KR100492652B1 - 하이드로겔용 조성물, 하이드로겔 및 그 용도 - Google Patents

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Abstract

식(1)의 화합물에 의한 구성단위(a)25∼97mol%, 식(2)의 단량체에 의한 구성단위(b) 3∼75mol%를 포함하는, 수계매체에 용해될 수 있는 공중합체(A1)와, 히드록시기, 카르복실기 등의 친수기를 가지는, 수계매체에 용해될 수 있는 중합체(B)를 포함하는 하이드로겔용 조성물, 이것을 이용한 하이드로겔.
(X : 2가의 유기잔기, Y : 알킬렌옥시기 등, Z, R1, R2, R3, R4 및 L2 : H 등, L1 : -C6H4-등, : H등을 나타낸다.)

Description

하이드로겔용 조성물, 하이드로겔 및 그 용도{COMPOSITION FOR HYDROGEL, HYDROGEL, AND USE THEREOF}
본 발명은, 생체 적합성이 우수하고, 각종 화장료, 의약품 등에 이용가능한, 포스포릴콜린 유사기 함유 구성단위를 가지는 공중합체를 포함하는, 상온의 물에 실질적으로 용해되는 성질을 가지는 하이드로겔, 그 하이드로겔을 제조하기위한 하이드로겔용 조성물, 그 하이드로겔을 이용한 화장료, 피부 첩부재, 효소 안정화제 및 안정화 효소 조성물, 및 그 하이드로겔의 건조피막을 구비하는 의료용구 및 임상검사기기에 관한 것이다.
포스포릴콜린 유사기 함유 중합체는, 생체막에 유래하는 인지질 유사구조에 기인하고, 혈액성분 불활성화, 생체물질 비흡착성 등의 생체 적합성이 우수한 것, 또 방오성, 보습성 등에 있어서 우수한 성질을 가지는 것이 알려져 있다. 그리고, 이들의 기능을 살린 생체관련재료의 개발을 목적으로 한 포스포릴콜린 유사기 함유 중합체의 합성 및 그 용도에 관한 연구개발이 활발히 행하여지고 있고, 포스포릴콜린 유사기 함유 중합체를 포함하는 하이드로겔의 검토도 몇가지 이루어지고 있다.
예를 들면, 소수성 관능기를 가지는 단량체와 포스포릴콜린 유사기 함유 단량체와의 공중합체를, 에탄올용액에 용해하고, 기체에 도포하여, 용매 증발법에 의해 에탄올을 증발시켜서 필름을 조제한 후, 그 필름을 수중에서 팽윤시킴으로써 하이드로겔 필름을 얻은 것이 보고되고 있다(K. ISHIHARA et al., 고분자논문집, 46., P591(1989).
그러나, 이 하이드로겔필름을 구성하는 공중합체는, 가교구조를 가지는 중합체 필름을 형성시킨 후에 물로 팽윤시킴으로써 겔이 형성되기 때문에, 용액의 상태에서 직접 겔의 제조가 불가능하고, 게다가 얻어지는 가교된 하이드로겔 필름은 상온의 물에 실질적으로 용해되지않는다.
또, 포스포릴콜린 유사기 함유 단량체를 가교성의 단량체와 혼합하여 가교시킨, 콘택트렌즈 등에 사용할 수 있는 하이드로겔의 제조방법이 제안되고 있다(일본 특개평 5-107511호 공보, 일본 특개평 9-20814호 공보).
그러나 이들의 하이드로겔은, 화학가교된 덩어리형상의 하이드로겔로, 얻어지는 겔은 상온의 물에 실질적으로 용해되지않는다.
또한, 음이온성 관능기를 가지는 포스포릴콜린 유사기 함유 중합체와, 양이온성 관능기를 가지는 포스포릴콜린 유사기 함유 중합체에 의해 폴리이온 콤플렉스를 형성시켜서, 하이드로겔 필름을 얻는 방법이 보고되고 있다(K. ISHIHARA et al., J. Biomedical Materials Research, 28., p1347, 1994).
이 하이드로겔 필름을 조제하기위한 폴리이온 콤플렉스는, 수용액중에서는 각 중합체의 강한 응집이 생기고, 따라서, 상온의 물에 실질적으로 용해시킬 수가 없다.
본 발명의 목적은, 각종 생체 적합성 재료, 화장료 및 약제에 있어서 바람직한 성질을 나타내는, 포스포릴콜린 유사기 함유 공중합체를 포함하고, 실질적으로 수용액으로서, 보다 안전성이 우수하고, 게다가 약물, 생체 고분자 및 세포 등을 내포시키는 것이 가능하며, 또한 이들과 실질적으로 반응하는 기를 가지고 있지않은 하이드로겔 및 그 하이드로겔을 간편한 방법으로 얻을 수 있는 하이드로겔용 조성물을 제공하는 것에 있다.
본 발명의 다른 목적은, 상온의 물에 실질적으로 용해되고, 다른 화장료 재료나 피부에 첩부하기위한 접착성분 등과 실질적으로 화학반응하지않고, 포스포릴콜린 유사기 함유 화합물이 가지는, 보습성능 등이 우수한 작용을 구비하는 안전성이 우수한 화장료 및 피부 첩부재를 제공하는 것에 있다.
본 발명의 다른 목적은, 혈액성분 불활성화, 생체물질 비흡착성 등의 생체 적합성이 우수하고, 나아가서는 방오성, 보습성 등을 부여할 수 있는 건조피막을 구비하는 의료용구 및 임상검사기기를 제공하는 것에 있다.
본 발명의 다른 목적은, 장기간 안정하게 효소활성을 유지할 수 있는 효소 안정화제 및 안정화 효소 조성물을 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기위해서 예의 검토하였다. 종래에 있어서는, 상술한 바와 같이, 포스포릴콜린 유사기 함유 공중합체를 포함하는 하이드로겔을 조제하는데 있어서, 화학적 가교구조, 또는 그것에 준하는 반응성 기를 가지고 있는 중합체를 이용하지않으면 하이드로겔을 조제할 수가 없었다. 그러나, 특정의 포스포릴콜린 유사기 함유 공중합체와, 특정의 수계매체에 용해될 수 있는 중합체를, 또는 특정의 포스포릴콜린 유사기 함유 공중합체와, 다른 특정의 포스포릴콜린 유사기 함유 공중합체를 이용함으로써, 놀랍게도, 용이하게, 상온의 물에 실질적으로 용해되는 하이드로겔이 얻어지는 것을 발견하였다. 또한, 이 하이드로겔을 조제하기위한 조성물은, 약물, 생체 고분자 또는 세포 등과 실질적으로 반응하는 기를 가지고 있지않으므로, 각종 약제, 화장료, 의료용구, 임상검사기기, 또는 효소 안정화제에 이용함으로써, 포스포릴콜린 유사기 함유 공중합체가 가지는 우수한 생체 적합성, 보습성, 효소의 안정성 등을 부여할 수가 있고, 특히, 하이드로겔의 함수율 등을 조정함으로써, 물에의 용해시간의 조정도 가능한 것을 발견하여, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명에 의하면, 식(1)로 표시되는 적어도 1종의 포스포릴콜린 유사기 함유 화합물에 의한 구성단위(a) 25∼97mol%, 및 식(2)로 표시되는 적어도 1종의 소수성 단량체에 의한 구성단위(b) 3∼75mol%를 포함하는, 수계매체에 용해될 수 있는 포스포릴콜린 유사기 함유 공중합체(A1)와, 히드록시기, 카르복실기, 포스폰산기, 술폰산기, 아미드기, 아미노기, 디알킬아미노기, 트리알킬아미노염기, 트리알킬포스포늄염기, 폴리옥시에틸렌기로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종이상의 친수기를 가지는, 수계매체에 용해될 수 있는 중합체(B)를 포함하는 것을 특징으로 하는 하이드로겔용 조성물이 제공된다.
(식(1)중, X는 2가의 유기잔기를 나타내고, Y는 탄소수 1∼6의 알킬렌옥시기를 나타내고, Z는 수소원자 또는 R5-O-CO-(여기서, R5는 탄소수 1∼10의 알킬기 또는 탄소수 1∼10의 히드록시알킬기를 나타낸다)를 나타낸다. 또, R1는 수소원자 또는 메틸기를 나타내고, R2, R3 및 R4는 동일 또는 다른 기로서, 수소원자, 탄소수 1∼6의 탄화수소기 또는 히드록시 탄화수소기를 나타낸다. m은 0 또는 1, n은 2∼4의 정수이다. 식(2) 중, R6은 수소원자 또는 메틸기를 나타내고, L1은 -C6H4-, -C6H9-, -(C=O)-O-, -O-, -(C=O)NH-, -O-(C=O)- 또는 -O-(C=O)-O-를 나타내고, L2는 수소원자, (CH2)n-L3, -((CH2)p-O)-L3에서 선택되는 소수성 관능기를 나타낸다. n은 1∼24의 정수, p는 3∼5의 정수를 나타낸다. L3는, 수소원자, 메틸기 또는 -C6H5 또는 -O-C6H5를 나타낸다.)
또 본 발명에 의하면, 상기 구성단위(a) 30∼90mol%, 및 히드록시기, 카르복실기, 포스폰산기, 술폰산기, 아미드기, 아미노기, 디알킬아미노기, 트리알킬아미노염기, 트리알킬포스포늄염기, 폴리옥시에틸렌기로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종이상의 친수기를 가지는 단량체에 의한 구성단위(c)10∼70mol%를 포함하는, 수계매체에 용해될 수 있는 포스포릴콜린 유사기 함유 공중합체(A2)와, -(CH2)q-L4 및/또는 -((CH2)r-O)q-L4(여기서, L4는 수소원자, 메틸기, -C6H5 또는 -O-C6H5를 나타낸다. q는 1∼24의 정수를, r은 3∼5의 정수를 나타낸다.)로 표시되는 소수성 관능기를 가지는, 수계매체에 용해될 수 있는 중합체(C)를 포함하는 것을 특징으로 하는 하이드로겔용 조성물이 제공된다.
또한, 본 발명에 의하면, 상기 수계매체에 용해될 수 있는 포스포릴콜린 유사기 함유 공중합체(A1)와, 상기 수계매체에 용해될 수 있는 포스포릴콜린 유사기 함유 공중합체(A2)를 포함하는 것을 특징으로 하는 하이드로겔용 조성물이 제공된다.
또한 본 발명에 의하면, 상기 각각의 하이드로겔용 조성물을, 수계매체를 통하여 혼합하여 겔화된, 상온의 물에 실질적으로 용해되는 성질을 가지며, 필요에 의해 하이드로겔내에, 약물, 단백질, DNA, RNA, 생체 고분자 및 세포로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종이상을 내포하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 하이드로겔이 제공된다.
또한 본 발명에 의하면, 상기 하이드로겔을 포함하는 화장료, 피부 첩부재 또는 효소 안정화제가 제공된다.
또한 본 발명에 의하면, 상기 하이드로겔에 의해 형성된 건조피막을 구비하는 것을 특징으로 하는 의료용구 또는 임상검사기기가 제공된다.
또한 본 발명에 의하면, 상기 하이드로겔 및 효소를 포함하는 안정화 효소 조성물이 제공된다.
[발명의 바람직한 실시형태]
본 발명의 하이드로겔은, 상온, 즉, 20∼25℃의 물에 실질적으로 용해되는 성질을 가지는, 포스포릴콜린 유사기 함유 공중합체를 포함하는 하이드로겔로서, 각종 생체 적합성 재료, 화장료용 재료, 의료용 재료, 효소 안정화제 등에 사용할 수가 있다.
여기서, 상온의 물에 실질적으로 용해되는 성질이란, 상온의 물에 불용이 되는 화학적 가교구조(화학 가교반응하여 형성된 구조)를 가지지않고, 하이드로겔을 상온의 물에 침지시킨 상태로, 그 함수율이나 구성 중합체의 종류 등에 따라서도 다르지만, 약 8∼96시간 정도에서, 상온의 물에 용해되는 것을 말한다. 이 때, 용해란, 매질 중에 하이드로겔이 용출하여, 겔이 균일한 액체가 되는 상태를 의미한다.
본 발명의 하이드로겔을 형성하기위한 하이드로겔용 조성물은, 이하에 나타내는 (ⅰ)∼(ⅲ)의 3종류의 조합에 의해 구성된다.
(ⅰ) 특정의 포스포릴콜린 유사기 함유 공중합체(A1)와, 특정의 중합체(B)를 포함하는 조성물.
(ⅱ) 특정의 포스포릴콜린 유사기 함유 공중합체(A2)와, 특정의 중합체(C)를 포함하는 조성물.
(ⅲ) 특정의 포스포릴콜린 유사기 함유 공중합체(A1)와, 특정의 포스포릴콜린 유사기 함유 공중합체(A2)를 포함하는 조성물.
상기 특정의 포스포릴콜린 유사기 함유 공중합체(A1)는, 상기 식(1)로 표시되는 적어도 1종의 포스포릴콜린 유사기 함유 화합물에 의한 구성단위 (a) 25∼97mol%, 및 상기 식(2)로 표시되는 적어도 1종의 소수성 단량체에 의한 구성단위(b) 3∼75mol%를 포함하는, 수계매체에 용해될 수 있는 공중합체이다.
여기서, 공중합체(A1)는, 구성단위(a) 및 (b)로 구성되어 있어도 좋고, 다른 구성단위를 포함하고 있어도 좋다. 즉, 구성단위(a)와 구성단위(b)의 합계가, 100mol%로 반드시 될 필요는 없다. 다른 구성단위를 포함하는 경우, 그 다른 구성단위의 종류는, 얻어지는 공중합체(A1)가 수계매체에 용해될 수 있는 것이라면 특별히 한정되지않는다. 그 함유비율은, 바람직하게는, 70mol%이하, 특히 50mol%이하가 바람직하다.
수계매체에 용해될 수 있다는 것은, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 글리세린, 아세토니트릴, 아세톤 등의 수성 유기질 매질 또는 이들의 혼합물을 물에 혼합한 액체; 염화나트륨, 염화칼슘, 인산, 붕산 또는 이들의 2종이상을 조합시킨 염수용액 등의 수계매체, 바람직하게는 상온의 물 등에, 공중합체(A1)를 5질량% 농도로 용해시켰을 때에 유동성이 높은 액체의 상태가 되는 것을 의미한다. 이하에 설명하는 다른 성분에 있어서, 「수계매체에 용해될 수 있다」라고 할 때에는, 마찬가지의 의미로 사용한다.
상기 공중합체(A1)의 분자량은, 수계매체에 용해될 수 있는 범위이면 특별히 한정되지않고, 통상, 중량평균 분자량으로, 10000∼5000000의 범위이다.
상기 구성단위(a)를 구성하기위한 식(1)로 표시되는 포스포릴콜린 유사기 함유 화합물로서는, 예를 들면, 2-(메타)아크릴로일옥시에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트, 3-(메타)아크릴로일옥시프로필-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트, 4-(메타)아크릴로일옥시)부틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트, 5-(메타)아크릴로일옥시펜틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트, 6-(메타)아크릴로일옥시헥실-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트, 2-(메타)아크릴로일옥시에틸-2'-(트리에틸암모니오)에틸포스페이트, 2-(메타)아크릴로일옥시에틸-2'-(트리프로필암모니오)에틸포스페이트, 2-(메타)아크릴로일옥시에틸-2'-(트리부틸암모니오)에틸포스페이트, 2-(메타)아크릴로일옥시프로틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트, 2-(메타)아크릴로일옥시부틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트, 2-(메타)아크릴로일옥시펜틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트, 2-(메타)아크릴로일옥시헥실-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트, 2-(비닐옥시)에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트, 2-(알릴록시)에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트, 2-(p-비닐벤질옥시)에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트, 2-(p-비닐벤조일옥시)에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트, 2-(스티릴옥시)에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트, 2-(p-비닐벤질)에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트, 2-(비닐옥시카르보닐)에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트, 2-(알릴옥시카르보닐)에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트, 2-(아크릴로일아미노)에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트, 2-(비닐카르보닐아미노)에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트, 2-(알릴옥시카르보닐아미노)에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트, 2-(부테로일옥시)에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트, 2-(크로토노일옥시)에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트, 에틸-(2'-트리메틸암모니오 에틸포스포릴에틸)프말레이트, 부틸-(2'-트리메틸암모니오 에틸포스포릴에틸)프말레이트, 히드록시에틸-(2'-트리메틸암모니오 에틸포스포릴에틸)프말레이트, 에틸-(2'-트리메틸암모니오 에틸포스포릴에틸)프말레이트, 부틸-(2'-트리메틸암모니오 에틸포스포릴에틸)프말레이트, 히드록시에틸-(2'-트리메틸암모니오 에틸포스포릴에틸)프말레이트 등을 들 수 있다. 입수성 및 생체 적합성의 점에서 2-메타크릴로일옥시에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트(이하 MPC라고 약기한다)를 바람직하게 들 수 있다. 이들은 사용에 있어서 단독 또는 혼합물로서 이용할 수가 있다.
이러한 포스포릴콜린 유사기 함유 화합물은 예를 들면, 일본 특개소 54-63025호 공보, 일본 특개소 58-154591호 공보 등에 개시된 공지의 방법에 의해서 제조할 수 있다.
상기 구성단위(b)를 형성하기 위한 식(2)로 표시되는 소수성 단량체로서, 예를 들면, 메틸(메타)아크릴레이트, 에틸(메타)아크릴레이트, 부틸(메타)아크릴레이트, 2-에틸헥실(메타)아크릴레이트, 라우릴(메타)아크릴레이트, 스테아릴(메타)아크릴레이트, 벤질(메타)아크릴레이트, 페녹시에틸(메타)아크릴레이트, 시클로헥실(메타)아크릴레이트, 폴리프로필렌글리콜(메타)아크릴레이트, 스티렌, 메틸스티렌, 클로로메틸스티렌, 메틸비닐에테르, 부틸비닐에테르, 아세트산 비닐, 프로피온산 비닐 등을 들 수 있다.
공중합체(A1)에 있어서, 상기 구성단위(a)를 형성하는 포스포릴콜린 유사기 함유 화합물과, 상기 구성단위(b)를 형성하는 소수성 단량체와의 바람직한 조합으로서는, 예를 들면, 2-(메타)아크릴로일옥시에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트-메틸메타크릴레이트, 2-(메타)아크릴로일옥시에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트-에틸(메타)아크릴레이트, 2-(메타)아크릴로일옥시에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트-부틸(메타)아크릴레이트, 2-(메타)아크릴로일옥시에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트-2-에틸헥실(메타)아크릴레이트, 2-(메타)아크릴로일옥시에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트-라우릴(메타)아크릴레이트, 2-(메타)아크릴로일옥시에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트-스테아릴(메타)아크릴레이트, 2-(메타)아크릴로일옥시에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트-벤질(메타)아크릴레이트, 2-(메타)아크릴로일옥시에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트-스티렌 등을 들 수 있다.
상술한 바와 같이, 공중합체(A1)는, 다른 구성단위를 포함하고 있어도 좋고, 다른 구성단위를 구성하는 화합물로서는 예를 들면, 비닐피롤리돈, 아크릴로니트릴, 글리코실옥시에틸메타크릴레이트 등을 들 수 있다. 이들을 상기 바람직한 구성단위(a) 및 (b)에 조합시킨 구조의 공중합체(A1)도 바람직하게 들 수가 있다.
공중합체(A1)를 조제하기위해서는, 예를 들면 통상의 래디컬공중합에 의해 얻을 수가 있다.
구성단위(a)를 형성하는 포스포릴콜린 유사기 함유 화합물과, 구성단위(b)를 형성하는 소수성 단량체와의 투입비율은, 상기 구성단위(a) 및 (b)의 비율이 되도록 투입하면 좋다. 예를 들면 구성단위(b)의 함유비율이 3mol%미만에서는 충분히 하이드로겔을 형성할 수 없고, 75mol%를 초과하면 얻어지는 공중합체(A1)가 수계매체에 용해되기 어려워진다. 한편, 구성단위(a)의 함유비율이 25mol%미만에서는, 얻어지는 하이드로겔에 충분한 생체 적합성 등의 효과를 발휘시킬 수가 없고, 97mol%를 초과하면 하이드로겔의 형성이 곤란하다.
상기 특정의 중합체(B)는, 히드록시기, 카르복실기, 포스폰산기, 술폰산기, 아미드기, 아미노기, 디알킬아미노기, 트리알킬아미노염기, 트리알킬포스포늄염기 및 폴리옥시에틸렌기로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종이상의 친수기를 가지는, 수계매체에 용해될 수 있는 중합체이다. 상기 친수기의 함유비율은, 중합체(B)가 수계매체에 용해될 수 있는 것이면 특별히 한정되지않고, 적절히 결정할 수가 있다.
중합체(B)로서는, 예를 들면, 폴리비닐알코올, 폴리아크릴산, 폴리(메타크릴로일옥시포스폰산), 폴리아크릴아미드, 폴리알릴아민-염산염, 폴리(디메틸아미노에틸메타크릴레이트), 폴리에틸렌글리콜, 아크릴산-아크릴산아미드 공중합체, 아크릴산-폴리에틸렌글리콜 모노메타크릴레이트 공중합체, 폴리스티렌술폰산, 폴리글리세린, 말레산공중합체, 구아검, 아라비아검, 크산탄검, 젤란검, 히알루론산, 콜라겐, 젤라틴, 카제인, 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 알긴산, 카르복시메틸전분 등을 들 수 있다.
중합체(B)의 분자량은, 수계매체에 용해될 수 있는 것이면 특별히 한정되지않고, 통상, 중량평균 분자량으로 10000∼5000000정도에서 선택할 수가 있다.
상기 특정의 포스포릴콜린 유사기 함유 공중합체(A2)는, 상기 구성단위(a) 30∼90mol%와, 히드록시기, 카르복실기, 포스폰산기, 술폰산기, 아미드기, 아미노기, 디알킬아미노기, 트리알킬아미노염기, 트리알킬포스포늄염기, 폴리옥시에틸렌기로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종이상의 친수기를 가지는 단량체에 의한 구성단위(c) 10∼70mol%를 함유하는 수계매체에 용해될 수 있는 공중합체이다.
여기서, 공중합체(A2)는, 구성단위(a) 및 (c)로 구성되어 있어도 좋고, 다른 구성단위를 포함하고 있어도 좋다. 즉, 구성단위(a)와 구성단위(c)의 합계가, 100mol%로 반드시 될 필요는 없다. 다른 구성단위를 포함하는 경우의 다른 구성단위는, 얻어지는 공중합체(A2)가 수계매체에 용해될 수 있는 것이면 특별히 한정되지않는다. 다른 구성단위의 함유비율은, 바람직하게는, 70mol%이하, 특히 50mol%이하가 바람직하다.
상기 공중합체(A2)의 분자량은, 수계매체에 용해될 수 있는 범위이면 특별히 한정되지않고, 통상, 중량평균 분자량으로, 10000∼5000000의 범위이다.
상기 구성단위(a)는, 상기 공중합체(A1)에 있어서의 구성단위(a)와 마찬가지이다.
상기 구성단위(c)를 형성하기위한, 히드록시기, 카르복실기, 포스폰산기, 술폰산기, 아미드기, 아미노기, 디알킬아미노기, 트리알킬아미노염기, 트리알킬포스포늄염기, 폴리옥시에틸렌기로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종이상의 친수기를 가지는 단량체로서는, 예를 들면, 2-히드록시에틸(메타)아크릴레이트, 4-히드록시부틸(메타)아크릴레이트, (메타)아크릴산, 스티렌술폰산, (메타)아크릴아미드, (메타)아크릴로일옥시포스폰산, 아미노에틸메타크릴레이트, 디메틸아미노에틸(메타)아크릴레이트, 폴리에틸렌글리콜(메타)아크릴레이트 등을 들 수 있다.
공중합체(A2)에 있어서, 상기 구성단위(a)를 형성하는 포스포릴콜린 유사기 함유 화합물과, 상기 구성단위(c)를 형성하는 친수기를 가지는 단량체와의 바람직한 조합으로서는, 예를 들면, 2-(메타)아크릴로일옥시에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트-2-히드록시에틸메타크릴레이트, 2-(메타)아크릴로일옥시에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트-(메타)아크릴산, 2-(메타)아크릴로일옥시에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트-스티렌술폰산, 2-(메타)아크릴로일옥시에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트-(메타)아크릴아미드, 2-(메타)아크릴로일옥시에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트-아미노에틸(메타)아크릴레이트, 2-(메타)아크릴로일옥시에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트-디메틸아미노에틸(메타)아크릴레이트, 2-(메타)아크릴로일옥시에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트-폴리에틸렌글리콜모노(메타)아크릴레이트 등을 들 수 있다.
공중합체(A2)를 조제하기위해서는, 예를 들면 통상의 래디컬 공중합에 의해 얻을 수가 있다.
구성단위(a)를 형성하는 포스포릴콜린 유사기 함유 화합물과, 구성단위(c)를 형성하는 친수기를 가지는 단량체와의 투입비율은, 상기 구성단위(a) 및 (c)의 비율이 되도록 투입하면 좋다. 예를 들면, 구성단위(a)의 함유비율이 30mol%미만에서는 충분한 생체 적합성 등의 효과를 발휘시킬 수가 없고, 90mol%를 초과하면 하이드로겔의 형성이 곤란해진다. 한편, 구성단위(c)의 함유비율이 10mol%미만에서는, 충분한 하이드로겔이 형성되지않고, 70mol%를 초과하면 생체 적합성의 효과가 충분히 발휘되지않는다.
상기 특정 중합체(C)는, -(CH2)q-L4 및/또는 -((CH2)r-O)q-L4(여기서, L4는 수소원자, 메틸기, -C6H5 또는 -O-C6H5를 나타낸다. q는 1∼24의 정수를, r은 3∼5의 정수를 나타낸다.)로 표시되는 소수성 관능기를 가지는, 수계매체에 용해될 수 있는 것이다.
중합체(C)의 분자량은, 수계매체에 용해될 수 있는 것이면 특별히 한정되지않고, 통상, 중량평균 분자량 10000∼5000000정도에서 적절히 결정할 수가 있다.
상기 중합체(C)가 필수로 가지는 소수성 관능기로서는, 예를 들면 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 에틸헥실기, 라우릴기, 스테아릴기 등의 알킬기 ; 페닐기, 벤질기, 페녹시기 등의 방향족 관능기; 폴리프로필렌옥시기, 폴리테트라메틸렌옥시기 등의 알킬렌옥시기 등을 들 수 있다.
이와 같은 소수성 관능기를 가지는 중합체(C)로서는, 예를 들면 아크릴산-아크릴산 아미드-아크릴산 에틸공중합체, 아크릴산-메타크릴산 부틸공중합체, 메타크릴산-메타크릴산 스테아릴공중합체, 에틸렌옥사이드프로필렌옥사이드블록공중합체, 비닐피롤리돈-스티렌 공중합체, 프로필셀룰로오스 등을 들 수 있다.
상기(ⅰ)의 조성물에 있어서, 공중합체(A1)와, 중합체(B)와의 조합으로서는, 예를 들면, 2-(메타)아크릴로일옥시에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트-부틸(메타)아크릴레이트 공중합체와 (메타)아크릴산 단독중합체, 2-(메타)아크릴로일옥시에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트-부틸(메타)아크릴레이트 공중합체와 (메타)아크릴산-메틸(메타)아크릴레이트 공중합체, 2-(메타)아크릴로일옥시에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트-부틸(메타)아크릴레이트 공중합체와 (메타)아크릴산-에틸(메타)아크릴레이트 공중합체, 2-(메타)아크릴로일옥시에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트-부틸(메타)아크릴레이트 공중합체와 (메타)아크릴산-n-부틸(메타)아크릴레이트 공중합체, 2-(메타)아크릴로일옥시에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트-부틸(메타)아크릴레이트 공중합체와 (메타)아크릴산-2-에틸헥실(메타)아크릴레이트 공중합체, 2-(메타)아크릴로일옥시에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트-부틸메타크릴레이트 공중합체와 (메타)아크릴산-라우릴(메타)아크릴레이트 공중합체, 2-(메타)아크릴로일옥시에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트-부틸(메타)아크릴레이트 공중합체와 (메타)아크릴산-스테아릴(메타)아크릴레이트 공중합체, 2-(메타)아크릴로일옥시에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트-부틸(메타)아크릴레이트 공중합체와 (메타)아크릴산-벤질(메타)아크릴레이트 공중합체, 2-(메타)아크릴로일옥시에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트-부틸(메타)아크릴레이트 공중합체와 (메타)아크릴산-스티렌 공중합체, 2-(메타)아크릴로일옥시에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트-2-에틸헥실(메타)아크릴레이트 공중합체와 (메타)아크릴산 단독중합체, 2-(메타)아크릴로일옥시에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트-2-에틸헥실(메타)아크릴레이트 공중합체와 (메타)아크릴산-메틸(메타)아크릴레이트 공중합체, 2-(메타)아크릴로일옥시에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트-2-에틸헥실(메타)아크릴레이트 공중합체와 (메타)아크릴산-에틸(메타)아크릴레이트 공중합체, 2-(메타)아크릴로일옥시에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트-2-에틸헥실(메타)아크릴레이트 공중합체와 (메타)아크릴산-n-부틸(메타)아크릴레이트 공중합체, 2-(메타)아크릴로일옥시에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트-2-에틸헥실(메타)아크릴레이트 공중합체와 (메타)아크릴산-2-에틸헥실(메타)아크릴레이트 공중합체, 2-(메타)아크릴로일옥시에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트-2-에틸헥실(메타)아크릴레이트 공중합체와 (메타)아크릴산-라우릴(메타)아크릴레이트 공중합체, 2-(메타)아크릴로일옥시에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트-2-에틸헥실(메타))아크릴레이트 공중합체와(메타)아크릴산-스테아릴(메타)아크릴레이트 공중합체, 2-(메타)아크릴로일옥시에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트-2-에틸헥실(메타)아크릴레이트 공중합체와 (메타)아크릴산-벤질(메타)아크릴레이트 공중합체, 2-(메타)아크릴로일옥시에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트-2-에틸헥실(메타)아크릴레이트 공중합체와 (메타)아크릴산-스티렌 공중합체, 2-(메타)아크릴로일옥시에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트-라우릴(메타)아크릴레이트 공중합체와 (메타)아크릴산 단독중합체, 2-(메타)아크릴로일옥시에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트-라우릴(메타)아크릴레이트 공중합체와 (메타)아크릴산-메틸(메타)아크릴레이트 공중합체, -2(메타)아크릴로일옥시에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트-라우릴(메타)아크릴레이트 공중합체와 (메타)아크릴산-에틸(메타)아크릴레이트 공중합체, 2-(메타)아크릴로일옥시에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트-라우릴(메타)아크릴레이트 공중합체와 (메타)아크릴산-n-부틸(메타)아크릴레이트 공중합체, 2-(메타)아크릴로일옥시에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트-라우릴(메타)아크릴레이트 공중합체와 (메타)아크릴산-2-에틸헥실(메타)아크릴레이트 공중합체, 2-(메타)아크릴로일옥시에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트-라우릴(메타)아크릴레이트 공중합체와 (메타)아크릴산-라우릴(메타)아크릴레이트 공중합체, 2-(메타)아크릴로일옥시에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트-라우릴(메타)아크릴레이트 공중합체와 (메타)아크릴산-스테아릴(메타)아크릴레이트 공중합체, 2-(메타)아크릴로일옥시에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트-라우릴(메타)아크릴레이트 공중합체와 (메타)아크릴산-벤질(메타)아크릴레이트 공중합체, 2-(메타)아크릴로일옥시에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트-라우릴(메타)아크릴레이트 공중합체와 (메타)아크릴산-스티렌 공중합체, 2-(메타)아크릴로일옥시에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트-스테아릴(메타)아크릴레이트 공중합체와 (메타)아크릴산 단독중합체, 2-(메타)아크릴로일옥시에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트-스테아릴(메타)아크릴레이트 공중합체와 (메타)아크릴산-메틸(메타)아크릴레이트 공중합체, 2-(메타)아크릴로일옥시에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트-스테아릴(메타)아크릴레이트 공중합체와 (메타)아크릴산-에틸(메타)아크릴레이트 공중합체, 2-(메타)아크릴로일옥시에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트-스테아릴(메타)아크릴레이트 공중합체와 (메타)아크릴산-n-부틸(메타)아크릴레이트 공중합체, 2-(메타)아크릴로일옥시에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트-스테아릴(메타)아크릴레이트 공중합체와 (메타)아크릴산-2-에틸헥실(메타)아크릴레이트 공중합체, 2-(메타)아크릴로일옥시에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트-스테아릴(메타)아크릴레이트 공중합체와 (메타)아크릴산-라우릴(메타)아크릴레이트 공중합체, 2-(메타)아크릴로일옥시에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트-스테아릴(메타)아크릴레이트 공중합체와 (메타)아크릴산-스테아릴(메타)아크릴레이트 공중합체, 2-(메타)아크릴로일옥시에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트-스테아릴(메타)아크릴레이트 공중합체와 (메타)아크릴산-벤질(메타)아크릴레이트 공중합체, 2-(메타)아크릴로일옥시에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트-스테아릴(메타)아크릴레이트 공중합체와 (메타)아크릴산-스티렌 공중합체, 2-(메타)아크릴로일옥시에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트-벤질(메타)아크릴레이트 공중합체와 (메타)아크릴산 단독 중합체, 2-(메타)아크릴로일옥시에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트-벤질(메타)아크릴레이트 공중합체와 (메타)아크릴산-메틸(메타)아크릴레이트 공중합체, 2-(메타)아크릴로일옥시에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트-벤질(메타)아크릴레이트 공중합체와 (메타)아크릴산-에틸(메타)아크릴레이트 공중합체, 2-(메타)아크릴로일옥시에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트-벤질(메타)아크릴레이트 공중합체와 (메타)아크릴산-n-부틸(메타)아크릴레이트 공중합체, 2-(메타)아크릴로일옥시에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트-벤질(메타)아크릴레이트 공중합체와 (메타)아크릴산-2-에틸헥실(메타)아크릴레이트 공중합체, 2-(메타)아크릴로일옥시에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트-벤질(메타)아크릴레이트 공중합체와 (메타)아크릴산-라우릴(메타)아크릴레이트 공중합체, 2-(메타)아크릴로일옥시에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트-벤질(메타)아크릴레이트 공중합체와 (메타)아크릴산-스테아릴(메타)아크릴레이트 공중합체, 2-(메타)아크릴로일옥시에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트-벤질(메타)아크릴레이트 공중합체와 (메타)아크릴산-벤질(메타)아크릴레이트 공중합체, 2-(메타)아크릴로일옥시에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트-벤질(메타)아크릴레이트 공중합체와 (메타)아크릴산-스티렌 공중합체, 2-(메타)아크릴로일옥시에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트-스티렌 공중합체와 (메타)아크릴산 단독중합체, 2-(메타)아크릴로일옥시에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트-스티렌 공중합체와 (메타)아크릴산-n-부틸(메타)아크릴레이트 공중합체, 2-(메타)아크릴로일옥시에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트-스티렌 공중합체와 (메타)아크릴산-2-에틸헥실(메타)아크릴레이트 공중합체, 2-(메타)아크릴로일옥시에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트-스티렌 공중합체와 (메타)아크릴산-라우릴(메타)아크릴레이트 공중합체, 2-(메타)아크릴로일옥시에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트-스티렌공중합체와 (메타)아크릴산-스테아릴(메타)아크릴레이트 공중합체, 2-(메타)아크릴로일옥시에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트-스티렌 공중합체와 (메타)아크릴산-벤질(메타)아크릴레이트 공중합체, 2-(메타)아크릴로일옥시에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트-스티렌 공중합체와 (메타)아크릴산-스티렌 공중합체 등을 바람직하게 들 수 있다.
상기(ⅰ)의 조성물에 있어서, 공중합체(A1)와, 중합체(B)와의 배합비율은, 후술하는 방법 등에 의해 하이드로겔이 형성될 수 있는 비율이면 특별히 한정되지않는데, 바람직하게는 공중합체(A1) : 중합체(B)가 질량비로, 1 : 15∼15 : 1, 특히 바람직하게는 5 : 1∼1 : 5이다.
공중합체(A1)와, 중합체(B)는, 각각 분말 등의 고체상태라도 좋고, 또 각각 별도로 수계매체, 특히 물에 용해된 용액상태라도 좋다. 용액상태로 하는 경우의 농도는 용해상태이면 특별히 한정되지않지만, 수계매체에 대한 농도가 극단적으로 낮은 경우에는, 하이드로겔이 형성되지않을 우려가 있으므로, 0. 5∼70질량%정도가 바람직하다.
상기 (ⅰ)의 조성물은, 공중합체(A1) 및 중합체(B)외에, 하이드로겔의 용도 등에 따라서, 하이드로겔의 형성을 손상시킬 우려가 없는 다른 성분을 함유하고 있어도 좋다.
상기 (ⅱ)의 조성물에 있어서, 공중합체(A2)와, 중합체(C)의 조합으로서는, 예를 들면, 2-(메타)아크릴로일옥시에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트-(메타)아크릴산 공중합체와 아크릴산-아크릴아미드-아크릴산에틸 공중합체, 2-(메타)아크릴로일옥시에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트-(메타)아크릴산 공중합체와 아크릴산-메타크릴산 부틸공중합체, 2-(메타)아크릴로일옥시에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트-(메타)아크릴산 공중합체와 아크릴산-메타크릴산 스테아릴공중합체, 2-(메타)아크릴로일옥시에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트-(메타)아크릴산 공중합체와 에틸렌옥사이드 프로필렌옥사이드 블록공중합체, 2-(메타)아크릴로일옥시에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트-(메타)아크릴산 공중합체와 비닐피롤리돈-스티렌 공중합체, 2-(메타)아크릴로일옥시에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트-(메타)아크릴산 공중합체와 아크릴산-프로필셀룰로오스 등을 바람직하게 들 수 있다.
상기 (ⅱ)의 조성물에 있어서, 공중합체(A2)와, 중합체(C)의 배합비율은, 후술하는 방법 등에 의해 하이드로겔이 형성될 수 있는 비율이면 특별히 한정되지않지만, 바람직하게는, 공중합체(A2) : 중합체(C)가 질량비로, 1 : 15∼15 : 1, 특히 바람직하게는 5 : 1∼1 : 5이다.
공중합체(A2)와, 중합체(C)는, 각각 분말 등의 고체상태라도 좋고, 또 각각 별도로 수계매체, 특히 물에 용해된 용액상태라도 좋다. 용액상태로 하는 경우의 농도는 용해상태이면 특별히 한정되지않지만, 수계매체에 대한 농도가 극단적으로 낮은 경우에는, 하이드로겔이 형성되지않을 우려가 있으므로, 0. 5∼70질량%정도가 바람직하다.
상기(ⅱ)의 조성물은, 공중합체(A2) 및 중합체(C)외에, 하이드로겔의 용도 등에 따라서, 하이드로겔의 형성을 손상시킬 우려가 없는 다른 성분을 함유하고 있어도 좋다.
상기 (ⅲ)의 조성물에 있어서, 공중합체(A1)와, 공중합체(A2)의 조합으로서는,예를 들면, 2-(메타)아크릴로일옥시에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트-부틸(메타)아크릴레이트 공중합체와 2-(메타)아크릴로일옥시에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트-(메타)아크릴산 공중합체, 2-(메타)아크릴로일옥시에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트-2-에틸헥실(메타)아크릴레이트 공중합체와 2-(메타)아크릴로일옥시에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트-(메타)아크릴산공중합체, 2-(메타)아크릴로일옥시에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트-라우릴(메타)아크릴레이트 공중합체와 2-(메타)아크릴로일옥시에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트-(메타)아크릴산 공중합체, 2-(메타)아크릴로일옥시에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트-스테아릴(메타)아크릴레이트 공중합체와 2-(메타)아크릴로일옥시에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트-(메타)아크릴산 공중합체 등을 바람직하게 들 수 있다.
상기 (ⅲ)의 조성물에 있어서, 공중합체(A1)와, 공중합체(A2)의 배합비율은, 후술하는 방법 등에 의해 하이드로겔이 형성될 수 있는 비율이면 특별히 한정되지않지만, 바람직하게는, 공중합체(A1) : 공중합체(A2)가 질량비로, 1 : 15∼15 : 1, 특히 바람직하게는 5 : 1∼1 : 5이다.
공중합체(A1)와, 공중합체(A2)는, 각각 분말 등의 고체상태라도 좋고, 또 각각 별도로 수계매체, 특히 물에 용해된 용액상태라도 좋다. 용액상태로 하는 경우의 농도는 용해상태라면 특별히 한정되지않지만, 수계매체에 대한 농도가 극단적으로 낮은 경우에는, 하이드로겔이 형성되지않을 우려가 있으므로, 0. 5∼70질량%정도가 바람직하다.
상기 (ⅲ)의 조성물은, 공중합체(A1) 및 공중합체(A2)외에, 하이드로겔의 용도 등에 따라서, 하이드로겔의 형성을 손상시킬 우려가 없는 다른 성분을 함유하고 있어도 좋다.
본 발명의 하이드로겔은, 상기 하이드로겔용 조성물(ⅰ)∼(ⅲ) 중 어느 하나를 수계매체를 통하여 혼합하여 겔화된, 상온의 물에 실질적으로 용해되는 성질을 가지는 겔이다. 또, 본 발명의 하이드로겔은, 바람직하게는 90℃이상으로 가열하거나, 또는 수계매체에 재용해함으로써 용액상태로 복귀시킬 수가 있고, 냉각함으로써 재차 겔화시킬 수가 있다.
본 발명의 하이드로겔의 강도의 조정은, 예를 들면 하이드로겔을 건조시켜서, 함수율을 저하 또는 완전히 건조시킨 후, 재차 수계매체에 팽윤시키는 조작을 반복함으로써 행할 수가 있다.
본 발명의 하이드로겔의 함수율은, 특별히 한정되지않고, 용도에 따라서 적절히 선택할 수 있는데, 통상, 0. 5∼70질량%이다.
상기 수계매체를 통하여 혼합하여 겔화하는 방법으로서, 예를 들면 조성물의 각 필수성분, 구체적으로는, 조성물(ⅰ)의 경우를 예로 들면, ①공중합체(A1)와 중합체(B)를 각각 상술한 수계매체 등에 따로따로 적량 용해하여 두고, 이들의 수용액을 상온 등에서 혼합하여 겔화시키는 방법, ②공중합체(A1)와 중합체(B)를 각각 분말상태 등의 고체상으로 미리 혼합하고, 이 혼합물에 상술한 수계매체 등을 첨가하여 상온 등에서 혼합하면서 겔화하는 방법, ③공중합체(A1)와 중합체(B)를 각각 상술한 수계매체 등에 따로따로 희석율을 높게 하여 용해하여 두고, 이들을 혼합하여도 유동화하여 겔이 형성되지않는 용액을 조제하고, 그 용액을 농축하면서 겔화시키는 방법 등을 들 수 있다.
상기 ①의 방법에 있어서, 혼합에 의해 그대로 하이드로겔을 얻는 경우의 각 용액의 적량 농도는, 상온에 있어서, 각 성분이 0. 5∼75질량%가 되도록 수계매체에 용해한 용액을 이용하는 것이, 균일한 하이드로겔의 조제가 용이해지기 때문에 바람직하다.
본 발명의 하이드로겔에는, 그 하이드로겔에 반응하지않는 성분 등을 함유시킬 수가 있다. 예를 들면, 소독제, 항균제, 항바이러스제, 지혈제, 소염제, 마취제, 진통제, 영양제 등의 약물 : 펩티드, 혈장제제 단백질, 효소, 핵산관련물질 등의 생체고분자 ; 각종 세포 또는 이들의 혼합물 등을 하이드로겔에 내포시킬 수가 있다. 즉, 하이드로겔에 반응하지않는 성분을, 하이드로겔과 복합된 조성물로 하여, 당해 성분을 안정화시키거나, 보호하거나 할 수가 있다. 또한, 이러한 복합된 조성물은, 구체적으로는 예를 들면, 하이드로겔을 겔화시키기위한 수계매체에, 미리 당해성분을 용해, 현탁 등을 하여 두고, 이어서 겔화를 행함으로써 형성할 수가 있다.
본 발명의 하이드로겔은, 상온의 물에 실질적으로 용해되므로, 상기 약물, 생체고분자, 세포의 보존안정제, 생체내 송달 시스템용 담체, 체내 삽입용 캡슐 등으로서 사용할 수가 있다.
이들 성분의 배합비율은, 그 목적이나 용도에 따라서 적절히 결정할 수가 있다.
본 발명의 화장료 및 피부 첩부재는, 상기 하이드로겔 및 각종 성분이 함유된 하이드로겔을 포함하고 있으면 좋고, 그 종류 및 목적에 따라서, 통상, 화장료 또는 피부 첩부재에 사용되는 재료를 포함시킬 수가 있다. 화장료는, 특별히 한정되지않지만, 예를 들면, 크린싱폼, 화장수, 유액, 크림, 젤, 에센스, 페이스마스크, 팩 등을 들 수가 있다.
또, 크림, 에센스 등의 유화상태의 화장료에 본 발명의 하이드로겔을 수상 중에 포함시킴으로써, W/O, W/O/W, O/W의 각종 유화상태를 안정되게 유지하는 효과도 있다. 유화상태의 화장료에 본 발명의 하이드로겔을 배합하는데는, 본 발명의 하이드로겔을 형성시킨 후에 호모디나이저 등으로 유화상태로 이행시켜도 좋고, 하이드로겔을 구성하는 폴리머를 별도로 첨가한 후, 유화시키는 과정에서 하이드로겔을 형성시켜도 좋다.
상기 하이드로겔을 화장료 또는 피부 첩부재에 함유시키는 경우의 배합비율이나 함수율, 또한 형태는, 그 종류나 목적 등에 따라서 적절히 선택할 수가 있다.
본 발명의 의료용구 및 임상검사기기는, 상기 하이드로겔 및 각종 성분이 함유된 하이드로겔에 의해 형성된 건조피막을 구비한다.
이와 같은 건조피막을 조제하는데에는, 예를 들면, 하이드로겔을 가열, 또는 수계매체에 재용해함으로써 겔을 용액상태로 한 후, 그 용액을 막형상으로 형성하여 건조시키는 방법 등에 의해 건조피막을 얻을 수가 있다.
하이드로겔을 용액상태로 할 때의 가열조건은, 하이드로겔의 종류에 따라서 적절히 선택할 수 있는데, 통상 90℃이상으로 가열함으로써 용액상태로 할 수가 있다.
그 용액을 막형상으로 형성하여 건조하는데는, 막형상으로 형성하여, 냉각함으로써 막형상의 하이드로겔이 얻어지므로, 그 막형상의 하이드로겔을 통상의 건조조작 등을 이용하여 건조시킬 수가 있다. 예를 들면, 함유되는 각 중합체성분을 유지하기위해서, 건조는, 60∼150℃의 범위에서 행하는 것이 바람직하다.
건조피막의 함수율은, 통상 0∼95% 정도이고, 그 막두께는 특별히 한정되지않고, 통상, 0. 1㎛∼5㎜의 범위로 할 수가 있다. 이러한 건조피막은, 상기 하이드로겔에 비하여 상온의 물에 용해되는 속도가 극단적으로 지연되는데, 기본적으로는 시간을 요하면 상온의 물에 용해되는 것이다.
본 발명의 의료용구 및 임상검사기기는, 소망하는 면에 상기 하이드로겔의 건조피막을 형성함으로써, 하이드로겔이 가지는 각종 기능, 예를 들면, 혈액성분 불활성화, 생체물질 비흡착성 등의 생체 적합성이나 방오성, 보습성 등을 부여할 수가 있다.
이러한 기능이 필요로 되는 의료용구로서는, 예를 들면, 혈액 투석막, 혈관용 카테테르, 가이드와이어, 피하매입형 센서, 수혈백 등을 들 수 있다. 한편, 이러한 기능이 필요로 되는 임상검사기기로서는, 예를 들면 시험관, 진공채혈관, 단백질 보존용 용기, 임상검사용 플레이트 등을 들 수 있다.
본 발명의 효소 안정화제는, 상기 하이드로겔을 포함한다. 본 발명의 효소 안정화제는, 효소와 공존시켜서, 이하에 기술하는 안정화 효소 조성물로 함으로써, 장기간 안정하게 효소활성을 유지할 수가 있다.
본 발명의 안정화 효소 조성물은, 상기 하이드로겔 및 효소를 포함한다.
상기 효소로서는, 특별히 한정되지않고, 안정화함으로써 편리하게 이용할 수 있는 각종 효소를 들 수가 있다. 구체적으로는 예를 들면, 산화환원효소, 전이효소, 가수분해효소, 탈리효소, 이성화효소, 및 합성효소를 들 수가 있다. 상기 산화환원 효소로서는, 글루코스옥시다제, 콜레스테롤옥시다제, 수퍼옥시드디스무타제(SOD)등을 들 수가 있고, 전이효소로서는, 콜린아세틸트랜스페라제, 아스파라레이트아미노트란스페라제 등을 들 수가 있고, 가수분해효소로서는, 카르보히드라제, 에스테라제, 프로테아제, 아밀라제 등을 들 수가 있고, 탈리효소로서는 알도라제, 하이드라제 등을 들 수가 있고, 이성화 효소로서는, 글루코스포스페이트 이소멜라제, 글루코스이소멜라제 등을 들 수가 있고, 합성효소로서는, t-RNA 신세타제, 아세틸 CoA 신세타제 등을 들 수가 있다.
본 발명의 안정화 효소 조성물 중의 상기 효소의 함유비율은, 10-10∼10질량%, 바람직하게는 10-7∼1질량%로 할 수가 있다. 상기 효소의 함유비율을 10질량%이하로 함으로써, 하이드로겔에 의한 안정화 작용을 양호하게 얻을 수가 있고, 또 겔의 강도를 유지할 수가 있다.
본 발명의 안정화 효소 조성물 중의 상기 하이드로겔의 함유비율은, 상기 하이드로겔용 조성물로서, 0. 5∼70질량%, 바람직하게는 1∼50질량%로 할 수가 있다. 상기 하이드로겔의 함유비율을 0. 5질량% 이상으로 함으로써, 하이드로겔에 의한 안정화작용을 양호하게 얻을 수가 있고, 또 70질량%이하로 함으로써, 효소의 활성을 양호하게 발현시킬 수가 있다.
본 발명의 안정화 효소 조성물을 제조하는 방법은, 특별히 한정되지않지만, 예를 들면, 상기 효소가 용해된 용액을 수계매체로서 이용하여 하이드로겔용 조성물을 겔화시켜서 하이드로겔을 형성함으로써 제조할 수가 있다. 보다 구체적으로는 예를 들면, 상기 효소 및 본 발명의 하이드로겔용 조성물의 구성요소인 중합체를 포함하는 용액 중에, 본 발명의 하이드로겔용 조성물의 다른 구성요소인 중합체를 첨가하여, 용액 중에서 하이드로겔을 형성함으로써, 하이드로겔내에 효소가 내포된, 효소활성의 안정성이 우수한 안정화 효소 조성물을 얻을 수가 있다.
본 발명의 하이드로겔용 조성물은, 실질적으로 화학적 가교구조를 형성하는 반응성 기를 가지고 있지않는 특정의 중합체 및 포스포릴콜린 유사기 함유 공중합체를 포함하므로, 실질적으로 수용성으로서, 안전성이 우수하고, 또한 약물, 생체고분자 및 세포 등을 내포시키는 것이 가능한 하이드로겔의 원료로서 유용하다. 또, 본 발명의 하이드로겔은, 상기 조성물을 수계매체를 통하여 혼합한다는 간편한 방법으로 얻을 수가 있고, 포스포릴콜린 유사기 함유 공중합체가 가지는 우수한 생체 적합성 등을 구비하고, 또한 상온의 물에 실질적으로 용해되므로, 각종 화장료, 피부 첩부재 등의 재료로서 유용하다.
또한, 본 발명의 의료용구 및 임상검사기기는, 상기 하이드로겔의 건조피막을 구비하므로, 하이드로겔이 가지는 각종 특성이 구비되어 있고, 혈액성분 불활성화, 생체물질 비흡착성 등의 생체 적합성이 우수하고, 나아가서는 방오성, 보습성 등에도 우수하다.
또한, 본 발명의 효소 안정화제는, 상기 하이드로겔을 포함하므로, 효소를 그 안에 내포할 수가 있어, 효소의 안정성을 높일 수가 있다.
또한, 본 발명의 안정화 효소 조성물은, 상기 하이드로겔 및 효소를 포함하므로, 효소가 하이드로겔에 내포된 형태를 취할 수가 있어, 안정성이 높은 효소제제로서 이용할 수가 있다.
이하, 합성예, 실시예 및 비교예에 의해 본 발명을 더욱 상세히 설명하는데, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
예 중의 폴리머 분자량 및 불순물량의 분석방법은 이하의 방법에 따라서 측정하였다.
<폴리머 분자량>
인산버퍼(pH 7. 4, 20mM) 또는 메탄올/클로로포름(4/6 : 질량비)을 용리액으로 한 겔퍼미에이션 크로마토그래피(GPC)(폴리에틸렌 글리콜표준)에 의해 측정하였다. 또한, 검출은, 굴절율(RI)로 행하였다.
<불순물량의 분석>
상기의 GPC와 동일한 조건의 GPC에 있어서, 검출을 UV(210nm 또는 260nm)로 행함으로써 측정하였다.
합성예 1
(MPC 0.8 -부틸메타크릴레이트 0.2 )공중합체의 합성
MPC 334. 7g을 물 562. 5g에 용해하여 4구 플라스크에 넣은 후, 부틸메타크릴레이트 40. 3g을 에탄올 562. 5g에 용해한 용액을 첨가하였다. 이어서, 30분간 질소가스를 불어넣고, 40℃에 유지하여 t-부틸퍼옥시네오데카노에이트 1. 47g을 첨가하여 4시간 중합 반응시켰다. 이어서, 60℃로 승온하여, 다시 2시간 중합시켜서, 중합액 1501g을 얻었다. 얻어진 중합액에 관하여, GPC에 의해 중합 반응율 및 분자량을 측정하였다. 그 결과, 중합 반응율은 91. 7%, 분자량은 중량평균 분자량 1210000이었다.
상기 중합액 중 750g을, 4리터(L)의 아세톤/헥산(1/1 : 질량비) 혼합용매 중에 교반하면서 적하하고, 석출한 침전을 여과하여, 다시 48시간 실온에서 진공건조하여 폴리머 분말을 조제하였다. 얻어진 폴리머 분말을 1L의 순수한 물에 용해하여, 분획 분자량 12000의 투석막(스펙트라포어사제)에 투입하고, 10L의 순수한 물(투석액) 중에 침지하였다. 투석액을 24시간마다 3회 교환하여, 계 96시간 막분리처리를 하였다. 얻어진 정제용액을, 폴리머농도가 5질량%가 되도록 순수한 물로 농도조정하여, 중합액을 얻었다. 얻어진 중합액 중의 고형분 수량은 95. 4g이고, 수율은 55. 5%이었다.
얻어진 중합체에 있어서의 상기 중합단위(a)에 상당하는 단위 및 중합단위(b)에 상당하는 단위를 핵자기공명 스펙트럼(NMR)에 의해 측정하였다. 그 결과를 표 1에 나타낸다.
합성예 2
(MPC 0.3 -부틸메타크릴레이트 0.7 )공중합체의 합성
MPC 84. 6g을 물 486g에 용해하여 4구 플라스크에 넣은 후, 부틸메타크릴레이트 95. 4g을 에탄올 1134g에 용해한 용액을 첨가하였다. 이어서, 30분간 질소가스를 불어넣고, 50℃에 유지하여 t-부틸퍼옥시네오데카노에이트 4. 40g을 첨가하여 3시간 중합 반응시켰다. 이어서, 60℃로 승온하여, 다시 2시간 중합시켜서, 중합액 1804g을 얻었다. 얻어진 중합액에 관하여, GPC에 의해 중합 반응율 및 분자량을 측정하였다. 그 결과, 중합 반응율은 95. 2%, 분자량은 중량평균 분자량 120000이었다.
상기 중합액 중 900g을, 4L의 아세톤/헥산(1/1 : 질량비) 혼합용매 중에 교반하면서 적하하고, 석출한 침전을 여과하여, 다시 48시간 실온에서 진공건조하여 폴리머 분말을 조제하였다. 얻어진 폴리머 분말을 1L의 순수한 물에 용해하고, 분획 분자량 3500의 투석막(스펙트라포어사제)에 투입하여, 10L의 순수한 물(투석액) 중에 침지하였다. 투석액을 24시간마다 3회 교환하여, 계 96시간 막분리처리를 하였다. 얻어진 정제용액을, 폴리머농도가 5질량%가 되도록 순수한 물로 농도조정하여, 중합액을 얻었다. 얻어진 중합액 중의 고형분 수량은 53. 6g이고, 수율은 62. 6%이었다.
얻어진 중합체에 있어서의 상기 중합단위(a)에 상당하는 단위 및 중합단위(b)에 상당하는 단위를 NMR에 의해 측정하였다. 그 결과를 표 1에 나타낸다.
합성예 3
MPC 단독 중합체의 합성
MPC 600g을 물 900g에 용해하여 4구 플라스크에 넣은 후, 30분간 질소가스를 불어넣었다. 이어서, 60℃에 유지하여 숙시닐퍼옥사이드 11. 7g을 첨가하고 6시간 중합반응시켜서, 중합액 1511g을 얻었다. 얻어진 중합액에 관하여, GPC에 의해 중합 반응율 및 분자량을 측정하였다. 그 결과, 중합 반응율은 95. 3%, 분자량은 중량평균 분자량 1030000이었다.
상기 중합액을, 이온 교환수 1500ml로 희석 후, 분획 분자량 12000의 투석막(스펙트라포어사제)에 투입하고, 15L의 순수한 물(투석액) 중에 침지하였다. 투석액을 24시간마다 3회 교환하여, 계 96시간 막분리처리를 하였다. 얻어진 정제용액을, 폴리머농도가 5질량%가 되도록 순수한 물로 농도조정하여, 중합액을 얻었다. 얻어진 중합액 중의 고형분 수량은 556. 1g이고, 수율은 97. 3%이었다.
얻어진 중합체에 있어서의 상기 중합단위(a)에 상당하는 단위는 100%이었다.
합성예 4
(MPC 0.2 -부틸메타크릴레이트 0.8 )공중합체의 합성
MPC 102. 5g을 물 360g에 용해하여 4구 플라스크에 넣은 후, 부틸메타크릴레이트 197. 5g을 에탄올 840g에 용해한 용액을 첨가하였다. 이어서, 30분간 질소가스를 불어넣고, 60℃에 유지하여 t-부틸퍼옥시네오데카노에이트 0. 37g을 첨가하여 6시간 중합 반응시켜서, 중합액 1500g을 얻었다. 얻어진 중합액에 관하여, GPC에 의해 중합 반응율 및 분자량을 측정하였다. 그 결과, 중합 반응율은 94. 5%, 분자량은 중량평균 분자량 560000이었다.
상기 중합액 중 750g을, 4L의 디에틸에테르 중에 교반하면서 적하하고, 석출한 침전을 여과하여, 다시 48시간 실온에서 진공건조하여 폴리머 분말을 조제하였다. 얻어진 폴리머 분말의 수량은 99. 4g이고, 수율은 70. 1%이었다.
얻어진 중합체에 있어서의 상기 중합단위(a)에 상당하는 단위 및 중합단위(b)에 상당하는 단위를 NMR에 의해 측정하였다. 그 결과를 표 1에 나타낸다.
합성예 5
(MPC 0.3 -부틸메타크릴레이트 0.2 -메타크릴산 0.5 )공중합체의 합성
MPC 244. 8g을 물 562. 5g에 용해하고, 이어서 메타크릴산 71. 4g을 첨가한 용액을 4구 플라스크에 넣은 후, 부틸메타크릴레이트 58. 8g을 에탄올 562. 5g에 용해한 용액을 첨가하였다. 이어서, 30분간 질소가스를 불어넣고, 40℃에 유지하여 t-부틸퍼옥시네오데카노에이트 2. 20g을 첨가하여 3시간 중합 반응시켰다. 이어서, 60℃로 승온하여, 다시 2시간 중합시켜서, 중합액 1502g을 얻었다. 얻어진 중합액에 관하여, GPC에 의해 중합 반응율 및 분자량을 측정하였다. 그 결과, 중합 반응율은 95. 4%, 분자량은 중량평균 분자량 726000이었다.
상기 중합액을, 4L의 아세톤/헥산(1/1 : 질량비) 혼합용매 중에 교반하면서 적하하고, 석출한 침전을 여과하여, 다시 48시간 실온에서 진공건조하여 폴리머 분말을 조제하였다. 얻어진 폴리머 분말을 1L의 순수한 물에 용해하고, 분획 분자량 12000의 투석막(스펙트라포어사제)에 투입하여, 10L의 순수한 물(투석액) 중에 침지하였다. 투석액을 24시간마다 3회 교환하여, 계 96시간 막분리처리를 하였다. 얻어진 정제용액을, 폴리머농도가 5질량%가 되도록 순수한 물로 농도조정하여, 중합액을 얻었다. 얻어진 중합액 중의 고형분 수량은 226. 0g이고, 수율은 63. 2%이었다. 후술하는 실시예에 있어서 농도를 변화시킬 때에는, 순수한 물로 다시 희석, 또는 에버포레이션으로 농축을 행하였다.
얻어진 중합체에 있어서의 상기 중합단위(a)에 상당하는 단위, 중합단위(b)에 상당하는 단위 및 중합단위(C)에 상당하는 단위를 NMR에 의해 측정하였다. 그 결과를 표 1에 나타낸다.
합성예 6
(MPC 0.9 -메타크릴산 0.1 )공중합체의 합성
MPC 348.7g을 순수한 물 1440g에 용해한 용액에, 메타크릴산 11.3g을 첨가하여 4구 플라스크에 넣었다. 이어서, 30분간 질소가스를 불어넣고, 70℃에 유지하여 숙시닐퍼옥사이드 7.02g을 첨가하여 6시간 중합 반응시켜서, 중합액 1807g을 얻었다. 얻어진 중합액에 관하여, GPC에 의해 중합 반응율 및 분자량을 측정하였다. 그 결과, 중합 반응율은 99.3%, 분자량은 중량평균 분자량 440000이었다.
상기 중합액을, 분획 분자량 12000의 투석막(스펙트라포어사제)에 투입하고, 10L의 순수한 물(투석액) 중에 침지하였다. 투석액을 24시간마다 3회 교환하여, 계 96시간 막분리처리를 하였다. 얻어진 정제용액을, 폴리머농도가 5질량%가 되도록 순수한 물로 농도조정하여, 중합액을 얻었다. 얻어진 중합액 중의 고형분 수량은 350. 7g이고, 수율은 98. 1%이었다. 후술하는 실시예에 있어서 농도를 변화시킬 때에는, 순수한 물로 다시 희석, 또는 에버포레이션으로 농축을 행하였다.
얻어진 중합체에 있어서의 상기 중합단위(a)에 상당하는 단위 및 중합단위(c)에 상당하는 단위를 NMR에 의해 측정하였다. 그 결과를 표 1에 나타낸다.
합성예 7
(MPC 0.9 -스테아릴메타크릴레이트 0.1 )공중합체의 합성
MPC 318.6g과 스테아릴메타크릴레이트 41.4g을 에탄올 1440g에 용해하여 4구 플라스크에 넣었다. 이어서, 30분간 질소가스를 불어넣고, 50℃에 유지하여 t-부틸퍼옥시네오데카노에이트 7.81g을 첨가하여 3시간 중합 반응시켰다. 이어서, 60℃로 승온하여, 다시 2시간 중합시켜서, 중합액 1807g을 얻었다. 얻어진 중합액에 관하여, GPC에 의해 중합 반응율 및 분자량을 측정하였다. 그 결과, 중합 반응율은 98. 7%, 분자량은 중량평균 분자량 140000이었다.
상기 중합액을, 8L의 디에틸에테르 중에 교반하면서 적하하고, 석출한 침전을 여과하여, 다시 48시간 실온에서 진공건조하여 폴리머 분말을 조제하였다. 얻어진 폴리머 분말을 1L의 순수한 물에 용해하고, 분획 분자량 3500의 투석막(스펙트라포어사제)에 투입하여, 10L의 순수한 물(투석액) 중에 침지하였다. 투석액을 24시간마다 3회 교환하여, 계 96시간 막분리처리를 하였다. 얻어진 정제용액을, 폴리머농도가 5질량%가 되도록 순수한 물로 농도조정하여, 중합액을 얻었다. 얻어진 중합액 중의 고형분 수량은 243.8g이고, 수율은 68.6%이었다. 후술하는 실시예에 있어서 농도를 변화시킬 때에는, 순수한 물로 다시 희석, 또는 에버포레이션으로 농축을 행하였다.
얻어진 중합체에 있어서의 상기 중합단위(a)에 상당하는 단위 및 중합단위(b)에 상당하는 단위를 NMR에 의해 측정하였다. 그 결과를 표 1에 나타낸다.
합성예 8
(MPC 0.5 -메타크릴산 0.5 )공중합체의 합성
MPC 278.7g을 순수한 물 1440g에 용해한 용액에, 메타크릴산 81. 3g을 첨가하여 4구 플라스크에 넣었다. 이어서, 30분간 질소가스를 불어넣고, 70℃에 유지하여 숙시닐퍼옥사이드 14.04g을 첨가하여 6시간 중합 반응시켜서, 중합액 1814g을 얻었다. 얻어진 중합액에 관하여, GPC에 의해 중합 반응율 및 분자량을 측정하였다. 그 결과, 중합 반응율은 96.2%, 분자량은 중량평균 분자량 1100000이었다.
상기 중합액을, 분획 분자량 12000의 투석막(스펙트라포어사제)에 투입하고, 10L의 순수한 물(투석액) 중에 침지하였다. 투석액을 24시간마다 3회 교환하여, 계 96시간 막분리처리를 하였다. 얻어진 정제용액을, 폴리머농도가 5질량%가 되도록 순수한 물로 농도조정하여, 중합액을 얻었다. 얻어진 중합액 중의 고형분 수량은 321. 4g이고, 수율은 92.8%이었다. 후술하는 실시예에 있어서 농도를 변화시킬 때에는, 순수한 물로 다시 희석, 또는 에버포레이션으로 농축을 행하였다.
얻어진 중합체에 있어서의 상기 중합단위(a)에 상당하는 단위 및 중합단위(c)에 상당하는 단위를 NMR에 의해 측정하였다. 그 결과를 표 1에 나타낸다.
실시예 1-1 및 1-2
포스포릴콜린 유사기 함유 중합체와 아크릴산 단독 중합체로 이루어지는 하이드로겔의 조제
합성예 1 및 2에서 조제한 공중합체의 5질량% 수용액 10g과, 2질량%의 아크릴산 단독 중합체 용액(아크릴산 단독 중합체의 중량평균 분자량은 1000000) 10g으로 이루어지는 하이드로겔용 조성물을 조제하였다. 얻어진 조성물을, 50ml의 유리용기 중에서 충분히 혼화하여 무색투명의 균일한 하이드로겔을 조제하였다. 또한, 합성예 1의 용액을 이용한 것을 실시예 1-1, 합성예 2의 용액을 이용한 것을 실시예 1-2로 한다.
얻어진 하이드로겔에 관하여, 이하에 나타내는, 혼합 후의 상태평가, 가열에 의한 재유동화 평가, 및 수중에서의 용해성 평가를 하였다. 결과를 표 2에 나타낸다.
<혼합 후의 상태평가>
혼화 후 10분간 정치(靜置)하고, 용기를 90。기울였을 때의 유동성의 유무를 육안으로 확인하였다.
<가열에 의한 재유동화 평가>
얻어진 하이드로겔을 90℃에 가열했을 때에 유동화하고, 상온으로 복귀함으로써 재겔화하는 것을 ○, 하이드로겔을 90℃에 가열했을 때에 유동화하지않거나, 또는 상온으로 복귀함으로써 재겔화하지않는 것을 ×로 하였다.
<수중에서의 용해성 평가>
얻어진 하이드로겔을 실온에서 500g의 순수한 물 중에 방치하고, 24시간 후에 용해되어 있는 것을 ○, 용해되지않은 것을 ×로 하였다.
비교예 1-1
포스포릴콜린 유사기 함유 중합체와 아크릴산 단독 중합체로 이루어지는 하이드로겔의 조제
합성예 3에서 조제한 MPC 단독 중합체의 5질량% 수용액 10g과, 2질량%의 아크릴산 단독 중합체 용액(아크릴산 단독 중합체의 중량평균 분자량은 1000000) 10g을 50ml의 유리용기 중에서 충분히 혼화했더니, 백색의 침전이 생기고 겔화는 확인되지않았다. 얻어진 침전에 관하여 실시예 1-1 및 실시예 1-2와 동일한 평가를 하였다. 결과를 표 2에 나타낸다.
비교예 1-2
포스포릴콜린 유사기 함유 중합체와 아크릴산 단독 중합체로 이루어지는 하이드로겔의 조제
합성예 4에서 조제한 공중합체의 분말 5g에 물 100g을 첨가하여 교반하였는데, 혼합 불가능하였다.
얻어진 교반물 10g과, 2질량%의 아크릴산 단독 중합체용액(아크릴산 단독 중합체의 중량평균 분자량은 1000000) 10g을 50ml의 유리용기 중에서 교반하였는데, 충분한 혼화가 되지않았다.
얻어진 교반물에 관하여 실시예 1-1 및 실시예 1-2와 동일한 평가를 하였다. 결과를 표 2에 나타낸다.
실시예 2-1 및 2-2
포스포릴콜린 유사기 함유 중합체와 (폴리에틸렌글리콜-폴리프로필렌글리콜)블록 공중합체로 이루어지는 하이드로겔의 조제
합성예 5 및 6에서 조제한 공중합체의 10질량% 수용액 10g과, 5질량%의 (폴리에틸렌글리콜-폴리프로필렌글리콜) 블록공중합체 수용액(공중합체의 중량평균 분자량은 31000) 10g으로 이루어지는 하이드로겔용 조성물을 조제하였다. 얻어진 조성물을, 50ml의 유리용기 중에서 충분히 혼화하여 무색투명의 균일한 하이드로겔을 조제하였다. 또한, 합성예 5의 용액을 이용한 것을 실시예 2-1, 합성예 6의 용액을 이용한 것을 실시예 2-2로 한다.
얻어진 하이드로겔에 관하여, 실시예 1-1 및 1-2와 동일한 평가를 하였다. 결과를 표 3에 나타낸다.
비교예 2-1 및 2-2
포스포릴콜린 유사기 함유 중합체와 (폴리에틸렌글리콜-폴리프로필렌글리콜) 블록 공중합체로 이루어지는 하이드로겔의 조제
합성예 3에서 조제한 중합체의 5질량% 수용액 10g 또는 합성예 4에서 조제한 중합체의 5질량% 교반물(균일혼합은 할 수 없었다) 10g과, 5질량%의 (폴리에틸렌글리콜-폴리프로필렌글리콜)블록공중합체 수용액(공중합체의 중량평균 분자량은 31000) 10g을, 50ml의 유리용기 중에서 교반하였는데 점도는 상승하지않고 겔은 확인되지않았다. 또한, 합성예 3의 용액을 이용한 것을 비교예 2-1, 합성예 4의 용액을 이용한 것을 비교예 2-2로 한다. 결과를 표 3에 나타낸다.
실시예 3-1∼3-4
포스포릴콜린 유사기 함유 중합체로 이루어지는 하이드로겔의 조제
표 4에 나타내는 농도의 합성예 5 또는 6에서 조제한 공중합체 수용액 10g과, 합성예 7에서 조제한 5질량%의 공중합체 수용액 10g으로 이루어지는 하이드로겔용 조성물을 조제하였다. 얻어진 조성물을 50ml의 유리용기 중에서 충분히 혼화하여 무색투명의 균일한 하이드로겔을 조제하였다. 얻어진 하이드로겔에 관하여 실시예 1-1 및 1-2와 동일한 평가를 하였다. 결과를 표 4에 나타낸다.
비교예 3-1
폴스포릴콜린 유사기 함유 중합체로 이루어지는 하이드로겔의 조제
합성예 3에서 조제한 5질량%의 MPC 단독 중합체 수용액 10g과, 합성예 7에서 조제한 5질량%의 공중합체 수용액 10g을, 50ml의 유리용기 중에서 교반하였는데, 무색투명인채 변화는 보이지않고, 겔은 생기지않았다.
실시예 4
포스포릴콜린 유사기 함유 고분자 하이드로겔의 보습성 평가
합성예 7에서 조제한 5질량%의 공중합체 수용액과, 합성예 8에서 조제한 5질량%의 공중합체 수용액의 1 : 1(질량비)로 이루어지는 하이드로겔용 조성물을 조제하였다. 이어서, 얻어진 조성물을 혼합하여 하이드로겔을 조제하였다.
얻어진 하이드로겔에 관하여, 니혼유카학회지 vol. 48(p577, 1999)을 참고로 한 생체각질 부하시험을 하였다.
즉, 하이드로겔을 사람의 좌전(左前)측 팔 내측에 0. 2g부착시키고, 직경 약 3cm로 넓혀서 도포하고, 도포 50분간 경과 후, 도포부위를 수세한 직후, 수세후 2시간 경과후의 3회 피부의 수분량을 측정하였다. 측정은, 3. 5MHz 고주파전기 전도도 측정장치(IBS사제)를 이용하여 행하였다. 시험은 5검체의 평균으로 행하고, 결과는 하이드로겔 도포전의 수분량을 1로 하여 상대비로 평가하였다. 대조로서, 하이드로겔을 도포하지않은 피부표면의 수분량도 측정하였다. 이들의 결과를 표 5에 나타낸다.
표 5의 결과로부터, 하이드로겔의 피부표면에의 도포에 의해, 피부자신의 수분유지능력의 향상이 확인되어, 화장품용 보습제로서의 이상적인 효능이 확인되었다.
실시예 5
포스포릴콜린 유사기 함유 고분자 하이드로겔의 피부 첩부재(창상 피복재)의 조제 및 평가
합성예 7에서 조제한 0. 5질량%의 공중합체 용액과 합성예 8에서 조제한 0. 5질량%의 공중합체 수용액과의 1 : 1(질량비)로 이루어지는 하이드로겔용 조성물을 조제하였다. 이어서, 얻어진 조성물을 혼합하여 용액을 조제하였다. 얻어진 용액에 일본 약국방 가제를 침지하여, 용액을 흡수시킨 후, 90℃에서 2시간, 이어서 110℃에서 1시간 가열건조하여 MPC함유 가제를 제작하였다.
이어서, 얻어진 MPC함유가제를 생리식염수로 15분간 팽윤시키고, 가제 중에 하이드로겔을 형성시키고나서 이하의 창상피복능력을 평가하였다. 결과를 표 6에 나타낸다.
<창상피복 능력평가>
시험동물로서, ddy마우스(자성, 6주령, 체중 25∼30g) 1군 5마리를 이용하여, 넨프탈 마취하에 털을 깍고, 등부 정중앙선상의 피부에, 외과 수술용 가위를 이용하여, 전층 피부결손창을 작성하였다. 개방창 작성 후 바로 상기 하이드로겔 함유 가제를 첩부하고, 외측을 신축성 붕대로 고정하였다. 결손창 작성 후, 매일 1회 새로운 피복재로 교환하고, 교환시에 피복제를 박리했을 때의 출혈의 정도를 4단계(0: 출혈없음, 1: 경미한 출혈있음, 2: 중간정도의 출혈있음, 3: 현저한 출혈있음)평가하고, 5마리의 평균치를 육안적 소견으로 평가하였다. 비교대조로서는, 미처리의 일본 약국방 가제를 생리식염수로 15분간 팽윤시키고나서 동일한 평가를 하였다.
표 6의 결과로부터, 하이드로겔을 형성시킨 가제에서는, 미처리가제에 비하여, 혈액응고성분의 고착을 미연에 방지할 수 있어, 창상면의 출혈을 방지할 수 있는 것이 확인되었다.
실시예 6
포스포릴콜린 유사기 함유 고분자 하이드로겔을 코팅한 의료용구의 혈액 적합성 및 표면 윤활성 평가
합성예 7에서 조제한 0. 5질량%의 공중합체 수용액과 합성예 8에서 조제한 0. 5질량%의 공중합체 수용액과의 1 : 1(질량비)로 이루어지는 하이드로겔용 조성물을 조제하였다. 얻어진 조성물을 혼합한 용액을 조제하고, 미리 15분간 0. 1N-NaOH로 처리한 우레탄표면을 가지는 의료용 가이드와이어에 코팅하였다. 얻어진 코팅 가이드와이어 또는 미코팅 가이드와이어를 90℃에서 3시간 가열건조하였다. 코팅 가이드와이어의 표면에는, 하이드로겔의 건조피막이 형성되어 있었다. 각각의 가이드와이어를 2cm로 커트하고, 2ml의 폴리프로필렌제 뚜껑이 부착된 튜브에 넣어, 시험직전까지 0. 1M의 인산 완충액을 넣어 보존하였다.
이어서, 혈액 적합성 평가로서 혈소판 점착시험을 이하의 방법에 따라서 행하였다.
우선, 0. 1질량% 시트르산 나트륨수용액을 토끼 혈액에 대해서 1용량% 첨가하여, 37℃에서 750rpm으로 15분간 원심분리하고, 다혈소판 혈장을 얻었다. 얻어진 다혈소판 혈장을 0. 1M-인산 완충액으로 2배로 희석하여 37℃에서 정치하고, 2시간 이내에 이하의 시험이 종료하도록 사용하였다.
다음에, 상기 폴리프로필렌제 뚜껑이 부착된 튜브내에서 인산 완충액만을 제거하고, 상기 각 가이드와이어가 든 튜브내에 상기 희석 다혈소판 혈장을 넣어, 37℃에서 15분간 정치하였다. 이어서, 가이드와이어를 꺼내어 0. 1M-인산 완충액으로 가볍게 세정하고, 이어서 0. 1질량%의 글루타르알데히드수용액으로 부착된 혈소판을 고정화하고, 에탄올/물혼합액으로 세정하여, 풍건하였다. 얻어진 각 가이드와이어 표면의 혈소판의 부착수 및 접착형태를, 주사형 전자현미경(니혼전자(주))으로 관찰하여, 미코팅 가이드와이어와 코팅 가이드와이어에서의 비교를 하였다.
그 결과, 혈소판의 부착은, 미코팅 가이드와이어에서 많이 보이고, 코팅 가이드와이어에서는 보이지않고, 또 약간 부착되어 있는 혈소판의 형태는 변형되어 있지않아 비활성화 상태였다.
또, 얻어진 가이드와이어 기재표면의 윤활성을, 마찰감 테스터(카토테크(주))를 이용한 생리식염수 중에서의 마찰계수에 의해 측정하였다.
그 결과, 코팅 가이드와이어는, 미코팅 가이드와이어의 1/12의 마찰계수를 나타내어, 대폭적인 표면 윤활성의 향상이 확인되었다.
실시예 7
포스포릴콜린 유사기 함유 고분자 하이드로겔의 임상검사기기에의 코팅평가
합성예 7에서 조제한 0. 1질량%의 공중합체 수용액 10g과 합성예 8에서 조제한 0. 1질량%의 공중합체 수용액 10g으로 이루어지는 하이드로겔용 조성물을 조제하였다. 얻어진 조성물을 혼화하여, 하이드로겔을 조제하고, 얻어진 하이드로겔을 90℃에서 용해하여, 폴리스티렌기재의 96구멍 멀티플레이트의 각 웰에 300㎕씩 첨가하였다. 이 플레이트를 60℃에서 24시간 풍건하고, 각 웰의 표면에 하이드로겔의 건조피막을 형성하여 시험용의 플레이트로 하였다.
이어서, 단백질로서 소혈청 알부민을 이용하여, 40㎎/ml농도가 되도록 인산 완충액에 용해하였다. 얻어진 소혈청 알부민의 인산 완충액을, 상기 시험용 플레이트의 각 웰에 300㎕씩 넣어 5분간 정치하였다. 그 후, 이 용액을 웰에서 제거하여, 300㎕의 0. 1M인산 완충액으로 2회 세정하였다. 다음에 각 웰에 흡착한 단백질량을 Micro BCA protein Assay kit(PIERCE사제)에 의해 정량하였다. 대조로서, 하이드로겔 미처리의 플레이트에 관해서도 동일한 시험을 행하였다.
그 결과, 하이드로겔 처리한 시험용 플레이트에서는, 소혈청 알부민 흡착량은 0. 1㎍/㎠이하인 것에 대하여, 하이드로겔 미처리 플레이트에서는, 소혈청 알부민 흡착량은 1. 5㎍/㎠였다. 따라서, 본 발명의 하이드로겔을 이용함으로써 단백질의 흡착을 억제할 수 있는 것을 알 수 있었다.
실시예 8
포스포릴콜린 유사기 함유 고분자 하이드로겔을 이용한 단백질의 내포와 서방(徐放)
합성예 7에서 조제한 5질량% 공중합체 수용액 9g중에, 농도 40㎎/ml의 소혈청 알부민 2ml을 넣고, 이어서, 합성예 8에서 조제한 5질량%의 공중합체 수용액 9g을 첨가하여, 가볍게 진탕시켜서 소혈청 알부민 내포의 하이드로겔을 조제하였다.
이어서, 분자량 분획 120000의 투석막에 얻어진 겔을 넣고, 200ml의 100mM-인산 완충액 중에 침지하여, 37℃에서 1시간마다 투석외액을 채취하고, 하이드로겔로부터의 알부민의 방출을 닌히드린법에 의해 정량적으로 평가하였다.
비교대조 샘플로서, 2ml의 소혈청 알부민 용액을 18ml의 100mM-인산 완충액 그대로 투석막에 넣은 것, 및 1질량% 아가로스겔 20g에 소혈청 알부민 80㎎을 내포시킨 것을 이용하였다.
인산 완충액 중에서의 하이드로겔의 완만한 붕괴에 따라서, 소혈청 알부민의 방출이 확인되어, 8시간 후에서는 소혈청 알부민용액을 그대로 투석막에 넣은 것의 24% 및 아가로스겔 중에 소혈청 알부민을 내포시킨 것의 80%의 알부민 방출량을 나타내고, 포스폴리콜린 유사기 함유 고분자 하이드로겔에 알부민을 내포시킴으로써, 단백질의 서방속도가 제어되는 것이 명백해졌다.
실시예 9
포스포릴콜린 유사기 함유 고분자 하이드로겔을 이용한 안정화 효소 조성물
합성예 1에서 조제한 폴리머 농도 5질량%의 중합액을, 덜베코 인산 완충 생리식염수로 희석하여 pH7. 4로 하고, 폴리머 농도 2질량%의 용액을 조제하였다. 이 용액에, 서양 고추냉이 페르옥시다제(이하 HRP로 약칭한다)를 1. 33㎍/ml이 되도록 용해하여, 폴리머·효소용액을 얻었다(이하, 효소용액 1로 칭한다).
한편, 합성예 8에서 조제한 폴리머 농도 5질량%의 중합액을, 덜베코 인산 완충 생리식염수로 희석하여(pH=약 4. 0), 폴리머 농도 2질량%의 용액을 조제하였다(이하, 용액 2로 칭한다).
효소용액(1)과 용액(2)을, 질량비가 3 : 1이 되도록 혼화하여, 겔중에 효소가 내포된, 안정화 효소 조성물을 조제하였다. 이 안정화 효소 조성물은 37℃에서 보존하였다.
조제직후, 2일후, 3일후 및 6일후에, 안정화 효소 조성물의 일부를 취하여, 9배 용량의 덜베코 인산 완충 생리식염액(pH=7. 4)으로 희석하여 겔을 용해하고, HRP의 활성을 측정하였다. 활성의 측정은, 2, 2'-아지노-디(3-에틸벤조티아졸린-6-술포네이트)를 기질로서 이용하여, 파장 405nm에서의 비색에 의해 행하였다. 안정화 효소 조성물 조제 직후에 취한 시료에서의 효소활성에 대한, 각각의 시료에서의 효소활성의 백분율을 구하였다. 결과를 표 7에 나타낸다.
비교예 4
HRP를, 덜베코 인산 완충 생리식염액(pH=7. 4)에, 농도가 1㎍/ml이 되도록 용해하여, HRP용액을 조제하였다. 조제직후, 2일후, 3일후 및 6일후에, 이 HRP용액의 일부를 취하여, 9배 용량의 덜베코 인산 완충액(pH=7. 4)으로 희석하고, 실시예 9와 마찬가지로 HRP의 활성을 측정하였다. HRP용액 조제직후에 취한 시료에서의 효소활성에 대한, 각각의 시료에서의 효소활성의 백분율을 구하였다. 결과를 표 7에 나타낸다.

Claims (11)

  1. 식(1)로 표시되는 적어도 1종의 포스포릴콜린 유사기 함유 화합물에 의한 구성단위(a) 25∼97mol%, 및 식(2)로 표시되는 적어도 1종의 소수성 단량체에 의한 구성단위(b) 3∼75mol%를 포함하는, 수계매체에 용해될 수 있는 포스포릴콜린 유사기 함유 공중합체(A1)와,
    히드록시기, 카르복실기, 포스폰산기, 술폰산기, 아미드기, 아미노기, 디알킬아미노기, 트리알킬아미노염기, 트리알킬포스포늄염기, 폴리옥시에틸렌기로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종이상의 친수기를 가지는, 수계매체에 용해될 수 있는 중합체(B)를 포함하며, 상기 공중합체(A1):중합체(B)의 배합비율이 질량비로 1:15 ~ 15:1인 것을 특징으로 하는 하이드로겔용 조성물.
    (식(1)중, X는 2가의 유기잔기를 나타내고, Y는 탄소수 1∼6의 알킬렌옥시기를 나타내고, Z는 수소원자 또는 R5-O-CO-(여기서, R5는 탄소수 1∼10의 알킬기 또는 탄소수 1∼10의 히드록시알킬기를 나타낸다)를 나타낸다. 또, R1는 수소원자 또는 메틸기를 나타내고, R2, R3 및 R4는 동일 또는 다른 기로서, 수소원자, 탄소수 1∼6의 탄화수소기 또는 히드록시 탄화수소기를 나타낸다. m은 0또는 1, n은 2∼4의 정수이다. 식(2) 중, R6은 수소원자 또는 메틸기를 나타내고, L1은 -C6H4-, -C6H9-, -(C=O)-O-, -O-, -(C=O)NH-, -O-(C=O)- 또는 -O-(C=O)-O-를 나타내고, L2는 수소원자, (CH2)n-L3, -((CH2)p-O)-L3에서 선택되는 소수성 관능기를 나타낸다. n은 1∼24의 정수, p는 3∼5의 정수를 나타낸다. L3는, 수소원자, 메틸기 또는 -C6H5 또는 -O-C6H5를 나타낸다.)
  2. 식(1)로 표시되는 적어도 1종의 포스포릴콜린 유사기 함유 화합물에 의한 구성단위(a) 30∼90mol%, 및 히드록시기, 카르복실기, 포스폰산기, 술폰산기, 아미드기, 아미노기, 디알킬아미노기, 트리알킬아미노염기, 트리알킬 포스포늄염기, 폴리옥시에틸렌기로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종이상의 친수기를 가지는 단량체에 의한 구성단위(c) 10∼70mol%를 포함하는, 수계매체에 용해될 수 있는 포스포릴콜린 유사기 함유 공중합체(A2)와, -(CH2)q-L4 및/또는 -((CH2)r-O)q-L4(여기서, L4는 수소원자, 메틸기, -C6H5 또는 -O-C6H5를 나타낸다. q는 1∼24의 정수를, r은 3∼5의 정수를 나타낸다.)로 표시되는 소수성 관능기를 가지는, 수계매체에 용해될 수 있는 중합체(C)를 포함하며, 상기 공중합체(A2):중합체(C)의 배합비율이 질량비로 1:15 ~ 15:1인 것을 특징으로 하는 하이드로겔용 조성물.
  3. 식(1)로 표시되는 적어도 1종의 포스포릴콜린 유사기 함유 화합물에 의한 구성단위(a) 25∼97mol%, 및 식(2)로 표시되는 적어도 1종의 소수성 단량체에 의한 구성단위(b) 3∼75mol%를 포함하는, 수계매체에 용해될 수 있는 포스포릴콜린 유사기 함유 공중합체(A1)와,
    식(1)로 표시되는 적어도 1종의 포스포릴콜린 유사기 함유 화합물에 의한 구성단위(a) 30∼90mol%, 및 히드록시기, 카르복실기, 포스폰산기, 술폰산기, 아미드기, 아미노기, 디알킬아미노기, 트리알킬아미노염기, 트리알킬포스포늄염기, 폴리옥시에틸렌기로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종이상의 친수기를 가지는 단량체에 의한 구성단위(c) 10∼70mol%를 포함하는, 수계매체에 용해될 수 있는 포스포릴콜린 유사기 함유 공중합체(A2)를 포함하며, 상기 공중합체(A1):공중합체(A2)의 배합비율이 질량비로 1:15 ~ 15:1인 것을 특징으로 하는 하이드로겔용 조성물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항 기재의 하이드로겔용 조성물을, 수계매체를 통하여 혼합하여 겔화된, 상온의 물에 실질적으로 용해되는 성질을 가지는 것을 특징으로 하는 하이드로겔.
  5. 제 4 항에 있어서, 하이드로겔내에, 약물, 생체 고분자 및 세포로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종이상을 내포하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 하이드로겔.
  6. 제 4 항 기재의 하이드로겔을 함유하는 것을 특징으로 하는 화장료.
  7. 제 4 항 기재의 하이드로겔을 함유하는 것을 특징으로 하는 피부 첩부재.
  8. 제 4 항 기재의 하이드로겔에 의해 형성된 건조피막을 구비하는 것을 특징으로 하는 의료용구.
  9. 제 4 항 기재의 하이드로겔에 의해 형성된 건조피막을 구비하는 것을 특징으로 하는 임상검사기기.
  10. 제 4 항 기재의 하이드로겔을 함유하는 것을 특징으로 하는 효소 안정화제.
  11. 삭제
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