール （60:1， v/v) 流分よりトランス- 4- [1- [4- (2-ベン ゾチアゾリル）ァミノ -3-ク口口フエ二ルァセチル] - (4S) -フルォロ- (2S) -ピロリ ジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （460 mg, 10 0%) を無色アモルファスとして得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.18-1.32 (m， 2 H), 1.39-1. -53 (m， 2 H), 1.97-2.51 (m, 7 H), 3.21-4.01 (m, 10 H)， 4.20-4.25 and 4.35-4.40 (each m, total 1 H)， 5.16-5.20 and 5.30-5.33 (each m, total 1 H), 7.17-7.23 (m, 2 H), 7.3 4-7.38 (m， 2 H), 7.64-7.69 (m, 2 H), 8.29-8.36 (m, 1 H) .
MS (ESI) m/z 560 (M++1).
267 [工程 4] トランス -4_ [卜 [4 -（2-ベンゾチアゾリル）ァミノ- 3_クロ口フエニル ァセチル]- (4S)-フルォロ- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン 酸の合成
Figure imgf000273_0001
トランス- 4 - [1- [4- (2-ベンゾチアゾリル）ァミノ -3-ク口口フエ二ルァセチル] - (4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （460 mg, 0.82匪 ol) を THF (5 ml) に溶解し、 0.5 N NaOH (5.0 m 1， 2.50醒 ol)を加え、 室温で 3時間攪拌する。 反応液を氷- 1 N HC1に注いで酸性 にする。 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥して標題物 （314 mg, 70%) を 淡黄色固形物として得た。
Ή-匿 (DMS0-d6) δ ： 1.10-1.39 (m, 4 H), 1.84-1.94 (m, 4 H), 2.06-2.20 (m, 3 H)， 3.15-3.87 (m, 7 H), 4.12 and 4.30-4.36 (each m， total 1 H), 5. 24-5.32 and 5.38-5.45 (each m, total 1 H), 7.11-7.15 (m, 1 H), 7.19-7.23
(m, 1 H), 7.27-7.31 (m, 1 H), 7.36-7.38 (i, 1 H), 7.50-7.52 (m, 1 H)， 7.77-7.79 (m, 1 H), 8.06-8.10 (m, 1 H).
MS (ESI) m/z 546 (M++1.) ;
Anal. Calcd for C27H29C1FN304S'3/2H20: C, 56.59; H, 5.63; N, 7.33.
Found: C, 56.73; H, 5.58; N, 6.88.
実施例 57
トランス- 4- [1- [3-ク口口- 4- (6-フルオロ- 2-ベンゾチアゾリル）ァミノフエニル ァセチル]一 (4S) -フルォロ-（2S) -ピロリジニルメトキシ]シク口へキサンカルボン
268 [工程 1] 2-ブロモ -6-フルォロベンゾチアゾールの合成
/ Br
臭ィ匕 （I) 銅 （619 mg， 4.32隨 ol) をァセトニトリル （10 ml) に懸濁し、 亜 硝酸 tert -フ'、チル エステル （640 \, 5.38 mmol) を加え、 60°Cで 5分間攪拌 する。 反応液に、 2-ァミノ- 6_フルォロベンゾチアゾール （605 mg， 3.60腿 o 1) を加え、 反応混合液をさらに 60°Cで 10分攪拌。 反応液を冷却し、 酢酸ェチル で希釈。 酢酸ェチル溶液を 1 N HC1および飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウム で乾燥後、 減圧下に溶媒留去。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマ トグラフィ一にて精製し、 n-へキサン/酢酸ェチル （5:1, v/v) 流分より 2-プロ モ -6-フルォロベンゾチアゾ一ル （330 mg， 40%)を褐色固形物として得た。
-匪 R (CDC13) δ ： 7.19-7.24 (m, 1 H), 7.49-7.52 (m, 1 H), 7.92-7.96 (m, 1 H).
MS (ESI) m/z 273.8 (M++l+MeCN).
[工程 2] [3-クロロ- 4- (6-フルォロ- 2-ベンゾチアゾリル）ァミノフエニル]酢 酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000274_0001
2 -ブロモ -6 -フルォロベンゾチアゾール （330 mg, 1.4 腿 ol) 、 4-アミノ- 3 - クロ口フエニル酢酸 メチル エステル （284 mg， 1.42 mmol)、 およびピリジ ニゥム · P-トルエンスルフォネート (PPTS ) (107 mg, 0.43腿 ol) をキシレン
(8 ml) 中、 10時間加熱還流する。 反応液を冷却後、 減圧下に溶媒留去。 得られ
269 る残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、 n-へキサン /酢酸ェチル （6:1, v/v) 流分より [3-クロ口- 4- (6-フルォロ- 2-ベンゾチアゾリ ル）ァミノフエ二ル]酢酸 メチル エステル （158 mg, 32%) を淡黄色固形物と して得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 3.58 (s, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 7.05-7.10 (m, 1 H), 7. 22-7.25 (m, 1 H), 7.34-7.37 (m, 2 H), 7.59-7.63 (m, 1 H), 8.32-8.34 (m, 1 H).
MS (ESI) m/z 351 (M++1).
[工程 3] [3 -クロ口- 4 -（6-フルォロ- 2-ベンゾチアゾリル）ァミノフエ二ル]酢 酸の合成
Figure imgf000275_0001
[3 -ク口ロ- 4- (6-フルオロ- 2-ベンゾチアゾリル）アミノフェニル]酢酸 メチル エステル （158 mg, 0.45腿 ol) を THF (3 ml) に溶解し、 0.5 N NaOH (3.0 ml, 1.50 mmol)を加え、 室温で 18時間攪拌する。 反応液を氷- 1 N HC1に注ぎ、 析 出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥して [3-クロ口 -4_(6-フルォロ- 2-ベンゾチ ァゾリル)ァミノフエ二ル]酢酸 （127 mg, 84%) を淡黄色固形物として得た。 Ή-NMR (DMS0-d6) δ ： 3.59 (s， 2 H), 7.11-7.15 (m, 1 H), 7.25-7.27 (m, 1 H), 7.41-7.42 (m, 1 H)， 7.50-7.53 (m, 1 H), 7.70-7.73 (m, 1 H), 8.12-8. 14 (m, 1 H), 9.97 (broad s, 1 H), 12.42 (broad s, 1 H).
MS (ESI) m/z 337 (M++l) .
[工程 4] トランス- 4- [卜 [3-クロ口- 4-(6-フルォロ- 2-ベンゾチアゾリル）ァ ミノフエ二ルァセチル] -(4S)-フルォ口- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキ サンカルボン酸 メチル エステルの合成
270
Figure imgf000276_0001
[3-クロ口- 4一（6-フルォロ- 2-ベンゾチアゾリル）ァミノフエ二ル]酢酸 （127 m g, 0.38匪 ol)、 トランス- 4_[(4S)-フルォロ-（2S) -ピロリジニルメトキシ]シク 口へキサンカルボン酸 メチル エステル 実施例 21の [工程 3]で合成した化合 物） (98 mg, 0.38画 1)、 EDC HC1 (108 mg, 0.56 mmol)、 ΗΟΒί (76 mg, 0.56 腿 ol)およびトリェチルァミン（80 \, 0.57 IMOI) を DMF (8 ml) 中、 室温で 1 8時間攪拌する。 反応液を水に注ぎ、 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥。 粗結晶をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、 クロ口ホル ム /メタノール (60:1, v/v) 流分よりトランス- 4- [1- [3-クロ口- 4-(6-フルォ口- 2 -べンゾチアゾリル）ァミノフエ二ルァセチル] - (4S) -フルォロ-（2S) -ピロリジニ ルメトキシ]シクロへキサンカルポン酸 メチル エステル （266 mg， 100%) を 淡黄色飴状物として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.21-1.32 (m, 2 H), 1.40-1.53 (m, 2 H), 1.97-2.08 (ra, 4 H), 2.20-2.52 (m， 3 H), 3.22-4.02 (m, 10 H), 4.20-4.26 and 4.36-4. 38 (each m, total 1 H)， 5.18-5.21 and 5.32-5.34 (each m, total 1 H), 7.0 5-7.11 (m, 1 H), 7.20-7.23 (m， 1 H), 7.34-7.37 On, 2 H), 7.57-7.63 (m, 2
H), 8.28-8.35 (m, 1 H).
MS (ESI) m/z 578 (M++1).
[工程 5] トランス -4_ [卜 [3-クロ口- 4- (6-フルォロ- 2_ベンゾチアゾリル）ァ ミノフエ二ルァセチル] -(4S)-フルォ口- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキ サンカルボン酸の合成
271 6 " Ο~∞2Η
CI
トランス - 4_ [卜 [3-クロ口 _4-(6_フルォロ- 2-ベンゾチアゾリル）ァミノフエ二 ルァセチル] - (4S) -フルォロ-（2S) -ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルポ ン酸 メチル エステル （266 rag, 0.46腿 ol) を THF (3 ml) に溶解し、 0.5 N NaOH (3.0 ml, 1.50匪 ol)を加え、 室温で 20時間攪拌する。 反応液を氷- 1 H C1に注ぎ、 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥して標題物 （189 mg, 73%) を淡黄色固形物として得た。
-醒 R (DMS0-d6) δ ： 1.17-1.38 (m, 4 H), 1.74-2.21 (m, 7 H), 3.18-3.87 (m, 7 H), 4.14 and 4.33-4.35 (each m， total 1 H), 5.25-5.32 and 5.38-5.4 5 (each m, total 1 H), 7.12-7.23 (m, 2 H)， 7.37-7.38 (m, 1 H), 7.51-7.54
(m, 1 H), 7.71-7.74 (m, 1 H), 8.09-8.13 (m, 1 H), 9.94 (broad s, 1 H).
MS (ESI) m/z 564 (M++1).
Anal. Calcd for C27H28C1F2N304S'1H20: C, 55.71; H， 5.19; N, 7.22; S， 5.5
1.
Found: C, 55.88; H, 5.25; N, 6.74; S, 5.26.
実施例 58
トランス- 4- [1- [3-ク口口- 4- (6-メチル- 2 -べンゾチアゾリル）ァミノフエニルァ セチル ]- (4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン
[工程 1] 2-ブロモ -6-メチルベンゾチアゾールの合成
272 -Br
臭化 （I) 銅 （1.57 g， 10.9 匪 ol) をァセトニトリル （25 ml) に懸濁し、 亜硝酸 ter卜ズチル エステル （1.63 ml， 13.7誦01) を加え、 60°Cで 10分間 攪拌する。 反応液に 2-ァミノ- 6-メチルベンゾチアゾール （1.50 g, 9.13腿 ol) を加え、 反応混合液をさらに 60°Cで 60分攪拌。 反応液を冷却し、 酢酸ェチルで希 釈。 酢酸ェチル溶液を 1 N HC1および飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥後、 減圧下に溶媒留去。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグ ラフィ一にて精製し、 n-へキサン/酢酸ェチル （7:1, v/v) 流分より 2-ブロモ- 6-メチルベンゾチアゾール （703 mg， 34%) を褐色油状物として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 2.47 (s， 3 H), 7.27-7.29 (m, 1 H), 7.58-7.59 (m, 1 H), 7.84-7.87 (m, 1 H).
[工程 2] [3-クロ口 _4-（6 -メチル _2-ベンゾチアゾリル）ァミノフエ二ル]酢酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000278_0001
2 -ブロモ- 6_メチルベンゾチアゾール （703 mg， 3.08丽01) 、 4-ァミノ- 3-ク ロロフェニル酢酸 メチル エステル（615 mg， 3.08廳01) 、 およびピリジニゥ ム · P-トルエンスルフォネート （PPTS ) (232 mg, 0.92匪 ol) をキシレン （1 0 ml) 中、 10時間加熱還流する。 反応液を冷却後、 減圧下に溶媒留去。 得られる 残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、 n-へキサン/ 酢酸ェチル （6:1， v/v) 流分より [3-クロロ- 4- (6-メチル -2 -べンゾチアゾリル） ァミノフエ二リレ]酢酸 メチル エステル （274 mg， 26¾) を淡黄色固形物として
273 得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 2.43 (s, 3 H), 3.59 (s, 2 H), 3.71 (s， 3 H), 7.17-7. 19 (m, 1 H), 7.23-7.25 (m, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 7.46 (s， 1 H)， 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.35 (d, J = 8.3 Hz， 1 H).
MS (ESI) m/z 347 (M++1).
[工程 3 ] [3-クロ口 -4- (6_メチル - 2-ベンゾチアゾリル)ァミノフエニル]酢酸 の合成
Figure imgf000279_0001
[3 -クロ口 -4- (6-メチル- 2-ベンゾチアゾリル）ァミノフエニル]酢酸 メチル エステル （274 mg, 0.79匪 ol) を THF (5 ml) に溶解し、 0.5 N NaOH (5.0 m 1， 2.50匪 ol) を加え、 室温で 15時間攪拌する。 反応液を氷- 1 N HC1に注ぎ、 析 出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥して [3-クロ口- 4- (6-メチル -2-ベンゾチア ゾリル)ァミノフエ二ル]酢酸 （202 mg, 77%) を淡黄色固形物として得た。 lH-NMR (DMS0-d6) δ ： 2.35 (s， 3 H), 3.60 (s, 2 H), 7.10-7.13 On, 1 H)， 7.25-7.27 (m, 1 H), 7.41-7.42 (m, 2 H), 7.59 (s, 1 H), 8.13-8.15 (m, 1 H).
[工程 4] トランス - 4- [卜 [3-クロ口- 4_(6-メチル -2-ベンゾチアゾリル）アミ ノフエ二ルァセチル] -(4S)-フルォロ-（2S) -ピロリジニルメトキシ]シクロへキサ ンカルボン酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000279_0002
274 [3-ク口ロ- 4一（6-メチル _2-ベンゾチアゾリル）アミノフエニル]酢酸（202 mg, 0.61 mmol), トランス- 4- [(4S)-フルォロ _(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへ キサンカルボン酸 メチル エステル 実施例 21の [工程 3]で合成した化合物） (157 mg, 0.61 mmol)、 EDC'HCl (175 mg, 0.91 mmol), HOBt (123 mg, 0.91 腿 o 1)およびトリェチルァミン （130 fil, 0.93 mmol) を DMF (5 ml) 中、 室温で 24 時間攪拌する。 反応液を水に注ぎ、 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥。 粗 結晶をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、 クロ口ホルム /メタノール (60:1， v/v) 流分よりトランス- 4 - [卜 [3-クロ口- 4-（6-メチル -2-ベ ンゾチアゾリル）ァミノフエ二ルァセチル] -(4S)-フルォ口-（2S)-ピロリジニルメ トキシ]シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （331 mg, 95%) を淡黄 色油状物として得た。
Ή-N R (CDC13) δ 1.18-1.32 (m, 2 H), 1.39-1.53 (m, 2 H), 1.96-2.11 (m, 4 H), 2.19-2.51 (HI, total 6 H, including s, 3 H, at (5 2.43), 3.22- 3.53 (m, 2 H), 3.57-4.01 On, 8 H), 4.19-4.25 and 4.35-4.40 (each m, tota 1 1 H), 5.17-5.20 and 5.30-5.33 (each m, total 1 H), 7.16-7.23 (m, 2 H),
7.33-7.35 (m, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.52 (broad s, 1 H), 7.56-7.59 (m， 1
H), 8.30-8.38 On, 1 H).
[工程 5] トランス- 4- [卜 [3-クロ口- 4- (6 -メチル -2-ベンゾチアゾリル）アミ ノフエ二ルァセチル] -(4S)-フルォ口- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シク口へキサ ンカルボン酸の合成
Figure imgf000280_0001
275 トランス- 4- [1 - [3-クロ口- 4- (6-メチル -2_ベンゾチアゾリル）ァミノフエニル ァセチル]- (4S) -フルォロ-（2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン 酸 メチル エステル （331 mg， 0.58醒 ol) を THF (3.5 ml) に溶解し、 0.5 N NaOH (3.5 ml, 1.75 mmol)を加え、 室温で 2日間攪拌する。 反応液を氷- 1 HC 1に注ぎ、 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥して標題物 （199 mg, 62%) を 褐色固形物として得た。
Ή-NMR (DMS0 - d6) d 1.16-1.36 (m, 4 H), 1.76-1.94 (m, 4 H), 2.14-2.40 (m, total 6 H, including s, 3 H, at (5 2.34), 3.15-3.86 (m, 7 H), 4.12 a nd 4.32-4.33 (each m, total 1 H), 5.24-5.31 and 5.38-5.45 (each m, total
1 H)， 7.09-7.11 (m, 1 H), 7.19-7.22 (m, 1 H), 7.35-7.49 (m, 3 H), 7.57 (s， 1 H), 8.10-8.12 (m, 1 H).
MS (ESI) m/z 560 (M++l).
Anal. Calcd for C28H31C1FN304S'3/2H20: C, 57.28; H, 5.84; N， 7.16; S, 5.4
6.
Found: C， 57.20; H， 5.66; N, 6.91; S, 5.39.
実施例 59
トランス- 4- [卜 [4_(6 -ク口口- 2_ベンゾチアゾリル）ァミノ- 3-ク口口フエニルァ セチル]一 (4S) -フルォロ _ (2S) -ピ口リジニルメ
酸：
[工程 1] 2 ブロモ -6-クロ口べンゾチアゾ一ルの合成
Figure imgf000281_0001
臭ィ匕 （I) 銅 （1.40 g, 9.76匪 ol) をァセトニトリル （25 ml) に懸濁し,
276 亜硝酸 ter卜ブチル エステル（1.45 ml， 12.2匪01) を加え、 60°Cで 15分間攪 人
拌する。H N反応液に、 2-ァミノ- 6-クロ口べンゾチアゾール （1.50 g， 8.12 mmol) を加え、 反応混合液をさらに 60°Cで 30分攪拌。 反応液を冷却し、 酢酸ェチルで希 釈。 酢酸ェチル溶液を 1 N HC1および飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥後、 減圧下に溶媒留去。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグ ラフィ一にて精製し、 n-へキサン/酢酸ェチル （7:1, v/v) 流分より 2-ブロモ -6- クロ口べンゾチアゾ一ル （1.39 g, 69¾) を黄色固形物として得た P
Ή -醒 R (CDC13) δ ： 7.42-7.46 (m, 1 H), 7.76-7.90 (m, 2 H).
[工程 2] [4_(6-クロロ- 2-ベンゾチアゾリル）ァミノ- 3 -クロ口フエニル]酢酸 メチル エステルの合成
CI
、C02Me
CI
2-ブロモ -6 -クロ口べンゾチアゾール （760 mg， 3.06匪01) 、 4-ァミノ- 3 -ク ロロフェニル酢酸 メチル エステル （610 mg, 3.06 mmol) 、 およびピリジニ ゥム · P-トルエンスルフォネート （PPTS ) (230 mg, 0.92匪 ol) をキシレン (10 ml) 中、 1時間加熱還流する。 反応液を冷却後、 減圧下に溶媒留去。 得られ る残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、 n-へキサン /酢酸ェチル （6:1, v/v) 流分より [4- (6-クロ口- 2-ベンゾチアゾリル）ァミノ- 3 -クロ口フエニル]酢酸 メチル エステル （271 rag, 24%) を淡黄色固形物とし て得た。
Ή-NMR (CDC13) 6 3.60 (s, 2 H), 3.71 (s， 3 H), 7.23-7.37 (m, 3 H)， 7. 57-7.62 (in, 3 H) , 8.31-8.33 (m, 1 H).
[工程 3] [4_(6 -クロ口 -2_ベンゾチアゾリル）ァミノ- 3-クロ口フエニル]酢酸 の合成
277
Figure imgf000283_0001
[4- (6-ク口ロ- 2_ベンゾチアゾリル）ァミノ- 3_クロ口フエニル]酢酸 メチル エステル （271 mg, 0.74 mmol) を THF (4.5 ml) に溶解し、 0.5 N NaOH (4.5 ml, 2.25 腿 oi)を加え、 室温で 15時間攪拌する。 反応液を氷- 1 N HC1に注ぎ、 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥して [4-(6-クロ口- 2-ベンゾチアゾリ ル）ァミノ- 3-クロ口フエニル]酢酸 （248 nig, 95%) を淡黄色固形物として得た。 Ή-NMR (DMS0 - d6) δ ： 3.61 (s 2 H), 7.26-7.33 (m, 2 H), 7.43-7.44 (m, 1 H), 7.50-7.52 (m, 1 H), 7.92-7.93 On, 1 H), 8.08-8.10 (m, 1 H).
[工程 4] トランス- 4 - [卜 [4_(6-クロ口- 2-ベンゾチアゾリル）ァミノ- 3-クロ 口フエ二ルァセチル] - (4S) -フルォロ-（2S) -ピ口リジニルメトキシ]シク口へキサ ンカルボン酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000283_0002
[4- (6-クロ口- 2-ベンゾチアゾリル）ァミノ- 3_クロ口フエ二ル]酢酸 （248 mg, 0.70 mmol) 、 トランス- 4-[(4S)-フルォロ- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロ へキサンカルボン酸 メチル エステル (実施例 21の [工程 3]で合成した化合 物） (182 mg, 0.70讓 ol)、 EDCHC1 (202 mg, 1.05 mmol), HOBt (142 mg, 1.0 5 匪 ol)およびトリェチルァミン （150 1, 1.08龍 ol) を DMF (6 ml) 中、 室 温で 24時間攪拌する。 反応液に水に注ぎ、 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾 燥。 得られた粗結晶を酢酸ェチルに溶解し、 飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウ
278 ムで乾燥後、 減圧下に溶媒留去。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロ マトグラフィ一にて精製、 クロ口ホルム/メタノール （60:1， v/v) 流分よりトラ ンス -4- [1-[4- (6 -ク口口- 2 -べンゾチアゾリル）ァミノ -3 -クロロフェニルァセチ ル]- (4S)-フルォロ- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メ チル エステル （382 mg, 92%) を無色アモルファスとして得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.23-1.50 (m, 4 H), 1.97-2.52 (m, 7 H), 3.25-4.03 (m, 10 H), 4.23-4.24 and 4.39 (each m, total 1 H)， 5.19-5.22 and 5.33-5. 35 (each m, total 1 H), 7.21-7.36 (m, 3 H), 7.56-7.69 (m, 3 H), 8. 6-8.3 4 (m, 1 H).
MS (ESI) m/z 594 (M++1).
[工程 5] トランス -4_ [卜 [4- (6-クロ口 _2-ベンゾチアゾリル）ァミノ- 3-クロ 口フエ二ルァセチル] - (4S) -フルォ口-（2S) -ピロリジニルメトキシ]シク口へキサ ンカルボン酸の合成
Figure imgf000284_0001
トランス- 4- [1- [4- (6-ク口口- 2-ベンゾチアゾリル）ァミノ -3-クロロフェニル ァセチル]- (4S)-フルォロ-（2S) -ピロリジニルメトキシ]シク口へキサンカルボン 酸 メチル エステル （382 mg, 0.64画 ol) を THF (4 ml) に溶解し、 0.5 N
NaOH (4.0 ml, 2.00 mmol)，を加え、 室温で 2日間攪拌する。 反応液を氷 - 1 N HC 1に注ぎ、 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥。 粗結晶をシリカゲルを用い るカラムクロマトグラフィーにて精製し、 クロ口ホルム/メタノール （30:1 to 1 5:1， v/v) 流分より標題物 （320 mg, 86¾) を淡黄色アモルファスとして得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) 5 1.16-1.36 (m, 4 H), 1.87 - 2.20 (ra, 7 H), 3.15-3.87
279 On, 7 H), 4.13 and 4.32-4.34 (each m, total 1 H), 5.24-5.32 and 5.38-5.4 5 (each m, total 1 H), 7.21-7.23 (m, 1 H), 7.29-7.32 (m， 1 H)， 7.37-7.38 (m, 1 H)， 7.48-7.51 (m, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 8.05-8.09 (m, 1 H).
MS (ESI) m/z 580 (M++l) .
Anal. Calcd for C27H28C12FN304S.2¾0: C, 52.60; H, 5.23; N, 6.82; S, 5.2
0.
Found: C, 52.37; H, 4.65; N, 6.62; S, 5.16.
実施例 60
トランス- 4- [1- [4 (4-クロ口- 2 -べンゾチアゾリル）ァミノ _3_クロ口フエニルァ セチル ]- (4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニルメトキシ]シク口へキサンカルボン 酸：
[工程 1] 2_ブロモ -4-クロ口べンゾチアゾールの合成 一 S
-Br
CI
臭化 （I) 銅 （1.40 g, 9.76 mmol) をァセトニトリル （25 ml) に懸濁 し、 亜硝酸 tert -フ"チル エステル （1.45 ml, 12.2匪01) を加え、 60°Cで 10 分間攪拌する。 反応液に、 2-ァミノ- 4_クロ口べンゾチアゾ一ル （1.50 g, 8.12 mmol) を加え、 反応混合液をさらに 60°Cで 2時間攪拌。 反応液を冷却し、 酢酸ェ チルで希釈。 酢酸ェチル溶液を 1 N HC1および飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、 減圧下に溶媒留去。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムク 口マトグラフィ一にて精製し、 n-へキサン/酢酸ェチル （7:1, v/v) 流分より 2- ブロモ—4一クロ口べンゾチアゾール （^z g, 65%) を淡黄色固形物として得た。 Ή -匪 R (CDC") 6 ： 7.33-7.38 (m, 1 H), 7.49-7.53 (m, 1 H), 7.67-7.71 (m, 1 H).
280 [工程 2] [4- (4-クロ口- 2-ベンゾチアゾリル）ァミノ- 3 -クロ口フエニル]酢酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000286_0001
2 -ブロモ -4 -クロ口べンゾチアゾール （647 mg， 2.60 mmol) 、 4-アミノ- 3 -ク ロロフェニル酢酸 メチル エステル （520 mg， 2.60 mmol) およびピリジニゥ ム · P-トルエンスルフォネート （PPTS ) (200 mg, 0.80讓 ol) をキシレン （7 ml) 中、 7時間加熱還流する。 反応液を冷却後、 減圧下に溶媒留去。 得られる残 渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、 n-へキサン/酢 酸ェチル （6:1， v/v) 流分より [4- (4 -クロ口- 2-ベンゾチアゾリル）アミノ- 3 -ク ロロフエニル]酢酸 メチル エステル （556 mg, 58%)を黄色アモルファスとし て得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 3.61 (s, 2 H)， 3.72 (s， 3 H), 7.10-7.14 (m, 1 H), 7. 27-7.29 (m， 1 H)， 7.39-7.41 (m, 2 H), 7.54-7.56 (m, 1 H)， 7.75 (broad s, 1 H), 8.25-8.27 (m, 1 H) .
[工程 3] [4 - (4-クロロ- 2-ベンゾチアゾリル）ァミノ- 3-クロ口フエニル]酢酸 の合成
Figure imgf000286_0002
[4- (4-クロロ - 2-ベンゾチアゾリル）ァミノ- 3 -クロ口フエニル]酢酸 メチル エステル （556 mg, 1.51 腿 ol) を THF (5 ml) に溶解し、 1 N NaOH (4.5 ml, 4.50 mmol)を加え、 室温で 20時間攪拌する。 反応液を氷- 1 HC1 に注ぎ、 析出
281 結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥して [4 (4-クロロ- 2- ミノ- 3-クロ口フエニル]酢酸 （468 mg, 88%) を淡黄色固形物として得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ 3.63 (s, I H), 7.12-7.16 (m, 1 H)， 7.29-7.31 (m, 1 H), 7.38-7.41 (m, 1 H), 7.46-7.47 (m, 1 H), 7.76-7.78 (m, 1 H)， 8.18-8. 21 (m, 1 H), 10.26 (broad s, 1 H), 12.45 (broad s, 1 H).
[工程 4] トランス- 4- [卜 [4 - (4-クロ口- 2-ベンゾチアゾリル）ァミノ- 3-クロ 口フエ二ルァセチル]一 (4S) -フルォロ- (2S) -ピロリジニルメトキシ]シクロへキサ ンカルボン酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000287_0001
[4 - (4-クロロ- 2-ベンゾチアゾリル）ァミノ- 3_クロ口フエニル]酢酸 （258 mg, 0.73 腿 ol)、 トランス- 4- [(4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへ キサンカルボン酸 メチル エステル実施例 21の [工程 3]で合成した化合物) (189 mg, 0.73 腿 ol)、 EDC'HCl (210 mg, 1.10 腿 ol)、 ΗΟΒί (148 mg, 1.10 mmo 1)およびトリェチルァミン （155 \, 1.11 腿 ol) を DMF (7 ml) 中、 室温で U 時間攪拌する。 反応液水に注ぎ、 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥。 粗結 晶をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し n-へキサン/酢酸 ェチル （1:1 to 1:2, v/v) 流分よりトランス- 4- [卜 [4 - (4-クロ口- 2-ベンゾチア ゾリル）ァミノ- 3-クロ口フエ二ルァセチル] -(4S)-フルオロ-（2S) -ピロリジニル メトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （430 mg, 99%)を無色 醒 R (CDC13) δ 1.24-1.50 (m, 4 H), 2.01-2.29 (m, 7 H), 3.27-3.89 (m, 10 H), 4.23-4.24 and 4.40 (each m, total 1 H), 5.20 and 5.35 (each
282 m, total 1 H), 7.10-7.24 (m, 2 H)， 7.37-7.40 (m, 2 H), 7.54-7.56 (m, 1 H), 7.77 (m, 1 H), 8.21-8.29 (m, 1 H).
MS (ESI) m/z 594 (M++l) .
[工程 5] トランス- 4- [卜 [4- (4-クロ口- 2-ベンゾチアゾリル）ァミノ- 3 -クロ 口フエ二ルァセチル] -(4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサ ンカルボン酸の合成
'Μ、
O ひ"
CI' N N' ぐ >-C02H
CI
トランス -4- [卜 [4- (4-クロ口- 2-ベンゾチアゾリル）ァミノ- 3-クロ口フエニル ァセチル] -(4S)-フルォ口- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン 酸 メチル エステル （430 mg, 0.72腿 ol) を THF (4 ml) に溶解し、 0.5 N NaOH (4.2 ml, 2.10廳 ol)を加え、 室温で 13時間攪拌する。 反応液を氷- 1 N HC1 に注ぎ、 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥して標題物 （375 mg, 89%) を 淡黄色固形物として得た。
'H-N R (DMS0-d6) <5 ： 1.13-1.37 (ra, 4 H), 1.86-1.95 (m, 4 H), 2.08-2.33 (m, 3 H), 3.16-3.88 (m, 7 H), 4.13 and 4.34-4.36 (each m, total 1 H), 5. 25-5.34 and 5.39-5.46 (each m, total 1 H), 7.11-7.15 (m, 1 H), 7.23-7.26
(m, 1 H), 7.3.8-7.41 On, 2 H), 7.75-7.77 (m， 1 H), 8.14-8.18 (m, 1 H), 1 0.23 (broad s, 1 H)， 12.05 (broad s, 1 H).
MS (FAB) m/z 580 (M++l).
Anal. Calcd for C27H28C12FN304S'1/2H20: C, 55.01; H, 4.96; N, 7.13; S, 5. 44.
Found: C， 54.73; H, 5.00; N, 6.70; S， 5.28.
283 実施例 61
トラン - 4- [1 - [4- (2-ベンゾチァゾリル）ァミノ- 5-クロ口- 2-フルオロフェニル ァセチル]- (4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニルメ
酸：
[工程 1] 2-ブロモベンゾチアゾールの合成
Br
臭ィ匕 （I) 銅 （1.93 g, 13.5讓 ol) をァセトニトリル（30 ml) に懸濁し、 亜 硝酸 tert-ブチル エステル （2.00 ml， 16.8廳01) を加え、 60°Cで 15分間攪 拌する。 反応液に、 2-ァミノべンゾチアゾール （1.68 g, 11. 薩 ol) を加え、 反応混合液をさらに 60°Cで 1時間攪拌。 反応液を冷却し、 1 N HC1に注ぎ。 酢酸ェ チルにて抽出。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下 に溶媒留去。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて 精製し、 n-へキサン/酢酸ェチル （7:1， v/v) 流分より 2-ブロモベンゾチアゾー ル （1.36 g， 57%) を褐色油状物として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 7.39-7.51 (m, 2 H) , 7.77-7.82 (m, 1 H), 7.94-8.00 (m, 1 H).
[工程 2] [4 -（2 -べンゾチアゾリル）ァミノ- 5-クロ口- 2-フルオロフェニル]酢 酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000289_0001
2 -ブロモベンゾチアゾ一ル （740 mg， 3.46 iniiiol) 、 4-ァミノ- 3-クロ口フエ二
284 ル酢酸 メチル エステル （800 mg, 3.45 mmol)およびピリジニゥム · p-トルェ ンスルフォネート （PPTS ) (1.13 g, 4.50腿 ol)をキシレン （10 ml) 中、 10時 間加熱還流する。 反応液を冷却し、 減圧下に溶媒留去。 残渣をシリカゲルを用い るカラムクロマトグラフィーにて精製し、 n-へキサン/酢酸ェチル （7:1， v/v) 流分より [4- (2-ベンゾチアゾリル）ァミノ- 5-クロ口- 2 -フルオロフェニル]酢酸 メチル エステル （559 mg, 44%) を褐色固形物として得た。
¾—匪 R (CDC13) δ ： 1.26-1.30 (m, 3 H), 3.62 (s, 2 H), 4.10 (broad s, 1 H), 4.15-4.21 (m, 2 H), 7.21-7.42 (m, 3 H), 7.67-7.76 (m, 2 H), 8.47-8.5 0 (m, 1 H).
MS (ESI) m/z 365 (M++1).
[工程 3] [4 -（2-ベンゾチアゾリル）ァミノ- 5-クロ口- 2 -フルオロフェニル]酢 酸の合成
Figure imgf000290_0001
[4- (2-ベンゾチアゾリル）ァミノ- 5-クロロ- 2 -フルオロフェニル]酢酸 メチル エステル （613 mg, 1.68腦 ol) を THF (5 ml) に溶解し、 1 N NaOH (5.0 ra 1, 5.00 mmol)室温で 17時間攪拌する。 反応液に水を加え、 エーテル洗浄。 水層 を氷- 1 N HC1に注いで酸性とし、 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥して [4- (2 -べンゾチアゾリル）ァミノ- 5-クロ口- 2 -フルオロフェニル]酢酸 (464 mg, 82%) 淡黄色固形物として得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) <5 : 3.63 (s， 2 H)， 7.17-7.21 (m， 1 H), 7.32-7.39 (m, 1 H), 7.52-7.54 (m, 1 H), 7.61-7.63 (m, 1 H)， 7.82-7.84 On, 1 H)， 8.38 (m， 1 H), 10.17 (broad s, 1 H), 12.52 (broad s, 1 H).
[工程 4] トランス- 4- [卜 [4 -（2-ベンゾチアゾリル）ァミノ- 5-クロ口- 2 -フル
285 オロフェニルァセチル]- (4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキ サンカル NH ボン酸 メチル エステルの合成
—ひ ···< CO, Me
CI
[4-(2-ベンゾチアゾリル）アミノ- 5-クロ口- 2-フルオロフェニル]酢酸 （290 m g, 0.86 mmol) 、 トランス- 4-[(4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニルメトキシ]シク 口へキサンカルボン酸 メチル エステル 実施例 21の [工程 3]で合成した化合 物） (223 mg, 0.86腿 ol)、 EDC.HC1 (247 mg， 1.29 mmol), HOBt (174 mg, 1.2 9 mmol) およびトリェチルァミン （180 n\, 1.29画 ol) を DMF (8 ml) 中、 室 温で 15時間攪拌する。 反応液を水に注ぎ、 析出結晶を減圧濾取、 水洗。 粗結晶を 酢酸ェチルに溶解し、 これを飽和食塩水洗诤、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減 圧下に溶媒留去。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィ一 にて精製し、 n-へキサン/酢酸ェチル （1:1, v/v) 流分より トランス- 4- [1- [4- (2-ベンゾチアゾリル）ァミノ- 5-クロ口- 2-フルオロフェエルァセチル]- (4S)-フ ルォ口-（2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メチル エス テル （362 mg, 73%) を無色アモルファスとして得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.21-1.53 (m, 4 H), 1.97-2.54 (m, 7 H), 3.23-4.02 (m, 10 H), 4.28-4.41 (m, 1 H), 5.20-5.24 and 5.34-5.38 (each in, total 1 H), 7.21-7.30 (m, 1 H), 7.35-7.44 On, 2 H), 7.63-7.83 (m， 3 H), 8.42-8.5 0 (m, 1 H).
MS (ESI) m/z 578 (M++l).
[工程 5] トランス- 4- [卜 [4- (2-ベンゾチアゾリル）ァミノ- 5 -クロ口- 2-フル オロフェニルァセチル]- (4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキ
286 サンカルボン酸の合成
Figure imgf000292_0001
トランス- 4- [卜 [4- (2-ベンゾチァゾリル）ァミノ- 5-クロ口- 2-フルオロフェニ ルァセチル] -(4S)-フルォ口- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボ ン酸 メチル エステル （362 mg, 0.63醒 ol) を THF (4 ml) に溶解し、 0.5 N NaOH (4.0 ml, 2.00 mmol)を加え、 室温で 1時間攪拌する。 反応液を氷- 1 HC 1に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、 減圧下に溶媒留去。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムク 口マトグラフィ一にて精製し、 クロ口ホルム/メタノール （60:1 to 30:1, v/v) 流分より標題物 （299 mg, 85%) を無色アモルファスとして得た。
'H-NMR (DMS0-d6) δ ： 1.16-1.38 On, 4 H), 1.89-2.23 (m, 7 H)， 3.17-3.93 (m, 7 H), 4.13 and 4.34-4.36 (each i, total 1 H)， 5.26-5.35 and 5.40-5.4 8 (each , total 1 H)， 7.17-7.21 (m, 1 H), 7.32-7.36 (m, 1 H), 7.40-7.45
(m, 1 H)， 7.61-7.63 (m， 1 H)， 7.82-7.84 (m, 1 H), 8.32-8.34 (m, 1 H).
MS (ESI) m/z 564 (M++1).
Anal. Calcd for C27H28C1F2N304S- 2H20: C, 54.04; H, 5.37; N, 7.00; S, 5.3
4.
Found: C, 53.80; H, 4.63; N, 6.86; S， 5.17.
実施例 62
トランス - 4- [卜 [3 -ク口口- 4 -（5-フルオロ- 2 -べンゾチアゾリル）ァミノフエニル ァセチル] - (4S)-フルォロ-（2S) -ピロリジニルメトキシ]シク口へキサンカルボン 酸：
287 · [工程 1] 2 -ブ口モ- 5-フルォ口ベンゾチアゾールの合成
>-Br
臭ィ匕 （I) 銅 （1.26 g, 7.31 mraol) をァセトニトリル（25 ml) に懸濁し、 亜 硝酸 ter卜フ"チル エステル （1.47 ml， 10.9 mmol) を加え、 60°Cで 10分間攪 拌する。 反応液に、 2 -アミノ- 5 -フルォロベンゾチアゾール （1.23 g, 7.31 腿 o 1)を加え、 反応混合液をさらに 60°Cで 60分攪拌。 反応液を冷却し、 1 N HC1に注 ぎ、 析出結晶を減圧濾取。 粗結晶を酢酸ェチルに溶解し、 シリカゲルを用いる力 ラムクロマトグラフィーにて精製し、 n-へキサン/酢酸ェチル （7:1, v/v) 流分 より 2-ブロモ -5-フルォロベンゾチアゾール （1.07 g, 63%) を黄色固形物とし て得た。
'H-NMR (CDC13) 6 ： 7.18-7.23 (m， 1 H), 7.64-7.77 (m, 2 H) .
[工程 2] [3 -クロ口- 4-(5-フルォロ- 2 -べンゾチアゾリル）ァミノフエ二ル]酢 酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000293_0001
2-ブロモ- 5-フルォロベンゾチアゾール （516 mg, 2.22腿01) 、 4-ァミノ- 3 - クロ口フエニル酢酸 メチル エステル （444 mg, 2.22讓 ol) 、 およびピリジ ニゥム · P-トルエンスルフォネ一ト （PPTS ) (168 mg， 0.67腿 ol) をキシレ ン （5 ml) 中、 10時間加熱還流する。 反応液を冷却後、 減圧下に溶媒留去。 得ら れる残渣をシリ力ゲルを用いるカラムクロマトグラフィ一にて精製し、 n-へキサ ン /酢酸ェチル （7:1， v/v) 流分より [3-クロ口- 4- (5-フルォロ- 2-ベンゾチァゾ
288 リル）ァミノフエニル]酢酸 メチル エステル （292 mg, 37%) を淡黄色油状物 として得た。
'H-NMR (CDC13) d ： 3.61 (s, 2 H)， 3.72 (s, 3 H), 6.93-6.98 (m, 1 H)， 7. 25-7.27 (m, 1 H), 7.37-7.41 (m， 2 H)， 7.55-7.58 (m, 1 H), 7.65 (broad s, 1 H)， 8.31-8.33 (m, 1 H).
[工程 3] [3-クロ口- 4- (5-フルォロ _2-ベンゾチアゾリル）ァミノフエ二ル]酢 酸の合成
Figure imgf000294_0001
[3-クロロ- 4- (5-フルォ口- 2-ベンゾチアゾリル）ァミノフエ二ル]酢酸 メチル エステル （292 mg, 0.83 mmol) を THF (5 ml) に溶解し、 0.5 N NaOH (5.0 ml, 2.50匪 ol)を加え、 室温で 2時間攪拌する。 反応液を氷 - 1 N HC1に注ぎ、 析 出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥して [3-クロ口- 4-(5-フルォロ- 2-ベンゾチ ァゾリル）ァミノフエ二ル]酢酸 （226 mg, 81%) を淡色固形物として得た。
Ή-NMR (DMS0- d6) δ ： 3.61 (s, 2 H)， 6.98-7.03 (m， 1 H), 7.27 (dd, J = 2.0, 8.3 Hz, 1 H), 7.34-7.37 (in, 1 H), 7.44 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.78- 7.82 (m, 1 H)， 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 1 H).
[工程 4] トランス- 4 - [卜 [3 -クロロ- 4_(5 -フルォ口- 2-ベンゾチアゾリル）ァ ミノフエ二ルァセチル] -(4S)-フルォ口- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキ サンカルボン酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000294_0002
289 [3 -クロロ- 4- (5-フルォロ- 2 -べンゾチアゾリル）ァミノフエ二ル]酢酸 (216 m g, 0.64匪 ol) ) 、 トランス- 4- [(4S)-フルォ口- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シ クロへキサンカルボン酸 メチル エステル 実施例 21の [工程 3]で合成した化 合物 (166 mg, 0.64 mmoI)、 EDC.HC1 (184 mg, 0.96 mmol)、 HOBt (130 mg, 0.9 6腿 ol) およびトリェチルァミン （134 l, 0.96腿 ol) を DMF (5 ml) 中、 室 温で 2日間攪拌する。 反応液を水に注ぎ、 析出結晶を減圧濾取。 粗結晶を酢酸ェ チルに溶解し、 これを飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に 溶媒留去。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精 製し、 n -へキサン/酢酸ェチル （1:1 〜 1:2, v/v) 流分より トランス- 4- [卜 [3- クロ口- 4-(5_フルォ口- 2-ベンゾチアゾリル）ァミノフエ二ルァセチル] -(4S) -フ ルォ口-（2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メチル エス テル （355 mg, 96%) を無色アモルファスとして得た。
'H-NMR (CDC13) (5 ： 1.18-1.32 (m, 2 H), 1.39-1.53 (m, 2 H), 1.97-2.52 (m, 7 H), 3.22-3.37 and 3.48-3.54 (each m, total 2 H), 3.58-4.02 (m, 8 H), 4.21-4.26 and 4.35-4.41 (each m, total 1 H), 5.18-5.23 and 5.31-5.35
(each m, total 1 H), 6.92-6.98 (m, 1 H), 7.21-7.25 (m, 1 H), 7.36-7.40 (m, 2 H)， 7.54-7.58 (m, 1 H), 7.65 (broad s, 1 H), 8.26-8.34 (m, 1 H). [工程 5] トランス -4_ [卜 [3-クロ口- 4- (5_フルォロ- 2-ベンゾチアゾリル）ァ ミノフエ二ルァセチル] -(4S)-フルォ口- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキ サンカルボン酸の合成
Figure imgf000295_0001
290 トランス - 4- [卜 [3-クロ口- 4-(5-フルォロ- 2 -べンゾチアゾリル）ァミノフエ二 ルァセチル] -(4S)-フルォ口- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボ ン酸 メチル エステル （355 mg, 0.61 mmol) を THF (4 ml) に溶解し、 0.5 N NaOH (4.0 ml, 2.00塵 ol),を加え、 室温で 20時間攪拌する。 反応液を氷- 1 H C1に注ぎ、 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥して標題物 （287 mg， 83%) を白色固形物として得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ ： 1.16-1.38 (m, 4 H), 1.78-1.95 (m， 4 H), 2.15-2.21 (m, 3 H), 3.16-3.88 (m, 7 H), 4.13 and 4.34-4.35 (each m, total 1 H), 5. 26-5.33 and 5.39-5.46 (each m, total 1 H), 6.98-7.02 (m, 1 H)， 7.23-7.24
(m, 1 H), 7.34-7.39 (m, 2 H), 7.78-7.82 (m, 1 H), 8.01-8.05 (m, 1 H), 1 0.11 (broad s, 1 H), 12.06 (broad s, 1 H).
MS (LC) m/z 564.4 (M++l).
Anal. Calcd for C27H2SC1F2N304S'1H20: C, 55.71; H, 5.19; N, 7.22; S, 5.5
1.
Found: C, 56.00; H, 4.99; N， 6.89; S, 5.38.
実施例 63
トランス- 4- [1- [5-クロ口- 4 -（5 -フルォロ- 2-ベンゾチアゾリル）ァミノ- 2 -フルォ 口フェニルァセチル] - (4S) -フルォロ _ (2S) -ピロリジニルメトキシ]シク口へキサ ンカルボン酸：
[工程 1] 2-ブロモ -5-フルォロベンゾチアゾールの合成 -Br
臭ィ匕 （I) 銅 （1.26 g, 7.31 腿 ol) をァセトニトリル（25 ml) に懸濁し、 亜 硝酸 tert-フ"チル エステル （1.47 ml, 10.9醒 ol)を加え、 60 で 10分間攪拌
291 する。 反応液に、 2-ァミノ- 5-フルォロベンゾチアゾール （1.23 g, 7.31 腿 ol) を加え、 反応混合液をさらに 60°Cで 60分攪拌。 反応液を冷却し、 1 N HC1に注 ぎ、 析出結晶を減圧濾取。 粗結晶を酢酸ェチルに溶解し、 順次 1 N HCIおよび飽 和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒留去。 得られる残渣 をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィ一にて精製し、 n-へキサン /酢酸 ェチル （7:1， v/v) 流分より 2 -ブロモ -5-フルォロベンゾチアゾ一ル （1.07 g, 6 3%) を黄色固形物として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 7.18-7.23 On, 1 H), 7.64-7.77 (m, 2 H) .
[工程 2] [5-クロ口- 4-(5-フルォロ- 2-ベンゾチアゾリル）ァミノ- 2-フルォロ フエニル]酢酸 ェチル エステルの合成
Figure imgf000297_0001
2-ブロモ 5-フルォロベンゾチアゾ一ル （548 mg, 2.36 mmol) 4-ァミノ- 3 -ク ロロ- 2-フルオロフェニル酢酸 ェチル エステル （547 mg， 2.36 mmol) および ピリジニゥム · p-トルエンスルフォネ一ト （PPTS ) (178 rag, 0.71 '腿01) をキ シレン （5 ml) 中、 3時間加熱還流する。 反応液を冷却後、 減圧下に溶媒留去。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、 n-へ キサン/酢酸ェチル （7:1， v/v) 流分より [5 -クロ口- 4-(5-フルオロ- 2-ベンゾチ ァゾリル）アミノ -2-フルオロフェニル]酢酸 ェチル エステル （298 mg, 33%) を淡黄色固形物として得た。
Ή一匪 R (CDC13) (5 ： 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 3.61 (s, 2 H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 6.95-6.98 (m, 1 H), 7.28-7.30 (m, 1 H), 7.39-7.42 (m, 1 H)， 7.54-7.57 (m, 1 H), 7.69 (broad s， 1 H)， 8.40-8.43 (m， 1 H).
[工程 3] [5 -クロロ- 4 -（5-フルォ口- 2-ベンゾチアゾリル）ァミノ- 2-フルォロ
292 フエニル]酢酸の合成
Figure imgf000298_0001
[5 -クロ口 _4_ (5-フルォロ- 2 -べンゾチアゾリル）ァミノ- 2-フルオロフェニル] 酢酸 ェチル エステル （298 mg, 0.78腿 ol) を THF (5 ml) に溶解し、 0.5 N NaOH (5.0 ml, 2.50 IMODを加え、 室温で 3時間攪拌する。 反応液を氷 - 1 N HC1に注ぎ、 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥して [5-クロ口- 4- (5-フル ォロ -2-ベンゾチアゾリル）ァミノ- 2-フルオロフェニル]酢酸 （237 mg, 86¾) を 淡黄色固形物として得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) <5 ： 3.64 (s, 2 H), 7.03-7.08 (m, 1 H), 7.45-7.55 (m, 2 H), - 7.83-7.86 (m， 1 H), 8.28-8.31 (m, 1 H), 10.26 (broad s, 1 H), 12.56 (broad s， 1 H) .
[工程 4] トランス- 4- [卜 [5-クロ口- 4- (5-フルォロ- 2-ベンゾチアゾリル）ァ ミノ- 2-フルオロフェニルァセチル]- (4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニルメトキ
'酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000298_0002
[5-クロ口 -4- (5-フルォ口 -2 -べンゾチアゾリル）ァミノ- 2-フルオロフェニル] 酢酸 （233 mg, 0.66腿 ol) 、 トランス- 4- [(4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニル メトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル 実施例 21の [ェ程 3]で 合成した化合物） (170 mg, 0.66丽 ol)、 EDC.HC1 (189 mg, 0.99 mmol), HOBt
293 (133 mg, 0.98廳 ol) およびトリェチルァミン （137 l, 0.98讓 ol) を DMF (5 ml) 中 NH、 室温で 3時間攪拌する。 反応液を水に注ぎ、 析出結晶を減圧濾取。 粗 結晶を酢酸ェチルに溶解し、 これを飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、 減圧下に溶媒留去。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトダラ フィ一にて精製し、 n-へキサン/酢酸ェチル （1:1 〜 1:2, v/v) 流分よりトラン ス -4- [1- [5 -クロ口- 4- (5-フルオロ- 2-ベンゾチアゾリル）ァミノ- 2-フルオロフェ 二ルァセチル]― (4S)-フルォ口- (2S) -ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカル ボン酸 メチル エステル （368 mg, 94%) を淡黄色アモルファスとして得た。
'Η—匪 R (CDC13) 6 ： 1.22-1.33 (m, 2 H) , 1.39-1.53 (m, 2 H), 1.96-2.18 (m, 4 H), 2.22-2.53 (m, 3 H), 3.23-4.03 (m, 10 H), 4.27-4.31 and 4.37 (e ach m, total 1 H), 5.19 and 5.23-5.37 (each m， total 1 H), 6.95-6.99 (m,
1 H), 7.36-7.44 (m, 2 H), 7.56-7.59 (m， 1 H), 7.65 (broad s, 1 H), 8.3 4-8.43 (m, 1 H).
[工程 5] トランス- 4- [卜 [5-クロ口- 4- (5-フルォロ- 2 -べンゾチアゾリル）ァ ミノ -2-フルオロフェニルァセチル] - (4S) -フルォロ-（2S) -ピ口リジニルメトキ 酸の合成 ,,ハ7-C0aH
CI
トランス -4- [卜 [5 -クロ口- 4- (5-フルォロ -2-ベンゾチアゾリル）ァミノ _2-フル オロフェニルァセチル] -(4S)-フルォロ- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキ サンカルボン酸 メチル エステル （368 mg, 0.62 mniol) を THF (4 ml) に溶 解し、 0.5 N NaOH (4.0 ml, 2.00讓 ol)を加え、 室温で 2時間攪拌する。 反応液 を氷- 1 N HC1に注ぎ、 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥して標題物 (266
294 mg, 74%) を淡黄色固形物として得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ : 1.18—1.38 (m, 4 H), 1.86-1.99 (m, 4 H), 2.10-2.21 (m, 3 H), 3.17-4.02 (m, 7 H)， 4.13 and 4.35-4.36 (each m, total 1 H), 5. 26-5.35 and 5.40-5.48 (each m, total 1 H), 7.03-7.08 (m， 1 H), 7.41-7.48
(m, 2 H), 7.83-7.87 (m， 1 H), 8.25-8.27 (m, 1 H)
MS (LC) m/z 582.4 (M++1), 580.4 (M+-l).
Anal. Calcd for C27H27C1F3N304S-1/2H20: C, 54.87; H, 4.77; N, 7.11; S, 5. 43. .
Found: C， 54.68; H, 4.62; N， 6.85; S, 5.45.
実施例 64
トランス + [3 -ブロモ -4- [(3-ィンドリルカルポニル）ァミノ]フエニル]ァセ チル] -(4S) -フルォロ- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸： [工程 1] [3-ブロモ -4 - [(3-ィンドリル力ルポニル）ァミノ]フエニル]酢酸 ェチル エステルの合成
Figure imgf000300_0001
インドール- 3-カルボン酸 （1.00 g， 6.21 mmol) および 4-アミノ- 3 -ブロモフ ェニル酢酸 (1.60 g， 6.21 腿 ol) を DMF (20 ml) に溶解し、 室温攪拌下に EDC HC1 (1.43 g， 7.45 mmol)を加える。 反応混合液を室温で 4時間攪拌後、 反応液 (こ水を加え、 酢酸ェチルにて抽出。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウ ムにて乾燥後、 減圧で溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラ ムクロマトグラフィーにて精製し、 酢酸ェチル流分より [3-ブロモ -4- [(3-ィンド リル力ルポニル）ァミノ]フエニル]酢酸 ェチル エステル （664 mg, 27 %) を
295 淡黄色固形物として得た。
Ή NMR (CDC13) δ ： 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.59 (s, 2H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.24― 7.33 (m, 3H), 7.41 ― 7.51 (m, 2H), 7.82 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.20 (m， 1H)， 8.31 (broad s, 1H)， 8.48 (d， J = 8.6 Hz, 1H), 9. 35 (broad s,' 1H).
[工程 2 ] [3-ブロモ -4- [ (3-インドリル力ルポニル）ァミノ]フエニル]酢酸の 合成
Figure imgf000301_0001
[3 -ブロモ -4- [(3-インドリル力ルポニル）ァミノ]フエニル]酢酸 ェチル ェ ステル （664 mg, 1.65 mmol) を THF (17 ml) に溶解し、 0.25N NaOH (10.0 ml,
2.48 mmol)を加え、 室温で 24時間攪拌する。 反応液を IN HC1に注ぎ、 酸性とす る。 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥して [3-ブロモ -4- [(3-インドリル 力ルポニル）ァミノ]フエニル]酢酸 （341 mg, 55 %) を褐色固形物として得た。
Ή丽 R (DMS0-d6) δ ： 3.62 (s, 2H), 7.13 - 7.21 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.47 (d， J = 8.3 Hz, 1H), 7.60 (d， J = 1.7 Hz, 1H), 7. 63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.14 (d， J = 7.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 9.27 (s, 1H).
MS (ESI) m/z 373 ( ++l), 375 (M++3) .
[工程 3] トランス- 4- [卜 [[3-ブロモ -4- [(3-インドリル力ルポニル）ァミノ] フエニル]ァセチル] - (4S) -フルォ口- (2S) -ピロリジニルメトキシ]シク口へキサ ンカルボン酸 メチル エステルの合成
296 CO。Me
Figure imgf000302_0001
3-ブロモ -4- [(3_インドリル力ルポニル)ァミノ]フエニル]酢酸 (341 mg, 0.91 mmo 1)、 トランス -4- [ (4S) -フルォロ-（2S) -ピロリジニルメトキシ]シクロへキサ ンカルボン酸 メチル エステル 実施例 21の [工程 3]で合成した化合物） （237 mg, 0.91 匪 ol)、 HOBt (25.0 mg, 0.18 mmol)および DMAP (22.0 rag, 0.13 mmo 1) の DMF (5.0 ml) 溶液に、 室温攪拌下に EDC HC1 (228 mg, 1.19匪 ol) を加 え、 さらに反応混合液を室温で 20時間攪拌する。 反応液に水を加え、 析出結晶を 減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥してトランス -4- [卜 [[3-ブロモ -4- [(3-インドリル カルボニル）ァミノ]フエニル]ァセチル]- (4S)-フルォ口- (2S)-ピロリジニルメト キシ]シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （500 mg， 89 ¾) を無色固 形物として得た。
¾丽 R (DMS0-d6) (5 ： 1.15 - 1.28 (m， 2H), 1.32 - 1.45 (ni, 2H), 1.87 - 2.33 (m, 7H), 3.21 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.59 - 3.93 (m, 5H), 4.16 and 4.34 (each m, total 1H), 5.31 and 5.38 (each m, total 1H)，
7.12 - 7.20 (m， 2H), 7.24 (m, 1H)， 7.47 (d， J = 7.67 Hz, 1H), 7.54 and 7.56 (each d, J = 1.5 Hz, total 1H)， 7.62 and 7.64 (each d, J = 8.3 Hz, total 1H), 8.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.26 (s， 1H), 9.24 (s, 1H), 11.73 (broad s, 1H).
MS (ESI) m/z 614 (M+ )， 616 (M++3) .
[工程 4 ] トランス- 4- [l-[ [3-ブロモ -4- [ (3-ィンドリルカルポニル)ァミノ] フエニル]ァセチル] - (4S) -フルォロ-（2S) -ピロリジニルメトキシ]シクロへキサ ンカルボン酸の合成
297
Figure imgf000303_0001
トランス- 4 - [1- [ [3-ブロモ- 4- [ (3 -ィンドリルカルポニル）ァミノ]フエニル]ァ セチル ]-(4S)-フルォ口- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （500 mg, 0.81 mmol) を THF (28 ml) に溶解し、 0.25N N aOH (5.00 ml, 1.25画 ol) を加え、 室温で 3時間攪拌する。 反応液にメタノール 水 （1 ： 1, v/v; 10 ml) を加え、 さらに 1時間攪拌した後、 減圧で溶媒を留 去する。 残澄に水を加え、 1N HC1 (10 ml)を加えて酸性にする。 析出結晶を減圧 濾取、 水洗後、 減圧乾燥して標題物 （390 rag, 80 I) を淡黄色固形物として得 た。
IR (ATR) リ 3411， 3208， 2938, 2861, 1691, 1627, 1509, 1432 cm—1:
Ή N R (DMSO- d6) δ ： 1.19 - 1.42 (m, 4H)， 1.87 - 2.28 (m， 7H), 3.19 (m, 1H), 3.42 - 3.93 (m, 6H)， 4.14 and 4.34 (each in, total 1H), 5.32 and 5. 38 (each m, total 1H), 7.12 - 7.21 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.47 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.54 and 7.56 (each d, J = 1.7 Hz, total 1H), 7.62 and 7.64 (each d, J = 8.0 Hz, total 1H), 8.14 (d， J = 7.5 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 9.24 (s， 1H), 11.73 (broad s, 1H), 12.01 (broad s, 1H). MS (ESI) m/z 600 (M++l), 602 (M++3) ;
Anal. Calcd for C29H31BrFN305 H20: C， 56.32; H, 5.38; N, 6.79.
Found: C, 56.10; H, 5.32; N, 6.68.
実施例 65
トランスー 4一 [1- [ [5 -ク口口- 2-フルォ口- 4 - [ (トメチル- 3 -ィンドリルカルポニル）
298 ァミノ]フエニル]ァセチル] -(4S)-フルォ口- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロ へキサンカルポン酸：
[工程 1] トランス- 4- [卜 [[5-クロ口 -2-フルォロ- 4- [α-メチル -3-インドリ ルカルポニル）ァミノ]フエニル]ァセチル]一 (4S) -フルォ口 -（2S) -ピロリジニルメ トキシ]シク口へキサンカルボン酸 メチル エステルの合成
,,ひ C0 Me
Figure imgf000304_0001
[5 -ク口口- 2_フルォロ- 4- [ (1-メチル- 3-ィンドリルカルポニル）ァミノ]フエ二 ル]酢酸 (210 g, 0.58匪 ol)、 トランス- 4- [(4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニ ルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル (実施例 21の [工程 3] で合成した化合物） (151 mg, 0.58丽 ol)、 HOBt (16.0 mg, 0.12讓 ol)および DMAP (14.0 mg, 0.12匪 ol) の DMF (6.0 ml) 溶液に、 室温攪拌下に EDC HC1 (1 67 mg, 0.87丽 ol)を加える。 反応混合液を室温でさらに 13時間攪拌する。 反応 液を水で希釈し、 酢酸ェチルにて抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、 減圧で溶媒を留去する。 得られた残渣をシリカゲルを用い るカラムクロマトグラフィーにて精製し、 酢酸ェチル流分よりトランス- 4- [1 - [[5 -ク口口- 2-フルォロ- 4- [(卜メチル -3-ィンドリルカルポニル）ァミノ]フエ二 ル]ァセチル]- (4S)-フルォロ _(2S)-ピロリジニルメトキシ]シク口へキサンカル ボン酸 メチル エステル （354 mg, 100 %) を淡黄色アモルファスとして得 た。
lH NMR (CDC13) δ ： 1.20 - 1.28 (πι, 2Η), 1.31 ― 1.52 (m, 2H), 1.96 - 2.5 2 (in, 7H), 3.25 (m, 1H), 3.34 and 3.52 (each m, total 1H), 3.57 (m, 1H),
299 3.64 and 3.66 (each s， total 3H), 3.71 一 3.99 (m， 7H, including single i, 3H, at δ 3.87), 4.28 and 4.36 (each m, total 1H), 5.25 and 5.29 (eac h m, total 1H), 7.32一 7.35 (ηι， 2H), 7.38一 7. 42 (m, 2H), 7.79 (m， 1H),
8.12 (m， 1H), 8.28 (m， 1H)， 8.48 and 8.51 (each d, J = 8.3 Hz, total 1 H).
MS (ESI) m/z 602 (M++1).
[工程 2] トランス- 4- [卜 [[5-クロ口- 2-フルォロ- 4_[(1-メチル -3-インドリ ルカルポニル）ァミノ]フエニル]ァセチル]- (4S)-フルォ口- (2S)-ピロリジニルメ トキシ〕シクロへキサンカルボン酸の合成
"く > - CO。H
Figure imgf000305_0001
トランス- 4- [1- [[5 -ク口口- 2-フルオロ- 4- [(1-メチル -3 -ィンドリルカルボ二 ル）ァミノ]フエニル]ァセチル]- (4S)-フルォロ- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シ クロへキサンカルポン酸 メチル エステル （354 mg， 0.59腿 ol) を THF (6.0 ml) に溶解し、 0. 5N NaOH (3.53 ml, 0.88匪 ol)を加え、 室温で 6時間攪拌す る。 反応液 1N HC1 (10 ml)に注ぎ酸性とする。 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減 圧乾燥して標題物 （298 mg, 86 %) を、 無色固形物として得た。
IR (ATR) V 2940, 2863, 1718, 1652, 1585, 1521, 1465 cm—1;
Ή匪 R (DMS0-d5) (5 : 1.16 - 1.41 (m, 4H), 1.86― 2.32 (m, 7H), 3.17 - 3.84 (m, 6H), 3.89 (s, 3H), 4.13 and 4.35 (each m， total 1H), 5.32 and 5.40 (each m, total 1H), 7.21 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.42 and 7.45 (each d, J = 7.3 Hz, total 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 and 7.72 (each
300 d, J = 5.6 Hz, total 1H), 8.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.30 (m, 1H), 9.28 (s， 1H), 12.01 (broad s, 1H).
MS (ESI) m/z 588 (M++1) ;
Anal. Calcd for C30H32C1F2N3050.25H20: C, 60.81; H, 5.53; N, 7.09.
Found: C, 61.07; H, 5.65; N, 6.71.
実施例 66
トランス- 4- [1- [3 -クロロ - 4- [ (1 -ェチル -3-ィンドリルカルポニル）ァミノ]フエ 二ルァセチル] - (4S) -フルォロ-（2S) -ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカル ボン酸：
[工程 1] 1-ェチルインドール- 3-カルボン酸 メチルエステルの合成
Figure imgf000306_0001
水素化ナトリウム (60¾油性， 273.9 mg, 6.846匪 ol) を DMF (8.0 ml) に懸 濁し、 0 で攪拌下にインド一ル -3-カルボン酸 メチル エステル （399.8 m 2.282 匪 ol) を加える。 反応混合液を同温度で 40分攪拌する。 反応液に 0°Cでョ ゥ化工チル （0.27 ml， 3.423 imnol) を加え、 反応混合液をさらに同温度で 2時間 攪拌する。 反応液に水を加え反応を終了し、 酢酸ェチルにて抽出する。 抽出液を 順次、 1N HC1 、 飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧で溶媒を 留去して卜ェチルインド一ル- 3-カルボン酸 メチル エステルを得た。 本化合物 はこれ以上精製することなく次の反応に用いた。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.52 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 3.93 (3H, s), 4.20 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.22-7.34 (2H, m), 7.38 (1H, m), 7.86 (1H, s), 8.20 (1H, m).
301 [工程 2] 1-ェチルインドール- 3-カルボン酸の合成
Figure imgf000307_0001
上記、 [工程 1]で得た 1_ェチルインド一ル- 3-カルボン酸 メチルエステル を THF (9.0 ml) に溶解し、 0.25N NaOH (9.0 ml) 室温でを加えた後、 反応混 合液を 50°Cで 36時間攪拌する。 反応混合液に IN NaOH (1.0 ml) を加え、 さらに 7 0°Cで 9時間攪拌する。 反応液を室温に冷却し、 IN HC1 (4.5 ml)を加えて中和。 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥して卜ェチルインドール- 3-カルボン酸 (388.0 mg, 90 % 、 2工程の収量） を淡桃色アモルファスとして得た。
匪 R (DMS0 - d6) δ ： 1.38 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 4.26 (2H, q, J = 7.2 H z), 7.12-7.28 (2H, m), 7.55 (1H, d， J = 8.0 Hz), 8.01 (1H, d， J = 8.0 H z), 8.07 (1H, s), 11.93 (1H, br s).
[工程 3] 3-クロ口- 4- [(1-ェチル -3-インドリル力ルポニル）ァミノ]フエニル 酢酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000307_0002
卜ェチルインド一ル- 3-カルボン酸 （160.2 rag, 0.847翻 ol) に塩化メチレン (3.5 ml) 次いで塩化ォキザリル （108.9 l, 1.270醒 ol) を 15 °Cで攪拌下 に加える。 反応混合液を室温で 2.5時間攪拌する。 反応液を減圧で溶媒を留去す る。 残渣に塩化メチレン （3.5 ml) を加え、 室温攪拌下に 3-クロ口- 4-アミノフ 工ニル酢酸 メチル エステル （177.5 mg, 0.889醒 ol) の塩ィヒメチレン（3· 5 m
302 1) 溶液およびトリェチルァミン （0.37 ml, 2.667 mmol) を加え、 18時間加熱還 流する。 反応液を室温に冷却し、 減圧で溶媒を留去する。 残渣をクロ口ホルムに 溶解し、 1N HC1、 飽和食塩水洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥する。 減圧下に 溶媒留去して 3-ク口口- 4- [(1-ェチル -3 -ィンドリルカルボエル）アミノ]フエニル 酢酸 メチル エステル （277.7 mg， 88%) を褐色アモルファスとして得た。 本化 合物はこれ以上精製することなく次の反応に用いた。
-醒 R (CDC13) (5 : 1.54 (3H, t, J = 7.6 Hz), 3.59 (2H, s)， 3.71 (3H, s), 4.23 (2H, in), 7.15-7.49 (5H, m), 7.78 (1H, s)， 8.14 (1H, m)， 8.26 (1 H, m)， 8.59 (1H, d, J = 8.4 Hz).
[工程 4] 3_クロ口 _4-[U-ェチル -3-インドリル力ルポニル）ァミノ]フエニル 酢酸の合成
Figure imgf000308_0001
3 -ク口口- 4_ [α-ェチル - 3-ィンドリルカルポニル）ァミノ]フエニル酢酸 メチ ルエステル を THF (6.0 ml) に溶解し、 室温で 0.25N NaOH (6.0 ml) を加え、 50°Cで 18時間攪拌する。 反応液を室温に冷却し、 減圧で溶媒を留去する。 得られ た残渣に IN HC1 (2.0 ml)を加えて酸性にした後、 析出結晶を減圧濾取、 水洗 後、 減圧乾燥して 3-クロ口- 4- [(卜ェチル -3-インドリル力ルポニル）ァミノ]フ ェニル酢酸 （250.7 mg, 94%) を褐色アモルファスとして得た。
-匪 R (DMS0-d6) δ ： 1.43 (3Η, m, 0CH2Me) , 3.62 (2Η, s), 4.28 (2Η, m, 0C Me), 7.12-7.30 (2H, m, ArH), 7.44 (1H, m), 7.58 (1H, m), 7.66 (1H, m),
7.91-8.10 (1H, m), 8.15 (1H, m), 8.35 (1H, m), 9.31 (1H, s).
[工程 5] トランス 4- [卜 [3-クロ口- 4- [(1-ェチル -3-インドリルカルボニル） ァミノ]フエ二ルァセチル] -(4S)-フルオロ-（2S)-ピロリジニルメトキシ]シク口
303 へキサンカルボン酸 メチルエステルの合成
Figure imgf000309_0001
トランス- 4- [(4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニルメ
ボン酸 メチル エステル (実施例 21の [工程 3]で合成した化合物） （171.2 mg， 0.660匪 ol)、 3_クロ口- 4- [(1-ェチル -3 -インドリル力ルポニル）ァミノ]フエ二 ル酢酸 （235.6 mg, 0.660 imol) および HOBt (17.8 nig, 0.132 腿 ol) の DMF (8.0 ml) 溶液に、 室温攪拌下に EDC HC1 (189.9 mg, 0.990腿 ol) を加え、 反 応混合液を室温で 18時間攪拌する。 反応液を氷- IN HC1 に注ぎ酢酸ェチルにて抽 出する。 抽出液を飽和重曹水溶液洗浄、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 減圧で 溶媒を留去する。 得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー にて精製し、 へキサン-酢酸ェチル （1:2, v/v) 流分よりトランス 4-[1- [3-クロ 口- 4- [(卜ェチル -3 -ィンドリルカルボニル）ァミノ]フエ二ルァセチル] -(4S)-フ ルォ口-（2S) -ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メチルエステ ル （334. l mg， 85%) を淡褐色アモルファスとして得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.15-1.34 (2Η, m), 1.36-1.58 (total 5H, m, including 3H, t, J = 7.2 Hz, at δ 1.53), 1.92-2.15 (5H, m), 2.16-2.50 (2H， m), 3.19-4.02 (total 10H, series of m, including total 3H, s at δ 3.63, 3.6 5), 4.15-4.40 (total 3H, m, including 2H, q, J = 7.2 Hz, at δ 4.21), 5. 24 (1H, m)， 7.18 (1H, m), 7.32 (2H, m), 7.36 (1H, m), 7.42 (1H, m), 7.86 (1H, s), 8.13 (1H, m), 8.27 (1H, m)， 8.56 (1H, dd, J - 7.2, 8.4 Hz). [工程 6] トランス- 4- [卜 [3-クロ口- 4- [(卜ェチル -3-インドリル力ルポニル） ァミノ]フエ二ルァセチル] -(4.S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニルメトキシ]シク口
304 へキサンカルボン酸の合成
Figure imgf000310_0001
トランス 4- [1- [3 -ク口口- 4- [ (卜ェチル -3-ィンドリルカルポニル）ァミノ]フ ェニルァセチル] -(4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサン力 ルボン酸 メチル エステル （334.1 mg, 0.559 醒 ol) を THF (6.0 ml) に溶解 し、 0.25N NaOH (6.0 ml) を加え、 室温で 18時間攪拌する。 反応液を減圧下に 溶媒留去して得られる残渣に IN HC1 (2.0 ml)を加えて酸性にする。 析出結晶を 減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥して標題物 （293.6 mg, 90¾) を白色アモルファス として得た。
IR (ATR) リ 2937, 1649， 1511 cm"1;
—丽 R (DMS0-d6) δ ： 1.10-1.40 (4Η, m), 1.45 (3H, t， J = 7.2 Hz, 0CH2M e)， 1.80-2.04 (4H, in), 2.04-2.36 (3H, m), 3.10-3.97 (total 7H, series of m), 4.07-4.39 (total 3H, m, including 2H, q, J = 7.2 Hz, at <5 4.29), 5.32 and 5.39 (total 1H, d, J = 54. Hz), 7.10-7.30 (3H, m), 7.38 (1H, d, 6.8 Hz), 7.59 (1H, d， J = 8.0 Hz), 7.65 (1H, m), 8.16 (1H, d， J =
8.0 Hz), 8.35 (1H, s), 9.31 (1H, s), 12.05 (1H, br s, C02H) .
MS (ESI) m/z 584 (M+ II)；
Anal. Calcd for C31H35C1FN305 0.25H2O: C, 63.26; H， 6.08; N, 7.14; CI, 6.02; F, 3.23.
Found: C, 63.20; H， 6.08; N, 6.96; CI, 5.86; F, 3.18.
実施例 67
トランス- 4- [1 - [3 -クロロ -4- [(トィソプロピル- 3-ィンドリルカルポニル）アミ
305 ノ]フエ二ルァセチル] -(4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキ サンカルボン酸
[工程 1] 1-イソプロピルインドール- 3-カルボン酸 メチルエステルの合成
Figure imgf000311_0001
水素化ナトリウム （60%油性， 275.2 nig, 6.881 mmol) を DMF (8.0 ml) に懸 濁し、 0°Cで攪拌下にインドール- 3-カルボン酸 メチル エステル （401.8 mg, 2.294 mmol) を加える。 反応混合液をさらに同温度で 45分攪拌後、 ヨウ化イソプ 口ピル （0.34 ml, 3.440 mmol) を加え、 さらに 0°Cで 1.5時間、 室温で 7時間攪拌 する。 反応液に水を加えて反応を終了後、 酢酸ェチルにて抽出する。 抽出液を順 次 IN HC1および飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧で溶媒を留 去する。 得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製 し、 へキサン-酉乍酸ェチル （3:1， v/v) 流分より卜イソプロピルインドール- 3-力 ルボン酸 メチルエステル （387.6 mg， 78¾) を淡黄色油状物として得た。
Ή-N R (CDC13) δ： 1.56 (6Η, d, J = 6.8 Hz), 3.91 (3H, s,), 4.67 (1H, ep， J = 6.8 Hz), 7.28 (2H, m)， 7.40 (1H, m), 7.94 (1H, s), 8.19 (1H, m). [工程 2] 卜イソプロピルィンドール- 3-カルボン酸の合成
Figure imgf000311_0002
卜イソプロピルインドール- 3-カルボン酸 メチルエステル （387.6 mg， 1.784
306 腿 oD を THF (8.0 ml) に溶解し、 0.25N NaOH (8.0 ml) を加え、 50°Cで 18時 間攪拌する。 反応液を室温に冷却し、 1N HC1 (4.5 ml)を加えて酸性にする。 析 出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥して卜イソプロピルインド一ル- 3-力ルポ ン酸 （327.8 mg， 90%) を淡桃色アモルファスとして得た。
'H-NMR (DMS0-d6) δ ： 1.38 (6Η, d, J = 6.4 Hz), 4.78 (1H， HI), 7.20 (2H, m)， 7.59 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.02 (1H, d， J = 7.6 Hz), 8.12 (1H, s), 1 1.96 (1H, br s).
[工程 3 ] 3-クロ口- 4- [(トイソプロピル- 3-ィンドリルカルポニル）アミノ]フ ェニル酢酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000312_0001
卜イソプロピルインド一ル- 3-カルボン酸 （159.6 mg, 0.785 讓 ol) の塩化メ チレン （3.5 ml) 溶液に、 一 15°Cで攪拌下に、 塩化ォキザリル （101.0 β\, 1.1 78 mmol) を加えた後、 反応混合液を室温で 2.5時間攪拌する。 反応液を減圧下に 溶媒留去。 得られる残渣を塩化メチレン （3.5 ml) に溶解し、 室温攪拌下に 3 -ク ロロ- 4-ァミノフエニル酢酸 メチル エステル （164.6 mg, 0.824 mmol) の塩 化メチレン （3.5 ml) 溶液およびトリェチルァミン （0.35 ml, 2.474腿 ol) を 加え、 室温で 18時間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣をク ロロホルムに溶解し、 順次 IN HC1および飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムに て乾燥後、 減圧で溶媒を留去して 3 -ク口口- 4- [(卜ィソプロピル- 3-ィンドリルカ ルポニル）ァミノ]フエニル酢酸 メチルエステル（275.3 mg, 91%) を褐色固形物 として得た。 本化合物はこれ以上精製することなく次の反応に用いた。
!H -醒 R (CDC13) <5 : 1.60 (6H, d, J = 6.8 Hz)， 3.60 (2H, s), 3.71 (3H,
307 s)， 4.73 (1H, m), 7.15-7.54 (5H, m), 8.00 (1H, s)， 8.11 (1H, m), 8.28 (1 H, m), 8.60 (1H, d， J = 8. Hz).
[工程 4] 3-クロ口- 4- [(トイソプロピル- 3-インドリルカルボニル）ァミノ]フ ェニル酢酸の合成
Figure imgf000313_0001
上記、 [工程 3]で得た、 3_クロ口- 4- [(卜イソプロピル -3-インドリル力ルポ ニル）ァミノ]フエニル酢酸 メチルエステルを THF (6.0 ml) に溶解し、 0.25N NaOH (6.0 ml) を加え、 50°Cで 18時間攪拌する。 反応液を室温に冷却し、 減圧 下に溶媒留去して得られる残渣に IN HC1 (2.0 ml)を加えて酸性にする。 析出結 晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥して 3-クロ口- 4- [(1-イソプロピル- 3-インドリ ルカルポニル）ァミノ]フエニル酢酸 (246.2 mg, 93%) を褐色アモルファスとし て得た。
Ή-NMR (DMS0— d6) <5 ： 1.52 (6H, d， J = 6.4 Hz), 3.62 (2H, s), 4.84 (1H, hep, J = 6.4 Hz), 7.13-7.30 (3H, m)， 7.44 (1H, m), 7.62 (2H, m), 8.18 (1 H, m), 8.48 (1H, s)， 9.36 (1H, s)， 12.32 (1H, br s).
[工程 5] トランス- 4- [卜 [3-クロ口- 4- [(卜イソプロピル- 3-インドリルカル ポニル）アミノ]フエ二ルァセチル] -(4S)-フルオロ- (2S)-ピロリジニルメトキシ]
'酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000313_0002
308 トランス- 4- [(4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニルメ
ボン酸 メチル エステル 実施例 21の [工程 3]で合成した化合物） （163.8 mg， 0.63 腿 ol)、 3 -クロ口- 4- [(1-イソプロピル- 3-インド.リルカルボニル）ァミノ] フエニル酢酸（234.3 mg, 0.632 mmol) および HOBt (17.1 mg, 0.126讓 ol) の 混合物を DMF (8.0 ml) に溶解し、 室温攪拌下に EDC HC1 (181.7 mg, 0.948匪 ol) を加え、 反応混合液をさらに室温で 18時間攪拌する。 反応液を酢酸ェチルで 希釈し、 これを順次 IN HC1 および飽和重曹水溶液洗浄、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、 減圧で溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロ マトグラフィ一にて精製し、 へキサン-酢酸ェチル （1:2, v/v) 流分よりトラン ス- 4 - [1- [3 -クロロ- 4- [ (トイソプロピル- 3 -ィンドリルカルポニル）ァミノ]フエ 二ルァセチル] -(4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカル ボン酸 メチルエステル （322.9 mg, 84%) を褐色油状物として得た。
Ή-NMR (CDC13) 6 ： 1.10-1.33 (2H, m), 1.36-1.55 (2H, m), 1.58 (6H, d, J
= 6.8 Hz), 1.75 (1H, m), 1.92-2.15 (4H, m), 2.15-2.51 (2H, m), 3.19-4.0 2 (total 10H, series of m), 4.20 and 4.36 (total 1H， in), 4.72 (1H, hep, J = 6.8 Hz), 5.23 (1H, d, J = 54.4 Hz), 7.18 (1H, m), 7.28-7.40 (3H， m),
7.45 (1H, i), 7.98 (1H, s)， 8.11 (1H, m), 8.29 (1H, s), 8.56 (1H, dd, J
= 7.2 Hz).
[工程 6] トランス- 4- [ト[3_クロロ- 4_ [(卜イソプロピル- 3-インドリルカル ポニル）アミノ]フエ二ルァセチル] -(4S)-フルォ口- (2S)-ピロリジニルメトキシ]
'酸の合成
Figure imgf000314_0001
309 トランス -4- [1- [3 -ク口口- 4- [(1-ィソプロピル - 3-ィンドリルカルポニル）ァミ ノ]フエ二ルァセチル] -(4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキ サンカルボン酸 メチルエステル （322.9 mg, 0.528腿 ol) を THF (6.0 ml) に 溶解し、 0.25N NaOH (6.0 ml) を加え、 室温で 18時間攪拌する。 反応液を減圧 下に溶媒留去して得られる残渣に IN HC1 (2. G ml)を加えて酸性とする。 析出結 晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥して （283.9 mg, 90¾) を白色アモルファスと して得た。
IR (ATR) V 2933, 1643, 1511 cm—1;
Ή-NMR (DMSO- d6) δ ： 1.08-1.44 (4Η, m)， 1.53 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.80- 2.05 (4H, m), 2.05-2.34 (3H, in), 3.12-4.40 (total 8H, series of m), 4.85
(1H， hep, J = 6.8 Hz), 5.32 and 5.39 (total 1H, d， J = 54.4 Hz), 7.12- 7.28 (3H, m), 7.39 (1H， d, J = 6.8 Hz), 7.60 (2H, m), 8.17 (1H， d, J = 8.0 Hz), 8.48 (1H, s), 9.35 (1H， s)， 12.04 (1H, s).
MS (ESI) m/z 598 (M+ +1)；
Anal. Calcd for C31H35C1FN305 0.25H2O: C， 63.78; H, 6.27; N, 6.97; CI, 5.88; F, 3.15.
Found: C， 63.62; H, 6.32; N, 6.77; CI, 5.72; F， 3.13.
実施例 68
トランス -4- [1- [4- [ (卜ベンジル- 3-ィンドリルカルポニル）ァミノ]- 3-クロロフ ェニルァセチル] - (4S) -フルォロ-（2S) -ピロリジニルメトキシ]シク口へキサン力 ルボン酸
[工程 1] 1 -べンジルインドール- 3-カルボン酸 メチル エステルの合成
310
Figure imgf000316_0001
水素化ナトリウム (60% 油性， 74.1 mg， 6.853 mmol) を DMF (8.0 ml) に懸 濁し、 0°Cで攪拌下にインド一ル- 3-カルボン酸 メチル エステル （400.2 mg, 2.284腿01) を加え、 同温度で 30分攪拌する。 反応液に 0°Cで臭化べンジル （0.4 1 ml, 3.427 mmol) を加え、 反応混合液を室温で 1時間攪拌する。 反応液に水を 加え反応を止め、 酢酸ェチルにて抽出する。 抽出液を IN HC1で洗浄、 無水硫酸ナ トリウムにて乾燥後、 減圧で溶媒を留去する。 得られた残渣をシリカゲルを用い るカラムクロマトグラフィーにて精製し、 へキサン-酢酸ェチル （6:1， v/v) 流 分より 卜べンジルインドール- 3-カルボン酸 メチルエステル （100 %)を飴状 物として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ : 3.90 (3Η, s), 5.31 (2H， s), 7.13 (2H, m), 7.18-7.38 (6H, m), 7.83 (1H, s), 8.19 (1H, d, J = 8.0 Hz).
[工程 2] 卜べンジルインド一ル- 3-カルボン酸の合成
Figure imgf000316_0002
1 -べンジルインドール- 3-カルポン酸 メチルエステル （606.1 mg, 2.28 讓 o 1) を THF (15 ml) に溶解し、 0.25N NaOH (8.0 ml) を加え、 70°Cで 18時間攪拌 する。 反応液を室温に冷却し、 減圧で溶媒を留去する。 得られた残渣に 1N HC1 (5.5 ml)を加えて酸性にする。 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥して 1 -べ ンジルインドール- 3-カルボン酸 （100 %) を淡桃色アモルファスとして得た。
311 'H-NMR (DMSO— d6) δ ： 5.49 (2H, s), 7.14-7.38 (7H, m), 7.52 (1H, m), 8.0 0 (1H, m), 8.21 (1H, s), 12.01 (1H, br s).
[工程 3] 4- [(卜べンジル _3-インドリルカルボニル）ァミノ] -3 -クロ口フエ二 ル酢酸 メチルエステルの合成
Figure imgf000317_0001
卜べンジルインドール- 3-カルボン酸 （201.3 mg， 0.801 龍 ol) の塩化メチレ ン (4.0 ml) 溶液に、 —15°Cで攪拌下に塩化ォキザリル (103.121, 1.202 腿 o 1) を加えた後、 反応混合液を室温で 2.5時間攪拌する。 反応混合液を減圧で溶媒 を留去する。 得られた残渣を塩化メチレン （4.0 ml) に溶解し、 室温攪拌下に 3 - クロ口- 4-ァミノフエ二ル酢酸 メチル エステル （167.9 mg, 0.841 讓 ol) の 塩化メチレン （4.0 ml) およびトリェチルァミン （0.35 ml, 2.523匪01) を加 えた後、 反応混合液を室温で 18時間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去して得 られる残渣をクロ口ホルムで希釈する。 これを、 1N HC1洗浄、 無水硫酸ナトリウ ムにて乾燥後、 減圧下に溶媒留去して 4- [(1-ベンジル- 3-ィンドリル力ルポニル） ァミノ] -3-クロ口フエニル酢酸 メチルエステル （341.3 mg, 98%)を得た。 本 化合物はこれ以上精製することなく次の反応に用いた。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 3.59 (2Η, s), 3.71 (3H, s), 5.38 (2H, s)， 7.08-7.42 (通， m), 7.87 (1H, s)， 8.16 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.29 (1H, s), 8.58 (1 H, d, J = 8.0 Hz).
[工程 4] 4- [(卜ベンジル 3-インドリルカルボニル）ァミノ]- 3-クロ口フエ二 ル酢酸の合成
312
Figure imgf000318_0001
4- [(1-ベンジル- 3 -ィンドリル力ルポニル）ァミノ] - 3-クロ口フエニル酢酸 メ チルエステル （341.3 mg, 0.788匪 ol) を THF (7.0 ml) に溶解し、 0.25N N aOH (7.0 ml) を加え、 50°Cで 18時間攪拌する。 反応液を室温に冷却し、 減圧で 溶媒を留去する。 得られた残渣に 1N HC1 (2.5 ml)を加えて酸性にする。 析出結 晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥して 4_[α -ベンジル -3-ィンドリルカルポニル） ァミノ] -3-クロ口フエニル酢酸 （285.8 mg, 86%) を淡桃色アモルファスとして 得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ ： 3.57 (2Η, s)， 5.52 (2H, s), 7.13-7.41 (8H, m), 7.4 4 (1H， s)， 7.56 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.16 (1H， d, J = 6.4 Hz), 8.43 (1H, s), 9.40 (1H, s) .
[工程 5] トランス- 4- [1- [4- [(卜ベンジル- 3-インドリル力ルポニル）アミ ノ ] -3 -ク口口フエ二ルァセチル]一 (4S) -フルォロ- (2S) -ピロリジニルメトキシ]シ クロへキサンカルボン酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000318_0002
トランス- 4- [ (4S) -フルォロ-（2S) -ピロリジニルメ
ボン酸 メチル エステル 実施例 21の [工程 3]で合成した化合物） (174.3 mg, 0.672讓 ol)、 4 - [(卜ベンジル- 3 -インドリル力ルポ二ル）ァミノ]- 3 -クロ口フエ ニル酢酸 (281.5 mg, 0.672腿 ol) および HOBt (18.2 mg, 0.13 腿 ol) の混合 物を DMF (8.0 ml) に溶解し、 EDC HC1 (193.2 mg, 1.008 mmol) を加え、 室温
313 で 18時間攪拌する。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 これを順次 IN HC1 および飽 和重曹水溶液洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧で溶媒を留去する。 得ら れた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、 へキサ ン-酢酸ェチル (1:2, v/vト（10:1， v/v) 流分より トランス- 4- [卜 [4- [(卜ベン ジル- 3-ィンドリルカルポニル）ァミノ] -3-ク口口フエ二ルァセチル]一 (4S) -フル ォロ-（2S)-ピロリジニルメトキシ]シク口へキサンカルボン酸 メチルエステル (409.2 mg, 92%) を褐色油状物として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.17-1.36 (2Η, m), 1.40-1.56 (2H, m)， 1.95-2.16 (5H, m), 2.17-2.54 (2H, m), 3.22-4.43 (total 11H, series of m), 5.16-5.38 (1 H, m), 5.39 (2H, s)， 7.14-7.43 (10H, m), 7.88 (1H, s)， 8.17 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.30 (1H, m), 8.59 (1H, dd， J = 8.0 Hz).
[工程 6 ] トランス -4- [l-[4- [(卜べンジル -3-ィンドリルカルポニル）ァミ ノ ] -3-ク口口フエ二ルァセチル]一 (4S) -フルォ口- (2S) -ピロリジニルメ卜キシ]シ クロへキサンカルポン酸の合成
Figure imgf000319_0001
トランス- 4- [卜 [4- [(卜ベンジル -3 -ィンドリル力ルポニル）ァミノ]- 3 -クロ口 フエ二ルァセチル] - (4S) -フルォ口 - (2S) -ピ口リジニルメトキシ]シクロへキサン カルボン酸 メチルエステル （409.2 mg, 0.620腿 ol) を THF (8.0 ml) に溶 解し、 0.25N NaOH (8.0 ml)を加え、 室温で 18時間攪拌する。 反応液を減圧下に 溶媒留去して得られる残渣に IN HC1 (2.5 ml)を加えて酸性にする。 析出結晶を 減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥して標題物 （355.6 mg, 89%) を白色アモルファス として得た。
314 IR (ATR) v 2935, 1643, 1511 cm-1;
Ή -顧 R (DMSO - d6) 6 ： 1.08-1.44 (4H, m)， 1.80-2.05 (4H, m), 2.05-2.34 (3 H, m), 3.11-3.94 (total 7H, series of m), 4.14 and 4.34 (total 1H, m), 5.32 and 5.46 (total 1H, d, J = 55.2 Hz), 5.23 (2H, s), 7.12-7.45 (total
9H, series of m)， 7.57 (1H, d， J = 7.6 Hz), 7.65 (1H, m), 8.17 (1H, d， J = 7.6 Hz), 8.43 (1H, s), 9.40 (1H, s), 12.05 (1H, s, C02H) .
MS (ESI) m/z 646 (M+ +1)；
Anal. Calcd for C36H37C1FN305 0.25¾O: C, 66.45; H, 5.81; N， 6.46; CI, 5.45; F, 2.92.
Found: C, 66.34; H, 5.83; N, 6.27; CI, 5.35; F, 2.88.
実施例 69
トランス - 4_ [1- [2-クロロ - 3- [ (トメチル- 3 -ィンドリルカルポニル）ァミノ] -6-ピ リジル]ァセチル] - (4S) -フルォ口- (2S) -シク口へキサン力ルポン酸：
[工程 1] 2-クロロ- 3 -（1-メチル -3 -インドリル力ルポニル）ァミノ- 6 -ピリジ ル酢酸 ェチル エステルの合成
Figure imgf000320_0001
1 -メチルインドール - 3-カルボン酸 (2.00 g, 11.4画 1) および DMF (0.18 ml, 2.28 mmol) の塩化メチレン（25 ml)溶液に、 塩化ォキザリル (1.10 ml, 12. 5 腿 ol) を加え、 室温で 3時間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去して卜メチ ルインド一ル -3-カルボン酸 クロリド （2.19 g, 99 %)を淡黄色固形物として 得た。 得られた 1_メチルインドール -3-カルボン酸 クロリド （752 mg, 3.88 mmol)を、 3 -ァミノ- 2-クロ口- 6-ピリジル酢酸 ェチル エステル （833 mg， 3.8
315 8 mmol) およぴトリエチルァミン （1.08 ml， 7.77 mmol) の塩化メチレン （20 m 1) 溶液に (TCで攪拌下に徐々に加える。 その後、 反応混合液を 8時間加熱還流す る。 反応液を室温に冷却し、 水を加えた後、 クロ口ホルムにて抽出する。 抽出液 を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧で溶媒を留去する。 得 られた残、渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、 n-へキ サン—酢酸ェチル （2 : 1, v/v) 流分より 2-クロ口- 3- (1-メチル -3 -インドリル カルボニル）ァミノ- 6-ピリジル酢酸 ェチル エステル （859 mg, 60 %) を黄 色固形物として得た。
Ή— NMR (DMS0-d6) δ ： 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.90 (s, 3 H), 4.12 (q, J - 7.1 Hz, 2H), 7.21 On, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.42 (d， J = 8.1 Hz, 1H), 7.55 (d， J = 8.1 Hz, 1H)， 8.04 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.31 (m, 1H), 9.41 (broad s， 1H).
MS (ESI) m/z 372 (M++1).
[工程 2] [2 -クロロ- 3 - α -メチル _3 -インドリル力ルポニル）ァミノ- 6 -ピリジ ソレ]酢酸の合成
Figure imgf000321_0001
1 -り口口 -3- (1-メチル -3-ィンドリルカルポニル）ァミノ- 6-ピリジル酢酸 ェ チル エステル （859 mg, 2.31 mmol) を THF (25 ml) に溶解し、 0.25N NaOH (13.9 ml, 3.47顏 ol) を加え、 室温で 4時間攪拌する。 反応液にメタノール 水 （1 ： 1, v/v, 10 ml) を加え、 50°Cで 2時間攪拌する。 反応液を IN HC1 (5.0 ml)に注いで酸性にする。 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥して 2-クロ口- 3 -（卜メチル -3-インドリルカルボニル）ァミノ- 6-ピリジル酢酸 (702 mg, 88%)
316 を無色固形物として得た。
NMR (CDC13) δ ： 3.76 (s， 2H) , 3.89 (s， 3Η) , 7.21 (t, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.28 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J - 8.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J - 8.3 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H)， 8.31 (s, 1H), 9.40 (broad s, 1H), 1 2.50 (broad s, 1H).
MS (ESI) m/z 344 (M++l).
[工程 3] トランス- 4- [卜 [2-クロ口- 3- [(卜メチル -3_インドリル力ルポニル） ァミノ] -6 -ピリジル]ァセチル]一 (4S) -フルォロ-（2S)-シクロへキサンカルボン酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000322_0001
2-クロ口- 3- (1-メチル -3-ィンドリル力ルポニル）アミノ- 6-ピリジル酢酸 （25 4 mg, 0.74腿 ol)、 トランス- 4- [(4S)-フルォロ-（2S) -ピロリジニルメトキシ]シ クロへキサンカルボン酸 メチル エステル 実施例 21の [工程 3]で合成した化 合物） （192 mg, 0.74画 ol)、 HOBt (20.0 mg, 0.15腿 ol)および MAP (18.0 m g, 0.15画 ol) の DMF (8.0 ml) 溶液に EDC HC1 (212 mg, 1.11 Miol)を加え、 反応混合液を室温で 20時間攪拌する。 反応液に水を加え、 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥してトランス -4- [卜 [2-ク口口- 3- [ (卜メチル -3-ィンドリルカ ルポニル）ァミノ] -6-ピリジル]ァセチル]一 (4S) -フルォ口 -（2S) -シクロへキサン カルボン酸 メチル エステル （377 mg, 887 %) を淡黄色固形物として得た。
Ή—NMR (CDC13) δ ： 1.22 - 1.33 (m, 2H), 1.41 ― 1.54 (m, 2H), 1.98― 2.5 4 (m, 7H), 3.28 (m, 1H), 3.34 and 3.53 (each m, total 1H), 3.66 and 3.68
317 (each 2, total 3H), 3.70 - 3.89 (m, 4H), 3.91 (s， 3H)， 3.92 - 4.12 (m， 2H), 4.39 and 4.46 (each m, total 1H), 5.28 (m, 1H), 7.30 - 7.39 (m, 2 H), 7.44 (m, 1H)， 7.83 (m, 1H), 8. 13 (m, 1H)， 8. 24 (m, 1H), 8.92 and 8.95 (each d, J = 8.3 Hz, total 1H).
MS (ESI) m/z 585 (M++l).
[工程 4 ] トランス -4- [1- [2-ク口口- 3- [ (卜メチル -3-ィンドリルカルポニル） ァミノ]- 6-ピリジル]ァセチル] - (4S) -フルォロ _ (2S) -シクロへキサンカルボン酸 の合成
Figure imgf000323_0001
トランス- 4- [1- [2-ク口口- 3- [ (卜メチル- 3-ィンドリルカルポニル）ァミノ] - 6 - ピリジル]ァセチル] - (4S) -フルォ口 - (2S) -シクロへキサン力ルポン酸 メチル エステル（377 mg, 0.64 mniol) を THF (7.0 ml) に溶解し、 0.25N NaOH (4.00 m 1, 1.00腿 ol) を加え、 室温で 19時間攪拌する。 反応液を IN HC1 (1.0 ml)に注 ぎ、 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥して標題物 （252 mg, 69 %) を淡黄 色固形物として得た。
IR (ATR) V 2940, 2861, 1710, 1654, 1617, 1581, 1519, 1488 cm"1;
Ή-NMR (DMS0-d6) δ ： 1.17 - 1.38 (m, 4H), 1.86 - 2.21 (m, 7H), 3.18 - 3.87 (m. 6H), 3.90 (s, 3H)， 3.93 (m, 1H), 4.14 and 4.40 (each m, total 1 H), 5.33 and 5.40 (each m, total 1H)， 7.21 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 (t,
J = 8.1 Hz, 1H)， 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8. 12 - 8.17 On, 2H), 8.30 (s, 1H), 9.39 (broad s, 1H), 12.00 (broad s， 1
318 H).
MS (ESI) m/z 571 (M++1) ;
Anal. Calcd for C29H32C1FN4050.25H2O: C, 60.52; H, 5.69; N, 9.73.
Found: C， 60.46; H， 5.76; N, 9.43.
実施例 70
トランス 4- [1- [3-フルォ口- 4_α-メチル -3 -ィンドリル）カルボニルアミノフエ二 ルァセチル] -(4S) -フルォロ _(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカル ボン酸：
[工程 1 ] トランス -4- [卜 [3-フルォロ- 4- (卜メチル -3-ィンドリル)力ルポ二 ルアミノフェニルァセチル] - (4S) -フルォ口- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シク 口へキサンカルボン酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000324_0001
トランス- 4- [(4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニルメトキシ]シク口へキサンカル ボン酸 メチル エステル (実施例 21の [工程 3]で合成した化合物） （65 mg, 0. 25 nnol)、 [3 -フルオロ- 4 -（ メチル -3 -インドリル）力ルポニルァミノフエ二 ル]酢酸 （90 mg, 0.25 mmol)、 HOBt (34 mg, 0.25丽 ol) およびトリェチルアミ ン （104 1, 0.75 mmol) を THF (10 ml) および ァセトニトリル （10 ml) に 溶解し、 EDOHC1 (72 mg, 0.37腿 ol) を 0°Cで加えた後、 室温で 16時間攪拌す る。 反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣に水を加え、 酢酸ェチルにて抽 出する。 抽出液を順次、 飽和重曹水、 2 M クェン酸水溶液および飽和重曹水洗 浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧で溶媒を留去する。 得られる残澄を薄層
319 板を用いるクロマトグラフィーにて精製し、 n-へキサン-酢酸ェチル （1:4， v/v) 流分より トランス- 4- [1- [3-フルォロ- 4- (卜メチル -3-ィンドリル)カルポニル ァミノフエニリレアセチル ]- (4S) -フルォロ-（2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロ へキサンカルボン酸 メチル エステル （130 mg， 90%) を無色油状物として得 た。
Ή一匪 R (CDC13) δ ： 1.20-1.50 (m, 4H), 2.00-2.50 (m, 6H), 3.20-4. 0 On, 15H), 5.15-5.35 (m, 1H), 7.07-7.45 (m, 5H)， 7.78 (s, 1H), 7.91 (br s, 1 H)， 8.03-8.06 (m, 1H), 8.45-8.47 On, 1H).
[工程 2] 4- [1 - [3 -フルォ口- 4 -（卜メチル- 3-インドリル)カルポニルアミノフ ェニルァセチル] - (4S) -フルォ口- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサン カルボン酸の合成
Figure imgf000325_0001
トランス -4- [1-[3-フルォロ- 4- (1-メチル -3-ィンドリル）力ルポニルァミノフ ェニルァセチル]- (4S) -フルォ口 - (2 S) -ピロリジニルメトキシ]シクロへキサン カルポン酸 メチル エステル（130 mg, 0.23腿 ol) を THF (10 ml) およびメ 夕ノール （5.0 ml) に溶解し、 IN NaOH (0.8 ml, 0.8匪 ol)を加え、 70°Cで 18時 間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣に IN HC1を加えて酸性 にする。 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥して標題物 （90 mg, 71%) を白 色固形物として得た。
IR (ATR) V 2933, 1639, 1627, 1521, 1427, 1099 cif1;
Ή-NMR (DMS0-d6) δ : 1.16-1.37 0η， 4H), 1.88-2.18 (m， 6H), 3.10-4.30
320 (m, 12H), 5.22-5.45 (m, 1H)， 7.00-7.27 (m, 4H), 7.53 (d， J = 8.3 Hz, 1 H), 7.60-7.63 (m, 1H), 8.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H)， 9.46 (s, 1H).
MS (FAB) m/z 553 請 + ;
Anal. Calcd for C3。H33CFN305 0.4¾0: C, 64.25; H, 6.07; N, 7.49.
Found: C, 64.38; H, 6.16; N, 7.38.
実施例 71
トランス一 4— [1— [2， 5—ジフルォロ一 4— [ (1—メチルー 1H— 3—イン ドリルカルポニル） ァミノ]フエ二ルァセチル] - (4S) -フルォロ一（2S)—ピロリ ジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸：
[工程 1] 2， 5—ジフルォロ— 4— [ (1—メチル— 1H— 3— - ルポニル） ァミノ]フエニル酢酸の合成
Figure imgf000326_0001
1 -メチル -1H -インドール- 3-カルボン酸 (81 mg, 4.65 mmol), トリェチルァ ミン （2.6 ml, 18.6 mmol) およびジフエ二ルフォスフィニック クロリド （1.7 2 ml, 9.3腿 ol) を塩化メチレン（20 ml)に溶解し、 室温で 3日間攪拌する。 反 応液 1 M HC1に注ぎ、 クロ口ホルムにて抽出。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫 酸マグネシウムえ乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 残渣に THF (10 ml) および 0.25 M NaOH (8 ml, 2匪 ol) を加え、 室温で 4時間攪拌する。 反応液を水に注 ぎ、 1M HC1を加えて酸性にし、 クロ口ホルム/メタノール混合液にて抽出する。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒留去して 2， 5—ジフル オロー.4一 [ (1—メチル— 1H— 3 _インドリルカルボニル） ァミノ]フエニル
321 酢酸 （483 mg, 30%) を無色固形物として得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ ： 3.62 (s, 2H), 3.90 (s， 3H), 7.20 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.29 (t， J = 7.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.70 (dd， J = 6. 5, 8.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 9.57 (s， 1H), 1 2.52 (br， 1H).
MS (ESI) m/z 345 则
[工程 2] トランス一 4— [1 _[2， 5—ジフルオロー 4一 [ (1—メチル一 1 H— 3—インドリルカルポニル） アミノ]フエ二ルァセチル]一 (4S)一フルォロ 一 (2S)一ピロリジニルメトキシ]シク口へキサンカルボン酸の合成
Figure imgf000327_0001
2， 5—ジフルオロー 4一 [ (1ーメチルー 1H— 3—インドリルカルボニル) ァミノ]フエニル酢酸 (480 mg, 1.39腿 ol)、 トランス - 4-[(4S)-フルォロ-（2S) - ピロリジニルメトキシ]シク口へキサンカルボン酸 メチル エステル （実施例 2 1の [工程 3]で合成した化合物) (301 mg, 1.16 mmol),H0Bt (357 mg, 2.64 mmo 1)、 DMAP (触媒量） および EDC'HCl (400 mg, 2.09腿01) を DMF (10 ml)に溶解 し、 室温で 18時間攪拌する。 反応液 1 M HC1 に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去 する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー (middle pr essure Yamazen, linear gradient of クロ口ホルム一メタノーリレ 100:0〜 95: 5, 12 ml/min, Φ37 mm X 300 mm)にて精製し、 縮合体を得た。 本化合物に THF (14 ml) および 0.25 M NaOH (7 ml, 1.7 mmol)を加え、 室温で 18時間攪拌す
322 る。 反応液に 1M HC1 を加えて酸性にし、 析出結晶を減圧濾取。 得られた粗結晶 をクロ口ホルム /n-へキサン/アセトンで再結晶して標題物 （329 mg, 50%) を無 色固形物として得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ : 1.20 (m， 2H), 1.33 (m， 2H), 1.90 (m, 4H), 2.18 On, 2H), 3.18 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.62 (m， 1H), 3.70 (m, 1 H), 3.90 (s， 3H), 3.80-4.00 (m, 2H)， 4.12 and 4.32 (2m, total 1H), 5.40 (m, IH), 7.20 (m, 3H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.65 (m, 1H)， 8.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 12.04 (br, 1H).
MS (ESI) m/z 572 (M+l) + ;
Anal. Calcd for C3。¾2F3N3(V1.0 H20: C, 61.11; H, 5.81; , 7.13.
Found: C, 60.92; H， 5.55; N， 6.97.
実施例 72
トランス一 4— [1一 [2, 5—ジクロロー 4— 〔（1ーメチルー 1H— 3—インド リルカルボニル） ァミノ〕 フエ二ルァセチル]一（4S)—フルオロー（2S)—ピロリ
[工程 1] 2, 5—ジクロ口— 4— 〔（1—メチル— 1H— 3—インドリル力ルポ ニル） ァミノ〕 フエニル酢酸の合成
Figure imgf000328_0001
1-メチル -1H -インドール- 3-カルポン酸 （794 mg， 4.53誦 ol) を塩化メチレ ン （25 ml)に溶解し、 0°Cで攪拌下に塩化ォキザリル（0.79 ml, 9.1 臓 ol) を加 え、 反応液を室温で 1時間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去し、 残渣を塩化 メチレン （25 ml) に溶解し、 これをトリエチルァミン （0.84 nil, 9.0醒 ol) お
323 よび 4-ァミノ- 2， 5-ジクロロフェニル酢酸 ェチル エステル （750 mg， 3.02 m mol) の塩化メチレン （20 ml) 溶液に 0°Cで加える。 反応混合液を 18時間加熱還 流する。 反応液を室温に冷却し、 水に注ぎ、 クロ口ホルムにて抽出する。 抽出液 を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得 られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー (middle pressure Y amazen, linear gradient of クロロホリレム一メタノーリレ form 100:0〜 95:5, 12 ml/min, 37 腿 X 300 mm)にて精製し、 エステル体を得る。 本エステル体 に THF (45 ml) および 0.25 M NaOH (18 ml, .5腿 ol) を加え、 室温で 4時間攪 拌する。 反応液に水および 1M HC1を加えて酸性にし、 析出結晶を減圧濾取。 粗結 晶をクロ口ホルム/ n-へキサンから再結晶して 2， 5—ジクロロー 4一 〔（1—メ チルー 1H— 3—インドリル力ルポニル） ァミノ〕 フエニル酢酸 （807 mg， 71°） を無色固形物として得た。
— NMR (DMS0-d6) δ： 3.72 (s， 2H)， 3.90 (s， 3H)， 7.22 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.28 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H)， 7.64 (s, 1H), 7. 92 (s, 1H), 8.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.31 (s， 1H), 9.39 (s, 1H).
MS (ESI) m/z 378 则
[工程 2] トランス— 4一 [1ー[2， 5—ジクロ口一 4— 〔（1—メチルー 1H 一 3—インドリル力ルポニル） ァミノ〕 フエニルァセチル ]_(4S)—フルオロー (2S)一ピロリジニルメトキシ]シク口へキサンカルボン酸の合成
Figure imgf000329_0001
2, 5—ジクロ口一 4一 〔（1—メチルー 1H— 3 ァ
324 ミノ〕 フエニル酢酸 (438 ing, 1.16 mmol)、 トランス- 4-[(4S)-フルォロ-（2S) -ピ ロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル 実施例 21 の [工程 3〕で合成した化合物） （301 mg, 1.16 mmol)、 HOBt (357 mg, 2.64 mmo 1)、 DMAP (触媒量） および ¾DOHCl (400 mg, 2.09誦 ol) を DMF (10 ml)に溶解 し、 室温で 18時間攪拌する。 反応液を 1 M HC1 に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出。 抽 出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去す る。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー (middle pres sure Yamazen, linear gradient of クロ口ホレム一メタノール 100:0 to 95:5, 12 ml/min, 37腿 x 300 mm)にて精製する。 得られたエステル体に THF (14 m 1) および 0.25 M NaOH (7 ml, 1.7 mmol)を加え、 室温で 18時間攪拌する。 反応 液を水に注ぎ、 1M HC1 を加えて酸性にし、 析出結晶を減圧濾取。 得られた粗結 晶をクロ口ホルム /n-へキサン/アセトンで結晶化して標題物 （528 mg， 75%) を 無色結晶性物質として得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) <5 ： 1.20 (ra, 2H), 1.32 (m, 2H), 1.90 (m, 4H), 2.20 (m, 2H), 3.21 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.65-4.00 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 4.12 and 4.40 (2m, total 1H), 5.40 (in, 1H), 7.21 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.4 Hz, 1H)， 7.50 (d, J = 15.7 Hz, 1H)， 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1 H)， 7.88 (d， J = 3.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.30 (s， 1H), 9. 38 (s， 1H), 12.04 (s, 1H).
MS (ESI) m/z 605 (M+l)+.
Anal. Calcd for C30H32Cl2FN3O5-0.25 H20: C， 59.17; H, 5.38; N, 6.90. Found: C， 59.18; H, 5.38; N, 6.71.
実施例 73
トランス- 4- [卜 [ [5-クロ口- 2-フルォロ- 4- [ (6-フルォロ -1_メチル -3-インドリル カルボニル)ァミノ]フエニル]ァセチル]― (4S) -フルォロ-（2S) -ピ口リジニルメト
'酸：
325 [工程 1] 6-フルォ口- 1-メチルインドール- 3-カルボン酸の合成
Figure imgf000331_0001
6 -フルォ口-卜メチルインドール- 3-カルバルデヒド （3.10 g， 17.5 mmol) を アセトン （200 ml) に溶解し、 室温攪拌下に過マンガン酸カリウム （0,2 M水溶 液， 175 ml, 35.0 mmol) を徐々に加える。 反応液を室温で 10時間攪拌後、 セラ イトろ過。 濾液を減圧下に溶媒留去した後、 得られた残渣に IN HC1を加えて酸性 にする。 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥し 6-フルォロ- 1-メチルインド ール- 3-カルボン酸 （2.37 g, 70 %) を褐色固形物として得た。
'H-NMR (DMS0-d6) δ ： 3.82 (s, 3H), 7.05 (m， 1H), 7.41 (d， J = 9.8 Hz, 1 H)， 7.98 (dd, J = 8.6, 5.6 Hz, 1H), 8.04 (s， 1H), 12.03 (s, 1H) .
MS (ESI) m/z 194 (M++1).
[工程 2] [5-クロロ- 2-フルォロ- 4- [(6-フルォ口-卜メチル -3-ィンドリルカ ルポニル）ァミノ]フエニル]酢酸 ェチル エステルの合成
Figure imgf000331_0002
6 -フルォロ- 1-メチルインドール- 3-カルボン酸 （500 mg， 2.59顧01) および DMF (0.02 ml, 0.26讓 ol) の塩化メチレン （15 ml) 懸濁液に、 室温攪拌下に塩 化ォキザリル（0.25 ml, 2.85醒 ol)を滴下する。 滴下終了後、 反応混合液を室温 で 1時間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣を塩化メチレン
326 (10ml)に溶解し、 これを （4-ァミノ- 5-クロ口 -2-フルオロフェニル） 酢酸 ェチ ル エステル （600 mg, 2.59匪 ol) およびトリェチルァミン （1.08 ml, 7.77 m mol) の塩化メチレン （5.0 ml) 溶液に滴下する。 滴下終了後、 反応混合液を 10 時間加熱還流する。 反応液を室温に冷却し、 析出結晶を減圧除去。 濾液を減圧で 溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー にて精製し、 n-へキサン： 酢酸ェチル （2 ： 1, v/v) 流分より [5 -クロ口- 2-フル ォロ- 4- [(6-フルォ口- 1-メチル -3-ィンドリル力ルポニル）ァミノ]フエニル]酢酸 ェチル エステル （665 mg, 63 %) を黄色固形物として得た。
匪 R (CDC13) δ : 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.84 (s, 3 H), 4.19 (q， J = 7.1 Hz, 2H), 7.07― 7.12 (m, 2H), 7.34 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 9.1, 5.2 Hz, 1H), 8.19 (broad s, 1H), 8.49 (d， J = 12.0 Hz, 1H) .
MS '(ESI) m/z 407 (M++1).
[工程 3] [5_クロ口 -2_フルォロ- 4- [(6-フルォ口-卜メチル -3-インドリル力 ルポニル)ァミノ]フエニル]酢酸の合成
Figure imgf000332_0001
[5-クロ口- 2-フルォロ- 4- [(6-フルォ口-卜メチル -3-ィンドリルカルボニル）ァ ミノ]フエニル]酢酸 ェチル エステル （665 mg, 1.63腿 ol) を THF (17 ml) に溶解し、 0.25N NaOH (9.81 ml, 2.45 腿 ol) を加え、 室温で 14時間攪拌す る。 反応液を 1N HC1 (3.0 ml) に注ぎ、 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥 して [5-クロ口 -2-フルォロ- 4- [(6-フルォ口-卜メチル -3-インドリル力ルポニル） ァミノ]フエニル]酢酸 （600 mg, 97 %) を褐色固形物として得た。
327 Ή-醒 R (DMS0-d6) δ ： 3.65 (s, 2H), 3.86 (s， 3H), 7.06 (m, 1H), 7.44 (d d, J = 10.3, 2.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 11.2 H z, 1H), 8.12 (dd， J = 8.8, 5.6 Hz, 1H)， 8.32 (s, 1H), 9.38 (s， 1H)， 12.5 8 (broad s, 1H).
MS (ESI) m/z 379 1).
[工程 4] トランス- 4- [1- [[5-クロ口- 2-フルォロ -4- [(6-フルォロ- 1-メチル- 3-ィンドリルカルポニル）ァミノ]フエニル]ァセチル]― (4S) -フルォロ- (2S) -ピロ リジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000333_0001
[5 -ク口口- 2-フルォ口- 4- [(6 -フルォ口-卜メチル -3-ィンドリル力ルポニル) 7 ミノ]フエニル]酢酸 (200 mg, 0.53腿 ol)、 トランス- 4- [(4S)-フルォロ-（2S) - ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル (実施例 21 の [工程 3]で合成した化合物） （137 mg， 0.53醒 ol)、 HOBt (14.0 mg, 0.11 匪 o 1) および MAP (13.0 mg, 0.11 mmol) の DMF (5.0 ml) 溶液に EDC HC1 (152 m g, 0.79匪 ol)を加え、 室温で 18時間攪拌する。 反応液を水で希釈し、 酢酸エヂ ルにて抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧 で溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィ —にて精製し、 酢酸ェチル流分よりトランス- 4- [卜 [[5-クロ口- 2-フルォロ -4- [(6-フルォロ-卜メチル -3 -ィンドリルカルボニル）アミノ]フエニル]ァセチル] - (4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （303 mg, 92 ¾) を黄色油状物として得た。
328 Ή-NMR (CDC13) δ : 1.18 - 1.53 (m, 4H)， 1.93 - 2.53 (m, 7H), 3.23 ― 3.9 8 (m, 13H), 4.30 and 4.37 (each m, total 1H), 5.26 and 5.28 (each m, tot al 1H)， 7.06 一 7.11 (m, 2H), 7.39 and 7.40 (each d, J = 7.1 Hz, total 1 H), 7.73 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 9.0, 4.9 Hz, 1H)， 8.18 (m, 1H), 8.45 and
8.46 (each d, J = 12.0 Hz, total 1H).
MS (ESI) m/z 620 (M++l).
[工程 5] トランス- 4- [卜 [[5-クロ口- 2-フルォロ- 4-[(6-フルォ口-卜メチル- 3 -ィンドリルカルポニル）ァミノ]フエニル]ァセチル]一 (4S) -フルォ口- (2S) -ピロ リジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸の合成
Figure imgf000334_0001
トランス- 4- [卜 [[5-クロ口- 2-フルォロ- 4- [(6-フルォロ-卜メチル -3-インドリ ルカルポニル）ァミノ]フエニル]ァセチル]― (4S) -フルォロ-（2S) -ピロリジニルメ トキシ]シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （303 mg， 0.49讓 ol) を
THF (49 ml) に溶解し、 0.25N NaOH (3.00 ml, 0.75 醒 ol) を加え、 室温で 17 時間攪拌する。 反応液を IN HC1 (1.0 ml)に注ぎ、 析出結晶を減圧濾取、 水洗 後、 減圧乾燥して標題物 （236 mg, 79 %) を無色固形物として得た。
IR (ATR) V 3417, 2940, 2865, 1708, 1619, 1646, 1585, 1517, 1467 cnf1;
Ή-NMR (DMS0-d6) δ ： 1.18 - 1.41 (m, 4H), 1.86 一 2.33 (m, 7H), 3.17 - 3.98 (m, 10H), 4.13 and 4.35 (each m, total 1H)， 5.32 and 5.41 (each m, total 1H), 7.06 (m, 1H)， 7.42一 7.46 (m, 2H), 7.65 and 7.66 (each d, J =
329 11.2 Hz, total 1H), 8.12 (dd, J = 8.6, 5.9 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 9.37 (s， 1H), 12.03 (broad s, 1H).
MS (ESI) m/z 606 (M++1) ;
Anal. Calcd for C3。H31C1F3N305 0.75¾O: C, 58.16; H, 5.29; N, 6.78.
Found: C, 58.35; H， 5.23; N, 6.39.
実施例 74
トランス一 4— [1— [[5_クロ口一 2_フルオロー 4一 [[(5—フルォロ一 1 —メチルー 3—インドリル） 力ルポニル] ァミノ]フエニル]ァセチル] 一 （4 S) —フルオロー (2 S) 一ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン 酸：
[工程 1] 5—フルオロー 1一メチルインド一ルー 3—カルバルデヒドの合成
Figure imgf000335_0001
5—フルォロインドールー 3—カルバルデヒド （5.17 g, 36.7腿 ol) を DMF (100 ml) に溶解し、 0°Cで攪拌下に水素化ナトリウム （60%油性， 1.39 g， 34. 9腦 ol) を徐々に加える。 反応液を同温度で 1時間攪拌後、 0°Cでヨウ化メチル (4.57 ml, 73.4 rnmol) を加える。 反応液を室温で 18時間攪拌後、 1 HC1 に注 ぎ、 エーテルにて抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣にクロ口ホルム/へキサンを加え て結晶化させ、 析出結晶を減圧濾取、 減圧乾燥して 5—フルオロー 1—メチル インド一ルー 3—カルバルデヒド （2.53 g, 39¾) を白色結晶性粉末として得 た。 .
'Η -匪 R (CDC13) δ ： 3.86 (s, 3 H), 7.08 (brt, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.27 (d
330 d, J = 4.4, 8.8 Hz, 1 H), 7.68 (s， 1 H), 7.95 (brd, J = 9.6 Hz, 1 H).
[工程 2] 5 _フルオロー 1一メチルインド一ル— 3—カルボン酸の合成
Figure imgf000336_0001
5—フルオロー 1—メチルインド一ル—3—カルバルデヒド （1.33 g, 7.52 m mol) をアセトン （50 ml) に溶解し、 0°Cで攪拌下に 1 N—過マンガン酸力リウ ム水溶液 （7.15 ml, 7.15 mmol) を滴下する。 反応液を室温で 18時間攪拌後、 さらに 1 N—過マンガン酸カリウム （4.0 ml, 4.0 mmol) を加え、 反応混合液を さらに室温で 18時間攪拌する。 反応液をセライトろ過、 7ic冼後、 濾液に 1 N HC1 を加え、 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥して 5—フルオロー 1 _メチル インド一ルー 3—カルボン酸 （885 nig, 61%) を白色結晶性粉末として得た。
'H-NMR (DMS0-d6) δ ： 3.86 (s， 3 H)， 7.06-7.11 (HI, 1 H), 7.53 (dd, J = 4.8, 9.2 Hz, 1 H), 7.67 (brd, J = 10.0 Hz, 1 H), 8.08 (s， 1 H)， 12.00 (b rs, 1 H).
[工程 3] [5—クロロー 2—フルオロー 4_ [[(5—フルオロー 1ーメチルー 3—インドリル） 力ルポニル] ァミノ] フエニル]酢酸 ェチル エステルの合 成
Figure imgf000336_0002
5—フルオロー 1一メチルインドール— 3—力ルボン酸 （885 rag, 4.58顧 ol)
331 塩化メチレン （30 ml) に溶解し、 （TCで攪拌下に塩ィ匕ォキザリル （600 ιι\, 6. 87 mmol) を加えた後、 室温で 1時間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去して得 られる残、渣を塩化メチレン （50 ml)に溶解する。 本溶液を、 （4 -ァミノ- 5-クロ 口- 2 -フルオロフェニル)酢酸 ェチル エステル（1.06 g, 4.58腿 ol) の塩化メ チレン （20 ml) 溶液に滴下し、 反応混合液をさらに 15分間加熱還流する。 反応 液を冷却し、 トリェチルァミン （3.19 ml, 22.9 mmol) を加えた後、 反応混合液 をさらにし 18時間加熱還流する。 反応液を冷却し、 1 N HC1 に注ぎ、 酢酸ェチル にて抽出する。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去す る。 得られる残渣をシリ力ゲルを用いるカラムクロマトグラフィ一にて精製しへ キサン/酢酸ェチル （2/1) 流分より [5—クロ口— 2—フルオロー 4— [[(5— フルオロー 1ーメチルー 3—インドリル） カルボニル] ァミノ] フエニル]酢酸 ェチル エステル（868 mg, 47¾) を白色固形物として得た。
ー丽 R (CDC13) δ ： 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 3.61 (s， 2 H)， 3.87 (s, 3 H), 4.18 (dd， J = 7.2, 14.0 Hz, 2 H), 7.08 (dt, J = 2.0, 8.8 Hz, 1 H), 7.29-7.34 (ra, 2 H), 7.5 (s, 1 H), 7.83 (dd, J = 2.4, 9.6 Hz, 1 H), 8.11 (brs, 1 H), 8,80 (d， J = 12 Hz, 1 H).
MS (ESI) m/z 407 (M++1).
[工程 4] [5—クロ口 _2—フルオロー 4一 [[(5—フルオロー 1—メチル 一 3—インドリル） カルボニル] ァミノ] フエニル]酢酸の合成
Figure imgf000337_0001
[5—クロロー 2—フルオロー 4— [[( 5—フルオロー 1ーメチル一 3—イン ドリル） カルボニル] ァミノ] フエニル]酢酸 ェチル エステル (865麗 ol， 2.
332 13腿 ol) に THF/メタノール I/1, 60 ml) および 0.25 N NaOH (43 ml, 10.6 m fflol) を加え、 室温で 3時間攪拌する。 反応液を 1 N HC1 に注ぎ、 クロ口ホルム/ メタノール （10/1)混合液にて抽出する。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣にメタノール/クロ口ホルム/へキサ ンを加えて固化させ、 析出結晶を減圧瀘取、 減圧乾燥して [5—クロロー 2—フ ルオロー 4— [[(5—フルオロー 1—メチルー 3—インドリル) 力ルポニル] ァ ミノ〕 フエニル]酢酸 （736 mg, 91%) を白色結晶性粉末として得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ ： 3.72 (s, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 7.11 (dt, J = 2.8, 9.2 Hz, 1 H), 7.53-7.58 On, 2 H)， 7.83 (dd， J - 2.4, 9.6 Hz, 1 H), 8.37.. MS (ESI) m/z 379 (M+ll).
[工程 5] トランスー4一 [1— [[5—クロ口—2_フルオロー 4— [[(5— フルオロー 1一メチル—3—インドリル） カルボニル] ァミノ] フエニル] ァセ チル] 一 （4S) —フルオロー （2 S) —ピロリジニルメトキシ] シクロへキサ ンカルボン酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000338_0001
[5 _クロ口一 2—フルォロ— 4― [[(5 _フルオロー 1ーメチルー 3—イン ドリル） 力ルポニル] ァミノ] フエニル]酢酸 (483 mg, 1.28腿 ol)、 トラン ス -4- [ (4S) -フルォロ- (2S) -ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル 実施例 21の [工程 3]で合成した化合物） （331 mg， 1.28 mmol) および EDC-HC1 (294 mg, 1.53 mmol) を DMF (20 ml) に溶解し、 HOBt (35.0 mg, 0.26醒 ol)を加え、 室温で 18時間攪拌する。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチル にて抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下
333 に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィ 一にて精製しへキサン/酢酸ェチル （1/2) 流分よりトランス一 4一 [1- [[5 一クロロー 2—フルォロ一 4一 [[(5—フルォロ一 1一メチル一3—インドリル） 力ルポニル] ァミノ] フエニル] ァセチル] _ (4S) —フルオロー （2 S) — ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （718 mg， 91%) を無色アモルファスとして得た。
Ή-NMR (CDC13), mixture of rotamars, δ 1.23-1.31 (m, 2 H)， 1.40-1.52 (m, 2 H), 1.96-2.52 (series of m, 7 H), 3.20-4.00 (series of m, 7 H), 3. 65 and 3.67 (s， total 3H), 3.78 (s, 3 H), 4.28-4.42 (m, 1 H), 5.18-5.38 (m, 1 H)， 7.08 (brt, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.31 (dd， J = 4.4, 9.2 Hz, 1 H ),
7.39 (dd， J = 4.4, 7.6 Hz, 1 H ), 7.75 (d， J = 2.8 Hz, 1 H), 7.84 (dd, J = 2.8, 9.6 Hz, 1 H), 8.11 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.43 and 8.46 (d, J = 9.2 Hz, total 1 H).
MS (ESI) m/z 621 (M++2).
[工程 6] トランス一 4— [1一 [[5—クロ口一2—フルオロー 4_ [[(5— フルオロー 1一メチル— 3—インドリル） 力ルポニル] ァミノ] フエニル] ァセ チル] — (4S) —フルオロー （2 S) —ピロリジニルメトキシ] シクロへキサ ンカルボン酸の合成
Figure imgf000339_0001
トランス一 4— [1一 [[5—クロロー 2_フルオロー 4_ [[(5—フルオロー 1ーメチルー 3—インドリル） カルボニル] ァミノ] フエニル]ァセチル]— (4 S) 一フルオロー （2S) —ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸
334 メチルエステル （687 mg, 1.11 匪 ol) に THF /メタノール （1/1， 40 ml) お よび 0.25 N NaOH (22 ml, 5.54讓 ol)，を加え、 室温で 3.5時間攪拌する。 反応 液を 1 N HC1 に注いで酸性にし、 クロ口ホルム/メタノール （10/1)にて抽出す る。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる 残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しクロ口ホルム/ メタノール （10/1) 流分より標題物 （694 mg， 100 %) を無色アモルファスとし て得た。
Ή -匪 R (DMS0-d6) , mixture of rotamars, <5 ： 1.18-1.39 (series of m, 4 H), 1.87-2.51 (series of m, 7 H), 3.16-4.40 (series of m, 8 H), 3.90 (s，
3 H)， 5.23-5.55 (m， 1 H), 7.08 (dt, J = 2.8, 9.2 Hz, 1 H)， 7.41 and 7.4 4 (d, J = 7.6 Hz, total 1 H )， 7.55 and 7.58 (d, J = 4. Hz, total 1 H
), 7.66 and 7.69 (d, J = 6.0 Hz, total 1 H), 7.83 (dd, J = 2.4, 10.0 H z, 1 H), 8.38 (s， 1 H), 9.33 (s, 1 H).
MS (ESI) m/z 607 (MHl).
実施例 75
トランス- 4 [卜 [[5-ク口口- 2-フルォロ- 4- [(4-フルォ口-卜メチル -3-ィンドリル カルボニル)アミノ]フエニル]ァセチル]- (4S)-フルォ口- (2S)-ピロリジニルメト
[工程 1] 4_フルォロ- 1-メチルインド一ルの合成
Figure imgf000340_0001
4-フルォロインドール （2.00 g, 14.8扁 ol) を DMF (40 ml) に溶解し、 0°C で攪拌下に、 水素化ナトリウム （60 %油性， 0.71 g, 17.8讓 ol) を徐々に加え
335 る。 反応混合液を同温度で 40分攪拌後、 ヨウ化メチル （1.11 ml, 17.8 mmol) を 0°Cで加える。 反応混合液をさらに同温度で 4時間攪拌後、 飽和塩化アンモニゥム 水溶液を加え、 反応を終止する。 反応混合液をェ一テルにて抽出。 抽出液を飽和 食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧で溶媒を留去する。 得られた残 渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、 n-へキサン一酢 酸ェチル （5 ： 1, v/v) 流分より 4-フルォロ- 1-メチルインド一ル （2.20 g, 10 0 %) を黄色油状物として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 3.78 (s, 3H), 6.55 (m, 1H), 6.77 (m, 1H), 7.01 (d, J
= 3.2 Hz, 1H), 7.08一 7.15 (m, 2H) .
MS (ESI) m/z 150 1).
[工程 2] 4-フルォ口- 1-メチルインドール- 3-カルバルデヒドの合成
Figure imgf000341_0001
ォキシ塩化リン （2.07 ml, 22.1 mmol) を 0°Cで攪拌下に DMF (30 ml)に滴下 する。 滴下終了後、 4-フルォロ -1-メチルインドール （2.20 g， 14.7 mmol) の D MF (15 ml) 溶液を滴下し、 反応混合液を室温で 4時間攪拌する。 反応液を IN NaO H (120 ml) に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧で溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを 用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、 n-へキサン-酢酸ェチル （1 ： 1， v/v) 流分より 4-フルォ口- 1-メチルインド一ル- 3-カルバルデヒド （1.43 g, 5 5 %) を赤色固形物として得た。
—匪 R (CDC13) δ : 3.88 (s, 3H), 7.17 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.23― 7.28 (m, 2H)， 7.81 (s, 1H), 10.21 (s， 1H).
336 MS (ESI) m/z 178 (M++1).
[工程 3] 4-フルォ口-卜メチルインドール- 3 カルボン酸の合成
Figure imgf000342_0001
4 -フルォロ-卜メチルインドール- 3-カルバルデヒド （1.43 g, 8.08讓01) を アセトン （95 ml) に溶解し、 過マンガン酸カリウム （0.2 M水溶液， 62.0 ml,
12.4 mmol) を室温で徐々に加えた。 反応混合液を室温で 16時間攪拌後、 析出物 をセライトを用いて濾別。 濾液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣に IN HC1を 加えて三誌にする。 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥して 4-フルオロ- 1- メチルインドール- 3 -力ルボン酸 （0.91 g， 58 %) を褐色固形物として得た。
Ή— NMR (DMS0-d6) δ ： 3.85 (s, 3H)， 6.93 (dd, J - 11.5, 7.8 Hz, 1H)， 7.2 3 (m, 1H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H)， 8.08 (s, 1H), 11.88 (broad s, 1H).
MS (ESI) m/z 194 (M++1).
[工程 4] [5_クロ口- 2-フルォロ- 4- [(4-フルォロ -1_メチル -3-インドリルカル ポニル）ァミノ]フエニル]酢酸 ェチル エステルの合成
Figure imgf000342_0002
4 -フルォロ -1-メチルインドール- 3-カルボン酸 （700 mg, 3.62腿01) および DMF (28.0 ιι\, 0.36誦 ol) の塩化メチレン （20 ml) 懸濁液に、 室温攪拌下に
337 塩化ォキザリル （0.35 ml, 3.99 匪01) を加える。 反応混合液を室温で 50分間攪 拌後、 さらに塩ィ匕ォキザリル （30 ιι\) を加え、 さらに 40分間攪拌する。 この反 応液に、 （4 -ァミノ- 5-クロ口- 2-フルオロフェニル)酢酸 ェチル エステル （8 39 mg, 3.62 mmol) およびトリェチルァミン （1.52 ml, 10.9腿 ol) の塩化メチ レン （5 ml) 溶液を加え、 反応混合液を室温で 4時間加熱還流する。 反応液を室 温に冷却し、 水を加えクロ口ホルムで抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧で溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを 用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、 n-へキサン-酢酸ェチル （2 ： 1， v/v) 流分より [5 ク口口- 2-フルォロ- 4- [(4-フルォ口-卜メチル -3 -ィンドリル 力ルポニル）ァミノ]フエニル]酢酸 ェチル エステル （762 mg, 52 %) を黄色 固形物として得た。
'H-NMR (CDC13) δ ： 1.27 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.87 (s， 3 H), 4.18 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 7.02 (dd, J = 12.2, 8.1 Hz, 1H), 7.20 (d， J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.32 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.02 (s， 1H)， 8.48 (d， J = 12.2 Hz, 1H), 9.26 (m, 1H).
MS (ESI) m/z 407 (M++1).
[工程 5] [5-クロ口- 2 -フルォロ -4- [(4-フルォロ-卜メチル -3_インドリルカル ポニル）アミノ]フエニル]酢酸の合成
Figure imgf000343_0001
[5-ク口口- 2-フルォロ -4- [(4-フルォ口-卜メチル -3-ィンドリルカルポニル）ァ ノ]フエニル]酢酸 ェチル エステル （762 mg, 1.87 mmol) を THF (19 ml)
338 に溶解し、 0.25N NaOH (11.2 ml, 2.81 醒 ol)を加え、 室温で 3時攪拌する。 反 応液を 1N HC1 (3.0 ml)に注ぎ、 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥して [5- ク口口- 2-フルォロ -4- [(4-フルォロ- 1-メチル -3-ィンドリルカルポニル）アミノ] フエニル]酢酸 （698 mg， 99 ¾) を紫色固形物として得た。
'H-NMR (DMS0-d6) δ ： 3.64 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 7.07 (dd, J = 12.5, 7. 8 Hz, 1H)， 7.29 (in, 1H)， 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H)， 8.11 (d， J = 11.7 Hz, 1H), 8.25 (s， 1H), 9.30 (d, J = 10.3 Hz, 1H),
12.54 (broad s, 1H).
MS (LCMS) m/z 379 (M++l).
[工程 6] トランス- 4_[l-[ [5-クロ口- 2-フルォロ- 4- [(4-フルォ口-卜メチル- 3-ィンドリルカルボニル）アミノ]フエニル]ァセチル] -(4S)-フルォ口- (2S)-ピロ リジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000344_0001
[5-ク口口- 2-フルォ口- 4- [(4 -フルォロ- 1-メチル -3-ィンドリルカルボニル）ァ ミノ]フエニル]酢酸（200 mg, 0.53 mraol), トランス- 4- [(4S)-フルォロ-（2S) -ピ 口リジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル (実施例 21の [工程 3]で合成した化合物) (137 mg, 0.53画 1)、 HOBt (14.0 mg, 0.11 匪 o 1)および DMAP (13.0 mg, 0.11 腿 ol) の DMF (5.0 ml) 溶液に EDC HC1 (152 m g, 0.79腿 ol)を加え、 室温で 23時間攪拌する。 反応液に水を加え酢酸ェチルに て抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧で溶 媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーに
339 て精製し、 酢酸ェチル流分よりトランス - 4_[卜[[5-クロ口 -2-フルォロ- 4- [(4-フ ルォ口-卜メチル -3-ィンドリルカルボニル）ァミノ]フエニル]ァセチル]- (4S) -フ ルォ口- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メチル エス テル （332 mg, 100 %) を黄色固形物として得た。
Ή—匪 R (CDC13) 5 ： 1.22 - 1.33 (m, 2H), 1.41 - 1.54 (m, 2H), 1.98 - 2.1 8 (HI, 4H), 2.23 - 2.54 (m, 3H), 3.25 - 4.03 (ni, 13H), 4.30 and 4.39 (eac m, total 1H), 5.27 and 5.31 (each m， total 1H), 7.03 (dd, J = 12.2, 7. 8 Hz, 1H)， 7.21 - 7.31 (m, 2H), 7.38 and 7.39 (each d, J = 7.3 Hz, total
1H), 8.03 (s, 1H), 8.46 and 8.48 (each d, J = 12.2 Hz, total 1H), 9.26 (m, 1H).
MS (LC S) m/z 620 (M++1).
[工程 7] トランス- 4- [1- [[5-クロ口 -2_フルオロ- 4- [(4 -フルォロ-卜メチル- 3 -ィンドリルカルポニル）ァミノ]フエニル]ァセチル] - (4S) -フルォロ-（2S) -ピ口 リジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸の合成
Figure imgf000345_0001
トランス- 4- [1- [ [5 -ク口ロ- 2-フルォロ- 4 - [ (4-フルォロ-卜メチル- 3-ィンドリ ルカルポニル）ァミノ]フェニル]ァセチル] - (4S) -フルォロ-（2S) -ピ口リジニルメ トキシ]シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （323 mg， 0.52 mniol) を THF (5.5 ml) に溶解し、 0.25N NaOH (3.13 ml, 0.78腦 ol)を加え、 室温で 1 6時間攪拌する。 反応液を IN HC1 (1.0 ml)に注ぎ、 析出結晶を減圧濾取、 水洗 後、 減圧乾燥して標題物 （266 mg, 84 %) を黄色固形物として得た。
340 IR (ATR) v 3399, 2937, 2863, 1724, 1648, 1621, 1587, 1521, 1450 cm—1;
'H-NMR (DMS0-d6) δ : 1.16 - 1.41 (m, 4H), 1.86 - 2.00 (m, 4H), 2.10 一 2.32 (m, 3H), 3.17 - 3.88 (m, 7H), 3.90 (s, 3H), 4.13 and 4.35 (each m, total 1H), 5.32 and 5.40 (each m, total 1H)， 7.07 (dd J = 12.5, 8.1 Hz, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.42 ― 7.45 (ra, 2H), 8.10 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 9.28 (d, 8.5 Hz, 1H), 12.03 (broad s, 1H).
MS (LCMS) m/z 606 (M++1) ;
Anal. Calcd for C3。H31C1F3N305 0.5H20: C, 58.59; H， 5.24; N, 6.83.
Found: C， 58.65; H， 5.27; N， 6.55.
実施例 76
卜ランス一 4 _ [(4S)—フルォロ— 1— [2—フルオロー 5—メトキシー 4— 〔（1ーメチルー 1H— 3一インドリル力ルポニル) ァミノ〕 フエ二ルァセチル] _(2S)—ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸：
[工程 1] 4ーァミノ一 2—フルオロー 5—メトキシフエ二ル酢酸 ェチル ェ ステルの合成
Figure imgf000346_0001
1， 2 -ジフルオロ- 4 -メトキシベンゼン （5 g, 34.7匪 ol) に濃 ¾S04 (9.25 ml, 174删 ol) を加え、 0 で攪拌下に濃 HN03 (2.64 ml, 34.7腦01) を滴下する。 反応液を室温で 3時間攪拌後、 氷水に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出。 抽出液を飽和 食塩水洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られ た残渣を DMF (100 ml) に溶解し、 0°Cで攪拌下に水素ィヒナトリウム （4.16 g, 10 4腿 ol) を徐々に加える。 反応液を同温度で 15分攪拌後、 0°Cでマロン酸 tert- ブチル ェチル エステル （6.57 ml, 34.7 醒 ol) の DMF (50 ml) 溶液を徐々
341 に滴下する。 滴下終了後、 反応混合液を室温で 18時間攪拌。 反応液を氷-塩化ァ ンモニゥム 水溶液に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無 水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧下に溶媒留去。 得られる残渣に塩化メチレ ン-トリフルォロ酢酸 (100 ml, 1:1, v/v)を加え、 18時間加熱還流する。 反応 液を室温に冷却し、 減圧下に溶媒留去。 残澄に鉄粉 (6.2 g， 0.11 mol)を加え、 5 分間超音波を照射。 これにメタノール/水 （175 ml, 1:4) および酢酸ナトリウム (4.7 g， 35腿 ol) および酢酸 （13.5 ml, 230腿 ol) を加え、 反応混合液を 3 時間加熱還流する。 （この際、 攪拌子は用いない。） 反応液を室温に冷却し、 セラ イトを用いて減圧濾過、 メタノール洗浄。 濾液減圧下に溶媒留去して得られる残 渣を酢酸ェチルに溶解する。 酢酸ェチル溶液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸マグネ シゥムにて乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用い るカラムクロマトグラフィー (middle pressure chromatography system YAMAZEN
YFLC-5404, へキサン/酢酸ェチル 9:1， φ 50匪 X 500 mm, 15 ml/min)にて 精製して 4—アミノー 2—フルオロー 5—メトキシフエニル酢酸 ェチル エス テル （1.75 g, 22¾) を無色油状物として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.28 (i, J = 7.1 Hz), 1.60 (br s), 3.52 (s, 2H), 3.8 0 (s, 3 H)， 3.92 (br s, 1H), 4.15 (q， J = 7.1 Hz), 6.42 (d, J = 10.5 H z), 6.62 (d, J = 6.8 Hz).
MS (ESI) m/z 228 (M+l)+.
[工程 2] 2—フルオロー 5—メトキシー 4 _ 〔（1ーメチル— 1H— 3—インド リル力ルポニル） ァミノ〕 フエニル酢酸の合成
Figure imgf000347_0001
342 卜メチル -lH-インドール - 3-カルボン酸 （700 mg, 4.0腿 ol) を塩化メチレン (8 ml)に溶解し、 0°Cで攪拌下に、 塩化ォキザリル (0.53 ml, 6.1 腿 ol) を滴下 する。 滴下終了後、 反応液を室温で 1時間攪拌する。 反応液を意味し減圧下に溶 媒を留去して得られる残渣を塩ィ匕メチレン （6 ml) に溶解し、 これをトリェチル ァミン （0.84 ml, 6.0腿 ol) および 4ーァミノ一 2—フルオロー 5—メトキシフ ェニル酢酸 ェチル エステル （909 mg, 4.0醒 ol) の塩化メチレン （3 ml) 溶 液に 0°Cで攪拌下に加える。 反応混合液をさらに 18時間加熱還流する。 反応液を 室温に冷却し、 氷水に注ぎクロ口ホルムにて抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗 浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下に溶媒を留去する。 得られた残渣をシ リカ リレを用レ るカラムクロマトクラフィー (middle pressure Yamazen, linear gradient of n -へキサン/酢酸ェチル 9:1 to 7:3, 12 ml/min， 50龍 X 30 0 mm, charged by dry silica gel method)にて精製する。 得られたエステル体 に THF (45 ml) および 0.25 M NaOH (18 nil, 4.5 匪 ol) を加え、 室温で 4時間攪 拌する。 反応液を水に注ぎ、 1M HC1を加えて酸性にし、 析出結晶を減圧濾取、 水 洗後、 減圧乾燥して 2—フルオロー 5—メトキシー 4一 〔（1ーメチルー 1H— 3 —インドリル力ルポニル） ァミノ〕 フエニル酢酸 (1.01 g， 71%) を無色固形物 として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 3.60 (s， 2H)， 3.90 (s, 6H), 7.05 (d， J = 6.8 Hz, 1 H)， 7.22 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.5 Hz, 1H)， 7.58 (d, J - 7.6
Hz, 1H), 7.95 (d, J = 11.5 Hz, 1H)， 8.12 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.80 (s, 1H).
MS (ESI) m/z 357 (M+l)+.
[工程 3] トランス一 4— [(4S)—フルオロー 1— [2—フルオロー 5—メトキ シー 4— 〔（1一メチル—1H— 3—インドリルカルボニル） ァミノ〕 フエニルァ セチル]一 (2S)一ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸の合成
343
Figure imgf000349_0001
2_フルオロー 5—メトキシー 4— 〔（1ーメチルー 1H— 3—- ポニル） ァミノ〕 フエニル酢酸（214 mg， 0.6腿 ol)、 トランス- 4_[(4S) -フルォ 口- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル
(実施例 21の [工程 3]で合成した化合物） (155 mg, 0.6 mmol)、 HOBt (154 mg, 1.14 mmol)、 DMAP (触媒量） および ED HC1 (173 mg, 0.9 mmol) を DMF (5 m 1)に溶解し、 室温で 18時間攪拌する。 反応液を 1 M HC1 に注いで酸性にし、 酢酸 ェチルにて抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマ 卜グラフィー (middle pressure Yamazen, クロ口ホレム， 10 ml/min, φ 15 mm X 300 mm)にて精製する。 得られたエステル体に THF (6 ml) および 0.25 M NaO H (3.6 ml, 0.9匪 ol) を加え、 室温で 18時間攪拌する。 反応液を水に注ぎ、 1M
HC1 を加えて酸性にし、 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥して標題物 (160 mg, 46%) を無色固形物として得た。
lH-腿 (DMS0) δ ： 1.10-1.40 (m, 4H), 1.85-2.25 (m, 6H), 3.20 (t, J = 8. 5 Hz, 1H), 3.42-3.80 (m, 7H), 3.88 (s, 3H), 3.90 (s， 3H)， 4.15 and 4.33 (2 , total 1H), 3.35 (m, 1H), 6.95 (dd, J = 6.9, 14.7 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.9 2 (dd, J = 5.3, 7.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.8 8 (s， 1H).
MS (ESI), m/z 584 (M+l)+.
Anal. Calcd for C31H35F2N306-0.25 H20: C, 63.31; H, 6.08; N, 7.14.
Found: C, 63.07; H, 6.10; N, 7.05.
344 実施例 マ 7
トランス一 4一 [1—[5—クロロー 2—フルオロー 4— 〔（1， 2—ジメチルー 1H—3—インドリルカルボニル) ァミノ]フエ二ルァセチル]一 (4S)―フルォロ — (2S)—ピロリジニルメトキシ]シク口へキサンカルボン酸：
[工程 1] 1, 2—ジメチルー 1H—インドール— 3—力ルボン酸の合成
Figure imgf000350_0001
ジイソプロピルアミン （2.83 ml, 20.0 inmol) を THF (35 ml)に溶解し、 一 7 8 で攪拌下に n -ブチル リチウム （12.7 ml, 20.0 mmol, 1.57 Mへキサン溶 液） を加える。 反応液を O で 15分攪拌した後、 反応液を再び— 78 °Cに冷却 し、 攪拌下に 1一メチル—1H—インドール—3—カルボン酸（1.75 g, 10.0 mm ol) の THF (5 ml) を加える。 反応混合液を同温度で 30分攪拌した後、 ヨウ化メ チル （3.42 ml, 55.0腿01) を加え、 反応混合液を 30分かけて室温に戻す。 反応 液を水に注ぎ、 室温で 18時間攪拌する。 反応混合液をェ一テルで洗浄。 水層に 1M HC1を加えて酸性にし、 エーテルにて抽出。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水流分 よりで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いる力 ラムクロマトグラフィー (middle pressure, linear gradient of chloroform/me thanol from 10:0 to 20:1, 20 ml/min, 50 X 300 mm)にて精製して 1， 2—ジメチル— 1H—インド一ル—3—カルボン酸 （180 mg, 10%) を無色固形 物として得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ 2.72 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 7.12 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 2.75 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.48 (d， J = 7.8 Hz, 1H)， 7.97 (d, J = 7· 1 Hz, 1H).
345 MS (ESI) m/z 190 (M+l)+.
[工程 2] 〔5—クロ口— 2—フルオロー 4— 〔（1, 2—ジメチル— 1.H— 3 一インドリルカルボニル） ァミノ〕 フエニル〕 酢酸の合成
Figure imgf000351_0001
1， 2—ジメチル— 1H—インドール—3—カルボン酸（270 mg， 1.43 腿 ol) を塩化メチレン （8 ml)に溶解し、 0°Cで攪拌下に塩化ォキザリル （0.19 ml, 2.1 腿 ol)を加える。 反応液をし 1時間攪拌後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる 残渣を塩化メチレン（6 ml) に溶解し、 これをトリエチルァミン （0.56 ml， .3 mmol) および （4-ァミノ- 3_クロ口 -6-フルオロフェニル）酢酸 ェチル エステ ル （331 mg, 1.4 mmol) の塩化メチレン （3 ml) 溶液に、 0°Cで攪拌下に加え る。 反応混合液をさらに 18時間加熱還流。 反応混合液に HOBt (触媒量）を加え、 さらに 48時間加熱還流する反応混合液を冷却後、 クロ口ホルムおよび飽和クェン 酸水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナト リウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いる 刀ラムクロマトグラフィー (middle pressure Yamazen, linear gradient of n - へキサン/酢酸ェチル 9:1 〜 7:3, 20 ml/rain, Φ50 丽 X 150 讓， dry sili ca gel adsorption method)にて精製する。 得られる成績体を THF (15 ml) に溶 解し、 0.25 M NaOH (8.6 ml, 2.2 mmol) を加え、 室温で 18時間攪拌する。 反応 液を 1M HC1に注いで酸性にし、 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥して 〔5 一クロ口一 2—フルオロー 4一 〔（1, 2—ジメチルー 1H— 3—インドリルカル ポニル） ァミノ〕 フエニル〕 酢酸 (264 mg, 49%) を無色固形物として得た。
'H-NMR (DMS0 - d6) δ ： 2.70 (s, 3H), 3.65 (s， 2H), 3.77 (s, 3H), 7.21 (m,
346 2H), 7.58 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.99 (d， J = 11.8 Hz, 1H),
9.06 (s， 1H).
MS (ESI) m/z 375 (M+l)+.
[工程 3] トランス一 4 [5—クロ口一 2—フルオロー 4— [(1, 2 ージメチル— 1 H— 3—インドリル力ルポニル） ァミノ]フエ二ルァセチル]一 (4 S)—フルオロー（2S)—ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸の合成
Figure imgf000352_0001
〔5—クロロー 2—フルオロー 4_ 〔（1, 2—ジメチル _ 1H— 3—インドリ ルカルポニル） ァミノ〕 フエニル〕 酢酸 （191 mg, 0.51 mmol), トランス s- 4- [ (4S) -フルォロ-（2 S) -ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メチ ル エステル （実施例 21の [工程 3]で合成した化合物） （132 mg, 0.51 mmol)、 H OBt (131 mg, 0.97 匪 ol)、 DMAP (触媒量） および EDC-HCl salt (147 mg, 0.77 顧 ol) を DMF (2.5 ml)に溶解し、 室温で 18時間攪拌する。 反応液を 1 M HC1 に 注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラ ムクロマトグラフィ一 uniddle pressure Yamazen, linear gradient of chlorof orm/met anol from 10:0 to 20:1, 20 ml/min, 50 mm X 150 mm)にて精製す る。 得られた残渣を THF (5 ml) に溶解し、 0.25 M NaOH (3.1 ml, 0.77 誦 ol) を加え、 室温で 18時間攪拌する。 反応液を 1M HC1 に加え、 析出結晶を減圧濾 取、 水洗後、 減圧乾燥して標題物 （227 mg, 74%) を無色固形物として得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ ： 1.20-1.40 (m, 6H), 1.90 (m, 4H), 2.20 (m, 2H), 2.7
347 2 (s, 3H), 3.20 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 3.50 (m， 1H), 3.60-4.00 (m, 3H)， 3.75 (s, 3H), 4.12 and 4.35 (2m, total 1H), 5.38 (dd, J = 35, 55 Hz, 1 H), 7.20 (m, 2H), 7.48 (dd, J = 7.3, 11.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 9.05 (s, 1H). MS (ESI) m/z 603 (M+l) + ;
Anal. Calcd for C3]H34C1F2N305-0.5H20: C, 60.93; H, 5.77; N, 6.88.
Found: C， 61.12; H， 5.75; N, 6.84.
実施例 7 8
トランス- 4- [1- [ [4- [ (2 -ィンドリルカルポニル）ァミノ] -3-メトキシフエニル]ァ セチル] - (4S) -フルォロ- (2S) -ピ口リジニルメトキシ]シク口へキサンカルボン酸 [工程 1 ] [4- [ (2-ィンドリルカルポニル）ァミノ]- 3-メトキシフエニル]酢酸 tert-ブチル エステルの合成
Figure imgf000353_0001
インド一ル- 2 -力ルポン酸 （1.00 g， 6.21 mmol)、 tert -ブチル 4 -ァミノ - 3- メトキシフエ二ル酢酸 (1.47 g, 6.21 imnol)、 HOBt (0.42 g, 3.10 IMOI)およ び DMAP (0.38 g， 3.10匪 ol) を DMF (10 ml) 中、 EDC HC1 (1.43 g, 7.45腿 o 1)を加え、 60°Cで 16時間攪拌する。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルにて抽出す る。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧で溶媒を留去 する。 得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製 し、 n-へキサン ： 酢酸ェチル （1 ： 1， v/v) 流分より [4- [(2-インドリルカルボ ニル）ァミノ]- 3 -メトキシフエニル]酢酸 tert -ブチル エステル （1.31 g， 55 %) を褐色固形物として得た。
348 'H-NMR (CDCI3) δ ： 1.45 (s, 9H), 3.51 (s， 2H)， 3.97 (s， 3H)， 6.89 (broa d s, 1H), 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.00 (broad s, 1H), 7.16 (i, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.69 (d， J
= 8.1 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H)， 8.54 (broad s, 1H)， 9.31 (broa d s, 1H).
MS (ESI) m/z 381 +1).
[工程 2 ] [4-[ (2-ィンドリルカルポニル）ァミノ] - 3-メトキシフエニル]酢酸 の合成
Figure imgf000354_0001
[4- [(2-インドリル力ルポニル）ァミノ]- 3 -メトキシフエ二ル]酢酸 tert -プチ ル エステル （1.31 g, 3.44 mmol) を塩化メチレン （20 ml) に溶解し、 0°C で TFA (10 ml) を加え、 反応混合液を室温で 1時間攪拌する。 反応液を減圧下に 溶媒留去して [4- [(2 -インドリル力ルポニル)ァミノ]- 3-メトキシフエニル]酢酸 (1.11 g, 99 %) を褐色固形物として得た。
Ή—顧 R (DMS0 - d6) δ : 3.57 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 6.87 (d， J = 8.1 Hz, 1 H), 7.01 (s, 1H), 7.06 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7. 32 (s， 1H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.64 (d， J = 8.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 9.32 (s, 1H), 11.72 (broad s， 1H).
MS (ESI) m/z 325 (M++1).
[工程 3 ] トランス- 4 - [1 - [ [4 - [ (2 -ィンドリルカルポニル)ァミノ]- 3 -メトキ シフエニル]ァセチル]- (4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニルメトキシ]シク口へキ サンカルボン酸 メチル エステルの合成
349
Figure imgf000355_0001
[4_[(2-インドリル力ルポニル）ァミノ] _3-メトキシフヱニル]酢酸 (370 mg, 1.14匪 ol)、 トランス- 4- [(4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへ キサンカルボン酸 メチル エステル 実施例 21の [工程 3]で合成した化合 物） （296 mg, 1.1 讓 ol)、 HOBt (31.0 mg, 0.23固 ol)および DMAP (28.0 mg, 0.23讓 ol) を DMF (6.0 ml) に溶解し、 EDC HC1 (284 rag, 1.48腿 ol) を加 え、 室温で 21時間攪拌する。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルにて抽出する。 抽出 液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧で溶媒を留去する。 得 られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、 酢酸ェ チル流分より トランス- 4- [卜 [ [4- [ (2-ィンドリルカルポニル）ァミノ]- 3-メトキ シフエニル]ァセチル]- (4S)_フルォ口- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキ サンカルボン酸 メチル エステル （514 mg, 80 %) を黄色アモルファスとして 得た。
'H-NMR (CDC13) δ ： 1.17― 1.33 (m, 2H), 1.39一 1.56 (m， 2H), 1.97 - 2.5 0 (m, 7H), 3.25 (m， 1H), 3.33 and 3.50 (each m, 1H), 3.62― 3.91(m, 8H),
3.96 (s， 3H), 4.25 and 4.38 (each m, total 1H), 5.24 (m, 1H), 6.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.94 (m, 1H), 7.02 (broad s, 1H), 7.17 (t, J - 7.8 Hz, 1H), 7.31 (t， J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H)， 7.69 (d, J = 8. 1 Hz, 1H), 8.42 (m, 1H), 8.55 (broad s, 1H), 9.52 (broad s, 1H).
MS (ESI) m/z 566 (M++1).
[工程 4 ] トランス- 4- [l-[ [4- [ (2-ィンドリルカルポニル）ァミノ]- 3-メトキ
350 シフエ二ル]ァセチル]- (4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニルメ卜キシ]シク口へキ サンカルボン酸の合成
Figure imgf000356_0001
トランス- 4-[1- [[4- [(2-インドリル力ルポニル）ァミノ]- 3 -メトキシフエ二ル] ァセチル] - (4S) -フルォロ-（2S) -ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン 酸 メチル エステル （514 mg, 0.91 mmol) を THF (10 ml)に溶解し、 0.25N Na OH (5.50 ml, 1.36 mmol) を加え、 室温で 18時間攪摔する。 反応液を IN HC1 (5. O ml)に注ぎ、 酸性にする。 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥して標題物 (479 mg, 95 %) を無色固形物として得た。
IR (ATR) V 3662, 3415, 3278, 2987, 2942, 2900, 1724, 1702, 1658， 160 0, 1536, 1486, 1450, 1413 cm1;
Ή-NMR (DMS0 - d6) <5 ： 1.12 - 1.38 (m, 4H), 1.86 - 2.26 (m, 7H), 3.18 (m, 1H), 3.43 - 3.91 (m, 9H)， 4.15 and 4.32 (each m, total 1H), 5.31 and 5. 37 (each m, total 1H), 6.83 (m, 1H), 6.94 and 6.97 (each d, J = 1.5 Hz, total 1H), 7.06 (t， J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 (t， J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 1.5 Hz, 1H)， 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.7 1 and 7.72 (each d， J - 8.1 Hz, total 1H), 9.34 (s, 1H), 11.74 (broad s, 1H), 12.02 (broad s, 1H).
MS (ESI) m/z 552 (M++1) ;
Anal. Calcd for C30H34FN306 0.25¾0: C, 64.79; H, 6.25; N， 7.56.
Found: C, 64.77; H， 6.23; N, 7.40.
351 実施例 79
トランス- 4- [卜 [[3-ブロモ -4- [(1 -ィソキノリ二ルカルポニル）アミノ]フエニル] ァセチル] - (4S) -フルォロ- (2S) -ピロリジニルメ
[工程 1 ] [3-ブロモ -4 -[(トイソキノリ二ルカルポニル）ァミノ]フエニル]酢 酸 ェチル エステルの合成
Figure imgf000357_0001
卜イソキノリンカルボン酸 （1.00 g, 5.77匪 ol)、 4-ァミノ- 3 -ブロモフエ二 ル酢酸 ェチル エステル （1.49 g, 5.77 IMO1)、 HOBt (0.39 g, 2.89匪 ol)お よび MAP (0.14 g， 1.15腿 ol) を DMF (15 ml) に溶解し、 EDC HC1 (1.33 g, 6.93歷 ol)を加え、 60°Cで 5時間攪拌する。 反応液を室温に冷却し、 水を加え、 酢酸ェチルにて抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、 減圧で溶媒を留去する。 得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマト グラフィ一にて精製し、 n-へキサン 酢酸ェチル （4 : 1, v/v) 流分より [3-ブ ロモ -4- [(卜イソキノリニルカルポニル）ァミノ]フエニル]酢酸 ェチル エステ ル （1.64 g, 69 %) を黄色固形物として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.60 (s, 2H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.32 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.57 (d， J = 2.0 Hz, 1H), 7.71 ― 7.78 (m, 2H), 7.88一 7.91 (m, 2H)， 8.59 (d， J = 5.6 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 9.71 (m, 1H), 11.01 (broad s, 1H).
MS (ESI) m/z 413 (M+H)， 415 (M++3) .
[工程 2] [3-ブロモ -4- [(卜イソキノリニルカルポニル）ァミノ]フエニル]酢
352 酸の合成
Figure imgf000358_0001
[3 -プロモ- 4 - [ (1 -イソキノリニルカルポニル）ァミノ]フエニル]酢酸 ェチル エステル （1.64 g, 3.97 mmol) を THF (40 ml) に溶解し、 0.25N NaOH (2 4.0 ml, 5.95 mmol)を加え、 室温で 8時間攪拌する。 反応液を IN HC1 (50 ml)に 注いで酸性にする。 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥して [3-ブロモ -4 - [(卜イソキノリニルカルポニル）ァミノ]フエニル]酢酸 （1,50 g， 98 %) を淡黄 色固形物として得た。
一 NMR (DMS0 - d6) δ ： 3.63 (s, 2H), 7.36 (d， J = 8.5 Hz, 1H)， 7.66 (s, 1 H)， 7.81 (m, 1H)， 7.88 (m, 1H), 8.12 (d， J = 8.3 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.21 (d， J = 8.5 Hz, 1H) , 8.66 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 9.36 (d， J = 8.5 Hz, 1H), 10.84 (s, 1H).
MS (ESI) m/z 385 (M++l)， 387 (M++3) .
[工程 3 ] トランス- 4- [1 - [ [3 -プロモ _4_ [(卜イソキノリ二ルカルポニル）ァミ ノ]フエニル]ァセチル] -(4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキ サンカルボン酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000358_0002
353 [3-ブロモ -4- [(卜イソキノリニルカルポニル）ァミノ]フエニル]酢酸（350 rag, 0.91 腿 ol)、 トランス- 4- [(4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへ キサンカルボン酸 メチル エステル （実施例 21の [工程 3]で合成した化合 物） （236 mg, 0.91 腿 ol)、 ΗΟΒί (25.0 mg, 0.18腿 ol)および DMAP (22.0 Dig, 0.18腿 ol) を DMF (5.0 ml) に溶解し、 EDC HC1 (226 mg, 1.18 mmol)を加 え、 室温で 22時間攪拌する。 反応液に水を加え、 酢酸エルにて抽出する。 抽出液 を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧で溶媒を留去する。 得ら れた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、 酢酸ェチ ル流分よりトランス- 4- [1-[ [3-ブロモ -4- [(卜イソキノリ二ルカルポニル）ァミ ノ ]フェニル]ァセチル] - (4S) -フルォ口- (2S) -ピ口リジニルメトキシ]シクロへキ サンカルボン酸 メチル エステル （575 mg, 100 %) を黄色固形物として得 た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.19 _ 1.34 (m, 2H), 1.41 ― 1.53 (m, 2H), 1.97 - 2.5 2 (m, 7H), 3. 7 (m, 1H), 3.35 and 3.51 (each m, total 1H), 3.60 - 4.03 (m, 8H), 4.22 and 4.39 (each m, total 1H), 5.25 (m, 1H)， 7.29 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.71 一 7.78 (m, 2H), 7.88― 7.91 (m, 2H), 8.59 - 8.64 (m, 2H), 9.71 (m, 1H), 11.00 (m, 1H).
MS (ESI) m/z 626 (MHl), 628 (M++3) .
[工程 4] トランス- 4- [卜 [[3-ブロモ -4_[(1-イソキノリニルカルポニル）アミ ノ]フエニル]ァセチル]- (4S)-フルォ口- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキ サンカルボン酸の合成
Figure imgf000359_0001
354 トランス- 4_[1- [[3-ブロモ - 4 - [(卜ィソキノリ二ルカルポニル）ァミノ]フエ二 ル]ァセチル]- (4s)-フルォロ -as)-ピロリジニルメトキシ]シク口へキサンカル ボン酸 メチル エステル （575 mg, 0.92匪 ol) を THF (10 ml) に溶解し、 0.25N NaOH (5.50 ml, 1.36腿 ol)を加え、 室温で 24時間攪拌する。 反応液を 1N HC1 (5.0 ml)に注いで酸性にする。 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥して 標題物 （529 mg, 94 %) を淡黄色固形物として得た。
IR (ATR) V 2938, 2857, 1720, 1687, 1596, 1513, 1450 cm"1;
'Η—丽 R (DMS0-d6) δ ： 1.14 - 1.42 (m, 4H), 1.86 - 2.27 (m, 7H), 3.17 — 3.92 (m, 7H), 4.15 and 4.34 (each m, total 1H), 5.31 and 5.38 (each m, t otal 1H), 7.32 (m, 1H), 7.58 and 7.60 (each d, J = 1.2 Hz, total 1H), 7. 80 (td， J = 8.5， 1.2 Hz, 1H)， 7.87 (td, J = 8.5, 1.2 Hz, 1H)， 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 5.6 Hz, 1H)， 8.23 and 8.24 (each d， J - 8.3 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 5.6 Hz, 1H)， 9.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 10.84 (s, 1H), 12.00 (s, 1H).
MS (ESI) m/z 612 (M++l), 614 (M++3) ;
Anal. Calcd for C30H31BrFN3O5: C, 58.83; H, 5.10; N, 6.86.
Found: C， 58.85; H, 5.27; N, 6.45.
実施例 80
卜ランス- 4- [1— [[3 -ク口口 + [(トイソキノリ二ルカルポニル）アミノ]フエニル] ァセチル]- (4S)-フルォ口- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン 酸：
[工程 1 ] [3-クロロ- 4_ [(卜イソキノリ二ルカルポニル）ァミノ]フエニル]酢 酸 メチル エステルの合成
355
Figure imgf000361_0001
1 -イソキノリンカルポン酸 （1.00 g, 5.77匪 ol)、 4-ァミノ _3_クロ口フエ二 ル酢酸 メチル エステル （1.23 g, 6.16腿 ol)、 HOBt (0.16 g, 1.15腿 ol)お よび DMAP (0.14 g, 1.15讓 ol) を DMF (15 ml) に溶角 し、 EDC HC1 (1.33 g,
6.93匪 ol)を加え、 室温で 14時間攪拌する。 反応液を水 （40 ml)に注ぐ。 析出 結晶を減圧濾取、 水およびエーテル洗浄後、 減圧乾燥して [3-クロ口- 4- [(1 -イソ キノリニルカルポニル）ァミノ]フエニル]酢酸 メチル エステル （1.14 g, 56
%) を褐色固形物として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 3.62 (s, 2H), 3.72 (s， 3H), 7.29 (m, 1H), 7.40 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.71 ― 7.78 (m, 2H), 7.88― 7.91 (m, 2H), 8.58 (d, J =
5.4 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 9.71 (m, 1H), 11.02 (m, 1H). MS (ESI) m/z 355 (M++1).
[工程 2 ] [3-クロ口- 4- [ α-ィソキノリ二ルカルポニル)ァミノ]フェニル〕酢 酸の合成
Figure imgf000361_0002
[3-クロ口- 4- [ (1 -イソキノリ二ルカルポニル）ァミノ]フエニル]酢酸 メチル エステル （1.14 g, 3.21 腿 ol) を THF (33 ml) に溶解し、 0.25N NaOH (1 9.3 ml, 4.82匪 ol),を加え、 室温で 14時間攪拌する。 反応液を IN HC1 (5.0 ml) に注ぎ、 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥して [3-クロ口- 4- [α-イソキ
356 ノリ二ルカルポニル)ァミノ]フエニル]酢酸 (1.07 g, 98 %) を褐色固形物とし て得た。
¾-NMR (DMS0-d6) δ ： 3.63 (s， 2H), 7.33 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J こ 1.7 Hz, 1H), 7.81 (td, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.88 (td, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.24
(d， J = 8.3 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 5.6 Hz, 1H)， 9.34 (d， J = 8.3 Hz, 1H)， 10.85 (s, 1H), 12.48 (broad s, 1H).
MS (ESI) m/z 341 (M++l).
[工程 3] トランス -4- [l-[ [3-クロロ- 4- [ (卜ィソキノリ二ルカルポニル)ァミ ノ]フエニル]ァセチル]- (4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキ サンカルボン酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000362_0001
[3 -クロロ- 4- [(卜イソキノリニルカルポニル）ァミノ]フエニル]酢酸 （250 m g， 0.73醒 ol)、 トランス -4- [ (4S) -フルォロ-（2 S) -ピロリジニルメトキシ]シク 口へキサンカルボン酸 メチル エステル （実施例 21の [工程 3]で合成した化 合物） (190 mg, 0.73腿 ol)、 HOBt (20.0 mg, 0.15腿 ol)および DMAP (18.0 m g, 0.15醒 ol) を DMF (7.5 ml) に溶解し、 EDC HC1 (211 mg, 1.10 mmol)を加 え、 室温で 19時間攪拌する。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルにて抽出する。 抽出 液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧で溶媒を留去する。 得 られた残、渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、 酢酸ェ チル流分より トランス- 4_ [1- [ [3-クロロ- 4- [ (卜ィソキノリ二ルカルポニル）ァ
357 ミノ]フエニル]ァセチル] - (4S) -フルォ口- (2S) -ピロリジニルメトキシ]シクロへ キサンカルボン酸 メチル エステル （399 mg, 94 %) を黄色アモルファスとし て得た。 '
¾-NMR (CDC13) δ ： 1.21 ― 1.30 (m, 2H), 1.44 - 1.50 (m, 2H), 1.98 - 2.4 8 (m, 7H), 3.27 (m, 1H), 3.35 and 3.52 (each m, total 1H), 3.60 - 3.93 (HI, 8H, including each singlet, total 3H, at δ ： 3.65 and 3.67), 4.23 a nd 4.39 (each m, total 1H), 5.26 On, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.40 (m, 1H)， 7. 71 - 7.78 (m, 2H), 7.88 - 7.91 (m, 2H), 8.59 (d， J = 5.4 Hz, 1H), 8.64 (m, 1H)， 9.71 (m, 1H), 11.02 (m, 1H).
MS (ESI) m/z 582 (M++l).
[工程 4] トランス- 4- [卜 [[3 -ク口口 -4- [(卜ィソキノリ二ルカルポニル）アミ ノ]フエニル]ァセチル] - (4S) -フルォロ-（2S) -ピ口リジニルメ卜キシ]シク口へキ サンカルボン酸の合成
Figure imgf000363_0001
トランス- 4-[l- [[3-クロ口- 4- [(卜イソキノリニルカルポニル）ァミノ]フエ二 ル]ァセチル] - (4S) -フルォロ-（2S) -ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカル ボン酸 メチル エステル （399 mg, 0.69腿 ol) を THF (7.0 ml) に溶解し、 0.25N NaOH (4.11 ml, 1.03腿 ol)を加え、 室温で 18時間攪拌する。 反応液を 1N HC1 (1.1 ml)に注ぎ、 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥して標題物 （347 mg, 89 %) を黄色固形物として得た。
IR (ATR) V 2935, 2861, 1716, 1596, 1527, 1442 cm"1;
Ή-NMR (DMS0-d6) δ ： 1.13 - 1.41 (m, 4H), 1.85― 2.25 (m, 7H), 3.17一
358 3.89 (m, 7H), 4.14 and 4.34 (each m， total 1H)， 5.32 and 5.39 (each m, t otal 1H), 7.28 (m, 1H)， 7.44 and 7.45 (m, total 1H), 7.81 (t， J = 7.1 H z, 1H), 7.88 (t， J = 7.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 5.6 Hz, 1H)， 8.22 (m， 1H), 8.67 (d, J - 5.6 Hz, 1H)， 9.31 (d， J = 8.5 H z, 1H), 10.84 (s， 1H), 12.02 (broad s, 1H).
MS (ESI) m/z 568 (M++1) ;
Anal. Calcd for C30H3IC1FN305: C， 63.43; H, 5.50; N, 7.40.
Found: C， 63.40; H, 5.62; N, 7.40.
実施例 81
トランス -4_ [卜 [[5-クロ口- 2-フルォロ- 4- [(卜イソキノリニルカルポニル）アミ ノ]フエニル]ァセチル] - (4S) -フルォロ- (2S) -ピロリジニルメトキシ]シクロへキ サンカルボン酸：
[工程 1 ] [5-ク口口- 2-フルォロ- 4- [(卜ィソキノリ二ルカルポニル）ァミノ] フエニル]酢酸 ェチル エステルの合成
Figure imgf000364_0001
卜イソキノリンカルボン酸 （375 mg, 2.17匪 ol)、 4 -ァミノ- 3 -クロ口フエ二 ル酢酸 ェチル エステル （501 mg, 2.17 mmol)およびトリェチルァミン （1.32 ml, 9.53匪 ol) を塩化メチレン （15 ml) 中、 ジフエ二ルフォスフィニック クロリド （0.99 ml， 5.19 mrnol) を加え、 室温で 24時間攪拌する。 反応液に水を 加え、 有機層を分配。 塩ィ匕メチレン層を水洗、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減 圧で溶媒を留去する。 得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフ ィ一にて精製し、 n-へキサン-酢酸ェチル （3 ： 1, v/v) 流分より [5-クロロ- 2-
359 フルオロ- 4- [α -イソキノリニルカルポニル）ァミノ]フエニル]酢酸 ェチル ェ ステル （690 mg, 82 %) を黄色固形物として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.64 (s， 2H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H)， 7.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.72 - 7.78 ( , 2H), 7.88 - 7.91 (m, 2H), 8.57- 8.60 (m, 2H)， 9.68 (m, 1H), 11.11 (broad s, 1H).
MS (ESI) m/z 387 (M+H).
[工程 2] [5-クロ口- 2-フルォロ- 4- [(1-イソキノリニルカルポニル）ァミノ] フエニル]酢酸の合成
Figure imgf000365_0001
[5 -ク口口- 2-フルォロ- 4 - [ a -ィソキノリ二ルカルポニル）ァミノ]フエニル]酢 酸 ェチル エステル （690 mg, 1.78腿 ol) を THF (18 ml) に溶解し、 0.25N NaOH (10.7 ml, 2.68匪 ol)を加え、 室温で 7時間攪拌する。 反応液を IN HC1 (3. 0 ml)に注ぐ。 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥して [5-クロ口- 2-フルォ 口- 4- [(卜イソキノリニルカルポニル）ァミノ]フエニル]酢酸 （583 mg, 91 %) を淡黄色固形物として得た。
Ή-NMR (DMSO— d6) δ 3.66 (s， 2H), 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.82 (m, 1 H), 7.88 (m, 1H)， 8.12 (d， J = 8.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8. 23 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 9.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 10.98 (broad s, 1H), 12.59 (broad s, 1H).
MS (ESI) m/z 359 (M++l).
[工程 3] トランス- 4-[l-[[5 -クロ口- 2-フルォロ- 4- [(卜イソキノリニルカル ボニル）ァミノ]フエニル]ァセチル]- (4S)-フルォ口- (2S)-ピロリジニルメトキ
360 シ]シクロへキサンカルボン酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000366_0001
[5-ク口口- 2 -フルォロ- 4 - [α-ィソキノリ二ルカルポニル）ァミノ]フェニル]酢 酸 (200 mg， 0.56 mmol), トランス- 4-[(4S)-フルォ口- (2S)-ピロリジニルメトキ シ]シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （実施例 21の [工程 3]で合成 した化合物） （145 mg, 0.56 mmol), HOBt (15.0 mg, 0.11 匪 ol)および!) MAP (1 4.0 mg, 0.11 腿 ol) を DMF (5.5 ml) に溶解し、 EDC HC1 (160 mg, 0.84 mmo I)を加え、 室温で 21時間攪拌する。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルにて抽出す る。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧で溶媒を留去 する。 得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製 し、 酢酸ェチル流分より トランス- 4- [卜 [[5-クロ口- 2-フルォロ- 4- [(1-イソキ ノリニルカルポニル）アミノ]フエエル]ァセチル] -(4S)-フルォロ- (2S)-ピロリジ ニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （341 mg， 100 %) を淡黄色ァモルファスとして得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.18 - 1.33 (m, 2H), 1.40― 1.54 (m, 2H), 1.97 - 2.5 4 (m, 7H), 3.28 (m, 1H), 3.36 and 3.53 (each m, total 1H), 3.64 and 3.66
(each s, total 3H)， 3.66 ― 4.03 (m, 5H), 4.31 and 4.37 (each m， total 1 H), 5.27 and 5.29 (each m, total 1H), 7.41 and 7.43 (each d， J = 7.3 Hz, total 1H), 7.72 - 7.78 (m, 2H)， 7.88― 7.91 (m, 2H)， 8.54 and 8.58 (eac h d, J = 9.7 Hz, total 1H), 8.56 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 9.68 (m, 1H), 11.0 9 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 600 (M++1).
361 [工程 4] トランス- 4- [卜 [[5-クロ口 -2_フルォロ- 4- [(卜イソキノリニルカル ポニル）ァミノ]フエニル]ァセチル]- (4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニルメトキ ボン酸の合成
"< -C02H
Figure imgf000367_0001
トランス - 4- [卜 [[5-クロ口 -2-フルォロ- 4- [(1-イソキノリニルカルポニル）ァ ミノ]フエニル]ァセチル]- (4S)-フルォ口-（2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへ キサンカルポン酸 メチル エステル （341 mg, 0.57廳 ol) に THF (5.8 ml) および 0.25N NaOH (3.40 ml, 0.85腿 ol) を加え、 室温で 14時間攪拌する。 反 応液を 1N HC1 (1.0 ml)に注ぎ、 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥して標 題物 （291 mg, 87 %) を黄色固形物として得た。
IR (ATR) レ 3282, 2940, 2863, 1722, 1693, 1650, 1619, 1581, 1517 cm"1; 'Η -匪 R (DMS0 - d6) 5 ： 1.15 - 1.41 (m, 4H), 1.86 ― 2.33 (m, 7H), 3.17 - 4.00 (m, 7H), 4.13 and 4.36 (each m, ioial 1H)， 5.32 and 5.41 (each m, t otal 1H), 7.49 and 7.53 (each d, J = 7.3 Hz, total 1H), 7.82 (t, J - 7.3 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.18 -8.23 (m, 2H), 8.67 (d， 5.6 Hz, 1H)， 9.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 10.95 (m, 1H)， 12.02 (broad s， 1H).
MS (ESI) m/z 586 (M++l)；
Anal. Calcd for C30H30C1F2N3050.25H2O: C, 61.02; H, 5.21; N， 7.12.
Found: C, 61.01; H, 5.17; N, 7.00.
実施例 82
トランス- 4 - [1- [ [3-クロロ - 4- [ (7-フルォ口-卜ィソキノリ二ルカルポニル）ァミ
362 ノ]フエニル]ァセチル]- (4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニルメトキシ]シク口へキ サンカルボン酸：
[工程 . 1] [3 -クロ口- 4- [(7-フルォ口-卜イソキノリニルカルポニル）ァミノ] フエニル]酢酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000368_0001
7 -フルォロ- 卜イソキノリンカルボン酸 （250 mg, 1.31 mmol)、 4-アミノ- 3 - クロ口フエニル酢酸 メチル エステル （262 mg, 1.31 腿 ol)、 HOBt (触媒量） および DMAP (192 m g， 1.57腿 ol) を DMF (5 ml) に溶解し、 EDC HC1 (290 m g, 6.93 mmol)を加え、 室温で 14時間攪拌する。 反応液を水 （20 ml)に注ぎ、 析出結晶を減圧濾取、 エーテル洗浄後、 減圧乾燥して [3-クロ口- 4- [(7-フルォ 口- 1-イソキノリニルカルポニル）ァミノ]フエニル]酢酸 メチル エステル （25 0 mg, 51 %) を無色結晶性粉末として得た。
Ή-丽 (CDC13) δ ： 3.62 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 7.25 9.45 (series of m， 9H).
MS (ESI) m/z 323 (M++1).
[工程 2] [3 -クロ口- 4- [(7-フルォロ -1_イソキノリニルカルポニル）ァミノ] フエニル]酢酸の合成
Figure imgf000368_0002
[3-ク口口- 4- [(7-フルオロ-卜ィソキノリ二ルカルポニル）アミノ]フエニル]酢
363 酸 メチル エステル （100 mg， 0. 27 匪 ol) を THF (5 ml) 中、 0. 25N NaOH (4 ml, 4. 82 醒 ol)を加え、 室温で 18時間攪拌する。 反応液を IN HC1 (2. 0 ml)に 注ぎ、 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥して [3-クロ口- 4- [(7-フルオロ- 卜イソキノリニルカルポニル）ァミノ]フエニル]酢酸 （75 mg, 78 %) を無色固 形物として得た。
MS (ESI) m/z 359 (M++1) .
[工程 3] トランス- 4 - [1- [[3_クロ口- 4- [(7-フルォロ- 1-イソキノリニル カルボニル）ァミノ]フエニル]ァセチル]一 (4S) -フルォロ- (2S) -ピロリジニルメト
'ボン酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000369_0001
[3-ク口口- 4 - [ (7 -フルォロ-卜ィソキノリ二ルカルポニル）ァミノ]フエニル]酢 酸（57 mg， 0. 159 mmol) , トランス- 4- [(4S) -フルォロ-（2S) -ピロリジニルメトキ シ]シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （実施例 21の [工程 3]で合成 した化合物） （42 mg， 0. 159 廳 ol) , HOBt (触媒量)および DMAP (24 mg, 0. 191 腿 ol) を DMF (5 ml) に懸濁し、 EDC HC1 (37 mg, 0. 191 腦 ol)を加え、 室温で 20時間攪拌する。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出する。 抽出液を飽和食 塩水洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒留去。 得られる残渣を シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、 酢酸ェチル流分より トランス- 4- [1- [ [3-ク口口- 4 - [ (7 -フルォロ- 1 -ィソキノリ二ルカルポニル）ァミ ノ]フエニル]ァセチル]- (4S) -フルォ口- (2S) -ピロリジニルメトキシ]シクロへキ サンカルボン酸 メチル エステル （105 mg, 100 ¾) を無色アモルファスとし
364 て得た。
'Η— NMR (CDCI3) δ ： 1.21 - 1.31 (m, 2H), 1.44 - 1.51 (m, 2H), 1.98 - 2.4 9 (ni, 7H), 3. 7 (m, 1H), 3.35 and 3.52 (each m, total 1H), 3.60 - 3.93 (m, 8H)， 4.23 and 4.39 (each m， total 1H), 5.26 (m, 1H)， 7.26 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.56 (m, 1H)， 7.90 and 7.92 (each m, 2H), 8.59 and 8.63 (e ach m, 2H), 9.46 (m, 1H), 11.01 (br d, 1H).
MS (ESI) m/z 560 (M++1).
[工程 4 ] トランス- 4-[l- [[3-クロ口- 4_[(7-フルォ口-卜イソキノリニルカ ルポニル）ァミノ]フエニル]ァセチル] - (4S) -フルォ口 -（2S) -ピロリジニルメトキ サンカルボン酸の合成
Figure imgf000370_0001
トランス- 4 - [1- [[3 -ク口ロ- 4- [(7_フルォロ- 1-ィソキノリ二ルカルポニル)ァ ミノ]フエニル]ァセチル] -(4S)-フルォ口- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへ キサンカルボン酸 メチル エステル （95 mg, 0.15 iMol) を THF (5 ml) 中、
0.25N NaOH (1.9 ml) を加え、 室温で 18時間攪拌する。 反応液を IN HC1 (2 ml) に注ぎ、 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥して標題物 （65 mg, 71 %) を 無色結晶性粉末として得た。
Ή一 NMR (CDC13) (5 ： 1.13 - 1.40 (m, 4H), 1.80 - 2.30 (m, 7H), 3.15 - 3.9 0 (m, 7H), 4.10 and 4.35 (each m, total 1H), 5.30 and 5.40 (each m, tota 1 1H), 7.25 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.54 (m, 1H)， 7.89 (m, 1H), 7.92 (m, 1H), 8.59 (m， 1H), 8.62 (m, 1H), 9.45 (m, 1H), 11.01 (br d, 1H).
MS (ESI) m/z 586 (M++1).
実施例 83
365 トランス一 4一 [1—[3—クロロー 4一 [ (3-ベンゾ 〔d〕 イソチアゾリルカル ポニル） ァミノ]フエ二ルァセチル]一 (4S)一フルォロ一 (2S)—ピロリジニルメト キシ]シク口へキサンカルボン酸：
[工程 1] 3—クロ口— 4一 〔（3—ベンゾ 〔d〕 イソチアゾリルカルポ二 ル） ァミノ〕 フエニル酢酸の合成
Figure imgf000371_0001
4-ァミノ- 3-クロ口フエニル酢酸 メチル エステル （50 mg, 0.25 mmol), 3 —ベンゾ 〔d〕 イソチアゾール -3-カルボン酸 （45 mg, 0.25腿 ol)、 HOBt (64 m g， 0.475 minol), EDC (72 mg, 0.38腿 ol) および DMAP (触媒量） を DMF (2 m 1)に溶解し、 8時間攪拌する。 反応液 1 M HC1 に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出す る。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を 留去する。 得られた残渣に THF /メタノール （4 ml, 3:1)ぉょび1 NaOH (1 ml) を加え、 室温で 18時間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣に 1 M HC1を加えて酸性にし、 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥して 3—ク ロロ— 4— 〔（3—べンゾ 〔d〕 イソチアゾリルカルポニル） ァミノ〕 フエニル 酢酸 （80 mg， 92¾) を無色固形物として得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ ： 3.62 (s, 2H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H)， 7.50 (s, 1 H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.70 (d， J = 8.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.3
Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 10.27 (s, 1H).
MS (ESI) m/z 347 (M+l)+.
[工程 2] トランス一 4一 [1— [3_クロロー 4— [ (3-ベンゾ 〔d〕 イソチ
366 ァゾリルカルポニル） ァミノ]フエ二ルァセチル]一 (4S)—フルオロー (2S)一ピロ リジニルメ卜キシ]シク口へキサンカルボン酸の合成
Figure imgf000372_0001
3_クロ口 _4一 〔（3—べンゾ 〔d〕 イソチアゾリルカルポニル） ァミノ〕 フエニル酢酸. (80 mg, 0.23匪 ol)、 トランス- 4-[(4S)-フルォロ-（2S) -ピロリ ジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （実施例 21の [ェ 程 3]で合成した化合物） (60 mg, 0.23 mmol)、 HOBt (59 mg, 0.44 mmol)、 DMAP
(触媒量） および EDC'HCl (66 mg, 0.35 mmol) を DMF (1.2 ml)に溶解し、 室 温で 18時間攪拌する。 反応液を 1 M HCIに注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出。 抽出液を 飽和食塩水洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒留去。 得られる 残渣に THF (2.1 ml) および 0.25 M NaOH (1.26 ml, 0.32腿 ol) を加え、 室温 で 18時間攪拌する。 反応液を氷水に注ぎ、 これに 1M HC1 を加えて酸性にし、 析 出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥。 得られた粗結晶をクロ口ホルム/ n -へキ サンから再結晶して標題物 （85 mg, 64¾) を無色固形物として得た。
lH-丽 R (DMS0-d6) δ ： 1.10-1.40 (m， 6H), 1.82-2.20 (m, 6H)， 3.20 (m, 1 H), 3.50-4.40 (m， 6H), 5.36 (m, 1H), 7.26 (t， J = 7.7 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.4 Hz, 1H)， 7.94 (dd, J = 4.9, 8.3 Hz, 1 H)， 8.36 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 10.27 (s, 1H).
MS (ESI) ni/z 575 (M+l)+.
Anal. Calcd for C28H29C1FN305S: C, 58.58; H, 5.13; N, 7.02.
Found: C, 58.58; H, 5.13; N, 7.02.
367 実施例 84
トランス一 4— [1一 [5 _クロロー 2—フルオロー 4一 [ (4—フルォロ一 3 _ベ ンゾ 〔d〕 イソチアゾリルカルポニル) ァミノ]フエ二ルァセチル]一（4S)—フル オロー（2S)—ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸：
[工程 1] 4—フルォロベンゾ 〔d〕 イソチアゾールー 3—力ルボン酸の合成
Figure imgf000373_0001
3-フルォロベンゼンチオール （5.0 g， 39.0腿 ol) を塩ィ匕メチレン （200 ml) に溶解し、 0°Cで攪拌下に塩化ォキザリル （3.57 ml， 41.0醒 ol) およびトリエ チルァミン （5.71 ml, 41.0酬 ol) を加える。 反応液を室温で 24時間攪挣する。 反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣を塩化メチレン （100 ml)に懸濁 し、 0°Cで冷却化に塩ィヒアルミニウム （7.8 g, 58.5 讓 ol) を加えた後、 反応混 合液を室温で 4時間攪拌する。 反応液を氷水に注ぎ、 クロ口ホルムにて抽出。 抽 出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去す る。 得られた残渣に濃アンモニア水 （28 °ん 50 ml) および過酸化水素水 （3 5% in water, 50 ml) を加えて室温で 24時間攪拌する。 析出結晶を濾取し、 これ に THF (100 ml)および 0.25 M NaOH (60 ml, 15 腿 ol)を加えて 24時間加熱還流す る。 反応液を室温に冷却し、 1M HC1 に注いで反応混合液を減圧下に濃縮乾固す る。 残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（middle pressure chr omatography system Yamazen, C - 18 column, linear gradient of H20 (0.1% HC 00H) and メタノール (0.1% HCOOC) from 10% to 90%, 10 ml/min)にて精製して
4一フルォ口べンゾ 〔d〕 イソチアゾール _3—力ルボン酸（590 mg, 8%) を無 色固形物として得た。
Ή-NMR (DMS0— d6) δ 7.51 (dt, J = 2.5, 9.1 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 2.5,
368 8.8 Hz, 1H), 8.66 (dd, J = 5.1, 9.1 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 198 (M+l)+.
[工程 2] [5—クロロー 2—フルオロー 4— [ (4一フルオロー 3—べンゾ 〔d〕 イソチアゾリルカルポニル） ァミノ]フエニル]酢酸の合成
Figure imgf000374_0001
4一フルォロベンゾ 〔d〕 イソチアゾ一ルー 3—力ルポン酸 （240 mg， 1:22 m mol)、 4-ァミノ- 5-クロ口- 2-フルオロフェニル酢酸 ェチル エステル （282 m g, 1.22 mmol)、 HOBt (313 mg, 2.32 mmol)、 EDC HCl (351 mg, 1.83 mmol) お よび AP (触媒量） を DMF (10 ml)に溶解し、 室温で 4日間攪拌する。 反応液を 1 M HC1 に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られた残渣をシリカゲルを用い るカラムクロマ卜クラフィー uniddle pressure chromatography system from Ya mazen, クロ口ホルム， 8 ml/min, <M5讓 X 300 mm)にて精製した。 得られた エステル体に THF (12 ml)および 0.25 M NaOH (7.32 ml, 1.83賺 ol) を加え、 室 温で 4時間攪拌する。 反応液を 1M HC1注いで酸性にし、 析出結晶を減圧濾取、 水 洗後、 減圧乾燥して [5—クロロー 2—フルオロー 4— [ (4一フルオロー 3—べ ンゾ 〔d〕 イソチアゾリルカルポニル） ァミノ]フエニル]酢酸（105 mg, 22%) を 無色固形物として得た。
Ή-NMR (DMS0— d6) <5 ： 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H)， 3.64 (s, 2H), 4.19 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.34 (dt, J = 2.2, 9.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J - 7.1 Hz, 1 H)， 7.64 (dd, J = 2.2, 8.3 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 9.00 (dd, J = 5.1, 9.0 Hz, 1H), 9.92 (s, 1H) .
[工程 3] トランス一 4一 [1一 [5—クロ口一 2—フルオロー 4— [ (4—フ
369 ルオロー 3—ベンゾ 〔d〕 イソチアゾリルカルボニル) ァミノ]フエニルァセチ ル]一（4S)—フルォロ一（2S)—ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 の合成
Figure imgf000375_0001
[5—クロロー 2—フルオロー 4— [ (4一フルオロー 3—べンゾ 〔d〕 イソチ ァゾリルカルポニル） ァミノ]フエニル]酢酸 (105 mg, 0.27 nimol), トランス - 4 - [(4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニルメトキシ]シク口へキサンカルボン酸 メ チル エステル （実施例 21の [工程 3]で合成した化合物） (71 mg, 0.27 mmol), HOBt (70 mg, 0.52 mmol), DMAP (触媒量） および EDC'HCl salt (79 mg, 0.41 mmol) を DMF (3 ml)に溶解し、 室温で 18時間攪拌する。 反応液を 1 M HC1 に注 ぎ、 酢酸ェチルにて抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸マグネシウム で乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られた残渣をシリカゲルを用いるカラム クロマトグラフィーにて精製して粗エステル体を得た。 本エステル体に THF (3.0 ml) および 0.25 M NaOH (1.6 ml, 0.4 mmol) を加え、 室温で 18時間攪拌す る。 反応液を 1M HC1 に注ぎ、 析出結晶を減圧濾取。 粗結晶を C- 18 を用いるクロ マトクラフィ一 (.middle pressure chromatography, linear gradient 水/メタ ノール， 10%- 90%) で精製して標題物 （69 mg， 41¾) を無色固形物として得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) ： 1.20 (m, 4H), 1.95 (m, 4H), 2.05 (m, 2H), 3.50-4.0 0 (m, 6H), 4.05 and 4.20 (2m, total 1H), 5.40 (m, 1H)， 7.53 (m, 3H), 7.9 3 (m, 1H), 8.25 (dd， J - 2.2, 8.6 Hz, 1H), 8.81 (dd, J = 5.6, 9.2 Hz, 1 H), 10.30 (m, 1H).
MS (ESI) m/z 611 (M+l)÷.
370 Anal. Calcd for C28H27C1F3N305 1.0 ¾0: C, 53.55; H, 4.65; N, 6.69.
Found: C, 53.3; H, 4.35; N， 6.68.
実施例 85
トランス一 4一 〔1一 〔5—クロ口一 2-フルォロ一 4— 〔（3—ベンゾ 〔d〕 ィ ソチアゾリルカルポニル) ァミノ〕 フエ二ルァセチル〕 一（4S)—フルオロー（2S) —ピロリジニルメトキシ〕 シクロへキサンカルボン酸：
[工程 1] [5—クロ口 _ 2—フルオロー 4一 〔（3—べンゾ 〔d〕 イソチアゾリ ルカルポニル） ァミノ〕 フエニル]酢酸の合成
Figure imgf000376_0001
(4-ァミノ- 5 -クロ口- 2-フルオロフェニル)酢酸 メチル エステル （753 mg, 3.25 mmol), ベンゾ 〔d〕 イソチアゾール -3-カルボン酸 （583 mg， 3.25 腿 o 1)、 HOBt (834 mg, 6.18 匪 ol)、 EDC HC1 (934 mg, 4.88 醒 ol) および DMAP (触媒量） を DMF (16 ml)に溶解し、 反応液を 8(TCで 10時間攪拌する。 反応液を 冷却後、 1 M HC1に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリ 力ゲルを用いるカラムクロマトグラフィ一（middle pressure, n-へキサン/酢酸 ェチル 9:1, 15 ml/min, 50 X 300匪）にて精製し、 [5—クロ口 _ 2—フル オロー 4一 〔（3—ベンゾ 〔d〕 イソチアゾリルカルボニル) ァミノ〕 フエニル] 酢酸 ェチル エステルを得た。 これを THF/メタノール (4 ml， 3:1)に溶解し、 1M NaOH (1 ml) を加え、 室温で 18時間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去し て 1M HC1 に注ぎ、 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥して [5—クロロー 2 一フルオロー 4一 〔（3—べンゾ 〔d〕 イソチアゾリルカルポニル） ァミノ〕 フ
371 ェニル]酢酸 （354 mg, 30%) を無色固形物として得た。
Ή-NMR (DMS0 - d6) δ ： 3.68 (s, 2H), 7.65 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 8.3 8 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.81 (d， J = 7.8 Hz, 1H), 10.30 (s, 1H).
MS (ESI) m/z 365 (M+l)+.
[工程 2] トランス一 4_ 〔1— 〔5—クロ口一 2 フルオロー 4— 〔（3—ベン ゾ 〔d〕 イソチアゾリルカルポニル) ァミノ〕 フエ二ルァセチル〕 —（4S)—フル オロー（2S)—ピロリジニルメトキシ〕 シクロへキサンカルボン酸の合成
Figure imgf000377_0001
[5—クロロー 2—フルオロー 4— 〔（3—ベンゾ 〔d〕 イソチアゾリルカルポ ニル） ァミノ〕 フエニル]酢酸 （80 mg， 0.23匪 ol)、 トランス- 4-[(4S) -フルォ 口-（2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル (実施例 21の [工程 3]で合成した化合物) (60 mg, 0.23画 ol)、 HOBt (59 mg, 0. 44 mmol), DMAP (触媒量） および EDC'HCl (66 mg, 0.35皿 ol) を DMF (1.2 m I)に溶解し、 室温で 18時間攪拌する。 反応液を 1 M HC1 に注ぎ、 酢酸ェチルにて 抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下に溶 媒を留去する。 得られた残渣を THF (2.1 ml) に溶解し、 0.25 M NaOH (1.26 m I, 0.32讓 ol) を加え、 室温で 18時間攪拌する。 反応液を氷水に注ぎ、 1M HC1 を加えて酸性にする。 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥して得られる粗結 晶をクロ口ホルム /n-へキサンから再結晶して標題物 （85 mg, 64%) を無色固形 物として得た。
372 Ή-NMR (DMS0-d6) <5 ： 1.10-1.40 (m， 6H), 1.82-2.20 (m, 6H), 3.20 (m， 1 H)， 3.50-4.40 (m， 6H)， 5.36 On, 1H)， 7.26 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.64 (t， J = 7.4 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 4.9, 8.3 Hz, 1 H), 8.36 (d， J = 8.3 Hz, 1H), 8.80 (d， J = 8.3 Hz, 1H), 10.27 (s, 1H). MS (ESI) m/z 575 (M+l) + ;
Anal. Calcd for C28H29C1FN305S: C, 58.58; H, 5.13; N， 7.02.
Found: C， 58.58; H, 5.13; N, 7.02.
実施例 86
トランス一 4— [1— [4— [ (ベンゾ 〔d〕 イソチアゾールー 3—力ルポニル） ァ ミノ]一 5_クロロー 2—フルオロフェニルァセチル]一 (4S)一フルォロ一 (2S) - ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルポン酸：
[工程 1] (2—二トロフエニル） 酢酸 ェチル エステルの合成
Figure imgf000378_0001
(2—ニトロフエニル） 酢酸 （18.5 g, 0.102腿 ol) をエタノール （250 mlに 溶解し、 濃 H2S04 (0.1 ml)を加え、 24時間加熱還流する。 反応液を室温に冷却 し、 酢酸ェチルで希釈し、 この溶液を飽和重曹水溶液および飽和食塩水洗浄、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去して （2—ニトロフエニル） 酢酸 ェチル エステル （17.4 g， 82%) を無色固形物として得た。
Ή— NMR (CDC13) (5 ： 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.02 (s, 2H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H)， 7.47 (dt, J = 1.5, 8.0 Hz, 1H)， 7.59 (dt, J = 1.5, 7.6 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 1,2, 8.1 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 208 (M- 1)+.
373 [工程 2] ベンゾ 〔d〕 イソキサゾ一ルー 3—力ルボン酸 ェチル エステル の合成
Figure imgf000379_0001
2—二トロフエニル） 酢酸 ェチル エステル （12.3 g, 58.6画 ol) および 硝酸 イソアミル エステル （8.92 g, 76.1 mmol) をエタノール （100 ml)に 溶解し、 ナトリウムメトキシド （19.9 ml, 58.6醒 ol， 20% inエタノール溶液） を加え、 50°Cで 1. 5時間攪拌する。 反応液を室温に冷却し、 1M HC1 (30 ml)を 加えて中和後、 エーテルにて抽出する。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られた残渣にクロ口ホルム/ n-へキサンを加え て結晶化させ、 これを減圧下に 18時間乾燥する。 得られた結晶を 1，2-ジメトキシ ェタン （100 ml) に溶解し、 水素化ナトリウム （2.81 g, 70.3 mmol)の 1, 2 -ジメ トキシェタン （100 ml)溶液を徐々に加える。 反応混合液を 150°Cで 8時間攪拌す る。 反応液を冷却下に飽和重曹水溶液に注ぎ、 エーテルにて抽出する。 抽出液 を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られた残渣をシリ力ゲルを用いるカラムクロマトグラフィ一 (mi dd 1 e pressure chromatography system Yamazen, n—へキサン/酢酸ェチレ 9:1, 20 ml/min, φ 80 X 300)にて精製してベンゾ 〔d〕 イソキサゾ一ルー 3—力ルボン酸 ェチル エステル （5.75 g, 51%)を褐色固形物として得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ ： 1.50 (m, 3H), 4.56 (m， 2H), 7.45 (dt, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 7.62 (dt, J = 1.2, 8.5 Hz, 1H), 7.66 (dt, J = 1.0, 8.5 Hz, 1 H)， 8.14 (dd, J = 1.0, 8.0 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 192 (M+l)+.
[工程 3] ベンゾ 〔d〕 イソキサゾ一ルー 3—力ルボン酸の合成
374
Figure imgf000380_0001
ベンゾ 〔d〕 イソキサゾ一ルー 3—力ルボン酸 ェチル エステル （2.0 g， 1 0.5 mmol) に 50 ml の 70 H2S04を加え、 80°Cで 4時間攪拌する。 反応液を氷水 に注ぎ、 エーテルにて抽出する。 抽出液無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下 に溶媒留去してベンゾ 〔d〕 イソキサゾ一ルー 3—カルボン酸 （980 mg， 57%) を無色固形物として得た。
'H-NMR (DMS0— d6) δ ： 7.53 (dt， J = 1.0, 7.1 Hz, 1H)， 7.74 (dt, J = 1.2,
7.1 Hz, 1H)， 7.89 (dd, J = 1.0, 8.5 Hz, 1H), 8.10 (dt, J = 1.0, 8.1 Hz,
1H).
[工程 4] 4- 〔(ベンゾ 〔d〕 イソキサゾ一ルー 3—カルボニル） ァミノ〕 一 5—クロロー 2—フルオロフェニル酢酸の合成
Figure imgf000380_0002
ベンゾ 〔d〕 イソキサゾ一ルー 3—力ルボン酸 （475 mg， 2.91 腿 ol)、 4-アミ ノ- 5-クロ口- 2-フルオロフェニル酢酸 ェチル エステル （675 mg, 2.91 mmo 1)、 HOBt (747 mg, 5.53 mmol), EDC HC1 (837 mg, 4.37腿 ol) および DMAP (触媒量） を DMF (15 ml)に溶解し、 室温で 24時間攪拌する。 反応液を 1 M HC1 に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出する。 抽出飽和食塩水洗浄、 無水硫酸マグネシウム で乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られた残渣をシリカゲルを用いるカラム — (middle pressure chromatography system from Yamazen,
375 クロ口ホルム， 8 ml/mill, 15 mm X 300 匪）にて精製する。 得られたエステ ル体に THF (30 ml)および 0.25 M NaOH (17.5 ml, 4.37腿 ol) を加え、 室温で 1 8時間攪拌する。 反応液を 1M HC1に注ぎ酸性にし、 析出結晶を減圧濾取、 水洗 後、 減圧乾燥して 4一 〔（ベンゾ 〔d〕 イソキサゾ一ルー 3—力ルポニル） アミ ノ〕 一 5_クロ口 _2—フルオロフェニル酢酸 （100 mg, 10%) を白色固形物と して得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ : 3.66 (s, 2H), 7.58 (t， J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.68 (d， J = 11.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.1 5 (d， J = 8.8 Hz, 1H), 10.61 (d, J = 4.2 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 349 (M+l)+.
[工程 5] トランス一 4— [1一 [4_ [ (ベンゾ 〔d〕 イソチアゾール—3—力 ルポニル） ァミノ]— 5—クロ口— 2—フルオロフェニルァセチル] - (4S)—フル オロー（2S)—ピロリジニルメトキシ]シク口へキサンカルボン酸の合成」
Figure imgf000381_0001
4一 〔(ベンゾ 〔d〕 イソキサゾ一ルー 3—力ルポニル） ァミノ〕 一 5—クロ口 一 2—フルオロフェニル酢酸（100 mg， 0.29 mmol), トランス- 4- [(4S)-フルォ 口-（2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル (実施例 21の [工程 3]で合成した化合物) (74 mg, 0.29讓 ol)、 ΗΟΒί (74 mg, 0.55腿 ol)、 DMAP (触媒量） および ED HC1 salt (83 mg, 0.43腿 ol) を DMF (3 ml)に溶解し、 室温で 18時間攪拌する。 反応液を 1 M HC1に注ぎ、 酢酸ェチル にて抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧
376 下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフ ィ一にて精製する。 得られたエステル体に THF (3.0 ml) および 0.25 M NaOH (1.7 ml, 0.43 mmol)を加え、 室温で 18時間攪拌する。 反応液を氷水に注ぎ、 1M HC1を加えて酸性にし、 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥して （100 mg， 6 1¾) を無色固形物として得た。
Ή—匪 R (DMS0-d6) δ ： 1.05-1.50 (m, 4H), 1.95 (m, 4H)， 2.04 (m， 2H), 3.5 0-4.00 (m, 6H), 4.05 and 4.08 (2m, total 1H), 5.40 (m, 1H)， 7.52 (m, 2 H)， 7.63 (m, 1H), 7.79 (t， J = 7.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8. 16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 10.65 (br, 1H)， 12.05 (br, 1H).
MS (ESI) in/z 576 (M+l)+.
Anal. Calcd for C28H28C1F2N306: C， C， 58.39; H， 4.90; N, 7.30.
Found: C, 58.19; H, 4.87; N, 7.18.
実施例 87
トランス- 4- [卜 [[5-クロ口 2-フルォロ- 4- [(卜メチル -3_インダゾリルカルポ二 ル）アミノ]フエニル]ァセチル〕 (4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニルメトキシ]シ クロへキサンカルボン酸：
[工程 1] (2-ニトロフエニル)酢酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000382_0001
(2-ニトロフエニル)酢酸 （25.0 g, 0. H mol) にメタノール （100 ml) およ び濃硫酸 (3.0 ml) を加え、 10時間加熱還流する。 反応液を室温に冷却し、 減圧 で溶媒を留去する。 残渣をクロ口ホルムに溶解し、 これを飽和重曹水洗浄、 無水 硫酸ナトリウム乾燥後、 減圧で溶媒を留去する。 得られた残渣をシリカゲルを用 いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、 n-へキサン-酢酸ェチル （2 ： 1， V/
377 v) 流分より（2-ニトロフエニル)酢酸 メチル エステル （26.6 g, 97 %) を黄 色油状物として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 3.72 (s, 3H), 4.03 (s， 2H), 7.36 (dd, J = 7.3, 1.2 H z, 1H), 7.45 (m, 1H)， 7.60 (m, 1H), 8.11 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H). [工程 2] (2-ァセタミドフエニル)酢酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000383_0001
(2_ニトロフエニル)酢酸 メチル エステル （26.6 g， 0.14 mol) および無水 酢酸 (51.5 ml, 0.55 mol) をトルエン (150 ml) 中、 10 % Pd/C (53.2 % wet, 4.5 g) の存在下に 15時間接触水素化を行う。 反応混合液をろ過にて触媒をろ 去、 トルエン洗浄し、 濾液を減圧で溶媒を留去する。 残渣に n-へキサンおょぴィ ソプロピル エーテルを加えて結晶化させる。 得られた結晶を濾取、 n-へキサン 洗浄、 減圧乾燥して （2-ァセタミドフエエル)酢酸 メチル エステル （24.3 g， 84 ¾) を淡黄色固形物として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 2.21 (s， 3H), 3.63 (s， 2H), 3.72 (2, 3H)， 7.11 (m, 1 H), 7.20 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.30 (m, 1H)， 7.83 (d, J - 8.1 Hz, 1H), 8. 68 (broad s， 1H).
[工程 3] 1 -ァセチルインダゾ一ル- 3-カルボン酸 メチル エステルの合 成
Figure imgf000383_0002
378 (2-ァセ夕ミドフエニル)酢酸 メチル エステル （24.3 g, 0.12 mol) および 無水酢酸 （24.3 ml, 0.26 mmol) を酢酸 (60 ml) に溶解し、 90°Cで攪拌下に亜 硝酸 tert-ブチル エステル （90 %純度、 18.6 ml, 0.14 mol) を 20分をかけ て滴下する。 滴下終了後、 反応混合液を 90°Cでさらに 1時間攪拌する。 反応液を 室温に冷却し、 水 （500 ml)に注ぎ、 1時間攪拌する。 析出結晶を減圧濾取してク ロロホルムに溶解する。 クロロホルム溶液を飽和重曹水溶液および飽和食塩水洗 浄、 無水硫酸ナトリウム乾燥後、 減圧下に溶媒留去して 1-ァセチルインダゾ一 ル -3-カルボン酸 メチル エステル （22.3 g, 85 %) を黄色固形物として得 た。
'H-N R (CDC13) δ ： 2.88 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 7.46 (m, 1H), 7.61 (m， 1 H), 8.22 (dd, J - 8.1, 1.0 Hz, 1H), 8.46 (dd, い 8.6, 1.0 Hz, 1H).
[工程 4] インダゾール- 3-カルボン酸の合成
Figure imgf000384_0001
1 -ァセチルインダゾ一ル- 3-カルボン酸 メチル エステル （22.3 g, 0.10 mo 1) に水酸化ナトリウム （8.18 g, 0.20 mol) および水 (640 ml) を加え、 60か ら70 で6.5時間攪拌する。 反応混合液を濃 HC1 (30 ml)に注ぎ、 析出結晶を減圧 濾取、 水洗後、 減圧乾燥してインダゾール -3-カルボン酸 （17.6 g, 100 %)を淡 黄色固形物として得た。
'H-NMR (DMS0— ） δ ： 7.29 (m, 1H), 7.44 (m， 1H)， 7.65 (d， J = 8.6 Hz, 1 H), 8.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 12.96 (broad s, 1H), 13.77 (broad s, 1H). [工程 5] インダゾール- 3-カルボン酸 メチル エステルの合成
379
Figure imgf000385_0001
インダゾール -3 -力ルボン酸 （5.00 g, 30.8腿 ol) を THF (200 ml) およびメ タノール （15 ml) に溶解し、 0°Cで攪拌下に（トリメチルシリル）ジァゾメタン (2.0 M の n -へキサン溶液、 20 ml, 40.1 mmol) を加える。 反応混合液をさら に室温で 3時間攪拌した後、 減圧で溶媒を留去する。 得られた残渣んに n-へキサ ンを加えて結晶化させ、 これを濾取、 減圧乾燥してインダゾ一ル -3-カルボン酸 メチル エステル （3.71 g, 68 %) を無色固形物として得た。
'H-NMR (CDC13) δ ： 4.07 (s, 3H), 7.34 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.24 (d， J = 8.3 Hz, 1H), 11.83 (broad s, 1H).
MS (ESI) m/z 177 (M++1).
[工程 6] 1-メチルインダゾ一ル- 3-カルボン酸 メチル エステル、 および 2-メチルインダゾール -3-カルボン酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000385_0002
インダゾ一ル- 3-カルボン酸 メチル エステル (3.71 g, 21.1 mmol) を DMF (40 ml) に溶解し、 0°Cで攪拌下に水素化ナトリウム （60 %油性、 1.01 g, 2 5.3腿01) を徐々に加える。 反応混合液を同温度で 30分攪拌後、 ヨウ化メチル (1.57 ml, 25.3 mmol) を加え、 反応混合液をさらに同温度で 30分攪拌する。 反 応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルにて抽出する。 抽出液 を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧で溶媒を留去する。
380 得られた残'渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、 n-へ キサン-酢酸ェチル （3 ： 1， v/v) 流分より 2-メチルインダゾール- 3-カルボン酸 メチル エステル （1.62 g, 26 %) を淡黄色固形物として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 4.03 (s, 3H), 4.52 (s, 3H), 7.28 (m， 1H), 7.35 (m, 1 H)， 7.76 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H) .
MS (ESI) m/z 191 (M++1).
さらに、 n-へキサン-酢酸ェチル （1 ： 1, v/v) 流分より 1 -メチルインダゾ一 ル -3-カルボン酸 メチル エステル （4.52 g, 73 %) を黄色固形物として得 た。
'H-NMR (CDC13) δ : 4.04 (s, 3H), 4.17 (s, 3H), 7.31 一 7.35 (m, 2H), 7.4 6 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 191 (M++1).
[工程 7] 卜メチルインダゾール- 3-カルボン酸の合成
Figure imgf000386_0001
卜メチルインダゾ一ル- 3-カルポン酸 メチル エステル （4.49 g， 23.6腿 0 1) を THF (250 ml) に溶解し、 0.25N NaOH (145 ml, 35.4 IMOI)を加え、 室温で 24時間攪拌する。 反応液を減圧で溶媒を留去する。 残渣に IN HC1 (145 ml)を加 え、 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥して 卜メチルインダゾ一ル- 3-カル ボン酸（2.81 g, 68 %) を淡黄色固形物として得た。
Ή一画 R (DMS0-d6) δ： 4.15 (s, 3H), 7.32 On, 1H)， 7.48 (m， 1H), 7.75 (d, J - 8.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 12.96 (broad s， 1H).
MS (ESI) m/z 177 (M++1).
381 [工程 8] [5 -クロ口- 2-フルォロ -4- [(卜メチル -3-インダゾリルカルボニル) ァミノ]フエニル]酢酸 ェチル エステルの合成
Figure imgf000387_0001
1 -メチルインダゾ一ル -3-カルボン酸 (1.00 g, 5.68 mmol) および DMF (44. 0 ιι\, 0.57腿 ol) を、 ベンゼン （30 ml) 中、 室温攪拌下に塩化ォキザリル (0.54 ml, 6.24 mmol) を滴下する。 滴下終了後、 反応液を室温で 1時間攪拌す る。 反応液に、 別に調製した [4-ァミノ _5_クロ口- 2-フルオロフェニル]酢酸 ェチル エステル （1.31 g， 5.68 mmol) およびトリェチルァミン （4.74 ml, 3 4.0 mmol) のベンゼン （5.0 ml) 溶液を加える。 反応混合液をさらに 4時間加熱 還流する。 反応液を室温に冷却し、 酢酸ェチルにて希釈する。 これを、 飽和食塩 水洗浄、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 減圧で溶媒を留去する。 得られる残渣 をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィ一にて精製し、 n-へキサン-酢酸 ェチル （3 ： 1, v/v) 流分より [5-クロ口- 2-フルォロ- 4-[α_メチル -3-インダゾ リル力ルポニル）ァミノ]フエニル]酢酸 ェチル エステル （1.40 g, 63 %) を 無色固形物として得た。
Ήー丽 R (CDC13) (5 ： 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.62 (s, 2H), 4.17 (s, 3 H), 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.33 - 7.39 (m, 2H), 7.44一 7.50 (m, 2H), 8.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.53 (d， J = 11.9 Hz, 1H), 9.50 (broad s, 1H).
MS (ESI) m/z 390 (M++1).
[工程 9] [5-クロ口- 2-フルォロ -4- [(1-メチル -3-インダゾリルカルポニル） ァミノ]フエ二リレ]酢酸の合成
382
Figure imgf000388_0001
[5 -クロ口- 2-フルォロ- 4- [(1-メチル -3-インダゾリルカルポニル)ァミノ]フエ ニル]酢酸 ェチル エステル （1.40 g， 3.59腿 ol) に THF (36 ml) および 0.2 5N NaOH (21.5 ml, 5.39匿 ol) を加え、 室温で 6時間攪拌する。 反応液を IN HC1
(6.0 ml)に注ぎ、 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥して [5-クロ口- 2 -フ ルォ口- 4- [(卜メチル -3-ィンダゾリルカルポニル）アミノ]フエニル]酢酸 (1.23 g, 95 %) を無色固形物として得た。
一 NMR (DMS0-d6) 6 ： 3.65 (s, 2H), 4.21 (s, 3H), 7.37 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.59 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.80 (d， J = 8.6 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 1
1.4 Hz, 1H)， 8.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 9.68 (s, 1H), 12.58 (broad s， 1
H).
MS (ESI) m/z 362 (M++l).
[工程 10] トランス- 4- [卜 [[5-クロ口- 2-フルォロ- 4- [(卜メチル -3-インダ ゾリルカルポニル)アミノ]フエニル]ァセチル] - (4S) -フルォロ-（2S) -ピ口リジニ ルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メチル エステルの合成 '< C02Me
Figure imgf000388_0002
[5 -クロ口- 2-フルォロ- 4- [(卜メチル -3-ィンダゾリルカルボニル）ァミノ]フ X
383 ニル酢酸（200 mg， 0.55 画 ol)、 トランス 4- [(4S)-フルォ口- (2S)-ピロリジニ ルメ卜キシ]シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル (実施例 21の [工程 3] で合成した化合物） （143 rag, 0.55腿 ol)、 HOBt (15.0 mg, 0.11 腿 ol)および!） MAP (14.0 mg, 0.11 薩 ol) に MF (5.0 ml) および EDC HC1 (159 mg, 0.83 mmo 1)を加え、 室温で 6時間攪拌する。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルにて抽出す る。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 減圧で溶媒を留 去する。 得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製 し、 酢酸ェチル流分より トランス- 4- [1- [[5-クロ口- 2-フルォロ- 4-[(卜メチル- 3 -ィンダゾリルカルボニル）アミノ]フエニル]ァセチル]- (4S)-フルォロ-（2S) -ピ ロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （332 mg, 1 00 %) を黄色アモルファスとして得た。
'H-NMR (CDC13) δ ： 1.24 - 1.33 (m， 2H)， 1.40― 1.53 (m, 2H), 1.98― 2.5 3 (m, 7H), 3.26 - 4.14 (m, 10H), 4.17 (s， 3H), 4.31 and 4.38 (each m, to tal 1H), 5.26 and 5.31 (each m, total 1H)， 7.29 - 7.53 (m, 4H), 8.39 (d,
J = 8.3 Hz, 1H), 8.51 (m, 1H)， 9.50 (broad s, 1H).
MS (ESI) m/z 604 (M++l).
[工程 11] トランス- 4- [卜 [[5-クロ口- 2-フルォロ- 4- [(卜メチル -3-インダ ゾリルカルポニル）ァミノ〕フエニル]ァセチル]- (4S) -フルォロ-（2S)-ピロリジニ ルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸の合成
Figure imgf000389_0001
トランス -4- [1- [ [5 -ク口ロ- 2-フルオロ- 4 - [ (トメチル- 3—ィンダゾリルカルポ
384 ニル）ァミノ]フェニル]ァセチル]― (4S) -フルォ口- (2S) -ピ口リジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （332 mg， 0.55廳 ol) に THF (5. 5 ml) および 0.25N NaOH (3.30 ml, 0.82讓 ol) を加え、 室温で 18時間攪拌す る。 反応液を 1N HC1 (1.1 ml)に注ぎ、 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥 して標題物 （300 mg, 93 %) を無色固形物として得た。
IR (ATR) V 3363, 2938, 2863, 1725, 1687, 1648, 1621, 1585, 1525, 1481 cm"1；
'H-NMR (DMS0-d6) δ ： 1.18 - 1.38 (m, 4H), 1.86 一 2.33 (m, 7H), 3.18 - 3.99 (m, 7H), 4.13 and 4.35 (each m, total 1H), 4.22 (s, 3H), 5.33 and 5.42 (each m, total 1H), 7.37 (m, 1H), 7.45 - 7.56 (m, 2H), 7.82 (d, J -
8.3 Hz, 1H), 8.08 and 8.10 (each d, J - 11.4 Hz, total 1H), 8.21 (d， J = 8.3 Hz, 1H), 9.71 (broad s, 1H), 12.06 (broad s, 1H).
MS (ESI) m/z 589 (M++l)；
Anal. Calcd for C29H31C1F2N405 0.25H20: C, 58.68; H, 5.35; N, 9.44.
Found: C， 58.46; H, 5.31; N, 9.25.
実施例 88
トランス- 4- [1- [[5-ク口ロ- 2-フルォロ- 4- [(2-メチル _3 -ィンダゾリルカルボ二 ル）ァミノ]フエニル]ァセチル] - (4S) -フルォ口- (2S) -ピロリジニルメトキシ]シ クロへキサンカルボン酸：
[工程 1] 2 -メチルインダゾール- 3-カルボン酸の合成
Figure imgf000390_0001
2 -メチルインダゾール -3-カルボン酸 メチル エステル （1.59 g, 8.36腿 0 1) に THF (85 ml) および 0.25N NaOH (50 ml, 12.5腿 ol)を加え、 室温で 24時
385 間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣に水を加え、 さらに 1N HC1 (50 ml)を加える。 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥して 2-メチルイ ンダゾール -3-カルボン酸 （1.34 g, 91 %) を無色固形物として得た。
Ή-NMR (DMS0 - d6) δ ： 4.43 (s, 3H), 7.29 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.74 (d d, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 13.59 (broad s, 1H) . MS (ESI) m/z 177 (M++1).
[工程 2] [5-クロ口 _2-フルォロ -4- [(2-メチル -3_インダゾリルカルポニル） ァミノ]フエニル]酢酸 ェチル エステルの合成
Figure imgf000391_0001
2-メチルインダゾール- 3-カルボン酸 （650 mg， 3.69腿01) および DMF (29. 0 nl 0.37匪 ol) にベンゼン （20 ml) を加え、 室温攪拌下に塩化ォキザリル (0.39 ml, 4.43醒 ol) を滴下する。 滴下終了後、 反応液を室温でさらに 1時間攪 拌する。 反応液に、 別に調製した [4 -ァミノ- 5-クロ口- 2-フルオロフェニル]酢 酸 ェチル エステル （855 mg, 3.69 腿 ol) およびトリェチルァミン （3.09 m 1, 22.1腿 ol) のベンゼン （3.0 ml) 溶液を滴下する。 反応混合液をさらに 16時 間加熱還流する。 反応液を室温に冷却し、 酢酸ェチルで希釈する。 これを、 飽和 食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧で溶媒を留去する。 得られる残 渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、 n-へキサン -酢 酸ェチル （5 ： 1, v/v) 流分より [5-クロ口- 2-フルォロ- 4- [(2 -メチル- 3-イン ダゾリルカルポニル)ァミノ]フエニル]酢酸 ェチル エステル （390 mg, 27 %) を淡黄色固形物として得た。
'H-NMR (CDC13) δ : 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.65 (s, 2H), 4.20 (q, J =
386 7.1 Hz, 2H), 4.55 (s, 3H), 7.35 一 7.42 (m， 3H), 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.97 (d， J = 8.1 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 8.54 (broad s, 1H).
MS (ESI) m/z 390 (M++1).
[工程 3] [5-クロ口- 2-フルォロ- 4-[(2-メチル -3_インダゾリルカルポニル） ェニル]酢酸の合成
Figure imgf000392_0001
[5-クロ口- 2-フルォロ- 4_ [ (2-メチル -3-インダゾリルカルポニル)ァミノ]フエ ニル]酢酸 ェチル エステル （390 mg, 1.00讓 ol) に THF (10 ml) および 0. 25N NaOH (6.00 ml, 1.50腿 ol) を加え、 室温で 16時間攪拌する。 反応液を IN H C1 (1.5 ml)に注ぎ、 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥して [5-クロロ- 2 - フルォロ -4- [(2-メチル -3-ィンダゾリルカルポニル）ァミノ]フエニル]酢酸 (1.23 g, 95 %) を褐色固形物として得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ 3.68 (s， 2H)， 4.39 (s, 3H), 7.30 (ra, 1H), 7.38 On, 1H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.74 - 7.80 (m, 2H), 8.03 (d, J = 8.3 H z, 1H), 10.25 (broad s, 1H), 12.62 (broad s, 1H).
MS (ESI) m/z 362 (M++l).
[工程 4] トランス- 4- [5-クロ口 _2-フルォロ- 4- [(2-メチル -3-インダゾ リルカルポニル）ァミノ]フエニル]ァセチル]一 (4S) -フルォロ-（2S) -ピ口リジニル メトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メチル エステルの合成
387
Figure imgf000393_0001
[5-クロ口- 2-フルォロ -4- [(2-メチル -3-インダゾリルカルポニル）ァミノ]フエ ニル]酢酸（200 mg, 0.55 mmol), トランス- 4- [(4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニ ルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル (実施例 21の [工程 3] で合成した化合物) (143 mg, 0.55 mmol)、 ΗΟΒί (15.0 mg， 0.11 腿 ol)および DMAP (14.0 mg, 0.11 匪 ol) に DMF (5.0 ml) および EDC HC1 (159 nig, 0.83 m mol)を加え、 室温で 6時間攪拌する。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルにて抽出す る。 抽出液を飽和食;^ ΤΚ洗浄、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 減圧で溶媒を留 去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製 し、 酢酸ェチル流分よりトランス -4- [卜 [[5-クロ口- 2-フルォロ- 4- [(2-メチル- 3 -ィンダゾリルカルポニル）ァミノ]フエニル]ァセチル]一 (4S) -フルォロ _ (2S) -ピ ロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルポン酸 メチル エステル （313 mg， 9 4 %) を黄色アモルファスとして得た。
Ή-NMR (CDC13) 6 ： 1.24 - 1.29 (m, 2H), 1.32一 1.58 (m， 2H), 1.97一 2.5 4 (m, 7H), 3.23 - 4.02 (m， 10H), 4.31 and 4.38 (each m, total 1H), 4.54 (s, 3H), 5.27 and 5.32 (each m, total 1H), 7.31 一 7.47 (m， 3H), 7.84 (d,
J = 7.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.47 (m, 1H), 8.54 (broad s,
1H).
MS (ESI) m/z 604 (M++l) .
[工程 5] トランス- 4- [l-[[5_クロ口- 2-フルォロ- 4- [(2-メチル -3-インダゾ リルカルポニル）ァミノ]フエニル]ァセチル] - (4S)-フルォ口- (2S)-ピロリジニル メトキシ]シクロへキサンカルボン酸の合成
388 Ϊ ひ C02H
トランス- 4- [1- [ [5-ク口口- 2-フルォロ- 4- [ (2-メチル -3-ィンダゾリルカルポ ニル）ァミノ]フエニル]ァセチル]- (4S)-フルォ口- (2S)-ピロリジニルメ卜キシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （313 mg, 0.52腿 ol) に THF (5. 0 ml) および 0.25N NaOH (3.11 ml, 0.78腿 ol) を加え、 室温で 18時間攪拌す る。 反応液に 1N HC1 (0.85 ml)を加え、 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥 して標題物 （253 mg, 83 %) を無色固形物として得た。
IR (ATR) V 3409, 2942, 2861, 1725, 1681, 1646, 1621, 1587, 1521, 1454 cm—1;
'Η-讓 R (DMS0-d6) δ ： 1.16— 1.42 (m, 4H), 1.86 - 2.33 (m, 7H), 3.19 一 4.36 (m, 8H), 4.39 (s, 3H), 5.33 and 5.42 (each m， total 1H), 7.31 (m, 1 H), 7.38 (m, 1H), 7.49 and 7.51 (each d， J = 7.1 Hz, total 1H), 7.74 - 7.77 (m, 2H), 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 10.27 (broad s, 1H), 12.03 (broa d s, 1H).
MS (ESI) m/z 589 (M++1) ;
Anal. Calcd for C29H31C1F2N405 0.25H2O: C, 58.68; H, 5.35; N, 9.44.
Found: C， 58.68; H, 5.38; N, 9.32.
実施例 89
トランス- 4 - [1-[ [3-クロロ- 4- [ (1-メチル -3 -ィンダゾリルカルポニル）ァミノ]フ ェニル]ァセチル] - (4S) -フルォロ-（2S) -ピロリジニリレメトキシ]シクロへキサン カルボン酸：
[工程 1 ] [3-クロ口- 4 - [ (1 -メチル -3-ィンダゾリルカルポニル）ァミノ]フエ ニル]酢酸 メチル エステルの合成
389
Figure imgf000395_0001
1-メチルインダゾール- 3-カルボン酸 (600 mg, 3.41 画 ol) および DMF (27.0 β\, 0.34 mmol)に塩化メチレン （20 ml)を加え、 室温攪拌下に塩化ォキザリル (0.36 ml, 4.09 mmol) を滴下する。 滴下終了後、 反応液をさらに室温で 50分攪 拌後、 減圧で溶媒を留去する。 残渣を塩ィ匕メチレン (5 ml)に溶解し、 これを 4 -ァ ミノ- 3 -クロ口フエニル酢酸 メチル エステル （680 mg， 3.41 mmol) およびト リエチルァミン （1.42 ml, 10.2鐘 ol) の塩化メチレン （5 ml) 溶液に、 室温攪 拌下で加える。 反応混合液を室温で 7時間加熱還流する。 反応液を室温に冷却 し、 水を加えクロ口ホルム抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、 減圧で溶媒を留去する。 得られた残渣をシリカゲルを用いるカラ ムクロマトグラフィーにて精製し、 n-へキサン-酢酸ェチル （2 ： 1, v/v) 流分 より [3-クロ口- 4- [ α -メチル -3-インダゾリルカルポニル）ァミノ]フエニル]酢 酸 メチル エステル （1.08 g, 89 %) を黄色固形物として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 3.61 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.18 (s， 3H), 7.24 (dd， J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.38 (d， J = 2.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.5 0 (m, 2H), 8.41 (d， J = 8.0 Hz, 1H), 8.61 (d， J = 8.6 Hz, 1H), 9.47 (bro ad s, 1H).
MS (LCMS) m/z 358 (M+ll).
[工程 2 ] [3 -クロ口- 4- [(卜メチル -3-ィンダゾリルカルポニル）ァミノ]フエ ニル]酢酸の合成
390
Figure imgf000396_0001
[3 -クロ口- 4- [(卜メチル -3-ィンダゾリルカルポニル）ァミノ]フエニル]酢酸 メチル エステル （1.08 g， 3.02 mmol) に THF (30 ml) および 0.25N NaOH (1 8.1 ml, 4.53画01) を加え、 室温で 16時間攪拌する。 反応液を IN HCI (5.0 ml) に注ぎ、 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥して [3-クロ口- 4- [α-メチル-
3 -インダゾリルカルポニル）ァミノ]フエニル]酢酸 (0.99 g, 95 %) を褐色固形物 として得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ 3.62 (s, 2H), 4.21 (s, 3H), 7.28 (dd, J - 8.3, 1.7 Hz, 1H)， 7.35 (m, 1H), 7.47 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J - 8.3 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H)， 9.
69 (s， 1H), 12.49 (broad s, 1H).
MS (LCMS) m/z 344 (M++1).
[工程 3 ] トランス- 4- [l-[ [3-クロロ- 4- [ (1-メチル -3-ィンダゾリルカルポ二 ル）ァミノ]フエニル]ァセチル]- (4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニルメ卜キシ]シ クロへキサンカルボン酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000396_0002
[3-クロ口- 4- [(1 -メチル -3 -ィンダゾリルカルポニル）アミノ]フエニル]齚酸 (250 mg, 0.73 mmol), トランス- 4- [(4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニルメトキ
391 '酸 メチル エステル （実施例 21の [工程 3]で合成し た化合物） (189 mg, 0.73 mmol)、 HOBt (20.0 mg, 0.15腿 ol)および DMAP (1 8.0 mg, 0.15腿 ol) に DMF (5.0 ml) および EDC HC1 (209 mg, 1.09腿 ol)を加 え、 室温で 17時間攪拌する。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルにて抽出する。 抽出 液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウム乾燥後、 減圧で溶媒を留去する。 得ら れた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、 n-へキサ ン-酢酸ェチル （1 ： 2, v/v) 流分より トランス- 4-[1_[[3-クロ口 _4_[α -メチ ル- 3-ィンダゾリルカルポニル）ァミノ]フ工ニル]ァセチル] - (4S)-フルオロ-（2 S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル (414 mg, 97 %) を黄色アモルファスとして得た。
Ή-NMR (CDC13) 5 ： 1.21 - 1.29 (m, 2H), 1.33― 1.53 (in, 2H), 1.97 - 2.5 0 (m, 7H), 3.24 - 4.09 (πι， 10H), 4.15 (s, 3H), 4.21 and 4.37 (each m， to tal 1H), 5.25 (m， 1H)， 7.20 (m, 1H), 7.30 - 7.38 (m, 2H), 7.40 一 7.47 (m, 2H), 8.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.57 and 8.59 (each d, J = 7.3 Hz, to tal 1H), 9.44 (broad s, 1H).
MS (ESI) in/z 586 (M++1).
[工程 4] トランス- 4- [卜 [[3-クロ口 _4-[(l-メチル -3-インダゾリルカルポ二 ル）ァミノ]フエニル]ァセチル] -(4S)-フルォ口- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シ クロへキサンカルボン酸の合成
Figure imgf000397_0001
トランス -4- [3-クロロ - 4- [ (トメチル- 3 -ィンダゾリルカルポニル）ァミノ]
392 フエニル]ァセチル]- (4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサ ンカルポン酸 メチル エステル （414 mg, 0.71 讓 ol) に THF (7.0 ml) および
0.25N NaOH (4.25 ml, 1.06 丽 ol) を加え、 室温で 20時間攪拌する。 反応液に 1 N HC1 (1.5 ml)を加え、 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥して標題物 （35 3 mg, 87 %) を無色固形物として得た。
IR (ATR) V 3376, 2937, 2859, 1720, 1685, 1600, 1521, 1484 cm1;
Ή-NMR (DMS0-d6) δ ： 1.14 - 1.41 (m， 4H), 1.85一 1.99 (m, 4H), 2.08 - 2.2.6 (m, 3H)， 3.16 - 3.88 (m, 7H), 4.14 and 4.34 (each m, total 1H), 4.2 1 (s, 3H), 5.32 and 5.39 (each m, total 1H), 7.24 (m， 1H), 7.35 (m, 1H),
7.42 (d J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.10 (m， 1H), 8.21 (d， J = 8.1 Hz, 1H), 9.69 (s, 1H), 12.06 (broad s， 1H). MS (ESI) m/z 572 (M++1) ;
Anal. Calcd for C29H32C1FN405 0.25H20: C, 60.52; H， 5.69; N, 9.73.
Found: C， 60.57; H, 5.64; N, 9.50.
実施例 90
トランス一 4一 [1一 [3—クロ口一 4一 [ (3—ォキソ一3, 4—ジヒドロー 2H —ベンゾ [1, 4]チアジン一 5—ィルー力ルポニル） ァミノ]フエニルァセチル]— (4S)—フルオロー（2S)—ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸： [工程 1] トランス一 4一 [1— [3—クロロー 4一 [ (3—ォキソ—3, 4- ジヒドロ _ 2H—べンゾ [1， 4]チアジン一 5—ィルー力ルポニル） ァミノ]フエ二 ルァセチル]一（4S)—フルオロー（2S)—ピロリジニルメトキシ]シク口へキサン力 ルボン酸の合成
393
Figure imgf000399_0001
トランス- 4- [1- [ (4-ァミノ -3-クロロフェニル）ァセチル] - (4S) -フルオロー (2S)—ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 （500 ill of 1.0 M DM F溶液， 0.50 mmol), 3-ォキソ -3， 4 -ジヒドロ- 2H -べンゾ [1, 4]チアジン -5-カル ポン酸 （105 mg, 0.5腿 ol)、 HOBt (0.95 ml of 1.0M DMF溶液， 0.95 mmol), E DC HC1 (1.5 ml of 0.5M DMF/塩化メチレン溶液， 0.75 匪 ol) および DMAP (触 媒量） の混合物をスクリュー管中、 室温で 18時間攪拌する。 反応液をクロ口ホル ム（3ml)で希釈し、 これを酸性のハイドロマトリクスで充填されたフィットシリ ンジに注ぐ。 シリンジをクロ口ホルムで洗浄、 溶媒を留去して残渣に THF/メタノ —ル （4 ml， 3:1)および 1M NaOHを加え、 室温で 18時間攪拌する。 反応液を留去 し、 残渣を高速液体クロマトグラフィー (画 system) で精製して標題物 （15 m g, 5%) を無色固形物として得た。
'H-NMR (DMS0-d6) δ ： 1.10-1.40 (m, 4H), 1.90 0n， 4H), 2.12 (m, 4H), 3.2 0 (m, 1H), 3.40 (m， 1H), 3.56 (s， 2H)， 3.65-3.90 (m, 4H)， 4.11 and 4.32 (2m, total 1H), 5.32 (m, 1H)， 7.14 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (m, 1H), 7. 40 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80 (d，
J = 8.1 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 605 (M+l)+.
Anal. Calcd for C29H31C1FN306S 1.0¾0: C, 55.99; H， 5.35; N， 6.75.
Found: C, 55.85; H, 5.12; N， 6.51.
実施例 91
トランス一 4一 [1 - [5—クロロー 2—フルォロ一 4一 [1一
394 ル） 力ルポニルァミノ] フエ二ルァセチル] ― (4 S) 一フルオロー (2 S) - ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸：
[工程 1] トランス一 4一 [1— [5—クロ口一 2—フルオロー 4一 [1— (インドリニル） 力ルポニルァミノ] フエ二ルァセチル] ― (4 S) 一フルォロ - (2 S) —ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エス テルの合成
Figure imgf000400_0001
トランス- 4 [(4S)-フルォロ-（2S) -ピロリジニルメ
ボン酸 メチル エステル （実施例 21の [工程 3]で合成した化合物） （233 mg， 0.90 腿 ol)、 5-クロ口- 2-フルォ口- 4 - [卜インドリニルカルポニルァミノ]フエ二 ル酢酸 （314 mg, 0.90 雇 ol) および EDC- HC1 (190 mg, 0.99 mmol) に DMF (10 ml) および HOBt (24 mg, 0.18 讓 ol) を加え、 室温で 18時間攪拌する。 反応液 に水を加え酢酸ェチルにて抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、 減圧で溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラ ムクロマトグラフィーにて精製し、 酢酸ェチル /へキサン （4/1) 流分より トラ ンス _4一 [1— [5—クロロー 2—フルオロー 4— [1一 （インドリニル） 力 ルポニルァミノ] フエ二ルァセチル] 一 （4 S) —フルオロー （2 S) —ピロリ ジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル (421 mg, 7 9¾) を無色アモルファスとして得た。
Ή-NMR (CDC13)， mixture of rotamars, δ ： 1.15-1.30 (m， 2 H), 1.39-1.42 (m, 2 H), 1.96-2.15 (m, 5 H), 2.21-2.53 (series of m, 2 H), 3.20-3.37 (m, overlap, 1 H), 3.26 (t, J - 8.8 Hz, 1 H), 3.50-3.60 (m, 2 H)， 3.64-
395 4.00 (series of m， overlap, 4 H), 3.64 and 3.66 (s, total 3 H), 4.13 (t,
J = 8.4 Hz, 1 H), 4.27-4. 0 (m, 1 H),5.18-5.36 (m, 1 H) , 6.98 (t , J = 7.6 Hz, 1 H)， 7.17-7.23 (m, 3 H)， 7.35 (dd , J = 7.2, 4.0 Hz, 1 H), 7.93
(d, J = 8.0 Hz, 1 H)， 8.22 (t, J = 2. Hz, 1 H).
MS (ESI) m/z 590 (M++1).
[工程 2] トランス一 4一 [1— [5—クロロー 2—フルオロー 4— [1—
(インドリニル） 力ルポニルァミノ] フエ二ルァセチル] 一 (4S) —フルォロ 一 (2 S) 一ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸の合成
Figure imgf000401_0001
トランス一 4— [1— [5—クロロー 2 _フルオロー 4— [1— (インドリニ ル） カルボニルァミノ] フエ二ルァセチル] ― (4 S) 一フルオロー (2 S) ― ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル (394 m g, 0.67蘭 ol) に メタノ一ル- THF (1 ： 1, 20 ml) および 0.25 N NaOH (13.4 ml, 3.34 mmol) を加え、 室温で 18時間攪拌する。 反応液に 1 N HC1を加えて酸性 にした後、 クロ口ホルム/メタノール （10/1、 v/v)にて抽出する。 抽出液を飽和 食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧で溶媒を留去する。 得られる残 渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィ一にて精製し、 クロ口ホルム/ メタノール （10/1) 流分より標題物 （419 mg, 100 ¾) を無色アモルファスとし て得た。
'H-NMR (CDC13)， mixture of rotamars, <5 ： 1.20-1.33 (m, 2 H), 1.41-1.54 (m, 2 H), 2.50-2.55 (series of m, 8 H), 3.27 (i, J = 8.0 Hz, 2 H)， 3.33- 4.38 (series of m, 7 H), 4.14 (t， J = 8.8 Hz, 2 H), 6.99 (t, J = 7.6 Hz,
396 1 H), 7.19-7.24 (m, 3 H), 7.34-7.37 (m, 1 H), 7.93 (d， J = 8.4 Hz, 1 H), 8.22 (t， J = 11.6 Hz, 1 H).
MS (ESI) m/z 576 (M++l).
実施例 92
トランス— 4一 [3—クロ口一 4一 [1— (6—フルォロインドリニル) 力ルポ ニルァミノ] フエ二ルァセチル] 一 (4 S) 一フルオロー (2 S) —ピロリジニ ルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸：
[工程 1] 3—クロ口— 4一 [1一 （6—フルォロインドリニル） 力ルポ ニルァミノ] フエニル酢酸 ェチル エステルの合成
Figure imgf000402_0001
4-アミノー 3—クロ口フエニル酢酸 ェチル エステル （520 mg, 2.43 mmol) を THF (50 ml) に溶解し、 室温攪拌下にトリフォスゲン （240 mg, 0.81 匪 ol) を加え、 反応混合液をさらに室温で 1時間攪拌。 反応液にトリェチルァミン （0. 75 ml, 5.34 mmol) を加え、 次いで 6-フルォロインドリン （333 mg, 2.43匪 ol) の THF (5 ml) 溶液を加える、 室温で 25分攪拌する。 反応液を水に注ぎ、 酢酸 ェチルにて抽出する。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒留 去。 得られる固形物をへキサン/酢酸ェチルより再結晶して 3 _クロロー 4一
[1一 （6—フルォロインドリニル） 力ルポニルァミノ] フエニル酢酸 ェチル エステル （499 mg, 55¾) を無色結晶性粉末として得た。
MS (ESI) m/z 376 (MHl).
[工程 2] 3—クロロー 4ー [1— (6—フルォロインドリニル） カルポニル ァミノ] フエニル酢酸の合成
397
Figure imgf000403_0001
3—クロロー 4一 [1— (6—フルォロインドリニル) 力ルポニルァミノ] フ ェニル酢酸 ェチル エステル （499 mg, 1.32醒 ol) を THF /メタノール （1/1,
20 ml) に溶解し、 0.25 N NaOH (10.1 ml, 2.65 mmol) を加え、 室温で 2時間 攪拌する。 反応液を 1 N HC1 に注ぎ、 クロ口ホルム/メタノール混合液 （10/1)に て抽出。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒留去。 得られる固 形物をへキサン/クロ口ホルムから再結晶して 3—クロロー 4一 [1一 （6—フ ルォロインドリニル） カルボニルァミノ] フエニル酢酸 （358 mg, 78¾) を無色 結晶性粉末として得た。
lH-NMR (DMS0-d6) δ ： 3.16 (i, J = 8.8 Hz, 2 H), 3.59 (s, 2 H), 4.18 (t,
J = 8.8 Hz, 2 H), 6.67 (brt, J = 9.2 Hz, 1 H ), 7.17 (brt, J = 6.4 Hz, 1 H )， 7.21 (d， J = 8.0 Hz, 1 H ), 7.40 (s, 1 H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1
H ), 7.56 (dd, J = 2.0, 11.2 Hz, 1 H ), 8.32 (s, 1 H).
MS (ESI) m/z 349 (M++1).
[工程 3] トランス一 4一 [3—クロ口 _4一 [1一 （6—フルォロインドリ ニル） 力ルポニルァミノ] フエ二ルァセチル] ― (4S) —フルオロー （2S) —ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000403_0002
398 3—クロロー 4一 [1— (6—フルォロインドリニル） カルボニルァミノ] フ ェニル酢酸 (358 mg, 1.03 mmol), トランス- 4- [(4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジ ニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （実施例 21の [ェ 程 3]で合成した化合物） (266 mg, 1.03 mmol) および EDC - HC1 (216 mg, 1.13 m mol) を DMF (12 ml) 中、 HOBt (28.0 mg, 0.23 mmol) を加え、 室温で 18時間 攪拌する。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出する。 抽出液を水洗、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる残溘をシリカゲルを 用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、 へキサン/酢酸ェチル （1/5) 流分 よりトランス一 4— [3—クロロー 4一 [1— (6—フルォロインドリニル) 力 ルポニルァミノ] フエ二ルァセチル] 一 (4 S) 一フルオロー (2 S) 一ピロリ ジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル (599 mg, 9 9%) を無色アモルファスとして得た。
lH- NMR (CDC13), mixture of rotamars, δ ： 1.20-1.31 (m, 2 H), 1.42-1.53 (m, 2 H), 1.97-2.10 (m, 5 H), 2.22-2.61 (series of m, 2 H), 3.24 (t, J =
8.0 Hz, 2 H)， 3.22-4.40 (series of m, 8 H), 3.67 and 3.71 (s, total 3 H), 4.20 (t， J = 8.0 Hz, 2 H), 5.15-5.34 (m, 1 H), 6.63-6.68 (m, 1 H)， 7.03-7.10 (m, 2 H), 7.16 (d, J = 8. Hz, 1 H), 7.34 (brs, 1 H), 7.76 (d d, J = 2.0, 10.4 Hz, 1 H), 8.23 (t, J = 8.8 Hz, 1 H).
MS (ESI) m/z 590 (M++l) .
[工程 4] トランス一 4一 [3—クロロー 4一 [1— (6—フルォロインドリ ニル） 力ルポニルァミノ] フエ二ルァセチル] ― (4 S) 一フルオロー (2 S) 一ピロリジニルメトキシ] シク口へキサンカルボン酸の合成
Figure imgf000404_0001
399 卜ランス一 4一 [3—クロロー 4一 [1 -- (6—フルォロインドリニル) カル ポニルァミノ] フエ二ルァセチル] ― (4 S) 一フルオロー (2 S) 一ピロリジ ニルメトキシ] シクロへキサンカルポン酸 メチル エステル （575 mg， 0.98 m mol) を THF/メタノール （1/1， 20 ml) に溶解し、 0.25 N NaOH (11.7 ml, 2.9 2 minol) を加え、 室温で 18時間攪拌する。 反応液を 1 N HC1 に注ぎクロ口ホルム /メタノール混合液 （10/1)にて抽出する。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、 減圧下に溶媒留去。 残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーに て精製し、 クロ口ホルム/メタノール （10/1) 流分より標題物 （625 mg， 100 %) を無色アモルファスとして得た。
'H-NMR (DMS0 - d6), mixture of rotamars, δ ： 1.44-1.55 (m, 2 H), 1.59-1.7 2 (m, 2 H), 2.19-2.56 (series of m, 7 H), 3.46 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 3.4 4-4.63 (series of m, 8 H), 4.49 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 5.51-5.73 (m， 1 H)， 6.93-6.98 (m, 1 H), 7.44-7. 9 (m, 2 H), 7.64-7.66 (m, 1 H), 7.81-7.8 9 (m, 2 H), 8.55 and 8.56 (s， total 2 H) (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.34 (br s， 1 H)， 7.76 (dd， J = 2.0, 10.4 Hz, 1 H)， 8.23 (t， J = 8.8 Hz, 1 H).
MS (ESI) m/z 576 (M++1).
実施例 93
トランス + [1- [2- (3 -ピリジル) -6 -べンゾキサゾリルァセチル]― (4S) -フルオロ-
(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸：
[工程 1] [2- (3-ピリジル) -6-ベンゾキサゾリル]酢酸 メチル エステルの 合成
、C02Me
400 ピリジン - 3 -アルデヒド （0.6'3 g， 5.89顺01) および 4-ァミノ- 3-ヒドロキシ フエニル酢酸 メチル エステル （1.06 g, 5.85 minol) を EtOH (15 ml) 中、 室温で 20時間攪拌する。 反応液にョードベンゼン 二酢酸 (2.26 g， 7.02腿 ol) を加え、 反応混合液を室温で 20分攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去して得 られる残渣を酢酸ェチルに溶解する。 酢酸ェチル溶液を飽和重曹水溶液洗浄、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧で溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲル を用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し n -へキサン/酢酸ェチル （1:1， v/ V) 流分より [2- (3-ピリジル) -6-ベンゾキサゾリル]酢酸 メチル エステル （3 60 mg, 23%) を淡黄色固形物として得た。
Ή一 NMR (CDC13) 6 ： 3.73 (s, 3 H), 3.78 (s, 2 H), 7.29 (s， 1 H), 7.44-7. 50 (m, 1 H), 7.56-7.57 (m, 1 H), 7.72-7.73 (m， 1 H), 8.47-8.50 (m, 1 H),
8.75-8.77 (m, 1 H)， 9.45-9.46 (m, 1 H).
[工程 2] [2-(3-ピリジル )_6-ベンゾキサゾリル]酢酸の合成
Figure imgf000406_0001
[2- (3 ピリジル) -6-ベンゾキサゾリル]酢酸 メチル エステル （360 mg, 1.3 4腿 ol) に THF (8 ml) および 0.5 N NaOH (8.0 ml, 4.00 mmol)を加え、 室温 で 20時間攪拌ずる。 反応混合液に水および 1 N HC1 (5.0 ml, 5 mmol)を加えて酸 性にし、 酢酸ェチルにて抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウ ム乾燥後、 減圧下に溶媒留去して [2-(3-ピリジル) - 6-ベンゾキサゾリル]酢酸 (179 mg, 52%) を黄色固形物として得た。
Ή-NMR (DMS0- d6) δ ： 3.78 (s, 2 H), 7.34-7.36 (m, 1 H), 7.62-7.79 (m, 3 H), 8.52-8.55 (m, 1 H), 8.80-8.82 (m, 1 H), 9.35-9.36 (m, 1 H).
[工程 3] トランス- 4- [卜 [2- (3_ピリジル) -6-ベンゾキサゾリルァセチル] -(4
401 S) -フルオロ- (2S) -ピ口リジニルメ 'ボン酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000407_0001
[2 -（3-ピリジル) -6-ベンゾキサゾリル]酢酸 (179 mg, 0.70 龍 ol)、 トラン ス -4-[(4S)-フルォ口- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （実施例 21の [工程 3]で合成した化合物） （182 mg, 0.70画 0 1)、 EDC-HC1 (202 mg, 1.05匪 ol)、 ΗΟΒί (143 mg, 1.06腿 ol)およびトリェチ ルァミン （147 1.05 mmol) を DMF (5 ml) 中、 室温で 2時間攪拌する。 反 応液に水を加え、 酢酸ェチルにて抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸 ナトリウム乾燥後、 減圧で溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いる カラムクロマトグラフィーにて精製し、 クロ口ホルム -メタノール （100:1 to 3 0:1, v/v) 流分より トランス- 4- [卜 [2- (3-ピリジル) -6-ベンゾキサゾリルァセ チル] - (4S)-フルォ口- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シク口へキサンカルボン酸 メチル エステル （304 mg, 87%) を赤褐色飴状物として得た。
-腿 R (CDC13) δ ： 1.21-1.53 (m, 4 H) , 1.97-2.52 (m, 7 Η) , 3.23-3.55 (m, 2 Η), 3.65-4.08 (m, 8 Η), 4.25-4.30 and 4.40 (each m, total 1 H), 5. 19-5.22 and 5.32-5.35 (each m, total 1 H), 7.29-7.31 (m, 1 H), 7.45-7.49
(m, 1 H)， 7.56-7.57 (m, 1 H), 7.71-7.74 (m, 1 H), 8.48-8.50 (m, 1 H), 8.75-8.76 (m, 1 H), 9.45 (s, 1 H).
MS (ESI) m/z 496 (M++l).
[工程 4] トランス- 4- [卜 [2- (3-ピリジル) -6-ベンゾキサゾリルァセチル] -(4 S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸の合成
402 .0,ひ CO,H トランス- 4- [1-[2- (3-ピリジル) -6-ベンゾキサゾリルァセチル] - (4S) -フルォ ロ-（2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル (304 mg, 0.61 匪 ol) に THF (4 ml) および 0.5 N NaOH (3.7 ml, 1.85腿 ol)を 加え、 室温で 2時間攪拌する。 反応液を氷- 1 N HC1に注いで酸性にする。 析出結 晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥して標題物 Q56 mg, 53%) を淡黄色固形物と して得た。
'H-NMR (DMS0-d6) δ ： 1.14-1.35 (m, 4 H), 1.92-2.20 (m, 7 H), 3.16-3.99 On, 7 H), 4.14 and 4.34-4.36 (each m, total 1 H), 5.24-5.30 and 5.38-5.4 4 (each m, total 1 H), 7.26-7.30 (m, 1 H), 7.62-7.66 (m, 2 H), 7.73-7.76
(m, 1 H), 8.49-8.51 (m, 1 H), 8.78-8.79 (m, 1 H), 9.33 (s, 1 H).
MS (ESI) m/z 482 (M++1)；
Anal. Calcd for C26H28FN305: C, 64.85; H, 5.86; N, 8.73.
Found: C, 64.65; H, 5.92; N, 8.46.
実施例 94
トランス- 4- [1- [ [2- (卜メチル- 2 -ピ口リル) -6-ベンゾキサゾリル]ァセチル] - (4 S)-フルォ口- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸：
[工程 1] [2- (1 -メチル -2-ピロリル) -6-ベンゾキサゾリル]酢酸 メチル ェ ステルの合成
Figure imgf000408_0001
403 1 -メチルピロール- 2-カルバルデヒド (0.33 ml, 3.09 mmol) および 4 -ァミノ- 3 -ヒドロキシフエニル酢酸 メチル エステル （559 mg, 3.09 腿 ol) をェ夕ノ ール（10 ml)中、 室温で 4時間攪拌する。 反応液にョードベンゼン 二酢酸 （1.19 g, 3.70 腿01) を加え、 さらに室温で 30分攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留 去して得られる残、渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製 し、 n-へキサン-酢酸ェチル （3 ： 1, v/v) 流分より [2 -（卜メチル -2 -ピロリ ル)- 6-ベンゾキサゾリル]酢酸 メチル エステル （228 mg, 27 %) を黄色固形 物として得た。
一 NMR (CDC13) 6 ： 3.71 (s， 3H), 3.75 (s, 2H), 4.13 (s, 3H), 6.24 (dd, J = 3.9, 1.7 Hz, 1H), 6.86 (m, 1H), 7.06 (dd, J = 3.9, 1.7 Hz, 1H), 7.20
(dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.45 (d， J = 1.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J - 8.3 H z, 1H).
MS (ESI) ra/z 270 (M+).
[工程 2 ] [2_ (卜メチル- 2-ピ口リル) -6-ベンゾキサゾリル]酢酸の合成
Figure imgf000409_0001
[2- (1-メチル -2-ピロリル) -6-ベンゾキサゾリル]酢酸 メチル エステル （2 28 mg, 0.8 腿 ol)に THF (8.5 ml) および 0.25N NaOH (5.10 ml, 1.27 mmol)を 加え、 室温で 5時間攪拌する。 反応液を 1N HC1 (10 ml)に注ぎ、 析出結晶を減圧 濾取、 水洗後、 減圧乾燥して [2- (卜メチル -2-ピロリル)- 6-ベンゾキサゾリル] 酢酸 （144 mg, 67 ¾) を淡黄色固形物として得た。
Ή-NMR (DMS0 - d6) <5 ： 3.69 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 6.21 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 7.17 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H),
404 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 12.36 (broad s， 1H).
MS (ESI) m/z 256 (M+).
[工程 3 ] トランス- 4 - [1- [ [2- (卜メチル -2 -ピ口リル) -6- リル] ァセチル] - (4S) -フルォロ-（2S) -ピロリジニルメ
酸 メチル エステルの合成
"く > - CO。Me
Figure imgf000410_0001
[2 -（1-メチル -2-ピロリル） - 6-ベンゾキサゾリル]酢酸 (144 mg, 0.56 I IO 1)、 トランス- 4_[(4S)-フルォロ- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサン力 ルボン酸 メチル エステル （実施例 21の [工程 3]で合成した化合物） (146 mg,
0.56画 ol)、 HOBt (15.0 mg, 0.11 腿 ol)および DMAP (14.0 mg, 0.11 讓 ol) に
DMF (6.0 ml) および EDC HC1 (162 mg, 0.83画 ol)を加え、 室温で 24時間攪拌 する。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルにて抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧で溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲ ルを用いるカラムクロマトグラフィ一にて精製し、 酢酸ェチル流分よりトラン ス- 4 - [1- [ [2- (卜メチル -2-ピ口リル) -6-ベンゾキサゾリル]ァセチル] - (4S) -フル ォロ-（2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メチル エステ ル （271 mg, 97 %) を淡黄色固形物として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.20― 1.33 (m, 2H), 1.39― 1.54 (m, 2H), 1.97 - 2.5 1 (m, 7H), 3.26 (m, 1H)， 3.35 and 3.51 (each m， total 1H), 3.65 and 3.67
(each s， total 3H), 3.69 - 4.06 (m, 5H), 4.24 and 4.39 (each in, total 1 H), 5.24 (m, 1H)， 6.24 On, 1H), 6.86 (m, 1H), 7.06 (m, 1H)， 7.18 (m, 1 H)， 7.44 (m, 1H)， 7.60 (m, 1H).
405 MS (ESI) m/z 498 (M+H).
[工程 4] トランス- 4- [卜 [[2- (1-メチル -2-ピロリル)- 6-ベンゾキサゾリル] ァセチル] - (4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニノ
酸の合成
"く CO,H
Figure imgf000411_0001
トランス -4- [1- [ [2- (卜メチル -2-ピ口リル) -6-ベンゾキサゾリル]ァセチル] - (4S)-フルォ口- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シク口へキサンカルボン酸 メチル エステル （271 mg, 0.54讓 ol) に THF (5.5 ml) および 0.25N NaOH (3.27 m 1， 0.82 mmol)を加え、 室温で 3時間攪拌する。 反応液を IN HC1 (10 ml)に注ぎ、 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥して標題物 （237 mg, 91 ¾) を無色固形 物として得た。
IR (ATR) V 2938, 2861, 1718, 1644, 1627, 1575, 1523, 1423 cm1;
'Η -圈 R (DMS0-d6) δ ： 1.09 - 1.39 (m, 4H), 1.84 - 2.27 (m, 7H), 3.15 - 4.03 (m, 7H), 4.06 (s， 3H), 4.12 and 4.32 (each m, total 1H)， 5.30 and 5.36 (each m, total 1H), 6.21 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 7.16 - 7.20 On, 2 H), 7.49 and 7.51 (each m, total 1H), 7.59 and 7.60 (each d, J = 8.1 Hz, total 1H), 12.01 (broad s, 1H).
MS (ESI) m/z 484 (M++l)；
Anal. Calcd for C26H30FN3O5: C, 64.58; H, 6.25; N, 8.69.
Found: C, 64.35; H, 6.28; N, 8.49.
実施例 95
トランス- 4- [1- [2- (卜ナフチル) -6-ベンゾキサゾリルァセチル] - (4S) -フルオロ-
406 (2S)-ピロリジニルメ
[工程 1] [2-(1-ナフチル) - 6-ベンゾキサゾリル]酢酸 メチル エステルの 合成
Figure imgf000412_0001
卜ナフチルアルデヒド （263 mg, 1.68 mmol) および 4-ァミノ- 3-ヒドロキシフ ェニル酢酸 メチル エステル （305 mg, 1.68醒 ol) を EtOH (8 ml) 中、 室温 で 12時間攪拌する。 反応液にョ一ドベンゼン 二酢酸 （651 mg, 2.02匪 ol) を 加え、 さらに 5分間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣をシ リカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、 n-へキサン /酢酸ェチ ル （6:1, v/v) 流分より [2-α-ナフチル) -6-ベンゾキサゾリル]酢酸 メチル エステル （223 mg, 42¾) を淡黄色固形物として得た。
'H-NMR (CDC13) δ ： 3.73 (s, 3 H)， 3.79 (s, 2 H), 7.29-7.31 (m， 1 H), 7. 56-7.61 (m, 3 H), 7.68-7.76 (m, 1 H), 7.80-7.82 (m, 1 H), 7.91-7.94 (m, 1 H), 8.01-8.03 (m, 1 H)， 8.39-8.41 (m, 1 H), 9.42-9.45 (m, 1 H).
MS (ESI) m/z 318 (M++1).
[工程 2 ] [2- (卜ナフチル) -6-ベンゾキサゾリル]酢酸の合成
Figure imgf000412_0002
[2- (卜ナフチル )_6-ベンゾキサゾリル]酢酸 メチル エステル （223 mg, 0, 7 0腿 ol) に THF (4 ml) および 0.5 N NaOH (4.2 ml, 2.10 mmol)を加え、 室温 で 2日間攪拌する。 反応液に氷- 1 N HC1を加えて酸性にし、 析出結晶を減圧濾
407 取、 水洗後、 減圧乾燥して [2- α -ナフチル) -6-ベンゾキサゾリル]酢酸（194 mg, 91%) を淡黄色固形物として得た。
'H-NMR (DMS0-d6) δ ： 3.78 (s, 2 H), 7.34-7.36 (m, 1 H)， 7.65-7.78 (m, 4 H)， 7.84 (d, J = 8.1 Hz, 1 H)， 8.09 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.21-8.23 (m, 1 H), 8.43-8.45 (m, 1 H), 9.40-9.42 (m, 1 H).
[工程 3] トランス -4_ [卜 [2- (卜ナフチル) -6-ベンゾキサゾリルァセチル ]_ (4 S) -フルォロ- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000413_0001
[2-α-ナフチル） -6-ベンゾキサゾリル]酢酸 （194 mg， 0.64 腿 ol)、 トラン ス- 4- [(4S)-フルォロ- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シク口へキサンカルボン酸 メチル エステル（実施例 21の [工程 3]で合成した化合物） （166 mg, 0.64 mmo 1)、 EDC-HC1 (184 mg, 0.96 画 1)、 HOBt (130 mg, 0.96 腿 ol)およびトリェチ ルァミン（134 l, 0.96 腿 ol) を DMF (7 ml) 中、 室温で 13時間攪拌する。 反 応液に水を加え、 酢酸ェチルにて抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、 減圧で溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用い るカラムクロマトグラフィーにて精製し、 クロ口ホルム-メタノール （100:1 to 60:1, v/v) 流分より トランス- 4- [1- [2- (1-ナフチル ) -6-ベンゾキサゾリルァセ チル] - (4S) -フルォ口 - (2S) -ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （310 mg, 89%) を淡黄色固形物として得た。
'H-NMR (CDC13) δ ： 1.21-1.53 (m, 4 H), 1.96-2.51 On, 7 H), 3.25-3.54 (m, 2 H), 3.63-4.10 (m, 8 H), 4.25-4.30 and 4.40 (each m, total 1 H), 5.
408 17-5.19 and 5.31-5.32 (each m, total 1 H), 7.27-7.29 (m, 1 H), 7.56-7.61 (m, 3 H)， 7.68-7.72 (m, 1 H)， 7.79-7.82 (m, 1 H), 7.93 (d， J = 8.1 Hz,
1 H), 8.02 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.39-8.41 (m, 1 H), 9.43-9.45 (m, 1 H). MS (ESI) m/z 545 (M++l).
[工程 4 ] トランス- 4- [1- [2- (卜ナフチル) -6-ベンゾキサゾリルァセチル] - (4
S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニルメトキシ]シク口へキサンカルボン酸の合成
Figure imgf000414_0001
トランス- 4- [卜 [2- (卜ナフチル) -6-ベンゾキサゾリルァセチル] -(4S)-フルォ ロ-（2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル (310 mg, 0.57腿 ol) に THF (3.0 ml) および 0.5 N NaOH (3.4 ml, 1.70 mmo1)を加え、 室温で 13時間攪拌する。 反応液に氷- 1 HC1を加えて酸性にし、 析 出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥して標題物 （110 mg, 33%) を白色固形物 として得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ ： 1.11-1.36 (m, 4 H), 1.83-2.20 (m, 7 H), 3.19-4.01 (m, 7 H), 4.14 and 4.36-4.38 (each , total 1 H), 5.25-5.31 and 5.38-5.4 5 (each m, total 1 H)， 7.28-7.32 (m, 1 H), 7.64-7.85 (m, 5 H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.21 (d， J = 8.0 Hz, 1 H), 8.42-8.44 (m, 1 H), 9.40-9. 42 (m, 1 H).
MS (ESI) m/z 531 (M++1) ;
Anal. Calcd for C31H31FN205'l/2¾0: C， 69.00; H, 5.98; N， 5.19.
Found: C, 69.11; H, 5.76; N, 5.17.
実施例 96
409 トランス- 4- [1- [ [2- (5-ク口口- 1-メチル -3 -ィンドリル) -6-ベンゾキサゾリル]ァ セチル]一 (4S) -フルォ口- (2S) -ピロリジニルメ ボン 酸：
[工程 1] 5-クロ口 -1-メチルインドールの合成
Figure imgf000415_0001
5 -クロ口インドール （5.00g, 33.0腿 ol) を DMF (65 ml) に溶解し、 0°Cで攪 拌下に水素化ナトリウム （60 %油性、 1.45 g, 36.3腿 ol) を徐々に加える。 反応混合液を同温度でさらに 30分攪拌後、 ヨウ化メチル （2.46 ml， 39.6匪01) を加え、 0°Cで 30分攪拌する。 反応液に氷水を加え、 酢酸ェチルにて抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧で溶媒を留去す る。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、 n-へキサン-酢酸ェチル （3 ： 1, v/v) 流分より 5-クロ口- 1-メチルインドール (5.89 g, 100 %) を黄色油状物として得た。
-NMR (CDC13) δ ： 3.78 (s, 3H), 6.42 (d， J = 3.2 Hz, 1H), 7.06 (d， J = 3.2 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J - 8.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.9 Hz, 1H).
[工程 2] 5-クロ口- 1-メチルインドール- 3-カルバルデヒドの合成
Figure imgf000415_0002
DMF (70 ml)を 0°Cで攙拌下にォキシ塩化リン （4.97 ml, 53.3麵 ol) を徐々に
410 滴下する。 滴下終了後、 反応液をさらに同温度で 10分間攪拌した後、 5-クロ口- 1-メチルインドール （5.89 g, 35.6脑 ol) の MF (10 ml) 溶液を加える。 反応 混合液をシクロへキサンカルボン時間、 60°Cで 4時間攪拌する。 反応液を室温に 冷却し、 飽和重曹水溶液中に徐々に加え、 クロ口ホルムにて抽出する。 抽出液を 飽和食塩水洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧で溶媒を留去する。 得ら れる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、 酢酸ェチ ル流分より 5-クロロ-卜メチルインド一ル- 3 -力ルバルデヒド （5.51 g, 80 %) を 無色固形物として得た。
'H-NMR (CDC13) δ ： 3.87 (s, 3H), 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H)， 7.69 (s, 1H), 8.30 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.96 (s， 1 H).
MS (ESI) m/z 193 (M++1).
[工程 3] [2- (5-クロ口- 1_メチル -3-インドリル) -6 べンゾキサゾリル]酢酸 の合成
Figure imgf000416_0001
5-クロ口-卜メチルインドール- 3 -カルバルデヒド （534 mg， 2.76羅01) およ び 4-ァミノ- 3-ヒドロキシフエニル酢酸 メチル エステル （500 mg, 2.76 mmo 1) を EtOH (9.0 ml) 中、 した後時間攪拌する。 反応液にョードベンゼン 二酢 酸 （2.03 g, 6.31 腿 ol) を加え、 室温で 1時間攪拌した後、 減圧で溶媒を留去す る。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、 n-へキサン-酢酸ェチル （1 ： 1, v/v) 流分より [2 -（5-クロ口- 1-メチル -3-イン ドリル) - 6-ベンゾキサゾリル]酢酸 メチル エステルおよび 5-クロ口- 1-メチル
411 インドール- 3-カルバルデヒドの混合物 (594 mg)を得た。 本混合物に THF (17 m 1) および 0.25N NaOH (10.0 ml, 2.50 mmol) を加え、 室温で 23時間攪拌する。 反応液を減圧で溶媒を留去する。 得られる残渣に 1NHC1 ao ml)を加え、 クロ口 ホルム一メタノール （4 : 1, v/v)にて抽出する。 抽出液を無水硫酸ナトリウム で乾燥後、 減圧下に溶媒留去して [2- (5-クロ口 -1-メチル -3-インドリル)- 6-ベ ンゾキサゾリル]酢酸 （88 mg， 9 %) を褐色固形物として得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ ： 3.73 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 7.25 (dd, J = 8.1， 1.7 Hz, 1H), 7.36 (dd, 1H, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 7.62一 7.68 On, 3H), 8.30 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.41 (s， 1H), 12.38 (broad s, 1H).
MS (ESI) m/z 341 (M++l).
[工程 4] トランス- 4- [l-[[2- (5-クロ口 _1-メチル -3-インドリル)- 6-ベンゾ キサゾリル]ァセチル]- (4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキ サンカルボン酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000417_0001
[2 -（5 -クロ口- 1 -メチル- 3-インドリル ) -6-ベンゾキサゾリル]酢酸 (88.0 mg, 0.26扇 ol)、 トランス- 4- [(4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニルメトキシ〕シクロ へキサンカルボン酸 メチル エステル （実施例 21の [工程 3]で合成した化合 物） （67.0 mg, 0.26 mmol), HOBt (10.0 nig, 0.05腿 ol)および DMAP (9.1 mg, 0.05 mmol) に DMF (3.0 ml) および EDC HC1 (74.0 rag, 0.39 mmol)を加え、 室 温で 14時間攪拌する。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルにて抽出する。 抽出液を飽 和食塩水洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧で溶媒を留去する。 得られ る残澄をシリカゲルを用いるカラムクロマトダラフィ一にて精製し、 酢酸ェチル 流分よりトランス- 4- [1- [ [2- (5-ク口口- 1 -メチル -3-ィンドリル) - 6 -ベンゾキサ
412 ゾリル]ァセチル]- (4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサン カルボン酸 メチル エステル （172 mg, 100 ¾) を黄色油状物として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ : 1.21 - 1.34 (πι, 2Η)， 1.40 - 1.57 (m, 2H), 1.97 ― 2.5 1 (m, 7H), 3.27 (m, 1H), 3.36 and 3.52 (each m, total 1H)， 3.64 and 3.66
(each s, total 3H), 3.67 - 3.86 (m, 3H), 3.89 (s， 3H), 3.91 - 4.15 (m, 2H), 4. 26 and 4.40 (each m, total 1H), 5.26 (m, 1H), 7.21 (m, 1H)， 7.27
- 7.31 (m, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.92 (m, 1H), 8.44 (m, 1H). MS (ESI) m/z 582 (M+†l).
[工程 5] トランス- 4- [卜 [[2- (5_クロ口 _1-メチル _3-インドリル )_6-ベンゾ キサゾリル]ァセチル]- (4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキ サンカルボン酸の合成
Figure imgf000418_0001
トランス- 4- [1-[ [2- (5-クロ口- 1-メチル -3-ィンドリル ) -6-ベンゾキサゾリル] ァセチル]- (4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニルメトキシ]シク口へキサンカルボン 酸 メチル エステル （172 mg, 0.30 mmol) に THF (3.0 ml) および 0.25N NaO H (1.80 ml, 0.44腿 ol) を加え、 室温で 3時間攪拌する。 反応液を IN HC1 (10 m 1)に注ぎ、 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥して標題物 （110 mg, 65 %) を黄色固形物として得た。
IR (ATR) リ 2938, 2863, 1720, 1629, 1581, 1434 cnf1;
Ή -醒 R (DMS0-d6) δ ： 1.13 - 1.40 (m, 4H), 1.85 - 2.07 (m, 4H), 2.11 - 2.44 (m, 3H), 3.19 - 3.52 (m, 2H), 3.72 - 3.90 (m, 6H), 3.94 (s, 3H)， 4. 07 and 4.35 (each m, total 1H), 5.31 and 5.37 (each m, total 1H)， 7.20
413 (m, 1H)， 7.35 (dd， J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.55 (d， J = 8.3 Hz, 1H), 7.64 一 7.66 (m, 2H), 8.29 (d， J = 2.0 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 12.02 (broad s， 1H).
MS (ESI) m/z 568 (M++1) ;
Anal. Calcd for C3。H31C1FN305 1.25H20: C, 61.01; H, 5.72; N, 7.12.
Found: C， 61.36; H， 5.74; N, 6.37.
実施例 97
トランス- 4- [1- [ [2- [トメチル- 3- (1H-ピロ口 [2， 3-b]ピリジニル) ] -6 -ベンゾキサ ゾリル]ァセチル] - (4S) -フルォ口 - (2S) -ピロリジニルメトキシ]シクロへキサン カルポン酸：
[工程 1] 卜メチル -1H -ピロ口 [2,3- b]ピリジンの合成
Figure imgf000419_0001
1H-ピロ口 [2， 3- b]ピリジン （5.00 g, 42.3 mmol) を DMF (85 ml) に溶解し、 0°Cで攪拌下に水素化ナトリウム （60 % in oil, 1.86 g, 46.6 mmol) を徐々に 加える。 反応液を 0°Cで 30分攪拌後、 ヨウ化メチル （3.16 ml, 50.8匪01) を加 え、 同温度で 30分攪拌する。 反応液に氷水を加え、 酢酸ェチルにて抽出する。 抽 出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧で溶媒を留去す る。 得られる残渣をシリ力ゲルを用いるカラムクロマトグラフィ一にて精製し、 クロ口ホルム一酢酸ェチル （1 ： 1, v/v) 流分より 卜メチル - 1H-ピロ口 [2,3 - b] ピリジン （4.87 g, 87 %) を無色油状物として得た。
—麵 R (CDC13) δ ： 3.90 (s， 3H)， 6.45 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.05 (dd， J = 7.8, 4.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H)， 8.33 (dd, J = 4.6, 1.5 Hz, 1H).
414 [工程 2] 1-メチル _1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 3-カルバルデヒドの合成
Figure imgf000420_0001
DMF (70 ml) に、 0°Cで攪拌下にォキシ塩化リン （5.15 ml, 55.3腿01) を滴 下する。 反応液を 0°Cで 10分間攪拌後、 同温度で卜メチル -m-ピロ口 [2， 3-b]ピリ ジン （4.87 g， 36.8讓 ol) の DMF (5 ml) 溶液を滴下する。 滴下終了後、 反応 混合液を 0°Cで 4時間、 さらに 60°Cで 3.5時間攪拌する。 反応液を氷-飽和重曹水溶 液に注いで中和後、 クロ口ホルムにて抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧で溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを 用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、 酢酸ェチル流分より卜メチル -m - ピロ口 [2, 3_b]ピリジン- 3-カルバルデヒド （4.87 g， 83 %) を黄色固形物として 得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 3.98 (s， 3H), 7.28 (dd, J = 7.8, 4.7 Hz, 1H), 7.85 (s， 1H), 8.44 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.55 (d， J = 7.8 Hz, 1H), 9.97 (s, 1 H).
MS (ESI) m/z 160 (M+-H) .
[工程 3 ] [2- [卜メチル -3- (1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジニル) ] -6-ベンゾキサゾ リル]酢酸の合成
Figure imgf000420_0002
415 1 -メチル- 1H -ピロ口 [2， 3 - b]ピリジン- 3-カルバルデヒド (500 mg, 3.12腿 ol) および 4-ァミノ- 3-ヒドロキシフエニル酢酸 メチル エステル （566 mg, 3.12 丽 ol) をエタノール （10 ml)中、 室温で 20時間攪拌する。 反応液にョ一ドベン ゼン 二酢酸 （1.21 g, 3.75 腿 ol) を加え、 反応混合液を室温で 1時間攪拌す る。 反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムク 口マトグラフィ一にて精製し、 n-へキサン-酢酸ェチル （1 ： 1, v/v)流分より [2- [卜メチル -3- (1H-ピロ口 [2， 3-b]ピリジニル) ] -6-ベンゾキサゾリル]酢酸 メ チル エステルおよび卜メチル -1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジン- 3-カルバルデヒド の混合物 （1.10 g) を黒色固形物として得た。
一 NMR (CDC13) δ ： 3.74 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 4.02 (s, 3H)， 7.25 - 7. 32 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.47 (m, 1H), 8.71 (d， J = 7.8 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 322 (M++1).
上記、 混合物（1.10 g) に THF (35 ml) および 0.25 N NaOH (20.6 ml, 5.15 腿 ol)を加え、 室温で 2時間攪拌する。 反応液を 1N HC1 (20 ml)に注ぎ、 析出結晶 を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥して [2- [卜メチル - 3- (1H-ピロ口 [2，3-b]ピリジ 二ル)] -6-ベンゾキサゾリル]酢酸 (578 g， 62 %) を褐色固形物として得た。 Ή-NMR (DMS0— d6) δ ： 3.74 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 7.26 (dd. J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 7.8, 4.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.65 (d， J = 8.1 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 4.7， 1.5 Hz, 1H), 8.53 (s， 1H), 8.62 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 12.37 (broad s, 1H).
MS (ESI) m/z 308 (M++l) .
[工程 4] トランス- 4- [卜 [[2_ [卜メチル _3- (1H-ピロ口 [2，3- b]ピリジニル)] - 6-ベンゾキサゾリル]ァセチル] - (4S) -フルォロ-（2S) -ピロリジニルメトキシ]シ クロへキサンカルボン酸 メチル エステルの合成
416
Figure imgf000422_0001
[2- [1-メチル— 3 - (1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジニル) ] -6-ベンゾキサゾリル]酢酸 (250 mg, 0.81 mmol)、 トランス- 4- [(4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニルメトキ シ]シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （実施例 21の [工程 3]で合成し た化合物） (211 mg, 0.81 mmol)、 HOBt (22.0 mg, 0.16画 1)および MAP (20. 0 mg, 0.16讓 ol) に DMF (8.5 ml) および EDC HC1 (234 mg, 1.22腿 ol)を加 え、 室温で 14時間攪拌する。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルにて抽出する。 抽出 液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧で溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、 酢酸 ェチル流分よりトランス -4- [1-[ [2- [1 -メチル- 3- (1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジニ ル) ] -6-ベンゾキサゾリル]ァセチル]一 (4S)-フルォ口- (2S) -ピロリジニルメトキ シ]シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （419 mg， 94 %) を黄色固形 物として得た。
-讓 R (CDC13) δ ： 1.18 - 1.34 (m, 2H), 1.39一 1.53 (m， 2H), 1.97 - 2.5 1 (m, 7H), 3.27 (in, 1H), 3.36 and 3.51 (each m， total 1H), 3.98 - 3.64 (m, 8H), 4.01 (s, 3H), 4. 26 and 4.40 (each m, total 1H), 5.25 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.65 (dd, J = 8.1， 5.6 Hz, 1 H)， 8.05 (d, J = 1.8 Hz, 1H)， 8.45 (d， J = 5.6 Hz, 1H)， 8.69 (dd, J = 8. 1， 1.8 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 549 (M++l).
[工程 5] トランス- 4- [2- [卜メチル -3- (1H-ピロ口 [2,3- b]ピリジニル)] - 6-ベンゾキサゾリル]ァセチル]― (4S) -フルォロ-（2S) -ピロリジニルメトキシ]シ
'酸の合成
417
Figure imgf000423_0001
トランス- 4- [ト [ [2- [トメチル- 3 - (1H-ピロ口 [2, 3-b]ピリジニル) ] -6 -べンゾキ サゾリル]ァセチル]- (4S)-フルォロ-（2S) -ピロリジニルメトキシ]シクロへキサ ンカルボン酸 メチル エステル （411 mg, 0.75匪 ol) に THF (7.5 ml) およ び 0.25N NaOH (4.50 ml, 1.12匪 ol) を加え、 室温で 19時間攪拌する。 反応液 に 1N HC1 を加えて、 pH=6に調整する。 析出結晶を減圧濾取、 7K洗後、 減圧乾 燥して標題物 （281 mg, 70 %) を黄色固形物として得た。
IR (ATR) リ 2940, 2861, 1716, 1631, 1569， 1525, I486， 1442 m一1;
Ή-NMR (DMS0-d6) δ ： 1.13 - 1.37 (m, 4H), 1.85 - 2.09 (m, 4H), 2.11 - 2.21 (m, 3H), 3.17一 3.31 (m, 2H), 3.45 and 3.58 (m, total 1H), 3.72 - 3.92 (m， 4H), 3.96 (s, 3H), 4.15 and 4.35 (each m, total 1H)， 5.32 and 5.37 (each m, total 1H)， 7.21 (m, 1H), 7.35 and 7.36 (each d, J = 8.1 H z， total 1H), 7.55 and 7.57 (each s， total 1H)， 7.61 and 7.62 (each d， J
= 8.1 Hz, total 1H), 8.44 (dd， J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 8.53 (s， 1H), 8.61
(dd， J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 11.99 (broad s, 1H).
MS (ESI) m/z 535 (M++1) ;
Anal. Calcd for C30H32FN3050.75H20: C, 63.55; H, 5.98; N, 10.22.
Found: C, 63.67; H, 5.91; , 10.22.
実施例 98
トランスー4一 [1一 [[7—フルオロー 2 - (1ーメチル— 3—インドリル) 一 6— ベンゾキサゾリル] ァセチル] ― (4 S) 一フルオロー (2 S) 一ピロ リジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸：
418 [工程 1] 7—フルオロー 2— (1—メチルー 3—インドリル） —6—ベンゾ キサゾリル酢酸 メチルエステルの合成
Figure imgf000424_0001
(A法）
卜メチルインドール- 3-カルボン酸 （917 mg， 5.23讓01) に塩ィ匕メチレン （20 ml) を加え、 0°Cで攪拌下に、 塩化ォキザリル （0.68 ml， 7.85腿 ol) および D MF (触媒量.） を加える。 反応混合液を室温で 1.5時間攪拌後、 減圧で溶媒を留去 する。 残渣にキシレン （20 ml)を加え、 [4-ァミノ- 2-フルォロ- 3-ヒドロキシフ ェニル]酢酸 メチル エステル （1.0 g， 5.0匪 ol) およびホウ酸 （539 mg， 8. 72腿 ol) を加え、 160°Cで 3日間攪拌する。 反応液を室温に冷却し、 氷水を加え 酢酸ェチルにて抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、 減圧で溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマト グラフィ一にてクロ口ホルム/酢酸ェチル （10/1)流分を集め、 さらに薄層板を用 いるクロマトグラフィーにて精製し、 クロ口ホルム/アセトン （10/1)流分より 7—フルオロー 2— （1一メチル—3—インドリル） —6—べンゾキサゾリル酢 酸 メチル エステル （62 mg, 4%) を淡褐色固形物として得た。
¾—丽 R (CDC13) δ ： 3.73 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 3.88 (s， 3H), 7.15 and 7.17 (each d, each J = 6.4 Hz, total 1H, amide isomers), 7.34-7.40 On, 3 H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.43 (m, 1H) .
MS (ESI) m/z 339 (M++1).
(B法）
3 -ホルミル- 1-メチルインドール （796 mg， 5.0 腿 ol)、 [4 -ァミノ- 2 -フルォ 口- 3-ヒドロキシフエニル]酢酸 メチル エステル （1.0 g, 5.0 mmol) および
419 モレキュラーシ一ブス 4A (10 g) をメタノール （50 ml) 中、 室温で 5時間およ び 70°Cで 3時間攪拌する。 反応液を室温に冷却し、 ョードベンゼン 二酢酸 (5. 0匪 ol) を加え、 室温で 14時間攪拌する。 反応液を減圧で溶媒を留去する。 得ら れる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、 n-へキサ ン /酢酸ェチル （3/1)流分より 7—フルオロー 2— （1ーメチルー 3—インドリ ル） — 6—べンゾキサゾリル酢酸 メチル エステル （860 mg， 不純物を含む） を淡褐色固形物として得た。 本ィ匕合物はこれ以上の精製は行わず、 次の反応に用 いた。
[工程 2] [7—フルオロー 2— （1ーメチルー 3—インドリル） 一 6—ベン ゾキサゾリル] 酢酸の合成
Figure imgf000425_0001
7—フルオロー 2— (1—メチルー 3—インドリル） 一 6—ベンゾキサゾリル 酢酸 メチルエステル （860 mg， 上記、 工程 1の A法で得たもの） を THF/メ タノ一ル （20/10 ml) に溶解し、 1 N NaOH (20 nU)を加え、 室温で 1.5時間攪拌 する。 反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣にェ一テルおよび 1 N NaOHを 加え、 水層を分離する。 水層に 1 N HC1 を加えて酸性にし、 酢酸ェチルにて抽出 する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒留 去して [7—フルオロー 2— （1—メチル— 3—インドリル） 一 6—ベンゾキサ ゾリル] 酢酸 （350 mg， 22%) を濃緑色固形物として得た。 本化合物はこれ以上 の精製は行わず、 次の反応に用いた。
Ή-NMR (CDC13-CD30D) δ 3.56 (s， 3H), 3.91 (s, 2H), 7.36 (m, 3H), 7.79 (s, 1H), 8.26 (d, J = 6.8 Hz, 1H)， 9.93 (s, 1H).
MS (ESI) m/z 325 (M++1).
420 [工程 3] トランス— 4一 [1一 [[7—フルオロー 2— （1ーメチルー 3— インドリル） 一 6— ベンゾキサゾリル] ァセチル] 一 （4 S) —フルオロー (2 S) 一ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステ ルの合成
Figure imgf000426_0001
[7—フルオロー 2— (1—メチル一 3—インドリル) - 6—ベンゾキサゾリ ル] 酢酸 (350 mg, 1.08 mmol)、 トランス- 4-[(4S)-フルォロ _(2S)-ピロリジニ ルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （実施例 21の [工程 3] で合成した化合物) (280 mg, 1.08 mmol)、 EDC HC1 (311 mg, 1.62 mmol)、 HOB t (219 mg, 1.62 腿 ol) およびトリェチルァミン （0.75 ml, 5.40 mmol) の混合 物を DMF (10 ml) 中、 した後 7時間攪拌する。 反応液を氷水に注ぎ、 酢酸ェチル にて抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧で 溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー にて精製し、 n-へキサン/酢酸ェチル （3/1)流分よりトランス— 4一 [1一 [[7 —フルオロー 2— （1ーメチルー 3—インドリル） 一 6— ベンゾキサゾリル] ァセチル] - (4 S) 一フルオロー (2 S) —ピロリジニルメトキシ] シクロへ キサンカルボン酸 メチル エステル （360 mg, 59¾) を褐色油状物として得 た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 1.21-1.65 (m, 4H)， 1.95-2.56 (m， 7H), 3.21-3.39 (m， 2H), 3.56 (dd， J = 8.8, 6.8 Hz, 1H), 3.64 and 3.67 (each s, total 3H, am ide isomers), 3.68-3.90 (in, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.00 and 4.03 (each s, to tal 1H), 4.31-4.42 (m, 1H), 5.19-5.39 (m, 1H), 7.20 (q, J = 8.5 Hz, 1H),
421 7.36-7.48 (m, 4H)， 7.98 (s， 1H), 8.45 (m, 1H).
MS (ESI) m/z 566 (M++l).
[工程 4] トランス一 4— [1一 [[7—フルオロー 2— (1—メチルー 3— インドリル） 一 6_ ベンゾキサゾリル] ァセチル] 一 （4 S) —フルオロー
(2 S) 一ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸の合成
C02H
Figure imgf000427_0001
トランス一 4— [1 - [[7—フルォロ—2— (1—メチルー 3—インドリ ル） -6- ベンゾキサゾリル] ァセチル] — (4S) 一フルオロー (2 S) - ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （130 m g, 0.23腿 ol) に THF/メタノール （10/5 ml) および 1 N NaOH (4 ml)を加え、 室温で 13時間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣に 1 N HC1 を加えて酸性にし、 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥して標題物 （93 mg,
74%) を褐色固形物として得た。
IR (ATR) V 2941, 2864, 1716, 1628, 1583, 1504, 1442, 1369 cm"1;
Ή-NMR (DMS0) δ ： 1.13-1.43 (m， 5H), 1.82-2.36 (m, 7H), 3.24 (m, 1H), 3.46-3.93 (m， 4H)， 3.95 (s, 3H), 4.11 and 4.15 (each s， total 1H, amide isomers), 4.42 (m, 1H), 5.25-5.50 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.48 and 7.50 (each t, J = 4.4 and 3.6 Hz respectively, total 1H, amide isomers), 7.63 (d, J = 6.6 Hz, 1H)， 8.29 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.44 and 8.45 (each s, total 1H, amide isomers) .
MS (ESI) m/z 522 (M++l) ;
Anal. Calcd for C30H31F2N305 1H20: C, 63.26; H, 5.84; N, 7.38.
422 Found: C, 63.52; H, 5.77; N， 7.25.
実施例 99
トランス- 4 [l-[[2- (6-フルォ口-卜メチル -3_インドリル)- 6-ベンゾキサゾリル] ァセチル]一 (4S)-フルオロ- (2S) -ピロリジニルメ
酸：
[工程 1] 6-フルォロ- 1-メチルインドールの合成
Figure imgf000428_0001
6-フルォロインド一ル （6.10g, 45.1 腿 ol) を DMF (65 ml) に溶解し、 0 で 攪拌下に水素化ナトリウム （60 % 油性、 1.45 g， 36.3 mmol) を徐々に加え る。 反応液を 0°Cで 30分攪拌後、 ヨウ化メチル （2.46 ml, 39.6 mmol) を加え、 反応混合液をさらに同温度で 2.5時間攪拌する。 反応液に飽和塩化アンモニゥム 水溶液を加え、 酢酸ェチルにて抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用い るカラムクロマトグラフィーにて精製し n-へキサン-酢酸ェチル （5 : 1， v/v) 流分より 6-フルォロ- 1-メチルインドール （6.71 , 99 %) を黄色油状物として 得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 3.73 (s, 3H), 6.45 (d， J = 3.2 Hz, 1H)， 6.86 (ddd, J = 9.8， 8.5, 2.2 Hz, 1H)， 6.98 (dd， J = 9.8, 2.2 Hz, 1H), 7.01 (d， J = 3.2 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.5, 5.3 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 150 (M++l).
[工程 2] 6-フルォ口-卜メチルインドール- 3-カルバルデヒドの合成
423
Figure imgf000429_0001
DMF (45 ml) を 0°Cで攪拌下にォキシ塩化リン （5.87 ml, 63.0腿 ol) を徐々 に加える。 反応液を同温度で 20分攪拌後、 6_フルォ口- 1-メチルインド一ル （6.7 1 g, 45.0腿 ol) の DMF (45 ml) 溶液を 0°Cで加え、 反応混合液をさらにし.5時 間攪拌する。 反応液に氷水および IN NaOH を加えて中和後、 酢酸ェチルにて抽出 する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧で溶媒を 留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精 製し、 酢酸ェチル流分より 6-フルォロ- 1-メチルインドール -3-カルバルデヒド (4.18 g, 52 ¾) を無色固形物として得た。
'H-NMR (CDC13) ： 3.85 (s, 3H), 7.03 -7.11 (m， 2H), 7.68 (s, 1H), 8.25
(dd, J = 8.8, 5.6 Hz, 1H), 9.97 (s, 1H).
MS (ESI) m/z 219 (M++1+CH3CN) .
[工程 3] [2- (6-フルォロ- 1-メチル -3_インドリル) -6-ベンゾキサゾリル]酢 酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000429_0002
6-フルォロ- 1-メチルインドール- 3-カルバルデヒド （500 mg, 2.82 mmol) お よび 4-ァミノ- 3-ヒドロキシフエニル酢酸 メチル エステル （767 mg, 4.23删 ol) をエタノール （15 ml)中、 室温で 2時間攪拌する。 反応液にョ一ドベンゼン 二酢酸 (1.09 g, 3.38腿 ol) を加え、 室温で 1時間攪拌した後、 減圧で溶媒を
424 留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精 製し、 n-へキサン-酢酸ェチル （1 ： 1, ν/ν) 流分より [2 -（6-フルオロ- 1-メチ ル- 3-インドリル）- 6-ベンゾキサゾリル]酢酸 メチル エステル （889 mg, 93 %) を褐色固形物として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 3.72 (s, 3H), 3.76 (s， 2H), 3.85 (s， 3H) 7.05 - 7.12 (m, 2H), 7.22 (dd, J = 8.1， 1.5 Hz, 1H), 7.49 (d， J = 1.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J - 8.1 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.38 (dd, J = 8.9, 5.4 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 339 (M++1).
[工程 4] [2-(6-フルォロ- 1-メチル -3-インドリル) -6-ベンゾキサゾリル]酢 酸の合成
Figure imgf000430_0001
[2-(6-フルォロ- 1-メチル -3-インドリル)- 6-ベンゾキサゾリル]酢酸 メチル エステル （889 mg, 2.63讓 ol) に THF (25 ml) および 0.25N NaOH (15.8 ml, 3.95腿 ol)を加え、 室温で 4時間攪拌する。 反応液を IN HC1 (30 ml)に注ぎ、 析 出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥して [2- (6-フルォ口-卜メチル -3-インド リル)- 6-ベンゾキサゾリル]酢酸 （741 mg, 87 %) を褐色固形物として得た。 Ήー丽 R (DMS0 - d6) δ ： 3.71 (s， 2H), 3.94 (s, 3H)， 7.18 (td, J = 9· 5， 2.5 Hz, 1H), 7.23 (d, 1H, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 - 7.64 (m, 3H)， 7.97 (dd, J = 9.5, 2.5 Hz, 1H), 8.39 (s， 1H), 12.35 (broad s， 1H).
MS (ESI) m/z 325 (M++l) .
[工程 5] トランス- 4- [卜 [[2-(6-フルォロ-卜メチル -3-インドリル)- 6-ベン ゾキサゾリル]ァセチル] - (4S) -フルォ口- (2S) -ピロリジニルメトキシ]シクロへ
425 キサンカルボン酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000431_0001
く >-C02Me
[2 -（6-フルォ口-卜メチル -3-インドリル)- 6-ベンゾキサゾリル]酢酸 （200 m g, 0.62 mmol), トランス - 4-[(4S)-フルオロ-（2S) -ピロリジニルメトキシ]シク 口へキサンカルボン酸 メチル エステル （実施例 21の [工程 3]で合成した化合 物（160 mg, 0.6 匪 ol)、 HOBt (17.0 mg, 0.12讓 ol)および DMAP (15.0 mg, 0.1 2 mmol) に DMF (6.0 ml) および EDC HC1 (142 mg, 0.74讓 ol)を加え、 室温で 2 1時間攪拌する。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルにて抽出する。 抽出液を飽和食 塩水洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧で溶媒を留去する。 得られる残 渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、 酢酸ェチル流分 よりトランス- 4- [卜 [ [2- (6-フルォ口-卜メチル -3-ィンドリル) -6-ベンゾキサゾ リル]ァセチル] - (4S) -フルォロ-（2S) -ピロリジニルメトキシ]シクロへキサン力 ルボン酸 メチル エステル （355 mg, 99 %) を黄色アモルファスとして得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.16— 1.32 (m, 2H), 1.38― 1.51 (m, 2H), 1.95 - 2.4 8 (m, 7H), 3.24 (m, 1H), 3.34 and 3.49 (each m, total 1H), 3.62 and 3.65
(each s, total 3H)， 3.83 (s, 3H), 3.90 - 4.06 (m, 2H), 4. 25 and 4.37 (each m, total 1H), 5.23 (m, 1H), 7.04 - 7.10 (m, 2H), 7.17 and 7.18 (ea ch dd， J = 7.8, 1.4 Hz, total 1H)， 7.46 and 7.47 (each d, J - 1.4 Hz, 2 H), 7.61 and 7.63 (each d, J = 7.8 Hz, 1H)， 7.87 (s， 1H), 8.35 (dd, J = 8.5, 5.3 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 566 (M++1).
[工程 6] トランス- 4- [卜 [[2- (6-フルォ口-卜メチル -3-インドリル)- 6 ベン
426 ゾキサゾリル]ァセチル]一 (4S) -フルォ口 -（2S) -ピロリジニルメトキシ]シクロへ キサンカルボン酸の合成
Figure imgf000432_0001
トランス- 4- [1- [[2- (6-フルォロ-卜メチル -3-インドリル)- 6-ベンゾキサゾリ ル]ァセチル] -(4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカル ボン酸 メチル エステル （355 nig, 0.63 mmol)に THF (6.5 ml) および 0.25N NaOH (3.77 ml, 0.94 mmol) を加え、 室温で 15時間攪拌する。 反応液を IN HC1 (10 ml)に注ぎ、 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥して標題物 （294 mg, 8 5 %) を黄色固形物として得た。
IR (ATR) V 2938, 1712, 1616, 1577, 1434 cm1;
Ή -匪 R (DMS0-d6) δ ： 1.09― 1.39 (m， 4H), 1.84 - 1.93 (m, 4H), 2.06 - 2.44 (m, 3H), 3.16 - 3.99 (m, 10H), 4.13 and 4.33 (each m, total 1H), 5. 30 and 5.36 (each m, total 1H), 7.12一 7.21 (m, 2H), 7.49 (dd, 9.8, 2.2 Hz, 1H)， 7.51 and 7.53 (each s， total 1H), 7.60 and 7.61 (each d, J = 8.1 Hz, total 2H), 8.28 (dd, J = 8.1, 5.6 Hz, 1H), 8.30 and 8.31 (each s， total 1H), 12.03 (broad s， 1H).
MS (ESI) m/z 553 (M++2)；
Anal. Calcd for C3QH31C1FN305 0.5¾0: C, 64.28; H, 5.75; N, 7.50.
Found: C, 64.59; H, 5.77; N, 7.44.
実施例 100
トランス- 4- [1- [ [2- (5-フルォロ-卜メチル -3-インドリル) -6-ベンゾキサゾリル] ァセチル]- (4S)-フルォ口- (2S)-ピロリジニルメ卜キシ]シク口へキサンカルボン
427 [工程 1] 5-フルォ口-卜メチルインドール- 3-カルバルデヒドの合成
Figure imgf000433_0001
5 -フルォロインド一ル- 3-カルバルデヒド （5.00 g， 30.6腿01) を DMF (60 m 1) に溶解し、 0°Cで攪拌下に水素化ナトリウム （60 % in oil, 1.35 g， 33.7 mm ol) を徐々に加える。 反応液を同温度で 1時間攪拌後、 ヨウ化メチル (5.72 ml, 9 1.9 minol) を加え、 反応混合液をさらに 0°Cで 2時間攪拌する。 反応液に飽和塩ィ匕 アンモニゥム 水溶液を加えて中和後、 酢酸ェチルにて抽出する。 抽出液を飽和 食塩水洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧で溶媒を留去する。 得られる 残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、 酢酸ェチル流 分より 5-フルォロ- 1-メチルインドール- 3-カルバルデヒド (5.42 g, 100 %) を 無色固形物として得た。
Ή-N R (CDC13) δ ： 3.88 (s, 3H), 7.09 (m, 1H), 7.29 (d, J = 9.3, 4.2 H z, 1H), 7.71 (s, 1H)， 7.98 (dd， J = 9.3, 2.4 Hz, 1H), 9.96 (s, 1H) .
MS (ESI) m/z 178 (M++l).
[工程 2] [2- (5-フルォ口-卜メチル -3-インドリル)- 6-ベンゾキサゾリル]酢 酸の合成
Figure imgf000433_0002
5 -フルォロ-卜メチルインド一ル- 3-カルバルデヒド （989 mg, 5.58醒01) お
428 よび 4-ァミノ- 3 -ヒドロキシフエニル酢酸 メチル エステル（1.27 g, 6.99 mmo 1) をエタノール （25 ml) 中、 室温で 9時間攪拌する。 反応液にョードベンゼン 二酢酸 (2.16 g, 6.69讓01) を加え、 反応混合液をさらに室温で 18時間攪拌 する。 反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣をシリカゲルを用いるカラム クロマトグラフィーにて精製し、 n-へキサン -酢酸ェチル （1 ： 2, γ/ν) 流分よ り [2 -（5-フルォロ- 1-メチル -3-インドリル) -6-ベンゾキサゾリル]酢酸 メチル エステルおよび 5-フルォ口- 1 -メチルインドール- 3-カルバルデヒドの混合物 (933 mg) を赤色固形物として得た。
'H-NMR (CDC13) δ ： 3.73 (s, 3H), 3.77 (s， 2H)， 3.89 (s， 3H) 7.10 (m， 1 H), 7.22 一 7. 8 (ra， 2H), 7.50 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.92 (s， 1H), 8.11 (dd， J = 9.3， 2.4 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 339 (M++l).
上記、 混合物 (933 mg) に THF (30 ml) および 0.25N NaOH (16.6 ml, 4.15 讓 ol)を加え、 室温で 3時間攪拌する。 反応液を 1N HC1 (30 ml)に注ぎ、 析出結晶 を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥して [2- (5-フルォ口-卜メチル -3-インドリル)- 6 -べンゾキサゾリル]酢酸 （434 mg， 24 %) を褐色固形物として得た。
Ή-NMR (腿 0- d6) δ ： 3.72 (s, 2H), 3.90 (s， 3H)， 7.15 (td, J = 9.8, 2.2 Hz, 1H)， 7.23 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H)， 7.50 (dd, J = 9.8, 2.2 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.29 (dd, J 二 8. 8, 5.4 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 12.37 (broad s, 1H).
MS (ESI) m/z 325 (M++1).
[工程 3] トランス- 4 - [卜 [[2- (5-フルォ口-卜メチル -3-インドリル )_6-ベン ゾキサゾリル]ァセチル] - (4S) -フルォロ _ (2S) -ピロリジニルメトキシ]シクロへ キサンカルボン酸 メチル エステルの合成
429
Figure imgf000435_0001
[2- (5-フルォ口-卜メチル -3-インドリル)- 6-ベンゾキサゾリル]酢酸 （200 m g， 0.62腿 ol)、 トランス- 4- [(4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニルメトキシ]シク 口へキサンカルボン酸 メチル エステル （実施例 21の [工程 3]で合成した化合 物） （160 mg， 0.62讓 ol)、 ΗΟΒί (17.0 mg, 0.12 mmol)および ΐ»ΜΑΡ (15.0 mg, 0.12 mmol) に DMF (6.0 ml) および EDC HCl (142 mg, 0.74 mmol)を加え、 室温 で 15時間攪捽する。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルにて抽出する。 抽出液を飽和 食塩水洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧で溶媒を留去する。 得られる 残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、 酢酸ェチル流 分より トランス -4- [1- [ [2- (5-フルォ口-卜メチル -3-ィンドリル) -6-ベンゾキサ ゾリル]ァセチル]― (4S) -フルォロ -（2 S) -ピロリジニルメトキシ]シクロへキサン カルボン酸 メチル エステル （346 mg, 99 %) を黄色アモルファスとして得 た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.17— 1.34 (m, 2H), 1.39― 1.53 (m, 2H), 1.97 - 2.5 1 (m, 7H), 3.26 (m， 1H), 3.35 and 3.51 (each m, total 1H), 3.64 and 3.67
(each s, total 3H), 3.90 (s, 3H)， 3.91 一 .13 (m， 2H), 4. 26 and 4.40 (each m, total 1H), 5.24 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.19 and 7.20 (each dd, J = 7.8, 1.5 Hz, total 1H), 7.48 and 7.50 (each d, J = 1.5 Hz, 2H), 7.63 and 7.65 (each d， J = 7.8 Hz, 1H)， 7.94 (s， 1H), 8.12 (dd, J = 9.5, 2.4
Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 566 (M++l) .
[工程 4] トランス- 4- [1- [[2- (5-フルォロ- 1-メチル -3-インドリル)- 6-ベン ゾキサゾリル]ァセチル]- (4S) -フルォロ-（2S) -ピロリジニルメトキシ]シクロへ
430 キサンカルボン酸の合成
Figure imgf000436_0001
トランス- 4- [1 - [ [2- (5-フルォロ- 1-メチル -3 -ィンドリル) _6 -べンゾキサゾリ ル]ァセチル]- (4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニルメトキシ]シク口へキサンカル ポン酸 メチル エステル （346 mg, 0.61 腿 ol) に THF (6.5 ml) および 0.25N NaOH (3.67 ml, 0.92匪 ol) を加え、 室温で 15時間攪拌する。 反応液を IN HC1 (10 ml)に注ぎ、 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥して標題物 （254 mg, 7 5 %) を黄色固形物として得た。
IR (ATR) V 2938, 1716, 1616, 1631, 1577, 1484, 1434 cm—1;
¾-NMR (DMS0— d6) δ ： 1.09 - 1.39 (m, 4H), 1.84 - 1.97 (m, 4H), 2.03― 2.28 (m, 3H), 3.15 - 4.00 (m, 7H), 3.93 (s, 3H), 4.15 and 4.34 (each m, total 1H)， 5.30 and 5.36 (each m, total 1H)， 7.16 - 7.21 (m, 2H), 7.52 a nd 7.54 (each s, total 1H), 7.61 ― 7.64 (m, 2H), 7.97 (dd, J = 9.8, 2.9 Hz, 1H), 8.36 and 8.37 (each s， total 1H)， 12.03 (broad s， 1H).
MS (ESI) m/z 553 ( ++l)；
Anal. Calcd for C30H31C1FN305 0.5H2O: C, 64.28; H， 5.75; N, 7.50.
Found: C， 64.54; H, 5.75; N, 7.44.
実施例 101
トランス— 4— [1— [ [2- (5—フルオロー 1ーメチルー 3—インドリル） _ 7—フルオロー 6—べンゾキサゾリル] ァセチル] — (4S) —フルオロー (2 S) 一ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸：
[工程 1] 2— [ (5—フルオロー 1—メチル _3—インドリル） 一 7—フル
431 オロー 6—べンゾキサゾリル] 酢酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000437_0001
5—フルオロー 1—メチルインドリル一 3—カルバルデヒド （515 mg, 2.91 m mol) および 4-ァミノ- 2-フルォロ- 3-ヒドロキシフエニル酢酸 メチル エステ ル （690 mg， 3.47腿 ol) をエタノール ml) 中、 モレキュラーシ一ブス 4A
(1.20 g)を加え、 室温で 18時間攪拌する。 反応液にョ一ドベンゼン 二酢酸 (1.35 g, 4.10匪 ol) を加え、 反応混合液をさらに室温で 1時間攪拌する。 反応 液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグ ラフィ一にて精製し、 へキサン/酢酸ェチル （1/1) 流分より 2— [ (5—フル オロー 1—メチルー 3—インドリル） 一 7—フルオロー 6—べンゾキサゾリル] 酢酸 メチル エステル （279 mg, 27%) を褐色結晶性粉末として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 3.73 (s, 3 H)， 3.81 (s, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 7.10 (d t， J = 2.4， 8.8 Hz, 1 H), 7.17 (dd， J = 6.4, 8.0 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J =
4.4, 8.8 Hz, 1 H)， 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.98 (s， 1 H), 8.11 (dd, J = 2.4, 9.6 Hz, 1 H).
MS (ESI) m/z 357 (M++1).
[工程 2] 2— [ (5—フ オロー 1一メチル _ 3—インドリル） —7—フル オロー 6—ベンゾキサゾリル] 酢酸の合成
Figure imgf000437_0002
432 2— [ (5—フルオロー 1ーメチルー 3—インドリル） 一 7—フルオロー 6— ベンゾキサゾリル] 酢酸 メチル エステル （279 mg， 0.78讓 ol) に THF/メタ ノール （1/1， 20 ml) および 0.25 N NaOH (9.4 ml, 2.35 腿 ol) を加え、 室温 で 18時間攪拌する。 反応液を 1 N HC1に注いで酸性とした後、 クロ口ホルム/メタ ノール （10/1)にて抽出する。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧で溶 媒を留去する。 得られる結晶を減圧濾取、 へキサン洗浄後、 減圧乾燥して 2—
[ (5—フルオロー 1—メチルー 3—インドリル） —7—フルオロー 6—べンゾ キサゾリル] 酢酸 (208 mg, 78%) を褐色結晶性粉末として得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ ： 3.78 (s, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 7.19-7.24 (m, 1 H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J = 4.4,
8.8 Hz, 1 H), 7.94 (brd, J = 9.6 Hz, 1 H), 8.50 (brs, 1 H), 12.52 (brs,
1 H).
MS (ESI) m/z 342 (M++1).
[工程 3] トランスー4一 [1_ [ [2— (5—フルオロー 1一メチル _3_ インドリル） 一 7—フルオロー 6 _ベンゾキサゾリル] ァセチル] 一 （4S) —フ ルォ口—（2S)-ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル ェ ステルの合成
Figure imgf000438_0001
2 - [ (5—フルオロー 1一メチル一 3 fンドリル） 一 7—フルォロ— 6— ベンゾキサゾリル] 酢酸（202 mg, 0.59 mmol), トランス- 4- [(4S)-フルオロ-（2 S) -ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （実施
433 例 21の [工程 3]で合成した化合物） （153 mg， 0.59丽 ol) およ O¾DC- HC1 (124 mg, 0.65腿 ol) を F (15 ml) 中、 HOBt (16.0 mg, 0.12 mmol)を加えて、 室 温で Π時間攪拌する。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルにて抽出する。 抽出液を飽 和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧で溶媒を留去する。 得られる 残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、 へキサン/酢 酸ェチル （1/5) 流分より トランス一 4一 [1 - [ [2— （5—フルオロー 1一 メチル—3—インドリル） 一 7—フルオロー 6—ベンゾキサゾリル] ァセチル] 一 (4S) —フルオロー（2S)-ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （295 mg, 86%) を無色アモルファスとして得た。
Ή-NMR (CDC13)， mixture of rotamars, δ ： 1.20-1.31 (m, 2 H), 1.39-1.55 (m, 2 H), 1.99-2.55 (series of m, 8 H), 3.22-4.42 (series of m, 7 H)， 3. 64 and 3.67 (s, total 3 H), 3.90 (s, 3 H), 5.19-5.40 (m, 1 H), 7.08-7.13
(m, 1 H), 7.20 (dd， J = 8.8, 15.2 Hz, 1 H)， 7.32 (dd, J = 4.0, 8.8 Hz, 1 H)， 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.98 (s, 1 H)， 8.11 (dd, J = 2.4, 9.6 H z， 1 H).
MS (ESI) m/z 584 (M++l).
[工程 4] トランス— 4一 [1— [ [2 - (5—フルオロー 1ーメチルー 3— インドリル） 一 7—フルオロー 6—べンゾキサゾリル] ァセチル] 一 （4S) — フルオロー （2 S) —ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸の合成
Figure imgf000439_0001
トランス一 4一 [1— [ [2 - (5—フルオロー 1—メチルー 3—インドリ ル） — 7—フルオロー 6—ベンゾキサゾリル] ァセチル] 一 （4S) —フルオロー
434 (2S)-ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （2 88 mg, 0.49 mmol) に THF/メタノール （1/1, 20 ml) および 0.25 N NaOH (9.9 ml, 2.45 mmol)を加え、 室温で 17時間攪拌する。 反応液を 1 N HC1 に注いで酸性 にした後、 クロ口ホルム/メタノール （10/1)にて抽出する。 抽出液を無水硫酸ナ トリウムで乾燥後、 減圧で溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いる カラムクロマトグラフィーにて精製し、 クロ ΰホルム/メタノール （10/1) 流分 より 標題物 （296 mg, 100 ¾) を無色アモルファスとして得た。
¾-NM (CDC13), mixture of roiamars, <5 ： 1.21-1.36 (m, 2 H), 1.42-1.56 (ill, 2 H)， 2.00-2.50 (series of m， 8 H), 2.20 (s， 3 H), 3.22-4.45 (series of m， 7 H), 3.89 and 3.93 (s, total 3 H), 5.20-5.40 (in, 1 H), 7.10 (t, J = 8.8 Hz, 1 H)， 7.20 (dd, J = 8.0, 14.4 Hz, 1 H), 7.30-7.32 (m, 1 H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz， 1 H), 7.99 (s， 1 H), 8.10 (dd, J = 2.0, 9.2 Hz, 1 H).
MS (ESI) m/z 570 (M++1).
実施例 102
トランス- 4 - [1 - [2 - (トイソキノリニル) - 6 -ベンゾキサゾリルァセチル]一 (4S) -フ ルォ口-（2S)-ピロリジニルメ
[工程 1] 卜イソキノリンカルバルデヒドの合成
Figure imgf000440_0001
1 -メチルイソキノリン (300 mg, 2.10腿01) を 1,4-ジォキサン （20 ml) に溶 解し、 二酸化セレン （323 mg, 2.91 mmol)を加え、 窒素気流下に 1.5時間加熱還 流する。 反応液を室温に冷却し、 セライトろ過し、 濾液を減圧で溶媒を留去す る。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、
435 nーへキサン/酢酸ェチル （5:i, v/v) 流分より
(252 mg, 77%) を白色固形物として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ : 7.73—7.79 (m, 2 H), 7.88-7.93 (m, 2 H), 8.74-8.76 On, 1 H), 9.30-9.33 (m, 1 H), 10.39 (s， 1 H).
MS (ESI) m/z 158 (M++1).
[工程 2] [2- (1-イソキノリニル)- 6-ベンゾキサゾリル]酢酸 メチル エス テルの合成
Figure imgf000441_0001
イソキノリンカルバルデヒド （252 mg, 1.60蘭 ol) および 4_アミノ- 3-ヒド ロキシフエニル酢酸 メチル エステル（349 mg, 1.93腿 ol) をエタノール （5 ml) 中、 室温で 12時間攪拌する。 反応液にョ一ドベンゼン 二酢酸 (619 mg, 1. 92 匪 ol) を加え、 反応混合液をさらに室温で 15分攪拌する。 反応液を減圧下に 溶媒留去。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精 製し、 n -へキサン/酢酸ェチル （4:1 to 3:1, v/v) 流分より [2 -（1-イソキノリ ニル ) -6-ベンゾキサゾリル]酢酸 メチル エステル （166 mg, 33%) を黄色ァモ ルファスとして得た。
Ή-NMR (CDC13) (5 ： 3.73 (s, 3 H), 3.82 (s， 2 H), 7.35-7.38 (m, 1 H)， 7. 68 (m, 1 H), 7.75-7.95 (m, 5 H), 8.77-8.78 (m, 1 H)， 9.67-9.70 (m, 1 H).
MS (ESI) m/z 319 (M+H).
[工程 3] [2_ (卜イソキノリニル) -6-ベンゾキサゾリル]酢酸の合成
Figure imgf000441_0002
436 [2 -（卜イソキノリニル)- 6-ベンゾキサゾリル]酢酸 メチル エステル （166 m g， 0.52 mmol) に THF (3 ml) および 0·5 Ν NaOH (3.0 ml, 1.50 mmol)を加え、 室温で 12時間攪拌する。 反応液を氷- 1 N HCI注いで酸性にし、 析出結晶を減圧濾 取、 水洗後、 減圧乾燥して [2- (卜イソキノリニル)- 6-ベンゾキサゾリル]酢酸 (138 mg, 87%) を淡褐色固形物として得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ : 3.82 (s， 2 H), 7.41-7.43 (m, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.88-7.95 (m, 3 H), 8.13-8.17 (m, 2 H), 8.76-8.78 (m, 1 H), 9.53-9.55 On, 1 H), 12.45 (broad s， 1 H).
MS (ESI) m/z 305 (M++1).
[工程 4 ] トランス- 4- [卜 [2- (卜ィソキノリニル) -6-ベンゾキサゾリルァセチ ル] - (4S) -フルォロ-（2S) -ピロリジニルメトキシ]シク口へキサンカルボン酸 メ チル エステルの合成
Figure imgf000442_0001
[2-α-イソキノリニル)- 6 -べンゾキサゾリル〕酢酸 （138 mg, 0.45删 ol)、 ト ランス- 4- [(4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン 酸 メチル エステル （実施例 21の [工程 3]で合成した化合物） （118 mg, 0.4 6 mmol), EDCHG1 (130 mg, 0.68羅 ol)、 ΗΟΒί (92 mg, 0.68 mmol)およびトリ ェチルァミン （95 l, 0.68腿 ol) を DMF (10 ml) 中、 室温で 15時間攪拌す る。 反応液水を加え、 酢酸ェチルにて抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧で溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを 用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、 トルエン-アセトン （4:1， v/v)
437 流分より トランス- 4- [卜 [2- (卜イソキノリニル） - 6-ベンゾキサゾリルァセチ ル]- (4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メ チル エステル （245 mg, 99%) を淡黄色飴状物として得た。
-匪 R (CDC13) δ 1.21-1.53 (m, 4 H), 1.97-2.52 (m, 7 H), 3.24-3.37 an d 3.50-3.54 (each m， total 2 H)， 3.64-4.14 (m, 8 H), 4.25-4.28 and 4.39- 4.41 (each m， total 1 H), 5.18-5.19 and 5.31-5.33 (each m, total 1 H), 7.15-7.24 (in, 1 H)， 7.33-7.36 (m, 1 H), 7.64-7.93 (m, 5 H), 8.75-8.77 (m, 1 H), 9.66-9.68 (m, 1 H).
MS (ESI) m/z 546.5 (M++l).
[工程 5] トランス- 4- [卜 [2- (卜イソキノリニル)- 6-ベンゾキサゾリルァセチ ル] -(4S)-フルォロ- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シク口へキサンカルボン酸の合 成
Figure imgf000443_0001
トランス- 4- [卜 [2-U-イソキノリニル)- 6-ベンゾキサゾリルァセチル] -(4S) - フルォロ-（2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メチル X ステル (245 mg, 0.45 mmol) に THF (3.0 ml) および 0.5 N NaOH (2.7 ml, 1.3 5 mmol)を加え、 室温で 18時間攪拌する。 反応液を氷- 1 N HC1に注いで酸性に し、 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥して標題物 （175 mg, 73%) を淡黄 色固形物として得た。
¾-NMR (DMS0-d6) δ ： 1.12-1.37 (m, 4 H), 1.84-2.11 (m， 4 H), 2.14-2.21 (m, 3 H)， 3.17-4.04 (m, 7 H), 4.15 and 4.37-4.39 (each m, total 1 H), 5. 25-5.32 and 5.39-5.45 (each m, total 1 H), 7.33-7.37 (m, 1 H), 7.72-7.74
438 (m, 1 H), 7.86-7.93 (m, 3 H), 8.11-8.15 (m, 2 H), 8.74-8.76 (m, 1 H), 9.51-9.53 (m， 1 H), 12.02 (broad s, 1 H).
MS (ESI) m/z 532.5 (M++1) ;
Anal. Calcd for C3()H3。FN305.1H20: C, 65.56; H, 5.87; N， 7.65.
Found: C， 65.39; H, 5.94; N, 7.51.
実施例 103
トランス- 4- [1_[7-フルォロ _2 -（卜イソキノリニル)- 6-ベンゾキサゾリルァセチ ル]- (4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸： [工程 1] [7-フルォロ- 2-(1 -イソキノリニル)- 6-ベンゾキサゾリル]酢酸 メ チル エステルの合成
Figure imgf000444_0001
イソキノリン -1-カルバルデヒド （500 mg, 3.18腿 ol)および 4 ァミノ- 2-フ ルォ口- 3 -ヒドロキシフエニル酢酸 メチル エステル （632 mg, 3.17麵 ol) を エタノール （13 ml) 中、 室温で 2日間攪拌する。 反応液にョ一ドベンゼン 二酢 酸 （1.23 g， 3.82匪 ol) を加え、 反応混合液を 10分間攪拌する。 反応液を減圧 下に溶媒留去して得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー にて精製し、 n-へキサン/酢酸ェチル （3:1, v/v) 流分より [7-フルォロ- 2 (1 - イソキノリニル) -6-ベンゾキサゾリル]酢酸 メチル エステル （155 mg， 14%) を赤褐色固形物として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 3.74 (s, 3 H), 3.87 (s, 2 H), 7.30-7.33 (m, 1 H), 7. 66-7.94 (m, 5 H), 8.78-8.79 (m, 1 H), 9.58 (m, 1 H) .
MS (ESI) m/z 337 (M++l).
[工程 2] [7 -フルォロ- 2- (卜イソキノリニル ベンゾキサゾリル]酢酸の合
439 成
Figure imgf000445_0001
[7-フルォロ _2-(l_イソキノリニル) - 6-ベンゾキサゾリル]酢酸 メチル エス テル （155 mg, 0.46顧 ol) に THF (3 ml) および 0.5 N NaOH (3.0 ml, 1.50 mm ol)を加え、 室温で 1時間攪拌する。 反応液を氷- 1 N HC1に注いで酸性にし、 析出 結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥して [7-フルォロ- 2-(1 -イソキノリニル) - 6 - ベンゾキサゾリル]酢酸 （116 mg, 78¾) を褐色固形物として得た。
Ή-NMR (DMS0 - d6) <5 ： 3.86 (s, 2 H), 7.44-7.48 (m, 1 H)， 7.78-7.80 (m, 1 H), 7.88-7.93 (m, 2 H), 8.15-8.16 (m, 2 H), 8.77-8.79 (m, 1 H), 9.48-9. 50 (m, 1 H), 12.63 (broad s， 1 H).
MS (ESI) m/z 323 (M++1).
[工程 3] トランス -4- [1 - [7-フルオロ- 2- (1 -イソキノリニル) -6 -ベンゾキサ ゾリルァセチル]一 (4S)-フルォロ-（2S) -ピロリジニルメ
ルボン酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000445_0002
[7 -フルォロ- 2 -（卜イソキノリニル)- 6-ベンゾキサゾリル]酢酸 （116 mg， 0.3 6 mmol)、 トランス- 4- [(4S)-フルォ口- (2S) -ピロリジニルメトキシ]シクロへキ サンカルボン酸 メチル エステル （実施例 21の [工程 3]で合成した化合物） （9 3 rag, 0.36 mmol)、 EDCHC1 (103 mg, 0.54 mmol)、 HOBt (73 mg, 0.54 mmol)お よびトリェチルァミン（75 n\, 0.54讓 ol) を DMF (5 ml) 中、 室温で 12時間攪
440 拌する。 反応液水を加え、 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥； ス- 4- [卜 [7-フルォロ- 2- (卜イソキノリニル )-6_ベンゾキサゾリルァセチル] - (4 S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （192 mg, 95%) を褐色固形物として得た。
一 NMR (CDC13) (5 ： 1.25-1.54 (m, 4 H), 1.97-2.51 (m, 7 H), 3.26-3.38 an d 3.54-3.58 (each m, total H), 3.64-4.09 (m， 8 H), 4.37-4.39 (m, 1 H),
5.21 and 5.34-5.39 (each m, total 1 H), 7.33-7.40 (m, 1 H), 7.66-7.71 (m, 1 H), 7.80-7.82 (m, 2 H), 7.86-7.87 (m, 1 H), 7.95 (m, 1 H)， 8.79-8. 80 (m, 1 H), 9.58-9.59 (m, 1 H).
MS (ESI) m/z 564.5 (MHl).
[工程 4] トランス -4_ [卜 [7-フルォロ- 2- (卜イソキノリニル) -6-ベンゾキサ ゾリルァセチル] - (4S) -フルォロ-（2S) -ピロリジニルメトキシ]シク口へキサン力 ルボン酸の合成
Figure imgf000446_0001
トランス -4- [1- [7-フルォロ- 2- (1-ィソキノリニル) -6-ベンゾキサゾリルァセ チル] - (4S)-フルォ口- (2S)-ピ口リジニルメトキシ]シク口へキサン力ルポン酸 メチル エステル （192 mg, 0.3 腿 ol) に THF (4.0 ml) および 0.25 N NaOH (4.0 ml, 1.00 mmol)を加え、 室温で 13時間攪拌する。 反応液を氷- 1 N HC1に注 いで酸性にし、 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥して標題物 （158 mg, 8 4¾) を褐色固形物として得た。
Ή-NMR (DMS0 - d6) δ ： 1.13-1.41 (m, 4 H), 1.84-2.32 (m, 7 H), 3.16-4.45 (m, 7 H), 5.26-5.35 and 5.40-5.49 (each m, total 1 H), 7.32-7.39 (m, 1 H), 7.75-7.78 (m, 1 H), 7.87-7.93 On, 2 H) , 8.14-8.16 (m, 2 H), 8.77-8.7
441 8 On, 1 H), 9.48-9.50 (m, 1 H)， 12.02, (broad s， 1 H).
MS (ESI) m/z 550.5 (M++1) ;
Anal. Calcd for C30H29F2N305-1H20: C， 63.48; H， 5.51; N, 7.40.
Found: C, 63.43; H， 5.48; N， 7.14.
実施例 104
トランス一 4一 [ (4S) 一フルオロー 1一 [ [2— (1—インドリニル） 一 6 一べンゾキサゾリル] ァセチル] 一 （2 S) —ピロリジニルメトキシ] シクロへ キサンカルボン酸：
[工程 1] [2— (1—インドリニル） — 6—ベンゾキサゾリル] 酢酸 メチ ル エステルの合成
Figure imgf000447_0001
(0.34 ml, 3.0 mmol) を THF (30 ml)に溶解し、 チォカルボ二ルジ イミダゾール （588 mg, 3.0 腿 ol) を加え、 室温で 3時間攪拌する。 反応液に 4 - ァミノ- 3-ヒドロキシフエニル酢酸 メチル エステル （544 mg， 3.0 mmol) を 加え、 室温で 2日間攪拌する。 反応液に酸化第二水銀 （黄色） （785 mg, 3.0 mmo 1) を加え、 反応混合液を 70°Cで 6時間攪拌する。 反応液を室温に冷却し、 セライ 卜ろ過、 メタノール洗浄。 濾液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣をシリカゲ ルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、 クロ口ホルム/酢酸ェチル （1 0/1) 流分より [2— (1—インドリニル） 一 6 _ベンゾキサゾリル] 酢酸 メ チル エステル （200 mg, 22% ) を褐色固形物として得た。
'H-NMR (CDC13) δ : 3.30 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.71 (s， 3 H)， 4.32 ( J = 8.3 Hz, 2H), 7.00 (dt, J = 7.3， 1.0 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.1, 6.4 Hz, 1H), 7.23 (d， J = 6.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.3 Hz, 1
442 H), 7.36 (d， J = 1.2 Hz, 1H), 7.42 (d， J = 8.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 309 (M++l).
[工程 2] [2— （1一インドリニル） 一 6—ベンゾキサゾリル] 酢酸 の合 成
、C02H
Ν人
[2— （1一インドリニル） 一 6—ベンゾキサゾリ レ] 酢酸 メチル エステ ル (200 mg, 0.649謹 1) に THF /メタノール (6/3 ml) および 1 NaOH (3 ml) を加え、 室温で 1.5時間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣 に 1 N HC1を加えて酸性にした後、 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥して
[ 2— （ 1一インドリニル） 一 6—ベンゾキサゾリル] 酢酸 （161 mg, 84%) を 褐色固形物として得た。
'H-NMR (DMS0) δ ： 3.27 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 4.28 (t， J = 8.3 Hz, 2H), 7.00 (t， J = 7.3 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H)， 7.28 (t， J - 6.9 Hz, 2H), 7.38 (d， J - 8.1 Hz, 1H), 7.46 (s， 1H), 7.97 (d, 7.8 Hz, 1H), 12.32 (br, 1H).
MS (ESI) m/z 249 (MHl) .
[工程 3] トランス一 4_ [ (4S) 一フルオロー 1— [ [2— (1—インド リニル） _ 6—べンゾキサゾリル] ァセチル] - (2 S) 一ピロリジニルメトキ シ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステルの合成
443
Figure imgf000449_0001
[2- (1一インドリニル） 一 6—ベンゾキサゾリル] 酢酸 （161 mg， 0.547 腿 ol)、 トランス- 4- [(4S) -フルォロ-（2S)-ピロリジニルメトキシ]シク口へキサ ンカルボン酸 メチル エステル （実施例 21の [工程 3]で合成した化合物） （142 nig, 0.547 mmol)、 EDC HC1 (157 mg， 0.821 mmol)、 HOBt (111 mg, 0.821 醒 ol) およびトリェチルァミン（0.38 ml, 2.74 mmol) を DMF (5 ml)中、 室温で 15時間 攪拌する。 反応液を氷水に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出。 抽出液を飽和食塩水洗 浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧で溶媒を留去する。 得られる残渣をシリ 力ゲルを用いる力ラムクロマトグラフィーにて精製し、 クロ口ホルム/ァセトン (10/1)流分よりトランス一 4一 [ (4S) —フルオロー 1一 [ [2— (1—イン ドリニル） 一 6—べンゾキサゾリル] ァセチル] 一 (2 S) —ピロリジニルメト キシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （180 mg， 61¾) を無色油 状物として得た。
— NMR (CDC13) δ ： 1.13-1.53 (m, 5H), 1.96-2.51 (m, 6H)， 3.22-3.38 (m, 4H), 3.50 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.64 and 3.66 (each s， total 3H， amide is omers), 3.68-4.03 (m, 4H)， 4.24 and 4.34 (q and m, J = 7.6 Hz, total 1H, amide isomers), 4.31 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 5.24 (dq, J = 53.1, 4.4 Hz, 1 H), 6.99 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.10 (m， 1H)， 7.23 (d， J = 7.1 Hz, 1H), 7. 27 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 (dd， J - 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.40 and 7.42 (e ach d, each J = 7.3 Hz, total 1H, amide isomers), 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 1 H).
MS (ESI) m/z 536 (M++1).
[工程 4] トランス一 4一 [ (4S) 一フルオロー 1_ [ [2— （1一インド
444 リル] ァセチル] (2 S) 一ピロリジニルメトキ 酸の合成
Figure imgf000450_0001
トランス—4— [ (4S) 一フルォロ一 1— [ [2— (1—インドリニル） 一 6—ベンゾキサゾリル] ァセチル] ― (2 S) —ピロリジニルメトキシ] シクロ へキサンカルボン酸 メチル エステル （180 mg， 0.336 mmol) に THF /メタノー ル （8/4 ml) および 1 N NaOH (4 ml)を加え、 室温で Π時間攪拌する。 反応液を 減圧下に溶媒留去して得られる残渣に 1 N HC1を加えて酸性にし、 析出結晶を減 圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥して標題物 （147 mg, 84%) を無色固形物として得 た。
IR (ATR) V 2937, 2860, 1722, 1635, 1601, 1570, 1487, 1439 cm"1;
Ή-NMR (DMS0 - d6) δ : 1.19一 1.39 (m, 5H), 1.83-2.21 (m, 7H), 3.17 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 3.27 (t, J - 8.6 Hz, 1H), 3.40-3.94 (m, 5H), 4.13 and 4.33 (each m, total 1H, amide isomers), 4.28 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 5.31 and
5.36 (dt and d, J = 54.1, 4.4 and 54.1 Hz, respectively, total 1H, amide isomers), 6.98 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27 (t,
J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.1 Hz, 1H)， 7.37 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 7.4
0 and 7.42 (d and s, J = 2.7 Hz, total 1H, amide isomers), 7.97 (d, J =
8.1 Hz, 1H)， 12.03 (s, 1H).
MS (ESI) m/z 522 (M++1) ;
Anal. Calcd for C29H32FN305 0.4H20: C, 65.87; H, 6.25; N, 7.95; F, 3.5
9.
445 Found: C， 65.93; H, 6.27; N, 7.71; F, 3.45.
実施例 105
トランス一 4一 [1- [ [7—フルオロー 2— （1—インドリニル） 一 6—ベン ゾキサゾリル] ァセチル] 一 (4S) —フルオロー (2 S) 一ピロリジニルメト
[工程 1] [7—フルオロー 2— (1—インドリニル） _ 6 _ベンゾキサゾリ ル] 酢酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000451_0001
インドリン （0.49 ml, 4.36腿 ol) を THF (20 ml) に溶解し、 Ν,Ν' -チォ力 ルポニルジイミダゾール （863 mg， 4.36 mmol)を加え、 室温で 14時間攪拌する。 反応液に 4-ァミノ- 2-フルォロ -3-ヒドロキシフエニル酢酸 メチル エステル (1.0 g, 5.0 mmol)を加え、 反応混合液を 70°Cで 1日間攪拌する。 反応液に酸化 第二水銀 (黄色） （944 mg, 4.36腿 ol) を加え、 さらに 70°Cで 15時間攪拌する。 反応液を室温に冷却し、 セライトろ過、 メタノール洗浄。 濾液を減圧下に溶媒留 去して得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製 し、 クロ口ホルム/酢酸ェチル （10/1) 流分より [7—フルォロ— 2— (1—ィ ンドリニル） 一 6—べンゾキサゾリル] 酢酸 メチル エステル （330 mg, 23 %) 淡褐色固形物として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ : 3.31 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.76 (s， 2 H), 4.33 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 7.02 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 6.6 Hz, 1H)， 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.29 (d， J = 8.3 Hz, 1H), 7.99 (d， J = 8.0 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 327 (M++l).
446 [工程 2] [7—フルオロー 2— (1—インドリニル） 一 6—ベンゾキサゾリ ル] 酢酸の合成
Figure imgf000452_0001
[7—フルオロー 2— （1一インドリニル） 一 6 _ベンゾキサゾリル] 酢酸 メチル エステル （330 nig, 1.01 腿 ol) に THF /メタノール （2:1, 12 ml) および 1 NaOH (4 ml)を加え、 室温で 14時間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去し て得られる残渣に 1 N HC1を加えて酸性にし、 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減 圧乾燥して [7—フルオロー 2— （1一インドリニル） — 6—ベンゾキサゾリ ル] 酢酸 （284 rag, 90¾) を褐色固形物として得た。
'H-NMR (DMS0-d6) δ ： 3.28 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.72 (s， 2H), 4.32 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.03 (d， J = 7.3 Hz, 1H), 7.18(t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.24 (d， J = 8.1 Hz, 1H), 7.27-7.32 (m, 2H), 7.95 (d， J = 7.8Hz, 1H), 12.47 (br, 1H).
MS (ESI) m/z 313 (M++1).
[工程 3] トランス一 4一 [1一 [ [7—フルオロー 2— (1—インドリニ ル） 一 6—ベンゾキサゾリル] ァセチル] 一 （4 S) —フルオロー （2 S) —ピ ロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000452_0002
[7—フルオロー 2— （1一インドリニル） — 6—べンゾキサゾリル]酢酸 （1
447 56 mg, 0.50 mmol), トランス- 4 - [(4S)-フルォロ _(2S)-ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル (実施例 21の [工程 3]で合成した化 合物） (130 mg, 0.50 mmol)、 EDC HC1 (144 mg, 0.75 mmol)、 HOBt (101 mg, 0.75 删 ol)およびトリェチルァミン（0.35 ml, 2.50腿01) を DMF (4 ml) 中、 室 温で 3日間攪拌する。 反応液を氷水に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出。 抽出液を飽和 食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧で溶媒を留去する。 得られる残 渣を薄層板を用いるクロマトグラフィーにて精製し、 クロ口ホルム/アセトン （1 0/1) 流分よりトランス一 4_ [1— [ [7—フルオロー 2— （1—インドリニ ル） —6—ベンゾキサゾリル] ァセチル] 一 （4S) —フルオロー （2S) —ピ ロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （279 mg, 100%) を褐色油状物として得た。
Ή -麵 R (CDC13) δ ： 1.19-1.58 (m, 4H), 1.97-2.53 (m, 7H), 3.25 (m, 1H), 3.30 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.34 (m, 1H), 3.52-4.06 (m, 8H, including amid e isomers and 3.69 s, 1H), 4.32 (t， J = 8.5 Hz, 2H), 4.37 (m, 1H), 5.26 and 5.30 (each dt, J = 54.0, 4.4 and 53.2, 3.7 Hz, total 1H, amide isome rs), 7.01 (t, J - 7.6 Hz, 1H), 7.10 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 6. 3 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 566 (M++l).
[工程 4] トランス一 4一 [1 - [ [7 _フルオロー 2— （1—インドリニ ル） 一 6—べンゾキサゾリル] ァセチル] ― (4S) —フルオロー （2 S) —ピ 口リジニルメトキシ] シク口へキサンカルボン酸の合成
Figure imgf000453_0001
448 トランスー4一 [1一 [ [7—フルオロー 2— (1—インドリニル） ー6—べ ンゾキサゾリル] ァセチル] - (4S) 一フルオロー (2 S) —ピロリジニルメ トキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （279 mg, 0.50丽 ol) に THF /メタノール （2:1,15 ml) および 1 N NaOH (5 ml)を加え、 室温で 15時間 攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣に 1 N HC1を加えて酸性 にし、 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥して標題物 （210 mg, 78%) を無 色固形物として得た。
IR (ATR) リ 939, 2862, 1716, 1635, 1576, 1487, 1452, 1408 cm"1;
'H-NMR (DMS0-d6) d ： 1.14-1.41 (m, 4H), 1.85-2.38 (ra, 7H), 3.20 (t, J = 9.8 Hz, 1H)， 3.29 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.40-4.15 (m, 6H), 4.32 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 4.37 (m, 1H), 5.33 and 5.41 (each d, J - 54.9 and 53.5 Hz, total 1H, amide isomers), 7.03 (t, J = 7.3 Hz, 1H)， 7.08 and 7.11 (each d， each J = 6.6 Hz, total 1H, amide isomers), 7.24 (dt, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H)， 7.29 and 7.31 (each d, each J = 7.8 Hz, total 2H, amide isomers), 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 12.05 (br, 1H).
MS (ESI) ffl/z 522 (M++1) ;
Anal. Calcd for C29H3lF2N305 1¾0: C, 62.47; H, 5.97; N, 7.54; F, 6.81. Found: C， 62.42; H, 5.87; N, 7.47; F, 6.88.
実施例 106
4- [1 - [ [2 - (5—フルオロー 1一メチル—3—インドリル） _6—ベン ゾキサゾリル] ァセチル] ― (4 S) 一フルオロー (2 S) —ピロリジニルメト キシ] シクロへキシル酢酸：
[工程 1] 4一 [ (4S) 一フルオロー (2 S) 一ピロリジニルメトキシ] フ ェニル酢酸 メチルエステルの合成
449
Figure imgf000455_0001
N-tert-ブ卜キシカルポニル _(4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニルメタノール (2.48 g, 11.3腿 iol)、 トリフエニルフォスフィン （3.56 g， 13.6腿 ol)および 4 -ヒドロキシフエニル酢酸 メチル エステル.（1.88 g， 11.3 mmol) を THF (7 0 ml)中、 ァゾジカルボン酸 ジイソプロピル エステル（2, 81 ml, 13.6 mmol) を室温で滴下する。 滴下終了後、 反応混合液を 70°Cで 3時間攪拌する。 反応液を 室温に冷却し、 減圧で溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラ ムクロマトグラフィ一にて精製し、 へキサン/酢酸ェチル （2/1 〜 4/1) 流分よ り 4— [N— tert -ブトキシカルポニル— (4 S) 一フルオロー (2 S) —ピロリ ジニルメトキシ] フエニル酢酸 メチルエステルを得た。 本化合物を塩化メチ レン （50 ml)に溶解し、 トリフルォロ酢酸 (20 ml) を加え、 室温で 1時間攪拌 後、 減圧で溶媒を留去する。 得られる残渣に飽和重曹水溶液を加えて中和後、 ク ロロホルム/メタノール（10/1)混液にて抽出。 抽出液を無水硫酸ナトリゥムで乾 燥後、 減圧で溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマ トグラフィ一にて精製し、 クロ口ホルム/メタノール （10/1) 流分より 4一
[ (4S) —フルオロー （2 S) —ピロリジニルメトキシ] フエニル酢酸メチル エステル （1.89 g, 63%) を無色油状物として得た。
Ή-NMR (CDC13) 6 ： 1.90 (brs, 1 H), 1.96-2.02 (m, 1 H), 2.16-2.31 (m, 1 H), 2.90-3.03 (m, 1 H), 3.35 (dd, J = 13.2, 20.8 Hz, 1 H), 3.52 (brs, 1 H)， 3.56 (s, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 3.96-4.04 (m, 2 H), 5.16-5.30 (m, 1 H)， 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) .
MS (ESI) m/z 268 (M+ll).
[工程 2] 4— [ (4 S) 一フルオロー (2 S) 一ピロリジニルメ卜キシ] シ
450 クロへキシル酢酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000456_0001
4一 [ (4S) 一フルオロー （2 S) —ピロリジニルメトキシ] フエニル酢酸 メチルエステル （1.89 g, 7.08 mmol)およびロジウム-アルミナ （5 , 500 mg) を エタノール/酢酸 （10/1， 55 ml) 中、 室温で 4気圧の水素下で 18時間接触水素 化を行う。 反応液をろ過で、 触媒を濾別後、 濾液を減圧下に溶媒留去。 得られる 油状物を飽和重曹水溶液に注いで中和後、 クロ口ホルム/メタノール （10/1)混合 液にて抽出。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒留去して
[ (4S) 一フルオロー （2 S) —ピロリジニルメトキシ] シクロへキシル酢酸 メチル エステル （1.88 g, 97¾) を無色油状物として得た。
Ή-NMR (CDC13), mixture of シス and トランス 異性体 δ ： 1.23-2.16 (seri es of m, 10 H), 2.19-2.23 (m, 4 H), 2.79-2.92 (m, 1 H), 3.16-3.55 (serie s of m, 5 H), 3.65 (s， 3 H), 5.30 (d, J = 54.8 Hz, 1 H) .
MS (ESI) m/z 274 (M++1).
[工程 3] 4— [1— [ [2— （5_フルオロー 1—メチル— 3_インドリ ル） —6—ベンゾキサゾリル] ァセチル] - (4 S) 一フルオロー (2 S) ーピ ロリジニルメトキシ] シクロへキシル酢酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000456_0002
451 [2 - ( 5 _フルオロー 1—メチルー 3—インドリル） —6—ベンゾキサゾリ ル] 酢酸 (219 mg, 0.68 匪 ol)、 [ (4 S) 一フルオロー （2 S) —ピロリジ ニルメトキシ] シクロへキシル酢酸 メチル エステル （185 mg， 0.68 腿 ol) および EDC - HC1 (142 mg, 0.74删 ol) を DMF (10 ml) 中、 HOBt (18.0 mg, 0.1 4 mmol)を加え、 室温で 18時間攪拌する。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルにて抽 出。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧で溶媒を留去 する。 得られる残渣を薄層シリカゲルを用いるクロマトグラフィーにて精製し、 酢酸ェチル流分より 4— [1一 [ [2- (5—フルオロー 1一メチル—3—イン ドリル） 一 6一べンゾキサゾリル] ァセチル] - (4S) 一フルオロー (2 S) 一ピロリジニルメトキシ] シクロへキシル酢酸 メチル エステル （334 mg， 8 5%) を無色アモルファスとして得た。
MS (ESI) m/z 579 (M++1).
[工程 4] 4- [1— [ [2- (5—フルオロー 1—メチルー 3—インドリ ル） 一 6—ベンゾキサゾリル] ァセチル] 一 (4S) —フルオロー (2 S) —ピ ロリジニルメトキシ] シクロへキシル酢酸の合成
Figure imgf000457_0001
4— [1一 [ [2- (5—フルオロー 1ーメチルー 3—インドリル） 一 6—べ ンゾキサゾリル] ァセチル] 一 (4 S) —フルオロー (2 S) 一ピロリジニルメ トキシ] シクロへキシル酢酸 メチル エステル （315 mg, 0.54腿 ol) に THF/ メタノール (1/1, 20 ml) および 0.25 N NaOH (10.9 ml, 2.72 腿 ol)を加え、 室温で 6時間攪拌する。 反応液を 1 N HC1 に注ぎ、 酸性にし、 クロ口ホルム/メタ ノール （10/1)混合?夜にて抽出。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下
452 に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィ
—にて精製し、 クロ口ホルム/メタノール （10/1) 流分より標題物 （260 mg， 8 5%) を無色アモルファスとして得た。
Ή-NMR (DMS0 d6), mixture of amide isomers, mixture of シス and 卜ラン ス isomers, δ ： 1.53-2.60 (series of m, 14 H), 3.44-4.67 (series of m, 6
H)， 4.24 (s, 3 H), 3.22-4.45 (series of m, 7 H), 5.55-5.74 (m, 1 H), 7. 45-7.56 On, 2 H), 7.83 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.91-7.94 (m, 2 H), 8.28 (d d, J = 2.4, 9.6 Hz, 1 H), 8.66 (d J = 2.8 Hz, 1 H), 12.23 (brs, 1 H).
MS (ESI) m/z 566 (M++1).
実施例 107
トランス- 4- [N- [1- [ [5 -クロロ- 2-フルオロ- 4- [ (1-メチル -3 -ィンドリルカルポ ニル）ァミノ]フエニル]ァセチル] -(4S)-フルォロ-（2S) -ピロリジニルメチル]ァ
[工程 1] 1— tert-ブトキシカルボニル-（4S)-フルォロプロリナ一ルの合成
Figure imgf000458_0001
塩化ォキザリル （0.4 ml, 4.605 mmol) に塩化メチレン （4.0 ml) 溶液に、 一 78°C、 窒素気流下で DMS0 (0.65 ml, 9.209腿 ol) を滴下し、 反応液を同温度で 1 5分攪拌する。 反応液に、 1-tert-ブトキシカルポニル- (4S)-フルォ口- (2S)-ピロ リジニルメタノール （504.8 mg, 2.302 mmol) の塩化メチレン （5.0 ml) 溶液 を、 シリンジを用いて一 78°Cで加える。 反応液を さらに同温度で 1時間攪搀後、 ジイソプロピルェチルァミン （2.0 ml, 11.51 mmol) を、 一 78°Cで加え、 同温度 で 30分攪拌した後、 室温にあげ、 クロ口ホルムで希釈する。 クロ口ホルム溶液を 水洗、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒留去して卜 tert -ブトキシカ
453 ルポニル- (4S)-フルォロプロリナール を淡黄色アモルファスとして得、 本化合 物はこれ以上の精製は行わず、 次の反応に用いた。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.43, 1.46 (total 9H, s， t— Bu), 2.16-2.49 (2H, m), 3.44-3.70 (1H, m), 3.71-3.96 (1H, m), 4.17, 4.29 (total 1H, d, J = 11.4 Hz), 5.19 (1H, d, J = 50.0 Hz), 9.55 and 9.60 (total 1H, s， CHO).
[工程 2] トランス- 4- [N- [1- tert-ブトキシカルボニル -(4S) -フルォロ- (2S)_ ピロリジニルメチル]ァミノ]シクロへキサンカルボン酸メチルエステルの合成
Figure imgf000459_0001
l_tert-ブトキシカルボニル-（4S)-フルォロプロリナールおよびトランス - 4. - アミノシクロへキシルカルボン酸 メチル エステル （362.0 mg, 2.302 腿 ol) を THF (16 ml) 中、 0°Cで攪拌下にナトリウムトリァセトキシポロヒドリド （1. 22 g, 5.756 mmol) を加える。 反応液をシクロへキシルカルボン 1時間攪拌後、 クロ口ホルムで希釈し、 飽和重曹水溶液を加えて、 クロ口ホルム-メタノール （1 0:1, v/v)混合液で抽出する。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に 溶媒を留去する。 得られる残渣をシリ力ゲルを用いるカラムクロマトグラフィー にて精製し、 へキサン-酢酸ェチル （1:1， v/v) 〜 クロ口ホルム-メタノール （1 0:1， v/v)流分よりトランス - 4- [N- [1- tert -ブトキシカルポニル _(4S)-フルォ口- (2S)-ピロリジニルメチル]ァミノ]シクロへキサンカルボン酸 メチルエステル (776.1 mg, 94% for 2 steps) を淡褐色油状物として得た。
'Η -丽 R (CDC13) δ ： 0.98-1.50 (total 13H, m, including 9H， s at δ 1.4 5), 1.88-2.12 (5H, m), 2.13-2.30 (2H, m), 2.35-3.07 (total H, series of in), 3.43-4.12 (total 6H， series of m, including 3H, s at <5 ： 3.64), 5.1 7 (1H, d, J = 54.0 Hz).
454 [工程 3] トランス- 4-[N- [卜 tert-ブトキシカルポニル- (4S)-フルォ口- (2S)- ピロリジニルメチル]-トリフルォロアセチルアミ
メチルエステルの合成
Figure imgf000460_0001
トランス- 4- [N- [1- tert-ブトキシカルポニル- (4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニ ルメチル]ァミノ]シクロへキサンカルボン酸 メチルエステル （776.1 rag, 2.16 5 mmol) を塩化メチレン （15 ml) に溶解し、 0°Cで攪拌下にトリェチルァミン (0.91 ml, 6.496 mmol) およびトリフルォロ酢酸 (0.46 ml, 3.248讓01) を加 え、 反応混合液を同温度で 3時間攪拌する。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルにて 抽出する。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒留去。 得られる 残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、 へキサン-酢 酸ェチル （4:1， v/v) 流分より トランス- 4-[N - [1-tert -ブトキシカルポ二ル- (4 S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニルメチル] -トリフルォロアセチルァミノ]シクロへ キサンカルボン酸 メチル エステル （864.0 mg, 88%) を淡褐色油状物として得 た。 '
¾-NMR (CDC13) δ ： 0.12-2.29 (total 2 OH, m, including 9H， s at δ : 1.4 2), 3.20-3.79 (total 8H, series of m, including 3H, s at δ ： 3.66), 4.62 and 4.70 (total 1H, m), 5.24 (1H, br d, J = 46.8 Hz).
[工程 4 ] トランス- 4- [N- [ (4S) -フルォロ- (2S) -ピロリジニルメチル] -トリフ ルォロアセチルァミノ]シクロへキサンカルボン酸 メチルエステルの合成
455
Figure imgf000461_0001
トランス- 4- [N-[l-tert-ブトキシカルボニル -(4S)-フルォ口- (2S)-ピロリジニ ルメチル]-卜リフルォロアセチルァミノ]シクロへキサンカルボン酸 メチルェ ステル （864.0 nig, 1.901 mmol) をジォキサン （5 ml) に溶解し、 0°Cで攪拌下 に 4N HC1/ジォキサン（20 inU を加え、 室温で 18時間攪拌する。 反応液を減圧下 に溶媒留去してトランス- 4- [N- [ (4S) -フルォロ- (2S) -ピロリジニルメチル] -トリ フルォロアセチルァミノ]シクロへキサンカルボン酸 メチルエステルを淡黄色 油状物として得、 本化合物はこれ以上精製することなく次の反応に用いた。
[工程 5] トランス- 4- [N - [卜 [[5-クロ口- 2-フルォロ -4- [(卜メチル -3-イン ドリルカルポニル）ァミノ]フエニル]ァセチル]- (4S) -フルォロ-（2S)-ピロリジニ ステルの合成
Figure imgf000461_0002
トランス- 4-[N-[(4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニルメチル ]-卜リフルォロアセ チルァミノ]シクロへキサンカルボン酸 メチルエステル （486.0 mg, 1.243 mmo 1)、 [5-ク口口- 2 -フルオロ- 4- [(卜メチル -3-ィンドリル力ルポニル)ァミノ]フエ ニル]酢酸 (448.7 mg, 1.243讓 ol) および HOBt (33.6 mg, 0.249 mmol) を D MF (18 ml) 中、 トリェチルァミン （0.26 ml, 1.865 mmol) および EDC HC1 (35 7.6 mg, 1.865 mmol) を加え，シクロへキシルカルボン 18時間攪拌する。 反応液
456 を酢酸ェチルで希釈し、 これを順次飽和重曹水溶液および IN HC1洗浄、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用 いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、 へキサン-酢酸ェチル （1:1, v/v) 流分より卜ランス一 4-[N - [1- [[5 -クロロ- 2 -フルォ口- 4- [(卜メチル -3-インドリ ルカルポニル）アミノ]フエニル]ァセチル]- (4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニルメ チル] -トリフルォロアセチルァミノ]シク口へキサンカルボン酸 メチル エステ ル （736.9 mg, 85 %) を淡褐色油状物として得た。
"H-NMR (CDC13) δ ： 1.45-1.72 (4Η, m), 1.72-1.91 (3H, m), 2.03-2.18 (2H, m)， 2.29 (1H, m)， 2.50 (1H， m), 3.45-4.20 (total 13H, series of m, incl uding 3H, s at δ : 3.68, and 3H, s at δ : 3.88), 4.67 (1H, m), 5.33 (1H, br d， J = 53.2 Hz), 7.28-7.45 (4H, m), 7.80 (1H， s)， 8.13 (1H, m), 8.30
(1H, s)， 8.52 (1H, d， J = 12.0 Hz).
[工程 6] トランス- 4- [N- [卜 [[5 -クロ口- 2 -フルォロ -4- [(1-メチル -3-イン ドリルカルポニル）ァミノ]フエニル]ァセチル] - (4S) -フルォロ-（2S) -ピロリジニ ルメチル]ァミノ]シクロへキサンカルボン酸の合成
Figure imgf000462_0001
トランス- 4_[N-[1- [[5-クロ口- 2-フルォロ -4- [(1-メチル -3 -インドリルカル ポニル）ァミノ]フエニル]ァセチル] - (4S) -フルォ口 -（2S) -ピ口リジニルメチル] - トリフルォロアセチルァミノ]シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （30 9.1 mg, 0.443 mmol) を THF (6.0 ml) に溶解し、 0.25N NaOH (6.0 ml) を加 え、 室温で 18時間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣に IN H C1を加えて、 中和する。 残渣をイオン交換樹脂および逆相中圧力ラムクロマトグ
457 ラフィ一にて精製し、 標題物 （51.6 mg, 20%) を白色アモルファスとして得た。 Ή匪 R (CD30D) δ ： 1.28-1.59 (4Η, m), 2.06-2.21 (4H, m)， 2.21-2.35 (2H, m), 2.35-2.59 (total 1H, m), 3.10 (1H, m), 3.78 (2H, s), 3.85-4.15 (tot al 5H, series of m, including 3H, s at δ 3.91), 4.48-4.70 (3H, m), 5.4
2 (1H, d, J = 52.7 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 8.0 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.0 Hz), 7.46 (1H, d， J = 8.0 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.00 and 8.03
(total 1H, s), 8.06 (1H， s)， 8.14 and 8.16 (total 1H, s)， 8.34 (2H, br s);
MS (ESI) m/z 587 (M++1).
実施例 108
トランス -4 - [N - [1 - [ [7 -フルォ口- 2 - (トメチル- 3-ィンドリル) -6-ベンゾキサゾリ ル]ァセチル]- (4S)-フルォ口- (2S)-ピロリジニルメチル]ァミノ]シク口へキサン カルポン酸：
[工程 1] トランス- 4- [N- [卜 [[7-フルォロ- 2- (卜メチル -3-インドリル)- 6-ベ ンゾキサゾリル]ァセチル]一 (4S) -フルォロ- (2S) -ピロリジニルメチル] -トリフル
'ボン酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000463_0001
トランス- 4- [N- [ (4S) -フルォ口- (2S) -ピロリジニルメチル] -トリフルォロァセ チルァミノ]シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル（238.7 mg, 0.726 mmo 1)、 [7 -フルォロ- 2- (1-メチル- 3_インドリル) - 6-ベンゾキサゾリル]酢酸 (235.4 mg, 0.726 腿 ol) および HOBt (19.6 mg, 0.145 mmol) を DMF (9.0 ml) 中、 トリェチルァミン （0.15 ml, 1.089腿 ol) および EDC HC1 (208.7 mg, 1.089 m
458 mol) を加え、 室温で 18時間攪拌する。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 これを順 次 1N HC1 および飽和重曹水溶液洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に 溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー にて精製し、 へキサン-酢酸ェチル （1:1， v/v) 流分より トランス - 4_[N-[1 - [[7-フルォロ -2- (卜メチル -3-インドリル）_6-ベンゾキサゾリル]ァセチル]- (4 S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニルメチル]-トリフルォロアセチルァミノ]シクロへ キサンカルボン酸 メチルエステル （100%) を淡褐色油状物として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.45-1.70 (5Η, m)， 1.72-1.89 (2H, m), 2.00-2.18 (2H, m), 2.30 (1H, in), 2.55 (1H, m), 3.50-4.17 (total 13H, series of m, incl uding 3H, s at δ ： 3.67, and 3H, s at δ ： 3.92), 4.67 (1H, m), 5.32 (1H， br d, J = 53.2 Hz), 7.31-7.50 (5H, m), 7.98 (1H, m), 8.44 (1H, m). [工程 2] トランス- 4- [N- [卜 [[7_フルォロ- 2- (卜メチル -3-インドリル) -6 -べ ンゾキサゾリル]ァセチル]- (4S)-フルォ口- (2S)-ピロリジニルメチル]アミノ]シ ク口へキサンカルボン酸の合成
Figure imgf000464_0001
トランス- 4- [N- [1- [ [7 -フルォ口- 2 - (トメチル -3 -ィンドリル) -6-ベンゾキサゾ リル]ァセチル] - (4S) -フルォロ-（2S) -ピロリジニルメチル] -トリフルォロアセチ ルァミノ]シクロへキサンカルボン酸 メチルエステル (145.8 nig, 0.211 画 1) を THF (4.0 ml) に溶解し、 0.25N NaOH (4.0 ml) を加え、 室温で 18時間攪拌 する。 反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣に IN HC1を加えて中和する。 これをイオン交換樹脂および逆相中圧力ラムクロマトグラフィーにて精製し標題 物 （36.0 rag, 30%) を白色アモルファスとして得た。
459 Ή-匪 R (CD3OD) δ ： 1.20-1.56 (5H, m)， 1.92-2.57 (6H, m), 3.05 (1H， m), 3.67-4.16 (total 9H, m, including 3H, s at <5 ： 3.94), 4.40-4.70 (1H, m)，
5.43 (1H, br d, J = 52.4 Hz), 7.10-7.55 (5H, HI), 8.11 (1H, s), 8.30 (1 H, d, J - 8.0. Hz), 8.44 (1H， br s)；
MS (ESI) m/z 551 (M+H).
実施例 109
l-[2-[l-[ [5-ク口口- 2-フルォロ- 4- [(1-メチル -3 -ィンドリルカルポニル)ァミ ノ]フエニル]ァセチル]- (4S) -フルォ口- (2R) -ピロリジニル]ェチル ]-4-ピペリジ ンカルボン酸：
[工程 1] 1- (tert-ブトキシカルポニル) -(2S)-クロロメチル- (4S)-フルォロ ピロリジンの合成
Figure imgf000465_0001
1- (t er t-ブトキシカルポニル)一 (4S) -フルォロ-（2S) -ピロリジニルメ夕ノ一ル (5.00 g, 22.8腿 ol)、 シアン化カリウム （2.97 g， 45.6扁01)、 トリブチルフ ォスフィン （6.83 ml， 27.4删 ol)および 18-クラウン- 6 (0.60 g, 2.28腿 ol) をァセトニトリル （120 ml) 中、 0°Cで攪拌下に四塩化炭素 （3.30 ml, 34.2匪 0 1) を滴下する。 滴下終了後、 反応液を室温で 19時間および 80°Cで 9時間攪拌す る。 反応液を室温に冷却し、 析出結晶を濾別後、 濾液を減圧下に溶媒を留去す る。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、 n-へキサン-酢酸ェチル （4 ： 1, v/v) 流分より l-(teri-ブトキシカルポニル) - (2S)-クロロメチル- (4S)-フルォロピロリジン （2.05 g, 46 %) を黄色固形物と して得た。
460 一顧 R (CDCI3) δ ： 1.50 (broad s, 9H)， 2.16 (m, 1H), 2.53 (m, 1H)， 3.41 - .17 (m, 5H), 5.24 (m, 1H).
[工程 2] [1- (tert -ブトキシカルボ二ル)-（4S)-フルォ口- (2R)-ピロリジニ ル]ァセトニトリルの合成
Figure imgf000466_0001
l-(ter t-ブトキシカルポニル) - (2S) -クロロメチル-（4S) -フルォ口ピロリ (2.01 g, 8.46 mmol) およびシアン化ナトリウム （0.83 g, 16.9讓 ol) を DMS0 (50 ml) 中、 80°Cで 21時間攪拌する。 反応液を室温に冷却後、 水を加え、 酢酸 ェチルにて抽出。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧 下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフ ィ一にて精製し、 n-へキサン-酢酸ェチル （3 ： 1, v/v) 流分より [1- (tert -ブ トキシカルボニル)一 (4S) -フルオロ- (2R) -ピロリジニル]ァセトニトリル (1.67 g, 86 %)を黄色油状物として得た。
IR (ATR) V 2250 cm"1;
'H-NMR (CDCI3) δ ： 1.46 (broad s， 9H), 2.20 - 2.43 (m, 2H), 2.59 (m, 1 H), 3.00 (m, 1H), 3.48 - 3.75 (m, 2H), 4.22 (m， 1H)， 5.25 On, 1H).
MS (ESI) m/z 229 (M++1).
[工程 3] [1- (tert-ブトキシカルボ二ル)-（4S)-フルォロ-（2R)-ピロリジニ ル]酢酸の合成
461
Figure imgf000467_0001
[卜（tert -ブトキシカルボ二ル)- (4S)-フルォロ -（2R)-ピロリジニル]ァセトニ トリル (1.67 g, 7.32 mraol) および 0.25N NaOH (44 ml, 11.0画 1) をメ夕ノ ール （36 ml) 中、 24時間加熱還流する。 反応液を室温に冷却し、 減圧下に溶媒 留去。 得られる残渣を水に溶解し、 IN HC1 を加えて酸性にした後、 酢酸ェチル にて抽出。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去して [卜 (ter卜ブトキシカルボ二ル)- (4S)-フルォロ- (2R)-ピロリジニル]酢酸（1.37 g, 7 6 %) を褐色固形物として得た。
'H-NMR (CDC13) δ ： 1.47 (s， 9H), 2.16― 2.27 (m, 2H)， 2.63 (m, 1H), 3.0 2 (m, 1H), 3.43 - 3.79 (m, 2H), 4.34 (m, 1H), 5.23 (m, 1H).
MS (ESI) m/z 248 (M++1).
[工程 4] 2- [卜（tert-ブトキシカルポ二ル)- (4S)-フルォロ-（2R)-ピロリジニ ル]エタノールの合成
Figure imgf000467_0002
[1- (tert-ブトキシカルボ二ル)- (4S)-フルォロ- (2R)-ピロリジニル]酢酸 （1. 37 g, 5.54 mmol) を THF (30 ml) に溶解し、 0°Cで攪拌下に、 10M -ポラン'ジメ チルスルフィド溶液 （0.68 ml, 7.20腿 ol) を滴下する。 滴下終了後、 反応液を 3時間加熱還流する。 反応液を室温に冷却し、 減圧下に溶媒留去した後、 飽和重 曹水溶液で処理した後に、クロ口ホルムにて抽出。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無
462 水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去して 2- [1- (tert-ブトキシカル ポニル )- (4S) -フルォ口- (2R)-ピロリジニル]エタノール (1.19 g， 92 %) を黄色 油状物として得た。
'H-NMR (CDC13) δ : 1.48 (s, 9H), 1.76 - 2.27 (m, 4H), 3.55一 3.73 (m， 4 H), 4.20― 4.30 (m, 2H)， 5.23 (m, 1H).
MS (ESI) m/z 234 (M++l).
[工程 5] 1_[2 - [卜（tert-ブトキシカルポ二ル)- (4S)-フルォロ-（2R)-ピロリ ジニル]ェチル ]-4-ピぺリジンカルボン酸 ェチル エステルの合成
Figure imgf000468_0001
2- [1- (t er t -ブトキシカルボニル)一 (4S) -フルォロ-（2R) - ピロリジニル]エタ ノール (1.19 g， 5.10 mmol) およびトリェチルァミン (1.07 ml, 7.65 mol) を塩ィ匕メチレン （50 ml) に溶解し、 0°Cで攪拌下に、 メタンスルフォニル クロ リド （0.43 ml, 5.61 mmol) を滴下する。 反応液を同温度で 1時間攪拌後、 飽和 N H4C1水溶液を加えて、 クロ口ホルムにて抽出。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去して、 メシレート体 （1.60 g) を黄 色油状物として得た。 本メシレート体 （1.60 g) 、 4-ピぺリジン酢酸 ェチル エステル （1.20 ml, 7.48 mmol)および炭酸カリウム （0.71g, 5.14腿01) をァ セトニトリル （25 ml)中、 1.5時間加熱還流する。 反応液を室温に冷却し、 析出 物を濾別後、 濾液を減圧下に溶媒留去。 得られた残渣をシリカゲルを用いるカラ ムクロマトグラフィーにて精製し、 クロ口ホルム メタノール （10 ： 1, v/v) 流分より 卜 [2_[1- (tert -ブトキシカルポニル) -(4S)-フルォロ- (2R) -ピロリジニ ル]ェチル ]-4-ピぺリジンカルボン酸 ェチル エステル （831 mg, 44%) を黄色
463 油状物として得た。
Ή一 NMR (CDC13) δ ： 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.62 -.2.47 (m, 12H), 2.83 ― 2.90 (m, 2H), 3.49 一 3.93 (m, 3H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz,
2H), 4.18 (m, 1H), 5.18 (m, 1H).
MS (ESI) m/z 373 (M++l).
[工程 6] 1- [2 - [(4S)-フルォロ-（2R)-ピロリジニル]ェチル ]-4 -ピペリジン力 ルボン酸 ェチル エステルの合成
Figure imgf000469_0001
卜 [2- [卜（ t e r t -ブトキシカルボ二ル)- (4S) -フルォロ-（2R) -ピロリジニル]ェチ ル]- 4 -ピペリジンカルボン酸 ェチル エステル （831 mg, 2.23 rnmol) を塩ィ匕 メチレン （10 ml) に溶解し、 0°Cでトリフルォロ酢酸 (5.0 ml) カロえた後、 反応 液を室温に戻して 1時間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣 に飽和重曹水溶液を加えて中和後、 クロ口ホルムにて抽出。 抽出液を飽和食塩水 洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒留去して卜 [2- [(4S)-フルォ 口 - (2S) -ピロリジニル]ェチル] -4-ピぺリジンカルボン酸 ェチル エステル (4 66 mg, 77 %) を黄色油状物として得た。
•H-NMR (CDC13) δ : 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.68 - 2.16 (m, 8H), 2.21 一 2.35 (m, 2H), 2.40 - 2.58 (m, 2H), 2.80 ― 3.07 (m, 2H), 3.29 - 3.76 (m， 3H), 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.16 (m， 1H), 5.22 (m, 1H).
MS (ESI) m/z 273 (M++l).
[工程 7] 1- [2- [卜 [[5-クロ口- 2 -フルォロ- 4- ['(1-メチル _3-インドリルカル ポニル）ァミノ]フエニル]ァセチル]一 (4S)-フルォロ-（2R) -ピ口リジニル]ェチ
464 ル] -4-ピぺリジンカルボン酸 ェチル エステルの合成
Figure imgf000470_0001
[5 -ク口口- 2-フルォロ- 4- [(1 -メチル -3-ィンドリルカルポニル）ァミノ]フエ二 ル]酢酸 (334 mg, 0.93匪 ol)、 卜 [2-[(4S)-フルォロ-（2R)-ピロリジニル]ェチ ル]- 4-ピぺリジンカルボン酸 ェチル エステル （252 mg， 0.93扁 ol)、 ΗΟΒί (25.0 mg, 0.19 mmol) および DMAP (23.0 mg, 0.19腿 ol) に DMF (9.0 ml) お よび EDC HCI (266 mg, 1.39腿 ol)を加え、 室温で 20時間攪拌する。 反応液に水 を加え、 クロ口ホルムにて抽出。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウム で乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られた残澄をシリカゲルを用いるカラム クロマトグラフィーにて精製し、 酢酸ェチルーアセトン（1 ： 1, v/v) 流分より 卜 [2- [卜 [[5-ク口ロ- 2-フルォロ -4- [(1-メチル -3 -ィンドリルカルボ二ル）アミ ノ]フエニル]ァセチル] -(4S)-フルォロ-（2R)-ピロリジニル]ェチル ]-4-ピペリジ ンカルボン酸 ェチル エステル （269 mg, 47 %) を淡黄色アモルファスとして 得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.25 (t, J - 7.4 Hz, 3H), 1.74一 2.40 (m， 12H), 2.88 - 2.95 (m, 2H), 3.52― 3.87 (m, 5H), 3.88 (s, 3H), 4.09― 4.33 (m， 3H)， 5.30 On, 1H), 7.33 - 7.45 (m， 4H), 7.81 (s, 1H), 8.14 (m, 1H), 8.30 (m, 1H), 8.52 and 8.53 (each d, J = 11.5 Hz, total 1H).
MS (ESI) m/z 616 (M++1).
[工程 8] l-[2-[l-[ [5-ク口口- 2-フルォロ- 4- [ (卜メチル -3-ィンドリルカル ポニル）ァミノ]フエニル]ァセチル]一 (4S) -フルォロ _ (2R) -ピ口リジニル]ェチ
465 ル] -4-ピぺリジンカルボン酸の合成
Figure imgf000471_0001
1- [2 - [1- [ [5 -ク口ロ- 2_フルォロ -4- [ (トメチル- 3-ィンドリルカルポニル）アミ ノ ]フェニル]ァセチル] - (4S) -フルオロ-（2R) -ピロリジニル]ェチル] -4-ピぺリジ ンカルボン酸 ェチル エステル （269 mg, 0.44匪 ol) に THF (4.5 ml) および
0.25N NaOH (2.62 ml, 0.66腿 ol)を加え、 室温で 21時間攪拌する。 反応液を減 圧下に溶媒留去して得られる残渣に IN HC1を加えて中性にした後、 イオン交換樹 脂 (HP- 20, Mitsubishi Chemical) にて精製し、 標題物 (160 mg, 62 %) を淡黄 色固形物として得た。
IR (ATR) V 3419, 2940, 1644, 1583, 1511, 1465 cm"1；
Ή-NMR (DMS0 - d6) d ： 1.45 - 1.58 (m, 2H), 1.74 - 2.36 (m, 9H), 2.73 - 2.87 (m, 2H), 3.41 - 3.87 (m, 7H), 3.88 (s, 3H), 4.09 and 4.20 (each m, total 1H), 5.32 and 5.39 (each m， total 1H), 7.21 (m, 1H), 7.27 (m， 1H),
7.44 and 7.49 (each d, J = 7.6 Hz, total 1H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H)，
7.71 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 9.29
(m, 1H).
MS (ESI) m/z 587 (M+ll)；
Anal. Calcd for C3。H33C1F2N4040.75H20: C, 60.00; H, 5.79; N, 9.33.
Found: C， 60.08; H, 6.00; N, 9.12.
実施例 110
トランス- 4-[[(4S)-フルォロ- 1- [2- (5-フルォロ- 2-メチルフエニルァミノ） -7 -フ
466 ルォ口- 6-ベンゾキサゾリルァセチル]一 (2S) -ピロリジニル]力ルポニルァミノ]シ クロへキサンカルボン酸：
[工程 1] トランス- 4- [[卜 tert-ブトキシカルボニル- (4S)-フルォロ-（2S) -ピ ロリジニル]力ルポニルァミノ]シクロへキサンカルボン酸 メチルエステルの合 成
Figure imgf000472_0001
トランス- 4-アミノシクロへキサンカルボン酸 メチル エステル (1.02 g, 6.481 腿 ol) およびトリェチルァミン （2.26 ml, 16.20讓 ol)を DMF (20 ml) に 溶解し、 1 - tert-ブトキシカルポニル-（4S)_フルォロ-（2S)-プロリン (1.51 g， 6.481 mmol)、 HOBt (175.2 mg, 1.296 mmol) および EDC'HCl (1.86 g, 9.722議 ol) を加え、 室温で 18時間攪拌する。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 順次 IN HC 1 および飽和重曹水溶液洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留 去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製 し、 へキサン-酢酸ェチル （1:1 tol:3, v/v) 流分より トランス- 4- [[1-tert-ブ トキシカルポニル- (4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニル]カルボニルアミノ]シク口 へキサンカルボン酸 メチルエステル （1.21 g, 50%) を油状物として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.03-1.20 (2Η, m), 1.32-1.63 (total 12H, ra), 1.89-2. 07 (5H, m), 2.23 (1H, m), 2.55 (1H, br s, NH), 3.45-3.84 (total 6H, m)， 4.33 (1H， m)， 5.18 (1H, d, J - 52.0 Hz).
[工程 2] トランス- 4- [[(4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニル]カルボニルアミ
'酸 メチル エステルの合成
467
Figure imgf000473_0001
トランス - 4_[[1- tert-ブトキシカルポニル-（4S)-フルォ口- (2S)-ピロリジニ ル]カルボニルァミノ]シクロへキサンカルボン酸 メチルエステル （1.21 g, 3. 249 匪 ol) を塩化メチレン （20 ml) に溶解し、 トリフルォロ酢酸 （10 ml) を 0°Cで加えた後、 反応液を室温で 3.5時間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去し て得られる残渣をクロ口ホルムに溶解し、 クロロホルム溶液を飽和重曹水溶液洗 浄で中和後、 クロ口ホルム -メタノール （10:1， v/v)混合液にて抽出。 抽出液を 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧下に溶媒留去してトランス- 4- [[(4S)-フルォ ロ-（2S)-ピロリジニル]力ルポニルァミノ]シクロへキサンカルボン酸 メチルェ ステル本化合物はこれ以上の精製は行わず、 次の反応に用いた。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.07-1.35 (2Η, m), 1.43-1.65 (2H, m)， 1.88-2.14 (5H, m), 2.15-2.49 (3H, ), 3.06-3.38 (2H, m), 3.60-3.88 (total 5H, m), 5.16 (1H, br d, J = 53.2 Hz), 7.39 (1H, br s， NH).
[工程 3] トランス- 4- [[(4S)-フルォ口-卜 [2-(5-フルォロ- 2-メトキシフエ二 ルァミノ） -7-フルォ口- 6-ベンゾキサゾリルァセチル] - (2 S) -ピロリジニル]カル ポニルァミノ]シクロへキサンカルボン酸 メチルエステルの合成
Figure imgf000473_0002
上記トランス- 4- [[(4S) -フルォ口- (2S)-ピロリジニル]カルポニルアミノ]シク 口へキサンカルボン酸 メチル エステル （81.5 nig, 0.299 mmol), 2- (5-フル オロ- 2 -メチルフエニルァミノ） -7-フルオロ- 6 -べンゾキサゾリル酢酸 （92.3 mg,
468 0.299廳 ol) および HOBt (8.1 mg, 0.060 mmol) に DMF (4.0 ml) および EDC HC1 (86.1 mg, 0.449 mmol) を加え、 室温で 18時間攪拌する。 反応液を酢酸ェ チルで希釈し、 これを 1N HC1 および飽和重曹水溶液洗浄、 無水硫酸ナトリウム で乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラム クロマトグラフィーにて精製し、 クロ口ホルム -メタノール （20:1， v/v) 流分よ り トランス- 4- [[(4S)-フルォ口- 1- フルォロ- 2-メトキシフエニルアミ ノ） -7-フルォロ 6-ベンゾキサゾリルァセチル] -(2S)-ピロリジニル]カルポニル ァミノ]シクロへキサンカルボン酸 メチルエステル （10%) を結晶性粉末として 得た。 本化合物はこれ以上の精製は行わず、 次の反応に用いた。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.00-1.30 (2Η, m), 1.42-1.63 (2H, m), 1.79-2.08 (5H, m), 2.08-2.36 (5H, m), 3.59-4.06 (total 8H, series of m), 4.59 and 4.74 (total 1H, d， J = 9.6 Hz), 5.27 and 5.31 (total 1H， d, J = 52.4 Hz), 6. 74 (1H， m), 6.97-7.17 (2H, m)， 7.22 (1H, m), 7.41 (1H, m), 8.01 (2H, i). [工程 4] トランス- 4- [[(4S)_フルォ口-卜 [2-(5-フルォ口- 2-メトキシフエ二 ルアミノ）- 7-フルォロ- 6-ベンゾキサゾリルァセチル] - (2S) -ピロリジエル]カル ポニルァミノ]シク口へキサンカルボン酸の合成
Figure imgf000474_0001
上記、 トランス- 4-[[(4S)-フルォ口-卜 [2- (5-フルォロ- 2-メトキシフエ二ルァ ミノ）- 7-フルォ口- 6 -ベンゾキサゾリルァセチル] -(2S)-ピロリジニル]カルボ二 ルァミノ]シクロへキサンカルボン酸 メチルエステル に THF (4.0 ml) および 0.25N NaOH (4.0 ml) を加え、 室温で 7時間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留 去して得られる残渣を IN HC1で中和後、 析出結晶を減圧濾取、 7j洗後、 50°Cにて 減圧乾燥して標題物 （142.5 mg, 85% for 2 steps) を結晶性粉末として得た。
469 IR (ATR) y 2937, 1639, 1579, 1538 cm"1;
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.10-1.45 (5H, m), 1.76 (2H, m), 1.90 (2H, m), 2.0 4-2.50 (total 5H, m), 3.42-4.01 (total 5H, series of m), 4.40 and 4.63 (total 1H, d, J = 9.6 Hz), 5.25 and 5.34 (total 1H, d, J = 52.4 Hz), 6.8 9 (1H, m), 7.02-7.48 (4H, m), 7.90 (1H, m), 10.03 (1H, br s)， 12.05 (1H, br s, C02H) .
MS (ESI) m/z 559 (M+ +1) ;
Anal. Calcd for C28H29F3N405 ¾0: C， 58.33; H， 5.42; N, 9.72; F, 9.89. Found: C, 58.08; H, 5.38; N, 9.45; F, 9.59.
実施例 111
トランス- 4- [[1- [5-クロ口- 2-フルォロ- 4- [(卜メチル -3-インドリル力ルポニル） アミノ]フエ二ルァセチル] -(4S)-フルォ口- (2S)-ピロリジニル]カルボニルアミ
[工程 1] トランス- 4-[[1- tert-ブトキシカルボニル -(4S)-フルォロ-（2S)-ピ ロリジニル]力ルポニルァミノ]シクロへキサンカルボン酸 メチルエステルの合 成
Figure imgf000475_0001
トランス- 4-アミノシクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （1.02 g, 6.481 腿 ol) を DMF (20 ml) に溶解し、 トリェチルァミン （2.26 ml, 16.20腿 ol) を室温で加える。 反応液を 5分間攪拌後、 1- tert-ブトキシカルポ二ル - (4 S) -フルォ口- (2S)-プロリン (1.51 g, 6.481 mmol)、 HOBt (175.2 mg, 1.296腿 ol) および EDOHCl (1.86 g, 9.722画01) を加え、 反応混合液を室温で 18時間
470 攪拌する。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 これを順次 IN HC1 および飽和重曹水 溶液洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる残 渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、 へキサン-酢酸 ェチル (1:1 〜1:3, v/v) 流分より トランス- 4 - [[1 - tert -ブトキシカルポ二ル- (4S) -フルォロ-（2S)-ピロリジニル]カルボニルアミノ]シク口へキサンカルボン 酸 メチル エステル （1.21 g, 50%) を油状物として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.03-1.20 (2Η, m), 1.32-1.63 (total 12H, m), 1.89—2, 07 (5H, m), 2.23 (1H, m)， 2.55 (1H, br s, NH), 3.45-3.84 (total 6H, m)， 4.33 (1H, m), 5.18 (1H, d, J = 52.0 Hz).
[工程 2] トランス- 4- [ [ (4S) -フルォロ-（2S) -ピロリジニル]カルボニルアミ
'酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000476_0001
トランス- 4- [[卜 tert-ブトキシカルポニル- (4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニ ル]カルボニルァミノ]シクロへキサンカルボン酸 メチルエステル (55.3 nig, 0.148讓 ol) を塩化メチレン （2.0 ml) に溶解し、 （TCでトリフルォロ酢酸（1.0 ml) を加えた後、 反応液を室温で 2.5時間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去 して得られる残渣をクロ口ホルムで希釈する。 クロロホルム溶液に飽和重曹水溶 液を加えて中和後、 クロ口ホルム-メタノール （10:1， v/v)混合液にて抽出。 抽 出液を無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧下に溶媒留去してトランス- 4- [ [ (4S) - フルォ口- (2S)-ピロリジニル]カルポニルアミノ]シク口へキサンカルボン酸 メ チルエステルをァモルファスとして得た。 本化合物はこれ以上精製することな く次の反応に用いた。
471 ¾ー丽 R (CDCI3) (5 ： 1.07-1.35 (2H, m), 1.43-1.65 (2H, m), 1.88-2.14 (5H， m), 2.15-2.49 (3H, m), 3.06-3.38 (2H, m)， 3.60-3.88 (total 5H， HI), 5.16 (1H, br d, J = 53.2 Hz), 7.39 (1H, br s， NH).
[工程 3] トランス- 4- [[卜 [5-ク口口- 2-フルォロ- 4- [(卜メチル _3-ィンドリ ルカルポニル）ァミノ]フエ二ルァセチル] - (4S) -フルォ口- (2S) -ピロリジニル]力 ルポニルァミノ]シクロへキサンカルボン酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000477_0001
上記 1、ランス- 4- [[(4S)-フルォ口- (2S)-ピロリジニル]カルボニルアミノ]シク 口へキサンカルボン酸 メチルエステル （40.4 mg, 0.148 mmoK 5-クロ口- 2 -フ ルォ口- 4- [(卜メチル -3 -ィンドリル力ルポニル）ァミノ]フエニル酢酸 (53.6 mg, 0.148膽 ol) および 卜 HOBt (4.0 mg, 0.030腿 ol) を DMF (2.0 ml) に溶解 し、 EDC HC1 (42.7 mg, 0.223腿 ol)を加え、 室温で 18時間攪拌する。 反応液を 酢酸ェチルで希釈し、 これを順次 IN HC1 および飽和重曹水溶液洗浄、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる残澄をシリカゲルを用 いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、 クロ口ホルム-メタノール （10:1， V Λ) 流分より トランス- 4- [[卜 [5-クロ口- 2-フルォロ- 4- [(1-メチル -3-インドリ ルカルボニル)ァミノ]フエ二ルァセチル]一 (4S)-フルォロ-（2S) -ピ口リジニル]力 ルポニルァミノ〕シクロへキサンカルボン酸 メチルエステル （62.0 mg, 68% fo r 2 steps) を'淡黄色アモルファスとして得た。
'H-NMR (CDC13) δ ： 1.00-2.32 (total 12H, series of m), 3.45-4.07 (total 11H, series of m), 4.55 and 4.71 (total 1H, d, J = 10.0 Hz), 5.26 and 5.29 (total 1H, d, J = 52.8 Hz), 7.27-7.45 (4H, m)， 7.79 (1H, m), 8.12
472 (1H, m), 8.29 (1H, m), 8.54 (1H, dd, J = 12.4 Hz).
[工程 4] トランス- 4-[[l- [5 -ク口口- 2-フルォロ - 4_[(1_メチル - 3-ィンドリ ルカルポニル）ァミノ]フェニルァセチル] - (4S) -フルォロ-（2S) -ピロリジニル]力 ルポニルァミノ]シクロへキサンカルボン酸の合成
Figure imgf000478_0001
トランス- 4- [[1- [5 -ク口口- 2-フルォ口- 4-[α_メチル -3-ィンドリル力ルポ二 ル）ァミノ]フエ二ルァセチル] - (4S) -フルォロ-（2S) -ピロリジニル]力ルポニルァ ミノ]シクロへキサンカルボン酸 メチルエステル （62.0 mg, 0.101匪 ol) に TH F (1.5 ml) および 0.25N NaOH (1.5 ml)を加え、 室温で 6時間攪拌する。 反応液 を減圧下に溶媒留去して得られる残渣に IN HC1を加えて中和し、 析出結晶を減圧 濾取、 水洗後、 50°Cで減圧乾燥して標題物 （56.3 mg， 93%) を白色アモルファス として得た。
Ή-NMR (DMS0 - d6) δ ： 1.11-1.42 (4Η, m), 1.74 (2H, m)， 1.89 (2H, m), 2.0 5-2.52 (3H, m), 3.37-4.01 (total 8H， series of m), 4.40 and 4.64 (total 1H, d， J = 10.0 Hz), 5.25 and 5.36 (total 1H, d, J = 52.4 Hz), 7.16-7.95
(total 6H, series of m), 8.15 (1H， d, J = 8.0 Hz), 8.31 (1H, s), 9.31 (1H, m), 12.05 (1H, s， C02H) .
MS (ESI) m/z 601 (M+ II).
実施例 112
トランス- 4 - [ [1- [3-ク口口- 4- [ (1-ィソキノリ二ルカルポニル）ァミノ]フエニル ァセチル] - (4S) -フルォ口- (2S) -ピロリジニル]カルボニルァミノ]シクロへキサ ンカルポン酸：
473 [工程 1] トランス- 4- [[卜 tert-ブトキシカルボニル -(4S)-フルォロ-（2S)_ピ ロリジニル]力ルポニルァミノ]シクロへキサンカルボン酸 メチルエステルの合 成
Figure imgf000479_0001
トランス- 4-アミノシクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （1.02 g, 6.481 mmol) を DMF (20 ml) に溶解し、 トリェチルァミン （2.26 ml, 16.20匪 o 1) を室温で加え、 5分間攪拌する。 反応液に卜 tert-ブトキシカルポニル - (4S) - フルォロ-（2S)-プロリン (1.51 g, 6.481 匪 ol)、 HOBt (175.2 mg, 1.296画 1) および EDOHC1 (1.86 g, 9.722腿01) を加え、 反応混合液を室温で 18時間攪 拌する。 反応混合液を酢酸ェチルで希釈し、 これを IN HC1 および飽和重曹水溶 液洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣 をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、 へキサン-酢酸ェ チル (1:1 -1:3, v/v) 流分より トランス- 4- [[1- tert-ブトキシカルポ二ル- (4 S) -フルォロ-（2S)-ピロリジニル]力ルポニルァミノ]シク口へキサンカルボン酸 メチルエステル （1.21 g, 50¾) を油状物として得た。
Ή-匪 R (CDC13) δ ： 1.03-1.20 (2Η, m), 1.32-1.63 (total 12H, m), 1.89-2. 07 (5H, m), 2.23 (1H， m), 2.55 (1H, br s, NH), 3.45-3.84 (total 6H， m), 4.33 (1H, m), 5.18 (1H, d， J = 52.0 Hz).
[工程 2 ] トランス- 4- [ [ (4S) -フルォロ-（2S) -ピロリジニル]力ルポニルァミ ノ]シク口へキサンカルボン酸 メチルエステルの合成
474
Figure imgf000480_0001
トランス- 4- [[1-tert-ブトキシカルポニル-（4S)-フルォ口- (2S)-ピロリジニ ル]力ルポニルァミノ]シクロへキサンカルボン酸 メチルエステル (1.21 g, 3. 249 mmol) を塩化メチレン （20 ml) に溶解し、 0°Cでトリフルォロ酢酸（10 ml) 加え、 反応混合液を室温で 3.5 時間攪拌する。 反応混合液を減圧下に溶媒を留去 して得られる残渣をクロ口ホルムに溶解し、 飽和重曹水溶液で中和後、 クロロホ ルム-メタノール (10:1， v/v)混合液にて抽出。 抽出液を、無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、 減圧下に溶媒留去してトランス- 4_[[(4S)-フルオロ-（2S)-ピロリジニ ル]力ルポニルァミノ]シクロへキサンカルボン酸 メチルエステル を飴状物と して得た。 本化合物はこれ以上精製することなく次の反応に用いた。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.07-1.35 (2Η, m), 1.43-1.65 (2H, m), 1.88-2.14 (5H, m)， 2.15-2.49 (3H, m), 3.06-3.38 (2H, m), 3.60-3.88 (total 5H, m), 5.16 (1H, br d, J = 53.2 Hz), 7.39 (1H， br s, NH).
[工程 3 ] トランス -4- [ [卜 [3 -クロロ- 4- [ (卜ィソキノリ二ルカルポニル)ァミ ノ]フエ二ルァセチル] -(4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニル]力ルポニルァミノ]シ クロへキサンカルボン酸 メチルエステルの合成
Figure imgf000480_0002
上記トランス- 4- [ [ (4S) -フルォロ-（2S) -ピロリジニル]カルポニルアミノ]シク 口へキサンカルボン酸 メチル エステル （80.6 mg, 0.296 mmol), 3-クロ口- 4 -
475 [α -イソキノリニルカルポニル）ァミノ]フエニル酢酸 (100.9 mg, 0.296 mmol) および 1- HOBt (8.0 mg, 0.059匪 ol) を DMF (4.0 ml) に溶解し、 EDC HC1 (8 5.1 mg, 0.4 mmol)を加え、 室温で 18時間攪拌する。 反応液を酢酸ェチルで希 釈し、 これを順次 IN HC1および飽和重曹水溶液洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマ トグラフィ一にて精製し、 クロ口ホルム-メタノール （20:1， v/v) 流分より ト ランス- 4 - [[卜 [3 -クロロ- 4- [(卜ィソキノリニルカルポニル）アミノ〕フエニルァ セチル ]- (4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニル]力ルポニルァミノ]シクロへキサン カルボン酸 メチル エステル （172.1 mg, 98%) を飴状物として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 0.98-1.23 (2Η, m), 1.43-1.65 (2H, m), 1.88-2.10 (6H, m), 2.24 (1H, in), 3.52-4.06 (total 8H, series of m), 4.52 and 4.74 (tot al 1H, d， 9.6 Hz), 5.26 (1H, d, J = 53.3 Hz), 5.96 and 6.32 (total 1 H， d， J - 8.5 Hz), 7.24 and 7.28 (total 1H， s), 7.39 and 7.44 (total 1H, s)， 7.74 (2H, m), 7.89 (2H, m), 8.59 (1H, m), 8.66 (1H， d, J = 8.0 Hz), 8.71 (1H, d, J = 8.4 Hz) , 9.70 (1H, d, J = 8.4 Hz), 11.03 and 11.07 (to tal 1H， s).
[工程 4 ] トランス- 4- [[卜 [3-クロロ- 4- [ a -イソキノリ二ルカルポニル)ァミ ノ ]フエ二ルァセチル] - (4S) -フルォロ-（2S) -ピロリジニル]力ルポニルァミノ]シ ク口へキサンカルボン酸の合成
Figure imgf000481_0001
トランス- 4 - [ [1 - [3-クロ口- 4- [ a -イソキノリ二ルカルポニル）ァミノ]フエ二 ルァセチル] -(4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニル]カルボニルァミノ]シク口へキ
476 サンカルボン酸 メチルエステル （172.1 mg, 0.289 ΙΜΟΙ) に THF (4.0 ml) お よび 0.25N NaOH (4.0 ml) を加え、 室温で 7時間攪拌する。 反応液を減圧下に溶 媒留去して得られる残渣を IN HC1で処理して中和後、 析出結晶を減圧濾取、 水洗 後、 50°Cで減圧乾燥して標題物 （147.5 mg， 88%) をアモルファスとして得た。
IR (ATR) ソ 2940， 1652, 1517 cm—1;
Ή-NMR (DMS0-d6) d ： 1.11-1.44 (4H, m), 1.76 (2H, m)， 1.90 (2H, m), 2.0 7-2.62 (3H, m), 3.40-3.99 (total 5H, series of m), 4.41 and 4.61 (total 1H, d, J = 9.6 Hz), 5.26 and 5.34 (total 1H, d， J = 53.3 Hz), 7.23-7.96 (total 5H, series of m), 8.09-8.27 (3H, in), 8.67 (1H， d, I = 5.6 Hz), 9. 32 (1H, d, J = 8.8 Hz), 10.83 (1H， s), 12.05 (1H, br s, C02H) .
MS (ESI) m/z 581 (M+ +1)；
Anal. Calcd for C30H30C1FN4050.75H20: C， 60.61; H, 5.34; N, 9.42; CI, 5.96; F, 3.20.
Found: C, 60.50; H, 5.31; N, 9.24; CI, 6.09; F, 2.95.
実施例 113
4 - [[卜 [[5 -クロ口- 2-フルォ口- 4- (1_メチル _3-ィンドリルカルボニルァミノ)フ ェニル]ァセチル] - (4S) -フルォロ-（2S) - ピロリジニル]力ルポ二ル]-トピペラジ ニル酢酸：
[工程 1] 4 - [[1- [[5 -クロ口- 2 -フルォ口- 4- (卜メチル -3-インドリル力ルポ二 ルァミノ）フエニル]ァセチル]一 (4S) -フルォロ-（2S) _ ピロリジニル]力ルポ二 ル]- 1-ピペラジニル酢酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000482_0001
477 [5-ク口口- 2-フルォロ- 4- (卜メチル -3-ィンドリルカルポニルアミノ）フエ二 ル] 酢酸 (300 mg, 0.832固 ol) および 4- [[(4S)-フルォロ- (2S)- ピロリジニ ル]カルボニル] -卜ピペラジン酢酸 メチル エステル （300 mg， 1.10讓 ol) を
DMF (10 ml)に溶解し、 EDC HC1 (239 mg, 1.25 mmol)、 DMAP (cat.)および HOB t (触媒量）を加え、 室温で 12時間攪拌する。 反応液に水 （100 ml)を加え酢酸ェ チルにて抽出。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧 下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフ ィ一にて精製し、 クロ口ホルム-メタノール （20:1) 流分より 4_ [[卜 [[5-クロ ロ- 2-フルォロ- 4- (1-メチル -3-ィンドリル力ルポニルァミノ）フエニル]ァセチ ル]- (4S)-フルォ口- (2S)- ピロリジニル]力ルポ二ル]-卜ピペラジニル酢酸 メ チル エステル （419 mg, 82%) を無色泡状物として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 2.04-2.62 (series of m, 6 H), 3.23-4.14 (series of m, 16 H)， 4.76-5.39 (m, 2 H), 7.32-7.52 (m, 4 H), 7.79 (s, 1 H), 8.12 (d d， J = 9.3, 5.1 Hz, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.47-8.51 (m, 1 H).
MS (ESI) m/z 616 (M++1).
[工程 2] 4_[[1_[[5-クロ口- 2-フルォロ- 4-(l_メチル - 3-インドリルカルボ二 ルァミノ）フエニル]ァセチル] - (4S) -フルォロ-（2S) - ピロリジニル]力ルポ二 ル]- 1-ピペラジニル酢酸の合成
Figure imgf000483_0001
4 - [[卜 [[5-クロ口- 2-フルォロ- 4 -（1-メチル -3-インドリルカルボニルァミノ） フェニル]ァセチル]一 (4S) -フルォロ-（2S) - ピロリジニル]力ルポニル] -卜ピペラ ジニル酢酸 メチル エステル （410 mg, 0.666腿 ol) に THF (10 ml) および
478 0.25 N NaOH (5.3 ml, 1.33廳 ol) を加え、 室温で 15時間攪拌する。 反応液に水 (50 ml)を加え、 1 N HC1で中和後、 20 クロ口ホルム-メタノール混合液 (2 x 1 00 ml) にて抽出。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒留去 して標題物（240 mg， 60%) を無色アモルファスとして得た。
一 NMR (DMS0-d6) δ ： 2.00-4.11 (series of m, 19 H), 4.92 and 5.21 (d, J = 9.8 Hz, each, total 1 H), 5.31 and 5.45 (m, each, total 1 H), 7.20-7. 30 (m, 2 H), 7.41 and 7.52 (d， J = 7.8 Hz, each, total 1 H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.72 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 8.16 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.31 (s， 1 H)， 9.31 (s， 1 H).
MS (ESI) m/z 602 (M++1) ;
Anal. Calcd for C29H3。C1F2N505 3.75 H20; C， 52.02; H, 5.64; N， 10.46. Found: C， 51.59; H, 5.25; N， 10.13.
実施例 114
トランス一 4— [1一 [ [2- (2—クロ口フエニルァミノ） 一 7—フルオロー 6一ベンゾキサゾリル] ァセチル] 一 (4 S) 一フルオロー (2 S) 一ピロリジ ニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸：
[工程 1] トランス一 4一 [1一 [ [2- (2—クロ口フエニルァミノ) —7 —フルオロー 6—べンゾキサゾリル] ァセチル] - (4 S) ーメトキシー (2 S) 一ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステルの 合成
Figure imgf000484_0001
[2 - (2—クロ口フエニルァミノ) ― 7—フルオロー 6—ベンゾキサゾリ
479 ル] 酢酸 （100 mg, 0.369 mmol), トランス一 4一 [ (4 S) ーメトキシー (2 S) —ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステ ル （118 mg, 0.369腿 ol)、 EDC HCl (106 mg, 0.554 mmol), HOBt (75 mg, 0.55 4 mmol) およびトリェチルァミン （0.26 ml, 1.85 mmol) を DMF (3 ml) 中、 室 温で 14時間攪拌する。 反応液を氷水に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出する。 抽出液を 飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得ら れる残渣をシリカゲル薄層板を用いるクロマトグラフィーにて精製し、 クロロホ ルム /アセトン (10/1 , v/v)流分よりトランス一 4一 [1— [ [2- (2—クロ口 フエニルァミノ） - 7—フルオロー 6—べンゾキサゾリル] ァセチル] 一 (4 S) —メトキシー （2S) —ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （151 mg, 71%) を無色油状物として得た。
'H-NMR (CDC13) δ ： 1.14-1.68 (m, 4H), 1.92-2.36 (m, 6H), 3.21-3.29 (m, 1H), 3.30 and 3.33 (each s， total 3H, amide isomers), 3.45-3.61 (m, 2H)， 3.64 and 3.67 (each s, total 3H, amide isomers), 3.71(s, 1H)， 3.74-4.06 (m， 5H)， 4.21-4.37 (m, 1H), 7.04 (t， J = 7.6 Hz, 1H), 7.14 (i, J = 7.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 6.6 Hz, 1H)， 7.36 and 7.41 (each d， J = 7.8 and 8. 1 Hz respectively, total 2H, amide isomers), 7.58 and 7.65 (m and br, to ial 1H, amide isomers), 8.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 574 (M++l)， 576 (M++3).
[工程 2] トランス一 4一 [1一 [ [2— （2—クロ口フエニルァミノ） 一 7 一フルオロ-- 6—ペンゾキサゾリル] ァセチル] 一 (4 S) ーメトキシー (2 S) 一ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸の合成
Figure imgf000485_0001
480 トランス一 4一 [1一 [ [2— （2—クロ口フエニルァミノ） 一 7—フルォロ 一 6—べンゾキサゾリル] ァセチル] 一 (4S) ーメトキシー (2 S) 一ピロリ ジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル (151 mg, 0.2 63 mmol) を THF /メタノール （2:1,6 ml) 混合液に溶解し、 1 N NaOH (2 ml)を 加え、 室温で 18時間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣に 1 N HC1を加えて酸性にする。 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥して得られ る粗結晶をシリカゲル薄層板を用いるクロマトグラフィ一にて精製し、 クロロホ ルム /メタノール （20/1)分画を集め、 クロ口ホルム/メタノール/酢酸ェチル /n - へキサンで固体化させ標題物 （80 mg, 54%) を無色固形物として得た。
IR (ATR) V 3406, 2937, 2864, 1697, 1639, 1593, 1572, 1446 cm—1;
Ή-NMR (DMS0-d6) δ ： 1.11-1.41 (m, 4H), 1.82-2.21 (m, 7H), 3.19 (m, 1 H), 3.22 and 3.25 (each s, total 3H, amide isomers), 3.28-4.31 (m， 8H), 7.03 and 7.06 (each t， each J = 7.8 Hz, total 1H, amide isomers) , 7.15 (dd, J = 7.8, 3.2 Hz, 1H), 7.21 (dd， J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), '7.42 (dt， J = 6.6, 1.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 560 (M++l)， 562 (M++3) ;
Anal. Calcd for C28H31C1FN306 0.5H20: C, 59.10; H, 5.67; N, 7.38.
Found: C, 59.10; H, 5.65; N, 7.20.
実施例 115
トランス- 4- [1 - [[5 -ク口口- 2-フルオロ- 4- (1-メチル -3-ィンドリルカルポニルァ ミノ）フエニル]ァセチル ]- (4R)-メトキシ- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへ キサンカルボン酸：
[工程 1] トランス- 4- [卜（tert-ブトキシカルボ二ル)- (4R)-メトキシ-（2S)_ ピロリジニルメトキシ]シク口へキサンカルボン酸の合成
481
Figure imgf000487_0001
ヨウ化メチル （436 1， 7.00讓 ol)およびトランス- 4- [卜（tert-ブトキシカ ルポ二ル)- (4R)-メトキシ-（2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン 酸（500 mg, 1.40腿 olを MF (10 ml) に溶解し、 0 で攪拌下に水素化ナトリウ ム （112 mg, 2.80 IMOI)を徐々に加える。 反応混合液を同温度で 3時間攪拌後、 反応液に水 （50 ml) を加え、 酢酸ェチル （200 ml)にて抽出する。 抽出液を飽和 食塩水 （2 X 100 ml)洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留 去する。 得られる残澄をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製 し、 クロ口ホルム-酢酸ェチル （10:1) 流分より 卜ランス- 4- [卜（tert-ブトキシ 力ルポ二ル)-（4R)-メトキシ- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シク口へキサンカルボ ン酸 メチル エステル （441 mg, 85%) を無色油状物として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.24 Cm, 2 H), 1.46 (m, 11 H), 2.01-2.26 (series of m, 7 H), 3.19-4.11 (series of m, 13 H)；
MS (ESI) m/z 372 (M++1).
[工程 2] トランス 4-[l- [[5-クロ口- 2-フルォロ- 4- (卜メチル 3-インドリル 力ルポニルァミノ）フエニル]ァセチル] - (4R) -メトキシ-（2S) -ピロリジニルメト
'酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000487_0002
482 トランス- 4- [1- (t er t -ブトキシカルポニル)一 (4R) -メトキシ- (2S) -ピ口リジニ ルメトキシ]シクロへキサンカルポン酸 メチル エステル （440 mg， 1.18 mmo 1) にジォキサン （10 ml) および 4 N HC1/ジォキサン （10 ml) 混合液を加え、 室温で 15時間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去。 得られる固形物を DMF (10 ml) およびトリェチルァミン （821 ill, 5.90匪01) に溶解し、 [5-クロ口- 2-フ ルオロ- 4- [(卜メチル- 3-インドリルカルボニル）ァミノ]フエニル]酢酸 (426 mg, 1.18 mmol)、 EDC HC1 (304 mg, 1.77顧 ol)および HOBt (239 mg, 1.77腿 ol) を加え、 室温で 15時間攪拌する。 反応液に酢酸ェチル （100 ml) および 0 (10 0 ml)を加え、 酢酸ェチル層を分離する。 これを飽和食塩水 （2 X 100 ml)洗 浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒留去。 得られる残渣をシリカ ゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、 クロ口ホルム-酢酸ェチル (2:1) 流分より トランス 4 - [卜 [[5-クロ口- 2 -フルォロ- 4 -（卜メチル -3-インドリ ルカルポニルァミノ）フエニル]ァセチル] - (4R) -メトキシ- (2S) -ピロリジニルメ トキシ]シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （401 mg, 55%) を無色泡 状物として得た。
一 NMR (CDC13) δ ： 1.08-1.28 (m, 2 H), 1.31-1.59 (m, 2 H), 1.93-2.28 (s eries of m, 7 H), 3.10-4.33 (series of m, 18 H), 7.34-7. 4 (m, 4 H), 7.8 2 (m， 1 H),8.14 (m, 1 H), 8.30 (s, 1 H)， 8.48-8.53 (m, 1 H).
[工程 3] トランス 4 - [卜 [[5-クロ口- 2-フルオロ- 4 -（卜メチル -3-インドリル 力ルポニルァミノ）フエニル]ァセチル]- (4R)-メトキシ-（2S)-ピロリジニルメト 酸の合成
Figure imgf000488_0001
483 トランス 4_ [1_ [ [5-ク口口- 2-フルォロ- 4- (トメチル -3 -ィンドリルカルポニル ァミノ）フエニル]ァセチル]- (4R)-メトキシ- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロ へキサンカルボン酸 メチル エステル （400 mg, 0.651 mmol) を THF (5 ml) に溶解し、 0.25 N NaOH (5.2 ml, 1.30 mmol) を加え、 15時間攪拌する。 反応 液を 1 N HC1 (100 ml)に注ぎ、 クロ口ホルム-メタノール （5:1, 2 X 100 ml) 混合液にて抽出する。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を 留去する。 残渣に酢酸ェチルおよびイソプロピルェ一テル を加えて、 結晶化さ せる。 析出結晶を減圧濾取、 減圧乾燥して標題物 （247 mg, 63¾) を無色ァモル ファスとして得た。
'H-NMR (DMS0-d6) δ ： 1.09-1.40 (series of m， 4 H), 1.83-2.18 (series of m, 7 H), 3.19-4.30 (series of m, 15 H), 7.19-7.29 (m, 2 H), 7.41-7.45 (m， 1 H)， 7.55 (d， J = 7.8 Hz, 1 H)， 7.67-7.71 (m， 1 H), 8.14 (d， J = 7. 8 Hz, 1 H), 8.29 (s， 1 H), 9.31 (s, 1 H).
MS (ESI) m/z 600 (M++1) ;
Anal. Calcd for C31H35C1FN3060.5H20: C, 61.13; H, 5.96; N, 6.90.
Found: C, 61.10; H, 6.06; N, 6.64.
実施例 116
トランスー4一 [1 - [ [5—クロ口一 2—フルォロ一 4一 (1ーメチルー 3一 インドリルカルボニルァミノ） フエニル] ァセチル] — (4 S) —メトキシ 一
(2 S) 一ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸：
[工程 1] 卜ランス一 4一 [1一 tert—ブトキシカルポ二ルー （4S) —メト キシ一 (2 S) 一 ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000489_0001
484 トランス一 4一 [ 1一 tert—ブトキシカルボ二ルー （4 S) —ヒドロキシー (2 S) —ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステ ル （600 mg, 1.68 腿 ol) を DMF (12 ml) に溶解し、 窒素気流下、 0°Cで攪拌下 に水素化ナトリウム (60%油性) (134 mg, 3.36 mmol) およびヨウ化メチル (0.2 1 ml, 3.36 画 ol)を加える。 反応液を室温で 14時間攪拌後、 氷水に注ぎ、 酢酸ェ チルにて抽出する。 抽出液を氷水および飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 残渣をシリカゲルを用いるフラッシュカラム クロマトグラフィー [Biotage flush- chromatography systems, KP-SIL 32-63 n m, 60 n-へキサン/酢酸ェチル （4/1)]にて精製して トランス一 4— [1— ter t—ブトキシカルポ二ルー （4 S) —メトキシ— （2 S) —ピロリジニルメトキ シ] シクロへキサンカルボン酸 メチルエステル （50 mg, 8%, 極性分画） を無 色油状物として得た。
'H-NMR (CDC13) δ ： 1.17-1.31 (m, 2H), 1.39-1.52 (m, 10H), 1.57 (s, 2H), 1.95-2.12 (m, 4H), 2.19 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.26 (t, J = 11.2 Hz, 1 H), 3.23 (m, 1H), 3.30 (s， 3H), 3.31-3.63 (m, 3H)， 3.66 (s, 3H), 3.67-3. 81 (m, 1H), 3.86-4.03 On, 2H) .
MS (ESI) m/z 372 (M++1).
[工程 2] トランス一 4— [ (4 S) —メトキシー （2 S) —ピロリジニルメ トキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000490_0001
卜ランス一 4— [1- tert-ブトキシカルボニル- (4 S) —メ卜キシー （2 S) ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチルエステル (50 m
485 g, 0.135匪 ol) を塩ィ匕メチレン （5 ml) に溶解し、 トリフルォロ酢酸 （0.5 ml) を加え、 室温で 14時間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣に 1 NaOH を加えてアルカリ性とし、 塩化メチレンにて抽出する。 抽出液を飽和 食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒留去してトランス— 4 ― [ (4S) ーメトキシー （2S) —ピロリジニルメトキシ] シクロへキサン力 ルボン酸 メチルエステル （59 g， 100 ¾) を黄色油状物として得た。
'Η -醒 R (CDC13) δ 1.22-1.57 (m, 5H), 1.96-2.20 (m, 5H), 2.32 (m， 2H)， 3.33 (s, 3H), 3.34-3.57 (m, 3H)， 3.66 (s, 3H), 3.67-3.81 (m, 2H), 3.94 (m, 1H), 4.11 (m, 1H).
MS (ESI) m/z 272 (M++1).
[工程 3] トランス一 4— [1— [ [5_クロロー 2—フルオロー 4— (1— メチルー 3—インドリル力ルポニルァミノ） フエニル] ァセチル] 一 （4S) — メトキシ ― (2 S) —ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メ チル エステルの合成
Figure imgf000491_0001
[5-ク口口- 2-フルォロ- 4- [ (卜メチル- 3 -ィンドリルカルボニル）ァミノ]フエ二 ル]酢酸 （49 mg, 0.135 mmol), トランス一 4一 [ (4 S) ーメトキシー （2 S) 一ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチルエステル （5 9 mg, 0.135匪 ol)、 EDC HC1 (39 mg, 0.203 mmol), HOBt (27 mg, 0.203匪 ol) およびトリェチルァミン (94/21， 0.675腿 ol) を DMF (2 ml) 中、 室温で 20時 間攪拌する。 反応液を氷水に注ぎ酢酸ェチルにて抽出する。 抽出液を飽和食塩水 洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣を
486 シリ力ゲル薄層板を用いるクロマトグラフィーにて精製しクロ口ホルム/ァセト ン （10/1)流分よりトランス一 4一 [1— [ [5—クロ口一 2—フルォロ一 4— ( 1—メチルー 3—インドリルカルボニルアミノ) フエニル] ァセチル] ― (4 S) ーメトキシ一 (2 S) 一ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （117 mg， 100 %) を黄色油状物として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.25 (m, 2H)， 1.46 (m, 2H)， 1.94-2.14 (m, 5H), 2.19- 2.14 (m， 5H), 2.19-2.33 (m, 2H), 3.25 On, 1H), 3.30 and 3.33 (each s， to tal 3H, amide isomers), 3.46-3.61 (m, 3H), 3.64 and 3.66 (each s, total 3H, amide isomers), 3.67-3.86 (m ,3H), 3.88 (s， 3H), 3.95 and 4.00 (each m, total 1H, amide isomers), 4.21 and (q and m, J = 7.1 Hz, total 1H, a mide isomers), 7.30-7.46 (in, 4H), 7.80 (s， 1H), 8.14 (d， J = 5.6 Hz, 1 H), 8.29 (s, 1H), 8.48 and 8.51 (each d, J = 9.3 and 9.5 Hz respectivel y, total 1H).
MS (ESI) m/z 614 (M++1), 616 (M++3) .
[工程 4] トランス一 4— [1一 [ [5—クロ口一 2—フルォロ _4— (1一 メチル—3—インドリル力ルポニルァミノ） フエニル] ァセチル] - (4S) - メトキシ 一 （2 S) —ピロリジニルメ卜キシ] シクロへキサンカルボン酸の合 成
Figure imgf000492_0001
トランス一 4一 [1一 [ [5—クロロー 2—フルォロ一4— (1ーメチルー 3 一インドリルカルボニルアミノ) フエニル] ァセチル] ― (4 S) ーメ卜キシ 一 (2 S) 一ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エス
487 テル （1Π nig, 0.135 画 ol) に THF/メタノ一ル （2:1, 6 ml) および 1 N NaOH (2 ml)を加え、 室温で 16時間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去して、 残渣に 1 N HC1を加えて酸性にする。 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥して標題 物 [78 mg, 96% (3 steps)] を無色固形物として得た。
IR (ATR) V 3423, 2937, 1701, 1664, 1626, 1587, 1522, 1402 cm"1;
Ή-NMR (DMS0-d6) δ ： 1.12-1.42 (m, 4H), 1.82-2.19 (m, 7H), 3.23 and 3.2 6 (each s, total 3H, amide isomers), 3.44-3.83 (m, 5H), 3.89 (s, 3H), 3. 94 and 4.25 (m and q, J = 5.8 Hz, total 1H, amid isomers), 4.03 (br, 1 H), 7.22 (t, J = 7.3 hz, 1H), 7.27 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.42 and 7.45 (e ach d, each J = 7.6 Hz, total 1H, amide isomers), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.68 and 7.70 (d， J = 11.2 and 11.0 Hz respectively, total 1H, amide isomers), 8.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.31 (s， 1H).
MS (ESI) m/z 600 (M++1), 602 (M++3)；
Anal. Calcd for C31H35C1FN306 0.8H20: C, 60.59; H, 6.00; N, 6.84.
Found: C， 60.60; H， 5.97; N, 6.74.
実施例 1 1マ
トランス一 4— [ (4 S) ーァリロキシー 1一 [ [5—クロロー 2—フルォロ一 4- ( 1ーメチルー 3—インドリルカルボニルァミノ) フエニル] ァセチル] 一 (2 S) 一ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸：
[工程 1] トランス一 4一 [ (4 S) —ァリロキシー 1— (t e r t—ブトキシ 力ルポニル） - (2 S) 一ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 ェチル エステルの合成
488
Figure imgf000494_0001
トランス— 4一 [1一 （t e r t—ブトキシカルボニル） ― (4S) —ヒドロ キシー （2 S) —ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 ェチル エステル （810 mg, 2.18 mmol) を DMF (15 ml) に溶解し、 0°Cで攪拌下に臭化 ァリル （0.378 ml, 4.36 mmol) および水素化ナトリウム （60%油性、 175 mg, 4.37匪 ol)を徐々に加える。 反応液を室温で 2.5時間攪拌後、 さらに臭化ァリル (0.189 ml, 2.18膽 ol) および水素化ナトリウム （60%油性、 88 mg, 2.18 mmo 1)を加え、 さらに室温で 2時間攪拌する。 反応液を氷水に注ぎ、 1 N HC1を加えて 酸性にする。 反応混合液を酢酸ェチルにて抽出。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲ ルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、 η-へキサン/酢酸ェチル （2: 1, v/v) 流分より トランス一 4— [ (4 S) ーァリロキシー 1— (t e r t— ブトキシカルボニル) ― (2 S) 一ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカル ボン酸 ェチル エステル （626 mg， 70%) を淡黄色油状物として得た。
MS (ESI) m/z 412 (M++l).
[工程 2] トランス一 4一 [ (4S) ーァリロキシ一 （2 S) —ピロリジニルメ トキシ] シクロへキサンカルボン酸 ェチル エステルの合成
Figure imgf000494_0002
トランス一 4一 [ (4S) —ァリロキシー 1一 （t e r t—ブトキシカルポ二
489 ル） 一 (2 S) 一ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 ェチル エステル （308 mg, 0.75 匪 ol) を塩化メチレン （5 ml) に溶解し、 トリフルォ 口酢酸 (1 ml) を加え、 室温で 2時間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去して 得られる残渣に飽和重曹水溶液を加えて中和し、 クロ口ホルム-メタノール混合 液 （5:1, v/v)にて抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸マグネシウム で乾燥後、 減圧下に溶媒留去してトランス一4— [ (4S) —ァリロキシ一 （2 S) 一ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 ェチル エステル (230 mg, 99¾) を淡黄色油状物として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.24 (m, total H), 1.45 (q, J = 11.6 Hz, 2 H), 1.5 5 (m, 1H), 1.85-1.58 (series of m, total 4 H), 2.25 (m, 2H), 2.92 and 2. 95 (dd, J = 5.2, 2.8 Hz, each, total 1 H), 3.06-3.09 (m, 1H), 3.62 On, 2 H), 3.51 (m, 2 H)， 4.93 (m, 2 H), 4.06 (m, 1 H)， 4.10 (q, J - 7.2 Hz, 2 H), 4.46 (m, 1 H), 5.15 (m, 1 H), 5； 25 (m, 2 H)， 5.88 (m, 1 H).
MS (LC-MS) m/z 312 (Μ++1)·
[工程 3] トランス一 4一 [ (4 S) ーァリロキシー1一 [ [5—クロ口一 2— フルオロー 4— (1—メチルー 3—インドリルカルボニルァミノ) フエニル] ァ セチル] - (2 S) 一ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 ェチ ル エステルの合成
Figure imgf000495_0001
トランス一 4— [ (4 S) ーァリロキシ一 （2S) —ピロリジ二'ルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 ェチル エステル （202 nig， 0.65 誦 ol) および [5 -クロ口- 2-フルォロ- 4-[(1 -メチル -3 -ィンドリルカルポニル）アミノ]フエ二
490 ル]酢酸（234 mg, 0.65画 ol) を DMF (7 ml) に溶解し、 EDC HC1 (188 mg, 0.9 8 mmol)、 HOBt (2.5 mg, 0.02 腿 ol) および DMAP (2.5 mg, 0.02腿 ol)を加 え、 室温で 14時間攪拌する。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルにて抽出する。 抽出 液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去す る。 残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、 クロロホ ルム-メタノール (20:1, v/v) 流分より トランス一 4一 [ (4 S) —ァリロキ シー 1一 [ [5—クロロー 2—フルォロ _4一 （1一メチル _ 3—インドリル力 ルポニルァミノ） フエニル] ァセチル] - (2 S) —ピロリジニルメトキシ] シ クロへキサンカルボン酸 ェチル エステル （358 mg， 84%) を黄色油状物とし て得た。
IR (ATR) レ 1724, 1643, 1514 cm1;
Ή-NMR (CDC13) δ : 1.24 (m, 3 H), 1.26 (m, 2 H), 1.46 (m， 2 H)， 1.96-2. 10 (series of m, total H), 2.26 (m, 2 H)， 3. 4 (m, 1 H), 3.50-3.59 (se ries of m, total 3 H), 3.72 (m, 2 H), 3.82 (m, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.96
(d， J = 5.2 Hz, 1 H), 4.04 (m, 1 H), 4.10 (m, 3 H), 4.24 (m, 1 H), 4.56
(m, 1 H), 5.20 (m, 1 H)， 5.28 (m, 1 H), 5.88 (m, 1 H)， 7.35 (m, 2 H)， 7.41 (m, 2 H), 7.81 (d, J = 2.0 Hz, 1 H)， 8.13 (m, 1 H), 8.30 (m, 1 H), 8.50 (dd, J = 12.4, 9.6 Hz, 1 H).
MS (ESI) m/z 655 (M++1) ;
Anal. Calcd for C35H41C1FN3060.25 H20: C, 63.82; H, 6.35; N, 6.38.
Found: C, 63.86; H， 6.32; N, 6.23.
[工程 4] トランス— 4— [ (4S) ーァリロキシー 1— [ [5—クロロー 2— フルオロー 4一 （1—メチルー 3—インドリル力ルポニルァミノ） フエニル] ァ セチル] ― (2 S) 一ピロリジニルメ卜キシ] シクロへキサンカルボン酸の合成
491
Figure imgf000497_0001
トランス一 4一 [ (4 S) —ァリロキシ一 1一 [ [5—クロロー 2—フルォロ -4- ( 1—メチル— 3 _インドリルカルポニルァミノ ) フエニル] ァセチル] 一 (2 S) 一ピロリジニルメ卜キシ] シクロへキサンカルボン酸 ェチル エス テル （244 rag, 0.37腿 ol) を THF (3.5 ml) に溶解し、 0.25 N NaOH (3.5 ml) を加え、 50°Cで 5時間攪拌する。 反応液を冷却し、 減圧濃縮した後、 1 N HC1に 注いで中和する。 これをクロ口ホルム -メタノール混合液 (5:1, v/v)にて抽出。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去 する。 残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、 クロ口 ホルム-メタノール （10:1， v/v) 流分より標題物 （145 mg, 63%) を白色固形物 として得た。
IR (KBr) V 2935, 1724, 1616, 1513 cm—1;
一画 R (DMS0-d6) δ ： 1.60 (m, 2 H), 1.31 (m, 2 H), 1.83-1.99 (series of m, total H), 2.09 (m, 2 H), 3.14 (m, 1 H),, 3.23 (m, 1 H), 3.35-3.79 (series of m, total 5 H), 3.85 (s, 3 H)， 3.88-3.96 (series of m, total 3
H)， 4.02-4.13 (series of m, total H), 5.13 (m, 1 H), 5.23 (m, 1 H), 5.87 (m, 1 H), 7.20 (t， J = 7. Hz, 1 H), 7.26 (t, J = 7. Hz, 1 H), 7.4 0 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.67 and 7.68 (d, J =
10.8 Hz, total 1 H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1 H)， 8.24 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 9.29 (s, 1 H).
MS (ESI) ffl/z 27 (M++1);
Anal. Calcd for C33H37C1FN3060.5 H20: C， 62.41; H, 6.03; N, 6.62.
Found: C, 62.33; H， 5.96; N， 6.46.
492 実施例 118
トランス一 4一 [1一 [ [5—クロロー 2—フルオロー 4一 （1—メチルー 3— インドリルカルボニルァミノ） フヱニル] ァセチル] ― (4S) —プロボキシ— (2 S) 一ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸：
[工程 1] トランス一 4一 [ (4 S) —プロポキシ一 （2 S) —ピロリジ ニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 ェチル エステルの合成
Figure imgf000498_0001
トランス一 4_ [1- (tert-ブトキシカルボニル) ― (4 S) ーァリルォキシ 一 （2 S) —ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 ェチル エス テル （318 mg, 0.77 讓 ol) をエタノール （8 ml) に溶解し、 5% パラジウム-炭 素 （50 mg) を加え、 1気圧の水素下、 室温で 48時間接触水素ィヒを行う。 反応液を ろ過にて触媒を除去し、 濾液を減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカ ゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、 n-へキサン-酢酸ェチル (4:1, v/v) 流分より油状物 (275 mg)を得、 これを塩化メチレン （7 ml) に溶解 し、 トリフルォロ酢酸 (2 ml) を加え、 室温で 2時間攪拌する。 反応液を減圧下 に溶媒留去して得られる残渣に飽和重曹水溶液を加えて中和後、 クロ口ホルム - メタノール （10:1, v/v)にて抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、 減圧下に溶媒留去してトランス一 4 _ [ (4S) 一プロポキ シー （2S) —ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 ェチル ェ ステル （208 mg， 86%) を黄色油状物として得た。
Ή一固 R (CDC13) 6 ： 0.91 (t， J = 7.2 Hz, 3 H) , 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)， 1.27 (in, 2 H)， 1.38-1.66 (series of m, total 6 H), 1.99 (m, 3 H), 2.
493 07 (m, 2 H), 2.24 (m, 1 H), 2.89 and 2.92 (d, J = 5.6 Hz, each, total 1 H), 3.0 and 3.05 (d, J = 2.4 Hz, each, total 1 H), 3.24 (m, 2 H), 3.32 (dt， J = 6.8, 1.2 Hz, 2 H), 3.49 (m, 2 H), 3.98 (m, 1 H), 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 2 H).
MS (ESI) m/z 314 (M++1).
[工程 2] トランス _4_ [1- [ [5—クロ口一 2—フルォロ一4 _ (1—メ チル— 3—インドリル力ルポニルァミノ） フエニル] ァセチル] 一 （4S) —プ 口ポキシ一 （2 S) —ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 ェチ ル エステルの合成
Figure imgf000499_0001
[5-クロ口- 2-フルォロ- 4- [(1_メチル _3-インドリルカルボニル）ァミノ]フエ二 ル]酢酸 （238 mg, 0.66匪 ol) および トランス— 4一 [ (4 S) 一プロポキシ 一 (2 S) 一ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 ェチル エス テル（208 mg, 0.66讓 ol) を DMF (7 ml) に溶解し、 EDC HC1 (190 mg, 0.99 m mol)、 HOBt (5 mg, 0.04扁 ol)および DMAP (5 mg, 0.04應 ol)を加え、 室温で 14 時間攪拌する。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出する。 抽出液を飽和食塩水 洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣 をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、 クロ口ホルム -メ タノール （20:1， v/v) 流分よりトランス一 4一 [1— [ [5—クロ口 _2—フ ルォロ _4— (1ーメチルー 3—インドリル力ルポニルァミノ） フエニル] ァセ チル] 一 (4S) 一プロボキシー (2 S) —ピロリジニルメ卜キシ] シクロへキ サンカルボン酸 ェチル エステル （424 mg, 98%) を白色結晶性粉末として得
494 た。
IR (AT v 2935, 1726, 1647, 1514 cm—1;
Ή一匪 R (CDC13) δ : 0.93 On, 3 H)， 1.25 (m, 4 H), 1.46 (m, 2 H)， 1.58 (m， 2 H), 1.97-2.06 (series of m, total 6 H), 2.24 (m， 2 H), 3.24 (m, 1 H)， 3.35 (m, 2 H)， 3.43 (m, 1 H)， 3.49-3.59 (series of in, total 3 H), 3. 72 (m, 1 H)， 3.86 (m, 1 H)， 3.89 and 3.90 (series of s， total 3 H), 4.02
(m, 1 H), 4.11 (m, 2 H), 4.26 (m, 1 H), 7.35 (m, 2 H), 7.41 (m, 2 H), 7.81 (m, 1 H), 8.14 (m, 1 H), 8.30 (br s， 1 H), 8.50 (m, 1 H).
Anal. Calcd for C35H43C1FN306: C, 64.06; H, 6.61; , 6.40.
Found: C, 63.92; H, 6.70; N, 76.24.
[工程 3] トランス一 4一 [1一 [ [5—クロ口一 2—フルオロー 4— (1ーメ チル— 3 _インドリルカルボニルァミノ) フエニル] ァセチル] ― (4S) —プ ロボキシ— （2 S) —ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸
Figure imgf000500_0001
トランス一 4一 [1— [ [5—クロロー 2—フルオロー 4— (1—メチルー 3 ーィンドリルカルポニルァミノ) フエニル] ァセチル] ― (4 S) 一プロポキシ 一 (2 S) 一ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 ェチル エス テル （411 mg, 0.63醒 ol) を THF (5 ml) に溶解し、 0.25 N NaOH (5 ml) を加 え、 室温で 14時間攪拌する。 反応液を減圧濃縮し、 1 N HC1を加えて酸性とした 後、 クロ口ホルム-メタノール （5:1， v/v)にて抽出する。 抽出液を無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用い るカラムクロマトグラフィーにて精製し、 クロ口ホルム -メタノール （20:1, v/
495 v) 流分より標題物（253 mg， 64¾) を白色固形物として得た。
IR (ATR) 2935, 1724, 1616, 1513 cm—1;
'Η -匪 R (DMSO— d6) δ ： 0.84 (m, 3 H), 1.15 (m, 2 H) 1.30 (m, 2 H), 1.47 (m， 3 H), 1.85-1.98 (m, 4 H), 2.02 (m, 1 H)， 2.11 (m, 1 H), 3.12 (m, 1 H)， 3.23 (m, 2 H), 3.35 (m, 3 H), 3.44-3.52 (ra, 2 H), 3.84 (s， 3 H)， 4.0 0 (m, 3 H), 4.20 (m， 1 H), 7.20 (dt, J = 7.6, 2.2 Hz, 1 H), 7.25 (dt, J = 7.7, 2.2 Hz, 1 H), 7.39 (dt, J = 8.0， 3.4 Hz, 1 H), 7.52 (dd, J = 8.0,
2.2 Hz, 1 H), 7.66 (ddd, J = 11.0, 6.6, 3.4 Hz, 1 H)， 8.11 (dd, J = 7. 8, 2.2 Hz, 1 H)， 8.82 (m, 1 H), 9.29 (s, 1H).
MS (ESI) m/z 629 ( Hl).
Anal. Calcd for C33H39C1FN3060.75¾0: C, 61.77; H, 6.36; N, 6.55.
Found: C， 61.73; H, 6.18; N, 6.42.
実施例 119
トランス一 4— [1一 [ [5—クロ口一 2—フルオロー 4一 （1—メチルー 3— インドリル力ルポニルァミノ） フエニル] ァセチル] 一 (4S) —シクロへキシ ルォキシ一 （2 S) —ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸： [工程 1] トランス— 4一 [1一 tert—ブトキシカルポ二ルー （4S) —シク 口へキシルォキシ一 (2 S) 一ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン 酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000501_0001
4 [(4S)-フエノキシ -（2S)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチル エステ ル （560 mg， 1.71 蘭 ol) およびロジウム一アルミナ （1.30 g) をメタノール/ HC
496 1 (40/1, 20.5 ml) 中、 室温 4 kg/cm2の水素圧下で 4日間接触水素化を行う。 反応液をろ過にて触媒を濾別。 濾液を減圧下に溶媒留去して 4一 [ (4S) — シクロへキシルォキシ— （2 S) —ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカル ボン酸 メチル エステル塩酸塩を固形物として得た。 本化合物はこれ以上の 精製は行わず、 次の反応に用いた。
4- [ (4S) ーシクロへキシルォキシ一 （2 S) —ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル塩酸塩 （1.71 顧 ol) および重 曹 （862 mg, 10.3腿 ol) を 1,4 -ジォキサン/水 (1:1, 20 ml) 中、 ジー tert— ブチル ジカ一ポネート（448 mg, 2.15 mmol) を加え、 室温で 18時間攪拌する。 反応液を酢酸ェチルにて抽出。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムク 口マトグラフィ一にて精製し n-へキサン/酢酸ェチル （2/1)流分より 4— [1-t ert—ブトキシカルポ二ルー （4S) —シクロへキシルォキシ— （2 S) —ピロ リジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル (642 mg, 8 5%)を無色油状物として得た。
上記 4一 [1一 tert—ブトキシカルポ二ルー （4S) —シクロへキシルォキシ - (2 S) 一ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エス テル （642 mg， 1.46 mmol) をメタノールに溶解し、 ナトリウムメトキシド （789 mg, U.6匪 ol) を加え、 19時間加熱還流する。 反応液を室温に冷却し、 減圧下 に溶媒を留去する。 得られる残渣に 1 N HC1を加えて酸性にし、 酢酸ェチルにて 抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶 媒留去。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製 し n-へキサン/酢酸ェチル （20/1, γ/ν) 流分より 目的のトランス— 4一 [1 一 tert—ブトキシカルポ二ルー （4S) —シクロへキシルォキシ一 （2 S) —ピ ロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル [90 mg, 1 4¾ (3 steps)] を無色油状物として得た。
497 さらにシス異性体を [90 mg， 14¾ (3 steps); 非極性画分] を無色油状物とし て、 および両者の混合物 （30 mg)を得た。
トランス異性体： Ή-NMR (CDC13) δ : 1.16—1.31 (m, 8H)， 1.42 (s, 9H)， 1. 63-2.31 (m, 14H), 3.21-3.33 (m, 3H), 3.42-3.63 (m, 2H)， 3.66 (s, 3H), 3. 71-4.00 (in, 1H)， 4.1 Km, 1H)； MS (ESI) m/z 440 (M++1).
シス異性体： 蘭 R (CDC13) 5 ： 1.19-1.32 (m, 8H), 1.45 (s， 9H), 1.57- 2.18 (m, 13H), 2.34 (br, 1H)， 3.22-3.99 (m, 1H)， 4.13 (m, 1H).
MS (ESI) m/z 440 (M++l).
[工程 2] 卜ランス一 4一 [ (4S) ーシクロへキシルォキシ一 (2 S) —ピ ロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000503_0001
トランス一 4 _ [1 _tert—ブトキシカルボ二ルー (4 S) —シクロへキシル ォキシ— (2 S) 一ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （90 mg, 0.205腿 ol) を塩ィ匕メチレン （10 ml) に溶解し、 トリフル ォロ酢酸 （1 ml) を加え、 室温で 19時間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去し て得られる残澄を塩化メチレンおよび 1 N NaOHを加えてアルカリ性にした後、 塩 化メチレンにて抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、 減圧下に溶媒留去してトランス一 4_ [ (4S) ーシクロへキシルォキシ一
(2 S) 一ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステ ル （16 mg, 23%) を黄色油状物として得た。 本化合物はこれ以上の精製は行わ ず、 次の反応に用いた。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.14-1.38 (m, 7H), 1.41-1.63 (m, 4H), 1.86 (s， 2H), 1.99-2.21 (m, 5H), 2.22-2.36 (m, 1H), 2.43 (m, 2H), 2.92-3.07 (m, 2H),
498 3.44-3.56 (m， 2H), 3.66 (s, 3H), 4.15 (m, 1H).
MS (ESI) m/z 340 (M++1).
[工程 3] トランス一 4一 [1一 [ [5—クロロー 2_フルオロー 4一 （1一 メチル—3—インドリルカルボニルァミノ） フエニル] ァセチル] _ (4S) — シクロへキシルォキシ一 （2 S) —ピロリジニルメトキシ] シクロへキサン力ノレ ボン酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000504_0001
[5 -クロ口- 2-フルオロ- 4 - [(1-メチル -3-ィンドリル力ルポニル）ァミノ]フエ二 ル]酢酸 （Π mg， 47.l mol)、 トランス— 4_ [ (4S) —シクロへキシルォ キシー (2 S) 一ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （16 mg， 47.1 mol)、 EDC HC1 (13.5 mg, 70.7 1)、 HOBt (9.6 mg, 70. O^mol) およびトリェチルァミン （32.8 1， 236 mol) を DMF (1 ml) 中、 室温で 17時間攪拌する。 反応液を氷水に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出する。 抽 出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去す る。 得られた残渣をシリカゲル薄層板を用いるクロマトグラフィーにて精製しク ロロホルム/アセトン （10/1, v/v)流分よりトランス一 4一 [1一 [ [5—クロ ロー 2—フルオロー 4一 （1ーメチルー 3—インドリル力ルポニルァミノ） フエ ニル] ァセチル] 一 (4 S) ーシクロへキシルォキシ一 (2 S) 一ピロリジニル メトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （38 mg, 100%) を無 色油状物として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ 1.19-1.32 (m, 8H), 1.38-1.52 (m, 2H), 1.72 (m, 2H)，
499 1.83 (m, 2H), 1.94-2.31 On, 6H), 3.20-3.34 (m, 2H), 3.42-3.59 (m， 3H), 3.64 and 3.66 (each s, total 3H, amide isomers), 3.69-3.76 (m, 2H), 3.80 (dd, J = 8.6, 4.9 Hz, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.880 and 3.883 (each s, total 3H, amide isomers), 4.18-4.28 (m, 2H)， 7.33-7.42 (m， 4H), 7.80 (d， J = 2.2 Hz, 1H), 8.11-8.14 (m, 1H), 8.27 and 8.29 (each s， total 1H， amide i soiners), 8. 7 and 8.50 (each d, each J = 10.5 Hz, total 1H, amide isomer s).
MS (ESI), m/z 682 (M++1) 684 (M++3) .
[工程 4] トランス一 4一 [1一 [ 〔5—クロ口一 2 _フルオロー 4— (1一 メチルー 3—インドリル力ルポニルァミノ） フエニル] ァセチル] 一 （4S) — シクロへキシルォキシ一 （2 S) —ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカル ボン酸の合成
C02H
Figure imgf000505_0001
トランス一 4一 [1一 [ [5—クロ口一 2—フルオロー 4一 （1ーメチルー 3 一インドリル力ルポニルァミノ） フエニル] ァセチル] 一 （4S) —シクロへキ シルォキシー (2 S) —ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メ チル エステル (38 nig, 47.1 xniol) に THF /メタノール (2:1, 3 ml) および 1
N NaOH (1 ml)を加え、 室温で 13時間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去して 得られる残渣を 1 N HC1で処理して酸性にし、 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減 圧乾燥して標題物 （34 mg, 100 ) を無色固形物として得た。
¾-NMR (DMS0-d6) δ ： 1.13-2.22 (m, 14H), 3.22 (m, 1H), 3.50-3.86 (m, 4
500 H), 3.89 (s， 3H), 3.99-4.33 (m, 2H), 7.22 (t， J = 7.1 Hz, 1H), 7.42 and 7.45 (each d, each J = 7.1 Hz total 1H, amide isomers), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H)， 7.68 and 7.70 (each d, J = 11.0 and 10.5 Hz respectively, tota 1 1H, amide isomers), 8.15 (d， J = 7.8 Hz, 1H), 8.30 and 8.31 (each s, t otal 1H, amide isomers), 9.31 (s, 1H) .
MS (ESI) m/z 669 (M++1), 671 (M++3).
実施例 12 O
トランス -4一 [1- [[5 -ク口口 -2-フルォロ -4- (卜メチル -3 -ィンドリル力ルポニルァ ミノ）フエニル]ァセチル]- (4S) -ジメチルカルバモイルメトキシ-（2 S) -ピロリジ ニルメトキシ]- 1-シクロへキサンカルボン酸：
[工程 1] 4- [(4S)-ヒドロキシ- (2S)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチ ル エステル 塩酸塩の合成
Figure imgf000506_0001
4 - Oiert -ブトキシカルボニル-（4S) -ヒドロキシ-（2S)-ピロリジニルメトキ シ]安息香酸 メチル エステル （1.0 g， 2.85讓 ol) に 4 N HC卜ジォキサン (10 m) を加え、 室温で 15時間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去。 得られる 残渣にェ一テルを加えて結晶化させる。 析出結晶を減圧濾取、 減圧乾燥して 4 - [(4S)-ヒドロキシ- (2S)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチル エステル 塩酸塩（660 mg, 80%) を無色アモルファスとして得た。
'H-NMR (DMS0— d6) 6 ： 1.75 (m， 1 H)， 2.33 (m, 1 H), 3.09-3.23 (m, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 4.01 (m， 1 H)， 4.34 (m, 2 H), 4.43 (m， 1 H), 5.56 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 2 H).
MS (ESI) m/z 252 (M++1).
501 [工程 2] (tert-ブトキシカルポ二ル)- (4S)-ヒドロキシ-（2S)-ピロリジ ニルメトキシ]- 1-シクロへキサンカルボン酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000507_0001
4 - [(4S)-ヒドロキシ- (2S)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチル エステ ル 塩酸 （660 mg， 2.29腿01) をメタノール-酢酸 (10:1, 33 ml) に溶解し、 ロジウム一アルミナ （500 mg) を加え、 室温、 4気圧で 48時間接触水素化を行 う。 反応液をろ過にて触媒をろ去後、 濾液を減圧下に溶媒留去。 得られる残渣を ァセトニトリル-水 （1:1, 50 ml) に溶解し、 トリェチルァミン （637 ul， 4.58 mmol) および ジ— tert-ブチル ジカ一ポネート （600 mg， 2.75 腿01) を加 え、 室温で 15時間攪拌する。 反応液をクロ口ホルム （2 X 200 ml)にて抽出す る。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られ る残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、 クロ口ホル ム -メタノール (20:1) 流分より 4 - [1- (tert-ブトキシカルボニル) -(4S)-ヒドロ キシ-（2S) -ピロリジニルメトキシ] -卜シクロへキサンカルボン酸 メチルエス テル （818 mg， 100%) を無色油状物として得た。
Ή -匪 R (CDC13) δ ： 1.26-2.36 (series of m， 20 H), 3.34-4.21 (series of m, 8 H), 4.81-5.08 (m, 2 H).
[工程 3] 4-[(4S)-ベンジルォキシメトキ- 1- (tert-ブトキシカルポニル) -（2 S) -ピロリジニルメトキシ]-卜シクロへキサンカルボン酸 メチルエステルの合 成
Figure imgf000507_0002
502 4-[l- (tert-ブトキシカルポ二ル)- (4S)-ヒドロキシ-（2S)-ピロリジニルメトキ シ]- 1-シクロへキサンカルボン酸 メチルエステル （818 mg， 2.29醒 ol) を塩 化メチレン （20 ml)に溶解し、 ベンジル クロロメチル エーテル （476 3.44 mmol)および DIEA (599 1, 3.44匪 ol) を加え、 15時間加熱還流する。 反 応液を室温に冷却し、 水 （50 ml) を加えた後、 クロ口ホルム （200 ml)にて抽出 する。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得ら れる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、 クロロホ ルム-酢酸ェチル (10:1) 流分より 4 - [(4S) -ベンジルォキシメトキ -卜（tert-ブト キシカルボ二ル)-（2S)-ピロリジニルメトキシ]-卜シクロへキサンカルボン酸 メチルエステル （1.07 g, 98%) を無色油状物として得た。
MS (ESI) m/z 478 (M++l).
[工程 4] トランス- 4-[(4S)-ベンジルォキシメトキ- 1- (tert-ブトキシカルポ 二ル)-（2S)-ピロリジニルメトキシ]- 1-シクロへキサンカルボン酸 メチルエス テルの合成
Figure imgf000508_0001
4 - [(4S)-ベンジルォキシメトキ-卜（tert-ブトキシカルボ二ル)- (2S)-ピロリジ ニルメトキシ]-卜シクロへキサンカルボン酸 メチルエステル （1.07 g， 2.24 腿 ol) をメタノール （50 ml) に溶解し、 ナトリウムメトキシド （363 fflg， 6.72 顧 ol)を加え、 窒素気流下に、 15時間加熱還流する。 反応液を室温に冷却し、 1 N HC1 (100 ml)に注ぎ、 クロ口ホルム （2 X 200 ml)にて抽出する。 抽出液を無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒留去して 1， 4-シスおよびトランス -
'酸 メチル エステル （約 1:1)の混合物として得た。
503 トランスは、 フラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し、 へキサン-酢酸 ェチル （4:1) 流分よりトランス- 4- [(4S)-ベンジルォキシメトキ -1- (tert-ブト キシカルボニル) -(2S)-ピロリジニルメトキシ]-卜シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （400 mg, 37%)を無色油状物として得た。
'Η -蘭 R (CDC13) δ : 1.26 (m, 2 H), 1.45 (m， 11 H)， 1.98-2.25 (m, 7 H)， 3.24-3.96 (series of m, total 9 H)， 4.60 (s， 2 H), 4.77 (m， 2 H), 7.28- 7.38 (m, 5 H).
[工程 5] トランス- 4- [卜（tert-ブトキシカルポ二ル)-（4S) -ヒドロキシ-（2 S) -ピロリジニルメトキシ]-卜シクロへキサンカルボン酸 メチル エステルの合 成
Figure imgf000509_0001
トランス _4- [ (4S) -ベンジルォキシメトキ _1- (t er t-ブ卜キシカルボニル) - (2 S)-ピロリジニルメトキシ]-卜シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （39 0 mg, 0.817腿 ol) をメタノール （50 ml) に溶解し、 5%パラジウム Z炭素 （40 0 mg) を加え、 室温で 15時間接触水素化を行う。 反応液をろ過にて触媒を除去 後、 減圧下に溶媒留去。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトダラ フィ一にて精製し、 クロ口ホルム -メタノール （20:1) 流分よりトランス -4- [卜 (tert-ブトキシカルポ二ル)- (4S) -ヒドロキシ _(2S)-ピロリジニルメトキシ] -卜 シクロへキサンカルボン酸 メチルエステル （281 mg, 96%) を無色油状物とし て得た。
Ή-NMR (CDC13) (5 ： 1.28 On, 2 H), 1.46 (m, 11 H), 1.86-2.36 (series of m, 7 H), 3.31-3.63 (series of m, 4 H), 3.66 (s， 3 H), 3.92-4.21 (series of m, 3 H), 4.85 and 5.06 (d， J = 11.5 Hz, each, total 1 H).
504 MS (ESI) m/z 358 (M++1).
[工程 6] トランス- 4- [卜（tert-ブトキシカルポ二ル)- (4S)-ジメチルカルバ モイルメトキシ -(2S)-ピロリジニルメトキシ] -1-シクロへキサンカルボン酸 メ チルエステルの合成
Figure imgf000510_0001
トランス- 4- [卜（ t e r t -ブトキシカルポニル)一 (4S) -ヒドロキシ- (2S) -ピロリジ ニルメトキシ] -卜シクロへキサンカルポン酸 メチルエステル （280 mg, 0.780 腿 ol) に DMF (10 ml) および N，N-ジメチル ブロモアセタミド （195 mg, 1.1 8腿 ol) を加え、 0°Cで攪拌下に水素化ナトリウム （62 mg， 1.56腿 ol) を徐々 に加える。 反応混合液を室温で 1時間攪拌後、 1 HC1 (50 ml) に注ぎ、 酢酸ェ チル （200 ml)にて抽出。 抽出液を飽和食塩水 (2 X 100 ml)洗浄、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用 いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、 クロ口ホルム-酢酸ェチル （1:1) 流 分よりトランス- 4- [1- (t er t-ブトキシカルポニル) - (4S) -ジメチルカルバモイル メトキシ-（2S)-ピロリジニルメトキシ]-卜シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （247 mg, 72%) を無色油状物として得た。
lH -丽 R (CDC13) δ ： 1.26 (m, 2 H), 1.45 (m, 11 H), 1.98 (m, 5 H), 2.25 (m, 2 H), 2.95 (s, 3 H), 3.01 (s, 3 H), 3.22 (m, 1 H), 3.43 (m, 2 H), 3. 50-3.96 (series of m, 6 H, including s, 3 H, at δ : 3.66), 4.12 (m, 3 H).
MS (ESI) m/z 443 (M++l).
[工程 7] トランス -4- [ (4S) -ジメチルカルバモイルメトキシ- (2S)-ピロリジ
505 ニルメトキシ] -卜シクロへキサンカルボン酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000511_0001
トランス -4 - [1- (ter t-ブトキシカルポニル) - (4S) -ジメチルカルバモイルメト キシ-（2S)-ピロリジニルメトキシ] -卜シク口へキサンカルボン酸 メチル エス テル （245 mg, 0.554) にジォキサン（10 ml) および 4 N HC1/ジォキサン GO m 1) を加え、 室温で 15時間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去してトランス- 4 - [(4S)-ジメチルカルバモイルメトキシ- (2S)-ピロリジニルメトキシ]-卜シクロへ キサンカルボン酸 メチル エステル （210 fflg, 100 %) を無色油状物として得 た。
MS (ESI) m/z 343 (M++1).
[工程 8] トランス- 4- [卜 [[5-クロ口- 2 -フルォロ- 4- (1-メチル -3-インドリル 力ルポニルァミノ）フエニル]ァセチル]一 (4S) -ジメチルカルバモイルメトキシ- (2 S)-ピロリジニルメトキシ]-卜シクロへキサンカルボン酸 メチル エステルの合 成
Figure imgf000511_0002
卜ランス- 4- [ (4S) -ジメチルカルバモイルメトキシ-（2S)-ピロリジニルメトキ シ]- 1-シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （210 mg， 0.554匪 ol) を DMF (10 ml) 中、 トリェチルァミン 5.54 mmol), [5-クロ口- 2-フルォ
506 口- 4- [(卜メチル- 3-インドリルカルボニル）ァミノ]フエニル]酢酸 (200 mg, 0. 554 mmol)、 EDC HC1 (159 mg, 0.831 醒 ol)および ¾)Bt (112 mg, 0.831 inmol) を加え、 室温で 15時間攪拌する。 反応液に酢酸ェチル （200 ml) および水 (100 ml)を加える。 分離した有機層を飽和食塩水 (100 ml)洗浄、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラ ムクロマトグラフィ一にて精製し、 クロ口ホルム-メタノール （10:1) 流分より トランス _4 -[卜 [[5-ク口ロ- 2-フルォロ- 4- (1-メチル -3-ィンドリルカルポニルァ ミノ）フエニル]ァセチル] _(4S)-ジメチルカルバモイルメトキシ-（2S)-ピロリジ ニルメトキシ]-卜シクロへキサンカルボン酸 メチルエステル （288 mg， 76¾) を黄色油状物として得た。
ー丽 R (CDC13) δ ： 1.24 (m, 2 H)， 1.45 (m, 2 H), 1.84-2.31 (series of in, 7 H), 2.96-3.01 (m, 6 H), 3.22 (m, 1 H), 3.50-4.23 (series fo m, 17 H), 7.27 (in, 4 H), 7.80 (s, 1 H), 8.12-8.14 On, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.4 9 (dd, J = 12.0, 8.6 Hz, 1 H).
MS (ESI) m/z 685 (M++1).
[工程 9 ] トランス- 4- [5 -ク口口- 2 フルオロ- 4- (トメチル- 3-ィンドリル 力ルポニルァミノ）フエニル]ァセチル] - (4S) -ジメチルカルバモイルメトキシ- (2 S)-ピロリジニルメトキシ]-卜シク口へキサンカルボン酸の合成
Figure imgf000512_0001
トランス- 4- [1 - [ [5-ク口口- 2-フルォロ- 4- (卜メチル -3-ィンドリルカルポニル ァミノ）フエニル]ァセチル] - (4S) -ジメチルカルバモイルメトキシ- (2S) -ピロリ ジニルメトキシ] -卜シクロへキサンカルボン酸 メチルエステル （280 mg, 0.4
507 09腿 ol) に THF (5 ml) および 0.25 N NaOH (3.3 ml, 0.825匪 ol) を加え、 室温で 15時間攪拌する。 反応液を 1 N HC1 (100 ml) に注ぎ、 クロ口ホルム -メ タノ一ル （5:1, 2 X 100 ml)にて抽出。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をクロ口ホルムに溶解し、 結晶が析 出するまで徐々にへキサンを加える。 析出結晶を減圧濾取、 減圧乾燥して標題物 (180 mg, 66%) を淡黄色固形物として得た。
¾-NMR (DMS0-d6) δ ： 1.16-1.37 (m, 4 H), 1.85-2.17 (m, 7 H), 2.82 (d， J = 4.4 Hz, 3 H), 2.92 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 3.17-4.22 (series of m, 14 H), 7.20-7.30 (m, 2 H), 7.44 (dd, J = 11.2, 6.8 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.70 (dd, J = 11.2, 6.8 Hz, 1 H)， 8.15 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 9.31 (s, 1 H) .
MS (FAB) m/z 671 (M++l)；
Anal. Calcd for C34H40C1FN4070.75 H20: C， 59.64; H， 6.11; , 8.18.
Found: C, 60.03; H， 6.16; N, 7.82.
実施例 121
トランス— 4— [1 - [ [5—クロ口 _ 2—フルオロー 4 _ (1—メチルー 3— インダゾリルカルポニルァミノ） フエニル] ァセチル] 一 (4 S) —メトキシー (2 S) 一ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸：
[工程 1] トランス一 4一 [1一 [ [5—クロ口一 2—フルオロー 4— (1一 メチルー 3 _インダゾリルカルボニルァミノ) フエニル] ァセチル] 一 (4S) ーメ卜キシー (2 S) —ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メ チル エステルの合成
Figure imgf000513_0001
508 [5 -ク口ロ- 2-フルオロ- 4 - [ (トメチル- 3-ィンダゾリルカルポニル）ァミノ]フエ ニル]酢酸 （133 mg， 0.369 mmol)、 トランス— 4— [ (4 S) ーメトキシ— (2 S) 一ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステ ル（100 mg, 0.369腿 ol)、 EDC HC1 (106 mg, 0.554 mmol), HOBt (75 mg, 0.554 蘭 ol) およびトリェチルァミン （0.26 ml, 1.85 mmol) を DMF (3 ml) 中、 室 温で 14時間攪拌する。 反応液を氷水に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出する。 抽出液を 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカ ゲル薄層板を用いるクロマトグラフィーにて精製 [クロ口ホルム/ァセトン （20/ 1)で展開]し、 トランス一 4— [1— [ [5—クロ口一 2—フルォロ _4一 (1 一メチル— 3—インダゾリルカルボニルァミノ) フエニル] ァセチル] - (4 S) ーメトキシー (2 S) —ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （166 mg, 73%) を黄色油状物として得た。
Ή一 NMR (CDC13) δ ： 1.13-1.52 (m, 4H), 1.90-2.16 (m, 6H), 2.89 (m, 1H), 3.21-3.27 (m, 1H), 3.30 and 3.33 (each s， total 3H, amide isomers), 3.4 2-3.59 (m, 3H), 3.64 and 3.66 (each s, total 3H, amide isomers), 3.67-4. 03 (m, 1H), 7.34 On, 1H)， 7.46 (s, 2H), 8.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.48 a nd 8.52 (each d, each J = 10.0 Hz, total 1H, amide isomers) , 9. 9 (d, J = 4.2 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 615 (M++l), 617 (M++3).
[工程 2] トランス一 4一 [1一 [ [5—クロロー 2—フルォロ— 4一 （1一 メチルー 3—ィンダゾリルカルポニルァミノ) フエニル] ァセチル] 一 (4S) ーメトキシー （2 S) —ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸の合 成
509
Figure imgf000515_0001
トランス一 4_ [1— [ [5—クロロー 2—フルオロー 4— (1ーメチルー 3 —インダゾリルカルポニルァミノ） フエニル] ァセチル] — (4 S)—メトキシー (2 S) 一ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステ ル（166 mg, 0.270醒 ol) を THF /メタノール （2:1,6 ml) 混合液に溶解し、 1 N NaOH (2 ml)を加え、 室温で 17時間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去して得 られる残澄に 1 N HC1.を加え、 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥して標題 物 （130 mg, 80%) を淡黄色固形物として得た。
IR (ATR) V 3363, 2937, 2862, 1726, 1685, 1643, 1621, 1587， 1527, 1406 cm"1;
Ή-NMR (DMS0-d6) δ ： 1.12-1.42 (m， 4H), 1.82-2.22 (m， 7H), 3.16 (m, 1 H), 3.22 and 3.26 (each s, total 3H, amide isomers), 3.43-3.99 (m, 6H), 4.02 (s， 1H), 4.21 (s, 3H), 4.24 (m, 1H), 7.37 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.46 and 7.50 (each d, each J = 7.3 Hz, total 1H, amide isomers), 7.82 (d， J = 8.3 Hz, 1H), 8.04 and 8.06 (each d， each J = 11.3 Hz, 1H, amide isome rs)， 8.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 9.72 (s， 1H).
MS (ESI) m/z 601 (M++l)， 603 (M++3) ;
Anal. Calcd for C30H34ClFN4O6 0.5H20: C, 59.06; H, 5.78; N, 9.18; CI, 5.81; F, 3.11.
Found: C, 58.80; H， 5.64; N, 9.03; CI, 6.00; F， 3.08.
実施例 122
トランス -4- [ (4R) -ヒドロキシ- 1- [ [2- (2-メチルフエニルァミノ） -6-ベンゾキサ ゾリル]ァセチル]- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸：
510 [工程 1 ] -[ (4R)一 ヒドロキシ-（2S)一 ピロリジニルメトキシ] シクロへキ サンカルボン酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000516_0001
4 - [N- tert-ブ卜キシカルポニル-（4R) ヒドロキシ-（2S) - ピロリジニルメトキ シ] 安息香酸 メチル エステル （4.016 g, 11.43匪 ol) を塩化メチレン （6 0.0 ml) に溶解し、 0°Cで攪拌下にトリフルォロ酢酸 （30 ml) を加え、 室温で 3 時間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去。 残渣をエタノール（80 ml) に溶解 し、 ロジウム一アルミナ （ 5%， 1.01 g) をオートクレーブ中、 9.5 kgf/cm2 の 水素下に、 20時間接触水素下を行う。 反応液をセライトを用いて、 触媒を除去 し、 減圧下に溶媒を留去する。 クロ口ホルム-メタノール （10:1， v/v)に溶解 し、 これを飽和重曹水溶液洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒留 去して 4- [(4R)- ヒドロキシ-（2S)- ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカル ボン酸 メチル エステル (2.46 g， 86%) を褐色油状物として得、 本化合物はこ れ以上精製することなく次の反応に用いた。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.10-2.45 (total 11H, series of m)， 3.13-3.90 (total 9H, series of m, including 3H, s at <5 ： 3.65), 4.17 (1H, m), 4.65 (1 H， m), 9.37 (1H, bs， NH).
[工程 2] トランス一 および シス一 4- [N -カルボベンゾキシ -(4R)- ヒド ロキシ -(2S)- ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル ェ ステルの合成
Figure imgf000516_0002
511 4-[(4R)- ヒドロキシ-（2S)- ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン 酸 メチル エステル （2.46 g, 9.790 腿01) を塩化メチレン （50.0 ml) に溶 解し、 0°Cで攪拌下に力ルポベンゾキシ クロリド （30〜35% toluene solutio n, 8.70 ml, 14.68匪 ol) および飽和重曹水溶液（2.5 ml) を加え、 室温で 2日間 攪拌する。 反応液をクロ口ホルムで希釈し、 これを 1N HCI洗浄、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる残、渣をシリカゲルを用いる力 ラムクロマトグラフィーにて精製し、 へキサン-酢酸ェチル （1:1， v/v) 流分よ りトランス— および シス一 のジァステオ異性体の混合物として得た。 両者 は、 シリカゲルを用いる中圧力ラムクロマトグラフィーにて分離可能であり、 へ キサン-酢酸ェチル （1:3， v/v) 流分よりトランス— 4- [N -カルボベンゾキシ _ (4 R) - ヒドロキシ-（2S)- ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メ チル エステル （555.1 mg, 15%) および シス— 4- [N-力ルポベンゾキシ -(4R) - ヒドロキシ -(2S)- ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （2.14 g， 57%)をそれぞれ得た。
Ή- NMR (CDC13) (トランス -異性体) δ ： 1.09-1.30 (2Η, m) , 1.31-1.52 (2H, m), 1.55-1.83 (3H， m), 1.83-2.09 (3H, m), 2.11-2.29 (2H， m), 3.13 (1H, m), 3.40-3.73 (total 7H, m, including 3H, s at 6 : 3.67), 4.12 (1H, b s)， 4.49 (1H, bs)， 5.01-5.28 (2H， m), 7.33 (5H, m， ArH)；
Ή -画 R (CDC13) (cis—異性体） δ ： 1.30-1.51 (2H, m)， 1.52-1.88 (total 6H, m), 1.90-2.12 (2H, m), 2.19 (1H, m), 2.31 (1H， ), 3.27-3.78 (total 8H, m, including 3H, s at δ : 3.64), 4.12 (1H, bs), 4.52 (1H, bs), 5.00- 5.28 (2H, ni)， 7.31 (5H, m, ArH).
[工程 3] トランス一 4_[(4R)- ヒドロキシ- (2S)- ピロリジニルメトキシ] シ クロへキサンカルボン酸 メチル エステルの合成
512
Figure imgf000518_0001
トランス一 4-[N-力ルポベンゾキシ - (4R)- ヒドロキシ-（2S)_ ピロリジニルメ トキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （555.1 mg, 1.418 mmo 1) をエタノール （11 ml) に溶解し、 5% パラジウム Z炭素 （wet， 100 mg) を 加え、 室温で常圧接触還元を行う。 反応液をろ過にて触媒を除去し、 濾液を減圧 下に溶媒留去してトランス— 4_[(4R)- ヒドロキシ-（2S)- ピロリジニルメトキ シ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （361.6 mg, crude)を得、 本 化合物はこれ以上精製することなく次の反応に用いた。
'H-NMR (CDC13) δ ： 1.12-1.32 (3Η, ), 1.35-1.55 (2H, m), 1.65 (1H, m), 1.74-1.93 (3H, m), 1.93-2.30 (3H, m), 2.82-3.58 (total 6H， series of m),
3.66 (3H, s, OMe), 4.40 (1H, bs).
[工程 4 ] トランス- 4- [ (4R) -ヒドロキシ-卜 [ [2- (2-メチルフェニルァミノ） - 6 -べンゾキサゾリル]ァセチル] - (2S)-ピロリジニルメ
ルボン酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000518_0002
トランス一 4- [(4R)- ヒドロキシ-（2S)- ピロリジニルメトキシ] シクロへキサ ンカルポン酸 メチル エステル （50.5 mg, 0.201 腿 ol)、 [2- (2-メチルフエ ニルァミノ） - 6-ベンゾキサゾリル]酢酸（56.7 mg, 0.201 腿 oI)、 顧 (5.4 mg, 0.040 mmol) を DMF (2.0 ml) に溶解し、 EDC HC1 (57.8 mg, 0.301 腿 ol) を加 え、 室温で 18時間攪拌する。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 これを IN HC1洗浄、
513 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒留去。 得られる残渣をシリカゲル薄 層板を用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、 クロ口ホルム -メタノール
(10:1, v/v) 流分より トランス- 4-[(4R) -ヒドロキシ-卜 [[2-(2 -メチルフエニル ァミノ） -6-ベンゾキサゾリル]ァセチル]- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへ キサンカルボン酸 メチル エステル （55.5 mg, 53%) を透明な油状物として得 た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.01-1.19 (2Η, m), 1.29-1.50 (2H, m), 1.79-2.06 (6H, m), 2.10-2.23 (2H, m), 2.35 (3H, s, ArMe) , 3.12 (1H, m), 3.32-3.59 (3H, m), 3.61 (3H, s, OMe), 3.71 (2H, s, C¾)， 3.79 (1H， dd， J = 4.4, 10.0 H z, CH2), 4.36 (1H， m), 4.52 (1H, m), 7.01-7.45 (total 8H, series of m, A rH, NH).
[工程 5] トランス- 4- [(4R)-ヒドロキシ -1- [[2- (2-メチルフエニルァミノ） - 6 -べンゾキサゾリル]ァセチル]- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサン力 ルボン酸の合成
Figure imgf000519_0001
トランス- 4 - [(4R)-ヒドロキシ- 1-[[2- (2-メチルフエニルァミノ）- 6-ベンゾキ サゾリル]ァセチル] - (2S)-ピロリジニルメトキシ]シク口へキサンカルボン酸 メチル エステル （55.5 mg, 0.106 mmol) を THF (1.0 ml) に溶解し、 0.25N NaOH (1.0 ml) を加え、 室温で 15時間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去して 得られる残渣に 1N HC1 (0.3 ml)を加え、 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 50°Cで 減圧乾燥して標題物（39.3 mg, 73¾) を淡褐色固形物として得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ ： 0.98-1.39 (4Η, m), 1.72-2.03 (6H, m), 2.11 (1H，
514 m)， 2.29 (3H, s， ArMe) , 3.04-3.95 (8H, m), 4.09 (1H, m), 4.25, 4.32 (tot al 1H, m), 7.00-7.87 (total 8H, series of m, ArH, NH), 9.75 (1H, bs, C02 H).
MS (ESI) m/z 508 (M+ +1).
実施例 123
トランス _4- [2- (2-メチルフエニルァミノ） -6 -べンゾキサゾリル]ァセチル] - (4S)-フエ二ルチオ- （2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸： [工程 1] トランス- 4-[N-(tert_ブトキシカルポニル )-(4R) -メタンスルフォ ニル-（2 S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メチル エステ ルの合成
Figure imgf000520_0001
トランス- 4- [N- ( t er t-ブトキシカルポニル) - (4R) -ヒドロキシ- (2S) -ピロリジ ニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル（301.6 mg, 0.844 mmol) を塩化メチレン （6.0 ml) に溶解し、 0°Cで攪拌下にトリェチルァミン (0.47 ml, 3.375 mmol) および メタンスルフォニル クロリド （0.13 ml， 1.68 7 mmol) を加え、 同温度で 2, 5時間攪拌する。 反応液をクロ口ホルムで希釈し、 これを 1N HC1洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得 られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、 へキサ ン-酢酸ェチル （1:1， v/v) 流分より トランス- 4- [N- (tert-ブトキシカルポ二 ル)一 (4R) -メタンスルフォニル-（2S) -ピロリジニルメトキシ]シク口へキサンカル ボン酸 メチル エステル （361.1 mg, 98%) を無色透明な油状物として得た。 ΐ-NMR (CDC13) δ 1.12-1.27 (2Η, m), 1.35-1.52 (10H, m, including 9H, s at δ 1.45), 1.64 (1H, m), 1.90-2.05 (4H, m), 2.18-2.40 (3H, m)， 3.01
515 (3H, s, MeS03) , 3.17 (1H, m), 3.43-3.85 (total 7H, m, including 3H, s a t δ ： 3 3.95-4.12 (1H, m), 5.25 (1H, m, MsOCH) .
[工程 2] トランス- 4- [ N- (tert-ブトキシカルポ二ル)- (4S)-フエ二ルチオ - (2S)-ピロリジニルメトキシ]シク口へキサンカルボン酸 メチル エステルの合 成
Figure imgf000521_0001
CO。Me フッ化セシウム (125.9 mg, 0.829 mmol) を、 180。(：で 40分 間減圧乾燥。 反 応容器を窒素気流下で室温まで放冷する。 これに DMF (3.0 ml)およびチオフエノ —ル （0.11 ml, 1.078腿 ol)を加え、 室温攪拌下に、 トランス - 4 - [N -（tert-ブト キシカルボニル)― (4R) -メ夕ンスルフォニル- (2S) -ピロリジニルメトキシ]シク口 へキサンカルポン酸 メチル エステル （361.1 mg， 0.829 mmol) の DMF (3.5 ml) 溶液を滴下する。 反応混合液をさらに 50°Cで 18時間攪拌する。 反応液を酢酸 ェチルで希釈し、 これを飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下 に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィ 一にて精製し、 へキサン-酢酸ェチル （8:1, v/v) 流分より トランス - 4- [ N -（te r ί -ブトキシカルポニル)― (4S) -フエ二ルチオ- (2S) -ピロリジニルメトキシ]シク 口へキサンカルボン酸 メチル エステル（367.2 mg, 98¾) を無色透明な油状物 として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.15-1.32 (2Η, m, C¾), 1.35-1.56 (11H, m, including 9H, s at δ ： 1.46), 1.93-2.10 (5H, m, C¾， CH), 2.27 (1H, m， CH2), 2.45 (1H， m, C¾), 3.14-3.27 (2H, m), 3.44-3.79 (total 6H, m， including 3H, s at δ ： 3.67), 3.81-4.07 (2H, m), 7.20-7.45 (total 5H, series of m, Ar H).
516 [ 程 3] トランス- 4- [ (4S)-フエ二ルチオ-（2S)-ピロリジニルメトキシ]シ クロへキサンカルボン酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000522_0001
トランス -4- [ N- (t er t -ブトキシカルポニル)一 (4S) -フェニルチオ- (2S) -ピロリ ジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル（367.2 mg， 0.81 7 mmol) を塩化メチレン （7.0 ml) に溶解し、 0°Cで攪拌下にトリフルォロ酢酸 (3.5 ml)を加え、 反応液をさらに室温で 1. 5時間攪拌する。 反応液を減圧下に 溶媒留去して得られる残渣をクロ口ホルムで希釈し、 これを飽和重曹水溶液洗 浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去してトランス -4_[ (4S) - フエ二ルチオ-（2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （256.3 mg， 90%)を得、 本化合物はこれ以上精製することなく次の 反応に用いた。
ΐ-NMR (CDC13) δ ： 1.17-1.33 (2Η, m), 1.35-1.55 (3H, m), 1.91-2.18 (5H, m, C ， CH, NH), 2.19-2.39 (2H, m), 2.95 (1H， dd， J = 4.8， 11.6 Hz, CH
2), 3.13-3.33 (3H, m) , 3.38-3.54 (2H, m), 3.65 (3H, s, OMe), 3.68 (1H, m), 7.11-7.40 (total 5H, series of m, ArH).
[工程 4] トランス- 4- [卜 [[2-(2-メチルフエニルァミノ）- 6-ベンゾキサゾリ ル]ァセチル] -(4S)-フエ二ルチオ- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサン カルボン酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000522_0002
517 トランス- 4- [ (4S)-フエ二ルチオ-（2S)-ピロリジニルメトキシ]シク口へキサ ンカルボン酸 メチル エステル（256.3 mg, 0.733龍 ol)， [2- (2-メチルフエ二 ルァミノ） -6-ベンゾキサゾリル] 酢酸（207.0 mg, 0.733腿 ol)、 HOBt (19.8 mg, 0.147誦 ol) を DMF (9.0 ml) に溶解し、 室温攪拌下に EDC HC1 (210.9 mg, 1. 100腿 ol) を加え、 反応液をさらに室温で 18時間攪拌する。 反応液を酢酸ェチル で希釈し、 これを IN HC1洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を 留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精 製し、 クロ口ホルム-メタノール (15:1, v/v) 流分よりトランス- 4 - [卜 [ [2- (2 - メチルフエニルァミノ ) - 6 -ベンゾキサゾリル]ァセチル] - (4S) -フエ二ルチオ- (2 S) -ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルポン酸 メチル エステル (q腿 titative yield) を淡褐色アモルファスとして得た。
'H-NMR (CDC13) δ ： 1.04-1.29 (2Η, m), 1.30-1.51 (2H, m), 2.78-2.12 (5H, m), 2.19 (1H, m), 2.34 (3H, s, ArMe) , 2.37 (1H, m), 3.12 (1H, m), 3.23 (1H, dd, J = 10.0 Hz), 3.49 (1H， m), 3.55-3.67 (6H, m, including 3H, s a t 6 ： 3.61), 3.71 (1H， m), 3.88 (1H, m), 4.22 (1H， m), 6.95-7.10 (2H, m, ArH), 7.15-7.40 (9H, m, ArH), 7.90 (1H, d, J = 8.0 Hz, ArH), 7.99 (1H, s, NH).
[工程 5] トランス- 4- [2- (2-メチルフエニルァミノ）- 6-ベンゾキサゾリ ル]ァセチル] - (4S) -フェニルチオ- (2S) -ピロリジニルメトキシ]シクロへキサン カルボン酸の合成
Figure imgf000523_0001
518 トランス- 4- [1 - [[2- (2-メチルフエニルァミノ）- 6-ベンゾキサゾリル]ァセチ ル] _ (4S) -フエ二ルチオ- (2S) -ピロリジニルメ卜キシ]シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （187.2 mg, 0.305 讓 ol) を THF (4.0 mlに溶解し、 0.25N NaOH (4.0 ml)を加え、 室温で 2日間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去して 得られる残渣に 1N HC1 (1.5 ml)を加えて酸性とし、 析出結晶を減圧濾取、 水洗 後、 50°Cで減圧乾燥して標題物 （160.3 mg, 88%) をアモルファスとして得た。
IR (ATR) V 1693, 1639, 1573, 1438 cm"1;
¾-NMR (DMS0-d6) 6 ： 1.00-1.21 (2H, m), 1.22-1.38 (2H, m)， 1.75-1.97 (5 H, m), 2.11 (1H. m), 2.30 (3H， s， ArMe) , 2.42 (1H, in), 3.01-4.15 (total 9H, series of m)， 7.01 (1H, d, J = 8.0 Hz, ArH), 7.08 (1H, dd, J = 7.6 H z, ArH), 7.20-7.44 (9H， m, ArH), 7.79 (1H, d, J = 8.0 Hz, ArH), 9.62 (1 H, br s).
MS (ESI) m/z 600 (M+ H)；
Anal. Calcd for C34H37N305S 0.5H20: C, 67.08; H, 6.29; N, 6.90; S, 5.27. Found: C, 67.02; H, 6.05; N, 6.84; S, 5.29.
実施例 124
トランス -4_ [卜 [ [2- (2_メチルフエニルァミノ）- 6 -べンゾキサゾリル]ァセチル] - (4S) -フエニルスルフォ二ル- (2S) -ピ口リジニルメトキシ]シクロへキサン力ルポ ン酸：
[工程 1] トランス- 4- [1 - [[2- (2-メチルフエニルァミノ）- 6 -ベンゾキサゾリ ル]ァセチル]一 (4S) -フエニルスルフォニル-（2S) -ピ口リジニルメトキシ]シクロ へキサンカルボン酸 メチル エステルの合成
519
Figure imgf000525_0001
トランス -4 - [1-[ [2- (2 -メチルフエニルァミノ ) - 6-ベンゾキサゾリル]ァセチ ル] - (4S) -フエ二ルチオ- (2S) -ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル（282.9 mg, 0.461 匪 ol) を塩化メチレン （6.0 ml) に溶解 し、 0°Cで攪拌下に m -クロ口過安息香酸 （198.9 mg, 1.152腿 ol) を加え、 反応 液を同温度で 3. 5時間および室温で 5時間攪拌する。 反応液をクロ口ホルム-メタ ノール （10:1, v/v)で希釈し、 これを飽和重曹水溶液洗浄、 無水硫酸ナトリウム で乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラム クロマトグラフィーにて精製し、 クロ口ホルム-メタノール （15:1, v/v) 流分よ
Figure imgf000525_0002
ルポン酸 メチル エステル（quantitative yield) を淡褐色アモルファスとし て得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 0.95-1.55 (4Η, m), 1.70-2.50 (total 10H, series of m, including total 3H, s at <5 ： 2.34 and 2.37), 3.00-4.34 (total 1 H, se ries of m, including 3H, s at δ ： 3.63), 6.85-8.15 (total 13H, series of m， ArH, NH).
MS (ESI) m/z 646 (M+ +1).
[工程 2] トランス- 4- [卜 [[2- (2-メチルフエニルァミノ）- 6-'ベンゾキサゾリ ル]ァセチル]- (4S) -フエニルスルフォニル-（2 S) -ピロリジニルメトキシ]シクロ
'酸の合成
520
Figure imgf000526_0001
トランス- 4- [1-[ [2- (2-メチルフエニルァミノ） -6-ベンゾキサゾリル]ァセチ ル] - (4S) -フエニルスルフォニル- (2S) -ピ口リジニルメトキシ]シクロへキサン力 ルボン酸 メチル エステル（297.6 mg, 0.461 mmol) を THF (6.0 ml) に溶解 し、 0.25N NaOH (6.0 ml) を加え、 室温で 18時間攪拌する。 反応液減圧下に溶媒 留去して得られる残渣に IN HC1 (1.7 ml)を加えて酸性にし、 析出結晶を減圧濾 取、 水洗後、 50°Cで減圧乾燥して標題物 （268.4 mg， 92%)をアモルファスとして 得た。
IR (ATR) V 1695, 1639, 1575, 1446 cnf1;
Ή-NMR (DMS0-d6) δ ： 0.97-1.22 (2Η, m), 1.22-1.40 (2H, m), 1.73-1.98 (4 H, m), 2.07-2.25 (3H, m), 2.30 (3H, s, ArMe) , 3.03-4.45 (total 9H, serie s of m), 6.99 (1H, d， J = 8.0 Hz, ArH), 7.08 (1H, dd， J = 7.2 Hz, ArH), 7.24 (4H, m, ArH), 7.65-7.96 (total 6H, series of m， ArH), 9.64 (1H, br s).
MS (ESI) m/z 632 (M+ +1)；
Anal. Calcd for C34H37N307S 0.75¾0: C, 63.29; H, 6.01; N, 6.51; S, 4.9
7.
Found: C, 63.15; H, 5.71; , 6.33; S, 4.95.
実施例 125
トランス- 4- [1- [[5-クロ口 _2-フルォロ 4- [(卜メチル -3-インドリルカルボニル） ァミノ]フエニル]ァセチル]- (4S)-メチルチオ-（2S)-ピロリジニルメトキシ]シク 口へキサンカルボン酸：
[工程 1] トランス- 4- [N- (t er卜ブトキシカルボニル) -(4S)-メチルチオ-（2
521 S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸の合成
Figure imgf000527_0001
トランス- 4- [N -（ter卜ブトキシカルボ二ル)-（4R)-メタンスルフォニル -（2S) - ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルポン酸 メチル エステル （95.3 m g, 0.219讓 ol) を DMF (2.0 ml) に溶解し、 窒素気流下、 室温でナトリウム チオメトキシド （46.0 mg, 0.656腿 ol) を加え、 反応混合液を 60°Cで 18時間攪 拌する。 反応液を冷却し、 酢酸ェチルで希釈する。 酢酸ェチル溶液を IN HC1洗 浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 残渣をシリカゲル を用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、 へキサン-酢酸ェチル （1:1， v/ v) 流分より トランス- 4- [N-(tert-ブトキシカルポニル) -(4S)-メチルチオ- (2 S) -ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸（77.2 mg, 95 %) を無色油 状物として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.17-1.34 (2Η, m), 1.37-1.55 (11H, m, including 9H, s at δ : 1.46), 1.91 (1H, m), 1.96-2.10 (4H, m), 2.13 (3H, s， SMe), 2. 30 (1H, m), 2.38 (1H， m), 3.07-3.18 (2H, m), 3.23 (1H, m), 3.43-4.06 (to tal H, series of m) .
[工程 2] トランス- 4- [N- (tert-ブトキシカルポニル) _(4S)-メチルチオ-（2 S) -ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000527_0002
522 トランス- 4- [N- (t er t-ブトキシカルボニル) - (4S) -メチルチオ- (2S) -ピロリジ ニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 (77.2 mg， 0.207 mmol) をベンゼン (5.0 ml) およびメタノール （0.5 ml) に溶解し、 0°Cで攪拌下にトリメチルシリ ルジァゾメタン （2M-へキサン溶液、 linl) を加え、 室温で 30分攪拌する。 反 応液に 0でで酢酸を加える。 反応液を減圧下に溶媒留去し、 酢酸ェチルで希釈す る。 酢酸ェチル溶液を飽和重曹水溶液洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧 下に溶媒留去して トランス- 4-[N -（iert-ブトキシカルポエル)-（4S)-メチルチ ォ-（2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メチルエステル （7 5.6 nig, 94%) を淡黄色油状物として得た。 本化合物はこれ以上精製することな く次の反応に用いた。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.15-1.32 (2Η, m), 1.36-1.54 (11H, i, including 9H, s at δ ： 1.46), 1.85-2.08 (5H, ), 2.13 (3H, s, SMe), 2.26 (1H, m), 2.38
(1H, m), 3.05-3.16 (2H， m), 3.21 (1H, m)， 3. 2-4.05 (total 7H, series o f m, including 3H, s at δ 3.66).
[工程 3] トランス- 4- [(4S)-メチルチオ -（2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロ へキサンカルボン酸 メチルエステルの合成
Figure imgf000528_0001
トランス - 4_ [N- (t er卜ブトキシカルボニル)一 (4S) -メチルチオ- (2S) -ピロリジ ニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メチルエステル (75.6 mg, 0.195 mm ol) 塩化メチレン （4.0 ml) に溶解し、 0°Cでトリフルォロ酢酸 （2.0 ml) を加 えた後、 反応混合液を室温で.5時間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去して得
523 られる残渣をクロ口ホルムで希釈し、 これを飽和重曹水溶液で 中和後、 クロ口 ホルム -メタノール （10:1, v/v)混合液にて抽出する。 抽出液を無水硫酸ナトリ ゥム硫酸ナトリゥで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去してトランス- 4- [(4S)-メチル チォ _(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メチルエステル を淡黄色油状物として得た。 本化合物はこれ以上精製することなく次の反応に用 いた。
-匪 R (CDC13) δ ： 1.18-1.52 (6Η, m), 1.94-2.12 (7H, m, including 3H, s at δ ： 2.10), 2.20-2.31 (2H, m), 2.90 (1H, dd, J = 8.0， 14.0 Hz), 3.11- 3.32 (4H, m)， 3.43 (1H, dd, J = 6. , 9.4 Hz), 3.49 (1H, dd, J = 5.0, 9.4 Hz).
[工程 4] トランス- 4 - [卜 [[5 -クロ口- 2-フルオロ- 4- [(卜メチル -3-インドリ ルカルポニル)ァミノ]フエニル]ァセチル]- (4S) -メチルチオ- (2S) -ピロリジニル メトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000529_0001
トランス- 4- [ (4S) -メチルチオ- (2S) -ピロリジニルメ
ルボン酸 メチル エステル （161.6 mg， 0.562讀 ol) を DMF (7.0 ml) に溶解 し、 [5-ク口口- 2-フルォロ- 4- [(卜メチル -3 -ィンドリル力ルポニル）ァミノ]フエ ニル]酢酸 （202.8 mg, 0.562 mmol)、 HOBt (15.2 mg, 0.11 匪 ol) および EDC HC1 (161.7 mg, 0.843腿 ol) を加え、 室温で 18時間攪拌する。 反応液を酢酸ェ チルで希釈し、 これを順次 IN HC1 および飽和重曹水溶液洗浄、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 残渣をシリカゲルを用いるカラムクロ マトグラフィ一にて精製しへキサン-酢酸ェチル （1:2, v/v) 流分よりトランス -
524 4 - [5-クロ口- 2-フルォロ- 4- [(卜メチル -3-ィンドリル力ルポニル)アミノ]フ ェニル]ァセチル]― (4S) -メチルチオ- (2S) -ピロリジニルメトキシ]シクロへキサ ンカルボン酸メチルエステル （328.8 mg， 93 %) を淡黄色油状物として得た。 Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.09-1.33 (2Η, m), 1.36-1.54 (2H, m), 1.90-2.11 (5H, m), 2.15 (3H, s, SMe), 2.17-2.59 (total 2H, series of m)， 3.11-3.23 (2 H， m), 3.30 (1H, dd, J = 10.0 Hz), 3.52-3.98 (total 11H, series of m, in eluding 3H, s at δ : 3.62 and 3H, s at 3.89), 4.19-4.44 (total 1H， m), 7.30-7.46 (4H， m), 7.81 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.14 (1H, ), 8.30 (1H, s), 8.51 (1H, dd, J = 10.8 Hz).
[工程 5] トランス- 4 - [卜 [[5-クロ口- 2 -フルォロ -4- [(卜メチル- 3 -インドリ ルカルポニル）ァミノ]フエニル]ァセチル]― (4S) -メチルチオ- (2S) -ピロリジニル メトキシ]シクロへキサンカルボン酸の合成
Figure imgf000530_0001
トランス- 4- [1_[ [5-クロ口- 2-フルォロ -4- [(1-メチル -3-インドリルカルボ二 ル）ァミノ]フエニル]ァセチル]一 (4S) -メチルチオ- (2S) -ピ口リジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （146.6 rag, 0.23 匪 ol) を THF (3.0 ml) に溶解し、 0.25N NaOH (3.0 ml) およびメタノール (0.5 ml)を加え、 室温で.5時間攪拌する。 反応液を減圧濃縮し、 IN HC1を加えて中和する。 析出結 晶を減圧濾取、 水洗後、 50°Cで減圧乾燥して標題物 （135.0 mg, 94%)を白色ァモ ルファスとして得た。
IR (ATR) ソ 2935, 1641, 1517 cm'1;
Ή-NMR (DMS0 - d6) <5 ： 1.08-1.43 (4H, m), 1.76-2.05 (5H, m), 2.14 (3H, s,
525 SMe), 2.16 (1H, m), 2.35 (1H, m), 3.09-3.47 (4H, m), 3.55-3.66 (2H, m), 3.71 (1H， s), 3.80-4.38 (total 5H, series of m, including 3H, s, at <5 ： 3.89)， 7.22 (1H， dd, J = 7.2 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 7.2 Hz), 7.43 (1 H, d, J = 7.2 Hz), 7.56 (1H， d, J = Ί.2 Hz), 7.70 (1H， m), 8.15 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.31 (1H, s), 9.32 (1H， s).
MS (ESI) m/z 616 (M++l) ;
Anal. Calcd for C31H35C1FN305S 0.5¾0: C, 59.56; H， 5.80; N, 6.72; CI, 5.67; F, 3.04; S， 5.13.
Found: C, 59.39; H, 5.53; N, 6.78; CI, 5.74; F, 2.99; S， 5.12.
実施例 126
トランス- 4 - [1 - [ [2- (5 -フルォロ- 2-メチルフエニルァミノ ) - 7-フルォ口- 6 -べン ゾキサゾリル]ァセチル] - (4.S) -メチルチオ- (2S) -ピロリジニルメ卜キシ]シク口 へキサンカルボン酸：
[工程 1] トランス- 4- [1-[[2- (5-フルォロ -2-メチルフエニルァミノ）- 7 -フル ォロ- 6-ベンゾキサゾリル]ァセチル]一 (4S) -メチルチオ- (2S) -ピロリジニルメト 酸 メチルエステルの合成
Figure imgf000531_0001
トランス- 4- [(4S)- メチルチオ- (2S)- ピロリジニルメトキシ]シクロへキシル カルボン酸 メチル エステル（169.4 mg, 0.589 匪 ol) を DMF (7.0 ml) に溶 解し、 [2 -（5-フルォロ- 2-メチルフエニルアミノ）- 7-フルォロ- 6-ベンゾキサゾリ ル]酢酸 (187.6 mg, 0.589 mmol)、 HOBt (15.9 mg, 0.118 mmol) および EDC HC 1 (169.5 mg, 0.884應 ol) を室温で 18時間攪拌する。 反応液を酢酸ェチルで希 釈し、 これを順次 1N HC1 および飽和重曹水溶液洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾
526 燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトダラ フィ一にて精製し、 へキサン-酢酸ェチル （1:2, v/v) 流分より トランス- 4- [卜 [[2 - (5-フルォロ- 2-メチルフエニルァミノ）- 7-フルォ口- 6-ベンゾキサゾリル]ァ セチル ]- (4S)-メチルチオ- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン 酸 メチルエステル（336.0 mg, 97 %) を淡黄色アモルファスとして得た。
'H-NMR (CDC13) δ ： 1.10-1.35 (2Η, m), 1.36-1.55 (2H, m), 1.90-2.61 (tot al 13H, series of m， including 3H, s at δ : 2.15 and 3H, s at <5 : 2.32),
3.13-3.25 (2H, m), 3.31 (1H, dd, 9.6 Hz), 3.54-3.80 (total 7H, seri es of m, including 3H, s at δ : 3.65), 3.87-4.00 (1H, m), 4.20-4.45 (tot al 1H, m)， 6.75 (1H, m)， 6.98 (1H， br s), 7.07-7.18 (2H, m), 7.24 (1H, m), 8.11 (1H, dd, J = 2.8, 11.2 Hz).
[工程 2] トランス- 4 - [l-[[2-(5-フルォロ- 2-メチルフエニルァミノ） - 7-フル ォ口 -6-ベンゾキサゾリル]ァセチル] - (4S) -メチルチオ- (2S) -ピロリジニルメト
zボン酸の合成
Figure imgf000532_0001
卜ランス- 4- [卜 [[2- (5-フルォロ- 2-メチルフエニルァミノ） -7 -フルォ口- 6-ベ ンゾキサゾリル]ァセチル] - (4S) -メチルチオ- (2S) -ピロリジニルメトキシ]シク 口へキサンカルボン酸 メチルエステル （153.5 mg, 0.261 mmol) を THF (3.0 ml) に溶解し、 0.25N NaOH (3.0 ml) を加え、 室温で 8時間攪拌する。 反応液を 減圧濃縮し IN HC1を加えて中和する。 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 50°Cで減圧 乾燥して標題物 （138.8 mg, 93%) を白色アモルファスとして得た。
IR (ATR) V 2935, 1639, 1577 cm一1;
'H-NMR (DMS0-d6) δ ： 1.05-1.43 (4Η, m), 1.64-2.04 (5H, m), 2.13 (3H, s,
527 2.15 (1H, m), 2.30 (3H, s, ArMe) , 2.33 (1H， m), 2.95-3.40 (3H, m), 3.54-3.82 (total H, series of m), 3.83-4.38 (total 2H, series of m), 6.90 (1H, m), 7.08 (1H, m), 7.21 (1H, dd, J = 3.2, 8.4 Hz), 7.26 (1 H, dd, J = 7.6 Hz), 7.93 (1H, dd, J = 3.2, 11.2 Hz), 10.05 (1H, br s, N H), 12.05 (1H， br s, C02H) .
MS (ESI) m/z 574 (M++l)；
Anal. Calcd for C29H33F2N305S 0.5H2O: C, 59.78; H, 5.88; N， 7.21; F, 6.5 2; S, 5.50.
Found: C, 59.89; H, 5.65; N, 7.21; F, 6.43; S, 5.44.
実施例 127
トランス- 4- [1- [[5-クロ口- 2-フルォ口- 4- [(卜メチル -3-インダゾリルカルポ二 ル）ァミノ]フエニル]ァセチル]一 (4S) -メチルチオ - (2S) -ピロ'」ジニルメトキシ]
[工程 1] トランス- 4- [卜 [[5-クロ口- 2-フルォロ -4- [(1-メチル -3-インダゾ リルカルポニル）ァミノ]フェニル]ァセチル]― (4S) -メチルチオ- (2S) -ピ口リジニ ルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メチルエステルの合成
Figure imgf000533_0001
トランス- 4- [(4S)- メチルチオ-（2S) - ピロリジニルメトキシ]シクロへキシル カルボン酸 メチル エステル（163.2 mg， 0.568画 ol) を DMF (7.0 ml) に溶 解し、 [5-クロ口- 2-フルォロ- 4-[(卜メチル -3-インダゾリルカルボニル）ァミノ] フエニル]酢酸（205.4 mg， 0.568腿 ol)、 HOBt (15.3 mg, 0.114腿 ol) および E DC HCI (163.3 mg? 0.852腿 ol) を加え、 室温で 18時間攪拌する。 反応液反応液
528 を酢酸ェチルで希釈し、 これを順次 IN HC1 および飽和重曹水溶液洗浄、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 残渣をシリカゲルを用いる力 ラムクロマトグラフィーにて精製し、 へキサン-酢酸ェチル （1:2， v/v) 流分よ りトランス- 4- [1- [ [5 -クロロ- 2-フルォロ _4 - [ (1-メチル -3 -ィンダゾリルカルポ ニル）ァミノ]フエ二レ]ァセチル] - (4S) -メチルチオ- (2S) -ピロリジニルメトキ
'酸 メチルエステル （348.7 mg, 97 淡黄色ァモル
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.10-1.33 (2Η, m), 1.37-1.55 (2H, m), 1.92-2.11 (5H, m), 2.15 (3H, s, SMe), 2.25 (1H, m), 2.33-2.59 (total 1H, m), 3.12-3.36 (3H, m), 3.52-3.99 (total 8H, series of m, including 3H, s at ά : 3.6 2), 4.17 (3H, s), 4.19-4.45 (total 1H, m), 7.29-7.42 (2H, m), 7.45-7.54 (2H, m), 8.38 (1H， d, J - 8.0 Hz), 8.51 (1H, dd, J - 12.0 Hz), 9.50 (1H, s).
[工程 2] トランス- 4-[l- [[5-クロ口- 2-フルォロ _4-[(l-メチル - 3-インダゾ リルカルポニル）ァミノ]フエニル]ァセチル]一 (4S) -メチルチオ- (2S) -ピロリジニ ルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸の合成
Figure imgf000534_0001
トランス -4- [1- [ [5-クロロ- 2-フルオロ- 4 - [ (卜メチル -3-ィンダゾリルカルポ ニル）ァミノ]フエニル]ァセチル] - (4S) -メチルチオ- (2S) -ピロリジニルメトキ シ]シクロへキサンカルボン酸 メチルエステル（154.7 mg, 0.245 inmol) を THF (3.0 ml) に溶角 し、 0.25N NaOH (3.0 ml) および メタノール （1.0 ml) を加 え、 室温で 18時間攪捽する。 反応液を減圧濃縮し IN HC1を加えて中和する。 析出
529 結晶を減圧濾取、 7K洗後、 50°Cで減圧乾燥して標題物（132.2 mg, 87%) を白色ァ モルファスとして得た。
IR (ATR) V 2937, 1621, 1529 cm"1;
Ή-NMR (DMS0-d6) <3 ： 1.07-1.42 (4H, m), 1.62-2.41 (total 10H, series of m, including 3H, s, at δ : 2.14), 2.95-3.47 (total 3H, series of m), 3. 52-3.92 (total 4H， series of m)， 4.00-4.39 (total 5H, series of m, inclu ding 3H, s, at d ： 4.22), 7.37 (1H, dd, J = 7.6 Hz), 7.49 (1H， d, J = 7. 6 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 7.6 Hz), 7.83 (1H, d， J = 8.4 Hz), 8.06 (1H, d d, J = 6.4, 11.2 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.4 Hz), 9.73 (1H, s, NH), 12.05 (1H, br s, C02H) .
MS (ESI) m/z 617 (M++1) ;
Anal. Calcd for C30H34C1FN405S 0.5H2O: C, 57.55; H, 5.63; N, 8.95; CI, 5.66; F, 3.03; S， 5.12.
Found: C, 57.69; H, 5.43; N, 8.92; CI, 5.67; F, 3.04; S, 5.18.
実施例 128
トランス- 4- [卜 [ [5_クロ口- 2-フルォロ- 4- [(卜メチル -3-インドリル力ルポニル） ァミノ]フエニル]ァセチル]― (4S) -メ夕ンスルフォニル- (2S) -ピロリジニルメト
[工程 1] トランス- 4- [卜 [[5-クロ口- 2-フルォロ -4- [(卜メチル 3-インドリ ルカルポニル）ァミノ]フエニル]ァセチル]一 (4S) -メタンスルフォ二ル- (2S) -ピロ リジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000535_0001
530 トランス- 4 - [5 -ク口口- 2-フルォロ- 4- [ (トメチル- 3 -ィンドリルカルポ二 ル）ァミノ]フエニル]ァセチル] - (4S) -メチルチオ-（2 S) -ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチルエステル （182.2 mg, 0.289腿 ol) を塩化メ チレン （4.0 ml) に溶解し、 0°Cで攪拌下に m クロ口過安息香酸 （149.7 mg, 0.867匪 ol) を加え、 同温度で 2時間攪拌する。 反応液をクロ口ホルム-メタノ ール （10:1， v/v)で希釈し、 これを飽和重曹水溶液洗浄、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 残渣をシリカゲル薄層板を用いるクロマトグ ラフィ一にて精製し、 クロ口ホルム -メタノール （10:1, v/v) 流分よりトラン ス- 4 - [1- [[5 -ク口口- 2-フルォロ -4- [(1-メチル -3-ィンドリルカルポニル）アミ ノ 3フエニル]ァセチル]一 (4S) -メタンスルフォニル-（2S) -ピ口リジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル（159.1 mg, 83¾) を黄色油状物とし て得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.09-1.34 (2Η, m), 1.35-1.55 (2H, m), 1.88-2.14 (5H, m), 2.27 (1Η， in), 2.42-2.67 (total 1H， m), 2.92 and 2.94 (total 3H, s, S02Me)， 3.14-3.33 (2H, m), 3.44-3.95 (total 11H, series of m, including total 3H, s at δ : 3.62 and 3.67, and 3H, s at 3.90), 4.04-4.60 (total 2 H, series of m), 7.30-7.47 (4H, m)， 7.83 (1H, s), 8.13 (1H, m), 8.31 (1 H, s)， 8.53 (1H, dd, J = 12.0 Hz).
[工程 2] トランス- 4- [卜 [[5-クロ口- 2-フルオロ- 4- [(卜メチル -3-インドリ ルカルポニル）ァミノ]フエニル]ァセチル]一 (4S) -メ夕ンスルフォニル- (2S) -ピロ リジニルメトキシ]シク口へキサンカルボン酸の合成
Figure imgf000536_0001
531 トランス 4- [1- [ [5 -ク口口 -2-フルォロ _4 - [ (1 -メチル -3 -ィンドリルカルポ二 ル）ァミノ]フエニル]ァセチル] - (4S) -メタンスルフォニル-（2S) -ピロリジニルメ トキシ]シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （159.1 mg, 0.240腿 ol) を THF (3.0 ml) に溶解し、 0.25N NaOH (3.0 ml) を加え、 室温で 4時間攪拌す る。 反応液を減圧濃縮し、 残澄に IN HC1を加えて、 中和する。 析出結晶を減圧濾 取、 水洗後、 35°Cで 3日間減圧乾燥。 粗結晶をシリカゲルを用いるカラムクロマ トグラフィ一にて精製し、 クロ口ホルム -メタノール （20:1, v/v) 流分より標題 物 （107.4 mg, 69¾) を淡褐色アモルファスとして得た。
Ή-删 R (DMS0 - d6) δ ： 1.07-1.45 (4H， m), 1.72-2.06 (5H, m), 2.06-2.49 (2 H, m), 3.04 and 3.06 (total 3H, s, S02Me) , 3.13-4.50 (total 12H, series of m, including 3H, s at <5 : 3.89), 7.22 (1H, dd, J = 7.6 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 7.6 Hz), 7.44 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.56 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7. 71 (lH, m), 8.15 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.31 (1H, s)， 9.33 (1H， s, NH), 1 2.09 (1H, br s, C02H).
MS (ESI) m/z 648 (M+ +1).
実施例 129
トランス -4 - [1- [[5-ク口ロ- 2-フルオロ- 4— [(1 -メチル- 3-ィンダゾリルカルポ二 ル）ァミノ]フエニル]ァセチル] - (4S) -メ夕ンスルフォニル-（2S) -ピ口リジニルメ
[工程 1] トランス- 4- [5-クロ口- 2-フルォロ- 4- [(卜メチル -3-インダゾ リルカルポニル）ァミノ]フエニル]ァセチル]一 (4S) -メタンスルフォ二ル- (2S) -ピ ロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メチルエステルの合成
Figure imgf000537_0001
532 トラ ス- 4- クロ口- 2-フルォロ- 4- [(卜メチル -3-インダゾリルカルポ ニル）ァミノ]フエニル]ァセチル] - (4S) -メチルチオ- (2S) -ピロリジニルメトキ シ]シクロへキサンカルボン酸 メチルエステル （194.0 mg, 0.307扁 ol) を塩 化メチレン （4.0 ml) に溶解し、 0°Cで攪拌下に m—クロ口過安息香酸（159.1 m g, 0.92 腿 ol) を加え、 同温度で 3時間攪拌する。 反応液を酢酸ェチルで希釈 し、 これを順次、 亜硫酸ナトリウム水溶液および飽和重曹水溶液洗浄、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 残渣をシリカゲルを用いるカラ ムクロマトグラフィーにて精製し、 クロ口ホルム-メタノール （20:1, v/v) 流分 よりトランス- 4 - [1- [ [5-ク口口 -2-フルオロ- 4- [(1 -メチル -3-ィンダゾリルカル ポニル）ァミノ]フエニル]ァセチル] - (4S) -メタンスルフォニル-（2S) -ピロリジニ ルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メチルエステル （quantitative yield) を白色アモルファスとして得た。
—雇 R (CDC13) δ ： 1.12-1.33 (2Η, m), 1.37-1.55 (2H, m), 1.92-2.13 (4H, m), 2.20-2.67 (total 3H, series of m), 2.92 and 2.95 (total 3H, s, S02M e)， 3.25 (1H, m), 3.46-3.92 (total 9H, series of m, including total 3H, s at d : 3.63 and 3.66), 4.14 (1H, m), 4.18 (3H, s， 醒 e), 4.39 and 4.55 (total 1H, m), 7.30-7.42 (2H, m), 7.42-7.54 (2H， m)， 8.39 (1H, d, J = 8. 0 Hz), 8.53 (1H， dd, J = 12.4 Hz), 9.51 (1H, s).
[工程 2] トランス- 4- クロ口- 2-フルォロ _4- [(卜メチル -3-インダゾ リルカルポニル）ァミノ]フエニル]ァセチル]一 (4S) -メタンスルフォエル- (2S) -ピ 口リジニルメトキシ]シク口へキサンカルボン酸の合成
Figure imgf000538_0001
533 トランス -4- [1- [[5-ク口ロ- 2-フルォロ- 4- [(卜メチル -3-ィンダゾリルカルポ ニル)ァミノ]フエニル]ァセチル]一 (4S) -メ夕ンスルフォ二ル (2S) -ピ口リジニル メトキシ]シクロへキサンカルポン酸 メチルエステル （203.8 mg， 0.307匪 ol) を THF (4.0 ml) に溶解し、 0.25N NaOH (4.0 ml) およびメタノール （0.5 ml) を加え、 室温で 3.5時間攪拌する。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に 1N HC1を加えて 中和後、 水で希釈して クロ口ホルム -メタノール （10:1， v/v)混合液で抽出す る。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 残渣をシ リカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、 クロ口ホルム-メタノ —ル (10:1, v/v) 流分より標題物 (quantitative yield) を白色アモルファス として得た。
IR (ATR) V 2935, 1621, 1525 cm一1;
'H-N R (CDC13) δ ： 1.11-1.34 (2Η, m), 1.38-1.57 (2H, m), 1.80-2.14 (5H, m), 2.30 (1H, m), 2.49 and 2.60 (total 1H, m), 2.92 and 2.95 (total 3H, s, S02Me), 3.25 (1H, m), 3.46-3.92 (6H, m), 4.06-4.60 (total 5H, series of m， including 3H, s at δ ： 4.17), 7.29-7.42 (2H, m), 7.42-7.55 (2H, m), 8.38 (1H, d， J = 8.0 Hz), 8.53 (1H, dd, J = 12.0 Hz), 7.44 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.56 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.71 (1H, m)， 8.15 (1H, d， J = 7.6 Hz), 9.51 (1H, s).
MS (ESI) m/z 649 (M++l) ;
Anal. Calcd for C30H34C1FN407S 0.5H20 1.5HC1: C, 50.55; H， 5.16; N， 7.8 6; CI, 12.43; F, 2.67; S, 4.50.
Found: C, 50.53; H, 4.75; N, 7.62; CI, 12.43; F， 2.62; S, 4.40.
実施例 130
トランス- 4- [1 - [[5 -ク口口- 2-フルォロ -4- (1-メチル -3 -ィンドリルカルポニルァ ミノ）フエニル]ァセチル]- (2S)-ピロリジニルメトキシ]-卜シク口へキサンカル
534 ボン酸：
[工程 1] トランス- 4-[(2S) -ピロリジニルメトキシ]- 1-シクロへキサンカル ボン酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000540_0001
4 - [(2S)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチル エステル （2.0 g, 7.36 m mol) を酢酸-メタノール （1:10， 55 ml) に溶解し、 ロジウム Zアルミナ （1 g) を加え、 室温 3.8気圧で 15時間接触水素化を行う。 反応液をろ過にて触媒を除去 し、 濾液を減圧下に溶媒を留去して 4-[(2S) -ピロリジニルメトキシ]-卜シクロへ キサンカルボン酸 メチル エステル （1.71 g) を無色油状物として得た。 本化 合物をァセトニトリル-水 α:1， 40 ml)に溶解し、 トリェチルァミン （1.5 ml， 10.6腦01) およびジ— tert-ブチル ジカーボネート （1.7 g， 7.80腿 ol) を加 え、 室温で 15時間攪拌する。 反応液を酢酸ェチル (300 ml)で希釈し、 これを順次 1 HC1 (100 ml) および飽和食塩水 (100 ml)洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、 減圧下に溶媒を留去して 4-[l-(tert-ブトキシカルボ二ル)- （2S)-ピロリ ジニルメトキシ]-卜シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （2.26 g) を 無色油状物として得た。 本油状物をメタノール （50 ml)に溶解し、 ナトリウムメ トキシド （1.07 g, 19.9誦01) を加え、 15時間加熱還流する。 反応液を室温に 冷却し、 1 N HC1 (100 ml) に注ぎ、 クロ口ホルム （2 X 100 ml)にて抽出。 抽 出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られた油状 の残渣をメタノール Zベンゼン （1:4, 60ml)に溶解し、 室温攪拌下に （トリメチ ルシリル） ジァゾメタン （2M-へキサン溶液） を、 カルボン酸の消失を TLCで確認 するまで徐々に加える。 反応液を減圧下に溶媒留去して 1:1 のシス異性体および トランス異性体の混合物の 4- [ (2S) -ピ口リジニルメトキシ] - シクロへキサン力
535 ルボン酸 メチル エステルを油状物として得た。 トランス一異性体はフラッシ ユカラムクロマトグラフィー （Biotage) で精製し、 へキサン-酢酸ェチル （4:1) 流分よりトランス一異性体を得、 これをトリフルォロ酢酸 (5 ml) および塩化 メチレン （5 ml)に溶解し、 室温で 15分攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去。 得られる残渣を飽和重曹水溶液で中和した後、 クロ口ホルム （200 ml)にて抽 出。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒留去してトランス - 4-[(2S)-ピロリジニルメトキシ] -卜シクロへキサンカルボン酸 メチルエステル (504 mg) を淡黄色油状物として得た。
Ή-匪 R (CDC13) δ ： 1.20-1.29 (m, 2H), 1.34-1.51 (m, 3 H), 1.66-2.10 (se ries of m, 7 H), 2.23-2.31 (m, 1 H), 2.83-2.89 (m, 1 H), 2.95-3.01 (m, 1
H), 3.20-3.28 (m, 2 H), 3.32-3.36 (m, 1 H), 3.44-3.48 (m, 1 H)， 3.66 (s， 3 H).
MS (ESI) m/z 242 (M++1).
[工程 2] トランス- 4- [卜 [[5-クロ口- 2-フルォロ- 4- (卜メチル -3-インドリル 力ルポニルァミノ )フエニル]ァセチル]一 (2S) -ピロリジニルメ卜キシ] -卜シクロ へキサンカルボン酸 メチル エステルの合成
C02Me
Figure imgf000541_0001
[5-クロ口- 2 -フルォロ- 4- [(1 -メチル -3 -ィンドリルカルボニル）ァミノ]フエ二 ル]酢酸（344 mg, 0.953 mmol) および トランス- 4-[(2S)-ピロリジニルメトキ シ]- 1-シクロへキサンカルボン酸 メチルエステル（230 mg, 0.953讓 ol) を DM F (10 ml) 中、 EDC HCl (274 mg, 1.43 mmol), DMAP (触媒量）および HOB t (触 媒量） を加え、 室温で 15時間攪拌する。 反応液に酢酸ェチル （200 ml) および飽
536 和食塩水 (100 ml)を加え、 有機層を分離する。 有機層を飽和食塩水 (100 ml)洗 浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる、 クロ 口ホルム-酢酸ェチル （4:1) 流分よりトランス- 4- [卜 [[5-クロ口- 2-フルオロ- 4_ (1-メチル -3-ィンドリルカルボニルァミノ）フエニル]ァセチル]- (2 S)-ピロリジ ニルメトキシ]- 1-シクロへキサンカルボン酸 メチルエステル （556 rag, 100%) を淡黄色油状物として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.12-2.32 (series of m, 13 H), 3.15-4.25 (series of m, 14 H), 7.32-7.44 (m, 4 H)， 7.81 (m, 1 H), 8.14 (m， 1 H)， 8.29 (br s, 1 H), 8.48-8.52 (m, 1 H).
MS (ESI) m/z 584 (M++1).
[工程 3 ] トランス- 4- [卜 [ [5-ク口口 _2 -フルォロ- 4- (トメチル- 3-ィンドリル 力ルポニルァミノ）フエニル]ァセチル] -(2S)-ピロリジニルメトキシ]-卜シク口 へキサンカルボン酸の合成
Figure imgf000542_0001
トランス -4- [1-[[5 -ク口口- 2-フルォロ -4-(1-メチル -3-ィンドリルカルボニル ァミノ）フエニル]ァセチル]- (2S)-ピロリジニルメトキシ] -卜シク口へキサン力 ルポン酸 メチルエステル （556 mg, 0.953醒 ol) に THF (10 ml) および 0.25 N NaOH (10 ml, 2.50讓 ol) を加え、 室温で 15時間攪拌する。 反応液を 1 N HC1 (100 ml) に注ぎ、 クロ口ホルム-メタノール （5:1, 2 X 100 ml)にて抽出す る。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られ る残澄をクロ口ホルムおよびへキサンを加え、 析出結晶を減圧濾取、 減圧乾燥し て標題物 （400 mg, 74%) を無色固形物として得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ ： 1.13-2.34 (series of m， 13 H), 3.16-4.24 (series o
537 f m， total 11 H), 7.32-7.44 (m, 4 H), 7.81 (s， 1 H)， 8.11-8.14 On, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.46-8.51 (m, 1 H).
MS (FAB) ni/z 570 (M++l) ;
Anal. Calcd for C3。H33C1N305 0.25 H20: C， 62.71; H, 5.88; N, 6.96.
Found: C, 62.55; H, 5.99; N， 6.96.
実施例 131
トランス- 4 - [1- [ [2 - (6-フルォロ- 1-メチル -3-ィンドリル) - 6 -べンゾキサゾリル〕 ァセチル] -(2S)- ピロリジニルメトキシ]-卜シクロへキサンカルボン酸：
[工程 1] トランス- 4_[1 - [[2- (6-フルォ口-卜メチル -3-インドリル )-6_ベン ゾキサゾリル]ァセチル]- (2S)- ピロリジニルメトキシ] -1-シクロへキサンカル ボン酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000543_0001
[2- (6-フルォ口- 1-メチル -3-ィンドリルカルポニルアミノ）- 6-ベンゾキサゾリ ル]酢酸 （200 rag, 0.6Π 顧 ol) およびトランス- 4- [(2S)-ピロリジニルメトキ シ]- 1-シク口へキサンカルボン酸 メチル エステル (149 mg， 0.617 mmol) を DMF (10 ml) 中、 EDC HC1 (177 mg, 0.926 mmol), DMAP (触媒量）および！ iOBt (触媒量） を加え、 室温で 15時間攪拌する。 反応液に酢酸ェチル （200 ml) およ び飽和食塩水 （100 ml)を加え、 有機層を分離する。 有機層を飽和食塩水 (100 m 1)洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる残 渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、 クロ口ホルム - メタノール (10:1) 流分より トランス- 4- [卜 [[2-(6 -フルォロ- 1-メチル - 3-イン ドリル)- 6-ベンゾキサゾリル]ァセチル]- (2S)_ ピロリジニルメトキシ]- 1-シク 口へキサンカルボン酸 メチル エステル （338 mg, 100 %) を淡黄色油状物と
538 して得た。
¾-NMR (CDCI3) δ ： 1.11-1.48 (series of m, 4 H), 1.86-2.06 (m, 8 H), 2. 18-2.35 (m, 1 H) 3.16-4.27 (series of m, 14 H), 7.05-7.24 (m, 3 H), 7.5 0-7.52 (m， 1 H), 7.62-7.67 (m, 1 H)， 7.90 (s, 1 H), 8.38 (dd, J = 8.8, 5.4 Hz, 1 H).
MS (ESI) m/z 549 (MHl).
[工程 2] トランス- 4- [卜 [0(6-フルォ口- 1-メチル -3-インドリル)- 6-ベン ゾキサゾリル]ァセチル]- (2S)- ピロリジニルメトキシ] -卜シクロへキサンカル ボン酸の合成
Figure imgf000544_0001
トランス- 4- [1- [ [2- (6-フルォロ- 1-メチル -3 -ィンドリル) -6-ベンゾキサゾリ' ル]ァセチル]- (2S) - ピロリジニルメトキシ]-卜シク口へキサンカルボン酸 メ チル エステル （338 mg, 0.617匪 ol) に THF (10 ml) および 0.25 N NaOH (1 0 ml, 2.50匪 ol)を加え、 室温で 15時間攪拌する。 反応液を 1 N HC1 (100 ml) に注ぎ、 クロ口ホルム-メタノール （5:1， 2 X 100 ml)にて抽出する。 抽出液 を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシ リカゲルを用いるカラムクロマトグライ一にて精製しクロ口ホルム -メタノール (10:1) 流分より標題物 （202 mg, 49%) を無色アモルファスとして得た。
Ή-NMR (翻) δ ： 1.07-1.35 (m, 4 H), 1.83-1.93 (m, 8 H), 2.13 (m, 1 H), 3.12-4.21 (series of m, 11 H), 7.14-7.22 (m, 2 H) , 7.51-7.54 (m, 2 H)， 7.63 (d， J = 8.1 Hz, 1 H), 8.28-8.33 (m， 2 H) .
MS (FAB) m/z 534 (M+ll)；
Anal. Calcd for C3。H32N3050.5 H20: C, 66.41; H, 6.13; N, 7.74.
539 Found: C， 66.60; H, 6.23; N, 7.46.
実施例 132
トランス -4- [4- [5 -ク口ロ- 2-フルオロ- 4- [ (卜メチル- 1H-3 -ィンドリルカルポ二 ル）ァミノ]フエニル] - (3S) -モルフォリニルメトキシ]シクロへキサンカルボン 酸：
[工程 1] 4- [4-Ν-ベンジルォキシカルポニル-（3S)- モルフオリニルメトキ シ]安息香酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000545_0001
4-N-ベンジルォキシカルポニル _(3S)_モルフォリンメタノール (1.42 g， 5.6 5 mmol)、 4 -ヒドロキシ安息香酸 メチル エステル （860 mg, 5.65 mmol), ト リフエニルフォスフィン （1.93 g， 7.35 mmol) を THF (15 ml)に溶解し、 DIAD (1.44 ml, 7.35腿 ol) を加え 18時間加熱還流する。 反応液を室温に冷却し、 減 圧下に溶媒留去。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー (middle pressure chromatography system: YAMAZEN YFLC-5404-FC, クロ口ホル ム， 37腿 X 300腿， 12 ml/fflin)にて精製し、 4- [4- N-ベンジルォキシカル ポニル -(3S)-モルフオリニルメトキシ]安息香酸 メチル エステル （2.18 g， 100%) を無色油状物として得た。
¾一匪 R (CDC13) δ： 3.20-4.40 (m, 9 H), 3.88 (d， J = 7.8 Hz, 3 H), 4.96 (m, 2 H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.54 (m, 5 H)， 7.90 (d, J = 8.8 Hz,
2 H).
MS (ESI) m/z, 386 (M++l).
[工程 2] 4_[4_tert-ブトキシカルポニル-（3S)-モルフオリニルメトキシ]シ
540 クロへキサンカルボン酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000546_0001
4 - [4- Ν-ベンジルォキシカルボニル-（3S)-モルフオリニルメトキシ]安息香酸 メチル エステル （2.18 g, 5.65 匪01) をメタノール/トリフルォロ酢酸 （4 0 ml, 1:1)に溶解し、 50%ロジウム-アルミナ Z炭素 （1 g) を加え、 5 気圧の水 素下、 室温で 48時間接触還元を行う。 反応液をろ過にて触媒を除去し、 濾液を減 圧下に溶媒留去。 得られる残渣を THF (20 ml)に溶解し、 トリェチルァミン （3.9 ml, 28.3腿 ol) およびジ— tert-ブチル ジカ一ポネート （1.85 g, 8.5 mmol) を加え、 室温で 18時間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去し、 残渣に水を加え て酢酸ェチルにて抽出。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、 減圧下に溶媒留去。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトダラ フィ一（middle pressure chromatography system: YAMAZEN YFLC-5404- FC)にて 精製して 4- [4_tert-ブトキシカルポニル- (3S)-モルフオリニルメトキシ]シクロ へキサンカルボン酸 メチル エステルを飴状物として得た。
MS (ESI) m/z 252 (M++1).
[工程 3] トランス- 4- [4- tert-ブトキシカルボニル- (3S)-モルフオリニルメ
'ボン酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000546_0002
541 前工程で得たシスおよびトランス異性体の混合物の 4- [4-ter t -ブトキシカルポ ニル- (3S)-モルフオリニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メチル エス テノレ (450 mg, 1.21 mniol) を、 シリカゲルカラムクロマ卜クラフィ一 (Biotage, flush chromatography No.2, 195-s, トルエン/酢酸ェチル， 9:1) にて分離 し、 トランス- 4- [4-tert-ブトキシカルポニル -(3S)- モルフオリニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル（45 mg, 10%) を無色油状物とし て得た。
lH-NMR (CDC13) δ ： 1.28 (m, 2H), 1.42 (m， 2H), 1.48 (s, 9H), 2.05 (m, 4 H), 2.28 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.48 (m, 4H), 3.65 (s， 3 H), 3.70 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H)， 3.96 (d, J = 11. 3 Hz, 2H) .
MS (ESI) m/z 357 (M++l).
[工程 4] トランス- 4- [ (3S)-モルフオリニルメ
ボン酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000547_0001
トランス- 4- [4-tert-ブトキシカルポニル-（3S)- モルフオリニルメトキシ]シ クロへキサンカルボン酸 メチル エステル （45 mg, 0.13 mmol) を塩化メチレ ン /トリフルォロ酢酸 (15 ml, 2:1) に溶解し、 室温で 2時間攪拌する。 反応液を 減圧下に溶媒留去して得られる残渣に飽和重曹水溶液を加えて中和する。 これを 酢酸ェチルにて抽出。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、 減圧下に溶媒留去してトランス- 4- [ (3S)-モルフオリニルメトキシ]シクロ へキサンカルボン酸 メチル エステル（29 mg, 91%) を無色油状物として得
542 た。
'H-NMR (DMSO) δ ： 1.20 (m, 2H), 1.48 (AB type q, J = 10.5 Hz, 2H), 2.05 On, 4H), 2.88 (m, 1H), 2.95 On, 1H), 3.00 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.25
(m, 2H), 3.40 (dd, J = 4.0, 8.8 Hz, 1H)， 3.53 (dt, J = 3.0, 10.5 Hz, 1
H)， 3.66 (s, 3H)， 3.77 (dt, J = 2.5, 8.8 Hz, 2H).
MS (ESI) m/z 258 (M+l)+.
[工程 5] トランス- [5-クロ口- 2-フルオロ- 4- メチル - 1H- 3-インド リルカルポニル）ァミノ]フエ二ル]- (3S)-モルフオリニルメトキシ]シク口へキサ ンカルボン酸の合成
Figure imgf000548_0001
卜ランス- 4- [ (3S)- モルフオリニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メ チル エステル（29 mg, 0.11 腿 ol)、 [5-クロ口- 2-フルオロ- 4- [(卜メチル -3 -ィ ンドリル力ルポニル）ァミノ]フエニル]酢酸 (41 mg, 0.1 mmol)、 EDC HCl (33 m g, 0.17匪 ol)， HOBt (29 mg, 0.21 mind)および DMAP (触媒量） を DMF (2.5 ml) 中、 室温で 18時間攪拌する。 反応液を酢酸ェチル （50 ml) で希釈し、 これを 1N HC1 および飽和食塩水洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 抽出液を減圧 下に溶媒留去して得られる残渣に THF (6 ml) および 0.25 M NaOH (0.68 ml, 0. 17 mmol) を加え、 室温で 18時間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去して得ら れる残渣に IN HC1 を加え、 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥して標題物 (57 mg, 86%) を無色固形物として得た。
¾-NMR (DMS0-d6) δ ： 1.20 (m, 3H), 1.35 (m， 3H), 1.92 On, 3H), 2.18 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 3.50-3.85 (m, 7H), 3.88 (s, 3H)， 4.05
543 and 4.30 (2m, total, 2H), 7.22 (t, J = 7.0 Hz, 1H)， 7.28 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 7.8 Hz, 19.1Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 5.8 Hz, 10.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 9.31 (s, 1H).
MS (ESI) m/z 587 (M+l)+;
Anal. Calcd for C3。H33C1FN306: C, 61.48; H, 5.68; N， 7.17.
Found: C， 61.06; H， 5.73; N, 6.88.
実施例 133
トランス一 4— [1一 [5—クロ口一 2—フルオロー 4 _ 〔（1—メチル一 1H— 3- インドリルカルボニル） ァミノ〕 フエ二ルァセチル]一 (4S)—メチル—（2S)—ピ ロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸：
[工程 1] (2R、 5S) 一 2—フエ二ルー 3_ォキサ一1—ァザビシクロ 〔3. 3. 0〕 オクタン一 8—オンの合成
Figure imgf000549_0001
(5 S)—ヒドロキシメチルピロリジン一 2—オン (72 g, 0.63 mol), ベンズァ ルデヒド （79.6 g, 0.75 mol) および p-トルエンスルフォン酸 （1.6 g, 9.4 mmo 1) をトルエン （500 ml)中、 Dean— Stark水分分離装置 を付け、 48時間加熱還 流する。 反応液を室温に冷却後、 水 （300 ml) を加え、 酢酸ェチルにて抽出す る。 抽出液を飽和重曹水溶液および飽和食塩水洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、 減圧下に溶媒留去。 得られる残渣を減圧蒸留して （2R、 5S) —2—フエ ニル _ 3—ォキサ一 1—ァザビシクロ 〔3. 3. 0〕 オクタン一 8—オン (71 g, 56%) を淡黄色油状物として得た。
544 Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.95 (m， 1H), 2.30 On, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.80 (m, 1 H), 3.48 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 6.32 (s， 1H), 7.32 (m, 3H), 7.40 (m, 2H).
MS (ESI) m/z 204 (M+l)+.
[工程 2] (2R、 5S、 7S) — 7—メチル— 2 _フエ二ルー 3—ォキサ—1一 ァザビシクロ 〔3. 3. 0〕 オクタン一 8—オンの合成
Figure imgf000550_0001
(2R、 5S) 一 2—フエ二ルー 3—ォキサ一 1ーァザビシクロ 〔3. 3. 0〕 ォク タン一 8—オン （5.08 g, 25 mmol)の THF (30 ml)溶液に、 一 78°Cで攪挣下にリチ ゥム ジイソプロピルアミド （2.0 M溶液 in THF, 13.1 ml， 26.3匪 ol) を滴 下する。 反応液を同温度で 15分攪拌後、 ヨウ化メチル （7.78 ml, 125 mmol) を 加え、 さらに— 40°Cで 30分攪拌する。 反応液を氷—飽和塩化アンモニゥム 水溶 液に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 減圧下に溶媒留去。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラム クロマトグラフィー uniddle pressure Yamazen, linear gradient of n -へキサ ン /酢酸ェチル 4:1 〜1:1, 30 ffll/min, Φ50腿 X 300匪， range 0.32)にて 精製し、 （2R、 5S、 7S) —7—メチルー 2—フエ二ルー 3—ォキサ—1一ァザビ シクロ 〔3. 3. 0) オクタン一 8—オン（3.8 g, 70¾) を無色油状物として得た。 'Η -醒 R (CDC13) δ : 1.23 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.54 (m, 1H, 3-H) , 2.62 (m， 1H), 2.95 (m， 1H, 4-H), 3.52 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.09 (t， J = 7.5 H z, 1H, 2-H), 4.22 (dd， J = 6.5, 8.0 Hz), 6.33 (s, 1H), 7.32 (m, 3H), 7.4 6 (m, 2H).
545 MS (ESI) m/z 218 (M+l)+.
[工程 3] 1— N—ベンジルォキシカルポニル—（4S)—メチル _(2S)—ピロリ ジニルメタノールの合成
Figure imgf000551_0001
水素化リチウムアルミニウム （1.05 g， 26.2 mmol) を THF (10 ml)に懸濁し、 60°Cで攪拌下に （2R、 5S、 7S) 一 7—メチル— 2—フエニル—3—ォキサ—1 ーァザビシクロ 〔3. 3. 0〕 オクタン一 8—オン（3.79 g, 17.5 mmol) の THF (30 ml) 溶液を滴下する。 滴下終了後、 反応液をさらに 1時間加熱還流する。 反応液 を室温に冷却し、 チォ硫酸ナトリウム （6.5 g, 26.2匪 ol)および氷 (500 cm3) に注ぎ、 酢酸ェチル （500 ml)にて抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒留去。 得られるにエタノール/酢酸 （45 ml, 1:2) および 10%パラジウム炭素 （400 mg) を加え、 室温 3.5気圧の水素下 で 24時間接触還元を行う。 反応液をろ過にて触媒を除去し、 濾液を減圧下に溶媒 留去。 さらにトルエンを加えて、 水分を共沸除去する。 得られた残渣に THF/水 (4:1, 35 1) および炭酸カリウム （2.54 g, 18.4腿 ol) を加え、 これを 0でで 攪拌下にべンジルォキシカルポニル クロリド （30-35% トルエン溶液、 10.2 m 1, 17.9 讓01) を滴下する。 滴下終了後、 反応液をさらに同温度で 30分攪拌す る。 反応液を酢酸ェチルおよび飽和塩化アンモニゥム 水溶液の冷却溶液に注 ぎ、 酢酸ェチルにて抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸マグネシウム で乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラム クロマ卜グラフィ一 (middle pressure Yamazen, linear gradient of n-へキサ ン /酢酸ェチル 4:1 〜7:3, 30 ml/min, φ 50 mm x 150麵， range 0.32)にて精
546 製して 1一 N—ベンジルォキシカルポ二ルー（4S)—メチルー（2S)—ピロリジニル メタノール （2.46 g, 56%) を無色油状物として得た。
Ή-NMR (CDC13) 6 ： 1.01 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.12 (AB type q, J - 12.5 Hz, 4-H), 1.70 (br, 1H), 2.18 On, 2H), 2.82 (t， J = 10.5 Hz), 3.63 (dd， J = 7.4 Hz, 11.8 Hz, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.79 (t, J = 8.5 Hz), 3.98 (m, 1 H), 5.14 (s, 2H), 7.36 (m, 5H).
MS (ESI) ni/z 250 (M+l)+.
[工程 4] 4- (1—N—ベンジルォキシカルポ二ルー（4S)—メチルー（2S)— ピロリジニルメトキシ） 安息香酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000552_0001
1—Ν—ベンジルォキシカルポニル一（4S)—メチルー（2S)—ピロリジニルメタ ノール （2. 06 g, 8.26 腿 ol) およびトリェチルァミン （3.45 ml, 24.8腿 ol) を塩化メチレン （40 ml)に溶解し、 0°Cで攪拌下にメタンスルフォニル クロリ ド （1.15 ml， 14.9 mmol) を滴下する。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 1M HC1に 注ぎ、 酢酸ェチル抽出。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣に DMF (40 ml) 、 炭酸カリウム （1. 71 g, 12.4 mmol) および 4-ヒドロキシ安息香酸 メチル エステル （3.77 g， 2 4.8醒01) を加え、 100°Cで 2時間攪拌する。 反応液を室温に冷却し、 エーテルお よび水を加え、 エーテルにて抽出。 抽出液を 1M NaOH (3 回） および飽和食塩水 洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒留去。 得られる残渣をシリ 力ゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し n-へキサン /酢酸ェチル (9：
547 1 〜 7:3) 流分より 4 _ (1一 N—ベンジルォキシカルポ二ルー（4S)—メチル— (2S)—ピロリジニルメトキシ） 安息香酸 メチル エステル （2.27 g, 72%) を 無色油状物として得た。
Ή-NMR (CDC13) o δ\ 1.08 (m, 3H), 1.61 (m, 1H), 2.20 (m, 1H)， 2.31 (m, 1 H), 2.88 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 3.80—4.00 (m， 2H), 3.89 (s, 3H), 4.20 (m，
2H), 5.12 (m, 2H), 6.78 and 6.92 (d, J = 8.1Hz, total 2H), 7.32 (m, 5 H), 7.90 and 7.92 (d, J = 7.8 Hz, total 2H).
MS (ESI) m/z 384 (M+l)+.
[工程 5] トランス—4 _ (1一 N— tert-ブトキシカルポ二ルー（4S)—メチル 一（2S)—ピロリジニルメ卜キシ） シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル の合成
Figure imgf000553_0001
4- (1一 N—ベンジルォキシカルポ二ルー（4S)—メチルー（2S) -ピロリジニ ルメトキシ） 安息香酸 メチル エステル （2.27 g， 5.92 mmol) および 5%パ ラジウム炭素 （389 mg) にメタノール/酢酸 (30 ml, 10:1) を加え、 室温、 2気 圧の水素下に 18時間接触還元を行う。 反応液をろ過にて触媒を除去し、 濾液に酢 酸 （10 ml) およびロジウム—アルミナ （700 mg) を加え、 室温、 4気圧の水素下 に 24時間接触水素化を行う。 反応液をろ過にて触媒を除去し、 濾液を減圧下に溶 媒留去。 得られる残渣に塩ィ匕メチレン （30 ml) 、 トリェチルァミン （2.48 ml, 17.8腿01) およびジ— tert -ブチル ジカーポネ一ト （1.94 g， 8.89 mmol) を 加え、 室温で 3時間攪拌する。 反応液 15% クェン酸を加え、 クロ口ホルムにて抽
548 出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶 媒留去。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー （middl e pressure Yamazen, linear gradient of n—へキサン/酔酸ェチレ 9:1 〜1:1) にて精製する。 精製物にエタノール （50 ml) およびナトリウムエトキシド （3.0 2 ml, 8.9 mmol) を加え、 18時間加熱還流する。 反応液に 1M NaOHを加えてアル カリ性とし、 反応混合液をさらに 3時間加熱還流する。 反応混合液を冷却後、 減 圧下に溶媒留去。 得られる残渣に 15% クェン酸を加え、 クロ口ホルム/メタノー ル混合液にて抽出。 抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒留去。 得ら れる残渣に THF/DMF (30 ml, 2:1) およびヨウ化工チル (2.4 ml, 29.5 mmol) お よび DBU (1.33 ml, 8.8 mmol) を加え、 18時間攪拌する。 反応液に 15% クェン 酸を加え、 酢酸ェチルにて抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いる カラムクロマトグラフィー（Biotage, KP-SIL, 32-63 m, 1000 g， n-へキサン/ 酢酸ェチル 9:1)にて精製してトランス— 4— (1— N— tert-ブトキシカルポ二 ルー（4S)—メチルー (2S)—ピロリジニルメトキシ） シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （404 mg， 19%) を無色油状物として得た。
Ή-NMR (CDC13) 6 ： 1.03 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.25 (i, J = 7.3 Hz, 3H), 1.25-1.70 (m, 6H)， 1.46 (s, 9H), 1.82 (m, 3H)， 2.10 (m, 1H)， 2.20 (m, 1 H), 2.32 (m， 1H), 2.70 (t， J = 10.0 Hz, 1H), 3.35-3.90 (m, 4H), 3.62 (d d, J = 3.0, 9.0 Hz, 1H)， 4.12 (q, J = 7.3 Hz, 2H) .
MS (ESI) m/z 392 (M+Na)+.
[工程 6] トランス 4一 [1— [5—クロロー 2_フルオロー 4_ 〔（1—メチル 一 1H— 3-インドリル力ルポニル） ァミノ〕 フエ二ルァセチル]一（4S)—メチルー (2S)—ピロリジニルメトキシ]シク口へキサンカルボン酸の合成
549
トランス一 4— (1 -N- tert-ブトキシカルポ二ルー（4S)—メチルー（2S) -ピ ロリジニルメトキシ） シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （147 mg, 0.397 匪 ol) に塩化メチレン （15 m(l 00)およびトリフルォロ酢酸 （15 ml) を加 え、 室温で 1時間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣にクロ 口ホルム/飽和重曹水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出する。 抽出液を無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒留去。 得られる残渣を DMF (5 ml) に溶解 し、 [5-ク口口- 2-フルォロ -4- [(1-メチル -3 -ィンドリルカルポニル）アミノ]フエ ニル]酢酸 (143 mg, 0.397 mmol)、 HOBt (102 mg, 0.75 mmol)、 DMAP (触媒量） および EDOHC1 salt (114 mg, 0.6 mmol) を加え、 室温で 18時間攪拌する。 反 応液を 1 M HC1 に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒留去。 残渣をシリカゲル (middle pressure
Yamzen, クロ口ホルム， 10 ml/min, Φ15 mm X 300 mm)を用いるカラムクロ マトグラフィ一にて精製する。 得られた生成物に THF (6 ml) および 0.25 M NaO H (3.6 ml, 0.9腿 ol) を加え室温で 18時間攪拌する。 反応液を水に注ぎ、 1M HC 1 を加えて酸性にし、 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥して標題物 （110 mg, 48%) を無色固形物として得た。
Ή-NMR (DMS0— d6) δ ： 1.12 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 1.10-1.50 (m, 6H)， 1.85- 2.15 (m, 6H), 2.60 (m, 1H), 2.90 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.12 (m, 1H), 3.5 0-4.20 (m, 5H), 2.90 (s, 3H), 7.21 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.5
Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.70 (m, 1 H), 8.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.32 (s， 1H) .
550 MS (ESI) m/z 585 (M+l) + ;
Anal. Calcd for C31H35C1FN305-0.5 ¾0: C, 62.78; H， 6.12; N, 7.08.
Found: C, 62.58; H, 5.98; N, 7.35.
実施例 134
トランス一 4— 〔1— 〔7—フルオロー 2— （5—フルオロー 2—メチルフエ二 ルァミノ） 一 6—べンゾキサゾリル〕 ァセチル〕 一（4S)—メチルー（2S)—ピロリ ジニルメトキシ) シクロへキサンカルボン酸：
[工程 1] トランス 4一 〔1一 〔7—フルオロー 2_ (5—フルオロー 2—メ チルフエニルァミノ） 一 6 _ベンゾキサゾリル〕 ァセチル〕 一（4S)—メチル一（2 S)—ピロリジニルメトキシ） シクロへキサンカルボン酸の合成
Figure imgf000556_0001
トランス一 4 _ (1一 N— tert-ブトキシカルボ二ルー（4S)—メチルー（2S)—ピ ロリジニルメトキシ） シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （147 mg, 0.397 躍 ol) に塩化メチレン （15 ml)およびトリフルォロ酢酸 （15 ml) を加 え、 室温で 1時間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣にクロ 口ホルム/飽和重曹水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出する。 抽出液を無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒留去。 得られる残渣を DMF (5 ml) に溶解 し、 7-フルォロ- 2- (5-フルォ口- 2-メチルフエニルァミノ）- 6-ベンゾキサゾリル] 酢酸 （126 mg, 0.397 mmol)、 HOBt (102 mg, 0.75 mmol)、 DMAP (触媒量） およ び EDC.HC1 salt (114 mg, 0.6 匪 ol) を加え、 室温で 18時間攪拌する。 反応液 を 1 M HC1 に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸マ 乾燥後、 減圧下に溶媒留去。 残渣をシリカゲルを用いるカラムクロ
551 マトグラフィー (middle pressure Yamazen, クロ口ホルム， 10 ml/min, 15 mm X 300 mm)にて精製する。 精製物に THF (6 ml) および 0.25 M NaOH (3.6 ml, 0.9讓 ol) を加え、 室温で 18時間攬拌する。 反応液を水に注ぎ、 1M HC1 加えて 酸性にし、 析出結晶を減圧瀘取、 水洗後、 減圧乾燥して標題物 （129 mg， 60¾) を無色固形物として得た。
-醒 R (DMS0-d6) δ ： 1.01 (d, J = 6.0 Hz, 3H)， 1.05-1.50 On, 6H), 1.80- 2.20 (m, 6H), 2.30 (s, 3H), 2.50 (m, 1H), 2.95 (i， J = 9.8 Hz, 1H), 3.12
(m, 1H), 3.40-3.60 (m, 3H), 5.71 (s， 1H), 5.80-4.00 (m, 1H), 6.90 (dt, J - 2.5, 8.3 Hz, 1H), 7.06 (d， J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J - 8.0 Hz, 1 H), 7.26 (i, J = 7.5 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 2.5, 11.3 Hz, 1H).
MS (ESI) ra/z 542 (M+l) + ;
Anal. Calcd for C29H33F2N305-0.5 H20: C， 63.26; H, 6.32; N, 7.63.
Found: C， 63.34; H, 6.17; N, 7.64.
実施例 135
トランス一 4一 〔1一 〔5—クロ口一2—フルォロ一 4— 〔（1—メチルー 1H— 3—インダゾリルカルポニル） ァミノ〕 フエ二ルァセチル〕 (4S)—メチル _(2S) 一ピロリジニルメトキシ〕 シクロへキサンカルボン酸：
[工程 1] トランス一 4一 〔1— 〔5—クロ口一 2—フルオロー 4一 〔（1ーメ チルー 1H— 3—ィンダゾリルカルボニル) ァミノ〕 フエ二ルァセチル〕 ( S)一 メチルー (2S)一ピロリジニルメトキシ〕 シクロへキサンカルボン酸の合成
Figure imgf000557_0001
552 トランス一 4一 （ 1一 N— ter t-ブトキシカルボ二ルー（4S)—メチルー（2S)—ピ ロリジニルメトキシ） シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （147 mg, 0.397腿 ol) に塩ィ匕メチレン （15 ml)およびトリフルォロ酢酸 （15 ml) を加 え、 室温で 1時間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣にクロ 口ホルム/飽和重曹水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出する。 抽出液を無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒留去。 得られる残渣を DMF (5 ml) に溶解し、
〔2 -フルォ口- 5-ク口口- 4- [ (1-メチル- 1H-3-ィンダゾリルカルポニル）ァミノ]フ ェニル〕 酢酸 (144 mg, 0.397 mmol)、 HOBt (102 mg, 0.75腿 ol)、 DMAP (触媒 量） および EDC.HC1 (114 mg, 0.6讓 ol) を加え、 室温で 18時間攪拌する。 反応 液を 1 M HC1 に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒留去。 残渣をシリカゲルを用いるカラムク 口マトグラフィー (middle pressure Yamazen, クロ口ホルム， 10 ml/mi η， φ 15 腿 X 300讓）にて精製する。 精製物に THF (6 ml) および 0.25 M NaOH (3.6 m 1, 0.9 mmol) を加え、 室温で 18時間攪拌する。 反応液を水に注ぎ、 1M HC1 wカロ えて酸性にし、 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥して標題物 (89 mg, 38%) を無色固形物として得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ ： 1.03 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.10-1.50 (in, 6H), 1.83- 2.20 (m, 6H) , 2.50 (m, 1H), 2.90 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 3.13 (m, 1H), 3.5 0-4.05 (m， 5H), 4.21 (s, 3H), 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.5
Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J
= 7.5 Hz, 1H), 8.21 (d， J = 8.3 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 586 (M+l)+;
Anal. Calcd for C30H34C1FN405-0.75 ¾0: C， 60.20; H， 5.98; N， 9.36.
Found: C， 60.49; H, 5.99; N, 9.10.
実施例 136
トランス一 4一 [1一 [[5—クロロー 2—フルオロー 4一 [(1ーメチルー 3—
553 インドリル） カルボニルァミノ] フエニル] ァセチル] ― (5 S) —メチルー (2 S) 一ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸：
[工程 1] (2S) — N— t e r t—ブトキシカルボニルァミノ— 5—ォキソ へキサン酸 ベンジル エステルの合成
Boc
C02Bn
N— t e r t—ブトキシカルポ二ルー (2 S) 一ピログルタミン酸 ベンジル エステル （20.5 g, 64. 腿 ol) を THF (500 ml) に溶解し、 一 78°Cで攪拌下に メチルリチウム （1.04 Mエーテル溶液、 61.7 ml, 64.2讓 ol) を滴下する。 反 応液を攪拌下に徐々に室温に戻し、 室温で 18時間攪拌する。 反応液に飽和塩化ァ ンモニゥム水溶液を加え、 減圧下に濃縮後、 エーテルにて抽出。 抽出液を飽和食 塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる残 渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、 へキサン/酢酸 ェチル （3/1) 流分より （2 S) — N— t e r t—ブトキシカルポニルアミノー 5—ォキソへキサン酸 ベンジル エステル （8.37 g， 39¾) を黄色油状物とし て得た。
Ή一匪 R (CDC13) δ ： 1.43 (s, 9 H), 1.61-2.15 (series of m, 3 H), 2.09 (s, 3H), 2.41-2.55 (m, 2 H), 4.30 (brs, 1 H), 4.70 (d, J = 5.6 Hz, 1 H)，
5.12-5.21 (m, 2H), 7.29-7.37 (m, 5 H)；
MS (ESI) m/z 336 (M++H).
[工程 2] N_ t e r t—ブトキシカルポ二ルー （5 S) —メチル _ (2 S) 一ピロリジニルメ夕ノールの合成
554 Me'
N - Boc -OH
(2 S) 一 N— t e r t一ブトキシカルボニルアミノー 5—ォキソへキサン酸 ベンジル エステル （7.61 g, 22.7腿01) に塩化メチレン （50 ml) およびト リフルォロ酢酸 (20 ml) を加え、 室温で 1時間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒 留去して得られる残渣をトルエンを加えて過剰のトリフルォロ酢酸 を減圧下に 共沸除去する。 得られた残渣に 10%-パラジウム Z炭素 （500 mg)およびメタノー ル（100 ml) を加え、 室温で常圧接触還元を行う。 反応液をろ過にて触媒を除去 し、 濾液を減圧下に溶媒留去して褐色油状物を得た。 これにジー tert-ブチル ジカ一ポネート （7.43 g， 34.0腿 ol) 、 メタノール/水 （6/1， 140 ml) および 1 N NaOH (56.7 ml, 56.7腿 ol) を加え、 室温で 30分攪拌する。 反応液を減圧下 に濃縮し、 クロ口ホルム/メタノール (10/1)混合液で抽出する。 抽出液を無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを 用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しへキサン/酢酸ェチル （1/3)流分よ り油状物を得た。 この油状物を THF (100 ml) に溶解し、 室温攪拌下にポラン一 ジメチルスルフイド （約. 10 M溶液， 4.54 ml, 45.4匪01) を加え、 反応混合液 を 60°Cで 1時間攪拌する。 反応液を冷却し、 氷水および 1 N HC1を加えて、 酢酸ェ チルにて抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減 圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラ フィ一にて精製しへキサン/酢酸ェチル （1/1) 流分より N— t e r t一ブトキシ カルボ二ルー (5 S) ーメチルー (2 S) 一ピロリジニルメタノ一ル （2.03 g, total 42%) を無色油状物として得た。
Έ-NMR (CDC13) δ ： 1.17 (d, J = 6.0 Hz, 3 H), 1.48 (s, 9 H), 1.48-1.64 (m, 2 H)， 1.90-2.11 (m, 2 H), 3.52-3.57 (m, 1 H), 3.68-3.70 (m, 1 H), 3. 94-4.13 (m, 2 H).
555 [工程 3] 4— [N— t e r t—ブトキシカルボ二ルー （5 S) 〜メチルー (2 S) —ピロリジニルメトキシ] 安息香酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000561_0001
N— t e r t—ブトキシカルポ二ルー （5 S) —メチルー （2 S) —ピロリジ ニルメタノール （2.02 g， 9.38腿 ol)、 トリフエニルフォスフィン （2.95 g， 1 1.3 mmol) および 4-ヒドロキシ安息香酸 メチル エステル （1.43 g, 9.38 mmo 1) を THF (50 ml) に溶解し、 ァゾジカルボン酸 ジイソプロピル エステル (2.1 l, 10.3 匪 ol) を加え、 室温で 18時間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒 留去して得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製 しへキサン/酢酸ェチル （3/1) 流分より 4一 [N— t e r t一ブトキシカルポ 二ルー （5 S) —メチルー （2 S) —ピロリジニルメトキシ] 安息香酸 メチル エステル （3.27 g， 100 %) を無色油状物として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ 1.24 (brs, 3 H)， 1.49 (s, 9 H), 1.55-1.70 (m, 2 H), 1.94-2.11 (in, 2 H)， 3.88 (s， 3 H)， 3.88 (overlap, 1 H), 4.06-4.20 (m, 2 H), 6.93-6.96 (m， 2 H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 2 H).
MS (ESI) m/z 350 (M++H).
[工程 4] トランス一 4一 [(5 S) —メチル— （2 S) —ピロリジニルメト キシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000561_0002
4- [N— t e r t—ブトキシカルポニル— （5 S) —メチルー （2 S) —ピ
556 ロリジニルメトキシ] 安息香酸 メチル エステル （3.27 g, 9.34 mmol) およ び 5% ロジウム一アルミナ （0,52 g) をメタノール/酢酸 (10/1, 55 ml) 中、 室 温、 20気圧の水素下で、 18時間攪挣する。 反応液をろ過にて触媒を除去後、 減 圧下に溶媒留去。 残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製 しへキサン/酢酸ェチル （3/1) 4— [(5 S) —メチルー （2 S) —ピロリジニ ルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル（1.74 g, 52%) を無 色油状物として得た。 窒素気流下、 4一 [(5 S) ーメチルー （2S) —ピロリ ジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル（1.73 g， 4.87 腿 ol) をメタノール (50 ml)に溶解し、 ナトリウムメトキシド （800 mg, 14.6 m mol)を加え、 24時間攪拌する。 反応液を冷却後、 1 N HC1 を加え減圧下に濃縮 後、 クロ口ホルム/メタノール (10/1) 混合液にて抽出。 抽出液を無水硫酸ナト リゥムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。 得られた残渣をベンゼン/メタノール
(5/1， 30 ml)に溶解し、 0°Cで攪拌下にトリメチルシリルジァゾメタン （2.0 M へキサン溶液)を滴下する。 滴下終了後、 反応液を室温で 2時間攪拌する。 反応液 を減圧下に溶媒留去し、 残澄をシリカゲルを用いるフラッシュカラムクロマトグ ラフィ一にて精製へキサン/酢酸ェチル （8/1) 流分よりトランス一 4_ [N-ter t一ブトキシカルボ二ルー (5 S) —メチル— (2 S) 一ピロリジニルメトキ シ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル (700 mg, 40%) を油状物とし て得た。 本成績体を塩ィ匕メチレン （30 ml)に溶解し、 トリフルォロ酢酸 （10 ml) を加え、 室温で 7時間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣に 飽和重曹水溶液を加え、 クロ口ホルム/メタノール （10/1)にて抽出。 抽出液を無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒留去してトランスー4一 [(5 S) 一 メチル (2 S) 一ピロリジニルメ卜キシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （502 mg, 100 %) を淡黄色油状物として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ : 1.17 (d, J - 6.0 Hz, 3 H), 1.94-1.33 (m, 3 H), 1.41- 1.54 On, 3 H), 1.76-1.90 (m, 2 H), 1.98-2.08 (m, 3 H), 2.22-2.29 (m, 3
557 H), 3.14-3.30 (m, 3 H)， 3.39 (dd， J = 6.4, 9.2 Hz, 1 H), 3.52 (dd, J = 4.4, 9.6 Hz, 1 H), 3.66 (s， 3 H) .
[工程 5] トランス一 4一 [1一 [[5—クロロー 2—フルォロ一 4一 [(1 - メチル—3—インドリル) カルボニルァミノ] フエニル] ァセチル] 一 (5 S) ーメチルー (2 S) 一ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチ ル エステルの合成
Figure imgf000563_0001
[5-ク口口- 2-フルォロ -4- [(卜メチル -3-ィンドリル力ルポニル）ァミノ]フエ二 ル]酢酸 (283 mg, 0.78 mmol), トランス- 4- [(5S)-メチル -（2S)-ピロリジニル メトキシ]シクロへキシルカルボン酸 メチル エステル （205 mg, 0.78腿 ol) および EDC- HC1 (165 mg, 0.86讓 ol) を MF (10 ml) 中、 HOBt (21.0 mg, 0.1 6 腿 ol)を加え、 シクロへキシルカルボン 18時間攪拌する。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出する。 抽出液を水洗、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧 下に溶媒留去。 得られる残渣をシリカゲル薄層板 （TLC) を用いるクロマトダラ フィ一にて精製し、 へキサン/酢酸ェチル （1/5) 流分よりトランス— 4— [1 -
[[5—クロロー 2—フルオロー 4一 [(1一メチル _ 3—インドリル) カルボ二 ルァミノ] フエニル] ァセチル] 一 （5 S) —メチルー （2 S) —ピロリジニル メ卜キシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （404 mg， 86%) を無 色アモルファスとして得た。
'H-NMR (CDC13), mixture of rotamars, 6 ： 1.20-1.34 (m， overlap, 2 H), 1.29 and 1.33 (d， J = 6.4 Hz, total 3 H), 1.42-2.31 (series of m, 11 H),
3.23-3.27 (m， 1 H)， 3.44-3.51 (m, 1 H)， 3.66-3.83 On, 3 H), 3.66 and 3.
558 68 (s, total 3 H), 4.14 (brs, 2 H), 7.35-7.37 (m, 2 H), 7.42-7.44 (m， 2 H), 7.82 (s, 1 H), 8.13-8.16 (m, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.49 and 8.52 (d, J = 4.8 Hz, total 1 H).
MS (ESI) m/z 598 (M++l).
[工程 6] トランス _4_ [1— [[5—クロロー 2—フルォロ _4— [(1 - メチル—3—インドリル) 力ルポニルァミノ] フエニル] ァセチル] 一 （5 S) —メチルー （2 S) —ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸の合成
Figure imgf000564_0001
トランス一 4— [1 - [[5—クロ口一 2—フルォロ一 4一 メチル一 3
—インドリル） 力ルポニルァミノ] フエニル] ァセチル] 一 （5S) —メチル—
(2 S) 一ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステ ル （388 mg, 0.65脑 ol) を THF /メタノール (1/1, 0 ml) に溶解し、 0.25 N N aOH (7.80 ml, 1.95删 ol) を加え、 室温で 18時間攪拌する。 反応液を 1 N HC1 に注ぎ、 クロ口ホルム/メタノール （10/1)混合液にて抽出する。 抽出液を無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを 用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、 クロ口ホルム/メタノール （15/1) 流分より標題物 （389 mg, 100 %) を無色アモルファスとして得た。
Ή-NMR (CDC13), mixture of rotamars, δ ： 1.15-1.27 (m, overlap, 2 H), 1.22 and 1.26 (d， J = 6.0 Hz, total 3 H), 1.37-2.30 (series of m, 11 H),
3.16-3.22 (m, 1 H), 3.35-3.45 (m, 1 H), 3.52-3.79 (m, 3 H), 3.82 (s， 3 H), 4.09 (brs, 2 H), 7.26-7.31 (m, 2 H), 7.34-7.37 (m, 2 H), 7.75 (s， 1 H), 8.05-8.08 (m, 1 H)， 8.23 (s， 1 H), 8.41 and 8.44 (d, J = 5.6 Hz, tot
559 al 1 H).
MS (ESI) m/z 584 (MHl)；
Anal. Calcd for C31 ClFN305'l/4¾0: C, 63.26; H, 6.08; N, 7.14,
Found ： C， 63.33; H, 6.18; N, 7.14.
実施例 137
トランス一 4— [1一 [[2— (5—フルオロー 2 _メチルフエニルァミノ） 一 7 _フルオロー 6—ベンゾキサゾリル] ァセチル] — (5 S) ーメチルー (2 S) —ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸：
[工程 1] トランス一 4— [1一 [[2 - (5—フルオロー 2—メチルフエ二 ルァミノ） 一 7—フルオロー 6—ベンゾキサゾリル] ァセチル] - (5 S) ーメ チル— (2 S) 一ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000565_0001
[2— （5—フルオロー 2—メチルフエニルァミノ） 一 7—フルオロー 6—ベ ンゾキサゾリル] 酢酸 (182 mg, 0.57 腿 ol)、 トランス- 4- [ (5S)- メチル -(2 S)- ピロリジニルメトキシ]シクロへキシルカルボン酸 メチル エステル （146 mg, 0.57 画 I) および EDC-HC1 (121 mg, 0.63 mmol) を DMF (10 ml) に溶解 し、 HOBt (15.0 rag, 0.11 mmol)を加え、 室温で 18時間攪拌する。 反応液を水に 注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出する。 抽出液を水洗、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲル薄層板 （TLC)を用いるクロ マトグラフィ一にて精製し、 へキサン/酢酸ェチル （1/5) 流分より トランス一 4- [1一 [[2- (5—フルオロー 2 _メチルフエニルァミノ) 一 7—フルォ
560 ロー 6—ベンゾキサゾリリレ] ァセチル] — (5 S) —メチルー （2 S) —ピロリ ジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （276 mg, 87%) を無色アモルファスとして得た。
'H-NMR (CDC13), mixture of rotamars, δ 1.22-2.24 (series of m, 13 H)， 1.31 and 1.33 (d, J = 6.4 Hz, total 3 H), 3.20-3.29 (m, 1 H), 3.43-3.52 (m, 1 H)， 3.63-3.83 (series of m, 3 H), 3.67 and 3.68 (s, total 3 H), 3.89 (s, 1 H), 4.17 (brs, 2 H), 6.74-6.78 (m, 1 H), 7.10-7.17 (m, 2 H), 7.23 and 7.26 (d, J = 2.0 Hz, total 1 H), 8.09 and 8.12 (d， J = 4.0 Hz, total 1 H).
MS (ESI) m/z 556 (M++2) .
[工程 2] トランス— 4一 [1— [[2— （5—フルオロー 2—メチルフエ二 ルァミノ） 一 7—フルオロー 6—べンゾキサゾリル〕 ァセチル] ― (5S) —メ チルー （2 S) —ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸の合成
Figure imgf000566_0001
トランス一 4_ [1— [[2— (5—フルオロー 2—メチルフエニルァミノ） 一 7—フルオロー 6—べンゾキサゾリル] ァセチル] 一 (5 S) ーメチル— (2 S) 一ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル (264 mg, 0.48 raniol) を THF/メタノール （1/1， 20 ml) に溶解し、 0.25 N NaOH (5.70 ml, 1.43 minol) を加え、 室温で Π時間攪拌する。 反応液を 1 N HC1に注 ぎ、 クロ口ホルム/メタノール （10/1)混合液にて抽出する。 抽出液を無水硫酸ナ トリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 残渣をシリカゲルを用いるカラム クロマトグラフィーにて精製し、 クロ口ホルム/メタノール （15/1) 流分より標
561 題物 （173 mg, 67¾) を無色アモルファスとして得た。
¾-NMR (CDC13), mixture of rotamars, δ ： 1.14-2.25 (series of m, 13 H), 1.31 and 1.33 (d， J = 6.4 Hz, total 3 H), 3.15-3.21 (m， 1 H), 3.35-3.44 (in, 1 H), 3.58-3.75 (series of m, 3 H), 3.82 (s， 1 H), 4.10 (brs， 2 H), 6.68-6.72 (m, 1 H)， 7.03-7.14 On, 3 H)， 7.80-7.83 (m, 1 EDMS (ESI) m/z 542 (M++1) ;
Anal. Calcd. for C29H33C1F2N305: C, 64.31; H, 6.14; N, 7.76,
Found ： C, 64.02; H， 6.25; N, 7.52.
実施例 138
トランス一 4一 〔1— 〔5—クロロー 2—フルォロ一 4一 〔（1一メチル一 1H— 3-インドリル力ルポニル) ァミノ〕 フエ二ルァセチル〕 一（4S)—メトキシメチル _(2S)—ピロリジニルメトキシ〕 シクロへキサンカルボン酸
[工程 1] (2R、 5S、 7S) — 7—メトキシメチルー 2—フエ二ルー 3—ォキ サ一 1ーァザビシクロ 〔3. 3. 0) オクタン一 8—オンの合成
Figure imgf000567_0001
リチウム ジイソプロピルアミド （110醒 ol ， 100 ml of THF、 ジイソプロ ピルアミン （15.6 ml, 110腿 ol) および n-プチルリチウム （70.1 ml, 1.57 M, 110腿 ol)から調製)溶液に、 - 78°Cで攪拌下に、 （2R、 5S) —2—フエニル— 3 —ォキサー 1ーァザビシクロ 〔3. 3. 0) オクタン一8—オン（10.2 g, 50 mmol) を加え、 同温度で 1時間攪拌する。 反応液にクロロメチル メチル ェ一テル (5.7 ml, 75 mmol) の THF (50 ml) 溶液を加え、 さらに一 78°Cで 90分攙拌す
562 る。 反応液を飽和塩化アンモニゥム 水溶液に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出。 抽出 液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去す る。 残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー (middle pressure Jam azen, linear gradient of n-へキサン/酢酸ェチル 9:1 〜7:3， 30 ml/min, φ 80 腿 X 300 mm, range 0.08)にて精製して （2R、 5S、 7 S) 一 7—メトキ シメチル— 2—フエ二ルー 3_ォキサ _1ーァザビシクロ (3. 3. 0〕 オクタン一 8 一オン （1.06 g， 9%) を無色油状物として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.94 (m, 1H, H— 6) , 2.52 ( , 1H, H— 6), 3.09 (m， 1H， H - 7)， 3.38 (s, 3H, OMe), 3.53 (t, J - 8.1 Hz, 1H, H - 4)， 3.58 (dd, J = 4. 0， 9.5 Hz, 1H, CH20Me) , 3.67 (dd, J = 5.4 Hz, 9.4 Hz, 1H， C¾0Me) , 4.08 (m, 1H, H - 5), 4.22 (AB type d, J = 6.4 Hz, 1H, H-4), 6.30 (s, 1H, H-2), 7.32 (in, 3H, Ph), 7.43 (d, J = 6.6 Hz, 2H, Ph) .
MS (ESI) m/z 248 (M+l)+.
[工程 2] 1一 N—ベンジルォキシカルボ二ルー（4S)—メトキシメチル一（2S)— ピ口リジニルメ夕ノールの合成
Figure imgf000568_0001
水素化リチウムアルミニウム （0.56 ml, 12.8 mmol) を THF (7 ml)に懸濁 し、 60°Cで攪拌下に （2R、 5S、 7S) 一 7—メトキシメチルー 2—フエ二ルー 3—ォキサ一 1ーァザビシクロ 〔3, 3. 0〕 オクタン一 8—オン（2.11 g, 8.5 匪 ol) の THF (10 ml) 溶液を加える。 反応液をさらに 1時間加熱還流する。 反応液を 冷却し、 チォ硫酸ナトリウム （6.5 g, 26.2 讓 ol) および水 (10 ml) を加え、
563 反応混合液をセライトを用いて減圧濾過する。 濾液を減圧下に溶媒留去して得ら れる残渣にエタノール （10 ml) および酢酸 (20 ml) およびパラジウム ·炭素を 加え、 反応混合液を 3日間常圧接触水素化を行う。 反応液をろ過にて触媒を除去 し、 濾液を減圧下に溶媒留去。 得られた残渣に THF/水 (4:1, 20 ml) および炭酸 カリウム （2.35 g, 17 mmol) を加え、 これに 0°Cで攪拌下にべンジルォキシカル ポニル クロリド （30-35% トルエン溶液， 9.7 ml， 17讓 ol) を加える。 反応液 をさらに室温で 24時間攪拌する。 反応液を酢酸ェチルおよび飽和塩化アンモニゥ ム水溶液に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 残渣をシリカゲルを用いるカラム クロマトグラフィー (middle pressure Yamazen, linear gradient of n -へキサ ン /酢酸ェチル 4:1 〜 1:9， 30 ml/min, Φ50 mm X 150 mm, range 0.32)に て精製して 1一 N—べンジルォキシカルボ二ルー（4S)—メトキシメチルー（2S)— ピロリジニルメタノール（1.61 g， 69%) を無色油状物として得た。
'H-NMR (CDC13) δ ： 3.01 (m, 1H, 3-H), 2.18 (m， 1H, 3 - H), 2.40 (m， 1H, 4一 H)， 3.08 (t, J = 10.5 Hz, 1H, 5 - H)， 3.30 (m, 1H, C¾0Me)， 3.31 (s, 3H,
OMe), 3.38 (dd, J = 4.5, 9.1 Hz, 1H, CH20Me) , 3.62 (dd, J = 7.2, 11.7 H z， 1H， CH20H) , 3.70 (m, 1H， CH20H), 3.81 (t, J = 9.0 Hz, 1H, 5-H), 4.00 (HI, lH, 2 - H)， 4.88 (br, 1H, OH), 5.12 (AB type d, J = 13.0 Hz, 2H), 7.35
(m， 5H, Ph).
MS (ESI) m/z 280 (M+l)+.
[工程 3] 4— （1一 N—ベンジルォキシカルポ二ルー（4S)—メトキシメチルー (2S)—ピロリジニルメトキシ） 安息香酸 メチル エステルの合成
564
Figure imgf000570_0001
1一 N—ベンジルォキシカルポ二ルー（4S)—メトキシメチルー（2S)—ピロリジ ニルメタノール （1.6 g, 5.7 mmol) およびトリェチルァミン （4.8 ml 34腿 o 1) を塩化メチレン （20 ml)に溶角 し、 0°Cで攪枠下に、 メタンスルフォニル ク ロリド （1.6 ml, 21 腿 ol) の塩化メチレン （8 ml) 溶液を加え、 同温度で 1時間 攪拌する。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 1M HC1に注ぎ、 酢酸ェチル抽出。 抽出 液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒留去して得 られる残留物を DMF (28 ml) に溶解し、 炭酸カリウム （1.2 g, 8.6腿 ol) およ び 4-ヒドロキシ安息香酸 メチル エステル（2.6 g, 17腿 ol) を加え、 100°Cで 2時間攪拌する。 反応液を冷却後、 エーテルおよび水を加え、 エーテル抽出。 抽 出液を 1M NaOH (3 回)洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒留 去。 残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（middle pressure Yam azen, linear gradient of n-へキサン/酢酸ェチル 9:1 7:3, φ 50 mm X 300 mm)にて精製して 4一 ( 1一 N—ベンジルォキシカルポ二ルー（4S)—メトキシ メチルー（2S)—ピロリジニルメトキシ） 安息香酸 メチル エステル（1.46 g 6 2%)を無色油状物として得た。 '
¾一匪 R (CDC13) δ 1.78 (m, 1H)， 2.32 (m, 1H), 2.48 (m 1H), 3.10 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.42 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.20 (m, 3H), 5.10 (m, 2H), 6.90 (m, 2H), 7.32 (m, 5H), 7.90 (m, 2H) .
MS (ESI) m/z 414 (M+l)+.
[工程 4] トランス一 4一 （1一 N— tert-ブトキシカルポニル—（4S)—メトキ シメチルー (2S)一ピロリジニルメトキシ） シクロへキサンカルボン酸 メチル
565 エステルの合成
Figure imgf000571_0001
4— (1一 N—ベンジルォキシカルポ二ルー（4S)—メトキシメチル _(2S)—ピ ロリジニルメトキシ） 安息香酸 メチル エステル （1.45 g, 3.51 腿 ol) およ び 10% パラジウム '炭素 （300 mg) をメタノール/酢酸 混合溶媒 (100 ml, 1 0:1) 中、 常圧室温で 3時間接触水素下を行う。 反応液をろ過にて触媒を濾別後、 濾液に酢酸 (10 ml) およびロジウム /アルミナ （435 mg) を加え、 4気圧の水素 化で 24時間接触水素化を行う。 反応液の触媒をろ過にて除去し、 濾液を減圧下に 溶媒留去。 残留物を塩化メチレン （18 ml) に溶解し、 トリェチルァミン （1.47 ml, 10.5匪 ol) およびジー tert-ブチル ジカーボネート （1.15 g, 5.3醒01) を加え、 室温で 6時間攪拌する。 反応液を 15%クェン酸水溶液に注ぎ、 クロ口ホル ムにて抽出。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧 下に溶媒留去。 残渣をメタノールに溶解し、 ナトリウムメトキシド （285 mg， 5. 27 画 ol) を加え、 18時間加熱還流する。 反応液を冷却し、 飽和クェン酸水溶液 に注ぎ、 クロ口ホルムにて抽出する。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減 圧下に溶媒留去。 残渣をメタノール/ベンゼン （1:4， 18 ml)に溶解し、 0°Cで攪 拌下にトリメチルシリルジァゾメタン（2.64 ml, 2.0 Mの n-へキサン溶液， 5.27 腿 ol) を加える。 反応液をさらに室温で 3時間攪拌後、 減圧下に溶媒留去。 残澄 をシリカゲルを用いる中圧力ラムクロマトグラフィーに (Biotage, KP-SIL, 32-6 3 m, 75M, n-へキサン/酢酸ェチル、 4: lv/v)て精製してトランス— 4一 （1一
566 N— tert-ブトキシカルポ二ルー（4S)—メトキシメチルー（2S)—ピロリジニルメト キシ） シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （473 mg， 35%) を無色油 状物として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.25 (m， 3H), 1.48 (s, 9H), 2.00 (m, 4H), 2.20 (m, 2 H), 2.38 On, 1H), 2.92 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.40-3.90 (m, 8H), 3.62 (s, 3H).
MS (ESI) m/z 386 (M+l)+.
[工程 5] トランス一 4— 〔1一 〔5—クロロー 2—フルオロー 4ー 〔（1ーメ チルー 1H— 3-インドリル力ルポニル） ァミノ〕 フエ二ルァセチル〕 一（4S)—メ トキシメチルー（2S)_ピロリジニルメトキシ〕 シクロへキサンカルボン酸
Figure imgf000572_0001
トランス 4一 （1一 N— tert-ブトキシカルポ二ルー（4S)—メトキシメチルー (2 S)—ピロリジニルメトキシ) シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル (157 rag, 0.406 mmol) を塩化メチレン （15 ml)に溶解し、 トリフルォロ酢酸 (1 5 ml) を加え、 室温で 2時間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去して得られる 残渣にクロ口ホルム/飽和重曹水溶液を加え、 クロ口ホルム抽出。 抽出液を無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒留去。 残渣を DMF (2 mi) に溶解し、 [5- クロ口- 2-フルォロ- 4- [α-メチル -3-ィンドリル力ルポニル）アミノ]フエニル]酢 酸 （146 mg， 0.406薩 ol), HOBt (104 mg, 0.77讓 ol)、 DMAP (触媒量） および EDC-HC1 salt (117 mg, 0.61 腿 ol) を加え、 室温で 18時間攪拌する。 反応液を
567 1 M HC1 に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 残渣をシリカゲルを用いる 中圧力ラムクロマトグラフィ一（middle pressure Yamazen, クロ口ホルム/メタ ノール 10:0〜 20:1, 20 ml/min, Φ50 mm X 150 mm)にて精製。 得られた成 績体を THF (4 ml) に溶解し、 0.25 M NaOH (2.4 ml, 0.61 膽 ol) を加え、 室温 で 18時間攪拌する。 反応液に 1M HC1 を加えて、 酸性にして、 析出結晶を減圧濾 取、 水洗後、 減圧乾燥して標題物 （140 nig, 56%) を無色固形物として得た。
丽 R (DMS0-d6) δ ： 1.20-2.80 (m, 15H), 3.10-4.30 (m, 7H), 3.30 (s， 3 H), 3.90 (s， 3H), 7.21 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7. 41 (d， J = 7.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H)， 9.30 (s， 1H).
MS (ESI) m/z 615 (M+l) + ;
Anal. Calcd for C30H32C1F2N305'0.75H20: C, 59.90; H, 5.61; N, 7.31.
Found: C， 59.97; H， 5.55; N, 7.31.
実施例 1 3 9
トランス一 4一 〔1一 〔5—クロ口一 2—フルオロー 4一 〔（1—メチル一 1H— 3 一インダゾリルカルボニル) ァミノ〕 フエ二ルァセチル〕 一（4S)—メトキシメチ ルー（2S)—ピロリジニルメトキシ〕 シク口へキサンカルボン酸：
[工程 1] トランス一 4一 〔1一 〔5—クロロー 2—フルオロー 4— 〔（1ーメ チル— 1H— 3—インダゾリルカルボニル） ァミノ〕 フエ二ルァセチル〕 ― ( S)一 メトキシメチルー（2S)—ピロリジニルメトキシ〕 シクロへキサンカルボン酸の合 成
568
Figure imgf000574_0001
トランス一 4— (1— N— tert-ブトキシカルボ二ルー（4S)—メトキシメチルー (2S)—ピロリジニルメトキシ) シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル (157 mg, 0.406顧 ol) の塩化メチレン （15 ml)溶液にトリフルォロ酢酸 (15 m 1) を加え、 室温で 2時間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣 にクロ口ホルム/飽和重曹水溶液を加え、 クロ口ホルム抽出。 抽出液を無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒留去。 得られた残留物を DMF (2 ml) に溶解 し、 [5-ク口口- 2-フルオロ- 4- [(1 -メチル -3-ィンダゾリルカルボニル）ァミノ]フ ェニル]酢酸 (147 mg, 0.406 mmol)、 HOBt (104 mg, 0.77 mmol)、 DMAP (触媒 量） および EDC'HCl salt (117 mg, 0.61 蘭 ol) を加え、 室温で 18時間攪拌す る。 反応液を 1 M HC1 に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 残渣をシリカゲルを 用いるカラムクロマトグラフィー（middle pressure Yamazen, クロロホリレム/メ タノール 10:0〜 20:1， 20 ffll/min, 50 mm X 150讓）にて精製。 成績物を T HF (4 ml) に溶解し、 0.25 M NaOH (2.4 ml, 0.61 誦 ol) を加え、 室温で 18時 間攪拌する。 反応液に 1M HC1 を加えて酸性にし、 析出結晶を減圧濾取、 水洗 後、 減圧乾燥して （154 mg, 62%) を白色固形物として得た。
¾-NMR (DMS0 - d6) δ ： 1.20-2.80 (m, 15H), 3.10-4.30 (m， 7H), 3.30 (s, 3 H), 3.90 (s, 3H)， 7.37 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7. 53 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 8.20 (d, J - 7.6 Hz, 1H), 9.71 (s, 1H).
569 MS (ESI) m/z 616 (M+l) + ;
Anal. Calcd for C31H36C1FN406-0.25¾0: C， 62.13; H， 6.11; , 6.79.
Found: C, 62.04; H, 6.15; N, 6.75.
実施例 140
卜ランス一 4一 CI - 〔7—フルオロー 2— (5—フルオロー 2—メチルフエ二 ルァミノ） 一 6一ベンゾキサゾリルァセチル〕 一（4S)—メトキシメチルー（2S)— ピロリジニルメトキシ〕 シクロへキサンカルボン酸：
[工程 1〕 トランス一 4— 〔1— 〔7 _フルオロー 2— （5—フルオロー 2—メ チルフエニルァミノ) 一 6一ベンゾキサゾリルァセチル〕 一（4S)—メトキシメチ ルー（2S)—ピロリジニルメトキシ〕 シクロへキサンカルボン酸の合成
Figure imgf000575_0001
トランス— 4一 （1一 N— tert-ブトキシカルボ二ルー（4S)—メトキシメチル— (2S)—ピロリジニルメトキシ) シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル (157 mg, 0.406 mmol) の塩化メチレン （15 ml)溶液にトリフルォロ酢酸 (15 m 1) を加え、 室温で 2時間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣 にクロ口ホルム/飽和重曹水溶液を加え、 クロ口ホルム抽出。 抽出液を無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒留去。 得られた残留物を DMF (2 ml) に溶解 し、 7-フルォ口- 2- (5-フルォロ- 2-メチルフエニルァミノ）- 6-ベンゾキサゾール 酢酸 （147 mg, 0.406 画 ol)、 HOBt (104 mg, 0.77 mmol), DMAP (触媒量） およ び EDC'HCl salt (129 mg, 0.61 腿 ol) を加え、 室温で 18時間攪拌する。 反応液 を 1 M HC1 に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸マ
570 グネシゥムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 残渣をシリカゲルを用いるカラ ムクロマトグラフィー（middle pressure Yamazen, クロ口ホルム/メタノール 1 0:0 〜 20:1， 20 ml/min, 50 mm X 150 mm)にて精製。 成績物を THF (4 ml) に溶解し、 0.25 M NaOH (2.4 ml, 0.61 臓 ol) を加え、 室温で 18時間攪拌す る。 反応液に 1M HC1 を加えて酸性にし、 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾 燥して （110 mg， 47%)を白色固形物として得た。
Ή-匪 R (DMS0-d6) δ ： 1.20-1.60 (m， 6H), 1.80-3.80 (m, 9H), 2.31 (s, 3 H)， 3.10-4.30 (m, 7H), 3.25 (s, 3H), 6.88 (dt, J = 2.4, 8.5 Hz, 1H), 7.0 5 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20 (d， J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.92 (d, J = 10.8 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 572 (M+l) + ;
Anal. Calcd for C3。H35F2N306'0.25H20: C, 62.54; H, 6.21; N, 7.29.
Found: C, 62.46; H, 6.23; N, 7.29.
実施例 141
トランス一 4一 [1 - [[5—クロ口一 2—フルオロー 4一 [(1ーメチルー 3— インドリル） カルボニルァミノ] フエニル] ァセチル] 一 (5 S) ーメトキシメ チル— (2 S) —ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸：
[工程 1〕 (2 S) 一ベンジルォキシメチル— N— t e r t一ブトキシカルボ 二ルー (5 S) 一ヒドロキシメチルピロリジンの合成
Figure imgf000576_0001
(2 S) 一べンゾィルォキシメチルー (5 S) 一べンジルォキシメチルー N— t e r t—ブトキシカルボ二ルピロリジン (3.34 g， 7.85腿 ol) をメタノール/ THF/水 (5/3/2, 100ml) に溶解し、 1 N NaOH (25.0 ml, 25.0画 1) を加え、
571 室温で 7時間攪拌する。 反応液を減圧濃縮し、 残渣をクロ口ホルム/メタノール (10/1)にて抽出する。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留 去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製 し、 へキサン/酢酸ェチル （3/1 〜 EtOAc ) 流分より （2S) —ベンジルォキ シメチルー N— t e r t一ブトキシカルポ二ルー (5 S) ーヒドロキシメチルピ 口リジン（1.46 g， 58¾) を無色油状物として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.41 (s， 9 H), 1.57 (brs, 1 H), 1.95-1.97 (m, 2 H), 2.05-2.18 (m, 1 H), 3.36 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.56-3.62 (m, 2 H)， 3.67- 3.72 (m, 2 H)， 3.95 (brs, 1 H), 4.03 (brs, 1 H), 4.51 (s， 1 H), 7.28-7.3 7 (m, 5 H).
MS (FAB) m/z 322 (M++l).
[工程 2] (2 S) 一べンジルォキシメチルー N— t e r t一ブトキシカルポ
Figure imgf000577_0001
(2 S) 一べンジルォキシメチルー N— t e r t_ブトキシカルポ二ルー (5 S) ーヒドロキシメチルピロリジン （1.46 g, 4.55膽 ol) を DMF (50 ml) に溶 解し、 0°Cでで攪拌下に 水素化ナトリウム （60%油性、 218 mg， 5.46龍 ol) を 徐々に加える。 反応混合液を同温度で 10分攪拌した後、 ヨウ化メチル （1.42 ml, 22.8 mraol) を加え、 反応混合液をさらに室温で 18時間攪拌する。 反応液を 1 N HC1 に注ぎ、 エーテルにて抽出する。 抽出液を水洗、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマ トグラフィ一にて精製し、 へキサン/酢酸ェチル （5/1) 流分より （2 S) —べ ンジルォキシメチルー N— t e r t一ブトキシカルポ二ルー (5 S) —メトキシ
572 メチルピロリジン （1.13 g， 74%) を無色油状物として得た。
-匪 R (CDC13)， mixture of rotamars, δ ： 1.40 and 1.47 (s， total 9 H), 1.86-2.02 (m, 4 H), 3.20-3.68 (series of m, 4 H), 3.34 (s， 3 H), 3.86-4. 00 (m, 2 H)， 4.46-4.58 (i, 2 H)， 7.27-7.34 (m， 5 H).
[工程 3] N— t e r t—ブトキシカルポニル _ (5 S) —ヒドロキシメチル 一 (2 S) ーメトキシメチルピロリジンの合成
Figure imgf000578_0001
(2 S) 一ベンジルォキシメチルー N— t e r t一ブトキシカルポ二ルー (5 S) —メトキシメチルピロリジン （1.12 g, 3.3 匪 ol) および 10%パラジウム /炭素 （163 mg) をメタノール （30 ml) 中、 室温常圧で、 18時間接触水素化を行 う。 反応液をろ過にて触媒を除去後、 濾液を減圧下に溶媒留去して N_ t e r t 一ブトキシカルポ二ルー （5 S) —ヒドロキシメチルー （2S) —メトキシメチ ルピロリジン （866 mg, 100 %) を無色油状物として得た。
丽 R (CDC13) δ ： 1.49 (s, 9 H), 1.57-1.70 (m, 1 H), 1.87 - 1.98 (m, 2 H), 2.014-2.14 (m, 1 H), 3.17-4.02 (series of m, 6 H)， 3.35 (s， 3 H). [工程 4] 4— [N— t e r t—ブトキシカルボ二ルー （5 S) —メトキシメ チルー （2 S) —ピロリジニルメトキシ] 安息香酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000578_0002
N— t e r t—ブトキシカルポ二ルー (5 S) ーヒドロキシメチルー (2 S) メトキシメチルピロリジン (865 mg, 3.53 nimol), トリフエニルフォスフィン
573 (1.11 g， 4.23匪 ol) および 4-ヒドロキシ安息香酸 メチル エステル （536 m g, 3.53 mmol)を THF (30 ml) に溶解し、 D I AD (803 βϊ, 3.88讓01) を加 え、 反応混合液を 60°Cで 2時間攪拌する。 反応液を室温に冷却し、 減圧下に溶媒 を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて 精製し、 へキサン/酢酸ェチル （3/1) 流分より 4— [N— t e r t一ブトキシ カルボ二ルー (5 S) —メトキシメチル— (2 S) 一ピロリジニルメトキシ] 安 息香酸 メチル エステル （1.13 g, 84¾) を無色油状物として得た。
匪 R (CDC13), mixture of rotamars, δ ： 1.48 (s, 9 H)， 1.94-2.14 (m, 4 H), 3. 6-4.27 (series of m, 6 H), 3.36 (s, 3 H)， 3.88 and 3.89 (s, tota 1 3 H), 6.93 and 6.96 (d, J = 8.8 Hz, total 2 H), 7.96 and 7.99 (d, J = 4.0 Hz, total 2 H).
[工程 5] トランス— 4— [N— t e r t—ブトキシカルポ二ルー （5 S) — メトキシメチルー (2 S) —ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000579_0001
4一 [N— t e r t—ブトキシカルポ二ルー （5 S) —メトキシメチルー （2 S) —ピロリジニルメトキシ] 安息香酸 メチル エステル （1.02 g， 2.69醒 1) および 5% ロジウム-アルミナ （500 mg) をエタノール/酢酸 （10/1, 55 ml) 中、 8気圧の水素下に、 室温で 2.5時間接触水素化を行う。 反応液をろ過にて触媒 を除去し、 濾液を減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いる カラムクロマトグラフィーにて精製し、 へキサン/酢酸ェチル （3/1) 流分より 4 - [N— t e r t—ブトキシカルポ二ルー （5 S) —メトキシメチルー （2 S) 一ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル (771 m
574 g, 74¾) を無色油状物として得た。 これをメタノール （770 mg, 1.20 mmol) に 溶解し、 ナトリウムメトキシド （324 mg， 5.99 mmol) を加え、 18時間加熱還流 する。 反応液を冷却し、 IN HC1 を加えて中和後、 クロ口ホルム/メタノール混合 液 （10/1)にて抽出する。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒 留去して油状物を得た。 これをベンゼン /メタノール混合液 (10/1, 22 ml) に溶 解し、 トリメチルシリルジァゾメタン （2.0 Mへキサン溶液， 0.50 ml, 0.25 mm ol) を滴下する。 反応液をさらに室温で 1時間攪拌後、 減圧下に溶媒を留去す る。 得られる残渣をシリカゲルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーに て精製し、 へキサン/酢酸ェチル （5/1) 流分より トランス— 4— [N- t e r t—ブトキシカルポ二ルー （5 S) —メトキシメチルー （2 S) —ピロリジニル メトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル Q78 mg， 23¾) を無色 油状物として得た。
MS (ESI) m/z 386 (M++1).
[工程 6] トランス _4_ [(5 S) ーメトキシメチル— （2 S) —ピロリジ ニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000580_0001
トランス一 4— [N— t e r t _ブトキシカルボ二ルー （5 S) —メトキシメ チルー （2 S) —ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （175 mg， 0.45mmol) を塩化メチレン （20 ml) に溶解し、 トリフルォ 口酢酸 （7 ml) を加え、 室温で 30分攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去して 得られる残渣に飽和重曹水溶液を加えて中和後、 クロ口ホルム/メ夕ノール混合 液 （10/1)にて抽出する。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下に溶媒留 去してトランス一 4一 [(5 S) ーメトキシメチル— （2 S) —ピロリジニルメ
575 トキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （130 mg, 100 %) を淡 黄色油状物として得た。
MS (ESI) m/z 286 (M++1).
[工程 7] トランス一 4一 [1— [[5—クロロー 2—フルォロ一 4_ [(1 - メチル—3—インドリル） カルボニルァミノ] フエニル] ァセチル] - (5S) ーメトキシメチルー （2 S) —ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン 酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000581_0001
[5-ク口口- 2-フルォ口- 4 - [ α -メチル -3 -ィンドリルカルポニル）ァミノ]フエ二 ル]酢酸（162 mg， 0.45 蘭 ol)、 トランス— 4— [(5 S) ーメトキシメチルー
(2 S) —ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステ ル （128 mg, 0.45腿 ol) および EDC · HC1 (103 mg, 0.54腿 ol) を DMF (10 ml) 中、 HOBt (18.2 mg, 0.14 mmol)を加え、 室温で 18時間攙拌する。 反応液を水に 注ぎ酢酸ェチルにて抽出する。 抽出液水洗、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧 下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフ ィ一にて精製し、 へキサン/酢酸ェチル （1/5) 流分より トランス一 4一 [1—
[[5—クロ口一 2—フルォロ一4— [(1—メチルー 3—インドリル) カルボ二 ルァミノ] フエニル] ァセチル] 一 (5 S) ーメトキシメチルー (2 S) —ピロ リジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル (244 mg, 8 7¾) を無色アモルファスとして得た。
'H-NMR (CDC13), mixture of rotaraars, δ ： 1.09-2.25 (series of m, 12 H),
3.05-4.20 (series of m, 10 H), 3.27 and 3.31 (s， total 3 H)， 3.55 and
576 3.61 (s, total 3 H), 3.84 (s, 3 H), 7.28-7.32 (m, 2 H), 7.36-7.41 (m, 2 H), 7.76 (d, J = 2.4 Hz , 1 H), 8.01-8.10 (m, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.43 and 8.46 (s, total 1 H).
MS (ESI) m/z 628 (MHl).
[工程 8] トランス一 4_ [1— [[5—クロ口一 2—フルオロー 4— [(1一 メチルー 3 _インドリル) 力ルポニルァミノ] フエニル] ァセチル] 一 (5 S) 一メトキシメチルー (2 S) 一ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン 酸の合成
Figure imgf000582_0001
トランス一 4_ [1 - [[5 _クロ口一 2—フルォロ一4— [(1—メチル— 3 —インドリル) カルボニルァミノ] フエニル] ァセチル] - (5 S) —メトキシ メチルー (2 S) 一ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （241 mg, 0.39 醒 ol) を THF/メタノール （1/1, 20 ml) に溶解 し、 0.25 N NaOH (7.67 ml, 1.92 mmol) を加え、 室温で 18時間攪拌する。 反応 液を 1 N HC1 に注ぎ、 クロ口ホルム/メタノ一ル混合液 （10/1)にて抽出する。 抽 出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣を シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、 クロ口ホルム/メタ ノール （15/1) 流分より標題物 （204 mg， 87%) を無色アモルファスとして得 た。
-匪 R (CDC13)， mixture of rotamars, δ ： 1.05-2.32 (series of m, 12 H), 3.10-4.25 (series of m, 10 H), 3.30 and 3.35 (s, total 3 H), 3.85 and 3.86 (s, total 3 H), 7.30-7.35 (m, 2 H), 7.38-7.44 (m, 2 H), 7.79 (d, J
577 = 1.2 Hz, 1 H), 8.08-8.12 (m, 1 H), 8.28 (s， 1 H), 8.45 and 8.48 (d， J = 6.0 Hz, total 1 H).
MS (ESI) m/z 613 (M++l)；
Anal. Calcd for C32H37C1,FN306 ： C, 62.59; H, 6.07; N, 6.84.
Found ： C， 62.45; H, 6.30; N, 6.65.
実施例 142
トランス- 4 - [1-[[5 -ク口ロ- 2-フルォロ- 4 - (1-メチル -3 -ィンドリルカルポニルァ ミノ）フエニル]ァセチル] -（4S)_(N-メチルァセタミド） -(2S)-ピロリジニルメト キシ] -卜シク口へキサンカルボン酸：
[工程 1] 卜ランス- 4- [(4S)-アジド -1- (tert-ブトキシカルポ二ル)- (2S) -ピ ロリジニルメトキシ] -卜 シクロへキサンカルボン酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000583_0001
トランス - 4_ [卜（tert-ブトキシカルボニル) - (4S) -メタンスルフォニルォキ シ- （2S)-ピロリジニルメトキシ]- 1- シクロへキサンカルボン酸 メチル エス テル （530 mg, 1.22腿 ol) を DMF (10 ml) に溶解し、 LiN3 (119 mg, 2.43匪 ol) を加え、 80°Cで 5時間攪拌する。 反応液を冷却し、 酢酸ェチル (300 ml)で希 釈。 酢酸ェチル溶液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下に 溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー にて精製し、 クロ口ホルム-酢酸ェチル （20:1 〜 10:1) 流分より トランス- 4 - [(4S)-アジド- 1- (tert-ブトキシカルポ二ル)-（2S)-ピロリジニルメトキシ] - 1- シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （423 mg， 91%) を淡黄色油状物 として得た。
578 Ή-NMR (CDCI3) δ ： 1.21-1.30 (m, 2 H), 1.46 (m， 11 H， including s, 9 H, at (5 ： 1.46), 2.00-2.36 (series of m, 7 H), 3.20-4.13 (series of m, 10 H, including s, 3 H, at δ ： 3.66).
[工程 2 ] トランス- 4 - [ (4S) -ァミノ-卜（t er卜ブトキシカルポニル) - (2S) -ピ ロリジニルメトキシ]- 1-シクロへキサンカルボン酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000584_0001
トランス -4- [ (4S) -アジド- 1- (t er t -ブトキシカルポ二ル)― (2S)-ピ口リジニル メトキシ] -1- シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （420 mg， 1.10 m mol) をメタノール （20 ml) 中、 5%パラジウム/炭素 （400 nig) を加え、 常圧室 温で 15時間接触水素化を行う。 反応液をろ過にて触媒を除去し、 濾液を減圧下に 溶媒留去してトランス - 4- [(4S)-ァミノ-卜（ter卜ブトキシカルポニル )_(2S)-ピ ロリジニルメトキシ] -卜 シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル（391 m g， 100 ¾) を淡黄色油状物として得た。
MS (ESI) m/z 357 (M l).
[工程 3] トランス- 4- [卜（tert-ブトキシカルボ二ル)- (4S)-トリフルォロア セタミド-（2S)-ピロリジニルメトキシ] - 1- シクロへキサンカルボン酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000584_0002
579 トランス- 4- [ (4S) -ァミノ- 1- (t er t-ブトキシカルボニル)一 (2S) -ピロリジニル メトキシ] 卜 シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （390 mg, 1.09 mm ol) を塩化メチレン GO ml)に溶解し、 0°Cで攪拌下にジィソロピルェチルアミ ン （381 ill, 2.19 mmol) およびトリフルォロ酢酸 無水物 （227 ιι\, 1.64 mm ol) を加える。 反応液を同温度で 2時間攪拌する。 反応液に水 （50 ml) を加え、 酢酸ェチル （200 ml)にて抽出する。 抽出液を飽和食塩水 （100 ml)洗浄、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲル を用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、 クロ口ホルム-酢酸ェチル （10: 1) 流分より トランス- 4- [卜（tert-ブトキシカルボ二ル)- (4S)-トリフルォロア セ夕ミド-（2S)-ピロリジニルメトキシ]- 1- シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （375 mg, 76%) を黄色油状物として得た。
'H-NMR (CDC13) δ ： 1.22-2.50 (series of m, 20 H), 3.27-3.69 (series of m， 7 H, including s， 3 H, at d 3.67), 3.96-4.15 (m, 2 H), 4.62 (m, 1 H)， 8.45 and 8.56 (m, each, total 1 H) .
MS (ESI) m/z 453 (M++l).
[工程 4] トランス - 4-[l-(tert_ブトキシカルポ二ル)- (4S)- N-メチルトリフ ルォロアセタミド -(2S)-ピロリジニルメ卜キシ] -1- メチル エステルの合成
Figure imgf000585_0001
トランス- 4- [卜（t er卜ブトキシカルボニル) - (4S) -トリフルォロアセタミド- (2S) -ピロリジニルメトキシ]- 1- シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル (375 mg, 0.829 mmol) および Mel (258 \, 4.15 mmol) を DMF (10 ml) に溶
580 解し、 0°Cで攪拌下に水素化ナトリゥム （40 ing, 0.995 匪 ol)を徐々に加える。 反応液を同温度で 1時間攪拌後、 1 N HC1 (50 ml) を加え、 酢酸ェチル （200 ml) にて抽出する。 抽出液を飽和食塩水 (100 ml)洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロ マトグラフィ一にて精製し、 クロ口ホルム-酢酸ェチル （10:1) 流分より トラン ス- 4- [l_(ter卜ブトキシカルポニル) -(4S) - N-メチルトリフルォロアセタミド-（2 S) -ピロリジニルメトキシ]- 1- シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル (202 mg, 52¾) を黄色油状物として得た。
MS (ESI) m/z 467 (M++1).
[工程 5] トランス- 4- [卜（tert-ブトキシカルボニル) -(4S)- N-メチルァセタ ミド-（2S)-ピロリジニルメトキシ] -卜 シクロへキサンカルボン酸 メチル ェ ステルの合成
Figure imgf000586_0001
トランス- 4 - [卜（tert-ブトキシカルボ二ル)-（4S)-N-メチルトリフルォロアセ タミド-（2S)-ピロリジニルメトキシ]- 1- シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （200 mg, 0.429腦 ol) を THF -メタノール （5:1, 6 ml) に溶解し、 2 M Na2C03水溶液 (4 ml) を加え、 反応液を 3時間攪拌する。 反応液を酢酸ェチル (100 ml) で希釈し、 これを飽和食塩水 (100 ml)洗浄、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られた残渣を塩ィヒメチレン （20 ml) に溶 解し、 0°Cで攪拌下にトリェチルァミン （119 ill, 0.859 mmol) および塩化ァセ チル （46 nl, 0.644匪 ol) を加え、 反応混合液を室温で時間攪拌する。 反応液 を酢酸ェチル （100 ml)で希釈し、 飽和食塩水 (100 ml)洗浄、 無水硫酸-
581 ゥムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いる力 ラムクロマトグラフィーにて精製し、 クロ口ホルム-メタノール （20:1) 流分よ り トランス- 4- [卜（tert-ブトキシカルポニル) -(4S)- N -メチルァセタミド-（2S)- ピロリジニルメトキシ] -1- シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （90 mg， 51%) を無色油状物として得た。
Ήー丽 R (CDC13) δ ： 1.25 (m, 2 H), 1.45 (m, 11 H), 1.98-2:29 (series of m, 10 H), 2.86 and 2.92 (s, each, total 3 H), 3.02-3.30 (m, 2 H)， 3.62- 3.92 (series of m, 7 H, including s, 3 H, at δ : 3.66), 4.29 and 5.14 (m, each, total 1 H) .
[工程 6] トランス- 4- [(4S)-N-メチルァセタミド -(2S)-ピロリジニルメトキ シ] -卜 シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル塩酸塩の合成
Figure imgf000587_0001
トランス- 4- [1- (t er t -ブトキシカルポニル)一 (4S) - N-メチルァセタミド-（2S) - ピロリジニルメトキシ] -卜 シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （90 mg, 0.218讓 ol) をジォキサン （5 ml) に溶解し、 4 N HCI/ジォキサン溶液 (1 0 ml) を加え、 反応混合液を室温で 5時間攙拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去 してトランス- 4-[(4S)- N-メチルァセタミド- (2S)-ピロリジニルメトキシ] -卜 シ クロへキサンカルボン酸 メチル エステル塩酸塩（80 mg) を淡黄色油状物と して得た。
MS (ESI) m/z 313 (M++l) .
[工程 7] トランス- 4- [l-[[5-クロ口- 2 -フルォ口- 4- (卜メチル -3-インドリル
582 力ルポニルァミノ )フエニル]ァセチル] - (4S)― (メチルァセ夕ミド） - (2S) -ピ口リ ジニルメトキシ]- 1-シクロへキサンカルボン酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000588_0001
トランス- 4-[(4S)-N-メチルァセタミド-（2S)-ピロリジニルメトキシ]-卜 シク 口へキサンカルボン酸 メチル エステル塩酸塩（80 mg， crude) を DMF (10 m 1) に溶解し、 [5-クロ口- 2-フルォロ- 4- [(1-メチル -3-インドリル力ルポニル) ァミノ]フエニル]酢酸 (79 mg, 0.218 mg) 、 トリェチルァミン （303 \, 2.1 8 mmol)、 EDC HC1 (63 mg, 0.327 mmoll)および HOBt (44 mg, 0.327画 1)を加 え、 室温で 15時間攪拌する。 反応液に酢酸ェチル （100 ml) および水 (100 ml) を加え、 酢酸ェチル層を分離する。 酢酸ェチル溶液を飽和食塩水 （100 ml)洗 浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣を シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、 クロ口ホルム一メタ ノール (10:1) 流分より トランス- 4- [卜 [[5-クロ口- 2_フルォロ- 4- (卜メチル- 3-ィンドリルカルポニルアミノ）フエニル]ァセチル]- (4S)- (メチルァセタミド） - (2S)-ピロリジニルメトキシ]-卜シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル (120 mg, 84%) を黄色飴状物として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.07-2.23 (series of m, 14 H)， 2.87 and 2.94 (s， eac h, total 3 H), 3.18 (m， 2 H)， 3.40-3.95 (series of m, 11 H)， 4.25 (m, 1 H)， 4.36 and 5.22 (m, each, total 1 H), 7.33-7.42 (m, 4 H), 7.82 (s, 1 H), 8.13-8.15 (m, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.49-8.54 (m, 1 H).
MS (ESI) ffl/z 655 (M++l).
583 [工程 8] トランス- 4 -[卜 [[5-クロ口- 2 -フルォロ -4- (卜メチル -3-インドリル カルボニルァミノ )フエニル]ァセチル]一 (4S)一 (N-メチルァセタミド）一 (2S) -ピ口 リジニルメトキシ] -卜シクロへキサンカルボン酸の合成
Figure imgf000589_0001
トランス- 4- [1- [[5 -ク口口- 2-フルォロ- 4- (1-メチル- 3-ィンドリルカルポニル ァミノ）フェニル]ァセチル]一 (4S) - (メチルァセタミド） - (2S) -ピロリジニルメト キシ] -卜シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （115 mg， 0.176匪 ol) を THF (5 ml) に溶解し、 0.25 N NaOH (4 ml, 1 腿 ol) を加え、 室温で 15時間攪 拌する。 反応液を 1 N HC1 (100 ml) に注ぎ、 クロ口ホルム -メタノール （5:1, 2
X 100 ml)にて抽出する。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に 溶媒を留去する。 得られる残澄をクロ口ホルムに溶解し、 結晶物が析出するまで へキサンを加え、 析出固形物を減圧下に濾取、 乾燥して標題物 （87 mg， 77¾) を 淡黄色ァモルファスとして得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ ： 1.14-1.38 (m, 4 H), 1.87-2.16 (m, 10 H)， 2.75 and 2.91 (s, each, total 3 H), 3.17-5.05 (series of m, 12 H), 7.20-7.30 (m, 2 H)， 7.40-7.44 (m， 1 H)， 7.56 (d， J = 8.1 Hz, 1 H), 7.70 (m, 1 H), 8.15
(d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 9.31 (s, 1 H).
MS (ESI) m/z 642 (M++l)；
Anal. Calcd for C33H38C1FN406, C, 61.82; H, 5.97; N, 8.74.
Found: C, 59.72; H, 6.26; N， 7.68.
実施例 143
584 トランス一 4一 [1一 [5—クロ口一 2—フルォロ一 4一 (1—メチルー 3—ィ ンドリル力ルポニルァミノ) フエ二ルァセチル] -4, 4ージフルオロー （2 S) —ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 および シス一 4一 [1一 [5—クロ口— 2—フルオロー 4一 (1ーメチルー 3—インドリルカルボ ニルァミノ） フエ二ルァセチル] 一 4, 4 _ジフルオロー (2 S) 一ピロリジニ ルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸：
[工程 1] 4一 [1一 [5—クロロー 2—フルオロー 4— (1一メチル一3— インドリル力ルポニルァミノ） フエ二ルァセチル] ― 4, 4ージフルオロー (2 S) 一ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステ ルの合成
Figure imgf000590_0001
[5-ク口ロ- 2-フルォロ- 4- [ (1-メチル -3-ィンドリルカルポニル）ァミノ]フエ二 ル]酢酸（208 mg, 0.58 mmol) および 4一 [4, 4ージフルォロ— （2 S) —ピ 口リジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （160 nig, 0.58画 ol) を DMF (5 ml) に溶解し、 EDC HC1 (167 rag, 0.87 mmol), HOBt (2.5 mg, 0.02 匪 ol)および DMAP (2.5 mg, 0.02 mmol)を加え、 室温で 14時間攪拌す る。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 飽和食塩水洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる残澄をシリカゲルを用いるカラムクロ マトグラフィ一にて精製しクロ口ホルム -メタノール （30:1， v/v) 流分より 4一
[1一 [5—クロロー 2—フルオロー 4一 （1ーメチルー 3—インドリル力ルポ ニルァミノ） フエ二ルァセチル] 一 4, 4 --ジフルオロー (2 S) —ピロリジ ニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （2種のジァテレ
585 ォ異性体の混合物） （335 mg, 93%) を淡褐色結晶性粉末として得た。
IR リ 1726, 1658, 1518 cm-!;
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.26 (m, 1 H), 1.46 (m, 2 H), 1.63-1.85 (series of m， total 5 H), 1.99 (m, 2 H), 2 35 (m, 1 H)， 2.55 (m, 2 H), 3.51 (ffl, 1 H), 3.58 (dd， J = 10.8, 6.8 Hz, 1 H)， 3.66 and 3.67 (s, total 3 H), 3.71
(m, 1 H), 3.83 (m, 1 H), 3.88 (s, 3 H)， 4.49 (m, 1 H), 7.33-7.42 (serie s of m, total 4 H), 7.80-7.81 (series of s， total 1 H), 8.00 (s, 1 H)， 8.12 (m, 1 H)， 8.30 (s, 1 H), 8.49-8.55 (series of d, J = 12.0 Hz, total
1 H).
MS (LC-MS) m/z 621 (M++1).
[工程 2] トランス一 4_ [1— [5—クロロー 2—フルォロ一 4一 （1—メ チルー 3—インドリル力ルポニルァミノ) フエ二ルァセチル] 一 4， 4ージフル オロー （2 S) —ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 および シス一 4一 [1一 [5—クロロー 2—フルオロー 4一 （1—メチルー 3—インド リルカルボニルァミノ) フエ二ルァセチル] 一 4, 4ージフルオロー (2 S) 一 ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸の合成
M
Figure imgf000591_0001
4一 [1一 [5—クロ口 _ 2—フルォロ一 4一 （1一メチル一 3 _インドリル 力ルポニルァミノ） フエ二ルァセチル] 一 4, 4—ジフルオロー (2 S) —ピ ロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （620 mg， 0.53 讓 ol) に THF (4.5 ml) および 0.25N NaOH (4.5 ml)を加え、 室温で 14時 間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣に IN HC1を加えて酸性
586 にし、 クロ口ホルム -メタノール （5:1， v/v)にて抽出する。 抽出液を飽和食塩水 洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒留去。 得られる残渣をシリ 力ゲル薄層板 （Whatman TLC) を用いるクロマトグラフィーにて 2種のジァテレオ 異性体を分離し、 クロ口ホルム -メタノール （40:1, v/vX3) 流分よりトランス 一 4一 [1一 [5—クロロー 2—フルォロ一 4— (1ーメチルー 3—インドリル 力ルポニルァミノ） フエ二ルァセチル] —4, 4—ジフルオロー (2 S) 一ピロ リジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸（53 mg， 16%) を白色固形物とし て得た。
IR (ATR) 1653, 1518 cm一1;
Ή-NMR (DMS0-d6) δ ： 1.11-1.31 (series of m， total 3 H), 1.44 (m, 2 H), 1.99 (m， 4 H), 2.25 (m, 1 H)， 2.52 (m, 2 H), 3.18 (m, 1 H), 3.54 (m, 2 H)， 3.72 (m, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.90 (m, 1 H), 4.46 (m, 1H), 7.34 (m, 3 H), 7.38 (m, 2 H), 7.80 (s, 1 H)， 8.11 (m, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.51 (dd, J = 12.0, 6.0 Hz, 1 H), 8.49 and 8.50 (d, J = 12.0 Hz, total 1 H).
MS (ESI) m/z 607 (M++1).
および、 さらなる画分より シス一 4一 [1一 [5—クロ口一 2—フルオロー 4 一 (1 _メチル—3—インドリルカルボニルァミノ) フエ二ルァセチル] 一 4, 4ージフルオロー (2 S) 一ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 (246 mg, 67¾) を白色固形物として得た。
IR (KBr) 1653, 1521cm—1;
-NMR (DMS0-d6) δ ： 1.47 (m, 2 H), 1.65-1.86 (series of m, total 6 H), 2.34 (m， 1 H), 2.51-2.60 (series of m, total 2 H), 3.44 (m, 2 H), 3.52 and 3.58 (AB q, J = 12.3Hz, 2 H), 3.75 (m, 1 H), 3.83 (m, 1 H), 3.85 (s， 3 H), 3.93 (m, 1 H), 4.49 (m, 1 H), 7.34 (m， 3 H), 7.39 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 7.79 and 7.81 (s, total 1 H), 8.11 (m, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.48 (d， J = 12.0 Hz, 1 H).
587 MS (ESI) m/z 607 (M++l)；
Anal. Calcd for C30H31C1F3N305 H20: C， 57.74; H， 5.33; N， 6.73.
Found: C, 57.55; H, 5.06; N, 6.52.
実施例 144
トランス- 4- [(2S)- [[5-クロ口- 2-フルォロ- 4- (卜メチル -3-インドリル力ルポ二 ルァミノ）フエニル] -N-メチルァセトアミド]- 1 -プロボキシ] -卜シクロへキサン カルボン酸：
[工程 1] 4-[(2S)-N-メチルァミノ- 1-プロボキシ] -卜シクロへキサンカルボ ン酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000593_0001
4-[(2S)-N -メチルァミノ- 1 -プロボキシ]安息香酸 メチル エステル （1.83 g， 8.20讓 ol) およびトリフルォロ酢酸（1.9 ml, 24.6 nimol) をメタノール （30 ml) 中、 ロジウム/アルミナ （2 g) を加え、 20気圧の水素下に、 15時間接触 水素化を行う。 反応液をろ過にて触媒を除去し、 濾液を減圧下に溶媒留去。 残渣 に飽和重曹水を加えてアルカリ性にし、 クロ口ホルム（2 X 100 ml)にて抽出す る。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒留去して 4- [(2S) - N - メチルァミノ-卜プロボキシ] -卜シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル (1.56 g， 83%) を淡黄色油状物として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ 0.99-1.02 (m, 3 H), 1.20-2.03 (series of ui, 8 H)， 2. 24-2.44 (m, 4 H), 2.74 (m, 1 H), 3.18-3.44 (series of m， 3 H), 3.67 (m, 3 H)；
MS (ESI) m/z 230 (MHl).
588 [工程 2] 4- [(2S)- [N- (ter卜ブトキシカルポ二ル) -N -メチルァミノ]-卜プロ ポキシ ]-1-シクロへキサンカルボン酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000594_0001
上記工程で得られた 4-[(2S)-N -メチルアミノ- 1-プロボキシ] -卜シクロへキサ ンカルボン酸 メチル エステル をァセトニトリル (25 ml) および水 (25 ml) に溶解し、 トリェチルァミン（1.9 ml， 13.5 mmol) およびジ— tert-ブチル ジ 力一ポネート （2.2 g， 10.1 mmol) を加え、 室温で 15時間攪拌する。 反応液を酢 酸ェチル （100 ml)にて抽出する。 抽出液を飽和食塩水 (100 ml)洗浄、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを 用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、 へキサン-酢酸ェチル （4:1) 流分 より 4_[(2S) - [N- (tert -ブトキシカルボ二ル)- N-メチルァミノ]-卜プロボキシ] - 1-シクロへキサンカルポン酸 メチル エステル （1.83 g, 82%) を無色油状物 として得た。
Ή-NMR (CDC13) (3 ： 1.09-1.12 (m, 3 H)， 1.24-2.33 (series of m, 18 H), 2.75 (m, 3 H), 3.20-3.44 (m, 3 H), 3.66 (m, 3 H), 4.10-4.34 (m, 1 H).
MS (ESI) m/z 330 (M++1).
[工程 3] トランス - 4_[(2S)- [N- (tert-ブトキシカルポ二ル）- N-メチルアミ ノ]- 1-プロポキシ] -卜シクロへキサンカルボン酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000594_0002
589 4_[(2S)- [N-(tert-ブトキシカルポ二ル)- N-メチルァミノ ]- 1_プロポキシ ]- 1 - シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （1.83 g， 5.56讓 ol) を無水メ 夕ノール （30 ml) に溶解し、 ナトリウムメトキシド （900 mg， 16.7腿 ol)を加 え、 15時間加熱還流する。 反応液を室温に冷却し、 1 N HC1 (100 ml) に注ぎ、 酢酸ェチル （2 X 100 ml)にて抽出する。 抽出液を飽和食塩水 （100 ml)洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣を 20% メタノール-ベンゼン混合液 （20 ml) に溶 し、 トリメチルシリルジァゾメタン (2.0 Μへキサン溶液） を、 原料のカルボン酸の消失を TLCで確認するまで徐々 に加える。 反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残澄をシリカゲルを用いる力 ラムクロマトグラフィーにて精製し、 へキサン-酢酸ェチル （4:1) 流分よりトラ ンス- 4- [(2S)- [N- (tert -ブトキシカルボ二ル)- Ν-メチルァミノ]-卜プロボキシ] - 卜シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （786 mg, 43%) を無色油状物 として得た。
Ή-匪 R (CDC13) δ ： 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.21 (m, 2 H), 1.46 (m, 1 1 H， including s, 9 H, at δ : 1.46), 2.02 (m, 4 H), 2.26 (m, 1 H), 2.73
(br s, 3 H), 3.18-3.47 (m, 3 H), 3.66 (s, 3 H), 4.11-4.34 (m, 1 H).
MS (ESI) m/z 330 (M++l).
[工程 4] トランス- 4-[(2S)-メチルァミノ- 1 -プロボキシ] -卜シクロへキサン カルボン酸 メチル エステル 塩酸塩の合成
Figure imgf000595_0001
トランス -4-[(2S)-[N-(tert-ブトキシカルボニル) - N -メチルァミノ]-卜プロボ キシ] -1-シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （786 mg, 2.39 匪 ol)
590 をジォキサン （10 ml) に溶解し、 4 N HC1/ジォキサン溶液 （15 ml) を加え、 室 温で 15時間攪拌した後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をエーテルで処 理して固化させ、 トランス- 4-[(2S)-メチルァミノ-卜プロボキシ] -卜シクロへキ サンカルボン酸 メチル エステル 塩酸塩 (500 mg, 79%) を無色ァモルファ スとして得た。
Ή-丽 (DMS0) δ ： 1.16-1.24 (m, 5 H)， 1.31-1.40 (in, 2 H), 1.87-1.91 (m， 2 H), 1.96-1.99 (m, 2 H), 2.24-2.30 (m, 1 H), 2.49 (s, 3 H)， 3.21-3.28
(in, 2 H)， 3.47-3.60 (series of m, 7 H), 8.73 (br s， 2 H).
MS (ESI) m/z 230 (M++l).
[工程 5] トランス- 4_[(2S) [[5-クロ口- 2-フルォ口- 4- (卜メチル -3-インド リル力ルポニルァミノ）フエ二ル]- N-メチルァセトアミド]-卜プロボキシ] -卜シ クロへキサンカルポン酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000596_0001
トランス- 4-[(2S)-メチルァミノ-卜プロポキシ ]-1-シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル 塩酸塩（200 nig, 0.753 mmol) および [5-クロ口- 2-フルォ ロ- 4- [(卜メチル -3-インドリルカルボニル）ァミノ]フエニル]酢酸（272 mg， 0.75 3誦 ol) を DMF (10 ml) に溶解し、 これにトリェチルァミン （523 ιι\, 3.76 m mol)、 EDC HC1 (217 mg, 1.13腦 ol)および HOBt (153 mg, 1.13画 ol) を加 え、 室温で 15時間攪拌する。 反応液に酢酸ェチル （100 ml) および水 （100 ml) を加え、 酢酸ェチル層を分離。 これを飽和食塩水 （2 X 100 ml)洗浄、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲル を用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、 クロ口ホルム-メタノール （10:
591 1) 流分よりトランス- 4- [(2S)-[ [5-クロ口- 2-フルォロ- 4- (卜メチル -3-インドリ ルカルポニルァミノ）フエニル] -N-メチルァセトアミド]-卜プロボキシ] - 1-シク 口へキサンカルボン酸 メチル エステル （400 mg, 93%) を黄色粘調性油状物 として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.11-1.14 (m, 3 H), 1.15-1.29 (m, 2 H), 1.40-1.49 (m, 2 H), 2.00 (m, 4 H), 2.21-2.30 (m, 1 H), 2.81 and 2.90 (s, each, tot al 3 H), 3.17 (m ,1 H)， 3.36-3.49 (m, 2 H)， 3.59-3.89 (series of m, 8 H, including s， 3 H， at ： 3.85), 4.12 and 4.80 (m, each, total 1 H), 7. 31-7.41 (m, 4 H), 7.78 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 8.13 (dd, J = 6.1, 3.2 Hz, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.49 (d, J = 12.9 Hz, 1 H).
MS (ESI) m/z 572 (M++1).
[工程 6] トランス- 4_[(2S)- [[5-クロ口- 2 -フルオロ- 4-(l-メチル - 3-インド リルカルポニルァミノ）フエ二ル]- N-メチルァセトアミド] -卜プロボキシ] -卜シ クロへキサンカルボン酸の合成
Figure imgf000597_0001
トランス- 4- [ (2S)一 [ [5 -ク口ロ- 2-フルォロ- 4- (トメチル- 3-ィンドリルカルポ ニルァミノ）フエ二ル]- N-メチルァセトアミド] -1-プロポキシ ]-1-シクロへキサ ンカルポン酸 メチル エステル （400 mg, 0.699讓 ol) を THF (10 ml) に溶 解し、 0.25 N NaOH (5.6 ml, 1.40腿 ol) を加え、 室温で 15時間攪拌する。 反 応液を 1 N HC1 (50 ml) に注ぎ、 クロ口ホルム （2 X 100 ml)にて抽出する。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 残渣をクロ 口ホルムに溶解し、 へキサンを徐々に加えて結晶化させる。 得られた結晶を減圧
592 濾取、 乾燥して標題物 （260 mg, 67¾) を無色アモルファスとして得た。
'H-NMR (DMS0-d6) δ ： 1.01-1.34 (series of m, 7 H), 1.89 (m, 4 H), 2.15 On, 1 H), 2.70 and 2.90 (s, each, total 3 H, due to double bond c aracte r of the C (0) -N bond in amide), 3.21-3.92 (series of m, 8 H), 4.18 and 4.61 (m, each, 1 H， due to double bond character of the C (0) -N bond in a mide), 7.20-7.69 (series of m， 5 H)， 8.16 (m, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 9.30 (s, 1 H)， 12.04 (s, 1 H).
MS (FAB) m/z 558 (M++1) ;
Anal. Calcd for C29H33C1FN305 : C， 62.42; H, 5.96; N， 7.53.
Found: C， 62.09; H, 6.09; N, 7.26.
実施例 145
トランス- 4- [ (2S)一 [ [7-フルォ口- 2 - [ (5 -フルォロ- 2-メチルフエニル)ァミノ] -6- ベンゾキサゾリル]- N-メチルァセトアミド]-卜プロボキシ] -卜シクロへキサン力 ルボン酸：
[工程 1] トランス- 4-[(2S)_[[7-フルォロ- 2- [(5-フルォロ- 2-メチルフエ二 ル）ァミノ]- 6-ベンゾキサゾリル] メチルァセトアミド] - 1 -プロボキシ] - 1-シ クロへキサンカルボン酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000598_0001
トランス- 4-[(2S)- N-メチルァミノ- 1 -プロボキシ] -卜シクロへキサンカルボン 酸 メチル エステル塩酸（200 mg, 0.753匪 ol) および 7-フルォロ- 2-[(5-フル ォロ- 2-メチルフエニル）ァミノ] -6-ベンゾキサゾリル]酢酸 メチル エステル (239 mg, 0.753讓 ol) を DMF (10 ml) 中、 これにトリェチルァミン （523 βϊ,
593 3.76画 ol)、 EDC HC1 (217 mg, 1.13脑 ol)および liOBt (153 mg, 1.13廳 ol) を加え、 室温で 15時間攪拌する。 反応液に酢酸ェチル （100 ml) および水 (100 ml)を加え、 酢酸ェチル層を分離する。 これを飽和食塩水 （2 X 100 ml)洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリ 力ゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、 クロ口ホルム-メタノー ル (20:1) 流分より トランス- 4 - [(2S)- [[7 -フルオロ- 2- [(5-フルォロ- 2-メチル フエニル）ァミノ]- 6-ベンゾキサゾリル] -N-メチルァセトアミド]-卜プロポキ シ] -1-シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （399 mg, 100 ¾) を黄色 粘性油状物として得た。
'H-NM (CDC13) δ 1.08-1.48 (m, 7 H), 1.99 (m, 4 H), 2.28 (m， 4 H), 2. 77-3.94 (series of m, 11 H), 4.19 and 4.83 (m, each, total 1 H)， 6.73 (m, 1 H)， 7.03-7.21 (m, 3 H), 7.44 (m, 1 H), 8.00-8.04 (m 1 H).
MS (ESI) m/z 572 (M++1).
[工程 2] トランス- 4- [(2S)- [[7-フルォロ _2_[(5-フルォロ- 2-メチルフエ二 ル）ァミノ] -6-ベンゾキサゾリル] -N-メチルァセトアミド]-卜プロボキシ] -1 -シ クロへキサンカルボン酸の合成
Figure imgf000599_0001
トランス- 4_[(2S)-[[7-フルォロ _2_[(5_フルォロ- 2-メチルフエニル）ァミノ] - 6 -べンゾキサゾリル] メチルァセトアミド]- 1 -プロポキシ ] -1 -シクロへキサン カルボン酸 メチル エステル （399 mg, 0.753腿 ol) を THF (10 ml) に溶解 し、 0.25 N NaOH (6 ml, 1.50腿 ol) を加え、 室温で 15時間攪拌する。 反応液 を 1 N HC1 (50 ml) に注ぎ、 クロ口ホルム （2 X 100 ml)にて抽出する。 抽出
594 液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣を クロ口 Λホルムに溶解し、 固形物が析出するまでへキサンを加える。 得られ析出物 を減圧濾取、 乾燥して標題物 （210 mg, 54%) を無色アモルファスとして得た。
-醒 R (DMS0-d6) δ ： 1.00-1.40 (series of m, 7 H), 1.89 (m, 4 H), 2.15 (m, 1 H), 2.30 (s, 3 H), 2.69 and 2.90 (s, each, total 3 H, due to doubl e bond character of the C(0)-N in amide), 3.19 (m, 1 H)， 3.33-3.47 (m, 4 H), 3.73-3.84 (m, 2 H), 4.19 and 4.63 (m, each, total 1 H, due to doubl e bond character of the C(0)-N in amide), 6.89 (dt, J = 8.3, 2.7 Hz, 1 H), 7.03. and 7.07 (t, J = 7.8 Hz, total 1 H， due to double bond characte r of the C(0)-N in amide), 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.27 (t, J = 7.8 H z, 1 H), 7.94 (dd， J = 11.5， 2.5 Hz, 1 H), 10.04 (br s， 1 H), 12.06 (br s, 1 H).
MS (FAB) m/z 516 (M++1) ;
Anal. Calcd for C27H31F2N305 : C, 62.90; H, 6.06; N, 8.15.
Found: C, 62.92; H, 6.25; N, 7 .86.
実施例 146
4— [1— [[2- (5—フルオロー 2—メチルフエニルァミノ） 一 6—ベンゾ キサゾリル] ァセチル] - (4 S) —フルオロー (2 S) 一ピロリジニルメトキ シ] 安息香酸：
[工程 1] [2一 (5—フルオロー 2—メチルフエニルァミノ) 一 6 _ベンゾキ サゾリル]酢酸 メチル エステルの合成
。-^ V、C02Me
595 4 -ァミノ- 3 -ヒドロキシフエニル酢酸 メチル エステル（2.17 g, 12.0画 ol) をメタノール （50 ml) 中、 イソチォシン酸 5-フルォ口- 2_メチルフエニル (2.00 g， 12,0 mmol) を加え、 室温で 27時間攪拌する。 反応液に酸化第二水銀 (黄色） （3.12 g, 14.4誦01) を加え、 70°Cで 4時間攪拌する。 反応液を室温に冷 却し、 セライトろ過、 メタノール洗浄。 濾液を減圧下に溶媒留去して得られる残 渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、 クロ口ホルム/ 酢酸ェチル （10/1)流分より [2— （5—フルオロー 2—メチルフエニルアミ ノ） 一 6—べンゾキサゾリル]酢酸 メチル エステル （1.73 g， 46%) を褐色 油状物として得た。
'H-NMR (CDC13) δ ： 2.13 (s, 3H), 3.705 (s, 2H), 3.711 (s, 3H), 6.74 (d t, J = 8.3, 2.7 Hz, 1H), 6.81 (br, 1H), 7.15 (dd, 8.1， 1.7 Hz, 2H)， 7.31 (d， J = 1.2 Hz, 1H), 7.44 (d， J = 8.1 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 11.0, 2.7 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 315 (M++1).
[工程 2] [2 - (5—フルオロー 2 _メチルフエニルァミノ） 一 6—べンゾ キサゾリル] 酢酸の合成
Figure imgf000601_0001
[2- (5—フルオロー 2—メチルフエニルァミノ） 一 6—べンゾキサゾリル] 酢酸 メチル エステル （1.73 g, 5.50腿 ol) を THF /メタノール （2 ： 1、 30 ml) に溶解し、 1 N NaOH (20 ml)を加え、 室温で 3. 5時間攪拌する。 反応液を 減圧下に溶媒留去して得られる残渣に 1 N HC1を加えて酸性にし、 析出結晶を減 圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥して [2— （5—フルオロー 2—メチルフエニルアミ
596 ノ） 一 6—べンゾキサゾリル] 酢酸（1.60 g, 97%) を無色結晶性粉末として得 た。
'H-NMR (DMS0-d6) (5 ： 2.49 (s， 3H), 3.64 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 6.87 (dt， J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.11 (d， J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.37 (d， J = 8.1 Hz, 1H), 7.41 (s， 1H)， 7.95 and 7.98 (each s, total
1H, amide isomers) , 9.80 (br, 1H) .
MS (ESI) m/z 301 (M++l).
[工程 3] 4- [1 - [[2 - (5—フルオロー 2—メチルフエニルァミノ） 一 6一べンゾキサゾリル] ァセチル] 一 (4 S) 一フルオロー (2 S) 一ピロリジ ニルメトキシ] 安息香酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000602_0001
12- (5—フルオロー 2—メチルフエニルァミノ） 一 6一ベンゾキサゾリ ル] 酢酸 (300 mg, 1.0 醒 ol)、 4- [(4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニルメトキ シ]安息香酸 メチル エステル（253 mg, 1.0 mmol), EDC HCi (288 mg, 1.5 腿 ol)、 HOBt (203 mg, 1.5靈 ol) およびトリェチルァミン （0.70 ml, 5.0 腿 ol) を DMF (5 ml) 中、 室温で 17時間攪拌する。 反応液を氷水に注ぎ、 酢酸ェチルに て抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に 溶媒を留去する。 残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製 し n -へキサン/酢酸ェチル （1/4)流分より 4一 [1一 [[2- (5—フルオロー 2 一メチルフエニルァミノ） 一 6一べンゾキサゾリル] ァセチル] 一 (4 S) ーフ ルォ口— （2 S) —ピロリジニルメトキシ] 安息香酸 メチル エステル (630 m g, 100%) を無色アモルファスとして得た。
597 'H-NMR (CDClg) 6 ： 2.05-2.62 (m, 5H), 3.73 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.90-4.10 (m, 2H), 4.46-4.68 (m, 2H), 5.23-5.38 (m, 1H)， 6.73 (dt, 8.1, 2.4 Hz, 1H), 6.86 and 6.98 (each d， each J =
8.8 Hz, total 2H, amide isomers), 7.12 (m, 3H), 7.26 (s， 1H)， 7.29 (t, J = 9.0 Hz, 1H)， 7.43 (i, J = 8.1 Hz, 1H)， 7.95 and 7.99 (each d， each J
= 8.8 Hz, total 2H, amide isomers), 8.05 and 8.08 (each s, total 1H， am ide isomers) .
MS (ESI) m/z 536 (M++l).
[工程 4] 4一 [1一 [[2- (5—フルォロ _2—メチルフエニルァミノ） 一 6—べンゾキサゾリル] ァセチル] 一 （4S) —フルオロー （2 S) —ピロリジ ニルメトキシ] 安息香酸の合成
Figure imgf000603_0001
4— [1 - [[2— （5—フルオロー 2—メチルフエニルァミノ） 一 6—ベン ゾキサゾリル] ァセチル] 一 (4 S) 一フルオロー (2 S) 一ピロリジニルメト キシ] 安息香酸 メチル エステル （630 mg, 1.0讓 ol) を THF /メタノール （2 0/10 ml) に溶解し、 1 N NaOH (20 ml)を加え、 室温で 23時間攪拌する。 反応液 を減圧下に溶媒留去し、 残渣に 1 N HC1を加えて酸性にし、 析出結晶を減圧濾 取、 水洗後、 減圧乾燥して標題物 （501 mg, 96%) を淡桃色固形物として得た。
IR (ATR) V 2983, 1684, 1639, 1604, 1576, 1541, 1508, 1423 cm一1;
Ή-NMR (DMS0-d6) δ ： 2.24 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 3.67-4.10 (m, 5H), 4.2 1-4.71 On, 2H), 5.38 and 5.45 (each d， J = 54.6 and 53.1 Hz respect ivel y, total 1H, amide isomers), 6.87 (dt, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.03-7.13
598 (m， 3H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 and 7.39 (each s, total 2H, amid e isomers), 7.87 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 2H)， 7.95 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 9.80 (br, 1H).
MS (ESI) m/z 522 (M++1) ;
Anal. Calcd for C28H25FN3060.7H20 0.4HC1: C, 61.29; H, 4.92; N, 7.66; CI, 2.58; F, 6.92.
Found: C, 61.13; H, 4.74; N, 7.38; CI, 2.57; F, 6.87.
実施例 147
4 - [3-ク口口- 4- [(1-メチル - 3 -ィンドリルカルポニル）ァミノ]フエニル]ァセ チル〕 -(4S) -フルォロ-（2S)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸：
[工程 1]' [3-ク口ロ- 4- [(卜メチル- 3-ィンドリルカルボニル)ァミノ]フエ二 ル]酢酸 ェチル エステルの合成
Figure imgf000604_0001
1 -メチル -3-インドリルカルポン酸 (1.01 g, 5.71 腿 ol)、 4-ァミノ- 3_クロ口 フエニル酢酸 ェチル エステル （1.22 g, 5.71 IMO1)、 HOBt (0.86 g， 6.34 m mol)および DMAP (0.14 g, 1.15 mmol) を DMF (20 ml) 中、 EDC HC1 (1.44 g, 7.49腿 ol)を加え、 70°Cで 18時間攪拌する。 反応液を室温に冷却し、 水を加え酢 酸ェチルにて抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー にて精製し、 n-へキサン一酢酸ェチル （1 ： 1, v/v) 流分より [3-クロ口- 4 - [α -メチル -3-インドリルカルボニル）ァミノ]フエニル]酢酸 ェチル エステル (639 mg, 30 %) を黄色固形物として得た。
599 Ή-NMR (CDCI3) δ ： 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.89 (s, 3 H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.24 (dd， J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.32 - 7.4 3 (m， 4H)， 7.81 (s， 1H), 8.16 (m, 1H), 8.28 (broad s， 1H)， 8.59 (d， J = 8.3 Hz, 1H) .
MS (ESI) m/z 371 (M++1).
[工程 2] [3 -ク口ロー 4- [(卜メチルー 3-ィンドリルカルポニル)ァミノ]フエ二 ル]酢酸の合成
Figure imgf000605_0001
[3-ク口口- 4- [(1 -メチル -3-ィンドリルカルポニル）ァミノ]フェニル]酢酸 ェ チル エステル （639 mg, 1.72醒 ol) を THF (17.5 ml) に溶解し、 0.25N Na OH (10.3 ml, 2.58匪01) を加え、 室温で 4時間攪拌する。 反応液を IN HC1 (15 ml)に注ぎ、 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥して [3-クロ口 4- [(卜メチ ル- 3-インドリルカルボニル）ァミノ]フエニル]酢酸 (549 mg, 93 ¾) を無色固形 物として得た。
Ή-丽 R (DMS0-d6) δ 3.61 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 7.17 - 7.28 On, 3H), 7.43 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 9.26 (s, 1H).
[工程 3] 4-[l-[ [3 -クロロ- 4- [ α -メチル -3-ィンドリルカルポニル)ァミノ]フ ェニル]ァセチル]- (4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチ ル エステルの合成
600
Figure imgf000606_0001
[3 -クロロ- 4- [ (卜メチル -3-ィンドリルカルポニル)ァミノ]フエニル]酢酸 (2 40 mg, 0.70画 1)、 4-[(4S)-フルォ口- (2S)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチル エステル （177 mg， 0.70 mmol), HOBt (114 mg, 0.84 mmol)および DMA P (17.0 mg, 0.14腿 ol) を DMF (5.0 ml) 中、 EDC HC1 (161 mg, 0.8 丽 ol) を加え、 室温で 24時間攪拌する。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルにて抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去 する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製 し、 酢酸ェチル流分より 4- [卜 [[3-クロ口- 4- [(1-メチル -3-インドリルカルボ二 ル）ァミノ]フエニル]ァセチル] - (4S) -フルォロ-（2 S) -ピロリジニルメトキシ]安 息香酸 メチル 'エステル （176 mg, 43 %) を淡黄色アモルファスとして得た。 Ή-NMR (CDC13) δ ： 2.03 - 2.69 (m, 2H), 3.59 (d, J = 15.2 Hz, 1H)， 3.64 (d， J = 15.2 Hz, 1H), 3.68一 4.19 (in, 9H, including singlet, 3H, at δ ： 3.86, and singlet, 3H, at δ ： 3.87), 4.47 - 4.63 (m, 2H), 5.36 (m， 1 H), 6.98 (d， J = 8.8 Hz, 2H), 7.18 (d， J = 8.3 Hz, 1H), 7.32 - 7.42 (m, 4H)， 7.80 (s， 1H), 7.95 (d， J = 8.8 Hz, 2H), 8.13 (m， 1H), 8.27 (broad s, 1H)， 8.56 (m, 1H).
MS (ESI) m/z 578 (M++l).
[工程 4] 4- [1- [ [3-クロ口- 4- [(卜メチル- 3-ィンドリルカルポニル）ァミノ]フ ェニル]ァセチル]- (4S)-フルォロ- (2S)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸の合成
601
Figure imgf000607_0001
4- [卜 [[3-ク口口- 4- [(1 -メチル -3-ィンドリルカルポニル)ァミノ]フエニル]ァ セチル ]- (4S)-フルォロ _(2S)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチル エステ ル (176 rag, 0.30 mmol) を THF (3.0 ml) に溶解し、 0.25N NaOH (1.83 ml, 0.45腿 ol)を加え、 室温で 19時間、 60°Cで 5時間攪拌する。 反応液を IN HC1 (5.0 ml)に注ぎ、 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥して標題物 （120 mg, 71 »を無色固形物として ί=た。
IR (ATR) V 1708, 1650, 1604, 1579, 1511, 1469 cif1;
一匪 R (DMSO— d6) δ ： 2.26 - 2.33 (m, 2H), 3.69 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3. 75 (d， J = 15.9 Hz, 1H), 3.80― 3.97 (m, 7H, including singlet, 3H, at δ ： 3.89), 4.40 - 4.44 (m, 2H), 5.46 (m, 1H), 7.07 (d， J = 8.8 Hz, 2H), 7.18 - 7.28 (m, 2H), 7.39 and 7.42 (each broad s， total 1H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.70 (d， J = 8.1 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 12.60 (broad s, 1H). MS (ESI) m/z 564 (M++1) ;
Anal. Calcd for C30H27C1FN305: C, 63.89; H， 4.83; N， 7.45.
Found: C， 63.50; H, 5.01; , 7.13.
実施例 148
3-7ミノ- 4- [ (4S) -フルオロ- 1_ [ (2 -メチルフエニルァミノ ) -6 -べンゾキサゾリル ァセチル]- (2S)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸：
[工程 1] 4 - [(4S)-フルォロ- 1- [(2-メチルフエニルァミノ）- 6-ベンゾキサゾリ ルァセチル] -(2S)-ピロリジニルメトキシ]- 3-ニトロ安息香酸 メチル エステ
602 ルの合成
Figure imgf000608_0001
メチルフエニルァミノ）- 6-ベンゾキサゾリル]酢酸（391 mg, 1.38 讓 ol) および 4- [ (4S) -フルォロ-（2 S) -ピロリジニルメトキシ]- 3-ニトロ安息香酸メチ ル エステル（412 mg, 1.38 膽 ol) を DMF (10 ml) に溶解し、 EDC HC1 (405 m g, 2.11 mmol)、 HOBt (2.5 mg, 0.02 謹 ol)および DMAP(2.5 mg, 0.02 mmol)を 加え、 室温で 18時間攪拌する。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルにて抽出する。 抽 出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去す る。 残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィ一にて精製し、 クロロホ ルム-メタノール (20:1, v/v) 流分より 4 - [(4S)-フルォ口-卜 [(2-メチルフエ二 ルァミノ） -6-ベンゾキサゾリルァセチル] - (2S) -ピロリジニルメトキシ- 3-二ト口 安息香酸 メチル エステル (460 mg, 59¾) を黄色固形物として得た。
Ή -匪 R (CDC13) 6 : 2.12 (in, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.67 (d, J = 17.2 Hz, 1 H), 3.73 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.92 (s， 3H), 4.03 (m, 1H), 4.11 (m， 1 H)， 4.58 (br, 1H), 4.72 (br, 1H), 5.31 (d， J = 58.1 Hz, 1H)， 6.73 (m, 1 H), 6.94 (m， 1H), 7.09 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.32 (m, 3H)， 8.08 (m, 1 H), 8.16 (m, 1H).
[工程 2] 3 -ァミノ- 4_[(4S)-フルォロ-卜 [(2-メチルフエニルァミノ） - 6-ベン ゾキサゾリルァセチル ]_(2S)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチル エステ ルの合成
603
Figure imgf000609_0001
4-[(4S)_フルォロ-卜 [(2-メチルフエニルァミノ） - 6 - ル]- (2S)-ピロリジニルメトキシ -3-ニトロ安息香酸 メチル エステル （460 m g, 0.82腿 ) および 5%パラジウム一炭素 （500 nig) をエタノ一ル （5 ml) お よび THF (2 ml) 中、 60時間常圧接触水素化を行う。 反応液の触媒をろ過にて除 き、 濾液を減圧下に溶媒留去.残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフ ィ一にて精製し、 クロ口ホルム-メチル エステル （10:1, v/v) 流分より 3-ァ ミノ- 4- [ (4S) -フルォ口- 1 - [ (2-メチルフエニルァミノ ) - 6-ベンゾキサゾリルァセ チル] -(2S)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチル エステル（192 mg， 44%) を褐色固形物として得た。
IR (KBr) V 1708, 1639, 1573 cm1;
Ή-NMR (CDC13) δ ： 2.12 (m， 2H), 2.36 (s, 3H), 2.47 (dd, J = 16.0, 21.5 Hz, 1H), 3.73 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.11 (br， 1H), 4.16 (m, 1H), 4.40 (dd, J = 4.8, 8.8 Hz, 1H), 4.49 (br, 1H), 4.73 (br， 1H), 5.33 (series 0 f dt, J = 4.4, 52.8 Hz, total 1H), 6.90 (m, 1H), 7.08 (d, J = 7.2 Hz, 2 H)， 7.23 (m， 2H)， 7.30 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 11.2, 12.8 Hz, 1H), 7.43 On, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 2H).
MS (ESI) m/z 533 (M+IH)；
Anal. Calced for C29H29FN405 2.5 H20: C, 60.30; H, 5.93; N, 9.70.
Found: C, 60.48; 11.2, H, 5.13; N, 9.26.
[工程 3] 3-アミノ- 4-[(4S) -フルオロ- 1- [(2-メチルフエニルァミノ）- 6 -ベン ゾキサゾリルァセチル] -(2S)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸の合成
604
Figure imgf000610_0001
3 -アミノ- 4-[(4S)-フルオロ- 1_[(2-メチルフエニルアミノ） -6 -ベンゾキサゾリ ルァセチル] -(2S)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチル エステル （191 m g, 0.36 mmol) を THF (3 ml) に溶解し、 0.25N NaOH (3 ml)を加え、 5時間加 熱還流する。 反応液を冷却し、 減圧下に溶媒を濃縮しクロ口ホルム-メタノール 混合液 (5:1, v/v)で希釈する。 これを、 IN HC1洗浄、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムク 口マトグラフィ一にて精製し、 クロ口ホルム-メタノール （5:1, v/v) 流分より 標題物 （76 mg， 41¾) を褐色固形物として得た。
IR (ATR) レ 1639， 1573 cm"1；
醒 R (DMS0— d6) δ ： 2.27 (s, 3H), 2.49 (s, 1H), 3.7-4.1 (series of m, total 4H), 4.24 (m, 2H), 4.46 (m, 2H), 5.42 (series of d, J = 53.2 Hz, t otal 1H)， 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 14.4Hz, 2H), 7.05 (s, 1 H), 7.14 (m， 1H), 7.22 (m, total 3H), 7.33 (d, J = 5.6 Hz, 1H)， 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H)， 9.67 (br, 1H).
MS (ESI) 519 (M++1).
実施例 149
4 - [卜 [3-クロ口- 4- [(卜メチル -3 -ィンドリル力ルポニル）ァミノ]フエニルァセチ ル]- (4S)-フルォ口- (2S)-ピロリジニルメトキシ] -2-メトキシ安息香酸：
[工程 1] 4 - [1- [3 -クロ口- 4 -[(トメチル- 3-インドリルカルボニル）ァミノ]フ ェニルァセチル]- (4S)-フルォロ-（2S) -ピロリジニルメトキシ] - 2 -メトキシ安息
605 香酸 ェチルエステルの合成
Figure imgf000611_0001
4 - [ (4S) -フルォ口- (2S)-ピロリジニルメトキシ]- 2-メトキシ安息香酸ェチル エステル (179.1 mg, 0.602 醒 ol)、 3-クロロ- 4_ [(卜メチル -3-インドリルカル ポニル）ァミノ]フエニル酢酸 (206.4 mg, 0.602顏 ol) および HOBt (32.6 mg, 0.241 匪 ol) を DMF (14 ml) 中、 EDC HC1 (173.2 mg, 0.90 腿 ol) を加え、 室温で 18時間攪拌する。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 これを順次 IN HC1および 飽和重曹水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 残渣 をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、 クロ口ホルム -メ 夕ノール (25:1, v/v) 流分より 4 - [卜 [3-クロ口- 4- [(卜メチル -3-インドリル力 ルポニル）ァミノ]フェニルァセチル]― (4S)-フルォ口- (2S) -ピロリジニルメトキ シ]- 2-メトキシ安息香酸 ェチル エステル（100 %) をアモルファスとして得 た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.35 (3Η, t， J = 7.6 Hz, 0CH2Me) , 1.72-2.70 (total H, series of m)， 3.52-4.18 (total 11H, series of m, including 3H, s, at 6 ： 3.34 and 3H, s at δ : 3.92), 4.30 (2H， q, J = 7.6 Hz, 0CH2Me) , 4.50- 4.66 (2H, in), 5.31 (1H, d, J = 52.4 Hz), 6.40-6.64 (total 2H, m), 7.20 (1H, m), 7.29-7.45 (4H, m), 7.75-7.88 (2H, m), 8.14 (1H, m), 8.25 (1H， m)， 8.57 (1H， m).
[工程 2] 4- [1- [3-クロロ- 4- [ -メチル- 3-ィンドリルカルポニル）ァミノ]フ 工ニルァセチル]- (4S)-フルォ口- (2S)-ピロリジニルメトキシ]- 2-メトキシ安息 香酸の合成
606
Figure imgf000612_0001
4 - [l-[3 -クロロ - 4-[ (トメチル- 3-ィンドリルカルポニル)ァミノ]フエ二ルァセ チル] -(4S)-フルォロ- (2S)-ピロリジニルメトキシ] -2-メトキシ安息香酸ェチル エステル （374.6 nig, 0.602匪 ol) を THF (8.0 ml) に溶解し、 0.25N NaOH (8.0 ml)を加え、 室温で 18時間攪拌する。 反応液を濃縮し、 IN HC1 (2.5 ml)を 加えて中和後、 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 50°Cで減圧乾燥して標題物 （345. 8 mg, 97% ) をアモルファスとして得た。
IR (ATR) V 1608, 1511 cm1;
Ή-NMR (DMS0 - d6) δ ： 2.15-2.40 (2Η, m), 3.40-4.78 (total 13H, m, inclu ding 3H， s at δ : 3.84 and 3H, s at δ : 3.91), 5.42, 5.49 (total 1H, br d, J = 52.0 Hz), 6.50-6.80 (2H， m), 7.23 (3H, m), 7.44 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.57 (1H， d, J = 10.0 Hz), 7.70 (2H, in), 8.16 (1H, m), 8.29 (1H, s), 9.32 (1H, m)， 12.15 (1H， br s, C02H).
MS (ESI) m/z 594 (M+ +1)；
Anal. Calcd for C31H29C1FN306 H20: C， 60.83; H， .5.11; N, 6.87; CI, 5.79; F, 3.10.
Found: C, 60.53; H, 5.01; , 6.71; CI, 5.69; F, 3.09.
実施例 150
6_ [卜 [3-クロ口- 4- (1-メチル -3 -ィンドリル）力ルポニルァミノフエニルァセチ ル]- (4S)-フルォ口- (2S)-ピロリジニルメトキシ]ニコチン酸：
[工程 1] 6- [1- [3 クロ口- 4- (1-メチル -3 -ィンドリル)カルボニルアミノフエ 二ルァセチル] -(4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニルメトキシ]ニコチン酸 メチル
607 エステルの合成
Figure imgf000613_0001
6- α-tert-ブトキシカルポニル -(4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニルメトキシ） ニコチン酸 メチル エステル （197 mg, 0.50 腿 ol) を塩化メチレン （10 ml) に溶解し、 0°Cで攪拌下にトリフルォロ酢酸 (10 ml) 加え、 反応液を室温で 30 分攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒を留去する。 残渣に飽和重曹水溶液を加え、 塩化メチレンにて抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥後、 減圧下に溶媒を留去。 得られる残渣はこれ以上の精製は行わず、 次の反応 に用いた。 本化合物、 [3-クロ口- 4- (卜メチル -3-インドリル）力ルポニルァミノ フエニル]酢酸 (171 mg, 0.5 mmol)、 HOBt (70 mg, 0.5 mmol)およびトリェチル ァミン（208 ill, 1.5 腿 ol) を THF (5.0 ml) およびァセトニトリル （5.0 ml) 中、 （TCで ED HCI (144 mg, 0.75 顧 ol) を加えた後、 反応液を室温で 16時間攪 拌する。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルにて抽出する。 抽出液を飽和重曹水溶液 および 1 M クェン酸水溶液洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒 を留去する。 残渣をシリカゲル薄層板 （TLC)を用いるクロマトグラフィーにて精 製し、 クロ口ホルム-メタノール (95:5, v/v) 溶出部より 6 - [卜 [3-クロロ- 4 -（卜 メチル- 3-ィンドリル）カルボニルァミノフエ二ルァセチル] - (4S) -フルオロ- (2 S)-ピロリジニルメトキシ]ニコチン酸 メチル エステル （330 mg， 100 %) を 無色油状物として得た。
¾-NMR (CDC13) δ ： 2.10-2.55 (m, 2H), 3.55-4.05 (m, 10H), 4.25-4.85 (m, 3H), 5.24-5.37 (m, 1H), 6.78 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25-7.44 (m, 5H), 7.8
608 0 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.13-8.25 (m, 3H), 8.54-8.59 (m, 1H), 8.80-8.86 On, 1H).
[工程 2] 6- [卜 [3_クロ口- 4- (卜メチル -3-ィンドリル)カルボニルアミノフエ 二ルァセチル] -(4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニルメトキシ]ニコチン酸の合成
Figure imgf000614_0001
6 - [1 - [3-ク口ロ- 4 - (1 -メチル -3 -ィンドリル）力ルポニルァミノフエニルァセチ ル]- (4S)-フルォ口- (2S)-ピロリジニルメトキシ]ニコチン酸 メチル エステル (330 mg, 0.5腿 ol) を THF (10 ml) およびメタノール （15 ml) に溶解し、 1 N NaOH (1.0 ml, 1.0腿 ol)を加え、 70°Cで 18時間攪拌する。 反応液を冷却後、 水および IN HC1を加えて酸性にし、 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥して 標題物 （270 mg, 96%) を白色固形物として得た。
IR (ATR) レ 2983, 1600, 1511, 1222 cm—1;
-匪 R (DMS0-d6) δ ： 2.20-2.40 (m, 2H), 3.50-4.00 (m， 7H), 4.10-4.80 (HI, 3H), 5.38-5.52 (m, 1H), 6.90-6.93 (ffl, 1H), 7.18-7.28 (m， 1H)， 7.41 (s， 1H)， 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.65-7.68 (m, 1H), 8.14-8.20 (m, 2H),
8.26 (s, 1H), 8.68-8.73 On, 1H), 9.29 (s, 1H).
MS (FAB) m/z 565 (M+H) + ;
Anal. Calcd for C29H26C1FN405 0.5 H20: C, 60.68; H, 4.74; N, 9.76.
Found: C, 60.49; H, 4.72; N, 9.56.
実施例 151
4-[3， 4-デヒドロ-卜 [[2- (2-メチルフエニルァミノ）- 6-ベンゾキサゾリル]ァセチ
609 ル]- (2S)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸の合成：
[工程 1] 4- [3, 4-デヒドロ- 1-[[2- (2-メチルフエニルァミノ） -6-ベンゾキサゾ リル]ァセチル]- (2S)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 'メチル エステルの合 成の合成
Figure imgf000615_0001
[2_(2-メチルフエニルァミノ） -6 -べンゾキサゾリル]酢酸 （223 mg, 0.79 mmo 1)、 4- [3, 4-ジヒドロ-（2S)- ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチル エステ ル （184 mg, 0.79 mmol), HOBt (21.0 mg, 0.16讓 ol)およびトリェチルァミン (0.16 ml, 1.15 mmol) お DMF (7.5 ml) に溶解し、 EDC HC1 (227 mg, 1.15画 ol) を加え、 室温で 12時間攪拌する。 反応液水を加え、 酢酸ェチルにて抽出す る。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒留 去。 残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、 酢酸ェチ ル流分より 4 [3, 4-デヒドロ- 1- [ [2- (2-メチルフエニルァミノ） -6-ベンゾキサゾ リル]ァセチル]- (2S)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチル エステル （331 mg, 84 %) を黄色固形物として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 2.37 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 3.84 (s， 3H)， 4.20 (m, 1 H), 4.31 一 4.35 On, 2H), 4.42 (dd, J = 9.5, 5.4 Hz, 1H), 5.10 (m, 1H), 5.87一 5.95 (m, 2H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.05― 7.09 (m, 2H), 7.16
(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 (t, J - 8.1 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.19 (d, J = 7.6
Hz, 1H).
MS (ESI) 498 (M++1).
610 [工程 2] 4- [3，4-デヒドロ- 1 - [[2- (2-メチルフエニルァミノ）- 6-ベンゾキサゾ リル]ァセチル] - (2S) -ピ口リジニルメトキシ]安息香酸の合成
Figure imgf000616_0001
4-[3,4 -デヒドロ _1 - メチルフエニルァミノ） - 6-ベンゾキサゾリル]ァセ チル] -(2S)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチル エステル （331 mg， 0.67 匪 ol) を THF (7.0 ml) に溶解し、 0· 25N NaOH (4.00 ml, 1.00麗 ol) を加 え、 室温で 6時間攪拌する。 反応液を IN HC1 (10 ml)に注ぎ、 析出結晶を減圧濾 取、 水洗後、 減圧乾燥して標題物 （241 mg, 75 %) を淡黄色固形物として得た。
IR (ATR) リ 3060, 2921, 1681, 1639, 1604, 1573, 1509, 1423 cm"1;
-匪 R (DMS0-d6) δ ： 2.29 (s， 3H), 3.71 (s， 2H)， 4.23 - 4.25 (m, 2H), 4.33 (m， 1H)， 4.22 (m， 1H)， 5.18 (broad s, 1H), 5.96― 6.02 (m, 2H)， 6.9 6 (d, 8.8 Hz, 2H), 7.02一 7.09 (m, 2H), 7.21 一 7.23 (m, 3H), 7.30 (b road s， 1H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 9.63 (b road s, 1H) .
MS (FAB) 484 (M++1) ;
Anal. Calcd for C28H25N3050.5¾0: C, 68.28; H, 5.32; N, 8.53.
Found: C， 68.03; H, 5.35; N, 8.42.
実施例 152
4- [ (3S) -メトキシ- 1- [ [2- (2-メチルフエニルァミノ ) -6-ベンゾキサゾリル]ァセ チル ]- (2R)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸：
[工程 1] 4-[l_(ter卜ブトキシカルボ二ル)-（3S)-メトキシ -(2R)-ピロリジニ ルメトキシ]安息香酸 メチル エステルの合成
611
Figure imgf000617_0001
4_[ (3S)-ヒドロキシ-（2R)-ピロリジニルメトキシ〕安息香酸 メチル エステ ル （501 mg, 1.43腿 ol) を DMF (7.5 ml) に溶解し、 0°Cで攪拌下に水素化ナ トリウム （60 % 油性、 68 mg, 1.71 mmol) を徐々に加える。 反応液を 0°Cで 30 分攪拌後、 ヨウ化メチル （0.27 ml, 4.28腿01) を加え、 反応混合液をさらに同 温度で 1時間攪拌する。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチ ルにて抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧 下に溶媒を留去する。 残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて 精製し n-へキサン一酢酸ェチル （3 ： 1， v/v) 流分より 4-[1 -（tert-ブトキシカ ルポ二ル)- (3S)-メトキシ- (2R)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチル エス テル （569 mg, 100 %) を黄色油状物として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.48 (broad s, 9H), 1.95 一 2.19 (m, 2H), 3.34 (s. 3 H), 3.38 - 3.54 (m, 2H), 3.89 (s， 3H), 3.93 - 4.30 (m, 4H), 6.96 (d, J -
8.6 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 8.6 Hz, 2H).
[工程 2] 4-[(3S) -メトキシ _(2R)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000617_0002
4 - U- (tert -ブトキシカルポニル) -（3S)-メトキシ-（2R)-ピロリジニルメトキ
612 シ]安息香酸 メチル エステル （569 mg， 1.56醒 ol) を塩化メチレン （10 ml) に溶解し、 0°Cで攪拌下にトリフルォロ酢酸 （5.0 ml) を加え、 反応液を室温 で 3時間攪拌する。 反応混合液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣に飽和重曹 水溶液を加えて中和後、 クロ口ホルムにて抽出。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、 減圧下に溶媒留去して 4- [(3S)-メトキシ -(2R)-ピロリジニルメトキシ] 安息香酸 メチル エステル （356 mg， 86 %) を黄色油状物として得た。
Ήー丽 R (CDC13) δ ： 1.86 - 2.01 (m, 3H), 3.02 - 3.15 (m, 2H), 3.35 (s. 3 H), 3.45 (m, 1H), 3.81 (ra, 1H), 3.88 (s， 3H), 3.95 - 4.02 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 2H).
[工程 3] 4-[(3S) -メトキシ -1- [2-(2-メチルフエニルァミノ）- 6-ベンゾキサゾ リルァセチル]- (2R)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000618_0001
メチルフエニルァミノ）_6-ベンゾキサゾリル]酢酸 （189 mg, 0.6?匪 o 1)、 4- [(3S)-メトキシ-（2R)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチル エステ ル（178 mg, 0.67 mmol), HOBt (18.0 mg, 0.13匪 ol)およびトリェチルァミン (0.14 ml, 1.01 mmol) を DMF (7.0 ml) 中、 EDC HC1 (193 mg, 1.01 mmol)を 加え、 室温で 24時間攪拌する。 反応混合液を酢酸ェチルで希釈し、 これを飽和食 塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後,減圧下に溶媒を留去する。 得られる残 渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、 酢酸ェチル流分 より 4_ [ (3S) -メトキシ -1 _ [2- (2-メチルフエニルァミノ） -6-ベンゾキサゾリルァ セチル ]-(2R)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチル エステル （384 mg, 10 0 %) を淡黄色アモルファスとして得た。
613 Ή一匪 R (CDCI3) δ : 2.11 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 3.30 (s， 3 H), 3.56 - 3.68 (m, 2H)， 3.71 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.98 (m， 1H), 4.10 (dd, J = 10.0, 6.8 Hz, 1H)， 4.29 (dd, J = 10.0, 3.2 Hz, 1H), 4.44 (m, 1 H), 6.91 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.04― 7.08 (m, 2H), 7.19 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.34 (d， J = 7.9 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.01 (broad s, 1H).
MS (ESI) m/z 530 (MHl) .
[工程 ] 4-[(3S)-メトキシ -1- [[2- (2-メチルフエニルァミノ）- 6-ベンゾキサ ゾリル]ァセチル]- (2R)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸の合成
Figure imgf000619_0001
4- [ (3S) -メトキシ-卜 [2- (2-メチルフエニルァミノ） -6-ベンゾキサゾリルァセ チル] -(2R)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチル エステル （384 mg， 0.73 讓 ol) を THF (7.5 ml) に溶解し、 0.25N NaOH (4.40 ml, 1.09腿 ol) を加 え、 室温で 5時間攪拌する。 反応混合液を 1N HC1 (10 ml)に注ぎ、 析出結晶を減 圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥して標題物 （300 mg, 80 %) を褐色固形物として得 た。
I (ATR) V mi, 1681, 1639, 1604, 1575， 1486, 1438 cm"1;
Ή-NMR (DMS0-d6) δ : 2.08 (m, 1Η), 2.22 (m, 1H), 2.30 (s， 3H), 3.22 (s， 3H), 3.60 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.91 (m, 1H), 3.97 (m, 1 H), 4,21 ― 4.23 (m, 2H), 7.00― 7.08 (m, 4H), 7.22 一 7.25 (m, 3H), 7.31 (broad s， 1H), 7.81 (d， J = 8.3 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 9.59 (broad s, 1H) .
614 MS (FAB) m/z 516 (M++1) ;
Anal. Calcd for C29H29N306 ¾0: C， 65.28; H, 5.86; N, 7.88.
Found: C, 65.57; H, 5.95; N, 7.87.
実施例 153
4- [1 [2- (2-メチルフエニルァミノ ) -6 -べンゾキサゾリルァセチル] - (4R) -チアゾ リジニルメトキシ]安息香酸：
[工程 1] 4- [1 - [2- (2-メチルフエニルァミノ） -6-ベンゾキサゾリルァセチル] - (4R)-チアゾリジニルメトキシ]安息香酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000620_0001
4 - [(4R) -チアゾリジニルメトキシ]安息香酸 メチル エステル （354 mg, 1.4 顏 ol)、 [2- (2-メチルフエニルァミノ）- 6-ベンゾキサゾリル]酢酸 (395 mg, 1.4 mmol)、 HOBt (189 mg, 1.4 mmol)およびトリェチルァミン（583 n\, 4.2 mmol) を塩化メチレン （15 ml) に溶解し、 0°Cで攪拌下に EDOHC1 (403mg, 2.1 腿 o 1) を加え、 反応液を室温で 16時間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去。 残猹 に水を加え酢酸ェチルにて抽出する。 抽出液を順次飽和重曹水、 2- Mクェン酸水 溶液および飽和重曹水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去 する。 残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、 n-へキ サン-酢酸ェチル （1:1, v/v) 流分より 4 - [1-[2_(2_メチルフエニルァミノ） - 6 - ベンゾキサゾリルァセチル ]-(4R)-チアゾリジニルメトキシ]安息香酸 メチル エステル （600 mg, 83¾) を黄色油状物として得た。
Ή一 NMR (CDC13) δ ： 2.34 and 2.36 (total 3H, each s), 3.05-3.18 (m, 2H), 3.80-4.94 (m, 10H), 6.81-7.41 (m, 9H) , 7.97 (d， J = 8.8 Hz, 2H), 8.06
615 (d, J - 8.0 Hz, 1H).
[工程 2] 4- [l-[2_ (2 -メチルフエニルァミノ）- 6-ベンゾキサゾリルァセチル] - (4R)-チアゾリジニルメトキシ]安息香酸の合成
Figure imgf000621_0001
4- [1- [2- (2-メチルフェニルァミノ） -6-ベンゾキサゾリルァセチル] - (4R) -チア ゾリジニルメトキシ]安息香酸 メチル エステル （600 mg, 1.16腿 ol) を TH F (5.0 ml) およびエタノ一ル （3.0 ml) に溶解し、 IN NaOH (1.5 ml, 1.5籠 o 1)を加え、 70°Cで 18時間攪拌する。 反応液を冷却後、 減圧下に溶媒を留去する。 残渣に IN HC1を加えて酸性にし、 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥して標 題物 （560 mg, 96¾) を白色結晶性粉末として得た。
IR (KBr) リ 2987， 2900, 1639, 1575, 1241, 754 cm"1;
Ή-NMR (DMS0-d6) δ ： 2.30 (s, 3H), 3.05-3.30 (m, 3H), 3.70-4.30 (m, 3 H), 4.56-5.00 (m, 3H), 7.06-7.33 (m, 9H), 7.80-7.88 (m, 3H).
MS (FAB) m/z 504 (M++l)；
Anal. Calcd for C27H25N3OsS: C, 64.40; H, 5.00; N, 8.34; S, 6.37.
Found: C, 63.76; H, 4.98; N, 8.18; S, 6.17.
実施例 154
4-[2-[ [2- (2-メチルフエニルァミノ）- 6-ベンゾキサゾリル]一 N-メチルァセタ ミド]エトキシ]安息香酸：
[工程 1] 4- [2_(N メチルァミノ）エトキシ]安息香酸 メチル エステルの合 成
616 ^ 02Me
N-(tert -ブトキシカルボニル) - 2 -（メチルァミノ）エタノール (3.03 g， 17.3 mmol) を THF (100 ml) に溶解し、 4-ヒドロキシ安息香酸 メチル エステル (2.77 g, 18.2腿 ol)、 窒素気流下、 0°Cで攪拌下に、 トリフエニルフォスフィン
(6.35 g, 24.2 mmol) および DIAD (3.5 ml, 24.5 讓 ol) を加え、 反応混合液 をさらに室温で 18時間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣に 水を加え、 酢酸ェチルにて抽出。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマ トグラフィ一にて精製し、 n-へキサン-酢酸ェチル （4:1， v/v) 流分より 4- [2 - [N -（tert-ブトキシカルポニル) - N-メチルァミノ]エトキシ]安息香酸 メチル エステル （4.09 g, 76%) を黄色油状物として得た。 本化合物 （933 mg, 3.01 mm ol) を塩化メチレン （3 ml) に溶解し、 0°Cで攪拌下にトリフルォロ酢酸 (1 ml) を加え、 反応液をさらに室温で 2時間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去して 得られる残渣に飽和重曹水を加えて中和後、 クロ口ホルム-メタノール混合液 (5:1, v/v)にて抽出する。 抽出液を飽和重曹水洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、 減圧下に溶媒留去して 4-[2- (N メチルァミノ）エトキシ]安息香酸 メチ ル エステル （618 mg, 98¾) を黄色油状物として得た。
Ή一匪 R (CDC13) δ ： 2.54 (s， 3H), 3.02 (dd, J = 5.0 Hz, 2H)， 3.88 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 4.14 (dd, J = 5.0 Hz, 2H)， 6.80 (d， J = 8.8 Hz, 1H), 6.91
(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 1 H).
[工程 2] 4-[2-[ [2- (2 -メチルフエニルァミノ）- 6-ベンゾキサゾリル] N -メ チルァセ夕ミド]エトキシ]安息香酸 メチル エステルの合成
617
Figure imgf000623_0001
2 -（2-メチルフエニルァミノ）-6_ベンゾキサゾリル酢酸 （154 mg, 0.55 顧 o 1) 4-[2-(N メチルァミノ）エトキシ]安息香酸 メチル エステル （117 mg, 0.55腿 ol) を DMF (6 ml) に溶解し、 EDC HC1 (157 mg, 0.81 mmol)、 HOBi (5 mg, 0.04 mmol)および！) MAP (5 mg, 0.04腿 ol)を加え、 室温で 18時間攪拌する。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルにて抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 残渣をシリカゲルを用いる カラムクロマトグラフィーにて精製し、 クロ口ホルム-メタノール (10:1, v/v) 流分より 4-[2- [ [2- (2-メチルフエニルァミノ） -6-ベンゾキサゾリル]- N-メチ ルァセ夕ミド]エトキシ]安息香酸 メチル エステル （207 mg, 80%) を黄色油 状物として得た。
IR (ATR) V 1710, 1631, 1573 cm-1;
Ή-NMR (CDC13) δ ： 2.36 (s, 3H), 3.16 (series of d, J = 2.4 Hz, total 2 H), 3.79 (m, 3 H), 3.87 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.92 Cm, 1H)， 4.23 (series of t, J = 4.8 Hz, total 1H), 6.87 (m, 2H), 7. 07 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.30 (m, 1H)， 7.37 (d， J = 8.0 Hz,
1H), 7.95 (m, 2H), 8.04 (br, 2H), 8.07(d， J = 7.2 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 474 (M+H) + ;
Anal. Caked for C27H27FN305 H20: C, 65.98; H， 5.95; N, 8.55.
Found: C, 65.98; H, 5.73; N， 7.68.
[工程 3] 4- [2- [ [2- (2-メチルフエニルァミノ）- 6-ベンゾキサゾリル] - N -メ チルァセタミド]エトキシ]安息香酸の合成
618
Figure imgf000624_0001
4 - [2 - [ [2- (2 -メチルフエニルァミノ） -6-ベンゾキサゾリル]- N -メチルァセタ ミド]エトキシ]安息香酸 メチル エステル （206.9 mg, 0.44 mmol) を THF (5 ml) に溶解し、 0.25N NaOH (5 ml)を加え、 室温で 2時間攪拌する。 反応液にさ らに NaOH (500 mg) を加え、 3時間加熱還流する。 反応液を冷却後、 減圧下に 溶媒を留去する。 残渣をクロ口ホルム-メタノール混合液 （5:1， v/v)で希釈し、 これを IN HC1洗?争、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、 クロ口ホル ム-メタノール （20:1， v/v) 流分より標題物 （101 mg, 51¾) を淡赤色固形物と して得た。
IR (ATR) V 1683, 1637, 1604, 1573 cm"1;
一匪 R (CDC13) δ ： 2.34 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 3.71 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.77 (s, 2H), 3.91 (m， 1H), 4.20 (m, 3H), 6.78 (d, J - 8.0 Hz, 1H)， 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H)， 7.07 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.32 (m, 1H)， 7.62
(m， 1H)， 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.02 (t, J = 9.2 Hz, 2H).
MS (ESI) m/z 460 (M+H) + ;
Anal. Calced for C26H25FN305 H20: C, 65.45; H, 5.70; N， 8.80.
Found: C, 65.35; H, 5.72; N, 8.25.
実施例 155
4- [ (4R) -メトキシ- 1- [ [2- (2-メチルフエニルァミノ） -6-ベンゾキサゾリル]ァセ チル] - (3S) -ピロリジニルォキシ]安息香酸：
[工程 1] 卜ベンジル-（3S, 4S)-ジヒドロキシ- 2， 5-ジォキソピロリジンの合成
619
Figure imgf000625_0001
D-酒石酸 （25.0 g, 0.17 mol) およびベンジルァミン （19.6 g， 0.18删 ol) をキシレン （500 ml) 中、 Dean- Stark水分分離装置を付け 18時間加熱還流す る。 反応液を冷却し、 減圧下に溶媒留去して 1-ベンジル-（3S, 4S)-ジヒドロキ シ- 2, 5-ジォキソピロリジン （33.7 g, 90 %) を褐色固形物として得た。
IR (KBr) V 3291, 1710, 1434 cm"1;
¾-NMR (CD30D) 6 ： 4.40 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 7.25 - 7.33 (m, 5H) . MS (FAB) m/z 222 (M++l) .
[工程 2] 1-ベンジル-（3R, 4R)-ジヒドロキシピロリジンの合成
Figure imgf000625_0002
1_ベンジル-（3S, 4S)-ジヒドロキシ -2, 5-ジォキソピロリジン (17.3 g, 78.3 腿 ol) を、 水素化アルミニウムリチウム （8.91 g, 235 匪 ol) の THF (500 ml) 懸濁液に 0°Cで攪拌下に加える。 反応液をさらに 18時間加熱還流する。 反応液を 0°Cに冷却し、 酢酸ェチル （50 ml) を加え、 30分攪拌後、 氷水を加える。 反応液 をセライトろ過、 濾液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒留去して 1-ベンジル _(3R， 4R)-ジヒドロキシピロリジン （9.60 g, 63 %) を赤色油状物と して得た。
Ή—匪 R (CDC13) ά ： 2.45 - 2.47 (m， 2H), 2.94一 2.98 (m, 2H), 3.63 (s， 2 H), 4.08 (s, 2H), 7.24 - 7.33 (m, 5H) .
MS (ESI) m/z 194 (M++l) .
620 [工程 3] 1- (tert-ブトキシカルボ二ル)-（3R, 4R)-ジヒドロキシピロリジンの 合成
Figure imgf000626_0001
卜ベンジル-（3R, 4R) -ジヒドロキシピロリジン （9.60 g, 49.7腿01) および ジー tert-ブチル ジカーボネート （10.8 g, 49.7腿01) を酢酸ェチル （400 m 1) 中、 5%パラジウム/炭素（53.1 % wet, 4.20 g) を加え、 室温、 常圧で 14時間 接触水素化を行う。 反応液をろ過にて触媒を除去し、 濾液を減圧下に溶媒留去し て l-(tert-ブトキシカルポニル) -(3R, 4R) -ジヒドロキシピロリジン (5.64 g, 3 5 %) を無色固形物として得た。
Ή—匪 R (CDC13) δ ： 1.39 (s, 9H), 3.11 (dd， J - 11.3, 3.4 Hz, 2H), 3.34 - 3.38 (in, 2H), 3.86― 3.87 (m, 2H), 5.03 - 5.04 (m, 2H).
MS (ESI) m/z 189 (M++1-CH3) .
[工程 4] 卜（tert -ブトキシカルポ二ル)- (4R)-(ter卜プチルジメチルシリルォ
Figure imgf000626_0002
l-(ter卜ブトキシカルポニル) _(3R, 4R)-ジヒドロキシピロリジン （5.64 g, 2 7.8腿 ol) の THF (50 ml) 溶液に、 0°Cで攪拌下に水素化ナトリウム （60 % 油 性， 1.10 g, 27.5讓 ol)を徐々に加え、 反応液を室温で 4時間攪拌する。 反応液 に tert -プチルジメチルシリルクロリド ( TBSC1 ) (4.15 g, 27.5扁 ol) を加 え、 3時間攪拌する。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチル
621 にて抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下 に溶媒を留去する。 残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精 製し、 II-へキサン一酢酸ェチル （2 ： 1, v/v) 流分より 1- (tert-ブトキシカル ボニル)一 (4R) -（tert-プチルジメチルシリルォキシ)一 (3R) -ヒドロキシピロリジン (5.27 g， 60 %) を無色油状物として得た。
'H-NMR (CDC13) δ ： 0.07 (s, 3H)， 0.08 (s， 3H), 0.87 (s, 9H), 1.46 (s， 9 H), 3.20 - 3.36 (m, 2H), 3.52 一 3.65 (m, 2H), 4.06 - 4.12 (m, 2H).
MS (ESI) m/z 318 (M++1).
[工程 5] 4 [l-(ter卜ブトキシカルポニル) -(4R)- (tert-ブチルジメチルシリ ルォキシ) -(3S) -ピロリジニルォキシ]安息香酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000627_0001
1- (tert-ブトキシカルポ二ル)- (4R)_(tert -プチルジメチルシリルォキシ）-(3 R)-ヒドロキシピロリジン （5.27 g, 16.6 IMO1)、 4-ヒドロキシ安息香酸 メチ ル エステル （2.53 g, 16.6删 ol)およびトリフエニルフォスフィン（4.79 g, 1 8.3 mmol) を THF (15 ml) 中、 DIAD (3.60 ml, 18.3 mmol) を加え、 反応混合 液を 6時間加熱還流する。 反応液室温に冷却し、 減圧下に溶媒を留去する。 残渣 をシリ力ゲルを用いるカラムクロマトグラフィ一にて精製し、 n-へキサン—酢酸 ェチル (5 ： 1, v/v) 流分より 4- [卜（tert -ブトキシカルポ二ル)- (4R)- (tert- プチルジメチルシリルォキシ) -（3S) -ピロリジニルォキシ]安息香酸 メチル ェ ステルおよび少量の 4-ヒドロキシ安息香酸 メチル エステルを黄色油状物とし て得た。
'H-NMR (CDC13) δ ： -0.05 (s, 3H), 0.03 (s, 3H), 0.81 (s, 9H)， 1.47 (s, 9H)， 3.38 (m， 1H), 3.48 - 3.64 On, 2H)， 3.72 (m， 1H), 3.89 (s， 3H), 4.43
622 (m, 1H), 4.72 On, 1H), 6.92 (d， J = 8.8 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 2 H).
MS (ESI) m/z 437 (M++1-CH3).
[工程 6] 4 - [卜（tert -ブトキシカルポ二ル)-（4R)-ヒドロキシ-（3S)_ピロリジ ニルォキシ]安息香酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000628_0001
前記、 4- [1一（t er t-ブトキシカルポニル)一 (4R) - (ter t- キシ) -(3S) -ピロリジニルォキシ]安息香酸 メチル エステルおよび少量の 4-ヒ ドロキシ安息香酸 メチル エステル （total 4.75 g) に酢酸 水 - THF (3 : 1 : 1, v/v, 50 ml) を加え、 室温で 23時間攪拌する。 反応液に飽和重曹水を 加えて中和後、 酢酸ェチルにて抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 残渣をシリカゲルを用いるカラム クロマトグラフィーにて精製し、 n-へキサン一酢酸ェチル （1 ： 1, v/v) 流分よ り 4_ [卜（ t er卜ブトキシカルボニル)一 (4 ) -ヒドロキシ- (3S) -ピロリジニルォキ シ]安息香酸 メチル エステル （3.86 g, 71 %; 2工程） を無色油状物として得 た。
Ή-NMR (CDC13) δ 1.45 (broad s, 9H)， 2.45 On, 1H), 3.39 ― 3.58 (m, 2 H), 3.68 - 3.82 (m, 2H)， 3.90 (s， 3H), 4.49 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 6.96 (d， J = 8.1 Hz, 2H), 8.00一 8.03 (in, 2H).
MS (ESI) m/z 323 (M++1-CH3).
[工程 7] 4-[l- (tert-ブトキシカルポ二ル)- (4R)-メトキシ- (3S)-ピロリジニ ルォキシ]安息香酸 メチル エステルの合成
623
Figure imgf000629_0001
4- [1 -（ t er t_ブトキシカルポニル) - (4R) -ヒドロキシ- (3S) -ピロリジニルォキ シ]安息香酸 メチル エステル （505 mg, 1.50匪 ol) およびヨウ化メチル （0. 30 ml, 1.79腿 ol) を THF (10 ml) 中、 0°Cで攪拌下に水素化ナトリウム （60 % 油性， 72.0 mg, 1.79画 ol) を徐々に加える。 反応混合液をさらに同温度で 2時 間攪拌する。 反応液に飽和 塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルにて抽 出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶 媒を留去する。 残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製 し、 n -へキサン—酢酸ェチル （3 ： 1, v/v) 流分より 4- [卜（tert-ブトキシカル ポニル )_(4R) -メトキシ -(3S)-ピロリジニルォキシ]安息香酸 メチル エステル
(657 mg， 100 %) を無色油状物として得た。
—NMR (CDC13) δ ： 1.45 (broad s, 9H), 3.41 (s, 3H), 3.44― 3.72 (m， 4 H), 3.89 (s， 3H), 4.04 (m, 1H), 4.87 (m, 1H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.98一 8.00 (m, 2H).
[工程 8] 4- [(4R)-メトキシ- (3S)_ピロリジニルォキシ]安息香酸 メチル ェ ステルの合成
Figure imgf000629_0002
4 - [卜（t er t -ブトキシカルポニル)一 (4R) -メトキシ- (3S) -ピロリジニルォキシ] 安息香酸 メチル エステル （601 mg， 1.71 醒 ol) を塩化メチレン （10 ml) に溶解し、 0°Cで攪拌下にトリフルォロ酢酸 (5 ml) を加え、 反応液をさらに室 温で 2.5時間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣に飽和重曹
624 水を加えて中和後、 クロ口ホルムにて抽出する。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、 減圧下に溶媒留去 4- [(4R)-メトキシ -(3S)-ピロリジニルォキシ]安息香 酸 メチル エステルの （339 mg， 79 %) を黄色油状物として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 3.11 - 3.20 (m, 3H), 3.28 (dd， J - 12.5, 5.6 Hz, 1 H), 3.38 (s, 3H)， 3.89 (s, 3H)， 3.99 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 6.96 (d, J =
8.5 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 8.5 Hz, 2H).
[工程 9] 4 - [(4R)-メトキシ- 1- [[2- (2_メチルフエニルァミノ）- 6-ベンゾキサ ゾリル]ァセチル]- (3S)-ピロリジニルォキシ]安息香酸 メチル エステルの合 成
Figure imgf000630_0001
[2-(2-メチルフエニルァミノ）- 6 -べンゾキサゾリル]酢酸 (189 mg, 0.67 mmo 1)、 4- [(4R)-メトキシ- (3S)-ピロリジニルォキシ]安息香酸 メチル エステル (168 mg, 0.67腿 ol)、 HOBt (18.0 mg, 0.13画 ol)およびトリェチルァミン（0.1 4 ml, 1.00 腿 ol) を DMF (5.0 ml) 中、 EDC HC1 (192 mg, 1.00 薩 ol) を加 え、 室温で 24時間攪拌する。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルにて抽出する。 抽出 液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒留去。 残渣をシリカゲルを用い るカラムクロマトグラフィーにて精製し、 酢酸ェチル流分より 4- [ (4R) -メトキ シ- 1- [ [2- (2-メチルフエニルァミノ ) -6 -べンゾキサゾリル]ァセチル]― (3S) -ピロ リジニルォキシ]安息香酸 メチル エステル （345 mg, 100 %) を黄色油状物と して得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 2.34 (s, 3H), 3.36 (s, 3H)， 3.54 - 3.81 (m, 6H), 3.8 4 and 3.87 (each s， total 3H), 4.05 (m, 1H), 4.88 (m, 1H), 6.88 - 6.93
625 (m, 2H), 7.02 - 7.08 (m, 4H), 7.20 - 7.37 (m, 4H), 7.90 - 7.99 (m, 4H).
MS (ESI) m/z 516 (M++1).
[工程 10] 4 - [(4R) -メトキシ- 1- [[2-(2-メチルフエニルァミノ）- 6-ベンゾキサ ゾリル]ァセチル] -(3S)-ピロリジニルォキシ]安息香酸の合成
Figure imgf000631_0001
4- [ (4R) -メ卜キシ- 1 - [ [2- (2-メチルフエニルァミノ ) -6-ベンゾキサゾリル]ァ セチル ]-(3S) -ピロリジニルォキシ]安息香酸 メチル エステル （345 mg， 0.67 匪 ol) を THF (7.0 ml) に溶解し、 0.25N NaOH (4.01 ml, 1.00腿 ol) を加 え、 室温で 7時間攪拌する。 反応液を 1N HC1 (3.0 ml)に注ぎ、 析出結晶を減圧濾 取、 水洗後、 減圧乾燥して標題物 （218 Dig, 65 %) を無色固形物として得た。
IR (ATR) V 2935, 1683, 1639, 1602, 1575, 1508, 1440 cm一1;
'H-NMR (DMS0 - d6) δ ： 2.30 (s, 3H), 3.52 and 3.28 (each s, total 3H), 3. 41 ― 3.65 (m, 2H), 3.68 and 3.71 (each s, total 2H), 3.79 - 3.99 (m, 2 H), 4.12 and 4.19 (each m, total IH), 5.11 and 5.17 (each m， total IH), 7.03一 7.11 (m, 4H), 7.22 - 7.28 (m, 3H), 7. 31 (d, J = 8.8 Hz, 1H)， 7.7 9 (d, J = 7.9 Hz, IH), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 9.85 (broad s, IH).
MS (FAB) m/z 502 (M++l)；
Anal. Calcd for C28H27N306 1.5¾0: C, 63.63; H, 5.72; N, 7.95.
Found: C， 63.69; H, 5.55; N, 8.01.
実施例 156 .
トランス一 4一 [1— [[2 - (5—フルオロー 2—メチルフエニルァミノ） ― 7—フルオロー 6—べンゾキサゾリル] ァセチル] 一 (2 S) —メトキシメチル
626 一 (4R) —ピロリジニルォキシ]
[工程 1] 1— tert—ブトキシカルポニル- (2 S) 一 tert—ブチルジフエ二 ルシリルォキシメチル— (4 S) 一 （4一二 ピロリジン の合成
Figure imgf000632_0001
1—tert—ブトキシカルボ二ルー （2 S) — tert—ブチルジフエニルシリルォ キシメチルー （4R) —ヒドロキシピロリジン （10.51 g, 23.0 mmol), 4-ニトロ 安息香酸 (3.85 g, 23.0 画 ol) およびトリフエニルフォスフィン （6.03 g, 23. 0 画 ol) を THF (300 ml) 中、 DIAD (4.53 ml, 23.0 腿 ol) を加え、 室温で 2時 間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣をシリカゲルを用いる カラムクロマトグラフィーにて精製し、 n-へキサン/酢酸ェチル （5/1)流分より 1一 tert—ブトキシカルポ二ルー （2 S) — tert—ブチルジフエニルシリルォキ シメチルー （4 S) — （4一二トロべンゾィルォキシ） ピロリジン （15.39 g， 1 00%) を無色アモルファスとして得た。
¾一匪 R (CDC13) δ ： 1.02 (s, 9Η), 1.36 and 1.45 (each s， total 9H, amide isomers), 2.39-2.64 (m, 2H), 3.44-3.78 (m, 2H)， 3.87 (dd， J = 13.0, 5.4 Hz, 1H), 3.98-4.24 (m, 2H), 5.56 (br, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.28-7.41 (m, 4H), 7.51-7.65 (m, 4H)， 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.16 (d, J = 7.8 Hz, 2 H).
MS (ESI) /z 606 (M++l) .
[工程 2] 1— tert—ブトキシカルポ二ルー （4 S) —ヒロドキシ一 （2 S) 一 （4一二トロべンゾィルォキシメチル） ピロリジンの合成
627
Figure imgf000633_0001
1一 tert—ブトキシカルボ二ルー （2 S) -tert-プチルジフエニルシリルォ キシメチルー （4 S) — （4—ニトロべンゾィルォキシ） ピロリジン （15.4 g, 24.5 匪 ol) を THF (500 ml) に溶解し、 0°Cで攪拌下に 1.0 Mテトラブチルァ ンモニゥム フルオリド- THF 溶液 （25.4 ml, 25. 腿 ol) を加え、 反応液を 徐々に室温に戻し 14時間攪拌する。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルにて抽出す る。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留 去する。 残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、 n -へ キサン/酢酸ェチル （2/1) および クロ口ホルム/アセトン （10/1)流分より 1—t ert—ブトキシカルポ二ルー （4 S) —ヒロドキシ— （2 S) — （4—ニトロべ ンゾィルォキシメチル) ピロリジン （2.53 g, 27.2%) を無色油状物として得 た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.45 (s, 9H), 1.90-2.16 (m, 2H), 2.24 (m, 1H), 3.42 (d, J = 12.2 Hz, 1H)， 3.68-3.80 (m, 1H), 4.22 and 4.36 (each br, total 1 H, amide isomers), 4.51-4.72 ( , 3H), 8.23-8.29 (m， 4H).
MS (ESI) m/z 367 (M++1).
[工程 3] 4 - [1一 t e r t—ブトキシカルボ二ルー （2 S) - (4一二ト 口べンゾィルォキシメチル） 一 （4R) —ピロリジニルォキシ] 安息香酸 ェチ ル エステルの合成
Figure imgf000633_0002
628 1一 tert—ブトキシカルボ二ルー （4 S) —ヒロドキシ一 （2 S) - (4—二 トロべンゾィルォキシメチル） ピロリジン （2.53 g， 6.91 讓 ol)、 4-ヒドロキシ 安息香酸ェチル エステル（1.15 g, 6.91 腿 ol) およびトリフエニルフォスフ イン （1.81 g, 6.91 mraol) を THF (100 ml) 中、 DIAD (1.36 ml, 6.91 匪 ol) を加え、 室温で 14時間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣を シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、 クロ口ホルム/酢酸 ェチル （5/1)流分を集め、 さらにフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ - [φ4 X 40 cm, クロ口ホルム/酢酸ェチル （5/1)]溶出液から 4 _ [1 - t e r t—ブトキシカルポ二ルー （2 S) ― (4—二トロべンゾィルォキシメチ ル） 一 （4R) —ピロリジニルォキシ] 安息香酸 ェチル エステル （2.55 g， 72%) を無色油状物として得た。
¾-NMR (CDC13) δ ： 1.38 (di, J = 7.1, 2.0 Hz, 3H), 1.56 (s, 9H), 2.12- 2.32 (m, 2H), 2.44 (m， 1H), 3.60 (dd, J = 12.2, 4.4 Hz, 1H), 3.83 and 3. 99 (each br, total 1H， amide isomers), 4.35 (dq, J = 7.1, 2.0 Hz, 2H)， 4.41-4.62 (m, 2H), 4.96 (s, 1H), 6.86 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 8.19 (d， J = 7.3 Hz, 2H), 8.27 (d， J = 8.3 Hz, 1H), 8.28 (d， J = 7.3 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 515 (M+ll).
[工程 ] 4一 [1一 t e r t _ブトキシカルボ二ルー （2 S) —ヒドロキシ メチルー （4R) —ピロリジニルォキシ] 安息香酸 ェチル エステルの合成
Figure imgf000634_0001
629 4一 [1一 t e r t—ブトキシカルボ二ルー （2 S) — （4一二トロべンゾィ ルォキシメチル） - (4R) 一ピロリジニルォキシ] 安息香酸 ェチル エステ ル （2.55 g, 4.96 腿 ol) をエタノール （100 ml) 中、 炭酸カリウム （685 mg, 4.96 腿01) を加え、 室温で 24時間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去して得 られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、 クロ口 ホルム/酢酸ェチル （5/1)流分より 4一 [1- t e r t一ブトキシカルポ二ルー
(2 S) ーヒドロキシメチル— （4R) —ピロリジニルォキシ] 安息香酸 ェチ ル エステル （1.36 g, 75%) を無色油状物として得た。
¾-NMR (CDC13) δ ： 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.89 (br, 1 H), 2.34 (m, 1H), 3.58-3.97 (m, 4H), 4.05-4.26 (m, 1H), 4.35 (q, J = 7.1
Hz, 2H), 4.69 and 4.88 (each br, total 1H， amide isomers), 6.87 (d, J'=
8.8 Hz, 2H), 8.00 (d， J = 8.5 Hz, 2H).
MS (ESI) m/z 366 (M++1).
[工程 5] 4— [(2 S) ーヒドロキシメチルー (4 R) 一ピロリジニルォキ シ] 安息香酸 ェチル エステル 塩酸塩の合成
Figure imgf000635_0001
4— [1 _ t e r t—ブトキシカルポ二ルー （2 S) —ヒドロキシメチルー (4R) —ピロリジニルォキシ] 安息香酸 ェチル エステル （1.36 g, 3.72 m mol) を ジォキサン （50 ml) に溶解し、 4 N HC1/ジォキサン溶液 （30 ml) を加 え、 室温で 3. 5時間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去して 4一 [(2 S) 一 ヒドロキシメチルー （4R) —ピロリジニルォキシ] 安息香酸 ェチル エステ ル 塩酸塩 (1.21 g, 100%) を褐色油状物として得、 本化合物はこれ以上精製す ることなく次の反応に用いた。
630 [工程 6] 4— [(2 S) ーヒドロキシメチルー （4R) —ピロリジニルォキ シ] シクロへキサンカルボン酸 ェチル エステル 塩酸塩の合成
Figure imgf000636_0001
4一 [(2 S) ーヒドロキシメチルー （4R) —ピロリジニルォキシ] 安息香 酸 ェチル エステル 塩酸塩 （1.21 g， 3.72 nimol) およびロジウム/アルミ ナ （1.2 g) をエタノール （30 ml) 中、 室温、 4 kg/cm2の水素下で 3日間接触水 素化を行う。 反応液をろ過にて触媒を濾取し、 濾液を減圧下に溶媒留去して 4一 [(2 S) ーヒドロキシメチルー （4R) —ピロリジニルォキシ] シクロへキサ ンカルボン酸 ェチル エステル 塩酸塩を褐色油状物として得、 本化合物はこ れ以上精製することなく次の反応に用いた。
[工程 7] 4— [1— t e r t—ブトキシカルポ二ルー （2 S) —ヒドロキシ メチルー （4R) —ピロリジニルォキシ] シクロへキサンカルボン酸 ェチル エステルの合成
Figure imgf000636_0002
4一 [(2 S) ーヒドロキシメチルー （4R) —ピロリジニルォキシ] シクロ へキサンカルボン酸 ェチル エステル 塩酸塩の合成（3.72匪 ol) および飽和 重曹水 （10 ml) をジォキサン （30 ml) 中、 ジー tert-ブチル ジカーボネート (812 mg, 3.72 腿 ol) を加え、 室温で 2日間攪拌する。 反応液に酢酸ェチルを加 え、 これを飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒留去し
631 て 4一 [1一 t e r t—ブトキシカルポ二ルー （2 S) —ヒドロキシメチルー (4R) 一ピロリジニルォキシ] シクロへキサンカルボン酸 ェチル エステル [1.28 g, 93% (3 工程)] を褐色油状物として得、 本化合物はこれ以上精製する ことなく次の反応に用いた。
[工程 8] トランス一 4— [1一 t e r t—ブトキシカルポ二ルー （2 S) — ベンジルォキシメチルォキシメチルー (4R) 一ピロリジニルォキシ] シクロへ キサンカルボン酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000637_0001
4一 [1一 t e r t—ブトキシカルポ二ルー (2 S) ーヒドロキシメチル- - (4R) 一ピロリジニルォキシ] シクロへキサンカルボン酸 ェチル エステル (1.28 g, 3.45 mmol) を塩化メチレン （30 ml) に溶解し、 Ν,Ν -ジイソプロピ ルェチルァミン (1.20 ml, 6.90醒 ol) およびベンジルォキシカルボニル ク ロリド （B0MC1 ) (0.72 ml, 5.18讓 ol) を加え、 室温窒素気流下で 14時間攪拌 する。 反応液 を水に注ぎ、 塩化メチレンにて抽出する。 抽出液を 1 N HC1および 飽和重曹水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒留去。 残渣をシリ 力ゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、 II-へキサン/酢酸ェチル (2/1)流分より 4一 [1一 t e r t—ブトキシカルポ二ルー （2 S) —べンジル ォキシメチルォキシメチルー (4R) 一ピロリジニルォキシ] シクロへキサン力 ルボン酸 ェチル エステル （1.02 g， 60%) を無色油状物として得、 本化合物 は以下の工程で異性化を実施した。
4一 [ 1 - t e r t一ブトキシカルボニル— (2 S) 一べンジルォキシメチル ォキシメチルー (4R) 一ピロリジニルォキシ] シクロへキサンカルボン酸 ェ
632 チル エステル （1.02 g, 2.07匪01) をエタノール中、 ナトリウムエトキシド
(1.41 g, 20.7 mmol) を加え、 13時間加熱還流する。 反応液を室温に冷却し、 減圧下に溶媒を留去する。 残渣に 1 N HC1 を加えて酸性にし、 酢酸ェチルにて抽 出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒 留去。 残渣をメタノール/トルエン （1:10、 22 ml) に溶解し、 2.0 M トリメチ ルシリルジァゾメタンのへキサン溶液 （1.04 ml, 2.07腿01) を加え、 室温で 5 時間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣をシリ力ゲルを用い るフラッシュカラムクロマトグラフィー [Φ3Χ30 cm, n-へキサン/酢酸ェチル (10/1)溶出液]およびシリカゲル薄層板 （TLC)を用いるクロマトグラフィー [n- へキサン/酢酸ェチル （10/1)展開液]にて精製し、 トランス— 4一 [1 - t e r t一ブトキシカルボ二ルー (2 S) 一ベンジルォキシメチルォキシメチル- - (4 R) 一ピロリジニルォキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル [32 6 mg, 33% (2 工程)]を無色油状物として得た。
Ή- NMR (CDC13) δ ： 1.20-1.30 On, 3H), 1.39-1.51 (m, 11H), 1.92-2.22 On, 6H)， 2.25 (tt, J = 11.8, 2.9 Hz, 1H), 3.24 (tt, J = 10.3, 3.7 Hz, 1H), 3.30-3.64 (m， 2H)， 3.66 (s， 3H)， 3.75 (br, 1H), 4.02 and 4.09 (each br, total 1H, amide isomers), 4.21 (br, 1H), 4.58 (s， 2H), 4.73 (d， J = 4.6 Hz, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.33 (s， 2H), 7.34 (s, 2H) .
MS (ESI) m/z 478 (M++1).
[工程 9] トランス一 4一 [1一 t e r t—ブトキシカルボニル— （2 S) — ヒドロキシメチルー （4R) —ピロリジニルォキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000638_0001
633 トランス一 4一 [1— t e r t—ブトキシカルポ二ルー （2 S) —ベンジルォ キシメチルォキシメチルー (4R) 一ピロリジニルォキシ] シクロへキサンカル ボン酸 メチル エステル （326 mg， 0.683 Miol) および 5 パラジウム/炭素
(wet.) (326 mg) をメタノール （10 ml) 中、 室温で 14時間接触水素化を行う。 反応液をろ過にて触媒を除去し、 瀘液を減圧下に溶媒留去してトランス一 4一
[1— t e r t—ブトキシカルボ二ルー （2 S) —ヒドロキシメチルー （4R) 一ピロリジニルォキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （247 m g, 100%) を無色油状物として得、 本化合物はこれ以上精製することなく次の反 応に用いた。
¾ - NMR (CDC13) δ ： 1.21-1.33 (m， 3H), 1.39 (in, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.61- 1.71 (m， 1H), 1.95-2.10 (m, 5H)， 2.26 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 3.33-3.51 (m, 2H), 3.53 and 3.56 (each d, J = 6.8 and 7.1 Hz respectively, total 1 H, amide isomers), 3.66 (s， 3H), 3.68 (m, 1H), 4.09 (br, 2H).
MS (ESI) m/z 358 (M++1).
[工程 10] トランス一 4一 [1一 t e r t—ブトキシカルボ二ルー （2 S) - メトキシメチルー （4R) —ピロリジニルォキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000639_0001
トランス一 4— [1— t e r t—ブトキシカルホニルー （2 S) —ヒドロキシ メチルー （4R) —ピロリジニルォキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （247 mg， 0.683腿 ol) を DMF (5 ml) に溶解し、 窒素気流下、 0°Cで
634 攪拌下に水素化ナトリウム（60 油性、 55 mg, 1.37謹 ol) を徐々に加える。 反 応液を 同温度で 30分攪拌後、 ヨウ化メチル （85 1, 1.37 mrnol) を加える。 さ らに同温度で 4時間攪拌後水素化ナトリウム（60%油性、 55 mg, 1.37 mmol) およ びヨウ化メチル （85 xl, 1.37廳 ol) を加え、 反応混合液を室温で 14時間攪拌す る。 反応液を水に注ぎ、 クロ口ホルムにて抽出。 抽出液を飽和重曹水および飽和 食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 残渣をシ リ力ゲルを用いるカラムクロマトグラフィ一にて精製し、 n-へキサン/酢酸ェチ ル（2/1) 流分よりトランス一 4— [1一 t e r t—ブトキシカルポ二ルー （2 S) ーメトキシメチルー (4R) --ピロリジニルォキシ] シクロへキサンカルボ ン酸 メチル エステル （260 mg, 100%) を無色油状物として得た。
'H-NMR (CDC13) δ ： 1.20-1.32 (m, 3H), 1.39-1.52 (m, 10H), 1.91-2.13 (m, 6H), 2.21-2.29 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.34 (s， 3H)， 3.37-3.53 (m, 4H), 3.66 (s, 3H), 3.79 and 4.05 (each br, total 1H， amide isomers), 4.14 and 4.21 (each br, total 1H, amide isomers) .
MS (ESI) m/z 372 (M++1).
[工程 11] トランス— 4— [(2 S) ーメトキシメチルー （4R) —ピロリジ ニルォキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000640_0001
トランス— 4一 [1 - t e r t—ブトキシカルボ二ルー (2 S) ーメ卜キシメ チルー （4R) 一ピロリジニルォキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル ェ ステル （260 fflg, 0.70画 ol) を塩化メチレン （10 ml) に溶解し、 トリフルォロ 酢酸 （2 ml) を加え、 室温で 14時間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去して得 られる残渣に 1 N NaOHを加えてアルカリ性にし、 塩化メチレンにて抽出する。
635 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒留去して トランス— 4一 [(2 S) ーメトキシメチルー （4R) —ピロリジニルォキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （150 mg， 81¾) を黄色油状物と して得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.21-2.39 (m, 11H), 2.87 (dd, J = 11.5, 3.2 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 11.5, 4.9 Hz, 1H), 3.20-3.34 (m, 2H), 3.35 (s， 3H), 3.48 (m, 2H), 3.66 (s， 3H), 4.07 and 4.14 (each br, total 1H, amide isomers).
MS (ESI) m/z 272 (M++l) .
[工程 12] トランス一 4_ [1 - [[2— (5—フルオロー 2—メチルフエ二 ルァミノ） —7—フルオロー 6—べンゾキサゾリル] ァセチル] 一 （2S) —メ トキシメチル一 (4R) 一ピロリジニルォキシ] シクロへキサンカルボン酸 メ チル エステルの合成
Figure imgf000641_0001
[2-(5-フルォロ- 2-メチルフエニルァミノ） 7-フルォロ- 6-ベンゾキサゾリル] 酢酸 （59 mg， 0.184 mmol), トランス— 4— [(2 S) ーメトキシメチル— （4 R) —ピロリジニルォキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル (50 mg, 0.184 mmol)、 EDC HC1 (53 mg, 0.276匪 ol)、 HOBt (37 mg, 0.276 mmol) およびトリェチルァミン （128 xl， 0.920 mmol) を DMF (2 ml) 中、 室温で 3日 間攪拌する。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルにて抽出。 抽出液を飽和食塩水洗 浄、 無水硫酸ナトリウムで加熱還流する。 反応液を冷却後、 減圧下に溶媒を留去 する。 残渣をシリカゲル薄層板 （TLC)を用いるカラムクロマトグラフィー [クロ 口ホルム/アセトン （7/1)溶出液]にて精製してトランス一 4一 [1— [[2—
636 (5—フルオロー 2—メチルフエニルァミノ） 一 7一フルオロー 6一ベンゾキサ ゾリル] ァセチル] 一 （2 S) —メトキシメチルー （4R) —ピロリジニルォキ シ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （99 mg， 94%) を黄色油状物 として得た。
讓 R (CDC13) δ： 1.17-1.58 (m, 4H), 1.91-2.29 (m, 6H), 2.30 (s， 3H), 3.24 (m, m)， 3.31 and 3.36 (each s, total 3H, amide isomers), 3.38-3.53
(m， 3H), 3.65 and 3.66 (s, 3H), 3.67-3.70 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.81- 3.92 (m, 1H), 4.35-4.39 (m， 2H), 6.74 (dt, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.09-7. 16 (m, 2H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.06 (dd， J = 11.0, 2.4 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 572 (M++l).
[工程 13] トランス一 4— [1 - [[2- (5—フルオロー 2—メチルフエ二 ルァミノ） 一 7—フルオロー 6—ベンゾキサゾリル] ァセチル] 一 (2 S) ーメ トキシメチル 一 （4R) —ピロリジニルォキシ] シクロへキサンカルボン酸の 合成
Figure imgf000642_0001
トランス一 4一 [1 - [[2— (5—フルオロー 2—メチルフエニルァミノ） 一 7—フルオロー 6—ベンゾキサゾリル] ァセチル] ― (2 S) —メトキシメチ ルー (4R) 一ピロリジニルォキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エス テル （99 mg, 0.173 mmol) を THF /メタノール （4/2 ml) に溶解し、 1 N NaOH (2 ml)を加え、 室温で 13時間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去して得られる 残渣に 1 N HC1を加え、 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥。 粗結晶をシリ 力ゲル薄層板 （TLC)を用いるカラムクロマトグラフィー [クロ口ホルム/メタノ一
637 ル （20/1)展開液]にて精製して標題物 （61 mg, 63%) を無色固形物として得た。
Ή-NMR (DMS0 - d6) δ ： 1.12-1.41 (m, 5H)， 1.86-2.20 (m, 6H), 2.30 (s, 3 H)， 3.23 (s， 3H), 3.38-3.98 (m, 7H), 4.09 and 4.31 (each m, total 2H, am ide isomers), 6.89(dt, J = 8.3, 2.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H)， 7.19 and 7.20 (each d， each J = 8, 1 Hz, total 1H, amide isomers), 7.26 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.89-7.93 (m, 1H), 10.05 (br, 1H), 12.06 (br, 1H).
MS (ESI) m/z 558 (M++l).
実施例 157
トランス 4一 [1 - [[5—クロロー 2—フルオロー 4一 （1ーメチルー 3—ィ ンドリル力ルポニルァミノ） フエニル] ァセチル] — (2S) —メトキシメチル 一 （4R) —ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸：
[工程 1] トランス 4一 [1— [[5_クロロー 2—フルオロー 4— (1ーメチ ル一 3—インドリル力ルポニルァミノ) フエニル] ァセチル] 一 (2 S) —メト キシメチルー （4R) —ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メ チル エステルの合成
Figure imgf000643_0001
[5—クロロー 2—フルオロー 4一 （1ーメチルー 3—インドリルカルポニル ァミノ） フエニル] 酢酸 (66 mg, 0.184 mmol), トランス 4一 [(2 S) —メト キシメチルー (4R) 一ピロリジニルメ卜キシ] シクロへキサンカルボン酸 メ チル エステル（50 mg, 0.184 mmol), EDC HC1 (53 mg, 0.276画 1)、 HOBt (37 mg, 0.276匪 ol) および卜リエチルァミン （128 \, 0.920 mmol) を DMF (2
638 ml) 中、 室温で 3日間攪拌する。 反応液を水に注ぎ、 差にて抽出する。 抽出液を 氷水および飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去 する。 得られる残渣をシリカゲル薄層板 （TLC) を用いるクロマトグラフィー [ク ロロホルム/アセトン （7/1)にて展開]にて精製して トランス 4— [1- [[5- クロロー 2 _フルオロー 4— (1一メチル一3—インドリル力ルポニルァミノ） フエニル] ァセチル] 一 （2 S) —メトキシメチルー （4R) —ピロリジニルメ トキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （99 mg， 88¾) を黄色油 状物として得た。
¾-NMR (CDC13) δ： 1.22-1.56 (m, 4H), 1.92-2.38 (m, 6H), 3.21-3.32 (m, 1H)， 3.33 and 3.35 (each s, total 3H, amide isomers), 3.37-3.49 (m, 2H),
3.61 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.64 and 3.66 (each s, total 3H, amide isomer s)， 3.67-3.72 (m， 2H), 3.84 (m, 1H), 3.88 (s， 3H), 4.23-4.39 (m, 2H), 7. 33-7.45 (m, 4H)， 7.81 (s， 1H), 8.14 (m， 1H)， 8.29 (s, 1H), 8.49 and 8.50
(each d, each J = 12.0 Hz, total 1H, amide isomers) .
MS (ESI) ni/z 614 (M++1), 616 (M++3) .
[工程 2] トランス 4— [1— [[5—クロロー 2—フルオロー 4一 （1ーメチ ル一 3—インドリルカルボニルァミノ) フエニル] ァセチル] - (2 S) ーメト キシメチル— (4R) 一ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸の合 成
Figure imgf000644_0001
トランス一 4一 [ 1 - [[5—クロ口一 2—フルオロー 4一.（1—メチルー 3
639 —インドリルカルボニルァミノ） フエニル] ァセチル] 一 （2S) —メトキシメ チルー （4R) —ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル（99 mg, 0.161 腿 ol) を THF /メタノール （2:1,6 ml) に溶解し、 1 N NaOH (2 ml)を加え、 室温で 13時間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去して得 られる残渣に 1 N HC1を加えて酸性にする。 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧 乾燥。 粗結晶をシリカゲル薄層板 （TLC) を用いるクロマトグラフィー [クロロホ ルム /メタノール （20/1) にて展開]にて精製して標題物 （35 mg, 36%) を無色固 形物として得た。
IR (ATR) V 3417, 2935, 1724, 1641, 1620, 1518, 1404 cm"1;
Ή-NMR (DMS0-d6) 6 ： 1.11-1.41 (m， 4H), 1.87-2.19 (m, 7H), 3.24 (s, 3 H), 3.31 (s， 1H), 3.35-3.56 (m， 3H), 3.67 (s, 2H), 3.68-3.86 (m, 1H), 3. 89 (s, 3H), 4.0 9 and 4.33 (each m, total 2H, amide isomers), 7.21 (i, J
= 6.9 Hz, 1H)， 7.27 (dt, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H)， 7.45 (t, J = 7.3 Hz, 1 H)， 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.69 and 7.70 (each d, J = 11.0 and 11.3 H z respectively, total 1H, amide isomers), 8.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H)， 8.31
(s, 1H), 9.31 (s， 1H), 12.05 (br, 1H).
MS (ESI) m/z 600 (M++l), 602 (M++3)；
Anal. Calcd for C31H35C1FN306 0.6H20: C, 60.95; H， 5.97; CI, 5.80; F, 3.11; N, 6.88. Found: C, 60.79; H, 5.99; CI, 5.83; F, 3.02; N, 6.83. 実施例 158
トランス一 4— [1一 [[5—クロロー 2—フルオロー 4一 （1一メチル一3— インダゾリルカルポニルァミノ） フエニル] ァセチル] 一 (2S) —メトキシメ チルー （4R) —ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸：
[工程 1] トランス一 4— [1— [[5—クロロー 2—フルオロー 4一 （1—メ チルー 3—インダゾリルカルポニルァミノ） フエニル] ァセチル] ― (2 S) 一 メトキシメチルー （4R) —ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸
640 メチル エステルの合成
Figure imgf000646_0001
[5 _クロ口— 2 _フルオロー 4一 （1—メチル— 3—インダゾリルカルポ二 ルァミノ） フエニル] 酢酸 (137 mg, 0.380 mmol), トランス— 4— [(2 S) 一 メトキシメチルー （4R) —ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル（103 mg, 0.380画 1)、 EDC HC1 (109 mg, 0.570 mmol)、 HO Bt (77 mg, 0.570匪 ol) およびトリェチルァミン （0.26 ml, 1.9匪 ol) を DMF (2 ml) 中、 室温で 21時間攪拌する。 反応液を氷水に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽 出。 抽出液を氷水および飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下 に溶媒留去。 エタノール荒れる残渣をシリカゲル薄層板 （TLC) を用いるクロマ トグラフィー [クロ口ホルム/ァセトン （7/1)展開液]にて精製してトランス一 4 一 [ 1一 [[5—クロロー 2—フルォロ一 4一 ( 1ーメチルー 3—インダゾリル カルボニルァミノ) フエニル] ァセチル] 一 (2 S) ーメトキシメチルー (4 R) 一ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル (198 mg, 85¾) を無色油状物として得た。
'H-NMR (CDC13) δ ： 1.15-1.51 (m, 4H), 1.78 and 1.80 (each s， total 2H, amide isomers), 1.91-2.29 (m, 6H), 3.25 (m, 1H), 3.32 and 3.36 (each s, total 3H, amide isomers), 3.38-3.50 (m, 2H), 3.62 and 3.66 (each s, tota 1 3H, amide isomers), 3.69 (m, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 4.25-4.3 9 (m, 2H), 7.22 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.35-7.46 (m, 4H), 8.01 (s, 1H), 8. 43 and 8. 4 (each d, each J = 3.2 Hz, total 1H, amide isomers).
MS (ESI) m/z 615 (M++l), 617 (M++3) .
641 [工程 2] トランス一 4 - [1一 [[5—クロ口一 2—フルオロー 4一 （1ーメ チルー 3一インダゾリル ルポニルァミノ） フエニル] ァセチル] - (2 S) 一 メトキシメチルー （4R) 一ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 の合成
Figure imgf000647_0001
トランス一 4一 [1一 [[5—クロロー 2—フルオロー 4一 (1ーメチルー 3 ーィンダゾリルカルポニルァミノ ) フエニル] ァセチル] ― (2 S) ーメトキシ メチルー （4R) —ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （198 mg, 0.322 mmol) を THF/メタノ一ル （2:1， 12 ml) に溶解 し、 1 N NaOH (4 ml)を加え、 室温で 13時間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留 去して得られる残渣に 1 N HC1を加えて酸性にし、 析出結晶を減圧濾取、 水洗 後、 減圧乾燥して標題物 （145 mg, 75%) を無色アモルファスとして得た。
IR (ATR) V 3361, 2939, 2864, 1724, 1685, 1620, 1529, 1408 cm"1;
Ή-NMR (DMS0-d6) δ： 1.13-1.43 (m, 4H), 1.84-2.21 (m, 7H), 3.25 (s， 3 H), 3.34-3.57 (m, 4H), 3.68 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.74 (q, J = 18.6 Hz, 1 H), 4.09 and 4.35 (each m, total 2H, amide isomers), 4.22 (s, 3H), 7.38 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.83 (d， J = 8.5 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 11.2, 1.2 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 9.72 (s, 1H), 12.07 (br, 1H).
MS (ESI) m/z 601 (M++1), 603 (M++3)；
Anal. Calcd for C30H34C1FN406 0.5H20 0.1HC1: C, 58.71; H， 5.76; CI, 6.3
642 5; F, 3.10; N， 9.13.
Found: C, 58.83; H, 5.66; CI, 6.60; F, 3.06; N, 9.14.
実施例 159
4- [1ー [[2 (5—フルオロー 2—メチルフエニルァミノ） 一 7—フルォ ロー 6—べンゾキサゾリル] ァセチル] 一 （2 S) —メトキシメチルー （4R) —ピロリジニルォキシ] 安息香酸：
[工程 1] 4- [1- [[2- (5—フルオロー 2—メチルフエニルァミノ） ― 7—フルオロー 6—べンゾキサゾリル] ァセチル] 一 （2 S) —メトキシメチル 一 (4R) —ピロリジニルォキシ] 安息香酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000648_0001
[2 - (5—フルオロー 2—メチルフエニルァミノ） ー7—フルオロー 6—べ ンゾキサゾリル] 酢酸 (127 mg, 0.400删 ol)、 4— [(2 S) —メトキシメチル 一 (4R) —ピロリジニルォキシ] 安息香酸 メチル エステル（106 mg, 0.400 mmol)、 EDC HC1 (115 mg, 0.600 腿 ol)、 HOBt (81 mg, 0.600腿 ol) およびト リエチルァミン （0.28 ml, 2.00删 ol) を DMF (2 ml) 中、 室温で 21時間攪拌す る。 反応液を氷水に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出する。 抽出する。 抽出液を飽和食 塩水洗浄、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後減圧下に溶媒留去して得られる残渣をシ リカゲル薄層板 (TLC) を用いるクロマトグラフィー [クロ口ホルム/アセトン （5 /1)展開液]にて精製して 4一 [1— [[2— (5—フルオロー 2—メチルフエ二 ルァミノ） 一 7—フルオロー 6—べンゾキサゾリル] ァセチル] ― (2 S) —メ トキシメチルー （4R) —ピロリジニルォキシ] 安息香酸 メチル エステル (118 mg, 52%) を無色アモルファスとして得た。
643 'H-NMR (CDC13) δ 2.23-2.43 (m, 5H; including 2.32 ppm., s, 3H), 3.35 and 3.39 (each s， total 3H, amide isomers) , 3.46-3.92 (m, 8H; including 3.79 ppm., s, 3H), 4.40 and 4.47 (each m， total 1H, amide isomers), 5.02
(m, 1H)， 6.72-6.85 (m, 3H), 7.05 (br, 1H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7. 15 (d， J = 7.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 8.12 (dd， J = 11.0, 2.7 Hz, 1H).
MS (ESI), m/z 566 (M++l).
[工程 2] 4— [1一 [[2— （5—フルオロー 2—メチルフエニルァミノ） 一 7一フルオロー 6—べンゾキサゾリル] ァセチル] 一 (2 S) —メトキシメチル ― (4R) 一ピロリジニルォキシ] 安息香酸の合成
Figure imgf000649_0001
4- [1— [[2 - (5—フルオロー 2—メチルフエニルァミノ） _7—フル オロー 6—ベンゾキサゾリル] ァセチル] — (2 S) —メトキシメチルー （4 R) 一ピロリジニルォキシ] 安息香酸 メチル エステル ai8 mg, 0.209 mmo 1) を THF/メタノール （2:1， 12 ml) に溶解し、 1 N NaOH (4 ml)を加え、 室温 で 18時間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣に 1 N HC1を加 えて酸性にし、 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥して標題物 （92 mg, 8 0%) を無色固形物として得た。
IR (ATR) レ 2939， 1684, 1639, 1604, 1577, 1506, 1452, 1244 cm—1;
Ή-NMR (DMS0-d6) δ : 2.17 (m, 1Η), 2.30 (s, 3H), 2.32 (m, 1H), 3.32 and 3.35 (each s， total 3H, amide isomers), 3.48 (m， 1H), 3.51-3.58 (m, 1 H)， 3.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.82-4.00 (m, 2
644 H), 4.22 and 4.50 (each m， total 1H, amide isomers), 5.13 and 5.18 (each m, total 1H, amide isomers), 6.89 (dt, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.00 and 7.01 (eachd, each J = 7.6 Hz, total 2H, amide isomers), 7.06 and 7.09 (e ach d, J = 7.1 and 4.4 Hz respectively, total 1H, amide isomers) , 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 11.0 Hz, 1H)， 10.03 (br， 1H)， 12.63 (br, 1H).
MS (ESI) m/z 552 (M++l)；
Anal. Calcd for C29H27FN306 0.5H20: C， 62.14·; H, 5.03; F, 6.78; N, 7.5
0.
Found: C, 62.33; H, 5.01; F， 6.70; N, 7.40.
実施例 160
4 - [1 - [2- (5-フルォロ- 2-メチルフエニルァミノ） -7-フルォ口- 6-ベンゾキサゾリ ルァセチル]- (3R)-ピロリジニルォキシ]シクロへキサンカルボン酸：
[工程 1] 4- [卜ベンジル- (3R)-ピロリジニルォキシ]安息香酸 ェチルエステ ルの合成 0、
N」
Bnj ^C02Et
1-ベンジル-（2S)-ヒドロキシピロリジン （5.0 g， 28.2 腿 ol)、 4-ヒドロキシ 安息香酸 ェチル エステル （4.6 g， 28 IMOI)およびトリフエニルフォスフィ ン（9.6 g, 36.7腿 ol) を THF (30 ml) 中、 0°Cで攪拌下に DIAD (5.2 ml, 36.7 腿 ol) を加え、 反応液を室温で 18時間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去。 残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、 n-へキサン- 酢酸ェチル （4:1 〜 1:1， v/v) 流分より ベンジル-（3R)-ピロリジニルォキ シ]安息香酸ェチルエステル（5.8 g, 64%) を：
645 Ή-NMR (CDClg) 5 ： 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.67 (br s， 1H), 1.95-2.04 (m, 1H), 2.30-2.33 (m, 1H), 2.58-2.62 (m, 1H), 2.73-2.78 (m, 2H), 2.96- 3.00 (m, 1H)， 3.67 (AB q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.33 (q， J = 7.1 Hz, 2H), 4.8 6-4.89 (m, 1H), 6.83 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.25-7.32 (m， 5H), 7.96 (d, J = 9.0 Hz, 2H).
[工程 2] 4- [l-tert_ブトキシカルポニル-（3R)-ピロリジニルォキシ]シクロへ キサンカルボン酸ェチルエステルの合成 0、
Boc N」
、CO。Et
4 - [卜べンジル -(3R)-ピロリジニルォキシ]安息香酸ェチルエステル （3.8 g, 11.7 mraol) および 5¾ ロジウム/アルミナ (1.9 g) をエタノール (10 ml) および酢酸 (1.0 ml) 中、 5 気圧の水素下で 24時間接触水素化を行う。 反応液 をろ過にて触媒を除去し、 濾液を減圧下に溶媒留去。 残渣をシリカゲルを用いる カラムクロマトグラフィーにて精製し n-へキサン-酢酸ェチル （5:1 〜 4:1， v/ V) 流分より 4- [卜 t e r t -ブトキシカルポニル- (3R) -ピロリジニルォキシ]シクロへ キサンカルボン酸ェチルエステル （1.9 g, 47%) を淡黄色油状物として得た。
[工程 3] トランス- 4- [卜 tert-ブトキシカルポニル-（3R)-ピロリジニルォキ
'酸 ェチル エステルの合成
B 0 CO。Et
4 [1- tert-ブトキシカルポニル-（3R)-ピロリジニルォ
ルボン酸ェチルエステル（1.7 g， 4.98删 ol) (2
646 0¾ エタノール溶液） (3.5 ml) をエタノール （15 ml) 中、 3時間加熱還流する。 反応液を冷却し、 水で希釈し、 これを酢酸ェチルにて抽出する。 抽出液を飽和食 塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 残渣をシリ 力ゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、 n-へキサン-酢酸ェチル (4:1, v/v) 流分よりトランス- 4- [1-tert-ブトキシカルポニル -(3R)-ピロリジニ ルォキシ]シクロへキサンカルボン酸 ェチルエステル（280 mg, 16¾) を無色油 状物として得た。
'H-NM (CDC13) δ ： 1.20-1.35 (m, 5H), 1.40 - 1.50 (m, ΠΗ), 1.80-2.05 (m, 6H), 2.20-2.30 (m, 1H)， 3.20-3.50 (m, 5H), 4.10-4.20 On, 3H).
[工程 4] 4-[l- [2 - (5-フルォロ- 2-メチルフエニルァミノ） - 7-フルオロ- 6-ベン ゾキサゾリルァセチル] - (3R)-ピロリジニルォ:
ェチルエステルの合成
CO。Et
Figure imgf000652_0001
トランス- 4-[1- tert-ブトキシカルポニル-（3R)-ピロリジニルォキシ]シク口へ キサンカルボン酸ェチルエステル （280 mg, 0.82 mmol) を塩化メチレン （5.0 ml) に溶解し、 0°Cで攪拌下にトリフルォロ酢酸 （5.0 ml) を加え、 反応液を室 温で 0.5時間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣に飽和重曹 水を加えて中和後、 塩化メチレンにて抽出。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒留去。 （本化合物はこれ以上精製することな く次の反応に用いた。） 得られた残渣 (0.41 腿 ol)、 [2 -（5-フルォロ- 2 -メチルフ ェニルァミノ）- 7-フルォロ- 6-ベンゾキサゾリル]酢酸 (130 mg, 0.41 mmol), HO Bt (84 mg, 0.41 腿 ol)およびトリェチルァミン（170 μΐ, 1.23腿 ol) を THF
647 (5.0 ml) およびァセトニトリル （5.0 ml) 中、 0°Cで攪拌下に EDC'HCl (119 mg, 0.62腿 ol) を加え、 反応混合液を室温で 16時間攪拌する。 反応液を減圧下に溶 媒留去して得られる残渣を水で希釈し、 酢酸ェチルにて抽出する。 抽出液を順次 飽和重曹水、 2 M クェン酸水溶液および飽和重曹水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 残渣をシリカゲル薄層板 （TLC) を用いる力 ラムクロマトグラフィー [n-へキサン-酢酸ェチル （1:3, v/v) 展開液]にて精製 して 4- [1-[2- (5-フルォロ- 2-メチルフエニルァミノ） -7 -フルオロ- 6-ベンゾキサ ゾリルァセチル] - (3R)-ピロリジニルォキシ]シク口へキサンカルボン酸ェチル エステル （170 mg, 77%) を無色油状物として得た。
Ή-NMR (CDC13) 6 ： 1.19-1.38 (m, 5H), 1.39-1.55 On, 2H), 1.85-2.10 (m, 6 H)， 2.19-2.30 (m, 1H), 2.31 (s， 3H)， 3.20-3.32 (m， 1H), 3.50-3.80 On, 6 H), 4.07-4.14 (m, 2H)， 4.20-4.27 (m, 1H), 6.73-6.77 (m, 1H)， 7.02 (br s,
1H), 7.12-7.26 (m, 4H), 8.08-8.11 (m， 1H).
[工程 5] 4- [卜 [2-(5-フルォロ- 2-メチルフエニルァミノ）- 7-フルォロ- 6-ベン ゾキサゾリルァセチル] -- (3R) -ピロリジニルォ：
の合成
CO。H
Figure imgf000653_0001
4 - [1- [2- (5-フルォロ- 2-メチルフエニルアミノ）- 7-フルォロ -6-ベンゾキサゾ リルァセチル]- (3R)-ピロリジニルォキシ]シクロへキサンカルボン酸ェチル エステル （170 mg, 0.31 讓 ol) を THF (5.0 ml) およびメタノール （3.0 ml) に溶解し、 IN NaOH (1.0 ml, 1.0腿 ol)を加え、 70°Cで 18時間攪拌する。 反応 液を冷却し、 減圧下に溶媒留去。 得られる残渣に IN HC1を加えて中和し、 析出結
648 晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥して標題物 （140 mg， 87¾) を白色固形物とし て得た。
IR (KBr) V 2940, 1639, 1610, 1577, 1454, 1070 cm"1;
Ή-NMR (DMS0-d6) 6 ： 1.10-1.25 (m， 2H), 1.30-1.45 (m， 2H), 1.80-2.00 (m， 6H), 2.10-2.20 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 3.30-3.80 (m， 7H), 4.20-4.29 (m, 1H)， 6.86-6.91 (m, 1H), 7.09 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.20-7.27 (m, 2H), 7.92 (d, J = 11.4 Hz, 1H).
MS (FAB) m/z 514 (M+H) + ;
Anal. Calcd for C27H29F2N305 0.8H20: C, 61.43; H， 5.84; N, 7.96.
Found: C， 61.64; H， 5.79; N, 7.77.
実施例 1 6 1
トランス一 4— [1 - [[7—フルオロー 2— （1—メチル— 3—インドリル） 一 6—べンゾキサゾリル] ァセチル] 一 （2 S) —メトキシメチルー （4R) — ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸：
[工程 1] トランス一 4一 [1 - [[7_フルオロー 2— (1ーメチルー 3—ィ ンドリル） 一 6—べンゾキサゾリル] ァセチル] 一 （2 S) —メトキシメチノレー (4R) 一ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステ ルの合成
Figure imgf000654_0001
[7—フルオロー 2— (1—メチルー 3—インドリル） 一 6—ベンゾキサゾリ ル] 酢酸 （122 mg， 0.376 腿 ol)、 トランス— 4— [(2 S) ーメトキシメチルー (4R) 一ピロリジニルメ卜キシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステ
649 ル （102 mg, 0.376 腿 ol)、 EDC HC1 (108 mg, 0.56 醒 ol)、 HOBt (76 mg, 0.56 4應 ol) およびトリェチルァミン （0.26 ml, 1.88 mmol) を DMF (2 ml) 中、 室 温で 21時間攪拌する。 反応液を氷水に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出する。 抽出液を 氷水および飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒留去。 残渣をシリカゲル薄層板 （TLC) を用いるクロマトグラフィー [クロ口ホルム/ アセトン （10/1)展開液]にて精製して トランス一 4一 [1一 [[7_フルオロー 2 - (1ーメチルー 3—インドリル） —6—べンゾキサゾリル] ァセチル] 一
(2 S) ーメトキシメチルー (4R) 一ピロリジニルメトキシ] シクロへキサン カルボン酸 メチル エステル （175 mg， 84%) を褐色油状物として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.18-1.53 Cm, 4H), 1.82 (s， 1H), 1.93-2.31 (m, 7H), 3.25 (m, 1H), 3.33 and 3.34 (each s, total 3H, amide isomers), 3.42 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 3.61 and 3.63 (each s, total 3H, amide isomers), 3.65 (s， 1H), 3.66-3.88 (m, 2H), 4.15 (s, 3H), 4.23-4.34 (m, 2H), 7.33 (t， J = 6.1 Hz, 1H), 7.39 (d， J - 7.3 Hz, 1H), 7.45 (m, 2H), 8.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.49 and 8.51 (each d， each J = 11.7 Hz, total 1H, amide iosmer s), 9.48 (s, 1H).
MS (ESI) m/z 578 (M++l).
[工程 2] 卜ランス一 4一 [1 - [[7—フルオロー 2— (1—メチルー 3—ィ ンドリル） —6—ベンゾキサゾリル] ァセチル] 一 (2 S) --メトキシメチルー
(4R) —ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸の合成
Figure imgf000655_0001
卜ランス一 4一 [1— [[7—フルオロー 2— ( 1—メチルー 3—インドリ
650 ル） 一 6—べンゾキサゾリル] ァセチル] 一 （2 S) —メトキシメチルー （4 R) 一ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル (175 mg, 0.324顧 ol) を THF/メタノール （8/4 ml) に溶解し、 ί N NaOH (4 m 1)を加え、 室温で 15時間攪拌する。 反応混合液を減圧下に溶媒留去して得られる 残渣に 1 N HC1を加えて酸性にし、 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥して 標題物 （129 mg， 73%) を無色固形物として得た。
IR (ATR) リ 2937, 2864, 1724, 1626, 1583, 1502, 1442, 1369 cnf1;
應 R (DMS0-d6) δ ： 1.10-1.41 (m, 4H), 1.83-2.19 (m, 7H), 3.24 (s, 3 H), 3.7-3.38 (m, 1H), 3.42 (d， J = 4.7 Hz, 2H), 3.51 and 3.55 (each dd, J = 10.7, 4.2 and 10.7, 2.9 Hz respectively, total 1H， amide isomers), 3.70 (dd, J = 10.5， 5.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H)， 3.91 (s， 3H)， 4.10 and 4. 34 (each m, total 2H, amide isomers), 7.22 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.33 (d q， J = 7.1, 1.0 Hz, 1H)， 7.35 (dq, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.47 and 7.48 (each d, J = 8.1 and 8.3 Hz respectively, total 1H, amide isomers), 7.63 (dd, J = 6.8, 1.5 Hz, 1H)， 8.29 (dd, J = 6.3, 1.5 Hz, 1H), 8.44 (s， 1 H), 12.05 (s, 1H).
MS (ESI) m/z 564 (M++l)；
Anal. Calcd for C31H34FN306 0.5H2O: C, 65.02; H, 6.16; F， 3.32; N, 7.3
4.
Found: C, 64.72; H, 6.15; F, 3.21; , 7.28.
実施例 1 62
4- [l-[ [5 -ク口ロ- 2-フルオロ- 4- (1-メチル -3-ィンドリル)力ルポニルァミノフエ ニル]ァセチル]- (3R)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸：
[工程 1] 卜べンジル -(3R)-シァノピロリジンの合成
651
Figure imgf000657_0001
卜べンジル _(3S)-ヒドロキシピロリジン （4.0 g， 22.6画 ol) およびトリェチ ルァミン （9.1 ml, 66腿 ol) を塩化メチレン （25 ml) に溶解し、 0°Cで攪拌下 に メタンスルフォニル クロリド （3.76 g， 33 mmol) を滴下する。 滴下終了 後、 反応混合液を室温で時間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒を留去する。 残渣 をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、 n-へキサン:酢酸 ェチル （1:4, v/v) 流分より生成物を淡黄色油状物として得る。 これを DMS0 (25 ml)に溶解し、 シアン化ナトリウム （6.0 g， 113 mmol) を加え、 60°Cで 18時間 攪拌する。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗 浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 残渣をシリカゲル を用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、 n-へキサン：酢酸ェチル （3:1 t 0 1:1， v/v) 流分より 卜ベンジル-（3R)-シァノピロリジン （3.2 g, 77%) を淡 黄色油状物として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ 2.05-2.30 (m， 2H), 2.58-2.70 (m, 3H), 2.80-3.05 (m, 2 H), 3.64 (AB q, J = 12.9 Hz, 2H), 7.25-7.34 (m, 5H) .
[工程 2] 1-ベンジル-（3R)-ピロリジニルカルボン酸メチル エステルの合成
Figure imgf000657_0002
1 -ベンジル-（3R)-シァノピロリジン (2.0 g, 10.75 mmol) を濃 HC1 (15 ml) 中、 0. 5時間加熱還流する。 反応液を冷却し、 減圧下に溶媒留去。 残渣をメタノ ール （10 ml)に溶解し、 一 50°Cで攪拌下に塩化チォニル （2.6 ml) を加え、 反 応混合液をさらに室温で 18時間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去して得られ
652 る残渣に飽和重曹水を加えて中和後、 クロ口ホルムにて抽出。 抽出液を飽和食塩 7K洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 残渣をシリカ ゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し n-へキサン:酢酸ェチル （2:1 〜 1:2， v/v) 流分より 1-ベンジル -(3R)-ピロリジニルカルボン酸 メチル ェ ステル （1.6 g, 70%) を無色油状物として得た。
'H-NMR (CDC13) δ ： 2.08-2.12 (m, 2H), 2.50-2.69 (m, 3H), 2.88-3.03 (m, 2
H), 3.62 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 7.25-7.32 (m, 5H).
[工程 3] 1-tert-ブトキシカルボニル _(3R)-ピロリジニルカルボン酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000658_0001
卜べンジル -（3R)-ピロリジニルカルボン酸 メチル エステル （1.6 g， 7.3腿 ol) および水酸化パラジウム一炭素 （300 mg) をメタノール （15 ml) 中、 18時 間常圧接触水素化を行う。 反応液をろ過に触媒を除去し、 濾液を減圧下に溶媒留 去して無色油状物を得る。 これを、 塩化メチレン （20 ml) に溶角军し、 ジ一 tert - ブチル ジカーボネート （2,0 g， 9.5腿01) およびトリェチルァミン （2.0 ml) を加え、 反応混合液を室温で 6時間攪拌する。 反応液を意味し減圧下に溶媒留去 して得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し n - へキサン:酢酸ェチル （5:1 〜1:1, v/v) 流分より 1-tert-ブトキシカルポ二ル- (3R) -ピロリジニルカルボン酸 メチル エステル （1.2 g, 72%) を無色油状物と して得た。
'H-NMR (CDC13) δ ： 1.46 (s， 9H)， 2.12 (br s， 2H), 3.04-3.06 (m, 1H)， 3.3 3-3.36 (ni， 1H), 3.48-3.70 (m, 3H), 3.71 (s, 3H).
[工程 4] 1- tert-ブトキシカルボニル-（3R)-ピロリジニルカルボン酸の合成
653 ^VCOOH
\
,N- B。c
1-tert-ブトキシカルボニル _(3R)-ピロリジニルカルボン酸 メチル エステル (1.6 g, 6.98 mmol) を THF (15 ml) およびメタノール （7 ml) に溶解し、 1N NaOH (10 ml, 10顏 ol)を加え、 70°Cで 18時間攪拌する。 反応液を冷却し、 減圧 下に溶媒留去。 残渣に IN HC1を加えて中和後、 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減 圧乾燥して 1-ter卜ブトキシカルポニル-（3R)-ピロリジニルカルボン酸 （1.5 g， 80%) を白色結晶性固形物として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.46 (s， 9H)， 2.10-2.20 (m, 2H), 3.08-3.11 (m, 1H), 3.36-3.62 (m, 4H).
[工程 5] 1- tert-ブトキシカルポニル _(3R)-ピロリジンメタノールの合成
Figure imgf000659_0001
卜 tert-ブトキシカルポニル- (3R)-ピロリジニルカルボン酸 (1.1 g, 5.11 讓 o 1) を THF (15 ml) 中、 0°Cで攪拌下にポラン一ジメチルスルフィド （1.0 M THF 溶液） (8.0 ml, 8.0 腿 ol) を加え、 反応液を室温で 3時間、 および 3時間加熱還 流する。 反応液を冷却し、 減圧下に溶媒留去。 残渣に水を加え、 酢酸ェチルにて 抽出する。 抽出液を水洗、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去し て 1-tert-ブトキシカルボニル-（3R)-ピロリジンメタノール （1.2 g, 100 %) を 無色油状物として得た。
Ή-N (CDC13) 6 ： 1.45 (s, 9H), 1.80-2.00 (m, 1H), 2.30-2.45 (m, 1H), 3.05-3.15 (m, 1H), 3.20-3.70 (ra, 6H).
654 [工程 6] 4_(1- ter卜ブトキシカルポニル- (3R)-ピロリジニルメトキシ)安息香 酸 ェチル エステルの合成
Figure imgf000660_0001
1 - ter卜ブトキシカルポニル-（3R)-ピロリジンメタノール (1.1 g, 5.11 腿 o 1)、 4-ヒドロキシ安息香酸. ェチル エステル （848 mg, 5.11 讓 ol)およびトリ フエニルフォスフィン（1.74 g, 6.64 mmol) を THF (15 ml) 中、 0。Cで攪拌下に DIAD (1.34 g, 6.64 mmol) を加え、 反応液をさらに室温で 18時間攪拌する。 反 応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマト グラフィ一にて精製し、 n-へキサン:酢酸ェチル （1:1, v/v) 流分より 4-(1- ter 卜プトキシカルポニル-（3R)-ピロリジニルメトキシ)安息香酸ェチルエステル (800 mg, 45%) を淡黄色油状物として得た。
Ήー讓 R (CDC13) δ ： 1.38 (t, J - 7.1 Hz, 3H)， 1.75-1.85 (m, 1H), 2.00-2.1 5 (m, 1H), 2.62-2.75 (m, 1H), 3.15-3.65 On, 4H), 3.85-4.05 (m, 2H), 4.34
(q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 8.5 Hz, 2 H).
[工程 7] 4- [卜 [[5-クロ口- 2-フルォロ- 4- (卜メチル -3-インドリル）力ルポ二 ルァミノフエニル]ァセチル]- (3R)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸ェチルェ ステルの合成
Figure imgf000660_0002
655 4 -（1- tert-ブトキシカルポニル-（3R)-ピロリジニルメトキシ)安息香酸ェチル エステル （150 mg, 0.42 腿 ol) を塩化メチレン （5.0 ml) に溶解し、 0°Cで攪 拌下にトリフルォロ酢酸 (5.0 ml) を加え、 反応液をさらに室温で 0. 5時間攪拌 する。 反応混合液を減圧下に溶媒留去して得られる残澄に飽和重曹水を加えて中 和後、 塩化メチレンにて抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる残留物はこれ以上の精製は行わ ず、 次の反応に用いた。 本油状物および [5-クロ口- 2-フルォロ -4- (卜メチル -3- インドリル）カルポニルァミノフエニル] 酢酸 (180 mg, 0.5 IMO1)、 HOBt (70 m g, 0.5 匪 ol)およびトリェチルァミン（208 μΐ, 1.5 mmol) を THF (5.0 ml) お よびァセトニトリル （5.0 ml) 中、 0°Cで EDC'HCl (144 mg, 0.75 腿 ol) を加え て後、 反応混合液をし 16時間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去し、 水を加え て酢酸ェチルにて抽出する。 抽出液を順次飽和重曹水、 1 M クェン酸水溶液およ び飽和重曹水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 残 渣をシリカゲル薄層板 （TLC) を用いるクロマトグラフィーにて精製し、 n-へキ サン:酢酸ェチル （1:4， v/v) 溶出部より 4- [卜 [5-クロ口- 2 -フルオロ- 4- (1-メ チル- 3 -ィンドリル）力ルポニルァミノフエ二ルァセチル] - (3R)-ピロリジニルメ トキシ]安息香酸ェチル エステル（HO mg, 55%) を無色油状物として得た。 Ή一 NMR (CDC13) δ ： 1.32-1.39 (m, 3H), 1.80-2.30 (m, 2H)， 2.62-2.88 (m, 1 H), 3.35-4.10 (m, 8H)， 4.20-4.40 (m, 2H), 6.88 (d, J - 7.1 Hz, 2H), 7.3 4-7.45 (m， 4H), 7.81 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 8.1 2-8.14 (in, 1H), 8.25-8.30 (m, 1H), 8.48-8.53 (m, 1H) .
[工程 8] 4- [卜 [[5-クロ口- 2-フルォロ- 4-α-メチル -3-インドリル)カルボ二 ルァミノフエニル]ァセチル]- (3R)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸の合成
656
Figure imgf000662_0001
4 - [1- [ [5-ク口口- 2 -フルォロ- 4- (トメチル- 3-ィンドリル)カルボニルァミノフ ェニル]ァセチル]- (3R)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸ェチルエステル （14 0 mg, 0.2 腿 ol) を THF (10 ml) およびメタノール （5.0 ml) に溶解し、 1N NaOH (1.0 ml, 1.0 mmol)を加え、 70°Cで 18時間攪拌する。 反応液を減圧下に溶 媒留去して得られる残渣を水で希釈し、 IN HC1を加えて酸性にする。 析出結晶を 減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥して標題物 (160 mg, 100%) を白色結晶性固形物と して得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) 6 1.70-2.20 (m， 2H), 2.60-2.80 (m, 1H)， 3.20-3.90 (m, 9H), 4.02-4.18 (m, 2H), 7.03-7.06 (m, 2H), 7.20-7.29 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 2.7, 7.5, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 2.9, 11. 2 Hz, 1H), 7.88-7.91 (m, 1H), 8.15 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.31 (s， 1H), 9. 31 (d, J = 2.9 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 564 (M + H)+.
実施例 163
トランス- 4- [1- [[5-ク口口- 2-フロォ口- 4- (1 -メチル -3 -ィンドリル）カルポニル ァミノフエニル]ァセチル] -3R-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン 酸：
[工程 1] 4- (1-tert-ブトキシカルボニル _(3R)-ピロリジニルメトキシ）シクロ へキサンカルボン酸 ェチル エステルの合成
657
Figure imgf000663_0001
4-a- ter t-ブトキシカルボニル - (3R) -ピロリジニルメトキシ)安息香酸 ェチ ルエステル （650 mg, 1. 86 腿 ol) および 5%ロジウム-アルミナ （300 mg) をェ 夕ノール （10 ml) および酢酸 (1. 0 ml) 中、 5 気圧の水素化で 24時間接触水素 ィ匕を行う。 触媒をろ過にて除去し、 濾液を減圧下に溶媒留去して 4- (1- tert-ブト キシカルボニル- 3R-ピロリジニルメトキシ）シクロへキサンカルボン酸ェチル エステル （660 mg, 100 ) を無色油状物として得た。 本ィヒ合物はこれ以上の精 製は行わず、 次の反応に用いた。
[工程 2] シス 及び トランス- 4- (1-tert-ブトキシカルポニル - (3R) -ピロリ ジニルメトキシ）シクロへキサンカルボン酸 メチル エステルの合成
COOMe
Figure imgf000663_0002
4- (1-tert-ブトキシカルボニル _ (3R) -ピロリジニルメトキシ）シクロへキサン カルボン酸ェチル エステル （640 mg, 1. 91 腿 ol) およびナトリウムエトキシ ド エタノール溶液 （4. 0 mmol ) をエタノール （20 ml) 中、 3時間加熱還流す る。 反応液を冷却後、 減圧下に溶媒留去。 残渣を酢酸ェチルにて希釈し、 これを 飽和食塩水洗浄無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒留去して 4- (l-ter t -ブトキシカルポニル-（3R) -ピロリジニルメトキシ）シク口へキサンカルボン酸 を得る。 これをトルエン （16 ml) およびメタノール （4. 0 ml)に溶解し、 トリメ チルシリルジァゾメタン （2. 0 Mへキサン溶液） (1. 4 ml) を滴下する。 反応液 を室温で 1時間攪拌後、 減圧下に溶媒を留去する。 残渣をシリカゲルを用いるフ ラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し n-へキサン:酢酸ェチル （4: 1, v/
658 v) 流分より 4- (1- tert-ブトキシカルボニル- (3R)-ピロリジニルメトキシ）シクロ へキサンカルボン酸 メチル エステル （270 mg， 41% シス異性体、 120 mg， 1 8¾ トランス異性体） を無色油状物として得た。
シス体； -画 R (CDC13) δ ： 1.39-2.00 (m, 19H), 2.30-2.50 (m, 2H), 3.00- 3.10 (m, 1H), 3.22-3.55 (m, 6H), 3.66 (s, 3H).
トランス体； Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.18-1.28 (m, 2H), 1.40-1.55 (m, 11H), 1.90-2.10 (m, 6H), 2.20-2.50 (m， 2H), 3.00-3.55 (m, 7H), 3.66 (s， 3H). [工程 3] トランス- 4- [卜 [[5-クロ口- 2-フロォ口- 4_ (卜メチル -3_インドリル） カルボニルアミノフエニル]ァセチル] - (3R)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキ サンカルボン酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000664_0001
トランス- 4- (1 - 1 e -ブトキシカルボニル- (3R) -ピロリジニルメトキシ）シクロ へキサンカルボン酸 メチル エステル （120 mg, 0.35 mmol) を塩化メチレン (5.0 ml) に溶解し、 0°Cで攪拌下にトリフルォロ酢酸 （5.0 ml) を加え、 反応混 合液をさらに室温で 0. 5時間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去して得られる 残渣に飽和重曹水を加えて中和後、 塩ィ匕メチレンにて抽出する。 抽出液を飽和食 塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる粗 成績体は本化合物はこれ以上の精製は行わず、 次の反応に用いた。 本化合物およ び [5 -ク口口- 2-フロオロ- 4- (1-メチル- 3 -ィンドリル）カルボニルァミノフエ二 ル]酢酸 (126 mg, 0.35 mmol)、 HOBt (48 nig, 0.35丽 ol)およびトリェチルアミ ン（139 μ1， 1.0 腿 ol) を THF (5.0 ml) およびァセトニトリル （5.0 ml) 中、 0°Cで攪拌下に EDC.HC1 (100 mg, 0.52讓 ol) を加え、 反応混合液をさらに室温
659 で 16時間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣を水で希釈し、 酢酸ェチルにて抽出する。 抽出液を順次、 飽和重曹水、 2 M クェン酸水溶液およ び飽和重曹水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 残 渣をシリカゲル薄層板 （TLC) を用いるクロマトグラフィーにて精製し、 n-へキ サン：酢酸ェチル （1:7， v/v) 溶出部より トランス- 4- [1-[[5-クロ口- 2-フロォ 口- 4- (卜メチル -3-ィンドリル）力ルポニルァミノフエニル]ァセチル] - (3R) -ピ 口リジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル（110 mg, 5 4¾) を無色油状物として得た。
'H- MR (CDC13) (5 ： 1.10-1.31 (m, 2H), 1.35-1.50 (m， 2H), 1.52-1.85 (m, 2 H)， 1.90-2.10 (m, 6H), 2.15-2.30 (m, 1H), 2.40-2.60 (m, 1H), 3.20-3.80 (in, 10H), 3.89 (s, 3H), 7.33-7.44 (s， 4H), 7.80 (s, 1H), 8.12-8.14 (m, 1 H)， 8.29 (s， 1H)， 8.48-8.52 (m, 1H).
[工程 4] トランス- 4- [卜 [[5-クロ口 _2-フロォ口- 4- (1-メチル -3-インドリル） カルボニルアミノフエエル]ァセチル] - (3R)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキ サンカルボン酸の合成
Figure imgf000665_0001
トランス- 4- [1- [[5 -ク口口- 2 -フロォ口- 4 -（卜メチル -3 -ィンドリル）力ルポ二 ルァミノフエニル]ァセチル] - (3R)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカル ボン酸 メチル エステル （110 mg, 0.2腿 ol) を THF (10 ml) およびメタノー ル （5.0 ml) に溶解し、 IN NaOH (1.0 ml, 1.0腿 ol)を加え、 70°Cで 18時間攪 拌する。 反応液を冷却し、 減圧下に溶媒を留去する。 残渣に IN HC1を加えて中和 し、 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥して標題物 （100 mg, 100%) を白色
660 結晶性固形物として得た。
IR (ATR) レ 1614, 1517, 1403, 1099 cm一1;
Ή-NMR (DMS0-d6) δ ： 1.10-1.21 (m, 2H), 1.30-1.40 (m， 2H), 1.50-1.75 (m, 1H)， 1.80-2.05 (m, 5H)， 2.10-2.40 (m, 2H), 3.05-3.80 (m， 9H), 3.89 (s, 3H)， 7.19-7.29 (m, 2H), 7.45 (d, J = 7.3 Hz, 1H)， 7.55 (d， J = 8.3 H z， 1H), 7.69 (d， J = 11.0 Hz, 1H), 8.15 (d， J - 7.8 Hz, 1H)， 8.30 (s， 1 H)， 9.31 (s, 1H).
MS (FAB) m/z 570 (M+H) + ;
Anal. Calcd for C30H33C1FN305 : C， 63.21; H, 5.83; N, 7.37; CI, 6.22; F, 3.33.
Found: C, 62.86; H， 5.71; N， 7.15; CI, 5.99; F, 3.19.
実施例 164
トランス- 4- [l-[[5-ク口ロ- 2-フルォロ- 4- [(卜メチル -3-ィンドリルカルポニル） ァミノ]フエニル]ァセチル] - (5R) メトキシメチル- (2S) -ピロリジニルメ卜キシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル：
[工程 1] (5S)-ベンジルォキシメチル -N-tert-ブトキシカルボニル-（2S)-ピロ リジンカルバルデヒドの合成
Figure imgf000666_0001
塩化ォキザリル （1.58 ml, 18.1 腿 ol) の塩化メチレン （30 ml) 溶液に、 - 7 8°Cで攪拌下に DMS0 (1.93 ml, 27.2腿01) を滴下する。 次いで、 （5S)-ベンジル ォキシメチル- N- 1 er卜ブトキシカルボエル- (2S) -ピロリジンメタノール (2.91 g, 9.05 nifflol) の塩化メチレン （20 ml) 溶液を同温度で加え、 反応温度を- 78°C から- 40に上げて 3時間攪拌する。 反応混合液にトリェチルァミン （6.31 ml, 5.
661 3顧 ol) を加え、 反応混合液を 40°Cで 2時間攪拌する。 反応液を飽和塩化アン モニゥム水溶液で希釈し、 クロ口ホルムにて抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗 浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 残渣をシリカゲル を用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し n-へキサン/酢酸ェチル （4:1, v/ v) 流分より （5S)-ベンジルォキシメチル- N-tert-ブトキシカルポニル-（2S)-ピ 口リジンカルバルデヒド（2.90 g, 100 ) を淡黄色油状物として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.42 and 1.43 (each s, total 9 H), 1.85-2.04 (m, 3 H), 2.16-2.35 (m, 1 H), 3.41-3.45 and 3.55-3.59 (each m, total 1 H), 3.6 1-3.63 (m, 1 H), 4.07-4.30 (m, 2 H), 4.48-4.57 (m， 2 H), 7.27-7.35 (m, 5
H)， 9.52 and 9.58 (each s, total 1 H).
[工程 2] (2S)-ベンジルォキシメチル- N- tert-ブトキシカルポニル -(5R)-ヒド ロキシメチルピロリジン および （2S)-ベンジルォキシメチル -N- tert-ブトキ シカルポニル-（5 S) -ヒドロキシメチルピ口リジンの合成
HO OBn
N ' 。6。
Boc Boc
(5 S) -ベンジルォキシメチル- N- tert-ブ卜キシカルボ二ル- (2S) -ピロリジン力 ルバルデヒド（2.90 g, 9.08 mmol) をメタノール （30 ml) に溶解し、 炭酸カリ ゥム （1.50 g, 10.9腿 ol) を加え、 10時間加熱還流する。 反応液を室温に冷却 し、 減圧下に溶媒を留去する。 残渣に水を加え、 酢酸ェチルにて抽出する。 抽 出液を飽和食塩水洗净、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒留去して (5 S) -ベンジルォキシメチル -N-iert ブトキシカルボニルピロリジンカルバルデヒ ド （2.52 g)を得た。 （5S)-ベンジルォキシメチル- N- tert-ブトキシカルボニルピ 口リジンカルバルデヒド（2.52 g, 7.89 mmol) をメタノール （20 ml) 中、 0°Cで 攪拌下に水素化ホウ素ナトリウム （0.60 g, 15.9膽 ol)を加え、 反応液を室温で
662 20時間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒濃縮し、 水を加え、 酢酸ェチルにて抽出 する。 抽 c出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を 留去する。 残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、 n - へキサン/酢酸ェチル （3:1, v/v) 流分より （2S)-ベンジルォキシメチル -N- ter t -ブトキシカルポニル-（5R)-ヒドロキシメチルピロリジン（1.42 g, 56%) を淡黄 色油状物として得た。
'H-NMR (CDC13) (2S, 5R) δ ： 1.43 (s， 9 H), 1.87-2.01 (m, 4 H), 3.44-3.5 2 (m, 2 H)， 3.74-3.78 ( , 1 H), 3.92-4.01 (m, 2 H), 4.50-4.57 (m, 1 H), 4.70 (m, 1 H), 7.27-7.37 (m, 5 H).
および、 （2S)-ベンジルォキシメチル -N-tert-ブトキシカルボニル-（5S)-ヒドロ キシメチルピロリジン（0.65 g， 26%) を淡黄色油状物として得た。
Ή-NMR (CDC13) (2S, 5S) δ ： 1.41 (s， 9 H), 1.93-2.16 (in, 4 H), 3.33-3.38 (m, 1 H), 3.52-3.60 (m, 2 H)， 3.66-3.72 (m, 1 H)， 3.95-4.02 (m, 2 H),
4.29 (m, 1 H)， 4.48-4.54 (m, 2 H), 7.28-7.36 (m, 5 H).
[工程 3] (2S) -ベンジルォキシメチル -N- tert-ブトキシカルボニル- (5R)-メト キシメチルピロリジンの合成
MeO OBn
(2S)-ベンジルォキシメチル -Ν- tert-ブトキシカルポニル-（5R)-ヒドロキシメ チルピロリジン （190 mg, 0.59腿 ol) および水素化ナトリウム （28 ing, 1.17 m mol) を DMF (5 ml) に懸濁し、 0°Cで攪拌下にヨウ化メチル （44 , 0.71 匪 o 1) を加える。 反応混合液をさらに室温で 2日間攪拌する。 反応液に水を加え、 酢 酸ェチルにて抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマ
663 トグラフィ一にて精製し n-へキサン/酢酸ェチル （5:1， v/v) 流分より（2S)-ベン ジルォキシメチル- N- tert-ブトキシカルポニル-（5R)-メトキシメチルピロリジン (183 mg, 92¾) を無色油状物として得た。
'H-NMR (CDC13) 5 ： 1.44 (s， 9 H), 1.87-1.99 (m, 4 H), 3.28-3.34 (m， tot al 5 H, including s, 3 H, at (5 : 3.31), 3.49 On, 1 H)， 3.51-3.61 (m, 1 H)， 3.96 (m, 2 H)， 4.52 (s， 2 H), 7.25-7.33 (m, 5 H).
[工程 4] N- tert-ブトキシカルボニル -(5R)-メトキシメチル- (2S)-ピロリジン メタノールの合成
Figure imgf000669_0001
(2S) -ベンジルォキシメチル- N- 1 er t -ブトキシカルポニル-（5R) -メトキシメチ ルピロリジン（183 mg, 0.55腿 ol) をメタノール ml) に溶解し、 10%パラ ジゥム -炭素 （40 mg, 約 20 wt%) の存在下に、 15 時間接触水素化を行う。 反 応液をろ過にて触媒を除去し、 濾液を減圧下に溶媒留去。 残渣をシリカゲルを用 いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、 n-へキサン/酢酸ェチル （2:1, v/v) 流分より N- tert-ブトキシカルポニル _(5R)-メトキシメチル-（2S)-ピロリジン メタノール（116 mg, 87%) を無色油状物として得た。
'H-NMR (CDC13) δ ： 1.48 (s, 9 H), 1.87-2.01 (m, 4 H), 3.36 (s, 3 H), 3. 38-3.39 (m, 1 H), 3.45-3.51 (m, 1 H), 3.78-3.99 (m, 3 H), 4.66-4.69 (m, 1 H).
[工程 5] 4- [(5R)-メトキシメチル-（2S)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メ チル エステルの合成
664
Figure imgf000670_0001
N - ter卜ブトキシカルポニル -（5R)-メトキシメチル-（2S)-ピロリジンメタノー ル （950 mg， 3.87 mmol)、 4-ヒドロキシ安息香酸 メチル エステル（648 mg, 4.26 mmol) およびトリフエニルフォスフィン （1.22 g, 4.65匪 ol) を THF (20 ml) 中、 DIAD (1.14 ml, 5.79腿01) を加え、 10時間加熱還流する。 反応液を 室温に冷却し、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いる力 ラムクロマトグラフィーにて精製し n-へキサン/酢酸ェチル （6:1， v/v) 流分よ り 4-[ N - tert-ブトキシカルポニル -(5R)-メトキシメチル-（2S)-ピロリジニルメ トキシ]安息香酸 メチル エステル （1.62 g) を得る。
上記、 成績体 (1.62 g) を塩化メチレン （15 ml) に溶解し、 トリフルォロ酢 酸 （15 ml) を加え、 室温で 17時間攪拌する。 反応液に飽和重曹水を加えてアル カリ性にし、 クロ口ホルムにて抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用い るカラムクロマトグラフィーにて精製しクロ口ホルム/メタノール .(20:1, v/v) 流分より 4- [(5R)-メトキシメチル -(2S) -ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチ ル エステル （1.03 g, 95% 2 工程） を淡黄色油状物として得た。
Ήー丽 R (CDC13) <5 ： 1.49-2.01 (m, 5 H)， 3.27-3.33 (m, 1 H)， 3.37-3.44 (m, total 5 H, including s, 3 H, at 6 : 3.37), 3.53-3.59 (m, 1 H), 3.8 7-4.00 (m, total 5 H， including s, 3 H, at ά : 3.88), 6.09 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 2 H).
[工程 6] 4- [N- ter卜ブトキシカルポニル -（5R)-メトキシメチル -(2S)-ピロリ ジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メチル エステルの合成
665
Figure imgf000671_0001
4- [(5R)-メトキシメチル -(2S)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチル ェ ステル （1.03 g, 3.69腿01) をメタノール/トリフルォロ酢酸 （21 ml, 20:1, v/v) に溶解し、 ロジウム—アルミナ （0.50 g) を加え、 10気圧の水素下で 1曰 間接触水素化を行う。 反応液をろ過にて触媒を除去し、 濾液を減圧下に溶媒留去 して 4 - [ (5R)-メトキシメチル-（2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカル ボン酸 メチル エステル トリフルォロ酢酸塩 （1.15 g) を得た。
上記、 粗成績体 (1.15 g) にジォキサン/飽和重曹水 (30 ml, 1:1, v/v) およ びジ一 ter卜ブチル ジカーボネ一ト （0.81 g, 3.71 匪 ol) を加え、 反応混合液 を室温で 2時間攪拌する。 反応液に 1 N HC1を加えて酸性にし、 酢酸ェチルにて 抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶 媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーに て精製し、 n-へキサン/酢酸ェチル （5:1， v/v) 流分より 4- [N- tert-ブトキシカ ルポニル-（5R)-メトキシメチル- (2S) -ピロリジニルメトキシ]シクロへキサン力 ルボン酸 メチル エステル（1.32 g, 93% 2工程） を無色油状物として得た。 Ήー醒 R (CDC13) d ： 1.46 (s, 9 H), 1.64-1.67 (m， 2 H), 1.80-1.98 (m, 6 H), 2.10-2.34 (m, 5 H), 3.32-3.39 (m, total 5 H, including s, 3 H, at δ ： 3.35), 3.46-3.63 (m, 3 H), 3.67 (s, 3 H), 3.91 (m, 2 H).
[工程 7] トランス- 4- [N_tert-ブトキシカルポニル-（5R)-メトキシメチル- (2 S) -ピロリジニルメトキシ]シク口へキサンカルボン酸 メチル エステル 及び シス- 4- [N- 1 e r t -ブトキシカルポニル-（5R) -メトキシメチル - (2 S) -ピロリジニ ルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メチル エステルの合成
666
Figure imgf000672_0001
έο° v、C02Me
4 - [N- tert-ブトキシカルポニル-（5R) -メトキシメチル- (2S)-ピロリジニルメト キシ]シクロへキサンカルポン酸 メチル エステル （1.32 g, 3.42醒01) をメ タノ一ル （10 ml) に溶解し、 ナトリウムメトキシド （0.55 g, 10.2 inmol) を加 え、 反応混合液を 20時間加熱還流する。 反応液を室温に冷却し、 減圧下に溶媒を 濃縮。 これに溝を加え、 酢酸ェチルにて抽出。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去して粗成績体を得た。 本粗成績体 をメタノール/ベンゼン （10 ml, 1:4, v/v) に溶解し、 トリメチルシリルジァゾ メタン （2.0 Mへキサン溶液、 680 1.36丽 ol) を加え、 反応混合液をさ らに室温で 3時間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣をシリ 力ゲルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し n-へキサン / 酢酸ェチル （7:1， v/v) 流分より トランス- 4- [N- tert-ブトキシカルポ二ル-（5 R)-メトキシメチル -(2S)-ピロリジニルメ卜キシ]シク口へキサンカルボン酸 メ チル エステル （321 mg, 24%) を淡黄色油状物として得た。
'H-NMR (CDC13) (1,4一 trans): δ： 1.22-1.33 (m, 2 H), 1.41-1.51 (m， total 11 H, including s, 9 H, at δ : 1.46), 1.87-2.07 (in, 8 H), 2.24-2.29 (m, 1 H), 3.17-3.63 (in, total 8 H, including s, 3 H, at (5 : 3.35), 3.66 (s， 3 H), 3.87-3.97 (m, 2 H).
及び、 シス- 4- [N- tert -ブトキシカルポニル _(5R)-メトキシメチル -(2S) ピロリ ジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （349 mg， 26¾) を無色油状物として得た。
一画 R (CDC13) (1,4-cis)： δ： 1.43-1.52 (m, total 11 H, including s, 9 H, at (5 : 1.46), 1.64-1.67 (m, 2 H), 1.79-1.97 (m, 8 H), 2.32-2.36 (m， 1 H)， 3.29-3.52 (m， total 8 H, including s, 3 H, at δ : 3.35)， 3.66 (s，
667 3 H), 3.88-3.94 (m, 2 H).
[工程 8] トランス- 4- [(5R)-メトキシメチル-（2S)-ピロリジニルメトキシ]シ クロへキサンカルボン酸 メチル エステルの合成
MeO、
Η
COa e
トランス- 4- [Ν- tert-ブトキシカルポニル-（5R) -メトキシメチル -(2S) -ピロリ ジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （321 mg, 0.83 腿 ol) を塩ィ匕メチレン （3 ml) に溶解し、 トリフルォロ酢酸 (3 ml) を加え、 反 応混合液を室温で 1時間攪拌する。 反応液に飽和重曹水を加えてアル力リ性に し、 クロ口ホルムにて抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウム で乾燥後、 減圧下に溶媒留去してトランス- 4-[(5R)-メトキシメチル-（2S)-ピロ リジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （240 mg, 10 0%) を淡黄色油状物として得た。
一 NMR (CDC13) δ ： 1.21-1.33 (m, 2 H), 1.41-1.50 (m, 2 H), 1.80-1.86 (ni， 3 H)， 1.99-2.09 (m, 5 H), 2.23-2.30 (m, 1 H), 3.18-3.26 (m, 1 H), 3. 29-3.44 (m, total 8 H, including s, 3 H, at δ : 3.36), 3.49-3.52 (m, 1 H), 3.66 (s， 3 H).
[工程 9] トランス- 4- [卜 [[5-クロ口- 2-フルォロ- 4 -[(卜メチル -3-インドリル 力ルポニル）ァミノ]フヱニル]ァセチル]- (5R) -メトキシメチル-（2S)-ピロリジニ ルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000673_0001
668 [5 -ク口口- 2-フルォロ -4_ [(卜メチル -3-ィンドリルカルボ二ル）ァミノ]フエ二 ル]酢酸 (168 mg, 0.47 腿 ol)、 トランス- 4- [(5R) -メトキシメチル -(2S)-ピロ リジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル（133 mg， 0.47 mmol)、 EDC HC1 (134 mg, 0.70 mmol)、 HOBt (94 mg， 0.70 mmol)およびトリエ チルァミン（100 β\, 0.71 讓 ol) を DMF (5 ml) 中、 室温で 20時間攪拌する。 反応液を水で希釈し、 酢酸ェチルにて抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲル を用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、 n-へキサン/酢酸ェチル （1:1 -4:5, v/v) 流分よりトランス- 4- [卜 [[5-クロ口- 2-フルォロ- 4- [(卜メチル- 3 - インドリルカルポニル）ァミノ]フエニル]ァセチル]― (5R) -メトキシメチル- (2S) - ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （251 mg,
86%) を淡黄色油状物として得た。
Ή-NMR (CDC13) 6 ： 1.14-1.32 (HI, 2 H), 1.40-1.53 (in, 2 H), 1.85-2.10 (m, 8 H), 2.23-2.32 On, 1 H), 3.20-3.25 (m, 1 H), 3.39-3.84 (m, 12 H), 3.87 (s， 3 H), 4.11-4.24 (m, 2 H), 7.30-7.42 (m, 4 H), 7.79 (s, 1 H), 8. 11-8.15 (m, 1 H)， 8.28 (s， 1 H)， 8.49 (dd， J = 1.5, 12.0 Hz, 1 H).
MS (ESI) m/z 628.5 (M++l) .
[工程 10] トランス- 4- [1_[ [5-クロ口- 2-フルォロ- 4- [(卜メチル -3-インドリ ルカルポニル)ァミノ]フエニル]ァセチル]一 (5R) -メトキシメチル- (2S) -ピロリジ ニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸の合成
Figure imgf000674_0001
669 トランス- 4- [1- [[5-ク口口- 2 -フルォロ -4- [(1-メチル -3-ィンドリルカルボ二 ル）ァミノ]フェニル]ァセチル] - (5R) -メトキシメチル- (2S) -ピロリジニルメトキ シ]シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル（251 mg, 0.40腿 ol) を THF (3 ml) に溶解し、 0.5 N NaOH (3.0 ml, 1.50讓 ol) を加え、 室温で 15時間攪 拌する。 反応液を氷- 1 N HC1 に注ぎ、 析出結晶を減圧濾取。 得られれた粗結晶 をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、 クロ口ホルム/メ 夕ノール （50:1 〜20:1, v/v) 流分より標題物 （160 mg， 65%) を白色固形物と して得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ ： 1.14-1.40 (m, 4 H), 1.74-1.90 (m, 8 H), 2.06-2.17 (m, 1 H)， 3.16-3.55 (m, 8 H), 3.79-3.84 (m， 2 H), 3.88 (s， 3 H), 3.99-4. 06 (m, 1 H)， 4.18-4.25 (m， 1 H), 7.18-7.28 (m, 2 H), 7.40-7.43 (m, 1 H),
7.55 (d， J = 8.1 Hz, 1 H), 7.66-7.69 (m, 1 H), 8.14 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 9.30 (s， 1 H), 12.02 (broad s， 1 H).
MS (ESI) m/z 614 (M++1).
Anal. Calcd for C32H37C1FN306: C， 62.59; H, 6.07; N, 6.84; F, 3.09; CI, 5.77.
Found: C， 62.43; H, 6.20; N, 6.59; F, 2.93; CI, 5.47.
実施例 165
トランス -4- [1-[ [2- (5 -フルォロ- 2 -メチルフエニルァミノ ) -7-フルォロ- 6-ベン ゾキサゾリル]ァセチル] - (5R) -メトキシメチル- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シ クロへキサンカルボン酸：
[工程 1] トランス- 4_[1 - [[2 -（5 -フルォロ- 2-メチルフエニルァミノ） -7 -フル ォロ- 6-ベンゾキサゾリル]ァセチル]- (5R)-メトキシメチル- (2S) -ピ口リジニル メトキシ]シクロへキサンカルポン酸 メチル エステルの合成
670
Figure imgf000676_0001
[2 -（5_フルォロ- 2-メチルフエニルァミノ）- 7-フルォロ- 6 -べンゾキサゾリル] 酢酸 （123 mg, 0.39 匪 ol)、 トランス- 4- [ (5R)-メトキシメチル _(2S)-ピロリジ ニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （110 mg， 0.39 匪 ol)、 EDC HC1 (110 mg, 0.57 画 ol)、 ΗΟΒί (78 mg, 0.58 画 ol)およびトリェチ ルァミン（80 β\, 0.57 删 ol) を蘭 (5 ml) 中、 室温で 20時間攪拌する。 反応 液を水で希釈し、 酢酸ェチルにて抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用 いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、 n-へキサン/酢酸ェチル （1:1， v/v) 流分より トランス- 4- [1- [ [2- (5-フルオロ- 2 -メチルフェニルァミノ） - 7_フルォ 口- 6-ベンゾキサゾリル]ァセチル] - (5R) -メトキシメチル- (2S) -ピロリジニルメ トキシ]シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル（223 mg, 99¾) を淡黄色 油状物として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.20-1.33 (m， 2 H), 1.40-1.53 (m, 2 H), 1.86-2.11 (m, 8 H), 2.23-2.27 (m, 1 H), 2.30 (s, 3 H), 3.19-3.28 (m, 1 H), 3.34-3. 71 (m, total 10 H), 3.83-3.97 (m, 2 H), 4.19-4.25 (m, 2 H), 6.72-6.76 (m, 1 H), 7.05-7.35 (m, 4 H)， 8.04-8.07 (dd, J = 2.4, 10.7 Hz, 1 H).
MS (ESI) m/z 586.4 (M++l).
[工程 2] トランス- 4- [卜 [[2-(5-フルォロ- 2-メチルフエニルァミノ）- 7 -フル ォ口- 6-ベンゾキサゾリル]ァセチル]一 (5R) -メトキシメチル- (2S) -ピロリジニル メトキシ]シクロへキサンカルボン酸の合成
671
Figure imgf000677_0001
トランス- 4- O [[2- (5-フルォロ- 2-メチルフエニルァミノ）- 7-フルォロ _6-ベ ンゾキサゾリル]ァセチル ]- (5R)-メトキシメチル -(2S)-ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （223 mg, 0.38 mmol) を THF (3 ml) に溶解し、 0.5 N NaOH (3.0 ml, 1.50腿 ol) を加え、 室温で 15時間攪拌 する。 反応液を氷- 1 N HC1 に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出する。 抽出液を飽和食 塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒留去。 得られる粗結晶を n-へキサン/酢酸ェチルから再結晶して標題物 （169 rag, 78%) を白色固形物と して得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) <5 ： 1.13-1.36 (m, 4 H), 1.75-1.94 (m, 8 H)， 2.14 (m, 1 H), 2.28 (s, 3 H), 3.15-3.53 (m， 8 H)， 3.86-3.88 (m, 2 H), 3.90-4.02 (m, 1 H)， 4.21-4.23 (m, 1 H), 6.86-6.89 (m, 1 H), 7.02-7.04 (m, 1 H), 7. 18-7.26 (m， 2 H), 7.90-7.93 On, 1 H).
MS (ESI) m/z 572 (M++1).
Anal. Calcd for C3 F2N306 : C, 63.04; H, 6.17; N, 7.35; F， 6.65.
Found: C， 63.01; H， 6.35; N， 6.96; F， 6.28.
実施例 166
トランス- 4- [1- [[5 -クロロ- 2-フルォロ- 4- [(1-メチル -3 -ィンダゾリルカルポ二 ル）ァミノ]フエニル]ァセチル] - (5R) -メトキシメチル-（2S)-ピロリジニルメトキ
[工程 1] トランス- 4- [卜 [[5-クロ口- 2-フルォロ- 4- [(卜メチル -3 -イングゾリ ルカルポニル）ァミノ]フエニル]ァセチル]― (5R) -メトキシメチル- (2S) -ピロリジ ニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メチル エステルの合成
672
Figure imgf000678_0001
[5-クロ口- 2-フルォロ- 4- [(卜メチル -3-インダゾリルカルボニル）ァミノ]フエ ニル]酢酸 (56 mg, 0.15匪 ol)、 トランス - 4- [ (5R)-メトキシメチル-（2S)-ピロ リジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （60 mg, 0.15 腿 oI)、 EDC HC1 (45 mg, 0.23 imnol)、 HOBt (32 mg, 0.24腿 ol)およびトリエ チルァミン（33 n\, 0.24丽 ol) を DMF (3 ml) 中、 室温で 2日間攪拌する。 反 応液を水で希釈し、 酢酸ェチルにて抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒留去。 得られる残渣をシリカゲルを用いる カラムクロマトグラフィーにて精製し、 クロ口ホルム/メタノール （40:1， v/v) 流分より トランス- 4- [卜 [[5-ク口口- 2-フルォロ- 4- [(卜メチル -3-ィンダゾリル 力ルポニル）ァミノ]フヱニル]ァセチル]- (5R)-メトキシメチル-（2S)-ピロリジニ ルメトキシ]シクロへキサンカルポン酸 メチル エステル（101 mg， 100%) を無 色油状物として得た。
¾-NMR (CDC13) δ ： 1.21-1.32 (m, 2 H), 1.4卜 1.53 (m, 2 H) , 1.85-2.05 (m, 8 H), 2.23-2.32 (m, 1 H), 3.20-3.25 (m, 1 H), 3.35-3.84 (m, 12 H), 4.13-4.26 (in, total 5 H, including s, 3 H at δ ： 4.16), 7.31-7.39 (m, 2
H), 7.44-7.49 (m, 2 H), 8.39 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.51 (d, J = 11.7 H z, 1 H)， 9.49 (s, 1 H).
[工程 2] トランス- 4- [l-[[5-クロ口- 2-フルォロ- 4- [(1-メチル -3-インダゾリ ルカルポニル）ァミノ]フエニル]ァセチル]- (5R) -メトキシメチル _(2S) -ピロリジ ニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸の合成
673
Figure imgf000679_0001
トランス- 4- [1- [ [5-ク口口- 2-フルォロ- 4- [ (卜メチル -3 -ィンダゾリルカルポ ニル）ァミノ]フエニル]ァセチル]一 (5R) -メトキシスチル- (2S) -ピロリジニルメト キシ]シクロへキザンカルボン酸 メチル エステル （101 mg, 0.16雇 ol) を T HF (2 ml) に溶解し、 0.5 N NaOH (1.0 ml, 0.50廳 ol) を加え、 室温で 15時間 攪拌する。 反応液を氷- 1 N HC1 に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出する。 抽出液を飽 和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られ る残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、 クロ口ホル ム /メタノール （40:1, v/v) 流分より標題物 （78 mg， 79%) を白色固形物として 得た。
Ή一匪 R (DMS0 - d6) δ ： 1.11-1.48 (m, 4 H), 1.74-2.01 (m, 8 H)， 2.14-2.17 (in, 1 H)， 3.16-3.55 (m, 8 H), 3.80-3.89 (m, 2 H), 3.97-4.07 (m, 1 H)， 4. 17-4.26 (HI, total 4 H， including s， 3 H at 6 ： 4.21)， 7.34-7.38 (m, 1 H), 7.45-7.48 (m, 1 H)， 7.51-7.55 (m, 1 H)， 7.81 (d， J = 8.6 Hz， 1 H)， 8.03-8.07 (m, 1 H), 8.20 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 9.71 (s, 1 H), 12.06 (bro ad s, 1 H).
MS (LC) m/z 614.8 (M++1), 613.6 (M+-l) .
Anal. Calcd for C31¾6C1FN406: C， 60.53; H, 5.90; N, 9.11; F， 3.09; CI, 5.76.
Found: C, 60.56; H, 5.97; N, 8.71; F, 3.07; CI, 5.70.
実施例 167
トランス一 4一 [1一 [[2 - (5—フルオロー 2—メチルフエニルァミノ） ― 7—フルオロー 6—べンゾキサゾリル] ァセチル] 一 （5S) —メトキシメチル
674 一 (2 S) —ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸：
[工程 1] トランス一 4一 [1— [[2- (5—フルォロ— 2—メチルフエニル ァミノ） 一 7—フルオロー 6—べンゾキサゾリル] ァセチル] - (5 S) —メト キシメチルー (2 S) 一ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メ チル エステルの合成
Figure imgf000680_0001
[2 - (5—フルオロー 2—メチルフエニルァミノ） 一 7—フルオロー 6—ベ ンゾキサゾリル] 酢酸 (228 mg, 0.71 腿 ol)、 トランス— 4一 [(5 S) ーメト キシメチルー (2 S) 一ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メ チル エステル （186 mg, 0.65 匪 ol) および EDC-HC1 (163 mg, 0.85 匪 ol) を DMF (10 ml) に溶解し、 HOBt (26.0 mg, 0.20 mmol)を加え、 室温で 18時間攪 拌する。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出する。 抽出液を水洗 （3回)、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲ ル薄層板 (TLC) を用いるクロマトグラフィーにて精製し、 へキサン/酢酸ェチル (1/3) 溶出部より トランス一 4— [1— [[2— （5—フルオロー 2—メチル フエニルァミノ） 一 7—フルオロー 6—べンゾキサゾリル] ァセチル] 一 (5 S) ーメトキシメチルー （2 S) —ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカル ボン酸 メチル エステル（331 mg, 87%) を無色アモルファスとして得た。
-画 R (CDC13), mixture of rotamars, δ ： 1.12-2.32 (series of m, 12 H), 2.31 and 2.32 (s， total 3 H), 3.11-4.25 (series of m, 10 H), 3.30, 3.31 and 3.39 (s, total 3 H), 3.63 and 3.67 (s, total 3 H), 6.73-6.78 (in, 1 H), 7.11-7.16 (m, 2 H), 7.23-7.27 (m, 2 H), 8.07-8.12 (m, 1 H) .
675 MS (ESI) m/z 586 (M++1).
[工程 2] トランス一 4— [1一 [[2— （5—フルオロー 2—メチルフエニル ァミノ） 一 7—フルオロー 6—べンゾキサゾリル] ァセチル] 一 （5 S) —メト キシメチルー （2 S) —ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸の合 成
Figure imgf000681_0001
トランス一 4一 [1 - [[2 - (5—フルオロー 2—メチルフエニルァミノ) 一 7—フルオロー 6—べンゾキサゾリル] ァセチル] — (5 S) —メトキシメチ ルー （2 S) —ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル ェ ステル （313 mg, 0.53腿 ol) を THF/メタノール （1/1， 20 ml) に溶解し、 0.2 5 N NaOH (12.8 ml, 3.20画 ol) を加え、 室温で 18時間攪拌する。 反応液を 1 N HC1 に注ぎ、 クロ口ホルム/メタノール混合液 （10/1)にて抽出する。 抽出液を無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲ ルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、 クロ口ホルム/メタノール （1 5/1) 流分より標題物（288 mg, 94¾) を無色アモルファスとして得た。
Ή-NMR (CDClg), mixture of rotamars, δ ： 1.10-2.26 (series of m, 12 H), 2.29 and 2.31 (s, total 3 H), 3.07-4.28 (series of m， 11 H), 2.29 and 3.31 (s, total 3 H), 7.30-7.35 (m, 2 H), 6.76 (dt, J = 2.0, 8.0 Hz, 1 H), 7.11-7.21 (series of m, 3 H), 7.11-7.21 (series of m， 3 H), 7.82 and 7.90 (d, J = 6.4 Hz, total 1 H).
MS (ESI) m/z 571 (M++1) ;
Anal. Calcd for C30H35F2N306: C， 63.04; H， 6.17; N, 7.35.
676 Found ： C， 63.29; H， 6.32; N, 7.35.
実施例 168
トランス一 4一 [1一 [[5_クロ口一 2—フルオロー 4一 [(1 _メチル— 3— インダゾリル） カルボニル] ァミノフエ二ル] ァセチル] 一 (5 S) ーメトキシ メチルー (2 S) 一ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸：
[工程 1] トランス- 4— [1— [[5—クロロー 2—フルォロ— 4一 [(1 - メチル— 3—インダゾリル） カルボニル] ァミノフエニル] ァセチル] - (5 S) ーメトキシメチルー (2 S) --ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカル ボン酸' メチル エステルの合成
Figure imgf000682_0001
[5—クロロー 2—フルオロー 4一 [(1ーメチル— 3—インダゾリル) カル ボニル] ァミノフエニル] 酢酸 （280 mg, 0.78 腿 ol)、 トランス— 4一 [(5 S) ーメトキシメチルー (2 S) 一ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカル ボン酸 メチル エステル （201 mg, 0.70應 ol) および ¾DC-HC1 (175 mg, 0.92 mmol) を DMF (10 ml) 中、 HOBt (29.0 mg, 0.21 腿 ol)を加え、 室温で 18時間 攪拌する。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出する。 抽出液を水洗 （3回)、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 残渣をシリカゲル薄層 板 （TLC) を用いるクロマトグラフィーにて精製し、 へキサン/酢酸ェチル （1/5) 流分より トランス一 4— [1一 [[5—クロロー 2—フルオロー 4一 [(1—メ チル— 3—インダゾリル) カルボニル] ァミノフエニル] ァセチル] 一 (5 S) ーメトキシメチルー (2 S) 一ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン
677 酸 メチル エステル（322 mg， 73%) を無色アモルファスとして得た。
'H-NMR (CDC13)， mixture of rotamars, δ ： 1.10-2.30 (series of m， 12 H)， 3.13-4.25 (series of m， 10 H)， 3.33 and 3.37 (s， total 3 H), 3.61 and 3.67 (s， total 3 H)， 4.18 (s, 3 H), 7.33-7.37 (m， 1 H), 7.43-7.51 (m， 3 H), 8.40 (d, J = 8.0 Hz , 1 H)， 8.50 and 8.53 (d, J = 12.0 Hz , total 1 H), 9.50 (s, 1 H).
MS (ESI) m/z 629 (M++l).
[工程 2] トランス一 4— [1— [[5—クロロー 2—フルォロ一 4— [(1一 メチルー 3—インダゾリル) 力ルポニル] ァミノフエ二ル] ァセチル] - (5 S) ーメトキシメチルー （2 S) —ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカル ボン酸の合成
Figure imgf000683_0001
トランス一 4一 [1 - [[5—クロロー 2—フルオロー 4— [(1—メチルー 3 一インダゾリル) 力ルポニル] ァミノフエ二ル] ァセチル] 一 (5 S) ーメトキ シメチル— （2 S) —ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチ ル エステル （305 ing, 0.49 腿 ol) を THF /メタノール （1/1， 20 ml) に溶解 し、 0.25 N NaOH (11.6 ml, 2.91 画 ol) を加え、 室温で 18時間攪拌する。 反応 液を 1 N HC1 に注ぎ、 クロ口ホルム/メタノール混合液 （10/1)にて抽出する。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣 をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、 クロ口ホルム/メ 夕ノール （15/1) 流分より標題物 （311 mg, 100 %) を無色アモルファスとして
678 得た。
Ή - NMR (CDC13), mixture of rotamars, δ ： 1.10-2.35 (series of m, 12 H), 3.14-4.26 (series of m, 12 H), 3.32 and 3.37 (s， total 3 H), 8.37-8.40 (m, 1 H)， 8.49 and 8.52 (s， total 1 H), 9.50 (s, 1 H).
MS (ESI) m/z 615 (M++1) ;
Anal. Calcd for C31H36C1FN406: C, 60.53; H, 5.90; N, 9.11.
Found ： C, 60.67; H, 6.07; N, 8.80.
実施例 169 .
トランス- 4- [1_[[5-クロ口 -2_フルォロ- 4- [(卜メチル -3-インドリル力ルポニル) ァミノ]フエニル]ァセチル] - (3S) -メトキシ- (2R) -ピロリジニルメトキシ]シクロ へキサンカルボン酸：
[工程 1] N-ベンジルォキシカルボニル-（2R) -t er t -プチルジメチルシリルォキ シメチル-（3S) -メトキシピロリジンの合成
OMe
OTBS
N-ベンジルォキシカルボニル -(2R)-tert -プチルジメチルシリルォキシメチル- (3S)-ヒドロキシピロリジン （2.60 g， 7.11 mmol) および水素化ナトリウム （0. 34 g， 14.2腿 ol) を DMF (10 ml) 中、 （TCで攪拌下にヨウ化メチル （0.53 ml, 8.51 膽 ol) を加え、 反応混合液をさらに同温度で 13時間攪拌する。 反応液に水 を加え、 酢酸ェチルにて抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマ トグラフィ一にて精製し、 n-へキサン/酢酸ェチル （6:1, v/v) 流分より N-ベン ジルォキシカルボ二ル- (2R) - 1 er t -プチルジメチルシリルォキシメチル- (3S) -メ トキシピロリジン（2.73 g, 100%) を無色油状物として得た。
679 Ή-NMR (CDClg) δ ： 0.05 (s， 6 H). 0.90 and 0.93 (each s， total 9 H), 2. 02-2.08 (m, 2 H), 3.35-3.37 (each s， total 3 H), 3.41-3.64 (m, 3 H), 3.7 5-3.98 On, 3 H), 5.08-5.27 (m, 2 H), 7.32-7.40 (m, 5 H).
[工程 2] N-ベンジルォキシカルポニル- (3S)-メトキシ-（2R)-ピロリジンメタ ノールの合成
OMe
Q-0H
N -べンジルォキシカルポニル- (2R) -ter t-ブチルジメチルシリルォキシメチル- (3S)-メトキシピロリジン （2.73 g, 7.19匪 ol) を THF (15 ml) に溶解し、 0°C で攪拌下にテトラプチルアンモニゥム フルオリド （ TBAF) (1 M THF溶液、 1 4.4 ml, 14.4 mmol) を加え、 反応液をさらに室温で 18時間攪拌する。 反応液を 減圧濃縮し、 1 N HC1を加え、 酢酸ェチルにて抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗 浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 残渣をシリカゲル を用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、 クロ口ホルム/メタノール （20: 1， v/v) 流分より N-ベンジルォキシカルポニル- (3S)-メトキシ-（2R)-ピロリジン メタノール （2.01 g, 100%) を無色油状物として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ : 1.98 (m, 2 H), 3.34 (s, 3 H)， 3.41-3.74 (m, 5 H), 3. 88 and 4.01 (each m， total 1 H), 5.14 (s, 2 H), 7.30-7.36 ( , 5 H).
MS (ESI) m/z 265.9 (M++1).
[工程 3] 4-[(3S)-メトキシ- (2R)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000685_0001
680 N-ベンジルォキシカルポニル- (3S) -メトキシ-（2R) -ピロリジンメタノ一ル (1.90 g, 7.16 脑 ol)、 4-ヒドロキシ安息香酸 メチル エステル（1.20 g， 7.89 匪 ol) およびトリフエニルフォスフィン （2.25 g, 8.58 mrnol) を THF (20 ml) 中、 DIAD (1.69 ml, 8.58讓01) を加え、 反応混合液を 12時間加熱還流する。 反応液を室温に冷却し、 減圧下に溶媒を留去する。 残渣をシリカゲルを用いる力 ラムクロマトグラフィーにて精製し、 n-へキサン/酢酸ェチル （1:1， v/v) 流分 より 4- [ N-ベンジルォキシカルボニル- (3S)-メトキシ -(2R)-ピロリジニルメトキ シ]安息香酸 メチル エステルを得た。 本化合物をメタノ一ル （50 ml) に溶解 し、 10%パラジウム-炭素 （1.50 g) を加え、 20時間常圧で接触水素化を行う。 反応液をろ過にて触媒を除去し、 濾液を減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣 をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しクロ口ホルム/メタ ノ一ル (30:1, v/v) 流分より 4-[(3S)-メトキシ- (2R)-ピロリジニルメトキシ]安 息香酸 メチル エステル （1.39 g, 73% 2工程） を褐色油状物として得た。
Ήー丽 R (CDC13) d ： 1.87-2.01 (m, 2 H)， 3.03-3.18 (m, 2 H), 3.35 (s, 3 H), 3.43-3.47 On, 1 H), 3.79-3.82 (m, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.95-4.02 (m，
2 H)， 6.91-6.93 (m， 2 H), 7.97-8.00 (m, 2 H).
[工程 4] 4- [N-tert-ブトキシカルポニル _(3S)-メトキシ _(2R)-ピロリジニル メトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000686_0001
4_[(3S)-メトキシ - (2R)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチル エステル (1.39 g, 5.2 醒 ol) をメタノ一ル /酢酸 （22 ml, 10:1， v/v) に溶解し、 ロジ ゥム Zアルミナ （0.55 g) を加え 10 気圧の水素下で、 2日間接触水素化を行
681 う。 反応液をろ過にて触媒を除去し、 濾液を減圧下に溶媒を留去する。 得られる 残渣をクロ口ホルムに溶解し、 これを飽和重曹水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥後、 減圧下に溶媒留去して 4-[ (3S)-メトキシ- (2R) -ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （1.42 g) を得た。 本成績体 (1. 42 g)、 ジー tert-ブチル ジカーボネート （1.26 g, 5.77腿 ol)および AP (0. 06 g, 0.49删 ol) をァセトニトリル （20 ml) 中、 室温で 20時間攪拌する。 反応 液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグ ラフィ一にて精製し、 n-へキサン/酢酸ェチル （4:1 〜3:1， v/v) 流分より 4- [N- tert-ブトキシカルボニル-（3S) -メトキシ-（2R)-ピロリジニルメトキシ]シク 口へキサンカルボン酸 メチル エステル（1.67 g， 86% 2 工程） を淡黄色油状 物として得た。
MS (ESI) m/z 372 (M++1).
[工程 5] トランス- 4_[(3S)-メトキシ -(2R) -ピロリジニルメトキシ]シクロへ キサンカルボン酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000687_0001
4 - [N_tert-ブトキシカルポニル -(3S) -メトキシ-（2R)-ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル（1.67 g， 4.50讓 ol) をメタノー ル （15 ml) に溶解し、 ナトリウムメトキシド （0.73 g, 13.5腿 ol) を加え、 24 時間加熱還流する。 反応液を室温に冷却し、 減圧下に濃縮。 残澄に 1 N HC1を加 えて酸性にし、 酢酸ェチルにて抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒留去。 残渣をメタノール/ベンゼン （20 ml, 1: 4, v/v) に溶解し、 トリメチルシリルジァゾメタン （2.0 Mへキサン溶液、 1.1 0 ml, 1.10 mmol) を加え、 反応混合液をさらに室温で 2時間攪拌する。 反応液を
682 減圧下に溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトダラ フィ一にて精製し、 n-へキサン/酢酸ェチル （2:1, v/v) 流分よりトランス- 4- [ N - tert-ブトキシカルポ二ル- (3S) -メトキシ-（2R)-ピロリジニルメトキシ]シク 口へキサンカルボン酸 メチル エステルを無色油状物として得た。 本化合物 (60 mg) を塩化メチレン （3 ml) に溶解し、 トリフルォロ酢酸 （3 ml) を加え、 室温で 1時間攪拌する。 反応混合液に飽和重曹水を加えて弱アルカリ性とし、 ク ロロホルムにて抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、 減圧下に溶媒留去してトランス -4- [ (3S) -メトキシ- (2R) -ピロリジニルメト キシ]シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （40 mg， 3%工程） を褐色 油状物として得た。
'Η-讓 R (CDC13) δ ： 1.21-1.29 (m, 2 H), 1.42-1.52 (m， 2 H)， 1.72-2.08 On, 6 H), 2.23-2.31 (m, 1 H), 2.99-3.02 (m， 2 H), 3.15-3.51 (m, total 8 H, including s, 3 H, at <5 : 3.31), 3.64-3.66 (m, total 4 H, including s, 3 H, at δ ： 3.66).
[工程 6] トランス- 4- [卜 [[5-クロ口- 2-フルォロ- 4- [(卜メチル -3-インドリル カルボニル）ァミノ]フエニル]ァセチル]- (3S)-メトキシ-（2R)-ピロリジニルメト
'酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000688_0001
[5 -ク口口- 2-フルォロ -4- [ (卜メチル -3 -ィンドリルカルポニル）ァミノ]フエ二 ル]酢酸 (53 mg, 0.15腦 ol)、 トランス -4_[ (3S)-メトキシ-（2R)-ピロリジニル メトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （40 mg， 0.15腿 ol)、 EDC HC1 (42 mg, 0.22 mmol)、 HOBt (30 mg, 0.22匪 ol)およびト リェチルアミ
683 ン（31 \, 0.22 腿 ol) を MF (3 ml) 中、 室温で 3時間攪拌する。 反応液を水 に注ぎ、 析出結晶を減圧濾取。 粗結晶をシリカゲルを用いるカラムクロマトダラ フィ一にて精製し、 クロ口ホルム/メタノール （60:1， v/v) 流分より トランス- 4-[1-[ [5 -ク口ロ- 2-フルオロ- 4- [ (トメチル- 3 -ィンドリルカルポニル）ァミノ]フ ェニル]ァセチル] -（3S)-メトキシ-（2R)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサン カルボン酸 メチル エステル （70 mg, 77%) を無色油状物として得た。
Ή-丽 R (CDC13) δ ： 1.12-1.26 (m, 2 H), 1.38-1.52 (m, 2 H), 1.94-2.07 (m, 5 H), 2.16-2.28 (m, 2 H), 3.17-3.24 (m, 1 H)， 3.33 (s， 3 H), 3.44-3. 74 (m， total 9 H， including s, 3 H， at δ : 3.62), 3.84-3.89 (m, 1 H), 4.17 (s, 3 H), 4.22-4.25 (m, 1 H), 7.31-7.49 On, 4 H), 8.38 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.51 (d, J = 11.8 Hz, 1 H), 9.49 (s, 1 H).
MS (ESI) m/z 614.8 (M++1).
[工程 7] トランス- 4- [l-[ [5-クロ口- 2-フルォロ- 4- [(1-メチル -3-インドリル 力ルポニル）ァミノ]フエニル]ァセチル] - (3S) -メトキシ- (2R)-ピロリジニルメト キシ]シク口へキサンカルボン酸の合成
Figure imgf000689_0001
トランス- 4- [卜 [[5-クロ口- 2-フルォロ -4- [(卜メチル -3-インドリルカルボ二 ル）ァミノ]フエニル]ァセチル] - (3S) -メトキシ-（2R) -ピロリジニルメトキシ]シ クロへキサンカルボン酸 メチル エステル （70 mg, 0.11 腿 ol) を THF (1.5 ml) に溶解し、 0.25 N NaOH (1.4 ml, 0.35 讓 ol) を加え、 室温で 2時間攪捽 する。 反応液を氷- 1 HC1 に注ぎ、 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥し て標題物 （57 mg, 83%) を白色固形物として得た。
684 Ή-NMR (CDCI3) d ： 1.13-1.37 (m, 4 H), 1.85—2.18 (m， 7 H)， 3.15-3.84 On, 11 H), 3.95-3.96 and 4.11-4.14 (each m, total 1 H), 4.22 (s, 3 H), 7.35-7.39 (m, 1 H), 7.50-7.56 (m, 2 H), 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 11.3 Hz, 1 H), 8.21 (d， J = 8.3 Hz, 1 H), 9.72 (s, 1 H), 12.10 (broad s, 1 H).
MS (LC) m/z 600.8 (M++l)， 599.4 (M+-1) ;
Anal. Calcd for C3。H34C1FN406: C, 59.95; H, 5.70; N， 9.32; F, 3.16; CI, 5.90.
Found: C, 59.71; H, 5.85; N, 8.89; F, 3.00; CI, 5.88.
実施例 170
トランス一 4一 〔1一 〔2, 5ージクロロー 4 _ 〔（1—メチルー 1H— 3—イン ドリルカルボニル） ァミノ〕 フエ二ルァセチル〕 一（4S)—メトキシー（2S)—ピロ リジニルメトキシ〕 シクロへキサンカルボン酸：
[工程 1] トランスー4一 〔1一 〔2， 5—ジクロロ一4— 〔（1—メチル _ 1 H— 3—インドリルカルボニル） ァミノ〕 フエ二ルァセチル〕 一（4S)—メトキシー (2S)—ピロリジニルメトキシ〕 シクロへキサンカルボン酸の合成
Figure imgf000690_0001
トランス一 4一 〔N— t e r t—ブトキシカルボ二ルー（4S)—メトキシ _(2S) —ピロリジニルメトキシ〕 シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （100 mg, 0.37 匪 ol) を DMF (2 ml)に溶解し、 〔2， 5—ジクロロー 4— 〔（1—メチ ルー 1H— 3—インドリルカルボニル） ァミノ〕 フエニル〕 酢酸 (140 mg, 0.37 m mol)、 HOBt (95 mg, 0.70 画 1)、 DMAP (触媒量) および EDC.HC1 salt (107 m
685 g, 0.56腿 ol) を加え、 反応混合液を室温で 18時間攪拌する。 反応液を 1 M HC1 に注ぎ、 酢酸ェチルにて 3回抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、 減圧下に溶媒留去。 残澄をシリカゲルを用いるカラムクロマ トグラフィー（middle pressure Yamazen, クロ口ホルム/メタノール 10:0〜 9 7:3, 20 ml/min, 50 mm X 150 mm)にて精製した。 本エステル体を THF (4 m 1) に溶解し、 0.25 M NaOH (2.4 ml, 0.61 龍 ol) を加え、 室温で 18時間攪拌す る。 反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣に 1M HC1 を加えて結晶化 し、 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥して標題物 （150 mg, 66%) を無色 固形物として得た。
'Η-醒 R (DMS0-d6) δ ： 1.10-1.40 (m, 4H), 1.80-2.20 (m, 8H), 3.15-4.30 (m, 8H), 3.28 (s, 3H), 3.90 (s, 3H)， 7.21 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.28 (t， J - 7.5 Hz, 1H)， 7.50 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H)， 7. 88 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 9.39 (s,
1H).
MS (ESI) m/z 617 则 + ;
Anal. Calcd for C31H35Cl2N3O6-0.5H20: C, 59.52; H， 5.80; N, 6.72.
Found: C， 59.36; H, 5.72; N， 6.68.
実施例 171
卜ランス一 4一 〔1 - 〔5—クロ口一 2—フルォロ一 4一 〔（3—ベンゾ [d]イソ チアゾリルカルポニル） ァミノ〕 フエ二ルァセチル〕 一（4S)—メトキシ一（2S)— ピロリジニルメトキシ〕 シク口へキサンカルボン酸：
[工程 1] トランスー4一 〔1_ 〔5—クロロー 2—フルオロー 4— 〔（3—ベ ンゾ [d]イソチアゾリルカルポニル) ァミノ〕 フエ二ルァセチル〕 一 (4S)ーメ卜 キシ一（2S)—ピロリジニルメトキシ〕 シクロへキサンカルボン酸の合成
686
Figure imgf000692_0001
トランス— 4— 〔N— t e r t—ブトキシカルボ二ルー（4S)—メトキシ—（2S) 一ピロリジニルメトキシ〕 シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （100 mg, 0.37腿 ol) を DMF (2 ml)に溶解し、 （3—べンゾ [d]イソチアゾリルカルポ ニル） ァミノ〕 フエニル酢酸 （135 mg, 0.37腿 ol)、 HOBt (95 rag, 0.70 匪 0 1)、 DMAP (触媒量） および EDOHC1 salt (107 mg, 0.56腿 ol) を加え、 室温で 18時間攪拌する。 反応液を 1 M HC1 に注ぎ、 酢酸ェチルにて 3回抽出する。 抽出 液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去す る。 残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー （middle pressure Y amazen, クロ口ホルム/メタノール 10:0〜 97:3， 20 ml/min, 50 mm X 150 mm)にて精製。 得られたエステル体を THF (4 ml) に溶解し、 0.25 M NaOH (2.4 ml, 0.61 醒 ol) を加え、 室温で 18時間攪拌後、 減圧下に溶媒留去。 残渣に 1M H C1 を加えて結晶化し、 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥して標題物 （150 mg, 67¾) を無色固形物として得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ ： 1.10-1.40 (m, 4H), 1.80-2.20 (m, 8H), 3.15-4.30 (m, 8H)， 3.28 (s, 3H), 7.51 (dd， J = 7.0 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.5 Hz, 1 H)， 7.73 (t， J = 7.5 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 6.0, 10.6 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 10.30 (s, 1H), 12.05 (s， 1H).
MS (ESI) m/z 605 (M+l) + ;
Anal. Calcd for C29H31ClFN3O6S-0.5H20: C, 56.81; H， 5.26; N, 6.85.
Found: C, 56.78; H, 5.15; N, 6.86
実施例 171
687 トランス一 4一 〔1一 〔5—クロ口一 2—フルオロー 4— 〔（3—べ：
チアゾリルカルポニル) ァミノ〕 フエ二ルァセチル〕 —（4S)—メトキシー（2S)— ピロリジニルメトキシ〕 シクロへキサンカルボン酸：
[工程 1] トランス一 4— 〔1一 〔5—クロ口一 2—フルォロ一 4一 〔（3—ベ ンゾ [d]ィソチアゾリルカルポニル) ァミノ〕 フエ二ルァセチル〕 一（4S)—メト キシ _(2S)—ピロリジニルメトキシ〕 シクロへキサンカルボン酸の合成
Figure imgf000693_0001
トランス一 4一 〔N— t e r tーブトキシカルボ二ルー（4S) -メ卜キシー（2S) 一ピロリジニルメトキシ〕 シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （100 mg， 0.37画 ol) を DMF (2 ml)に溶解し、 [ ( 3—ベンゾ [d]イソチアゾリルカル ポニル） ァミノ]フエニル酢酸 (135 mg, 0.37 mmol)、 HOBt (95 mg, 0.70 顧 o 1) DMAP (触媒量） および ED HCl salt (107 mg, 0.56画 ol) を加え、 室温で 18時間攪拌する。 反応液を 1 M HC1 に注ぎ、 酢酸ェチルにて 3回抽出する。 抽出 液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去す る。 残' をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（middle pressure Yam azen, クロ口ホルム/メタノール 10:0〜 97:3， 20 ml/min, Φ50腿 X 150 m m)にて精製。 得られたエステル体を THF (4 ml) に溶解し、 0.25 M NaOH (2.4 m 1, 0.61 腿 ol) を加え、 室温で 18時間攪拌後、 減圧下に溶媒留去。 残渣に 1M HC1 を加えて結晶化し、 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥して標題物 （150 m g, 67%) を無色固形物として得た。
¾一 NMR (DMS0-d6) 6 ： 1.10-1.40 On, 4H), 1.80-2.20 (m, 8H), 3.15-4.30
688 (m, 8H)， 3.28 (s, 3H), 7.51 (dd， J = 7.0 Hz, 1H), 7.66 (t, J - 7.5 Hz, 1 H), 7.73 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 6.0, 10.6 Hz, 1H), 8.38 (d， J = 8.1 Hz, 1H)， 8.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 10.30 (s， 1H), 12.05 (s, 1H).
MS (ESI) m/z 605 (M+l) + ;
Anal. Calcd for C29H31C1FN306S-0.5¾0: C56.81; H， 5.26; N， 6.85.
Found: C, 56.78; H， 5.15; N, 6.86
実施例 172
トランス -4_ [卜 [[5-クロ口- 2-フルォロ- 4- (3-ィンダゾリルカルボニルアミノ）フ ェニル]ァセチル]- (4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサン カルボン酸：
[工程 1] 卜 (4-メトキシベンジル) -3-インダゾリルカルボン酸 メチル エス テルの合成
Figure imgf000694_0001
3_インダゾリルカルボン酸 メチル エステル （2.0 g, 11.4腿 ol) を in DM F (20 ml) に溶解し、 4 -メトキシベンジル クロリド （1.7 ml， 12.5 mmol) お よび炭酸カリウム （2.35 g， 17.0醒 ol) を加え、 80°Cで 15時間攪拌する。 反応 液を冷却し、 水 （50 ml) に注ぎ、 酢酸ェチル （200 ml)にて抽出する。 抽出液を 飽和食塩水 （2 X 100 ml)洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下に溶媒 を留去する。 残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、 へキサン-酢酸ェチル （4:1) 流分より メトキシベンジル) -3-インダゾリル カルボン酸 メチル エステル （極性画分， 838 mg, 25¾) を淡黄色油状物とし て、 および 2- (4-メトキシベンジル)異性体 （非極性画分， 500 mg, 15¾) を淡黄
689 色油状物として得た。
'H-NMR (CDC13) δ ： 3.76 (s, 3 H), 4.05 (s, 3 H) , 5.64 (s, 2 H), 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.30 (dd, J = 8.1, 4.2 Hz, 1 H)， 7.36-7.37 (m, 2 H)， 8.23 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1 H).
MS (ESI) m/z 297 (M++1).
[工程 2] 1- (4-メトキシベンジル) -3-インダゾリルカルボン酸の合成
Figure imgf000695_0001
1 - (4-メトキシベンジル )_3-インダゾリルカルボン酸 メチル エステル （830 mg, 2.80 irnnol) を THF (22 ml) に溶解し、 0.25 N NaOH (22 ml, 5.60 imol) を加え、 室温で 15時間攪拌する。 反応液を 1 N HC1 (50 ml) に注ぎ、 クロロホ ルム （2 X 100 ml)にて抽出する。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 残渣をクロ口ホルムに溶解し、 へキサンを結晶が析出 するまで加える。 析出結晶を減圧濾取、 12時間減圧乾燥して 1-(4-メトキシベン ジル )_3-インダゾリルカルボン酸 （630 mg, 80¾) を無色アモルファスとして得 た。 '
'H-NMR (DMS0-d6) δ ： 3.70 (s， 3 H)， 5.69 (s, 2 H)， 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2 H)， 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 2 H) , 7.29-7.32 (m， 1 H), 7.43-7.48 (m, 1 H)， 7.84 (d， J = 8.6 Hz, 1 H), 8.08 (d， J = 8.6 Hz, 1 H), 13.06 (br s, 1 H).
MS (ESI) m/z 283 (M++1).
[工程 3] [5-クロ口- 2 -フルォロ -4- [卜 (4-メトキシベンジル )_3-インダゾリル カルボニルァミノ]フエニル]酢酸 ェチル エステルの合成
690
Figure imgf000696_0001
l-(4-メトキシベンジル) -3-ィンダゾリルカルボン酸 (630 mg, 2.23腿 ol) を 塩化メチレン （10 ml) に溶解し、 塩化ォキザリル （292 \, 3.53匪01) およ び DMF (1 滴）を加え、 反応液が均一になるまで攪拌する。 '反応液を減圧下に溶 媒を留去して得られる残渣を塩ィ匕メチレン （20 ml)に溶解し、 [4 -ァミノ- 5 -クロ ロ- 2_フルオロフェニル]酢酸 ェチル エステル （517 mg， 2.23讓01) および トリェチルァミン （621 ιι\, 4.46 ramol) を加え、 反応混合液を 15時間加熱還流 する。 反応液を冷却し、 水 （50 ml)を加え、 クロ口ホルム（200 ml)にて抽出す る。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 残渣を シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、 へキサン-酢酸エヂ ル (4:1) 流分より [5 -クロ口- 2-フルォロ- 4- [卜 (4-メトキシベンジル) -3-イン ダゾリルカルポニルァミノ]フエニル]酢酸 ェチル エステル（881 mg， 80%) を 淡黄色アモルファスとして得た。
一 NMR (CDC13) (5 : 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 3.62 (s， 2 H), 3.77 (s， 3 H)， 4.19 (q, J = 7.1 H, 2 H), 5.59 (s， 2 H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.22 (d， J = 8.8 Hz, 2 H), 7.24-7.42 (m, 4 H)， 8.39 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.54 (d, J =11.7 Hz, 1 H), 9.56 (s， 1 H).
MS (ESI) m/z 496 (M++l).
[工程 4] [5-クロ口- 2-フルォ口- 4- (3 -イングゾリルカルポニルァミノ）フエ二 ル]酢酸 ェチル エステルの合成
691
Figure imgf000697_0001
ァニソ一ル （288 l, 2.66 mmol), トリフルォロ酢酸 （10 ml)、 および [5- クロ口 -2-フルォロ- 4- [1 - (4 -メトキシベンジル) -3-インダゾリルカルポニルアミ ノ]フエニル]酢酸 ェチル エステル （880 mg, 1.77腿 ol) の混合液を 15時間 加熱還流する。 反応液を冷却後、 減圧下に溶媒留去。 得られる残渣に水 （50 ml) を加え、 析出結晶を減圧濾取、 水洗。 得られた粗結晶をクロ口ホルム-メタノー ルから再結晶して [5-クロ口- 2-フルォロ- 4- (3-インダゾリルカルポニルァミノ） フエニル]酢酸 ェチル エステル （531 nig, 80%) を無色結晶性粉末として得 た。
一匪 R (DMS0 - d6) δ： 1.20 (t， J = 7.1 Hz, 3 H), 3.75 (s， 2 H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 7.34 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.49 (dt, J = 8.1, 1.0 Hz, 1 H)， 7.63 (d, J - 7.8 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.16 (d, J
= 11.5 Hz, 1 H), 8.21 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 9.79 (s， 1 H) .
MS (ESI) m/z 376 (M++l).
[工程 5] [5-クロ口 -2_フルォロ- 4-(3-インダゾリルカルポニルァミノ）フエ二 ル]酢酸の合成
Figure imgf000697_0002
[5 -ク口口- 2-フルォロ- 4- (3-ィンダゾリルカルポニルァミノ）フエニル]酢酸 ェチル エステル （531 mg, 1.41 rnmol) をメタノール （50 ml) に溶解し、 0.2
692 5 N NaOH (12 ml, 3画 ol) を加え、 室温で 15時間攪拌する。 反応液を 1 N HC1 (100 ml)に注ぎ、 析出結晶を減圧濾取、 水洗後、 15時間減圧乾燥して [5-クロロ- 2 -フルオロ- 4-(3-インダゾリルカルボニルァミノ）フエニル]酢酸 （480 mg， 98%) を無色結晶性粉末として得た。
'H-NMR (DMS0— d6) 6 ： 3.63 (s, 2 H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.49 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.62 (m, 1 H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.13 (d, J
= 11.2 Hz, 1 H), 8.21 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 9.79 (s, 1 H), 13.96 (br s,
1 H).
[工程 6] トランス -4_ [卜 [[5-クロ口- 2-フルォロ- 4- (3-インダゾリルカルポ二 ルァミノ）フエニル]ァセチル] -(4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニルメトキシ]シク 口へキサンカルポン酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000698_0001
[5 -ク口口 -2-フルォ口 -4- (3-ィンダゾリルカルポニルァミノ）フエニル]酢酸 (300 mg, 0.863 mmol) および トランス- 4-[(4S)-フルォロ _(2S)-ピロリジニル メトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル 実施例 21の [工程 3]で 合成した化合物） (224 mg, 0.863顧 ol) を DMF (10 ml)に溶解し、 EDC HC1 (2 48 mg, 1.29 mmol), HOBt (触媒量)および DMAP (触媒量） を加え、 室温で 15時間 攪拌する。 反応液に酢酸ェチル （200 m) および水 (200 ml)を加える。 酢酸ェチ ル層を飽和食塩水 （2 X 100 ml)洗净、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧 下に溶媒を留去する。 残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて 精製し、 クロ口ホルム-メタノール （20:1) 流分よりトランス- 4- [卜 [[5-クロ口- 2 -フルォ口- 4- (3-ィンダゾリルカルボニルアミノ）フエニル]ァセチル]- (4S) -フ
693 ルォロ -as)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサンカルボン酸 メチル エス テル （223 rag, 44¾) を無色固形物として得た。
Ή—匪 R (DMS0-d6) δ ： 1.20-1.35 (m, 2 H), 1.36-1.54 (m, 2 H), 1.96-2.12 (m, 4 H), 2.20-2.58 (m, 3 H)， 3.24-4.12 (series of m, 10 H), 4.36 and 4. 47 On, each, total 1 H, due to double bond character of the C (0) -N bond in amide), 5.25 and 5.38 (m, ea.ch, total 1 H, due to double bond charact er of the C(0)-N bond in amide), 7.26 (m, 1 H)， 7.36-7.40 (m, 1 H), 7.4 7-7.49 (m, 1 H) , 8.20 (t, J = 13.4 Hz, 1 H), 8.33 (d, J - 8.1 Hz, 1 H), 9.50 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 11.7 (s， 1 H) .
MS (ESI) m/z 589 (M++1).
[工程 7] トランス- 4- [卜 [[5-クロ口- 2-フルォロ- 4- (3-インダゾリルカルポ二 ルァミノ）フエニル]ァセチル]- (4S)-フルォロ- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シク 口へキサンカルポン酸の合成
Figure imgf000699_0001
トランス- 4 - [1 - [ [5-ク口口- 2-フルォロ -4- (3-ィンダゾリルカルポニルァミノ） フエニル]ァセチル]- (4S)-フルォロ-（2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロへキサ ンカルボン酸 メチル エステル （223 mg, 0.379醒 ol) を THF (5 ml) に溶解 し、 0.25 N NaOH (4 ml, 1 醒 ol) を加え、 室温で 15時間攪拌する。 反応液を 1 N HC1 (100 ml)に注ぎ、 クロ口ホルム-メタノ一ル混合液 (5:1， 2 X 100 ml) にて抽出する。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去す る。 残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しクロ口ホル ム-メタノール （10:1 〜 5:1) 流分より標題物 （125 mg, 57¾) を無色ァモルフ
694 ァスとして得た。
Ή-NMR (DMS0 - d6) δ ： 1.17 - 1.38 (m， 4 H)， 1.86-2.23 (series of m， 7 H), 3.17-4.37 (series of m, 8 H)， 5.26-5.49 (m, 1 H), 7.34 (t， J = 7.6 Hz, 1
H), 7.48-7.53 (m, 2 H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.12 (dd, J = 11.5, 4.9 Hz, 1 H)， 8.22 (d， J - 8.3 Hz, 1 H), 9.79 (s， 1 H)， 13.90 (br s, 1 H).
MS (ESI) m/z 575 (M++1) ;
Anal. Calcd for C28H29C1F2N405: C, 58.49; H， 5.08; N, 9.74.
Found: C， 58.32; H, 5.28; N, 9.22.
実施例 173
トランス一 4一 [1 - [[5_クロ口 _ 2—フルオロー 4_ [(1一メチル _3— インドリル力ルポニル） ァミノ] フエニル] ァセチル] 一 （5R) —イソプロピ ルー (2 S) 一ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸：
[工程 1] (2 S) — [N— （t e r t—ブトキシカルポニル） アミノー 6— メチルー 5—ォキソ] ヘプタン酸 ベンジル エステルの合成
Figure imgf000700_0001
1一 （t e r t—ブトキシカルポニル） 一 L一ピログルタミン酸 ベンジル エステル （8.02 g, 25.1 讓 ol) を THF (60 ml) 中、 一 78°Cで攪拌下に、 イソ プロピルマグネシウム ブロミド （2.0 Mェ一テル溶液、 15.0 ml, 30.0匪 ol) を加え、 同温度で 2.5時間攪拌する。 反応液に同温度で飽和塩化アンモニゥム 水溶液および 1 N HC1を加えて酸性にした後、 14時間室温で攪拌する。 反応液を 減圧下に溶媒を濃縮後、 酢酸ェチルにて抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無
695 水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 残渣をシリカゲルを用 いる Biotage社フラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し n-へキサン/酢酸 ェチル （6 ： 1， v/v) 流分より （2S) — [(t e r t一ブトキシカルポニル） アミノー 6—メチルー 5—ォキソ] ヘプタン酸 ベンジル エステル （1.79 g，
20¾) を淡黄色油状物として得た。
Ή-NMR (CDC13) (5 ： 1.05 (d, J = 7.0 Hz, 6 H), 1.43 (s, 9 H), 1.92 (m, 1 H), 2.10 (m, 1 H), 2.42-2.58 (m, 3 H)， 4.31 (m, 1 H), 5.09 (m, 1 H), 5.
13 and 5.20 (AB q, J = 12.2 Hz, 2 H)， 7.35 (m, 5 H).
MS (ESI) m/z 364 (M++1).
[工程 2] (5 S) —べンジロキシカルポ二ルー 2—イソプロピル— 1一ピロ リジン塩酸塩の合成
Figure imgf000701_0001
(2 S) 一 [(t e r t一ブトキシカルポニル） アミノー 6 _メチル—5—ォ キソ] ヘプタン酸 ベンジル エステル （3.83 g， 10.5腿 ol) に 4.0 N HC1 (ジォキサン溶液， 6 ml) を加え、 室温で 3時間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒 留去して （5S) —べンジロキシカルポ二ルー 2—イソプロピル一 1一ピロリジ ン塩酸塩 （3.05 g, 100 %) を褐色油状物として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.35 (d， J = 7.2 Hz, 6 H), 3.48 (m, 1 H), 2.72 (m, 1 H), 2.42-2.58 (m, 3 H), 3.56 (m, 1 H), 5.21 and 5.25 (AB q, J = 7.7 Hz, 2 H)， 7.33-7.41 (m, 5 H).
[工程 3] 1- ( t e r t _ブトキシカルボ二ル） ― (5R) —イソプロピル一 L一プロリンの合成
696
Figure imgf000702_0001
(5 S) —ベンジロキシカルポ二ルー 2—イソプロピル一 1—ピロリジン塩酸 塩 （3.05 g, 10.5画 ol) をエタノール （20 ml) に溶解し、 10%パラジウム -炭 素 （750 ing) を加え、 室温常圧で 18時間接触水素ィヒを行う。 反応液をろ過にて触 媒を除去し、 濾液を減圧下に溶媒留去して褐色油状物を得た。 これをァセトニト リル -水 （1:1, v/v, 50 ml)に溶解し、 ジー iert-ブチル ジカ一ポネート （2.29 g， 10.5 mmol) およびトリェチルァミン （2.93 ml, 21.0 匪 ol) を加え、 室温 で 2時間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒を濃縮し、 残澄に 1 N HC1 を加え、 酢 酸ェチルにて抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、 減圧下に溶媒を留去する。 残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフ ィ一にて精製し n-へキサン/酢酸ェチル （1:1， v/v) 流分より卜 （t e r t—ブ トキシカルポニル） 一 （5R) —イソプロピル一 L—プロリン （2.18 g， 81%) を白色固形物として得た。
Ή一匪 R (CDC13) δ ： 0.91 (m, 6 H), 1.48 (s, 9 H), 1.80-1.86 (m, 2 H), 1. 95-2.35 (series of m, total 4 H), 3.73 (m, 1 H), 4.34 (br s, 1 H).
MS (ESI) m/z 258 (M++1).
[工程 4] 1一 （t e r t _ブトキシカルボニル） 一 （5R) —イソプロピル 一 (2 S) 一ピロリジニルメタノ一ルの合成
Figure imgf000702_0002
697 1- ( t e r t—ブトキシカルポニル） 一 （5R) —イソプロピル一 L—プロリ ン （2.18 g, 8.48 腿 ol) を THF (40 ml) に溶解し、 ポラン 'ジメチルスルフィ ド （1.70 ml, 17.0腿 ol) を加え、 60°Cで 2時間攪拌する。 反応液に 0°Cで水を加 え、 減圧下に溶媒留去。 残渣に 1 HC1 を加え、 酢酸ェチルにて抽出する。 抽 出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去す る。 残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィ一にて精製し n-へキサン /酢酸ェチル （3:1, v/v) 流分より 1— ( t e r t—ブトキシカルボニル） ― (5 R) —イソプロピル一 （2 S) —ピロリジニルメタノール （530 mg， 96¾) を無色油状物として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 0.86 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.92 (d, J = 6.8 Hz， 3 H), 1.47 (s, 9 H)， 1.65 and 1.67 (s, total, 1 H), 1.74 (m, 3 H)， 1.99 (m, 1 H), 3.52 (t, J = 9.6 Hz, 1 H)， 3.66 (i, 2 H), 4.00 (m, 1 H), 5.06 (m, 1 H).
MS (ESI) m/z 244 (M++1).
[工程 5] 4— [1— (t e r t—ブトキシカルポニル） — （ 5 R) —イソプ 口ピル一 （2 S) —ピロリジニルメトキシ] 安息香酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000703_0001
1一 （ t e r t—ブトキシカルポ二ル） 一 （5R) —イソプロピル— （2 S) 一ピロリジニルメタノール （1.90 g, 7.81 腿 ol)、 トリフエニルフォスフィン (2.46 ml, 9.38 腿 ol)および 4-ヒドロキシ安息香酸 メチル エステル （1.19 g, 7.82腿 ol) を THF (30 ml)中、 DIAD (1.85 ml, 9.39 mmol) を滴下する。 滴
698 下終了後、 反応混合液を室温で 14時間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去して 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、 n-へ キサン/酢酸ェチル （4:1, v/v) 流分より 4一 [1一 (t e r t一ブトキシカル ボニル） 一 （5R) —イソプロピル— （2S) —ピロリジニルメトキシ] 安息香 酸 'メチル エステル （2.97 g， 100 %) を淡黄色油状物として得た。
— NMR (CDC13) δ : 0.86 and 0.90 (d, J = 6.8 Hz, total 6 H, due to doub le bond character of C(0)-N bond in amide), 1.26-1.44 On, 1 H), 1.47 (s，
9 H), 1.79 (m, 2 H), 1.98 (m, 3 H), 3.63 (m, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 4.16 (m, 1 H), 4.23 On, 1 H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz,
2 H).
MS (ESI) m/z 378 (M++l).
[工程 6] 4- [1 - (t e r t—ブトキシカルボニル） 一 （5R) —イソプ 口ピル一 (2 S) —ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル の合成
Figure imgf000704_0001
4一 [1一 (t e r t --ブトキシカルポニル) - (5 R) —イソプロピル一 (2 S) —ピロリジニルメトキシ] 安息香酸 メチル エステル （2.97 g， 7.8 1 mraol) を塩化メチレン （15 ml) に溶解し、 トリフルォロ酢酸 （3.5 ml)を加 え、 室温で 3時間攪拌する。 反応液を意味し減圧下に溶媒留去して黄色油状物を 得る。 これをエタノール （35 ml) に溶解し、 ロジウム-アルミナ （1.40 g) を加 え、 12気圧の水素下で U時間接触水素化を行う。 反応液をろ過にて触媒を除去 し、 濾液を減圧下に溶媒留去して淡褐色油状物（1.60 g)を得た。 本化合物をァセ
699 トニトリル—水 （1:1， v/v, 40 ml)に溶解し、 ジー tert -ブチル ジカーポネ一 ト （1.23 g, 5.63 fflinol) およびトリェチルァミン （786 \, 5.64 mmol) を加 え、 室温で 2時間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒を濃縮し、 これに 1 N HC1 を 加え、 酢酸ェチルにて抽出する。 抽出液を飽和重曹水洗浄、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 減圧下に溶媒留去して 4一 [1一 （t e r t—ブトキシカルボ二 ル） 一 （5R) —イソプロピル一 （2 S) —ピロリジニルメトキシ] シクロへキ サンカルボン酸 メチル エステル （淡黄色油状物， 2.18 g, 100 %) をシス -お よびトランス-異性体の混合物 （約 4 ： 1, -NMRスペクトラムで積算）として得 た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 0.81 and 0.88 (d， J = 6.8 Hz, total 6 H， due to dou ble bond character of C(0)-N bond in amide), 1.45 (s, 9 H)， 1.47-1.74 (s eries of m, total H), 1.79-1.92 (series of m, total 6 H), 2.04 (s, 3 H)， 2.34 (m, 1 H), 3.23 (m, 1 H)， 3.47 (m, 1 H)， 3.56 (m, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 3.91 (m, 1 H).
[工程 7] トランス一 4一 [(5R) 一イソプロピル一 （2S) —ピロリジニル メトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000705_0001
4- [1 - ( t e r t—ブトキシカルポニル） — （5R) —イソプロピル一 (2 S) 一ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステ ル （2.18 g, 5.54 mmol) およびナトリウムメトキシド （914 mg, 16.9 mmol) を メタノール （50 ml) 中、 14時間加熱還流する。 反応液を室温に冷却後、 減圧下 に溶媒を濃縮し 1 N HC1を加えて、 酢酸ェチルにて抽出する。 抽出液を飽和重曹
700 水洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒留去して黄色油状物を得 た。 これをベンゼン（40 ml) およびメタノール （10 ml)に溶解し、 2 M トリメチ ルシリルジァゾメタンのへキサン溶液 （1.4 ml, 2.8 讓 ol) を加え、 室温で 2時 間攪拌する。 反応液に酢酸 (500 n\, 0.30應 ol) を加えた後、 減圧下に溶媒留 去。 残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィ一にて精製し、 n-へキサ ン /酢酸ェチル （6 ： 1) 流分より淡黄色油状物（740 mg)のトランス異性体を得 た。 これを塩ィ匕メチレン a2 ml) に溶解し、 トリフルォロ酢酸 （3 ml)を加え、 室温で 2時間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣に飽和重曹 水を加えて中和後、 クロ口ホルム -メタノール （5:1， v/v)にて抽出する。 抽出液 を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒留去して ト ランス— 4一 [(5 R) 一イソプロピル一 （2 S) —ピロリジニルメトキシ] シ クロへキサンカルボン酸 メチル エステル （567 mg， 35¾) を淡黄色固形物と して得た。
— NMR (CDC13) δ ： 0.97 (d, J = 6. Hz, 3 H) , 1.11 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 1.25 (m， 2 H), 1.47 (m, 2 H), 1.72 (m, 1 H)， 1.81 (m, 1 H)， 1.89-2.1 1 (series of m, total 7 H), 2.26 (tt, J = 11.6, 3.6 Hz, 1 H)， 3.17 (m, 1 H)， 3.33 (it, J = 10.4, 3.6 Hz, 1 H), 3.64 On, 1 H), 3.66 (s， 3 H), 3.7. 6 (m, 2 H) .
MS (ESI) m/z 284 (M++1).
[工程 8] トランス 4_ [1 - [[5—クロロー 2—フルォロ一 4一 [(1 - メチル—3—インドリルカルボニル） ァミノ] フエニル] ァセチル] 一 (5R) 一イソプロピル一 (2 S) 一ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステルの合成
701
Figure imgf000707_0001
[5—クロロー 2—フルオロー 4— [(1ーメチルー 3一インドリル力ルポ二 ル） ァミノ] フエニル] 酢酸 （171 mg, 0.54 mmol) および トランス一 4一
[(5 R) 一イソプロピル一 (2 S) 一ピロリジニルメトキシ] シクロへキサン カルボン酸 メチル エステル （152 mg, 0.5 醒 ol) を DMF (5 ml) 中、 EDC HC1 (151 mg, 0.81 mmol), ΗΟΒί (2.5 mg, 0.02腿 ol)および DMAP (2.5 mg, 0. 02 IMO1)を加え、 室温で 14時間攪拌する。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルにて抽 出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶 媒を留去する。 残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製 し、 クロ口ホルム -メタノール （40:1， v/v) 流分より トランス 4 - [ 1一
[[5—クロロー 2—フルオロー 4一 [(1—メチルー 3一^ fンドリル力ルポ二 ル） ァ'ミノ] フエニル] ァセチル] 一 （5R) —イソプロピル一 (2 S) 一ピロ リジニルメ卜キシ] シク口へキサンカルボン酸 メチル エステル (159 mg, 5 0¾) を淡黄色油状物として得た。
IR (ATR) リ 2945, 1730, 1637, 1514, 1400 cm"1;
'H-NM (CDC13) δ : 0.73 and 0.87 (d, J = 6.8 Hz, total 3 H, due to doub le bond character of C (0) -N bond in amide), 0.81 and 0.94 (d， J = 6.8 H z, total 3 H， due to double bond character of C (0) -N bond in amide), 1.1 9 (m, 2 H)， 1.39 (m, 2 H), 1.64 (m, 1 H), 1.84-2.00 (series of m, total 6 H), 1.96 (s, 3 H), 2.21 ( , 1 H), 2.28 (m, 1 H)， 3.16 (m, 1 H), 3.34 (m, 2 H), 3.45 (m, 1 H), 3.58 (s, 3 H), 3.71 (m, 1 H), 3.96 (m, 1 H), 4. 08 (m, 2 H), 7.25 On, 2 H), 7.30 (m, 2 H), 7.69 (m, 1 H), 8.05 (dd, J =
702 6.0, 2.8 Hz, 1 H)， 8.18 (s, 1 H), 8.39 and 8.41 (d, J = 12.0 Hz, total 1 H, due to double bond character of C (0) -N bond in amide) .
MS (ESI) m/z 626 (M++1) ;
Anal. Calcd for C34H41C1FN3050.75 H20: C, 63.84; H， 6.70; N, 6.57.
Found: C, 63.66; H, 6.59; N， 6.54.
[工程 9] トランス一 4一 [1 - [[5—クロ口 _ 2—フルォロ一 4一 [(1— メチルー 3—インドリル力ルポニル） ァミノ] フエニル] ァセチル] 一 （5R) —イソプロピル一 （2S) —ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 の合成
Figure imgf000708_0001
トランス 4一 [1一 [[5—クロロー 2_フルオロー 4一 [(1一メチル一3 一インドリル力ルポニル） ァミノ] フエニル] ァセチル] 一 (5 R) 一イソプロ ピル— (2 S) 一ピロリジニルメトキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル （100 mg, 0.16蘭 ol) を THF (2 ml) およびメタノール （1 ml) に溶 解し、 0.25 N NaOH (2 ml)を加え、 室温で 2時間加熱還流する。 反応液を室温に 冷却し、 減圧下に溶媒を濃縮した後、 1 N HC1を加えて酸性にする。 析出結晶を 減圧濾取、 水洗後、 減圧乾燥して標題物 （81 mg, 83¾) を白色固形物として得 た。
IR (ATR) V 2937, 1724, 1620, 1514, 1402 cm1;
Ή-NMR (DMS0 - d6) δ ： 0.75 and 0.90 (d, J = 6.4 Hz, total 3 H, due to do uble bond character of C(0)-N bond in amide), 0.80 and 0.96 (d, J = 6.4
703 Hz, total 3 H, due to double bond character of C (0) -N bond in amide), 1. 13-1.23 (m, 3 H), 1.33 (m, 2 H)， 1.71 (m, 2 H), 1.88 (m, 4 H), 1.98 (m, 2 H), 2.11 (m, 1 H), 2.21 (m, 1 H), 3.21 (m, 3 H), 3.72 (m, I H)， 4.16 (m, 1H), 7.18 (i， J = 7.2 Hz, 1 H)， 7.32 (d, J = 7.2 Hz, 1H)， 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1 H)， 7.75 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 8.12 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.24 (s， 1 H), 9.07 (s， 1 H).
MS (ESI) m/z 612 (M++1) ;
Anal. Calcd for C33H39C1F2N305 : C， 64.75; H, 6.42; N， 6.86.
Found: C, 64.54; H， 6.50; N, 6.73.
試験例 1 被験物質の i n v i t r o評価
I n v i t r o評価試験 （1)
h Q!4と インテグリンを形質導入することにより強制発現した CHO細胞を Co s t e r 3599プレートに播種（3X104細胞/ 100 1/well)し、 2日間培 養する。 培地を bu f f e r A*で 2回洗浄後、 a s s ay bu f f e r "で 2 nMに希釈した Eu3+—hVCAM_ l D lD7— I gG を 50 lZwe II加える。 2 % DMSO- a s s ay' bu f f e r (6%のヒト血清アル ブミンの共存、 あるいは非共存） に希釈した被験物質を 50 lZwell加え （S c a t cha rd ana l ys i sを実施する we 11は別途希釈した溶液を添加 する。 ) 、 プレートミキサーで 5分間攪拌後、 さらに室温で 1時間静置する。 そ の後、 bu f f e r Aで 4回洗浄し、 増強試薬 （DELF I A) を 100 1 Zwell添加し、 プレートミキサ一を用いて 5分間振とうした後、 時間分解型蛍光 強度計 （DELF I A Wa 1 1 a c) で蛍光強度を測定する。 被検物質の I C5 0 (CH〇細胞と hVCAM— 1 D ID 7— 1 g Gとの結合を 50 %阻害する 濃度） は [ (FT - FNS) 一 (F,-FlS) ] Z (FT-FNS) X I 00の計算式か ら得られる結合率から求めた。 ここで、 FTは被検物質を含まない wellの蛍光強 度、 FNSは被検物質及び抗 ha 4抗体 （SG/73) を含まない we 11の蛍光強度、
704 は被検物質を含む wellの蛍光強度を示す。 結合の強さを示す Kd値及び Bm a x (最大結合量） は、 S c a t c h a r d an a l y s i s法に従い、 0. 06〜2 OnMの範囲で推定した。 結果を表 1に示す。
Ki値は、
IG '50
Ki= -
[Ll
1+
Kd に従い計算した。 （ [L] はリガンド濃度）
[* buffer A ： 25 mM HEPES ( H 7.5)、 150 mM NaCK 1 mM Ca2+、 1 mM Mg2 4 mM Mn2+； * * assay buffer： 25 mM HEPES (pH 7.5)、 150 mM NaCK 1 mM Ca2 +、 1 mM Mg2\ 4 mM Mn2+、 0.1% BSA、 20 M DTPA、 with/without 6% ALBUMIN, H UMAN SERUM (C/N A-1653 , SIGMA)]
I n v i t r o評価試験 （2)
hVCAM- 1 D 1 D 7 - I gG (600 ng/ml in TSM) を 96穴マイ クロプレートに 4 °Cで固相化し （50 l /well) 、 2%BSA— TSM溶液 を 10 1 /well加えてブロッキングした後、 BCECF— AMで標識した J u r k a t細胞 1 50 1 /well (2. 1 X 105 wel 1) と被検物質 50 1 /wellを加え 37 °Cで 1時間静置した。 また、 被検物質の最終濃度は 0. 1 ngZ mlから 10 Ong/ml (0. 5% DMSO) とした。 wellを培地で満たし、 プレ 一トシ一ル （住友ベークライト） でシ一ルしてから、 プレー卜を反転させ室温 3 0分間静置して非結合細胞を除去した。 培地を吸引した後、 0. 1% NP-4 0溶液で細胞を可溶化し、 蛍光リーダーにて蛍光強度を測定した （励起 485nm /測定 5 50 nM) 。 被検物質の I C5。 （hVCAM— l D 1D 7— I gGと J a r k a t細胞との結合を 50 %阻害する濃度） は [ (FT— FNS) - (F -FN s) ] / (FT-FNS) X 1 00の計算式から得られる結合率から求めた。 ここ
705 で、 FTは被検物質を含まない wellの蛍光強度、 FNSは被検物質及び hVCAM— 1 DID 7— I gGを含まない wellの蛍光強度、 は被検物質を含む we 11の蛍 光強度を示す。
[TMS： 25 mM Tris-HCl (pH 8.0)-150 mM NaCl-2 mM MgCl2；培地： RPMI (FACS 無添加） ； BCECF- AM (同人化学)]
表 1
Figure imgf000711_0001
706 LOL
Figure imgf000712_0001
Tl79ll/I0df/X3d I^CSCSO/ZO OAV 80Z
Figure imgf000713_0001
Tl79ll/I0df/X3d I^CSCSO/ZO OAV 60Z
Figure imgf000714_0001
Tl79ll/I0df/X3d I^CSCSO/ZO OAV 165 2.9
166 7.9
167 0.87
168 59
169 16
170 4.3
171 5
172 6.8
173 10 試験例 2 被験物質の i n V i V o評価
ァスカリス （ブ夕回虫抗原） 能動感作惹起のマウス好酸球浸潤試験：
ァスカリス能動感作惹起により好酸球性の細胞浸潤が誘導されることが報告さ れている [Int. Arch. Immunol., 108, 11-18, (1995)〕。 本評価法で被験化合物 の評価を実施した。 被験物質は、 2〜3回 /1日の経口投与あるいは皮下投与を 行い、 惹起 48時間後の BALF中の総細胞数、 好酸球数を算出し、 被験部物質 非投与群とで効果を判定した。
コンパウンド 48/80惹起のラット胸膜炎抑制作用：
7週齢の雄性 CDZI GSラット （日本チャールズ ·リパー） を用い、 50 〃gの Compound 48/80 (S i gma) をラット胸腔内に接種する ことのより胸膜炎を惹起し、 24時間の胸腔内浸出液を bufferとともに回収し、 浸出液中の好酸球数を算出した。 被験物質は、 1回〜 2回の経口あるいは皮下で 0. 5%MC (メチルセルロース水溶液） などの適当な溶剤を用いて投与し、 被 験部物質非投与群とで効果を比較した。
試験例 3 マウス バイオアツセィ法による経口吸収性評価
被験物質を適当な投与媒体に 1 mgZmlの濃度になるように懸濁あるいは溶解し、 7〜 9週齢のメスのバルブ ン一 マウス (B 1 bZC m i c e)に 1 OmgZ kgを経口投与した。 投与 15分後にエーテル麻酔下で後大静脈より採血し、 血清
710 を分離した。 各被験物質の濃度は VCAM— 1ZVLA— 4阻害活性を指標とし た検量線を求めて血清中の濃度を推定するか、 あるいは LC/MS/MSを用い て濃度測定を行つた。 結果を表 2に示す。 表 2
マウス バイオアツセィ評価結果
Figure imgf000716_0001
711 92 10 1987
98 10 2211
100 10 533
101 10 3144
114 10 3450
115 10 888
1 16 10 9405
117 10 2927
1 18 10 5733
121 10 4406
123 10 705
125 10 2570
130 10 3591
136 10 2504
138 10 1264
139 10 2428
141 10 8824
155 10 571
164 10 2301
165 10 816
166 10 3068
169 10 21769
170 10 3363
171 10 2732
172 10 848
173 10 3473 評価例 4 体内動態及び経口吸収性試験
被験物質をラット、 あるいはィヌに経口投与したときの薬物動態パラメータは 次の通りであった。 結果を表 3に示す。
712 表 3 体内動態および経口吸収性評価
Figure imgf000718_0001
1 AUC (ng-h/ml) ： total area under ihe plasma concentration (measured by LC/MS /MS method) versus time curve；
2F (¾)： oral Bioavailability； 3 CLtot (mL/min kg)： apparent plasma clearance
産業上の利用可能性
本発明化合物又はその塩は、 細胞接着分子が V L A— 4に結合するのを選択的 に阻害すると共に高い経口吸収性を有し、 白血球の漂流及び接着により媒介され る各種疾患、 例えば炎症性疾患、 自己免疫疾患、 癌転移、 気管支喘息、 鼻閉、 糖 尿病、 関節炎、 乾癬、 多発性硬化症、 炎症性腸疾患及び移植時拒絶反応等の予防 及び Z又は治療薬として使用でき、 しかも経口で高い効果を示し長期投与可能で あることから臨床上の有用性が極めて高い。
713

Claims

請求の範囲 下記の一般式 （I)
Figure imgf000719_0001
[式中、 Wは Wし A1— WB—
(ここで、 WAは置換基を有してもよいァリ一ル基又は置換基を有してもよい一 価のへテロ環基を示し、 A1は一 NR1—、 単結合、 一 C (O) 一、 -C (O) N R1—、 置換基を有してもよいビニレン基、 ェチニレン基、 一 CRlaRlb— 0—、 -CRla=CRlb-C (O) NR1—又は一 CRla=CRlb—C (O) 一 (ここで、 R1は水素原子又は低級アルキル基を示し、 Rla及び Rlbはそれぞれ独立して水素 原子又は低級アルキル基を示す） を示し、 WBは置換基を有してもよいァリ一レ ン基又は置換基を有してもよい二価のへテロ環基を示す） を示し、
Rは単結合、 — NH—、 一 OCH2—、 アルケニレン基又は一 （CH2) n— （こ こで、 nは 1又は 2を示す） を示し、
Xは一 C (O) 一、 — CH2—又は—S (O) 2—を示し、
Mは次式 U i i) 、 （ i v) 又は （v) ：
Figure imgf000719_0002
(i i i)
(ここで、
714
Figure imgf000720_0001
( i i i 一 a )
は、 二価の 4—、 5—、 6—又は 7—員環のへテロ環基 （窒素原子は Xに結合す ることを示し、 Qは炭素原子、 硫黄原子、 酸素原子又は窒素原子を示す） を示 し、 R11 R12及び R13はそれぞれ独立して水素原子、 水酸基、 アミノ基、 ハロゲ ン原子、 シァノ基、 力ルポキシル基、 アルコキシカルポニル基、 力ルバモイル 基、 置換基を有してもよいモノ若しくはジアルキルアミノカルポニル基、 置換基 を有してもよいアルキル基、 置換基を有してもよいァリール基、 置換基を有して もよいへテロァリール基、 置換基を有してもよいアルコキシ基、 置換基を有して もよいモノ若しくはジアルキルアミノ基、 置換基を有してもよいシクロアルキル アミノ基、 置換基を有してもよいアルキルスルフォニルァミノ基、 置換基を有し てもよぃァリールスルフォニルァミノ基、 置換基を有してもよいァリールォキシ 基、 置換基を有してもよいへテロアリールォキシ基、 置換基を有してもよいベン ジルォキシ基、 置換基を有してもよいアルキルチオ基、 置換基を有してもよいシ クロアルキルチオ基、 置換基を有してもよいァリールチオ基、 置換基を有しても よいアルキルスルフォニル基、 置換基を有してもよいシクロアルキルスルフォニ ル基、 置換基を有してもよいァリ一ルスルフォ二ル基を示すか、 或いは R11と R1 2又は R12と R13がー緖になって RU〜R13が結合しているへテロ環基を構成してい る原子と共に、 3〜 7員環の環状炭化水素又はへテロ環 （該環上には水酸基、 ハ ロゲン原子、 アミノ基、 アルキル基、 アルコキシ基、 ァリ一ル基、 ァリールォキ シ基、 アルキルアミノ基、 ベンジルォキシ基及びへテロアリール基から選ばれる 置換基を 1〜 3個有してもよい） を形成してもよく、 R"は水素原子又は置換基 を有してもよい低級アルキル基を示し、 Yは単結合、 — C (O) —、 _ C (O) NH—又は 1〜 1 2個の炭素原子から形成される直鎖状若しくは分枝鎖状の二価
715 の脂肪族炭化水素基であつて、 該脂肪族炭化水素基は 3〜 6個の炭素原子からな るスピロ環を有してもよく、 1個又はそれ以上の炭素原子が一〇一、 一 S—、 一 S (0) 2—、 — C (0) 一又は—NY1— （ここで、 Y1は水素原子又は低級アル キル基を示す） に置き換わっていてもよく、 Zは置換基を有してもよいァリ一レ ン基、 置換基を有してもよいへテロァリ一レン基又は置換基を有してもよいシク 口アルキレン基を示し、 A2は単結合、 アルケニレン基、 アルキニレン基、 一 ( C H2) t—又は一 O ( C H2) v— （ここで、 tは 1、 2又は 3を示し、 Vは 0、 1、 2又は 3を示す） を示し、 R 1 ()は水酸基又は低級アルコキシ基を示 す） 、 R17
Figure imgf000721_0001
( i v)
(ここで、
Figure imgf000721_0002
( i v - a )
は二価の 4一、 5—、 6—又は 7—員環のへテロ環基 （ここで、 窒素原子は Xと 結合することを示し、 Q 1は炭素原子、 硫黄原子、 酸素原子又は窒素原子を示 す） を示し、 R 15及び R lsはそれぞれ独立して水素原子、 水酸基、 ハロゲン原 子、 置換基を有してもよいアルキル基又はアルコキシ基を示し、 R16aは水素原子
716 又は置換基を有してもよいアルキル基を示し、 Y3は一 0—、 一 S—、 — S (0) 2—、 一 ( C H2) f O—又は一 N Y4— (ここで、 f は 1， 2又は 3を示 し、 Y4は水素原子又は低級アルキル基を示す） を示し、 Z 1は置換基を有しても よいァリ一レン基、 置換基を有してもよいへテロアリーレン基又は置換基を有し てもよぃシクロアルキレン基を示し、 A3は単結合、 アルケニレン基、 アルキニ レン基又は— （C H2) - (ここで、 eは 1、 2又は 3を示す） を示し、 R17は 水酸基又は低級アルコキシ基を示す） 、
0
( V )
-R18- Z2- Q2 R 19
(ここで、 R18は一 N R2— （ここで、 R2。は水素原子、 置換基を有してもよいァ ルキル基、 置換基を有してもよいシクロアルキル基、 置換基を有してもよいァリ —ル基、 置換基を有してもよいべンジル基、 置換基を有してもよい低級アルケニ ル基又は置換基を有してもよいアルキニル基を示す） を示し、 Z ま:！〜 1 2個 の炭素原子から形成される直鎖状若しくは分枝鎖状の二価の脂肪族炭化水素基で あって、 該脂肪族炭化水素基は 3〜 6個の炭素原子からなるスピロ環を有しても よく、 1個又はそれ以上の炭素原子が 3〜 8個の炭素原子からなる二価のシク口 アルキレン基に置き換わってもよく、 1個又はそれ以上の炭素原子が一 O—、 一 S—、 — S (O) 2—、 一 C (0) 一又は一 N R21— (ここで、 R21は水素原子又 は置換基を有してもよい低級アルキル基を示す） に置き換わってもよく、 Q2は 単結合、 置換基を有してもよいァリ一レン基、 置換基を有してもよいへテロァリ —レン基又は置換基を有してもよいシクロアルキレン基を示し、 Lは単結合、 置 換基を有してもよい低級アルキレン基又は置換基を有してもよい低級アルケニレ ン基を示し、 R19は水酸基又は低級アルコキシ基を示す） を示す。 ]
で表される化合物又はその塩。
2 . Wが次式 （U 又は （i i ) ：
717 W'-A'-W2- ( i)
(ここで、 W1は置換基を有してもよいァリール基又は置換基を有してもよい一 価のへテロ環基を示し、 A1は—NR1—、 単結合、 一 C (0) 一、 一 C (0) N R1—、 置換基を有してもよいビニレン基、 ェチニレン基、 一 CRlaRlb—〇—、 -CRIa=CR,b-C (0) NR1—又は一 CRia=CRlb— C (O) 一 （ここで、 R1は水素原子又は低級アルキル基を示し、 Rla及び Rlbはそれぞれ独立して水素 原子又は低級アルキル基を示す） を示し、 W2は置換基を有してもよい二価の二 環性のへテロ環基を示す） 、
W3-A'-W4- (i i)
(ここで、 W3は置換基を有してもよい一価の二環性のへテロ環基を示し、 A1は 一 NR1—、 単結合、 — C (O) ―、 一 C (O) NR1—、 置換基を有してもよい ビニレン基、 ェチニレン基、 一 CRlaRlb— 0—、 一 CRla=CRlb— C (O) N R1—又は一 CRla=CRlb— C (O) 一 （ここで、 R1は水素原子又は低級アルキ ル基を示し、 Rla及び Rlbはそれぞれ独立して水素原子又は低級アルキル基を示 す） を示し、 W4は置換基を有してもよいァリ一レン基又は置換基を有してもよ い二価の単環性のへテロ環基を示す）
である請求項 1記載の化合物又はその塩。
3. W2が次式 （ i一 a) 、 （ i— b) 又は （ i一 c )
Figure imgf000723_0001
(ここで、 左側の結合は A1と結合し、 右側の結合は Rと結合することを示し、 X1は酸素原子又は硫黄原子を示し、 R2及び R3はそれぞれ独立して水素原子、 ハ ロゲン原子、 低級アルキル基、 水酸基、 低級アルコキシ基又はアミノ基を示す。
718 ただし、 WW (i— b) 又は （i—c) の場合、 A1は一 NR1—ではない。 ） である請求項 2記載の化合物又はその塩。
4. W3が次式 （i i一 a) から （i i一 j)
Figure imgf000724_0001
Figure imgf000724_0002
(ここで、 X2は酸素原子又は硫黄原子を示し、 R4及び R5はそれぞれ独立して水 素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 水酸基、 低級アルコキシ基又はアミノ 基を示し、 R6及び R7はそれぞれ独立して水素原子又は低級アルキル基を示し、 R8、 R9、 R8a及び R9aはそれぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキ ル基、 水酸基、 低級アルコキシ基又はアミノ基を示す。 ただし、 W3が （ i i一 c) 又は （i i一 d) である場合、 A1は一 NR1—ではない。 ）
のいずれかである請求項 2若しくは 3記載の化合物又はその塩。
5. Wが式 （i) である請求項 1記載の化合物又はその塩。
6. A1が単結合、 一 NH又は一 C (O) NH—基である請求項 1〜5のいず れか 1項記載の化合物又はその塩。
7. Mが式 （i i i) である請求項 1〜6のいずれか 1項記載の化合物又はそ の塩。
8. 式 （i i i一 a) がピロリジン環である請求項 7記載の化合物又はその
719
9. Yがー CH20 -、 一 CH2S―、 一 CH2S (O) 2 -、 一 (CH2) 2—、 一 CH=CH―、 — Cョ C—又は一 CH2NYLである請求項 7若しくは 8記載の 化合物又はその塩。
10. Yがー CH20—である請求項 7若しくは 8記載の化合物又はその塩。
11. A2が単結合で、 R1Qが水酸基又は低級アルコキシ基である請求項 7〜1 0のいずれか 1項記載の化合物又はその塩。
12. 式 （i一 a) において X1が酸素原子であり、 右側の結合がベンゾキサ ゾ一ルの 6位で Rと結合する請求項 3記載の化合物又はその塩。
13. 請求項 1〜 12のいずれか 1項記載の化合物又はその塩を含有する医
14. 細胞接着に起因する疾患の予防及び Z又は治療薬である請求項 13記載 の医薬。
15. 細胞接着に起因する疾患が、 炎症性疾患、 自己免疫疾患、 癌転移、 気管 支喘息、 鼻閉、 糖尿病、 関節炎、 乾癬、 多発性硬化症、 炎症性腸疾患及び移植時 拒絶反応から選ばれるものである請求項 14記載の医薬。
16. 製薬学的に許容される担体と請求項 1〜 12のいずれか 1項記載の化合 物又はその塩を含有する医薬組成物。
17. 医薬を製造するための請求項 1記載の化合物又はその塩の使用。
18. 請求項 1記載の化合物又はその塩を投与することを特徴とする細胞接着 に起因する疾患の処置方法。
720
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