WO2000043366A1 - Derives de quinoline et derives de quinazoline - Google Patents

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WO2000043366A1
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Kazuo Kubo
Yasunari Fujiwara
Toshiyuki Isoe
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Kirin Beer Kabushiki Kaisha
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    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to a quinoline derivative and a quinazoline derivative having an antitumor effect, and more particularly, to treatment of diseases such as tumor, diabetic retinopathy, rheumatoid arthritis, psoriasis, atherosclerosis, and cystic sarcoma.
  • Quinoline and quinazoline derivatives which are effective for
  • WO 97/173329 describes quinoline derivatives and quinazoline derivatives having an antitumor effect.
  • WO977173229 does not disclose not only the compounds according to the present invention but also the effects on cell morphological changes.
  • the present inventors have found that a group of quinoline derivatives and quinazoline derivatives have not only an antitumor effect but also a small effect on cell morphology.
  • the giant effect of cell morphology can be considered as a tissue damage-inducing effect.
  • An object of the present invention is to provide a compound having antitumor activity and having little effect on cell morphology.
  • the compound according to the present invention is a compound of the following formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. (I)
  • X and Z represent CH or N, respectively;
  • R ', R and R;.. May be the same or different, a hydrogen atom, C,. 6 Al kill group, C,. 6 alkoxy group, C 2 6 alkenyl, C 2 6 alkynyl group, a nitro group, or represents an amino group, the C,. 6 alkyl group, C "alkoxy group, C 2. 6 alkenyl group and C 2. 6 alkynyl group, a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group, alkoxides aryloxycarbonyl substituents, one or two hydrogen atoms of an amino group (this amino groups, respectively are, by C,.
  • R 5 , R R ′ and R ′′ may be the same or different and represent a hydrogen atom, a halogen atom, a CM alkyl group, an alkoxy group, a C W alkylthio group, a nitro group, or an amino group; , R 5 , R ⁇ R 'and R 8 do not all represent a hydrogen atom,
  • IT and R '° may be the same or different, a hydrogen atom, C, - 6 alkyl group or an alkyl carbonylation group, the alkyl portion of the C,. 6 alkyl group or a CM alkyl Cal Boniru group , Halogen atom, alkoxy group, amino group Amino group may be substituted by optionally C W alkyl group optionally substituted by CM alkoxy group), or substituted by a saturated or 3-7 membered carbocyclic group or a heterocyclic Shikimoto unsaturated Well,
  • the compounds according to the present invention are useful in the treatment of tumors, diabetic retinopathy, rheumatoid arthritis, psoriasis, atherosclerosis, positiosarcoma, solid cancer and the like.
  • ⁇ C, .6 alkyl '' and ⁇ C, .6 alkoxy '' as a group or part of a group refers to a group wherein the group is straight or branched carbon number '1-6, preferably 1 to 4 means an alkyl group and an alkoxy group.
  • C 2 .6 alkenyl as a group or part of a group the term "C 2. Lambda alkynyl” carbon atoms groups linear or branched 2-6, preferably 2 And alkenyl and alkynyl.
  • CM alkoxy examples include methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-proboxy, n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, t-butoxy.
  • Halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
  • the saturated or unsaturated 3- to 7-membered carbocyclic or heterocyclic ring can preferably be a 5- to 7-membered, more preferably 5- or 6-membered, saturated or unsaturated carbocyclic or heterocyclic ring .
  • Examples of the saturated or unsaturated 3- to 7-membered carbocyclic group include a phenyl group, a cycloheptyl group, a cyclohexyl group and a cyclopentyl group.
  • the saturated or unsaturated 3- to 7-membered heterocyclic ring contains at least one heteroatom selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom.
  • the hetero atom means an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom.
  • saturated or unsaturated 3- to 7-membered heterocyclic groups include pyridyl, piperidino, piperazino, morpholino, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrrolidinyl, pyrazolyl Groups.
  • the saturated or unsaturated heterocyclic group represented by R ′ 5 and R 52 may be condensed with another saturated or unsaturated heterocyclic ring to form a bicyclic ring.
  • Examples of the formula group include a naphthyl group, an indanyl group, a quinolyl group, and a quinazolinyl group.
  • R ′ preferably represents a hydrogen atom.
  • R Z and R 3 are preferably optionally substituted C, representing a. 6 alkoxy group. ... R ', C, which can be represented by R 2 and R 3, 6 alkyl group, CM alkoxy, C 2 6 alkenyl group and C: 6 alkynyl group, group R "- substituted (S) m- It may be done.
  • the heterocyclic group is more preferably selected from a saturated or unsaturated 5-membered heterocyclic group containing 1 to 4 nitrogen atoms, or a nitrogen atom and an oxygen atom.
  • the substituted alkoxy group which R ′, R 2 and R 3 can represent is preferably a group R 3 ′ — (CH 2 ) P-0- (R 3 ′ is a halogen atom, a hydroxyl group, W alkoxy group, alkoxycarbonyl group, amino group (1 or 2 hydrogen atoms of this amino group are each a C,., Alkyl group (this alkyl group may be substituted by a hydroxyl group or an alkoxy group, respectively) ),
  • the group R ' 2 R 13 NC ( 0) -0- (where R' 2 and R ' 3 have the same meanings as defined in formula (I)), or the group R "— (S) m— (R” has the same meaning as defined in formula (I)), and p is 1 to 6, preferably 1 to 4, more preferably 1 or 2, especially 1, representing the integer of).
  • a preferred group of compounds of formula (I) include:
  • R ′ represents a hydrogen atom and R 2 and R 3 represent an unsubstituted CM alkoxy group (preferably a methoxy group),
  • R ' represents a hydrogen atom
  • CM alkoxy group R 2 is substituted (preferably a group R 3' - (CH:) p- ⁇ -) represents
  • R 3 is an unsubstituted alkoxy group (preferably methoxyethanol group A compound which represents
  • R ′ represents a hydrogen atom
  • R : represents an unsubstituted alkoxy group (preferably a methoxy group)
  • R 3 represents a substituted C,., Alkoxy group (preferably a group R ′′ — (CH 2 ) p-0 1) a compound representing
  • a preferred group of compounds of formula (I) include:
  • R 5 , R ⁇ R ′ and R S represents a halogen atom (preferably a chlorine atom or a fluorine atom);
  • At least one of R ⁇ RR 7 and R ' is a nitro group, amino group, CM alkoxy Shi group or C,.
  • Compound represents a 4 alkylthio group
  • R 5 , R 7 and R 8 represent a hydrogen atom, and R 6 represents a halogen atom (more preferably a chlorine atom or a fluorine atom);
  • R s and R 6 represent an alkyl group (more preferably a methyl group), and R 7 and R 8 represent a hydrogen atom;
  • R 5 and R 8 represent a hydrogen atom, and R 6 and R 7 represent a CM alkyl group (more preferably a methyl group);
  • R 5 , R ′ and R 8 represent a hydrogen atom
  • R 6 represents a C alkyl group, an alkoxy group, an alkylthio group, a nitro group, or an amino group
  • the saturated or unsaturated 3- to 7-membered carbocyclic group or heterocyclic group as a substituent is preferably a saturated or unsaturated 5- or 6-membered carbocyclic group or heterocyclic group. Represents a cyclic group.
  • R ′ and R 1 ′′ preferably represent a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a methoxymethyl group, a formyl group, an acetyl group, a benzyl group, or a phenethyl group.
  • a preferred group of compounds of formula (I) include:
  • R ' represents a hydrogen atom and either or both of R' and R '° represent a group other than a hydrogen atom
  • R ′ 5 — (CH 2 ) n — that R ′ 1 can represent n preferably represents an integer of 0 to 2, more preferably 0 or 1.
  • R '5 is 6-membered (more preferably, Hue group) carbocyclic group which may be saturated or unsaturated optionally be substitution and optionally substituted saturated or 6-membered unsaturated Heterocyclic groups (more preferably, pyridyl groups) are mentioned.
  • the heteroatoms constituting the 6-membered heterocyclic group can more specifically consist of one nitrogen atom or one nitrogen atom and one oxygen atom.
  • a preferred group of compounds of formula (I) is where X represents N or CH and Z is CH And a compound represented by
  • a preferred group of compounds of formula (I) further includes compounds of formula (Ia).
  • X represents CH or N
  • R 2 ′ and R 2 may be the same or different and each represents an unsubstituted C ,. 6 alkoxy group or group R 3 ′ — (CH 2 ) P-0- (R 3 ′ is a halogen atom, hydroxyl, Cw alkoxy, C,.
  • R “, R 2 ⁇ , R 25 and R” may be the same or different and represent a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group, a C w alkoxy group, a CM alkylthio group, a nitro group, or an amino group; However, R 23 , R 2 ⁇ R “and R” do not all represent a hydrogen atom,
  • R "and R 2" are the same or different and have good hydrogen atom, C,. 6 alkyl group or an alkyl carbonylation group, the alkyl moiety of the d. 6 alkyl group or an alkyl Cal Boniru group, is Halogen atom, C,., Alkoxy group, amino group
  • the phenyl group may be substituted by an alkyl group which may be substituted by a C "alkoxy group) or by a saturated or unsaturated 3- to 7-membered carbocyclic or heterocyclic group. Often,
  • R is substituted, C,. 6 alkyl group, C M alkenyl group, C 2. 6 alkynyl group (d. 6 alkyl group, C :. 6 alkenyl and alkynyl groups, respectively, or a halogen atom by an alkoxy group Or R 32 — (CH 2 ) q-(q represents an integer of 0 to 4; R "represents a saturated or unsaturated 6-membered carbocyclic or heterocyclic group; carbocyclic and heterocyclic groups are a halogen atom, C,. 4 alkyl or C W alkoxy group may be substituted by, also 5 or 6 membered carbocyclic or heterocyclic ring other saturated or unsaturated And may be condensed with bicyclic)
  • R 2 ′ and R 2 can each represent an unsubstituted CM alkoxy group (preferably a methoxy group).
  • R 2 ′ and R may represent an unsubstituted C, .6 alkoxy group (preferably a methoxy group), and the other may represent a group R ; ′ — (CH :) p—0—.
  • p preferably represents 1 to 4, more preferably 1 or 2, particularly preferably 1.
  • a preferred group of compounds of formula (Ia) includes:
  • R 2 R : R 25 and R : 6 represents a halogen atom (preferably, a chlorine atom or a fluorine atom),
  • R 23 , R 2 R 25 and R represent an alkyl group
  • R 2 ⁇ R 25 and R represent a methyl group and the remaining two represent a hydrogen atom
  • R 23 , R 2 R "and R 26 represents a nitro group, an amino group, an alkoxy group, or a CM alkylthio group
  • R "and R : 6 represent a hydrogen atom, and R" represents a halogen atom (more preferably a chlorine atom or a fluorine atom);
  • R ", R” and R : 6 represent a hydrogen atom, and R "represents a CW alkyl group, an alkoxy group, an alkylthio group, a nitro group or an amino group;
  • R "and R 28 can be cited compounds of hydrogen.
  • a preferred group of the compounds of the formula (la) also includes compounds in which either or both of R "and R" represent a group other than a hydrogen atom.
  • R 5 — (CH 2 ) Q— that R ′′ can represent, q preferably represents an integer of 0 to 2, and more preferably represents 0 or 1.
  • a substituted or unsubstituted saturated or unsaturated 6-membered heterocyclic group (more preferably, a pyridyl group). May consist of one nitrogen atom or one nitrogen atom and one oxygen atom.
  • R may represent a saturated or unsaturated 6-membered carbocyclic or heterocyclic group
  • the cyclic group may preferably be bicyclic fused to another saturated or unsaturated 6-membered carbocyclic or heterocyclic ring.
  • a preferred group of compounds of formula (Ia) include:
  • X represents CH or N
  • R 2 ′ and R represent an unsubstituted CM alkoxy group
  • R 2 R 25 and R represent a hydrogen atom
  • R 2 ′ represents a halogen atom, an alkyl group, a C, alkoxy group, or a nitro group
  • R "and R represent a hydrogen atom
  • R " is, CM alkyl, C ⁇ ;. 6 alkenyl group, an alkynyl group (C,. 6 alkyl group, alkenyl group and C 2. 6 alkynyl group, respectively, or a halogen atom C, by .4 alkoxy group which do may be) or a (CH 2) q -R 32 ( q is 0 or 1 represents an integer, is a halogen atom, an alkyl group or a C,. 4 alkoxy a phenyl group which may be substituted by a group , Pyridyl group, or naphthyl A compound which represents a group)
  • X represents CH or N
  • R 2 'and R 22 represent an unsubstituted C ,, alkoxy group
  • R 23 , R 25 and R represent a hydrogen atom
  • R "and R 28 represent a group other than a hydrogen atom
  • R " is, C,. 6 alkyl groups, C 2. 6 alkenyl, CM alkynyl group (C,. 6 alkyl groups, C alkenyl and alkynyl groups, respectively, or a halogen atom by C,. Alkoxy group which do may be) or - (CH 2) q -R 32 (q represents an integer of 0 or 1, R "may be substituted halogen atom, a C,. 4 alkyl or alkoxy group A phenyl group, a pyridyl group, or a naphthyl group)
  • X represents CH or N
  • R 2 ′ and represent an unsubstituted C W alkoxy group
  • R ", R 25 and R 26 represent a hydrogen atom
  • R is a halogen atom, an alkyl group, a C,. 4 alkoxy group or a nitro group, and the table,
  • R represents a hydrogen atom
  • R 28 represents a group other than a hydrogen atom
  • R 2 ' is, C,. 6 alkyl group, alkenyl group, C 2. 6 alkynyl group (C,. 6 alkyl group, alkenyl and alkynyl groups, respectively, be or halogen atom substituted by an alkoxy group Or — (CH 2 ) qR 32 (q represents an integer of 0 or 1, and R ] 2 is a phenyl group, a pyridyl group, or a naphthyl which may be substituted by a halogen atom, an alkyl group or a CM alkoxy group.
  • X represents CH or N
  • R 2 ′ and R 22 represents an unsubstituted alkoxy group
  • the other represents a group R 3 ′-(CH 2 ) p— ⁇ —, preferably, R 2 ′ represents an unsubstituted alkoxy group
  • R 22 represents a group R 3 ′ — (CH :) p— O—,
  • R 2 R 25 and R 26 represent a hydrogen atom
  • R represents a nitrogen atom, a CW alkyl group, an alkoxy group, or a nitro group
  • R 27 and R 28 represent a hydrogen atom
  • X represents CH or N
  • R 2 ′ and R 22 represents an unsubstituted C W alkoxy group, and the other represents a group R 3 ′-(CH 2 ) p—O—, preferably, R 2 ′ is an unsubstituted C W alkoxy group.
  • R 22 represents a group R 3 ′ — (CH :) p—0—,
  • R ", R 25 and R" represent a hydrogen atom
  • R 2 ' is a halogen atom, an alkyl group, a C,. 4 alkoxy group or a nitro group, and the table,
  • R "and R” represent a group other than a hydrogen atom
  • R " is, CM alkyl group, C 2. 4 alkenyl, C 2. 6 alkynyl group (C" alkyl group, C 2. 6 alkenyl group and C :. 6 alkynyl groups, respectively, a halogen atom or an alkoxy group Or (CH 2 ) qR "(q represents an integer of 0 or 1, and R 32 may be substituted by a halogen atom, a CM alkyl group or a C,., Alkoxy group. Represents a good phenyl, pyridyl, or naphthyl group)
  • X represents CH or N
  • R 2 'one of and R 22 represents unsubstituted C,. 4 alkoxy group and the other groups R 3' - represents a (CH :) p- ⁇ -, preferably, R 2 'is unsubstituted C ,. 4 represents an alkoxy group, R 2: represents a group R 3 '_ (CH :) p— ⁇ , R ", R 25 and R 26 represent a hydrogen atom,
  • R represents a halogen atom, an alkyl group, a CW alkoxy group, or a nitro group
  • R represents a hydrogen atom
  • R represents a group other than a hydrogen atom
  • R " is, C,. 6 alkyl group, C:.... 6 alkenyl, C 2 6 alkynyl group (C,. 6 alkyl group, C 2 6 alkenyl group and C 2 6 alkynyl group, respectively, halogen Or-(CH 2 ) qR "(q represents an integer of 0 or 1, and R" represents a halogen atom, a CM alkyl group or a C,., Alkoxy group.
  • X represents CH or N
  • R 21 and R 2 represents an unsubstituted C w alkoxy group, and the other represents a group R 3 ′-(CH 2 ) p—0 _.
  • R 2 ′ is an unsubstituted C W alkoxy group.
  • R represents the group R 3 '— (CH :) p— ⁇ —,
  • R "and R 26 represent a hydrogen atom
  • R "and R : 5 represent a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, or a nitro group
  • R "and R : s represent a hydrogen atom
  • R 2 ' is, CM alkyl group, alkenyl group, C 2. 6 alkynyl group (CM alkyl, C 2. 6 alkenyl and CM alkynyl group, respectively, or a halogen atom may be substituted by an alkoxy group ) Or — (CH 2 ) qR 32 (q represents an integer of 0 or 1, and R ′′ represents a halogen atom, a phenyl group, a pyridyl group, or a naphthyl group optionally substituted by a CM alkyl group or an alkoxy group.
  • Preferred examples of the compounds according to the present invention include the compounds described in Examples 1-186.
  • Preferred examples of the compounds according to the present invention also include the following compounds.
  • Particularly preferred examples of compounds according to the present invention include the following compounds: 13.N- ⁇ 2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-14-quinolyl) oxy] phenyl ⁇ -N ' —Propylurea,
  • N [2-chloro-1-4- (6-methoxy-1-7- ⁇ [2- (1H—1,2,3-triazol-11-yl) ethoxy] —4-quinolyl ⁇ oxy) phenyl]
  • N ' propyl perea
  • N [2—black mouth—41- (7 — ⁇ [2- (1H—1-imidazolyl) ethoxy] —6-methoxy-4-quinolyl) oxy) phenyl] —N′—propylurea
  • N (2-chloro-4 -— ⁇ [6-methoxy-7— (3-morpholinopropoxy) -1-4-quinazolinyl] oxy ⁇ phenyl) — N ′ — (2,4-difluoro phenyl) ⁇ rea,
  • the compound according to the present invention can be a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Preferred examples are salts of alkali metal or alkaline earth metals such as sodium, potassium or calcium salts, hydrofluorides, hydrochlorides, hydrobromides, hydroiodides, etc.
  • Hydrohalides such as methanesulfonate, trifluorosulfonate, lower alkylsulfonates such as ethanesulfonate, benzenesulfonate, arylsulfonates such as p-toluenesulfonate, Organic salts such as fumarate, succinate, citrate, tartrate, oxalate, maleate, acetic acid, malic acid, lactic acid, ascorbic acid, and glycine salt, fenylalanine salt, glutamine And amino acid salts such as aspartate.
  • Inorganic salts such as methanesulfonate, trifluorosulfonate, lower alkylsulfonates such as ethanesulfonate, benzenesulfonate, arylsulfonates such as p-toluenesulfonate
  • Organic salts such as fumarate, succinate, citrate, tartrate,
  • the compounds according to the present invention can also be solvates (eg hydrates).
  • the compounds of the present invention can be prepared, for example, according to Scheme 1 and Scheme 2.
  • 4-quinoline quinazoline derivatives can be obtained by (1) reacting a benzoate with formamide to obtain a quinazolone derivative (see Production Example 34), and then (2) using toluene or sulfolane as a solvent. It can be produced by heating a 4-quinazolone derivative in the presence of phosphorus oxychloride (see Production Examples 35 and 36). Quinazolone derivatives are generally synthesized in the presence of benzoates, sodium methoxide, formamide, and solvents such as DMF and methanol.
  • the reaction proceeds in the presence of only benzoate and formaldehyde, it is advantageous in that less raw materials are used.
  • the halogenation reaction of the monoquinazolone derivative is generally carried out by heating the quinazolone derivative and phosphorus oxychloride. In this case, since the quinazoline derivative has good reactivity, the quinazoline derivative returned to the raw material under the influence of the solvent, and the reaction was often not completed.
  • nitrophenol is reacted with a 4-chloroquinoline derivative or a corresponding quinazoline derivative to synthesize a 41- (nitrophenoxy) quinoline derivative or a corresponding quinazoline derivative.
  • a solvent eg, N, N-dimethylformamide
  • a catalyst eg, palladium hydroxide-carbon, palladium-carbon
  • a 4- (aminophenoxy) quinoline derivative or a corresponding quinazoline derivative can be obtained by reacting a 4-aminoquinoline derivative or a corresponding quinazoline derivative with an aminophenol in the presence of a base (eg, sodium hydride).
  • a base eg, sodium hydride
  • the 4- (aminophenoxy) quinoline derivative or the corresponding quinazoline derivative is obtained by dissolving aminophenol in an aqueous sodium hydroxide solution, and dissolving the 4-chloroquinazoline derivative or the corresponding quinazoline derivative dissolved in an organic solvent with a phase transfer catalyst. Produced by two-layer reaction under or without catalyst
  • a substituent is introduced into R ′ by reacting the obtained 4- (aminophenoxy) quinoline derivative or the corresponding quinazoline derivative with an aldehyde or ketone and reducing it with sodium cyanoborohydride after imine formation. (Step 1B).
  • a suitable alkylating agent Rie Hall
  • the compound of the formula (I) can be produced.
  • a base eg, sodium hydride
  • R'Ha or R' ° H a 1 a suitable alkylating agent
  • the urea derivative in which R 9 and / or R ′ ° is a hydrogen atom can be obtained by reacting the 4- (aminophenoxy) quinoline derivative or the corresponding quinazoline derivative obtained in Scheme 1 with an isocyanate derivative according to a known method, or bases (e.g., Toryechiruamin) can be prepared by reacting an appropriate alkyl Ruamin (R''NH 2, R '° R "NH) after the presence of triphosgene addition of (step 4 and 6) 0
  • a derivative having a specific substituent at the 7-position of the quinoline ring can be produced, for example, according to Scheme 3.
  • a formic acid ester is formed in the presence of a base to form a quinolone ring, and then a chlorinating agent (for example, phosphorus oxychloride) is used to form the quinolone ring.
  • a chlorinating agent for example, phosphorus oxychloride
  • the obtained 4-chloroquinoline derivative is allowed to act on aminophenol in the presence of a base (for example, sodium hydride) to obtain a 4- (aminophenoxy) quinoline derivative.
  • a base for example, sodium hydride
  • the compound of the present application having an alkoxy group at the 7-position of the quinoline ring can be prepared by reacting an alcohol derivative (R "'OH) with a known method (for example, Mitsunobu reaction). Can be manufactured.
  • the alkyl halide used in the substitution reaction is commercially available or can be produced according to the method described in J. Am. Chem. Soc., 1945, 67, 736 and the like.
  • the alcohol derivative used for the substitution reaction is commercially available or can be produced according to the method described in J. Aiitibiot. (1993), 46 (1), 177, Ann. Pharm. Fr.
  • a derivative having a specific substituent at the 6-position of the quinoline ring can be produced according to Scheme 3 using a 3′-hydroxyacetophenone derivative as a starting material.
  • 2-amino-benzoic acid ester derivatives can be prepared by preparing 2-nitro-benzoic acid derivatives synthesized according to the method described in J. Med. Chem. L977, 20, 146, etc. in the presence of a base (eg, lithium carbonate). It can be produced by esterifying with dimethyl sulfate and then reducing the nitro group with, for example, iron / acetic acid.
  • a base eg, lithium carbonate
  • a 4-quinazolone ring is formed by reacting the obtained compound with formamide in the presence of a base, and then a 4-chloroquinazoline derivative can be produced by reacting with a chlorinating agent (for example, phosphorus oxychloride).
  • a chlorinating agent for example, phosphorus oxychloride
  • a derivative having a specific substituent at the 6-position of the quinazoline ring can be produced according to Scheme 4 using a 3-hydroxybenzaldehyde derivative as a starting material.
  • the compound according to the present invention has a tumor growth inhibitory action in vivo (see Pharmacological Test Example 4).
  • the compound according to the present invention also inhibits the activation of MA PK (mitogen-activated protein kinase) which occurs when vascular endothelial cells are stimulated with VEGF (V ascular endothelial growth factor; (See Examples 1 and 2.)
  • MAPK mitogen-activated protein kinase
  • VEGF V ascular endothelial growth factor; (See Examples 1 and 2.
  • MAPK activation is known to play an important role in the proliferation of vascular endothelial cells in angiogenesis (Merenmies, J.
  • the compound according to the present invention has an angiogenesis inhibitory action.
  • Angiogenesis at the site of disease is primarily associated with diseases such as tumors, diabetic retinopathy, rheumatoid arthritis, psoriasis, atherosclerosis, cystic sarcoma, and metastasis of solid cancers (Forkman, J. Nature Med. 1: 27-31 (1995); Bicknell, R., Harris, AL Curr. Opin. Oncol. 8: 60-65 (1996)).
  • the compounds according to the invention can be used for the treatment of tumors, diseases such as diabetic retinopathy, rheumatoid arthritis, psoriasis, atherosclerosis, positiosarcoma, and metastases of solid cancers.
  • the compounds according to the present invention have a small effect on cell morphology (see pharmacological test example 3). Therefore, the compound according to the present invention is extremely excellent in safety when administered to a living body.
  • a pharmaceutical composition comprising a compound according to the present invention.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention can be used for the treatment of diseases such as tumor, diabetic retinopathy, rheumatoid arthritis, psoriasis, atherosclerosis, positiosarcoma, and metastasis of solid cancer.
  • a compound according to the present invention together with a pharmaceutically acceptable carrier, which comprises administering to a mammal a tumor, diabetic retinopathy, rheumatoid arthritis, psoriasis, atherosclerosis, And a method of treating a disease selected from the group consisting of cystic sarcomas.
  • the compound according to the present invention may be administered to humans and non-human animals by any of oral and parenteral (eg, intravenous, intramuscular, subcutaneous, rectal, transdermal) administration routes.
  • oral and parenteral eg, intravenous, intramuscular, subcutaneous, rectal, transdermal
  • the pharmaceutical composition containing the compound according to the present invention as an active ingredient is formulated into an appropriate dosage form according to the administration route.
  • oral preparations include tablets, capsules, powders, granules, syrups and the like
  • parenteral preparations include injections, suppositories, tapes, ointments and the like.
  • These various preparations can be produced by a conventional method using commonly used excipients, disintegrants, binders, lubricants, coloring agents, diluents and the like.
  • Excipients include, for example, lactose, glucose, corn starch, sorbitol, crystalline cellulose, and the like.
  • Disintegrators include, for example, starch, sodium alginate, gelatin powder, calcium carbonate, calcium citrate, dextrin, and the like.
  • lubricants include talc, magnesium stearate, polyethylene glycol, And hardened vegetable oils.
  • the injection can be produced by adding a buffer, a pH adjuster, a stabilizer, an isotonic agent, a preservative, and the like, if necessary.
  • the content of the compound according to the present invention varies depending on the dosage form, but is usually 0.5 to 50% by weight, preferably 1 to 20% by weight in the whole composition. is there.
  • the dosage is appropriately determined depending on the individual case in consideration of the patient's age, weight, gender, difference in disease, degree of symptoms, etc., for example, 0.1 to 100 mg Z kg, preferably Is in the range of l to 50 mg Z kg, which is administered once or several times a day.
  • the compounds according to the invention can be administered in combination with other medicaments. Administration can be simultaneous or sequential.
  • the compound according to the present invention acts on the vascular endothelial cells of the target blood vessel to regress the tumor, and then, by administering an anticancer agent, the tumor is effectively treated. Can be extinguished.
  • the type and administration interval of the anticancer drug can be determined depending on the type of cancer, the condition of the patient, and the like. Diseases other than malignancy can be treated similarly.
  • a method of inhibiting angiogenesis of a target blood vessel comprising contacting a compound according to the present invention with vascular endothelial cells of the target blood vessel.
  • Target vessels include those involved in feeding tissues that cause disease (eg, tumor tissue, retinopathy tissue, rheumatoid arthritis tissue).
  • Compounds according to the invention For example, systemic administration (intravenous administration, oral administration, etc.), local administration (transdermal administration, intraarticular administration, etc.), drug targeting using a carrier (liposomes, lipids) Microspheres, polymerized drugs, etc.).
  • Phosphorus oxychloride 14.19 ml was added to 7- (benzyloxy) -1-6-methoxy-1,4-dihydro-4-quinolinone (17.16 g), and the mixture was heated under reflux for 1 hour.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in chloroform.
  • the solution was made alkaline with an aqueous sodium hydroxide solution, extracted with chloroform, and the foam layer was dried over sodium sulfate.
  • the residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was purified by silica gel chromatography, developing with chloroform-acetone (101), to obtain 3.82 g of the title compound in a yield of 21%.
  • methyl valerate (50 g) and potassium carbonate (76 g) are dissolved in N, N-dimethylformamide (200 ml), and benzyl bromobromide (33 ml) is added dropwise over 10 minutes. And stirred overnight.
  • benzyl bromobromide 33 ml
  • a saturated saline solution was further added to the organic phase, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Sodium sulfate was added to the organic phase and dried.
  • the organic phase was filtered, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was dried with a vacuum pump to obtain 68 g of a white solid.
  • Methyl 4- (benzyloxy) -5-methoxy-12-nitrobenzoate (15.0 g) was dissolved in acetic acid (200 ml) at room temperature, and iron (powder) (13.2 g) was added. The temperature was raised to 90 ° C, and the mixture was stirred for 1 hour. The resulting gray solid was filtered through celite and washed with acetic acid. After adding concentrated hydrochloric acid to the mother liquor, the solvent was distilled off under reduced pressure, and a solid was precipitated. The obtained solid was collected by filtration, washed with ethyl acetate and ether, and dried with a vacuum pump.
  • Phosphorus oxychloride (515 ml) was added to 7- (benzyloxy) -6-methoxy-3,4-dihydro-14-quinazolinone (400 mg) and diisopropylethylamine (0.3 ml), and the mixture was refluxed for 20 minutes. After cooling to room temperature, a 10% aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was extracted with chloroform. The organic phase was dried over sodium sulfate, the organic phase was filtered, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was dried with a vacuum pump to obtain 42 Omg of the title compound. Yield 99%.
  • methyl 3-hydroxy-4-methoxybenzoate (10 g) and potassium carbonate (23 g) were dissolved in N, N-dimethylformamide (50 ml), and benzyl bromide (6.5 ml) was added to 10 ml. The mixture was added dropwise over a minute and stirred at room temperature overnight. After adding 20 Oml of water and extracting with ethyl acetate, a saturated saline solution was further added to the organic phase, and the mixture was extracted with ethyl acetate. Sodium sulfate was added to the organic phase and dried.
  • the organic phase was filtered, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was dried with a vacuum pump to obtain 8.4 g of a white solid.
  • 7.0 g of the obtained solid was placed in a flask, and 100 ml of acetic acid and 200 ml of nitric acid were added under ice-cooling, and after stirring for 8 hours, water was added.
  • the obtained solid was collected by filtration, sufficiently washed with water, and dried with a vacuum pump to obtain 7.9 g of the title compound. 96% yield.
  • Methyl 5- (benzyloxy) -4-methoxy-2-nitrobenzoate (15.8 g) was dissolved in acetic acid (200 ml) at room temperature, and iron (powder) (13.9 g) was added. In addition, the temperature was raised to 90 ° C and the mixture was stirred for 1 hour. The obtained gray solid is filtered through celite. And washed with acetic acid. After adding concentrated hydrochloric acid to the mother liquor, the solvent was distilled off under reduced pressure, and a solid was precipitated. The obtained solid was collected by filtration, washed with ethyl acetate and ether, and dried with a vacuum pump.
  • the extract was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. Next, after removing sodium sulfate, the solvent was distilled off, and the obtained residue was washed with methanol. The obtained solid was dried under reduced pressure with a vacuum pump to give 36.6 g of the title compound. . 90% yield.
  • the separated aqueous layer was further added with black-mouthed form (10 ml), stirred for 10 minutes, and then separated.
  • the obtained organic layer was concentrated under reduced pressure to obtain a residue.
  • To the residue was added methanol (2 ml), and the mixture was stirred for 30 minutes.
  • Example 10 0 N— (sec-butyl) —N ′ — ⁇ 4-((6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy1-2-fluorophenyl) ⁇ rea
  • Example 11 1 N— ⁇ 4-I-f (6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy 1-2-fluorophenyl ⁇ -N′-I- ⁇ sobutyl ⁇ rea
  • Example 12 N- ⁇ 4-(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy 1-2-fluorophenyl ⁇ -N '-(1,2-dimethylpropyl)- ⁇ rea 4-[(6,7-Dimethoxy-4-quinolyl) oxy] —2-fluoroaniline (100 mg), was dissolved in chloroform (5 ml) and triethylamine (1 ml), and then dissolved in dichloromethane. Triphosgene (47 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Next, 1,2-dimethylpropylamine (55 1) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel chromatography, developing with chloroform-acetone (2/1), to obtain 89 mg of the title compound in a yield of 65%.
  • Example 13 3 N— ⁇ 2-chloro-41-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] phenyl] - ⁇ ′-propylurea
  • Example 21 ⁇ - ⁇ 2-chloro-41-((6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy 1-phenyl) -N '-(6-methyl-2-pyridyl) ⁇ rea
  • Example 22 N- ⁇ 2-chloro-41-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] phenyl ⁇ -N ′ — (4-methoxyphenyl) perylene hydrochloride
  • Example 23 N- ⁇ 2-chloro-41-"(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy 1-phenyl]- ⁇ '-(1-naphthyl) -rea
  • Example 24 N— (2,4-difluorophenyl) —N, 1- ⁇ 4-[(6,7-dimethoxy-14-quinolyl) oxy] —2,3-dimethylphenyl ⁇ rea
  • Example 27 N— (5-bromo-6-methyl-2-pyridyl) —N ′ — ⁇ 4—6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy 1—2,3-dimethylphenyl ⁇ perylene 4- [ (6,7-Dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2,3-dimethylaniline (120 mg) was dissolved in chloroform (10 ml) and trytylamine (1 ml), and triphosgene (dichloromethane) was dissolved in dichloromethane. ll Omg) and stirred at room temperature for 30 minutes. Next, 6-amino-3-promo 2-methylpyridine (208 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • Example 28 N— (5-chloro-2-pyridyl) -1-N ′ — ⁇ 4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -1,2,3-dimethylphenyl ⁇ perea
  • Example 32 N- (4-chloro-2-methylphenyl) -1-N '- ⁇ 4-"(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy 1-2,3-dimethylphenyl ⁇ perylene 4 [ 6,7-Dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2,3-dimethylaniline (120 mg) was dissolved in chloroform (10 ml) and triethylamine (1 ml), and triphosgene (dichloromethane) was dissolved in dichloromethane. Then, 4-methyl-2-methylaniline (1301) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.Methanol was added to the reaction solution, and the solvent was removed under reduced pressure. The residue obtained by evaporation was purified by silica gel chromatography developed with chloroform-methanol (91Z9) to give 136 mg of the title compound in 75% yield.
  • Example 36 ⁇ - ⁇ 4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolinyl) oxy] —2,3-dimethylphenyl ⁇ - ⁇ ′-(4-methoxyphenyl) perrea
  • Example 37 ⁇ - (2,4-difluorophenyl) —N ′- ⁇ 4-[(6,7-dimethoxy-1-4-quinolyl) oxy] —2,5-dimethylphenyl ⁇
  • Example 40 N- ⁇ 4 -— ((6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy 1-2,5-dimethylphenyl ⁇ -N ′-(4-fluoro-2-methylphenyl) perrea
  • Example 41 1 N— ⁇ 4 -— (6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy 1-2,5-dimethylphenyl ⁇ -N ′-(3-fluoro-2-methoxyphenyl) uree
  • Example 42 N- ⁇ 4-f (6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy 1-2,5-dimethylphenyl ⁇ 1-N '-(2-methylphenyl) perrea 4-[(6,7-Dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -1,2,5-dimethylaniline (lOOmg) is dissolved in chloroform (10 ml), and o-toluylisocyanate (46 ⁇ 1) is dissolved. In addition, the mixture was stirred at room temperature overnight. Methanol was added to the reaction mixture, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue obtained was purified by silica gel chromatography, eluting with chloroform-form acetone (2-no-1) to give 11 lmg of the title compound. Yield 79%.
  • Example 44 N— (5-bromo-6-methyl-2-pyridyl) -1-N ′ — ⁇ 4 -— (6, 7-Dimethoxy-4-quinolyl) oxy 1-2,5-dimethylphenyl ⁇ peryl 4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] —2,5-dimethylaniline (10 Omg) (1 Oml) and triethylamine (1 ml), and triphosgene (92 mg) dissolved in dichloromethane was added, followed by stirring at room temperature for 30 minutes. Next, 6-amino-3-promo 2-methylpyridine (69 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for one hour.
  • Example 45 N- (2,6-dimethoxy-3-pyridyl) -N '- ⁇ 4-"(6,7-dimethoxy- 4-quinolyl) oxy 1-2,5-dimethylphenyl ⁇ perylene 4- [ (6,7-Dimethoxy-4-quinolyl) oxy] —2,5-dimethylaniline (lOOmg) was dissolved in chloroform (10 ml) and triethylamine (1 ml), and triphosgene (dichloromethane) was dissolved in dichloromethane.
  • Example 48 N- (2,4-difluorophenyl) —N ′ — ⁇ 4-[(6,7-dimethoxy-1-41-quinolyl) oxy] -12-nitrophenyl ⁇
  • Example 4 9 N— ⁇ 3,5-dichloro-1-41 ((6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy 1-phenyl) -N ′-(2,4-difluorophenyl) perrea
  • Example 51 1 N— (2-chloro-1-4-[[6-methoxy-7— (2-morpholinoe Toxic) -1-4-quinolyl] oxy ⁇ phenyl) -1-N '-(2,4-difluorophenyl) ⁇ rea
  • Example 52 N- (2,4-difluorophenyl) —N ′ — (4- ⁇ [6-methoxy-1 7- (2 morpholinoethoxy) -14-quinolyl] oxy ⁇ -2,5-dimethyl Chilphenyl) ⁇ rare
  • Example 54 N- (2-Chloro-416-methoxy-17- (2-methoxyethoxy) -14-quinolyl-1-oxy) phenyl) N- (2,4-difluorophenyl) perylene
  • Example 56 N- (2,4-difluorophenyl) -1-N '-(4-6-methoxy-7- (2-methoxyethoxy) -14-quinolyl-1-oxy) -2,3-dimethylphenyl ⁇ rare N- (4- ⁇ [7- (benzyloxy) -1-6-methoxyl-41-quinolyl] oxy ⁇ -2,3-dimethylphenyl) — N '-(2,4-difluorophenyl)
  • Example 57 N- (4- ⁇ 6- (methoxy-1-7- (2-methoxyethoxy) -14-quinolyl-1-oxy) ⁇ -2,3-dimethylphenyl) N- (2-methoxyphenyl) ⁇ rare
  • N— (4 — ⁇ [7- (benzyloxy) -1-6-methoxy-14-quinolylyl] oxy ⁇ 1,2,3-dimethylphenyl) N ′ — (2-methoxyphenyl) urea (16 lmg) It was dissolved in N, N-dimethylformamide (4 ml) and triethylamine (1 ml), palladium hydroxide (32 mg) was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature under a hydrogen atmosphere. The reaction solution was filtered through celite and washed with chloroform / methanol. The solvent was distilled off under reduced pressure, and 11 Omg of the remaining 23 mg was replaced with N, N-dimethylphos.
  • Example 58 N- (2,4-difluorophenyl) —N ′ — (4 — ⁇ [6-methoxy-1 7- (2-methoxyethoxy-4-quinolyl] oxy) ⁇ -2,5-dimethylphenyl ⁇ ⁇ rare
  • Example 60 N— (4- ⁇ 7- (benzyloxy) —6-methoxy-4-_quinolyl 1oxy ⁇ -2,3-dimethylphenyl) -N ′-(2-methoxyphenyl) perrea
  • Example 62 N- ⁇ 2-chloro-41-[(6,7-dimethoxy-14-quinazolinyl) oxy] phenyl ⁇ -N'-propylurea
  • Example 64 N— ⁇ 4 -— ((6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy 1-phenyl) —N′—propylurea
  • Example 65 N-butyl-N '— ⁇ 4 -— ((6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy 1-phenyl) ⁇ rea
  • Example 70 N- (2,4-difluorobenzyl) -N '-(4-f (6,7-dimethoxy-1-4-quinazolinyl) oxy 1-phenyl) perylene
  • Example 71 1 N- ⁇ 4 -— (6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy 1phenyl ⁇ -N ′-(2-pyridylmethyl) perrea
  • Example 72 N- (2,4-difluorophenyl) —N ′ — ⁇ 4 -— ((6,7-dimethyloxy-4-quinazolinyl) oxy t-phenyl) ⁇ rea
  • Example 75 N— ⁇ 4 -— ((6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy 1-phenyl ⁇ -N ′-(2-methoxyphenyl) perea
  • Example 77 N-butyl-N '- ⁇ 2-chloro- 41-f (6,7-dimethoxy-14-quinazolinyl) oxy 1 phenyl ⁇ perylene
  • 2-Cross__4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] aniline (5 Omg) was dissolved in Closmouth form (5 ml) and Triethylamine (1 ml), and then dissolved in Closmouth form Triphosgene (45 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Next, butylamine (22 ⁇ 1) was added, and the mixture was further kept at room temperature for 30 minutes. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with chloroform. The chloroform layer was dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 7 8 N— ⁇ 2-chloro-4-1f (6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy 1-phenyl) -1-N′—pentyl perylene
  • Example 7 9 N— (sec—butyl) 1 N ′ — ⁇ 2-chloro- 41-f (6,7-dimethyl 4-quinazolinyl) oxy 1 phenyl) perylene
  • 2-Cross mouth—4 [(6,7-Dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] aniline (5 Omg) was dissolved in Crow mouth form (5 ml) and triethylamine (1 ml). After that, triphosgene (45 mg) dissolved in black hole form was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Next, sec-butylamine (231) was added, and the mixture was further incubated at room temperature for 30 minutes. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with chloroform. The foam layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by HPLC developing with chloroform / methanol to obtain 34 mg of the title compound in a yield of 52%.
  • Example 80 N-aryl-1N '— ⁇ 2-chloro-4 -— ((6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy 1-phenyl) ⁇ rea
  • Example 81 N- ⁇ 2-chloro-41- (6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy 1-phenyl) -N '-(2-propynyl) perrea
  • Example 82 N— ⁇ 2—clo mouth—41 f (6,7—dimethoxy—4—quinazolinyl) oxy 1 phenyl ⁇ -N ′ 1 (2,4 difluorobenzyl) perea
  • Example 83 N— ⁇ 2-—clo mouth—41-f (6,7-dimethoxy—4-quinazolinyl) oxy 1-phenyl ⁇ -N ′-(2-pyridylmethyl) perrea
  • Example 8 5 N— ⁇ 2-chloro-4-1 “(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy 1-phenyl ⁇ 1 N ′ — (4-fluorophenyl) diarea
  • Example 8 7 N— ⁇ 2-chloro-4-f (6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy 1-phenyl) -N ′-(5-chloro-2-pyridyl) perea
  • Example 90 N- (sec-butyl) -N '- ⁇ 4-f (6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) -oxy-12-fluorophenyl ⁇ ⁇ rea
  • Example 91 1 N-aryl-N '- ⁇ 4- ⁇ (6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy 12-fluorophenyl ⁇
  • Example 100 N— ⁇ 4-((6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy 13-methylphenyl) —N ′ — (4-fluorophenyl) perrea
  • Example 104 N— (2,4-difluorophenyl) 1 N, 1 ⁇ 4-((6,7 dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy 1-2-methylphenyl) ⁇ rea
  • Example 105 N— (4 -— “(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy 1—2-methylphenyl ⁇ -N ′-(4-monofluorophenyl) perea
  • Example 109 _ ⁇ 2-chloro-4 -— ((6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy 1-phenyl) 1-N-methoxymethyl-1-N'-propylurea
  • Example 11 10 N-acetyl-N— ⁇ 2-chloro—4-f (6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy 1 phenyl ⁇ —N′—propylurea
  • Example 1 1 2: ⁇ ′ — ⁇ 2-chloro-4-f (6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy 1-phenyl) 1-N-ethyl-N-propylurea
  • Example 1 15 N '— ⁇ 2-—an— 4-f (6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) _oxy 1-phenyl ⁇ 1 N— _ (4-chlorophenyl) —N —Methyl ⁇ rea
  • 2- (1-, 4-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] aniline 80 mg
  • Triethylamine 0.3 ml
  • Triphosgene 72 mg
  • 4-chloro-N-methylaniline 35 wl was added, and the mixture was further heated to reflux for 30 minutes.
  • Example 1 1 6 ⁇ '— ⁇ 2-black mouth—41-[(6,7-dimethyl-4-quinazolyl.nil) oxy] phenyl ⁇ 1- ⁇ , ⁇ -Jetylperea
  • Example 1 17 N-j2 monocroft—4 — [(6,7-dimethoxy-4-quinazolinii) Le) oxy]
  • Example 1 18 ⁇ ′ — ⁇ 2-chloro-4 -— [(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] phenyl ⁇ — ⁇ , ⁇ -dimethylperyl
  • Example 1 20 N- (2-chloro-4 _ ⁇ [6-methoxy-7- (2-morpholinoethoxy) -14-quinazolinyl] oxy ⁇ phenyl) -1-N'-propylurea
  • Example 1 21 N- (2-chloro-4- ⁇ [7- (3-hydroxypropoxy) -6-methoxy-4-quinazolinyl] oxy ⁇ phenyl) —N′—propylurea N— ⁇ 2—chloro-1-4 1-[(7-Hydroxy-1-methoxy-4-quinazolinyl) oxy] phenyl ⁇ N'-propylurea (55 mg), potassium carbonate (20 mg), 3-bromo-11-propanol (62 l) The residue was dissolved in ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ -dimethylformamide (4 ml) and stirred at room temperature for 3 hours.
  • Example 122 N- (2-chloro-41-[[7- (2-hydroxyethoxy) -6_-methoxy-4-quinazolinyl] oxy ⁇ phenyl) -N'-propylurea
  • Example 123 N— (2-chloro-41- ⁇ [6-methoxy-7- (4-pyridylmethoxy) -14-quinazolinyl-1-oxy ⁇ phenyl) -1-N′-propylurea
  • Raw material N— ⁇ 2-chloro-4 -— [( 7-Hydroxy-6-methoxy-14-quinazolinyl) oxy] phenyl ⁇ N'-propylperia, 80 mg
  • potassium carbonate 138 mg
  • 4-chloromethylpyridine hydrochloride (4 lmg) in ⁇ , ⁇ -dimethylphos It was dissolved in lumamide (lml) and stirred at 80 for 3 hours.
  • N- [4-( ⁇ 7- (5- Lomopentyl) oxy ⁇ -1-6-methoxy-4-quinazolinyl) oxy] -12-chlorophenyl] -N'-propylurea was obtained in 43 mg in a yield of 46%.
  • the obtained intermediate (43 mg), potassium carbonate (30 mg) and morpholine (7 O wl) were dissolved in ⁇ , ⁇ -dimethylformamide (4 ml) and stirred at room temperature overnight.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate was added to the residue obtained, and the mixture was extracted with a filter form.
  • Example 1 25 N- ⁇ 2-chloro-4 -— (6-methoxy-7-5— (1H-1,2,3-triazo-1-yl) pentyl-1-oxy ⁇ -14-quinazolinyl) Oxy 1 fern ⁇ -N 'propyl urea
  • Triazole (0.41 ml), 1-bromo-5-chloromouth pentane (1.0 ml), tetrabutylammonium iodide (10 mg), and 3 M aqueous sodium hydroxide solution (1 ml) were dissolved in acetone (10 ml). Dissolved and stirred at 50 ° C for 18 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by chromatography on a column-form to obtain an intermediate (390 mg).
  • Example 12 6 ⁇ ′ — (2-chloro-1--4-6-methoxy-17- (4-pyridylmethoxy) -14-quinazolinyl-1-oxy ⁇ phenyl) mono-, di-ethyl-ure
  • Example 127 N- (2-chloro-41-[[6-methoxy-7- (4-morpholino butoxy) —4-quinazolinyl] oxy ⁇ phenyl) -N'-propyl-peryl
  • Example 128 N- [2-chloro-41-( ⁇ 6-methoxy-7- [2- (4-methylbiperazino) ethoxy] -14-quinazolinyl ⁇ oxy) phenyl] -1-N'-p-pyruurea N— ⁇ 2-Chloro-4-1 [(7-hydroxy-6-methoxy-1-4-quinazolinyl) oxy] phenyl ⁇ - ⁇ '-propylurea (60 mg), potassium carbonate (30 mg), 1,2-dibromoethane ( 70 1) was dissolved in ⁇ , ⁇ -dimethylformamide (4 ml) and stirred at room temperature for 3 hours.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the obtained residue, followed by extraction with chloroform.
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the residue obtained was purified by silica gel chromatography using chloroform-methanol for development to give the title compound (24 mg, yield 50%). I got it.
  • Example 129 N— ⁇ 2-—black mouth—4 — [(7— ⁇ 2 -— ((2-hydroxyethyl) (methyl) amino] ethoxy ⁇ —6-methoxy-14-quinazolinyl) oxy] phenyl ⁇ - ⁇ 'One propylurea
  • N- (4- ⁇ [7- (2-bromoethoxy) -16-methoxy-4-quinazolinyl] 2-methoxy-2-phenyl) -N'-propylurea was obtained in a yield of 36 mg and a yield of 45%.
  • the obtained intermediate (36 mg), potassium carbonate (30 mg), and N-methylethanolamine (30_U) were dissolved in N, N-dimethylformamide (3 ml) and stirred at room temperature overnight.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate was added to the residue, and the mixture was extracted with chloroform.
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the residue obtained was purified by silica gel chromatography using formin methanol to develop 21 mg of the title compound in 55% yield. Obtained.
  • Example 13 1 1: N '— “2-chloro mouth—4 — ( ⁇ 6-methoxy—7-J2-(1,1,2,3-triazo-1-yl) ethoxy 1-4-quinazoly Noxy) phenyl 11-N, N-Jetylperea
  • Example 1 32 3 — ⁇ [4- (3-chloro-1-4- ⁇ “(Jethylamino) carbonyl 1 amino ⁇ phenoxy) -16-methoxy-7-quinazolinyl 1-oxy ⁇ propyl 2-N, N-J Chilka Barmate
  • Triphosgene (90 mg) was added to a solution of the intermediate and triethylamine (0.027 ml) in chloroform (lml) at 0 ° C, and the mixture was stirred for 30 minutes. After the reaction mixture was cooled to 0 ° C, getylamine (0.044 ml) was added dropwise, and the temperature was raised to room temperature over 2 hours. To the reaction mixture was added a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and the mixture was extracted with chloroform-propanol (3/1). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by HPLC to obtain the title compound (19 mg, yield 17%).
  • Example 13 N- [2-chloro-4-( ⁇ 6-methoxy-7-f3- (4-pyridylthio) propoxy-14-quinazolinyl ⁇ oxy) phenyl 1N'-pro-tf rurea
  • Example 1 34 N— ⁇ 2-chloro-4 _ [(6-methoxy-1 7— ⁇ 3 —] (1-methyl—Iff—1,2,3,4-tetrazole-5-yl) thio 1 Proboxidi)-4-quinazolinyl) oxy 1 phenyl ⁇ -N 'monopropylurea
  • N- ⁇ 2-chloro-41-[(7-hydroxy-16-methoxy-14-quinazolinyl) oxy] phenyl ⁇ -N 'monopropylurea 500 mg
  • potassium carbonate 857 mg
  • 1,3- Dibromopropane 0.5 ml
  • Water was added to the residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure, and the mixture was extracted with black form / 2-propanol (4/1).
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 1 36 N- [2-chloro-41-( ⁇ 7-methoxy-16- [2- (4-methylbiperazino) ethoxy] -14-quinazolinyl ⁇ oxy) phenyl] -1-N'-p-pyruurea
  • Example 1 37 N- [2-cyclomouth-4 ( ⁇ 7-methoxy-6- [3- (4-methylpiperazino) propoxy] -14-quinazolinyl ⁇ oxy) phenyl] —N'—p-methylpyrurea
  • Example 138 N- (2-chloro-1-4- ⁇ "7-methoxy-16- (2-pyridylmethoxy) -14-quinazolinyl-1-oxy ⁇ phenyl) —N'-propylurea raw material (N- ⁇ 2-chloro- 4-[(6-Hydroxy-1-7-methoxy-4-quinazolinyl) oxy] phenyl ⁇ 1 'N'-propylperyl, 80mg), potassium carbonate (138mg), 2- (chloromethyl) pyridine hydrochloride (41mg) Dissolved in ⁇ , ⁇ -dimethylformamide (lm 1) and stirred for 3 hours at 120 ° C.
  • Example 139 N— (2-chloro-4-4-7-methoxy-16- (3-morpholino-broboxy) -14-quinazolinyl-1-oxy ⁇ phenyl) -1-N'-propyluree
  • Example 140 N- ⁇ 2-chloro-41-f (6- ⁇ 3- (2-hydroxyethyl) (methyl) amino 1-propoxy ⁇ —7-methoxy-4-quinazolinyl) oxy 1-phenyl ⁇ -N ' —Propylurea
  • Example 1 1... N— (2-chloro-1-4- (f 6-methoxy-17- (2-pyridylmethoxy) -14-quinolyl-1-oxy ⁇ phenyl) -1-N′-propylurea
  • Example 1 4 2 N— (2-chloro mouth_4 — ⁇ “6-methoxy-17- (3-pyridylmethoxy) -14-quinolyl-1oxy ⁇ phenyl) -N′-propylurea
  • Example 14 4 3 N— (2-chloro-4 — ⁇ 6-methoxy-17- (4-pyridylmethoxy) -14-quinolyl-1-oxy ⁇ phenyl) -N′-propylurea

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Description

明 細 書 キノリン誘導体およびキナゾリン誘導体 発明の背景
発明の分野
本発明は、抗腫瘍効果を有するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体に関し、 更に詳細には、 腫瘍、 糖尿病性網膜症、 慢性関節リウマチ、 乾癬、 ァテロ一ム性 動脈硬化症、 力ポジ肉腫等の疾患の治療に有効なキノリン誘導体およびキナゾリ ン誘導体に関する。
背景技術
WO 9 7 / 1 7 3 2 9号公報には、 抗腫瘍効果を有するキノリン誘導体および キナゾリン誘導体が記載されている。 しかし、 W0 9 7 1 7 3 2 9号公報には、 本発明による化合物はもちろんのこと、 細胞形態変化への影響は開示されていな い。
発明の概要
本発明者らは、 キノリン誘導体およびキナゾリン誘導体の一群が、 抗腫瘍効果 を有するのみならず、 細胞形態への影響が小さいことを見い出した。 細胞形態の 巨大化作用は組織障害誘発作用とも捉えられる。
本発明は、 抗腫瘍活性を有しかつ細胞形態への影響が小さい化合物の提供をそ の目的とする。
本発明による化合物は、 下記式 （ I ) の化合物、 またはそれらの薬学上許容さ れる塩もしくは溶媒和物である。 (I)
Figure imgf000004_0001
(上記式中、
Xおよび Zは、 それぞれ、 CHまたは Nを表し、
R'、 R および R;は、 同一または異なっていてもよく、 水素原子、 C,.6アル キル基、 C,.6アルコキシ基、 C2.6アルケニル基、 C2.6アルキニル基、 ニトロ基、 ま たはアミノ基を表し、 この C,.6アルキル基、 C"アルコキシ基、 C2.6アルケニル基 および C2.6アルキニル基は、 ハロゲン原子、 水酸基、 アルコキシ基、 アル コキシカルボニル基、 アミノ基 （このァミノ基の 1または 2の水素原子は、 それ ぞれ、 C,.4アルキル基 （この CMアルキル基は水酸基または C アルコキシ基によ り置換されていてもよい） により置換されていてもよい）、 基 RL2RUN— C (= 〇） — 0— (R'2および R1 'は、 同一または異なっていてもよく、 水素原子または アルキル基 （このアルキル基は水酸基または アルコキシ基により置換さ れていてもよい） を表す）、 または基 R"— (S) m— （R"は、 CMアルキル基 により置換されていてもよい飽和または不飽和の 3〜 7員炭素環式基または複素 環式基を表し、 mは 0または 1を表す） により置換されていてもよく、
は、 水素原子を表し、
R5、 R R'および R"は、 同一または異なっていてもよく、 水素原子、 ハロゲ ン原子、 CMアルキル基、 アルコキシ基、 CWアルキルチオ基、 ニトロ基、 ま たはアミノ基を表し、 但し、 R5、 R\ R'および R8総てが水素原子を表すことは なく、
ITおよび R'°は、 同一または異なっていてもよく、 水素原子、 C,-6アルキル基、 または アルキルカルボ二ル基を表し、 C,.6アルキル基または CMアルキルカル ボニル基のアルキル部分は、 ハロゲン原子、 アルコキシ基、 アミノ基 （アミ ノ基は CMアルコキシ基により置換されていてもよい CWアルキル基により置換 されていてもよい）、または飽和または不飽和の 3〜 7員炭素環式基または複素環 式基により置換されていてもよく、
R"は、 C,.6アルキル基、 C"アルケニル基、 C2.6アルキニル基 （C,.6アルキル 基、 C2.6ァルケ二ル基および C2.6アルキニル基は、 それぞれ、 ハロゲン原子また は アルコキシ基により置換されていてもよい）、 または R15— (CH2) n- (n は 0〜 4の整数を表し、 R'5は飽和または不飽和の 3〜 7員炭素環式基または複 素環式基を表わし、 この炭素環式基および複素環式基はハロゲン原子、 C,.6アル キル基または C,.6アルコキシ基により置換されていてもよく、 また、 他の飽和ま たは不飽和の 3〜 7員炭素環または複素環と縮合した二環性であってもよい） を 表す） ·
本発明による化合物は、 腫瘍、 糖尿病性網膜症、 慢性関節リウマチ、 乾癬、 ァ テローム性動脈硬化症、 力ポジ肉腫、 固形癌等の治療に有用である。
発明の具体的説明
化合物
本明細書において、 基または基の一部としての 「C,.6アルキル」 および 「C,.6 アルコキシ」 という語は、 基が直鎖または分枝鎖の炭素数' 1〜6、 好ましくは 1 〜4、 のアルキル基およびアルコキシ基を意味する。
本明細書において、 基または基の一部としての 「C2.6アルケニル」 および 「C2 .Λアルキニル」 という語は、 基が直鎖または分枝鎖の炭素数 2〜6、 好ましくは 2〜 4、 のアルケニル基およびアルキニル基を意味する。
C,.6アルキルの例としては、 メチル、 ェチル、 n -プロピル、 イソプロピル、 n -ブチル、 iーブチル、 s -ブチル、 t -ブチル、 n -ペンチル、 n一へキシ ルが挙げられる。
CMアルコキシの例としては、 メトキシ、 エトキシ、 n -プロボキシ、 iープ ロボキシ、 n -ブトキシ、 i一ブトキシ、 s -ブトキシ、 t—ブトキシが挙げら れる。
C2.6アルケニルの例としては、 ァリル基、 ブテニル基、 ペンテニル基、 へキセ ニル基が挙げられる。 C 2.6アルキニルの例としては、 2—プロピニル基、 プチ二ル基、 ペンチニル基、 へキシニル基が挙げられる。
ハロゲン原子とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 またはヨウ素原子を意 味する。
飽和または不飽和の 3〜 7員炭素環または複素環は、 好ましくは、 5〜7員、 更に好ましくは、 5または 6員、 の飽和または不飽和の炭素環または複素環であ ることができる。
飽和または不飽和の 3〜 7員炭素環式基の例としては、 フエニル基、 シクロへ プチル基、 シクロへキシル基、 シクロペンチル基が挙げられる。
飽和または不飽和の 3〜 7員複素環は、 酸素原子、 窒素原子、 および硫黄原子 から選択される異種原子を一個以上含む。 ここで、 異種原子とは、 酸素原子、 窒 素原子、 および硫黄原子を意味する。 飽和または不飽和の 3〜7員複素環式基の 例としては、 ピリジル基、 ピペリジノ基、 ピペラジノ基、 モルホリノ基、 イミダ ゾリル基、 トリァゾリル基、 テトラゾリル基、 ォキサゾリル基、 チアゾリル基、 ピロリジニル基、 ピラゾリル基が挙げられる。
R '5および R 52が表すことがある飽和または不飽和の複素環式基は他の飽和また は不飽和の複素環と縮合して二環を形成していてもよく、 この様な縮合環式基と しては、 ナフチル基、 インダニル基、 キノリル基、 キナゾリニル基が挙げられる。
R 'は、 好ましくは、 水素原子を表す。
R Zおよび R 3は、 好ましくは、 置換されていてもよい C ,.6アルコキシ基を表す。 R '、 R 2および R 3が表すことができる C ,.6アルキル基、 C Mアルコキシ基、 C 2.6 アルケニル基および C :.6アルキニル基は、 基 R "— ( S ) m—により置換されて いてもよい。
R "が表すことができる炭素環式基および複素環式基は、 好ましくは、 飽和ま たは不飽和の 5または 6員炭素環式基または複素環式基を表す。 炭素環式基は、 より好ましくは、 フエ二ル基を表す。 複素環式基は、 より好ましくは、 1〜4個 の窒素原子を含む飽和または不飽和の 5員複素環式基、 あるいは窒素原子および 酸素原子から選択される 1〜 2個の異種原子を含む飽和または不飽和の 6員複素 環式基（好ましくは、 ピリジル） を表す。 6員複素環式基を構成する異種原子は、 より具体的には、 1個の窒素原子および 1個の酸素原子であるか、 あるいは 1ま たは 2個の窒素原子であることができる。
mが 0のとき一 （S) m—は結合を表す。
R'、 R2および R3が表すことができる置換された アルコキシ基は、 好まし くは、 基 R3'— (CH2) P-0- (R3'は、 ハロゲン原子、 水酸基、 CWアルコキ シ基、 アルコキシカルボニル基、 アミノ基 （このァミノ基の 1または 2の水 素原子は、 それぞれ、 C,.,アルキル基 （この アルキル基は水酸基または ァ ルコキシ基により置換されていてもよい） により置換されていてもよい）、 基 R'2 R13N-C (=0) -0- (R'2および R'3は式 （ I ) で定義された内容と同義で ある）、 または基 R"— (S) m— （R"は式 （I) で定義された内容と同義であ る） を表し、 pは 1〜6、 好ましくは 1〜4、 より好ましくは 1または 2、 特に 1、 の整数を表す） を表す。
式 （ I ) の化合物の好ましい群としては、
R'が水素原子を表し、 R2および R3が非置換 CMアルコキシ基 （好ましくはメ トキシ基） を表す化合物、
R'が水素原子を表し、 R2が置換された CMアルコキシ基 （好ましくは基 R3'— (CH:) p—〇—） を表し、 R3が非置換 アルコキシ基 （好ましくはメトキ シ基） を表す化合物、
R'が水素原子を表し、 R:が非置換 アルコキシ基 （好ましくはメトキシ基） を表し、 R3が置換された C,.,アルコキシ基 （好ましくは基 R"— (CH2) p-0 一） を表す化合物、
が挙げられる。
式 （ I ) の化合物の好ましい群としては、
R5、 R\ R'および RSの少なくとも 1つがハロゲン原子 （好ましくは、 塩素原 子またはフッ素原子） を表す化合物、
R5、 R6、 R'および R8の少なくとも 1つが アルキル基を表す化合物、
R5、 R\ R'および R"のうち 2つがメチル基を表し、 残りの 2つが水素原子を 表す化合物、
R\ R R7および R'の少なくとも 1つがニトロ基、 アミノ基、 CMアルコキ シ基、 または C ,.4アルキルチオ基を表す化合物、
R5、 R7および R8が水素原子を表し、 R6がハロゲン原子 （更に好ましくは塩素 原子またはフッ素原子） を表す化合物、
Rsおよび R6が アルキル基 （更に好ましくはメチル基） を表し、 R7および R8が水素原子を表す化合物、
R5および R8が水素原子を表し、 R6および R 7が C Mアルキル基 （更に好ましく はメチル基） を表す化合物、
R5、 R'および R8が水素原子を表し、 R6が Cアルキル基、 アルコキシ基、 アルキルチオ基、 ニトロ基、 またはアミノ基を表す化合物、
が挙げられる。
R'および R '"において、 置換基としての飽和または不飽和の 3〜 7員炭素環式 基または複素環式基は、 好ましくは、 飽和または不飽和の 5または 6員炭素環式 基または複素環式基を表す。
R'および R1"は、 好ましくは、 水素原子、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 メトキシメチル基、 ホルミル基、 ァセチル基、 ベンジル基、 またはフエネチル基 を表す。
式 （ I ) の化合物の好ましい群としては、
R '、 R'および 1^'°が水素原子を表す化合物、 および
R 'が水素原子を表し、 R 'および R '°のいずれかまたは両方が水素原子以外の基 を表す化合物
が挙げられる。
R '1が表すことができる基 R '5— ( C H2) n—において、 nは好ましくは 0〜 2の整数、 更に好ましくは、 0または 1を表す。 R '5の好ましい例としては、 置 換されていてもよい飽和または不飽和の 6員炭素環式基 （更に好ましくは、 フエ ニル基） および置換されていてもよい飽和または不飽和の 6員複素環式基 （更に 好ましくは、 ピリジル基）が挙げられる。 6員複素環式基を構成する異種原子は、 より具体的には、 1個の窒素原子からなるか、 あるいは 1個の窒素原子と 1個の 酸素原子とからなることができる。
式 （ I ) の化合物の好ましい群としては、 Xが Nまたは C Hを表し、 Zが C H を表す化合物が挙げられる。
式 （I) の化合物の好ましい群としては、 更に、 式 （I a) の化合物が挙げら れる。
Figure imgf000009_0001
(la)
(上記式中、
Xは、 CHまたは Nを表し、
R2'および R2:は、 同一または異なっていてもよく、 非置換 C,.6アルコキシ基ま たは基 R3'— (CH2) P-0- (R3'は、 ハロゲン原子、 水酸基、 Cwアルコキシ 基、 C,.4アルコキシカルボニル基、 アミノ基 （このァミノ基の 1または 2の水素 原子は、 それぞれ、 アルキル基 （この アルキル基は水酸基または アル コキシ基により置換されていてもよい） により置換されていてもよい）、 基 R'2R ,3N-C (=〇） 一〇一 （R12および R13は、 同一または異なっていてもよく、 水 素原子または アルキル基 （このアルキル基は水酸基または C,.,アルコキシ基 により置換されていてもよい） を表す）、 または基 R"— (S) m— （R"は、 C, ,アルキル基により置換されていてもよい飽和または不飽和の 3〜 7員炭素環式 基または複素環式基を表し、 mは 0または 1を表す） を表し、 pは 1〜6の整数 を表す） を表し、
R"、 R2<、 R25および R"は、 同一または異なっていてもよく、 水素原子、 ハロ ゲン原子、 アルキル基、 Cwアルコキシ基、 CMアルキルチオ基、 ニトロ基、 またはアミノ基を表し、 但し、 R23、 R2\ R"および R"総てが水素原子を表すこ とはなく、
R"および R2 "は、 同一または異なっていてもよく、 水素原子、 C,.6アルキル基、 または アルキルカルボ二ル基を表し、 d.6アルキル基または アルキルカル ボニル基のアルキル部分は、 ハロゲン原子、 C,.,アルコキシ基、 アミノ基 （アミ ノ基は C "アルコキシ基により置換されていてもよい アルキル基により置換 されていてもよい）、または飽和または不飽和の 3〜 7員炭素環式基または複素環 式基により置換されていてもよく、
R"は、 C,.6アルキル基、 CMアルケニル基、 C2.6アルキニル基 （d.6アルキル 基、 C:.6アルケニル基および アルキニル基は、 それぞれ、 ハロゲン原子また は アルコキシ基により置換されていてもよい） または R32— (CH2) q - (q は 0〜4の整数を表し、 R "は飽和または不飽和の 6員炭素環式基または複素環 式基を表し、 この炭素環式基および複素環式基はハロゲン原子、 C,.4アルキル基 または CWアルコキシ基により置換されていてもよく、 また、 他の飽和または不 飽和の 5または 6員炭素環または複素環と縮合した二環性であってもよい） を表 す）
R2'および R2 ま、 いずれも非置換 CMアルコキシ基 （好ましくはメトキシ基） を表すことができる。
R2'および R は、 いずれか一方が非置換 C,.6アルコキシ基 （好ましくはメトキ シ基） を表し、 他方が基 R; '— (CH:) p— 0—を表すことができる。
基 R3'— (CH:) p—〇—において、 pは好ましくは 1 ~4、 より好ましくは 1または 2、 特に好ましくは 1、 を表す。
式 （ I a) の化合物の好ましい群としては、
R2 R: R25および R:6の少なくとも 1つがハロゲン原子 （好ましくは、 塩素 原子またはフッ素原子） を表す化合物、
R23、 R2 R25および R "の少なくとも 1つが アルキル基を表す化合物、 R"、 R2\ R25および R"のうち 2つがメチル基を表し、 残りの 2つが水素原子 を表す化合物、
R23、 R2 R"および R26の少なくとも 1つがニトロ基、 アミノ基、 アルコ キシ基、 または CMアルキルチオ基を表す化合物、
R"、 および R:6が水素原子を表し、 R"がハロゲン原子 （更に好ましくは塩 素原子またはフッ素原子） を表す化合物、
R"および が CMアルキル基 （更に好ましくはメチル基） を表し、 R25およ び R26が水素原子を表す化合物、 R23および R:6が水素原子を表し、 R24および R25が CMアルキル基 （更に 好ま しくはメチル基） を表す化合物、
R"、 R "および R:6が水素原子を表し、 R"が CWアルキル基、 アルコキシ 基、 アルキルチオ基、 ニトロ基、 またはアミノ基を表す化合物、
が挙げられる。
式 （l a) の化合物の好ましい群としては、 R"および R28が水素原子を表す化 合物が挙げられる。
式 （l a) の化合物の好ましい群としては、 また、 R"および R"のいずれかま たは両方が水素原子以外の基を表す化合物が挙げられる。
R"が表すことができる R5:— (CH2) Q—において、 qは好ましくは 0〜2 の整数、 更に好ましくは、 0または 1を表す。 の好ましい例としては、 置換 されていてもよいフエニル基および置換されていてもよい飽和または不飽和の 6 員複素環式基 （更に好ましくは、 ピリジル基） が挙げられる。 6員複素環式基を 構成する異種原子は、 より具体的には、 1個の窒素原子からなるか、 あるいは 1 個の窒素原子と 1個の酸素原子とからなることができる。 R"が表すことがある 飽和または不飽和の 6員炭素環式基または複素環式基は、 好ましくは、 他の飽和 または不飽和の 6員炭素環または複素環と縮合した二環性であってもよい。 式 （I a) の化合物の好ましい群としては、
Xが CHまたは Nを表し、
R2'および R が非置換 CMアルコキシ基を表し、
R2 R25および R"が水素原子を表し、
R2'がハロゲン原子、 アルキル基、 C,.アルコキシ基、 またはニトロ基を表 し、
R "および R が水素原子を表し、
R"が、 CMアルキル基、 C;.6アルケニル基、 アルキニル基 （C,.6アルキル 基、 アルケニル基および C2.6アルキニル基は、 それぞれ、 ハロゲン原子また は C,.4アルコキシ基により置換されていてもよい） または一 （CH2) q -R32 (q は 0または 1の整数を表し、 はハロゲン原子、 アルキル基または C,.4アル コキシ基により置換されていてもよいフエニル基、 ピリジル基、 またはナフチル 基を表す） を表す化合物、
Xが CHまたは Nを表し、
R2'および R22が非置換 C,,アルコキシ基を表し、
R23、 R25および R"が水素原子を表し、
.R"がハロゲン原子、 C>.4アルキル基、 アルコキシ基、 またはニトロ基を表 し、
R "および R 28のいずれかまたは両方が水素原子以外の基を表し、
R"が、 C,.6アルキル基、 C2.6アルケニル基、 CMアルキニル基 （C,.6アルキル 基、 C アルケニル基および アルキニル基は、 それぞれ、 ハロゲン原子また は C,.アルコキシ基により置換されていてもよい） または— （CH2) q -R32 (q は 0または 1の整数を表し、 R"はハロゲン原子、 C,.4アルキル基または アル コキシ基により置換されていてもよいフエニル基、 ピリジル基、 またはナフチル 基を表す） を表す化合物、
Xが CHまたは Nを表し、
R2'および が非置換 CWアルコキシ基を表し、
R"、 R25および R26が水素原子を表し、
R"がハロゲン原子、 アルキル基、 C,.4アルコキシ基、 またはニトロ基を表 し、
R"が水素原子を表し、
R 28が水素原子以外の基を表し、
R2'が、 C,.6アルキル基、 アルケニル基、 C2.6アルキニル基 （C,.6アルキル 基、 アルケニル基および アルキニル基は、 それぞれ、 ハロゲン原子また は アルコキシ基により置換されていてもよい） または— （CH2) q-R32 (q は 0または 1の整数を表し、 R]2はハロゲン原子、 アルキル基または CMアル コキシ基により置換されていてもよいフエニル基、 ピリジル基、 またはナフチル 基を表す） を表す化合物、
Xが CHまたは Nを表し、
R2'および R22のいずれか一方が非置換 アルコキシ基を表し、 他方が基 R3' - (CH2) p—〇—を表し、 好ましくは、 R2'が非置換 アルコキシ基を表し、 R22が基 R3'— (CH:) p— O—を表し、
R2 R25および R26が水素原子を表し、
R"がノヽロゲン原子、 CWアルキル基、 アルコキシ基、 またはニトロ基を表 し、
R27および R28が水素原子を表し、
R"が、 C "アルキル基、 C:.6アルケニル基、 C2.6アルキニル基 （C,.6アルキル 基、 C2.6アルケニル基および C:.6アルキニル基は、 それぞれ、 ハロゲン原子また は アルコキシ基により置換されていてもよい） または— （CH2) q -R32 (q は 0または 1の整数を表し、 R "はハロゲン原子、 C,.4アルキル基または C,.4アル コキシ基により置換されていてもよいフエニル基、 ピリジル基、 またはナフチル 基を表す） を表す化合物、
Xが CHまたは Nを表し、
R2'および R22のいずれか一方が非置換 CWアルコキシ基を表し、 他方が基 R3' - (CH2) p— O—を表し、 好ましくは、 R2'が非置換 CWアルコキシ基を表し、 R22が基 R3'— (CH:) p— 0—を表し、
R"、 R25および R"が水素原子を表し、
R2'がハロゲン原子、 アルキル基、 C,.4アルコキシ基、 またはニトロ基を表 し、
R "および R "のいずれかまたは両方が水素原子以外の基を表し、
R"が、 CMアルキル基、 C2.4アルケニル基、 C2.6アルキニル基 （C"アルキル 基、 C2.6アルケニル基および C:.6アルキニル基は、 それぞれ、 ハロゲン原子また は アルコキシ基により置換されていてもよい） または一 （CH2) q-R" (q は 0または 1の整数を表し、 R32はハロゲン原子、 CMアルキル基または C,.,アル コキシ基により置換されていてもよいフエニル基、 ピリジル基、 またはナフチル 基を表す） を表す化合物、
Xが CHまたは Nを表し、
R2'および R22のいずれか一方が非置換 C,.4アルコキシ基を表し、 他方が基 R3' - (C H:) p—〇—を表し、 好ましくは、 R2'が非置換 C,.4アルコキシ基を表し、 R2:が基 R3'_ (C H:) p—〇一を表し、 R"、 R25および R26が水素原子を表し、
R"がハロゲン原子、 アルキル基、 CWアルコキシ基、 またはニトロ基を表 し、
R"が水素原子を表し、
R"が水素原子以外の基を表し、
R"が、 C,.6アルキル基、 C:.6アルケニル基、 C2.6アルキニル基 （C,.6アルキル 基、 C2.6アルケニル基および C2.6アルキニル基は、 それぞれ、 ハロゲン原子また は アルコキシ基により置換されていてもよい） または— （CH2) q-R" (q は 0または 1の整数を表し、 R"はハロゲン原子、 CMアルキル基または C,.,アル コキシ基により置換されていてもよいフエニル基、 ピリジル基、 またはナフチル 基を表す） を表す化合物、
Xが CHまたは Nを表し、
R 21および R 2:のいずれか一方が非置換 C wアルコキシ基を表し、 他方が基 R 3' - (CH2) p— 0 _を表し、 好ましくは、 R2'が非置換 CWアルコキシ基を表し、 R"が基 R3'— (CH:) p—◦—を表し、
R"および R26が水素原子を表し、
R"および R:5がハロゲン原子、 アルキル基、 アルコキシ基、 または二 トロ基を表し、
R "および R :sが水素原子を表し、
R2'が、 CMアルキル基、 アルケニル基、 C2.6アルキニル基 （CMアルキル 基、 C2.6アルケニル基および CMアルキニル基は、 それぞれ、 ハロゲン原子また は アルコキシ基により置換されていてもよい） または— （CH2) q-R32 (q は 0または 1の整数を表し、 R"はハロゲン原子、 CMアルキル基または アル コキシ基により置換されていてもよいフエニル基、 ピリジル基、 またはナフチル 基を表す） を表す化合物
が挙げられる。
本発明による化合物の好ましい例としては、 実施例 1〜 1 86に記載の化合物 が挙げられる。
本発明による化合物の好ましい例としては、また、下記の化合物が挙げられる。 N- {2—クロロー 4— [ (6， 7—ジメチル— 4ーキナゾリニル） ォキシ]フ ェニル } -N' —イソプチルゥレア、
N— （4一 {[7 - (ベンジルォキシ） 一 6—メトキシー 4ーキナゾリニル]ォ キシ } 一 2—クロ口フエニル） —N' —プロピルゥレア、
N- (4 - {[6— (ベンジルォキシ） 一 7—メトキシー 4—キナゾリニル]ォ キシ } 一 2—クロ口フエニル） 一 N， 一プロピルゥレア、
N- (2—クロロー 4— {[7—メトキシ一 6— (3—モルホリノプロボキシ） 一 4ーキナゾリニル]ォキシ } フエニル） — N' —プロピルウレァ、
N— [2—クロロー 4— ( {6—メトキシー 7— [2— ( 1 H- 1 f ミダゾリ ル） エトキシ]一 4—キナゾリ二ル} ォキシ）フエ二ル]— N' —ェチルゥレア、
N—〖2—クロロー 4ー（ { 6—メトキシ一 7— [2— （ 1 H— 1 , 2, 3—卜 リアゾ一ルー 1一ィル） エトキシ]一 4ーキナゾリ二ル} ォキシ)フエ二ル]— N ' —ェチルゥレア、
N— [2—クロ口一 4— ( {6—メトキシ一 7— [3— (1H— 1, 2, 3—ト リアゾ一ルー 1一ィル） プロポキシ ]—4ーキナゾリ二ル} ォキシ)フエニル]一 N' ーェチルゥレア、
N— [2—クロ口一 4— ( {6—メトキシー 7—「2— （4—メチルビペラジノ） エトキシ]一 4—キナゾリ二ル} ォキシ）フエニル]一 N' —ェチルゥレア、
N- (2—クロロー 4一 {[6—メトキシ一 7— （2—モルホリノエトキシ） — 4ーキナゾリニル]ォキシ } フエニル） — N' —ェチルゥレア、
N- (2—クロロー 4— {[6—メトキシー 7— （3—モルホリノブロボキシ） 一 4ーキナゾリニル]ォキシ } フエニル） —N' —ェチルゥレア、
N— [2—クロロー 4— ( { 6—メトキシー 7— [2— （ジメチルァミノ） エト キシ]— 4—キナゾリ二ル} ォキシ）フエニル]一 N' —ェチルゥレア、
N— [2—クロロー 4一（ { 6—メトキシ一 7— [2— （1H— 1—イミダゾリ ル） エトキシ]一 4ーキナゾリ二ル} ォキシ）フエニル]一 N' —プロピルゥレア、
N— [2—クロロー 4— ( { 6—メトキシー 7— [2— （1H— 1, 2, 3—卜 リアゾ一ルー 1—ィル） エトキシ]— 4ーキナゾリ二ル} ォキシ）フエニル]一 N ' 一プロ N— [2—クロ口一 4一（ {6—メトキシ一 7— [3— (1H— 1, 2， 3—ト リアゾールー 1一ィル） プロボキシ]一 4—キナゾリ二ル} ォキシ)フエニル]一 N' —プロピルゥレア、
N- (2—クロロー 4一 {[6—メトキシー 7— (3—モルホリノプロボキシ） 一 4ーキナゾリニル]ォキシ } フエニル） 一 N， —プロピルゥレア、
N— [2—クロ口一 4— ( { 6 -メトキシ一 7— [2— (ジメチルァミノ） エト キシ]一 4ーキナゾリ二ル} ォキシ）フエ二ル]— N' —プロピルゥレア、
N— [2—クロ口— 4— ( { 6—メトキシ— 7—[2— （1H— 1—イミダゾリ ル） エトキシ]一 4ーキナゾリ二ル} ォキシ）フエ二ル]— N' —ブチルゥレア、
N— [2—クロロー 4— ( {6—メトキシ一 7— [2— (1H— 1， 2, 3—卜 リアゾールー 1一ィル） エトキシ]一 4ーキナゾリ二ル} ォキシ）フエ二ル]— N ' —ブチルゥレア、
N— [2—クロ口一 4ー（ { 6—メトキシ一 7—[3— ( 1 H— 1， 2, 3—卜 リアゾール— 1一ィル） プロポキシ ]—4—キナゾリ二ル} ォキシ）フエニル]一 N' —ブチルゥレア、
N— [2—クロ口一 4— ( {6—メ卜キシ一 7— [2— （4—メチルビペラジノ） エトキシ]— 4—キナゾリ二ル} ォキシ）フエ二ル]— N' —ブチルゥレア、
N- (2—クロ口一 4一 {[6—メトキシー 7— (2—モルホリノエトキシ） — 4ーキナゾリニル]ォキシ } フエニル） — N' —プチルゥレア、
N- (2—クロロー 4一 {[6—メ卜キシ一 7— (3—モルホリノプロボキシ） 一 4—キナゾリニル]ォキシ } フエニル） — N' —ブチルゥレア、
N— [2—クロロー 4— ( {6—メトキシ一 7—[2— (ジメチルァミノ） ェ卜 キシ]一 4—キナゾリ二ル} ォキシ）フエニル]—N' —ブチルゥレア、 および
N— [2—クロロー 4_( {6—メトキシ一 7—[2— (ジメチルァミノ） ェト キシ ]ー4一キノリル } ォキシ）フエ二ル]— N' —プロピルゥレア。
本発明による化合物の特に好ましい例としては、 下記の化合物が挙げられる： 1 3. N- { 2—クロロー 4— [(6, 7—ジメトキシ一 4一キノリル） ォキシ] フエ二ル} -N' —プロピルゥレア、
5 1. N—（2—クロロー 4— {[6—メトキシ一 7— (2—モルホリノエトキシ） —4一キノリル] ォキシ } フエニル） 一 N' - (2, 4ージフルオロフェニル） ゥレア、
62. N— {2—クロロー 4一 [(6, 7—ジメトキシー 4—キナゾリニル） ォキ シ] フエ二ル} -N' —プロピルウレァ、
76. - {2—クロロー 4— [ (6， 7—ジメ卜キシー 4ーキナゾリニル） ォ キシ]フエ二ル} -N' —ェチルゥレア、
1 1 7. N— {2—クロ口— 4一 [(6, 7—ジメトキシー 4—キナゾリニル） ォ キシ] フエ二ル}一 N' —メチルゥレア、
1 1 9. N- (2—クロロー 4— {[6—メトキシー 7—（ 3—モルホリノプロボ キシ）一 4—キナゾリニル] ォキシ } フエニル） 一 N' —プロピルゥレア、
1 3 5. N- (2—クロ口一 4一 {[6—メトキシ一 7— (3—ピペリジノプロ ポキシ） 一 4ーキナゾリニル]ォキシ } フエニル） — N' —プロピルゥレア、
142. N- (2—クロ口一 4一 {[6—メトキシ一 7— (3—ピリジルメトキ シ） 一4—キノリル]ォキシ } フエニル） — N' —プロピルウレァ、
143. N- (2—クロ口一 4一 {[6—メトキシ一 7— （4一ピリジルメトキ シ） —4—キノリル]ォキシ } フエニル） 一 N' —プロピルゥレア、
144. N- (2—クロロー 4— 6—メトキシ一 7— (2—モルホリノエト キシ） 一4—キノリル]ォキシ } フエニル） 一 N' —プロピルゥレア、
145. N— [2—クロ口一 4—(6—メトキシ一 7— {[2 - (1 H— 1, 2, 3—トリァゾールー 1一ィル） エトキシ]— 4一キノリル } ォキシ）フエニル]一 N' —プロピルゥレア、
146. N— [2—クロ口— 4一 （7— {[2 - (1H— 1—イミダゾリル） エト キシ]— 6—メトキシー 4—キノリル） ォキシ）フエニル]—N' —プロピルウレ ァ、
148. N- [2—クロロー 4— (6—メトキシ一 7— {[2— (4—メチルピぺ ラジノ） エトキシ] 一 4一キノリル } ォキシ） フエニル] — N' —プロピルウレ ァ、
149. N- (2—クロ口一 4一 {[7 - (2—ヒドロキシエトキシ） 一 6—メ トキシー 4一キノリル 1ォキシ } フエニル） 一 N' —プロ 1 5 1. N- (2—クロ口— 4一 {[6—メトキシー 7— (3—モルホリノプロ ポキシ） —4一キノリル]ォキシ } フエニル） 一 N' —プロピルゥレア、
1 52. N— [2—クロロー 4一 （6—メトキシ一 7— {[3 - (4—メチルピぺ ラジノ） プロボキシ]一 4一キノリル } ォキシ） フエニル]一 N' —プロピルウレ ァ、
1 53. N— [2—クロ口一 4一 （6—メ卜キシー 7— {[3— (1H— 1, 2, 3—トリァゾ一ルー 1—ィル） プロポキシ ]—4一キノリル） ォキシ） フエニル] 一 N' —プロピルゥレア、
1 57. N- {2—クロロー 4一 [ (7 - { 3— [ (2—ヒドロキシェチル） （メ チル〉 ァミノ]プロボキシ } — 6—メトキシー 4—キノリル） ォキシ]フエ二ル} -N' 一プロピルウレァ、
1 59. N- {2—クロ口一 4ー[ (6—メ卜キシー 7 _ {[5 - (1H— 1， 2, 3—トリァゾ一ルー 1一ィル） ペンチル]ォキシ } —4—キノリル） ォキシ]フエ 二ル} -N' 一プロピルゥレア、
1 60. N— [2—クロ口— 4一 （7— {[4 - (1H— 1—^ Tミダゾリル） ブト キシ]一 6—メトキシー 4一キノリル } ォキシ） フエニル]一 N' —プロピルウレ ァ、
1 62. N— （2—クロロー 4一 {[6—メ卜キシ一 7— (2—モルホリノエト キシ） 一 4ーキナゾリニル]ォキシ } フエニル） — N' - (2， 4ージフルォロ フエニル） ゥレア、
1 63. N— （2—クロロー 4— {[6—メトキシー 7— (3—モルホリノプロ ポキシ） 一 4ーキナゾリニル]ォキシ } フエニル） — N' — (2, 4ージフルォ 口フエニル） ゥレア、
1 64. N— [2—クロ口一 4一 （6—メトキシ一 7— {[3— (4—メチルピぺ ラジノ） プロボキシ]一 4—キナゾリ二ル} ォキシ） フエニル]一 N' - (2, 4 ージフルオロフェニル） ゥレア、
1 65. N- {2—クロロー 4一 [ (7— { 3 -[ (2—ヒドロキシェチル） （メ チル） ァミノ]プロポキシ } 一 6—メトキシー 4ーキナゾリニル） ォキシ]フエ二 ル} -N' - (2, 4—ジフルオロフェニル） ゥレア、 168. N- (2—クロロー 4一 {[6—メトキシ一 7— (3—モルホリノプロ ポキシ） 一4ーキノリソレ]ォキシ } フエニル） 一 N' - (2, 4ージフルオロフ ェニル） ゥレア、
169. N— （2—クロ口一 4一 {[6—メトキシ一 7— （3—ピリジルメトキ シ） 一4—キノリ ]ォキシ } フエニル） 一 N' 一 (2, 4—ジフルオロフェニ ル） ゥレア、
170. N— [2—クロロー 4一 （6—メトキシ一 7— {[2— （1H— 1, 2， 3— トリァゾ一ルー 1一^ Γル） エトキシ]— 4一キノリル } ォキシ） フエニル]一 N' - (2, 4—ジフルオロフェニル） ゥレア、
1 84. N- (2—クロ口一 4一 {[6—メトキシ一 7— (3—ピペリジノプロボ キシ） 一 4—キナゾリニル] ォキシ } フエニル） — N' —メチルゥレア
1 85. N- (2—クロロー 4— {[6—メトキシ一 7— (3—ピペリジノプロボ キシ） —4—キナゾリニル] ォキシ } フエニル） — N' —ェチルゥレア、 および 1 86. N—（2—クロロー 4一 {[6—メトキシ一 7—（4—ピリジルメ卜キシ） —4—キノリル] ォキシ } フエニル） 一 N' - (2, 4—ジフルオロフェニル） ゥレア。
本発明による化合物の非常に好ましい例としては、 下記の化合物が挙げられる
62. N- { 2—クロロー 4— [(6, 7—ジメトキシ一 4—キナゾリニル） ォキ シ] フエ二ル} -N' —プロピルゥレア、
142. N- (2—クロ口一 4一 {[6—メトキシ一 7— （3—ピリジルメトキ シ） 一4—キノリリレ]ォキシ } フエニル） 一 N' —プロピルウレァ、 および 169. N- (2—クロ口一 4— {[6—メトキシ一7— （3—ピリジルメトキ シ） 一4—キノリル]ォキシ } フエニル） 一 N， 一 (2, 4ージフルオロフェニ ル） ゥレア。
本発明による化合物はその薬学上許容される塩とすることができる。 好ましい 例としてはナトリゥム塩、 力リウム塩またはカルシウム塩のようなアル力リ金属 またはアルカリ土類金属の塩、 フッ化水素酸塩、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化 水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、 硝酸塩、 過塩素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩 などの無機酸塩、 メタンスルホン酸塩、 トリフルォロメ夕ンスルホン酸塩、 エタ ンスルホン酸塩のような低級アルキルスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 p - トルエンスルホン酸塩のようなァリ一ルスルホン酸塩、 フマル酸塩、 コハク酸 塩、 クェン酸塩、 酒石酸塩、 シユウ酸塩、 マレイン酸塩、 酢酸、 リンゴ酸、 乳酸、 ァスコルビン酸のような有機酸塩、 およびグリシン塩、 フエ二ルァラニン塩、 グ ルタミン酸塩、 ァスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩などが挙げられる。
本発明による化合物は、 また、 溶媒和物 （例えば、 水和物） とすることができ る。
化合物の製造
本発明の化合物は、 例えば、 スキーム 1およびスキーム 2にしたがって製造で さる。
スキーム
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本発明による化合物の合成に必要な出発物質は市販されているか、 または常法 によって製造できる。 例えば、 4—クロ口キノリン誘導体は、 Org. Synth. Col. V ol. 3, 272 (1955), Acta Chim. Hung., 112, 241 (1 3)または WO98/47873に記載さ れるような慣用手段によって合成することができる。 また、 4一クロロキナゾリ ン誘導体は、 J. Am. Chem. Soc, 68, 1299 (1946)、 J. Am. Chem. Soc, 68, 1305 (19 46)に記載されるような慣用手段によって合成することができる。
あるいは、 4—クロ口キナゾリン誘導体は、 まず、 （1 ) 安息香酸エステルをホ ルムアミドと反応させてキナゾロン誘導体を得 （製造例 3 4参照）、 次いで （2 ) トルエンまたはスルホランを溶媒として使用してォキシ塩化リンの存在下 4—キ ナゾロン誘導体を加熱する（製造例 3 5および 3 6参照）ことにより製造できる。 キナゾロン誘導体は安息香酸エステル、 ナトリウムメトキシド、 ホルムアミド、 および D M Fやメタノールのような溶媒の存在下で合成するのが一般的である。
( 1 ) においては安息香酸エステルとホルムアルデヒドのみの存在下で反応が進 行するため、 使用原料が少ない点で有利である。 4一キナゾロン誘導体のハロゲ ン化反応はキナゾロン誘導体とォキシ塩化リンとを加熱することにより実施する のが一般的である。 この場合、 キナゾリン誘導体の反応性がよいために溶媒の影 響でキナゾリン誘導体が原料に戻ってしまい、反応が完結しないことが多かった。
( 2 ) においてはトルエンまたはスルホランの存在下で反応が完結するため、 収 量増加の点から有利である。
次に適当な溶媒中または無溶媒中において、 ニトロフエノールに対し 4一クロ 口キノリン誘導体あるいは相当するキナゾリン誘導体を作用させ、 4一 （ニトロ フエノキシ） キノリン誘導体あるいは相当するキナゾリン誘導体を合成した後、 適当な溶媒 （例えば N，N-ジメチルホルムアミド） 中、 触媒 （例えば水酸化パラ ジゥム-炭素、 パラジウム-炭素） の存在下、 水素雰囲気下において撹拌すると 4 - (アミノフエノキシ） キノリン誘導体あるいは相当するキナゾリン誘導体が得 られる。あるいはまた、 ァミノフエノールに対し塩基（例えば水素化ナトリウム） の存在下、 4 _クロ口キノリン誘導体あるいは相当するキナゾリン誘導体を作用 させると 4一 （アミノフエノキシ） キノリン誘導体あるいは相当するキナゾリン 誘導体が得られる。 あるいは、 4一 （アミノフエノキシ） キノリン誘導体あるいは相当するキナゾ リン誘導体は、 ァミノフエノールを水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、 有機溶媒 に溶解した 4一クロロキナゾリン誘導体あるいは相当するキナゾリン誘導体と相 間移動触媒存在下、 または触媒なしで 2層系反応させることによって製造できる
(製造例 3 7および 3 8参照）。 この反応では未反応のフエノール等および 4一 クロ口キナゾリンの分解物は水層に残り、 生成した目的物は有機層にあり、 得ら れた有機層は目的物しか存在しないため後処理が簡便である点で有利である。 ま た、 副生成物である N—アルキルアミノフエノキシーキナゾリンを抑制すること が出来る点でも有利である。
1及び/または RICH a 1
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ΪΛ2 ；Ι 得られた 4— (アミノフエノキシ） キノリン誘導体あるいは相当するキナゾリ ン誘導体を塩基の存在下、 酸クロリ ドあるいは酸無水物と反応させ、 次いで、 水 素化リチウムアルミニウム等により還元することにより、 R9に置換基を導入す ることができる （工程 1A：)。
あるいは、 得られた 4— (アミノフエノキシ） キノリン誘導体あるいは相当す るキナゾリン誘導体をアルデヒドあるいはケトンと反応させ、 ィミン形成後にシ ァノ水素化ホウ素ナトリウム等により還元することにより、 R'に置換基を導入 することもできる （工程 1 B)。
R'に置換基が導入された誘導体を、 公知の方法にしたがってイソシアナ一ト 誘導体 （〇=c = N— R1') と作用させ （工程 2)、 塩基 （例えば、 水素化ナトリ ゥム） の存在下適当なアルキル化剤 （RieHa l) を作用させる （工程 3) こと により式 （I) の化合物を製造できる。
R'および R ま、 また、 R9および または R1Dが水素原子であるウレァ誘導体 に塩基 （例えば、 水素化ナトリウム） 存在下、 適当なアルキル化剤 （R'Ha し R'°H a 1 ) を作用させることによつても導入できる （工程 5および 7)。
R9および/または R'°が水素原子であるウレァ誘導体は、 スキーム 1において 得られた 4— (アミノフエノキシ） キノリン誘導体あるいは相当するキナゾリン 誘導体に、 公知の方法に従ってイソシアナート誘導体を作用させるか、 あるいは 塩基 （例えば、 トリェチルァミン） の存在下トリホスゲン添加後に適当なアルキ ルァミン （R''NH2、 R'°R"NH) を反応させることにより製造できる （工程 4 および 6)0
キノリン環の 7位に特定の置換基を有する誘導体は、 例えば、 スキーム 3に従 つて製造できる。 スキーム 3
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脱保
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醜反応等） 市販の 4 ' ーヒドロキシァセトフエノン誘導体に対し適当な置換基 （例えば、 ベンジル基） を作用させ、 水酸基を保護した後、 ニトロ化剤（例えば硝酸-酢酸 ） を作用させることによりニトロ基を導入できる。
次に、 ニトロ基を還元しアミノ基とした後、 塩基の存在下、 ギ酸エステルを作 用させてキノロン環を形成させ、 次いで塩素化剤 （例えばォキシ塩化リン） を作 用させることにより 4一クロ口キノリン誘導体を製造できる。
ァミノフエノールに対し塩基 （例えば、 水素化ナトリウム） の存在下、 得られ た 4—クロ口キノリン誘導体を作用させると 4一 （アミノフエノキシ） キノリン 誘導体を得ることができる。
得られた誘導体に公知の方法に従いイソシアナ一ト誘導体（0 = C = N— R") を作用させるか、 あるいはトリホスゲン処理後に芳香族ァミンまたはアルキルァ ミン （R"N H2) を作用させることによりゥレア部分を合成できる。
次いで、 キノリン環上の 7位の水酸基の保護基 （P G) を除去し、 塩基の存在 下ハロゲン化アルキル （R:2' H a l、 R22'は R22がアルコキシ基であるときのァ ルキル部分を表す） を作用させることにより、 あるいはアルコール誘導体 （R"' OH) を公知の方法 （例えば、 光延反応） により作用させることにより、 キノリ ン環の 7位にアルコキシ基を有する本願の化合物を製造できる。
置換反応に用いるハロゲン化アルキルは市販されているか、 あるいは J.Am.Che m.Soc.，1945,67,736等に記載の方法に従って製造できる。
置換反応に用いるアルコール誘導体は市販されているか、 あるいは J.Aiitibiot.(l 993),46(1),177、 Ann.Pharm.Fr.l977，35，503等に記載の方法に従って製造できる。 キノリン環の 6位に特定の置換基を有する誘導体は、 出発物質として 3 ' —ヒ ドロキシァセトフエノン誘導体を用い、 スキーム 3に従って製造できる。
キナゾリン環の 7位に特定の置換基を有する誘導体は、 スキーム 4に従って製 造できる。 スキーム 4
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ホルムァミ ド
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脱保 IS
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(光延反応等） 2—ァミノ—安息香酸エステル誘導体は、 J.Med.Chem.l977，20,146等に記載の 方法に従って合成した 2—二トロ—安息香酸誘導体を塩基 （例えば、 炭酸力リウ ム） の存在下、 例えばジメチル硫酸によりエステル化した後、 ニトロ基を例えば 鉄/酢酸により還元することにより製造できる。
次に得られた化合物を塩基の存在下ホルムアミドと作用させることにより 4— キナゾロン環を形成させ、 次いで塩素化剤 （例えばォキシ塩化リン） を作用させ ることにより 4一クロロキナゾリン誘導体を製造できる。
ァミノフエノール誘導体に対し塩基 （例えば、 水素化ナトリウム） の存在下、 得られた 4一クロ口キナゾリン誘導体を作用させると 4一 （アミノフエノキシ） キナゾリン誘導体を得ること ができる。
公知の方法に従い得られた誘導体にイソシアナ一ト誘導体（0 = C = N— R29) を作用させるか、 あるいはトリホスゲン処理後に芳香族ァミンまたはアルキルァ ミン （R"N H2) を作用させることによりゥレア部分を合成できる。
次いで、 キナゾリン環上の 7位の水酸基の保護基 （P G) を除去し、 塩基の存 在下ハロゲン化アルキル （R"' H a l、 は R22がアルコキシ基であるときの アルキル部分を表す） を作用させることにより、 あるいはアルコール誘導体 （R 22' O H) を公知の方法 （例えば、 光延反応） により作用させることにより、 キナ ゾリン環の 7位にアルコキシ基を有する本願の化合物を製造できる。
置換反応に用いるハロゲン化アルキルおよびアルコール誘導体は市販されてい るか、 あるいはスキーム 3の説明に記載の文献に従って製造できる。
キナゾリン環の 6位に特定の置換基を有する誘導体は、 出発物質として 3—ヒ ドロキシベンズアルデヒド誘導体を用い、 スキーム 4に従って製造できる。
化合物の用途ノ医薬組成物
本発明による化合物は、 インビボにおいて腫瘍増殖抑制作用を有する （薬理試 験例 4参照）。
本発明による化合物は、 また、 インビト口において血管内皮細胞を V E G F (V ascular endothelial growth factor; で朿 U激したときに起こる MA P K (mitogen-acti vated protein kinase) の活性化を阻害する （薬理試験例 1および 2参照）。 血管内 皮細胞を V E G Fで刺激すると受容体下流のシグナル伝達系により M A P Kが活 性化され、 リン酸化された M A P Kの上昇が認められる （Abedi，H. and Zachary, I., J.Biol.Chem., 272, 15442-15451(1997))。 M A P Kの活性化は血管新生における血 管内皮細胞の増殖に重要な役割を担うことが知られている （Merenmies, J. et al., Cell Growth & Differ" 83-10(1997);Ferrara, N. and Davis-Smyth, T.， Endocr. Rev., 1 8, 4-25(1997)) 従って本発明による化合物は血管新生抑制作用を有する。
病態部位における血管新生は、 主として、 腫瘍、 糖尿病性網膜症、 慢性関節リ ゥマチ、 乾癬、 ァテローム性動脈硬化症、 力ポジ肉腫のような疾患、 並びに固形 癌の転移と深く結びついている (Forkman, J. Nature Med. 1: 27-31(1995); Bicknell, R.， Harris, A. L. Curr. Opin. Oncol. 8: 60-65(1996))。 従って、 本発明による化合物 は、 腫瘍、 糖尿病性網膜症、 慢性関節リウマチ、 乾癬、 ァテローム性動脈硬化症、 力ポジ肉腫のような疾患、 並びに固形癌の転移の治療に用いることができる。 本発明による化合物は、 細胞形態へ与える影響が小さい （薬理試験例 3参照）。 従って、 本発明による化合物は、 生体に投与した場合、 安全性に非常に優れてい る。
本発明によれば、 本発明による化合物を含む医薬組成物が提供される。 本発明 による医薬組成物は腫瘍、 糖尿病性網膜症、 慢性関節リウマチ、 乾癬、 ァテロ一 ム性動脈硬化症、 力ポジ肉腫のような疾患、 並びに固形癌の転移の治療に用いる ことができる。
本発明によれば、 また、 本発明による化合物を、 薬学上許容される担体と共に ほ乳類に投与することを含んでなる、腫瘍、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、 乾癬、 ァテローム性動脈硬化症、 および力ポジ肉腫からなる群から選択される疾 患の治療法が提供される。
本発明による化合物は、 経口および非経口 （例えば、 静脈内投与、 筋肉内投与、 皮下投与、 直腸投与、 経皮投与） のいずれかの投与経路で、 ヒ卜およびヒト以外 の動物に投与することができる。 従って、 本発明による化合物を有効成分とする 医薬組成物は、 投与経路に応じた適当な剤型に処方される。
具体的には、 経口剤としては、 錠剤、 カプセル剤、 散剤、 顆粒剤、 シロップ剤 などが挙げられ、 非経口剤としては、 注射剤、 坐剤、 テープ剤、 軟膏剤などが挙 げられる。 これらの各種製剤は、 通常用いられている賦形剤、 崩壊剤、 結合剤、 滑沢剤、 着色剤、 希釈剤などを用いて常法により製造することができる。
賦形剤としては、 例えば乳糖、 ブドウ糖、 コーンスターチ、 ソルビット、 結晶 セルロースなどが、 崩壊剤としては例えばデンプン、 アルギン酸ナトリウム、 ゼ ラチン末、 炭酸カルシウム、 クェン酸カルシウム、 デキストリンなどが、 結合剤 としては例えばジメチルセルロース、 ポリビエルアルコール、 ポリビニルエーテ ル、 メチルセルロース、 ェチルセルロース、 アラビアゴム、 ゼラチン、 ヒドロキ シプロピルセルロース、 ポリビエルピロリ ドンなどが、 滑沢剤としては、 例えば タルク、 ステアリン酸マグネシウム、 ポリエチレングリコール、 硬化植物油など がそれぞれ挙げられる。
また、 上記注射剤は、 必要により緩衝剤、 p H調整剤、 安定化剤、 等張化剤、 保存剤などを添加して製造することができる。
本発明による医薬組成物中、 本発明による化合物の含有量は、 その剤型に応じ て異なるが、 通常全組成物中 0 . 5〜5 0重量％、 好ましくは、 1〜2 0重量％ である。
投与量は患者の年齢、 体重、 性別、 疾患の相違、 症状の程度などを考慮して、 個々の場合に応じて適宜決定されるが、 例えば 0 . l〜 1 0 0 m g Z k g、 好ま しくは l〜 5 0 m g Z k gの範囲であり、 これを 1日 1回または数回に分けて投与 する。
本発明による化合物は他の医薬と組み合わせて投与することができる。投与は、 同時に、 あるいは経時的にすることができる。 例えば、 対象疾患が悪性腫瘍の場 合、 本発明による化合物を標的となる血管の血管内皮細胞に作用させることによ り腫瘍を退縮させ、 次いで、 抗ガン剤を投与することにより腫瘍を効果的に消滅 させることができる。 抗ガン剤の種類や投与間隔等はガンの種類や患者の状態等 に依存して決定できる。 悪性腫瘍以外の疾患も同様に治療できる。
本発明によれば、 更にまた、 本発明による化合物を標的血管の血管内皮細胞と 接触させることを含んでなる、標的血管の血管新生を阻害する方法が提供される。 標的血管としては、 疾患の原因となる組織 （例えば、 腫瘍組織、 網膜症組織、 関 節リウマチ組織） への栄養補給に関与する血管が挙げられる。 本発明による化合 物と血管内皮細胞との接触は、 例えば、 全身投与 （静脈内投与、 経口投与等）、 局 所投与 （経皮投与、 関節内投与等）、 キャリア一を用いる薬物夕ーゲティング （リ ポソーム、 リピッドマイクロスフェア一、 高分子化医薬等） により実施できる。
実施例
以下本発明を下記例により説明するが、 本発明はこれらに限定されるものでは ない。
製造例 1 ： 2—クロロー 4一 [(6, 7—ジメトキシー 4—キノリル） ォキシ] ァ 二リン
ジメチルスルホキシド （1 0m l ) に水素化ナトリウム （6 0w%、 0. 7 2 g) を加え、 5 0°Cで 3 0分攪拌後室温にし、 4—アミノー 3—クロ口フエノー ル塩酸塩 （1 · 6 1 g) を加え室温で 1 0分攪拌した。 次に 4一クロロー 6, 7 一ジメトキシキノリン （1. 0 0 g) を加え 1 0 0°Cで一晩攪拌した。 反応液に 水を加えクロ口ホルムで抽出した後、 クロ口ホルム層を飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られ た残さにメタノールを加え、 析出した結晶を吸引ろ取し、 表題の化合物を 0. 8 9 g、 収率 6 0 %で得た。
Ή-NMR (CDC 1 40 0 MHz) ： 64. 0 5 (s , 3 H), 4. 0 5 ( s , 3 H), 4. 0 8 (s， 2 H), 6. 44 (d, J = 5. 4H z , 1 H), 6.
8 5 (d, J = 8. 5Hz , 1 H), 6. 9 3— 6. 9 6 (m, 1 H), 7. 1 5 (d， 1 = 2. 7 H z , 1 H), 7. 4 1 (s， 1 H)， 7. 54 (s , 1 H), 8.
48 (d, J = 5. l Hz， 1 H)
製造例 2 : 4— [(6， 7—ジメトキシ— 4—キノリル） ォキシ ] — 2, 3—ジメ チルァニリン
ジメチルスルホキシド （1 0m l ) に水素化ナトリウム （6 0w%、 0. 7 2 g) を加え、 5 0°Cで 3 0分攪拌後室温にし、 4ーァミノ— 2, 3—ジメチルフ ェノール塩酸塩 （1. 5 5 g) を加え室温で 1 0分攪拌した。 次に 4—クロ口— 6， 7—ジメトキシキノリン （ 1. 0 0 g) を加え 1 0 0°Cで一晚攪拌した。 反 応液に水を加えクロ口ホルムで抽出した後、 クロ口ホルム層を飽和炭酸水素ナト リウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して 得られた残さにメタノールを加え、 析出した結晶を吸引ろ取し、 表題の化合物を 0. 94 g、 収率 65 %で得た。
Ή-NMR (CDC 13, 400 MHz) : δ 2. 07 (s, 3H), 2. 15 (s , 3H), 3. 62 (s, 2H), 4. 05 (s, 3H), 4. 07 (s, 3H), 6. 25 (d， J = 5. 4Hz， 1 H), 6. 64 (d, J = 8. 5Hz, 1H)， 6. 83 (d， J = 8. 5Hz, 1H), 7. 42 (s, 1H), 7. 64 (s, 1H), 8. 42 (d, J = 5. 4Hz, 1 H)
製造例 3 : 4— [(6， 7—ジメトキシー 4—キノリル） ォキシ] 一 2， 5—ジメ チルァニリン
ジメチルスルホキシド （10m l ) に水素化ナトリウム （60w%、 0. 36 g) を加え、 50°Cで 30分攪拌後室温にし、 4ーァミノ— 2， 5—ジメチルフ ェノール （1. 23 g) を加え室温で 10分攪拌した。 次に 4—クロ口— 6, 7 一ジメトキシキノリン （1. 00 g) を加え 100°Cで一晩攪拌した。 反応液に 水を加えクロ口ホルムで抽出した後、 クロロホルム層を飽和炭酸水素ナトリゥム 水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られ た残さを、 クロ口ホルム /アセトン （1Z1) で展開するシリカゲルクロマトグ ラフィ一により精製し、 表題の化合物を得た。
製造例 4 ： 3， 5—ジクロロー 4— [(6, 7—ジメトキシ— 4—キノリル） ォキ シ] ァニリン
ジメチルスルホキシド （10m l ) に水素化ナトリウム （60w%、 0. 36 g) を加え、 50°Cで 30分攪拌後室温にし、 4ーァミノ一 2， 6—ジクロロフ ェノール （1. 59 g) を加え室温で 10分攪拌した。 次に 4—クロロー 6， 7 —ジメ卜キシキノリン （1. 00 g) を加え 100°Cで一晚攪拌した。 反応液に 水を加えクロ口ホルムで抽出した後、 クロ口ホルム層を飽和炭酸水素ナトリゥム 水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られ た残さを、 クロ口ホルム Zアセトン （1 1) で展開するシリカゲルクロマ卜グ ラフィ一により精製し、 表題の化合物を 0. 35 g、 収率 22%で得た。
Ή-NMR (CD C 1 400 MHz) ： 63. 84 (s, 2 H), 4. 05 (s， 3H)， 4. 08 (s， 3 H), 6. 28 (cl， J = 5. 4Hz, 1 H), 6. 74 (s， 2Η)' 7. 43 (s， 1H), 7. 64 (s, 1 H), 8. 48 (d, J = 5. 4Hz， 1 H)
製造例 5 ： 4一 C(6, 7—ジメトキシ— 4—キノリル） ォキシ] 一 2—二トロア 二リン
ジメチルスルホキシド （15m l) に水素化ナトリウム （60w%、 0. 54 g) を加え、 70°Cで 30分攪拌後室温にし、 4—アミノー 3—ニトロフエノー ル （2. 07 g) を加え室温で 10分攪拌した。 次に 4—クロ口— 6， 7—ジメ 卜キシキノリン （1. 50 g) を加え 100°Cで 4時間攪拌した。 反応液に水を 加えクロ口ホルムで抽出した後、 クロロホルム層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶 液で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残 さを、 クロ口ホルム Zアセトン （1ノ1) で展開するシリカゲルクロマトグラフ ィ一により精製し、 表題の化合物を 0. 53 g、 収率 23%で得た。
製造例 6 ： 1一 [2—アミノー 4一 （ベンジルォキシ） — 5—メトキシフエニル] —1一エタノン
1一 （4—ヒドロキシ一 3—メトキシフエニル） 一 1—エタノン （20 g)、 炭 酸カリウム（18. 3 g)、 ヨウ化テトラー n—プチルアンモニゥム（4. 45 g)、 ベンジルブロミド （17. 3m l ) を N， N—ジメチルホルムアミド （300m 1 ) に溶解し 100でで 1時間反応した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残さに 水を加え酢酸ェチルで抽出し、酢酸ェチル層を硫酸ナトリゥムで乾燥した。次に、 減圧下溶媒を留去して得られた残さ、 発煙硝酸 （12. 47m l ) を酢酸 （12 0m l ) に溶解し、 室温で 2時間反応した。 0°Cにて水酸化ナトリウム水溶液を 加え中性にした後、 クロ口ホルム抽出し、 クロ口ホルム層を硫酸ナトリウムで乾 燥した。 次に、 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 エタノール （1 160m 1 )、 水 （120m l ) に熱をかけて溶解し、 塩化アンモニゥム （19. 2 g)、 亜鉛 （101. 7 g) を加え、 加熱還流を 3時間した。 セライ卜濾過し、 クロ口 ホルムノメタノール （3/1) で洗浄し、 減圧下溶媒を留去し、 得られた残さを 水酸化ナトリゥム水溶液でアル力リ性にしクロ口ホルム抽出し、 クロ口ホルム層 を硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 クロロホ ルム Z酢酸ェチル （1.0Z1) で展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより 精製し、 表題の化合物を 24. 9 5 g、 収率 7 7 % (3ステップ） で得た。
Ή-NMR (CDC 13, 40 0MHz) ： (5 2. 5 1 (s , 3 H) , 3. 84 (s, 3H)， 5. 1 4 (s , 2H), 6. 1 2 (s , 2H), 7. 1 5 - 7. 6 2 (m, 7H)
製造例 7 ： 7 - (ベンジルォキシ） 一 6—メトキシ— 1， 4ージヒドロー 4ーキ ノリノン
1— [2—アミノー 4一 （ベンジルォキシ） 一 5—メトキシフエニル] — 1— エタノン （24. 9 5 g) をテトラヒドロフラン （4 5 0m l ) に溶解し、 ナト リウムメトキシド （24. 8 7 g) を加え室温で 1時間攪拌後、 ぎ酸ェチルエス テル （ 3 7. 0 7m l ) を加え室温で 2時間攪拌後、 水 （1 5 0m l ) を加え 1 晚攪拌した。 0°Cにて濃硫酸を加え pH4にし、 水を加えクロ口ホルム抽出し、 クロロホルム層を硫酸ナトリゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残 さを、 クロ口ホルムノメタノール （1 0Z 1 ) で展開するシリカゲルクロマ卜グ ラフィ一により精製し、 表題の化合物を 1 7. 1 6 g、 収率 6 6 %で得た。
Ή-NMR (DMSO— ch， 40 0 MH z ) ： δ 3. 84 (s， 3 H) , 5. 1 9 (s, 2H)， 5. 9 7 (d， 1 = 7. 1 Hz , 1 H), 7. 0 9 (s , 1 H)， 7. 2 8 - 7. 5 1 (m, 6 H), 7. 7 8 (d, J = 7. 3 Hz , 1 H), 1 1. 5 0 - 1 1. 7 5 (b r , 1 H)
製造例 8 ： 7— （ベンジルォキシ） 一 4—クロロー 6—メトキシキノリン
7 - (ベンジルォキシ） 一 6—メトキシー 1， 4ージヒドロー 4—キノリノン ( 1 7. 1 6 g) にォキシ塩化リン （1 4. 1 9m l ) を加え、 加熱還流を 1時 間した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残さをクロ口ホルムに溶解し、 水酸化ナ トリウム水溶液を加えアルカリ性にし、 クロ口ホルム抽出し、 クロ口ホルム層を 硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホル ムノアセトン （1 0 1 ) で展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製 し、 表題の化合物を 3. 8 2 g、 収率 2 1 %で得た。
Ή-NMR (CDC 13, 4 0 0 MHz ) ： (54. 0 6 (s， 3 H) ,5. 3 2 (s， 2 H), 7. 3 0 - 7. 5 5 (m, 8H)， 8. 5 6 (d， J =4. 9 H z , 1 H) 製造例 9 ： 4— {[ 7 - (ベンジルォキシ） 一 6—メトキシー 4—キノリル] ォキ シ} 一 2, 5—ジメチルァニリン
ジメチルスルホキシド （25m l ) に水素化ナトリウム （60w%、 1. 1 7 g) を加え、 60でで 30分攬拌後室温にした。 次に 4一アミノー 2， 5—ジメ チルフエノール （4. 00 g) を加え室温で 10分攪拌後、 7— (ベンジルォキ シ） 一4—クロ口一 6—メトキシキノリン （4. 36 g) を加えた。 22時間攪 拌後反応液に水を加えクロ口ホルム抽出した後、 クロ口ホルム層を飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去 して得られた残さにメ夕ノールを加え懸濁液とした。析出した結晶を吸引ろ取し、 表題の化合物を 3. 04 g、 収率 52 %で得た。
Ή-NMR (CDC 13> 400 MHz) : (52. 05 (s， 3H), 2. 1 6 (s， 3H)， 3. 58 (s, 2 H), 4. 06 (s， 3H), 5. 32 (s, 2H)， 6. 28 (cl, J = 5. l Hz， 1H)， 6. 6 1 (s, 1H)， 6. 8 1 (s， 1 H), 7. 28 - 7. 42 (m, 3H)， 7. 44 (s， 1H)， 7. 49- 7. 54 (m， 2 H), 7. 63 (s， 1H), 8. 39 (d， J = 5. 1Hz, 1 H) 質量分析値 （ES I - MS， mZz) : 40 1 (M'+ 1)
製造例 1 0 : N— (4— {[7— (ベンジルォキシ） 一 6—メトキシ— 4一キノリ ル] ォキシ } - 2, 5—ジメチルフエニル） 一 N' - (2, 4—ジフルオロフェ ニル） ゥレア
4 - {[7 - (ベンジルォキシ） 一 6—メトキシー 4一キノリル]ォキシ }— 2， 5—ジメチルァニリン （300mg) をクロ口ホルム （5m l ) に溶解した後、 2, 4—ジフルオロフェニルイソシアナ一ト （200 1 ) を加え、 70°Cにて 1晚攪拌した。 反応液を、 クロ口ホルムノアセトン （75ノ25) で展開するシ リカゲルクロマトグラフィーにより精製し、 表題の化合物を 368mg、 収率 8 8 %で得た。
Ή-NMR (CDC 1 400MHz) ： (52. 1 7 (s , 3H), 2. 26 (s , 3H)， 4. 06 (s， 3 H), 5. 33 (s , 2 H), 6. 29 ( d , J = 5. 1 H z , 1 H), 6. 42 (s , 1 H), 6. 76 - 6. 93 (m, 3 H), 6. 7 0 (s , 3 H), 7. 30 - 7. 54 (m， 7 H), 7. 60 (s, 1 H), 8.· 0 4一 8. 1 2 (m， 1 H), 8. 44 (d, J = 5. 4Hz , 1 H) 製造例 1 1 ： N— (4— {[7 - (ベンジルォキシ） 一6—メトキシー 4—キノリ ル] ォキシ } -2, 5—ジメチルフエニル） 一 N' - (2—メトキシフエ二ル） ゥレア
4- {[7 - (ベンジルォキシ） 一 6—メトキシー 4—キノリリレ]ォキシ } -2, 5—ジメチルァニリン （300mg) をクロ口ホルム （5m l) に溶解した後、 2—メトキシフエ二ルイソシアナート （0. 24m l ) を加え、 70 にて 1晚 攪拌した。 反応液を、 クロ口ホルム アセトン （75/25) で展開するシリカ ゲルクロマトグラフィーにより精製し、 表題の化合物を 365mg、 収率 89% で得た。
Ή-NMR (CDC 1 40 OMH z ) ： 62. 1 7 (s , 3 H), 2. 28 (s， 3H)， 3. 83 (s， 3H)， 4. 07 (s， 3 H), 5. 33 (s， 2H), 6. 26 (s， 3H)， 6. 29 (d, J = 5. 4Hz， 1H), 6. 86- 7. 06 (m， 4H)， 7. 12 (s， 1H)， 7. 30-7. 41 (m， 3H), 7. 46 (s， 1 H), 7. 50 - 7. 56 (m， 3H)， 7. 61 (s， 1H), 8. 1 1 -8. 16 (m， 1 H), 8. 43 (d, J = 5. 4Hz, 1 H)
製造例 12 ： 4一 {[7 - (ベンジルォキシ） 一 6—メトキシ— 4—キノリル] ォ キシ } 一 2—クロロア二リン
ジメチルスルホキシド （3. 6m l ) に水素化ナトリウム （60w%、 320 mg) を加え、 60°Cで 30分攒拌後室温にした。 次に 4—アミノー 3—クロ口 フエノール塩酸塩 （ 720mg) を加え室温で 10分攪拌後、 7— （ベンジルォ キシ） 一 4一クロロー 6—メ卜キシキノリン （600mg) を加えた。 105^ で 22時間攪拌後反応液に水を加えクロ口ホルム抽出した後、 クロ口ホルム層を 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧 下溶媒を留去して得られた残さにメタノールを加え懸濁液とした。 析出した結晶 を吸引ろ取し、 表題の化合物を 533mg、 収率 66%で得た。
Ή-NMR (CDC 1 400 MHz) ： δ 4. 05 (s， 3 H), 4. 08 (s， 2 H) 5. 32 (s， 2 H), 6. 42 (d, J = 5. 1Hz, 1 H), 6. 84 (d， J = 8. 5 H z , 1 H), 6. 93 (d d, J = 2. 4Hz, 8. lHz， 1 H), 7. 14 (d, J = 2. 4Hz, 1 H), 7. 29— 7. 42 (m， 3H), 7. 44 (s， 1 H), 7. 4 9 - 7. 5 3 (m, 2H), 7. 5 5 (s , 1 H)，
8. 4 5 (d, J = 5. 3Hz, 1 H)
質量分析値 （E S I — MS, mZz) : 49 7 (M'+ 1)
製造例 1 3 : N— （4— {[7— （ベンジルォキシ） — 6—メトキシ— 4一キノ U ル] ォキシ } 一 2—クロ口フエニル） 一 N' - (2, 4—ジフルオロフェニル） ゥレア
4— {[7 - (ベンジルォキシ） 一 6—メトキシー 4—キノリル] ォキシ } 一 2 —クロロア二リン （2 6 0mg) をクロ口ホルム （1 0m l ) に溶解した後、 2, 4ージフルオロフェニルイソシアナ一ト （1 9 8mg) を加え室温で 2時間攪拌 した。 反応液をクロ口ホルム アセトン （1 0Z1) で展開するシリカゲルクロ マ卜グラフィ一により精製し、 表題の化合物を 3 3 7mg、 収率 94%で得た。
Ή-NMR (CDC 1 40 0MHz) ： 64. 04 (s , 3H)， 5. 3 2 (s , 2H)， 6. 4 9 (d, J = 5. 1 Hz , 1 H), 6. 8 6 - 6. 9 6 (m, 3H), 7. 1 0 - 7. 1 7 (m， 2H), 7. 2 2— 7. 2 8 (m, 1 H)， 7. 2 8 - 7. 4 1 (m, 3 H), 7. 45 - 7. 5 3 (m, 4H), 7. 9 6 - 8. 04 (m, 1 H), 8. 2 7 (cl, J = 9. 0Hz， 1 H), 8. 4 9 (d， J = 5. 4Hz , 1 H)
質量分析値 （E S I —MS, mZz) : 5 6 2, 5 64 (M'+ 1 )
製造例 1 4 ： N— { 2—クロロー 4一 [(7—ヒドロキシ— 6—メトキシー 4ーキ ノリル） ォキシ] フエ二ル} -N' ― (2, 4—ジフルオロフェニル） ゥレア
N- (4 - {[ 7 - (ベンジルォキシ） 一 6—メトキシー 4一キノリル]ォキシ } 一 2—クロ口フエニル） 一 N' - (2， 4ージフルオロフェニル） ゥレア （2 1 5mg) を、 ジメチルホルムアミド （1 1m l ) に溶解し、 パラジウム炭素 （2 1 5mg) を加え、 水素雰囲気下室温で 1晚掼拌した。 反応液に酢酸ェチル （3 Om l ) を加え、 セライト濾過した。 溶媒を減圧下留去し、 表題の化合物を 1 7 4m g、 収率 9 6 %で得た。
Ή-NMR (DMS〇—ch, 40 0 MHz ) : (5 3. 94 (s , 3H)， 6. 47 (d, J = 5. l H z， 1 H), 7. 0 1— 7. 1 1 (m, 1 H)， 7. 1 8 一 7. 3 6 (m， 3 H), 7. 44 - 7. 5 2 (m, 2 H), 7. 9 5 (s， 1 H), 7. 9 8 - 8. 1 3 (m， 1 H)， 8. 2 3 (d, J = 9. 5Hz， 1 H)， 6. 5 0 (d, J = 5. 1 Hz , 1 H), 8. 8 1 (s , 1 H), 9. 3 1 (s， 1 H) 質量分析値 （E S I - MS, mZz) : 47 2 (M'+ l)
製造例 1 5 : 4— {f 7 - (ベンジルォキシ） 一 6—メトキシー 4ーキノリル 1¾ キシ } 一 2， 3—ジメチルァニリン
ジメチルスルホキシド （6m l ) に水素化ナトリウム （6 0w t %、 0. 3 2 g) を加え、 室温で 3 0分間攪拌した後、 4—アミノー 2, 3—ジメチルフエノ ール （1. 1 0 g) を加え室温で 1 0分間攪拌した。 次に 7— (ベンジルォキシ） — 4一クロ口 _ 6—メトキシキノリン （1. 2 0 g) を加え 1 1 0でで 6時間攪 拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、 クロ口ホルム層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得ら れた残さを、 クロ口ホルム アセトン （6 1) で展開するシリカゲルクロマト グラフィ一により精製し、 表題の化合物を 0. 7 8 g、 収率 49 %で得た。
Ή-NMR (DMSO— c 40 0MHz ) (5 1. 8 7 (s , 3Η)， 1. 9 6 ( s , 3 Η)， 3. 9 7 (s , 3Η)， 4. 7 8 (s， 2Η), 5. 2 3 (s， 2Η)， 6. 1 2 (d， J = 5. 3 H z , 1 H)， 6. 54 (d, J = 8. 4Hz， 1 H), 6. 6 9 (d, 1 = 8. 4Hz, 1 H), 7. 2 7 - 7. 5 1 (m, 7 H), 8. 3 1 (d, J = 5. 3 H z , l H)
製造例 1 6 : N— (4— {「7— （ベンジルォキシ） — 6—メトキシー 4—キノ リル 1ォキシ } - 2 , 3—ジメチルフエニル） 一 N' - (2 , 4ージフルオロフ ェニル） ゥレア
4一 {[7 - (ベンジルォキシ） 一 6—メトキシー 4一キノリル]ォキシ } - 2, 3—ジメチルァニリン（2 6 0mg) を N, N—ジメチルホルムアミド （5m l ) に溶解した後、 2， 4—ジフルオロフェニルイソシアナート （1 2 1mg) を加 えて室温で一晩反応した。 メタノールを加え、 減圧下溶媒を留去して得られた残 さを、 メタノール洗浄、 濾取し、 表題の化合物を 2 1 9mg、 収率 6 1 %で得た。 Ή-NMR (DMS O - d6, 40 ΟΜΗ ζ) δ 1. 9 9 (s， 3 H)， 2. 1 7 ( s , 3 H), 3. 9 0 ( s , 3H)， 5. 2 4 ( s , 2 H), 6. 1 8 (d， J = 5. 1 H z , 1 H), 6. 9 5 - 6. 9 8 (m, 2 H), 7. 2 5— 7. 6 3 (m， 9H)， 8. 05 - 8. 08 (m, 1 H), 8. 34— 8. 36 (m, 2H), 8. 79 (s, 1H)
製造例 17 : 7— (ベンジルォキシ） —4一 （3—フルオロー 4—ニトロフエノ キシ） 一 6—メトキシキノリン
クロ口ベンゼン （3ml) に 7— （ベンジルォキシ） 一4—クロ口一 6—メト キシキノリン（300mg)、 3—フルオロー 4—ニトロフエノール（785mg) を溶解し、 13 で 5時間攪拌した。 反応液にクロ口ホルム、 水酸化ナトリウ ム水溶液を加え 1時間攪拌した。 反応液をクロ口ホルムで抽出し、 クロ口ホルム 層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 へキサン/酢酸ェチル （1 1) で展開する薄層シリカゲルクロマトグラフィー により精製し、 表題の化合物を 197mg、 収率 47%で得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) 40 OMH z ) <53. 83 (s, 3 H), 5. 25 (s, 2H), 6. 91 (d, J = 5. 1 Hz, 1H), 7. 29— 7. 50 (m, 9H), 8. 18-8. 23 (m, 1H), 8. 56 (d, J = 5. 1 Hz, 1 H) 製造例 18 : 4— (4—ァミノ一 3—フルオロフェニキシ） 一 6—メトキシ一 7 —キノリノール
7— （ベンジルォキシ） 一4— (3—フルオロー 4一二トロフエノキシ） 一 6 —メトキシキノリン （190mg) を N, N—ジメチルホルムアミド （ 5m 1 )、 卜リエチルァミン （lm l ) に溶解し、 水酸化パラジウム （40mg) を加え、 水素雰囲気下室温で一晩攪拌した。 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ 口ホルム/メタノール （20/1) で展開する薄層シリカゲルクロマ卜グラフィ 一により精製し、 表題の化合物を 75 mg、 収率 56%で得た。
Ή-NMR (DMS 0- d6, 400 MH z ) <53. 87 (s， 3H)， 5. 1 1
(s， 2 H), 6. 29 (d, J = 5. 1Hz, 1 H), 6. 77 - 6. 80 (m, 2 H), 6. 93— 6. 99 (m, 1 H), 7. 19 (s, 1 H), 7. 40 (s, 1 H), 8. 31 (d， J = 5. 1 Hz , 1 H), 10. 03 (s， 1 H)
製造例 19 ： N- (2, 4ージフルオロフェニル） — N' - {2—フルオロー 4 - [(7—ヒドロキシー 6—メトキシー 4一キノリル） ォキシ] フエ二ル} ゥレア 4— (4一アミノー 3—フルオロフエノキシ） 一 6—メ卜キシ一 7—キノリノ —ル （7 Omg) をクロ口ホルム （1. 5m 1 )、 N, N—ジメチルホルムアミド (lm l ) に溶解した後、 2， 4ージフルオロフェニルイソシアナ一ト （43 m g) を加えて室温で 3時間反応した。 反応液にメタノールを加え、 減圧下溶媒を 留去して得られた残さを、 クロ口ホルム メタノール （20/1) で展開する薄 層シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、 表題の化合物を定量的に得た。 Ή-NMR (DMSO - cK, 40 ΟΜΗζ) δ 3. 94 (s, 3H)， 6. 47 (d， J = 5. 1 Hz, 1H)， 7. 04- 7. 1 0 (m, 2H), 7. 28 - 7. 34 (m, 2H), 7. 47 (s, 1 H), 8. 05-8. 1 5 (m， 2H), 8. 30 (s， 1H)， 8. 43 (d, J = 5. 1 Hz, 1H)， 8. 97— 9. 03 (m, 2H), 1 0. 10 (s , 1 H)
製造例 20 ： 4—クロロー 6—メトキシ一 7—キノリノール
7一 （ベンジルォキシ） 一 4一クロロー 6—メトキシキノリン （1 00mg)、 チオア二ソール （300 1 )、 メタンスルホン酸 （25 1 ) をト リフルォロメ タンスルホン酸 （lm l ) に溶解し 30分間室温で攪拌した。 減圧下溶媒を留去 し、 得られた残さに水酸化ナトリウム水溶液を加え中性にし、 へキサンを加え懸 濁液とした。 結晶を吸引ろ取し、 表題の化合物を 53mg、 収率 7 5%で得た。 Ή-NMR (DMSO-d6, 400MHz) ： δ 3. 98 (s, 3H), 7. 3 3 (s, 1 H)， 7. 36 (s, 1 H), 7. 47 (d, J = 4. 9Hz, 1 H), 8. 54 (d， J =4. 9Hz, 1 H), 10. 37 (b r , 1 H)
製造例 2 1 : 4—クロロー 6—メトキシー 7— (2—メトキシェトキシ） キノリ
4一クロ口一 6—メトキシー 7—キノリノール （50mg)、 炭酸カリウム （4 Omg), ヨウ化テトラー n—ブチルアンモニゥム （9mg)、 2—ブロモェチル メチルエーテル （4 Omg) を N, N—ジメチルホルムアミ ド （1 0m l ) に溶 解し 70でで 1晚攪拌した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残さに飽和炭酸水素 ナトリゥム水溶液を加えクロ口ホルムで抽出し、 クロ口ホルム層を硫酸ナトリゥ ムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 へキサン Zアセトン ジ クロロメタン （6/2Z1) で展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精 製し、 表題の化合物を 47 mg、 収率 74%で得た。 Ή-NMR (CDC 13, 400 MHz) : δ 3. 49 (s， 3H)， 3. 88— 3. 90 (m， 2 H), 4. 04 (s, 3 H), 4. 32 -4. 35 (m, 2 H), 7. 35 (d, J =4. 9Hz, 1 H), 7. 40 (s , 1 H), 7. 43 (s, 1 H), 8. 57 (d, J =4. 9Hz, 1 H)
製造例 22 ： 2—クロ口— 4— {[(6—メトキシー 7—（2—メトキシェトキシ） 一 4一キノリル 1ォキシ } ァニリン
ジメチルスルホキシド （2ml ) に水素化ナトリウム （60w%、 153mg) を加え、 60^で 30分攪拌後室温にし、 4—ァミノ— 3—クロ口フエノール塩 酸塩（343mg)を加え室温で 10分攪拌した。次にジメチルスルホキシド （2 m l ) に溶解した 4—クロロー 6—メ卜キシ一 7— (2—メトキシェトキシ） キ ノリン （254mg) を加え 110°Cで一晚攪拌した。 反応液に水を加えクロ口 ホルムで抽出した後、クロ口ホルム層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口 ホルムノアセトン （7 3) で展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精 製し、 表題の化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13, 400MHz) ： δ 3. 49 (s， 3H), 3. 89 一 3. 91 (m, 2H), 4. 02 (s， 3H), 4. 09 (s , 2H), 4. 33 —4. 35 (m， 2 H), 6. 43 (d， J = 5. 4 H z , 1 H), 6. 85 (d， J = 8. 5Hz, 1 H), 6. 93 - 6. 96 (m, 1H)， 7. 15 (d， J = 2. 7Hz， 1 H), 7. 41 (s, 1H), 7. 52 (s, 1 H), 8. 47 (d， J = 5. 1 H z , 1 H)
製造例 23 ： 2—クロロー 4一 [(6, 7—ジメトキシー 4ーキナゾリニル） ォキ シ] ァニリン
ジメチルスルホキシド （40m l ) に水素化ナトリウム （60w%、 5. 80 g) を加え、 60°Cで 30分攪拌後室温にした。 次に 4ーァミノ— 3—クロロフ ェノール塩酸塩 （13. 05 g) を加え室温で 10分攪拌後、 J. Am. Ch e m. S o c . , 68 , 1299 (1946)、 J. Am. Ch em. S o c . , _6_
1 305 ( 1946) などに記載されるような慣用手段によって合成したク 口口キナゾリン誘導体である、 4一クロロー 6, 7—ジメ卜キシキナゾリン（ 8. 14 g) を加えた。 1 10でで 30分攪拌した後、 反応液に水を加えクロ口ホル ム抽出した。次いで、クロロホルム層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残さにメタノ一 ルを加え懸濁液とした。析出した結晶を吸引ろ取し、表題の化合物を 9. 13 g、 収率 76 %で得た。
Ή-NMR (CDC 1 400 MHz)： δ 4. 05 -4. 08 (m， 8H),
6. 85 (d, J = 8. 5Hz, 1 H), 7. 00 (dd， J = 2. 7Hz, 8. 8Hz, 1H)， 7. 21 (d, J =2. 7Hz, 1H), 7. 32 (s， 1 H),
7. 52 (s， 1 H), 8. 64 (s, 1 H)
質量分析値 （E S I _MS， mZz) : 332 (M'+ l)
製造例 24 : N—べンジルー N— (2, 4ージフルオロフェニル） ァミン
2, 4—ジフルォロア二リン （2. 37m 1 )、 ベンズアルデヒド （2. 36m 1 ) を溶解したメタノール （46m l) に硫酸マグネシウム （5. 59 g) と少 量の酢酸を加え、室温で 45分間攪拌した。氷冷下水素化ホウ素ナトリウム（2. 64 g) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 減圧下溶媒を留去し、 水、 酢酸ェチル を加え攪拌し、 セライトろ過した。 有機層を酢酸ェチルで抽出し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 へキサン アセトン (30/1) で展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、 表題の化 合物を 3. 04 g、 収率 60 %で得た。
Ή-NMR (CDC I,, 400MHz) ： δ 4. 34 (s， 2 H), 6 - 56 —6. 82 (m， 3 H), 7. 25 - 7. 38 (m, 5 H)
製造例 25 : メチル 4一 （ベンジルォキシ） _ 5—メトキシー 2—二卜口ベン ゾエート
市販のメチルバ二レート（50 g)、 炭酸カリウム （76 g) を N， N—ジメチ ルホルムアミ ド （200m l ) に溶解し、 臭化べンジル （33m l ) を 10分か けて滴下し、 室温で一晩攪拌した。 水を 200m l加え、 酢酸ェチルで抽出後、 さらに有機相に飽和食塩水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機相に硫酸ナ卜リウ ムを加え乾燥した。 次に、 有機相をろ過後減圧下で溶媒を溜去し、 得られた残査 を真空ポンプで乾燥すると白色の固体を 68 g得た。 続いて、 氷冷下で酢酸 1 0 0m 1および硝酸 200m lを加え、 8時間攪拌後に水を加えた。 得られた固体 をろ取し、 水で十分洗浄し真空ポンプで乾燥させ表題の化合物を 74 g得た。 収 率 93 %。
Ή-NMR (CDCh, 400MHz)： 3. 90 (s, 3H)， 3. 98 (s, 3 H), 5. 21 (s， 2H), 7. 08 (s， 1H), 7. 31 -7. 45 (m, 5 H)， 7. 51 ( s， 1 H)
製造例 26 ： 7 - (ベンジルォキシ） 一 6—メトキシ— 3, 4 -ジヒドロ一 4— キナゾリノン
室温下でメチル 4— (ベンジルォキシ） — 5—メトキシ一 2—ニトロべンゾ エート （1 5. 0 g ) を酢酸 （200m l ) に溶解後、 鉄 （粉末） （13. 2 g ) を加え、 90度まで昇温し 1時間攪拌した。 得られた灰色の固体をセライトろ過 し、 酢酸で洗浄した。 母液に濃塩酸を加えた後、 溶媒を減圧溜去すると固体が析 出した。 得られた固体をろ取し、 酢酸ェチル、 エーテルで洗浄し、 真空ポンプで 乾燥した。 続いて、 得られた固体にクロ口ホルム、 メタノールを加えけん濁させ た後、 10%水酸化ナトリウム水溶液を加え溶解した。 さらにクロ口ホルムで抽 出し、 水で洗浄した後、 有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、 次に、 有機相をろ過 後減圧下で溶媒を溜去し、 得られた残査を真空ポンプで乾燥し、 メチル 2—ァ ミノ— 4— (ベンジルォキシ） 一 5—メトキシベンゾエー卜の粗精製物を 9. 5 g得た。 収率 70 %。
得られたメチル 2—アミノー 4一 （ベンジルォキシ） 一 5—メトキシベンゾ エート （65 Omg) を N, N—ジメチルホルムアミド （ 15m 1 )、 メタノール (3m l ) に溶解し、 ホルムアミド （0. 46m 1 )、 ナトリゥムメトキシド （3 73mg) を加え、 100度まで昇温し、 ー晚攪拌した。 室温まで冷却後水を 1 Oml加えた。 1M塩酸水で反応液を中和すると固体が析出した。 固体をろ取し、 水、 エーテルで洗浄後真空ポンプで乾燥し、 表題の化合物を 566mg得た。 収 率 87 %。
Ή-NMR (DMS0- , 40 OMHz) ： 3. 88 ( s , 3 H), 5. 25 ( s , 2Η), 7. 23 (s， 1 H), 7. 33— 7. 49 (m， 6 H), 7. 97 (s, 1 H), 12. 06 (b r , 1 H) 製造例 27 ： 7— （ベンジルォキシ） 一 4一クロ口— 6—メトキシキナゾリン
7 - (ベンジルォキシ） —6—メトキシー 3, 4—ジヒドロ一 4—キナゾリノ ン （400mg)、 ジイソプロピルェチルァミン （0. 3ml) にォキシ塩化リン (515m l ) を加え、 20分間還流した。 室温に冷却後、 10 %水酸化ナトリ ゥム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機相を硫酸ナトリゥムで乾燥し、 有機相をろ過後減圧下で溶媒を溜去し、 得られた残査を真空ポンプで乾燥し、 表 題の化合物を 42 Omg得た。 収率 99%。
Ή-NMR (CDCh, 400MHz)： 4. 08 (s, 3H), 5. 34 (s， 2 H)， 7. 35- 7. 51 (m, 7H), 8. 86 (s , 1 H)
製造例 28 ： メチル 5 - (ベンジルォキシ） 一 4ーメトキシー 2一二トロベン ゾエート
市販のメチル 3—ヒドロキシ— 4ーメトキシベンゾェート（10 g)、 炭酸力 リウム （23 g) を N, N—ジメチルホルムアミド （50m l) に溶解し、 臭化 ベンジル （6. 5m l ) を 10分かけて滴下し、 室温で一晩攪拌した。 水を 20 Om l加え、 酢酸ェチルで抽出後、 さらに有機相に飽和食塩水を加え酢酸ェチル で抽出した。 有機相に硫酸ナトリウムを加え乾燥した。 次に、 有機相をろ過後減 圧下で溶媒を溜去し、 得られた残査を真空ポンプで乾燥すると白色の固体を 8. 4 g得た。 続いて、 得られた固体 7. O gをフラスコに入れ、 氷冷下で酢酸 10 0m 1および硝酸 200m 1を加え、 8時間攪拌後に水を加えた。 得られた固体 をろ取し、 水で十分洗浄し真空ポンプで乾燥させ表題の化合物を 7. 9 g得た。 収率 96 %。
Ή-NMR (CDCl;i, 400 MHz) : 3. 89 (s， 3 H), 3. 96 (s, 3 H), 5. 2 1 (s， 2 H), 7. 15 (s, 1 H), 7. 34 - 7. 45 (m， 6 H)
製造例 29 : 6— （ベンジルォキシ） 一 7—メトキシー 3， 4ージヒドロ— 4— キナゾリノン
室温下でメチル 5— （ベンジルォキシ） —4ーメトキシー 2—二トロべンゾ エー卜 （1 5. 8 g) を酢酸 （200m l ) に溶解後、 鉄 （粉末） （1 3. 9 g) を加え、 90度まで昇温し 1時間攪拌した。 得られた灰色の固体をセライ トろ過 し、 酢酸で洗浄した。 母液に濃塩酸を加えた後、 溶媒を減圧溜去すると固体が析 出した。 得られた固体をろ取し、 酢酸ェチル、 エーテルで洗浄し、 真空ポンプで 乾燥した。 続いて、 得られた固体にクロ口ホルム、 メタノールを加えけん濁させ た後、 10%水酸化ナトリウム水溶液を加え溶解した。 さらにクロ口ホルムで抽 出し、 水で洗浄した後、 有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、 次に、 有機相をろ過 後減圧下で溶媒を溜去し、 得られた残査を真空ポンプで乾燥し、 メチル 2—ァ ミノ— 5— (ベンジルォキシ） 一 4ーメトキシベンゾエー卜の粗精製物を 10. 4 g得た。 収率 73 %。
得られたメチル 2—アミノー 5— （ベンジルォキシ） 一4ーメトキシベンゾ エート （5. 0 g) を N， N—ジメチルホルムアミド （1 50m 1 )、 メタノール
(30m l ) に溶解し、 ホルムアミド （3. 5m 1 )、 ナトリウムメトキシド （2. 8 g) を加え、 100度まで昇温し、 一晩攪拌した。 室温まで冷却後水を 1 Om 1加えた。 1M塩酸水で反応液を中和すると固体が析出した。 固体をろ取し、 水、 エーテルで洗浄後真空ポンプで乾燥し、 表題の化合物を 3. 7 g得た。 収率 76 %。
Ή-NMR (DMSO- , 400 MHz) : 3. 92 (s , 3Η), 5. 21 (s, 2Η), 7. 16 (s, 1H)， 7. 33— 7. 49 (m， 5H)， 7. 55 (s, 1H)， 7. 99 (s， 1H)， 12. 06 (b r， 1 H)
製造例 30 ： 6— （ベンジルォキシ） —4—クロ口— 7—メトキシキナゾリン
6— （ベンジルォキシ） — 7—メトキシ一 3， 4ージヒドロー 4一キナゾリノ ン （3. 5 g)、 ジイソプロピルェチルァミン （1 1. 5m l ) にォキシ塩化リン (3. 1m l ) を加え、 20分間還流した。 室温に冷却後、 10%水酸化ナトリ ゥム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機相を硫酸ナトリゥムで乾燥し、 有機相をろ過後減圧下で溶媒を溜去し、 得られた残査を真空ポンプで乾燥し、 表 題の化合物を 2. 9 g得た。 収率 72%。
Ή-NMR (CDC1;), 400MHz) ： 4. 07 (s, 3 H), 5. 32 (s, 2 H), 7. 35 - 7. 53 (m， 7 H), 8. 86 (s, 1 H)
製造例 31 ： 4一 {[7— (ベンジルォキシ）一 6—メトキシー 4—キナゾリニル] ォキシ } — 2—クロロア二リン 7一 （ベンジルォキシ） 一4—クロロー 6—メトキシキナゾリン（30. 0 g) とテトラプチルアンモニゥムクロリド （13. 9 g) をアセトン （400m l ) に溶解し室温で攪拌した。この溶液に 20%水酸化ナトリウム水溶液（64m 1 ) に溶解した 4—アミノー 3—クロ口フエノール塩酸塩 （36. 0 g) を添加した 後、 3時間加熱還流した。 室温まで冷却し、 クロ口ホルム、 水を加えた後クロ口 ホルムで抽出し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。 次に、 硫酸ナトリウムを除去した後、 溶媒を留去して 得られた残渣をメタノールで洗浄して得られた固体を真空ポンプで減圧乾固した ところ表題の化合物が 36. 6 g得られた。 収率 90%。
Ή-NMR (DMSO—c 400MHz) ： <53. 96 (s， 3 H), 5. 34 (s, 2 H), 6. 86 (d, J = 8. 8 H z , 1 H), 7. 00 (d d , J =2. 7Hz, 8. 8Hz, 1 H), 7. 22 (d， J = 2. 7Hz, 1 H), 7. 35 - 7. 54 (m, 7 H)， 8. 53 ( s , 1 H)
製造例 32 : N- (4 - {[7 - (ベンジルォキシ） —6—メトキシ— 4一キナゾ リニル] ォキシ } 一 2—クロ口フエニル） 一 N' —プロピルウレァ
4一 {[7 - (ベンジルォキシ） —6—メトキシー 4—キナゾリニル] ォキシ } —2—クロロア二リン （12. 2 g) を無水クロ口ホルムに溶解した後、 トリヱ チルァミン （8. 4m l ) を添加し室温で攪拌した。 次に無水クロ口ホルム （1 2m l ) にトリホスゲン （4. 5 g) を溶解し混合液中に滴下した。 室温で 20 分攪拌した後、 n—プロピルアミン （4. 9m l ) を加えた。 室温でさらに 1時 間攪拌すると白色固体が析出した。 この固体を濾取しクロ口ホルムで洗浄すると 表題の化合物が 9. 4 g得られた。 収率 63 %。
Ή-NMR (DMSO-d«, 40 OMH z) ： δ 0. 91 (t, J = 7. 3 H z， 3H)， 1. 44 - 1. 50 (m， 2H), 3. 06— 3. 09 (m， '2H)， 3. 98 (s， 3 H), 5. 35 (s， 2 H), 6. 97- 7. 01 (m, 1 H), 7. 23 (d d, J = 2. 7 Hz, 9. 0Hz, 1 H), 7. 37 - 7. 57 (m， 9H)， 8. 20 (d, J = 9. 3Hz, 1 H), 8. 55 (s， 1 H)
製造例 33 ： N— {2—クロ口一 4一 [(7—ヒドロキシ一 6—メトキシー 4ーキ ナゾリニル） ォキシ] フエ二ル} 一 N' —プロピルウレァ N- (4— {[ 7 - (ベンジルォキシ） —6—メトキシ— 4ーキナゾリニル] ォ キシ } —2—クロ口フエニル） 一 N' —プロピルウレァ （42. 2 g) をトリフ ルォロ酢酸 （200m l ) に溶解した後、 メタンスルホン酸 （1 1. 1m l ) を 添加し 1 00°Cで 4時間攪拌した。 室温まで戻しトリフルォロ酢酸を減圧留去し た。 残った混合物にクロ口ホルム、 メタノールを加え、 10%水酸化ナトリウム 水溶液で 3回抽出した。 水相を濃塩酸で中和すると固体が析出した。 得られた固 体を水、 メタノール、 エーテルの順で洗浄し真空ポンプで減圧下乾燥すると表題 の化合物 20. 7 gが得られた。 収率 60 %。
Ή-NMR (DMSO-d 8, 400 MHz) : 60. 9 1 ( t , J = 7. 3 Η ζ, 3Η)， 1. 42 - 1. 49 (m， 2Η)， 3. 06— 3. 1 7 (m， 2Η), 3. 84 (s， 3Η), 6. 6 5 (s, 1 Η)， 7. 03 (m， 1 Η), 7. 14 (d d, J = 2. 7 Hz, 9. 0Hz, 1 H), 7. 20 (s, 1H)， 7. 35 (d, J = 2. 7Hz, 1 H)， 8. 05 (s, 1 H), 8. 14 (d d, J =2. 7H z, 8. 8Hz, 1 H), 8. 1 9 (s， 1 H)
製造例 34 : 6, 7—ジメトキシー 4一キナゾロン
2—アミノー 3， 4—ジメトキシ安息香酸メチル （20. 0 g、 94. 8 mm o 1 ) にホルムアミド （1 50m l ) を加えて、 8. 5時間 1 60°Cに加熱した。 反応液を冷却後、 ろ過し、 得られた沈殿を水 （1 00m I X 2回） で洗浄した。 洗浄した沈殿を減圧下乾燥して目的物を 1 7. 85 g、 収率 9 1. 5%で得た。 Ή-NMR (DMSO— d,i, 400 MHz) : 54. 0 1 (s, 3 H), 4. 0 2 (s, 3H), 7. 14 (s, 1H), 7. 34 (s , 1 H)， 7. 6 1 (s, 1 H)， 7. 97 (s , 1 H)
製造例 35 : 4—クロロー 6， 7—ジメトキシキナゾリン
6, 7—ジメトキシ一 4一キナゾロン （50. l g、 0. 24mo l ) にスル ホラン （250m l ) およびォキシ塩化リン （250m l =41 2. 5 g 2. 69mo 1 ) を加えて 120°Cで 1時間攪拌した。 室温まで冷却後、 減圧で過剰 のォキシ塩化リンを留去し、残渣を氷水（ 1 000m I ) に注ぎクロ口ホルム（ 1 000m l ) を加えた。 20%水酸化ナトリウムで水層の pHを 6. 5に調整し、 有機層と水層を分液した。 分液した有機層を水 （1 000m 1 X 6回） で洗浄し て、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣にテトラヒドロフラン（4 70m l ) を加え還流し、 一 5°C〜一 1 0°Cまで冷却し、 濾過 '乾燥して目的物 を 38. 5 g、 収率 7 1. 4%で得た。
'Η— NMR (DMSO— c 400MHz) ： δ 4. 09 (s, 3H), 4. 0 9 (s, 3H), 7. 14 (s， lH), 7. 34 (s , 1H), 7. 6 1 (s , 1 H), 7. 97 (s, 1 H)
製造例 36 ： 4—クロロー 6, 7—ジメトキシキナゾリン
6， 7—ジメトキシー 4—キナゾロン （1 0. 0 g、 48. 5mmo l ) にト ルェン （1 00m l ) およびォキシ塩化リン （7. 4 g、 48. 6 mm o 1 ) を 加えて 120°Cで 6. 5時間攪拌した。 室温まで冷却後、 濾過し、 トルエン （1 00 m 1、 50m l ) で洗浄して、 乾燥し、 目的物を 1 1. 5 g、 収率 9 1 %で 得た。
製造例 37 : 4- (4 ' 一アミノー 3 ' —クロ口） 一フエノキシ一 6， 7—ジメ 卜キシキナゾリン
4一アミノー 3—クロロフエノール塩酸塩 （14. 6 g、 8 1 mm o 1 ) に水 酸化ナトリウム （8. 5 g、 0. 2 lmo 1 ) および水 （9 Om I ) を加え溶解 させ、 4一クロ口— 6， 7—ジメトキシキナゾリン （ 1 2 g、 53mmo 1 ) お よびメチルェチルケトン （225m l ) を加えて、 2時間還流した。 反応液を約 50°Cに冷却後、 クロ口ホルム （500m l ) および水 （500m l ) を加えて 1 0分間攒拌した後、 有機層と水層を分液した。 分液した水層を更にクロ口ホル ム （250m l ) を加え、 1 0分間攪拌した後、 分液した。 得られた有機層を減 圧濃縮し、 残渣を得た。 残渣にメタノール （50m〖） を加え 30分間攒拌した 後、 濾過 '乾燥して目的物を 1 5. 6 g、 収率 85%で得た。
Ή-NMR (DMSO-clfi, 400 MH z ) ： ό 3. 95 (s， 3 H), 3. 9 7 (s, 3H)， 5. 33 (s， 2H), 6. 8 5 (d, J = 8. 8Hz, 1 H),
6. 98 (cl d, J = 2. 8 H z , J = 8. 8Hz, 1 H), 7. 20 (cl, J =2. 8Hz, 1 H), 7. 36 (s , 1 H)， 7. 5 1 (s, 1 H)， 8. 53 (s, 1H)
製造例 38 : 4 -_(4 ' ーァミノ一 3 ' —クロ口） 一フエノキシ一 6, 7—ジメ 卜キシキナゾリン
4—アミノー 3—クロ口フエノール塩酸塩 （1. 3 g、 7. 2mmo 1 ) に 2 0 %水酸化ナトリウム水溶液（3. 5m l ) および水 (2m l ) を加え溶解させ、 4—クロロー 6, 7—ジメトキシキナゾリン （0. 8 g、 3. 6mmo l )、 クロ 口ホルム （6m 1 ) およびテトラプチルアンモニゥムブロミド （0. 5 8 g、 1. 8mmo 1 ) を加えて、 2時間還流した。 反応液を冷却後、 クロ口ホルム （1 0 m l ) および水 （1 0m l ) を加えて 1 0分間攪拌した後、 有機層と水層を分液 した。 分液した水層を更にクロ口ホルム （1 0m l ) を加え、 1 0分間攪拌した 後、 分液した。得られた有機層を減圧濃縮し、 残渣を得た。 残渣にメタノール（2 m l ) を加え 3 0分間攪拌した後、 濾過 ·乾燥して目的物を 1. 0 g、 収率 8 3
%で得た。
実施例 1 ： N— (2, 4ージフルォロベンジル） —N' - { 4 - [(6, 7—ジメ 卜キシ一 4一キノリル） ォキシ] — 2—フルオロフェニル } ゥレア
4— [(6, 7—ジメトキシー 4一キノリル） ォキシ] ― 2—フルォロア二リン ( l O Omg) をトルエン （5. Om l )、 トリエチルァミン （ 1. Om l ) に加 熱溶解した後、 ジクロロメタン （1. Om l ) に溶解したトリホスゲン （1 0 3 mg) を加えて 3分間加熱還流した。次に 2， 4—ジフルォロベンジルァミン（ 5 4mg) を加えて、 さらに 5時間加熱還流した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 クロ口ホルム層を無水硫酸ナトリウム で乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、クロ口ホルム アセトン（2 /1 ) で展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、 表題の化合物を 1 2 3mg> 収率 8 0 %で得た。
Ή-NMR (CDC 1 40 OMHz) ： 64. 0 2 ( s , 3H), 4. 0 3 (s， 3 H)， 4. 4 7 (d， J = 5. 9 H z , 2 H), 5. 7 8— 5. 9 0 (m， 1 H), 6. 4 6 (d， J = 5. 4H z , 1 H)， 6. 74— 6. 9 9 (m, 4H), 7. 0 3 - 7. 1 4 (m， 1 H), 7. 3 5— 7. 44 (m， 2H)， 7. 5 0 ( s , 1 H), 8. 1 6 ( t , J = 9. 0 H z , 1 H), 8. 4 7 (d, J = 5. l H z， 1 H)
質量分析値 （ F D— λ'Ι S， m/z ) ： 48 3 (Μ') 実施例 2 ： N- {4 - [(6， 7—ジメ卜キシー 4一キノリル） ォキシ] 一 2—フ ルオロフェニル } 一 N' - (2—フルォロェチル） ゥレア
4 - [(6， 7—ジメトキシー 4一キノリル） ォキシ] 一 2—フルォロア二リン ( 1 0 Omg) をトルエン （1 Om 1 )、 卜リエチルァミン （0. 5m l ) に加熱 溶解した後、 ジクロロメタン （1. Om l ) に溶解したトリホスゲン （47mg) を加えて 5分間加熱還流した。 次に塩酸 2—フルォロェチルァミン （42mg) を加えて、 さらに 8時間加熱還流した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホルム/アセトン （2/ 1 ) で展 開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、 表題の化合物を 9 3mg、 収率 7 2 %で得た。
Ή-NMR (DMSO-d6, 40 OMHz) ： ά 3. 40 (m, 1 H)， 3. 4 7 (m,l H), 3. 9 3 (s , 3H), 3. 9 5 (s , 3H)， 4. 42 ( t , J =4. 9Hz , 1 H), 4. 54 ( t , J =4. 9Hz, 1 H), 6. 5 1 (d, J = 5. 4H z， 1 H), 6. 8 8 (m， 1 H)， 7. 0 5 (m， 1 H), 7. 2 8 (d d， 1 = 2. 7 Hz， J = 1 1. 7 Hz , 1 H), 7. 40 (s , 1 H), 7. 49 (s , 1 H), 8. 2 1 (m, 1 H), 8. 4 7 (b r， 1 H), 8. 4 8 (d， J = 5. 4H z , 1 H)
質量分析値 （E S I —MS, m/z) : 404 (ι\Γ+ 1)
実施例 3 : N— (4 - [(6, 7—ジメトキシー 4一キノリル） ォキシ] 一 2— フルオロフェニル } — N' - (2—ピリジルメチル） ゥレア
4— [(6, 7—ジメトキシー 4—キノリル） ォキシ] 一 2—フルォロア二リン ( 1 0 Omg) をトルエン（5m 1 )、 トリェチルァミン（1m l ) に溶解した後、 ジクロロメタンに溶解したトリホスゲン （1 04mg) を加えてリフラックスを 5分間した。 次に 2— （アミノメチル）
ピリジン （4 0 1 ) を加え、 加熱還流を 2時間した。 反応液に飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液 （ l m i )、 クロ口ホルム （2m l ) を加えケイソゥ土に保持し、 クロ口ホルムで抽出した。 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホルム ノメタノール（ 8ノ 1 )で展開するシリ力ゲルク口マトグラフィ一により精製し、 表題の化合物を 1 2 6mg、 収率 8 8 %で得た。
Ή-NMR (CDC 13, 40 0 MHz) : 64. 0 7 (s , 3 H) , 4. 0 9 (s, 3Η), 4. 6 1 (d,J = 5. 4Hz , 2H), 6. 40— 6. 5 0 (b r, 1 H), 6. 6 1 (d, J = 5. 9Hz， 1 H)， 6. 9 2 - 7. 0 1 (m, 2H)， 7. 2 1 - 7. 2 5 (m, 1 H)， 7. 3 6 (d, J = 7. 8Hz , 1 H), 7. 5 6 (s , 1 H), 7. 6 8 - 7. 7 8 (m, 2H), 7. 7 5 (s , 1 H)， 8. 2 7 - 8. 34 (m， 1 H), 8. 49 (d, J = 6. 1 Hz , 1 H), 8. 5 5 (d, J =4. 1 H z , 1 H)
質量分析値 （FD— MS, m/ z ) : 448 (Μ')
実施例 4 : N—ァリル一 N' - {4 - [(6, 7ジメトキシー 4—キノリル） ォ キシ] 一 2 _フルオロフェニル } ゥレア
4— [(6, 7—ジメトキシー 4一キノリル） ォキシ] — 2—フルォロア二リン ( 1 0 Omg) をトルエン（5m 1 )、 トリエチルァミン（1m l ) に溶解した後、 ジクロロメタンに溶解したトリホスゲン （1 04mg) を加え、 加熱還流を 5分 間した。次にァリルアミン （2 2mg) を加えて、 さらに加熱還流を 4時間した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （lm l )、 クロ口ホルム （2m l ) を加 ぇケイソゥ土に保持し、 クロ口ホルムで抽出した。 減圧下溶媒を留去して得られ た残さを、 クロ口ホルム /アセトン （2 1 ) で展開するシリカゲルクロマトグ ラフィ一により精製し、 表題の化合物を 1 2 5mg、 収率 9 8 %で得た。
Ή一 NMR (CDC 13， 40 0MHz) ： δ 3. 9 1— 3. 9 6 (m, 2 H),
4. 0 6 (s， 3 H) ,4. 0 9 (s，3 H), 5. 1 4— 5. 2 0 (m, 1 H),
5. 2 6 - 5. 3 3 (m， 1 H)， 5. 5 8— 5. 6 6 (b r， 1 H), 5. 8 6 - 5. 9 8 (m， 1 H), 6. 5 6 (d, J = 5. 9Hz , 1 H)， 6. 8 8 - 7. 0 1 (m, 2H), 7. 2 3 (s , 1 H), 7. 5 5 (s， 1 H), 7. 6 6 (s , 1 H), 8. 2 6 - 8. 3 3 (m, 1 H)， 8. 47 (d, J = 5. 9 H z , 1 H) 質量分析値 （FD— MS, mZz) ： 3 9 7 (Μ')
実施例 5 ： Ν— { 4—「 （6, 7—ジメトキシ一 4—キノリル） ォキシ 1一 2—フ ルオロフェニル } -N' —プロピルウレァ
4 -[ (6, 7—ジメトキシー 4一キノリル） ォキシ ]— 2—フルォロア二リン ( 1 0 Omg) をトルエン （ 10m 1 )、 トリエチルァミン （2m l ) に溶解した 後、 ジクロロメタンに溶解したトリホスゲン （1 04mg) を加えて 5分間加熱 還流した。 次にプロピルアミン （29mg) を加え、 40分間加熱還流した。 反 応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェ チル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホルム メタノール （10/1) で展開する薄層シリカゲルクロマトダラ フィ一により精製し、 表題の化合物を 89mg、 収率 7 1 %で得た。
Ή— NMR (CDC l3， 400MHz) : (50. 97 (t, J = 7. 6Hz, 3 H)， 1. 5 5 - 1. 64 (m， 2H)， 3. 24- 3. 29 (m, 2H)， 4. 0 5 (s， 3 H), 4. 06 (s, 3H), 5. 1 1 ( t， J = 5. 4Hz, 1 H), 6. 5 1 (d, J = 5. 4Hz, 1 H), 6. 74— 6. 76 (m, 1 H)， 6. 9 1 - 6. 99 (m, 2H), 7. 48 (s， 1 H), 7. 52 (s， 1 H), 8. 1 8 - 8. 23 (m， 1H), 8. 49 (d, J = 5. 6Hz, 1 H)
質量分析値 （FD— MS, m/z) : 399 (MO
実施例 6 ： N- { 4 - C(6, 7—ジメトキシー 4—キノリル） ォキシ] — 2—つ ルオロフェニル } -Ν' 一 （4一フルォロブチル） ゥレア
4— [(6， 7—ジメトキシー 4一キノリル） ォキシ] 一 2—フルォロア二リン ( 1 0 Omg) をトルエン （6m 1 )、 トリェチルァミン （1. Om l ) に加熱溶 解した後、 ジクロロメタン （1. Om l ) に溶解したトリホスゲン （ 1 04mg) を加えて 5分間加熱還流した。 次に
4一フルォロブチルァミン塩酸塩 （55mg) を加えて、 さらに 2時間加熱還流 した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 クロ口ホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られ た残さを、 クロ口ホルム Zアセトン （2 1) で展開するシリカゲルクロマトグ ラフィ一により精製し、 表題の化合物を 8 Omg, 収率 5 5%で得た。
Ή-NMR (CDC 1 40 OMHz) ： δ 1. 66 - 1. 87 (m， 4H),
3. 33 - 3. 40 (m， 2H)， 4. 04 (s， 3H)， 4. 0 5 (s， 3H)，
4. 44 ( t , J = 5. 6Hz, 1H)， 4. 56 ( t, J = 5. 7Hz， 1 H), 4. 90 ( t， J = 5. 7 H, z， 1 H), 6. 48— 6. 52 (m， 2 H), 6. 93 - 7. 02 (m， 2H), 7. 42 (s， 1 H), 7. 5 1 (s, 1 H), 8. 1 5 ( t, J =8. 9Hz， 1H), 8. 50 (d， J = 5. 1 Hz , 1 H) 質量分析値 （FD— MS, m/z) : 43 1 (MO
実施例 7 ： N- {4- [(6, 7—ジメトキシ— 4—キノリル） ォキシ] —2—フ ルオロフェニル } -Ν' - (2—プロピニル） ゥレア
4— [(6, 7—ジメトキシー 4一キノリル） ォキシ] — 2—フルォロア二リン (1 5 Omg) をクロ口ホルム （1 Om l )、 トリェチルァミン （2m l ) に溶解 し、 ジクロロメタンに溶解したトリホスゲン （1 56mg) を加えて 1 0分間加 熱還流した。 次にプロパルギルアミン （53mg) を加えて、 さらに 30分間加 熱還流した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽 出し、 クロ口ホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して 得られた残さを、 クロ口ホルム/アセトン （2 1) で展開するシリカゲルクロ マ卜グラフィ一により精製し、 表題の化合物を 1 64mg、 収率 87%で得た。 'H— NMR (DMSO— c ， 40 ΟΜΗζ) δ 2. 49— 2. 5 1 (m, 1 H), 3. 90— 3. 95 (m， 8 H), 6. 52 (d， J = 5. 1 H z , 1H)， 6. 89 - 6. 92 (m， 1 H), 7. 04- 7. 06 (m, 1H)， 7. 26— 7. 29 (m， 1 H)， 7. 39 (s , 1 H), 7. 49 (s， 1 H)， 8. 1 6— 8. 20 (m, 1 H), 8. 46 - 8. 49 (m, 2 H)
実施例 8 ： N— (4 - [(6, 7—ジメトキシー 4一キノリル） ォキシ] —2—フ ルオロフェニル } -Ν' ーェチルゥレア
4一 [(6, 7—ジメトキシー 4一キノリル） ォキシ] 一 2—フルォロア二リン (1 0 Omg) をトルエン （8m 1 )、 トリェチルァミン （ 1. Om l ) に加熱溶 解した後、 トルエン （1. Om l ) に溶解したトリホスゲン （47mg) を加え て 5分間加熱還流した。 次に塩酸ェチルァミン （6 Omg) を加えて、 さらに 5 時間加熱還流した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチル で抽出し、 酢酸ェチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し て得られた残さを、 クロ口ホルム Zアセトン （2 1) で展開するシリカゲルク 口マトグラフィ一により精製し、 表題の化合物を 70mg、 収率 53%で得た。 Ή一 NMR (CDC 40 ΟλίΗζ) ： δ 1. 2 1 ( t , J = 7. 3Hz, 3 H), 3. 34 (m，2H), 4. 06 (s， 3H), 4. 08 (s， 3H)， 5. 64 (b r , 1 H), 6. 55 (d, J = 5. 6Hz， 1 H), 6. 89 (d d, J = 2. 7Hz, J = 1 1. 2Hz, 1 H), 6. 97 (m， 1 H), 7. 26 (b r, 1 H), 7. 54 (s， 1 H), 7. 62 (s， 1H), 8. 28 (t, J = 9. 0Hz, 1H)， 8. 47 (d, J = 5. 6Hz, 1 H)
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 386 (M'+ 1)
実施例 9 ： N—プチルー N' - {4- [(6, 7—ジメトキシ— 4—キノリル) ォ キシ] —2—フルオロフェニル } ゥレア
4— [(6， 7—ジメトキシー 4一キノリル） ォキシ] — 2—フルォロア二リン ( 1 0 Omg) をトルエン （8m 1 )、 トリェチルァミン （1. Om l ) に加熱溶 解した後、 トルエン （1. Om l ) に溶解したトリホスゲン （47mg) を加え て 5分間加熱還流した。 次にプチルァミン （8 Omg) を加えて、 さらに 5時間 加熱還流した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽 出し、 酢酸ェチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得 られた残さを、 クロ口ホルムノアセトン （2 1) で展開するシリカゲルクロマ トグラフィ一により精製し、 表題の化合物を 1 1 7mg、 収率 8 1 %で得た。 Ή-NMR (CDC 1;, 400ΜΗζ) : δ Ο. 94 ( t, J = 7. 3Hz, 3 H), 1. 40 (m,2H)， 1. 55 (m,2H), 3. 29 (d d , J = 7. 1 Hz, J = 1 2. 9Hz, 2H), 4. 06 (s， 3H), 4. 09 (s， 3 H), 5. 72 (b r , 1 H), 6. 56 (d, J = 5. 9Hz, 1 H), 6. 88 (d d， J = 2. 7 Hz, J = 1 1. 2Hz, 1H)， 6. 97 (d， J = 9. OHz， 1 H), 7. 33 (s, 1H), 7. 55 (s , 1 H)， 7. 65 (s , 1H)， 8. 30 ( t， J = 9. OHz, 1H), 8. 46 (d, J = 5. 9Hz， 1 H) 質量分析値 （ES I— MS, m/z) : 4 14 (M'+ 1)
実施例 1 0 : N— (sec—ブチル） — N' — {4一「 （6， 7—ジメトキシー 4— キノリル） ォキシ 1ー 2—フルオロフェニル } ゥレア
4 -[ (6 , 7—ジメトキシー 4一キノリル） ォキシ ]— 2—フルォロア二リン ( 1 0 Omg), をクロ口ホルム （5m l )、 トリェチルァミン （1m l ) に溶解 した後、 ジクロロメタンに溶解したトリホスゲン （1 04mg) を加えて 5分間 加熱還流した。 次に s e c—プチルァミン （48 1) を加え、 10分間加熱還 流した。 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホルム Zアセトン （8Z 2) で展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、 表題の化合物を 1 17mg、 収率 89 %で得た。
Ή-NMR (CDC 13, 400 MHz)： δ 0. 95 ( t , J = 7. 6Hz, 3 H) ，1. 18 (d, J = 6. 6Hz, 3H), 1. 47 - 1. 55 (m, 2H), 3. 79 - 3. 89 (m, 1 H), 4. 04 (s, 6H), 5. 28 (d， J = 8. lHz， 1H)， 6. 48 (d, J = 5. 4Hz, 1 H), 6. 89 - 6. 98 (m, 2H), 7. 08 (d， J = 2. 7Hz, 1H)， 7. 42 (s， 1H), 7. 51 (s, 1H)， 8. 20 - 8. 24 (m， J = 9. 0Hz, 1H)， 8. 48 (d， J = 5. 4Hz， 1 H)
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 414 (M'+ 1)
実施例 1 1 : N— {4一 f (6， 7—ジメトキシ— 4—キノリル） ォキシ 1—2— フルオロフェニル } -N' 一^ Γソブチルゥレア
4 -[ (6， 7—ジメトキシ— 4—キノリル） ォキシ ]— 2—フルォロア二リン ( 10 Omg) をクロ口ホルム （5m 1 )、 卜リエチルァミン （1m l ) に溶解し た後、 ジクロロメタンに溶解したトリホスゲン （104mg) を加えて 5分間加 熱還流した。 次にィソブチルァミン（50 1 ) を加え、 10分間加熱還流した。 反応液をクロ口ホルム アセトン （4Z1) で展開するシリカゲルクロマトダラ フィ一により精製し、 表題の化合物を定量的に得た。
Ή-NMR (CDC 13,40 OMH z) ： (50. 94 (d, J = 6. 6 H z , 6 H)， 1. 77 - 1. 84 (m, 1 H), 3. 10— 3. 1 3 (m, 2 H), 4. 0 3 (s, 3H)， 4. 03 (s, 3H), 5. 58 ( t , J = 5. 4Hz, 1 H), 6. 47 (d， J = 5. 4Hz, H), 6. 88— 6. 97 (m, 2 H), 7. 1 8 (s, 1 H), 7. 41 (s, 1 H), 7. 50 (s , 1 H), 8. 18— 8. 2 3 (m, 1H)， 8. 48 (d， J = 5. 1Hz, 1 H)
質量分析値 （E S I— MS, m/z ) : 414 (M'+ 1 )
実施例 12 ： N- { 4 -\ (6 , 7—ジメトキシー 4一キノリル） ォキシ 1— 2 _ フルオロフェニル } -N' - (1， 2—ジメチルプロピル）—ゥレア 4一 [ (6, 7—ジメトキシー 4一キノリル） ォキシ ]— 2—フルォロア二リン (1 0 0mg)、 をクロ口ホルム （5m l )、 卜リエチルァミン （1m l ) に溶解 した後、 ジクロロメタンに溶解したトリホスゲン （47mg) を加えて 3 0分間 室温で攪拌した。 次に 1, 2—ジメチルプロピルアミン （5 5 1 ) を加え、 1 0分間室温で攪拌した。 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホルム アセトン （2/1) で展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、 表 題の化合物を 8 9mg、 収率 6 5 %で得た。
Ή-NMR (CDC 13, 40 ΟλίΗ z) ： 6 0. 9 3 (d， J = 2. 2Hz, 3 H)， 0. 9 5 (d. J = 2. 4H z， 3H), 1. 1 4 (d, J = 6. 8H z， 3H)， 1. 7 2 - 1. 8 0 (m, 1 H)， 3. 7 6 - 3. 84 (m， 1 H)， 4. 04 (s.， 3 H), 4. 0 5 (s， 3H), 4. 9 1 (d, J = 8. 5H z , 1 H), 6. 48 (d, J = 5. 4Hz , 1 H), 6. 74 (d， J = 2. 9Hz , 1 H), 6. 9 1 - 6. 9 8 (m, 2H)， 7. 42 (s , 1 H), 7. 5 1 (s , 1 H), 8. 1 8 - 8. 2 3 (m, 1 H), 8. 4 9 (d, J = 5. 4Hz , 1 H) 質量分析値 （E S I— MS, m/ z ) : 42 8 (M'+ 1)
実施例 1 3 : N— { 2—クロロー 4一 [(6， 7—ジメトキシー 4一キノリル） ォキシ] フエ二ル} -Ν' 一プロピルウレァ
2—クロ口一 4一 [(6, 7—ジメトキシ一 4一キノリル）ォキシ]ァニリン（ 1 0 Omg) をクロ口ホルム （7. 5m l ), 卜リエチルァミン （1m l ) に溶解し た後、 クロ口ホルムに溶解したトリホスゲン （9 9mg) を加えて、 加熱還流を 5分間した。 次に n—プロピルアミン （2 1mg) を加えて、 さらに加熱還流を 2時間した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えケイソゥ土に保持し、 クロ口ホルムで抽出した。 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホルム /メタノール（8 1)で展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、 表題の化合物を定量的に得た。
Ή-NMR (CDC , 40 0ΜΗ ζ) : δ Ο. 9 9 ( t , 1 = 7. 3Hz , 3 Η) , 1. 5 8 - 1. 6 5 (m， 2 Η), 3. 24 - 3. 3 1 (m, 2 Η), 4. 04 ( s , 3 Η)， 4. 0 5 (s , 3Η), 4. 94 ( t , J = 5. 9Η ζ， 1 Η), 6. 4 8 (d, J = 5. 1 Ηζ， 1 Η)， 6. 7 7 (s， 1 Η), 7. 1 1 (cl d , J = 2. 7Hz, 9. 0Hz, 1 H)， 7. 2 1 (d, J = 2. 7Hz， 1 H), 7. 43 (s , 1 H), 7. 5 2 (s , 1 H), 8. 2 7 (d, J = 9. 0Hz , 1 H)， 8. 5 0 (d, J = 5. 1 Hz, 1 H)
質量分析値 （FD— MS, m/z) ： 4 1 5， 4 1 7 (MO
実施例 1 4 ： N— { 2—クロ口— 4一『 （6, 7—ジメトキシー 4—キノリル） ォキシ 1フエ二ル} 一 N' - (4—フルオロー 2—メチルフエニル） ゥレア
2—クロ口一 4— [ (6, 7—ジメトキシー 4一キノリル） ォキシ]ァニリン （1
2 2mg)、 をクロ口ホルム （1 0m l )、 卜リエチルァミン （1m l ) に溶解し た後、 ジクロロメタンに溶解したトリホスゲン （l l Omg) を加えて 3 0分間 室温で攪拌した。次に 4一フルオロー 2—メチルァニリン（ 1 2 6 μ 1 ) を加え、 2時間室温で攪拌した。 反応液にメタノールを加え、 減圧下溶媒を留去して得ら れた残さを、 クロ口ホルム Ζアセトン （2 1) で展開するシリカゲルクロマ卜 グラフィ一により精製し、 表題の化合物を 1 42mg、 収率 7 9 %で得た。
Ή-NMR (CDC 13, 40 0MHz) ： 6 2. 3 7 (s , 3H), 4. 04 (s ,
3 H), 4. 04 ( s , 3 H), 6. 3 1 (s , 1 H)， 6. 4 7 (d, J = 5. 1 Hz , 1 H), 6. 9 7 - 7. 0 6 (m, 3H)， 7. 1 1 - 7. 1 4 (m, 1 H), 7. 1 9 (d， J =2. 7 H z , 1 H), 7. 4 1— 7. 44 (m, 2 H), 7. 5 0 (s， 1 H), 8. 3 5 (cl, J = 9. 0H z， 1 H), 8. 5 0 (cl, J = 5. 4Hz , 1 H)
質量分析値 （E S I — MS, m/z) ： 48 2, 484 (M'+ 1 )
実施例 1 5 : N— （ 5—ブロモ— 6—メチル— 2—ピリジル） — N' ― { 2—ク ロロ一 4一「 （6, 7—ジメトキシー 4—キノリル） ォキシ 1フエ二ル} ゥレア
2—クロロー 4— [ (6, 7—ジメトキシー 4一キノリル） ォキシ]ァニリン （1 2 2mg)、 をクロ口ホルム （1 0m l )、 トリェチルァミン （1m l ) に溶解し た後、 ジクロロメタンに溶解したトリホスゲン （l l Omg) を加えて 3 0分間 室温で攪拌した。 次に 6—ァミノ— 3—プロモー 2—メチルピリジン （2 0 8m g) を加え、 2時間室温で攪拌した。 反応液にメタノールを加え、 減圧下溶媒を 留去して得られた残さを、 クロ口ホルム アセトン （2Z 1) で展開するシリカ ゲルクロマトグラフィーにより精製し、 表題の化合物を 1 5 5mg、 収率 7 7 % で得た。
Ή-NMR (CDC 13, 40 0MHz) ： (5 2. 6 9 (s， 3H)， 4. 0 6 (s , 6H), 6. 5 3 (d, J = 5. 4Hz, 1 H), 6. 5 6 (d, J = 8. 5Hz, 1 H), 7. 1 4 - 7. 1 7 (m, 1 H)， 7. 3 0 (d, J = 2. 7Hz , 1 H), 7. 44 (s , 1 H)， 7. 5 3 (s , 1 H)， 7. 7 5 (d, J =8. 5Hz, 1 H), 7. 9 3 (s , 1 H), 8. 49 (d, J = 9. 0Hz, 1 H), 8. 5 2 (d， J = 5. 4H z , 1 H)， 1 1. 9 2 (s， 1 H)
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 543, 54 5, 547 (M*+ 1 ) 実施例 1 6 ： N— { 2—クロロー 4—「 （6， 7—ジメトキシ— 4一キノリ ^ ォキシ 1フエ二ル} -N' 一 （5—クロ口一 2—ピリジル） ゥレア
2—クロ口一 4一 [ (6, 7—ジメトキシー 4一キノリル） ォキシ]ァニリン （1 2 2mg)、 をクロ口ホルム （1 0m l )、 トリェチルァミン （1m l ) に溶解し た後、 ジクロロメタンに溶解したトリホスゲン （l l Omg) を加えて 3 0分間 室温で攪拌した。 次に 2—ァミノ— 5—クロ口ピリジン （1 43mg) を加え、 2時間室温で攪拌した。 反応液にメタノールを加え、 減圧下溶媒を留去して得ら れた残さを、 クロ口ホルム/"アセトン （2 1) で展開するシリカゲルクロマト グラフィ一により精製し、 表題の化合物を 1 48mg、 収率 8 2 %で得た。
Ή-NMR (CDC 13, 40 0 MHz ) ： 64. 0 6 ( s , 3 H), 4. 0 6 (s , 3 H), 6. 5 3 (d, J = 5. 1 H z, 1 H), 6. 9 5 (d, J = 8. 8 H z , 1 H), 7. 1 4 - 7. 1 7 (m， 1 H)， 7. 3 1 (d， 1 = 2. 7 Hz , 1 H),
7. 44 ( s , 1 H), 7. 5 3 (s， 1 H), 7. 64 - 7. 6 7 (m, 1 H)，
8. 2 8 (d, J = 2. 7 Hz, 1 H), 8. 5 0— 8. 5 3 (m， 2H), 8. 9 2 (s , 1 H), 1 2. 1 1 (b r s , 1 H)
質量分析値 （E S I — MS. mZz) 48 5, 48 7, 48 9 : (M'+ 1) 実施例 1 7 N - ( 5—ブ口モー 2—ピリジル）一 N'— { 2—クロ口一 4— 6, 7—ジメトキシー 4一キノリル） ォキシ 1フエ二ル} ゥレア
2—クロ口一4— [ (6， 7—ジメトキシ一 4—キノリル） ォキシ]ァニリン （1 2 2mg)、 をクロ口ホルム （1 0m l )、 トリェチルァミン （1m l ) に溶解し た後、 ジクロロメタンに溶解したトリホスゲン （l l Omg) を加えて 3 0分間 室温で攪拌した。 次に 2—ァミノ— 5—ブロモピリジン （1 9 2mg) を加え、 2時間室温で攪拌した。 反応液にメタノールを加え、 減圧下溶媒を留去して得ら れた残さを、 クロ口ホルム アセトン （2/1) で展開するシリカゲルクロマト グラフィ一により精製し、 表題の化合物を 1 0 8mg、 収率 5 5 %で得た。 Ή-NMR (CDC 13, 40 0MHz) ： (54. 0 6 (s , 3H), 4. 0 6 (s, 3H), 6. 5 3 (d， J = 5. 1 Hz, 1 H), 6. 8 0 (d, J = 8. 8Hz , 1 H)， 7. 1 4 - 7. 1 8 (m， 1 H)， 7. 3 0 (d, J = 2. 7Hz, 1 H), 7. 4 5 (s , 1 H), 7. 5 3 (s， 1 H)， 7. 7 7 - 7. 8 0 (m, 1 H), 8. 1 5 (s， 1 H), 8. 3 9 (d, J = 2. 4H z , 1 H), 8. 5 0 (d， J = 9. OH z , 1 H), 8. 5 2 (d， 1 = 5. 4Hz , 1 H), 1 2. 0 9 (b r s , 1 H)
質量分析値 （E S I — MS, mZz) ： 5 2 9, 5 3 1 , 5 3 3 (M'+ 1) 実施例 1 8 ： N- { 2—クロロー 4一 f (6, 7—ジメトキシー 4—キノリル） ォキシ 1フエ二ル} -Ν' - (2—メトキシフエ二ル） ゥレア
2—クロ口一 4— [ (6， 7—ジメトキシー 4—キノリル） ォキシ]ァニリン （1 0 Omg) をクロ口ホルム （1 0m l ) に溶解し、 2—メトキシフエ二ルイソシ アナート （54mg) を加えて 6 0°Cで一晩攪拌した。 反応液にメタノールを加 え、 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホルムノアセトン （6/4) で展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、 表題の化合物を 1 1 1 mg、 収率 7 7 %で得た。
Ή-NMR (CDC 1 40 0 MHz) ： 5 3. 8 5 (s， 3H), 4. 04 (s , 3H), 4. 0 5 (s , 3H), 6. 5 0 (d， J = 5. 1 Hz , 1 H)， 6. 8 9 - 6. 9 3 (m, 1 H), 6. 9 8 - 7. 0 3 (m, 1 H), 7. 0 5— 7. 1 0 (m, 1 H), 7. 1 4 (d d, 1 = 2. 7Hz , 9. 0Hz， 1 H)， 7. 2 3 (cl, 1 = 2. 7H z , 1 H), 7. 3 5 (s， 1 H), 7. 3 6 (s , 1 H)， 7. 44 (s , 1 H), 7. 5 2 (s . 1 H), 8. 0 5— 8. 0 7 (m, 1 H)， 8. 34 (d, J = 9. 0 H z , 1 H)， 8. 5 2 (d， J = 5. 4Hz , 1 H) 質量分析値 （E S I - MS, m/z ) : 48 0 , 48 2 (M'+ 1 )
実施例 1 9 ： N— J 2—クロロー— 4一「 （6， 7—ジメトキシ一 4—キノリル） ォキシ 1フエ二ル} -Ν' - (2—メチルフエニル） ゥレア
2—クロ口一 4一 [ (6， 7—ジメ卜キシ一 4一キノリル） ォキシ]ァニリン （1 2 2mg) をクロ口ホルム （1 0m l ) に溶解し、 ートルイルイソシアナ一ト (5 9mg) を加えて室温で一晩攪拌した。 反応液にメタノールを加え、 減圧下 溶媒を留去して得られた残さを、 少量のクロ口ホルムに溶解し、 そこに多量のェ 一テルを加えた。 析出した結晶を濾取し、 表題の化合物を 5 9mg、 収率 34% で得た。
Ή-NMR (CDC 13, 40 0 MHz) ： (5 2. 3 8 (s， 3H), 4. 04 (s， 3H)， 4. 0 5 (s， 3H)， 6. 2 2 (s , 1 H)， 6. 4 7 (d, J = 5. 1 H z， 1 H), 7. 0 1 (s , 1 H), 7. 1 1 - 7. 1 4 (m， 1 H), 7. 1 8 (d, J = 2. 7 Hz , 1 H), 7. 2 5— 7. 3 5 (m， 3H), 7. 42 (s , 1 H), 7. 46 (d， J = 6. 8Hz , 1 H), 7. 5 0 ( s , 1 H), 8. 3 7 (d, J = 8. 8H z , 1 H), 8. 5 0 (d， J = 5. l Hz， 1 H) 質量分析値 （E S I — MS， m/z) ： 464, 46 6 (M'+ 1)
実施例 2 0 ： N- { 2—クロロー 4一 f (6 , 7—ジメトキシ一 4—キノリル） ォキシ 1フエ二ル} -N' 一 （5—メチル— 2—ピリジル） ゥレア
2—クロロー 4一 [ (6， 7—ジメトキシー 4一キノリル） ォキシ]ァニリン （1 2 2mg)、 をクロ口ホルム （1 0m l )、 卜リエチルァミン （1 m l ) に溶解し た後、 ジクロロメタンに溶解したトリホスゲン （l l Omg) を加えて 3 0分間 室温で攪拌した。 次に 2—アミノー 5—ピコリン （1 2 0mg) を加え、 2時間 室温で攪拌した。 反応液にメタノールを加え、 減圧下溶媒を留去して得られた残 さを、 クロ口ホルムノアセトン （2 1) で展開するシリカゲルクロマトグラフ ィ一により精製し、 表題の化合物を 1 1 9mg、 収率 6 9 %で得た。
Ή-NMR (CDC 13, 40 0 MHz) ： (5 2. 3 1 (s , 3H), 4. 0 6 (s， 6 H), 6. 5 3 (d, J = 5. 4H z , 1 H), 6. 7 6 (d， J = 8. 3 H z , 1 H), 7. 1 3 - 7. 1 6 (m, 1 H)， 7. 2 9 (d， J = 2. 7 H z , 1 H)，
7. 4 3 (s , 1 H)， 7. 4 9 - 7. 5 2 (m， 1 H), 7. 54 (s， 1 H)，
8. 0 0 (s , 1 H), 8. 1 4 ( s , 1 H), 8. 5 2 (d， J = 5. 1 H z , 1 H), 8. 5 5 (d, J = 9. 0Hz , 1 H), 1 2. 5 7 (b r s , 1 H) 質量分析値 （E S I -MS, m/ z ) ： 465 , 467 (Μ*+ 1)
実施例 21 ： Ν- { 2—クロロー 4一「 （6, 7—ジメトキシ— 4—キノリル） ォキシ 1フエ二ル} -N' - (6—メチルー 2—ピリジル) ゥレア
2—クロロー 4— [ (6, 7—ジメトキシー 4一キノリル） ォキシ]ァニリン （1 22mg)、 をクロ口ホルム （10ml)、 トリェチルァミン （1ml) に溶解し た後、 ジクロロメタンに溶解したトリホスゲン （l l Omg) を加えて 30分間 室温で攪拌した。 次に 6—ァミノ— 2—ピコリン （120mg) を加え、 2時間 室温で攪拌した。 反応液にメタノールを加え、 減圧下溶媒を留去して得られた残 さを、 クロ口ホルム /アセトン （2Z1) で展開するシリカゲルクロマトグラフ ィ一により精製し、 表題の化合物を 73mg、 収率 42%で得た。
Ή-N R (CDC I3, 400 MHz) : 62. 57 (s, 3H), 4. 06 (s， 6H), 6. 54 (d, J = 5. 4Hz, 1H)， 6. 66 (d， J = 8. 1Hz, 1 H), 6. 83 (d, J = 7. 6Hz, 1 H), 7. 15-7. 18 (m, 1 H),
7. 30 (d, J = 2. 7Hz, 1 H), 7. 44 (s, 1 H), 7. 54- 7. 59 (m, 2H), 8. 36 (s, 1H), 8. 52 (d, J = 5. 1 Hz , 1H)，
8. 57 (cl, J = 9. 0Hz, 1 H), 12. 45 (s， 1Ή)
質量分析値 （E S I— MS， m/z) : 465, 467 (M'+ 1)
実施例 22 ： N- { 2—クロロー 4一 [(6, 7—ジメトキシー 4—キノリル） ォ キシ] フエ二ル} -N' ― (4ーメトキシフエ二ル） ゥレア塩酸塩
2—クロ口一 4— [(6， 7—ジメトキシー 4—キノリル）ォキシ]ァニリン（1 O Omg) をクロ口ホルム （4m l ) に溶解した後、 4ーメトキシフエ二ルイソ シアナ一ト （60 ^ 1 ) を加えて室温で一晩反応した。 減圧下溶媒を留去し、 得 られた残さを少量のクロ口ホルムに溶解した。 そこに多量のエーテルを加え、 析 出した沈殿を吸引滤過し、 N— 2—クロロー 4— [(6， 7—ジメトキシー 4ーキ ノリル） ォキシ] フエニル一 N' — （4ーメトキシフエ二ル） ウレァを 9 Omg、 収率 67%で得た。 これをメタノール 4m 1にけん濁し、 塩酸一メタノール溶液 を加え室温で 4時間攪拌後、 溶媒を留去すると表題の化合物が得られた。
Ή-NiMR (DMSO-d6, 400MHz) ： (53. 73 (s， 3H)， 4. 0 3 (s, 3 H), 4. 05 (s,3H), 6. 90 (d， J = 9. 3Hz， 2 H), 6. 97 (d， J = 6. 6Hz， 1H)， 7. 37- 7. 41 (m, 3H)， 7. 62 (s， 1 H), 7. 67 (d, J = 2. 7 H z , 1 H), 8. 39 (d, J = 9. 0Hz , 1 H), 8. 49 (s, 1 H), 8. 82 (d, J = 6. 6Hz, 1 H), 9. 49 (s , 1 H)
実施例 23 : N— {2—クロ口— 4一「 （6, 7—ジメトキシー 4一キノリル） ォキシ 1フエ二ル} -Ν' 一 （1一ナフチル） ゥレア
2—クロロー 4一 [ (6, 7—ジメトキシー 4一キノリル） ォキシ]ァニリン （1 22mg) をクロ口ホルム （10m l ) に溶解し、 1一ナフチルイソシアナ一ト (75mg) を加えて室温で一晩攪拌した。 反応液にメタノールを加え、 減圧下 溶媒を留去して得られた残さを、 少量のクロ口ホルムに溶解し、 そこに多量のェ 一テルを加えた。 析出した結晶を濾取し、 表題の化合物を 1 05mg、 収率 57 %で得た。
Ή-NMR (CDC 1：, 400MHz) ： 64. 03 ( s , 3H), 4. 04 (s， 3H), 6. 44 (d， J = 5. 4Hz, 1 H), 6. 72 (s， 1 H), 7. 10 - 7. 1 3 (m, 3H), 7. 4 1 (s, 1H)， 7. 48 (s, 1H), 7. 55 - 7. 69 (m， 4H)， 7. 88 - 7. 96 (m, 2 H), 8. 1 5 (d， J = 7. 6 H z , 1 H), 8. 38 - 8. 40 (m， 1 H), 8 - 48 (d, J = 5. 1 H z , 1 H)
質量分析値 （ES I—MS, mZz) : 500， 502 (M'+ 1)
実施例 24 : N— (2, 4—ジフルオロフェニル） — N， 一 { 4 - [(6， 7—ジ メトキシ一 4—キノリル） ォキシ] —2, 3—ジメチルフエ二ル} ゥレア
4— [(6, 7—ジメトキシ一 4一キノリル） ォキシ] — 2， 3—ジメチルァニ リン （71 0mg) をクロ口ホルム （7m l ) に溶解した後、 2、 4—ジフルォ 口フエ二ルイソシアナ一卜 （3 1 0 1 ) を加えて加熱還流を 1時間した。 そこ に多量のエーテルを加え、 析出した沈殿を吸引濾過し、 表題の化合物を 735m g、 収率 70 %で得た。
Ή-NMR (CDC 13, 400 MHz) ： (52. 14 (s, 3 H), 2. 27 (s, 3H), 4. 04 (s, 3 H), 4. 06 (s, 3 H), 6. 27 (d， J = 5. 4Hz, 1 H)， 6. 78 - 6. 89 (m， 2 H), 6. 9 5 (s， 1 H), 7. 0 3 (d， J = 8. 5Hz, 1 H), 7. 1 0 (s , 1 H), 7. 40 - 7.
45 (m, 2H), 7. 6 1 (s , 1 H), 8. 0 3— 8. 1 2 (m, 1 H), 8.
46 (d, J = 5. 4Hz, 1 H)
質量分析値 （FAB— MS, m/z) ： 48 0 (M'+ 1)
実施例 2 5 ： N— {4一「 （6, 7—ジメトキシー 4—キノリル） ォキシ 1一 2，
3—ジメチルフエ二ル} -N' 一 (4一フルオロー 2—メチルフエニル） ゥレア 4— [ (6， 7—ジメトキシ一 4—キノリル） ォキシ ]— 2, 3—ジメチルァニ リン （1 2 Omg) をクロ口ホルム （1 Om l )、 トリェチルァミン （1m l ) に 溶解した後、 ジクロロメタンに溶解したトリホスゲン （l l Omg) を加えて 3 0分間室温で攪拌した。 次に 4一フルオロー 2—メチルァニリン （1 2 6 1 ) を加え、 2時間室温で攪拌した。 反応液にメタノールを加え、 減圧下溶媒を留去 して得られた残さを、 クロ口ホルム Zメタノール （9 1Z9) で展開するシリカ ゲルクロマトグラフィーにより精製し、 表題の化合物を 1 6 Omg、 収率 9 1 % で得た。
Ή-NMR (CDC 13, 40 OMHz) ： 6 2. 1 2 (s , 3H)， 2. 2 2 (s, 3H)， 2. 2 5 (s , 3H)， 4. 0 5 (s， 3 H), 4. 0 6 (s , 3 H), 6. 24 (d， J = 5. 1 Hz , 1 H)， 6. 3 3 (s , 1 H)， 6. 42 (s , 1 H), 6. 9 4 - 7. 0 3 (m, 3H)， 7. 4 3 (s， 1 H)， 7. 46 - 7. 5 5 (m， 2H), 7. 6 0 (s， 1 H), 8. 43 (d， J = 5. 1 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I — MS, m/z) : 47 6 (M'+ 1 )
実施例 2 6 ： N- { 4 -\ (6, 7—ジメトキシー 4一キノリル） ォキシ 1— 2， 3—ジメチルフエ二ル} -Ν' - (3—フルオロー 2—メトキシフエニル） ウレ 7
4 -[ (6, 7—ジメトキシ一 4一キノリル） ォキシ ]_ 2， 3—ジメチルァニ リン （1 2 0mg) をクロ口ホルム （ 1 0 m 1 )、 トリェチルァミン （1m l ) に 溶解した後、 ジクロロメタンに溶解したトリホスゲン （l l Omg) を加えて 3 0分間室温で攪拌した。 次に 3—フルオロー _ ^一ァニシジン （1 3 2 ^ 1 ) を加 え、 2時間室温で攪拌した。 反応液にメタノールを加え、 減圧下溶媒を留去して 得られた残さを、 クロ口ホルム Zメタノール （9 1 Z9) で展開するシリカゲル クロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を 23mg、収率 13%で得た。 Ή-NMR (CDC 15, 400 MHz) ： 62. 1 5 (s . 3H), 2. 32 (s, 3H)， 3. 84 (d, J = 1. 7Hz, 3H), 4. 05 (s, 3H)， 4. 08 (s， 3H)， 6. 28 (d, J = 5. 4H z , 1H)， 6. 72— 6. 77 (m, 1 H), 6. 96 - 7. 09 (m, 3H), 7. 43 (d, J = 8. 5Hz, 1 H),
7. 46 (s, 1H)， 7. 60 (s, 1 H), 7. 62 (s, 1 H), 8. 02—
8. 05 (m, 1 H), 8. 46 (d, J = 5. 4Hz， 1 H)
質量分析値 （ES I - MS, mZz) : 492 (M'+ l)
実施例 27 ： N— (5—ブロモ— 6—メチル— 2—ピリジル）—N'— { 4— 6， 7—ジメトキシー 4—キノリル） ォキシ 1— 2， 3—ジメチルフエ二ル} ゥレア 4-[ (6, 7—ジメトキシー 4一キノリル） ォキシ ]ー 2, 3—ジメチルァニ リン （1 20mg) をクロ口ホルム （ 1 0 m 1 )、 トリェチルァミン （1m l ) に 溶解した後、 ジクロロメタンに溶解したトリホスゲン （l l Omg) を加えて 3 0分間室温で攪拌した。 次に 6—ァミノ— 3—プロモー 2—メチルピリジン （2 08mg) を加え、 2時間室温で攪拌した。 反応液にメタノールを加え、 減圧下 溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホルムノメタノール （9 1ノ9) で展開 するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、 表題の化合物を 1 03mg、 収率 52 %で得た。
Ή-NMR (CDC 1；, 400MHz) ： 62. 1 6 (s, 3 H), 2. 42 ( s , 3Η)， 2. 65 (s， 3 Η), 4. 06 (s , 3 Η), 4. 08 (s, 3Η), 6. 32 (cl, J = 5. 1 Hz, 1 H), 6. 64 (d， J = 8. 8Hz, 1 H), 7. 04 (d, J = 8. 8 H z , 1 H), 7. 44 (s， 1 H)， 7. 64 ( s , 1H)，
7. 74 (d, J = 8. 8Hz, 1 H)， 7. 9 1 (d, J = 8. 8 H z , 1 H),
8. 29 (s, 1 H), 8. 45 (cl, J = 5. 4Hz, 1 H), 1 1. 30 (b r s , 1 H)
質量分析値 （ES I—MS， m/"z) : 537， 539 (M'+ 1)
実施例 28 ： N— （5—クロロー 2—ピリジル） 一 N' — { 4 - [(6, 7—ジメ トキシ— 4一キノリル） ォキシ] 一 2， 3—ジメチルフエ二ル} ゥレア
4一 [(6, 7—ジメトキシ— 4—キノリル） ォキシ] 一 2， 3—ジメチルァニ リン （3. 00 g) をクロ口ホルム （150m 1 )、 トリェチルァミン （ 6 m 1 ) に溶解した後、 ジクロロメタンに溶解したトリホスゲン （2. 74 g) を加えて 室温で 30分間攪拌した。 次に 2—アミノー 5—クロ口ピリジン （2. 38 g) を加えて、 さらに室温で 2時間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 クロ口ホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホルム Zメタノール （20 / 1 ) で展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、 表題の化合物を 3. 4 g、 収率 77 %で得た。
Ή-NMR (CDC 1 40 OMHz) : 6 2. 16 (s, 3H)， 2. 3 8 (s, 3H), 4. 06 (s, 3 H), 4. 08 (s， 3H)， 6. 3 1 (d， J =5. 4Hz, 1 H), 6. 89 (d, J = 8. 8Hz, 1 H), 7. 04 (d， J = 8. 8Hz, 1H)， 7. 44 (s， 1 H), 7. 62 - 7. 68 (m, 2H),
7. 90 (d, J = 8. 8Hz, 1H), 8. 23 (d, J = 2. 4Hz, 1 H),
8. 45 (d, J = 5. 4Hz, 1 H), 8. 50 (s， 1H)， 1 1. 23 (b r s , 1 H)
質量分析値 （ES I— MS, mZz) : 479, 481 (M*+ 1)
実施例 29 : N- (5—ブロモー 2—ピリジル） — N' 一 { 4 -f (6 , 7—ジ メトキシー 4一キノリル） ォキシ 1—2， 3—ジメチルフエ二ル} ゥレア
4-[ (6, 7—ジメトキシー 4一キノリル） ォキシ ]—2， 3—ジメチルァニ リン （120mg) をクロ口ホルム （ 10 m 1 )、 トリェチルァミン （1m l) に 溶解した後、 ジクロロメタンに溶解したトリホスゲン （l l Omg) を加えて 3
0分間室温で攪拌した。 次に 2—アミノー 5—ブロモピリジン （192mg) を 加え、 2時間室温で攪拌した。 反応液にメタノールを加え、 減圧下溶媒を留去し て得られた残さを、 クロ口ホルム/メタノール （91/9) で展開するシリカゲ ルクロマトグラフィーにより精製した。 溶媒を留去し、 少量のメタノールと多量 のェ一テルで結晶を析出させ濾取し、 表題の化合物を 80mg、 収率 41 %で得 た。
Ή-NMR (CDC 1., 400 MHz) ： δ 2. 16 ( s , 3H), 2. 38 (s， 3 H), 4. 06 (s， 3 H), 4. 08 (s , 3H)， 6. 3 1 (d, J = 5. 1 Hz, 1H)， 6. 96 (d, J = 8. 5Hz, 1 H), 7. 03 (d, J = 8.
8Hz, 1 H), 7. 45 (s, 1 H), 7. 64 (s， 1H)， 7. 75— 7. 7
7 (m, 1 H), 7. 89 (d, J = 8. 8Hz, 1H)， 8. 31 (d, J = 2.
4Hz, 1H), 8. 45 (d, J = 5. 4Hz, 1 H), 8. 81 (s, 1 H),
11. 17 (b r s , 1 H)
質量分析値 （ES I -MS, m/z)： 523, 525 (M'+ 1)
実施例 30 ： N— {4-f (6, 7—ジメトキシー 4一キノリル） ォキシ 1一 2，
3—ジメチルフエ二ル} -N' 一 （2—メトキシフエニル） ゥレア
4— [ (6， 7—ジメトキシー 4—キノリル） ォキシ ]ー 2， 3—ジメチルァニ リン （120mg) をクロ口ホルム （10m l ) に溶解し、 2—メトキシフエ二 ルイソシアナート （60 1 ) を加えて室温で一晩攪拌した。 反応液にメタノ一 ルを加え、減圧下溶媒を留去して得られた残さを、少量のクロ口ホルムに溶解し、 そこに多量のエーテルを加えた。 析出した結晶を濾取し、 表題の化合物を 131 mg、 収率 75 %で得た。
Ή-NMR (CDC 13, 400 MHz) ： 62. 16 (s， 3H), 2. 32 (s、
3Η)' 3. 8 1 (s， 3H), 4. 06 (s， 3H)， 4. 08 (s, 3H)， 6.
25 (s， 1 H), 6. 26 (cl, J = 5. 4Hz, 1H)， 6. 85 -6. 87 (m, 1H), 6. 97 - 7. 07 (m, 4H)， 7. 41 (d, J = 8. 5 H z ,
1 H), 7. 44 (s, 1 H), 7. 62 (s, 1H)， 8. 15— 8. 17 (m,
1 H), 8. 45 (cl, J = 5. 4Hz, 1 H)
質量分析値 （E S I— MS, m/ z ) : 474 (M'+ 1)
実施例 31 : N- { 4 -Γ (6, 7—ジメトキシ— 4—キノリル） ォキシ 1一 2，
3—ジメチルフエ二ル} -N' - (2—メチルフエニル） ゥレア
4— [ (6, 7—ジメトキシ一 4—キノリル） ォキシ ]ー 2, 3—ジメチルァニ リン （12 Omg) をクロ口ホルム （1 Om l ) に溶角？し、 ートルィルイソシ アナート （55 1 )を加えて室温で一晩攪拌した。反応液にメタノールを加え、 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 少量のクロ口ホルムに溶解し、 そこに多 量のエーテルを加えた。 析出した結晶を濾取し、 表題の化合物を 13 Omg、 収 率 70 %で得た。 Ή-NMR (CDC 13, 400 MHz) : 62. 1 2 (s， 3H), 2. 22 (s, 3H)， 2. 26 (s， 3H), 4. 05 (s, 3H), 4. 07 (s, 3H)， 6.
23 - 6. 28 (m, 3H), 7. 02 (d， J = 8. 5Hz, 1 H), 7. 14 - 7. 1 7 (m, 1H)， 7. 24 - 7. 29 (m, 2H), 7. 43 (s . 1H), 7. 49 (d, J = 8. 5Hz, 1H), 7. 60 (s, 1 H), 7. 63 (d, J = 7. 3Hz, 1 H), 8. 43 (d, J = 5. 4Hz, 1 H)
質量分析値 （ES I— MS， m/z) : 458 (M'+ 1)
実施例 32 ： N- (4一クロ口— 2—メチルフエニル） 一 N' - {4—「 （6， 7—ジメトキシー 4一キノリル） ォキシ 1—2， 3—ジメチルフエ二ル} ゥレア 4一 [ (6， 7—ジメトキシ— 4一キノリル） ォキシ ]ー2, 3—ジメチルァニ リン （1 20mg) をクロ口ホルム （ 1 0 m 1 )、 トリェチルァミン （1m l ) に 溶解した後、 ジクロロメタンに溶解したトリホスゲン （l l Omg) を加えて 3 0分間室温で攪拌した。 次に 4一クロ口— 2—メチルァニリン （1 30 1 ) を 加え、 2時間室温で攪拌した。 反応液にメタノールを加え、 減圧下溶媒を留去し て得られた残さを、 クロ口ホルム メタノール （9 1Z9) で展開するシリカゲ ルクロマトグラフィーにより精製し、 表題の化合物を 1 36mg、 収率 75%で 得た。
Ή-NMR (CDC , 400MHz) ： δ 2. 14 (s， 3 H), 2. 1 8 (s，
3 H), 2. 27 (s, 3 H), 4. 05 (s, 3 H), 4. 07 (s, 3 H), 6. 24 (d， J = 5. 4Hz, 1 H), 6. 33 (s， 1H), 6. 40 (s， 1 H), 7. 03 (d, J = 8. 5 H z , 1H), 7. 1 9— 7. 2 1 (m, 2 H), 7.
42 - 7. 44 (m, 2 H), 7. 60 (s、 1 H), 7. 65 (d, J = 9. 0 Hz , 1H)， 8. 44 (d， J = 5. 1 Hz , 1 H)
質量分析値 （E S I— MS, mZz) : 492, 494 (M'+ 1)
実施例 33 ： N- (4 -ί (6, 7—ジメトキシ— 4—キノリル） ォキシ 1— 2, 3—ジメチルフエ二ル} -N' - (2—ピリジル） ゥレア
4一 [ (6, 7—ジメ卜キシ— 4—キノリル） ォキシ ]ー2， 3—ジメチルァニ リン （1 2 Omg) をクロ口ホルム （1 Om l )、 卜リエチルァミン （1m l ) に 溶解した後、 ジクロロメタンに溶解したトリホスゲン （l l Omg) を加えて 3 0分間室温で攪拌した。 次に 2—アミノビリジン （1 04mg) を加え、 一晩加 熱還流した。反応液にメタノールを加え、減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホルムノメタノール （91/9) で展開するシリカゲルクロマトグラフィ —により精製し、 表題の化合物を 72mg、 収率 44%で得た。
Ή-NMR (CDC 13, 400 MHz) ： 62. 1 6 (s, 3H), 2. 41 (s， 3H), 4. 06 (s， 3H)， 4. 08 (s， 3H), 6. 32 (d, J = 5. 4 Hz， 1 H), 6. 92 - 6. 98 (m， 2H), 7. 04 (d， J = 8. 8Hz, 1H)， 7. 44 (s, 1H), 7. 65 (s， 1H), 7. 67 - 7. 69 (m, 1 H), 7. 97 (d， J = 8. 8Hz, 1H), 8. 25 - 8. 27 (m, 1 H), 8. 45 (d， J = 5. 1 Hz, 1 H), 8. 72 (s, 1H), 1 1. 77 (b r , 1 H)
質量分析値 （ES I -iVIS, mZz) : 445 (M'+ 1)
実施例 34 : N- {4 -f (6, 7—ジメトキシ— 4一キノリル） ォキシ 1— 2， 3—ジメチルフエ二ル} -N' - (5—メチル一2—ピリジル） ゥレア
4-[ (6, 7—ジメトキシー 4一キノリル） ォキシ ]ー2， 3—ジメチルァニ リン （12 Omg) をクロ口ホルム （1 Om 1 )、 トリェチルァミン （1m l ) に 溶解した後、 ジクロロメタンに溶解したトリホスゲン （l l Omg) を加えて 3 0分間室温で攪拌した。 次に 2—アミノー 5—ピコリン （1 2 Omg) を加え、 2時間室温で攪拌した。 反応液にメタノールを加え、 減圧下溶媒を留去して得ら れた残さを、 クロ口ホルム メタノール （9 1Z9) で展開するシリカゲルクロ マトグラフィ一により精製し、 表題の化合物を 122mg、 収率 72%で得た。 Ή-NMR (CDC 13, 40 OMHz) ： 62. 1 5 (s, 3H), 2. 28 (s, 3H)， 2. 39 (s, 3 H), 4. 04 (s, 3 H), 4. 07 (s, 3H)， 6. 32 (d， J = 5. 4Hz, 1H)， 6. 90 (d, J = 8. 3H z , 1H)， 7. 02 (d, J = 8. 8Hz, 1H)， 7. 43 (s , 1 H), 7. 45 - 7. 48 (m， 1 H), 7. 64 (s, 1 H), 7. 99 (d, J = 8. 8Hz， 1 H), 8. 06 (d， J = 1. 5Hz， 1H)， 8. 44 (d, J = 5. 4Hz, 1 H), 9. 23 (s, 1 H)， 1 1. 77 (b r， 1 H)
質量分析値 （FD— MS, m/z) ： 458 (Μ') 実施例 35 ： N- {4 -f (6, 7—ジメトキシ— 4一キノリル） ォキシ 1— 2, 3—ジメチルフエ二ル} -N' - (6—メチルー 2—ピリジル） ゥレア
4ー[ (6， 7—ジメトキシ一 4—キノリル） ォキシ]一 2, 3—ジメチルァニ リン （12 Omg) をクロ口ホルム （1 Oml)、 トリェチルァミン （1m l) に 溶解した後、 ジクロロメタンに溶解したトリホスゲン （1 1 Omg) を加えて 3 0分間室温で攪拌した。 次に 6—ァミノ— 2—ピコリン （12 Omg) を加え、 一晩加熱還流した。 反応液にメタノールを加え、 減圧下溶媒を留去して得られた 残さを、 クロ口ホルム アセトン （40/60) で展開するシリカゲルクロマト グラフィ一により精製し、 表題の化合物を 64mg、 収率 38%で得た。
Ή-NMR (CDC 13, 40 OMHz) ： 62. 16 (s， 3 H), 2. 44 (s， 3H), 2. 54 (s， 3 H), 4. 06 (s， 3H)， 4. 08 (s， 3 H), 6. 32 (d， J = 5. 4Hz， 1 H), 6. 61 (d， J = 8. 3Hz, 1 H), 6. 82 (d, J = 7. 6Hz, 1H), 7. 04 (d, J = 8. 8Hz, 1H), 7. 44 (s， 1 H), 7. 53 - 7. 57 (m, 1H), 7. 65 (s, 1 H), 7. 79 (s, 1 H), 7. 99 (d, J = 8. 8Hz, 1H), 8. 44 (d, J = 5. 1Hz, 1H)， 1 1. 76 (b r， 1 H)
質量分析値 （FD— MS, m/z)： 458 (MO
実施例 36 ： Ν- {4- [(6, 7—ジメトキシ— 4—キノリル） ォキシ] — 2， 3—ジメチルフエ二ル} -Ν' - (4ーメトキシフエ二ル） ゥレア
4 - [(6, 7—ジメトキシー 4—キノリル） ォキシ] 一 2, 3—ジメチルァニ リン （10 Omg) をクロ口ホルム （4m l ) に溶解した後、 4ーメトキシフエ 二ルイソシアナ一ト （60 ^ 1) を加えて室温で一晩反応した。 減圧下溶媒を留 去し、 得られた残さを少量のクロ口ホルムに溶解した。 そこに多量のエーテルを 加え、 析出した沈殿を吸引滤過し、 表題の化合物を 1 15mg、 収率 78%で得 た。
Ή-NMR (CDC l;, 400MHz) : 02. 02 (s, 3 H), 2. 30 (s,3H)， 3. 76 (s， 3 H), 4. 06 (s， 3 H), 4. 12 (s,3H)， 6. 46 (d， J = 6. 3 H z , 1H)， 6. 78 (d， J = 9. 0Hz， 2 H), 6. 91 (d, J = 8. 8Hz, 1 H), 7. 39 (d， J = 9. 0Hz, 2 H), 7. 67 (s , 1 H), 7. 69 (d， J = 8. 8Hz， 1 H), 7. 92 (s, 1 H)， 8. 20 - 8. 23 (m， 1 H)
質量分析値 （ES I— MS, mZz)： 474 (Μ*+ 1)
実施例 37 ： Ν- (2, 4ージフルオロフェニル） — N' - {4- [(6, 7—ジ メトキシ一 4—キノリル） ォキシ] —2， 5—ジメチルフエ二ル} ゥレア
4— [(6， 7—ジメトキシ— 4一キノリル） ォキシ ] — 2, 5—ジメチルァニ リン （200mg) をクロ口ホルム （15m l) に溶解した後、 2, 4—ジフル オロフェニルイソシアナ一ト （88 l) を加えて加熱還流を 1時間した。 反応 液を、 クロ口ホルムノアセトン （4Z1) で展開するシリカゲルクロマトグラフ ィ一により精製し、 表題の化合物を 287mg、 収率 97%で得た。
Ή-NMR (CDC 13, 400 MHz)： 62. 17 (s , 3 H), 2. 26 (s，3H), 4. 05 (s, 3 H), 4. 06 (s， 3 H), 6. 31 (d, J = 5. 4Hz , 1H)， 6. 57 (s， 1 H), 6. 81 -6. 95 (m, 3H), 7. 00 (s, 1 H), 7. 43 (s, 1 H), 7. 55 (s， 1 H), 7. 59 (s， 1 H), 8. 05-8. 13 (m， 1 H), 8. 47 (d, J = 5. 4Hz, 1 H) 質量分析値 （FD— MS, m/z)： 479 (M
実施例 38 ： N- {4 - [(6, 7—ジメトキシー 4—キノリル） ォキシ] 一 2， 5—ジメチルフエ二ル} 一 N' —プロピルウレァ
4- [(6, 7—ジメトキシー 4—キノリル） ォキシ ] — 2， 5—ジメチルァニ リン（ 15 Omg) をクロ口ホルム （ 13m 1 )、 トリェチルァミン（1. 5m l) に溶解した後、 クロ口ホルムに溶解したトリホスゲン （1 51mg) を加えて、 加熱還流を 5分間した。 次に n—プロピルアミン （33mg) を加えて、 さらに 加熱還流を 2時間した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えケィソゥ 土に保持し、 クロ口ホルムで抽出した。 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホルム アセトン （4 1) で展開するシリカゲルクロマトグラフィーに より精製し、 表題の化合物を 178mg、 収率 95%で得た。
■H-NMR (CDC 1 400 MHz) ： δ 0. 94 (t， J = 7. 3Hz, 3 H) ,1. 51 - 1. 65 (m, 2 H), 2. 15 (s， 3H), 2. 26 (s， 3H)， 3. 21 - 3. 28 (m， 2H), 4. 05 (s， 3 H), 4. 06 (s, 3H), 4. 6 3 - 4. 6 9 (m, 1 H), 5. 9 7 (s， 1 H), 6. 3 1 (d,
J = 5. 1 Hz , 1 H), 6. 9 8 (s , 1 H), 7. 43 (s , 2H)， 7. 5 8 (s， 1 H)， 8. 46 (d,J = 5. 4Hz, 1 H)
質量分析値 （FD - MS, mZz) ： 40 9 (MO
実施例 3 9 : N- (4一クロロー 2—メチルフエニル） 一 N' - {4 -1 (6,
7—ジメトキシ一 4—キノリル） ォキシ 1— 2， 5—ジメチルフエ二ル} ゥレア 4 -[ (6, 7—ジメトキシー 4一キノリル） ォキシ]一 2， 5—ジメチルァニ リン （1 0 Omg) をクロ口ホルム （1 Om l )、 トリェチルァミン （1m l ) に 溶解した後、 ジクロロメタンに溶解したトリホスゲン （9 2mg) を加えて 3 0 分間室温で攪拌した。次に 4一クロロー 2—メチルァニリン（44 1 ) を加え、 室温で一晩攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えクロ口ホル ムで抽出し、 クロ口ホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し て得られた残さを、 少量のクロ口ホルムに溶解し、 そこに多量のエーテルを加え た。 析出した結晶を濾取し、 表題の化合物を 1 1 8mg、 収率 7 8 %で得た。 Ή-NMR (CDC 13, 40 0MHz) : (5 2. 1 6 (s、 3H), 2. 2 1 (s , 3H)， 2. 2 3 (s , 3H), 4. 0 5 (s , 3H), 4. 0 6 (s , 3H)， 6. 2 8 (d, J = 5. 4Hz , 1 H), 6. 3 0 (s , 1 H), 6. 3 2 (s , 1 H),
6. 9 8 (s， 1 H), 7. 2 2 - 7. 2 3 (m， 2H), 7. 43 (s , 1 H),
7. 5 8 (s , 1 H), 7. 5 9 - 7. 6 3 (m， 2H), 8. 4 5 (d， J = 5. 1 Hz , 1 H)
質量分析値 （E S I -MS, m/z ) : 49 2， 494 (M*+ 1)
実施例 40 ： N- {4—「 （6, 7—ジメトキシー 4—キノリル） ォキシ 1— 2, 5—ジメチルフエ二ル} -N' - (4—フルオロー 2—メチルフエニル） ゥレア
4 -[ (6, 7—ジメトキシ— 4一キノリル） ォキシ]一 2, 5—ジメチルァニ リン （l O Omg) をクロ口ホルム （ 1 0 m 1 )、 トリェチルァミン （1m l ) に 溶解した後、 ジクロロメタンに溶解したトリホスゲン （9 2mg) を加えて 3 0 分間室温で攪拌した。 次に 4一フルオロー 2—メチルァニリン （42 / l ) を加 え、 室温で一晩攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロ口 ホルムで抽出し、 クロ口ホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留 去して得られた残さを、 少量のクロ口ホルムに溶解させ、 そこに多量のエーテル を加えた。 析出した結晶を濾取し、 表題の化合物を 1 0 8mg、 収率 74%で得 た。
Ή-NMR (CDC 13, 40 0 MHz) ： <5 2. 1 5 (s , 6H), 2. 3 0 (s , 3H), 4. 0 5 (s , 3H)， 4. 0 6 (s , 3H), 6. 24 (s， 2H), 6. 2 8 (d, J = 5. 1 Hz , 1 H), 6. 94 (s , 1 H), 6. 9 6 - 7. 0 0 (m, 2H)， 7. 42 (s， 1 H), 7. 4 9— 7. 5 2 (m, 1 H), 7. 5 8 (s , 1 H), 7. 64 (s , 1 H〉， 8. 44 (d, J = 5. l Hz， 1 H) 質量分析値 （E S I — MS, m/z) : 47 6 (M'+ 1)
実施例 4 1 : N— {4—「 （6, 7—ジメトキシー 4—キノリル） ォキシ 1— 2， 5—ジメチルフエ二ル} -N' - (3—フルオロー 2—メトキシフエ二ル) ウレ
7
4— [ (6， 7—ジメトキシ一 4一キノリル） ォキシ]一 2, 5—ジメチルァニ リン （1 0 Omg) をクロ口ホルム （1 Om 1)、 トリェチルァミン （1m l ) に 溶解した後、 ジクロロメタンに溶解したトリホスゲン （9 2mg) を加えて 3 0 分間室温で攪拌した。 次に 3—フルオロー旦—ァニシジン （44 1 ) を加え、 室温で一晩攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナ卜リウム水溶液を加えクロ口ホル ムで抽出し、 クロ口ホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し て得られた残さを、 クロ口ホルム アセトン （2Z1) で展開するシリカゲルク ロマトグラフィ一により精製し、表題の化合物を 1 2 6mg、収率 8 3 %で得た。 Ή-NMR (CDC 13, 40 0MHz) : 6 2. 1 6 (s , 3H), 2. 2 7 (s , 3 H), 3. 8 3 (d, J = l . 7Hz , 3H)， 4. 04 (s， 3 H), 4. 0 7 (s , 3H), 6. 3 1 (d， J = 5. 1 Hz , 1 H), 6. 74- 6. 7 9 (m, 1 H), 6. 9 7 - 7. 0 3 (m， 3H), 7. 44 (s , 1 H), 7. 5 7 (s , 1 H)， 7. 6 0 (s , 1 H)， 7. 6 6 (s， 1 H), 8. 0 2— 8. 04 (m, 1 H), 8. 48 (d， J = 5. 1 Hz, 1 H)
質量分析値 （E S I —MS, m/z ) : 49 2 (M'+ 1 )
実施例 42 ： N- { 4 -f (6, 7—ジメトキシー 4一キノリル） ォキシ 1— 2, 5—ジメチルフエ二ル} 一 N' - (2—メチルフエニル） ゥレア 4 -[ (6, 7—ジメトキシー 4—キノリル） ォキシ]一 2, 5—ジメチルァニ リン （l O Omg) をクロ口ホルム （1 0m l ) に溶解し、 o—トルイルイソシ アナート （46 ^ 1 ) を加えて室温で一晩攪拌した。反応液にメタノールを加え、 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホルム Zアセトン （2ノ 1) で展 開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を 1 1 lmg、 収率 7 9 %で得た。
Ή-NMR (CDC 13, 40 0MHz) ： (5 2. 1 2 (s， 6H), 2. 2 6 (s , 3H), 4. 0 3 (s， 3H), 4. 0 5 (s , 3H), 6. 2 7 (d, J = 5. 1 Hz， 1 H), 6. 7 7 (s , 1 H), 6. 8 1 (s， 1 H), 6. 9 1 (s , 1 H), 7. 1 1 - 7. 1 5 (m, 1 H), 7. 2 2 (s， 1 H), 7. 24 (s， 1 H), 7. 42 (s , 1 H), 7. 5 9 (s , 1 H), 7. 6 3 (d, J = 7. 8Hz , 1 H), 7. 6 8 (s， 1 H)， 8. 43 (d， J = 5. 4Hz , 1 H)
質量分析値 （E S I — MS, m/z) : 45 8 (W+ 1)
実施例 43 : N— {4—「 （6, 7—ジメトキシ— 4—キノリル） ォキシ 1— 2, 5—ジメチルフエ二ル} — N' - (2—メトキシフエニル） ゥレア
4一 [ (6， 7—ジメトキシー 4—キノリル） ォキシ ]— 2， 5—ジメチルァニ リン （l O Omg) をクロ口ホルム （1 0m l ) に溶解し、 2—メ卜キシフエ二 ルイソシアナ一ト （4 9 ^ 1 ) を加えて一晩加熱還流した。 反応液にメタノール を加え、 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホルム Zアセトン （2 1) で展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、 表題の化合物を定 量的に得た。
Ή-NMR (CDC I3, 40 0 MHz) : 6 2. 1 4 (s , 3H), 2. 24 (s , 3Η)， 3. 7 5 (s , 3Η)， 4. 0 3 (s , 3Η)， 4. 0 7 (s， 3Η), 6. 3 1 (d, J = 5. 1 Hz , 1 H), 6. 84— 6. 8 7 (m， 1 H), 6. 9 5 一 7. 0 3 (m， 3H), 7. 0 6 (s , 1 H), 7. 44 (s , 1 H), 7. 5 6
(s， 1 H), 7. 6 1 (s， 1 H), 7. 6 3 (s , 1 H), 8. 1 7— 8. 2 0
(m， 1 H), 8. 46 (d, J = 5. 1 Hz , 1 H)
質量分析値 （E S I — MS, m/z) ： 474 1)
実施例 44 : N—（ 5—ブロモ— 6—メチルー 2——ピリジル）一 N '— { 4—丄（ 6， 7—ジメトキシ— 4—キノリル） ォキシ 1—2， 5—ジメチルフエ二ル} ゥレア 4-[ (6, 7—ジメトキシー 4—キノリル） ォキシ ]— 2， 5—ジメチルァニ リン （10 Omg) をクロ口ホルム （1 Oml)、 卜リエチルァミン （1ml) に 溶解した後、 ジクロロメタンに溶解したトリホスゲン （92mg) を加えて 30 分間室温で攪拌した。 次に 6—アミノー 3—プロモー 2—メチルピリジン （69 mg) を加え、 室温で一晚攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を 加えクロ口ホルムで抽出し、 クロ口ホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧 下溶媒を留去して得られた残さを、 少量のクロ口ホルムに溶解し、 そこに多量の エーテルを加えた。 析出した結晶を濾取し、 表題の化合物を 80mg、 収率 48 %で得た。
Ή-NMR (CDC 13, 400MHz) ： 62. 18 (s， 3H)， 2. 42 (s， 3 H), 2. 65 (s, 3H), 4. 06 (s， 3H)， 4. 08 (s,
3H)， 6. 34 (d， J = 5. 4H z , 1 H), 6. 57 (d, J = 8. 5Hz, 1 H), 6. 98 (s， 1H), 7. 43 (s, 1H)， 7. 62 (s， 1 H), 7. 70 (s， 1 H), 7. 74 (d, J = 8. 5Hz, 1H), 8. 05 (s， 1H), 8. 46 (d， J = 5. 4Hz， 1 H), 1 1. 17 (b r, 1 H)
質量分析値 （E S I— M S， mZ z ) ： 537， 539 (Mf+ 1 )
実施例 45 : N - (2, 6—ジメトキシ— 3—ピリジル） 一 N' — {4ー「 （6， 7—ジメトキシー 4一キノリル） ォキシ 1—2， 5—ジメチルフエ二ル} ゥレア 4— [ (6, 7—ジメトキシー 4—キノリル） ォキシ ]— 2， 5—ジメチルァニ リン （l O Omg) をクロ口ホルム （ 10 m 1 )、 トリェチルァミン （1m l) に 溶解した後、 ジクロロメタンに溶解したトリホスゲン （92mg) を加えて 30 分間室温で攪拌した。次に 3—アミノー 2， 6—ジメトキシピリジン（7 Omg) を加え、 室温で一晩攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えク ロロホルムで抽出し、 クロ口ホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒 を留去して得られた残さを、 少量のクロ口ホルムに溶解し、 そこに多量のエーテ ルを加えた。 析出した結晶を濾取し、 表題の化合物を 124mg、 収率 79%で 得た。
Ή-NMR (CD C 13, 400 MH z ) ： 62. 17 ( s , 3 H), 2. 27 ( s , 3H), 3. 89 (s， 3H), 3. 95 (s， 3H)， 4. 06 (s, 3H)， 4.
07 (s， 3H), 6. 3 1 (d, J = 5. 1Hz, 1H)， 6. 34 (d， J =
8. 5Hz, 1 H), 6. 36 (s, 1H), 6. 74 (s, 1 H), 6. 99 (s ,
1H)， 7. 44 (s, 1 H), 7. 57 (s， 1H), 7. 60 (s， 1 H), 8.
20 (d, J = 8. 3 Hz , 1 H), 8. 46 (d, J = 5. 1 Hz, 1 H) 質量分析値 （ES I— MS, mZz) ： 505 (M'+ 1)
実施例 46 ： N- {4- [(6, 7—ジメトキシー 4—キノリル） ォキシ] 一 2，
5—ジメチルフエ二ル} 一 N' — （4ーメトキシフエ二ル） ゥレア
4一 [(6, 7—ジメトキシ— 4—キノリル） ォキシ ] — 2, 5—ジメチルァニ リン （l O Omg) をクロ口ホルム （4m l ) に溶解した後、 4ーメトキシフエ 二ルイソシアナート （60 i l ) を加えて室温で一晩反応した。 減圧下溶媒を留 去し、 得られた残さを少量のクロ口ホルムに溶解した。 そこに多量のエーテルを 加え、 析出した沈殿を吸引濾過し、 表題の化合物を 1 1 Omg、 収率 74%で得 た。
Ή-NMR (CDC 1 400 MHz) ： δ 2. 07 (s， 3 H), 2. 26 (s， 3H)， 3. 76 (s， 3H), 4. 03 (s, 3 H), 4. 08 (s,3H), 6. 39 (d, J = 6. 1Hz, 1H)， 6. 80 (d, J = 9. 0 H z , 2 H), 6. 87 (s， 1 H), 7. 36 (d， J = 9. 0Hz, 2H), 7. 55 (b r， 1 H), 7. 62 (s， 1 H), 7. 67 (s, 1 H), 7. 80 (s, 1 H), 8. 1 9 (b r， 1 H), 8. 27 (cl, J = 6. 1Hz, 1 H)
質量分析値 （E S I—MS, m/ z ) : 474 (M'+ 1)
実施例 47 : N— { 4 - [(6, 7—ジメトキシー 4一キノリル） ォキシ] —2 —二トロフエ二ル} -N' 一プロピルウレァ
4一 [(6, 7—ジメトキシー 4一キノリル）ォキシ ]一 2—二トロア二リン（ 1 5 Omg) をクロ口ホルム （ 1 Om 1 )、 卜リエチルァミン （1. 5m l ) に溶解 した後、 クロ口ホルムに溶解したトリホスゲン （144mg) を加えて、 加熱還 流を 5分間した。 次に n—プロピルアミン （3 1mg) を加えて、 さらに加熱還 流を 2時間した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えケィソゥ土に保 持し、 クロ口ホルムで抽出した。 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口 ホルム /アセトン （4 1) で展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精 製し、 表題の化合物を 1 6 0mg、 収率 8 6 %で得た。
Ή-NMR (CDC 1 ,, 400MHz) ： δ 1. 0 1 ( t , J = 7. 5Hz, 3 H) ,1. 5 9 - 1. 6 9 (m, 2 H) ,3. 2 7 - 3. 34 (m, 2H), 4. 0 5 (s , 3H), 4. 0 6 (s， 3H), 4. 9 5- 5. 0 1 (b r , 1 H).， 6. 47 (d,J = 5. 4Hz , 1 H)， 7. 43 - 7. 5 1 (m， 3H), 8. 04
(d, J = 2. 7Hz , 1 H), 8. 5 3 (d, J = 5. 4Hz , 1 H), 8. 8 1
(d, J = 9. 3 H z , 1 H)， 9. 74 - 9. 7 9 (b r, 1 H)
質量分析値 （FD— MS， m/z) : 42 6 (MO
実施例 4 8 ： N- (2, 4—ジフルオロフェニル） — N' — { 4 - [(6, 7—ジ メトキシ一 4一キノリル） ォキシ] 一 2—ニトロフエ二ル} ゥレア
4 - [(6, 7—ジメトキシ一 4一キノリル）ォキシ] — 2—二トロア二リン（1 0 Omg) をクロ口ホルム （1 Om I )、 トリェチルァミン （1m l ) に溶解した 後、 クロ口ホルムに溶解したトリホスゲン （9 6mg) を加えて、 加熱還流を 5 分間した。 次に 2, 4—ジフルォロア二リン （45mg) を加えて、 さらに加熱 還流を 1晩した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えケィソゥ土に保 持し、 クロ口ホルムで抽出した。 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口 ホルム/アセトン （3Z1) で展開する薄層シリカゲルクロマトグラフィーによ り精製し、 表題の化合物を 8 1 mg、 収率 5 6 %で得た。
Ή-NMR (CDC 1 , 40 0 MHz) ： 64. 0 5 (s， 3 H), 4. 0 6 (s， 3H), 6. 5 0 (cl, J = 5. 1 H z , 1 H), 6. 9 1— 6. 9 8 (m， 3H), 7. 4 5 ( s， 1 H)， 7. 49 (s , 1 H), 7. 5 0— 7. 54 (m, 1 H), 7. 8 8— 7. 9 7 (m， 1 H), 8. 0 5 (d, J = 2. 9Hz , 1 H)， 8. 54 (d, J = 5. 1 Hz , 1 H)， 8. 7 7 (d, J = 9. 3H z , 1 H), 9. 9 8 (s , 1 H)
質量分析値 （FD - MS, m/ z ) ： 4 9 6 (Μ')
実施例 4 9 : N— { 3， 5—ジクロロ一 4一「 （6, 7—ジメトキシー 4一キノ リル） ォキシ 1フエ二ル} -N' - (2, 4ージフルオロフェニル） ゥレア
3， 5—ジクロロー 4— [ (6, 7—ジメトキシ一 4—キノリル） ォキシ]ァニ リン （5 3mg) をクロ口ホルム （5m l ) に溶解し、 2, 4—ジフルオロフェ 二ルイソシアナ一卜 （34 l ) を加えて一晩加熱還流した。 減圧下溶媒を留去 して得られた残さを、 クロ口ホルム アセトン （2Z1) で展開するシリカゲル クロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を 5 6mg、収率 74%で得た。 Ή-NMR (CDC 13, 40 0 MHz) ： 64. 0 5 (s , 3H), 4, 0 9 (s , 3H)， 6. 2 6 (d, J = 5. 4Hz, 1 H), 6. 8 6 - 6. 9 3 (m, 2H), 7. 0 5 (s， 1 H), 7. 44 (s , 1 H), 7. 46 (s， 1 H), 7. 6 0 (s , 2H), 7. 64 (s， 1 H), 8. 0 1 - 8. 0 5 (m， 1 H)， 8. 48 (d, J = 5. 4H z , 1 H)
質量分析値 （FAB - MS, mZz) : 5 2 0， 5 2 2, 5 24 (Mf+ 1 ) 実施例 5 0 : N— (2, 4ージフルオロフェニル） 一 N' — （2—フルオロー 4 - {f 6—メトキシー 7 - (2—モルフオリノエトキシ） 一 4一キノリル 1ォキシ } フエニル） ゥレア
N— （2, 4—ジフルオロフェニル） 一 N' ― { 2—フルオロー 4一 [(7—ヒ ドロキシ一 6—メトキシー 4—キノリル）ォキシ]フエ二ル}ゥレア（2 Omg)、 炭酸カリウム （7mg)、 ヨウ化テトラ— n—プチルアンモニゥム （2mg)、 N 一 （2—クロロェチル） モルホリン塩酸塩 （1 0mg) を N， N—ジメチルホル ムアミ ド （1m l ) に溶解し 7 0 で一晩攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナト リウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 クロ口ホルム層を無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホルム メタ ノール（3 0/ 1)で展開する薄層シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、 表題の化合物を 1 4mg、 収率 5 7 %で得た。
Ή-NMR (CDC 13, 400 MHz) ： δ 2. 5 7 ( t , J =4. 4Hz , 4H), 2. 8 8 (m, 2 H), 3. 6 9 ( t , J =4. 4H z , 4H), 3. 94 (s , 3H), 4. 2 6 ( t , J = 5. 9Hz， 2H)， 6. 4 3 (d, J = 5. 1 H z , 1 H)， 6. 7 7 - 6. 9 5 (m, 4H)， 7. 3 5 (s , 1 H), 7. 4 3 ( s , 1 H), 7. 9 6 - 8. 0 2 (m, 1 H), 8. 1 3 - 8. 1 7 (m, 1 H), 8. 44 (d， J = 5. 1 H z , 1 H)
実施例 5 1 ： N— (2—クロ口一 4— {[6—メトキシー 7— （2—モルホリノエ トキシ） 一 4—キノリル] ォキシ } フエニル） 一 N' - (2, 4ージフルオロフ ェニル） ゥレア
N- { 2—クロロー 4一 [(7—ヒドロキシー 6—メ卜キシー 4—キノリル） ォ キシ] フエ二ル} -Ν' - (2, 4ージフルオロフェニル） ゥレア （1 74mg) を N, N—ジメチルホルムアミド （9m l ) に溶解した後、 炭酸カリウム （64 mg)、 ヨウ化テトラー n—ブチルアンモニゥム （1 4mg)、 N- (2—クロ口 ェチル） モルホリン塩酸塩 （86mg) を加えた。 7 0でで 1 7時間攪拌後、 反 応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 クロロホ ルム層を無水硫酸ナ卜リウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホルム/メタノール （2 0 1) で展開するシリカゲルクロマトグラフィ —により精製し、 表題の化合物を 7 5mg、 収率 3 5 %で得た。
Ή-NMR (CDC 1 40 0MHz) ： δ 2. 6 0— 2. 6 7 (m， 4H), 2. 9 5 ( t， J = 6. ΟΗζ, 2H), 3. 7 1 - 3. 7 9 (m, 4H)， 4. 0 1 (s， 3 H), 4. 3 3 ( t , J = 6. 0Hz , 2H), 6. 5 0 (d, J = 5. 1 Hz , 1 H), 6. 8 5 - 6. 9 7 (m, 2H), 7. 0 9 - 7. 1 7 (m， 2H), 7. 2 2 - 7. 2 7 (m， 2H)， 7. 42 (s， 1 H), 7. 5 0 ( s， 1 H), 7. 9 7 - 8. 0 1 (m, 1 H), 8. 2 8 (cl, J = 9. 0H z , 1 H), 8. 5 1 (d， J = 5. l Hz， 1 H)
質量分析値 （E S I — MS, mZz) : 5 8 5, 5 8 7 (M'+ 1)
実施例 5 2 ： N- (2, 4ージフルオロフェニル） —N' — （4— {[6—メトキ シ一 7— （2 _モルホリノエトキシ） 一 4—キノリル] ォキシ } - 2, 5—ジメ チルフエニル） ゥレア
N— （4一 {[7 - (ベンジルォキシ） 一 6—メトキシー 4—キノリル]ォキシ } — 2, 5—ジメチルフエニル） 一 N， 一 (2, 4ージフルオロフェニル） ゥレア (3 6 6mg) を N, N—ジメチルホルムアミド （6m l ) に溶解し、 水酸化パ ラジウム （3 6 6mg) を加え、 水素雰囲気下室温で 1晚攪拌した。 減圧下溶媒 を留去しクロ口ホルム、 メタノールに溶解し、 セライト濾過した。 次に、 減圧下 溶媒を留去して得られた残さ （2 1 3mg)、 炭酸カリウム （1 0 9mg)、 ヨウ 化テトラ— n—ブチルアンモニゥム （ 1 2mg)、 N- (2一クロロェチル） モル ホリン塩酸塩 （74mg) を N, N—ジメチルホルムアミド （5m l) に溶解し 70でで 1晚攪拌した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残さに水を加えクロロホ ルムで抽出し、 クロ口ホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去 して得られた残さを、 クロ口ホルム Zメタノール （10/1) で展開する薄層シ リカゲルクロマトグラフィーにより精製し、 表題の化合物を 106mg、 収率 5 5 %で得た。
Ή-NMR (CDC 13, 400 MHz) ： 62. 17 (s， 3H)， 2. 27 (s, 3H), 2. 64 ( t， J =4. 6Hz， 4H), 2. 96 ( t , J = 6. 0Hz, 2H), 3. 76 ( t, J =4. 6Hz, 4H), 4. 03 (s, 3 H), 4. 34 ( t , J = 6. 0 H z , 2 H), 6. 31 (d, J = 5. 4H z , 1H)， 6. 4 7 (s, 1H), 6. 81 -6. 92 (m， 3H), 7. 00 (s, 1 H), 7. 4 3 (s， 1H)， 7. 54 (s, 1 H), 7. 58 (s, 1H)， 8. 05-8. 1 2 (m， 1 H), 8. 47 (d, J = 5. 4Hz， 1 H)
実施例 53 ： N- (4一 {[6—メトキシ— 7— (2—モルホリノエトキシ） 一 4 一キノリル] ォキシ } 一 2， 5—ジメチルフエニル） 一 N' - (2—メトキシフ ェニル） ゥレア
N— (4— {[7 - (ベンジルォキシ） 一6—メトキシー 4一キノリル]ォキシ } -2, 5—ジメチルフエニル） 一 N' - (2—メトキシフエ二ル） ゥレア （36 3mg) を N， N—ジメチルホルムアミド （6m l) に溶解し、 水酸化パラジゥ ム （363 mg) を加え、 水素雰囲気下室温で 1晚攪拌した。 減圧下溶媒を留去 しクロ口ホルム、 メタノールに溶解し、 セライト濾過した。 次に、 減圧下溶媒を 留去して得られた残さ （19 lmg)、 炭酸カリウム （219mg)、 ヨウ化テト ラ— n—ブチルアンモニゥム （12mg)、 N— （2—クロロェチル） モルホリン 塩酸塩 （148mg) を N， N—ジメチルホルムアミド （5m l ) に溶解し 70 °Cで 1晚攪拌した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残さに水を加えクロ口ホルム で抽出し、 クロ口ホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して 得られた残さを、 クロ口ホルムノメタノール （10Z1) で展開する薄層シリカ ゲルクロマトグラフィーにより精製し、 表題の化合物を 10 lmg、 収率 55% で得た。 Ή-NMR (CDC 13) 400MHz) : δ 2. 17 (s， 3H), 2. 28 (s, 3H), 2. 64 (t, J =4. 5Hz, 4H)， 2. 96 ( t , J = 5. 9Hz, 2H), 3. 76 ( t , J =4. 6Hz, 4H)， 3. 83 (s， 3H), 4. 04 (s, 3H)， 4. 34 (t, J = 6. 0Hz, 2H), 6. 30 (d, J = 5. 4Hz, 2H), 6. 86 - 6. 90 (m, 1H), 6. 96 - 7. 06 (m, 3 H), 7. 16 (s , 1H)， 7. 43 (s, 1 H), 7. 57 (s, 1 H), 7. 59 (s， 1 H), 8. 1 1-8. 16 (m, 1 H), 8. 46 (d, J = 5. 4 Hz, 1 H)
実施例 54 ： N- (2—クロロー 4一 6—メトキシ一 7— （2—メトキシェ トキシ） 一4—キノリル 1ォキシ } フエニル） 一 N' - (2, 4—ジフルオロフ ェニル） ゥレア
ジメチルスルホキシド （2ml ) に水素化ナトリウム （60w%、 153mg) を加え、 60°Cで 30分攪拌後室温にし、 4—アミノー 3—クロ口フエノール塩 酸塩（343mg)を加え室温で 10分攪拌した。次にジメチルスルホキシド（2 m l ) に溶解した 4—クロロー 6—メトキシ一 7— （2—メトキシエトキシ） キ ノリン （254mg) を加え 110°Cでー晚攪拌した。 反応液に水を加えクロ口 ホルムで抽出した後、クロロホルム層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口 ホルムノアセトン （7 3) で展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精 製し、 2—クロロー 4一 {[(6—メトキシ一 7— （2—メトキシェトキシ） 一4 —キノリル]ォキシ } ァニリンを主生成物とする混合物 332mgを得た。 その うち 83mgをクロ口ホルム （5m l ) に溶解し、 2， 4—ジフルオロフェニル イソシアナ一卜 （32 1) を加えて一晩加熱還流した。 減圧下溶媒を留去して 得られた残さを、 クロ口ホルムノアセトン （2Z1) で展開するシリカゲルクロ マトグラフィ一により精製し、 表題の化合物を 5 Omg得た。
Ή-NMR (DA4S 0- d6, 40 ΟΜΗζ) δ 3. 75 - 3. 77 (m, 2 H), 3. 94 (s， 3H)， 4. 27 - 4. 29 (m, 2 H), 6. 55 (d, J = 5. 1Hz, 1H)， 7. 04 - 7. 09 (m， 1 H), 7. 25 - 7. 36 (m， 2 H), 7. 42 (s, 1H), 7. 50 (s, 1 H), 7. 5 1 (s， 1H), 8. 09-8. 15 (m， 1H), 8. 24 (d, J = 9. 0Hz, 1 H), 8. 49 (d, J = 5. 4Hz， 1 H), 8. 82 (s, 1H)， 9. 31 (s, 1 H) 実施例 55 ： N- (2—クロ口— 4— {『6—メトキシー 7— （2—メトキシェ トキシ） 一4一キノリル 1ォキシ } フエニル） 一 N' - (2—メトキシフエ二ル） ゥレア
ジメチルスルホキシド （2m l ) に水素化ナトリウム （60w%、 153mg) を加え、 60°Cで 30分攪拌後室温にし、 4—アミノー 3—クロ口フエノール塩 酸塩（343mg)を加え室温で 10分攪拌した。次にジメチルスルホキシド （2 m l ) に溶解した 4—クロ口一 6—メトキシー 7— (2—メトキシェトキシ） キ ノリン （254mg) を加え 1 10°Cで一晚攪拌した。 反応液に水を加えクロ口 ホルムで抽出した後、クロ口ホルム層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口 ホルム アセトン （7/3) で展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精 製し、 2—クロ口一 4— {[(6—メトキシ一 7— (2—メトキシエトキシ） 一4 一キノリル]ォキシ } ァニリンを主生成物とする混合物 332mgを得た。 その うち 83mgをクロ口ホルム （5m l) に溶解し、 2—メトキシフエ二ルイソシ アナ一卜 （35 1 ) を加えて一晩加熱還流した。 減圧下溶媒を留去して得られ た残さを、 クロ口ホルム アセトン （2Z1) で展開するシリカゲルクロマトグ ラフィ一により精製し、 表題の化合物を 3 lmg得た。
Ή-NMR (DMS〇— ch, 400MHz) は 75 - 3. 77 (m, 2 H), 3. 90 (s, 3 H), 3. 94 (s， 3H), 4. 27 -4. 29 (m， 2H), 6. 55 (d， J = 5. 1Hz, 1 H), 6. 89 - 7. 05 (m， 3 H), 7. 24- 7. 27 (m， 1H), 7. 42 (s， 1 H), 7. 48 (d， J = 2. 7 Hz, 1 H), 7. 50 (s, 1 H), 8. 08— 8. 1 1 (m， 1 H), 8. 18 一 8. 22 (m, 1H), 8. 49 (d， J = 5. 4Hz, 1 H), 8. 99-9. 03 (m， 2H)
実施例 56 ： N— (2 , 4—ジフルオロフェニル） 一 N' - (4— 6—メ卜 キシー 7— （2—メトキシェトキシ） 一 4—キノリル 1ォキシ } -2, 3—ジメ チルフエニル） ゥレア N- (4 - {[7— (ベンジルォキシ） 一 6—メ卜キシ一 4一キノリル]ォキシ } - 2, 3—ジメチルフエニル） — N' - (2, 4ージフルオロフェニル） ゥレア
(2 1 3mg) を N, N—ジメチルホルムアミド（5m 1 )、 卜リエチルァミン（ 1 m l ) に溶解し、 水酸化パラジウム （4 Omg) を加え、 水素雰囲気下室温で一 晚攪拌した。 反応液をセライト濾過しクロ口ホルムノメタノールで洗浄した。 減 圧下溶媒を留去して得られた残さ 1 84mgのうちの 9 Omgを N， N—ジメチ ルホルムアミド （1. 5m l ) に溶解し、 そこに炭酸カリウム （3 2mg)、 ヨウ 化テトラー n—プチルアンモニゥム（7mg)、 2—ブロモェチルメチルエーテル
(3 2mg) を加え、 7 0°Cで一晩攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 クロ口ホルム層を無水硫酸マグネシウム で乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、クロ口ホルム アセトン（2 / 1 ) で展開する薄層シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、 表題の化合 物を 1 1 Omg得た。
Ή-NMR (DMSO-d 40 OMHz) ： (5 1. 9 7 (s , 3H), 2. 1 7 (s , 3H), 3. 3 1 (s， 3H)， 3. 7 0 ( t， J =4. 4Hz , 2H), 3. 9 0 (s , 3 H), 4. 2 1 ( t , J =4. 4Hz , 2H), 6. 1 8 (d， J = 5. l H z， 1 H)， 6. 9 5— 6. 9 8 (m， 2 H), 7. 2 2-7. 3 1 (m, 1 H), 7. 34 ( s , 1 H)， 7. 5 1 (s , 1 H), 7. 6 2 (cl, J = 8. 8 Hz , 1 H), 8. 0 3 - 8. 1 0 (m， 1 H), 8. 3 6 (cl, J = 5. 1 H z , 1 H)， 8. 3 8 (s， 1 H), 8. 7 9 (s , 1 H)
実施例 5 7 ： N- (4一 {「6—メトキシ一 7— (2—メトキシエトキシ） 一 4 一キノリル 1ォキシ } - 2, 3—ジメチルフエニル） 一 N' - (2—メトキシフ ェニル） ゥレア
N— (4— {[7 - (ベンジルォキシ） 一 6—メトキシ一 4—キノリリレ]ォキシ } 一 2, 3—ジメチルフエニル） 一 N' — （2—メトキシフエ二ル） ゥレア （1 6 lmg) を N, N—ジメチルホルムアミ ド （4m 1 )、 卜リエチルァミン（1 m l ) に溶解し、 水酸化パラジウム （3 2mg) を加え、 水素雰囲気下室温で一晩攪拌 した。 反応液をセライト濾過しクロ口ホルム/メタノールで洗浄した。 減圧下溶 媒を留去して得られた残さ 2 2 3mgのうちの 1 1 Omgを N, N—ジメチルホ ルムアミド （1. 5m l ) に溶解し、 そこに炭酸カリウム （23mg)、 ヨウ化テ トラー n—ブチルアンモニゥム （5mg)、 2—ブロモェチルメチルエーテル（2 3mg) を加え、 70 で一晩攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 クロ口ホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホルム アセトン （2 1) で展開する薄層シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、 表題の化合物 を 89mg得た。
Ή-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ： (52. 00 (s, 3 H), 2. 1 7 (s, 3H)， 3. 70 (t， J =4. 2Hz， 2H)， 3. 83 (s, 3H), 3. 90 (s， 3 H), 4. 22 ( t, J =4. 2Hz, 2 H), 6. 1 9 (d, J = 5. 1 H z , 1 H), 6. 8 1 -6. 88 (m， 2H), 6. 94— 6. 97 (m, 2 H), 7. 34 (s, 1H)， 7. 5 1 (s, 1H)， 7. 58 (d, J = 8. 8Hz, 1H)， 8. 07 (d, J = 8. 8Hz, 1H), 8. 36 (d, J = 5. 1Hz, 1 H), 8. 48 (s， 1H)， 8. 58 (s, 1 H)
実施例 58 ： N- (2, 4ージフルオロフェニル） —N' — （4— {[6—メトキ シ一 7— （2—メトキシェトキシ— 4—キノリル] ォキシ } - 2, 5—ジメチル フエニル） ゥレア
N- (4— {[7— (ベンジルォキシ） 一 6—メトキシ一 4—キノリル]ォキシ } - 2, 5—ジメチルフエニル） 一 N' — (2, 4—ジフルオロフェニル） ゥレア (366mg) を N， N—ジメチルホルムアミド （6m l ) に溶解し、 水酸化パ ラジウム （ 366mg) を加え、 水素雰囲気下室温で 1晚攪拌した。 減圧下溶媒 を留去しクロ口ホルム、 メタノールに溶解し、 セライト濾過した。 次に、 減圧下 溶媒を留去して得られた残さ （2 1 3mg)、 炭酸カリウム （109mg)、 ヨウ 化テトラ— n—ブチルアンモニゥム（ 12mg)、 2—ブロモェチルメチルエーテ ル （40 1 ) を N， N—ジメチルホルムアミド （5m l ) に溶解し 70でで 1 晚攪拌した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残さに水を加えクロ口ホルムで抽出 し、 クロ口ホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られ た残さを、 クロ口ホルム Zメタノール （1 0Z1) で展開する薄層シリカゲルク 口マトグラフィ一により精製し、表題の化合物を 1 24mg、収率 7 3%で得た。 Ή-NMR (CDC 13, 40 0MHz) ： δ 2. 1 7 (s , 3H), 2. 2 6 (s , 3H), 3. 49 (s,3H), 3. 9 0 ( t , 1 =4. 8Hz， 2H)， 4. 0 3 ( s,3H), 4. 34 ( t , J =4. 8Hz, 2H), 6. 3 0 (d， J = 5. 1 H z , 1 H), 6. 5 7 (s， 1 H), 6. 8 1 - 6. 9 5 (m， 3H), 7. 0 0 (s , 1 H), 7. 43 (s , 1 H), 7. 5 5 (s , 1 H), 7. 5 7 (s , 1
H), 8. 0 5 - 8. 1 4 (m, 1 H), 8. 46 (d, J = 5. 4Hz, 1 H) 質量分析値 （E S I — MS, mZz) ： 5 24 (M'+ 1)
実施例 5 9 : N— (4— {[6—メトキシ— 7— （2—メトキシェトキシ） ー4一 キノリル] ォキシ } - 2, 5—ジメチルフエニル） 一 N' - (2—メ卜キシフエ ニル） ゥレア
N- (4 - {[ 7 - (ベンジルォキシ） 一 6—メトキシー 4—キノリル]ォキシ } - 2, 5—ジメチルフエニル） —N' ― (2—メトキシフエ二ル） ゥレア （3 6 3mg) を N, N—ジメチルホルムアミド （6m l ) に溶解し、 水酸化パラジゥ ム （3 6 3mg) を加え、 水素雰囲気下室温で 1晚攪拌した。 減圧下溶媒を留去 しクロ口ホルム、 メタノールに溶解し、 セライト濾過した。 次に、 減圧下溶媒を 留去して得られた残さ （1 9 1mg)、 炭酸カリウム （1 1 0mg)、 ヨウ化テト ラー n—ブチルアンモニゥム （1 2mg)、 2 _ブロモェチルメチルエーテル （8 Omg) を N, N—ジメチルホルムアミド （5m l ) に溶解し 7 0 °Cで 1晚攪拌 した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残さに水を加えクロ口ホルムで抽出し、 ク ロロホルム層を硫酸ナ卜リゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残さ を、 クロ口ホルム メタノール （1 0Z1) で展開する薄層シリカゲルクロマト グラフィ一により精製し、 表題の化合物を 1 2 8mg、 収率 7 6 %で得た。
Ή-NMR (CDC 13, 40 0 MHz) : 6 2. 1 7 ( s , 3 H), 2. 2 8 (s, 3Η)' 3. 4 9 (s , 3H), 3. 8 3 (s , 3H), 3. 9 0 ( t , J =4. 8 H z , 2 H), 4. 04 (s， 3 H)， 4. 3 5 ( t , J =4. 9Hz , 2 H), 6. 3 0 (d,J = 5. 4Hz , 1 H), 6. 3 3 (s， 1 H), 6. 8 6 - 6. 9 0 (m, 1 H), 6. 9 6— 7. 0 6 (m， 3H), 7. 1 7 (s , 1 H)， 7. 4 3 (s， 1 H), 7. 5 6 (s， 1 H)， 7. 5 8 (s， 1 H), 8. 1 2— 8. 1 7 (m, 1 H), 8. 4 5 (d， J = 5. 1 Hz , 1 H) 質量分析値 （ES I— MS, m/z) ： 5 18 (M'+ 1)
実施例 60 : N— (4— {\7 - (ベンジルォキシ） — 6—メトキシー 4 -_キノ リル 1ォキシ } - 2, 3—ジメチルフエニル） 一 N' - (2—メトキシフエニル） ゥレア
4一 {[7 - (ベンジルォキシ） 一 6—メトキシ一 4—キノリル]ォキシ } - 2,
3—ジメチルァニリン（26 Omg) を N， N—ジメチルホルムアミド （5m 1 ) に溶解した後、 2—メトキシフエ二ルイソシアナ一卜 （1 1 6mg) を加えて室 温で一晩反応した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホル ムで抽出し、 クロ口ホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を 留去して得られた残さを、 クロ口ホルム Zアセトン （2Z1) で展開する薄層シ リカゲルクロマトグラフィーにより精製し、 表題の化合物を 1 69mg、 収率 4 7 %で得た。
Ή-NMR (DMS 0 - d6, 400MHz ) ： (5 1. 99 (s, 3 H), 2. 0 2 (s， 3H), 3. 83 (s -， 3H), 3. 90 (s,3H), 5. 25 (s, 2 H), 6. 1 8 (cl, J = 5. 3Hz, 1 H), 6. 8 1— 6. 87 (m， 2 H), 6. 95 (d， J = 6. 1 Hz, 1 H), 7. 29 - 7. 59 (m， 7H)， 8. 07 (d， J = 6. l Hz， 1 H), 8. 35 (cl, J - 5. 3Hz, 1H)， 8.
48 ( s， 1 H)， 8. 58 ( s , 1 H)
実施例 6 1 ： N— {2—クロ口— 4一 [(6， 7—ジメトキシー 4—キナゾリニル） ォキシ] フエ二ル} -N' - (2 , 4—ジフルオロフェニル } ゥレア
2—クロ口— 4一 [(6, 7—ジメトキシ— 4—キナゾリニル） ォキシ] ァニリ ン （2 14mg) をクロ口ホルム （5m l ) に溶解した後、 2, 4—ジフルォロ フエ二ルイソシアナ一卜 （180 l ) を加えて 70°Cで 4時間反応した。 そこ に多量のェ一テルを加え、 析出した沈殿を吸引濾過し、 表題の化合物を 146m g、 収率 46 %で得た。
Ή-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ： δ 3. 98 (s , 3H)， 3. 99 (s， 3H)， 7. 03— 7. 10 (m， 1 H), 7. 28 - 7. 37 (m, 2H)， 7. 40 (s,l H)， 7. 56 (s， 2 H), 8. 08— 8. 2 1 (m, 2H)， 8. 5 7 (s , 1 H), 8. 80 (s, 1 H), 9. 30 (s, 1 H) 質量分析値 （ES I一 MS, m/z) : 487， 489 (M'+ 1)
実施例 62 ： N— {2—クロロー 4一 [(6, 7—ジメトキシ一 4—キナゾリニル） ォキシ] フエ二ル} -N' —プロピルウレァ
2—クロロー 4一 [(6， 7—ジメトキシー 4—キナゾリニル） ォキシ] ァニリ ン （5. 1 3 g) をクロ口ホルム （100m 1 )、 トリェチルァミン （ 50 m 1 ) に溶解した後、 クロ口ホルム （3m l ) に溶解したトリホスゲン （4. 59 g) を加えて 30分間攪拌した。 次に n—プロピルアミン （2. 74 g) を加えて、 さらに 2時間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 クロ口 ホルムで抽出し、 クロ口ホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒 を留去して得られた残さを、 クロ口ホルム Zメタノール （50Z1) で展開する シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、 表題の化合物を 4. 14 g、 収率 64 %で得た。
Ή-NMR (DMSO-ds, 40 OMHz) ： 60. 9 1 ( t , J = 7. 3Hz， 3 H), 1. 41 - 1. 53 (m， 2 H), 3. 05- 3. 12 (m， 2 H), 3. 97 (s, 3 H), 3. 99 (s, 3H), 6. 99 ( t, J = 5. 4Hz， 1H)， 7. 22 (d d, 1 =2. 7Hz, 9. OHz， 1 H), 7. 38 (s, 1 H), 7. 46 (d, J = 2. 9Hz， 1 H)， 7. 54 (s， 1H)， 8. 04 (s, 1 H), 8. 20 (d, J = 9. 3Hz, 1H), 8. 5 5 (s, 1 H)
質量分析値 （E S I— MS, mZz) ： 41 7 (Mf+ 1 )
実施例 63 ： N- {4—「 （6， 7—ジメトキシ— 4—キナゾリニル） ォキシ 1フ ェニル } -N' ーェチルゥレア
4 - [(6, 7—ジメトキシー 4ーキナゾリニル）ォキシ] ァニリン（5 Omg) をクロ口ホルム （3m 1 )、 トリェチルァミン （0. 2m l ) に溶解した後、 クロ 口ホルムに溶解したトリホスゲン（5 Omg)を加えて室温で 30分間攪拌した。 次にェチルァミン塩酸塩 （69mg) を加えて、 さらに室温で一晩攪拌した。 反 応液にメタノ一ルを加え、 クロ口ホルム Zメ夕ノ一ルで展開する HPLCにより精 製し、 表題の化合物を 1 0 mg、 収率 1 6 %で得た。
Ή-NMR (DMS 0- d «, 400 MH z ) ： (5 1. 07 ( t , J = 7. 3 H z， 3H)， 3. 1 1— 3. 14 (m， 2 H), 3. 97 ( s , 3 H), 3. 99 (s， 3 H), 6. 10 (t， J = 5. 4Hz, 1 H), 7. 14 (d， J = 9. 0Hz, 2H)， 7. 37 (s， 1 H), 7. 46 (d, J = 9. 0Hz, 2H), 7. 55 (s， 1H)， 8. 49 (b r , 1 H), 8. 53 (s， 1 H)
質量分析値 （ES I— MS, m/z) : 369 (M++ 1)
実施例 64 ： N— {4—「 （6， 7—ジメトキシ— 4ーキナゾリニル） ォキシ 1フ ェニル } — N' —プロピルウレァ
4 - [(6, 7—ジメトキシ— 4ーキナゾリニル）ォキシ]ァニリン（5 Omg) をクロ口ホルム （3m 1)、 トリェチルァミン （0. 2m l ) に溶解した後、 クロ 口ホルムに溶解したトリホスゲン（5 Omg)を加えて室温で 30分間攪拌した。 次にプロピルアミン （21 ^ 1 ) を加えて、 さらに室温で一晩攪拌した。 反応液 にメタノールを加え、 クロ口ホルムノメタノールで展開する HPLCにより精製し、 表題の化合物を 3 Omg、 収率 47%で得た。
■H-NMR (DAiSO- d e, 400 MH z ) ： (50. 89 (t， J = 7. 6 H z， 3H)， 1. 41 - 1. 50 (m， 2H)， 3. 04— 3. 08 (m, 2H)， 3. 97 (s, 3 H), 3. 99 (s , 3H)， 6. 15 (t, J = 5. 9Hz, 1 H), 7. 1 5 (d， J = 8. 8Hz, 2 H), 7. 37 (s， 1 H), 7. 46 (d， J = 9. 0Hz, 2 H), 7. 55 ( s , 1 H), 8. 48 (b r， 1 H), 8. 53 (s , 1 H)
質量分析値 （ES I— MS, m/z) : 383 (M + + 1)
実施例 65 : N—ブチルー N' — {4—「 （6, 7—ジメトキシー 4ーキナゾリ二 ル） ォキシ 1フエ二ル} ゥレア
4 - [(6, 7—ジメ卜キシー4ーキナゾリニル）ォキシ]ァニリン（5 Omg) をクロ口ホルム （3m 1 )、 卜リエチルァミン （0. 2m l ) に溶解した後、 クロ 口ホルムに溶解したトリホスゲン（5 Omg)を加えて室温で 30分間攪拌した。 次にプチルァミン （22 1 ) を加えて、 さらに室温で一晩攪拌した。 反応液に メ夕ノールを加え、 クロロホルム メタノ一ルで展開する HPLCにより精製し、 表題の化合物を 29 mg、 収率 43%で得た。
Ή-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) ： <50. 9 1 (t, J = 7. 3 H z , 3 H), 1. 28 - 1. 47 (m, 4H), 3. 07— 3. 12 (m， 2H)， 3. 97 (s， 3H), 3. 99 (s， 3H)， 6. 12 (t, J = 5. 6Hz, 1 H), 7. 15 (d, J = 8. 8Hz, 2H), 7. 37 (s， 1H), 7. 46 (d, J = 9. 0Hz, 2H), 7. 55 (s, 1H), 8. 47 (b r , 1H), 8. 53 (s , 1 H)
質量分析値 （ES I一 MS, m/z) : 397 (M++ 1)
実施例 66 : N— {4—『 （6， 7—ジメトキシ— 4—キナゾリニル） ォキシ 1フ ェニル } — N' —ペンチルゥレア
4一 [(6, 7—ジメトキシー 4ーキナゾリニル）ォキシ]ァニリン（5 Omg) をクロ口ホルム （3m l )、 トリェチルァミン （0. 2m l ) に溶解した後、 クロ 口ホルムに溶解したトリホスゲン（5 Omg)を加えて室温で 30分間攪拌した。 次にアミルァミン （26 1 ) を加えて、 さらに室温で一晩攪拌した。 反応液に メ夕ノールを加え、 クロロホルム Zメタノールで展開する HPLCにより精製し、 表題の化合物を 21 mg、 収率 30%で得た。
Ή-NMR (DM S〇一 d 6, 400 MHz) : (50. 89 ( t， 1 = 7. 1 H z, 3H), 1. 27 - 1. 47 (m， 4H), 1. 41— 1. 48 (m, 2H), 3. 06- 3. 1 1 (m， 2H), 3. 97 (s， 3 H), 3. 99 (s， 3H)， 6. 13 ( t， J = 5. 6 H z , 1 H), 7. 15 (d, J = 9. 0 H z , 2 H), 7. 37 (s, 1 H), 7. 46 (d, J = 8. 8Hz， 2 H), 7. 55 (s， 1H)， 8. 47 (b r, 1H), 8. 53 (s, 1 H)
質量分析値 （E S I—i\'iS， m/z) : 41 1 (M++ 1)
実施例 67 ： N- (sec—ブチル） — N' — { 4 -f (6， 7—ジメトキシー 4— キナゾリニル） ォキシ 1フエ二ル} ゥレア
4— [(6, 7—ジメトキシー 4ーキナゾリニル）ォキシ]ァニリン（5 Omg) をクロ口ホルム （3m 1 )、 トリェチルァミン （0. 2m l) に溶解した後、 クロ 口ホルムに溶解した卜リホスゲン（5 Omg)を加えて室温で 30分間攪拌した。 次に sec-プチルァミン （23 ^ 1 ) を加えて、 さらに室温で一晩攪拌した。 反応 液にメタノールを加え、 クロ口ホルム Zメタノールで展開する HPLCにより精製 し、 表題の化合物を 33 mg、 収率 49%で得た。
Ή-NMR (DMSO-clfi, 400MHz) ： δ 0. 88 ( t， J = 7. 3 H z， 3H), 1. 08 (d， J = 6. 6Hz, 3 H), 1. 40— 1. 47 (m, 2H), 3. 58 - 3. 64 (m, 1H), 3. 97 (s, 3H), 3. 99 (s, 3H), 5. 98 ( t， J =8. 1 Hz , 1H)， 7. 1 5 (d， J = 9. 0Hz, 2H)， 7. 37 (s， 1H)， 7. 46 (d, J = 9. 0Hz， 2H), 7. 55 (s， 1H)， 8. 38 (s， 1 H), 8. 53 (s, 1 H)
質量分析値 （ES I— MS, mZz) : 397 (M++ 1)
実施例 68 : N—ァリル— N' — {4-f (6, 7—ジメトキシー 4ーキナゾリ二 ル） ォキシ 1フエ二ル} ゥレア
4― [(6, 7—ジメトキシ— 4ーキナゾリニル）ォキシ]ァニリン（5 Omg) をクロ口ホルム （3m 1 )、 トリェチルァミン （0. 2m l ) に溶解した後、 クロ 口ホルムに溶解したトリホスゲン（5 Omg)を加えて室温で 30分間攪拌した。 次にァリルアミン塩酸塩 （3 1mg) を加えて、 さらに室温で一晩攪拌した。 反 応液にメタノールを加え、 クロ口ホルム Zメタノールで展開する HPLCにより精 製し、 表題の化合物を 2 1 mg、 収率 33%で得た。
Ή-NMR (DMSO-dfi, 400MHz) ： 3. 73 - 3. 76 (m， 2 H), 3. 97 (s， 3 H), 3. 99 (s， 3H)， 5. 07- 5. 2 1 (m, 2 H), 5. 84 - 5. 92 (m， 1 H), 6. 28 ( t， J = 5. 6Hz， 1 H), 7. 1 6 (d, J = 9. 0Hz， 2H), 7. 38 (s， 1 H), 7. 47 (d, J = 9. 0Hz, 2H)， 7. 55 (s， 1 H), 8. 53 (s, 1 H), 8. 59 (s， 1H)
質量分析値 （E S I— MS, mZz) : 38 1 (M + + 1)
実施例 69 ： N— {4—〖 （6, 7—ジメトキシー 4—キナゾリニル） ォキシ 1フ ェニル } — N' ― (2—プロピニル） ゥレア
4— [(6， 7—ジメ卜キシー 4—キナゾリニル）ォキシ]ァニリン（5 Omg) をクロ口ホルム （3m 1 )、 トリェチルァミン （0. 2m l ) に溶解した後、 クロ 口ホルムに溶解した卜リホスゲン（5 Omg)を加えて室温で 30分間攪拌した。 次にプロパルギルアミン塩酸塩 （3 1mg) を加えて、 さらに室温で一晩攪拌し た。 反応液にメタノールを加え、 クロ口ホルム Zメタノールで展開する HPLCに より 胄製し、 表題の化合物を 26mg、 収率 4 1 %で得た。 'H— NMR (DMS O— d 6, 40 0 MHz) ： 3. 1 1 - 3. 1 2 (m， 1 H), 3. 8 9— 3. 9 0 (m， 2H)， 3. 9 7 (s， 3H), 3. 9 9 (s， 3H), 6. 4 9 ( t , J = 5. 9H z , 1 H), 7. 1 7 (d, J = 9. 0Hz， 2H), 7. 3 8 (s , 1 H)， 7. 4 8 (d， J = 8. 8Hz , 2H), 7. 5 5 (s， 1 H), 8. 5 3 (s , 1 H)， 8. 6 8 (s, 1 H)
質量分析値 （E S I— MS, m/z ) : 3 7 9 (M + + 1)
実施例 7 0 ： N- (2, 4—ジフルォロベンジル） — N' - (4 -f ( 6, 7 -ジ メトキシ一 4ーキナゾリニル） ォキシ 1フエ二ル} ゥレア
4 - [(6, 7—ジメ卜キシー 4—キナゾリニル）ォキシ]ァニリン（5 Omg) をクロ口ホルム （3m 1 )、 トリェチルァミン （0. 2m l ) に溶解した後、 クロ 口ホルムに溶解したトリホスゲン（5 Omg)を加えて室温で 3 0分間攪拌した。 次に 2， 4ージフルォロベンジルァミン （2 2 1 ) を加えて、 さらに室温で一 晚攪拌した。 反応液にメタノールを加え、 クロ口ホルム Zメタノールで展開する HPLCにより精製し、 表題の化合物を 3 2 mg、 収率 4 1 %で得た。
Ή-NMR (DMS O-cle, 40 0MHz) ： 3. 9 7 (s , 3H)， 3. 9 8 (s， 3 H), 4. 3 2 -4. 3 3 (m， 2H), 6. 6 6 ( t , J = 5. 9H z , 1 H), 7. 0 6 - 7. 1 0 (m, 1 H), 7. 1 6 (d, J = 8. 8H z , 2H)， 7. 1 9— 7. 24 (m, 1 H)， 7. 3 7 ( s , 1 H)， 7. 40 - 7. 44 (m， 1 H), 7. 4 8 (cl, J = 9. 0 Hz， 2H)， 7. 5 5 (s， 1 H), 8. 5 2 (s , 1 H), 8. 6 9 (s， 1 H)
質量分析値 （E S I — MS, m/ z ) : 46 7 (M + + 1)
実施例 7 1 ： N- {4—〖 （6， 7—ジメトキシー 4ーキナゾリニル） ォキシ 1フ ェニル } -N' 一 （2—ピリジルメチル） ゥレア
4 - [(6, 7—ジメ卜キシー 4—キナゾリニル）ォキシ] ァニリン（5 Omg) をクロ口ホルム （3m 1 )、 トリェチルァミン （0. 2m l ) に溶解した後、 クロ 口ホルムに溶解したトリホスゲン（5 Omg)を加えて室温で 3 0分間攪拌した。 次に 2， 4ージフルォロベンジルァミン （3 1 μ 1 ) を加えて、 さらに室温で一 晚攪拌した。 反応液にメタノールを加え、 クロ口ホルム Ζメタノールで展開する HPLCにより精製し、 表題の化合物を 3 1mg、 収率 4 3 %で得た Ή-N R (DMSO- d e, 400MHz) : 3. 42 (s, 2H)， 3. 98 (s， 3H), 3. 99 (s , 3H), 7. 16-7. 19 (m， 2H), 7. 22
-7. 27 (m， 3H)， 7. 38 (s， 1 H), 7. 57 (s, 1H)， 7. 67 (d, J = 8. 8Hz, 2H), 7. 88 - 7. 92 (m， 1 H), 8. 46— 8,
48 (m, 1 H), 8. 54 (s , 1 H), 8. 87 (s， 1 H), 12. 19 (s，
1H)
質量分析値 （FD— MS， mZz)： 431 (M+)
実施例 72 ： N- (2, 4ージフルオロフェニル） — N' ― {4—「 （6， 7—ジ メ卜キシ一 4ーキナゾリニル） ォキシ tフエ二ル} ゥレア
4一 [(6, 7—ジメトキシー 4—キナゾリニル）ォキシ]ァニリン（5 Omg) をクロ口ホルム （3m l ) に溶解した後、 2, 4—ジフルオロフェニルイソシァ ナート （24 1 ) を加えて一晩加熱還流した。 析出した結晶を濾取、 洗浄し表 題の化合物を 55mg、 収率 72%で得た
Ή-NMR (DMSO- d e, 400 MH z ) ： 3. 98 (s， 3 H), 3. 99 (s , 3 H), 7. 04 - 7. 08 (m， 2 H), 7. 24 (d, J = 8. 8Hz, 2H), 7. 29 - 7. 35 (m， 1H)， 7. 38 (s， 1 H), 7. 54 (d, J = 9. 0Hz, 2H), 7. 56 (s， 1 H), 8. 06— 8. 14 (m， 1H), 8. 5 1 -8. 54 (m, 1 H), 8. 54 (s , 1 H)， 9. 1 1— 9. 12 (m， 1H)
質量分析値 （ES I - MS, m/z) : 453 (M + + 1)
実施例 73 ： N- (4—「 （6， 7—ジメトキシ— 4ーキナゾリニル） ォキシ 1フ ェニル } — N' — （4一フルオロフェニル） ゥレア
4 - [(6, 7—ジメトキシ— 4—キナゾリニル）ォキシ]ァニリン（5 Omg) をクロ口ホルム （3m l) に溶解した後、 p—フルオロフェニルイソシアナ一卜 (23 ^ 1 ) を加えて一晩加熱還流した。 反応液にメタノールを加え、 クロロホ ルム メタノールで展開する HPLCにより精製し、 表題の化合物を 26mg、 収 率 36 %で得た.。
'H— NMR (DMSO— C , 400MHz) ： 3. 98 (s， 3 H), 3. 99 (s, 3 H), 7. 1 1 - 7. 15 (m, 2 H), 7. 22 (cl, J = 8. 8Hz, 2H), 7. 38 (s， 1Η)' 7. 46 - 7. 50 (m, 2H)， 7. 54 (d, J = 9. 0Hz, 2 H), 7. 56 (s， 1 H), 8. 54 (s， 1H)， 8. 72 (s， 1H)， 8. 75 (s, 1 H)
質量分析値 （ES I -MS, m/z) : 435 (M + + 1)
実施例 74 ： N- (4—〖 （6， 7—ジメトキシー 4—キナゾリニル） ォキシ 1フ ェニル } 一 N' - (2—メチルフエニル） ゥレア
4— [(6, 7—ジメトキシ— 4—キナゾリニル）ォキシ] ァニリン（5 Omg) をクロ口ホルム （3m l) に溶解した後、 o—トルイルイソシアナート （25 1 ) を加えて一晩加熱還流した。 反応液にメタノールを加え、 クロ口ホルム メ 夕ノールで展開する HPLCにより精製し、 表題の化合物を 3 Omg、 収率 41 % で得た.。
Ή-NMR (DMSO- d e, 400MHz) : 2. 26 (s, 3 H), 3. 98 (s, 3H)， 3. 99 (s, 3H)， 6. 93 - 6. 98 (m, 1H)， 7. 13
- 7 - 19 (m, 2 H), 7. 22 (d, J = 8. 8Hz, 2 H), 7. 38 (s，
1 H), 7. 54 - 7. 56 (m, 3H)， 7. 83 - 7. 86 (m， 1H)， 7.
93 (s， 1 H), 8. 54 (s， 1 H), 9. 10— 9. 1 1 (m, 1 H) 質量分析値 （E S I— M S， m/ z ) : 431 (M + + 1 )
実施例 75 : N— {4—「 （6, 7—ジメトキシー 4ーキナゾリニル） ォキシ 1フ ェニル } -N' - (2—メトキシフエニル） ゥレア
4一 [(6， 7—ジメトキシー 4ーキナゾリニル）ォキシ]ァニリン（5 Omg) をクロ口ホルム （3m l) に溶解した後、 2—メ卜キシフエ二ルイソシアナート
(27 ^ 1 ) を加えて一晚加熱還流した。 反応液にメタノールを加え、 クロロホ ルム Zメタノールで展開する HPLCにより精製し、 表題の化合物を 34mg、 収 率 45 %で得た.。
Ή-NMR (DMSO- d r,, 40 OMHz)： 3. 89 (s, 3H)， 3. 98 (s， 3H)， 3. 99 (s, 3 H), 6. 89 - 7. 05 (m, 3 H), 7. 22 (d, J = 8. 8Hz， 2 H), 7. 38 (s, 1 H), 7. 54 (d， J = 8. 8 H z , 2 H), 7. 56 ( s , 1 H), 8. 13— 8. 1 5 (m， 1 H), 8. 2 3— 8. 24 (m， 1H)， 8. 54 (s, 1 H), 9. 40— 9. 41 (m， 1 H)
質量分析値 （ES I—MS, m/z)： 447 (M + + 1)
実施例 76 ： N— {2—クロロー 4一 f (6, 7—ジメトキシ— 4—キナゾリ二 ル） ォキシ 1フエ二ル} 一 N' —ェチルゥレア
2—クロ口一 4一 [(6, 7—ジメトキシー 4—キナゾリニル） ォキシ] ァニリ ン （20 Omg) をクロ口ホルム （5m 1 )、 トリエチルァミン （1ml) に溶解 した後、 クロ口ホルムに溶解したトリホスゲン （179mg) を加えて室温で 3 0分間攪拌した。 次にェチルァミン塩酸塩 （246mg) を加えて、 さらに室温 で一晩攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロ口ホルムで 抽出し、 クロ口ホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し て得られた残さをクロ口ホルム メタノールで展開する HPLCにより精製し、 表 題の化合物を 1 59mg、 収率 65%で得た。
Ή-NMR (DMS〇—dfi, 400MHz) : 51. 08 (t, J = 7. 1 H z, 3 H), 3. 1 1 - 3. 16 (m， 2H), 3. 97 (s， 3H)， 3. 99 (s， 3H)， 6. 96 ( t， J = 5. 6Hz, 1H), 7. 23 (d d, J = 2. 7H z, 9. 0Hz , 1 H), 7. 39 (s， 1H)， 7. 47 (d, J = 2. 7Hz， 1 H), 7. 55 ( s , 1H)， 8. 02 (s, 1 H), 8. 20 (d, J = 9. 3 Hz， 1 H)， 8. 56 (s , 1 H)
質量分析値 （ES I一 MS, m/z) : 403 (M + + 1)
実施例 77 ： N—ブチル— N' - {2—クロ口— 4一 f (6， 7—ジメトキシ一 4 ーキナゾリニル） ォキシ 1フエ二ル} ゥレア
2—クロ口 _4一 [(6, 7—ジメトキシー 4ーキナゾリニル） ォキシ] ァニリ ン （5 Omg) をクロ口ホルム （5m 1)、 トリェチルァミン （1m l) に溶解し た後、 クロ口ホルムに溶解したトリホスゲン （45mg) を加えて室温で 30分 間攪拌した。 次にプチルァミン （22 ^ 1 ) を加えて、 さらに室温で 30分間し た。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロ口ホルムで抽出し、 クロ 口ホルム層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残 さをクロ口ホルムノメタノールで展開する HPLCにより精製し、 表題の化合物を 3 Omg, 収率 46 %で得た。 Ή-NMR (DMS O-d 6, 40 0 MHz) : δ 0. 9 1 ( t , J = 7. 3 H z， 3H), 1. 3 1 - 1. 46 (m, 4H), 3. 0 9 - 3. 14 (m, 2H), 3. 9 7 (s , 3H), 3. 9 9 (s， 3H), 6. 9 6 ( t , J = 5. 6Hz, 1 H), 7. 2 3 (d d, J = 2. 7Hz, 9. 0Hz , 1 H), 7. 3 9 (s , 1 H), 7. 47 (d， J = 2. 7Hz, 1 H), 7. 5 5 (s , 1 H), 8. 0 3 (s , 1 H), 8. 2 0 (d, J = 9. 0Hz , 1 H), 8. 5 6 (s， 1 H) 質量分析値 （E S I — MS, m/z) : 43 1 (M + + 1)
実施例 7 8 : N— { 2—クロロー 4一 f (6, 7—ジメトキシ— 4ーキナゾリ二 ル） ォキシ 1フエ二ル} 一 N' —ペンチルゥレア
2—クロ口一 4一 [(6, 7—ジメ卜キシー 4ーキナゾリニル） ォキシ] ァニリ ン （5 Omg) をクロ口ホルム （5m 1 )、 卜リエチルァミン （1m l ) に溶解し た後、 クロ口ホルムに溶解したトリホスゲン （4 5mg) を加えて室温で 3 0分 間攪拌した。 次にアミルァミン （2 6 1 ) を加えて、 さらに室温で 3 0分間し た。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロ口ホルムで抽出し、 クロ 口ホルム層を無水硫酸ナ卜リゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残 さをクロ口ホルム メタノールで展開する HPLCにより精製し、 表題の化合物を 3 3mg、 収率 4 9 %で得た。
Ή-NMR (DMSO-d 40 0 MHz) ： δ 0. 9 0 ( t , J = 7. 1 Η ζ, 3Η)， 1. 24 - 1. 34 (m, 4Η)， 1. 43— 1. 4 8 (m， 2Η), 3. 0 8— 3. 1 4 (m, 2Η), 3. 9 7 (s , 3Η), 3. 9 9 (s , 3 H),
6. 9 7 ( t , J = 5. 1 Hz, 1 H), 7. 2 3 (d d， J =2. 7 H z , 9. 0Hz , 1 H)， 7. 3 9 (s， 1 H)， 7. 4 7 (d， J = 2. 8Hz , 1 H),
7. 5 5 (s， 1 H), 8. 0 3 (s , 1 H), 8. 2 0 (d， J = 9. 0Hz , 1 H), 8. 5 6 (s， 1 H)
質量分析値 （E S I — MS, m/z) : 44 5 (M + + 1 )
実施例 7 9 : N— (sec—ブチル） 一 N' — { 2—クロ口— 4一 f (6， 7—ジメ トキシー 4ーキナゾリニル） ォキシ 1フエ二ル} ゥレア
2—クロ口— 4— [(6, 7—ジメトキシー 4ーキナゾリニル） ォキシ] ァニリ ン （5 Omg) をクロ口ホルム （5m 1 )、 トリエチルァミン （1m l ) に溶解し た後、 クロ口ホルムに溶解したトリホスゲン （45mg) を加えて室温で 30分 間攪拌した。 次に sec—プチルァミン （23 1 ) を加えて、 さらに室温で 30 分間した。反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えクロ口ホルムで抽出し、 クロ口ホルム層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られ た残さをクロロホルム/メ夕ノールで展開する HPLCにより精製し、 表題の化合 物を 34mg、 収率 52%で得た。
Ή-NMR (DM SO - d 6， 400 MHz) : δ θ. 89 ( t , J = 7. 6Η ζ, 3Η), 1. 09 (d, J = 6. 6Hz, 3H), 1. 43— 1. 46 (m, 2H)， 3. 58 - 3. 66 (m, 1 H), 3. 97 (s, 3H), 3. 99 (s， 3H)， 6. 88 (d, J = 7. 6Hz, 1H)， 7. 22 (d d， J =2. 4H z, 9. 3 H z , 1H)， 7. 39 (s， 1H)， 7. 47 (d, J = 2. 7 H z , 1 H), 7. 55 (s, 1 H), 7. 98 (s, 1H)， 8. 23 (d, J = 9. 0
Hz， 1 H)， 8. 55— 8. 56 (m, 1 H)
質量分析値 （ES I—MS, m/z) : 43 1 (M + + 1)
実施例 80 ： N—ァリル一 N' — {2—クロロー 4—「 （6, 7—ジメトキシー 4 —キナゾリニル） ォキシ 1フエ二ル} ゥレア
2—クロロー 4— [(6, 7—ジメトキシー 4ーキナゾリニル） ォキシ] ァニリ ン （50mg) をクロ口ホルム （ 5 m 1 )、 トリェチルァミン （1m l ) に溶解し た後、 クロ口ホルムに溶解したトリホスゲン （45mg) を加えて室温で 30分 間攪拌した。 次にァリルアミン塩酸塩 （2 1mg) を加えて、 さらに室温で 30 分間した。反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えクロ口ホルムで抽出し、 クロロホルム層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られ た残さをクロ口ホルムノメタノールで展開する HPLCにより精製し、 表題の化合 物を 45mg、 収率 72%で得た。
Ή-N R (DMSO-dfi, 400MHz) ： 3. 76— 3. 79 (m, 2 H), 3. 97 (s, 3 H), 3. 99 (s, 3H)， 5. 1 0— 5. 24 (m, 2 H), 5. 85 - 5. 94 (m, 1 H), 7. 1 1 ( t， J = 5. 4Hz, 1 H), 7. 24 (d d, J = 2. 7Hz, 9. 0Hz, 1 H), 7. 39 (s, 1H)， 7. 49 (d， J = 2. 7Hz， 1 H), 7. 55 (s， 1 H), 8. 14 (s， 1H)， 8. 19 (d, J = 9. 0Hz, 1H), 8. 56 (s, 1 H) 質量分析値 （ES I -MS, m/z) : 415 (M++ 1)
実施例 81 ： N- {2—クロロー 4一 Γ (6, 7—ジメトキシ— 4—キナゾリ二 ル） ォキシ 1フエ二ル} -N' - (2—プロピニル） ゥレア
2—クロロー 4一 [(6， 7—ジメトキシ— 4ーキナゾリニル） ォキシ] ァニリ ン （50mg) をクロ口ホルム （5ml)、 トリェチルァミン （1m l) に溶解し た後、 クロ口ホルムに溶解したトリホスゲン （45mg) を加えて室温で 30分 間攪拌した。 次にプロパルギルアミン塩酸塩 （21mg) を加えて、 さらに室温 で 30分間した。 析出した結晶を濾取、 洗浄し表題の化合物を 38mg、 収率 6 1 %で得た。
Ή-NMR (DMSO - d 6, 400 MHz)： 3. 16— 3. 17 (m, 1 H), 3. 93 - 3. 95 (m， 2H)， 3. 97 (s, 3H), 3. 99 (s， 3H)， 7. 25 (d d， J = 2. 7Hz , 9. 0Hz, 1 H), 7. 30 (t, J = 5. 6Hz, 1H), 7. 39 (s， 1H)， 7. 50 (d, J = 2. 7Hz， 1H)， 7. 55 (s， 1H), 8. 16 (d, J = 9. 3Hz, 1H), 8. 18 (s, 1 H), 8. 56 (s , 1 H)
質量分析値 （ES I一 MS, m/z) : 413 (M + + 1)
実施例 82 ： N— {2—クロ口— 4一 f (6, 7—ジメトキシ— 4—キナゾリ二 ル） ォキシ 1フエ二ル} -N' 一 (2, 4ージフルォロベンジル） ゥレア
2—クロロー 4一 [(6， 7—ジメトキシー 4—キナゾリニル） ォキシ] ァニリ ン （5 Omg) をクロ口ホルム （5m 1 )、 卜リエチルァミン （1m l ) に溶解し た後、 クロ口ホルムに溶解したトリホスゲン （45mg) を加えて室温で 30分 間攪拌した。 次に 2, 4—ジフルォロベンジルァミン （22 1 ) を加えて、 さ らに室温で 30分間した。析出した結晶を濾取、洗浄し表題の化合物を 48mg、 収率 64%で得た。
Ή-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) ： 3. 97 (s , 3Η)' 3. 99 (s， 3 H), 4. 33— 4. 36 (m， 2H)， 7. 08— 7. 12 (m, 1H)， 7. 22 - 7. 28 (m， 2 H), 7. 39 (s, 1H)， 7. 42 - 7. 46 (m， 1 H), 7. 49 (d， J = 2. 7Hz, 1 H), 7. 54 (s， 1H)， 8. 18 - 8. 2 0 (m， 2H), 8. 5 6 (s , 1 H)
質量分析値 （E S I — MS, mZz) : 5 0 1 (M + + 1)
実施例 8 3 ： N— { 2—クロ口— 4一 f (6, 7—ジメトキシ— 4—キナゾリ二 ル） ォキシ 1フエ二ル} -N' - (2—ピリジルメチル） ゥレア
2—クロ口一 4一 [(6， 7—ジメトキシ— 4—キナゾリニル） ォキシ] ァニリ ン （5 Omg) をクロ口ホルム （ 5m 1 )、 トリエチルァミン （1m l ) に溶解し た後、 クロ口ホルムに溶解したトリホスゲン （4 5mg) を加えて室温で 3 0分 間攪拌した。 次に 2— (メチルァミノ） ピリジン （1 9 1 ) を加えて、 さらに 60度で 1時間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えクロロホ ルムで抽出し、 クロ口ホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を 留去して得られた残さをクロ口ホルム メタノールで展開する HPLCにより精製 し、 表題の化合物を 2 6 mg、 収率 3 7 %で得た。
Ή-NMR (CDC l a, 40 0MHz) : 3. 5 1 (s , 2 H), 4. 0 7 (s ,
3H), 4. 0 7 (s， 3H)， 7. 0 3 - 7. 1 0 (m， 2H), 7. 1 9 (d d ,
1 = 2. 7H z , 9. 0H z , 1 H), 7. 3 5 (s , 1 H), 7. 3 6 (d, J
= 2. 7 Hz， 1 H), 7. 54 (s , 1 H)， 7. 7 6 - 7. 8 1 (m， 1 H),
8. 3 8 - 8. 4 3 (m， 1 H), 8. 5 6 (d， J = 9. 0Hz , 1 H)， 8.
64 (s， 1 H)， 1 3. 5 3 (s， 1 H)
質量分析値 （E S I —MS, m/z) : 46 6 (M + + 1)
実施例 8 5 : N— { 2—クロロー 4一「 （6, 7—ジメトキシ— 4ーキナゾリ二 ル） ォキシ 1フエ二ル} 一 N' — （4一フルオロフェニル） ゥレア
2—クロロー 4一 [(6， 7—ジメトキシ一 4—キナゾリニル） ォキシ] ァニリ ン （5 0mg) をクロ口ホルム （5m l ) に溶解した後、 p—フルオロフェニル イソシアナート （2 1 1 ) を加えて 6 0度で 1時間攪拌した。 析出した結晶を 濾取、 洗浄し、 表題の化合物を 5 7mg、 収率 8 1 %で得た.。
Ή-NMR (DMS O- d«, 4 0 0MH z) ： 3. 9 8 (s， 3 H), 3. 9 9 (s , 3 H), 7. 1 3 - 7. 1 7 (m, 2 H), 7. 3 0 (d d, J = 2. 4 H z， 8. 8H z， 1 H), 7. 4 0 (s , 1 H), 7. 48— 7. 5 1 (m, 2 H), 7. 5 5— 7. 5 6 (m, 2H), 8. 2 1 (d， J = 9. 0H z , 1 H)， 8. 3 1 (s , 1 H), 8. 5 7 (s , 1 H)
質量分析値 （E S I — MS， m/z) : 46 9 (M + + 1)
実施例 8 6 ： N- { 2—クロ口— 4一 f (6, 7—ジメトキシー 4—キナゾリ二 ル） ォキシ 1フエ二ル} — N' — （2—メトキシフエ二ル） ゥレア
2—クロ口— 4一 [(6, 7—ジメトキシ— 4—キナゾリニル） ォキシ] ァニリ ン （5 0mg) をクロ口ホルム （5m l ) に溶解した後、 2—メトキシフエ二ル イソシアナ一ト （24 ^ 1 ) を加えて 6 0度で 1時間攪拌した。 反応液にメ夕ノ —ルを加え、 クロ口ホルム/メタノールで展開する HPLCにより精製し、 表題の 化合物を 3 9mg、 収率 54%で得た.。
Ή-Ni R (DMS O- d e, 40 Οι Ηζ) ： 3. 9 0 (s , 3H)， 3. 9 8 ( s， 3H), 3. 9 9 (s， 3H)， 6. 8 9 - 7. 0 5 (m， 3 H), 7. 2 9 (d d， 1 =2. 7 Hz, 9. 0Hz , 1 H), 7. 40 (s , 1 H), 7. 54 (d, 1 = 2. 7H z, 1 H), 7. 5 6 (s , 1 H), 8. 0 9 - 8. 1 6 (m， 2H), 8. 5 8 (s , 1 H)， 8. 96 - 9. 0 2 (m, 2 H)
質量分析値 （E S I — MS， mZz) : 4 1 8 (M + + 1)
実施例 8 7 : N— { 2—クロロー 4一 f (6， 7—ジメトキシー 4—キナゾリ二 ル） ォキシ 1フエ二ル} -N' - (5—クロロー 2—ピリジル） ゥレア
2—クロロー 4一 [(6, 7—ジメトキシー 4—キナゾリニル） ォキシ] ァニリ ン （5 Omg) をクロ口ホルム （5m 1 )、 卜リエチルァミン （1m l ) に溶解し た後、 クロ口ホルムに溶解したトリホスゲン （4 5mg) を加えて室温で 3 0分 間攪拌した。 次に 2—ァミノ一 5—クロ口ピリジン （2 3mg) を加えて、 さら に 60度で 1時間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナ卜リゥム水溶液を加えクロ口 ホルムで抽出し、 クロ口ホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒 を留去して得られた残さをクロ口ホルム メタノールで展開する HPLCにより精 製し、 表題の化合物を 3 9 mg、 収率 5 3 %で得た。
Ή-NMR (DMSO- d s, 40 0MHz) ： 3. 9 8 (s， 3 H), 4. 0 0 (s , 3H), 7. 3 3 (d d， 1 = 2. 7 H z , 9. 3 Hz， 1 H), 7. 4 0 ( s , 1 H)， 7. 43 - 7. 48 (m, 1 H)， 7. 5 6 (s , 1 H), 7. 6 0 (d， J = 2. 7 H z , 1 H)， 7. 9 1 (d d, J = 2. 7 Hz , 9. 0Hz , 1H), 8. 35 (d, J = 8. 8Hz, 1 H), 8. 40 (d, J = 2. 4Hz,
1 H), 8. 58 (s， 1 H), 10. 17 (s, 1 H)
質量分析値 （ES I一 MS, m/z) : 486 (M++ 1)
実施例 88 ： N- {4 -Γ (6, 7—ジメトキシ— 4—キナゾリニル） ォキシ 1— 2—フルオロフェニル } 一 N' -プロピルウレァ
4— [(6, 7—ジメトキシー 4ーキナゾリニル） ォキシ] 一 2—フルォロア二 リン （50mg) をクロ口ホルム （3m 1)、 トリェチルァミン （0. 3m l) に 溶解した後、 クロ口ホルムに溶解したトリホスゲン （47mg) を加えて室温で 30分間攪拌した。 次にプロピルアミン （20 1 ) を加えて、 さらに室温で一 晚攪拌した。 反応液にメタノールを加え、 クロ口ホルムノメタノールで展開する HPLCにより精製し、 表題の化合物を 9mg、 収率 14%で得た。
Ή-NMR (DMSO-d 6, 400 ΜΗζ) : δ 0. 90 ( t , J = 7. 6Η ζ, 3Η), 1. 43 - 1. 49 (m, 2 Η), 3. 05-3. 10 (m， 2 Η), 3. 97 (s， 3Η), 3. 99 (s， 3H)， 6. 61 (t, J = 5. 6Hz, 1 H), 7. 05 - 7. 07 (m, 1H), 7. 27- 7. 31 (m, 1 H), 7. 38 (s， 1H)， 7. 54 (s， 1 H), 8. 14— 8. 19 (m， 1 H), 8.
28 - 8. 29 (m, 1 H), 8. 55 (s， 1 H)
質量分析値 （E S I—MS, m/z ) : 401 (M + + 1 )
実施例 89 ： N—ブチルー N' - {4—「 （6， 7—ジメ卜キシー 4—キナゾリ二 ル） ォキシ 1— 2—フルオロフェニル } ゥレア
4 - [(6， 7—ジメトキシー 4ーキナゾリニル） ォキシ] —2—フルォロア二 リン （5 Omg) をクロ口ホルム （3m 1 )、 卜リエチルァミン （0. 3m l ) に 溶解した後、 クロ口ホルムに溶解したトリホスゲン （47mg) を加えて室温で
30分間攪拌した。 次にプチルァミン （24w 1 ) を加えて、 さらに室温で一晩 攪拌した。 反応液にメタノールを加え、 クロ口ホルム メタノールで展開する H PLCにより精製し、 表題の化合物を 25 mg、 収率 38%で得た。
Ή-NMR (DMSO-d«, 400MHz) ： (50. 91 ( t, J = 7. 3 H z, 3 H), 1. 30 - 1. 47 (m, 4H), 3. 09- 3. 1 3 (m, 2 H), 3. 97 (s， 3 H), 3. 99 (s， 3 H), 6. 58 (t, J = 5. 6Hz, 1 H)， 7. 04- 7. 0 7 (m, 1 H), 7. 2 8— 7. 3 1 (m, 1 H), 7. 3 8 (s , 1 H)， 7. 54 (s , 1 H)， 8. 1 4 - 8. 1 9 (m， 1 H), 8.
2 6 - 8. 2 8 (m, 1 H)， 8. 5 5 (s , 1 H)
質量分析値 （E S I — MS, m/z) : 4 1 5 (M++ 1)
実施例 9 0 ： N- (sec—プチル） 一 N' — {4 -f (6, 7—ジメトキシ— 4一 キナゾリニル） ォキシ 1一 2—フルオロフェニル } ゥレア
4一 [(6, 7—ジメトキシ— 4—キナゾリニル） ォキシ] 一 2—フルォロア二 リン （5 Omg) をクロ口ホルム （3m 1)、 トリェチルァミン （0. 3m l ) に 溶解した後、 クロ口ホルムに溶解したトリホスゲン （47mg) を加えて室温で
3 0分間攪拌した。 次に sec—プチルァミン （2 5 1 ) を加えて、 さらに室温 で一晩攪拌した。 反応液にメタノールを加え、 クロ口ホルムノメタノールで展開 する HPLCにより精製し、 表題の化合物を 1 2mg、 収率 1 8 %で得た。
Ή-NMR (DMSO- dfi, 40 0MHz) ： 0. 8 9 ( t , J = 7. 6Hz , 3H), 1. 0 8 (d, J = 6. 6 Hz, 3H), 1. 3 9 - 1. 48 (m， 2 H), 3. 5 8 - 3. 64 (m, 1 H), 3. 9 7 (s , 3H), 3. 9 9 (s， 3H), 6. 5 1 (d， J = 7. 6 Hz, 1 H), 7. 04 - 7. 0 8 (m, 1 H)， 7. 3 0 (d d, J = 2. 4Hz , 1 1. 7 H z , 1 H), 7. 3 9 (s， 1 H)， 7. 54 (s , 1 H), 8. 1 6 - 8. 2 2 (m, 2H)， 8. 5 6 (s , 1 H) 質量分析値 （E S I - MS, /z ) : 4 1 5 (M + + 1)
実施例 9 1 ： N—ァリル— N' - {4ー「 （6， 7—ジメトキシー 4—キナゾリ二 ル） ォキシ 1一 2—フルオロフェニル } ゥレア
4— [(6, 7—ジメトキシー 4ーキナゾリニル） ォキシ] — 2—フルォロア二 リン （5 Omg) をクロ口ホルム （3m 1 )、 トリェチルァミン （0. 3m l ) に 溶解した後、 クロ口ホルムに溶解したトリホスゲン （47mg) を加えて室温で 3 0分間攪拌した。 次にァリルアミン塩酸塩 （3 Omg) を加えて、 さらに室温 で一晩攪拌した。 反応液にメタノールを加え、 クロ口ホルムノメタノールで展開 する HPLCにより精製し、 表題の化合物を 1 8 mg、 収率 2 8 %で得た。
Ή-NMR (DMS 0 - d 40 0 MH z ) ： 3. 7 5 - 3. 7 9 (m， 2H), 3. 9 7 ( s， 3 H), 3. 9 9 (s， 3 H), 5. 0 8— 5. 2 2 (m, 2H), 5. 84- 5. 94 (m, 1 H), 6. 7 2 ( t， J = 5. 9Hz , 1 H), 7. 0 6 - 7. 0 8 (m, 1 H), 7. 3 0— 7. 3 3 (m, 1 H)， 7. 3 9 (s , 1 H)， 7. 54 (s , 1 H)， 8. 1 3 - 8. 1 8 (m, 1 H), 8. 40 (s , 1 H), 8. 5 6 (s， 1 H)
質量分析値 （E S I— MS, m/z ) : 3 9 9 (M++ 1)
実施例 9 2 : N— {4 -f (6, 7—ジメトキシー 4—キナゾリニル） ォキシ 1—
2—フルオロフェニル } 一 N' - (2—プロピニル） ゥレア
4— [(6, 7—ジメトキシ— 4ーキナゾリニル） ォキシ] — 2—フルォロア二 リン （5 Omg) をクロ口ホルム （3m 1 )、 トリヱチルァミン （0. 3m l ) に 溶解した後、 クロ口ホルムに溶解したトリホスゲン （4 7mg) を加えて室温で 3 0分間攪拌した。 次にプロパルギルアミン塩酸塩 （2 9mg) を加えて、 さら に室温で一晩攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えクロロホ ルムで抽出し、 クロ口ホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を 留去して得られた残さクロ口ホルムで洗浄し、 表題の化合物を 2 1mg、 収率 3 3 %で得た。
Ή-NMR (DMSO-dfi, 40 0MHz ) ： 3. 1 5 ( t , J = 2. 4H z , 1 H), 3. 9 1— 3. 94 (m, 2H), 3. 9 7 (s , 3 H), 3. 9 9 (s， 3H), 7. 0 7 - 7. 1 1 (m， 1 H), 7. 3 3 (d d， J = 2. 4Hz , 1 1. 7Hz , 1 H)， 7. 3 9 (s , 1 H)， 7. 54 (s， 1 H), 8. 0 9 - 8. 1 5 (m, 1 H), 8. 4 7 - 8. 48 (m， 1 H), 8. 5 6 (s , 1 H) 質量分析値 （E S I — MS, mノ z) ： 3 9 7 (M + + 1)
実施例 9 3 ： N- (2, 4ージフルォロベンジル） — N' - {4 -f (6, 7—ジ メ卜キシー 4—キナゾリニル） ォキシ 1一 2—フルオロフェニル } ゥレア
4 - [(6, 7—ジメ卜キシ— 4—キナゾリニル） ォキシ] — 2—フルォロア二 リン （5 0mg) をクロ口ホルム （ 3 m 1 )、 トリェチルアミン （ 0. 3 m 1 ) に 溶解した後、 クロ口ホルムに溶解したトリホスゲン （47mg) を加えて室温で 3 0分間攪拌した。 次に 2， 4—ジフルォロベンジルァミン （2 8 1 ) を加え て、 さらに室温で一晩攪拌した。 析出した結晶を濾取、 洗浄し表題の化合物を 2 Omg、 収率 2 6 %で得た。 Ή-NMR (DMSO-de, 40 0MHz) ： 3. 9 7 (s , 3H), 3. 9 9 (s , 3H), 4. 34 (d， J = 5. 8Hz, 2H), 7. 0 7— 7. 1 1 (m, 3H)， 7. 2 1 - 7. 2 7 (m, 1 H)， 7. 3 0 - 7. 3 3 (m, 1 H), 7. 3 9 (s， 1 H), 7. 4 1 - 7. 47 (m, 1 H), 7. 54 (s, 1 H), 8. 1 2 - 8. 1 6 (m, 1 H)， 8. 46 - 8. 47 (m, 1 H), 8. 5 5 (s， 1 H)
質量分析値 （FD— MS, m/z) : 484 (M+)
実施例 94 ： N- (2, 4ージフルオロフェニル） 一 N' — {4 -I" (6, 7—ジ メトキシ一 4—キナゾリニル） ォキシ 1一 2—フルオロフェニル } ゥレア
4 - [(6, 7—ジメトキシ— 4ーキナゾリニル） ォキシ] 一 2—フルォロア二 リン （5 0mg) をクロ口ホルム （3m l ) に溶解した後、 2, 4—ジフルォロ フエ二ルイソシアナ一卜 （2 9 /z l ) を加えて 60度で一晩攪拌した。 析出した結 晶を濾取、 洗浄し表題の化合物を 5 0mg、 収率 6 7 %で得た。
Ή-NMR (Di SO-d 6, 40 0 MHz) ： 3. 9 8 (s， 3H)， 3. 9 9 (s , 3Η)， 7. 04- 7. 0 8 (m, 1 Η), 7. 1 3 - 7. 1 5 (m, 1 H), 7. 2 9 - 7. 40 (m, 3H), 7. 5 5 (s , 1 H), 8. 1 0 - 8. 2 3 (m， 2 H), 8. 5 7 (s , 1 H), 8. 9 7 - 9. 04 (m， 2 H)
質量分析値 （E S I —MS, /z ) : 47 1 (M++ 1 )
実施例 9 5 ： N- { 4 ~\ (6, 7—ジメトキシー 4ーキナゾリニル） ォキシ 1一 2 _フルオロフェニル } — N' - (2—メチルフエニル） ゥレア
4一 [(6, 7—ジメトキシー 4—キナゾリニル） ォキシ] 一 2 _フルォロア二 リン （5 0mg) をクロ口ホルム （3m l ) に溶解した後、 o—トルイルイソシ アナ一卜 （3 0 ;α 1 ) を加えて 60度で一晩攪拌した。反応液にメタノールを加え、 クロ口ホルム メタノールで展開する HPLCにより精製し、 表題の化合物を 1 7 mg、 収率 24%で得た。
Ή-NMR (DMSO- dR) 40 0MH z) ： 2. 2 7 (s , 3 H)， 3. 9 8 ( s， 3H)， 3. 9 9 ( s， 3H)， 6. 9 5 - 6. 9 8 (m， 1 H)， 7. 1 2 — 7. 2 0 (m， 3 H), 7. 3 6 - 7. 3 9 (m， 2 H), 7. 5 5 (s， 1 H)， 7. 8 6 (d， J = 7. 8 H z, 1 H)， 8. 2 1— 8. 2 6 (m, 1 H), 8. 3 5 (s， 1 H), 8. 5 7 (s， 1 H), 9. 0 0 - 9. 0 2 (m, 1 H) 質量分析値 （E S I -MS, m/z) : 449 (M++ 1)
実施例 9 6 ： N- (4 -f (6, 7—ジメトキシー 4ーキナゾリニル） ォキシヒ 2—フルオロフェニル } 一 N' — （2—メトキシフエ二ル） ゥレア
4 - [(6, 7—ジメトキシー 4—キナゾリニル） ォキシ] — 2—フルォロア二 リン （5 0mg) をクロ口ホルム （3m l ) に溶解した後、 2—メトキシフエ二 ルイソシアナ一卜 （3 2 1 ) を加えて 60度で一晩攪拌した。 反応液にメタノ一 ルを加え、 クロ口ホルム メ夕ノールで展開する HPLCにより精製し、 表題の化 合物を 2 2mg、 収率 3 0 %で得た。
Ή-NMR (DMS O- d 6, 40 0 MH z ) ： 3. 8 9 (s， 3 H), 3. 9 8 (s， 3H)， 3. 9 9 (s , 3H), 6. 8 8 - 7. 04 (m, 3H)， 7. 1 1 - 7. 1 4 (m, 1 H)， 7. 3 5 - 7. 3 9 (m， 1 H), 7. 40 (s , 1 H)， 7. 5 6 (s , 1 H), 8. 1 2 - 8. 1 5 (m, 1 H), 8. 1 9— 8. 2 5 (m, 1 H), 8. 5 7 (s , 1 H), 8. 7 5 - 8. 7 8 (m, 1 H), 9. 2 6 - 9.
2 9 (m， 1 H)
質量分析値 （E S I一 MS, /z ) : 4 6 5 (M + + 1)
実施例 9 7 ： N- {4 -f (6, 7—ジメトキシー 4ーキナゾリニル） ォキシ 1—
3—メチルフエ二ル} -N' —プロピルウレァ
4一 [(6, 7—ジメトキシー 4ーキナゾリニル） ォキシ] 一 3—メチルァニリ ン （5 Omg) をクロ口ホルム （3m 1 )、 卜リエチルァミン （0. 2m l ) に溶 解した後、 クロ口ホルムに溶解したトリホスゲン （48mg) を加えて室温で 3 0分間攪拌した。 次にプロピルアミン （2 0 ^ 1 ) を加えて、 さらに室温で一晩 攪拌した。 反応液にメタノールを加え、 クロ口ホルム Zメタノールで展開する H PLCにより精製し、 表題の化合物を 3 0mg、 収率 47 %で得た。
Ή-NMR (DMSO-dfi) 40 0MHz ) : (5 0. 8 9 ( t， J = 7. 5 H z， 3 H), 1. 4 1 - 1. 5 0 (m， 2 H), 2. 0 3 (s， 3 H)， 3. 0 3 - 3. 0 8 (m, 2 H), 3. 9 8 (s， 3 H), 3. 9 9 (s , 3 H), 6. 1 3 ( t , J = 5. 4H z， 1 H)， 7. 04 (d, J = 8. 5H z , 1 H), 7. 2 8 (d d, J = 2. 4H z , 8. 5 Hz , 1 H), 7. 3 6 (d, J = 2. 4Hz , 1 H), 7. 38 (s , 1 H), 7. 58 (s, 1H), 8. 39 (s, 1 H), 8. 50 (s , 1H)
質量分析値 （ES I - MS, m/z)： 397 (M + + 1)
実施例 98 ： N—ブチルー N' - {4ー「 （6, 7—ジメトキシ— 4—キナゾリ二 ル） ォキシ 1— 3—メチルフエ二ル} ゥレア
4一 [(6, 7—ジメトキシー 4—キナゾリニル） ォキシ] 一 3—メチルァニリ ン （50mg) をクロ口ホルム （3m 1 )、 トリェチルァミン （0. 2m l ) に溶 解した後、 クロ口ホルムに溶解したトリホスゲン （48mg) を加えて室温で 3 0分間攪拌した。 次にプチルァミン （24^ 1) を加えて、 さらに室温でー晚攪 拌した。 反応液にメタノールを加え、 クロ口ホルムノメタノールで展開する HPL Cにより精製し、 表題の化合物を 31mg、 収率 47%で得た。
'Η -題 R (DM SO— d 6, 400 MHz) : <50. 91 ( t , J = 7. 3 H z, 3H), 1. 29 - 1. 46 (m, 4H), 2. 03 (s, 3H)， 3. 07 - 3. 12 (m, 2 H), 3. 98 (s， 3H)， 3. 99 (s, 3 H), 6. 1 1 ( t , J = 5. 6Hz， 1H)， 7. 05 (d， J = 8. 8Hz, 1 H), 7. 27 (d d, J = 2. 3Hz, 8. 5 Hz , 1H)， 7. 36 (d, J = 2. 4Hz, 1H), 7. 38 (s， 1H)， 7. 58 (s， 1 H), 8. 39 (s， 1H)， 8. 51 (s, 1H)
質量分析値 （E S I— MS, m/z ) : 41 1 (M + + 1)
実施例 99 ： N— （2， 4ージフルオロフェニル） 一 N' — {4-Γ (6, 7—ジ メ卜キシ一 4ーキナゾリニル） ォキシ 1ー 3—メチルフエ二ル} ゥレア
4一 [(6， 7—ジメトキシ— 4ーキナゾリニル） ォキシ] ― 3—メチルァニリ ン （50mg) をクロ口ホルム （3m I) に溶解した後、 2， 4ージフルオロフ ェニルイソシアナ一卜 （23 /x l ) を加えて、 一晩加熱還流した。 析出した結晶 を濾取、 洗浄し、 表題の化合物を 59mg、 収率 79%で得た。
Ή-NMR (DMSO-cls, 400MHz) : 2. 07 (s， 3 H), 3. 99 (s， 3 H), 3. 99 (s， 3 H), 7. 03 - 7. 08 (m, 1 H), 7. 14 (d, J = 8. 5Hz, 1 H), 7. 29 - 7. 37 (m, 2 H), 7. 39 (s, 1H)， 7. 43 (d, J =2. 4H z , 1 H), 7. 60 (s， 1 H), 8. 07 — 8. 1 4 (m, 1 H), 8. 5 2 (s , 1 H), 9. 0 3 - 9. 0 5 (m, 1 H) 質量分析値 （E S I— MS, mZz) : 46 7 (M++ 1)
実施例 1 0 0 : N— {4一「 （6, 7—ジメトキシ— 4—キナゾリニル） ォキシ 1 一 3—メチルフエ二ル} — N' ― (4—フルオロフェニル） ゥレア
4— [(6， 7—ジメトキシー 4—キナゾリニル） ォキシ] — 3—メチルァニリ ン （5 0mg) をクロ口ホルム （3m l ) に溶解した後、 p—フルオロフェニル イソシアナ一ト （2 2 ^ 1 ) を加えて、一晩加熱還流した。 析出した結晶を濾取、 洗浄し、 表題の化合物を 42 mg、 収率 5 8 %で得た。
Ή-NMR (DMSO- d e, 40 0MHz) ： 2. 0 7 (s , 3 H), 3. 9 8 (s , 3H)， 3. 9 9 (s , 3H)， 7. 1 0— 7. 1 4 (m， 3H), 7. 3 5 (d d, J = 2. 4H z, 8. 5Hz , 1 H), 7. 3 9 (s , 1 H), 7. 4 3 (d， J = 2. 4Hz， 1 H)， 7. 46 - 7. 4 9 (m, 2H), 7. 5 9 (s， 1 H)， 8. 5 1 (s， 1 H), 8. 6 6 (s， 1 H), 8. 7 0 (s , 1 H) 質量分析値 （E S I —MS, mZz) ： 449 (M + + 1)
実施例 1 0 1 : N— (4— f (6， 7—ジメトキシ— 4ーキナゾリニル） ォキシ 1 — 3—メチルフエ二ル} 一 N' - (2—メトキシフエ二ル） ゥレア
4 - [(6, 7—ジメトキシ— 4ーキナゾリニル） ォキシ] ― 3—メチルァニリ ン （5 0mg) をクロ口ホルム （3m l ) に溶解した後、 2—メトキシフエ二ル イソシアナ一卜 （2 6 1 ) を加えて、 ー晚加熱還流した。 反応液にメタノール を加え、 クロ口ホルム/メタノールで展開する HPLCにより精製し、 表題の化合 物を 4 lmg、 収率 5 5 %で得た。
Ή-NMR (DMSO-d«, 40 0MHz) ： (5 2. 0 7 (s , 3 H), 3. 8 9 (s , 3H)， 3. 9 9 (s， 3 H), 3. 9 9 (s , 3H)， 6. 8 8 - 6. 9 7 (m, 2 H), 7. 0 1 - 7. 0 3 (m, 1 H), 7. 1 2 (d， J = 8. 5 H z， 1 H)， 7. 3 5 (d d, J = 2. 4Hz , 8. 5Hz, 1 H), 7. 3 9 (s， 1 H)， 7. 44 (d， 1 = 2. 4H z , 1 H), 7. 6 0 (s， 1 H), 8. 1 3 一 8. 1 5 (m, 1 H)， 8. 2 3 (s， 1 H), 8. 5 2 (s， 1 H), 9. 3 3 (s， 1 H)
質量分析値 （ E S I - M S， z ) ： 46 1 (M + + 1 ) 実施例 1 0 2 ： N— {4 -Γ (6, 7—ジメトキシー 4ーキナゾリニル） ォキシ 1 一 2—メチルフエ二ル} -N' 一プロピルウレァ
4一 [(6， 7—ジメトキシー 4—キナゾリニル） ォキシ] 一 2—メチルァニリ ン （5 0mg) をクロ口ホルム （3m l )、 トリェチルァミン （0. 2m l ) に溶 解した後、 クロ口ホルムに溶解したトリホスゲン （48mg) を加えて室温で 3 0分間攪拌した。 次にプロピルアミン （2 0 1 ) を加えて、 さらに室温で一晩 攪拌した。 反応液にメタノールを加え、 クロ口ホルム Zメタノールで展開する H PLCにより精製し、 表題の化合物を 3 0mg、 収率 47 %で得た。
Ή-NMR (DMSO-d 6, 40 0MHz) : (5 0. 9 0 ( t , J = 7. 3 H z， 3H), 1. 42 - 1. 5 1 (m, 2 H), 2. 2 1 (s , 3 H), 3. 04 - 3. 0 9 (m， 2 H), 3. 9 7 ( s , 3H)， 3. 9 9 (s， 3 H)， 6. 5 3 ( t , J = 5. 6 H z , 1 H)， 7. 0 2 (d d, J = 2. 7 H z , 8. 8Hz , 1 H), 7. 0 8 (d, 1 = 2. 7Hz, 1 H)， 7. 3 7 (s , 1 H), 7. 54 (s , 1 H), 7. 6 5 (s， 1 H), 7. 8 5 (d, J = 8. 8Hz , 1 H), 8. 5 3 (s , 1 H)
質量分析値 （E S I — MS, m/z ) : 3 9 7 (M + + 1)
実施例 1 0 3 ： N—ブチル— N' - {4—「 （6， 7—ジメトキシー 4—キナゾリ ニル） ォキシ 1_ 2—メチルフエ二ル} ゥレア
4— [(6, 7—ジメ卜キシー 4ーキナゾリニル） ォキシ] — 2—メチルァニリ ン （5 0mg) をクロ口ホルム （3m 1 )、 トリェチルァミン （0. 2m l ) に溶 解した後、 クロ口ホルムに溶解したトリホスゲン （48mg) を加えて室温で 3 0分間攪拌した。 次にプチルァミン （24 ^ 1 ) を加えて、 さらに室温でー晚攪 拌した。 反応液にメタノールを加え、 クロ口ホルム Zメタノールで展開する HPL Cにより精製し、 表題の化合物を 3 7mg、 収率 5 6 %で得た。
Ή-NMR (DMS O-d6, 40 0 MH z ) ： δ 0. 9 2 ( t， 1 = 7. 1 H z, 3H), 1. 3 1 - 1. 48 (m， 4H), 2. 2 1 (s , 3 H), 3. 0 8— 3. 1 3 (m， 2 H), 3. 9 7 ( s , 3 H), 3. 9 9 (s， 3H)， 6. 5 0 ( t , J = 5. 4H z , 1 H)， 7. 0 2 (d d, J = 2. 7Hz , 8. 8Hz , 1 H), 7. 0 8 (d， J = 2. 7 H z , 1 H), 7. 3 7 ( s , 1 H), 7. 54 (s , 1 H), 7. 64 (s , 1 H)， 7. 86 (d, J = 8. 8Hz， 1 H), 8. 5 3 (s， 1H)
質量分析値 （E S I — MS, mZz) : 4 1 1 (M++ 1)
実施例 1 04 : N— (2, 4—ジフルオロフェニル） 一 N， 一 {4ー「 （6， 7二 ジメトキシー 4ーキナゾリニル） ォキシ 1ー 2—メチルフエ二ル} ゥレア
4— [(6, 7—ジメトキシ— 4—キナゾリニル） ォキシ] 一 2—メチルァニリ ン （5 0mg) をクロ口ホルム （3m l ) に溶解した後、 2， 4—ジフルオロフ ェニルイソシアナ一ト （2 3 l ) を加えて、 一晩加熱還流した。 析出した結晶 を濾取、 洗浄し、 表題の化合物を定量的に得た。
Ή-NMR (Di SO- d e, 40 0MHz) ： 2. 2 9 (s , 3 H), 3. 9 8 ( s， 3H), 3. 9 9 (s, 3H), 7. 0 3 - 7. 1 1 (m, 2H), 7. 1 6 (d, J = 2. 7Hz , 1 H), 7. 2 9 - 7. 3 5 (m， 1 H), 7. 3 8 (s ,
1 H), 7. 5 5 (s , 1 H), 7. 8 7— 7. 9 0 (m, 1 H), 8. 1 3 - 8.
1 9 (m， 1 H), 8. 3 6 - 8. 3 9 (m, 1 H), 8. 5 5 (s， 1 H), 8.
9 2 - 8. 9 5 (m， 1 H)
質量分析値 （E S I — MS, m/z) : 46 7 (M + + 1)
実施例 1 0 5 : N— （4—「 （6， 7—ジメトキシー 4ーキナゾリニル） ォキシ 1 — 2—メチルフエ二ル} -N' - (4一フルオロフェニル） ゥレア
4一 [(6， 7—ジメトキシー 4ーキナゾリニル） ォキシ] ― 2—メチルァニリ ン （5 0mg) をクロ口ホルム （3m l ) に溶解した後、 p—フルオロフェニル イソシアナ一卜 （2 2 1 ) を加えて、 一晩加熱還流した。 析出した結晶を濾取、 洗浄し、 表題の化合物を定量的に得た。
Ή-NMR (DMSO-d 6, 40 0MHz) ： 2. 2 8 (s , 3Η)' 3. 9 8 (s， 3H), 3. 9 9 ( s , 3H)， 7. 0 8— 7. 1 5 (m， 4H), 7. 3 8 (s , 1 H), 7. 47— 7. 5 0 (m, 2H)， 7. 5 5 (s， 1 H), 7. 84
— 7. 8 8 (m, 1 H), 7. 9 8 (s , 1 H), 8. 5 5 (s , 1 H)， 9. 0 3 一 9. 0 5 (m, 1 H)
質量分析値 （E S I 一 MS, m/z ) : 449 (M + + 1 )
実施例 1 0 6 ： N— { 4 - ί_ ( 6 , 7—ジメトキシ— 4ーキナゾリニル） ォキシ J 一 2—メチルフエ二ル} -N' - (2—メトキシフエ二ル） ゥレア
4一 [(6, 7—ジメトキシ— 4—キナゾリニル） ォキシ] — 2—メチルァニリ ン （5 Omg) をクロ口ホルム （3m l ) に溶解した後、 2—メトキシフエニル イソシアナ一ト （2 1 ) を加えて、 一晚加熱還流した。析出した結晶を濾取、 洗浄し、 表題の化合物を 7 Omg、 収率 9 5 %で得た。
Ή-NMR (DMSO-de, 40 OMHz) ： 2. 2 9 (s， 3H), 3. 9 0 (s , 3Η), 3. 9 8 (s , 3Η), 3. 9 9 (s， 3H)， 6. 8 7 - 6. 9 7 (m， 2H), 7. 0 2 - 7. 04 (m, 1 H), 7. 0 8 (d d， J = 2. 9H z , 8. 8Hz , 1 H)， 7. 1 4 (d, 1 = 2. 7Hz , 1 H), 7. 3 8 (s , 1 H), 7. 5 5 ( s， 1 H), 7. 84 (d, J = 8. 8Hz, 1 H)， 8. 1 3 — 8. 1 5 (m， 1 H), 8. 5 5 ( s， 1 H), 8. 5 8 (s , 1 H)， 8. 6 1 - 8. 6 2 (m, 1 H)
質量分析値 （E S I — MS, m/z) : 46 1 (M++ 1)
実施例 1 0 7 : N— {4—〖 （6， 7—ジメ卜キシー 4—キナゾリニル） ォキシ 1
— 2—ニトロフエ二ル} 一 N' —プロピルウレァ
4 - [(6, 7—ジメトキシー 4—キナゾリニル） ォキシ] ― 2一二トロアニリ ン （5 0mg) をクロ口ホルム （ 1 0 m 1 )、 トリェチルァミン （ 0. 2 m 1 ) に 溶解した後、 クロ口ホルムに溶解したトリホスゲン （43mg) を加えて室温で 3 0分間攪拌した。 次にプロピルアミン （1 8 M I ) を加えて、 さらに室温で一 晚攪拌した。 反応液にメタノールを加え、 クロ口ホルム メタノールで展開する HPLCにより精製し、 表題の化合物を 24mg、 収率 3 8 %で得た。
Ή-NMR (DM SO -d6, 40 OMHz) ： (5 0. 9 1 ( t， J = 7. 6H z, 3H), 1. 4 5 - 1. 5 1 (m， 2H), 3. 0 6— 3. 0 9 (m, 2H), 3. 9 8 (s， 3H), 4. 0 0 (s， 3H)， 7. 40 (s , 1 H)， 7. 5 2 (b r， 1 H), 7. 5 8 (s， 1 H), 7. 6 7 - 7. 7 0 (m, 1 H)， 8. 04— 8. 0 6 (m， 1 H), 8. 3 8— 8. 4 1 (m, 1 H), 8. 5 7 (s , 1 H)， 9. 3 5 ( s , 1 H)
質量分析値 （E S I — MS， mZz) ： 42 8 (M + + 1)
実施例 1 0 8 ： N—ブチルー N' — { 4 - Γ_ ( 6 , — 7—ジメトキシー 4ーキナゾリ ニル） ォキシ 1— 2—二トロフエ二ル} ゥレア
4一 [(6, 7—ジメトキシー 4—キナゾリニル） ォキシ] 一 2—ニトロァニリ ン （5 0mg) をクロ口ホルム （ 1 0 m 1 )、 トリェチルァミン （ 0. 2 m 1 ) に 溶解した後、 クロ口ホルムに溶解したトリホスゲン （43mg) を加えて室温で 3 0分間攪拌した。 次にプチルァミン （22 1 ) を加えて、 さらに室温で一晚 攪拌した。 反応液にメタノールを加え、 クロ口ホルム Zメタノールで展開する H PLCにより精製し、 表題の化合物を 1 5 mg、 収率 2 3 %で得た。
Ή-NMR (DMS O-d 6, 40 0MHz) ： δ 0. 9 1 ( t， J = 7. 3 H z， 3H), 1. 3 0 - 1. 4 9 (m， 4H), 3. 1 0 - 3. 1 5 (m， 2H)， 3. 9 8 (s， 3H), 4. 0 0 (s , 3H), 7. 40 (s， 1 H)， 7. 5 1 (b r， 1 H), 7. 5 7 (s , 1 H), 7. 6 8 (d d, J = 2. 9Hz， 9. 3H z， 1 H), 8. 0 5 (d， J = 2. 9Hz , 1 H), 8. 40 (d, J = 9. 2 Hz , 1 H), 8. 5 7 (s , 1 H), 9. 3 5 (s , 1 H)
質量分析値 （E S I — MS, m/ z ) : 442 (M + + 1)
実施例 1 0 9 : _ { 2—クロロー4—「 （6， 7—ジメトキシー 4ーキナゾリ ニル） ォキシ 1フエ二ル} 一 N—メトキシメチル一 N' —プロピルウレァ
N- { 2—クロ口— 4一 [ (6, 7—ジメトキシー 4—キナゾリニル） ォキシ] フエ二ル} — N' —プロピルウレァ （1 0 Omg) を無水テトラヒドロフラン （3 Om l ) に溶解し、 水素化ナトリウム （6 0w t %、 8 8mg) を加えて室温で 1 5分間攪'拌した。 次にクロロメチルメチルエーテル （6 7 1 ) を加えて、 さ らに室温で 3 0分間攪拌した。 減圧下溶媒を留去し、 水を加えクロ口ホルムで抽 出した。 クロ口ホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して 得られた残さをクロ口ホルムノメタノールで展開する HPLCにより精製し、 表題 の化合物を 1 8mg、 収率 1 8 %で得た。
Ή-NMR (DMS O- clB, 40 0ΜΗζ) : δ Ο. 8 9 ( t , J = 7. 6 Η ζ, 3Η), 1. 46— 1. 5 5 (m, 2Η), 3. 2 0 (b r , 2H), 3. 48 (s , 3 H), 4. 0 7 (s， 3 H), 4. 0 8 (s , 3H)， 4. 54 (b r， 2 H)， 7. 2 9 (d d， J = 2. 7Hz , 8. 5H z, 1 H), 7. 3 7 (s , 1 H), 7. 4 7 (d， J = 8. 8H z， 1 H)， 7. 5 0 ( s , 1 H), 7. 5 0 (d， J = 2. 7 Hz , 1 H), 8. 6 6 (s， 1 H)
質量分析値 （E S I -MS, m/z) : 46 1 (M + + 1)
実施例 1 1 0 ： N—ァセチルー N— { 2—クロ口— 4—f (6， 7—ジメトキシ— 4—キナゾリニル） ォキシ 1フエ二ル} — N' —プロピルウレァ
N— { 2—クロロー 4— [ (6, 7—ジメトキシー 4ーキナゾリニル） ォキシ] フエ二ル} 一 N' —プロピルウレァ （ 1 0 Omg) を無水テトラヒドロフラン （3 Om l ) に溶解し、 水素化ナトリウム （6 0w t %、 8 8mg) を加えて室温で 1 5分間攪拌した。 次に塩化ァセチル （6 3 I ) を加えて、 さらに室温で 2時 間攪拌した。 減圧下溶媒を留去し、 水を加えクロ口ホルムで抽出した。 クロロホ ルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さをク ロロホルム Zアセトンで展開する HPLCにより精製し、表題の化合物を 2 7mg、 収率 2 6 %で得た。
Ή-NMR (DMS O-de, 40 0MH z) : <5 0. 9 8 ( t , J = 7. 3 Η ζ, 3Η)， 1. 5 9 - 1. 6 8 (m， 2Η), 2. 04 (s , 3Η), 3. 2 7— 3. 3 6 (m， 2Η)， 4. 0 7 (s , 3Η), 4. 0 8 (s， 3H), 7. 3 1— 7. 3 3 (m, 1 H), 7. 3 5 (s , 1 H), 7. 4 1 (d， J = 9. 0H z， 1 H), 7. 5 0 - 7. 5 1 (m， 2H), 8. 6 3 (s， 1 H), 9. 0 8 (b r , 1 H)
質量分析値 （ES I — MS, m/z) : 4 5 9 (M + + 1)
実施例 1 1 1 ： N' — { 2—クロロー 4— f (6, 7—ジメトキシ— 4—キナゾ リニル） ォキシ 1フエ二ル} —N—メチルー N—プロピルウレァ
2—クロロー 4一 [(6， 7—ジメトキシ— 4—キナゾリニル） ォキシ] ァニリ ン （5 6mg) をクロ口ホルム （4m 1 )、 トリェチルァミン （0. 3m l ) に溶 解した後、 クロ口ホルムに溶解したトリホスゲン （5 Omg) を加えて室温で 3 0分間攪拌した。 次に N—メチルプロピルアミン （2 6 1 ) を加えて、 さらに 室温で 1時間攪拌した。 反応液にメタノールを加え、 クロ口ホルム Zメタノール で展開する HPLCにより精製し、 溶媒を留去して得られた結晶をへキサンで洗浄 し、 表題の化合物を 42 mg、 収率 5 8 %で得た。
Ή-NMR (DMS O-dB, 40 0MH z) ： δ 0. 9 9 ( t , 1 = 7. 3 H z， 3H)， 1. 64- 1. 74 (m， 2H), 3. 08 (s， 3H)， 3. 34 ( t， J = 7. 6Hz, 2H), 4. 07 (s， 3H), 4. 08 (s, 3H), 7. 00 (s, 1H)， 7. 17 (d d, J =2. 7Hz, 9. 3Hz， 1H)， 7. 3 1 (d, J = 2. 7Hz, 1 H), 7. 38 (s, 1H), 7. 53 (s, 1 H), 8. 41 (d, J = 9. 0Hz, 1H), 8. 64 (s, 1 H)
質量分析値 （ES I— MS, m/z) : 43 1 (M + + 1)
実施例 1 1 2 : Ν' — {2—クロロー 4— f (6, 7—ジメトキシー 4—キナゾ リニル） ォキシ 1フエ二ル} 一 N—ェチルー N—プロピルウレァ
2—クロロー 4一 [(6, 7—ジメトキシ一 4ーキナゾリニル） ォキシ] ァニリ ン （80mg) をクロ口ホルム （3m l )、 卜リエチルァミン （0. 3m l ) に溶 解した後、 クロ口ホルムに溶解したトリホスゲン （72mg) を加えて室温で 1 5分間攪拌した。 次に N—ェチルプロピルアミン （44 w l ) を加えて、 さらに 室温で 30分間攪拌した。 反応液にメタノールを加え、 クロ口ホルム Zメタノー ルで展開する HPLCにより精製し、 溶媒を留去して得られた結晶をへキサンで洗 浄し、 表題の化合物を 40 mg、 収率 37 %で得た。
Ή-NMR (DMSO-d6> 400 MH z ) ： (5 1. 00 ( t , J = 7. 3 H z , 3H), 1. 28 ( t， J = 7. lHz， 3 H), 1. 69 - 1. 74 (m， 2 H), 3. 32 ( t， J = 7. 6 H z , 2H), 3. 43 (q, J = 7. 1 Hz, 2H), 4. 07 (s， 3H)， 4. 07 (s， 3 H), 7. 02 (s， 1 H)， 7. 1 7 (d d， J = 2. 9Hz, 9. 2 Hz , 1 H), 7. 3 1 (d， J = 2. 7 H z, 1 H), 7. 36 (s, 1 H), 7. 53 (s， 1 H), 8. 42 (d, J = 9. 0Hz, 1H)， 8. 63 (s, 1 H)
質量分析値 （ES I— MS， m/z) : 445 (M + + 1)
実施例 1 1 3 : N' ― { 2—クロ口— 4—「 （6, 7—ジメトキシー 4—キナゾ リニル） ォキシ "Iフエ二ル} -N, N—ジプロピルウレァ
2—クロロー 4一 [(6, 7—ジメトキシー 4—キナゾリニル） ォキシ] ァニリ ン （ 1 0 Omg) をクロ口ホルム （3m 1 )、 トリェチルァミン （0. 3m l ) に 溶解した後、 クロ口ホルムに溶解したトリホスゲン （9 Omg) を加えて室温で 1 5分間攪拌した。 次にジプロピルァミン （62 1 ) を加えて、 さらに室温で 3 0分間攪拌した。 反応液にメタノールを加え、 クロ口ホルム メタノールで展 開する HPLCにより精製し、 溶媒を留去して得られた結晶をへキサンで洗浄し、 表題の化合物を 48 mg、 収率 3 5 %で得た。
Ή-NMR (DMS O- d e, 40 0MHz) ： δ 0. 9 9 ( t , 1 = 7. 3Η ζ , 6Η), 1. 6 6 - 1. 7 6 (m, 4Η), 3. 3 2 ( t , J = 7. 8Hz , 4H)， 4. 0 7 (s， 3H)， 4. 0 7 (s， 3H)， 7. 0 3 (s , 1 H), 7. 1 6 (d d， J = 2. 7Hz， 9. 3Hz， 1 H), 7. 3 1 (d, J =2. 7 H z , 1 H), 7. 34 (s， 1 H)， 7. 5 2 (s， 1 H), 8. 43 (d， J = 9. 0Hz， 1 H), 8. 6 3 (s， 1 H)
質量分析値 （E S I — MS, m/ z ) : 4 5 9 (M + + 1)
実施例 1 1 4 : N—ブチルー N' — { 2—クロロー 4一「 （6, 7一 メ卜キシー 4—キナゾリニル） ォキシ 1フエ二ル} —N—メチルゥレア
2—クロロー 4— [(6, 7—ジメトキシ一 4ーキナゾリニル） ォキシ] ァニリ ン （8 0mg) をクロ口ホルム （3m l )、 トリェチルァミン （0. 3m l ) に溶 解した後、 クロ口ホルムに溶解したトリホスゲン （7 2mg) を加えて室温で 1 5分間攪拌した。 次に N—メチルプチルァミン （43 1 ) を加えて、 さらに室 温で 3 0分間攒拌した。 反応液にメタノールを加え、 クロ口ホルム メタノール で展開する HPLCにより精製し、 溶媒を留去して得られた結晶をへキサンで洗浄 し、 表題の化合物を 2 6mg、 収率 24%で得た。
Ή-NMR (DM S O- CI B, 40 0ΜΗζ) : δ 0. 9 9 ( t , J = 7. 3 Η ζ， 3Η)， 1. 3 8— 1. 4 3 (m, 2Η), 1. 6 2— 1. 6 6 (m， 2Η), 3. 0 7 (s， 3 Η), 3. 40 ( t , J = 7. 3 Η ζ , 2Η)， 4. 0 7 (s , 3Η), 4. 0 7 (s , 3 Η), 7. 0 0 (s , 1 Η), 7. 1 7 (d d， J = 2. 7 Hz , 9. 3H z , 1 H), 7. 3 1 (d, J = 2. 7Hz , 1 H), 7. 3 6 (s , 1 H), 7. 5 3 (s， 1 H), 8. 4 1 (d, J = 9. 3 H z , 1 H)， 8. 6 3 (s , 1 H)
質量分析値 （ E S I — M S， m/z ) : 44 5 (M + + 1 )
実施例 1 1 5 : N' — { 2—々an— 4—f (6， 7—ジメトキシ— 4一キナゾ リニル） _ォキシ 1フエ二ル} 一 N— _(4—クロ口フエニル） —N—メチルゥレア 2—クロ口一 4— [(6, 7—ジメトキシ一 4ーキナゾリニル） ォキシ] ァニリ ン （8 0mg) をクロ口ホルム （ 3 m 1 )、 トリェチルァミン （ 0. 3 m 1 ) に溶 解した後、 クロ口ホルムに溶解したトリホスゲン （7 2mg) を加えて室温で 1 5分間攪拌した。 次に 4—クロ口— N—メチルァニリン （3 5 w l ) を加えて、 さらに 3 0分間加熱還流した。 反応液にメタノールを加え、 クロ口ホルムノメタ ノールで展開する HPLCにより精製し、 溶媒を留去して得られた結晶をエーテル で洗浄し、 表題の化合物を 8 3mg、 収率 6 9 %で得た。
Ή-NMR (DMSO-d 6, 40 0 MH z ) ： 3. 3 6 (s， 3H), 4. 0 6 (s， 3H), 4. 0 7 (s , 3H), 6. 8 9 (s， 1 H), 7. 1 7 (d d, J = 2. 7 H z , 9. OH z , 1 H)， 7. 2 3 (d， J = 2. 7Hz , 1 H), 7. 3 3— 7. 3 5 (m, 3 H), 7. 48— 7. 5 0 (m， 3 H), 8. 4 1 (d, J = 9. OH z， 1 H), 8. 6 1 (s , 1 H)
質量分析値 （E S I - MS, m/z) ： 4 9 9 (M + + 1)
実施例 1 1 6 : Ν' — {2—クロ口— 4一 [(6， 7—ジメ卜宁シー 4—キナゾリ. ニル） ォキシ] フエ二ル}一 Ν, Ν—ジェチルゥレア
2—クロ口一 4一 [(6, 7—ジメトキシ— 4—キナゾリニル） ォキシ] ァニリ ン （5 0mg) をクロ口ホルム （2m l )、 トリェチルァミン （0. 5m l ) に溶 解した後、 クロ口ホルムに溶解したトリホスゲン （48mg) を加えて室温で 3 0分間攪拌した。 次にジェチルァミン （0. 5m l ) を加えて、 さらに室温で一 晚攪拌した。 反応液にメタノールを加え、 クロ口ホルム/"メタノールで展開する HPLCにより精製し、 表題の化合物を 3 7mg、 収率 9 3 %で得た。
Ή-NMR (CDC 1：!) 40 0MHz) ： δ 1. 3 0 ( t , J = 7. 1 Hz , 6H), 3. 44 (q, J = 7. 1 Hz , 4H), 4. 1 2 (s , 3H), 4. 2 0 (s , 3H), 7. 1 6 (d d, J = 2. 7 Hz , 9. O Hz , 1 H), 7. 2 7 (s， 1 H), 7. 3 1 (d, J = 2. 7Hz , 1 H), 7. 5 9 (s， 1 H)， 8. 1 5 ( s , 1 H), 8. 48 (d， J = 9. OHz , 1 H), 8. 8 1 ( s , 1 H)
質量分析値 （ES I— iVIS, m/ z ) : 431 (M + + 1)
実施例 1 1 7 ： N-j2一クロ口— 4— [(6， 7—ジメトキシ— 4ーキナゾリ二 ル） ォキシ] フエ二ル}一 N' —メチルゥレア
2—クロロー 4一 [(6, 7—ジメトキシ— 4ーキナゾリニル） ォキシ] ァニリ ン （5 Omg) をクロ口ホルム （2m 1 )、 トリェチルァミン （0. 5m l ) に溶 解した後、 クロ口ホルムに溶解したトリホスゲン （48mg) を加えて室温で 3 0分間攪拌した。 次に - 7 8度に冷却し、 メチルァミン塩酸塩 （1 3 Omg) を 加えそのまま昇温し、 さらに室温で一晩攪拌した。 反応液にメタノールを加え、 クロ口ホルム メタノールで展開する HPLCにより精製し、 表題の化合物を 4 1 mg、 収率 7 0 %で得た。
Ή-NMR (DMSO- d e, 40 0MHz) ： 5 2. 6 8 (d, J = 4. 4H z , 3H), 3. 9 7 (s , 3 H), 3. 9 9 (s , 3H)， 6. 8 6 - 6. 8 8 (m， 1 H), 7. 2 1 (d d， J = 2. 7H z, 9. 0H z， 1 H), 7. 3 7 (s , 1 H)， 7. 4 3 (d， J = 2. 7Hz, 1 H), 7. 5 3 (s， 1 H), 8. 0 7 (s , 1 H)， 8. 1 7 (d, J = 9. 0Hz , 1 H), 8. 54 (s , 1 H) 質量分析値 （E S I — MS, mZz ) : 3 8 9 (M + + 1)
実施例 1 1 8 : Ν' — {2—クロロー 4— [(6, 7—ジメトキシー 4ーキナゾリ ニル） ォキシ] フエ二ル}— Ν， Ν—ジメチルゥレア
2 _クロロー 4一 [(6, 7—ジメトキシー 4—キナゾリニル） ォキシ] ァニリ ン （5 Omg) をクロ口ホルム （2m 1 )、 卜リエチルァミン （0. 5m l ) に溶 解した後、 クロ口ホルムに溶解したトリホスゲン （48mg) を加えて室温で 3 0分間攪拌した。 次に - 7 8度に冷却し、 ジメチルァミン塩酸塩 （2 5 Omg) を加えそのまま昇温し、 さらに室温で一晚攪拌した。反応液にメタノールを加え、 クロ口ホルム Zメタノールで展開する HPLCにより精製し、 表題の化合物を 3 3 mg、 収率 5 3 %で得た。
Ή-NMR (CDC 1 40 OMH z ) ： 5 3. 1 1 ( s , 6 H), 4. 1 2 (s , 3 H), 4. 2 0 ( s， 3 H), 7. 0 5 (s， 1 H), 7. 1 7 (d d, 1 = 2. 4H z , 9. 3Hz , 1 H)， 7. 3 1 (d， J = 2. 4Hz， 1 H), 7. 5 9 ( s , 1 H), 8. 1 5 (s , 1 H), 8. 46 (d, J = 9. 3 H z , 1 H)， 8. 8 2 (s , 1 H)
質量分析値 （ E S I — M S， mZ z ) ： 40 3 (M + + 1 ) 実施例 1 1 9 ： N- (2—クロ口— 4一 {[6—メトキシ— 7— f 3—モルホリノ プロポキシ）— 4—キナゾリニル] ォキシ } フエニル） — N' —プロピルウレァ
N— {2—クロロー 4一 [(7—ヒドロキシー 6—メトキシー 4ーキナゾリニル） ォキシ] フエ二ル} -N' 一プロピルウレァ （75mg)、 炭酸カリウム （5 lm g)、 1，3—ジブロモプロパン （76 l) を N，N—ジメチルホルムアミド （4m
1 ) に溶解し室温で 3時間攪拌した。 減圧下溶媒を留去して得られた残さに水を 加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下 溶媒を留去して得られた残さをエーテルで洗浄し、 N— (4— {[7— (3—プロ モプロボキシ） 一 6—メトキシー 4ーキナゾリニル] ォキシ } 一 2—クロ口フエ ニル） 一 N' —プロピルウレァを 74mg、 収率 78%で得た。 得られた中間体
(74mg), 炭酸カリウム （5lmg)、 モルホリン （1 30 l) を N，N—ジメチ ルホルムアミ ド （4m l ) に溶解し室温で一晚攪拌した。 減圧下溶媒を留去して 得られた残さに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸ナ卜リゥムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さをク ロロホルム/メタノールで展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製 し、 表題の化合物を491118、 〗|¾率63%で得た。
Ή-NMR (CDC ， 400MHz) : δ 0. 89 ( t , J = 7. 44Ηζ， 3Η)， 1. 41 - 1. 50 (m， 2 Η), 1. 97 ( t, J = 6. 83Hz, 1 H), 2. 33 - 2. 49 (m， 4H), 3. 04— 3. 09 (m, 2H), 3. 3 2— 3. 38 (m， 4H), 3. 52 - 3. 68 (m， 3H), 4. 03 (s， 3 H)， 4. 23 -4. 29 (m， 1H)， 4. 32 ( t， J = 5. 89 H z , 1 H), 6. 98 ( t , J = 5. 49Hz, 1H), 7. 2 1 (d d， J = 2. 68， 9. 03Hz, 1 H), 7. 36 (s, 1 H), 7. 46 (d, J = 2. 68Hz, 1 H)， 7. 53 (d, J = 7. 8 1Hz, 1H)， 8. 03 (s， 1 H), 8. 1 8
(d, J = 9. 27 H z , 1 H), 8. 54 (cl, J =4. 39Hz， 1 H) 質量分析値 （ES I— MS, mZz) : 529 (M+)
実施例 1 20 : N— (2—クロロー 4_ {[6—メトキシー 7—（2—モルホリノ ェ卜キシ）一 4ーキナゾリニル] ォキシ } フエニル） 一 N' —プロピルウレァ
N— {2—クロ口一 4— [(7—ヒドロキシー 6—メトキシ一 4—キナゾリニル） ォキシ] フエ二ル} -N' —プロピルウレァ （72mg)、 炭酸カリウム （30m g)、 1,2—ジブロモェタン （62 1) を Ν,Ν—ジメチルホルムアミド （4m 1 ) に溶解し室温で 3時間攪拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残さに水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を 留去して得られた残さをエーテルで洗浄し、 N— (4— {[7- (2—ブロモエト キシ） — 6—メトキシー4ーキナゾリニル] ォキシ } —2—クロ口フエニル） ― N' 一プロピルウレァを 40mg、 収率 45 %で得た。得られた中間体（45mg)、 炭酸カリウム （30mg)、 モルホリン （8 O l) を N，N—ジメチルホルムアミ ド （2m l ) に溶解し室温で一晩攪拌した。 減圧下溶媒を留去して得られた残さ に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えクロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さをクロ口ホルム/ メタノールで展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、 表題の化合 物を 42mg、 収率 56%で得た。
Ή-NMR (CDC 13, 400 MHz) ： δ 0. 89 ( t, J = 7. 32 H z , 3H), 1. 43— 1. 49 (m， 2 H), 2. 32 - 2. 38 (m， 2H), 2. 66 (b s , 1 H), 2. 79 ( t， J = 5. 86 H z , 1H), 3. 04- 3. 09 (m， 2H), 3. 29 - 3. 36 (m, 4H)， 3. 53 (m, 1H), 3. 5 7 - 3. 5 9 (m， 2H), 3. 9 6 (s, 3H), 4. 3 1 ( t , J = 5. 8
5 H z , 1 H), 6. 98 (m, 1 H)， 7. 2 1 - 7. 23 (m, 1H), 7. 41 (s， 1H), 7. 46 - 7. 47 (m, 1H), 7. 5 5 (d, J = 1 2.
69 H z , 1 H)， 8. 03 (s， 1H)， 8. 1 9 (d， J = 9. 27 H z , 1 H), 8. 5 5 (d， J = 5. 37Hz, 1 H),
質量分析値 （ES I— MS, /z ) ： 5 1 7 (M + + 1)
実施例 1 2 1 ： N- (2—クロロー 4— {[ 7 - (3—ヒドロキシプロボキシ）— 6—メトキシー 4ーキナゾリニル] ォキシ } フエニル） —N' —プロピルウレァ N— {2—クロ口一 4一 [(7—ヒドロキシ一 6—メトキシー 4ーキナゾリニル） ォキシ] フエ二ル} 一 N' —プロピルウレァ （5 5mg) ，炭酸カリウム （20 mg)、 3—ブロモ— 1一プロパノール （62 l) を Ν,Ν—ジメチルホルムァ ミド （4m l ) に溶解し室温で 3時間攪拌した。 減圧下溶媒を留去して得られた 残さに水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥 し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さをクロ口ホルム メタノールで展開する シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、 表題の化合物を 25mg、 収率 4 0 %で得た。
Ή-NMR (CDC l a, 400 MHz) : δ 0. 91 (t， J = 7. 44Hz , 3H), 1. 24 (b s , 1 H), 1. 43 - 1. 52 (m, 2H), 1. 97 ( t , J = 6. 22Hz, 2H), 3. 06〜 3. 1 1 (m, 2H), 3. 56— 3. 7 1 (m, 2H), 3. 97 (s, 3H), 4. 27 (m, 2H)， 6. 99 (t, J
=5. 62Hz, 1H)， 7. 23 (dd, 1 = 2. 68， 9. 03Hz , 1H)， 7. 38 (cl, J = 9. 03Hz, 1 H), 7. 47 (d, J = 2. 68 H z , 1
H)， 7. 54 (s, 1 H), 8. 05 (s， 1H), 8. 20 (d， J = 9. 03
Hz, 1H)， 8. 55 (s, 1 H)
質量分析値 （ES I - MS, mZz) : 461 (M + + 1)
実施例 122 ： N- (2—クロ口— 4一 {[7 - (2—ヒドロキシェ卜キシ） ― 6_ —メトキシー 4ーキナゾリニル] ォキシ } フエニル） 一 N' —プロピルウレァ
N— {2—クロロー 4— [(7—ヒドロキシ一 6—メトキシー 4—キナゾリニル） ォキシ] フエ二ル} 一 N' —プロピルウレァ （50mg)、 炭酸カリウム （30m g)、 エチレンプロモヒドリン （44 1) を N，N—ジメチルホルムアミド （4 m l ) に溶解し室温で 3時間攪拌した。 減圧下溶媒を留去して得られた残さに水 を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧 下溶媒を留去して得られた残さをクロ口ホルム メ夕ノールで展開するシリカゲ ルクロマトグラフィーにより精製し、 表題の化合物を 12mg、 収率 22%で得 た。
Ή-NMR (CDC 1 :., 400ΜΗζ) : δ 0. 91 ( t , J = 7. 44Hz, 3 H), 1. 42 - 1. 49 (m, 2 H), 3. 06- 3. 1 1 (m， 2 H), 3. 80 - 3. 83 (m, 2 H), 3. 98 (s， 3 H), 4. 22 ( t , J = 4. 6 4Hz， 2 H), 4. 98 (t, J = 5. 37Hz, 1H), 6. 99 (t, J = 5. 37Hz, 1 H), 7. 33 (cl cl, J = 2. 69 H z , 9. 03Hz, 1H)， 7. 39 (s, 1 H), 7. 48 (d， J = 2. 68 H z , 1 H), 7. 55 (s， 1H), 8. 05 (s， 1H), 8. 19 (d， J = 9. 27Hz, 1 H), 8. 5 5 (s， 1H)
質量分析値 （ES I— MS, m/ z ) : 447 (M + + 1)
実施例 123 : N— (2—クロロー 4一 {『6—メトキシー 7— （4一ピリジル メトキシ） 一 4ーキナゾリニル 1ォキシ } フエニル） 一 N' —プロピルウレァ 原料 （N— {2—クロロー 4— [ (7—ヒドロキシ一 6—メトキシ一 4—キナ ゾリニル） ォキシ]フエ二ル} 一 N' —プロピルゥレア、 80mg) ，炭酸カリウム (138mg)、 4—クロロメチルピリジン塩酸塩 （4lmg) を Ν,Ν—ジメチルホ ルムアミド （lm l ) に溶解し 80 で 3時間攪拌した。 反応混合物に水を加え、 クロ口ホルム一プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウ ムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さを HP LCにて精製し、 表題の 化合物を 65m g、 収率 66%で得た。
Ή-NMR (CDCh, 400 MHz) : (50. 96 (t, J = 7. 6Hz, 3H),
1. 53 - 1. 64 (m, 2H), 3. 25 (d d, J = 7. 3Hz, 12. 9 H z , 2H), 4. 07 (s, 3H)， 5. 32 (s， 2H), 6. 66 (s， 1H),
7. 14 (d d, J = 2. 7Hz, 9. 0Hz, 1H)， 7. 27 (s， 1H),
7. 29 (d, J = 2. 7Hz, 1 H), 7. 41 (d， J = 5. 9Hz, 2H)，
7. 54 ( s , 1 H), 8. 24 (cl, J = 9. 0 Hz , 1 H), 8. 59 (s，
1 H), 8. 63 (d, J = 6. 1 H z , 2 H)
質量分析値 （ES I— MS， m/z ) : 494 (M + + 1)
実施例 124 : N— [2—クロロー 4一 （{6—メトキシ— 7 - 「（5—モルホリ ノペンチル） ォキシ] —4—キナゾリ二ル} ォキシ） フエニル 1—N' —プロピ ルゥレア
N— {2—クロロー 4— [(7—ヒドロキシ— 6—メトキシ一 4—キナゾリニル） ォキシ] フエ二ル} -N' 一プロピルウレァ （70mg)、 炭酸力リウム （30m g)、 ペンタメチレンブロマイド （80 1) を Ν,Ν—ジメチルホルムアミド （5 m l ) に溶解し室温で 3時間攪拌した。 減圧下溶媒を留去して得られた残さに水 を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧 下溶媒を留去して得られた残さをエーテルで洗浄し、 N— [4- ({ 7— （5—ブ ロモペンチル） ォキシ } 一 6—メトキシー 4—キナゾリニル） ォキシ] 一 2—ク ロロフエニル] — N' —プロピルウレァを 43 mg、 収率 46 %で得た。 得られ た中間体 （4 3mg)、 炭酸カリウム （3 0mg)、 モルホリン （7 O wl) を Ν,Ν —ジメチルホルムアミド （4m l ) に溶解し室温で一晩攪拌した。 減圧下溶媒を 留去して得られた残さに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロ口ホルムで抽 出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた 残さをクロ口ホルム メタノ一ルで展開するシリカゲルクロマトグラフィーによ り精製し、 表題の化合物を 3 0mg、 収率 6 8 %で得た。
Ή-NMR (CDC 1 40 0 MHz ) ： (5 1. 7 1 ( t , J = 7. 3 2Hz , 3 H), 2. 2 8 ( t， J = 7. 2 0Hz , 2 H), 2. 6 3 (m, 2 H), 3. 0 8— 3. 1 4 (m， 5 H), 3. 2 9〜3. 3 0 (m, 5 H), 3. 4 7 (b s , 1 H)， 3. 7 3 (m， 1 H), 3. 8 6 - 3. 9 0 (m， 2 H), 4. 3 6 ( t , J =4. 6 5 H z , 3 H), 4. 46 ( t， J =4. 7 6 H z , 1 H), 4. 7 7 (s， 1 H), 4. 9 9 ( t , J = 6. 34Hz , 2H)， 7. 8 0 (m, 1 H), 8. 0 2 (d d, J =2. 6 8Hz , 9. 2 7Hz, 1 H), 8. 1 8 (s , 1 H)， 8. 2 7 (d, 1 = 2. 6 8Hz, 1 H), 8. 34 (s , 1 H), 8. 8 5 ( s , 1 H)， 9. 0 0 (d， J = 9. 0 3 H z , 1 H), 9. 3 5 (s， 1 H) 質量分析値 （E S I — MS, m/z ) : 5 5 9 (M + + 1 )
実施例 1 2 5 ： N- { 2—クロロー 4—「 （6—メトキシー 7— 5— ( 1 H- 1， 2 , 3—トリァゾ一ルー 1一ィル） ペンチル 1ォキシ } 一 4—キナゾリニル） ォキシ 1フエ二ル} -N' 一プロピルウレァ
トリァゾ一ル (0.41ml)、 1一ブロモ一 5—クロ口ペンタン （1.0ml)、 ヨウ化テ トラブチルアンモニゥム （10mg)、 および 3 M水酸化ナトリウム水溶液 （1ml) をアセトン （10ml) に溶解し、 50°Cで 18時間攪拌した。 反応混合物に水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を 留去して得られた残さを、 クロ口ホルムで展開するクロマトグラフィーにより精 製し、 中間体 （390mg) を得た。
原料 （N— { 2—クロ口 _ 4一 [ (7—ヒドロキシ— 6—メ卜キシー 4—キナゾ リニル） ォキシ]フエ二ル} -N' 一プロピルゥレア、 80mg) ，炭酸カリウム （1 38mg)、 前述の中間体 （52mg) を N，N—ジメチルホルムアミド （im 1 ) に 溶解し 120 で 5時間攪拌した。 反応混合物に水を加え、 クロ口ホルム—プロパノ —ル （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒 を留去して得られた残さを HP LCにて精製」 し、 表題の化合物を 4lmg、 収率 38%で得た。
Ή-NMR (CDCh, 40 0MHz) ： δ 0. 9 6 (t, J = 7. 6Hz， 3H), 1. 5 0 - 1. 6 5 (m， 4H), 1. 9 0— 2. 0 8 (m, 4H), 3. 24 (d d, J = 7. 1 Hz , 1 2. 9Hz, 2H), 4. 0 1 (s， 3H)， 4. 1 7 (t, J = 6. 6H z , 2 H), 4. 44 (t, J = 7. 3Hz, 2H)， 4. 8 8— 4. 94 (m, 1H)， 6. 3 2 (s， 1 H)， 7. 1 4 (d d， J =2. 7 H z , 9. 0H z , 1 H), 7. 2 5 (s , 1H)， 7. 2 9 (cl, J = 2. 7Hz , 1 H), 7. 48 ( s， 1 H), 7. 5 5 (s， 1H)， 7. 7 0 (s， 1H), 8. 2 3 (d， J = 9. 0Hz , 1 H), 8. 5 8 (s , 1 H)
質量分析値 （E S I — MS, mZz) : 540 (M + + 1)
実施例 1 2 6 : Ν' — （2—クロ口一 4— 6—メトキシ一 7— (4—ピリジ ルメトキシ） 一 4—キナゾリニル 1ォキシ } フエニル） 一 Ν， Ν—ジェチルウレ
7
原料 （Ν' - { 2—クロロー 4— [ (7—ヒドロキシー 6—メトキシ一 4ーキ ナゾリニル） ォキシ]フエ二ル} -Ν, Ν—ジェチルゥレア、 83m g) ，炭酸カリ ゥム （138mg)、 4一クロロメチルピリジン塩酸塩 （49mg) を N，N—ジメチ ルホルムアミ ド （lm l ) に溶解し室温で 18時間攪拌した。 反応混合物に水を加 え、 クロ口ホルム一プロパノール （3/1 ) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナト リウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さを HP LCにて精製し、 表 題の化合物を 57m g、 収率 56%で得た。
Ή-NMR (CDC1., 40 0MHz) ： 6 1. 2 6 (t, J = 7. 3 H z , 6 H), 3. 4 1 (q, J = 7. 1 H z , 4H), 4. 0 8 (s， 3 H), 5. 3 2 (s， 2H)， 6. 9 8 (s， 1 H), 7. 1 4 (d d, J = 2. 7Hz , 9. 0Hz , 1 H), 7. 2 7 (s， 1H)， 7. 2 9 (d， J = 2. 7 H z , 1 H)， 7. 4 1 (d， J = 5. 9 H z , 2 H), 7. 5 5 ( s , 1 H), 8. 3 7 ( d , J = 9. 0Hz, 1H), 8. 58 (s， 1H)， 8. 63 (d, J = 5. 9Hz, 2 H) 質量分析値 （E S I - MS, m/z) : 508 (M++ 1)
実施例 127 ： N- (2—クロロー 4一 {[6—メトキシー 7— （4—モルホリノ ブトキシ） —4ーキナゾリニル] ォキシ } フエニル） 一 N' —プロピルゥレア
N— { 2—クロロー 4— [(7—ヒドロキシー 6—メトキシー 4ーキナゾリニル） ォキシ] フエ二ル} 一 N' —プロピルウレァ （7 Omg)、 炭酸カリウム （30m g)、 ペンタメチレンプロミド （80 l) を N，N—ジメチルホルムアミド （5 m l ) に溶解し室温で 3時間攪拌した。 減圧下溶媒を留去して得られた残さに水 を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧 下溶媒を留去して得られた残さをエーテルで洗浄し、 N— （4一 {[7 - (4—ブ ロモブトキシ） 一 6—メトキシー 4ーキナゾリニル] ォキシ } 一 2—クロ口フエ ニル） 一 N' —プロピルウレァを 43 mg、 収率 46%で得た。 得られた中間体 (43mg)、 炭酸カリウム （30mg)、 モルホリン （40 1) を Ν,Ν—ジメチ ルホルムアミド （4m l ) に溶解し室温で一晩攪拌した。 減圧下溶媒を留去して 得られた残さに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さをク 口口ホルムノメタノ一ルで展開するシリカゲルク口マトグラフィ一により精製 し、 表題の化合物を 23 mg、 収率 53%で得た。
1 H - NM R ( C D C 1：!, 400 MH z ) ： δ 0. 99 ( t , 1 = 7. 32Hz, 3H), 1. 56 - 1. 62 (m， 1 3H), 2. 00 - 2. 08 (m, 2H), 3. 26 - 3. 28 (m, 2 H), 4. 04 (s, 3 H), 4. 24 (m, 2 H), 4. 72 -4. 77 (m， 1H)， 6. 65 (s, 1H), 6. 99 (s , 1 H), 7. 1 9- 7. 26 (m， 1 H), 7. 30 (s, 1 H), 7. 32 - 7. 34 (m， 1 H), 7. 5 1 (s， 1H), 8. 25 (d, J = 9. 03Hz , 1 H), 8. 6 1 ( s , 1 H)
質量分析値 （ES I一 MS, m/z) : 545 (M + + 1)
実施例 1 28 ： N- [2—クロロー 4一 （{ 6—メトキシー 7— [2— (4—メチ ルビペラジノ）エトキシ] 一 4ーキナゾリ二ル} ォキシ） フエニル] 一 N' —プ 口ピルウレァ N— {2—クロロー 4一 [(7—ヒドロキシー 6—メ卜キシ一 4ーキナゾリニル） ォキシ] フエ二ル} -Ν' —プロピルウレァ （60mg)、 炭酸カリウム （30m g)、 1，2—ジブロモェタン （70 1) を Ν,Ν—ジメチルホルムアミド （4m 1 ) に溶解し室温で 3時間攪拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残さに水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を 留去して得られた残さをエーテルで洗浄し、 N— (4- {[7 - (2—ブロモエト キシ） 一 6—メトキシー 4ーキナゾリニル] ォキシ } 一 2—クロ口フエニル） —― Ν' 一プロピルウレァを 46mg、 収率 62 %で得た。得られた中間体（46mg)、 炭酸カリウム （20mg)、 N—メチルビペラジン （50 l) を N，N—ジメチル ホルムアミ ド （3m l ) に溶解し室温で一晩攪拌した。 減圧下溶媒を留去して得 られた残さに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロ口ホルムで抽出した。 有 機層を無水硫酸ナ卜リウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さをクロ 口ホルム メタノールで展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、 表題の化合物を 24mg、 収率 50%で得た。
Ή-NMR (CDC 13, 400 MHz) : δ 0. 99 ( t , J = 7. 32Hz, 3 H), 1. 61 - 1. 64 (m, 2 H), 2 - 75 (m, 2H), 3. 00— 3. 16 (m, 4H), 3. 25— 3. 16 (m, 4H), 3. 25 - 3. 29 (m, 2 H), 4. 02 (s, 3 H), 4. 27 - 4. 35 (m, 2 H), 4. 78— 4. 83 (m， 2 H), 5. 33 (s, 3H), 6. 69 (s， 1H), 7. 17 (d el, J = 2. 68Hz, 9. 03Hz, 1 H), 7. 31 (s, 1H)， 7. 49 (s， 1H), 8. 26 (cl， J = 9. 27 H z , 1 H), 8. 59 (s， 1 H) 質量分析値 （ES I—MS, m/z) : 530 (M + + 1)
実施例 129 ： N— {2—クロ口— 4— [(7— {2— [(2—ヒドロキシェチル） (メチル） ァミノ] エトキシ } — 6—メ卜キシ一 4ーキナゾリニル） ォキシ] フ ェニル } -Ν' 一プロピルウレァ
Ν— {2—クロ口— 4一 [(7—ヒドロキシー 6—メトキシー 4ーキナゾリニル） ォキシ] フエ二ル} — N' —プロピルウレァ （65mg)、 炭酸カリウム （30m g)、 1,2—ジブロモエタン （30 /XI) を N，N—ジメチルホルムアミド （4m l ) に溶解し室温で 3時間攪拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残さに水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を 留去して得られた残さをエーテルで洗浄し、 N— (4— {[7 - (2—ブロモエト キシ） 一 6—メトキシー 4ーキナゾリニル] ォキシ } —2—クロ口フエニル） 一 N' —プロピルウレァを 36mg、 収率 45%で得た。得られた中間体（36mg)、 炭酸カリウム （30mg)、 N—メチルエタノールァミン （30 _U) を N，N—ジ メチルホルムアミド （3m l) に溶解し室温で一晩攪拌した。 減圧下溶媒を留去 して得られた残さに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロ口ホルムで抽出し た。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さ をクロ口ホルムノメタノールで展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精 製し、 表題の化合物を 21mg、 収率 55%で得た。
Ή-NMR (CDC 1 400 MHz)： <50. 98 (t, J = 7. 32 H z , 3H)， 1. 59 (m， 2H), 1. 94 (b s, 1 H), 3. 23 (m， 2H),
4. 03 (s, 3H), 4. 07-4. 15 (m， 4H), 4. 76 (m, 4H)，
5. 35 (s， 3H)， 7. 10- 7. 17 (m， 1H), 7. 28 (s, 3H), 7. 40 (s, 1H)， 7. 54 (s， 1H)， 8. 37 (d, J = 9. 03 H z , 1 H)， 8. 64 (s , 1 H)
質量分析値 （E S I— MS, mZz)： 504 (M + + 1)
実施例 130 : N— [2—クロロー 4一 （{6—メ卜キシー 7— [ 3 - (4ーメチ ルビペラジノ）プロボキシ] 一 4—キナゾリ二ル} ォキシ） フエニル] — N' — プロピルウレァ
N— {2—クロ口— 4— [(7—ヒドロキシー 6—メトキシ— 4—キナゾリニル） ォキシ] フエ二ル} -N' 一プロピルウレァ （75mg)、 炭酸カリウム （30m g)、 1,3—ジブロモプロパン （75 /1) を Ν,Ν—ジメチルホルムアミド （4m
1 ) に溶解し室温で 3時間攪拌した。 減圧下溶媒を留去して得られた残さに水を 加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下 溶媒を留去して得られた残さをエーテルで洗浄し、 N— (4— {[7- (3—プロ モプロボキシ） 一 6—メトキシー 4ーキナゾリニル] ォキシ } 一 2 _クロ口フエ ニル） — N' —プロピルウレァを 50mg、 収率 52%で得た。 得られた中間体
(30mg)、 炭酸カリウム （20mg)、 N—メチルビペラジン （40 l) を N, N—ジメチルホルムアミド （3m l ) に溶解し室温で一晩攪拌した。 減圧下溶媒 を留去して得られた残さに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロ口ホルムで 抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られ た残さをクロ口ホルム/メ夕ノ一ルで展開するシリカゲルクロマトグラフィ一に より精製し、 表題の化合物を 2 0mg、 収率 6 3 %で得た。
Ή-NMR (CDC 1 3, 40 0MHz) ： <5 0. 9 9 ( t , J = 7. 3 2Hz , 3H), 1. 5 8 - 1. 6 2 (m， 2H), 2. 2 5 - 2. 5 0 (m， 3 H), 2. 7 0 - 2. 8 5 (m， 3 H), 2. 9 2— 2. 9 8 (m, 3H)， 3. 2 5 (m, 2H), 4. 04 (s , 3H)， 4. 2 5 (m, 2H)， 4. 8 3 (m， 3H), 5. 34 (s， 3 H)， 6. 7 0 (s， 1 H), 7. 2 1 (d d， 1 = 2. 6 8, 9. 0 3H z , 1 H)， 7. 2 6 (s , 2H), 7. 3 1 (s , 1 H), 7. 4 9 (s , 1 H)， 8. 1 8 (d， J =9. 2 7Hz , 1 H), 8. 5 9 (s， 1 H) 質量分析値 （E S I -MS, m/z) : 544 (M + + 1)
実施例 1 3 1 ： N' —「2—クロ口— 4— ({ 6—メトキシ— 7 -J2 - ( 1 1, 2, 3—卜リアゾ一ルー 1一ィル） エトキシ 1—4—キナゾリ二ル} ォキシ） フエニル 1一 N， N—ジェチルゥレア
原料 （Ν' — { 2—クロ口— 4一 [ (7—ヒドロキシー 6—メトキシー 4ーキ ナゾリニル） ォキシ]フエ二ル} -Ν, Ν—ジェチルゥレア、 83m g) ，炭酸カリ ゥム （138m g)、 2 - ( 1 H— 1 , 2, 3—トリァゾル— 1一ィル） ェチル 4 ーメチルー 1—ベンゼンスルフオナート （59mg) を N，N—ジメチルホルムァ ミド （lm l ) に溶解し 80°Cで 18時間攪拌した。 反応混合物に水を加え、 クロ口 ホルム一プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾 燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さをエーテルで洗浄し、 中間体を得た。 中間体とトリェチルァミン （0.027ml) のクロ口ホルム （lml) 溶液に、 0°Cで卜 リホスゲン （90mg) 加えて、 30分間攪拌した。 反応混合物を 0°Cに冷却した後、 ジェチルァミン （0.044ml) を滴下して加え、 2時間かけて室温まで昇温した。 反 応混合物に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液をを加え、 クロ口ホルム一プロパノー ル （3/1 ) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を 留去して得られた残さを HP L Cにて精製し、 表題の化合物を 30m g、 収率 29% で得た。
Ή-NMR (CDCh, 4 0 0 MHz) : δ ΐ . 2 6 (t, J = 7. 1 Ηζ， 6H), 3. 4 1 (q, J = 7. 1 Hz, 4H), 4. 0 3 (s , 3H), 4. 5 3 (t, J =4. 9Hz， 2H), 4. 94 (t, J = 5. 1 Hz, 2H), 6. 98 (s , 1 H), 7. 1 3 (d d, J = 2. 7Hz , 9. 0Hz , 1H), 7. 2 6 (s , 1H)， 7. 7 3 (s， 1H)， 7. 94 (s , 1H), 8. 3 8 (d, J = 9. 0 Hz , 1 H), 8. 6 0 (s， 1 H)
実施例 1 3 2 ： 3— {[4- (3—クロ口一 4— {「 （ジェチルァミノ） カルボ二 ル 1アミノ} フエノキシ） 一 6—メトキシー 7—キナゾリニル 1ォキシ } プロピル 二 N， N—ジェチルカーバメイト
原料 （Ν' - { 2—クロロー 4一 [ (7—ヒドロキシ— 6—メトキシ一 4—キ ナゾリニル） ォキシ]フエ二ル} -Ν, Ν—ジェチルゥレア、 83mg) ，炭酸カリ ゥム （138mg)、 3—ブロモー 1—プロパノール （0,027ml) を N，N—ジメチル ホルムアミド （lm l ) に溶解し 80°Cで 18時間攪拌した。 反応混合物に水を加え、 クロ口ホルム—プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウ ムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さをエーテルで洗浄し、 中間体を 得た。 中間体と卜リエチルァミン （0.027ml) のクロ口ホルム （lml) 溶液に、 0 °Cでトリホスゲン （90mg) 加えて、 30分間攪拌した。 反応混合物を 0°Cに冷却し た後、 ジェチルァミン （0.044ml) を滴下して加え、 2時間かけて室温まで昇温し た。 反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をを加え、 クロ口ホルム—プロ パノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下 溶媒を留去して得られた残さを H PL Cにて精製し、 表題の化合物を 19m g、 収 率 17%で得た。
Ή-NMR (CDCh, 4 0 0MHz) ： 6 1. 04 (t， J = 7 1 Ηζ， 6H), 1. 2 2 (t, J = 7. 3Hz， 6H), 3. 0 9 (q, J = 7 1 H z， 4H), 3. 36 (q, J = 7. 1 Hz , 4H)， 3. 7 5 (t, J = 6 3 H z , 2H), 3. 9 7 (s , 3 H), 4. 2 9 (t, J = 6. l H z， 2 H), 6. 9 3 ( s， 1 H), 7. 1 0 (d d, J = 2. 7H z , 9. 0 H z , 1 H), 7. 24 (d, J = 2. 7H z , 1 H)， 7. 2 7 (s， 1H), 7. 4 5 (s , 1H), 8. 3 3 (d， J = 9. 3 Hz , 1 H), 8. 5 5 (s , 1 H)
実施例 1 3 3 : N—『2—クロロー 4 - ({ 6—メトキシ— 7— f 3— (4一ピリ ジルチオ） プロボキシ 1一 4ーキナゾリ二ル} ォキシ） フエニル 1一 N' —プロ tf ルゥレア
原料 （N— (4— {[7 - (3—ブロモプロボキシ） 一 6—メトキシー 4ーキ ナゾリニル]ォキシ } 一 2—クロ口フエニル） 一 N' —プロピルウレァ、 80mg) , 炭酸カリウム （138mg)、 4一メルカプトピリジン （22mg) を Ν,Ν-ジメチル ホルムアミド（1m l ) に溶解し室温で 3時間攪拌した。反応混合物に水を加え、 クロ口ホルム一プロパノ—ル （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウ ムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さをエーテルで洗浄し、 表題の化 合物を 60mg、 収率 72%で得た。
Ή-NMR (CDC13, 40 OMH z ) ： 6 0. 9 1 (t, J = 7. 6Hz , 3 H), 1. 5 0 - 1. 6 0 (m, 2H), 2. 24 - 2. 3 2 (m, 2H), 3. 1 1— 3. 24 (m， 4H), 3. 9 9 (s , 3H), 4. 2 5 ( t , J = 5. 9Hz， 2H), 4. 7 0 -4. 8 0 (m, 1H), 6. 6 2 (s， 1 H), 7. 1 1 (d d, 1 = 2. 7Hz , 9. 0Hz, 1 H)， 7. 1 1 - 7. 1 6 (m, 2H), 7. 2 3 (s， 1 H), 7. 2 5 (d， J = 2. 7Hz , 1 H)， 7. 4 5 (s， 1 H), 8. 1 9 (d, J = 9. 0Hz , 1 H), 8. 3 0— 8. 34 (m， 2H), 8. 5 5 (s , 1 H)
質量分析値 （E S I — MS, m/z) : 5 54 (M + + 1)
実施例 1 34 ： N— { 2—クロロー 4_[ (6—メ卜キシ一 7— { 3 -] ( 1—メ チル— I ff— 1， 2, 3, 4ーテトラゾールー 5—ィル） チォ 1プロボキジ） - 4—キナゾリニル） ォキシ 1フエ二ル} -N' 一プロピルウレァ
原料 （N— (4 - {[7— (3—ブロモプロボキシ） — 6—メトキシー 4—キ ナゾリニル]ォキシ } — 2—クロ口フエニル） 一 N' —プロピルウレァ、 80mg) ， 炭酸カリウム （138m g)、 5—メルカプト一 1—テトラゾール （23mg) を Ν,Ν —ジメチルホルムアミド （1m l ) に溶解し室温で 3時間攪拌した。 反応混合物 に水を加え、 クロ口ホルム一プロパノール （3/1 ) で抽出した。 有機層を無水 硫酸ナトリゥムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さをエーテルで洗浄 し、 表題の化合物を 7img、 収率 85%で得た。
Ή-NMR (CDCh, 4 0 0MHz) ： (5 0. 9 1 (t， J = 7. 3Hz， 3H)， 1. 5 1 - 1. 5 6 (m， 2H), 2. 3 9 - 2. 48 (m， 2H), 3. 1 7 - 3. 2 3 (m, 2H), 3. 5 6 ( t , J = 7. 1 Hz , 2H), 3. 8 6 (s， 3H), 3. 9 7 (s , 3H)， 4. 2 7 ( t , J = 5. 9Hz, 2H)， 4. 7 5 - 4. 8 2 (m， 1 H), 6. 6 3 (s， 1 H), 7. 1 0 (d d, 1 = 2. 7
Hz , 9. 0H z， 1 H), 7. 24 (d, J = 3. 7Hz , 1 H), 7. 44 (s， 1 H), 8. 1 9 (d, J = 9. 0Hz , 1 H), 8. 5 5 (s , 1 H) 質量分析値 （E S I — MS, m/z) ： 5 5 9 (M + + 1)
実施例 1 3 5 : N— (2—クロロー 4— 6—メトキシー 7 - (—3—ピペリジ ノプロボキシ） 一 4ーキナゾリニル 1ォキシ } フエニル） — N' —プロピルウレ
7
N- { 2—クロロー 4一 [ (7—ヒドロキシ一 6—メトキシ一 4—キナゾリ二 ル） ォキシ]フエ二ル} -N' 一プロピルウレァ （500mg) ，炭酸カリウム （857 mg)、 1,3—ジブロモプロパン （0.5m l ) を N，N—ジメチルホルムアミド （5 m l ) に溶解し室温で 3時間攪拌した。 減圧下溶媒を留去して得られた残さに水 を加え、 クロ口ホルム /2—プロパノール （4/1) で抽出した。 有機層を無水硫 酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して得られた残さをェ一テルで洗浄し、 N- (4一 {[7 - (3—ブロモプロポキシ） — 6—メトキシ—4—キナゾリ二 ル]ォキシ } - 2—クロ口フエ二ル} -N' —プロピルウレァを 451mg、 収率 7 1 %で得た。 N— (4 - {[7 - (3—ブロモプロボキシ） — 6—メトキシ一 4 —キナゾリニル]ォキシ } 一 2—クロ口フエ二ル} — N' —プロピルウレァ （70 mg)、 炭酸カリウム （54mg)、 ピぺリジン （39ul) を Ν,Ν—ジメチルホルムアミ ド （2m l ) に溶解し室温で一晩攪拌した。 減圧下溶媒を留去して得られた残さ に飽和炭酸水素ナ卜リゥム水溶液を加えクロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水 硫酸ナトリゥムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さをクロ口ホルムノ メタノール（2 0 1)で展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、 表題の化合物を 35m g、 収率 50%で得た。
Ή-NMR (CDC13, 4 0 0MHz) ： 5 0. 9 8 (t, J = 7. 6 H z , 3 H), 1. 46 (b r , 2H), 1. 54 - 1. 66 (m, 8H), 2. 1 5 (b r， 2
H) , 2. 44 (b r , 2H), .2. 55 (b r , 2H), 3. 20 - 3. 30 (m， 2H), 4. 04 (s， 3 H), 4. 27 ( t , J = 6. 6 H z , 2H), 4. 77
(t, J = 5. 9Hz, 1 H), 6. 65 (s, 1H)， 7， 1 7 (d d, J = 2. 7Hz, 9. 0Hz, 1H)， 7. 32 (d， J = 2. 7Hz, 1 H), 7. 33
(s , 1H), 7. 49 (s， 1 H), 8. 24 (d, J = 9. 0Hz, 1H)， 8. 6 1 ( s , 1 H)
実施例 1 36 ： N— [2—クロロー 4一 （{7—メトキシ一 6— [2 - (4ーメチ ルビペラジノ） エトキシ] 一 4ーキナゾリ二ル} ォキシ） フエニル] 一 N' —プ 口ピルウレァ
(N— {2—クロロー 4— [(6—ヒドロキシ一 7—メ卜キシ一 4—キナゾリ二 ル） ォキシ] フエ二ル} -N' —プロピルウレァ （50 Omg)、 炭酸カリウム （8 57mg)、 1， 3—ジブロモプロパン （0. 5m l ) を N, N—ジメチルホルム アミド （5m l ) に溶解し室温で 3時間攪拌した。 減圧下溶媒を留去して得られ た残さに水を加え、 クロ口ホルム Z 2—プロパノール （4/1) で抽出した。 有 機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さをエー テルで洗浄し、 N— (4— {[6 - (2—ブロモエトキシ） — 7—メトキシ— 4— キナゾリニル] ォキシ } — 2—クロ口フエ二ル} -N' —プロピルウレァを 45 lmg、 収率 7 1 %で得た。 N— (4— {[6 - (2—ブロモエトキシ） — 7—メ トキシー 4ーキナゾリニル] ォキシ } 一 2—クロ口フエ二ル} 一 N' —プロピル ゥレア （50mg)、 炭酸カリウム （40mg)、 N—メチルビペラジン （50
I ) を N， N—ジメチルホルムアミ ド （1m l ) に溶解し室温で一晚攒拌した。 減圧下溶媒を留去して得られた残さに飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えてク ロロホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留 去して得られた残さをクロ口ホルム メタノールで展開するシリカゲルクロマト グラフィ一により精製し、 表題の化合物を 20mg、 収率 44%で得た。
Ή-NMR (CDC 1：, , 400MHz) ： δ 0. 98 ( t；， J = 7. 3Hz ,
3 Η), 1. 56 - 1. 65 (m, 2 Η), 1. 77 (b r, 4Η)， 2. 3 1 (s， 3 Η), 2. 53 (b r, 2 Η), 2. 7 1 (b r , 2 Η), 2. 97 ( t， J = 6. 1 H z , 3 H), 3. 24 - 3. 29 (m, 2 H), 4. 04 (s, 3 H), 4. 3 2 ( t , J = 6. 1Ηζ， 2H), 4. 83 (b r , 1H), 6. 69 (s, 1 H), 7. 1 6 (d d, J = 2. 7Hz， 9. 0Hz, 1H), 7. 30 (s , 1H), 7. 3 1 (s, 1H), 7. 55 (s, 1 H), 8. 25 (d, J = 9. 0Hz, 1H), 8. 62 (s, 1 H)
質量分析値 （ES I— MS， m/z) ： 529 (M+ + 1)
実施例 1 37 ： N- [2—クロ口— 4 ({ 7—メトキシ— 6— [3— (4—メチル ピペラジノ） プロボキシ] 一 4ーキナゾリ二ル} ォキシ） フエニル] — N' —プ 口ピルウレァ
(N- {2—クロ 4一 [(6—ヒドロキシー 7—メトキシー 4—キナゾリ二 ル） ォキシ] フエ二ル} -N' 一プロピルウレァ （50 Omg)、 炭酸カリウム （8 57mg)、 1, 3—ジブロモプロパン （0. 5m l ) を N, N—ジメチルホルム アミ ド （5m l ) に溶解し室温で 3時間攪拌した。 減圧下溶媒を留去して得られ た残さに水を加え、 クロ口ホルム Z 2—プロパノール （4ノ1) で抽出した。 有 機層を無水硫酸ナ卜リゥムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さをエー テルで洗浄し、 N— （4一 {[6— (3—ブロモプロボキシ） — 7—メトキシ— 4 ーキナゾリニル] ォキシ } 一 2—クロ口フエ二ル} -N' 一プロピルウレァを 4 5 lmg、 収率 7 1 %で得た。 N— （4— {[6 - (3—ブロモプロボキシ） — 7 —メトキシー 4—キナゾリニル] ォキシ } 一 2—クロ口フエ二ル} -N' 一プロ ピルウレァ （50mg)、 炭酸カリウム （40mg)、 N—メチルビペラジン （5 0 ^ 1 ) を N， N—ジメチルホルムアミド （1m l ) に溶解し室温でー晚攪拌し た。 減圧下溶媒を留去して得られた残さに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を 留去して得られた残さをクロ口ホルムノメタノールで展開するシリカゲルクロマ 卜グラフィ一により精製し、 表題の化合物を 20 mg、 収率 44%で得た。
Ή-NMR (CDC 1 :, ， 400 MHz) : <50. 98 ( t, J = 7. 6Hz， 3H)， 1. 58 - 1. 64 (m, 2 H), 1. 7 1 (b r， 4H)， 2. 3 1 (s， 3H), 2. 53 (b r , 2 H), 2. 7 1 (b r， 2 H), 2. 1 1 - 2. 1 7 (m， 2H)， 2. 30 (s, 3 H), 2. 59— 2. 62 (m, 2 H), 3. 24- 3. 29 (m, 2H)， 4. 04 (s , 3H), 4. 26 ( t , J = 6. 6Hz, 2H)， 4. 80 (b r， 1H)， 6. 67 (s， 1H)， 7. 17 (dd, J =2. 7H z， 9. 0Hz， 1 H), 7. 31 (s, 1H)， 7. 31 (s, 1 H), 7. 52
(s， 1H), 8. 25 (d, J = 9. 0Hz， 1 H), 8. 61 (s， 1 H) 質量分析値 （ES I -MS, m/z) : 543 (M+ + 1 )
実施例 138 ： N- (2—クロ口一 4— {「7—メトキシ一 6— (2—ピリジル メトキシ） 一 4—キナゾリニル 1ォキシ } フエニル） — N' —プロピルウレァ 原料 （N— {2—クロロー 4— [ (6—ヒドロキシ一 7—メトキシ一 4ーキナ ゾリニル） ォキシ]フエ二ル} 一 N' —プロピルゥレア、 80mg) ，炭酸カリウム (138mg)、 2— (クロロメチル） ピリジン塩酸塩 （41mg) を Ν,Ν—ジメチル ホルムアミ ド （lm 1 )に溶解し 120°Cで 3時間攪拌した。反応混合物に水を加え、 クロ口ホルム一プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウ ムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さを酢酸ェチルで洗浄し、 表題の 化合物を 54m g、 収率 55%で得た。
Ή-NMR (CDCh, 400MHz) ： δ 0. 91 (t, J = 7. 6 Hz, 3H), 1. 51 - 1. 58 (m, 2H)， 3. 17— 3. 22 (m, 2H)， 4. 02 (s， 3H), 4. 69 (b r , 1 H), 5. 36 (s, 2H)， 6. 57 (s , 1H), 7. 08 (d d， J = 2. 7Hz, 9. 0Hz， 1 H), 7. 21 - 7. 29 (m， 2 H), 7. 53 - 7. 55 (m, 2H), 7. 66- 7. 7 1 (m， 1 H), 8. 15 (d， J = 9. 0 H z , 1H)， 8. 55 - 8. 57 (m， 2 H)
質量分析値 （ES I—MS, mZz) : 494 (M + + 1)
実施例 139 : N— (2—クロ口— 4— 7—メトキシ一 6— （3—モルホリ ノブロボキシ） 一 4ーキナゾリニル 1ォキシ } フエニル） 一 N' —プロピルウレ
7
原料 （N— (4— {[6 - (3—プロボキシ） 一 7—メトキシ— 4ーキナゾリ ニル]ォキシ } —2—クロ口フエニル） —N' —プロピルゥレア、 54mg) ，炭酸 カリウム （138mg)、 モルホリン （0.017ml) を Ν,Ν—ジメチルホルムアミ ド （1 m l ) に溶解し 120°Cで 3時間攪拌した。 反応混合物に水を加え、 クロ口ホルム —プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さを酢酸ェチルで洗浄し、 表題の化合物を 42m g、 収率 77%で得た。
Ή-NMR (CDCh, 400MHz) ： (5 0. 91 (t， J = 7. 6 Hz , 3H), 1. 47 - 1. 5 9 (m， 4H), 1. 8 8— 2. 0 0 (m， 2H)， 2. 3 5—
2. 48 (m, 4H), 3. 2 0 (d d， J = 7. 3Hz, 1 2. 9Hz, 2H),
3. 6 2 - 3. 74 (m, 4H)， 3. 9 7 (s， 3H)， 4. 1 5 ( t , J = 6. 3Hz , 2H)， 4. 74 -4. 8 0 (m、 1 H), 6. 6 3 (s , 1 H), 7. 0 9 (d d, J = 2. 7Hz , 9. 0Hz, 1H), 7. 24 (d, 1 = 2. 7 H z， 1 H)， 7. 42 (s， 1 H), 8. 1 8 (d, J = 9. 0Hz, 1 H), 8. 54 (s , 1 H)
質量分析値 （E S I — MS， m/z ) : 5 3 0 (M + + 1)
実施例 1 4 0 ： N- { 2—クロロー 4一 f (6 - { 3 - (2—ヒドロキシェチル） (メチル） ァミノ 1プロポキシ } — 7—メトキシー 4ーキナゾリニル） ォキシ 1フ ェニル } -N' —プロピルウレァ
原料 （N— (4— {[6 - (3—ブロモプロボキシ） — 7—メトキシー 4—キ ナゾリニル]ォキシ } — 2—クロ口フエニル） 一 N' —プロピルゥレア、 5lmg) , 炭酸カリウム （68mg)、 2 - (メチルァミノ） エタノール （I5mg) を Ν,Ν— ジメチルホルムアミド （lm l ) に溶解し 80°Cで 3時間攪拌した。 反応混合物に 水を加え、 クロ口ホルム一プロパノール （3/1 ) で抽出した。 有機層を無水硫 酸ナ卜リウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さをクロ口ホルム メ 夕ノールで展開する HPLCにより精製し、 表題の化合物を 25mg、 収率 48%で得 た。
Ή-NMR (CDC1:», 40 OMH z ) ： (5 0. 9 5 (t, J = 7. 6Hz, 3H), 1. 5 3— 1. 6 2 (m, 2 H), 2. 0 8— 2. 1 5 (m， 2H)， 2. 3 0 (s , 3H), 2. 5 8 ( t， J = 5. 4H z, 2H)， 2. 6 8 ( t , J = 7. 1 Hz , 2 H), 3. 2 1 - 3. 2 6 (m， 2H)， 3. 6 0 ( t， J = 5. 4H z , 2H)， 4. 0 2 (s， 3 H)， 4. 2 3 ( t， J = 6. 3H z , 2 H), 5. 0 6 ( t , J = 5. 6 H z , 1 Hz), 6. 7 9 (s , 1 H), 7. 1 3 (d d, J = 2. 7 Hz , 9. 0 H z , 1 H), 7. 2 7 - 7. 2 8 (m, 2H), 7. 48 (s， 1 H)， 8. 2 1 (d， J = 9. 0Hz， 1 H), 8. 5 8 (s， 1 H)
実施例 1 4 1 ·· N— ( 2—クロ口一 4— {f 6—メトキシ一 7— ( 2—ピリジル メトキシ） 一4一キノリル 1ォキシ } フエニル） 一 N' —プロピルウレァ
原料 （N— { 2—クロロー 4— [ (7—ヒドロキシ一 6—メトキシ一 4—キノ リル） ォキシ]フエ二ル} -N' 一プロピルウレァ、 80m g) ，炭酸カリウム （13 8mg)、 2 -クロロメチルピリジン塩酸塩 （4lmg) を N，N—ジメチルホルム アミド （im l ) に溶解し 80 で 3時間攪拌した。 反応混合物に水を加え、 クロ 口ホルム—プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで 乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さを HP L Cにて精製し、 表題の化合 物を 81mg、 収率 82%で得た。
Ή-NMR (CDCh, 40 0MHz) ： δ 0. 9 7 (t, 1 = 7. 6 H z , 3 H), 1. 54 - 1. 6 5 (m， 2 H), 3. 2 5 (d d, J = 7. l Hz， 1 2. 9 H z， 2H), 4. 0 5 (s， 3H), 4. 7 5 -4. 8 2 (m, 1 H), 5. 42 (s、 2H)， 6. 4 6 (d, J = 5. 4Hz, 1 H)， 6. 6 7 ( s， 1 H), 7. 0 8
(d d， 1 =2. 9Hz， 9. 0Hz , 1 H), 7. 1 9 (d， J = 2. 7 H z , 1 H), 7. 44 (s , 1 H), 7. 5 3 (s， 1 H), 7. 5 6 (d, J = 7. 8 H z , 1 H), 7. 6 9 (dt, 1 = 2. 0Hz， 7. 8 H z , 1 H)， 8. 2 5
(d, J = 9. 0 H z， 1 H)， 8. 46 (d, J = 5. 1 H z , 1 H), 8. 6 1 (d, J =4. 6H z , 1 H)
質量分析値 （E S I — MS, mZz) : 49 3 (M + + 1)
実施例 1 4 2 : N— (2—クロ口 _ 4— {「6—メトキシ一 7— （ 3—ピリジル メトキシ） 一 4一キノリル 1ォキシ } フエニル） 一 N' —プロピルウレァ
原料 （N— { 2—クロロー 4— [ (7—ヒドロキシー 6—メトキシ一 4—キノ リル） ォキシ]フエ二ル} -N' 一プロピルゥレア、 80mg) ，炭酸カリウム （13 8mg)、 3—クロロメチルピリジン塩酸塩 （4lmg) を N，N—ジメチルホルム アミド （lm l ) に溶解し 80°Cで 3時間攪拌した。 反応混合物に水を加え、 クロ 口ホルム—プロパノール （3/1 ) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで 乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さを HP L Cにて精製し、 表題の化合 物を 7 0mg、 収率 71%で得た。 Ή-NMR (CDCh, 40 0MHz) ： (5 0. 9 7 (t， J = 7. 3 Hz, 3H)， 1. 54 - 1. 6 5 (m， 2H), 3. 2 5 (d d， J = 7. 3Hz, 1 2. 9H z , 2H), 4. 02 (s， 3H), 4. 8 2 -4. 9 0 (m, 1 H)， 5. 3 0 (s， 2H), 6. 4 7 (d, J = 5. 4Hz， 1 H), 6. 7 2 (s, 1 H)， 7. 0 9 (d d, J = 2. 7Hz , 9. OHz , 1 H), 7. 1 9 (d， J = 2. 7Hz , 1 H), 7. 3 2 (d d， J =4. 9Hz, 7. 8Hz , 1 H) 7. 4 7 (s , 1 H), 7. 5 2 (s， 1 H), 7. 84 (d， J = 7. 8Hz, 1 H), 8. 2 6 (d， J = 9. 3Hz , 1 H), 8. 47 (d, J = 5. 4Hz , 1 H)， 8. 5 8 (d, J = 3. 2Hz , 1 H)， 8. 7 5(s,l H)
質量分析値 （E S I - MS, m/z ) : 4 9 3 (M + + 1)
実施例 1 4 3 : N— （2—クロ口— 4— {「6—メトキシ一 7— (4—ピリジル メトキシ） 一 4—キノリル 1ォキシ } フエニル） 一 N' —プロピルウレァ
原料 （N— { 2—クロロー 4— [ (7—ヒドロキシ一 6—メトキシ一 4一キノ リル） ォキシ]フエ二ル} 一 N' —プロピルゥレア、 80m g) ，炭酸カリウム （13 8mg)、 4一クロロメチルピリジン塩酸塩 （4lmg) を N，N—ジメチルホルム アミド （lm l ) に溶解し 80°Cで 3時間攪拌した。 反応混合物に水を加え、 クロ 口ホルム—プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで 乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さを HPL Cにて精製」 し、 表題の化 合物を 7 lmg、 収率 71%で得た。
Ή-NMR (CDC1.., 40 OMH z ) ： 6 0. 9 7 (t, J = 7. 6Hz , 3H)， 1. 54 - 1. 6 5 (m, 2H), 3. 2 5 (d d, 1 = 7. l Hz， 1 2. 9 H z , 2 H), 4. 0 5 (s， 3H)， 4. 8 6—4. 92 (m, 1 H)， 5. 3 2 (s , 2H), 6. 4 8 (d， J =4. 7H z， 1 H)， 6. 7 3 ( s , 1 H), 7. 0 8
(d d， 1 = 2. 7 Hz , 9. OHz , 1 H), 7. 1 9 (d, J = 2. 9 Hz , 1 H), 7. 3 8 (s , 1 H), 7. 4 1 (d, J = 6. 1 Hz , 2H), 7. 54
(s , 1 H), 8. 2 6 (d, J = 9. OHz , 1 H), 8. 46 (d, J = 5. 4Hz， 1 H), 8. 6 1 (d， J = 6. 1 Hz , 2 H)
質量分析値 （E S I — MS, m/ z ) : 4 9 3 (M + + 1 )
実施例 1 44 : N— （2—クロロー 4— 6—メトキシー 7— (2—モルホリ ノエトキシ） 一4一キノリル 1ォキシ } フエニル） 一 N' —プロピルウレァ 原料 （N— {2—クロロー 4一 [ (7—ヒドロキシ一 6—メトキシー 4一キノ リル） ォキシ]フエ二ル} -N' —プロピルウレァ、 100m g) ，炭酸カリウム （1 72mg)、 1，2—ジブロモェタン （0.086m l) を N，N—ジメチルホルムアミド （1 ml ) に溶解し室温で 3時間攪拌した。 反応混合物に水を加え、 クロ口ホルム— プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減 圧下溶媒を留去して得られた残さをエーテルで洗浄し、 中間体 （N— （4一 {[7 - (2—ブロモエトキシ） 一 6—メトキシー 4一キノリル]ォキシ } 一 2—クロ 口フエニル） — N' —プロピルゥレア） を得た。 中間体、 炭酸カリウム （138mg)、 モルホリン （0.17ml) を Ν,Ν—ジメチルホルムアミド （lm 1 ) に溶解し 80°Cで 2時間攪拌した。 反応混合物に水を加え、 クロ口ホルム—プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得ら れた残さをクロ口ホルム/メ夕ノ一ルで展開するシリカゲルク口マトグラフィ一 により精製し、 表題の化合物を 70m g、 収率 54%で得た。
Ή-NMR (CDCh, 400MHz)： <50. 91 (t, J = 7. 6Hz, 3H), 1. 50 - 1. 59 (m, 2H), 2. 57 (t, J =4. 6Hz， 4H), 2. 88 (t, J = 5. 9 Hz, 2H)， 3. 18-3. 23 (m， 2 H), 3. 68
(t, J = 4. 6 H z , 4H), 3. 94 (s , 3H), 4. 26 ( t, J = 5. 9Hz, 2 H), 4. 98 ( t , J = 5. 3Hz, 2H), 6. 41 (d, J = 5. 3Hz， 1H)， 6. 74 (b r , 1 H), 7. 03 (d d, J = 2. 7Hz, 9. 0Hz， 1 H), 7. 14 (d, J = 2. 7Hz, 1 H), 7. 34 ( s , 1 H), 7. 43 (s, 1 H), 8. 42 (d， J = 5. 1 Hz , 1 H)
質量分析値 （ES I— MS, m/z) : 515 (M + + 1)
実施例 145 ： N— [2—クロ口— 4-( {6—メトキシ— 7— f2— ( 1 H- 1 , 2, 3—卜リアゾール— 1—ィル） エトキシ 1ー 4—キノリル } ォキシ）フエニル 1 一 N' —プロピルウレァ
原料 （N— {2—クロ口一 4— [ (7—ヒドロキシ一 6—メトキシ一 4—キノ リル） ォキシ]フエ二ル} 一 N' —プロピルゥレア、 80mg) ，炭酸カリウム （13 8mg)、 2 - ( 1 H- 1 , 2， 3—トリァゾール— 1一ィル） ェチル 4ーメ チルー 1—ベンゼンスルフオナート （59mg) を N，N—ジメチルホルムアミド (lm 1 ) に溶解し 120でで 5時間攪拌した。 反応混合物に水を加え、 クロ口ホル ム—プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホルム—メタノールで展開した H PLCにて精製し、 表題の化合物を 92m g、 収率 92%で得た。
Ή-NMR (CDC , 400 MHz) : (50. 97 (t, J = 7. 6Hz, 3 H), 1. 57 - 1. 63 (m, 2H), 3. 23 - 3. 28 (m， 2H), 4. 01 (s， 3H)， 4. 52 (t, J = 5. 1 Hz , 2H), 4. 81 (b r， 1 H), 4. 9 3 (t, J = 5. 1 Hz, 2H), 6. 47 (d, J = 5. 4Hz, 1H)， 6. 69 (s, 1H)， 7. 08 (d d, J = 2. 7Hz, 9. 0Hz, 1 H), 7. 18 (d， J = 2. 7Hz, 1 H), 7. 37 (s, 1H), 7. 51 (s， 1H),
7. 72 (d， J = l. 0Hz , 1 H), 7. 97 (d, J = 1. 0Hz， 1 H),
8. 26 (d， J = 9. 0Hz, 1 H), 8. 48 (d， J = 5. 4Hz, 1 H) 質量分析値 （ES I— MS, m/z) : 497 (M + + 1)
実施例 146 : N—「2—クロロー 4 - ({7—「2 - ( 1 H— 1—イミダゾリル） エトキシ 1— 6—メトキシー 4—キノリル } ォキシ）フエニル 1— N' —プロピル ゥレア
原料 （N— {2—クロ口— 4一 [ (7—ヒドロキシー 6—メトキシー 4一キノ リル） ォキシ]フエ二ル} -N' 一プロピルゥレア、 80m g) ，炭酸カリウム （13 8mg)、 2 - (1H— 1一イミダゾリル） ェチル 4—メチルー 1—ベンゼンス ルフオナート （59mg) を Ν,Ν—ジメチルホルムアミド （lm 1 ) に溶解し 120 °Cで 5時間攪拌した。 反応混合物に水を加え、 クロ口ホルム—プロパノール （3/ 1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して 得られた残さを、 クロ口ホルム—メタノールで展開した HP LCにて精製し、 表 題の化合物を 8lmg、 収率 82%で得た。
Ή-NMR (CDCh, 400MHz) ： δ 0. 96 (t， J = 7. 6 H z , 3 H), 1. 50 - 1. 65 (m， 2H)， 1. 90 - 2. 08 (m, 2H)， 3. 24 (d d, J = 7. lHz， 12. 9 H z , 2 H), 4. 01 (s， 3 H), 4. 1 7 (t, J = 6. 6 H z , 2 H), 4. 44 (t, J = 7. 3 H z , 2H)， 4. 88— 4. 94 (m， 1H)， 6. 3 2 (s， 1 H), 7. 1 4 (d d, 1 = 2. 7Hz, 9.
0Hz, 1 H), 7. 2 5 (s， lH), 7. 2 9 (d， J = 2. 7Hz , 1 H)，
7. 48 (s， 1 H), 7. 5 5 (s， 1H)， 7. 7 0 (s， 1H)， 8. 2 3 (d,
J = 9. 0Hz , 1 H), 8. 5 8 (s， 1 H)
質量分析値 （ES I一 MS, m/z) : 49 6 (M++ 1)
実施例 1 4 7 ： N- (2—クロ口— 4— (Γ7 - ( 3—ヒドロキシプロボキシ）
— 6—メトキシ一 4—キノリル 1ォキシ } フエニル） 一 N' —プロピルウレァ 原料 （N— { 2—クロ口一 4一 [ (7—ヒドロキシー 6—メトキシ一 4一キノ リル） ォキシ]フエ二ル} -N' 一プロピルゥレア、 80mg) ，炭酸カリウム （13 8mg)、 3—ブロモ— 1—プロパノール （0.027m l ) を N，N—ジメチルホルム アミド （lm l ) に溶解し室温で 18時間攪拌した。 反応混合物に水を加え、 クロ 口ホルム—プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで 乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホルムノメタノールで展 開する HPLCにより精製し、 表題の化合物を 94mg、 収率 100%で得た。
Ή-NMR (CDC13, 4 0 0 MHz) ： 6 0. 9 2 (t, J = 7. 6Hz, 3H)， 1. 45 - 1. 6 2 (m， 2 H), 2. 0 9 - 2. 1 8 (m， 2H), 3. 2 1 (d d， J = 7. 1 H z , 1 2. 9 Hz, 2 H), 3. 8 7 ( t , J = 5. 6Hz， 2 H), 3. 94 (s， 3 H), 4. 3 1 ( t , J = 6. 1 H z, 2 H), 4. 8 1 - 4. 8 7 (m, 1 H), 6. 42 (d, J = 5. 1 H z , 1 H)， 6. 6 9 ( s , 1 H), 7. 0 3 (d d， J = 2. 7Hz , 9. 0 H z , 1 H), 7. 1 4 (d, J = 2. 7 Hz , 1 H), 7. 3 6 ( s , 1 H), 7. 4 3 (s , 1 H)， 8. 2 0 (d, J = 9. 0H z , 1 H), 8. 42 (cl, J = 5. 4Hz , 1 H)
実施例 1 4 8 ： N- [2—クロ口一 4一 （{ 6—メ卜キシ一 7— [2— (4—メチ ルビペラジノ） エトキシ] 一 4一キノリル } ォキシ） フエニル] 一 N' —プロピ ルゥレア
原料 （N— (4— {[7 - (2—ブロモエトキシ） — 6—メトキシ一 4ーキノリ ル] ォキシ } — 2—クロ口フエニル） —プロピルゥレア、 5 0mg)、 炭酸 カリウム （1 3 8mg)、 1—メチルビペラジン （0. 0 5 5m l ) を N， N—ジ メチルホルムアミ ド （lm l ) に溶解し室温で 1 8時間攪拌した。 反応混合物に 水を加え、 クロ口ホルム一プロパノール （3ノ 1) で抽出した。 有機層を無水硫 酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 ェ一テルで洗浄 し、 表題の化合物を 54m g、 収率 1 0 0 %で得た。
Ή-NMR (CDC 1 a , 400 MHz) : (5 0. 9 2 ( t , J = 7. 3Hz， 3H), 1. 49 - 1. 6 2 (m, 2H), 2. 24 (s , 3H), 2. 3 5 - 2. 7 0 (m, 2H), 2. 9 0 ( t, J =4. 6Hz, 2H), 3. 2 1 (d d, J = 7. 3Hz , 1 2. 9Hz , 2H), 3. 94 (s， 3H), 4. 2 6 ( t , J = 6. 1 Hz , 2H), 4, 7 5 -4. 8 5 (m, 1 H)， 6. 4 1 (d， J = 5. 1 H z , 1 H)， 6. 6 7 (s , 1 H), 7. 04 (d d, J = 2. 7Hz, 9. 0H z , 1 H)， 7. 1 4 (d, 1 = 2. 7 Hz， 1 H)， 7. 34 (s , 1 H)， 7. 4 2 (s， 1 H)， 8. 1 9 (d， J = 9. 0Hz , 1 H), 8. 42 (d， J = 5. 1 Hz, 1 H)
質量分析値 （E S I — MS, mZz) ： 5 2 8 (M+ + 1 )
実施例 1 4 9 : N— （2—クロ口一 4— {[7 - (2—ヒドロキシェトキシ） 一
6—メトキシー 4一キノリル 1ォキシ } フエニル） 一 N' —プロピルウレァ
原料 （N— { 2—クロ口一 4— [ (7—ヒドロキシー 6—メトキシ一 4—キノ リル） ォキシ]フエ二ル} -N' —プロピルゥレア、 80mg) ，炭酸カリウム （13 8mg)、 2—ブロモエタノール （0.021m l ) を Ν,Ν—ジメチルホルムアミ ド （1 m l ) に溶解し室温で 18時間攪拌した。 反応混合物に水を加え、 クロ口ホルム一 プロパノ—ル （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減 圧下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホルムノメタノールで展開する HPL Cにより精製し、 表題の化合物を 80m g、 収率 90%で得た。
'Η— NMR (CDC , 40 OMH z) ： δ 0. 9 6 (t, J = 7. 6Hz , 3H)， 1. 54- 1. 6 5 (m, 2 H), 3. 2 5 (d d, J = 7. l Hz， 1 2. 9 Hz, 2 H), 3. 9 9 (s， 3H)， 4. 0 7 ( t , J =4. 4H z , 2 H), 4. 2 8 ( t , J =4. 6Hz， 2 H), 6. 46 (d, J = 5. 4H z , 1 H), 6. 7 7 (d, J = 8. 3 Hz, 1 H) , 7. 0 8 (s， 1 H)， 7. 0 8 (d d, J =2. 7 H z , 9. 0H z， 1 H), 7. 42 (s， 1 H), 7. 4 9 (s , 1 H), 8. 2 5 (d, J = 9. 0 Hz , 1 H), 8. 48 (d， J = 2. 9H z, 1 H) 実施例 1 5 0 ： N— { 2—クロ口— 4一「（7— { 2— f (2—ヒドロキシェチル） (メチル） ァミノ 1エトキシ } 一 6—メトキシ一 4一キノリル） ォキシ 1フエ二ル} -Ν' —プロピルウレァ
原料 （Ν— （4一 {[7 - (2—ブロモエトキシ） 一 6—メトキシ— 4一キノ リル]ォキシ } — 2—クロ口フエニル） 一 N' —プロピルゥレア、 50mg) ，炭酸 カリウム （138mg)、 2 - (メチルァミノ） エタノール （0.040m l ) を N，N— ジメチルホルムアミド （lm l ) に溶解し室温で 18時間攪拌した。 反応混合物に 水を加え、 クロ口ホルム一プロパノール （3/1 ) で抽出した。 有機層を無水硫 酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 エーテルで洗浄 し、 表題の化合物を 53m g、 収率 106%で得た。
Ή-NMR (CDCh, 40 0MHz) ： (5 0. 9 7 (t, J = 7. 6 H z , 3H)，
1. 54- 1. 6 5 (m, 2H), 2. 42 (s， 3H)， 2. 6 9 ( t , J = 5. l Hz， 2H), 3. 0 0 ( t， J = 5. 6H z , 2H), 3. 2 6 (d d, J =
7. 1 Hz, 1 2. 7 Hz, 2 H), 3. 64 ( t , J = 5. 1 H z , 2H), 3.
9 9 (s , 3H)， 4. 2 6 ( t， J = 5. 6H z , 2 H), 4. 6 6— 4. 6 9 (m, 1 H), 6. 46 (d， J = 5. l Hz， 1 H), 6. 7 0 (s , 1 H)，
7. 0 9 (d el, J = 2. 7 H z , 9. 0Hz , 1 H)， 7. 1 9 (d, J = 2.
7H z , 1 H)， 7. 3 9 (s , 1 H), 7. 4 7 (s , 1 H)， 8. 24 (d， J
= 9. 0Hz， 1 H), 8. 4 7 (d， J = 5. 1 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I — MS, m/z ) : 5 0 3 (M + + 1)
実施例 1 5 1 ： N- (2—クロロー 4— {「6—メトキシ一 7一 - ( 3一モルホリ ノプロボキシ） 一 4—キノリル 1ォキシ } フエニル） 一 N' —プロピルウレァ 原料 （N— （4一 {[7 - (3—ブロモプロポキシ） 一 6—メトキシ— 4—キ ノリル]ォキシ } — 2—クロ口フエニル） 一N' —プロピルゥレア、 52mg) ，炭 酸カリウム （138mg)、 モルホリン （0.044m l ) を N，N—ジメチルホルムアミ ド （lm l ) に溶解し室温で 18時間攪拌した。 反応混合物に水を加え、 クロロホ ルムープロパノール （3/1 ) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥 し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 ェ一テルで洗浄し、 表題の化合物を 23m g、 収率 44%で得た。 Ή-NMR (CDCh, 40 0MHz) ： (5 0. 9 2 (t, J = 7. 6 Hz, 3H), 1. 4 9 - 1. 6 0 (m, 2H), 2. 0 2 - 2. 1 1 (m， 2H), 2. 40 - 2. 4 7 (m, 4H), 2. 5 2 ( t , J = 7. 1 Hz , 2H), 3. 2 1 (d d, J = 7. 1 Hz , 1 2. 9 Hz, 2H), 3. 6 2— 3. 6 9 (m, 4H), 3. 9 5 (s， 3H)， 4. 2 0 ( t, J =6. 6Hz, 2H), 4. 7 0 -4. 7 8 (m, 1H), 6. 4 1 (d， J = 5. 1 Hz, 1 H), 6. 64 (s， 1 H)， 7. 0 4 (d d, 1 = 2. 7Hz , 9. 0Hz, 1 H), 7. 1 5 (d, J = 2. 7Hz, 1 H), 7. 3 7 (s， 1 H), 7. 43 (s , 1 H), 8. 2 0 (d, J = 9. 0 Hz , 1 H), 8. 42 (d, J = 5. 4Hz, 1 H)
実施例 1 5 2 ： N—『2—クロ口一 4一 （6—メ卜キシ一 7— {【3— （4—メチ ルビペラジノ） プロポキシ 1一 4一キノリル） ォキシ〉 フエニル 1一 N' —プロピ ルゥレア
原料 （N— (4— {[7 - (3—ブロモプロボキシ） — 6—メトキシー 4ーキ ノリリレ]ォキシ } — 2—クロ口フエニル） 一 N' —プロピルゥレア、 52mg) ，炭 酸カリウム （138m g)、 1ーメチルビペラジン （0.055m l ) を N，N—ジメチル ホルムアミド （im l ) に溶解し室温で 18時間攪拌した。 反応混合物に水を加え、 クロ口ホルム一プロパノール （3/1 ) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナ卜リウ ムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 エーテルで洗浄し、 表題の 化合物を 4lmg、 収率 76%で得た。
Ή-NMR (CDCla, 4 0 OMH z ) ： 6 0. 9 2 (t, J = 7. 6 Hz , 3H)， 1. 49 - 1. 64 (m， 2 H), 2. 0 2— 2. 1 0 (m， 2H), 2. 2 3 (s , 3H), 2. 3 0 - 2. 5 6 (m, 8H), 2. 5 2 ( t , J = 7. 3Hz , 2 H), 3. 2 0 (d d， J = 7. 1 Hz, 1 2. 9 Hz, 2H), 3. 94 (s， 3H)， 4. 1 9 ( t , J = 6. 8 H z , 2 H), 4. 8 3— 4. 9 2 (m, 1H), 6. 40 (d, J = 5. 1 Hz , 1 H), 6. 6 9 (s , 1 H), 7. 0 3 (d d , J =2. 9 H z , 9. 3 Hz， 1 H), 7. 1 4 (d, J = 2. 7 H z , 1 H), 7. 3 5 (s , 1 H), 7. 42 (s， 1 H), 8. 1 9 (d, J = 9. 0Hz， 1 H), 8. 42 (d, J = 5. 4Hz , 1 H)
質量分析値 （ES I —MS, m/ z ) : 542 (M + + 1) 実施例 1 5 3 ： N— [2—クロ口— 4— (6—メトキシ一 7— {「3— ( 1 H- 1 , 2， 3—卜リアゾ一ルー 1—ィル） プロポキシ 1一 4一キノリル } ォキシ） フエ ニル 1— N' —プロピルウレァ
トリァゾ一ル (0.41ml)、 1—ブロモー 3—クロ口プロパン （0.79ml)、 ヨウ化テ トラプチルアンモニゥム （10mg)、 および 3 M水酸化ナトリウム水溶液 （1ml) をアセトン （10ml) に溶解し、 50^で 18時間攪拌した。 反応混合物に水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を 留去して得られた残さを、 クロ口ホルムで展開するクロマトグラフィーにより精 製し、 中間体 （327mg) を得た。
原料 （N— { 2—クロ口— 4— [ (7—ヒドロキシー 6—メトキシ一 4ーキノリ ル） ォキシ]フエ二ル} -N' 一プロピルゥレア、 80mg) ，炭酸カリウム （138 mg)、 前述の中間体 （43mg) を Ν,Ν—ジメチルホルムアミド （lm l ) に溶解 し 80 で 3時間攪拌した。 反応混合物に水を加え、 クロ口ホルム—プロパノール (3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留 去して得られた残さを、 クロ口ホルム Iメタノールで展開する HPLCにより精製 し、 表題の化合物を 54mg、 収率 52%で得た。
Ή-NMR (CDCla, 4 0 0MHz) ： (5 0. 9 7 (t， J = 7. 6 H z , 3 H), 1. 54 - 1. 6 5 (m, 2H)， 2. 49 - 2. 5 8 (m， 2H)， 3. 26 (d d， J = 7. l H z， 1 3. 2Hz, 2H), 4. 0 1 (s， 3H)， 4. 1 5 ( t , J = 5. 9 Hz , 2 H), 4. 6 9 ( t , J = 6. 6 H z , 2 H), 4. 9 0 - 5. 0 0 (m, 1H), 6. 46 (d, J = 5. 1 Hz , 1 H)， 6. 7 7 (s， 1 H)， 7. 0 8 (d d, J = 2. 7 Hz , 9. 0H z , 1 H)， 7. 1 9 (d, J = 2. 7Hz , 1 H), 7. 3 6 (s， 1 H), 7. 5 1 (s , 1 H), 7. 6 1 (s， 1 H), 7. 6 7 (s , 1 H), 8. 2 6 (d, J = 9. 0Hz , 1 H), 8. 4 7 (d, J = 5. 4H z , 1 H)
質量分析値 （E S I — MS, mZz) ： 5 1 1 (M + + 1 )
実施例 1 54 : N—f2—クロロー 4— ({ 7 -f 3 - ( 1 H— 1一イミダゾリル） プロポキシ 1—— 6—メ卜キシ— 4一キノリル } ォキシ） フエニル； [一 N' —プロピ イミダゾール (680mg)、 1一ブロモ— 3—クロ口プロパン （0.79ml)、 ヨウ化テ トラプチルアンモニゥム （10mg)、 および 3 M水酸化ナトリウム水溶液 （1ml) をアセトン （10ml) に溶解し、 50 で 18時間攪拌した。 反応混合物に水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を 留去して得られた残さを、 クロ口ホルムで展開するクロマトグラフィーにより精 製し、 中間体 （1一 （3—クロ口プロピル） — 1H—イミダゾール、 525mg) を 得た。
原料 （N— {2—クロ口一 4— [ (7—ヒドロキシ一 6—メトキシ一 4一キノ リル） ォキシ]フエ二ル} -N' —プロピルウレァ、 80mg) ，炭酸カリウム （13 8mg)、 前述の中間体 （42mg) を Ν,Ν—ジメチルホルムアミド （1m l ) に溶 解し 80でで 3時間攪拌した。 反応混合物に水を加え、 クロ口ホルム一プロパノー ル （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を 留去して得られた残さを、 クロ口ホルム /メタノールで展開する HPLCにより精 製し、 表題の化合物を 23m g、 収率 23%で得た。
Ή-NMR (CDCh, 400MHz)： 60. 91 (t, J = 7. 3Hz， 3H), 1. 48 - 1. 60 (m， 2 H), 2. 27 - 2. 36 (m， 2H)， 3. 20 (d d, J = 6. 8Hz, 12. 9 Hz, 2 H), 3. 97 (s, 3H)， 4. 06 (t， J = 5. 9 H z , 2 H), 4. 21 (t, J = 6. 8 H z , 2 H), 6. 39 (d, J = 5. 4Hz, 1 H), 6. 90 (s, 1 H), 6. 98 - 7. 04 (m, 2H), 7. 12 (d, J =2. 7Hz, 1H), 7. 30 (s， 1H), 7. 44-7. 48 (m, 2H), 8. 22 (d, J = 9. 0Hz, 1H), 8. 41 (d, J = 5. 4Hz , 1 H)
実施例 1 55 ： N- {2—クロ口— 4— ί (7— {2—『ジ （2—ヒドロキシェチ ル） ァミノ 1エトキシ } — 6—メトキシー 4—キノリル） ォキシ 1フエ二ル} -Ν ' —プロピルウレァ
原料 （Ν— (4 - {[7 - (2—ブロモエトキシ） —6—メトキシ一 4一キノ リル]ォキシ } —2—クロ口フエニル） — N' —プロピルゥレア、 50mg) ，炭酸 カリウム （138mg)、 1ーメチルビペラジン （0.055m l) を Ν,Ν—ジメチルホ ルムアミド （lm l ) に溶解し室温で 18時間攪拌した。 反応混合物に水を加え、 クロ口ホルム—プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウ ムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 エーテルで洗浄し、 表題の 化合物を 46m g、 収率 92%で得た。
Ή-NMR (CDCb, 40 0MHz) δ 0. 9 2 (t， J = 7. 3Hz, 3H), 1. 5 0 - 1. 6 0 (m, 2H)， 2. 74 ( t , J =4. 9Hz, 4H), 3. 04 ( t, J =4. 9Hz, 2H)， 3. 1 5 - 3. 24 (m, 2H), 3. 6 0 ( t , J = 5. l Hz， 4H)， 3. 94 (s , 3H), 4. 1 7 ( t， J = 5. 0Hz, 2H), 6. 4 1 (d, J = 5. 4Hz， 1 H), 6. 7 5 (s , 1 H), 7. 04 (d d, 1 = 2. 4Hz， 8. 8Hz， 1 H), 7. 1 4 (d, 1 = 2. 7 Hz , 1 H), 7. 3 8 (s， 1 H)， 7. 4 3 (s , 1 H), 8. 1 9 (d, J = 9. 0H z , 1 H)， 8. 42 (d， J = 5. 4H z , 1 H)
実施例 1 5 6 ： N— { 2—クロ口— 4一 f (7 - { 3—「ジ （2—ヒドロキシェチ ル） ァミノ "Iプロボキシ } — 6—メトキシ— 4—キノリル） ォキシ 1フエ二ル} - Ν' —プロピルウレァ
原料 （Ν— (4— {[7 - (3—ブロモプロボキシ） ー6—メトキシー 4—キ ノリル]ォキシ } 一 2—クロ口フエニル） 一 N' —プロピルゥレア、 52mg) ，炭 酸カリウム （138m g)、 ジエタノールァミン （53mg) を N，N—ジメチルホルム アミ ド （lm l ) に溶解し室温で 18時間攪拌した。 反応混合物に水を加え、 クロ 口ホルム一プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで 乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 エーテルで洗浄し、 表題の化合 物を 4lmg、 収率 82%で得た。
Ή-NMR (CDC1:,, 40 0 MHz) : (5 0. 8 9 (t, J = 7. 3Hz， 3 H), 1. 46 - 1. 5 6 (m， 2 H), 1. 9 7 - 2. 0 5 (m, 2H), 2. 6 3 ( t , J = 5. 1 H z , 4H), 2. 6 9 ( t , J = 6. l Hz， 2 H), 3. 1 9 (d cl, 1 = 7. 1 H z , 1 3. 2 Hz, 2 H), 3. 6 0 ( t , J =4. 9 Hz , 4 H), 3. 94 (s , 3 H), 4. 3 2 ( t , J = 5. 9Hz , 2H), 5. 2 7 - 5. 3 5 (m， 1H)， 6. 3 7 (d， J = 5. 4H z , 1 H)， 6. 94 (s , 1 H)， 7. 0 1 (d d， J = 2. 9H z， 9. 0 Hz， 1 H), 7. 1 0 (d, J = 2. 7 H z , 1 H), 7. 4 2 (s , 1 H)， 7. 5 3 (s , 1 H)， 8. 1 9 (d, J = 9. 0 H z , 1 H)， 8. 3 5 (d, J = 5. 4Hz , 1 H) 質量分析値 （E S I — MS， m/z ) : 547 (M + + 1)
実施例 1 5 7 ： N— { 2—クロロー 4— f (7— { 3 -f (2—ヒドロキシェチル）
(メチル） ァミノ 1プロポキシ } — 6—メトキシー 4一キノリル） ォキシ 1フエ二 ル} 一 N' —プロピルウレァ
原料 （N— (4— {[7 - (3—ブロモプロボキシ） — 6—メトキシー 4—キ ノリル]ォキシ } 一 2—クロ口フエエル） 一 N' —プロピルゥレア、 52m g) ，炭 酸カリウム （138mg)、 2 - (メチルァミノ） エタノール （0.040ml) を Ν,Ν— ジメテルホルムアミド （im l ) に溶解し室温で 18時間攪拌した。 反応混合物に 水を加え、 クロ口ホルム—プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫 酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 エーテルで洗浄 し、 表題の化合物を 5lmg、 収率 98%で得た。
Ή-NMR (CDCh, 40 0MHz) ： δ 0. 9 1 (t， J = 7. 6Hz, 3H), 1. 4 5 - 1. 5 9 (m， 2H), 2. 0 5 ( t , J = 6. 8Hz， 2H), 2. 24 (s， 3H), 2. 5 1 ( t , J = 5. 1 Hz, 2 H), 2. 5 9 ( t， J = 7. 1 Hz , 2H), 3. 2 0 (d d, J = 6. 8Hz , 1 2. 9 Hz, 2H), 3. 5 7 ( t， J = 5. 4Hz , 2 H), 3. 9 5 (s , 3H), 4. 2 2 ( t , J = 6. 3Hz , 2H), 5. 0 0— 5. 0 8 (m, 1H)， 6. 40 (d, J = 5. 1 Hz , 1 H)， 6. 7 9 (s， 1 H), 7. 0 3 (d d, J = 2. 7 Hz , 9. 0Hz , 1 H), 7. 1 3 (d, 1 = 2. 7Hz, 1 H), 7. 4 2 6 (s , 1 H), 7. 43 3 (s , 1 H), 8. 1 9 (d, J = 9. 0 Hz， 1 H), 8. 4 0 (d, J = 5. 4Hz , 1 H)
質量分析値 （E S I—MS, m/z ) : 5 1 7 ( + + 1)
実施例 1 5 8 ： N—「2—クロロー 4一 （{ 6—メトキシ一 7— f4— ( 1 H- 1 , 2, 3—トリァゾールー 1—ィル） ブトキシ 1—4一キノリル） ォキシ） フエ二 ル 1— N' —プロピルウレァ
卜リアゾール (0.41ml)、 1一ブロモ— 4一クロロブタン （0.93ml)、 ヨウ化テト ラブチルアンモニゥム （10mg)、 および 3 M水酸化ナトリウム水溶液 （1ml) を アセトン （10ml) に溶解し、 50°Cで 18時間攪拌した。 反応混合物に水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を 留去して得られた残さを、 クロ口ホルムで展開するクロマトグラフィーにより精 製し、 中間体 （1— (4一クロロブチル） — 1H— 1， 2, 3—トリァゾール、 314mg) を得た。
原料 （N— （2—クロロー 4-[ (7—ヒドロキシー 6—メトキシ一 4一キノ リル） ォキシ]フエ二ル} 一 N' —プロピルゥレア、 80mg) ，炭酸カリウム （13 8mg), 前述の中間体 （48mg) を N，N—ジメチルホルムアミド （lm 1 ) に溶 解し 80"Cで 3時間攪拌した。 反応混合物に水を加え、 クロ口ホルム—プロパノー ル （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を 留去して得られた残さを、 クロ口ホルム /メタノールで展開する HPLCにより精 製し、 表題の化合物を 42m g、 収率 40%で得た。
■H-NMR (CDCh, 400MHz)： δ 0. 96 (t, J = 7. 3Hz, 3H), 1. 54 - 1. 65 (m, 2H)， 1. 88— 1. 98 (m， 2H), 2. 14—
2. 24 (m, 2H), 3. 26 (d d, J = 6. 6Hz, 13. 2 Hz, 2H),
3. 99 (s, 3 H), 4. 20 (t, J = 5. 9Hz , 2H), 4. 55 ( t , J = 7. 1Hz, 2H), 5. 00 - 5. 06 (m， 1H)， 6. 46 (d, J = 5. 4Hz， 1H)， 6. 80 (s, 1 H), 7. 08 (d d, 1 = 2. 7 Hz, 9. 0Hz, 1H)， 7. 19 (d, J = 2. 7Hz, 1 H), 7. 37 (s， 1 H), 7. 49 (s, 1 H), 7. 68— 7. 72 (m, 2H), 8. 26 (d，
J = 9. 0Hz， 1 H), 8. 47 (d, J = 5. 1Hz, 1 H)
質量分析値 （ES I— MS, m/z) : 525 (M++ 1)
実施例 159 : N— {2—クロ口一 4ー「 （6—メトキシ一 7— {「5— ( 1 H- 1, 2, 3—トリァゾール— 1一ィル） ペンチル 1ォキシ } —4—キノリル） ォ キシ 1フエ二ル} -N' 一プロピルウレァ
トリァゾール (0.41ml)、 1ーブロモー 5—クロ口ペンタン （1.0ml)、 ヨウ化テ トラプチルアンモニゥム （10mg)、 および 3 M水酸化ナトリウム水溶液 （1ml) をアセトン （10ml) に溶解し、 50 で 18時間攪拌した。 反応混合物に水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を 留去して得られた残さを、 クロ口ホルムで展開するクロマ卜グラフィ一により精 製し、 中間体 （1— (5—クロ口ペンチル— 1H— 1， 2 , 3-トリァゾ一ル、 390mg) を得た。
原料 （N— {2—クロロー 4一 [ (7—ヒドロキシ一 6—メトキシ一 4一キノ リル） ォキシ]フエ二ル} -N' —プロピルゥレア、 80mg) ，炭酸カリウム （13 8mg)、 前述の中間体 （51mg) を N，N—ジメチルホルムアミド （lm 1 ) に溶 解し 80 で 3時間攪拌した。 反応混合物に水を加え、 クロ口ホルム一プロパノ— ル （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を 留去して得られた残さを、 クロ口ホルム /メタノールで展開する HPLCにより精 製し、 表題の化合物を 33m g、 収率 31%で得た。
Ή-NMR (CDCh, 400MHz) ： 6 0. 92 (t, 1 = 7. 6 H z , 3 H), 1. 47 - 1. 59 (m, 2H)， 1. 85— 2. 03 (m， 4H), 3. 2 1 (d d, J = 6. 6Hz, 13. 2Hz, 2H), 3. 94 (s， 3H), 4. 1 1 ( t, J = 6. 3Hz, 2H), 4. 38 (t, J = 7. 1 Hz , 2H)， 4. 86— 4. 94 (m, 1H), 6. 41 (d, J = 5. 4Hz, 1 H), 6. 71 (s, 1 H), 7. 03 (d d， J = 2. 4Hz , 9. OHz, 1H)， 7. 14 (d, J = 2. 7Hz, 1 H), 7. 31 (s, 1H), 7. 43 (s, 1H), 7. 51 (s, 1H), 7. 64 (s, 1H), 8. 20 (d， J = 9. OHz, 1H), 8. 41 (d， J = 5. 4Hz, 1 H)
質量分析値 （ES I— MS, m/z) : 539 (M + + 1)
実施例 160 ： N—「2—クロロー 4— ({ 7 -f4 - ( 1 H- 1一イミダゾリル） ブトキシ 1— 6—メトキシ— 4—キノリル } ォキシ） フエニル 1— N' —プロピル ゥレア
イミダゾール (680mg)、 1—ブロモ— 4—クロロブタン （0.93ml)、 ヨウ化テト ラブチルアンモニゥム （10mg)、 および 3 M水酸化ナトリウム水溶液 （1ml) を アセトン （10ml) に溶解し、 50 で 18時間攪拌した。 反応混合物に水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を 留去して得られた残さを、 クロ口ホルムで展開するクロマトグラフィーにより精 製し、 中間体 （1一 （4—クロロブチル） 一 1H—イミダゾ一ル、 756mg) を得 た。 原料 （N— {2—クロロー 4一 [ (7—ヒドロキシ一 6—メトキシー 4一キノ リル） ォキシ]フエ二ル} -N' 一プロピルゥレア、 80mg) ，炭酸カリウム （13 8mg)、 および前述の中間体 （48mg) を N，N—ジメチルホルムアミド （lm 1 ) に溶解し 80でで 3時間攪拌した。 反応混合物に水を加え、 クロ口ホルム一プロパ ノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶 媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホルム /メタノールで展開する HPLCによ り精製し、 表題の化合物を 29mg、 収率 28%で得た。
Ή-NMR (CDCh, 400MHz) ： (50. 96 (t, J = 7. 3Hz， 3H)， 1. 54- 1. 6 5 (m, 2H), 1. 83— 1. 95 (m, 2H), 1. 98 - 2. 08 (m， 2H), 3. 25 (d d， J = 6. 8 Hz , 1 2. 7 Hz, 2H), 4. 00 (s， 3 H), 4. 1 0 ( t, 1 = 7. lHz， 2H), 4. 20 ( t , J = 6. 1Hz, 2H)， 5. 08- 5. 1 6 (m, 1H)， 6. 46 (d， J = 5. 1 Hz , 1 H), 6. 83 (s, 1H)， 6. 97 (s, 1H), 7. 06 (s， 1H), 7. 08 (d d, J = 2. 9Hz, 9. 3 Hz, 1H)， 7. 18 (d， J =2. 7Hz, 1 H), 7. 37 (s, 1H)， 7. 49 (s, 1H)， 7. 58 (s, 1H), 8. 26 (d, J = 9. 0Hz, 1 H), 8. 46 (d, J = 5. 4Hz, 1 H)
実施例 1 6 1 ： N- (2—クロロー 4一 6—メトキシ— 7— (4—ピリジル メトキシ） 一 4ーキナゾリニル 1ォキシ } フエニル） 一 N' ― (2, 4ージフル オロフェニル） ゥレア
原料 （Ν' - {2—クロロー 4一 [ (7—ヒドロキシ一 6—メトキシ一 4—キ ナゾリニル） ォキシ]フエ二ル} — N' — (2, 4ージフルオロフェニル） ウレ ァ、 80mg) ，炭酸カリウム （138mg)、 4—クロロメチルピリジン塩酸塩 （4 lmg) を Ν,Ν—ジメチルホルムアミド （lm l ) に溶解し室温で 18時間攪拌し た。 反応混合物に水を加え、 クロ口ホルム一プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さをェ 一テルで洗浄し、 表題の化合物を 50 mg、 収率 52%で得た。
Ή-NMR (CDCh, 400MHz) ： δ 4. 03 (s， 3 H), 5. 46 (s , 2H), 7. 03 - 7. 1 1 (m， 1H)， 7. 28 - 7. 38 (m, 1 H), 7. 4 7 (s , 1H), 7. 5 0 (d， J = 5. 9Hz， 2H)， 7. 5 6 (d, J = 2. 7Hz , 1 H)， 7. 6 1 (s , 1H), 7. 9 5 (s， 1H)， 8. 0 9— 8. 1 8 (m， 1H), 8. 1 9 (d, J = 9. 0Hz， 1 H), 8. 5 7 (s， 1 H), 8. 6 3 (d， J = 5. 9Hz, 2H), 8. 8 1 (s , lH), 9. 3 0 (s , 1H)
実施例 1 6 2 : N— （2—クロ口— 4一 {「6—メトキシ一 7— (2—モルホリ ノエトキシ） —4ーキナゾリニル 1ォキシ } フエニル） 一 N' - (2, 4—ジフ ルオロフェニル） ゥレア
原料 （Ν' — { 2—クロ口一 4— [ (7—ヒドロキシー6—メトキシー 4—キ ナゾリニル） ォキシ]フエ二ル} -N' ― (2, 4—ジフルオロフェニル） ウレ ァ、 lOOmg) ，炭酸カリウム （857m g)、 1,2—ジブロモェタン （0.085m l ) を N，N—ジメチルホルムアミド （lm l ) に溶解し室温で 18時間攪拌した。 反応混 合物に水を加え、 クロ口ホルム一プロパノ—ル （3/1) で抽出した。 有機層を 無水硫酸ナ卜リゥムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さをエーテルで 洗浄し、 中間体 （N— (4— {[7 - (2—ブロモエトキシ） 一 6—メ卜キシー 4—キナゾリニル]ォキシ } — 2—クロ口フエニル） — N' ― (2, 4ージフル オロフェニル） ゥレア） を得た。 中間体、 炭酸カリウム （138mg)、 モルホリン (0.05ml) を Ν,Ν—ジメチルホルムアミド （lm l ) に溶解し室温で 18時間攪拌 した。反応混合物に水を加え >クロ口ホルム一プロパノ—ル（3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さをク ロロホルムノメ夕ノールで展開する HPLCにより精製し、表題の化合物を 57m g、 収率 46%で得た。
Ή-NMR (CDC1,, 40 0MHz ) ： 6 2. 54— 2. 6 3 (m, 4H), 2.
8 5 - 2. 94 (m， 2H), 3. 6 6 - 3. 7 3 (m， 4H), 3. 9 7 (s , 3H)， 4. 2 5 -4. 3 2 (m, 2H), 6. 7 7 - 6. 8 8 (m, 2. H), 7.
0 9 (s , 1H)， 7. 1 4 (d d, J = 2. 7 H z , 9. 0Hz， 1 H)， 7. 2 5 7 (s， 1 H)， 7. 2 64 (s， 1H)， 7. 44 ( s， 1 H), 7. 9 0 — 7. 9 9 (m, 1H)， 8. 2 2 (d, J = 9. 0H z , 1 H), 8. 5 6 (s , 1 H) 質量分析値 （ES I— MS， m/ z )： 586 (M++ 1)
実施例 163 ： N- (2—クロロー 4— {「6—メトキシー 7— （3—モルホリ ノプロボキシ） 一 4ーキナゾリニル 1ォキシ } フエニル） 一 N' — (2, 4-ジ フルオロフェニル） ゥレア
原料 （N— (4- {[7 - (3—ブロモプロボキシ） 一 6—メトキシー 4—キ ナゾリニル]ォキシ } —2—クロ口フエニル） 一 N' - (2, 4—ジフルオロフ ェニル） ゥレア、 59mg) ，炭酸カリウム （857mg)、 モルホリン （0.043ml) を Ν,Ν—ジメチルホルムアミド （lm l ) に溶解し室温で 18時間攪拌した。 反応混 合物に水を加え >クロロホルム—プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無 水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さをエーテルで洗 浄し、 表題の化合物を 53m g、 収率 89%で得た。
Ή-NMR (CDCh, 400MHz) ： 62. 06— 2. 16 (m, 2H), 2.
43 - 2. 57 (m, 4H), 2. 56 (t， J = 6. 8Hz, 2 H), 3. 68 一 3. 75 (m, 4H)， 4. 03 (s, 3H), 4. 27 (t, J = 6. 6Hz,
2H), 6. 7 9 - 6. 9 1 (m, 2H), 7. 1 4 (s， 1H), 7. 1 9 (d d，
J = 2. 7Hz, 9. 0Hz， 1 H), 7. 28 (s, 1 H), 7. 29 (d, J
=9. 0Hz， 1H)， 7. 33 (s， 1H)， 7. 49 (s, 1H)， 8. 26 (d,
J = 9. 0 H z , 1 H), 8. 61 (s， 1 H)
質量分析値 （ES I— MS, mZz)： 600 (M + + 1)
実施例 164 : N—【2—クロロー 4一 （{6—メトキシ一 7—【3— (4—メチ ルビペラジノ）プロポキシ 1一 4ーキナゾリ二ル}ォキシ） フエニル 1— N' - (2 ,
4—ジフルオロフェニル） ゥレア
原料 （N— (4 - {[7 - (3—ブロモプロボキシ） 一 6—メトキシ— 4—キ ナゾリニル]ォキシ } ー2—クロ口フエニル） 一 N， 一 (2, 4—ジフルオロフ ェニル） ゥレア、 59mg) ，炭酸カリウム （138mg)、 1ーメチルピペラジン （0. 055ml) を Ν,Ν—ジメチルホルムアミド （lm l ) に溶解し室温で 18時間攪拌し た。 反応混合物に水を加え、クロ口ホルム一プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さをェ 一テルで洗浄し、 表題の化合物を 58m g、 収率 95%で得た。 Ή-NMR (CDCh, 40 OMH z ) ： 6 2. 0 1— 2. 1 2 (m, 2H)， 2. 2 3 (s , 3H), 2. 2 3 - 2. 8 0 (m, 8H), 2. 5 1 ( t , J = 7. 1 Hz , 2H), 3. 9 7 (s, 3H), 4. 2 0 ( t , J = 7. 2Hz, 2H)， 6. 7 3 - 6. 8 7 (m， 2H), 7. 1 3 (d d, J = 2. 7Hz, 9. 0Hz, 1 H), 7. 24 (d, J = 2. 7Hz, 1 H)， 7. 2 7 (s , 1H), 7. 3 0 (s , 1H), 7. 44 (s , 1H)， 7. 9 1 - 8. 0 0 (m, 2H), 8. 2 1 (d, J = 9. OHz, 1 H), 8. 5 6 (s , 1 H)
実施例 1 6 5 ： N- { 2—クロロー 4一「（7— { 3—「（2—ヒドロキシェチル） (メチル） ァミノ 1プロポキシ } 一 6—メトキシ— 4ーキナゾリニル） ォキシ 1フ ェニル } -N' 一 (2, 4—ジフルオロフェニル) ゥレア
原料 （N— (4 - {[7— (3—ブロモプロポキシ） — 6—メトキシー4ーキ ナゾリニル]ォキシ } _ 2—クロ口フエニル） — N' - (2, 4—ジフルオロフ ェニル） ゥレア、 59mg) ，炭酸カリウム （138mg)、 2 - (メトルァミノ） ェ 夕ノール （0.040ml) を N，N—ジメチルホルムアミド （lm 1 ) に溶解し室温で 1 8時間攪拌した。 反応混合物に水を加え，クロ口ホルム一プロパノ—ル （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得ら れた残さをエーテルで洗浄し、 表題の化合物を 58m g、 収率 100%で得た。
Ή-NMR (CDCh, 400 MHz) : 5 2. 0 6— 2. 1 6 (m, 2H), 2. 3 0 ( s , 3H), 2. 5 7 ( t , J = 5. 1 Ηζ， 2H), 2. 6 5 ( t , J = 6. 8Hz , 1 H)， 3. 6 3 ( t , J = 5. 4Hz, 2H)， 4. 0 2 (s , 3 H)， 4. 2 8 ( t , J = 6. 1 Hz , 2H), 6. 7 9 - 6. 9 1 (m， 2H), 7. 1 8 (d d， J = 2. 7Hz , 9. OHz , 1 H), 7. 2 8 (d， J = 2. 7Hz , 1 H), 7. 3 7 (s， 1H), 7. 48 (s , 1H), 7. 9 6 - 8. 0 6 (m， 2H)， 8. 2 6 (d, J = 9. OHz, 1 H), 8. 5 9 (s， 1 H) 質量分析値 （E S I — MS, m/z ) : 5 8 8 (M + + 1)
実施例 1 6 6 : N—「2—クロロー 4— ({ 6—メトキシー 7—「2— (4—メチ ルビペラジノ） エトキシ 1一 4—キノリル } ォキシ） フエニル 1— N' - (2, 4 —ジフルオロフェニル） ゥレア
原料 （N— （4一 {[7 - (2—ブロモエトキシ） — 6—メトキシ— 4—キノ リル]ォキシ } 一 2—クロ口フエニル） 一 N' - (2, 4ージフルオロフェニル） ゥレア、 50mg) ，炭酸カリウム （138mg)、 1—メチルビペラジン （0.055m l) を Ν,Ν—ジメチルホルムアミド （lm l) に溶解し室温で 18時間攪拌した。 反応 混合物に水を加え、 クロ口ホルム一プロパノ—ル （3/1) で抽出した。 有機層 を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さをエーテル で洗浄し、 表題の化合物を 48m g、 収率 93%で得た。
Ή-NMR (CDCb, 400 MH z )： δ 2. 31 (s, 3H), 2. 40— 2. 75 (m, 8H)， 2. 95 (t, J = 6. 1 Hz, 2H), 3. 99 (s， 3H), 4. 31 (t, J = 5. 9Hz, 2H), 6. 48 (d， J = 5. 1 Hz , 1 H), 6. 85 - 6. 96 (m， 3H), 7. 12 (dd, 1 = 2. 7Hz， 9. OH z, 1 H), 7. 15 (s, 1 H), 7. 2 2 (d， J = 2. 7Hz, 1 H), 7. 40 (s, 1 H), 7. 47 (s, 1H), 7. 94— 8. 03 (m, 1H), 8. 25 (d， J = 9. 0Hz, 1 H), 8. 49 (d, J = 5. 1Hz, 1 H) 実施例 167 ： N- {2—クロロー 4— f (7— { 2 -\ (2—ヒドロキシェチル） (メチル） ァミノ 1エトキシ } 一 6—メトキシ一 4—キノリル） ォキシ 1フエ二ル} -Ν' - (2, 4ージフルオロフェニル） ゥレア
原料 （Ν— (4— {[7 - (2—ブロモエトキシ） ー6—メトキシ一 4一キノ リル]ォキシ } 一 2—クロ口フエニル） — N' — (2, 4ージフルオロフェニル） ゥレア、 50mg) ，炭酸カリウム （138mg)、 2 - (メチルァミノ） エタノール (0.040m 1 ) を N，N—ジメチルホルムアミド （lm l ) に溶解し室温で 18時間 攪拌した。 反応混合物に水を加え、 クロ口ホルム—プロパノール （3/1) で抽 出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた 残さをエーテルで洗浄し、 表題の化合物を 48m g、 収率 97%で得た。
Ή-NMR (CDCla, 400 MHz) : (52. 44 (s, 3H), 2. 71 ( t， J =4. 9Hz, 2H), 3. 02 ( t, J = 5. 6Hz， 4H), 3. 66 ( t， J = 5. 1Hz, 2 H), 3. 97 (s, 3H)， 4. 27 ( t , J = 5. 6 H z , 2H), 6. 46 (d， J = 5. 4Hz, 1 H), 6. 80— 6. 93 (m, 2H), 7. 1 1 (d el, J = 2. 7 H z , 9. 0Hz, 1 H), 7. 19 (d, J = 2. 7 H z , 1 H), 7. 45 (s, 1H)， 7. 96— 8. 04 (m, 1H)， 8. 25 (d， J = 9. 0Hz， 1 H), 8. 48 (d, J = 5. lHz， 1 H) 実施例 168 ： N- (2—クロロー 4— {「6—メトキシー 7 - (3—モルホリ ノプロボキシ） 一4一キノリル 1ォキシ } フエニル） 一 N' - (2, 4—ジフル オロフェニル） ゥレア
原料 （N— （4— {[7 - (3—ブロモプロボキシ） —6—メトキシ— 4—キ ノリル]ォキシ } 一 2—クロ口フエニル） 一 N， 一 (2, 4ージフルオロフェニ ル） ゥレア、 50m g) ，炭酸カリウム （138m g)、 モルホリン （0.044m l ) を N， N—ジメチルホルムアミド （lm l ) に溶解し室温で 18時間攪拌した。 反応混合 物に水を加え、 クロ口ホルム一プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無 水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さをエーテルで洗 浄し、 表題の化合物を 32m g、 収率 64%で得た。
Ή-NMR (CDCh, 400MHz) ： 62. 06 - 2. 1 6 (m， 2H), 2. 43 - 2. 5 1 (m, 4H)， 2. 56 ( t， J = 7. 3Hz, 2H), 3. 68 -3. 74 (m, 4H), 4. 00 (s， 3H), 4. 25 ( t, J = 6. 6Hz, 2H), 6. 47 (d, J = 5. 1 H z , 1 H), 6. 84- 6. 93 (m， 2H), 7. 06 (s , 1H), 7. 12 (d d, J = 2. 7Hz, 9. 0Hz， 1H),
7. 22 (d， J = 2. 9Hz, 1 H), 7. 42 (s， 1 H), 7. 47 (s, 1H), 7. 95 - 8. 04 (m， 1H), 8. 2 5 (d, J = 9. 0Hz， 1H),
8. 48 (d， J = 5. 4Hz, 1 H)
実施例 16 9 : N— (2—クロ口一 4一 {「6—メトキシー 7— （3—ピリジル メトキシ） 一 4一キノリル 1ォキシ } フエニル） 一 N' - (2, 4—ジフルォロ フエニル） ゥレア
N— {2—クロロー 4— [ (7—ヒドロキシ一 6—メトキシ一 4一キノリル） ォキシ]フエ二ル} -Ν' 一 （2, 4—ジフルオロフェニル） ゥレア （55mg)、 炭酸カリウム （31mg)、 3—ピコリルクロリド塩酸塩 （22mg) を N, N—ジメ チルホルムアミド （lml) に溶解し、 80度で 1時間攪拌した。 減圧下溶媒を留去 して得られた残さに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出 した。 クロ口ホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得 られた残さをェ一テルで洗浄し、 表題の化合物を 30mg、 収率 48%で得た Ή-NMR (CDCh, 40 0 MHz) : (54. 0 3 (s , 3H)， 5. 3 1 (s , 2H)， 6. 4 9 (d， J = 5. 4Hz, 1 H)， 6. 7 7 - 6. 8 8 (m， 2H), 7. 1 0 - 7. 1 6 (m, 2H), 7. 3 1 - 7. 3 5 (m， 1H), 7. 48 (s , 1 H), 7. 54 (s , 1 H), 7. 8 6 (d, 1 =7. 8Hz , 1 H), 7. 9 6 (s , 1 H), 8. 0 3 - 8. 1 0 (m， 1 H), 8. 3 2 (d, J = 9. 0Hz, 1 H), 8. 42 (s , 1 H), 8. 4 9 (d, J = 5. 4Hz, 1 H), 8. 5 9 (d, J = 3. 9Hz, 1 H), 8. 7 7 (s， 1 H)
実施例 1 7 0 : N—「2—クロ口— 4— ({ 6—メトキシー 7—『2— (1H-1, 2, 3—トリァゾール— 1—ィル） エトキシ 1—4一キノリル } ォキシ） フエニル 1一 N' 一 (2, 4ージフルオロフェニル) レア
N- { 2—クロ口一 4— [ (7—ヒドロキシ一 6—メトキシー4一キノリル） ォキシ]フエ二ル} -Ν' 一 (2, 4—ジフルオロフェニル） ゥレア （55mg)、 炭酸カリウム （31mg)、 2 - (1Η— 1， 2, 3—トリァゾ一ルー 1—ィル） ェ チル 4—メチル— 1一ベンゼンスルホナート （36mg) を N， N—ジメチルホ ルムアミド （1ml) に溶解し、 80度で 1時間攪拌した。 減圧下溶媒を留去して得 られた残さに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた 残さをエーテルで洗浄し、 表題の化合物を 46mg、 収率 72%で得た。
Ή-NMR (CDCl:i; 40 0 MH z) : (54. 0 2 (s， 3H)， 4. 5 3 (d, 1 =4. 9Hz , 2 H), 4. 9 5 (d, J = 5. 1 Hz , 2 H), 6. 4 7 (d， J = 5. 1 H z , 1 H)， 6. 8 3 - 6. 9 2 (m, 2 H), 7. 1 1 (d d, J =2. 7 Hz , 9. OH z , 1 H), 7. 1 6 (cl, J = 2. 7Hz, 1 H)， 7. 3 9 (s， 1 H), 7. 5 2 (s , 1 H), 7. 5 8 (s , 1 H)， 7. 7 0 (s , 1 H), 7. 7 6 (s , 1 H), 8. 0 0 (s， 1 H), 8. 0 1— 8. 0 7 (m， 1 H), 8. 2 9 (d, J = 9. 0H z , 1 H)， 8. 49 (d, J = 5. 4H z , 1 H)
実施例 1 7 1 : N— （2—メトキシ— 4一 {[6—メトキシ— 7— (3—モルホリ ノプロボキシ） — 4—キナゾリニル] ォキシ } フエニル） 一 N' —プロピルウレ ァ N-4- [(7—ヒドロキシー 6—メトキシー 4—キナゾリニル） ォキシ] —2 —メトキシフエ二ル} 一 N' —プロピルウレァ （100mg)、 炭酸カリウム （1 38mg)、 1， 3—ジブロモプロパン （56mg) を N， N—ジメチルホルムァ ミド （5m l) に溶解し室温で 3時間攪拌した。 減圧下溶媒を留去した得られた 残さに水を加え、 クロ口ホルム /2—プロパノール （4Z1) で抽出した。 有機 層を無水硫酸ナ卜リゥムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さをエーテ ルで洗浄し、 N— (4— [7 - (3—ブロモプロボキシ） —6—メトキシー 4一 キナゾリニル] ォキシ— 2—メトキシフエ二ル} — N' —プロピルウレァを 53 mg、 収率 41 %で得た。 N— (4 - {[6 - (3—ブロモプロボキシ） — 7—メ トキシ— 4ーキナゾリニル] ォキシ } —2—クロ口フエ二ル} -N' 一プロピル ゥレア （50mg)、 炭酸カリウム （60mg)、 N—メチルビペラジン （100 1 ) を N, N—ジメチルホルムアミド （2m l) に溶解し室温で 16時間攪拌 した。 減圧下溶媒を留去して得られた残さに飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加 えクロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒 を留去して得られた残さをクロ口ホルム メタノールで展開するシリカゲルク口 マトグラフィ一により精製し、 表題の化合物を 22mg、 収率 42%で得た。 Ή-NMR (CD C 13 , 400MHz)： 60. 97 ( t, J = 7. 6 H z , 3H), 1. 56 - 1. 60 (m， 2H)， 2. 14 (b r , 2H)， 2. 50 (b r , 4H), 2. 58 (b r , 2H)， 3. 23 - 3. 26 (m, 2 H), 3. 74 (b r , 4H), 3. 87 (s, 3H), 4. 04 (s, 3H), 4. 27-4. 3 1 (m, 2H), 4. 62 -4. 64 (m， 1 H), 6. 65 (s， 1 H), 6. 7 9— 6. 85 (m, 2 H), 7. 33 (s, 1 H), 7. 53 (s， 1H)， 8. 1 0 (d， J = 8. 5Hz, 1H)、 8. 62 (s, 1 H)
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 526 (M+ + 1)
実施例 172 ： N- (2, 4—ジフルオロフェニル） — N' 一 (2—メトキシー 4一 6—メトキシ一 7— （3—モルホリノプロボキシ） 一 4ーキナゾリニル] ォキシ } フエニル） ゥレア
N- (2, 4—ジフルオロフェニル） 一N' - 4 - [(7—ヒドロキシー 6—メ トキシー 4—キナゾリニル） ォキシ] — 2—メ卜キシフエニルゥレア （375m g)、 炭酸カリウム （442mg)、 1, 3—ジブロモプロパン （242mg) を N, N—ジメチルホルムアミド （5m l) に溶解し室温で 3時間攪拌した。 減圧 下溶媒を留去した得られた残さに水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無 水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さをエーテルで洗 浄し、 N— {4- [7— （3—ブロモプロボキシ） — 6—メトキシー 4—キナゾ リニル] ォキシ一 2—メトキシフエ二ル} -N' 一 (2, 4ージフルオロフェニ ル） ウレァを 21 Omg、 収率 45 %で得た。 N— (4— {[6— （3—プロモプ ロボキシ） — 7—メトキシー 4ーキナゾリニル]ォキシ }一 2—クロ口フエ二ル} — N' —プロピルウレァ （130mg)、 卜リエチルァミン （0. 5m l )、 モル ホリン （0. 5m l ) を N, N—ジメチルホルムアミド （4m l) に溶解し室温 で 18時間攪拌した。 減圧下溶媒を留去して得られた残さに飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液を加えクロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥 し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さをクロロホルム Zメタノールで展開する シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、 表題の化合物を 81mg、 収率 6 2 %で得た。
Ή-NMR (CD C 1：, , 400MHz) ： ό 1. 97— 2. 00 (m， 2 H),
2. 39 (b r , 4H), 2. 49-2. 5 1 (m, 2H), 3. 58— 3. 60 (m, 4H)， 3. 88 (s， 3 H), 3. 98 (s， 3 H), 4. 25 ( t, J =
6. 3Hz， 2H), 4.. 27-4. 31 (m， 2 H), 4. 62 -4. 64 (m,
1H), 6. 84 (d d, J = 2. 7Hz, 8. 8Hz， 1H), 7. 03— 7.
07 (m, 2 H), 7. 28 - 7. 34 (m， 1 H), 7. 38 (s, 1H)， 7.
55 (s， 1H)， 8. 1 1 -8. 17 (m， 2 H), 8. 55 (s, 1H)， 8.
74 (s, 1 H), 9. 18 (s, 1 H)
質量分析値 （ES I— MS, m/z) : 596 (M+ + 1)
実施例 173 : N— (2—メトキシー 4一 6—メトキシ一 7— (3—モルホ リノプロボキシ） 一4一キノリル 1ォキシ } フエニル） 一 N' —プロピルウレァ 原料 （N— { 4 -[ (7—ヒドロキシ一 6—メトキシー 4一キノリル） ォキシ] —2—メトキシフエ二ル} -N' —プロピルゥレア、 80mg) ，炭酸カリウム （1 8m g) 1,3—ジブロモプロパン （0.10m 1 ) を Ν,Ν—ジメチルホルムアミ ド (lm 1 ) に溶解し室温で 18時間攪拌した。 反応混合物に水を加え、 クロ口ホル ム—プロパノ—ル （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さをエーテルで洗浄し、中間体を得た。中間体、 炭酸カリウム （138mg)、 モルホリン （0.040ml) を N，N—ジメチルホルムアミド
(lm 1 ) に溶解し室温で 18時間攪拌した。 反応混合物に水を加え、 クロ口ホル ムープロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さをクロ口ホルムノメ夕ノールで展開するシリ 力ゲルクロマトグラフィーにより精製し、 表題の化合物を 74m g、 収率 71%で得 た。
Ή-NMR (CDCla, 400MHz) ： (50. 95 (t, J = 7. 6 Hz, 3 H), 1. 52— 1. 69 (m， 2 H), 2. 06— 2. 15 (m, 2 H), 2. 43 - 2. 49 (m， 4H), 2. 55 (t， J = 7. 3Hz, 2H), 3. 23 (dd, J = 6. 1Hz, 12. 9 H z , 2 H), 3. 67— 3. 72 (m， 4H)， 3. 81 (s, 3H)， 4. 00 (s， 3H)， 4. 24 (t， J = 6. 8Hz, 2H), 6. 44 (d, J = 5. 1 Hz, 1 H), 6. 68 (d, J = 2. 4Hz, 1 H),
6. 76 (d el, J = 2. 4Hz, 8. 8Hz， 1 H), 7. 40 (s, 1H),
7. 53 (s , 1H), 8. 12 (d， J = 8. 8 H z , 1H)， 8. 44 (d, J = 5. 1 H z， 1 H)
実施例 1 74 : N— (2—メトキシー 4— {「6—メトキシ一 7— (4—ピリジ ルメトキシ） —4—キノリル 1ォキシ } フエニル） 一N' —プロピルウレァ
原料 （N— {4-[ (7—ヒドロキシ一 6—メトキシ一 4一キノリル） ォキシ] 一 2—メトキシフエ二ル} -N' —プロピルゥレア、 80mg) ，炭酸カリウム （1 38m g)、 4一クロロメチルピリジン塩酸塩 （48mg) を N，N—ジメチルホルム アミ ド （lm l ) に溶解し室温で 18時間攪拌した。 反応混合物に水を加え、 クロ 口ホルム—プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで 乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホルム/メタノールで展 開する HPLCにより精製し、 表題の化合物を 65mg、 収率 67%で得た。
Ή-NMR (CDCh, 40 OMH z) ： δ 0. 95 (t, J = 7. 3Hz, 3H)， 1. 52 - 1. 69 (m， 2H)， 3. 24 (d d, J = 7. 3 Hz, 12. 9 H z, 2 H), 3. 82 (s， 3H), 4. 06 (s， 3H), 4. 63-4. 69
(m, 1 H), 5. 32 (s， 2H), 6. 46 (d， J = 5. 4Hz, 1 H), 6. 68 (d, J = 2. 7Hz， 1H)， 6. 77 (d d, J = 2. 4Hz, 8. 5H z, 1 H), 7. 37 (s, 1H), 7. 42 (d, J = 6. 1Hz, 2H), 7. 59 (s, 1 H), 8. 14 (d, J = 8. 5Hz, 1 H), 8. 43 (d, J = 5. 4Hz， 1H), 8. 61 (d， J = 6. 1 Hz, 2 H)
実施例 175 ： N—ェチル— N' - (4- {「6—メトキシ— 7— （2—モルホ リノエトキシ） 一4一キノリル 1ォキシ } -2, 5—ジメチルフエニル） ゥレア 原料 （N—ェチル— N' - {4-[ (7—ヒドロキシ— 6—メトキシ— 4ーキ ノリル） ォキシ ]ー2， 5—ジメチルフエ二ル} ゥレア、 76mg) ，炭酸カリウム
(138mg)、 1,2—ジブロモェタン （0.085m l ) を Ν,Ν—ジメチルホルムアミ ド （lml ) に溶解し室温で 18時間攪拌した。 反応混合物に水を加え、 クロロホ ルムープロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥 し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さをエーテルで洗浄し、 中間体 （N— (4 - {[7— （2—プロモェトキシ） 一 6—メトキシ一 4—キノリル]ォキシ } — 2, 5—ジメチルフエニル） — N' —ェチルゥレア） を得た。 中間体、 炭酸カリウム
(138mg)、 モルホリン （0.044ml) を Ν,Ν—ジメチルホルムアミド （lm l ) に 溶解し室温で 18時間攪拌した。 反応混合物に水を加えクロ口ホルム一プロパノ一 ル （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を 留去して得られた残さをクロ口ホルムノメ夕ノールで展開する HPLCにより精製 し、 表題の化合物を 72m g、 収率 73%で得た。
Ή-NMR (CDC ， 400MHz) ： δ 1. 10 (t, J = 7. 3Hz, 3 H), 2. 0 7 (s， 3H)， 2. 1 6 (s， 3H), 2. 5 3— 2. 5 9 (m, 4H), 2. 88 (t, J = 5. 9 Hz, 2 H), 3. 20 - 3. 30 (m, 2 H), 3. 66- 3. 71 (m, 4H)， 3. 96 (s, 3H)， 4. 26 ( t , J = 5. 9 Hz， 2H), 4. 73 -4. 82 (m， 1H), 6. 16 (s , 1 H), 6. 2 3 (cl, J = 5. 4Hz， 1H)， 6. 88 (s, 1 H), 7. 35 ( s , 1H)， 7. 40 ( s , 1 H), 7. 50 (s， 1H), 8. 38 (d， J = 5. 1 H z , 1H) 実施例 176 : Ν-Γ4 - ({ 6—メトキシ一 7—「3— (4—メチルビペラジノ） プロポキシ 1一 4—キノリル } ォキシ） — 2， 5—ジメチルフエニル 1一 N' -プ 口ピルウレァ
原料 （N— {4-[ (7—ヒドロキシ一 6—メトキシ— 4—キノリル） ォキシ] —2， 5—ジメチルフエ二ル} 一 N' —プロピルゥレア、 80m g) ，炭酸力リウ ム （138mg)、 1, 3—ジブロモプロパン （0.10ml) を Ν,Ν—ジメチルホルム アミド （im l ) に溶解し室温で 18時間攪拌した。 反応混合物に水を加え、 クロ 口ホルム一プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで 乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 エーテルで洗浄し、 中間体 （N - (4— {[7 - (3—ブロモプロボキシ） 一 6—メトキシ一 4—キノリル]ォキ シ} 一 2， 5—ジメチルフエニル） — N' —プロピルゥレア） を得た。 中間体、 炭酸カリウム （138m g)、 1—メチルビペラジン （0.055ml) を Ν,Ν—ジメチル ホルムアミ ド （im l) に溶解し室温で 18時間攪拌した。 反応混合物に水を加え、 クロ口ホルム一プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウ ムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 エーテルで洗浄し、 表題の 化合物を 33m g、 収率 31%で得た。
Ή-NMR (CDCh, 400 MHz) : (50. 91 ( t , 1 = 7. 6 Η ζ , 3 Η), 1. 5 0 - 1. 5 8 (m， 2Η), 2. 0 7 - 2. 2 0 (m， 2Η), 2. 1 2 (s， 3Η), 2. 23 (s, 3Η), 2. 28 (s， 3Η)， 2. 33 - 2. 70 (m, 1 OH), 3. 21 (d d, J = 7. 3Hz, 13. 4Hz， 2H)， 4. 00 (s, 3H), 4. 24 ( t, J = 6. 6Hz， 2H), 4. 64-4. 76 (m, 1H)， 5. 95 - 6. 05 (m, 1 H), 6. 27 (d， J = 5. lHz， 1 H), 6. 95 (s， 1H), 7. 39 - 7. 43 (m， 2H), 7. 54 (s， 1 H), 8. 42 (d, J = 5. 1 H z， 1 H)
質量分析値 （ES I—MS, m/z) : 536 (M + + 1)
実施例 177 ： N— (2, 4ージフルオロフェニル） —N' -\4 - ({6—メト キシ— 7— f 2— ( 1 1 , 2, 3—トリァゾ一ル— 1一ィル） エトキシ 1ー 4 —キノリル } ォキシ） 一 2， 5—ジメチルフエニル 1ゥレア
原料 （N— （2， 4ージフルオロフェニル） 一 N' - { 4 -[ (7—ヒドロキ シー 6—メトキシ— 4一キノリル） ォキシ]一 2, 5—ジメチルフエ二ル} ウレ ァ、 93mg) ，炭酸カリウム （138mg)、 2 - (1H— 1, 2, 3—トリァゾ一 ルー 1一ィル） ェチル 4—メチル— 1一ベンゼンスルフオナート （52mg) を N，N—ジメチルホルムアミド （lm l ) に溶解し 80 で 5時間攪拌した。 反応混 合物に水を加え、 クロ口ホルム—プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 クロロホ ルム Zメタノールで展開する HPLCにより精製し、 表題の化合物を 33m g、 収率 30%で得た。
Ή-NMR (CDCh, 400MHz) : 62. 10 (s， 3H), 2. 19 (s , 3H), 4. 01 (s， 3H), 4. 51 (t， J =4. 9Hz, 2H), 4. 9 3 ( t, J = 5. 4Hz， 2 H), 4. 94 (s， 1H), 6. 28 (d, J = 5. 1 Hz, 1H), 6. 75 - 6. 88 (m, 2H), 6. 90 (s， 1H), 7. 36 (s, 1H), 7. 58 (s , 1 H), 7. 60 (s, 1H), 7. 73 ( s , 1H), 7. 99 (s , 1H), 8. 08 (dd, J = 9. 3 Hz, 15. 1 Hz, 1 H)， 8. 41 (d, J = 5. 1 Hz， 1 H)
実施例 178 : Ν' — （2—クロロー 4— {「6—メトキシー 7— (2—モルホ リノエトキシ） 一 4ーキナゾリニル 1ォキシ } フエニル） 一 Ν^Ν―ジ チルゥ レア
原料 （Ν' - {2—クロロー 4— [ (7—ヒドロキシ一 6—メトキシ一 4ーキ ナゾリニル） ォキシ]フエ二ル} -Ν, Ν—ジメチルゥレア、 80mg) ，炭酸カリ ゥム （138m g)、 1， 2—ジブロモェタン （0.085m l) を N，N—ジメチルホルム アミド （lm l ) に溶解し室温で 18時間攪拌した。 反応混合物に水を加え、 クロ 口ホルム一プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで 乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さをエーテルで洗浄し、 中間体 （Ν' 一 （4— {[7— (2—ブロモエトキシ） — 6—メトキシ— 4—キナゾリニル]ォ キシ } —2—クロ口フエニル） — Ν, Ν—ジメチルゥレア） を得た。 中間体、 炭 酸カリウム （138mg)、 モルホリン （0.043ml) を N，N—ジメチルホルムアミド （1 m l ) に溶解し室温で一晩攪拌した。 反応混合物に水を加え、 クロ口ホルム—プ ロバノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧 下溶媒を留去して得られた残さをクロ口ホルム メタノールで展開する HPLCに より精製し、 表題の化合物を 72m g、 収率 72%で得た。
Ή-NMR (CDCh, 400 MHz) : 58 - 2. 66 (m, 4H), 2.
90 - 2. 98 (m, 2H)， 3. 08 (s， 6H), 3. 70 - 3. 79 (m，
4H)， 4. 02 (s, 3H), 4. 29 -4. 37 (m, 2H), 6. 97 (s，
1H)， 7. 15 (dd, 1 = 2. 7Hz， 9. 0Hz, 1 H), 7. 24-7.
26 (m, 1H), 7. 29 (s, 1 H), 7. 49 (s, 1 H), 8. 36 (d,
J = 9. 3Hz, 1 H), 8. 60 (s, 1 H)
質量分析値 （ES I— MS, m/ z ) : 502 (M + + 1)
実施例 1 79 : N， - (2—クロ口— 4— {『6—メトキシ一 7— （4—モ^ホ リノブトキシ） — 4ーキナゾリニル 1ォキシ } フエニル） — N， N—ジメチルゥ レア
原料 （Ν' - {2—クロロー 4— [ (7—ヒドロキシー 6—メトキシ一 4—キ ナゾリニル） ォキシ]フエ二ル} -Ν, Ν—ジメチルゥレア、 80m g) ，炭酸カリ ゥム （138mg)、 1,4—ジブロモブタン （0.12m l ) を Ν,Ν—ジメチルホルムァ ミド （lm l ) に溶解し室温で 18時間攪拌した。 反応混合物に水を加え、 クロ口 ホルム一プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾 燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さをェ一テルで洗浄し、 中間体 （Ν' — (4— {[7 - (4—ブロモブトキシ） 一 6—メトキシ— 4—キナゾリニル]ォキ シ} —2—クロ口フエニル） 一 Ν， Ν—ジメチルゥレア） を得た。 中間体、 炭酸 カリウム （138mg)、 モルホリン （0.043ml) を N，N—ジメチルホルムアミ ド （1 m l ) に溶解し室温で一晚攒拌した。 反応混合物に水を加え、 クロ口ホルム—プ ロバノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧 下溶媒を留去して得られた残さをクロ口ホルム メタノールで展開する HPLCに より精製し、 表題の化合物を 47m g、 収率 44%で得た。
Ή-NMR (CDCh, 400MHz) ： (51. 67— 1. 77 (m, 2 H), 1. 93 - 2. 03 (m, 2H), 2. 39 - 2. 50 (m, 4H), 3. 67 (s, 6H) , 3. 64 - 3. 75 (m， 4H), 4. 02 (s， 3 H), 4. 21 ( t , J = 6. 6Hz, 2 H), 6. 97 (s, 1H)， 7. 16 (d d， J = 2. 7 H z, 9. 3Hz , 1 H), 7. 2 6 (s , 1H), 7. 2 8 (s , 1H)， 7. 2 9 (d, J = 2. 7Hz , 1 H), 7. 48 (s， 1 H), 8. 3 6 (d, J = 9. 3Hz , 1 H), 8. 5 9 (s， 1 H)
実施例 1 8 0 : N， ― （2—クロロー 4— {『6—メトキシー 7— (4—ピリジ ルメトキシ） 一 4—キナゾリニル 1ォキシ } フエニル） — N， N—ジメチルウレ 7
原料 （Ν' ― { 2—クロロー 4— [ (7—ヒドロキシ一 6—メトキシー 4—キ ナゾリニル） ォキシ]フエ二ル} 一 Ν, Ν—ジメチルゥレア、 50mg) ，炭酸カリ ゥム （138mg)、 4一クロロメチルピリジン塩酸塩 （49mg) を N，N—ジメチル ホルムアミド （lm l ) に溶解し室温で 18時間攪拌した。 反応混合物に水を加え、 クロ口ホルム—プロパノール （3/1 ) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウ ムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さをクロ口ホルム/メタノールで 展開する HPLCにより精製し、 表題の化合物を 37m g、 収率 60%で得た。
Ή-NMR (CDCh, 400MHz) ： 6 3. 0 7 (s , 6H), 4. 0 7 (s , 3H)， 5. 3 2 (s， 2H), 6. 9 7 (s , 1 H), 7. 1 5 (d d， 1 = 2. 7 H z , 9. 0Hz , 1 H), 7. 2 6 (s， 1 H)， 7. 2 9 (d, J = 2. 7 Hz , 1 H), 7. 4 1 (d, J = 6. l Hz， 1 H), 7. 5 5 (s， 1 H)， 8. 3 7 (d, J = 9. 0H z , 1 H), 8. 5 8 ( s , 1 H)， 8. 6 3 (d, J = 6. 1 Hz , 1 H)
質量分析値 （E S I — MS, m/ z ) : 48 0 (M + + 1 )
実施例 1 8 1 ： メチル 2 - {[4 - (3—クロロー 4 _ {\ (ジメチルァミノ） カルボニル 1アミノ} フエノキシ） 一 6—メトキシ一 7—キナゾリニル 1ォキシ } ァセ夕一卜 原料 （Ν' - { 2—クロ口— 4— [ (7—ヒドロキシ一 6—メトキシ— 4—キ ナゾリニル） ォキシ]フエ二ル} — Ν, Ν—ジメチルゥレア、 50mg) ，炭酸カリ ゥム （138mg)、 ブロモ酢酸ェチル （49mg) を Ν,Ν—ジメチルホルムアミド （1 m l ) に溶解し室温で 18時間攪拌した。 反応混合物に水を加え、 クロ口ホルム一 プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減 圧下溶媒を留去して得られた残さをクロ口ホルム メタノールで展開する HPLC により精製し、 表題の化合物を 37m g、 収率 60%で得た。
Ή-NMR (CDC , 400MHz) ： 6 3. 07 (s , 6H), 3. 82 (s , 3H), 4. 0 6 (s, 3H)， 4. 8 7 (s， 2H), 6. 9 7 (s， 1H), 7. 14 (d d, J = 2. 7Hz, 9. 0Hz, 1H), 7. 18 (s, 1 H), 7. 29 (d， J = 2. 7Hz, 1 H), 7. 54 (s , 1 H), 8. 36 (d, J = 9. 0Hz， 1H)， 8. 60 (s, 1 H)
実施例 182 : N， —「2—クロ口— 4— ({6—メトキシ一 7— 「3— (4—メ チルピペラジノ） プロポキシ 1一 4—キナゾリ二ル} ォキシ） フエニル 1— N、 N ージメチルゥレア
原料 （Ν' - {2—クロロー 4一 [ (7—ヒドロキシー 6—メトキシ一 4—キ ナゾリニル） ォキシ]フエ二ル} 一 Ν， Ν—ジメチルゥレア、 400mg) ，炭酸力 リウム （966mg)、 1,3—ジブロモプロパン （0.51m 1 ) を N，N—ジメチルホル ムアミド （5m l ) に溶解し室温で 18時間攪拌した。 反応混合物に水を加え、 ク ロロホルム一プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さをエーテルで洗浄し、 中間体 （N ' - (4一 {[7 - (3—ブロモプロボキシ） 一 6—メトキシ— 4—キナゾリ二 ル]ォキシ } —2—クロ口フエニル） — N， N—ジメチルゥレア） を 398mg、 収 率 78%で得た。 中間体 （51mg)、 炭酸カリウム （138mg)、 1—メチルビペラジ ン （0.055ml) を N，N—ジメチルホルムアミド （lm 1 ) に溶解し室温で 18時間 攪拌した。 反応混合物に水を加え、 クロ口ホルム一プロパノール （3/1) で抽 出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた 残さをエーテルで洗浄し、 表題の化合物を 46m g、 収率 85%で得た。
Ή-NMR (CDCh, 400 MHz) : (52. 06— 2. 16 (m， 2H), 2. 29 (s， 3H), 2. 30 - 2. 60 (m， 1 OH), 3. 07 (s， 6H), 4. 02 (s， 3 H), 4. 25 ( t, J = 6. 8 H z , 2 H), 6. 96 (s， 1 H), 7. 15 (d d， J = 2. 7Hz, 9. 0 H z , 1H)， 7. 29 (d, 1 = 2. 7Hz, 1 H), 7. 30 (s, 1H)， 7. 48 (s, 1H)， 8. 36 (d， J = 9. 0Hz, 1 H), 8. 59 (s， 1 H)
質量分析値 （ES I— iMS, mZz) ： 529 (M + + 1) 実施例 1 8 3 ： N' 一 { 2—クロロー 4 _f (7— { 3—「 （2—ヒドロキシェチ ル） （メチル） ァミノ 1プロポキシ } 一 6—メトキシー 4—キナゾリニル） ォキシ 1 フエ二ル} -N, N—ジメチルゥレア
原料 （Ν' — { 2—クロロー 4— [ (7—ヒドロキシー 6—メトキシ一 4—キ ナゾリニル） ォキシ]フエ二ル} -Ν, Ν—ジメチルゥレア、 400mg) ，炭酸力 リウム （966m g)、 1,3—ジブロモプロパン （0.51m l ) を Ν,Ν—ジメチルホル ムアミド （5m l ) に溶解し室温で 18時間攪拌した。 反応混合物に水を加え、 ク ロロホルム—プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さをエーテルで洗浄し、 中間体 （N ' - (4一 {[7 - (3—ブロモプロボキシ） — 6—メトキシー 4—キナゾリ二 ル]ォキシ } — 2—クロ口フエニル） 一N, N—ジメチルゥレア） を 398mg、 収 率 78%で得た。 中間体 （51mg)、 炭酸カリウム （138mg)、 2 - (メチルァミノ） エタノール （0.040ml) を N，N—ジメチルホルムアミド （lm 1 ) に溶解し室温 で 18時間攪拌した。 反応混合物に水を加え、 クロ口ホルム一プロパノール （3/ 1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して 得られた残さをエーテルで洗浄し、 表題の化合物を 49mg、 収率 97%で得た。 Ή-NMR (CDCh, 4 0 0MHz) ： (5 2. 0 1 - 2. 1 1 (m, 2H), 2. 2 5 ( s , 3Η), 2. 5 2 ( t， J = 5. 1 Ηζ， 2 H), 2. 6 1 ( t， J = 7. l Hz， 2 H), 3. 0 3 (s , 6H), 3. 5 7 ( t , J = 5. 1 H z , 2 H), 3. 9 8 (s， 3H), 4. 2 3 ( t , J = 6. 6Hz, 2H)， 6. 9 2 ( s， 1 H), 7. 1 0 (d d, 1 = 2. 7Hz , 9. 3Hz , 1 H), 7. 24 (d， J = 2. 7 Hz， 1 H), 7. 3 1 (s， 1 H), 7. 44 (s , 1H), 8. 3 1 (d, J = 9. 0Hz， 1 H)， 8. 54 (s , 1 H)
質量分析値 （E S I — MS, m/z) ： 5 04 (M + + 1)
実施例 1 84 ： N- (2—クロ口 _ 4一 {[6—メトキシ一 7 _ (3—ピペリジノ プロボキシ） 一 4—キナゾリニル] ォキシ } フエニル） 一 N' —メチルゥレア
N— { 2—クロ口一 4— [(7—ヒドロキシー 6—メトキシ一 4—キナゾリニル） ォキシ] フエ二ル} -N' ーメチルゥレア （2. 0 g) を N, N—ジメチルホル ムアミド （5 Οιη 1 ) に溶解し、 トリフエニルホスフィン （2. 8 g)、 ピベリジ ノプロパノール （0. 9 g)、 ジェチルァゾジカルボキシラート （1. 9 g) を添 加した。 2時間室温で攪拌後、 トリフエニルホスフィン （2. 8 g)、 ピペリジノ プロパノール （0. 6 g)、 ジェチルァゾジカルボキシラート （1. 9 g) を再び 添加し、 さらに 1 0時間室温で攪拌した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣を クロ口ホルム メタノール （2 0Z1) で展開するシリカゲルクロマトグラフィ 一により精製し、 表題の化合物を 6 5 0mg、 収率 2 5 %で得た。
Ή-NMR (DMSO-cle, 40 0 MHz) : <5 1. 3 7— 1. 4 3 (m, 2H), 1. 43 - 1. 5 3 (m， 4H)， 1. 9 6— 2. 0 0 (m, 2H), 2. 2 9 - 2. 5 0 (m, 6 H), 2. 6 8 (d, J =4. 6Hz， 3H), 3. 9 7 (s , 3H), 4. 2 3 ( t , J = 6. 3 H z , 2H), 6. 8 2— 6. 8 5 (m, 1 H), 7. 2 3 (d d, 1 = 2. 7Hz， 9. 0Hz, 1 H), 7. 3 8 (s， 1 H)， 7. 4 7 (d, J = 2. 7 Hz, 1 H), 7. 54 (s， 1 H), 8. 0 7 (s , 1 H)， 8. 1 7 (d， J = 9. 0Hz， 1 H), 8. 5 5 (s , 1 H) 質量分析値 （E S I — MS, m/z) : 5 0 0 (M + + 1)
実施例 1 8 5 ： N- (2—クロロー 4一 {[6—メトキシ一 7— （3—ピペリジノ プロボキシ） 一 4—キナゾリニル] ォキシ } フエニル） 一 N' —ェチルゥレア
N— { 2—クロ口一 4— [(7—ヒドロキシ一 6—メトキシ一 4ーキナゾリニル） ォキシ] フエ二ル} -N' ーェチルゥレア （2. 7 g) を N, N—ジメチルホル ムアミド （3 0m 1 ) に溶解し、 卜リフエニルホスフィン （3. 6 g)、 ピベリジ ノプロパノール （1. 2 g)、 ジェチルァゾジカルボキシラート （2. 4 g) を添 加した。 2時間室温で攪拌後、 トリフエニルホスフィン （3. 6 g)、 ピペリジノ プロパノール （0. 8 g)、 ジェチルァゾジカルボキシラート （1. 9 g) を再び 添加し、 さらに 1 0時間室温で攪拌した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣を クロ口ホルム/メタノール （2 0Z1) で展開するシリカゲルクロマトグラフィ 一により精製し、 表題の化合物を 1. 5 g、 収率 42 %で得た。
'H— NMR (DMS〇— d «, 40 0 MH z ) ： <5 1. 0 8 ( t , J = 7. 0 H z , 3 H), 1. 3 8 - 1. 4 1 (m， 2 H), 1. 4 7 - 1. 5 3 (m， 4H), 1. 9 5 - 2. 0 0 (m， 2H)， 2. 3 1 - 2. 46 (m, 6H)， 3. 1 0— 3. 1 7 (m， 2 H), 3. 9 7 (s , 3 H), 4. 2 3 ( t , J = 6. 3 H z , 2 H), 6. 96 (t, J = 5. 6Hz, 1H)， 7. 23 (d d, J = 2. 7Hz, 9. 0Hz, 1H), 7. 37 (s, 1H)， 7. 47 (d， J = 2. 7Hz, 1 H)，
7. 54 (s， 1 H), 8. 02 (s, 1 H), 8. 19 (d, J = 9. 3Hz, 1 H), 8. 55 (s , 1 H)
質量分析値 （ES I一 MS, m/z) : 514 (M + + 1)
実施例 186 ： N- (2—クロロー 4一 {[6—メトキシ— 7— (4—ピリジルメ トキシ） 一4—キノリル] ォキシ } フエニル） 一 N' — (2, 4ージフルオロフ ェニル） ゥレア
N- {2—クロ口一 4— [(7—ヒドロキシー 6—メトキシー 4—キノリル） ォ キシ] フエ二ル} -N' ― (2, 4—ジフルオロフェニル） ゥレア （55mg)， 炭酸カリウム （62mg)、 4— (クロロメチル） ピリジン塩酸塩 （22mg) を N, N—ジメチルホルムアミド （1m l ) に溶解し 80°Cで 1時間攪拌した。 減 圧下溶媒を留去して得られた残さに飽和炭酸水素ナ卜リゥム水溶液を加え、 ク口 口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去 して得られた残さをエーテルで洗浄し、 表題の化合物を 35mg、 収率 55%で 得た。
Ή-NMR (DMSO, 400 MHz) : 3. 98 (s, 3H)， 5. 41 (s, 2H), 6. 56 (cl, J = 5. 1 Hz, 1H)， 7. 04— 7. 10 (m， 1 H), 7. 25 - 7. 37 (m, 2 H), 7. 47 (s, 1 H), 7. 49 - 7. 52 (m， 4H), 7. 55 (s, 1 H), 8. 08— 8. 1 5 (m, 1 H), 8. 24 (d， J = 9. 0Hz， 1 H), 8. 49 ( d , J = 5. 4Hz, 1H), 8. 60-8. 63 (m, 1 H), 8. 81— 8. 83 (m, 1 H), 9. 30- 9. 31 (m, 1H)
質量分析値 （ES I— MS， m/z) : 563 (M + + 1)
実施例に記載の化合物の構造は下記に示されるとおりである。 - 164
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H H H H 13 H H 0£H0 ΟεΗ3 H HO HO SI εΗつ N'
H H H H ί 0 H H 0εΗ3 O'HO H H HO H
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H H H H 10 H H 0EH3 0EH3 H HQ HO Βΐ
H H H H d H H 0EH3 0EH3 H HO HO Zl
H H H H i H H 0EH3 0EH3 H HO HO II
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32 CH CH H CH30 CH3O H CH: H H H H
33 CH CH H CH3O CH3O H CH3 CH3 H H H H
34 CH CH H CHjO CHjO H CH3 CH3 H H H H
35 CH CH H CH3O CH3O H CH3 CH3 H H H H
Figure imgf000169_0001
36 CH CH H CH3O CH3O H CH3 CHS H H H H
37 CH CH H CH3O CH30 H H CH3 CH3 H H H
Figure imgf000169_0002
38 CH CH H CH3O CH30 H H CH3 CH3 H H H
39 CH CH H C 11 0 CH30 H H CH3 CH3 H H H
40 CH CH H CII30 CHjO H H CH3 CH3 H H H
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137 N CH H -Ν^Ν^-^Ο' CH30 H H C I H H H H
138 N CH H CH30 H H C 1 H H H H
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139 N CH H 。^^/^0、 CH3O H H C 1 H H H H
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H H H H 0£HO H H X/ J3 0£HD H HO N
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183 N CH H CH3O
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184 N CH H CH3O N v o H H C I H H H H CH:
185 N CH H CH3O N v o H H C I H H H H 00
186 CH CH H CH30 |Γ Y 、〇' H H C I H H H H
N、
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薬理試験例 1 ： VEGF刺激による血管内皮細胞内の MAP Kの活性化に対する 阻害能の測定
ヒト臍帯静脈血管内皮細胞 （クロネテイクス社より購入） は 5%炭酸ガスイン キュべ一ター内において EGM— 2培地 （クロネテイクス社より購入） で 50〜 70 %コンフルェントとなるまで培養し、 同培地で 96ゥエル平底プレートに各 ゥエル 1. 5 X 1 05個で播種した。 37でで 1晚培養した後、 培地を 0. 5% ゥシ胎仔血清を含む EBM— 2培地 （クロネテイクス社より購入） に交換し 24 時間培養した。 ジメチルスルホキシドに溶解させた被験物質を各ゥエルに添加し て 37°Cで更に 1時間培養した。 ヒ卜組み換え型血管内皮増殖因子 （以下、 VE GFと略す）を最終濃度が 50 n g/m 1となるように添加し、 37でで 8分間、 細胞を刺激した。 培地を除去し細胞をリン酸緩衝生理食塩水 （pH7. 4) で洗 浄した後、 可溶化緩衝液 （l %T r i t onX 1 00、 2 mMォルトバナジル酸 ナトリウム、 1 mMエチレンジァミン 4酢酸 2ナトリゥムを含む卜リス緩衝生理 食塩水 （PH7. 4)) を Ι Ο ίζ Ι添加した。 4 で 1時間振蕩して細胞を可溶化 し、 その溶液に 1 %ラウリル硫酸ナトリゥムを含むトリス緩衝生理食塩水を等量 添加しよく混合した。 この溶液 2 1を P VDFフィルタ一にドットブロッ卜す ることで吸着させ、このフィル夕一について抗チロシンリン酸化 MAPK抗体（第 一化学薬品株式会社より購入） を用いたィムノブロッテイングを行った。
リン酸化された MAPK量をデンシトメ一ターで定量し、 被験物質非存在下で の V EG F添加によるリン酸化 MAP K量を 1 00%、 被験物質および VEGF 非存在下でのリン酸化 M A P K量を 0 %として、 被験物質存在下でのリン酸化 M A PK率を求めた。 このリン酸化 MAP K率により MAP Kの活性化を 50%阻 害するのに必要な被験物質の濃度 （ I C5。） を算出した。
結果は表 1に示されるとおりであった。 表 1
Figure imgf000186_0001
薬理試験例 2 ： EL I S A法を用いる KDRリン酸化阻害活性の測定
ヒト KDRをトランスフエクシヨンした N I H 3 T 3細胞 (Sawano A et al., Cel 1 Growth & Dば ferenは tion, 7， 213-221(1996), "Flt-1 but not KDR/Flk-1 tyrosine kinase is a receptor for placenta growth factor, which is related to vascular encothelial growt h factor")を 5%炭酸ガスインキュベータ内において 10 %ゥシ胎仔血清を含む D MEM培地 （G I BCO BRL社より購入） で 50 ~ 70 %コンフルェントと なるまで培養した。 収獲した細胞を同培地でコラーゲンタイプ 1コート 96ゥェ ル平底プレートに 1. 5 X 104個 we 1 1となるように播種し 37°Cで 1晚培 養した。 0. 1 %ゥシ胎仔血清を含む DMEM培地に交換し、 ジメチルスルホキ シドに溶解させた被験物質を各ゥエルに添加して 37でで更に 1時間培養した。 ヒト組換え型血管内皮増殖因子 （以下、 VEGFと略す） を最終濃度が 1 00 η gZm 1となるように添加し、 37 で 2分間細胞を刺激した。 培地を除去し細 胞をリン酸緩衝生理食塩水 （pH7. 4) で洗浄後、 可溶化緩衝液 （2 OmM H EPES (pH 7. 4)、 1 50 mM N a C 1 , 0. 2 T r i t o nX- 1 0 0、 10 %G 1 y c e r o 1 , 5mM ォルトバナジル酸ナ卜リウム、 5mMェチ レンジァミン 4酢酸 2ナトリウム、 2mM N a4P2〇7) を 50 1添加し、 4 "Cで 2時間振蕩して細胞抽出液を調製した。
EL I S A用マイクロプレート （Max i s o r p ； NUNC社より購入） に 5 μ g / 1 coin, pho s pho— t y r o s i n e ί几体 (P Y 20 ； T r a n s d u c t i on L a b o r a t o r i e s社より購入） を含むリン酸緩衝生 理食塩水 （PH7. 4) を 50 I加えて、 4 で 1晚静置し固相化を行った。 プレートを洗浄した後、 ブロッキング液を 300 1添加し室温で 2時間静置し てブロッキングを行った。 洗浄後、 上記の細胞抽出液を全量移し 4でで 1晚静置 した。 洗浄後、 抗 KDR抗体 （サンタクルーズ社より購入） を室温 1時間反応さ せ、 さらに洗浄後、 ペルォキシダ一ゼ標識した抗ゥサギ I g抗体 （アマシャム社 より購入） を室温 1時間反応させた。 洗浄後、 ペルォキシダーゼ用発色基質 （住 友ベークライト社より購入） を添加して反応を開始した。 適当な発色が得られた 後、 反応停止液を添加し反応を止めてマイクロプレートリーダ一により 450 η mの吸光度を測定した。 薬物を添加せず VEGFを添加した塲合の吸光度を 1 0 0 %の KDRリン酸化活性、 薬物及び VEGFを添加していない場合の吸光度を 0 %の KDRリン酸化活性として各ゥエルの KDRリン酸化活性を求めた。 被験 物質の濃度を数段階に変えて、 それぞれの場合における KDRのリン酸化に対す る阻害率を求め、 被験物質の KDRリン酸化 50%阻害濃度 （I Cs。） を算出し た。
結果は表 2に示される通りであった。
表 2
Figure imgf000188_0001
薬理試験例 3 ：核形態試験
A 375ヒトメラノ一マ細胞 （財団法人癌研究会より入手） 2 X 104個を力 ルチヤ一スライド （F a 1 c 0 n製）上に播種し、 37 で培養した。 5時間後、 被験物質を 10^M、 1 となるように添加し、 さらに 48時間培養を継続し た。 細胞を固定後、 リポヌクレア一ゼ （200 gZm 1 ) を含む 50 igZm 1ヨウ化プロビジゥム溶液を加え核を染色した。 染色された核を蛍光顕微鏡で観 察し、 核形態の異常の有無を解析した。 被験物質の核形態変化は 1 Mで形態変 化した細胞が認められる場合には（2 +)、 10 Mで形態変化した細胞が認めら れる場合には （+ ) とした。 また、 10 で形態変化した細胞が認められない 場合には （一） とした。
結果は表 3に示されるとおりであった。
表 3
Figure imgf000189_0001
薬理試験例 4 ： ヒトグリオ一マ細胞 （GL07) に対する抗腫瘍効果
ヒトグリオ一マ細胞 GL 07 (実験動物中央研究所から入手） をヌードマウス に移植し、 腫瘍体積が 10 Omm3程度になった時点で各群の腫瘍体積の平均が 均一になるように 1群 4匹ずつに群分けをし、 2 OmgZk gとなるように被験 化合物を、 対照群には媒体を' 9日間毎日、 1日 1回経口投与あるいは腹腔内投与 した。投与開始日の腫瘍体積を 1としたときの対照群の X日目の腫瘍体積を C X、 被験化合物投与群の腫瘍体積を Txとし、 腫瘍増殖抑制率 （TG I R) = (1 - Tx/Cx) X 100を求めた。
本発明の化合物群の代表例に関して、 腫瘍増殖抑制率を表 4に示す。
表 4
Figure imgf000191_0001
TG I R (%) =腫瘍増殖抑制率 ）

Claims

請求の範囲 式 （I ) の化合物またはそれらの薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和 物。
(i)
Figure imgf000192_0001
(上記式中、
Xおよび Zは、 それぞれ、 CHまたは Nを表し、
R'、 R2、 および R3は、 同一または異なっていてもよく、 水素原子、 C,.6アル キル基、 C,.6アルコキシ基、 C2.6アルケニル基、 C2.6アルキニル基、 ニトロ基、 ま たはアミノ基を表し、 この アルキル基、 CMアルコキシ基、 C2.6アルケニル基 および C2.6アルキニル基は、 ハロゲン原子、 水酸基、 アルコキシ基、 アル コキシカルボニル基、 アミノ基 （このァミノ基の 1または 2の水素原子は、 それ ぞれ、 アルキル基 （この Cアルキル基は水酸基または アルコキシ基によ り置換されていてもよい） により置換されていてもよい）、 基 R'2RUN— C (= 〇） 一 O— （R'2および R'3は、 同一または異なっていてもよく、 水素原子または C,.4アルキル基 （このアルキル基は水酸基または アルコキシ基により置換さ れていてもよい） を表す）、 または基 R" - (S) m— (R"は、 アルキル基 により置換されていてもよい飽和または不飽和の 3〜 7員炭素環式基または複素 環式基を表し、 mは 0または 1を表す） により置換されていてもよく、
R4は、 水素原子を表し、
R5、 R6、 R7および R"は、 同一または異なっていてもよく、 水素原子、 ハロゲ ン原子、 CWアルキル基、 CMアルコキシ基、 CMアルキルチオ基、 ニトロ基、 ま たはアミノ基を表し、 但し、 R3、 R\ R'および R8総てが水素原子を表すことは なく、
R'および R'°は、 同一または異なっていてもよく、 水素原子、 C,.Sアルキル基、 または アルキルカルボ二ル基を表し、 アルキル基または CMアルキルカル ボニル基のアルキル部分は、 ハロゲン原子、 C,.4アルコキシ基、 アミノ基 （アミ ノ基は アルコキシ基により置換されていてもよい C,.4アルキル基により置換 されていてもよい）、または飽和または不飽和の 3 ~ 7員炭素環式基または複素環 式基により置換されていてもよく、
R"は、 C,.6アルキル基、 C2.6アルケニル基、 C2.6アルキニル基 （C,.6アルキル 基、 C2.6アルケニル基および C:.6アルキニル基は、 それぞれ、 ハロゲン原子また は C,.6アルコキシ基により置換されていてもよい）、 または R15— (CH2) n- (n は 0〜 4の整数を表し、 R'5は飽和または不飽和の 3〜 7員炭素環式基または複 素環式基を表わし、 この炭素環式基および複素環式基はハロゲン原子、 C,.6アル キル基または C,.6アルコキシ基により置換されていてもよく、 また、 他の飽和ま たは不飽和の 3〜 7員炭素環または複素環と縮合した二環性であってもよい） を 表す）
2. R'、 R'および 1^'°が水素原子を表す、 請求項 1に記載の化合物。
3. R'が水素原子を表し、 R'および R'°のいずれかまたは両方が水素原子以 外の基を表す、 請求項 1に記載の化合物。
4. Xが Nまたは CHを表し、 Zが CHを表す、 請求項 1に記載の化合物。
5. 式 （ l a) の化合物またはそれらの薬学的に許容できる塩もしくは溶媒 和物。
Figure imgf000193_0001
(上記式中、
Xは、 CHまたは Nを表し. R2'および R"は、 同一または異なっていてもよく、 非置換 C,.6アルコキシ基ま たは基 R3'— (CH2) P-0- (R3'は、 ハロゲン原子、 水酸基、 アルコキシ 基、 アルコキシカルボニル基、 アミノ基 （このァミノ基の 1または 2の水素 原子は、 それぞれ、 アルキル基 （この C,.4アルキル基は水酸基または C,.4アル コキシ基により置換されていてもよい） により置換されていてもよい）、 基 R'2R 13N-C ( =〇） -0- '2および R'3は、 同一または異なっていてもよく、 水 素原子または アルキル基 （このアルキル基は水酸基または CWアルコキシ基 により置換されていてもよい） を表す）、 または基 R"— (S) m— (R'4は、 C アルキル基により置換されていてもよい飽和または不飽和の 3〜 7員炭素環式 基または複素環式基を表し、 mは 0または 1を表す） を表し、 ρは 1〜6の整数 を表す） を表し、
R2 R24、 R25および R-'6は、 同一または異なっていてもよく、 水素原子、 ハロ ゲン原子、 アルキル基、 アルコキシ基、 アルキルチオ基、 ニトロ基、 またはアミノ基を表し、 但し、 R"、 R!\ R25および R"総てが水素原子を表すこ とはなく、
R27および R28は、 同一または異なっていてもよく、 水素原子、 C,.6アルキル基、 または アルキルカルボ二ル基を表し、 アルキル基または C,.4アルキルカル ボニル基のアルキル部分は、 ハロゲン原子、 CMアルコキシ基、 アミノ基 （アミ ノ基は アルコキシ基により置換されていてもよい CMアルキル基により置換 されていてもよい）、または飽和または不飽和の 3〜 7員炭素環式基または複素環 式基により置換されていてもよく、
R"は、 C,.6アルキル基、 C2.6アルケニル基、 C2.6アルキニル基 （C,.6アルキル 基、 C2.6アルケニル基および C2.6アルキニル基は、 それぞれ、 ハロゲン原子また は アルコキシ基により置換されていてもよい） または R32— (CH2) q- (q は 0〜 4の整数を表し、 R32は飽和または不飽和の 6員炭素環式基または複素環 式基を表し、 この炭素環式基および複素環式基はハロゲン原子、 CMアルキル基 または アルコキシ基により置換されていてもよく、 また、 他の飽和または不 飽和の 5または 6員炭素環または複素環と縮合した二環性であってもよい） を表 す）
6. R2'および R"が非置換 C,.4アルコキシ基を表す、 請求項 5に記載の化合 物。
7. R"および R"のいずれか一方が非置換 C,.4アルコキシ基を表し、 他方が 基 R3'— (CH2) p—〇—を表す、 請求項 5に記載の化合物。
8. R"、 R2\ R25および R"の少なくとも 1つがハロゲン原子を表す、 請求 項 5に記載の化合物。
9. R"、 R-'\ R25および R26の少なくとも 1つが塩素原子またはフッ素原子 を表す、 請求項 5に記載の化合物。
1 0. R"、 R2\ R25および R:6の少なくとも 1つが C,.4アルキル基を表す、 請求項 5に記載の化合物。
1 1. R23、 R2 R25および R:6のうち 2つがメチル基を表し、 残りの 2つが 水素原子を表す、 請求項 5に記載の化合物。
1 2. R"、 R2\ R25および R'-6の少なくとも 1つがニトロ基、 アミノ基、 C アルコキシ基、 または アルキルチオ基を表す、 請求項 5に記載の化合物。
1 3. R"、 R25および R26が水素原子を表し、 R"がハロゲン原子、 アル キル基、 アルコキシ基、 ニトロ基、 またはアミノ基を表す、 請求項 5に記載 の化合物。
1 4. R"および の両方が水素原子を表す、 請求項 5に記載の化合物。
1 5. R"および R"のいずれかまたは両方が水素原子以外の基を表す、 請求 項 5に記載の化合物。
1 6. Xが CHまたは Nを表し、
R"および R32が非置換 Cアルコキシ基を表し、
R"、 R25および R"が水素原子を表し、
R"がハロゲン原子、 アルキル基、 d.4アルコキシ基、 またはニトロ基を表 し、
R"および R "が水素原子を表し、
R2'が、 CMアルキル基、 C2.6アルケニル基、 C "アルキニル基 （C,.6アルキル 基、 CMアルケニル基および C2.6アルキニル基は、 それぞれ、 ハロゲン原子また は CWアルコキシ基により置換されていてもよい） または— （CH2) q -R32 (q は 0または 1の整数を表し、 R"はハロゲン原子、 アルキル基または アル コキシ基により置換されていてもよいフエニル基、 ピリジル基、 またはナフチル 基を表す） を表す、 請求項 5に記載の化合物。
1 7. Xが CHまたは Nを表し、
R2'および R"が非置換 4アルコキシ基を表し、
R"、 R"および R"が水素原子を表し、
R"がハロゲン原子、 CMアルキル基、 アルコキシ基、 またはニトロ基を表 し、
R"および R28のいずれかまたは両方が水素原子以外の基を表し、
R2'が、 C,.6アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基 （C,.6アルキル 基、 アルケニル基および アルキニル基は、 それぞれ、 ハロゲン原子また は アルコキシ基により置換されていてもよい） または一 （CH2) q -R32 (q は 0または 1の整数を表し、 R"はハロゲン原子、 C,.4アルキル基または アル コキシ基により置換されていてもよいフエニル基、 ピリジル基、 またはナフチル 基を表す） を表す、 請求項 5に記載の化合物。
1 8. Xが CHまたは Nを表し、
R2'および R"が非置換 アルコキシ基を表し、
R2 R25および R"が水素原子を表し、
R"がハロゲン原子、 アルキル基、 C,.4アルコキシ基、 またはニトロ基を表 し、
R"が水素原子を表し、
R 28が水素原子以外の基を表し、
R"が、 C,.6アルキル基、 C2.6アルケニル基、 C2.6アルキニル基 （C,.6アルキル 基、 C2.6アルケニル基および CMアルキニル基は、 それぞれ、 ハロゲン原子また は Cアルコキシ基により置換されていてもよい） または— （CH2) q-R" (q は 0または 1の整数を表し、 R32はハロゲン原子、 アルキル基または アル コキシ基により置換されていてもよいフエニル基、 ピリジル基、 またはナフチル 基を表す） を表す、 請求項 5に記載の化合物。
1 9. Xが C Hまたは Nを表し、 R2'および R22のいずれか一方が非置換 CWアルコキシ基を表し、 他方が基 R3' - (CH ) p—〇一を表し、
R2\ R25および R26が水素原子を表し、
R"がハロゲン原子、 アルキル基、 アルコキシ基、 またはニトロ基を表 し、
R"および R 28が水素原子を表し、
R2'が、 C,.6アルキル基、 C2.6アルケニル基、 C2.6アルキニル基 （C,.6アルキル 基、 C2.6アルケニル基および C2.6アルキニル基は、 それぞれ、 ハロゲン原子また は アルコキシ基により置換されていてもよい） または— （CH2) q-R" (q は 0または 1の整数を表し、 はハロゲン原子、 アルキル基または CMアル コキシ基により置換されていてもよいフエニル基、 ピリジル基、 またはナフチル 基を表す） を表す、 請求項 5に記載の化合物。
20. R2'が非置換 アルコキシ基を表し、 R22が基 R3'— (CH2) p -0 一を表す、 請求項 19に記載の化合物。
21. Rjl力 水酸基、 アミノ基 （このァミノ基の 1または 2の水素原子は、 それぞれ、 水酸基により置換されていてもよい CMアルキル基により置換されて いてもよい）、 または基 R"— (S) m- (R"は、 アルキル基により置換さ れていてもよい 1〜 4個の窒素原子を含む飽和または不飽和の 5員複素環式基、 あるいは アルキル基により置換されていてもよい窒素原子および酸素原子か ら選択される 1〜 2個の異種原子を含む飽和または不飽和の 6員複素環式基を表 し、 mは 0である） を表し、 pが 1〜4の整数を表す、 請求項 19または 20に 記載の化合物。
22. pが 1である、 請求項 19〜 21のいずれか一項に記載の化合物。
23. R3'力 基 R"— (S) m- (ここで R"は、 アルキル基により置 換されていてもよい 1または 2個の窒素原子を含む不飽和の 6員複素環式基を表 し、 mは 0である） を表す、 請求項 1 9〜 21のいずれか一項に記載の化合物。
24. R3'力 基 R"— (S) m- (ここで R"は、 アルキル基により置 換されていてもよい 1または 2個の窒素原子を含む不飽和の 6員複素環式基を表 し、 mは 0である） を表し、 pが 1である、 請求項 19〜 21のいずれか一項に 記載の化合物。
2 5. R'4が置換されていてもよいピリジルである請求項 2 3または 2 4に 記載の化合物。
2 6. Xが CHまたは Nを表し、
R2'および R"のいずれか一方が非置換 CWアルコキシ基を表し、 他方が基 R3' - (CH2) p—〇一を表し、
R23、 R25および R:6が水素原子を表し、
R"がハロゲン原子、 C,.4アルキル基、 アルコキシ基、 またはニトロ基を表 し、
R"および R"のいずれかまたは両方が水素原子以外の基を表し、
R"が、 C,.6アルキル基、 C:.6アルケニル基、 C2.6アルキニル基 （C,.6アルキル 基、 C2.6アルケニル基および C:.6アルキニル基は、 それぞれ、 ハロゲン原子また は CMアルコキシ基により置換されていてもよい） または— （CH2) q -R32 (q は 0または 1の整数を表し、 R"はハロゲン原子、 C,.4アルキル基または C,.4アル コキシ基により置換されていてもよいフエニル基、 ピリジル基、 またはナフチル 基を表す） を表す、 請求項 5に記載の化合物。
2 7. R21が非置換 C アルコキシ基を表し、 R22が基 R3'— (CH2) p— O 一を表す、 請求項 26に記載の化合物。
2 8. R3 '力 水酸基、 アミノ基 （このァミノ基の 1または 2の水素原子は、 それぞれ、 水酸基により置換されていてもよい アルキル基により置換されて いてもよい）、 または基 R"— (S) m— （R"は、 CWアルキル基により置換さ れていてもよい 1〜 4個の窒素原子を含む飽和または不飽和の 5員複素環式基、 あるいは CMアルキル基により置換されていてもよい窆素原子および酸素原子か ら選択される 1〜 2個の異種原子を含む飽和または不飽和の 6員複素環式基を表 し、 mは 0である） を表し、 pが 1〜4の整数を表す、 請求項 26または 27に 記載の化合物。
2 9. pが 1である、 請求項 26〜28のいずれか一項に記載の化合物。
30. R3 '力 基 R"— (S) m— (ここで R'4は、 C,.アルキル基により置 換されていてもよい 1または 2個の窒素原子を含む不飽和の 6員複素環式基を表 し、 mは 0である） を表す、 請求項 26~28のいずれか一項に記載の化合物。
3 1. R3【が、 基 R"— (S) m— (ここで R"は、 CMアルキル基により置 換されていてもよい 1または 2個の窒素原子を含む不飽和の 6員複素環式基を表 し、 mは 0である） を表し、 pが 1である、 請求項 26~28のいずれか一項に 記載の化合物。
32. R'4が置換されていてもよいピリジルである請求項 30または 3 1に 記載の化合物。
33. Xが CHまたは Nを表し、
R2'および R"のいずれか一方が非置換 CMアルコキシ基を表し、 他方が基 R31 一 (CH2) p—〇一を表し、
R23、 R25および R26が水素原子を表し、
R"が八ロゲン原子、 アルキル基、 アルコキシ基、 またはニトロ基を表 し、
R27が水素原子を表し、
R28が水素原子以外の基を表し、
R2'が、 C,.6アルキル基、 C2.6アルケニル基、 C2.6アルキニル基 （C,.6アルキル 基、 C2.6アルケニル基および C2.6アルキニル基は、 それぞれ、 ハロゲン原子また は アルコキシ基により置換されていてもよい） または一 （CH2) q-R32 (q は 0または 1の整数を表し、 R "はハロゲン原子、 アルキル基または アル コキシ基により置換されていてもよいフエニル基、 ピリジル基、 またはナフチル 基を表す） を表す、 請求項 5に記載の化合物。
34. R2'が非置換 CMアルコキシ基を表し、 R"が基 R3'— (CH2) p-O 一を表す、 請求項 33に記載の化合物。
35. R3'が、 水酸基、 アミノ基 （このァミノ基の 1または 2の水素原子は、 それぞれ、 水酸基により置換されていてもよい Cwアルキル基により置換されて いてもよい）、 または基 R"— (S) m— (R'4は、 Cwアルキル基により置換さ れていてもよい 1〜4個の窒素原子を含む飽和または不飽和の 5員複素環式基、 あるいは アルキル基により置換されていてもよい窒素原子および酸素原子か ら選択される 1〜 2個の異種原子を含む飽和または不飽和の 6員複素環式基を表 し、 mは 0である） を表し、 pが 1〜4の整数を表す、 請求項 33または 34に 記載の化合物。
36. pが 1である、 請求項 33〜 35のいずれか一項に記載の化合物。 3 7. R31が、 基 R"— (S) m- (ここで R"は、 C 4アルキル基により置 換されていてもよい 1または 2個の窒素原子を含む不飽和の 6員複素環式基を表 し、 mは 0である） を表す、 請求項 33〜 35のいずれか一項に記載の化合物。
3 8. R3'が、 基 4— (S) m- (ここで R"は、 C,.4アルキル基により置 換されていてもよい 1または 2個の窒素原子を含む不飽和の 6員複素環式基を表 し、 mは 0である） を表し、 pが 1である、 請求項 33〜 35のいずれか一項に 記載の化合物。
39. R'4が置換されていてもよいピリジルである請求項 37または 38に 記載の化合物。
40. Xが CHまたは Nを表し、
R2'および R"のいずれか一方が非置換 CMアルコキシ基を表し、 他方が基 R3' ― (CH2) p—O—を表し、
R"および R26が水素原子を表し、
R"および R25がハロゲン原子、 アルキル基、 アルコキシ基、 または二 トロ基を表し、
R"および R"が水素原子を表し、
R"が、 C,.6アルキル基、 アルケニル基、 C2.6アルキニル基 （C,.6アルキル 基、 C2.6アルケニル基および C2.6アルキニル基は、 それぞれ、 ハロゲン原子また は C,.4アルコキシ基により置換されていてもよい） または一 （CH2) q -R" (q は 0または 1の整数を表し、 R"はハロゲン原子、 C,.4アルキル基または CMアル コキシ基により置換されていてもよいフエニル基、 ピリジル基、 またはナフチル 基を表す） を表す、 請求項 5に記載の化合物。
4 1. R21が非置換 CMアルコキシ基を表し、 R22が基 R3'— (CH2) P -0- を表す、 請求項 40に記載の化合物。
42. R3'が、 水酸基、 アミノ基 （このァミノ基の 1または 2の水素原子は、 それぞれ、 水酸基により置換されていてもよい CMアルキル基により置換されて いてもよい）、 または基 R'4— (S) m- (R14は、 Cwアルキル基により置換さ れていてもよい 1〜 4個の窒素原子を含む飽和または不飽和の 5員複素環式基、 あるいは C Mアルキル基により置換されていてもよい窒素原子および酸素原子か ら選択される 1〜 2個の異種原子を含む飽和または不飽和の 6員複素環式基を表 し、 mは 0である） を表し、 pが 1〜4の整数を表す、 請求項 40または 41に 記載の化合物。
43. pが 1である、 請求項 40〜42のいずれか一項に記載の化合物。 44. R3'が、 基 R"— (S) m— (ここで R"は、 Cwアルキル基により置 換されていてもよい 1または 2個の窒素原子を含む不飽和の 6員複素環式基を表 し、 mは 0である） を表す、 請求項 40〜42のいずれか一項に記載の化合物。
45. R3 '力 基 R"— (S) m— (ここで R"は、 C, "アルキル基により置 換されていてもよい 1または 2個の窒素原子を含む不飽和の 6員複素環式基を表 し、 mは 0である） を表し、 pが 1である、 請求項 40〜42のいずれか一項に 記載の化合物。
46. R"が置換されていてもよいピリジルである請求項 44または 45に 記載の化合物。
47. 下記からなる群から選択される化合物またはそれらの薬学的に許容で きる塩もしくは溶媒和物である、 請求項 1に記載の化合物：
(13) N- { 2—クロロー 4— [(6， 7—ジメトキシー 4一キノリル） ォキシ] フエ二ル} -N' 一プロピルゥレア、
(51) Ν- (2—クロ口一 4— {[6—メトキシー 7— (2—モルホリノエトキ シ） 一 4—キノリル] ォキシ } フエニル） 一 N' — (2, 4—ジフルオロフェニ ル） ゥレア、
(62) Ν- {2—クロ口— 4一 [(6, 7—ジメトキシ— 4—キナゾリニル） ォ キシ] フエ二ル} -N' 一プロピルゥレア、
(76) Ν— {2—クロ口 _4一 [ (6, 7—ジメトキシ— 4ーキナゾリニル） ォキシ]フエ二ル} -N' ーェチルゥレア、
(1 17) Ν— {2—クロロー 4— [(6, 7—ジメトキシー 4—キナゾリニル） ォキシ] フエ二ル}一 N' —メチルゥレア、 (1 1 9) N- (2—クロ口— 4— {[6—メトキシ一 7—（3—モルホリノプロ ポキシ)一 4ーキナゾリニル] ォキシ } フエニル） 一 N' —プロピルゥレア、
(1 35) N— (2—クロロー 4— {[6—メトキシー 7— （3—ピベリジノブ ロポキシ） — 4—キナゾリニル]ォキシ } フエニル） 一 N' —プロピルゥレア、
(142) N- (2—クロロー 4一 {[6—メ卜キシ一 7— （3—ピリジルメト キシ） —4一キノリル]ォキシ } フエニル） 一 N' —プロピルゥレア、
(143) N- (2—クロ口一 4— {[6—メトキシ一 7— (4—ピリジルメト キシ） 一 4—キノリル]ォキシ } フエニル） 一 N， 一プロピルゥレア、
(144) N- (2—クロ口一 4— {[6—メトキシ一 7— (2—モルホリノエ トキシ） 一 4ーキノリリレ]ォキシ } フエニル） —N' —プロピルゥレア、
(145) N_[2—クロ口一 4— {(6—メトキシ一 7—[2— (1H— 1, 2， 3—トリァゾール— 1—ィル） エトキシ]—4一キノリル） ォキシ)フエ二ル]— N' 一プロピルウレァ、
(146) N—[2—クロ口— 4— (7— {『2— ( 1 H— 1—イミダゾリル） ェ トキシ]— 6—メトキシー 4一キノリル } ォキシ）フエニル]—N， 一プロピルゥ レア、
(148) N— [2—クロロー 4一 （6—メトキシ一 7— {[2 - (4—メチルビ ペラジノ） エトキシ] —4一キノリル） ォキシ） フエニル] 一 N' —プロピルゥ レア、
(149) N— （2—クロ口一 4一 {[7 - (2—ヒドロキシエトキシ） 一 6— メトキシ一 4一キノリル]ォキシ } フエニル） 一 N' —プロピルゥレア、
(1 5 1) N— （2—クロロー 4— {[6—メトキシ一 7— (3—モルホリノプ ロボキシ） 一 4一キノリル]ォキシ } フエニル） 一 N' —プロピルゥレア、
(1 52) N— [2—クロ口一 4— (6—メトキシ一 7— {[3— (4—メチルビ ペラジノ） プロボキシ ]ー 4一キノリル } ォキシ） フエニル]一 N' —プロピルゥ レア、
(1 53) N— [2—クロロー 4— (6—メトキシ一 7— {[3— （1H— 1, 2, 3—トリァゾ一ルー 1—ィル） プロポキシ ]—4一キノリル } ォキシ） フエニル] -N' —プロピルゥレア、 (1 57) N- { 2—クロロー 4ー[ (7— { 3 -[ (2—ヒドロキシェチル） （メ チル） ァミノ]プロポキシ } 一 6—メトキシー 4—キノリル） ォキシ]フエ二ル} — N' —プロピルゥレア、
(1 59) N— {2—クロロー 4一 [ (6—メトキシ一 7— {[5— （1H— 1, 2, 3—トリァゾールー 1一ィル） ペンチル]ォキシ } —4一キノリル） ォキシ] フエ二ル} 一 N' —プロピルゥレア、
(1 60) N— [2—クロロー 4一 (7 - {[4— (1 H- 1 Γミダゾリル） ブ トキシ]一 6—メトキシー 4一キノリル } ォキシ） フエ二ル]— N' —プロピルゥ レア、
(1 62) N— (2—クロ口一 4一 {[6—メトキシ一 7— （2—モルホリノエ トキシ） 一 4ーキナゾリニル]ォキシ } フエニル） 一 N' — (2， 4—ジフルォ 口フエニル） ゥレア、
(163) N- (2—クロ口一 4一 {[6—メトキシ一 7— (3—モルホリノプ ロボキシ） 一 4ーキナゾリニル]ォキシ } フエニル） 一 N' — （2, 4—ジフル オロフェニル） ゥレア、
(1 64) N— [2—クロ口一 4— (6—メトキシー 7— {[3 - (4—メチルビ ペラジノ） プロポキシ ]ー 4ーキナゾリ二ル} ォキシ） フエ二ル]— N' 一 (2， 4ージフルオロフェニル） ゥレア、
(1 65) N- {2—クロロー 4一 [ (7 - {3— [ (2—ヒドロキシェチル） （メ チル） ァミノ]プロボキシ } 一 6—メトキシ— 4ーキナゾリニル） ォキシ]ブェニ ル} -N' ― (2, 4—ジフルオロフェニル） ゥレア、
(1 68) N- (2—クロロー 4— {[6—メトキシー 7— （3—モルホリノプ ロボキシ） 一 4—キノリル]ォキシ } フエニル） 一 N' — (2, 4ージフルォロ フエニル） ゥレア、
(1 69) N— (2—クロ口一 4— {[6—メ卜キシ一 7— （3—ピリジルメト キシ） 一 4一キノリル]ォキシ } フエニル） 一 N' — （2, 4—ジフルオロフェ ニル） ゥレア、
(1 70) N— [2—クロ口一 4一 （6—メトキシー 7— {[2 - (1H— 1, 2, 3 —トリァゾ一ルー 1—ィル） エトキシ]— 4一キノリル } ォキシ） フエニル]—N ' 一 (2, 4—ジフルオロフェニル） ゥレア、
(184) N- (2—クロ口一 4— {[6—メ卜キシ一 7— (3—ピペリジノプロ ポキシ） —4—キナゾリニル] ォキシ } フエニル） 一 N' —メチルゥレア
(185) N— (2—クロ口一 4— {[6—メトキシー 7— （3—ピペリジノプロ ポキシ） 一 4ーキナゾリニル] ォキシ } フエニル） — N' —ェチルゥレア、 およ び
(186) N— （2—クロ口一 4一 {[6—メトキシ一 7— （4一ピリジルメトキ シ） 一4一キノリル] ォキシ } フエニル） 一 N' — （2, 4—ジフルオロフェニ ル） ゥレア。
48. 請求項 1〜47のいずれか一項に記載の化合物またはそれらの薬学的 に許容できる塩もしくは溶媒和物を有効成分として含む、 医薬組成物。
49. 腫瘍、 糖尿病性網膜症、 慢性関節リウマチ、 乾癬、 ァテローム性動脈 硬化症、 および力ポジ肉腫からなる群から選択される疾患の治療に使用される、 請求項 48に記載の医薬組成物。
50. 請求項 1〜47のいずれか一項に記載の化合物またはそれらの薬学的 に許容できる塩もしくは溶媒和物の、腫瘍、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、 乾癬、 ァテローム性動脈硬化症、 および力ポジ肉腫からなる群から選択される疾 患の治療に使用される薬剤の製造のための使用。
51. 請求項 1〜47のいずれか一項に記載の化合物またはそれらの薬学的 に許容できる塩もしくは溶媒和物の有効量を、 薬学上許容される担体と共にほ乳 類に投与することを含んでなる、 腫瘍、 糖尿病性網膜症、 慢性関節リウマチ、 乾 癬、 ァテローム性動脈硬化症、 および力ポジ肉腫からなる群から選択される疾患 の治療法。
52. 請求項 1〜47のいずれか一項に記載の化合物またはそれらの薬学的 に許容できる塩もしくは溶媒和物を、 標的となる血管の血管内皮細胞と接触させ ることを含んでなる、 標的となる血管の血管新生を阻害する方法。
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