WO2001034700A1 - Composition pour hydrogel, hydrogel et son utilisation - Google Patents

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phosphorylcholine
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Nobuyuki Sakamoto
Kenshiro Shuto
Shujiro Sakaki
Ken Suzuki
Shinji Tanaka
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Nof Corporation
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Definitions

  • the present invention is excellent in biocompatibility and contains a copolymer having a structural unit containing a phosphorylcholine-like group, which can be used for various cosmetics and pharmaceuticals, and has a property of being substantially soluble in water at normal temperature.
  • a hydrogel, a composition for a hydrogel for producing the hydrogel, a cosmetic using the hide gel, a skin patch, an enzyme stabilizer and a stabilized enzyme composition, and a dried film of the hydrogel The present invention relates to medical equipment and clinical test equipment.
  • Phosphorylcholine-like group-containing polymers have excellent biocompatibility, such as blood component inactivation and biological substance non-adsorption, due to the phospholipid-like structure derived from biological membranes, and have antifouling properties, moisturizing properties, etc. Is known to have excellent properties. Research and development on the synthesis of phosphorylcholine-like group-containing polymers for the purpose of developing bio-related materials utilizing these functions and their use are being actively conducted. Some studies of gels have also been made.
  • a copolymer of a monomer having a hydrophobic functional group and a monomer containing a phosphorylcholine-like group was dissolved in an ethanol solution, applied to an Sf book, and ethanol was evaporated by a solvent evaporation method to prepare a film. Later, it was reported that a hydrated gel film was obtained by swelling the film in water ( ⁇ ISHIHARA et al., High Polymers, P591 (1989)). However, since the copolymer constituting the hide mouth gel film is formed by forming a polymer film having a crosslinked structure and then swelling with water, the gel can be directly produced from the solution state. No, and the resulting crosslinked hydrogel film is practically insoluble in water at room temperature.
  • An object of the present invention is to provide a phosphorylcholine-like group-containing copolymer, which exhibits favorable properties in various biocompatible materials, cosmetics, and pharmaceuticals, is substantially water-soluble, and is more excellent in safety.
  • An object of the present invention is to provide a composition for a mouth gel.
  • Another object of the present invention is to provide a phosphorylcholine-like group-containing compound that is substantially soluble in water at room temperature and does not substantially react chemically with other cosmetic materials or adhesive components for application to the skin.
  • An object of the present invention is to provide a cosmetic and a skin patch which are excellent in safety and have excellent actions such as moisturizing performance.
  • Another object of the present invention is to provide a medical device having a dry coating capable of imparting excellent biocompatibility such as blood night component inactivation, biological substance non-adsorption, and antifouling property and moisturizing property. To provide clinical testing equipment.
  • Another object of the present invention is to provide an enzyme stabilizer and a stabilized enzyme composition which can stably retain enzyme activity for a long period of time.
  • the present inventors have conducted intensive studies to solve the above problems. Conventionally, as described above, when preparing a hydrogel containing a phosphorylcholine-like group-containing copolymer, unless a polymer having a chemically crosslinked structure or a polymer having a reactive group equivalent thereto is used, it is difficult to obtain a hydrogel. The gel could not be prepared.
  • a specific phosphorylcholine analog-containing copolymer and a polymer soluble in a specific aqueous medium, or a specific phosphorylcholine analog-containing copolymer and another specific phosphorylcholine analog-containing copolymer are used. It has been surprisingly found that the use of the coalesced and the union can easily produce a hydrated mouth gel substantially soluble in water at normal temperature. Since the composition for preparing this hide-mouth gel does not have a group that substantially reacts with a drug, a biopolymer or a cell, various compositions, cosmetics, medical devices, clinical By using it as a test device or an enzyme stabilizer, it is possible to impart the excellent biocompatibility, moisturizing property, enzyme stability, etc. possessed by the phosphorylcholine-like group-containing copolymer. By adjusting the water content and the like, it was found that the dissolution time in water could be adjusted, and the present invention was completed.
  • the structural unit (a) is composed of at least one phosphorylcholine analog-containing compound represented by the formula (1) (25) -97 mo 1%, and represented by the formula (2) (B) a phosphorylcholine-like group-containing copolymer (A 1) containing at least one hydrophobic monomer and containing 3 to 75 mo 1% and soluble in an aqueous medium, a hydroxy group and a carboxyl group
  • a 1 a phosphorylcholine-like group-containing copolymer
  • a 1 containing at least one hydrophobic monomer and containing 3 to 75 mo 1% and soluble in an aqueous medium, a hydroxy group and a carboxyl group
  • One or more hydrophilic groups selected from the group consisting of a phosphonic acid group, a sulfonic acid group, an amide group, an amino group, a dialkylamino group, a trialkylamino base, a trialkylphosphonium base, and a polyoxyethylene group
  • Z-CH CX- (Y) mP-0- (CH 2 ) nN + -R 3 '(1)
  • X represents a divalent organic residue
  • Y represents an alkyleneoxy group having 1 to 6 carbon atoms
  • Z represents a hydrogen atom or R 5 _ ⁇ _CO—
  • 5 represents an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms or a hydroxyalkyl group having 1 to 10 carbon atoms
  • R 1 represents a hydrogen atom or a methyl group
  • R 2 , R 3 and R 4 are the same or different groups and represent a hydrogen atom, a hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms or a hydroxy hydrocarbon group.
  • m is 0 or 1
  • n is an integer of 2 to 4.
  • L 2 is a hydrogen atom
  • n represents an integer of 1 to 24
  • p represents an integer of 3 to 5.
  • L 3 represents a hydrogen atom, a methyl group or —C 6 H 5 or mono-C 6 H 5 .
  • a trialkylphosphonium base a structural unit composed of a monomer having one or more hydrophilic groups selected from the group consisting of polyoxyethylene groups, and (c) 10-7 Omo containing 1%, A copolymer containing a phosphorylcholine-like group soluble in an aqueous medium (A2) and — (CH 2 ) Q—L 4 or — ((CH 2 ) r—0) Q—L 4 (where L 4 represents a hydrogen atom, a methyl group, —C 6 H 5 or —0—C 6 H 5. Q represents an integer of 1 to 24, and r represents an integer of 3 to 5.) Having a group and having a polymer
  • the composition contains the phosphorylcholine-like group-containing copolymer (A 1) soluble in the aqueous medium and the phosphorylcholine-like group-containing copolymer (A 2) soluble in the aqueous medium.
  • a composition for a hydrogel is provided.
  • each of the above-mentioned compositions for a gel at a mouth is mixed and gelled via an aqueous medium, and has a property of substantially dissolving in water at room temperature.
  • a gel comprising one or more selected from the group consisting of a drug, a protein, DNA, RNA, a biopolymer and a cell.
  • a cosmetic, a skin patch or an enzyme stabilizing agent containing the above-mentioned hide mouth gel there is provided a cosmetic, a skin patch or an enzyme stabilizing agent containing the above-mentioned hide mouth gel.
  • a medical device or a clinical test device comprising a dry film formed of the above hydrogel.
  • a stabilized enzyme composition comprising the above hydrogel and an enzyme.
  • the hide mouth gel of the present invention is a hide mouth gel containing a phosphorylcholine-like group-containing copolymer, which has a property of substantially dissolving in water at room temperature, that is, 20 to 25 ° C., and is variously biocompatible. It can be used for functional materials, cosmetic materials, pharmaceutical materials, enzyme stabilizers, etc.
  • the property of being substantially soluble in water at normal temperature means that the gel has no chemical cross-linking structure (a structure formed by a chemical cross-linking reaction) that is insoluble in water at normal temperature. It means that it is dissolved in water at room temperature in about 8 to 96 hours, depending on its moisture content and the type of constituent polymers, etc., while immersed in water. At this time, dissolution means a state in which the gel at the mouth is eluted into the medium and the gel becomes a uniform liquid.
  • composition for a hydrogel for forming the hydrogel of the present invention is composed of the following three combinations (i) to (iii).
  • composition comprising a specific phosphorylcholine analog-containing copolymer (A2) and a specific polymer (C).
  • composition comprising a specific phosphorylcholine analog-containing copolymer (A1) and a specific phosphorylcholine analog-containing copolymer (A2).
  • the above specific phosphorylcholine analog-containing copolymer (A 1) is composed of at least one phosphorylcholine analog-containing compound represented by the above formula (1) and a structural unit (a) of 25 to 97 mol%, It is a copolymer soluble in an aqueous medium, containing 3 to 75 mo 1% of a structural unit (b) of at least one type of hydrophobic monomer represented by the formula (2).
  • the copolymer (A1) may be composed of the structural units (a) and (b), or may contain other structural units. That is, the sum of the structural unit (a) and the structural unit (b) does not necessarily have to be 100 mO 1%.
  • the type of the other structural units is not particularly limited as long as the copolymer (A 1) can be dissolved in a water-based medium.
  • the content is preferably 7 Omo 1% or less, particularly 50 mo 1% or less.
  • soluble in an aqueous medium refers to, for example, aqueous solutions of methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetoamide, dimethylsulfoxide, glycerin, acetonitrile, acetone, etc.
  • an aqueous medium such as sodium chloride, calcium chloride, phosphoric acid, boric acid, or a salt aqueous solution containing a combination of two or more of these, preferably water at room temperature;
  • the amount of the copolymer (A1) is not particularly limited as long as it can be dissolved in an aqueous medium.
  • the weight-average molecular weight is in the range of 10,000 to 500,000.
  • Examples of the compound containing a phosphorylcholine analogous group represented by the formula (1) for constituting the above structural unit (a) include, for example, 2- (meth) acryloyloxyshethyl-2 ′ — (trimethylan (Mono) ethyl phosphate, 3- (meth) acryloyloxypropyl 1 2 '-(trimethylammonio) ethyl phosphate, 4- (meth) acryloyloxy) butyl-2'-(trimethylammonio) Ethyl phosphate, 5- (meth) acryloyloxypentyl -2 '-(trimethylammonio) ethyl phosphate, 6- (meth) acryloyloxyhexyl-1'-(trimethylammonio) ) Ethyl phosphate, 2-((meth) acryloyloxyshetyl-2 '-(Triethylammonio) ethylilephosphate, 2-
  • MPC 2-methacryloyloxyshethyl-12 '-(trimethylammonio) ethyl phosphate
  • Such a phosphorylcholine analog-containing compound can be produced by a known method described in, for example, JP-A-54-63025, JP-A-58-15491, and the like. it can.
  • Examples of the hydrophobic monomer represented by the formula (2) for forming the structural unit (b) include, for example, methyl (meth) acrylate, ethyl (meth) acrylate, butyl (meth) acrylate, and 2-ethyl.
  • preferred combinations of the phosphorylcholine-like group-containing compound forming the structural unit (a) and the hydrophobic monomer forming the structural unit (b) include, for example, 2- (Meth) acryloyloxyshethyl 1 '-(Trimethylammonio) ethyl phosphate monomethyl methacrylate, 2- (Meth) acryloyloxyshethyl-2' _ (Trimethylammonio) ethyl phosphate 1-ethyl (meth) acrylate, 2- (meth) acryloyloxyshethyl-2 '-(trimethylammonio) ethylphosphate-butyl (meth) acrylate, 2- (meth) acryloyloxyl-2, — ( Trimethylammonio) ethyl phosphate _ 2-ethylhexyl (meth) acrylate, 2- Oxyshetyl-2 '-(trimethylam
  • the copolymer (A 1) may contain other structural units.
  • Examples of the compound that forms the other structural units include vinylpyrrolidone, acrylonitrile, and glycosyloxetyl methacrylate. No. A copolymer (A 1) having a structure in which these are combined with the above preferable structural units (a) and (b) can also be preferably mentioned.
  • the copolymer (A 1) for example, it can be obtained by ordinary radical copolymerization.
  • the charge of the phosphorylcholine-like group-containing compound forming the structural unit (a) and the hydrophobic monomer forming the structural unit (b) is the ratio of the structural units (a) and (b). It is good if it is charged. For example, if the content of the structural unit (b) is less than 3 mo 1%, a hydrogel cannot be sufficiently formed, and if the content exceeds 75 mo 1%, the obtained copolymer (A 1) force K-based medium It is difficult to dissolve in water. On the other hand, if the content of the structural unit (a) is less than 25 mo 1%, the obtained hydrogel cannot exhibit sufficient effects such as biocompatibility. Is difficult to form.
  • the specific polymer (B) comprises a hydroxy group, a carboxyl group, a phosphonic acid group, a sulfonic acid group, an amide group, an amino group, a dialkylamino group, a trialkylamino base, a trialkylphosphonium base, and a polyoxyethylene group. It is a polymer having one or more hydrophilic groups selected from the group and soluble in an aqueous medium. The content ratio of the hydrophilic group is not particularly limited as long as the polymer B can be dissolved in the aqueous medium, and can be appropriately determined.
  • polymer ( ⁇ ) examples include polyvinyl alcohol, polyacrylic acid, and poly (methacrylic acid). (Riroyloxyphosphonic acid), polyacrylamide, polyallylamine hydrochloride, poly (dimethylaminoethyl methacrylate), polyethylene glycol, acrylic acid-acrylic acid amide copolymer, acrylic acid-polyethylene dalicol monomethacrylate Copolymer, polystyrenesulfonic acid, polyglycerin, maleic acid copolymer, guar gum, arabic gum, xanthan gum, dielan gum, hyaluronic acid, collagen, gelatin, casein, methylcellulose, hydroxyethylcellulose, carboxymethylcellulose, alginic acid, Carboxymethyl starch and the like.
  • the molecular weight of the polymer (B) is not particularly limited as long as it can be dissolved in an aqueous medium, and can usually be selected from a weight-average amount of about 10,000 to 500,000.
  • the specific phosphorylcholine analog-containing copolymer (A2) contains 30 to 90 mol% of the structural unit (a), a hydroxyl group, a carboxyl group, a phosphonic acid group, a sulfonic acid group, an amide group, an amino group, Structural unit composed of a monomer having one or more hydrophilic groups selected from the group consisting of a dialkylamino group, a trialkylamino base, a trialkylphosphonium base, and a polyoxyethylene group (c) 10 to This is a copolymer containing 1% Omo and soluble in an aqueous medium.
  • the copolymer (A2) may be composed of the structural units (a) and (c), or may contain other structural units. That is, the sum of the structural unit (a) and the structural unit (c) does not necessarily need to be 100 mO 1%.
  • other structural units are not particularly limited as long as they can be dissolved in the resulting copolymer (A 2) aqueous medium.
  • the content ratio of the other constituent units is preferably 7 Omo 1% or less, particularly preferably 5 Omo 1% or less.
  • the amount of the copolymer (A2) is not particularly limited as long as it can be dissolved in an aqueous medium, and is usually in the range of 10,000 to 500,000 in terms of weight average molecular weight.
  • the structural unit (a) is the same as the structural unit (a) in the copolymer (A 1).
  • One selected from the group consisting of ethylene groups Or, as a monomer having two or more kinds of hydrophilic groups, for example, 2-hydroxyethyl (meth) acrylate, 4-hydroxybutyl (meth) acrylate, (meth) acrylic acid, styrene sulfonic acid, (meth) Examples include acrylamide, (meth) acryloyloxyphosphonic acid, aminoethyl methacrylate, dimethylaminoethyl (meth) acrylate, and polyethylene diol (meth) acrylate.
  • hydrophilic groups for example, 2-hydroxyethyl (meth) acrylate, 4-hydroxybutyl (meth) acrylate, (meth) acrylic acid, styrene sulfonic acid, (meth) Examples include acrylamide, (meth) acryloyloxyphosphonic acid, aminoethyl methacrylate, dimethylaminoethyl (meth) acrylate, and polyethylene
  • preferred combinations of the phosphorylcholine-like group-containing compound forming the structural unit (a) and the monomer having a hydrophilic group forming the structural unit (c) include: For example, 2- (meth) acryloyloxyshethyl-2 '-(trimethylammonio) ethyl phosphate-2-hydroxyethyl methacrylate, 2- (meth) acryloyloxyethyl-2'-(trime (Tyrileammonio) ethyl phosphate— (meth) acrylic acid, 2- (meth) acryloyloxyshethyl-1 2 ′ — (Trimethylammonio) ethylphosphophosphate—styrene sulfonic acid, 2- (meth) a Cryloyloxyshethyl-1 '(trimethylammonio) ethyl phosphate 1- (meth) acrylamide, 2- (meth) acryloyloxy
  • the copolymer (A 2) can be prepared, for example, by ordinary radical copolymerization.
  • the charging ratio of the phosphorylcholine-like group-containing compound forming the structural unit (a) and the monomer having a hydrophilic group forming the structural unit should be the ratio of the structural units (a) and (c). I just need to stock it. For example, if the content of the structural unit (a) is less than 3 Omo 1%, sufficient biocompatibility and other effects cannot be exerted, and if it exceeds 9 Omo 1%, formation of a hydrogel becomes difficult. . On the other hand, if the content of the structural unit is less than 1 Omo 1%, sufficient hydrogen cannot be formed, and if it exceeds 7 Omo 1%, the effect of biocompatibility is not sufficiently exhibited.
  • the specific polymer (C) is-(CH 2 ) Q—L 4 and Z or — ((CH 2 ) r— ⁇ ) Q—L 4 (where L 4 is a hydrogen atom, a methyl group, — Represents C 6 H 5 or —O—C 6 H 5.
  • Q represents an integer of 1 to 24, and r represents an integer of 3 to 5. It is soluble.
  • the amount of the polymer (C) is not particularly limited as long as it can be dissolved in an aqueous medium, and can usually be appropriately determined from a weight-average molecular weight of about 1,000 to 500,000. .
  • hydrophobic functional group having essentially the above polymer (C) force S examples include, for example, an alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, an ethylhexyl group, a lauryl group, and a stearyl group; a phenyl group; Aromatic functional groups such as benzyl group and phenoxy group; and alkyleneoxy groups such as polypropyleneoxy group and polytetramethyleneoxy group.
  • an alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, an ethylhexyl group, a lauryl group, and a stearyl group
  • Aromatic functional groups such as benzyl group and phenoxy group
  • alkyleneoxy groups such as polypropyleneoxy group and polytetramethyleneoxy group.
  • Examples of the polymer having such a hydrophobic functional group (C) include acrylic acid-acrylic acid amide-ethyl acrylate copolymer, acrylic acid-methyl butyl acrylate copolymer, and methacrylic acid-methyl copolymer.
  • Examples include stearyl acrylate copolymer, ethylene oxide propylene oxide block copolymer, vinyl pyrrolidone-styrene copolymer, and propyl cellulose.
  • the combination of the copolymer (A 1) and the polymer (B) is, for example, 2- (meth) acryloyloxyshethyl-2,1- (trimethyl Ammonio) ethylphosphobutyl methacrylate (meth) acrylate copolymer and (meth) acrylic acid homopolymer, 2- (methyl) acryloyloxyshethyl-2 '-(trimethylammonio) ethylphosphate-b Tyl (meth) acrylate copolymer and (meth) acrylic acid-methyl (meth) acrylate copolymer, 2- (meth) acryloyloxyshethyl-2 ′ — (trimethylammonio) ethyl phosphate— Butyl (meth) acrylate copolymer and (meth) acrylate-ethyl (meth) acrylate copolymer, 2- (meth) acryloyloxyshethyloxyshethyl-2
  • the blending ratio of the copolymer (A 1) and the polymer (B) is not particularly limited as long as it can form a hide mouth gel by the following method, but is preferably
  • the copolymer (A 1): polymer (B) has a weight-to-mass ratio of 1:15 to 15: 1, particularly preferably 5: 1 to 1: 5.
  • the copolymer (A 1) and the polymer (B) may each be in a solid state such as a powder, or may be separately in an aqueous medium, particularly in a solution state dissolved in water.
  • the concentration in a solution state is not particularly limited as long as it is in a dissolved state. However, if the concentration is extremely low with respect to an aqueous medium, there is a possibility that a gel at a hide mouth may not be formed. Degree of power S preferred.
  • the composition (i) contains, in addition to the copolymer (A 1) and the polymer (B), other components that do not impair the formation of the hide mouth gel, depending on the use of the hide mouth gel. May be included.
  • the combination of the copolymer (A 2) and the polymer (C) may be, for example, 2- (meth) acryloyloxyshethyl-2 ′ — (trimethyl Ammonio) ethyl phosphate- (meth) acrylic acid copolymer and acrylic acid monoacrylamide-acrylic acid ethyl copolymer, 2- (meth) acryloyloxyxethyl-1 '-(trimethylammonio) Butyl phosphate mono (meth) acrylic acid copolymer and methacrylic acid monobutyl acrylate copolymer, 2- (meth) acryloyloxyshethyl-1,2- (trimethylammonio) ethyl phosphate mono (meth) acrylate ) Acrylic acid copolymer and acrylic acid-methacrylic acid stearyl copolymer, 2- (meth) acryloyloxhetyl—2 '— (trimethylammonio) ethyl—2
  • the blending ratio of the copolymer (A 2) and the polymer (C) is not particularly limited as long as it can form a hide mouth gel by a key method or the like.
  • the copolymer (A 2) and the polymer (C) may each be in a solid state such as a powder, or may be separately in an aqueous medium, particularly in a solution state dissolved in water.
  • the concentration in a solution state is not particularly limited as long as it is in a dissolved state. However, when the concentration in an aqueous medium is extremely low, a hide-mouth gel may not be formed. Is preferred.
  • the composition of the above (ii) contains, in addition to the copolymer (A 2) and the polymer (C), other components that do not impair the formation of the hydrogel, depending on the use of the hydrogel. You can go out.
  • the combination of the copolymer (A 1) and the copolymer (A 2) may be, for example, 2- (meth) acryloyloxyshethyl-2 ′ — ( Trimethylammonio) ethyl phosphate-butyl (meth) acrylate copolymer and 2- (meth) acryloyloxie chiri-le 2 '-(trimethysolammonio) ethylphosphite- (meth) acryl Acid copolymer, 2- (meth) acryloyloxyshetyl-2 ′-(trimethylammonio) ethylphosphe-to-2-ethylhexyl (meth) acrylate copolymer and 2- (meth) acryloyloxyshetyl-2 '— (Trimethylammonio) ethyl phosphate mono (meth) acrylic acid copolymer, 2-((meth) acryloyl phosphate mono
  • the blending ratio of the copolymer (A 1) and the copolymer (A 2) is not particularly limited as long as a hydrogel can be formed by a method described later or the like.
  • the copolymer (A 1): copolymer (A 2) has a mass ratio of 1:15 to: L 5: 1, and particularly preferably 5: 1 to 1: 5.
  • the copolymer (A 1) and the copolymer (A 2) may each be in a solid state such as a powder, or may be in a solution state separately dissolved in an aqueous medium, particularly water.
  • the concentration in a solution state is not particularly limited as long as it is in a dissolved state.
  • the composition of the above (iii) may be used, in addition to the copolymer (A 1) and the copolymer (A 2), depending on the use of the hydrid gel, etc., without impairing the formation of the hydrogel. Components may be included.
  • the hide mouth gel of the present invention is obtained by mixing any one of the above hydrogel compositions (i) to (iii) via an aqueous medium to form a gel, which has a property of substantially dissolving in water at room temperature. It is.
  • the hide mouth gel of the present invention can be returned to a solution state preferably by heating it to 90 ° C. or higher or by re-dissolving it in an aqueous medium, and can be gelled again by cooling. it can.
  • the strength of the gel of the mouth mouth of the present invention can be adjusted, for example, by repeating the operation of drying the gel of the mouth mouth, reducing or completely drying the water content, and then swelling the aqueous medium again. .
  • the water content of the hydrogel of the present invention is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the application, but is usually from 0.5 to 70% by mass.
  • each essential component of the composition for example, the polymer (A 1)
  • (I ⁇ polymer (A 1) The polymer (B) is separately dissolved in the above-described aqueous medium or the like at a high dilution ratio, and a solution is prepared which is fluidized and does not form a gel even when these are mixed, and the solution is concentrated. And a method of gelation.
  • the appropriate concentration of each solution is such that each component is dissolved in an aqueous medium at room temperature so that each component becomes 0.5 to 75% by mass. It is preferable to use a solution because it is easy to prepare a uniform hydrogel.
  • the hydrogel of the present invention can contain components that do not react with the hydrogel. For example, disinfectants, antibacterial agents, antiviral agents, hemostatic agents, anti-inflammatory agents, anesthetics, analgesics, nutrients, etc .; biomass such as peptides, plasma preparation proteins, enzymes, nucleic acid-related substances, etc .; These mixtures and the like can be included in a hide mouth gel.
  • a component that does not react with the hydrogel can be made into a composition that is combined with the hide-mouth gel, and the component can be stabilized or protected.
  • a composite composition is prepared, for example, by dissolving or suspending the component in advance in an aqueous medium for gelling a hide mouth gel, followed by gelling. Can be formed.
  • the hydrogel of the present invention is substantially dissolved in water at normal temperature, it can be used as the above-mentioned drug, high biomass T, cell preservation stabilizer, carrier for in vivo delivery system, capsule for in vivo introduction, etc. .
  • the mixing ratio of these components can be determined according to the purpose and use.
  • the cosmetic and the skin patch of the present invention may contain the hydrogel containing the above-mentioned hydrogel and various components, and are usually used for a cosmetic or a skin patch according to the type and purpose. Materials can be included. Cosmetics are not particularly limited, and include, for example, cleansing foam, lotion, milky night, cream, jewel, essence, face mask, pack and the like.
  • the hide mouth gel of the present invention in an aqueous phase in cosmetics such as creams and essences in a milky state, there is also an effect of stably maintaining various emulsified states of WZO, WZ ⁇ ZW and ⁇ ZW. .
  • the hide mouth gel of the present invention may be formed and then transitioned to a milky state with a homogenizer or the like, or the polymer constituting the hydrogel may be used. May be added separately, and then a hydrogel may be formed in the process of emulsification.
  • the mixing ratio, the water content, and the form can be selected according to the type and purpose.
  • the medical device and the clinical test device of the present invention include a dried film formed by the hydrogel and the hydrogel containing various components.
  • a method is used in which the gel is made into a solution state by heating or re-dissolving the gel at the mouth, and then the solution is formed into a film and dried.
  • a dry film can be obtained.
  • the calo-heat condition when the hydrogel is put into a solution state can be set to a solution state by heating to 90 ° C or more, usually a force that can be selected according to the type of hydrogel.
  • a film-like hydrogel can be obtained by forming the solution into a film and cooling it, and the film-like hydrogel is dried using a normal drying operation or the like. It can be done. For example, in order to maintain each polymer component contained, drying is preferably performed at a temperature in the range of 60 to 150 ° C.
  • the moisture content of the dried film is usually about 0 to 95%, and its thickness is not particularly limited, and can usually be in the range of 0.1 / xm to 5 mm.
  • Such a dry film has an extremely slow rate of dissolving in water at normal temperature as compared with the above-mentioned gel at the mouth, but basically dissolves in water at normal temperature if time is required.
  • the medical device and the clinical test device of the present invention provide various functions of the hide-mouth gel by forming a dried film of the hydrogel on a desired surface, such as inactivation of blood components and non-adsorption of biological substances. It can impart biocompatibility, antifouling properties, moisture retention, etc.
  • Examples of medical devices requiring such functions include hemodialysis membranes, catheters for blood vessels, guidewires, subcutaneous implantable sensors, and blood transfusion bags.
  • examples of clinical test equipment that requires such functions include test tubes, vacuum blood collection tubes, containers for storing protein, and plates for clinical test.
  • the enzyme stabilizer of the present invention includes the above-mentioned hide mouth gel.
  • the enzyme stabilizer of the present invention can stably maintain enzyme activity for a long period of time by coexisting with an enzyme to form a stabilized enzyme composition described below.
  • the stabilized enzyme composition of the present invention contains the above hydrogel and an enzyme.
  • the enzyme is not particularly limited, and includes various enzymes which can be conveniently used by stabilizing. Specific examples include oxidoreductase, transferase, hydrolytic enzyme, lyase, isomerase, and synthase.
  • examples of the redox enzyme include glucose oxidase, cholesterol oxidase, superoxide dismutase (SOD), and the like
  • examples of the transferase include choline acetyl transferase, and asparayl amino transferase.
  • the hydrolase include carbohydrase, esterase, protease, amylase, and the like.
  • Examples of the lyase include aldolase, hydrase, and the like.
  • Examples of the enzyme include glucose phosphate isomerase, darco-isomerase, and the like, and examples of the synthase include t-RNA synthase, acetyl CoA synthase, and the like.
  • the content of the enzyme in the stabilized enzyme composition of the present invention can be 10-1 () to 10% by mass, preferably 10 11 to 1% by mass.
  • the stabilizing action of the hide-mouth gel can be favorably obtained, and the strength of the gel can be maintained.
  • the content ratio of the hydrogel in the stabilized enzyme composition of the present invention can be 0.5 to 70% by mass, preferably 1 to 50% by mass as the composition for a hydrogel.
  • the method for producing the stabilized enzyme composition of the present invention is not particularly limited.
  • the method for producing a hydrogel by gelling a composition for hydrogel using a solution in which the enzyme is dissolved as an aqueous medium is used.
  • a solution containing the enzyme and a polymer that is a component of the hydrogel composition of the present invention is mixed with a polymer that is another component of the composition for a high-mouth gel of the present invention.
  • the enzyme is encapsulated in the hydrid gel, and the enzyme activity is excellent in stability.
  • An immobilized enzyme composition can be obtained.
  • the composition for hydrogel of the present invention contains a specific polymer having no reactive group and a phosphorylcholine-like group-containing copolymer which substantially form a chemically crosslinked structure, it is substantially water-soluble. Therefore, it is excellent in safety and is useful as a raw material for a hide mouth gel capable of encapsulating drugs, biopolymers and cells.
  • the hide mouth gel of the present invention can be obtained by a simple method of mixing the above composition via an aqueous medium, and has excellent biocompatibility of a phosphorylcholine analog-containing copolymer, and the like. In addition, since it rapidly dissolves in water at room temperature, it is useful as a material for various cosmetics and skin patches.
  • the medical device and the clinical test device of the present invention are provided with the dried film of the above-mentioned gel, the various characteristics possessed by the hydrid gel are considered, and the blood component is inactivated and the biological substance is not adsorbed. It is excellent in biocompatibility such as antifouling property and moisture retention.
  • the enzyme stabilizer of the present invention contains the above-mentioned octagel, the enzyme can be encapsulated therein and the stability of the enzyme can be enhanced.
  • the stabilized enzyme composition of the present invention contains the above-mentioned hide-mouth gel and the enzyme, the enzyme can be in a form encapsulated in a hydrogel, and can be used as a highly stable enzyme preparation.
  • the detection was performed using UV (210 nm or 260 ⁇ ). m).
  • MPC3 34.7 g was dissolved in water 562.5 g and placed in a four-necked flask, and a solution of butyl methacrylate 40.3 g dissolved in ethanol 562.5 g was added. did. Subsequently, nitrogen gas was blown in for 30 minutes, and while maintaining the temperature at 40 ° C., 1.47 g of t-butylperoxyneodecanoate was added to carry out a polymerization reaction for 4 hours. Next, the temperature was raised to 60 ° C., and the polymerization was carried out for another 2 hours to obtain 1501 g of a polymerization liquid. The polymerization reaction rate and molecular weight of the obtained polymerization solution were measured by GPC. As a result, the polymerization reaction rate was 91.7%, and the molecular weight was 121,000 in weight average molecular weight.
  • 750 g was added dropwise to a 4 liter (L) acetone / hexane (11: mass ratio) mixed solvent while stirring, and the deposited precipitate was filtered and further added for 48 hours.
  • the polymer powder was prepared by vacuum drying at room temperature.
  • the obtained polymer powder was dissolved in 1 L of pure water, charged into a dialysis membrane (manufactured by Spectrapore Co., Ltd.) having a molecular weight cutoff of 1200, and immersed in 100 L of pure water (dialysis.
  • the solution was exchanged three times every 24 hours, and a membrane separation treatment was performed for a total of 96 hours.
  • the concentration of the obtained purified solution was adjusted with pure water so that the polymer concentration became 5% by mass, and the polymerization solution was purified.
  • the solid content in the obtained polymer solution was 95.4 g, and the yield was 55.5%
  • the units corresponding to the polymerized units (b) were measured by nuclear magnetic resonance spectrum (NMR), and the results are shown in Table 1.
  • the membrane was separated three times every 24 hours and subjected to membrane separation for a total of 96 hours.
  • the concentration of the obtained purified solution was adjusted with pure water so that the polymer concentration became 5% by mass to obtain a polymerization solution.
  • the polymerization yielded the solid content during the night was 53.6 g, and the yield was 62.6%.
  • the above polymerization night was diluted with 1500 ml of ion-exchanged water, charged into a dialysis membrane (manufactured by Spectrapore) having a molecular weight cutoff of 12000, and immersed in 15 L of pure water (dialysis recharge. The dialysate was added every 24 hours.
  • the membrane was subjected to membrane separation for a total of 96 hours after the exchange, and the concentration of the purified solution was adjusted with pure water so that the polymer concentration was 5% by mass, to obtain a polymerization solution.
  • the solid content in the liquid was 556.lg, and the yield was 97.3%.
  • the unit corresponding to the above polymerized unit (a) in the obtained polymer was 100%.
  • the above polymerization solution was added dropwise to 4 L of a mixed solvent of acetone Z hexane (1/1: mass ratio) with stirring, the deposited precipitate was filtered, and further vacuum-dried at room temperature for 48 hours to obtain a polymer powder.
  • the obtained polymer powder was dissolved in 1 L of pure water, charged into a dialysis membrane (manufactured by Spectrapore) having a fractionated liver volume of 12000, and immersed in 10 L of purified water (dialysis solution).
  • the membrane was subjected to membrane separation for a total of 96 hours, exchanging three times every hour, and the concentration of the obtained purified solution was adjusted with pure water so that the polymer concentration became 5% by mass, to obtain a polymerization solution.
  • the form yield was 226.0 g, and the yield was 63.2%.
  • concentration was changed in the examples described later, further dilution with pure water or concentration with ever evaporation was performed.
  • a unit corresponding to the above-mentioned polymerized unit (a), a unit corresponding to the polymerized unit (b) and a unit corresponding to the polymerized unit (C) were measured by NMR. The results are shown in Table 1.
  • the above polymerization solution was charged into a dialysis membrane having a molecular weight cut-off of 1200 (manufactured by Spectrapore Co., Ltd.) and immersed in 10 L of pure water (dialysis solution).
  • the resulting purified solution was subjected to a membrane separation treatment for a total of 96 hours, and the concentration of the obtained purified solution was adjusted with pure water so that the polymer concentration became 5% by mass, to obtain a polymerization solution.
  • the solids yield of this was 350.7 g, and the yield was 98.1% .When changing the concentration in the examples described below, further dilute with pure water or evaporate. Concentration was performed.
  • MPC3 18.6 g and stearyl methacrylate 41.4 g were dissolved in ethanol 144 g and placed in a four-necked flask. Next, nitrogen gas was blown in for 30 minutes, and while maintaining the temperature at 50 ° C., 7.8 g of t-butyloxyneodecanoate was added to carry out a polymerization reaction for 3 hours. Subsequently, the temperature was raised to 60 ° C., and the mixture was further polymerized for 2 hours to obtain 1807 g of a polymerization liquid. The polymerization reaction rate and the molecular weight of the obtained polymerization solution were measured by GPC. As a result, The conversion was 98.% and the molecular weight was 140,000.
  • the polymerization solution was added dropwise to 8 L of gelatin while stirring, and the deposited precipitate was filtered off, and further dried for 48 hours at room temperature under vacuum to prepare a polymer powder.
  • the obtained polymer powder was dissolved in 1 L of pure water, charged into a dialysis membrane having a molecular weight cut off of 350 (manufactured by Spectrapore), and immersed in 10 L of pure water (dialysis solution). .
  • the dialysate was exchanged three times every 24 hours, and membrane separation was performed for a total of 96 hours.
  • the concentration of the obtained purified solution was adjusted with pure water so that the polymer concentration became 5% by mass, to obtain a polymerization solution.
  • the solid content in the obtained polymerization solution was 243.8 g, and the yield was 68.6%.
  • the dilution was further performed with pure water or the concentration was performed by evaporation.
  • the above polymerization solution was charged to a dialysis membrane with a molecular weight cut-off of 1200 (supplied by Spectrapore Co., Ltd., and immersed in 10 L of pure water (dialysis bowl. The dialysate was changed three times every 24 hours)
  • the resulting purified solution was subjected to a membrane separation treatment for a total of 96 hours, and the concentration of the obtained purified solution was adjusted with pure water so that the polymer concentration became 5% by mass, to obtain a polymerization solution.
  • the solid content was 321.4 g, and the yield was 92.8% .
  • Hydrogel composed of 10 g of a 5% by mass ⁇ solution of the copolymer prepared in Synthesis Examples 1 and 2 and 10 g of a 2% by mass acrylic acid homopolymer solution (weight average molecular weight of acrylic acid homopolymer is 1000000)
  • a composition for use was prepared.
  • the obtained composition was sufficiently mixed in a 50 ml glass container to prepare a colorless, transparent and uniform Hide mouth gel.
  • the solution using the solution of Synthesis Example 1 is referred to as Example 1-1
  • the solution using the solution of Synthesis Example 2 is referred to as Example 1-2.
  • Example 1-1 The solution using the solution of Synthesis Example 1-1
  • Example 1-2 the solution using the solution of Synthesis Example 2
  • the obtained hydrogel is fluidized when heated to 90 ° C, and re-gemmed by returning to normal temperature. Samples that were gelled were marked with ⁇ , and those that did not gel when heated at 90 ° C or were not gelled by returning to room temperature were marked X.
  • the obtained hydrogel was allowed to stand in 500 g of pure water at room temperature, and the substance dissolved after 24 hours was designated as 0, and the substance not dissolved was designated as X.
  • Phosphorylcholine-like group-containing polymer Polyethylene Dalicol-Po
  • Hydrogel consisting of (propylene glycol) block copolymer
  • Hydrogel consisting of (propylene glycol) block copolymer
  • PEG-PPG Polyethylene glycol-polypropylene glycol block co-assembly Example 3-1 to 3-4
  • a hydrogel composition comprising 10 g of the aqueous copolymer solution prepared in Synthesis Example 5 or 6 having the concentration shown in Table 4 and 10 g of the 5% by mass aqueous copolymer solution prepared in Synthesis Example 7 was used. Prepared. The obtained composition was sufficiently mixed in a 50 ml glass container to prepare a colorless, transparent and uniform hydrogel. About the obtained hide mouth gel, the same as in Example 11-1 and 1-2 An evaluation was performed. Table 4 shows the results.
  • a 1: 1 (mass ratio) hide mouth gel composition of the 5% by mass aqueous copolymer solution prepared in Synthesis Example 7 and the 5% by mass aqueous copolymer solution prepared in Synthesis Example 8 was prepared. . Next, the obtained composition was mixed to prepare a hydrogel.
  • the obtained hydrogel was subjected to a living keratin load test with reference to the Journal of the Japan Oil Chemists' Society vol. 48 (p 577, 1999). That is, 0.2 g of Hyde mouth gel was applied to the inside of the left forearm of a human, spread over a straight line about 3 cm, and applied.After 50 minutes of application, immediately after the application site was washed with water, and 2 hours after washing with water The water content of the skin was measured three times. The measurement was performed using a 3.5 MHz high frequency electric conductivity measuring device (manufactured by IBS). The test was performed on an average of 5 samples, and the results were evaluated by relative ratios with the water content before applying the hydrogel as 1. As a control, the water content of the skin surface to which the hide mouth gel was not applied was also measured. Table 5 shows the results. Table 5
  • Hydrate gel composition comprising 1: 1 (mass ratio) of 0.5% by mass of the copolymer solution prepared in Synthesis Example 7 and 0.5% by mass of the copolymer aqueous solution prepared in Synthesis Example 8 was prepared. Next, the resulting composition was mixed to prepare a solution. The obtained solution was immersed in gauze of the Japanese Pharmacopoeia, allowed to absorb the solution, and then heated and dried at 90 ° C. for 2 hours and then at 110 ° C. for 1 hour to prepare an MPC-containing gauze.
  • the dressing was replaced once a day with a new dressing material, and the degree of bleeding when the dressing was peeled off at the time of replacement was evaluated in four stages (0: no bleeding, 1: slight bleeding, 2: moderate Bleeding, 3: marked bleeding) were evaluated, and the average value of 5 animals was evaluated by visual observation.
  • As a comparative control untreated Japanese Pharmacopoeia gauze was swollen with physiological saline for 15 minutes, and the same evaluation was performed. Table 6
  • Hydrate gel composition comprising 1: 1 (mass ratio) of 0.5% by mass aqueous copolymer solution prepared in Synthesis Example 7 and 0.5% by mass aqueous copolymer solution prepared in Synthesis Example 8 was prepared.
  • a solution in which the obtained composition was mixed was prepared and coated on a medical guidewire having a urethane surface previously treated with 0.1 N—NaOH for 15 minutes.
  • the obtained coated guide wire or uncoated guide wire was heated and dried at 90 ° C. for 3 hours.
  • Coty A dried coating of hide mouth gel was formed on the surface of the guiding wire.
  • Each guidewire was cut to 2 cm, placed in a 2 ml polypropylene-capped tube, and stored with 0.1 M phosphate buffer until just before the test.
  • a platelet adhesion test was performed according to the following method as a blood compatibility evaluation.
  • a 0.1% by mass aqueous solution of sodium citrate was sealed in Persian blood and 1% by volume was added thereto, followed by centrifugation at 37 ° C. and 750 rpm for 15 minutes to obtain platelet-rich plasma.
  • the obtained platelet-rich plasma was diluted 2-fold with 0.1 M phosphate buffer, allowed to stand at 37 ⁇ , and used to complete the following tests within 2 hours.
  • the lubricity of the surface of the obtained guide wire substrate was measured by a friction coefficient in a physiological saline using a friction tester (Riki Totec Co., Ltd.).
  • the coated guidewire exhibited a coefficient of friction of 1 Z12 of that of the uncoated guidewire, and a significant improvement in surface lubricity was confirmed.
  • a composition for hydrogel was prepared comprising 10 g of a 1% by mass aqueous copolymer solution.
  • the obtained composition was mixed to prepare a hydrid guerrilla, and the obtained hydrid gel was dissolved at 90 ° C., and 300 ⁇ ⁇ was added to each well of a 96-well multiplate based on styrene. Was added.
  • the plate was air-dried at 60 ° C for 24 hours to form a dried hydrogel film on the surface of each well to obtain a test plate.
  • bovine serum albumin was used as a protein and dissolved in a phosphate buffer to a concentration of 4 O mg / ml.
  • the obtained phosphate buffer solution of bovine serum albumin was added to each well of the test plate at a rate of 300 a1 and allowed to stand for 5 minutes. The solution was then removed from the well and washed twice with 300 l of 0.1 M phosphate buffer.
  • the amount of protein adsorbed to each well was quantified using a Micro BCA protein Assay kit (manufactured by PIERCE). As a control, a similar test was performed on a plate not treated with Hide-mouth gel.
  • the obtained gel was placed in a dialysis membrane of 12,000 volume fraction, immersed in 200 ml of 100 mM-phosphate buffer, and hourly with 37 at 37 The dialysate was collected, and the release of albumin from the hydrogel was quantitatively evaluated by the ninhydrin method.
  • bovine serum albumin solution As a control sample, 2 ml of bovine serum albumin solution was added to 18 ml of 100 mM 100 mM phosphate buffer as it was in a dialysis membrane, and 20 g of 1% by mass agarose gel. Bovine serum albumin containing 8 O mg was used.
  • bovine serum albumin The release of bovine serum albumin was confirmed with the gradual disintegration of the hydrogel in the phosphate buffer, and 8 hours later, 24% of the bovine serum albumin-dissolved night in the dialysis membrane and the cattle in the agarose gel It shows an albumin release of 80% of the serum albumin-encapsulated form.It is clear that by incorporating albumin in a phosphorylcholine-like group-containing high-hydrogel, the sustained release rate of evening protein is controlled. Was.
  • a stable enzyme composition using a polymer hydrogel containing phosphorylcholine-like groups using a polymer hydrogel containing phosphorylcholine-like groups
  • the polymer solution having a polymer concentration of 5% by mass prepared in Synthesis Example 1 was diluted with dalbecco's phosphate buffered saline to ⁇ 7.4 to prepare a solution having a polymer concentration of 2% by mass.
  • HRP horseradish peroxidase
  • a solution having a polymer concentration of 2% by mass
  • Enzyme solution 1 and solution 2 were mixed at a mass ratio of 3: 1 to prepare a stabilized enzyme composition in which the enzyme was encapsulated in a gel.

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Description

1
明細書 ハイドロゲル用組成物、 ハイドロゲル及びその用途 技術分野
本発明は、 生体適合性に優れ、 各種化粧料、 医薬品等に利用可能な、 ホスホリルコリ ン類似基含有構成単位を有する共重合体を含む、 常温の水に実質的に溶解する性質を有 するハイドロゲル、 該ハイドロゲリレを製造するためのハイドロゲル用組成物、 該ハイド 口ゲルを用いた化粧料、 皮膚貼付材、 酵素安定化剤及び安定化酵素組成物、 並びに該八 ィドロゲルの乾燥皮膜を備える医療用具及び臨床検査機器に関する。
背景技術
ホスホリルコリン類似基含有重合体は、 生体膜に由来するリン脂質類似構造に起因し て、 血液成分不活性化、 生体物質非吸着性等の生体適合性に優れること、 また防汚性、 保湿性等において優れた性質を有することが知られている。 そして、 これらの機能を生 かした生体関連材料の開発を目的としたホスホリルコリン類似基含有重合体の合成及び その用途に関する研究開発が活発に行われており、 ホスホリルコリン類似基含有重合体 を含むハイド口ゲルの検討もいくつかなされている。
例えば、 疎水性官能基を有する単量体とホスホリルコリン類似基含有単量体との共重 合体を、 エタノール溶液に溶解し、 Sf本に塗布し、 溶媒蒸発法によりエタノールを蒸発 させフィルムを調製した後、 該フィルムを水中で膨潤させることによりハイド口ゲルフ イルムを得たことが報告されている（ϋ ISHIHARA et al.，高分子論文集、 ， P591 (1989) )。 しかし、 このハイド口ゲルフィルムを構成する共重合体は、 架橋構造を有する重合体 フィルムを形成させた後に水で膨潤させることによりゲルが形成されるため、 溶液の状 態から直接ゲルの製造ができず、 しかも得られる架橋されたハイドロゲルフィルムは常 温の水に実質的に溶解しない。
また、 ホスホリルコリン類似基含有単量体を架橋性の単量体と混合して架橋させた、 コンタクトレンズ等に使用できるハイドロゲルの製造方法が提案されている（特開平 5 - 1 0 7 5 1 1号公報、 特開平 9一 2 0 8 1 4号公輛。
しかし、 これらのハイド口ゲルは、 化学架橋された塊状のハイド口ゲルであり、 得ら れるゲルは常温の水に実質的に溶解しない。
更に、 ァニオン性官能基を有するホスホリルコリン類似基含有重合体と、 カチオン性 官能基を有するホスホリルコリン類似基含有重合体によりポリイオンコンプレックスを 形成させ、 ハイドロゲルフィルムを得る方法が報告されている (Ιί ISHIHA et al.， J, Biomedical Materials Research, 28.， pi 347, 1994)。
このハイドロゲルフィルムを調製するためのポリイオンコンプレックスは、 水溶液中 では各重合体の強い凝集が生じ、 従って、 常温の水に実質的に溶解させることができな い。
発明の開示
本発明の目的は、各種生体適合性材料、化粧料及び薬剤において好ましい性質を示す、 ホスホリルコリン類似基含有共重合体を含み、 実質的に水溶性であって、 より安全性に 優れ、 しカゝも、 薬物、 生体高肝及び細胞等を内包させること力河能で、 且つこれらと 実質的に反応する基を有していないハイドロゲル及び該ハイドロゲルを簡便な方法で得 ることができるハイド口ゲル用組成物を提供することにある。
本発明の別の目的は、 常温の水に実質的に溶解し、 他の化粧料材料や皮膚に貼付する ための接着成分等と実質的に化学反応することなく、 ホスホリルコリン類似基含有化合 物の有する、 保湿性能等の優れた作用を備える安全性に優れた化粧料及び皮膚貼付材を 提供することにある。
本発明の他の目的は、 血夜成分不活性化、 生体物質非吸着性等の生体適合性に優れ、 更には防汚性、 保湿性等を付与することができる乾燥被膜を備える医療用具及び臨床検 查機器を提供することにある。
本発明の他の目的は、 長期間安定に酵素活性を保持することができる酵素安定化剤及 び安定化酵素組成物を提供することにある。 本発明者らは、 上記課題を解決するために鋭意検討した。 従来においては、 上述のと おり、 ホスホリルコリン類似基含有共重合体を含むハイドロゲルを調製するにあたり、 化学的架橋構造、 若しくはそれに準ずる反応性基を有している重合体を用いなければ八 イド口ゲルを調製することができなかった。 しかし、 特定のホスホリルコリン類似基含 有共重合体と、 特定の水系媒体に溶解しうる重合体とを、 若しくは特定のホスホリルコ リン類似基含有共重合体と、 他の特定のホスホリルコリン類似基含有共重合体とを用い ることによって、 驚くことに、 容易に、 常温の水に実質的に溶解するハイド口ゲルが得 られることを見出した。 し力、も、 このハイド口ゲルを調製するための組成物は、 薬物、 生体高分子又は細胞等と実質的に反応する基を有していないので、 各種薬剤、 化粧料、 医療用具、 臨床検査機器、 又は酵素安定化剤に利用することにより、 ホスホリルコリン 類似基含有共重合体が有する優れた生体適合性、 保湿性、 酵素の安定性等を付与するこ とができ、 特に、 ハイド口ゲルの含水率等を調整することにより、 水への溶解時間の調 整も可能であることを見出し、 本発明を完成した。
即ち、本発明によれば、式（1 )で表される少なくとも 1種のホスホリルコリン類似基含 有化合物による構成単位 (a) 2 5 - 9 7 m o 1 %、及び式 ( 2 )で表される少なくとも 1種 の疎水性単量体による構成単位 (b) 3〜7 5 m o 1 %を含む、水系媒体に溶解しうるホス ホリルコリン類似基含有共重合体 (A 1 )と、 ヒドロキシ基、 カルボキシル基、 ホスホン 酸基、 スルホン酸基、 アミド基、 アミノ基、 ジアルキルアミノ基、 トリアルキルアミノ 塩基、 トリアルキルホスホニゥム塩基、 ポリオキシエチレン基からなる群より選択され る 1種又は 2種以上の親水基を る、 水系媒体に溶解しうる重合体（B)とを含むこと を特徴とするハイドロゲル用組成物が提供される。 O 1 TJP 02953
4
R1 O R2
I II I
Z-CH=C-X-(Y)m-P-0-(CH2)n-N+-R3 ·'·(1)
I I
O一 R4
R6
I
CH2 = C— L1— L2 --(2)
(式（1)中、 Xは 2価の有機残基を示し、 Yは炭素数 1〜6のアルキレンォキシ基を示し、 Zは水素原子もしくは R5_〇_CO—にこで、 R5は炭素数 1〜10のアルキル基又は 炭素数 1〜1 0のヒドロキシアルキル基を示す）を示す。 また、 R1は水素原子もしくは メチル基を示し、 R2、 R3及び R4は同一若しくは異なる基であって、 水素原子、 炭素数 1〜6の炭化水素基又はヒドロキシ炭化水素基を示す。 mは 0又は 1、 nは 2〜4の整 数である。 式（2)中、 L1は— C6H4―、 — C6H9—、 —（C = 0)— O—、 — O -、 —（C = 0) NH―、 一 O— (C =〇） _又は一〇ー（C =〇）ー0_を示し、 L 2は水素原子、 (C H9) n— L3、 — ((CH — O)— L3から選ばれる疎水性官能基を示す。 nは 1〜24 の整数、 pは 3〜 5の整数を示す。 L3は、 水素原子、 メチル基又は― C6H5又は一〇— C6H5を示す。 ）
また本発明によれば、上記構成単位 (a) 30〜9 Omo 1 %、及びヒドロキシ基、 カル ボキシル基、 ホスホン酸基、 スルホン酸基、 アミド基、 アミノ基、 ジアルキルアミノ基、 トリアルキルアミノ塩基、 卜リアルキルホスホニゥム塩基、 ポリオキシエチレン基から なる群より選択される 1種又は 2種以上の親水基を有する単量体による構成単位 (c) 1 0-7 Omo 1 %を含む、 水系媒体に溶解しうるホスホリルコリン類似基含有共重合体 (A2)と、 ―（CH2)Q— L4及ぴン又は—（（CH2)r— 0)Q— L4 (ここで、 L4は水素原子、 メチル基、 ― C6H5又は— 0— C6H5を示す。 Qは 1〜24の整数を、 rは 3〜 5の整数 を示す。）で示される疎水性官能基を有する、水系媒体に溶解しうる重合体（C)とを含む ことを特徴とするハイドロゲル用組成物が提供される。
更に本発明によれば、 上記水系媒体に溶解しうるホスホリルコリン類似基含有共重合 体 (A 1 )と、 上記水系媒体に溶解しうるホスホリルコリン類似基含有共重合体 (A 2 )と を含むことを特徴とするハイドロゲル用組成物が提供される。
更に本発明によれば、 上記各々のハイド口ゲル用組成物を、 水系媒体を介して混合し ゲル化した、 常温の水に実質的に溶解する性質を有し、 必要によりハイド口ゲル内に、 薬物、 タンパク質、 DNA、 RNA、 生体高分子及び細胞からなる群より選択される 1 種又は 2種以上を内包してなることを特徴とするハイド口ゲルが提供される。
更に本発明によれば、 上記ハイド口ゲルを含む化粧料、 皮膚貼付材又は酵素安定化剤 力提供される。
更に本発明によれば、 上記ハイドロゲルにより形成した乾燥被膜を備えることを特徴 とする医療用具又は臨床検査機器が提供される。
更に本発明によれば、 上記ハイドロゲル及び酵素を含む安定化酵素組成物が提供され る。
発明の好ましい実施の態様
本発明のハイド口ゲルは、 常温、 即ち、 2 0〜 2 5 °Cの水に実質的に溶解する性質を 有する、 ホスホリルコリン類似基含有共重合体を含むハイド口ゲルであって、 各種生体 適合性材料、 化粧料用材料、 医薬用材料、 酵素安定化剤等に使用すること力 きる。 ここで、 常温の水に実質的に溶解する性質とは、 常温の水に不溶となる化学的架橋構 造 (化学架橋反応して形成された構造)を有さず、 ハイド口ゲルを常温の水に浸漬させた 状態で、 その含水率や構成重合体の種類等にもよるが、 約 8〜 9 6時間程度で、 常温の 水に溶解することを言う。 この際、 溶解とは、 媒質中にハイド口ゲルが溶出し、 ゲルが 均一な液体となる状態を意味する。
本発明のハイドロゲルを形成するためのハイドロゲル用組成物は、 以下に示す（i)〜 (i i i)の 3種類の組合せにより構成される。
(i)特定のホスホリルコリン類似基含有共重合体 (A 1 )と、特定の重合体（B)とを含む組 成物。
(ii)特定のホスホリルコリン類似基含有共重合体 (A2)と、 特定の重合体（C)とを含む 組成物。
(iii)特定のホスホリルコリン類似基含有共重合体 (A 1)と、特定のホスホリルコリン類 似基含有共重合体 ( A 2 )とを含む組成物。
上記特定のホスホリルコリン類似基含有共重合体 (A 1 )は、 上記式（ 1 )で表される少 なくとも 1種のホスホリルコリン類似基含有化合物による構成単位 (a) 25〜97mo 1 %、及び上記式（ 2 )で表される少なくとも 1種の疎水性単量体による構成単位 (b) 3〜 7 5 mo 1 %を含む、 水系媒体に溶解しうる共重合体である。
ここで、 共重合体 (A1)は、 構成単位 (a)及び (b)から構成されていても良いし、 他の 構成単位を含んでいても良い。 即ち、 構成単位 (a)と構成単位 (b)との合計が、 1 00m o 1 %に必ずしもなる必要はない。他の構成単位を含む場合、該他の構成単位の種類は、 得られる共重合体 (A 1 )力水系媒体に溶解しうるものであれば特に限定されない。 その 含有割合は、 好ましくは、 7 Omo 1 %以下、 特に 50 mo 1 %以下力望ましい。 水系媒体に溶解しうるとは、 例えば、 メタノール、 エタノール、 1—プロパノール、 2—プロパノール、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N， N—ジメチルァセトアミド、 ジメチルスルホキシド、 グリセリン、 ァセトニトリル、 アセトン等の水性有機質媒質又 はこれらの混合物を水に混合した液体；塩化ナトリウム、 塩化カルシウム、 リン酸、 ホ ゥ酸又はこれらの 2種以上を組合せた塩水溶液等の水系媒体、好ましくは常温の水等に、 共重合体 (A 1)を 5質量％濃度に溶解させた際に流動性の高い液体の状態となることを 意味する。以下に説明する他の成分において、 「水系媒体に溶解しうる」 と言うときは、 同様な意味で用いる。
上記共重合体 (A 1)の^?量は、水系媒体に溶解し得る範囲であれば特に限定されず、 通常、 重量平均分子量で、 1 0000〜 5000000の範囲である。
上記構成単位 (a)を構成するための式（ 1 )で表されるホスホリルコリン類似基含有化 合物としては、例えば、 2— (メタ）ァクリロイルォキシェチルー 2 ' —(トリメチルアン モニォ)ェチルホスフェート、 3— (メタ）ァクリロイルォキシプロピル一 2 ' —(トリメ チルアンモニォ)ェチルホスフェート、 4一（メタ）ァクリロイルォキシ）ブチル—2 ' - (トリメチルアンモニォ)ェチルホスフエ一ト、 5—（メタ）ァクリロイルォキシペンチル - 2 ' 一（卜リメチルアンモニォ)ェチルホスフエ一ト、 6—（メタ）ァクリロイルォキシ へキシル一 2 ' —(トリメチルアンモニォ)ェチルホスフェート、 2— (メタ）ァクリロイ ルォキシェチルー 2 ' —（トリェチルアンモニォ)ェチリレホスフェート、 2—（メタ）ァク リロイルォキシェチルー 2 '—（トリプロピルアンモニォ)ェチルホスフェート、 2—（メ 夕）ァクリロイルォキシェチル一 2 '—(卜リブチリレアンモニォ)ェチリレホスフェート、 2 —(メタ）ァクリロイルォキシプロピル一 2 ' —(トリメチルアンモニォ)ェチルホスフエ —卜、 2— (メタ）ァクリロイルォキシブチル—2 ' —(トリメチルアンモニォ)ェチルホ スフェート、 2— (メタ）ァクリロイルォキシペンチルー 2 ' —(トリメチルアンモニォ） ェチルホスフエ一ト、 2 _ (メタ）ァクリロイルォキシへキシル— 2 '— (トリメチルアン モニォ)ェチルホスフェート、 2— (ビニルォキシ)ェチルー 2 ' —（トリメチルアンモニ ォ)ェチルホスフェート、 2—(ァリル口キシ)ェチリレ— 2 ' —(トリメチルアンモニォ） ェチルホスフェート、 2— ( p—ビニルベンジルォキシ）ェチルー 2 '— (トリメチルアン モニォ)ェチルホスフェート、 2—（p—ビニルベンゾィルォキシ)ェチル _ 2， 一（トリ メチルアンモニォ)ェチルホスフェート、 2—（スチリルォキシ)ェチルー 2 ' —(卜リメ チルアンモニォ)ェチルホスフェート、 2— ( p—ビニルベンジル)ェチル—2 ' —(トリ メチルアンモニォ)ェチルホスフエ一ト、 2—（ビニルォキシカルボニル)ェチル— 2， - (トリメチリレアンモニォ)ェチルホスフェート、 2—(ァリルォキシカルボニル)ェチル— 2 ' —(トリメチルアンモニォ)ェチルホスフェート、 2— (ァクリロイルァミノ）ェチル —2， —（卜リメチルアンモニォ)ェチルホスフェート、 2—（ビニルカルボニルァミノ） ェチル—2 '—(トリメチルアンモニォ)ェチルホスフェート、 2—(ァリルォキシカルボ ニルァミノ）ェチル一2， 一（卜リメチルアンモニォ)ェチルホスフェート、 2— (ブテロ ィルォキシ)ェチルー 2， 一（トリメチルアンモニォ)ェチルホスフェート、 2—(クロト ノィルォキシ)ェチル一2， 一（トリメチルアンモニォ)ェチルホスフェート、 ェチル一 ( 2 ' —トリメチルアンモニォェチルホスホリルェチル）フマレート、 プチルー（2 ' —卜 リメチルアンモニォェチルホスホリルェチル）フマレート、 ヒドロキシェチル一（2 ' — トリメチルアンモニォェチルホスホリルェチル）フマレー卜、 ェチルー（2 ' —トリメチ ルアンモニォェチルホスホリルェチル）フマレート， ブチル—（2 ' —トリメチルアンモ ニォェチルホスホリルェチル）フマレート、 ヒドロキシェチル _ ( 2 ' —トリメチルアン モニォェチルホスホリルェチル）フマレート等カ S挙げられる。入手性及び生体適合性の点 から 2—メタクリロイルォキシェチル一 2 ' —（トリメチルアンモニォ)ェチルホスフエ ート（以下 M P Cと略記する）が好ましく挙げられる。 これらは使用に際して単独若しく は混合物として用いることができる。
このようなホスホリルコリン類似基含有化合物は、 例えば、 特開昭 5 4— 6 3 0 2 5 号公報、特開昭 5 8 - 1 5 4 5 9 1号公報等に示された公知の方法によって製造できる。 上記構成単位 (b)を形成するための式（2 )で表される疎水性単量体として、例えば、メ チル（メタ）ァクリレート、 ェチル（メタ）ァクリレート、 ブチル（メタ）ァクリレート、 2 —ェチルへキシル (メタ）ァクリレート、ラウリル（メタ）ァクリレート、ステアリル（メ夕） シク口へキシル（メタ）ァクリレート、 ポリプロピレンダリコール（メタ）ァクリレー卜、 スチレン、 メチルスチレン、 クロロメチルスチレン、 メチルビニルエーテル、 ブチルビ ニルエーテル、 酢酸ビニル、 プロピオン酸ビニル等が挙げられる。
共重合体 (A 1 )において、上記構成単位 (a)を形成するホスホリルコリン類似基含有化 合物と、上記構成単位 (b)を形成する疎水性単量体との好ましい組合せとしては、例えば、 2—（メタ）ァクリロイルォキシェチル一 2 ' —（トリメチルアンモニォ)ェチルホスフエ ート一メチルメタクリレート、 2— (メタ）ァクリロイルォキシェチルー 2 ' _ (トリメチ ルアンモニォ)ェチルホスフェート一ェチル（メタ）ァクリレート、 2— (メタ）ァクリロイ ルォキシェチル— 2 ' —（トリメチルアンモニォ)ェチルホスフェート—ブチル（メタ）ァ クリレート、 2— (メタ）ァクリロイルォキシェチルー 2， —（トリメチルアンモニォ)ェ チルホスフエ一ト _ 2—ェチルへキシル（メタ）ァクリレート、 2 - ォキシェチル—2 ' —(トリメチルアンモニォ)ェチルホスフェート—ラウリル（メタ）ァ クリレート、 2— (メタ）ァクリロイルォキシェチルー 2 ' —（トリメチルアンモニォ)ェ チルホスフエ一トーステアリル（メタ）ァクリレート、 2— (メタ）ァクリロイルォキシェ チル— 2 ' —(トリメチルアンモニォ）ェチルホスフエ一トーベンジル（メタ）ァクリレ一 ト、 2— (メタ）ァクリロイルォキシェチルー 2 ' —（トリメチルアンモニォ)ェチルホス フェート一スチレン等が挙げられる。
前述のとおり、 共重合体 (A 1 )は、 他の構成単位を含んでいても良く、 他の構成単位 を構成する化合物としては、 例えば、 ビニルピロリドン、 アクリロニトリル、 グリコシ ルォキシェチルメタクリレート等が挙げられる。これらを上記好ましい構成単位 (a)及び (b)に組合せた構造の共重合体 (A 1 )も好ましく挙げることができる。
共重合体 (A 1 )を調製するには、 例えば、 通常のラジカル共重合により得ることがで さる。
構成単位 (a)を形成するホスホリルコリン類似基含有化合物と、 構成単位 (b)を形成す る疎水性単量体との仕込害恰は、 上記構成単位 (a)及び (b)の割合となるように仕込めば 良い。例えば、構成単位 (b)の含有割合が 3 m o 1 %未満では十分にハイドロゲルを形成 することができず、 7 5 m o 1 %を超えると得られる共重合体 (A 1 )力 K系媒体に溶解 し難くなる。一方、構成単位 (a)の含有割合が 2 5 m o 1 %未満では、 得られるハイドロ ゲルに十分な生体適合性等の効果を発揮させることができず、 9 7 m o 1 %を超えると ハイドロゲルの形成が困難である。
上記特定の重合体（B)は、 ヒドロキシ基、 カルボキシル基、 ホスホン酸基、 スルホン 酸基、 アミド基、 アミノ基、 ジアルキルアミノ基、 トリアルキルアミノ塩基、 トリアル キルホスホニゥム塩基及びポリォキシエチレン基からなる群より選択される 1種又は 2 種以上の親水基を有する、 水系媒体に溶解しうる重合体である。 上記親水基の含有割合 は、 重合体 Bが水系媒体に溶解しうるものであれば特に限定されず、 適宜決 ¾Tること ができる。
重合体（Β)としては、 例えば、 ポリビエルアルコール、 ポリアクリル酸、 ポリ（メタク リロイルォキシホスホン酸)、ポリアクリルアミド、ポリアリルァミン—塩酸塩、ポリ（ジ メチルアミノエチルメ夕クリレート）、ポリエチレングリコール、アクリル酸一アクリル 酸アミド共重合体、ァクリル酸一ポリエチレンダリコールモノメタクリレ一ト共重合体、 ポリスチレンスルホン酸、 ポリグリセリン、 マレイン酸共重合体、 グァ一ガム、 ァラビ ァガム、 キサンタンガム、 ジエランガム、 ヒアルロン酸、 コラーゲン、 ゼラチン、 カゼ イン、 メチルセルロース、 ヒドロキシェチルセルロース、 カルボキシメチルセルロース、 アルギン酸、 カルボキシメチルデンプン等が挙げられる。
重合体 (B)の分子量は、 水系媒体に溶解しうるものであれば特に限定されず、 通常、 重量平均 量で 10000〜 5000000程度から選択することができる。
上記特定のホスホリルコリン類似基含有共重合体 (A 2)は、上記構成単位 (a) 30〜9 0mo l %と、 ヒドロキシ基、 カルボキシル基、 ホスホン酸基、 スルホン酸基、 アミド 基、 アミノ基、 ジアルキルアミノ基、 トリアルキルアミノ塩基、 トリアルキルホスホニ ゥム塩基、 ポリオキシエチレン基からなる群より選択される 1種又は 2種以上の親水基 を有する単量体による構成単位 (c) 10〜7 Omo 1 %を含む、水系媒体に溶解しうる共 重合体である。
ここで、 共重合体 (A 2)は、 構成単位 (a)及び (c)から構成されていても良いし、 他の 構成単位を含んでいても良い。 即ち、 構成単位 (a)と構成単位 (c)との合計が、 100m o 1 %に必ずしもなる必要はない。 他の構成単位を含む場合の他の構成単位は、 得られ る共重合体 (A 2 )力 S水系媒体に溶解しうるものであれば特に限定されない。 他の構成単 位の含有割合は、 好ましくは、 7 Omo 1 %以下、 特に 5 Omo 1 %以下が ましい。 上記共重合体 (A2)の 量は、水系媒体に溶解し得る範囲であれば特に限定されず、 通常、 重量平均分子量で、 10000〜 5000000の範囲である。
上記構成単位 (a)は、 上記共重合体 (A 1 )における構成単位 (a)と同様である。
上記構成単位 (c)を形成するための、 ヒドロキシ基、 カルボキシル基、 ホスホン酸基、 スルホン酸基、 アミド基、 アミノ基、 ジアルキルアミノ基、 トリアルキルアミノ塩基、 トリアルキルホスホニゥム塩基、 ポリオキシエチレン基からなる群より選択される 1種 又は 2種以上の親水基を有する単量体としては、 例えば、 2—ヒドロキシェチル（メ夕） ァクリレート、 4—ヒドロキシブチル（メタ）ァクリレート、 （メタ）アクリル酸、 スチレ ンスルホン酸、 （メタ）アクリルアミド、 （メタ）ァクリロイルォキシホスホン酸、 ァミノ ェチルメタクリレート、 ジメチルアミノエチル（メタ）ァクリレート、 ポリエチレンダリ コール（メタ）ァクリレート等が挙げられる。
共重合体 (A 2 )において、上記構成単位 (a)を形成するホスホリルコリン類似基含有化 合物と、上記構成単位 (c)を形成する親水基を有する単量体との好ましい組合せとしては、 例えば、 2—（メタ）ァクリロイルォキシェチル— 2 ' —(トリメチルアンモニォ)ェチル ホスフェート一 2—ヒドロキシェチルメタクリレート、 2—（メタ）ァクリロイルォキシ ェチルー 2 ' —(卜リメチリレアンモニォ)ェチルホスフェート—（メタ）アクリル酸、 2— (メタ）ァクリロイルォキシェチル一 2 ' —(トリメチルアンモニォ)ェチルホスフエ一卜 —スチレンスルホン酸、 2—（メタ)ァクリロイルォキシェチル一 2 '— (トリメチルアン モニォ)ェチルホスフェート一（メタ）ァクリルアミド、 2—（メタ）ァクリロイルォキシェ チル _ 2 ' —（トリメチルァンモニォ)ェチルホスフエ一トーアミノェチル（メタ）ァクリ レート、 2— (メタ）ァクリロイルォキシェチルー 2 ' —（トリメチルアンモニォ)ェチル ホスフエ一トージメチルアミノエチル（メタ）ァクリレート、 2 — (メタ）ァクリロイルォ キシェチル一 2 ' —(トリメチルアンモニォ)ェチルホスフェート一ポリエチレングリコ ール（メタ）ァクリレート等が挙げられる。
共重合体 (A 2 )を調製するには、 例えば、 通常のラジカル共重合により得ることがで きる。
構成単位 (a)を形成するホスホリルコリン類似基含有化合物と、 構成単位 を形成す る親水基を有する単量体との仕込割合は、 上記構成単位 (a)及び (c)の割合となるように 仕込めば良い。例えば、構成単位 (a)の含有割合が 3 O m o 1 %未満では十分な生体適合 性等の効果を発揮させることができず、 9 O m o 1 %を超えるとハイドロゲルの形成が 困難となる。一方、構成単位 の含有割合が 1 O m o 1 %未満では、十分なハイドロゲ ルが形成できず、 7 O m o 1 %を超えると生体適合性の効果が十分発揮されない。 上記特定の重合体（C)は、 - (C H2) Q— L4及び Z又は—（（C H2) r—〇） Q— L4 (ここで、 L 4は水素原子、 メチル基、 — C6H5又は— O— C 6H5を示す。 Qは 1〜2 4の整数を、 r は 3〜 5の整数を示す。）で示される疎水 I生官能基を有する、水系媒体に溶解しうるもの である。
重合体（C)の 量は、 水系媒体に溶解しうるものであれば特に限定されず、 通常、 重量平均分子量 1 0 0 0 0〜 5 0 0 0 0 0 0程度から適宜決定することができる。
上記重合体（C)力 S必須に有する疎水性官能基としては、例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、ブチル基、ェチルへキシル基、 ラウリル基、ステアリル基等のアルキル基； フエニル基、 ベンジル基、 フエノキシ基等の芳香族官能基；ポリプロピレンォキシ基、 ポリテトラメチレンォキシ基等のアルキレンォキシ基等が挙げられる。
このような疎水性官能基を有する重合体（C)としては、 例えば、 アクリル酸一ァクリ ル酸アミド一アクリル酸ェチル共重合体、 アクリル酸一メ夕クリル酸ブチル共重合体、 メタクリル酸一メ夕クリル酸ステアリル共重合体、 エチレンォキサイドプロピレンォキ サイドブロック共重合体、 ビニルピロリドン—スチレン共重合体、 プロピルセルロース 等力挙げられる。
上記（i)の組成物において、共重合体 (A 1 )と、重合体（B)との組合せとしては、例え ば、 2— (メタ）ァクリロイルォキシェチル— 2， 一（トリメチルアンモニォ)ェチルホス フエ一トーブチル (メタ）ァクリレート共重合体と（メタ）アクリル酸単独重合体、 2— (メ 夕）ァクリロイルォキシェチルー 2 '— (トリメチルアンモニォ)ェチルホスフェート—ブ チル（メタ）ァクリレ一ト共重合体と（メタ）ァクリル酸—メチル（メタ）ァクリレート共重 合体、 2—（メタ）ァクリロイルォキシェチル—2 ' —（トリメチルアンモニォ)ェチルホ スフェート—ブチル（メタ）ァクリレー卜共重合体と（メタ）アクリル酸—ェチル（メタ）ァ クリレー卜共重合体、 2― (メタ）ァクリロイルォキシェチル— 2 '—(トリメチルアンモ ニォ)ェチルホスフエ一トーブチル (メタ）ァクリレー卜共重合体と（メタ）ァクリル酸一 n—ブチル (メタ）ァクリレート共重合体、 2— (メタ）ァクリロイルォキシェチルー 2 ' 一（トリメチルアンモニォ)ェチルホスフエ一卜一ブチル（メタ）ァクリレート共重合体と (メタ）ァクリル酸一 2一ェチルへキシル（メタ）ァクリレート共重合体、 2— (メタ）ァク リロイルォキシェチル一 2 ' —（トリメチルアンモニォ)ェチルホスフエ一ト一プチルメ タクリレート共重合体と（メタ）ァクリル酸一ラウリル (メタ）ァクリレート共重合体、 2 —(メタ）ァクリロイルォキシェチルー 2 ' — (トリメチルアンモニォ）ェチルホスフエ一 卜—ブチル（メタ）ァクリレート共重合体と（メタ）アクリル酸—ステアリル（メタ）ァクリ レート共重合体、 2— (メタ）ァクリロイルォキシェチリレ一 2 '— (トリメチルアンモニォ） ェチルホスフヱ一卜—ブチル（メタ）ァクリレー卜共重合体と（メタ）ァクリル酸—ベンジ ル（メタ）ァクリレ一ト共重合体、 2— (メタ）ァクリロイルォキシェチルー 2 '—（トリメ チルァンモニォ)ェチルホスフェート一ブチル（メタ）ァクリレート共重合体と（メ夕）ァ クリル酸—スチレン共重合体、 2— (メタ）ァクリロイルォキシェチル—2 ' _ (トリメチ ルアンモニォ)ェチルホスフェート一 2—ェチルへキシル（メタ）ァクリレート共重合体 と（メタ）ァクリル酸単独重合体、 2— (メタ）ァクリロイルォキシェチル一 2 '—(トリメ チルアンモニォ)ェチルホスフェート一 2—ェチルへキシル（メタ）ァクリレー卜共重合 体と（メタ）ァクリル酸一メチル（メタ）ァクリレ一ト共重合体、 2—（メタ）ァクリロイル ォキシェチル—2 ' —(トリメチルアンモニォ)ェチルホスフェート— 2—ェチルへキシ ル (メタ）ァクリレー卜共重合体と（メタ）ァクリル酸一ェチル (メタ）ァクリレート共重合 体、 2 _ (メタ）ァクリロイルォキシェチル—2 ' —(トリメチルアンモニォ)ェチルホス フェート一 2—ェチルへキシル（メタ）ァクリレート共重合体と（メタ）ァクリル酸一 n - ブチル（メタ）ァクリレ一ト共重合体、 2— (メタ）ァクリロイルォキシェチル一 2 '—（ト リメチルアンモニォ)ェチルホスフェート一 2—ェチルへキシル（メタ）ァクリレー卜共 重合体と（メタ）ァクリル酸— 2一ェチルへキシル (メタ）ァクリレート共重合体、 2— (メ 夕）ァクリロイルォキシェチルー 2 '—（トリメチルアンモニォ)ェチルホスフェート一 2 —ェチルへキシル (メタ）ァクリレート共重合体と（メタ）アクリル酸—ラウリル (メタ）ァ クリレー卜共重合体、 2—（メタ）ァクリロイルォキシェチル一 2 ' _ (トリメチルアンモ ニォ)ェチルホスフェート一 2—ェチルへキシル（メタ）ァクリレー卜共重合体と（メタ） ァクリル酸ーステアリル（メタ）ァクリレ一ト共重合体、 2— (メタ）ァクリロイルォキシ ェチルー 2 ' —(トリメチルアンモニォ)ェチリレホスフエ一トー 2—ェチルへキシル（メ 夕）ァクリレート共重合体と（メタ）ァクリル酸-ベンジル (メタ）ァクリレー卜共重合体、 2— (メタ）ァクリロイルォキシェチルー 2 ' —(トリメチルアンモニォ)ェチルホスフエ —ト— 2—ェチルへキシル（メタ）ァクリレート共重合体と（メタ）ァクリル酸—スチレン 共重合体、 2— (メタ）ァクリロイルォキシェチル— 2 ' —(トリメチルアンモニォ)ェチ ルホスフェート—ラウリル（メタ）ァクリレート共重合体と（メタ）アクリル酸単独重合体、 2 - (メタ）ァクリロイルォキシェチル— 2 ' —(トリメチルアンモニォ)ェチルホスフエ —卜一ラウリル（メタ）ァクリレート共重合体と（メタ）ァクリル酸ーメチル（メタ）ァクリ レート共重合体、 2— (メタ）ァクリロイルォキシェチリレ一 2 '— (トリメチルアンモニォ） ェチルホスフェート一ラウリル (メタ）ァクリレート共重合体と（メタ）アクリル酸ーェチ ル（メタ）ァクリレー卜共重合体、 2—（メタ）ァクリロイルォキシェチル一 2 '—(卜リメ チルァンモニォ)ェチルホスフェート—ラウリル（メタ）ァクリレー卜共重合体と（メ夕） ァクリル酸一 n—ブチル（メタ）ァクリレー卜共重合体、 2—（メタ）ァクリロイルォキシ ェチル一 2 ' —(卜リメチルァンモニォ)ェチルホスフェート一ラウリル (メタ）ァクリレ 一ト共重合体と（メタ）ァクリル酸一 2—ェチルへキシル (メタ）ァクリレート共重合体、 2— (メタ）ァクリロイルォキシェチル一 2 ' —(トリメチルアンモニォ)ェチルホスフエ 一卜一ラウリル (メタ）ァクリレート共重合体と（メタ）ァクリル酸一ラウリル (メタ）ァク リレー卜共重合体、 2— (メタ）ァクリロイルォキシェチルー 2 '—（トリメチルアンモニ ォ)ェチルホスフェート一ラウリル (メタ）ァクリレート共重合体と（メタ）ァクリル酸一 ステアリル (メタ）ァクリレート共重合体、 2 _ (メタ）ァクリロイルォキシェチル— 2 ' —(トリメチルァンモニォ)ェチルホスフエ一トーラウリル（メタ）ァクリレート共重合体 と（メタ）ァクリル酸—ベンジル（メタ）ァクリレート共重合体、 2— (メタ）ァクリロイル ォキシェチル— 2 ' —（トリメチルアンモニォ)ェチルホスフェート—ラウリル（メタ）ァ クリレート共重合体と（メタ）ァクリル酸一スチレン共重合体、 2—（メタ）ァクリロイル ォキシェチル一2 ' —(卜リメチルアンモニォ)ェチルホスフエ一トーステアリル（メタ） ァクリレート共重合体と（メタ）ァクリル酸単独重合体、 2 - ェチル一 2 ' —（トリメチルアンモニォ)ェチルホスフェート一ステアリル（メタ）ァクリ レ一ト共重合体と（メタ）ァクリル酸一メチル (メタ）ァクリレ一ト共重合体、 2—（メタ） ァクリロイルォキシェチル— 2 ' —(トリメチルアンモニォ)ェチルホスフエ一卜—ステ ァリル（メタ）ァクリレー卜共重合体と（メタ）ァクリル酸—ェチル（メタ）ァクリレート共 重合体、 2— (メタ）ァクリロイルォキシェチリレー 2 ' —（トリメチリレアンモニォ)ェチル ホスフェートーステアリル（メタ）ァクリレート共重合体と（メタ）ァクリル酸— n—プチ ル (メタ）ァクリレー卜共重合体、 2— (メタ）ァクリロイルォキシェチル— 2 '—(トリメ チルアンモニォ)ェチルホスフエ一ト―ステアリル（メタ）ァクリレート共重合体と（メ 夕）ァクリル酸一 2—ェチルへキシル（メタ）ァクリレート共重合体、 2— (メタ）ァクリロ ィルォキシエヂルー 2 '—（トリメチルアンモニォ)ェチルホスフエ一トーステアリル（メ 夕）ァクリレート共重合体と（メタ）ァクリル酸一ラウリル (メタ）ァクリレ一ト共重合体、 2— (メタ）ァクリロイルォキシェチル一 2 ' —(トリメチルアンモニォ)ェチルホスフエ —トーステアリル (メタ）ァクリレート共重合体と（メタ）アクリル酸—ステアリル（メタ） ァクリレート共重合体、 2— (メタ）ァクリロイルォキシェチルー 2 ' _ (トリメチルアン モニォ)ェチルホスフェート一ステアリル（メタ）ァクリレー卜共重合体と（メタ）ァクリ ル酸一べンジル（メタ）ァクリレート共重合体、 2— (メタ）ァクリロイルォキシェチル— 2， 一（卜リメチルアンモニォ)ェチルホスフェート一ステアリル（メタ）ァクリレート共 重合体と（メタ）アクリル酸一スチレン共重合体、 2— (メタ）ァクリロイルォキシェチル - 2 ' —(トリメチルアンモニォ)ェチルホスフエ一卜一ベンジル（メタ）ァクリレー卜共 重合体と（メタ）アクリル酸単独重合体、 2— (メタ）ァクリロイルォキシェチル— 2 ' ― (トリメチルアンモニォ)ェチルホスフェート一ベンジル（メタ）ァクリレート共重合体と (メタ）アクリル酸一メチル (メタ）ァクリレート共重合体、 2— (メタ）ァクリロイルォキ シェチル— 2 ' 一（トリメチルアンモニォ)ェチルホスフエ一ト—ベンジル（メタ）ァクリ レート共重合体と（メタ）ァクリル酸一ェチル (メタ）ァクリレー卜共重合体、 2— (メタ） ァクリロイルォキシェチリレ一 2 ' —（トリメチルアンモニォ)ェチルホスフェート一ベン ジル（メタ）ァクリレ一卜共重合体と（メ夕）ァクリル酸一 n -ブチル（メタ）ァクリレー卜 共重合体、 2—（メタ）ァクリロイルォキシェチル _ 2 ' —(トリメチルアンモニォ)ェチ ルホスフエ一トーベンジル（メタ）ァクリレート共重合体と（メタ）アクリル酸一 2—ェチ ルへキシル（メタ）ァクリレ一ト共重合体、 2— (メタ）ァクリロイルォキシェチルー 2 ' —(トリメチルアンモニォ)ェチルホスフエ一ト—ベンジル（メタ）ァクリレ一卜共重合体 と（メタ）アクリル酸—ラウリル（メタ）ァクリレート共重合体、 2— (メタ）ァクリロイル ォキシェチル— 2 ' —（トリメチルアンモニォ)ェチルホスフェート一べンジル（メタ）ァ クリレート共重合体と（メタ）ァクリル酸ーステアリル (メタ）ァクリレ一ト共重合体、 2 一（メタ）ァクリロイルォキシェチルー 2 ' —（トリメチルアンモニォ)ェチルホスフエ一 卜—ベンジル（メタ）ァクリレー卜共重合体と（メタ）ァクリル酸—ベンジル (メタ）ァクリ レー卜共重合体、 2— (メタ）ァクリロイルォキシェチルー 2 '—（トリメチルアンモニォ） ェチルホスフェート—ベンジル（メタ）ァクリレート共重合体と（メタ）アクリル酸ースチ レン共重合体、 2—（メタ）ァクリロイルォキシェチリレー 2 ' —（トリメチルアンモニォ） ェチルホスフェート一スチレン共重合体と（メタ）アクリル酸単独重合体、 2—（メタ）ァ クリロイルォキシェチル— 2 ' —(トリメチルアンモニォ)ェチルホスフェート一スチレ ン共重合体と（メタ）ァクリル酸一 n—ブチル (メタ）ァクリレート共重合体、 2— (メタ） ァクリロイルォキシェチルー 2， 一（トリメチルアンモニォ)ェチルホスフエ一トースチ レン共重合体と（メタ）ァクリル酸— 2一ェチルへキシル（メタ）ァクリレート共重合体、 2— (メタ）ァクリロイルォキシェチル— 2 , —(トリメチルアンモニォ)ェチルホスフエ —ト—スチレン共重合体と（メタ）アクリル酸—ラウリル (メタ）ァクリレート共重合体、 2— (メタ）ァクリロイルォキシェチル一 2 ' —(トリメチリレアンモニォ)ェチルホスフエ —ト—スチレン共重合体と（メタ）アクリル酸—ステアリル（メタ）ァクリレート共重合体、 2— (メタ）ァクリロイルォキシェチル一 2 ' —(トリメチルアンモニォ)ェチルホスフエ ート—スチレン共重合体と（メタ）アクリル酸一べンジル (メタ）ァクリレート共重合体、 2—（メタ）ァクリロイルォキシェチルー 2 ' —(トリメチルアンモニォ)ェチルホスフエ —卜一スチレン共重合体と（メタ）アクリル酸—スチレン共重合体等カ将ましく挙げられ る。 上記（i)の組成物において、 共重合体 (A 1 )と、重合体（B)との配合割合は、 する 方法等によりハイド口ゲルが形成できる割合であれば特に限定されないが、好ましくは、 共重合体 (A 1 ) ：重合体（B)力質量比で、 1 ： 1 5〜1 5 ： 1、 特に好ましくは 5 ： 1 〜1 ： 5である。
共重合体 (A 1 )と、 重合体（B)とは、 各々粉末等の固体状態でも良く、 また各々別々 に水系媒体、 特に水に溶解した溶液状態であっても良い。 溶液状態とする場合の濃度は 溶解状態であれば特に限定されないが、 水系媒体に対する濃度力 ¾端に低い場合には、 ハイド口ゲルが形成されない恐れがあるので、 0 . 5〜7 0質量％程度力 S好ましい。 上記（i)の組成物は、共重合体 (A 1 )及び重合体 (B)の他に、ハイド口ゲルの用途等に 応じて、 ハイド口ゲルの形成を損なう恐れのない他の成分を含んでいても良い。
上記（i i)の組成物において、 共重合体 (A 2 )と、 重合体（C)との組合せとしては、 例 えば、 2—（メタ）ァクリロイルォキシェチル— 2 ' —(トリメチルアンモニォ)ェチルホ スフェート—（メタ）ァクリル酸共重合体とアクリル酸一アクリルアミド—ァクリル酸ェ チル共重合体、 2— (メタ）ァクリロイルォキシェチル一 2 ' —(トリメチルアンモニォ） ェチルホスフェート一（メタ）アクリル酸共重合体とアクリル酸一メ夕クリル酸ブチル共 重合体、 2— (メタ）ァクリロイルォキシェチル一 2， 一（トリメチルアンモニォ)ェチル ホスフェート一（メタ）ァクリル酸共重合体とァクリル酸—メ夕クリル酸ステアリル共重 合体、 2— (メタ）ァクリロイルォキシェチル— 2 ' —(トリメチルアンモニォ)ェチリレホ スフェート—（メタ）アクリル酸共重合体とエチレンォキサイドプロピレンォキサイドブ ロック共重合体、 2 _ (メタ）ァクリロイルォキシェチル一 2，_ (トリメチルアンモニォ） ェチルホスフエ一トー（メタ）アクリル酸共重合体とビニルピロリドン—スチレン共重合 体、 2— (メタ）ァクリロイルォキシェチル— 2， —（トリメチルアンモニォ)ェチルホス フェート—（メタ）アクリル酸共重合体とアクリル酸—プロピルセルロース等が好ましく 挙げられる。
上記（i i)の組成物において、 共重合体 (A 2 )と、 重合体（C)との配合割合は、 鍵す る方法等によりハイド口ゲルが形成できる割合であれば特に限定されないが、 好ましく は、共重合体 (A 2 ) ：重合体（C)力質量比で、 1 ： 1 5〜1 5： 1、特に好ましくは 5 ： 1〜； 1 ： 5である。
共重合体 (A 2 )と、 重合体（C)とは、 各々粉末等の固体状態でも良く、 また各々別々 に水系媒体、 特に水に溶解した溶液状態であっても良い。 溶液状態とする場合の濃度は 溶解状態であれば特に限定されないが、 水系媒体に対する濃度が極端に低い場合には、 ハイド口ゲルが形成されない恐れがあるので、 0. 5〜7 0質量％程度が好ましい。 上記 (i i)の組成物は、 共重合体 (A 2 )及び重合体 (C)の他に、 ハイド口ゲルの用途等 に応じて、 ハイドロゲルの形成を損なう恐れのない他の成分を含んでいても良い。
上記 (i i i)の組成物において、共重合体 (A 1 )と、共重合体 (A 2 )との組合せとしては、 例えば、 2—（メタ）ァクリロイルォキシェチル— 2 ' —(卜リメチルアンモニォ)ェチル ホスフェート—ブチル（メタ）ァクリレート共重合体と 2— (メタ）ァクリロイルォキシェ チリレ一 2 ' - (卜リメチソレアンモニォ)ェチルホスフエ一ト—（メタ）ァクリル酸共重合体、 2— (メタ）ァクリロイルォキシェチル— 2 ' 一（トリメチルアンモニォ)ェチルホスフエ —トー 2—ェチルへキシル（メタ）ァクリレート共重合体と 2—（メタ）ァクリロイルォキ シェチルー 2 ' —(トリメチルアンモニォ)ェチルホスフェート一（メタ）アクリル酸共重 合体、 2—（メタ）ァクリロイルォキシェチルー 2 ' —（トリメチルアンモニォ)ェチルホ スフエートーラウリル（メタ）アタリレート共重合体と 2—（メタ）ァクリロイルォキシェ チルー 2 '— (トリメチルアンモニォ)ェチルホスフェート一（メタ）ァクリル酸共重合体、 2— (メタ）ァクリロイルォキシェチルー 2 ' —（卜リメチルアンモニォ)ェチルホスフエ 一ト―ステアリル（メタ）ァクリレート共重合体と 2—（メタ）ァクリロイルォキシェチル 一 2 ' —（トリメチルアンモニォ)ェチルホスフェート—（メタ）ァクリル酸共重合体等が 好ましく挙げられる。
上記 (i i i)の組成物において、共重合体 (A 1 )と、共重合体 (A 2 )との配合割合は、後 述する方法等によりハイドロゲルが形成できる割合であれば特に限定されないが、 好ま しくは、 共重合体 (A 1 ) ：共重合体 (A 2 )が質量比で、 1 ： 1 5〜： L 5 ： 1、 特に好ま しくは 5 ： 1〜1 ： 5である。 共重合体 (A 1 )と、 共重合体 (A 2 )とは、 各々粉末等の固体状態でも良く、 また各々 別々に水系媒体、 特に水に溶解した溶液状態であっても良い。 溶液状態とする場合の濃 度は溶解状態であれば特に限定されないが、 水系媒体に対する濃度が極端に低い場合に は、ハイド口ゲルが形成されない恐れがあるので、 0 . 5〜7 0質量％程度力 子ましい。 上記（i i i)の組成物は、共重合体 (A 1 )及び共重合体 (A 2 )の他に、ハイド口ゲルの用 途等に応じて、 ハイドロゲルの形成を損なう恐れのない他の成分を含んでいても良い。 本発明のハイド口ゲルは、 上記ハイドロゲル用組成物 (i)〜（i i i)のいずれかを水系媒 体を介して混合しゲル化した、 常温の水に実質的に溶解する性質を有するゲルである。 また、 本発明のハイド口ゲルは、 好ましくは 9 0 °C以上に加熱するか、 若しくは水系媒 体に再溶解することにより溶液状態に戻すことができ、 冷却することにより再度ゲル化 させることができる。
本発明のハイド口ゲルの強度の調整は、 例えば、 ハイド口ゲルを乾燥させ、 含水率を 低下若しくは完全に乾燥させた後、 再度水系媒体に膨潤させる操作を繰り返すことによ り行うこと力できる。
本発明のハイドロゲルの含水率は、特に限定されず、用途に応じて適宜選択できるが、 通常、 0 . 5〜7 0質量％でぁる。
上記水系媒体を介して混合しゲル化する方法としては、例えば、組成物の各必須成分、 具体的には、組成物 (i)の場合を例にとると、 重合体 (A 1 )と重合体 (B)とをそれぞ れ上述した水系媒体等に別々に適量溶解しておき、 これらの水溶液を常温等で混合しゲ リレ化させる方法、 d洪重合体 (A 1 )と重合体（B)とをそれぞれ粉末状態等の固体状で予 め混合し、 この混合物に上述の水系媒体等を加えて常温等で混合しながらゲル化する方 法、 （I ^重合体 (A 1 )と重合体 (B)とをそれぞれ上述した水系媒体等に別々に希釈率を 高くして溶解しておき、 これらを混合しても流動化してゲルが形成されない溶液を調製 し、 該溶液を濃縮しながらゲル化させる方法等が挙げられる。
上記①の方法において、 混合によりそのままハイド口ゲルを得る場合の各溶液の適量 濃度は、 常温において、 各成分が 0 . 5〜7 5質量％となるように水系媒体に溶解した 溶液を用いることが、 均一なハイドロゲルの調製が容易になることから好ましい。 本発明のハイドロゲルには、 該ハイドロゲルに反応しない成分等を含有させることが できる。 例えば、 消毒剤、 抗菌剤、 抗ウィルス剤、 止血剤、 消炎剤、 麻酔剤、 鎮痛剤、 栄養剤等の薬物；ペプチド、 血漿製剤蛋白質、 酵素、 核酸関連物質等の生体高 ；各 種細胞又はこれらの混合物等をハイド口ゲルに内包させることができる。 つまり、 ハイ ドロゲルに反応しない成分を、 ハイド口ゲルと複合した組成物とし、 当該成分を安定ィ匕 させたり、 保護したりすることができる。 なお、 このような複合した組成物は、 具体的 には例えば、 ハイド口ゲルをゲル化させるための水系媒体に、 予め当該成分を溶解、 懸 濁等しておき、 続いてゲルィ匕を行うことにより形成することができる。
本発明のハイドロゲルは、 常温の水に実質的に溶解するので、 上記薬物、 生体高^ T、 細胞の保存安定剤、 生体内デリバリ一システム用担体、 体内揷入用カプセル等として使 用できる。
これらの成分の配合割合は、 その目的や用途に応じて «：決^ ることができる。 本発明の化粧料及び皮膚貼付材は、 上記八ィドロゲル及び各種成分が含有されたハイ ドロゲリレを含んでおれば良く、 その種類及び目的に応じて、 通常、 化粧料又は皮膚貼付 材に使用される材料を含ませることができる。化粧料は、特に限定されないが、例えば、 クレンジングフォーム、 化粧水、 乳 ί夜、 クリーム、 ジエル、 エッセンス、 フェイスマス ク、 パック等が挙げられる。
また、 クリーム、 エッセンス等の乳ィ匕状態の化粧料に本発明のハイド口ゲルを水相中 に含めることにより、 WZO、 WZ〇ZW、 〇ZWの種々の乳化状態を安定に保つ効果 もある。 乳化状態の化粧料に本発明のハイド口ゲルを配合するには、 本発明のハイド口 ゲルを形成させた後にホモジナイザー等で乳ィ匕状態へ移行させても良いし、 ハイドロゲ ルを構成するポリマーを別々に添カ卩した後、 乳化させる過程でハイドロゲルを形成させ ても良い。
前記ハイドロゲルを化粧料又は皮膚貼付材に含有させる場合の配合割合や含水率、 更 に形態は、 その種類や目的等に応じて ¾ϋ選択することができる。 本発明の医療用具及び臨床検査機器は、 上記ハイドロゲル及び各種成分が含有された ハイドロゲルにより形成した乾燥被膜を備える。
このような乾燥被膜を調製するには、 例えば、 ハイド口ゲルを加熱、 若しくは水系媒 体に再溶解することによりゲルを溶液状態にした後、 該溶液を膜状に形成し乾燥させる 方法等により乾燥被膜を得ることができる。
ノ、ィドロゲルを溶液状態とする際のカロ熱条件は、 ハイドロゲルの種類に応じて ¾31 択できる力 通常 9 0 °C以上に加熱することにより溶液状態とすることができる。 該溶液を膜状に形成し乾燥するには、 膜状に形成し、 冷却することにより膜状のハイ ドロゲルが得られるので、 該膜状のハイドロゲルを通常の乾燥操作等を利用して乾燥さ せることができる。 例えば、 含有される各重合体成分を維持するために、 乾燥は、 6 0 〜1 5 0 °Cの範囲で行うこと力好ましい。
乾燥被膜の含水率は、 通常、 0〜9 5 %程度であり、 その膜厚は特に限定されず、 通 常、 0. 1 /xm〜 5 mmの範囲とすることができる。 このような乾燥被膜は、 上記ハイ ド口ゲルに比して常温の水に溶解する速度が極端に遅延するが、 基本的には時間を要す れば常温の水に溶解するものである。
本発明の医療用具及び臨床検査機器は、 所望面に上記ハイドロゲルの乾燥被膜を形成 することにより、 ハイド口ゲルの有する各種機能、 例えば、 血液成分不活性化、 生体物 質非吸着性等の生体適合性や防汚性、 保湿性等を付与すること力できる。
このような機能が必要とされる医療用具としては、 例えば、 血液透析膜、 血管用カテ 一テル、 ガイドワイヤ一、 皮下埋込型センサー、 輸血バッグ等が挙げられる。 一方、 こ のような機能が必要とされる臨床検査機器としては、 例えば、 試験管、 真空採血管、 夕 ンパク質保存用容器、 臨床検査用プレート等が挙げられる。
本発明の酵素安定化剤は、 上記ハイド口ゲルを含む。 本発明の酵素安定化剤は、 酵素 と共存させ、 以下に述べる安定化酵素組成物とすることにより、 長期間安定に酵素活性 を保持することができる。
本発明の安定化酵素組成物は、 上記ハイドロゲル及び酵素を含む。 前記酵素としては、 特に限定されず、 安定ィ匕することにより便利に用いることができ る各種の酵素を挙げることができる。 具体的には例えば、 酸化還元酵素、 転移酵素、 加 水分解酵素、 脱離酵素、 異性化酵素、 及び合成酵素を挙げることができる。 前記酸化還 元酵素としては、 グルコースォキシダーゼ、 コレステロールォキシダーゼ、 スーパ一ォ キシドデイスム夕ーゼ (SOD)等を挙げることができ、 転移酵素としては、 コリンァセチ ルトランスフェラーゼ、 ァスパラレ一トァミノトランスフェラーゼ等を挙げること力 r き、 加水分解酵素としては、 カルボヒドラ—ゼ、 エステラーゼ、 プロテアーゼ、 ァミラ 一ゼ等を挙げることができ、 脱離酵素としては、 アルドラーゼ、 ハイドラ一ゼ等を挙げ ることができ、 異性化酵素としては、 グルコースフォスフエ一トイソメラ一ゼ、 ダルコ —スイソメラーゼ等を挙げることができ、 合成酵素としては、 t-RNAシンセ夕一ゼ、 ァ セチル CoAシンセ夕ーゼ等を挙げることができる。
本発明の安定化酵素組成物中の前記酵素の含有割合は、 1 0—1()〜1 0質量％、 好まし くは 1 0 ·7〜1質量％とすることができる。前記酵素の含有割合を 1 0質量％以下とする ことにより、 ハイド口ゲルによる安定化作用を良好にえることができ、 またゲルの強度 を維持することができる。
本発明の安定化酵素組成物中の前記ハイドロゲルの含有割合は、 前記ハイドロゲル用 組成物として、 0 . 5〜7 0質量％、 好ましくは 1〜5 0質量％とすることができる。 前記ハイド口ゲルの含有割合を 0 . 5質量％以上とすることにより、 ノ、イド口ゲルによ る安定化作用を良好に得ることができ、 また 7 0質量％以下とすることにより、 酵素の 活性を良好に発現させること力 ?きる。
本発明の安定化酵素組成物を製造する方法は、 特に限定されないが、 例えば、 前記酵 素が溶解した溶液を水系媒体として用いてハイドロゲル用組成物をゲル化させハイドロ ゲルを形成することにより製造することができる。 より具体的には例えば、 前記酵素及 び本発明のハイドロゲル用組成物の構成要素である重合体を含む溶液中に、 本発明のハ イド口ゲル用組成物の他の構成要素である重合体を添加し、 溶液中でハイド口ゲリレを形 成することにより、 ハイド口ゲル内に酵素が内包された、 酵素活性の安定性に優れる安 定化酵素組成物を得ることができる。
本発明のハイドロゲル用組成物は、 実質的に化学的架橋構造を形成する反応性基を有 していない特定の重合体及びホスホリルコリン類似基含有共重合体を含むので、 実質的 に水溶性であって、 安全性に優れ、 しかも、 薬物、 生体高分子及び細胞等を内包させる こと力可能なハイド口ゲルの原料として有用である。 また、 本発明のハイド口ゲルは、 上記組成物を水系媒体を介して混合するという簡便な方法で得ることができ、 ホスホリ ルコリン類似基含有共重合体の有する優れた生体適合性等を備え、 且つ常温の水に実質 的に溶角早するので、 各種化粧料、 皮膚貼付材等の材料として有用である。
更に、 本発明の医療用具及び臨床検査機器は、 上記八イド口ゲルの乾燥被膜を備える ので、 ハイド口ゲリレの有する各種特性カ壩えられており、 血液成分不活性化、 生体物質 非吸着性等の生体適合性に優れ、 更には防汚性、 保湿性等にも優れる。
更に、 本発明の酵素安定化剤は、 上記八イド口ゲルを含むので、 酵素をその中に内包 することができ、 酵素の安定性を高めることができる。
更に、 本発明の安定化酵素組成物は、 上記ハイド口ゲル及び酵素を含むので、 酵素が ハイドロゲルに内包された形態をとることができ、 安定性の高い酵素製剤として用いる ことができる。
実施例
以下、 合成例、 実施例及び比較例により本発明を更に詳細に説明するが、 本発明はこ れらに限られるものではない。
例中のポリマー分子量及び不純物量の分析方法は以下の方法に従つて測定した。 <ポリマー肝量〉
リン酸バッファー（p H 7. 4、 2 O mM)又はメタノール Zクロ口ホルム（4/ 6：質 量比)を溶離液としたゲルパーミエ一シヨンクロマトグラフィー（G P C) (ポリエチレン グリコール標準）により測定した。 なお、 検出は、 屈折率 (RDで行った。
く不純物量の分析 >
前記の G P Cと同一の条件の G P Cにおいて、 検出を UV ( 2 1 0 nm又は 2 6 0 η m)にて行うことにより測定した。
合成例 1
(M P C 一プチルメタクリレート )共重合体の合成
MP C 3 3 4. 7 gを水 5 6 2 . 5 gに溶解して 4つ口フラスコに入れた後、 ブチル メタクリレート 4 0. 3 gをエタノール 5 6 2 . 5 gに溶解した溶液を添加した。続いて、 3 0分間窒素ガスを吹込み、 4 0 °Cに保持して t -ブチルパーォキシネオデカノエート 1 . 4 7 gを加えて 4時間重合反応させた。 次いで、 6 0 °Cに昇温し、 更に 2時間重合 させ、 重合液 1 5 0 1 gを得た。 得られた重合液について、 G P Cにより重合反応率及 び分子量を測定した。 その結果、 重合反応率は 9 1 . 7 %、 分子量は重量平均分子量 1 2 1 0 0 0 0であった。
上記重合液のうち 7 5 0 gを、 4リツトル（L)のァセトン/へキサン（ 1 1：質量比） 混合溶媒中に撹拌しながら滴下し、 析出した沈殿を濾過し、 更に、 4 8時間室温で真空 乾燥してポリマー粉末を調製した。 得られたポリマー粉末を 1 Lの純水に溶解し、 分画 分子量 1 2 0 0 0の透析膜 (スぺクトラポア社製)に仕込み、 1 0 Lの純水 (透析 中に 浸漬した。 透析液を 2 4時間毎に 3回交換し、 計 9 6時間膜分離処理を行った。 得られ た精製溶液を、ポリマー濃度が 5質量％となるように純水で濃度調整し、重合液を得た。 得られた重合液中の固形分収量は 9 5. 4 gであり、 収率は 5 5. 5 %であった。 得られた重合体における上記重合単位 (a)に相当する単位及び重合単位 (b)に相当する 単位を核磁気共鳴スぺクトル (NMR)により測定した。 その結果を表 1に示す。
合成例 2
(M P Co 一ブチルメタクリレート n 7)共重合体の合成
M P C 8 4. 6 gを水 4 8 6 gに溶解して 4つ口フラスコに入れた後、 ブチルメ夕ク リレート 9 5. 4gをエタノール 1 1 3 4 gに溶解した溶液を添加した。 続いて、 3 0分 間窒素ガスを吹込み、 5 0 °Cに保持して t—プチルパ一ォキシネオデカノエート 4. 4 0 gを加えて 3時間重合反応させた。 次いで、 6 0 °Cに昇温し、 更に 2時間重合させ、 重合液 1 8 0 4 gを得た。 得られた重合液について、 G P Cにより重合反応率及び 量を測定した。 その結果、 重合反応率は 95. 2%、 分子量は重量平均分子量 1200 00であった。
上記重合液のうち 900gを、 4Lのァセトン /へキサン（ 1 Z 1 ：質量比)混合溶媒 中に撹拌しながら滴下し、 析出した? «を濾過し、 更に、 48時間室温で真空乾燥して ポリマー粉末を調製した。 得られたポリマー粉末を 1Lの純水に溶解し、 分画分子量 3 500の透析膜 (スぺク卜ラポア社製）に仕込み、 10 Lの純水 (透析滴中に浸漬した。 透析液を 24時間毎に 3回交換し、 計 96時間膜分離処理を行った。 得られた精製溶液 を、 ポリマー濃度が 5質量％となるように純水で濃度調整し、 重合液を得た。 得られた 重合^夜中の固形分収量は 53. 6 gであり、 収率は 62. 6 %であった。
得られた重合体における上記重合単位 (a)に相当する単位及び重合単位 (b)に相当する 単位を NMRにより測定した。 その結果を表 1に示す。
合成例 3
MP C単独重合体の合成
MPC600 gを水 900gに溶解して 4つ口フラスコに入れた後、 30分間窒素ガ スを吹込んだ。 続いて、 60°Cに保持してサクシ二ルパーオキサイド 11. 7gを加え て 6時間重合反応させ、 重合液 1511 gを得た。 得られた重合液について、 GPCに より重合反応率及び分子量を測定した。 その結果、 重合反応率は 95. 3%、 分子量は 重量平均 量 1030000であった。
上記重合夜を、 イオン交換水 1500mlで希釈後、 分画分子量 12000の透析膜 (スぺクトラポア社製)に仕込み、 15Lの純水 (透析涵中に浸漬した。 透析液を 24時 間毎に 3回交換し、 計 96時間膜分離処理を行った。 得られた精製溶液を、 ポリマー濃 度が 5質量％となるように純水で濃度調整し、 重合液を得た。 得られた重合液中の固形 分収量は 556. l gであり、 収率は 97. 3%であった。
得られた重合体における上記重合単位 (a)に相当する単位は 100%であった。
合成例 4
(MPCn ,一ブチルメ_^クリレート。 ¾)共重合体の合成 W 1 470 P T/JP00/02953
2 6
MPC 1 02. 5 gを水 360 gに溶解して 4つ口フラスコに入れた後、 ブチルメタ クリレート 197. 5gをエタノール 84 Ogに溶解した溶液を添加した。 続いて、 30 分間窒素ガスを吹込み、 60 °Cに保持して t -ブチルパーォキシネオデカノエート 0. 37 gを加えて 6時間重合反応させ、 重合液 1 500 gを得た。 得られた重合液につい て、 G P Cにより重合反応率及び分子量を測定した。その結果、重合反応率は 94. 5 %、 分子量は重量平均分子量 560000であった。
上記重合液のうち 7 50 gを、 4 Lのジェチルエーテル中に撹拌しながら滴下し、 析 出した沈殿を濾過し、 更に、 48時間室温で真空乾燥してポリマ一粉末を調製した。 られたポリマー粉末の収量は 99. 4 gであり、 収率は 70. 1 %であった。
得られた重合体における上記重合単位 (a)に相当する単位及び重合単位 (b)に相当する 単位を NMRにより測定した。 その結果を表 1に示す。
合成例 5
(MPCn 一ブチルメタクリレート n ,一メタクリル酸 n 共重合体の合成
MPC244. 8 gを水 562. 5 gに溶解し、 続いてメ夕クリル酸 7 1. 4 gをカロ えた溶液を 4つ口フラスコに入れた後、ブチルメタクリレート 58. 8gをエタノール 5 62. 5 gに溶解した溶液を添カロした。 次いで、 30分間窒素ガスを吹込み、 40°Cに保 持して t—ブチルパーォキシネオデカノエ一卜 2 · 20 を加えて 3時間重合反応させ た。 続いて、 60T:に昇温し、 更に 2時間重合させ、 重合液 1 502 gを得た。 得られ た重合液について、 GPCにより重合反応率及び分子量を測定した。 その結果、 重合反 応率は 95. 4%、 分子量は重量平均^ f量 726000であった。
上記重合液を、 4Lのアセトン Zへキサン（1/1 ：質量比)混合溶媒中に撹拌しなが ら滴下し、 析出した沈殿を濾過し、 更に、 48時間室温で真空乾燥してポリマー粉末を 調製した。 得られたポリマー粉末を 1 Lの純水に溶解し、 分画肝量 12000の透析 膜 (スぺクトラポア社製）に仕込み、 1 0Lの純水 (透析痫中に浸漬した。 透析液を 24 時間毎に 3回交換し、 計 96時間膜分離処理を行った。 得られた精製溶液を、 ポリマー 濃度が 5質量％となるように純水で濃度調整し、 重合液を得た。 得られた重合液中の固 1 T/JP0O/O29S3
2 7
形分収量は 2 2 6. 0 gであり、 収率は 6 3. 2 %であった。 後述する実施例において 濃度を変える際には、 純水で更に希釈、 またはェヴアポレーシヨンで濃縮を行なった。 得られた重合体における上記重合単位 (a)に相当する単位、 重合単位 (b)に相当する単 位及び重合単位 (C)に相当する単位を NMRにより測定した。 その結果を表 1に示す。
合成例 6
(M P Cn。一メ夕クリル酸 n ,)共重合体の合成
MP C 3 4 8. 7 gを純水 1 4 4 0 gに溶解した溶液に、 メ夕クリル酸 1 1 . 3 gを 加え 4つ口フラスコに入れた。 次いで、 3 0分間窒素ガスを吹込み、 7 0 °Cに保持して サクシニルパーォキサイド 7. 0 2 gを加えて 6時間重合反応させ、 重合液 1 8 0 7 g を得た。 得られた重合液について、 G P Cにより重合反応率及び分子量を測定した。 そ の結果、 重合反応率は 9 9. 3 %、 分子量は重量平均分子量 4 4 0 0 0 0であった。 上記重合液を、 分画分子量 1 2 0 0 0の透析膜 (スぺクトラポア社製に仕込み、 1 0 Lの純水 (透析液)中に浸漬した。 透析液を 2 4時間毎に 3回交換し、 計 9 6時間膜分離 処理を行った。 得られた精製溶液を、 ポリマー濃度が 5質量％となるように純水で濃度 調整し、 重合液を得た。 得られた重合液中の固形分収量は 3 5 0. 7 gであり、 収率は 9 8. 1 %であった。 後述する実施例において濃度を変える際には、 純水で更に希釈、 またはェヴアポレーションで濃縮を行なつた。
得られた重合体における上記重合単位 (a)に相当する単位及び重合単位 (c)に相当する 単位を NMRにより測定した。 その結果を表 1に示す。
合成例 7
(MP Cn；;—ステアリルメタクリレート。 ,)共重合体の合成
MP C 3 1 8. 6 gとステアリルメタクリレー卜 4 1 . 4 gとをエタノール 1 4 4 0 gに溶解し 4つ口フラスコに入れた。 次いで、 3 0分間窒素ガスを吹込み、 5 0 °Cに保 持して t一ブチルバ一ォキシネオデカノエ一ト 7. 8 1 gを加えて 3時間重合反応させ た。 続いて、 6 0 °Cに昇温し、 更に 2時間重合させ、 重合液 1 8 0 7 gを得た。 得られ た重合液について、 G P Cにより重合反応率及び分子量を測定した。 その結果、 重合反 応率は 9 8 . Ί %、 分子量は重量平均分子量 1 4 0 0 0 0であった。
上記重合液を、 8 Lのジェチルェ一テル中に撹拌しながら滴下し、 析出した沈殿を濾 過し、 更に、 4 8時間室温で真空乾燥してポリマー粉末を調製した。 得られたポリマー 粉末を 1 Lの純水に溶解し、 分画分子量 3 5 0 0の透析膜 (スぺクトラポア社製)に仕込 み、 1 0 Lの純水 (透析液)中に浸漬した。 透析液を 2 4時間毎に 3回交換し、 計 9 6時 間膜分離処理を行った。 得られた精製溶液を、 ポリマー濃度が 5質量％となるように純 水で濃度調整し、重合液を得た。得られた重合液中の固形分収量は 2 4 3 . 8 gであり、 収率は 6 8 . 6 %であった。 後述する実施例において濃度を変える際には、 純水で更に 希釈、 またはェヴアポレーションで濃縮を行なつた。
得られた重合体における上記重合単位 (a)に相当する単位及び重合単位 (b)に相当する 単位を NMRにより測定した。 その結果を表 1に示す。
合成例 8
(M P C —メタクリル酸。 J共重合体の合成
MP C 2 7 8 . 7 gを純水 1 4 4 0 gに溶解した溶液に、 メタクリル酸 8 1 . 3 gを 加え 4つ口フラスコに入れた。 次いで、 3 0分間窒素ガスを吹込み、 7 0 °Cに保持して サクシニルパーォキサイド 1 4. 0 4 gを加えて 6時間重合反応させ、 重合液 1 8 1 4 gを得た。 得られた重合液について、 G P Cにより重合反応率及び分子量を測定した。 その結果、重合反応率は 9 6 . 2 %、 量は重量平均分子量 1 1 0 0 0 0。であった。 上記重合液を、 分画分子量 1 2 0 0 0の透析膜 (スぺクトラポア社勤に仕込み、 1 0 Lの純水 (透析碗中に浸漬した。 透析液を 2 4時間毎に 3回交換し、 計 9 6時間膜分離 処理を行った。 得られた精製溶液を、 ポリマー濃度が 5質量％となるように純水で濃度 調整し、 重合液を得た。 得られた重合液中の固形分収量は 3 2 1 . 4 gであり、 収率は 9 2 . 8 %であった。 後述する実施例において濃度を変える際には、 純水で更に希釈、 またはェヴアポレーションで濃縮を行なった。
得られた重合体における上記重合単位 (a)に相当する単位及び重合単位 (c)に相当する 単位を NMRにより測定した。 その結果を表 1に示す。 表 1
Figure imgf000031_0001
実施例 1一 1及び 1 - 2
ホスホリルコリン類似基含有重合体とァクリル酸単独重合体からなる
ハイドロゲルの調製
合成例 1及び 2で調製した共重合体の 5質量％τΚ溶液 10 gと、 2質量％のアクリル 酸単独重合体溶液 (アクリル酸単独重合体の重量平均分子量は 1000000) 10gと からなるハイドロゲル用組成物を調製した。 得られた組成物を、 50m 1のガラス容器 中において十分混和して無色透明の均一なハイド口ゲルを調製した。 なお、 合成例 1の 溶液を用いたものを実施例 1— 1、合成例 2の溶液を用いたものを実施例 1 - 2とする。 得られたハイド口ゲルについて、 以下に示す、 混合後の状態評価、 カロ熱による再流動 化評価、 並びに水中での溶解性評価を行なった。 結果を表 2に示す。
<混合後の状態 Hffi>
混和後 10分間静置し、 容器を 90° 傾けた際の流動性の有無を目視で確認した。 ぐ加熱による再流動化評価 >
得られたハイドロゲルを 90°Cに加熱した際に流動化し、 常温に戻すことにより再ゲ ル化するものを〇、 ハイド口ゲリレを 90°Cに加熱した際に流動ィ匕しなレか、 若しくは常 温に戻すことにより再ゲル化しないものを Xとした。
く水中での溶解性評価〉
得られたハイドロゲルを室温にて 500 gの純水中に放置し、 24時間後に溶解して いるものを 0、 溶解していないものを Xとした。
比較例 1一 1
ホスホリルコリン類似基含有重合体とァクリル酸単独重合体からなる
八ィドロゲルの調製
合成例 3で調製した MP C単独重合体の 5質量％水溶液 10 gと、 2質量％のァクリ ル酸単独重合体溶液 (アクリル酸単独重合体の重量平均分子量は 1000000) 10 g とを 5 Om 1のガラス容器中において十分混和したところ、 白色の沈澱が生じゲル化は 確認されなかった。 得られた沈澱について実施例 1 - 1及び実施例 1一 2と同様な を行なった。 結果を表 2に示す。
比較例 1一 2
ホスホリルコリン類似基含有重合体とァクリル酸単独重合体からなる
ハイドロゲルの調製
合成例 4で調製した共重合体の粉末 5 gに水 100 gを加えて撹拌したが、 混合不可 能であった。
得られた撹拌物 10 gと、 2質量％のアクリル酸単独重合体溶液 (アクリル酸単独重合 体の重量平均分子量は 1 O O O O O O) 10 gとを 50mlのガラス容器中において撹 拌したが、 十分な混和ができなかった。
得られた撹拌物について実施例 1—1及び実施例 1 - 2と同様な評価を行なった。 結 果を表 2に示す。 表 2
Figure imgf000033_0001
P A A ： アク リル酸単独重合体 実施例 2— 1及び 2— 2
ホスホリルコリン類似基含有重合体と（ポリエチレンダリコール—ポ
リプロピレングリコール）ブロック共重合体とからなるハイドロゲル
の調製
合成例 5及び 6で調製した共重合体の 1 0質量％水溶液 1 0 gと、 5質量％の (ポリエ チレンダリコール一ポリプロピレンダリコール)プロック共重合体水溶液 (共重合体の重 量平均分子量は 3 1 0 0 0 ) 1 0 gとからなるハイドロゲル用組成物を調製した。得られ た組成物を、 5 0 m lのガラス容器中において十分混和して無色透明の均一なハイドロ ゲルを調製した。 なお、 合成例 5の溶液を用いたものを実施例 2— 1、 合成例 6の溶液 を用いたものを実施例 2— 2とする。
得られたハイドロゲルについて、 実施例 1 _ 1及び 1— 2と同様な評価を行なった。 結果を表 3に示す。
比較例 2— 1及び 2— 2 ホスホリルコリン類似基含有重合体と (ポリエチレンダリコール—ポ
リプロピレングリコール）ブロック共重合体とからなるハイドロゲル
の調製
合成例 3で調製した重合体の 5質量％水溶液 1 0 g又は合成例 4で調製した重合体の 5質量％it 物 (均一混合はできなかった） 1 0 gと、 5質量％の（ポリエチレングリコ一 ルーポリプロピレンダリコール）ブロック共重合体水溶液 (共重合体の重量平均分子量は 3 1 0 0 0) 1 0 gとを、 5 0m 1のガラス容器中において■したが粘度は上がらずゲ ルは確認できなかった。 なお、 合成例 3の溶液を用いたものを比較例 2— 1、 合成例 4 の溶液を用いたものを比較例 2— 2とする。 結果を表 3に示す。 表 3
Figure imgf000034_0001
PEG-PPG： ポリエチレングリコール一ポリプロピレングリコールブロック共直合体 実施例 3— 1〜 3— 4
ホスホリルコリン類似基含有重合体からなるハイドロゲルの調製
表 4に示す濃度の合成例 5又は 6で調製した共重合体水溶液 1 0 gと、 合成例 7で調 製した 5質量％の共重合体水溶液 1 0 gとからなるハイドロゲル用組成物を調製した。 得られた組成物を 5 0 m 1のガラス容器中において十分混和して無色透明の均一なハイ ドロゲルを調製した。 得られたハイド口ゲルについて実施例 1一 1及び 1 - 2と同様な 評価を行なった。 結果を表 4に示す。
比較例 3 - 1
ホスホリルコリン類似基含有重合体からなるハイドロゲルの調製
合成例 3で調製した 5質量％の1^ P C単独重合体水溶液 1 0 gと、 合成例 7で調製し た 5質量％の共重合体水溶液 1 0 gとを、 5 0 m】のガラス容器中において撹拌したが、 無色透明のまま変化は見られず、 ゲルは生じなかつた。 表 4
Figure imgf000035_0001
実施例 4
ホスホリルコリン類以基含有高 ハイドロゲルの保湿性評価
合成例 7で調製した 5質量％の共重合体水溶液と、 合成例 8で調製した 5質量％の共 重合体水溶液との 1 ： 1 (質量比)からなるハイド口ゲル用組成物を調製した。 次いで、 得られた組成物を混合してハイドロゲルを調製した。
得られたハイドロゲルについて、 日本油化学会誌 vol. 4 8 (p 577, 1999)を参考にした 生体角質負荷試験を行った。 即ち、 ハイド口ゲルをヒトの左前腕内側に 0. 2 g付着させ、 直経約 3 c mに広げて 塗り、 塗布 5 0分間経過後、 塗布部位を水洗した直後、 水洗後 2時間経過後の 3回皮膚 の水分量を測定した。測定は、 3. 5 MH z高周波電気伝導度測定装置 (IBS社製)を用い て行なった。試験は 5検体の平均で行い、結果はハイドロゲル塗布前の水分量を 1として 相対比で評価した。 対照として、 ハイド口ゲルを塗布しない皮膚表面の水分量も測定し た。 これらの結果を表 5に示す。 表 5
Figure imgf000036_0001
表 5の結果より、 ハイド口ゲルの皮膚表面への塗布により、 皮膚自身の水分保持能の 向上カ¾認され、 ィ匕粧品用保湿剤としての理想的な効能力 S確認された。
実施例 5
ホスホリルコリン類似基含有高分子ハイド口ゲルの皮膚貼付材 (創傷
被覆材)の調製及び平価
合成例 7で調製した 0. 5質量％の共重合体溶液と合成例 8で調製した 0. 5質量％ の共重合体水溶夜との 1 ： 1 (質量比)からなるハイド口ゲル用組成物を調製した。 次い で、 得られた組成物を混合して溶液を調製した。 得られた溶液に日本薬局方ガーゼを浸 潰し、 溶液を吸収させた後、 9 0°Cで 2時間、 続いて 1 1 0°Cで 1時間加熱乾燥して M P C含有ガーゼを作製した。
次いで、 得られた M P C含有ガーゼを生理食塩水で 1 5分間膨潤させ、 ガーゼ中にハ ィドロゲルを形成させてから以下の創傷被覆能を Hffiした。 結果を表 6に示す。
ぐ創傷被覆能評価〉 試験動物として、 ddyマウス（雌性、 6過齢、 体重 2 5〜3 0 g) 1群 5匹を用い、 ネン プ夕一ル麻酔下に剃毛し、 背部正中線上の皮膚に、 外科手術用ハサミを用いて、 全層皮 膚欠損創を作成した。 開放創作成後直ちに上記ハイド口ゲリ! /^有ガーゼを貼付し、 外側 を伸縮性包帯で固定した。 欠損創作成後、 毎日 1回新しい被覆材に交換し、 交換時に被 覆剤を剥離した際の出血の程度を 4段階（0 ：出血なし、 1 :軽微な出血あり、 2 :中程 度の出血あり、 3 ：顕著な出血あり）評価し、 5匹の平均値を肉眼的所見で評価した。 比 較対照としては、 未処理の日本薬局方ガーゼを生理食塩水で 1 5分間膨潤させてから同 様な評価を行なった。 表 6
Figure imgf000037_0001
表 6の結果より、 ハイド口ゲルを形成させたガーゼでは、 未処理ガーゼに比べ、 血液 凝固成分の固着が未然に防ぐことができ、 倉 U傷面の出血が防げること力確認された。
実施例 6
ホスホリルコリン類似基含有高分子ハイドロゲルをコーティングした
医療用具の血液適合性及び表面潤滑性評価
合成例 7で調製した 0. 5質量％の共重合体水溶液と合成例 8で調製した 0. 5質量％ の共重合体水溶液との 1 ： 1 (質量比)からなるハイド口ゲル用組成物を調製した。 得ら れた組成物を混合した溶液を調製し、 予め 1 5分間 0. 1 N— N a OHで処理したゥレ タン表面を有する医療用ガイドワイヤにコーティングした。 得られたコーティングガイ ドワイヤ又は未コーティングガイドワイヤーを 9 0 °Cで 3時間加熱乾操した。 コーティ ングガイドワイヤの表面には、 ハイド口ゲルの乾燥被膜が形成されていた。 各々のガイ ドワイヤを 2 c mにカットし、 2 m lのポリプロピレン製蓋付きチューブに入れ、 試験 直前まで 0. 1 Mのリン酸緩衝液を入れて保存した。
次いで、 血液適合性評価として血小板粘着試験を以下の方法に従って行なった。 まず、 0. 1質量％クェン酸ナトリウム水溶液をゥサギ血液に封して 1容量％加え、 3 7 °Cで 7 5 0 r pmで 1 5分間遠心分離し、 多血小板血漿を得た。 得られた多血小板 血漿を 0. 1 M—リン酸緩衝液で 2倍に希釈して 3 7 ^で静置し、 2時間以内に以下の 試験が終了するよう使用した。
次に、 上記ポリプロピレン製蓋付チューブ内からリン酸緩衝液のみを取除き、 上記各 ガイドワイヤが入つたチューブ内に上記希釈多血小板血漿を入れ、 3 7 °Cで 1 5分間静 置した。 次いで、 ガイドワイヤーを取出し 0. 1 M—リン酸緩衝液で軽く洗浄し、 続い て 0. 1質量％のダルタルアルデヒド水溶液で付着した血小板を固定化し、 エタノール 水混合液で洗浄し、 風乾した。 得られた各ガイドワイヤ表面の血小板の付着数並びに 接着形態を、 走査型電子顕微鏡旧本電子 (株)）にて観察し、 未コーティングガイドワイ ヤーとコ一ティングガイドワイヤーとでの比較を行なった。
その結果、 血小板の付着は、 未コーティングガイドワイヤ一で多く見られ コーティ ングガイドワイヤーでは見られず、 またわずかに付着している血小板の形態は変形して おらず非活性化状態であった。
また、得られたガイドワイヤ基材表面の潤滑性を、摩擦感テスター (力ト一テック（株)） を用いた生理食塩水中での摩擦係数により測定した。
その結果、 コ一ティングガイドワイヤは、 未コーティングガイドワイヤーの 1 Z 1 2の 摩擦係数を示し、 大幅な表面潤滑性の向上が萑認された。
実施例 7
ホスホリルコリン類似基含有高分子ハイドロゲルの臨床検查機器への
コ一ティング評価
合成例 7で調製した 0. 1質量％の共重合体水溶液 1 0 gと合成例 8で調製した 0 . 1質量％の共重合体水溶液 1 0 gとからなるハイドロゲル用組成物を調製した。 得られ た組成物を混和し、 ハイド口ゲリレを調製し、 得られたハイド口ゲルを 9 0°Cで溶解し、 スチレン基材の 9 6穴マルチプレー卜の各ゥエルに 3 0 0 β \ずつ加えた。 このプレー 卜を 6 0 °Cで 2 4時間風乾し、 各ゥエルの表面にハイドロゲルの乾燥被膜を形成し試験 用のプレー卜とした。
次いで、 タンパク質として牛血清アルブミンを用い、 4 O mg/m l濃度になるよう にリン酸緩衝液に溶解した。 得られた牛血清アルブミンのリン酸緩衝液を、 上記試験用 プレートの各ゥエルに 3 0 0 a 1ずつ入れ 5分間静置した。 その後、 この溶液をゥエル から取除き、 3 0 0 lの 0 . 1 Mリン酸緩衝液で 2回洗净した。 次に、 各ゥエルに吸 着したタンパク質量を Micro BCA protein Assay kit (PIERCE社製）により定量した。 対照 として、 ハイド口ゲル未処理のプレートについても同様な試験を行なった。
その結果、ハイドロゲル処理した試験用プレートでは、牛血清アルブミン吸着量は 0. 1 / g/ c m2以下であつたのに対して、ハイドロゲル未処理プレートでは、牛血清アル ブミン吸着量は 1 . S gZ c m2であった。従って、 本発明のハイド口ゲルを用いるこ とにより夕ンパク質の吸着を抑制しうることが判った。
実施例 8
ホスホリルコリン類似基含有高分子八ィドロゲルを用いたタンパク質
の内包と徐放
合成例 7で調製した 5質量％共重合体水溶液 9 g中に、 濃度 4 O m g/m 1の牛血清 アルブミン 2 m 1を入れ、 続いて、 合成例 8で調製した 5質量％の共重合体水溶液 9 g を加え、 軽く振とうさせて牛血清アルブミン内包のハイドロゲルを調製した。
次いで、 量分画 1 2 0 0 0 0の透析膜に得られたゲルを入れ、 2 0 0 m 1の 1 0 0 mM—リン酸緩衝液中に浸漬し、 3 7でで 1時間毎に透析外液を採取し、 ハイドロゲ ルからのアルブミンの放出をニンヒドリン法により定量的に評価した。
比較対照サンプルとして、 2 m 1の牛血清アルブミン溶液を 1 8 m 1の 1 0 0 mM— リン酸緩衝液そのまま透析膜に入れたもの、 ならびに 1質量％ァガロースゲル 2 0 gに 牛血清アルブミン 8 O m gを内包させたものを用いた。
リン酸緩衝液中でのハイドロゲリレの緩やかな崩壊に伴い、 牛血清アルブミンの放出が 確認され、 8時間後では牛血清アルブミン溶 ΐ夜をそのまま透析膜に入れたものの 2 4 % ならびにァガロースゲル中に牛血清アルブミンを内包させたものの 8 0 %のアルブミン 放出量を示し、 ホスホリルコリン類似基含有高^ハイドロゲルにアルブミンを内包さ せることにより、 夕ンパク質の徐放速度が制御されることが明らかとなった。
実施例 9
ホスホリルコリン類似基含有高分子ハイドロゲルを用いた安定ィヒ酵素組成物
合成例 1で調製したポリマー濃度 5質量％の重合液を、 ダルべッコリン酸緩衝生理食 塩液で希釈し ρΗ7.4とし、 ポリマー濃度 2質量％の溶液を調製した。 この溶液に、 西洋わ さびペルォキシダーゼ（以下 HRPと略す） を 1 .33 g/mlとなるように溶解し、ポリマー' 酵素溶液を得た （以下、 酵素溶液 1と称する） 。
一方、 合成例 8で調製したポリマー濃度 5質量％の重合液を、 ダルべッコリン酸緩衝 生理食塩液で希釈し （pH=約 4.0) 、 ポリマー濃度 2質量％の溶液を調製した （以下、 溶 ΐ夜 2と称する） 。
酵素溶液 1と溶液 2とを、 質量比が 3 ： 1となるよう混和し、 ゲル中に酵素が内包さ れた、 安定化酵素組成物を調製した。 この安定化酵素組成物は 3 7 °Cで保存した。 調製直後、 2日後、 3日後及び 6日後に、 安定化酵素組成物の一部を取り、 9倍容量 のダルべッコリン酸緩衝生理食塩液 (pH=7.4)で希釈してゲルを溶解し、 HRPの活性を測 定した。 活性の測定は、 2，2'-アジノ-ジ (3-ェチルベンツチアゾリン- 6-スルホネート)を基 質として用い、 波長 405nmにおける比色により行った。 安定化酵素組成物調製直後に取 つた試料における酵素活性に対する、 それぞれの試料における酵素活性の百分率を求め た。 結果を表 7に示す。
比較例 4
HRPを、 ダルベッコリン酸緩衝生理食塩液（pH=7.4)に、 濃度が l g mlとなるよう溶解 し、 HRP溶液を調製した。 調製直後、 2日後、 3日後及び 6日後に、 この HRP溶液の一 部を取り、 9倍容量のダルベッコリン酸緩衝液 (pH=7.4) で希釈し、 実施例 9と同様に HRPの活性を測定した。 HRP溶液調製直後に取った試料における酵素活性に対する、 そ れぞれの試料における酵素活性の百分率を求めた。 結果を表 7に示す。
表 7
酵素活性 (％)
経過日数 0曰 2曰 3曰 6曰
実施例 9 100 102 92 92
比較例 4 100 0 0 0

Claims

請求の範囲
1.式（ 1 )で表される少なくとも 1種のホスホリルコリン類似基含有化合物による構成単 位 (a) 25〜 97 m o 1 %、及び式 ( 2 )で表される少なくとも 1種の疎水性単量体による 構成単位 (b) 3〜75mo 1 %を含む、水系媒体に溶解しうるホスホリルコリン類似基含 有共重合体 (A1)と、
ヒドロキシ基、 カルボキシル基、 ホスホン酸基、 スルホン酸基、 アミド基、 アミノ基、 ジアルキルアミノ基、 トリアルキルアミノ塩基、 トリアルキルホスホニゥム塩基、 ポリ ォキシエチレン基からなる群より選択される 1種又は 2種以上の親水基を有する、 水系 媒体に溶解しうる重合体（B)とを含むことを特徴とするハイドロゲル用組成物。
R1 O R2
I II I
Z-CH=C-X-(Y)m-P-0-(CH2)n-N+-R3 -(l)
I I
O一 R4
R6
I
CH2 = C-Ll-L2 --(2)
(式（1)中、 Xは 2価の有機残基を示し、 Yは炭素数 1〜6のアルキレンォキシ基を示し、 Zは水素原子もしくは R5— O— CO—にこで、 R5は炭素数 1〜10のアルキル基又は 炭素数 1〜10のヒドロキシアルキル基を示す)を示す。 また、 R1は水素原子もしくは メチル基を示し、 R2、 R3及び R4は同一若しくは異なる基であって、 水素原子、 炭素数 1〜 6の炭化水素基又はヒドロキシ炭化水素基を示す。 mは 0又は 1、 nは 2〜 4の整 数である。 式（2)中、 L1は一 C6H4—、 一 C6H9—、 一（C =〇）一 O—、 一 O—、 一（C = 0)NH―、 一〇一（C =〇）一又は一 O— (C = 0)—〇一を示し、 L 2は水素原子、 (C Η2) - L3、 — ((CHヮ —〇)— L3から選ばれる疎水性官能基を示す。 nは 1〜24 の整数、 pは 3〜 5の整数を示す。 L3は、 水素原子、 メチル基又は一 C6H5又は— O— C6H5を示す。 )
2.式（ 1 )で表される少なくとも 1種のホスホリルコリン類似基含有化合物による構成単 位（a) 30〜9 Omo 1 %、 及びヒドロキシ基、 カルボキシル基、 ホスホン酸基、 スルホ ン酸基、 アミド基、 アミノ基、 ジアルキルアミノ基、 トリアルキルアミノ塩基、 トリア ルキルホスホニゥム塩基、 ポリオキシエチレン基からなる群より選択される 1種又は 2 種以上の親水基を有する単量体による構成単位 (c) 10-7 Omo 1 %を含む、水系媒体 に溶解しうるホスホリルコリン類似基含有共重合体 (A 2 )と、
— (CH2)Q— L4及ぴン又は—（（CH2)r— 0)Q— L4 (ここで、 L4は水素原子、 メチル基、 — C6H5又は— O— C6H5を示す。 Qは 1〜24の整数を、 rは 3〜5の整数を示す。 ） で示される疎水性官能基を有する、 水系媒体に溶解しうる重合体（C)とを含むことを特 徴とするハイドロゲル用組成物。
3.式（ 1 )で表される少なくとも 1種のホスホリルコリン類似基含有化合物による構成単 位 (a) 25〜 97 m o 1 %、及び式 ( 2 )で表される少なくとも 1種の疎水性単量体による 構成単位 3〜75mo 1 %を含む、水系媒体に溶解しうるホスホリルコリン類似基含 有共重合体 (A1)と、
式（ 1)で表される少なくとも 1種のホスホリルコリン類似基含有化合物による構成単 位 (a) 30〜9 Omo 1 %、 及びヒドロキシ基、 力ルポキシル基、 ホスホン酸基、 スルホ ン酸基、 アミド基、 アミノ基、 ジアルキルアミノ基、 トリアルキルアミノ塩基、 トリア ルキルホスホニゥム塩基、 ポリオキシエチレン基からなる群より選択される 1種又は 2 種以上の親水基を有する単量体による構成単位 (c) 10〜7 Omo 1 %を含む、水系媒体 に溶解しうるホスホリルコリン類似基含有共重合体 ( A 2 )とを含むことを特徴とするハ イド口ゲル用組成物。
4. 請求項 1〜 3のいずれか 1項記載のハイド口ゲル用組成物を、 水系媒体を介して混 合しゲル化した、 常温の水に実質的に溶解する性質を有するハイドロゲル。
5. ハイド口ゲル内に、 薬物、 生体高^^及び細胞からなる群より選択される 1種又は 2種以上を内包してなることを特徴とする請求項 4記載のハイドロゲル。
6. 請求項 又は 5記載のハイド口ゲルを含む化粧料。
7 . 請求項 4又は 5記載のハイド口ゲルを含む皮膚貼付材。
8. 請求項 4又は 5記載のハイドロゲルにより形成した乾燥被膜を備えることを特徴と する医療用具。
9. 請求項 4又は 5記載のハイドロゲルにより形成した乾燥被膜を備えることを特徴と する臨床検査機器。
1 0. 請求項 4又は 5記載のハイド口ゲルを含む酵素安定化剤。
1 1 . 請求項 4又は 5記載のハイド口ゲル及び酵素を含む安定化酵素組成物。
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